KR20000010578A - 사이클로알킬아미노메틸피롤리딘 유도체_ - Google Patents

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KR20000010578A
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Abstract

본 발명은, 내성균을 포함하는 각종 균에 대하여 강력한 항균력를 가지며, 또한 안전성이 높은 퀴놀론 유도체를 제공할 수 있는 화학식(I)로 나타내는 화합물 및 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기식에서,
R1은 사이클로알킬 그룹이고;
R2는 수소 원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알콕실 그룹이며;
R3은 아미노 그룹, 할로게노메틸 그룹, 할로게노메톡실 그룹, 알킬 그룹, 알케닐 그룹, 알키닐 그룹, 알콕실 그룹이고;
R4는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이며;
R5는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹이고;
X는 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내며,
단, 상기의 치환기는 적절하게는 다시 치환될 수 있고:
Y는 수소 원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 구성되는 페닐알킬 그룹을 나타낸다.

Description

사이클로알킬아미노메틸피롤리딘 유도체
3-(사이클로프로필아미노메틸)피롤리디닐 그룹을 갖는 퀴놀론 유도체는 일본 특허공개 소 제59-67269호 공보에 기재되어 있지만, 이 사이클로알킬아미노메틸피롤리딘 화합물로부터 유도된 치환기를 7 위치에 갖고, 8 위치가 할로겐 치환은 아니며, 또한 5 위치에 치환기를 가질 수 있는, 본 발명에 관계되는 퀴놀론 유도체는 공지되어 있지 않다.
퀴놀론계 합성 항균제는, 오늘날, 항균 활성뿐만 아니라, 경구 흡수성, 장기로의 이행성 또는 뇨중 배설율 등의 체내 동태가 우수한 것이 발견되고 있으며, 각종 감염증에 유효한 화학요법제로서 많은 화합물이 임상의 경우에 제공되고 있다. 그렇지만, 오늘날 임상의 경우에는 이들의 약제에 대한 저감수성균이 증가하고 있다. 또한, 예를 들면 β-락탐계 항생물질에 비감수성의 황색 스타필로콕쿠스 아우레아우스(Staphylococcus aureaus)(MRSA)와 같이, 퀴놀론계 합성 항균제 이외의 약제에 내성인 균 중에도 퀴놀론계 합성 항균제에 저감수성으로 되는 균이 증가하고 있다. 따라서, 임상의 경우에는 더욱 유효성이 높은 약제가 요구되고 있다.
퀴놀론계 합성 항균제의 항균 활성, 유효성, 안전성에는 7 위치 및 1 위치의 치환기가 크게 관여함과 동시에, 5 위치 및 8 위치의 치환기의 관여도 크고, 이것들의 위치에 각각 바람직한 특성을 가지는 치환기를 조합시킴으로써, 항균 활성, 유효성, 안전성이 우수한 화합물이 수득된다고 본 발명자는 생각하였다. 본원 발명자는 퀴놀론 내성균을 포함하는 광범위한 세균에 대하여 높은 항균 활성을 가지는 화합물을 수득하기 위하여 예의 연구를 수행하였다. 그 결과, 사이클로알킬아미노메틸피롤리딘 화합물로부터 유도되는 치환기를 7 위치에 가짐과 동시에, 할로겐 원자 이외의 치환기를 8 위치에 가지는 퀴놀론 화합물이 그람 음성균 및 그람 양성균, 특히 MRSA를 포함하는 그람 양성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내는 것을 발견하였다. 그리고, 이들 화합물에 추가하여, 8 위치뿐만 아니라 5 위치에도 치환기를 가지는 화합물이 마찬가지로 우수한 항균 활성을 나타내는 것도 발견한 것이다.
또한, 1 위치의 사이클로알킬 그룹이 할로게노사이클로프로필 그룹, 특히 플루오로사이클로프로필 그룹을 갖는 퀴놀론 유도체이면, 항균 활성과 마찬가지로 유효성 및 안전성이 우수한 퀴놀론 유도체가 수득되는 것을 발견하였다. 본원 발명자는 이들의 지견에 근거하여 본원 발명을 완성한 것이다.
또한, 본 발명에 관계되는 퀴놀론 유도체 중에서 1 위치가 치환기를 갖는 사이클로알킬 그룹인 경우, 예를 들면 할로게노사이클로프로필 그룹 등의 경우에는, 다른 부위의 치환기에 입체이성이 없더라도, 1 위치의 할로게노사이클로프로판환 부분만으로 한 쌍의 에난티오머가 존재한다. 이것은 사이클로프로판환상에서의 피로돈카복실산 부분과 할로겐 원자와의 입체적인 관계에 유래하고 있다. 이렇게 하여 생기는 이성체가 라세미체의 관계인 경우에는, 에난티오머의 혼합물인 그대로라도 의약으로서 응용하는 것이 불가능한 것은 아니다.
한편, 할로게노사이클로프로판환 부분의 입체이성에 추가하여 다른 부위, 특히 7 위치의 치환기에도 입체이성이 존재하는 경우, 퀴놀론 유도체에는 디아스테레오머가 존재하게 되어, 4종 이상의 입체이성체가 존재하게 된다. 디아스테레오머의 혼합물은 물성이 다른 이성체의 혼합물이고, 그대로는 의약으로서의 응용이 곤란하다.
본 발명자는 디아스테레오머가 존재하는 퀴놀론, 특히 1-(1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필) 치환 퀴놀론 유도체에서도, 순수한 입체이성체로 이루어진 퀴놀론 화합물이 수득되도록 하기 위하여 예의 노력하였다.
그 결과, 본 발명자는 시스-2-플루오로사이클로프로필아민의 에난티오머의 각각을 순수한 이성체로서 수득하는 것에 성공하였다. 그리고, 이 시스-플루오로사이클로프로필아민을 원료로서, 단지 플루오로사이클로프로판환의 입체 배치에서 유래된 에난티오머의 퀴놀론 유도체의 각각을 단일 이성체로 이루어진 화합물로서 수득하는 것에 성공하였다. 또한, 비대칭 탄소를 가지는 사이클로알킬아미노메틸피롤리딘 화합물에서도 에난티오머의 각각을 순수한 이성체로서 수득하는 것에 성공하였다.
중간체로서 유용한 이 퀴놀론 유도체 및 사이클로알킬아미노메틸피롤리딘 화합물의 수득에 의해서, 순수한 디아스테레오머로 이루어진 광학 활성 퀴놀론 유도체를 합성하는 것이 가능하게 되도록 한 것이다.
본 발명은 의약품, 동물용 약품, 수산용 약품 또는 항균성의 보존제로서 유용한 항균성 화합물에 관한 것이고, 이 화합물을 함유하는 항균제 또는 항균성 제제에 관한 것이며, 또한 이 화합물을 사용하여 각종 감염증을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
즉, 본 발명은 화학식(I)로 나타내는 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 치환되거나 비치환된 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹을 나타내고,
R2는 수소 원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹을 나타내고, 여기서 아미노 그룹는 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹의 치환기중에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R3은 아미노 그룹, 할로게노메틸 그룹, 할로게노메톡실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹을 나타내고, 여기서 아미노 그룹는 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R4는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내고, 여기서 알킬 그룹은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 및 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시 그룹으로 이루어진 그룹의 치환기중에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
R5는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹을 나타내고,
X는 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고,
Y는 수소 원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 구성되는 페닐알킬 그룹을 나타낸다.
또한 본 발명은, 화학식(I) 중의 R1이 2-할로게노사이클로프로필 그룹인 상기의 화합물 및 이의 염,
화학식(I) 중의 R1이 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹인 상기의 화합물 및 이의 염,
화학식(I) 중의 R1이 입체화학적으로 순수한 치환기인 상기의 화합물 및 이의 염,
화학식(I) 중의 R1이 (1R, 2S)-2-할로게노사이클로프로필 그룹인 상기의 화합물 및 이의 염,
화학식(I) 중의 R1이 플루오로사이클로프로필 그룹인 상기의 화합물 및 이의 염,
화학식(I)의 화합물이 입체화학적으로 순수한 화합물인 상기의 화합물 및 이의 염,
화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유하는 항균제 및/또는 항균성 제제,
화학식(I)의 화합물 또는 이의 염을 사용하여 감염증을 치료 및/또는 예방하는 방법 등에 관한 것이다.
발명의 실시 태양
본 발명의 화학식(I)로 나타내는 치환기에 대하여 서술한다.
치환기 R1은 치환되거나 비치환된 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹을 나타낸다.
여기서, 사이클로알킬 그룹으로서는 사이클로프로필 그룹이 특히 바람직하고, 이 사이클로알킬 그룹의 치환기로서는 할로겐 원자가 바람직하고, 할로겐 원자로서는 불소 원자가 특히 바람직하다. 할로게노사이클로프로필 그룹의 경우, 할로겐 원자와 피리돈카복실산 부분은 사이클로프로판환에 대하여 시스 배치인 것이 좋다.
치환기 R2는 수소 원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹을 나타내지만, 이 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹의 치환기중에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄의 것이 좋지만, 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 노르말프로필 그룹 및 이소프로필 그룹이다. 알케닐 그룹은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있지만, 바람직하게는 비닐 그룹이다. 알키닐 그룹은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있지만, 바람직하게는 에티닐 그룹이다. 할로게노메틸 그룹의 할로겐으로서는 특히 불소 원자가 바람직하고, 그 수는 1 내지 3이 좋다. 알콕실 그룹으로서는 탄소수 1 내지 6의 것이 좋지만, 바람직하게는 메톡실 그룹이다.
치환기 R3은 아미노 그룹, 할로게노메틸 그룹, 할로게노메톡실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹을 나타내지만, 이때 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있지만, 바람직하게는 메틸 그룹 및 에틸 그룹이다. 알케닐 그룹은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있지만, 바람직하게는 비닐 그룹이다. 알키닐 그룹은 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있지만, 바람직하게는 에티닐 그룹이다. 할로게노메틸 그룹의 할로겐은 특히 불소 원자가 바람직하고, 그 수는 1 내지 3이 좋다. 알콕실 그룹은 탄소수 1 내지 6의 것이 좋지만, 바람직하게는 메톡실 그룹이다. 할로게노메톡실 그룹의 할로겐으로서는 특히 불소 원자가 바람직하고, 그 수는 1 내지 3이 좋다.
치환기 R4는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내지만, 이때 알킬 그룹은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 및 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시 그룹으로 이루어진 그룹의 치환기중에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
알킬 그룹은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있지만, 바람직하게는 메틸 그룹, 에틸 그룹, 노르말프로필 그룹 및 이소프로필 그룹이다. 하이드록실 그룹의 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹은 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 바람직한 것은 하이드록시에틸 그룹, 하이드록시프로필 그룹을 들 수 있다.
치환기 R5는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹을 나타내지만, 사이클로알킬 그룹으로서는 사이클로프로필 그룹 또는 사이클로부틸 그룹이 좋다.
치환기 X는 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타낸다. 이 할로겐 원자로서는 불소 원자가 특히 바람직하다.
Y는 수소 원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3­아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 구성되는 페닐알킬 그룹을 나타낸다.
치환기 R2및 R3이 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 티올 그룹의 경우에, 이들은 통상 사용되고 있는 보호 그룹에 의해 보호되어 있어도 좋다.
이러한 보호 그룹의 예로서는 예를 들면, 3급 부톡시카보닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등의 알콕시카보닐 그룹류, 벤질옥시카보닐 그룹, 파라메톡시벤질옥시카보닐 그룹, 파라니트로벤질옥시카보닐 그룹 등의 아르알킬옥시카보닐 그룹류, 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포르밀 그룹, 벤조일 그룹 등의 아실 그룹류, 3급 부틸 그룹, 벤질 그룹, 파라니트로벤질 그룹, 파라메톡시벤질 그룹, 트리페닐메틸 그룹 등의 알킬 그룹류 또는 아르알킬 그룹류, 메톡시메틸 그룹, 3급 부톡시메틸 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 그룹 등의 에테르류, 트리메틸실릴 그룹, 이소프로필디메틸실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리벤질실릴 그룹, 3급 부틸디페닐실릴 그룹 등의 실릴 그룹류를 들 수 있다. 이것들의 치환기에 의해 보호된 치환기를 가지는 화합물은 특히 제조 중간체로서 바람직한 것이다.
화학식(I)의 R2와 R3의 조합으로서 바람직한 것은, R2가 아미노 그룹, 수소 원자, 하이드록실 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹이고, R3이 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹 또는 할로게노메톡실 그룹인 경우이다.
또한, 바람직한 조합으로서는 R2가 아미노 그룹, 수소 원자, 하이드록실 그룹 또는 메틸 그룹이고, R3가 메틸 그룹, 메톡실 그룹 또는 디플루오로메톡실 그룹인 경우이다.
이들의 R2및 R3에 대하여, X는 불소 원자인 것이 바람직하다.
다음에 R1이 할로게노사이클로프로필 그룹인 경우에 관해서 서술한다.
치환되는 할로겐 원자로서는 불소 원자 및 염소 원자를 들 수 있지만, 특히 불소 원자가 바람직하다.
이 부분에서의 입체적인 환경은, 사이클로프로판환에 대하여 할로겐 원자와 피리돈카복실산 부분이 시스 배치인 것이 특히 바람직하다.
이 1 위치의 시스-2-할로게노사이클로프로필 부분만으로, 7 위치 치환기의 입체이성의 여하에 불구하고, 소위 에난티오머 관계의 이성체가 존재하지만, 이들의 어느쪽에서도 강한 항균 활성과 높은 안전성이 확인되었다.
본 발명 화합물인 화학식(I)의 화합물이 디아스테레오머가 존재하는 구조의 것인 경우, 본 발명 화합물을 사람이나 동물에게 투여할 때는 순수한 디아스테레오머로 이루어진 것을 투여하는 것이 바람직하다. 이 『순수한 디아스테레오머로 이루어진다』란, 다른 디아스테레오머를 전혀 함유하지 않는 경우뿐만 아니라, 화학적으로 순수한 정도의 경우도 포함한다고 해석된다. 즉, 물리 정수나, 생리 활성에 대하여 영향이 없는 정도이면 다른 디아스테레오머가 포함되어 있어도 좋다고 해석되는 것이다.
또한, 『입체화학적으로 순수한』이란, 화합물 등에서 비대칭 탄소 원자가 함유되기 때문에, 이성체 관계가 되는 복수 종류가 존재하는 경우에 이들 중의 1 종만으로 구성된 것을 의미한다. 이 경우에도 이 『순수한』에 관하여 상기와 동일하게 생각한다.
본 발명의 피리돈카복실산 유도체는 유리체 그대로라도 좋지만, 산부가염으로서 또는 카복실 그룹의 염으로 하여도 좋다. 산부가염으로 하는 경우의 예로서는, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산 염류, 또는 아세트산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 구연산염, 말레인산염, 푸마르산염, 유산(乳酸)염 등의 유기산 염류를 들 수 있다.
또한, 카복실 그룹의 염으로서는, 예를 들면 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또한 트리에틸아민염이나 N-메틸글루카민염, 트리스-(하이드록실메틸)아미노메탄염 등이며, 무기염류, 유기염류의 어느쪽이라도 좋다.
또한, 이들의 피리돈카복실산 유도체의 유리체나 산부가염, 카복실 그룹의 염은 수화물로서 존재하는 일도 있다.
한편, 카복실산 부분이 에스테르인 퀴놀론 유도체는 합성 중간체나 프로드러그로서 유용하다. 예를 들면, 알킬에스테르류나 벤질에스테르류, 알콕시알킬에스테르류, 페닐알킬에스테르류 및 페닐에스테르류는 합성 중간체로서 유용하다.
또한, 프로드러그로서 사용되는 에스테르로서는, 생체내에서 용이하게 절단되어 카복실산의 유리체를 생성하는 에스테르로서, 예를 들면, 아세톡시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 에톡시카보닐에스테르, 콜린에스테르, 디메틸아미노에틸에스테르, 5-인다닐에스테르 및 프탈리디닐에스테르, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸에스테르 및 3-아세톡시-2-옥소부틸에스테르 등의 옥소알킬에스테르를 들 수 있다.
화학식(I)에서 나타내는 본 발명의 화합물은 각종의 방법에 의해 제조되지만, 그 바람직한 일례로서, 예를 들면 화학식(II)로 나타내는 화합물을 화학식(IV)로 나타내는 화합물 또는 그 산부가염과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
상기식에서,
A는 예를 들면 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 탄소수 1 내지 3의 알킬설포닐 그룹, 또는 벤젠설포닐 그룹이나 톨루엔설포닐 그룹 등의 아릴설포닐 그룹 등의, 이탈 그룹으로서의 기능을 가지는 치환기이고,
Y는 화학식(I)에서 정의된 Y와 동일하거나, 또는 화학식(III)
(여기서, R11및 R12는 불소 원자이거나 저급 알킬카보닐옥시 그룹을 나타낸다)으로 나타내는 치환기이고,
R1, R2, R3및 X는 화학식(I)의 정의와 동일하며,
R4및 R5는, R4가 질소 원자의 보호 그룹 Rx가 되더라도 무방한 이외에는 화학식(I)의 정의와 동일하다.
질소 원자의 보호 그룹 Rx는, 이 분야에서 통상 사용되고 있는 보호 그룹으로 충분하며, 이들의 보호 그룹의 예로서 예를 들면, 3급 부톡시카보닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 그룹 등의 알콕시카보닐 그룹류, 벤질옥시카보닐 그룹, 파라메톡시벤질옥시카보닐 그룹, 파라니트로벤질옥시카보닐 그룹 등의 아르알킬옥시카보닐 그룹류, 아세틸 그룹, 메톡시아세틸 그룹, 트리플루오로아세틸 그룹, 클로로아세틸 그룹, 피발로일 그룹, 포르밀 그룹, 벤조일 그룹 등의 아실 그룹류, 3급 부틸 그룹, 벤질 그룹, 파라니트로벤질 그룹, 파라메톡시벤질 그룹, 트리페닐메틸 그룹 등의 알킬 그룹류 또는 아르알킬 그룹류, 메톡시메틸 그룹, 3급 부톡시메틸 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 그룹 등의 에테르류, 트리메틸실릴 그룹, 이소프로필디메틸실릴 그룹, 3급 부틸디메틸실릴 그룹, 트리벤질실릴 그룹, 3급 부틸디페닐실릴 그룹 등의 실릴 그룹류를 들 수 있다.
Y가 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹인 때 상당하는 카복실산으로의 변환은, 카복실산 에스테르의 가수분해에 일반적인 산 또는 염기성 조건하에서 수행하고, 탈보호가 필요한 경우에는 보호 그룹에 대응한 적당한 조건에서 보호 그룹을 제거하여 화학식(I)로 나타내는 목적 화합물을 수득할 수 있다.
화학식(II)의 화합물에 있어서, Y가 화학식(III)으로 나타내는 화합물의 경우에는, 화학식(IV)의 화합물과 치환 반응을 수행한 후에 산성 또는 염기성 화합물로 처리함으로써 상당하는 카복실산으로 변환할 수 있다.
화학식(II)의 화합물과 화학식(IV)의 화합물과의 치환 반응은 용매를 사용하거나 사용하지 않고서 수행할 수 있다. 용매를 사용할 때, 용매는 반응 조건하에서 불활성인 것이면 어떤 것이라도 좋다. 적합한 용매로서는 예를 들면 디메틸설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 물, 3-메톡시부탄올을 들 수 있다. 또는, 이들의 용매는 혼합물로서 사용하여도 무방하다.
반응 온도는 통상 실온 내지 200℃의 온도 범위에서 실시할 수 있고, 바람직하게는 25℃ 내지 150℃의 범위이다. 반응 시간은 30분 내지 48시간이고, 통상은 30분 내지 2시간 정도로 완결된다.
반응은 무기 염기 또는 유기 염기와 같은 산수용체, 예를 들면 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염, 또는 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기염기성 화합물의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다.
순수한 이성체로 이루어진 화학식(I)의 화합물의 합성에 바람직한, 순수한 이성체로 이루어진 시스-2-플루오로사이클로프로필아민은 예를 들면, 일본 특허공개 평 2-231475호 기재의 방법으로 합성할 수 있다. 이와 같이 수득된 광학 활성인 시스-2-플루오로사이클로프로필아민 유도체를 원료로 하는 순수한 이성체로 이루어진 화학식(II)의 화합물의 합성은 예를 들면, 일본 특허공개 평 2-231475호 기재의 방법에 의해 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물은 강한 항균 작용을 가지기 때문에 인체, 동물, 및 어류용의 의약품으로서 또는 농약, 식품의 보존제로서 사용할 수 있다.
본 발명 화합물을 인체용의 의약품으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 하루당 50㎎ 내지 1g, 바람직하게는 100㎎ 내지 300㎎의 범위이다.
또한, 동물용으로서의 투여량은, 투여의 목적(치료 또는 예방), 처치해야 할 동물의 종류나 크기, 감염된 병원균의 종류, 정도에 따라서 다르지만, 1일량으로서 일반적으로는 동물의 체중 1 ㎏당 1㎎ 내지 200㎎, 바람직하게는 5㎎ 내지 100㎎의 범위이다.
이 1일량을 하루 1회, 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한, 1일량은 필요에 따라서는 상기의 양을 초과하여도 좋다.
본 발명의 화합물은 각종 감염증의 원인이 되는 광범위한 미생물류에 대하여 활성이고, 이들의 병원체에 의해 야기되는 질병을 치료하거나, 예방하거나, 또는 경감할 수 있다.
본 발명 화합물이 유효한 박테리아류 또는 박테리아 유사 미생물류로서 스타필로콕시(Staphylococci), 스트렙토콕쿠스 피오게네스(Streptococcus pyogenes), 스트렙토콕쿠스 헤모리티쿠스(S. haemolyticus), 스트렙토콕쿠스 페칼리스(S. fecalis), 스트렙토콕쿠스 뉴모니아에(S. pneumoniae), 펩토스트렙토콕쿠시(Peptostreptococci), 네이쎄리아 고노르호에아에(Neisseria gonorrhoeae), 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli), 시트로박터 종(Citrobacter sp.), 시겔라 종(Shigella sp.), 클렙시엘라 뉴모니아에(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터 종(Enterobacter sp.), 세라티아 종(Serratia sp.), 프로테우스 종(Proteus sp.), 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 헤모필루스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 아시네토박터 종(Acinetobacter sp.), 캄필로박터 종(Campylobacter sp.), 및 클로미도존 트라코마티스(Chlamydozoon trachomatis) 등을 예시할 수 있다.
또한, 이것들의 병원체에 의해서 야기되는 질병으로서는, 모낭염, 부스럼, 종기, 단독, 봉소염, 림프관(절)염, 생인손, 피하 농양, 한선염, 집족성 좌창, 감염성 분류, 항문 주위 농양, 유선염, 외상·열상·수술창 등의 표재성 이차 감염, 열후두염, 급성 기관지염, 편도염, 만성 기관지염, 기관지 확장증, 미만성 범세기관지염, 만성 호흡기 질환의 이차 감염, 폐렴, 신우신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임균성 요도염, 비임균성 요도염, 담낭염, 담관염, 세균성 이질, 장염, 자궁부속기염, 자궁내 감염, 바르톨린선염, 안검염, 맥립종, 누낭염, 검판선염, 각막궤양, 중이염, 부비강염, 치주조직염, 치관주위염, 악염, 복막염, 심내막염, 패혈증, 수막염, 피부감염증 등을 예시할 수 있다.
또한, 동물의 감염증의 원인이 되는 각종 미생물, 예를 들면 에스케리키아(Escherichia)속, 살모넬라(Salmonella)속, 파스퇴렐라(Pasteurella)속, 헤모필루스(Haemophilus)속, 보르데텔라(Bordetella)속, 스타필로콕쿠스(Staphylococcus)속, 마이코플라스마(Mycoplasma)속 등에 유효하다. 구체적인 질병명을 예시하면 조류에서는 대장균증, 병아리 백리, 닭 파라티푸스증, 가금 콜레라, 전염성 조류비염, 포도상 구균증, 마이코플라스마 감염증 등, 돼지에서는 대장균증, 살모네라증, 파스퇴렐라증, 헤모필루스 감염증, 위축성 비염, 삼출성 표피염, 마이코플라스마 감염증 등, 소에서는 대장균증, 살모넬라증, 출혈성 패혈증, 마이코플라스마 감염증, 우폐역(牛肺疫), 유방염 등, 개에서는 대장균성 패혈증, 살모넬라 감염증, 출혈성 패혈증, 자궁 축농증, 방광염 등, 및 고양이에서는 삼출성 흉막염, 방광염, 헤모필루스 감염증, 새끼 고양이의 설사, 마이코플라스마 감염증 등을 들 수 있다.
본 발명 화합물로 이루어진 항균 제제는 투여법에 따라서 적당한 제제를 선택하여, 통상 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로써 조제할 수 있다. 본 발명 화합물을 주성분으로 하는 항균 제제의 제형으로서는 예를 들면 정제, 산제, 과립제, 캡슐제나, 용액제, 시럽제, 엘릭시르제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다.
주사제로서는 제제 중에 안정제, 방부제, 용해보조제를 사용하는 것도 있고, 이들의 보조제를 포함하는 것도 있는 용액을 용기에 수납한후, 동결건조 등에 의해서 고형 제제로 하여 사용시 조제의 제제로 하여도 좋다. 또한, 1 투여량을 용기에 수납하여도 좋고, 또한 다투여량을 동일의 용기에 수납하여도 좋다.
또한, 외용 제제로서 용액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이 등을 예시할 수 있다.
고형 제제로서는 활성 화합물과 함께 약제학상 허용되고 있는 첨가물을 포함하며, 예를 들면 충전제류나 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 필요에 따라서 선택 혼합하여, 제제화할 수 있다.
액체 제제로서는 용액, 현탁액, 유액제 등을 들 수 있지만, 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 포함하는 일도 있다.
본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 방법으로서는 직접 또는 사료 중에 혼합하여 경구적으로 투여하는 방법, 또한 용액으로 한 후, 직접 또는 음용수, 사료 중에 첨가하여 경구적으로 투여하는 방법, 주사에 의해 투여하는 방법 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 화합물을 동물에게 투여하기 위한 제제로서는, 이 분야에서 통상 사용되고 있는 기술을 적절히 사용함으로써, 산제, 과립제, 가용산제, 시럽제, 용액제, 또는 주사제로 할 수 있다.
다음에 제제 처방예를 나타낸다.
제제예 1. (캡슐제):
실시예 2의 화합물 100.0㎎
옥수수 전분 23.0㎎
CMC 칼슘 22.5㎎
하이드록시메틸셀룰로오스 3.0㎎
스테아린산 마그네슘 1.5㎎
총계 150.0㎎
제제예 2. (용액제):
실시예 2의 화합물 1 내지 10g
아세트산 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2g
파라옥시안식향산에틸 0.1g
정제수 88.9 내지 98.4g
계 100g
제제예 3. (사료 혼합용 산제):
실시예 2의 화합물 1 내지 10g
옥수수 전분 89.5g 내지 98.5g
경질 무수 규산 0.5g
계 100g
실시예
다음에 본원 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 본원 발명은 이것에 한정되는 것은 아니다. 또한, 광학 활성인 목적 화합물의 항균 활성의 시험 방법은 일본 화학요법학회 지정의 표준법에 준하여 수행하고, 그 결과를 표 1에 MIC(㎍/㎖)로 나타내었다.
참고예 1
(3R)-N-사이클로프로필-1-[(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드
(3R)-1-[(R)-페닐에틸]-5-옥소-피롤리딘-3-카복실산(2.33g, 10mmol)의 아세토니트릴(20㎖) 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(1.83g, 11.5mol)을 가하고 60℃에서 1시간 가열한 후, 반응액을 냉각하여 빙냉하에서 사이클로프로필아민(655㎎, 11.5mmol)을 가하고, 실온에서 19시간 교반한다. 용매를 증류제거하고, 잔류물에 클로로포름을 가하여 10% 구연산 수용액으로 세척하고, 수세후 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 증류제거하고, 표제 화합물 2.56g(94%)을 수득한다.
1H-NMR(CDC13)δ: 0.45-0.51(2H, m), 0.70-0.80(2H, m), 1.53(3H, d, J=6.84Hz), 2.53-2.59(1H, m), 2.67-2.83(3H, m), 3.07-3.12(1H, m), 3.53-3.67(1H, m), 5.44-5.49(1H, m), 5.82(1H, brs), 7.25-7.35(5H, m).
참고예 2
(3R)-3-(N-사이클로프로필아미노메틸)-1-[(R)-페닐에틸]피롤리딘
(3R)-N-사이클로프로필-1-[(R)-페닐에틸]-5-옥소피롤리딘-3-카복스아미드(2g, 7.35mol)의 테트라하이드로푸란(60㎖) 용액에 빙냉하에 보란-테트라하이드로푸란 착염의 1 mmol 용액(37㎖)을 가한 후, 실온에서 17시간 교반한다. 용매를 증류제거하고, 잔류물에 클로로포름을 가하여 포화식염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조한다. 용매를 증류제거하고, 잔류물에 5 규정 수산화나트륨 수용액을 가하여 5 시간 가열 환류한다. 냉각 후, 반응액에 포화식염수를 가하여 클로로포름으로 추출한다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류제거하여 표제 화합물 1.63g(91%)을 수득한다.
1H-NMR(CDC13)δ: 0.27-0.31(2H, m), 0.38-0.43(2H, m), 1.36-1.47(1H, m), 1.37(3H, d, J=6.83Hz), 1.89-1.98(1H, m), 2.04-2.11(2H, m), 2.27-2.59(3H, m), 2.65(2H, d, J=7.32Hz), 2.81-2.88(1H, m), 3.14-3.19(1H, m), 7.20-7.34(5H, m).
참고예 3
(3R)-3-(N-3급-부톡시카보닐-N-사이클로프로필)아미노메틸]-1-[(1R)-페닐에틸]피롤리딘
(3R)-3-(N-사이클로프로필아미노메틸)-1-[(R)-페닐에틸]피롤리딘(1.63g, 6.68mmo1)의 디클로로메탄(30㎖) 용액에 이탄산 디-3급-부틸(l.75g, 8mol), 트리에틸아민(8㎖), 4-디메틸아미노피리딘(10㎎)을 가한 후, 실온에서 20분간 교반한다. 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 수행한다. 3% 메탄올-클로로포름 용출액으로부터 표제 화합물 2.2g(96%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.53-0.58(2H, m), 0.70-0.74(2H, m), 1.37(3H, d, J=6.35Hz), 1.44(9H, s), 1.85-1.94(1H, m), 2.13-2.18(1H, m), 2.41-2.64(4H, m), 2.78-2.82(1H, m), 3.14-3.25(4H, m), 7.22-7.33(5H, m).
참고예 4
(3R)-3-(N-3급-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)피롤리돈
(3R)-3-(N-3급-부톡시카보닐-N-사이클로프로필)아미노메틸]-1-[(1R)-페닐에틸]피롤리딘(1.7g, 4.9mmol)의 에탄올(50㎖) 용액에 10% 팔라듐 탄소(1.7g)를 가하여, 4 기압의 가압 수소 상태하에서, 텅스텐 램프로 반응 용기를 조사하여 가온하면서, 2시간 접촉 수소 첨가를 수행한다. 촉매를 여과 분별한후, 용매를 증류제거하여 표제 화합물 1.2g(100%)을 수득한다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.60(2H, brs), 0.75-0.85(2H, m), 1.96(9H, s), 1.72-l.85(1H, m), 2.10-2.20(1H, m), 2.45-2.54(1H, m), 2.65-2.79(1H, m), 2.94-3.03(1H, m), 3.21-3.51(5H, m).
실시예 1
7-[3-(R)-사이클로프로필아미노메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트(690㎎, 2mmol)의 디메틸설폭사이드(8㎖) 용액에 (3R)-3-(N-3급-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)피롤리딘(960mg, 4mmol), 트리에틸아민(1㎖)을 가하여 실온에서 170시간 교반한다. 트리에틸아민을 증류제거한 후, 잔류물에 물(10㎖)을 가하여 실온에서 15분간 교반한다. 석출된 결정을 수세후에 여과 취득하고, 이것을 에탄올:물=4:1의 혼합 용매(100㎖)에 용해하고 트리에틸아민(10㎖)을 가하여 용액을 3시간 가열환류한다. 용매를 증류제거하고, 잔류물에 클로로포름(100㎖)을 가하여 10% 구연산 수용액(30㎖×2)으로 세정한 후 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 증류제거한다. 잔류물에 진한 염산(10㎖)을 가하여 실온에서 혼합물을 5분간 교반한 후, 반응액을 클로로포름(10㎖×2)으로 세정한다. 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.3으로 하여 클로로포름(80㎖×3)으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류제거한다. 잔류물을 예비 TLC(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 하층으로 전개)로 분리 정제하여 조제(粗製)의 표제 화합물 181㎎(22%)을 수득한다. 에탄올-에테르로부터 재결정하여 표제 화합물 100㎎을 수득한다.
1H-NMR(0.1N-NaOD)δ: 0.30-0.36(2H, m), 0.41-0.50(2H, m), 1.04-1.20(1H, m), 1.42-1.65(2H, m), 2.00-2.17(2H, m), 2.28-2.46(1H, m), 2.36(3H, s), 2.63-2.75(2H, m), 3.19-3.35(3H, m), 3.54-3.68(1H, m), 3.96-4.04(1H, m), 4.99-5.07(0.5H, m), 7.61(1H, d, J=14.16Hz), 8.42(1H, s).
C22H25F2N3O3·0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 62.62; H, 6.09; N, 9.69.
실측치: C, 62.87; H, 6.11; N, 9.83.
융점: 163-164℃
실시예 2
5-아미노-7-[3-(R)-(N-사이클로프로필아미노메틸)-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R, 2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
5-아미노-6,7-디플루오로-1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(328㎎, 1mmol)의 디메틸설폭사이드(10㎖) 용액에 (3R)-3-(N-3급-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸)피롤리딘(360mg, 1.5mmol), 트리에틸아민(3㎖)을 가하고, 혼합물을 100℃에서 15시간 가열한다. 용매를 증류제거하고 잔류물에 클로로포름(50㎖)을 가하여, 클로로포름 용액을 10% 구연산(20㎖×2)으로 세정한 후, 황산나트륨으로 건조하고 용매를 증류제거한다. 잔류물에 진한 염산(5㎖)을 가하여 실온에서 5분간 교반한 후, 반응액을 클로로포름(20㎖×2)으로 세정한다. 염산 용액를 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.3으로 하여 클로로포름(80㎖×3)으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 증류제거하고, 잔류물을 예비 TLC(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 하층으로 전개)로 분리 정제하고, 조생성물을 에테르로 결정화하여 표제 화합물 215㎎(48%)을 수득한다.
1H-NMR(0.1N-NaOD)δ: 0.33(2H, brs), 0.46-0.48(2H, m), 1.17-1.27(lH, m), 1.34-1.47(lH, m), 1.57-1.59(lH, m), 2.08-2.14(2H, m), 2.39-2.43(1H, m), 2.72(2H, brs), 3.34-3.35(1H, m), 3.43(3H, 2S), 3.56-3.65(2H, m), 3.86-3.89(1H, m), 5.02(0.5H, brs), 8.21(1H, 2S).
C19H20F2N404·0.25H2O에 대한 원소분석:
계산치: C, 58.48; H, 5.86; N, 11.97.
실측치: C, 53.34; H, 5.90; N, 12.37.
융점: 154-156℃(분해)
실시예 3
5-아미노-7-[(3R)-N-사이클로프로필아미노메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 염산염
5-아미노-6,7-디플루오로-1-[(2S)-플루오로-(1R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(2.00g, 6.4mmol)의 디메틸설폭사이드(10㎖) 용액에 (3R)-N-3급-부톡시카보닐-N-사이클로프로필아미노메틸피롤리딘(2.32g, 9.6mmol), 트리에틸아민(30㎖)을 가하고, 혼합물을 120℃에서 5일간 가열한다. 용매를 증류제거하고, 잔류물에 진한 염산(10㎖)을 가하여 실온에서 15분간 교반한 후, 반응액을 클로로포름(300㎖×2)으로 세정한다. 염산 용액을 20% 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.3으로 하여 클로로포름(200㎖×3)으로 추출한다. 추출액을 황산나트륨으로 건조하여 용매를 증류제거하고, 잔류물을 예비 TLC(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 하층으로 전개)로 분리 정제한다. 잔류물에 1 규정 염산(10㎖)을 가하여 용매를 증류제거하고, 에탄올-에테르로 재결정하여 표제 화합물 1.05g(31%)을 수득한다.
1H-NMR(0.1N NaOD-D2O)δ: 0.34(1H, brs), 0.47(1H, brs), 1.03-1.16(1H, m), 1.42-1.61(2H, m), 2.04-2.80(6H, m), 3.25-3.42(3H, m), 3.66-3.74(1H, m), 3.88-3.97(1H, m), 8.26(1H, s).
C23H29F2N4O3·HCl·2.5H2O·0.25EtOH에 대한 원소분석:
계산치; C, 51.82; H, 6.47; N, 10.74.
실측치; C, 51.94; H, 5.91; N, 10.20.
융점: 145-149℃
균(菌) 화합물(실시예 번호)
1 2 3
E. 콜라이(coli) NIHJ ≤0.003 0.006 0.006
S. 플렉스넬리(flexne1i), 2A 5503 0.006 0.013 0.006
Pr. 불가리스(vulgaris), 08601 0.006 0.10 0.05
Pr. 미라빌리스(mirabilis), IF0-3849 0.025 0.20 0.10
Ser. 마르세센스(marcescens), 10100 0.10 0.39 0.20
Ps. 에루기노사[aeruginosa), 32104 0.20 0.78 0.39
Ps. 에루기노사(aeruginosa), 32121 0.10 0.78 0.20
Ps. 말토필리아(maltophilia), 11D-1275 0.05 0.20 0.10
S. 아우레우스(aureus), 209P ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003
S. 에피데르미디스(epidermidis), 56500 0.013 0.013 0.006
Str. 피오게네스(pyogenes), G-36 0.013 0.025 0.013
Str. 파에칼리스(faecalis), ATCC-1943 0.025 0.10 0.05
S. 아우레우스(aureus), 87037 0.025 0.05 0.025

Claims (8)

  1. 화학식(I)로 나타내는 화합물 및 이의 염.
    화학식 I
    상기식에서,
    R1은 치환되거나 비치환된 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹을 나타내고,
    R2는 수소 원자, 아미노 그룹, 하이드록실 그룹, 티올 그룹, 할로게노메틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹을 나타내고, 여기서 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 5의 아실 그룹으로 이루어진 그룹의 치환기로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R3은 아미노 그룹, 할로게노메틸 그룹, 할로게노메톡실 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알케닐 그룹, 탄소수 2 내지 6의 알키닐 그룹, 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실 그룹을 나타내고, 여기서 아미노 그룹은 포르밀 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 및 탄소수 2 내지 6의 아실 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R4는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹을 나타내고, 여기서 알킬 그룹은 하이드록실 그룹, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오 및 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시 그룹으로 이루어진 그룹의 치환기중에서 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있고,
    R5는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 그룹을 나타내고,
    X는 할로겐 원자 또는 수소 원자를 나타내고,
    Y는 수소 원자, 페닐 그룹, 아세톡시메틸 그룹, 피발로일옥시메틸 그룹, 에톡시카보닐 그룹, 콜린 그룹, 디메틸아미노에틸 그룹, 5-인다닐 그룹, 프탈리디닐 그룹, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 그룹, 3-아세톡시-2-옥소부틸 그룹, 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸 그룹 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌 그룹과 페닐 그룹으로 이루어진 페닐알킬 그룹을 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식(I) 중의 R1이 2-할로게노사이클로프로필 그룹임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, 화학식(I) 중의 R1이 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필 그룹임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식(I) 중의 R1이 실질적으로 입체화학적으로 순수한 치환기임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 염.
  5. 제4항에 있어서, 화학식(I) 중의 R1이 (1R, 2S)-2-할로게노사이클로프로필 그룹임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 염.
  6. 제2항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식(I) 중의 R1이 플루오로사이클로프로필 그룹임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 염.
  7. 제6항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 실질적으로 입체화학적으로 순수한 화합물임을 특징으로 하는 화합물 및 이의 염.
  8. 제1항의 화합물 또는 이의 염을 유효 성분으로서 함유함을 특징으로 하는 항균제.
KR10-1998-0708448A 1996-04-24 1997-04-24 사이클로알킬아미노메틸피롤리딘유도체및이를유효성분으로하는항생제 KR100458146B1 (ko)

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