HU219403B - Azabiciklo-csoporttal helyettesített kinolon- és naftiridon-karbonsavak és eljárás ezek előállítására - Google Patents

Azabiciklo-csoporttal helyettesített kinolon- és naftiridon-karbonsavak és eljárás ezek előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU219403B
HU219403B HU9200460A HU46092A HU219403B HU 219403 B HU219403 B HU 219403B HU 9200460 A HU9200460 A HU 9200460A HU 46092 A HU46092 A HU 46092A HU 219403 B HU219403 B HU 219403B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
mmol
azabicyclo
aminomethyl
compound
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9200460A
Other languages
English (en)
Inventor
Katherine Elizabeth Brighty
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of HU219403B publication Critical patent/HU219403B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

A találmány tárgya új 7-aza-biciklo-szubsztituált-kinolon- ésnaftiridonkarbonsavak, melyek az (I) általános képletteljellemezhetők, amely képletben R1 jelentése hidrogénatom vagygyógyszerészetileg elfogadható kation, Y jelentése ciklopropilcsoportvagy 2,4-difluor-fenil-csoport, A jelentése =CH–,=C(OCH3)– vagy–N=csoport, R2 jelentése (IIIa) általános képletű csoport, ahol R3,R6, R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-metil-etil-amino-metil- vagy metil-amino-metil-csoport, és R7jelentése hidrogénatom, amino-, metil-amino-metil-, etil-amino-metil-vagy amino-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R6 vagy R9 csakakkor lehet amino-metil-csoport, ha A jelentése =C(OCH3)– csoport, ésa fenti csoportok közül legfeljebb egy lehet hidrogénatomtól eltérő. Atalálmány szerinti vegyületek baktériumellenes hatásúak, különösenGram-pozitív baktériumokkal szemben aktívak, és humán, valamintállatgyógyászatban alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya új 7-aza-biciklo-szubsztituált-kinolonés naftiridonkarbonsavak, és eljárás ezek előállítására.
A 4,571,396 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírtak baktériumellenes hatással rendelkező diaza-biciklo-szubsztituált-naftiridin-, kinolin- és benzoxazinkarbonsavakat. A 215,650 számú európai szabadalomban leírtak hasonló baktériumellenes hatású diaza-biciklo-szubsztituált vegyületeket.
A JP 01/56 673A számú japán szabadalmi bejelentés a találmány szerintiekhez hasonló (I) általános képletű vegyületeket ír le, azonban a megadott példákban az R2 csoport aza-biciklusos gyűrűje 6-helyzetében nem tartalmaz szubsztituenst.
A találmány tárgya baktériumellenes hatású (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható sóik, és eljárás ezek előállítására, ahol az általános képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation,
Y jelentése ciklopropilcsoport vagy 2,4-difluor-fenilcsoport,
A jelentése =CH-,=C(OCH3)- vagy -N= csoport, R2 jelentése (Illa) általános képletű csoport, ahol R3, R6, R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-metil-, etil-amino-metil- vagy metil-amino-metil-csoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, amino-, metil-amino-metil,
-etil-amino-metil- vagy amino-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R6 vagy R9 csak akkor lehet amino-metil-csoport, ha A jelentése =C(OCH3)- csoport, és a fenti R3-R10 csoportok közül legfeljebb egy lehet hidrogénatomtól eltérő.
Előnyös találmány szerinti vegyület az alábbi: 7-(3-aza-biciklo[3.1.0]hex-3-il)-l-ciklopropil-6-fluorl,4-dihidro-4-oxo-kinolon-3-karbonsav.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek baktériumellenes hatással rendelkeznek.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet egy R2H általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol az általános képletekben R1, R2, A és Y jelentése a fenti, az (I) általános képletre megadott, azzal az eltéréssel, hogy R2 jelentésében az R3, R6, R7, R9 és R10 csoportok fenti jelentésükön kívül a nitrogénatomján védett amino-metil- vagy metil-amino-metilcsoportok is lehetnek, R7 védett aminocsoport is lehet, továbbá X jelentése hasadócsoport, mint például fluoratom, klóratom, brómatom vagy 1-3 szénatomszámú alkil-szulfonil-oxi-csoport. A nitrogén-védócsoportok a szakirodalomban ismertek. Alkalmas nitrogén-védőcsoportok például az 1-6 szénatomszámú acilcsoportok, a 2-6 szénatomszámú alkoxi-karbonil-csoportok, a kívánt esetben szubsztituált benzil-oxi-karbonil-csoport, az aril-oxi-karbonil-csoportok a szililcsoportok, a tritilcsoport, a tetrahidropiranilcsoport, a vinil-oxi-karbonilcsoport, az o-nitro-fenil-szulfonil-csoport, a difenil-foszfinil-csoport, a p-toluolszulfonilcsoport és a benzilcsoport. A nitrogén-védőcsoportokat a szakirodalomban ismert eljárásokkal, mint például hidrogénezéssel vagy hidrolízissel távolíthatjuk el.
A reakciót oldószer alkalmazásával vagy anélkül hajthatjuk végre. Amennyiben oldószert alkalmazunk, ez a reakció körülményei között inért legyen. Alkalmasan használható oldószerek például az acetonitril, tetrahidrofurán, az etanol, a kloroform, a dimetil-szulfoxid, a dimetil-formamid, a piridin, a víz vagy ezek keverékei.
A reakció hőmérséklete általában 20-150 °C közötti.
A reakciót általában előnyösen savkötő szer, mint például szervetlen vagy szerves bázis, például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonát vagy hidrogén-karbonát vagy egy tercier amin, mint például trietil-amin, piridin vagy pikolin jelenlétében hajthatjuk végre.
A (II) általános képletű kiindulási anyagok a szakirodalomban ismertek, és például ezeket a 4,571,396 számú és a 4,775,668 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmakban leírták. A kiindulási R2H általános képletű anyagok a (III) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletben R3, R6, R7, R9 és R10 jelentése a fenti, az R2H vegyületre megadott. Ilyen kiindulási anyagok például az (V), a (VI), a (VII) és a (VIII) általános képletű vegyületek, ahol az általános képletekben R3, R6 és R7 jelentése a fent megadott, kivéve, hogy nem lehet hidrogénatom.
Az alábbiakban leírjuk az (V)-(VIII) általános képletű vegyületek előállítási eljárását, és ezeket az egyes leírásokban az illető vegyület általános képletével adjuk meg.
3-aza-biciklo[3.1.0]hexán (V)
A 3-aza-biciklo[3.1.0]hexánt a 0010799 számú európai szabadalomban D. A. Wood és munkatársai által leírt eljárással 1,2-ciklopropán-dikarbonsavból kiindulva állíthatjuk elő.
2-R3-szubsztituált-3-aza-biciklo[3.1. OJhexánok (VI)
A 2-ciano-3-aza-biciklo[3.1.0]hexánt a D. A. Wood és munkatársai által a 0010799 számú európai szabadalomban leírt eljárással állíthatjuk elő. A gyűrű nitrogénatomjának például benzilcsoporttal történő védése ezt követően 3-benzil-2-ciano-3-aza-biciklo[3.1.0]hexánt szolgáltat. A nitrilcsoportot lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk, és a redukció a (VI) általános képletű vegyületet eredményezi, ahol az általános képletben R3 jelentése amino-metil-csoport és a 3-N-atom benzilezett. Ezt a vegyületet és valamennyi továbbiakban szereplő aminocsoporttal szubsztituált aza-biciklo[3.1.0]hexil-vegyületet előnyösen védőcsoporttal láthatjuk el, amely lehet például alkoxi-karbonil-csoport, mint például tercbutoxi-karbonil-csoport vagy valamely acilcsoport, mint például formilcsoport vagy acetilcsoport; majd később a benzilcsoportot hidrogénezés segítségével eltávolíthatjuk, és így védett, 2-(amino-metiI)-3-aza-biciklo[3.1.0]hexánt állíthatunk elő. Miután ezt a debenzilezett diamint egy kinolon- vagy naftiridin-gyűrűrendszerhez kötjük úgy, hogy a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, az aminocsoport védőcsoportot, mint például a terc-butil-oxi-karbonil-csoportot vagy az acetilcsoportot, savas körülmények között eltávolíthatjuk.
Más eljárás szerint a 2-(amino-metil)-3-benzil3-aza-biciklo[3.1.0]hexánt formilezhetjük vagy acilez2
HU 219 403 Β hetjük úgy, hogy etil-formiáttal visszafolyatás mellett forraljuk Moffat és munkatársai, J. Org. Chem., 27, 4058 (1962) eljárása szerint. Ezeket az amidokat ezután lítium-alumínium-hidrid segítségével a megfelelő aminokká redukálhatjuk, és így azt a (VI) általános képletű vegyületet állíthatjuk elő, amelyben R3 jelentése metil-amino-metil-csoport. Ezt a vegyületet ezután védőcsoporttal láthatjuk el, majd ezt követően a benzilcsoportot eltávolítjuk, és a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatva a kinolon- vagy naftiridingyűrűhöz kötjük.
l-R6-Szubsztituált-3-aza-biciklo[3.1.0]hexánok (VII)
Ezeket a vegyületeket a 3-benzil-l-ciano-3-azabiciklo[3.1.0]hexán nitrilvegyületekból állíthatjuk elő, amelyeknek előállítási eljárását Achini és Oppolzer, Tetrahedron Letters, 1975, 369 közleményükben leírták. Más eljárás szerint a nitrilt a 3-[benzil-(2,3-dihidroxipropil)-amino]-propánnitrilből dimezilezés, majd ezt követő nátrium-hexametil-diszilazid segítségével végzett gyűrűzárás útján állíthatjuk elő. A 3-benzil-l-ciano3-aza-biciklo[3.1.0]hexán nitrilcsoportjának átalakítását amino-metil-csoporttá vagy metil-amino-metil-csoporttá a (VI) általános képletű vegyületre leírt eljárás szerint végezhetjük.
A 3-benzil-l-ciano-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán-vegyület hidrolízisét 3-benzil-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán-l-karbonsawá bázikus körülmények között végezhetjük.
6-R7-Szubsztituált-3-aza-biciklo[3.1.0]hexánok (VIII)
Etil-diazo-acetát és N-benzil-maleinimid reakciójával egy pirazolinszármazékot állítunk elő, amely termolízis segítségével 3-benzil-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán-2,4-dion-6-karbonsav-etil-észterré alakítható át. Az észtert lítium-alumínium-hidriddel redukálva 3-benzil-6-(hidroxi-metil)-3-aza-biciklo[3.1 .Ojhexánt állítunk elő. Ezt követően a vegyületet Sweem-oxidáció segítségével oxidáljuk, majd oximot képzünk, és a terméket lítium-alumínium-hidrid segítségével redukáljuk, így elsőrendű amint állítunk elő, amely védőcsoporttal látható el vagy a fent leírt reakciók segítségével átalakítható, és így olyan (VIII) általános képletű vegyületet állíthatunk elő, ahol az általános képletben R7 jelentése metil-amino-metil-csoport.
A 6-aminocsoportot tartalmazó vegyületek előállítását úgy végezhetjük, hogy a 3-benzil-6-(hidroxi-metil)3-aza-biciklo[3.1.0]hexánból a benzilcsoportot hidrogenolízis segítségével eltávolítjuk, majd a vegyületbe benzil-oxi-karbonil-csoportot vezetünk be. Ezt követően Jones-oxidációt végzünk, és így 3-(benzil-oxi-karbonil)3-aza-biciklo[3.1.0]hexán-6-karbonsavat nyerünk. A vegyületen Curtius-átrendezést végzünk difenil-foszforilazid alkalmazásával, és így 3-(benzil-oxi-karbonil)-6(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-aza-biciklo[3.1.Ojhexánt állítunk elő. Ezt a vegyületet ezután az analóg elsőrendű aminocsoportot tartalmazó vegyületté alakítjuk.
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő a szabad (I) általános képletű bázis oldatának vagy szuszpenziójának körülbelül 1 ekvivalens gyógyszerészetileg elfogadható savval történő reakciója segítségével. A sók izolálását szokásos bepárlással és átkristályosítási eljárásokkal végezhetjük, Alkalmas savak például az ecetsav, a tejsav, a borkősav, a maleinsav, a borostyánkősav, a citromsav, a glükonsav, az aszkorbinsav, a benzoesav, a metánszulfonsav, a p-toluolszulfonsav, a fahéjsav, a fümársav, a foszforsav, a sósav, a hidrogén-bromid, a hidrogén-jodid, a szulfaminsav és a kénsav.
Az (I) általános képletű, találmány szerint előállított vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható kationos sóit szokásos eljárásokkal a megfelelő savakból állíthatjuk elő, például a savakat körülbelül ekvimoláris mennyiségű bázissal reagáltathatjuk. Ezek a kationsók nem növelik a találmány szerinti vegyületek toxicitását az állati szervezettel szemben. Alkalmazható kationos sók például az alkálifémsók, mint például a nátrium- vagy káliumsók; az alkáliföldfémsók, mint például a magnézium- vagy kalciumsók; és az ammóniumsók vagy a szerves aminok sói, mint például a dietanol-aminsó vagy az N-metil-glükaminsó.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű új vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik alkalmasak széles spektrumú baktériumos fertőzés kezelésére, különösen Gram-pozitív baktériumtörzsek által okozott fertőzések kezelésére.
A találmány szerint előállított vegyületeket önmagukban is adagolhatjuk, azonban általában gyógyszerészeti hordozóanyaggal keverékben adagoljuk, amelyet úgy választunk meg, hogy figyelembe vesszük a kívánt adagolás útját. A találmány szerinti vegyületek például adagolhatok orális úton vagy tabletta formában, amelyben alkalmazott kiszerelőanyagok lehetnek keményítő vagy laktóz, vagy adagolhatok kapszula formában önmagukban vagy kiszerelőanyagokkal keverékben, továbbá adagolhatok elixír vagy szuszpenzió formájában, amely ízesítő- vagy színezőanyagokat is tartalmaz. Állatok kezelése esetében a vegyületeket előnyösen az állati tápanyagba vagy ivóvízbe keverik körülbelül 5-5000 ppm, előnyösen 25-500 ppm koncentrációban. A vegyületek adagolhatok parenterális injekció formájában, mint például intramuszkuláris, intravénás vagy szubkután úton. A parenterális adagolás céljára legelőnyösebben steril vizes oldat formában alkalmazhatók, amely oldat más oldott anyagokat is tartalmazhat, amelyek lehetnek például elegendő nátrium-klorid vagy glükóz ahhoz, hogy izotóniás oldatot állítsunk elő. Állatok esetében a vegyületeket intramuszkulárisan vagy szubkután adagolhatjuk, és ebben az esetben a dózisszint körülbelül 0,1-50 mg/kg/nap, előnyösen 0,2-10 mg/kg/nap, amelyet egyetlen napi dózisban vagy akár három osztott napi dózisban adagolhatunk.
A leírás 2. példája szerinti vegyület (CP-99,219) átlagos plazmakoncentrációját három kísérletben határoztuk meg, melyet az 1. ábra szerinti görbe szemléltet. A hivatkozott ábra feltünteti a CP-93,012 számú vegyület átlagos plazmakoncentráció-értékeit is, mely a 64-56.673 számú japán szabadalmi leírás 8. példája szerinti vegyület. Ez a vegyület áll szerkezetileg legközelebb a találmányunk szerinti vegyületekhez.
Az ábrából látható, hogy a CP-93,012 számú vegyület felezési ideje lényegesen rosszabb, mint a
HU 219 403 Β
CP-99,219 számú, találmány szerinti vegyületé, mely utóbbi lehetővé teszi napi egyszeri dózis alkalmazását, mely lényeges előnyöket biztosít a terápiában.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti formált alakok előállítására oly módon, hogy ezek az (I) általános képletű vegyület baktériumellenesen hatásos mennyiségét és a gyógyszerészetileg elfogadható hígító- vagy hordozóanyagokat tartalmazzák.
A találmány szerint előállított vegyületek alkalmazhatók emberen baktérium által okozott betegségek kezelésére orális vagy parenterális adagolás útján, amennyiben orális adagolást alkalmazunk, a dózisszint körülbelül 0,1-500 mg/kg/nap, előnyösen 0,5-50 mg/kg/nap, amelyet egyetlen dózisban vagy maximum három osztott dózisban adagolhatunk. Intramuszkuláris vagy intravénás adagolás esetében a dózisszint körülbelül 0,1-200 mg/kg/nap, előnyösen 0,5-50 mg/kg/nap. Az intramuszkuláris adagolás esetében ez lehet egyszeres dózis vagy pedig maximum 3 osztott dózisformájú, az intravénás adagolás pedig lehet folyamatos beadagolás. A dózis természetesen változhat attól függően, hogy a kezelt beteg milyen tömegű, milyen állapotú, valamint milyen adagolási utat alkalmazunk, és ezt a változást a szakember felismeri.
A találmány szerint előállított vegyületek baktériumellenes aktivitását a Steer-féle replikációs eljárással vizsgáltuk, amely standard in vitro baktérium-tesztvizsgálati eljárás, és E. Steer és munkatársai Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959) közleményben írták le.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást. Valamennyi hőmérsékletértéket Celsius-értékben adjuk meg.
A. előállítás
1. N-Benzil-N-(2-ciano-etil)-3-amino-l,2-propándiol
25,4 ml (0,383 mól) glicidol és 50 mg (0,319 mól)
3-(benzil-amino)-propionitril 383 ml etanolban készült oldatát 65 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a kapott sárga, olajos maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel, majd telített NaCloldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. 75 g olajos anyagot kapunk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével, 5% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítunk. így 55,3 g (0,236 mól, 74% termelés) színtelen, olajos, címbeli vegyületet nyerünk. •H-NMR-spektrum (CDC13): 7,35 (m, 5H), 3,86 (d, J=13 Hz, 1H), 3,8 (m, 2H), 3,64 (d, J=13 Hz, 1H), 3,53 (dd, J=13, 5 Hz, 1H), 3,20 (szs, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,75 (dd, J=12, 8 Hz, 1H), 2,63 (dd, J=13,4Hz, 1H), 2,50 (m, 2H).
2. N-Benzil-N-(2-ciano-etil)-3-amino-l,2-bisz(metánszulfonil-oxi)-propán
11,2 g (47,8 mmol) A.l. előállításban nyert vegyület és 8,14 ml (105 mmol) trietil-amin 480 ml diklórmetánban készült oldatát -10 °C hőmérsékletre hűtjük, és 16,6 ml (119 mmol) metánszulfonil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 85 percen át -10 °C hőmérsékleten tartjuk, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. A vizes fázist kétszer diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot leszűijük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 18,0 g (47,6 mmol, 99% termelés) sárga, olajos, címbeli vegyületet nyerünk, amelyet tisztítás nélkül használunk fel.
•H-NMR-spektrum (CDC13): 7,31 (m, 5H), 4,75 (m, 1H), 4,45 (dd, J= 12,3,1H), 4,27 (dd, J=12,6 Hz, 1H), 3,68 (AB, q J=12 Hz, 2H), 3,07 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 2,88 (m, 4H), 2,48 (m, 2H).
3. 3-Benzil-l-ciano-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán
32,25 g (85,2 mmol) N-benzil-N-(2-ciano-etil)-2,3(dimetán-szulfonil)-propil-amint oldunk 800 ml benzolban, majd az oldatot -10 °C hőmérsékletre hűtjük és 170 ml lm tetrahidrofürános oldat (170 mmol) nátrium-hexametil-diszilaziddal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, majd a reakciót telített ammónium-klorid-oldat hozzáadásával leállítjuk. Az elegyet háromszor diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatot magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot kromatográfia segítségével 4:1 hexán : etil-acetát alkalmazásával tisztítjuk, és így 8,23 g (41,5 mmol, 49% termelés) sárga, olajos, címbeli vegyületet nyerünk.
•H-NMR-spektrum (CDC13): 7,26 (m, 5H), 3,59 (s, 2H), 3,11 (d, J=9 Hz, 1H), 2,94 (d, J=9 Hz, 1H), 2,54 (d, J=9 Hz, 1H), 2,47 (dd, J=10, 4 Hz, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,57 (m, 1H), 1,10 (dd, J=8, 5 Hz, 1H).
4. l-(Amino-metil)-3-benzil-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán
3,35 g (16,9 mmol) 3-benzil-l-ciano-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán 200 ml tetrahidrofüránban készült oldatához 70 ml (1M dietil-éteres oldat, 70 mmol) lítiumalumínium-hidridet adunk. Az elegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd sorrendben 2,6 ml vizet,
2,6 ml 15%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot és végül 7,8 ml vizet adagolunk hozzá. Az elegyet leszűijük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, így 3,47 g (100% termelés) enyhén sárgás, viszkózus, címbeli terméket kapunk. Ezt tisztítás nélkül használjuk a következő reakciólépésben.
•H-NMR-spektrum (CDC13): 7,20 (m, 5H), 3,54 (AB, q J=12 Hz, 2H), 2,92 (d, J=8 Hz, 1H), 2,87 (d, J=9 Hz, 1H), 2,81 (d, J= 13 Hz, 1H), 2,59 (d, J= 13 Hz, 1H), 2,33 (dd, J=8, 4 Hz, 1H), 2,25 (d, J=7 Hz, 1H), 1,10 (m, 1H), 0,97 (m, 1H), 0,30 (dd, J=8, 5 Hz, 1H).
5. 3-Benzil-l-{[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino]metil}-3-aza-biciklo[3.1.0] hexán
2,19 g (10,8 mmol) A.4. előállításban nyert termék és 1,8 ml (13 mmol) trietil-amin vizes dioxánban (8,8 ml víz és 80 ml dioxán) készült oldatához 2,6 g (11,9 mmol) di-terc-butil-dikarbonátot adunk. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat és diklórmetán között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. Viszkózus, enyhén sárgás, olajos anyagot kapunk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével 95:5:5 klo4
HU 219 403 Β roform:metanol:tömény ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítunk. 3,27 g (10,8 mmol, 100% termelés) színtelen, olajos, címbeli terméket kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC13): 7,26 (m, 5H), 4,54 (sz, 1H), 3,60 (AB, q J=13 Hz, 2H), 3,35 (m, 1H), 3,11 (dd, J=14, 6 Hz, 1H), 2,93 (m, 2H), 2,41 (dd, J= 10, 4H, 1H), 2,31 (d, J=8 Hz, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,23 (m, 1H), 1,07 (m, 1H), 0,40 (dd, J=8,4 Hz, 1H).
6. l-{[N-terc-butoxi-karbonil)-amino]-metil}3-aza-biciklo[3.1. OJhexán
3,27 g (10,8 mmol) A.5. előállításban nyert terméket és 3,44 g 10%-os aktív szénre felvitt palládiumot elegyítünk 500 ml etanollal, majd a kapott szuszpenziót 2,04 g (32,5 mmol) ammónium-formiáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 7 percen át 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd lehűtjük, és kovaföldön keresztül leszűrjük (celite). A szilárd szűrőlepényt kloroformmal mossuk, majd a szerves oldatból az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A sárgásfehér maradékot oszlopkromatográfia segítségével 89:10:1 kloroform:metanol:tömény ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. Fehér, szilárd, címbeli terméket kapunk.
Olvadáspont: 131,5-132,5 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 4,63 (szs, 1H), 3,31 (dd, J= 12, 6 Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 2,88 (m, 4H), 1,40 (s, 9H), 1,23 (m, 1H), 0,54 (m, 1H), 0,42 (m, 1H).
B. előállítás
1. 3-Benzil-l-{[N-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino]-metil}-3-aza-biciklo[3.1.0] hexán
1,1 g (5,4 mmol) A. 4. előállításban nyert terméket ml metanolban oldunk, majd az oldatot 0,31 ml (5,4 mmol) ecetsavval, 0,30 ml (5,4 mmol) acetaldehiddel és 341 mg (5,4 mmol) nátrium-ciano-bór-hidriddel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vízzel és diklór-metánnal hígítjuk, továbbá 6 n sósav segítségével 1 pH-értékig savanyítjuk. Az elegyhez ezután kálium-karbonátot adagolunk, amíg a vizes fázis pH-értéke 10 értéket ér el. A keveréket háromszor diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen, kromatográfia segítségével 89:10:1 kloroform:metanol:tömény ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. 390 mg színtelen, olajos terméket kapunk, amely 3-benzil-l-[(etilamino)-metil]-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán és l-(aminometil)-3-benzil-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán 2:1 arányú keveréke. Ezt az anyagot 18 ml dioxán és 2 ml víz elegyében oldjuk, majd 0,7 ml (5,0 mmol) trietil-aminnal és 1,1 g (5,0 mmol) di-terc-butil-dikarbonáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyet diklór-metán és telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat között megosztjuk. A vizes fázist háromszor diklór-metánnal extraháljuk, majd az egyesített szerves oldatokat magnézium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot leszűijük és vákuumban bepároljuk. A maradék színtelen, olajos anyagot Chromatotron-berendezésen 400:10:1 kloroform: metanol: tömény ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. 277 mg (0,84 mmol, 16% termelés) sárga, olajos, címbeli terméket kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC13): 7,30 (m, 5H), 3,65 (szs, 2H), 3,30 (m, 4H), 3,00 (m, 2H), 2,44 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 1,25 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,12 (t, J=7 Hz, 3H), 0,46 (szs, 1H).
2. l-{[N-(terc-butoxi-karbonil)-etil-amino]-metil}3-aza-biciklo[3.1.0] hexán
266,2 mg (0,80 mmol) B.l. előállításban kapott terméket 8 ml etanolban oldunk, majd 152 mg (2,4 mmol) ammónium-formiáttal és 280 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládiummal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 10 percen át 60 °C hőmérsékletre melegítjük, majd kovaföldön keresztül (celite) leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot kloroformmal elegyítjük és még egyszer leszűijük, majd az oldószert ismét elpárologtatjuk. A kapott színtelen, olajos anyagot szilikagélen, kromatográfia segítségével, 95:5:0,5 kloroform: metanol: tömény ammónium-hidroxid eluens alkalmazásával tisztítjuk. 45,6 mg (0,19 mmol, 24% termelés) színtelen, olajos, címbeli vegyületet nyerünk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 3,43 (szs, 2H), 3,24 (szs, 2H), 2,90 (m, 3H), 2,46 (szs, 2H), 1,42 (s, 9H), 1,22 (szs, 1H), 1,08 (t, J=7 Hz, 3H), 0,55 (m, 1H), 0,46 (m, 1H).
C. előállítás
1. 5-Benzil-l,3a, 4,5,6,6a-hexahidro-4,6-dioxopirrolo[3.4-c]pirazol-3-karbonsav-etil-észter g (53 mmol) N-benzil-maleinimid 250 ml dietiléterben készült oldatához hozzácsepegtetjük 13 g (114 mmol) etil-diazo-acetát 100 ml dietil-éterben készült oldatát. A kapott elegyet 18 órán át keveijük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot diklór-metán és víz között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk. 16 g (53 mmol, 100% termelés) fehér, szilárd, címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 145-146 °C (bomlik).
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 7,31 (m, 5H), 7,02 (szs, 1H), 4,89 (dd, J=ll, 2 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 4,55 (d, J= 10 Hz, 1H), 4,36 (q, J=Hz, 2H), 1,37 (t, J=7 Hz, 3H).
2. (la, 5a, 6a)-3-benzil-3-aza-biciklo[3.1. OJhexán2,4-dion-6-karbonsav-etil-észter g (0,33 mmol) C.l. előállítási terméket olajfördőn 185 °C hőmérsékleten termolízisnek vetünk alá.
1,5 óra elteltével a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd a terméket dietil-éterből átkristályosítjuk.
31,2 g (114 mmol, 35% termelés) fehér, szilárd, címbeli terméket kapunk.
Olvadáspont: 100-101 °C
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 7,29 (s, 5H), 4,50 (s, 2H), 4,17 (q, J=7 Hz, 2H), 2,86 (d, J=3 Hz, 2H), 2,28 (t, J=3 Hz, 1H), 1,26 (t, J=7 Hz, 3H).
3. (la,5a,6a)-3-Benzil-6-(hidroxi-metil)-3-azabiciklo]3.1.0J-hexán
1,5 g (40 mmol) lítium-alumínium-hidrid 250 ml tetrahidrofüránban készült szuszpenziójához 2,73 g (10 mmol) etil-3-benzil-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán-2,45
HU 219 403 Β dion-6-karboxilát oldatát adagoljuk. A kapott keveréket 28 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd a reakciót 2 ml telített vizes ammónium-klorid hozzáadással leállítjuk és a keveréket leszűijük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és 1,69 g (8,3 mmol, 83% termelés) színtelen, olajos, címbeli terméket kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC13): 7,27 (m, 5H), 3,58 (s, 2H), 3,43 (d, J=7 Hz, 2H), 2,96 (d, J=8 Hz, 2H), 2,35 (szd, J=9 Hz, 2H), 1,58 (m, 1H), 1,28 (s, 2H).
4. (7 a, Ja, 6a)-3-Benzil-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán6-karbaldehid
0,33 ml (3,8 mmol) oxalil-klorid 80 ml diklór-metánban készült oldatához -65 °C hőmérsékleten 0,48 ml (6,8 mmol) dimetil-szulfoxidot adagolunk. Ezután az elegyhez -65 °C hőmérsékleten hozzáadagoljuk 0,75 g (3,7 mmol) C.3. előállításban kapott termék 20 ml diklór-metánban készült oldatát. Az elegyhez ezután 2,0 ml (16 mmol) trietil-amint adagolunk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot víz és dietil-éter között megosztjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk. A kapott világosbarna, olajos maradékot oszlopkromatográfia segítségével, 20% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 574 mg (2,85 mmol, 77% termelés) világoszöld, olajos, címbeli vegyületet kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC13): 9,26 (d, J=5 Hz, 1H), 7,24 (m, 5H), 3,59 (s, 2H), 3,03 (d, J=9 Hz, 2H), 2,45 (szb, J=9 Hz, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,06 (szs, 2H).
5. (1 a. Ja, 6a)-3-Benzil-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán6-karbaldehid-oxim
3,2 g (16 mmol) C.4. előállításban kapott termék 160 ml etanolban készült oldatát 4,25 g (60 mmol) nátrium-acetáttal és 3,2 g (46 mmol) hidroxil-amin-hidrokloriddal elegyítjük, majd 18 órán át keveijük. Ezt követően az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot diklór-metán és vizes kálium-karbonát-oldat között megosztjuk. Az egyesített szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. így 3,29 g (15,2 mmol, 95% termelés) címbeli vegyületet kapunk. Ή-NMR-spektrum (CDC13, geometriai izomer oximkeverék): 7,28 (m, 5H), 7,07 és 6,06 (d, J=8, 9 Hz, 1H), 3,61 és 3,60 (s, 2H), 3,07 és 3,04 (d, J=9 Hz, 2H), 2,75 és 2,10 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 1,64 (m, 2H).
6. (la,5a,6a)-6-(Amino-metil)-3-benzil-3-azabiciklo[3.1.0] hexán
3,2 g (14 mmol) C.5. előállításban kapott terméket oldunk 150 ml tetrahidrofuránban, majd az elegyet
1,85 g (49 mmol) lítium-alumínium-hidriddel reagáltatjuk. A kapott szuszpenziót 12 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyhez 5 ml vizet, majd 2 ml nátrium-kálium-tartarát-oldatot adunk. Az elegyet 1 órán át keverjük, magnézium-szulfátot adunk hozzá és leszűijük. Az oldószert a szűrletből elpárologtatjuk, és így 2,3 g (11 mmol, 78% termelés) sárga, olajos, címbeli terméket kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 7,27 (m, 5H), 3,58 (s, 2H), 2,96 (d, J=9 Hz, 2H), 2,50 (d, J=7 Hz, 2H), 2,34 (d, J=9 Hz, 2H), 1,38 (m, 1H), 1,32 (szs, 2H), 1,19 (szs, 2H).
7. (la,5a,6a)-3-Benzil-6-[(terc-butoxi-karbonilamino)-metil]-3-aza-biciklo[3.1.0] hexán
150 mg (0,74 mmol) C.6. előállításban kapott terméket oldunk 9 ml dioxán és 1 ml víz elegyében. Az oldathoz 0,15 mg (1,1 mmol) trietil-amint és 165 mg (0,76 mmol) di-terc-butil-dikarbonátot adunk. A reakcióelegyet 1,5 órán át keverjük, majd dietil-éter és víz között megosztjuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 216 mg (0,71 mmol, 96% termelés) halványzöld, olajos, címbeli vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 7,27 (m, 5H), 4,73 (szs, 1H), 3,57 (s, 2H), 2,97 (m, 4H), 2,34 (szd, J=9 Hz, 2H), 1,44 (m, 10H), 1,25 (szs, 2H).
8. (la,5a, 6a)-6-[(Terc-butoxi-karbonil-amino)-metil]-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán
240 mg (0,79 mmol) C.7. előállításban kapott vegyület 240 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládium és 240 mg (3,8 mmol) ammónium-formiát 10 ml etanolban készült elegyét 0,5 órán át szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet leszűrjük, bepároljuk, és a gumiszerű, szilárd maradékot diklór-metánnal elegyítjük, majd az elegyet leszűijük. A szűrletből az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a kapott sárga, olajos maradékot dietil-éterből átkristályosítjuk. 148 mg (0,70 mmol, 89% termelés) sárga, szilárd terméket kapunk.
Olvadáspont: 95-97 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 8,47 (szs, 1H), 4,80 (szs, 1H), 3,33 (m, 4H), 3,06 (m, 2H), 1,66 (szs, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,23 (szs, 1H).
D. előállítás
1. (la,5a,6a)-6-(Hidroxi-metil)-3-aza-biciklo[3.1.0Jhexán
2,5 g (12 mmol) (la,5a,6a)-3-benzil-6-(hidroxi-metil)-3-aza-biciklo[3.1.0]hexánt oldunk 200 ml metanolban, majd az oldatot 500 mg 20%-os aktív szénre felvitt palládium-hidroxid-katalizátorral elegyítjük, és
4,5 órán át 10 131 Pa hidrogénnyomás alkalmazásával kezeljük. Ezután a reakcióelegyet leszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot acetonitrillel elegyítjük és hagyjuk kristályosodni. A kivált csapadékot leszűijük, és így 1,16 g (10,2 mmol, 85% termelés) amorf, fehér, szilárd, címbeli vegyületet kapunk. Olvadáspont: 98-100 °C.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 3,49 (d, J=7 Hz, 2H), 2,98 (d, J=ll Hz, 2H), 2,85 (szd, J=12 Hz, 2H), 1,67 (szs, 2H), 1,33 (m, 2H), 0,89 (m, 1H).
2. (la,5a,6a)-3-(Benzil-oxi-karbonil)-6-(hidroximetil)-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán
1,0 g (8,8 mmol) D.l. előállításban kapott terméket oldunk 40 ml dioxán és 40 ml víz elegyében. Az oldathoz 3 g (36 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot és
1,3 ml (9,1 mmol) benzil-klór-formiátot adunk. A reakcióelegyet 30 percen át keverjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk, leszűijük és bepároljuk. 2,15 g (8,7 mmol, 99% termelés) olajos, címbeli vegyületet nyerünk.
HU 219 403 Β •H-NMR-spektrum (CDC13): 7,32 (szs, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,65 (m, 2H), 3,46 (m, 4H), 1,45 (m, 2H), 0,91 (m, 1H).
3. (la,5a,6a)-3-(Benzil-oxi-karbonil)-3-azabiciklo[3.1 .OJhexán-6-karbonsav
2,1 g (8,5 mmol) D.2. előállításban nyert tennék 50 ml acetonban készült oldatához Jones-reagenst csepegtetünk, amíg a sárga szín megmarad. Ezt követően a felesleg oxidálószer lebontása céljából izopropanolt adunk az elegyhez, majd a keveréket víz és diklór-metán között megosztjuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, leszűqük és bepároljuk. 2,08 g (8,0 mmol, 94% termelés) olajos, címbeli vegyületet kapunk. •H-NMR-spektrum (CDC13): 7,32 (szs, 5H), 5,08 (s, 2H), 3,72 (m, 2H), 3,50 (szs, 2H), 2,13 (szs, 2H), 1,47 (t, J=3 Hz, 1H).
4. (la.,5a.,6a)-3-(Benzil-oxi-karbonil)-6-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán 865 pl (4 mmol) difenil-foszforil-azidot, 1,1 ml (8 mmol) trietil-amint és 1,0 g (3,83 mmol) D.3. előállításban kapott terméket oldunk 45 ml terc-butanolban, majd az elegyet 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfía segítségével, 40% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk. 7,72 mg (2,3 mmol, 60% termelés) címbeli, olajos terméket kapunk. •H-NMR-spektrum (CDC13): 7,31 (s, 5H), 5,06 (s, 2H), 4,65 (szs, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 2,26 (szs, 1H), 1,67 (szs, 2H), 1,41 (s, 9H).
5. (la.,5a.,6a.)-6-(Terc~butoxi-karbonil-amino)3-aza-biciklo[3.1.0] hexán mg (0,17 mmol) D.4. előállításban kapott termék oldatát 60 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládiummal és 60 mg (1 mmol) ammónium-formiáttal reagáltatjuk. A reakcióelegyet 15 percen át 65 °C hőmérsékletre melegítjük, majd Super-cel szűrési segédanyagon leszűrjük. A szűrletet vákuumban bepároljuk, és így 28 mg (0,14 mmol, 82% termelés) szilárd, címbeli vegyületet kapunk.
•H-NMR-spektrum (CDC13): 4,65 (szs, 1H), 3,14 d, J=12 Hz, 2H), 2,93 (m, 2H), 2,30 (szs, 1H), 1,59 (szs, 2H), 1,44 (s, 9H).
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárást.
1. példa
7-(3-Aza-biciklo[3.1.0]hex-3-il)-l-ciklopropil-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav 157 mg (1,31 mmol) 3-aza-biciklo[3.1.0]hexán sósavas só (amelyet a 4,183,857 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt eljárásnak megfelelően állítunk elő) 13 ml dimetil-szulfoxidban készült oldatához 348 mg (1,31 mmol) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat és 0,58 ml (3,9 mmol) trietil-amint adagolunk, majd az elegyet 18 órán át melegítjük. A reakcióelegyet ezután leszűrjük és így fehér, szilárd anyagot kapunk, amelyet oszlopkromatográfia segítségével, 1% ecetsav/kloroform, majd 5% ecetsav/kloroform, végül metanoleluens alkalmazásával tisztítunk. 186 mg (0,43 mmol, 33% termelés) fehér, szilárd, címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 290 °C.
•H-NMR-spektrum (DMSO-d6): 8,54 (s, 1H), 7,75 (d, J=14 Hz, 1H), 7,08 (d, J=9 Hz, 1H), 3,83 (dd, J=4, 10 Hz, 2H), 3,73 (szs, 1H), 3,62 (szd, J=10 Hz, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,30 (d, J=6 Hz, 2H), 1,14 (szs, 2H), 0,77 (m, 1H), 0,30 (m, 1H).
2. példa
A. 7-{l-[(N-(Terc-butoxi-karbonil)-amino)-metil]3-aza-biciklo[3.1.0]hex-3-il}-l-ciklopropil-6-fluor8-metoxi-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
209.6 mg (0,99 mmol) l-[N-(terc-butoxi-karbonil)amino-metil]-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán és 0,273 ml (1,96 mmol) trietil-amin elegyét oldjuk 10 ml dimetilszulfoxidban, majd az oldathoz 242,9 mg (0,82 mmol) l-ciklopropil-6,7-difluor-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxokinolin-3-karbonsavat adagolunk. Az elegyet 42 órán át 80 °C hőmérsékletre melegítjük, majd vákuumban bepároljuk, és a maradék szilárd anyagot izopropanollal eldolgozzuk. így 183 mg (0,376 mól, 46% termelés) fehér, szilárd, címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 212-213 °C (bomlik).
•H-NMR-spektrum (CDC13): 8,79 (s, 1H), 7,79 (d, J= 13 Hz, 1H), 4,69 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,66 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 3,48 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 1,58 szs, 1H), 1,46 (s, 9), 1,19 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,72 (m, 2H).
B. 7-[l-(Amino-metil)-3-aza-biciklo[3.1.0]hex-3il]-l-ciklopropil-6-fluor-8-metoxi-l ,4-dihidro-4oxo-kinolin-3-karbonsav
166.7 mg (0,34 mmol) 2.A. példában előállított vegyületet elegyítünk 2,5 ml (6m oldat) sósavval és
2,5 ml ecetsavval, majd az elegyet 3,5 órán át 100 °C hőmérsékletre melegítjük. A kapott oldatot lehűtjük, és toluol alkalmazásával vákuumban, azeotrop desztillációval bepároljuk. A maradékot izopropanol és dietil-éter elegyével eldolgozzuk, és ezután a terméket 2 ml vízben oldjuk, majd az oldat pH-értékét nátrium-hidroxidoldattal (0,ln) 8,5 értékre állítjuk be. A kapott csapadékot leszűrjük, és így 36,6 mg (0,095 mmol, 28% termelés) zöldes színű, szilárd terméket kapunk.
Olvadáspont: 194-196 °C.
•H-NMR-spektrum (D2O/NaOD): 8,50 (s, 1H), 7,62 (d, J=14 Hz, 1H), 4,05 (szs, 1H), 3,71 (d, J=10 Hz, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,5 (m, 3H), 2,90 (szd, J=13 Hz, 1H), 2,70 (szd, J=13 Hz, 1H), 1,44 (szs, 1H), 1,11 (m, 2H), 0,90 (szs, 2H), 0,62 (m, 2H).
3. példa
A. 7-{l-[(N-(Terc-butoxi-karbonil)-etil-amino)-metil]-3-aza-biciklo[3.1.0]hex-3-il}-l-ciklopropil-6fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav
45,3 mg (0,18 mmol) l-[(N-(terc-butoxi-karbonil)-etilamino)-metil]-3-aza-biciklo[3.1.0]hexánt és 50 μΐ (0,36 mmol) trietil-amint oldunk 5 ml acetonitrilben, majd az oldathoz 50,0 mg (0,18 mmol) l-ciklopropil-6,7-difluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsavat adagolunk. A reakcióelegyet 18 órán át 80 °C hőmérsékleten
HU 219 403 Β melegítjük, majd leszűqük, és így fehér, szilárd, címbeli terméket kapunk (26,8 mg, 0,055 mmol, 31% termelés). Ή-NMR-spektrum (CDC13): 8,67 (s, 1H), 7,90 (d, J=15 Hz, 1H), 6,89 (d, J=7 Hz, ÍH), 3,87 (szs, 2H),
3,5 (m, 5H), 3,3 (szs, 2H), 1,6 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 1,33 (m, 2H), 1,14 (m, 5H), 0,83 (m, 1H), 0,68 (m, 1H).
B. 7-[l-(Etil-amino-metil)-3-aza-biciklo[3.1.O]hex3- il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro-4-oxo-kinolin-3-karbonsav-sósavas só
20,2 mg (0,042 mmol) 3.A. példában kapott terméket elegyítünk 0,75 ml (6m oldat) sósavval és 0,75 ml ecetsavval. Az elegyet 2 órán át 100 °C hőmérsékletre melegítjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot izopropanollal eldolgozzuk és vákuumban szárítjuk, így 11,2 mg (0,027 mmol, 63% termelés) sárga, szilárd, címbeli vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 289-293 °C (bomlik).
Ή-NMR-spektrum (DMSO-cU, 107°): 8,6 (s, 1H),
7,85 (d, J=14 Hz, 1H), 7,2 (d, J=7 Hz, 1H), 4,05 (m, 1H), 3,75 (m, 4H), 3,3 (d, J=10 Hz, 1H), 3,2 (d, J=10 Hz, 1H), 2,9 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,45 (m, 2H),
1,3 (t, J=7 Hz, 3H), 1,2 (m, 3H), 0,75 (m, 1H).
4. példa
A. 7-[(la,5a,6a)-6-[N-(terc-butoxi-karbonil)-amino-metil]-3-aza-biciklo[3.1.0]hex-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l, 4-dihidro-4-oxo-l, 8-naftiridin-3-karbonsav-etil-észter mg (0,35 mmol) (la,5a,6a)-6-[(terc-butoxi-karbonil)-amino-metil]-3-aza-biciklo[3.1.0]hexán és 2 ml trietil-amin 10 ml acetonitrilben készült oldatához 105 mg (0,34 mmol) 7-klór-l-ciklopropil-6-íluor-l,4dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat adagolunk. A reakcióelegyet 18 órán át 80 °C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot oszlopkromatográfia segítségével kloroform, majd 5% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. 132 mg (0,27 mmol, 79% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 8,41 (s, 1H), 7,98 (d, J=13 Hz, 1H), 4,7 (szs, 1H), 4,35 (q, J=7 Hz, 2H), 4,08 (szd, J=ll Hz, 2H), 3,72 (szd, J=ll Hz, 2H), 3,45 (szs, 1H), 3,10 (m, 2H), 1,55 (szs, 2H), 1,40 (s, 9H), 1,36 (t, J=7 Hz, 3H), 1,15 (m, 2H), 0,98 (szs, 2H), 0,90 (szs, 1H).
B. 7-[(la, 5 a,6a)-6-(Amino-metil)-3-aza-biciklo[3.1.0]hex-3-il]-l-ciklopropil-6-fluor-l,4-dihidro4- oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav-sósavas só
110 mg (0,23 mmol) 4. A. példában kapott terméket oldunk 6 ml 6n sósav és 6 ml ecetsav elegyében. Az elegyet 18 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot acetonitril/metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. Fehér, tűs, kristályos, címbeli vegyületet kapunk (27 mg, 0,068 mmol, 30% termelés).
Olvadáspont: 272 °C (bomlik).
Ή-NMR-spektrum (D2O, 93°): 9,5 (s, 1H); 8,6 (d, J=14 Hz, 1H), 5,0 (szd, J=10 Hz, 2H), 4,7 (szd, J=10 Hz, 2H), 4,5 (szs, 1H), 3,8 (d, J=6 Hz, 2H),
2,7 (szs, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,8 (szs, 3H).
5. példa
A. 7-[(la,5a,6a)-6-(Terc-butoxi-karbonil-amino)3-aza-biciklo[3.1.0]hex-3-il]-6-fluor-l-(2,4-difluorfenil)-l ,4-dihidro-4-oxo-l ,8-naftiridin-3-karbonsav-etil-észter
200 mg (1,01 mmol) (la,5a,6a)-6-(terc-butoxi-karbonil-amino)-3-aza-biciklo[3.1.0]hexánt és 5 ml trietilamint oldunk 35 ml acetonitrilben, majd az oldathoz 385 mg (1,01 mmol) 7-klór-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo-l,8-naftiridin-3-karbonsavat adagolunk. A reakcióelegyet 18 órán át 90 °C hőmérsékletre melegítjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, majd a szerves fázist aktív szénnel derítjük, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot ezután oszlopkromatográfia segítségével, 5% metanol/kloroform eluens alkalmazásával tisztítjuk. A kapott anyagot dietil-éterből átkristályosítjuk, és így 296 mg (0,54 mmol, 54% termelés) címbeli vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (CDC13): 8,35 (s, 1H), 8,06 (d, J=13 Hz, 1H), 7,37 (m, 1H), 7,05 (m, 2H), 4,72 (szs, 1H), 4,37 (q, J=7 Hz, 2H), 3,81 (szs, 2H), 3,55 (szm, 2H), 2,26 (szs, 1H), 1,78 (szs, 2H), 1,43 (s, 9H), 1,38 (t, J=7 Hz, 2H).
B. 7-[(la,5a,6a)-6-Amino-3-aza-biciklo[3.1.0]hex3-il]-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-l,4-dihidro-4-oxo1,8-naftiridin-3-karbonsav-sósavas só
250 mg (0,46 mmol) 5.A. példában kapott terméket 20 ml 6n sósavoldatban oldunk, majd az oldatot 24 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a maradékot acetonitrillel eldolgozzuk. A terméket dietil-éterrel mossuk, majd acetonitril/metanol oldószerelegyből átkristályosítjuk. 116 mg (0,256 mmol, 57% termelés) halványsárga, szilárd, címbeli terméket kapunk.
Olvadáspont: 246 °C (bomlik).
Ή-NMR-spektrum (metanol-d4): 8,68 (s, 1H), 7,96 (d, J—13 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,14 (m, 1H), 3,82 (szs, 2H), 3,62 (szs, 2H), 2,37 (szs, 1H), 2,03 (szs, 2H).
C.
A B. pont szerinti lépésben sósav helyett metánszulfonsavat alkalmazva, majd a kapott port acetonnal triturálva nyerjük a megfelelő metánszulfonsavas sót, melynek olvadáspontja: 275 °C felett van. Ή-NMR-spektrum (D2O-MeOH-d4): 8,76 (s, 1H),
7.85 (d, J=12, 0 Hz, 1H), 7,55 (m, 1H), 7,21 (m, 2H),
3.85 (m, 4H), 2,84 (t, J=7,4 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,08 (bd, J=7,5 Hz, 2H).

Claims (3)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, amely képletben
R' jelentése hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation,
Y jelentése ciklopropilcsoport vagy 2,4-difluor-fenilcsoport,
HU 219 403 Β
A jelentése =CH-,=C(OCH3)- agy -N= csoport, R2 jelentése (Illa) általános képletű csoport, ahol R3, R6, R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-metil-, etil-amino-metil- vagy metil-amino-metil-csoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, amino-, metil-aminometil-, etil-amino-metil- vagy amino-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R6 vagy R9 csak akkor lehet amino-metil-csoport, ha A jelentése =C(OCH3)- csoport, és a fenti R3, R6, R7, R9 és R10 szubsztituensek közül legfeljebb egy lehet hidrogénatomtól eltérő, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, amely képletben A és Y jelentése a fenti, R1 jelentése hidrogénatom és X egy kilépőcsoport, egy R2H általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R2 jelentése a fenti, azonban R3, R6, R7, R9 és R10 fenti jelentésükön kívül, a nitrogénatomjukon védett amino-metil-, etilamino-metil- vagy metil-amino-metil-csoportot is jelenthetnek, R7 védett aminocsoport is lehet, és ezen esetekben a védőcsoportot utólag lehasítjuk, és kívánt esetben egy keletkezett vegyületet savval reagáltatva gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá alakítunk, vagy ha R1 jelentése hidrogénatom, a keletkezett vegyületet valamely bázissal reagáltatva R1 helyén gyógyszerészetileg elfogadható, kationt tartalmazó vegyületté alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás a 7-[(1α,5α,6α)-6amino-3-aza-biciklo[3.1.0]hex-3-il]-6-fluor-l-(2,4-difluor-fenil)-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-karbonsav, sósavas sója és metánszulfonsavas sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, amely képletben
R1 jelentése hidrogénatom vagy gyógyszerészetileg elfogadható kation,
Y jelentése ciklopropilcsoport vagy 2,4-difluor-fenilcsoport,
A jelentése =Ch-, =C(OCH3)- vagy -N= csoport, R2 jelentése (Illa) általános képletű csoport, ahol R3, R6, R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, amino-metil-, etil-amino-metil- vagy metil-amino-metil-csoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, amino-, metil-amino-metil-, etil-amino-metil- vagy amino-metil-csoport, azzal a feltétellel, hogy R6 vagy R9 csak akkor lehet amino-metil-csoport, ha A jelentése =C(OCH3)- csoport, és a R3, R6, R7, R9 és R10 szubsztituensek közül legfeljebb egy lehet hidrogénatomtól eltérő.
HU9200460A 1989-08-16 1989-08-16 Azabiciklo-csoporttal helyettesített kinolon- és naftiridon-karbonsavak és eljárás ezek előállítására HU219403B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1989/003489 WO1991002526A1 (en) 1989-08-16 1989-08-16 Azabicyclo quinolone carboxylic acids

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU219403B true HU219403B (hu) 2001-04-28

Family

ID=22215165

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9200460A HU219403B (hu) 1989-08-16 1989-08-16 Azabiciklo-csoporttal helyettesített kinolon- és naftiridon-karbonsavak és eljárás ezek előállítására
HU95P/P00380P HU211681A9 (en) 1989-08-16 1995-06-22 Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00380P HU211681A9 (en) 1989-08-16 1995-06-22 Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP0413455B1 (hu)
JP (2) JPH072734B2 (hu)
KR (1) KR930004844B1 (hu)
CN (1) CN1025192C (hu)
AT (1) ATE124040T1 (hu)
AU (1) AU623801B2 (hu)
BA (1) BA98299A (hu)
CA (2) CA2023217C (hu)
CY (1) CY1969A (hu)
CZ (1) CZ281127B6 (hu)
DD (1) DD298399A5 (hu)
DE (3) DE19875050I2 (hu)
DK (1) DK0413455T3 (hu)
EG (1) EG19251A (hu)
ES (1) ES2074131T4 (hu)
FI (2) FI108228B (hu)
GR (1) GR3017072T3 (hu)
HK (1) HK1000207A1 (hu)
HU (2) HU219403B (hu)
IE (1) IE66202B1 (hu)
IL (1) IL95331A (hu)
LU (2) LU90311I2 (hu)
NL (2) NL980033I2 (hu)
NO (1) NO300214B1 (hu)
NZ (1) NZ234920A (hu)
PL (1) PL166381B1 (hu)
PT (1) PT94998B (hu)
RU (1) RU2049777C1 (hu)
WO (1) WO1991002526A1 (hu)
ZA (1) ZA906450B (hu)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
FR2675144B1 (fr) * 1991-04-10 1995-06-16 Bouchara Sa Nouvelles quinolones difluorees - leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en renfermant.
CA2111463C (en) * 1991-06-19 1997-08-26 Bingwei V. Yang Azaspiro quinolone antibacterial agents
US5256791A (en) * 1992-03-02 1993-10-26 Pfizer Inc. Preparation of intermediates in the synthesis of quinoline antibiotics
EG20543A (en) * 1992-10-30 1999-07-31 Procter & Gamble Process for preparing of novel antimicrobial -5- (n-heterosubstituted amino) quinolones
US5527910A (en) * 1992-12-30 1996-06-18 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Pyridone carboxylic acid compounds and their uses for treating infectious diseases caused by bacteria
US5591766A (en) * 1993-12-03 1997-01-07 Cheil Foods & Chemicals, Inc. Solid oral formulations of pyridone carboxylic acids
ES2173175T3 (es) * 1994-02-04 2002-10-16 Dainippon Pharmaceutical Co Derivado de acido piridonacarboxilico sustituido con un grupo amino biciclico, ester del mismo, sal del mismo, y amina biciclica como intermedio para su preparacion.
JPH08213881A (ja) * 1995-02-02 1996-08-20 Fujitsu Ltd 周波数制御回路
TW487701B (en) * 1995-02-02 2002-05-21 N1-(halogenocyclopropyl)-substituted pyridone-carboxylic acid derivative an
ES2199278T3 (es) * 1995-02-07 2004-02-16 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Derivados de espiro heterociclicos.
DE69503066T2 (de) * 1995-06-06 1998-10-15 Pfizer KRISTALLFORM VON WASSERFREIEN 7-((1a,5a,6a)-6-AMINO-3-AZABICYCLO (3.1.0.) HEX-3-YL)-6-FLUORO-1-(2,4-DIFLUOROPHENYL)-1,4-DIHYDRO-4-OXO-1,8-NAPHTHYRIDIN-CARBONSÄURE METHANESULFONSÄURE SALZ
US5939550A (en) * 1995-06-15 1999-08-17 Pfizer Inc. Process for preparing derivatives of azabicyclo naphthyridine carboxylic acid comprising a dipeptide
CA2242242C (en) * 1996-02-09 2001-08-07 Toyama Chemical Co., Ltd. Quinolonecarboxylic acid derivatives or salts thereof
AP788A (en) * 1996-08-26 1999-12-03 Pfizer Novel crystal form of anhydrous 7-(1a, 5a, 6a)-6-Amino-3-Azabicyclo(3.1.0) hex-3-YI)-6-Fluoro-1-(2,4- Difluorophenyl)-1,4-Dihydro-4-Oxo-1, 8-Naphthyridine-3-Carboxylic Acid, Methanesulfonic acid salt.
TW519542B (en) * 1996-09-27 2003-02-01 Daiichi Seiyaku Co Bicyclic amine derivative
ATE267191T1 (de) * 1996-10-25 2004-06-15 Daiichi Seiyaku Co Tricyclische aminderivate
MA24500A1 (fr) 1997-03-21 1998-10-01 Lg Life Sciences Ltd Derive du sel d'acide carboxylique de naphthyridine .
US20020032216A1 (en) 1997-03-21 2002-03-14 Lg Chemical Ltd. Salt of naphthyridine carboxylic acid derivative
DE19733439A1 (de) * 1997-08-02 1999-02-04 Bayer Ag Neue 6-endo-Amino-3-azabicyclo(3.1.0)hexande, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung von Chinolon- und Naphthyridincarbonsäure-Derviaten mit verbesserten Eigenschaften
JP4669607B2 (ja) 1997-09-15 2011-04-13 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー 抗微生物キノロン類、その組成物およびその使用
US7019142B2 (en) 1998-01-16 2006-03-28 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
US6184380B1 (en) * 1999-01-25 2001-02-06 Pfizer Inc. Process for preparing naphthyridones and intermediates
PA8464701A1 (es) * 1998-01-16 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Procedimiento e intermedios para preparar naftiridonas
GB9820405D0 (en) 1998-09-18 1998-11-11 Smithkline Beecham Plc Process
AU3192700A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicinal compositions
GB9920919D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel compound
GB9920917D0 (en) 1999-09-03 1999-11-10 Sb Pharmco Inc Novel process
NZ525571A (en) 2000-12-14 2004-09-24 Procter & Gamble Antimicrobial quinolones
IL155678A0 (en) 2000-12-14 2003-11-23 Procter & Gamble Antimicrobial 2-pyridones, their compositions and uses
KR100517638B1 (ko) 2002-04-08 2005-09-28 주식회사 엘지생명과학 게미플록사신 산염의 새로운 제조방법
CA2492121A1 (en) 2002-07-08 2004-01-15 Ranbaxy Laboratories Limited 3,6-disubstituted azabicyclo [3.1.0]hexane derivatives useful as muscarinic receptor antagonists
JP2006501236A (ja) 2002-08-23 2006-01-12 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド ムスカリン性レセプター拮抗薬としてのフルオロおよびスルホニルアミノ含有３，６−二置換アザビシクロ（３．１．０）ヘキサン誘導体
US7517905B2 (en) 2003-04-09 2009-04-14 Ranbaxy Laboratories Limited Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
EP1615634B1 (en) 2003-04-10 2007-05-16 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
CA2522071A1 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Ranbaxy Laboratories Limited Azabicyclo derivatives as muscarinic receptor antagonists
WO2005026121A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-24 Ranbaxy Laboratories Limited PROCESS FOR THE PREPARATION OF (1α, 5α, 6α)-6-AMINOMETHYL-3-BENZYL-3-AZABICYCLO[3.1.0]HEXANE
MX2008012488A (es) 2006-03-28 2008-10-10 Procter & Gamble Un proceso de acoplamiento para preparar intermedios de quinolona.
US8039485B2 (en) 2006-03-28 2011-10-18 Warner Chilcott Company, Llc Malate salts, and polymorphs of (3S,5S)-7-[3-amino-5-methyl-piperidinyl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid
US7902227B2 (en) * 2007-07-27 2011-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv. C-7 isoxazolinyl quinolone / naphthyridine derivatives useful as antibacterial agents
US9133116B2 (en) 2010-09-28 2015-09-15 Panacea Biotec Ltd. Bicyclic compounds
CA3117319A1 (en) * 2018-10-05 2020-04-09 New York University Fused bicyclic heterocycles as thereapeutic agents
CN112442084B (zh) * 2020-12-03 2022-09-09 国药集团致君（深圳）制药有限公司 一种抗菌药中间体的制备方法
CN113307768B (zh) * 2021-04-29 2023-12-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0676400B2 (ja) * 1987-08-25 1994-09-28 大日本製薬株式会社 新規ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩
JP2844079B2 (ja) * 1988-05-23 1999-01-06 塩野義製薬株式会社 ピリドンカルボン酸系抗菌剤
US4973091A (en) * 1989-09-20 1990-11-27 Truth Incorporated Sliding patio door dual point latch and lock

Also Published As

Publication number Publication date
ES2074131T3 (es) 1995-09-01
DD298399A5 (de) 1992-02-20
EP0413455A2 (en) 1991-02-20
CA2023217C (en) 1996-12-10
EG19251A (en) 1994-09-29
IE902950A1 (en) 1991-02-27
ATE124040T1 (de) 1995-07-15
PL286484A1 (en) 1991-05-20
ZA906450B (en) 1992-03-25
NL980033I1 (nl) 1999-02-01
NZ234920A (en) 1992-06-25
HU211681A9 (en) 1995-12-28
DE19875050I2 (de) 2009-05-28
LU90311I2 (fr) 1999-01-25
DE19875052I2 (de) 2009-05-28
CN1049501A (zh) 1991-02-27
NO920599D0 (no) 1992-02-14
EP0413455A3 (en) 1991-10-09
DK0413455T3 (da) 1995-08-14
CA2127561C (en) 1998-07-28
JPH0819099B2 (ja) 1996-02-28
WO1991002526A1 (en) 1991-03-07
AU6104290A (en) 1991-02-21
KR930004844B1 (ko) 1993-06-09
DE69020262T2 (de) 1995-10-26
FI108228B (fi) 2001-12-14
FI964520A0 (fi) 1996-11-11
FI964520A (fi) 1996-11-11
DE69020262D1 (de) 1995-07-27
PL166381B1 (pl) 1995-05-31
NL980032I1 (nl) 1999-02-01
AU623801B2 (en) 1992-05-21
FI103879B (fi) 1999-10-15
BA98299A (bs) 2001-09-14
PT94998B (pt) 1997-05-28
JPH072734B2 (ja) 1995-01-18
LU90310I2 (fr) 1999-01-25
IL95331A (en) 1995-07-31
NL980032I2 (nl) 1999-05-03
FI920632A0 (fi) 1992-02-14
CY1969A (en) 1997-09-05
CA2023217A1 (en) 1991-02-17
EP0413455B1 (en) 1995-06-21
NL980033I2 (nl) 1999-05-03
IE66202B1 (en) 1995-12-13
PT94998A (pt) 1991-04-18
CZ402790A3 (en) 1996-04-17
CA2127561A1 (en) 1991-02-17
GR3017072T3 (en) 1995-11-30
CN1025192C (zh) 1994-06-29
NO300214B1 (no) 1997-04-28
HK1000207A1 (en) 1998-02-06
FI103879B1 (fi) 1999-10-15
KR910004572A (ko) 1991-03-28
ES2074131T4 (es) 1996-05-01
RU2049777C1 (ru) 1995-12-10
JPH0386875A (ja) 1991-04-11
CZ281127B6 (cs) 1996-06-12
IL95331A0 (en) 1991-06-30
JPH07149758A (ja) 1995-06-13
NO920599L (no) 1992-04-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU219403B (hu) Azabiciklo-csoporttal helyettesített kinolon- és naftiridon-karbonsavak és eljárás ezek előállítására
US5164402A (en) Azabicyclo quinolone and naphthyridinone carboxylic acids
FI77862B (fi) Foerfarande foer framstaellning av saosom antibakteriella medel anvaendbara 1-cyklopropyl-6-fluor-7- (substituerad-1-pyrrolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridin-3- karboxylsyraderivat.
US20030212084A1 (en) Naphthrydine compounds and their azaisosteric analogues as antibacterials
JPH05271229A (ja) キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類
IE63492B1 (en) A Spiro Compound
US5286723A (en) Spiro compound
JPH06239857A (ja) 二環性環状アミン誘導体
HU219581B (hu) Új piridon-karbonsav-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint intermedierek
JP2807277B2 (ja) スピロ化合物
US5266569A (en) Azatricyclo carboxylic acids useful as anti-bacterial agents
US5391763A (en) 3-aza-bicyclo[3.1.0]hexanes which are intermediates for anti-bacterial azabicyclo quinolone carboxylic acids
EP0641339B1 (en) Azaspiro quinolone antibacterial agents
JPH08225567A (ja) キノロン−及びナフチリドンカルボン酸誘導体
JP3026162B2 (ja) スピロ化合物
JPH07300472A (ja) 新規キノロンカルボン酸誘導体およびその製造方法
KR0139261B1 (ko) 피리돈 카르복실산 항균체 및 이의 제조방법
WO1996001260A1 (fr) Derive d'acide pyridone-carboxylique, l'un de ses esters, l'un de ses sels, et produit intermediaire pour la synthese de ces composes
JPH1160578A (ja) ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルまたはこれらの塩
JP2004115530A (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体又はその塩並びに該物質を有効成分とする抗菌剤
MXPA99008100A (en) Procedure for preparing aci additional trovafloxacin salts

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee