WO1998018783A1

WO1998018783A1 - Derives d'amine tricycliques

Info

Publication number: WO1998018783A1
Application number: PCT/JP1997/003842
Authority: WO
Inventors: Makoto Takemura; Hisashi Takahashi; Kenichi Kimura; Rie Miyauchi; Hitoshi Ohki; Katsuhiro Kawakami
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1996-10-25
Filing date: 1997-10-23
Publication date: 1998-05-07
Also published as: AU4723197A; DK0947513T3; TW491849B; DE69729213T2; CN1103769C; EP0947513B1; DE69729213D1; EP0947513A1; US6384050B1; PT947513E; CN1242011A; ES2221040T3; US6586604B2; US20010037030A1; KR100531967B1; ATE267191T1; KR20000052784A; EP0947513A4

Description

明細書

三環性ァミン誘導体技術分野

本発明は医薬、動物薬、水産用薬、または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に関し、さらにこの化合物を含有する抗菌薬、抗菌性製剤に関する。背景技術

キノロン系合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤として多くの化合物が臨床の場に共されている。

近年、臨床の場ではキノ口ン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつある。例えば /3—ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（MRSA) の如くキノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性の菌であっても、さらにキノロン系合成抗菌剤に低感受性の菌も増加している。したがって、臨床の場で有効性がさらに高い薬剤が望まれている。

さらに、非ステロイド性の抗炎症剤との服用による痙攣の誘発や、あるいは光毒性等の副作用が明らかとなっており、より安全性の高いキノ口ン系合成抗菌剤の開発も求められている。発明の開示

かかる事情に鑑み、本願発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供すベく鋭意研究した。その結果、次に述べる式（I ) で表される三環性ァミン誘導体およびその塩、これらの水和物が、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して幅広い優れた抗菌力を有し、とりわけ MRSAを含むキノロン耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すとともに、良好な体内動態および安全性を兼ね備えていることを見出し本発明を完成した。

すなわち本願発明は、下記の式（I ) で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物に関する：

(式中、 R ¹および R ²は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わすが、

このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく、

R³は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、力ルバモイル基、炭素数 1から 6のァルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、または炭素数 1から 6のアルキルチォ基を表わすが、

このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、および炭素数 1から 6のァルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく、

R ⁴および R ⁵は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表わすが、

R⁶および R ⁷は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、

X ¹は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造 ⁸

、_R9

(式中、 R ⁸および R⁹は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、 mは、整数の 1または 2を表わす。）

または、部分構造

(式中、 R ' °は、水素原子、ホルミル基、炭素数 2から 5のァシル基、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わす。）

を表わし、

nは、整数の 1または 2を表わし、

Qは、下記式で表わされる部分構造を表わす。

[式中、 R ¹ 'は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有して

差替え用紙（規則 26) いてもよいへテロアリール基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、または炭素数 1から 6のアルキルァミノ基を表わし、

R ^{1 2}は、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすが、この R ' ²と上記の R ^{1 1}とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1力、ら 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。

R ^{1 3}は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、または炭素数 1力、ら 6のアルコキシル基を表すが、

このうちのァミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、および炭素数 2から 5のァシル基からなる群の置換基から選ばれる、 1または 2の置換基を置換基として有していてもよい。

X²は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、

A ¹は、窒素原子、または式 ( I I )

X³ H

(式中、 X³は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シァノ基、ノヽロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のァルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、

このうちのァミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、および炭素数 2から 5のァシル基からなる群の置換基から選ばれる、 1または 2の置換基を置換基として有していてもよく、

さらにこの X³と上記の R ¹ 'とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。）

で表わされる部分構造を表わす。

A²および A³は、各々、窒素原子、または炭素原子を表わすが、 A²および A³とこれら結合している炭素原子とは、部分構造

> C = C(A' -) -N(R' ' ) - または、部分構造

>N-C(A' =) =C(R' ' ) - (ここで、『〉』は窒素原子または炭素原子へ 2の結合があることを意味する。以下同様。）

を形成する。

Yは、水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキンメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5_インダニル基、フタリジニル基、 5-アルキル- 2-ォキソ -1, 3-ジォキソ一ル -4 -ィルメチル基、 3 -ァセトキシ- 2-ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7 のアルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキル基を表わす。 ] }

さらに本願発明は下記の各々にも関するものである。すなわち、

式（ I ) において、 Qが、式

または、式

で表わされる構造である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物式（ I ) において、 Qが、式

で表わされる構造である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；式（ I ) において、 Qが、 9-フルォロ- 2， 3-ジヒドロ- 3- (S)-メチル - 7-ォキソ - 7H- ピリド [1.2.3- de] [1.4]ベンゾォキサジン- 6-カルボン酸- 10-ィル基 [次式にこれを示す] ：

である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物式（I) において、 Qが、 6-フルォロ- 1- [2- (S)-フルォロ- 1-(R)-シクロプロピル ]-8-メトキシ- 1,4-ジヒドロ- 4-ォキソキノリン -3-カルボン酸- 7-ィル基 [次式にこれを示す] ：

である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I) において、 Qが、 6-フルォ口- i-[2-(S)-フルォロ- 1-(R)-シクロプロピル ]-8-メチル - 1，4-ジヒドロ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸- 7-ィル基 [次式にこれを示す] ：

である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I) において、 Qが、 5-ァミノ- 6-フルォ口- 1- [2- (S)-フルォロ- 1- (R)-シク口プロピル]- 8-メチル -1,4-ジヒドロ -4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸- 7-ィル基 [次式にこれを示す] ：

である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) において、 X¹が次式で表される部分構造である、上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物：

、R⁹

(式中、 R⁸および R⁹は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、 mは、整数の 1または 2を表わす。）；

式（I ) において、 R⁸および R⁹が水素原子であり、 mが 1である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) において、 nが整数の 1である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) において、 nが整数の 1であって、かつ、 X¹が次式で表される部分構造である、上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物：

. 、_R9

(式中、 R⁸および R⁹は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、 mは、整数の 1または 2を表わす。）：

R⁸および R⁹が水素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

差替え用紙（規則 26) mが 1である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

R⁸および R⁹が水素原子であり、 mが 1である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) の化合物が、立体化学的に単一な化合物である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

R ^{1 1}が、ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基が、 1， 2-シス-ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基が、立体化学的に単一な置換基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基が、（1R，2S) - 2-ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基のハロゲン原子が、フッ素原子である上記の化合物およびその塩、それらの水和物；

R³、 R\ R⁵、 R⁶、および R⁷が、いずれも水素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

nが 1である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

式（I ) において、 X 'が次式で表される部分構造である、上記の化合物、その塩

、およびそれらの水和物：

差替え用紙（規則 26) R^Bおよび R⁹が、いずれも水素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

さらに、 mが 1である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

ITおよび R²が、いずれも水素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分としてを含有することを特徴とする医薬；

上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分としてを含有することを特徴とする抗菌薬；

上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分としてを含有することを特徴とする感染症の治療薬；

上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を投与することを特徴とする疾病の治療方法；

上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を投与することを特徴とする感染症の治療方法；

上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする医薬の生産方法；

上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする抗菌薬の生産方法；

上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする感染症治療薬の生産方法；

上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物の医薬の生産のための使用；上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物の抗菌薬の生産のための使用；上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物の感染症治療薬の生産のための使用；

次式で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物：

[式中 R ' ^{1 1}は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、またはァミノ基の保護基を表わし、

R²は、水素原子、または炭素数 1力、ら 6のアルキル基を表わすが、

ここで R ^{1 1 1}および R²のアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6 のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく、

R⁴および R⁵は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表わすが、

R⁶および R⁷は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、

X ¹は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造

1 1

差替え用紙（規則 26) ⁸1

、_R9

m

(式中、 R⁸および R⁹は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、 mは、整数の 1または 2を表わす。）

または、部分構造

-R 1 0

/

(式中、 R^{1 Q}は、水素原子、ホルミル基、炭素数 2から 5のァシル基、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わす。）

を表わし、

nは、整数の 1または 2を表わし、

Q'は、ァミノ基の保護基を意味する。 ] ；

ァミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基類、置換基を有していてもよいァラルキルォキシカルボニル基類、置換基を有していてもよいァシル基類、置換基を有していてもよいアルキル基類、置換基を有していてもよぃァラルキル基類およびシリル基類からなる群の基から選ばれる保護基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

ァミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、 2， 2, 2-トリクロ口エトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、パラニトロべンジルォキシカルボニル基、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホノレミル基、ベンゾィル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、卜リフエニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2, 2, 2-トリクロ口エトキシメチル基、卜リメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル

1 2

差替え用紙（規則 26) 基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフヱニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

R^{1 1 1}および Q'が同一の保護基ではない上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

nが 1である上記の化合物、その塩、それらの水和物；

R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R^e、および R⁷がいずれも水素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

X¹が部分構造

である上記の化合物、その塩、それらの水和物；

mが 1である上記の化合物、その塩、それらの水和物；

次式で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物：

[式中 R' ^uは、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、またはァミノ基の保護基を表わし、

R²は、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わすが、

ここで R' ^{1 1}および R²のアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6

1 3

差替え用紙（規則 26) のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく、

X ¹は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造

8つ

. 、_R3

または、部分構造

1 差替え用紙（規則 26) N-R¹¹

(式中、 R ^{1 D}は、水素原子、ホルミル基、炭素数 2から 5のァシル基、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わす。）

を表わし、

nは、整数の 1または 2を表わす。 ] ；

ァミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルポ二ル基、 2, 2, 2-トリクロ口エトキンカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、ノ、°ラメ卜キンべンジルォキシカルボニル基、パラニトロベンジルォキンカルボニル基、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミノレ基、ベンゾィル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフヱニルメチル基、メ卜キシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2， 2， 2 -トリクロ口エトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三プチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフヱニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物； nが 1である上記の化合物、その塩、それらの水和物；

R\ R³、 R\ R^s、 R\ R⁷がいずれも水素原子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；

X ¹が部分構造 ⁸

. 、_R9

m

(式中、 R ⁸および ITは、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、 mは、整数の 1または 2を表わす。）

である上記の化合物、その塩、それらの水和物；

mが 1である上記の化合物、その塩、それらの水和物；

次式で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物：

[式中 R ^{1 1 1}は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、またはァミノ基の保護基を表わし、

は、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わすが、

ここで R ' ^{1 1}および R²のアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6 のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく、

1 6

差替え用紙（規則 26) ITおよび R⁵は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表わすが、

X ¹は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造

R⁸

または、部分構造

-R 1 α

(式中、 R '。は、水素原子、ホルミル基、炭素数 2から 5のァシル基、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わす。）

を表わし、

ηは、整数の 1または 2を表わし、

Q'は、ァミノ基の保護基を意味する。 ]

の Q'を除去し、所望により単離精製した後、化合物（H I) ：

1 7

差替え用紙（規則 26)

[式中、 X²は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、

X⁴は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフエニルスルホニル基、または炭素数が 1力、ら 3の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基を表わし、

Υ¹は、水素原子、フエ二ル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5-インダニル基、フタリジニル基、 5-アルキル -2-ォキソ -1, 3-ジォキソーノレ- 4-ィルメチル基、 3 -ァセトキシ- 2-ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7 のアルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキル基であるか、または式（IV)

-B(Y^M )Y' ² (IV)

(式中、 Y¹ 'および Y^{1 2}は、フッ素原子、または炭素数 2から 4のアルキルカルボ二ルォキシ基を表わす。）

で表わされるホウ素含有置換基であり、

R' ¹は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリール基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、または炭素数 1から 6 のアルキルァミノ基を表わし、

R' ²は、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすが、

この R' ²と上記の R ' ¹とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。

R ' ³は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、

A ¹は、窒素原子、または式 ( I I )

X³ Π

さらにこの X³と上記の R ' ¹とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、' 酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。）

で表わされる部分構造を表わす。 ]

または式（V ) で表される化合物：

(式中、 X²、 X ⁴、 R "、 R ^{1 2}、 R ^{1 3}、 A ¹ , および Yは、先の定義と同じである。）；とを、塩基存在下に反応させ、さらに所望により脱保護を行うことを特徴とするキノロン化合物の製造方法；

次式で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物：

[式中いは、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、またはァミノ基の保護基を表わし、

R²は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わすが、ここで R ' ^{1 1}および R²のアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6 のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく、

このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、および炭素数 1から 6のァルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していて

2 0

差替え用紙（規則 26) もよく、

X ¹は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造

81

、_R9

(式中、 R^eおよび R⁹は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、 mは、整数の 1または 2を表わす。）

または、部分構造

I -R^{1 0}

/

を表わし、

nは、整数の 1または 2を表わす。 ]

と、式（I I I) で表される化合物：

2 1

差替え用紙（規則 26)

[式中、 X²は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、

X⁴は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフニニルスルホニル基、または炭素数が 1から 3の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基を表わし、

Y¹は、水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ピバロィルォキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5-インダニル基、フタリジニル基、 5-アルキル- 2-ォキソ -1， 3-ジォキソール -4-ィルメチル基、 3 -ァセトキシ- 2-ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7 のアルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキル基であるか、または式（IV)

-B(Y^M )Y' ² (IV)

(式中、丫ぉょびま、フッ素原子、または炭素数 2から 4のアルキルカルボ二ルォキシ基を表わす。）

で表わされるホウ素含有置換基であり、

R¹ 'は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリール基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、または炭素数 1から 6 のアルキルァミノ基を表わし、

R^{1 2}は、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすが、

この R^{1 2}と上記の R ^uとは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。

R ^{1 3}は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、

A ¹は、窒素原子、または式 ( I I )

Π

X³

このうちのァミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、および炭素数 2から 5のァシル基からなる群の置換基から選ばれる、 1または 2の置換基を置換 Sとして有していてもよく、

さらにこの X³と上記の R ^{1 1}とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。）

で表わされる部分構造を表わす。 ]

または式（V ) で表される化合物：

(式中、 X²、 X⁴、 R ^M、 R ^{1 2}、 R ' ³、 k、、および Yは、先の定義と同じである。）とを、塩基存在下に反応させ、さらに所望により脱保護を行うことを特徴とするキノロン化合物の製造方法；

等である。

本願発明の式（I ) で表される化合物の置換基について述べる。

置換基 R 'およびは、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキルチオ基、および炭素数 1から 6のアルキルォキシ基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。

ここでアルキル基としては、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。

アルキル基が水酸基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また、水酸基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数 3までのものがよく、ヒドロキシメチル基、 2-ヒドロキシェチル基、 2-ヒドロキシプロピル基、 3-ヒドロキシプロピル基等が好ましい。

アルキル基がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数 1力、ら 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパ一フルォロ置換までのいずれでもよい。モノフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、トリフルォロメチル基、 2, 2, 2-トリフルォロェチル基等を例示することができる。

アルキル基がアルキルチオ基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素

2 4

差替え用紙（規則 26) 数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基も炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオェチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数 3までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、ェチルチオメチル基、メチルチォェチル基を挙げることができる。

アルキル基がアルコキシル基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のレ、ずれでもよく、アルコキシル基も炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルコキシル基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシェチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシル基も炭素数 3までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキンメチル基、メトキシェチル基を挙げることができる。

置換基 R³は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、力ルバモイル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすが、このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。

ハロゲン原子としてはフッ素原子または塩素原子が好ましい。

アルキル基としては、炭素数 1力、ら 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよい力好ましくはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。

アルコキシル基としては、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメトキシル基、エトキシル基である。

アルキルチオ基としては、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチルチオ基、ェチルチオ基である。

水酸基が炭素数 1から 6のアルキル基上の置換基として存在する場合、アルキル基は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また、水酸基の置換位置は、ァルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基の置換した炭素数 1から 6のアルキル基として好ましいものは、ヒドロキシメチル基、 2 -ヒドロキシェチル基、 3-ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。

ハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。アルキル基は、直鎖状または分枝状のいずれのものでよい。

アルコキシル基を有する炭素数 1力、ら 6のアルキル基では、いずれのアルキル基部分も直鎖状または分枝状のものでよく、アルコキシメチル基またはアルコキシェチル基が好ましい。さらに好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基、 2-メトキシェチル基を挙げることができる。

置換基 R⁴および R⁵は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1から 6 のアルキル基または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表わすが、このうちのァルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数 1から 6のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよい。

ハロゲン原子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。

アルキル基としては、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状の、ずれでもよい力く、好ましくはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基およびィソプロピル基であ。。

アルコキシル基としては、炭素数 1力、ら 6の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメトキシル基、エトキシル基である。

水酸基が置換した炭素数 1から 6のアルキル基は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また水酸基の置換位置は、アルキル基の末端の炭素原子に置換したものがより好ましい。水酸基の置換した炭素数 1から 6のアルキル基として好ましいものは、ヒドロキシメチル基、 2-ヒドロキンェチル基、 3-ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。

ハロゲン原子を有するアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。アルキル基は、直鎖状または分枝状のいずれのものでよい。

アルコキシル基を有する炭素数 1から 6のアルキル基において、いずれのアルキル基も直鎖状または分枝状のものでよく、アルコキシメチル基またはアルコキシェチル基が好ましい。さらに好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチル基

、 2-メトキシェチル基を挙げることができる。

置換基 R⁶およびは、各々独立に、水素原子または、炭素数 1から 6のアルキル基を表わす。アルキル基としては、炭素数 1から 6の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはメチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基およびイソプ口ピル基である。

X'は、酸素原子、硫黄原子、または、部分構造

8

、_R9

m

または、部分構造

-R 1 0

/

を表わす。

ここで X¹としては部分構造

2 7

差替え用紙（規則 26) (式中、 R⁸、 R^gおよび mは、既に定義したとおりである。）

が好ましく、さらに R⁸および R⁹としては、水素原子が好ましく、ま、特に 1が好ましい。

ま、整数の 1または 2を表わすが、特に 1が好ましい。

Qは、下記式で表わされる部分構造を表わす。

上記の式において、 A²および A³は、各々、窒素原子または炭素原子を表わすが、 A²および A³とこれらが結合している炭素原子とは、部分構造

>C = C(A¹=)-N(R")- または、部分構造

>N-C(A'=)=C(R' ')- を形成するように結合する。

Qとして好ましい構造は、式

または、式

で表される縮合複素環系の構造である。

置換基 R ^{1 1}は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、または炭素数 1から 6のアルキルァミノ基である。

ここで、炭素数 1から 6のアルキル基としては、ェチル基が特に好ましい。炭素数 2から 6のアルケニル基としては、ビニル基、または 1 -イソプロぺニル基が好ましい。炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基としては、 2-フルォロェチル基が好ましい。環状アルキル基としては、シクロプロピル基が特に好ましく、この環状アルキル基上の置換基としては、ハロゲン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。

置換基を有してもよいァリール基としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数 1から 6のァルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基等からなる群の置換基から選ばれる 1から 3の置換基によって置換されてもよいフェニル基等が挙げられ、フニル基、 2-フルオロフヱニル基、 4-フルオロフヱニル基、 2， 4-ジフルオロフヱニル基および 2-フルォ口- 4-ヒドロキシフヱニル基が好ましい。

ヘテロァリール基は、窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる 1以上の異原子を含む、 5員環または 6員環の芳香族複素環化合物から導かれる置換基である。例えば、ピリジル基、ピリミジル基等を挙げることができる。これらの環上の置換基としては、アルキル基やハロゲン原子等が好ましい。

炭素数 1から 6のアルコキシル基としてはメトキシル基が好ましい。炭素数 1 から 6のアルキルァミノ基としてはメチルァミノ基が好ましい。

置換基 R^{1 1}としては、環状アルキル基またはハロゲノシクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基または 2-ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。

置換基 R^{1 2}は、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすか、あるいは R^{1 1}と R ^{1 2}とが、母核の一部を含んで（すなわち、 R' ¹が結合している窒素原子、および R' ²が結合している炭素原子を含む様にして）炭化水素系の環状構造を形成するように一体化してもよい。このように形成された環は、硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素素 1力、ら 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。ここで形成される環は、 4員環から 6員環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、部分飽和でもあるいは不飽和のいずれであってもよい。このようにして形成される縮合環構造としては、次に示すものを挙げることができる。

置換基 X²は、各々独立に、ハロゲン原子、または水素原子であるが、ハロゲン原子の場合はフッ素原子が好ましい。これらのうちではフッ素原子または水素原子が好ましい。

置換基 R' ³は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数 1から 6のアルキル基、および炭素数 2から 6のァシル基からなる群の置換基から選ばれる、 1または 2の置換基を置換基として有していてもよい。アルキル基としては、炭素数 1から 6の直鎖状、または分枝鎖状のものでよい力好ましくは、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基およびィソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数 2から 6の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数 2から 6の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはェチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は、 1から 3でよい。アルコキシル基としては、炭素数 1から 6のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。

置換基 R ^{1 3}は、水素原子、アルキル基、またはァミノ基が好ましく、これらのうちではメチル基または無置換のァミノ基が好ましい。

置換基 R ' ³が、アミノ基、水酸基またはチオール基である場合、これらは通常使用されている保護基によって保護されていてもよい。

このような保護基の例としては、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、 2， 2， 2 -トリクロ口エトキンカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、パラ二トロべンジルォキシカルボニル基等の（置換）ァラルキルォキシカルボ二ル基類；ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基等の（置換）ァシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、ノ、°ラメトキシベンジル基、トリフエニルメチル基等の（置換）アルキル基類、または（置換）ァラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2，2，2- トリクロ口エトキシメチル基等の（置換）エーテル類；卜リメチルシリル基、ィソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級プチルジフヱニルシリル基等の（アルキルおよび/またはァラルキル）置換シリル基類を挙げることができる（ここで『（置換）』とは、置換基を有していてもよいとの意味である。以下においても同様である。）。

これらの置換基によって保護された置換基を有する化合物は、特に製造中間体として好ましいものである。

A¹が式 ( I I) X³ Π の部分構造である場合、 X ³は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シァノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、このうちのァミノ基は、ホルミル基、炭素数 1 かららの了ルキル基、および炭素数 2から 5のァシル基からなる群の置換基から選ばれる 1または 2の置換基を置換基として有していてもよい。

アルキル基としては、炭素数 1から 6の直鎖状、または分枝鎖状のものでよい力く、好ましくは、メチル基、ェチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数 2から 6の直鎖状、または分枝鎖状のものでよい力 <、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数 2から 6の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはェチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は 1 から 3でよい。アルコキシル基としては、炭素数 1から 6のものでよいが、好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は、 1から 3でよい。

これらの置換基のうちでは、アルキル基、またはアルコキシル基が好ましい。さらに好ましいものは、メチル基、およびェチル基である。これらは、特に Qが式

：示した部分構造であるときに好ましい置換基である。

さらにこの X ³と先に述べた R ^{1 1}とは、母核の一部を含んで（すなわち、 X ³が結合している炭素原子、および R ' ¹が結合している窒素原子を含む様にして）炭化水素系の環状構造（環の大きさは、 4員環から 7員環であって、飽和であっても、部分飽和でも、不飽和であってもよい。）を形成するように一体化してもよい力 \ このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子あるいは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。このようにして形成される縮合環構造としては、次に示すものを挙げることができる。

これらの縮合環系のうちでは、 2, 3-ジヒドロ- 7-ォキソ -7H-ピリド [1，2，3- de] [ 1, 4]ベンゾォキサジン- 6-カルボン酸- 10-ィル基、特にその 3(S)-メチル体が好ましい。

Qとしては、式

の部分構造が好ましい。さらにこの場合に A'が式（I I) の部分構造であるものが好ましい。

Qが上記の部分構造であって、 A¹が式（Π) の部分構造である場合、 ³と ³の組み合わせとして好ましいのは、 R' ³が、アミノ基、水素原子、水酸基、または炭素数 1から 6のアルキル基で、 X³が、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1 から 6のアルコキシル基、ハロゲノメトキシル基、または水素原子の場合であるさらに好ましい組み合わせとしては R ' ³が、アミノ基、水素原子、水酸基、またはメチル基で、 X³が、メチル基、メトキシル基、ジフルォロメトキシル基、または水素原子の場合である。

特に好ましい組み合わせとしては、 R ' ³力 \ アミノ基、水素原子、水酸基、またはメチル基で、 X³が、メチル基またはメトキシル基の場合である。

これらの R^{1 3}および X³に対して、 X²は、フッ素原子が好ましい。

置換基 X²および X³が各々ハロゲン原子の場合、 X²はフッ素原子が特に好ましく、 X²はフッ素原子または塩素原子が好ましい。

Qが式

で表される部分構造であり、 A ¹が式（Π) の部分構造である場合、 ³と) ³の組み合わせとして好ましいのは、 R ' ³が、アミノ基、水素原子、水酸基、または炭素数 1から 6のアルキル基で、 X³が、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、ハロゲノメトキシル基、または水素原子の場合である。さらに好ましい組み合わせとしては R' ³が、アミノ基、水素原子、水酸基、またはメチル基で、 X³が、メチル基、メトキシル基、フッ素原子、塩素原子、ジフルォロメトキシル基、または水素原子の場合である。

特に好ましい組み合わせとしては、 R' ³がァミノ基、水素原子、水酸基、またはメチル基で、 X³が、メチル基、またはメトキシル基の場合である。

置換基 X²および X³が各々ハロゲン原子の場合、 X³は、フッ素原子が特に好ましく、 X³は、フッ素原子または塩素原子が好ましい。

次に R ^{1 1}のハロゲノシクロプロピル基について述べる。

置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができる力特にフッ素原子が好ましい。

この部分での立体的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ましい。

この R ^{1 1}のシ -2-ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められた本願発明化合物は、次にに示す構造の置換基を有することが特徴である。この置換基において、置換基- N(IT )R²と置換基 R³、そして置換基 R⁴と置換基 R⁵とは各々シス配置となるのが通常である。したがって、これらの置換基が存在する環の縮合部分に由来して、 4種類の異性体が存在することとなる。

本発明化合物である式（I ) の化合物がジァステレオマーの存在する構造であ

3 5

差替え用紙（規則 26) る場合、本発明化合物をヒトゃ動物に投与する際は単一のジァステレオマーからなるものを投与することが好ましい。この、『単一のジァステレオマ一からなる』とは、他のジァステレオマ一を全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がな、程度であれば他のジァステレオマ一が含まれてもよいと解釈されるのである。また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの 1種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一性』に関しても上記と同様に考える。

本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてもあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。

またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、力リウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、またトリェチルアミン塩ゃ N—メチルダルカミン塩、トリス— （ヒドロキシルメチル）ァミノメタン塩等で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。

またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。

一方、カルボン酸部分がエステルであるキノ口ン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やべンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フヱニルアルキルエステル類およびフヱニルェステル類は合成中間体として有用である。

また、プロドラッグとして用いられるエステルは、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、ァセトキシメチルエステル、ビバロイルォキシメチルエステル、エトキンカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、 5-インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、 5-アルキル- 2-ォキソ -1, 3-ジォキソ一ル- 4-ィルメチルエステル、そして 3-ァセトキシ- 2-ォキソブチルエステル等のォキソアルキルェステルを挙げることができる。

式（I ) で表される本発明の化合物は種々の方法により製造される力く、その好ましい一例を挙げれば、例えば、式（1 H)

[式中、 X⁴は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフニ二ルスルホニル基、または炭素数が 1力、ら 3の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等の、脱離基として機能する基を表わし、

Y¹は式（I ) において定義した Yである力、、または式（IV)

-B(Y" )Y^{1 2} ( IV)

(式中、丫ぉょび丫^は、フッ素原子、または炭素数 2から 4のアルキルカルボ二ルォキシ基を表わす。）

で表わされるホウ素含有置換基であり、

R^u、 R ' ²、 R^{1 3}、 A'および X²は、式（I ) において定義したものと同じである。 ]

で表わされる化合物、または式（V)

[式中、 X⁴は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフニ二ルスルホニル基、または炭素数が 1力、ら 3の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基等の脱離基としての機能する置換基を表わし、 R' '、 R ' ²、 ³、、 Γ および Yは、式（I ) において定義したものと同じである。 ]

で表わされる化合物を、式（VI)

[式中 R ^{1 1 1}は、式（I ) において定義した R ¹と同じである力、、またはァミノ基の保護基を表わし、 R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R^s、 R\ X '、およびま、式（I ) で定義したものと同じである。 ]

で表わされる化合物あるいはその付加塩と反応させることによって製造することができる。

反応は、溶媒を使用して、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は、反応条件下で不活性であればよく、例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、ァセトニトリル、エタノール、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセ卜アミド、 N-メチルピロリドン、テトラ.ヒドロフラン、水、 3 - メトキシブ夕ノール、またはこれらの混合物を挙げることができる。

反応は無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アル力リ金属もしくはアル力リ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、 1, 8-ジァザビシクロウンデセン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが好ましい。

反応温度は、通常、室温ないし 200°Cの温度範囲で実施でき、好ましくは 25~1 50°Cの範囲である。反応時間は、 30分から 48時間の範囲でよく、通常は 30分から 2時間程度で完結する。

ァミノ基の保護基としては、この分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキンカルボニル基、 2，2，2-トリクロ口エトキンカルボ二ル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、パラニトロべンジルォキシカルボニル基等の（置換）ァラルキルォキシカルボニル基類；ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基等の（置換）ァシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラ二トロべンジル基、パラメ卜キンべンジル基、トリフヱニルメチル基等の（置換）アルキル基類、または（置換）ァラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2, 2, 2-トリクロ口エトキシメチル基等の（置換）エーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級プチルジメチルシリル基、卜リベンジルシリル基、第三級プチルジフエ二ルシリル基等の（アルキルおよび Zまたはァラルキル）置換シリル基類を挙げることができる。

Yおよび Y¹が、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7のアルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基から構成されるフエニルアルキル基の場合、一般にカルボン酸エステルの加水分解に用いる酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができ

O o

が、式（IV) の構造の場合、化合物（Π Ι) または化合物（V) に対し化合物（VI) を反応させた後、酸性または塩基性条件下で処理することにより相当するカルボン酸に変換することができる。

また、脱保護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（I ) で示される目的化合物を得ることができる。

式（VI) の化合物は、種々の方法により製造されるが、その好ましい一例として参考例に示す方法で合成される力これに限定されるものではない。

式（VI) の化合物は、次式

[式中 R ' ^{1 1}は、式（I ) において定義した R¹と同じである力、、またはァミノ基の

3 9

差替え用紙（規則 26) 保護基を表わし、 R²、 R R\ R⁵、 R\ R⁷、 X ¹、および nは、式（I ) で定義したものと同じである。

また、 Q'はァミノ基の保護基である。

ァミノ基の保護基は、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）ァラルキルォキシカルボニル基類、（置換）ァシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）ァラルキル基類およびシリル基類からなる群から選ばれるものでよい。 ] で表される化合物から Q'を除去して生成させることができる。

この上記の化合物は、塩、水和物、または塩の水和物としても存在し得る。酸付加塩の例としては、無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これらの具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）、酢酸塩、クェン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）等の有機酸塩類を挙げることができる

R ^{1 1 1}と Q'がいずれもアミノ基の保護基であるときに、これらは同一でも異なつていてもよいが、各々が異なる反応条件によつて切断されるものである方が化合物（I ) を製造するためには好都合である。

アミノ基の保護基である R ^{1 1 1}および Q'としては、以下のものを挙げることができる。すなわち、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）ァラルキルォキシカルボニル基類、（置換）ァシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）ァラルキル基類、シリル基類である。

具体的には、第三級ブトキシカルボニル基、 2, 2，2-トリクロ口エトキンカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルォキンカルボニル基、ル基等の（置換）ァラルキルォキシカルボニル基類；ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホノレミノレ基、ベンゾィル基等の（置換）ァシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフヱニルメチル基等の（置換 ) アルキル基類、または（置換）ァラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2， 2， 2-トリクロロェトキシメチル基等のエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリべンジルシリル基、第三級ブチルジフヱニルシリル基等の置換シリル基類である。

保護基である Q'を有する上記の化合物を使用して化合物（ I ) 'を製造する際には保護基 Q'を除去して反応させる必要がある。この際には保護基の除去後直ちに、通常ワンポッ卜で、化合物（III) または（V) との反応を行ってもよいし、また保護基を除去して一旦化合物（VI) を単離した後に反応させてもよい。

単一の異性体からなる式（I) の化合物の合成に好ましい、単一の異性体からなるシス- 2-フルォロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平 2— 231475号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学活性なシス- 2-フルォロシクロプロピルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体からなる式（I ) の化合物の合成は、例えば、特開平 2— 231475号記載の方法によって実施することができる。本願発明の化合物の例としては以下のものを挙げることができる。

10- {(1R，2R, 6S) - 1 ァミノ- 4-ァザトリシクロ [6· 1.0.0²' ⁶]ノナン - 4-ィル） - 9- フルォ口 -2， 3-ジヒドロ - 3- (S)一メチル- 7 -ォキソ -7H-ピリド [1.2.3-de] [1, 4]ベンゾォキサジン- 6-カルボン酸；

8-ァミノ - 10- {(1R, 2R, 6S)_1 -ァミノ -4-ァザトリシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン -4- ィル） -9-フルォロ- 2, 3-ジヒドロ- 3-(S)-メチル -7-ォキソ -7H-ピリド [1.2.3- de] [1,4]ベンゾォキサジン- 6-カルボン酸；

5 -ァミノ _7- {(1R, 2R, 6S) - ァミノ -4 -ァザ卜リシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン- 4-ィル} -6 -フルオロ- 1- [2- (S)-フルォ口-卜（R)-シクロプロピル]- 8-メチル- 1， 4 -ジヒドロ- 4-ォキソキノリン -3-カルボン酸；

5 -ァミノ -7- {(1R, 2R， 6S) - ァミノ -4 -ァザ卜リシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン- 4-ィノレ） -6-フルォロ- 1-[2- (S)-フルォ口- 1- (R)-シクロプロピル] -8-メトキシ- 1,4 - ジヒドロ- 4 -ォキソキノリン- 3 -力ルボン酸；

7- {(1 21 68)-1-ァミノ-4-ァザトリシクロ[6.1.0.0²' ⁶]ノナン-4-ィル） -6-フルォ口- 1-[2- (S)-フルォ口- 1- (R)-シクロプロピル] -8-メトキシ- 1， 4-ジヒドロ- 4 - 才キソキノリン- 3-カルボン酸； 7- {(1 21 63)-1-ァミノ-4-ァザトリシクロ[6. 1. 0. 0²' ⁶]ノナン一 4ーィル } -6 - フルォロ- 1- [2- (S)-フルォロ- 1- (R)-シクロプロピル] - 8-メチル -1， 4-ジヒドロ _4 -才キソキノリン- 3-カルボン酸；

7- {(1R，2R, 6S)- 1-ァミノ- 4-ァザトリシクロ [6· 1. 0. 0²' ⁶]ノナン- 4-ィル } -6-フルォ口- 1- [2-(S)-フルォロ- 1- (R)-シクロプロピル] - 1, 4-ジヒドロ- 4-ォキソ - 1，8 - ナフチリジン- 3-カルボン酸；

8 - {(1R，2R，6S)_1 -ァミノ- 4-ァザトリシクロ [6. 1. 0. 0²' ^s]ノナン - 4 -ィル } -トシクロプロピル- 7_フルォロ- 9-メチル- 4-ォキソ - 4H-キノリジン- 3-カルボン酸； 10- {(1R, 2R，6S) - ァミノ- 4-ァザトリシクロ [6. 1. 0. 0²' ⁶ ]ノナン - 4 -ィル } - 9- フルォ口- 3- (S) -メチル- 2H， 3H, 6H- 6-ォキソピラノ [2, 3， 4- 1 J]キノリジン- 5-力ルボン酸

これらは次の構造を有している。

本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、食品の保存剤として使用することができる。

本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は、成人一日当たり

50mgから lg、好ましくは lOOmgから 300mgの範囲である。

また、動物用としての投与量は、投与の目的（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重 lkg当たり lmgから 200mg、好ましくは 5mgから lOOmgの範囲である。

この一日量を一日 1回、あるいは 2から 4回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。

本発明化合物は、各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。

本発明化合物が有効なバクテリァ類又はバクテリァ様微生物類として、ブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ぺプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクタ一属、シゲラ属、肺炎桿菌、ェンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アンネトパクター属、カンピロバクタ一属、トラコ一マクラミジァ等を例示することができる。

またこれらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛囊炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷 ·熱傷 ·手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙囊炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。

また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、ェシエリキア属、サルモネラ属、パスッレラ属、へモフィルス属、ボルデテラ属、ス夕ヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。

具体的な疾病名を例示すると鳥類では、大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では、大腸菌症、サルモネラ症、パスッレラ症、へモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では、大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では、大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では、滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、へモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコブラズマ感染症等を挙げることができる。

本発明化合物を含有する抗菌製剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法によつて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シ口ップ剤、エリキシル剤、油性な、し水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。

注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納してもよく、また多投与量を同一の容器に収納してもよい。

また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローシヨン、スプレー等を例示できる。

固形製剤としては、活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含んでよく、例えば、充塡剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。

本発明化合物を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料等に混合して経口的に投与する方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料等に添加して経口的に投与する方法、注射によつて投与する方法等を例示することができる本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて通常用いられている技術によって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。

次に製剤処方例を示す。

製剤例 1. (カプセル剤）：

実施例 3の化合物 100.0 mg

コーンスターチ 23.0 mg

CMCカルシウム 22.5 mg

ヒドロキシメチルセルロース 3.0 mg

ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg

総計一 u一一 150.0 mg

製剤例 2. (溶液剤）：

実施例 2の化合物〜 10 g

酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜 2 g

パラォキシ安息香酸ェチル 0.1

精製水 88.9 ~ 98.4 g

計 100 g

製剤例 3. (飼料混合用散剤）

実施例 2の化合物 10 g

コーンスターチ 98.5 89.5 g

軽質無水ケィ酸 0.5 g

100 g 発明を実施するための最良の形態

次に本発明を実施例と参考例により説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。

[参考例 1 ] 7-ベンジル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ「3.3.0]オクタン室温にて、 2-シクロペンテン- 1-オン（10. lml， 120誦 ol) とべンジルブトキシメチルトリメチルシリルメチルァミン（41.9g, 150mmol) のジクロロメタン（30 0ml) 溶液にトリフルォロ酢酸（385〃 1) を加え、 16時間攪拌した。ジクロロメタンを留去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一（n-へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、標記の化合物 24. 92g (115. 7醜 ol， 96¾) を黄色油状物として得た。

¹ H-NMR(400MHz, CDC1 ₃) 5 : 1. 75-1. 83(1H, m)， 2. 08-2. 18(1H， m), 2. 24-2. 32(1H, m), 2 . 37-2. 49 (2H, m), 2. 59-2. 64(1H, m)， 2. 67(1H, dd， J=2. 5, 9. 5Hz), 2. 85-2. 93(1H， m), 3

• 04(1H， dd， J=l. 5, 9. 5Hz), 3. 48(1H, d， J=13. OHz), 3. 61 (1H, d, J=13. OHz), 7. 21-7. 31 (5H, m)

[参考例 2 ] 7 -ベンジルォキシカルポニル- 2-ォキソ -7-ァザビシク口「3. 3. 0] オクタン

氷冷下、 7-ベンジル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3. 3. 0]オクタン（5. 20g， 24. 2 mmol ) のジクロロメタン（50ml) 溶液にベンジルォキシカルボニルクロリド（5. 14ml, 36. 0mmol) を滴下した後、室温にて 24時間攪拌した。再度氷冷した後、さらにべンジルォキシカルボニルクロリド（5. 14ml, 36. Ommol) を滴下した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、標記の化合物 4. 52g (17. 4誦01 , 72¾) を無色油状物として得た

Ή-NMR (400MHz, CDCl ₃) (5 : 1. 80-1. 90(1H, m), 2. 12-2. 22(1H, m)， 2. 35-2. 39 (2H, m)， 2

• 76(1H, dt, J=3. 5, 8. 5Hz), 3. 01-3. 11 (1H, m), 3. 16-3. 26(1H, m), 3. 61-3. 66(1H, m), 3 . 69-3. 78(1H, m)， 5. 11-5. 12(2H, m), 7. 29-7. 38(5H, m)

[参考例 3 ] 2- (N-ベンジル -N-ベンジルォキシカルボニル）アミノ- 7 -ペンジノヒォキシ力ルポニル- 7-ァザビシクロ「3. 3. 0]ォクタ -2-ェン

氷冷下、 7-ベンジルォキシ力ルポニル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3. 3. 0]ォクタン（4. 51g， 17. 4誦01) と無水硫酸マグネシウム（3. 5g) のテトラヒドロフラン（50ml) 混合物にベンジルァミン（2. 08ml， 19. 0誦 ol ) を滴下した。 1時間攪拌後、不溶物を濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をベンゼン（60 ml ) に溶解した後、トリェチルァミン（4. 88ml， 35. Ommol) を加えた。さらに、氷冷下にトリホスゲン（2. 67g， 9. Ommol) を加えた。室温にて 1時間攪拌後、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（30ml ) に溶解し、氷冷下に、ベンジルォキシナトリウム（25. 0mmol) のテトラヒドロフラン（50ml ) 溶液に滴下した。室温にて 30分間攪拌した。氷冷下に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一（n-へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、標記の化合物 2. 22g (10. 3議 ol， 59¾) を無色油状物として得た。

[参考例 4 ] 1-(N-ベンジル- N-ベンジルォキシカルボニル）ァミノ -4-ベンジルォキシカルボニル- 4-ァザトリシクロ [6. 1. 0. 0²' ⁶ ]ノナン

2 -（N-ベンジル- N-ベンジルォキシカルボニル）ァミノ- 7-ベンジルォキシカルボニル -7-ァザビシクロ [3. 3. 0]ォクタ- 2-ェン（920mg， 1. 91誦 ol) のジクロ口メタン（50ml ) 溶液に、室温にてジェチル亜鉛（1モル n-へキサン溶液； 20ml， 20. 0m mol) を加えた後、ジョ一ドメタン（3. 06ml， 38. 0麵 ol) を滴下した。 16時間攪拌した後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =3 ： 1) で精製し、標記の化合物 678mg (1. 36mmol, 71¾) を無色油状物として得た。

[参考例 5 ] 卜ァミノ -4 -ァザトリシクロ [6. 1. 0. 0²' ⁶ ]ノナン

1 -（N-ベンジル- N-ベンジルォキシカルボニル）ァミノ -4-ベンジルォキシカルボニル- 4 -ァザトリシクロ [6. 1. 0. 0²' ⁶ ]ノナン（675mg， 1. 36mmol) のメタノール（ 50ml) 溶液に 20 水酸化パラジウム炭素（500mg) を加え、水素雰囲気下 120時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮し標記の化合物の粗生成物を無色油状物として得た。

[実施例 1 ] 5-ァミノ - 7-(1 -ァミノ -4 -ァザトリシクロ [6. 1. 0. 0²· ⁶ ]ノナン- 4 - ィル） -卜シクロプロピル- 6, 8-ジフルォロ- 1， 4-ジヒドロ- 4-ォキソキノリン- 3 -力ルボン酸

室温にて、卜ァミノ -4-ァザトリンクロ [6. 1. 0. 0²'つノナン（206mg， 1. 36誦 ol ) とトリエチルァミン（418〃 1, 3. Ommo l) のァセトニトリノレ（10ml) 溶液に、 5 -アミノ -1-シクロプロピル- 6， 7, 8 -トリフルォ口- 1， 4-ジヒドロ- 4-ォキソキノリン -3-カルボン酸（298mg， 1.0誦 ol) を加えた後、 16時間加熱還流した。室温まで冷却後ァセトニトリルを留去した。残留物に塩酸水溶液を加えた後、クロロホルムで洗浄した。水層を水酸化ナトリゥム水溶液でアル力リ性とした後、クロ口ホルムで洗浄した。さらにこの水層を塩酸水溶液で pH 7.5とした後クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールより再結晶した。得られた結晶を 2-プロパノールより再結晶し、標記の化合物 21mgを黄色結晶として得た。

Ή-NMR (400MHz, 0. ΙΝ-NaOD) δ :0.06-0.08 (2Η, m), 0.30-0.62 (4H, m)， 0.73-0.75(1H, m)， 1.17-1.21 (1H, m), 1.27-1.36(1H， m)， 1.72-1.77(1H， m)， 2.10-2.17(1H， m)， 2.73-

2.77(1H, m)， 3.00-3.08(1H, m), 3.23-3.31 (3H, m), 7.68(1H， s)

融点： 197- 202°C (分解）

元素分析： C₂ ,H22F₂N₄03 *0.5H₂0として

理論値： C, 59.28 ;H, 5.44 ;N, 13.17

測定値： C, 59.48;H, 5.40 ;N, 12.90

[参考例 6] (1R, 5S)- 7-ベンジル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ「3.3.0]ォクタ- 3 - ェン

室温にて、（4R)-4-tert-ブチルジメチルシリルォキシ- 2-シクロペンテン- 1-ォン（5.79g， 27.3mmol) とべンジルブトキシメチルトリメチルシリルメチルアミン（15.4g， 55. Ommol) のジクロロメタン（100ml) 溶液にトリフルォロ酢酸（15 4 1) を加え、 20分間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ n -へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、標記の化合物 4.21g (19.7誦01, 12% ) を無色油状物として得た。また、（1R，4R，5S)- 7-ベンジル- 4- tert-プチルジメチルシリルォキシ -2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3.3.0]オクタンを ter t-ブチルジメチルシラノールとの混合物として 3.10g得た。得られた（1R，4R， 5S)-7-ベンジル- 4 -tert -プチルジメチルシリルォキシ- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3.3.0]オクタンと tert-ブチルジメチルシラノールとの混合物 3.10gをテトラヒドロフラン（30ml ) に溶解した後、氷冷下にテトラプチルアンモニゥムフルオリドの 1M—テトラヒドロフラン溶液（15ml) を加え、室温にて 20分間攪拌した。反応液を水に注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ n-へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、標記の化合物 1.57g (7.34誦 ol) を無色油状物として得た。

'H-NMR(400MHz, CDC1₃) δ :2.32(1H， t， J=9. OHz), 2.37(1H, t， J=9. OHz), 2.72-2.76(1 H， m)， 2.78(1H, d, J=9.5Hz), 3.10(1H, d, J=9.5Hz), 3.36-3.41(1H， m)， 3.51(1H, d， J=l 3. OHz), 3.60(1H， d， J=13. OHz), 6.24(1H, dd, J=l.0， 5.5Hz), 7.20-7.30(5H, m), 7.56( 1H， dd, J=2.5, 5.5Hz)

(1R， 4R.5S)- 7-ベンジル -4-tert -プチルジメチルシリルォキシ -2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3.3.0]オクタン

'H-NMR(400MHz, CDCh) δ :- 0.01 (3Η, s)， 0.00(3H, s)， 0.81 (9H, s)2.23(1H, ddt, J=l. 5, 3.0， 17.0Hz), 2.33-2.38(2H, m)， 2.57(1H， dd, J=5.5, 17. OHz), 2.71-2.75 (3H, m)， 3 • 04(1H， d， J=9.0Hz), 3.39(1H, d, J=13.0Hz), 3.60(1H, d, J=13.0Hz), 4.18-4.20(1H, m )，7.18-7.27(5H， m)

[参考例 7 ] (1R， 5S)- 7-ベンジル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3.3.0]才クタン (1R, 5S)-7-ベンジル -2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3.3.0]ォクタ- 3-ェン（1.57g ， 7.34誦 ol) の酢酸ェチル（50ml) 溶液にロジウムアルミナ（700mg) を加え、水素雰囲気下 3.5時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) で精製し、標記の化合物 1.31g (6.10mmol, 83¾) を無色油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDCU) δ 1.75-1.83(1H, m), 2.08-2.18(1H， m), 2.24-2.32(1H, m), 2 .37-2.49 (2H, m), 2.59-2.64(1H, m), 2.67(1H, dd, J=2.5， 9.5Hz), 2.85-2.93(1H, m), 3 .04(1H， dd, J=l.5， 9.5Hz), 3.48(1H， d, J=13. OHz), 3.61(1H, d, J=13. OHz), 7.21-7.31 (5H， m)

[参考例 8 ] (1R, 5S)- 7-ベンジルォキシカルボニル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ

[3.3.0]オクタン

氷冷下、（1R，5S)- 7-ベンジル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3.3.0]オクタン（1.3 lg, 6. lOmmol) のジクロロメタン（20ml) 溶液にベンジルォキシカルボニルクロリド（4.28ml, 30. Ommol) のジクロロメタン（15ml) 溶液を滴下した後、室温にて 16時間攪拌した。溶媒留去後、残留物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（n -へキサン：酢酸ェチル =1： 1) で精製し、標記の化合物 1.36g (5.24mmol, 86¾) を無色油状物として得た。

'H-NMR(400MHz, CDC1₃) (5 :1.80-1.90(1H, m), 2.12-2.22(1H, m), 2.35-2.39 (2H, m), 2 • 76(1H， dt， J=3.5， 8.5Hz), 3.01-3.11(1H, m)， 3.16-3.26(1H, m), 3.61-3.66(1H, m)， 3 , 69-3.78(1H， m)， 5.11-5.12(2H, m), 7.29-7.38 (5H, m)

[参考例 9 ] (Γ R， 5' S)-スピロ [7' -ベンジルォキシカルボニル -7， -ァザビシク口 [3.3.0]ォクタン- 1,2' -2, 5-ジォキソラン Ί

(1R, 5S)- 7-ベンジルォキシカルボニル- 2-ォキソ -7-ァザビンクロ [3.3.0]ォクタン（8.27g， 31.9mmol) のベンゼン（100ml) 溶液にエチレングリコール（4.46 ml, 80. Ommol) と ρ-トルエンスルホン酸'一水和物（190.2mg， 1. Ommol) を加えた。ディ一ンス夕一ク装置を用いて生成する水を除去しながら 3時間還流した。室温まで冷却後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。これを酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物 9.71g (定量的）の粗生成物を無色油状物として得た。

'H-NMR(400MHz, CDC1 _Ά) δ :1.45-1.53(1H, m)， 1.75-1.83(1Η, m), 1.89-2.01 (2Η, m)， 2 .6K1H, dt, J=5.5, 9.0Hz), 2.74-2.84(1H, m)， 3.23-3.33(1H, m), 3.44-3.62(3H， m)， 3 .90-3.92 (4H, m), 5.11-5.14(2H， m), 7.28-7.37 (5H, m)

[参考例 1 0 ] (l'R, 5'S)-スピ口 [7' -ァザビシクロ [3.3.0]ォク夕ン- 1， 2' -2,5 -ジォキソラン]

粗生成物である（Γ R, 5' S)-スピロ [7' -ベンジルォキシカルボニル- 7' -ァザビシクロ [3.3.0]オクタン- 1，2' - 2，5-ジォキソラン] (9.71g, 31.9誦 ol) のメタノ一ル（200ml) 溶液に 10%パラジウム炭素（2.0g) を加え、水素雰囲気下 2時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮し、標記の化合物（5. 17g, 30.6mmol, 95%) の粗生成物を無色油状物として得た。

'H-NMR(400MHz, CDC1₃) (5 :1.26-1.34(1H， m)， 1.63-1.69(1H, m), 1.73-1.80(1H, in), 1 . 93(1H， dq, J=7. 5， 12. 5Hz), 2. 48-2. 53(1H, m)， 2. 62-2. 71 (2H, m), 2. 76(1H, dd, J=8. 0 ， 12. 0Hz)， 2. 92(1H, dd, J=7. 0， 11. OHz), 3. 00(1H， dd, J=4. 0, 12. OHz), 3. 88-3. 95(4H, m)

[参考例 1 1 ] (1' R， 5' S) -スピロ [7' - p-ァニソィル- 7' -ァザビシク口 [3. 3. 0] 才ク夕ン- 1， -2. 5-ジォキソラン]

氷冷下、（Γ R， 5' S)-スピロ [7' -ァザビシクロ [3. 3. 0]オクタン- 1， 2' -2, 5-ジォキソラン] (5. 17g， 30. 6mmol ) とトリエチルァミン（6. 97ml， 50. Ommol) のジクロロメタン（100ml) 溶液に p-ァニソイルクロリド（6. 82g， 40. Ommol ) を加えた。室温にて 1時間攪拌した後、反応液を 10%クェン酸水溶液に注いだ後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリ力ゲルクロマ卜グラフィ一（クロ口ホルム：メタノール = 50： 1) で精製し、標記の化合物 9. 02g ( 29. 7mmol, 93¾) を無色油状物として得た。

[参考例 1 2 ] (1R, 5S) -7- p-ァニソィル -2-ォキソ -7-ァザビシクロ「3. 3. 0]ォクタン

(Γ R, 5， S)-スピロ [7， -ァニソィル- 7' -ァザビシクロ [3. 3. 0]ォクタン- 1, 2， -2, 5 -ジォキソラン] (9. 02g， 29. 7mmol) を 80%酢酸（150ml) に溶解した後、 2. 5時間還流した。室温まで冷却後、酢酸を留去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物の粗生成物 7. 91g (定量的）を無色油状物として得た。

[参考例 1 3 ] OR, 5S)- 2- (N-ベンジル- N-ベンジルォキシ力ルポニル）ァミノ- 7 - p-ァニソィル：7-ァザビシクロ [3, 3. 0]ォクタ- 2-ェン

氷冷下、（ 1R， 5S) - 7- p-ァニソィル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3. 3. 0]オクタンの粗生成物（7. 91g， 29. 7mmo l) と無水硫酸マグネシウム（10g) のテトラヒドロフラン（100ml) 混合物にベンジルァミン（3. 82ml, 35. Ommo l ) を滴下した。 1時間攪拌後、不溶物を濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をベンゼン (100ml) に溶解した後、トリェチルァミン（6. 27ml， 45. Ommol) を加え、さらに、氷冷下にトリホスゲン（4. 45g， 15. Ommol) を加えた。室温にて 1時間攪拌後、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（30ml) に溶解し、氷冷下に、ベンジルォキシナトリウム（36. Oiranol ) のテトラヒドロフラン（50ml) 溶液に滴下した。室温にて 30分間攪拌した。氷冷下に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =1： 1) で精製し、標記の化合物 (3.39g, 7.02謹 ol, 24¾) を無色油状物として得た。

[参考例 1 4] (1R, 2R, 6S)-1- (N-ベンジル- N -ベンジルォキシカルボニル）ァミノ _4 - P-ァニソィル- 4-ァザトリシクロ [6.1.0.0²' ⁶，ノナン

(1R, 5S)- 2- (N-ベンジル- N-ベンジルォキシカルボニル）ァミノ- 7-ァニソィル- 7 -ァザビシクロ [3.3.0]ォクタ- 2-ェン（3.39g， 7.02mmol) とジョ一ドメタン（3. 06ml, 38. Ommol) のジクロロメタン（50ml) 溶液に、室温にてジェチル亜鉛（1 モル n-へキサン溶液； 20.0ml， 20. Ommol) を滴下し、 16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一（n-へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1 ) で精製し、標記の化合物 2.64g (5.32画 ol， 76¾ ) を無色油状物として得た。

[参考例 1 5] (1R, 2R, 6S)- 1- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4- p-ァニソィノレ- 4-ァザトリシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン

(1R, 2R, 6S) - 1 - (N -ベンジル- N-ベンジルォキシカルポニル）ァミノ- 4- p-ァニソィル- 4-ァザトリシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン（2.64g， 5.32讓 ol) のメタノール（ 100ml) 溶液に 10¾！パラジウム炭素（2.0g) を加え、水素雰囲気下 15時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮した。得られた残留物とトリエチルァミン（1.39ml， 10.0誦 ol) をジクロロメタン（50ml) に溶解した後、室温にて、ジ- tert -プチルジカーボネート（2.18g， 1 Ommol) を加え、 2時間攪拌した。濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =1 : 2) で精製し、標記の化合物 970mg (2.60mmol, 49¾) を無色油状物として得た。 [参考例 1 6] (lR，2R，6S)-l-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-p-メトキシベンジル- 4-ァザトリシクロ [6.1.0.0²· ⁶]ノナン

氷冷下、（1R，2R，6S)- l_tert-ブトキシカルボニルアミノ- 4- p-ァニソィル- 4-ァザトリシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン（970mg， 2.60mmol) のテトラヒドロフラン（2 0ml) 溶液に、ボランーテトラヒドロフラン錯体の 1モルーテトラヒドロフラン溶液（7.0ml， 7. Ommol) を滴下し、室温にて 1時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加えて過剰のボラン一テトラヒドロフラン錯体を分解した。さらに 1N水酸化ナトリウム水溶液（10ml) を加えた後、 6時間還流した。室温まで冷却後、ジェチルェ一テルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一（クロ口ホルム：メタノール =20： 1) で精製し、標記の化合物 453mg (1.26mmol, 48¾) を無色油状物として得た。

[参考例 1 7] (1R, 2R, 6S)- 1- tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-ァザトリシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン

(1R，2R, 6S)-1 - tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4- p-メトキシベンジノレ- 4-ァザトリシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン（453mg， 1.26mmol) のメタノール（20ml) 溶液に 10%パラジウム炭素（400mg) を加え、加圧（5kg/cm²) 水素雰囲気下に 30時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮し、標記の化合物 286mg (1.20mmol, 95¾) を無色油状物として得た。

[参考例 1 8] (1R，5S)- 2- (N-ベンジル -N-ベンジルォキシカルボニル）アミノ- 7 -べンジルォキシカルボニル- 7-ァザビシクロ [3.3.0]ォクタ- 2 ェン

氷冷下、（ 1 R， 5S) -7-ベンジルォキシカルボニル- 2 -ォキソ - 7 -ァザビシクロ [3.3 .0]オクタン（1.0g， 3.86mmol) と無水硫酸マグネシウム（1.5g) のテトラヒド口フラン（15ml) 混合物にベンジルァミン（546 l， 5.0酬 ol) を滴下した。 1 時間攪拌後、不溶物を濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をべンゼン（15ml) に溶解した後、トリェチルァミン（753 / 1, 35. Ommol) を加えた。さらに、氷冷下にトリホスゲン（534mg， 1.8mmol) を加えた。室温にて 1時間攪拌後、不溶物をセライト濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（10ml) に溶解し、氷冷下に、ベンジルォキシナトリウム（6.0M1O 1) のテトラヒドロフラン（5ml) 溶液に滴下した。室温にて 30分間攪拌した。氷冷下に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物をジクロロメタン（15ml) に溶解し、トリェチルァミン（1.25ml， 9. Ommol) と 4-ジメチルァミノピリジン（50mg) を加えた後、室温にて、無水酢酸

(660 1， 7. Ommol) を滴下した。室温にて 30分間攪拌した後、反応液を 10%クェン酸水溶液に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルク口マトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製し、標記の化合物 1.07g (2.22mmol, 58¾) を無色油状物として得た。

[参考例 1 9] (1^_2R，6S)- 1- (N—ベンジル- N-ベンジルォキシカルボニル）ァミノ - 4-ベンジルォキンカルボニル- 4-ァザトリシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン

(1R, 5S)- 2-(N-ベンジル -N-ベンジルォキンカルボニル）ァミノ -7-ベンジルォキシカルボニル- 7-ァザビシクロ [3.3.0]ォクタ- 2-ェン（1.07g， 2.22讓 ol) とジョ一ドメタン（1.57ml, 19.5mmol) のジクロロメタン（15ml) 溶液に、室温にてジェチル亜鉛（1モル— n-へキサン溶液； 10.0ml， 10. Ommol) を滴下し、 16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =3： 1) で精製し、標記の化合物 785mg (1.58mmol, 71¾) を無色油状物として得た。

[参考例 2 0 ] OR, 2R, 6S) - 1-ァミノ- 4-ァザトリンクロ [6.1.0.0² _⁶]ノナン (1R, 2R, 6S)- 1- (N-ベンジル- N-ベンジルォキシ力ルポニル）ァミノ -4-ベンジルォキシカルボニル- 4-ァザトリシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン（785mg， 1.58隱 ol) のメタノール（30ml) 溶液に 10 パラジウム炭素（800mg) を加え、水素雰囲気下 9 時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮し、標記の化合物 283mgを無色油状物として得た。

[a]_D=~21.15 (c=0.26, メタノール， T=24.5°C)

[参考例 2 1 ] スピロ「7'-ベンジルォキシカルボニル- 7' -ァザビシクロ [3.3.0 ]ォク夕ン- 1， 2' -2， 5-ジォキソラン] 7 -ベンジルォキンカルボニル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3.3.0]オクタン（90. 69g， 350mmol ) のベンゼン（800ml) 溶液にエチレングリコール（44.6ml， 800 mmol) と p-トルエンスルホン酸一水和物（951mg， 5mmol ) を加えた。この混合物を、をディ一ンスターク装置を用いて生成する水を除去しながら 3時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。酢酸ェチルで抽出して有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物 104.15g (343mmol ， 98¾ ) の粗生成物を無色油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDCh) <5： 1.45-1.53(1H, m)， 1.75-1.83(1H, m), 1.89-2.01(2H, m),2 .61(1H, dt， J=5.5， 9, 0Hz), 2.74-2.84(1H, m)， 3.23-3.33(1H， m)， 3.44-3.62 (3H, m), 3 .90-3.92(4H， m), 5.11-5.14(2H， m)， 7.28-7.37 (5H, m)

[参考例 2 2] スピロ [7' -ァザビシクロ「3.3.0]オクタン- 1， 2' -2， 5-ジォキソラン]

粗生成物であるスピロ [7' -ベンジルォキシ力ルボニル -7' -ァザビシクロ [3.3.0 ]オクタン- 1， 2' -2， 5-ジォキソラン] (104.15g， 343誦 ol) のメタノール（1000ml ) 溶液に 10 パラジウム炭素（15g) を加え、水素雰囲気下 2時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮して定量的に標記の化合物の粗生成物を無色油状物として得た。

Ή-NMR (400MHz, CDC1₃) (5 :1.26-1.34(1H, m), 1.63-1.69(1H, m)， 1.73-1.80(1H, m), 1 • 93(1H， dq, J=7.5， 12.5Hz)， 2.48-2.53(1H, m)， 2.62-2.71(2H, m), 2.76(1H, dd, J=8.0 ， 12.0Hz), 2.92(1H, dd, J=7.0, 11.0Hz)， 3.00(1H， dd, J=4.0， 12.0Hz), 3.88-3.95 (4H, m)

[参考例 2 3] スピロ [7'-ァザビシクロ [3.3.0]オクタン- 1,2' _2， 5-ジォキソラン] 酒石酸塩 (F1)

スピロ [7， -ァザビシクロ [3.3.0]ォクタン- 1，2， -2， 5-ジォキソラン] (39.46g， 233mmol) のメタノール（200ml) 溶液を、 L(+)-酒石酸（34.97g， 233mmol) のメ夕ノール（550ml) 溶液に加えて 2時間加熱還流した後に、析出した結晶（37.70g ) を濾取した。この結晶をメタノール（380ml) に懸濁させ 2時間加熱還流した後に、析出した結晶（29.73g) を濾取した。この結晶をメタノール（300ml) に懸濁させ 6時間加熱還流した後に、析出した結晶（26. 49g) を濾取した。

' H-NMR(400 Hz, D_z0) δ : 1. 43-1. 51 (1H， m)， 1. 73-1. 81 (1Η， m), 1. 89-2. 05 (2Η, m), 2. 8 4-2. 91 (1H, m), 2. 95-3. 07(2H, m), 3. 26-3. 35(2H, m)， 3. 42(1H， dd, J=8. 0， 11. 5Hz), 3. 97 (4H, s), 4. 47(2H, s)

[参考例 2 4 ] スピロ [7' - p -ァニソィル- 7' -ァザビシクロ [3. 3. 0]オクタン - 1. 2' - 2， 5-ジォキソラン] (F1)

氷冷下、スピロ [7' -ァザビシクロ [3. 3. 0]オクタン- 1， 2' _2， 5-ジォキソラン] L (+)-酒石酸塩（48. 7g， 153誦 ol ) を 2規定水酸化ナトリウム水溶液（300ml ) とテトラヒドロフラン（400ml ) に加えた。さらに P-ァニソイルクロリド（34. 12g， 2 00隱 ol ) のテトラヒドロフラン（100ml ) 溶液を滴下した後に、室温にて 1時間攪拌した。有機層を分離後、 10%クェン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリ力ゲルクロマトグラフィー（ n-へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製して標記の化合物 45. 23g (149mmol, 97¾ ) を無色油状物として得た。本成績体の TLCおよび¹ H- NMRデータは、先に示した参考例 1 1の成績体のものと一致した。また、下記条件下の HPLC分析により、本成績体の光学純度は 98. «eeであることが判明した。

• HPLC条件

カラム； DA1CEL CHIRALCEL AD； 0. 46 x 25cm

移動層；へキサン：エタノール = 1 ： 2

流量： 0. 5ml/mi n

検出： UV (254nm)

[参考例 2 5 ]

スピロ [7' -P-ァニソィル- 7' -7ザビシクロ [3. 3. 0]オクタン- 1， 2' -2， 5-ジォキソラン]

氷冷下、スピロ [7' -ァザビシクロ [3. 3. 0]オクタン- 1， 2' -2, 5-ジォキソラン] ( 15. 5g， 91. 8画 ol) とトリエチルァミン（20. 9ml， 150mmol) のジクロロメタン（ 300ml) 溶液に p-ァニソイルクロリド（17. lg， lOOmmol) を加えた。室温にて 30 分間攪拌した後、 10%クェン酸水溶液に注いだ。酢酸ェチルで抽出して、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム

：メタノール = 50 : 1) で精製して標記の化合物 27.6g (90.9mmol, 99¾) を無色油状物として得た。

[参考例 2 6コ (+)- 7- P-ァニソィル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3.3.0]ォクタン (F1)

スピロ [7， -ァニソィル- 7，ァザビシクロ [3.3.0] オクタン- 1， 2' _2， 5-ジォキソラン] (27.6g， 90.9画 ol) を 80%酢酸（450ml ) に溶解した後、 2.5 時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、酢酸を留去した。残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一（n-へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1 ) で精製してラセミ体の標記の化合物 24. lg (定量的）を無色油状物として得た。本成績体の TLC および¹ H- NMR データは、先に示した参考例 12の成績体（光学活性体）のものと一致した。さらに、本成績体の下記条件下の HPLCによる光学活性体の分離精製を行い、高極性の光学活性体（F1) を lO.lg (42¾ ) および低極性の光学活性体（F2) を 9.69g ( 40¾ ) 得た。

• HPLC条件

カラム； DAICEL CHIRALCEL AD； 2 x 25cm

移動層；へキサン：ェタノ一ル：メタノ一ル =1 : 1 : 1

流量： 5ml/min

検出： UV (254nm)

F1；

[a]_D=77.1 (c=0.18, メタノール， T=23.7°C)

F2；

[a]_D=- 69.2 (c=0.29，メタノール， T=23.7°C)

上記の光学活性体（F1および F2) は、先に示した参考例 1 3、 1 4、 1 5、 1 6、 1 7に従い、 1-ter卜ブトキシカルボニルァミノ- 4-ァザトリシクロ [6.1.0.0 ²' ⁶]ノナン（F1および F2) へと導いた。

[実施例 2] 10 - K1R,2R，6S)- 1-ァミノ- 4-ァザトリシクロ [6,1.0.0²' ⁶]ノナン- 4-ィル） - 9-フルォ口- 2， 3-ジヒドロ- 3- (S)-メチル- 7-ォキソ - 7H-ピリド「1. 2. 3-de] [1, 4]ベンゾォキサジン- 6-カルボン酸

室温にて、（1R, 2R，6S) -l-ter t -ブトキンカルボニルアミノ- 4-ァザトリシクロ [ 6. 1. 0. 0² - ⁶ ]ノナン（F1； 286mg, 1. 20mmol) とトリェチルァミン（348〃 1, 2. 5m mol) のジメチルスルホキシド（3ml) 溶液に 9， 10-ジフルオロ- 2， 3-ジヒドロ- 3 -（ S) -メチル- 7-ォキソ -7H-ピリド [1. 2. 3-de] [1, 4]ベンゾォキサジン- 6-カルボン酸 • BF₂キレート（329mg， 1. Ommo l) を加え、 15時間室温にて攪拌した。トリェチルァミンを留去後、水を加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶に 90!¾メタノール（30ml ) とトリェチルアミン（5ml) を加えた後、混合物を 5時間加熱還流した。メタノールを留去後、残留物に 10%クェン酸水溶液を加えてクロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン（5ml) に溶解した後、氷冷下、トリフルォロ酢酸（10ml ) を加えた。室温にて 1時間攪拌した後、濃縮した。得られた残留物に塩酸水溶液を加えた。クロ口ホルムで洗浄後、水酸化ナトリゥム水溶液で ρΗ 7. 8とした後、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物を 2-プロパノールより再結晶し、標記の化合物 124mg (0. 31誦 ol， 31¾) を黄色結晶として得た。

Ή-NMR (400MHz, 0. ΙΝ-NaOD) δ : 0. 46-0. 54(1H， m), 0. 55(1Η, dd, J=5. 0， 8. 5Hz), 1. 23(

1H， dt， J=4. 0， 8. 5Hz)), 1. 41 (3H， d， J=7. 0Hz), 1. 71-1. 83(2H, m), 2. 22-2. 32(1H， m)， 2

. 66(1H, q, J=8. 5Hz), 3. 13 3. 17(1H, m)， 3. 46(1H, t, J=9. 0Hz), 3. 70-3. 81 (2H, m)， 4. 1

9-4. 25(1H, m), 4. 38-4. 41 (1H, m)， 4, 47-4. 54(1H, m), 7. 43(1H, d, J = 13. 5Hz), 8. 22(1H

, s) [ a ] _D=-93. 00 (c=0. 30， 1規定水酸化ナトリゥム水溶液， T=24. 0。C) 融点： 216- 221°C (分解）

元素分析値： C_{2 1} H_{2 2}FN₃0₄として

理論値： C, 63. 15 ; H, 5. 55 ;N, 10. 52

測定値： C, 62. 90 ; H, 5. 63 ;N, 10. 22

[実施例 3コ 10- ((1R，2R，6S) - アミノ- 4-ァザトリシクロ [6. 1. 0. 0²' ⁶ ]ノナン -4-ィル } -9-フルォロ- 2， 3-ジヒドロ- 3- (S)-メチル -7-ォキソ - 7H-ピリ K CL 2. 3-de] [1， 4Ίベンゾォキサジン- 6-カルボン酸室温にて、（1R， 2R, 6S) -卜ァミノ -4-ァザトリンクロ [6· 1.0.0²' ⁶]ノナン（73.6 mg, 0,533薩 ol) とトリエチルァミン（74.3〃 1， 0.533mmol) のジメチルスルホキシド（3ml) 溶液に 9,10-ジフルォロ- 2，3-ジヒドロ- 3- (S)-メチル -7-ォキソ -7H -ピリド [1.2.3-de][l，4]ベンゾォキサジン- 6-カルボン酸 · BF₂キレート（74mg， 0.225mmol) を加え、室温にて 5時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物に 90 エタノール（40ml) とトリェチルアミン（1ml) を加えた後、混合物を 3時間加熱還流した。エタノールを留去後、得られた残留物に塩酸水溶液を加えた。クロ口ホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液で pH 7.4とした後、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶し、標記の化合物 69mg (0.173mmol, 77¾) を黄色結晶として得た。本成績体の 'H- NMR、比旋光度データは、先に示した実施例 1のデータと一致した。元素分析値： C_{2 l}H₂₂FN₃0₄として

理論値： C, 63.15;H, 5.55;N, 10.52

測定値： C, 62.98 ;H, 5.77;N, 10.43

[実施例 4 ] 10- (卜ァミノ - 4-ァザトリシクロ「6.1.0.0²· ⁶Ίノナン- 4-ィル } - 9-フルォ口 -2, 3-ジヒドロ- 3 -（S)-メチル- 7-ォキソ - 7Η-ピリド [1.2.3- de] [1, 41^. ンゾォキサジン- 6-カノ^ン酸（F2)

室温にて、（IS, 2S，6R)-1- tert-ブトキシカルボニルアミノ- 4-ァザトリシクロ [ 6.1.0.0²' ⁶]ノナン（F2； 395mg, 1.66mmol) とトリエチルァミン（557 1, 4.0m mol) のジメチルスルホキシド（3ml) 溶液に 9， 10-ジフルォ口- 2， 3-ジヒドロ- 3- ( S)-メチル -7-ォキソ -7H-ピリド [1.2.3- de][l， 4]ベンゾォキサジン- 6-カルボン酸 • BF₂キレート（526mg, 1.6mmol) を加え、 15時間室温にて攪拌した。トリェチルァミンを留去後、水を加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶に 90!¾メタノール（30ml) と卜リエチルァミン（5ml) を加えた後、混合物を 5時間加熱還流した。メタノールを留去後、残留物に 10%クェン酸水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン（5ml) に溶解した後、氷冷下、トリフルォロ酢酸（10ml) を加えた。室温にて 1時間攪拌した後、濃縮した。得られた残留物に塩酸水溶液を加えた。クロ口ホルムで洗浄後、水酸化ナトリゥム水溶液で pH 7. 8とした後、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物を 2-プロパノールより再結晶し、標記の化合物 180mg (0. 45mmol, 28%) を黄色結晶として得た。

' H-NMR(400 Hz, 0. IN- NaOD) δ :0. 46-0. 54(1Η, m)， 0. 55(1Η， dd， J二 5. 0， 8. 5Hz), 1. 23( 1H, dt, J=4. 0, 8. 5Hz)), 1. 39 (3H, d, J=7. OHz), 1. 71-1. 83 (2H, m)， 2. 22-2. 32(1H, m), 2 . 66(1H, q, J:8. 5Hz), 3. 13-3. 17(1H， m)， 3. 46(1H, t， J=9. OHz), 3. 70-3. 81 (2H, m), 4. 1 9-4. 25(1H, m), 4. 38-4. 41 (1H, m)， 4. 47-4. 54(1H, m)， 7. 41(1H, d， J=14. OHz), 8. 20(1H ，s) [ a ] _D=- 6. 41 (c=0. 39, 1規定水酸化ナトリウム水溶液， T=24. 2°C)

融点： 176-180°C (分解)

元素分析値： C_{2 1} H_{2 2}FN₃0₄

理論値： C, 63. 15;H, 5. 55 ;N, 10, 52

測定値： C, 63. 01 ;H, 5. 65 ;N, 10. 29

[実施例 5 ] 7 - {1-ァミノ -4-ァザトリシクロ [6. 1. 0. 0²' ⁶ ]ノナン- 4-ィル} -6 -フルォロ-卜 [2-(S)_フルォ口- 1-G -シクロプロピル Ί - 1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ -4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸（F1)

室温にて、 tert-ブトキシカルボニルァミノ -4-ァザトリシクロ [6. 1. 0. 0²' ⁶] ノナン（F1 ； 300mg， 1. 26薩 ol) とトリエチルァミン（697〃 1, 5. Ommol) のジメチルスルホキシド（3ml) 溶液に 6，7-ジフルォロ-1 [2-(5)-フルォロ-1-(1 -シク口プロピル] -1， 4-ジヒドロ- 8-メトキシ- 4-ォキソキノリン- 3 -力ルボン酸 · BF₂キレ一卜（433mg， 1. 2腿 ol) を加え、 15時間室温にて攪拌した。トリェチルァミンを留去後、水を加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶に 90 メタノール (30ml) とトリエチルァミン（5ml) を加えた後、混合物を 5時間加熱還流した。メタノールを留去後、残留物に 10%クェン酸水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン（5ml) に溶解して、氷冷下、卜リフルォロ酢酸（10ml) を加えた。室温にて 1時間攪拌した後、濃縮した。得られた残留物に塩酸水溶液を加えた。クロ口ホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液で pH 7. 8とした後、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物を 2-プロパノールより再結晶し、標記の化合物 180mg (0. 41mmol, 34¾) を黄色結晶として得た。

' H-NMR(400MHz, 0. ΙΝ-NaOD) δ :0. 56-0. 60 (2Η, m), 1. 25-1. 35 (3Η, m)， 1. 41-1. 52(1H, m), 1. 72(1H, ddd, J=4. 0， 9. 0, 13. OHz), 1. 81(1H, dd， J=8. 5, 12. 5Hz), 2. 26-2. 34(1H, m

), 2. 70(1H, q, J=8. OHz), 3. 23(1H, d， J=10. 5Hz), 3. 45(1H， t， J=9. 5Hz), 3. 53 (3H, s)， 3

• 79-3. 84 (2H, m), 3. 95(1H, dt， J=5. 5, 9. OHz), 4. 96(1H， ddd, J=5. 5， 8. 5， 63. 5Hz), 7. 5

9(1H, d， J-14. 5Hz)， 8. 32(1H, d, J=3. 5Hz)

[ひ] _Dニー 69. 39 (c=0. 49, 水酸化ナトリウム水溶液， T=24. 4°C)

融点； 146 - 159。C (分解)

元素分析値： C_{2 2}H₂ Ν₃0₄ ·0· 5Η₂0

理論値： C, 59. 99 ;Η, 5. 49 ;Ν, 9. 54

測定値： C, 59. 79;Η， 5. 27 ;Ν, 9. 49

[実施例 6 ] 5-ァミノ- 7- (1-7ミノ- 4 -ァザトリシクロ [6. 1. 0. 0²' ⁶ ]ノナン- 4 -ィル） -6-フルォ口- 1- [2- (S)-フルォロ- 1-(R)-シクロプロピル] - 1, 4-ジヒドロ- 8 -メチル -4-ォキソキノリン- 3 -力ルボン酸（F1)

室温にて、 1-tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4 -ァザ卜リシクロ [6. 1. 0. 0²' ⁶] ノナン（Fl ;498mg， 2. 09mmol ) と卜リエチルァミン（5ml) をジメチルスルホキシド (10ml) に加えた後、 5-ァミノ- 6，7-ジフルオロ- 1 - [2- (S)_フルオロ- 1-00- シクロプロピル] - 1， 4-ジヒドロ- 8-メチル -4-ォキソキノリン- 3 カルボン酸（625 mg, 2. Ommol) を加え、外温 120°Cにて 15時間攪拌した。トリェチルァミンとジメチルスルホキシドを留去後、 10%クェン酸水溶液を加えた後、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物に濃塩酸を加え、クロ口ホルムで洗浄後、水酸化ナトリゥム水溶液で pH 7. 8とし、クロ口ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物を 2-プロパノールより再結晶し、標記の化合物 74mg (0. 17删 ol， 9¾) を黄色結晶として得た。

' H-NMR(400MHz, 0. ΙΝ-NaOD) δ : 0. 47(1H, d， J=4. 5Hz)， 0. 56(1H, dd, J=4. 5， 8. OHz), 0. 92-1. 03(1H, m), 1. 24-1. 26(1H, m), 1. 36-1. 46(1H, m)， 1. 62-1. 1. 67(1H, m), 1. 74(1H, dd, J=8. 0， 12. 0Hz), 2. 17-2. 26(1H, m)， 2. 61(1H, q, J=7. 5Hz), 2. 87(1H, d， J=9. 5Hz), 3 . 1K1H, t， J:9. 0Hz), 3. 69-4. 03(3H, m)， 4. 60-4. 99(1H, m)， 8. 20(1H, d， J=3. 5Hz)

6 l 元素分析値： C₂₂H₂₄F₂N₄0₃

理論値： C, 61.39;H, 5.62 ;N, 13.02

測定値： C,61.59;H, 5.64 ;N, 12.77

[参考例 2 7 ] (1R, 5S)- 2-(N-ベンジル -N-ベンジルォキンカルボニル）ァミノ- 7 - P-ァニソィル -7-ァザビシクロ [3.3.0]ォクタ- 2-ェン；参考例 1 3に示した方法の別途合成法

氷冷下、（1R， 5S)- 7- P-ァニソィル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3.3.0]オクタン (20.72g, 79.9mmol) と無水硫酸マグネシウム（20g) のテトラヒドロフラン（2 00ml) 混合物にベンジルァミン（10.9ml， lOOmmol) のテトラヒドロフラン（50m 1) 溶液を滴下した。 1時間攪拌後、不溶物を濾過して除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をジクロロメタン（100ml) に溶解した後、 N，N-ジメチルァニリン（15.2ml, 120mmol) を加えた。さらに、氷冷下にべンジルクロ口ホルメート (17.13ml, 120議 ol) を滴下した。室温にて 2時間攪拌後、反応液を 1規定塩酸水溶液に加えた後、酢酸ェチルで抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) で精製して標記の化合物 31.64g (65.5睡 ol， 82¾) を無色油状物として得た。

[参考例 2 8] (1R, 2R，6S)- 1 - tert-ブトキシカルボニルァミノ- 4-p-メトキシベンジル -4-ァザトリシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン；参考例 1 6に示した方法の別途合成法

氷冷下、（1R， 2R，6S)- 1- tert-ブトキシカルボニルァミノ -4- p-ァニソィル- 4-ァザトリシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン（13.40g， 35.98mmol) のテトラヒドロフラン

(200ml) 溶液に、水素化リチウムアルミニウム（1.37g， 36mmol) を加えた。室温にて 1時間攪拌した。氷冷下、水（1.37ml) 、 15%水酸化ナトリウム水溶液（1. 37ml) 、水（4.11ml) を順次滴下した。室温にて 18時間攪拌した後不溶物をセラィ卜ろ過で除去した。濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル =20： 1) で精製して標記の化合物 8.24g (23.00誦 ol ， 64¾) を無色油状物として得た。

[参考例 2 9] (1R, 5S)- 2-(N-ベンジル- N-ベンジルォキンカルボニル）ァミノ- 7 ベンジルォキンカルボ二ルー Ί—ァザビシクロ [3.3.0]ォクタ- 2-ェン氷冷下、（1R，5S)- 1- tert-ブトキシカルボニルアミノ- 4- p-ァニソィル- 4-ァザ卜リシクロ [6.1.0.0²' ⁶]ノナン（13.40g，35.98mmol) のテトラヒドロフラン（20 0ml) 溶液に、水素化リチウムアルミニウム（1.37g， 36讓 ol) を加えた後、室温にて 1時間攪拌した。氷冷下、水（1.37ml) 、 15%水酸化ナトリウム水溶液（1.37 ml) 、水（4.11ml) を順次滴下した。室温にて 18時間攪拌した後、不溶物をセラィ卜ろ過で除去した。濾液を濃縮後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノ一ル =20： 1) で精製して標記の化合物 8.24g (23. OOmmol ， 64¾) を無色油状物として得た。

[参考例 3 0 ] 11-ァザ- 11-ベンジルーテトラシクロ [7.3. ' ⁷0³' ⁸0]トリデカ - 5-ェン- 2-オン

トリシクロ [5.2.1.0²' ⁶]デ力- 4,8 -ジェン -3-オン（Synthesis, 1994, 687) ( 2.00g, 13.7mmol) のジクロロェタン（15mO 溶液をべンジルブトキシメチルトリメチルシリルアミン（4, 59g， 16.4mmol) を加え、室温でトリフルォロ酢酸（1 5/zl) を加え、同温で 2時間、 50°Cで 16時間攪拌した。 10¾！クェン酸水溶液を加え、有機層を分離し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。ジクロロメタンで抽出して有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後、粗製の標記の化合物 3.40g (89%) を得た。生成物は特に精製せず次の反応で用いた。

'H-NMR(CDCh)(5 :1.38(1H, d， J二 8.3Hz)，2.18-2.22(1H, m),2.32-2.37 (3H, m),2.44- 2.48(1H， m)， 2.63-2.68 (2H, m), 2.88(1H, d， J=7.8Hz)， 3.00-3.06(2H, m)， 3.20-3.22( 1H, m)， 3.47(2H, AB-q, J=13.2Hz), 6.06-6.08(1H, m)， 6.15-6.17(1H, m), 7.22-7.31(5 H， m).

[参考例 3 1] 7 -べンジル -2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3.3.0]-ォクタ- 3-ェン 11-ァザ- 11 -ベンジル-テトラシクロ [7.3. ' ⁷0³' ⁸0]トリデカ- 5_ェン- 2 -オン

(3.40g, 12.17誦 ol) のジフヱ二ルェ一テル（70ml) 溶液を 220°Cで 20分間攪拌した。その後ジフヱニルエーテル（130ml) を加え、 220°Cでさらに 20分間攪拌した。室温に冷却後、エーテルを加え、 10%クェン酸水溶液で抽出した。水層を合わせ、ジクロロメタンで洗浄後、炭酸水素ナトリゥムを加え、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製して標記の化合物 1. 45g (56¾ ) を得た。

' H-NMR(CDC1₃ ) δ : 2. 31 (1H, t， J=8. 8Hz), 2. 36(1H, t, J=8. 8Hz)， 2. 71-2. 75(1H， m)， 2. 79(1H, d， J二 9. 3Hz), 3. 10(1H, d， J-9. 3Hz), 3. 36-3. 41 (1H， m)， 3. 55(2H, AB-q, J=13. 2H z)， 6. 24(1H， d， J=5. 4Hz), 7. 20-7. 35(5H, m), 7. 55(1H, dd, J=3. 0， 5. 8Hz)

[参考例 3 2 ] 7 -ベンジル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3. 3. 0]オクタン

7 -ベンジル- 2-ォキソ -7-ァザビシクロ [3. 3. 0]オクタン- 3-ェン（1. 45g， 6. 78m mol) の酢酸ェチル（50ml) 溶液に 5%ロジウムアルミナ（700mg) を加え、水素雰囲気下 3. 5時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ一（n-へキサン：酢酸ェチル = 1： 1) で精製して標記の化合物 1. 22g (5. 70雌 ol， 84¾ ) を無色油状物として得た。本成績体の TLC および¹ H- NMRデータは、先に示した参考例 1の成績体のものと一致した。

[実施例 7 ] 7- (1-ァミノ- 4-ァザビシクロ [6. 1. 0. 0²' ⁶」ノナン- 4-ィル） -6-フルォ口- 1- [2 -（S) -フル _ォロ- 1- (R) -シクロプロピル] -8-メチル- 1, 4 -ジヒドロ- 4_ ォキソキノリン- 3-カルボン酸

(1R, 2R，6S) _ 第 3級ブトキシカルボニルァミノ- 4-ァザ卜リシクロ [6. 1. 0. 0²' ⁶]ノナン（1. 20mmol ) をジメチルスルホキシド（1. 2ml) に溶解し、 6， 7-ジフルオロ- l - [2-(S)-フルォ口- 1-(R) シクロプロピル] - 1， 4-ジヒドロ- 8-メチル- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 · BF₂キレート（345mg； 1. OOmmol) 、およびトリェチルァミン（0. 167ml) を加え、窒素雰囲気下 132時間攪拌した。溶媒を留去後、残留物に水を加え、析出した黄色結晶を濾取して水洗した。残さに 90%メタノール（50ml) とトリェチルアミン（2ml) を加えた後、混合物を 3時間加熱還流した。メタノールを留去後、得られた残留物に氷冷下、濃塩酸（10ml) を滴下した後、室温にて 1時間攪拌した。反応液に水（20ml) を加え、クロ口ホルム（30mi x 3 ) で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にて pH 12. 0、次いで IN塩酸にて pH 7. 4に調整し、クロ口ホルム（150ml X 3) にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物をプレパラティヴ TL Cにて分離精製し、粗生成物をエタノールより再結晶して精製後、減圧乾燥して 5 lmg (12%) の黄色粉末状の標記の化合物を得た。

'H-NMR(400MHz, 0. INNaOD) δ :0.59-0.67 (2Η, m)， 1.37-1.40(1H, m)， 1.57-1.65(1H， m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.37-2.41(1H， m), 2.53(3H, s), 2.77-2.85(1H， m), 3.04-3.09( 1H, m)， 3.27-3.36(1H, m), 3.83-3.93(1H, m), 4.05-4.11(1H, m)， 5.04(1H, brd, J=58.1 9Hz)， 7.7K1H, d, J=14.16Hz), 8.44(1H, d, J=3.41Hz).

元素分析値； C₂₂H₂₃F₂N₃0₃ '0.5H₂0として：

理論値； C， 62.25;H, 5.70 ;N, 9.90

実測値； C, 62.05 ;H, 5.54;N, 9.61

本願発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を M I C (u g/m 1 ) で ≤一≤一次の表に示す。

o o o o o 菌\化合物（実施例番号） 1 2 5

E. コリ（coli), NIHJ ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003

S. フレキシネリ（flexneli), 2A 5503 ≤0.003 0 ΟΟΟΟΌΟΟΟΟΟ.006 ≤0.003

Pr. ブルガリス（vulgaris), 08601 0.10 0.025 0.006

Pr. ミラビリス（mirabilis), IF0-3849 0.05 0.10 ≤0.003

Ser. マルセセンス（marcescens), 10100 0.10 0.05 0.05

Ps. ァヱルギノサ（aeruginosa), 32104 0.20 0.20 0.10

Ps. ァヱルギノサ（aeruginosa), 32121 0.20 0.05 0.05

S. マルトフィリア（maltophilia), 11D-1275 0.05 0.20 0.05

S. ァゥレウス（aureus), 209P ≤0.003 0.006 ≤0.003

S. ヱビデルミテイス（epidermidis), 56500 0.006 0.025 ≤0.003

Str. ピオゲネス（pyogenes), G-36 0.006 0.013 ≤0.003

Str. ファェカリス（faecal is)， ATCC- 19433 0.025 0.05 0.025

S. ァゥレウス（aureus), 870307 0.10 0.20 0.013

S. ニューモニァ pneumoniaeリ， J24 ≤0.003 0.013 ≤0.003 菌\化合物（実施例番号） 6 7

E. コリ（coli), NIHJ 003 ≤0.003

S. フレキシネリ（flexneli), 2A 5503 003 ≤0.003

Pr. ブルガリス（vulgaris), 08601 025 ≤0.003

Pr. ミラビリス（mirabilis), IF0- 3849 025 0.013

Ser. マルセセンス（marcescens), 10100 05 025

Ps. ァエルギノサ（aeruginosa), 32104 0.10 05

Ps. ァ iルギノサ（aeruginosa), 32121 0.025 025

S. マルトフィリア（maltophilia), 11D-1275 0.025 025

S. ァゥレウス（aureus), 209P ≤0.003 003

S. ェピデルミディス（epidermidis), 56500 ≤0.003 003

Str. ピオゲネス（pyogenes), G-36 ≤0.003 003

Str. ファェカリス（faecal is), ATCC - 19433 0.013 013

S. ァゥレウス（aureus), 870307 0.05 013

S. ニュ-モニァ (pneumoniae), J24 ≤0.003 003

産業上の利用可能性本願発明化合物は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広い優れた抗菌力を有し、特にキノロン耐性菌に対しても強力な抗菌活性を示すとともに、良好な体内動態および安全性をも兼ね備えており、抗菌性化合物として有用である。

Claims

請求の範囲

1 . 下記の式（I ) で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物。

(式中、 R ¹および R²は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わすが、

R³は、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、力ルバモイル甚、炭素数 1から 6のァルキル基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、または炭素数 1から 6のアルキルチォ基を表わすが、

X 'は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造 R⁸

cく R⁹

または、部分構造

一 R 1 0

/

(式中、 R ^{1 Q}は、水素原子、ホルミル基、炭素数 2から 5のァシル基、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わす。）

を表わし、

nは、整数の 1または 2を表わし、 ·

Qは、下記式で表わされる部分構造を表わす。

[式中、 R ' ¹は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロアリール基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、または炭素数

6 8

差替え用紙（規則 26) 1から 6のアルキルァミノ基を表わし、

R ^{1 2}は、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすが、この R ^{1 2}と上記の R ¹ 'とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1力、ら 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。

X²は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、

A ¹は、窒素原子、または式（I I )

Π

X³

(式中、 X ³は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シァノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のァルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、

さらにこの X ³と上記の R ^{1 1}とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。）

で表わされる部分構造を表わす。

>C = C(A'-)-N(R")- または、部分構造

>N-C(A'=)=C(R' ')- を形成する。

Yは、水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキンメチル基、エトキンカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5-インダニル基、フタリジニル基、 5-アルキル- 2-ォキソ -1, 3-ジォキソ一ル- 4-ィルメチル基、 3 -ァセトキシ- 2-ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7 のアルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキル基を表わす。 ] }

2. 式（ I ) において、 Qが、式

または、式

で表わされる構造である請求項 1に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

3. 式（I) において、 Qが、式

4. 式（I) において、 Qが、 9-フルォ口- 2， 3-ジヒドロ -3- (S)-メチル -7-ォキソ- 7H-ピリド [1.2.3-de] [1.4]ベンゾォキサジン- 6-カルボン酸- 10-ィル基である請求項 1に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

5. 式（I) において、 Qが、 6-フルォ口- 1- [2- (S)-フルォロ- 1-00-シクロブ口ピル] -8-メトキシ- 1， 4-ジヒドロ -4-ォキソキノリン- 3 -力ルボン酸- 7 -ィル基である請求項 1に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

6. 式（I) において、 Qが、 6-フルォ口-卜 [2- (S)-フルォロ- 1-(R)-シクロブ口ピル]- 8-メチル -1,4-ジヒドロ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸- 7-ィル基である請求項 1に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

7. 式（I) において、 Qが、 5 -ァミノ - 6_フルォロ- 1_[2_(S)-フルォロ- 1_(R) -シクロプロピル]- 8-メチル -1,4-ジヒドロ- 4-ォキソキノリン- 3-カルボン酸 -7- ィル基である請求項 1に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

8. 式（I) において、 X¹が次式で表される部分構造である、請求項 1、 2、 3、 4、 5、 6または 7に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。 8

、_R9

m

7 1

差替え用紙（規則 26) (式中、 R⁸および R⁹は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、 mは、整数の 1または 2を表わす。）

9. 式（I) において、 R⁸および R⁹が水素原子であり、 mが 1である請求項 8 に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 0. 式（I) において、 nが整数の 1である請求項 1、 2、 3、 4、 5、 6、または 7に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 1. 式（I) において、 nが整数の 1であって、かつ、 X'が次式で表される部分構造である、請求項 1、 2、 3、 4、 5、 6または 7に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

81

、_R9

(式中、 R⁸およびは、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、 mは、整数の 1または 2を表わす。）

1 2. R⁸および R⁹が水素原子である請求項 1 1に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 3. mが 1である請求項 1 1に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 4. R⁸および R⁹が水素原子であり、 mが 1である請求項 1 1に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 5. 式（I ) の化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求項 1 4に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 6. 式（ I) の化合物が、立体化学的に単一な化合物である請求項 1、 2、 3、 4、 5、 6、または 7に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 7. R¹¹力く、ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基である請求項 1、 2、または 3に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 8. ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基が、 1，2-シス -ノヽ

7 2

差替え用紙（規則 26) 口ゲノシクロプロピル基である請求項 1 7に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

1 9 . ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基が、立体化学的に単一な置換基である請求項 1 8に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物 _c

2 0 . ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基が、（1R，2S)- 2-ハ口ゲノシクロプロピル基である請求項 1 9に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

2 1 . ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル基のハロゲン原子が、フッ素原子である請求項 2 0に記載の化合物およびその塩、それらの水和物。

2 2 . R³、 R⁴、 R⁵、 R および R⁷が、いずれも水素原子である請求項 1、 2、 3、 4、 5、 6、または 7に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

2 3 . nが 1である請求項 2 2に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

2 4 . 式（I ) において、 X ¹が次式で表される部分構造である、請求項 2 3に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

81

. 、_R9

2 5 . R⁸および R⁹が、いずれも水素原子である請求項 2 4に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

2 6 . mが 1である請求項 2 5に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

2 7 . R 'および R²が、いずれも水素原子である請求項 2 6に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

2 8 . 請求項 1から請求項 2 7のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、また

7 3

差替え用紙（規則 26) はそれらの水和物を有効成分としてを含有することを特徴とする医薬。

2 9 . 請求項 1から請求項 2 7のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分としてを含有することを特徴とする抗菌薬。

3 0 . 請求項 1から請求項 2 7のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分としてを含有することを特徴とする感染症の治療薬

3 1 . 請求項 1から請求項 2 7のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を投与することを特徴とする疾病の治療方法。

3 2 . 請求項 1から請求項 2 7のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を投与することを特徴とする感染症の治療方法。

3 3 . 請求項 1から請求項 2 7のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする医薬の生産方法。

3 4 . 請求項 1から請求項 2 7のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする抗菌薬の生産方法 _c

3 5 . 請求項 1から請求項 2 7のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする感染症治療薬の生産方法。

3 6 . 請求項 1から請求項 2 7のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の医薬の生産のための使用。

3 7 . 請求項 1から請求項 2 7のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の抗菌薬の生産のための使用。

3 8 . 請求項 1から請求項 2 7のいずれか 1項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の感染症治療薬の生産のための使用。

3 9 . 次式で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物：

差替え用紙（規則 26) [式中 R ^{1 1 1}は、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、またはァミノ基の保護基を表わし、

R ⁴および R ⁵は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数 1から 6のアルキル基、または炭素数 1力、ら 6のアルコキシル基を表わすが、

R^sおよび R⁷は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、

X 'は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造

または、部分構造

7 5

差替え用紙（規則 26) N-R¹⁰

を表わし、

nは、整数のたは 2を表わし、

Q'は、ァミノ基の保護基を意味する。 ]

4 0 . ァミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基類、置換基を有していてもよいァラルキルォキシカルボニル基類、置換基を有していてもよいァシル基類、置換基を有していてもよいアルキル基類、置換基を有していてもよいァラルキル基類およびシリル基類からなる群の基から選ばれる保護基である請求項 3 9に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

4 1 . ァミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、 2， 2， 2-トリクロ口エトキシカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキンカルボニル基、パラニトロべンジルォキシカルボニル基、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフヱニルメチル基、メ卜キンメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロビラ二ル基、 2， 2, 2-トリクロ口エトキンメチル基、卜リメチルシリル基、' イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリべンジルシリル基、第三級ブチルジフヱ二ルンリル基からなる群の基から選ばれる保護基である請求項 4 0に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

4 2 . R ^{1 1 1}および Q'が同一の保護基ではない請求項 4 1に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

4 3 . nが 1である請求項 4 2に記載の化合物、その塩、それらの水和物。

4 4 . R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R^s、および R⁷がいずれも水素原子である請求項 4 3 (. 記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

4 5 . X 'が部分構造

,Β⁸ Ί

ゝ _R9

である請求項 4 4に記載の化合物、その塩、それらの水和物。

4 6 . mが 1である請求項 4 5に記載の化合物、その塩、それらの水和物。

4 7 . 次式で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物：

7 7

差替え用紙（規則 26) このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、および炭素数 1から 6のァルコキシル基からなる群の基から選ばれる 1以上の基を置換基として有していてもよく、

X'は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造

R⁹

または、部分構造

一 R i o

(式中、 R ^l °は、水素原子、ホルミル基、炭素数 2から 5のァシル基、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わす。）

を表わし、

nii. 整数の 1または 2を表わす。 ]

4 8 . ァミノ基の保護基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル

7 8

差替え用紙（規則 26) 基類、置換基を有していてもよいァラルキルォキシカルボニル基類、置換基を有していてもよいァシル基類、置換基を有していてもよいアルキル基類、置換基を有していてもよいァラルキル基類およびシリル基類からなる群の基から選ばれる保護基である請求項 4 7に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

4 9 . ァミノ基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、 2， 2， 2-トリクロ口エトキンカルボニル基、ベンジルォキシカルボニル基、パラメトキシベンジルォキシカルボニル基、パラニトロべンジルォキシカルボニル基、ァセチル基、メトキシァセチル基、トリフルォロアセチル基、クロロアセチル基、ビバロイル基、ホルミル基、ベンゾィル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロべンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフヱニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキンメチル基、テトラヒドロビラニル基、 2， 2, 2-トリクロロェトキシメチル基、卜リメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル基、卜リベンジルシリル基、第三級プチルジフヱ二ルシリル基からなる群の基から選ばれる保護基である請求項 4 8に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

5 0 . nが 1である請求項 4 9に記載の化合物、その塩、それらの水和物。

5 1 . R²、 R³、 R⁴、 R⁵、 R⁶、 R⁷がいずれも水素原子である請求項 5 0記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物。

5 2 . X¹が部分構造

R⁸

である請求項 5 1に記載の化合物、その塩、それらの水和物。

5 3 . mが 1である請求項 5 2に記載の化合物、その塩、それらの水和物。

5 4 . 次式で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物：

差替え用紙（規貝 IJ26)

[式中 R ' ^uは、水素原子、炭素数 1から 6のアルキル基、またはァミノ基の保護基を表わし、

X 'は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造

8 0

差替え用紙（規則 26) ⁸

、_R9

m

(式中、 R ^Bおよび R⁹は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わし、 mは、整数の 1または 2を表わす。）

または、部分構造

- 1 0

(式中、 R ^{1 11}は、水素原子、ホルミル基、炭素数 2から 5のァシル基、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わす。）

を表わし、

nは、整数の 1または 2を表わし、

Q'は、ァミノ基の保護基を意味する。 ]

の Q'を除去し、所望により単離精製した後、化合物（I I I) ：

[式中、 X²は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、

X ⁴は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフエニルスルホニル基、または炭素数が 1力、ら 3の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基を表わし、

8 1

差替え用紙（規則 26) Y'は、水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5-インダニル基、フタリジニル基、 5-アルキル- 2-ォキソ -1， 3-ジォキソ一ル- 4-ィルメチル基、 3 -ァセトキシ- 2-ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7 のアルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフエニル基とから構成されるフヱニルアルキル基であるか、または式（IV)

-Β(Υ" )Υ^{1 2} (IV)

(式中、 Y' ¹および Υ^{1 2}は、フッ素原子、または炭素数 2から 4のアルキルカルボ二ルォキシ基を表わす。）

で表わされるホウ素含有置換基であり、

R ' ¹は、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 1から 6のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数 3から 6の環状アルキル基、置換基を有していてもよいァリール基、置換基を有していてもよいへテロァリール基、炭素数 1から 6のアルコキシル基、または炭素数 1から 6 のアルキルァミノ基を表わし、

この R ' ²と上記の R ¹ 'とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。

R' ³は、水素原子、アミノ基、水酸基、チォ一ル基、ハロゲノメチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のアルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、

A'は、窒素原子、または式 ( I I) X Π

X³

(式中、 X³は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シァノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 6のァルケニル基、炭素数 2から 6のアルキニル基、または炭素数 1から 6のアルコキシル基を表すが、

さらにこのと上記の R' ¹とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。）

で表わされる部分構造を表わす。 ]

または式（V) で表される化合物：

(式中、 X²、 X⁴、 R^M、 R ^{1 2}、 R ^{1 3}、 A および Yは、先の定義と同じである。）とを、塩基存在下に反応させ、さらに所望により脱保護を行うことを特徵とするキノロン化合物の製造方法。

5 5 . 次式で表される化合物、その塩、またはそれらの水和物：

X ¹は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造

m

(式中、 R⁸および R⁹は、各々独立に、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキ

8 4

差替え用紙（規則 26) ル基を表わし、 mは、整数の 1または 2を表わす。）

または、部分構造

N- R¹⁰

(式中、 R^{1 ()}は、水素原子、ホルミル基、炭素数 2から 5のァシル基、または炭素数 1から 6のアルキル基を表わす。）

を表わし、

nは、整数の 1または 2を表わす。 ]

と、式（I I I) で表される化合物：

[式中、 X²は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、

X⁴は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もしくは無置換のフニニルスルホニル基、または炭素数が 1力、ら 3の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基を表わし、

では、水素原子、フヱニル基、ァセトキシメチル基、ビバロイルォキシメチル基、エトキンカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、 5-インダニル基、フタリジニル基、 ₅ アルキル— ₂—ォキソ— ₃—ジォキソール—₄—ィルメチル基、 3

-ァセトキシ- 2-ォキソブチル基、炭素数 1から 6のアルキル基、炭素数 2から 7 のアルコキシメチル基、または炭素数 1から 6のアルキレン基とフヱニル基とから構成されるフヱニルアルキル基である力、、または式（IV)

-B(Y " )Y^{1 2} ( IV) (式中、 Y ¹ 'および Y ^{1 2}は、フッ素原子、または炭素数 2から 4のアルキルカルボ二ルォキシ基を表わす。）

で表わされるホウ素含有置換基であり、

R ^{1 2}は、水素原子、または炭素数 1から 6のアルキルチオ基を表わすが、

この R ^{1 2}と上記の R ^{1 1}とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。

Α ¹は、窒素原子、または式（Π )

X³ Π

さらにこの X³と上記の R ' ¹とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素数 1から 6のアルキル基を置換基として有していてもよい。）

で表わされる部分構造を表わす。 ]

または式（V ) で表される化合物：

(式中、 X²、 X⁴、 R^u、 R ' ²、 R^{l 3}、、および Yは、先の定義と同じである。）とを、塩基存在下に反応させ、さらに所望により脱保護を行うことを特徵とするキノロン化合物の製造方法。