DE69736233T2

DE69736233T2 - Pyridobenzoxazinderivate

Info

Publication number: DE69736233T2
Application number: DE69736233T
Authority: DE
Inventors: Daiichi Pharmaceutical Co. Makoto Edogawa-ku TAKEMURA; Daiichi Pharm. Co. Hisashi Edogawa-ku TAKAHASHI; Daiichi Pharm. Co. Katsuhiro Edogawa-ku KAWAKAMI
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-09-26
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2017-09-27
Also published as: AU4321597A; EP0924213A1; WO1998013370A1; US6191129B1; ES2267150T3; CN1094941C; CN1238774A; PT924213E; EP0924213A4; KR100529815B1; KR20000048687A; DK0924213T3; DE69736233D1; ATE331720T1; JP4223557B2; EP0924213B1; TW519542B

Description

Technisches Gebiet
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Pyridobenzoxazin-Derivat mit einer 1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl-Gruppe als Substituent, das eine ausgezeichnete antibakterielle Aktivität, gute Pharmakokinetik und hohe Sicherheit aufweist, sowie ein Arzneimittel, ein antibakterielles Mittel und eine antibakterielle Zubereitung, die diese Verbindung enthalten.
Stand der Technik
Seit der Entdeckung von Norfloxacin wurden die antibakterielle Wirksamkeit und Pharmakokinetik von antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis verbessert und heutzutage werden viele Verbindungen im klinischen Bereich als Chemotherapeutika eingesetzt, die bei nahezu allen systemischen infektiösen Erkrankungen wirksam sind.
In den letzten Jahren wurde die Zunahme von Bakterien, die eine geringe Sensitivität gegenüber antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis aufweisen, im klinischen Bereich zu einem Problem. Beispielsweise haben im Falle des Staphylococcus aureus (MRSA), das nicht auf β-Lactam-Antibiotika anspricht, die Fälle zugenommen, in denen ein Bakterium, das ursprünglich gegenüber Arzneimitteln resistent war, die von antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis verschieden sind, eine geringe Sensitivität gegenüber antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis aufweist. Somit besteht ein Bedarf an der Entwicklung eines Wirkstoffs, der im klinischen Bereich ebenfalls die höhere Wirksamkeit hat.
Auf der anderen Seite hat sich herausgestellt, dass antibakterielle Mittel auf Chinolonbasis eine Nebenwirkung bewirken, durch die Krämpfe hervorgerufen werden, wenn ein nicht-steroides entzündungshemmendes Arzneimittel gleichzeitig eingenommen wird, sowie andere Nebenwirkungen wie Phototoxizität und dergleichen, so dass die Entwicklung eines antibakteriellen Mittels auf Chinolonbasis mit höherer Sicherheit ebenfalls auf diesem Gebiet erforderlich wurde.
Chinoloncarbonsäure-Derivate, die einen von 3-Azabicyclo[3.1.0]hexylamin abgeleiteten Substituenten wie in der vorliegenden Erfindung aufweisen, werden beispielsweise in JP-A-64-56673 und JP-A-7-48367 (der Ausdruck "JP-A", wie hierin verwendet, steht für eine "ungeprüfte, veröffentlichte japanische Patentanmeldung") offenbart. Obgleich diese eine durch die folgende Formel dargestellte Verbindung offenbaren, werden nur Verbindungen mit einem Chinolongerüst beschrieben, aber es werden keine Verbindungen mit einem Pyridobenzoxazin-Gerüst der vorliegenden Erfindung, die später beschrieben wird, beschrieben.
Auch die JP-A-3-86875 und JP-A-7-149758 offenbaren durch die folgende Formel dargstellte Verbindungen, aber konkret offenbaren sie keine Verbindung der vorliegenden Erfindung.
(In der obigen Formel stehen A, R³, R⁶, R⁷, R⁹, R¹⁰, R²⁵, R', W und Y für verschiedene Substituenten wie eine Alkylgruppe. In diesem Zusammenhang ist die Definition von Substituenten, die sich auf die obige Verbindung bezieht, unabhängig von der der Verbindung der vorliegenden Erfindung.)
Außerdem offenbaren JP-A-3-86875 und JP-A-7-149758 die durch die folgende Formel (A) dargestellten Verbindungen, die ein Pyridobenzoxazin-Gerüst aufweisen. Obgleich Pyridobenzoxazin-Derivate mit einer 6-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl-Gruppe als Substituent in der 10-Position konkret in diesen Veröffentlichungen beschrieben sind, gibt es jedoch keine konkrete Beschreibung bzgl. Pyridobenzoxazin-Derivate der vorliegenden Erfindung mit einer 1-Amino-3-aczabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl-Gruppe als Substituent in der 10-Position. Zudem gibt es darin keine Beschreibung bezüglich der ausgezeichneten Pharmakokinetik und Sicherheit der Pyridobenzoxazin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit der 1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl-Gruppe als Substituent in der 10-Position.
(In den Verbindungen der Formel (A) ist die Definition der Substituenten, die sich auf die obige Verbindung bezieht, unabhängig von der der Verbindung der vorliegenden Erfindung.)
Offenbarung der Erfindung
Angesichts des zuvor Gesagten haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung intensive Untersuchungen durchgeführt, die zum Ziel hatten, eine Verbindung mit herausragender antibakterieller Wirksamkeit, hoher Wirkungskraft und ausgezeichneter Sicherheit bereitzustellen. Als Ergebnis der Anstrengungen wurde gefunden, dass eine durch die folgende Formel (I) dar gestellte Pyridobenzoxazin-Verbindung einer entsprechenden, durch die vorstehende Formel (A) dargestellten Verbindung überlegen ist, wodurch die vorliegende Erfindung fertig gestellt wurde.
Mit anderen Worten, es wurde gefunden, dass die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung eine breite und ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit sowohl gegenüber Gramnegativen als auch Gram-positiven Bakterien aufweist, insbesondere eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Chinolon-resistenten Bakterien zeigt und auch eine ausgezeichnete Pharmakokinetik und Sicherheit aufweist.
Eine durch Formel (I) dargestellte Verbindung:
wobei
R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe einen Substituenten ausgewählt unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aufweisen kann;
R² für ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, aufweisen kann; und
R³ für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, bestehend aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe, steht;
ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine durch die zuvor genannte Formel (I) dargestellte Verbindung, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die zuvor genannte Verbindung, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist;
eine Verbindung der Formel (I), ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, worin R² für ein Wasserstoffatom steht;
10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure (eine durch die vorliegende Formel dargestellte Verbindung), einen Ester hiervon, ein Salz hiervon (der Carbonsäure oder des Esters) oder ein Hydrat hiervon (der Carbonsäure, des Esters, des Salzes der Carbonsäure und Salzes des Esters);
10-(1-Amino-3-azabicyclo(3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, einen Ester hiervon, ein Salz hiervon (der Carbonsäure oder des Esters) oder ein Hydrat hiervon (der Carbonsäure, des Esters, des Salzes der Carbonsäure oder Salzes des Esters), umfassend ein reines Isomer;
eine Verbindung der Formel (I), ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, worin R² für eine Aminogruppe steht;
8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure (eine durch die folgende Formel dargestellte Verbindung), einen Ester hiervon, ein Salz hiervon (der Carbonsäure oder des Esters) oder ein Hydrat hiervon (der Carbonsäure, des Esters, des Salzes der Carbonsäure oder des Salzes des Esters);
8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, einen Ester hiervon, ein Salz hiervon (der Carbon säure oder des Esters) oder ein Hydrat hiervon (der Carbonsäure, des Esters, des Salzes der Carbonsäure oder Salzes des Esters), umfassend ein reines Isomer;
eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als aktiven Bestandteil die durch Formel (I) dargestellte Verbindung, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon;
eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als aktiven Bestandteil die durch Formel (I) dargestellte Verbindung, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist;
eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als aktiven Bestandteil die durch Formel (I) dargestellte Verbindung, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist und R² für ein Wasserstoffatom steht;
eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als aktiven Bestandteil 10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, einen Ester hiervon, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon;
eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als aktiven Bestandteil 10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, einen Ester hiervon, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, umfassend ein reines Isomer;
eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als aktiven Bestandteil die durch Formel (I) dargestellte Verbindung, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist und R² für eine Aminogruppe steht;
eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als aktiven Bestandteil 8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, einen Ester hiervon, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon;
eine pharmazeutische Zubereitung, enthaltend als aktiven Bestandteil 8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, einen Ester hiervon, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, umfassend ein reines Isomer;
ein antibakterielles Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil die die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon;
ein antibakterielles Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil die durch Formel (I) dargestellte Verbindung, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist;
ein antibakterielles Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil die durch Formel (I) dargestellte Verbindung, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist und R² für ein Wasserstoffatom steht;
ein antibakterielles Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil 10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, einen Ester hiervon, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon;
ein antibakterielles Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil 10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, einen Ester hiervon, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, umfassend ein reines Isomer;
ein antibakterielles Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil die durch Formel (I) dargestellte Verbindung, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist und R² für eine Aminogruppe steht;
ein antibakterielles Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil 8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, einen Ester hiervon, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon;
ein antibakterielles Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil 8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, einen Ester hiervon, ein Salz hiervon oder ein Hydrat hiervon, umfassend ein reines Isomer;
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Infektionserkrankungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf;
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Infektionserkrankungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf;
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Infektionserkrankungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist und R² für ein Wasserstoffatom steht, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf;
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Infektionserkrankungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge von 10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, eines Esters hiervon, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf;
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Infektionserkrankungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge von 10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, eines Esters hiervon, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, umfassend ein reines Isomer, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf;
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Infektionserkrankungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist und R² für eine Aminogruppe steht, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf;
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Infektionserkrankungen, umfassend die Verabreichung einer wirksamen Menge von 8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, eines Esters hiervon, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf;
die Verwendung einer Verbindung der Formel (I) zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Infektionserkrankungen, umfassend die Verabreichung eine wirksamen Menge von 8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, eines Esters hiervon, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, umfassend ein reines Isomer, an einen Patienten, der einer solchen Behandlung bedarf;
die Verwendung der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung;
die Verwendung der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist;
die Verwendung der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist und R² für ein Wasserstoffatom steht;
die Verwendung von 10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, eines Esters hiervon, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung;
die Verwendung von 10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, eines Esters hiervon, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, umfassend ein reines Isomer, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung;
die Verwendung der durch die Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist und R² für eine Aminogruppe steht;
die Verwendung von 8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, eines Esters hiervon, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung;
die Verwendung von 8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, eines Esters hiervon, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, umfassend ein reines Isomer, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung;
die zuvor genannte Verwendung der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, wobei die pharmazeutische Zubereitung ein antibakterielles Mittel ist;
die Verwendung der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, zur Behandlung von Infektionserkrankungen;
die Verwendung der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, zur Behandlung von Infektionserkrankungen, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist;
die Verwendung der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, zur Behandlung von Infektionserkrankungen, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist und R² für ein Wasserstoffatom steht;
die Verwendung von 10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, eines Esters hiervon, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, zur Behandlung von Infektionserkrankungen;
die Verwendung von 10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, eines Esters hiervon, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, umfassend ein reines Isomer, zur Behandlung von Infektionserkrankungen;
die Verwendung der durch Formel (I) dargestellten Verbindung, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, zur Behandlung von Infektionserkrankungen, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist und R² für eine Aminogruppe steht;
die Verwendung von 8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, eines Esters hiervon, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, zur Behandlung von Infektionserkrankungen;
und
die Verwendung von 8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, eines Esters hiervon, eines Salzes hiervon oder eines Hydrats hiervon, umfassend ein reines Isomer, zur Behandlung von Infektionserkrankungen.
Im Folgenden wird jede der Substituenten der durch die Formel (I) dargestellten erfindungsgemäßen Verbindung beschrieben.
Der Substituent R¹ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe einen Substituenten, ausgewählt unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aufweisen kann.
Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei bevorzugte Beispiele eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe sind. Wenn die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mit Hydroxyl substituiert ist, so kann sie geradkettig oder verzweigt sein, wobei eine Hydroxyethylgruppe und eine Hydroxypropylgruppe bevorzugte Beispiele sind.
Der Substituent R² steht für ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe, wobei die Aminogruppe ein oder zwei Substituenten, ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, aufweisen kann.
Wenn der Substituent R² für eine Aminogruppe steht, so kann sie mit einer üblicherweise verwendeten Schutzgruppe geschützt sein. Typische Beispiele für die Schutzgruppe sind eine (substituierte) Alkoxycarbonylgruppe, wie tert-Butoxycarbonyl und 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl; eine (substituierte) Aralkyloxycarbonylgruppe, wie Benzyloxycarbonyl, Paramethoxybenzyloxycarbonyl und Paranitrobenzyloxycarbonyl; eine (substituierte) Acylgrupe, wie Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl und Benzoyl; eine (substituierte) Alkylgruppe oder eine (substituierte) Aralkylgruppe, wie tert.-Butyl, Benzyl, Paranitrobenzyl, Paramethoxybenzyl und Triphenylmethyl; eine (substituierte) Ethergruppe, wie Methoxymethyl, tert.-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl und 2,2,2-Trichlorethoxymethyl; und eine substituierte Silylgruppe, wie Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl und tert.-Butyldiphenylsilyl (Trialkylsilylgruppe und Triaralkylsilylgruppe, die mit verschiedenen Substituenten substituiert sein kann). Verbindungen mit Substituenten, die mit diesem Substituenten geschützt sind, sind insbesondere als Herstellungszwischenstufen geeignet. (In diesem Zusammenhang steht der hierin verwendete Ausdruck "(substituiert)" für "die einen Substituenten aufweisen kann".)
Der Substituent R³ steht für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe besteht.
Die Verbindung der vorliegenden Erfindung ist dadurch charakterisiert, dass sie einen durch die folgende Formel dargestellten Substituenten in der 10-Postition ihres Pyridobenzoxazin-Gerüstes aufweist und auch dadurch, dass sie starke antibakterielle Wirksamkeit gegen Gram-negative und Gram-positive Bakterien, insbesondere Chinolon-resistente Bakterien, zeigt und sowohl eine ausgezeichnete Pharmakokinetik als auch Sicherheit aufweist. In dem Substituent der folgenden Formel ist das Brückenkopfkohlenstoffatom (das die 1-Position erhält), an das die Aminogruppe gebunden ist, ein asymmetrischer Kohlenstoff, so dass der Substituent, der als Antipod angesehen werden kann, vorhanden ist und Verbindungen, die sich von diesen beiden Substituenten ableiten, sind in der vorliegenden Erfindung umfasst.
Da Diastereomere in der Verbindung der Formel (I) der vorliegenden Erfindung vorhanden sind, ist bei Verabreichung einer erfindungsgemäßen Verbindung an Menschen und Tieren die Verabreichung der Verbindung zweckmäßig, die ein reines Diastereomer umfasst. Der Ausdruck "umfasst ein reines Diastereomer", wie hierin verwendet, bedeutet nicht nur einen Fall, in dem sie vollständig frei von dem anderen Diastereomer ist, sondern auch einen Fall, in dem sie chemisch rein ist. In anderen Worten, dieser Ausdruck erfasst auch, dass das andere Diastereomer in einem Maß vorliegt, dass es keinen Einfluss auf die physikalischen Konstanten und physiologischen Aktivitäten der Verbindung ausübt.
Auch der hier gebrauchte Ausdruck "stereochemisch rein" bedeutet, dass, wenn eine Verbindung aufgrund des Vorhandenseins asymmetrischer Kohlenstoffatome eine Mehrzahl isomerer Formen bildet, die Verbindung nur eine dieser umfasst. Der Ausdruck "rein" kann in diesem Fall genauso wie zuvor beschrieben interpretiert werden.
Das Pyridobenzoxazincarbonsäure-Derivat der vorliegenden Erfindung kann entweder in seiner freien Form oder als Säureadditionssalz oder als Salz seiner Carboxylgruppe verwendet werden. Beispiele für das Säureadditionssalz sind anorganische Säuresalze wie Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydroiodid oder Phosphat; und organische Säuresalze, wie Acetat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Citrat, Maleat, Fumarat oder Lactat.
Das Salz der Carboxylgruppe kann entweder ein anorganisches oder organisches sein, wobei typische Beispiele ein anorganisches Salz, wie Alkalimetallsalze (z.B. ein Lithiumsalz, ein Natriumsalz und ein Kaliumsalz), Erdalkalimetallsalze (z.B. ein Magnesiumsalz und ein Calciumsalz) oder Ammoniumsalz; und ein organisches Salz, wie ein Triethylaminsalz, ein N-Methylglucaminsalz oder ein tris-(Hydroxylmethyl)aminomethansalz sind.
Außerdem können diese freie Form, die Säureadditionssalze und die Salze der Carboxylgruppe der Pyridobenzoxazincarbonsäure-Derivate als Hydrate vorliegen.
Andererseits ist ein Chinolon-Derivat, dessen Carbonsäureteil ein Ester ist, als Synthesezwischenstufe oder als Prodrug geeignet. Beispielsweise sind Alkylester, Benzylester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester und Phenylester nützliche Synthesezwischenstufen.
Auch ist der als Prodrug verwendete Ester ein Ester, der rasch im lebenden Körper unter Bildung einer freien Carbonsäure gespalten wird, wobei konkrete Beispiele Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonylester, Cholinester, Dimethylaminoethylester, 5-Inda nylester, Phthalidinylester, 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylester und einen Oxoalkylester wie 3-Acetoxy-2-oxobutylester oder dergleichen umfassen.
Die durch die Formel (I) dargestellte erfindungsgemäße Verbindung kann nach unterschiedlichen Verfahren hergestellt werden, und in einem bevorzugten Beispiel dieser Verfahren kann man sie herstellen, indem man beispielsweise eine durch Formel (III) dargestellte Verbindung:
worin X für eine Gruppe steht, die als Abgangsgruppe dient, wie ein Fluoratom, eine Chloratom, ein Bromatom, eine Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Arylsulfonylgruppe, wie eine Benzolsulfonylgruppe, eine Toluolsulfonylgruppe; R³ die in Formel (I) für R³ angegebene Bedeutung aufweist oder für eine Bor-enthaltende Gruppe steht, die durch die Formel (IV) dargestellt ist: -B(R⁴)R⁵ (IV)worin R⁴ und R⁵ für ein Fluoratom oder eine Niederalkylcarbonyloxygruppe stehen); und
R² wie in der Formel (I) definiert ist,
mit einer durch Formel (V) dargestellten Verbindung
(worin R¹ wie in Formel (I) definiert ist, abgesehen davon, dass R¹ eine Schutzgruppe Rx des Stickstoffatoms sein kann und die Schutzgruppe Rx eine Gruppe ist, die üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet wird, wobei konkrete Beispiele umfassen eine (substituierte) Alkoxycarbonylgruppe, wie eine tertiäre Butoxycarbonylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe; eine (substituierte) Aralkyloxycarbonylgruppe, wie eine Benzyloxycarbonylgruppe, eine Paramethoxybenzyloxycarbonylgruppe und eine Paranitrobenzyloxycarbonylgruppe; eine (substituierte) Acylgruppe, wie eine Acetylgruppe, eine Methoxyacetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Chloracetylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Formylgruppe und eine Benzoylgruppe; eine (substituierte) Alkylgruppe oder eine (substituierte) Aralkylgruppe, wie eine tertiäre Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine Paranitrobenzylgruppe, eine Paramethoxyben zylgruppe und eine Triphenylmethylgruppe; eine (substituierte) Ethergruppe, wie eine Methoxymethylgruppe, eine tertiäre Gruppe, eine Butoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe und eine 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe; und eine substituierte Silylgruppe, wie eine Trimethylsilylgruppe, eine Isopropyldimethylsilylgruppe, eine tertiäre Butyldimethylsilylgruppe, eine Tribenzylsilylgruppe und eine tertiäre Butyldiphenylsilylgruppe) oder einem Säureadditionssalz hiervon reagieren lässt.
Wenn R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder für eine Kombination aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe steht, so erfolgt die Umwandlung in die entsprechende Carbonsäure unter üblichen sauren oder basischen Bedingungen für die Hydrolyse eines Carbonsäureesters und, wenn eine Entschützung erforderlich ist, entfernt man die Schutzgruppe unter Bedingungen, die man zweckmäßigerweise für diese Schutzgruppe wählt, wobei man die durch die Formel (I) dargestellte gewünschte Verbindung erhält.
Wenn R³ in der Verbindung der Formel (III) eine durch die Formel (IV) dargestellte Verbindung ist, lässt sich die Umwandlung in die entsprechende Carbonsäure dadurch bewirken, dass man nach der Substitutionsreaktion der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung (V) eine Behandlung mit einer sauren oder basischen Verbindung durchführt.
Die Substitutionsreaktion der Verbindung der Formel (III) mit der Verbindung der Formel (V) kann mit oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Das verwendete Lösungsmittel unterliegt keinen besonderen Einschränkungen, solange es unter den Reaktionsbedingungen inert ist. Typische Beispiele für geeignete Lösungsmittel umfassen Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril, Ethanol, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Wasser und 3-Methoxybutanol. Diese Lösungsmittel können alleine oder als ein Gemisch hiervon verwendet werden.
Die Umsetzung kann üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 200 °C, vorzugsweise von 25 bis 150 °C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit beträgt 30 Minuten bis 48 Stunden und die Umsetzung ist im Allgemeinen innerhalb eines Zeitraums von 30 Minuten bis 2 Stunden vollständig.
Es ist vorteilhaft, die Umsetzung in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base als Säureakzeptor durchzuführen, z.B. eine anorganische Base, wie Alkalimetallcarbonate (z.B. Lithiumcarbonat, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat), Erdalkalimetallcarbonate (z.B. Calciumcarbonat und Magnesiumcarbonat), Alkalimetallhydrogencarbonate (z.B. Lithiumhydrogencarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Kaliumhydrogencarbonat) oder Erdalkalimetallhydrogencarbonate (z.B. Calciumhydrogencarbonat und Magnesiumhydrogencarbonat); und eine organische basische Verbindung, wie ein Trialkylamin (z.B. Triethylamin, Tributylamin und Diisopropylethylamin) oder eine Stickstoff-enthaltende heterocyclische Verbindung (z.B. Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Alkylmorpholin, N-Alkylpiperidin und 1,8-Diazabicycloundecen).
Da die Verbindung der Formel (V) ein asymmetrisches Kohlenstoffatom besitzt, kann sie in optisch aktiven Formen vorliegen, und ihre Racemat-Verbindung kann in Übereinstimmung mit dem in der JP-A-64-56673 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. In diesem Fall ist die Verbindung der Formel (I) als erfindungsgemäße Verbindung ein Gemisch von Diastereomeren. Wenn die erfindungsgemäße Verbindung an Menschen oder Tiere verabreicht wird, so ist es zweckmäßig, ein reines Diastereomer zu verabreichen. Das Diastereomerengemisch der Formel (I) der vorliegenden Erfindung lässt sich in ein reines, individuelles Diastereomer durch Verwendung eines bekannten Verfahrens trennen.
In diesem Zusammenhang lässt sich die optisch aktive Verbindung der Formel (V) nach verschiedenen Verfahren herstellen, und obgleich keinen besonderen Einschränkungen unterzogen, wird sie vorzugsweise nach dem in dem Referenzbeispiel gezeigten Verfahren hergestellt.
Die erfindungsgemäße Verbindung hat eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegenüber Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien und weist eine ausgezeichnete Pharmakokinetik und Sicherheit auf und unter den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist eine Verbindung geeignet, worin R² für ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe steht, oder ein Säureadditionssalz hiervon oder ein Hydrat hiervon, und insbesondere ist eine Verbindung geeignet, worin R² für eine Aminogruppe steht, oder ein Säureadditionssalz hiervon oder ein Hydrat hiervon. Konkrete Beispiele für die geeignete Verbindung sind die Folgenden:
10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure und
8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure.
Da die erfindungsgemäße Verbindung starke antibakterielle Wirkungen aufweist, können sie als Wirkstoffe zur Verwendung in menschlichen Körpern, Tieren und Fischen oder als Konservierungsmittel für landwirtschaftliche Chemikalien und Lebensmittel verwendet werden.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff für menschliche Körper verwendet wird, liegt ihre Dosierung im Allgemeinen im Bereich von 50 mg bis 1 g, vorzugsweise 100 mg bis 300 mg, pro Tag pro Erwachsenen.
Ihre Dosierung als Wirkstoff für Tiere hängt von dem Zweck der Verabreichung (Behandlung oder Prävention), der Art und der Größe des jeweils zu behandelnden Tieres und der Art und dem Grad des jeweiligen infektiösen pathogenen Bakteriums ab, wobei die Dosierung im Allgemeinen im Bereich von 1 mg bis 200 mg, vorzugsweise von 5 mg bis 100 mg, pro 1 kg Körpergewicht pro Tag liegt.
Die Tagesdosis kann einmal am Tag oder verteilt in 2 bis 4 Dosierungen pro Tag verabreicht werden. Sofern die Umstände es erfordern, kann die Tagesdosis den zuvor erwähnten Bereich überschreiten.
Da die erfindungsgemäße Verbindung eine Aktivität gegenüber einem breiten Spektrum von Mikroorganismen aufweist, die unterschiedlichste infektiöse Erkrankungen hervorrufen, ist sie zur Behandlung, Prävention oder Linderung von Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, geeignet.
Konkrete Beispiele für Bakterien und bakterioide Mikroorganismen, gegen die die erfindungsgemäße Verbindung wirksam ist, umfassen solche, die zum Stamm Staphylococcus, Streptococcus pyogens, hämolytische Streptococci, Enterococcus, Pneumococcus gehören, solche, die zum Stamm Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, gehören solche, die zum Stamm Citrobacter gehören, solche, die zum Stamm Shigella, Klebsiella pneumoniae gehören, solche, die zum Stamm Enterobacter gehören, solche, die zum Stamm Serratia gehören, solche, die zum Stamm Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae gehören, solche, die zum Stamm Acinetobacter gehören, solche, die zum Stamm Campylobacter, Chlamydia trachomatis und dergleichen gehören.
Konkrete Beispiele für Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, umfassen Folliculitis, Furunkel, Carbunkel, Wundrose, Phlegmon, Lymphangitis, Nagelbetteiterung, subkutaner Abszess, Hidradenitis, Akne conglobata, infektiöses Atherom, perirectaler Abszess, Mastitis, oberflächliche Sekundärinfektion nach Verletzung, Brandverletzung, operative Wunde und dergleichen, Paryngitis, akute Bronchitis, Tonsillitis, chronische Bronchitis, Bronchiektasie, diffuse Bronchiolitis, sekundäre Infektion einer chronischen Atemwegserkrankung, Pneumonie, Pyelonephritis, Zystitis, Prostataentzündung, Epididymitis, Gonokokken-Harnröhrenentzündung, unspezifische Urethritis, Cholecystitis, Cholangitis, Bazillenruhr, Enteritis, uterine Adnexitis, Intrauterininfektion, Bartholinitis, Blepharitis, Hordeolum, Dacryocystitis, Tarsadenitis, Hornhautgeschwür, Otitis media, Sinusitis, Periodentitis, Pericoronitis, Kieferinfektion, Peritonitis, Endocarditits, Sepsis, Meningitis, Hautinfektion und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt auch gegen unterschiedliche Mikroorganismen, die Infektionserkrankungen in Tieren hervorrufen, wie solche, die zu den Stämmen Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphyloccoccus, Mycoplasma und dergleichen gehören.
Konkrete Beispiele für solche Erkrankungen umfassen im Falle von Vögeln Colibacillosis, Pullorumseuche, Vogelparatyphus, Vogelcholera, infektiöser Schnupfen, Staphylococcose, Mycoplasmose und dergleichen; im Falle von Schweinen Colibacillose, Salmonellose, Pasteurellose, Hämophilusinfektion, arthrophische Rhinitis, sezernierende Epidermis, Mycoplasmose und dergleichen; im Falle von Rindern Colibacillose, Salmonellose, hämorrhagische Sepsis, Mycoplasmose, Rinderpleuropneumonie, Rindermastitis und dergleichen; im Falle von Hunden Colisepsis, Salmonellose, hämorrhagische Sepsis, Uterusempyem, Zystitis und dergleichen; und im Falle von Katzen nasse Rippenfellentzündung, Zystitis, chronische Rhinitis, Hämophilusinfektion, Katzendiarrhoe, Mycoplasmose und dergleichen.
Man kann die antibakterielle Zubereitung, die die erfindungsgemäße Verbindung enthält, herstellen, indem man eine für die jeweilige Verabreichungsmethode geeignete Zubereitung wählt und verschiedene, allgemein übliche Herstellungsmethoden anwendet. Hinsichtlich der Dosierungsformen der antibakteriellen Zubereitung, welche die erfindungsgemäße Verbindung als Hauptagens enthält, können Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Sirupe, Eli xiere, ölige oder wässrige Suspensionen und dergleichen als Beispiele für orale Zubereitungen dienen.
Im Hinblick auf Injektionen können ein Stabilisierungsmittel, ein antiseptisches Mittel, ein solubilisierendes Mittel und dergleichen in der Zubereitung verwendet werden, oder eine Lösung, die diese Hilfsmittel enthalten kann, kann in einem Behälter enthalten sein und durch Gefriertrocknung oder ähnliche Maßnahmen in eine feste Zubereitung überführt werden, die bei Verwendung aufgelöst wird. Außerdem kann eine Einmaldosis in einem einzelnen Behälter oder Mehrfachdosen in dem gleichen Behälter enthalten sein.
Als Beispiele für Zubereitungen für äußere Anwendungen können auch Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Sprays und dergleichen dienen.
Feste Zubereitungen können pharmazeutisch verträgliche Additive zusammen mit dem Wirkstoff enthalten und können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung mit Additiven mischt, die optional unter Füllstoffen, Streckmitteln, Bindemitteln, Disintegrantien, die Solubilisierung fördernden Mitteln, Feuchthaltemittel, Gleitmittel und dergleichen ausgewählt sind.
Als Beispiele für flüssige Zubereitungen können Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und dergleichen dienen, die ein Suspendiermittel, ein Emulgiermittel und dergleichen als Additive enthalten können.
Beispiele für Verabreichungswege der erfindungsgemäßen Verbindung an Tiere umfassen ein Verfahren, bei welchem sie direkt oder durch Vermischen mit Futter und dergleichen oral verabreicht wird, ein Verfahren, bei dem sie als Lösung aufbereitet wird und dann oral direkt oder durch Mischen mit Trinkwasser, mit Futter und dergleichen verabreicht wird und ein Verfahren, bei dem sie durch Injektion verabreicht wird.
Für pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Tiere eingesetzt werden, können diese gegebenenfalls als Pulver, feine Subtilae, lösliche Pulver, Sirupe, Lösungen oder Injektionen zubereitet werden, wobei man auf diesem Gebiet übliche Techniken anwendet.
Formulierungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen sind nachfolgend angegeben.
Herstellungsbeispiel 1 (Kapseln): Tabelle 1
Herstellungsbeispiel 2 (Lösungen):
Herstellungsbeispiel 3 (Pulver für das Mischen mit Futter):
Beste Ausführungsform der Erfindung
Die im Folgenden angegebenen Beispiele der vorliegenden Erfindung dienen der Erläuterung und sind nicht einschränkend zu verstehen. In diesem Zusammenhang wurde die antibakterielle Aktivität der jeweiligen Verbindung nach der von der japanischen Gesellschaft für Chemotherapie angegebenen Standardmethode bestimmt, wobei die Ergebnisse in Tabelle 2 als MIC-Werte (μg/ml) angegeben sind.
[Referenzbeispiel A-1]
N-[2-Cyanoethyl)-N-[(1S)-phenylethyl]-3-amino-1,2-propandiol
Glycid (37 g, 0,5 mol) gab man zu einer im Eisbad gekühlten Lösung von (S)-(–)-Phenylethylamin (75 ml, 0,58 mmol) in Ethanol (500 ml) und rührte die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur und erwärmte danach 62 Stunden am Rückfluss. Man gab Acrylnitril (40 ml) zu und erwärmte erneut 45 Stunden am Rückfluss und engte danach die Reaktionslösung ein. Den erhaltenen Rückstand unterzog man einer Chromatographie an Kieselgel, wobei man 121 g (84 %) der Titelverbindung aus dem 5 % Methanol-Chloroform enthaltenen Eluat erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,41–1,48 (3 H, m), 2,39–2,50 (2 H, m), 2,60–3,25 (4 H, m), 3,41–3,46 (1 H, m), 3,68–3,78 (2 H, m), 3,93–4,02 (1 H, m), 7,27–7,40 (5 H, m).
[Referenzbeispiel A-2]
N-(2-Cyanoethyl)-N-[(1S)-phenylethyl]-3-amino-1,2-dibrompropan
Triphenylphosphin (57,71 g, 0,22 mol) und Tetrabromkohlenstoff (73 g, 0,22 mol) wurden zu einer Lösung von N-(2-Cyanoethyl)-N-[(1S)-phenylethyl]-3-amino-1,2-propandiol (24,8 g, 0,1 mol) in Benzol (400 ml) gegeben und die Mischung wurde unter Rühren auf 90 °C erhitzt. Die überstehende Lösung entnahm man, verdampfte das Lösungsmittel und unterzog den erhaltnen Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel. Man erhielt eine 38-g-Portion (100 %) der Titelverbindung aus dem Eluat (n-Hexan:Ethylacetat = 4:1).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,43–1,46 (3 H, m), 2,35–2,44 (2 H, m), 2,82–2,96 (3 H, m), 3,14–3,27 (1 H, m), 3,67–4,15 (4 H, m), 7,27–7,40 (5 H, m).
[Referenzbeispiel A-3]
1-Cyano-3-[(1S)-phenylethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan
Zu einer Lösung von N-(2-Cyanoethyl)-N-[(1S)-phenylethyl]-3-amino-1,2-dibrompropan (37,4 g, 0,1 mol) in Toluol (700 ml) gab man tropfenweise eine 1M-Lösung von Natrium(bistrimethylsilyl)amid in Tetrahydrofuran (220 ml, 0,22 mol), wobei man mit einem Eisbad kühlte, und rührte die Mischung bei der gleichen Temperatur 20 Minuten. Nach Vervollständigung der Reaktion gab man tropfenweise eine gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung (100 ml) zu der Reaktionslösung, die man anschließend auf Raumtemperatur erwärmen ließ. Man entnahm die organische Schicht, wusch mit einer gesättigten Kochsalzlösung und trocknete danach über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel verdampfte man und unterzog den erhaltenen Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel. Man erhielt eine 7,93-g-Portion (37 %) der Titelverbindung mit der geringeren Polarität (Fr. 1) aus dem Eluat (n-Hexan:Ethylacetat = 9:1) und danach 7,85 g (36 %) der Titelverbindung mit der höheren Polarität (Fr. 2).
Fr. 1;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,09 (1 H, dd, J = 4,5, 8,3 Hz), 1,29 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,57 (1 H, t, J = 4,5 Hz), 1,95–1,99 (1 H, m), 2,27 (1 H, dd, J = 3,9, 9,8 Hz), 2,61 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 2,68 (1 H, d, J = 9,8 Hz), 3,33–3,38 (2 H, m), 7,21–7,31 (5 H, m).
Fr. 2;
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1,09 (1 H, dd, J = 4,9, 8,3 Hz), 1,29 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,55–1,58 (1 H, m), 2,04–2,09 (1 H, m), 2,35 (1 H, d, J = 8,8 Hz), 2,53 (1 H, dd, J = 3,9, 9,3 Hz), 2,86 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 3,18 (1 H, d, J = 9,3 Hz), 3,32–3,37 (1 H, m), 7,21–7,32 (5 H, m).
[Referenzbeispiel A-4]
3-[(1S)-Phenylethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-carbonsäure (Fr. 1)
Zu einer Lösung von 1-Cyano-3-[(1S)-phenylethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Fr. 1; 5,6 g, 26,4 mmol) in Methanol (50 ml) gab man eine wässrige 2N-Natriumhydroxidlösung (50 ml) und erwärmte die Mischung 30 Stunden am Rückfluss. Man verdampfte das Methanol und wusch den erhaltenen Rückstand mit Chloroform (30 ml × 2), stellte mit konzentrierter Salzsäure den pH-Wert auf 3 ein und extrahierte danach mit n-Butanol (80 ml × 3). Den Extrakt trocknete man über Natriumsulfat und verdampfte danach das Lösungsmittel, wobei man 6,11 g (100 %) der rohen Titelverbindung erhielt. Diese wurde direkt in der anschließenden Umsetzung eingesetzt.
[Referenzbeispiel A-5]
3-[(1S)-Phenylethyll-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-carbonsäure (Fr. 2)
Fr. 2 wurde der gleichen Reaktion wie in Referenzbeispiel A-4 unterzogen.
[Referenzbeispiel A-6]
1-tert-Butoxycarbonylamino-3-[(1S)-phenylethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Fr. 1)
Man gab Diphenylphosphorylazidat (9,99 g, 34,3 mmol) und Triethylamin (4,23 g, 36,9 mmol) zu einer Lösung von 3-[(1S)-Phenylethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-1-carbonsäure (Fr. 1; 6,11 g, 26,4 mmol) in tert.-Butanol (200 ml) und erwärmte die Mischung 4 Stunden am Rückfluss. Nach Abkühlen verdampfte man das Lösungsmittel und mischte den erhaltenen Rückstand mit 200 ml Ethylacetat. Man wusch die Mischung mit gesättigter Kochsalzlösung (50 ml × 2) und trocknete danach über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel verdampfte man und unterzog den erhaltenen Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel. Man erhielt eine 3,19-g-Portion (40 %) der Titelverbindung aus dem Eluat (n-Hexan:Ethylacetat = 4:1).
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,67–0,71 (1 H, m), 1,25–1,31 (4 H, m), 1,45 (9 H, s), 1,60 (1 H, brs), 2,30–2,38 (1 H, m), 2,51–2,58 (2 H, m), 3,20–3,35 (2 H, m), 4,96 (1 H, brs), 7,20–7,29 (5 H, m).
[Referenzbeispiel A-7]
1-tert-Butoxycarbonylamino-3-[(1S)-phenylethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Fr. 2)
Fr. 2 wurde der gleichen Reaktion wie in Referenzbeispiel A-6 unterzogen.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,69–0,71 (1 H, m), 1,25 (3 H, d, J = 6,4 Hz), 1,39 (9 H, S), 1,50–1,72 (2 H, m), 2,29 (1 H, d, J = 8,3 Hz), 2,58–2,82 (2 H, m), 3,08–3,15 (1 H, m), 3,30–3,38 (1 H, m), 4,82 (1 H, brs), 7,19–7,37 (5 H, m).
[Referenzbeispiel A-8]
1-tert-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Fr. 1)
Zu einer Lösung von 1-tert-Butoxycarbonylamino-3-[(1S)-phenylethyl]-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Fr. 1; 3,1 g, 10,26 mmol) in Ethanol (50 ml) gab man 10 % Palladium auf Kohle (3 g) und unterzog die Mischung 3 Stunden einer katalytischen Hydrierung bei 4 Atmosphärendruck, wobei man das Reaktionsgefäß mit einem Infrarotstrahler erwärmte. Man entfernte den Katalysator durch Filtration und verdampfte danach das Lösungsmittel, wobei man 2,04 g (100 %) der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0,85–1,44 (2 H, m), 1,44 (9 H, s), 1,44–1,70 (1 H, m), 2,95–3,34 (4 H, m), 5,08 (1 H, brs).
[Beispiel 1]
10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure (Isomer A)
Zu einer Lösung von 9,10-Difluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure BF₂-Chelat (900 mg, 2,74 mmol) in Dimethylsulfoxid (10 ml) gab man 1-tert-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Fr. 1; 800 mg, 4 mmol) und Triethylamin (690 mg) und rührte die Mischung 23 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ver dampfen von Triethylamin unter vermindertem Druck mischte man den auf diese Weise erhaltenen Rückstand mit Wasser (80 ml) und rührte 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wusch man mit Wasser, filtrierte und löste in einer Mischung aus Methanol:Wasser = 4:1 (300 ml) und mischte die erhaltene Lösung mit Triethylamin (20 ml) und erwärmte 3,5 Stunden am Rückfluss. Das Lösungsmittel verdampfte man unter vermindertem Druck und mischte den auf diese Weise erhaltenen Rückstand mit Chloroform (300 ml), wusch mit 10%iger Zitronensäure (70 ml × 2) und trocknete über Natriumsulfat und verdampfte danach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand mischte man mit konzentrierter Salzsäure (20 ml) und rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und stellte die Mischung durch Zugabe von 20%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch und stellte danach mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7,2 ein und extrahierte mit Chloroform (200 ml × 3). Den Extrakt trocknete man über Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 980 mg der Titelverbindung erhielt. Die Umkristallisation aus einer 28%igen wässrigen Ammoniak-Ethanol-Lösung ergab 830 mg (85 %) der Titelverbindung.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 0,71–0,74 (1 H, m), 0,79–0,83 (1 H, m), 1,37–1,41 (1 H, m), 1,45 (3 H, d, J = 6,84 Hz), 3,47–3,50 (2 H, m), 3,56–3,67 (2 H, m), 4,26 (1 H, d, J = 10,74 Hz), 4,43 (1 H, d, J = 10,74 Hz), 4,50–4,60 (1 H, m), 7,38 (1 H, d, J = 13,67 Hz), 8,30 (1 H, s).
Schmelzpunkt: 212–216 °C (Zersetzung)
[α]_D = –14.45 ° (c = 0,595, 0,1 N NaOH)
Elementaranalyse für C₁₈H₁₈FN₃O₄:
berechnet: C, 60,16; H, 5,05; N, 11,69
gefunden: C, 60,13; H, 5,18; N, 11,45.
[Beispiel 2]
8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]-benzoxazin-6-carbonsäure (Isomer A)
Zu einer Lösung von 8-Amino-9,10-difluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure (200 mg, 0,68 mmol) in Dimethylsulfoxid (5 ml) gab man 1-tert-Butoxycarbonylamino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan (Fr. 1; 270 mg, 1,36 mmol) und Triethylamin (1 ml) und erwärmte die Mischung 24 Stunden auf 100 °C. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck mischte man den auf diese Weise erhaltenen Rückstand mit Chloroform (50 ml), wusch die erhaltene Lösung mit 10%iger Zitronensäure (20 ml × 2) und trocknete über Natriumsulfat und verdampfte danach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Den auf diese Weise erhaltenen Rückstand mischte man mit konzentrierter Salzsäure (5 ml) und rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und wusch die Mischung mit Chloroform (30 ml × 3), stellte mit 20%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch und stellte danach den pH auf 7,2 mit konzentrierter Salzsäure und extrahierte mit Chloroform (50 ml × 3). Den Extrakt trocknete man über Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 201 mg der rohen Titelverbindung erhielt. Umkristallisation aus einer 28%igen wässrigen Ammoniak-Ethanol-Lösung ergab 160 mg (63 %) der Titelverbindung.
¹H-NMR (0.1 N NaOD) δ: 0,65–0,76 (1 H, m), 0,78–0,79 (1 H, m), 1,33–1,35 (1 H, m), 1,40 (3 H, d, J = 6,84 Hz), 3,40–3,52 (3 H, m), 3,60–3,65 (1 H, m), 3,96 (1 H, d, J = 10,74 Hz), 4,27 (1 H, d, J = 10,74 Hz), 4,35–4,39 (1 H, m), 8,12 (1 H, s).
Schmelzpunkt: > 224 °C (Zersetzung)
Elementaranalyse für C₁₈H₁₉FN₄O₄·0,25H₂O:
berechnet: C, 57,06; H, 5,19; N, 14,79
gefunden: C, 56,92; H, 5,27; N, 14,63. Tabelle 2

Anmerkung: die Verbindungen A und B weisen jeweils eine 6-Amino-azabicyclo-[3.1.0]hexan-3-yl-Gruppe in der 10-Position auf und die weiteren Substituenten der Verbindung A, abgesehen von dieser Position, sind die gleichen wie die der Verbindung 1 und solche der Verbindung B sind die gleichen wie die der Verbindung 2.
Gewerbliche Anwendbarkeit
Wie in dem Vorangehenden beschrieben weist somit die erfindungsgemäße Verbindung eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegenüber einem breiten Spektrum von Gramnegativen und Gram-positiven Bakterien auf und zeigt eine starke antibakterielle Wirksamkeit insbesondere gegenüber Gram-positiven Bakterien und ganz besonders gegenüber Chinolon-resistenten Bakterien. Außerdem weist die erfindungsgemäße Verbindung sowohl eine ausgezeichnete Pharmakokinetik als auch hohe Sicherheit auf, so dass sie ein ausgezeichnetes antibakterielles Mittel ist. Aufgrund der zuvor genannten ausgezeichneten Eigenschaften ist die erfindungsgemäße Verbindung als antibakterielles Mittel zur Behandlung von Infektionserkrankungen brauchbar und kann wirkungsvoll zur Zubereitung von Arzneimitteln verwendet werden.

Claims

Verbindungen dargestellt durch Formel (I):
wobei R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe einen Substituenten ausgewählt unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aufweisen kann; R² für ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe steht, wobei die Aminogruppe einen oder zwei Substituenten ausgewählt unter einer Formylgruppe, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Acylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, aufweisen kann; und R³ für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, bestehend aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe, steht; und Salze, Hydrate und stereochemisch reine Formen dieser Verbindungen.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R² in der Formel (I) für ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe steht.
10-(1-Amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, ein Ester, ein Salz, ein Hydrat und/oder ein reines Isomer hiervon.
8-Amino-10-(1-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-3-yl)-9-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]benzoxazin-6-carbonsäure, ein Ester, ein Salz, ein Hydrat und/oder ein reines Isomer hiervon.
Pharmazeutische Zubereitung, die als aktiven Bestandteil mindestens eine der Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
Antibakterielles Mittel, das als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 enthält.
Verwendung mindestens einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zubereitung.
Verwendung gemäß Anspruch 7 zur Behandlung von Infektionserkrankungen.