ES2221040T3

ES2221040T3 - Derivados de amina triciclicos.

Info

Publication number: ES2221040T3
Application number: ES97909605T
Authority: ES
Inventors: Makoto Daiichi Phar. Co. Ltd. Takemura; Hisashi Daiichi Phar. Co. Ltd. Takahashi; Kenichi Daiichi Phar. Co. Ltd. Kimura; Rie Daiichi Phar. Co. Ltd. Miyauchi; Hitoshi Daiichi Phar. Co. Ltd. Ohki; Katsuhiro Daiichi Phar. Co. Ltd. Kawakami
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-10-25
Filing date: 1997-10-23
Publication date: 2004-12-16
Anticipated expiration: 2017-10-23
Also published as: TW491849B; DE69729213D1; KR100531967B1; KR20000052784A; CN1242011A; EP0947513A4; DK0947513T3; US6384050B1; CN1103769C; PT947513E; AU4723197A; US6586604B2; DE69729213T2; US20010037030A1; ATE267191T1; EP0947513B1; EP0947513A1; WO1998018783A1

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN COMPUESTO QUE TIENE UN SUSTITUYENTE DE AMINA TRICICLICA, QUE PUEDE PRESENTAR A SU VEZ VARIOS SUSTITUYENTES, ESTANDO REPRESENTADO DICHO COMPUESTO POR LA FORMULA (I), ASI COMO UNA SAL O HIDRATO DEL MISMO, UN HIDRATO DE LA SAL Y UN FARMACO QUE LOS CONTIENE COMO INGREDIENTE ACTIVO. DICHOS COMPUESTOS PRESENTAN UNA EXCELENTE ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA FRENTE A BACTERIAS GRAM NEGATIVAS Y GRAM POSITIVAS, CON UN DESTINO FINAL Y SEGURIDAD SATISFACTORIOS Y QUE SON UTILES PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES INFECCIOSAS. DONDE Q REPRESENTA PREFERIBLEMENTE LA SIGUIENTE ESTRUCTURA PARCIAL, QUE PUEDE PRESENTAR DIVERSOS SUSTITUYENTES:

Description

Derivados de amina tricíclicos.

Campo industrial

Esta invención se refiere a un compuesto antimicrobiano útil como fármaco para humanos, animales o peces o a un conservante antimicrobiano y a un agente antimicrobiano o preparación que contienen el mismo.

Técnica anterior

Desde el descubrimiento del Norfloxacino, los agentes antimicrobianos de quinolona sintéticos han mejorado en cuanto a actividad antimicrobiana y farmacocinética, y se han desarrollado muchos compuestos para uso clínico como agente quimioterapéutico efectivo sobre la totalidad de las enfermedades infecciosas sistémicas.

Sin embargo, recientemente han aumentado en el campo clínico, las bacterias que tienen baja sensibilidad a los agentes antimicrobianos de quinolona sintéticos. Por ejemplo, han aumentado las bacterias que no sólo tienen resistencia a fármacos distintos de agentes antimicrobianos de quinolona sintéticos sino también baja sensibilidad a los agentes antimicrobianos de quinolona sintética, como por ejemplo, Staphylococcus aureaus insensible a los antibióticos de \beta-lactama (MRSA). Por lo tanto, existe una fuerte demanda en el campo clínico de fármacos más efectivos.

Además, se ha revelado que los agentes antimicrobianos de quinolona sintéticos tienden a inducir convulsiones cuando se utilizan de forma combinada con agentes antiinflamatorios no esteroídicos o producen efectos secundarios tales como fototoxicidad. Por lo tanto, es deseable el desarrollo de agentes antimicrobianos de quinolona sintéticos seguros.

Descripción de la invención

A la vista de estas circunstancias, los inventores han llevado a cabo una amplia investigación con el fin de proporcionar excelentes compuestos que cumplimenten las anteriores demandas. Como resultado, han encontrado que los derivados de amina tricíclicos representados por la fórmula (I) mostrados abajo y las sales e hidratos de los mismos tienen una elevada actividad antimicrobiana, ampliamente sobre bacterias Gram positivas y Gram negativas, mostrando potente actividad antimicrobiana particularmente sobre bacterias resistentes a quinolona incluyendo MRSA, y mostrando también seguridad y farmacocinéticas satisfactorias.

La presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (I) mostrada más abajo y sus sales y sus hidratos.

1

donde

R^{1} y R^{2} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, cuyo grupo alquilo puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre, una estructura parcial:

2

(donde R^{8} y R^{9} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un entero 1 ó 2),

o una estructura parcial:

> N-R^{10}

(donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo formilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono);

n representa un entero 1 ó 2; y

Q representa una estructura parcial representada por la fórmula:

3

(donde R^{11} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo sustituido o sin sustituir, un grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R^{11} y R^{12} pueden tomarse junto con parte del esqueleto madre al que están unidos para formar una estructura cíclica que puede tener un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente;

R^{13} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo amino puede haber uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono;

X^{2} representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno;

A^{1} representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la fórmula (II):

4

: donde X^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo halogenometilo, un grupo halogenometoxilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo amino puede haber uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono;

: y X^{3} y R^{11} pueden tomarse junto con parte del esqueleto madre al que están unidos para formar una estructura cíclica que puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente;

A^{2} y A^{3} cada uno representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono con la condición que A^{2}, A^{3}, y el átomo de carbono al que está unidos forman una estructura parcial:

>C=C(A^{1}=)-N(R^{11})-

o una estructura parcial:

>N-C(A^{1}=)=C(R^{11})-

: donde > indica que el átomo de carbono o el átomo de nitrógeno tiene dos enlaces (de aquí en adelante, lo mismo); e

Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo).

La presente invención también se refiere a:

(1) el compuesto de fórmula (I), donde Q es una estructura representada por la fórmula:

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5

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o una estructura representada por la fórmula:

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6

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una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(2) el compuesto de fórmula (I), donde Q es una estructura representada por la fórmula:

7

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(3) el compuesto de fórmula (I), donde Q es un grupo 9-fluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-ácido carboxílico-10-ilo de fórmula:

8

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(4) el compuesto de fórmula (I), donde Q es un grupo 6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-ácido carboxílico-7-ilo de fórmula:

9

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(5) el compuesto de fórmula (I), donde Q es un grupo 6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-ácido carboxílico-7-ilo de fórmula:

10

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(6) el compuesto de fórmula (I), donde Q es un grupo 5-amino-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-ácido carboxílico-7-ilo de fórmula:

11

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(7) el compuesto de fórmula (I), donde X^{1} es una estructura parcial representada por la fórmula:

12

donde R^{8} y R^{9} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un entero 1 ó 2,

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(8) el compuesto de fórmula (I), donde R^{8} y R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno, y m es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(9) el compuesto de fórmula (I), donde n es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(10) el compuesto de fórmula (I), donde n es 1, y X^{1} es una estructura parcial representada por la fórmula:

13

donde R^{8} y R^{9} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y m representa un entero 1 ó 2,

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(11) el compuesto anterior en el cual R^{8} y R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(12) el compuesto anterior en el cual m es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(13) el compuesto anterior en el cual R^{8} y R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno, y m es 1, una sal e hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(14) el compuesto de fórmula (I) que es un compuesto estereoquímicamente puro, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(15) el compuesto anterior en el cual R^{11} es un grupo ciclopropilo que tiene un átomo de halógeno como un sustituyente, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(16) el compuesto anterior en el cual el grupo ciclopropilo que tiene un átomo de halógeno como un sustituyente es un grupo 1,2-cis-halogenociclopropilo, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(17) el compuesto anterior en el cual el grupo ciclopropilo que tiene un átomo de halógeno como un sustituyente es un sustituyente estereoquímicamente puro, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(18) el compuesto anterior en el cual el grupo ciclopropilo que tiene un átomo de halógeno como un sustituyente es un grupo (1R,2S)-2-halogenociclopropilo, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(19) el compuesto anterior en el cual el átomo de halógeno del grupo ciclopropilo que tiene un átomo de halógeno como un sustituyente es un átomo de flúor, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(20) el compuesto anterior en el cual cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} es un átomo de hidrógeno, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(21) el compuesto anterior en el cual n es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(22) el compuesto de fórmula (I), donde X^{1} es una estructura parcial representada por la fórmula:

14

donde R^{8} y R^{9} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m es un entero 1 ó 2,

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(23) el compuesto anterior en el cual R^{8} y R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(24) el compuesto anterior en el cual R^{8} y R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno; y m es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(25) el compuesto anterior en el cual R^{1} y R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(26) un fármaco caracterizado porque contiene el compuesto descrito anteriormente, una sal o hidrato del mismo, o un hidrato de la sal como un ingrediente activo;

(27) un agente antimicrobiano caracterizado porque contiene el compuesto descrito anteriormente, una sal o hidrato del mismo, o un hidrato de la sal como un ingrediente activo;

(28) un agente de tratamiento para una enfermedad infecciosa caracterizado porque contiene el compuesto descrito anteriormente, una sal o hidrato del mismo, o un hidrato de la sal como un ingrediente activo;

(29) un método para tratar una enfermedad caracterizado por administrar el compuesto descrito anteriormente, una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal;

(30) un método para tratar una enfermedad infecciosa caracterizado por administrar el compuesto descrito anteriormente, una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal;

(31) un procedimiento para producir un fármaco caracterizado por elaborar el compuesto descrito anteriormente, una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal como un ingrediente activo;

(32) un procedimiento para producir un agente antimicrobiano caracterizado por elaborar el compuesto descrito anteriormente, una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal como un ingrediente activo;

(33) un procedimiento para producir un agente de tratamiento para una enfermedad infecciosa caracterizado por elaborar el compuesto descrito anteriormente, una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal como un ingrediente activo;

(34) uso del compuesto descrito anteriormente, una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal para la producción de un fármaco;

(35) uso del compuesto descrito anteriormente, una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal para la producción de un agente antimicrobiano;

(36) uso del compuesto descrito anteriormente, una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal para la producción de un agente de tratamiento para una enfermedad infecciosa;

(37) un compuesto representado por la fórmula:

15

donde

R^{111} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo protector para grupos amino;

R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

en el cual el grupo alquilo como R^{111} ó R^{2} puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,

una estructura parcial:

16

(donde R^{8} y R^{9} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un entero 1 ó 2)

o una estructura parcial:

> N-R^{10}

n representa un entero 1 ó 2; y

Q' representa un grupo protector para grupos amino, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal, donde,

(38) el grupo protector para grupos amino es un grupo protector seleccionado entre el grupo formado por un grupo alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, un grupo aralquiloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, un grupo acilo sustituido o sin sustituir, un grupo alquilo sustituido o sin sustituir, un grupo aralquilo sustituido o sin sustituir, y un grupo sililo, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(39) el compuesto anterior en el cual el grupo protector para grupos amino es un grupo protector seleccionado entre el grupo formado por un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoracetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo, un grupo benzoilo, un grupo t-butilo, un grupo bencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo metoximetilo, un grupo t-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, un grupo trimetilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo t-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo, y un grupo t-butildifenilsililo, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(40) el compuesto anterior en el cual R^{111} y Q' no son el mismo grupo protector, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(41) el compuesto anterior en el cual n es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(42) el compuesto anterior en el cual cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} es un átomo de hidrógeno, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(43) el compuesto anterior en el cual X^{1} es una estructura parcial de fórmula:

17

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(44) el compuesto anterior en el cual m es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(45) un compuesto representado por la fórmula:

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18

donde

X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,

una estructura parcial:

19

o una estructura parcial:

>N-R^{10}

(donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo formilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono); y

n representa un entero 1 ó 2,

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal, donde;

(46) el grupo protector para grupos amino es un grupo protector seleccionado entre el grupo formado por un grupo alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, un grupo aralquiloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, un grupo acilo sustituido o sin sustituir, un grupo alquilo sustituido o sin sustituir, un grupo aralquilo sustituido o sin sustituir, y un grupo sililo, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(47) el compuesto anterior en el cual el grupo protector para grupos amino es un grupo protector seleccionado entre el grupo formado por un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoracetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo, un grupo benzoilo, un grupo t-butilo, un grupo bencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo metoximetilo, un grupo t-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, un grupo trimetilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo t-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo, y un grupo t-butildifenilsililo, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(48) el compuesto anterior en el cual n es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(49) el compuesto anterior en el cual cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} es un átomo de hidrógeno, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(50) el compuesto anterior en el cual X^{1} es una estructura parcial de fórmula:

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20

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(51) el compuesto anterior en el cual m es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal;

(52) un procedimiento para preparar un compuesto de quinolona caracterizado porque comprende eliminar Q' de un compuesto de la siguiente fórmula, una sal o hidrato del mismo, o un hidrato de la sal:

21

donde

X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,

una estructura parcial:

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22

o una estructura parcial:

>N-R^{10}

n representa un entero 1 ó 2; y

Q' representa un grupo protector para grupos amino, y hacer reaccionar el compuesto resultante como se obtiene o, si se desea, aislado y purificado con un compuesto representado por la fórmula (III):

23

donde

X^{2} representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno;

X^{4} representa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo fenilsulfonilo sustituido o sin sustituir o un grupo alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir que tiene de 1 a 3 átomos de carbono;

Y^{1} representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, un grupo fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, o un grupo que contiene boro representado por la fórmula (IV):

(IV)-B(Y^{11})Y^{12}

(donde Y^{11} y Y^{12} cada uno representa un átomo de flúor o un grupo alquilcarboniloxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono);

R^{11} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo sustituido o sin sustituir, un grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

R^{12} y R^{11} pueden tomarse junto con parte del esqueleto madre al que están unidos para formar una estructura cíclica que puede contener un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente;

R^{13} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo amino puede haber uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono; y

24

(donde X^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo halogenometilo, un grupo halogenometoxilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo amino puede haber uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono;

y X^{3} y R^{11} pueden tomarse junto con parte del esqueleto madre al que están unidos para formar una estructura cíclica que puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente),

o un compuesto representado por la fórmula (V):

25

donde X^{2}, X^{4}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, A^{1}, e Y son como se ha definido anteriormente, en presencia de una base, y si se desea eliminar un grupo protector;

(53) un procedimiento para preparar un compuesto de quinolona caracterizado porque comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (VI), una sal o hidrato del mismo, o un hidrato de la sal:

26

donde

R^{111} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo protector para grupos amino;

X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,

una estructura parcial:

27

o una estructura parcial:

> N-R^{10}

n representa un entero 1 ó 2,

con un compuesto representado por la fórmula (III):

28

donde

X^{2} representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno;

(IV)-B(Y^{11})Y^{12}

29

o un compuesto representado por la fórmula (V):

30

donde

X^{2}, X^{4}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, A^{1}, e Y son como se ha definido anteriormente,

en presencia de una base, y si se desea eliminar un grupo protector; y similar.

El compuesto representado por la fórmula (I) de acuerdo con la presente invención se describe con referencia a los sustituyentes del mismo.

Los sustituyentes R^{1} y R^{2} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

El grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y preferiblemente incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, y un grupo isopropilo.

Cuando el grupo alquilo tiene un grupo hidroxilo como un sustituyente, el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser tanto lineal o ramificado, y el grupo hidroxilo está preferiblemente sobre el átomo de carbono terminal del grupo alquilo. Preferiblemente el grupo alquilo sustituido con hidroxilo contiene hasta 3 átomos de carbono y preferiblemente incluye un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, y un grupo 3-hidroxipropilo.

Cuando el grupo alquilo tiene un átomo de halógeno como un sustituyente, el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser tanto lineal o ramificado, y el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor. El número de sustituciones con flúor es cualquiera entre mono-sustitución hasta perfluor-sustitución. Ejemplos del grupo alquilo sustituido con halógeno son un grupo monofluormetilo, un grupo difluormetilo, un grupo trifluormetilo, y un grupo 2,2,2-trifluoretilo.

Cuando el grupo alquilo tiene un grupo alquiltio como un sustituyente, el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser tanto lineal o ramificado, y el grupo alquiltio puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente el grupo alquilo sustituido con alquiltio incluye un grupo alquiltiometilo, un grupo alquiltioetilo, y un grupo alquiltiopropilo, en el cual el grupo alquiltio preferiblemente tiene hasta 3 átomos de carbono. Aún más preferidos son un grupo metiltiometilo, un grupo etiltiometilo, y un grupo metiltioetilo.

Cuando el grupo alquilo tiene un grupo alcoxilo como un sustituyente, el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser tanto lineal o ramificado, y el grupo alcoxilo puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Preferiblemente el grupo alquilo sustituido con alcoxi incluye un grupo alcoximetilo, un grupo alcoxietilo, y un grupo alcoxipropilo, en el cual el grupo alcoxilo preferiblemente contiene hasta 3 átomos de carbono. Aún más preferidos son un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, y un grupo metoxietilo.

El sustituyente R^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo carbamoilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

El átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.

El grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser tanto lineal o ramificado y preferiblemente incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, y un grupo isopropilo.

El grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser tanto lineal o ramificado y preferiblemente incluye un grupo metoxilo y un grupo etoxi.

El grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser tanto lineal o ramificado y preferiblemente incluye un grupo metiltio y un grupo etiltio.

Cuando un grupo hidroxilo está sobre el grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente, el grupo alquilo puede ser tanto lineal o ramificado, y el grupo hidroxilo está preferiblemente sobre el átomo de carbono terminal del grupo alquilo. Preferiblemente el grupo alquilo sustituido con hidroxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluye un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, y un grupo 3-hidroxipropilo.

El átomo de halógeno del grupo alquilo sustituido con halógeno es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro, siendo particularmente preferido un átomo de flúor. El grupo alquilo puede ser tanto lineal o ramificado.

El resto alquilo del grupo alquilo sustituido con alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser tanto lineal o ramificado. Se prefiere un grupo alcoximetilo o un grupo alcoxietilo. Aún más preferidos son un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo, y un grupo 2-metoxietilo.

Los sustituyentes R^{4} y R^{5} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en el cual el grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

El grupo alquilo sustituido con hidroxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser tanto lineal o ramificado, y el grupo hidroxilo está preferiblemente sobre el átomo de carbono terminal del grupo alquilo. Preferiblemente el grupo alquilo sustituido con hidroxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono incluye un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, y un grupo 3-hidroxipropilo.

Los sustituyentes R^{6} y R^{7} cada uno independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado y preferiblemente incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, y un grupo isopropilo.

X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,

una estructura parcial:

31

o una estructura parcial:

>N-R^{10}

donde R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo formilo, un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

X^{1} es preferiblemente la estructura parcial:

32

donde

R^{8}, R^{9}, y m son como se ha definido anteriormente.

R^{8} y R^{9} son preferiblemente un átomo de hidrógeno, y m es preferiblemente 1.

n es preferiblemente un entero 1 ó 2, aún más preferiblemente 1.

Q representa una estructura parcial representada por la fórmula:

33

En la fórmula anterior, A^{2} y A^{3} cada uno representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono con la condición que A^{2}, A^{3} y el átomo de carbono al que están unidos están enlazados para formar una estructura parcial:

>C=C(A^{1}=)-N(R^{11})-

o una estructura parcial:

>N-C(A^{1}=)=C(R^{11})-.

Q preferiblemente representa una estructura heterocíclica condensada representada por la fórmula:

34

o formula:

35

El sustituyente R^{11} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo sustituido o sin sustituir que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo arilo sustituido o sin sustituir, un grupo heteroarilo sustituido o sin sustituir, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

El grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono particularmente preferible es un grupo etilo. El grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono preferiblemente incluye un grupo vinilo y un grupo 1-isopropenilo. El grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono es preferiblemente un grupo 2-fluoretilo. El grupo cicloalquilo es preferiblemente un grupo ciclopropilo. El sustituyente sobre el grupo cicloalquilo es preferiblemente un átomo de halógeno, que es preferiblemente un átomo de flúor.

El grupo arilo sustituido o sin sustituir incluye un grupo fenilo que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, y bromo), un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, etc. El grupo arilo sustituido o sin sustituir preferiblemente incluye un grupo fenilo, un grupo 2-fluorfenilo, un grupo 4-fluorfenilo, un grupo 2,4-difluorfenilo, y un grupo 2-fluor-4-hidroxifenilo.

El grupo heteroarilo es un sustituyente procedente de un compuesto heterocíclico aromático de 5 miembros o 6 miembros que contiene al menos un hetero átomo seleccionado entre un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre e incluye un grupo piridilo y un grupo pirimidilo. Los sustituyentes sobre el grupo heteroarilo preferiblemente incluyen un grupo alquilo y un átomo de halógeno.

El grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono es preferiblemente un grupo metoxilo. El grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono es preferiblemente un grupo metilamino.

El sustituyente R^{11} es preferiblemente un grupo cicloalquilo o un grupo halogenocicloalquilo, aún más preferiblemente un grupo ciclopropilo o un grupo 2-halogenociclopropilo, en el cual el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor.

El sustituyente R^{12} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o R^{11} y R^{12} pueden tomarse junto con parte del esqueleto madre (esto es, el átomo de nitrógeno al cual R^{11} está unido y el átomo de carbono al cual R^{12} está unido) para formar una estructura de anillo hidrocarbonada. El anillo formado puede contener un átomo de azufre en su anillo. El anillo puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. El anillo puede ser un anillo de 4 a 6 miembros y puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado. La estructura de anillo condensado así formada incluye las siguientes estructuras.

36

El sustituyente X^{2} representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno. El átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor. X^{2} es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de hidrógeno.

El sustituyente R^{13} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol, un grupo halogenometilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo amino puede haber uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono.

El grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado y preferiblemente incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, y un grupo isopropilo. El grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado y preferiblemente incluye un grupo vinilo. El grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono puede ser lineal o ramificado y preferiblemente incluye un grupo etinilo. El halógeno del grupo halogenometilo es preferiblemente un átomo de flúor. El grupo halogenometilo puede tener de 1 a 3 átomos de halógeno. El grupo alcoxilo puede tener de 1 a 6 átomos de carbono y es preferiblemente un grupo metoxilo.

El sustituyente R^{13} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo amino, siendo un grupo metilo o un grupo amino sin sustituir todavía más preferidos.

Cuando el sustituyente R^{13} es un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo tiol, puede protegerse con un grupo protector comúnmente empleado.

Ejemplos específicos de grupo protector incluyen grupos alcoxi(sustituido)carbonilo, por ejemplo, un grupo t-butoxicarbonilo y un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos aralquil(sustituido)oxicarbonilo, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, y un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo; grupos acilo(sustituido), por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoracetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo, y un grupo benzoilo; grupos alquilo(sustituido) o grupos aralquilo(sustituido), por ejemplo, un grupo t-butilo, un grupo bencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo p-metoxibencilo, y un grupo trifenilmetilo; grupos éter(sustituido), por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo t-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, y un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo; y grupos sililo sustituido con (alquilo y/o aralquilo), por ejemplo, un grupo trimetilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo t-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo, y un grupo t-butildifenilsililo. El término "sustituido" entre paréntesis como se usó anteriormente significa sustituido o sin sustituir (de aquí en adelante, lo mismo). Los compuestos que tienen los sustituyentes así protegidos son particularmente útiles como intermedios para síntesis.

Cuando A^{1} es una estructura parcial de fórmula (II):

37

X^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo halogenometilo, un grupo halogenometoxilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo amino puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono.

El grupo alquilo puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y preferiblemente incluye un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, y un grupo isopropilo. El grupo alquenilo puede ser un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente incluye un grupo vinilo. El grupo alquinilo puede ser un grupo alquenilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y preferiblemente incluye un grupo etinilo. El grupo halogenometilo puede contener de 1 a 3 átomos de halógeno, y el átomo de halógeno del mismo es preferiblemente un átomo de flúor. El grupo alcoxilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono y es preferiblemente un grupo metoxilo. El grupo halogenometoxilo puede tener de 1 a 3 átomos de halógeno, y el átomo de halógeno del mismo es preferiblemente un átomo de flúor.

De estos sustituyentes se prefieren un grupo alquilo y un grupo alcoxilo. Se prefieren todavía más un grupo metilo y un grupo etilo. Se prefieren particularmente cuando Q es una estructura parcial de fórmula:

38

X^{3} y R^{11} pueden tomarse junto con parte del esqueleto madre (esto es, de modo que incluya el átomo de carbono al cual X^{3} está unido y el átomo de nitrógeno al cual R^{11} está unido) para formar una estructura de anillo hidrocarbonada. El anillo tiene un tamaño de ciclo de 4 a 6 miembros y puede ser saturado, parcialmente saturado o insaturado. El anillo puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo. El anillo puede también tener un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente. La estructura de anillo condensado así formada incluye las siguientes estructuras.

39

\vskip1.000000\baselineskip

40

De los anillos condensados se prefiere un grupo 2,3-dihidro-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-ácido carboxílico-10-ilo, especialmente la forma 3(S)-metil del mismo.

Q preferiblemente representa una estructura parcial de fórmula:

41

Q aún más preferiblemente representa la estructura anterior en la cual A^{1} es la estructura parcial de fórmula (II).

Cuando Q es la estructura parcial mostrada anteriormente en la cual A^{1} es la estructura parcial de fórmula (II), R^{13} y X^{3} se seleccionan preferiblemente para hacer una combinación tal que R^{12} sea un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y X^{3} sea un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenometoxilo o un átomo de hidrógeno. En una combinación aun más preferida, R^{13} es un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo metilo, y X^{3} es un grupo metilo, un grupo metoxilo, un grupo difluormetoxilo o un átomo de hidrógeno. Una combinación particularmente preferida es aquella que R^{13} es un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo metilo, y X^{3} es un grupo metilo o un grupo metoxilo.

En los casos anteriores, X^{2} es preferiblemente un átomo de flúor.

Cuando X^{2} y X^{3} son cada uno un átomo de halógeno, X^{2} es preferiblemente un átomo de flúor, y X^{3} es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro.

Cuando Q es una estructura parcial representada por la fórmula:

42

y A^{1} es la estructura parcial de fórmula (II), R^{13} y X^{3} se seleccionan preferiblemente para hacer una combinación tal que R^{12} sea un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y X^{3} sea un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenometoxilo o un átomo de hidrógeno. En una combinación aun más preferida, R^{13} es un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo metilo, y X^{3} es un grupo metilo, un grupo metoxilo, un átomo de flúor, un átomo de cloro, un grupo difluormetoxilo o un átomo de hidrógeno. Una combinación particularmente preferida es aquella que R^{13} es un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo metilo, y X^{3} es un grupo metilo o un grupo metoxilo.

El grupo halogenociclopropilo como R^{11} se describirá más adelante.

El sustituyente átomo de halógeno incluye un átomo de flúor y un átomo de cloro, siendo preferido un átomo de flúor.

Es particularmente preferido que el átomo de halógeno y el resto de ácido piridonacarboxílico esté en configuración cis con respecto al anillo de ciclopropano.

El resto de cis-2-halogenociclopropilo como R^{11} hace un par de antípodas por si mismo, cada uno de los cuales se observó que exhibía una potente actividad antimicrobiana y alta seguridad.

El compuesto de la presente invención se caracteriza porque tiene el sustituyente representado por la siguiente estructura:

43

En este sustituyente, es usual que los sustituyentes -N(R^{1})R^{2} y R^{3} estén en una configuración cis, también lo están los sustituyentes R^{4} y R^{5}. Por lo tanto hay 4 isómeros con respecto a los anillos condensados sobre los cuales están estos sustituyentes.

Cuando el compuesto de fórmula (I) de la invención tiene una estructura tal que produce diastereómeros, es deseable administrar un compuesto que comprende un diastereómero puro, en la administración a humanos o animales. La expresión "un compuesto que comprende un diastereómero puro" como se usa aquí está construida de modo que incluya no solo un compuesto que no contiene en absoluto otros diastereómeros sino un compuesto que contiene otros diastereómeros en una extensión tal que el compuesto sea químicamente puro. En otras palabras, está construida de modo que signifique que los demás diastereómeros puedan existir en cierta extensión en tanto que su existencia no aporte influencia sustancial sobre las constantes físicas o las actividades fisiológicas.

La expresión "estereoquímicamente puro" como se usa aquí se pretende que signifique que un compuesto comprende solamente uno de sus estereoisómeros adscritos a su átomo de carbono asimétrico. La latitud del término "puro" en el "diastereómero puro" también se aplica aquí.

El derivado de ácido piridonacarboxílico de la presente invención puede tener tanto una forma libre o una forma de sal de adición de ácido o una sal de ácido carboxílico. Sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como un hidrocloruro, un sulfato, un nitrato, un hidrobromuro, un hidroyoduro, y un fosfato; y sales de ácido orgánico, tales como un acetato, un metanosulfonato, un bencenosulfonato, un toluenosulfonato, un citrato, un maleato, un fumarato, y un lactato.

Las sales de ácido carboxílico incluyen sales inorgánicas y sales orgánicas, tales como sales de metal alcalino, por ejemplo, una sal de litio, una sal de sodio, y una sal de potasio; sales de metal alcalino térreo, por ejemplo, una sal de magnesio y una sal de calcio; una sal de amonio; una sal de trietilamina, una sal de N-metilglucamina, y una sal tris-(hidroximetil)aminometano.

Los derivados de ácido piridonacarboxílico libre, sales de adición de ácido del mismo, y sales de ácido carboxílico del mismo pueden presentarse como un hidrato.

Por otra parte, los derivados de quinolona con el resto de ácido carboxílico del mismo que tienen una forma éster son útiles como un intermedio para la síntesis o un pro-fármaco. Por ejemplo, los ésteres de alquilo, ésteres de bencilo, ésteres de alcoxialquilo, ésteres de fenilalquilo, y ésteres de fenilo son útiles como intermedios para la síntesis.

Los ésteres que pueden ser usados como pro-fármacos son los susceptibles de ruptura in vivo para formar un ácido carboxílico libre, incluyen un éster de acetoximetilo, un éster de pivaloiloximetilo, un éster de etoxicarbonilo, un éster de colina, un éster de dimetilaminoetilo, un éster de 5-indanilo, un éster de ftalidinilo, un éster de 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, y ésteres de oxoalquilo, tales como un éster de 3-acetoxi-2-oxobutilo.

El compuesto de fórmula (I) puede prepararse a través de varios procedimientos. Un procedimiento preferido comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (III):

44

donde

X^{4} representa un grupo que funciona como un grupo saliente, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo fenilsulfonilo sustituido o sin sustituir, un grupo alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y similar;

Y^{1} tiene el mismo significado que Y en la fórmula (I) o representa un grupo que contiene boro representado por la fórmula (IV):

(IV)B(Y^{11})Y^{12}

(donde Y^{11} y Y^{12} cada uno representa un átomo de flúor o un grupo alquilcarboniloxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono); y

R^{11}, R^{12}, R^{13}, A^{1}, y X^{2} son como se definió en la fórmula (I),

o un compuesto representado por la fórmula (V):

45

donde X^{4} representa un grupo que funciona como un grupo saliente, tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo, un grupo fenilsulfonilo sustituido o sin sustituir, un grupo alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, y similar; y R^{11}, R^{12}, R^{13}, A^{1}, X^{2}, e Y son como se definió en la fórmula (I),

con un compuesto representado por la fórmula (VI):

46

donde R^{111} tiene el mismo significado que R^{1} en la fórmula (I) o representa un grupo protector para grupos amino; y R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X^{1}, y n son como se definió en la fórmula (I),

o una sal de adición de ácido del mismo.

La reacción se lleva a cabo con o sin disolvente. El disolvente que puede usarse en la reacción no está limitado más que a ser inerte bajo las condiciones de reacción. Disolventes adecuados incluyen sulfóxido de dimetilo, piridina, acetonitrilo, etanol, cloroformo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, agua, y 3-metoxibutanol, y mezclas de los mismos.

Es ventajoso realizar la reacción en presencia de un captador de ácido, tal como una base inorgánica (por ejemplo, un carbonato o hidrogenocarbonato de metal alcalino o metal alcalino térreo) o una base orgánica (por ejemplo, trietilamina, piridina o 1,8-diazabicicloundeceno). La reacción se realiza usualmente de temperatura ambiente hasta 200ºC, preferiblemente de 25 a 150ºC, durante 0,5 a 48 horas. La reacción se completa usualmente en aproximadamente de 0,5 a 2 horas.

Cualquier grupo protector generalmente usado en la técnica puede ser usado como un grupo protector para grupos amino. Ejemplos de grupos protectores útiles incluyen grupos alcoxi(sustituido)carbonilo, por ejemplo, un grupo t-butoxicarbonilo y un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos aralquiloxi(sustituido)carbonilo, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, y un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo; grupos acilo(sustituido), por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoracetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo, y un grupo benzoilo; grupos alquilo(sustituido) o grupos aralquilo(sustituido), por ejemplo, un grupo t-butilo, un grupo bencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo p-metoxibencilo, y un grupo trifenilmetilo; grupos éter(sustituido), por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo t-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, y un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo; y grupos (alquil- y/o aralquil)-sustituido sililo, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo t-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo, y un grupo t-butildifenilsililo.

El compuesto resultante en el cual Y o Y^{1} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo puede convertirse en el correspondiente ácido carboxílico por tratamiento en unas condiciones ácidas o básicas comúnmente empleadas para hidrólisis de ésteres de ácido carboxílico.

Cuando Y^{1} es la estructura de fórmula (IV), el compuesto obtenido por la reacción entre el compuesto (III) o el compuesto (V) y el compuesto (VI) puede convertirse en el correspondiente ácido carboxílico por tratamiento en condiciones ácidas o básicas.

Cuando sea necesaria la eliminación de un grupo protector, el grupo protector se elimina bajo las condiciones adecuadas seleccionadas para ese grupo protector para dar un compuesto deseado representado por la fórmula (I).

El compuesto de fórmula (VI) puede prepararse por varios procedimientos. Un procedimiento preferido se muestra en Ejemplos de Referencia dados más adelante, pero el procedimiento no se limita a él. El compuesto de fórmula (VI) se prepara por eliminación de Q' de un compuesto representado por la fórmula:

47

donde R^{111} es el mismo que R^{1} como se definió en la fórmula (I) o representa un grupo protector para grupos amino; R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, X^{1}, y n son como se definió en la fórmula (I); y Q' es un grupo protector para grupos amino, que puede seleccionarse entre el grupo formado por un grupo alcoxi(sustituido)carbonilo, un grupo aralquiloxi(sustituido)carbonilo, un grupo acilo(sustituido), un grupo alquilo(sustituido), un grupo aralquilo(sustituido), y un grupo sililo.

El compuesto anterior puede existir en forma de una sal, un hidrato, o un hidrato de la sal. Sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos y sales de ácido orgánico. Ejemplos de las sales de ácidos inorgánicos son un hidrocloruro, un sulfato, un nitrato, un hidrobromuro, un hidroyoduro, y un fosfato. Ejemplos de las sales de ácido orgánico incluyen sulfonatos, tales como un metanosulfonato, un bencenosulfonato, y un toluenosulfonato, y carboxilatos, tales como un acetato, un citrato, un maleato, un fumarato, y un lactato.

Cuando ambos R^{111} y Q' representan un grupo protector para grupos amino, aún cuando pueden ser iguales o diferentes, es ventajoso para la preparación del compuesto (I) que estos grupos protectores sean diferentes para que puedan liberarse bajo diferentes condiciones de reacción respectivas.

El grupo protector para grupos amino como R^{111} y Q' incluye grupos alcoxi(sustituido)carbonilo, grupos aralquiloxi(sustituido)carbonilo, grupos acilo(sustituido), grupos alquilo(sustituido), grupos aralquilo(sustituido), y grupos sililo. Ejemplos específicos son grupos alcoxi(sustituido)carbonilo, por ejemplo, un grupo t-butoxicarbonilo y un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo; grupos aralquiloxi(sustituido)carbonilo, por ejemplo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, y un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo; grupos acilo(sustituido), por ejemplo, un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoracetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo, y un grupo benzoilo; grupos alquilo(sustituido) o grupos aralquilo(sustituido), por ejemplo, un grupo t-butilo, un grupo bencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo p-metoxibencilo, y un grupo trifenilmetilo; grupos éter, por ejemplo, un grupo metoximetilo, un grupo t-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, y un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo; y grupos sililo sustituido, por ejemplo, un grupo trimetilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo t-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo, y un grupo t-butildifenilsililo.

Con objeto de preparar el compuesto (I) usando el compuesto descrito anteriormente que tiene el grupo protector Q', es necesario eliminar el grupo protector Q' antes de la reacción. En este caso, el compuesto (VI) como se obtiene puede tanto someterse a la reacción con el compuesto (III) o (V) inmediatamente después de la eliminación del grupo protector, usualmente en el mismo matraz, o una vez aislado y entonces se hace reaccionar.

La cis-2-fluorciclopropilamina que comprende un isómero puro, la cual es preferida para la síntesis del compuesto de fórmula (I) que comprende un isómero puro, puede sintetizarse, por ejemplo, por el procedimiento descrito en JP-A-2-231475. La síntesis del compuesto de fórmula (I) que comprende un isómero puro a partir del derivado ópticamente activo de cis-2-fluorciclopropilamina así obtenido puede realizarse, por ejemplo, por el procedimiento descrito en JP-A-2-231475.

Más abajo se muestran ejemplos de los compuestos de la presente invención.

Ácido 10-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-9-fluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico,

ácido 8-amino-10-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-9-fluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-
oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico,

ácido 5-amino-7-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,

ácido 5-amino-7-((1R,2R,6S)-1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopro-
pil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,

ácido 7-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,

ácido 7-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico,

ácido 7-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridin-3-carboxílico,

ácido 8-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-1-ciclopropil-7-fluor-9-metil-4-oxo-4H-quinolizin-3-carboxílico, y

ácido 10-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-9-fluor-3-(S)-metil-2H,3H,6H-oxopirano[2,
3,4-IJ]quinolizin-5-carboxílico.

Las estructuras de estos compuestos específicos se muestran más abajo.

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Los compuestos de la presente invención tienen una potente actividad antimicrobiana y son por lo tanto útiles como fármacos para humanos, animales o peces, sustancias químicas para la agricultura, o conservantes de alimentos.

Para el uso para humanos, la dosis del compuesto está en el intervalo de 50 mg a 1 g, preferiblemente de 100 mg a 300 mg, por día para un adulto.

Para uso veterinario, la dosis está generalmente en el intervalo de 1 a 200 mg, preferiblemente de 5 a 100 mg, por kg de peso corporal por día si bien variando dependiendo del propósito de la administración (para terapia o para prevención), el tipo y tamaño del animal, el tipo de la bacteria patógena y la gravedad de la infección.

La dosis diaria antes mencionada se da una vez al día o en dosis divididas de 2 a 4 por día. Si es necesario, una dosis diaria puede exceder los límites superiores antes especificados.

Los compuestos de acuerdo con la invención son activos sobre un amplio rango de microorganismos que producen varias enfermedades infecciosas y son efectivos para prevenir, aliviar o curar enfermedades provocadas por estos patógenos.

Ejemplos de bacterias o microorganismos tipo bacteria sobre los cuales los compuestos de la invención son efectivos incluyen Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, hemolytic streptococcus, Enterococcus, Streptococcus pneumoniae, peptostreptococcus, gonococcus, Escherichia coli, Citrobacter, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, Acinetobacter, Campylobacter, y Chlamydozoon trachomatis.

Las enfermedades que pueden causar estos patógenos incluyen foliculitis, forúnculos, ántrax, erisipela, flemones, linfangitis/linfadenitis, panadizo, abscesos subcutáneos, espiradenitis, aglutinados acnéicos, ateroma infeccioso, absceso perianal, mastadenitis, infecciones secundarias superficiales post-traumáticas, traumatismos por quemaduras o cirugía, faringolaringitis, bronquitis aguda, amigdalitis, bronquitis crónica, bronquiectasis, panbronquiolitis difusa, infecciones secundarias de las vías respiratorias crónicas, pneumonia, pielonefritis, cistitis, prostatitis, epididimitis, uretritis gonocóccica, uretritis no-gonocóccica, colecistitis, colangitis, disentería bacilar, enteritis, anexitis, infecciones intrauterinas, bartolinitis, blefaritis, hordeolum, dacriocistitis, tarsadenitis, queratohelcosis, otitis media, sinusitis, paradentitis, pericoronitis, maxilitis, peritonitis, endocarditis, septicemia, meningitis, e infecciones de la piel.

Los compuestos de la invención también son efectivos sobre varios microorganismos que causan enfermedades infecciosas veterinarias, tales como las pertenecientes a los de los géneros Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, y Mycoplasma. Ejemplos ilustrativos de las enfermedades incluyen las del pollo, tales como colibacilosis, enfermedad del pollo, paratifosis aviar, cólera de las aves, coriza infecciosa, estafilomicosis, y micoplasmosis; las de los cerdos, tales como colibacilosis, salmonelosis, pasteurelosis, infecciones por hemophilus, rinitis atrófica, epidermitis exudativa, y micoplasmosis; las del ganado, tales como colibacilosis, salmonelosis, septicemia hemorrágica, micoplasmosis, pleuropneumonia bovina contagiosa, y mastitis bovina; las de los perros, tales como colisepsis, salmonelosis, septicemia hemorrágica, acumulación de pus en la cavidad uterina, y cistitis; las de los gatos, tales como pleuresia exudativa, cistitis, rinitis crónica, e infecciones por hemophilus; y las de los gatos, tales como diarrea bacteriana y micoplasmosis.

Las formas de dosificación de las preparaciones antimicrobianas que contienen el compuesto de la presente invención se seleccionan apropiadamente de acuerdo con la vía de administración y pueden prepararse por métodos de preparación convencionales. Ejemplos de las formas de dosificación para la administración oral incluyen tabletas, polvos, gránulos, cápsulas, soluciones, jarabes, elixires y suspensiones oleosas o acuosas.

Las preparaciones inyectables pueden contener adyuvantes, tales como estabilizantes, antisépticos y solubilizantes. La solución inyectable que puede contener estos adyuvantes puede ser puesta en un contenedor y solidificada mediante, por ejemplo, liofilización para preparar una preparación sólida, que se disuelve al uso. El recipiente puede contener o bien una dosis única o múltiples dosis.

Las preparaciones para aplicación externa incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, ungüentos, geles, cremas, lociones y pulverizaciones.

Las preparaciones sólidas pueden contener, además del compuesto activo, aditivos farmacéuticamente aceptables. Por ejemplo, el compuesto activo se mezcla con aditivos seleccionados de acuerdo con las necesidades entre cargas, extendedores, aglutinantes, desintegrantes, aceleradores de la absorción, agentes humectantes, y lubricantes y se formulan en preparaciones sólidas.

Las preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, y emulsiones. Pueden contener adyuvantes, tales como agentes suspensores, emulsionantes, y así sucesivamente.

El compuesto puede ser administrado a animales oralmente ya sea directamente o mezclado en la comida o en forma disuelta proporcionado directamente a los animales o mezclándolo con el agua o la comida o por inyección no oral.

Para uso veterinario, el compuesto puede ser formulado en polvos, gránulos finos, polvos solubles, jarabes, soluciones, e inyecciones de acuerdo con los métodos acostumbrados en el campo.

Más adelante se muestran Ejemplos de Formulación.

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Ejemplo de formulación 1

Cápsulas

Compuesto del Ejemplo 3	100,0 mg
Almidón de maíz	23,0 mg
CMC \cdot Ca	22,5 mg
Hidroximetil celulosa	3,0 mg
Estearato de magnesio	1,5 mg
	Total: 150,0 mg

Ejemplo de formulación 2

Solución

Compuesto del Ejemplo 2	1 a 10 g
Ácido acético o hidróxido de sodio	0,5 a 2 g
p-Hidroxibenzoato de etilo	0,1 g
Agua purificada	88,9 a 98,4 g
	Total: 100 g

Ejemplo de formulación 3

Polvos para mezclar con alimentos

Compuesto del Ejemplo 2	1 a 10 g
Almidón de maíz	89,5 a 90,5 g
Ácido silícico anhidro ligero	0,5 g
	Total: 100 g

Mejores realizaciones para llevar a cabo la invención

La presente invención se ilustrará adicionalmente a modo de Ejemplos y Ejemplos de Referencia, pero la presente invención no debe considerarse limitada a los mismos.

Ejemplo de referencia 1

7-Bencil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano

Se adicionó ácido trifluoracético (385 \mul) a una disolución de 2-ciclopenten-1-ona (10,1 ml, 120 mmol) y bencilbutoximetiltrimetilsililmetilamina (41,9 g, 150 mmol) en diclorometano (300 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 16 horas. Se evaporó el diclorometano, y se adicionó al residuo una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 24,92 g (115,7 mmol, 96%) del compuesto del título como una sustancia oleosa amarilla.

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,75-1,83 (1H, m), 2,08-2,18 (1H, m), 2,24-2,32 (1H, m), 2,37-2,49 (2H, m), 2,59-2,64 (1H, m), 2,67 (1H, dd, J=2,5, 9,5 Hz), 2,85-2,93 (1H, m), 3,04 (1H, dd, J=1,5, 9,5 Hz), 3,48 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,61 (1H, d, J=13,0 Hz), 7,21-7,31 (5H, m).

Ejemplo de referencia 2

7-Benziloxicarbonil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano

Se adicionó gota a gota cloruro de benciloxicarbonilo (5,14 ml, 36,0 mmol) a una disolución de 7-bencil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano (5,20 g, 24,2 mmol) en diclorometano (50 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 24 horas. Se enfrió de nuevo la mezcla con hielo, y se le adicionó gota a gota cloruro de benciloxicarbonilo (5,14 ml, 36,0 mmol). Después de eliminar el disolvente por evaporación, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 4,52 g (17,4 mmol, 72%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,80-1,90 (1H, m), 2,12-2,22 (1H, m), 2,35-2,39 (2H, m), 2,76 (1H, dt, J=3,5, 8,5 Hz), 3,01-3,11 (1H, m), 3,16-3,26 (1H, m), 3,61-3,66 (1H, m), 3,69-3,78 (1H, m), 5,11-5,12 (2H, m), 7,29-7,38 (5H, m).

Ejemplo de referencia 3

2-(N-Bencil-N-benciloxicarbonil)amino-7-benciloxicarbonil-7-azabiciclo[3,3,0]oct-2-eno

Se adicionó gota a gota bencilamina (2,08 ml, 19,0 mmol) a la mezcla de 7-benciloxicarbonil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano (4,51 g, 17,4 mmol), sulfato de magnesio anhidro (3,5 g), y tetrahidrofurano (50 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla durante 1 hora, se eliminó la materia insoluble por filtración, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo resultante en benceno (60 ml), y se adicionó a la disolución trietilamina (4,88 ml, 35,0 mmol). Además a la mezcla se le adicionó trifosgeno (2,67 g, 9,0 mmol) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en tetrahidrofurano (30 ml), y la disolución se adicionó gota a gota a una disolución en tetrahidrofurano (50 ml) de benciloxisodio (25,0 mmol) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se le adicionó una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio bajo enfriamiento con hielo, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente el extracto con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después el disolvente se eliminó por evaporación, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 2,22 g (10,3 mmol, 59%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 4

1-(N-Bencil-N-benciloxicarbonil)amino-4-benciloxicarbonil-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano

Se adicionó dietilcinc (disolución 1 M en n-hexano; 20 ml, 20,0 mmol) a una disolución de 2-(N-bencil-N-benciloxicarbonil)amino-7-benciloxicarbonil-7-azabiciclo[3,3,0]oct-2-eno (920 mg, 1,91 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente, y se le adicionó gota a gota diyodometano (3,06 ml, 38,0 mmol). Después de agitar la mezcla durante 16 horas, se le adicionó una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después el disolvente se evaporó, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1) para dar 678 mg (1,36 mmol, 71%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 5

1-Amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano

A una disolución de 1-(N-bencil-N-benciloxicarbonil)amino-4-benciloxicarbonil-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (675 mg, 1,36 mmol) en metanol (50 ml) se adicionó hidróxido de paladio sobre carbón al 20% (500 mg), y la mezcla se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 120 horas. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita, y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título como una sustancia oleosa incolora
bruta.

Ejemplo 1 Ácido 5-amino-7-(1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]-nonan-4-il)-1-ciclopropil-6,8-difluor-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico

Se adicionó ácido 5-amino-1-ciclopropil-6,7,8-trifluor-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico (298 mg, 1,0
mmol) a una disolución de 1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (206 mg, 1,36 mmol) y trietilamina (418 \mul, 3,0 mmol) en acetonitrilo (10 ml) a temperatura ambiente, y la mezcla se calentó a reflujo durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el acetonitrilo. Se adicionó al residuo una disolución acuosa de ácido clorhídrico, seguido por lavado con cloroformo. La capa acuosa se hizo alcalina con una disolución acuosa de hidróxido de sodio y se lavó con cloroformo. La capa acuosa se ajustó a pH 7,5 con una disolución acuosa de ácido clorhídrico y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se eliminó por evaporación. Se recristalizó el residuo de etanol. La recristalización de 2-propanol dio 21 mg del compuesto del título como cristales amarillos.

^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD-0,1N) \delta: 0,06-0,08 (2H, m), 0,30-0,62 (4H, m), 0,73-0,75 (1H, m), 1,17-1,21 (1H, m), 1,27-1,36 (1H, m), 1,72-1,77 (1H, m), 2,10-2,17 (1H, m), 2,73-2,77 (1H, m), 3,00-3,08 (1H, m), 3,23-3,31 (3H, m), 7,68 (1H, s).

Punto de fusión: 197-202ºC (descomposición).

Análisis elemental para C_{21}H_{22}F_{2}N_{4}O_{3} \cdot 5H_{2}O

Calc.:	C, 59,28;	H, 5,44;	N, 13,17
Encontrado:	C, 59,48;	H, 5,40;	N, 12,90

Ejemplo de referencia 6

(1R,5S)-7-Bencil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]oct-3-eno

Se adicionó ácido trifluoracético (154 \mul) a una disolución de (4R)-4-t-butildimetilsililoxi-2-ciclopenten-1-ona (5,79 g, 27,3 mmol) y bencilbutoximetiltrimetilsililmetilamina (15,4 g, 55,0 mmol) en diclorometano (100 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 20 minutos. Se adicionó a la mezcla de reacción una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eliminar el disolvente por evaporación, se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 4,21 g (19,7 mmol, 72%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. El (1R,4R,5S)-7-bencil-4-t-butildimetilsililoxi-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano se obtuvo también como una mezcla con t-butildimetilsilanol (3,10 g). Se disolvió la mezcla resultante (3,10 g) de (1R,4R,5S)-7-bencil-4-t-butildimetilsililoxi-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano y t-butildimetilsilanol en tetrahidrofurano (30 ml), y se le adicionó una disolución 1M en tetrahidrofurano (15 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se vertió la mezcla de reacción en agua y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 1,57 g (7,34 mmol) del compuesto del título como una sustancia oleosa
incolora.

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 2,32 (1H, t, J=9,0 Hz), 2,37 (1H, t, J=9,0 Hz), 2,72-2,76 (1H, m), 2,78 (1H, d J=9,5 Hz), 3,10 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,36-3,41 (1H, m), 3,51 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,60 (1H, d, J=13,0 Hz), 6,24 (1H, dd, J=1,0, 5,5 Hz), 7,20-7,30 (5H, m), 7,56 (1H, dd, J=2,5, 5,5 Hz).

(1R,4R,5S)-7-Bencil-4-t-butildimetilsililoxi-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano

^{1}H-RMN (400 MHz; CDCl_{3}) \delta: -0,01 (3H, s), 0,00 (3H, s), 0,81 (9H, s), 2,23 (1H, ddt, J=1,5, 3,0, 17,0 Hz), 2,33-2,38 (2H, m), 2,57 (1H, dd, J=5,5, 17,0 Hz), 2,71-2,75 (3H, m), 3,04 (1H, d, J=9,0 Hz), 3,39 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,60 (1H, d, J=13,0 Hz), 4,18-4,20 (1H, m), 7,18-7,27 (5H, m).

Ejemplo de referencia 7

(1R,5S)-7-Bencil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano

Se adicionó rodio sobre alúmina al 5% (700 mg) a unadisolución de (1R,5S)-7-bencil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]oct-3-eno (1,57 g, 7,34 mmol) en acetato de etilo (50 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 3,5 horas. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita, y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 1,31 g (6,10 mmol, 83%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 8

(1R,5S)-7-Benciloxicarbonil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano

Se adicionó gota a gota una disolución de cloruro de benciloxicarbonilo (4,28 ml, 30,0 mmol) en diclorometano (15 ml) a una disolución de (1R,5S)-7-bencil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano (1,31 g, 6,10 mmol) en diclorometano (20 ml) mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El disolvente se eliminó por evaporación, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 1,36 g (5,24 mmol, 86%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

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Ejemplo de referencia 9

(1'R,5'S)-Espiro[7'-benciloxicarbonil-7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano]

Se adicionaron etilén glicol (4,46 ml, 80,0 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (190,2 mg, 1,0 mmol) a una disolución de (1R,5S)-7-benciloxicarbonil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano (8,27 g, 31,9 mmol) en benceno (100 ml), y la mezcla se refluyó durante 3 horas mientras se eliminaba el agua producida con un aparato Dean-Stark. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó para dar 9,71 g (cuantitativo) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora bruta.

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,45-1,53 (1H, m), 1,75-1,83 (1H, m), 1,89-2,01 (2H, m), 2,61 (1H, dt, J=5,5, 9,0 Hz), 2,74-2,84 (1H, m), 3,23-3,33 (1H, m), 3,44-3,62 (3H, m), 3,90-3,92 (4H, m), 5,11-5,14 (2H, m), 7,28-7,37 (5H, m).

Ejemplo de referencia 10

(1'R,5'S)-Espiro[7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano]

Se adicionó paladio sobre carbono al 10% (2,0 g) a una disolución del (1'R,5'S)-espiro[7'-benciloxicarbonil-7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano] bruto (9,71 g, 31,9 mmol) en metanol (200 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita. La concentración del residuo dio un producto bruto del compuesto del título (5,17 g, 30,6 mmol, 95%) como una sustancia oleosa incolora.

^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,26-1,34 (1H, m), 1,63-1,69 (1H, m), 1,73-1,80 (1H, m), 1,93 (1H, dc, J=7,5, 12,5 Hz), 2,48-2,53 (1H, m), 2,62-2,71 (2H, m), 2,76 (1H, dd, J=8,0, 12,0 Hz), 2,92 (1H, dd, J=7,0, 11,0 Hz), 3,00 (1H, dd, J=4,0, 12,0 Hz), 3,88-3,95 (4H, m).

Ejemplo de referencia 11

(1'R,5'S)-Espiro[7'-p-anisoil-7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano]

Se adicionó cloruro de p-anisoilo (6,82 g, 40,0 mmol) a una disolución de (1'R,5'S)-espiro[7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano] (5,17 g, 30,6 mmol) y trietilamina (6,97 ml, 50,0 mmol) en diclorometano (100 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y la mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol = 50:1) para dar 9,02 g (29,7 mmol, 93%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 12

(1R,5S)-7-p-Anisoil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano

Se disolvió (1'R,5'S)-espiro[7'-anisoil-7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano] (9,02 g, 29,7 mmol) en ácido acético al 80% (150 ml), y la disolución se refluyó durante 2,5 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el ácido acético por evaporación. Se adicionó al residuo una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. La eliminación del disolvente por evaporación dio 7,91 g (cuantitativo) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora bruta.

Ejemplo de referencia 13

(1R,5S)-2-(N-Bencil-N-benciloxicarbonil)amino-7-p-anisoil-7-azabiciclo[3,3,0]oct-2-eno

Se adicionó gota a gota bencilamina (3,82 ml, 35,0 mmol) a la mezcla del (1R,5S)-7-p-anisoil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano bruto (7,91 g, 29,7 mmol), sulfato de magnesio anhidro (10 g), y tetrahidrofurano (100 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora. Se eliminó la materia insoluble por filtración, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en benceno (100 ml), y se le adicionó trietilamina (6,27 ml, 45,0 mmol). Además a la mezcla se le adicionó trifosgeno (4,45 g, 15,0 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en tetrahidrofurano (30 ml), y la disolución resultante se adicionó gota a gota a una disolución de benciloxisodio (36,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se le adicionó una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio mientras se enfriaba con hielo, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente el extracto con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar el compuesto del título (3,39 g, 7,02 mmol, 24%) como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 14

(1R,2R,6S)-1-(N-Bencil-N-benciloxicarbonil)amino-4-p-anisoil-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano

Se adicionó gota a gota una disolución 1M en n-hexano (20,0 ml) de dietilcinc (20,0 mmol) a una disolución de (1R,5S)-2-(N-bencil-N-benciloxicarbonil)amino-7-anisoil-7-azabiciclo[3,3,0]oct-2-eno (3,39 g, 7,02 mmol) y diyodometano (3,06 ml, 38,0 mmol) en diclorometano (50 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 16 horas. A la mezcla de reacción se adicionó una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 2,64 g (5,32 mmol, 76%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 15

(1R,2R,6S)-1-t-Butoxicarbonilamino-4-p-anisoil-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano

Se adicionó a una disolución en metanol (100 ml) de (1R,2R,6S)-1-(N-bencil-N-benciloxicarbonil)amino-4-p-anisoil-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (2,64 g, 5,32 mmol) paladio sobre carbono al 10% (2,0 g), y la mezcla se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita, y se concentró el filtrado. Se disolvieron el residuo y trietilamina (1,39 ml, 10,0 mmol) en diclorometano (50 ml), y se adicionó dicarbonato de di-t-butilo (2,18 g, 10 mmol) a la disolución a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 2 horas. Después de concentración, se purificó el residuo por cromatografía encolumna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:2) para dar 970 mg (2,60 mmol, 49%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 16

(1R,2R,6S)-1-t-Butoxicarbonilamino-4-p-metoxibencil-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano

Se adicionó gota a gota una disolución 1M en tetrahidrofurano (7,0 ml) de un complejo borano-tetrahidrofurano (7,0 mmol) a una disolución en tetrahidrofurano (20 ml) de (1R,2R,6S)-1-t-butoxicarbonilamino-4-p-anisoil-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (970 ml, 2,60 mmol) mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó agua a la mezcla de reacción mientras se enfriaba con hielo, para descomponer el exceso de complejo borano-tetrahidrofurano. Se le adicionó una disolución acuosa 1N de hidróxido de sodio (10 ml), seguido por reflujo durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con éter dietílico. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, el disolvente se evaporó, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol= 20:1) para dar 453 mg (1,26 mmol, 48%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 17

(1R,2R,6S)-1-t-butoxicarbonilamino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano

Se adicionó a una disolución en metanol (20 ml) del (1R,2R,6S)-1-t-butoxicarbonilamino-4-p-metoxibencil-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]-nonano (453 mg, 1,26 mmol) paladio sobre carbono al 10% (400 mg), y la mezcla se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno presurizada (5 kg/cm^{2}) durante 30 horas. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita, y se concentró el filtrado para dar 286 mg (1,20 mmol, 95%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 18

(1R,5S)-2-(N-Bencil-N-benciloxicarbonil)amino-7-benciloxicarbonil-7-azabiciclo[3,3,0]oct-2-eno

Se adicionó gota a gota bencilamina (546 \mul, 5,0 mmol) a la mezcla de (1R,5S)-7-benciloxicarbonil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano (1,0 g, 3,86 mmol), sulfato de magnesio anhidro (1,5 g), y tetrahidrofurano (15 ml) bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación durante 1 hora. Se eliminó la materia insoluble por filtración, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en benceno (15 ml), y se le adicionó trietilamina (753 \mul, 35,0 mmol). Además a la mezcla se le adicionó trifosgeno (534 mg, 1,8 mmol) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita, y se concentró el filtrado. Se disolvió el residuo en tetrahidrofurano (10 ml), y la disolución resultante se adicionó gota a gota a una disolución de benciloxisodio (6,0 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos, se le adicionó una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio mientras se enfriaba con hielo, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente el extracto con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación, y se disolvió el residuo en diclorometano (15 ml). Se adicionaron trietilamina (1,25 ml, 9,0 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (50 mg) a la disolución, y se le adicionó gota a gota anhídrido acético (660 \mul, 7,0 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico, seguido por extracción con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 1,07 g (2,22 mmol, 58%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 19

(1R,2R,6S)-1-(N-Bencil-N-benciloxicarbonil)amino-4-benciloxicarbonil-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano

Se adicionó gota a gota una disolución 1M en n-hexano (10,0 ml) de dietilcinc (10,0 mmol) a una disolución
de (1R,5S)-2-(N-bencil-N-benciloxicarbonil)amino-7-benciloxicarbonil-7-azabiciclo[3,3,0]oct-2-eno (1,07 g, 2,22
mmol) y diyodometano (1,57 ml, 19,5 mmol) en diclorometano (15 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación durante 16 horas. A la mezcla de reacción se adicionó una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con una disolución acuosa de tiosulfato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=3:1) para dar 785 mg (1,58 mmol, 71%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 20

(1R,2R,6S)-1-Amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano

Se adicionó a una disolución en metanol (30 ml) del (1R,2R,6S)-1-(N-bencil-N-benciloxicarbonil)amino-4-benciloxicarbonil-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (785 mg, 1,58 mmol) paladio sobre carbono al 10% (800 mg), y la mezcla se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 9 horas. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita, y se concentró el filtrado para dar 283 mg del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. [\alpha]_{D}=-21,15 (c=0,26, metanol, T=24,5ºC).

Ejemplo de referencia 21

Espiro[7'-benciloxicarbonil-7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano]

Se adicionaron etilén glicol (44,6 ml, 800 mmol) y ácido p-toluenosulfónico monohidrato (951 mg, 5 mmol) a una disolución de 7-benciloxicarbonil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano (90,69 g, 350 mmol) en benceno (800 ml), y la mezcla se refluyó durante 3 horas mientras se eliminaba el agua producida con un aparato Dean-Stark. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó para dar 104,15 g (343 mmol, 98%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora bruta.

Ejemplo de referencia 22

Espiro[7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano]

A una disolución en metanol (1000 ml) del espiro[7'-benciloxicarbonil-7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano] bruto (104,15 g, 343 mmol) se adicionó paladio sobre carbono al 10% (15 g), y la mezcla se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita, y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título como una sustancia oleosa incolora bruta en un rendimiento cuantitativo.

Ejemplo de referencia 23

L(+)-Tartrato de espiro[7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano] (F1)

Se adicionó una disolución en metanol (200 ml) de espiro[7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano] (39,46 g, 233 mmol) a una disolución en metanol (550 ml) de ácido L(+)-tartárico (34,97 g, 233 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas, seguido por filtración para recoger los cristales precipitados (37,70 g). Los cristales se suspendieron en metanol (380 ml), seguido por calentamiento a reflujo durante 2 horas. Los cristales precipitados (29,73 g) se recogieron por filtración, se suspendieron de nuevo en metanol (300 ml), y se calentaron a reflujo durante 6 horas, seguido por filtración para recoger los cristales precipitados (26,49 g).

^{1}H-RMN (400 MHz, D_{2}O) \delta: 1,43-1,51 (1H, m), 1,73-1,81 (1H, m), 1,89-2,05 (2H, m), 2,84-2,91 (1H, m), 2,95-3,07 (2H, m), 3,26-3,35 (2H, m), 3,42 (1H, dd, J=8,0, 11,5 Hz), 3,97 (4H, s), 4,47 (2H, s).

Ejemplo de referencia 24

Espiro[7'-p-anisoil-7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano] (F1)

Se adicionó el L(+)-tártrato de espiro[7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano] (48,7 g, 153 mmol) a la mezcla de una disolución acuosa 2N de hidróxido de sodio (300 ml) y tetrahidrofurano (400 ml) bajo enfriamiento con hielo. Se le adicionó gota a gota una disolución en tetrahidrofurano (100 ml) de cloruro de p-anisoilo (34,12 g, 200 mmol), seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se separó la capa orgánica, se lavó sucesivamente con una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio, y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 45,23 g (149 mmol, 97%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. Los datos de TLC y ^{1}H-RMN del producto estuvieron de acuerdo con los del Ejemplo de Referencia 11. El análisis por HPLC bajo las siguientes condiciones probaron que la pureza óptica del producto fue del 98,4% ee.

Condiciones de HPLC:

Columna: DAICEL CHIRALCEL AD; 0,46 x 25 cm

Fase móvil: hexano: etanol=1:2

Flujo: 0,5 ml/min

Detección: UV (254 nm)

Ejemplo de referencia 25

Espiro[7'-p-anisoil-7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano]

Se adicionó cloruro de p-anisoilo (17,1 g, 100 mmol) a una disolución de espiro[7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano] (15,5 g, 91,8 mmol) y trietilamina (20,9 ml, 150 mmol) en diclorometano (300 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, y la mezcla de reacción se vertió en una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo:metanol=50:1) para dar 27,6 g (90,9 mmol, 99%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 26

(+)-7-p-Anisoil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano (F1)

Se disolvió espiro[7'-anisoil-7'-azabiciclo[3,3,0]octano-1,2'-2,5-dioxolano] (27,6 g, 90,9 mmol) en ácido acético al 80% (450 ml), y la disolución se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, se evaporó el ácido acético. Se adicionó al residuo una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. Se lavó la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 24,1 g (cuantitativo) de un racemato del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. Los datos de TLC y ^{1}H-RMN del producto estuvieron de acuerdo con los del producto del Ejemplo de Referencia 12 (compuesto ópticamente activo). El producto resultante se separó en los compuestos ópticamente activos por HPLC bajo las siguientes condiciones para dar 10,1 g (42%) de un compuesto de alta polaridad ópticamente activo (F1) y 9,69 g (40%) de compuesto de baja polaridad ópticamente activo (F2).

Condiciones de HPLC:

Columna: DAICEL CHIRALCEL AD; 2 x 25 cm

Fase móvil: hexano: etanol: metanol=1:1:1

Flujo: 5 ml/min

Detección: UV (254 nm)

F1: [\alpha]_{D}=77,1 (c=0,18, metanol, T=23,7ºC)

F2: [\alpha]_{D}=-69,2 (c=0,29, metanol, T=23,7ºC)

Cada uno de los compuestos ópticamente activos resultantes (F1 y F2) se llevó a 1-t-butoxicarbonilamino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (F1 y F2) de acuerdo con los Ejemplos de Referencia 13, 14, 15, 16, y 17.

Ejemplo 2 Ácido 10-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-9-fluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido [1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico

Se adicionó el quelato del ácido 9,10-difluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico \cdot BF_{2} (329 mg, 1,0 mmol) a una disolución de (1R,2R,6S)-1-t-butoxicarbonilamino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (F1; 286 mg, 1,20 mmol) y trietilamina (348 \mul, 2,5 mmol) en sulfóxido de dimetilo (3 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se evaporó la trietilamina de la mezcla, y se adicionó agua al residuo. Se recogieron por filtración los cristales así precipitados. Se adicionaron a los cristales metanol al 90% (30 ml) y trietilamina (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se evaporó el metanol, y se adicionó una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico al residuo, y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación, y se disolvió el residuo en diclorometano (5 ml). Se adicionó ácido trifluoracético (10 ml) a la disolución mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por concentración. Al residuo se adicionó una disolución acuosa de ácido clorhídrico. La mezcla se lavó con cloroformo, se ajustó a pH 7,8 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó. Se recristalizó el residuo de 2-propanol para dar 124 mg (0,31 mmol, 31%) del compuesto del título como cristales amarillos.

^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD-0,1N) \delta: 0,46-0,54 (1H,m), 0,55 (1H,dd, J=5,0, 8,5 Hz), 1,23 (1H, dt, J=4,0, 8,5 Hz), 1,41 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,71-1,83 (2H, m), 2,22-2,32 (1H, m), 2,66 (1H, c, J=8,5 Hz), 3,13-3,17 (1H, m), 3,46 (1H, t, J=9,0 Hz), 3,70-3,81 (2H, m), 4,19-4,25 (1H, m), 4,38-4,41 (1H, m), 4,47-4,54 (1H, m), 7,43 (1H, d, J=13,5 Hz), 8,22 (1H, s).

[\alpha]_{D}=-93,00 (c=0,30, disolución acuosa 1N de NaOH, T=24,0ºC).

Punto de fusión: 216-221ºC (descomposición).

Análisis elemental para C_{21}H_{22}FN_{3}O_{4}:

Calc.:	C, 63,15;	H, 5,55;	N, 10,52
Encontrado:	C, 62,90;	H, 5,63;	N, 10,22

Ejemplo 3 Ácido 10-{(1R,2R,6S)-1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-9-fluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido [1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico

Se adicionó el quelato del ácido 9,10-difluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico \cdot BF_{2} (74 mg, 0,225 mmol) a una disolución de (1R,2R,6S)-1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (73,6 mg, 0,533 mmol) y trietilamina (74,3 \mul, 0,533 mmol) en sulfóxido de dimetilo (3 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se evaporó, y al residuo se adicionaron etanol al 90% (40 ml) y trietilamina (1 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó el etanol, y se adicionó una disolución acuosa de ácido clorhídrico al residuo. La mezcla se lavó con cloroformo, se ajustó a pH 7,4 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación, y se recristalizó el residuo de etanol para dar 69 mg (0,173 mmol, 77%) del compuesto del título como cristales amarillos. Los datos de ^{1}H-RMN y rotación específica del producto estuvieron de acuerdo con los del Ejemplo 1.

Análisis elemental para C_{21}H_{22}FN_{3}O_{4}:

Calc.:	C, 63,15;	H, 5,55;	N, 10,52
Encontrado:	C, 62,98;	H, 5,77;	N, 10,43

Ejemplo 4 Ácido 10-{1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-9-fluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1, 4]benzoxazin-6-carboxílico (F2)

Se adicionó el quelato del ácido 9,10-difluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico \cdot BF_{2} (526 mg, 1,6 mmol) a una disolución de (1S,2S,6R)-1-t-butoxicarbonilamino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (F2; 395 mg, 1,66 mmol) y trietilamina (557 \mul, 4,0 mmol) en sulfóxido de dimetilo (3 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se evaporó la trietilamina de la mezcla, y se adicionó agua al residuo. Los cristales así precipitados se recogieron por filtración. A los cristales se adicionaron metanol al 90% (30 ml) y trietilamina (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se evaporó el metanol, y se adicionó una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico al residuo, y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación, y se disolvió el residuo en diclorometano (5 ml). Se adicionó ácido trifluoracético (10 ml) a la disolución mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por concentración. Al residuo se adicionó una disolución acuosa de ácido clorhídrico, se lavó con cloroformo, se ajustó a pH 7,8 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó. Se recristalizó el residuo de 2-propanol para dar 180 mg (0,45 mmol, 28%) del compuesto del título como cristales amarillos.

^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD-0,1N) \delta: 0,46-0,54 (1H, m), 0,55 (1H, dd, J=5,0, 8,5 Hz), 1,23 (1H, dt, J=4,0, 8,5 Hz), 1,39 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,71-1,83 (2H, m), 2,22-2,32 (1H, m), 2,66 (1H, c, J=8,5 Hz), 3,13-3,17 (1H, m), 3,46 (1H, t, J=9,0 Hz), 3,70-3,81 (2H, m), 4,19-4,25 (1H, m), 4,38-4,41 (1H, m), 4,47-4,54 (1H, m), 7,41 (1H, d, J=14,0 Hz), 8,20 (1H, s).

[\alpha]_{D}=-6,41 (c=0,39, disolución acuosa 1N de NaOH, T=24,2ºC).

Punto de fusión: 176-180 (descomposición).

Análisis elemental para C_{21}H_{22}FN_{3}O_{4}:

Calc.:	C, 63,15;	H, 5,55;	N, 10,52
Encontrado:	C, 63,01;	H, 5,65;	N, 10,29

Ejemplo 5 Ácido 7-{1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico (F1)

Se adicionó el quelato del ácido 6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolin-3-carboxílico \cdot BF_{2} (433 mg, 1,2 mmol) a una disolución de 1-t-butoxicarbonilamino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (F1; 300 mg, 1,26 mmol) y trietilamina (697 \mul, 5,0 mmol) en sulfóxido de dimetilo (3 ml) a temperatura ambiente, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 15 horas. Se evaporó la trietilamina de la mezcla, y se adicionó agua al residuo. Los cristales así precipitados se recogieron por filtración. A los cristales se adicionaron metanol al 90% (30 ml) y trietilamina (5 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas. Se evaporó el metanol, y se adicionó una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico al residuo, y se extrajo la mezcla con cloroformo. Se lavó la capa orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación, y se disolvió el residuo en diclorometano (5 ml). Se adicionó ácido trifluoracético (10 ml) a la disolución mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, seguido por concentración. Se adicionó al residuo una disolución acuosa de ácido clorhídrico, se lavó con cloroformo, se ajustó a pH 7,8 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó. Se recristalizó el residuo de 2-propanol para dar 180 mg (0,41 mmol, 34%) del compuesto del título como cristales amarillos.

^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD-0,1N) \delta: 0,56-0,60 (2H, m), 1,25-1,35 (3H, m), 1,41-1,52 (1H, m), 1,72 (1H, ddd, J=4,0, 9,0, 13,0 Hz), 1,81 (1H, dd, J=8,5, 12,5 Hz), 2,26-2,34 (1H, m), 2,70 (1H, c, J=8,0 Hz), 3,23 (1H, d, J=10,5 Hz), 3,45 (1H, t, J=9,5 Hz), 3,53 (3H, s), 3,79-3,84 (2H, m), 3,95 (1H, dt, J=5,5, 9,0 Hz), 4,96 (1H, ddd, J=5,5, 8,5, 63,5 Hz), 7,59 (1H, d, J=14,5 Hz), 8,32 (1H, d, J=3,5 Hz).

[\alpha]_{D}=-69,39 (c=0,49, Disolución acuosa de NaOH, T=24,4ºC).

Punto de fusión: 146-159ºC (descomposición).

Análisis elemental para C_{22}H_{23}F_{2}N_{3}O_{4} \cdot 0,5H_{2}O:

Calc.:	C, 59,99;	H, 5,49;	N, 9,54
Encontrado:	C, 59,79;	H, 5,27;	N, 9,49

Ejemplo 6 Ácido 5-amino-7-{1-amino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il}-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-4-carboxílico (F1)

Se adicionaron 1-t-butoxicarbonilamino-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (F1; 498 mg, 2,09 mmol) y trietilamina (5 ml) a sulfóxido de dimetilo (10 ml) a temperatura ambiente, y se le adicionó ácido 5-amino-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico (625 mg, 2,0 mmol), seguido por agitación a una temperatura externa de 120ºC durante 15 horas. Se eliminaron la trietilamina y el sulfóxido de dimetilo por evaporación, y se adicionó una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico al residuo. Se extrajo la mezcla con cloroformo, y el extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó, y se adicionó ácido clorhídrico concentrado al residuo. La mezcla se lavó con cloroformo, se ajustó a pH 7,8 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio, y se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y el disolvente se evaporó. Se recristalizó el residuo de 2-propanol para dar 74 mg (0,17 mmol, 9%) del compuesto del título como cristales amari-
llos.

^{1}H-RMN (400 MHz, NaOD-0,1N) \delta: 0,47 (1H, d, J=4,5 Hz), 0,56 (1H, dd, J=4,5, 8,0 Hz), 0,92-1,03 (1H, m), 1,24-1,26 (1H, m), 1,36-1,46 (1H, m), 1,62-1,67 (1H, m), 1,74 (1H, dd, J=8,0, 12,0 Hz), 2,17-2,26 (1H, m), 2,61 (1H, c, J=7,5 Hz), 2,87 (1H, d, J=9,5 Hz), 3,11 (1H, t, J=9,0 Hz), 3,69-4,03 (3H, m), 4,60-4,99 (1H, m), 8,20 (1H, d, J=3,5 Hz)

Análisis elemental para C_{22}H_{24}F_{2}N_{4}O_{3}:

Calc.:	C, 61,39;	H, 5,62;	N, 13,02
Encontrado:	C, 61,59;	H, 5,64;	N, 12,77

Ejemplo de referencia 27

(1R,5S)-2-(N-Bencil-N-benciloxicarbonil)amino-7-p-anisoil-7-azabiciclo[3,3,0]-oct-2-eno (alternativa al método del Ejemplo de Referencia 13)

Se adicionó gota a gota una disolución de bencilamina (10,9 ml, 100 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) a la mezcla de (1R,5S)-7-p-anisoil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano (20,72 g, 79,9 mmol), sulfato de magnesio anhidro (20 g), y tetrahidrofurano (200 ml) mientras se enfriaba con hielo. Después de agitar la mezcla durante 1 hora, se eliminó la materia insoluble por filtración, y se concentró el filtrado. El residuo así obtenido se disolvió en diclorometano (100 ml), y se adicionó N,N-dimetilanilina (15,2 ml, 120 mmol) a la disolución. Se adicionó gota a gota cloroformiato de bencilo (17,13 ml, 120 mmol) a la mezcla bajo enfriamiento con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se adicionó a una disolución acuosa 1N de ácido clorhídrico y se extrajo con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente el extracto con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 31,64 g (65,5 mmol, 82%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 28

(1R,2R,6S)-1-t-Butoxicarbonilamino-4-p-metoxibencil-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (alternativa al método del Ejemplo de Referencia 16)

Se adicionó hidruro de litio y aluminio (1,37 g, 36 mmol) a una disolución en tetrahidrofurano (200 ml) de (1R,2R,6S)-1-t-butoxicarbonilamino-4-p-anisoil-4- azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (13,40 g, 35,98 mmol) mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se adicionaron, gota a gota, agua (1,37 ml), una disolución acuosa al 15% de hidróxido de sodio (1,37 ml), y agua (4,11 ml) en este orden mientras se enfriaba con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita, y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol=20:1) para dar 8,24 g (23,00 mmol, 64%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 29

Se adicionó hidruro de litio y aluminio (1,37 g, 36 mmol) a una disolución en tetrahidrofurano (200 ml) de (1R,5S)-1-t-butoxicarbonilamino-4-p-anisoil-4-azatriciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonano (13,40 g, 35,98 mmol) mientras se enfriaba con hielo, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se adicionaron, gota a gota, agua (1,37 ml), una disolución acuosa al 15% de hidróxido de sodio (1,37 ml), y agua (4,11 ml) en este orden mientras se enfriaba con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita, y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo: metanol=20:1) para dar 8,24 g (23,00 mmol, 64%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora.

Ejemplo de referencia 30

11-Aza-11-bencil-tetraciclo[7,3,1^{4,7}0^{3,8}0]tridec-5-en-2-ona

Se adicionó bencilbutoximetiltrimetilsililamina (4,59 g, 16,4 mmol) a una disolución en dicloroetano (15 ml) de triciclo[5,2,1,0^{2,6}]deca-4,8-dien-3-ona (Synthesis, p. 687 (1994)) (2,00 g, 13,7 mmol), y además se le adicionó ácido trifluoracético (15 \mul) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a esa temperatura durante 2 horas y entonces a 50ºC durante 16 horas. Se adicionó una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico a la mezcla de reacción. Se separó la capa orgánica, y se adicionó a la capa acuosa una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, seguido por extracción con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se eliminó por evaporación para dar 3,40 g (89%) del compuesto del título como un producto bruto. Se empleó el producto en la reacción siguiente sin purificación.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 1,38 (1H, d, J=8,3 Hz), 2,18-2,22 (1H, m), 2,32-2,37 (3H, m), 2,44-2,48 (1H, m), 2,63-2,68 (2H, m), 2,88 (1H, d, J=7,8 Hz), 3,00-3,06 (2H, m), 3,20-3,22 (1H, m), 3,47 (2H, AB-c, J=13,2 Hz), 6,06-6,08 (1H, m), 6,15-6,17 (1H, m), 7,22-7,31 (5H, m).

Ejemplo de referencia 31

7-Bencil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]oct-3-eno

Se agitó una disolución de 11-aza-11-benciltetraciclo[7,3,1^{4,7}0^{3,8}0]tridec-5-en-2-ona (3,40 g, 12,17 mmol) en éter difenílico (70 ml) a 220ºC durante 20 minutos. A la mezcla de reacción además se le adicionó éter difenílico (130 ml), seguido por agitación a 220ºC durante un período adicional de 20 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, se le adicionó éter dietílico, y la mezcla de reacción se extrajo con una disolución acuosa al 10% de ácido cítrico. Se lavaron las capas acuosas combinadas con diclorometano. Se le adicionó hidrogenocarbonato de sodio, y se adicionó una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio para hacer la mezcla alcalina. Se extrajo la mezcla con diclorometano. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro. El disolvente se evaporó, y se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano: acetato de etilo=1:1) para dar 1,45 g (56%) del compuesto del título.

^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta: 2,31 (1H, t, J=8,8 Hz), 2,36 (1H, t, J=8,8 Hz), 2,71-2,75 (1H, m), 2,79 (1H, d, J=9,3 Hz), 3,10 (1H, d, J=9,3 Hz), 3,36-3,41 (1H, m), 3,55 (2H, AB-c, J=13,2 Hz), 6,24 (1H, d, J=5,4 Hz), 7,20-7,35 (5H, m), 7,55 (1H, dd, J=3,0, 5,8 Hz).

Ejemplo de referencia 32

7-Bencil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]octano

Se adicionó a una disolución en acetato de etilo (50 ml) de 7-bencil-2-oxo-7-azabiciclo[3,3,0]oct-3-eno (1,45 g, 6,78 mmol), rodio sobre alúmina al 5% (700 mg), y la mezcla se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 3,5 horas. Se eliminó la materia insoluble por filtración a través de Celita, y se concentró el filtrado. Se purificó el residuo por cromatografía en columna de gel de sílice (n-hexano:acetato de etilo=1:1) para dar 1,22 g (5,70 mmol, 84%) del compuesto del título como una sustancia oleosa incolora. Los datos de TLC y ^{1}H-RMN del producto estuvieron de acuerdo con los del producto del Ejemplo de Referencia 1.

Ejemplo 7 Ácido 7-(1-amino-4-azabiciclo[6,1,0,0^{2,6}]nonan-4-il)-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico

Se disolvió (1R,2R,6S)-1-t-butoxicarbonilamino-4-azatriciclo-[6,1,0,0^{2,6}]nonano (1,20 mmol) en sulfóxido de dimetilo (1,2 ml), y se adicionaron el quelato del ácido 6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolin-3-carboxílico \cdot BF_{2} (345 mg, 1,00 mmol) y trietilamina (0,167 ml) a la disolución. La mezcla se agitó en una atmósfera de nitrógeno durante 132 horas. El disolvente se eliminó por evaporación, y se adicionó agua al residuo. Se recogieron por filtración los cristales amarillos así precipitados y se lavaron con agua. A los cristales se adicionaron metanol al 90% (50 ml) y trietilamina (2 ml), y la mezcla se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó el metanol, y se adicionó gota a gota ácido clorhídrico concentrado (10 ml) al residuo mientras se enfriaba con hielo, seguido por agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se adicionó agua (20 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se lavó con cloroformo (30 ml x 3), se ajustó a pH 12,0 con una disolución acuosa de hidróxido de sodio, entonces se ajustó a pH 7,4 con ácido clorhídrico 1N, y se extrajo con cloroformo (150 ml x 3). Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio anhidro. Después de filtración, se concentró el filtrado a presión reducida. Se purificó el residuo por TLC preparativa. Se recristalizó de etanol el producto bruto resultante y se secó a presión reducida para dar 51 mg (12%) del compuesto del título como un polvo amarillo.

^{1}H-RMN (400 MHz, 0,1 NaOD) \delta: 0,59-0,67 (2H, m), 1,37-1,40 (1H, m), 1,57-1,65 (1H, m), 1,80-1,89 (2H, m), 2,37-2,41 (1H, m), 2,53 (3H, s), 2,77-2,85 (1H, m), 3,04-3,09 (1H, m), 3,27-3,36 (1H, m), 3,83-3,93 (1H, m), 4,05-4,11 (1H, m), 5,04 (1H, d ancho, J=58,19 Hz), 7,71 (1H, d, J=14,16 Hz), 8,44 (1H, d, J=3,41 Hz).

Análisis elemental para C_{22}H_{23}F_{2}N_{3}O_{3} \cdot 0,5H_{2}O:

Calc.:	C, 62,25;	H, 5,70;	N, 9,90
Encontrado:	C, 62,05;	H, 5,54;	N, 9,61

La actividad antimicrobiana de los compuestos de acuerdo con la presente invención se determinó según el método estándar especificado por la Japan Chemotherapeutic Society. Los resultados obtenidos, expresados en términos de concentración inhibitoria mínima (MIC; \mug/ml), se muestran en la siguiente Tabla.

49

Aplicabilidad industrial

El compuesto de acuerdo con la presente invención posee excelente actividad antimicrobiana sobre un amplio rango de ambas bacterias Gram negativas y Gram positivas y, en particular, exhibe una potente actividad antimicrobiana incluso sobre bacterias resistentes a la quinolona, mientras muestra farmacocinética y seguridad satisfactorias, y son útiles como un compuesto antimicrobiano.

Claims

1. Un compuesto representado por la fórmula (I):

50

donde

X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,

una estructura parcial:

51

o una estructura parcial:

>N-R^{10}

n representa un entero 1 ó 2; y

Q representa una estructura parcial representada por la fórmula:

52

X^{2} representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno;

53

(donde X^{3} representa un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo halogenometilo, un grupo halogenometoxilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono o un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, en cuyo grupo amino puede haber uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo formilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono; y X^{3} y R^{11} pueden tomarse junto con parte del esqueleto madre al que están unidos para formar una estructura cíclica que puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente);

A^{2} y A^{3} cada uno representa un átomo de nitrógeno o un átomo de carbono con la condición que A^{2}, A^{3} y el átomo de carbono al que está unidos forman una estructura parcial:

>C=C(A^{1}=)-N(R^{11})-

o una estructura parcial:

>N-C(A^{1}=)=C(R^{11})-

e

Y representa un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo, un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, o un grupo fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo),

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Q es una estructura representada por la fórmula:

54

o una estructura representada por la fórmula:

55

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde Q es una estructura representada por la fórmula:

56

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

4. Los compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, donde Q es un grupo ácido 9-fluor-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxílico-10-ilo, un grupo ácido 6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-7-ilo, un grupo ácido 6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-7-ilo, o un grupo ácido 5-amino-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)- ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxílico-7-ilo, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, donde X^{1} es una estructura parcial representada por la fórmula:

57

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, donde R^{8} y R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno, y m es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, ó 6, donde n es un entero 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, 6 ó 7, donde R^{8} y R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3 ó 8 que es un compuesto estereoquímicamente puro, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

10. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, ó 2, donde R^{11} es un grupo ciclopropilo que tiene un átomo de halógeno como un sustituyente, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

11. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 10, donde dicho grupo ciclopropilo que tiene un átomo de halógeno como un sustituyente es un grupo 1,2-cis-halogenociclopropilo, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

12. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, donde dicho grupo ciclopropilo que tiene un átomo de halógeno como un sustituyente es un sustituyenteestereoquímicamente puro, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

13. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 12, donde dicho grupo ciclopropilo que tiene un átomo de halógeno como un sustituyente es un grupo (1R,2S)-2-halogenociclopropilo, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, donde el átomo de halógeno de dicho grupo ciclopropilo que tiene un átomo de halógeno como un sustituyente es un átomo de flúor, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, 2, ó 3, donde cada uno de R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} es un átomo de hidrógeno, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, donde n es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

17. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, donde X^{1} es una estructura parcial representada por la fórmula:

58

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, donde R^{8} y R^{9} son cada uno un átomo de hidrógeno, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

19. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 18, donde m es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, donde R^{1} y R^{2} son cada uno un átomo de hidrógeno, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

21. Un fármaco, un agente antimicrobiano o un agente de tratamiento que comprende el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal como un ingrediente activo.

22. Un procedimiento para producir un fármaco, un agente antimicrobiano o un agente de tratamiento que comprende elaborar el compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal como un ingrediente activo.

23. Uso del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal para la producción de un fármaco, un agente antimicrobiano o un agente de tratamiento de una enfermedad infecciosa.

24. Un compuesto representado por la fórmula:

\vskip1.000000\baselineskip

59

donde

X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,

una estructura parcial:

60

o una estructura parcial

>N-R^{10}

n representa un entero 1 ó 2; y

Q' representa un grupo protector para grupos amino,

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal,

donde dicho grupo protector para un grupo amino es un grupo protector seleccionado entre el grupo formado por un grupo alcoxicarbonilo sustituido o sin sustituir, un grupo aralquiloxicarbonilo sustituido o sin sustituir, un grupo acilo sustituido o sin sustituir, un grupo alquilo sustituido o sin sustituir, un sustituido o sin sustituir grupo aralquilo, y un grupo sililo, y en particular un grupo protector seleccionado entre el grupo formado por un grupo t-butoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo, un grupo p-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo p-nitrobenciloxicarbonilo, un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoracetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloilo, un grupo formilo, un grupo benzoilo, un grupo t-butilo, un grupo bencilo, un grupo p-nitrobencilo, un grupo p-metoxibencilo, un grupo trifenilmetilo, un grupo metoximetilo, un grupo t-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, un grupo trimetilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo t-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo, y un grupo t-butildifenilsililo.

25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, donde R^{111} y Q' no son el mismo grupo protector, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, donde n es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

27. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 26, donde cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} es un átomo de hidrógeno, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

28. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, donde X^{1} es una estructura parcial de fórmula:

61

donde R^{8} y R^{9} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un entero 1 ó 2,

una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

29. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, donde m es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

30. Un compuesto representado por la fórmula (VI):

62

donde

X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,

una estructura parcial:

63

o una estructura parcial:

>N-R^{10}

n representa un entero 1 ó 2,

31. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, donde n es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

32. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 31, donde cada uno de R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, y R^{7} es un átomo de hidrógeno, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

33. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 32, donde X^{1} es una estructura parcial de fórmula:

64

donde R^{8} y R^{9} cada uno independientemente representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; y m representa un entero 1 ó 2.

34. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 33, donde m es 1, una sal o hidrato del mismo, y un hidrato de la sal.

35. Un procedimiento para preparar un compuesto de quinolona que comprende eliminar Q' de un compuesto de fórmula:

65

donde

R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; en el cual el grupo alquilo como R^{111} ó R^{2} puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo formado por un grupo hidroxilo, un átomo de halógeno, un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y un grupo alcoxilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,

una estructura parcial:

66

o una estructura parcial:

>N-R^{10}

n representa un entero 1 ó 2; y

Q' representa un grupo protector para grupos amino;

una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal, hacer reaccionar el compuesto resultante como se obtiene o, si se desea, aislado y purificado con un compuesto representado por la fórmula (III):

67

donde

X^{2} representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno;

(IV)B(Y^{11})Y^{12}

68

y X^{3} y R^{11} pueden tomarse junto con parte del esqueleto madre al que están unidos para formar una estructura cíclica que puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente;

o un compuesto representado por la fórmula (V):

69

donde X^{2}, X^{4}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, A^{1}, e Y son como se ha definido anteriormente, en presencia de una base, y si se desea eliminar un grupo protector del producto.

36. Un procedimiento para preparar un compuesto de quinolona que comprende hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula (VI):

70

donde

X^{1} representa un átomo de oxígeno, un átomo de azufre,

una estructura parcial:

71

o una estructura parcial:

>N-R^{10}

n representa un entero 1 ó 2;

una sal o hidrato del mismo o un hidrato de la sal con un compuesto representado por la fórmula (III):

72

donde

X^{2} representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno;

(IV)B(Y^{11})Y^{12}

73

y X^{3} y R^{11} pueden tomarse junto con parte del esqueleto madre al que están unidos para formar una estructura cíclica que puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo y un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente);

o un compuesto representado por la fórmula (V):

74

donde X^{2}, X^{4}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, A^{1}, e Y son como se ha definido anteriormente,

en presencia de una base, y si se desea eliminar un grupo protector del producto.