KR100529815B1 - 피리도벤즈옥사진 유도체 및 이를 포함하는 항균제 - Google Patents

피리도벤즈옥사진 유도체 및 이를 포함하는 항균제 Download PDF

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KR100529815B1 KR10-1999-7002638A KR19997002638A KR100529815B1 KR 100529815 B1 KR100529815 B1 KR 100529815B1 KR 19997002638 A KR19997002638 A KR 19997002638A KR 100529815 B1 KR100529815 B1 KR 100529815B1
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Abstract

본 발명은 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 강력한 항균 활성을 가지고, 또한 뛰어난 체내 동태와 안전성을 겸비한 유도체를 제공하며, 우수한 약제학적 제제를 제공한다.
하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염, 이들의 수화물, 또는 이들을 활성 성분으로 하는 항균제.
화학식 I
상기식에서,
R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(여기서, 알킬 그룹은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다)이고,
R2는 수소원자 또는 아미노 그룹(여기서, 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있다)이며,
R3은 수소원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 구성되는 페닐알킬 그룹이다.

Description

피리도벤즈옥사진 유도체 및 이를 포함하는 항균제 {Pyridobenzoxazine derivatives and antibacterial agent comprising the same}
본 발명은 1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일 그룹을 치환체로서 갖는, 우수한 항균 활성과 뛰어난 체내 동태 및 높은 안전성을 갖는 피리도벤즈옥사진 유도체에 관한 것이며, 당해 화합물을 함유하는 약제, 항균제 및 항균용 제제에 관한 것이다.
퀴놀론계 합성 항균제는, 노르플록사신(Norfloxacin)의 발견 이래, 항균 활성과 체내 동태가 개선되었고, 거의 대부분의 전신계 감염 질환에 효과적인 화학요법제로서 많은 화합물이 임상 현장에서 제공되고 있다.
최근 수 년 동안 퀴놀론계 합성 항균제에 대한 저 감수성균이 증가하고 있는 것이 임상 현장에서 문제점이 되고 있다. 예를 들면, β-락탐계 항생 물질에 비감수성인 황색 포도상구균(MRSA)과 같이 퀴놀론계 합성 항균제 이외의 약제에 내성을 갖는 균이 퀴놀론계 항균제에도 저 감수성이 되는 예가 증가하고 있다. 따라서, 임상 현장에서는 유효성이 더욱 높은 약제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 퀴놀론계 합성 항균제에는 비스테로이드성의 항염증제와 동시에 복용하는 경우 경련이 유발되는 부작용이나 광 독성 등의 부작용이 밝혀졌으며, 결과적으로 당해 분야에서는 안전성이 보다 높은 퀴놀론계 항균제의 개발이 요구되고 있다.
본 발명에 관련된 3-아자비사이클로[3.1.0]헥실아민으로부터 유도되는 치환체를 갖는 퀴놀론 카복실산 유도체가 기재된 문헌으로서는, 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(소)64-56673호 및 제(평)7-48367호가 있다(본원에서, 용어 "JP-A"는 "미심사된 일본 공개특허공보"를 의미한다). 이들 공보에는 하기 화학식의 화합물이 기재되어 있으나, 퀴놀린 골격을 갖는 화합물만이 기재되어 있을 뿐이며, 후술하는 본 발명의 피리도벤즈옥사진 골격을 갖는 화합물은 기재되어 있지 않다.
또한, 일본 공개특허공보 제(평)3-86875호 및 제(평)7-149758호에는 하기 화학식의 화합물이 개시되어 있지만, 여기에는 본 발명의 화합물이 구체적으로 기재되어 있지 않다.
상기식에서,
A, R3, R6, R7, R9, R10, R25, R', W 및 Y는 알킬 그룹 등의 각종 치환체이다( 단, 상기 화학식의 화합물에 관한 치환체의 정의는 본 발명의 화합물과는 관계가 없다).
또한, 일본 공개특허공보 제(평)3-86875호 및 제(평)7-149758호에는 피리도벤즈옥사진 골격을 갖는 하기 화학식 A의 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 이들 공보에는 6-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일 그룹을 10 위치의 치환체로 하는 피리도벤즈옥사진 유도체는 구체적으로 기재되어 있으나, 본 발명의 1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일 그룹을 10 위치의 치환체로 하는 피리도벤즈옥사진 유도체는 구체적으로 기재되어 있지 않다. 또한, 본 발명의 1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일 그룹을 10 위치의 치환체로 하는 피리도벤즈옥사진 화합물의 뛰어난 체내 동태 및 안전성에 대해서도 전혀 기재되어 있지 않다.
(상기 화학식 A의 화합물에 관한 치환체의 정의는 본 발명의 화합물과는 관계가 없다.)
상기 관점에서, 본원 발명자들은 항균 활성이 탁월하고 유효성이 높으며, 또한 안전성이 우수한 화합물을 제공하고자 집중적으로 연구했다. 그 결과, 하기 화학식 I의 피리도벤즈옥사진 화합물이 상응하는 상기 화학식 A의 구조를 갖는 화합물보다도 우수하다는 사실을 발견하여 본 발명을 완성했다.
즉, 화학식 I의 화합물은 그램 음성균 및 그램 양성균 모두에서 광범위하고 우수한 항균 활성을 가지며, 특히 퀴놀론 내성균에 대해서도 강력한 항균 활성을 나타냄과 동시에 양호한 체내 동태 및 안전성도 겸비하고 있다는 사실을 발견하였다.
화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
상기식에서,
R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(여기서, 알킬 그룹은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환체를 가질 수 있다)이고,
R2는 수소원자 또는 아미노 그룹(여기서, 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있다)이며,
R3은 수소원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 구성되는 페닐알킬 그룹이다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 입체화학적으로 순수한 화합물인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R2가 수소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산(하기 화학식의 화합물), 이의 에스테르, 이들(카복실산 및 에스테르)의 염 및 이들(카복실산, 에스테르, 카복실산의 염 및 에스테르의 염)의 수화물;
순수한 이성체로 구성되는 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일) -9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들(카복실산 및 에스테르)의 염 및 이들(카복실산, 에스테르, 카복실산의 염 및 에스테르의 염)의 수화물;
R2가 아미노 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산(하기 화학식의 화합물), 이의 에스테르, 이들(카복실산 및 에스테르)의 염 및 이들(카복실산, 에스테르, 카복실산의 염 및 에스테르의 염)의 수화물;
순수한 이성체로 구성되는 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들(카복실산 및 에스테르)의 염 및 이들(카복실산, 에스테르, 카복실산의 염 및 에스테르의 염)의 수화물;
화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 약제;
입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 약제;
입체화학적으로 순수하고 R2가 수소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 약제;
10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 약제;
순수한 이성체로 구성되는 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 약제;
입체화학적으로 순수하고 R2가 아미노 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 약제;
8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 약제;
순수한 이성체로 구성되는 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 약제;
화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 항균제;
입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 항균제;
입체화학적으로 순수하고 R2가 수소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 항균제;
10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 항균제;
순수한 이성체로 구성되는 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 항균제;
입체화학적으로 순수하고 R2가 아미노 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 항균제;
8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3--디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 항균제;
순수한 이성체로 구성되는 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 하는 항균제;
유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 감염 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 감염 질환의 치료방법;
입체화학적으로 순수한 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 감염 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 감염 질환의 치료방법;
입체화학적으로 순수하고 R2가 수소원자인 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 감염 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 감염 질환의 치료방법;
유효량의 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물을 감염 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 감염 질환의 치료방법;
순수한 이성체로 구성되는 유효량의 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물을 감염 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 감염 질환의 치료방법;
입체화학적으로 순수하고 R2가 아미노 그룹인 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 감염 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 감염 질환의 치료방법;
유효량의 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물을 감염 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 감염 질환의 치료방법;
순수한 이성체로 구성되는 유효량의 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물을 감염 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 감염 질환의 치료방법;
약제 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
약제 제조를 위한, 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
약제 제조를 위한, 입체화학적으로 순수하고 R2가 수소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
약제 제조를 위한 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
약제 제조를 위한, 순수한 이성체로 구성되는 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
약제 제조를 위한, 입체화학적으로 순수하고 R2가 아미노 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
약제 제조를 위한 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
약제 제조를 위한, 순수한 이성체로 구성되는 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
약제가 항균제인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물의 상기 용도:
감염 질환의 치료를 위한 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
감염 질환의 치료를 위한, 입체화학적으로 순수한 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
감염 질환의 치료를 위한, 입체화학적으로 순수하고 R2가 수소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
감염 질환의 치료를 위한 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
감염 질환의 치료를 위한, 순수한 이성체로 구성되는 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
감염 질환의 치료를 위한, 입체화학적으로 순수하고 R2가 아미노 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물의 용도;
감염 질환의 치료를 위한 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물의 용도 및
감염 질환의 치료를 위한, 순수한 이성체로 구성되는 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 에스테르, 이들의 염 또는 이들의 수화물의 용도 등에도 관련되어 있다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 각 치환체에 대하여 아래에 설명한다.
치환체 R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹(여기서, 알킬 그룹은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 그룹 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 치환체를 가질 수 있다)이다.
알킬 그룹으로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있지만, 메틸 그룹,에틸 그룹, 노르말 프로필 그룹 및 이소프로필 그룹이 바람직하다. 하이드록실 그룹-치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹은 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있으며, 하이드록시에틸 그룹 및 하이드록시프로필 그룹이 바람직하다.
치환체 R2는 수소원자 또는 아미노 그룹(여기서, 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체를 가질 수 있다)이다.
치환체 R2가 아미노 그룹인 경우, 이것은 통상적으로 사용되는 보호 그룹에의해 보호될 수 있다. 이러한 보호 그룹의 전형적인 예로서는 3급 부톡시카보닐 그룹 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등의 (치환)알콕시카보닐 그룹류; 벤질옥시카보닐 그룹, 파라메톡시벤질옥시카보닐 그룹 및 파라니트로벤질옥시카보닐 그룹 등의 (치환)아르알킬옥시카보닐 그룹류; 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포르밀 그룹 및 벤조일 그룹 등의 (치환)아실 그룹류; 3급 부틸 그룹, 벤질 그룹, 파라니트로벤질 그룹, 파라메톡시벤질 그룹 및 트리페닐메틸 그룹 등의 (치환)알킬 그룹류 또는 (치환) 아르알킬 그룹류; 메톡시메틸 그룹, 3급 부톡시메틸 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 그룹 등의 (치환)에테르 그룹류; 트리메틸실릴 그룹, 이소프로필디메틸실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리벤질실릴 그룹, 3급 부틸디페닐실릴 그룹 등의 치환된 실릴 그룹류(트리알킬실릴 그룹 및 트리아르알킬실릴 그룹, 여기서 이들은 각종 치환체로 치환될 수 있다)가 포함된다. 이들 치환체에 의해 보호된 치환체를 갖는 화합물은 특히 제조 중간체로서 바람직하다. 또한, 본원에서, 용어 "(치환)"이란 "치환체를 가질 수도 있다"라는 의미로 사용된다.
치환체 R3은 수소원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 구성되는 페닐알킬 그룹을 나타낸다.
본 발명의 화합물의 특징은 피리도벤즈옥사진 골격의 10 위치에 하기 화학식의 치환체를 갖고, 본 발명의 화합물은 그램 음성균 및 그램 양성균, 특히 퀴놀론 내성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타냄과 동시에 뛰어난 체내 동태 및 안전성을 겸비한다는 것이다. 하기의 치환체에서, 아미노 그룹이 결합되어 있는 교두보 위치의 탄소원자(1번 위치가 된다)는 비대칭 탄소이고, 따라서 소위 대장체 관계라고 할 수 있는 치환체가 존재하며, 본 발명에는 치환체 모두로부터 유도되는 화합물이 포함된다.
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본 발명의 화학식 I의 화합물에는 디아스테레오머가 존재하므로, 본 발명의 화합물을 사람이나 동물에게 투여할 때에는 순수한 디아스테레오머로 구성되는 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 본원에서 사용되는 용어 "순수한 디아스테레오머로 구성되는"이란 다른 디아스테레오머를 전혀 함유하지 않는 경우 뿐만 아니라 화학적으로 순수한 정도의 경우를 포함하는 것으로 해석된다. 즉, 화합물의 물리상수나 생리활성에 영향이 없는 정도라면 다른 디아스테레오머가 함유될 수도 있다고 해석하는 것이다.
또한, 본원에서 사용되는 용어 "입체화학적으로 순수한"이란, 화합물 등에 있어서 비대칭 탄소원자의 존재로 인해 다수의 이성체 형태로 화합물이 존재하는 경우에, 당해 화합물이 이들 중 1종의 화합물만으로 구성되는 것을 의미한다. 이러한 경우에 있어서도, 용어 "순수한"은 상기한 것과 동일하게 생각할 수 있다.
본 발명의 피리도벤즈옥사진카복실산 유도체는 유리 형태 또는 산부가염 또는 카복실 그룹의 염 형태로 사용할 수 있다. 산부가염으로 사용하는 경우의 예에는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류 또는 아세트산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염 등의 유기산 염류를 들 수 있다.
또한 카복실 그룹의 염으로서는 무기염 또는 유기염이 있으며, 이의 전형적인 예로서는 알칼리 금속염(리튬염, 나트륨염 및 칼륨염), 알칼리 토금속염(마그네슘염 및 칼슘염 등) 또는 암모늄염 등의 무기염; 및 트리에틸아민염, N-메틸글루카민염 또는 트리스(하이드록실메틸)아미노메탄염 등의 유기염을 들 수 있다.
또한, 이들 피리도벤즈옥사진카복실산 유도체의 유리 형태, 산부가염 및 카복실 그룹의 염은 수화물로서 존재할 수 있다.
한편, 카복실산 잔기가 에스테르인 퀴놀론 유도체는 합성 중간체나 프로드럭으로서 유용하다. 예를 들면, 알킬 에스테르류, 벤질 에스테르류, 알콕시알킬 에스테르류, 페닐알킬 에스테르류 및 페닐 에스테르류는 합성 중간체로서 유용하다.
또한, 프로드럭으로서 사용되는 에스테르로서는 생체내에서 용이하게 절단되어 유리 카복실산을 생성하는 에스테르로서, 이의 구체적인 예로서는 아세톡시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐 에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸아미노에틸 에스테르, 5-인다닐 에스테르, 프탈리디닐 에스테르, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 에스테르 및 3-아세톡시-2-옥소부틸 에스테르 등의 옥소알킬 에스테르를 들 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 각종 방법으로 제조할 수 있지만, 이의 바람직한 한가지 예를 들면, 화학식 III의 화합물을 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 산부가염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
상기식에서,
X는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹 또는 벤젠설포닐 그룹 또는 톨루엔설포닐 그룹 등의 아릴설포닐 그룹 등의 이탈 그룹으로서의 기능을 갖는 치환체이고,
R1은 질소원자의 보호 그룹 Rx가 될 수 있다는 것을 제외하면 화학식 I에서 정의한 것과 동일하며, 보호 그룹 Rx는 당해 분야에서 통상 사용되고 있는 것이며, 이의 구체적인 예로서는 3급 부톡시카보닐 그룹 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등의 (치환)알콕시카보닐 그룹류; 벤질옥시카보닐 그룹, 파라메톡시벤질옥시카보닐 그룹 및 파라니트로벤질옥시카보닐 그룹 등의 (치환)아르알킬옥시카보닐 그룹류; 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포르밀 그룹 및 벤조일 그룹 등의 (치환)아실 그룹류; 3급 부틸 그룹, 벤질 그룹, 파라니트로벤질 그룹, 파라메톡시벤질 그룹 및 트리페닐메틸 그룹 등의 (치환)알킬 그룹류 또는 (치환)아르알킬 그룹류; 메톡시메틸 그룹, 3급 부톡시메틸 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹 및 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 그룹 등의 (치환)에테르 그룹류; 및 트리메틸실릴 그룹, 이소프로필디메틸실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리벤질실릴 그룹 및 3급 부틸디페닐실릴 그룹 등의 치환된 실릴 그룹류가 포함되며,
R2는 화학식 I에서 정의한 바와 동일하며,
R3은 화학식 I의 R3과 동일하거나 화학식 Ⅳ의 붕소 함유 그룹이다.
- B (R4) R5
상기식에서,
R4 및 R5는 각각 독립적으로 불소원자 또는 저급 알킬카보닐옥시 그룹이다.
R3이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹의 배합물인 경우, 상응하는 카복실산으로의 전환은 카복실산 에스테르의 가수분해를 일반적인 산성 또는 염기성 조건하에서 실시하고, 탈보호가 필요한 경우에는 보호 그룹에 상응하는 적당한 조건으로 보호 그룹을 제거함으로써 화학식 I의 목적 화합물을 수득한다.
화학식 III의 화합물에 있어서 R3이 화학식 IV의 화합물인 경우에는, 화학식 V의 화합물과의 치환반응을 실시한 후에 산성 또는 염기성 화합물로 처리함으로써 상응하는 카복실산으로 전환시킬 수 있다.
화학식 III의 화합물과 화학식 V의 화합물과의 치환반응은 용매를 사용하거나 또는 사용하지 않고서 수행할 수 있다. 사용되는 용매는, 반응 조건하에서 불활성인 것이라면, 특별히 제한되지 않는다. 적합한 용매의 전형적인 예로서는 디메틸설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 물 및 3-메톡시부탄올이 포함된다. 이들 용매는 단독으로 또는 혼합물로서 사용할 수 있다.
반응온도는 통상적으로 실온 내지 200℃의 온도범위에서 실시할 수 있으며, 25℃ 내지 150℃의 범위가 바람직하다. 반응시간은 30분 내지 48시간이며, 통상적으로는 30분 내지 2시간 내에 완결한다.
반응은 산 수용체로서 무기 염기 또는 유기 염기, 예를 들면, 알칼리 금속 탄산염(탄산리튬, 탄산나트륨 및 탄산칼륨), 알칼리 토금속 탄산염(탄산칼슘 및 탄산마그네슘), 알칼리 금속 탄산수소염(탄산수소리튬, 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨 등) 또는 알칼리 토금속 탄산수소염(탄산수소칼슘 및 탄산수소마그네슘 등) 등의 무기 염기류; 및 트리알킬아민류(트리에틸아민, 트리부틸아민 및 디이소프로필에틸아민 등) 또는 질소 함유 복소환 화합물(피리딘, 디메틸아미노피리딘, N-알킬모르폴린, N-알킬피페리딘, 1,8-디아자비사이클로운데센 등) 등의 유기 염기성 화합물의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다.
화학식 V의 화합물은 비대칭 탄소를 갖기 때문에 광학활성체가 존재할 수 있으며, 이의 라세미 화합물은 일본 공개특허공보 제(소)64-56673호에 기재된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 이 경우에, 본 발명의 화합물인 화학식 I의 화합물은 디아스테레오머의 혼합물이 된다. 본 발명의 화합물을 사람이나 동물에게 투여할 때에는 순수한 디아스테레오머가 바람직하다. 본 발명의 화학식 I의 화합물의 디아스테레오머 혼합물은 공지의 방법을 적용함으로써 순수한 각각의 디아스테레오머로 분리할 수 있다.
이와 관련하여, 화학식 V의 화합물의 광학 활성체는 다양한 방법으로 제조되지만, 참고 실시예에 제시하는 방법으로 바람직하게 합성할 수 있으며, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 항균 활성이 우수하고 뛰어난 체내 동태와 안전성을 겸비하고 있으며, 화학식 I의 화합물 중 R2가 수소원자 또는 아미노 그룹인 화합물, 이의 산부가염 및 이의 수화물이 적합하며, 특히 R2가 아미노 그룹인 화합물, 이의 산부가염 또는 이의 수화물이 적합하다. 구체적인 예로서는 다음 화합물을 들 수 있다.
10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산 및
8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산.
본 발명의 화합물은 강력한 항균 활성을 갖기 때문에 인체, 동물 및 어류용의 의약으로서 또는 농약 및 식품의 보존제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 인체용 의약으로 사용하는 경우, 투여량의 범위는 성인 1일당 50mg 내지 1g이며, 100mg 내지 300mg의 범위가 바람직하다.
동물용으로서의 투여량은 투여 목적(치료 또는 예방), 치료해야 할 동물의 종류 또는 크기, 감염된 병원균의 종류 및 정도에 따라 다르지만, 1일 투여량으로서 일반적으로는 동물의 체중 1kg당 1mg 내지 200mg이며, 5mg 내지 100mg의 범위가 바람직하다.
1일 투여량을 하루 1회 또는 2회 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한, 1일 투여량은 필요한 경우에는 위에서 기재한 양을 초과할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 각종 감염 질환의 원인이 되는 광범위한 미생물류에 대하여 활성이기 때문에, 이들 병원체로 인해 야기되는 질병을 치료하고 예방하거나 경감시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 유효한 박테리아류 또는 박테리아성 미생물류로서는 포도상구균속, 화농연쇄구균, 용혈연쇄구균, 장구균, 폐렴구균, 페프토스트렙토코커스속, 임질균, 대장균, 시트로박터속, 시게라속, 폐렴간균, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 녹농균, 인플루엔자균, 아시네토박터속, 캄피로박터속, 클라미디아 트라코마티스 등을 포함한다.
이러한 병원체로 인해 야기되는 질병으로서는 모낭염, 절양, 부스럼, 단독, 봉소염, 임파관(절)염, 생인손, 피하농양, 땀샘염, 집렴성 좌창, 감염성 분류, 항문주위농양, 유선염, 외상·열상·수술상 등의 표재성 2차 감염, 인후두염, 급성 기관지염, 편도염, 만성 기관지염, 기관지 확장증, 미만성 범세기관지염, 만성 호흡질환의 2차 감염, 폐렴, 신맹신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임균성 요도염, 비임균성 요도염, 담낭염, 담관염, 세균성이질, 장염, 자궁부속기염, 자궁내감염, 발톨린선염, 안검염, 맥립종, 누낭염, 검판선염, 각막궤양, 중이염, 부비강염, 치주조직염, 치관주위염, 악염, 복막염, 심내막염, 패혈증, 수막염, 피부감염증 등을 예시할 수 있다.
또한, 동물의 감염 질환의 원인이 되는 각종 미생물, 예를 들어, 에스케리키아속, 살모넬라속, 파스퇴렐라속, 헤모필러스속, 보르데텔라속, 스타필로코커스속, 마이코플라즈마속 등에 효과적이다.
구체적인 질병명을 예시하면, 조류에서는 대장균증, 병아리 백리, 닭 파라티프스증, 가금 콜레라, 전염성 콜리자, 포도상구균증, 마이코플라즈마 감염증 등; 돼지에서는 대장균증, 살모넬라증, 파스퇴렐라증, 헤모필러스 감염증, 위축성 비염, 삼출성 표피염, 마이코플라즈마 감염증 등; 소에서는 대장균증, 살모넬라증, 출혈성 패혈증, 마이코플라즈마 감염증, 소 폐역, 유방염 등; 개에서는 대장균성 패혈증, 살모넬라 감염증, 출혈성 패혈증, 자궁축농증, 방광염 등 및 고양이에서는 삼출성 흉막염, 방광염, 만성 비염, 헤모필러스 감염증, 고양이의 설사, 마이코플라즈마 감염증 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물로 구성되는 항균 제제는, 투여법에 따라서 적당한 제제를 선택하여 통상적으로 사용되는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물을 주요 제제로 사용하는 항균 제제의 제형으로서는 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 용액제, 시럽제, 엘릭서제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다.
주사제로서는 제제중에 안정제, 방부제, 용해보조제를 사용하거나 이들 보조제를 함유하는 용액을 용기에 수납한 후, 동결건조 등에 의해 고형 제제로 제조하여, 사용시, 다시 용액화할 수 있다. 또한, 단독 투여량을 하나의 용기에 수납하거나 다량의 투여량을 동일한 용기에 수납할 수 있다.
또한, 외용 제제로서 용액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이 등을 예시할 수 있다.
고형 제제로서는 활성 화합물과 동시에 약제학적으로 허용되는 첨가물을 함유할 수 있으며, 예를 들면, 충전제, 증량제, 결합제, 붕괴제, 용해촉진제, 습윤제, 윤활제 등을 필요에 따라 선택하여 당해 화합물과 혼합하고 제제화할 수 있다.
액상 제제로서는 용액, 현탁액, 유액제 등을 들 수 있지만, 첨가제로서 현탁제, 유화제 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 방법으로서는 직접 또는 사료 등에 혼합하여 경구적으로 투여하는 방법, 또한 용액으로 제조한 후, 직접 또는 음료수, 사료 등에 첨가하여 경구적으로 투여하는 방법 및 주사에 의해 투여하는 방법 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 화합물을 동물에게 투여하기 위한 약제학적 제제로서는, 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 기술에 따라 임의로 산제, 세립제, 가용산제, 시럽제, 용액제 또는 주사제로 제조할 수 있다.
다음에 제제 제형의 예를 나타낸다.
제제예 1 (캡슐제):
실시예 2의 화합물 100.0mg
옥수수 전분 23.0mg
CMC 칼슘 22.5mg
하이드록시메틸셀룰로스 3.0mg
스테아르산 마그네슘 1.5mg
계 150.0mg
제제예 2 (용액제):
실시예 2의 화합물 1 내지 10g
아세트산나트륨 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2g
파라옥시벤조산에틸 0.1g
정제수 87.9 내지 98.4g
계 100g
제제예 3 (사료 혼합용 산제):
실시예 2의 화합물 1 내지 10g
옥수수 전분 98.5 내지 89.5g
경질 무수 규산 0.5g
계 100g
다음에 본 발명을 실시예에 따라 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 또한, 목적 화합물의 항균 활성의 측정방법은 일본화학요법학회 지정의 표준방법에 따라 수행하고, 그 결과를 표 2에 MIC(μg/ml) 값으로 나타낸다.
참고 실시예 A-1
N-(2-시아노에틸)-N-[(1S)-페닐에틸]-3-아미노-1,2-프로판디올
(S)-(-)-페닐에틸아민(75ml, 0.58mmol)의 에탄올 용액(500ml)에, 빙냉하에서, 글리시돌(37g, 0.5mol)을 첨가하여 실온에서 20분간 교반시킨 후, 62시간 동안 가열환류시킨다. 아크릴로니트릴(40ml)을 가하여 추가로 45시간 동안 가열환류시킨후 반응액을 농축한다. 생성된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 5% 메탄올-클로로포름의 용출액으로부터 표제 화합물 121g(수율 84%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41-1.48(3H, m), 2.39-2.50(2H, m), 2.60-3.25(4H, m), 3.41-3.46(1H, m), 3.68-3.78(2H, m), 3.93-4.02(1H, m), 7.27-7.40(5H, m).
참고 실시예 A-2
N-(2-시아노에틸)-N-[(1S)-페닐에틸]-3-아미노-1,2-디브로모프로판
N-(2-시아노에틸)-N-[(1S)-페닐에틸]-3-아미노-1,2-프로판디올(24.8g, 0.1mol)의 벤젠 용액(400ml)에 트리페닐포스핀(57.71g, 0.22mol) 및 사브롬화 탄소(73g, 0.22mol)를 가한 다음, 교반하면서 90℃까지 승온시킨다. 상등액을 분취하여 용매를 증류제거하고, 생성된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 용출액으로부터 표제 화합물 38g(수율 100%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43-1.46(3H, m), 2.35-2.44(2H, m), 2.82-2.96(3H, m), 3.14-3.27(1H, m), 3.67-4.15(4H, m), 7.27-7.40(5H, m).
참고 실시예 A-3
1-시아노-3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산
N-(2-시아노에틸)-N-[(1S)-페닐에틸]-3-아미노-1,2-디브로모프로판(37.4g, 0.1mol)의 톨루엔 용액(700ml)에, 빙냉하에서, 나트륨(비스트리메틸실릴)아미드의 1M 테트라하이드로푸란 용액(220ml, 0.22mol)을 적가하여 동일 온도에서 20분간 교반시킨다. 반응이 종료된 후, 반응용액에 포화 염화암모늄 수용액(100ml)을 적가하고, 연속적으로 실온까지 승온한다. 유기층을 분취하여 포화 식염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 증류제거하여 생성된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. n-헥산:에틸 아세테이트(9:1)의 용출액으로부터 저극성의 표제 화합물(Fr. 1) 7.93g(수율 37%)을 수득한 다음, 고극성의 표제 화합물(Fr.2) 7.85g(수율 36%)을 수득한다.
Fr. 1;
1H-NMR(CDCl3)δ:1.09(1H, dd, J=4.5, 8.3Hz), 1.29(3H, d, J=6.4Hz), 1.57(1H, t, J=4.5Hz), 1.95-1.99(1H, m), 2.27(1H, dd, J=3.9, 9.8Hz), 2.61(1H, d, J=8.8Hz), 2.68(1H, d, J= 9.8Hz), 3.33-3.38(2H, m), 7.21-7.31(5H, m).
Fr.2;
1H-NMR(CDCl3)δ:1.09(1H, dd, J=4.9, 8.3Hz), 1.29(3H, d, J=6.4Hz), 1.55-1.58(1H, m), 2.04-2.09(1H, m), 2.35(1H, d, J=8.8Hz), 2.53(1H, dd, J=3.9, 9.3Hz), 2.86(1H, d, J=9.3Hz), 3.18(1H, d, J=9.3Hz), 3.32-3.37(1H, m), 7.21-7.32(5H, m).
참고 실시예 A-4
3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산(Fr. 1)
1-시아노-3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(Fr.1; 5.6g, 26.4mmol)의 메탄올 용액(50ml)에 2N 수산화나트륨 수용액(50ml)을 가하고, 30시간 동안 가열환류한다. 메탄올을 증류제거하여 생성된 잔사를 클로로포름(30ml×2)으로 세정한 후, 짙은 염산으로 pH 3으로 조정하여 n-부탄올(80ml×3)로 추출한다. 추출액을 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류제거하여 조제의 표제 화합물 6.11g(수율 100%)을 수득한다. 이것을 다음 반응에 직접 사용한다.
참고 실시예 A-5
3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산(Fr. 2)
Fr. 2에 대해서도 참고 실시예 A-4와 동일하게 반응시킨다.
참고 실시예 A-6
1-3급 부톡시카보닐아미노-3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(Fr. 1)
3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실산(Fr. 1; 6.11g, 26.4mmol)의 3급 부탄올 용액(200ml)에 디페닐인산아지드(9.99g, 34.3mmol), 트리에틸아민(4.23g, 36.9mmol)을 가한 후, 4시간 동안 가열환류한다. 반응액을 냉각시킨 후, 용매를 증류제거하여 생성된 잔사에 에틸 아세테이트 200ml를 가한다. 포화 식염수(50ml×2)로 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 생성된 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제한다. n-헥산:에틸 아세테이트(4:1)의 용출액으로부터 표제 화합물 3.19g(수율 40%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.67-0.71(1H, m), 1.25-1.31(4H, m), 1.45(9H, s), 1.60(1H, brs.), 2.30-2.38(1H, m), 2.51-2.58(2H, m), 3.20-3.35(2H, m), 4.96(1H, brs.), 7.20-7.29(5H, m).
참고 실시예 A-7
1-3급 부톡시카보닐아미노-3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(Fr. 2)
Fr. 2에 대해서도 참고 실시예 A-6과 동일하게 반응시킨다.
1H-NMR(CDCl3)δ:0.69-0.71(1H, m), 1.25(3H, d, J=6.4Hz), 1.39(9H, s), 1.50-1.72(2H, m), 2.29(1H, d, J=8.3Hz), 2.58-2.82(2H, m), 3.08-3.15(1H, m), 3.30-3.38(1H, m), 4.82(1H, brs.), 7.19-7.37(5H, m).
참고 실시예 A-8
1-3급 부톡시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(Fr. 1)
1-3급 부톡시카보닐아미노-3-[(1S)-페닐에틸]-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산 (Fr. 1; 3.1g, 10.26mmol)의 에탄올 용액(50ml)에 10% 팔라듐탄소(3g)를 가하여, 적외선 램프로 조사하여 반응 용기를 가열하면서 4기압에서 3시간 동안 접촉 수소 첨가를 실시한다. 촉매를 여과 제거한 후, 용매를 증류제거하여 표제 화합물 2.04g(수율 100%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.85-1.44(2H, m), 1.44(9H, s), 1.44-1.70(1H, m), 2.95-3.34(4H, m), 5.08(1H, brs.).
실시예 1
10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산(이성체 A)
9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진-6-카복실산 BF2 킬레이트(900mg, 2.74mmol)의 디메틸설폭사이드 용액(10ml)에 1-3급-부톡시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(Fr.1; 800mg, 4mmol) 및 트리에틸아민(690mg)을 가하여, 실온에서 23시간 동안 교반시킨다. 트리에틸아민을 감압하에 증류제거한 후, 수득된 잔사에 물(80ml)을 가하여 실온에서 30분간 교반시킨다. 침전된 결정을 물로 세척한 후 여과하고, 이것을 메탄올:물(4:1)의 혼합 용매(300ml)에 용해시키고, 트리에틸아민(20ml)을 가하여 3.5시간 동안 가열환류시킨다. 용매를 감압하에서 증류제거하고, 수득된 잔사에 클로로포름(300ml)을 가하여 10% 시트르산(70ml×2)으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거한다. 수득된 잔사에 짙은 염산(20ml)을 가하여 실온에서 5분간 교반시킨 후, 여기에 20% 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 만든 후, 짙은 염산으로 pH 7.2로 조정하여 클로로포름(200ml×3)으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류제거하고, 표제 화합물 980mg을 수득한다. 28% 암모니아 수용액-에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 830mg(수율 85%)을 수득한다.
1H-NMR(0.1N-Na0D)δ:0.71-0.74(1H, m), 0.79-0.83(1H, m), 1.37-1.41(1H, m), 1.45(3H, d, J=6.84Hz), 3.47-3.50(2H, m), 3.56-3.67(2H, m), 4.26(1H, d, J= 10.74Hz), 4.43(1H, d, J=10.74Hz), 4.50-4.60(1H, m), 7.38(1H, d, J=13.67Hz), 8.30(1H, s).
융점: 212-216℃(분해)
[α]D = -14.45°(c= 0.595, 0.1N Na0H)
C18H18FN3O4에 대한 원소분석:
계산치: C, 60.16; H, 5.05; N, 11.69.
분석치: C, 60.13; H, 5.18; N, 11.45.
실시예 2
8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산(이성체 A)
8-아미노-9,10-디플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1.4]벤즈옥사진-6-카복실산(200mg, 0.68mmol)의 디메틸설폭사이드 용액(5ml)에 1-3급-부톡시카보닐아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산(Fr. 1; 270mg, 1.36mmol) 및 트리에틸아민(1ml)을 가하여 100℃에서 24시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에서 증류제거하여 수득된 잔사에 클로로포름(50ml)을 가하고, 용액을 10% 시트르산(20ml×2)으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하여 용매를 감압하에서 증류제거한다. 수득된 잔사에 짙은 염산(5ml)을 가하여 실온에서 5분간 교반시킨 후, 클로로포름(30ml×3)으로 세정한 다음, 20% 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 만든 후, 짙은 염산으로 pH 7.2로 조정하여 클로로포름(50ml×3)으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류제거하여 조악한 표제 화합물 201mg을 수득한다. 28% 암모니아 수용액-에탄올로부터 재결정하여 표제 화합물 160mg(수율 63%)을 수득한다.
1H-NMR(0.1N Na0D)δ: 0.65-0.76(1H, m), 0.78-0.79(1H, m), 1.33-1.35(1H, m), 1.40(3H, d, J=6.84Hz), 3.40-3.52(3H, m), 3.60-3.65(1H, m), 3.96(1H, d, J=10.74Hz), 4.27(1H, d, J=10.74Hz), 4.35-4.39(1H, m), 8.12(1H, s).
융점: 224℃ 초과(분해)
C18H19FN404·0.25H20에 대한 원소분석:
계산치: C, 57.06; H, 5.19; N, 14.79
분석치: C, 56.92; H, 5.27; N, 14.63
세균＼화합물(실시예 번호) 1 A
이. 콜라이(E. coli, NIHH), NIHJ ≤0.003 0.006
에스. 플렉넬리(S. flexneli),2A 5503 ≤0.003 0.013
피알. 불가리스(Pr. Vulgaris), 08601 ≤0.003 0.006
피알. 미라빌리스(Pr. mirabilis),IFO-3849 0.025 0.05
에스이알. 마르세센스(Ser. marcescens), 10100 0.05 0.05
피에스. 애루기노사(Ps. aeruginosa), 32104 0.10 0.10
피에스. 애루기노사(Ps. aeruginosa), 32121 0.05 0.05
에스. 말토필리아(S. maltophilia), IID-1275 0.10 0.39
에스. 아우레우스(S. aureus), 209P 0.006 0.025
에스. 에피더미디스(S. epidermidis), 56500 0.025 0.10
에스티알. 피오게네스(Str. pyogenes), G-36 0.05 0.20
에스티알. 패칼리스(Str. faecalis), ATCC-19433 0.10 0.20
에스. 아우레우스(S. aureus), 870307 0.20 1.56
에스. 뉴모니애(S. pneumoniae), J24 0.025 0.20
세균＼화합물 2 B
이. 콜라이, NIHJ ≤0.003 ≤0.003
에스. 플렉넬리, 2A 5503 ≤0.003 0.013
피알. 불가리스, 08601 0.013 0.025
피알. 미라빌리스, IFO-3849 0.05 0.10
에스이알. 마르세센스, 10100 0.10 0.05
피에스. 애루기노사, 32104 0.20 0.10
피에스. 애루기노사, 32121 0.10 0.05
에스. 말토필리아, IID-1275 0.05 0.20
에스. 아우레우스, 209P ≤0.003 0.006
에스. 에피더미디스, 56500 0.013 0.05
에스티알. 피오게네스, G-36 0.10 0.20
에스티알. 패칼리스, ATCC-19433 0.10 0.10
에스. 아우레우스, 870307 0.10 0.78
에스. 뉴모니애, J24 0.025 0.10
주: 화합물 A 및 B는, 10 위치에 6-아미노-3-아자비사이클로-[3.1.0] 헥산-3-일 그룹을 갖지만, 이외의 위치의 치환체는, A는 화합물 1과 동일하고, B는 화합물 2와 동일한 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 그램 음성균 및 그램 양성균 양쪽에 대해서도 광범위하고 탁월한 항균 활성을 가지고, 특히 그램 양성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내며, 가장 특히 퀴놀론 내성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은, 뛰어난 체내 동태 및 안전성을 겸비하고, 항균성 화합물로서 우수하며, 항균제, 감염 질환의 치료제 등의 약제의 활성 성분으로서 유용하고, 이러한 약제를 제조하기 위해 유효하게 사용할 수 있다.

Claims (49)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 수소원자이고,
    R2는 수소원자 또는 아미노 그룹이며,
    R3은 수소원자이다.
  2. 제1항에 있어서, 단일 디아스테레오머 형태인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 수소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물.
  4. 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 염 또는 이들의 수화물.
  5. 순수한 이성체로 구성되는 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 염 또는 이들의 수화물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2가 아미노 그룹인 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물.
  7. 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 염 또는 이들의 수화물.
  8. 순수한 이성체로 구성되는 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 염 또는 이들의 수화물.
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  17. 화학식 I의 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 포함하는 항균제.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 수소원자이고,
    R2는 수소원자 또는 아미노 그룹이며,
    R3은 수소원자이다.
  18. 제17항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 단일 디아스테레오머 형태인 항균제.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 단일 디아스테레오머 형태이고, R2가 수소원자인 항균제.
  20. 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 포함하는 항균제.
  21. 순수한 이성체로 구성되는 10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 포함하는 항균제.
  22. 제17항 또는 제18항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 단일 디아스테레오머 형태이고 R2가 아미노 그룹인 항균제.
  23. 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 포함하는 항균제.
  24. 순수한 이성체로 구성되는 8-아미노-10-(1-아미노-3-아자비사이클로[3.1.0]헥산-3-일)-9-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 포함하는 항균제.
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