ES2267150T3 - Derivados de piridobenzoxazina. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN DERIVADO, Y UNA EXCELENTE PREPARACION FARMACEUTICA, QUE TIENE UNA FUERTE ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA CONTRA BACTERIAS GRAM- Y GRAM+, Y PRESENTA UNA EXCELENTE FARMACOCINETICA Y ELEVADA SEGURIDAD. PARTICULARMENTE, PROPORCIONA UN DERIVADO DE LA PIRIDOBENZOXAZINA REPRESENTADO POR LA FORMULA: EN LA CUAL R 1 : ES UN ATOMO DE HIDROGENO O UN GRUPO ALQUILO CON 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO, EN DONDE DICHO GRUPO ALQUILO PUEDE TENER UN SUSTITUYENTE SELECCIONADO ENTRE EL GRUPO FORMADO POR EL GRUPO HIDROXILO, UN ATOMO DE HALOGENO, UN GRUPO ALQUILTIO CON 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO Y UN GRUPO DE ALCOXI CON 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO. R 2 : ES UN ATOMO DE HIDR OGENO O UN GRUPO AMINO, EN DONDE DICHO GRUPO AMINO PUEDE TENER UNO O DOS SUSTITUYENTES DEL GRUPO FORMADO POR UN GRUPO FORMILO, UN GRUPO ALQUILO DE 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO Y UN GRUPO ACILO DE 2 A 6 ATOMOS DE CARBONO. R 3 : ES UN ATOMO DE HIDROGENO, UN GRUPO FENILO, UN GRUPO ACETOXIMETILO, UN GRUPO PIVALOHILOXIMETILO, UN GRUPO ETOXICARBONILO, UN GRUPO COLINA, UN GRUPO DIMETILAMINOETILO, UN GRUPO 5-INDANILO, UN GRUPO FTALIDINILO, UN GRUPO 5-ALQUILO-2-OXO1,3-DIOXOL-4-ILMETILO, UN GRUPO 3-ACETOXI-2-OXOBUTILO, UN GRUPO ALQUILO DE 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO, UN GRUPO ALCOXIMETILO DE 2 A 7 ATOMOS DE CARBONO, UN GRUPO FENINALQUILO COMPUESTO POR UN GRUPO ALQUILENO CON 1 A 6 ATOMOS DE CARBONO Y UN GRUPO FENILO; Y UNA SAL O UN HIDRATO DEL MISMO, O UN AGENTE ANTIBACTERIANO QUE LO CONTIENE COMO SU INGREDIENTE ACTIVO.
Description
Derivados de piridobenzoxazina.
Esta invención se refiere a un derivado
piridobenzoxazina que tiene el grupo
1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo
como su sustituyente, que tiene una actividad antibacteriana
excelente, una buena farmacocinética y elevada seguridad, y a un
fármaco, un agente antibacteriano y una preparación antibacteriana,
que contiene dicho compuesto.
Desde el descubrimiento de Norfloxacina, la
actividad antibacteriana y farmacocinética de los agentes
antibacterianos de quinolona se ha mejorado, y ahora se usan muchos
compuestos en el campo clínico como agentes quimioterapéuticos que
son eficaces en enfermedades infecciosas casi sistémicas.
En los últimos años, el aumento de bacterias que
tienen baja sensibilidad a agentes antibacterianos de quinolona se
está convirtiendo en un problema en el campo clínico. Por ejemplo,
como en el caso de Stafilococcus aureus (MRSA) que no es
sensible a antibióticos de \beta-lactama, está
aumentando un caso en el que una bacteria originalmente resistente a
fármacos distintos de agentes antibacterianos de quinolona se hace
poco sensible a agentes antibacterianos de quinolona. En
consecuencia, se requiere el desarrollo de un fármaco que tiene
también la mayor eficacia en el campo clínico.
Por otro lado, se ha puesto de manifiesto que
los agentes antibacterianos de quinolona provocan un efecto
secundario en el que se induce convulsión cuando se toma
simultáneamente un fármaco anti-inflamatorio no
esteroideo, así como otros efectos secundarios tales como
fototoxicidad y similares, de manera que el desarrollo de un agente
antibacteriano de quinolona que tiene la mayor seguridad se requiere
también para este campo.
Los derivados del ácido quinolonacarboxílico que
tienen un sustituyente derivado de
3-azabiciclo[3.1.0]hexilamina, al que
se refiere la presente invención, se han descrito por ejemplo en los
documentos
JP-A-64-56673 y
JP-A-7-48367 (el
término "JP-A" como se usa en este documento
significa una "solicitud de patente japonesa publicada no
examinada"). Aunque éstos describen un compuesto representado por
la siguiente fórmula, sólo describen compuestos que tienen un
esqueleto de quinolina aunque no describen compuestos que tienen un
esqueleto de piridobenzoxazina de la presente invención que se
describirán posteriormente.
También, los documentos
JP-A-3-86875 y
JP-A-7-149758
describen compuestos representado por la siguiente fórmula, aunque
no describen en concreto ningún compuesto de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
(En la fórmula anterior, A,
R^{3}, R^{6}, R^{7}, R^{9}, R^{10}, R^{25}, R', W e Y
son diversos sustituyentes tales como un grupo alquilo. En este
sentido, la definición de los sustituyentes relacionados con el
compuesto anterior es independiente de la del compuesto de la
presente
invención).
Además, los documentos
JP-A-3-86875 y
JP-A-7-149758
describen compuestos representados por la siguiente fórmula (A), que
tiene un esqueleto de piridobenzoxazina. Sin embargo, aunque los
derivados de piridobenzoxazina que tienen el grupo
6-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo
como sustituyente en la posición 10 se describen en concreto en
estas publicaciones, no hay una descripción completa sobre derivados
de piridobenzoxazina de la presente invención que tiene el grupo
1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo
como sustituyente en la posición 10. Lo que es más, no se describe
nada en ello sobre la excelente farmacocinética y seguridad de los
compuestos piridobenzoxazina de la presente invención que tienen el
grupo
1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-ilo
como sustituyente en la posición 10.
(En los compuestos de fórmula (A),
la definición de los sustituyentes relacionados con el compuesto
anterior es independiente a la del compuesto de la presente
invención).
A la vista de lo anterior, los inventores de la
presente invención han realizado estudios intensivos con el objetivo
de proporcionar un compuesto que tiene una actividad antibacteriana
excelente, una alta eficacia y excelente seguridad. Como resultado
de los esfuerzos, se descubrió que un compuesto piridobenzoxazina
representado por la siguiente fórmula (I) es mejor que un compuesto
correspondiente representado por la fórmula anterior (A), dando como
resultado por lo tanto la realización de la presente invención.
Es decir, se descubrió que el compuesto
representado por la fórmula (I) posee una actividad antibacteriana
amplia y excelente sobre ambas bacterias
Gram-negativas y Gram-positivas,
muestra particularmente una fuerte actividad antibacteriana contra
bacterias resistentes a quinolona y tiene también una excelente
farmacocinética y seguridad.
Un compuesto representado por la fórmula
(I):
en la
que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde dicho
grupo alquilo puede tener un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un
grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo amino, donde dicho grupo amino puede tener uno o dos
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por un grupo
formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un
grupo acilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo,
un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo
dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo
ftalidinilo, un grupo
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo,
un grupo
3-acetoxi-2-oxobutilo,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo fenilo, una sal del mismo, o un hidrato
del mismo.
En consecuencia, la presente invención se
refiere a un compuesto representado por la fórmula mencionada
anteriormente (I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo.
La presente invención se refiere también al
compuesto mencionado anteriormente, una sal del mismo, o un hidrato
del mismo, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto
estereoquímicamente puro; un compuesto de fórmula (I), una sal del
mismo, o un hidrato del mismo, donde R^{2} es un átomo de
hidrógeno;
ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico
(un compuesto representado por la siguiente fórmula), un éster del
mismo, una sal del mismo (de ácido carboxílico o éster) o un hidrato
del mismo (de ácido carboxílico, éster, sal de ácido carboxílico y
sal de éster);
ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo (de ácido carboxílico o
éster), o un hidrato del mismo (de ácido carboxílico, éster, sal de
ácido carboxílico o sal de éster), que comprende un isómero
puro;
un compuesto de fórmula (I), una sal del mismo,
o un hidrato del mismo, donde R^{2} es un grupo amino;
ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.
3-de]-benzoxazina-6-carboxílico (un compuesto representado por la siguiente fórmula), un éster del mismo, una sal del mismo (de ácido carboxílico o éster), o un hidrato del mismo (de ácido carboxílico, éster, sal de ácido carboxílico o sal de éster);
3-de]-benzoxazina-6-carboxílico (un compuesto representado por la siguiente fórmula), un éster del mismo, una sal del mismo (de ácido carboxílico o éster), o un hidrato del mismo (de ácido carboxílico, éster, sal de ácido carboxílico o sal de éster);
ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-
de]-benzoxazina-6-carboxílico, un éster del mismo, una sal del mismo (de ácido carboxílico o éster), o un hidrato del mismo (de ácido carboxílico, éster, sal de ácido carboxílico o sal de éster), que comprende un isómero puro;
de]-benzoxazina-6-carboxílico, un éster del mismo, una sal del mismo (de ácido carboxílico o éster), o un hidrato del mismo (de ácido carboxílico, éster, sal de ácido carboxílico o sal de éster), que comprende un isómero puro;
una preparación farmacéutica que comprende como
ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula (I), una
sal del mismo, o un hidrato del mismo;
una preparación farmacéutica que comprende como
ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula (I), una
sal del mismo, o un hidrato del mismo, donde el compuesto de fórmula
(I) es un compuesto estereoquímicamente puro;
una preparación farmacéutica que comprende como
ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula (I),
una sal del mismo, o un hidrato del mismo, donde el compuesto de
fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro y R^{2} es un
átomo de hidrógeno;
una preparación farmacéutica que comprende como
ingrediente activo ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo;
una preparación farmacéutica que comprende como
ingrediente activo ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo, que
comprende un isómero puro;
una preparación farmacéutica que comprende como
ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula (I),
una sal del mismo, o un hidrato del mismo, donde el compuesto de
fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro y R^{2} es un
grupo amino;
una preparación farmacéutica que comprende como
ingrediente activo ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo;
una preparación farmacéutica que comprende como
ingrediente activo ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo, que
comprende un isómero puro;
un agente antibacteriano que comprende como
ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula (I), una
sal del mismo, o un hidrato del mismo;
un agente antibacteriano que comprende como
ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula (I), una
sal del mismo, o un hidrato del mismo, donde el compuesto de fórmula
(I) es un compuesto estereoquímicamente puro;
un agente antibacteriano que comprende como
ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula (I),
una sal del mismo, o un hidrato del mismo, donde el compuesto de
fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro y R^{2} es un
átomo de hidrógeno;
un agente antibacteriano que comprende como
ingrediente activo ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo;
un agente antibacteriano que comprende como
ingrediente activo ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo, que
comprende un isómero puro;
un agente antibacteriano que comprende como
ingrediente activo el compuesto representado por la fórmula (I),
una sal del mismo, o un hidrato del mismo, donde el compuesto de
fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro y R^{2} es un
grupo amino;
un agente antibacteriano que comprende como
ingrediente activo ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo;
un agente antibacteriano que comprende como
ingrediente activo ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo, que
comprende un isómero puro;
el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades infecciosas
que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho
tratamiento una cantidad eficaz del compuesto representado por la
fórmula (I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo;
el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades infecciosas
que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho
tratamiento una cantidad eficaz del compuesto representado por la
fórmula (I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo, donde el
compuesto de fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente
puro;
el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades infecciosas
que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho
tratamiento una cantidad eficaz del compuesto representado por la
fórmula (I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo, donde el
compuesto de fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro y
R_{2} es un átomo de hidrógeno;
el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades infecciosas
que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho
tratamiento una cantidad eficaz de ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo;
el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades infecciosas
que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho
tratamiento una cantidad eficaz de ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo, que
comprende un isómero puro;
\newpage
el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades infecciosas
que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho
tratamiento una cantidad eficaz del compuesto representado por la
fórmula (I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo, donde el
compuesto de fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro y
R^{2} es un grupo amino;
el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades infecciosas
que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho
tratamiento una cantidad eficaz de ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo;
el uso de un compuesto de fórmula (I) para la
fabricación de un medicamento para tratar enfermedades infecciosas
que comprende administrar a un paciente en necesidad de dicho
tratamiento una cantidad eficaz de ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo, que
comprende un isómero
puro;
puro;
el uso del compuesto representado por la fórmula
(I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo para preparar una
preparación farmacéutica;
el uso del compuesto representado por la fórmula
(I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo para preparar una
preparación farmacéutica, donde el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto estereoquímicamente puro;
el uso del compuesto representado por la fórmula
(I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo para preparar una
preparación farmacéutica, donde el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto estereoquímicamente puro y R^{2} es un átomo de
hidrógeno;
el uso de ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.
3-de]benzoxazina-6-carboxílico, un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo para preparar una preparación farmacéutica;
3-de]benzoxazina-6-carboxílico, un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo para preparar una preparación farmacéutica;
el uso de ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.
3-de]benzoxazina-6-carboxílico, un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo, que comprende un isómero puro, para preparar una preparación farmacéutica;
3-de]benzoxazina-6-carboxílico, un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo, que comprende un isómero puro, para preparar una preparación farmacéutica;
el uso del compuesto representado por la fórmula
(I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo para preparar una
preparación farmacéutica, donde el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto estereoquímicamente puro y R^{2} es un grupo amino;
el uso de ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo para
preparar una preparación farmacéutica;
el uso de ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo, que
comprende un isómero puro, para preparar una preparación
farmacéutica;
el uso mencionado anteriormente del compuesto
representado por la fórmula (I), una sal del mismo, o un hidrato
del mismo, donde dicha preparación farmacéutica es un agente
antibacteriano;
el uso del compuesto representado por la fórmula
(I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo para tratar
enfermedades infecciosas;
el uso del compuesto representado por la fórmula
(I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo para tratar
enfermedades infecciosas, donde el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto estereoquímicamente puro;
el uso del compuesto representado por la fórmula
(I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo para tratar
enfermedades infecciosas, donde el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto estereoquímicamente puro y R^{2} es un átomo de
hidrógeno;
el uso de ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.
3-de]benzoxazina-6-carboxílico, un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo para tratar enfermedades infecciosas;
3-de]benzoxazina-6-carboxílico, un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo para tratar enfermedades infecciosas;
el uso de ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido
[1.2.
3-de]benzoxazina-6-carboxílico, un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo, que comprende un isómero puro, para tratar enfermedades infecciosas;
3-de]benzoxazina-6-carboxílico, un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo, que comprende un isómero puro, para tratar enfermedades infecciosas;
\newpage
el uso del compuesto representado por la fórmula
(I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo para tratar
enfermedades infecciosas, donde el compuesto de fórmula (I) es un
compuesto estereoquímicamente puro y R^{2} es un grupo amino;
el uso de ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo para
tratar enfermedades infecciosas; y
el uso de ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster del mismo, una sal del mismo, o un hidrato del mismo, que
comprende un isómero puro, para tratar enfermedades infecciosas.
A continuación se describe cada uno de los
sustituyentes del compuesto representado por la fórmula (I) de
acuerdo con la presente invención.
El sustituyente R^{1} es un átomo de hidrógeno
o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo
alquilo puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo
compuesto por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo
alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alcoxilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
El grupo alquilo puede ser lineal o ramificado y
tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y sus ejemplos preferidos
incluyen un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo normal y
un grupo isopropilo. The grupo alquilo sustituido con el grupo
hidroxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser lineal o
ramificado, y sus ejemplos preferidos incluyen un grupo hidroxietilo
y un grupo hidroxipropilo.
El sustituyente R^{2} es un átomo de hidrógeno
o un grupo amino, y el grupo amino puede tener uno o dos
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por un grupo
formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un
grupo acilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono.
Cuando el sustituyente R^{2} es un grupo
amino, puede estar protegido con un grupo protector usado de manera
general. Los ejemplos típicos del grupo protector incluyen grupo
alcoxicarbonilo (sustituido) tal como terc-butoxicarbonilo y
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupo
aralquiloxicarbonilo (sustituido) tal como benciloxicarbonilo,
parametoxibenciloxicarbonilo y paranitrobenciloxicarbonilo; grupo
acilo (sustituido) tal como acetilo, metoxiacetilo,
trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloílo, formilo y benzoílo;
grupo alquilo (sustituido) o grupo aralquilo (sustituido) tal como
terc-butilo, bencilo, paranitrobencilo, parametoxibencilo y
trifenilmetilo; grupo éter (sustituido) tal como metoximetilo,
terc-butoximetilo, tetrahidropiranilo y
2,2,2-tricloroetoximetilo; y grupo sililo sustituido
tal como trimetilsililo, isopropildimetilsililo,
terc-butil-dimetilsililo, tribencilsililo y
terc-butildifenilsililo (grupo trialquilsililo y grupo
triaralquilsililo, que puede estar sustituido con diversos
sustituyentes). Los compuestos que tienen sustituyentes que están
protegidos con estos sustituyentes son particularmente adecuados
como intermedios de producción. (En este sentido, el término
"(sustituido)" como se usa en este documento significa "que
puede tener un sustituyente").
El sustituyente R^{3} es un átomo de
hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo
pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un
grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un
grupo ftalidinilo, un grupo
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo,
un grupo
3-acetoxi-2-oxobutilo,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo fenilo.
El compuesto de la presente invención se
caracteriza por tener un sustituyente representado por la siguiente
fórmula en la posición 10 de su esqueleto de piridobenzoxazina y
también por mostrar una fuerte actividad antibacteriana contra
bacterias Gram-negativas y
Gram-positivas, particularmente contra bacterias
resistentes a quinolona, y posee una excelente farmacocinética y
seguridad. En el sustituyente de la siguiente fórmula, el átomo de
carbono (que se convierte en la posición 1) de la posición inicial
del enlace al que se conecta el grupo amino es un carbono
asimétrico, de manera que está presente el sustituyente que puede
observarse como antípodo, y los compuestos derivados de ambos
sustituyentes se incluyen en la presente invención.
Como están presentes diastereómeros en el
compuesto de fórmula (I) de la presente invención, cuando un
compuesto de la presente invención se administra a seres humanos y
animales, es adecuado administrar el compuesto que comprende un
diastereómero puro. La expresión "que comprende un diastereómero
puro" como se usa en este documento no solo significa un caso en
el que está completamente libre del otro diastereómero sino también
un caso en el que está en un grado químicamente puro. En otras
palabras, puede interpretarse que el otro diastereómero puede estar
presente en un grado tal que no ejerce influencia sobre las
constantes físicas y las actividades fisiológicas del compuesto.
También, el término "estereoquímicamente
puro" como se usa en este documento significa que, cuando un
compuesto existe en una pluralidad de formas isoméricas debido a la
presencia de átomos de carbono asimétricos, el compuesto está
compuesto solo por uno de ellos. El término "puro" en este caso
puede considerarse también de la misma manera descrita
anteriormente.
El derivado de ácido
piridobenzoxazinacarboxílico de la presente invención puede usarse
en su forma libre o como una sal de adición de ácidos o una sal de
su grupo carboxilo. Los ejemplos de la sal de adición de ácidos
incluyen sales de ácidos inorgánicos tales como un clorhidrato, un
sulfato, un nitrato, un bromhidrato, un yodhidrato o un fosfato; y
sales de ácidos orgánicos tales como un acetato, un metanosulfonato,
un bencenosulfonato, un toluenosulfonato, un citrato, un maleato, un
fumarato o un lactato.
La sal del grupo carboxilo puede ser orgánica o
inorgánica, y sus ejemplos típicos incluyen una sal inorgánica tal
como sales de metales alcalinos (por ejemplo, una sal de litio, una
sal de sodio y una sal de potasio), sales de metales
alcalinotérreos (por ejemplo, una sal de magnesio y una sal de
calcio) o sal amónica; y una sal orgánica tal como una sal de
trietilamina, una sal de N-metilglucamina o una sal
de tris-(hidroxilmetil)aminometano.
También, esta forma libre, sales de adición de
ácido y sales del grupo carboxilo del derivado de ácido
piridobenzoxazinacarboxílico pueden estar presente en forma de
hidratos.
Por otro lado, un derivado de quinolona cuyo
resto ácido carboxílico es un éster es útil como intermedio de
síntesis o como profármaco. Por ejemplo, los alquil ésteres, bencil
ésteres, alcoxialquil ésteres, fenilalquil ésteres y fenil ésteres
son útiles como intermedios de síntesis.
También, el éster para usar como profármaco es
un éster que se escinde fácilmente en cuerpo vivo para formar el
ácido carboxílico libre, y sus ejemplos concretos incluyen
acetoximetil éster, pivaloiloximetil éster, etoxicarbonil éster,
éster de colina, dimetilaminoetil éster, 5-indanil
éster, ftalidinil éster,
5-alquil-2-oxo-1,
3-dioxol-4-ilmetil
éster y un oxoalquil éster tal como
3-acetoxi-2-oxobutil
éster o similares.
El compuesto representado por la fórmula (I) de
acuerdo con la presente invención puede producirse por diversos
métodos, y, en un ejemplo preferido de estos métodos, puede
producirse, por ejemplo, permitiendo que un compuesto representado
por la fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que X es un grupo que sirve
como grupo saliente, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro,
un átomo de bromo, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 3
átomos de carbono, o un grupo arilsulfonilo tal como un grupo
bencenosulfonilo, un grupo toluenosulfonilo; R^{3} es igual al
definido en la fórmula (I) como R^{3} o un grupo que contiene boro
representado por la fórmula
(IV):
(IV)-B(R^{4})R^{5}
en la que R^{4} y R^{5} son un
átomo de flúor o un grupo alquilcarboniloxi inferior); y R^{2} es
como se ha definido en la fórmula (I), reaccione con un compuesto
representado por la fórmula
(V):
(en la que R^{1} es igual al
definido en la fórmula (I) excepto que R^{1} puede convertirse en
un grupo protector Rx del átomo de nitrógeno, y el grupo protector
Rx es un grupo usado generalmente en este campo, incluyendo sus
ejemplos concretos grupo alcoxicarbonilo (sustituido) tal como un
grupo butoxicarbonilo terciario y un grupo
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; un grupo
aralquiloxicarbonilo (sustituido) tal como un grupo
benciloxicarbonilo, un grupo parametoxibenciloxicarbonilo y un
grupo paranitrobenciloxicarbonilo; un grupo acilo (sustituido) tal
como un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo
trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloílo, un
grupo formilo y un grupo benzoílo; un grupo alquilo (sustituido) o
un grupo aralquilo (sustituido) tal como un grupo butilo terciario,
un grupo bencilo, un grupo paranitrobencilo, un grupo
parametoxibencilo y un grupo trifenilmetilo; un grupo éter
(sustituido) tal como un grupo metoximetilo, un grupo terciario, un
grupo butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo y un grupo
2,2,2-tricloroetoximetilo; y un grupo sililo
sustituido tal como un grupo trimetilsililo, un grupo
isopropildimetilsililo, un grupo butildimetilsililo terciario, un
grupo tribencilsililo y un grupo butildifenilsililo terciario), o
una sal de adición de ácidos de los
mismos.
Cuando R^{3} es un grupo alquilo que tiene de
1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7
átomos de carbono o una combinación de un grupo alquileno que tiene
de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, su conversión en el
ácido carboxílico correspondiente se realiza en las condiciones
ácidas o básicas normales para la hidrólisis de éster carboxílico
y, si fuera necesaria la desprotección, el grupo protector se
retira en las condiciones apropiadas correspondientes al grupo
protector, obteniéndose de esta manera el compuesto de interés
representado por la fórmula (I).
Cuando R^{3} en el compuesto de fórmula (III)
es un compuesto representado por la fórmula (IV), puede convertirse
en el ácido carboxílico correspondiente realizando un tratamiento
con un compuesto ácido o básico después de la reacción de
sustitución con el compuesto de fórmula (III) y (V).
La reacción de sustitución del compuesto de
fórmula (III) con el compuesto de fórmula (V) puede realizarse con
o sin un disolvente. El disolvente a usar no está particularmente
limitado, con la condición de que es inerte para la reacción. Los
ejemplos típicos de disolventes adecuados incluyen dimetilsulfóxido,
piridina, acetonitrilo, etanol, cloroformo, dimetilformamida,
dimetilacetamida, N-metilpirrolidona,
tetrahidrofurano, agua y 3-metoxibutanol. Estos
disolventes pueden usarse solos o como una mezcla de los mismos.
La reacción puede realizarse, generalmente, a
una temperatura dentro del intervalo de temperatura ambiente a
200ºC, preferiblemente de 25ºC a 150ºC. El tiempo de reacción es de
30 minutos a 48 horas, y la reacción se completa generalmente dentro
de un periodo de 30 minutos a 2 horas.
Es ventajoso realizar la reacción en presencia
de una base orgánica o inorgánica como receptor de ácido, por
ejemplo, una base inorgánica tal como carbonatos de metal alcalino
(por ejemplo, carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato
potásico), carbonatos de metal alcalinotérreo (por ejemplo,
carbonato cálcico y carbonato de magnesio), hidrogenocarbonatos de
metal alcalino (por ejemplo, hidrogenocarbonato de litio,
hidrogenocarbonato sódico e hidrogenocarbonato potásico) o
hidrogenocarbonatos alcalinotérreos (por ejemplo, hidrogenocarbonato
cálcico e hidrogenocarbonato de magnesio); y un compuesto básico
orgánico tal como trialquilamina (por ejemplo, trietilamina,
tributilamina y diisopropiletilamina) o un compuesto heterocíclico
que contiene nitrógeno (por ejemplo, piridina,
dimetilaminopiridina, N-alquilmorfolina,
N-alquilpiperidina y
1,8-diazabicicloundeceno).
Como el compuesto de fórmula (V) tiene un
carbono asimétrico, puede existir en formas ópticamente activas, y
su compuesto racémico puede producirse de acuerdo con el método
descrito en el documento
JP-A-64-56673. En
este caso, el compuesto de fórmula (I) como el compuesto de la
presente invención se convierte en una mezcla de diastereómeros.
Cuando el compuesto de la presente invención se administra a seres
humanos o animales, es adecuado para administrar un diastereómero
puro. La mezcla diastereomérica de fórmula (I) de la presente
invención puede separarse hasta un diastereómero individual puro
empleando un método conocido.
En este sentido, el compuesto de fórmula (V)
ópticamente activo puede producirse por diversos métodos, y, aunque
no está particularmente limitado, puede sintetizarse preferiblemente
por el método mostrado en el Ejemplo de Referencia.
El compuesto de la presente invención tiene una
excelente actividad antibacteriana contra bacterias
Gram-negativas y Gram-positivas y
muestra una excelente farmacocinética y seguridad, y, entre los
compuestos de la fórmula general (I), un compuesto en el que
R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo amino, o una sal de
adición de ácidos del mismo o un hidrato del mismo es adecuado, y
un compuesto en el que R^{2} es grupo amino, o una sal de adición
de ácidos del mismo o un hidrato del mismo es particularmente
adecuado. Son ejemplos concretos del compuesto adecuado los
siguientes.
ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
y
ácido
8-amino-10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.
3-de]benzoxazina-6-carboxílico.
3-de]benzoxazina-6-carboxílico.
Como el compuesto de la presente invención tiene
una fuerte acción antibacteriana, puede usarse como fármacos para
usar en cuerpos humanos, animales y peces o como conservantes de
compuestos químicos agrícolas y alimentos.
Cuando el compuesto de la presente invención se
usa como fármaco para cuerpos humanos, su dosificación está dentro
del intervalo de generalmente de 50 mg a 1 g, preferiblemente de 100
mg a 300 mg, por día por adulto.
Su dosificación como fármaco para animales varía
dependiendo del propósito de su administración (tratamiento o
prevención), clase y tamaño de cada animal a tratar, y clase y grado
de cada bacteria patógena infectada, aunque la dosificación puede
estar dentro del intervalo de generalmente de 1 mg a 200 mg,
preferiblemente de 5 mg a 100 mg, por 1 kg de peso corporal por
día.
La dosis diaria puede usarse una vez al día o
dividiéndola en 2 a 4 dosis por día. Según lo requiera la ocasión,
la dosis diaria puede sobrepasar el intervalo mencionado
anteriormente.
Como el compuesto de la presente invención es
activo contra un amplio intervalo de microorganismos que provocan
diversas enfermedades infecciosas, puede tratar, prevenir o aliviar
enfermedades inducidas por estos patógenos.
Los ejemplos concretos de bacterias y
microorganismos bacterioides sobre los que es eficaz el compuesto de
la presente invención incluyen aquellos que pertenecen al género
Stafilococcus, Streptococcus pyogens, hemolytic streptococci,
enterococcus, pneumococcus, aquellos que pertenecen al género
Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli,
aquellos que pertenecen al género Citrobacter, aquellos que
pertenecen al género Shigella, Klebsiella pneumoniae,
aquellos que pertenecen al género Enterobacter, aquellos que
pertenecen al género Serratia, aquellos que pertenecen al
género Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemofilus
influenzae, aquellos que pertenecen al género
Acinetobacter, aquellos que pertenecen al género
Campilobacter, Chlamydia trachomatis y similares.
Los ejemplos concretos de enfermedades inducidas
por estos patógenos incluyen foliculitis, furúnculo, carbunclo,
erisipelas, flemón, linfangitis, felón, absceso subcutáneo,
hidradenitis, acné conglobata, ateroma infeccioso, absceso
perirectal, mastitis, infección secundaria superficial después de
una lesión, lesión por quemadura, heridas operativas y similares,
faringitis, bronquitis aguda, tonsilitis, bronquitis crónica,
bronquiectasia, bronquiolitis difusa, infección secundaria de la
enfermedad respiratoria crónica, neumonía, pielonefritis, cistitis,
prostatitis, epididimitis, uretritis gonocócica, uretritis no
específica, colecistitis, colangitis, disentería bacilar,
enteritis, adnexitis uterina, infección intrauterina, bartolinitis,
blefaritis, orzuelo, dacriocistitis, tarsadenitis, úlcera corneana,
octitis media, sinusitis, periodentitis, pericoronitis, infección de
mandíbula, peritonitis, endocarditis, sepsis, meningitis, infección
cutánea y similares.
El compuesto de la invención es eficaz también
contra diversos microorganismos que provocan enfermedades
infecciosas en animales, tales como aquellos que pertenecen a los
géneros Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemofilus,
Bordetella, Stafilococcus, Mycoplasma y similares.
Los ejemplos concretos de dichas enfermedades
incluyen colibacilosis, enfermedad por pullorum,
paratifoide aviar, cólera aviar, coriza infecciosa,
estafilococosis, infección por Mycoplasma y similares en el
caso de pájaros; colibacilosis, salmonelosis, pasteurelosis,
infección por Haemophilus, rinitis atrófica, epidermis
exudativa, infección por Mycoplasma y similares en el caso de
cerdos; colibacilosis, salmonelosis, sepsis hemorrágica, infección
por Mycoplasma, pleuroneumonía bovina, mastitis bovina y
similares en el caso de vacas; colisepsis, infección por
Salmonella, sepsis hemorrágica, empiema uterino, cistitis y
similares en el caso de perros; y pleuresía exudativa, cistitis,
rinitis crónicas, infección por Haemophilus, diarrea del
gatito, infección por Mycoplasma y similares en el caso
de
gatos.
gatos.
La preparación antibacteriana que comprende el
compuesto de la presente invención puede prepararse seleccionando
la preparación apropiada dependiendo de cada administración método y
empleando diversos métodos de preparación usados generalmente. Con
respecto a las formas de dosificación de la preparación
antibacteriana que usa el compuesto de la presente invención como
agente principal, comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas,
soluciones, jarabes, elixires, suspensiones oleosas o acuosas y
similares pueden ejemplificarse como preparaciones orales.
Con respecto a las inyecciones, un agente
estabilizador, un agente antiséptico, un agente solubilizador y
similares pueden usarse en la preparación, o una solución que puede
contener estos agentes auxiliares puede estar contenida en un
envase y preparar con ella una preparación sólida mediante secado
por congelación o medios similares para
re-disolverla cuando se use. Además, una única dosis
puede estar contenida en un único envase o múltiples dosis pueden
estar contenidas en el mismo envase.
También, pueden ejemplificarse soluciones,
suspensiones, emulsiones, pomadas, geles, cremas, lociones,
pulverizadores y similares como preparaciones para uso externo.
Las preparaciones sólidas pueden contener
aditivos farmacéuticamente aceptables junto con el compuesto activo
y pueden prepararse por ejemplo mezclando el compuesto con aditivos
seleccionados opcionalmente entre cargas, prolongadores,
aglutinantes, disgregantes, agentes potenciadores de la
solubilización, agentes humectantes, agentes lubricantes y
similares.
Como preparaciones líquidas, pueden
ejemplificarse soluciones, suspensiones, emulsiones y similares, que
pueden contener un agente de suspensión, un agente emulsionante y
similares como aditivos.
Los ejemplos del método para administrar el
compuesto de la presente invención a animales incluyen un método en
el que se administra por vía oral directamente o mezclándola con
alimentos y similares, un método en el que se prepara una solución y
después se administra por vía oral directamente o mezclándola con
agua potable, alimento y similares, y un método en el que se
administra por inyección.
Con respecto a las preparaciones farmacéuticas
para usar en la administración del compuesto de la presente
invención a animales, puede realizarse opcionalmente en polvos,
polvos micronizados, polvos solubles, jarabes, soluciones o
inyecciones que usan técnicas usadas de manera general en este
campo.
A continuación se muestran ejemplos de
formulación de preparación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 1 (cápsulas):
| compuesto del Ejemplo de la Invención 2 | 100,0 mg |
| almidón de maíz | 23,0 mg |
| CMC cálcico | 22,5 mg |
| hidroximetilcelulosa | 3,0 mg |
| estearato de magnesio | 1,5 mg |
| total | 150,0 mg |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 2 (soluciones):
| compuesto del Ejemplo de la Invención 2 | 1-10 g |
| acetato sódico o hidróxido sódico | 0,5-2 g |
| paraoxibenzoato de etilo | 0,1 g |
| agua purificada | 87,9-98,4 g |
| total | 100 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de preparación 3 (polvos para uso en
mezcla con alimento):
| compuesto del Ejemplo de la Invención 2 | 1-10 g |
| almidón de maíz | 98,5-89,5 g |
| anhídrido silícico blando | 0,5 g |
| total | 100 g |
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos de la presente invención se dan a
continuación a modo de ilustración y no a modo de limitación. En
este sentido, la actividad antibacteriana de cada compuesto de
interés se midió de acuerdo con el método convencional especificado
por la Japan Society of Chemotherapy, con los resultados mostrados
en la Tabla 2 como valores MIC (\mug/ml).
\newpage
Ejemplo de Referencia
A-1
Se añadió glicidol (37 g, 0,5 mol) a una
solución en etanol (500 ml) de
(S)-(-)-feniletilamina (75 ml, 0,58 mmol), que se
enfrió en un baño de hielo, y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 20 minutos y después se calentó a reflujo durante
62 horas. Esto se mezcló con acrilonitrilo (40 ml) y se calentó de
nuevo a reflujo durante 45 horas, y después la solución de reacción
se concentró. Este residuo resultante se aplicó a una columna
cromatográfica de gel de sílice para dar 121 g (84%) del compuesto
del título a partir del eluato de metanol al 5%-cloroformo.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,41-1,48 (3-H, m),
2,39-2,50 (2H, m), 2,60-3,25 (4H,
m), 3,41-3,46 (1H, m), 3,68-3,78
(2H, m), 3,93-4,02 (1H, m),
7,27-7,40 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
A-2
Trifenilfosfina (57,71 g, 0,22 mol) y
tetrabromuro de carbono (73 g, 0,22 mol) se añadieron a una solución
en benceno (400 ml) de
N-(2-cianoetil)-N-[(1S)-feniletil]-3-amino-1,2-propanodiol
(24,8 g, 0,1 mol), y la mezcla se calentó a 90ºC mientras se
agitaba. La solución sobrenadante se recogió, el disolvente se
evaporó y el residuo resultante se aplicó a una columna
cromatográfica de gel de sílice. Una porción de 38 g (100%) del
compuesto del título se obtuvo a partir del eluato de
n-hexano:acetato de etilo = 4:1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,43-1,46 (3H, m),
2,35-2,44 (2H, m), 2,82-2,96 (3H,
m), 3,14-3,27 (1H, m), 3,67-4,15
(4H, m), 7,27-7,40 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
A-3
A una solución en tolueno (700 ml) de
N-(2-cianoetil)-N-[(1S)-feniletil]-3-amino-1,2-dibromopropano
(37,4 g, 0,1 mol) se añadió gota a gota una solución 1 M de
tetrahidrofurano (220 ml, 0,22 mol) de
(bistrimetilsilil)amiduro sódico mientras se enfriaba en un
baño de hielo, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante
20 minutos. Una vez completada la reacción, se añadió gota a gota
una solución acuosa saturada de cloruro amónico (100 ml) a la
solución de reacción que se calentó posteriormente a temperatura
ambiente. La capa orgánica se recogió, se lavó con salmuera
saturada y después se secó sobre sulfato sódico. El disolvente se
evaporó y el residuo resultante se aplicó a una columna
cromatográfica de gel de sílice. Una porción de 7,93 g (37%) del
compuesto del título de menor polaridad (Fr. 1) se obtuvo a partir
del eluato de n-hexano:acetato de etilo=9:1, y
después 7,85 g (36%) del compuesto del título de mayor polaridad
(Fr. 2).
Fr. 1;
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,09 (1H, dd, J=4,5, 8,3 Hz), 1,29 (3H, d, J=6,4 Hz), 1,57
(1H, t, J=4,5 Hz), 1,95-1,99 (1H, m), 2,27 (1H, dd,
J=3,9, 9,8 Hz), 2,61 (1H, d, J=8,8 Hz), 2,68 (1H, d, J=9,8 Hz),
3,33-3,38 (2H, m), 7,21-7,31 (5H,
m).
Fr. 2;
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 1,09 (1H, dd, J=4,9, 8,3 Hz), 1,29 (3H, d, J=6,4 Hz),
1,55-1,58 (1H, m), 2,04-2,09 (1H,
m), 2,35 (1H, d, J=8,8 Hz), 2,53 (1H, dd, J=3,9, 9,3 Hz), 2,86 (1H,
d, J=9,3 Hz), 3,18 (1H, d, J=9,3 Hz), 3,32-3,37 (1H,
m), 7,21-7,32 (5H, m).
Ejemplo de Referencia
A-4
A una solución en metanol (50 ml) de
1-ciano-3-[(1S)-feniletil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(Fr. 1; 5,6 g, 26,4 mmol) se le añadió solución acuosa 2 N de
hidróxido sódico (50 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante
30 horas. El metanol se evaporó, y el residuo resultante se lavó con
cloroformo (30 ml x 2), se ajustó a pH 3 con ácido clorhídrico
concentrado y después se extrajo con n-butanol (80
ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato sódico, y después el
disolvente se evaporó para dar 6,11 g (100%) del compuesto del
título bruto. Esto se usó directamente en la reacción posterior.
\newpage
Ejemplo de Referencia
A-5
Fr. 2 se sometió a la misma reacción que en el
Ejemplo de Referencia A-4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
A-6
Difenilfosforil azidato (9,99 g, 34,3 mmol) y
trietilamina (4,23 g, 36,9 mmol) se añadieron una solución en
butanol terciario (200 ml) de ácido
(1S)-feniletil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano-1-carboxílico
(Fr. 1; 6,11 g, 26,4 mmol), y la mezcla se calentó a reflujo durante
4 horas. Después de enfriar, el disolvente se evaporó y el residuo
resultante se mezcló con 200 ml de acetato de etilo. Y la mezcla se
lavó con salmuera saturada (50 ml x 2) y después se secó sobre
sulfato sódico. El disolvente se evaporó y el residuo resultante se
aplicó a una columna cromatográfica de gel de sílice. Una porción de
3,19 g (40%) del compuesto del título se obtuvo a partir del eluato
de n-hexano:acetato de
etilo=4:1.
etilo=4:1.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,67-0,71 (1H, m),
1,25-1,31 (4H, m), 1,45 (9H, s), 1,60 (1H, s a),
2,30-2,38 (1H, m), 2,51-2,58 (2H,
m), 3,20-3,35 (2H, m), 4,96 (1H, s a),
7,20-7,29 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
A-7
Fr. 2 se sometió a la misma reacción que en el
Ejemplo de Referencia A-6.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,69-0,71 (1H, m), 1,25 (3H, d, J=6,4 Hz),
1,39 (9H, s), 1,50-1,72 (2H, m), 2,29 (1H, d, J=8,3
Hz), 2,58-2,82 (2H, m), 3,08-3,15
(1H, m), 3,30-3,38 (1H, m), 4,82 (1H, s a),
7,19-7,37 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
A-8
A una solución en etanol (50 ml) de
1-terc-butoxicarbonilamino-3-[(1S)-feniletil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(Fr. 1; 3,1 g, 10,26 mmol) se le añadió paladio al 10% sobre
carbono (3 g), y la mezcla se sometió a 3 horas de hidrogenación
catalítica a una presión de 4 atmósferas, mientras que el recipiente
de se calentaba mediante una lámpara de infrarrojos. Después de
retirar el catalizador por filtración, el disolvente se evaporó para
dar 2,04 g (100%) del compuesto del
título.
título.
^{1}H-RMN (CDCl_{3})
\delta: 0,85-1,44 (2H, m), 1,44 (9H, s),
1,44-1,70 (1H, m), 2,95-3,34 (4H,
m), 5,08 (1H, s a).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
A una solución en dimetilsulfóxido (10 ml) de
ácido
9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1.4]benzoxazina-6-carboxílico
BF_{2} quelato (900 mg, 2,74 mmol) se añadieron
1-terc-butoxicarbonilamino-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano
(Fr. 1; 800 mg, 4 mmol) y trietilamina (690 mg), y la mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 23 horas. Después de la
evaporación de trietilamina a presión reducida, el residuo obtenido
de esta manera se mezcló con agua (80 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. Los cristales precipitados de esta
manera se lavaron con agua, se recogieron por filtración y se
disolvieron en una mezcla de metanol:agua = 4:1 (300 ml), y la
solución resultante se mezcló con trietilamina (20 ml) y se calentó
a reflujo durante 3,5 horas. El disolvente se evaporó a presión
reducida, el residuo obtenido de esta manera se mezcló con
cloroformo (300 ml), se lavó con ácido cítrico al 10% (70 ml x 2) y
se secó sobre sulfato sódico, y después el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se mezcló con
ácido clorhídrico concentrado (20 ml) y se agitó a temperatura
ambiente durante 5 minutos, y la mezcla se alcalinizó añadiendo
solución acuosa al 20% de hidróxido sódico, después, el pH se
ajustó a 7,2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con
cloroformo (200 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato sódico y
el disolvente se evaporó a presión reducida para producir 980 mg
del compuesto del título. Recristalizando esto en solución acuosa al
28% de amoniaco-etanol, se obtuvieron 830 mg (85%)
del compuesto del título.
^{1}H-RMN (NaOD 0,1 N)
\delta: 0,71-0,74 (1H, m),
0,79-0,83 (1H, m), 1,37-1,41 (1H,
m), 1,45 (3H, d, J=6,84 Hz), 3,47-3,50 (2H, m),
3,56-3,67 (2H, m), 4,26 (1H, d, J=10,74 Hz), 4,43
(1H, d, J=10,74 Hz), 4,50-4,60 (1H, m), 7,38 (1H, d,
J=13,67 Hz), 8,30 (1H, s).
Punto de fusión: 212-216ºC.
(descomp.)
[\alpha]_{D} = -14,45º (c=0,595, NaOH
0,1 N)
Análisis elemental para
C_{18}H_{18}FN_{3}O_{4}:
| Calcd.: | C, 60,16; H, 5,05; N, 11,69 | |
| Encontrado: | C, 60,13; H, 5,18; N, 11,45. |
A una solución en dimetilsulfóxido (5 ml) de
ácido
8-amino-9,10-difluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de][1.4]benzoxazina-6-carboxílico
(200 mg, 0,68 mmol) se le añadieron
1-terc-butoxicarbonilamino-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
(Fr. 1; 270 mg, 1,36 mmol) y trietilamina (1 ml), y la mezcla se
calentó a 100ºC durante 24 horas. Después de la evaporación del
disolvente a presión reducida, el residuo obtenido de esta manera se
mezcló con cloroformo (50 ml), la solución resultante se lavó con
ácido cítrico al 10% (20 ml x 2) y se secó sobre sulfato sódico, y
después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
obtenido de esta manera se mezcló con ácido clorhídrico concentrado
(5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, y la
mezcla se lavó con cloroformo (30 ml x 3), se alcalinizó añadiendo
solución acuosa al 20% de hidróxido sódico, después, el pH se ajustó
a 7,2 con ácido clorhídrico concentrado y se extrajo con cloroformo
(50 ml x 3). El extracto se secó sobre sulfato sódico, y el
disolvente se evaporó a presión reducida para producir 201 mg del
compuesto del título bruto. Recristalizando esto en solución acuosa
al 28% de amoniaco-etanol, se obtuvieron 160 mg
(63%) del compuesto del
título.
título.
^{1}H-RMN (NaOD 0,1 N)
\delta: 0,65-0,76 (1H, m),
0,78-0,79 (1H, m), 1,33-1,35 (1H,
m), 1,40 (3H, d, J=6,84 Hz), 3,40-3,52 (3H, m),
3,60-3,65 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=10,74 Hz), 4,27
(1H, d, J=10,74 Hz), 4,35-4,39 (1H, m), 8,12 (1H,
s)
Punto de fusión: >224ºC. (descomp.)
Análisis elemental para
C_{18}H_{12}N_{4}O_{4}\cdot0,25H_{2}O:
| Calcd.: | C, 57,06; H, 5,19; N, 14,79 | |
| Encontrado: | C, 56,92; H, 5,27; N, 14,63 |
\vskip1.000000\baselineskip
| Bacteria/Compuesto (Nº de Ejemplo) | 1 | A |
| E. coli, NIHJ | \leq 0,003 | 0,006 |
| S. flexneli, 2A 5503 | \leq 0,003 | 0,013 |
| Pr. vulgaris, 08601 | \leq 0,003 | 0,006 |
| Pr. mirabilis, IFO-3849 | 0,025 | 0,05 |
| Ser. marcescens, 10100 | 0,05 | 0,05 |
| Ps. aeruginosa, 32104 | 0,10 | 0,10 |
| Ps. aeruginosa, 32121 | 0,05 | 0,05 |
| S. maltophilia, IID-1275 | 0,10 | 0,39 |
| S. aureus, 209P | 0,006 | 0,025 |
| S. epidermidis, 56500 | 0,025 | 0,10 |
| Str. pyogenes, G-36 | 0,05 | 0,20 |
| Str. faecalis, ATCC-19433 | 0,10 | 0,20 |
| S. aureus, 870307 | 0,20 | 1,56 |
| S. pneumoniae, J24 | 0,025 | 0,20 |
| Bacteria/Compuesto | 2 | B |
| E. coli, NIHJ | \leq 0,003 | \leq 0,003 |
| S. flexneli, 2A 5503 | \leq 0,003 | 0,013 |
| Pr. vulgaris, 08601 | 0,013 | 0,025 |
| Pr. mirabilis, IFO-3849 | 0,05 | 0,10 |
| Ser. marcescens, 10100 | 0,10 | 0,05 |
| Ps. aeruginosa, 32104 | 0,20 | 0,10 |
| Ps. aeruginosa, 32121 | 0,10 | 0,05 |
| S. maltophilia, IID-1275 | 0,05 | 0,20 |
| S. aureus, 209P | \leq 0,003 | 0,006 |
| S. epidermidis, 56500 | 0,013 | 0,05 |
| Str. pyogenes, G-36 | 0,10 | 0,20 |
| Str. faecalis, ATCC-19433 | 0,10 | 0,10 |
| S. aureus, 870307 | 0,10 | 0,78 |
| S. pneumoniae, J24 | 0,025 | 0,10 |
Nota: cada uno de los compuestos A
y B tiene el grupo
6-amino-azabiciclo-[3.1.0]hexan-3-3-ilo
en la posición 10, y otros sustituyentes de esta posición del
compuesto A son los mismos que los del compuesto 1, y aquellos del
compuesto B con aquellos del compuesto
2.
Por lo tanto, como se ha descrito en lo
anterior, el compuesto de la presente invención posee una excelente
acción antibacteriana contra un amplio intervalo de bacterias
Gram-negativas y Gram-positivas,
que muestran una fuerte actividad antibacteriana particularmente
contra bacterias Gram-positivas, más particularmente
contra bacterias resistentes a quinolona. Además de esto, el
compuesto de la presente invención posee tanto una excelente
farmacocinética como una elevada seguridad, de manera que es
excelente como compuesto antibacteriano. Debido a las excelentes
propiedades mencionadas anteriormente, el compuesto de esta
invención es útil como agente antibacteriano para usar en el
tratamiento de enfermedades infecciosas y puede usarse eficazmente
para la preparación de fármacos.
Claims (8)
1. Un compuesto representado por la
fórmula (I), una sal del mismo, o un hidrato del mismo:
en la
que
R^{1} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, donde dicho
grupo alquilo puede tener un sustituyente seleccionado entre el
grupo compuesto por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un
grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo
alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo amino, donde dicho grupo amino puede tener uno o dos
sustituyentes seleccionados entre el grupo compuesto por un grupo
formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un
grupo acilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono; y
R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo,
un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo
dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo
ftalidinilo, un grupo
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo,
un grupo
3-acetoxi-2-oxobutilo,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo fenilo,
y las sales, hidratos y formas
estereoquímicamente puras de estos compuestos.
2. Los compuestos de acuerdo con la
reivindicación 1, en los que R^{2} en la fórmula (I) es un átomo
de hidrógeno o un grupo amino.
3. Ácido
10-(1-amino-3-azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster, una sal, un hidrato y/o un isómero puro del mismo.
4. Ácido
8-amino-10-(1-amino-3--azabiciclo[3.1.0]hexan-3-il)-9-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1.2.3-de]benzoxazina-6-carboxílico,
un éster, una sal, un hidrato y/o un isómero puro del mismo.
5. Una preparación farmacéutica que
comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Un agente antibacteriano que
comprende como ingrediente activo al menos un compuesto de cualquier
de las reivindicaciones 1 a 4.
7. El uso de al menos un compuesto de
cualquier de las reivindicaciones 1 a 4 para preparar una
preparación farmacéutica.
8. El uso de acuerdo con la
reivindicación 7 para tratar enfermedades infecciosas.
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