PT924213E - Derivados de piridobenzoxazina - Google Patents

Description

DESCmiÇiO

Tl«EimiJOS SK ET|JT|;iOBEMZOmaiW.Ã.

W ο

ír Ο

V; e um coiupouuo esrereoquimioaiaente puro; e um ocrrposto estereo·:. mmm.ente puro e o representa um grupo aini.no; a utilização de um composto de fórmula geral preparação de ura medrcarnencc para o tra sarnento s inibe lo r (1) para de doença

ao - um a utilizaçáo do ácido 10-{l-amino-d-azabícicloí3.1.0jhex --3-iI) -9-fluoro~2 , 3-ci.x~íiidro~3- (S) -metJ.l-7"OXO-7H“pj.rido-[1,2,3-30100020031100-6-002000011100, de um seu éster, de

iC ’ι 1 m"; dl mu A n r ;.:UO

OU a uiii^zaçác do composto represenu.ado pela fórmula geral < de ura seu sal ou de um seu hidrato para o tratamento doença infecciosas, em que c composto cie fórmula geral ;J um. composto ester eoquíinicamente puro e o símbolo representa um átomo de hidrogénio; a utilização do ácido 10- (l-antino-~3~azafoicicIo [3.1.0] hexan--3-i.l ; -d-flucxo-2,3-di-hidro-3- (S) ••-nietil-T-oxo-lH-pirido-[1,2,3~dej-benzoxazina~6~carbox.íiicc, de um seu éster, de um seu sai ou de urn seu hi.dtato para o tratamento de doença infeccrosas; a utilização do ácido 1 G-( i -amíno--3-a zabícicl o [ 3 , 1.0 ] hexan- - 3 - i. 1) - 9 - £ 11 j o r o - 2,3 d i.....h i d r o - 3 - (8) -me t i 1 - 7 - o x o - ’? H - p i r x do -· [ 1,2 » 3-de] bentonaz ina-6--Ocirboxiiicc, de um seu éster, de um seu sal ou de um seu hidrato, que compreende um isómero puro* para o traxaiaento de doença infeccíosas; a utilização tío composto representado praia fórmula gerai (I), de um seu mal ou de um seu hidrato para c tratamento de doença infeccíosas, em que o composto de fórmula geral (I) é um composto esterecauimicamente puto e o símbolo Fd representa ura grupo srrd.no; a utilização do ácido 8-araíno~I0- (1 -amino-B-atabíciclo- [3,1.0] hexan-S-i1) -9~f lucro™!, 3-di......hidro~3~ (S) -metil-l-oxo- -7K~piriác [1,2,3-de] benzoxazina-o-carboxílico, de ura seu éster, de um seu sal ou de urn seu hidrato para o tratamento de doença Infeccíosas; e a. utilização do ácido 3-amino-lO- (i-aroino-S-atabi.ciclo-[3,1.0 ] íiexan-3-i..l) ™9~f luoro-2,3~dí-hidro-3- (S) -metil-7-oxo- •~7H~pir ido [ 1,2,3-de j fcenzoxatina 6-carboxílico, de urn seu éster, de um seu sal ou de um seu hidrato, que compreende um isómero puro, para o tratamento de doença infeccíosas.

Cada um dos substituintes do composto representado pela fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção é descrito a seguir. 0 substituinte representado pelo símbolo R1 é um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono e o grupo alquilo pode comportar um substituinte escolhido de 13 entre o grupo que consiste em átomos de halogéneo, um grupo hidroxilo, um grupo aiqui.itio com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo aicoxilo com 1 a 6 átomos de carbono. 0 gruoo alquilo pode ser de cadeia linear ou rarrd.ficaca com 1 a 6 átomos de carbono e os seus exemplos preferidos incluem um grupo metilo, um grupo etilo, um grupo propilo normal e um grupo isopropilo. 0 grupo hidroxilo substituído por grupos alquilo com 1 a 6 átomos de carbono podem ser de cadeia linear ou ramificada e os seus exemplos preferidos incluem um grupo hidroxietilo e um grupo h:i droxipropilo. 0 substituinte representado pelo símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, e o grupo amino pode representar um ou dois substítuintes escolhidos de entre 0 grupo que consiste num grupo formilo, um grupo alquilo cora 1 a 6 átomos de carbono e um grupo acilo com 2 a 6 átomos de carbono.

Quando o substituinte representado pelo R~ for um grupo amino, ele pode ser protegido com urn grupo protector utilizado na generalidade. Exemplos típicos do grupo protector incluem o grupo alcoxicarfoonilo (substituído) tal como terc.-fcutoxicarbonilo e 2,2,2-tricloroetoxicarbo-nilc; o grupo ara iquíloxícarbonilo (substituído) tal corno benz iioxícarbonilo, parametoxibenziloxicarbonilo e paraná.-t roben z ilo: .1 carboní 1 o; o grupo acilo (substituído) tai como acetilc, metoxiacetilo, trifiuoroacetilo, cloroacetiio, pivaloílo, formilo e benzoílo; o grupo alquilo (substituído) ou o grupo aralquilo (subtituído) tal como terc.-butilo, benzilo, paranitrobenzilo, parametoxibenzilo e trifenil-metilo; o grupo éter (substituído) tal como metoximetilo, terc.-butoximetilo, tetra-hidropiranilo e 2,2,2-tricloro-etoximetílo; e o grupo sililo substituído tal como 14 t erc. -·- b u t i .1 d x - me t i. 1 - t r ime t: i I s i 1 i. lo» isoprop i 1 d í me t: i 1 s i 1 i 1 o , siliio, tribenzilsílilo e terc.-butildifenilsililo (grupo trialquilsililo e grupo tríaralauilsililo, que podem ser substituídos por diversos substituintes). Os compostos que comportam substituintes que sáo protegidos com estes substitui.nt.es são particuiarmente apropriados como i n t e rmed i á r i o s de produção, (A este respeito, o termo "(substituído)" tal como uti.Iizado na presente memória, descritiva significa "que pode comportar urn substituinte") . 0 substituinte representado pelo símbolo E3 é um átomo de hidrogénio, um grupo fenílo, um grupo acetoximetilo, urn. grupo pi valoí loxirneti.lo» urn grupo etoxícarbonilo, um grupo colina, um grupo dimetilaminoetilo, um grupo 5-indaniio, um grupo ftalidiniio, um grupo 5-alquí i-2-oxo-l, 3~dioxol--4-ilmetilo, um grupo 3 - a c e t o x i - 2 - oxobu t i 1 o, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono» um grupo alcoximetilo com 2 a 7 r s de carbono ou um grupo feníla1quilo constituído por um grupo alquíleno com 1 a o átomos de carbono e um grupo fenilo. 0 composto de acordo com a presente invenção é caracterizado pelo facto de comportar um substituinte representado pela fórmula seguinte na posição 10 da sua estrutura de pi r i dobe n z oxa z i. n a. e também da medida em que apresenta uma intensa actividade anribacteríana contra bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, particularmente bactérias resistentes à quinolona, e é possuidor de tanto excelente farmacocinética como excelente segurança. No substituinte da fórmula seguinte, o átomo de carbono (que se torna a posição 1) da posição da cabeça da ponte à qual o grupo mino se encontra ligado é um átomo de carbono assimétrico, de modo que o substituinte pode ser considerado como um antípoda se se encontrar presente e os compostos 15 derivados de ambos desses substitui ates encontram-se incluídos na presente invenção.

Visto que os diastereórneros se encontram presenr.es no composto de formula geral {1} de acordo com a presente invenção,, quando o composto de acordo com a presente invenção for administrado a seres humanos e animais, é apropriado administrar o composto que compreende um diastereórnero puro. A expressão "compreende um dia s Ler e órne r o puro'' tal como utilizada na presente memória descritiva significa não somente ura caso em que se encontra completarnente isento do outro diastereómero mas também mu caso em que se encontra num grau. quimicamente puro. Por outras palavras, e interpretável que o outro diastereórnero pode encontrar-se presente em um tal grau que não exerce influência sobre as constantes físicas e actividades fisiológicas do composto..

De igual modo, a expressão "estereoquimicamente puro" tal como utilizada na presente memória descritiva significa que, quando um composto existir numa pluralidade de formas isoméricas devido à presença de átomos de carbono assimétricos, o composto é constituído por apenas um deles. 0 termo "puro" neste caso pode também ser considerado da mesma maneira que foi descrita anteriormente. 0 derivado do ácido piridobenzoxazinocarboxílico de acordo com a presente invenção pode ser utilizado quer sob a sua forma livre ou sob a forma de um sal de adição de ácido ou de um sal do seu grupo carboxílico. Exemplos do sal de 16 adição de ácido inciaem sais com ácidos inorgânicos, tais como um cloridrato, um sulfate, um nitrato, um bromidratc, um iodriato ou um fosfato; e sais com ácidos orgânicos tais como um acetato, um rae r. a η o ~ s u 1 f o n a t o, um benzerão-suif ona to, um tolueno-sul f o-nato, um citrato, um maleato, um fumar ato ou um lactato. O sai do grupo carboxilico pode ser quer inorgânico ou orgânico, e os seus exemplos típicos incluem um sal inorgânico tal como sais de metais alçai. inos (por exemplo, um sal de iítio, um sai de sódio e um sal de potássio), sais de metais alçai. í η o -16: rrosos (por exemplo, um sal de magnésio e um sal de cálcio) ου um sal de amónio; e um sai. orgânico tal como um sal de triet.i lamina, um sal de N-m.eti.igIucami.na ou um sal de tris- (hidroxilmeti 1) -arainometanc .

De igual .moao, estas formas livres, sais de adição de ácido e sais do grupo carbcxilo do derivado ao ácido pirido-benzoxazinocarboxílico podem encontrar-se presentes sob a forma de h i d r a.t o s .

Por outro lado, o derivado de quínolona cujo radicai, ácido carboxilico é um éster é útil como um intermediário de síntese ou como um pró-fármaco. Por exemplo, ésteres de alquilo, ésteres benzilo, ésteres de alcoxialquilo, ésteres de fenilalquilo e ésteres de fenilo são úteis como intermediários de síntese.

De igual modo, o éster a ser utilizado como um pró--fármaco é um éster que é facilmente cindido no corpo vivo para forma ácido carboxilico livre, e os seus exemplos concretos incluem éster acetoximetílico, éster pivaloil-oximetílico, éster etoxicarbonílico, éster de colina, éster dimetilaminoetílico, éster 5-indanílico, éster ftalidinílico, 17 éster 5-aIquiI-2-oxo~1, 3~-d.ioxol.~4-:i Imetílico e ura éster oxoaiquílico tal como c éster 3-ecetoxi“2-oxobutilico ou similares.

Pode preparar-se o composto representado pela. fórmula qeral (I) de acordo com. a presente invenção de acordo com diversos processos, e, de acordo com o exemplo preferido desses processos, pode preparar-se, por exemplo, deixando reaqir um. c-tr · ·'' . representado pela fórmula geral (III) :

na oual o símbolo X representa um grupo que serve como grupo eliminávelf tal como um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um grupo alquilsulfonilo com la? átomos ae carbono ou um grupo arilsulfonilo tal como um grupo benzeno-sulfonilo, um grupo tolueno-sulfonilo; o símbolo R3 tem os significados definidos antes na fórmula geral (I) tal como R3 ou um grupo que contém boro representado pela fórmula geral (IV) -B(R4)R5 (IV) na qual os símbolos R4 e R5 representam, cada um, um átomo de flúor ou um grupo alquilcarboniloxi inferior; e o símbolo R2 tem os significados definidos antes na fórmula geral (I). com um composto representado pela fórmula geral (V): /Rl H-N <v)

N~H 18 (na qual o símbolo R1 tem os significados defini.dos antes na fórmula geral (I) com a excepção de o símbolo Pr pode cornar-se um grupo protector representado pelo símbolo Rx tío átomo de azoto, e o grupo protector representado pelo símbolo Rx e um grupo utilizado de uma maneira geral neste domínio, incluindo os seus exemplos concretos grupo alcoxicarbonilo (substituído) tal como um grupo butoxicarbonilo terciário e um grupo 2,2,2-tricloroetoxi-carbonilc; ura grupo arai-quiloxicarbonilo (substituído) tal como um grupo benzil-oxicarbonilo» um grupo parametoxibenzi-loxicarbonJlo e um grupo paran.it robenzí loxícarbon il o; um grupo aciio (substituído) tal como um. cjrupo acetilo, um grupo metoxiscetílo, um grupo trifluoroacetilo, um grupo cloroaoetilo, um grupo pívaloílo, um grupo formilo e ura grupo benzoilo; um grupo alquilo (substituído) ou um grupo aralquilo (substituído tal como um grupo butilo terciário, um grupo benzilo, um grupo paranitrobenzilo, um. grupo parametox.íbenzi lo e um grupo rrífenilmetilo; um grupo éter (substituído) tal como um grupe metoximetí.lo, um grupo terciário, uru grupo butoxíroetilo, um grupo tetra-hidropiranilo e um grupo 2,2,2-tricloro-etoximetilo; e um grupo sililo substituído tal como um grupo trimetilsililo, um grupo isopropildimetilsililo, um grupo butildimetilsili-lo terciário, um grupo tribenzilsililo e um grupo butildifenilsililo terciário), ou um seu sal de adição de ácido.

Quando o símbolo R3 representa um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoximetilo com 2 a 7 átomos de carbono ou em combinação com um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenilo, realiza-se a sua conversão no ácido carboxílico correspondente sob condições acídicas correntes ou condições básicas correntes para a hidrólise do éster carboxílico e, se for necessária a desprotecção, elimina-se o grupo protector sob uma condição 19 apropriada correspondente para o grupo protector, obtendo-se assxni o composto cie interesse representado pela fórmula gerai. ( T ! \ “

Quando o símbolo RJ no composto de fórmula geral (III; é o composto representado pela fórmula geral (IV), ele pode ser convertido no ácido carboxíiieo correspondente mediante realização de um tratamento com. um composto ácido ou básico apos reacçáo cie substituição com o composto de fórmula geral (III) e (V).

Pode realiza-se a reacçáo de substituição do composto de fórmula gerai (III) com o composto de fórmula geral (V) com ou sem um solvente. 0 solvente a ser utilizado não ê parti culariusnte limitado, com a condição que seja inerte relatrvãmente à reacção. Exemplos típicos de um solvente apropriado incluem dirneti l~sulfóxido, pirid.ina, acetonitrilo, etanol, clorofórmio, dimetiIformamida, dimet ilacet amida, N-mefcilpirrolidona, tetra-hidrofurano, água e 3-metoxibutanol-Estes solventes podem ser utilizados sozinhos ou sob a forma de uma sua mistura.

Pode realizar-se a reacção, de uma maneira geral, a uma temperatura compreendida na gama entre a temperatura ambiente e 200 °C, de preferência compreendida entre 25 °C e 150 °C. 0 tempo de reacção encontra-se compreendido entre 30 minutos e 48 horas, e a reacção está completa geralmente ao cabo de um período compreendido entre 30 minutos e 2 horas. É vantajoso realizar a reacção na presença de uma base inorgânica ou orgânica como agente de fixação de ácido, por exemplo, base inorgânica tal como carbonatos de metais alcalinos (por exemplo carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio), carbonatos de metais alcalino-terrosos (por exemplo, carbonato de cálcio e carbonato de 20 magnésio}, hidrogenocarbonato de metais alcalinos i por exemplo, bidrogenocar Donato de lí tio, h i d r ogenaca rbonat o de sódio e hidrogenocarbonato de potássio) ou hidrogenocarbonato de metais alcalino-terrosos (por exemplo, hidrogenocarbonato de cálcio e hidrogenocarbonato de magnésio); e composto orgânico básico tal como t ri aIqu ilami n a (por exemplo, triet ilaitd.no , 11 ibuti lamina e di isopropiletilamina) ou ura composto hetercci c 1 ico que contém azoto (por exemplo, piridina, dime t r Iam i nop i r í di na, N-aiqu.i Imorfolina, N-aiquilpiperídina e 1,8-diazabicicloundeceno}.

Visto que o composto de fórmula gerai (V) possui um átomo de carbono assimétrico, ele pode existir em formas opticamente activas, e podem produzir-se os seus compostos racémicos de acordo com o processo descrito na patente de invenção japonesa JP-A-64-56673. Nesse caso, o composto de fórmula geral (I) com um composto da presente invenção torna-se uma mistura de diastereómeros. Quando se administra o composto de acordo com a presente invenção a um ser humano ou animais, é apropriado proceder à administração de um diastereómero puro. Pode separar-se a mistura diastereomérica de fórmula geral (I) de acordo com a presente invenção num diastereómero individual puro mediante utilização de um processo conhecido. Ά este respeito, pode preparar-se um composto opticamente activo de fórmula geral (V) por diversos processos, e, muito embora não particularmente limitado, pode sintetizar-se de preferência pelo processo indicado no Exemplo de Referência. O composto de acordo com a presente invenção possui uma excelente actividade antibacteriana contra bactérias Gram-negativas e Gram-positivas e mostra excelentes propriedades íarmacoeinéticas e de segurança e, de entre os compostos de fórmula geral (!}, é apropriado um composto em que o símbolo P“ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amíno ou um sal de adição de ácido ou um seu hidrato e é pareicularmente apropriado um composto em que o símbolo Pb iepresenta um grupo ami.no ou um seu sal de adição de ácido ou um seu hidrato. Exemplos concretos do composto apropriado são os seguintes. hei do 10- (1 - amíno- 3-a zabi ciclo [3.1.0] hexan-3--xl) -9- fluoro-2, 3 - d i - h .1. d r o - 3 - ;S) -metil~7-oxo-7H-pirido [1,2,3-de ] ben-zoxa-zina-6-ca.rboxílico, e

Acido 6-amino-]0-(i-amino-3-azabiciclo[3.1,0]hexan-3- íl) -9-fiuoro--2, 3-di-hidro-3- (S) -metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-benzoxazina-6-carboxílico.

Visto que o composto de acordo com a presente invenção possui fortes acções antibacterianas, ele pode ser utilizado como fármacos para uso em corpos humanos, animais e peixes ou como conservantes de produtos químicos agrícolas e alimentos.

Quando o composto de acordo com a presente invenção é utilizado como um fármaeo para corpos humanos, a sua dosagem encontra-se compreendida na gama geralmente entre 5 mg e 1 g, de preferência entre 100 mg e 300 mg, por dia por adulto. A sua dosagem como fármaeo para animais varia na dependência da finalidade da sua administração (tratamento ou prevenção), do tipo e do tamanho de cada animal a ser tratado e do tipo e do grau de cada bactéria patogénica infectada, mas a dosagem pode encontrar-se compreendida na gama geralmente entre 1 mg e 200 mg, de preferência entre 5 mg e 100 mg, por 1 kg de peso do corpo por dia. 22 A dose diária pode ser utilizada uma vez ao ai a ou dividindo em 2 a 1 doses por dia. Conf o arte a ocasião assim o exigir» a dose diária pode exceder o 1imite mencionado anteriormente.

Visto que o composto de acordo com a presente invenção é act.ivo centra uma ampla gama de mucrcrginísraos que provocara várias doenças í nfecciosas, ela pede t ratar-se, prevenir ou aliviar doenças induzidas por esses patogeneos.

Exemplos concretos de bactérias e microrganismos bacterióides sobre os quais o composto de acordo com a presente invenção eficaz incluem aqueles que pertencem ao género Staphylococcus, Streptococcus pyogens, hemolitic streptococci, enterococcus, pneumococcus, os que pertencem ao género Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, os que pertencem ao género Citrobacter, os que pertencem ao género Shigella, Klebsiella pneumoniae, os que pertencem ao género Enterobacter, os que pertencem ao género Serratia, os que pertencem ao género Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, os que pertencem ao género Acinetobacter, os que pertencem ao género Campylobacter, Chlamydia trachomatis e similares.

Exemplos concretos de doenças que podem ser induzidas por estes agentes patogénicos incluem foliculite, furúnculo, carbúnculo, erisipela, fleimão, linfangite, panarício, abcesso subcutâneo, hidradenite, acne conglobata, ateroma infeccioso, abcesso peri-rectal, mastite, infecções secundárias superficiais após danos, danos por queimaduras, feridas de operações e similares, faringite, bronquite aguda, tonsilite, bronquite crónica, bronquiectase, bronquiolite difusa, infecção secundária de doença respiratória crónica, pneumonia, pielonefrite, cistite, prostatite, epididimite, 23 aretríte gcnococal, uretrice não específica, coiecistite, colangite, disenteria bacilar, enterite, adnexlte uterina, infecção intrauterina, barfol.inibe, blefarite, hordeolum, áacriocistite, rarsadenite, ulcera cóxnea, otite média, sinusite, periodentite, pericotonite, infecções dos maxilares, peritoníte, endocardíte, septicemia, meningite, infecção da pele; e similares. 0 composto inventivo e igualmente eficaz contra diversos microrganismos que provocam doenças infecciosas em animais, tais como as que pertencem ao género Escherichía, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma e similares.

Exemplos concretos de tais doenças incluem colibacilose, doença pullorum, paratifóide aviária, cólera aviária, coriza infecciosas, estafilococose, infecção por Mycoplasma e similares no caso de aves; colibacilose, salmonelose, pasteurolose, infecções por Haemophilus, rinite atrófica, epidermite exudativa, infecção por Mycoplasma e similares no caso de porcos; colibacilose, salmonelose, septicemia hemorrágica, infecção por Mycoplasma, pleuropneumonia bovina, mastite bovina e similares no caso de gado vacum; colisepticemia, infecção por Salmonella, septicemia hemorrágica, empiema uterino, cistite e similares no caso de cães; e pleurisia exudativa, cistite, rinite crónica, infecção por Haemophilus, diarreia dos gatinhos, infecção do Mycoplasma e similares no caso de gatos.

Pode preparar-se a composição antibacteriana que compreende o composto de acordo com a presente invenção mediante uma escolha de uma preparação apropriada dependendo de cada processo de administração e utilizando geralmente vários processos de preparação usados na generalidade. No que 24 diz respeito às formas de dosagem da composição antibacteriana que utiliza um composto de acordo com a presente invenção como seu agente principal, podem exemplificar-se como composições orais os comprimidos, os pós, os grânulos, as cápsulas, as soluções, os xaropes, os elixires, as suspensões oleosas ou aquosas e similares.

Relativamente às injecções, pode utilizar-se na preparação um agente estabilizante, um agente anti-séptico, um agente solubilizante e similares, ou uma solução que pode conter estes agentes auxiliares pode encontrar-se contida num recipiente e formar uma composição sólida mediante liofilização ou meios similares para voltar a ser dissolvida quando utilizada. Além disso, uma dose individual pode encontrar-se contida no recipiente individual ou doses múltiplas que podem encontrar-se contidas no mesmo recipiente.

De igual modo, as soluções, as suspensões, as emulsões, as pomadas, os geles, os cremes, as loções, os sprays e similares podem ser exemplificados como composições para uso externo.

As composições sólidas podem conter aditivos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e conjuntamente com o composto activo e podem ser preparadas, por exemplo, mediante mistura do composto com aditivos escolhidos eventualmente de outras cargas, agentes extensores, ligantes, agentes desintegrantes, agentes intensificadores da solubilização, agentes molhantes, agentes lubrificantes e similares.

Como composições líquidas, podem exemplificar-se soluções, suspensões, emulsões e similares, que podem conter 25 um agente de suspensão, um agente emulsionante e similares como aditivos.

Exemplos do método de administração do composto de acordo com a presente invenção aos animais incluem um método de acordo com o qual se administra directamente por via oral ou mediante mistura do mesmo com a ração e similares, um método em que se transforma numa solução e se administra então directamente por via oral ou mediante mistura com a água para beber, com a ração e similares. E um método em que é administrado mediante injecção.

Relativamente às composições farmacêuticas para utilização na administração do composto da presente invenção a animais, ela pode fazer-se eventualmente sob a forma de pós, subtilaes finas, pós solúveis, xaropes, soluções ou injecções recorrendo a técnicas geralmente utilizadas neste domínio.

Exemplos da formulação da preparação são indicados a seguir. QUADRO 1

Exemplo de preparação 1 (cápsulas):

Composto do Exemplo 2 Inventivo 100,0 mg

Amido de milho 23,0 mg CMC cálcio 22,5 mg

Hidroximetilcelulose 3,0 mg

Estearato de magnésio_1,5 mg

Total 150,0 mg 26

Exemplo de preparação 2 (soluções):

Composto do Exemplo 2 Inventivo 1-10 g

Acetato de sódio ou hidróxido de sódio 0,5-2 g

Paraoxibenzoato de etilo 0,1 g ___________Água purificada_ _ _87,9-98,4 g

Total 100 g

Exemplo de preparação 3 (pós para utilização em mistura de alimentação): 1-10 g 98,5-89,5 g _0,5 g 100 g

Composto do Exemplo 2 Inventivo Amido de milho

Anidrido silício macio ___

Total

MELHOR MODO DE REALIZAR A INVENÇÃO

Indicam-se a seguir exemplos da presente invenção a titulo ilustrativo e não de modo nenhum limitativo. A este respeito, mediu-se a actividade antibacterina de cada composto de interesse de acordo com o método convencional especificado pela Japan Society of Chemotherapy, com os resultados indicados no Quadro 2 sob a forma de valores CIM (μς/πιΐ) .

[Exemplo de Referência A-l] N-(2-Cianoetil)-N-[(IS)-feniletil]-3-amino-l,2-propanodiol

Adicionou-se glicidol (37 g, 0,5 mol) a uma solução de (S) - (-) -feniletílamino (75 ml, 0,58 mmol) em 500 ml de etanol, que se arrefeceu com um banho de gelo e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 minutos e em 27 seguida arrefeceu-se a refluxo durante 62 horas. Misturou--se esta mistura com 40 ml de acrilonitrilo e aqueceu-se novamente a refluxo durante 45 horas e em seguida concentrou-se a solução reaccional. Aplicou-se o resíduo resultante a uma coluna cromatográfica de gel sílica para se obter 121 g (84%) do composto do título a partir do eluído de metanol a 5%-clorofórmio. Ή-WMR (CDCI31 is: 141 - 148 (3 H. mi 2.30 - 2.50 í2 H. mi 2.60 - 3.25 >A H. mi. 3.41 - 3.46 (1 H. mi. 3.68- 3.78 i2 H. m). 3.93-4.02 |1 H. m), 7.2? - 7.40(S H. mi [Exemplo de Referência A-2] N-(2-Cianoetil)-N-[(IS)-feniletilj-3-amino-l,2-dibromopro- pano

Adicionou-se trifenilfosfina (57,71 g, 0,22 mmol) e tetrabrometo de carbono (73 g, 0,22 mol) a uma solução de de N-(2-cianoetil)-N-[(IS)-feniletil]-3-amino-l,2-propano-diol (24,8 g 0,1 mol) em 400 ml de benzeno e aqueceu-se a mistura reaccional até à temperatura de 90°C enquanto se agitou. Recolheu-se a solução sobrenadante, evaporou-se o solvente e aplicou-se o resíduo resultante a uma coluna cromatográfica de gel de sílica. Obteve-se uma porção de 38 g (100%) do composto do título a partir do eluído de n-hexano:acetato de etilo = 4:1. 1H-MMR íCDCIj) j>: 1.43- 1.46 (3 H. mi. 2.35 - 2.44 .;2 H. m>. 2.82 - 2.96 ξ'3 H. m>. 3.14-3.27 {1 H, m). 3.67-4.15 t4 H. m), 727 - 7.40 (S H. m).

[Exemplo de Referência A-3] l-Ciano-3-[(IS)-feniletil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano A uma solução de N-(2-cianoetil)-N-[(IS)-feniletil]-3--amino-1,2-dibromopropano (37,4 g, 0,1 mol) em 700 ml de tolueno adicionou-se, gota a gota, um solução de IM-tetra- 28 -hidrofurano (220 ml, 0,22 mol) de (bistrimetilsilil)-amida de sódio enquanto se arrefeceu com um banho gelo e agitou--se a mistura reaccional à mesma temperatura durante 20 minutos. Uma vez terminada a reacção, adicionaram-se, gota a gota, 100 ml de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio à solução reaccional que se aqueceu subsequentemente até à temperatura ambiente. Isolou-se a camada orgânica, lavou-se com salmoura e em seguida secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente e aplicou-se o resíduo resultante a uma cromatografia de coluna sobre gel de sílica. Obteve-se uma porção de 7,93 g (37%) do composto do título de polaridade inferior (Fr. 1) a partir do eluído de n-hexano: acetato de etilo 9:1, e em seguida 7,85 g (36%) do composto do título de polaridade superio (Fr. 2).

Fr. 1: •1H-NMR ICDCy. 8:1.09(1 H. dd. J = 4.5. 6.3 Hz). 1.2© [3 H, d J = 6.4 Hz). 1.57 (1 H. t. J = 4.5 Hz.). 1.Ô5-1.99 (1 H. m). 2.27 (1 H.dd. J =3.9. S.8 Hz). 2.61 (1 H. d. J = 8.8 Hz). 2.®? (1 H,d. J = 9.8 Hz). 3.33 - 3.38 <2 H. m). 7.21 - 7.31 (5 H. mi. Fr. 2: 1H-NMR (CDCy 6:1.09(1 H. dd. J = 4.9. 8.3 Hz). 1.29 (3 H. d. J = 6.4 Hz). 1.55 - 1.58 (1 H, m;>. 2.04 - 2.09 <; 1 H. m). 2.35 (1 H. d. J = 8.8 Hz). 2.53 (1 H. dd. J = 3.9.9.3 Hz). 2.86(1 H.d. J =9.3 Hzi. 3.18 (1 H. d. J =9.3 Hz). 3.32 - 3.37 |1 H. mi). 7.21 - 7.32 (5 H. m).

[Exemplo de Referência A-4] Ácido 3-[(IS)-feniletil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-l-carbo-xílico (Fr. 1) A uma solução de l-ciano-3-[(IS)-feniletil]-3-azabiciclo [3.1.0] hexano (Fr. 1; 5,6 g, 26,4 mmol) em 50 ml de metanol adicíonaram-se 50 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio 2N e aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante 30 horas. Evaporou-se o metanol e lavou-se o resíduo resultante com clorofórmio (30 ml x 2), ajustou--se até pH 3 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se em seguida com n-butanol (80 ml x 3). Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio, e em seguida evaporou-se o solvente para se 29 obter 6,11 g (100%) do composto do titulo bruto. Utilizou-se este último directamente na reacção subsequente.

[Exemplo de Referência A-5] Ácido 3-[(IS)-feniletil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-l-carbo-xilico

Submeteu-se o composto Fr. 2 à mesma reacção que se indicou no Exemplo de Referência A-4.

[Exemplo de Referência A-6] 1-Terc.-butoxicarbonilamino-3-[3-[(IS)-feniletil]-3-azabi- ciclo[3,1.0]hexano (Fr. 1)

Adicionou-se azidato de difenilfosforilo (9,99 g, 34,3 mmol) e trietilamina (4,23 g, 36,9 mmol) a uma solução de 200 ml de butanol terciário do ácido 3-[(IS)-feniletil]-3--azabiciclo[3.1.0]hexano-l-carboxílico (Fr. 1; 6,11 g, 26,4 mmol) e aqueceu-se a mistura a refluxo durante 4 horas. Após arrefecimento, evaporou-se o solvente e misturou-se o residuo resultante com 200 ml de acetato de etilo. Lavou-se a mistura com salmoura saturada (50 ml x 2) e em seguida secou-se sobre sulfato de sódio. Evaporou-se o solvente e aplicou-se o residuo resultante a uma cromatografia de coluna sobre gel de sílica. Obteve-se uma porção de 3,19 g (40%) do composto do título a partir do eluído de n-hexano:acetato de etilo = 4:1. Ή-NMR (CDCIU 0.67 - 0.71 (1 H, m). 1.25 - 1.31 (4 H. mi. 1.45 (9 H. s}. 1.60 {1 H. brsj, 2.30 -2.38(1 H. m). 2.51 -2.58 (2 H. m). 3.20 - 3.35 {2 H. m). 4.S6 f 1 H. brsj 7.20 - 7.29 íS H, mi.

[Exemplo de Referência A-7] 30 1-Terc.-butoxicarbonilamino-3-[(IS)-feniletil]-3-azabici-clo[3.1.0]hexano (Fr. 2)

Submeteu-se o composto Fr. 2 à mesma reacção que se descreveu no Exemplo de Referência A-6. 1H-NMR |'CDCI3J »: 0.58 - 0.71 (1 H. ml 1.25 (3 H. d, J = -3.4 Hz). 1.3919 H. sj. 1.50 -1.72 (2 H. nu 2.28 j 1 H. d. J = 8.3 Hz), 2.56 - 2.62 (2 H. m). 3.08 - 3.15(1 H. m). 3.30 - 3.38 j1 H. m). 4.62(1 H. brs). 7.13-7.37(5 H. m).

[Exemplo de Referência A-8] 1-Terc.-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Fr. 1) A uma solução de 1-terc.-butoxicarbonilamino-3-[(IS)--feniletil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Fr. 1; 3,1 g, 10,26 mmol) em 50 ml de etanol adicionou-se 3 g de paládio a 10% sobre carvão e submeteu-se a mistura durante 3 horas a uma hidrogenação catalítica à pressão de 4 atmosferas, enquanto se aqueceu o reactor com uma lâmpada de infravermelhos. Uma vez removido o catalisador mediante filtração, evaporou-se o solvente para se obter 2,04 g (100%) do composto do título. 1H-NMR(CDCI3)S:0.85-1.44(2H. m). 1.44(9Ή, s).. 1.44-1.70(1 H,mj.2.95 - 3.34 (4 H. m). 5.08(1 H.fars). [Exemplo 1] Ácido_10-(1-amino-l-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro- -2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2, 3-de] [1,4]- -benzoxazina-6-carboxílico A uma solução de ácido 9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3--(S)-meti1-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-car-boxílico BF2, quelato (900 mg, 2,74 mmol) em 10 ml de sulfóxido de dimetilo adicionou-se 1-terc.-butoxicarbo-nilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano (Fr. 1; 800 mg, 4 mmol) e trietilamina (690 mg) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 23 horas. Após evaporação da trietilamina sob pressão reduzida, misturou-se o resíduo assim obtido com 31 80 ml de água e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. Lavaram-se os cristais assim precipitados com água, e selaram-se mediante filtração e dissolveram-se numa mistura de metanol: água = 4:1 (300 ml), e misturou-se a solução resultante com 20 ml de trietilamina e aqueceu-se a refluxo durante 3,5 horas. Evaporou-se o solvente sob pressão reduzida, misturou-se o resíduo obtido com 300 ml de clorofórmio, lavou-se com ácido cítrico a 10% (70 ml x 2) e secou-se sobre sulfato de sódio após o que se evaporou o solvente sob pressão reduzida. Misturou-se o resíduo assim obtido com 20 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 minutos, após o que se alcalinizou a mistura mediante adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20%, em seguida ajustou-se até pH 7,2 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com clorofórmio (200 ml x 3) . Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter 980 mg do composto do título. Mediante recristalização deste último a partir de uma solução aquosa de amoníaco a 28%-etanol, obtiveram-se 830 mg (85%) do composto do título. ''H-NMR 10.1 N NaOD: t 0 71 - 0.74 11 H, m). 0.79 - 0.83 (1 H. ml 1.37 -1.41 j 1 H. mi. 1.45|3 H. d. J = 6.84 Hz). 3.47 -3.50 {2 H. m). 3.56 - 3.87 12 H. m). 4.26 [1H. d. J = 10.74 Hz). 4.43(1 H.d. J = 10.74 Hz). 4.50-4.60 (1 H.m). 7.38 (1 H.d. J = 13.67 Hzí.Ô.30 (1 H. si.

Ponto de fusão: 212 - 216° (decomp.) [ji]d =-14.45' (c =0.595,0.1 N NaOH)

Análise elementar; para Ci8Hi8FN304 :

Calcu.: C, 60,16; H, 5,05; N, 11,69

Encontrada: C, 60,13; H, 5,18; N, 11,45 [Exemplo 2] Ácido 8-amino-lQ-[l-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9--fluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazina-6-carboxílico (isómero A) 32 A uma solução de ácido 9,10-difluoro-2,3-di-hidro-3--(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-car-boxílico (200 mg, 0,68 mmol) em 5 ml de sulfóxido de dimetilo adicionaram-se 1-terc.-butoxicarbonilamino-3-aza-biciclo- [3.1.0]-hexano (Fr. 1; 270 mg, 1,36 mmol) e trietilamina (1 ml) e aqueceu-se a mistura reaccional à temperatura de 100°C durante 24 horas. Após evaporação do solvente sob pressão reduzida, misturou-se o resíduo assim obtido com 50 ml de clorofórmio, lavou-se a solução resultante com ácido cítrico a 10% (20 ml x 2) e secou-se sobre sulfato sódio e em seguida evaporou-se o solvente sob pressão reduzida. Misturou-se o resíduo assim obtido com 5 ml de ácido clorídrico concentrado e agitou-se à temperatura ambiente durante 5 minutos e lavou-se a mistura reaccional com clorofórmio (30 ml x 3), alcalinizou-se mediante adição de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20%, em seguida, ajustou-se até pH 7,2 com ácido clorídrico concentrado e extraiu-se com clorofórmio (50 ml x 3). Secou-se o extracto sobre sulfato de sódio e evaporou-se o solvente sob pressão reduzida para se obter 201 mg do composto do título bruto. Mediante recristalização deste último a partir de uma solução aquosa de amoníaco a 28%-etanol, obtiveram-se 160 mg (63%) do composto do título. *;0.1 N NaOD) ík 0.65 -0.7611 H, m). 0.78 -0.79 fl H. m). 1.33-1.3St1 H,m>. 1.40 (3 H. d. J =6.84 Hz:·. 3.40 -3.52 |3H, ml.3.60-3.65(1 H. m;·. 3.06(1 H,d. J= 10.74 Hz).4.27Π H.d.J= 10.74 Hz).4.3S-4.3D Π H. m). 6.12(1 H. si.

Ponto de fusão: >224°C (decomp.)

Análise elementar; para Ci8Hi9FN4O4‘0,25H20:

Calcul.: C, 57,06; H, 5,19; N, 14,79

Encontrara: C, 56,92; H, 5,27; N, 14,63 33 QUADRO 2

Bactéria/Composto (Exemplo N.°) 1 A E coéi. NIHJ <0.003 0.006 S. fíexneii. 2A 5503 <0.003 0.013 Pr. vulgaris. 08601 <0.003 0.006 Pr mirabiiis. IFO-3849 0.025 0.05 Ser. marcescens. 10100 0.05 0.05 Ps. aeruginosa. 32104 0.10 0.10 Ps. aeruginosa. 32121 0.05 0.05 S. maiiophifía. II D-1275 0.10 0.39 S. aureus. 209P 0.006 0.025 S. epidermidis. 56500 0.025 0.10 Str. pyogenes. G-36 0.05 0.20 Sir. faecalis. ATCC-19433 0.10 0.20 S. aureus. 870307 0.20 1.56 S. pneumoniae. J24 0.025 0.20

Bactéria/Composto (Exemplo N.°) 2 B E coil, NIHJ <0.003 <0.003 S. fíexneii. 2A 5503 <0.003 0.013 Pr. vulgaris. 08601 0.013 0.025 Pr. mirabiiis, IFO-3849 0.015 0.10 Ser marcescens. 10100 0.10 0.05 Ps. aeruginosa. 32104 0.20 0.10 Ps. aeruginosa. 32121 0.10 0.05 S. masiophiiia. II D-1275 0.05 0.20 S. aureus. 209P <0.003 0.006 S. epidermidis. 56500 0.013 0.05 Str. pyogenes. G-36 0.10 0.20 Str. faecalis. ATCC-19433 0.10 0.10 S. aureus. 870307 0.10 0.78 S. pneumoniae. J24 0.025 0.10 Nota: Cada um dos compostos A e B comporta um grupo 6-amino-azabiciclo[3. 1.0]hexan- 3-ilo na posição 10, e os outros substituintes que não nesta posição do composto A são os mesmos que os do composto de fórmula geral 1 / e os do composto B com os do composto 2. 34

APLICABILIDADE INDUSTRIAL

Deste modo, tal como foi descrito no que antecede, o composto de acordo com a presente invenção possui uma excelente actividade antibacteriana contra uma vasta gama de bactérias Gram-negativas e Gram-positivas, apresentando uma forte actividade antibacteriana particularmente contra bactérias Gram-positivas, mais particularmente contra as bactérias resistentes à quinolona. Além disso, o composto de acordo com a presente invenção possui tanto excelente farmacocinética como elevada segurança, de modo que é excelente como um composto antibacteriano. Devido às excelentes propriedades citadas anteriormente, o composto de acordo com a presente invenção é útil como um agente antibacteriano para utilização no tratamento de doenças infecciosas e pode ser utilizado eficazmente para a preparação de fármacos.

Lisboa, 22 de Setembro de 2006

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos representados pela fórmula geral (I):

   na qual o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, em que o referido grupo alquilo pode comportar um substituinte escolhido de entre o grupo que consiste em átomos de halogéneo e grupos hidroxilo, grupos alquiltio com 1 a 6 átomos de carbono e grupos alcoxi com 1 a 6 átomos de carbono; o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, em que o referido grupo amino pode comportar um ou dois substituintes escolhidos de entre o grupo que consiste em grupos formilo, grupos alquilo com 1 a 6 átomos e um grupo acilo com 2 a 6 átomos de carbono; e 0 símbolo R3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo fenilo, um grupo acetoximetilo, um grupo pivaloiloximetilo, um grupo etoxicarbonilo, um grupo colina, um grupo dimetilaminoetilo, um grupo 5-indanilo, um grupo ftalidinilo, um grupo 5-alquil-2-oxo-l,3-dioxol-4-ilmetilo, um grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, um grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, um grupo alcoximetilo com 2 a 7 átomos de carbono ou um grupo fenilalquilo constituído por um grupo alquileno com 1 a 6 átomos de carbono e um grupo fenilo, e os sais, hidratos e formas estereoquimicamente puras destes compostos. 1
2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo R2 na fórmula geral (I) representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino.
3. 3. Ácido 10-(l-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9- fluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de]-benzoxazina-6-carboxílico, um seu éster, um seu sal, um seu hidrato e/ou um seu isómero puro.
4. 4. Ácido 8-amino-10-(l-amino-3-azabiciclo[3.1.0]he-xan-3-il) -9-fluoro-2,3-di-hidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-piri-do[1,2,3 — de]benzoxazina-6-carboxílico, um seu éster, um seu sal, um seu hidrato e/ou um seu isómero puro.
5. 5. Composição farmacêutica que compreende, como ingrediente activo, pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4.
6. 6. Agente antibacteriano que compreende, como ingrediente activo, pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4.
7. 7. Utilização de pelo menos um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 4 para a preparação de uma composição farmacêutica.
8. 8. Utilização de acordo com a reivindicação 7 para o tratamento de doenças infecciosas. Lisboa, 22 de Setembro de 2006 2