JPH11199561A - シス置換アミノシクロプロパン化合物 - Google Patents
シス置換アミノシクロプロパン化合物Info
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- JPH11199561A JPH11199561A JP10002856A JP285698A JPH11199561A JP H11199561 A JPH11199561 A JP H11199561A JP 10002856 A JP10002856 A JP 10002856A JP 285698 A JP285698 A JP 285698A JP H11199561 A JPH11199561 A JP H11199561A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 各種の菌に強い抗菌力を示し、同時に安全性
の高い抗菌薬を得るために有用な化合物。 【解決手段】 次の式で表される化合物、その塩、およ
びそれらの水和物 【化１】 （式中、R1およびR2は、各々独立に、水素原子、炭素数
１から６のアルキル基、またはアミノ基の保護基を表す
が、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数
１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアル
キルオキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を
置換基として有していてもよく、nは、１から３の整数
を表わし、Qは、アミノ基の保護基、または水素原子を
意味する。そして、シクロプロパン環上に存在する、次
の式で表される基： 【化２】 および 【化３】
の高い抗菌薬を得るために有用な化合物。 【解決手段】 次の式で表される化合物、その塩、およ
びそれらの水和物 【化１】 （式中、R1およびR2は、各々独立に、水素原子、炭素数
１から６のアルキル基、またはアミノ基の保護基を表す
が、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数
１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアル
キルオキシ基からなる群の基から選ばれる１以上の基を
置換基として有していてもよく、nは、１から３の整数
を表わし、Qは、アミノ基の保護基、または水素原子を
意味する。そして、シクロプロパン環上に存在する、次
の式で表される基： 【化２】 および 【化３】
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、キノロン系合成抗菌薬
に対して優れた特性を付与できる置換基を導入するため
に有用な化合物に関する。
に対して優れた特性を付与できる置換基を導入するため
に有用な化合物に関する。
【０００２】
【従来の技術】キノロン系合成抗菌薬は、ノルフロキサ
シンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ
全身の感染症に有効な化学療法剤として多くの化合物が
臨床の場に共されている。
シンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ
全身の感染症に有効な化学療法剤として多くの化合物が
臨床の場に共されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】近年、臨床の場ではキ
ノロン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつあ
る。また、例えばβ-ラクタム系抗生物質に非感受性の
黄色ブドウ球菌（MRSA）の如く、キノロン系合成抗菌薬
以外の薬剤に耐性の菌であってさらにキノロン系合成抗
菌剤に低感受性となった菌が増加している。したがっ
て、臨床の場では有効性がさらに高い薬剤が望まれてい
た。また、非ステロイド性の抗炎症剤との服用で痙攣が
誘発される副作用や、あるいは光毒性といった副作用等
が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン系合
成抗菌剤の開発も求められている。
ノロン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつあ
る。また、例えばβ-ラクタム系抗生物質に非感受性の
黄色ブドウ球菌（MRSA）の如く、キノロン系合成抗菌薬
以外の薬剤に耐性の菌であってさらにキノロン系合成抗
菌剤に低感受性となった菌が増加している。したがっ
て、臨床の場では有効性がさらに高い薬剤が望まれてい
た。また、非ステロイド性の抗炎症剤との服用で痙攣が
誘発される副作用や、あるいは光毒性といった副作用等
が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン系合
成抗菌剤の開発も求められている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】かかる事情に鑑み、本願
発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供すべく
鋭意研究した結果、式（Ｉ）
発明者らは上記要件を満たす優れた化合物を提供すべく
鋭意研究した結果、式（Ｉ）
【０００５】
【化４】 で表わされるシス置換アミノシクロプロパン誘導体およ
びその塩が幅広い抗菌力を有し、特にグラム陽性菌、と
りわけMRSAを含むキノロン耐性菌に対して強力な抗菌活
性を示すとともに、良好な体内動態、安全性をも兼ね備
えていることを見出した。そして、この式（Ｉ）の化合
物の優れた特性に重要な役割を果たすのが、次式の基：
びその塩が幅広い抗菌力を有し、特にグラム陽性菌、と
りわけMRSAを含むキノロン耐性菌に対して強力な抗菌活
性を示すとともに、良好な体内動態、安全性をも兼ね備
えていることを見出した。そして、この式（Ｉ）の化合
物の優れた特性に重要な役割を果たすのが、次式の基：
【０００６】
【化５】 であり、したがってこの基を導入するための次式の化合
物：
物：
【０００７】
【化６】 が有用であることを見い出し、本発明を完成した。
【０００８】すなわち本願発明は、次の式で表される化
合物、その塩、およびそれらの水和物に関するものであ
る：
合物、その塩、およびそれらの水和物に関するものであ
る：
【０００９】
【化７】 （式中、R1およびR2は、各々独立に、水素原子、炭素数
１から６のアルキル基、またはアミノ基の保護基を表す
が、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数
１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアル
コキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置
換基として有していてもよく、nは、１から３の整数を
表わし、Qは、アミノ基の保護基、または水素原子を意
味する。そして、シクロプロパン環上に存在する、次の
式で表される基：
１から６のアルキル基、またはアミノ基の保護基を表す
が、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数
１から６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアル
コキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置
換基として有していてもよく、nは、１から３の整数を
表わし、Qは、アミノ基の保護基、または水素原子を意
味する。そして、シクロプロパン環上に存在する、次の
式で表される基：
【００１０】
【化８】 および
【００１１】
【化９】 とはシス配置である。）；さらに本発明は、以下の各々
にも関するものである。すなわち、アミノ基の保護基
が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボ
ニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を
有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよ
いアラルキル基および置換基を有していてもよい置換シ
リル基からなる群の基から選ばれる基である上記の化合
物、その塩、およびそれらの水和物；アミノ基の保護基
が、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パ
ラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセ
チル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、
ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチ
ル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキ
シベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル
基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシ
リル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチル
ジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチ
ルジフェニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護
基である、上記の化合物、その塩、およびそれらの水和
物；R1およびR2の一方、およびQがアミノ基の保護基で
あって、同一の保護基ではない、上記の化合物、その
塩、およびそれらの水和物；nが整数の２である、上記
の化合物、その塩、およびそれらの水和物；1-ベンジル
オキシカルボニル-3-[(1S,2S)-2-第三級ブトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル]ピロリジン、その塩、およ
びそれらの水和物；上記の各々に記載の化合物、その
塩、またはそれらの水和物を、所望により脱保護した後
に反応させることを特徴とするキノロン系合成抗菌薬の
製造方法；上記の各々に記載の化合物、その塩、または
それらの水和物を、所望により脱保護した後に反応させ
て得られるキノロン系合成抗菌薬を配合することを特徴
とする医薬の製造方法；上記の各々に記載の化合物、そ
の塩、またはそれらの水和物のキノロン系合成抗菌薬の
製造のための使用；等である。
にも関するものである。すなわち、アミノ基の保護基
が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル
基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボ
ニル基、置換基を有していてもよいアシル基、置換基を
有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよ
いアラルキル基および置換基を有していてもよい置換シ
リル基からなる群の基から選ばれる基である上記の化合
物、その塩、およびそれらの水和物；アミノ基の保護基
が、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パ
ラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベ
ンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシアセ
チル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、
ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチ
ル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキ
シベンジル基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル
基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、トリメチルシ
リル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチル
ジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチ
ルジフェニルシリル基からなる群の基から選ばれる保護
基である、上記の化合物、その塩、およびそれらの水和
物；R1およびR2の一方、およびQがアミノ基の保護基で
あって、同一の保護基ではない、上記の化合物、その
塩、およびそれらの水和物；nが整数の２である、上記
の化合物、その塩、およびそれらの水和物；1-ベンジル
オキシカルボニル-3-[(1S,2S)-2-第三級ブトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル]ピロリジン、その塩、およ
びそれらの水和物；上記の各々に記載の化合物、その
塩、またはそれらの水和物を、所望により脱保護した後
に反応させることを特徴とするキノロン系合成抗菌薬の
製造方法；上記の各々に記載の化合物、その塩、または
それらの水和物を、所望により脱保護した後に反応させ
て得られるキノロン系合成抗菌薬を配合することを特徴
とする医薬の製造方法；上記の各々に記載の化合物、そ
の塩、またはそれらの水和物のキノロン系合成抗菌薬の
製造のための使用；等である。
【００１２】
【発明の実施の態様】本願発明の次式
【００１３】
【化１０】 で表される化合物の各置換基について述べる。
【００１４】置換基R1およびR2は、各々独立に、水素原
子、炭素数１から６のアルキル基、またはアミノ基の保
護基を表すが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原
子、炭素数１から６のアルキルチオおよび基炭素数１か
ら６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以
上の基を置換基として有していてもよい。アルキル基と
しては、炭素数１から６の直鎖状、または分枝状のもの
でよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプ
ロピル基およびイソプロピル基である。水酸基の置換し
た炭素数１から６のアルキル基は、直鎖状、または分枝
状のものでよく、好ましいものはヒドロキシエチル基、
ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。置換基
R1、R2、さらにQは、次に述べるアミノ基の保護基から
選ばれる保護基であってもよい。すなわち、（置換）ア
ルコキシカルボニル基類、（置換）アラルキルオキシカ
ルボニル基類、（置換）アシル基類、（置換）アルキル
基類、（置換）アラルキル基類および（置換）置換シリ
ル基類からなる群から選ばれる基である［ここで、
『（置換）』とは、「置換基を有してもよい」との意味
である。以下においても同じである。］。アミノ基の保
護基の具体例としては、（置換）アルコキシカルボニル
基類として、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリ
クロロエトキシカルボニル基等；（置換）アラルキルオ
キシカルボニル基類として、ベンジルオキシカルボニル
基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニ
トロベンジルオキシカルボニル基等；（置換）アシル基
類として、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフル
オロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホ
ルミル基、ベンゾイル基等；（置換）アルキル基類、ま
たは（置換）アラルキル基類として、第三級ブチル基、
ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベン
ジル基、トリフェニルメチル基等；エーテル類として、
メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基
等；置換シリル基類として、トリメチルシリル基、イソ
プロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル
基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシ
リル基等である。R1、R2、そしてQがアミノ基の保護基
であるときに、これらは同一でも異なっていてもよい
が、各々が異なる反応条件によって切断されるものであ
る方が化合物（Ｉ）を製造するためには好都合である。
特にR1およびR2と、Qとは異なるものであることが好ま
しい。Qが水素原子である化合物は、Qが保護基である化
合物から保護基を除去することによって製造できる。n
は１から３の整数であるが、nが２となってピロリジン
環を形成する場合が最も好ましい。
子、炭素数１から６のアルキル基、またはアミノ基の保
護基を表すが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原
子、炭素数１から６のアルキルチオおよび基炭素数１か
ら６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以
上の基を置換基として有していてもよい。アルキル基と
しては、炭素数１から６の直鎖状、または分枝状のもの
でよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプ
ロピル基およびイソプロピル基である。水酸基の置換し
た炭素数１から６のアルキル基は、直鎖状、または分枝
状のものでよく、好ましいものはヒドロキシエチル基、
ヒドロキシプロピル基を挙げることができる。置換基
R1、R2、さらにQは、次に述べるアミノ基の保護基から
選ばれる保護基であってもよい。すなわち、（置換）ア
ルコキシカルボニル基類、（置換）アラルキルオキシカ
ルボニル基類、（置換）アシル基類、（置換）アルキル
基類、（置換）アラルキル基類および（置換）置換シリ
ル基類からなる群から選ばれる基である［ここで、
『（置換）』とは、「置換基を有してもよい」との意味
である。以下においても同じである。］。アミノ基の保
護基の具体例としては、（置換）アルコキシカルボニル
基類として、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリ
クロロエトキシカルボニル基等；（置換）アラルキルオ
キシカルボニル基類として、ベンジルオキシカルボニル
基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニ
トロベンジルオキシカルボニル基等；（置換）アシル基
類として、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフル
オロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホ
ルミル基、ベンゾイル基等；（置換）アルキル基類、ま
たは（置換）アラルキル基類として、第三級ブチル基、
ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベン
ジル基、トリフェニルメチル基等；エーテル類として、
メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒ
ドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基
等；置換シリル基類として、トリメチルシリル基、イソ
プロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル
基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシ
リル基等である。R1、R2、そしてQがアミノ基の保護基
であるときに、これらは同一でも異なっていてもよい
が、各々が異なる反応条件によって切断されるものであ
る方が化合物（Ｉ）を製造するためには好都合である。
特にR1およびR2と、Qとは異なるものであることが好ま
しい。Qが水素原子である化合物は、Qが保護基である化
合物から保護基を除去することによって製造できる。n
は１から３の整数であるが、nが２となってピロリジン
環を形成する場合が最も好ましい。
【００１５】本願発明化合物は、塩、水和物、または塩
の水和物としても存在し得る。酸付加塩の例としては、
無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これら
の具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、ある
いはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）、酢酸塩、クエン
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸
塩類）等の有機酸塩類を挙げることができる。本願発明
化合物は、置換基（アルキル基）を有していてもよいア
ミノ基部分（次式）：
の水和物としても存在し得る。酸付加塩の例としては、
無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これら
の具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素
酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、ある
いはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）、酢酸塩、クエン
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸
塩類）等の有機酸塩類を挙げることができる。本願発明
化合物は、置換基（アルキル基）を有していてもよいア
ミノ基部分（次式）：
【００１６】
【化１１】 と、４員環（nが１の場合）から６員環の（nが３の場
合）大きさの含窒素飽和複素環基部分（次式）：
合）大きさの含窒素飽和複素環基部分（次式）：
【００１７】
【化１２】 とが、シクロプロピル基上に結合した構造を有すること
が特徴である。このシクロプロピル基における（すなわ
ち、シクロパン環に対して）、アミノ基部分と含窒素飽
和複素環置換基部分との結合様式は、シス、またはトラ
ンスの２形式があるが、次に示すシス配置のものが好ま
しい。
が特徴である。このシクロプロピル基における（すなわ
ち、シクロパン環に対して）、アミノ基部分と含窒素飽
和複素環置換基部分との結合様式は、シス、またはトラ
ンスの２形式があるが、次に示すシス配置のものが好ま
しい。
【００１８】
【化１３】
【００１９】また、nが２、または３の場合には、含窒
素飽和複素環基部分とシクロプロパン環との結合の様式
に２種類のものが生ずる。これを、nが２の場合につい
て次に示すが、同様の異性体がnが３の場合においても
生ずる。本願発明にはこれらのいずれのものも包含され
る。
素飽和複素環基部分とシクロプロパン環との結合の様式
に２種類のものが生ずる。これを、nが２の場合につい
て次に示すが、同様の異性体がnが３の場合においても
生ずる。本願発明にはこれらのいずれのものも包含され
る。
【００２０】
【化１４】
【００２１】なお、シクロプロピル基部分にはさらに置
換基が存在してもよい。例えば、フッ素原子や、メチル
基、エチル基、トリフルオロメチル基等である。
換基が存在してもよい。例えば、フッ素原子や、メチル
基、エチル基、トリフルオロメチル基等である。
【００２２】本願発明化合物は以下の方法によって製造
することができる。すなわち、本願発明化合物はシクロ
プロパン環上のシス−ジ置換化合物であり、シス−シク
ロプロパンジカルボン酸誘導体、例えばジエステル類、
モノエステル類、あるいはジカルボン酸自体等、を出発
原料とするのが最も簡便である。しかしながら、環上の
置換基となる置換基部分を予め構築した化合物を得、シ
ス−ジ置換となる様にシクロプロパン環を構築すること
によっても製造出来ることは言うまでもない。シクロプ
ロパンジカルボン酸を使用するときは、一方のカルボキ
シル基をクルチウス転移反応やホフマン転移反応を利用
してアミノ基に変換し、これに必要に応じ、さらに保護
基やその他の置換基を導入することができる。
することができる。すなわち、本願発明化合物はシクロ
プロパン環上のシス−ジ置換化合物であり、シス−シク
ロプロパンジカルボン酸誘導体、例えばジエステル類、
モノエステル類、あるいはジカルボン酸自体等、を出発
原料とするのが最も簡便である。しかしながら、環上の
置換基となる置換基部分を予め構築した化合物を得、シ
ス−ジ置換となる様にシクロプロパン環を構築すること
によっても製造出来ることは言うまでもない。シクロプ
ロパンジカルボン酸を使用するときは、一方のカルボキ
シル基をクルチウス転移反応やホフマン転移反応を利用
してアミノ基に変換し、これに必要に応じ、さらに保護
基やその他の置換基を導入することができる。
【００２３】含窒素飽和複素環置換基部分は、シクロプ
ロパンジカルボン酸のもう一方のカルボキシル基から構
築するが、先ず増炭反応を行って適当な炭素数のメチレ
ン鎖を挟んだカルボン酸置換基部分、例えばカルボン酸
あるいはエステルであるが、を導入する。次いでアミノ
基に変換可能な置換基部分をシクロプロパンジカルボン
酸由来のケトン部分を利用して導入し、さらにこれをア
ミノ基に変換する。このアミノ基と、先に導入している
カルボン酸置換基部分とを閉環反応によって環状アミド
とし、このアミド部分のケトン部分をメチレンに変換す
ることで環状アミノ基部分が構築出来る。必要に応じ、
アミノ基部分に各種の置換基を導入すればよい。なお、
ここに述べた置換基の構築の順序は、この順に限定され
ることはなく、順序を入れ替えて実施することも可能で
ある。本願発明化合物の製造方法の好ましい一例を実施
例に示す。
ロパンジカルボン酸のもう一方のカルボキシル基から構
築するが、先ず増炭反応を行って適当な炭素数のメチレ
ン鎖を挟んだカルボン酸置換基部分、例えばカルボン酸
あるいはエステルであるが、を導入する。次いでアミノ
基に変換可能な置換基部分をシクロプロパンジカルボン
酸由来のケトン部分を利用して導入し、さらにこれをア
ミノ基に変換する。このアミノ基と、先に導入している
カルボン酸置換基部分とを閉環反応によって環状アミド
とし、このアミド部分のケトン部分をメチレンに変換す
ることで環状アミノ基部分が構築出来る。必要に応じ、
アミノ基部分に各種の置換基を導入すればよい。なお、
ここに述べた置換基の構築の順序は、この順に限定され
ることはなく、順序を入れ替えて実施することも可能で
ある。本願発明化合物の製造方法の好ましい一例を実施
例に示す。
【００２４】本願発明化合物から導かれる置換基を有す
る式（Ｉ）
る式（Ｉ）
【００２５】
【化１５】 で表される化合物、すなわち式
【００２６】
【化１６】 で表されるキノロン化合物について述べる。
【００２７】置換基R1およびR2は、各々独立に、水素原
子、または炭素数１から６のアルキル基を表すが、この
アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６
のアルキルチオおよび基炭素数１から６のアルコキシル
基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基とし
て有していてもよい。アルキル基としては、炭素数１か
ら６の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましく
はメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソ
プロピル基である。水酸基の置換した炭素数１から６の
アルキル基は、直鎖状、または分枝状のものでよく、好
ましいものはヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基を挙げることができる。
子、または炭素数１から６のアルキル基を表すが、この
アルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６
のアルキルチオおよび基炭素数１から６のアルコキシル
基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基とし
て有していてもよい。アルキル基としては、炭素数１か
ら６の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましく
はメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソ
プロピル基である。水酸基の置換した炭素数１から６の
アルキル基は、直鎖状、または分枝状のものでよく、好
ましいものはヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル
基を挙げることができる。
【００２８】置換基R3は、炭素数１から６のアルキル
基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６の
ハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数
３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１
から６のアルキルアミノ基を表わす。ここで、炭素数１
から６のアルキル基としてはエチル基が特に好ましい。
炭素数２から６のアルケニル基としては、ビニル基、ま
たは1-イソプロペニル基が好ましい。炭素数１から６の
ハロゲノアルキル基としては2-フルオロエチル基が好ま
しい。環状アルキル基としてはシクロプロピル基が特に
好ましく、この環状アルキル基の置換基としてはハロゲ
ン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が特に
好ましい。置換基を有してもよいアリール基としては、
例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン
原子、炭素数１から６の低級アルキル基、水酸基、アミ
ノ基、ニトロ基、炭素数１から６の低級アルコキシル基
等からなる群の置換基から選ばれる１から３の置換基に
よって置換されてもよいフェニル基等が挙げられ、フェ
ニル基、2-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル
基、2,4-ジフルオロフェニル基および2-フルオロ-4-ヒ
ドロキシフェニル基が好ましい。ヘテロアリール基は、
窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選ばれる１以
上の異原子を含む芳香族複素環化合物から導かれる置換
基である、ピリジル基やピリミジル基等を挙げることが
できる。これらの環上の置換基としては、アルキル基や
ハロゲン原子等が好ましい。炭素数１から６のアルコキ
シル基としてはメトキシル基が好ましい。炭素数１から
６のアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基が好まし
い。置換基R3としてはシクロアルキル基、またはハロゲ
ノシクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシク
ロプロピル基、または2-ハロゲノシクロプロピル基が好
ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原子が好まし
い。
基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６の
ハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数
３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１
から６のアルキルアミノ基を表わす。ここで、炭素数１
から６のアルキル基としてはエチル基が特に好ましい。
炭素数２から６のアルケニル基としては、ビニル基、ま
たは1-イソプロペニル基が好ましい。炭素数１から６の
ハロゲノアルキル基としては2-フルオロエチル基が好ま
しい。環状アルキル基としてはシクロプロピル基が特に
好ましく、この環状アルキル基の置換基としてはハロゲ
ン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が特に
好ましい。置換基を有してもよいアリール基としては、
例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン
原子、炭素数１から６の低級アルキル基、水酸基、アミ
ノ基、ニトロ基、炭素数１から６の低級アルコキシル基
等からなる群の置換基から選ばれる１から３の置換基に
よって置換されてもよいフェニル基等が挙げられ、フェ
ニル基、2-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル
基、2,4-ジフルオロフェニル基および2-フルオロ-4-ヒ
ドロキシフェニル基が好ましい。ヘテロアリール基は、
窒素原子、酸素原子、または硫黄原子から選ばれる１以
上の異原子を含む芳香族複素環化合物から導かれる置換
基である、ピリジル基やピリミジル基等を挙げることが
できる。これらの環上の置換基としては、アルキル基や
ハロゲン原子等が好ましい。炭素数１から６のアルコキ
シル基としてはメトキシル基が好ましい。炭素数１から
６のアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基が好まし
い。置換基R3としてはシクロアルキル基、またはハロゲ
ノシクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシク
ロプロピル基、または2-ハロゲノシクロプロピル基が好
ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原子が好まし
い。
【００２９】置換基R4は、水素原子、または炭素数１か
ら６のアルキルチオ基を表わすか、あるいはR3とR4とが
母核の一部を含んで（すなわち、R3が結合している窒素
原子とR4が結合している炭素原子とを含むように）環状
構造を形成するように一体化してもよい。このように形
成された環は、硫黄原子を構成原子として含んでもよ
く、さらにこの環には炭素素１から６のアルキル基が置
換してもよい。ここで形成される環は４員環から６員環
の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、部
分飽和でもあるいは不飽和のいずれであってもよい。こ
のようにして形成される縮合環構造としては、次に示す
ものを挙げることができる。
ら６のアルキルチオ基を表わすか、あるいはR3とR4とが
母核の一部を含んで（すなわち、R3が結合している窒素
原子とR4が結合している炭素原子とを含むように）環状
構造を形成するように一体化してもよい。このように形
成された環は、硫黄原子を構成原子として含んでもよ
く、さらにこの環には炭素素１から６のアルキル基が置
換してもよい。ここで形成される環は４員環から６員環
の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、部
分飽和でもあるいは不飽和のいずれであってもよい。こ
のようにして形成される縮合環構造としては、次に示す
ものを挙げることができる。
【００３０】
【化１７】 X1は、ハロゲン原子、または水素原子であるが、ハロゲ
ン原子の場合はフッ素原子が好ましい。これらのうちで
はフッ素原子、または水素原子が置換基として好まし
い。
ン原子の場合はフッ素原子が好ましい。これらのうちで
はフッ素原子、または水素原子が置換基として好まし
い。
【００３１】Aが、式（II）
【００３２】
【化１８】 の部分構造である場合、X2は、水素原子、アミノ基、ハ
ロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメ
トキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２か
ら６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、
または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、この
うちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアル
キル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基
から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよ
い。アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状、ま
たは分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エ
チル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基であ
る。アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状、
または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基で
ある。アルキニル基としては炭素数２から６の直鎖状、
または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基
である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特にフッ
素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキ
シル基としては炭素数１から６のものでよいが、好まし
くはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロ
ゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１か
ら３でよい。
ロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメ
トキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２か
ら６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、
または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、この
うちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアル
キル基および炭素数２から５のアシル基からなる群の基
から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよ
い。アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状、ま
たは分枝鎖状のものでよいが、好ましくはメチル基、エ
チル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基であ
る。アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状、
または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビニル基で
ある。アルキニル基としては炭素数２から６の直鎖状、
または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはエチニル基
である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては特にフッ
素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキ
シル基としては炭素数１から６のものでよいが、好まし
くはメトキシル基である。ハロゲノメトキシル基のハロ
ゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１か
ら３でよい。
【００３３】さらにこのR3とX2とは、母核の一部を含ん
で（すなわち、R3が結合している窒素原子およびX2が結
合している炭素原子とを含むように）環状構造（環の大
きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、部
分飽和でも、不飽和であってもよい。）を形成するよう
に一体化してもよいが、この環は、酸素原子、窒素原子
あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さら
にこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基とし
て有していてもよい。このようにして形成される縮合環
構造としては、次に示すものを挙げることができる。
で（すなわち、R3が結合している窒素原子およびX2が結
合している炭素原子とを含むように）環状構造（環の大
きさは４員環から７員環であって、飽和であっても、部
分飽和でも、不飽和であってもよい。）を形成するよう
に一体化してもよいが、この環は、酸素原子、窒素原子
あるいは硫黄原子を構成原子として含んでもよく、さら
にこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基とし
て有していてもよい。このようにして形成される縮合環
構造としては、次に示すものを挙げることができる。
【００３４】
【化１９】 これらのうちでは特に、6-カルボキシ-2,3-ジヒドロ-3-
(S)-メチル-7-オキソ−7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベン
ゾオキサジン-10-イルの環構造が好ましい。
(S)-メチル-7-オキソ−7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベン
ゾオキサジン-10-イルの環構造が好ましい。
【００３５】置換基R5は、水素原子、アミノ基、水酸
基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６の
アルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２
から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコ
キシル基を表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル
基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から６
のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置
換基として有していてもよい。アルキル基としては炭素
数１から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、
好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基お
よびイソプロピル基である。アルケニル基としては炭素
数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、
好ましくはビニル基である。アルキニル基としては炭素
数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、
好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロ
ゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１か
ら３でよい。アルコキシル基としては炭素数１から６の
ものでよいが、好ましくはメトキシル基である。置換基
X2、またはR5が、アミノ基、水酸基、またはチオール基
である場合、これらは通常使用されている保護基によっ
て保護されていてもよい。このような保護基の例として
は、例えば、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置
換）アラルキルオキシカルボニル基類、（置換）アシル
基類、（置換）アルキル基類、（置換）アラルキル基
類、置換シリル基類である。具体的には、第三級ブトキ
シカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル
基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルオ
キシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボ
ニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の
（置換）アラルキルオキシカルボニル基類；アセチル
基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、ク
ロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイ
ル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチル基、ベンジ
ル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基、フェネチル基等の（置換）
アルキル基類、または（置換）アラルキル基類；メトキ
シメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピ
ラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基等のエー
テル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシ
リル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシ
リル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリ
ル基類である。これらの置換基によって保護された置換
基を有する化合物は特に製造中間体として好ましいもの
である。
基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６の
アルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２
から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコ
キシル基を表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル
基、炭素数１から６のアルキル基および炭素数２から６
のアシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置
換基として有していてもよい。アルキル基としては炭素
数１から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、
好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基お
よびイソプロピル基である。アルケニル基としては炭素
数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、
好ましくはビニル基である。アルキニル基としては炭素
数２から６の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、
好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロ
ゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１か
ら３でよい。アルコキシル基としては炭素数１から６の
ものでよいが、好ましくはメトキシル基である。置換基
X2、またはR5が、アミノ基、水酸基、またはチオール基
である場合、これらは通常使用されている保護基によっ
て保護されていてもよい。このような保護基の例として
は、例えば、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置
換）アラルキルオキシカルボニル基類、（置換）アシル
基類、（置換）アルキル基類、（置換）アラルキル基
類、置換シリル基類である。具体的には、第三級ブトキ
シカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル
基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルオ
キシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボ
ニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の
（置換）アラルキルオキシカルボニル基類；アセチル
基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、ク
ロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイ
ル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチル基、ベンジ
ル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基、フェネチル基等の（置換）
アルキル基類、または（置換）アラルキル基類；メトキ
シメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピ
ラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基等のエー
テル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシ
リル基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシ
リル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリ
ル基類である。これらの置換基によって保護された置換
基を有する化合物は特に製造中間体として好ましいもの
である。
【００３６】Yは、水素原子、フェニル基、アセトキシ
メチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボ
ニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5-インダ
ニル基、フタリジニル基、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジ
オキソール-4-イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソブ
チル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７
のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキ
レン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル
基を表す。
メチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボ
ニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5-インダ
ニル基、フタリジニル基、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジ
オキソール-4-イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソブ
チル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７
のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキ
レン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル
基を表す。
【００３７】Aが、式（II）で表わされる部分構造の場
合、式（Ｉ）のR5とX2の好ましい組み合わせとしては、
R5が、アミノ基、水素原子、水酸基、または炭素数１か
ら６のアルキル基で、X2が、炭素数１から６のアルキル
基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲノメトキ
シル基、または水素原子の場合である。さらに好ましい
組み合わせとしては、R5が、アミノ基、水素原子、水酸
基、またはメチル基で、X2が、メチル基、メトキシル
基、ジフルオロメトキシル基、または水素原子の場合で
ある。これらのR5およびX2に対して、X1は、フッ素原子
であるものが好ましい。置換基X1およびX2が、各々ハロ
ゲン原子の場合は、X1はフッ素原子が特に好ましく、X2
は、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。
合、式（Ｉ）のR5とX2の好ましい組み合わせとしては、
R5が、アミノ基、水素原子、水酸基、または炭素数１か
ら６のアルキル基で、X2が、炭素数１から６のアルキル
基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲノメトキ
シル基、または水素原子の場合である。さらに好ましい
組み合わせとしては、R5が、アミノ基、水素原子、水酸
基、またはメチル基で、X2が、メチル基、メトキシル
基、ジフルオロメトキシル基、または水素原子の場合で
ある。これらのR5およびX2に対して、X1は、フッ素原子
であるものが好ましい。置換基X1およびX2が、各々ハロ
ゲン原子の場合は、X1はフッ素原子が特に好ましく、X2
は、フッ素原子、または塩素原子が好ましい。
【００３８】本願発明化合物から導かれる式（Ｉ）のキ
ノロン化合物の特徴は、キノロン母核の７位あるいはそ
れに相当する位置に、次式：
ノロン化合物の特徴は、キノロン母核の７位あるいはそ
れに相当する位置に、次式：
【００３９】
【化２０】 で表わされる基を有することである。すなわち、置換基
（アルキル基）を有していてもよい、次式のアミノ基部
分：
（アルキル基）を有していてもよい、次式のアミノ基部
分：
【００４０】
【化２１】 と、４員環（nが１の場合）から６員環の（nが３の場
合）大きさの、次式の含窒素飽和複素環基部分：
合）大きさの、次式の含窒素飽和複素環基部分：
【００４１】
【化２２】 とが、シクロプロピル基上に結合した構造を有すること
がこの置換基の特徴である。このシクロプロピル基にお
ける（すなわち、シクロパン環に対して）、アミノ基部
分と含窒素飽和複素環基部分との結合様式は、シス、ま
たはトランスの２形式があるが、次に示すシス配置のも
のが好ましい。
がこの置換基の特徴である。このシクロプロピル基にお
ける（すなわち、シクロパン環に対して）、アミノ基部
分と含窒素飽和複素環基部分との結合様式は、シス、ま
たはトランスの２形式があるが、次に示すシス配置のも
のが好ましい。
【００４２】
【化２３】
【００４３】また、nが２、または３の場合には、含窒
素飽和複素環置換基部分とシクロプロパン環との結合の
様式に２種類のものが生ずる。これを、nが２の場合に
ついて次に示すが、同様の異性体がnが３の場合におい
ても生ずる。本願発明にはこれらのいずれのものも包含
される。
素飽和複素環置換基部分とシクロプロパン環との結合の
様式に２種類のものが生ずる。これを、nが２の場合に
ついて次に示すが、同様の異性体がnが３の場合におい
ても生ずる。本願発明にはこれらのいずれのものも包含
される。
【００４４】
【化２４】
【００４５】なお、シクロプロピル基部分にはさらに置
換基が存在してもよい。例えば、フッ素原子や、メチル
基、エチル基、トリフルオロメチル基等である。
換基が存在してもよい。例えば、フッ素原子や、メチル
基、エチル基、トリフルオロメチル基等である。
【００４６】次にR3のハロゲノシクロプロピル基につい
て述べる。置換するハロゲン原子としてはフッ素原子お
よび塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子
が好ましい。この部分での立体的な環境は、シクロプロ
パン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分
がシス配置であるのが特に好ましい。このR3のシス-2-
ハロゲノシクロプロピル部分だけで、７位置換基の立体
異性の如何に拘らず、いわゆる対掌体関係の異性体が存
在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全
性が認められた。
て述べる。置換するハロゲン原子としてはフッ素原子お
よび塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子
が好ましい。この部分での立体的な環境は、シクロプロ
パン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部分
がシス配置であるのが特に好ましい。このR3のシス-2-
ハロゲノシクロプロピル部分だけで、７位置換基の立体
異性の如何に拘らず、いわゆる対掌体関係の異性体が存
在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全
性が認められた。
【００４７】式（Ｉ）の化合物がジアステレオマーの存
在する構造のものである場合、本発明化合物をヒトや動
物に投与する際は単一のジアステレオマーからなるもの
を投与することが好ましい。この、『単一のジアステレ
オマーからなる』とは、他のジアステレオマーを全く含
有しない場合だけではなく、化学的に純粋程度の場合を
も含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対
して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含
まれていてもよいと解釈されるのである。また『立体化
学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が
含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場
合にそれらのうちの１種のみにて構成されたものである
ことを意味する。この場合においてもこの『単一性』に
関しても上記と同様に考える。
在する構造のものである場合、本発明化合物をヒトや動
物に投与する際は単一のジアステレオマーからなるもの
を投与することが好ましい。この、『単一のジアステレ
オマーからなる』とは、他のジアステレオマーを全く含
有しない場合だけではなく、化学的に純粋程度の場合を
も含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対
して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含
まれていてもよいと解釈されるのである。また『立体化
学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が
含まれるために、異性体関係となる複数種が存在する場
合にそれらのうちの１種のみにて構成されたものである
ことを意味する。この場合においてもこの『単一性』に
関しても上記と同様に考える。
【００４８】本発明のピリドンカルボン酸誘導体は、遊
離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボ
キシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例と
しては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。ま
たカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、またトリエチルアミン塩やN-メチルグルカミ
ン塩、トリス-(ヒドロキシルメチル)アミノメタン塩等
で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。またこれらのピ
リドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩そしてカル
ボキシル基の塩は、水和物として存在することもある。
離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボ
キシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例と
しては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。ま
たカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、またトリエチルアミン塩やN-メチルグルカミ
ン塩、トリス-(ヒドロキシルメチル)アミノメタン塩等
で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。またこれらのピ
リドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩そしてカル
ボキシル基の塩は、水和物として存在することもある。
【００４９】一方、カルボン酸部分がエステルであるキ
ノロン誘導体は、合成中間体やプロドラッグとして有用
である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステ
ル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキ
ルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体と
して有用である。また、プロドラッグとして用いられる
エステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン
酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、
アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステ
ル、ジメチルアミノエチルエステル、5-インダニルエス
テルおよびフタリジニルエステル、5-アルキル-2-オキ
ソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチルエステルそして3-ア
セトキシ-2-オキソブチルエステル等のオキソアルキル
エステルを挙げることができる。
ノロン誘導体は、合成中間体やプロドラッグとして有用
である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステ
ル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキ
ルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体と
して有用である。また、プロドラッグとして用いられる
エステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン
酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、
アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステ
ル、ジメチルアミノエチルエステル、5-インダニルエス
テルおよびフタリジニルエステル、5-アルキル-2-オキ
ソ-1,3-ジオキソール-4-イルメチルエステルそして3-ア
セトキシ-2-オキソブチルエステル等のオキソアルキル
エステルを挙げることができる。
【００５０】式（Ｉ）で表わされる化合物は、種々の方
法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、
例えば、式（III）
法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、
例えば、式（III）
【００５１】
【化２５】 ［式中、X3は、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子、炭素数が１から３のアリキルスルホニル基、または
ベンゼンスルホニル基やトルエンスルホニル基等のアリ
ールスルホニル基等の、脱離基としての機能を有する置
換基であり、Yは、式（Ｉ）で定義したＹと同義である
か、または式（IV）
子、炭素数が１から３のアリキルスルホニル基、または
ベンゼンスルホニル基やトルエンスルホニル基等のアリ
ールスルホニル基等の、脱離基としての機能を有する置
換基であり、Yは、式（Ｉ）で定義したＹと同義である
か、または式（IV）
【００５２】
【化２６】-B(R6)R7 IV （式中、R6およびR7は、フッ素原子であるか低級アルキ
ルカルボニルオキシ基を示す。）で表されるホウ素含有
基であり、そしてR1、R2、R3、X1およびAは、式（Ｉ）
で定義した通りである。］で表される化合物を、式
ルカルボニルオキシ基を示す。）で表されるホウ素含有
基であり、そしてR1、R2、R3、X1およびAは、式（Ｉ）
で定義した通りである。］で表される化合物を、式
【００５３】
【化２７】 ［式中、R1およびR2は、R1が窒素原子の保護基RXとなっ
てもよい以外は式（Ｉ）で定義した通りである。保護基
RXは、この分野で通常使用されている保護基であればよ
く、これらの保護基の例として例えば、第三級ブトキシ
カルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基
等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボ
ニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パ
ラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオ
キシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル
基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバ
ロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、
第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、
パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のア
ルキル基類、またはアラルキル基類、メトキシメチル
基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基等のエーテル
類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル
基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリ
ル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル
基類を挙げることができる。］で表わされる化合物ある
いはその酸付加塩と反応させることによって製造するこ
とができる。
てもよい以外は式（Ｉ）で定義した通りである。保護基
RXは、この分野で通常使用されている保護基であればよ
く、これらの保護基の例として例えば、第三級ブトキシ
カルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基
等のアルコキシカルボニル基類、ベンジルオキシカルボ
ニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パ
ラニトロベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオ
キシカルボニル基類、アセチル基、メトキシアセチル
基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバ
ロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、
第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、
パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等のア
ルキル基類、またはアラルキル基類、メトキシメチル
基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル
基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基等のエーテル
類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル
基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリ
ル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル
基類を挙げることができる。］で表わされる化合物ある
いはその酸付加塩と反応させることによって製造するこ
とができる。
【００５４】Yが、炭素数１から６のアルキル基、炭素
数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から
６のアルキレン基とフェニル基のとき、相当するカルボ
ン酸への変換は、カルボン酸エステルの加水分解に一般
的な酸性、または塩基性条件下で行い、脱保護が必要な
場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して
式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。式（II
I）の化合物において、Yが式（IV）で表される構造の化
合物の場合には、式（Ｖ）の化合物と置換反応を行った
後に酸性、または塩基性条件下で処理することにより相
当するカルボン酸に変換することができる。
数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から
６のアルキレン基とフェニル基のとき、相当するカルボ
ン酸への変換は、カルボン酸エステルの加水分解に一般
的な酸性、または塩基性条件下で行い、脱保護が必要な
場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して
式（Ｉ）で示される化合物を得ることができる。式（II
I）の化合物において、Yが式（IV）で表される構造の化
合物の場合には、式（Ｖ）の化合物と置換反応を行った
後に酸性、または塩基性条件下で処理することにより相
当するカルボン酸に変換することができる。
【００５５】式（III）の化合物と式（Ｖ）の化合物と
置換反応は、溶媒を用いてまたは用いずに行うことがで
きる。溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活性
なものであればいずれのものでもよい。適した溶媒とし
ては例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニ
トリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、テ
トラヒドロフラン、水、3-メトキシブタノールを挙げる
ことができる。またはこれらの溶媒は混合物として使用
してもよい。反応温度は、通常、室温ないし200℃の温
度範囲で実施でき、好ましくは25℃から150℃の範囲で
ある。反応時間は30分から48時間で、通常は30分から２
時間程度で完結する。反応は、無機塩基、または有機塩
基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属炭酸塩、または炭酸水素塩、あるいはト
リエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロウンデ
セン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利であ
る。
置換反応は、溶媒を用いてまたは用いずに行うことがで
きる。溶媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活性
なものであればいずれのものでもよい。適した溶媒とし
ては例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニ
トリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、テ
トラヒドロフラン、水、3-メトキシブタノールを挙げる
ことができる。またはこれらの溶媒は混合物として使用
してもよい。反応温度は、通常、室温ないし200℃の温
度範囲で実施でき、好ましくは25℃から150℃の範囲で
ある。反応時間は30分から48時間で、通常は30分から２
時間程度で完結する。反応は、無機塩基、または有機塩
基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはア
ルカリ土類金属炭酸塩、または炭酸水素塩、あるいはト
リエチルアミン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロウンデ
セン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利であ
る。
【００５６】単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の
合成に好ましい、単一の異性体からなるシス-2-フルオ
ロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平2−231475
号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学
活性なシス-2-フルオロシクロプロピルアミン誘導体を
原料とする単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合
成は、例えば、特開平2−231475号記載の方法によって
実施することができる。
合成に好ましい、単一の異性体からなるシス-2-フルオ
ロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平2−231475
号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学
活性なシス-2-フルオロシクロプロピルアミン誘導体を
原料とする単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合
成は、例えば、特開平2−231475号記載の方法によって
実施することができる。
【００５７】式（Ｉ）の化合物は、強い抗菌作用を有す
ることから人体、動物、および魚類用の医薬としてある
いは農薬、食品の保存剤として使用することができる。
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与
量は、成人一日当たり50mgから1g、好ましくは100mgか
ら300mgの範囲である。また動物用としての投与量は、
投与の目的（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や
大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なる
が、一日量として一般的には動物の体重1kg当たり1mgか
ら200mg、好ましくは5mgから100mgの範囲である。この
一日量を一日１回、あるいは２から４回に分けて投与す
る。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよ
い。
ることから人体、動物、および魚類用の医薬としてある
いは農薬、食品の保存剤として使用することができる。
本発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与
量は、成人一日当たり50mgから1g、好ましくは100mgか
ら300mgの範囲である。また動物用としての投与量は、
投与の目的（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や
大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なる
が、一日量として一般的には動物の体重1kg当たり1mgか
ら200mg、好ましくは5mgから100mgの範囲である。この
一日量を一日１回、あるいは２から４回に分けて投与す
る。また一日量は必要によっては上記の量を超えてもよ
い。
【００５８】式（Ｉ）の化合物は各種の感染症の原因と
なる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病
原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、ま
たは軽減することができる。式（Ｉ）の化合物が有効な
バクテリア類、またはバクテリア様微生物類としてブド
ウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、
肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸
菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロ
バクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、イン
フルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター
属、トラコーマクラミジア等を例示することができる。
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病として
は、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管
（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、
感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術
創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁
桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管
支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱
炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道
炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器
炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙
嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組
織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、
髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。
なる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病
原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、ま
たは軽減することができる。式（Ｉ）の化合物が有効な
バクテリア類、またはバクテリア様微生物類としてブド
ウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、
肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸
菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロ
バクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、イン
フルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター
属、トラコーマクラミジア等を例示することができる。
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病として
は、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管
（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、
感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術
創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁
桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管
支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱
炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道
炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器
炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙
嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組
織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、
髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。
【００５９】また動物の感染症の原因となる各種の微生
物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレ
ラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカ
ス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病
名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチ
フス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、
マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ
症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、
滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌
症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染
症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモ
ネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そ
して猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィ
ルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙
げることができる。
物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレ
ラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカ
ス属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病
名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチ
フス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、
マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ
症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、
滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌
症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染
症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモ
ネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そ
して猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィ
ルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙
げることができる。
【００６０】式（Ｉ）の化合物からなる抗菌製剤は、投
与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各
種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤と
する抗菌製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル
剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として挙げ
ることができる。注射剤としては製剤中に安定剤、防腐
剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤
を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によ
って固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また
一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一
の容器に収納しても良い。また外用製剤として溶液剤、
懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、
スプレー等を例示できる。固形製剤としては活性化合物
とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば
充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤
類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合
し、製剤化することができる。液体製剤としては溶液、
懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として
懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各
種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤と
する抗菌製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、顆
粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル
剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として挙げ
ることができる。注射剤としては製剤中に安定剤、防腐
剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤
を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によ
って固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また
一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一
の容器に収納しても良い。また外用製剤として溶液剤、
懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、
スプレー等を例示できる。固形製剤としては活性化合物
とともに製剤学上許容されている添加物を含み、例えば
充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤
類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合
し、製剤化することができる。液体製剤としては溶液、
懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として
懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
【００６１】式（Ｉ）の化合物を動物に投与する方法と
しては、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与す
る方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中
に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与す
る方法等を例示することができる。式（Ｉ）の化合物を
動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて
通常用いられている技術によって適宜散剤、細粒剤、可
溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とするこ
とができる。次に製剤処方例を示す。
しては、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与す
る方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中
に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与す
る方法等を例示することができる。式（Ｉ）の化合物を
動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて
通常用いられている技術によって適宜散剤、細粒剤、可
溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とするこ
とができる。次に製剤処方例を示す。
【００６２】
【表１】 製剤例１．（カプセル剤）： 参考例２の化合物 100.0 mg コーンスターチ 23.0 mg ＣＭＣ カルシウム 22.5 mg ヒドロキシメチルセルロース 3.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 総計 150.0 mg 製剤例２．（溶液剤）： 参考例２の化合物 1 〜 10 g 酢酸、または水酸化ナトリウム 0.5〜 2 g パラオキシ安息香酸エチル 0.1 g 精製水 87.9 〜 98.4 g 計 100 g 製剤例３．（飼料混合用散剤）： 参考例２の化合物 1 〜 10 g コーンスターチ 98.5 〜 89.5 g 軽質無水ケイ酸 0.5 g 計 100 g
【００６３】本願発明化合物から導かれる置換基を有す
るキノロン化合物とは、以下の各々である。すなわち、
次の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、およびそれ
らの水和物：
るキノロン化合物とは、以下の各々である。すなわち、
次の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、およびそれ
らの水和物：
【００６４】
【化２８】 ｛式中、R1およびR2は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表すが、このアルキル基
は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル
チオ基および炭素数１から６のアルコキシル基からなる
群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有してい
てもよく、nは、１から３の整数を表わし、Q′は、次の
式で表される部分構造である。
炭素数１から６のアルキル基を表すが、このアルキル基
は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル
チオ基および炭素数１から６のアルコキシル基からなる
群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有してい
てもよく、nは、１から３の整数を表わし、Q′は、次の
式で表される部分構造である。
【００６５】
【化２９】 ［式中、R3は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２
から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアル
キル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環
状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１
から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアル
キルアミノ基を表わし、R4は、水素原子、または炭素数
１から６のアルキルチオ基を表わすが、このR4と上記の
R3とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように
一体化してもよく、ここで形成される環は、硫黄原子を
環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭
素数１から６のアルキル基を置換基として有していても
よい。R5は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール
基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、
炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアル
キニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表
すが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１か
ら６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基から
なる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有し
ていてもよく、X1は、ハロゲン原子、または水素原子を
表わし、Aは、窒素原子、または式（II）
から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアル
キル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環
状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、
置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１
から６のアルコキシル基、または炭素数１から６のアル
キルアミノ基を表わし、R4は、水素原子、または炭素数
１から６のアルキルチオ基を表わすが、このR4と上記の
R3とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように
一体化してもよく、ここで形成される環は、硫黄原子を
環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭
素数１から６のアルキル基を置換基として有していても
よい。R5は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール
基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、
炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアル
キニル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表
すが、このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１か
ら６のアルキル基および炭素数２から５のアシル基から
なる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有し
ていてもよく、X1は、ハロゲン原子、または水素原子を
表わし、Aは、窒素原子、または式（II）
【００６６】
【化３０】 （式中、X2は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シ
アノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭
素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニ
ル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１
から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基
は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭
素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１
以上の基を置換基として有していてもよい。
アノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭
素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニ
ル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１
から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基
は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基および炭
素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれる１
以上の基を置換基として有していてもよい。
【００６７】さらにこのX2と上記のR3とは、母核の一部
を含んで環状構造を形成するように一体化してもよい
が、ここで形成される環は、酸素原子、窒素原子あるい
は硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらに
この環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として
有していてもよい。）で表わされる部分構造を表わす。
Yは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリ
ン基、ジメチルアミノエチル基、5-インダニル基、フタ
リジニル基、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4
-イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソブチル基、炭素
数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシ
メチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェ
ニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］ そして、シクロプロパン環上に存在する次の２個の置換
基、
を含んで環状構造を形成するように一体化してもよい
が、ここで形成される環は、酸素原子、窒素原子あるい
は硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらに
この環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として
有していてもよい。）で表わされる部分構造を表わす。
Yは、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピ
バロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリ
ン基、ジメチルアミノエチル基、5-インダニル基、フタ
リジニル基、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4
-イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソブチル基、炭素
数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシ
メチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェ
ニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］ そして、シクロプロパン環上に存在する次の２個の置換
基、
【００６８】
【化３１】 および
【００６９】
【化３２】 とはシス配置である。｝；さらに、式（Ｉ）において、
Q′が、式
Q′が、式
【００７０】
【化３３】 （上記式中、R3、R4、R5、A、X1およびYは先に定義した
ものと同じである。）で表わされる構造を有する化合物
である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてQ′が、6-カルボキシ-9-フルオロ-2,3
-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d
e][1,4]ベンゾオキサジン-10-イル基（次式）：
ものと同じである。）で表わされる構造を有する化合物
である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてQ′が、6-カルボキシ-9-フルオロ-2,3
-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1,2,3-d
e][1,4]ベンゾオキサジン-10-イル基（次式）：
【００７１】
【化３４】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてQ′が、8-アミノ-6-カルボキシ-9-フ
ルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリ
ド[1,2,3-de][1,4]ベンゾオキサジン-10-イル基（次
式）：
式（Ｉ）においてQ′が、8-アミノ-6-カルボキシ-9-フ
ルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリ
ド[1,2,3-de][1,4]ベンゾオキサジン-10-イル基（次
式）：
【００７２】
【化３５】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてQ′が、5-アミノ-3-カルボキシ-6-フ
ルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4
-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル基（次
式）：
式（Ｉ）においてQ′が、5-アミノ-3-カルボキシ-6-フ
ルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4
-ジヒドロ-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル基（次
式）：
【００７３】
【化３６】 でである上記の化合物、その塩、およびそれらの水和
物；式（Ｉ）においてQ′が、5-アミノ-3-カルボキシ-6
-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-
1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-7-イル基
（次式）：
物；式（Ｉ）においてQ′が、5-アミノ-3-カルボキシ-6
-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-
1,4-ジヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-7-イル基
（次式）：
【００７４】
【化３７】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）においてQ′が、3-カルボキシ-6-フルオロ-1-
[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ
-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル基（次式）：
式（Ｉ）においてQ′が、3-カルボキシ-6-フルオロ-1-
[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ
-8-メトキシ-4-オキソキノリン-7-イル基（次式）：
【００７５】
【化３８】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
nが２である、上記の化合物、その塩、およびそれらの
水和物；置換基R1およびR2が、いずれも水素原子である
上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；置換基
R3が、ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、
その塩、およびそれらの水和物；置換基R3が、1,2-シス
-2-ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、そ
の塩、およびそれらの水和物；置換基R3が、立体化学的
に単一な置換基である上記の化合物、その塩、およびそ
れらの水和物；置換基R3が、(1R,2S)-2-ハロゲノシクロ
プロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれら
の水和物；置換基R3が、(1R,2S)-2-フルオロシクロプロ
ピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水
和物；置換基X1が、ハロゲン原子である上記の化合物、
その塩、およびそれらの水和物；置換基X1が、フッ素原
子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和
物；式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単一な化合物で
ある上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；5-
アミノ-7-{3-[(1S,2S)-2-アミノシクロプロピル]-1-ピ
ロリジニル}-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロ
プロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3
-カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；上記の
化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和
物を有効成分として含有する医薬；上記の化合物、その
水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分
として含有する抗菌薬；等である。
nが２である、上記の化合物、その塩、およびそれらの
水和物；置換基R1およびR2が、いずれも水素原子である
上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；置換基
R3が、ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、
その塩、およびそれらの水和物；置換基R3が、1,2-シス
-2-ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、そ
の塩、およびそれらの水和物；置換基R3が、立体化学的
に単一な置換基である上記の化合物、その塩、およびそ
れらの水和物；置換基R3が、(1R,2S)-2-ハロゲノシクロ
プロピル基である上記の化合物、その塩、およびそれら
の水和物；置換基R3が、(1R,2S)-2-フルオロシクロプロ
ピル基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水
和物；置換基X1が、ハロゲン原子である上記の化合物、
その塩、およびそれらの水和物；置換基X1が、フッ素原
子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和
物；式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単一な化合物で
ある上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；5-
アミノ-7-{3-[(1S,2S)-2-アミノシクロプロピル]-1-ピ
ロリジニル}-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロ
プロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3
-カルボン酸、その塩、およびそれらの水和物；上記の
化合物、その水和物、化合物の塩、またはその塩の水和
物を有効成分として含有する医薬；上記の化合物、その
水和物、化合物の塩、またはその塩の水和物を有効成分
として含有する抗菌薬；等である。
【００７６】
【実施例】次に本発明を実施例と参考例により説明する
が、本発明は、これに限定されるものではない。
が、本発明は、これに限定されるものではない。
【００７７】［実施例１］シス-2-メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸 ジメチル シス-1,2-シクロプロパンジカルボキシレー
ト（14.68g，92.8mmol）のメタノール溶液（150ml）
に、氷冷下水酸化カリウム（7.52g，113.9mmol）の水溶
液（67ml）を加え、室温にて24時間撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加え、ジ
エチルエーテルにて洗浄した。水層を濃塩酸にてpH2と
し酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧留去してシス-2-メトキシカ
ルボニルシクロプロパンカルボン酸（12.38g，92.5%）
を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.35(1H,dt,J=8.3,4.9Hz),1.70(1H,d
t,J=6.8,4.9Hz),2.05-2.20(2H,m),3.72(3H,m).
ト（14.68g，92.8mmol）のメタノール溶液（150ml）
に、氷冷下水酸化カリウム（7.52g，113.9mmol）の水溶
液（67ml）を加え、室温にて24時間撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加え、ジ
エチルエーテルにて洗浄した。水層を濃塩酸にてpH2と
し酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧留去してシス-2-メトキシカ
ルボニルシクロプロパンカルボン酸（12.38g，92.5%）
を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.35(1H,dt,J=8.3,4.9Hz),1.70(1H,d
t,J=6.8,4.9Hz),2.05-2.20(2H,m),3.72(3H,m).
【００７８】［実施例２］第三級ブチル シス-2-メトキシカルボニルシクロプロ
パンカルボキシレート シス-2-メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸
（6.83g，47.4mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（7
0ml）に、室温にてジメチルアミノピリジン（1.16g，9.
48mmol）およびジ-tert-ブチル ジカーボネート（13.4
5g，61.6mmol）を加え，同温にて4時間撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エチ
ルを加え、0.5N塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
して第三級ブチル シス-2-メトキシカルボニルシクロ
プロパンカルボキシレート（9.49g，定量）を褐色油状
物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.20(1H,m),1.44(9H,s),1.55-1.
65(1H,m),1.95-2.05(2H,m),3.67(3H,s).
パンカルボキシレート シス-2-メトキシカルボニルシクロプロパンカルボン酸
（6.83g，47.4mmol）の無水テトラヒドロフラン溶液（7
0ml）に、室温にてジメチルアミノピリジン（1.16g，9.
48mmol）およびジ-tert-ブチル ジカーボネート（13.4
5g，61.6mmol）を加え，同温にて4時間撹拌した。反応
終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エチ
ルを加え、0.5N塩酸、水、飽和食塩水にて洗浄した。有
機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去
して第三級ブチル シス-2-メトキシカルボニルシクロ
プロパンカルボキシレート（9.49g，定量）を褐色油状
物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.20(1H,m),1.44(9H,s),1.55-1.
65(1H,m),1.95-2.05(2H,m),3.67(3H,s).
【００７９】［実施例３］シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカル
ボン酸 第三級ブチル シス-2-メトキシカルボニルシクロプロ
パンカルボキシレート（9.49g，47.4mmol）のメタノー
ル溶液（100ml）に、氷冷下水酸化カリウム（4.06g，6
1.5mmol）の水溶液（40ml）を加え、室温にて24時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留
物に水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を
濃塩酸にてpH 2ー3とし酢酸エチルにて抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して
シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカル
ボン酸（7.56g，85.7%）を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.40(1H,m),1.45(9H,s),1.60-1.
65(1H,m),2.00-2.10(2H,m).
ボン酸 第三級ブチル シス-2-メトキシカルボニルシクロプロ
パンカルボキシレート（9.49g，47.4mmol）のメタノー
ル溶液（100ml）に、氷冷下水酸化カリウム（4.06g，6
1.5mmol）の水溶液（40ml）を加え、室温にて24時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留
物に水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を
濃塩酸にてpH 2ー3とし酢酸エチルにて抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して
シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカル
ボン酸（7.56g，85.7%）を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.30-1.40(1H,m),1.45(9H,s),1.60-1.
65(1H,m),2.00-2.10(2H,m).
【００８０】［実施例４］エチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプ
ロピル)-3-オキソプロピオネート シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカル
ボン酸（7.56g，40.6mmol）の無水テトラヒドロフラン
溶液（100ml）に、氷冷下1,1-カルボニルジイミダゾー
ル（7.57g，46.7mmol）を加え室温にて2時間撹拌した。
溶媒を減圧留去して得られた残留物の無水テトラヒドロ
フラン溶液（50ml）に、あらかじめ調製したマロン酸モ
ノエチルエステルマグネシウム塩（101.5mmol）の無水
テトラヒドロフラン溶液（80ml）を加え、一晩撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に
酢酸エチルを加え、0.5N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：
3）にて精製し、エチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル)-3-オキソプロピオネート（6.
67g，64.1%）を黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.20(1H,dt,J=7.8,4.9Hz),1.29(3H,t,
J=7.3Hz),1.42(9H,s),1.71(1H,dt,J=6.8,4.9Hz),2.00-
2.10(1H,m),2.30-2.40(1H,m),3.55(1H,d,J=15.6Hz),3.5
7(1H,d,J=15.6Hz),4.20(2H,q,J=7.3Hz).
ロピル)-3-オキソプロピオネート シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカル
ボン酸（7.56g，40.6mmol）の無水テトラヒドロフラン
溶液（100ml）に、氷冷下1,1-カルボニルジイミダゾー
ル（7.57g，46.7mmol）を加え室温にて2時間撹拌した。
溶媒を減圧留去して得られた残留物の無水テトラヒドロ
フラン溶液（50ml）に、あらかじめ調製したマロン酸モ
ノエチルエステルマグネシウム塩（101.5mmol）の無水
テトラヒドロフラン溶液（80ml）を加え、一晩撹拌し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に
酢酸エチルを加え、0.5N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：
3）にて精製し、エチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル)-3-オキソプロピオネート（6.
67g，64.1%）を黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.20(1H,dt,J=7.8,4.9Hz),1.29(3H,t,
J=7.3Hz),1.42(9H,s),1.71(1H,dt,J=6.8,4.9Hz),2.00-
2.10(1H,m),2.30-2.40(1H,m),3.55(1H,d,J=15.6Hz),3.5
7(1H,d,J=15.6Hz),4.20(2H,q,J=7.3Hz).
【００８１】［実施例５］エチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプ
ロピル)アクリレート エチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプ
ロパピル)-3-オキソプロピオネート（6.67g，26.0mmo
l）のメタノール溶液（70ml）に−10℃にて水素化ホウ
素ナトリウム（492.2mg，13.0mmol）を加え、同温にて2
0分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ク
ロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アルコール（6.52
g，97.0%）を無色油状物として得た。粗アルコール（6.
52g，25.2mmol）のジクロロメタン溶液（150ml）に，氷
冷下トリエチルアミン（7.04ml，50.4mmol）およびメタ
ンスルフォニルクロリド（2.54ml，32.8mmol）を加え、
同温にて1時間30分撹拌後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
-7-ウンデセン（8.30ml，55.4mmol）を加え、室温にて1
8時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物に
クロロホルムを加え、0.1N塩酸および飽和食塩水にて洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去してエチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカル
ボニルシクロプロピル)アクリレート（6.07g，定量）を
黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.35(1H,
m),1.35-1.45(1H,m),1.46(9H,s),1.90-2.05(2H,m),4.10
-4.20(2H,m),6.00(1H,d,J=15.6Hz),6.90(1H,ddd,J=15.
6,8.8,1.5Hz).
ロピル)アクリレート エチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプ
ロパピル)-3-オキソプロピオネート（6.67g，26.0mmo
l）のメタノール溶液（70ml）に−10℃にて水素化ホウ
素ナトリウム（492.2mg，13.0mmol）を加え、同温にて2
0分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ク
ロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アルコール（6.52
g，97.0%）を無色油状物として得た。粗アルコール（6.
52g，25.2mmol）のジクロロメタン溶液（150ml）に，氷
冷下トリエチルアミン（7.04ml，50.4mmol）およびメタ
ンスルフォニルクロリド（2.54ml，32.8mmol）を加え、
同温にて1時間30分撹拌後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]
-7-ウンデセン（8.30ml，55.4mmol）を加え、室温にて1
8時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物に
クロロホルムを加え、0.1N塩酸および飽和食塩水にて洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去してエチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカル
ボニルシクロプロピル)アクリレート（6.07g，定量）を
黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.35(1H,
m),1.35-1.45(1H,m),1.46(9H,s),1.90-2.05(2H,m),4.10
-4.20(2H,m),6.00(1H,d,J=15.6Hz),6.90(1H,ddd,J=15.
6,8.8,1.5Hz).
【００８２】［実施例６］エチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプ
ロピル)-3-ニトロエチルプロピオネート エチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプ
ロピル)アクリレート（6.07g，25.2mmol）のニトロメタ
ン溶液（60ml）に、室温にてテトラメチルグアニジン
（3.48ml，27.7mmol）を加え6時間撹拌した。さらにト
ラメチルグアニジン（0.32ml，2.52mmol）を加え18時間
撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝85：15）にて精製し、エチル 3-(シス-2-第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル)-3-ニトロエチルプロピ
オネート（6.536g，85.9%）を淡黄色油状物として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.10(2H,m),1.20-1.30(4H,m),1.
46,1.48(9H,各s),1.65-1.80(1H,m),2.40-2.70(2H,m),2.
70-2.80(1H,m),4.10-4.20(2H,m),4.45-4.55,4.60-4.75
(2H,各m).
ロピル)-3-ニトロエチルプロピオネート エチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプ
ロピル)アクリレート（6.07g，25.2mmol）のニトロメタ
ン溶液（60ml）に、室温にてテトラメチルグアニジン
（3.48ml，27.7mmol）を加え6時間撹拌した。さらにト
ラメチルグアニジン（0.32ml，2.52mmol）を加え18時間
撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル
＝85：15）にて精製し、エチル 3-(シス-2-第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル)-3-ニトロエチルプロピ
オネート（6.536g，85.9%）を淡黄色油状物として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.10(2H,m),1.20-1.30(4H,m),1.
46,1.48(9H,各s),1.65-1.80(1H,m),2.40-2.70(2H,m),2.
70-2.80(1H,m),4.10-4.20(2H,m),4.45-4.55,4.60-4.75
(2H,各m).
【００８３】［実施例７］3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル)
ピロリジン-2-オン エチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプ
ロピル)-3-ニトロエチルプロピオネート（6.536g，21.7
mmol）のメタノール溶液（200ml）に、室温にて10%パラ
ジウム炭素（5g）およびギ酸アンモニウム（13.68g，21
7mmol）を加え、同温にて1時間30分撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加えクロ
ロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アミンを得た。
ピロリジン-2-オン エチル 3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプ
ロピル)-3-ニトロエチルプロピオネート（6.536g，21.7
mmol）のメタノール溶液（200ml）に、室温にて10%パラ
ジウム炭素（5g）およびギ酸アンモニウム（13.68g，21
7mmol）を加え、同温にて1時間30分撹拌した。反応終了
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に水を加えクロ
ロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アミンを得た。
【００８４】得られた粗アミンのトルエン溶液（150m
l）を110−120℃にて2時間加熱した。溶媒を減圧留去し
て3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル)ピロリジン-2-オン（4.89g，定量）を黄色結晶とし
て得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.10(2H,m),1.20-1.35(1H,m),1.
45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.10-2.70(3H,m),3.10-3.2
0,3.20-3.30(1H,各m),3.35-3.45,3.55-3.65(1H,各m),6.
06(1H,brs).
l）を110−120℃にて2時間加熱した。溶媒を減圧留去し
て3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル)ピロリジン-2-オン（4.89g，定量）を黄色結晶とし
て得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.10(2H,m),1.20-1.35(1H,m),1.
45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.10-2.70(3H,m),3.10-3.2
0,3.20-3.30(1H,各m),3.35-3.45,3.55-3.65(1H,各m),6.
06(1H,brs).
【００８５】［実施例８］1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-オン 3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル)
ピロリジン-2-オン（2.288g，10.2mmol）のジメチルホ
ルムアミド溶液（30ml）に、氷冷下水素化ナトリウム
（406.2mg，10.2mmol）を加え室温にて1時間30分撹拌し
た。次いでベンジルクロリド（1.81ml，15.3mmol）を滴
下し、2時間30分撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸
エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）にて精
製し、1-ベンジル-3-(2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-オン（異性体Ａ：シクロプロ
ピル基がピロリジン環を構成する炭素原子に結合する
が、この炭素原子上の立体配置に由来する異性体であ
る。；1.121g，35.0%）を無色固形物として得た。次い
でヘキサン：酢酸エチル＝1：1の混合溶媒にて溶出し、
1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-オン（異性体Ｂ：シクロプロ
ピル基がピロリジン環を構成する炭素原子に結合する
が、この炭素原子上の立体配置に由来する異性体であ
る。；670.9mg，20.9%）を無色固形物として得た。 異性体Ａ1 H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.00(2H,m),1.10-1.25(1H,m),1.
45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.25(1H,dd,J=16.1,6.4Hz),
2.35-2.45(1H,m),2.50(1H,dd,J=16.1,8.8Hz),3.08(1H,d
d,J=9.8,5.9Hz),3.43(1H,t,J=8.8Hz),4.45(1H,d,J=14.7
Hz),4.46(1H,d,J=14.7Hz),7.20-7.40(5H,m). 異性体Ｂ1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(1H,m),1.00-1.10(1H,m),1.
15-1.25(1H,m),1.37(9H,s),1.55-1.65(1H,m),2.33(1H,d
d,J=16.1,7.3Hz),2.35-2.45(1H,m),2.68(1H,dd,J=16.1,
8.3Hz),2.99(1H,dd,J=9.3,5.9Hz),3.20(1H,dd,J=9.3,7.
8Hz),4.39(1H,d,J=14.7Hz),4.48(1H,d,J=14.7Hz),7.20-
7.40(5H,m).
ロプロピル)ピロリジン-2-オン 3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル)
ピロリジン-2-オン（2.288g，10.2mmol）のジメチルホ
ルムアミド溶液（30ml）に、氷冷下水素化ナトリウム
（406.2mg，10.2mmol）を加え室温にて1時間30分撹拌し
た。次いでベンジルクロリド（1.81ml，15.3mmol）を滴
下し、2時間30分撹拌した。反応終了後、水を加え酢酸
エチルにて抽出し、有機層を水および飽和食塩水にて洗
浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）にて精
製し、1-ベンジル-3-(2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-オン（異性体Ａ：シクロプロ
ピル基がピロリジン環を構成する炭素原子に結合する
が、この炭素原子上の立体配置に由来する異性体であ
る。；1.121g，35.0%）を無色固形物として得た。次い
でヘキサン：酢酸エチル＝1：1の混合溶媒にて溶出し、
1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-オン（異性体Ｂ：シクロプロ
ピル基がピロリジン環を構成する炭素原子に結合する
が、この炭素原子上の立体配置に由来する異性体であ
る。；670.9mg，20.9%）を無色固形物として得た。 異性体Ａ1 H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.00(2H,m),1.10-1.25(1H,m),1.
45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.25(1H,dd,J=16.1,6.4Hz),
2.35-2.45(1H,m),2.50(1H,dd,J=16.1,8.8Hz),3.08(1H,d
d,J=9.8,5.9Hz),3.43(1H,t,J=8.8Hz),4.45(1H,d,J=14.7
Hz),4.46(1H,d,J=14.7Hz),7.20-7.40(5H,m). 異性体Ｂ1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(1H,m),1.00-1.10(1H,m),1.
15-1.25(1H,m),1.37(9H,s),1.55-1.65(1H,m),2.33(1H,d
d,J=16.1,7.3Hz),2.35-2.45(1H,m),2.68(1H,dd,J=16.1,
8.3Hz),2.99(1H,dd,J=9.3,5.9Hz),3.20(1H,dd,J=9.3,7.
8Hz),4.39(1H,d,J=14.7Hz),4.48(1H,d,J=14.7Hz),7.20-
7.40(5H,m).
【００８６】［実施例９］1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-チオン（異性体Ａ） 1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-オン（異性体Ａ；1.990g，6.
31mmol）のトルエン溶液（40ml）にローソン試薬（1.37
8g，3.41mmol）を加え、50−60℃にて1時間30分撹拌し
た。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）にて精製し、1-ベンジ
ル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル)ピロリジン-2-チオン（異性体Ａ；1.707g，81.6%）
を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.80-0.90(1H,m),0.90-1.00(1H,m),1.
10-1.20(1H,m),1.45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.40-2.55
(1H,m),2.90(1H,dd,J=17.6,5.4Hz),3.12(1H,dd,J=17.6,
8.3Hz),3.41(1H,dd,J=11.2,5.4Hz),3.75(1H,dd,J=11.2,
7.8Hz),4.97(1H,d,J=14.2Hz),5.01(1H,d,J=14.2Hz),7.3
0-7.40(5H,m).
ロプロピル)ピロリジン-2-チオン（異性体Ａ） 1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-オン（異性体Ａ；1.990g，6.
31mmol）のトルエン溶液（40ml）にローソン試薬（1.37
8g，3.41mmol）を加え、50−60℃にて1時間30分撹拌し
た。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）にて精製し、1-ベンジ
ル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル)ピロリジン-2-チオン（異性体Ａ；1.707g，81.6%）
を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.80-0.90(1H,m),0.90-1.00(1H,m),1.
10-1.20(1H,m),1.45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.40-2.55
(1H,m),2.90(1H,dd,J=17.6,5.4Hz),3.12(1H,dd,J=17.6,
8.3Hz),3.41(1H,dd,J=11.2,5.4Hz),3.75(1H,dd,J=11.2,
7.8Hz),4.97(1H,d,J=14.2Hz),5.01(1H,d,J=14.2Hz),7.3
0-7.40(5H,m).
【００８７】［実施例１０］1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン（異性体Ａ） 1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-チオン（異性体Ａ；1.70g，
5.13mmol）のエタノール溶液（50ml）にラネーニッケル
（14ml）を加え、室温にて1時間30分撹拌した。不溶物
をろ去後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロ
ホルムを加え、10%アンモニア水にて洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して
1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ；1.479g，95.7%）
を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.85-0.95(2H,m),1.20-1.30(1H,m),1.
44(9H,s),1.50-1.65(2H,m),1.85-1.95(1H,m),2.10-2.25
(1H,m),2.40(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),2.51(1H,q,J=7.8Hz),
2.62(1H,dt,J=8.8,5.4Hz),2.72(1H,t,J=8.7Hz),3.59(1
H,d,J=12.7Hz),3.62(1H,d,J=12.7Hz),7.20-7.40(5H,m).
ロプロピル)ピロリジン（異性体Ａ） 1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-チオン（異性体Ａ；1.70g，
5.13mmol）のエタノール溶液（50ml）にラネーニッケル
（14ml）を加え、室温にて1時間30分撹拌した。不溶物
をろ去後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロ
ホルムを加え、10%アンモニア水にて洗浄した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して
1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル）ピロリジン（異性体Ａ；1.479g，95.7%）
を淡黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.85-0.95(2H,m),1.20-1.30(1H,m),1.
44(9H,s),1.50-1.65(2H,m),1.85-1.95(1H,m),2.10-2.25
(1H,m),2.40(1H,dd,J=8.8,5.9Hz),2.51(1H,q,J=7.8Hz),
2.62(1H,dt,J=8.8,5.4Hz),2.72(1H,t,J=8.7Hz),3.59(1
H,d,J=12.7Hz),3.62(1H,d,J=12.7Hz),7.20-7.40(5H,m).
【００８８】［実施例１１］1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキ
シカルボニルシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ａ） 1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン（異性体Ａ；1.466g，4.86mmo
l）のジクロロメタン溶液（30ml）に、室温にてベンジ
ル クロロホルメート（1.39ml，9.72mmol）を加え同温
にて15時間30分撹拌後、1時間加熱還流した。さらにベ
ンジル クロロホルメート（0.70ml，4.86mmol）を加え
1時間30分加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝7：3）にて精製し、1-ベンジルオキシ
カルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン（異性体Ａ；1.261g，75.1%）を
無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(2H,m),1.05-1.15(1H,m),1.
46(9H,s),1.60-1.70(2H,m),1.80-1.95(1H,m),2.20-2.30
(1H,m),3.15-3.30(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.50-3.70(2
H,m),5.14(2H,s),7.25-7.40(5H,m).
シカルボニルシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ａ） 1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン（異性体Ａ；1.466g，4.86mmo
l）のジクロロメタン溶液（30ml）に、室温にてベンジ
ル クロロホルメート（1.39ml，9.72mmol）を加え同温
にて15時間30分撹拌後、1時間加熱還流した。さらにベ
ンジル クロロホルメート（0.70ml，4.86mmol）を加え
1時間30分加熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサ
ン：酢酸エチル＝7：3）にて精製し、1-ベンジルオキシ
カルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン（異性体Ａ；1.261g，75.1%）を
無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(2H,m),1.05-1.15(1H,m),1.
46(9H,s),1.60-1.70(2H,m),1.80-1.95(1H,m),2.20-2.30
(1H,m),3.15-3.30(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.50-3.70(2
H,m),5.14(2H,s),7.25-7.40(5H,m).
【００８９】［実施例１２］1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキ
シカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性
体Ａ） 1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキ
シカルボニルシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ａ；
1.252g，3.62mmol）のジクロロメタン溶液（10ml）に、
氷冷下トリフルオロ酢酸（5ml）を加え室温にて2時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留
物にトルエンを加えて留去し、粗カルボン酸を得た。得
られた粗カルボン酸の2-メチル-2-プロパノール溶液（3
0ml）に、ジフェニルリン酸アジド（0.781ml，3.62mmo
l）およびトリエチルアミン（0.758ml，5.43mmol）を加
え、室温にて1時間撹拌後31時間加熱還流した。反応終
了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エチル
を加え、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝7：3）にて精製し、エチル 3-(シス-2-第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル)-3-オキソプロピオ
ネート（6.67g，64.1%）を黄色油状物として得た。1-ベ
ンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性体
Ａ；575.2mg，44.0%）を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.30(1H,m),0.75-0.95(2H,m),1.
44(9H,s),1.70-1.90(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.65-2.75
(1H,m),3.15-3.30(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.50-3.65(2
H,m),4.50-4.65(1H,brs),5.13(2H,s),7.30-7.40(5H,m).
シカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性
体Ａ） 1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキ
シカルボニルシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ａ；
1.252g，3.62mmol）のジクロロメタン溶液（10ml）に、
氷冷下トリフルオロ酢酸（5ml）を加え室温にて2時間撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留
物にトルエンを加えて留去し、粗カルボン酸を得た。得
られた粗カルボン酸の2-メチル-2-プロパノール溶液（3
0ml）に、ジフェニルリン酸アジド（0.781ml，3.62mmo
l）およびトリエチルアミン（0.758ml，5.43mmol）を加
え、室温にて1時間撹拌後31時間加熱還流した。反応終
了後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に酢酸エチル
を加え、5%クエン酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶
液、飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸
エチル＝7：3）にて精製し、エチル 3-(シス-2-第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル)-3-オキソプロピオ
ネート（6.67g，64.1%）を黄色油状物として得た。1-ベ
ンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキシカ
ルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性体
Ａ；575.2mg，44.0%）を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.30(1H,m),0.75-0.95(2H,m),1.
44(9H,s),1.70-1.90(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.65-2.75
(1H,m),3.15-3.30(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.50-3.65(2
H,m),4.50-4.65(1H,brs),5.13(2H,s),7.30-7.40(5H,m).
【００９０】［実施例１３］3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロ
ピル)ピロリジン（異性体Ａ） 1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキ
シカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性
体Ａ；547.3mg，1.52mmol）のエタノール溶液（15ml）
に５％パラジウム炭素（550mg）を加え、水素気流下（4
kg/cm2）1時間30分振とうした。触媒をろ去後、溶媒を
減圧留去して1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-
第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)ピロ
リジン（異性体Ａ；343.6mg，定量）を褐色油状物とし
て得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.30(1H,m),0.75-0.95(2H,m),1.
45(9H,s),1.55-1.75(2H,m),1.90-2.00(1H,m),2.60-2.70
(1H,m),2.70-2.80(1H,m),2.90-3.00(1H,m),3.00-3.15(2
H,m),4.70-4.80(1H,brs).
ピル)ピロリジン（異性体Ａ） 1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキ
シカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性
体Ａ；547.3mg，1.52mmol）のエタノール溶液（15ml）
に５％パラジウム炭素（550mg）を加え、水素気流下（4
kg/cm2）1時間30分振とうした。触媒をろ去後、溶媒を
減圧留去して1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-
第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル)ピロ
リジン（異性体Ａ；343.6mg，定量）を褐色油状物とし
て得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.30(1H,m),0.75-0.95(2H,m),1.
45(9H,s),1.55-1.75(2H,m),1.90-2.00(1H,m),2.60-2.70
(1H,m),2.70-2.80(1H,m),2.90-3.00(1H,m),3.00-3.15(2
H,m),4.70-4.80(1H,brs).
【００９１】［実施例１４］1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-チオン（異性体Ｂ） 1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-オン（異性体Ｂ；1.534g，4.
86mmol）のトルエン溶液（30ml）にローソン試薬（1.06
2g，2.62mmol）を加え、50−60℃にて1時間30分撹拌し
た。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）にて精製し、1-ベンジ
ル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル)ピロリジン-2-チオン（異性体Ｂ；1.198g，74.3%）
を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(1H,m),1.00-1.10(1H,m),1.
10-1.20(1H,m),1.35(9H,s),1.55-1.65(1H,m),2.40-2.50
(1H,m),2.97(1H,dd,J=18.1,6.3Hz),3.25-3.35(2H,m),3.
52(1H,dd,J=11.2,6.8Hz),4.92(1H,d,J=14.2Hz),5.01(1
H,d,J=14.2Hz),7.25-7.40(5H,m).
ロプロピル)ピロリジン-2-チオン（異性体Ｂ） 1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-オン（異性体Ｂ；1.534g，4.
86mmol）のトルエン溶液（30ml）にローソン試薬（1.06
2g，2.62mmol）を加え、50−60℃にて1時間30分撹拌し
た。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）にて精製し、1-ベンジ
ル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル)ピロリジン-2-チオン（異性体Ｂ；1.198g，74.3%）
を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(1H,m),1.00-1.10(1H,m),1.
10-1.20(1H,m),1.35(9H,s),1.55-1.65(1H,m),2.40-2.50
(1H,m),2.97(1H,dd,J=18.1,6.3Hz),3.25-3.35(2H,m),3.
52(1H,dd,J=11.2,6.8Hz),4.92(1H,d,J=14.2Hz),5.01(1
H,d,J=14.2Hz),7.25-7.40(5H,m).
【００９２】［実施例１５］1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ） 1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-チオン（異性体Ｂ；1.19g，
3.59mmol）のエタノール溶液（50ml）にラネーニッケル
（10ml）を加え、室温にて30分撹拌した。不溶物をろ去
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルム
を加え、10%アンモニア水にて洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して1-ベン
ジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル)ピロリジン（異性体Ｂ；929.0mg，85.8%）を淡黄
色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.85-0.95(2H,m),1.15-1.30(1H,m),1.
38(9H,s),1.55-1.70(2H,m),2.05-2.25(2H,m),2.25-2.35
(1H,m),2.50-2.75(3H,m),3.56(1H,d,J=12.7Hz),3.60(1
H,d,J=12.7Hz),7.20-7.40(5H,m).
ロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ） 1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン-2-チオン（異性体Ｂ；1.19g，
3.59mmol）のエタノール溶液（50ml）にラネーニッケル
（10ml）を加え、室温にて30分撹拌した。不溶物をろ去
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルム
を加え、10%アンモニア水にて洗浄した。有機層を無水
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して1-ベン
ジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル)ピロリジン（異性体Ｂ；929.0mg，85.8%）を淡黄
色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.85-0.95(2H,m),1.15-1.30(1H,m),1.
38(9H,s),1.55-1.70(2H,m),2.05-2.25(2H,m),2.25-2.35
(1H,m),2.50-2.75(3H,m),3.56(1H,d,J=12.7Hz),3.60(1
H,d,J=12.7Hz),7.20-7.40(5H,m).
【００９３】［実施例１６］1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキ
シカルボニルシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ） 1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ；922.6mg，3.06mmo
l）のジクロロメタン溶液（15ml）に、室温にてベンジ
ル クロロホルメート（0.874ml，6.12mmol）を加え同
温にて一晩撹拌後、さらにベンジル クロロホルメート
（0.502ml，3.52mmol）を加え2日間撹拌した。溶媒を減
圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）にて精製
し、1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル)ピロリジン（異性体
Ｂ；685.5mg，64.8%）を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.15(3H,m),1.43,1.46(9H,各s),
1.60-1.80(2H,m),2.00-2.15(1H,m),2.20-2.30(1H,m),3.
05-3.20(1H,m),3.30-3.50(2H,m),3.50-3.65(1H,m),5.10
-5.20(2H,m),7.25-7.40(5H,m).
シカルボニルシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ） 1-ベンジル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ；922.6mg，3.06mmo
l）のジクロロメタン溶液（15ml）に、室温にてベンジ
ル クロロホルメート（0.874ml，6.12mmol）を加え同
温にて一晩撹拌後、さらにベンジル クロロホルメート
（0.502ml，3.52mmol）を加え2日間撹拌した。溶媒を減
圧留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）にて精製
し、1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル)ピロリジン（異性体
Ｂ；685.5mg，64.8%）を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.15(3H,m),1.43,1.46(9H,各s),
1.60-1.80(2H,m),2.00-2.15(1H,m),2.20-2.30(1H,m),3.
05-3.20(1H,m),3.30-3.50(2H,m),3.50-3.65(1H,m),5.10
-5.20(2H,m),7.25-7.40(5H,m).
【００９４】［実施例１７］1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキ
シカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性
体Ｂ） 1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキ
シカルボニルシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ；6
85.5mg，1.98mmol）のジクロロメタン溶液（3ml）に、
氷冷下トリフルオロ酢酸（3ml）を加え室温にて1時間30
分撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた
残留物にトルエンを加えて留去し、粗カルボン酸を得
た。
シカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性
体Ｂ） 1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキ
シカルボニルシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ；6
85.5mg，1.98mmol）のジクロロメタン溶液（3ml）に、
氷冷下トリフルオロ酢酸（3ml）を加え室温にて1時間30
分撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた
残留物にトルエンを加えて留去し、粗カルボン酸を得
た。
【００９５】得られた粗カルボン酸の2-メチル-2-プロ
パノール溶液（20ml）に、ジフェニルリン酸アジド（0.
411mｌ，1.98mmol）およびトリエチルアミン（0.399m
l，2.97mmol）を加え、室温にて1時間30分撹拌後16時間
加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られ
た残留物に酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液、飽和
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）にて精製し、1-ベン
ジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキシカル
ボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ；3
45.2mg，48.3%）を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：０．２０−０．３５（１Ｈ，ｍ），
０．７５−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．９０−１．００
（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．
８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（１Ｈ，ｍ），
２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５
（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．
５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（１
Ｈ，ｂｒｓ），５．０５−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．
２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
パノール溶液（20ml）に、ジフェニルリン酸アジド（0.
411mｌ，1.98mmol）およびトリエチルアミン（0.399m
l，2.97mmol）を加え、室温にて1時間30分撹拌後16時間
加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られ
た残留物に酢酸エチルを加え、5%クエン酸水溶液、飽和
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し
て得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）にて精製し、1-ベン
ジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキシカル
ボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ；3
45.2mg，48.3%）を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ：０．２０−０．３５（１Ｈ，ｍ），
０．７５−０．８５（１Ｈ，ｍ），０．９０−１．００
（１Ｈ，ｍ），１．４０（９Ｈ，ｓ），１．７０−１．
８５（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（１Ｈ，ｍ），
２．６０−２．７０（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．２５
（１Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．
５０−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．５０−４．６５（１
Ｈ，ｂｒｓ），５．０５−５．２０（２Ｈ，ｍ），７．
２５−７．４０（５Ｈ，ｍ）．
【００９６】［実施例１８］３−（シス-2-第三級ブトキシカルボニルアミノシクロ
プロピル)ピロリジン（異性体Ｂ） 1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキ
シカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性
体Ｂ；340.4mg，0.94mmol）のエタノール溶液（10ml）
に5%パラジウム炭素（350mg）を加え、水素気流下（3.5
kg/cm2）1時間30分振とうした。触媒をろ去後、溶媒を
減圧留去して3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ；213.0mg，9
9.7%）を無色固形物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.30(1H,m),0.75-1.00(2H,m),1.
45(9H,s),1.60-1.80(2H,m),1.90-2.05(1H,m),2.60-2.80
(2H,m),2.80-3.20(3H,m),4.65-4.80(1H,m).
プロピル)ピロリジン（異性体Ｂ） 1-ベンジルオキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキ
シカルボニルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性
体Ｂ；340.4mg，0.94mmol）のエタノール溶液（10ml）
に5%パラジウム炭素（350mg）を加え、水素気流下（3.5
kg/cm2）1時間30分振とうした。触媒をろ去後、溶媒を
減圧留去して3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニルアミ
ノシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ；213.0mg，9
9.7%）を無色固形物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.30(1H,m),0.75-1.00(2H,m),1.
45(9H,s),1.60-1.80(2H,m),1.90-2.05(1H,m),2.60-2.80
(2H,m),2.80-3.20(3H,m),4.65-4.80(1H,m).
【００９７】［実施例１９］(1S,2R)-第三級ブチル シス-2-メトキシカルボニルシ
クロプロパンカルボキシレート (-)-(1S,2R)-2-メトキシカルボニルシクロプロパンカル
ボン酸（11.38g，79.0mmol）の無水テトラヒドロフラン
溶液（120ml）に、室温にてジメチルアミノピリジン
（1.93g，15.80mmol）およびジ-tert-ブチル ジカーボ
ネート（22.41g，102.67mmol）を加え，同温にて18時間
撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残
留物に酢酸エチルを加え、0.5N塩酸、水、飽和食塩水に
て洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去して(1S,2R)-第三級ブチル 2-メトキシ
カルボニルシクロプロパンカルボキシレート（15.81g，
定量）を褐色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.17(1H,dt,J=8.3,4.9Hz),1.44(9H,
s),1.55-1.65(1H,m),1.95-2.05(2H,m),3.69(3H,s).
クロプロパンカルボキシレート (-)-(1S,2R)-2-メトキシカルボニルシクロプロパンカル
ボン酸（11.38g，79.0mmol）の無水テトラヒドロフラン
溶液（120ml）に、室温にてジメチルアミノピリジン
（1.93g，15.80mmol）およびジ-tert-ブチル ジカーボ
ネート（22.41g，102.67mmol）を加え，同温にて18時間
撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残
留物に酢酸エチルを加え、0.5N塩酸、水、飽和食塩水に
て洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去して(1S,2R)-第三級ブチル 2-メトキシ
カルボニルシクロプロパンカルボキシレート（15.81g，
定量）を褐色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.17(1H,dt,J=8.3,4.9Hz),1.44(9H,
s),1.55-1.65(1H,m),1.95-2.05(2H,m),3.69(3H,s).
【００９８】［実施例２０］(1R,2S)-シス-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
パンカルボン酸 (1S,2R)-第三級ブチル 2-メトキシカルボニルシクロプ
ロパンカルボキシレート（15.81g，79.0mmol）のメタノ
ール溶液（150ml）に、氷冷下水酸化カリウム（6.77g，
102.6mmol）の水溶液（50ml）を加え、室温にて一晩撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留
物に水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を
濃塩酸にてpH2ー3とし酢酸エチルにて抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して
(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカ
ルボン酸（14.71g，定量）を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.35(1H,m),1.44(9H,s),1.60-1.
65(1H,m),2.00-2.10(2H,m).
パンカルボン酸 (1S,2R)-第三級ブチル 2-メトキシカルボニルシクロプ
ロパンカルボキシレート（15.81g，79.0mmol）のメタノ
ール溶液（150ml）に、氷冷下水酸化カリウム（6.77g，
102.6mmol）の水溶液（50ml）を加え、室温にて一晩撹
拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られた残留
物に水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を
濃塩酸にてpH2ー3とし酢酸エチルにて抽出した。有機層
を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して
(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカ
ルボン酸（14.71g，定量）を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.25-1.35(1H,m),1.44(9H,s),1.60-1.
65(1H,m),2.00-2.10(2H,m).
【００９９】［実施例２１］エチル 3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル]-3-オキソプロピオネート (1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカ
ルボン酸（14.71g，79.0mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン溶液（170ml）に、氷冷下1,1-カルボニルジイミダゾ
ール（16.49g，90.6mmol）を加え室温にて1時間30分撹
拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物の無水テト
ラヒドロフラン溶液（60ml）に、あらかじめ調製したマ
ロン酸モノエチルエステルマグネシウム塩（197.5mmo
l）の無水テトラヒドロフラン溶液（150ml）を加え、3
日間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られ
た残留物に酢酸エチルを加え、0.5N塩酸、飽和重曹水、
飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝7：3）にて精製し、エチル 3-[(1R,2S)-2-第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル]-3-オキソプロピオ
ネート（18.53g，91.8%）を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.15-1.30(4H,m),1.42(9H,s),1.65-1.
75(1H,m),2.00-2.10(1H,m),2.25-2.35(1H,m),3.50-3.65
(2H,m),4.15-4.25(2H,m).
ロプロピル]-3-オキソプロピオネート (1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロパンカ
ルボン酸（14.71g，79.0mmol）の無水テトラヒドロフラ
ン溶液（170ml）に、氷冷下1,1-カルボニルジイミダゾ
ール（16.49g，90.6mmol）を加え室温にて1時間30分撹
拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物の無水テト
ラヒドロフラン溶液（60ml）に、あらかじめ調製したマ
ロン酸モノエチルエステルマグネシウム塩（197.5mmo
l）の無水テトラヒドロフラン溶液（150ml）を加え、3
日間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して得られ
た残留物に酢酸エチルを加え、0.5N塩酸、飽和重曹水、
飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウム
にて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝7：3）にて精製し、エチル 3-[(1R,2S)-2-第三級
ブトキシカルボニルシクロプロピル]-3-オキソプロピオ
ネート（18.53g，91.8%）を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.15-1.30(4H,m),1.42(9H,s),1.65-1.
75(1H,m),2.00-2.10(1H,m),2.25-2.35(1H,m),3.50-3.65
(2H,m),4.15-4.25(2H,m).
【０１００】［実施例２２］エチル 3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル]-アクリレート エチル 3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロパピル]-3-オキソプロピオネート（18.48g，72.1
mmol）のメタノール溶液（200ml）に−10℃にて水素化
ホウ素ナトリウム（1.36g，36.1mmol）を加え、同温に
て30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アルコール（18.6
2g，定量）を無色油状物として得た。
ロプロピル]-アクリレート エチル 3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロパピル]-3-オキソプロピオネート（18.48g，72.1
mmol）のメタノール溶液（200ml）に−10℃にて水素化
ホウ素ナトリウム（1.36g，36.1mmol）を加え、同温に
て30分撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、
クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して粗アルコール（18.6
2g，定量）を無色油状物として得た。
【０１０１】粗アルコール（18.62g，72.1mmol）のジク
ロロメタン溶液（400ml）に，氷冷下トリエチルアミン
（20.10ml，144.2mmol）およびメタンスルフォニルクロ
リド（7.25ml，93.7mmol）を加え、同温にて1時間30分
撹拌後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（2
3.72ml，158.6mmol）を加え、室温にて15時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルム
を加え、0.1N塩酸、水、および飽和食塩水にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減
圧留去してエチル 3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカル
ボニルシクロプロピル]アクリレート（17.33g，定量）
を黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.35(1H,
m),1.35-1.45(1H,m),1.45(9H,s),1.90-2.05(2H,m),4.10
-4.25(2H,m),5.98(1H,d,J=15.6Hz),6.91(1H,ddd,J=15.
6,8.8,1.5Hz).
ロロメタン溶液（400ml）に，氷冷下トリエチルアミン
（20.10ml，144.2mmol）およびメタンスルフォニルクロ
リド（7.25ml，93.7mmol）を加え、同温にて1時間30分
撹拌後、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン（2
3.72ml，158.6mmol）を加え、室温にて15時間撹拌し
た。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロホルム
を加え、0.1N塩酸、水、および飽和食塩水にて洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減
圧留去してエチル 3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカル
ボニルシクロプロピル]アクリレート（17.33g，定量）
を黄色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:1.27(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.35(1H,
m),1.35-1.45(1H,m),1.45(9H,s),1.90-2.05(2H,m),4.10
-4.25(2H,m),5.98(1H,d,J=15.6Hz),6.91(1H,ddd,J=15.
6,8.8,1.5Hz).
【０１０２】［実施例２３］エチル 3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル]-3-ニトロエチルプロピオネート エチル 3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル]アクリレート（17.33g，72.1mmol）のニト
ロメタン溶液（150ml）に、室温にてテトラメチルグア
ニジン（14.47ml，115.4mmol）を加え70℃にて3時間30
分撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝85：15）にて精製し、エチル 3-[(1R,2S)-2-第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル]-3-ニトロエチル
プロピオネート（18.95g，87.2%）を無色油状物として
得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.15(2H,m),1.25-1.35(4H,m),1.
46,1.48(9H,各s),1.65-1.80(1H,m),2.40-2.70(2H,m),2.
70-2.85(1H,m),4.10-4.20(2H,m),4.45-4.55,4.60-4.75
(2H,各m).
ロプロピル]-3-ニトロエチルプロピオネート エチル 3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル]アクリレート（17.33g，72.1mmol）のニト
ロメタン溶液（150ml）に、室温にてテトラメチルグア
ニジン（14.47ml，115.4mmol）を加え70℃にて3時間30
分撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチ
ル＝85：15）にて精製し、エチル 3-[(1R,2S)-2-第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル]-3-ニトロエチル
プロピオネート（18.95g，87.2%）を無色油状物として
得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.15(2H,m),1.25-1.35(4H,m),1.
46,1.48(9H,各s),1.65-1.80(1H,m),2.40-2.70(2H,m),2.
70-2.85(1H,m),4.10-4.20(2H,m),4.45-4.55,4.60-4.75
(2H,各m).
【０１０３】［実施例２４］3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピ
ル]ピロリジン-2-オン エチル 3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル]-3-ニトロエチルプロピオネート（18.99g，
63.0mmol）のメタノール溶液（600ml）に、室温にて10%
パラジウム炭素（約5g）、5%パラジウム炭素（7g）およ
びギ酸アンモニウム（51.67g，819mmol）を加え、同温
にて4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去
して得られた残留物に水を加えクロロホルムにて抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減
圧下に留去して粗アミン（14.67g，85.8%）を得た。
ル]ピロリジン-2-オン エチル 3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル]-3-ニトロエチルプロピオネート（18.99g，
63.0mmol）のメタノール溶液（600ml）に、室温にて10%
パラジウム炭素（約5g）、5%パラジウム炭素（7g）およ
びギ酸アンモニウム（51.67g，819mmol）を加え、同温
にて4時間撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に留去
して得られた残留物に水を加えクロロホルムにて抽出し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減
圧下に留去して粗アミン（14.67g，85.8%）を得た。
【０１０４】得られた粗アミン（14.67g）のトルエン溶
液（500ml）を110−120℃にて1時間30分加熱した。溶媒
を減圧下に留去して得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：
2）にて精製し、3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニ
ルシクロプロピル]ピロリジン-2-オンおよび3-[(1R,2S)
-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]-1-ヒド
ロキシピロリジン-2-オンの混合物（10.38g）および3-
[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]
-1-ヒドロキシピロリジン-2-オン（2.08g）を無色結晶
として得た。
液（500ml）を110−120℃にて1時間30分加熱した。溶媒
を減圧下に留去して得られた残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：
2）にて精製し、3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニ
ルシクロプロピル]ピロリジン-2-オンおよび3-[(1R,2S)
-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]-1-ヒド
ロキシピロリジン-2-オンの混合物（10.38g）および3-
[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]
-1-ヒドロキシピロリジン-2-オン（2.08g）を無色結晶
として得た。
【０１０５】得られた3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカ
ルボニルシクロプロピル]-1-ヒドロキシピロリジン-2-
オン（1.85g）のメタノール−水混合溶液（100ml，3：
1）に、1N水酸化ナトリウム水溶液にて反応液を中性に
保ちつつ三塩化チタン溶液（4.45ml）を室温にて加え、
同温にて１時間30分撹拌した。反応終了後水を加え、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を減圧下に留去して3-[(1R,2S)-2-第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン-2-オ
ン（1.53g，88.4%）を得た。
ルボニルシクロプロピル]-1-ヒドロキシピロリジン-2-
オン（1.85g）のメタノール−水混合溶液（100ml，3：
1）に、1N水酸化ナトリウム水溶液にて反応液を中性に
保ちつつ三塩化チタン溶液（4.45ml）を室温にて加え、
同温にて１時間30分撹拌した。反応終了後水を加え、酢
酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を減圧下に留去して3-[(1R,2S)-2-第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン-2-オ
ン（1.53g，88.4%）を得た。
【０１０６】同様にして3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシ
カルボニルシクロプロピル]ピロリジン-2-オンおよび3-
[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]
-1-ヒドロキシピロリジン-2-オンの混合物（9.49g）よ
り3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル]ピロリジン-2-オン（7.30g）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.10(2H,m),1.20-1.35(1H,m),1.
45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.05-2.60(3H,m),3.10-3.2
0,3.20-3.30(1H,各m),3.35-3.45,3.55-3.65(1H,各m),5.
90-6.10(1H,m).
カルボニルシクロプロピル]ピロリジン-2-オンおよび3-
[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]
-1-ヒドロキシピロリジン-2-オンの混合物（9.49g）よ
り3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロ
ピル]ピロリジン-2-オン（7.30g）を得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.95-1.10(2H,m),1.20-1.35(1H,m),1.
45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.05-2.60(3H,m),3.10-3.2
0,3.20-3.30(1H,各m),3.35-3.45,3.55-3.65(1H,各m),5.
90-6.10(1H,m).
【０１０７】［実施例２５］1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル]ピロリジン-2-オン 水素化ナトリウム（1.72g，43.0mmol）のジメチルホル
ムアミド懸濁液（20ml）に，氷冷下3-[(1R,2S)-2-第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン-2-オ
ン（8.816g，39.1mmol）のテトラヒドロフラン−ジメチ
ルホルムアミド混合溶液（100ml，3：2）を滴下し、室
温にて1時間30分撹拌した。次いでベンジルクロリド
（6.76ml，58.7mmol）のテトラヒドロフラン溶液（40m
l）を反応液に滴下し、3時間撹拌した。反応終了後、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え減圧下に留去した。残
留物に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を水およ
び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝7：3）にて精製し、1-ベンジル-3-[(1R,2S)-
2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロリジ
ン-2-オン（異性体Ａ1；5.710g，44.8%）を無色固形物
として得た。次いでヘキサン：酢酸エチル＝1：1の混合
溶媒にて溶出し、1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン-2-オン（異
性体Ｂ1；3.959g，31.1%）を淡黄色油状物として得た。 異性体Ａ1 1 H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.00(2H,m),1.10-1.20(1H,m),1.
45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.25(1H,dd,J=16.1,6.3Hz),
2.35-2.45(1H,m),2.50(1H,dd,J=16.1,8.8Hz),3.08(1H,d
d,J=9.8,5.9Hz),3.43(1H,dd,J=9.8,7.8Hz),4.45(1H,d,J
=14.7Hz),4.46(1H,d,J=14.7Hz),7.20-7.40(5H,m). 異性体Ｂ1 1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(1H,m),1.00-1.05(1H,m),1.
10-1.25(1H,m),1.37(9H,s),1.55-1.65(1H,m),2.33(1H,d
d,J=16.1,7.3Hz),2.35-2.50(1H,m),2.67(1H,dd,J=16.1,
8.3Hz),2.99(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),3.21(1H,dd,J=9.8,7.
8Hz),4.40(1H,d,J=14.7Hz),4.48(1H,d,J=14.7Hz),7.20-
7.40(5H,m).[α]D 22 +75.980(c=1.045,CHCl3).
クロプロピル]ピロリジン-2-オン 水素化ナトリウム（1.72g，43.0mmol）のジメチルホル
ムアミド懸濁液（20ml）に，氷冷下3-[(1R,2S)-2-第三
級ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン-2-オ
ン（8.816g，39.1mmol）のテトラヒドロフラン−ジメチ
ルホルムアミド混合溶液（100ml，3：2）を滴下し、室
温にて1時間30分撹拌した。次いでベンジルクロリド
（6.76ml，58.7mmol）のテトラヒドロフラン溶液（40m
l）を反応液に滴下し、3時間撹拌した。反応終了後、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加え減圧下に留去した。残
留物に水を加え酢酸エチルにて抽出し、有機層を水およ
び飽和食塩水にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢
酸エチル＝7：3）にて精製し、1-ベンジル-3-[(1R,2S)-
2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロリジ
ン-2-オン（異性体Ａ1；5.710g，44.8%）を無色固形物
として得た。次いでヘキサン：酢酸エチル＝1：1の混合
溶媒にて溶出し、1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン-2-オン（異
性体Ｂ1；3.959g，31.1%）を淡黄色油状物として得た。 異性体Ａ1 1 H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.00(2H,m),1.10-1.20(1H,m),1.
45(9H,s),1.65-1.75(1H,m),2.25(1H,dd,J=16.1,6.3Hz),
2.35-2.45(1H,m),2.50(1H,dd,J=16.1,8.8Hz),3.08(1H,d
d,J=9.8,5.9Hz),3.43(1H,dd,J=9.8,7.8Hz),4.45(1H,d,J
=14.7Hz),4.46(1H,d,J=14.7Hz),7.20-7.40(5H,m). 異性体Ｂ1 1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(1H,m),1.00-1.05(1H,m),1.
10-1.25(1H,m),1.37(9H,s),1.55-1.65(1H,m),2.33(1H,d
d,J=16.1,7.3Hz),2.35-2.50(1H,m),2.67(1H,dd,J=16.1,
8.3Hz),2.99(1H,dd,J=9.8,6.3Hz),3.21(1H,dd,J=9.8,7.
8Hz),4.40(1H,d,J=14.7Hz),4.48(1H,d,J=14.7Hz),7.20-
7.40(5H,m).[α]D 22 +75.980(c=1.045,CHCl3).
【０１０８】［実施例２６］1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル]ピロリジン-2-チオン（異性体Ｂ1） 1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル]ピロリジン-2-オン（異性体Ｂ1；3.999
g，12.69mmol）のトルエン溶液（80ml）にローソン試薬
（2.769g，6.85mmol）を加え、50−60℃にて1時間40分
撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）にて精製し、1-
ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル]ピロリジン-2-チオン（異性体Ｂ1；4.044
g，96.2%）を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(1H,m),1.00-1.10(1H,m),1.
10-1.20(1H,m),1.35(9H,s),1.55-1.65(1H,m),2.40-2.55
(1H,m),2.97(1H,dd,J=17.6,6.4Hz),3.25-3.35(2H,m),3.
52(1H,dd,J=11.2,7.8Hz),4.92(1H,d,J=14.2Hz),5.01(1
H,d,J=14.2Hz),7.25-7.40(5H,m).
クロプロピル]ピロリジン-2-チオン（異性体Ｂ1） 1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル]ピロリジン-2-オン（異性体Ｂ1；3.999
g，12.69mmol）のトルエン溶液（80ml）にローソン試薬
（2.769g，6.85mmol）を加え、50−60℃にて1時間40分
撹拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1）にて精製し、1-
ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシク
ロプロピル]ピロリジン-2-チオン（異性体Ｂ1；4.044
g，96.2%）を淡黄色固形物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.00(1H,m),1.00-1.10(1H,m),1.
10-1.20(1H,m),1.35(9H,s),1.55-1.65(1H,m),2.40-2.55
(1H,m),2.97(1H,dd,J=17.6,6.4Hz),3.25-3.35(2H,m),3.
52(1H,dd,J=11.2,7.8Hz),4.92(1H,d,J=14.2Hz),5.01(1
H,d,J=14.2Hz),7.25-7.40(5H,m).
【０１０９】［実施例２７］1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル]ピロリジン（異性体Ｂ1） 1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル]ピロリジン-2-チオン（異性体Ｂ1；4.040
g，12.19mmol）のエタノール溶液（60ml）にラネーニッ
ケル（20ml）を加え、室温にて40分撹拌した。不溶物を
ろ去後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物にクロ
ロホルムを加え、10%アンモニア水にて洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留
去して1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル]ピロリジン（異性体Ｂ1；2.988g，
81.3%）を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.00(2H,m),1.15-1.30(1H,m),1.
38(9H,s),1.55-1.70(2H,m),2.00-2.25(2H,m),2.30(1H,d
d,J=9.3,5.9Hz),2.50-2.65(3H,m),3.56(1H,d,J=12.7H
z),3.60(1H,d,J=12.7Hz),7.20-7.35(5H,m).
クロプロピル]ピロリジン（異性体Ｂ1） 1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル]ピロリジン-2-チオン（異性体Ｂ1；4.040
g，12.19mmol）のエタノール溶液（60ml）にラネーニッ
ケル（20ml）を加え、室温にて40分撹拌した。不溶物を
ろ去後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物にクロ
ロホルムを加え、10%アンモニア水にて洗浄した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧下に留
去して1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボ
ニルシクロプロピル]ピロリジン（異性体Ｂ1；2.988g，
81.3%）を無色油状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.85-1.00(2H,m),1.15-1.30(1H,m),1.
38(9H,s),1.55-1.70(2H,m),2.00-2.25(2H,m),2.30(1H,d
d,J=9.3,5.9Hz),2.50-2.65(3H,m),3.56(1H,d,J=12.7H
z),3.60(1H,d,J=12.7Hz),7.20-7.35(5H,m).
【０１１０】［実施例２８］1-ベンジルオキシカルボニル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン（異性体
Ｂ1） 1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル]ピロリジン（異性体Ｂ1；2.984g，9.90mm
ol）のジクロロメタン溶液（50ml）に、室温にてベンジ
ル クロロホルメート（2.83ml，19.82mmol）を加え同
温にて14時間撹拌後、さらにベンジル クロロホルメー
ト（1.98ml，13.86mmol）を加え2時間加熱還流した。溶
媒を減圧下に留去して得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）
にて精製し、1-ベンジルオキシカルボニル-3-[(1R,2S)-
2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロリジ
ン（異性体Ｂ1；2.188g，64.0%）を無色油状物として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.05(2H,m),1.05-1.15(1H,m),1.
43,1.46(9H,各s),1.60-1.80(2H,m),2.00-2.15(1H,m),2.
20-2.30(1H,m),3.05-3.20(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.40
-3.50(1H,m),3.50-3.65(1H,m),5.05-5.20(2H,m),7.25-
7.40(5H,m).
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン（異性体
Ｂ1） 1-ベンジル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルシ
クロプロピル]ピロリジン（異性体Ｂ1；2.984g，9.90mm
ol）のジクロロメタン溶液（50ml）に、室温にてベンジ
ル クロロホルメート（2.83ml，19.82mmol）を加え同
温にて14時間撹拌後、さらにベンジル クロロホルメー
ト（1.98ml，13.86mmol）を加え2時間加熱還流した。溶
媒を減圧下に留去して得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝7：3）
にて精製し、1-ベンジルオキシカルボニル-3-[(1R,2S)-
2-第三級ブトキシカルボニルシクロプロピル]ピロリジ
ン（異性体Ｂ1；2.188g，64.0%）を無色油状物として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.90-1.05(2H,m),1.05-1.15(1H,m),1.
43,1.46(9H,各s),1.60-1.80(2H,m),2.00-2.15(1H,m),2.
20-2.30(1H,m),3.05-3.20(1H,m),3.30-3.40(1H,m),3.40
-3.50(1H,m),3.50-3.65(1H,m),5.05-5.20(2H,m),7.25-
7.40(5H,m).
【０１１１】［実施例２９］1-ベンジルオキシカルボニル-3-[(1S,2S)-2-第三級ブト
キシカルボニルアミノシクロプロピル]ピロリジン（異
性体Ｂ1） 1-ベンジルオキシカルボニル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン（異性体
Ｂ1；2.183g，6.32mmol）のジクロロメタン溶液（10m
l）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（8ml）を加え室温にて
1時間30分撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に減圧
下に留去して得られた残留物にトルエンを加えて減圧下
に留去し、粗カルボン酸を得た。得られた粗カルボン酸
の2-メチル-2-プロパノール溶液（60ml）に、ジフェニ
ルリン酸アジド（1.36ml，6.32mmol）およびトリエチル
アミン（1.32ml，9.48mmol）を加え、室温にて1時間30
分撹拌後35時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧
下に留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、5%ク
エン酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
7：3）にて精製し、1-ベンジルオキシカルボニル-3-[(1
S,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル]ピロリジン（異性体Ｂ1；950.3mg，41.7%）を無色油
状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.35(1H,m),0.75-0.90(1H,m),0.
90-1.00(1H,m),1.40(9H,s),1.70-1.85(2H,m),1.95-2.10
(1H,m),2.60-2.70(1H,m),3.15-3.25(1H,m),3.30-3.40(1
H,m),3.50-3.70(2H,m),4.50-4.65(1H,brs),5.05-5.15(2
H,m),7.25-7.40(5H,m). [α]D 23 +36.820(c=1.950,CHCl3).
キシカルボニルアミノシクロプロピル]ピロリジン（異
性体Ｂ1） 1-ベンジルオキシカルボニル-3-[(1R,2S)-2-第三級ブト
キシカルボニルシクロプロピル]ピロリジン（異性体
Ｂ1；2.183g，6.32mmol）のジクロロメタン溶液（10m
l）に、氷冷下トリフルオロ酢酸（8ml）を加え室温にて
1時間30分撹拌した。反応終了後、溶媒を減圧下に減圧
下に留去して得られた残留物にトルエンを加えて減圧下
に留去し、粗カルボン酸を得た。得られた粗カルボン酸
の2-メチル-2-プロパノール溶液（60ml）に、ジフェニ
ルリン酸アジド（1.36ml，6.32mmol）およびトリエチル
アミン（1.32ml，9.48mmol）を加え、室温にて1時間30
分撹拌後35時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧
下に留去して得られた残留物に酢酸エチルを加え、5%ク
エン酸水溶液、飽和炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧下に留去して得られた残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝
7：3）にて精製し、1-ベンジルオキシカルボニル-3-[(1
S,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピ
ル]ピロリジン（異性体Ｂ1；950.3mg，41.7%）を無色油
状物として得た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.35(1H,m),0.75-0.90(1H,m),0.
90-1.00(1H,m),1.40(9H,s),1.70-1.85(2H,m),1.95-2.10
(1H,m),2.60-2.70(1H,m),3.15-3.25(1H,m),3.30-3.40(1
H,m),3.50-3.70(2H,m),4.50-4.65(1H,brs),5.05-5.15(2
H,m),7.25-7.40(5H,m). [α]D 23 +36.820(c=1.950,CHCl3).
【０１１２】［実施例３０］3-[(1S,2S)-2-第三級ブトキシカルボニルアミノシクロ
プロピル]ピロリジン（異性体Ｂ1） 1-ベンジルオキシカルボニル-3-[(1S,2S)-2-第三級ブト
キシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン（異
性体Ｂ1；911.3mg，2.53mmol）のエタノール溶液（25m
l）に5%パラジウム炭素（900mg）を加え、水素気流下
（4.5kg/cm2）1時間30分振とうした。さらに5%パラジウ
ム炭素（100mg）を加え、水素気流下（4.0kg/cm2）１時
間振とうした。触媒をろ去後、溶媒を減圧下に留去して
１−ベンジルオキシカルボニル-3-[(1S,2S)-2-第三級ブ
トキシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン
（異性体Ｂ1；572.2mg，定量）を無色固形物として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.30(1H,m),0.80-1.00(2H,m),1.
45(9H,s),1.65-1.85(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.60-2.70
(1H,m),2.80-2.95(1H,m),2.95-3.10(1H,m),3.15-3.25(2
H,m),4.75-4.95(1H,m).
プロピル]ピロリジン（異性体Ｂ1） 1-ベンジルオキシカルボニル-3-[(1S,2S)-2-第三級ブト
キシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン（異
性体Ｂ1；911.3mg，2.53mmol）のエタノール溶液（25m
l）に5%パラジウム炭素（900mg）を加え、水素気流下
（4.5kg/cm2）1時間30分振とうした。さらに5%パラジウ
ム炭素（100mg）を加え、水素気流下（4.0kg/cm2）１時
間振とうした。触媒をろ去後、溶媒を減圧下に留去して
１−ベンジルオキシカルボニル-3-[(1S,2S)-2-第三級ブ
トキシカルボニルアミノシクロプロピル］ピロリジン
（異性体Ｂ1；572.2mg，定量）を無色固形物として得
た。1 H-NMR(CDCl3)δ:0.20-0.30(1H,m),0.80-1.00(2H,m),1.
45(9H,s),1.65-1.85(2H,m),2.00-2.10(1H,m),2.60-2.70
(1H,m),2.80-2.95(1H,m),2.95-3.10(1H,m),3.15-3.25(2
H,m),4.75-4.95(1H,m).
【０１１３】［参考例１］5-アミノ-7-[3-(1,2-シス-2-アミノシクロプロピル)-1-
ピロリジニル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
-3-カルボン酸（異性体Ａ） 5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
-3-カルボン酸（316.1mg，1.01mmol）および1-ベンジル
オキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ａ；343.6
mg，1.52mmol）のジメチルスルホキシド溶液（5ml）に
トリエチルアミン（2.5ml）を加え、130℃にて4日間加
熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロ
ロホルムを加え、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に、氷冷下濃塩
酸（10ml）を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に水
を加え、ジクロロメタンにて抽出し、水層を5Nおよび1N
水酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残留物をエタノールおよびジエ
チルエーテルより再結晶し、5-アミノ-7-[3-(1,2-シス-
2-アミノシクロプロピル)-1-ピロリジニル]-6-フルオロ
-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-8-メチル-1,4
-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（異性体
Ａ；122.8mg，29.0%）を黄色結晶として得た。1 H-NMR(0.1NNaOD)δ:0.00-0.10(1H,m),0.55-0.75(2H,
m),1.00-1.15(1H,m),1.35-1.50(1H,m),1.55-1.80(1H,
m),1.85-2.00(1H,m),2.00-2.15(1H,m),2.15-2.30(4H,
m),3.10-3.70(4H,m),3.80-3.90(1H,m),4.60-5.00(1H,
m),8.18,8.20(1H,各d,各J=2,9,2.4Hz). 元素分析；C21H24F2N4O3として： 計算値：C, 60.28;H, 5.78;N, 13.39. 分析値：C, 60.09;H, 5.96;N, 13.06.
ピロリジニル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
-3-カルボン酸（異性体Ａ） 5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
-3-カルボン酸（316.1mg，1.01mmol）および1-ベンジル
オキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ａ；343.6
mg，1.52mmol）のジメチルスルホキシド溶液（5ml）に
トリエチルアミン（2.5ml）を加え、130℃にて4日間加
熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロ
ロホルムを加え、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物に、氷冷下濃塩
酸（10ml）を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に水
を加え、ジクロロメタンにて抽出し、水層を5Nおよび1N
水酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて抽
出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒
を減圧留去して得られた残留物をエタノールおよびジエ
チルエーテルより再結晶し、5-アミノ-7-[3-(1,2-シス-
2-アミノシクロプロピル)-1-ピロリジニル]-6-フルオロ
-1-[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-8-メチル-1,4
-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（異性体
Ａ；122.8mg，29.0%）を黄色結晶として得た。1 H-NMR(0.1NNaOD)δ:0.00-0.10(1H,m),0.55-0.75(2H,
m),1.00-1.15(1H,m),1.35-1.50(1H,m),1.55-1.80(1H,
m),1.85-2.00(1H,m),2.00-2.15(1H,m),2.15-2.30(4H,
m),3.10-3.70(4H,m),3.80-3.90(1H,m),4.60-5.00(1H,
m),8.18,8.20(1H,各d,各J=2,9,2.4Hz). 元素分析；C21H24F2N4O3として： 計算値：C, 60.28;H, 5.78;N, 13.39. 分析値：C, 60.09;H, 5.96;N, 13.06.
【０１１４】［参考例２］5-アミノ-7-[3-(1,2-シス-2-アミノシクロプロピル)-1-
ピロリジニル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
-3-カルボン酸（異性体Ｂ） 5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
-3-カルボン酸（195.9mg，0.63mmol）および1-ベンジル
オキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ；213.0
mg，0.94mmol）のジメチルスルホキシド溶液（4ml）に
トリエチルアミン（2ml）を加え、130℃にて45時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロ
ホルムを加え、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水に
て洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去して得られた残留物に、氷冷下濃塩酸
（10ml）を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に水を
加え、ジクロロメタンにて抽出し、水層を5Nおよび1N水
酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて抽出
した。水層を5N水酸化ナトリウム水溶液にてpH10以上と
しクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸および1N塩酸
にて中和後クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた
残留物をエタノールおよびジエチルエーテルより再結晶
し、5-アミノ-7-[3-(1,2-シス-2-アミノシクロプロピ
ル)-1-ピロリジニル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオ
ロシクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキ
ノリン-3-カルボン酸（異性体Ｂ；65.9mg，25.1%）を黄
色結晶として得た。1 H-NMR(0.1NNaOD)δ:0.00-0.10(1H,m),0.55-0.70(2H,
m),0.95-1.15(1H,m),1.30-1.50(1H,m),1.60-1.80(1H,
m),1.80-2.10(2H,m),2.10-2.25(4H,m),3.00-3.70(4H,
m),3.75-3.85(1H,m),4.65-4.95(1H,m),8.13,8.14(1H,各
d,各J=2,9,2.0Hz). 元素分析；C21H24F2N4O3・0.5H2Oとして： 計算値：Ｃ， ５９．０１；Ｈ， ５．９０；Ｎ， １
３．１１． 実測値：Ｃ， ５９．１０；Ｈ， ５．６６；Ｎ， １
３．０６．
ピロリジニル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
-3-カルボン酸（異性体Ｂ） 5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
-3-カルボン酸（195.9mg，0.63mmol）および1-ベンジル
オキシカルボニル-3-(シス-2-第三級ブトキシカルボニ
ルアミノシクロプロピル)ピロリジン（異性体Ｂ；213.0
mg，0.94mmol）のジメチルスルホキシド溶液（4ml）に
トリエチルアミン（2ml）を加え、130℃にて45時間加熱
還流した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロロ
ホルムを加え、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水に
て洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、
溶媒を減圧留去して得られた残留物に、氷冷下濃塩酸
（10ml）を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に水を
加え、ジクロロメタンにて抽出し、水層を5Nおよび1N水
酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて抽出
した。水層を5N水酸化ナトリウム水溶液にてpH10以上と
しクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸および1N塩酸
にて中和後クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた
残留物をエタノールおよびジエチルエーテルより再結晶
し、5-アミノ-7-[3-(1,2-シス-2-アミノシクロプロピ
ル)-1-ピロリジニル]-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオ
ロシクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキ
ノリン-3-カルボン酸（異性体Ｂ；65.9mg，25.1%）を黄
色結晶として得た。1 H-NMR(0.1NNaOD)δ:0.00-0.10(1H,m),0.55-0.70(2H,
m),0.95-1.15(1H,m),1.30-1.50(1H,m),1.60-1.80(1H,
m),1.80-2.10(2H,m),2.10-2.25(4H,m),3.00-3.70(4H,
m),3.75-3.85(1H,m),4.65-4.95(1H,m),8.13,8.14(1H,各
d,各J=2,9,2.0Hz). 元素分析；C21H24F2N4O3・0.5H2Oとして： 計算値：Ｃ， ５９．０１；Ｈ， ５．９０；Ｎ， １
３．１１． 実測値：Ｃ， ５９．１０；Ｈ， ５．６６；Ｎ， １
３．０６．
【０１１５】［参考例３］5-アミノ-7-{3-[(1S,2S)-2-アミノシクロプロピル]-1-
ピロリジニル}-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
-3-カルボン酸（異性体Ｂ1） 5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
-3-カルボン酸（526.3mg，1.69mmol）および1-ベンジル
オキシカルボニル-3-[(1S,2S)-2-第三級ブトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル]ピロリジン（異性体Ｂ；57
2.2mg，2.53mmol）のジメチルスルホキシド溶液（8ml）
にトリエチルアミン（4ml）を加え、130℃にて90時間加
熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロ
ロホルムを加え、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
9：1）にて精製し、保護体（551.4mg）および保護体と
副生成物との混合物（141.4mg）を茶褐色カルメラ状物
として得た。得られた保護体（551.4mg）に、氷冷下濃
塩酸（10ml）を加え、室温にて20分撹拌した。反応液に
水を加えジクロロメタンにて抽出し、水層を5Nおよび1N
水酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて抽
出した。有機層を留去後、水および1N水酸化ナトリウム
水溶液にてpH10以上としクロロホルムにて抽出後、水層
を濃塩酸および1N塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出
した。さらに最初の水層を5N水酸化ナトリウム水溶液に
てpH10以上としクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸
および1N塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出した。合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
減圧留去して粗カルボン酸（286.1mg）を得た。同様に
して保護体と副生成物との混合物（141.4mg）より粗カ
ルボン酸（62.3mg）を得た。得られた粗カルボン酸をエ
タノールより再結晶し、5-アミノ-7-{3-[(1S,2S)-2-ア
ミノシクロプロピル]-1-ピロリジニル}-6-フルオロ-1-
[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（異性体Ｂ；20
4.4mg，29.0%）を黄色結晶として得た。1 H-NMR(0.1NNaOD)δ:-0.05-0.05(1H,m),0.55-0.65(2H,
m),0.90-1.10(1H,m),1.30-1.40(1H,m),1.60-1.70(1H,
m),1.80-1.90(1H,m),2.00-2.10(1H,m),2.10-2.20(4H,
m),3.20-3.30(1H,m),3.30-3.40(2H,m),3.50-3.60(1H,
m),3.70-3.80(1H,m),4.70-4.95(1H,m),8.11(1H,brs). 元素分析：C21H24F2N4O3として： 計算値：C, 60.28;H, 5.78;N, 13.39. 実測値：C, 60.21;H, 5.72;N, 13.15. 融点：193−196℃ 本願発明化合物から導かれる置換基を有するキノロン化
合物の抗菌活性を次に示す。抗菌活性の測定方法は、日
本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、結果はＭＩ
Ｃ（μｇ／ｍｌ）で示した。
ピロリジニル}-6-フルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
-3-カルボン酸（異性体Ｂ1） 5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1-[(1R,2S)-2-フルオロシク
ロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン
-3-カルボン酸（526.3mg，1.69mmol）および1-ベンジル
オキシカルボニル-3-[(1S,2S)-2-第三級ブトキシカルボ
ニルアミノシクロプロピル]ピロリジン（異性体Ｂ；57
2.2mg，2.53mmol）のジメチルスルホキシド溶液（8ml）
にトリエチルアミン（4ml）を加え、130℃にて90時間加
熱還流した。溶媒を減圧留去して得られた残留物にクロ
ロホルムを加え、10%クエン酸水溶液および飽和食塩水
にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝
9：1）にて精製し、保護体（551.4mg）および保護体と
副生成物との混合物（141.4mg）を茶褐色カルメラ状物
として得た。得られた保護体（551.4mg）に、氷冷下濃
塩酸（10ml）を加え、室温にて20分撹拌した。反応液に
水を加えジクロロメタンにて抽出し、水層を5Nおよび1N
水酸化ナトリウム水溶液にて中和後クロロホルムにて抽
出した。有機層を留去後、水および1N水酸化ナトリウム
水溶液にてpH10以上としクロロホルムにて抽出後、水層
を濃塩酸および1N塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出
した。さらに最初の水層を5N水酸化ナトリウム水溶液に
てpH10以上としクロロホルムにて抽出後、水層を濃塩酸
および1N塩酸にて中和後クロロホルムにて抽出した。合
わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を
減圧留去して粗カルボン酸（286.1mg）を得た。同様に
して保護体と副生成物との混合物（141.4mg）より粗カ
ルボン酸（62.3mg）を得た。得られた粗カルボン酸をエ
タノールより再結晶し、5-アミノ-7-{3-[(1S,2S)-2-ア
ミノシクロプロピル]-1-ピロリジニル}-6-フルオロ-1-
[(1R,2S)-2-フルオロシクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（異性体Ｂ；20
4.4mg，29.0%）を黄色結晶として得た。1 H-NMR(0.1NNaOD)δ:-0.05-0.05(1H,m),0.55-0.65(2H,
m),0.90-1.10(1H,m),1.30-1.40(1H,m),1.60-1.70(1H,
m),1.80-1.90(1H,m),2.00-2.10(1H,m),2.10-2.20(4H,
m),3.20-3.30(1H,m),3.30-3.40(2H,m),3.50-3.60(1H,
m),3.70-3.80(1H,m),4.70-4.95(1H,m),8.11(1H,brs). 元素分析：C21H24F2N4O3として： 計算値：C, 60.28;H, 5.78;N, 13.39. 実測値：C, 60.21;H, 5.72;N, 13.15. 融点：193−196℃ 本願発明化合物から導かれる置換基を有するキノロン化
合物の抗菌活性を次に示す。抗菌活性の測定方法は、日
本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、結果はＭＩ
Ｃ（μｇ／ｍｌ）で示した。
【０１１６】
【表２】
【０１１７】
【発明の効果】本願発明化合物から導かれる置換基を有
するキノロン化合物は、優れた活性および安全性を示し
抗菌薬として有用である。したがって、このような特性
を付与できる置換基を導入できる本願発明化合物も有用
である。
するキノロン化合物は、優れた活性および安全性を示し
抗菌薬として有用である。したがって、このような特性
を付与できる置換基を導入できる本願発明化合物も有用
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 石田 洋平 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内
Claims (6)
- 【請求項１】 次の式で表される化合物、その塩、およ
びそれらの水和物 【化１】 （式中、R1およびR2は、各々独立に、水素原子、炭素数
１から６のアルキル基、またはアミノ基の保護基を表す
が、 このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１か
ら６のアルキルチオ基および炭素数１から６のアルコキ
シル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換基
として有していてもよく、nは、１から３の整数を表わ
し、Qは、アミノ基の保護基、または水素原子を意味す
る。そして、シクロプロパン環上に存在する、次の式で
表される基： 【化２】 および 【化３】 とはシス配置である。） - 【請求項２】 アミノ基の保護基が、置換基を有してい
てもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していて
もよいアラルキルオキシカルボニル基、置換基を有して
いてもよいアシル基、置換基を有していてもよいアルキ
ル基、置換基を有していてもよいアラルキル基および置
換基を有していてもよい置換シリル基からなる群の基か
ら選ばれる基である請求項１に記載の化合物、その塩、
およびそれらの水和物 - 【請求項３】 アミノ基の保護基が、第三級ブトキシカ
ルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル基、
ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオ
キシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニ
ル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロ
アセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミ
ル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベンジル基、パ
ラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフ
ェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級ブトキシメ
チル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2-トリクロロエ
トキシメチル基、トリメチルシリル基、イソプロピルジ
メチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリ
ベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基か
らなる群の基から選ばれる保護基である、請求項１、ま
たは２に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物 - 【請求項４】 R1およびR2の一方、およびQがアミノ基
の保護基であって、同一の保護基ではない、請求項１、
２、または３に記載の化合物、その塩、およびそれらの
水和物 - 【請求項５】 nが整数の２である、請求項１、２、
３、または４に記載の化合物、その塩、およびそれらの
水和物 - 【請求項６】 1-ベンジルオキシカルボニル-3-[(1S,2
S)-2-第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル]
ピロリジン
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10002856A JPH11199561A (ja) | 1998-01-09 | 1998-01-09 | シス置換アミノシクロプロパン化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10002856A JPH11199561A (ja) | 1998-01-09 | 1998-01-09 | シス置換アミノシクロプロパン化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11199561A true JPH11199561A (ja) | 1999-07-27 |
Family
ID=11541040
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10002856A Pending JPH11199561A (ja) | 1998-01-09 | 1998-01-09 | シス置換アミノシクロプロパン化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11199561A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001066542A1 (fr) * | 2000-03-10 | 2001-09-13 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de l'acide pyridonecarboxylique |
| CN105315188A (zh) * | 2014-06-03 | 2016-02-10 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁基-3-)环丙基甲酸的制备方法 |
-
1998
- 1998-01-09 JP JP10002856A patent/JPH11199561A/ja active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001066542A1 (fr) * | 2000-03-10 | 2001-09-13 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de l'acide pyridonecarboxylique |
| CN105315188A (zh) * | 2014-06-03 | 2016-02-10 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁基-3-)环丙基甲酸的制备方法 |
| CN105315188B (zh) * | 2014-06-03 | 2018-10-16 | 武汉药明康德新药开发有限公司 | 一种2-(1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁基-3-)环丙基甲酸的制备方法 |
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