JPH10338689A - 三環性アミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 グラム陰性菌、グラム陽性菌に対して強い抗
菌活性を有し、かつ良好な体内動態と安全性を兼ね備え
た化合物、これを含有する医薬、これを使用する治療方
法等を提供する。 【構成】 下記式で表される、各種の置換基を有しても
よい、三環性アミン置換基を有する化合物およびその
塩、これらの水和物、あるいはこれらをを有効成分とす
る抗菌剤。 【化１】 Ｑは、各種の置換基を有しててもよい、下記式で表わさ
れる部分構造である。 【化２】 【効果】 本発明にかかわる化合物は、グラム陰性菌お
よびグラム陽性菌に対して優れた抗菌活性を有し、また
良好な体内動態と安全性を兼ね備えており、感染症治療
に使用する抗菌剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬、動物薬、水産
用薬、または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物
に関し、さらにこの化合物を含有する抗菌薬、抗菌性製
剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】キノロン系合成抗菌剤は、ノルフロキサ
シンの発見以来抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全
身の感染症に有効な化学療法剤として多くの化合物が臨
床の場に共されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】近年、臨床の場ではキ
ノロン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつあ
る。例えばβ−ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブ
ドウ球菌（MRSA）の如くキノロン系合成抗菌薬以外の薬
物に耐性の菌であったものが、さらにキノロン系合成抗
菌薬に低感受性となった菌が増加している。したがっ
て、臨床の場ではさらに有効性が高い薬剤の開発が望ま
れている。

【０００４】さらに、非ステロイド性の抗炎症剤との服
用による痙攣の誘発や、あるいは光毒性等の副作用が明
らかとなっており、より安全性の高いキノロン系合成抗
菌薬の開発も求められている。

【０００５】

〔発明の詳細な説明〕

【０００６】

【課題を解決するための手段】すなわち本願発明は、下
記の式（Ｉ）で表される化合物、その塩、およびそれら
の水和物に関する：

【０００７】

【化１４】 ｛式中、R¹およびR²は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わすが、このアルキル
基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキ
ルチオ基、および炭素数１から６のアルコキシル基から
なる群の基から選ばれる１以上の基を置換基として有し
ていてもよく、R³は、水素原子、水酸基、ハロゲン原
子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、炭
素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６
のアルキルチオ基を表わすが、このうちのアルキル基
は、水酸基、ハロゲン原子、および炭素数１から６のア
ルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を
置換基として有していてもよく、R⁴およびR⁵は、各々独
立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から６のアル
キル基、または炭素数１から６のアルコキシル基を表わ
すが、このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原
子、および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群
の基から選ばれる１以上の基を置換基として有していて
もよく、R⁶およびR⁷は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わし、X¹は、酸素原
子、硫黄原子、または部分構造

【０００８】

【化１５】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の1ま
たは2を表わす。）または、部分構造

【０００９】

【化１６】 （式中、R¹⁰は、水素原子、ホルミル基、炭素数２から
５のアシル基、または炭素数１から６のアルキル基を表
わす。）を表わし、nは、整数の1または2を表わし、Q
は、下記式で表わされる部分構造を表わす。

【００１０】

【化１７】 ［式中、R¹¹は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数
２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノア
ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の
環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール
基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素
数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６の
アルキルアミノ基を表わし、R¹²は、水素原子、または
炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、このR¹²
と上記のR¹¹とは、母核の一部を含んで環状構造を形成
するように一体化してもよいが、このようにして形成さ
れた環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよ
く、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基を置
換基として有していてもよい。R¹³は、水素原子、アミ
ノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数
１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル
基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１か
ら６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基
は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および
炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれ
る、１または２の基を置換基として有していてもよい。
X²は、ハロゲン原子、または水素原子を表わし、A¹は、
窒素原子、または式（II）

【００１１】

【化１８】 （式中、X³は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シ
アノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭
素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニ
ル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１
から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基
は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および
炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれ
る、１または２の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのX³と上記のR¹¹とは、母核の一部を含んで環
状構造を形成するように一体化してもよいが、このよう
にして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫
黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの
環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有し
ていてもよい。）で表わされる部分構造を表わす。A²お
よびA³は、各々、窒素原子、または炭素原子を表わす
が、A²およびA³とこれらが結合している炭素原子とは、
部分構造

【００１２】

【化１９】＞C＝C(A¹＝)−N(R¹¹)− または、部分構造

【００１３】

【化２０】＞N−C(A¹＝)＝C(R¹¹)− （ここで、『＞』は窒素原子または炭素原子へ２の結合
があることを意味する。以下同様。）を形成する。Y
は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバ
ロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン
基、ジメチルアミノエチル基、5-インダニル基、フタリ
ジニル基、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-
イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソブチル基、炭素
数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシ
メチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェ
ニル基とから構成されるフェニルアルキル基を表わ
す。］｝。

【００１４】さらに本願発明は下記の各々にも関するも
のである。すなわち、式（Ｉ）において、Qが、式

【００１５】

【化２１】 または、式

【００１６】

【化２２】 で表わされる構造である上記の化合物、その塩、および
それらの水和物；式（Ｉ）において、Qが、式

【００１７】

【化２３】 で表わされる構造である上記の化合物、その塩、および
それらの水和物；式（Ｉ）において、Qが、9-フルオロ-
2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3
-de][1.4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸-10-イル基
［次式にこれを示す］：

【００１８】

【化２４】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）において、Qが、6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオ
ロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4
-オキソキノリン-3-カルボン酸-7-イル基［次式にこれ
を示す］：

【００１９】

【化２５】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）において、Qが、6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオ
ロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒドロ-4-
オキソキノリン-3-カルボン酸-7-イル基［次式にこれを
示す］：

【００２０】

【化２６】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）において、Qが、5-アミノ-6-フルオロ-1-[2-
(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸-7-イル基［次
式にこれを示す］：

【００２１】

【化２７】 である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；
式（Ｉ）において、X¹が次式で表される部分構造であ
る、上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物：

【００２２】

【化２８】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の1ま
たは2を表わす。）；式（Ｉ）において、X¹が上記の部
分構造であって、R⁸およびR⁹が水素原子であり、mが整
数の１である上記の化合物、その塩、およびそれらの水
和物；式（Ｉ）において、X¹が上記の部分構造であっ
て、R⁸およびR⁹が水素原子、mが整数の1であり、nが整
数の1である上記の化合物、その塩、およびそれらの水
和物；式（Ｉ）において、nが整数の1であって、かつ、
X¹が次式で表される部分構造である上記の化合物、その
塩、およびそれらの水和物：

【００２３】

【化２９】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の１
または２を表わす。）；式（Ｉ）において、nが整数の1
であって、かつ、X¹が上記の式で表される部分構造であ
り、R⁸およびR⁹が水素原子である上記の化合物、その
塩、およびそれらの水和物；式（Ｉ）において、nが整
数の1であって、かつ、X¹が上記の式で表される部分構
造、R⁸およびR⁹が水素原子であり、mが整数の１である
上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；式
（Ｉ）において、nが整数の1であって、かつ、X¹が上記
の式で表される部分構造、R⁸およびR⁹が水素原子、mが
整数の1であり、立体化学的に単一な化合物である上記
の化合物、その塩、およびそれらの水和物；式（Ｉ）の
化合物が、立体化学的に単一な化合物である上記の化合
物、その塩、およびそれらの水和物；R¹¹が、ハロゲン
原子を置換基として有するシクロプロピル基である上記
の化合物、その塩、およびそれらの水和物；ハロゲン原
子を置換基として有するシクロプロピル基が、1,2-シス
-ハロゲノシクロプロピル基である上記の化合物、その
塩、およびそれらの水和物；ハロゲン原子を置換基とし
て有するシクロプロピル基が、立体化学的に単一な置換
基である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和
物；ハロゲン原子を置換基として有するシクロプロピル
基が、(1R,2S)-2-ハロゲノシクロプロピル基である上記
の化合物、その塩、およびそれらの水和物；ハロゲン原
子を置換基として有するシクロプロピル基のハロゲン原
子が、フッ素原子である上記の化合物およびその塩、そ
れらの水和物；式（Ｉ）において、R³、R⁴、R⁵、R⁶、お
よびR⁷が、いずれも水素原子である上記の化合物、その
塩、およびそれらの水和物；式（Ｉ）において、R³、
R⁴、R⁵、R⁶、およびR⁷が、いずれも水素原子であって、
nが整数の１である上記の化合物、その塩、およびそれ
らの水和物；式（Ｉ）において、R³、R⁴、R⁵、R⁶、およ
びR⁷が、いずれも水素原子であって、nが整数の１であ
り、X¹が次式で表される部分構造である上記の化合物、
その塩、およびそれらの水和物：

【００２４】

【化３０】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の1ま
たは2を表わす。）；式（Ｉ）において、R³、R⁴、R⁵、R
⁶、およびR⁷が、いずれも水素原子、nが整数の1で、X¹
が上記式で表される部分構造であり、R⁸およびR⁹が、い
ずれも水素原子である上記の化合物、その塩、およびそ
れらの水和物；さらに、mが整数の１である上記の化合
物、その塩、およびそれらの水和物；さらに、R¹および
R²が、いずれも水素原子である上記の化合物、その塩、
およびそれらの水和物；上記の化合物、その塩、または
それらの水和物を有効成分としてを含有することを特徴
とする医薬；上記の化合物、その塩、またはそれらの水
和物を有効成分としてを含有することを特徴とする抗菌
薬；上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有
効成分としてを含有することを特徴とする感染症の治療
薬；上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物を投
与することを特徴とする疾病の治療方法；上記の化合
物、その塩、またはそれらの水和物を投与することを特
徴とする感染症の治療方法；上記の化合物、その塩、ま
たはそれらの水和物を有効成分として配合することを特
徴とする医薬の生産方法；上記の化合物、その塩、また
はそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴
とする抗菌薬の生産方法；上記の化合物、その塩、また
はそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴
とする感染症治療薬の生産方法；上記の化合物、その
塩、またはそれらの水和物の医薬の生産のための使用；
上記の化合物、その塩、またはそれらの水和物の抗菌薬
の生産のための使用；上記の化合物、その塩、またはそ
れらの水和物の感染症治療薬の生産のための使用；次式
で表される化合物、その塩、およびそれらの水和物：

【００２５】

【化３１】 ［式中R¹¹¹は、水素原子、炭素数１から６のアルキル
基、またはアミノ基の保護基を表わし、R²は、水素原
子、または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、こ
こでR¹¹¹およびR²のアルキル基は、水酸基、ハロゲン原
子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１
から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１
以上の基を置換基として有していてもよく、R³は、水素
原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数
１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル
基、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わす
が、このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、
および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基
から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよ
く、R⁴およびR⁵は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から
６のアルコキシル基を表わすが、このうちのアルキル基
は、水酸基、ハロゲン原子、および炭素数１から６のア
ルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を
置換基として有していてもよく、R⁶およびR⁷は、各々独
立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を
表わし、X¹は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造

【００２６】

【化３２】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の1ま
たは2を表わす。）または、部分構造

【００２７】

【化３３】 （式中、R¹⁰は、水素原子、ホルミル基、炭素数２から
５のアシル基、または炭素数１から６のアルキル基を表
わす。）を表わし、nは、整数の1または2を表わし、Q'
は、アミノ基の保護基を意味する。］；アミノ基の保護
基が、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル
基類、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカル
ボニル基類、置換基を有していてもよいアシル基類、置
換基を有していてもよいアルキル基類、置換基を有して
いてもよいアラルキル基類およびシリル基類からなる群
の基から選ばれる保護基である上記の化合物、その塩、
およびそれらの水和物；アミノ基の保護基が、第三級ブ
トキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボ
ニル基、ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベ
ンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシ
カルボニル基、アセチル基、メトキシアセチル基、トリ
フルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル
基、ホルミル基、ベンゾイル基、第三級ブチル基、ベン
ジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基、メトキシメチル基、第三級
ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,2-ト
リクロロエトキシメチル基、トリメチルシリル基、イソ
プロピルジメチルシリル基、第三ブチルジメチルシリル
基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシ
リル基からなる群の基から選ばれる保護基である上記の
化合物、その塩、およびそれらの水和物；R¹¹¹およびQ'
が同一の保護基ではない上記の化合物、その塩、および
それらの水和物；nが整数の1である上記の化合物、その
塩、それらの水和物；R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、およびR⁷が
いずれも水素原子である上記の化合物、その塩、および
それらの水和物；X¹が部分構造

【００２８】

【化３４】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の1ま
たは2を表わす。）である上記の化合物、その塩、それ
らの水和物；mが整数の１である上記の化合物、その
塩、それらの水和物；次式で表される化合物、その塩、
およびそれらの水和物：

【００２９】

【化３５】 ［式中R¹¹¹は、水素原子、炭素数１から６のアルキル
基、またはアミノ基の保護基を表わし、R²は、水素原
子、または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、こ
こでR¹¹¹およびR²のアルキル基は、水酸基、ハロゲン原
子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１
から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１
以上の基を置換基として有していてもよく、R³は、水素
原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数
１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル
基、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わす
が、このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、
および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基
から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよ
く、R⁴およびR⁵は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から
６のアルコキシル基を表わすが、このうちのアルキル基
は、水酸基、ハロゲン原子、および炭素数１から６のア
ルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を
置換基として有していてもよく、R⁶およびR⁷は、各々独
立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を
表わし、X¹は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造

【００３０】

【化３６】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の1ま
たは2を表わす。）または、部分構造

【００３１】

【化３７】 （式中、R¹⁰は、水素原子、ホルミル基、炭素数２から
５のアシル基、または炭素数１から６のアルキル基を表
わす。）を表わし、nは、整数の1または2を表わ
す。］；アミノ基の保護基が、置換基を有していてもよ
いアルコキシカルボニル基類、置換基を有していてもよ
いアラルキルオキシカルボニル基類、置換基を有してい
てもよいアシル基類、置換基を有していてもよいアルキ
ル基類、置換基を有していてもよいアラルキル基類およ
びシリル基類からなる群の基から選ばれる保護基である
上記の化合物、その塩、およびそれらの水和物；アミノ
基の保護基が、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-ト
リクロロエトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボ
ニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パ
ラニトロベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メ
トキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロア
セチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基、
第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、
パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、メト
キシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロ
ピラニル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基、トリ
メチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三
ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三
級ブチルジフェニルシリル基からなる群の基から選ばれ
る保護基である上記の化合物、その塩、およびそれらの
水和物；nが整数の1である上記の化合物、その塩、それ
らの水和物；R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷がいずれも水素原
子である上記の化合物、その塩、およびそれらの水和
物；X¹が部分構造

【００３２】

【化３８】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の1ま
たは2を表わす。）である上記の化合物、その塩、それ
らの水和物；mが整数の1である上記の化合物、その塩、
それらの水和物；次式で表される化合物、その塩、また
はそれらの水和物：

【００３３】

【化３９】 ［式中R¹¹¹は、水素原子、炭素数１から６のアルキル
基、またはアミノ基の保護基を表わし、R²は、水素原
子、または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、こ
こでR¹¹¹およびR²のアルキル基は、水酸基、ハロゲン原
子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１
から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１
以上の基を置換基として有していてもよく、R³は、水素
原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数
１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル
基、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わす
が、このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、
および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基
から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよ
く、R⁴およびR⁵は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から
６のアルコキシル基を表わすが、このうちのアルキル基
は、水酸基、ハロゲン原子、および炭素数１から６のア
ルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を
置換基として有していてもよく、R⁶およびR⁷は、各々独
立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を
表わし、X¹は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造

【００３４】

【化４０】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の1ま
たは2を表わす。）または、部分構造

【００３５】

【化４１】 （式中、R¹⁰は、水素原子、ホルミル基、炭素数２から
５のアシル基、または炭素数１から６のアルキル基を表
わす。）を表わし、nは、整数の1または2を表わし、Q'
は、アミノ基の保護基を意味する。］のQ'を除去し、所
望により単離精製した後、化合物（III）：

【００３６】

【化４２】 ［式中、X²は、ハロゲン原子、または水素原子を表わ
し、X⁴は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もし
くは無置換のフェニルスルホニル基、または炭素数が１
から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基を
表わし、Y¹は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル
基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5-インダニル
基、フタリジニル基、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキ
ソール-4-イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソブチル
基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のア
ルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン
基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基で
あるか、または式（IV）

【００３７】

【化４３】-B(Y¹¹)Y¹² （IV） （式中、Y¹¹およびY¹²は、フッ素原子、または炭素数２
から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）で表
わされるホウ素含有置換基であり、R¹¹は、炭素数１か
ら６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭
素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有してい
てもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有
していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基、
または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、R
¹²は、水素原子、または炭素数１から６のアルキルチオ
基を表わすが、このR¹²と上記のR¹¹とは、母核の一部を
含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、
このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原
子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から
６のアルキル基を置換基として有していてもよい。R¹³
は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲ
ノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２か
ら６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、
または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、この
うちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアル
キル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の
基から選ばれる、１または２の基を置換基として有して
いてもよい。A¹は、窒素原子、または式（II）

【００３８】

【化４４】 （式中、X³は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シ
アノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭
素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニ
ル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１
から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基
は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および
炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれ
る、１または２の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのX³と上記のR¹¹とは、母核の一部を含んで環
状構造を形成するように一体化してもよいが、このよう
にして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫
黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの
環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有し
ていてもよい。）で表わされる部分構造を表わす。］ま
たは式（Ｖ）で表される化合物：

【００３９】

【化４５】 （式中、X²、X⁴、R¹¹、R¹²、R¹³、A¹、およびYは、先の
定義と同じである。）とを、塩基存在下に反応させ、さ
らに所望により脱保護を行うことを特徴とするキノロン
化合物の製造方法；次式で表される化合物、その塩、ま
たはそれらの水和物：

【００４０】

【化４６】 ［式中R¹¹¹は、水素原子、炭素数１から６のアルキル
基、またはアミノ基の保護基を表わし、R²は、水素原
子、または炭素数１から６のアルキル基を表わすが、こ
こでR¹¹¹およびR²のアルキル基は、水酸基、ハロゲン原
子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１
から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１
以上の基を置換基として有していてもよく、R³は、水素
原子、水酸基、ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数
１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル
基、または炭素数１から６のアルキルチオ基を表わす
が、このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、
および炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基
から選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよ
く、R⁴およびR⁵は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原
子、炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から
６のアルコキシル基を表わすが、このうちのアルキル基
は、水酸基、ハロゲン原子、および炭素数１から６のア
ルコキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を
置換基として有していてもよく、R⁶およびR⁷は、各々独
立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル基を
表わし、X¹は、酸素原子、硫黄原子、または部分構造

【００４１】

【化４７】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の1ま
たは2を表わす。）または、部分構造

【００４２】

【化４８】 （式中、R¹⁰は、水素原子、ホルミル基、炭素数２から
５のアシル基、または炭素数１から６のアルキル基を表
わす。）を表わし、nは、整数の1または2を表わす。］
と、式（III）で表される化合物：

【００４３】

【化４９】 ［式中、X²は、ハロゲン原子、または水素原子を表わ
し、X⁴は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換もし
くは無置換のフェニルスルホニル基、または炭素数が１
から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基を
表わし、Y¹は、水素原子、フェニル基、アセトキシメチ
ル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル
基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5-インダニル
基、フタリジニル基、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオキ
ソール-4-イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソブチル
基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のア
ルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン
基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基で
あるか、または式（IV）

【００４４】

【化５０】-B(Y¹¹)Y¹² （IV） （式中、Y¹¹およびY¹²は、フッ素原子、または炭素数２
から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）で表
わされるホウ素含有置換基であり、R¹¹は、炭素数１か
ら６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭
素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有してい
てもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有
していてもよいアリール基、置換基を有していてもよい
ヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシル基、
または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、R
¹²は、水素原子、または炭素数１から６のアルキルチオ
基を表わすが、このR¹²と上記のR¹¹とは、母核の一部を
含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、
このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原
子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から
６のアルキル基を置換基として有していてもよい。R¹³
は、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲ
ノメチル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２か
ら６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、
または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、この
うちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアル
キル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の
基から選ばれる、１または２の基を置換基として有して
いてもよい。A¹は、窒素原子、または式（II）

【００４５】

【化５１】 （式中、X³は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シ
アノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭
素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニ
ル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１
から６のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基
は、ホルミル基、炭素数１から６のアルキル基、および
炭素数２から５のアシル基からなる群の基から選ばれ
る、１または２の基を置換基として有していてもよく、
さらにこのX³と上記のR¹¹とは、母核の一部を含んで環
状構造を形成するように一体化してもよいが、このよう
にして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫
黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの
環は炭素数１から６のアルキル基を置換基として有して
いてもよい。）で表わされる部分構造を表わす。］また
は式（Ｖ）で表される化合物：

【００４６】

【化５２】 （式中、X²、X⁴、R¹¹、R¹²、R¹³、A¹、およびYは、先の
定義と同じである。）とを、塩基存在下に反応させ、さ
らに所望により脱保護を行うことを特徴とするキノロン
化合物の製造方法；等である。

【００４７】

【発明の実施の態様】本願発明の式（Ｉ）で表される化
合物の置換基について述べる。置換基R¹およびR²は、各
々独立に、水素原子、または炭素数１から６のアルキル
基を表わすが、このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原
子、炭素数１から６のアルキルチオ基、および炭素数１
から６のアルキルオキシ基からなる群の基から選ばれる
１以上の基を置換基として有していてもよい。ここでア
ルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝
状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル
基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。
アルキル基が水酸基を置換基として有する場合、アルキ
ル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれ
でもよく、また、水酸基はアルキル基の末端の炭素原子
上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアル
キル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシ
メチル基、2-ヒドロキシエチル基、2-ヒドロキシプロピ
ル基、3-ヒドロキシプロピル基等が好ましい。アルキル
基がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル
基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれで
もよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換
までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフル
オロメチル基、トリフルオロメチル基、2,2,2-トリフル
オロエチル基等を例示することができる。アルキル基が
アルキルチオ基を置換基として有する場合、アルキル基
は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでも
よく、アルキルチオ基も炭素数１から６の直鎖状または
分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアル
キル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエ
チル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらには
アルキルチオ基も炭素数３までのものが好ましい。さら
に好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチ
オメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができ
る。アルキル基がアルコキシル基を置換基として有する
場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分
枝状のいずれでもよく、アルコキシル基も炭素数１から
６の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルコキシ
ル基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、
アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好まし
く、さらにはアルコキシル基も炭素数３までのものが好
ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル
基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げること
ができる。

【００４８】置換基R³は、水素原子、水酸基、ハロゲン
原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアルキル基、
炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から
６のアルキルチオ基を表わすが、このうちのアルキル基
は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１から６のアル
コキシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置
換基として有していてもよい。ハロゲン原子としてはフ
ッ素原子または塩素原子が好ましい。アルキル基として
は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでも
よいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロ
ピル基およびイソプロピル基である。アルコキシル基と
しては、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれ
でもよいが、好ましくはメトキシル基、エトキシル基で
ある。アルキルチオ基としては、炭素数１から６の直鎖
状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチル
チオ基、エチルチオ基である。水酸基が炭素数１から６
のアルキル基上の置換基として存在する場合、アルキル
基は、直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また、水
酸基の置換位置は、アルキル基の末端の炭素原子上に置
換したものがより好ましい。水酸基の置換した炭素数１
から６のアルキル基として好ましいものは、ヒドロキシ
メチル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロキシプロピ
ル基を挙げることができる。ハロゲン原子を有するアル
キル基のハロゲン原子としては、フッ素、塩素原子が好
ましく、フッ素原子が特に好ましい。アルキル基は、直
鎖状または分枝状のいずれのものでよい。アルコキシル
基を有する炭素数１から６のアルキル基では、いずれの
アルキル基部分も直鎖状または分枝状のものでよく、ア
ルコキシメチル基またはアルコキシエチル基が好まし
い。さらに好ましくはメトキシメチル基、エトキシメチ
ル基、2-メトキシエチル基を挙げることができる。

【００４９】置換基R⁴およびR⁵は、各々独立に、水素原
子、ハロゲン原子、炭素数１から６のアルキル基または
炭素数１から６のアルコキシル基を表わすが、このうち
のアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子および炭素数１
から６のアルコキシル基からなる群の基から選ばれる１
以上の基を置換基として有していてもよい。ハロゲン原
子としては、フッ素原子または塩素原子が好ましい。ア
ルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝
状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル
基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。
アルコキシル基としては、炭素数１から６の直鎖状また
は分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメトキシル
基、エトキシル基である。水酸基が置換した炭素数１か
ら６のアルキル基は、直鎖状または分枝状のいずれでも
よく、また水酸基の置換位置は、アルキル基の末端の炭
素原子に置換したものがより好ましい。水酸基の置換し
た炭素数１から６のアルキル基として好ましいものは、
ヒドロキシメチル基、2-ヒドロキシエチル基、3-ヒドロ
キシプロピル基を挙げることができる。ハロゲン原子を
有するアルキル基のハロゲン原子としては、フッ素原
子、塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。
アルキル基は、直鎖状または分枝状のいずれのものでよ
い。アルコキシル基を有する炭素数１から６のアルキル
基において、いずれのアルキル基も直鎖状または分枝状
のものでよく、アルコキシメチル基またはアルコキシエ
チル基が好ましい。さらに好ましくはメトキシメチル
基、エトキシメチル基、2-メトキシエチル基を挙げるこ
とができる。

【００５０】置換基R⁶およびR⁷は、各々独立に、水素原
子または、炭素数１から６のアルキル基を表わす。アル
キル基としては、炭素数１から６の直鎖状または分枝状
のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノル
マルプロピル基およびイソプロピル基である。

【００５１】X¹は、酸素原子、硫黄原子、または、部分
構造

【００５２】

【化５３】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の1ま
たは2を表わす。）または、部分構造

【００５３】

【化５４】 （式中、R¹⁰は、水素原子、ホルミル基、炭素数２から
５のアシル基、または炭素数１から６のアルキル基を表
わす。）を表わす。

【００５４】ここでX¹としては部分構造

【００５５】

【化５５】 （式中、R⁸、R⁹およびmは、既に定義したとおりであ
る。）が好ましく、さらにR⁸およびR⁹としては、水素原
子が好ましく、mは、特に整数の1が好ましい。nは、整
数の1または2を表わすが、特に整数の1が好ましい。

【００５６】Qは、下記式で表わされる部分構造を表わ
す。

【００５７】

【化５６】 上記の式において、A²およびA³は、各々、窒素原子また
は炭素原子を表わすが、A²およびA³とこれらが結合して
いる炭素原子とは、部分構造

【００５８】

【化５７】＞C＝C(A¹＝)−N(R¹¹)− または、部分構造

【００５９】

【化５８】＞N−C(A¹＝)＝C(R¹¹)− を形成するように結合する。

【００６０】Qとして好ましい構造は、式

【００６１】

【化５９】 または、式

【００６２】

【化６０】 で表される縮合複素環系の構造である。

【００６３】置換基R¹¹は、炭素数１から６のアルキル
基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６の
ハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数
３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよい
アリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール
基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素数１
から６のアルキルアミノ基である。ここで、炭素数１か
ら６のアルキル基としては、エチル基が特に好ましい。
炭素数２から６のアルケニル基としては、ビニル基、ま
たは1-イソプロペニル基が好ましい。炭素数１から６の
ハロゲノアルキル基としては、2-フルオロエチル基が好
ましい。環状アルキル基としては、シクロプロピル基が
特に好ましく、この環状アルキル基上の置換基として
は、ハロゲン原子がよく、ハロゲン原子としてはフッ素
原子が特に好ましい。置換基を有してもよいアリール基
としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等
のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基、炭素数
１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシル
基等からなる群の基から選ばれる１から３の基を置換基
として有していてもよいフェニル基等が挙げられ、フェ
ニル基、2-フルオロフェニル基、4-フルオロフェニル
基、2,4-ジフルオロフェニル基および2-フルオロ-4-ヒ
ドロキシフェニル基が好ましい。ヘテロアリール基は、
窒素原子、酸素原子、硫黄原子から選ばれる１以上の異
原子を含む、５員環または６員環の芳香族複素環化合物
から導かれる置換基である。例えば、ピリジル基、ピリ
ミジル基等を挙げることができる。これらの環上の置換
基としては、アルキル基やハロゲン原子等が好ましい。
炭素数１から６のアルコキシル基としてはメトキシル基
が好ましい。炭素数１から６のアルキルアミノ基として
はメチルアミノ基が好ましい。置換基R¹¹としては、環
状アルキル基またはハロゲノシクロアルキル基が好まし
い。これらのうちでもシクロプロピル基または2-ハロゲ
ノシクロプロピル基が好ましい。このハロゲン原子とし
てはフッ素原子が好ましい。

【００６４】置換基R¹²は、水素原子、または炭素数１
から６のアルキルチオ基を表わすか、あるいはR¹¹とR¹²
とが、母核の一部を含んで（すなわち、R¹¹が結合して
いる窒素原子、およびR¹²が結合している炭素原子を含
む様にして）炭化水素系の環状構造を形成するように一
体化してもよい。このように形成された環は、硫黄原子
を構成原子として含んでもよく、さらにこの環は炭素素
１から６のアルキル基を置換基として有していてもよ
い。ここで形成される環は、４員環から６員環の大きさ
のものでよく、さらにこの環は、飽和でも、部分飽和で
もあるいは不飽和のいずれであってもよい。このように
して形成される縮合環構造としては、次に示すものを挙
げることができる。

【００６５】

【化６１】

【００６６】置換基X²は、各々独立に、ハロゲン原子、
または水素原子であるが、ハロゲン原子の場合はフッ素
原子が好ましい。これらのうちではフッ素原子または水
素原子が好ましい。

【００６７】置換基R¹³は、水素原子、アミノ基、水酸
基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭素数１から６の
アルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２
から６のアルキニル基、または炭素数１から６のアルコ
キシル基を表わすが、このうちのアミノ基は、ホルミル
基、炭素数１から６のアルキル基、および炭素数２から
６のアシル基からなる群の基から選ばれる、１または２
の基を置換基として有していてもよい。アルキル基とし
ては、炭素数１から６の直鎖状、または分枝鎖状のもの
でよいが、好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマル
プロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基
としては、炭素数２から６の直鎖状、または分枝鎖状の
ものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル
基としては、炭素数２から６の直鎖状、または分枝鎖状
のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲ
ノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ま
しく、その数は、１から３でよい。アルコキシル基とし
ては、炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメト
キシル基である。

【００６８】置換基R¹³は、水素原子、アルキル基、ま
たはアミノ基が好ましく、これらのうちではメチル基ま
たは無置換のアミノ基が好ましい。置換基R¹³が、アミ
ノ基、水酸基またはチオール基である場合、これらは通
常使用されている保護基によって保護されていてもよ
い。このような保護基の例としては、例えば、第三級ブ
トキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカルボ
ニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジ
ルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカ
ルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等
の（置換）アラルキルオキシカルボニル基類；アセチル
基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、ク
ロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイ
ル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチル基、ベンジ
ル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基類、
または（置換）アラルキル基類；メトキシメチル基、第
三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,
2-トリクロロエトキシメチル基等の（置換）エーテル
類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル
基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリ
ル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アルキル
および／またはアラルキル）置換シリル基類を挙げるこ
とができる（ここで『（置換）』とは、置換基を有して
いてもよいとの意味である。以下においても同様であ
る。）。これらの置換基によって保護された置換基を有
する化合物は、特に製造中間体として好ましいものであ
る。

【００６９】A¹が式（II）

【００７０】

【化６２】 の部分構造である場合、X³は、水素原子、アミノ基、ハ
ロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメ
トキシル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２か
ら６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、
または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、この
うちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６のアル
キル基、および炭素数２から５のアシル基からなる群の
基から選ばれる１または２の基を置換基として有してい
てもよい。アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖
状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくは、メチ
ル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピ
ル基である。アルケニル基としては、炭素数２から６の
直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくはビ
ニル基である。アルキニル基としては、炭素数２から６
の直鎖状、または分枝鎖状のものでよいが、好ましくは
エチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとして
は、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよ
い。アルコキシル基としては、炭素数１から６のもので
よいが、好ましくはメトキシル基である。ハロゲノメト
キシル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好まし
く、その数は、１から３でよい。これらの置換基のうち
では、アルキル基、またはアルコキシル基が好ましい。
さらに好ましいものは、メチル基、およびエチル基であ
る。これらは、特にQが式

【００７１】

【化６３】 に示した部分構造であるときに好ましい置換基である。

【００７２】さらにこのX³と先に述べたR¹¹とは、母核
の一部を含んで（すなわち、X³が結合している炭素原
子、およびR¹¹が結合している窒素原子を含む様にし
て）炭化水素系の環状構造（環の大きさは、４員環から
７員環であって、飽和であっても、部分飽和でも、不飽
和であってもよい。）を形成するように一体化してもよ
いが、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素
原子あるいは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよ
く、さらにこの環は炭素数１から６のアルキル基を置換
基として有していてもよい。このようにして形成される
縮合環構造としては、次に示すものを挙げることができ
る。

【００７３】

【化６４】 これらの縮合環系のうちでは、2,3-ジヒドロ-7-オキソ-
7H-ピリド[1,2,3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボ
ン酸-10-イル基、特にその3(S)-メチル体が好ましい。

【００７４】Qとしては、式

【００７５】

【化６５】 の部分構造が好ましい。さらにこの場合にA¹が式（II）
の部分構造であるものが好ましい。Qが上記の部分構造
であって、A¹が式（II）の部分構造である場合、R¹³とX
³の組み合わせとして好ましいのは、R¹³が、アミノ基、
水素原子、水酸基、または炭素数１から６のアルキル基
で、X³が、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から
６のアルコキシル基、ハロゲノメトキシル基、または水
素原子の場合である。さらに好ましい組み合わせとして
はR¹³が、アミノ基、水素原子、水酸基、またはメチル
基で、X³が、メチル基、メトキシル基、ジフルオロメト
キシル基、または水素原子の場合である。特に好ましい
組み合わせとしては、R¹³が、アミノ基、水素原子、水
酸基、またはメチル基で、X³が、メチル基またはメトキ
シル基の場合である。これらのR¹³およびX³に対して、X
²は、フッ素原子が好ましい。置換基X²およびX³が各々
ハロゲン原子の場合、X²はフッ素原子が特に好ましく、
X²はフッ素原子または塩素原子が好ましい。

【００７６】Qが式

【００７７】

【化６６】 で表される部分構造であり、A¹が式（II）の部分構造で
ある場合、R¹³とX³の組み合わせとして好ましいのは、R
¹³が、アミノ基、水素原子、水酸基、または炭素数１か
ら６のアルキル基で、X³が、炭素数１から６のアルキル
基、炭素数１から６のアルコキシル基、ハロゲノメトキ
シル基、または水素原子の場合である。さらに好ましい
組み合わせとしてはR¹³が、アミノ基、水素原子、水酸
基、またはメチル基で、X³が、メチル基、メトキシル
基、フッ素原子、塩素原子、ジフルオロメトキシル基、
または水素原子の場合である。特に好ましい組み合わせ
としては、R¹³がアミノ基、水素原子、水酸基、または
メチル基で、X³が、メチル基、またはメトキシル基の場
合である。置換基X²およびX³が各々ハロゲン原子の場
合、X³は、フッ素原子が特に好ましく、X³は、フッ素原
子または塩素原子が好ましい。

【００７８】次にR¹¹のハロゲノシクロプロピル基につ
いて述べる。置換するハロゲン原子としてはフッ素原子
および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原
子が好ましい。この部分での立体的な環境は、シクロプ
ロパン環に関し、ハロゲン原子とピリドンカルボン酸部
分がシス配置であるのが特に好ましい。このR¹¹のシス-
2-ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関
係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌
活性と高い安全性が認められた。

【００７９】本願発明化合物は、次にに示す構造の置換
基を有することが特徴である。この置換基において、置
換基-N(R¹)R²と置換基R³、そして置換基R⁴と置換基R⁵と
は各々シス配置となるのが通常である。したがって、こ
れらの置換基が存在する環の縮合部分に由来して、４種
類の異性体が存在することとなる。

【００８０】

【化６７】

【００８１】本発明化合物である式（Ｉ）の化合物がジ
アステレオマーの存在する構造である場合、本発明化合
物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオマー
からなるものを投与することが好ましい。この、『単一
のジアステレオマーからなる』とは、他のジアステレオ
マーを全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋程
度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理
活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオ
マーが含まれてもよいと解釈されるのである。また『立
体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原
子が含まれるために、異性体関係となる複数種が存在す
る場合にそれらのうちの１種のみにて構成されたもので
あることを意味する。この場合においてもこの『単一
性』に関しても上記と同様に考える。

【００８２】本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離
体のままでもよいが、酸付加塩としてもあるいはカルボ
キシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例と
しては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ
化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸
塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル
酸塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。ま
たカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、マグネシ
ウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモ
ニウム塩、またトリエチルアミン塩やN-メチルグルカミ
ン塩、トリス-(ヒドロキシルメチル)アミノメタン塩等
で無機塩類、有機塩類の何れでもよい。またこれらのピ
リドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキ
シル基の塩は水和物として存在することもある。

【００８３】一方、カルボン酸部分がエステルであるキ
ノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用で
ある。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル
類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキル
エステル類およびフェニルエステル類は合成中間体とし
て有用である。また、プロドラッグとして用いられるエ
ステルは、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離
体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキ
シメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、
エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチ
ルアミノエチルエステル、5-インダニルエステルおよび
フタリジニルエステル、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジオ
キソール-4-イルメチルエステル、そして3-アセトキシ-
2-オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを
挙げることができる。

【００８４】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は種々
の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれ
ば、例えば、式（III）

【００８５】

【化６８】 ［式中、X⁴は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換
もしくは無置換のフェニルスルホニル基、または炭素数
が１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル
基等の、脱離基として機能する基を表わし、Y¹は式
（Ｉ）において定義したYであるか、または式（IV）

【００８６】

【化６９】-B(Y¹¹)Y¹² （IV） （式中、Y¹¹およびY¹²は、フッ素原子、または炭素数２
から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）で表
わされるホウ素含有置換基であり、R¹¹、R¹²、R¹³、
A¹、およびX²は、式（Ｉ）において定義したものと同じ
である。］で表わされる化合物、または式（Ｖ）

【００８７】

【化７０】 ［式中、X⁴は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、置換
もしくは無置換のフェニルスルホニル基、または炭素数
が１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル
基等の脱離基としての機能する置換基を表わし、R¹¹、R
¹²、R¹³、A¹、X²、およびYは、式（Ｉ）において定義し
たものと同じである。］で表わされる化合物を、式（V
I）

【００８８】

【化７１】 ［式中R¹¹¹は、式（Ｉ）において定義したR¹と同じであ
るか、またはアミノ基の保護基を表わし、R²、R³、R⁴、
R⁵、R⁶、R⁷、X¹、およびnは、式（Ｉ）で定義したもの
と同じである。］で表わされる化合物あるいはその付加
塩と反応させることによって製造することができる。

【００８９】反応は、溶媒を使用して、または溶媒を使
用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は、反応
条件下で不活性であればよく、例えばジメチルスルホキ
シド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロ
ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、N-メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、3-
メトキシブタノール、またはこれらの混合物を挙げるこ
とができる。反応は無機塩基または有機塩基のような酸
受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金
属炭酸塩または炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミ
ン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロウンデセン等の有機
塩基性化合物の存在下で行うのが好ましい。反応温度
は、通常、室温ないし200℃の温度範囲で実施でき、好
ましくは25〜150℃の範囲である。反応時間は、30分か
ら48時間の範囲でよく、通常は30分から２時間程度で完
結する。

【００９０】アミノ基の保護基としては、この分野で通
常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級
ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエトキシカル
ボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベン
ジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシ
カルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基
等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基類；アセチ
ル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、
クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾ
イル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチル基、ベン
ジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル
基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基類、
または（置換）アラルキル基類；メトキシメチル基、第
三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、2,2,
2-トリクロロエトキシメチル基等の（置換）エーテル
類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル
基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリ
ル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アルキル
および／またはアラルキル）置換シリル基類を挙げるこ
とができる。

【００９１】YおよびY¹が、炭素数１から６のアルキル
基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素
数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成される
フェニルアルキル基の場合、一般にカルボン酸エステル
の加水分解に用いる酸性または塩基性条件下で処理する
ことにより相当するカルボン酸に変換することができ
る。Y¹が、式（IV）の構造の場合、化合物（III）また
は化合物（Ｖ）に対し化合物（VI）を反応させた後、酸
性または塩基性条件下で処理することにより相当するカ
ルボン酸に変換することができる。また、脱保護が必要
な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去し
て式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができる。

【００９２】式（VI）の化合物は、種々の方法により製
造されるが、その好ましい一例として参考例に示す方法
で合成されるが、これに限定されるものではない。

【００９３】式（VI）の化合物は、次式

【００９４】

【化７２】 ［式中R¹¹¹は、式（Ｉ）において定義したR¹と同じであ
るか、またはアミノ基の保護基を表わし、R²、R³、R⁴、
R⁵、R⁶、R⁷、X¹、およびnは、式（Ｉ）で定義したもの
と同じである。また、Q'はアミノ基の保護基である。ア
ミノ基の保護基は、（置換）アルコキシカルボニル基
類、（置換）アラルキルオキシカルボニル基類、（置
換）アシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）アラ
ルキル基類および置換シリル基類からなる群から選ばれ
るものでよい。］で表される化合物からQ'を除去して生
成させることができる。この上記の化合物は、塩、水和
物、または塩の水和物としても存在し得る。酸付加塩の
例としては、無機酸塩および有機酸塩を挙げることがで
きる。これらの具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機
酸塩類、あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）、酢
酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩
（カルボン酸塩類）等の有機酸塩類を挙げることができ
る。

【００９５】R¹¹¹とQ'がいずれもアミノ基の保護基であ
るときに、これらは同一でも異なっていてもよいが、各
々が異なる反応条件によって切断されるものである方が
化合物（Ｉ）を製造するためには好都合である。アミノ
基の保護基であるR¹¹¹およびQ'としては、以下のものを
挙げることができる。すなわち、（置換）アルコキシカ
ルボニル基類、（置換）アラルキルオキシカルボニル基
類、（置換）アシル基類、（置換）アルキル基類、（置
換）アラルキル基類、置換シリル基類である。具体的に
は、第三級ブトキシカルボニル基、2,2,2-トリクロロエ
トキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル
基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベン
ジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカ
ルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基
類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロア
セチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル
基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチ
ル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキ
シベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アル
キル基類、または（置換）アラルキル基類；メトキシメ
チル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニ
ル基、2,2,2-トリクロロエトキシメチル基等のエーテル
類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル
基、第三ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル
基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基
類である。

【００９６】保護基であるQ'を有する上記の化合物を使
用して化合物（Ｉ）を製造する際には保護基Q'を除去し
て反応させる必要がある。この際には保護基の除去後直
ちに、通常ワンポットで、化合物（III）または（Ｖ）
との反応を行ってもよいし、また保護基を除去して一旦
化合物（VI）を単離した後に反応させてもよい。

【００９７】単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の
合成に好ましい、単一の異性体からなるシス-2-フルオ
ロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平2−231475
号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学
活性なシス-2-フルオロシクロプロピルアミン誘導体を
原料とする、単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の
合成は、例えば、特開平2−231475号記載の方法によっ
て実施することができる。

【００９８】本願発明の化合物の例としては以下のもの
を挙げることができる。10-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-ア
ザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン-4-イル}-9-フルオロ-
2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3
-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸；8-アミノ-1
0-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.
0^2,6]ノナン-4-イル}-9-フルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-
メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキ
サジン-6-カルボン酸；5-アミノ-7-{(1R,2R,6S)-1-アミ
ノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン-4-イル}-6-フ
ルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-
メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン
酸；5-アミノ-7-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシク
ロ[6.1.0.0^2,6]ノナン-4-イル}-6-フルオロ-1-[2-(S)-
フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メトキシ-1,4-ジヒ
ドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；7-{(1R,2R,6S)-
1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン-4-イ
ル}-6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロ
ピル]-8-メトキシ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-
カルボン酸；7-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシク
ロ[6.1.0.0^2,6]ノナン−４−イル}-6-フルオロ-1-[2-
(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジ
ヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸；7-{(1R,2R,6
S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン-4-
イル}-6-フルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプ
ロピル]-1,4-ジヒドロ-4-オキソ-1,8-ナフチリジン-3-
カルボン酸；8-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシク
ロ[6.1.0.0^2,6]ノナン-4-イル}-1-シクロプロピル-7-フ
ルオロ-9-メチル-4-オキソ-4H-キノリジン-3-カルボン
酸；10-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.
0.0^2,6]ノナン-4-イル}-9-フルオロ-3-(S)-メチル-2H,3
H,6H-6-オキソピラノ[2,3,4-IJ]キノリジン-5-カルボン
酸 これらは次の構造を有している。

【００９９】

【化７３】

【０１００】本発明化合物は強い抗菌作用を有すること
から人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、
食品の保存剤として使用することができる。本発明化合
物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は、成人
一日当たり50mgから1g、好ましくは100mgから300mgの範
囲である。また、動物用としての投与量は、投与の目的
（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感
染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量と
して一般的には動物の体重1kg当たり1mgから200mg、好
ましくは5mgから100mgの範囲である。この一日量を一日
1回、あるいは2から4回に分けて投与する。また一日量
は必要によっては上記の量を超えてもよい。

【０１０１】本発明化合物は、各種の感染症の原因とな
る広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原
体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、また
は軽減することができる。本発明化合物が有効なバクテ
リア類又はバクテリア様微生物類として、ブドウ球菌
属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球
菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シト
ロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター
属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエン
ザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラ
コーマクラミジア等を例示することができる。またこれ
らの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢
炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひ
ょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、
肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在
性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気
管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼
吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺
炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう
炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内
感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板
腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠
周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮
膚感染症等を例示することができる。また動物の感染症
の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、
サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデ
テラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有
効である。具体的な疾病名を例示すると鳥類では、大腸
菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性
コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚
では、大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフ
ィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラ
ズマ感染症等、牛では、大腸菌症、サルモネラ症、出血
性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、
犬では、大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗
血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では、滲出性胸
膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の
下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。

【０１０２】本発明化合物を含有する抗菌製剤は、投与
法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種
製剤の調製法によって調製できる。本発明化合物を主剤
とする抗菌製剤の剤型としては、例えば、錠剤、散剤、
顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシ
ル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例
示できる。注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、
溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含
むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって
固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投
与量を容器に収納してもよく、また多投与量を同一の容
器に収納してもよい。また外用製剤として溶液剤、懸濁
液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプ
レー等を例示できる。固形製剤としては、活性化合物と
ともに製剤学上許容されている添加物を含んでよく、例
えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解
促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択し
て混合し、製剤化することができる。液体製剤として
は、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添
加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。

【０１０３】本発明化合物を動物に投与する方法として
は、直接あるいは飼料等に混合して経口的に投与する方
法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料等に添
加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方
法等を例示することができる。

【０１０４】本発明化合物を動物に投与するための製剤
としては、この分野に於いて通常用いられている技術に
よって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、
溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。次に製剤
処方例を示す。

【０１０５】

【表１】 製剤例１．（カプセル剤）： 実施例7の化合物 100.0 mg コーンスターチ 23.0 mg CMCカルシウム 22.5 mg ヒドロキシメチルセルロース 3.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 総計 150.0 mg 製剤例２．（溶液剤）： 実施例7の化合物 1 〜 10 g 酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5〜 2 g パラオキシ安息香酸エチル 0.1 g 精製水 88.9 〜 98.4 g 計 100 g 製剤例３．（飼料混合用散剤）： 実施例7の化合物 1 〜 10 g コーンスターチ 98.5 〜 89.5 g 軽質無水ケイ酸 0.5 g 計 100 g

【０１０６】

【実施例】次に本発明を実施例と参考例により説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

【０１０７】［参考例１］ 7-ベンジル-2-オキソ-7-ア
ザビシクロ[3.3.0]オクタン 室温にて、2-シクロペンテン-1-オン（10.1ml，120mmo
l）とベンジルブトキシメチルトリメチルシリルメチル
アミン（41.9g，150mmol）のジクロロメタン（300ml）
溶液にトリフルオロ酢酸（385μl）を加え、16時間攪拌
した。ジクロロメタンを留去後、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加えた。酢酸エチルで抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒留去後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記
の化合物24.92g（115.7mmol，96%）を黄色油状物として
得た。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.75-1.83(1H,m),2.08-2.18(1
H,m),2.24-2.32(1H,m),2.37-2.49(2H,m),2.59-2.64(1H,
m),2.67(1H,dd,J=2.5,9.5Hz),2.85-2.93(1H,m),3.04(1
H,dd,J=1.5,9.5Hz),3.48(1H,d,J=13.0Hz),3.61(1H,d,J=
13.0Hz),7.21-7.31(5H,m)

【０１０８】［参考例２］ 7-ベンジルオキシカルボニ
ル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン 氷冷下、7-ベンジル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]
オクタン（5.20g，24.2mmol）のジクロロメタン（50m
l）溶液にベンジルオキシカルボニルクロリド（5.14m
l，36.0mmol）を滴下した後、室温にて24時間攪拌し
た。再度氷冷した後、さらにベンジルオキシカルボニル
クロリド（5.14ml，36.0mmol）を滴下した。溶媒留去
後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサ
ン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物4.52g
（17.4mmol，72%）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：１．８０−１．９０（１Ｈ，
ｍ），２．１２−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３５−
２．３９（２Ｈ，ｍ），２．７６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
３．５，８．５Ｈｚ），３．０１−３．１１（１Ｈ，
ｍ），３．１６−３．２６（１Ｈ，ｍ），３．６１−
３．６６（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７８（１Ｈ，
ｍ），５．１１−５．１２（２Ｈ，ｍ），７．２９−
７．３８（５Ｈ，ｍ）

【０１０９】［参考例３］ ２−（Ｎ−ベンジル-N-ベ
ンジルオキシカルボニル)アミノ-7-ベンジルオキシカル
ボニル-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン 氷冷下、7-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-7-アザ
ビシクロ[3.3.0]オクタン（4.51g，17.4mmol）と無水硫
酸マグネシウム（3.5g）のテトラヒドロフラン（50ml）
混合物にベンジルアミン（2.08ml，19.0mmol）を滴下し
た。1時間攪拌後、不溶物を濾過で除去し、濾液を濃縮
した。得られた残留物をベンゼン（60ml）に溶解した
後、トリエチルアミン（4.88ml，35.0mmol）を加えた。
さらに、氷冷下にトリホスゲン（2.67g，9.0mmol）を加
えた。室温にて1時間攪拌後、不溶物をセライト濾過で
除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をテトラヒド
ロフラン（30ml）に溶解し、氷冷下に、ベンジルオキシ
ナトリウム（25.0mmol）のテトラヒドロフラン（50ml）
溶液に滴下した。室温にて30分間攪拌した。氷冷下に飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）
で精製し、標記の化合物2.22g（10.3mmol，59%）を無色
油状物として得た。

【０１１０】［参考例４］ 1-(N-ベンジル-N-ベンジル
オキシカルボニル)アミノ-4-ベンジルオキシカルボニル
-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン 2-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-
ベンジルオキシカルボニル-7-アザビシクロ[3.3.0]オク
タ-2-エン（920mg，1.91mmol）のジクロロメタン（50m
l）溶液に、室温にてジエチル亜鉛（1モルn-ヘキサン溶
液；20ml，20.0mmol）を加えた後、ジヨードメタン（3.
06ml，38.0mmol）を滴下した。16時間攪拌した後、飽和
塩化アンモニウム水溶液を加えて酢酸エチルで抽出し
た。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、
残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：
酢酸エチル＝3：1）で精製し、標記の化合物678mg（1.3
6mmol，71%）を無色油状物として得た。

【０１１１】［参考例５］ 1-アミノ-4-アザトリシク
ロ[6.1.0.0^2,6]ノナン 1-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4-
ベンジルオキシカルボニル-4-アザトリシクロ[6.1.0.0
^2,6]ノナン（675mg，1.36mmol）のメタノール（50ml）
溶液に20%水酸化パラジウム炭素（500mg）を加え、水素
雰囲気下120時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾
過で除去後、濾液を濃縮し標記の化合物の粗生成物を無
色油状物として得た。

【０１１２】［実施例１］ 5-アミノ-7-(1-アミノ-4-
アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン-4-イル)-1-シクロ
プロピル-6,8-ジフルオロ-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノ
リン-3-カルボン酸 室温にて、1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノ
ナン（206mg，1.36mmol）とトリエチルアミン（418μ
l，3.0mmol）のアセトニトリル（10ml）溶液に、5-アミ
ノ-1-シクロプロピル-6,7,8-トリフルオロ-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（298mg，1.0mmol）
を加えた後、16時間加熱還流した。室温まで冷却後アセ
トニトリルを留去した。残留物に塩酸水溶液を加えた
後、クロロホルムで洗浄した。水層を水酸化ナトリウム
水溶液でアルカリ性とした後、クロロホルムで洗浄し
た。さらにこの水層を塩酸水溶液でpH 7.5とした後クロ
ロホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールより再結晶
した。得られた結晶を2-プロパノールより再結晶し、標
記の化合物21mgを黄色結晶として得た。¹ H-NMR(400MHz,0.1N-NaOD)δ:0.06-0.08(2H,m),0.30-0.
62(4H,m),0.73-0.75(1H,m),1.17-1.21(1H,m),1.27-1.36
(1H,m),1.72-1.77(1H,m),2.10-2.17(1H,m),2.73-2.77(1
H,m),3.00-3.08(1H,m),3.23-3.31(3H,m),7.68(1H,s) 融点：197-202℃（分解） 元素分析：C₂₁H₂₂F₂N₄O₃・0.5H₂Oとして 理論値：C,59.28;H,5.44;N,13.17 測定値：Ｃ，５９．４８；Ｈ，５．４０；Ｎ，１２．９
０

【０１１３】［参考例６］ （１Ｒ，５Ｓ）−７−ベン
ジル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-3-エン 室温にて、(4R)-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2
-シクロペンテン-1-オン（5.79g，27.3mmol）とベンジ
ルブトキシメチルトリメチルシリルメチルアミン（15.4
g，55.0mmol）のジクロロメタン（100ml）溶液にトリフ
ルオロ酢酸（154μl）を加え、20分間攪拌した。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチ
ル＝1：1）で精製し、標記の化合物4.21g（19.7mmol，7
2%）を無色油状物として得た。また、(1R,4R,5S)-7-ベ
ンジル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-2-オキソ-
7-アザビシクロ[3.3.0]オクタンをtert-ブチルジメチル
シラノールとの混合物として3.10g得た。得られた(1R,4
R,5S)-7ーベンジル-4-tert-ブチルジメチルシリルオキシ
-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタンとtert-ブチ
ルジメチルシラノールとの混合物3.10gをテトラヒドロ
フラン（30ml）に溶解した後、氷冷下にテトラブチルア
ンモニウムフルオリドの1Ｍ−テトラヒドロフラン溶液
（15ml）を加え、室温にて20分間攪拌した。反応液を水
に注いだ後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去
後、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製し、標記の化
合物1.57g（7.34mmol）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:2.32(1H,t,J=9.0Hz),2.37(1H,
t,J=9.0Hz),2.72-2.76(1H,m),2.78(1H,d,J=9.5Hz),3.10
(1H,d,J=9.5Hz),3.36-3.41(1H,m),3.51(1H,d,J=13.0H
z),3.60(1H,d,J=13.0Hz),6.24(1H,dd,J=1.0,5.5Hz),7.2
0-7.30(5H,m),7.56(1H,dd,J=2.5,5.5Hz)(1R,4R,5S)-7-ベンジル-4-tert-ブチルジメチルシリル
オキシ-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン ¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:-0.01(3H,s),0.00(3H,s),0.81
(9H,s)2.23(1H,ddt,J=1.5,3.0,17.0Hz),2.33-2.38(2H,
m),2.57(1H,dd,J=5.5,17.0Hz),2.71-2.75(3H,m),3.04(1
H,d,J=9.0Hz),3.39(1H,d,J=13.0Hz),3.60(1H,d,J=13.0H
z),4.18-4.20(1H,m),7.18-7.27(5H,m)

【０１１４】［参考例７］ (1R,5S)-7-ベンジル-2-オ
キソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン (1R,5S)-7-ベンジル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]
オクタ-3-エン（1.57g，7.34mmol）の酢酸エチル（50m
l）溶液に5%ロジウムアルミナ（700mg）を加え、水素雰
囲気下3.5時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過
で除去後、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製
し、標記の化合物1.31g（6.10mmol，83%）を無色油状物
として得た。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.75-1.83(1H,m),2.08-2.18(1
H,m),2.24-2.32(1H,m),2.37-2.49(2H,m),2.59-2.64(1H,
m),2.67(1H,dd,J=2.5,9.5Hz),2.85-2.93(1H,m),3.04(1
H,dd,J=1.5,9.5Hz),3.48(1H,d,J=13.0Hz),3.61(1H,d,J=
13.0Hz),7.21-7.31(5H,m)

【０１１５】［参考例８］ (1R,5S)-7-ベンジルオキシ
カルボニル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン 氷冷下、(1R,5S)-7ーベンジル-2-オキソ-7ーアザビシクロ
[3.3.0]オクタン（1.31g，6.10mmol）のジクロロメタン
（20ml）溶液にベンジルオキシカルボニルクロリド（4.
28ml，30.0mmol）のジクロロメタン（15ml）溶液を滴下
した後、室温にて16時間攪拌した。溶媒留去後、残留物
をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エ
チル＝1：1）で精製し、標記の化合物1.36g（5.24mmo
l，86%）を無色油状物として得た。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.80-1.90(1H,m),2.12-2.22(1
H,m),2.35-2.39(2H,m),2.76(1H,dt,J=3.5,8.5Hz),3.01-
3.11(1H,m),3.16-3.26(1H,m),3.61-3.66(1H,m),3.69-3.
78(1H,m),5.11-5.12(2H,m),7.29-7.38(5H,m)

【０１１６】［参考例９］ (1'R,5'S)-スピロ[7'-ベン
ジルオキシカルボニル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン-1,2'-2,5-ジオキソラン] (1R,5S)-7-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-7-アザ
ビシクロ[3.3.0]オクタン（8.27g，31.9mmol）のベンゼ
ン（100ml）溶液にエチレングリコール（4.46ml，80.0m
mol）とp-トルエンスルホン酸・一水和物（190.2mg，1.
0mmol）を加えた。ディーンスターク装置を用いて生成
する水を除去しながら3時間還流した。室温まで冷却
後、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注いだ。
これを酢酸エチルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
し、標記の化合物9.71g（定量的）の粗生成物を無色油
状物として得た。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.45-1.53(1H,m),1.75-1.83(1
H,m),1.89-2.01(2H,m),2.61(1H,dt,J=5.5,9.0Hz),2.74-
2.84(1H,m),3.23-3.33(1H,m),3.44-3.62(3H,m),3.90-3.
92(4H,m),5.11-5.14(2H,m),7.28-7.37(5H,m)

【０１１７】［参考例１０］ (1'R,5'S)-スピロ[7'-ア
ザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン] 粗生成物である(1'R,5'S)-スピロ[7'-ベンジルオキシカ
ルボニル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-
ジオキソラン]（9.71g，31.9mmol）のメタノール（200m
l）溶液に10%パラジウム炭素（2.0g）を加え、水素雰囲
気下2時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除
去後、濾液を濃縮し、標記の化合物（5.17g，30.6mmo
l，95%）の粗生成物を無色油状物として得た。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.26-1.34(1H,m),1.63-1.69(1
H,m),1.73-1.80(1H,m),1.93(1H,dq,J=7.5,12.5Hz),2.48
-2.53(1H,m),2.62-2.71(2H,m),2.76(1H,dd,J=8.0,12.0H
z),2.92(1H,dd,J=7.0,11.0Hz),3.00(1H,dd,J=4.0,12.0H
z),3.88-3.95(4H,m)

【０１１８】［参考例１１］ (1'R,5'S)-スピロ[7'-p-
アニソイル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5
-ジオキソラン] 氷冷下、(1'R,5'S)-スピロ[7'-アザビシクロ[3.3.0]オ
クタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]（5.17g，30.6mmol）と
トリエチルアミン（6.97ml，50.0mmol）のジクロロメタ
ン（100ml）溶液にp-アニソイルクロリド（6.82g，40.0
mmol）を加えた。室温にて１時間攪拌した後、反応液を
10%クエン酸水溶液に注いだ後、酢酸エチルで抽出し
た。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去
後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝50：1）で精製し、標記の化合物9.0
2g（29.7mmol，93%）を無色油状物として得た。

【０１１９】［参考例１２］ (1R,5S)-7-p-アニソイル
-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン (1'R,5'S)-スピロ[7'-アニソイル-7'-アザビシクロ[3.
3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]（9.02g，29.7mm
ol）を80%酢酸（150ml）に溶解した後、2.5時間還流し
た。室温まで冷却後、酢酸を留去した。残留物に飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、標記の化合物の粗生成物
7.91g（定量的）を無色油状物として得た。

【０１２０】［参考例１３］ (1R,5S)-2-(N-ベンジル-
N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-p-アニソイル-7
-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン 氷冷下、(1R,5S)-7-p-アニソイル-2-オキソ-7-アザビシ
クロ[3.3.0]オクタンの粗生成物（7.91g，29.7mmol）と
無水硫酸マグネシウム（10g）のテトラヒドロフラン（1
00ml）混合物にベンジルアミン（3.82ml，35.0mmol）を
滴下した。1時間攪拌後、不溶物を濾過で除去し、濾液
を濃縮した。得られた残留物をベンゼン（100ml）に溶
解した後、トリエチルアミン（6.27ml，45.0mmol）を加
え、さらに、氷冷下にトリホスゲン（4.45g，15.0mmo
l）を加えた。室温にて1時間攪拌後、不溶物をセライト
濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をテト
ラヒドロフラン（30ml）に溶解し、氷冷下に、ベンジル
オキシナトリウム（36.0mmol）のテトラヒドロフラン
（50ml）溶液に滴下した。室温にて30分間攪拌した。氷
冷下に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エ
チルで抽出した。水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲル
クロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）
で精製し、標記の化合物（3.39g，7.02mmol，24%）を無
色油状物として得た。

【０１２１】［参考例１４］ (1R,2R,6S)-1-(N-ベンジ
ル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4-p-アニソイ
ル-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン (1R,5S)-2-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)
アミノ-7-アニソイル-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-
エン（3.39g，7.02mmol）とジヨ−ドメタン（3.06ml，3
8.0mmol）のジクロロメタン（50ml）溶液に、室温にて
ジエチル亜鉛（1モルnーヘキサン溶液；20.0ml，20.0mmo
l）を滴下し、16時間攪拌した。反応液に飽和塩化アン
モニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有
機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸
エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物2.64g（5.32mmo
l，76%）を無色油状物として得た。

【０１２２】［参考例１５］ (1R,2R,6S)-1-tert-ブト
キシカルボニルアミノー4-p-アニソイル-4-アザトリシク
ロ[6.1.0.0^2,6]ノナン (1R,2R,6S)-1-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ-4-p-アニソイル-4-アザトリシクロ[6.1.0.0
^2,6]ノナン（2.64g，5.32mmol）のメタノール（100ml）
溶液に10%パラジウム炭素（2.0g）を加え、水素雰囲気
下15時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去
後、濾液を濃縮した。得られた残留物とトリエチルアミ
ン（1.39ml，10.0mmol）をジクロロメタン（50ml）に溶
解した後、室温にて、ジ-tert-ブチルジカーボネート
（2.18g，10mmol）を加え、2時間攪拌した。濃縮後、残
留物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢
酸エチル＝1：2）で精製し、標記の化合物970mg（2.60m
mol，49%）を無色油状物として得た。

【０１２３】［参考例１６］ (1R,2R,6S)-1-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-4-p-メトキシベンジル-4-アザト
リシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン 氷冷下、(1R,2R,6S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-4-p-アニソイル-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン
（970mg，2.60mmol）のテトラヒドロフラン（20ml）溶
液に、ボランーテトラヒドロフラン錯体の1モル−テト
ラヒドロフラン溶液（7.0ml，7.0mmol）を滴下し、室温
にて1時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加えて過剰
のボラン−テトラヒドロフラン錯体を分解した。さらに
1N水酸化ナトリウム水溶液（10ml）を加えた後、6時間
還流した。室温まで冷却後、ジエチルエーテルで抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ
ルム：メタノール＝20：1）で精製し、標記の化合物453
mg（1.26mmol，48%）を無色油状物として得た。

【０１２４】［参考例１７］ (1R,2R,6S)-1-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]
ノナン (1R,2R,6S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-p-メ
トキシベンジル-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン
（453mg，1.26mmol）のメタノール（20ml）溶液に10%パ
ラジウム炭素（400mg）を加え、加圧（5kg/cm²）水素雰
囲気下に30時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過
で除去後、濾液を濃縮し、標記の化合物286mg（1.20mmo
l，95%）を無色油状物として得た。

【０１２５】［参考例１８］ (1R,5S)-2-(N-ベンジル-
N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-ベンジルオキシ
カルボニル-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン 氷冷下、(1R,5S)-7-ベンジルオキシカルボニル-2-オキ
ソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン（1.0g，3.86mmol）
と無水硫酸マグネシウム（1.5g）のテトラヒドロフラン
（15ml）混合物にベンジルアミン（546μl，5.0mmol）
を滴下した。１時間攪拌後、不溶物を濾過で除去し、濾
液を濃縮した。得られた残留物をベンゼン（15ml）に溶
解した後、トリエチルアミン（753μl，35.0mmol）を加
えた。さらに、氷冷下にトリホスゲン（534mg，1.8mmo
l）を加えた。室温にて1時間攪拌後、不溶物をセライト
濾過で除去し、濾液を濃縮した。得られた残留物をテト
ラヒドロフラン（10ml）に溶解し、氷冷下に、ベンジル
オキシナトリウム（6.0mmol）のテトラヒドロフラン（5
ml）溶液に滴下した。室温にて30分間攪拌した。氷冷下
に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチル
で抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、得られた残留物
をジクロロメタン（15ml）に溶解し、トリエチルアミン
（1.25ml，9.0mmol）と4-ジメチルアミノピリジン（50m
g）を加えた後、室温にて、無水酢酸（660μl，7.0mmo
l）を滴下した。室温にて30分間攪拌した後、反応液を1
0%クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸
エチル＝1：1）で精製し、標記の化合物1.07g（2.22mmo
l，58%）を無色油状物として得た。

【０１２６】［参考例１９］ (1R,2R,6S)-1-(N−ベン
ジル-N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-4-ベンジル
オキシカルボニル-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナ
ン (1R,5S)-2-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニル)
アミノ-7-ベンジルオキシカルボニル-7-アザビシクロ
[3.3.0]オクタ-2-エン（1.07g，2.22mmol）とジヨード
メタン（1.57ml，19.5mmol）のジクロロメタン（15ml）
溶液に、室温にてジエチル亜鉛（1モル−n-ヘキサン溶
液；10.0ml，10.0mmol）を滴下し、16時間攪拌した。反
応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エ
チルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
溶媒留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー
（n-ヘキサン：酢酸エチル＝3：1）で精製し、標記の化
合物785mg（1.58mmol，71%）を無色油状物として得た。

【０１２７】［参考例２０］ (1R,2R,6S)-1-アミノ-4-
アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン (1R,2R,6S)-1-(N-ベンジル-N-ベンジルオキシカルボニ
ル)アミノ-4-ベンジルオキシカルボニル-4-アザトリシ
クロ[6.1.0.0^2,6]ノナン（785mg，1.58mmol）のメタノ
ール（30ml）溶液に10%パラジウム炭素（800mg）を加
え、水素雰囲気下9時間激しく攪拌した。不溶物をセラ
イト濾過で除去後、濾液を濃縮し、標記の化合物283mg
を無色油状物として得た。 [α]_D=-21.15（c=0.26，メタノール，T=24.5℃）

【０１２８】［参考例２１］ スピロ[7'-ベンジルオキ
シカルボニル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-
2,5-ジオキソラン] 7-ベンジルオキシカルボニル-2-オキソ-7-アザビシクロ
[3.3.0]オクタン（90.69g，350mmol）のベンゼン（800m
l）溶液にエチレングリコール（44.6ml，800mmol）とp-
トルエンスルホン酸一水和物（951mg，5mmol）を加え
た。この混合物を、をディーンスターク装置を用いて生
成する水を除去しながら3時間加熱還流した。反応液を
室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注い
だ。酢酸エチルで抽出して有機層を水、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、
標記の化合物104.15g（343mmol，98%）の粗生成物を無
色油状物として得た。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.45-1.53(1H,m),1.75-1.83(1
H,m),1.89-2.01(2H,m),2.61(1H,dt,J=5.5,9.0Hz),2.74-
2.84(1H,m),3.23-3.33(1H,m),3.44-3.62(3H,m),3.90-3.
92(4H,m),5.11-5.14(2H,m),7.28-7.37(5H,m)

【０１２９】［参考例２２］ スピロ[7'-アザビシクロ
[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン] 粗生成物であるスピロ[7'-ベンジルオキシカルボニル-
7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラ
ン]（104.15g，343mmol）のメタノール（1000ml）溶液
に10%パラジウム炭素（15g）を加え、水素雰囲気下2時
間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去後、濾
液を濃縮して定量的に標記の化合物の粗生成物を無色油
状物として得た。¹ H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ:1.26-1.34(1H,m),1.63-1.69(1
H,m),1.73-1.80(1H,m),1.93(1H,dq,J=7.5,12.5Hz),2.48
-2.53(1H,m),2.62-2.71(2H,m),2.76(1H,dd,J=8.0,12.0H
z),2.92(1H,dd,J=7.0,11.0Hz),3.00(1H,dd,J=4.0,12.0H
z),3.88-3.95(4H,m)

【０１３０】［参考例２３］ スピロ[7'-アザビシクロ
[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラン]L(+)-酒石酸
塩（F1） スピロ[7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジ
オキソラン]（39.46g，233mmol）のメタノール（200m
l）溶液を、L(+)-酒石酸（34.97g，233mmol）のメタノ
ール（550ml）溶液に加えて2時間加熱還流した後に、析
出した結晶（37.70g）を濾取した。この結晶をメタノー
ル（380ml）に懸濁させ2時間加熱還流した後に、析出し
た結晶（29.73g）を濾取した。この結晶をメタノール
（300ml）に懸濁させ6時間加熱還流した後に、析出した
結晶（26.49g）を濾取した。¹ H-NMR(400MHz,D₂O)δ:1.43-1.51(1H,m),1.73-1.81(1H,
m),1.89-2.05(2H,m),2.84-2.91(1H,m),2.95-3.07(2H,
m),3.26-3.35(2H,m),3.42(1H,dd,J=8.0,11.5Hz),3.97(4
H,s),4.47(2H,s)

【０１３１】［参考例２４］ スピロ[7'-p-アニソイル
-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソ
ラン］（F1） 氷冷下、スピロ[7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'
-2,5-ジオキソラン］L(+)-酒石酸塩（48.7g，153mmol）
を2規定水酸化ナトリウム水溶液（300ml）とテトラヒド
ロフラン（400ml）に加えた。さらにp-アニソイルクロ
リド（34.12g，200mmol）のテトラヒドロフラン（100m
l）溶液を滴下した後に、室温にて1時間攪拌した。有機
層を分離後、10%クエン酸水溶液、飽和食塩水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸
エチル＝1：1）で精製して標記の化合物45.23g（149mmo
l，97%）を無色油状物として得た。本成績体のTLCおよ
び¹H-NMRデータは、先に示した参考例１１の成績体のも
のと一致した。また、下記条件下のHPLC分析により、本
成績体の光学純度は98.4%eeであることが判明した。 ・HPLC条件 カラム；DAICEL CHIRALCEL AD；0.46×25cm 移動層；ヘキサン：エタノール＝1：2 流量：0.5ml/min 検出：UV（254nm）

【０１３２】［参考例２５］スピロ[7'-p-アニソイル-
7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'-2,5-ジオキソラ
ン] 氷冷下、スピロ[7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-1,2'
-2,5-ジオキソラン]（15.5g，91.8mmol）とトリエチル
アミン（20.9ml，150mmol）のジクロロメタン（300ml）
溶液にp-アニソイルクロリド（17.1g，100mmol）を加え
た。室温にて30分間攪拌した後、10%クエン酸水溶液に
注いだ。酢酸エチルで抽出して、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝50：
1）で精製して標記の化合物27.6g（90.9mmol，99%）を
無色油状物として得た。

【０１３３】［参考例２６］ (+)-7-p-アニソイル-2-
オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン（F1） スピロ[7'-アニソイル-7'-アザビシクロ[3.3.0]オクタ
ン-1,2'-2,5-ジオキソラン］（27.6g，90.9mmol）を80%
酢酸（450ml）に溶解した後、2.5時間加熱還流した。反
応液を室温まで冷却後、酢酸を留去した。残留物に飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後、残留物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で
精製してラセミ体の標記の化合物24.1g（定量的）を無
色油状物として得た。本成績体のTLCおよび¹H-NMRデー
タは、先に示した参考例12の成績体（光学活性体）のも
のと一致した。さらに、本成績体の下記条件下のHPLCに
よる光学活性体の分離精製を行い、高極性の光学活性体
（F1）を10.1g（42%）および低極性の光学活性体（F2）
を9.69g（40%）得た。 ・HPLC条件 カラム；DAICEL CHIRALCEL AD；2×25cm 移動層；ヘキサン：エタノール：メタノール＝1：1：1 流量：5ml/min 検出：UV（254nm） F1； [α]_D=77.1（c=0.18，メタノール，T=23.7℃） F2； [α]_D=-69.2（c=0.29，メタノール，T=23.7℃） 上記の光学活性体（F1およびF2）は、先に示した参考例
１３、１４、１５、１６、１７に従い、1-tert-ブトキ
シカルボニルアミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノ
ナン（F1およびF2）へと導いた。

【０１３４】［実施例２］ 10-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-
4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6 ]ノナン-4-イル}-9-フル
オロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド
[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸 室温にて、(1R,2R,6S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミ
ノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン（F1；286mg，
1.20mmol）とトリエチルアミン（348μl，2.5mmol）の
ジメチルスルホキシド（3ml）溶液に9,10-ジフルオロ-
2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3
-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸・BF₂キレー
ト（329mg，1.0mmol）を加え、15時間室温にて攪拌し
た。トリエチルアミンを留去後、水を加えて析出した結
晶を濾取した。得られた結晶に90%メタノール（30ml）
とトリエチルアミン（5ml）を加えた後、混合物を5時間
加熱還流した。メタノールを留去後、残留物に10%クエ
ン酸水溶液を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を
飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン（5m
l）に溶解した後、氷冷下、トリフルオロ酢酸（10ml）
を加えた。室温にて1時間攪拌した後、濃縮した。得ら
れた残留物に塩酸水溶液を加えた。クロロホルムで洗浄
後、水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.8とした後、クロロ
ホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を留去した。得られた残留物を2-プロパノールより再結
晶し、標記の化合物124mg（0.31mmol，31%）を黄色結晶
として得た。¹ H-NMR(400MHz,0.1N-NaOD)δ:0.46-0.54(1H,m),0.55(1
H,dd,J=5.0,8.5Hz),1.23(1H,dt,J=4.0,8.5Hz)),1.41(3
H,d,J=7.0Hz),1.71-1.83(2H,m),2.22-2.32(1H,m),2.66
(1H,q,J=8.5Hz),3.13-3.17(1H,m),3.46(1H,t,J=9.0Hz),
3.70-3.81(2H,m),4.19-4.25(1H,m),4.38-4.41(1H,m),4.
47-4.54(1H,m),7.43(1H,d,J=13.5Hz),8.22(1H,s) [α]_D=-93.00（c=0.30，1規定水酸化ナトリウム水溶
液，T=24.0℃） 融点：216-221℃（分解） 元素分析値：C₂₁H₂₂FN₃O₄として 理論値：C,63.15;H,5.55;N,10.52 測定値：C,62.90;H,5.63;N,10.22

【０１３５】［実施例３］ 10-{(1R,2R,6S)-1-アミノ-
4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6 ]ノナン-4-イル}-9-フル
オロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド
[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸 室温にて、(1R,2R,6S)-1-アミノ-4-アザトリシクロ[6.
1.0.0^2,6]ノナン（73.6mg，0.533mmol）とトリエチルア
ミン（74.3μl，0.533mmol）のジメチルスルホキシド
（3ml）溶液に9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メ
チル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキサ
ジン-6-カルボン酸・BF₂キレート（74mg，0.225mmol）
を加え、室温にて5時間攪拌した。溶媒を留去後、残留
物に90%エタノール（40ml）とトリエチルアミン（1ml）
を加えた後、混合物を3時間加熱還流した。エタノール
を留去後、得られた残留物に塩酸水溶液を加えた。クロ
ロホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.4と
した後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をエタノー
ルより再結晶し、標記の化合物69mg（0.173mmol，77%）
を黄色結晶として得た。本成績体の¹H-NMR、比旋光度デ
ータは、先に示した実施例1のデータと一致した。 元素分析値：C₂₁H₂₂FN₃O₄として 理論値：C,63.15;H,5.55;N,10.52 測定値：C,62.98;H,5.77;N,10.43

【０１３６】［実施例４］ 10-{1-アミノ-4-アザトリ
シクロ[6.1.0.0^2,6 ]ノナン-4-イル}-9-フルオロ-2,3-ジ
ヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-de]
[1,4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸（Ｆ２） 室温にて、（１Ｓ，２Ｓ，６Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルアミノ-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]
ノナン（F2；395mg，1.66mmol）とトリエチルアミン（5
57μl，4.0mmol）のジメチルスルホキシド（3ml）溶液
に9,10-ジフルオロ-2,3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキ
ソ-7H-ピリド[1.2.3-de][1,4]ベンゾオキサジン-6-カル
ボン酸・BF₂キレート（526mg，1.6mmol）を加え、15時
間室温にて攪拌した。トリエチルアミンを留去後、水を
加えて析出した結晶を濾取した。得られた結晶に90%メ
タノール（30ml）とトリエチルアミン（5ml）を加えた
後、混合物を5時間加熱還流した。メタノールを留去
後、残留物に10%クエン酸水溶液を加えた後、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄して、無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残
留物をジクロロメタン（5ml）に溶解した後、氷冷下、
トリフルオロ酢酸（10ml）を加えた。室温にて1時間攪
拌した後、濃縮した。得られた残留物に塩酸水溶液を加
えた。クロロホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液
でpH 7.8とした後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物
を2-プロパノールより再結晶し、標記の化合物180mg
（0.45mmol，28%）を黄色結晶として得た。¹ H-NMR(400MHz,0.1N-NaOD)δ:0.46-0.54(1H,m),0.55(1
H,dd,J=5.0,8.5Hz),1.23(1H,dt,J=4.0,8.5Hz)),1.39(3
H,d,J=7.0Hz),1.71-1.83(2H,m),2.22-2.32(1H,m),2.66
(1H,q,J=8.5Hz),3.13-3.17(1H,m),3.46(1H,t,J=9.0Hz),
3.70-3.81(2H,m),4.19-4.25(1H,m),4.38-4.41(1H,m),4.
47-4.54(1H,m),7.41(1H,d,J=14.0Hz),8.20(1H,s) [α]_D=-6.41（c=0.39，1規定水酸化ナトリウム水溶液，
T=24.2℃） 融点：176-180℃（分解） 元素分析値：C₂₁H₂₂FN₃O₄ 理論値：C,63.15;H,5.55;N,10.52 測定値：C,63.01;H,5.65;N,10.29

【０１３７】［実施例５］ 7-{1-アミノ-4-アザトリシ
クロ[6.1.0.0^2,6 ]ノナン-4-イル}-6-フルオロ-1-[2-(S)
-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-8-メ
トキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（Ｆ１） 室温にて、１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ-4
-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン（F1；300mg，1.26
mmol）とトリエチルアミン（697μl，5.0mmol）のジメ
チルスルホキシド（3ml）溶液に6,7-ジフルオロ-1-[2-
(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-8-
メトキシ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・BF₂キレー
ト（433mg，1.2mmol）を加え、15時間室温にて攪拌し
た。トリエチルアミンを留去後、水を加えて析出した結
晶を濾取した。得られた結晶に90%メタノール（30ml）
とトリエチルアミン（5ml）を加えた後、混合物を5時間
加熱還流した。メタノールを留去後、残留物に10%クエ
ン酸水溶液を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機
層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を留去した。得られた残留物をジクロロメタン
（5ml）に溶解して、氷冷下、トリフルオロ酢酸（10m
l）を加えた。室温にて1時間攪拌した後、濃縮した。得
られた残留物に塩酸水溶液を加えた。クロロホルムで洗
浄後、水酸化ナトリウム水溶液でpH 7.8とした後、クロ
ロホルムで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去した。得られた残留物を2-プロパノールより再
結晶し、標記の化合物180mg（0.41mmol，34%）を黄色結
晶として得た。¹ H-NMR(400MHz,0.1N-NaOD)δ:0.56-0.60(2H,m),1.25-1.
35(3H,m),1.41-1.52(1H,m),1.72(1H,ddd,J=4.0,9.0,13.
0Hz),1.81(1H,dd,J=8.5,12.5Hz),2.26-2.34(1H,m),2.70
(1H,q,J=8.0Hz),3.23(1H,d,J=10.5Hz),3.45(1H,t,J=9.5
Hz),3.53(3H,s),3.79-3.84(2H,m),3.95(1H,dt,J=5.5,9.
0Hz),4.96(1H,ddd,J=5.5,8.5,63.5Hz),7.59(1H,d,J=14.
5Hz),8.32(1H,d,J=3.5Hz) [α]_D=-69.39（c=0.49，水酸化ナトリウム水溶液，T=2
4.4℃） 融点；146-159℃（分解） 元素分析値：C₂₂H₂₃F₂N₃O₄・0.5H₂0 理論値：C,59.99;H,5.49;N,9.54 測定値：C,59.79;H,5.27;N,9.49

【０１３８】［実施例６］ 5-アミノ-7-{1-アミノ-4-
アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6 ]ノナン-4-イル}-6-フルオ
ロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジ
ヒドロ-8-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（F
1） 室温にて、1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-アザト
リシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン（F1;498mg，2.09mmol）と
トリエチルアミン（5ml）をジメチルスルホキシド（10m
l）に加えた後、5-アミノ-6,7-ジフルオロ-1-[2-(S)-フ
ルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-8-メチル
-4-オキソキノリン-3-カルボン酸（625mg，2.0mmol）を
加え、外温120℃にて15時間攪拌した。トリエチルアミ
ンとジメチルスルホキシドを留去後、10%クエン酸水溶
液を加えた後、クロロホルムで抽出した。無水硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物に濃
塩酸を加え、クロロホルムで洗浄後、水酸化ナトリウム
水溶液でpH 7.8とし、クロロホルムで抽出した。無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留
物を2-プロパノールより再結晶し、標記の化合物74mg
（0.17mmol，9%）を黄色結晶として得た。¹ H-NMR(400MHz,0.1N-NaOD)δ:0.47(1H,d,J=4.5Hz),0.56
(1H,dd,J=4.5,8.0Hz),0.92-1.03(1H,m),1.24-1.26(1H,
m),1.36-1.46(1H,m),1.62-1.1.67(1H,m),1.74(1H,dd,J=
8.0,12.0Hz),2.17-2.26(1H,m),2.61(1H,q,J=7.5Hz),2.8
7(1H,d,J=9.5Hz),3.11(1H,t,J=9.0Hz),3.69-4.03(3H,
m),4.60-4.99(1H,m),8.20(1H,d,J=3.5Hz) 元素分析値：C₂₂H₂₄F₂N₄O₃ 理論値：C,61.39;H,5.62;N,13.02 測定値：C,61.59;H,5.64;N,12.77

【０１３９】［参考例２７］ (1R,5S)-2-(N-ベンジル-
N-ベンジルオキシカルボニル)アミノ-7-p-アニソイル-7
-アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン；参考例１３に示
した方法の別途合成法 氷冷下、(1R,5S)-7-p-アニソイル-2-オキソ-7-アザビシ
クロ[3.3.0]オクタン（20.72g，79.9mmol）と無水硫酸
マグネシウム（20g）のテトラヒドロフラン（200ml）混
合物にベンジルアミン（10.9ml，100mmol）のテトラヒ
ドロフラン（50ml）溶液を滴下した。1時間攪拌後、不
溶物を濾過して除去し、濾液を濃縮した。得られた残留
物をジクロロメタン（100ml）に溶解した後、N,N-ジメ
チルアニリン（15.2ml，120mmol）を加えた。さらに、
氷冷下にベンジルクロロホルメート（17.13ml，120mmo
l）を滴下した。室温にて2時間攪拌後、反応液を1規定
塩酸水溶液に加えた後、酢酸エチルで抽出した。飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥した。溶媒留去後、残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝
1：1）で精製して標記の化合物31.64g（65.5mmol，82
%）を無色油状物として得た。

【０１４０】［参考例２８］ (1R,2R,6S)-1-tert-ブト
キシカルボニルアミノ-4-p-メトキシベンジル-4-アザト
リシクロ[6.1.0.0^2,6 ]ノナン；参考例１６に示した方法
の別途合成法 氷冷下、(1R,2R,6S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ
-4-p-アニソイル-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン
（13.40g，35.98mmol）のテトラヒドロフラン（200ml）
溶液に、水素化リチウムアルミニウム（1.37g，36mmo
l）を加えた。室温にて1時間攪拌した。氷冷下、水（1.
37ml）、15%水酸化ナトリウム水溶液（1.37ml）、水
（4.11ml）を順次滴下した。室温にて18時間攪拌した後
不溶物をセライトろ過で除去した。濾液を濃縮後、残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メ
タノール＝20：1）で精製して標記の化合物8.24g（23.0
0mmol，64%）を無色油状物として得た。 ［参考例２９］ (1R,5S)-2-(N-ベンジル-N-ベンジルオ
キシカルボニル)アミノ-7-ベンジルオキシカルボニル−
７−アザビシクロ[3.3.0]オクタ-2-エン 氷冷下、(1R,5S)-1-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-
p-アニソイル-4-アザトリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン（1
3.40g,35.98mmol）のテトラヒドロフラン（200ml）溶液
に、水素化リチウムアルミニウム（1.37g，36mmol）を
加えた後、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、水（1.37m
l）、15%水酸化ナトリウム水溶液（1.37ml）、水（4.11
ml）を順次滴下した。室温にて18時間攪拌した後、不溶
物をセライトろ過で除去した。濾液を濃縮後、残留物を
シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノ
ール＝20：1）で精製して標記の化合物8.24g（23.00mmo
l，64%）を無色油状物として得た。

【０１４１】［参考例３０］ 11-アザ-11-ベンジル−
テトラシクロ[7.3.1^4,70 ^3,80]トリデカ-5-エン-2-オン トリシクロ[5.2.1.0^2,6]デカ-4,8-ジエン-3-オン（Synt
hesis，1994，687）（2.00g，13.7mmol）のジクロロエ
タン（15ml）溶液をベンジルブトキシメチルトリメチル
シリルアミン（4.59g，16.4mmol）を加え、室温でトリ
フルオロ酢酸（15μl）を加え、同温で2時間、50℃で16
時間攪拌した。10%クエン酸水溶液を加え、有機層を分
離し、水層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。
ジクロロメタンで抽出して有機層を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒留去後、粗製の標記の化合物3.40g（89
%）を得た。生成物は特に精製せず次の反応で用いた。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:1.38(1H,d,J=8.3Hz),2.18-2.22(1H,
m),2.32-2.37(3H,m),2.44-2.48(1H,m),2.63-2.68(2H,
m),2.88(1H,d,J=7.8Hz),3.00-3.06(2H,m),3.20-3.22(1
H,m),3.47(2H,AB-q,J=13.2Hz),6.06-6.08(1H,m),6.15-
6.17(1H,m),7.22-7.31(5H,m).

【０１４２】［参考例３１］ 7-ベンジル-2-オキソ-7-
アザビシクロ[3.3.0]-オクタ-3-エン 11-アザ-11-ベンジル-テトラシクロ[7.3.1^4,70^3,80]ト
リデカ-5-エン-2-オン（3.40g，12.17mmol）のジフェニ
ルエーテル（70ml）溶液を220℃で20分間攪拌した。そ
の後ジフェニルエーテル（130ml）を加え、220℃でさら
に20分間攪拌した。室温に冷却後、エーテルを加え、10
%クエン酸水溶液で抽出した。水層を合わせ、ジクロロ
メタンで洗浄後、炭酸水素ナトリウムを加え、さらに飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、アルカリ性とした
後、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒留去後、得られた残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝
1：1）で精製して標記の化合物1.45g（56%）を得た。¹ H-NMR(CDCl₃)δ:2.31(1H,t,J=8.8Hz),2.36(1H,t,J=8.8
Hz),2.71-2.75(1H,m),2.79(1H,d,J=9.3Hz),3.10(1H,d,J
=9.3Hz),3.36-3.41(1H,m),3.55(2H,AB-q,J=13.2Hz),6.2
4(1H,d,J=5.4Hz),7.20-7.35(5H,m),7.55(1H,dd,J=3.0,
5.8Hz) ［参考例３２］ 7-ベンジル-2-オキソ-7-アザビシクロ
[3.3.0]オクタン 7-ベンジル-2-オキソ-7-アザビシクロ[3.3.0]オクタン-
3-エン（1.45g，6.78mmol）の酢酸エチル（50ml）溶液
に5%ロジウムアルミナ（700mg）を加え、水素雰囲気下
3.5時間激しく攪拌した。不溶物をセライト濾過で除去
後、濾液を濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラ
フィー（n-ヘキサン：酢酸エチル＝1：1）で精製して標
記の化合物1.22g（5.70mmol，84%）を無色油状物として
得た。本成績体のTLCおよび¹H-NMRデータは、先に示し
た参考例１の成績体のものと一致した。

【０１４３】［実施例７］ 7-(1-アミノ-4-アザビシク
ロ[6.1.0.0^2,6]ノナン-4-イル)-6-フルオロ-1-[2-(S)-
フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メチル-1,4-ジヒド
ロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸 (1R,2R,6S)-1-第３級ブトキシカルボニルアミノ-4-アザ
トリシクロ[6.1.0.0^2,6]ノナン（1.20mmol）をジメチル
スルホキシド（1.2ml）に溶解し、6,7-ジフルオロ-1-[2
-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-1,4-ジヒドロ-8
-メチル-4-オキソキノリン-3-カルボン酸・BF₂キレート
（345mg；1.00mmol）、およびトリエチルアミン（0.167
ml）を加え、窒素雰囲気下132時間攪拌した。溶媒を留
去後、残留物に水を加え、析出した黄色結晶を濾取して
水洗した。残さに90%メタノール（50ml）とトリエチル
アミン（2ml）を加えた後、混合物を3時間加熱還流し
た。メタノールを留去後、得られた残留物に氷冷下、濃
塩酸（10ml）を滴下した後、室温にて1時間攪拌した。
反応液に水（20ml）を加え、クロロホルム（30ml×3）
で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液にてpH 12.0、次い
で1N塩酸にてpH 7.4に調整し、クロロホルム（150ml×
3）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥し、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。残留物を
プレパラティヴTLCにて分離精製し、粗生成物をエタノ
ールより再結晶して精製後、減圧乾燥して51mg（12%）
の黄色粉末状の標記の化合物を得た。¹ H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ:0.59-0.67(2H,m),1.37-1.
40(1H,m),1.57-1.65(1H,m),1.80-1.89(2H,m),2.37-2.41
(1H,m),2.53(3H,s),2.77-2.85(1H,m),3.04-3.09(1H,m),
3.27-3.36(1H,m),3.83-3.93(1H,m),4.05-4.11(1H,m),5.
04(1H,brd,J=58.19Hz),7.71(1H,d,J=14.16Hz),8.44(1H,
d,J=3.41Hz). 元素分析値；C₂₂H₂₃F₂N₃O₃・0.5H₂Oとして： 理論値；C,62.25;H,5.70;N,9.90 実測値；Ｃ，６２．０５；Ｈ，５．５４；Ｎ，９．６１

【０１４４】

【表２】

【０１４５】

【発明の効果】本願発明化合物は、グラム陰性菌および
グラム陽性菌のいずれに対しても幅広い優れた抗菌力を
有し、特にキノロン耐性菌に対しても強力な抗菌活性を
示すとともに、良好な体内動態および安全性をも兼ね備
えており、抗菌性化合物として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４Ａ 491/16 491/16 498/06 498/06 513/06 513/06 519/00 519/00 (72)発明者 宮内 理江 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 大木 仁 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 川上 勝浩 東京都江戸川区北葛西１丁目16番13号 第 一製薬株式会社東京研究開発センター内

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記の式（Ｉ）で表される化合物、その
   塩、およびそれらの水和物 【化１】 ｛式中、R¹およびR²は、各々独立に、水素原子、または
   炭素数１から６のアルキル基を表わすが、 このアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、炭素数１か
   ら６のアルキルチオ基、および炭素数１から６のアルコ
   キシル基からなる群の基から選ばれる１以上の基を置換
   基として有していてもよく、R³は、水素原子、水酸基、
   ハロゲン原子、カルバモイル基、炭素数１から６のアル
   キル基、炭素数１から６のアルコキシル基、または炭素
   数１から６のアルキルチオ基を表わすが、 このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、およ
   び炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から
   選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
   R⁴およびR⁵は、各々独立に、水素原子、ハロゲン原子、
   炭素数１から６のアルキル基、または炭素数１から６の
   アルコキシル基を表わすが、 このうちのアルキル基は、水酸基、ハロゲン原子、およ
   び炭素数１から６のアルコキシル基からなる群の基から
   選ばれる１以上の基を置換基として有していてもよく、
   R⁶およびR⁷は、各々独立に、水素原子、または炭素数１
   から６のアルキル基を表わし、X¹は、酸素原子、硫黄原
   子、または部分構造 【化２】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
   炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の1ま
   たは2を表わす。）または、部分構造 【化３】 （式中、R¹⁰は、水素原子、ホルミル基、炭素数２から
   ５のアシル基、または炭素数１から６のアルキル基を表
   わす。）を表わし、nは、整数の1または2を表わし、Q
   は、下記式で表わされる部分構造を表わす。 【化４】 ［式中、R¹¹は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数
   ２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノア
   ルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の
   環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール
   基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素
   数１から６のアルコキシル基、または炭素数１から６の
   アルキルアミノ基を表わし、R¹²は、水素原子、または
   炭素数１から６のアルキルチオ基を表わすが、 このR¹²と上記のR¹¹とは、母核の一部を含んで環状構造
   を形成するように一体化してもよいが、このようにして
   形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んで
   もよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基
   を置換基として有していてもよい。R¹³は、水素原子、
   アミノ基、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、炭
   素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニ
   ル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１
   から６のアルコキシル基を表すが、 このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６の
   アルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる
   群の基から選ばれる、１または２の基を置換基として有
   していてもよい。X²は、ハロゲン原子、または水素原子
   を表わし、A¹は、窒素原子、または式（II） 【化５】 （式中、X³は、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シ
   アノ基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、炭
   素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニ
   ル基、炭素数２から６のアルキニル基、または炭素数１
   から６のアルコキシル基を表すが、 このうちのアミノ基は、ホルミル基、炭素数１から６の
   アルキル基、および炭素数２から５のアシル基からなる
   群の基から選ばれる、１または２の基を置換基として有
   していてもよく、 さらにこのX³と上記のR¹¹とは、母核の一部を含んで環
   状構造を形成するように一体化してもよいが、このよう
   にして形成された環は、酸素原子、窒素原子、または硫
   黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの
   環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有し
   ていてもよい。）で表わされる部分構造を表わす。A²お
   よびA³は、各々、窒素原子、または炭素原子を表わす
   が、A²およびA³とこれらが結合している炭素原子とは、
   部分構造 【化６】＞C＝C(A¹＝)−N(R¹¹)− または、部分構造 【化７】＞N−C(A¹＝)＝C(R¹¹)− を形成する。Yは、水素原子、フェニル基、アセトキシ
   メチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボ
   ニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、5-インダ
   ニル基、フタリジニル基、5-アルキル-2-オキソ-1,3-ジ
   オキソール-4-イルメチル基、3-アセトキシ-2-オキソブ
   チル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７
   のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキ
   レン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル
   基を表わす。］｝
2. 【請求項２】 式（Ｉ）において、Qが、式 【化８】 または、式 【化９】 で表わされる構造である請求項１に記載の化合物、その
   塩、およびそれらの水和物
3. 【請求項３】 式（Ｉ）において、Qが、式 【化１０】 で表わされる構造である請求項１に記載の化合物、その
   塩、およびそれらの水和物
4. 【請求項４】 式（Ｉ）において、Qが、9-フルオロ-2,
   3-ジヒドロ-3-(S)-メチル-7-オキソ-7H-ピリド[1.2.3-d
   e][1.4]ベンゾオキサジン-6-カルボン酸-10-イル基であ
   る請求項１に記載の化合物、その塩、およびそれらの水
   和物
5. 【請求項５】 式（Ｉ）において、Qが、6-フルオロ-1-
   [2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メトキシ-
   1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸-7-イル
   基である請求項１に記載の化合物、その塩、およびそれ
   らの水和物
6. 【請求項６】 式（Ｉ）において、Qが、6-フルオロ-1-
   [2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-メチル-1,4
   -ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸-7-イル基で
   ある請求項１に記載の化合物、その塩、およびそれらの
   水和物
7. 【請求項７】 式（Ｉ）において、Qが、5-アミノ-6-フ
   ルオロ-1-[2-(S)-フルオロ-1-(R)-シクロプロピル]-8-
   メチル-1,4-ジヒドロ-4-オキソキノリン-3-カルボン酸-
   7-イル基である請求項１に記載の化合物、その塩、およ
   びそれらの水和物
8. 【請求項８】 式（Ｉ）において、X¹が次式で表される
   部分構造である、請求項１、２、３、４、５、６または
   ７に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物 【化１１】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
   炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の1ま
   たは2を表わす。）
9. 【請求項９】 式（Ｉ）において、R⁸およびR⁹が水素原
   子であり、mが整数の１である請求項８に記載の化合
   物、その塩、およびそれらの水和物
10. 【請求項１０】 式（Ｉ）において、nが整数の1である
    請求項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合
    物、その塩、およびそれらの水和物
11. 【請求項１１】 式（Ｉ）において、nが整数の１であ
    って、かつ、X¹が次式で表される部分構造である、請求
    項１、２、３、４、５、６、または７に記載の化合物、
    その塩、およびそれらの水和物 【化１２】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
    炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の１
    または２を表わす。）
12. 【請求項１２】 R⁸およびR⁹が水素原子である請求項１
    １に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物
13. 【請求項１３】 mが整数の１である請求項１１に記載
    の化合物、その塩、およびそれらの水和物
14. 【請求項１４】 R⁸およびR⁹が水素原子であり、mが整
    数の１である請求項１１に記載の化合物、その塩、およ
    びそれらの水和物
15. 【請求項１５】 式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単
    一な化合物である請求項１４に記載の化合物、その塩、
    およびそれらの水和物
16. 【請求項１６】 式（Ｉ）の化合物が、立体化学的に単
    一な化合物である請求項１、２、３、４、５、６、また
    は７に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物
17. 【請求項１７】 R¹¹が、ハロゲン原子を置換基として
    有するシクロプロピル基である請求項１、２、または３
    に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物
18. 【請求項１８】 ハロゲン原子を置換基として有するシ
    クロプロピル基が、1,2-シス-ハロゲノシクロプロピル
    基である請求項１７に記載の化合物、その塩、およびそ
    れらの水和物
19. 【請求項１９】 ハロゲン原子を置換基として有するシ
    クロプロピル基が、立体化学的に単一な置換基である請
    求項１８に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和
    物
20. 【請求項２０】 ハロゲン原子を置換基として有するシ
    クロプロピル基が、(1R,2S)-2-ハロゲノシクロプロピル
    基である請求項１９に記載の化合物、その塩、およびそ
    れらの水和物
21. 【請求項２１】 ハロゲン原子を置換基として有するシ
    クロプロピル基のハロゲン原子が、フッ素原子である請
    求項２０に記載の化合物およびその塩、それらの水和物
22. 【請求項２２】 R³、R⁴、R⁵、R⁶、およびR⁷が、いずれ
    も水素原子である請求項１、２、３、４、５、６、また
    は７に記載の化合物、その塩、およびそれらの水和物
23. 【請求項２３】 nが整数の１である請求項２２に記載
    の化合物、その塩、およびそれらの水和物
24. 【請求項２４】 式（Ｉ）において、X¹が次式で表され
    る部分構造である、請求項２３に記載の化合物、その
    塩、およびそれらの水和物 【化１３】 （式中、R⁸およびR⁹は、各々独立に、水素原子、または
    炭素数１から６のアルキル基を表わし、mは、整数の１
    または２を表わす。）
25. 【請求項２５】 R⁸およびR⁹が、いずれも水素原子であ
    る請求項２４に記載の化合物、その塩、およびそれらの
    水和物
26. 【請求項２６】 mが整数の１である請求項２５に記載
    の化合物、その塩、およびそれらの水和物
27. 【請求項２７】 R¹およびR²が、いずれも水素原子であ
    る請求項２６に記載の化合物、その塩、およびそれらの
    水和物
28. 【請求項２８】 請求項１から請求項２７のいずれか１
    項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有
    効成分としてを含有することを特徴とする医薬
29. 【請求項２９】 請求項１から請求項２７のいずれか１
    項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有
    効成分としてを含有することを特徴とする抗菌薬
30. 【請求項３０】 請求項１から請求項２７のいずれか１
    項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有
    効成分としてを含有することを特徴とする感染症の治療
    薬
31. 【請求項３１】 請求項１から請求項２７のいずれか１
    項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を投
    与することを特徴とする疾病の治療方法
32. 【請求項３２】 請求項１から請求項２７のいずれか１
    項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を投
    与することを特徴とする感染症の治療方法
33. 【請求項３３】 請求項１から請求項２７のいずれか１
    項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有
    効成分として配合することを特徴とする医薬の生産方法
34. 【請求項３４】 請求項１から請求項２７のいずれか１
    項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有
    効成分として配合することを特徴とする抗菌薬の生産方
    法
35. 【請求項３５】 請求項１から請求項２７のいずれか１
    項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有
    効成分として配合することを特徴とする感染症治療薬の
    生産方法
36. 【請求項３６】 請求項１から請求項２７のいずれか１
    項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の医
    薬の生産のための使用
37. 【請求項３７】 請求項１から請求項２７のいずれか１
    項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の抗
    菌薬の生産のための使用
38. 【請求項３８】 請求項１から請求項２７のいずれか１
    項に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の感
    染症治療薬の生産のための使用