KR20030060948A - 데할로게노 화합물 - Google Patents

데할로게노 화합물 Download PDF

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KR20030060948A KR10-2003-7006835A KR20037006835A KR20030060948A KR 20030060948 A KR20030060948 A KR 20030060948A KR 20037006835 A KR20037006835 A KR 20037006835A KR 20030060948 A KR20030060948 A KR 20030060948A
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Abstract

특정한 치환기를 갖는 화학식 Ⅰ의 3-(1-아미노사이클로알킬)피롤리디닐 치환-6-데할로게노(수소 치환)퀴놀론 카복실산 유도체, 이의 염 및 이들의 수화물은, 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 폭넓은 강력한 항균 활성을 나타내고, 특히 MRSA, PRSP 및 VRE를 포함하는 그램 양성구균으로 대표되는 내성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내며 약제로서 사용된다.

Description

데할로게노 화합물{Dehalogeno compounds}
퀴놀론계 합성 항균제는 노르플록사신의 발견 이래, 항균 활성이나 체내 동태가 개선되어, 전신 감염증에 효과적인 화학요법제로 발전하여 다수의 화합물이 임상 장소에 제공되고 있다.
최근, 임상 장소에서는 퀴놀론계 합성 항균약에 대하여 저감수성균이 증가하고 있다. 예를 들면, 그램 양성균에서 β-락탐계 항생 물질에 비감수성의 황색 포도구균(MRSA)이나 폐렴구균(PRSP), 그리고 아미노 배당체계 항균약에 비감수성의 장구균(VRE)과 같이 퀴놀론계 합성 항균약 이외의 약제에 내성을 획득한 균이 있고, 또한, 퀴놀론계 합성 항균제에도 저감수성이 된 균도 출현하여 증가하고 있다. 따라서, 임상의 장소에서 유효성이 보다 높은 퀴놀론계 합성 항균약이 요망되고 있다.
또한, 퀴놀론계 합성 항균약의 부작용면에서는 종래부터 문제로 되고 있는중추성의 흥분작용 이외에 비스테로이드성의 항염증제와의 병용에 따라 갖게 되는 경련의 유발 또는 광 독성 등이 명백해지고 있어, 보다 안정성이 높은 퀴놀론계 합성 항균약의 개발도 요구되고 있다.
퀴놀론계 합성 항균제의 항균 활성, 체내 동태 및 안전성에는 7위치 및 1위치(또는 이들에 상당하는 부위, 이하, 동일하게 고려함)의 치환기의 구조가 크게 영향을 미치는 것이 공지되어 있다.
3위치에 아미노메틸기를 갖는 피롤리디닐기를 퀴놀론 모핵의 7위치의 치환기로서 갖는 퀴놀론 유도체는 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 강한 항균 활성을 나타내는 것이 이미 공지되어 있다. 예를 들면, 7-[3-(1-아미노메틸)피롤리딘-1-일]퀴놀론 카복실산 유도체[참조: Journal of Medicinal Chemistry, 제29권, 445페이지(1986년)]이다.
또한, 3-(1-아미노메틸)피롤리딘-1-일기의 아미노메틸기의 탄소원자 위에 치환기를 갖는 퀴놀론 카복실산으로서 7-[3-(1-아미노에틸)피롤리딘-1-일]퀴놀론 카복실산 유도체[참조, Journal of Medicinal Chemistry, 제36권, 871페이지(1993년)]; 7-[3-(1-아미노-1-메틸에틸)피롤리딘-1-일]퀴놀론 카복실산 유도체[참조: Journal of Medicinal Chemistry, 제37권, 733페이지(1994년)]; 7-[3-(1-아미노알킬)피롤리딘-1-일]퀴놀론 카복실산 유도체[참조: Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 제42권, 1442페이지(1994년)] 등이 공지되어 있다.
그러나, 상기한 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일기 또는 3-(1-아미노에틸)피롤리딘-1-일기 또는 여기에 구조가 유사한 기를 치환기로서 갖는 퀴놀론 유도체는 강한 항균 활성을 나타내는 화합물이지만 선택 독성이 낮으므로[예: Journal of Antimicrobial Chmotherapy, 제33권, 685페이지(1994년) 참조], 세균 뿐만 아니라 진핵생물의 세포에 대해서도 작용하며 의약 또는 동물약으로서 사용하는 것은 곤란한 것으로 판명됐다. 따라서 이들 치환기를 갖는 퀴놀론 화합물은 현재에 이르기까지 실제의 임상의 장소에는 제공되고 있지 않다.
한편, 본원 발명에 관련된 3-(1-아미노사이클로알킬)피롤리딘-1-일기를 치환기로서 갖는 퀴놀론 카복실산 유도체는 PCT/JP 96/00208호에서 광범한 개념으로서 기재되어 있으며, 여기에는 다음 구조식 A 및 B의 2건의 구조식의 화합물이 기재되어 있다. 구조식 A의 퀴놀론 화합물에서 6위치의 치환기(X1)는 할로겐 원자 또는 수소원자로서 정의되어 있다. 그러나, 본 출원에서 구체적으로 개시된 퀴놀론 카복실산류에서 6위치의 치환기는 불소원자를 비롯한 할로겐 원자뿐이다. 따라서 PCT/JP 96/00208호에는 6위치에서 수소가 치환된 퀴놀론 카복실산류에 관한 구체적인 설명은 없다. 또한, 본 공보에는 본원 발명에 따른 3-(1-아미노사이클로알킬)피롤리디닐 치환-6-수소 치환-퀴놀론 카복실산류의 실시예로서의 구체적인 개시도 전혀 없다.
[구조식 A]
[여기서, X1은 할로겐 원자 또는 수소원자이고, X2는 할로겐 원자이다(또한, 본 구조식 A의 화합물에서 치환기의 정의는 PCT/JP 96/00208호에 정의된 것이며, 동일한 기호라도 본원 발명에서의 치환기의 정의와는 무관하다)]
상기식에서 R2는 하기 구조식 B이다.
[구조식 B]
[여기서, p는 1 내지 3의 정수이고, q는 1 내지 3의 정수이고, R9는 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, R10은 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 하이드록실기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 할로겐 원자를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다(또한, 본 구조식 B의 화합물에서 치환기의 정의는 PCT/JP 96/00208호에서 정의된 것이며, 동일한 기호라도 본원 발명에서의 치환기의 정의와는 무관하다)]
기타 본원 발명에 관련된 3-(1-아미노사이클로알킬)피롤리딘-1-일기를 치환기로서 갖는 퀴놀론 카복실산 유도체가 기재된 문헌으로서 예를 들면, 문헌[참조: Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 제42권, 1442페이지(1994년)]이 있다. 그러나 여기에도 본원 발명의 화합물인 3-(1-아미노사이클로알킬)피롤리디닐 치환-6-수소 치환-퀴놀론 카복실산류는 전혀 기재되어 있지 않다.
또한 본원 발명에 관련된 퀴놀론 골격의 7위치에 질소 함유 복소환 치환기, 예를 들면, 3-(1-아미노에틸)피롤리딘-1-일기가 탄소-질소 결합을 개재시켜 도입된 6-수소 치환-퀴놀론 카복실산 유도체가 기재된 예로서 예를 들면, PCT/WO 99/14214호가 있다. 여기에는 다음 구조식 C 및 D의 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 구조식 C의 퀴놀론 골격 7위치의 치환기에는 본원 발명에 따른 3-(1-아미노사이클로알킬)피롤리딘-1-일기의 기재는 전혀 포함되어 있지 않다. 또한, 본 출원에는 이것을 치환기로 하는 본원 발명에 따른 3-(1-아미노사이클로알킬)피롤리디닐 치환-6-수소 치환-퀴놀론 카복실산류는 전혀 기재되어 있지 않다.
[구조식 C]
[여기서, R1은 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 탄소수 2 또는 3의 직쇄상 알케닐기, 탄소수 3 또는 4의 측쇄상 알킬기 또는 알케닐기이며, 이러한 알킬기 또는 환상 알킬기는 치환되지 않거나 알킬기 또는 환상 알킬기 위에 1 내지 3개의 불소원자, 치환되지 않거나 1 내지 3개의 불소원자 또는 4위치에 1개의 하이드록실기가 치환된 페닐기가 치환될 수 있고, R6은 수소원자, 하이드록실기, 아미노카보닐기, 브롬원자, 시아노기, 탄소수 1 또는 2의 알킬기, 탄소수 2 내지 4의 알케닐기 또는 알키닐기이며, 이러한 알킬기는 치환되지 않거나 알킬기 위에 1 내지 3개의 불소원자, 1개의 하이드록실기 또는 아미노기가 치환된 메틸기또는 에틸기가 치환될 수 있다(또한, 본 구조식 C의 화합물에서 치환기의 정의는 PCT/WO 99/14214호에서 정의된 것이며, 동일한 기호라도 본원 발명의 치환기의 와는 무관하다)]
상기식에서 X는 구조식 D이다.
[구조식 D]
[여기서, 치환기 R7은 피롤리딘 환의 질소원자에 인접되지 않은 탄소 위에 결합된 치환되지 않거나 1개 또는 2개의 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 치환될 수 있는 아미노기 또는 피롤리딘 환의 탄소 위에 결합된 치환되지 않거나 탄소수 1 내지 3의 알킬기가 치환될 수 있는 아미노기를 갖는 아미노알킬기이고, 치환기 R9는 수소원자, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기 또는 알키닐기, 탄소수 3 내지 6의 퓨즈 또는 스피로알킬기로 이루어진 그룹의 기로부터 선택된 기이며, 이들 기의 알킬기 부분은 치환되지 않거나 1개 내지 3개의 불소원자가 치환될 수 있으며, 또한, 치환기 R7과 R9가 일체화되어 피롤리딘 환과 퓨즈형 또는 스피로형의 환상 구조를 형성할 수 있으며, 이러한 퓨즈 또는 스피로 환 부분은 탄소수 2 내지 5 및 질소수 0 내지 1로 형성된다(또한, 본 구조식 D의 화합물에서 치환기의 정의는 PCT/WO 99/14214호에서 정의된 것이며, 동일한 기호라도 본원 발명의 치환기의 정의와는 무관하다)]
기타 본원 발명에 관련된 6-수소 치환-퀴놀론 카복실산 유도체가 기재된 문헌, 예를 들면, 문헌[참조: Journal of Medicinal Chemistry, 제39권, 4952페이지(1996년)]도 있다. 그러나, 여기에도 본원 발명의 화합물인 3-(1-아미노사이클로알킬)피롤리디닐 치환-6-수소 치환-퀴놀론 카복실산류의 기재는 전혀 없다.
발명의 개시
본원 발명자 등은 항균 활성이 우수하고 유효성이 높으며 또한 안전성도 우수한 퀴놀론 화합물을 수득하려고 예의 연구했다. 그 결과, 다음에 기재된 화학식 Ⅰ의 3-(1-아미노사이클로알킬)피롤리디닐 치환-6-데할로게노(수소 치환)퀴놀론 카복실산 유도체, 이의 염 및 이의 수화물이 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 폭넓은 강력한 항균 활성을 나타내고 특히 MRSA, PRSP 및 VRE를 포함하는 그램 양성구균으로 대표되는 내성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내는 것을 밝혀냈다.
또한, 본원 발명 화합물은 이의 우수한 항균 활성과 함께 퀴놀론 모핵의 7위치에 동일한 구조의 치환기를 갖는 본원 발명 이전의 화합물에서는 달성할 수 없었던 임상의 장소에 제공할 수 있는 우수한 안전성과 양호한 체내 동태의 모두를 겸비하고 있다는 것이 밝혀졌다. 본원 발명은 이들 발견에 근거하여 완성시킨 것이다.
화학식 Ⅰ의 본원 발명의 6-수소 치환-퀴놀론 카복실산 유도체, 이의 염 및 이의 수화물과 본원 발명 화합물의 6위치의 수소가 불소원자로 된 퀴놀론 화합물과대비하는 경우, 항균 활성에 관해서는 약제 내성균을 포함하는 그램 음성균 및 그램 양성균의 모두에 대하여 어떤 화합물도 폭넓은 우수한 항균력을 나타낸다. 그러나 전혀 예상 외의 것으로 본원 발명 화합물인 6-수소 치환-퀴놀론 유도체는 6-불소 치환-퀴놀론 유도체와 비교하여 급성 독성의 감소한 화합물이고 소핵 유발작용이 각별하게 감소화된 안전성이 우수한 화합물이며 또한 요중(尿中) 회수율의 향상 등의 양호한 체내 동태를 겸비하고 있음을 밝혀낸 것이다.
즉, 먼저 기재한 바와 같이 선택 독성이 낮은 것이 공지되어 있는 3-(아미노메틸)피롤리딘-1-일기의 메틸기 위에 환상 알킬기를 갖는 3-(1-아미노사이클로알킬)피롤리딘-1-일기를 치환기로서 갖는 퀴놀론 화합물이라도 본원 발명의 구조를 갖는 퀴놀론 화합물이면 전혀 예상 외의 것으로 우수한 선택 독성을 구비하는 화합물이며 또한, 우수한 체내 동태의 화합물인 것을 본원 발명자는 밝혀낸 것이다.
즉, 본원 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물에 관한 것이다.
위의 화학식 Ⅰ에서,
R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이고,
R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 또는 수소원자이고,
R2와 R1은 모핵의 일부를 포함하여 환상 구조를 형성하도록 일체화될 수 있지만, 이와 같이 형성된 환은 황원자를 환의 구성원자로서 함유할 수 있으며, 다시 이러한 환에서는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기가 치환될 수 있고,
R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기, 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기 또는 3-아세톡시-2-옥소부틸기이고,
R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 티올기 또는 할로게노메틸기인데, 아미노기는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 포르밀기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 기로 치환될 수 있고,
A는 질소원자 또는 화학식 Ⅱ 의 부분 구조이고,
R5및 R6은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 수소원자이거나, 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카복실기인데, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록실기 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 기로 치환될 수 있으며,
n은 정수 1 또는 2이다.
위의 화학식 Ⅱ에서,
X1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 수소원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기 또는 할로게노메톡시기인데, 아미노기는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 포르밀기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 기로 치환될 수 있으며,
또한, X1과 R1은 모핵의 일부를 포함하여 환상 구조를 형성하도록 일체화될 수 있으며, 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성원자로서 함유할 수 있으며, 다시 이러한 환에서는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기가 치환될 수 있다.
또한 본원 발명은 하기의 각각에 관한 것이다. 즉,
단일 이성체로 이루어진 화합물인 위의 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
n이 정수 1인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
R3이 수소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
R2가 수소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
R4가 수소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
A가 화학식 Ⅱ의 부분 구조인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
화학식 Ⅱ에서 X1이 메톡시기, 메틸기, 디플루오로메톡시기, 불소원자 또는 염소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
화학식 Ⅱ에서 X1이 메톡시기 또는 메틸기인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
R5및 R6이 수소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
R5및 R6의 어느 하나가 수소원자이고, 다른 하나가 메틸기인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
R5및 R6의 어느 하나가 수소원자이고, 다른 하나가 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카복실기인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
R5및 R6이 수소원자 및 메틸기의 조합인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
R6이 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카복실기인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
R1에서 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기가 할로게노사이클로프로필기인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
할로게노사이클로프로필기가 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필기인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
할로게노사이클로프로필기가 입체화학적으로 단일한 치환기인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
할로게노사이클로프로필기가 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필기인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
할로게노사이클로프로필기의 할로겐 원자가 불소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의수화물,
7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
7-[3-(R)-[1-(에틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-플루오로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
5-아미노-7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
10-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
1-(사이클로프로필)-8-메틸-7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물,
상기한 어느 하나의 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 하는 의약,
상기한 어느 하나의 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 하는 항균약,
상기한 어느 하나의 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로서 함유함을 특징으로 하는 감염증의 치료약,
상기한 어느 하나의 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로서 투여함을 특징으로 하는 질병의 치료방법,
상기한 어느 하나의 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로서 투여함을 특징으로 하는 감염증의 치료방법,
상기한 어느 하나의 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로서 배합함을 특징으로 하는 의약의 생산방법,
상기한 어느 하나의 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로서 배합함을 특징으로 하는 항균약의 생산방법,
상기한 어느 하나의 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로서 배합함을 특징으로 하는 감염증 치료약의 생산방법,
상기한 어느 하나의 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물의 의약을 생산하기 위한 용도,
상기한 어느 하나의 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물의 항균약을 생산하기 위한 용도,
상기한 어느 하나의 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물의 감염증 치료약을 생산하기 위한 용도 등이다.
발명의 실시 양태
본원 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 각 치환기에 관해 기재한다.
화학식 Ⅰ
위의 화학식 Ⅰ에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, n 및 A는 위에서 정의한 바와 같다.
[또한, 본원 명세서에 기재된 구조식에서는 퀴놀론 모핵의 6위치 또는 이에 상당하는 부위에 관해서는 수소원자가 결합되어 있는 것을 강조하기 위해 유기화학에서 구조식이 기재되는 관례로서 통상적으로는 명시되지 않은 곳의 탄소 위에 결합된 수소원자를 명시하는 경우가 있다(『-H』라는 방식에서). 그러나 본원 명세서의 구조식은 유기화학의 분야에서 통상적으로 실시되는 구조식의 기재법에 따라 기재되어 있으며 탄소원자에 결합되어 있는 수소원자가 항상 기재되는 것은 아니며 생략되는 것을 통상으로 한다]
치환기 R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이다.
여기서, 탄소수 1 내지 6의 알킬기로서는 직쇄상 또는 측쇄상의 알킬기일 수 있으며, 보다 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 알킬기이지만 에틸기가 특히 바람직하다. 탄소수 2 내지 6의 알케닐기로서는 비닐기 또는 1-이소프로페닐기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기로서는 2-플루오로에틸기가 바람직하다. 환상 알킬기로서는 사이클로프로필기가 특히 바람직하다. 환상 알킬기는 치환될 수 있지만 치환기로서는 할로겐 원자가 양호하다. 치환될 수 있는 환상 알킬기로서는 할로게노사이클로프로필기가 바람직하다. 이 할로겐 원자로서는 불소원자가 특히 바람직하다. 할로게노사이클로프로필기는 모노할로게노사이클로프로필기가 양호하며 또한 시스 치환된 기가 바람직하다.
치환될 수 있는 아릴기로서는 예를 들면, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 하이드록실기, 아미노기, 니트로기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있는 페닐기 등을 들 수 있다(복수의 치환기로 치환되어 있을 때에는 단일 종류 또는 복수 종류의 어떤 것도 양호하다). 구체적으로는 페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기, 2-플루오로-4-하이드록시페닐기, 3-아미노-4,6-디플루오로페닐기 및 4,6-디플루오로-3-메틸아미노페닐기가 바람직하다. 또한, 아릴기는 방향족 탄화수소 화합물로부터 유도되는 기를 의미하고 있다. 페닐기 이외에는 나프틸기를 들 수 있지만 그 이상의 3환성 아릴기라도 양호하다.
헤테로아릴기는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 한 개 이상의 헤테로원자를 함유하는 5원환 또는 6원환의 방향족 복소환 화합물로부터 유도되는 기이다. 특히 질소원자 1 또는 2개를 함유하는 5원환 또는 6원환의 질소 함유 복소환 치환기가 양호하다. 예를 들면, 피리딜기, 피리미딜기 등을 들 수 있다. 이들 환 위의 치환기로서는 알킬기나 할로겐 원자 등이 바람직하다. 6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리딜기가 특히 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 알콕시기로서는 먼저 기재한 알킬기로부터 유도되는 알콕시기가 양호하지만 이들 중에서는 메톡시기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기로서는 알킬 부분에 관해서는 먼저 기재한 알킬기일 수 있다. 알킬아미노기로서는 메틸아미노기가 바람직하다.
치환기 R1로서는 환상 알킬기 또는 할로게노사이클로알킬기가 바람직하다. 이들 중에서도 사이클로프로필기 또는 2-할로게노사이클로프로필기가 바람직하다. 이러한 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하다.
치환기 R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 또는 수소원자이거나, R1과 R2가 모핵의 일부를 함유하여(즉, R1이 결합되는 질소원자 및 R2가 결합되는 탄소원자를포함하도록 하여) 폴리메틸렌 쇄로 이루어진 환상 구조를 형성하도록 일체화될 수 있다. 이와 같이 형성된 환은 황원자를 환의 구성원자로서 함유할 수 있으며, 또한 이러한 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 할로게노알킬기를 치환기로서 가질 수 있다. 형성되는 환은 4원환 내지 6원환의 크기의 것일 수 있으며 다시 이러한 환은 포화 또는 불포화될 수 있다. 형성된 환 위의 치환기로서는 메틸기 또는 플루오로메틸기가 바람직하다. 이와 같이 형성된 축합환 구조로서는 다음에 기재된 것을 들 수 있다.
[여기서, 치환기 R7은 메틸기 등의 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 플루오로메틸기 등의 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기 또는 수소원자이고, 치환기 R8은 불소원자 등의 할로겐 원자 또는 수소원자이다]
화학식 Ⅰ의 화합물의 치환기 R2로서는 수소원자가 바람직하다.
치환기 R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기(아르알킬기), 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기, 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기 또는 3-아세톡시-2-옥소부틸기이다.
본원 발명의 화합물을 항균 목적으로 사용하는 경우, 치환기 R3이 수소원자인 카복실산 화합물을 사용하는 것이 바람직하다. 한편, 카복실산 부분이 에스테르로 된 퀴놀론 유도체는 합성 중간체나 프로드럭으로서 유용하다. 이들에 관해서는 후에 상세하게 기재한다.
R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 티올기 또는 할로게노메틸기이며, 이중의 아미노기는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 포르밀기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 기로 치환될 수 있다. 또한, 복수의 기로 치환될 때에는 전부 동일 종류이거나 상이한 종류가 복수 있어도 모두 양호하다.
알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있지만 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 및 이소프로필기이다. 알케닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있지만 바람직하게는 비닐기이다. 알키닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있지만 바람직하게는 에티닐기이다. 할로게노메틸기의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하며 이의 수는 1 내지 3일 수 있다. 알콕시기로서는 탄소수 1 내지 6의 것일 수 있지만 바람직하게는 메톡시기이다.
치환기 R4는 수소원자, 알킬기 또는 아미노기가 바람직하며 이들 중에서는 특히, 수소원자, 메틸기 또는 치환되지 않은 아미노기(-NH2)가 바람직하다.
치환기 R4가 아미노기, 하이드록실기 또는 티올기인 경우, 이들은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 보호기에 의해 보호될 수 있다.
이러한 보호기의 예로서는 예를 들면, 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 (치환)알콕시카보닐기류; 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 (치환)아르알킬옥시카보닐기류; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 (치환)아실기류; 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 (치환)알킬기류 또는 (치환)아르알킬기류; 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 (치환)에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급 부틸디페닐실릴기 등의 (알킬 및/또는 아르알킬) 치환 실릴기류를 들 수 있다(여기서『(치환)』이란 치환기를 가질 수 있다는 의미이다). 이들 치환기에 의해 보호된 아미노기, 하이드록실기 또는 티올기를 갖는 화합물은 특히 제조 중간체로서 바람직하다.
A는 질소원자 또는 화학식 Ⅱ의 부분 구조의 어느 하나 이다.
화학식 Ⅱ
A가 화학식 Ⅱ의 부분 구조인 경우, X1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 수소원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기 또는 할로게노메톡시기이며, 이중의 아미노기는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 포르밀기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 기로 치환될 수 있다.
할로겐 원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자가 바람직하지만, 불소원자와 염소원자가 특히 바람직하다. 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있지만 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 및 이소프로필기이다. 알케닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있지만 바람직하게는 비닐기이다. 알키닐기로서는 탄소수 2 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 것일 수 있지만 바람직하게는 에티닐기이다. 할로게노메틸기의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하며 이의 수는 1 내지 3일 수 있다. 알콕시기는 탄소수 1 내지 6일 수 있지만 바람직하게는 메톡시기이다. 할로게노메톡시기의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하며 이의 수는 1 내지 3일 수 있다.
이들 치환기 중에서는 알킬기 또는 알콕시기가 바람직하다. 보다 바람직한 것은 메틸기, 에틸기, 메톡시기 및 디플루오로메톡시기이다.
또한, 이러한 X1과 먼저 기재한 R1은 모핵의 일부를 함유하여(X1이 결합되는 탄소원자 및 R1이 결합되는 질소원자를 함유하도록 하여) 폴리메틸렌 쇄로 이루어진 환상 구조를 형성하도록 일체화될 수 있으며, 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성원자로서 함유할 수 있으며, 다시 이러한 환에는 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기가 치환될 수 있다.
여기서 형성되는 환은 5원환 내지 7원환의 크기일 수 있으며 또한 환의 구성원자는 탄소원자만으로 한정되는 것은 아니며 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 함유할 수 있다. 또한, 형성되는 환은 포화 또는 불포화일 수 있다. 여기서 형성되는 환은 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 치환기로서 가질 수 있다. 이러한 알킬기로서는 먼저 기재한 알킬기와 동일하게 생각하면 양호하지만 바람직하게는 메틸기이다. 이러한 알킬기는 할로겐 원자, 알콕시기 등에 의해 치환될 수 있다.
X1과 R1로 형성되는 환상 구조를 형성하는 부분 구조로서는 다음 화학식 -O-CH2-CH(-CH3)-의 구조가 양호하며(우측 말단이 질소원자에 결합된다) 특히 하기 구조의 퀴놀론 골격이 바람직하다.
A가 화학식 Ⅱ의 부분 구조인 경우, R4와 X1의 조합으로서 바람직한 것은 R4가 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 아미노기, 수소원자 또는 하이드록실기이며, X1이 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 할로게노메톡시기 또는 수소원자인 경우이다.
보다 바람직한 조합으로서는 R4가 아미노기, 수소원자, 하이드록실기 또는 메틸기이고 X1이 메틸기, 메톡시기, 디플루오로메톡시기 또는 수소원자인 경우이다.
특히 바람직한 조합으로서는 R4가 수소원자, 하이드록실기 또는 메틸기이고 X1이 메틸기 또는 메톡시기인 경우이다.
치환기 R5및 R6은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 수소원자이거나 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카복실기이다.
이러한 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록실기 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 기로 치환될 수 있다.
여기서 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있지만 바람직하게는 메틸기, 에틸기, 노르말프로필기 및 이소프로필기이다.
알킬기가 하이드록실기를 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있으며 또한, 하이드록실기는 알킬기의말단의 탄소원자 위에 치환되는 것이 보다 바람직하다. 하이드록실기를 갖는 알킬기는 탄소수 3 이하일 수 있으며 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기 등이 바람직하다.
알킬기가 할로겐 원자를 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있으며 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하다. 또한 불소원자의 수는 모노 치환 내지 퍼플루오로 치환까지의 어느 하나일 수 있다. 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 예시할 수 있다.
알킬기가 알킬티오기를 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있고 알킬티오기도 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있다. 알킬티오기를 갖는 알킬기로서는 알킬티오메틸기, 알킬티오에틸기, 알킬티오프로필기가 바람직하며 또한 알킬티오기도 탄소수 1 내지 3인 것이 바람직하다. 보다 바람직한 것으로서 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 메틸티오에틸기를 들 수 있다.
알킬기가 알콕시기를 치환기로서 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있으며 알콕시기도 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 하나일 수 있다. 알콕시기를 갖는 알킬기로서는 알콕시메틸기, 알콕시에틸기, 알콕시프로필기가 바람직하고 또한 알콕시기도 탄소수 3 이하인 것이 바람직하다. 또한 바람직한 것으로서 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기를 들 수 있다.
R5및 R6의 바람직한 조합으로서는 한쪽이 수소원자이며, 다른쪽이 수소원자, 알킬기 또는 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카복실기인 경우가 바람직하다. 이중에서 보다 바람직하게는 R5및 R6중의 한쪽이 수소원자이고, 다른 쪽이 수소원자 또는 알킬기인 경우이다. 알킬기로서는 메틸기 또는 에틸기가 바람직하고 특히 메틸기가 바람직하다. 따라서 R5및 R6이 모두 수소원자이거나 한쪽이 수소원자이고 또다른 한쪽이 메틸기인 조합이 특히 바람직하다. 특히 이러한 조합의 화합물이 항균약으로서 바람직한 생리 활성을 발현할 수 있다.
치환기 R5및 R6의 어느 한쪽이 수소원자이고, 또다른 한쪽이 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카복실기인 퀴놀론 유도체는 프로드럭으로서 특히 유용하다. 이에 관한 구체적인 예는 하기에 기재한다.
다음에 R1의 할로게노사이클로프로필기에 관해 기재한다.
치환되는 할로겐 원자로서는 불소원자 및 염소원자를 들 수 있지만 특히 불소원자가 바람직하다.
이 부분에서의 입체화학적인 환경은 사이클로프로판 환에 관해 할로겐 원자와 퀴놀론 카복실산 부분이 시스 배치인 것이 특히 바람직하다. 또한 시스 배치의 치환기에는 2-(S)-할로게노-1-(R)-사이클로프로필기와 2-(R)-할로게노-1-(S)-사이클로프로필기가 있지만 이들 중에서는 전자가 바람직하다.
이러한 R1의 시스-2-할로게노사이클로프로필 부분만으로 소위 대장체 관계의 이성체가 존재하지만 이들의 어느 것에에도 강한 항균 활성과 높은 안전성이 확인된다.
본원 발명 화합물은 퀴놀론 모핵, 특히 2-(S)-할로게노-1-(R)-사이클로프로필기를 갖는 1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 골격의 7위치에 구조식 E의 구조의 치환기를 갖는 것에 의해 우수한 특징을 나타낸다.
[구조식 E]
이러한 치환기에서 피롤리딘 환 위의 3위치의 부제 탄소원자에 유래하여 대장체 관계로 되는 2종류의 광학이성체가 존재한다. 구체적으로는 다음의 것이다.
[구조식 F]
한편, 7-[3-(1-아미노메틸)피롤리딘-1-일]퀴놀론 카복실산 유도체에서 7위치(또는 이에 상당하는 부위) 치환기의 입체 배치에 유래하는 2종류의 광학활성체의 구조 활성 상관 및 7-[3-(1-아미노에틸)피롤리딘-1-일]퀴놀론 카복실산 유도에서 7위치 치환기의 입체 배치에 유래하는 4종류의 광학활성체의 구조 활성 상관이 문헌[참조: Journal of Medicinal Chemistry, 제36권, 1442페이지(1994년)]에 기재되어 있다. 여기에는 하기 화학식의 구조의 광학이성체가 이성체 중에서 가장 항균 활성이 높은 것으로 기재되어 있다.
이들 피롤리딘 환의 3위치의 입체 배치로부터 구조식 F의 2종류의 광학이성체 중에서는 화학식의 쪽이 보다 바람직하다고 본원 발명자는 생각했다. 따라서, 본원 발명 화합물 중에서 보다 바람직한 화합물은 화학식의 화합물이다.
즉, 화학식 Ⅰ의 3-(1-아미노사이클로알킬)피롤리딘 유도체 치환-6-수소 치환 퀴놀론 카복실산, 이의 염 및 이의 수화물(특히, 피롤리딘 환의 3위치가 R 배치인 구조의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물)이 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 폭넓은 강력한 항균 활성을 나타내고, 특히 MRSA, PRSP 및 VRE를 포함하는 그램 양성구균으로 대표되는 내성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내는 것이 본원발명 화합물의 특징이다. 이와 함께 동일한 구조의 치환기를 갖고 있어도 본원 발명 이전의 화합물에서는 달성할 수 없었던 임상의 장소에 제공할 수 있는 우수한 안전성과 양호한 체내 동태를 겸비하고 있는 것도 본원 발명 화합물의 특징이다.
본원 발명 화합물의 이상과 같은 우수한 성질은 먼저 기재한 치환기에서 n이 정수 1 또는 2인 화합물에서 확인되지만 특히 n이 정수 1인 화합물에서 우수한 효과가 확인된다. 즉, 환상 부분이 3원환인 화합물이 바람직한 화합물이다.
본원 발명 화합물인 화학식 Ⅰ의 화합물이 디아스테레오머가 존재하는 구조인 경우, 본 발명 화합물을 사람 또는 동물에게 투여할 때에는 단일한 디아스테레오머로 이루어진 화합물을 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 『단일한 디아스테레오머로 이루어진다』란 다른 디아스테레오머를 전혀 함유하지 않는 경우뿐만 아니라 화학적으로 순수 정도의 경우를 포함한다고 해석된다. 요컨대, 물리 상수나 생리 활성에 대하여 영향이 없는 정도이면 다른 디아스테레오머가 포함될 수 있다고 해석되는 것이다.
또한 『입체화학적으로 단일하다』란, 화합물 등에서 부제 탄소원자가 함유되기 때문에 이성체 관계로 되는 복수 종류의 이성체가 존재하는 경우에 이들중의 1종류 만으로 구성된 것을 의미한다. 이 경우에도 이러한 『단일성』에 관해서도 상기와 동일하게 생각된다.
본원 발명의 퀴놀론 카복실산 유도체는 유리체 그대로도 양호하지만 산 부가염으로서 또는 카복실기의 염으로서도 양호하다. 산 부가염으로 하는 경우의 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류; 또는 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염(설폰산염류); 아세트산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염(카복실산염류) 등의 유기산염류를 들 수 있다.
또한 카복실기의 염으로서는 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염류; 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염류; 암모늄염, 또한 트리에틸아민염이나 N-메틸글루카민염, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄염 등을 예시할 수 있지만 이들 중에서 무기염류, 유기염류의 어떤 것도 양호하다.
또한 퀴놀론 카복실산 유도체의 유리체나 산 부가염, 카복실기의 염은 수화물로서 존재하는 것도 있다.
본원 발명의 화합물을 항균 목적으로 사용하는 경우, 치환기 R3이 수소원자인 카복실산 화합물을 사용하는 것이 바람직하지만, 한편, 카복실산 부분이 에스테르로 된 퀴놀론 유도체는 합성 중간체나 프로드럭으로서 유용하다. 예를 들면, 알킬 에스테르류나 벤질 에스테르류, 알콕시알킬 에스테르류, 페닐알킬 에스테르류 및 페닐 에스테르류는 합성 중간체로서 유용하다.
또한, 프로드럭으로서 사용되는 에스테르로서는 생체내에서 용이하게 절단되어 카복실산의 유리체를 생성하는 것과 같은 에스테르이며 예를 들면, 아세톡시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐 에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸아미노에틸 에스테르, 5-인다닐에스테르 및 프탈리디닐에스테르, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 에스테르 및 3-아세톡시-2-옥소부틸에스테르 등의 옥소알킬에스테르를 들 수 있다.
또한, 치환기 R5및 R6의 어느 한쪽이 수소원자이고, 또다른 한쪽이 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카복실기인 퀴놀론 유도체가 프로드럭으로서 유용하다.
이러한 프로드럭을 수득하기 위해 사용되는 아미노산, 디펩티드 및 트리펩티드로서는 이들 카복실기와 퀴놀론 카복실산 유도체의 7위치의 치환기에 존재하는 아미노기로 형성된 펩티드 결합이 생체내에서 용이하게 절단되어 아민의 유리체를 생성하도록 하는 것이며, 예를 들면, 글리신, 알라닌, 아스파라긴산 등의 아미노산류, 글리신-글리신, 글리신-알라닌, 알라닌-알라닌 등의 디펩티드류 및 글리신-글리신-알라닌, 글리신-알라닌-알라닌 등의 트리펩티드류로부터 유도되는 치환 카보닐기를 들 수 있다.
화학식 Ⅰ의 본원 발명의 화합물은 여러 방법에 따라 제조되지만 이의 바람직한 일례를 들면 예를 들면, 화학식 Ⅲ의 화합물을 화학식 Ⅴ의 화합물 또는 이의 부가염과 반응시킴으로써(부가염의 경우에는 염을 유리체로 하는 시험 제제의 존재하에 반응을 실시한다) 제조할 수 있다.
위의 화학식 Ⅲ 및 화학식 Ⅴ에서,
X2는 치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐기, 탄소수 1 내지 3의 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐기, 불소원자, 염소원자 또는 브롬원자 등의 탈리기로서 기능하는 치환기이고,
R31은 화학식 Ⅰ에서 정의한 R3이거나, 화학식 Ⅳ의 붕소 함유 치환기이며, R1, R2, R4, R5, R6및 A는 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같고,
R51및 R61은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 아미노기의 보호기이며, 또한 이러한 R51및 R61의 어느 한쪽이 수소원자이고, 또다른 한쪽이 치환되지 않거나 아미노기의 보호기로 보호된 아미노기를 갖는 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카복실기이며, 이러한 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록실기 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기를 치환기로서 가질 수 있으며,
n은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같다.
위의 화학식 Ⅳ에서,
Y32및 Y33은 동일하거나 상이하며, 불소원자 또는 탄소수 2 내지 4의 알킬카보닐옥시기이다.
산 부가염의 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류; 또는 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염(설폰산염류); 아세트산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염(카복실산염류); 등의 유기산염류를 들 수 있다.
반응은 용매를 사용하거나 용매를 사용하지 않고 실시할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응에 대하여 악영향을 주지 않은 것이면 양호하며, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 물, 3-메톡시부탄올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응은 무기 염기 또는 유기 염기와 같은 산 수용체, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 탄산수소염 등의 무기 염기성 화합물 또는 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비사이클로운데센, N-메틸피페리딘, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 유기 염기성 화합물의 존재하에 실시하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로 실온 내지 200℃의 온도 범위이면 양호하며, 바람직하게는 25 내지 150℃의 범위이다. 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위가 양호하고 통상적으로는 30분 내지 8시간 정도로 완결된다.
아미노기의 보호기로서는 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 보호기이면 양호하며, 예를 들면, 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 치환될 수 있는 알콕시카보닐기류; 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 치환될 수 있는 아르알킬옥시카보닐기류; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 치환될 수 있는 아실기류; 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 치환될 수 있는 알킬기류 또는 치환될 수 있는 아르알킬기류; 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 치환될 수 있는 에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급 부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기류를 들 수 있다.
R3및 R31이 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기(아르알킬기)의 경우, 카복실산에스테르의 가수분해에 일반적으로 사용되는 산성 또는 염기성 조건하에 처리하여 카복실산으로 변환시킬 수 있다.
R31이 화학식 Ⅳ의 구조인 경우, 화학식 Ⅲ의 화합물에 대하여 화학식 Ⅴ의 화합물을 반응시킨 다음, 산성 또는 염기성 조건하에 가수분해처리하여 카복실산으로 변환시킬 수 있다.
또한, 탈보호가 필요한 경우에는 보호기에 대응하는 적당한 조건으로 보호기를 제거하여 화학식 Ⅰ의 목적 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 각종 방법에 따라 제조되며 이의 일례로서 PCT/JP 96/00208호에 기재된 방법을 들 수 있지만 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 Ⅴ의 화합물은 화학식 Ⅵ의 화합물로부터 Q를 제거하여 생성시킬 수 있다.
위의 화학식 Ⅵ에서,
R512는 화학식 Ⅰ에서 정의한 R5와 동일하거나 아미노기의 보호기이고,
R6및 n은 화학식 Ⅰ에서 정의한 바와 같으며,
Q는 아미노기의 보호기이다.
아미노기의 보호기는 (치환)알콕시카보닐기, (치환)아르알킬옥시카보닐기, (치환)아실기, (치환)알킬기, (치환)아르알킬기 및 치환 실릴기류로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
이러한 상기 화합물은 염, 수화물 또는 염의 수화물로서도 존재할 수 있다.산 부가염의 예로서는 무기산염 및 유기산염을 들 수 있다. 이들의 구체적인 예로서는 염산염, 황산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류; 또는 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염(설폰산염류); 아세트산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염(카복실산염류) 등의 유기산염류를 들 수 있다.
R512와 Q가 모두 아미노기의 보호기인 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있지만 각각이 상이한 반응조건에 따라 절단되는 쪽이 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하기에 적절하다.
아미노기의 보호기인 R512와 Q로서는 하기의 것을 들 수 있다. 즉, (치환)알콕시카보닐기류, (치환)아르알킬옥시카보닐기류, (치환)아실기류, (치환)알킬기류, (치환)아르알킬기류, (치환)실릴기류이다.
구체적으로는 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 (치환)알콕시카보닐기류; 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 (치환)아르알킬옥시카보닐기류; 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 (치환)아실기류; 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 (치환)알킬기류 또는 (치환)아르알킬기류; 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 (치환)에테르류; 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급 부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기류이다.
보호기인 Q를 갖는 상기한 화합물을 사용하여 화학식 Ⅰ의 화합물을 제조하는 경우에는 보호기 Q를 제거한 후에 반응시키는 것이 필요하다. 이 때에는 보호기의 제거후 즉시, 소위 원 포트 반응에 따라 화학식 Ⅲ의 화합물 또는 화학식 Ⅴ의 화합물과 반응시킬 있으며 또한 보호기를 제거한 후에 일단 화학식 Ⅴ의 화합물을 단리시키고 나서 반응시킬 수 있다.
화학식 Ⅵ의 화합물은 화학식 Ⅴ의 화합물과 동일하게 각종 방법에 따라 제조되며, 이의 일례로서 PCT/JP 96/00208호에 기재된 방법을 들 수 있지만 이에 한정되는 것이 아니다.
단일한 이성체로 이루어진 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성에 바람직한 단일한 이성체로 이루어진 시스-2-플루오로사이클로프로필아민은 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. 이와 같이 하여 수득한 광학활성인 시스-2-플루오로사이클로프로필아민 유도체를 원료로 하는 단일한 이성체로 이루어진 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성은 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
본원 발명의 화합물의 구체적인 예로서는 하기의 것을 들 수 있다.
화학식의 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산,
화학식의 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-플루오로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 10-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산,
화학식의 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로부틸)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로부틸)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로부틸)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 7-[3-(R)-[1-(에틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 5-아미노-7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산,
화학식의 10-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산,
화학식의 1-(사이클로프로필)-8-메틸-7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산.
본원 발명 화합물은 강한 항균 작용을 갖는 점으로부터 인체, 동물 및 어류용의 의약으로서 또는 농약, 식품의 보존제로서 사용할 수 있다.
본원 발명 화합물을 인체용의 의약으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 일일당 50mg 내지 1g의 범위일 수 있고, 바람직하게는 100mg 내지 500mg의 범위이다.
또한 동물용으로서의 투여량은 투여 목적(치료 또는 예방 등), 처치해야 할 동물의 종류나 크기, 감염된 병원균의 종류, 정도에 따라 상이하지만 1일량으로서 일반적으로는 동물의 체중 1kg당 1mg 내지 200mg의 범위일 수 있고, 바람직하게는 5mg 내지 100mg의 범위이다.
이러한 1일량을 하루 1회 또는 2 내지 4회로 나누어 투여한다. 또한, 1일량은 필요에 따라서는 상기한 양을 초과할 수도 있다.
본원 발명 화합물은 각종 감염증의 원인으로 되는 광범위한 미생물류에 대하여 활성이고 이들 병원체에 의해 일어나는 질병을 치료하고 예방하거나 경감시킬 수 있다.
본원 발명 화합물이 효과적인 박테리아류 또는 박테리아 모양 미생물류로서포도구균속, 화농 연쇄구균, 용혈 연쇄구균, 장구균, 폐렴구균, 펩토스트렙토코쿠스속, 임균, 대장균, 시트로박터속, 시게라속, 폐렴간균, 엔테로박터속, 세라티아속, 프로테우스속, 녹농균, 인플루엔자균, 아시네트박터속, 캄피로박터속, 트라코마크라미디아 등을 예시할 수 있다.
또한, 이들 병원체에 의해 일어나는 질병으로서는 모낭염, 절양, 종기, 단독, 봉소염, 임파관(절)염, 표저, 피하농양, 한선(汗腺)염, 집족(集族)성 좌창, 감염성 분류(粉瘤), 항문 주위 농양, 유선(乳腺)염, 외상·열상·수술창(創) 등의 표재성 2차 감염, 인후두염, 급성 기관지염, 편도염, 만성 기관지염, 기관지 확장증, 미만성 범세기관지염, 만성 호흡질환의 2차 감염, 폐렴, 신우신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임균성 요도염, 비임균성 요도염, 담농염, 담관염, 세균성 이질, 장염, 자궁 부속기염, 자궁내 감염, 발트린선(腺)염, 안검(眼瞼)염, 맥립종, 여낭(淚囊)염, 검판선(瞼板腺)염, 각막 궤양, 중이염, 부비강염, 치주 조직염, 치관(齒冠) 주위염, 악염, 복막염, 심내막(心內膜)염, 패혈증, 수막염, 피부 감염증 등을 예시할 수 있다.
또한, 본원 발명 화합물이 효과적인 항산균류로서 결핵균 그룹[마이코박테리움(이하에 M.이라고 약칭함) 튜바크로시스, M. 보비우스, M. 아프리카남]이나 비정형 항산균 그룹[M. 칸사시이, M. 마라이남, M. 스크로파세움, M . 아비움, M. 인트라셀라레, M. 크세노비, M. 포튜이탐, M. 티에로네] 등을 예시할 수 있다.
또한, 이들 병원체에 의해 일어나는 항산균 감염증은 이러한 기인(起因)균별로 결핵증, 비정형 항산균증, 나병의 3가지로 크게 분류된다. 결핵균 감염증은 폐이외에 흉강, 기관·기관지, 임파절, 전신 파종성, 뼈 관절, 수막·뇌, 소화기(장·간장), 피부, 유선, 눈, 중이·인두, 요로, 남성 성기, 여성 성기 등에서 볼 수 있다. 비정형 항산균증(비결핵성 항산균증)의 주된 이환(羅患) 장기는 폐이며 이외에도 국소 임파절염, 피부 연부(軟部)조직, 뼈 관절, 전신 파종성 형 등을 예시할 수 있다.
또한 동물의 감염증의 원인으로 되는 각종 미생물, 예를 들면, 에스케리키아속, 살모넬라속, 파스퇴렐라속, 헤모피루스속, 보르데텔라속, 스타피로코쿠스속, 마이코플라즈마속 등에 효과적이다.
구체적인 질병명을 예시하면 조류로서는 대장균증, 병아리 백리, 닭 파라티프스증, 가금 콜레라, 전염성 콜리더, 포도상 구균증, 마이코플라즈마 감염증 등, 돼지에서는 대장균증, 살모넬라증, 파스퇴렐라증, 헤모피루스 감염증, 위축성 비염, 삼출성 표피염, 마이코플라즈마 감염증 등, 소에서는 대장균증, 살모넬라증, 출혈성 패혈증, 마이코플라즈마 감염증, 소 폐역(肺疫), 유방염 등, 개에서는 대장균성 패혈증, 살모넬라 감염증, 출혈성 패혈증, 자궁 축농증, 방광염 등, 및 고양이에서는 삼출성 흉막염, 방광염, 만성 비염, 헤모피루스 감염증, 새끼 고양이의의 설사, 마이코플라즈마 감염증 등을 들 수 있다.
본원 발명 화합물로 이루어진 항균 제제는 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하며 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로 조제할 수 있다. 본 발명 화합물을 주된 제제로 하는 항균 제제의 제형으로서는 예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제나 용액제, 시럽제, 엘릭서제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다.
주사제의 경우는 제제중에 안정제, 방부제, 용해 보조제를 사용할 수 있거나 이들 보조제를 함유하는 용액을 용기에 수납한 후, 동결건조 등에 의해 고형 제제로 제조하여 사용시 재용해시킬 수 있다. 또한, 1투여량을 용기에 수납할 수 있으며 또한 다투여량을 동일한 용기에 수납할 수 있다.
또한 외용 제제로서 용액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이 등을 예시할 수 있다.
고형 제제로서는 활성 화합물과 함께 제제학상 허용되고 있는 첨가물을 함유할 수 있으며, 예를 들면, 충전제류나 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해 촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 필요에 따라 선택하고 혼합하고 제제화할 수 있다.
액체 제제로서는 용액, 현탁액, 유액제 등을 들 수 있으며 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 함유할 수도 있다.
본 발명 화합물을 동물에게 투여하는 방법으로서는 직접 또는 사료중에 혼합하여 경구적으로 투여하는 방법, 또한 용액으로 제조한 다음, 직접 또는 음용수, 사료중에 첨가하여 경구적으로 투여하는 방법, 주사에 의해 투여하는 방법 등을 예시할 수 있다.
본 발명 화합물을 동물에게 투여하기 위한 제제로서는 당해 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 기술에 따라 적절하게 산제, 세립제, 가용 산제, 시럽제, 용액제 또는 주사제로 제조할 수 있다.
다음에 제제 처방예를 기재한다.
제제예 1. (캡슐제):
실시예 1의 화합물 100.Omg
옥수수 전분 23.0mg
CMC 칼슘 22.5mg
하이드록시메틸 셀룰로스 3.0mg
스테아르산마그네슘 1.5mg
총계 150.0mg
제제예 2. (용액제):
실시예 1의 화합물 1 내지 10g
아세트산 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2g
에틸 하이드록시벤조에이트 O.1 g
정제수 88.9g 내지 98.4g
계 100g
제제예 3. (사료 혼합용 산제):
실시예 1의 화합물 1 내지 10g
옥수수 전분 98.5 내지 89.5g
경질 무수 규산 0.5g
계 100g
발명을 실시 하기 위한 최선의 형태
다음에 본원 발명을 실시예와 참고예에 따라 설명하지만 본원 발명은 이에 한정되는 것이 아니다.
참고예 1:에틸 2-(2,4-디플루오로-3-메틸벤조일)-3-디메틸아미노아크릴레이트
2,4-디플루오로-3-메틸벤조에이트(4.97g, 28.9mmol)를 톨루엔(50㎖)에 용해하고 N,N-디메틸포름아미드(0.1㎖), 티오닐 클로라이드(3.16㎖, 43.4mmol)을 가한 다음, 80℃의 유욕 중에서 14시간 동안 교반한다. 반응액을 방냉시킨 다음, 감압 농축시킨다. 잔류물에 톨루엔을 가하여 감압 농축을 반복한 다음, 수득한 잔류물을 테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해한다. 이러한 용액을 에틸 3-디메틸아미노아크릴레이트(4.97g, 34.7mmol)와 트리에틸아민(5.04㎖, 36.1mmol)을 테트라하이드로푸란(20㎖)에 용해한 용액중에 빙냉하에 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 10시간 동안 가열 환류한다. 반응 종료후, 반응액을 여과하여 트리에틸아민염산염을 제거(디에틸에테르 세정)하고 여액을 감압 농축시킨다. 수득한 잔류물을 숏 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 n-헥산:에틸 아세테이트= 1:1 용출부에서 황색 분말상의 표제 화합물 6.70g(78%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.95 (3H, t, J=7.08Hz), 2.18 (3H, t, J=1.95Hz), 2.92-3.24 (6H, m), 3.99 (2H, q, J=7.08Hz), 6.86 (1H, dt, J=1.22, 8.55Hz), 7.43 (1H, brs), 7.75 (1H, s).
IR (KBr, disk): 3055, 2985, 2933, 2875, 2814, 1942, 1693, 1630, 1593, 1477,1431, 1379, 1277, 1255, 1221cm-1.
융점: 82 내지 84℃
원소 분석치: C15H17F2NO3으로서
이론치: C, 60.60; H, 5.76; N, 4.71
실측치: C, 60.31; H, 5.73; N, 4.73
참고예 2:에틸 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 2-(2,4-디플루오로-3-메틸벤조일)-3-디메틸아미노아크릴레이트(1.06g, 3.57mmol)를 테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해하고 (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필아민의 파라톨루엔설폰산염(970mg, 3.93mmol)을 가하고 -15℃에서 교반하에 트리에틸아민(552㎕, 3.96mmol)을 테트라하이드로푸란(5㎖)에 용해한 용액을 적가한다. 반응액을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 실온하에 탄산칼륨(740mg, 5.36mmol)과 테트라부틸암모늄 클로라이드(49.6mg, 0.179mmol)를 가하고 이러한 반응 현탁액을 5일 동안 교반 가열 환류한다. 반응액을 냉각시킨 다음, 테트라하이드로푸란을 감압 증류 제거한다. 잔류물에 디클로로메탄(10㎖)를 가하여 빙냉 교반하에 2mol/ℓ 염산을 서서히 적가하여 pH를 약 3으로 조정한다. 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 디클로로메탄(60㎖×3)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 여과하고 여액을 감압 농축시키고 수득한 조결정을 에틸 아세테이트속에서 슬러리 상태로 교반 정제하여 무색 결정의 표제 화합물을 713mg(65%) 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.08Hz), 1.56-1.62 (2H, m), 2.66 (3H, d, J=2.69Hz), 3.85-3.89 (1H, m), 4.39 (2H, q, J=7.08Hz), 4.78-4.79 및 4.94-4.95 (1H, dm, J=62.74Hz), 7.13 (1H, t, J=8.91Hz), 8.36 (1H, dd, J=6.71, 8.91Hz), 8.56 (1H, d, J=2.93Hz).
IR (KBr, disk): 3438, 3097, 2983, 2939, 2902, 1907, 1720, 1630, 1593, 1566, 1460, 1429, 1387, 1367, 1311, 1250cm-1.
융점: 187 내지 188℃
원소 분석치: C16H15F2NO3으로서
이론치: C, 62.54; H, 4.92; N, 4.56
실측치: C, 62.41; H, 4.87; N, 4.53
참고예 3:7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
에틸 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(1.40g, 4.56mmol)를 아세트산(4㎖)에 용해하고 진한 염산(4㎖)를 가한 다음, 3시간 동안 가열 환류한다. 냉각시킨 다음, 반응액을 얼음물(50㎖) 중에 주입하고 석출된 결정을 여과하여 취한다. 여과하여 취한 결정을 과잉의 물로 세정한 후, 냉 에탄올, 디에틸에테르의 순서로 세정하고 감압 건조시킨 다음, 백색 분말상의 표제 화합물을 1.18g(93%) 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.48-1.72 (2H, m), 2.75 (3H, t, J=2.56Hz), 4.01 (1H, dd, J=2.81, 5.25Hz), 4.83-4.84 and 4.98-5.00 (1H, dm, J=62.74Hz), 7.31 (1H, dd, J=2.20, 8.79Hz), 8.40-8.44 (1H, m), 8.84 (1H, d, J=2.69Hz), 14.50 (1H, brs).
IR (KBr, disk): 3097, 3014, 2956, 2642, 1957, 1728, 1618, 1566, 1508, 1469, 1435, 1389, 1321, 1254, 1200cm-1.
융점: 250 내지 253℃
[a]D 24.3= -50.00°(c 0.145, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C14H11F2NO3으로서
이론치: C, 60.22; H, 3.97; N, 5.02
실측치: C, 59.92; H, 3.98; N, 4.92
실시예 1:7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노사이클로프로필]피롤리딘(185mg,817μmol), 트리에틸아민(0.50㎖)을 건조 디메틸설폭사이드(2㎖)에 가한 다음, 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(190mg, 681μmol)을 가하고 질소 대기 하에 17시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름(50㎖)에 용해한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(25㎖)으로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시키고 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(5㎖)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(5㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(20㎖×3)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 하여 불용물을 여과 제거한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100㎖×4)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 프리패러티브 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물= 7:3:1의 하층에서 전개)로써 정제한 후, 에탄올에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 112mg(43%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.54 (4H, d, J=5.61Hz), 1.19-1.21 (1H, m), 1.58-1.62 (1H, m), 1.66-1.69 (1H, m), 2.00-2.01 (1H, m), 2.16-2.17 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.16-3.23 (2H, m), 3.37-3.42 (1H, m), 3.54-3.55 (1H, m), 4.04-4.05 (1H, m), 4.94-4.95 and 5.10-5.11 (1H, dm, J=62.16Hz), 7.01 (1H, d, J=8.78Hz), 7.95 (1H, d, J=8.78Hz), 8.43 (1H, s).
IR (KBr, disk): 3375, 3062, 3006, 2925, 2864, 1728, 1610, 1508, 1475, 1431, 1394, 1348, 1315, 1257cm-1.
융점: 228 내지 230℃
[a]D 24.7= -235.09°(c 0.285, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C21H24FN3O3으로서
이론치: C, 65.44; H, 6.28; N, 10.90
실측치: C, 65.10; H, 6.32; N, 10.76
참고예 4:에틸 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
PCT/US 98/19138호에 기재된 방법에 따라 합성한 에틸(2,4-디플루오로-3-메톡시)벤조일아세테이트(48.8g, 189mmol), 오르토포름산트리에틸(78.6㎖, 472mmol), 무수 아세트산(250㎖)의 혼합물을 외부 온도 120℃의 유욕중에서 6시간 동안 가열 교반한다. 반응액을 방냉한 다음, 감압 농축, 건고(乾固)한다. 수득한 황색 유상물을 톨루엔(800㎖)에 용해한 다음, (1R,2S)-2-플루오로사이클로프로필아민의 파라톨루엔설폰산염(60.1g, 246mmol)을 가하고 -15℃에서 교반하에 트리에틸아민(40.8㎖, 293mmol)을 톨루엔(200㎖)에 용해한 용액을 적가한다. 반응액을 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 물(500㎖)을 가하고 유기층을 분리하여 취한다. 유기층을포화 식염수(500㎖×2)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축, 건조시킨다. 수득한 황색 유상물을 1,4-디옥산(600㎖)에 용해하고 수냉하에 60% 유상 수소화나트륨(5.94g, 242mmol)을 서서히 가한다. 반응 혼합액을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, 반응액을 약 300㎖로 될 때까지 감압 농축시킨다. 수득한 농축물을 수냉하에 교반한 1mol/ℓ 염산에 천천히 주입하고 석출된 결정을 여과하여 취한다. 과잉의 정제수, 소량의 에탄올, 과잉의 디에틸에테르의 순서로 결정을 세정한 다음, 수득한 조결정을 에틸 아세테이트로써 슬러리 변환 정제하고 무색 결정의 표제 화합물을 49.4g(80.9%) 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.42 (3H, t, J=7.08Hz), 1.55-1.64 (2H, m), 3.88-3.93 (1H, m), 4.04 (3H, d, J=1.96Hz), 4.39 (2H, q, J=7.08Hz), 4.78-4.79 and 4.94-4.95 (1H, dm, J=62.61Hz), 7.22 (1H, t, J=8.79Hz), 8.24 (1H, dd, J=5.86, 8.79Hz), 8.60 (1H, s).
융점: 190 내지 193℃ (분해)
참고예 5:7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
에틸 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(34.0g, 105mmol)를 아세트산(400㎖)에 용해하여 진한 염산(400㎖)를 가한 다음, 3시간 동안 가열 환류한다. 냉각시킨 다음,반응액을 얼음물(1500㎖) 중에 주입하고 석출된 결정을 여과하여 취한다. 여과하여 취한 결정을 과잉의 물로 세정한 다음, 냉 에탄올, 디에틸에테르의 순서로 세정하여 감압 건조시킨 다음, 수득한 조결정을 아세토니트릴-에탄올의 혼합 용매로부터 재결정 정제, 감압 건조하여 백색 분말상의 표제 화합물을 27.1g(87.4%) 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.45-1.75 (2H, m), 3.87-3.95 (1H, m), 4.03 (3H, d, J=1.95Hz), 4.79-4.81 and 4.97-4.99 (1H, dm, J=62.68Hz), 7.30 (1H, t, J=8.79Hz), 8.27 (1H, dd, J=5.86, 8.79Hz), 8.76 (1H, s).
융점: 261 내지 263℃ (분해)
실시예 2:7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
3-(R)-[1-3급 부톡시카보닐아미노사이클로프로필]피롤리딘(165mg, 731μmol), 트리에틸아민(0.50㎖)을 건조 디메틸설폭사이드(2㎖)에 가한 다음, 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(180mg, 609μmol)을 가하고 질소 대기 하에 13시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 용해한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(50㎖)로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 빙냉하에 잔류물에 진한염산(5㎖)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(5㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50㎖×4)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 하여 불용물을 여과 제거한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100㎖×4)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 프리패러티브 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물= 7:3:1의 하층으로 전개)로써 정제한 후, 이소프로필알콜에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 146mg(60%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.56 (4H, brs), 1.31-1.37 (1H, m), 1.50-1.56 (1H, m), 1.77-1.78 (1H, m), 2.02-2.04 (1H, m), 2.19-2.21 (1H, m), 3.31-3.32 (1H, m), 3.49-3.51 (3H, m), 3.50 (3H, s), 4.00-4.02 (1H, m), 4.93-4.94 and 5.09-5.10 (1H, dm, J=62.87Hz), 7.01 (1H, s), 7.90 (1H, d, J=9.03Hz), 8.39 (1H, d, J=3.17Hz)
IR (KBr, disk): 3373, 3315, 3091, 3003, 2976, 2935, 2856, 1903, 1714, 1618, 1518, 1439, 1371, 1313, 1261, 1219cm-1.
융점: 189 내지 192℃
[a]D 24.7= -50.83°(c 0.240, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C21H24FN3O3으로서
이론치: C, 62.83; H, 6.03; N, 10.47
실측치: C, 62.50; H, 6.04; N, 10.26
실시예 3:7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘(132mg, 585μmol), 트리에틸아민(245㎕, 1.76mmol)을 건조 디메틸설폭사이드(1㎖)에 가한 다음, 1-사이클로프로필-7-플루오로-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트(181mg, 585μmol)를 가하고 질소 대기 하에 실온에서 87시간 동안 교반한다. 반응액에 냉수(50㎖)를 가하고 석출된 고체을 여과하여 취한 다음, 에탄올/물(9:1)의 혼합 용매(200㎖)에 현탁시켜 트리에틸아민(1㎖)을 가하고 7시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 용해하여 유기층을 10% 시트르산 수용액(50㎖)로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(2㎖)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(2㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50㎖×3)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100㎖×4)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 에탄올에서 재결정정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 99.6mg(46%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.55-0.57 (4H, m), 0.74-0.76 (1H, m), 0.90-0.92 (1H, m), 1.11-1.13 (1H, m), 1.24-1.26 (1H, m), 1.75-1.77 (1H, m), 2.03-2.05 (1H, m), 2.21-2.24 (1H, m), 2.48 (3H, s), 3.29-3.38 (3H, m), 3.53-3.55 (1H, m), 4.10-4.12 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.57 (1H, s).
융점: 230 내지 233℃
비시광도(比施光度): [a]D 24.7= -169.35°(c 0.385, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C21H25N3O3으로서
이론치: C 68.48%; H 6.86%; N 11.44%
실측치: C 68.46%; H 6.71%; N 11.38%
참고예 6:에틸 2-(2,6-디클로로니코티노일)아세테이트
모노에틸 말로네이트(6.61g, 50.0mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해하고 마그네슘 에톡사이드(3.15g, 28.0mmol)를 빙냉하에 가한 다음, 실온에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시켜 모노에틸 말로네이트의 마그네슘염을 조제한다. 이어서 2,6-디클로로니코틴산(3.84g, 20.0mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(80㎖)에 용해하고 빙냉하에 1,1-카보닐디이미다졸(4.87g, 30.0mmol)을 가한 다음, 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 여기에 빙냉하에 먼저 조제한 모노에틸 말로네이트의 마그네슘염을 무수 테트라하이드로푸란(160㎖)에 용해한 용액을 10분 동안 적가한다. 적가 종료후, 서서히 실온으로 복귀시킨 다음, 4시간 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트(200㎖)를 가하고 유기층을 10% 시트르산 수용액(150㎖×2), 포화 중조수(150㎖), 포화 식염수(150㎖)의 순서로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시키고 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 n-헥산:에틸 아세테이트= 3:1 용출부에서 표제 화합물 4.24g(81%)을 담도(淡桃)색 유상물로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CHCl3) δ: 1.12-1.40 (3H, m), 4.08 (1H, s), 4.15-4.35 (2H, m), 5.72 (0.5H, s), 7.37 (1H, dd, J=14.5, 8.1Hz), 9.49 (1H, dd, J=16.4, 8.1Hz), 12.52 (0.5H, s).
참고예 7:에틸 2-(2,6-디클로로니코티노일)-3-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필아미노]아크릴레이트
에틸 2-(2,6-디클로로니코티노일)아세테이트(7.03g, 26.8mmol)를 무수 아세트산(30㎖)에 용해하여 오르토포름산트리에틸(60㎖)을 가한 다음, 2시간 동안 140℃의 유욕 중에서 교반한다. 반응액을 방냉한 다음, 감압 농축시켜 수득한 잔류물에 톨루엔(50㎖)을 가하고 감압 농축조작을 실시한다. 이러한 조작을 3회 반복하여 수득한 잔류물을 감압 건조하여 에틸2-(2,6-디클로로니코티노일)-3-에톡시아크릴레이트 8.42g을 황색 유상물로서 수득한다.
이어서, 이러한 조 에틸 2-(2,6-디클로로니코티노일)-3-에톡시아크릴레이트(2.11g, 6.62mmol)와 2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필아민의 파라톨루엔설폰산염(2.45g, 9.91mmol)을 디클로로메탄(30㎖)에 현탁하고 -15℃에서 교반하에 트리에틸아민(2.77㎖, 19.87mmol)을 서서히 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트(100㎖)를 가하고 유기층을 10% 시트르산 수용액(80㎖), 포화 중조수(80㎖), 포화 식염수(80㎖)의 순서로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 표제 화합물 2.10g(90%, 2공정)을 황갈색 유상물(E/Z체 혼합물)로서 수득한다. 또한, 이러한 성적체는 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
1H-NMR (400MHz, CHCl3) δ: 0.85-0.89 (0.7H, m), 1.00-1.04 (2.3H, m), 1.23-1.38 (2H, m), 3.01 (1H, m), 3.94-4.05 (2H, m), 4.65-4.84 (1H, m), 7.27-7.31 (1H, m), 7.50-7.57 (1H, m), 8.29-8.38 (1H, m), 11.02 (0.8H, brd, J=12.5Hz).
참고예 8:에틸 7-클로로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카복실레이트
에틸 2-(2,6-디클로로니코티노일)-3-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필아미노]아크릴레이트(2.07g, 5.97mmol)를 1,4-디옥산(30㎖)에 용해한 다음, 5℃에서 교반하에 60% 유상 수소화나트륨(287mg, 7.18mmol)을 서서히 가한다. 반응 현탁액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 감압 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 용해하여 유기층을 10% 시트르산 수용액(80㎖), 포화 중조수(80㎖), 포화 식염수(80㎖)의 순서로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 수득한 잔류물에 디에틸에테르를 가하고 석출된 결정을 여과하여 취하고 디에틸에테르로 세정한 다음, 60℃에서 16시간 동안 감압 건조하여 표제 화합물 1.25g(67%)을 백색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CHCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 1.59-1.72 (2H, m), 3.58-3.63 (1H, m), 4.41 (2H, q, J=7.1Hz), 4.93-5.12 (1H, m), 7.39-7.41 (1H, m), 8.65-8.68 (2H, m).
MS (m/z): 310 (M+)
참고예 9:7-클로로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카복실산
에틸 7-클로로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카복실레이트(567mg, 1.83mmol), 아세트산(4㎖) 및 진한 염산(2㎖)의 혼합물을 2.5시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 빙냉한 후, 반응액에 얼음물(20㎖)을 주입하고 석출된 결정을 여과하여 취하여 과잉량의 물, 소량의 냉 에탄올, 과잉의 디에틸에테르로써 세정한 다음, 80℃에서 18시간 동안 감압 건조하여 표제 화합물 449mg(87%)을 백색 침상 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CHCl3) δ: 1.70-1.80 (2H, m), 3.73-3.79 (1H, m), 4.98-5.17 (1H, m), 7.56 (1H, d, J=8.3Hz), 8.73 (1H, d, J=8.5Hz), 8.97 (1H, s), 14.11 (1H, brs).
융점: 215 내지 220℃
비시광도: [a]D 24.5= +26.90°(c 0.422, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C12H8ClFN2O3으로서
이론치: C 50.99%; H 2.85%; N 9.91%
실측치: C 50.90%; H 2.71%; N 9.91%
MS (m/z): 282(M+)
실시예 4:7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카복실산
3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)아미노]사이클로프로필]피롤리딘(339mg, 1.50mmol), 트리에틸아민(1.39㎖)을 건조 아세토니트릴(10㎖)에 가한 다음, 7-클로로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프틸리딘-3-카복실산(283mg, 1.00mmol)을 가하고 질소 대기 하에 1.5시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)와 디클로로메탄(50㎖)의 혼합 용액에 용해하고 유기층을 10% 시트르산 수용액(50㎖), 포화 식염수(50㎖)의 순서로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시키고 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(15㎖)를 적가한 다음, 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(10㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50㎖×4)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 11.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름:메탄올:물= 7:3:1의 혼합물의 하층(100㎖×2)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 에탄올에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 263mg(74%)을 백색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.49-0.55 (4H, m), 1.50-1.75 (3H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 3.00-3.80 (5H, m), 4.90-5.15 (1H, m), 6.38 (1H, dm, J=9.1Hz), 8.01 (1H, d, J=9.1Hz), 8.31 (1H, s).
IR (KBr, disk) ν: 3089, 3008, 2871, 1712, 1624, 1566, 1508, 1446, 1379, 1333, 1257, 1187, 1136, 1095, 1024, 985cm-1.
융점: 216 내지 218℃
비시광도: [a]D 24.5= +63.50°(c 0.310, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C19H21FN4O3으로서
이론치: C 61.28%; H 5.68%; N 15.04%
실측치: C 61.17%; H 5.66%; N 15.04%
MS (m/z): 373([M+H])+
참고예 10:에틸 2,4-디플루오로벤조일 아세테이트
질소 대기 하에 모노에틸 말로네이트(9.25g, 70.0mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(150㎖)에 용해하고 마그네슘 에톡사이드(4.17g, 36.8mmol)를 빙냉하에 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시켜 모노에틸 말로네이트의 마그네슘염을 조제한다. 이어서 2,4-디플루오로벤조산(7.91g, 50.0mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해하고 빙냉하에 1,1-카보닐디이미다졸(8.52g, 52.5mmol)을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 여기에 빙냉하에 먼저 조제한 모노에틸 말로네이트의 마그네슘염을 무수 테트라하이드로푸란(60㎖)에 용해한 용액을 적가한다. 적가 종료후, 서서히 실온으로 복귀시킨 다음, 16시간 동안 교반한다. 반응액에 톨루엔(100㎖)을 가하고 유기층을 10% 시트르산 수용액(200㎖), 포화 중조수(150㎖), 포화 식염수(150㎖)의 순서로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시키고 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 n-헥산:에틸 아세테이트= 9:1 용출부에서 표제 화합물 11.0g(95%)을 담황색 유상물로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CHCl3) δ: 1.24-1.36 (3H, m), 3.95 (2H×2/3, d, J=3.66Hz),4.20-4.30 (2H, m), 5.80 (1H×1/3, s), 6.86-7.02 (2H, m), 7.88-8.04 (1H, m), 12.72 (1H×1/3, s).
참고예 11:에틸 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 2,4-디플루오로벤조일아세테이트(5.50g, 24.1mmol), 오르토포름산트리에틸(8.00㎖, 48.2mmol) 및 무수 아세트산(6.8㎖)의 혼합물을 120℃의 유욕중에서 16시간 동안 교반한다. 방냉한 다음, 반응액을 감압 농축시키고 잔류물에 톨루엔(30㎖)을 가하고 다시 감압 농축시킨 다음, 감압 건조하여 황색 유상물을 수득한다. 이것을 톨루엔(100㎖)에 용해하고 2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필아민의 파라톨루엔설폰산염(6.46g, 26.1mmol)을 가한 다음, -15℃에서 교반하에 트리에틸아민(4.95㎖, 35.6mmol)을 서서히 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 실온에서 18시간 동안 교반하고 반응액에 물(150㎖)을 가한 다음, 에틸 아세테이트(150㎖×2)로 추출한다. 합친 유기층을 포화 식염수(150㎖)로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 갈색 유상물을 수득한다. 이것을 디메틸포름아미드(35㎖)에 용해하고 탄산칼륨(6.55g, 47.4mmol)을 가하고 실온에서 21시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 반응 현탁액에 2mol/ℓ 염산(50㎖)을 천천히 가한 다음, 실온하에 6시간 동안 교반한다. 석출된 결정을 여과하여 취하고 과잉량의 물, 소량의 냉 에탄올, 과잉량의 디에틸에테르로 세정한다. 수득한 조결정을 에틸 아세테이트로써 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 5.92g(84%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CHCl3) δ: 1.41-1.43 (3H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 3.39 (1H, brs), 4.37-4.43 (2H, m), 5.09 (1H, dm, J=62.46Hz), 7.16-7.22 (1H, m), 7.41-7.44 (1H, m), 8.49-8.57 (2H, m).
융점: 227 내지 230℃
참고예 12:7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
에틸 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(4.08g, 13.9mmol), 아세트산(9㎖) 및 진한 염산(9㎖)의 혼합물을 21시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 빙냉한 후, 반응액에 얼음물(50㎖)을 주입하고 석출된 결정을 여과하여 취하고 과잉량의 물, 소량의 냉 에탄올, 과잉의 디에틸에테르로써 세정한 다음, 80℃에서 16시간 동안 감압 건조하여 표제 화합물 3.51g(95%)을 백색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.78-1.84 (2H, m), 3.52-3.53 (1H, m), 5.13 (1H, dm, J=64.59Hz), 7.31-7.36 (1H, m), 7.59 (1H, d, J=9.26Hz), 8.54-8.53 (1H, m), 14.55 (1H, s).
융점: 302 내지 305℃
비시광도: [a]D 24.3= +0.38°(c 0.560, 0.1mol/ℓ NaOH)
실시예 5:7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)아미노]사이클로프로필]피롤리딘(203mg, 817μmol), 트리에틸아민(0.5㎖)을 건조 디메틸설폭사이드(1㎖)에 가한 다음, 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(197mg, 743μmol)을 가하고 질소 대기 하에 15시간 동안 가열 환류한다. 방냉한 다음, 반응액에 빙냉하에 물(30㎖)을 가하고 석출된 결정을 여과하여 취하고 충분하게 수세한다. 수득한 결정에 빙냉하에 진한 염산(5㎖)를 적가한 다음, 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(10㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50㎖×2)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100㎖×3), 클로로포름:메탄올= 95:5(100㎖×2)로써 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 에탄올에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 203mg(74%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.50-0.54 (4H, m), 1.63-1.68 (3H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.94-2.97 (1H, m), 3.16-3.36 (4H, m), 5.16 (1H, dm,J=62.40Hz), 6.43 (1H, s), 6.67 (1H, d, J=9.02Hz), 7.97 (1H, d, J=9.02Hz), 8.32 (1H, s).
IR (KBr, disk) ν: 3087, 3008, 2951, 2858, 1699, 1681, 1520, 1471, 1458, 1396, 1363, 1371, 1250cm-1.
융점: 251 내지 253℃
비시광도: [a]D 24.3= +41.90°(c 0.160, 1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C20H22FN3O3으로서
이론치: C 64.68%; H 5.97%; N 11.31%
실측치: C 64.69%; H 5.96%; N 11.25%
참고예 13:7-브로모-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-
옥소퀴놀린-3-카복실산 BF 2 킬레이트
에틸 7-브로모-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(2.01g, 5.00mmol), 아세트산(5㎖) 및 무수 아세트산(5㎖)의 혼합 용액을 110℃의 유욕중에서 가열하면서 교반하에 보란트리플루오리드테트라하이드로푸란 착체(0.83㎖, 7.50mmol)을 5분에 걸쳐 적가한다. 반응액을 동일 온도에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 빙냉하에 과잉의 디에틸에테르를 가하고 석출된 개체을 여과하여(디에틸에테르 세정) 취한다. 실온에서 감압 건조시킨 다음, 표제화합물 2.06g(98%)을 엷은 회색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) δ: 1.15-1.30 (4H, m), 4.43 (1H, m), 7.20 (1H, t, J=71.9Hz), 8.25 (1H, d, J=8.8Hz), 8.38 (1H, d, J=8.8Hz), 9.36 (1H, s).
실시예 6:7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘(338mg, 1.50mmol), 트리에틸아민(209㎕, 1.50mmol)을 건조 디메틸설폭사이드(2㎖)에 가한 다음, 7-브로모-1-사이클로프로필-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트(422mg, 1.00mmol)를 가하고 질소 대기 하에 실온에서 39시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 농축물에 에탄올(20㎖), 트리에틸아민(4㎖) 및 물(4㎖)을 가하고 3시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 용해하고 유기층을 10% 시트르산 수용액(50㎖)로 세정한 후, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시키고 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(5㎖)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 3mol/ℓ 염산(30㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50㎖×2)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 11.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(50㎖×2)로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류제거한다. 수득한 잔류물을 에탄올/디에틸에테르의 혼합 용매로부터 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 31mg(8%)을 황색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.57 (4H, brs), 0.81 (1H, m), 1.03 (1H, m), 1.11 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.78 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.22 (1H, m), 3.35-3.60 (4H, m), 4.08 (1H, m), 6.45 (1H, dd, J=76.3, 73.8Hz), 7.07 (1H, d, J=9.3Hz), 8.00 (1H, d, J=9.3Hz), 8.46 (1H, s).
융점: 206 내지 207.5℃
비시광도: [a]D 24.5= -67.70°(c 0.295, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C21H23F2N3O4·0.25CH3CH2OH로서
이론치: C 59.92%; H 5.73%; N 9.75%
실측치: C 59.85%; H 5.62%; N 9.68%
참고예 14:에틸 6-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(10.04g, 27.12mmol)를 디메틸포름아미드(150㎖)에 용해하고 빙냉 교반하에 28% 암모니아수(32.1㎖)를 적가한다. 반응액을 관 밀봉중에 실온에서 4시간 동안 교반한 다음, 반응액을 메탄올(200㎖)에 용해한 다음, 감압 농축시킨다. 수득한 잔류물을 2-프로판올/클로로포름/28% 암모니아수의 혼합 용매로부터 재결정 정제하고 감압 건조시킨 다음, 표제 화합물 7.07g(71%)을 황색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.35-1.44 (5H, m), 2.67 (3H, d, J=3.41Hz), 3.81-3.87 (1H, m), 4.33-4.41 (3H, m), 4.75-4.78 (0.5H, m), 4.90-4.94 (0.5H, m), 8.47 (1H, d, J=3.41Hz).
원소 분석치: C16H15F2N3O5로서
이론치: C 52.32%; H 4.12%; N 11.44%
실측치: C 52.62%; H 4.16%; N 11.12%
참고예 15:에틸 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
아질산이소아밀(2.56㎖, 19.1mmol)을 디메틸포름아미드(40㎖)에 가하고 65℃에서 교반하에 에틸6-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(5.00g, 13.6mmol)를 디메틸포름아미드(60㎖)에 용해한 용액을 3시간에 걸쳐 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 65℃에서 4시간 동안 교반한 다음, 방냉하여 물(500㎖)에 주입한다. 클로로포름(200㎖×3)으로 추출한 다음, 합친 유기층을 1mol/ℓ 염산(200㎖), 포화 식염수(100㎖×2)의 순서로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다.여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 30:1 용출부에서 표제 화합물 2.91g(61%)을 백색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.08Hz), 1.40-1.67 (2H, m), 2.70 (3H, d, J=2.93Hz), 3.89-3.93 (1H, m), 4.34-4.40 (2H, m), 4.79-4.83 (0.5H, m), 4.95-4.98 (0.5H, m), 8.55 (1H, d, J=2.93Hz).
참고예 16:에틸 5-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(2.50g, 7.10mmol)를 아세토니트릴(20㎖)에 용해하고 5% 팔라듐탄소 촉매(수분 50%; 1.0g)을 첨가하고 상압의 수소 대기 하에 실온에서 20시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한 후(메탄올 세정), 여액을 감압 농축시켜 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(10㎖)에 용해한 다음, 30분 동안 가열 환류한다. 다시 n-헥산(10㎖)를 가하여 30분 동안 가열 환류한 다음, 실온하에 정치한다. 석출된 결정을 여과하여 취하고 n-헥산:에틸 아세테이트= 1:1 혼합 용액으로 세정한 다음, 60℃에서 16시간 동안 감압 건조하여 표제 화합물 869mg(38%)을 황색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.23-1.36 (1H, m), 1.38 (3H, t, J=7.08Hz), 1.43-1.56 (1H, m), 2.39 (3H, d, J=2.20Hz), 3.70-3.77 (1H, m), 4.37 (2H, q, J=7.08Hz), 4.71-4.75 (0.5H, m), 4.87-4.90 (0.5H, m), 6.20 (1H, d, J=11.96Hz), 8.37 (1H, d, J=3.42Hz).
참고예 17:5-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
에틸 5-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(735mg, 2.28mmol)를 아세트산:물= 1:1 혼합 용액(8㎖)에 용해하고 진한 황산(90㎕)를 첨가한 다음, 120℃의 유욕중에서 4시간 동안 교반한다. 반응액을 빙냉한 후, 물(20㎖)을 주입하고 반응 혼합액을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 석출된 결정을 여과하여 취하고 과잉의 물, 소량의 냉 에탄올, 과잉의 디에틸에테르의 순서로 세정한 다음, 80℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제 화합물 552mg(82%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.23-1.38 (1H, m), 1.56-1.66 (1H, m), 2.39 (3H, d, J=2.20Hz), 4.14-4.22 (1H, m), 4.96-5.00 (0.5H, m), 5.12-5.16 (0.5H, m), 6.50 (1H, d, J=12.70Hz), 8.60 (1H, d, J=3.17Hz).
비시광도: [a]D 24.3= -111.00°(c 0.510, 0.1mol/ℓ NaOH)
실시예 7:5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)아미노]사이클로프로필]피롤리딘(643mg, 2.55mmol), 트리에틸아민(0.5㎖)을 건조 디메틸설폭사이드(1㎖)에 가한 다음, 5-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(250mg, 850μmol)을 가하고 질소 대기 하에 관 밀봉중에 70℃에서 37시간 동안 교반한다. 방냉한 다음, 반응액을 감압 농축시켜 수득한 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해한 다음, 10% 시트르산 수용액(50㎖), 포화 식염수(30㎖)로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 다음, 여액을 감압 농축시킨다. 수득한 잔류물을 숏 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 30:1 용출물로부터 수득한 조결정에 빙냉하에 진한 염산(5㎖)을 적가한 다음, 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(10㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50㎖×2)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100㎖×3)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 에탄올에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 32mg(9%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.54-0.57 (1H, m), 0.60-0.67 (1H, m), 1.23-1.55 (3H, m), 1.74-1.85 (1H, m), 1.97-2.17 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.18-3.27 (2H, m), 3.43-3.47 (1H, m), 3.54-3.63 (1H, m), 3.71-3.78 (1H, m), 4.77-4.79 (0.5H, m), 4.93-4.96 (0.5H, m), 6.00 (1H, s), 8.56 (1H, d, J=3.66Hz).
IR (KBr, disk) ν: 3402, 3344, 3276, 3097, 2918, 2864, 1724, 1616, 1548, 1506, 1477, 1441, 1408cm-1.
융점: 240 내지 242℃ (분해)
비시광도: [a]D 23.5= -225.91°(c 0.525, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C21H25FN4O3으로서
이론치: C 62.99%; H 6.29%; N 13.99%
실측치: C 62.86%; H 6.38%; N 13.76%
참고예 18:에틸 6-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(13.96g, 36.14mmol)를 디메틸포름아미드(180㎖)에 용해하고 빙냉 교반하에 28% 암모니아수(60㎖)를 적가한다. 반응액을 실온에서 64시간 동안 교반한 다음, 반응액에 물(100㎖)을 가한 다음, 감압 농축시킨다. 수득한 함수 잔류물을 에틸 아세테이트(100㎖×3)로써 추출한 다음, 합친 유기층을 물(150㎖×3), 포화 식염수(200㎖)의 순서로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 30:1 용출부에서 표제 화합물 8.92g(64%)을 담적색 유상물로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.0Hz), 1.49 (1H, ddd, J=9.5, 6.0, 3.5Hz), 1.53-1.58 (1H, m), 3.68 (1H, dt, J=8.5, 5.5Hz), 4.11 (3H, d, J=2.5Hz), 4.36 (2H, dq, J=7.0, 1.5Hz), 4.51 (2H, br), 4.83 (1H, ddt, J=63.3, 5.5, 3.5Hz), 8.47 (1H, s).
IR (KBr, disk) ν: 3379, 1724, 1608, 1525, 1471, 1323, 1259, 1063cm-1.
HRMS (FAB): C16H16F2N3O6(M++1)으로서
이론치: 384.1007
실측치: 384.0974
참고예 19:에틸 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
아질산이소아밀(3.81g, 32.5mmol)을 디메틸포름아미드(60㎖)에 가하고 70℃에서 교반하에 에틸 6-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(8.90g, 23.2mmol)를 디메틸포름아미드(120㎖)에 용해한 용액을 3시간에 걸쳐 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 70℃에서 1시간 동안 교반, 방냉한 다음, 물(500㎖)에 주입한다. 에틸 아세테이트(300㎖×3)로 추출한 다음, 합친 유기층을 1mol/ℓ 염산(300㎖), 포화 식염수(200㎖×2)의 순서로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 수득한 조결정을 에탄올로써 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 3.81g(45%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.37 (3H, t, J=7.0Hz), 1.55 (1H, ddd, J=9.5, 6.0, 3.5Hz), 1.59-1.69 (1H, m), 3.93 (1H, dt, J=8.5, 5.5Hz), 4.11 (3H, t, J=2.5Hz), 4.37 (2H, dq, J=7.0, 1.5Hz), 4.86 (1H, dddd, J=63.0, 6.0, 5.5, 3.5Hz), 7.20 (1H, d, J=10.0Hz), 8.55 (1H, d, J=1.5Hz).
IR (KBr, disk) ν: 3062, 1722, 1639, 1602, 1544, 1425, 1328, 1259, 1057cm-1.
융점: 167 내지 170℃ (분해)
원소 분석치: C16H14F2N2O6으로서
이론치: C 52.18%; H 3.89%; N 7.61%
실측치: C 51.97%; H 3.78%; N 7.56%
참고예 20:에틸 5-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-5-니트로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(3.71g, 10.1mmol)를 아세토니트릴(50㎖)에 용해하고 5% 팔라듐탄소 촉매(수분 50%, 1.5g)을 첨가하고 상압의 수소 대기 하에 실온에서 20시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거한 후(메탄올 세정), 여액을 감압 농축시켜 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 30:1 용출부에서 표제 화합물 2.68g(79%)을 황색 비결정질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.38 (3H, t, J=7.0Hz), 1.43-1.57 (2H, m), 3.75-3.82 (4H, m), 4.37 (2H, q, J=7.0Hz), 4.81 (1H, ddt, J=62.5, 6.5, 3.5Hz), 6.24 (1H, d, J=13.0Hz), 8.37 (1H, d, J=2.0Hz).
HRMS (FAB): C16H17F2N2O4(M++1)로서
이론치: 339.1156
실측치: 339.1150
참고예 21:5-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
에틸 5-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(2.68g, 7.92mmol), 아세트산(20㎖) 및 진한 염산(20㎖)의 혼합물을 3시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 빙냉한 후, 물(200㎖)을 주입하고 석출된 결정을 여과하여 취한다. 과잉의 물, 소량의 냉 에탄올, 과잉의 디에틸에테르의 순서로 세정한 다음, 수득한 조결정을 클로로포름/메탄올의 혼합 용매로써 재결정 정제하고 감압 건조하여 표제 화합물 1.26g(51%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.54-1.64 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.02-4.07 (1H, m), 4.89-5.10 (1H, m), 6.59 (1H, d, J=14.0Hz), 7.73 (2H, br), 8.57 (1H, d, J=1.5Hz).
IR (KBr, disk) ν: 3432, 3328, 1699, 1576, 1518, 1281, 1236cm-1.
융점: 291 내지 298℃ (분해)
비시광도: [a]D 25.0= +40.01°(c 0.305, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C14H12F2N2O4로서
이론치: C 54.20%; H 3.90%; N 9.03%
실측치: C 54.10%; H 3.86%; N 9.02%
실시예 8:5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)아미노]사이클로프로필]피롤리딘(788mg, 3.48mmol), 트리에틸아민(2㎖)을 건조 디메틸설폭사이드(1㎖)에 가한 다음, 5-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(621mg, 2.00mmol)을 가하고 질소 대기 하에 관 밀봉중에서 90℃로 168시간 동안 교반한다. 방냉한 후, 반응액을 감압 농축시켜 수득한 잔류물을 클로로포름(200㎖)에 용해한 다음, 10% 시트르산 수용액(100㎖)로 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 다음, 여액을 감압 농축시킨다. 수득한 잔류물에 빙냉하에 진한 염산(10㎖)를 적가한 다음, 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(20㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50㎖×3)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.8로 조정한 다음, 클로로포름(100㎖×3)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 에탄올-디에틸에테르의 혼합 용매에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 74mg(9%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.48-0.53 (4H, m), 1.09-1.21 (1H, m), 1.32-1.43 (1H, m), 1.64-1.75 (1H, m), 1.93-2.01 (1H, m), 2.10-2.23 (1H, m), 3.21-3.23 (1H, m), 3.21-2.27 (1H, m), 3.36-3.43 (6H, m), 3.79-3.84 (1H, m), 4.85-4.84 (1H, m), 4.85-5.04 (1H, m), 6.06 (1H, s), 8.01 (1H, d, J=3.5Hz).
IR (KBr, disk) ν: 3454, 3410, 1716, 1617, 1577, 1548, 1511, 1232, 1016cm-1.
융점: 172 내지 178℃ (분해)
원소 분석치: C21H25FN4O4·0.75H2O로서
이론치: C 58.66%; H 6.21%; N 13.03%
실측치: C 58.58%; H 6.02%; N 12.76%
참고예 22:에틸 3-디메틸아미노-2-(2,3,4-트리플루오로벤조일)아크릴레이트
2,3,4-트리플루오로벤조산(10.3g, 58.5mmol), 티오닐 클로라이드(6.4㎖, 87.8mmol) 및 촉매량의 디메틸포름아미드의 혼합액을 30분 동안 가열 환류한다. 방냉한 다음, 반응액을 감압 농축시켜 잔류물에 톨루엔(30㎖)을 가하고 다시 감압 농축시킨다. 수득한 잔류물을 테트라하이드로푸란(20㎖)에 용해하고 빙냉 교반하에 이러한 용액을 에틸 β-디메틸아미노아크릴레이트(9.20g, 64.3mmol)와 트리에틸아민(10.2㎖, 73.1mmol)의 테트라하이드로푸란(40㎖) 용액에 가한다. 반응 혼합액을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 16.5시간 동안 가열 환류한다. 방냉한 다음, 석출된 고체분을 여과 제거하여 여액을 감압 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고, n-헥산:에틸 아세테이트= 3:1 용출부에서 표제 화합물 15.1g(86%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.00 (3H, t, J=7.1Hz), 2.88 (3H, brs), 3.33 (3H,brs), 4.01 (2H, q, J=7.1Hz), 6.95-7.01 (1H, m), 7.34 (1H, brs), 7.80 (1H, s).
참고예 23:에틸 10-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실레이트
에틸 3-디메틸아미노-2-(2,3,4-트리플루오로벤조일)아크릴레이트(15.0g, 49.8mmol)를 에탄올(30㎖)에 용해하고 여기에 (S)-2-아미노-1-프로판올(4.50g, 59.8mmol)의 에탄올(10㎖) 용액을 빙냉 교반하에 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 농축시킨다. 수득한 잔류물을 디메틸설폭사이드(50㎖)에 용해하고 스프레이 드라이의 플루오르화칼륨(16g)을 가한 다음, 120℃에서 26시간 동안 교반한다. 방냉한 다음, 반응 현탁액을 감압 농축시켜 잔류물에 클로로포름(200㎖)과 물(200㎖)을 가하고 분액 조작후, 수층을 클로로포름(100㎖)로 추출한다. 합친 유기층을 포화 식염수(100㎖)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 50:1 용출부에서 표제 화합물 5.60g(39%)을 백색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 1.61 (3H, d, J=7.1Hz), 4.33-4.44 (5H, m), 7.18 (1H, t, J=10.0Hz), 8.06 (1H, dd, J=10.0, 5.4Hz), 8.39 (1H, s).
참고예 24:10-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-
de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산
에틸 10-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실레이트(5.60g, 19.2mmol), 아세트산(25㎖) 및 진한 염산(25㎖)의 혼합물을 4시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 빙냉한 후, 물(100㎖)을 가하고 석출된 결정을 여과하여 취하고 과잉의 물, 소량의 냉 에탄올, 과잉의 디에틸에테르의 순서로 세정한다. 수득한 조결정을 에탄올(40㎖)에 현탁시켜 실온하에 교반한다. 결정을 여과하여 취하고 에탄올로 세정한 다음, 80℃에서 17시간 동안 감압 건조하여 표제 화합물 4.10g(81%)을 백색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) δ: 1.47 (3H, d, J=6.8Hz), 4.44 (1H, d, J=9.6Hz), 4.62 (1H, d, J=9.6Hz), 4.99 (1H, q-like, J=6.8Hz), 7.59 (1H, t, J=9.1Hz), 7.95 (1H, dd, J=9.1, 5.4Hz, 9.07 (1H, s).
원소 분석치: C13H10FNO4로서
이론치: C 59.32%; H 3.83%; N 7.22%
실측치: C 59.60%; H 3.95%; N 6.99%
실시예 9:
10-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산
3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘(252mg, 1.12mmol), 트리에틸아민(0.50㎖)을 건조 디메틸설폭사이드(3㎖)에 가한 다음, 10-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도-[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산(244mg, 928μmol)을 가하고 질소 대기 하에 100℃의 유욕중에서 18시간 동안 가열 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 용해한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(50㎖) 및 포화 식염수(50㎖)로써 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(6㎖)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 물 4㎖을 가하고 이러한 산성 수용액을 클로로포름(10㎖×3)으로 세정한 후, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100㎖×3)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 에탄올에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 125mg(36.5%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.57 (4H, s), 1.54 (3H, d, J=6.80Hz), 1.66-1.78 (1H, m), 2.01-2.11 (1H, m), 2.19-2.30 (1H, m), 3.38-3.60 (4H, m), 4.25 (1H, d, J=11.0Hz), 4.47 (1H, d, J=11.0Hz), 4.55-4.63 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=9.03Hz), 7.81 (1H, d, J=9.03Hz), 8.32 (1H, s).
IR (KBr, disk) ν: 1634, 1529, 1446, 1429, 1363, 1269, 1227, 798cm-1.
융점: 249 내지 252℃ (분해)
원소 분석치: C20H23N3O4·HCl·0.5H2O로서
이론치: C 57.90%; H 6.07%; N 10.13%
실측치: C 57.65%; H 5.87%; N 9.97%
실시예 10:1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]피롤리딘(118mg, 436μmol), 트리에틸아민(0.50㎖)을 건조 디메틸설폭사이드(1㎖)에 가한 다음, 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(122mg, 436μmol)을 가하고 질소 대기 하에 100℃의 유욕중에서 18시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 용해한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(100㎖)로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(2㎖)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(2㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50㎖×3)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100㎖×3)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 프리패러티브 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물= 7:3:1의 하층으로 전개)로써 정제한 후, 에탄올로 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 72.8mg(42%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.59-0.64 (4H, m), 1.21-1.27 (1H, m), 1.50-1.64 (2H, m), 1.99-2.01 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.87-2.89 (1H, m), 3.27-3.29 (3H, m), 3.63-3.65 (1H, m), 4.06-4.07 (1H, m), 5.05 (1H, dm, J=63.72Hz), 7.09 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.44 (1H, s).
IR (KBr, disk) ν: 3348, 3086, 2939, 2844, 2789, 1711, 1614, 1518, 1435, 1354, 1315, 1257, 1221cm-1.
융점: 223 내지 224℃
비시광도: [a]D 24.7= -119.66°(c 0.295, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C22H26FN3O3으로서
이론치: C 66.15%; H 6.56%; N 10.52%
실측치: C 65.92%; H 6.52%; N 10.40%
실시예 11:1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-7-[3-(R)-[1-
(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]피롤리딘(102mg, 379μmol), 트리에틸아민(0.50㎖)을 건조 디메틸설폭사이드(1㎖)에 가한 다음, 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(112mg, 379μmol)을 가하고 질소 대기 하에 100℃의 유욕중에서 15시간 동안 가열 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 용해한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(100㎖)으로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(2㎖)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(2㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50㎖×4)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100㎖×3)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 프리패러티브 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물= 7:3:1의 하층으로 전개)로써 정제한 후, 에탄올에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 78.3mg(50%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.57-0.61 (4H, m), 1.33-1.40 (1H, m), 1.56-1.58 (2H, m), 1.99-2.01 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.87-2.89 (1H, m), 3.15-3.17 (1H, m), 3.52-3.54 (3H, m), 3.53 (3H, s), 4.00-4.02 (1H, m), 5.02 (1H, dm, J=64.45Hz), 7.03 (1H, s), 7.92 (1H, d, J=7.03Hz), 8.39 (1H, s).
IR (KBr, disk) ν: 3352, 3095, 3051, 2939, 2837, 2787, 1716, 1699, 1616, 1520, 1439, 1358, 1319, 1259, 1221cm-1.
융점: 213 내지 215℃
비시광도: [a]D 24.7= -38.46°(c 0.195, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C22H26FN3O4로서
이론치: C 63.60%; H 6.31%; N 10.11%
실측치: C 63.36%; H 6.31%; N 9.97%
실시예 12:5-아미노-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-7-[3-
(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]피롤리딘(690mg, 2.25mmol), 트리에틸아민(0.50㎖)을 건조 디메틸설폭사이드(4㎖)에 가한 다음, 5-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(250mg, 850μmol)을 가하고 질소 대기 하에 70℃의 유욕중에서 24시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 용해한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(100㎖), 포화 식염수(100㎖)로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(5㎖)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(2㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50㎖×3)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100㎖×3)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 프리패러티브 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물= 7:3:1의 하층으로 전개)로써 정제한 후, 에탄올로 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 70.0mg(20%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.56-0.64(4H, m), 1.21-1.61 (3H, m), 1.92-1.96 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.68-2.73 (1H, m), 3.19-3.31 (3H, m), 3.59-3.66 (1H, m), 3.72-3.77 (1H, m), 4.76-4.78 (0.5H, m), 4.98-5.01 (0.5H, m), 5.97 (1H, s), 8.55 (1H, d, J=3.66Hz).
IR (KBr, disk) ν: 3440, 3329, 3082, 3005, 2964, 2937, 2877, 1716, 1620, 1549, 1506, 1437, 1404cm-1.
융점: 129 내지 131℃
비시광도: [a]D 22.6= -291.90°(c 0.285, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C21H25FN4O3·0.25H2O로서
이론치: C 63.07%; H 6.62%; N 13.37%
실측치: C 62.89%; H 6.42%; N 13.27%
실시예 13:2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-10-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산
3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]피롤리딘(125mg, 521μmol), 트리에틸아민(0.50㎖)을 건조 디메틸설폭사이드(1㎖)에 가한 다음, 10-플루오로-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산(132mg, 500μmol)을 가하고 질소 대기 하에 100℃의 유욕중에서 20시간 동안 가열 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름(100㎖)에 용해한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(50㎖) 및 포화 식염수(50㎖)로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축시켜 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(3㎖)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 물(3㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50㎖×3)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100㎖×3)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 에탄올-암모니아수에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 135mg(70%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.56-0.60 (4H, m), 1.45-1.50 (1H, m), 1.52 (3H, d, J=6.59Hz), 1.99-2.01 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.86-2.88 (1H, m), 3.21-3.55 (4H, m), 4.22, 4.45 (each 1H, ABq, J=11.36Hz), 4.57-4.59 (1H, m), 7.04-7.08 (1H, m), 7.80 (1H, d, J=9.03Hz), 8.32 (1H, s).
융점: 227 내지 229℃
비시광도: [a]D 24.7= -131.00°(c 0.200, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C21H25N3O4로서
이론치: C 65.78%; H 6.57%; N 10.96%
실측치: C 65.49%; H 6.55%; N 10.82%
실시예 14:
7-[3-(R)-[1-(에틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)-N-(에틸)아미노]사이클로프로필]피롤리딘(2.16g, 8.40mmol), 트리에틸아민(4㎖)을 건조 디메틸설폭사이드(10㎖)에 가한 다음, 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(1.95g, 7.00mmol)을 가하고 질소 대기 하에 100℃의 유욕중에서 51시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 클로로포름(150㎖)에 용해한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(100㎖), 포화 식염수(100㎖)로써 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축시켜 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(10㎖)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(20㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(100㎖×5)으로 세정한 다음, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(150㎖×4)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물을 에탄올에서 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 1.61g(55%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD) δ: 0.57-0.63 (4H, m), 1.04 (3H, t, J=6.95Hz), 1.19-1.25 (1H, m), 1.47-1.64 (2H, m), 1.97-1.98 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.70-2.73 (2H, m), 2.86-2.87 (1H, m), 3.26-3.28 (3H, m), 3.61-3.63 (1H, m), 4.02-4.05 (1H, m), 5.03 (1H, dm, J=64.11Hz), 7.07 (1H, d, J=9.26Hz), 7.98 (1H, d, J=9.26Hz), 8.43 (1H, d, J=3.41Hz).
IR (KBr, disk) ν: 3294, 2964, 2848, 1699, 1612, 1508, 1473, 1431, 1396,1389, 1350, 1308, 1261cm-1.
융점: 191 내지 194℃
비시광도: [a]D 24.3= -236.55°(c 0.145, 0.1mol/ℓ NaOH)
원소 분석치: C23H28FN3O3으로서
이론치: C 66.81%; H 6.83%; N 10.16%
실측치: C 66.52%; H 6.86%; N 10.03%
실시예 15:1-(사이클로프로필)-8-메틸-7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
3-(R)-[1-[N-(3급부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]피롤리딘(880mg, 3.25mmol), 트리에틸아민(1.0㎖)을 건조 디메틸설폭사이드(5㎖)에 가한 다음, 1-사이클로프로필-7-플루오로-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(425mg, 1.63mmol)을 가하고 질소 대기 하에 70℃의 유욕중에서 38시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물을 에틸 아세테이트(200㎖)에 용해한다. 유기층을 10% 시트르산 수용액(100㎖)로 세정한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 후, 여액을 감압 농축시켜 빙냉하에 잔류물에 진한 염산(6㎖)를 적가한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(12㎖)을 가하고 황색의 산성 수용액을 클로로포름(50㎖×3)으로 세정한 다음,수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0으로 한다. 염기성의 수용액을 1mol/ℓ 염산으로 pH 7.4로 조정한 다음, 클로로포름(100㎖×3)으로 추출한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 수득한 잔류물 메탄올/2-프로판올의 혼합 용매로 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 표제 화합물 331mg(53%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.57-0.65 (1H, m), 0.87-0.92 (1H, m), 0.97-1.04 (1H, m), 1.11-1.18 (1H, m), 1.28-1.34 (1H, m), 1.64-1.71 (1H, m), 1.99-2.021H, m), 2.45 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.71-2.76 (1H, m), 3.32-3.36 (3H, m), 3.64-3.70 (1H, m), 4.01-4.05 (1H, m), 6.99 (1H, d, J=9.06Hz), 8.131H, d, J=9.06Hz), 8.85 (1H, s).
융점: 190 내지 192℃
원소 분석치: C22H27N3O3으로서
이론치: C 69.27%; H 7.13%; N 11.02%
실측치: C 69.00%; H 7.16%; N 10.96%
참고예 25:
에틸 1-(2-브로모아세틸)사이클로프로판카복실레이트
에틸 1-아세틸사이클로프로판카복실레이트(200g, 1.28mol)를 에탄올(1000㎖)에 용해하고 빙냉 교반하에 브롬(72.7㎖, 1.41mol)을 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 30℃로 승온시켜 2시간 동안 교반한다. 빙냉하에 반응액에 물(100O㎖)을 가한 다음, 감압 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트(750㎖×2)로 추출한 다음, 10% 티오황산나트륨 수용액(500㎖×2), 포화 중조수(500㎖×2)의 순서로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 표제 화합물 291g(97%)을 황색 유상물로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.30 (3H, t, J=7.1Hz), 1.60-1.63 (4H, m), 4.22 (2H, q, J=7.1Hz), 4.49 (2H, s).
TLC: Rf = 0.7 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 3:1)
참고예 26:디에틸포스포노아세트산
에틸 디에틸포스포노아세테이트(100g, 446mmol)를 에탄올(275㎖)에 용해하고 빙냉 교반하에 2mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(275㎖, 550mmol)을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 빙냉하에 농축물을 진한 염산으로 산성으로 한다. 에틸 아세테이트(200㎖×4), 클로로포름(100㎖×2), 5% 메탄올/클로로포름(250㎖×2)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 표제 화합물 89g(정량적)을 무색 유상물로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.35 (6H, t, J=6.8Hz), 2.98 (2H, d, J=21.7Hz), 4.19(4H, q, J=6.8Hz).
TLC: Rf = 0.1 (클로로포름:메탄올 = 9:1)
참고예 27:에틸 1-[2-[N-[1-(S)-페닐에틸]아미노]아세틸]사이클로프로판카복실레이트
1-(S)-페닐에틸아민(12.1g, 100mmol)을 아세토니트릴(120㎖)에 용해하고 빙냉 교반하에 트리에틸아민(15.3㎖, 110mmol) 및 에틸 1-(2-브로모아세틸)사이클로프로판카복실레이트(23.5g, 100mmol)의 아세토니트릴(50㎖) 용액을 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 빙냉하에 1.5시간 동안 교반하고 반응액을 물(75㎖)에 주입하고 감압 농축시킨다. 농축물을 디이소프로필에테르(75㎖×2)로 추출한 다음, 물(75㎖)로 세정한다. 유기층을 1mol/ℓ 염산(100㎖×2)로 추출한 다음, 이러한 산성 수용액을 에틸 아세테이트(100㎖)로써 세정한다. 이러한 산성 수용액에 2mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(100㎖)을 가하고 다시 포화 중조수(100㎖)를 가한 다음, 에틸 아세테이트(100㎖)로써 추출한다. 유기층을 물(100㎖), 포화 식염수(100㎖)의 순서로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 표제 화합물 18.6g(68%)을 담황색 유상물로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.17 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38 (3H, d, J=6.6Hz), 1.48 (4H, s), 3.71 (1H, q, J=6.6Hz), 3.86 (2H, d, J=2.0Hz), 4.10 (2H, q, J=7.1Hz).
TLC: Rf = 0.6 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)
참고예 28:에틸 1-[2-[N-(디에틸포스포노아세틸)-N-[1-(S)-페닐에틸]아미노]아세틸]사이클로프로판카복실레이트
방법 A:
디에틸포스포노아세트산(15.1g, 76.8mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(120㎖)에 용해하고 빙냉하에 1,1'-카보닐디이미다졸(13.7g, 84.5mmol)을 가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 빙냉하에 에틸 1-[2-[N-[1-(S)-페닐에틸]아미노]아세틸]사이클로프로판카복실레이트(17.6g, 64.0mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(30㎖) 용액을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(100㎖)과 에틸 아세테이트(100㎖)를 가하고 추출 조작후, 유기층을 분리하여 취한다. 수층을 에틸 아세테이트(100㎖)로써 추출한 다음, 합친 유기층을 포화 중조수(100㎖), 포화 식염수(100㎖)의 순서로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 표제 화합물 28.7g(99%)을 황색 시럽으로서 수득한다.
방법 B:
디에틸포스포노아세트산(32.8g, 166mmol)을 무수 벤젠(700㎖)에 용해하고 N,N'-디메틸포름아미드(1㎖)를 가한 다음, 티오닐 클로라이드(18.2㎖, 250mmol)을 가하고 1.5시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 방냉시킨 다음, 감압 농축시켜 건조 톨루엔(100㎖)을 가하고 다시 감압 농축시킨다. 이러한 조작을 3회 반복한 다음, 농축물을 무수 테트라하이드로푸란(300㎖)에 용해하고 빙냉 교반하에 에틸 1-[2-[N-[1-(S)-페닐에틸]아미노]아세틸]사이클로프로판카복실레이트(45.7g, 166mmol)의 무수 테트라하이드로푸란(300㎖) 용액 및 트리에틸아민(25.1㎖, 183mmol)을 적가한 다음, 빙냉하에 1.5시간 동안, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응액에 1mol/ℓ 염산(300㎖)과 에틸 아세테이트(300㎖)로써 추출한 다음, 합친 유기층을 포화 중조수(300㎖), 포화 식염수(300㎖)의 순서로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 표제 화합물 43.6g(70%)을 황색 시럽으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.14, 1.20 (3H, t, J=7.1Hz), 1.29-1.68 (13H, m), 2.85, 4.69 (2H, dd, J=9.5, 20.7 Hz), 3.18, 4.55 (2H, d, J=22.2Hz), 4.06-4.22 (6H, m), 5.42, 6.05 (1H, q, J=7.1Hz), 7.26-7.37 (5H, m).
MS (m/z): 454 ([M+H])+
TLC: Rf = 0.1 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)
참고예 29:4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]-3-피롤린-2-온
에틸 1-[2-[N-(디에틸포스포노아세틸)-N-[1-(S)-페닐에틸]아미노]아세틸]사이클로프로판카복실레이트(25.0g, 55.2mmol)를 톨루엔(250㎖)에 용해한 다음, 빙냉 교반하에 3급 부톡시칼륨(7.40g, 66.2mmol)을 서서히 가한다. 반응액을 실온에서 15분 동안 교반한 다음, 10% 시트르산 수용액(250㎖)와 에틸 아세테이트(250㎖)를 가하고 추출 조작후, 유기층을 분리하여 취한다. 수층을 에틸 아세테이트(250㎖)로써 추출한 다음, 합친 유기층을 포화 중조수(250㎖), 포화 식염수(250㎖)의 순서로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 n-헥산:에틸 아세테이트= 2:1 내지 1:2 용출부에서 표제 화합물 12.1g(73%)를 오렌지색 시럽으로서 수득한다. 또한, 본 성적체의 기기 데이터는 PCT/JP 96/00208호에 기재된 데이터와 일치한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.18, (3H, t, J=7.2Hz), 1.60-1.63 (7H, m), 3.80 (1H, dd, J=1.5, 9.0Hz), 4.07-4.11 (2H, m), 4.13 (1H, d, J=9.0Hz), 5.55 (1H, q, J=7.1Hz), 5.84 (1H, t, J=1.5Hz), 7.24-7.36 (5H, m).
MS (m/z): 300 ([M+H])+
TLC: Rf = 0.5 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)
참고예 30:4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘-2-온
4-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]-3-피롤린-2-온(12.1g, 40.5mmol)을 에틸 아세테이트(120㎖)에 용해하고 5% 백금탄소 촉매(수분 50%; 2.4g)을 가하고 상압의 수소 대기 하에 실온에서 17시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과(에틸 아세테이트 세정)후, 여액을 감압 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 n-헥산:에틸 아세테이트= 3:2 용출부에서 목적하는 표제 화합물 9.00g(74%)을 담황색 시럽으로서 수득한다. 또한 표제 화합물의 디아스테레오머[4-(R)-이성체] 2.60g(21%)를 담황색 시럽으로서 수득한다. 또한, 본 성적체의 기기 데이터는 PCT/JP 96/00208호에 기재된 데이터와 일치한다.
4-(S)-이성체:
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.63-0.65 (2H, m), 1.13 (3H, t, J=7.1Hz), 1.12-1.19 (2H, m), 1.52 (3H, d, J=7.3Hz), 2.17 (1H, dd, J=9.0, 16.8Hz), 2.46 (1H, dd, J=9.3, 16.3Hz), 2.67-2.76 (2H, m), 3.47 (1H, t, J=8.3Hz), 3.96-4.11 (2H, m), 5.51 (1H, q, J=7.3Hz), 7.26-7.35 (5H, m).
TLC: Rf = 0.45 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)
4-(R)-이성체:
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.72-0.76 (2H, m), 1.18-1.24 (2H, m), 1.21 (3H, t, J=7.1Hz), 1.52 (3H, d, J=7.1Hz), 2.27-2.32 (1H, m), 2.44-2.52 (2H, m), 3.14 (2H, d, J=8.0Hz), 4.10 (2H, q, J=7.1Hz), 5.50 (1H, q, J=7.1Hz), 7.26-7.35 (5H, m).
TLC: Rf = 0.5 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)
참고예 31:1-[1-[1-(S)-페닐에틸]-2-온-4-(S)-피롤리딘-4-일]-1-사이클로프로판카복실산
4-(S)-(1-에톡시카보닐사이클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘-2-온(10.5g, 34.9mmol)을 에탄올 70㎖에 용해하고 빙냉하에 1mol/ℓ 수산화나트륨 수용액(70㎖)를 가한 다음, 반응액을 실온에서 15.5시간 동안, 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류된 수층을 에틸 아세테이트(70㎖)로써 세정한다. 수층을 빙냉하에 진한 염산으로 산성으로 하고 클로로포름(70㎖×3)으로 추출한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 표제 화합물 9.40g(99%)을 백색 개체로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.72-0.74 (2H, m), 1.21-1.23 (2H, m), 1.52 (3H, d, J=7.3Hz), 2.17 (1H, dd, J=8.8, 16.8Hz), 2.48 (1H, dd, J=9.5, 16.8Hz), 2.66-2.78 (2H, m), 3.50 (1H, t, J=9.3Hz), 5.51 (1H, q, J=7.3Hz), 7.25-7.34 (5H, m).
참고예 32:4-(R)-[1-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘-2-온
1-[1-[1-(S)-페닐에틸]-2-온-4-(S)-피롤리딘-4-일]-1-사이클로프로판카복실산(9.4g, 34.4mmol)의 톨루엔(80㎖) 현탁액에 트리에틸아민(9.6㎖, 69mmol), 디페닐인산 아지드(DPPA; 10.4g, 37.9mmol)의 톨루엔(15㎖) 용액을 가하고 질소 대기 하에 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 1.5시간 동안 가열 환류한다. 이어서 반응액을 실온까지 냉각시킨 다음, 3급 부틸 알콜(95㎖)을 가하고 15시간 동안 가열환류한다. 반응액을 방냉한 다음, 감압 농축시켜 농축물에 에틸 아세테이트(95㎖)와 물(95㎖)을 가한다. 추출 조작후, 유기층을 분리하여 취하고 수층을 에틸 아세테이트(95㎖)로써 추출한다. 합친 유기층을 포화 식염수(95㎖)로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 50:1 용출부에서 표제 화합물 10.7g(90%)를 무색 비결정질로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.56-0.85 (4H, m), 1.37 (9H, s), 1.51 (3H, d, J=7.3Hz), 2.32-2.44 (3H, m), 2.79 (1H, dd, J=7.3, 10.0Hz), 3.36 (1H, m), 4.66 (1H, brs), 5.50 (1H, q, J=7.3Hz), 7.26-7.34 (5H, m).
TLC: Rf = 0.15 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)
참고예 33:3-(R)-[1-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘
4-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘-2-온(10.4g, 30.2mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해하고 질소 대기 하에 빙냉하에 1.0M 보란테트라하이드로푸란 착체/테트라하이드로푸란 용액(90.7㎖, 90.7mmol)을 천천히 적가한다. 적가 종료후, 빙냉하 내지 실온에서 16시간 동안 교반한다. 빙냉하에 반응액에 탄산칼륨(25.0g, 181mmol)의 수용액(100㎖)를 천천히 가한 다음, 1.5시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 방냉시킨 다음, 에틸 아세테이트(100㎖×2)로써 추출하여 포화 식염수(100㎖)로써 세정한다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조, 여과한 다음, 여액을 감압 농축시킨다. 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 100:1 내지 30:1 용출부에서 표제 화합물 8.20g(82%)를 무색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.62 (2H, brs), 0.75-0.88 (2H, m), 1.35 (3H, d, J=6.6Hz), 1.41 (9H, s), 1.63 (2H, m), 1.88-1.92 (1H, m), 2.14-2.17 (1H, m), 2.27-2.34 (2H, m), 2.63 (1H, brs), 3.15 (1H, t-like, J=6.6Hz), 5.10 (1H, brs), 7.23-7.33 (5H, m).
MS (m/z): 331 ([M+H])+
TLC: Rf = 0.4 (클로로포름:메탄올 = 9:1).
참고예 34:3-(R)-[1-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘
3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(270mg, 0.817mmol)을 에탄올(15㎖)에 용해하고 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 52.0%; 270mg)을 가한 다음, 상압의 수소 대기 하에 40℃에서 3시간 동안 교반한다. 촉매를 여과 제거후(에탄올 세정), 여액을 감압 농축시켜 표제 화합물 185mg(정량적)을 무색 시럽으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.69 (2H, brs), 0.79 (2H, brs), 1.42 (9H, s), 1.43-1.50 (1H, m), 1.86-1.88 (1H, m), 2.15-2.19 (1H, m), 2.68-2.72 (1H, m), 2.90-3.07 (3H, m), 4.92 (1H, brs).
참고예 35:1-벤질옥시카보닐-3-(R)-[1-(3급-부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘
3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(1.70g, 5.15mmol)을 디클로로메탄(34㎖)에 용해하고 빙냉 교반하에 벤질클로로포르메이트(1.10㎖, 7.73mmol)을 적가한다. 반응액을 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 방냉한 다음, 반응액을 감압 농축시켜 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 n-헥산:에틸 아세테이트= 2:1 용출부에서 표제 화합물 1.40g(75%)을 무색 시럽으로서 수득한다. 또한, 본 성적체의 기기 데이터는 PCT/JP 96/00208호에 기재된 데이터와 일치한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.70 (2H, brs), 0.80 (2H, brs), 1.41 (9H, s), 1.63 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.25 (1H, m), 3.07-3.12 (1H, m), 3.29-3.31 (1H, m), 3.56 (2H, m), 4.85 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 7.33-7.36 (5H, m).
TLC: Rf = 0.4 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)
참고예 36:1-벤질옥시카보닐-3-(R)-[1-[N-(3급-부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]피롤리딘
차광한 밀봉관에 1-벤질옥시카보닐-3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘(1.40g, 3.89mmol), N,N'-디메틸포름아미드(7㎖), 산화은(9.0g, 39mmol) 및 요오드화메틸(24㎖, 389mmol)을 투입하고 이러한 혼합물을 80℃의 유욕중에서 13시간 동안 교반한다. 반응액을 셀라이트 여과(에틸 아세테이트 세정)후, 여액을 에틸 아세테이트(100㎖)로써 희석한다. 이러한 유기층을 물(50㎖×3), 포화 식염수(50㎖)의 순서로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 n-헥산:에틸 아세테이트= 2:1 용출부에서 표제 화합물 1.31g(89%)을 담황색 시럽으로서 수득한다. 또한, 본 성적체의 기기 데이터는 PCT/JP 96/00208호에 기재된 데이터와 일치한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.83 (4H, brs), 1.42 (9H, s), 1.55 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.28-2.43 (1H, m), 2.83 (3H, s), 3.02-3.04 (1H, m), 3.25-3.33 (1H, m), 3.55 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.32-7.35 (5H, m).
MS (m/Z): 374 ([M+H])+
TLC: Rf = 0.4 (n-헥산:에틸 아세테이트 = 1:1)
참고예 37:3-(R)-[1-[N-(3급-부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]피롤리딘
1-벤질옥시카보닐-3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]피롤리딘(1.31g, 3.48mmol)을 에탄올(13㎖)에 용해하고 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 50%; 0.65g)을 가하고 상압의 수소 대기 하에 실온에서 5시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과(에탄올 세정)후, 여액을 감압 농축시켜 표제 화합물 0.92g(정량적)을 무색 시럽으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.80 (4H, brs), 1.46 (9H, s), 1.81 (1H, m), 2.04 (1H, brs), 2.28-2.42 (1H, m), 2.54 (1H, brs), 2.84 (3H, s), 2.88-2.96 (3H, m).
TLC: Rf = 0.1 (클로로포름:메탄올 = 9:1)
참고예 38:3-(R)-[1-[N-(3급-부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘-2-온
4-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘-2-온(7.87g, 22.8mmol)을 디메틸포름아미드(100㎖)에 용해하고 빙냉하에 60% 유성 수소화나트륨(1.10g, 27.4mmol)을 가하여 5분 동안 교반한 다음, 실온 교반하에 요오드화메틸(7.11㎖, 114mmol)을 적가한다. 적가 종료후, 반응 현탁액을 실온에서 14시간 동안 교반한다. 다시 60% 유성 수소화나트륨(296mg, 7.40mmol)과 요오드화메틸(1.00㎖, 16.1mmol)을 첨가한 다음, 40℃에서 24시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 반응 현탁액에 포화 염화암모늄 수용액(100㎖), 물(150㎖)을 가한 다음, 에틸 아세테이트(300㎖×2)로써 추출한다. 합친 유기층을 물(100㎖×2), 포화 식염수(100㎖×2)의 순서로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 50 내지 30:1 용출부에서 표제 화합물 7.53g(92%)을 무색 유상물로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.83 (4H, m), 1.32 (6H, s), 1.38 (3H, s), 1.51 (3H, d, J=7.1Hz), 1.61 (3H, d, J=16.6Hz), 2.43 (1H, m), 2.68-2.81 (3H, m), 3.21 (1H, m), 5.48-5.50 (1H, m), 7.26-7.36 (5H, m).
참고예 39:3-(R)-[1-[N-(3급-부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘
3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘-2-온(7.53g, 21.0mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(70㎖)에 용해하고 빙냉 교반하에 1.0M 보란테트라하이드로푸란 착체/테트라하이드로푸란 용액(63.0㎖, 63.0mmol)을 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 실온에서 20시간 동안 교반한다. 빙냉하에 탄산칼륨(7.22g)의 수용액(72㎖)를 천천히 적가한 다음, 1.5시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 다음, 물(150㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(200㎖×2)로써 추출하여 합친 유기층을 포화 식염수(200㎖)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 50:1용출부에서 표제 화합물 7.19g(99%)을 무색 시럽으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.73 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.61 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.50-2.58 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.99 (1H, m), 3.14-3.19 (1H, m), 7.27-7.30 (5H, m).
참고예 40:3-(R)-[1-[N-(3급-부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]피롤리딘
3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)-N-(메틸)아미노]사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(7.19g, 20.9mmol)을 에탄올(78㎖)에 용해하고 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 50%; 3.9g)를 가하고 상압의 수소 대기 하에 40℃에서 4시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과(에탄올 세정)후, 여액을 감압 농축시켜 표제 화합물 4.38g(정량적)을 무색 시럽으로서 수득한다. 본 성적체의1H-NMR 데이터 TLC의 Rf치는 먼저 기재한 데이터와 일치한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.80 (4H, brs), 1.46 (9H, s), 1.81 (1H, m), 2.04 (1H, brs), 2.28-2.42 (1H, m), 2.54 (1H, brs), 2.84 (3H, s), 2.88-2.96 (3H, m).
TLC: Rf = 0.1 (클로로포름:메탄올 = 9:1)
참고예 41:4-(R)-[1-[N-(3급-부톡시카보닐)-N-(에틸)아미노]사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘-2-온
4-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘-2-온(4.16g, 12.1mmol)을 디메틸포름아미드(50㎖)에 용해하고 질소 대기 하에 실온에서 60% 유성 수소화나트륨(580mg, 14.5mmol)을 가하여 10분 동안 교반한 다음, 요오드화에틸(4.87㎖, 60.5mmol)을 적가한다. 적가 종료후, 반응 현탁액을 실온에서 15시간 동안 교반한다. 빙냉 교반하에 반응 현탁액에 포화 염화암모늄 수용액(150㎖)를 가한 다음, 에틸 아세테이트(150㎖×2)로써 추출한다. 합친 유기층을 물(150㎖×2), 포화 식염수(150㎖)의 순서로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압 농축시켜 수득한 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 n-헥산:에틸 아세테이트= 1:2 용출부에서 표제 화합물 4.56g(정량적)을 무색 유상물로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.49-0.80 (4H, m), 1.02-1.04 (3H, m), 1.37 (9H, s), 1.49-1.51 (3H, m), 1.92-1.94 (1H, m), 2.04-2.06 (1H, m), 2.36-2.38 (1H, m), 2.67-2.70 (2H, m), 3.20-4.23 (2H, m), 5.48-5.50 (1H, m), 7.26-7.52 (5H, m).
참고예 42:3-(R)-[1-[N-(3급-부톡시카보닐)-N-(에틸)아미노]사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘
4-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)-N-(에틸)아미노]사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘-2-온(4.56g, 12.1mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(80㎖)에 용해하고 빙냉 교반하에 1.0M 보란테트라하이드로푸란 착체/테트라하이드로푸란 용액(48.0㎖, 48.0mmol)을 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 빙냉하 내지 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물에 에탄올:물= 9:1 혼합 용액(100㎖)을 가하고 트리에틸아민(5㎖)을 첨가한 다음, 4시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 실온까지 냉각시킨 다음, 감압 농축시켜 잔류물에 포화 중조수(100㎖)을 가하고 클로로포름(100㎖×2)으로 추출하여 합친 유기층을 포화 식염수(100㎖)로 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압 농축시켜 농축물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 100:1 내지 95:5 용출부에서 표제 화합물 4.26g(99%)을 무색 시럽으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.54-0.78 (4H, m), 1.09-1.11 (3H, m), 1.33-1.43 (13H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.26-2.28 (2H, m), 2.56-2.57 (2H, m), 2.86-2.96 (1H, m), 3.13-3.18 (2H, m), 7.21-7.30 (5H, m).
참고예 43:3-(R)-[1-[N-(3급-부톡시카보닐)-N-(에틸)아미노]사이클로프로필]피롤리딘
3-(R)-[1-[N-(3급 부톡시카보닐)-N-(에틸)아미노]사이클로프로필]-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(3.01g, 8.40mmol)을 에탄올(120㎖)에 용해하고 10% 팔라듐탄소 촉매(수분 50%; 3.0g)을 가하고 상압의 수소 대기 하에 40℃에서 5시간 동안 교반한다. 셀라이트 여과(에탄올 세정)후, 여액을 감압 농축시켜 표제 화합물 2.16g(정량적)을 무색 시럽으로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) δ: 0.83-0.85 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.74-1.82 (1H, m), 2.16-2.18 (2H, m), 2.43-2.52 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.21-3.24 (2H, m).
참고예 44:2,3,4-트리클로로벤조산
수산화나트륨(45.42g, 1.090mol)을 물(220㎖)에 용해하고 빙냉하에 브롬(16.85㎖, 0.327mol)을 5분에 걸쳐 적가한다. 반응액을 0℃에서 15분 동안 교반한 다음, 동일하게 0℃에서 2',3',4'-트리클로로아세토페논(24.40g, 0.109mol)의 디옥산(220㎖) 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 물(350㎖)을 가하여 디클로로메탄(350㎖)으로 세정한다. 수득한 수층에 빙냉하에 진한 염산을 서서히 가하여 산성으로 하고 생긴 결정을 여과하여 취한다. 여과하여 취한 물질을 수세한 다음, 톨루엔을 사용하여 공비시킴으로써 수분을 제거하고 표제 화합물 22.33g(91%)을 엷은 황색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d: 7.58 (1H, d, J=8.3Hz), 7.70 (1H, d, J=8.6Hz)
참고예 45:에틸 (2,3,4-트리클로로벤조일)아세테이트
2,3,4-트리클로로벤조산(4.51g, 20.0mmol)을 테트라하이드로푸란(80㎖)에 용해하고 빙냉하에 카보닐디이미다졸(3.89g, 24.0mmol)을 가하고 실온에서 3시간 동안 교반한다(A액). 한편, 말론산 모노에틸 에스테르 모노칼륨염(6.81g, 40.0mmol)을 에틸 아세테이트(80㎖)에 현탁하고 빙냉하에 트리에틸아민(13.9㎖, 100.0mmol) 및 염화마그네슘(5.71g, 60.0mmol)을 가한다. 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 반응액을 빙냉하고 여기에 상기 A액을 10분에 걸쳐 적가한다. 테트라하이드로푸란(10㎖)를 사용하여 A액을 반응액에서 세정하고, 실온에서 14시간 동안 교반한 다음, 반응액을 10% 시트르산 수용액(200㎖)에 주입한다. 이것을 에틸 아세테이트(200㎖)로써 추출하여 포화 식염수(200㎖)로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여 수득한 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 n-헥산:에틸 아세테이트= 5:1의 용출부에서 표제 화합물 2.681g(45%)을 엷은 적색 오일로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d: 1.25 (1.5H, t, J=7.2Hz), 1.34 (1.5H, t, J=7.0Hz), 3.99 (1H, s), 4.19 (1H, q, J=7.2Hz), 4.28 (1H, q, J=7.0Hz), 5.47 (0.5H, s), 7.37-7.49 (2H, m), 12.45 (0.5H, m)
참고예 46:에틸 7,8-디클로로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-
디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
(2,3,4-트리클로로벤조일)에틸 아세테이트(2.681g, 9.07mmol), 무수 아세트산(10㎖) 및 트리에틸 오르토포르메이트(20㎖)의 혼합물을 140℃의 유욕 위에서2.5시간 동안 가열 환류한다. 용매를 감압 증류 제거한 다음, 톨루엔을 사용하여 공비시키고(3회) 엷은 적색 오일로서 3-에톡시-2-(2,3,4-트리클로로벤조일)아크릴산에틸 조생성물 3.272g을 수득한다.
상기에서 수득한 3-에톡시-2-(2,3,4-트리클로로벤조일)아크릴산에틸 조생성물(3.272g)을 디클로로메탄(50㎖)에 용해하고 소금 빙냉하에 2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필아민·토실산염(2.467g, 9.98mmol) 및 트리에틸아민(1.64㎖, 11.79mmol)을 순서대로 가하고 실온에서 19.5시간 동안 교반한다. 반응액에 에틸 아세테이트(200㎖)를 가하고 10% 시트르산 수용액(80㎖×2), 포화 탄산수소나트륨 수용액(80㎖) 및 포화 식염수(80㎖)로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하고 엷은 오렌지색 고무상 물질로서 3-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]아미노-2-(2,3,4-트리클로로벤조일)아크릴산에틸 조생성물(3.59g)을 수득한다.
상기에서 수득한 에틸 3-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]아미노-2-(2,3,4-트리클로로벤조일)아크릴레이트 조생성물(3.57g)을 건조 디옥산(45㎖)에 용해하고 빙냉하에 수소화나트륨(60% 함유, 433mg, 10.82mmol)을 가한 다음, 50℃의 유욕 위에서 14시간 동안 가열 교반한다. 용매를 감압 증류 제거한 다음, 잔사를 클로로포름(150㎖)에 용해하고 10% 시트르산 수용액(50㎖) 및 포화 식염수(50㎖)로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여 수득한 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:에틸 아세테이트= 1:2의 용출부에서 표제 화합물 1.475g(48%)을 엷은 황색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d: 1.35-1.50 (1H, m), 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 1.55-1.75 (1H, m), 4.08-4.13 (1H, m), 4.39 (2H, q, J=7.1Hz), 4.80-4.98 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.5Hz), 8.34 (1H, d, J= 6.8Hz), 8.57 (1H, d, J=2.7Hz).
MS (m/z): 344 (M+).
참고예 47:7,8-디클로로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
에틸 7,8-디클로로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(1.114g, 3.237mmol), 아세트산(8㎖) 및 진한 염산(4㎖)의 혼합물을 130℃의 유욕 위에서 2시간 동안 가열 환류한다. 물(40㎖)을 가하여 빙냉시킨 후, 생긴 결정을 여과하여 취하고 물(5㎖×2), 5% 에탄올 수용액(5㎖×2) 및 디에틸 에테르(5㎖×2)로써 세정하고 엷은 황색 분말로서 표제 화합물 909mg(89%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d: 1.40-1.80 (2H, m), 4.23-4.28 (1H, m), 4.83-5.02(1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.8Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6Hz), 8.86 (1H, d, J=2.7Hz)
융점: 198 내지 201℃
비시광도: [a]D 24.5= -24.0°
원소 분석치: C13H8Cl2FNO3으로서
이론치: C 49.39%; H 2.55%; N 4.43%
실측치: C 49.14%; H 2.40%; N 4.33%
MS (m/z): 315(M+), 354[(M+K)+]
실시예 16:7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-8-클로로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
7,8-디클로로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(253mg, 0.80mmol), 3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘(272mg, 1.20mmol), N-메틸피페리딘(0.195㎖, 1.60mmol) 및 디메틸설폭사이드(3㎖)의 혼합물을 질소 치환하에 80℃의 유욕 위에서 55시간 동안 가열 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖) 및 10% 시트르산 수용액(30㎖)에 분배하여 유기층을 분리한 다음, 이것을 포화 식염수(30㎖)로써 세정한다. 수득한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 건조제를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 10:1의 용출부에서 7-[3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘1-일]-8-클로로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 조생성물을 수득한다.
상기 조악한 7-[3-(R)-[1-(3급부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-8-클로로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 빙냉하에 진한 염산(5㎖)에 용해하고 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 분액 깔때기로 옮겨 클로로포름(10㎖×10회 이상)으로 세정한다. 세정후의 수층에 빙냉하에 포화 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH> 11로 하고 계속해서 진한 염산 및 1N 염산을 가하여 pH= 7.7로 조정한다. 수득한 수층으로부터 클로로포름(100㎖) 및 클로로포름:메탄올= 9:1(100㎖×2)로써 추출하여 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하고 잔사를 프리패러티브 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물= 7:3:1의 하층으로 전개)로써 정제한 후, 에탄올-디에틸에테르로써 슬러리 정제하고 감압 건조하여 표제 화합물 96mg(30%)를 엷은 황색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD/D2O) d: 0.45-0.65 (4H, m), 1.15-1.30 (1H, m), 1.50-1.75 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 3.55-3.75 (2H, m), 4.10-4.15 (1H, m), 4.90-5.15 (1H, m), 7.05 (1H, d, J=9.0Hz), 7.99 (1H, d, J=9.3Hz), 8.39 (1H, d, J=3.7Hz).
융점: 128 내지 130℃
비시광도: [a]D 24.5= -193.0°
원소 분석치: C20H21ClFN3O3·1.5H2O로서
이론치: C 55.49%; H 5.59%; N 9.71%
실측치: C 55.74%; H 5.45%; N 9.57%
MS (m/z): 406[(M+H)+]
참고예 48:에틸 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-5-하이드록시-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트
에틸 5-아미노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(1.414g, 4.39mmol)를 35% 황산 수용액(15㎖)에 현탁시키고 빙냉하에 아질산나트륨 수용액(394mg, 5.70mmol/4.5㎖)을 5분에 걸쳐 적가한다. 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 소량의 요소를 가하고 계속해서 동일 온도에서 질산구리(II) 3수화물 수용액(17.00g, 70.2mmol/ℓ55㎖)을 10분에 걸쳐 적가한다. 0℃에서 5분 동안 교반한 다음, 반응액을 격렬하게 교반하면서 산화구리(I)(565mg, 3.95mmol)을 가한다. 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 클로로포름(200㎖×2)으로 추출하고 다시 수층을 탄산수소나트륨으로 약알칼리성으로 한 후에 클로로포름(150㎖×3)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 건조제를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하고 수득한 조생성물을 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 10:1의 용출부에서 표제 화합물 297mg(21%)를 황색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d: 1.36-1.47 (1H, m), 1.40 (3H, t, J=7.1Hz), 1.53-1.63 (1H, m), 2.51 (3H, t, J=2.4Hz), 3.85-3.90 (1H, m), 4.39 (2H, q, J=7.2Hz), 4.77-4.96 (1H, m), 6.58 (1H, d, J=11.5Hz), 8.52 (1H, d, J=3.2Hz).
MS (m/z): 324 [(M+H)+]
참고예 49:7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-5-하이드록시-8-
메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
에틸 7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-5-하이드록시-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(325mg, 1.005mmol), 아세트산(3㎖) 및 진한 염산(1.5㎖)의 혼합물을 120℃의 유욕 위에서 2시간 동안 가열 환류한다. 물(30㎖)을 가하여 빙냉한 후, 생긴 결정을 여과하여 취하고 물, 5% 에탄올 수용액 및 디에틸에테르로써 세정하고 엷은 황색 분말로서 표제 화합물 267mg(90%)을 수득한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d: 1.40-1.75 (2H, m), 2.58 (3H, t, J=2.5Hz), 3.99-4.04 (1H, m), 4.80-5.05 (1H, m), 6.70 (1H, d, J=11.3Hz), 8.76 (1H, d, J=3.2Hz), 13.17 (0.7H, d, J=1.0Hz), 13.34 (0.7H, brs).
융점: 209 내지 213℃
비시광도: [a]D 24.7= -111.6°
원소 분석치: C14H11F2NO4로서
이론치: C 56.95%; H 3.76%; N 4.74%
실측치: C 56.90%; H 3.74%; N 4.68%
MS (m/z): 296[(M+H)+]
실시예 17:7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)- 플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-5-하이드록시-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-5-하이드록시-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(205mg, 0.694mmol), 3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘(314mg, 1.388mmol), N-메틸피페리딘(0.243㎖, 1.388mmol) 및 디메틸설폭사이드(1.5㎖)의 혼합물을 질소 치환하에 80℃의 유욕 위에서 66시간 동안 가열 교반한다. 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 클로로포름(50㎖) 및 10% 시트르산 수용액(30㎖)에 분배하여 유기층을 분리한 다음, 수층에서 다시 클로로포름(30㎖)으로 추출한다. 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하여 건조제를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하여 조악한 7-[3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-5-하이드록시-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
상기한 조악한 7-[3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-5-하이드록시-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 빙냉하에 진한 염산(20㎖)에 용해하고 실온에서 20분 동안 교반한 다음, 분액 깔때기에 옮겨 클로로포름(20㎖×5)으로 세정한다. 세정 후의 수층에 빙냉하에 포화 수산화나트륨 수용액을 가하여 PH> 11로 하고 계속해서 진한 염산 및 1N 염산을 가하여 pH= 7.5-7.8로 조정한다. 수득한 수층으로부터 클로로포름(100㎖), 클로로포름:메탄올= 9:1(100㎖×2) 및 클로로포름:메탄올:물= 7:3:1의 하층(100㎖)으로 추출하여 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하고 잔사를 프리패러티브 크로마토그래피(클로로포름:메탄올:물= 7:3:1의 하층으로 전개)로써 정제한 후, 디에틸에테르로써 슬러리 정제하고 감압 건조하여 표제 화합물 119mg(43%)을 황색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, 0.1mol/ℓ NaOD/D2O) d: 0.45-0.55 (4H, m), 1.05-1.20 (1H, m), 1.45-1.70 (2H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.05-2.20 (1H, m), 2.16 (3H, s), 3.05-3.20 (2H, m), 3.25-3.35 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.90-3.95 (1H, m), 4.90-5.10 (1H, m), 6.16 (1H, s), 8.33 (1H, d, J=3.4Hz).
융점: 203 내지 206℃
비시광도: [a]D 25.1= -274.4°
원소 분석치: C21H24FN3O4·1.5H2O로서
이론치: C 58.87%; H 6.35%; N 9.81%
실측치: C 59.23%; H 6.20%; N 9.48%
MS (m/z): 402[(M+H)+]
실시예 18:
7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-8-시아노-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
에틸 8-시아노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실레이트(250mg, 0.785mmol), 3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로프로필]피롤리딘(267mg, 1.18mmol), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(132mg, 1.18mmol) 및 디메틸설폭사이드(13㎖)의 혼합물을 질소 치환하에 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 잔사를 클로로포름(30㎖) 및 10% 시트르산 수용액(20㎖)에 분배하여 유기층을 분리한다. 수득한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 건조제를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 실온하에 진한 염산(4㎖), 빙초산(4㎖)에 용해하고 110℃의 유욕 위에서 12시간 동안 가열 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 진한 염산(2㎖) 및 물(20㎖)을 가하고 분액 깔때기에 옮겨 클로로포름(50㎖)으로 세정한다. 세정후의 수층에 10mol/ℓ 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH> 12로 하고 클로로포름(50㎖)으로 세정하고 계속해서 진한 염산 및 1N 염산을 가하여 pH= 8.3으로 조정한다. 수득한 수층을 감압하에 5㎖까지 농축시켜 클로로포름:메탄올= 10:1(50㎖×3)로써 추출하고 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하고 수득한 황색 개체를 에탄올로써 재결정하고 감압 건조하여 표제 화합물 124mg(40%)을 황색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d: 0.48-0.51 (4H, m), 1.66-1.90 (3H, m), 1.99-2.03 (1H, m), 2.03-2.09 (1H, m), 3.57-3.70 (3H, m), 3.79-3.83 (1H, m), 4.03-4.08 (1H, m), 5.18-5.35 (1H, m), 7.14 (1H, d, J=9.3Hz), 8.16 (1H, d, J=9.3Hz), 8.61 (1H, d, J=3.9Hz).
융점: 138 내지 140℃
비시광도: [a]D 24.5= +19.16°
원소 분석치: C21H21FN4O3·1.25H2O로서
이론치: C 60.21%; H 5.65%; N 13.07%
실측치: C 60.42%; H 5.62%; N 12.72%
MS (m/z): 397[(M+H)+]
실시예 19:7-[3-(R)-(1-아미노사이클로부틸)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(290mg, 0.98mmol), 3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부틸]피롤리딘(283mg, 1.18mmol), 트리에틸아민(0.409㎖, 2.94mmol) 및 디메틸설폭사이드(5㎖)의 혼합물을 아르곤 치환하에 80℃의 유욕 위에서 112시간 동안 가열 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 잔사을 클로로포름(50㎖) 및 10% 시트르산 수용액(30㎖)에 분배하여 유기층을 분리한 후, 이것을 포화 식염수(30㎖)로써 세정한다. 수득한 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 건조제를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거한다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 20:1의 용출부에서 조악한 7-[3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부틸]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 수득한다.
상기한 조악한 7-[3-(R)-[1-(3급 부톡시카보닐아미노)사이클로부틸]피롤리딘1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산을 빙냉하에 진한 염산(5㎖)에 용해하고 빙수욕 하에 5분 동안 교반한 다음, 분액 깔때기에 옮겨 클로로포름(10㎖x3회)로써 세정한다. 세정뒤(후)의 수층에 빙냉하에 10N 수산화나트륨 수용액를 가하여 pH> 12로 하고 계속되어 진한 염산 및 1N 염산을 가하여 pH= 7.4로 조정한다. 수득한 수층으로부터 클로로포름(100㎖×3)으로 추출하고 합친 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 건조제를 여과 제거한 다음, 용매를 감압 증류 제거하고 잔사를 에틸 아세테이트-헥산으로 재결정하고 감압 건조하여 표제 화합물 99mg(24%)를 황색 분말로서 수득한다.
1H-NMR (400MHz, d6-DMSO) d: 1.30-1.45 (1H, m), 1.45-1.60 (1H, m), 1.60-1.70(1H, m), 1.70-2.50 (8H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.56-3.60 (2H,m), 4.03-4.09 (1H, m), 5.00-5.22 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.1Hz), 7.92 (1H, d, J=9.1Hz), 8.57(1H, d, J=3.4Hz).
융점: 174℃
원소 분석치: C22H26FN3O4·0.25H2O로서
이론치: C 62.92%; H 6.36%; N 10.01%
실측치: C 63.20%; H 6.22%; N 10.10%
MS (m/z): 416[(M+H)+]
참고예 50:3-시아노-2,4-디플루오로벤조산
디이소프로필아민(56.0㎖, 395mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(400㎖)에 용해시킨 다음, 질소 대기 하에 -15℃에서 교반한다. 여기에 n-부틸리튬의 헥산 용액(1.52M, 260㎖, 395mmol)을 적가한 다음, 빙냉하에 1시간 동안 교반한다. 이 용액을 -78℃로 냉각시킨 다음, 2,6-디플루오로벤조니트릴(25.0g, 180mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해한 용액을 1시간에 걸쳐 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고 이러한 반응액에 건조한 이산화탄소를 30분 동안 버블링한다. 반응액을 -78℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 서서히 승온하여 실온에서 12시간 동안 교반한다. 빙냉하에 반응액에 1mol/ℓ 염산 100㎖를 가하고 디에틸에테르(500㎖×2)로 추출한다. 합친 유기층을 포화 식염수(500㎖)로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축하고 황색 비결정질형의 표제 화합물 29.7g(90%)을 수득한다. 또한, 본 성적체는 정제하지 않고 다음 반응에 사용한다.
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d: 7.10 (1H, m), 8.32 (1H, m)
참고예 51:에틸 8-시아노-7-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-
1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린 3-카복실레이트
3-시아노-2,4-디플루오로벤조산(29.6g, 162mmol)을 건조시킨 톨루엔(250㎖)에 용해하고 N,N-디메틸포름아미드를 촉매량 첨가한 다음, 실온 교반하에 티오닐 클로라이드(17.7㎖, 243mmol)을 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 80℃의 유욕중에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 방냉후에 감압 농축시켜 잔류물에 톨루엔(100㎖)을 가하고 다시 감압 농축시킨다. 조작을 3회 반복한다. 수득한 농축물을 무수 테트라하이드로푸란(200㎖)에 용해하고 이 용액을 트리에틸아민(30㎖)과 에틸 3-디메틸아미노아크릴레이트(24.3g, 170mmol)를 무수 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해한 용액에 빙냉 교반하에 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 12시간 동안 가열 환류한다. 반응액을 셀라이트 여과후(디에틸에테르 세정), 여액을 감압 농축시켜 수득한 잔류물을 숏 실리카 겔 크로마토그래피로 처리하고 클로로포름:메탄올= 100:1 내지 3 용출부를 감압 농축시켜 갈색 유상물을 수득한다.
이것을 무수 테트라하이드로푸란(300㎖)에 용해하고 2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필아민·파라톨루엔설폰산염(28.2g, 114mmol)을 가하고 -15℃에서 교반하에 트리에틸아민(23㎖, 165mmol)을 무수 테트라하이드로푸란(50㎖)에 용해한 용액을 서서히 적가한다. 적가 종료후, 반응액을 빙냉하 2시간 동안, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응액에 물(300㎖)을 가하고 감압 농축시켜 테트라하이드로푸란을 증류 제거한 다음, 다시 물(300㎖)을 가하고 에틸 아세테이트(400㎖×3)로써 추출한다. 합친 유기층을 포화 식염수(500㎖)로써 세정한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과한 다음, 여액을 감압 농축시켜 황갈색 유상물을 수득한다.
이것을 건조한 1,4-디옥산(400㎖)에 용해하고 빙냉 교반하에 60% 유성 수소화나트륨(4.35g)을 서서히 가하고 이러한 반응 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응액을 약 1/3량까지 감압 농축시킨 다음, 빙냉하에 0.5mol/ℓ 염산(50㎖)에 서서히 주입한다. 석출된 고체를 여과하여 취하고 수세한 다음, 소량의 냉에탄올, 디에틸에테르의 순서로 세정한다. 수득한 조결정을 이소프로판올로써 재결정 정제한 다음, 감압 건조하여 황백색 결정의 표제 화합물 10.6g(49%)을 수득한다.
융점: 172 내지 177℃ (분해)
1H-NMR (400MHz, CDCl3) d: 1.23-1.30 (1H, m), 1.41 (3H, t, J=7.1Hz), 1.61-1.99 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.40 (2H, q, J=7.1Hz), 5.10 (1H, dm, J=63.5Hz), 7.31 (1H, m), 8.52 (1H, d, J=2.6Hz), 8.77 (1H, m)
[시험예 1]
본원 발명 화합물의 항균 활성의 측정방법은 일본 화학요법학회 지정의 표준법에 준해 실시하고 그 결과를 MIC(마이크로그램/㎖)로 하기 표에 기재한다. 또한, 본 발명 화합물의 MIC 값의 비교로서 레보플록사신(LVFX), 시프로플록사신(CPFX) 및 PCT/JP 96/00208호에 기재된 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(대조약 1)의 MIC값을 함께 기재한다.
[시험예 2]
본원 발명의 실시예 1에 기재된 화합물에 관해서 마우스 골수 소핵시험을 하기에 기재된 방법으로 실시한다.
6주된 Slc:ddY계 수컷 마우스를 각 그룹 5마리씩 사용하고 실시예 1에 기재된 화합물 및 PCT/JP 96/00208호에 기재되어 있는 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(대조약 1)을 0.1mol/ℓ NaOH/생리 식염수로 용해, 희석한다. 대조로서 0.1mol/ℓ NaOH/생리 식염수 용매, 양성 대조 약제로서 사이클로포스파미드(사이클로포스파이드, CP)를 생리 식염수로 용해, 희석한약액(藥液)을 사용한다. 모두 마이렉스 GS 0.22㎛ 필터로 여과 멸균시킨다. 각 약액을 10㎖/kg, 0.2㎖/min의 투여 속도로 단회 정맥 투여한다. 투여후 24시간에 대퇴골로부터 골수 세포를 채취하여 도말(塗沫) 표본을 작성하고 아크릴 오렌지로 염색한다. 형광 현미경으로 개체당 1000개의 다염(多染)성 적혈구를 관찰하고 소핵을 갖는 다염성 적혈구의 출현 빈도 및 적혈구 1000개 중의 정염(正染)성 적혈구와 다염성 적혈구의 비를 계수한다.
그 결과, 실시예 1에 기재된 화합물은 25, 50, 100mg/kg의 각 투여군의 어느 경우에도 대조와 소핵 유발율에 우위차는 보이지 않으며 판정 결과는 음성이다. 즉, 실시예 1에 기재된 화합물은 소핵 유발작용이 매우 약하고 안전성이 높은 것이 판명되었다.
이에 대해 PCT/JP 96/00208호에 기재되어 있는 비교 화합물 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(대조약 1)에서는 50, 100mg/kg의 각 투여군에서 대조와 비교하여 명백한 소핵 유발작용을 나타낸다.
이들 결과로부터 PCT/JP 96/00208호에 기재되어 있는 비교 화합물 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-메틸-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산의 6위치 불소를 수소원자로 치환한 본원 발명의 실시예 1에 기재된 화합물은 내성균을 포함시킨 그램 음성균 및 그램 양성균의 어느 것에 대하여도 폭넓은 강한 항균력을 가지며 또한, 높은 안전성을 갖는 것이 판명되었다.
[시험예 3]
본원 발명의 실시예 1에 기재된 화합물에 관해서 경구투여한 후의 혈중 농도, 장기중 농도를 하기에 기재된 방법으로 실시한다. 또한, 동일한 방법에 따라서 대조약 1에 관해서도 측정을 실시한다.
방법 1:동물시험
피시험 물질을 2mg/㎖(유리체 환산)의 농도로 되도록 주사용 증류수에 용해하여 투여액을 조제하고 이것을 2.5㎖의 1회용 주사기 및 금속제 경구 프로브를 사용하여 절식 래트(Crj:CD IGS; 수컷; 7됨; Charles Riber Japan, Inc.)에 20mg/kg의 용량으로 경구투여한다.
흡수시험군(1그룹 4마리로 전체 6그룹)은 약제 투여후, 0.25, 0.5, 1, 2, 4 또는 6시간 후에 에테르 마취하에 방혈(放 血) 도살하고 혈액, 간, 신장 및 폐를 채취한다. 혈액은 응고 후에 원심분리(3000rpm×15분, 4℃)에 의해 혈청을 채취한다. 조직은 3 내지 5㎖의 0.1mol/ℓ 인산 완충액(pH 7.0)을 가한 후에 균질화하여 이의 원심 상등액(3000rpm×15분, 4℃)을 채취한다.
배설 시험군(1그룹 4마리)은 약제 투여후, 대사 케이지에 투입하고 0 내지 4시간 동안, 4 내지 24시간의 축뇨(蓄尿)를 빙냉하에 채취하는 동시에 채취 시점에서 케이지 내를 약 15㎖의 0.1mol/ℓ 인산 완충액(pH 7.0)으로 세정하고 케이지 내에 부착된 오줌을 회수한다. 또한, 글루클로나이드 등의 포합체를 검토하기 위해 시료의 일부를 분리하여 취하고 등량의 1mol/ℓ 수산화나트륨 수용액으로 가수분해한 후에 O.5mol/ℓ 염산으로 중화한 것에 관해서도 농도측정을 실시한다.
방법 2:약제 농도측정
액 시료 중의 약제 농도는 B. subtilis ATCC 6051주를 검정균으로 하는 아가 웰법 바이오 어세이로 정량한다. 검정 균아포 5×107CFU/㎖를 함유하는 현탁액을 121℃에서 15분 동안 멸균한 다음, 약 50℃까지 냉각시킨 보통 한천 배지(에이켄가가쿠)에 1%의 비율로 접종하여 검정용 배지로 한다. 이것을 멸균 샬레에 10㎖씩 분주하여 수평 고화한 후에 8mm 직경의 구멍을 4구멍 개방하여 검정용 평판배지로 한다. 또한, 검정용 평판배지의 제작은 바이오 어세이 시스템 TDA-1(다이니혼세이키)을 사용한다. 측정할 때에는 피시험 시료(필요에 따라 혈청 또는 인산 완충액으로 희석), 검량선용의 약액 희석열(저지원 직경이 10 내지 30mm 정도가 되도록 조제한 2배 단계 희석열), 참조용 약액(평판간의 차이를 보정하기 위한 기지 농도의 약액. 통상 20mm 정도의 저지원을 형성하는 농도를 사용한다)을 준비하고 각 평판 4구멍중 2구멍에 피시험 시료(또는 검량선용 약액), 나머지 2구멍에 참조용 약액을 50㎕씩 주입한다. 시료 첨가후 4℃에서 1시간 동안 정치하여 예비 확산을 실시한 후, 37℃에서 약 18시간 동안 배양하고 저지원 직경을 CA-400(다이니혼세이키)으로 측정한다. 피시험 시료의 농도는 검량선 희석열의 약제 농도의 대수치와 저지원 직경으로부터 2차 회귀에 의해 구할 수 있는 검량선을 사용하여 산출한다.
조직중 농도(㎍/㎖)에 관해서는 균질 상등액의 농도(㎍/㎖)를 조직 중량(g)과 첨가한 인산 완충액량(㎖)을 기초하여 하기 일반식으로 구한다.
[조직중 농도]= [균질 농도]×([조직 중량]+[완충액량])/[조직중량]
요중(尿中) 배설률(%)에 관해서는 약제 투여량(㎍), 요(또는 세정액)량(㎖), 요(또는 세정액)중 농도(㎍/㎖)를 기초하여 하기 일반식으로 구한다.
[요중 배설율]= 100×([요량]×[요중 농도])/[약제투여량]
방법 3:약물 동태 파라미터의 산출
각 약제의 래트에서의 약품 동태 파라미터는 평균 농도추이를 기초하여 약물 동태해석 소프트 PSAG-CP(아스메디카)를 사용하여 모델에 의존하지 않은 방법으로 산출한다.
이상의 방법에 따라 구한 실시예 1의 화합물 및 대조약 1의 혈청중 농도 그리고 간, 신장 및 폐에서의 장기중 농도를 표 2에 기재한다. 또한 부가물에 기재된 IPA는 이소프로필알콜이다.
표 2로부터 명백한 바와 같이 본원 발명 화합물은 혈청중 농도, 장기중 농도 모두 대조약 1보다 고농도에 분포하고 있는 것이 판명되었다. 즉, 본원 발명 화합물은 경구흡수성이 우수한 것이 명백하다. 그리고, 그뿐만 아니라 혈중에서의 장기 이행성도 우수한 것도 명백하다.
상기한 활성 비교를 실시한 화합물의 구조는 하기와 같다.
본원 발명은 의약, 동물약, 수산용(水産用) 약 또는 항균성 보존제로서 유용한 퀴놀론계 합성 항균제에 관한 것이다.
본원 발명 화합물은 그램 음성균 및 그램 양성균의 어느 것에 대하여도 폭넓은 우수한 항균력을 갖고 특히 메티실린 내성 황색 포도구균(MRSA), 페니실린 내성 폐렴구균(PRSP) 및 반코마이신 내성 장구균(VRE) 등의 내성 그램 양성균 및 퀴놀론 내성균에 대하여도 강력한 항균활성을 나타내는 동시에 소핵 시험의 음성화 등의 우수한 안전성과 요중 회수율의 향상, 또한 우수한 경구흡수성과 혈중에서의 장기 이행성도 우수한 등의 우수한 체내 동태를 겸비하고 있으며 세균 감염증에 대한 화학요법에 사용하는 항균 화합물로서 유용하다.

Claims (44)

  1. 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
    화학식 Ⅰ
    위의 화학식 Ⅰ에서,
    R1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환될 수 있는 아릴기, 치환될 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이고,
    R2는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 또는 수소원자이고,
    R2와 R1은 모핵의 일부를 포함하여 환상 구조를 형성하도록 일체화될 수 있지만, 이와 같이 형성된 환은 황원자를 환의 구성 원자로서 함유할 수 있으며, 또한 이러한 환에서는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기가 치환될 수 있고,
    R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성된 페닐알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기, 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기 또는 3-아세톡시-2-옥소부틸기이고,
    R4는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 수소원자, 아미노기, 하이드록실기, 티올기 또는 할로게노메틸기인데, 아미노기는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 포르밀기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 기로 치환될 수 있고,
    A는 질소원자 또는 화학식 Ⅱ의 부분 구조이며,
    R5및 R6은 각각 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬기 또는 수소원자이거나, 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카복실기인데, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 하이드록실기 및 할로겐 원자로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 기로 치환될 수 있으며,
    n은 정수 1 또는 2이다.
    화학식 Ⅱ
    위의 화학식 Ⅱ에서,
    X1은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 수소원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기 또는 할로게노메톡시기인데, 아미노기는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 5의 아실기 및 포르밀기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 한 개 이상의 기로 치환될 수 있으며,
    또한, X1과 R1은 모핵의 일부를 포함하여 환상 구조를 형성하도록 일체화될 수 있으며, 이와 같이 형성된 환은 산소원자, 질소원자 또는 황원자를 환의 구성원자로서 함유할 수 있으며, 또한 이러한 환에서는 치환기를 가질 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기가 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 단일 이성체로 이루어진 화합물인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 수소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 수소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 수소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 Ⅱ의 부분 구조인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  8. 제7항에 있어서, 화학식 Ⅱ에서 X1이 메톡시기, 메틸기, 디플루오로메톡시기, 불소원자 또는 염소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  9. 제7항에 있어서, 화학식 Ⅱ에서 X1이 메톡시기 또는 메틸기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물,
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R5및 R6이 수소원자인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  11. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R5및 R6의 어느 하나가 수소원자이고 다른 하나가 메틸기인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  12. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, R5및 R6의 어느 하나가 수소원자이고 다른 하나가 아미노산, 디펩티드 또는 트리펩티드 유래의 치환 카복실기인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서, R1에서 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기가 할로게노사이클로프로필기인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  14. 제13항에 있어서, 할로게노사이클로프로필기가 1,2-시스-2-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  15. 제14항에 있어서, 할로게노사이클로프로필기가 입체화학적으로 단일한 치환기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  16. 제15항에 있어서, 할로게노사이클로프로필기가 (1R,2S)-2-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  17. 제13항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 할로게노사이클로프로필기의 할로겐 원자가 불소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이의 수화물.
  18. 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소-1,8-나프티리딘-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  19. 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  20. 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-클로로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  21. 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  22. 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-8-디플루오로메톡시-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  23. 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  24. 7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  25. 7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  26. 7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  27. 7-[3-(R)-[1-(에틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  28. 5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-플루오로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  29. 5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  30. 5-아미노-7-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  31. 5-아미노-7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  32. 10-[3-(R)-(1-아미노사이클로프로필)피롤리딘-1-일]-2,3-디하이드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-de][1,4]벤즈옥사진-6-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  33. 1-(사이클로프로필)-8-메틸-7-[3-(R)-[1-(메틸아미노)사이클로프로필]피롤리딘-1-일]-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이의 수화물.
  34. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 하는 의약.
  35. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로 하는 항균약.
  36. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로서 함유함을 특징으로 하는, 감염증 치료약.
  37. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로서 투여함을 특징으로 하는, 질병의 치료방법.
  38. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로서 투여함을 특징으로 하는, 감염증 치료방법.
  39. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로서 배합함을 특징으로 하는, 의약의 생산방법.
  40. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로서 배합함을 특징으로 하는, 항균약의 생산방법.
  41. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물을 유효 성분으로서 배합함을 특징으로 하는, 감염증 치료약의 생산방법.
  42. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물의 의약을 생산하기 위한 용도.
  43. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물의 항균약을 생산하기 위한 용도.
  44. 제1항 내지 제33항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 염 또는 이의 수화물의 감염증 치료약을 생산하기 위한 용도.
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