JP2005194274A - デハロゲノ化合物を有効成分とする医薬 - Google Patents

デハロゲノ化合物を有効成分とする医薬 Download PDF

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Abstract

【課題】グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して幅広い強力な抗菌活性を示す、とりわけＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、およびＶＲＥを含むグラム陽性球菌に代表される耐性菌に対して強力な抗菌活性を示す医薬、抗菌薬、感染症の治療薬を提供する。
【解決手段】
一般式（Ｉ）で表される構造の３−（１−アミノシクロアルキル）ピロリジニル置換−６−デハロゲノ（水素置換）キノロンカルボン酸誘導体、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合して医薬、抗菌薬、感染症の治療薬を得る。
【化１】
Figure 2005194274


【選択図】 なし

Description

本願発明は、医薬、動物薬、水産用薬、または抗菌性の保存剤として有用なキノロン系合成抗菌剤に関する。
キノロン系合成抗菌剤は、ノルフロキサシンの発見以来、抗菌活性や体内動態が改善され、ほぼ全身の感染症に有効な化学療法剤に発展し、多くの化合物が臨床の場に共されている。
近年、臨床の場ではキノロン系合成抗菌薬に対して低感受性菌が増加しつつある。例えば、グラム陽性菌において、β−ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）や肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、そしてアミノ配糖体系抗菌薬に非感受性の腸球菌（ＶＲＥ）の如くキノロン系合成抗菌薬以外の薬剤に耐性を獲得した菌であって、さらにキノロン系合成抗菌剤にも低感受性となった菌も出現し増加している。したがって、臨床の場で有効性がさらに高いキノロン系合成抗菌薬が望まれている。
また、キノロン系合成抗菌薬の副作面では、従来から問題となっていた中枢性の興奮作用の他に、非ステロイド性の抗炎症剤との併用によってもたらされる痙攣の誘発や、あるいは光毒性等が明らかとなっており、より安全性の高いキノロン系合成抗菌薬の開発も求められている。
キノロン系合成抗菌剤の抗菌活性、体内動態そして安全性には７位および１位（あるいはこれらに相当する部位。以下同様に考える。）の置換基の構造が大きく影響することが知られている。
３位にアミノメチル基を有するピロリジニル基を、キノロン母核の７位の置換基として有するキノロン誘導体は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して強い抗菌活性を示すことが既に知られている。例えば、７−［３−（１−アミノメチル）ピロリジン−１−イル］キノロンカルボン酸誘導体（非特許文献１）である。
さらに、３−（１−アミノメチル）ピロリジン−１−イル基のアミノメチル基の炭素原子上に置換基を有するキノロンカルボン酸として、７−［３−（１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］キノロンカルボン酸誘導体（非特許文献２）；７−［３−（１−アミノ−１−メチルエチル）ピロリジン−１−イル］キノロンカルボン酸誘導体（非特許文献３）；７−［３−（１−アミノアルキル）ピロリジン−１−イル］キノロンカルボン酸誘導体（非特許文献４）等が知られている。
しかしながら、上記の３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル基や３−（１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル基、あるいはこれに構造の類似した基を置換基として有するキノロン誘導体は強い抗菌活性を示す化合物であるが、選択毒性が低いために［例えば、非特許文献５参照］、細菌だけではなく、真核生物の細胞に対しても作用し、医薬あるいは動物薬として使用することは困難であることが判明した。したがってこれらの置換基を有するキノロン化合物は、現在に至るまで実際の臨床の場には共されていない。
一方、本願発明に関連する３−（１−アミノシクロアルキル）ピロリジン−１−イル基を置換基として有するキノロンカルボン酸誘導体は、特許文献１において広範な概念として記載されており、ここには次の構造式ＡおよびＢに示す２件の構造式で示される化合物の記載がある。構造式Ａのキノロン化合物において、６位の置換基（Ｘ1）はハロゲン原子または水素原子として定義されている。しかしながら、この出願において具体的に開示されたキノロンカルボン酸類における６位の置換基は、フッ素原子をはじめとするハロゲン原子のみである。したがって、特許文献１には６位が水素置換となったキノロンカルボン酸類についての具体的な説明はない。さらに、この公報には本願発明に関わる３−（１−アミノシクロアルキル）ピロリジニル置換−６−水素置換−キノロンカルボン酸類の実施例としての具体的な開示も全くない。
Figure 2005194274
［式中、Ｘ1はハロゲン原子または水素原子を表わし、Ｘ2はハロゲン原子を表す。（なお、この構造式Ａに示す化合物における置換基の定義は特許文献１において定義されたものであって、同じ記号であっても本願発明における置換基の定義とは無関係である。）］
上記式において、Ｒ2は、
Figure 2005194274
 ［式中、ｐは、１から３の整数を表わし、ｑは、１から３の整数を表わし、Ｒ9は、水素原子または炭素数１から６のアルキル基を表わし、Ｒ10は、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、水酸基を有する炭素数１から６のアルキル基またはハロゲン原子を有する炭素数１から６のアルキル基である。（なお、この構造式Ｂに示す化合物における置換基の定義は特許文献１において定義されたものであって、同じ記号であっても本願発明における置換基の定義とは無関係である。）］
その他の本願発明に関連する３−（１−アミノシクロアルキル）ピロリジン−１−イル基を置換基として有するキノロンカルボン酸誘導体が示された文献として例えば、非特許文献４がある。しかしここにも本願発明の化合物である３−（１−アミノシクロアルキル）ピロリジニル置換−６−水素置換−キノロンカルボン酸類の記載は全くない。
さらに本願発明に関連する、キノロン骨格の７位に含窒素複素環置換基、例えば３−（１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル基、が炭素−窒素結合を介して導入された６−水素置換−キノロンカルボン酸誘導体が示された例として、例えば、特許文献２号がある。ここには、次の構造式ＣおよびＤで示される化合物の記載がある。しかしながら、構造式Ｃに示すキノロン骨格７位の置換基には本願発明に関わる３−（１−アミノシクロアルキル）ピロリジン−１−イル基の記載は全く含まれていない。さらに、この出願にはこれを置換基とする本願発明に関わる３−（１−アミノシクロアルキル）ピロリジニル置換−６−水素置換−キノロンカルボン酸類の記載は全くない。
Figure 2005194274
［式中、Ｒ１は、炭素数３から６の環状アルキル基、炭素数１から２のアルキル基、炭素数２から３の直鎖状アルケニル基、炭素数３から４の分枝鎖状アルキル基またはアルケニル基を表わし、このアルキル基または環状アルキル基は無置換、またはアルキル基または環状アルキル基上に１から３個のフッ素原子、無置換もしくは１から３個のフッ素原子または４位に１個の水酸基が置換したフェニル基が置換していてもよく、Ｒ６は、水素原子、水酸基、アミノカルボニル基、ブロム原子、シアノ基、炭素数１から２のアルキル基、炭素数２から４のアルケニル基またはアルキニル基を表わし、このアルキル基は無置換、またはアルキル基上に１から３個のフッ素原子、１個の水酸基またはアミノ基が置換したメチル基またはエチル基が置換していてもよい。（なお、この構造式Ｃに示す化合物における置換基の定義は特許文献２において定義されたものであって、同様の記号であっても本願発明の置換基の定義とは無関係である。）］
上記式において、Ｘは、
Figure 2005194274
［式中、置換基Ｒ７は、ピロリジン環の窒素原子に隣接していない炭素上に結合した無置換もしくは１個または２個の炭素数１から３のアルキル基が置換してもよいアミノ基、またはピロリジン環の炭素上に結合した無置換もしくは炭素数１から３のアルキル基が置換してもよいアミノ基を有するアミノアルキル基を表わし、置換基Ｒ９は、水素原子、炭素数１から４のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基またはアルキニル基、炭素数３から６のフューズまたはスピロアルキル基からなる群の基から選ばれる基を表わし、これらの基のアルキル基部分は、無置換もしくは１個から３個のフッ素原子が置換していてもよく、さらに、上記置換基Ｒ７とＲ９が一体化してピロリジン環とフューズ型またはスピロ型の環状構造を形成してもよく、このフューズまたはスピロ環部分は、炭素数２から５および窒素数０から１により形成される（なお、この構造式Ｄに示す化合物における置換基の定義は特許文献２において定義されたものであって、同様の記号であっても本願発明の置換基の定義とは無関係である。）］。
その他の本願発明に関連する６−水素置換−キノロンカルボン酸誘導体が示された文献、例えば、非特許文献６もある。しかしここにも本願発明の化合物である３−（１−アミノシクロアルキル）ピロリジニル置換−６−水素置換−キノロンカルボン酸類の記載は全くない。
ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー，（１９８６年），第２９巻，４４５頁 ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー，（１９９３年），第３６巻，８７１頁 ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー，（１９９４年），第３７巻，７３３頁 ケミカル ＆ ファーマシューティカル ブレティン，（１９９４年），第４２巻，１４４２頁 ［例えば、ジャーナル オブ アンチミクロビアル ケモセラピー，（１９９４年），第３３巻，６８５頁］ 国際公開第９９/１４２１４号パンフレット（ＰＣＴ／ＪＰ９６／００２０８号） 国際公開第９９/１４２１４号パンフレット ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー，（１９９６年），第３９巻，４９５２頁
本願発明は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広い優れた抗菌力を有し、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）等の耐性のグラム陽性菌、並びにキノロン耐性菌に対しても強力な抗菌活性を示すと共に、小核試験の陰性化等、優れた安全性と、尿中回収率の向上、さらには優れた経口吸収性と、血中からの臓器移行性にも優れる等、優れた体内動態をも兼ね備えており、細菌感染症に対する化学療法に用いることのできる抗菌化合物を用いた医薬、抗菌薬、感染症の治療薬等を提供することを目的とする。
本願発明者らは抗菌力に優れ有効性が高く、且つ安全性にも優れたキノロン化合物を得るべく鋭意研究した。その結果、次に述べる式（Ｉ）で表わされる、３−（１−アミノシクロアルキル）ピロリジニル置換−６−デハロゲノ（水素置換）キノロンカルボン酸誘導体、その塩、またはそれらの水和物が、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して幅広い強力な抗菌活性を示すこと、とりわけＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、およびＶＲＥを含むグラム陽性球菌に代表される耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すことを見出した。
さらに本願発明の化合物はこの優れた抗菌活性と共に、キノロン母核の７位に同じ構造の置換基を有した本願発明以前の化合物では達成できなかった、臨床の場に共することができる、優れた安全性と良好な体内動態のいずれをも兼ね備えていることをも見出したのである。本願発明はこれらの知見に基づいて完成させたものである。
式（Ｉ）で表わされる本願発明の６−水素置換−キノロンカルボン酸誘導体、その塩、およびそれらの水和物と、本願発明化合物の６位の水素がフッ素原子となったキノロン化合物と対比した場合、抗菌活性については、薬剤耐性菌を含むグラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対していずれの化合物も幅広い優れた抗菌力を示す。しかしながら、全く予想外のことに、本願発明の化合物である６−水素置換−キノロン誘導体は、６−フッ素置換−キノロン誘導体に比較して、急性毒性の減弱した化合物であること、小核誘発作用が格段に減弱化した安全性に優れた化合物であること、さらに尿中回収率の向上等、良好な体内動態をも兼ね備えていることを見出したのである。
すなわち、先に述べたように選択毒性が低いことが知られている３−（アミノメチル）ピロリジン−１−イル基のメチル基上に、環状アルキル基を有する、３−（１−アミノシクロアルキル）ピロリジン−１−イル基を置換基として有するキノロン化合物であっても、本願発明の構造を有するキノロン化合物であれば、全く予想外のことに、優れた選択毒性を備える化合物であり、かつ、優れた体内動態の化合物でもあったことを本願発明者は見出したのである。
すなわち本願発明は、下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬に関するものである。
Figure 2005194274
［式中、Ｒ1は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
Ｒ2は、炭素数１から６のアルキルチオ基または水素原子を表わすが、
このＲ2と上記のＲ1とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。
Ｒ3は、炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、または３−アセトキシ−２−オキソブチル基を表わし、
Ｒ4は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、またはハロゲノメチル基を表わすが、
このうちのアミノ基は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から５のアシル基およびホルミル基からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい。
Ａは、窒素原子または式（II）
Figure 2005194274
（式中、Ｘ1は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、
このうちのアミノ基は、炭素数１から６のアルキル、基炭素数２から５のアシル基およびホルミル基からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい。
また、このＸ1と上記のＲ1とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。）
で表わされる部分構造を表わす。
Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、炭素数１から６のアルキル基または水素原子を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボキシル基を表わすが、
このアルキル基は、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよく、
ｎは、整数の１または２を表わす。］
更に本願発明は、
上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬；
上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする感染症の治療薬；
上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする医薬の生産方法；
上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする抗菌薬の生産方法；
上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする感染症治療薬の生産方法；
上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物の医薬の生産のための使用；
上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物の抗菌薬の生産のための使用；
上記のいずれかの化合物、その塩、またはそれらの水和物の感染症治療薬の生産のための使用；
等である。
本願発明の上記有効成分としては、下記のものを挙げることができる。
式（Ｉ）の化合物が、単一の異性体からなる化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）におけるｎが１である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）におけるＲ3が水素原子である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）におけるＲ2が水素原子である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）におけるＲ4が水素原子である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）におけるＡが式（II）で表される部分構造である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（II）におけるＸ1がメトキシ基、メチル基、ジフルオロメトキシ基、フッ素原子、もしくは塩素原子である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（II）におけるＸ1がメトキシ基またはメチル基である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）におけるＲ5およびＲ6が水素原子である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）におけるＲ5およびＲ6のいずれか一方が水素原子であり、他方がメチル基である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
式（Ｉ）におけるＲ5およびＲ6のいずれか一方が水素原子であり、他方がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボキシル基である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
Ｒ1における、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基がハロゲノシクロプロピル基である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
ハロゲノシクロプロピル基が、１，２−シス−２−ハロゲノシクロプロピル基である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
ハロゲノシクロプロピル基が、立体化学的に単一な置換基である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
ハロゲノシクロプロピル基が、（１Ｒ,２Ｓ）−２−ハロゲノシクロプロピル基である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
ハロゲノシクロプロピル基のハロゲン原子が、フッ素原子である化合物、その塩、またはそれらの水和物；
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
７−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
７−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
７−［３−（Ｒ）−［１−（エチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
５−アミノ−７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
５−アミノ−７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
５−アミノ−７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
５−アミノ−７−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
１０−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
１−（シクロプロピル）−８−メチル−７−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸、その塩、またはそれらの水和物；
本願発明の化合物、その塩またはそれらの水和物を有効成分とする医薬は、グラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広い優れた抗菌力を有し、特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ペニシリン耐性肺炎球菌（ＰＲＳＰ）、およびバンコマイシン耐性腸球菌（ＶＲＥ）等の耐性のグラム陽性菌、並びにキノロン耐性菌に対しても強力な抗菌活性を示すと共に、小核試験の陰性化等、優れた安全性と、尿中回収率の向上、さらには優れた経口吸収性と、血中からの臓器移行性にも優れる等、優れた体内動態をも兼ね備えており、細菌感染症に対する化学療法に用いる抗菌薬として有用である。
本願発明の式（Ｉ）
Figure 2005194274
（Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3，Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、ｎおよびＡの定義は前の通りである。）
で表わされる化合物の各置換基について述べる（なお、本願明細書に記載の構造式においては、キノロン母核の６位またはそれに相当する部位については水素原子が結合していることを強調するため、有機化学における構造式記載の慣例として通常は明示しないところの、炭素上に結合した水素原子を明示した場合がある（『−Ｈ』との方式において）。しかしながら、本願明細書の構造式は、有機化学の分野で通常行われる構造式の記載法に則って記載しており、炭素原子に結合している水素原子が常に記載されるのではなく、省略されるのを通常とする。）。
置換基Ｒ1は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基である。
ここで、炭素数１から６のアルキル基としては、直鎖状または分枝鎖状のアルキル基でよく、より好ましくは炭素数１から４のものであるが、エチル基が特に好ましい。炭素数２から６のアルケニル基としては、ビニル基、または１−イソプロペニル基が好ましい。炭素数１から６のハロゲノアルキル基としては、２−フルオロエチル基が好ましい。環状アルキル基としては、シクロプロピル基が特に好ましい。環状アルキル基は置換基を有していてもよいが、置換基としてはハロゲン原子がよい。置換基を有していてもよい環状アルキル基としては、ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原子が特に好ましい。ハロゲノシクロプロピル基はモノハロゲノシクロプロピル基がよく、さらにシス置換のものが好ましい。
置換基を有してもよいアリール基としては、例えば、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子等のハロゲン原子、水酸基、アミノ基、ニトロ基からなる群から選ばれる１から３の基によって置換されてもよいフェニル基等を挙げることができる（複数の置換基によって置換されているときは単一種であっても複数種であってもいずれでもよい。）。具体的にはフェニル基、２−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、２，４−ジフルオロフェニル基、２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル基、３−アミノ−４，６−ジフルオロフェニル基および４，６−ジフルオロ−３−メチルアミノフェニル基が好ましい。なお、アリール基は芳香族炭化水素化合物から導かれる基を意味している。フェニル基の他にはナフチル基を挙げることができるが、これ以上の三環性アリール基であってもよい。
ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる１以上の異原子を含む、５員環または６員環の芳香族複素環化合物から導かれる基である。特に窒素原子１または２を含む、５員環または６員環の含窒素複素環置換基がよい。例えば、ピリジル基、ピリミジル基等を挙げることができる。これらの環上の置換基としては、アルキル基やハロゲン原子等が好ましい。６−アミノ−３，５−ジフルオロ−２−ピリジル基が特に好ましい。
炭素数１から６のアルコキシ基としては、先に述べたアルキル基から導かれるアルコキシ基がよいが、これらのうちではメトキシ基が好ましい。炭素数１から６のアルキルアミノ基としては、アルキル部分については先に述べたアルキル基でよい。アルキルアミノ基としてはメチルアミノ基が好ましい。
置換基Ｒ1としては、環状アルキル基またはハロゲノシクロアルキル基が好ましい。これらのうちでもシクロプロピル基または２−ハロゲノシクロプロピル基が好ましい。このハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
置換基Ｒ2は、炭素数１から６のアルキルチオ基または水素原子を表わすか、あるいはＲ1とＲ2とが、母核の一部を含んで（すなわち、Ｒ1が結合する窒素原子およびＲ2が結合する炭素原子を含むようにして）ポリメチレン鎖からなる環状構造を形成するように一体化してもよい。このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環は、炭素数１から６のアルキル基またはハロゲノアルキル基を置換基として有していてもよい。形成される環は、４員環から６員環の大きさのものでよく、さらにこの環は、飽和でも、不飽和であってもよい。形成された環上の置換基としては、メチル基またはフルオロメチル基が好ましい。このようにして形成される縮合環構造としては、次に示すものを挙げることができる。
Figure 2005194274
（式中、置換基Ｒ7は、メチル基等の炭素数１から６のアルキル基、フルオロメチル基等の炭素数１から６のハロゲノアルキル基、または水素原子を表わし、置換基Ｒ8は、フッ素原子等のハロゲン原子または水素原子を表わす。）
式（Ｉ）の化合物の置換基Ｒ2としては水素原子が好ましい。
置換基Ｒ3は、炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基（アラルキル基）、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、または３−アセトキシ−２−オキソブチル基である。
本願発明の化合物を抗菌目的で使用する場合、置換基Ｒ3が水素原子であるカルボン酸化合物を使用するのが好ましい。一方、カルボン酸部分がエステルとなったキノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。これらについては後に詳しく述べる。
Ｒ4は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、またはハロゲノメチル基を表わすが、このうちのアミノ基は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から５のアシル基およびホルミル基からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい。なお、複数の基によって置換されるときは、全て同一種であっても、あるいは異なる種類が複数あってもいずれでもよい。
アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシ基としては、炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシ基である。
置換基Ｒ4は、水素原子、アルキル基、またはアミノ基が好ましく、これらのうちでは、特に、水素原子、メチル基、または無置換のアミノ基（−ＮＨ2）が好ましい。
置換基Ｒ4が、アミノ基、水酸基、またはチオール基である場合、これらはこの分野において通常使用される保護基によって保護されていてもよい。
このような保護基の例としては、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基類、または（置換）アラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等の（置換）エーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の（アルキルおよび／またはアラルキル）置換シリル基類を挙げることができる。（ここで『（置換）』とは、置換基を有していてもよいとの意味である。）これらの置換基によって保護されたアミノ基、水酸基、またはチオール基を有する化合物は、特に製造中間体として好ましい。
Ａは、窒素原子または式（II）
Figure 2005194274
で表わされる部分構造のいずれかである。Ａが式（II）の部分構造である場合、Ｘ1は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、炭素数１から６のアルコキシ基水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、このうちのアミノ基は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から５のアシル基およびホルミル基からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい。
ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましいが、フッ素原子と塩素原子が特に好ましい。アルキル基としては、炭素数１から６の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくは、メチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。アルケニル基としては、炭素数２から６の直鎖状、または分枝状のものでよいが、好ましくはビニル基である。アルキニル基としては、炭素数２から６の直鎖状または分枝状のものでよいが、好ましくはエチニル基である。ハロゲノメチル基のハロゲンとしては、特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。アルコキシ基としては炭素数１から６のものでよいが、好ましくはメトキシ基である。ハロゲノメトキシ基のハロゲンとしては特にフッ素原子が好ましく、その数は１から３でよい。
これらの置換基のうちでは、アルキル基またはアルコキシ基が好ましい。さらに好ましいものは、メチル基、エチル基、メトキシ基、およびジフルオロメトキシ基である。
さらにこのＸ1と先に述べたのＲ1とは、母核の一部を含んで（Ｘ1が結合する炭素原子およびＲ1が結合する窒素原子を含むようにして）ポリメチレン鎖からなる環状構造を形成するように一体化してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。
ここで形成される環は、５員環から７員環の大きさでよく、また環の構成原子は炭素原子だけに限定されることはなく、酸素原子、窒素原子、あるいは硫黄原子を含んでいてもよい。さらに形成される環は飽和でも不飽和であってもよい。ここで形成される環は、炭素数１から６のアルキル基を置換基として有していてもよい。このアルキル基としては、先に述べたアルキル基と同様に考えればよいが、好ましくはメチル基である。このアルキル基は、ハロゲン原子、アルコキシ基等によって置換されていてもよい。
Ｘ1とＲ1とから形成される環状構造を形成する部分構造としては、次式
−Ｏ−ＣＨ2−ＣＨ（−ＣＨ3）−
の構造のものがよく（右端が窒素原子に結合する）、とりわけ下記の構造のキノロン骨格が好ましい。
Figure 2005194274
Ａが式（II）の部分構造である場合、Ｒ4とＸ1の組み合わせとして好ましいものは、Ｒ4が、炭素数１から６のアルキル基、アミノ基、水素原子、または水酸基であって、Ｘ1が、炭素数１から６のアルキル基、炭素数１から６のアルコキシ基、ハロゲノメトキシ基、または水素原子の場合である。
さらに好ましい組み合わせとしてはＲ4が、アミノ基、水素原子、水酸基、またはメチル基で、Ｘ1が、メチル基、メトキシ基、ジフルオロメトキシ基、または水素原子の場合である。
特に好ましい組み合わせとしては、Ｒ4が、水素原子、水酸基、またはメチル基で、Ｘ1がメチル基、またはメトキシ基の場合である。
置換基Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、炭素数１から６のアルキル基または水素原子を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボキシル基を表わす。
このアルキル基は、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルコキシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい。
ここでアルキル基としては炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよいが、好ましくはメチル基、エチル基、ノルマルプロピル基およびイソプロピル基である。
アルキル基が水酸基を置換基として有する場合、アルキル基は、炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、また、水酸基はアルキル基の末端の炭素原子上に置換したものがより好ましい。水酸基を有するアルキル基としては炭素数３までのものがよく、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基等が好ましい。
アルキル基がハロゲン原子を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。またフッ素原子の数は、モノ置換からパーフルオロ置換までのいずれでもよい。モノフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基等を例示することができる。
アルキル基がアルキルチオ基を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルキルチオ基も炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルキルチオ基を有するアルキル基としてはアルキルチオメチル基、アルキルチオエチル基、アルキルチオプロピル基が好ましく、さらにはアルキルチオ基も炭素数１から３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メチルチオメチル基、エチルチオメチル基、メチルチオエチル基を挙げることができる。
アルキル基がアルコキシ基を置換基として有する場合、アルキル基は炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよく、アルコキシ基も炭素数１から６の直鎖状または分枝状のいずれでもよい。アルコキシ基を有するアルキル基としてはアルコキシメチル基、アルコキシエチル基、アルコキシプロピル基が好ましく、さらにはアルコキシ基も炭素数３までのものが好ましい。さらに好ましいものとして、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基を挙げることができる。
Ｒ5およびＲ6の好ましい組み合せとしては、一方が水素原子であって、他方が水素原子、アルキル基、またはアミノ酸、ジペプチド、もしくはトリペプチド由来の置換カルボキシル基である場合が好ましい。このうちより好ましくは、Ｒ5およびＲ6のうちの一方が水素原子であって、他方が水素原子であるかまたはアルキル基である場合である。アルキル基としてはメチル基またはエチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。したがって、Ｒ5およびＲ6がいずれも水素原子であるか、一方が水素原子であってもう一方がメチル基である組み合せが特に好ましい。特にこの組み合せの化合物が抗菌薬として好ましい生理活性を発現することができる。
置換基Ｒ5およびＲ6のどちらか一方が水素原子であって、もう一方が、アミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボキシル基であるキノロン誘導体はプロドラッグとして特に有用である。これに関する具体的な例は、後述する。
次にＲ1のハロゲノシクロプロピル基について述べる。
置換するハロゲン原子としてはフッ素原子および塩素原子を挙げることができるが、特にフッ素原子が好ましい。
この部分での立体化学的な環境は、シクロプロパン環に関し、ハロゲン原子とキノロンカルボン酸部分がシス配置であることが特に好ましい。さらにシス配置の置換基には２−（Ｓ）−ハロゲノ−１−（Ｒ）−シクロプロピル基と２−（Ｒ）−ハロゲノ−１−（Ｓ）−シクロプロピル基があるが、これらのうちでは前者が好ましい。
このＲ1のシス−２−ハロゲノシクロプロピル部分だけでいわゆる対掌体関係の異性体が存在するが、これらのいずれにも強い抗菌活性と高い安全性が認められた。
本願発明化合物は、キノロン母核、とりわけ２−（Ｓ）−ハロゲノ−１−（Ｒ）−シクロプロピル基を有する、１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸骨格の７位に、構造式Ｅに示す構造の置換基を有することにより優れた特徴を示す。
Figure 2005194274
この置換基において、ピロリジン環上の３位の不斉炭素原子に由来して、対掌体関係となる２種類の光学異性体が存在する。具体的には次のものである。
Figure 2005194274
一方、７−［３−（１−アミノメチル）ピロリジン−１−イル］キノロンカルボン酸誘導体において、７位（またはこれに相当する部位）置換基の立体配置に由来する２種類の光学活性体の構造活性相関、および７−［３−（１−アミノエチル）ピロリジン−１−イル］キノロンカルボン酸誘導において、７位置換基の立体配置に由来する４種類の光学活性体の構造活性相関が、ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー、第３６巻，１４４２頁（１９９４年）に記載されている。それには、次式に示す構造の光学異性体が、異性体の中で最も抗菌活性が高いことが記載されている。
Figure 2005194274
これらのピロリジン環の３位の立体配置から、構造式Ｆに示した２種類の光学異性体のうちでは、
Figure 2005194274
の方がより好ましいと本願発明者は考えた。したがって本願発明化合物のうち、より好ましい化合物は以下の構造のものである。
Figure 2005194274
すなわち、式（Ｉ）で表わされる、３−（１−アミノシクロアルキル）ピロリジン誘導体置換−６−水素置換キノロンカルボン酸、その塩、およびそれらの水和物が（特に上記ピロリジン環の３位がＲ配置である構造の化合物、その塩、およびそれらの水和物）、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して幅広い強力な抗菌活性を示し、とりわけＭＲＳＡ、ＰＲＳＰ、およびＶＲＥを含むグラム陽性球菌に代表される耐性菌に対して強力な抗菌活性を示すことが本願発明化合物の特徴である。それと共に、同様の構造の置換基を有していても、本願発明以前の化合物では達成し得なかった、臨床の場に共することが可能な、優れた安全性と良好な体内動態を兼ね備えていることも本願発明化合物の特徴である。
本願発明化合物の以上のような優れた性質は先に述べた置換基におけるｎが整数の１または２である化合物において認められるが、特にｎが整数の１である化合物において優れた効果が認められる。すなわち環状部分が３員環である化合物が好ましい化合物である。
本願発明化合物である式（Ｉ）の化合物がジアステレオマーの存在する構造であるとき、本発明化合物をヒトや動物に投与する際は単一のジアステレオマーからなる化合物を投与することが好ましい。この、『単一のジアステレオマーからなる』とは、他のジアステレオマーを全く含有しない場合だけでなく、化学的に純粋程度の場合を含むと解される。つまり、物理定数や、生理活性に対して影響がない程度であれば他のジアステレオマーが含まれてもよいと解釈されるのである。
また『立体化学的に単一な』とは、化合物等において不斉炭素原子が含まれるために異性体関係となる複数種の異性体が存在する場合において、それらのうちの１種のみにて構成されたものであることを意味する。この場合においてもこの『単一性』に関しても上記と同様に考える。
本願発明のキノロンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、酸付加塩としてあるいはカルボキシル基の塩としてもよい。酸付加塩とする場合の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；あるいは、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）；酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）；等の有機酸塩類を挙げることができる。
またカルボキシル基の塩としては、例えばリチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩類；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩類；アンモニウム塩、またトリエチルアミン塩やＮ−メチルグルカミン塩、トリス−（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩；等を例示することができるがこれらのうちの無機塩類、有機塩類の何れでもよい。
またキノロンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、カルボキシル基の塩は水和物として存在することもある。
本願発明の化合物を抗菌目的で使用する場合、置換基Ｒ3が水素原子であるカルボン酸化合物を使用するのが好ましいが、一方、カルボン酸部分がエステルとなったキノロン誘導体は合成中間体やプロドラッグとして有用である。例えば、アルキルエステル類やベンジルエステル類、アルコキシアルキルエステル類、フェニルアルキルエステル類およびフェニルエステル類は合成中間体として有用である。
また、プロドラッグとして用いられるエステルとしては、生体内で容易に切断されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、例えば、アセトキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル、コリンエステル、ジメチルアミノエチルエステル、５−インダニルエステルおよびフタリジニルエステル、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチルエステルそして３−アセトキシ−２−オキソブチルエステル等のオキソアルキルエステルを挙げることができる。
さらに、置換基Ｒ5およびＲ6のどちらか一方が水素原子であって、もう一方がアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボキシル基であるキノロン誘導体はプロドラッグとして有用である。
この様なプロドラッグを得るために用いられるアミノ酸、ジペプチド、およびトリペプチドとしては、これらのカルボキシル基とキノロンカルボン酸誘導体の７位の置換基に存在するアミノ基から形成されるペプチド結合が生体内で容易に切断されてアミンの遊離体を生成するようなものであり、例えば、グリシン、アラニン、アスパラギン酸等のアミノ酸類、グリシン−グリシン、グリシン−アラニン、アラニン−アラニン等のジペプチド類、およびグリシン−グリシン−アラニン、グリシン−アラニン−アラニン等のトリペプチド類から導かれる置換カルボニル基を挙げることができる。
式（Ｉ）で表わされる本願発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その好ましい一例を挙げれば、例えば、式（III）
Figure 2005194274
［式中、Ｘ2は、置換もしくは無置換のフェニルスルホニル基、炭素数が１から３の置換もしくは無置換のアルキルスルホニル基、フッ素原子、塩素原子、または臭素原子等の、脱離基として機能する置換基を表わし、
Ｒ31は式（Ｉ）で定義したでＲ3あるか、または式（IV）
Figure 2005194274
（式中、Ｙ32およびＹ33は、同一または異なって、フッ素原子あるいは炭素数２から４のアルキルカルボニルオキシ基を表わす。）
で表わされるホウ素含有置換基であり、
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、およびＡは、式（Ｉ）において定義したものと同じである。］
で表わされる化合物を、式（Ｖ）
Figure 2005194274
［式中、Ｒ51およびＲ61は、各々独立に、水素原子、炭素数１から６のアルキル基、またはアミノ基の保護基を表わし、さらに、このＲ51およびＲ61のどちらか一方が水素原子であって、もう一方が、無置換であるかあるいはアミノ基の保護基で保護されたアミノ基を有するアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボキシル基を表わすが、
このアルキル基は、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルコキシ基、水酸基、およびハロゲン原子からなる群から選ばれる基を置換基として有していてもよく、
ｎは、式（Ｉ）で定義したものと同じである。］
で表わされる化合物あるいはその付加塩とを反応させる（付加塩の場合には塩を遊離体にする試剤の存在下において反応を実施する。）ことによって製造することができる。
酸付加塩の例としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；あるいは、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）；酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）；等の有機酸塩類を挙げることができる。
反応は、溶媒を使用して、または溶媒を使用せず行うことができる。反応に使用する溶媒は反応に対して悪影響を与えないものであればよく、例えばジメチルスルホキシド、ピリジン、アセトニトリル、エタノール、クロロホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒドロフラン、水、３−メトキシブタノール、またはこれらの混合物を挙げることができる。
反応は無機塩基または有機塩基のような酸受容体、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸水素塩等の無機塩基性化合物、あるいはトリエチルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロウンデセン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが好ましい。
反応温度は、通常、室温ないし２００℃の温度範囲であればよく、好ましくは２５〜１５０℃の範囲である。反応時間は、３０分から４８時間の範囲でよく、通常は３０分から８時間程度で完結する。
アミノ基の保護基としては、この分野で通常使用されている保護基であればよく、例えば、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の置換基を有していてもよいアシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の置換基を有していてもよいアルキル基類、または置換基を有していてもよいアラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等の置換基を有していてもよいエーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基類；を挙げることができる。
Ｒ3およびＲ31が、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、または炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基から構成されるフェニルアルキル基（アラルキル基）の場合、カルボン酸エステルの加水分解に一般に用いる酸性または塩基性条件下で処理することによりカルボン酸に変換することができる。
Ｒ31が、式（IV）の構造の場合、化合物（III）に対し化合物（Ｖ）を反応させた後、酸性または塩基性条件下で加水分解処理することによりカルボン酸に変換することができる。
また、脱保護が必要な場合は保護基に対応した適当な条件で保護基を除去して式（Ｉ）で示される目的化合物を得ることができる。
式（Ｖ）の化合物は、種々の方法により製造されるが、その一例としてＰＣＴ／ＪＰ９６／００２０８号に示された方法を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
式（Ｖ）の化合物は、次式（VI）
Figure 2005194274
［式中、Ｒ512は、式（Ｉ）で定義したＲ5と同じであるか、またはアミノ基の保護基を表わし、Ｒ6およびｎは、式（Ｉ）において定義したものと同じである。
また、Ｑは、アミノ基の保護基である。
アミノ基の保護基は、（置換）アルコキシカルボニル基、（置換）アラルキルオキシカルボニル基、（置換）アシル基、（置換）アルキル基、（置換）アラルキル基、および置換シリル基類からなる群から選ばれるものでよい。］
で表わされる化合物からＱを除去して生成させることができる。
この上記の化合物は、塩、水和物、または塩の水和物としても存在し得る。酸付加塩の例としては無機酸塩および有機酸塩を挙げることができる。これらの具体例としては、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩類；あるいはメタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩（スルホン酸塩類）；酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩（カルボン酸塩類）；等の有機酸塩類を挙げることができる。
Ｒ512とＱがいずれもアミノ基の保護基であるときに、これらは同一でも異なっていてもよいが、各々が異なる反応条件によって切断されるものである方が化合物（Ｉ）を製造するためには好都合である。
アミノ基の保護基であるＲ512とＱとしては、以下のものを挙げることができる。すなわち、（置換）アルコキシカルボニル基類、（置換）アラルキルオキシカルボニル基類、（置換）アシル基類、（置換）アルキル基類、（置換）アラルキル基類、（置換）シリル基類である。
具体的には、第三級ブトキシカルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル基等の（置換）アルコキシカルボニル基類；ベンジルオキシカルボニル基、パラメトキシベンジルオキシカルボニル基、パラニトロベンジルオキシカルボニル基等の（置換）アラルキルオキシカルボニル基類；アセチル基、メトキシアセチル基、トリフルオロアセチル基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ホルミル基、ベンゾイル基等の（置換）アシル基類；第三級ブチル基、ベンジル基、パラニトロベンジル基、パラメトキシベンジル基、トリフェニルメチル基等の（置換）アルキル基類または（置換）アラルキル基類；メトキシメチル基、第三級ブトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、２，２，２−トリクロロエトキシメチル基等の（置換）エーテル類；トリメチルシリル基、イソプロピルジメチルシリル基、第三級ブチルジメチルシリル基、トリベンジルシリル基、第三級ブチルジフェニルシリル基等の置換シリル基類である。
保護基であるＱを有する上記の化合物を使用して化合物（Ｉ）を製造する際には保護基Ｑを除去した後に反応させる必要がある。この際には保護基の除去後直ちに、いわゆるワンポット反応によって、化合物（III）または（Ｖ）との反応を行ってもよいし、また保護基を除去した後に一旦化合物（Ｖ）を単離してから反応させてもよい。
式（ＶＩ）の化合物は式（Ｖ）の化合物と同様に種々の方法により製造されるが、その一例として、ＰＣＴ／ＪＰ９６／００２０８号に示された方法を挙げることができるが、これに限定されるものではない。
単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合成に好ましい、単一の異性体からなるシス−２−フルオロシクロプロピルアミンは、例えば、特開平２−２３１４７５号記載の方法で合成できる。この様にして得られた光学活性なシス−２−フルオロシクロプロピルアミン誘導体を原料とする、単一の異性体からなる式（Ｉ）の化合物の合成は、例えば、特開平２−２３１４７５号記載の方法によって実施することができる。
本願発明の化合物の具体例としては以下のものを挙げることができる；
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−クロロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
５−アミノ−７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−フルオロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
５−アミノ−７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
５−アミノ−７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
１０−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾオキサジン−６−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロブチル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロブチル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロブチル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
７−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
７−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
７−［３−（Ｒ）−［１−（エチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
５−アミノ−７−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
１０−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
１−（シクロプロピル）−８−メチル−７−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸［次式］；
Figure 2005194274
本願発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、動物、および魚類用の医薬としてあるいは農薬、食品の保存剤として使用することができる。
本願発明化合物を人体用の医薬として使用する場合、投与量は成人一日当たり５０ｍｇから１ｇの範囲でよく、好ましくは１００ｍｇから５００ｍｇの範囲である。
また動物用としての投与量は、投与の目的（治療あるいは予防等）、処置すべき動物の種類や大きさ、感染した病原菌の種類、程度によって異なるが、一日量として一般的には動物の体重１ｋｇ当たり１ｍｇから２００ｍｇの範囲でよく、好ましくは５ｍｇから１００ｍｇの範囲である。
この一日量を一日１回、あるいは２から４回に分けて投与する。なお、一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
本願発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であり、これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、予防し、または軽減することができる。
本願発明化合物が有効なバクテリア類又はバクテリア様微生物類としてブドウ球菌属、化膿レンサ球菌、溶血レンサ球菌、腸球菌、肺炎球菌、ペプトストレプトコッカス属、淋菌、大腸菌、シトロバクター属、シゲラ属、肺炎桿菌、エンテロバクター属、セラチア属、プロテウス属、緑膿菌、インフルエンザ菌、アシネトバクター属、カンピロバクター属、トラコーマクラミジア等を例示することができる。
また、これらの病原体によって引き起こされる疾病としては、毛嚢炎、せつ、よう、丹毒、蜂巣炎、リンパ管（節）炎、ひょう疽、皮下膿瘍、汗腺炎、集簇性ざ瘡、感染性粉瘤、肛門周囲膿瘍、乳腺炎、外傷・熱傷・手術創などの表在性二次感染、咽喉頭炎、急性気管支炎、扁桃炎、慢性気管支炎、気管支拡張症、びまん性汎細気管支炎、慢性呼吸疾患の二次感染、肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、前立腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆のう炎、胆管炎、細菌性赤痢、腸炎、子宮付属器炎、子宮内感染、バルトリン腺炎、眼瞼炎、麦粒腫、涙嚢炎、瞼板腺炎、角膜潰瘍、中耳炎、副鼻腔炎、歯周組織炎、歯冠周囲炎、顎炎、腹膜炎、心内膜炎、敗血症、髄膜炎、皮膚感染症等を例示することができる。
さらに、本願発明化合物が有効な抗酸菌類として、結核菌群［マイコバクテリウム（以下Ｍ．と略す）チュバクロシス、Ｍ．ボビウス、Ｍ．アフリカナム］や非定型抗酸菌群［Ｍ．カンサシイ、Ｍ．マライナム、Ｍ．スクロファセウム、Ｍ．アビウム、Ｍ．イントラセルラーレ、Ｍ．キセノビ、Ｍ．フォーチュイタム、Ｍ．チェロネー］等を例示することができる。
また、これらの病原体によって引き起こされる抗酸菌感染症は、その起因菌別に、結核症、非定型抗酸菌症、らいの３つに大きく分類される。結核菌感染症は、肺の他に、胸腔、気管・気管支、リンパ節、全身播種性、骨関節、髄膜・脳、消化器（腸・肝臓）、皮膚、乳腺、眼、中耳・咽頭、尿路、男性性器、女性性器等にみられる。非定型抗酸菌症（非結核性抗酸菌症）の主な羅患臓器は肺であり、その他にも局所リンパ節炎、皮膚軟部組織、骨関節、全身播種性型等を例示することができる。
また動物の感染症の原因となる各種の微生物、例えば、エシエリキア属、サルモネラ属、パスツレラ属、ヘモフィルス属、ボルデテラ属、スタヒロコッカス属、マイコプラズマ属等に有効である。
具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌症、ひな白痢、鶏パラチフス症、家禽コレラ、伝染性コリーザ、ブドウ球菌症、マイコプラズマ感染症等、豚では大腸菌症、サルモネラ症、パスツレラ症、ヘモフィルス感染症、萎縮性鼻炎、滲出性表皮炎、マイコプラズマ感染症等、牛では大腸菌症、サルモネラ症、出血性敗血症、マイコプラズマ感染症、牛肺疫、乳房炎等、犬では大腸菌性敗血症、サルモネラ感染症、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等、そして猫では滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、ヘモフィルス感染症、仔猫の下痢、マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
本願発明化合物からなる抗菌製剤は、投与法に応じ適当な製剤を選択し、通常用いられている各種製剤の調製法にて調製できる。本発明化合物を主剤とする抗菌製剤の剤型としては例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤や、溶液剤、シロップ剤、エリキシル剤、油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤として例示できる。
注射剤としては、製剤中に安定剤、防腐剤、溶解補助剤を使用することもあり、これらの補助剤を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としても良い。また一投与量を容器に収納しても良く、また多投与量を同一の容器に収納しても良い。
また外用製剤として溶液剤、懸濁液、乳濁液、軟膏、ゲル、クリーム、ローション、スプレー等を例示できる。
固形製剤としては、活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含んでよく、例えば、充填剤類や増量剤類、結合剤類、崩壊剤類、溶解促進剤類、湿潤剤類、潤滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、製剤化することができる。
液体製剤としては、溶液、懸濁液、乳液剤等を挙げることができるが添加剤として懸濁化剤、乳化剤等を含むこともある。
本発明化合物を動物に投与する方法としては、直接あるいは飼料中に混合して経口的に投与する方法、また溶液とした後、直接もしくは飲水、飼料中に添加して経口的に投与する方法、注射によって投与する方法等を例示することができる。
本発明化合物を動物に投与するための製剤としては、この分野に於いて通常用いられている技術によって、適宜、散剤、細粒剤、可溶散剤、シロップ剤、溶液剤、あるいは注射剤とすることができる。
次に製剤処方例を示す。
Figure 2005194274
Figure 2005194274
Figure 2005194274
次に本願発明を実施例と参考例により説明するが、本願発明はこれに限定されるものではない。
参考例１：エチル ２−（２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリレート
２，４−ジフルオロ−３−メチル安息香酸（４．９７ｇ，２８．９ｍｍｏｌ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．１ｍｌ）、チオニルクロライド（３．１６ｍｌ，４３．４ｍｍｏｌ）を加えた後、８０℃の油浴中にて１４時間攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮した。残留物にトルエンを加え、減圧濃縮を繰り返した後、得られた残留物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、エチル ３−ジメチルアミノアクリレート（４．９７ｇ，３４．７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５．０４ｍｌ，３６．１ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解した溶液中に、氷冷下にて滴下した。滴下終了後、反応液を１０時間加熱還流した。反応終了後、反応液をろ過してトリエチルアミン塩酸塩を除去（ジエチルエーテル洗浄）し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をショートシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１溶出部より、黄色粉末状の標記化合物６．７０ｇ（７８％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．９５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），２．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ），２．９２−３．２４（６Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），６．８６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．２２，８．５５Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｂｒｓ），７．７５（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）：３０５５，２９８５，２９３３，２８７５，２８１４，１９４２，１６９３，１６３０，１５９３，１４７７，１４３１，１３７９，１２７７，１２５５，１２２１ｃｍ-1．
融点：８２−８４℃
元素分析値：Ｃ15Ｈ17Ｆ2ＮＯ3として；
理論値：Ｃ， ６０．６０；Ｈ， ５．７６；Ｎ， ４．７１
実測値：Ｃ， ６０．３１；Ｈ， ５．７３；Ｎ， ４．７３
参考例２：エチル ７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
エチル ２−（２，４−ジフルオロ−３−メチルベンゾイル）−３−ジメチルアミノアクリレート（１．０６ｇ，３．５７ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）に溶解し、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミンのパラトルエンスルホン酸塩（９７０ｍｇ，３．９３ｍｍｏｌ）を加え、−１５℃にて攪拌下、トリエチルアミン（５５２μｌ，３．９６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（５ｍｌ）に溶解した溶液を滴下した。反応液を室温にて２時間攪拌後、室温下、炭酸カリウム（７４０ｍｇ，５．３６ｍｍｏｌ）とテトラブチルアンモニウムクロリド（４９．６ｍｇ，０．１７９ｍｍｏｌ）を加え、この反応懸濁液を５日間攪拌加熱還流した。反応液を冷却後、テトラヒドロフランを減圧留去した。残留物にジクロロメタン（１０ｍｌ）を加え氷冷攪拌下、２ｍｏｌ／ｌ塩酸を徐々に滴下してｐＨを約３に調整した。室温にて１５分攪拌後、ジクロロメタン（６０ｍｌ×３）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗結晶を酢酸エチル中でスラリー状態で攪拌精製して無色結晶の標記化合物を７１３ｍｇ（６５％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．５６−１．６２（２Ｈ，ｍ），２．６６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ），３．８５−３．８９（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．７８−４．７９ ａｎｄ ４．９４−４．９５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６２．７４Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ），８．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．７１，８．９１Ｈｚ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）：３４３８，３０９７，２９８３，２９３９，２９０２，１９０７，１７２０，１６３０，１５９３，１５６６，１４６０，１４２９，１３８７，１３６７，１３１１，１２５０ｃｍ-1．
融点：１８７−１８８℃
元素分析値：Ｃ16Ｈ15Ｆ2ＮＯ3として；
理論値：Ｃ， ６２．５４；Ｈ， ４．９２；Ｎ， ４．５６
実測値：Ｃ， ６２．４１；Ｈ， ４．８７；Ｎ， ４．５３
参考例３：７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル ７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（１．４０ｇ，４．５６ｍｍｏｌ）を酢酸（４ｍｌ）に溶解して濃塩酸（４ｍｌ）を加えた後、３時間加熱還流した。冷却後、反応液を氷水（５０ｍｌ）中に注ぎ、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を過剰の水で洗浄後、冷エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄し、減圧乾燥後、白色粉末状の標記化合物を１．１８ｇ（９３％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４８−１．７２（２Ｈ，ｍ），２．７５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ），４．０１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８１，５．２５Ｈｚ），４．８３−４．８４ ａｎｄ ４．９８−５．００（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６２．７４Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．２０，８．７９Ｈｚ），８．４０−８．４４（１Ｈ，ｍ），８．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６９Ｈｚ），１４．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）：３０９７，３０１４，２９５６，２６４２，１９５７，１７２８，１６１８，１５６６，１５０８，１４６９，１４３５，１３８９，１３２１，１２５４，１２００ｃｍ-1．
融点：２５０−２５３℃
［α］D 24.3＝−５０．００°（ｃ ０．１４５，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）
元素分析値：Ｃ14Ｈ11Ｆ2ＮＯ3として；
理論値：Ｃ， ６０．２２；Ｈ， ３．９７；Ｎ， ５．０２
実測値：Ｃ， ５９．９２；Ｈ， ３．９８；Ｎ， ４．９２
実施例１：７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル]ピロリジン（１８５ｍｇ，８１７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に加えた後、７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１９０ｍｇ，６８１μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロロホルム（５０ｍｌ）に溶解した。有機層を１０％クエン酸水溶液（２５ｍｌ）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（５ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（２０ｍｌ×３）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とし、不溶物をろ去した。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×４）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）にて精製後、エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物１１２ｍｇ（４３％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ：０．５４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ），１．１９−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．５８−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．６９（１Ｈ，ｍ），２．００−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），３．１６−３．２３（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．４２（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．０４−４．０５（１Ｈ，ｍ），４．９４−４．９５ ａｎｄ ５．１０−５．１１（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６２．１６Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）：３３７５，３０６２，３００６，２９２５，２８６４，１７２８，１６１０，１５０８，１４７５，１４３１，１３９４，１３４８，１３１５，１２５７ｃｍ-1．
融点：２２８−２３０℃
［α］D 24.7＝−２３５．０９°（ｃ ０．２８５，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）
元素分析値：Ｃ21Ｈ24ＦＮ3Ｏ3として；
理論値：Ｃ， ６５．４４；Ｈ， ６．２８；Ｎ， １０．９０
実測値：Ｃ， ６５．１０；Ｈ， ６．３２；Ｎ， １０．７６
参考例４：エチル ７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
ＰＣＴ/ＵＳ９８/１９１３８号記載の方法により合成したエチル （２，４−ジフルオロ−３−メトキシ）ベンゾイルアセテート（４８．８ｇ，１８９ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（７８．６ｍｌ，４７２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２５０ｍｌ）の混合物を外温１２０℃の油浴中にて６時間、加熱攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮、乾固した。得られた黄色油状物をトルエン（８００ｍｌ）に溶解後、（１Ｒ，２Ｓ）−２−フルオロシクロプロピルアミンのパラトルエンスルホン酸塩（６０．１ｇ，２４６ｍｍｏｌ）を加え、−１５℃にて攪拌下、トリエチルアミン（４０．８ｍｌ，２９３ｍｍｏｌ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解した溶液を滴下した。反応液を室温にて４時間攪拌後、水（５００ｍｌ）を加え、有機層を分取した。有機層を飽和食塩水（５００ｍｌ×２）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮、乾燥した。得られた黄色油状物を１，４−ジオキサン（６００ｍｌ）に溶解し、水冷下、６０％油状水素化ナトリウム（５．９４ｇ，２４２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応混合液を室温にて３０分間攪拌後、反応液を約３００ｍｌになるまで減圧濃縮した。得られた濃縮物を水冷下にて攪拌した１ｍｏｌ／ｌ塩酸にゆっくり注ぎ、析出した結晶をろ取した。過剰の精製水、少量のエタノール、過剰のジエチルエーテルの順に結晶を洗浄後、得られた粗結晶を酢酸エチルにてスラリー変換精製して無色結晶の標記化合物を４９．４ｇ（８０．９％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．５５−１．６４（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．０４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９６Ｈｚ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．７８−４．７９ ａｎｄ ４．９４−４．９５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６２．６１Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８６，８．７９Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｓ）．
融点：１９０−１９３℃（分解）
参考例５：７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル ７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（３４．０ｇ，１０５ｍｍｏｌ）を酢酸（４００ｍｌ）に溶解して濃塩酸（４００ｍｌ）を加えた後、３時間加熱還流した。冷却後、反応液を氷水（１５００ｍｌ）中に注ぎ、析出した結晶をろ取した。ろ取した結晶を過剰の水で洗浄後、冷エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄し、減圧乾燥後、得られた粗結晶をアセトニトリル−エタノールの混合溶媒から再結晶精製、減圧乾燥して白色粉末状の標記化合物を２７．１ｇ（８７．４％）得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４５−１．７５（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ），４．７９−４．８１ ａｎｄ ４．９７−４．９９（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６２．６８Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８６，８．７９Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｓ）．
融点：２６１−２６３℃（分解）
実施例２：７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−第三級ブトキシカルボニルアミノシクロプロピル]ピロリジン（１６５ｍｇ，７３１μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に加えた後、７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１８０ｍｇ，６０９μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解した。有機層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（５ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×４）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とし、不溶物をろ去した。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×４）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）にて精製後、イソプロピルアルコールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物１４６ｍｇ（６０％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ：０．５６（４Ｈ，ｂｒｓ），１．３１−１．３７（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．５６（１Ｈ，ｍ），１．７７−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０４（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．２１（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．３２（１Ｈ，ｍ），３．４９−３．５１（３Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），４．００−４．０２（１Ｈ，ｍ），４．９３−４．９４ ａｎｄ ５．０９−５．１０（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６２．８７Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）：３３７３，３３１５，３０９１，３００３，２９７６，２９３５，２８５６，１９０３，１７１４，１６１８，１５１８，１４３９，１３７１，１３１３，１２６１，１２１９ｃｍ-1．
融点：１８９−１９２℃
［α］D 24.7＝−５０．８３°（ｃ ０．２４０，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）
元素分析値：Ｃ21Ｈ24ＦＮ3Ｏ3として；
理論値：Ｃ， ６２．８３；Ｈ， ６．０３；Ｎ， １０．４７
実測値：Ｃ， ６２．５０；Ｈ， ６．０４；Ｎ， １０．２６
実施例３：７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル]ピロリジン（１３２ｍｇ，５８５μｍｏｌ）、トリエチルアミン（２４５μｌ，１．７６ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に加えた後、１−シクロプロピル−７−フルオロ−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ2キレート（１８１ｍｇ，５８５μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて８７時間攪拌した。反応液に冷水（５０ｍｌ）を加え、析出した固体をろ取後、エタノール／水（９：１）の混合溶媒（２００ｍｌ）に懸濁し、トリエチルアミン（１ｍｌ）を加え、７時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（２ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（２ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×３）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×４）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物９９．６ｍｇ（４６％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ）δ：０．５５−０．５７（４Ｈ，ｍ），０．７４−０．７６（１Ｈ，ｍ），０．９０−０．９２（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．１３（１Ｈ，ｍ），１．２４−１．２６（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．７７（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２１−２．２４（１Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．２９−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．５３−３．５５（１Ｈ，ｍ），４．１０−４．１２（１Ｈ，ｍ），７．０７（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｓ）．
融点：２３０−２３３℃．
比旋光度：［α］D 24.7＝−１６９．３５°（ｃ ０．３８５，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
元素分析値：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ3として
理論値：Ｃ ６８．４８％；Ｈ ６．８６％；Ｎ １１．４４％
実測値：Ｃ ６８．４６％；Ｈ ６．７１％；Ｎ １１．３８％
参考例６：エチル ２−（２，６−ジクロロニコチノイル）アセテート
モノエチル マロネート（６．６１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、マグネシウムエトキシド（３．１５ｇ，２８．０ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加えた後、室温にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してモノエチル マロネートのマグネシウム塩を調製した。次いで、２，６−ジクロロニコチン酸（３．８４ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１，１−カルボニルジイミダゾール（４．８７ｇ，３０．０ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１．５時間攪拌した。これに、氷冷下、先に調製したモノエチル マロネートのマグネシウム塩を無水テトラヒドロフラン（１６０ｍｌ）に溶解した溶液を１０分間で滴下した。滴下終了後、徐々に室温に戻した後、４時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、有機層を１０％クエン酸水溶液（１５０ｍｌ×２）、飽和重曹水（１５０ｍｌ）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶出部より、標記化合物４．２４ｇ（８１％）を淡桃色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ：１．１２−１．４０（３Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｓ），４．１５−４．３５（２Ｈ，ｍ），５．７２（０．５Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．５，８．１Ｈｚ），９．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．４，８．１Ｈｚ），１２．５２（０．５Ｈ，ｓ）．
参考例７：エチル ２−（２，６−ジクロロニコチノイル）−３−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピルアミノ］アクリレート
エチル ２−（２，６−ジクロロニコチノイル）アセテート（７．０３ｇ，２６．８ｍｍｏｌ）を無水酢酸（３０ｍｌ）に溶解し、オルトギ酸トリエチル（６０ｍｌ）を加えた後、２時間１４０℃の油浴中で攪拌した。反応液を放冷後、減圧濃縮して得られた残留物にトルエン（５０ｍｌ）を加え、減圧濃縮操作を行った。この操作を３回繰り返し、得られた残留物を減圧乾燥してエチル ２−（２，６−ジクロロニコチノイル）−３−エトキシアクリレート８．４２ｇを黄色油状物として得た。
次いで、この粗エチル ２−（２，６−ジクロロニコチノイル）−３−エトキシアクリレート（２．１１ｇ，６．６２ｍｍｏｌ）と２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピルアミンのパラトルエンスルホン酸塩（２．４５ｇ，９．９１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍｌ）に懸濁し、−１５℃にて攪拌下、トリエチルアミン（２．７７ｍｌ，１９．８７ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を室温にて１５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、有機層を１０％クエン酸水溶液（８０ｍｌ）、飽和重曹水（８０ｍｌ）、飽和食塩水（８０ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物２．１０ｇ（９０％、２工程）を黄褐色油状物（Ｅ／Ｚ体混合物）として得た。尚、この成績体は精製せずに次の反応に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ：０．８５−０．８９（０．７Ｈ，ｍ），１．００−１．０４（２．３Ｈ，ｍ），１．２３−１．３８（２Ｈ，ｍ），３．０１（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．０５（２Ｈ，ｍ），４．６５−４．８４（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３１（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．２９−８．３８（１Ｈ，ｍ），１１．０２（０．８Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ）．
参考例８：エチル ７−クロロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート
エチル ２−（２，６−ジクロロニコチノイル）−３−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピルアミノ］アクリレート（２．０７ｇ，５．９７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）に溶解後、５℃にて攪拌下、６０％油状水素化ナトリウム（２８７ｍｇ，７．１８ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応懸濁液を室温にて１．５時間攪拌後、減圧濃縮した。残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液（８０ｍｌ）、飽和重曹水（８０ｍｌ）、飽和食塩水（８０ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物にジエチルエーテルを加え、析出した結晶をろ取、ジエチルエーテル洗後、６０℃にて１６時間減圧乾燥して標記化合物１．２５ｇ（６７％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５９−１．７２（２Ｈ，ｍ），３．５８−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．９３−５．１２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４１（１Ｈ，ｍ），８．６５−８．６８（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１０（Ｍ+）．
参考例９：７−クロロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
エチル ７−クロロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボキシレート（５６７ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍｌ）、および濃塩酸（２ｍｌ）の混合物を２．５時間加熱還流した。反応液を氷冷後、反応液に氷水（２０ｍｌ）を注ぎ、析出した結晶をろ取し、過剰量の水、少量の冷エタノール、過剰のジエチルエーテルにて洗浄後、８０℃にて１８時間減圧乾燥して標記化合物４４９ｍｇ（８７％）を白色針状晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７０−１．８０（２Ｈ，ｍ），３．７３−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．９８−５．１７（１Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｓ），１４．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
融点：２１５−２２０℃．
比旋光度：［α］D 24.5＝＋２６．９０°（ｃ ０．４２２，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
元素分析値：Ｃ12Ｈ8ＣｌＦＮ2Ｏ3として
理論値：Ｃ ５０．９９％；Ｈ ２．８５％；Ｎ ９．９１％
実測値：Ｃ ５０．９０％；Ｈ ２．７１％；Ｎ ９．９１％
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２８２（Ｍ+）．
実施例４：７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（３３９ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．３９ｍｌ）を乾燥アセトニトリル（１０ｍｌ）に加えた後、７−クロロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，８−ナフチリジン−３−カルボン酸（２８３ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１．５時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）の混合溶液に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（１５ｍｌ）を滴下した後、同温にて３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１０ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×４）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１１．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の混合物の下層（１００ｍｌ×２）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物２６３ｍｇ（７４％）を白色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ）δ：０．４９−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．５０−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．９５−２．１５（２Ｈ，ｍ），３．００−３．８０（５Ｈ，ｍ），４．９０−５．１５（１Ｈ，ｍ），６．３８（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）ν：３０８９，３００８，２８７１，１７１２，１６２４，１５６６，１５０８，１４４６，１３７９，１３３３，１２５７，１１８７，１１３６，１０９５，１０２４，９８５ｃｍ-1．
融点：２１６−２１８℃．
比旋光度：［α］D 24.5＝＋６３．５０°（ｃ ０．３１０，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
元素分析値：Ｃ19Ｈ21ＦＮ4Ｏ3として
理論値：Ｃ ６１．２８％；Ｈ ５．６８％；Ｎ １５．０４％
実測値：Ｃ ６１．１７％；Ｈ ５．６６％；Ｎ １５．０４％
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７３（［Ｍ＋Ｈ］）+．
参考例１０：エチル ２，４−ジフルオロベンゾイルアセテート
窒素雰囲気下、モノエチル マロネート（９．２５ｇ，７０．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）に溶解し、マグネシウムエトキシド（４．１７ｇ，３６．８ｍｍｏｌ）を氷冷下にて加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮してモノエチル マロネートのマグネシウム塩を調製した。次いで、２，４−ジフルオロ安息香酸（７．９１ｇ，５０．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１，１−カルボニルジイミダゾール（８．５２ｇ，５２．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。これに、氷冷下、先に調製したモノエチル マロネートのマグネシウム塩を無水テトラヒドロフラン（６０ｍｌ）に溶解した溶液を滴下した。滴下終了後、徐々に室温に戻した後、１６時間攪拌した。反応液にトルエン（１００ｍｌ）を加え、有機層を１０％クエン酸水溶液（２００ｍｌ）、飽和重曹水（１５０ｍｌ）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝９：１溶出部より、標記化合物１１．０ｇ（９５％）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ：１．２４−１．３６（３Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ×２／３，ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ），４．２０−４．３０（２Ｈ，ｍ），５．８０（１Ｈ×１／３，ｓ），６．８６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．８８−８．０４（１Ｈ，ｍ），１２，７２（１Ｈ×１／３，ｓ）．
参考例１１：エチル ７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
エチル ２，４−ジフルオロベンゾイルアセテート（５．５０ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）、オルトギ酸トリエチル（８．００ｍｌ，４８．２ｍｍｏｌ）、および無水酢酸（６．８ｍｌ）の混合物を１２０℃の油浴中にて１６時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物にトルエン（３０ｍｌ）を加え、再び減圧濃縮後、減圧乾燥して黄色油状物を得た。これをトルエン（１００ｍｌ）に溶解し、２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピルアミンのパラトルエンスルホン酸塩（６．４６ｇ，２６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、−１５℃にて攪拌下、トリエチルアミン（４．９５ｍｌ，３５．６ｍｍｏｌ）を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を室温にて１８時間攪拌し、反応液に水（１５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１５０ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して褐色油状物を得た。これをジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）に溶解し、炭酸カリウム（６．５５ｇ，４７．４ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２１時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応懸濁液に２ｍｏｌ／ｌ塩酸（５０ｍｌ）をゆっくり加えた後、室温下、６時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、過剰量の水、少量の冷エタノール、過剰量のジエチルエーテルにて洗浄した。得られた粗結晶を酢酸エチルにて再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物５．９２ｇ（８４％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＨＣｌ3）δ：１．４１−１．４３（３Ｈ，ｍ），１．６９−１．７６（２Ｈ，ｍ），３．３９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．３７−４．４３（２Ｈ，ｍ），５．０９（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６２．４６Ｈｚ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４１−７．４４（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５７（２Ｈ，ｍ）．
融点：２２７−２３０℃．
参考例１２：７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル ７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（４．０８ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）、酢酸（９ｍｌ）、および濃塩酸（９ｍｌ）の混合物を２１時間加熱還流した。反応液を氷冷後、反応液に氷水（５０ｍｌ）を注ぎ、析出した結晶をろ取し、過剰量の水、少量の冷エタノール、過剰のジエチルエーテルにて洗浄後、８０℃にて１６時間減圧乾燥して標記化合物３．５１ｇ（９５％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．７８−１．８４（２Ｈ，ｍ），３．５２−３．５３（１Ｈ，ｍ），５．１３（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６４．５９Ｈｚ），７．３１−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ），８．５４−８．５８（１Ｈ，ｍ），１４．５５（１Ｈ，ｓ）．
融点：３０２−３０５℃．
比旋光度：［α］D 24.3＝＋０．３８°（ｃ ０．５６０，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
実施例５：７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（２０３ｍｇ，８１７μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に加えた後、７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１９７ｍｇ，７４３μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１５時間加熱還流した。放冷後、反応液に氷冷下にて水（３０ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、充分に水洗した。得られた結晶に氷冷下にて濃塩酸（５ｍｌ）を滴下した後、同温にて３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１０ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×３）、クロロホルム：メタノール＝９５：５（１００ｍｌ×２）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物２０３ｍｇ（７４％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ）δ：０．５０−０．５４（４Ｈ，ｍ），１．６３−１．６８（３Ｈ，ｍ），２．００−２．１２（２Ｈ，ｍ），２．９４−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１６−３．３６（４Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６２．４０Ｈｚ），６．４３（１Ｈ，ｓ），６．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）ν：３０８７，３００８，２９５１，２８５８，１６９９，１６８１，１５２０，１４７１，１４５８，１３９６，１３６３，１３７１，１２５０ｃｍ-1．
融点：２５１−２５３℃．
比旋光度：［α］D 24.3＝＋４１．９０°（ｃ ０．１６０，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
元素分析値：Ｃ20Ｈ22ＦＮ3Ｏ3として
理論値：Ｃ ６４．６８％；Ｈ ５．９７％；Ｎ １１．３１％
実測値：Ｃ ６４．６９％；Ｈ ５．９６％；Ｎ １１．２５％
参考例１３：７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ 2 キレート
エチル ７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（２．０１ｇ，５．００ｍｍｏｌ）、酢酸（５ｍｌ）、および無水酢酸（５ｍｌ）の混合溶液を１１０℃の油浴中で加熱しながら、攪拌下にボラントリフルオリド−テトラヒドロフラン錯体（０．８３ｍｌ，７．５０ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応液を同温にて１．５時間攪拌後、氷冷下、過剰のジエチルエーテルを加え、析出した個体をろ取（ジエチルエーテル洗浄）した。室温にて減圧乾燥後、標記化合物２．０６ｇ（９８％）を薄灰色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１．１５−１．３０（４Ｈ，ｍ），４．４３（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７１．９Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），９．３６（１Ｈ，ｓ）．
実施例６：７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル]ピロリジン（３３８ｍｇ，１．５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２０９μｌ，１．５０ｍｍｏｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（２ｍｌ）に加えた後、７−ブロモ−１−シクロプロピル−８−ジフルオロメトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸ＢＦ2キレート（４２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、室温にて３９時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、濃縮物にエタノール（２０ｍｌ）、トリエチルアミン（４ｍｌ）、および水（４ｍｌ）を加え、３時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解し、有機層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に３ｍｏｌ／ｌ塩酸（３０ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１１．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（５０ｍｌ×２）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノール／ジエチルエーテルの混合溶媒から再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物３１ｍｇ（８％）を黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ）δ：０．５７（４Ｈ，ｂｒｓ），０．８１（１Ｈ，ｍ），１．０３（１Ｈ，ｍ），１．１１（１Ｈ，ｍ），１．２５（１Ｈ，ｍ），１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０５（１Ｈ，ｍ），２．２２（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｍ），６．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７６．３，７３．８Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．４６（１Ｈ，ｓ）．
融点：２０６−２０７．５℃．
比旋光度：［α］D 24.5＝−６７．７０°（ｃ ０．２９５，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
元素分析値：Ｃ21Ｈ23Ｆ2Ｎ3Ｏ4・０．２５ＣＨ3ＣＨ2ＯＨとして
理論値：Ｃ ５９．９２％；Ｈ ５．７３％；Ｎ ９．７５％
実測値：Ｃ ５９．８５％；Ｈ ５．６２％；Ｎ ９．６８％
参考例１４：エチル ６−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
エチル ６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（１０．０４ｇ、２７．１２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、２８％アンモニア水（３２．１ｍｌ）を滴下した。反応液を封管中、室温にて４時間攪拌後、反応液をメタノール（２００ｍｌ）に溶解後、減圧濃縮した。得られた残留物を２−プロパノール／クロロホルム／２８％アンモニア水の混合溶媒から再結晶精製し、減圧乾燥後、標記化合物７．０７ｇ（７１％）を黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５−１．４４（５Ｈ，ｍ），２．６７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４１Ｈｚ），３．８１−３．８７（１Ｈ，ｍ），４．３３−４．４１（３Ｈ，ｍ），４．７５−４．７８（０．５Ｈ，ｍ），４．９０−４．９４（０．５Ｈ，ｍ），８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４１Ｈｚ）．
元素分析値：Ｃ16Ｈ15Ｆ2Ｎ3Ｏ5として
理論値：Ｃ ５２．３２％；Ｈ ４．１２％；Ｎ １１．４４％
実測値：Ｃ ５２．６２％；Ｈ ４．１６％；Ｎ １１．１２％
参考例１５：エチル ７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
亜硝酸イソアミル（２．５６ｍｌ，１９．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）に加え、６５℃にて攪拌下、エチル ６−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（５．００ｇ，１３．６ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を６５℃にて４時間攪拌した後、放冷し、水（５００ｍｌ）に注いだ。クロロホルム（２００ｍｌ×３）にて抽出後、合わせた有機層を１ｍｏｌ／ｌ塩酸（２００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ×２）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１溶出部より標記化合物２．９１ｇ（６１％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．４０−１．６７（２Ｈ，ｍ），２．７０（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ），３．８９−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．３４−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．７９−４．８３（０．５Ｈ，ｍ），４．９５−４．９８（０．５Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ）．
参考例１６：エチル ５−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
エチル ７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（２．５０ｇ，７．１０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分５０％；１．０ｇ）を添加し、常圧の水素雰囲気下、室温にて２０時間攪拌した。触媒をろ去後（メタノール洗浄）、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解後、３０分間加熱還流した。更にｎ−ヘキサン（１０ｍｌ）を加えて３０分間加熱還流した後、室温下に静置した。析出した結晶をろ取し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１混合溶液にて洗浄後、６０℃にて１６時間減圧乾燥して標記化合物８６９ｍｇ（３８％）を黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２３−１．３６（１Ｈ，ｍ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），１．４３−１．５６（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），３．７０−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ），４．７１−４．７５（０．５Ｈ，ｍ），４．８７−４．９０（０．５Ｈ，ｍ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９６Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４２Ｈｚ）．
参考例１７：５−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル ５−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（７３５ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を酢酸：水＝１：１混合溶液（８ｍｌ）に溶解し、濃硫酸（９０μｌ）を添加後、１２０℃の油浴中にて４時間攪拌した。反応液を氷冷後、水（２０ｍｌ）を注ぎ、反応混合液を室温にて２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、過剰の水、少量の冷エタノール、過剰のジエチルエーテルの順に洗浄後、８０℃にて１７時間減圧乾燥して標記化合物５５２ｍｇ（８２％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．２３−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．６６（１Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ），４．１４−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．９６−５．００（０．５Ｈ，ｍ），５．１２−５．１６（０．５Ｈ，ｍ），６．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７０Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．１７Ｈｚ）．
比旋光度：［α］D 24.3＝−１１１．００°（ｃ ０．５１０，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
実施例７：５−アミノ−７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（６４３ｍｇ，２．５５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に加えた後、５−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メチル−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ，８５０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、封管中、７０℃にて３７時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ）に溶解後、１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）、飽和食塩水（３０ｍｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物をショートシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１溶出物から得られた粗結晶に、氷冷下にて濃塩酸（５ｍｌ）を滴下した後、同温にて３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１０ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×３）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物３２ｍｇ（９％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ）δ：０．５４−０．５７（１Ｈ，ｍ），０．６０−０．６７（１Ｈ，ｍ），１．２３−１．５５（３Ｈ，ｍ），１．７４−１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９７−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３３（３Ｈ，ｓ），３．１８−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４７（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．６３（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７８（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．７９（０．５Ｈ，ｍ），４．９３−４．９６（０．５Ｈ，ｍ），６．００（１Ｈ，ｓ），８．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）ν：３４０２，３３４４，３２７６，３０９７，２９１８，２８６４，１７２４，１６１６，１５４８，１５０６，１４７７，１４４１，１４０８ｃｍ-1．
融点：２４０−２４２℃（分解）．
比旋光度：［α］D 23.5＝−２２５．９１°（ｃ ０．５２５，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
元素分析値：Ｃ21Ｈ25ＦＮ4Ｏ3として
理論値：Ｃ ６２．９９％；Ｈ ６．２９％；Ｎ １３．９９％
実測値：Ｃ ６２．８６％；Ｈ ６．３８％；Ｎ １３．７６％
参考例１８：エチル ６−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
エチル ６，７−ジフルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（１３．９６ｇ，３６．１４ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１８０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、２８％アンモニア水（６０ｍｌ）を滴下した。反応液を室温にて６４時間攪拌後、反応液に水（１００ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮した。得られた含水の残留物を酢酸エチル（１００ｍｌ×３）にて抽出後、合わせた有機層を水（１５０ｍｌ×３）、飽和食塩水（２００ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１溶出部より標記化合物８．９２ｇ（６４％）を淡赤色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０，３．５Ｈｚ），１．５３−１．５８（１Ｈ，ｍ），３．６８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ），４．１１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｂｒ），４．８３（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝６３．３，５．５，３．５Ｈｚ），８．４７（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）ν：３３７９，１７２４，１６０８，１５２５，１４７１，１３２３，１２５９，１０６３ｃｍ-1．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ16Ｈ16Ｆ2Ｎ3Ｏ6（Ｍ+＋１）として
理論値：３８４．１００７
実測値：３８４．０９７４
参考例１９：エチル ７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
亜硝酸イソアミル（３．８１ｇ，３２．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（６０ｍｌ）に加え、７０℃にて攪拌下、エチル ６−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（８．９０ｇ，２３．２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）に溶解した溶液を３時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を７０℃にて１時間攪拌、放冷後、水（５００ｍｌ）に注いだ。酢酸エチル（３００ｍｌ×３）にて抽出後、合わせた有機層を１ｍｏｌ／ｌ塩酸（３００ｍｌ）、飽和食塩水（２００ｍｌ×２）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗結晶をエタノールにて再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物３．８１ｇ（４５％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．５５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝９．５，６．０，３．５Ｈｚ），１．５９−１．６９（１Ｈ，ｍ），３．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８．５，５．５Ｈｚ），４．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），４．３７（２Ｈ，ｄｑ，Ｊ＝７．０，１．５Ｈｚ），４．８６（１Ｈ，ｄｄｄｄ，Ｊ＝６３．０，６．０，５．５，３．５Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）ν：３０６２，１７２２，１６３９，１６０２，１５４４，１４２５，１３２８，１２５９，１０５７ｃｍ-1．
融点：１６７−１７０℃（分解）．
元素分析値：Ｃ16Ｈ14Ｆ2Ｎ2Ｏ6として
理論値：Ｃ ５２．１８％；Ｈ ３．８９％；Ｎ ７．６１％
実測値：Ｃ ５１．９７％；Ｈ ３．７８％；Ｎ ７．５６％
参考例２０：エチル ５−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
エチル ７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−５−ニトロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（３．７１ｇ，１０．１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解し、５％パラジウム炭素触媒（水分５０％，１．５ｇ）を添加し、常圧の水素雰囲気下、室温にて２０時間攪拌した。触媒をろ去後（メタノール洗浄）、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝３０：１溶出部より標記化合物２．６８ｇ（７９％）を黄色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．４３−１．５７（２Ｈ，ｍ），３．７５−３．８２（４Ｈ，ｍ），４．３７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），４．８１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝６２．５，６．５，３．５Ｈｚ），６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ），８．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）：Ｃ16Ｈ17Ｆ2Ｎ2Ｏ4（Ｍ+＋１）として
理論値：３３９．１１５６
実測値：３３９．１１５０
参考例２１：５−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
エチル ５−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート（２．６８ｇ，７．９２ｍｍｏｌ）、酢酸（２０ｍｌ）、および濃塩酸（２０ｍｌ）の混合物を３時間加熱還流した。反応液を氷冷後、水（２００ｍｌ）を注ぎ、析出した結晶をろ取した。過剰の水、少量の冷エタノール、過剰のジエチルエーテルの順に洗浄後、得られた粗結晶をクロロホルム／メタノールの混合溶媒にて再結晶精製し、減圧乾燥して標記化合物１．２６ｇ（５１％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．５４−１．６４（２Ｈ，ｍ），３．７６（３Ｈ，ｓ），４．０２−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．８９−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ），７．７３（２Ｈ，ｂｒ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）ν：３４３２，３３２８，１６９９，１５７６，１５１８，１２８１，１２３６ｃｍ-1．
融点：２９１−２９８℃（分解）．
比旋光度：［α］D 25.0＝＋４０．０１°（ｃ ０．３０５，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
元素分析値：Ｃ14Ｈ12Ｆ2Ｎ2Ｏ4として
理論値：Ｃ ５４．２０％；Ｈ ３．９０％；Ｎ ９．０３％
実測値：Ｃ ５４．１０％；Ｈ ３．８６％；Ｎ ９．０２％
実施例８：５−アミノ−７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（７８８ｍｇ，３．４８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に加えた後、５−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（６２１ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、封管中、９０℃にて１６８時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、得られた残留物をクロロホルム（２００ｍｌ）に溶解後、１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留物に、氷冷下にて濃塩酸（１０ｍｌ）を滴下した後、同温にて３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（２０ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×３）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．８に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×３）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノール−ジエチルエーテルの混合溶媒より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物７４ｍｇ（９％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ）δ：０．４８−０．５３（４Ｈ，ｍ），１．０９−１．２１（１Ｈ，ｍ），１．３２−１．４３（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７５（１Ｈ，ｍ），１．９３−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２３（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．２１−２．２７（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．４３（６Ｈ，ｍ），３．７９−３．８４（１Ｈ，ｍ），４．８５−４．８４（１Ｈ，ｍ），４．８５−５．０４（１Ｈ，ｍ），６．０６（１Ｈ，ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒｄｉｓｋ）ν：３４５４，３４１０，１７１６，１６１７，１５７７，１５４８，１５１１，１２３２，１０１６ｃｍ-1．
融点：１７２−１７８℃（分解）．
元素分析値：Ｃ21Ｈ25ＦＮ4Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏとして
理論値：Ｃ ５８．６６％；Ｈ ６．２１％；Ｎ １３．０３％
実測値：Ｃ ５８．５８％；Ｈ ６．０２％；Ｎ １２．７６％
参考例２２：エチル ３−ジメチルアミノ−２−（２，３，４−トリフルオロベンゾイル）アクリレート
２，３，４−トリフルオロ安息香酸（１０．３ｇ，５８．５ｍｍｏｌ）、塩化チオニル（６．４ｍｌ，８７．８ｍｍｏｌ）、および触媒量のジメチルホルムアミドの混合液を３０分間加熱還流した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残留物に（トルエン，３０ｍｌ）を加え、再び減圧濃縮した。得られた残留物をテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、この溶液をエチル β−ジメチルアミノアクリレート（９．２０ｇ，６４．３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１０．２ｍｌ，７３．１ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）溶液に加えた。反応混合液を室温にて１．５時間攪拌し、次いで１６．５時間加熱還流した。放冷後、析出した固体分をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１溶出部より標記化合物１５．１ｇ（８６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．００（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．８８（３Ｈ，ｂｒｓ），３．３３（３Ｈ，ｂｒｓ），４．０１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．９５−７．０１（１Ｈ，ｍ），７．３４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．８０（１Ｈ，ｓ）．
参考例２３：エチル １０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボキシレート
エチル ３−ジメチルアミノ−２−（２，３，４−トリフルオロベンゾイル）アクリレート（１５．０ｇ，４９．８ｍｍｏｌ）をエタノール（３０ｍｌ）に溶解し、これに（Ｓ）−２−アミノ−１−プロパノール（４．５０ｇ，５９．８ｍｍｏｌ）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を氷冷攪拌下にて滴下した。滴下終了後、反応液を室温にて１時間攪拌し、減圧濃縮した。得られた残留物をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）に溶解し、スプレードライのフッ化カリウム（１６ｇ）を加えた後、１２０℃にて２６時間攪拌した。放冷後、反応懸濁液を減圧濃縮し、残留物にクロロホルム（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）を加え、分液操作後、水層をクロロホルム（１００ｍｌ）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１溶出部より標記化合物５．６０ｇ（３９％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３３−４．４４（５Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０，５．４Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
参考例２４：１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸
エチル １０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボキシレート（５．６０ｇ，１９．２ｍｍｏｌ）、酢酸（２５ｍｌ）、および濃塩酸（２５ｍｌ）の混合物を４時間加熱還流した。反応液を氷冷後、水（１００ｍｌ）を加え、析出した結晶をろ取し、過剰の水、少量の冷エタノール、過剰のジエチルエーテルの順に洗浄した。得られた粗結晶をエタノール（４０ｍｌ）に懸濁し、室温下、攪拌した。結晶をろ取し、エタノールで洗浄後、８０℃にて１７時間減圧乾燥して標記化合物４．１０ｇ（８１％）を白色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１．４７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），４．９９（１Ｈ，ｑ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．１，５．４Ｈｚ），９．０７（１Ｈ，ｓ）．
元素分析値：Ｃ13Ｈ10ＦＮＯ4として
理論値：Ｃ ５９．３２％；Ｈ ３．８３％；Ｎ ７．２２％
実測値：Ｃ ５９．６０％；Ｈ ３．９５％；Ｎ ６．９９％
実施例９：１０−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル]ピロリジン（２５２ｍｇ，１．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）に加えた後、１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド−［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸（２４４ｍｇ，９２８μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃の油浴中、１８時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解した。有機層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（６ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に水４ｍｌを加え、この酸性水溶液をクロロホルム（１０ｍｌ×３）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×３）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物１２５ｍｇ（３６．５％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ）δ：０．５７（４Ｈ，ｓ），１．５４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８０Ｈｚ），１．６６−１．７８（１Ｈ，ｍ），２．０１−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１９−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．６０（４Ｈ，ｍ），４．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ），４．５５−４．６３（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）ν：１６３４，１５２９，１４４６，１４２９，１３６３，１２６９，１２２７，７９８ｃｍ-1．
融点：２４９−２５２℃（分解）．
元素分析値：Ｃ20Ｈ23Ｎ3Ｏ4・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとして
理論値：Ｃ ５７．９０％；Ｈ ６．０７％；Ｎ １０．１３％
実測値：Ｃ ５７．６５％；Ｈ ５．８７％；Ｎ ９．９７％
実施例１０：１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−７−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（１１８ｍｇ，４３６μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に加えた後、７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１２２ｍｇ，４３６μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃の油浴中にて１８時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解した。有機層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（２ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（２ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×３）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×３）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）にて精製後、エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物７２．８ｍｇ（４２％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ）δ：０．５９−０．６４（４Ｈ，ｍ），１．２１−１．２７（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．２７−３．２９（３Ｈ，ｍ），３．６３−３．６５（１Ｈ，ｍ），４．０６−４．０７（１Ｈ，ｍ），５．０５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３．７２Ｈｚ），７．０９（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｓ），８．４４（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）ν：３３４８，３０８６，２９３９，２８４４，２７８９，１７１１，１６１４，１５１８，１４３５，１３５４，１３１５，１２５７，１２２１ｃｍ-1．
融点：２２３−２２４℃．
比旋光度：［α］D 24.7＝−１１９．６６°（ｃ ０．２９５，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
元素分析値：Ｃ22Ｈ26ＦＮ3Ｏ3として
理論値：Ｃ ６６．１５％；Ｈ ６．５６％；Ｎ １０．５２％
実測値：Ｃ ６５．９２％；Ｈ ６．５２％；Ｎ １０．４０％
実施例１１：１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−７−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（１０２ｍｇ，３７９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に加えた後、７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−８−メトキシ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１１２ｍｇ，３７９μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃の油浴中で１５時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解した。有機層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（２ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（２ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×４）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×３）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）にて精製後、エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物７８．３ｍｇ（５０％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ）δ：０．５７−０．６１（４Ｈ，ｍ），１．３３−１．４０（１Ｈ，ｍ），１．５６−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．９９−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．３４（３Ｈ，ｓ），２．８７−２．８９（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．５２−３．５４（３Ｈ，ｍ），３．５３（３Ｈ，ｓ），４．００−４．０２（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６４．４５Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｓ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｓ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）ν：３３５２，３０９５，３０５１，２９３９，２８３７，２７８７，１７１６，１６９９，１６１６，１５２０，１４３９，１３５８，１３１９，１２５９，１２２１ｃｍ-1．
融点：２１３−２１５℃．
比旋光度：［α］D 24.7＝−３８．４６°（ｃ ０．１９５，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
元素分析値：Ｃ22Ｈ26ＦＮ3Ｏ4として
理論値：Ｃ ６３．６０％；Ｈ ６．３１％；Ｎ １０．１１％
実測値：Ｃ ６３．３６％；Ｈ ６．３１％；Ｎ ９．９７％
実施例１２：５−アミノ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−７−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（６９０ｍｇ，２．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（４ｍｌ）に加えた後、５−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２５０ｍｇ，８５０μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃の油浴中にて２４時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解した。有機層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（５ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（２ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×３）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×３）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をプレパラティブクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）にて精製後、エタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物７０．０ｍｇ（２０％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ）δ：０．５６−０．６４（４Ｈ，ｍ），１．２１−１．６１（３Ｈ，ｍ），１．９２−１．９６（１Ｈ，ｍ），２．２２（３Ｈ，ｓ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．６８−２．７３（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．３１（３Ｈ，ｍ），３．５９−３．６６（１Ｈ，ｍ），３．７２−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．７８（０．５Ｈ，ｍ），４．９８−５．０１（０．５Ｈ，ｍ），５．９７（１Ｈ，ｓ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６６Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）ν：３４４０，３３２９，３０８２，３００５，２９６４，２９３７，２８７７，１７１６，１６２０，１５４９，１５０６，１４３７，１４０４ｃｍ-1．
融点：１２９−１３１℃．
比旋光度：［α］D 22.6＝−２９１．９０°（ｃ ０．２８５，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
元素分析値：Ｃ21Ｈ25ＦＮ4Ｏ3・０．２５Ｈ2Ｏとして
理論値：Ｃ ６３．０７％；Ｈ ６．６２％；Ｎ １３．３７％
実測値：Ｃ ６２．８９％；Ｈ ６．４２％；Ｎ １３．２７％
実施例１３：２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−１０−［３−（Ｒ）−１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（１２５ｍｇ，５２１μｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１ｍｌ）に加えた後、１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−３−（Ｓ）−メチル−７−オキソ−７Ｈ−ピリド［１，２，３−ｄｅ］［１，４］ベンゾキサジン−６−カルボン酸（１３２ｍｇ，５００μｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃の油浴中で２０時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロロホルム（１００ｍｌ）に溶解した。有機層を１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）及び飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（３ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に水（３ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×３）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×３）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノール−アンモニア水より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物１３５ｍｇ（７０％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１Ｎ−ＮａＯＤ）δ：０．５６−０．６０（４Ｈ，ｍ），１．４５−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５９Ｈｚ），１．９９−２．０１（１Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．８８（１Ｈ，ｍ），３．２１−３．５５（４Ｈ，ｍ），４．２２，４．４５（ｅａｃｈ１Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ＝１１．３６Ｈｚ），４．５７−４．５９（１Ｈ，ｍ），７．０４−７．０８（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ）．
融点：２２７−２２９℃．
比旋光度：［α］D 24.7＝−１３１．００°（ｃ ０．２００，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
元素分析値：Ｃ21Ｈ25Ｎ3Ｏ4として
理論値：Ｃ ６５．７８％；Ｈ ６．５７％；Ｎ １０．９６％
実測値：Ｃ ６５．４９％；Ｈ ６．５５％；Ｎ １０．８２％
実施例１４：７−［３−（Ｒ）−［１−（エチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（エチル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（２．１６ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４ｍｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）に加えた後、７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（１．９５ｇ，７．００ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、１００℃の油浴中にて５１時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解した。有機層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（１０ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（２０ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（１００ｍｌ×５）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１５０ｍｌ×４）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物をエタノールより再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物１．６１ｇ（５５％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ）δ：０．５７−０．６３（４Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ），１．１９−１．２５（１Ｈ，ｍ），１．４７−１．６４（２Ｈ，ｍ），１．９７−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７０−２．７３（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．８７（１Ｈ，ｍ），３．２６−３．２８（３Ｈ，ｍ），３．６１−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．０２−４．０５（１Ｈ，ｍ），５．０３（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６４．１１Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２６Ｈｚ），８．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４１Ｈｚ）．
ＩＲ（ＫＢｒ，ｄｉｓｋ）ν：３２９４，２９６４，２８４８，１６９９，１６１２，１５０８，１４７３，１４３１，１３９６，１３８９，１３５０，１３０８，１２６１ｃｍ-1．
融点：１９１−１９４℃．
比旋光度：［α］D 24.3＝−２３６．５５°（ｃ ０．１４５，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ）．
元素分析値：Ｃ23Ｈ28ＦＮ3Ｏ3として
理論値：Ｃ ６６．８１％；Ｈ ６．８３％；Ｎ １０．１６％
実測値：Ｃ ６６．５２％；Ｈ ６．８６％；Ｎ １０．０３％
実施例１５：１−（シクロプロピル）−８−メチル−７−［３−（Ｒ）−［１−（メチルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
３−（Ｒ）−[１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ]シクロプロピル]ピロリジン（８８０ｍｇ，３．２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）を乾燥ジメチルスルホキシド（５ｍｌ）に加えた後、１−シクロプロピル−７−フルオロ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（４２５ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）を加え、窒素雰囲気下、７０℃の油浴中にて３８時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮後、残留物を酢酸エチル（２００ｍｌ）に溶解した。有機層を１０％クエン酸水溶液（１００ｍｌ）にて洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、氷冷下にて残留物に濃塩酸（６ｍｌ）を滴下した後、室温にて３０分間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１２ｍｌ）を加え、黄色の酸性水溶液をクロロホルム（５０ｍｌ×３）で洗浄した後、水酸化ナトリウム水溶液にてｐＨ１２．０とした。塩基性の水溶液を１ｍｏｌ／ｌ塩酸にてｐＨ７．４に調整後、クロロホルム（１００ｍｌ×３）にて抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物メタノール／２−プロパノールの混合溶媒より再結晶精製後、減圧乾燥して標記化合物３３１ｍｇ（５３％）を黄色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．５７−０．６５（１Ｈ，ｍ），０．８７−０．９２（１Ｈ，ｍ），０．９７−１．０４（１Ｈ，ｍ），１．１１−１．１８（１Ｈ，ｍ），１．２８−１．３４（１Ｈ，ｍ），１．６４−１．７１（１Ｈ，ｍ），１．９９−２．０２１Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．７１−２．７６（１Ｈ，ｍ），３．３２−３．３６（３Ｈ，ｍ），３．６４−３．７０（１Ｈ，ｍ），４．０１−４．０５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ），８．１３１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ），８．８５（１Ｈ，ｓ）．
融点：１９０−１９２℃．
元素分析値：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ3として
理論値：Ｃ ６９．２７％；Ｈ ７．１３％；Ｎ １１．０２％
実測値：Ｃ ６９．００％；Ｈ ７．１６％；Ｎ １０．９６％
参考例２５：エチル １−（２−ブロモアセチル）シクロプロパンカルボキシレート
エチル １−アセチルシクロプロパンカルボキシレート（２００ｇ，１．２８ｍｏｌ）をエタノール（１０００ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、臭素（７２．７ｍｌ，１．４１ｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を３０℃に昇温して２時間攪拌した。氷冷下、反応液に水（１０００ｍｌ）を加えた後、減圧濃縮した。濃縮物を酢酸エチル（７５０ｍｌ×２）にて抽出後、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ×２）、飽和重曹水（５００ｍｌ×２）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物２９１ｇ（９７％）を黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６０−１．６３（４Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４９（２Ｈ，ｓ）．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．７（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）．
参考例２６：ジエチルホスホノ酢酸
エチル ジエチルホスホノアセテート（１００ｇ，４４６ｍｍｏｌ）をエタノール（２７５ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（２７５ｍｌ，５５０ｍｍｏｌ）を滴下後、室温にて１時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、氷冷下にて濃縮物を濃塩酸にて酸性とした。酢酸エチル（２００ｍｌ×４）、クロロホルム（１００ｍｌ×２）、５％メタノール/クロロホルム（２５０ｍｌ×２）にて抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥してろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物８９ｇ（定量的）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３５（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ），４．１９（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（クロロホルム：メタノール＝９：１）．
参考例２７：エチル １−［２−［Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ］アセチル］シクロプロパンカルボキシレート
１−（Ｓ）−フェニルエチルアミン（１２．１ｇ，１００ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１２０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、トリエチルアミン（１５．３ｍｌ，１１０ｍｍｏｌ）およびエチル １−（２−ブロモアセチル）シクロプロパンカルボキシレート（２３．５ｇ，１００ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５０ｍｌ）溶液を滴下した。滴下終了後、反応液を氷冷下にて１．５時間攪拌し、反応液を水（７５ｍｌ）に注ぎ、減圧濃縮した。濃縮物をジイソプロピルエーテル（７５ｍｌ×２）にて抽出後、水（７５ｍｌ）にて洗浄した。有機層を１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１００ｍｌ×２）にて抽出後、この酸性水溶液を酢酸エチル（１００ｍｌ）にて洗浄した。この酸性水溶液に２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）を加え、更に飽和重曹水（１００ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出した。有機層を水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、標記化合物１８．６ｇ（６８％）を淡黄色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４８（４Ｈ，ｓ），３．７１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．６（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）．
参考例２８：エチル １−［２−［Ｎ−（ジエチルホスホノアセチル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ］アセチル］シクロプロパンカルボキシレート
Ａ法：
ジエチルホスホノ酢酸（１５．１ｇ，７６．８ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、１，１'−カルボニルジイミダゾール（１３．７ｇ，８４．５ｍｍｏｌ）を加えた後、室温にて１時間攪拌した。反応液に氷冷下にてエチル １−［２−［Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ］アセチル］シクロプロパンカルボキシレート（１７．６ｇ，６４．０ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液を滴下後、室温にて１時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１００ｍｌ）と酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、抽出操作後、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（１００ｍｌ）にて抽出後、合わせた有機層を飽和重曹水（１００ｍｌ）、飽和食塩水（１００ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物２８．７ｇ（９９％）を黄色シロップとして得た。
Ｂ法：
ジエチルホスホノ酢酸（３２．８ｇ，１６６ｍｍｏｌ）を無水ベンゼン（７００ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）を加えた後、チオニルクロリド（１８．２ｍｌ，２５０ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、乾燥トルエン（１００ｍｌ）を加え、更に減圧濃縮した。この操作を３回繰り返した後、濃縮物を無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、エチル １−［２−［Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ］アセチル］シクロプロパンカルボキシレート（４５．７ｇ，１６６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）溶液およびトリエチルアミン（２５．１ｍｌ，１８３ｍｍｏｌ）を滴下後、氷冷下にて１．５時間、室温にて２時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（３００ｍｌ）と酢酸エチル（３００ｍｌ）を加え、抽出操作後、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（３００ｍｌ）にて抽出後、合わせた有機層を飽和重曹水（３００ｍｌ）、飽和食塩水（３００ｍｌ）の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物４３．６ｇ（７０％）を黄色シロップとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ3）δ：１．１４，１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．２９−１．６８（１３Ｈ，ｍ），２．８５，４．６９（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，２０．７Ｈｚ），３．１８，４．５５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２２．２Ｈｚ），４．０６−４．２２（６Ｈ，ｍ），５．４２，６．０５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６−７．３７（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４５４（［Ｍ＋Ｈ］）+．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）．
参考例２９：４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン
エチル １−［２−［Ｎ−（ジエチルホスホノアセチル）−Ｎ−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］アミノ］アセチル］シクロプロパンカルボキシレート（２５．０ｇ，５５．２ｍｍｏｌ）をトルエン（２５０ｍｌ）に溶解後、氷冷攪拌下、第三級ブトキシカリウム（７．４０ｇ，６６．２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。反応液を室温にて１５分間攪拌後、１０％クエン酸水溶液（２５０ｍｌ）と酢酸エチル（２５０ｍｌ）を加え、抽出操作後、有機層を分取した。水層を酢酸エチル（２５０ｍｌ）にて抽出後、合わせた有機層を飽和重曹水（２５０ｍｌ）、飽和食塩水（２５０ｍｌ）の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１〜１：２溶出部より、標記化合物１２．１ｇ（７３％）を橙色シロップとして得た。なお、本成績体の機器データは、ＰＣＴ／ＪＰ９６／００２０８号に記載されたデータと一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．６０−１．６３（７Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．０Ｈｚ），４．０７−４．１１（２Ｈ，ｍ），４．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），５．５５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），７．２４−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３００（［Ｍ＋Ｈ］）+．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）．
参考例３０：４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン
４−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−３−ピロリン−２−オン（１２．１ｇ，４０．５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１２０ｍｌ）に溶解し、５％白金炭素触媒（水分５０％；２．４ｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて１７時間攪拌した。反応液をセライトろ過（酢酸エチル洗浄）後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝３：２溶出部より、目的とする標記化合物９．００ｇ（７４％）を淡黄色シロップとして得た。更に標記化合物のジアステレオマー（４−（Ｒ）−異性体）２．６０ｇ（２１％）を淡黄色シロップとして得た。尚、本成績体の機器データは、ＰＣＴ／ＪＰ９６／００２０８号に記載されたデータと一致した。
４−（Ｓ）−異性体：
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．６３−０．６５（２Ｈ，ｍ），１．１３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．１２−１．１９（２Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．０，１６．８Ｈｚ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．３，１６．３Ｈｚ），２．６７−２．７６２Ｈ，ｍ），３．４７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），３．９６−４．１１（２Ｈ，ｍ），５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）．
４−（Ｒ）−異性体：
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７２−０．７６（２Ｈ，ｍ），１．１８−１．２４（２Ｈ，ｍ），１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），２．２７−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（２Ｈ，ｍ），３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），７．２６−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）．
参考例３１：１−［１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−オン−４−（Ｓ）−ピロリジン−４−イル］−１−シクロプロパンカルボン酸
４−（Ｓ）−（１−エトキシカルボニルシクロプロピル）−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（１０．５ｇ，３４．９ｍｍｏｌ）をエタノール７０ｍｌに溶解し、氷冷下、１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液（７０ｍｌ）を加えた後、反応液を室温にて１５．５時間、４０℃にて３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残った水層を酢酸エチル（７０ｍｌ）にて洗浄した。水層を氷冷下、濃塩酸にて酸性とし、クロロホルム（７０ｍｌ×３）にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物９．４０ｇ（９９％）を白色個体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７２−０．７４（２Ｈ，ｍ），１．２１−１．２３（２Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．１７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１６．８Ｈｚ），２．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５，１６．８Ｈｚ），２．６６−２．７８（２Ｈ，ｍ），３．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），５．５１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２５−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
参考例３２：４−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン
１−［１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］−２−オン−４−（Ｓ）−ピロリジン−４−イル］−１−シクロプロパンカルボン酸（９．４ｇ，３４．４ｍｍｏｌ）のトルエン（８０ｍｌ）懸濁液にトリエチルアミン（９．６ｍｌ，６９ｍｍｏｌ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ；１０．４ｇ，３７．９ｍｍｏｌ）のトルエン（１５ｍｌ）溶液を加え、窒素雰囲気下、室温で１時間攪拌後、１．５時間加熱還流した。次いで、反応液を室温まで冷却後、第三級ブチルアルコール（９５ｍｌ）を加え、１５時間加熱還流した。反応液を放冷後、減圧濃縮し、濃縮物に酢酸エチル（９５ｍｌ）と水（９５ｍｌ）を加えた。抽出操作後、有機層を分取し、水層を酢酸エチル（９５ｍｌ）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（９５ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１溶出部より標記化合物１０．７ｇ（９０％）を無色アモルファスとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．５６−０．８５（４Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３２−２．４４（３Ｈ，ｍ），２．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．３，１０．０Ｈｚ），３．３６（１Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｂｒｓ），５．５０（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２６−７．３４（５Ｈ，ｍ）．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１５（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）．
参考例３３：３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン
４−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（１０．４ｇ，３０．２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下にて１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（９０．７ｍｌ，９０．７ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した。滴下終了後、氷冷下から室温にて１６時間攪拌した。氷冷下、反応液に炭酸カリウム（２５．０ｇ，１８１ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍｌ）をゆっくり加えた後、１．５時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチル（１００ｍｌ×２）にて抽出し、飽和食塩水（１００ｍｌ）にて洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥、ろ過後、ろ液を減圧濃縮した。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１〜３０：１溶出部より、標記化合物８．２０ｇ（８２％）を無色結晶として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），０．７５−０．８８（２Ｈ，ｍ），１．３５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６３（２Ｈ，ｍ），１．８８−１．９２（１Ｈ，ｍ），２．１４−２．１７（１Ｈ，ｍ），２．２７−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．６３（１Ｈ，ｂｒｓ），３．１５（１Ｈ，ｔ−ｌｉｋｅ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．１０（１Ｈ，ｂｒｓ），７．２３−７．３３（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３３１（［Ｍ＋Ｈ］）+．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（クロロホルム：メタノール＝９：１）．
参考例３４：３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン
３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン（２７０ｍｇ，０．８１７ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（水分５２．０％；２７０ｍｇ）を加えた後、常圧の水素雰囲気下、４０℃にて３時間攪拌した。触媒をろ去後（エタノール洗浄）、ろ液を減圧濃縮し、標記化合物１８５ｍｇ（定量的）を無色シロップとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．６９（２Ｈ，ｂｒｓ），０．７９（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．４３−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．８８（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．７２（１Ｈ，ｍ），２．９０−３．０７（３Ｈ，ｍ），４．９２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例３５：１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン
３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン（１．７０ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３４ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、ベンジルクロロホルメート（１．１０ｍｌ，７．７３ｍｍｏｌ）を滴下した。反応液を室温にて２．５時間攪拌後、４０℃にて１．５時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部より、標記化合物１．４０ｇ（７５％）を無色シロップとして得た。尚、本成績体の機器データは、ＰＣＴ／ＪＰ９６／００２０８号に記載されたデータと一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），０．８０（２Ｈ，ｂｒｓ），１．４１（９Ｈ，ｓ），１．６３（１Ｈ，ｍ），１．９２（１Ｈ，ｍ），２．２５（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１２（１Ｈ，ｍ），３．２９−３．３１（１Ｈ，ｍ），３．５６（２Ｈ，ｍ），４．８５（１Ｈ，ｂｒｓ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３３−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）．
参考例３６：１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−［１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ］シクロプロピル］ピロリジン
遮光した封管に１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン（１．４０ｇ，３．８９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ'−ジメチルホルムアミド（７ｍｌ）、酸化銀（９．０ｇ，３９ｍｍｏｌ）、およびヨウ化メチル（２４ｍｌ，３８９ｍｍｏｌ）を入れ、この混合物を８０℃の油浴中で１３時間攪拌した。反応液をセライトろ過（酢酸エチル洗浄）後、ろ液を酢酸エチル（１００ｍｌ）にて希釈した。この有機層を水（５０ｍｌ×３）、飽和食塩水（５０ｍｌ）の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１溶出部より、標記化合物１．３１ｇ（８９％）を淡黄色シロップとして得た。尚、本成績体の機器データは、ＰＣＴ／ＪＰ９６／００２０８号に記載されたデータと一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８３（４Ｈ，ｂｒｓ），１．４２（９Ｈ，ｓ），１．５５（１Ｈ，ｍ），１．８８（１Ｈ，ｍ），２．２８−２．４３（１Ｈ，ｍ），２．８３（３Ｈ，ｓ），３．０２−３．０４（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．３３（１Ｈ，ｍ），３．５５（２Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．３２−７．３５（５Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３７４（［Ｍ＋Ｈ］）+．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．４（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）．
参考例３７：３−（Ｒ）−［１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ］シクロプロピル］ピロリジン
１−ベンジルオキシカルボニル−３−（Ｒ）−［１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ］シクロプロピル］ピロリジン（１．３１ｇ，３．４８ｍｍｏｌ）をエタノール（１３ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（水分５０％；０．６５ｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、室温にて５時間攪拌した。セライトろ過（エタノール洗浄）後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物０．９２ｇ（定量的）を無色シロップとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８０（４Ｈ，ｂｒｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８１（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９６（３Ｈ，ｍ）．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（クロロホルム：メタノール＝９：１）．
参考例３８：３−（Ｒ）−［１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ］シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン
４−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（７．８７ｇ，２２．８ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）に溶解し、氷冷下にて６０％油性水素化ナトリウム（１．１０ｇ，２７．４ｍｍｏｌ）を加えて５分間攪拌した後、室温攪拌下、ヨウ化メチル（７．１１ｍｌ，１１４ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応懸濁液を室温にて１４時間攪拌した。更に、６０％油性水素化ナトリウム（２９６ｍｇ，７．４０ｍｍｏｌ）とヨウ化メチル（１．００ｍｌ，１６．１ｍｍｏｌ）を添加した後、４０℃にて２４時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応懸濁液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）、水（１５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（３００ｍｌ×２）にて抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍｌ×２）、飽和食塩水（１００ｍｌ×２）の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０〜３０：１溶出部より標記化合物７．５３ｇ（９２％）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８３（４Ｈ，ｍ），１．３２（６Ｈ，ｓ），１．３８（３Ｈ，ｓ），１．５１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），２．４３（１Ｈ，ｍ），２．６８−２．８１（３Ｈ，ｍ），３．２１（１Ｈ，ｍ），５．４８−５．５０（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３６（５Ｈ，ｍ）．
参考例３９：３−（Ｒ）−［１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ］シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン
３−（Ｒ）−［１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ］シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（７．５３ｇ，２１．０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（６３．０ｍｌ，６３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を室温にて２０時間攪拌した。氷冷下、炭酸カリウム（７．２２ｇ）の水溶液（７２ｍｌ）をゆっくり滴下後、１．５時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、水（１５０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（２００ｍｌ×２）にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（２００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝５０：１溶出部より、標記化合物７．１９ｇ（９９％）を無色シロップとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．７３（４Ｈ，ｍ），１．３５（９Ｈ，ｓ），１．３６（３Ｈ，ｓ），１．６１（１Ｈ，ｍ），１．８５（１Ｈ，ｍ），１．９７（１Ｈ，ｍ），２．２７（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．７９（３Ｈ，ｓ），２．９９（１Ｈ，ｍ），３．１４−３．１９（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
参考例４０：３−（Ｒ）−［１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ］シクロプロピル］ピロリジン
３−（Ｒ）−［１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（メチル）アミノ］シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン（７．１９ｇ，２０．９ｍｍｏｌ）をエタノール（７８ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（水分５０％；３．９ｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、４０℃にて４時間攪拌した。セライトろ過（エタノール洗浄）後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物４．３８ｇ（定量的）を無色シロップとして得た。本成績体の1Ｈ−ＮＭＲデータ、ＴＬＣのＲｆ値は、先に記載したデータに一致した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８０（４Ｈ，ｂｒｓ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８１（１Ｈ，ｍ），２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．２８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），２．８４（３Ｈ，ｓ），２．８８−２．９６（３Ｈ，ｍ）．
ＴＬＣ：Ｒｆ＝０．１（クロロホルム：メタノール＝９：１）．
参考例４１：４−（Ｒ）−［１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（エチル）アミノ］シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン
４−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（４．１６ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）に溶解し、窒素雰囲気下、室温にて６０％油性水素化ナトリウム（５８０ｍｇ，１４．５ｍｍｏｌ）を加えて１０分間攪拌した後、ヨウ化エチル（４．８７ｍｌ，６０．５ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応懸濁液を室温にて１５時間攪拌した。氷冷攪拌下、反応懸濁液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）を加えた後、酢酸エチル（１５０ｍｌ×２）にて抽出した。合わせた有機層を水（１５０ｍｌ×２）、飽和食塩水（１５０ｍｌ）の順に洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１：２溶出部より標記化合物４．５６ｇ（定量的）を無色油状物として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．４９−０．８０（４Ｈ，ｍ），１．０２−１．０４（３Ｈ，ｍ），１．３７（９Ｈ，ｓ），１．４９−１．５１（３Ｈ，ｍ），１．９２−１．９４（１Ｈ，ｍ），２．０４−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．６７−２．７０（２Ｈ，ｍ），３．２０−４．２３（２Ｈ，ｍ），５．４８−５．５０（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．５２（５Ｈ，ｍ）．
参考例４２：３−（Ｒ）−［１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（エチル）アミノ］シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン
４−（Ｒ）−［１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（エチル）アミノ］シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン−２−オン（４．５６ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体／テトラヒドロフラン溶液（４８．０ｍｌ，４８．０ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を氷冷下から室温にて１６時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物にエタノール：水＝９：１混合溶液（１００ｍｌ）を加え、トリエチルアミン（５ｍｌ）を添加後、４時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却後、減圧濃縮し、残留物に飽和重曹水（１００ｍｌ）を加え、クロロホルム（１００ｍｌ×２）にて抽出し、合わせた有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１〜９５：５溶出部より標記化合物４．２６ｇ（９９％）を無色シロップとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．５４−０．７８（４Ｈ，ｍ），１．０９−１．１１（３Ｈ，ｍ），１．３３−１．４３（１３Ｈ，ｍ），１．８４−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．２８（２Ｈ，ｍ），２．５６−２．５７（２Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．１３−３．１８（２Ｈ，ｍ），７．２１−７．３０（５Ｈ，ｍ）．
参考例４３：３−（Ｒ）−［１−[Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（エチル）アミノ］シクロプロピル］ピロリジン
３−（Ｒ）−［１−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−（エチル）アミノ］シクロプロピル］−１−［１−（Ｓ）−フェニルエチル］ピロリジン（３．０１ｇ，８．４０ｍｍｏｌ）をエタノール（１２０ｍｌ）に溶解し、１０％パラジウム炭素触媒（水分５０％；３．０ｇ）を加え、常圧の水素雰囲気下、４０℃にて５時間攪拌した。セライトろ過（エタノール洗浄）後、ろ液を減圧濃縮して標記化合物２．１６ｇ（定量的）を無色シロップとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：０．８３−０．８５（４Ｈ，ｍ），１．４６（９Ｈ，ｓ），１．７４−１．８２（１Ｈ，ｍ），２．１６−２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４３−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．９０−２．９９（２Ｈ，ｍ），３．２１−３．２４（２Ｈ，ｍ）．
参考例４４：２，３，４−トリクロロ安息香酸
水酸化ナトリウム（４５．４２ｇ，１．０９０ｍｏｌ）を水（２２０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、臭素（１６．８５ｍｌ，０．３２７ｍｏｌ）を５分かけて滴下した。反応液を０℃にて１５分間攪拌した後、同じく０℃にて２’，３’，４’−トリクロロアセトフェノン（２４．４０ｇ，０．１０９ｍｏｌ）のジオキサン（２２０ｍｌ）溶液を３０分かけて滴下した。室温にて１４時間攪拌後、水（３５０ｍｌ）を加えジクロロメタン（３５０ｍｌ）にて洗浄した。得られた水層に氷冷下、濃塩酸を徐々に加えて酸性とし、生じた結晶をろ取した。ろ取物を水洗後、トルエンを用いて共沸させることによって水分を除き標記化合物２２．３３ｇ（９１％）を薄黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）．
参考例４５：（２，３，４−トリクロロベンゾイル）酢酸エチル
２，３，４−トリクロロ安息香酸（４．５１ｇ，２０．０ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）に溶解し、氷冷下、カルボニルジイミダゾール（３．８９ｇ，２４．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３時間攪拌した（Ａ液）。一方、マロン酸モノエチルエステルモノカリウム塩（６．８１ｇ，４０．０ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、トリエチルアミン（１３．９ｍｌ，１００．０ｍｍｏｌ）及び塩化マグネシウム（５．７１ｇ，６０．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて３時間攪拌した後反応液を氷冷し、ここに上記Ａ液を１０分かけて滴下した。テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を用いてＡ液を反応液へ洗いこんだ後、室温にて１４時間攪拌し、その後反応液を１０％クエン酸水溶液（２００ｍｌ）に注いだ。これを酢酸エチル（２００ｍｌ）にて抽出し、飽和食塩水（２００ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、ｎ−へキサン：酢酸エチル＝５：１の溶出部から標記化合物２．６８１ｇ（４５％）を薄赤色オイルとして得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．２５（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．３４（１．５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），３．９９（１Ｈ，ｓ），４．１９（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２８（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），５．４７（０．５Ｈ，ｓ），７．３７−７．４９（２Ｈ，ｍ），１２．４５（０．５Ｈ，ｍ）．
参考例４６：７，８−ジクロロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
（２，３，４−トリクロロベンゾイル）酢酸エチル（２．６８１ｇ，９．０７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１０ｍｌ）およびオルトギ酸トリエチル（２０ｍｌ）の混合物を１４０℃のオイルバス上で２．５時間加熱還流した。溶媒を減圧溜去後、トルエンを用いて共沸させ（３回）、薄赤色オイルとして３−エトキシ−２−（２，３，４−トリクロロベンゾイル）アクリル酸エチル粗生成物３．２７２ｇを得た。
上記で得られた３−エトキシ−２−（２，３，４−トリクロロベンゾイル）アクリル酸エチル粗生成物（３．２７２ｇ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶解し、塩氷冷下、２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピルアミン・トシル酸塩（２．４６７ｇ，９．９８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６４ｍｌ，１１．７９ｍｍｏｌ）を順に加え、室温にて１９．５時間攪拌した。反応液に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加え、１０％クエン酸水溶液（８０ｍｌ×２）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（８０ｍｌ）および飽和食塩水（８０ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、薄橙色ガム状物質として３−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］アミノ−２−（２，３，４−トリクロロベンゾイル）アクリル酸エチル粗生成物（３．５９ｇ）を得た。
上記で得られた３−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］アミノ−２−（２，３，４−トリクロロベンゾイル）アクリル酸エチル粗生成物（３．５７ｇ）を乾燥ジオキサン（４５ｍｌ）に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム（６０％含有，４３３ｍｇ，１０．８２ｍｍｏｌ）を加え、その後５０℃のオイルバス上にて１４時間加熱攪拌した。溶媒を減圧溜去した後、残渣をクロロホルム（１５０ｍｌ）に溶解し、１０％クエン酸水溶液（５０ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：酢酸エチル＝１：２の溶出部から標記化合物１．４７５ｇ（４８％）を薄黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５５−１．７５（１Ｈ，ｍ），４．０８−４．１３（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．８０−４．９８（１Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ+）．
参考例４７：７，８−ジクロロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
７，８−ジクロロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．１１４ｇ，３．２３７ｍｍｏｌ）、酢酸（８ｍｌ）および濃塩酸（４ｍｌ）の混合物を１３０℃のオイルバス上で２時間加熱還流した。水（４０ｍｌ）を加えて氷冷後、生じた結晶をろ取し、水（５ｍｌ×２）、５％エタノール水溶液（５ｍｌ×２）およびジエチルエーテル（５ｍｌ×２）にて洗浄し、薄黄色粉末として標記化合物９０９ｍｇ（８９％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４０−１．８０（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．２８（１Ｈ，ｍ），４．８３−５．０２（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），８．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ）．
融点：１９８−２０１℃．
比旋光度：［α］D 24.5＝−２４．０°
元素分析値：Ｃ13Ｈ8Ｃｌ2ＦＮＯ3として
理論値：Ｃ ４９．３９％；Ｈ ２．５５％；Ｎ ４．４３％
実測値：Ｃ ４９．１４％；Ｈ ２．４０％；Ｎ ４．３３％
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１５（Ｍ+），３５４［（Ｍ＋Ｋ）+］．
実施例１６：７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−クロロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
７，８−ジクロロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２５３ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン（２７２ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペリジン（０．１９５ｍｌ，１．６０ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（３ｍｌ）の混合物を窒素置換下、８０℃のオイルバス上にて５５時間加熱攪拌した。溶媒を溜去後、残渣を酢酸エチル（５０ｍｌ）および１０％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）に分配し、有機層を分離後、これを飽和食塩水（３０ｍｌ）にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝１０：１の溶出部から７−｛３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル｝−８−クロロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸粗生成物を得た。
上記、７−｛３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル｝−８−クロロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸粗生成物を氷冷下濃塩酸（５ｍｌ）に溶解し、室温にて２０分間攪拌後、分液ロートに移してクロロホルム（１０ｍｌ×１０回以上）にて洗浄した。洗浄後の水層に氷冷下、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞１１とし、続いて濃塩酸および１規定塩酸を加えてｐＨ＝７．７に調整した。得られた水層からクロロホルム（１００ｍｌ）およびクロロホルム：メタノール＝９：１（１００ｍｌ×２）にて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）にて精製後、エタノール−ジエチルエーテルにてスラリー精製し、減圧乾燥して標記化合物９６ｍｇ（３０％）を薄黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ／Ｄ2Ｏ）δ：０．４５−０．６５（４Ｈ，ｍ），１．１５−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．５０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１０（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２５（１Ｈ，ｍ），３．２５−３．４０（２Ｈ，ｍ），３．５５−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．１０−４．１５（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．１５（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ）．
融点：１２８−１３０℃．
比旋光度：［α］D 24.5＝−１９３．０°．
元素分析値：Ｃ20Ｈ21ＣｌＦＮ3Ｏ3・１．５Ｈ2Ｏとして
理論値：Ｃ ５５．４９％；Ｈ ５．５９％；Ｎ ９．７１％
実測値：Ｃ ５５．７４％；Ｈ ５．４５％；Ｎ ９．５７％
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０６［（Ｍ＋Ｈ）+］．
参考例４８：７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル
５−アミノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（１．４１４ｇ，４．３９ｍｍｏｌ）を３５％硫酸水溶液（１５ｍｌ）に懸濁し、氷冷下、亜硝酸ナトリウム水溶液（３９４ｍｇ，５．７０ｍｍｏｌ／４．５ｍｌ）を５分かけて滴下した。０℃にて３０分間攪拌した後、少量の尿素を加え、続いて同温度にて硝酸銅（II）３水和物水溶液（１７．００ｇ，７０．２ｍｍｏｌ／１５５ｍｌ）を１０分か
けて滴下した。０℃にて５分間攪拌した後、反応液を激しく攪拌しながら酸化銅（Ｉ）（
５６５ｍｇ，３．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温にて２０分間攪拌した後、クロロホルム（２００ｍｌ×２）にて抽出し、さらに水層を炭酸水素ナトリウムにて弱アルカリ性にした後にクロロホルム（１５０ｍｌ×３）にて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝１０：１の溶出部から標記化合物２９７ｍｇ（２１％）を黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．３６−１．４７（１Ｈ，ｍ），１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５３−１．６３（１Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），３．８５−３．９０（１Ｈ，ｍ），４．３９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７７−４．９６（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２４［（Ｍ＋Ｈ）+］．
参考例４９：７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（３２５ｍｇ，１．００５ｍｍｏｌ）、酢酸（３ｍｌ）および濃塩酸（１．５ｍｌ）の混合物を１２０℃のオイルバス上で２時間加熱還流した。水（３０ｍｌ）を加えて氷冷後、生じた結晶をろ取し、水、５％エタノール水溶液およびジエチルエーテルにて洗浄し、薄黄色粉末として標記化合物２６７ｍｇ（９０％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１．４０−１．７５（２Ｈ，ｍ），２．５８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ），３．９９−４．０４（１Ｈ，ｍ），４．８０−５．０５（１Ｈ，ｍ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．３Ｈｚ），８．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ），１３．１７（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ），１３．３４（０．７Ｈ，ｂｒｓ）．
融点：２０９−２１３℃．
比旋光度：［α］D 24.7＝−１１１．６°
元素分析値：Ｃ14Ｈ11Ｆ2ＮＯ4として
理論値：Ｃ ５６．９５％；Ｈ ３．７６％；Ｎ ４．７４％
実測値：Ｃ ５６．９０％；Ｈ ３．７４％；Ｎ ４．６８％
ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９６［（Ｍ＋Ｈ）+］．
実施例１７：７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２０５ｍｇ，０．６９４ｍｍｏｌ）、３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン（３１４ｍｇ，１．３８８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペリジン（０．２４３ｍｌ，１．３８８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１．５ｍｌ）の混合物を窒素置換下、８０℃のオイルバス上にて６６時間加熱攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）および１０％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）に分配し、有機層を分離後、水層からさらにクロロホルム（３０ｍｌ）にて抽出した。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去して、７−｛３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル｝−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸粗生成物を得た。
上記、７−｛３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン−１−イル｝−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸粗生成物を、氷冷下、濃塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、室温にて２０分間攪拌後、分液ロートに移してクロロホルム（２０ｍｌ×５）にて洗浄した。洗浄後の水層に氷冷下、飽和水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞１１とし、続いて濃塩酸および１規定塩酸を加えてｐＨ＝７．５−７．８に調整した。得られた水層からクロロホルム（１００ｍｌ）、クロロホルム：メタノール＝９：１（１００ｍｌ×２）およびクロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層（１００ｍｌ）にて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、残渣をプレパラティブクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：水＝７：３：１の下層にて展開）にて精製後、ジエチルエーテルにてスラリー精製し、減圧乾燥して標記化合物１１９ｍｇ（４３％）を黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＤ／Ｄ2Ｏ）δ：０．４５−０．５５（４Ｈ，ｍ），１．０５−１．２０（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．７０（２Ｈ，ｍ），１．９０−２．００（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２０（１Ｈ，ｍ），２．１６（３Ｈ，ｓ），３．０５−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．３５（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．９０−３．９５（１Ｈ，ｍ），４．９０−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．１６（１Ｈ，ｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）．
融点：２０３−２０６℃．
比旋光度：［α］D 25.1＝−２７４．４°．
元素分析値：Ｃ21Ｈ24ＦＮ3Ｏ4・１．５Ｈ2Ｏとして
理論値：Ｃ ５８．８７％；Ｈ ６．３５％；Ｎ ９．８１％
実測値：Ｃ ５９．２３％；Ｈ ６．２０％；Ｎ ９．４８％
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４０２［（Ｍ＋Ｈ）+］．
実施例１８：７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−８−シアノ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
８−シアノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸エチルエステル（２５０ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）、３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロプロピル］ピロリジン（２６７ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（１３２ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１３ｍｌ）の混合物を窒素置換下、室温にて２時間攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をクロロホルム（３０ｍｌ）および１０％クエン酸水溶液（２０ｍｌ）に分配し、有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去した。残渣を室温下濃塩酸（４ｍｌ）、氷酢酸（４ｍｌ）に溶解し、１１０℃のオイルバス上にて１２時間加熱攪拌した。溶媒を溜去後、濃塩酸（２ｍｌ）および水（２０ｍｌ）を加え分液ロートに移してクロロホルム（５０ｍｌ）にて洗浄した。洗浄後の水層に１０ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞１２とし、クロロホルム（５０ｍｌ）で洗浄し、続いて濃塩酸および１規定塩酸を加えてｐＨ＝８．３に調整した。得られた水層を減圧下５ｍｌまで濃縮し、クロロホルム：メタノール＝１０：１（５０ｍｌ×３）にて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、得られた黄色個体をエタノールにて再結晶し、減圧乾燥して表記化合物１２４ｍｇ（４０％）を黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：０．４８−０．５１（４Ｈ，ｍ），１．６６−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．９９−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０３−２．０９（１Ｈ，ｍ），３．５７−３．７０（３Ｈ，ｍ），３．７９−３．８３（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．０８（１Ｈ，ｍ），５．１８−５．３５（１Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．９Ｈｚ）．
融点：１３８−１４０℃．
比旋光度：［α］D 24.5＝＋１９．１６°．
元素分析値：Ｃ21Ｈ21ＦＮ4Ｏ3・１．２５Ｈ2Ｏとして
理論値：Ｃ ６０．２１％；Ｈ ５．６５％；Ｎ １３．０７％
実測値：Ｃ ６０．４２％；Ｈ ５．６２％；Ｎ １２．７２％
ＭＳ（ｍ／ｚ）：３９７［（Ｍ＋Ｈ）+］．
実施例１９：７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロブチル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸
７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（２９０ｍｇ，０．９８ｍｍｏｌ）、３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］ピロリジン（２８３ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４０９ｍｌ，２．９４ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（５ｍｌ）の混合物をアルゴン置換下、８０℃のオイルバス上にて１１２時間加熱攪拌した。溶媒を溜去後、残渣をクロロホルム（５０ｍｌ）および１０％クエン酸水溶液（３０ｍｌ）に分配し、有機層を分離後、これを飽和食塩水（３０ｍｌ）にて洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝２０：１の溶出部から７−｛３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］ピロリジン−１−イル｝−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸粗生成物を得た。
上記、７−｛３−（Ｒ）−［１−（第三級ブトキシカルボニルアミノ）シクロブチル］ピロリジン−１−イル｝−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メトキシ−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸粗生成物を氷冷下濃塩酸（５ｍｌ）に溶解し、氷水浴下にて５分間攪拌後、分液ロートに移してクロロホルム（１０ｍｌ×３回）にて洗浄した。洗浄後の水層に氷冷下、１０規定水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＞１２とし、続いて濃塩酸および１規定塩酸を加えてｐＨ＝７．４に調整した。得られた水層からクロロホルム（１００ｍｌ×３）にて抽出し、あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧溜去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、減圧乾燥して標記化合物９９ｍｇ（２４％）を黄色粉末として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄ6−ＤＭＳＯ）δ：１．３０−１．４５（１Ｈ，ｍ），１．４５−１．６０（１Ｈ，ｍ），１．６０−１．７０（１Ｈ，ｍ），１．７０−２．５０（８Ｈ，ｍ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），３．４０−３．５０（１Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．５６−３．６０（２Ｈ，ｍ），４．０３−４．０９（１Ｈ，ｍ），５．００−５．２２（１Ｈ，ｍ），７．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ）．
融点：１７４℃．
元素分析値：Ｃ22Ｈ26ＦＮ3Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏとして
理論値：Ｃ ６２．９２％；Ｈ ６．３６％；Ｎ １０．０１％
実測値：Ｃ ６３．２０％；Ｈ ６．２２％；Ｎ １０．１０％
ＭＳ（ｍ／ｚ）：４１６［（Ｍ＋Ｈ）+］．
参考例５０：３−シアノ−２，４−ジフルオロ安息香酸
ジイソプロピルアミン（５６．０ｍｌ，３９５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）に溶解後、窒素雰囲気下、−１５℃にて攪拌した。これにn−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．５２M，２６０ｍｌ，３９５ｍｍｏｌ）を滴下した後、氷冷下にて1時間攪拌した。この溶液を−７８℃に冷却後、２，６−ジフルオロベンゾニトリル（２５．０ｇ，１８０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した溶液を1時間かけて滴下した。滴下終了後、反応液を−７８℃にて1時間攪拌し、この反応液に乾燥した二酸化炭素を３０分間バブリングした。反応液を−７８℃にて1時間攪拌後、徐々に昇温して、室温にて１２時間攪拌した。氷冷下、反応液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸１００ｍｌを加え、ジエチルエーテル（５００ｍｌ×２）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５００ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して黄色アモルファス状の標記化合物２９．７ｇ（９０％）を得た。尚、本成績体は精製せずに次の反応に使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．１０（１Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｍ）．
参考例５１：エチル ８−シアノ−７−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキシレート
３−シアノ−２，４−ジフルオロ安息香酸（２９．６ｇ，１６２ｍｍｏｌ）を乾燥したトルエン（２５０ｍｌ）に溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを触媒量添加後、室温攪拌下、チオニルクロリド（１７．７ｍｌ，２４３ｍｍｏｌ）を滴下した。滴下終了後、反応液を８０℃の油浴中にて１時間攪拌した。反応液を放冷後に減圧濃縮し、残留物にトルエン（１００ｍｌ）を加え、さらに減圧濃縮した。この操作を３回繰り返した。得られた濃縮物を無水テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）に溶解し、この溶液をトリエチルアミン（３０ｍｌ）とエチル ３−ジメチルアミノアクリレート（２４．３ｇ，１７０ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（１００ｍｌ）に溶解した溶液に、氷冷攪拌下、滴下した。滴下終了後、反応液を１２時間加熱還流した。反応液をセライトろ過後（ジエチルエーテル洗浄）、ろ液を減圧濃縮し、得られた残留物をショートシリカゲルクロマトグラフィーに付し、クロロホルム：メタノール＝１００：１〜３溶出部を減圧濃縮して、褐色油状物を得た。
これを無水テトラヒドロフラン（３００ｍｌ）に溶解し、２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピルアミン・パラトルエンスルホン酸塩（２８．２ｇ，１１４ｍｍｏｌ）を加え、−１５℃にて攪拌下、トリエチルアミン（２３ｍｌ，１６５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）に溶解した溶液を徐々に滴下した。滴下終了後、反応液を氷冷下２時間、室温にて１２時間攪拌した。反応液に水（３００ｍｌ）を加え、減圧濃縮してテトラヒドロフランを留去後、さらに水（３００ｍｌ）を加え、酢酸エチル（４００ｍｌ×３）にて抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水（５００ｍｌ）にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮して黄褐色油状物を得た。
これを乾燥した１，４−ジオキサン（４００ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、６０％油性水素化ナトリウム（４．３５ｇ）を徐々に加え、この反応懸濁液を室温にて１時間攪拌した。反応液を約１／３量まで減圧濃縮後、氷冷下、０．５ｍｏｌ／ｌ塩酸（５０ｍｌ）に徐々に注いだ。析出した固体をろ取し、水洗後、少量の冷エタノール、ジエチルエーテルの順に洗浄した。得られた粗結晶をイソプロパノールにて再結晶精製後、減圧乾燥して黄白色結晶の標記化合物１０．６ｇ（４９％）を得た。
融点：１７２−１７７℃（分解）．
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）σ：１．２３−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．４１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．６１−１．９９（１Ｈ，ｍ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），５.１０（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝６３．５Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），８．７７（１Ｈ，ｍ）．
［試験例１］
本願発明化合物の抗菌活性の測定方法は日本化学療法学会指定の標準法に準じて行い、その結果をＭＩＣ（マイクログラム／ｍｌ）で次の表Ａに示す。尚、本発明化合物のＭＩＣ値の比較として、レボフロキサシン（ＬＶＦＸ）、シプロフロキサシン（ＣＰＦＸ）、およびＰＣＴ／ＪＰ９６／００２０８号に記載されている７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（対照薬１）のＭＩＣ値を併せて示す。
Figure 2005194274
［試験例２］
本願発明の実施例１に記載の化合物について、マウス骨髄小核試験を以下に記載の方法にて実施した。
６週齢Ｓｌｃ：ｄｄＹ系雄性マウスを各群５匹ずつ使用し、実施例１に記載の化合物およびＰＣＴ／ＪＰ９６／００２０８号に記載されている７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（対照薬１）を０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ/生理食塩水で溶解、希釈した。コントロールとして、０．１ｍｏｌ／ｌＮａＯＨ/生理食塩水溶媒、陽性対照薬剤として、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ、ＣＰ）を生理食塩水で溶解、希釈した薬液を用いた。いずれもマイレックスＧＳ０．２２μｍフィルターでろ過滅菌した。各薬液を１０ｍｌ/ｋｇ、０．２ｍｌ/ｍｉｎの投与速度で単回静脈投与した。投与後２４時間に大腿骨から骨髄細胞を採取、塗沫標本を作成し、アクリルオレンジで染色した。蛍光顕微鏡で個体あたり１０００個の多染性赤血球を観察し、小核を有する多染性赤血球の出現頻度および赤血球１０００個中の正染性赤血球と多染性赤血球の比を計数した。
その結果、実施例１に記載の化合物は、２５、５０、１００ｍｇ/ｋｇの各投与群のいずれの場合もコントロールと小核誘発率に優位差は見られず、判定結果は陰性であった。すなわち、実施例１に記載の化合物は、小核誘発作用が極めて弱く、安全性が高いことが判明した。
これに対して、ＰＣＴ／ＪＰ９６／００２０８号に記載されている比較化合物７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−６−フルオロ−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸（対照薬１）では、５０、１００ｍｇ/ｋｇの各投与群において、コントロールに比較して明らかな小核誘発作用を示した。
これらの結果から、ＰＣＴ／ＪＰ９６／００２０８号に記載されている比較化合物７−［３−（Ｒ）−（１−アミノシクロプロピル）ピロリジン−１−イル］−１−［２−（Ｓ）−フルオロ−１−（Ｒ）−シクロプロピル］−８−メチル−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の６位フッ素を水素原子に置き換えた、本願発明の実施例１に記載の化合物は、耐性菌を含めたグラム陰性菌およびグラム陽性菌のいずれに対しても幅広い強い抗菌力を有し、且つ、高い安全性を有することが判明した。
［試験例３］
本願発明の実施例１に記載の化合物について、経口投与した後の血中濃度、臓器中濃度を以下に記載の方法にて実施した。また、同じ方法によって対照薬１についても測定を行った。
方法１：動物試験
被験物質を２ｍｇ／ｍｌ（フリー体換算）の濃度となるように注射用蒸留水に溶解して投与液を調製し、これを２．５ｍｌのディスポーザブルシリンジおよび金属製経口ゾンデを用いて、絶食ラット（Crj:CD IGS；雄；７週齢；日本チャールス・リバー）に２０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与した。
吸収試験群（１群４匹で全６群）は、薬剤投与後、０．２５，０．５，１，２，４，または６時間後にエーテル麻酔下で放血屠殺し、血液、肝、腎、および肺を採材した。血液は凝固後に遠心分離（３０００ｒｐｍ×１５分、４℃）により血清を採取した。組織は３〜５ｍｌの０．１ｍｏｌ／ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）を加えた後にホモジナイズし、その遠心上清（３０００ｒｐｍ×１５分、４℃）を採取した。
排泄試験群（１群４匹）は薬剤投与後、代謝ケージに入れ、０から４時間、４から２４時間の蓄尿を氷冷下で採取するとともに、採材時点でケージ内を約１５ｍｌの０．１ｍｏｌ／ｌリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）で洗い、ケージ内に付着した尿を回収した。また、グルクロナイド等の抱合体を検討するため、試料の一部を分取して等量の１ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液で加水分解した後に０．５ｍｏｌ／ｌ塩酸で中和したものについても濃度測定を実施した。
方法２：薬剤濃度測定
液試料中の薬剤濃度はB.subtilis ATCC6051株を検定菌としたアガーウェル法バイオアッセイで定量した。検定菌芽胞５×１０7ＣＦＵ／ｍｌを含む懸濁液を１２１℃で１５分間滅菌した後、約５０℃まで冷却した普通寒天培地（栄研化学）に１％の割合で接種して検定用培地とした。これを滅菌シャーレに１０ｍｌずつ分注し、水平固化した後に８ｍｍ径の穴を４穴あけ検定用平板培地とした。なお、検定用平板培地の作製はバイオアッセイシステムＴＤＡ−１（大日本精機）を用いた。測定に際しては、被験試料（必要に応じて血清またはリン酸緩衝液にて希釈）、検量線用の薬液希釈列（阻止円径が１０〜３０ｍｍ程度になるように調製した２倍段階希釈列）、リファレンス用薬液（平板間の差を補正するための既知濃度の薬液。通常２０ｍｍ程度の阻止円を形成する濃度を用いる。）を準備し、各平板４穴のうち２穴に被験試料（あるいは検量線用薬液）、残り２穴にリファレンス用薬液をそれぞれ５０μｌずつ注入した。試料添加後４℃で１時間静置して予備拡散を行った後３７℃で約１８時間培養し、阻止円径をＣＡ−４００（大日本精機）にて測定した。被験試料の濃度は、検量線希釈列の薬剤濃度の対数値と阻止円径から２次回帰によって求めた検量線を用いて算出した。
組織中濃度（μｇ／ｍｌ）については、ホモジネート上清の濃度（μｇ／ｍｌ）を組織重量（ｇ）と添加したリン酸緩衝液重量（ｇ）をもとに以下の式で求めた。
［組織中濃度］＝［ホモジネート濃度］×（［組織重量］＋［緩衝液重量］） ／［組織重量］
尿中排泄率（％）については、薬剤投与量（μｇ）、尿（または洗い液）量（ｍｌ）、尿（または洗い液）中濃度（μｇ／ｍｌ）をもとに以下の式で求めた。
［尿中排泄率］＝１００×（［尿量］×［尿中濃度］）／［薬剤投与量］
方法３：薬物動態パラメータの算出
各薬剤のラットにおける薬物動態パラメータは、平均濃度推移をもとに薬物動態解析ソフトＰＳＡＧ−ＣＰ（アスメディカ）を用いて、モデルに依存しない方法で算出した。
以上の方法によって求めた、実施例１の化合物および対照薬１の血清中濃度、そして肝臓、腎臓、肺での臓器中濃度を表Ｂに示す。尚、付加物に記載のＩＰＡはイソプロピルアルコールである。
Figure 2005194274
表Ｂから明らかなように本願発明化合物は、血清中濃度、臓器中濃度いずれも対照薬１よりも高濃度に分布していることが判明した。すなわち、本願発明化合物は経口吸収性に優れることが明らかである。そしてそれだけではなく、血中からの臓器移行性にも優れることも明らかである。
上記の活性の比較を行った化合物の構造は以下の通りである。
Figure 2005194274

Claims (9)

  1. 下記の式（Ｉ）で表わされる化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする医薬。
    Figure 2005194274
     ［式中、Ｒ1は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数１から６のハロゲノアルキル基、置換基を有していてもよい炭素数３から６の環状アルキル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいヘテロアリール基、炭素数１から６のアルコキシ基、または炭素数１から６のアルキルアミノ基を表わし、
    Ｒ2は、炭素数１から６のアルキルチオ基または水素原子を表わすが、
    このＲ2と上記のＲ1とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよいが、このようにして形成された環は、硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。
    Ｒ3は、炭素数１から６のアルキレン基とフェニル基とから構成されるフェニルアルキル基、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から７のアルコキシメチル基、水素原子、フェニル基、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、エトキシカルボニル基、コリン基、ジメチルアミノエチル基、５−インダニル基、フタリジニル基、５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イルメチル基、または３−アセトキシ−２−オキソブチル基を表わし、
    Ｒ4は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、アミノ基、水酸基、チオール基、またはハロゲノメチル基を表わすが、
    このうちのアミノ基は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から５のアシル基およびホルミル基からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい。
    Ａは、窒素原子または式（II）
    Figure 2005194274
     （式中、Ｘ1は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から６のアルケニル基、炭素数２から６のアルキニル基、炭素数１から６のアルコキシ基、水素原子、アミノ基、ハロゲン原子、シアノ基、ハロゲノメチル基、またはハロゲノメトキシ基を表わすが、
    このうちのアミノ基は、炭素数１から６のアルキル基、炭素数２から５のアシル基およびホルミル基からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよい。
    また、このＸ1と上記のＲ1とは、母核の一部を含んで環状構造を形成するように一体化してもよく、このようにして形成された環は、酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を環の構成原子として含んでもよく、さらにこの環には、置換基を有していてもよい炭素数１から６のアルキル基が置換してもよい。）
    で表わされる部分構造を表わす。
    Ｒ5およびＲ6は、各々独立に、炭素数１から６のアルキル基または水素原子を表わすか、あるいはアミノ酸、ジペプチド、またはトリペプチド由来の置換カルボキシル基を表わすが、
    このアルキル基は、炭素数１から６のアルキルチオ基、炭素数１から６のアルコキシ基、水酸基およびハロゲン原子からなる群から選ばれる１以上の基によって置換されていてもよく、
    ｎは、整数の１または２を表わす。］
  2. 請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分とする抗菌薬。
  3. 請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする感染症の治療薬。
  4. 請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする医薬の生産方法。
  5. 請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする抗菌薬の生産方法。
  6. 請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物を有効成分として配合することを特徴とする感染症治療薬の生産方法。
  7. 請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、医薬の生産のための使用。
  8. 請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、抗菌薬の生産のための使用。
  9. 請求項１に記載の化合物、その塩、またはそれらの水和物の、感染症治療薬の生産のための使用。
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