TW491849B

TW491849B - Tricyclic amine derivatives and method for preparing quinolone compound

Info

Publication number: TW491849B
Application number: TW086115898A
Authority: TW
Inventors: Makoto Takemura; Hisashi Takahashi; Kenichi Kimura; Rie Miyauchi; Hitoshi Ohki
Original assignee: Daiichi Seiyaku Co
Priority date: 1996-10-25
Filing date: 1997-10-24
Publication date: 2002-06-21
Also published as: AU4723197A; KR100531967B1; PT947513E; US6586604B2; EP0947513B1; KR20000052784A; DE69729213T2; US6384050B1; CN1103769C; DE69729213D1; EP0947513A1; ES2221040T3; US20010037030A1; EP0947513A4; WO1998018783A1; CN1242011A; DK0947513T3; ATE267191T1

Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491849 A 7 B7 五、發明説明（T) [發明所屬之技術領域] 本發明係關於作為醫藥、動物藥、水產用藥、或抗菌性保存劑有用之抗菌性化合物，Μ及關於含有該化合物之抗菌藥及抗菌性製劑者。 [先前技術] 疃諾酮（即2-羥基疃啉）条合成抗菌劑自從NORFUROXASIN 被發現Μ來在抗菌活性或體内動態方面有改進，而有很多化合物Μ對約略全身i感染症有效之化學療法藥劑被提供於臨床之領域。 [本發明所欲解決之問題] 近年來，在臨床之領域發琨此等藥劑之低感受性菌逐漸在增加中。即使在疃諾嗣条合成抗菌劑以外之藥劑之耐性菌例如對内醯胺系抗生物質顯示非感受性之黃色葡萄球菌（MRSA)等之情況，亦發現疃諾_系合成抗菌劑之低感受性菌之增加。從而，在臨床之領域盼望有效性更高之藥劑之開發。此外，與非類固醇性抗炎症劑一起服用所引起之痙攣之誘發或光毒性等之副作用均已被證實，因此亦要求安全性更高之疃諾嗣条合成抗菌劑之開發。 [解決問題之手段] 鑑於上述情事，本案發明人等為了提供可滿足上述要件之優異化合物而潛心做過研究。·結果發現，下文之式（I ) 所示之三環胺衍生物及其鹽暨該衍生物或其鹽之水合物對革蘭陰性菌及革蘭陽性菌具有廣大之優異抗菌力，尤其對本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 -4 - 491849 A 7 B7五、發明説明（2) 包括MRS A在内之疃諾酮耐性菌顯示強力之抗菌活性之同時兼具良好之體内動態及安全性之事實*而完成本發明。即，本案發明係關於下式（I )所示之化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物：

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {式中，R1及R2各別獨立表示氫原子或Ci-s烷基，而此等烷基擁有選自羥基、鹵原子、h-s烷硫基、以及 C i - s烷氧基所組成之基群之1個K上之基為取代基亦可， R3表示氫原子、羥基、鹵原子、胺甲醸基、Ci-e烷基、 h-s烷氧基、或Ci-B烷硫基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、Μ及Ci-e烷氧基所組成之基群之1個以上之基為取代基亦可* R 4及R 5各別獨立表示氫原子、鹵原子、C i - B烷基、或 C i-s烷氧基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、K及Ci-s烷氧基所組成之基群之1個以上之基為取代基亦可， R 6及R 7各別獨立表示氫原子或C i - s烷基， X1表示氧原子、硫原子、或下式K：]m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491849 Μ Β7 五、發明説明（3 ) (式中，Rs及R9各別獨立表示氫原子或烷基，Μ表示 1或2之整數）之部分構造，或下式 'N-R10 / (式中，R 1Θ表示氫原子、甲醢基、C 2 - 5釀基、或C i - e烷基 )之部分構造， η表示1或2之整數， Q為下式所示之部分構造 R13 〇

[式中，Ru表示Ci-s烷基，c2-e烯基，C!-e鹵烷基，可擁有取代基之C 3 - S環狀烷基，可擁有取代基之芳基，可擁有取代基之雜芳基，C i s烷氧基，或C i - B烷胺基， R12表示氫原子或Ci-e烷硫基，再者，此R12與上述Ru —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可，而如此形成之環含有硫原子為構成環之原子亦可，再者，該環擁有C t e烷基為取代基亦可， R 13表示氫原子、胺基、羥基、戆基、鹵甲基、C i s烷基、C2_S_基、C2- S烧基、或Ci-S燒氧基，其中之胺基擁有選自甲醯基、C i - s烷基、Μ及C 2 - 5釀基所組成之取代基群之1個或2個取代基為取代基亦可，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

i 491849 A7 B7 五、發明説明（

表示鹵原子或氫原子表示氮原子或式（E Π (式中，X 鹵甲氧基基， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 表示氫原子、胺基、鹵原子、氰基、鹵甲基、 C i s烷基、C 2 - s烯基、C 2 - s炔基、或C i - e烷氧其中之胺基擁有選自甲薩基、C i - e烷基、K及C 2 - 5 _基所組成之取代基群之1個或2個取代基為取代基亦可，再者，此X3輿上逑R 11 —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可，而如此形成之環含有氧原子、氮原子或硫原子為構成環之原子亦可，再者，該環擁有C i s烷基為取代基亦可）所示之部分構造， A2及A3及各別表示氮原子或碳原子，而A2及A3與此等所結合之碳原子形成下式經濟部中央標準局員工消費合作社印製 >C = C (A1 =) -N (R 11 )-之部分構造，或下式 >N—C (A1 =) =C (R 11 )-之部分構造， Y表示氫原子，苯基、乙醯氧甲基、三甲基乙醯氧甲基、乙氧羰基、膽殮基、二甲胺乙基、5-二氫茚基、酞畊基、 5-烷基-2氧基-1 , 3-二曙茂-4-基甲基、3-乙醯氧基-2-氧基丁基

烷基、C2-7烷氧甲基、或由C 伸烷基或亞一 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491849 A7 B7五、發明説明（5) 甲基與苯基所構成之苯烷基]}。再者，本案發明亦關於下述之各物及方法。即在式（I )中Q為下式

或下式 R13

COOY R12 所示之構造時之上述化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在式（I )中Q為下式經濟部中央標準局員工消費合作社印製

COOY 所示之構造時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在式（I )中Q為9-氟-2,3-二氫-3-(3)-甲基-7-氧基-711-咐啶并[1,2,3-de][l，4]苯并曙畊-6-甲酸-10 -基時之上述化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 8 491849 A7 B7 五、發明説明（6 ) 在式（I )中Q為6 -氟-l-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲氧基-1，4-二氫-4-氧疃啭-3-甲酸-7-基時之上述化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在式（I )中Q為6-氟-l-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙環]-8-甲基 -1,4-二氫-4-氧啭-3 -甲酸-7-基時之上述化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在式（I )中Q為5-胺基-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙環]-8-甲基-1,4 -二氫-4-氧啭-3 -甲酸-7 -基時之上述化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在式（I )中X1為下式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式中，R8及R9各別獨立表示氫原子或s烷基，m表示 1或2之整數）所示之部分構造時之上逑化合物，If暨該化合物或其鹽之水合物；在式（I )中R8及R9均為氫原子且hi為1時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在式（I )中η為整數1時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在式（I)中η為整數1且X1為下式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 491849 A7 B7 五、發明説明（ ,Re1

V (式中，R8及R9各別獨立表示氫原子或Ci-e烷基，si表示 1或2之整數）所示之部分構造時之上逑化合勸，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在式（I )中R 8及R 9均為氫原子並且in為1時之上述化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在R 11表示擁有鹵原子為取代基之環丙基時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在擁有鹵原子為取代基之環丙基為1,2-順鹵環丙基時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在擁有鹵原子為取代基之環丙基為在立體化學上簞一之取代基時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在擁有鹵原子為取代基之環丙基為（1R,2S)-2_鹵環丙基時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；經濟部中央標準局員工消費合作社印製在擁有鹵原子為取代基之環丙基中之該鹵原子為氟原子時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；含有下式（I )所示之化合物，其鹽或含有該化合物或其鹽之水合物為有效成分之醫藥； R1 R2

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、nV R8 (CH2)n 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491849 A7 B7 五、發明説明（S ) {式中，R1及R2各別獨立表示氫原子或^-^烷基，而此等烷基擁有選自羥基、鹵原子、Ci-B烷硫基、以及 C i - 6烷氧基所組成之基群之1個以上之基為取代基亦可， R3表示氫原子、羥基、鹵原子、胺甲酿基、C i - e烷基、 Cl- B焼氧基、或Cl-B燒硫基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、以及烷氧基所組成之基群之1個以上之基為取代基亦可， R 4及R 5各別獨立表示氫原子、鹵原子、C i - e烷基、或 e烷氧基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、Μ及Ci-s烷氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可， R6及R7各別獨立表示氫原子或Ci-B烷基， X1表示氧原子、硫原子、或下式 K^]m (式中，R8及R9各別獨立表示氫原子或Ci-B烷基，in表示 1或2之整數）之部分構造，或下式 \-R10 / (式中，R 1σ表示氫原子、甲酿基、C 2 - 5酿基、或C i - B烷基 )之部分構造， η表示1或2之整數，__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）一 11 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 491849 A7 B7 五、發明説明（ Ο Q為下式所示之部分構造〔式中 R13 Ο R11 31表不Cl- s燒基，C2- 6烯基，Cl**S鹵焼基$可擁有取代基之C 3 - e環狀烷基，可擁有取代基之芳基，可擁有取代基之雜芳基，C i s烷氧基，或C i e烷胺基* R ί2表示氫原子或C i e烷硫基，再者，此R I2與上逑R U —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可，而如此形成之環含有硫原子為構成環之原子亦可，再者，該環擁有c 1 _ s烷基為取代基亦可， R 13表示氫原子、胺基、羥基、毓基、鹵甲基、C i s烷基、C 2 _ s烯基、C 2 - e炔基、或C i Β烷氧基，其中之胺基擁有選自甲醯基、“-6烷基、以及C2 所組成之取代基群之1個或2個取代基為取代基亦可 X 2表示鹵原子或氫原子， A 1表示氮原子或式（I ) _基經濟部中央標準局員工消費合作社印製

Y π (式中，X3表示氫原子、胺基、鹵原子、氰基、鹵甲基、鹵甲氧基、C i - 6烷基、C 2 - e烯基、C 2 - s炔基、或C i - s烷氧基，其中之胺基擁有選自甲醸基、C i - B烷基、K及C 2 - 5 _基所組成之取代基群之1個或2個取代基為取代基亦可， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491849 A7 B7 五、發明説明（！ ) 再者，此X3與上逑R 11 —體化而形成含有母核之一部分之環狀搆造亦可，而如此形成之環含有氧原子、氮原子、或硫原子為構成環之原子亦可，再者，該環擁有Ci-B烷基為取代基亦可）所示之部分構造， A2及A3及各別表示氮原子或碳原子，而A2及A3與此等所結合之碳原子形成下式 >C = C (A1 =) -N (R 11 ) -之部分構造，或下式 >N~C (A1 =) =C (R 11 )- 之部分構造， Y表示氫原子、苯基、乙醯氧甲基、三甲基乙薩氧甲基、乙氧羰基、膽殮基、二甲胺乙基、5 -二氫茚基、酞明基、 5_烷基-2-氧基-1，3-二曙茂-4-基甲基、3-乙醯氧基-2-氧 ' 基丁基、（^-Β烷基、C2-7烷氧甲基、或由C2-B伸烷基或亞甲基與苯基所構成之苯烷基])。下式所示之化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；

[式中* Rnl表示氫原子，Ci-e烷基，或胺基之保護基， R 2各別獨立表示氫原子或C i - s烷基，在此，Rm及R2中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、C i -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 491849 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 烷硫基、Μ及C i 6烷氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可， R3表示氫原子、羥基、鹵原子、胺甲醯基、G-e烷基、 C i e烷氧基、或C i s烷硫基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、K及Ci-B烷氧基所組成之基群之1涸K上之基為取代基亦可， R 4及R 5各別獨立表示氫原子、鹵原子、C i e烷基、或 Ci-e烷氧基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、K及Ci-s烷氧基所組成之基群之1個K上之基為取代基亦可， R 6及R 7各別獨立表示氫原子或C i - 8烷基， X 1表示氧原子、硫原子、或下式 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

(式中，R8及R9各別獨立表示氫原子或Ci-s烷基，®表示 1或2之整數）之部分構造，或下式經濟部中央標準局員工消費合作社印製、N-R10 / (式中，R1Q表示氫原子、甲醯基、C2-5醯基、或Cn烷基 )之部分構造， η表示1或2之整數 Q ’為胺基之保護基]; 在胺基之保護基為選自可擁有取代基之烷氧羰基類，可擁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491849 A7 B7 五、發明説明（2 ) 有取代基之芳烷氧羰基類，可擁有取代基之醯基類，可擁有取代基之烷基類，可擁有取代基之芳烷基類K及矽烷基類所組成之基群之保護基時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在胺基之保護基為選自第三丁氧羰基、2, 2, 2_三氯乙氧羰基、苄氧羰基、對甲氧苄氧羰基、對硝苄氧羰基、乙醯基、甲氧乙釀基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基、第三丁基、苄基、對硝苄基、對甲氧苄基、三苯甲基、甲氧甲基、第三丁氧甲基、四氫哌喃基、2, 2, 2-三氯乙氧甲基、三甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三苄基矽烷基、Μ及第三丁基二苯基矽烷基所組成之基群之保護基時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在Rm與Q /為不相同之保護基時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在η為1時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在R2 、R3 、R4 、R5 、R6M及R7均為氫原子時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在X1為下式 K:] L π J m (式中，R8及R9各別獨立表示氫原子或。-b烷基，m表示 1或2之整數）之部分構造時之上述化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物：_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 491849 A7 B7 五、發明説明（：]) 在m為1時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物下式所示之化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，Rm表示氫原子，Ci-e烷基，或胺基之保護基， R 2各別獨立表示氫原子或C t - s烷基，在此，RIH及R2中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、Ci-e 烷硫基、以及Ci-s烷氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可， R3表示氫原子、羥基、鹵原子、胺甲釀基、Ci-s烷基、 Ci-s烷氧基、或Ci- B烷硫基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、以及Ci-B烷氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可， R 4及R 5各別獨立表示氫原子、鹵原子、C X _ e烷基、或 C i-B烷氧基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、以及Ci- s烷氧基所組成之基群之1個以上之基為取代基亦可， R6及R7各別獨立表示氫原子或（^-Β烷基， X1表示氧原子、硫原子、或下式訂本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 16 491849 A7 B7 五、發明説明（4 ) K：]m (式中，R8及R9各別獨立表示氫原子或Ci-B烷基，m表示 1或2之整數）之部分構造，或下式 (式中，R 表示氫原子、甲醯基、C>5醢基、或C i e烷基）之部分構造， η表示1 β 2之整數]; 在胺基之保護基為選自可擁有取代基之烷氧羰基類，可擁有取代基之芳烷氧羰基類，可擁有取代基之醯基類，可擁有取代基之烷基類，可擁有取代基之芳烷基類Κ及矽烷基類所組成之基群之保護基時之上述化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在胺基之保護基為選自第三丁氧羰基、2,2,2-三氯乙氧羰經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、苄氧羰基、對甲氧苄氧羰基、對硝苄氧羰基、乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基、第三丁基、苄基、對硝苄基、對甲氧苄基、三苯甲基、甲氧甲基、第三丁氧甲基、四氫哌喃基、2, 2,2-三氯乙氧甲基、三甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三苄基矽烷基、Κ及第三丁基二苯基矽烷基所組成之基群之保護基時之上逑化合物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）一 17 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491849 A7 B7 五、發明説明（:;），其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在η為1時之上述化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物在R2 、R3 、R4 、R5 、R6 Κ及R7均為氫原子時之上逑化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合物；在X1為下式 Κ:] L R J m (式中，R 8及R 9各別獨立表示氫原子或C i - B烷基，hi表示 1或2之整數）之部分構造時之上述化合物，其鹽暨該化合勸或其鹽之水合物；在πι為1時之上述化合物，其鹽暨該化合物或其鹽之水合勸 ί 一種製造疃諾酮化合物之方物，其特黴為，將下式

[式中，表示氫原子，Ci-B烷基，或胺基之保護基， R2各別獨立表示氫原子或。-^烷基，在此，RiU及R2中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、 s烷硫基、MlCi-s烷氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可， R3表示氫原子、羥基、鹵原子、胺甲釀基、（^_6烷基、本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

一 18 - 491849 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（烷氧基、或（^_6烷硫基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、K及烷氧基所組成之基群之1個K上之基為取代基亦可， R4及R5各別獨立表示氫原子、鹵原子、烷基、或 C 1 - B燒氧基’ 其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、K及Ci_s烷氧基所組成之基群之1個K上之基為取代基亦可， R 6及R 7各別獨立表示氫原子或C i e烷基， X1表示氧原子、硫原子、或下式 K:1 (式中* R 8及R 9各別獨立表示氫原子或C i - e烷基，Hi表示 1或2之整數）之部分構造，或下式 \ 广尺10 (式中，R1Q表示氫原异甲醢基、C2j醯基、或Ci-B烷基）之部分構造， η表示1武2之整數， Q ’為胺基之保護基] 所示之化合物，其鹽或該化合物或其鹽之水合物予Μ除去 Q ’，而依照需要單離純化後，使之與式（I ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

19 491849 A7 B7 五、發明説明（

Π [式中，X2表示鹵原子或氫原子， X4表示氟原子、氯原子、溴原子，或具有取代基或未具取代基之苯磺醯基，或具有取代基或未具取代基之Ci-3烷磺醯基， Y1表示氫原子、苯基、乙醯氧甲基、三甲基乙釀氧甲基、乙氧羰基、膽驗基、二甲胺乙基、5-二氫茚基、酞岍基、 5-烷基-2-氧基-1,3_二噚茂-4-基甲基、3-乙醢氧基-2-氧基丁基、Ci-e烷基、C2-7烷氧甲基、或由C2-B伸烷基或亞甲基與苯基所構成之苯烷基，或或式（IV) B(YU )Y12 (IV) 經濟部中央標準局員工消費合作社印m (式中Υ 11及Υ 12表示氟原子或C2#烷羰氧基）所示之含硼取代基， R11表示Ci-e烷基，C2-B烯基，Ci-s鹵烷基，可擁有取代基之（：3-6環狀烷基，可擁有取代基之芳基，可擁有取代基之雜芳基，Ci-B烷氧基，或Ci-s烷胺基， R12表示氫原子或Ci-s烷硫基，再者，Μ 12與上途R 11 —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可，如此形成之環含有硫原子為構成環之原子亦可，再者，該環擁有Ci-B烷基為取代基亦可， R 13表示氫原左、胺基、羥基、靆基、鹵甲基、C i - b烷基、 C2-e烯基、C2-s炔基、或Cx-e烷氧基，其中之胺基擁有選自甲醯基、烷基、Μ及C2-5醯基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X；297公釐） -20 - 491849 Α7 Β7 五、發明説明（S) 所組成之取代基群之1個或2個取代基為取代基亦可， A1表示氮原子或式（I ) V Π (式中，X3表示氫原子、胺基、鹵原子、氰基、鹵甲基、鹵甲氧基、Ci-B烷基、C2-B烯基、C2-e炔基、或Ci-B烷氧基，其中之胺基擁有選自甲醯基、Ci-e烷基、Μ及C2-5釀基所組成之取代基群之1個或2個取代基為取代基亦可，再者，X3與上述Ru —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可，而如此形成之環含有氧原子、氮原子、或硫原子為構成環之原子亦可，再者，該環擁有s烷基為取代基亦可）所示之部分構造] 所示之化合物或與式（V ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，X2 、X4 、R11、R12、R13、A1 、Μ 及 Y之定義如前] 所示之化合物在鹼之存在下進行反應，然後依照需要施行保護基之脫除者；一種製造疃諾酮化合物之方法，其特徵為，使下式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 2 1 491849 A7 B7 五、發明説明（9)

[式中，Rm表示氫原子，Ci-B烷基，或胺基之保護基， R 2各別獨立表示氫原子或C i - s烷基，在此，Rm &R2中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、Cn 烷硫基、以及C i - s烷氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可， R3表示氫原子、羥基、鹵原子、胺甲釀基、Ci-s烷基、 Ci-B烷氧基、或h-s烷硫基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子，以及Ci- s烷氧基所組成之基群之1個K上之基為取代基亦可， R 4及R 5各別獨立表示氫原子、鹵原子、C i - e烷基、或 C i - B烷氧基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、以及C i - B烷氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R 6及R 7各別獨立表示氫原子或C i - Β烷基， χι表示氧原子、硫原子、或下式

(式中，R8及R9各別獨立表示氫原子或6烷基，m表示 1或2之整數）之部分構造，或下式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X：297公釐） 22 491849 A7 B7 五、發明説明U〇) )n-r1。 (式中，Rle表示氫原子、甲醯基、C2-5醯基、或Ci-s烷基 )之部分構造， η表不liX'2之整數] 所禾之化合物，其鹽或該化合物或其鹽之水合物與式（Μ )

R11 [式中，X2表示鹵原子或氫原子， X4表示氟原子、氯原子、溴原子、或具有取代基或未具取代基之苯磺醯基，或具有取代基或未具取代基之Ci-3烷磺醯基，經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Y 1表示氫原子、苯基、乙醯氧甲基、三甲基乙醯氧甲基、乙氧羰基、膽驗基、二甲胺乙基、5-二氫m基、酞岍基、5-烷基-2-氧基-1,3-二噚茂-4-基甲基、3-乙醯氧基-2 -氧基丁基、Ci-s烷基、C2-7烷氧甲基、或由C2-B伸烷基或亞甲基與苯基所構成之苯烷基，或式（IV) -B (Y11 ) Y12 (IV) (式中Y 11及Y 12表示氟原子或烷羰氧基）所示之含硼取代基， R11表示Ci-s烷基，C2-s烯基，Ci-s鹵烷基，可擁有取代基之C 3-e環狀烷基，可擁有取代基之芳基，可擁有取代基之本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 23 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 491849 A7 B7 五、發明説明（!）雜芳基，“-s烷氧基，或Ci-B烷胺基， R 12表示氫原子或C i - B烷硫基，再者，此R12與上述RU —體化而形成t有母核之一部分之環狀構造亦可，如此形成之環含有硫原子為構成環之原子亦可，再者，該環擁有Ci-B烷基為取代基亦可， R 13表示氫原子、胺基、羥基、魏基、鹵甲基、C i e烷基、 C2- 6烯基、C2-B炔基、或Ci-B烷氧基，其中之胺基擁有選自甲醯基、Ci-B烷基、M&C2-5醯基所組成之取代基群之1個或2個取代基為取代基亦可， A1表示氮原子或式U) T n (式中，X3表示氫原子、胺基、鹵原子、氰基、鹵甲基、鹵甲氧基、Ci-S烷基、C2-B烯基、C2-B炔基、或Ci-s烷氧基，其中之胺基擁有選自甲醯基、Ci-e烷基、Μ及C2-5釀基所組成之取代基群之1個或2個取代基為取代基亦可，再者，此X 3與上逑R η —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可，而如此形成之環含有氧原子、氮原子、或硫原子為構成環之原子亦可，再者，該環擁有C i 6烷基為取代基亦可）所示之部分構造] 所示之化合物或與式（V ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）一 24 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491849 A7 B7 五、發明説明（3)

[式中，X2 、X4 'Ru'Ra'Rm'A1 、K 及 Y之定義如前] 所示之化合物在鹼之存在下進行反應，然後依照需要施行保護基之脫除者；等等。 [發明之實施態樣] 茲關於本發明之式（I )所示之化合物之取代基，加Κ說明。取代基R 1及R 2各別獨立表示氫原子或C i - Β烷基，其中該烷基擁有選自羥基、鹵原子、CpΒ烷硫基、Μ及C/b烷氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可。在此，烷基為直鐽狀Ci-B烷基或分枝狀Ci- 6烷基均可，其較佳者為甲基、乙基、正丙基、K及異丙基。在烷基擁有羥基為取代基之場合，此時之烷基為直鏈狀 s烷基或分枝狀烷基均可，再者，羥基K取代在烷基之末端碳原子上者較佳。為擁有羥基之烷基，KCn燒基較佳、最好能為羥甲基、2_羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基等。在烷基擁有鹵原子為取代基之場合，此時之烷基為直鏈狀烷基或分枝狀烷基均可，而為鹵原子K氟原子本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-25 - 491849 A7 __B7_;_ 五、發明説明（3) 較佳。再者，氟原子之數目為單氟取代至全氟取代之任一數目皆可。為此可例示氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2, 2 , 2 -三氟乙基等。在烷基擁有烷硫基為取代基之場合，此時之烷基為直鐽狀Ci-s烷基或分枝狀Ci-B烷基均可，而烷硫基亦為直鏈狀 Ci-e烷硫基或分枝狀Ci-s烷硫基均可。為擁有烷硫基之烷基，K烷硫甲基、烷硫乙基、烷硫丙基較佳，而該烷硫基亦KCi-3烷硫基較佳。為更佳者可擧出甲硫甲基、乙硫甲基、甲硫乙基。在烷基擁有烷氧基為取代基之場合，此時之烷基為直鐽狀Ci-B烷基或分枝狀Ci-e烷基均可，而該烷氧基亦為直鐽狀C i - s烷氧基或分枝狀C i - B烷氧基均可。為擁有烷氧基之烷基，以烷氧甲基、烷氧乙基、烷氧丙基較佳，而該烷氧基亦K C i - 3烷氧基較佳。為更佳者可舉出甲氧甲基、乙氧甲基、甲氧乙基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 取代基R3表示氫原子、羥基、鹵原子、胺甲醯基、（^-Ε 烷基、烷氧基、或Ci-B烷硫基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、K及C i B烷氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可。為鹵原子，Κ氟原子或氯原子較佳。烷基為直鐽狀Ci-s烷基或分枝狀Ci-s烷基均可，而以甲基、乙基、正丙基、Μ及異丙基較佳。烷氧基為直鐽狀（^-6烷氧基或分枝狀（^-Β烷氧基均可，而K甲氧基、乙氧基較佳。___ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 26 — 491849 A7 B7 五、發明説明（4) 烷硫基為直鐽狀“^烷硫基或分枝狀^-^烷硫基均可，而K甲硫基、乙硫基較佳。在羥基MCi-B烷基上之取代基存在之場合，該烷基為直鏈狀Cii烷基或分枝狀Ci-s烷基均可，再者，關於羥基之取代位置，Μ取代於烷基末端之碳原子上者較佳。為取代有羥基之Ci-s烷基較佳者可擧出羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基。為擁有鹵原子之烷基中之鹵原子，Μ氟原子、氯原子較佳，尤Κ氟原子更佳。該烷基為直鐽狀烷基或分枝狀烷基均可。在擁有烷氧基之（^-6烷基中，各烷基部分為直鐽狀Crs 烷基或分枝狀Ci-s烷基均可，而Μ烷氧甲基或烷氧乙基較佳。為更佳者可擧出甲氧甲基、乙氧甲基、2-甲氧乙基。取代基R4及R5各別獨立表示氫原子、鹵原子、C%烷基、或Ci-B烷氧基，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、 K及ί^-Β烷氧基所組成之基群之1個K上之基為取代基亦可° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 為鹵原子，Μ氟原子或氯原子較佳。烷基為直鏈狀Ci-B烷基或分枝狀Ci-B烷基均可，而Μ甲基、乙基、正丙基、Μ及異丙基較佳。烷氧基為直鏈狀h-e烷氧基或分枝狀Ci-6烷氧基均可，而K甲氧基、乙氧基較佳。取代有羥基之Ci-e烷基為直鏈狀Ci-B烷基或分枝狀（^-6 烷基均可，再者，關於羥基之取代位置，Μ取代於烷基末本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210Χ297公釐）一 27 - 491849 A7 B7 五、發明説明（) 端之碳原子上者較佳。為取代有羥基之C i s烷基較佳者可擧出羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基。為擁有鹵原子之烷基中之鹵原子，以氟原子、氯原子較佳，尤Μ氟原子更佳。該烷基為直鐽狀烷基或分枝狀烷基均可。在擁有烷氧基之Ci-e烷基中，各烷基部分為直鐽狀Crs 烷基或分枝狀Ci-e烷基均可，而Μ烷氧甲基或烷氧乙基較佳。為更佳者可舉出甲氧甲基、乙氧甲基、2 -甲氧乙基。取代基R6及R7各別獨立表示氫原子或Ci-B烷基，其中之烷基為直鏈狀（^-6烷基或分枝狀Ci-s烷基均可，而Μ甲基、乙基、正丙基、以及異丙基較佳。 X1表示氧原子、硫原子、或下式 NT R* Ί ,，C、Re 4 R」m (式中，R8及R9各別獨立表示氫原子或b烷基，m表示 1或2之整數）之部分構造，或下式經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、N-R10 / (式中，Rla表示氫原子、甲釀基、C2-5醯基、或Ci-e烷基 )之部分構造。在此，為X 1 ，以該部分構造本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 28 491849 A7 B7 五、發明説明（[:) S： .Re1,，C、Re κ」m (式中，R8 、R9 、K及in之定義如前）較佳，另為R8及R9 Μ氫原子較佳，而為in尤其K 1較佳。 η表示1或2之整數，尤其Κ1較佳。 Q表示下式 R13 Ο

R12 R11

COOY (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製所示之部分構造。在上式中，Α2及Α3及各別表示氮原子或碳原子，而Α2 及A 3與此等所結合之碳原子係以可形成下式 >C = C (A1 =)-N (R11 )-之部分構造或下式 >N-C (A1 =) =C (R 11 ) ~ 之部分構造之方式結合者。關於Q較佳之構造為下式

R11 、1' 或下式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 29 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^91849 Α7 Β7 五、發明説明（ο

所示之縮合雜環系之構造。取代基R11為Ci-s烷基，C2-e 烯基，Ci-6鹵烷基，可擁有取代基之C3- B環狀烷基，可擁有取代基之芳基，可擁有取代基之雜芳基，Ci-B烷氧基，或Ci-B烷胺基。在此，為Ci-e烷基，Μ乙基特別合適。為C2-B烯基，K 乙烯基或1-異丙烯基較佳。為Cn鹵烷基，M2-氟乙基較佳。為環狀烷基，Μ環丙基特佳，為此環狀烷基上之取代基，Μ鹵原子較佳，而為鹵原子Κ氟原子特別合適。為可擁有取代基之芳基，例如可舉出可取代有選自鹵原子（如氟原子、氯原子、溴原子等）、羥基、胺基、硝基、 e烷基、Ci-B烷氧基等所組成之取代基群之1至3個取代基之苯基等，而Μ苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2,4-二氟苯基、Μ及2-氟-4-羥苯基較佳。雜芳基為由5員環或6員環芳香族雜環化合物含有選自氮原子、氧原子及硫原子中之1個Μ上之雜原子者衍導之取代基。（為此）例如可擧出吡啶基、嘧啶基等。為此等之環上之取代基，Μ烷基、鹵原子等較佳。為C ^ - Β烷氧基，Μ甲氧基較佳。為C i - s烷胺基，Μ甲胺基較佳。為取代基R11 ，Κ環狀烷基或鹵環烷基較佳。其中Κ環丙基或2 -鹵環丙基較佳。為此鹵原子，Μ氟原子較佳。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

30 491849 A7 B7 五、發明説明（g) 取代基R 12表示氫原子或C i - 6烷硫基，或R 與r η —體化而形成含有母核之一部分（含有R 11所結合之氮原子及R 12 所結合之碳原子）之烴系環狀構造亦可。如此形成之環含有硫原子為構成原子亦可，再者，該環擁有烷基為取代基亦可。在此形成之環為具有4員環至6員環之大小即可，再者，此環屬於飽和或部分飽和或不飽和皆可。為如此形成之縮合環構造，可舉出下面所示者： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1· 取代基X 2各別獨立表示鹵原子或氫原子，而在鹵原子之場合K氟原子較佳◊在此項取代基中，Μ氟原子或氫原子較佳。經濟部中央標準局員工消費合作社印製取代基R 13表示氫原子、胺基、羥基、臻基、鹵甲基、 β烷基、C2-B烯基、C2-e炔基、或Ci-s烷氧基，其中之胺基擁有選自甲醯基、C i - B烷基、以及C 2 - 5醯基所組成之取代基群之1個或2個取代基為取代基亦可。烷基為直鏈狀Ci-6烷基或分枝鏈狀Ci-s烷基均可，而Μ 甲基、乙基、正丙基或異丙基較佳。烯基為直鐽狀（：2-Β烯基或分枝鏈狀C2-8烯基均可，而Κ乙烯基較佳。炔基為直鍵狀C2-e炔基或分枝鐽狀C2-B炔基均可，而K乙炔基較佳。為鹵甲基之鹵（原子），以氟原子特別合適，其數目定為本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 31 491849 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（〔!） 1至3即可。烷氧基為屬於C i - 6者即可，而Μ甲氧基較佳。為取代基R 13，以烷基或胺基較佳，其中Κ甲基或未取代胺基較佳。在取代基R 13為胺基、羥基、或魏基之場合，由通常所用之保護基來保護此等基亦可。為此種保護基之例子，可擧出例如烷氧羰基類（如第三丁氧羰基、2, 2, 2_三氯乙氧羰基等）、芳烷氧羰基類（如苄氧羰基、對甲氧苄氧羰基、對硝苄氧羰基等）、醯基類（如乙釀基、甲氧乙薩基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基等）、烷基類或芳烷基類（如第三丁基、苄基、對硝苄基、對甲氧苄基、三苯甲基等）、醚類（如甲氧甲基、第三丁氧甲基、四氫哌喃基、2, 2, 2-三氯乙氧甲基等）、矽烷基類（如三甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三苄基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基等）。擁有被此等取代基保護之取代基之化合勸係尤其作為製造中間體合適者。在Α1為式（Ε ) Τ Π 所示之部分構造之場合，X3表示氫原子、胺基、鹵原子、氰基、鹵甲基、鹵甲氧基、Ci-B烷基、c2-B烯基、C2_6炔基、或Ci-S烷氧基，其中之胺基擁有選自甲醯基、Ci-e烷基、以及C2-5醯基所組成之取代基群之1個或2個取代基為取代基亦可。_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -32 ~ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491849 A7 B7 五、發明説明（，⑴）烷基為直鐽狀Ci-B烷基或分枝鐽狀^-B烷基均可，而Μ 甲基、乙基、正丙基、Μ及異丙基較佳。烯基為直鏈狀 C 2 - e烯基或分枝鏈狀C 2 - e烯基均可，而Μ乙烯基較佳。炔基為直鏈狀C2-s炔基或分枝鏈狀C2-e炔基均可，而Μ乙炔基較佳。為鹵甲基之鹵（原子），Κ氟原子特別合適，其數目定為1至3即可。烷氧基為屬於。-^者即可，而Κ甲氧基較佳。為鹵甲氧基之鹵（原子），Μ氟原子特別合適，其數目定為1至3即可。在此等取代基中，Κ烷基或烷氧基較佳。更佳者為甲基及乙基。此等取代基尤其在Q為下式 R13 〇

所示之部分構造時成為較佳之取代基。再者，此X3與前逑RU —體化而形成含有母核之一部分（即，含有X 3所結合之碳原子及R 11所結合之氮原子）之烴系之環狀構造（環之大小為4員環至7員環，其屬於飽和或部分飽和或不飽和皆可）亦可，如此形成之環含有氧原子、氮原子或硫原子為構成該環之原子亦可，再者，此環擁有 C i - 6烷基為取代基亦可。為如此形成之縮合環構造，可擧出下面所示者：本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 33 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

R13 Ο

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491849 A7 B7 五、發明説明（：U) R13 0 x^nA^cooy 〇ν^ΟΗ3 χ2&Γ 烷基在此等縮合環系中，以2,3-二氫-7-氧基- 711-¾啶并[1， 2, 3-de] [1,4]苯并噚畊-6-甲酸-10-基較佳，尤其K其中之3-(S)-甲基體更佳。為Q，K下式

之部分構造較佳。再者，在此場合A 1為式（E )所示之部分構造者較佳。在Q為上逑之部分構造且A1為式（E)所示之部分構造之場合，R π與X3之組合較佳者乃在R m為胺基、氫原子、羥基、或Ci-s烷基之同時X3為Ci-e烷基、Ci-s烷氧基、鹵甲氧基、或氫原子之場合。更佳之組合乃在R 13為胺基、氫原子、羥基、或甲基之同時X3為甲基、甲氧基、二氟甲氧基、或氫原子之場合。其特佳之組合乃在R 13為胺基、氫原子、羥基、或甲基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐）一 3 4 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

491849 A7 B7 五、發明説明（) 之同時X 3為甲基或甲氧基之場合。以此等R 13及X 3而言，X 2 Μ氟原子較佳。在取代基X2及X3各別為鹵原子之場合，X2 Κ氟原子特別合適，而X3 Μ氟原子或氯原子較佳。在Q為下式

所示之部分構造且Α1為式（I)所示之部分構造之場合， R 13與X3之較佳組合乃在R 13為胺基、氫原子、羥基、或 Ct-s烷基之同時X3為Ci-Β烷基、h-s烷氧基、鹵甲氧基、或氫原子之場合。其更佳之組合乃在R 13為胺基、氫原子、羥基、或甲基之同時X3為甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、二氟甲氧基、或氫原子之場合。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其特佳之組合乃在R 13為胺基、氫原子、羥基、或甲基之同時X3為甲基或甲氧基之場合。在取代基X2及X3各別為鹵原子之場合，X2 Μ氟原子特別合適，而X3 Μ氟原子或氯原子較佳。其次，關於R 11之鹵環丙基，加Μ說明。為取代之鹵原子可舉出氟原子及氯原子，尤其Κ氟原子較佳。此部分之立體環境，關於環丙基，Κ鹵原子與咐啶酮羧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） -35 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491849 A7 B7 五、發明説明（]) 酸部分形成順式配置者特別合適。僅以此R11之順式-2-鹵環丙基部分就有所謂之對掌體（鏡像異構物）關係之異構物之存在，而此等異構物均顯示強大之抗菌活性及高度之安全性。本案發明之化合物具有下述構造為其特黴。在此取代基中，通常取代基-NU1 )R2與取代基R3 ，及取代基R4與取代基R 5各別形成順式配置。從而有Μ此等取代基所存在之環之縮合部分為來源之四種異構物之存在。 R\ R2,

在屬於本發明化合物之式（I )之化合物具有非鏡像異構物存在之構造之場合，在本發明之化合物給與於人或動物之際，最好能給與由單一之非鏡像異構物所構成之化合物。此項「由單一之非鏡像異構物所構成」可解讀為其不僅包括全然未含其他非鏡像異構物之場合，亦包括化學上純粹之程度之場合。即，可解釋如下：祗要不影響物理常數或生ί!活性之程度，則亦可Μ含有其他非鏡像異構物。再者，「立體化學上單一的」之意義為，由於化合物等含有不對稱碳原子，而有二種Κ上形成異構物之關係時，則指僅由其中之一種所構成之物。在此場合關於該「單一性」之解釋，亦與上逑者相同。本發明之吡啶嗣羧酸衍生物可保持其為游離體，但亦可本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-36 - 491849 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（製成酸加成鹽或羧基之鹽。關於製成酸加成鹽之場合之例子，可擧出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽類，或乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽等之有機酸鹽類。再者，羧基之鹽例如可為鹼金屬鹽（如鋰鹽、納鹽、鉀鹽等）、鹼土金屬鹽（如鎂鹽、鉀鹽等）、銨鹽、三乙胺鹽、N -甲基葡萄糖醇胺鹽、參（羥甲基）胺基甲烷鹽等，其為無機鹽類或有機鹽類均可。再者，此等吡啶嗣羧酸衍生物之游離體或酸加成鹽，或辣基之鹽係有時Μ水合物存在者。另一方面，疃諾嗣衍生物具有羧酸部分為酯者分作為合成中間體或副藥（wo drug)有用。例如烷酯類、车酯類、烷氧烷酯類、苯烷酯類、K及苯酯類等均可用作合成中間體。再者，用作副藥之酯類為一種在生體內易於被切斷而生成羧酸游離體之酯類，例如可舉出乙醯氧甲酯、三甲基乙醯氧甲酯、乙氧羰酯、膽瞼酯、二甲胺乙酯、5-二氫茚酯及酞啩酯，5-烷基-2-氧基-1,3-二噚茂-4-基甲酯，Μ及 3-乙醯氧-2-氧基丁酯等之氧烷酯等。式（I )所示之本發明之化合物係可藉各種方法製得者，為此擧出其較佳之一例如下：例如可利用使式（Μ ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 37 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

491849 A7 B7 五、發明説明（55)

π [式中，X4表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代苯磺釀基、或取代或未取代Ci-3烷磺醯基等之Μ脫離基起作用之取代基， Υ1為式（I)中所界定之Υ或式（rv) -B (Y11 ) Y12 (IV) (式中Yu及Y 12表示氟原子或&<烷羰氧基）所示之含硼取代基， R11、Ri2、R13、A1以及χ2各別與式（1)中所界定者相同]所示之化合物或式（V) R13

X4

COOY R12

V 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，X4表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代苯磺醯基、或取代或未取代Ci-3烷磺醯基等之Κ脫離基起作用之取代基，R 11、R 12、R 13、A 1 、X2 、Μ及Y之定義各別與式（I )中所界定者相同] 所示之化合物與（VI )

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 38 _ 0 Q — 491849 Α7 Β7 五、發明説明（·幻 [式中，Rm表示與式（I )所界定之R 1相同者或胺基之保護基，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 、Xi 、以及〇各別 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 與式（I )所界定者相同] 所示之化合物或其酸加成鹽進行反應之方法來製造。其反應可在使用溶媒或不使用溶媒之下進行之。為反應使用之溶媒，其主要在反應條件下呈非活性即可，例如可舉出二甲亞破、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、Η -甲基吡咯啶酮、四氫咬喃、水、3 -甲氧丁醇，或此等溶媒之混合物。其反應最好能在如無機鹼或有機鹼等之酸受容體（例如鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，或三乙胺、吡啶、或1 , 8-二氮雙環十一烯等之有機鹼性化合物）之存在下進行之。反應溫度通常在室溫至200 °C之溫度範圍內即可，而Κ 25〜150 °C之範圍內較佳。反應時間被設在30分鐘至48小時之範圍内即可，通常Μ 30分鐘至2小時之程度完結反應。經濟部中央標準局員工消費合作社印製為胺基之保護基，採用此領域通常使用之保護基即可，例如可舉出如第三丁氧羰基、2, 2, 2-三氯乙氧羰基等之（取代）烷氧羰基類，如苄氧羰基、對甲氧苄氧羰基、對硝苄氧羰基等之（取代）芳烷氧羰基類，如乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯基、氯乙酿基、三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基等之（取代）醯基類，如第三丁基、苄基、對硝苄基、對甲氧苄基、三苯甲基等之（取代）烷基類或（取代）芳烷基類，如甲氧甲基、第三丁氧甲基、四氫哌喃基、2,2,2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 39 - 491849 A7 B7 五、發明説明（Γ) 三氯乙氧甲基等之（取代）醚類，如三甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三苄基矽烷基、第三丁基二苯矽烷基等之（烷基及/或芳烷基）取代矽烷基類（在此，「（取代）」意指“可具有取代基”，Μ下皆同）。在Υ及Υ1為由Ci-s烷基，C2-7烷氧甲基，或伸烷基 (包括亞甲基）與苯基所構成之苯烷基之場合，一般在羧酸酯之水解上所用之酸性或鹼性條件下施行處理即可予以變換為相對應之羧酸。在Y 1為式（IV )所示之構造之場合，使化合物（VI )與化合物（I )或化合物（V )進行反應後，在酸性或鹼性條件下施行處理即可予K變換為相對應之羧酸。再者，在需要脫除保護之場合，在與保護基相對應之適當條件下除去保護基即可得到式（I )所示之標的化合物° 式（VI )之化合物可藉各種方法來製造，為其較佳之一例，可利用參考例所示之方法來合成，但並未限定於此例° 式（VI )之化合物乃從下式 R1： R2

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，R 表示與式（I )所界定之！？1相同者或胺基之保護基，R2 、R3 、R4 、R5 、R6 、R7 'X1 、M 及 η各別與式（I )所界定者相同， 40 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491849 A7 B7 0 五、發明説明（再者為胺基之保護基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 胺基之保護基選自（取代）烷氧羰基類、（取代）芳烷氧羰基類、（取代）醯基類、（取代）烷基類、（取代）芳烷基類、Μ 及矽烷基類所組成之一群即可] 所示之化合物除去CT即可生成之。上述之化合物亦得Κ鹽、水合物或鹽之水合物存在。為酸加成鹽之例子，可擧出無機酸鹽及有機酸鹽。為其具體例可舉出如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽類、如磺酸鹽類（如甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽等）、羧酸鹽類（如乙酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、乳酸鹽等）等之有機酸鹽類。在R m與CT均為胺基之保護基時，雙方為相同或不相同均可，不過雙方若能在互相不同之反應條件下被切斷，則在化合物（I )之製造上較方便。經濟部中央標準局員工消費合作社印製為胺基之保護基R1"與Qf可舉出下述者。即，（取代）烷氧羰基類、（取代）芳烷氧羰基類、（取代）酿基類、（取代）烷基類、（取代）芳烷基類、Μ及矽烷基類。具體可舉出、如第三丁氧羰基、2,2 , 2-三氯乙氧羰基等之（取代）烷氧羰基類；如苄氧羰基、對甲氧芊氧羰基、對硝苄氧羰基等之（取代）芳烷氧羰基類；如乙醯基、甲氧乙釀基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醸基、甲醯基、苯甲醯基等之（取代）釀基類；如第三丁基、苄基、對硝苄基、對甲氧苄基、三苯甲基等之（取代）烷基類或（取代）芳本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 41 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 491849 A7 B7 五、發明説明（山）烷基類；如甲氧甲基、第三丁氧甲基、四氫哌喃基、2 , 2 , 2 _三氯乙氧甲基等之醚類，如三甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三苄基矽烷基、第三丁基二苯矽烷基等之取代矽烷基類。在使用上述之具有保護基Q f之化合物Μ製造化合物（I ) 之際，有必要除去保護基Q ’ Μ便進行反應。此際，在除去保護基後，立刻按通常之單槽式進行化合物（VI )與化合物 (Μ )或化合物（V )之反應亦可，或在除去保護基後，一旦單離化合物（VI )，然後進行反應亦可。單一異構物所構成之順-2-氟環丙胺，其在單一異構物所構成之式（I )之化合物之合成上較佳者，係可藉例如日本專利特開平2-2 3 1 47 5號公報所載逑之方法等之方法來合成之物。以如此得到之光學活性順-2-氟環丙胺衍生物為原料之單一異構物所搆成之式（I )之化合锪之合成係可藉例如日本專利特開平2-2 3 1 47 5號公報所載逑之方法等之方法來實施者。為本案發明之化合物之例子可舉出K下之化合物： 10 - { (1R，2R，6S) -1-胺基-4-氮三環[6 * 1 . 0 ♦ ]壬-4-基} - 9 -氟-2 , 3 -二氫-3 - ( S )-甲基-7 -氧基-7 Η -吡啶并-[I 2 . 3 , d e ][1 s 4]苯并吗啩-6-甲酸； 8-胺基-10-{ (1R，2R , 6S) -1-胺基-4-氮三環[6 , L 0# ]壬 -4-基}-9-氟-2,3-二氫-3-( S)-甲基-7-氧基-7 H-¾ 啶并[1 ·2·3 - de][l，4]^ 并 -甲酸； 5-胺基-7-{(lR，2R，6S)-1-胺基-4-氮三環[6·10· ]壬- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -4 2 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

491849 kl B7 五、發明説明（夕：） 4- 基}-6-氟-l-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-8-甲基-7-1，4-二氯-4 -氧增嚇** 3 -甲酸； 5- 胺基-7-{(lR,2R，6S)-1-胺基-4_氮三環[6♦l♦{)♦0>Λ]壬-4-基}-6-氟-l-[2-(S)-氟-l-(R)-環丙基]-8-甲氧基-l，4-二氫-4-氧01咐-3-甲酸； 7-{(11?,21^6$)-1-胺基-4-氮三環[6,1,0.(^’(>]壬-4-基}-6 氟-1 - [2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]- 8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧疃啭-3 -甲酸； 7-{(112{?，65)-1-胺基-4-氮三環[6.1,0.0>^]壬_4-基}-6 氣 _1_[2-(S) -氣-1-(R) -環丙基]-8 -甲基-1，4-二氫-4-氧疃啭-3-甲酸； 7- {(lR,2R,6S)-l-胺基-4_氮三環壬 _4_基}-6 -氟- l-[2-(S)-氟- l-(R)-環丙基]-1,4-二氫-4-氧-1,8-萘啶-3 -甲酸； 8- {(1121^68)-1-胺基-4-氮三環[6*1,0,0^]壬-4_基}-1 -環丙基]- 7-氟-9-甲基-4-氧- 4H-疃Bf-3-甲酸； 10-{(1R,2R，6S)-卜胺基-4 -氮三環[6·1·0*02^]壬-4-基}- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9- 氟-3 -（S)-甲基-2Η,3Η，6Η -6_氧哌喃[2,3,4-1<1]疃啭-5- 甲酸。此等化合物具有Μ下之構造：

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）一43 491849 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（

本發明之化合物由於具有強大之抗菌功用，可用作人體、動物及魚類(ii醫藥，或農藥或食品之保存劑。在本發明之化合物被用作人體用之醫藥之場合，其給與量K成人1日計為在5〇Rtg至lg之範圍內，MIOOmg至300mg 之範圍內較佳。再者，動物用之給與量乃依給與之目的（治療或預防），待處置之動物之種類、大小，感染之病原i之種類、程度而不同，為其1日之劑量，通常按動物體重每kg計為在ling至 200mg之範圍內，而以5mg至lOOmg之範圍內較佳。該1日劑量按1日1次或分為2至4次給與。再者，1日劑量在必要時超過上逑量亦可。本發明之化合物對於成為各種感染症之原因之廣大範圍之微生物類顯示活性，而可治療、預防、或減輕此等病原體所引起之疾病。為本發明之化合物有效之细菌類或细菌樣微生物類可例示葡萄球菌屬、化膿鏈球菌、溶血鐽球菌、腸球菌、肺炎球菌、腺鍵球菌屬、淋菌、大腸菌、檸檬菌屬、志賀桿菌屬、肺炎桿菌、大腸桿菌屬、鋸桿菌屬、變形桿菌屬、綠膿菌、流行感冒菌、腺胞菌屬、屈曲桿菌屬、沙眼衣菌屬等。為此等病原體所引起之疾病，可例示毛囊炎，癤，癰， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-44 - 491849 A7 B7 五、發明説明（2) 丹毒，蜂巢炎，淋巴管（節）炎，瘭疽，皮下膿瘍，汗腺炎，集簇性痤瘡，感染性粉瘤，肛門周圍腿瘍，乳腺炎，外傷熱傷*手術創等之表在性二次感染，咽喉頭炎，急性枝氣管炎，扁桃炎，慢性枝氣管炎，枝氣管擴張症，瀰漫性汎綑枝氣管炎，慢性呼吸疾病之二次慼染，肺炎，腎孟腎炎，勝胱炎，前立腺炎，副睪丸炎，淋菌性尿道炎，非淋菌性尿道炎，膽囊炎，膽管炎，细菌性赤痢，腸炎，子宫附屬器炎，子宫内感染，巴多林氐腺炎，眼瞼炎，麥粒腫，淚囊炎，瞼板略炎，角膜漬瘍，中耳炎，副鼻腔炎，齒周組織炎，齒冠周圍炎，顎炎，腹膜炎，心內膜炎，敗血症，髓膜炎，皮虜感染症等。再者，（本發明之化合物）對於動物感染症之原因之各種黴生物例如艾歇利希菌屬（E s c h e r i c h i a )、沙門桿菌屬（S a Imonella)、巴斯德稈菌屬（Pasture 11a)、嗜血桿菌屬（He mophilus)、飽台氏桿菌屬（Bordetella)、葡萄球菌屬（St aphylococcus)、黴漿菌屬（Mycoplasma)等亦有效。為例示其具體疾病名稱，在鳥類方面可舉出大腸菌症、經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 雛白痢、雞副傷寒症、家禽霍亂、傳染性鼻炎、葡萄球菌症、黴漿菌慼染在等；在豬方面可舉出大腸菌症、沙門桿菌症、巴斯德稈菌在、嗜血桿菌感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、黴漿菌感染症等；在牛方面可舉出大腸菌症、沙門桿菌症、出血性敗血症、黴漿菌感染症、牛肺疫、乳房炎等；在狗方面可擧出大腸菌性敗血症、沙門桿菌感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等；而在貓方本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 45 - 491849 A 7 B7 五、發明説明（3) 面可擧出滲出性胸膜炎、勝胱炎、慢性鼻炎、嗜血桿菌感染症、小貓泄瀉、黴漿菌感染症等。含有本發明之化合物之抗菌製劑可依照給與法選擇適當之製劑而利用通常所用之各種製劑之製備方法來製備。至於本發明之化合物為主劑之抗菌製劑之劑型，可例示錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、香酒劑、油性或水性懸浮液等為口服用製劑。為注射劑，有時在製劑中使用安定劑、防腐劑、溶解輔助劑，另在容器內收容可含有此等輔肋劑之溶液後，藉凍結乾燥等手段製成固形製劑，Μ作為使用時配製之製劑亦可。再者，Μ —給與量收容於一容器亦可，或Κ多給與量收容於同一容器亦可。再者，為外用製劑，可例示溶液劑、懸浮液、乳濁液、軟膏、凝膠、乳劑、洗劑、Μ及噴霧劑等。經濟部中央標準局員工消費合作社印製為固形製劑，可連同活性化合物含有製劑學上所容許之添加物，而可依照需要選擇例如填充劑類或增量劑類、結合劑類、崩漬劑類、溶解促進劑類、潤濕劑類、潤滑劑類等之後予Μ混合，製劑化。為液體製劑，可擧出溶液、懸浮液、乳液劑等，而有時含有懸浮化劑、乳化劑等為添加劑。為本發明之化合物給與於動物之方法可例示，直接或混合於飼料等之後經口給與之方法；成為溶液後，直接或加入飲水、飼料，然後經口給與之方法；藉注射給與之方法等。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 46 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491849 A7 B7 五、發明説明（: 關於Μ本發明之化合物給與於動物為目的之製劑，可利用此領域通常所用之技術予Κ適當製成散劑、细粒劑、可溶解劑、糖漿劑、溶液劑、或注射劑。其次，揭示製劑處方例。 [表1] 製劑例1 [膠囊劑] 製劑例2 製劑例3 實施例3之化合锪 1 0 0 . 0 ra g 玉米澱粉 2 3 · 0 m g CMC鈣 2 2 * 5 m g 羥甲基纖維素 3 * 0 in g 硬脂酸鎂 1 . 5mg 合計 1 5 0 . 0 ra g 2 [溶液劑] 實施例2之化合物 1 〜1 0 g 乙酸或氫氧化納 0 ♦ 5 〜2 g 對羥苯甲酸乙酯 0 . lg 精製水 88♦9〜98♦4g 合計 lOOg 3 [飼料混合用散劑] 實施例2之化合物 1 〜1 0 g 玉米澱粉 98.5〜89*5g 輕質矽酐 0 . 5 g 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 47 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491849 A7 B7 五、發明説明（，5) 合計 1 〇〇 g [實施例] 其次，根據實施例及參考例說明本發明，但本發明並未受到此等例子之限制。 [參考例1] 7-1基-2-氧基-7-氮雙環 [3. 3.0]辛烷在室溫下，將三氟乙酸（385微升）加入一由2 -環戊烯-1 -酮（1 0毫升，1 2 0 %莫耳）及芊丁氧甲基三甲基矽烷基甲胺（ 41.9克，150毫莫耳）溶於二氯甲烷（300毫升）而成之溶液，而予K攪拌1 6小時。餾除二氯甲烷後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取之。其有機層經過飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫水。餾除溶媒後，所得之殘留物藉矽凝膠層析法（正已烷：乙酸乙酯=1 : 1)純化，而Μ黃色油狀物得到標題之化合物2 4 , 9 2 g (11 5 . 7毫莫耳，9 6 $ )。 h-NMRUOOMHz，CDC13) δ :1· 7 5-1. 8 3 (lH，m)，2· 08-2· 18(lH,m), 2· 24-2· 32(lH，m)，2 .3 7-2. 49 ( 2H, m), 2. 5 9-2. 64 (1H, m), 2. 6 7 (1H, dd, J = 2. 5, 9. 5Hz), 2. 8 5-2. 9 3 (1H, m), 3 .04(1H, dd, J = l. 5, 9. 5Hz), 3. 48(1H, df J = 13. 0Hz), 3. 61(1H, d, J = 13. 0Hz), 7. 21-7. 31 (5H，m) [參考例2 ] 氧羰基-2-氧基-7-氮雙環[3 · 3.0]辛烷在冰冷下，將节氧羰氯（5 . 1 4毫升，3 6 . 0毫莫耳）逐滴加入7-$基-2-氧基-7-氮雙環[3*3.0]辛烷（5.20克，24*2毫莫耳）之二氯甲烷（50毫升）溶液後，在室溫下攪拌24小時本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 48 - (讀先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

491849 A7 B7 五、發明説明（a) 。再次以冰冷卻後，逐滴添加芽氧羰氯（5+1 4毫升，36.0 毫莫耳）。餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷 :乙酸乙酯=1 : 1)純化，而K無色油狀物得到標題之化合物 4,52g (17.4毫莫耳，72¾)。 ^-NMR (400MHz, CDC13) δ :1. 80-1. 90 (lH,m), 2. 12-2. 2 2(1Η,πι), 2. 3 5-2. 3 9 ( 2H,m), 2 • 76(1Η, dt，J = 3· 5, 8. 5Ηζ), 3· 01-3· 11(1Η, m)，3·16-3· 2 6 (1Η，m)，3·61-3· 6 6 (1Η,m), 3 .6 9-3. 78 (lH,m), 5. 11-5. 12(2H,m), 7. 2 9-7. 3 8 (5H, m) [參考例3 ] 2-(N-$基-N-节氧羰基）胺基-7 - f氧羰基-7-氮雙環[3.3·0]辛-2-烯在冰冷下，將1ί胺（2. 08毫升，19.0毫莫耳）逐滴加入一由7-$氧羰基-2-氧基-7-氮雙環[3.3*0]辛烷（4.51克，經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 17. 4毫莫耳）、無水硫酸鎂（3· 5克）、Μ及四氫咬喃（50 毫升）所生成之混合物。予Μ攪拌1小時後，藉過濾除去不溶物，而濃縮濾液。使所得之殘留物溶於苯（60ml)後，對此添加三乙胺（4 · 8 8毫升，3 5 * 0毫莫耳）。然後，在冰冷下，對此添加三光氣（2.67克，9.0毫莫耳在室溫下攪拌1 小時後，藉”CEL ITE”（一種助濾劑）過濾除去不溶物，而濃縮濾液。使所得之殘留物溶於四氫吱喃（30毫升），而在冰冷下，使之逐滴加入节氧鈉（2 5 * 0毫莫耳）之四氫b夫喃（5 〇毫升）溶液。在室溫下予K攪拌30分鐘。在冰冷下，對此添加飽和氯化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取之。其萃取液經過水、餾和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鉍Pfok。餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)純本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -49 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491849 A7 B7 1· i i L ! 1 修正頁五、發明說明（47 ) 化’而以無色油狀物得到標題化合物2 . 2 2 g ( 1 0 · 3毫莫耳， 59%)。 [參考例4 ] 1_- ( N ·;基- N- y氧羯基）胺基- 4- ;氯羯某- 4-氮三環「6 · 1 · 0 · 〇2，61壬院在室溫下，將二乙鋅（1莫耳正己烷溶液20毫升，2〇〇毫莫耳）加入2-(N -苄基-N-苄氧羰基）胺基-7-苄氧羰基 -7 -氮雙環[3.3.0]辛-2-烯（920毫克，1.91毫莫耳）之二氯甲烷（5 0毫升）溶液後，對此逐滴添加二碘甲烷（3 . 〇 6毫升，3 8 · 0毫莫耳）。予以攪拌1 6小時後，對此添加飽和氯化銨水溶液而用乙酸乙酯萃取之。其有機層經過硫代硫酸鈉水溶液、餾和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫水。餾除溶媒後’將殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=3 : i ) 純化’而以無色油狀物得到標題化合物678毫克（丨.36毫吴耳’ 7 1 % )。 [參考例5 ] 1 -胺某-4 -氮三環「6 . 1 . 0 . 021 Ί千烷將20%氫氧化鈀碳（500毫克）加入1 - (N-苄基-N-苄氧羰基）胺基-4·苄氧羰基-4-氮三環[6.1.0.02’6]壬烷（675毫克，1.36毫莫耳）之甲醇（50毫升）溶液，而在氫氣氣氛下予以強力攪拌1 20小時。藉"CEL IΤΕ π過濾除去不溶物後，將濾液濃縮，而以無色油狀物得到標題化合物之粗產物。 [實施例1] 5-胺某-7-(1-胺基-4-氮三環『6. 1 .0.02’”千 -4 -基）-1-環丙基-6, S -二氟-1，4 -二氫-4-氧_啉-3 -甲酪 (0 . 5水合物）在室溫下，將5 -胺基-1-環丙基-6，7，8 -三氟-1，4 -二本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線一經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 50 491849 A7 u I i 11 R7 年月iL 修正買

一μ 二 I :—.._..— ~袖尤--— 五、發明說明Us ) ^^~ 氫-4-氧喹啉-3-甲酸（ 298毫克1 . 0毫莫耳）加入1 -胺基- 4-氮三環[6.1.0. 02’6]壬烷（206毫克，1.36毫莫耳）之乙腈 (1 0毫升）溶液後，予以加熱回流1 6小時。冷卻至室溫後，餾除乙腈。對殘留物添加鹽酸水溶液後，用氯仿予以洗滌。其水層藉氫氧化鈉水溶液使之呈鹼性後，用氫仿予以洗滌。然後，使此水層藉氫氧化鈉水溶液達到PH7 . 5後，用氯仿予以萃取。其萃取液藉無水硫酸鈉脫水後，餾除溶媒。對殘留物藉乙醇再行結晶。對所得之晶體藉2 -丙醇再行結晶，而以黃色晶體得到標題之化合物2 1毫克。 ^-NMR (40 0MHz, 0. lN-NaOD) δ ：〇. 0 6-0. 0 8 (2Η, m), 0. 3 0-0 . 6 2 (4Η, m), 0. 7 3-0. 7 5 (1Η, m)，1· 17-1. 21(1Η，m), 1. 2 7-1 . 3 6 ( 1 Η，m)，1·7 2-1· 7 7(1Η, ，2·10-2.17 (1Η，m)，2·73-2. 7 7 (1H, τη), 3. 0 0-3. 0 8 ( 1H, m), 3. 23-3. 31 (3H, m). 7. 68 (1H, s) 熔點：1 97 - 202°C (分解）元素分析：C21H22F2N4〇3.0.5H2〇理論値：C 59 . 28 ; H 5 . 44 ; N 1 3 . 17 實測値：C 59 . 43 ; H 5 . 40 ; N 12 . 90 [參考例ό ] (1R,5S卜7-苄基-2-氣某-7-氮雙環「3.3.〇1辛 -3-烯在室溫下，將三氟乙酸（154微升）加入一由（4R )-4-第三丁基二甲基矽烷基氧-2-環戊烯-1-酮（5.79克，27.3毫莫耳）及苄丁氧甲基三甲基矽烷基甲胺（15.4克，55.0毫莫耳）溶於二氯甲烷（100毫升）而成之溶液，而予以攪拌20分鐘。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取之本纸張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣訂---------線- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 51 491849 A7 B7 五、發明I明（：。其有機層經過飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫水。餾除溶媒後，所得之殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)純化，而Μ黃色油狀物得到標題之化合物4 . 2 1 g (19.7毫莫耳，72以。再者，使（1141^55)-7-节基-4-第三丁基二甲基矽烷基氧-2_氧基-7-氮雙環[3,3.0]辛烷與第三丁基二甲基矽醇成為混合物而得到3 . 1 0克。使所得之 (lR，4R，5S)-7-节基-4-第三丁基二甲基矽烷基氧-2-氧基-7-氮雙環[3.3.0]辛烷與第三丁基二甲基矽醇之混合物3.10 克溶於四氫呋喃（3 0毫升）後，在冰冷下對此添加氟化四丁銨之1M四氫呋喃（15毫升）溶液，而在室溫下予以攪拌20分鐘。將反應液注入水後，用乙酸乙酯萃取之。其有機層經過飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫水。餾除溶媒後，所得之殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)純化，而Μ無色油狀物得到標題化合物1 . 57g (7. 34毫莫耳）。 1H-NMR (40 0MHz, CDC1 J δ ：2.32(lH,t,J = 9.0Hz),2.37(lH,t,J = 9.0Hz),2.72-2.76(l Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 H, m), 2. 7 8 (1H, d, J = 9. 5Hz), 3. 10 (1H, d, J = 9. 5Hz), 3. 3 6-3. 41 (1H, m), 3. 51 (1H, dt J = 1 3.0Hz),3.60(lH,d,J = 13.0Hz),6.24(lH,dd,J = 1.0,5.5Hz),7.20-7.30(5H,m),7.56( 1H, dd, J = 2. 5, 5. 5Hz) (lR,4R，5S)-7-苄基_4-第三丁基二甲基矽烷基氧-2-氧基 7-氮雙環[3 , 3 , 0]辛烷 52 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 491849 A 7 B7 五、發明#明（⑴ ^-NMR (400MHz, CDC1J δ ：-〇. 01 (3Η, s), 0. 00 (3Η, s), 0. 81 (9Η, s) 2. 23 (1Η, ddt, J = l. 0 5t3.0,17.0Hz),2.33-2.38(2H,m),2.57(lH,dd,J = 5.5t17.0Hz),2.71-2.75(3H,m),3 .04(1H，d, J = 9. 0Hz), 3. 3 9(1H, d, J = 13. 0Hz)，3. 60(1H· d，J = 13· 0Hz), 4· 18-4. 20(1H, m ),7. 18-7. 27(5H,m) [參考例7 ] (11?,55)-7-节基-2-氧基-7_氮雙環[3,3,0]辛

I 將5¾鍩氧化鋁（700毫克）加人（lR,5S)-7-苄基-2-氧基-7 -氮雙環[3.3*0]辛-2-烯（1*57克，7.34毫莫耳）之乙酸乙酯（5 0毫升）溶液，而在氫氣氣氛下予Μ強力攪拌3 * 5小時。藉”C ELITE”過濾除去不溶物後，將濾液濃縮。其殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)純化，而K無色油狀物得到標題之化合物1 . 31克（6* 10毫莫耳，83¾)。 1H-NMR (40 0MHz, CDC13) δ : 1. 7 5-1. 8 3 (lH,m), 2. 0 8-2. 18(lH,m), 2. 2 4-2. 3 2 (lHf m), 2 .37-2. 49(2H,m), 2. 59-2. 64(lH,m), 2. 67(lH,dd, J = 2. 5, 9. 5Hz), 2. 85-2. 93(lH,m), 3 .04 (1H, dd, J = l. 5, 9. 5Hz), 3. 48 (1H, d, J = 13. 0Hz), 3. 61 (1H, dt J = 13. 0Hz), 7. 21-7. 31 (5H，m) 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 [參考例8](lR,5S)-7-苄氧羰基-2-氧基-7-氮雙環[3·3.0] 辛烷在冰冷下，將苄氧羰氯（4 . 2 8毫升，3 0 , 0毫莫耳）之二氯甲烷（15毫升）溶液逐滴加入（lR，5S)-7-f基-2-氧基-7-氮雙環[3·3.0]辛烷（1.31克，6.10毫莫耳）之二氯甲烷（20毫升）溶液後，在室溫下攪拌1 6小時。餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)純化，而Μ無色油狀物得到標題之化合物1 . 36克（5 . 24毫莫耳，86%)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）一 53 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491849 Α7 Β7 五、發明锐明（！） 1H-NMR(40 0MHz, CDC1J δ ： 1. 80-1. 90 (lHt m), 2. 12-2. 2 2 (1Η, m), 2. 3 5-2. 3 9 (2Η, m), 2 Ο • 76(1H，dt, J = 3. 5, 8. 5Hz)，3· 01-3· ll(lH,m), 3. 16-3· 26(lH，m)，3· 61-3. 66(lH，m)，3 .69-3.78(lH,m),5.11-5.12(2Htm),7.29-7.38(5H,m) [參考例g ] (1 ’R, 5’S)-螺[7’-苄氧羰基-7’-氮雙環[3.3. 0]辛烷-1，2夂2,5 -二氧伍圜] 將乙二醇（4.46毫升，80·0毫莫耳）及對甲苯磺酸•一水合物（190.2毫克，10毫莫耳）加入（1R,5S)-7-苄氧羰基-2 -氧基-7-氮雙環[3.3,0]辛烷（8.27克，31.9毫莫耳）之苯（ 100毫升）溶液。使用Dean-StarK裝置Μ除去所生成之水之同時予U回流3小時。冷卻至室溫後，將反應液注入飽和碳酸氫鈉水溶液。將此藉乙酸乙酯予Κ萃取。其有機層經過水、飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫水。餾除溶媒，而Μ無色油狀物得到標題化合物之粗產物9 . 7 1克（如化學計量）。經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR(400MHz, CDClg) δ :1.45-1. 5 3 (1Η, m), 1. 7 5-1. 8 3 ( 1Η, m), 1. 8 9-2. 01 (2Η, m), 2 .61(1H, dt, J = 5. 5, 9. 0Hz), 2. 74-2. 84 (1H, m), 3. 2 3-3 . 3 3 (1H, m), 3. 44-3. 6 2 (3H, m), 3 • 90-3· 92(4H,m), 5· 11-5. 14(2H，m)，7· 28-7· 37(5H，m) [參考例 1 0 ] (1 f R , 5 1)-螺[7 ^氮雙環[3 . 3 . 0]辛烷-1 , 2 ’ -2 , 5-二氧伍圜] 將10¾鈀碳（2 , 0克）加入粗產物（1 ’ R , 5 ’ S)-螺[7 ^节氧羰基-7’-氮雙環[3·3·0]辛烷-1,2夂2,5-二氧伍圜](9.71 克，31.9毫莫耳）之甲醇（200毫升）溶液，而在氫氣氣氛下本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ：Ζ97公釐） -54 - 491849 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（L:) 予Μ強力攪拌2小時。藉”CEL ITE”過濾除去不溶物後，將濾液濃縮，而Μ無色油狀物得到標題化合物之粗產物（ 5 * 1 7 克，3 (Κ 6 毫莫耳，9 5 % )。 h-NMRUOOMHz, CDC13) δ :1· 2 6-1. 34(lH，m)，1. 6 3-1 . 6 9 (lH，m), 1· 7 3-1. 80 (lH,m)，1 .93(1H, dq, J = 7· 5, 12. 5Hz), 2· 48-2· 53(1H，m)，2· 62-2· 71(2H, m)，2. 7 6(1H，dd, J = 8· (h ，12. 0Hz)，2. 9 2(1H，dd, J = 7. 0, 11. 0Hz)，3. 00(1H, dd，J = 4· 0, 12. 0Hz)，3. 88-3. 9 5 (4H， m) [參考例1 1 ] (11,51)-螺[7’-對大茴香酿基-7’-氮雙環[ 3, 3,0]辛烷-1,2’-2, 5-二氧伍圜在冰冷下，將對大茴香醯氯（6.82克，40.0毫莫耳）加入一由（11,51)-螺[7’-氮雙環[3.3,0]辛烷-1，2夂2, 5-二氧伍圜](5,17克，30 + 6毫莫耳）及三乙胺（6,97毫升，50.0 毫莫耳）溶於二氯甲烷（1 〇〇毫升）而成之溶液。在室溫下攪拌1小時後，將反應液注入10¾檸檬酸水溶液，然後用乙酸乙酯予Μ萃取。使其（萃取液之）有機層經過飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸納脫水。予Κ餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠層析法（氯仿：甲醇=50 : 1) 純化，而以無色油狀物得到標題之化合物9 . 0 2克（2 9 . 7毫莫耳，93¾)。 [參考例1 2 ] (lR，5S)-7-對大茴香醯基-2-氧基-7-氮雙環[ 3.3,0]辛烷使U’R,5’S)_螺[7’-大茴香醯基-7夂氮雙環[3,3,0]辛烷-1，2’-2,5-二氧伍園](9.02克，29*7毫莫耳）溶於80%乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝·

、1T .1¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 55 491849 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7五、發明説明（：!）酸（1 5 0毫升）後，予Μ回流2 . 5小時。冷卻至室溫後，餾除乙酸。對殘留物添加飽和碳酸氫納水溶液後，用乙酸乙酯予Κ萃取。其有機層經過飽和食鹽水洗縧後，藉無水硫酸納脫水。餾除溶媒，而Κ無色油狀物得到標題化合物之粗產物7 * 9 1克（如化學計量）。 [參考例1 3 ] (lR，5S)-2-(H-苄基-Ν-ΐ氧羰基）胺基-7-對大茴香醢基-2-氧基-7-氮雙環[3.3.0]辛_2-烯在冰冷下，將苄胺（3 * 8 2毫升，3 5 * 0毫莫耳）逐滴加入一由（1153)-7-對大茴香_基-2-氧基-7-氮雙環[3,3,0]辛烷之粗產物（7.91克，29.7毫莫耳），無水硫酸鎂（10克）， Κ及四氫呋喃（100毫升）所生成之混合物。予Κ攪拌1小時後，藉過濃除去不溶物，而濃縮濾液。使所得之殘留物溶於苯（ΙΟΟπιΙ)後，對此添加三乙胺（6.27毫升，45.0毫莫耳 )，然後在冰冷下，對此添加三光氣（4. 45克，15*0毫莫耳 )。在室溫下攪拌1小時後，藉”CELITE”過濾除去不溶物，而濃縮濾液。使所得之殘留物溶於四氫呋喃（30毫升），而在冰冷下，使之逐滴加入苄氧鈉（36 . 0毫莫耳）之四氫呋喃 (50毫升）。在室溫下予以攪拌30分鐘。在冰冷下，對此添加飽和氯化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取之。（其萃取液）經過水、餾和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸納脫水。餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯= 1 : 1)純化，而Μ無色油狀物得到標題之化合物（3 . 39g， 7 · 02毫莫耳，24¾)。 [參考例14] (1R,2R，6S)-1-(N_^基-N -苄氧羰基）胺基-4- (請先閱讀背面I注意事項再填寫本頁) -裝·

、1T -1¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56 491849 A7 B7 五、發明説明（4) 對大茴香薩基-4-氮三環[6,1,(K〇¥]壬烷在室溫下，將二乙鋅（1莫耳正己烷溶液20.0毫升，20.0 毫莫耳）逐滴加入一由（lR，5S)-2-(N-苄基-Ν-苄氧羰基）胺基-7-大茴香釀基-7-氮雙環[3.3·0]辛-2-烯（3.39克， 7*02毫莫耳）及二碘甲烷（3.06毫升，38*0毫莫耳）溶於二氯甲烷（50毫升）而成之溶液，而予Κ攪拌16小時。對此反應液添加飽和氯化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取之。其有機層經過硫代硫酸鈉水溶液、餾和食鹽水洗灘後，藉無水硫酸鈉脫水。餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)純化，而Κ無色油狀物得到標題之化合物2*64克（5*32毫莫耳，76¾) [參考例15](1R，2R,6S)-1-第三丁氧羰胺基-4-對大茴香醯基-4-氮三環[6.1.0. 0#]壬烷經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將10%鈀碳（2·0克）加入（1R，2R,6S)-1-(N -苄基-N -苄氧羰基）胺基-4-對大茴香醯基-4-氮三環[6·1·0·0#]壬烷（ 2.64克，5.32毫莫耳）之甲醇（100毫升）溶液，而在氫氣氣氛下予Κ強力攪拌15小時。藉” CE LITE”過濾除去不溶物後，將濾液濃縮。使所得之殘留物與三乙胺（1 . 39毫升， 1〇.〇毫莫耳）一起溶於二氯甲烷（50毫升）後，在室溫下對此添加碳酸二第三丁酯（2 . 1 8克，1 0毫莫耳），而攪拌2小時。濃縮後，將殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 2)純化，而K無色油狀物得到標題之化合物9 7 0毫克（2.60毫莫耳，491)。 [參考例16] (1R，2R , 6S) -1-第三丁氧羰胺基-4-對甲氧苄基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -57 - 491849 Α7 Β7 五、發明説明（> :3 ) -4 -氮三環[6·1·(Κ0 J ]壬焼在冰冷下，將甲硼烷-四氫呋喃錯合物之1莫耳四氫呋喃溶液（7.0毫升，7,0毫莫耳）逐滴加入（1R，2R，6S)-1-第三丁氧羰胺基-4-對大茴香醯基-4-氮三環[6.1. (K0#]壬烷 (970毫克，2.60毫莫耳）之四氫呋喃（20毫升）溶液，而在室溫下攪拌1小時。在冰冷下，對反應液加水，而使過剩之甲硼烷-四氫呋喃錯合物分解。然後對此添加1 fT氫氧化鈉水溶液（1 0毫升）後，回流6小時。冷卻至室溫後，用乙醚萃取之。其萃取液藉無水硫酸鈉脫水後，餾除溶媒，將殘留物藉矽凝膠層析法（氯仿：甲醇=20 : 1)純化，而K無色油狀物得到標題之化合物45 3毫克（1 . 26毫莫耳，481)。 [參考例17](1R,2R，6S)-卜第三丁氧羰胺基-4-氮三環[6, 1 . 0 , 0 ^ ]壬烷經濟部中央標準局員工消費合作社印製將10¾鈀碳（400毫克）加入（1R，2R，6S)-1_第三丁氧羰胺基-4-對甲氧苄基-4-氮三環[6.1·0.〇¥]壬烷（453毫克， 1.26毫莫耳）之甲醇（20毫升）溶液，而在加壓（5kg/Cm2 ) 氫氣之氣氛下予以強力攪拌3 0小時。藉” C E L I T E ”過濾除去不落物後，將濾液濃縮，而以無色油狀物得到標題之化合物286毫克（1*20毫莫耳，95¾)。 [參考例1 8 ] (1R，5S)-2-(Ν-ΐ基-N-苄氧羰基）胺基-7-苄氧羰基-7-氮雙環[3.3.0]辛-2-烯在冰冷下，將苄胺（5 46微升，5 . 0毫莫耳）逐滴加入一由 (1R,5S)_7-^氧羰基-2-氧基-7-氮雙環[3,3·0]辛烷（1*0 克，3 · 8 6毫莫耳）、無水硫酸鎂（1 · 5克）·、Μ及四氫呋喃本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）一 58 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491849 A7 B7 五、發明説明（6) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (1 5毫升）所生成之混合物。予K攪拌1小時後，藉過濾除去不溶物，而濃縮濾液。使所得之殘留物溶於苯（1 5 m 1 )後，對此添加三乙胺（ 7 53微升，35. 0毫莫耳）。然後，在冰冷下，對此添加三光氣（534毫克，1 . 8毫莫耳）。在室溫下攪拌1小時後，藉”CE LITE”過濾除去不溶物，而濃縮濾液。使所得之殘留物溶於四氫呋喃（1 0毫升），而在冰冷下，使之逐滴加入苄氧鈉（5 . 0毫莫耳）之四氫呋喃（5毫升）溶液。在室溫下予K攪拌3 0分鐘。在冰冷下，對此添加飽和氯化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取之。其萃取液經過水、餾和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸納脫水。餾除溶媒後，使所得之殘留物溶於二氯甲烷（1 5毫升），對此添加三乙胺 (1.25毫升，9.0毫莫耳）及4-二甲胺基咐：啶（50毫克）後，在室溫下對此逐滴添加乙酐（6 6 0黴升，7 0毫莫耳）。在室溫下予K攪拌3 0分鐘後，將反應液注入1 0纟檸檬酸水溶液，而用乙酸乙酯萃取之。其有機層經過飽和碳酸氫納水溶液、飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫水。餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)純化，而Μ無色油狀物得到標題之化合物1 + 0 7 g (2 . 2 2毫莫耳，58¾) ^ [參考例1 9 ] (lR,2R,6S)-l-(N-^i?基-H-苄氧羰基）胺基-4- 平氧羰基-4-氮二環[6·1··0·0 ’ ]壬燒在室溫下，將二乙鋅（1莫耳正己烷溶液10.0毫升，10.0 毫莫耳）逐滴加入一由（lR，5S)-2-(N-苄基-Ν-苄氧羰基）胺基-7-苄氧羰基-7-氮雙環[3.3·0]辛-2-烯（1*07克，2*22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ κ _ 491849 Α7 Β7 五、發明説明（刀毫莫耳）及二碘甲烷（1.57毫升，19·5毫莫耳）溶於二氯甲烷（1 5毫升）而成之溶液，而予Μ攪拌1 6小時。對此反應液添加飽和氯化銨水溶液後，用乙酸乙酯萃取之。其有機層經過硫代硫酸鈉水溶液、餾和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫水。餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷 :乙酸乙酯=3 : 1)純化，而以無色油狀物得到標題之化合物785毫克（1·5δ毫莫耳，71%)。 [參考例 20](1R，2R,6S)-1-胺基-4-氮三環[6.1.0. 0^]壬烷將10¾鈀碳（800毫克）加入（1R,2R,6S)_1- (N-苄基-N-苄氧羰基）胺基-4-苄氧羰基-4-氮三環[6 壬烷（785 毫克，1.58毫莫耳）之甲醇（30毫升）溶液，而在氫氣氛下予以強力攪拌9小時。藉” C E L I T E ”過濾除去不溶勸後，將濾液濃縮，而K無色油狀物得到標題化合物2 8 3毫克。 [參考例21]螺[7f-苄氧羰基-7^氮雙環[3_3.0]辛烷-1，2’ -2,5-二氧伍圜] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製將乙二醇（4 4. 6毫升，8 0 0毫莫耳）及對甲苯磺酸·一水合物（951毫克，5毫莫耳）加入7-苄氧羰基-2-氧基-7-氮雙環[3,3.0]辛烷（90·69克，350.9毫莫耳）之苯（800毫升）溶液。將此混合物使用Dean-St ark裝置Μ除去所生成之水之同時予Μ加熱回流3小時。將反應液冷卻至室溫後，予以注入飽和碳酸氫鈉水溶液。將此藉乙酸乙酯予Κ萃取，其有機層經過水、飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸納脫水。餾除溶媒，而Μ無色油狀物得到標題化合鞠之粗產物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）一 60 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491849 A7 B7 i.; 五、發明説明（ 164, 15 克（ 343毫莫耳，98$)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1h-NMR(40QMHz，CDClq) δ :1· 45-1. 53(lH，m)，1. 75-1. 83(lH，m)，1· 89-2· Ql(2H,m)，2 .61(1H, dt, J = 5. 5, 9. 0Hz), 2. 74-2. 84(lH,m), 3. 23-3. 33(lH,m), 3. 44-3. 62(3H,m), 3 .90-3. 92 (4H,m), 5. 11-5. 14(2H.m), 7. 28-7. 3 7 (5H,m) [參考例22]螺[71 -氮雙環[3. 3,0]辛烷-1,2’-2, 5-二氧伍圜] 將10¾鈀碳（15克）加入螺[7^苄氧羰基-7^氮雙環[3.3* 0]辛烷-1,2^2,5-二氧伍園]之粗產物（104*15克，343毫莫耳）之甲醇（1 〇〇〇毫升）溶液，而在氫氣氣氛下予K強力攪拌2小時。藉”CELITE”過濾除去不溶物後，將濾液濃縮，而K無色油狀物定量地（如化學計量）得到標題化合物之粗產物。 h-NMRUOOMHz，CDC13) δ :1· 26-1· 34(lH,m)，1· 6 3-1. 6 9 (lH，m)，1. 7 3-1. 80 (lH，m), 1 • 93(1H，dq，J = 7· 5, 12· 5Hz)，2· 48-2· 5 3 (1H，m)，2· 62-2· 71 (2H，m)，2· 7 6 (1H，dd，J = 8. 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,12.0Hz), 2. 92(lH,dd, J = 7. 0, 11. 0Hz), 3. 00(lHfdd, J = 4. 0, 12. 0Hz), 3.88-3. 95(4H, m) [參考例23]螺[7’-氮雙環[3.3.0]辛烷-1，2’-2,5-二氧伍圜]L ( + )-酒石酸鹽（F 1 ) 將螺[7’-氮雙環[3. 3.0]辛烷-1,2’-2, 5_二氧伍圜 ](39* 46克，233毫莫耳）之甲醇（200毫升）溶液加人L( + )-酒石酸（34·97克，233毫莫耳）之甲醇（550毫升）溶液，而予Μ加熱回流2小時後，濾取所沈積之晶體（2 7 + 7 0克）。使本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -61 一經濟部中央標準局員工消費合作社印製 491849 A7 B7 五、發明説明（、:)）此晶體懸浮於甲醇（3 8 0毫升）中，而予Μ加熱回流2小時後，濾取所沈積之晶體（29.7 3克）。使此晶體懸浮於甲醇 (3 0 0毫升）中，而予Μ加熱回流6小時後，濾取所沈積之晶體（26♦49克）。 1H-NMR(40 0MHz, D2〇) δ :1. 4 3~1. 51(1Η, m), 1. 7 3-1. 81(1Η, m),1.8 9-2.0 5 (2Η,m),2.8 4-2· 91 (1Η，m)，2· 9 5 —3· 0 7 (2Η, m), 3· 26-3· 3 5 (2Η，m)，3· 42 (1Η, dd, J = 8· 0, 11· 5Ηζ)，3· 97 (4Η, s), 4. 47(2Η, s) [參考例2 4 ]螺[7’-對大茴香醯基-7’-氮雙環[3,3.0]辛烷 -1，2 f-2, 5-二氧伍園](F1) 在冰冷下，將螺[7 1 -氮雙環[3 . 3 , 0]辛烷-1 , 2 ^2，5-二氧伍圜]L ( + )-酒石酸鹽（48 · 7克，153毫莫耳）加入2N氫氧化鈉水溶液（300毫升）及四氫呋喃（400毫升）。繼之，對此逐滴添加對-大茴香醸氯（34.12克，200毫莫耳）之四氫呋喃（100毫升）溶液後，在室溫下攪拌1小時。將其有機層分離後，使之經過10¾檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗滌，然後，藉無水硫酸鈉脫水。餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)純化，而以無色油狀物得到標題之化合物45 . 23克（149毫莫耳，97¾)。本例產物之TLC及1 H-NMR之數據均與上文所示之參考例11之產物之該項數據一致。再者，依照下逑條件下之Η P L C分析結果得知，本例產物之光學純度為98.4%ee。 ♦ Η P L C條件管柱；DAICEL CHIRALCEL AD;0.46x25cm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 491849 A7 B7 五、發明説明（t:U) 移動層；己烷：乙醇=1 : 2 流量：0 . 5毫升/分鐘撿測：UV ( 254ηιπ) [參考例25]螺[7’-對大茴香釀基-7氮雙環[3. 3,0]辛烷 -1，2 f -2，5-二氧伍圜] 在冰冷下，將對-大茴香_氯（1 7 . 1克，1 0 0毫莫耳）加入一由螺[7^氮雙環[3.3,0]辛烷-1,2^2,5-二氧伍圜 ](15·5克* 91.8毫莫耳）及三乙胺（20*9毫升，150毫莫耳）溶於二氯甲烷（ 300毫升）而成之溶液。在室溫下攪拌30分鐘後*將此注入1 0 S：檸檬酸水溶液。用乙酸乙酯予Μ萃取，使其有機層經過飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫水。餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠層析法（氯仿：甲醇=5 0 : 1)純化，而Μ無色油狀物得到標題之化合物27, 6克（90.9毫莫耳，99¾)。 [參考例26]( +)-7-對大茴香醯基-7-氮雙環[3,3,0]辛烷 (F1) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使嫘[7f-大茴香醢基-7 1氮雙環[3.3,0]辛烷-1,2^2，5 -二氧伍圜](27·6克，90.9毫莫耳）溶於80¾乙酸（450毫升）後，予Μ加熱回流2 . 5小時。將反應液冷卻至室溫後，餾除乙酸。對殘留物添加飽和碳酸氫鈉水溶液後，用乙酸乙酯萃取之。其有機層分離經過飽和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫水。餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)鈍化，而Κ無色油狀物得到消旋變體之標題化合物24. 1克（如化學計量）。本例產物之TLC及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）一 63 一 491849 A7 B7 五、發明説明（ 1 H-NMR之數據均與上文所示參考例12之產物之該項數據一致。再者，藉下述條件之HP LC施行本例產_之光學活性物質之分離純化，而得到高極性之光學活性勸質（F 1) 1 0 ♦ 1 克（4 2 % )及低極性之光學活性物質（F 2 ) 9 ♦ 6 9克（4 0 % )。 * Η P L C條件管柱；D A IC E L C Η I R A L C E L A D ; 2 X 2 5 c m 移動層；己烷：乙醇：甲醇=1 : 1 : 1 流量：5毫升/分鐘檢測：UV (254η®) F1 ; [a]：p=77,l(c = (K18，甲醇，T=23,7°C) F2 ; [oc]》：一 69.2(c = 0.29，甲醇，T=23.7°C) 將上述光學活性物質（F 1及F 2 )依照上文所述之參考例i 3 、14、15、16、17衍導至1-第三丁氧羰胺基-4-氮三環 [6.1·0·0^] (F1 及 F2)壬烷。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [實施例2]10-{(11{,2163)-1-胺基_4_氮三環[6.1,〇(^4 - ~ --~ ]壬- 4 -基}-9-氟-2,3-二氫-3-（$)-甲基-7-氧基~7卜咐腔 ' " —------- 并[1，2, 3-de] [1,4]苯并曙啩-6-甲酸基 -7卜吡啶并[1,2,3-(^][1,4]苯并曙畊-6-甲酸*8{^_| 物（329毫克，1·〇毫莫耳）加入一由（1R,2R，6S)-1〜第三丁氧羰胺基-4-氮三環[6.1.0.〇¥]壬烷（？1;286毫克，1〇八 ^ * c 〇毫莫耳）及三乙胺（3 48微升，2.5毫莫耳）溶於二gj礙（3 在室溫下，將9,10-二氟-2,3-二氫-3 -（S)-甲基〜7 一氧本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 64 491849 A7 B7 五、發明説明U: :2) 毫升）而成之溶液，而在室溫下攪拌1 5小時。餾除三乙胺後，加水，而濾取所沈積之晶體。對所得之晶體添加90¾ 甲醇（3 0毫升）及三乙胺（5毫升）後，將其混合锪加熱回流5 小時。餾除甲醇後，對殘留物添加1 0 %擰檬酸水溶液，然後用氯仿萃取之。其有機層經過飽和食鹽水洗滌，而藉無水硫酸鈉脫水後，予K餾除溶媒。使所得之殘留物溶於二氯甲烷（5毫升）後，在冰冷下對此添加三氟乙酸（1 0毫升）。在室溫下攪拌1小時後，予K濃縮。對所得之殘留物添加鹽酸水溶液。用氯仿予以洗滌後，藉氫氧化納水溶液使其p Η成為7 . 8，然後用氯仿萃取之。藉無水硫酸鈉脫水後，餾除溶媒。所得之殘留物藉2-丙醇再行結晶，而Μ黃色晶體得到標題之化合物124毫克（0. 31毫莫耳，31¾)。 ^-NMR (40 0MHz, 0. lN-NaOD) δ : 0. 46-0. 5 4 (1Η, m), 0. 5 5 (1Η, dd, J = 5. 0, 8. 5Hz), 1.23( 1H, dt, J = 4. 0, 8. 5Hz))f 1. 41(3H, d, J = 7. 0Hz), 1. 71-1. 83 (2H, m), 2. 2 2-2. 3 2 ( 1H, m), 2 .66(1H,q,J = 8. 5Hz),3.13-3.17(1H,m), 3.46(1H, t, J = 9.0Hz), 3. 70-3.81 (2H,m),4.1 9-4. 2 5(lH,m), 4. 38-4. 41(lH,m), 4. 47-4. 54 (lH,m), 7. 4 3 (1H, d, J = 13. 5Hz), 8. 2 2 (1H ,s) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) [a]D =_93.00(c = (K30，IN氫氧化鈉水溶液，T=24.0°C) 熔點：216_221°C (分解）元素分析值：C 2 i H 2 2 F N 3 0 4 理論值：C 63.15;H 5.55; N 10.52 實測值：C 62,90;H 5.63; N 10,22 [實施例 3] 10-{ (1R , 2R，6S) -1-胺基氮三環[6 . 1 . 0 . Ο#’ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -65 - 491849 A7 B7 五、發明説明（A3) ]壬-4-基）-9-氟-2,3-二氫-3-（3)-甲基-7-氧基-71]-吡啶并[1，2,3 - de][l，4]苯并曙畊-6-甲酸在室溫下，將9,10-二氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧基 -7^1-咐陡并[1，2，3-de] [1,4]苯并曙哺-6-甲酸* BF2紺合物（74毫克，（K 225毫莫耳）加入一由（1R,2R,6S)-卜胺基 -4-氮三環[6,1.0,0 M]壬烷（73,6毫克，0,533毫莫耳）及三乙胺（74.3微升，0.533毫莫耳）溶於二甲亞碾（3毫升）而成之溶液，而在室溫下攪拌5小時。餾除溶媒後，對殘留物添加90¾甲醇（40毫升）及三乙胺（1毫升），然後將其混合物加熱回流3小時。餾除甲醇後，對所得之殘留物添加鹽酸水溶液。用氯仿予K洗滌後，藉氫氧化鈉水溶液使其p Η成為7 . 4，然後用氯仿萃取之。藉無水硫酸鈉脫水後，餾除溶媒。所得之殘留物藉乙醇再行結晶，而以黃色晶體得到標題之化合物6 9毫克（0 , 1 7 3毫莫耳，7 7纟）。本例產物之1 Η -NMR及比旋光度之數據均與上述之實施例1之數據一致。元素分析值：C 2 i H 2 2 F Ν 3 0 4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製理論值：C63.15;H 5.55; Ν 10.52 實測值：C 62.98;H 5.77; N 10.43 [實施例4]10-{1_胺基-4-氮三環[6.1,0.0#]壬-4-基}-9-氟-2,3-二氫-3-（S)-甲基-7-氧基-7H-^ 啶并[1,2,3-de] [1 , 4]苯并噚叻-6-甲酸（F2) 在室溫下，將9,10-二氟-2,3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧基 -7H-^啶并[1 , 2，3-de] [1 , 4]苯并曙岍-6-甲酸♦ BF2鉗合物（526毫克，1·6毫莫耳）加入一由（1S,2S,6R)-1-第三丁本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）一 66 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 491849 A7 B7 五、發明説明U 4) 氧羰胺基-4-氮三環[6.1.0*0’ ]壬烷（F2;395毫克，1.66 毫莫耳）及三乙胺（557黴升，4.0毫莫耳）溶於二甲亞碾（3 毫升）而成之溶液，而在室溫下攪拌1 5小時。餾除三乙胺後，加水，而濾取所沈積之晶體。對所得之晶體添加90% 甲醇（3 0毫升）及三乙胺（5毫升）後，將其混合物加熱回流5 小時。餾除甲醇後，對殘留物添加1 0 $檸檬酸水溶液，然後用氯仿萃取之。其有機層經過飽和食鹽水洗滌，而藉無水硫酸鈉脫水後，予K餾除溶媒。使所得之殘留物溶於二氯甲烷（5毫升）後，在冰冷下對此添加三氟乙酸（1 0毫升）。在室溫下攪拌1小時後，予Μ濃縮。對所得之殘留物添加鹽酸水溶液。用氯仿予以洗滌後，藉氫氧化納水溶液使其ρ Η成為7 . 8，然後用氯仿萃取之。藉無水硫酸鈉脫水後，餾除溶媒。所得之殘留物藉2-丙醇再行結晶，而Μ黃色晶體得到標題之化合物180毫克（0. 45毫莫耳，28¾)。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^-NMR (40 0MHz, 0. IN-NaOD) δ : 0. 46-0. 54 (1Η, m), 0. 5 5 (1Η, dd, J = 5. 0, δ. 5Hz), 1. 23 ( 1Η,dt, J=4.0,8.5Hz)),1. 39(3H,d, J=7.0Hz),1.71-1.83(2H,m),2.22-2. 32(1H,m), 2 .66(1H，q，J = 8· 5Hz)，3· 13-3.17(1H,m)，3.46(1H, t, J = 9.0Hz)，3.70-3.81 (2H,m),4.1 9-4. 2 5(lH,m), 4. 38-4. 41(lH,m), 4. 47-4. 54 (lH,m), 7. 41(lH,d, J = 14. 0Hz), 8. 20 (1H ，s) [a]p =_6*41(c = 0.39，IN氫氧化鈉水溶液，T = 24.2°C) 熔點：176-180 °C (分解）元素分析值：C 2 ^ H 2 2 F N 3 0 4 理論值：C 6 3 . 1 5 ; H 5 . 5 5 ; N 1 0 . 5 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -67 491849

c C 15/ 农 rp 補五、發明說明（65 ) 實測値：C 6 3 . 0 1 ; Η 5 . 6 5 ; N 1 0 . 2 9 [實施例5 ] 7-_{ 1 :胺基·4-氮三環「6 . 1 . 0 . 02,61千-4-基卜6-氬二(S)-氟環丙基11,4-二氣-8-甲氣基-4-氧 -甲酸（F 1 ) ( 0 · 5水合物）在室溫下，將6,7 -二氟-l-[2-(S)-氟- l- (R) -環丙基]1，4 -二氫-8 -甲氧基-4-氧喹啉-3 -甲酸· BF2鉗合物（433 毫克’ 1.2毫莫耳）加入一由1-第三丁氧羰胺基-4-氮三環 [6. 1.0.〇2’6]壬烷（ρ1; 3〇〇毫克，1.66毫莫耳）及三乙胺 (697微升，5.0毫莫耳）溶於二甲亞硕（3毫升）而成之溶液’而在室溫下攪拌1 5小時。餾除三乙胺後，加水，而濾取所沈積之晶體。對所得之晶體添加90%甲醇（30毫升）及三乙胺（5毫升）後，將其混合物加熱回流5小時。餾除甲醇後，對殘留物添加10%檸檬酸水溶液，然後用氯仿萃取之。使其有機層經過飽和食鹽水洗滌。藉無水硫酸鈉脫水後，予以餾除溶媒。使所得之殘留物溶於二氯甲烷（5毫升），而在冰冷下對此添加三氟乙酸（1 0毫升）。在室溫下攪拌1小時後，予以濃縮。對所得之殘留物添加鹽酸水溶液。用氯仿予以洗滌後，藉氫氧化鈉水溶液使其pH成爲 7 . 8，然後用氯仿萃取之。藉無水硫酸鈉脫水後，餾除溶媒。所得之殘留物藉2 -丙醇再行結晶，而以黃色晶體得到標題之化合物180毫克（0.41毫莫耳，34%)。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11-----訂--------I *^赢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 68 491849 A7 B7 五、發明説明（謂） 4-NMRUOOMHz，0. IN-NaOD) δ :0· 5 6-0. 60 (2H，m)，1. 2 5-1· 3 5 (3H, m), 1· 41-1· 5 2(1H， m), 1· 7 2 (1H，ddd, J = 4. 0, 9. 0, 13· 0Hz)，1· 81 (1H，dd，J = 8· 5, 12. 5Hz)，2· 2 6-2. 34 (1H，m )，2. 70(1H, q, J = 8. 0Hz)，3· 2 3(1H，d，J = 10. 5Hz), 3. 45(1H，t，J = 9. 5Hz)，3. 5 3(3H，s)，3 .7 9-3. 84(2H，m)，3. 9 5(1H，dt，J = 5. 5, 9· OHz)，4· 9 6 (1H，ddd，J = 5. 5, 8· 5, 6 3. 5Hz)，7· 5 9(1H，d，J = 14· 5Hz)，8· 3 2(1H，d，J = 3· 5Hz) [α]ϊ> =_69,39(c = 0.49，氫氧化鈉水溶液，T = 24*4°C) 熔點：1 46-1 59 °C (分解）元素分析值：C22H23F2N3〇4* 5H20 理論值：C 59,99;H 5.49; N 9.54 實測值：C 59.79;H 5.27; N 9·49 [實施例6]5-胺基-7-{1-胺基-4-氮三環[6.1.0,0 M]壬-4-基}-6-氟-1-[2-(3)-氟-1-（10-環丙基]1，4-二氫-8-甲基-4-氧疃啭-3-甲酸（F1) 在室溫下，將卜第三丁氧羰胺基-4-氮三環[6.1.0, 0# 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ]壬烷（F1; 498毫克，2,09毫莫耳）及三乙胺（5毫升）加入二甲亞碾（10毫升）後，對此添加5-胺基-6, 7-二氟-1-[2-(S) -氟-1 -（R)-環丙基]1，4-二氫-8-甲基-4 -氧唾嚇-3 -甲酸（625毫克，2*0毫莫耳），而在120°C之外溫下攪拌15小時。餾除三乙胺及二甲亞諷後，添加10¾檸檬酸水溶液，然後用氯仿萃取之。藉無水硫酸鈉脫水後，予Μ餾除溶媒。對所得之殘留物添加濃鹽酸，用氯仿予Κ洗滌後，藉氫氧化鈉水溶液使其ρ Η成為7 . 8，而用氯仿萃取之。藉無水硫酸鈉脫水後，餾除溶媒。所得之殘留物藉2-丙醇再行結晶，而Μ黃色晶體得到標題之化合物74毫克（0. 17毫莫耳，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 69 491849 A7 B7 五、發明説明（ η 7) 9¾) 0 ^-NMR (40 0MHz, 0. lN-NaOD) δ :0. 47 (1H, d, J = 4. 5Hz), 0. 5 6 (1H, dd, J = 4. 5, 8. 0Hz), 0. 9 2-1. 0 3 (1H, m), 1. 24-1. 26 (1H, m), 1. 3 6-1. 46 (1H, m), 1. 6 2-1. 1. 6 7 (1H, m), 1. 74(1H, dd, J = 8. 0, 12. 0Hz), 2. 17-2· 2 6(1H，m)，2. 61(1H，q，J = 7·5Hz), 2.8 7(1H,d,J = 9.5Hz),3 .11(1H, t, J = 9.0Hz), 3. 6 9-4.0 3 (3H,m),4. 6 0-4. 9 9 (1H,m),8.20 (1H,d, J = 3.5Hz) 元素分析值：C22H24F2N4〇3 理論值：C 6 1 ♦ 3 9 ; H 5 · 6 2 ; N 1 3 ♦ 0 2 實測值：C 6 1 · 5 9 ; H 5 ♦ 6 4 ; H 1 2 ♦ 7 7 [參考例2 7 ] (lR,5S)-2-(N-苄基-Η-ΐ氧羰基）胺基-7-對大茴香醯基-7-氮雙環[3. 3.0]辛-2-烯；參考例13所示方法之另一種合成方法在冰冷下，將苄胺（10.9毫升，100毫莫耳）之四氫呋喃 (50毫升）溶液逐滴加入一由（lR,5S)-7-對大茴香醯基-2- 氧基-7-氮雙環[3,3,0]辛烷（20·72克，79.9毫莫耳）、無水硫酸鎂（2 0克）、Μ及四氫呋喃（2 0 0毫升）所生成之混合經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 榭。予Κ攪拌1小時後，藉過濾除去不溶物，而濃縮濾液。使所得之殘留物溶於二氯甲烷（100ml)後，對此添加 N，N-二甲基苯胺（15 . 2毫升，120毫莫耳）。然後在冰冷下，對此滴加氯甲酸苄酯（17.13毫升，120毫莫耳）。在室溫下攪拌2小時後，將反應液加入1 N鹽酸水溶液後，用乙酸乙酯萃取之。（其萃取液）經過飽和碳酸氫鈉水溶液、餾和食鹽水洗滌後，藉無水硫酸鈉脫水。餾除溶媒後，將殘留本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -70 一 491849 A7 B7 五、發明説明（物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1)純化，而Μ 無色油狀物得到標題之化合物3 1 . 6 4g (6 5 , 5毫莫耳，8 2 % )。 [參考例28] (1R，2R，6S)-1-第三丁氧羰胺基-4-對甲氧苄基 -4-氮三環[6 . 1 . 0 . 0# ]壬烷；參考例16所示之方法之另一種合成方法

在冰冷下，將氫化鋁鋰（1 . 3 7克，3 6毫莫耳）加入（1 R , 2 R ,6S)-1-第三丁氧羰胺基-4_對大茴香醯基-4-氮三環[6.1,0 Μ • 0 ]壬烷（13·40克，35·98毫莫耳）之四氫呋喃（200毫升）溶液。將此在室溫下攪拌1小時。在冰冷下，對反應液依次滴加水（1 * 3 7毫升）、1 5纟氫氧化鈉水溶液（1 . 3 7毫升）、水（4. 11毫升）。在室溫下攪拌18小時後，藉”CEL ΙΤΕ”過濾除去不溶物。濃縮其濾液後，將殘留物藉矽凝膠層析法（氯仿：甲醇=2 0 : 1)純化，而Μ無色油狀物得到標題之化合物8.24克（23.00毫莫耳，5«)。 [參考例2 Θ ] (lR,5S)-2-(N-芊基-Η-苄氧羰基）胺基-7-苄氧羰基-7-氮三環[3·3.0]辛-2-烯在冰冷下，將氫化鋁鋰（1 . 3 7克，3 6毫莫耳）加入（1 R , 5 S ) -1-第三丁氧羰胺基-4-對大菌香醯基-4-氮三環[6,1.0,0 ]壬烷（13.40克，35*98毫莫耳）之四氫呋喃（200毫升）溶液後，在室溫下攪拌1小時。在冰冷下*對此依次滴加水 (1 · 3 7毫升）、1 5冑氫氧化鈉水溶液（1 . 3 7毫升）、水（4 · 11毫升）。在室溫下攪拌18小時後，藉”CELITE”過濾除去不溶物。濃縮其濾液後，將殘留物藉矽凝膠層析法（氯仿：甲醇=2 0 : 1)純化，而K無色油狀物得到標題之化合物8 . 2 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）請先閱讀背之注一意 Ι-. 參·、裝經濟部中央標準局員工消費合作社印製 71 491849 A7 B7 五、發明説明〇克（ 23. 00毫莫耳，5U)。 [參考例3 0 ] 11-氮-11-苄基-四環[7,3. 14,70私0]十三碳-5_ ，尨_2-酮在室溫下，將苄丁氧甲基三甲基矽烷基胺（4 . 5 9克，

giL 16. 4毫莫耳）加入三環[5*2. 1.0 Μ癸-4, 8-二烯_3_酮（ Synthesis, 1 994 , 687 ) (2.00克，13 · 7毫莫耳）之二氯甲烷（15毫升）溶液，而在室溫下對此添加三氟乙酸（15微升），在同溫下予K攪拌2小時，而在5 0 °C溫度下攪拌1 6小時。對此添加10¾檸檬酸，分離有機層，而對水層添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷予Μ萃取後，其有機曆藉無水硫酸鈉脫水，而餾除溶媒後，得到粗製之標題化合物 3 · 40克（89¾)。本產物特別未予純化即用於下一反應。 4-NMR(CDC13) δ :1. 38(1H，d，J = 8· 3Hz)，2. 18-2.2 2(1Η，ιη),2.3 2-2·37(3Η，ιη),2·44-2· 48(1H, m), 2. 63-2· 68 (2H, m), 2· 88 (1H, d, J = 7. 8Hz), 3· 00-3· 06(2H，m), 3. 20-3· 22( lH,m), 3. 47(2H, AB-q, J = 13. 2Hz), 6. 0 6-6. 0 8 (lH,m), 6. 15-6. 17(lH,m), 7. 2 2-7. 31(5 H,m).

[參考例3 1 ] 7-苄基-2-氧基-7-氮雙環[3. 3,0]辛-3-烯將1卜氮-11-苄基-四環[7,3*1〜70^〇]十三碳-5-烯-2-酮 (3.40克，12. 17毫莫耳）之苯醚（70毫升）溶液在220 °C溫度下攪拌20分鐘。然後對此添加苯醚（130毫升），而在2201 溫度下攪拌2 0分鐘。冷卻至室溫後，對此添加乙醚，而用 1 0 %檸檬酸水溶液萃取之。合併水層，經過二氯甲烷洗滌 _後，對此添加碳酸氫鈉，然後添加飽和碳酸氫鈉水溶液， I紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐) 一~ 讀先閱讀背面之注· 意項：

訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -72 - 491849 A7 B7 9L 11

91。！· U 修正I 五、發明說明（70 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以使呈鹼性後，用二氯甲院予以萃取。其有機層藉無水硫酸鈉脫水，餾除溶媒後，將殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )純化，而得到標題化合物1 · 4 5 g ( 5 6% )。 ^-NMRiCDClg) δ :2. 31 (1Η, t, J = 8. 8Hz). 2. 3 6 (1H, t ^ = 8· 8Hz) f 2* 7 1 2* 7 5 (1H> * 2*

7 9(1H. d. J = 9. 3Hz), 3. 10(1H, d, J = 9. 3Hz), 3. 3 6-3. 41 (1H, m), 3. 5 5(2H, AB-q, J-13. 2H z), 6. 24 (1H. d. J = 5. 4Hz), 7. 2 0 - 7. 3 5 ( 5 H,ni), 7. 5 5 (1H, dd. J = 3.0, 5. 8Hz) [參考例：3 2 ] 7 -苄某--氣其 7 -氣雙環「3 · 3 · 0 ]圭直將5%铑氧化鋁（ 700毫克）加入7-苄基-2-氧基-7-氮雙環 [3.3.0]辛-3-烯（1.45克，6.78毫莫耳）之乙酸乙酯（50毫升）溶液，而在氫氣氣氛下予以強力攪拌3 . 5小時。藉 "CELITE"過濾除去不溶物後，將濾液濃縮。其殘留物藉矽凝膠層析法（正己烷：乙酸乙酯=1 : 1 )純化，而以無色油狀物得到標題之化合物1 . 2 2克（5 . 7 0毫莫耳，8 4%)。本例產物之TLC及1H-NMR之數據均與前述參考例1之產物之數據一致。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 [實施例7 ] 7-U-胺某-4-氮三環f6.1.0.02’Ί壬-4-基レ6-氟-l-「2-(S)-氟·l-(R卜環丙某l-8-甲某-1.4-二氫-4-氣 D奎啉-3 -甲酸（0 . 5水合物、使（1R，2R，6S)-卜第三丁氧羰胺基-4-氮三環[6 . 1 . 0 . 02’6] 壬烷（1 · 20毫莫耳）溶於二甲亞硕（1 · 2毫升）後，對此添加 6,7-二氟-1-[2-(3)-氟-1-(1^)-環丙基]1，4-二氫-8-甲基 -4-氧喹啉-3 -甲酸· BF2鉗合物（3 4 5毫克，1 . 00毫莫耳）及本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 73 491849 A7 B7 五、發明説明（請先閲讀背面之注* 意事項- 再— 楨寫本頁三乙胺（0」6 7毫升），而在氮氣氣氛下予Μ攪拌1 3 2小時。餾除溶媒後，對殘留物加水，然後濾取所沈積之黃色晶體，而用水冼之。對殘留物添加90¾甲醇（50毫升）及三乙胺 (2毫升）後，將混合物加熱回流3小時。餾除甲醇後，對所得之殘留物在冰冷下滴加濃鹽酸（1 0毫升），然後在室溫下攪拌1小時。對反應液加水（2 0毫升），而用氯仿洗滌（3 0毫升X 3 )後，藉氫氧化納水溶液調整P Η為1 2 + 0，繼之藉1 N鹽酸調整ρ Η為7 . 4，而用氯仿（1 5 0毫升X 3 )萃取之。將合併之有機層藉無水硫酸納脫水，過濾後，在減壓下濃縮其濾液。所得之殘留物藉初步TLC分離純化，其粗產拗藉乙醇再行结晶而純化後，減壓乾燥而得到黃色粉末狀之標題化合物5 1毫克（1 2 % )。 ^-NMR (40 0MHz, 0. INNaOD) δ : 0. 5 9-0. 6 7 ( 2Η, m), 1. 3 7-1. 40 (1Η, m), 1. 5 7-1. 6 5 (1Η, m), 1· 80-1· 89(2H, m)，2· 37-2· 41(1H，m)，2· 5 3(3H，s), 2· 77-2· 85 (1H，m)，3· 04-3· 09( lH,m), 3. 2 7-3. 3 6 (lH,m), 3. 8 3-3. 9 3 ( 1H, m), 4. 0 5-4. 11 (1H, m), 5. 04 (1H, brd, J = 58. 1 9Hz),7.71(1H,d, J = 14. 16Hz), 8. 44(1H, d, J = 3. 41Hz). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製元素分析值：C 2 2 H 2 3 F 2 N 3 0 3 * (K 5 H 2 0 理論值：C 6 2 ♦ 2 5 ; H 5 ♦ 7 0 ; N 9 · 9 0 實測值：C 6 2 ♦ 0 5 ; H 5 . 5 4 ; N 9 . 6 1 [表2] 5 菌/化合锪（實旛例編號） 1

,c ο 1 i , N I H J S 0.003 ^ 0*003 ί 0.003 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 74 491849 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 · 003 0,006 0,003 0.10 0,025 0.006 0.05 0.10 0.003 0.10 0,05 0*05 0,20 0.20 0.10 0*20 0 * 05 0 . 05 0 * 05 0.20 0 .05 0*006 0 . 025 0*013 0 . 05 0*20 0.013 7 ^ 0 , 003 ^ 0.003 ^0.003 ^ 0.003 ^ 0.003 0,025 0.013 S 0 . 003 五、發明説明（T2) S , f 1 exne 1 i，2A 5503 Pr*vulgaris，08601 Pr』irabi lis, IFO-3849 Ser* raarcescens, 10100 Ps«aeruginosa,32104 Ps.aeruginosa,32121 Ps.maltophi1ia,11D-1275 S.aureus,209F S.epiderinidis, 5 6 5 0 0 Str*pyogenes, G - 3 6 Str.faeca1i s,ATCC-1 9433 S*aureus,870307 S.pneumoiae,J24 菌/化合物（實施例編號） E.co1i,N IHJ S,f1exne1i,2A 5503 Pr.vulgaris,08601 Pr ,niirabi 1 is, IFO-3849 Ser.marcescens, 10100 Ps*aeruginosa,32104 Ps* aeruginosa, 32121 Ps^maltophi 1 ia, 11D-1275 S*aureus,209P S,epiderHiidis,56500 Str♦pyogenes，G-36 ^ 0.003 0 . 006 0*006 0 . 025 0.10 ^0.003 6 ^ 0 . 003 ^ 0*003 0.025 0.003 0.025 0.013 0.05 0-025 0.10 0 .05 0 .025 0 .025 0,025 0,025 0 .003 0,003 0.003 0*003 0.003 0 .003 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 75 491849 A7 B7 五、發明説明（7:!)

Str,faecalis,ATCC-19433 S*aureus,870307 S*pneumoiae,J24 S (表中，E.coli:大腸稈菌；Pr.vulgaris:普通變形稈菌 ;Pr.mirabilis:奇異變形桿菌；Seriarceseens:萎垂桿菌；Ps.aeruginosa :綠膿桿菌；S.aureus:金黃色葡萄球菌；S * e p i d e r m i d i s :表皮葡萄轉菌；Str*pyogenes:釀 _鏈球菌；S t r . f a e c a 1 i s :糞鏈球菌；S . p n o i a e :肺炎葡萄球菌。） [發明之效果] 本發明之化合物對革蘭陰性菌及革蘭陽性菌均具有廣大之優異抗菌力，尤其對疃諾酮耐性菌亦顯示強大之抗菌活性之同時兼具良好之體內動態及安全性，而作為抗菌性化合物有用。 *013 0,013 ,05 0*013 * 003 ^ 0.003 請閱讀背之注- 意事項

f 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印掣本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 76

Claims

491849 \ /X- ——^ 本卞If享圍 Α8 Β8 C8 D8 ΐ. V』修正 | 丄ν—WX 1.一種由下式（I)所示之化合物、其鹽、暨該化合物或其鹽之水合物， Rl (CH,)n. A NO {式中，R1及R2各別獨立表立氫原子 R3、R4、R5、R6及R7表示氫原子， X1表示下式 (式中，R8及R9表示氫原子，m表示1之整數）之部分構造 η表示1之整數， Q爲下式所示之部分構造 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

COOV [式中，R11表示可擁有鹵原子之C: R12表示氫原子， R13表示氫原子或胺基環狀烷基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 491849 .儲 C8 ____ 六、申請專利範圍 X2表示鹵原子， A1表示式（II)所示之部分構造 Υ Π (式中，X3表示氫原子、鹵原子、Ci-6烷基，或Ci-6烷氧基’ 再者，此X3與上述Rn —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可，而如此形成之環含有氧原子爲構成環之原子，再者，該環擁有G烷基爲取代基，且整體爲6圓環）， Y表示氫原子，或Cl-4院基]}。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽、暨該化合物或其鹽之水合物，其中該式（I)中之Q爲9 -氟-2 ,3 -二氫 -3 - ( S )-甲基-7 -氧基-7H -吡啶并[1，2，3 - d e ] [ 1，4 ]苯并# 哄-6-甲酸-10 -基者。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽、暨該化合物或其鹽之水合物，其中該式（I)中之Q爲6-氟-l-[2-(S)-氟-1-(R) -環丙基]-8 -甲氧基-1，4 -二氫-4-氧喹啉-3-甲酸 -7-基者。 4 .如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽、暨該化合物或其鹽之水合物，其中該式（I)中之Q爲6•氟-1-[2_(S)_ 氟-1-(R) -環丙基]·8 -甲基-1，4 -二氫-4-氧卩奎啉-3-甲酸 -7-基者。 5 .如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽、暨該化合物或其鹽之水合物，其中該式（I)中之Q爲5 -胺基_6_氟本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線< 2 491849 A8 B8 • C8 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •l-[2-(S) -氟-1-(R) -環丙基]-8·甲基-1，4 -二氫·4 -氧喹啉-3-甲酸-7-基者。 6 ·如申請專利範圍第1或3項之化合物、其鹽、暨該化合物或其鹽之水合物，其中R11表示擁有鹵原子爲取代基之環丙基者。 7 ·如申請專利範圍第6項之化合物、其鹽、暨該化合物或其鹽之水合物，其中擁有鹵原子爲取代基之環丙基爲 1，2 -順鹵環丙基者。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物、其鹽、暨該化合物或其鹽之水合物，其中擁有鹵原子爲取代基之環丙基爲在立體化學上單一之取代基者。 9 .如申請專利範圍第8項之化合物、其鹽、暨該化合物或其鹽之水合物，其中擁有鹵原子爲取代基之環丙基爲 (lR，2S)-2-鹵環丙基者。 1 0 .如申請專利範圍第9項之化合物、其鹽、暨該化合物或其鹽之水合物，其中擁有鹵原子爲取代基之環丙基中之該鹵原子爲氟原子者。經濟部智慧財產局員工消費合作杜印制衣 1 1 . 一種含有下式（I )所示之化合物、其鹽或含有該化合物或其鹽之水合物爲有效成分之抗菌性醫藥組成物，

{式中，R1及R2各別獨立表示氫原子， R3、R4、R5、R6及R7表示氫原子，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491849 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 X1表示下式

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (式中，R8及R9表示氫原子，m表示1之整數）之部分構造 η表示1之整數， Q爲下式所示之部分構造 R13〇

[式中，R11表示可擁有鹵原子之C〃6環狀烷基’ R12表示氫原子， . R13表示氫原子或胺基， X2表示鹵原子， A1表示式（Π )所示之部分構造 Ύ π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，X3表示氫原子、鹵原子、C!-6烷基或Ci-6烷氧基，再者，此X3與上述R11 —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可，而如此形成之環含有氧原子爲構成環$ 原子，再者，該環擁有C!-3烷基爲取代基，且整體爲6[β 環）， Υ表示氫原子，或烷基]}。 1 2 . —種由下式所示之化合物及其鹽，本紙張尺度適用f國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) -----~- 491849 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (CH2)n. x’- NO' [式中，R111表示氫原子，苄基，苄氧羰基，或第三丁氧羰基， R2、R3、R4、R5、R6及R7表示氫原子， X1表示下式 (式中，R8及R9表示氫原子，m表示1之整數）之部分構造 η表示1之整數， · Q’爲苄氧羰基或對甲氧苄基]。 1 3 . —種由下式所示之化合物及其鹽， (CH2)n. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X1*· NH [式中，R111表示氫原子，苄基，苄氧羰基或第三丁氧羰基 R2、R3、R4、R5、R6及R7表示氫原子， X1表示下式本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 491849 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (式中，R8及R9表示氫原子，m表示丨之整數）之部分構造 η表示1之整數]。 1 4 · 一種製造喹諾酮化合物之方法，其特徵爲，將下式 X1· NQ' i [式中，R111表不氫原子，苄基，苄氧羰基或第三丁氧羰基 R2、R3、R4、R5、R6及R7表示氫原子， X1表不下式 (式中，R8及R9表示氫原子，m表示1之整數）之部分構造， η表示1之整數， Q·爲苄氧羰基或對甲氧苄基] 所示之化合物、其鹽或該化合物或其鹽之水合物予以除去 Q ’，而單離純化後，使之與下式（丨Ζ） --------------------訂-------— 線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

COOY1 [式中，X2表示鹵原子， X4表示鹵原子， Υ1表示氫原子、Cl -4院基 -B( Y11 )Y12 或式（IV ) (IV) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 6 491849 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (式中γ12表示氟原子）所示之含硼取代基， R11表示可擁有取代基之c3-6環狀烷基， R12表示氫原子， R13表示氫原子或胺基， A1表示式（Π )所示之部分構造 T D (式中，X3表示氫原子、鹵原子、已-6烷基、或烷氧基，再者，此X3與上述R11 —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可，而如此形成之環含有氧原子爲構成環之原子，再者’該環擁有3烷基爲取代基，且整體爲6圓環）] 所示之化合物在三級胺化合物之存在下進行反應，然後施行保護基之脫除者。 15· —種製造喹諾酮化合物之方法，其特徵爲，使下式

[式中，RU1表示氫原子，苄基，苄氧羰基或第三丁氧羰基， R2、R3、R4、R5、R6及R7表示氫原子， X1表示下式

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----- ------I I --------訂---I---*"·線» (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 7 491849 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 (式中’R8及R9表示氫原子，m表示1之整數）之部分構造 η表示1之整數] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 所示之化合物、其鹽或該化合物或其鹽之水合物與式（瓜

COOY1 [式中，x2表示鹵原子， X4表示鹵原子， Y1表示氫原子、Ci-4院基或式（IV) -B( Y11 )Y12 (IV) (式中Υ11及Υ12表示氟原子）所示之含硼取代基， R11表示可擁有取代基之C3-6環狀烷基， R12表示氫原子， R13表示氫原子或胺基， A1表示式（Π )所示之部分構造 Υ π 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (式中，X3表示氫原子、鹵原子、烷基、或C^6烷氧基，再者，此X3與上述R11 —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可，而如此形成之環含有氧原子爲構成環之原子，再者，該環擁有C!-3烷基爲取代基，且整體爲6圓環）] 所示之化合物在三級胺化合·物之存在下進行反應，然後施本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 8 491849 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍行保護基之脫除者 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 9