JPH0967368A - ヘテロ環式スピロ誘導体 - Google Patents
ヘテロ環式スピロ誘導体Info
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Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 耐性菌を含む各種の菌に対し強力な抗菌力を
有し、かつ安全性の高いキノロン誘導体を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）で表される化合物およびその
塩。 【化１】 （X1はハロゲン原子、水素原子；X2はハロゲン原子；R1
は水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、
アルキル基、アルコキシル基、置換基を有することもあ
るアミノ基；R2は式（ＩＩ）の基 【化２】 （R3およびR4は独立に、水素原子、アルキル基；ｍは１
または２）；Ａは窒素原子または式（ＩＩＩ）の部分構
造 【化３】 （X3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル
基、ハロゲノメチル基、アルコキシル基、ハロゲノメト
キシ基、置換基を有することもあるアミノ基）；Ｒは水
素原子、エステルとなる置換基）
有し、かつ安全性の高いキノロン誘導体を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）で表される化合物およびその
塩。 【化１】 （X1はハロゲン原子、水素原子；X2はハロゲン原子；R1
は水素原子、水酸基、チオール基、ハロゲノメチル基、
アルキル基、アルコキシル基、置換基を有することもあ
るアミノ基；R2は式（ＩＩ）の基 【化２】 （R3およびR4は独立に、水素原子、アルキル基；ｍは１
または２）；Ａは窒素原子または式（ＩＩＩ）の部分構
造 【化３】 （X3は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、アルキル
基、ハロゲノメチル基、アルコキシル基、ハロゲノメト
キシ基、置換基を有することもあるアミノ基）；Ｒは水
素原子、エステルとなる置換基）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は医薬、動物薬、水産
用薬または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に
関し、さらにこの化合物を含有する抗菌薬または抗菌性
製剤に関する。
用薬または抗菌性の保存剤として有用な抗菌性化合物に
関し、さらにこの化合物を含有する抗菌薬または抗菌性
製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】１−アミノ−５−アザビスピロ［２．
４］ヘプチル基を有するキノロン誘導体は欧州特許公開
第５５００１６号公報および同第５５００２５号公報に
記載があるが、本発明に係わる１−アミノ−５−アザビ
スピロ［２．４］ヘプチル基を７位に、かつ１位にハロ
ゲノシクロプロピル基を有する、単一の異性体からなる
キノロン誘導体はこれまでまったく知られていない。
４］ヘプチル基を有するキノロン誘導体は欧州特許公開
第５５００１６号公報および同第５５００２５号公報に
記載があるが、本発明に係わる１−アミノ−５−アザビ
スピロ［２．４］ヘプチル基を７位に、かつ１位にハロ
ゲノシクロプロピル基を有する、単一の異性体からなる
キノロン誘導体はこれまでまったく知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】キノロン系合成抗菌剤
は、近年、抗菌活性のみならず、経口吸収性、臓器への
移行性あるいは尿中排泄率などの体内動態が優れたもの
が見い出されており、多くの感染症に有効な化学療法剤
として多くの化合物が臨床の場に供されている。しかし
ながら、最近、臨床の場ではこれらの薬剤に対する低感
受性菌が増加しつつある。また、例えばβ−ラクタム系
抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の如
く、キノロン系合成抗菌剤以外の薬剤に耐性の菌のなか
にもキノロン系合成抗菌剤に低感受性の菌が増加してい
る。したがって、臨床の場で有効性がさらに高い薬剤が
望まれている。
は、近年、抗菌活性のみならず、経口吸収性、臓器への
移行性あるいは尿中排泄率などの体内動態が優れたもの
が見い出されており、多くの感染症に有効な化学療法剤
として多くの化合物が臨床の場に供されている。しかし
ながら、最近、臨床の場ではこれらの薬剤に対する低感
受性菌が増加しつつある。また、例えばβ−ラクタム系
抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）の如
く、キノロン系合成抗菌剤以外の薬剤に耐性の菌のなか
にもキノロン系合成抗菌剤に低感受性の菌が増加してい
る。したがって、臨床の場で有効性がさらに高い薬剤が
望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】キノロン系合成抗菌剤の
抗菌活性、有効性、安全性には７位および１位の置換基
の構造が大きく関与していると本発明者は考えた。そし
て本発明者はキノロン耐性菌を含む広範な細菌に対して
高い抗菌活性を有する化合物を得るべく鋭意研究した結
果、ヘテロ原子が窒素原子であるヘテロ環式スピロ化合
物から導かれる置換基を７位に有するキノロン誘導体が
グラム陰性菌およびグラム陽性菌、特にＭＲＳＡを含む
キノロン耐性菌に対し強力な抗菌活性を示すことを見出
し、そして１位にハロゲノシクロプロピル基、特にフル
オロシクロプロピル基を有するキノロン誘導体であれば
抗菌活性と共に有効性、安全性に優れたキノロンが得ら
れることを見いだした。
抗菌活性、有効性、安全性には７位および１位の置換基
の構造が大きく関与していると本発明者は考えた。そし
て本発明者はキノロン耐性菌を含む広範な細菌に対して
高い抗菌活性を有する化合物を得るべく鋭意研究した結
果、ヘテロ原子が窒素原子であるヘテロ環式スピロ化合
物から導かれる置換基を７位に有するキノロン誘導体が
グラム陰性菌およびグラム陽性菌、特にＭＲＳＡを含む
キノロン耐性菌に対し強力な抗菌活性を示すことを見出
し、そして１位にハロゲノシクロプロピル基、特にフル
オロシクロプロピル基を有するキノロン誘導体であれば
抗菌活性と共に有効性、安全性に優れたキノロンが得ら
れることを見いだした。
【０００５】本発明に係わるキノロン誘導体は、他の部
位の置換基に立体異性がなくとも、１位のハロゲノシク
ロプロパン環部分だけで一対の対掌体が存在する。これ
はシクロプロパン環上でのピリドンカルボン酸部分とハ
ロゲン原子との立体的な関係に由来している。このよう
にして生ずる異性体がラセミ体の関係である場合、対掌
体の混合物であり、混合物のままでも医薬として投与す
ることは不可能ではない。
位の置換基に立体異性がなくとも、１位のハロゲノシク
ロプロパン環部分だけで一対の対掌体が存在する。これ
はシクロプロパン環上でのピリドンカルボン酸部分とハ
ロゲン原子との立体的な関係に由来している。このよう
にして生ずる異性体がラセミ体の関係である場合、対掌
体の混合物であり、混合物のままでも医薬として投与す
ることは不可能ではない。
【０００６】一方、ハロゲノシクロプロパン環部分の立
体異性に加え他の部位、特に７位の置換基にも立体異性
が存在する場合はジアステレオマーが存在することとな
り、４種以上の立体異性体が存在することになる。ジア
ステレオマーの混合物は物性の異なった化合物の混合物
であって、混合物のままでは医薬としての応用は困難で
ある。
体異性に加え他の部位、特に７位の置換基にも立体異性
が存在する場合はジアステレオマーが存在することとな
り、４種以上の立体異性体が存在することになる。ジア
ステレオマーの混合物は物性の異なった化合物の混合物
であって、混合物のままでは医薬としての応用は困難で
ある。
【０００７】本発明者は、ジアステレオマーが存在する
１−（１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル）置
換キノロン誘導体であっても、単一な立体異性体からな
るキノロン化合物が得られるべく鋭意努力した。
１−（１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル）置
換キノロン誘導体であっても、単一な立体異性体からな
るキノロン化合物が得られるべく鋭意努力した。
【０００８】その結果、本発明者はシス−２−フルオロ
シクロプロピルアミンの対掌体の各々を純粋な化合物と
して得ることに成功した。そしてこのシス−２−フルオ
ロシクロプロピルアミンを原料として、フルオロシクロ
プロパン環の立体配置のみに由来した対掌体のキノロン
誘導体の各々を単一な異性体からなる化合物として得る
ことに成功した。さらに、不斉炭素を有するヘテロ原子
が窒素原子からなるヘテロ環式スピロ化合物においても
対掌体の各々を純粋な異性体として得ることにも成功し
た。
シクロプロピルアミンの対掌体の各々を純粋な化合物と
して得ることに成功した。そしてこのシス−２−フルオ
ロシクロプロピルアミンを原料として、フルオロシクロ
プロパン環の立体配置のみに由来した対掌体のキノロン
誘導体の各々を単一な異性体からなる化合物として得る
ことに成功した。さらに、不斉炭素を有するヘテロ原子
が窒素原子からなるヘテロ環式スピロ化合物においても
対掌体の各々を純粋な異性体として得ることにも成功し
た。
【０００９】中間体として有用なこれらのキノロン誘導
体およびヘテロ原子が窒素原子からなるヘテロ環式スピ
ロ化合物を得たことによって、単一のジアステレオマー
からなる光学活性キノロン誘導体を合成することが可能
となった。
体およびヘテロ原子が窒素原子からなるヘテロ環式スピ
ロ化合物を得たことによって、単一のジアステレオマー
からなる光学活性キノロン誘導体を合成することが可能
となった。
【００１０】そして、本発明に係わる、ヘテロ環式スピ
ロ化合物から導かれる基を７位に、そしてハロゲノシク
ロプロピル基を１位に有することを特徴とする新規なキ
ノロン誘導体が、キノロン耐性菌を含む広範な菌種に対
して優れた活性と高い安全性を有する化合物であること
を見い出し本発明を完成した。
ロ化合物から導かれる基を７位に、そしてハロゲノシク
ロプロピル基を１位に有することを特徴とする新規なキ
ノロン誘導体が、キノロン耐性菌を含む広範な菌種に対
して優れた活性と高い安全性を有する化合物であること
を見い出し本発明を完成した。
【００１１】すなわち本発明は、一般式（Ｉ）
【００１２】
【化４】 （式中、Ｘ１はハロゲン原子または水素原子を表し、Ｘ
２はハロゲン原子を表し、Ｒ１は水素原子、水酸基、チ
オール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、炭素数１から
６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基
を表すが、このうちのアミノ基は置換基としてホルミル
基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２から５
のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアル
キル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場
合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）。Ｒ
２は式（ＩＩ）
２はハロゲン原子を表し、Ｒ１は水素原子、水酸基、チ
オール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、炭素数１から
６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基
を表すが、このうちのアミノ基は置換基としてホルミル
基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２から５
のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアル
キル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場
合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）。Ｒ
２は式（ＩＩ）
【００１３】
【化５】 （式中、Ｒ３およびＲ４は各々独立に、水素原子または
炭素数１から６のアルキル基を表し、ｍは１または２の
整数を表す。）で表される、ヘテロ環式スピロ化合物か
ら導かれる構造の置換基を表し、Ａは窒素原子または式
（ＩＩＩ）
炭素数１から６のアルキル基を表し、ｍは１または２の
整数を表す。）で表される、ヘテロ環式スピロ化合物か
ら導かれる構造の置換基を表し、Ａは窒素原子または式
（ＩＩＩ）
【００１４】
【化６】 （Ｘ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノ
メチル基、ハロゲノメトキシル基、アミノ基、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表すが、このうちのアミノ基は置換基としてホル
ミル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２か
ら５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基が
アルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、こ
の場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよ
い。）。）の部分構造を表し、Ｒは水素原子、フェニル
基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチ
ル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチ
ル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１
から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチ
ル基または、炭素数１から６のアルキレン基とフェニル
基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。）で表
されるＮ１−（ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドン
カルボン酸誘導体およびその塩に関する。
メチル基、ハロゲノメトキシル基、アミノ基、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表すが、このうちのアミノ基は置換基としてホル
ミル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２か
ら５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基が
アルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、こ
の場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよ
い。）。）の部分構造を表し、Ｒは水素原子、フェニル
基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチ
ル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチ
ル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１
から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチ
ル基または、炭素数１から６のアルキレン基とフェニル
基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。）で表
されるＮ１−（ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドン
カルボン酸誘導体およびその塩に関する。
【００１５】さらに本発明は、一般式（Ｉ）中、ハロゲ
ノシクロプロピル基が１，２−シス−２−ハロゲノシク
ロプロピル基である上記の化合物およびその塩に関す
る。
ノシクロプロピル基が１，２−シス−２−ハロゲノシク
ロプロピル基である上記の化合物およびその塩に関す
る。
【００１６】また本発明は、一般式（Ｉ）中、Ｒ２が立
体化学的に単一な置換基である上記の化合物およびその
塩に関する。
体化学的に単一な置換基である上記の化合物およびその
塩に関する。
【００１７】そして本発明は、一般式（Ｉ）中、ハロゲ
ノシクロプロピル基が立体化学的に単一な置換基である
上記の化合物およびその塩に関する。
ノシクロプロピル基が立体化学的に単一な置換基である
上記の化合物およびその塩に関する。
【００１８】さらに本発明は、ハロゲノシクロプロピル
基が（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基で
ある上記の化合物およびその塩に関する。
基が（１Ｒ，２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基で
ある上記の化合物およびその塩に関する。
【００１９】また本発明は、Ｘ２がフッ素原子である上
記の化合物およびその塩に関する。
記の化合物およびその塩に関する。
【００２０】そして本発明は、上記の一般式（Ｉ）の化
合物またはその塩を有効成分として含有する抗菌薬ある
いは抗菌性製剤に関するものである。
合物またはその塩を有効成分として含有する抗菌薬ある
いは抗菌性製剤に関するものである。
【００２１】
【発明の実施の態様】本発明の式（Ｉ）で表される化合
物が有する置換基について以下に述べる。
物が有する置換基について以下に述べる。
【００２２】Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が各々ハロゲン原子
の場合、Ｘ１およびＸ２はフッ素原子が特に好ましく、
Ｘ３はフッ素原子または塩素原子が好ましい。
の場合、Ｘ１およびＸ２はフッ素原子が特に好ましく、
Ｘ３はフッ素原子または塩素原子が好ましい。
【００２３】Ｒ１は水素原子、水酸基、チオール基、ハ
ロゲノメチル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキル
基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、こ
のうちのアミノ基は置換基としてホルミル基、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数２から５のアシル基を
有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合
はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキル
基は同一でも異なっていてもよい。）。
ロゲノメチル基、アミノ基、炭素数１から６のアルキル
基または炭素数１から６のアルコキシル基を表すが、こ
のうちのアミノ基は置換基としてホルミル基、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数２から５のアシル基を
有していてもよい（ただし、置換基がアルキル基の場合
はジアルキル置換となってもよく、この場合にアルキル
基は同一でも異なっていてもよい。）。
【００２４】置換基Ｒ１としてのアルキル基としては、
炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよい
が、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル
基またはイソプロピル基である。
炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよい
が、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル
基またはイソプロピル基である。
【００２５】また、ハロゲノメチル基のハロゲン原子と
しては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３で
よい。ハロゲノメチル基として好ましいものは、フルオ
ロメチル基またはジフルオロメチル基である。
しては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３で
よい。ハロゲノメチル基として好ましいものは、フルオ
ロメチル基またはジフルオロメチル基である。
【００２６】Ｒ１がアミノ基、水酸基またはチオール基
の場合に、これらは通常使用されている保護基によって
保護されていてもよい。
の場合に、これらは通常使用されている保護基によって
保護されていてもよい。
【００２７】この様な保護基の例としては例えば、第三
級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベン
ジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシ
カルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基
等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メ
トキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロア
セチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等
のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニト
ロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニル
メチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メトキ
シメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピ
ラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等
のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメ
チルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベ
ンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の
シリル基類を挙げることができる。
級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエト
キシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベン
ジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシ
カルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基
等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、メ
トキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロア
セチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等
のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニト
ロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニル
メチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メトキ
シメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピ
ラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等
のエーテル類、トリメチルシリル基、イソプロピルジメ
チルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベ
ンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の
シリル基類を挙げることができる。
【００２８】これらの保護基のうちエーテル類およびシ
リル基類は、水酸基およびチオール基の保護基として使
用するのが好ましく、これら以外の保護基はアミノ基、
水酸基およびチオール基のいずれの保護基としても使用
することができる。
リル基類は、水酸基およびチオール基の保護基として使
用するのが好ましく、これら以外の保護基はアミノ基、
水酸基およびチオール基のいずれの保護基としても使用
することができる。
【００２９】Ｘ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ
基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、アミノ
基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６
のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は置換
基としてホルミル基、炭素数１から６のアルキル基また
は炭素数２から５のアシル基を有していてもよい（ただ
し、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となっ
てもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なってい
てもよい。）。
基、ハロゲノメチル基、ハロゲノメトキシル基、アミノ
基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数１から６
のアルコキシル基を表すが、このうちのアミノ基は置換
基としてホルミル基、炭素数１から６のアルキル基また
は炭素数２から５のアシル基を有していてもよい（ただ
し、置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となっ
てもよく、この場合にアルキル基は同一でも異なってい
てもよい。）。
【００３０】置換基Ｘ３としてのアルキル基としては、
炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよい
が、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル
基またはイソプロピル基である。
炭素数１から６の直鎖状または分枝鎖状のものでよい
が、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル
基またはイソプロピル基である。
【００３１】また、ハロゲノメチル基のハロゲン原子と
しては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３で
よい。ハロゲノメチル基として好ましくは、フルオロメ
チル基またはジフルオロメチル基である。
しては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３で
よい。ハロゲノメチル基として好ましくは、フルオロメ
チル基またはジフルオロメチル基である。
【００３２】アルコキシル基としては炭素数１から６の
ものでよいが、好ましくはメトキシル基である。
ものでよいが、好ましくはメトキシル基である。
【００３３】ハロゲノメトキシル基のハロゲン原子とし
ては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよ
い。
ては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよ
い。
【００３４】Ａが
【００３５】
【化７】 で示される部分構造である場合、Ｒ１とＸ３の組み合わ
せとして好ましいのは、Ｒ１がアミノ基、水素原子、水
酸基または炭素数１から６のアルキル基で、Ｘ３が炭素
数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ
ル基、ハロゲン原子、ハロゲノメトキシル基または水素
原子の場合である。
せとして好ましいのは、Ｒ１がアミノ基、水素原子、水
酸基または炭素数１から６のアルキル基で、Ｘ３が炭素
数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ
ル基、ハロゲン原子、ハロゲノメトキシル基または水素
原子の場合である。
【００３６】さらに好ましい組み合わせとしては、Ｒ１
がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ３
がメチル基、メトキシル基、フッ素原子、塩素原子、ジ
フルオロメトキシル基または水素原子の場合である。
がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ３
がメチル基、メトキシル基、フッ素原子、塩素原子、ジ
フルオロメトキシル基または水素原子の場合である。
【００３７】特に、好ましい組み合わせとしては、Ｒ１
がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ３
がメチル基またはメトキシル基の場合である。
がアミノ基、水素原子、水酸基またはメチル基で、Ｘ３
がメチル基またはメトキシル基の場合である。
【００３８】これらのＲ１およびＸ３に対して、Ｘ１お
よびＸ２はフッ素原子であるものが好ましい。
よびＸ２はフッ素原子であるものが好ましい。
【００３９】Ｒ２は化８
【００４０】
【化８】 で表されるヘテロ環式スピロ化合物（ここではピロリジ
ン環の窒素原子が水素置換のものを示したが、これは他
の置換基、例えば窒素原子の保護基等、によって置換さ
れていてもよい。）から導かれる構造の、式（ＩＩ）
ン環の窒素原子が水素置換のものを示したが、これは他
の置換基、例えば窒素原子の保護基等、によって置換さ
れていてもよい。）から導かれる構造の、式（ＩＩ）
【００４１】
【化９】 で表される置換基を意味する。この置換基は、メチレン
鎖からなるスピロ環に置換基としてアミノ基を有してい
る。この部分についてみれば脂環式環状アミン構造を有
しているとも考えられ、この構造が本発明化合物の優れ
た特性の発現に大きく関与していると本発明者らは考え
た。
鎖からなるスピロ環に置換基としてアミノ基を有してい
る。この部分についてみれば脂環式環状アミン構造を有
しているとも考えられ、この構造が本発明化合物の優れ
た特性の発現に大きく関与していると本発明者らは考え
た。
【００４２】ここでヘテロ環式スピロ化合物とは、スピ
ロ環状脂環式化合物の環状構造を形成する炭素原子が窒
素原子等の複素原子に置き換わって生ずる構造の化合物
である。
ロ環状脂環式化合物の環状構造を形成する炭素原子が窒
素原子等の複素原子に置き換わって生ずる構造の化合物
である。
【００４３】Ｒ３およびＲ４は、各々独立に、水素原子
または炭素数１から６のアルキル基である。アルキル基
としては炭素数１から６のもので、直鎖状または分枝鎖
状いずれでもよい。好ましくはメチル基である。
または炭素数１から６のアルキル基である。アルキル基
としては炭素数１から６のもので、直鎖状または分枝鎖
状いずれでもよい。好ましくはメチル基である。
【００４４】Ｒ３およびＲ４の好ましい組み合わせは、
Ｒ３およびＲ４が水素原子の場合、Ｒ３またはＲ４のい
ずれかが水素原子で、他方が炭素数１から６のアルキル
基の場合である。
Ｒ３およびＲ４が水素原子の場合、Ｒ３またはＲ４のい
ずれかが水素原子で、他方が炭素数１から６のアルキル
基の場合である。
【００４５】さらに好ましい組み合わせは、Ｒ３および
Ｒ４が水素原子の場合、Ｒ３またはＲ４のいずれかが水
素原子で、他方がメチル基またはエチル基の場合であ
る。
Ｒ４が水素原子の場合、Ｒ３またはＲ４のいずれかが水
素原子で、他方がメチル基またはエチル基の場合であ
る。
【００４６】ｍは整数の１または２を表す。
【００４７】キノロン化合物の母核の７位におけるＲ２
との結合は、Ｒ２の環状構造を形成している窒素原子に
おいて結合するのが特に好ましいが、Ｒ２の炭素原子上
で結合した化合物であってもよい。
との結合は、Ｒ２の環状構造を形成している窒素原子に
おいて結合するのが特に好ましいが、Ｒ２の炭素原子上
で結合した化合物であってもよい。
【００４８】Ｒ２に立体異性が存在する場合、キノロン
母核化合物との反応に際して、化９で表される置換基の
導入源である化８のヘテロ環式スピロ化合物を立体異性
体の混合物のままで反応させると、１位の１，２−シス
−２−ハロゲノシクロプロピル基との関係から、生成す
るキノロン誘導体はジアステレオマーの混合物となる。
それ故に立体異性の存在するＲ２の場合には、キノロン
母核化合物に反応させる化８の化合物は、異性体のうち
の一種を単独で反応させるのが好ましい。
母核化合物との反応に際して、化９で表される置換基の
導入源である化８のヘテロ環式スピロ化合物を立体異性
体の混合物のままで反応させると、１位の１，２−シス
−２−ハロゲノシクロプロピル基との関係から、生成す
るキノロン誘導体はジアステレオマーの混合物となる。
それ故に立体異性の存在するＲ２の場合には、キノロン
母核化合物に反応させる化８の化合物は、異性体のうち
の一種を単独で反応させるのが好ましい。
【００４９】キノロンの７位に置換基Ｒ２を導入する
際、化８の化合物のＲ３およびＲ４の少なくとも一方が
水素原子である場合は、Ｒ３またはＲ４は水素原子のま
まではなく、通常使用されている保護基で保護した化合
物に変換した後に反応させてもよい。
際、化８の化合物のＲ３およびＲ４の少なくとも一方が
水素原子である場合は、Ｒ３またはＲ４は水素原子のま
まではなく、通常使用されている保護基で保護した化合
物に変換した後に反応させてもよい。
【００５０】このような保護基の例としては例えば、第
三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベ
ンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキ
シカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、
メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロ
アセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基
等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニ
トロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニ
ルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メタ
ンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等の
アルキルスルホニル基類あるいはハロゲノアルキルスル
ホニル基類、そしてベンゼンスルホニル基、トルエンス
ルホニル基等のアリールスルホニル基類を挙げることが
できる。
三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、ベ
ンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキ
シカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル
基等のアラルキルオキシカルボニル基類、アセチル基、
メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロ
アセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基
等のアシル基類、第三級ブチル基、ベンジル基、パラニ
トロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニ
ルメチル基等のアルキル基類又はアラルキル基類、メタ
ンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基等の
アルキルスルホニル基類あるいはハロゲノアルキルスル
ホニル基類、そしてベンゼンスルホニル基、トルエンス
ルホニル基等のアリールスルホニル基類を挙げることが
できる。
【００５１】次にＮ１位のハロゲノシクロプロピル基に
ついて述べる。置換するハロゲン原子としてはフッ素原
子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素
原子が好ましい。
ついて述べる。置換するハロゲン原子としてはフッ素原
子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素
原子が好ましい。
【００５２】この部分での立体化学的な環境は、シクロ
プロパン環に対しハロゲン原子とピリドンカルボン酸部
分がシス配置であるのが特に好ましい。
プロパン環に対しハロゲン原子とピリドンカルボン酸部
分がシス配置であるのが特に好ましい。
【００５３】この１位のシス−２−ハロゲノシクロプロ
ピル部分だけで、他の部位の置換基、とりわけ７位の置
換基Ｒ２の立体異性の如何に拘らず、いわゆる対掌体関
係の異性体が存在するが、いずれの異性体にも強い抗菌
活性と高い安全性が認められた。
ピル部分だけで、他の部位の置換基、とりわけ７位の置
換基Ｒ２の立体異性の如何に拘らず、いわゆる対掌体関
係の異性体が存在するが、いずれの異性体にも強い抗菌
活性と高い安全性が認められた。
【００５４】本発明化合物である式（Ｉ）の化合物がジ
アステレオマーの存在する構造のものである場合、本発
明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレ
オマーからなるものを投与することが好ましい。この、
『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアス
テレオマーを全く含有しない場合だけではなく、化学的
に純粋程度の場合をも含むと解される。つまり、物理定
数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジ
アステレオマーが含まれていてもよいと解釈されるので
ある。
アステレオマーの存在する構造のものである場合、本発
明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレ
オマーからなるものを投与することが好ましい。この、
『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアス
テレオマーを全く含有しない場合だけではなく、化学的
に純粋程度の場合をも含むと解される。つまり、物理定
数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジ
アステレオマーが含まれていてもよいと解釈されるので
ある。
【００５５】また『立体化学的に単一な』とは、化合物
等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係
となる複数種が存在する場合にそれらのうちの一種のみ
にて構成されたものであることを意味する。この場合に
おいてもこの『単一』については上記のジアステレオマ
ーのときと同様に考えればよい。
等において不斉炭素原子が含まれるために、異性体関係
となる複数種が存在する場合にそれらのうちの一種のみ
にて構成されたものであることを意味する。この場合に
おいてもこの『単一』については上記のジアステレオマ
ーのときと同様に考えればよい。
【００５６】本発明のピリドンカルボン酸誘導体は遊離
体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキ
シル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキ
シル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例とし
ては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化
水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類、あるいは酢酸塩、
メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエン
スルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、乳酸塩等の有機酸塩類を挙げることができる。
【００５７】またカルボキシル基の塩としては、例えば
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ
−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチ
ル）アミノメタン塩等で、無機塩類および有機塩類の何
れでもよい。
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金
属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類
金属塩、アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ
−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシルメチ
ル）アミノメタン塩等で、無機塩類および有機塩類の何
れでもよい。
【００５８】またこれらのピリドンカルボン酸誘導体の
遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として
存在することもある。
遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として
存在することもある。
【００５９】一方、カルボン酸部分がエステルであるキ
ノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用で
ある。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル
類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキル
エステル類およびフェニルエステル類は合成中間体とし
て有用である。
ノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用で
ある。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル
類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキル
エステル類およびフェニルエステル類は合成中間体とし
て有用である。
【００６０】また、プロドラッグとして用いられるエス
テルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の
遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセ
トキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジ
メチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステル
およびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルそ
して３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオ
キソアルキルエステルを挙げることができる。
テルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の
遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセ
トキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステ
ル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジ
メチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステル
およびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルそ
して３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオ
キソアルキルエステルを挙げることができる。
【００６１】式（Ｉ）で表される本発明の化合物は種々
の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれ
ば例えば式（ＩＶ）
の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれ
ば例えば式（ＩＶ）
【００６２】
【化１０】 ［式中、Ｘは例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、
炭素数が１から３のアルキルスルホニル基、またはベン
ゼンスルホニル基やトルエンスルホニル基等のアリール
スルホニル基等の、脱離基としての機能を有する置換基
であり、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したＲと同義である
か、または式（Ｖ）
炭素数が１から３のアルキルスルホニル基、またはベン
ゼンスルホニル基やトルエンスルホニル基等のアリール
スルホニル基等の、脱離基としての機能を有する置換基
であり、Ｒは一般式（Ｉ）で定義したＲと同義である
か、または式（Ｖ）
【００６３】
【化１１】 （式中、Ｒ１１およびＲ１２はフッ素原子あるいは低級
アルキルカルボニルオキシ基を示す）で表されるホウ素
含有置換基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＡは一般式
（Ｉ）に関して定義した通りである］で表される化合物
（キノロン母核化合物）を、式Ｒ２−Ｈ（式中のＲ２の
定義は、Ｒ３および／またはＲ４が窒素原子の保護基Ｒ
ｘとなってもよい以外は、Ｒ２は式（Ｉ）に関して式
（ＩＩ）として定義した通りである。）としても表され
る化８の化合物あるいはその酸付加塩と反応させること
によって製造することができる。
アルキルカルボニルオキシ基を示す）で表されるホウ素
含有置換基であり、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１およびＡは一般式
（Ｉ）に関して定義した通りである］で表される化合物
（キノロン母核化合物）を、式Ｒ２−Ｈ（式中のＲ２の
定義は、Ｒ３および／またはＲ４が窒素原子の保護基Ｒ
ｘとなってもよい以外は、Ｒ２は式（Ｉ）に関して式
（ＩＩ）として定義した通りである。）としても表され
る化８の化合物あるいはその酸付加塩と反応させること
によって製造することができる。
【００６４】窒素原子の保護基Ｒｘは、この分野で通常
使用されている保護であればよく、これらの保護基の例
としては例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキ
シカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラ
メトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベン
ジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニ
ル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホル
ミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル
基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシ
ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又
はアラルキル基類、メタンスルホニル基、トリフルオロ
メタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基類あるい
はハロゲノアルキルスルホニル基類、そしてベンゼンス
ルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホ
ニル基類を挙げることができる。
使用されている保護であればよく、これらの保護基の例
としては例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，
２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等のアルコキ
シカルボニル基類、ベンジルオキシカルボニル基、パラ
メトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベン
ジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニ
ル基類、アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホル
ミル基、ベンゾイル基等のアシル基類、第三級ブチル
基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシ
ベンジル基、トリフェニルメチル基等のアルキル基類又
はアラルキル基類、メタンスルホニル基、トリフルオロ
メタンスルホニル基等のアルキルスルホニル基類あるい
はハロゲノアルキルスルホニル基類、そしてベンゼンス
ルホニル基、トルエンスルホニル基等のアリールスルホ
ニル基類を挙げることができる。
【００６５】Ｒが炭素数１から６のアルキル基、炭素数
２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６の
アルキレン基とフェニル基から構成されるアラルキル基
のときはカルボン酸エステルとなるが、相当するカルボ
ン酸への変換はカルボン酸エステルの加水分解に一般的
に使用される酸性または塩基性条件下で行い、さらに他
の部位の置換基が保護基を有していて脱保護が必要な場
合は、その保護基に対応した適当な条件で保護基を除去
して一般式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることがで
きる。
２から７のアルコキシメチル基または炭素数１から６の
アルキレン基とフェニル基から構成されるアラルキル基
のときはカルボン酸エステルとなるが、相当するカルボ
ン酸への変換はカルボン酸エステルの加水分解に一般的
に使用される酸性または塩基性条件下で行い、さらに他
の部位の置換基が保護基を有していて脱保護が必要な場
合は、その保護基に対応した適当な条件で保護基を除去
して一般式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることがで
きる。
【００６６】式（ＩＶ）の化合物においてＲが化１１で
表される基である場合には、化８のヘテロ環式スピロ化
合物との置換反応を行った後に酸性または塩基性化合物
で処理すことにより相当するカルボン酸に変換すること
ができる。
表される基である場合には、化８のヘテロ環式スピロ化
合物との置換反応を行った後に酸性または塩基性化合物
で処理すことにより相当するカルボン酸に変換すること
ができる。
【００６７】化８の化合物と化１０の化合物との置換反
応は溶媒を用いてまたは用いずに行うことができる。溶
媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活性なもので
あればいずれのものでもよい。適した溶媒としては例え
ば、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリ
ル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テ
トラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノールを挙げ
ることができる。またはこれらは混合物として使用して
もよい。
応は溶媒を用いてまたは用いずに行うことができる。溶
媒を使用するとき、溶媒は反応条件下で不活性なもので
あればいずれのものでもよい。適した溶媒としては例え
ば、ジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリ
ル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テ
トラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノールを挙げ
ることができる。またはこれらは混合物として使用して
もよい。
【００６８】反応温度は通常室温から２００℃の温度範
囲で実施でき、好ましくは２５℃から１５０℃の範囲で
ある。反応時間は３０分から４８時間で、通常は３０分
から２時間程度で完結する。
囲で実施でき、好ましくは２５℃から１５０℃の範囲で
ある。反応時間は３０分から４８時間で、通常は３０分
から２時間程度で完結する。
【００６９】反応は無機塩基または有機塩基の様な酸受
容体、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩も
しくは炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミンもしくは
ピリジン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利
である。
容体、例えばアルカリ金属、アルカリ土類金属炭酸塩も
しくは炭酸水素塩、あるいはトリエチルアミンもしくは
ピリジン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利
である。
【００７０】ヘテロ原子が窒素原子からなるヘテロ環式
スピロ化合物の製造は、例えば以下の方法で実施するこ
とができる。１−べンシルオキシカルボニル−３−ヒド
ロキシピロリジンをオキザリルクロリドおよびジメチル
スルスルホキシドと反応させ１−べンジルオキシカルボ
ニル−３−ピロリドンとする。この化合物を亜鉛、四塩
化チタンおよびジブロモメタンから調製した溶液と反応
させて１−べンジルオキシカルボニル−３−メチレンピ
ロリジンとする。この化合物をロジウム触媒を用いてジ
アゾ酢酸エチルと反応させ５−べンジルオキシカルボニ
ル−３−エトキシカルボニル−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタンとする。この化合物はジアステレオマーの
混合物であるが、それぞれの異性体はシリカゲルガラム
クロマトグラフィーあるいは高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて分離することができる。そして、それぞれの
異性体を通常用いられる方法により塩基と反応させてエ
ステルを切断して５−べンジルオキシカルボニル−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸とす
る。それぞれの異性体を第三級ブタノールの存在下でク
ルチウス反応を行なうと、一気に保護された５−べンジ
ルオキシカルボニル−１−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンに変換するこ
とができる。この反応はジフェニルホスホリルアジドを
使用すると簡便に実施できるが、中間体のアジド体の合
成はこの方法に限定されず通常の合成法も適用できる。
このようにして得られるそれぞれの化合物は単一のジア
ステレオマーからなるラセミ体であるが、いずれの化合
物もキラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー
によって光学異性体を分離できることがわかった。この
ようにして得られる単一の異性体からなる５−べンジル
オキシカルボニル−１−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンを、通常用いら
れる方法により接触水素添加してべンジルオキシカルボ
ニル基を除去すれば単一の光学異性体からなる１−第三
級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタンが得られる。
スピロ化合物の製造は、例えば以下の方法で実施するこ
とができる。１−べンシルオキシカルボニル−３−ヒド
ロキシピロリジンをオキザリルクロリドおよびジメチル
スルスルホキシドと反応させ１−べンジルオキシカルボ
ニル−３−ピロリドンとする。この化合物を亜鉛、四塩
化チタンおよびジブロモメタンから調製した溶液と反応
させて１−べンジルオキシカルボニル−３−メチレンピ
ロリジンとする。この化合物をロジウム触媒を用いてジ
アゾ酢酸エチルと反応させ５−べンジルオキシカルボニ
ル−３−エトキシカルボニル−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタンとする。この化合物はジアステレオマーの
混合物であるが、それぞれの異性体はシリカゲルガラム
クロマトグラフィーあるいは高速液体クロマトグラフィ
ーを用いて分離することができる。そして、それぞれの
異性体を通常用いられる方法により塩基と反応させてエ
ステルを切断して５−べンジルオキシカルボニル−５−
アザスピロ［２．４］ヘプタン−１−カルボン酸とす
る。それぞれの異性体を第三級ブタノールの存在下でク
ルチウス反応を行なうと、一気に保護された５−べンジ
ルオキシカルボニル−１−第三級ブトキシカルボニルア
ミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンに変換するこ
とができる。この反応はジフェニルホスホリルアジドを
使用すると簡便に実施できるが、中間体のアジド体の合
成はこの方法に限定されず通常の合成法も適用できる。
このようにして得られるそれぞれの化合物は単一のジア
ステレオマーからなるラセミ体であるが、いずれの化合
物もキラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー
によって光学異性体を分離できることがわかった。この
ようにして得られる単一の異性体からなる５−べンジル
オキシカルボニル−１−第三級ブトキシカルボニルアミ
ノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタンを、通常用いら
れる方法により接触水素添加してべンジルオキシカルボ
ニル基を除去すれば単一の光学異性体からなる１−第三
級ブトキシカルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタンが得られる。
【００７１】単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の
合成に好ましい、単一の異性体からなるシス−２−フル
オロシクロプロピルアミンは例えば、特開平２−２３１
４７５号記載の方法で合成できる。この様にして得られ
る光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミン
誘導体を原料とした、単一の異性体からなる式（ＩＶ）
の化合物の合成は例えば、特開平２−２３１４７５号記
載の方法によって実施することができる。
合成に好ましい、単一の異性体からなるシス−２−フル
オロシクロプロピルアミンは例えば、特開平２−２３１
４７５号記載の方法で合成できる。この様にして得られ
る光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミン
誘導体を原料とした、単一の異性体からなる式（ＩＶ）
の化合物の合成は例えば、特開平２−２３１４７５号記
載の方法によって実施することができる。
【００７２】本発明化合物は強い抗菌作用を有すること
から人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、
食品の保存剤として使用することができる。
から人体、動物、および魚類用の医薬として或は農薬、
食品の保存剤として使用することができる。
【００７３】本発明化合物を人体用の医薬として使用す
る場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇから１ｇ、好
ましくは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲である。
る場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇから１ｇ、好
ましくは１００ｍｇから３００ｍｇの範囲である。
【００７４】また動物用としての投与量は、投与の目的
（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感
染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量と
して一般的には動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇから２０
０ｍｇ、好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲であ
る。
（治療或は予防）、処置すべき動物の種類や大きさ、感
染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量と
して一般的には動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇから２０
０ｍｇ、好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲であ
る。
【００７５】この一日量を一日１回、あるいは２から４
回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記
の量を超えてもよい。
回に分けて投与する。また一日量は必要によっては上記
の量を超えてもよい。
【００７６】本発明化合物は各種の感染症の原因となる
広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体
によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または
軽減することができる。
広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体
によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または
軽減することができる。
【００７７】本発明化合物が有効なバクテリア類又はバ
クテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球
菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレ
プトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シ
ゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、
プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバ
クター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア
等を例示することができる。
クテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球
菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレ
プトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シ
ゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、
プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバ
クター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア
等を例示することができる。
【００７８】またこれらの病原体によって引き起こされ
る疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、
リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇
性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱
傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管
支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性
汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎
炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋
菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子
宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦
粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔
炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜
炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することがで
きる。
る疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、
リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇
性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱
傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管
支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性
汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎
炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋
菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子
宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦
粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔
炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜
炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することがで
きる。
【００７９】また動物の感染症の原因となる各種の微生
物、例えばエシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ
属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス
属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病名
を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフ
ス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マ
イコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ
症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、
滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌
症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染
症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモ
ネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そ
して猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィ
ルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙
げることができる。
物、例えばエシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ
属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス
属、マイコプラズマ属等に有効である。具体的な疾病名
を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフ
ス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マ
イコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ
症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、
滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌
症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染
症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモ
ネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そ
して猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィ
ルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙
げることができる。
【００８０】本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に
応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤
の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗
菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性な
いし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。注
射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使
用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶
液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として
用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収
納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても
良い。
応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤
の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗
菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプ
セル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性な
いし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。注
射剤としては製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使
用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶
液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として
用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収
納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても
良い。
【００８１】また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁
液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を
例示できる。
液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を
例示できる。
【００８２】固形製剤としては活性化合物とともに製剤
学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増
量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤
類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化
することができる。
学上許容されている添加物を含み、例えば充填剤類や増
量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤
類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化
することができる。
【００８３】液体製剤としては溶液、懸濁液、乳液剤等
を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤
等を含むこともある。
を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤
等を含むこともある。
【００８４】本発明化合物を動物に投与する方法として
は直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方
法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添
加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方
法等を例示することができる。
は直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方
法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添
加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方
法等を例示することができる。
【００８５】本発明化合物を動物に投与するための製剤
としては、この分野に於いて通常用いられている技術に
よって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液
剤、あるいは注射剤とすることができる。
としては、この分野に於いて通常用いられている技術に
よって適宜散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液
剤、あるいは注射剤とすることができる。
【００８６】製剤処方例を次に示す。
【００８７】 製剤例１．（カプセル剤）： 実施例２の化合物 100.0 mg コーンスターチ 23.0 mg ＣＭＣ カルシウム 22.5 mg ヒドロキシメチルセルロース 3.0 mg ステアリン酸マグネシウム 1.5 mg 総計 150.0 mg
【００８８】 製剤例２．（溶液剤）： 実施例２の化合物 1 - 10 g 酢酸又は水酸化ナトリウム 0.5 - 2 g パラオキシ安息香酸エチル 0.1 g 精製水 88.9 - 98.4 g 計 100 g
【００８９】 製剤例３．（飼料混合用散剤）： 実施例２の化合物 1 - 10 g コーンスターチ 98.5 - 89.5 g 軽質無水ケイ酸 0.5 g 計 100 g
【００９０】
【実施例】次に本発明を実施例と参考例により説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。また、光
学活性な目的化合物の抗菌活性の試験方法は日本化学療
法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を表１にＭ
ＩＣ（μｇ／ｍｌ）で示した。
が、本発明はこれに限定されるものではない。また、光
学活性な目的化合物の抗菌活性の試験方法は日本化学療
法学会指定の標準法に準じて行い、その結果を表１にＭ
ＩＣ（μｇ／ｍｌ）で示した。
【００９１】
【化１２】
【００９２】実施例Ａ１−ベンジルオキシカルボニル−３−ピロリドン オキザリルクロリド１０．１９ｍｌ（１１６．８ｍｍｏ
ｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に零下７８℃
にてジメチルスルスルホキシド１６．５８ｍｌ（２３
３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を
滴下し、同温にて１０分撹拌した。反応液に、文献既知
の１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロ
リジン２３．５０ｇをジクロロメタン２００ｍｌに溶解
して零下７８℃にて滴下し、同温にて６０分間撹拌し
た。トリエチルアミン７４．０２ｍｌ（５３１．１ｍｍ
ｏｌ）を零下７８℃にて加え、同温にて６０分、さらに
室温にて６０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水
５００ｍｌを滴下し、有機層を分離した。水層は、ジク
ロロメタン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、有機層と合わ
せ飽和食塩水（３００ｍｌ×１）で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の溶出部より標記の
化合物２０．１ｇ（８６％）を油状物として得た。
ｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に零下７８℃
にてジメチルスルスルホキシド１６．５８ｍｌ（２３
３．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）溶液を
滴下し、同温にて１０分撹拌した。反応液に、文献既知
の１−ベンジルオキシカルボニル−３−ヒドロキシピロ
リジン２３．５０ｇをジクロロメタン２００ｍｌに溶解
して零下７８℃にて滴下し、同温にて６０分間撹拌し
た。トリエチルアミン７４．０２ｍｌ（５３１．１ｍｍ
ｏｌ）を零下７８℃にて加え、同温にて６０分、さらに
室温にて６０分間撹拌した。反応終了後、反応溶液に水
５００ｍｌを滴下し、有機層を分離した。水層は、ジク
ロロメタン（１００ｍｌ×２）で洗浄し、有機層と合わ
せ飽和食塩水（３００ｍｌ×１）で洗浄した。有機層を
硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１の溶出部より標記の
化合物２０．１ｇ（８６％）を油状物として得た。
【００９３】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 2.58 - 2.62(2H, m), 3.82 - 3.87(4H, m), 5.18(2H,
s),7.30 - 7.37(5H, m).
s),7.30 - 7.37(5H, m).
【００９４】実施例Ｂ１−ベンジルオキシカルボニル−３−メチレンピロリジ
ン 亜鉛３６．６ｇ（６００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液３５０ｍｌに四塩化チタン８．４４ｍｌ（７７ｍ
ｍｏｌ）を０℃にて滴下し、同温にて６０分間撹拌し
た。反応溶液にジブロモメタン２４．３２ｍｌ（３５０
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を
０℃にて滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液に１−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−ピロリドン１５．３５ｇ
（７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）
溶液を室温にて滴下し、同温で５０分撹拌した。反応終
了後、反応溶液を１規定塩酸５００ｍｌに加え、酢酸エ
チル（５００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水
（３００ｍｌ×１）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１の溶出部より標記の化合物１
２．４ｇ（８２％）を油状物として得た。
ン 亜鉛３６．６ｇ（６００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラ
ン溶液３５０ｍｌに四塩化チタン８．４４ｍｌ（７７ｍ
ｍｏｌ）を０℃にて滴下し、同温にて６０分間撹拌し
た。反応溶液にジブロモメタン２４．３２ｍｌ（３５０
ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液を
０℃にて滴下し、室温で一晩撹拌した。反応液に１−ベ
ンジルオキシカルボニル−３−ピロリドン１５．３５ｇ
（７０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）
溶液を室温にて滴下し、同温で５０分撹拌した。反応終
了後、反応溶液を１規定塩酸５００ｍｌに加え、酢酸エ
チル（５００ｍｌ×２）で抽出し、有機層を飽和食塩水
（３００ｍｌ×１）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝２：１の溶出部より標記の化合物１
２．４ｇ（８２％）を油状物として得た。
【００９５】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 2.57(2H, br s), 3.55(2H, dd, J = 7.82, 16.12 Hz),
4.01(2H, d, J = 5.86 Hz), 4.97(2H, 2s), 5.14(2H,
s),7.29 - 7.38(5H, m).
4.01(2H, d, J = 5.86 Hz), 4.97(2H, 2s), 5.14(2H,
s),7.29 - 7.38(5H, m).
【００９６】実施例Ｃ５−ベンジルオキシカルボニル−３−エトキシカルボニ
ル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ａ），（ｂ） １−ベンジルオキシカルボニル−３−メチレンピロリジ
ン８．２ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン３０
０ｍｌに溶解し、ロジウムアセタートダイマー１００ｍ
ｇを加え、加熱還流下０．５ｍＭジアゾ酢酸エチルのジ
クロロメタン溶液を２０時間かけて滴下した。滴下終了
後反応溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１の溶出部より標記の化合物（ａ）４．１２
ｇ（３６％）、標記の化合物（ｂ）４．０５ｇ（３５
％）をそれぞれ油状物として得、原料を２．３ｇ回収し
た。 異性体（ａ）
ル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ａ），（ｂ） １−ベンジルオキシカルボニル−３−メチレンピロリジ
ン８．２ｇ（３７．７ｍｍｏｌ）をシクロヘキサン３０
０ｍｌに溶解し、ロジウムアセタートダイマー１００ｍ
ｇを加え、加熱還流下０．５ｍＭジアゾ酢酸エチルのジ
クロロメタン溶液を２０時間かけて滴下した。滴下終了
後反応溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付して、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１の溶出部より標記の化合物（ａ）４．１２
ｇ（３６％）、標記の化合物（ｂ）４．０５ｇ（３５
％）をそれぞれ油状物として得、原料を２．３ｇ回収し
た。 異性体（ａ）
【００９７】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.10 - 1.18(1H, m), 1.26(3H, t, J = 7.33 Hz), 1.29
- 1.33(1H, m),1.74 - 1.82(1H, m), 2.00 - 2.08(2H,
m), 3.28 - 3.58(4H, m),4.14(2H, dd, J = 6.84, 14.
16 Hz), 5.13(2H, 2s),7.31 - 7.37(5H, m).
- 1.33(1H, m),1.74 - 1.82(1H, m), 2.00 - 2.08(2H,
m), 3.28 - 3.58(4H, m),4.14(2H, dd, J = 6.84, 14.
16 Hz), 5.13(2H, 2s),7.31 - 7.37(5H, m).
【００９８】異性体（ｂ）1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.13 - 1.18(1H, m), 1.25(3H, t, J = 6.84 Hz), 1.29
- 1.35(1H, m),1.72 - 1.79(2H, m), 1.94 - 1.97(1H,
m), 3.52 - 3.58(4H, m),4.10 - 4.16(2H, m), 5.12(2
H, 2s), 7.29 - 7.37(5H, m).
- 1.35(1H, m),1.72 - 1.79(2H, m), 1.94 - 1.97(1H,
m), 3.52 - 3.58(4H, m),4.10 - 4.16(2H, m), 5.12(2
H, 2s), 7.29 - 7.37(5H, m).
【００９９】実施例Ｄ５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン−１−カルボン酸（ａ） ５−ベンジルオキシカルボニル−３−エトキシカルボニ
ル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ａ）４．１２
ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解
し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液２０．４ｍ
ｌを加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応終了後、
反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酸性としてエタ
ノールを留去し、水層を酢酸エチル抽出（５０ｍｌ×
４）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後
溶媒を留去し、標記の化合物２．８６ｇ（７６％）を油
状物として得た。
４］ヘプタン−１−カルボン酸（ａ） ５−ベンジルオキシカルボニル−３−エトキシカルボニ
ル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ａ）４．１２
ｇ（１３．６ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解
し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液２０．４ｍ
ｌを加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応終了後、
反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酸性としてエタ
ノールを留去し、水層を酢酸エチル抽出（５０ｍｌ×
４）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後
溶媒を留去し、標記の化合物２．８６ｇ（７６％）を油
状物として得た。
【０１００】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.19 - 1.27(1H, m), 1.35 - 1.38(1H, m), 1.77 - 1.8
5(1H, m),2.02 - 2.16(2H, m), 3.29 - 3.45(2H, m),
3.56 - 3.60(2H, m),5.13(2H, 2s), 7.30 - 7.35(5H,
m).
5(1H, m),2.02 - 2.16(2H, m), 3.29 - 3.45(2H, m),
3.56 - 3.60(2H, m),5.13(2H, 2s), 7.30 - 7.35(5H,
m).
【０１０１】実施例Ｅ５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン−１−カルボン酸（ｂ） ５−ベンジルオキシカルボニル−３−エトキシカルボニ
ル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｂ）４．０５
ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解
し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液２０．０ｍ
ｌを加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応終了後、
反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酸性としてエタ
ノールを留去し、水層を酢酸エチル抽出（５０ｍｌ×
４）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後
溶媒を留去し、標記の化合物３．０７ｇ（８４％）を油
状物として得た。
４］ヘプタン−１−カルボン酸（ｂ） ５−ベンジルオキシカルボニル−３−エトキシカルボニ
ル−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（ｂ）４．０５
ｇ（１３．３ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解
し、氷冷下、１規定水酸化ナトリウム水溶液２０．０ｍ
ｌを加え、室温にて３．５時間撹拌した。反応終了後、
反応液に１０％クエン酸水溶液を加え、酸性としてエタ
ノールを留去し、水層を酢酸エチル抽出（５０ｍｌ×
４）した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後
溶媒を留去し、標記の化合物３．０７ｇ（８４％）を油
状物として得た。
【０１０２】1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 1.21 - 1.27(1H, m), 1.35 - 1.39(1H, m), 1.79 - 1.8
0(1H, m),1.97 - 2.04(2H, m), 3.52 - 3.61(4H, m),
5.14(2H, 2s),7.30 - 7.36(5H, m).
0(1H, m),1.97 - 2.04(2H, m), 3.52 - 3.61(4H, m),
5.14(2H, 2s),7.30 - 7.36(5H, m).
【０１０３】実施例Ｆ５−ベンジルオキシカルボニル−１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（ａ）及びＨＰＬＣ分離（１−ａ；２−ａ） ５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン−１−カルボン酸（ａ）２．８６ｇ（１
０．３９ｍｍｏｌ）を第三級ブタノール５０ｍｌに溶解
し、室温にてジフェニルリン酸アジド４．２９ｇ（１
５．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．９０ｍｌ（２
０．８ｍｍｏｌ）の順に滴下し、１８時間過熱還流し
た。反応終了後、溶媒を留去して残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１の溶出部より標記の化合物２．０ｇ（５５
％）を油状物として得た。
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（ａ）及びＨＰＬＣ分離（１−ａ；２−ａ） ５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン−１−カルボン酸（ａ）２．８６ｇ（１
０．３９ｍｍｏｌ）を第三級ブタノール５０ｍｌに溶解
し、室温にてジフェニルリン酸アジド４．２９ｇ（１
５．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン２．９０ｍｌ（２
０．８ｍｍｏｌ）の順に滴下し、１８時間過熱還流し
た。反応終了後、溶媒を留去して残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１の溶出部より標記の化合物２．０ｇ（５５
％）を油状物として得た。
【０１０４】本成績体は、キラルカラムを用いたＨＰＬ
Ｃに付し立体異性体（１−ａ）および（２−ａ）に分離
した。
Ｃに付し立体異性体（１−ａ）および（２−ａ）に分離
した。
【０１０５】カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ， ２
ｃｍ×２５ｃｍ 移動相：n-ヘキサン：イソプロパノール＝７５：２５ 流 量：７．０ｍｌ／分 温 度：室温 検 出：ＵＶ（２５４ｎｍ） 光学異性体それぞれの保持時間を以下に示す。
ｃｍ×２５ｃｍ 移動相：n-ヘキサン：イソプロパノール＝７５：２５ 流 量：７．０ｍｌ／分 温 度：室温 検 出：ＵＶ（２５４ｎｍ） 光学異性体それぞれの保持時間を以下に示す。
【０１０６】化合物（１−ａ）: １２分 化合物（２−ａ）: １４分
【０１０７】異性体（１−ａ）、８６０ｍｇ（２４
％）；1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.60(1H, br s), 0.95 - 1.03(1H,m), 1.43(9H, s), 1.
87(2H, br s),2.59(1H, br s), 3.32(2H, d, J = 11.7
Hz), 3.55 - 3.62(2H, m),4.64(1H, br s), 5.12(2H, 2
s), 7.30 - 7.37(5H, m).
％）；1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.60(1H, br s), 0.95 - 1.03(1H,m), 1.43(9H, s), 1.
87(2H, br s),2.59(1H, br s), 3.32(2H, d, J = 11.7
Hz), 3.55 - 3.62(2H, m),4.64(1H, br s), 5.12(2H, 2
s), 7.30 - 7.37(5H, m).
【０１０８】異性体（２−ａ）、１．０１ｇ（２８
％）；1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.60(1H, br s), 0.95 - 1.03(1H, m), 1.43(9H, s),
1.87(2H, br s),2.59(1H, br s), 3.32(2H, d, J = 12.
7 Hz), 3.55 - 3.62(2H, m),4.64(1H, br s), 5.12(2H,
2s), 7.31 - 7.37(5H, m).
％）；1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.60(1H, br s), 0.95 - 1.03(1H, m), 1.43(9H, s),
1.87(2H, br s),2.59(1H, br s), 3.32(2H, d, J = 12.
7 Hz), 3.55 - 3.62(2H, m),4.64(1H, br s), 5.12(2H,
2s), 7.31 - 7.37(5H, m).
【０１０９】実施例Ｇ５−ベンジルオキシカルボニル−１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（ａ）及びＨＰＬＣ分離（１−ｂ；２−ｂ） ５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン−１−カルボン酸（ｂ）３．０５ｇ（１
１．０８ｍｍｏｌ）を第三級ブタノール５５ｍｌに溶解
し、室温にてジフェニルリン酸アジド４．５７ｇ（１
６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．０９ｍｌ（２
２．１ｍｍｏｌ）の順に滴下し、１８時間過熱還流し
た。反応終了後、溶媒を留去して残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１の溶出部より標記の化合物１．７ｇ（４４
％）を油状物として得た。
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（ａ）及びＨＰＬＣ分離（１−ｂ；２−ｂ） ５−ベンジルオキシカルボニル−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン−１−カルボン酸（ｂ）３．０５ｇ（１
１．０８ｍｍｏｌ）を第三級ブタノール５５ｍｌに溶解
し、室温にてジフェニルリン酸アジド４．５７ｇ（１
６．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン３．０９ｍｌ（２
２．１ｍｍｏｌ）の順に滴下し、１８時間過熱還流し
た。反応終了後、溶媒を留去して残留物をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エ
チル＝２：１の溶出部より標記の化合物１．７ｇ（４４
％）を油状物として得た。
【０１１０】本成績体は、キラルカラムを用いたＨＰＬ
Ｃに付し立体異性体（１−ｂ）および（２−ｂ）に分離
した。
Ｃに付し立体異性体（１−ｂ）および（２−ｂ）に分離
した。
【０１１１】カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ， ２
ｃｍ×２５ｃｍ 移動相：n-ヘキサン：エタノール= ５０：５０（ｖ／
ｖ） 流 量：５．０ｍｌ／分 温 度：室温 検 出：ＵＶ（２５４ｎｍ） 光学異性体それぞれの保持時間を以下に示す。
ｃｍ×２５ｃｍ 移動相：n-ヘキサン：エタノール= ５０：５０（ｖ／
ｖ） 流 量：５．０ｍｌ／分 温 度：室温 検 出：ＵＶ（２５４ｎｍ） 光学異性体それぞれの保持時間を以下に示す。
【０１１２】化合物（１−ｂ）: １９分 化合物（２−ｂ）: ２８分
【０１１３】異性体（１−ｂ）、８４４ｍｇ（２２
％）；1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.63(1H, br s), 0.98(1H, br s), 1.40(9H, s), 1.72
(1H, br s),1.89(1H, br s), 2.51(1H, br s), 3.27 -
3.39(2H, m), 3.59(2H, br s),4.93(1H, br s), 5.13(2
H, s), 7.30 - 7.38(5H, m).
％）；1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.63(1H, br s), 0.98(1H, br s), 1.40(9H, s), 1.72
(1H, br s),1.89(1H, br s), 2.51(1H, br s), 3.27 -
3.39(2H, m), 3.59(2H, br s),4.93(1H, br s), 5.13(2
H, s), 7.30 - 7.38(5H, m).
【０１１４】異性体（２−ｂ）、７６０ｍｇ（２０
％）；1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.63(1H, br s), 0.98(1H, br s), 1.40(9H, s), 1.72
(1H, br s),1.90(1H, br s), 2.51(1H, br s), 3.28 -
3.40(2H, m), 3.59(2H, br s),4.82(1H, br s), 5.13(2
H, s), 7.29 - 7.36(5H, m).
％）；1 H-NMR(400MHz, CDCl3) δ： 0.63(1H, br s), 0.98(1H, br s), 1.40(9H, s), 1.72
(1H, br s),1.90(1H, br s), 2.51(1H, br s), 3.28 -
3.40(2H, m), 3.59(2H, br s),4.82(1H, br s), 5.13(2
H, s), 7.29 - 7.36(5H, m).
【０１１５】実施例１５−アミノ−７−［１−アミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン−５−イル］−６，８−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸［異性体Ｉ（１−ａ）］
４］ヘプタン−５−イル］−６，８−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸［異性体Ｉ（１−ａ）］
【０１１６】
【化１３】 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（１−ａ）３４６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３５０ｍｇ
を加え常圧にて４時間水素添加した。反応終了後、１０
％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。残
留物をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、５−アミノ−
６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸２１０ｍｇ（０．６７
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９３ｍｌ（６．
６７ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。溶媒を
留去後、残留物にクロロホルムを加え、水、１０％クエ
ン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三
級ブチルカルバメート体に濃塩酸３ｍｌ加え、室温で３
０分間撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４
に調製しクロロホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールより再
結晶し、標記の化合物１９０ｍｇ（６９％）を得た。
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（１−ａ）３４６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３５０ｍｇ
を加え常圧にて４時間水素添加した。反応終了後、１０
％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。残
留物をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、５−アミノ−
６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸２１０ｍｇ（０．６７
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９３ｍｌ（６．
６７ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。溶媒を
留去後、残留物にクロロホルムを加え、水、１０％クエ
ン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三
級ブチルカルバメート体に濃塩酸３ｍｌ加え、室温で３
０分間撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４
に調製しクロロホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールより再
結晶し、標記の化合物１９０ｍｇ（６９％）を得た。
【０１１７】融点：195 - 198 ℃ ［α］D 25 = +6.86, (c = 0.495, 0.1N水酸化ナトリウ
ム水溶液)1 H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ： 0.48 - 0.51(1H, m), 0.82 - 0.85(1H, m), 1.51 - 1.5
7(2H, m),1.83 - 1.88(1H, m), 2.00 - 2.07(1H, m),
2.32 - 2.35(1H, m),3.39(2H, s), 3.74(3H, br s), 8.
21(1H, s). 元素分析値；C19H19N4O3F3・1/4H2O として 計算値：C, 55.27; H, 4.76; N, 13.57 実測値：C, 55.46; H, 4.77; N, 13.43
ム水溶液)1 H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ： 0.48 - 0.51(1H, m), 0.82 - 0.85(1H, m), 1.51 - 1.5
7(2H, m),1.83 - 1.88(1H, m), 2.00 - 2.07(1H, m),
2.32 - 2.35(1H, m),3.39(2H, s), 3.74(3H, br s), 8.
21(1H, s). 元素分析値；C19H19N4O3F3・1/4H2O として 計算値：C, 55.27; H, 4.76; N, 13.57 実測値：C, 55.46; H, 4.77; N, 13.43
【０１１８】実施例２５−アミノ−７−［１−アミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン−５−イル］−６，８−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸［異性体Ｉ（２−ａ）］
４］ヘプタン−５−イル］−６，８−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸［異性体Ｉ（２−ａ）］
【０１１９】
【化１４】 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（２−ａ）３４６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３５０ｍｇ
を加え常圧にて４時間水素添加した。反応終了後、１０
％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。残
留物をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、５−アミノ−
６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸２１０ｍｇ（０．６７
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９３ｍｌ（６．
６７ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。溶媒を
留去後、残留物にクロロホルムを加え、水、１０％クエ
ン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三
級ブチルカルバメート体に濃塩酸３ｍｌ加え、室温で３
０分間撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４
に調製しクロロホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールより再
結晶し、標記の化合物１１３ｍｇ（４１％）を得た。
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（２−ａ）３４６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３５０ｍｇ
を加え常圧にて４時間水素添加した。反応終了後、１０
％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。残
留物をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、５−アミノ−
６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸２１０ｍｇ（０．６７
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９３ｍｌ（６．
６７ｍｍｏｌ）を加え、２４時間加熱還流した。溶媒を
留去後、残留物にクロロホルムを加え、水、１０％クエ
ン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三
級ブチルカルバメート体に濃塩酸３ｍｌ加え、室温で３
０分間撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４
に調製しクロロホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノールより再
結晶し、標記の化合物１１３ｍｇ（４１％）を得た。
【０１２０】融点：216 - 219 ℃ ［α］D 25 = +52.38, (c = 0.399,0.1N水酸化ナトリウ
ム水溶液)1 H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ： 0.47 - 0.49(1H, m), 0.79 - 0.82(1H, m), 1.50 - 1.5
8(2H, m),1.79 - 1.86(1H, m), 1.98 - 2.04(1H, m),
2.30 - 2.33(1H, m),3.36(2H, s), 3.72(3H, br s), 8.
21(1H, s). 元素分析値；C19H19N4O3F3・1/4H2O として 計算値：C, 55.27; H, 4.76; N, 13.57 実測値：C, 55.39; H, 4.80; N, 13.37
ム水溶液)1 H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ： 0.47 - 0.49(1H, m), 0.79 - 0.82(1H, m), 1.50 - 1.5
8(2H, m),1.79 - 1.86(1H, m), 1.98 - 2.04(1H, m),
2.30 - 2.33(1H, m),3.36(2H, s), 3.72(3H, br s), 8.
21(1H, s). 元素分析値；C19H19N4O3F3・1/4H2O として 計算値：C, 55.27; H, 4.76; N, 13.57 実測値：C, 55.39; H, 4.80; N, 13.37
【０１２１】実施例３５−アミノ−７−［１−アミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン−５−イル］−６，８−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸［異性体Ｉ（１−ｂ）］
４］ヘプタン−５−イル］−６，８−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸［異性体Ｉ（１−ｂ）］
【０１２２】
【化１５】 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（１−ｂ）３４６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３５０ｍｇ
を加え常圧にて４時間水素添加した。反応終了後、１０
％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。残
留物をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、５−アミノ−
６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸２１０ｍｇ（０．６７
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９３ｍｌ（６．
６７ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。溶媒を
留去後、残留物にクロロホルムを加え、水、１０％クエ
ン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三
級ブチルカルバメート体に濃塩酸５ｍｌ加え、室温で３
０分間撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４
に調製しクロロホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノール−エー
テルより再結晶し、標記の化合物１９８ｍｇ（７２％）
を得た。
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（１−ｂ）３４６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３５０ｍｇ
を加え常圧にて４時間水素添加した。反応終了後、１０
％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。残
留物をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、５−アミノ−
６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸２１０ｍｇ（０．６７
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９３ｍｌ（６．
６７ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。溶媒を
留去後、残留物にクロロホルムを加え、水、１０％クエ
ン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三
級ブチルカルバメート体に濃塩酸５ｍｌ加え、室温で３
０分間撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４
に調製しクロロホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノール−エー
テルより再結晶し、標記の化合物１９８ｍｇ（７２％）
を得た。
【０１２３】融点：129 - 131 ℃ ［α］D 25 = +51.76, (c = 0.597, 0.1N 水酸化ナトリ
ウム水溶液)1 H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ： 0.47 - 0.49(1H, m), 0.86 - 0.89(1H, m), 1.54 - 1.6
0(2H, m),1.74 - 1.85(2H, m), 2.34 - 2.36(1H, m),
3.57 - 3.83(5H, m),8.23(1H, s). 元素分析値；C19H19N4O3F3・3/4H2O として 計算値：C, 54.09; H, 4.90; N 13.28 実測値：C, 53.84; H, 4.84; N 13.05
ウム水溶液)1 H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ： 0.47 - 0.49(1H, m), 0.86 - 0.89(1H, m), 1.54 - 1.6
0(2H, m),1.74 - 1.85(2H, m), 2.34 - 2.36(1H, m),
3.57 - 3.83(5H, m),8.23(1H, s). 元素分析値；C19H19N4O3F3・3/4H2O として 計算値：C, 54.09; H, 4.90; N 13.28 実測値：C, 53.84; H, 4.84; N 13.05
【０１２４】実施例４５−アミノ−７−［１−アミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン−５−イル］−６，８−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸［異性体Ｉ（２−ｂ）］
４］ヘプタン−５−イル］−６，８−ジフルオロ−１−
［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−
１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸［異性体Ｉ（２−ｂ）］
【０１２５】
【化１６】 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（２−ｂ）３４６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３５０ｍｇ
を加え常圧にて４時間水素添加した。反応終了後、１０
％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。残
留物をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、５−アミノ−
６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸２１０ｍｇ（０．６７
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９３ｍｌ（６．
６７ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。溶媒を
留去後、残留物にクロロホルムを加え、水、１０％クエ
ン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三
級ブチルカルバメート体に濃塩酸５ｍｌ加え、室温で３
０分間撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４
に調製しクロロホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノール−エー
テルより再結晶し、標記の化合物２２２ｍｇ（８１％）
を得た。
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（２−ｂ）３４６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素３５０ｍｇ
を加え常圧にて４時間水素添加した。反応終了後、１０
％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。残
留物をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、５−アミノ−
６，７，８−トリフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２
−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸２１０ｍｇ（０．６７
ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９３ｍｌ（６．
６７ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。溶媒を
留去後、残留物にクロロホルムを加え、水、１０％クエ
ン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸
ナトリウムにて乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三
級ブチルカルバメート体に濃塩酸５ｍｌ加え、室温で３
０分間撹拌後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ７．４
に調製しクロロホルムにて抽出、無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残留物をエタノール−エー
テルより再結晶し、標記の化合物２２２ｍｇ（８１％）
を得た。
【０１２６】融点：180 - 181 ℃ ［α］D 25 = +8.24, (c = 0.46, 0.1N 水酸化ナトリウ
ム水溶液）1 H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ： ０．４５ − ０．４７（１Ｈ， ｍ）， ０．８４
− ０．８８（１Ｈ， ｍ）， １．５１ − １．５
９（２Ｈ， ｍ），１．７０ − １．８３（２Ｈ，
ｍ）， ２．３２ − ２．３５（１Ｈ， ｍ），
３．５３ − ３．７９（５Ｈ， ｍ），８．２２（１
Ｈ， ｓ）． 元素分析値；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｆ３・１Ｈ２Ｏ と
して 計算値：C, 53.52; H, 4.96; N, 13.14 実測値：C, 53.32; H, 5.00; N, 13.00
ム水溶液）1 H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ： ０．４５ − ０．４７（１Ｈ， ｍ）， ０．８４
− ０．８８（１Ｈ， ｍ）， １．５１ − １．５
９（２Ｈ， ｍ），１．７０ − １．８３（２Ｈ，
ｍ）， ２．３２ − ２．３５（１Ｈ， ｍ），
３．５３ − ３．７９（５Ｈ， ｍ），８．２２（１
Ｈ， ｓ）． 元素分析値；Ｃ１９Ｈ１９Ｎ４Ｏ３Ｆ３・１Ｈ２Ｏ と
して 計算値：C, 53.52; H, 4.96; N, 13.14 実測値：C, 53.32; H, 5.00; N, 13.00
【０１２７】実施例５５−アミノ−７−［１−アミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸［異性体ＩＩ（１−ａ）］
４］ヘプタン−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−８−メチ
ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸［異性体ＩＩ（１−ａ）］
【０１２８】
【化１７】 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（１−ａ）６９３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル６０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素６００ｍｇ
を加え常圧にて２時間水素添加した。反応終了後、１０
％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。残
留物をジメチルスルホキシド６ｍｌに懸濁し、５−アミ
ノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−
フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３１２ｍｇ
（１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．００
ｍｌ（１４．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下１５０
−１６０℃で１９時間加熱した。溶媒を留去後、残留物
にクロロホルムを加え、水、１０％クエン酸水溶液およ
び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三級ブチルカルバ
メート体に濃塩酸５ｍｌ加え、室温で２０分間撹拌後、
クロロホルム（５０ｍｌ×３）で洗浄後、水酸化ナトリ
ウム水溶液にてｐＨ７．４に調製しクロロホルムにて抽
出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
残留物をプレパラティブｔ．ｌ．ｃ．にて精製し（クロ
ロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層により展
開）し、エタノール−エーテルより再結晶し、標記の化
合物１４２ｍｇ（３５％）を得た。
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（１−ａ）６９３ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）をエタノー
ル６０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素６００ｍｇ
を加え常圧にて２時間水素添加した。反応終了後、１０
％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。残
留物をジメチルスルホキシド６ｍｌに懸濁し、５−アミ
ノ−６，７−ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−
フルオロシクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸３１２ｍｇ
（１．００ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．００
ｍｌ（１４．３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流下１５０
−１６０℃で１９時間加熱した。溶媒を留去後、残留物
にクロロホルムを加え、水、１０％クエン酸水溶液およ
び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥し、溶媒を留去した。得られた第三級ブチルカルバ
メート体に濃塩酸５ｍｌ加え、室温で２０分間撹拌後、
クロロホルム（５０ｍｌ×３）で洗浄後、水酸化ナトリ
ウム水溶液にてｐＨ７．４に調製しクロロホルムにて抽
出、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
残留物をプレパラティブｔ．ｌ．ｃ．にて精製し（クロ
ロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層により展
開）し、エタノール−エーテルより再結晶し、標記の化
合物１４２ｍｇ（３５％）を得た。
【０１２９】融点：118 - 120 ℃ ［α］D 24 = -266.46, (c = 0.486, 0.1N水酸化ナトリ
ウム水溶液)1 H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ： 0.46 - 0.48(1H, m), 0.76 - 0.79(1H, m), 1.07 - 1.1
8(1H, m),1.42 - 1.53(1H, m), 1.78 - 1.84(1H, m),
2.04 - 2.11(1H, m),2.28(3H, s), 2.33 - 2.36(1H,
m), 3.01(1H, d, J = 9.28 Hz),3.42(2H, d, J = 9.27
Hz), 3.73 - 3.76(1H, m), 3.89 - 3.94(1H, m),7.81(1
H, s). 元素分析値；C20H22N4O3F2・3/4H2O として 計算値： C, 57.48; H, 5.67; N, 13.41 実測値： C, 57.57; H, 5.62; N, 13.29
ウム水溶液)1 H-NMR(400MHz, 0.1NNaOD)δ： 0.46 - 0.48(1H, m), 0.76 - 0.79(1H, m), 1.07 - 1.1
8(1H, m),1.42 - 1.53(1H, m), 1.78 - 1.84(1H, m),
2.04 - 2.11(1H, m),2.28(3H, s), 2.33 - 2.36(1H,
m), 3.01(1H, d, J = 9.28 Hz),3.42(2H, d, J = 9.27
Hz), 3.73 - 3.76(1H, m), 3.89 - 3.94(1H, m),7.81(1
H, s). 元素分析値；C20H22N4O3F2・3/4H2O として 計算値： C, 57.48; H, 5.67; N, 13.41 実測値： C, 57.57; H, 5.62; N, 13.29
【０１３０】実施例６７−［１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［異性
体ＩＩＩ（１−ａ）］
−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［異性
体ＩＩＩ（１−ａ）］
【０１３１】
【化１７】 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（１−ａ）１．２２ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）をエタノー
ル１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１．００
ｇを加え常圧にて３時間水素添加した。反応終了後、１
０％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。
残留物をスルホラン（５ｍｌ）に懸濁し、６，７−ジフ
ルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ２キレート（６９
０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８６
ｍｌ）を加え窒素気流下３５℃で１２時間撹拌した。ト
リエチルアミンを留去後、残査に水（１０ｍｌ）を加え
室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を水洗後濾取
し、これをメタノール：水＝９：１の混合溶媒（２５ｍ
ｌ）に溶解しトリエチルアミン（５ｍｌ）を加え１時間
加熱還流した。溶媒を留去し、残査に濃塩酸（５ｍｌ）
を加え室温で１０分間撹拌後、反応液をクロロホルム
（５ｍｌ×２）で洗浄した。２０％水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７．３としクロロホルム（３０ｍｌ×３）で
抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。
残査をプレパラテイブＴＬＣ（クロロホルム：メタノー
ル：水＝７：３：１の下層で展開）で分離精製してエタ
ノール−エーテルから再結晶して標記化合物を９２ｍｇ
（１２％）得た。
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（１−ａ）１．２２ｇ（３．５２ｍｍｏｌ）をエタノー
ル１００ｍｌに溶解し、１０％パラジウム炭素１．００
ｇを加え常圧にて３時間水素添加した。反応終了後、１
０％パラジウム炭素を濾去し、エタノールを留去した。
残留物をスルホラン（５ｍｌ）に懸濁し、６，７−ジフ
ルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ−１−シ
クロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ２キレート（６９
０ｍｇ，２ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．８６
ｍｌ）を加え窒素気流下３５℃で１２時間撹拌した。ト
リエチルアミンを留去後、残査に水（１０ｍｌ）を加え
室温で３０分間撹拌した。析出した結晶を水洗後濾取
し、これをメタノール：水＝９：１の混合溶媒（２５ｍ
ｌ）に溶解しトリエチルアミン（５ｍｌ）を加え１時間
加熱還流した。溶媒を留去し、残査に濃塩酸（５ｍｌ）
を加え室温で１０分間撹拌後、反応液をクロロホルム
（５ｍｌ×２）で洗浄した。２０％水酸化ナトリウム水
溶液でｐＨ７．３としクロロホルム（３０ｍｌ×３）で
抽出した。硫酸ナトリウムにて乾燥し溶媒を留去した。
残査をプレパラテイブＴＬＣ（クロロホルム：メタノー
ル：水＝７：３：１の下層で展開）で分離精製してエタ
ノール−エーテルから再結晶して標記化合物を９２ｍｇ
（１２％）得た。
【０１３２】融点：103 - 109℃ ［α］D 25 = -185.14(c = 0.350, 0.1N水酸化ナトリウ
ム水溶液）1 H-NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ： 0.50(1H, s), 0.82(1H, m),1.19 - 1.28(1H, m), 1.58
- 1.6(1H, m),1.86 - 1.92(1H, m), 2.10 - 2.12(1H,
m), 2.38(1H, s),2.52(3H, s) 3.11(1H, d, J = 8.2 H
z), 3.42(1H, d, J = 8.3 Hz),3.50(1H, s), 3.75(1H,
s), 4.08(1H, s), 7.68(1H, d, J = 13.68 Hz),8.46(1
H,s). 元素分析；C20H21N3O3F2・1/4EtOHとして： 計算値： C, 61.42; H, 5.66; N, 10.48 実測値： C, 61.69; H, 5.71; N, 10.19
ム水溶液）1 H-NMR(400MHz,0.1N NaOD)δ： 0.50(1H, s), 0.82(1H, m),1.19 - 1.28(1H, m), 1.58
- 1.6(1H, m),1.86 - 1.92(1H, m), 2.10 - 2.12(1H,
m), 2.38(1H, s),2.52(3H, s) 3.11(1H, d, J = 8.2 H
z), 3.42(1H, d, J = 8.3 Hz),3.50(1H, s), 3.75(1H,
s), 4.08(1H, s), 7.68(1H, d, J = 13.68 Hz),8.46(1
H,s). 元素分析；C20H21N3O3F2・1/4EtOHとして： 計算値： C, 61.42; H, 5.66; N, 10.48 実測値： C, 61.69; H, 5.71; N, 10.19
【０１３３】実施例７ ７−［１−アミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［異性
体ＩＩＩ（２−ｂ）］
−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−
２−フルオロシクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８
−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［異性
体ＩＩＩ（２−ｂ）］
【０１３４】
【化１８】 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−ｔ−ブトキシカル
ボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（２
−ｂ）１．３４ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）のメタノール
（５０ｍｌ）溶液に５％パラジウム炭素１．２０ｇを加
え常圧にて２時間水素添加した。反応終了後５％パラジ
ウム炭素を濾去し、メタノールを留去した。残留物をス
ルホラン（７ ｍｌ）に懸濁し、ジフルオロ｛６，７−
ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オ
キソキノリン−３−カルボキシラート−Ｏ，Ｏ’｝ボロ
ン６９０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン０．３１ｍｌ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え窒素気流
下、室温で１９日間撹拌後、反応液に１０％クエン酸水
溶液を加え析出した固体を濾取した。水洗後、１０％含
水メタノール１００ｍｌに溶解しトリエチルアミン０．
５ｍｌを加え１８時間加熱環流した。溶媒を留去して残
渣に１０％クエン酸水溶液を加えクロロホルムにて抽
出。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留
去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）に付しＢｏｃ体を得
た。これに濃塩酸１０ｍｌを加え０℃にて２時間撹拌
後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２とした後塩酸
にてｐＨ７．４に調整しクロロホルムで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
残留物をエタノールより再結晶し標記の化合物３１９ｍ
ｇ（４１％）を得た。
ボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン（２
−ｂ）１．３４ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）のメタノール
（５０ｍｌ）溶液に５％パラジウム炭素１．２０ｇを加
え常圧にて２時間水素添加した。反応終了後５％パラジ
ウム炭素を濾去し、メタノールを留去した。残留物をス
ルホラン（７ ｍｌ）に懸濁し、ジフルオロ｛６，７−
ジフルオロ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシク
ロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オ
キソキノリン−３−カルボキシラート−Ｏ，Ｏ’｝ボロ
ン６９０ｍｇ（２．００ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミ
ン０．３１ｍｌ（２．２０ｍｍｏｌ）を加え窒素気流
下、室温で１９日間撹拌後、反応液に１０％クエン酸水
溶液を加え析出した固体を濾取した。水洗後、１０％含
水メタノール１００ｍｌに溶解しトリエチルアミン０．
５ｍｌを加え１８時間加熱環流した。溶媒を留去して残
渣に１０％クエン酸水溶液を加えクロロホルムにて抽
出。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留
去。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム：メタノール＝９：１）に付しＢｏｃ体を得
た。これに濃塩酸１０ｍｌを加え０℃にて２時間撹拌
後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２とした後塩酸
にてｐＨ７．４に調整しクロロホルムで抽出した。有機
層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を留去した。
残留物をエタノールより再結晶し標記の化合物３１９ｍ
ｇ（４１％）を得た。
【０１３５】1H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ： 8.47(1H, s), 7.70(1H, d, J = 14.16 Hz), 5.12 - 4.8
3(1H, m),4.13 - 4.07(1H, m), 3.78 - 3.68(1H, m),
3.64(1H, d, J = 9.76 Hz),3.48 - 3.38(1H, m), 3.34
(1H, d, J =9.77 Hz), 2.54(3H, s),2.38 - 2.32(1H,
m), 2.03 - 1.93(1H, m), 1.80 - 1.70(1H, m),1.70 -
1.53(1H, m), 1.34 - 1.18(1H, m), 0.94 - 0.88(1H,
m),0.53 - 0.47(1H, m). 融点：206 - 208 ℃ ［α］D 25 = -213.27°(c = 0.407, 0.1N NaOH) 元素分析：C20H21F2N3O3として 計算値：C, 61.69; H, 5.44; N, 10.79 実測値：C, 61.53; H, 5.49; N, 10.73
3(1H, m),4.13 - 4.07(1H, m), 3.78 - 3.68(1H, m),
3.64(1H, d, J = 9.76 Hz),3.48 - 3.38(1H, m), 3.34
(1H, d, J =9.77 Hz), 2.54(3H, s),2.38 - 2.32(1H,
m), 2.03 - 1.93(1H, m), 1.80 - 1.70(1H, m),1.70 -
1.53(1H, m), 1.34 - 1.18(1H, m), 0.94 - 0.88(1H,
m),0.53 - 0.47(1H, m). 融点：206 - 208 ℃ ［α］D 25 = -213.27°(c = 0.407, 0.1N NaOH) 元素分析：C20H21F2N3O3として 計算値：C, 61.69; H, 5.44; N, 10.79 実測値：C, 61.53; H, 5.49; N, 10.73
【０１３６】実施例８５−アミノ−７−［１−アミノ−５−アザスピロ［２．
４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（２−ｂ）１．３６ｇ（４．０ｍｍｏｌ）をメタノール
５０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素１．２ｇを加え
水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。反応懸濁液をセ
ライト濾過（メタノール洗浄）し、溶媒を留去。残留物
及び５−アミノ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル］−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸６２４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシ
ド３０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン
３ｍｌを加え、１４０℃にて１５時間撹拌した。溶媒を
留去後、１０％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え，クロロ
ホルム（５０ｍｌ×２）で抽出し無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残留物に濃塩酸５ｍｌを加
え１時間撹拌した。水５０ｍｌを加えクロロホルム（５
０ｍｌ×２）で洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶
液にてｐＨ１２．００に調整しクロロホルム（５０ｍｌ
×２）で洗浄した。最後に１規定塩酸にてｐＨ７．４０
に調整しクロロホルム（３００ｍｌ×５）にて抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去
した。残留物に１規定塩酸２ｍｌを加え減圧乾固した
後、エタノールより再結晶して標記化合物２９ｍｇ
（３．２％）を得た。
４］ヘプト−５−イル］−６−フルオロ−１−［（１
Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピル］−１，４−
ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カル
ボン酸 ５−ベンジルオキシカルボニル−１−第三級ブトキシカ
ルボニルアミノ−５−アザスピロ［２．４］ヘプタン
（２−ｂ）１．３６ｇ（４．０ｍｍｏｌ）をメタノール
５０ｍｌに溶解し、５％パラジウム炭素１．２ｇを加え
水素雰囲気下室温にて２時間撹拌した。反応懸濁液をセ
ライト濾過（メタノール洗浄）し、溶媒を留去。残留物
及び５−アミノ−１−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロ
シクロプロピル］−６，７−ジフルオロ−１，４−ジヒ
ドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン
酸６２４ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシ
ド３０ｍｌに溶解し、窒素雰囲気下、トリエチルアミン
３ｍｌを加え、１４０℃にて１５時間撹拌した。溶媒を
留去後、１０％クエン酸水溶液５０ｍｌを加え，クロロ
ホルム（５０ｍｌ×２）で抽出し無水硫酸ナトリウムに
て乾燥後、溶媒を留去した。残留物に濃塩酸５ｍｌを加
え１時間撹拌した。水５０ｍｌを加えクロロホルム（５
０ｍｌ×２）で洗浄した。水層を水酸化ナトリウム水溶
液にてｐＨ１２．００に調整しクロロホルム（５０ｍｌ
×２）で洗浄した。最後に１規定塩酸にてｐＨ７．４０
に調整しクロロホルム（３００ｍｌ×５）にて抽出し
た。抽出液を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去
した。残留物に１規定塩酸２ｍｌを加え減圧乾固した
後、エタノールより再結晶して標記化合物２９ｍｇ
（３．２％）を得た。
【０１３７】1H-NMR(400MHz,D2O)δ： 8.29(1H, s), 5.10 - 4.84(1H, m), 4.01 - 3.93(1H,
m),3.83 - 3.73(1H,m), 3.67(1H, d, J = 10.74 Hz),
3.52 - 3.42(1H, m),3.33(1H, d, J = 9.77 Hz), 2.38
(3H, s), 2.38 - 2.30(1H, m),2.01 - 1.91(1H, m), 1.
81 - 1.71(1H, m), 1.58 - 1.45(1H, m),1.25 - 1.12(1
H, m), 0.94 - 0.88(1H, m), 0.53 - 0.47(1H,m). 元素分析値C20H22F2N4O3・HCl・3/4H2Oとして 計算値：C, 52.87; H, 5.43; N, 12.33 実測値：C, 52.96; H, 5.36; N, 12.02
m),3.83 - 3.73(1H,m), 3.67(1H, d, J = 10.74 Hz),
3.52 - 3.42(1H, m),3.33(1H, d, J = 9.77 Hz), 2.38
(3H, s), 2.38 - 2.30(1H, m),2.01 - 1.91(1H, m), 1.
81 - 1.71(1H, m), 1.58 - 1.45(1H, m),1.25 - 1.12(1
H, m), 0.94 - 0.88(1H, m), 0.53 - 0.47(1H,m). 元素分析値C20H22F2N4O3・HCl・3/4H2Oとして 計算値：C, 52.87; H, 5.43; N, 12.33 実測値：C, 52.96; H, 5.36; N, 12.02
【０１３８】
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 209:54 215:56）
Claims (7)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｘ１はハロゲン原子または水素原子を表し、Ｘ
２はハロゲン原子を表し、Ｒ１は水素原子、水酸基、チ
オール基、ハロゲノメチル基、アミノ基、炭素数１から
６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシル基
を表すが、このうちのアミノ基は置換基としてホルミル
基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２から５
のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基がアル
キル基の場合はジアルキル置換となってもよく、この場
合にアルキル基は同一でも異なっていてもよい。）。Ｒ
２は式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ３およびＲ４は各々独立に、水素原子または
炭素数１から６のアルキル基を表し、ｍは１または２の
整数を表す。）で表される置換基を表し、Ａは窒素原子
または式（ＩＩＩ） 【化３】 ［Ｘ３は水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノ
メチル基、ハロゲノメトキシル基、アミノ基、炭素数１
から６のアルキル基または炭素数１から６のアルコキシ
ル基を表すが、このうちのアミノ基は置換基としてホル
ミル基、炭素数１から６のアルキル基または炭素数２か
ら５のアシル基を有していてもよい（ただし、置換基が
アルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく、こ
の場合にアルキル基は同一でも異なっていてもよ
い。）。］の部分構造を表し、Ｒは水素原子、フェニル
基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、
エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチ
ル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチ
ル基、３−アセトキシ−２−オキソブチル基、炭素数１
から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチ
ル基または、炭素数１から６のアルキレン基とフェニル
基とから構成されるフェニルアルキル基を表す。］で表
されるＮ１−（ハロゲノシクロプロピル）置換ピリドン
カルボン酸誘導体およびその塩 - 【請求項２】 一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピ
ル基が１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基で
ある請求項１に記載の化合物およびその塩 - 【請求項３】 一般式（Ｉ）中、Ｒ２が立体化学的に単
一な置換基である請求項２に記載の化合物およびその塩 - 【請求項４】 一般式（Ｉ）中、ハロゲノシクロプロピ
ル基が立体化学的に単一な置換基である請求項１、２ま
たは３に記載の化合物およびその塩 - 【請求項５】 ハロゲノシクロプロピル基が（１Ｒ，２
Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である請求項４に
記載の化合物およびその塩 - 【請求項６】 Ｘ２がフッ素原子である請求項５に記載
の化合物およびその塩 - 【請求項７】 一般式（Ｉ）の化合物またはその塩を有
効成分として含有する抗菌薬
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP01953696A JP3771620B2 (ja) | 1995-02-07 | 1996-02-06 | ヘテロ環式スピロ誘導体 |
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1948095 | 1995-02-07 | ||
| JP7-19480 | 1995-02-07 | ||
| JP7-150791 | 1995-06-19 | ||
| JP15079195 | 1995-06-19 | ||
| JP01953696A JP3771620B2 (ja) | 1995-02-07 | 1996-02-06 | ヘテロ環式スピロ誘導体 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0967368A true JPH0967368A (ja) | 1997-03-11 |
| JP3771620B2 JP3771620B2 (ja) | 2006-04-26 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP01953696A Expired - Fee Related JP3771620B2 (ja) | 1995-02-07 | 1996-02-06 | ヘテロ環式スピロ誘導体 |
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| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3771620B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998002431A1 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES |
| WO1998058923A1 (fr) * | 1997-06-24 | 1998-12-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives cis-substitues de fluoromethylpyrrolidine |
-
1996
- 1996-02-06 JP JP01953696A patent/JP3771620B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998002431A1 (en) * | 1996-07-12 | 1998-01-22 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | cis-SUBSTITUTED AMINOCYCLOPROPANE DERIVATIVES |
| US6391889B2 (en) | 1996-07-12 | 2002-05-21 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cis-substituted aminocyclopropane derivatives |
| US6462040B1 (en) | 1996-07-12 | 2002-10-08 | Daiicho Pharmaceutical Co., Ltd. | Cis-substituted aminocyclopropane derivative |
| US6949662B2 (en) | 1996-07-12 | 2005-09-27 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cis-substituted aminocyclopropane derivative |
| WO1998058923A1 (fr) * | 1997-06-24 | 1998-12-30 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives cis-substitues de fluoromethylpyrrolidine |
| US6656952B2 (en) | 1997-06-24 | 2003-12-02 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivative |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
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