ES2199278T3 - Derivados de espiro heterociclicos. - Google Patents
Derivados de espiro heterociclicos.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN COMPUESTO ANTIBACTERIANO UTIL COMO MEDICINAS, FARMACOS PARA ANIMALES, FARMACOS PARA LA INDUSTRIA PESQUERA O CONSERVANTES ANTIBACTERIANOS Y UN AGENTE O PREPARACION ANTIBACTERIANA QUE CONTIENE EL MISMO, MAS ESPECIALMENTE UN COMPUESTO QUE POSEE UNA ALTA SEGURIDAD Y UNA EXCELENTE ACTIVIDAD CONTRA UNA AMPLIA GAMA DE ESPECIES BACTERIANAS, INCLUYENDO CEPAS RESISTENTES A LA QUINOLONA. UN DERIVADO DE LA QUINOLONA CON LA SIGUIENTE FORMULA (I), LA CUAL TIENE UN GRUPO DERIVADO DEL COMPUESTO ESPIRO HETEROCICLICO EN EL R{SUP,2} EN POSICION 7 Y EL GRUPO HALOGENOCICLOPROPILO EN LA POSICION N{SUB,1}, PREFERENTEMENTE UN COMPUESTO DE ISOMERO PURO Y UN AGENTE ANTIBACTERIANO QUE CONTIENE EL COMPUESTO DERIVADO.
Description
Derivado de espiro heterocíclicos.
Esta invención se refiere a compuestos
antibacterianos útiles como medicinas, fármacos animales, fármacos
para peces o conservantes antibacterianos y a agentes
antibacterianos o preparaciones que los contienen.
Aunque se describen derivados de quinolona tienen
un grupo
1-amino-5-azabiespiro[2,4]heptilo
en las Publicaciones de Patentes Europeas números 550,016A y
550,025A, no se sabe nada sobre el derivado de quinolona de la
presente invención que tiene un grupo
amino-5-azabiespiro[2,4]heptilo
en la posición 7 y un grupo halogenociclopropilo en la posición 1,
que comprende un único isómero.
En los últimos años se ha descubierto que los
agentes antibacterianos de quinolona sintéticos no tienen sólo
actividades antibacterianas sino también una excelente distribución
biológica tal como absorbancia oral, distribución en los órganos,
velocidad de excreción en orina y similares, y ahora se suministran
varios de tales compuestos para el campo clínico como agentes
quimioterapéuticos eficaces contra varias enfermedades infecciosas.
Sin embargo, la presencia de cepas bacterianas que tienen una baja
sensibilidad a estos fármacos se ha incrementado en los últimos
años en el campo clínico. Además, como en el caso de
Staphylococcus aureus (MRSA) que tiene una baja sensibilidad
frente a los antibióticos \beta-lactama, las
cepas que tienen baja sensibilidad a los agentes antibacterianos de
quinolona sintéticos se han incrementado incluso entre cepas que
son resistentes a otros fármacos diferentes de los agentes
antibacterianos de quinolona sintéticos. Como consecuencia, en el
campo clínico se ha reclamado el desarrollo de fármacos que tengan
mayor eficacia. Los documentos EP 0 593 766 A1 y EP 0 341 493 A2
describen derivados de ácido piridinocarboxílico
N_{1}-(1,2-cis-2-halogenociclopropil)-sustituido.
Algunos de estos compuestos tienen un grupo
5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo
en la posición 7. Dicho grupo puede estar sustituido sobre el resto
pirrolidina, sin embargo, no sobre el resto ciclopropilo. Los
compuestos que comprenden tal grupo
7-amino-5-azaespiro[2,4]heptan-5-ilo
en la posición 7 tienen un átomo de hidrógeno, cloro o flúor en la
posición 8.
Los presentes inventores pensaban que las
estructuras de los grupos sustituyentes en las posiciones 1 y 7
jugaban un papel importante para la actividad antibacteriana,
eficacia y seguridad de los agentes antibacterianos de quinolona
sintéticos. Como consecuencia, los presentes inventores han
realizado estudios intensivos para obtener un compuesto que tenga
una alta actividad antibacteriana frente a un amplio grupo de
bacterias incluyendo las cepas resistentes a quinolona, y como
resultado, han descubierto que un derivado de quinolona que tiene
un grupo sustituyente en su posición 7 derivado de un compuesto
espiro heterocíclico cuyo heteroátomo es nitrógeno muestra una
fuerte actividad antibacteriana frente a bacterias
Gram-negativas y Gram-positivas,
particularmente frente a bacterias resistentes a quinolona,
incluyendo MRSA, y no sólo puede obtenerse una actividad
antibacteriana sino también una excelente eficacia y seguridad
mediante un derivado de quinolona en el que la posición 1 está
sustituida con un grupo halogenociclopropilo, particularmente un
grupo fluorociclopropilo.
En los derivados de quinolona de la presente
invención, está presente un par de enantiómeros atribuibles al
resto anillo de halogenociclopropano en la posición 1, incluso en
ausencia de estereoisomerismo en los sustituyentes de las otras
posiciones. Esto se origina a partir de la relación estereoquímica
entre el resto ácido piridonacarboxílico y el átomo de halógeno
sobre el anillo de ciclopropano. Cuando los isómeros formados de
esta manera son racémicos, tal derivado es una mezcla de antípodos
y puede administrarse tal cual como una medicina.
Por otro lado, cuando el estereoisomerismo
también está presente en las otras posiciones, particularmente en
el sustituyente de la posición 7, además del estereoisomerismo del
resto anillo de halogenociclopropano, el derivado de quinolona
implica diastereómeros, lo que significa que están presentes 4 o más
estereoisómeros. Ya que la mezcla de diastereómeros es una mezcla
de compuestos que tienen diferentes propiedades físicas, es difícil
administrar la mezcla como una medicina.
Los presentes inventores han hecho grandes
esfuerzos para obtener un compuesto de quinolina consistente en un
único estereoisómero incluso en el caso de un derivado de quinolona
1-(1,2-cis-2-halogenociclopropil)-sustituido
que implica diastereómeros.
Como resultado, los presentes inventores han
tenido éxito en la obtención de cada enantiómero de
cis-2-fluorociclopropilamina como un
compuesto puro. Los presentes inventores también han tenido éxito en
la obtención de cada uno de los enantiómeros originados por la
configuración del anillo de fluorociclopropano del derivado de
quinolona como un compuesto de isómero puro, a partir de la
cis-2-fluorociclopropilamina pura.
Los presentes inventores también han tenido éxito en la obtención
de cada isómero de un compuesto espiro heterocíclico que tiene un
átomo de carbono asimétrico y un heteroátomo de nitrógeno, como un
compuesto puro.
\newpage
El éxito en la obtención de tal derivado de
quinolona y compuesto espiro heterocíclico que tiene un átomo de
nitrógeno como heteroátomo, ambos útiles como intermedios, ha hecho
posible la síntesis de un derivado de quinolona ópticamente activo
en forma de un único diastereómero.
Por lo tanto, la presente invención se ha
realizado basándose en el descubrimiento de que los nuevos
derivados de quinolona de la presente invención que tienen un grupo
derivado del compuesto espiro heterocíclico en la posición 7 y el
grupo halogenociclopropilo en la posición 1 representan compuestos
de gran seguridad que muestran una excelente actividad frente a un
amplio rango de especies bacterianas, incluyendo las cepas
resistentes a quinolona.
Por consiguiente, la presente invención se
refiere a derivados del ácido piridonacarboxílico
N_{1}-(halogenociclopro-pil)-sustituido
representados por la fórmula (I):
en la que X^{1} representa un átomo de halógeno
o un átomo de
hidrógeno;
X^{2} representa un átomo de halógeno;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo metilo o un grupo amino;
R^{2} es un grupo representado por la fórmula
(II):
en la que R^{3} y R^{4} representan
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono y m es el número entero 1 ó
2;
A representa un átomo de nitrógeno o una
estructura parcial de fórmula (III):
en la que X^{3} representa un grupo metilo o un
grupo metoxilo;
y
R representa un átomo de hidrógeno, un grupo
fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un
grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo,
un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo,
un grupo
3-acetoxi-2-oxobutilo,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilalquilo compuesto de un grupo alquileno que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo fenilo;
o una sal de los mismos.
La presente invención también se refiere a los
compuestos mencionados anteriormente, o sales de los mismos, en los
que el grupo halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un grupo
1,2-cis-2-halogenociclopropilo.
La presente invención también se refiere a los
compuestos mencionados anteriormente, o sales de los mismos, donde
R^{2} en la fórmula (I) es un sustituyente estereoquímicamente
puro.
La presente invención también se refiere a los
compuestos mencionados anteriormente, o sales de los mismos, donde
el grupo halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un sustituyente
estereoquímicamente puro.
La presente invención también se refiere a los
compuestos mencionados anteriormente, o sales de los mismos, donde
el grupo halogenociclopropilo es un grupo
(1R,2S)-2-halogenociclopropilo.
La presente invención también se refiere a los
compuestos mencionados anteriormente, o sales de los mismos, donde
X^{2} es un átomo de flúor.
La presente invención también se refiere a un
agente antibacteriano que contiene los compuestos mencionados
anteriormente de la fórmula (I) o sales de los mismos como
ingrediente activo.
Otros objetos y ventajas de la presente invención
se harán evidentes a medida que avance la descripción.
A continuación se describen sustituyentes del
compuesto de la presente invención representado por la fórmula
(I).
Cuando cada uno de X^{1}, X^{2} y X^{3} es
un átomo de halógeno, X^{1} y X^{2} son preferiblemente un
átomo de flúor y X^{2} es preferiblemente un átomo de flúor o un
átomo de cloro.
R^{1} es un átomo de hidrógeno, un grupo
hidroxilo, un grupo metilo o un grupo amino.
Cuando R^{1} es un grupo amino o un grupo
hidroxilo, estos grupos pueden estar protegidos con grupos
protectores habituales.
Los ejemplos de tales grupos incluyen grupos
alcoxicarbonilo tales como butoxicarbonilo terciario,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares, grupos
aralquiloxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo,
arametoxibenciloxicarbonilo, paranitrobenciloxicarbonilo y
similares, grupos acilo tales como acetilo, metoxiacetilo,
trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloílo, formilo, benzoílo y
similares, grupos alquilo o aralquilo tales como butilo terciario,
bencilo, paranitrobencilo, parametoxibencilo, trifenilmetilo y
similares, éteres tales como metoximetilo, butoximetilo terciario,
tetrahidropiranilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo y
similares, y grupos sililo tales como trimetilsililo,
isopropildimetilsililo, butildimetilsililo terciario,
tribencilsililo, butildifenilsililo terciario y similares.
De estos grupos protectores, para un grupo
hidroxilo pueden usarse preferiblemente éteres y grupos sililo, y
para cualquiera de un grupo amino y un grupo hidroxilo o un grupo
metoxilo pueden usarse otros grupos protectores.
X^{3} es un metilo o un grupo metoxilo.
Cuando A es una estructura parcial representada
por la fórmula (III),
R^{1} es un grupo amino, un átomo de hidrógeno,
un grupo hidroxilo o un grupo metilo y X^{3} es un grupo metilo o
un grupo metoxilo.
Para estos grupos R^{1} y R^{3}, X^{1} y
X^{2} son preferiblemente átomos de flúor.
R^{2} es un grupo representado por la siguiente
fórmula (II),
\newpage
que se deriva de un compuesto espiro
heterocíclico representado por la siguiente
fórmula
(aunque a continuación se muestra un caso en el
que el nitrógeno del anillo de pirrolidina está sustituido con
hidrógeno, éste puede sustituirse con otros sustituyentes tales
como un grupo protector de un átomo de nitrógeno). Este grupo tiene
un grupo amino como sustituyente en el anillo espiro de la cadena de
metileno. Ya que este resto parece tener una estructura de amina
cíclica alicíclica, los presentes inventores piensan que esta
estructura juega un papel importante en la aparición de las
excelentes propiedades de los compuestos de la presente
invención.
El término ``compuesto espiro heterocíclico'',
como se usa en este documento, significa un compuesto que tiene una
estructura formada por el reemplazo de un átomo de carbono que
construye una estructura cíclica de un compuesto espiro alicíclico
por un heteroátomo tal como un átomo de nitrógeno o similar.
En la fórmula anterior, R^{3} y R^{4}
representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo
alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y m es el número
entero 1 ó 2. El grupo alquilo puede ser de cadena lineal o
ramificada y tener de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo
metilo, etilo, n-propilo o isopropilo y
preferiblemente es un grupo metilo.
En una combinación preferida de R^{3} y
R^{4}, uno de R^{3} y R^{4} es un átomo de hidrógeno y el
otro es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
En una combinación más preferida, uno de R^{3}
y R^{4} es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo metilo o
un grupo etilo.
Además, m es el número entero 1 ó 2.
La unión del R^{2} en la posición 7 del núcleo
de quinolona puede realizarse preferiblemente sobre el átomo de
nitrógeno miembro del anillo, pero también sobre el átomo de
carbono miembro del anillo de R^{2}.
Cuando está presente el estereoisomerismo en
R^{2} y el compuesto del núcleo de quinolona se deja reaccionar
con una mezcla de estereoisómeros del compuesto espiro
heterocíclico que es la fuente del sustituyente representado por la
fórmula (II), el derivado de quinolona formado se convierte en una
mezcla de diastereómeros debido al grupo
1,2-cis-2-halogenociclopropilo
en la posición 1. Por lo tanto, cuando está presente el
estereoisomerismo en R^{2}, es deseable dejar reaccionar
únicamente uno de los isómeros del compuesto espiro heterocíclico
con el compuesto del núcleo de quinolona.
Cuando R^{2} se introduce en la posición 7 de
la quinolona y al menos uno de R^{3} y R^{4} del compuesto
espiro heterocíclico es un átomo de hidrógeno, éste puede someterse
a reacción como un compuesto en el que R^{3} o R^{4} no es un
átomo de hidrógeno sino un grupo protector convencional.
Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen
grupos alcoxicarbonilo tales como butoxicarbonilo terciario,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares, grupos
aralquiloxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo,
parametoxibenciloxicarbonilo, paranitrobenciloxicarbonilo y
similares, grupos acilo tales como acetilo, metoxiacetilo,
trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloílo, formilo, benzoílo y
similares, grupos alquilo o aralquilo tales como butilo terciario,
bencilo, paranitrobencilo, parametoxibencilo, trifenilmetilo y
similares, grupos alquilsulfonilo o grupos halogenoalquilsulfonilo
tales como metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo y similares, y
grupos arilsulfonilo tales como bencenosulfonilo, toluenosulfonilo
y similares.
Más adelante se describe el grupo
halogenociclopropilo en la posición N_{1}.
Los ejemplos del átomo de halógeno a sustituir
incluyen un átomo de flúor y un átomo de cloro, de los cuales se
prefiere particularmente un átomo de flúor.
Con respecto al medio estereoquímico en este
resto, es particularmente deseable que el átomo de halógeno en el
resto ácido piridonacarboxílico tome una configuración cis frente
al anillo de ciclopropano.
Los isómeros enantioméricos se forman únicamente
mediante este resto
cis-2-halogenociclopropilo en la
posición 1, independiente del estereoisomerismo de los
sustituyentes en otras posiciones, particularmente R^{2} en la
posición 7. En cada uno de estos isómeros se ha encontrado una
fuerte actividad antibacteriana y una elevada seguridad.
Cuando los compuestos (I) de la presente
invención tienen una estructura en la que existen diastereómeros y
dicho compuesto de la presente invención se administra a humanos y
animales, es deseable administrar un compuesto que comprenda un
único diastererómero. El término ``que comprenda un único
diastereómero'' significa no sólo un caso en el que el otro
diastereómero está completamente ausente sino también un caso de
grado químicamente puro. En otras palabras, el otro diastereómero
puede contenerse en tal grado que no ejerza influencia sobre las
constantes físicas y las actividades fisiológicas.
Además, el término ``estereoquímicamente puro''
significa que, cuando un compuesto tiene una pluralidad de especies
isoméricas debido a su átomo de carbono asimétrico, el compuesto se
compone únicamente de una de estas especies. El término ``puro'' en
este caso también puede considerarse de la misma manera que en el
caso mencionado anteriormente del diastereómero.
Los derivados de ácido piridinocarboxilico de la
presente invención pueden usarse en su forma libre, o como una sal
de adición de ácidos o una sal de su grupo carboxilo. Los ejemplos
de las sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos
inorgánicos tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos,
bromhidratos, yodhidratos, fosfatos y similares y sales de ácidos
orgánicos tales como acetatos, metanosulfonatos, bencenosulfonatos,
toluenosulfonatos, citratos, maleatos, fumaratos, lactatos y
similares.
Las sales de grupos carboxilo pueden ser una
cualquiera de sales inorgánicas y orgánicas, tales como sales de
litio, sales de sodio, sales de potasio y las sales de metales
alcalinos similares, sales de magnesio, sales de calcio y las sales
de metales alcalinotérreos similares, sales de amonio, sales de
trietilamina, sales de N-metilglucamina, sales de
tris-(hidroximetil)aminometano y similares.
Además, estas formas libres, sales de adición de
ácidos y sales de grupos carboxilo de los derivados de ácido
piridonacarboxílico pueden estar presentes en forma de
hidratos.
Por otro lado, los derivados de quinolona, en los
que el resto ácido carboxílico es un éster, son útiles como
intermedios sintéticos y profármacos. Por ejemplo, los alquil
ésteres, bencil ésteres, alcoxialquil ésteres, fenilalquil ésteres
y fenil ésteres son útiles como intermedios sintéticos.
Los Ejemplos de ésteres a usar como profármacos
son aquellos que se hidrolizan fácilmente en el cuerpo vivo para
formar un ácido carboxílico libre, tales como acetoximetil ésteres,
pivaloiloximetil ésteres, etoxicarbonil ésteres, colina ésteres,
dimetilaminoetil ésteres, 5-indanil ésteres,
ftalidinil ésteres, y oxoalquil ésteres tales como
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-il
metil ésteres,
3-acetoxi-2-oxobutil
ésteres y similares.
Los compuestos de la invención representados por
la fórmula (I) pueden producirse por diversos métodos. En un
ejemplo preferido, pueden producirse dejando reaccionar el
compuesto espiro heterocíclico de fórmula R^{2}-H
(en la que R^{2} es como se ha definido en la fórmula (II)
anterior en relación con la fórmula (I), con la excepción de que
R^{3} y/o R^{4} pueden formar un grupo protector Rx del átomo
de nitrógeno), o una sal de adición de ácidos del mismo con un
compuesto (compuesto del núcleo de quinolona) representado por la
fórmula (IV):
en la que X es un grupo que sirve como un grupo
saliente, por ejemplo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un
átomo de bromo, un grupo alquilsulfonilo que tiene de 1 a 3 átomos
de carbono o un grupo arilsulfonilo tal como un grupo
bencenosulfonilo, un grupo toluenosulfonilo o similares; R es el
mismo que R que se ha definido en la fórmula (I) o un grupo
representado por la fórmula
(V):
en la que cada uno de R^{11} y R^{12} es
un átomo de flúor o un grupo alquilcarboniloxi
inferior;
y X^{1}, X^{2}, R^{1} y A son como se han
definido en la fórmula (I).
\newpage
El grupo protector Rx del átomo de nitrógeno es
cualquier grupo usado generalmente en este campo, y los ejemplos de
tal grupo protector incluyen grupos alcoxicarbonilo tales como
butoxicarbonilo terciario,
2,2,2-tricloroetoxicarbonilo y similares, grupos
aralquiloxicarbonilo tales como benciloxicarbonilo,
parametoxibenciloxicarbonilo, paranitrobenciloxicarbonilo y
similares, grupos acilo tales como acetilo, metoxiacetilo,
trifluoroacetilo, cloroacetilo, pivaloílo, formilo, benzoílo y
similares, grupos alquilo o aralquilo tales como butilo terciario,
bencilo, paranitrobencilo, parametoxibencilo, trifenilmetilo y
similares, grupos alquilsulfonilo o halogenoalquilsulfonilo tales
como metanosulfonilo, trifluorometanosulfonilo y similares, y
grupos arilsulfonilo tales como bencenosulfonilo, toluenosulfonilo
y similares.
Cuando R es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6
átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos
de carbono o un grupo aralquilo compuesto de un grupo alquileno que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, el compuesto de
interés representado por la fórmula (I) puede obtenerse realizando
una conversión de los ésteres de ácido carboxílico resultantes en
el correspondiente ácido carboxílico en condiciones ácidas o
básicas que son comunes en la hidrólisis de ésteres y, si es
necesario, retirando el grupo protector en las correspondientes
condiciones adecuadas.
Cuando R es un compuesto de la fórmula (IV) es un
grupo representado por la fórmula (V) mencionada anteriormente, su
conversión en el correspondiente ácido carboxílico se realiza
después de realizar una reacción de sustitución con el compuesto
espiro heterocíclico por tratamiento con un compuesto ácido o
básico.
La reacción de sustitución del compuesto espiro
heterocíclico con el compuesto de fórmula (IV) puede realizarse con
o sin un disolvente. Cuando se usa un disolvente, éste puede ser
inerte en las condiciones de reacción. Los ejemplos de disolventes
adecuados incluyen dimetilsulfóxido, piridina, acetonitrilo,
etanol, cloroformo, dimetilformamida, dimetilacetamida,
N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, agua,
3-metoxibutanol y mezclas de los mismos.
Generalmente, la reacción puede realizarse a una
temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y 200ºC,
preferiblemente de 25 a 150ºC. El tiempo de reacción es de
aproximadamente 30 minutos a 48 horas, y la reacción generalmente
se completa en un tiempo de aproximadamente 30 minutos a 2
horas.
Es ventajoso realizar la reacción en presencia de
un aceptor de ácidos que incluye bases inorgánicas tales como
carbonatos o hidrogenocarbonatos de metales alcalinos o metales
alcalinotérreos y compuestos básicos orgánicos tales como
trietilamina, piridina y similares.
Un compuesto espiro heterocíclico en el que el
heteroátomo es nitrógeno puede producirse, por ejemplo, por el
siguiente método. Es decir, se deja reaccionar
1-benciloxicarbonil-3-hidroxipirrolidina
con cloruro de oxalilo y dimetilsulfóxido para producir
1-benciloxicarbonil-3-pirrolidona.
Este compuesto se deja reaccionar con una solución preparada a
partir de cinc, tetracloruro de titanio y dibromometano, por lo que
se obtiene
1-benciloxicarbonil-3-metilenopirrolidina.
Este compuesto se deja reaccionar con diazoacetato de etilo en
presencia de un catalizador de rodio para producir
5-benciloxicarbonil-3-etoxicarbonil-5-azaespiro[2,4]heptano.
Aunque este compuesto es una mezcla de diastereómeros, estos
isómeros pueden separarse del resto mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice o cromatografía líquida de alta
resolución. Cada uno de los isómeros obtenidos de esta manera se
deja reaccionar con una base mediante un método habitual para
efectuar la hidrólisis del éster, por lo que se obtiene el ácido
5-benciloxicarbonil-5-azaespiro[2,4]-heptano-1-carboxílico.
Cuando este compuesto se somete a una reacción de Curtius en
presencia de terc-butanol, puede convertirse de una vez en
5-benciloxicarbonil-1-terc-butoxicarbonilamino-5-azaespiro[2,4]heptano.
Esta reacción puede realizarse fácilmente cuando se usa
difenilfosforilazida, pero la síntesis de la azida intermedia no se
limita a esto, pudiéndose emplear cualquier método sintético
convencional. Aunque cada uno de los compuestos obtenidos de esta
manera es un compuesto racémico que comprende un par de
diastereómeros, se descubrió que los isómeros ópticos de cada
compuesto pueden separarse mediante una cromatografía líquida de
alta resolución usando una columna quiral. Cuando se retira el
grupo benciloxicarbonilo del único isómero obtenido de esta manera,
de
5-benciloxicarbonil-1-terc-butoxicarbonil-amino-5-azaespiro[2,4]heptano,
por hidrogenación catalítica mediante un método convencional, se
obtiene
1-terc-butoxicarbonilamino-5-azaespiro[2,4]-heptano
que comprende un único isómero óptico.
Puede sintetizarse
cis-2-fluorociclopropilamina que
comprende un único isómero, que es adecuado para la síntesis del
compuesto de fórmula (I) que comprende un único isómero, por
ejemplo de acuerdo con el método descrito en el documento
JP-A-2-231475 (el
término ``JP-A'', como se usa en este documento,
significa una ``solicitud de patente de Japón publicada sin
examinar''). El compuesto de fórmula (IV) que comprende un único
isómero puede sintetizarse a partir del derivado de
cis-2-fluorociclopropilamina
ópticamente activo obtenido de esta manera, por ejemplo, de acuerdo
con el método descrito en el documento
JP-A-2-231475.
Ya que el compuesto de la presente invención
muestra fuertes actividades antibacterianas, éste puede usarse en
forma de medicinas para seres humanos, animales y peces o
conservantes de productos químicos en la agricultura y
alimentos.
Cuando el compuesto de la invención se usa en
forma de una medicina en seres humanos, su dosis puede estar en el
intervalo de 50 mg a 1 g, preferiblemente de 100 mg a 300 mg, por
adulto y por día.
\newpage
Cuando se usa en animales, su dosis varía
dependiendo del propósito de administración (tratamiento o
prevención), tipo y tamaño de cada animal que se trate, tipo de
bacteria patógena infectada y grado de infección, pero generalmente
está en el intervalo de 1 a 200 mg, preferiblemente de 5 a 100 mg,
por día por 1 kg de peso corporal del animal.
La dosis diaria puede usarse una vez al día o
dividirse en de 2 a 4 dosis por día. Si es necesario, la dosis
diaria puede exceder el intervalo citado anteriormente.
Ya que el compuesto de la presente invención es
activo sobre un amplio grupo de microorganismos que provocan varios
tipos de enfermedades infecciosas, éste puede curar, prevenir o
aliviar las enfermedades provocadas por estos microorganismos
patógenos.
Los ejemplos de bacterias y microorganismos
bacterianos sensibles al compuesto de la presente invención
incluyen los géneros Staphylococcus, Streptococcus pyogenes,
Streptococcus hemolítico, enterococcus, pneumococcus, el
género Peptostreptococcus, gonococcus, Escherichia coli, el
género Citrobacter, el género Shigella, bacilo de
Friedlander, el género Enterobacter, el género
Serratia, el género Proteus, Pseudomonas aeruginosa,
Haemophilus influenzae, el género Acinetobacter, el
género Campylobacter, Chlamydia trachomatis y similares.
Los ejemplos de enfermedades provocadas por estos
microorganismos patogénicos incluyen foliculitis, furúnculo,
carbunco, erisipelas, flemón, linfagitis, panadizo, absceso
subcutáneo, hidradentitis, acné concentrado, ateroma infeccioso,
absceso perirectal, mastitis, infecciones secundarias superficiales
tales como de lesiones, lesiones por quemaduras, heridas de
operaciones y similares, faringolaringitis, bronquitis aguda,
tonsilitis, bronquitis crónica, bronquiectasia, panbronquiolitis
difusa, infección secundaria de enfermedad respiratoria crónica,
neumonía, pielonefritis, cistitis, prostatitis, epidermitis,
uretritis gonocócica, uretritis no gonocócica, colecistitis,
colangitis, disentería bacilar, enteritis, anexitis uterina,
infección intrauterina, bartolinitis, blefaritis, orzuelo,
dacriocistitis, tarsadenitis, úlcera corneal, otitis media,
sinusitis, inflamación del periodontio, inflamación pericoronaria,
inflamación de la mandíbula, peritonitis, endocarditis, sépsis,
meningitis, infección dérmica y similares.
Los compuestos de la presente invención también
son eficaces frente a varios microorganismos que provocan
enfermedades infecciosas en animales, tales como las que pertenecen
al género de Escherichia, Salmonella, Pasteurelle Haemophilus,
Bordetalla, Staphylococcus, Mycoplasma y similares. Los
ejemplos ilustrativos de tales enfermedades incluyen bacilosis coli,
enfermedad causada por Salmonella gallinarum, fiebre de
pollo paratifoide, cólera de aves, coriza infecciosa, infección
estafilocócica, infección por micoplasma y las similares en el caso
de pájaros, bacilosis coli, salmonelosis, pasteurelosis, infección
hemofílica, rinitis atrófica, epidermis exudativa, infección por
micoplasma y las similares en el caso de cerdos, bacilosis coli,
salmonelosis, sépsis hemorrágica, infección por micoplasma,
pleuroneumonía bovina, mastitis bovina y similares en el caso de
cabras, sépsis coli, infección de salmonella, sépsis hemorrágica,
empiema uterino, cistitis y similares en el caso de perros, y
pleuresía exudativa, cistitis, rinitis crónica, infección
hemofílica, diarrea de gatitos, infección por micoplasma y similares
en el caso de gatos.
El agente antibacteriano, que comprende el
compuesto de la presente invención, puede prepararse haciendo uso
de varios métodos de preparación de fármacos farmacéuticos usados
comúnmente seleccionando la dosis apropiada correspondiente para
cada método de administración. Los ejemplos de la forma de
dosificación del agente antibacteriano que contiene el compuesto de
la presente invención como el componente activo incluye
preparaciones orales tales como comprimidos, polvos, cápsulas,
soluciones, jarabes, elixires, suspensiones oleosas o acuosas y
similares.
Cuando se usa en forma de inyecciones, la
preparación puede contener un agente estabilizante, un agente
antiséptico o un agente solubilizante. Según demande la ocasión,
una solución que contenga tales sustancias auxiliares puede
envasarse en recipientes y formularse en una preparación sólida por
liofilización o medios similares para disolverse de nuevo antes de
su uso. También, un contenedor puede envasarse con una dosis única
o con múltiples dosis.
El agente antibacteriano de la presente invención
también puede formularse en preparaciones para uso externo tales
como soluciones, suspensiones, emulsiones, pomadas, geles, cremas,
lociones, pulverizaciones y similares.
Las preparaciones sólidas contienen aditivos
farmacéuticamente aceptables junto con el compuesto activo y pueden
formularse mezclando estos aditivos seleccionados opcionalmente
entre, por ejemplo, cargas, diluyentes, aglutinantes, agentes
disgregantes, agentes solubilizantes, agentes humectantes,
lubricantes y similares.
Las preparaciones líquidas incluyen soluciones,
suspensiones, emulsiones y similares que pueden contener agentes de
suspensión, agentes emulsionantes y similares como aditivos.
Cuando el compuesto de la presente invención se
aplica a animales, esta aplicación puede realizarse, por ejemplo,
por un método en el que el compuesto se administra oralmente
directamente o después de añadirlo a la comida, mediante otro
método en el que el compuesto se fabrica en una solución y después
se administra oralmente directamente o después de añadirlo al agua
para beber o a la comida o por inyección.
Cuando el compuesto de la presente invención se
administra a animales, éste puede fabricarse opcionalmente en
polvos, polvos micronizados, polvos solubles, jarabes o inyecciones
de acuerdo con las técnicas usadas normalmente en este campo.
A continuación se muestran ejemplos de la
formulación de preparaciones farmacéuticas.
Ejemplo de preparación
1
| Compuesto del Ejemplo 2 | 100,0 mg |
| Almidón de maíz | 23,0 mg |
| Calcio CMC | 22,5 mg |
| Hidroximetilcelulosa | 3,0 mg |
| Estearato de magnesio | 1,5 mg |
| Total | 150,0 mg |
Ejemplo de preparación
2
| Compuesto del Ejemplo 2 | 1 – 10 mg |
| Ácido acético o hidróxido sódico | 0,5 – 2 g |
| Paraoxibenzoato de etilo | 0,1 g |
| Agua purificada | 88,9 – 98,4 g |
| Total | 100 g |
Ejemplo de preparación
3
| Compuesto del Ejemplo 2 | 1 – 10 mg |
| Almidón de Maíz | 98,5 – 89,5 g |
| Anhídrido silícico blando | 0,5 g |
| Total | 100 g |
Los siguientes Ejemplos Inventivos y de
Referencia se proporcionan para ilustrar adicionalmente la presente
invención, pero no a modo de limitación. La actividad
antibacteriana de los compuestos ópticamente activos de interés se
ensayó de acuerdo con el método convencional designado por la Japan
Society of Chemotherapy. Los resultados se muestran en la Tabla 1
como MIC (\mug/ml).
Se añadió gota a gota una solución en
diclorometano (40 ml) de 16,58 ml (233,6 mmol) de dimetilsulfóxido
a una solución en diclorometano (200 ml) de 10,19 ml (116,8 mmol)
de cloruro de oxalilo a -78ºC y la mezcla se agitó durante 10
minutos a la misma temperatura. A la solución de reacción se le
añadió gota a gota una solución de 23,50 g de
1-benciloxicarbonil-3-hidroxipirrolidina
conocida en la bibliografía en 200 ml de diclorometano a -78ºC,
seguido de 60 minutos de agitación a la misma temperatura. Esta
solución se mezcló con 74,02 ml (531,1 mmol) de trietilamina a
-78ºC y se agitó durante 60 minutos a la misma temperatura y
después a temperatura ambiente durante 60 minutos. Después de que
se completase la reacción, a la solución de reacción se le añadieron
gota a gota 500 ml de agua y la capa orgánica se separó. La capa
acuosa se lavó con diclorometano (100 ml x 2) y la capa orgánica
combinada se lavó con salmuera saturada (300 ml x 1). Después de
secar la capa orgánica sobre sulfato sódico, el disolvente se
evaporó. El residuo resultante se sometió a una cromatografía en
columna sobre gel de sílice para producir 20,1 g (86%) del compuesto
del título en forma de un producto oleoso a partir del eluyente de
n-hexano:acetato de etilo = 1:1.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
- 2,58-2,62 (2H, m), 3,82-3,87 (4H, m), 5,18 (2H, s), 7,30-7,37 (5H, m).
Se añadió gota a gota una porción de 88,44 ml (77
mmol) de tetracloruro de titanio a 350 ml de una solución en
tetrahidrofurano que contenía 36,6 g (600 mmol) de cinc a 0ºC y la
mezcla se agitó durante 60 minutos a la misma temperatura. La
solución de reacción se enfrió a 0ºC y se le añadieron gota a gota
24,32 ml (350 mmol) de dibromometano disuelto en 100 ml de
tetrahidrofurano, seguido de agitación a temperatura ambiente
durante una noche. A la solución de reacción se le añadió gota a
gota una solución en tetrahidrofurano (100 ml) de 15,35 g
\hbox{(70 mmol)} de
benciloxicarbonil-3-pirrolidona a
temperatura ambiente, seguido de 50 minutos de agitación a la misma
temperatura. Después de que se completase la reacción, la solución
de reacción se mezcló con 500 ml de ácido clorhídrico 1 N y se
extrajo con acetato de etilo (500 ml x 2), y la capa orgánica se
lavó con salmuera saturada \hbox{(300 ml x 1).} Después
de secar la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, el
disolvente se evaporó. El residuo resultante se sometió a una
cromatografía en columna sobre gel de sílice para producir 12,4 g
(82%) del compuesto del título en forma de un producto oleoso a
partir del eluyente de n-hexano:acetato de etilo =
2:1.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
- 2,57 (2H, s a), 3,55 (2H, dd, J = 7,82, 16,12 Hz), 4,01 (2H, d, J = 5,86 Hz), 4,97 (2H, s), 5,14 (2H, s), 7,29-7,38 (5H, m).
Se disolvió una porción de 8,2 g (37,7 mmol) de
1-benciloxicarbonil-3-metilenopirrolidina
en 300 ml de ciclohexano y se mezcló con 100 mg de acetato de rodio
dímero. A la mezcla preparada de esta manera se le añadió gota a
gota una solución en diclorometano de diazoacetato de etilo 0,5 mM
empleando 20 horas mientras se calentaba a reflujo. Después de que
se completase la adición gota a gota, el disolvente se evaporó y el
residuo resultante se sometió a una cromatografía en columna sobre
gel de sílice para obtener 4,12 g (36%) del compuesto del título
(a) y 4,05 g (35%) del compuesto del título (b), cada uno en forma
de un producto oleoso a partir del eluyente
n-hexano:acetato de etilo = 2:1. Al mismo tiempo, se
recuperaron 2,3 g del material de partida.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
- 1,10-1,18 (1H,m), 1,26 (3H, t, J = 7,33), 1,29-1,33 (1H, m), 1,74-1,82 (1H, m), 2,00-2,08 (2H, m), 3,28-3,58 (4H, m), 4,14 (2H, dd, J = 6,84, 14,16 Hz), 5,13 (2H, 2 s), 7,31-7,37 (5H, m).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
- 1,13-1,18 (1H, m), 1,25 (3H, t, J = 6,84 Hz), 1,29-1,35 (1H, m), 1,72-1,79 (2H, m), 1,94-1,97 (1H, m), 3,52-3,58 (4H, m), 4,10-4,16 (2H, m), 5,12 (2H, 2 s), 7,29-7,37 (5H, m).
Se disolvió una porción de 4,12 g (13,6 mol) de
5-benciloxicarbonil-3-etoxicarbonil-5-azaespiro[2,4]heptano
(a) en 20 ml de etanol, se enfrió en un baño de hielo y se mezcló
con 20,4 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5
horas. Después de que se completase la reacción, la solución de
reacción se acidificó mediante la adición de una solución acuosa al
10% de ácido cítrico, se evaporó el etanol y después la capa de agua
resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). Las capas
orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico.
Evaporando el disolvente, se obtuvieron 2,86 g (76%) del compuesto
del título en forma de un producto oleoso.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
- 1,19-1,27 (1H, m), 1,35-1,38 (1H, m), 1,77-1,85 (1H,m), 2,02-2,16 (2H, m), 3,29-3,45 (2H, m), 3,56-3,60 (2H, m), 5,13 (2H, s), 7,30-7,35 (5H, m).
Se disolvió una porción de 4,05 g (13,3 mmol) de
5-benciloxicarbonil-3-etoxicarbonil-5-azaespiro[2,4]heptano
(b) en 20 ml de etanol, se enfrió en un baño de hielo y se mezcló
con 20,0 ml de una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico. La
mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3,5
horas. Después de que se completase la reacción, la solución de
reacción se acidificó mediante la adición de una solución acuosa al
10% de ácido cítrico, se evaporó el etanol y después la capa de agua
resultante se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 4). Las capas
orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico.
Evaporando el disolvente, se obtuvieron 3,07 g (84%) del compuesto
del título en forma de un producto oleoso.
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
- 1,21-1,27 (1H, m), 1,35-1,39 (1H, m), 1,79-1,80 (1H, m), 1,97-2,04 (2H, m), 3,52-3,61 (4H, m), 5,14 (2H, 2 s), 7,30-7,36 (5H, m).
Se disolvió una porción de 2,86 g (10,39 mmol) de
ácido
5-benciloxicarbonil-5-azaespiro[2,4]heptano-1-carboxílico
(a) en 50 ml de terc-butanol. A esta solución se le
añadieron gota a gota 4,29 g (15,6 mmol) de azida del ácido
difenilfosfórico y 2,90 ml (20,8 mmol) de trietilamina en ese orden
a temperatura ambiente, seguido de 18 horas de calentamiento a
reflujo. Después de que se completase la reacción, el disolvente se
evaporó y el residuo resultante se sometió a una cromatografía en
columna sobre gel de sílice para producir 2,0 g (55) del compuesto
del título a partir del eluyente de
n-hexano:acetato de etilo = 2:1.
Este producto se separó en estereoisómeros
(1-a) y (2-a) sometiéndolo a una
HPLC equipada con columna quiral.
- Columna: CHIRALPAX AD, 2 cm x 25 cm
- Fase móvil: n-hexano:isopropanol = 75:25
- Caudal: 7,0 ml/min
- Temperatura: temperatura ambiente
- Detección: UV (254 nm)
Los tiempos de retención de los isómeros ópticos
son como se indican a continuación:
- Compuesto (1-a): 12 minutos
- Compuesto (2-a): 14 minutos
\newpage
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
- 0,60 (1H, s a), 0,95-1,03 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,87 (2H,s a), 2,59 (1H, s a), 3,32 (2H, d, J = 11,7 Hz), 3,55-3,62 (2H, m), 4,64 (1H, s a), 5,12 (2H, 2 s), 7,30-7,37 (5H, m).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
- 0,60 (1H, s a), 0,95-1,03 (1H, m), 1,43 (9H, s), 1,87 (2H, s a), 2,59 (1H, s a), 2,59 (1H, s a), 3,32 (2H, d, J = 12,7 Hz), 3,55-3,62 (2H, m), 4,64 (1H, s a), 5,12 (2H, 2 s), 7,31-7,37 (5H, m).
Se disolvió una porción de 3,05 g (11,08 mmol) de
ácido
5-benciloxicarbonil-5-azaespiro[2,4]heptano-1-carboxílico
(b) en 55 ml de terc-butanol. A esta solución se le
añadieron gota a gota 4,57 g (16,6 mmol) de azida del ácido
difenilfosfórico y 3,09 ml (22,1 mmol) de trietilamina en ese orden
a temperatura ambiente, seguido de 18 horas de calentamiento a
reflujo. Después de que se completase la reacción, el disolvente se
evaporó y el residuo resultante se sometió a una cromatografía en
columna sobre gel de sílice para producir 1,7 g (44%) del compuesto
del título en forma de un producto a partir del eluyente de
n-hexano:acetato de etilo = 2:1.
Este producto se separó en estereoisómeros
(1-b) y (2-b) sometiéndolo a una
HPLC equipada con columna quiral.
- Columna: CHIRALPAX AD, 2 cm x 25 cm
- Fase móvil: n-hexano:isopropanol = 50:50 (v/v)
- Caudal: 5,0 ml/min
- Temperatura: temperatura ambiente
- Detección: UV (254 nm)
Los tiempos de retención de los isómeros ópticos
son como se indican a continuación:
- Compuesto (1-a): 19 minutos
- Compuesto (2-a): 28 minutos
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
- 0,63 (1H, s a), 0,98 (1H, s a), 1,40 (9H, s), 1,72 (1H, s a), 1,89 (1H, s a), 2,51 (1H, s a), 3,27-3,39 (2H, m), 3,59 (2H, s a), 4,93 (1H, s a), 5,13 (2H, s), 7,30-7,38 (5H, m).
^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta:
- 0,63 (1H, s a), 0,98 (1H, s a), 1,40 (9H, s), 1,72 (1H, s a), 1,90 (1H, s a), 2,51 (1H, s a), 3,28-3,40 (2H, m), 3,59 (2H, s a), 4,82 (1H, s a), 5,13 (2H, s), 7,29-7,36 (5H, m).
\newpage
Ejemplo 1 (para propósitos
ilustrativos)
Se disolvió una porción de 346 mg (1,00 mmol) de
5-benciloxicarbonil-1-terc-butoxicarbonilamino-5-azaespiro[2,4.]heptano
(1-a) en 30 ml de etanol y la solución se mezcló
con 350 mg de paladio al 10%-carbono y se sometió a 4 horas de
hidrogenación a presión atmosférica. Después de que se completase
la reacción, el paladio al 10%-carbono se retiró por filtración y
el etanol se evaporó. El residuo obtenido de esta manera se
suspendió en 10 ml de acetonitrilo y la suspensión se mezcló con 210
mg (0,67 mmol) de ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y 0,93 ml (6,67 mmol) de trietilamina y se calentó a reflujo
durante 24 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo obtenido de esta manera se mezcló con cloroformo, se lavó
con agua, una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera
saturada en ese orden y después se secó sobre sulfato sódico
anhidro, y posteriormente se evaporó el disolvente. El compuesto de
carbamato de terc-butilo obtenido de esta manera se mezcló
con 3 ml de ácido clorhídrico concentrado, se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos, se ajustó a pH 7,4 con una solución
acuosa de hidróxido sódico y después se extrajo con cloroformo, y
el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo resultante se recristalizó
en etanol para obtener 190 mg (69%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 195-198ºC
[\alpha]_{D}^{25} = +6,86, (c =
0,495, solución acuosa 0,1 N de hidróxido sódico)
^{1}H RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N) \delta:
- 0,48-0,51 (1H, m), 0,82-0,85 (1H, m), 1,51-1,57 (2H, m), 1,83-1,88 (1H, m), 2,00-2,07 (1H,m), 2,32-2,35 (1H, m), 3,39 (2H, s), 3,74 (3H, s a), 8,21 (1H, s).
Análisis elemental para
C_{19}H_{19}N_{4}O_{3}F_{3}\cdot1/4H_{2}O:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C, 55,27; \+ H, 4,76; \+ N, 13,57\cr Encontrado: \+
C, 55,46; \+ H, 4,77; \+ N,
13,43\cr}
Ejemplo 2 (para propósitos
ilustrativos)
Se disolvió una porción de 346 mg (1,00 mmol) de
5-benciloxicarbonil-1-terc-butoxicarbonilamino-5-azaespiro[2,4.]heptano
(2-a) en 30 ml de etanol y la solución se mezcló
con 350 mg de paladio al 10%-carbono y se sometió a 4 horas de
hidrogenación a presión atmosférica. Después de que se completase
la reacción, el paladio al 10%-carbono se retiró por filtración y
el etanol se evaporó. El residuo obtenido de esta manera se
suspendió en 10 ml de acetonitrilo y la suspensión se mezcló con 210
mg (0,67 mmol) de ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil],
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y 0,93 ml (6,67 mmol) de trietilamina y se calentó a reflujo
durante 24 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo obtenido de esta manera se mezcló con cloroformo, se lavó
con agua, una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera
saturada en ese orden, y después se secó sobre sulfato sódico,
posteriormente se evaporó el disolvente. El compuesto de carbamato
de terc-butilo obtenido de esta manera se mezcló con 3 ml de
ácido clorhídrico concentrado, se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos, se ajustó a pH 7,4 con una solución acuosa de
hidróxido sódico y después se extrajo con cloroformo, y el extracto
se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo resultante se recristalizó en etanol para
producir 113 mg (41%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 216-219ºC
[\alpha]_{D}^{25} = +52,38, (c =
0,399, solución acuosa 0,1 N de hidróxido sódico)
^{1}H RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N) \delta:
- 0,47-0,49 (1H, m), 0,79-0,82 (1H, m), 1,50-1,58 (2H, m), 1,79-1,86 (1H, m), 1,98-2,04 (1H, m), 2,30-2,33 (1H, m), 3,36 (2H, s), 3,72 (3H, s a), 8,21 (1H, s).
Análisis elemental para
C_{19}H_{19}N_{4}O_{3}F_{3}\cdot1/4H_{2}O:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C, 55,27; \+ H, 4,76; \+ N, 13,57\cr Encontrado: \+
C, 55,39; \+ H, 4,80; \+ N,
13,37\cr}
Ejemplo 3 (para propósitos
ilustrativos)
Se disolvió una porción de 346 mg (1,00 mmol) de
5-benciloxicarbonil-1-terc-butoxicarbonilamino-5-azaespiro[2,4]heptano
(1-b) en 30 ml de etanol y la solución se mezcló
con 350 mg de paladio al 10%-carbono y se sometió a 4 horas de
hidrogenación a presión atmosférica. Después de que se completase
la reacción, el paladio al 10%-carbono se retiró por filtración y el
etanol se evaporó. El residuo obtenido de esta manera se suspendió
en 10 ml de acetonitrilo y la suspensión se mezcló con 210 mg (0,67
mmol) de ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y 0,93 ml (6,67 mmol) de trietilamina y se calentó a reflujo
durante 18 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo obtenido de esta manera se mezcló con cloroformo, se lavó
con agua, una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera
saturada en ese orden, y después se secó sobre sulfato sódico
anhidro, posteriormente se evaporó el disolvente. El compuesto de
terc-butoxicarbamato obtenido de esta manera se mezcló con 5
ml de ácido clorhídrico concentrado, se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos, se ajustó a pH 7,4 con una solución
acuosa de hidróxido sódico y después se extrajo con cloroformo, y
el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo resultante se recristalizó
en etanol-éter para producir 198 mg (78%) del compuesto del
título.
Punto de fusión: 129-131ºC
[\alpha]_{D}^{25} = +51,76, (c =
0,597, solución acuosa 0,1 N de hidróxido sódico)
^{1}H RMN (400 MHz, NaOH 0,1 N) \delta:
- 0,47-0,49 (1H, m), 0,86-0,89 (1H, m), 1,54-1,60 (2H, m), 1,74-1,85 (2H, m), 2,34-2,36 (1H, m), 3,57-3,83 (5H, m), 8,23 (1H, s).
Análisis elemental para
C_{19}H_{19}N_{4}O_{3}F_{3}\cdot3/4H_{2}O:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C, 54,09; \+ H, 4,90; \+ N, 13,28\cr Encontrado: \+
C, 53,84; \+ H, 4,84; \+ N,
13,05\cr}
\newpage
Ejemplo 4 (para propósitos
ilustrativos)
Se disolvió una porción de 346 mg (1,00 mmol) de
5-benciloxicarbonil-1-terc-butoxicarbonilamino-5-azaespiro[2,4,]heptano
(2-b) en 30 ml de etanol, y la solución se mezcló
con 350 mg de paladio al 10%-carbono y se sometió a 4 horas de
hidrogenación a presión atmosférica. Después de que se completase
la reacción, el paladio al 10%-carbono se retiró por filtración y
el etanol se evaporó. El residuo obtenido de esta manera se
suspendió en 10 ml de acetonitrilo y la suspensión se mezcló con 210
mg (0,67 mmol) de ácido
5-amino-6,7,8-trifluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y 0,93 ml (6,67 mmol) de trietilamina y se calentó a reflujo
durante 18 horas. Después de la evaporación del disolvente, el
residuo obtenido de esta manera se mezcló con cloroformo, se lavó
con agua, una solución acuosa al 10% de ácido cítrico y salmuera
saturada en ese orden, y después se secó sobre sulfato sódico
anhidro, posteriormente se evaporó el disolvente. El compuesto de
carbamato de terc-butilo obtenido de esta manera se mezcló
con 5 ml de ácido clorhídrico concentrado, se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos, se ajustó a pH 7,4 con una solución
acuosa de hidróxido sódico y después se extrajo con cloroformo, y
el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo resultante se recristalizó
en etanol-éter para producir 222 mg (81%) del compuesto del
título.
Punto de fusión: 180-181ºC
[\alpha]_{D}^{25} = +8,24, (c =
0,46, solución de acuosa 0,1 N de hidróxido sódico)
^{1}H RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N) \delta:
- 0,45-0,47 (1H, m), 0,84-0,88 (1H, m), 1,51-1,59 (2H, m), 1,70-1,83 (2H, m), 2,32-2,35 (1H, m), 3,53-3,79 (5H, m), 8,22 (1H, s).
Análisis elemental para
C_{19}H_{19}N_{4}O_{3}F_{3}\cdot1H_{2}O:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C, 53,52; \+ H, 4,96; \+ N, 13,14\cr Encontrado: \+
C, 53,32; \+ H, 5,00; \+ N,
13,00\cr}
Ejemplo inventivo
5
Se disolvió una porción de 693 mg (2,00 mmol) de
5-benciloxicarbonil-1-terc-butoxicarbonilamino-5-azaespiro[2,4]heptano
(1-a) en 60 ml de etanol, y la solución se mezcló
con 600 mg de paladio al 10%-carbono y se sometió a 2 horas de
hidrogenación a presión atmosférica. Después de que se completase
la reacción, el paladio al 10%-carbono se retiró por filtración y el
etanol se evaporó. El residuo obtenido de esta manera se suspendió
en 6 ml de dimetilsulfóxido y la suspensión se mezcló con 312 mg
(1,00 mmol) de ácido
5-amino-6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,
4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y 2,00 ml (14,35 mmol) de trietilamina y se calentó a de 150 a
160ºC durante 19 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de la
evaporación del disolvente, el residuo obtenido de esta manera se
mezcló con cloroformo, se lavó con agua, una solución acuosa al 10%
de ácido cítrico y salmuera saturada en ese orden, y después se
secó sobre sulfato sódico anhidro, posteriormente se evaporó el
disolvente. El compuesto de carbamato de terc-butilo
obtenido de esta manera se mezcló con 5 ml de ácido clorhídrico
concentrado, se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos, se
lavó con cloroformo (50 ml x 3), se ajustó a pH 7,4 con una
solución acuosa de hidróxido sódico y después se extrajo con
cloroformo, y el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro.
Después de la evaporación del disolvente, el residuo resultante se
purificó por TLC preparativa (desarrollada por la capa inferior de
cloroformo:metanol:agua = 7:3:1) y se recristalizó en etanol-éter
para producir 142 mg (35%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 118-120ºC
[\alpha]_{D}^{25} = -266,46, (c =
0,485, solución de acuosa 0,1 N de hidróxido sódico)
^{1}H RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N) \delta:
- 0,46-0,48 (1H, m), 0,76-0,79 (1H, m), 1,07-1,18 (1H, m), 1,42-1,52 (1H, m), 1,78-1,84 (1H, m), 2,04-2,11 (1H, m), 2,28 (3H, s), 2,33-2,36 (1H, m), 3,01 (1H, d, J = 9,28 Hz), 3,42 (2H, d, J = 9,27 Hz), 3,73-3,76 (1H, m), 3,89-3,94 (1H, m), 7,81 (1H, s).
Análisis elemental para
C_{20}H_{22}N_{4}O_{3}F_{2}\cdot3/4H_{2}O:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C, 57,48; \+ H, 5,67; \+ N, 13,41\cr Encontrado: \+
C, 57,57; \+ H, 5,62; \+ N,
13,29\cr}
Ejemplo inventivo
6
Se disolvió una porción de 1,22 g (3,52 mmol) de
5-benciloxicarbonil-1-terc-butoxicarbonilamino-5-azaespiro[2,4]heptano
(1-a) en 100 ml de etanol y la solución se mezcló
con 1,00 g de paladio al 10%-carbono y se sometió a 3 horas de
hidrogenación a presión atmosférica. Después de que se completase
la reacción, el paladio al 10%-carbono se retiró por filtración y el
etanol se evaporó. El residuo obtenido de esta manera se suspendió
en 5 ml de sulfolano y la suspensión se mezcló con 690 mg (2 mmol)
de quelato de BF_{2} del ácido
6,7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluoro-1-ciclopropil]-1,
4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico
y 0,86 ml de trietilamina de trietilamina y se calentó a 35ºC
durante 12 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de la
evaporación de la trietilamina, el residuo obtenido de esta manera
se mezcló con 10 ml de agua y se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. Los cristales formados de esta manera se
lavaron con agua, se recogieron por filtración y se disolvieron en
25 ml de una mezcla disolvente de metanol:agua = 9:1, y la solución
resultante se mezcló con 5 ml de trietilamina y se calentó a
reflujo durante 1 hora. Después de la evaporación del disolvente,
el residuo obtenido de esta manera se mezcló con 5 ml de ácido
clorhídrico concentrado, se agitó a temperatura ambiente durante 10
minutos y después se lavó con cloroformo (5 ml x 2). La solución de
reacción se ajustó a pH 7,3 con una solución acuosa al 20% de
hidróxido sódico y se extrajo con cloroformo (30 ml x 3). El
extracto se secó sobre sulfato sódico y el disolvente se evaporó. El
residuo resultante se separó y se purificó mediante una TLC
preparativa (desarrollada por la capa inferior de
cloroformo:metanol:agua = 7:3:1) se recristalizó en etanol-éter
para producir 92 mg (12%) del compuesto del título.
Punto de fusión: 103-109ºC
[\alpha]_{D}^{25} = -185,14, (c =
0,350, solución de acuosa 0,1 N de hidróxido sódico)
^{1}H RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N) \delta:
- 0,50 (1H, s), 0,82 (1H, m), 1,19-1,28 (1H, m), 1,58-1,6 (1H, m), 1,86-1,92 (1H, m), 2,10-2,12 (1H, m), 2,38 (1H, s), 2,52 (3H, s), 3,11 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,42 (1H, d, J = 8,3 Hz), 3,50 (1H, s), 3,75 (1H, s), 4,08 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 13,68 Hz), 8,46 (1H, s).
\newpage
Análisis elemental para
C_{20}H_{21}N_{4}O_{3}F_{2}\cdot1/4H_{2}O:
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C, 61,42; \+ H, 5,66; \+ N, 10,48\cr Encontrado: \+
C, 61,69; \+ H, 5,71; \+ N,
10,19\cr}
Ejemplo inventivo
7
Se disolvió una porción de 1,34 (3,87 mmol) de
5-benciloxicarbonil-1-terc-butoxicarbonilamino-5-azaespiro[2,4]heptano
(2-b) en 50 ml de metanol y la solución se mezcló
con 1,20 g de paladio al 5%-carbono y se sometió a 2 horas de
hidrogenación a presión atmosférica. Después de que se completase
la reacción, el paladio al 5%-carbono se retiró por filtración y el
metanol se evaporó. El residuo obtenido de esta manera se suspendió
en 7 ml de sulfolano y la suspensión se mezcló con 690 mg (2,00
mmol) de difluoro{6,
7-difluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,
4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxilato-O,O'}boro
y 0,312 ml (2,20 mmol) de trietilamina y se agitó a temperatura
ambiente durante 19 días en una atmósfera de nitrógeno. La solución
de reacción se mezcló con una solución acuosa al 10% de ácido
cítrico y el sólido precipitado de esta manera se recogió por
filtración. Después de lavar con agua, éste se disolvió en 100 ml de
metanol acuoso al 10%, se mezcló con 0,5 ml de trietilamina y se
calentó a reflujo durante 18 horas. Después de la evaporación del
disolvente, el residuo obtenido de esta manea se mezcló con una
solución acuosa al 10% de ácido cítrico y se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y
el disolvente se evaporó. El residuo obtenido de esta manera se
sometió a una cromatografía en columna sobre gel de sílice
(cloroformo:metanol 9:1) para producir un compuesto de Boc. Éste se
mezcló con 10 ml de ácido clorhídrico concentrado, se agitó a 0ºC
durante 2 horas, se ajustó a pH 12 con una solución de hidróxido
sódico y después a pH 7,4 con ácido clorhídrico. Después de la
extracción con cloroformo, la capa orgánica se secó sobre sulfato
sódico anhidro y el disolvente se evaporó. Después de esto, el
residuo resultante se recristalizó en etanol para producir 319 mg
(41%) del compuesto del título de interés.
^{1}H RMN (400 MHz, NaOD 0,1 N) \delta:
- 8,47 (1H, s), 7,70 (1H, d, J = 14,16 Hz), 5,12-4,83 (1H, m), 4,13-4,07 (1H, m), 3,78-3,68 (1H, m), 3,64 (1H, d, J = 9,76 Hz), 3,48-3,38 (1H, m), 3,34 (1H, d, J = 9,77 Hz), 2,54 (3H, s), 2,38-2,32 (1H, m), 2,03-1,93 (1H, m), 1,80-1,70 (1H, m), 1,70-1,53 (1H, m), 1,34-1,18 (1H, m), 0,94-0,88 (1H, m), 0,53-0,47 (1H, m).
Punto de fusión: 206-208ºC
[\alpha]_{D}^{25} = -213,27, (c =
0,407 NaOH 0,1 N)
Análisis elemental para
C_{20}H_{21}F_{2}N_{3}O_{3}
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C, 61,69; \+ H, 5,44; \+ N, 10,79\cr Encontrado: \+
C, 61,53; \+ H, 5,49; \+ N,
10,73\cr}
Ejemplo inventivo
8
Se disolvieron 1,36 g (4,0 mmol) de
5-benciloxicarbonil-1-terc-butoxicarbonilamino-5-azaespiro[2,4]heptano
(2-b) en 50 ml de metanol y la solución se mezcló con 1,2 g de paladio al 5%-carbono y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite (lavado con agua) y el filtrado se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo se disolvió en DMZ (30 ml). A la solución se le añadió ácido 5-amino-6, 7-difluoro-1-[(1R,2S)-2- fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico (624 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (3 ml). La mezcla se calentó a 140ºC durante 15 horas en una atmósfera de nitrógeno y después se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (50 ml x 2). El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió HCl conc. (5 ml) y se agitó durante 1 hora. A la solución se le añadió H_{2}O (50 ml) y se lavó con CHCl_{3} (50 ml x 2). La capa acuosa se hizo de pH 12 mediante la adición de NaOH 1 N, se lavó con CHCl_{3} (50 ml x 2) y después se neutralizó a pH 7,4 mediante HCl 1 N. La solución se extrajo con CHCl_{3} (300 ml x 5) y el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo se disolvió en HCl 1 N (2 ml) y la solución se concentró a sequedad a presión reducida. La recristalización del residuo en EtOH dio 29 mg (3,2%) del compuesto del título.
(2-b) en 50 ml de metanol y la solución se mezcló con 1,2 g de paladio al 5%-carbono y se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. El catalizador se retiró por filtración a través de Celite (lavado con agua) y el filtrado se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo se disolvió en DMZ (30 ml). A la solución se le añadió ácido 5-amino-6, 7-difluoro-1-[(1R,2S)-2- fluorociclopropil]-1, 4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico (624 mg, 2,0 mmol) y trietilamina (3 ml). La mezcla se calentó a 140ºC durante 15 horas en una atmósfera de nitrógeno y después se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) y se extrajo con CHCl_{3} (50 ml x 2). El extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. Al residuo se le añadió HCl conc. (5 ml) y se agitó durante 1 hora. A la solución se le añadió H_{2}O (50 ml) y se lavó con CHCl_{3} (50 ml x 2). La capa acuosa se hizo de pH 12 mediante la adición de NaOH 1 N, se lavó con CHCl_{3} (50 ml x 2) y después se neutralizó a pH 7,4 mediante HCl 1 N. La solución se extrajo con CHCl_{3} (300 ml x 5) y el extracto se secó sobre sulfato sódico anhidro y se concentró a presión reducida para retirar el disolvente. El residuo se disolvió en HCl 1 N (2 ml) y la solución se concentró a sequedad a presión reducida. La recristalización del residuo en EtOH dio 29 mg (3,2%) del compuesto del título.
^{1}H RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta:
- 8,29 (1H, s), 5,10-4,84 (1H, m), 4,01-3,93 (1H, m), 3,83-3,73 (1H, m), 3,67 (1H, d, J = 10,74 Hz), 3,52-3,42 (1H, m), 3,33 (1H, d, J = 9,77 Hz), 2,38 (3H, s), 2,38-2,30 (1H, m), 2,01-1,91 (1H, m), 1,81-1,71 (1H, m), 1,58-1,45 (1H, m), 1,25-1,12 (1H, m), 0,94-0,88 (1H, m), 0,53-0,47 (1H, m).
Análisis elemental para
C_{20}H_{22}F_{2}N_{4}O_{3}\cdotHCl\cdot3/4H_{2}O
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Calculado: \+ C, 52,87; \+ H, 5,43; \+ N, 12,33\cr Encontrado: \+
C, 52,96; \+ H, 5,36; \+ N,
12,02\cr}
| Bacteria/Compuesto (Ejemplo Nº) | 1 | 4 | 5 | 6 | 7 |
| E. coli, NIHJ | \leq0,003 | \leq0,003 | \leq0,003 | \leq0,003 | \leq0,003 |
| S. flexneri, 2A 5503 | \leq0,003 | \leq0,003 | \leq0,003 | \leq0,003 | \leq0,003 |
| Pr. vulgaris, IFO-3849 | 0,006 | 0,013 | 0,013 | \leq0,003 | \leq0,003 |
| Ser. marcescens, 10100 | 0,025 | 0,025 | 0,05 | 0,025 | 0,025 |
| Ps. aeruginosa, 32104 | 0,025 | 0,05 | 0,05 | 0,05 | 0,05 |
| Ps aeruginosa, 32121 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 | 0,025 |
| Ps. maltophilia, IID-1275 | 0,025 | 0,025 | 0,05 | 0,05 | 0,025 |
| S. aureus, 209P | \leq0,003 | \leq0,003 | \leq0,003 | \leq0,003 | \leq0,003 |
| S. aureus, 87037 | 0,05 | 0,05 | 0,10 | 0,10 | 0,25 |
| S. epidermidis, 56500 | \leq0,003 | \leq0,003 | 0,013 | 0,013 | 0,006 |
| Str. pyogenes, G-36 | 0,013 | 0,013 | 0,05 | 0,013 | 0,006 |
| Str. faeccalis, ATCC-19433 | 0,025 | 0,025 | 0,05 | 0,05 | 0,025 |
Claims (10)
1. Un derivado del ácido piridonacarboxílico
N_{1}-(halogenociclopropil)-sustituido
representado por la fórmula (I):
en la que X^{1} representa un átomo de halógeno
o un átomo de
hidrógeno;
X^{2} representa un átomo de halógeno;
R^{1} representa un átomo de hidrógeno, un
grupo hidroxilo, un grupo metilo o un grupo amino;
R^{2} es un grupo representado por la fórmula
(II):
en la que R^{3} y R^{4} representan
independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono y m es el número entero 1 ó
2;
A representa un átomo de nitrógeno o una
estructura parcial de fórmula (III):
en la que X^{3} representa un grupo metilo o un
grupo metoxilo;
y
R representa un átomo de hidrógeno, un grupo
fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un
grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo,
un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo
5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo,
un grupo
3-acetoxi-2-oxobutilo,
un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo
alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo
fenilalquilo compuesto de un grupo alquileno que tiene de 1 a 6
átomos de carbono y un grupo fenilo;
o una sal del
mismo.
2. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1, donde dicho grupo halogenociclopropilo en
la fórmula (I) es un grupo
1,2-cis-2-halogenociclopropilo.
3. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 2, donde R^{2} en la fórmula (I) es un
grupo sustituyente estereoquímicamente único.
4. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1, 2 ó 3, donde dicho grupo
halogenociclopropilo en la fórmula (I) es un grupo sustituyente
estereoquímicamente único.
5. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 4, donde dicho grupo halogenociclopropilo es
un grupo
(1R,2S)-2-halogenociclopropilo.
6. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 5, donde X^{2} es un átomo de flúor.
7. El compuesto o una sal del mismo de acuerdo
con la reivindicación 1, denominado:
Ácido
6-amino-7-[1-amino-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,
2S)-2-fluorociclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolona-3-carboxílico;
Ácido
7-[1-amino-5-azaespiro[2.4]heptan-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,
2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-
oxoquinolina-3-carboxílico;
oxoquinolina-3-carboxílico;
Clorhidrato del ácido
5-amino-7-[1-amino-1-azaespiro[2.4]
hept-5-il]-6-fluoro-1-[(1R,2S)-2-fluorociclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-
oxoquinolina-3-carboxílico.
8. Una composición antibacteriana que comprende
un compuesto de la fórmula (I) o una sal del mismo de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 como ingrediente activo y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. El uso de un compuesto de la fórmula (I) o una
sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
7, para preparar una composición farmacéutica para tratar
enfermedades infecciosas.
10. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I) o una sal del mismo de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, comprendiendo dicho proceso la reacción de
un compuesto de fórmula (IIa) o una sal de adición del mismo
donde R^{3} y R^{4} son como se han definido
en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o pueden representar un
grupo protector
Rx
con un compuesto de fórmula
(IV)
en la que X es un grupo saliente, R se define
como en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o un grupo de
fórmula
(V)
en la que cada uno de R^{11} y R^{12} es un
átomo de flúor o un grupo alquilcarboniloxi inferior, y X^{1},
X^{2}, R^{1} y A se definen como en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7; si es necesario, retirando cualquier grupo
protector en condiciones adecuadas; y recuperando el compuesto
resultante.
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