CN1486315A - 脱卤代化合物 - Google Patents

Abstract

下面通式(I)代表的具有特定取代基的3－(1－氨基环烷基)吡咯烷基－取代的－6－脱卤代(氢取代的)喹诺酮羧酸衍生物，其盐及其水合物对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌具有广谱和有效的抗菌活性，尤其是对革兰氏阳性球菌(包括MRSA、PRSP和VRE)具有典型的抗菌性。因此，这些化合物可用作药物。

Description

脱卤代化合物

技术领域

本发明涉及用作药物、兽药、渔业用药物或抗菌防腐剂的合成的喹诺酮抗菌剂。

背景技术

自从发现诺氟沙星以来，合成喹诺酮抗菌剂在抗菌活性和药动学方面有了很大的改进，现有许多化合物作为全身感染疾病的有效的化学治疗剂用于临床领域。

近年来，在临床治疗中，对合成喹诺酮抗菌剂具有低敏感性的细菌传代持续增加。例如，象对β-内酰胺抗生素不敏感的金黄色葡萄球菌(MRSA)和肺炎链球菌(PRSP)以及对氨基糖苷类抗菌剂不敏感的肠球菌(VRE)的情况，原来对合成喹诺酮抗菌剂不产生耐药性的革兰氏阳性菌对合成喹诺酮抗菌剂也变得低敏感性的情况持续增加。因此，临床上要求具有更高效能的合成喹诺酮抗菌剂。

对于合成喹诺酮抗菌剂的副作用，除一直存在的对中枢神经系统的刺激作用这一问题外，也已知晓其与非甾体抗炎剂合用可引起惊厥、光毒性等，因此，还需要开发具有更高安全性的合成喹诺酮抗菌剂。

现已知道7-位和1-位(或者对应于这些位置的位置；同样的情况适用于下文)上取代基的结构对合成喹诺酮抗菌剂的抗菌活性、药动学及安全性具有很大影响。

在3-位上具有氨基甲基的吡咯烷基(它作为取代基位于所述喹诺酮母核骨架的7-位上)的喹诺酮衍生物已知对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌呈现出较强的抗菌活性。例如，7-[3-(1-氨基甲基)吡咯烷-1-基]喹诺酮羧酸衍生物就是如此[Journal of Medicinal Chemistry，第29卷，第445页(1986)]。

另外，在3-(1-氨基甲基)吡咯烷-1-基的氨基甲基的碳原子上具有取代基的喹诺酮羧酸衍生物的已知实例包括7-[3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]喹诺酮羧酸衍生物[Journal of Medicinal Chemistry，第36卷，第871页(1993)]；7-[3-(1-氨基-1-氨基乙基)吡咯烷-1-基]喹诺酮羧酸衍生物[Journal of Medicinal Chemistry，第37卷，第733页(1994)]；以及7-[3-(1-氨基烷基)吡咯烷-1-基]喹诺酮羧酸衍生物[Chemical andPharmaceutical Bulletin，第42卷，第1442页(1994)]等。

但是，虽然上述提及的具有3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基、3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基或具有类似于这些基团作为取代基结构的喹诺酮衍生物是呈现出强抗菌活性的化合物，但已发现由于其低选择性毒性[见，如Journal of Antimicrobial Chemotherapy，第33卷，第685页(1994)]，这些化合物不仅作用于细菌，还作用于真核生物的细胞，使其很难作为药物或兽药。因此，具有这些取代基的喹诺酮化合物至今尚未投入到真正的临床使用。

同时，具有作为取代基的3-(1-氨基环烷基)吡咯烷-1-基并与本发明相关的喹诺酮羧酸衍生物已在PCT/JP96/00208中以广义概念的形式被描述，该申请提供了具有式A或式B中所示结构的化合物的描述。在式A喹诺酮化合物中，6-位上的取代基(X¹)被限定为卤原子或氢原子。但是，在上述专利申请中，仅特别公开了其中氟原子或其它卤原子为6-位取代基的喹诺酮羧酸。因此，PCT/JP96/00208未提供有关其中6-位被氢取代的喹诺酮羧酸的具体说明。再者，该申请未提供本发明涉及的3-(1-氨基环烷基)吡咯烷基-取代的-6-氢取代的喹诺酮羧酸的实施方案的任何特别公开内容。

[式A]

[在上式A中，X¹代表卤原子或氢原子，X²代表卤原子。(式A中所示化合物中的取代基的定义为PCT/JP96/00208中给出的那些取代基定义，并与本发明的取代基的定义无关，甚至在使用相同符号的时候)]。

在上式A中，R²由式B代表：

[式B]

[在上式B中，p代表1-3的整数，q代表1-3的整数，R⁹代表氢原子或具有1-6个碳原子的烷基，R¹⁰代表氢原子、具有1-6个碳原子的烷基、带有羟基的具有1-6个碳原子的烷基，或带有卤原子的具有1-6个碳原子的烷基。(式B中所示化合物中的取代基的定义为PCT/JP96/00208中给出的那些取代基定义，并与本发明的取代基的定义无关，甚至在使用相同符号的时候。)]

除上述之外，报道具有3-(1-氨基环烷基)吡咯烷-1-基并与本发明相关的喹诺酮羧酸衍生物的文献实例为Chemical and PharmaceuticalBulletin，第42卷，第1442页(1994)。但是该文献并未包含有关本发明化合物3-(1-氨基环烷基)吡咯烷基-取代的-6-氢取代的喹诺酮羧酸的任何说明。

另外，例如PCT/WO99/14214提出了6-氢-取代的-喹诺酮羧酸衍生物，其中含氮的杂环取代基(例如3-(1-氨基乙基)吡咯烷-1-基)通过碳氮键引入至该喹诺酮骨架的7-位上，并与本发明相关。该申请说明了由式C和D代表的化合物。但是，该申请不包括对有关式C中所示的喹诺酮骨架的7-位上与本发明相关的3-(1-氨基环烷基)吡咯烷-1-基取代基的任何说明。再者，该申请不包括对与本发明相关的并具有上述作为取代基的基团的3-(1-氨基环烷基)吡咯烷基-取代的-6-氢取代的喹诺酮羧酸的任何说明。

[式C]

[在上式C中，R¹代表具有3-6个碳原子的环烷基、具有1或2个碳原子的烷基、具有2-3个碳原子的直链烯基或者具有3-4个碳原子的支链烷基或支链烯基，该烷基或环烷基可为未取代的，或者该烷基或环烷基可被1-3个氟原子或被苯基取代，其中该苯基为未取代的或被1-3个氟原子取代或者在4-位上被单羟基取代，R⁶代表氢原子、羟基、氨基羰基、溴原子、氰基、具有1或2个碳原子的烷基、或具有2-4个碳原子的链烯基或炔基，且该烷基可为未取代的，或者该烷基可被为未取代的或被1-3个氟原子或一个羟基或氨基取代的甲基或者乙基取代。(式C中所示的化合物中的取代基的定义为PCT/WO99/14214中给出的那些取代基定义，并与本发明的取代基的定义无关，甚至在使用相同符号的时候。)]

在上式中，X由式D表示：

[式D]

[在上式D中，R⁷代表氨基，该氨基与不与所述吡咯烷环的氮原子相邻的碳原子结合，并可为未取代的或被1或2个具有1-3个碳原子的烷基取代，或者代表氨基烷基，该氨基烷基与所述吡咯烷环上的碳原子结合，并可为未取代的或被具有1-3个碳原子的烷基取代，R⁹代表选自以下的基团：氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基和炔基以及具有3-6个碳原子的稠合的烷基及螺烷基，这些基团的烷基部分可为未取代的或被1-3个氟原子取代，上述取代基R⁷和R⁹可与所述吡咯烷环一起结合形成稠环或螺环型环的结构，该稠环或螺环部分由2-5个碳原子和0或1个氮原子形成。(式D中所示的化合物中的取代基的定义为PCT/WO99/14214中给出的那些取代基定义，并与本发明的取代基的定义无关，甚至在使用相同符号的时候。)]

其它报道与本发明相关的6-氢-取代的-喹诺酮羧酸衍生物的文献例子包括Journal of Medicinal Chemistry，第39卷，第4952页(1996)。但是即使是该文献也未包含有关本发明化合物的3-(1-氨基环烷基)吡咯烷基-取代的-6-氢取代的喹诺酮羧酸的任何描述。

发明公开

本发明者为获得具有高抗菌效力、高有效性并且安全性好的喹诺酮化合物，进行了深入细致的研究。结果发现：以下说明的式(I)代表的3-(1-氨基环烷基)吡咯烷基-取代的-6-脱卤代(氢取代的)喹诺酮羧酸衍生物它的盐及其水合物对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌呈现出广谱的、有效的抗菌活性，尤其是对抗药菌，如革兰氏阳性球菌(包括MRSA、PRSP和VRE)呈现出有效的抗菌活性。

另外，发现本发明化合物除呈现出高抗菌活性外，在安全性和药动学方面均很出色，因此能用于临床方面，在本发明之前尚未得到在喹诺酮母核骨架的7-位上具有相同结构的取代基的化合物。基于这些发现，实现本发明。

将本发明的式(I)代表的6-氢取代的喹诺酮羧酸衍生物、其盐及其水合物与其中本发明化合物的6-位上的氢被氟原子取代的喹诺酮化合物进行比较发现：两种类型的化合物对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌(包括抗药菌)均呈现出广谱的、高效的抗菌活性。但是，出乎意料的发现：与6-氟取代的喹诺酮衍生物相比较，作为本发明化合物的6-氢取代的喹诺酮衍生物是具有较好安全性的化合物，其急性毒性降低，并明显降低微核诱导，而且还呈现出良好的药动学特征，如改善尿回收等。

本发明发现，只要是具有本发明结构的喹诺酮化合物，甚至是在3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基的甲基上具有环烷基作为取代基的3-(1-氨基环烷基)吡咯烷-1-基的喹诺酮化合物，以及如上被提及的被认为是低毒性选择性的化合物，也出乎意料的是具有较好选择性毒性的化合物，并且是具有良好的药动学特征的化合物。

因此，本发明涉及由以下通式(I)代表的化合物、其盐及其水合物：

[其中R¹代表具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、可带有一个取代基的具有3-6个碳原子的环烷基、可带有一个取代基的芳基、可带有一个取代基的杂芳基、具有1-6个碳原子的烷氧基或者具有1-6个碳原子的烷基氨基；R²代表具有1-6个碳原子的烷硫基或者氢原子，

其中R²和以上提及的R¹可通过与所述母核骨架的一部分结合在一起形成环结构，如此所形成的环可含有作为成环原子的硫原子，并且该环可被可带有取代基的具有1-6个碳原子的烷基取代；

R³代表由具有1-6个碳原子的亚烷基和苯基组成的苯基烷基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-(2，3-二氢化茚基)、2-苯并[c]呋喃酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基甲基或者3-乙酰氧基-2-氧代丁基；

R⁴代表具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、氢原子、氨基、羟基、硫羟基或者卤代甲基，以及，

在以上基团中，所述氨基可带有一或多个选自具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基以及甲酰基的取代基；

A代表氮原子或者由式(II)代表的部分结构：

(其中X¹代表具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基或者卤代甲氧基，

在以上基团中，所述氨基可带有一或多个选自具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基以及甲酰基的取代基；

其中X¹和以上提及的R¹可通过与所述母核骨架的一部分结合在一起形成环结构，如此所形成的环可含有作为成环原子的氧原子、氮原子或硫原子，并且该环可被可带有取代基的具有1-6个碳原子的烷基取代)；

R⁵和R⁶各自独立代表具有1-6个碳原子的烷基、氢原子或者衍生自氨基酸、二肽或三肽的取代的羧基，

其中所述烷基可具有一或多个选自具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基和卤原子的取代基；以及n代表整数1或2]。

本发明还涉及下列化合物中的每一个：

上式(I)化合物、其盐或其水合物，其中所述式(I)化合物是立体化学上纯的化合物；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的n是1；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R³是氢原子；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R²是氢原子；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R⁴是氢原子；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的A是由式(II)代表的部分结构；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中式(II)中的X¹是甲氧基、甲基、二氟甲氧基、氟原子或氯原子；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中式(II)中的X¹是甲氧基或甲基；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R⁵和R⁶各自是氢原子；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R⁵和R⁶中的一个是氢原子，另一个是甲基；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R⁵和R⁶中的一个是氢原子，另一个是衍生自氨基酸、二肽或三肽的取代的羧基；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R⁵和R⁶各自是氢原子和甲基的组合；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R⁶是衍生自氨基酸、二肽或三肽的取代的羧基；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中R¹中的可带有取代基的具有3-6个碳原子的环烷基是卤代环丙基；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中所述卤代环丙基是1，2-顺式-2-卤代环丙基；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中所述卤代环丙基是立体化学上纯的取代基；

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中所述卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基

式(I)化合物、其盐或其水合物，其中所述卤代环丙基的卤原子是氟原子；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸、其盐或其水合物；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-氯-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

7-[3-(R)-[1-(乙基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-氟-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物

5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

5-氨基-7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

10-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸、其盐或其水合物；

1-(环丙基)-8-甲基-7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物；

一种药物，它包含作为活性组分的式(I)化合物、其盐或其水合物；

一种抗菌剂，它包含作为活性组分的式(I)化合物、其盐或其水合物；

一种用于感染疾病的治疗剂，它包含作为活性组分的式(I)化合物、其盐或其水合物；

一种治疗一种疾病的方法，它包括给予作为活性组分的式(I)化合物、其盐或其水合物；

一种治疗感染疾病的方法，其包括给予作为活性组分的式(I)化合物、其盐或其水合物；

一种制备药物的方法，它包括用作为活性组分的式(I)化合物、其盐或其水合物进行配制；

一种制备抗菌剂的方法，它包括用作为活性组分的式(I)化合物、其盐或其水合物进行配制；

一种制备一种感染疾病的治疗剂的方法，它包括用作为活性组分的式(I)化合物、其盐或其水合物进行配制；

式(I)化合物、其盐或其水合物在制备一种药物中的用途；

式(I)化合物、其盐或其水合物在制备一种抗菌剂中的用途；

式(I)化合物、其盐或其水合物在制备一种感染疾病的治疗剂中的用途；等等。

(进行本发明的方式)

现在说明由下式(I)代表的本发明化合物的各种取代基(R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、n和A按以上说明定义)。

(对于喹诺酮母核骨架的6-位或者本说明书中表明的结构式的等价位置，为强调键合的氢原子，在某些情况下，要指明按习惯在有机化学结构式中一般不表示的与碳原子结合的氢原子(以“-H”的形式)。但是，本说明的结构式的表达与一般有机化学领域中实施的结构式的表达法一致，与碳原子结合的氢原子并不总是指明，而是一般被省略。)

取代基R¹是具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、可带有取代基的具有3-6个碳原子的环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、具有1-6个碳原子的烷氧基或者具有1-6个碳原子的烷基氨基。

在此，具有1-6个碳原子的烷基可以是直链或支链烷基，优选具有1-4个碳原子的烷基，更优选乙基。作为具有2-6个碳原子的链烯基，优选乙烯基或1-异丙烯基。作为具有1-6个碳原子的卤代烷基，优选2-氟乙基。作为环烷基，特别优选环丙基。环烷基可带有一个取代基，卤原子为优选取代基。作为可带有取代基的环烷基，优选卤代环丙基，在该基团中，氟原子是特别优选的卤原子。作为卤代环丙基，优选单卤代环丙基，更优选顺式取代的基团。

可带有取代基的芳基的实例包括苯基等，它可带有1-3个选自以下基团的取代基：具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤原子(如氟原子、氯原子和溴原子)、羟基、氨基、硝基等(当所述芳基具有多种取代基时，所述取代基可以都是同一类型或者可以是多种类型)。更详细地讲，优选2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基、2-氟-4-羟基苯基、3-氨基-4，6-二氟苯基和4，6-二氟-3-甲基氨基苯基。芳基指衍生自芳烃化合物的基团。除苯基外，所述芳基还可以是具有更多环的萘基或三环芳基。

杂芳基是衍生自含有一或多个选自氮原子、氧原子和硫原子杂原子的五环或六环芳族杂环化合物的基团。特别优选含有1或2个氮原子的含氮的五环或六环杂环取代基。例如，吡啶基、嘧啶基等。在这些环中，优选烷基、卤原子等取代基。特别优选6-氨基-3，5-二氟-2-吡啶基。

作为具有1-6个碳原子的烷氧基，优选衍生自以上所提的烷基的烷氧基，其中优选甲氧基。对于具有1-6个碳原子的烷基氨基，该烷基部分可以是以上所提的烷基。甲基氨基是优选的烷基氨基。

作为取代基R¹，优选环烷基或卤代环烷基。其中，优选环丙基或2-卤代环丙基。2-卤代环丙基中的卤原子优选是氟原子。

取代基R²代表具有1-6个碳原子的烷硫基或者氢原子，R¹和R²可通过与所述母核骨架的一部分结合形成包括多亚甲基链的环结构而结合成一体(即含有与R¹结合的氮原子和与R²结合的碳原子)。如此形成的环可含有作为成环原子的硫原子，并且该环还可具有包含1-6个碳原子的烷基或卤代烷基作为取代基。所形成的环可以是4-6元环，该环还可以是饱和或不饱和的。在所形成的环上，优选的取代基为甲基或氟代甲基。这种方式形成的稠环结构的实例包括下列：

(在上式中，R⁷代表具有1-6个碳原子的烷基(如甲基)、具有1-6个碳原子的卤代烷基(如氟代甲基)或者氢原子，R⁸代表卤原子(如氟原子)或氢原子。)

氢原子优选作为式(I)化合物的取代基R²。

取代基R³是由具有1-6个碳原子的亚烷基和苯基组成的苯基烷基(芳烷基)、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-(2，3-二氢化茚基)、2-苯并[c]呋喃酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基甲基或者3-乙酰氧基-2-氧代丁基。

当本发明化合物用作抗菌目的时，优选使用其中R³是氢原子的羧酸化合物。同时，其中羧酸部分被制成酯的喹诺酮衍生物用作合成中间体或作为前药。这些部分将在以下详细讨论。

R⁴代表具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、氢原子、氨基、羟基、硫羟基或者卤代甲基，在以上基团中，所述氨基可带有一或多个选自具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基以及甲酰基的取代基。当存在多种取代基时，所述取代基可以都为同一类型或者可为多种不同类型。

作为具有1-6个碳原子的可以是直链或支链的烷基，优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。作为具有2-6个碳原子的可以是直链或支链的链烯基，优选乙烯基。作为具有2-6个碳原子的可以是直链或支链的炔基，优选乙炔基。作为卤代甲基的卤素，特别优选氟原子，其数目可以是1-3。作为可具有1-6个碳原子的烷氧基，优选甲氧基。

取代基R⁴优选是氢原子、烷基或氨基，其中特别优选氢原子、甲基或未取代的氨基(-NH₂)。

当R⁴是氨基、羟基或硫羟基时，它可被相关领域中常用的取代基保护。

这些保护基的实例包括(取代的)烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等；(取代的)芳烷氧基羰基，如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等；(取代的)酰基，如乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等；(取代的)烷基或(取代的)芳烷基，如叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等；(取代的)醚，如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等；以及(烷基和/或芳烷基)取代的硅烷基，如三甲基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三苄基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等(在此，“(取代的)”指可带有取代基的基团)。作为产物中间体，特别优选被这样的取代基保护的具有氨基、羟基或硫羟基的化合物。

A代表氮原子或者由式(II)代表的部分结构：

当A为式(II)的部分结构时，X¹代表具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基或者卤代甲氧基，在以上基团中，所述氨基可带有一或多个选自具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基以及甲酰基的取代基。

作为卤原子，优选氟原子、氯原子和溴原子，特别优选氟原子和氯原子。作为具有1-6个碳原子的可以是直链或支链的烷基，优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。作为具有2-6个碳原子的可以是直链或支链的链烯基，优选乙烯基。作为具有2-6个碳原子的可以是直链或支链的炔基，优选乙炔基。作为卤代甲基的卤素，特别优选氟原子，其数目可以是1-3。作为可具有1-6个碳原子的烷氧基，优选甲氧基。作为卤代甲氧基的卤素，特别优选氟原子，其数目可以是1-3。

在这些取代基中，优选烷基或烷氧基。特别优选甲基、乙基、甲氧基或二氟甲氧基。

另外，该X¹和以上提及的R¹可通过与所述母核骨架的一部分结合形成由多亚甲基环组成的环结构而结合成一体(即含有与X¹结合的碳原子和与R¹结合的氮原子)。如此所形成的环可含有作为成环原子的氧原子、氮原子或硫原子，并且该环还可带有作为取代基的具有1-6个碳原子的烷基，后者依次可带有取代基。

所形成的环可以是5-7元环，该环成环原子不限于碳原子，可以包括氧原子、氮原子或硫原子。另外，该环可以是饱和或不饱和的。如此所形成的环可带有具有1-6个碳原子的烷基作为取代基。该烷基可与上述烷基相同，优选甲基。该烷基可被卤原子、烷氧基等取代。

作为由X¹和R¹形成的环结构所形成的部分结构，优选下式结构：

                  -O-CH₂-CH(-CH₃)-

(上式的右端与氮原子结合)，特别优选下式结构的喹诺酮骨架：

如果A为式(II)的部分结构，R⁴和X¹的组合优选是其中R⁴是具有1-6个碳原子的烷基、氨基、氢原子或羟基，而X¹是具有1-6个碳原子的烷基、具有1-6个碳原子的烷氧基、卤代甲氧基或氢原子的组合。

更优选的组合是其中R⁴是氨基、氢原子、羟基或甲基，而X¹是甲基、甲氧基、二氟甲氧基或氢原子的组合。

特别优选的组合是其中R⁴是氢原子、羟基或甲基，而X¹是甲基或甲氧基的组合。

取代基R⁵和R⁶各自独立代表具有1-6个碳原子的烷基、氢原子或者衍生自氨基酸、二肽或三肽的取代的羧基。

所述烷基可具有一或多个选自具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基和卤原子的取代基。

作为具有1-6个碳原子的可以是直链或支链的烷基，优选甲基、乙基、正丙基或异丙基。

当所述烷基具有羟基作为取代基时，该烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链基团，而羟基更优选取代在该烷基的末端碳原子上。作为具有羟基的烷基，优选多至3个碳原子的基团，优选羟甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基等。

当所述烷基具有卤原子作为取代基时，该烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链基团，而卤原子优选为氟原子。氟原子的数目可对应于单取代条件至多氟取代的条件。其实例包括单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基等。

当所述烷基具有烷硫基作为取代基时，该烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链基团，而该烷硫基也可是具有1-6个碳原子的直链或支链基团。作为具有烷硫基的烷基，优选烷硫基甲基、烷硫基乙基或烷硫基丙基，更优选该烷硫基也是具有1-3个碳原子的基团。其更优选的实例包括甲硫基甲基、乙硫基乙基和甲硫基乙基。

当所述烷基具有烷氧基作为取代基时，该烷基可以是具有1-6个碳原子的直链或支链基团，而该烷氧基也可是具有1-6个碳原子的直链或支链基团。作为具有烷氧基的烷基，优选烷氧基甲基、烷氧基乙基或烷氧基丙基，更优选该烷氧基也是具有多至3个碳原子的基团。其更优选的实例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基和甲氧基乙基。

R⁵和R⁶的优选组合是那些其中一个是氢原子，而另一个是氢原子、烷基或衍生自氨基酸、二肽或三肽的取代的羧基。其中，更优选R⁵或R⁶中之一为氢原子，而另一个是氢原子或烷基的组合。作为烷基，优选甲基或乙基，特别优选甲基。因此，特别优选其中R⁵和R⁶都为氢原子的组合或者R⁵和R⁶中之一为氢，而另一个为甲基的组合。作为抗菌剂，该组合的化合物表现出特别强的生理学活性。

其中取代基R⁵和R⁶之一为氢原子，而另一个是衍生自氨基酸、二肽或三肽的取代的羧基的喹诺酮衍生物特别适用作为前药。有关这方面的特别实例将在以下说明。

现说明R¹的卤代环丙基。

该取代基卤原子优选为氟原子或氯原子，特别优选氟原子。

对于该部分的立体化学环境，该卤原子和喹诺酮羧酸部分特别优选具有环丙烷环上的顺式构型。并且，虽然这种情况下的顺式构型取代基可以采用2-(S)-卤代-1-(R)-环丙基或2-(R)-卤代-1-(S)-环丙基的形式，但优选前者。

虽然由于R¹的顺-2-卤代环丙基部分本身存在所谓的对映异构体，但已发现所有这些异构体都具有强的抗菌活性和高安全性。

当本发明化合物在喹诺酮母核骨架的7-位上具有由下式E代表的结构的取代基时，它呈现出极好的特性，尤其是具有2-(S)-卤代-1-(R)-环丙基的1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸骨架。

[式E]

对于该取代基，对映关系中的两个光学异构体的存在原因是由于该吡咯烷环的3-位上的不对称碳原子。更详细地讲，它们是如下式的结构：

[式F]

同时，在Journal of Medicinal Chemistry的第36卷第1442页(1994)中说明了由7-[3-(1-氨甲基)吡咯烷-1-基]喹诺酮羧酸衍生物的7-位(或其等价位置)上的取代基的立体构型引起的两种类型的光学活性化合物的构效关系，以及由7-[3-(1-氨甲基)吡咯烷-1-基]喹诺酮羧酸衍生物的7-位取代基的立体构型引起的四种类型的光学活性物质的构效关系。在该文献中，它指明了在这些光学异构体中，下式所示的结构的异构体具有最高的抗菌活性。

对于这些吡咯烷环的3-位上的立体构型，本发明者认为是上式F中所示的两种光学异构体的形式，更优选下式异构体：

因此，本发明化合物的更优选化合物具有下式代表的结构：

即是，式(I)代表的3-(1-氨基环烷基)吡咯烷基取代的-6-氢-取代的喹诺酮羧酸、其盐及其水合物(尤其是具有其中以上吡咯烷环的3-位是R-构型的结构的化合物、其盐及其水合物)对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌具有广谱和有效的抗菌活性，尤其是，本发明的这些化合物的特点在于它们对革兰氏阳性球菌(包括MRSA、PRSP和VRE)所代表的抗药菌具有有效的抗菌活性。另外，本发明化合物的特征在于：它们具有能将该化合物用于临床的较好的安全性和良好的药代动力学特征，在本发明之前尚未得到甚至具有相同结构的取代基的化合物。

其中在上述取代基中n为整数1或2的化合物呈现出本发明化合物的这些良好性质，特别是n为整数1的化合物呈现出良好的效果。即其中环状部分为三环的化合物是优选的化合物。

在本发明的式(I)化合物具有存在非对映异构体的结构情况下，在给予人或动物本发明化合物时，优选给予由单一非对映异构体组成的化合物。此处所用术语“由单一非对映异构体组成的”不仅指完全不含另一对映异构体的情况，还指其处于化学纯度的情形。即可解释为，可含有一定量的另一对映异构体，只要不影响所述化合物的物理含量及生理学活性即可。

另外，此处所用术语“立体化学上纯的”是指在一种化合物因存在不对称碳原子而以多种异构体形式存在的情况下，所述化合物仅由其中一种形式构成。也可按上述相同的方式，解释这种情况下的术语“纯的”。

本发明的喹诺酮羧酸衍生物或者可用其游离的形式或者可用其酸加成盐或其羧基的盐的形式。所述酸加成盐的实例包括无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等；有机酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(及其它磺酸盐)、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐(及其它羧酸盐)等。

所述羧基盐的实例包括碱金属盐，如锂盐、钠盐、钾盐等；碱土金属盐，如镁盐、钙盐等；铵盐、三乙胺盐、N-甲基葡糖胺盐、三(羟甲基)氨基甲烷盐等，并且它们或者可以是无机盐或有机盐。

再者，所述喹诺酮羧酸衍生物的这些游离形式、酸加成盐及羧基盐可以以水合物形式存在。

虽然当本发明化合物用作抗菌目的时，优选使用其中取代基R³是氢原子的羧酸化合物，但是可将其中羧酸部分是酯的喹诺酮衍生物用作合成中间体或前药。例如，烷基酯、苄基酯、烷氧基烷基酯、苯基烷基酯和苯基酯可用作合成中间体。

再者，用作前药的酯是易于在机体内水解并形成游离羧酸形式的酯，其实例包括氧代烷基酯，如乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯、乙氧基羰基酯、胆碱酯、二甲基氨基乙酯、5-(2，3-二氢化茚基)酯、2-苯并[c]呋喃酮基酯、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基甲酯和3-乙酰氧基-2-氧代丁基酯。

另外，其中取代基R⁵和R⁶之一为氢原子，而另一个是衍生自氨基酸、二肽或三肽的取代的羧基的喹诺酮衍生物也可用作前药。

用于得到这类前药的氨基酸、二肽或三肽是那些其中肽键易于在生命机体内水解并形成游离胺形式的化合物，所述肽键通过衍生自氨基酸、二肽或三肽的羧基以及在所述喹诺酮羧酸衍生物的7-位取代基上存在的氨基形成，其实例包括那些衍生自甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸，及其它氨基酸，甘氨酸-甘氨酸、甘氨酸-丙氨酸、丙氨酸-丙氨酸，及其它二肽，甘氨酸-甘氨酸-丙氨酸、甘氨酸-丙氨酸-丙氨酸及其它三肽的化合物。

式(I)代表的本发明化合物可通过各种方法制备，在优选实施例中，这样的化合物例如可通过使式(III)代表的化合物：

[其中X²代表作为离去基团功能的取代基，如取代的或未取代的苯磺酰基、取代的或未取代的具有1-3个碳原子的烷基磺酰基、氟原子、氯原子或溴原子；

R³¹是式(I)中定义的R³或者式(IV)代表的含硼基团：

     -B(Y³²)Y³³          IV

(其中Y³²和Y³³可以相同或者彼此不同，各自为氟原子或带有2-4个碳原子的烷基羰基氧基)；以及

R¹、R²、R⁴、R⁵、R⁶和A按式(I)中定义]

与下式(V)化合物或其酸加成盐反应制备：

[其中R⁵¹和R⁶¹各自独立代表氢原子、含有1-6个碳原子的烷基或者对氨基的保护基，或者R⁵¹或R⁶¹中之一代表氢原子，另一个代表衍生自其带有的氨基是未取代的或被对氨基的保护基保护的氨基酸的氨基酸、二肽或三肽的取代的羧基，并且

所述烷基可带有选自具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基和卤原子的取代基，n与式(I)中定义相同]

(当采用加成盐时，所述反应在可引起加成盐转化为游离形式的试剂存在下进行)。

所述酸加成盐的实例包括无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等；及有机酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(及其它磺酸盐)、乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐(及其它羧酸盐)等。

该反应可在采用溶剂或不采用溶剂的情况下进行。该反应中所用的溶剂可以是对该反应无不利作用的任何溶剂，其实例包括二甲亚砜、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、水、3-甲氧基丁醇或其混合物。

该反应优选在酸受体存在下进行，如无机碱或有机碱，例如无机碱化合物，如碱金属或碱土金属的碳酸盐或碳酸氢盐，或者有机碱化合物，如三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环十一碳烯、N-甲基哌啶(piperidene)、N，N-二异丙基乙胺等。

该反应温度一般应该在室温至200℃的温度范围内，优选在25-150℃范围内。反应时间应在30分钟至48小时之间，该反应一般在大约30分钟至8小时内完成。

氨基的保护基可以是相关领域中一般使用的任何保护基，其实例包括可带有取代基的烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等；可带有取代基的芳烷氧基羰基，如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等；可带有取代基的酰基，如乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等；可带有取代基的烷基以及可带有取代基的芳烷基，如叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等；可带有取代基的醚，如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等；以及取代的硅烷基，如三甲基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三苄基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等。

当R³和R³¹各自是具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基或由具有1-6个碳原子的亚烷基和苯基构成的苯基烷基(芳烷基)时，在一般用于羧酸酯水解的酸性或碱性条件下，通过处理可将其转化为对应的羧酸。

使化合物(V)与化合物(III)反应，当R³¹具有式(IV)的结构时，在酸性或碱性条件下，然后通过使其进行水解，可将其转化为对应的羧酸。

当脱保护必要时，可通过在适于脱保护基的适当条件下脱去保护基，得到式(I)代表的本发明化合物。

式(V)化合物可通过各种方法制备，虽然以实施例方式给出PCT/JP96/00208中所示的方法，但其制备方法并不限于此。

式(V)化合物可通过从下式(VI)代表的化合物中除去Q制备：

[在上式(VI)中，R⁵¹²与式(I)中定义的R⁵相同或者代表氨基的保护基，R⁶和n与式(I)中定义相同，Q是氨基的保护基，

其中所述氨基的保护基可选自(取代的)烷氧基羰基、(取代的)芳烷氧基羰基、(取代的)酰基、(取代的)烷基、(取代的)芳烷基以及取代的硅烷基。]

上述化合物可以以其盐、其水合物或盐的水合物的形式存在。酸加成盐的实例包括无机酸盐和有机酸盐。其具体的实例包括无机酸盐，如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等；及有机酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐(磺酸盐)；乙酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐(羧酸盐)等。

当R⁵¹²和Q都是氨基的保护基时，它们可以相同或彼此不同。但是，更优选制备可在不同反应条件下分别除去保护基的化合物(I)。

作为氨基的保护基的R⁵¹²和Q的实例包括下列保护基。即，其实例包括(取代的)烷氧基羰基、(取代的)芳烷氧基羰基、(取代的)酰基、(取代的)烷基、(取代的)芳烷基以及(取代的)硅烷基。

其具体实例包括(取代的)烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基羰基等；(取代的)芳烷氧基羰基，如苄氧基羰基、对甲氧基苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基等；(取代的)酰基，如乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、新戊酰基、甲酰基、苯甲酰基等；(取代的)烷基或(取代的)芳烷基，如叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯基甲基等；(取代的)醚，如甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等；以及取代的硅烷基，如三甲基硅烷基、异丙基二甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、三苄基硅烷基、叔丁基二苯基硅烷基等。

在采用以上所提的具有作为保护基Q的化合物制备化合物(I)时，有必要通过除去保护基Q进行该反应。在这种情况下，可通过称之为“一罐式(one-pot)”的反应，使其与化合物(III)或(V)反应，或者可通过除去保护基分离化合物(V)后，再进行该反应。

与式(V)化合物一样，式(VI)化合物可通过各种方法制备，虽然以实施例方式给出PCT/JP96/00208中所示的方法，但其制备方法并不限于此。

由单一异构体组成的顺式-2-氟环丙基胺，它最适于合成由单一异构体组成的式(I)化合物，其可通过JP-A-2-231475(此处所用术语“JP-A”指未审查的公开专利申请)中所述的方法合成。采用在上述方法中得到的光学活性的顺式-2-氟环丙基胺衍生物为原料，合成由单一异构体组成的式(I)化合物，可根据如JP-A-2-231475中说明的方法进行。

本发明化合物的具体实例包括下列：

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸[如下式所示]；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-氯-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-氟-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

10-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸[如下式所示]；

7-[3-(R)-(1-氨基环丁基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

7-[3-(R)-(1-氨基环丁基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

7-[3-(R)-(1-氨基环丁基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

7-[3-(R)-[1-(乙基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

5-氨基-7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

10-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸[如下式所示]；

1-(环丙基)-8-甲基-7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸[如下式所示]；

由于本发明化合物具有有效的抗菌作用，因此可用作人体、动物和鱼类使用的药物，或者可作为农业化学品和食物的防腐剂。

当本发明化合物用作人体用药物时，其剂量范围为每个成人每日50mg-1g，优选100-500mg。

当用作动物用药物时，其剂量根据其用药目的(治疗或预防)、所治疗的各动物的种类和体重、各自感染的病原菌的种类和程度而变化，但是作为日剂量，其范围一般为每kg各动物体重1-200mg，优选5-100mg。

所述日剂量可每日单次给予，或者将其分成每日2-4个分剂量给予。偶尔需要时，日剂量可超出上述量。

由于本发明化合物对很多种可引起各种感染性疾病的微生物具有活性，因此它可用于预防或缓解由这些病原引起的疾病。

本发明化合物有效作用的细菌和类细菌微生物的实例包括葡萄球菌属、酿脓链球菌、溶血链球菌、肠球菌、肺炎球菌、消化链球菌属、淋病奈瑟氏球菌、大肠杆菌、柠檬酸杆菌属、志贺氏菌属、肺炎克雷伯氏菌、肠杆菌属、沙雷氏菌属、变形菌属、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、不动杆菌属、弯曲杆菌属、砂眼衣原体(trachomatis)等。

由以上病原菌引起的疾病的实例包括毛囊炎、疖、痈、丹毒、蜂窝织炎、淋巴管炎(淋巴结炎)、指头脓炎、皮下脓肿、汗腺炎、聚集性痤疮(aggregated acne)、感染性粉瘤、肛脓肿、乳腺炎、创伤伤口、烧伤、术后伤口等的表面二次感染、咽喉炎、急性支气管炎、扁桃体炎、慢性支气管炎、支气管扩张、弥散性全毛细支气管炎、慢性呼吸疾病的二次感染、肺炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、淋球菌性尿道炎、非淋球菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、杆菌性痢疾、肠炎、输尿管附件炎、输尿管内感染、前庭大腺炎、睑炎、睑腺炎、泪囊炎、睑板腺炎、角膜溃疡、中耳炎、窦炎、牙周炎、牙冠周炎、足爪炎、腹膜炎、心内膜炎、脓毒症、脑膜炎、皮肤感染等。

本发明化合物有效作用的耐酸性细菌的实例包括结核杆菌[结核分枝杆菌(以下缩写为“M.”)、牛分枝杆菌、非洲分枝杆菌]、非典型性耐酸性细菌[堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌、瘰疬分枝杆菌、鸟分枝杆菌、胞内分枝杆菌、蟾分枝杆菌、偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌]等。

根据引起发病的细菌，可将由这些病原菌引起的耐酸性细菌感染大致分为结核病、非典型性耐酸性细菌感染和麻风病三种类型。除肺部外，还可在胸腔、气管/支气管、淋巴结中发现全身弥漫性方式的结核杆菌感染，在骨和关节、脑膜/脑、消化器官(肠、肝)、皮肤、乳腺、眼、中耳/喉、尿道、男性生殖器、女性生殖器等中发现结核杆菌感染。肺是非典型性耐酸性细菌感染(非结核性耐酸性细菌感染)的主要影响部位，其它非典型性耐酸性细菌感染的实例包括局部淋巴结炎、皮肤软组织感染、关节感染、全身弥散型感染等。

本发明化合物还对各种能引起动物感染的微生物有效。这些微生物的实例包括埃希氏菌属、沙门氏菌属、巴斯德氏菌属、嗜血菌属、霍氏博得特氏菌属、葡萄球菌属、支原体等。

家禽疾病的具体实例包括埃希氏菌病、鸡白痢、家禽副伤寒、家禽霍乱、感染性鼻炎、葡萄球菌感染、支原体感染等，猪的疾病的具体实例包括埃希氏菌病、沙门氏菌病、巴斯德氏菌病、嗜血菌感染、萎缩性鼻炎、溢泌性皮炎、支原体感染等，牛的疾病的具体实例包括埃希氏菌病、沙门氏菌病、出血性败血症、支原体感染、传染性牛胸膜肺炎、乳腺炎等，狗的疾病的具体实例包括胶血症、沙门氏菌感染、出血性败血症、子宫积脓、膀胱炎等，猫的疾病的具体实例包括溢泌性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血菌感染、猫的腹泻、支原体感染等。

可根据给药的方法，通过选择适当的药物制剂，并采用任何常用的制备各种药物制剂的方法，制备包含本发明化合物的抗菌制剂。对于含有本发明化合物作为其主药的抗菌制剂的剂型，口服药用制剂的剂型的实例可为片剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性混悬液等。

对于注射剂，可在制剂中使用稳定剂、防腐剂、助溶剂等，或者可将含有这些辅助剂的溶液剂装于容器内，然后通过冷冻干燥等方法制成固体制剂，用时再溶解。另外，可将单剂量装于单包装容器内，或者将多剂量装于同一容器中。

外用制剂形式的实例包括溶液剂、混悬液、乳剂、软膏剂、凝胶剂、霜剂、洗剂、喷雾剂等。

固体制剂除含所述活性化合物外，还可含有药学上可接受的添加剂。例如，可选择填充剂、增量剂、粘合剂、崩解剂、助溶剂、湿润剂、润滑剂等并在必要时混合形成制剂。

液体制剂的剂型实例包括溶液剂、混悬液、乳剂，并且这些剂型可含有作为添加剂的悬浮剂、乳化剂等。

将本发明化合物给予动物的方法的实例包括直接口服法或通过与食物混合的口服法、制成溶液然后直接口服该溶液的方法或者将该溶液加入到饮用水或食物中的方法、注射给药的方法等。

可根据相关领域常用的技术，任选将给予动物的本发明化合物的药用制剂制成粉末剂、均匀颗粒剂、可溶性粉末、糖浆剂、溶液剂或注射剂。

药物制剂的配方实施例如下所示。

配方实施例1(胶囊剂)

实施例1化合物                             100.0mg

玉米淀粉                                   23.0mg

CMC钙                                      22.5mg

羟甲基纤维素                                3.0mg

硬脂酸镁                                    1.5mg

总量                                      150.0mg

配方实施例2(溶液剂)

实施例1化合物                               1-10g

乙酸或氢氧化钠                             0.5-2g

对羟基苯甲酸乙酯                             0.1g

纯化水                                 88.9-98.4g

总量                                         100g

配方实施例3(用于与食物混合的粉末剂)

实施例1化合物                               1-10g

玉米淀粉                               98.5-89.5g

轻硅酸酐                                     0.5g

总量                                         100g

进行本发明的最佳方式

以下基于实施例和参考实施例说明本发明，虽然本发明并不限定于此。

参考实施例1：

2-(2，4-二氟-3-甲基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯

将2，4-二氟-3-甲基苯甲酸酯(4.97g，28.9mmol)溶于甲苯(50ml)中，然后向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.1ml)和亚硫酰氯(3.16ml，43.4mmol)，在80℃油浴中，搅拌14小时。然后将所述反应溶液冷却，然后减压浓缩。向残留物中加入甲苯，减压再浓缩后，将得到的残留物溶于四氢呋喃(10ml)中。在用冰冷却下，将该溶液滴加至由3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(4.97g，34.7mmol)和三乙胺(5.04ml，36.1mmol)溶于四氢呋喃(20ml)中制得的溶液中。滴加完毕后，将该反应溶液加热回流10小时。所述反应完成后，将该反应溶液过滤，除去三乙胺盐酸盐(通过乙醚洗涤)，减压浓缩滤液。将得到的残留物进行短硅胶柱层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1洗脱液中，得到6.70g(78％)黄色粉末形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.95(3H，t，J＝7.08Hz)，2.18(3H，t，J＝1.95Hz)，2.92-3.24(6H，m)，3.99(2H，q，J＝7.08Hz)，6.86(1H，dt，J＝1.22，8.55Hz)，7.43(1H，brs)，7.75(1H，s)。

IR(KBr，压片法(disk))：3055，2985，2933，2875，2814，1942，1693，1630，1593，1477，1431，1379，1277，1255，1221cm^-1。

熔点：82-84℃

元素分析：C₁₅H₁₇F₂NO₃；

计算值：C，60.60；H，5.76；N，4.71

实测值：C，60.31；H，5.73；N，4.73

参考实施例2：

7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙 酯

将2-(2，4-二氟-3-甲基苯甲酰基)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(1.06g，3.57mmol)溶于四氢呋喃(15ml)中，然后加入(1R，2S)-2-氟环丙胺(970mg，3.93mmol)的对甲苯磺酸盐，之后在-15℃、搅拌下，向其中滴加溶于四氢呋喃(5ml)中的三乙胺(552μl，3.96mmol)溶液。室温下将该反应混合液搅拌2小时后，加入碳酸钾(740mg，5.36mmol)和氯化四丁基铵(49.6mg，0.176mmol)，搅拌下，将该反应混悬液加热回流5日。将所述反应溶液冷却，然后减压蒸发四氢呋喃。然后向残留物中加入二氯甲烷(10ml)，在用冰冷却并搅拌下，逐渐滴加2mol/l盐酸，调节至pH约为3。然后在室温下搅拌15分钟后，用二氯甲烷(60ml×3)进行提取。经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩滤液，将得到的粗晶体搅拌，在乙酸乙酯中，在浆状液态下纯化。得到713mg(65％)无色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.41(3H，t，J＝7.08Hz)，1.56-1.62(2H，m)，2.66(3H，d，J＝2.69Hz)，3.85-3.89(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.08Hz)，4.78-4.79和4.94-4.95(1H，dm，J＝62.74Hz)，7.13(1H，t，J＝8.91Hz)，8.36(1H，dd，J＝6.71，8.91Hz)，8.56(1H，d，J＝2.93Hz)。

IR(KBr，压片法)：3438，3097，2983，2939，2902，1907，1720，1630，1593，1566，1460，1429，1387，1367，1311，1250cm^-1。

熔点：187-188℃

元素分析：C₁₆H₁₅F₂NO₃；

计算值：C，62.54；H，4.92；N，4.56

实测值：C，62.41；H，4.87；N，4.53

参考实施例3：

7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸

将7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(1.40g，4.56mmol)溶于乙酸(4ml)中，然后向其中加入浓盐酸(4ml)，加热回流3小时。冷却后，将反应溶液倒入冰水(50ml)中，滤出沉淀的晶体。将滤出的晶体用过量的水、冷乙醇和乙醚依次洗涤，减压干燥后得到1.18g(93％)白色粉末形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.48-1.72(2H，m)，2.75(3H，t，J＝2.56Hz)，4.01(1H，dd，J＝2.81，5.25Hz)，4.83-4.84和4.98-5.00(1H，dm，J＝62.74Hz)，7.31(1H，dd，J＝2.20，8.79Hz)，8.40-8.44(1H，m)，8.84(1H，d，J＝2.69Hz)，14.50(1H，brs)。

IR(KBr，压片法)：3097，3014，2956，2642，1957，1728，1618，1566，1508，1469，1435，1389，1321，1254，1200cm^-1。

熔点：250-253℃

[α]_D ^24.3＝-50.00°(c0.145，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₁₄H₁₁F₂NO₃；

计算值：C，60.22；H，3.97；N，5.02

实测值：C，59.92；H，3.98；N，4.92

实施例1：

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二 氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸

向干燥的二甲亚砜(2ml)中加入3-(R)-[1-叔丁氧基羰基氨基环丙基]吡咯烷(185mg，817μmol)和三乙胺(0.50ml)，然后向其中加入7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(190mg，681μmol)，在氮气气氛下，加热回流17小时。减压浓缩该反应溶液后，将残留物溶于氯仿(50ml)中。将有机层用10％柠檬酸水溶液(25ml)洗涤后，将该有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，冰冷却下，向该残留物中滴加浓盐酸(5ml)，室温下搅拌30分钟。然后向该反应混合液中加入1mol/l盐酸(5ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(20ml×3)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0，过滤除去不溶物。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4，用氯仿(100ml×4)提取。经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。得到的残留物经制备层析(在氯仿∶甲醇∶水的7∶3∶1混合液的下层中展开)纯化，在乙醇中重结晶，减压干燥。得到112mg(43％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ0.54(4H，d，J＝5.61Hz)，1.19-1.21(1H，m)，1.58-1.62(1H，m)，1.66-1.69(1H，m)，2.00-2.01(1H，m)，2.16-2.17(1H，m)，2.35(3H，s)，3.16-3.23(2H，m)，3.37-3.42(1H，m)，3.54-3.55(1H，m)，4.04-4.05(1H，m)，4.94-4.95和5.10-5.11(1H，dm，J＝62.16Hz)，7.01(1H，d，J＝8.78Hz)，7.95(1H，d，J＝8.78Hz)，8.43(1H，s)。IR(KBr，压片法)：3375，3062，3006，2925，2864，1728，1610，1508，1475，1431，1394，1348，1315，1257cm^-1。

熔点：228-230℃

[α]_D ^24.7＝-235.09°(c0.285，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₂₁H₂₄FN₃O₃；

计算值：C，65.44；H，6.28；N，10.90

实测值：C，65.10；H，6.32；N，10.76

参考实施例4：

7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸 乙酯

将(2，4-二氟-3-甲氧基)苯甲酰基乙酸乙酯(48.8g，189mmol)(根据PCT/US98/19138中说明的方法合成)、原甲酸三乙酯(78.6ml，472mmol)和乙酸酐(250ml)的混合液搅拌，同时在120℃的外温油浴中加热6小时。将该反应混合液冷却后，减压浓缩，通过干燥进行固化。然后将得到的黄色提取物溶于甲苯(800ml)中，加入(1R，2S)-2-氟环丙胺的对甲苯磺酸盐(60.1g，246mmol)，并在-15℃下搅拌，向其中滴加溶于甲苯(200ml)中的三乙胺(40.8ml，293mmol)溶液。室温下将该反应溶液搅拌4小时后，加入水(500ml)，分离有机层。将有机层用饱和盐水溶液(500ml×2)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤，然后减压浓缩滤液，干燥。将得到的黄色油状物溶于1，4-二氧六环(600ml)中，在用水冷却下，逐渐加入60％油性氢化钠(5.94g，242mmol)。室温下，将该反应混合液搅拌30分钟，然后减压浓缩至反应液的体积变至大约300ml。将如此得到的浓缩液慢慢倒入到搅拌并用水冷却的1mol/l盐酸中，然后滤出沉淀的晶体。将这些晶体顺次用过量的纯化水、少量的乙醇和过量的乙醚洗涤，将得到的粗晶体在乙酸乙酯中搅浆，纯化。得到49.4g(80.9％)无色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.42(3H，t，J＝7.08Hz)，1.55-1.64(2H，m)，3.88-3.93(1H，m)，4.04(3H，d，J＝1.96Hz)，4.39(2H，q，J＝7.08Hz)，4.78-4.79和4.94-4.95(1H，dm，J＝62.61Hz)，7.22(1H，t，J＝8.79Hz)，8.24(1H，dd，J＝5.86，8.79Hz)，8.60(1H，s)。

熔点：190-193℃(分解)

参考实施例5：

7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸

将7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(34.0g，105mmol)溶于乙酸(400ml)中，然后向其中加入浓盐酸(400ml)，加热回流3小时。冷却后，将反应溶液倒入冰水(1500ml)中，滤出沉淀的晶体。将滤出的晶体用过量的水洗涤后，顺次用冷乙醇和乙醚洗涤，减压干燥后，将得到的粗晶体从乙腈-乙醇混合溶剂中重结晶，然后减压干燥。得到27.1g(87.4％)白色粉末形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.45-1.75(2H，m)，3.87-3.95(1H，m)，4.03(3H，d，J＝1.95Hz)，4.79-4.81和4.97-4.99(1H，dm，J＝62.68Hz)，7.30(1H，t，J＝8.79Hz)，8.27(1H，dd，J＝5.86，8.79Hz)，8.76(1H，s)。熔点：261-263℃(分解)

实施例2：

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二 氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸

向干燥的二甲亚砜(2ml)中加入3-(R)-[1-叔丁氧基羰基氨基环丙基]吡咯烷(165mg，731μmol)和三乙胺(0.50ml)，然后向其中加入7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸(180mg，609μmol)，在氮气气氛下，加热回流13小时。减压浓缩该反应溶液后，将残留物溶于氯仿(100ml)中。将有机层用10％柠檬酸水溶液(50ml)洗涤后，将该有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，冰冷却下，向该残留物中滴加浓盐酸(5ml)，室温下搅拌30分钟。然后向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(5ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×4)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0，过滤除去不溶物。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4，用氯仿(100ml×4)提取。经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。如此得到的残留物经制备层析(在氯仿∶甲醇∶水的7∶3∶1混合液的下层中展开)纯化，在异丙醇中重结晶，减压干燥。得到146mg(60％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ0.56(4H，brs)，1.31-1.37(1H，m)，1.50-1.56(1H，m)，1.77-1.78(1H，m)，2.02-2.04(1H，m)，2.19-2.21(1H，m)，3.31-3：32(1H，m)，3.49-3.51(3H，m)，3.50(3H，s)，4.00-4.02(1H，m)，4.93-4.94和5.09-5.10(1H，dm，J＝62.87Hz)，7.01(1H，s)，7.90(1H，d，J＝9.03Hz)，8.39(1H，d，J＝3.17Hz)。

IR(KBr，压片法)：3373，3315，3091，3003，2976，2935，2856，1903，1714，1618，1518，1439，1371，1313，1261，1219cm^-1。

熔点：189-192℃

[α]_D ^24.7＝-50.83°(c0.240，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₂₁H₂₄FN₃O₃；

计算值：C，62.83；H，6.03；N，10.47

实测值：C，62.50；H，6.04；N，10.26

实施例3：

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-1，4-二氢-8-甲基-4-氧 代喹啉-3-甲酸

向干燥的二甲亚砜(1ml)中加入3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷(132mg，585μmol)和三乙胺(245μl，1.76mmol)，然后向其中加入1-环丙基-7-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸BF₂螯合物(181mg，585μmol)，在氮气气氛及室温下搅拌87小时。向该反应溶液中加入冷水(50ml)，滤出沉淀的固体，将得到的固体混悬于乙醇/水(9∶1)的混合溶剂(200ml)中，向其中加入三乙胺(1ml)，然后加热回流7小时。减压浓缩该反应溶液后，将残留物溶于氯仿(100ml)中，将有机层用10％柠檬酸水溶液(50ml)洗涤后，将该有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，冰冷却下，向该残留物中滴加浓盐酸(2ml)，室温下搅拌30分钟。然后向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(2ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×3)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4，用氯仿(100ml×4)提取。经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。使如此得到的残留物在乙醇中重结晶，减压干燥。得到99.6mg(46％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ 0.55-0.57(4H，m)，0.74-0.76(1H，m)，0.90-0.92(1H，m)，1.11-1.13(1H，m)，1.24-1.26(1H，m)，1.75-1.77(1H，m)，2.03-2.05(1H，m)，2.21-2.24(1H，m)，2.48(3H，s)，3.29-3.38(3H，m)，3.53-3.55(1H，m)，4.10-4.12(1H，m)，7.07(1H，s)，7.96(1H，s)，8.57(1H，s)。

熔点：230-233℃

旋光率[α]_D ^24.7＝-169.35°(c0.385，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₂₁H₂₅N₃O₃；

计算值：C，68.48％；H，6.86％；N，11.44％

实测值：C，68.46％；H，6.71％；N，11.38％

参考实施例6：

2-(2，6-二氯烟酰基)乙酸乙酯

将丙二酸单乙酯(6.61g，50.0mmol)溶于无水四氢呋喃(100ml)中，然后在冰冷却下，向其中加入乙醇镁(3.15g，28.0mmol)，室温下搅拌3小时。减压浓缩所述反应溶液，制得丙二酸单乙酯的镁盐。然后将2，6-二氯烟酸(3.84g，20.0mmol)溶解于无水四氢呋喃(80ml)中，冰冷却下加入1，1-羰基二咪唑(4.87g，30.0mmol)，室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下，用10分钟时间，向该溶液中滴加溶于无水四氢呋喃(160ml)中的先前制备的丙二酸单乙酯的镁盐的溶液。滴加完毕后，搅拌4小时，温度逐渐回至室温。向该反应溶液中加入乙酸乙酯(200ml)，将有机层用10％柠檬酸水溶液(150ml×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)和饱和盐水溶液(150ml)依次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将减压浓缩得到的残留物进行硅胶层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱液中得到4.24g(81％)浅粉红色、油状物形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CHCl₃)δ1.12-1.40(3H，m)，4.08(1H，s)，4.15-4.35(2H，m)，5.72(0.5H，s)，7.37(1H，dd，J＝14.5，8.1Hz)，9.49(1H，dd，J＝16.4，8.1Hz)，12.52(0.5H，s)。

参考实施例7：

2-(2，6-二氯烟酰基)-3-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基氨基]丙烯酸乙酯

将2-(2，6-二氯烟酰基)乙酸乙酯(7.03g，26.8mmol)溶于乙酸酐(30ml)中，然后加入原甲酸三乙酯(60ml)，在140℃油浴中搅拌2小时。待反应液冷却后，减压浓缩，然后向得到的残留物中加入甲苯(50ml)，进行减压浓缩操作。该操作重复3次，在减压下干燥得到的残留物。得到8.42g黄色油状物形式的2-(2，6-二氯烟酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯。

然后将所述粗2-(2，6-二氯烟酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯(2.11g，6.62mmol)和2-(S)-氟-1-(R)-环丙胺的对甲苯磺酸盐(2.45g，9.91mmol)混悬于二氯甲烷(30ml)中，在-15℃、搅拌下，向其中逐渐滴加三乙胺(2.77ml，19.87mmol)。滴加完毕后，室温下将该反应溶液搅拌15小时。向该反应液中加入乙酸乙酯(100ml)，将有机层用10％柠檬酸水溶液(80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)和饱和盐水溶液(80ml)依次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到2.10g(90％，2步)棕黄色、油状的标题化合物(E/Z混合物)。得到的物质不经进一步纯化直接用于下一步反应。

¹H-NMR(400MHz，CHCl₃)δ0.85-0.89(0.7H，m)，1.00-1.04(2.3H，m)，1.23-1.38(2H，m)，3.01(1H，m)，3.94-4.05(2H，m)，4.65-4.84(1H，m)，7.27-7.31(1H，m)，7.50-7.57(1H，m)，8.29-8.38(1H，m)，11.02(0.8H，brd，J＝12.5Hz)。

参考实施例8：

7-氯-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸乙酯

将2-(2，6-二氯烟酰基)-3-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基氨基]丙烯酸乙酯(2.07g，5.97mmol)溶于1，4-二氧六环(30ml)，然后在5℃、搅拌下，向其中逐渐加入60％油性氢化钠(287mg，7.18mmol)。室温下，将该反应混悬液搅拌1.5小时，然后减压浓缩。将残留物溶于氯仿(100ml)中，将有机层用10％柠檬酸水溶液(80ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)和饱和盐水溶液(80ml)依次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，向得到的残留物中加入乙醚，滤出沉淀的结晶，用乙醚洗涤，然后在60℃下减压干燥16小时。得到1.25g(67％)白色粉末形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CHCl₃)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.59-1.72(2H，m)，3.58-3.63(1H，m)，4.41(2H，q，J＝7.1Hz)，4.93-5.12(1H，m)，7.39-7.41(1H，m)，8.65-8.68(2H，m)。

MS(m/z)：310(M⁺)

参考实施例9：

7-氯-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸

将7-氯-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸乙酯(567mg，1.83mmol)、乙酸(4ml)和浓盐酸(2ml)的混合液加热回流2.5小时。将该反应液用冰冷却，然后向反应液中加入冰水(20ml)，过滤沉淀的结晶，用过量水、少量冷乙醇和过量乙醚洗涤，将该晶体在80℃下减压干燥18小时。得到449mg(87％)白色针状晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CHCl₃)δ1.70-1.80(2H，m)，3.73-3.79(1H，m)，4.98-5.17(1H，m)，7.56(1H，d，J＝8.3Hz)，8.73(1H，d，J＝8.5Hz)，8.97(1H，s)，14.11(1H，brs)。

熔点：215-220℃

旋光率[α]_D ^24.5＝+26.90°(c0.422，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₁₂H₈ClFN₂O₃；

计算值：C，50.99％；H，2.85％；N，9.91％

实测值：C，50.90％；H，2.71％；N，9.91％

MS(m/z)：282(M⁺)

实施例4：

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二 氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸

向干燥的乙腈(10ml)中加入3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基]吡咯烷(339mg，1.50mmol)和三乙胺(1.3ml)，然后向其中加入7-氯-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸(283mg，1.00mmol)，在氮气气氛下，将该混合物加热回流1.5小时。减压浓缩该反应溶液后，将残留物溶于乙酸乙酯(100ml)和二氯甲烷(50ml)的混合溶剂中，将有机层用10％柠檬酸水溶液(50ml)和饱和盐水溶液(50ml)依次洗涤后，将该有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，冰冷却下，向该残留物中滴加浓盐酸(15ml)，在相同温度下搅拌30分钟。然后向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(10ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×4)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液将pH调节至11.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4，用氯仿∶甲醇∶水的7∶3∶1混合液的下层液(100ml×2)提取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥有机层后，减压蒸发溶剂。得到的残留物通过在乙醇中重结晶纯化，减压干燥。得到263mg(74％)白色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ0.49-0.55(4H，m)，1.50-1.75(3H，m)，1.95-2.15(2H，m)，3.00-3.80(5H，m)，4.90-5.15(1H，m)，6.38(1H，dm，J＝9.1Hz)，8.01(1H，d，J＝9.1Hz)，8.31(1H，s)。IR(KBr，压片法)ν：3089，3008，2871，1712，1624，1566，1508，1446，1379，1333，1257，1187，1136，1095，1024，985cm^-1。

熔点：216-218℃

旋光率[α]_D ^24.8＝+63.50°(c0.310，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₁₉H₂₁FN₄O₃；

计算值：C，61.28％；H，5.68％；N，15.04％

实测值：C，61.17％；H，5.66％；N，15.04％

MS(m/z)：373([M+H])⁺

参考实施例10：

2，4-二氟苯甲酰基乙酸乙酯

在氮气气氛下，将丙二酸单乙酯(9.25g，70.0mmol)溶于无水四氢呋喃(150ml)中，然后在冰冷却下，加入乙醇镁(4.17g，36.8mmol)，然后于室温下搅拌1小时。然后将反应液减压浓缩，制得丙二酸单乙酯的镁盐。然后将2，4-二氟苯甲酸(7.91g，50.0mmol)溶解于无水四氢呋喃(100ml)中，冰冷却下加入1，1-羰基二咪唑(8.52g，52.5mmol)，室温下搅拌1小时。在冰冷却下，向该溶液中滴加溶于无水四氢呋喃(60ml)中的先前制备的丙二酸单乙酯的镁盐的溶液。滴加完毕后，温度逐渐回至室温，此后搅拌16小时。向该反应溶液中加入甲苯(100ml)，将有机层用10％柠檬酸水溶液(200ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(150ml)和饱和盐水溶液(150ml)依次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，将减压浓缩滤液得到的残留物进行硅胶层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1洗脱液中得到11.0g(95％)浅黄色、油状物形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CHCl₃)δ1.24-1.36(3H，m)，3.95(2Hx2/3，d，J＝3.66Hz)，4.20-4.30(2H，m)，5.80(1Hx1/3，s)，6.86-7.02(2H，m)，7.88-8.04(1H，m)，12.72(1Hx1/3，s)。

参考实施例11：

7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯

在120℃的油浴中，将2，4-二氟苯甲酰基乙酸乙酯(5.50g，24.1mmol)、原甲酸三乙酯(8.00ml，48.2mmol)和乙酸酐(6.8ml)的混合液搅拌16小时。将该反应溶液冷却后，减压浓缩，向得到的残留物中加入甲苯(30ml)，再减压浓缩，然后减压干燥。得到的黄色油状物。将该物质溶于甲苯(100ml)中，加入2-(S)-氟-1-(R)-环丙胺的对甲苯磺酸盐(6.46g，26.1mmol)，然后在-15℃搅拌下，向其中逐渐滴加三乙胺(4.95ml，35.6mmol)。滴加完毕后，将反应液在室温下搅拌18小时。向该反应溶液中加入水(150ml)后，用乙酸乙酯(150ml×2)提取。合并有机层，用饱和盐水溶液(150ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤，然后减压浓缩滤液，得到棕色油状物。将该物质溶于二甲基甲酰胺(35ml)中，向其中加入碳酸钾(6.55g，47.4mmol)，然后在室温下搅拌21小时。在冰冷却并搅拌下，向其中逐渐加入2mol/l盐酸(50ml)，然后在室温下搅拌6小时。过滤沉淀的晶体，用过量的纯化水、少量的冷乙醇和过量的乙醚洗涤。将得到的粗晶体在乙酸乙酯中重结晶纯化，减压干燥。得到5.92g(84％)的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CHCl₃)δ1.41-1.43(3H，m)，1.69-1.76(2H，m)，3.39(1H，brs)，4.37-4.43(2H，m)，5.09(1H，dm，J＝62.46Hz)，7.16-7.22(1H，m)，7.41-7.44(1H，m)，8.49-8.57(2H，m)。

熔点：227-230℃(分解)

参考实施例12：

7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

将7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(4.08g，13.9mmol)、乙酸(9ml)和浓盐酸(9ml)的混合液加热回流21小时。用冰冷却反应液后，向该反应溶液中倒入冰水(50ml)，滤出沉淀的晶体，用过量的水、少量的冷乙醇和过量的乙醚洗涤，在80℃下，将得到的晶体减压干燥16小时。得到3.51g(95％)白色粉末形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.78-1.84(2H，m)，3.52-3.53(1H，m)，5.13(1H，dm，J＝64.59Hz)，7.31-7.36(1H，m)，7.59(1H，d，J＝9.26Hz)，8.54-8.53(1H，m)，14.55(1H，s)。

熔点：302-305℃

旋光率[α]_D ^24.3＝+0.38°(c0.560，0.1mol/l NaOH)

实施例5：

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二 氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

向干燥的二甲亚砜(1ml)中加入3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基]吡咯烷(203mg，817μmol)和三乙胺(0.5ml)，然后向其中加入7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(197mg，743μmol)，在氮气气氛下，将该混合液加热回流15小时。将反应溶液冷却后，在冰冷却下，向该反应溶液中加入水(30ml)，滤出沉淀的结晶，用水充分洗涤。冰冷却下，向得到的晶体中加入浓盐酸(5ml)，在相同温度下搅拌30分钟。然后向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(10ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×2)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4，用氯仿(100ml×3)和95∶5的氯仿∶甲醇(100ml×2)混合液进行提取。合并有机层，将有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。将得到的残留物通过在乙醇中重结晶纯化，然后减压干燥。得到203mg(74％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ0.50-0.54(4H，m)，1.63-1.68(3H，m)，2.00-2.12(2H，m)，2.94-2.97(1H，m)，3.16-3.36(4H，m)，5.16(1H，dm，J＝62.40Hz)，6.43(1H，s)，6.67(1H，d，J＝9.02Hz)，7.97(1H，d，J＝9.02Hz)，8.32(1H，s)。

IR(KBr，压片法)ν：3087，3008，2951，2858，1699，1681，1520，1471，1458，1396，1363，1371，1250cm^-1。

熔点：251-253℃

旋光率[α]_D ^24.3＝+41.90°(c 0.160，1mol/l NaOH)

元素分析：C₂₀H₂₂FN₃O₃；

计算值：C，64.68％；H，5.97％；N，11.31％

实测值：C，64.69％；H，5.96％；N，11.25％

参考实施例13：

7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸BF₂螯合物

在110℃的油浴中加热并搅拌下的7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(2.01g，5.00mmol)、乙酸(5ml)和乙酸酐(5ml)的混合液中，用5分钟时间，向其中滴加三氟化硼-四氢呋喃复合物(0.83ml，7.50mmol)。在相同温度下，将该反应溶液搅拌1.5小时后，冰冷却下加入过量乙醚，滤出沉淀的固体(并用乙醚洗涤)。室温下减压干燥，得到2.06g(98％)的标题化合物，为浅灰色粉末。¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ：1.15-1.30(4H，m)，4.43(1H，m)，7.20(1H，t，J＝71.9Hz)，8.25(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，d，J＝8.8Hz)，9.36(1H，s)。

实施例6：

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢 -4-氧代喹啉-3-甲酸

向干燥的二甲亚砜(2ml)中加入3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基)氨基环丙基]吡咯烷(338mg，1.50mmol)和三乙胺(209μl，1.50mmol)，然后向其中加入7-溴-1-环丙基-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸BF₂螯合物(422mg，1.00mmol)，在氮气气氛及室温下搅拌39小时。减压浓缩该反应溶液后，向该浓缩物中加入乙醇(20ml)、三乙胺(4ml)和水(4ml)，加热回流3小时。将反应溶液减压浓缩，然后将残留物溶于氯仿(100ml)中，将有机层用10％柠檬酸水溶液(50ml)洗涤后，将该有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，冰冷却下，向该残留物中滴加浓盐酸(5ml)后，室温下搅拌30分钟。然后向该反应溶液中加入3mol/l盐酸(30ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×2)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液将pH调节至11.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4后，用氯仿(50ml×2)进行提取。经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。得到的残留物经在乙醇/乙醚混合溶剂中重结晶纯化，减压干燥。得到31mg(8％)黄色粉末形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ：0.57(4H，brs)，0.81(1H，m)，1.03(1H，m)，1.11(1H，m)，1.25(1H，m)，1.78(1H，m)，2.05(1H，m)，2.22(1H，m)，3.35-3.60(4H，m)，4.08(1H，m)，6.45(1H，dd，J＝76.3，73.8Hz)，7.07(1H，d，J＝9.3Hz)，8.00(1H，d，J＝9.3Hz)，8.46(1H，s)。

熔点：206-207.5℃

旋光率：[α]_D ^24.5＝-67.70°(c0.295，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₂₁H₂₃F₂N₃O₄·0.25CH₃CH₂OH；

计算值：C，59.92％；H，5.73％；N，9.75％

实测值：C，59.85％；H，5.62％；N，9.68％

参考实施例14：

6-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-5-硝基-4-氧代 喹啉-3-甲酸乙酯

将6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(10.04g，27.12mmol)溶解于二甲基甲酰胺(150ml)中，搅拌并冰冷却下，向其中滴加28％氨水(32.1ml)。将该反应溶液密封于密封管中，室温下搅拌4小时。然后将反应溶液溶解于甲醇(200ml)中，减压浓缩。将得到的残留物从2-丙醇/氯仿/28％氨水的混合溶剂中重结晶纯化，减压干燥，得到7.07g(71％)黄色粉末状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.35-1.44(5H，m)，2.67(3H，d，J＝3.41Hz)，3.81-3.87(1H，m)，4.33-4.41(3H，m)，4.75-4.78(0.5H，m)，4.90-4.94(0.5H，m)，8.47(1H，d，J＝3.41Hz)。

元素分析：C₁₆H₁₅F₂N₃O₅；

计算值：C，52.32％；H，4.12％；N，11.44％

实测值：C，52.62％；H，4.16％；N，11.12％

参考实施例15：

7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3- 甲酸乙酯

将亚硝酸异戊酯(2.56ml，19.1mmol)加入到二甲基甲酰胺(40ml)中，在65℃及搅拌下，用3小时时间，向其中滴加溶于二甲基甲酰胺(60ml)的6-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(5.00g，13.6mmol)。滴加完毕后，在65℃下，将反应溶液搅拌4小时，冷却，然后倒入水(500ml)中。用氯仿(200ml×3)提取后，将合并的有机层用1mol/l盐酸(200ml)和饱和盐水溶液(100ml×2)顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，将得到的残留物经硅胶层析，从氯仿∶甲醇＝30∶1洗脱液中得到2.91g(61％)白色粉末形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.37(3H，t，J＝7.08Hz)，1.40-1.67(2H，m)，2.70(3H，d，J＝2.93Hz)，3.89-3.93(1H，m)，4.34-4.40(2H，m)，4.79-4.83(0.5H，m)，4.95-4.98(0.5H，m)，8.55(1H，d，J＝2.93Hz)

参考实施例16：

5-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3- 甲酸乙酯

将7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(2.50g，7.10mmol)溶解于乙腈(20ml)中，向其中加入5％钯碳催化剂(含水量：50％，1.0g)，在大气压力的氢气气氛下，室温下搅拌20小时。过滤除去催化剂(甲醇洗涤)，减压浓缩滤液，将得到的残留物溶于乙酸乙酯(10ml)中，加热回流30分钟。然后加入正己烷(10ml)，进行加热回流30分钟，将该反应溶液室温下放置。然后滤出沉淀的晶体，用正己烷∶乙酸乙酯的1∶1混合溶液洗涤，在60℃下减压干燥16小时。得到869mg(38％)黄色粉末状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.36(1H，m)，1.38(3H，t，J＝7.08Hz)，1.43-1.56(1H，m)，2.39(3H，d，J＝2.20Hz)，3.70-3.77(1H，m)，4.37(2H，q，J＝7.08Hz)，4.71-4.75(0.5H，m)，4.87-4.90(0.5H，m)，6.20(1H，d，J＝11.96Hz)，8.37(1H，d，J＝3.42Hz)。

参考实施例17：

5-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3- 甲酸

将5-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(735mg，2.28mmol)溶解于乙酸∶水的1∶1混合溶液(8ml)中，向其中加入浓硫酸(90μl)，在120℃的油浴中，搅拌4小时。将该反应溶液用冰冷却后，向其中倒入水(20ml)，室温下，将该混合的反应溶液搅拌2小时。滤出沉淀的晶体，用过量的水、少量的冷乙醇和过量的乙醚顺次洗涤，然后在80℃下减压干燥17小时。得到552mg(82％)的黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.23-1.38(1H，m)，1.56-1.66(1H，m)，2.39(3H，d，J＝2.20Hz)，4.14-4.22(1H，m)，4.96-5.00(0.5H，m)，5.12-5.16(0.5H，m)，6.50(1H，d，J＝12.70Hz)，8.60(1H，d，J＝3.17Hz)。旋光率：[α]_D ^24.3＝-111.00°(c0.510，0.1mol/l NaOH)

实施例7：

5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙 基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸

向干燥的二甲亚砜(1ml)中加入3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基]吡咯烷(643mg，2.55mmol)和三乙胺(0.5ml)，然后向其中加入5-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸(250mg，850μmol)，在密封的氮气气氛下，在70℃搅拌37小时。将反应溶液冷却，然后减压浓缩反应溶液，将得到的残留物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用10％柠檬酸水溶液(50ml)和饱和盐水溶液(30ml)洗涤。然后将该有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩滤液。将得到的残留物进行短硅胶柱层析，从氯仿∶甲醇＝30∶1洗脱液中得到粗晶体。冰冷却下，向该粗晶体中滴加浓盐酸(5ml)，在相同温度下搅拌30分钟。然后向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(10ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×2)洗涤，用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4，用氯仿(100ml×3)提取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂。如此得到的残留物从乙醇中重结晶纯化，再进行减压干燥。得到32mg(9％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ0.54-0.57(1H，m)，0.60-0.67(1H，m)，1.23-1.55(3H，m)，1.74-1.85(1H，m)，1.97-2.17(2H，m)，2.33(3H，s)，3.18-3.27(2H，m)，3.43-3.47(1H，m)，3.54-3.63(1H，m)，3.71-3.78(1H，m)，4.77-4.79(0.5H，m)，4.93-4.96(0.5H，m)，6.00(1H，s)，8.56(1H，d，J＝3.66Hz)。

IR(KBr，压片法)ν：3402，3344，3276，3079，2918，2864，1724，1616，1548，1506，1477，1441，1408cm^-1。

熔点：240-242℃(分解)

旋光率：[α]_D ^23.5＝-225.91°(c 0.525，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₂₁H₂₅FN₄O₃；

计算值：C，62.99％；H，6.29％；N，13.99％

实测值：C，62.86％；H，6.38％；N，13.76％

参考实施例18：

6-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧 代喹啉-3-甲酸乙酯

将6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(13.96g，36.14mmol)溶解于二甲基甲酰胺(180ml)中，搅拌并冰冷却下，向其中滴加28％氨水(60ml)。室温下将该反应溶液搅拌64小时，然后向该反应溶液中加入水(100ml)，减压浓缩。将得到的含水残留物用乙酸乙酯(100ml×3)提取，合并有机层，用水(150ml×3)和饱和盐水溶液(200ml)顺次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，将得到的残留物经硅胶层析，从氯仿∶甲醇＝30∶1洗脱液中得到8.92g(64％)浅红色油状物的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，1.49(1H，ddd，J＝9.5，6.0，3.5Hz)，1.53-1.58(1H，m)，3.68(1H，dt，J＝8.5，5.5Hz)，4.11(3H，d，J＝2.5Hz)，4.36(2H，dq，J＝7.0，1.5Hz)，4.51(2H，br)，4.83(1H，ddt，J＝63.3，5.5，3.5Hz)，8.47(1H，s)。

IR(KBr，压片法)ν：3379，1724，1608，1525，1471，1323，1259，1063cm^-1。

HRMS(FAB)：C₁₆H₁₆F₂N₃O₆(M⁺+1)；

计算值：384.1007

实测值：384.0974

参考实施例19：

7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉- 3-甲酸乙酯

将亚硝酸异戊酯(3.81g，32.5mmol)加入到二甲基甲酰胺(60ml)中，在70℃搅拌下，用3小时时间，向其中滴加溶于二甲基甲酰胺(120ml)中的6-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(8.90g，23.2mmol)。滴加完毕后，在70℃下，将反应溶液搅拌1小时，冷却，然后倒入水(500ml)中。用乙酸乙酯(300ml×3)提取后，将合并的有机层用1mol/l盐酸(300ml)和饱和盐水溶液(200ml×2)顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，将得到的粗晶体在乙醇中重结晶，然后减压干燥。得到3.81g(45％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.37(3H，t，J＝7.0Hz)，1.55(1H，ddd，J＝9.5，6.0，3.5Hz)，1.59-1.69(1H，m)，3.93(1H，dt，J＝8.5，5.5Hz)，4.11(3H，t，J＝2.5Hz)，4.37(2H，dq，J＝7.0，1.5Hz)，4.86(1H，dddd，J＝63.0，6.0，5.5，3.5Hz)，7.20(1H，d，J＝10.0Hz)，8.55(1H，d，J＝1.5Hz)。

IR(KBr，压片法)ν：3062，1722，1639，1602，1544，1425，1328，1259，1057cm^-1。

熔点：167-170℃(分解)

元素分析：C₁₆H₁₄F₂N₂O₆；

计算值：C，52.18％；H，3.89％；N，7.61％

实测值：C，51.97％；H，3.78％；N，7.56％

参考实施例20：

5-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉- 3-甲酸乙酯

将7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-5-硝基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(3.71g，10.1mmol)溶解于乙腈(50ml)中，向其中加入5％钯碳催化剂(含水量：50％，1.5g)，在大气压力的氢气气氛下，于室温下搅拌20小时。过滤除去催化剂(甲醇洗涤)，减压浓缩滤液，将得到的残留物进行硅胶层析，从氯仿∶甲醇＝30∶1的洗脱液中，得到2.68g(79％)黄色无定性物的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，1.43-1.57(2H，m)，3.75-3.82(4H，m)，4.37(2H，q，J＝7.0Hz)，4.81(1H，ddt，J＝62.5，6.5，3.5Hz)，6.24(1H，d，J＝13.0Hz)，8.37(1H，d，J＝2.0Hz)。

HRMS(FAB)：C₁₆H₁₇F₂N₂O₄(M⁺+1)；

计算值：339.1156

实测值：339.1150

参考实施例21：

5-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉- 3-甲酸

将5-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(2.68g，7.92mmol)、乙酸(20ml)和浓盐酸(20ml)的混合液加热回流3小时。将该反应溶液用冰冷却后，向其中倒入水(200ml)，滤出沉淀的晶体。用过量的水、少量的冷乙醇和过量的乙醚顺次洗涤后，将得到的粗晶在氯仿/甲醇混合溶剂中重结晶纯化，然后减压干燥。得到1.26g(51％)的黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.54-1.64(2H，m)，3.76(3H，s)，4.02-4.07(1H，m)，4.89-5.10(1H，m)，6.59(1H，d，J＝14.0Hz)，7.73(2H，br)，8.57(1H，d，J＝1.5Hz)。

IR(KBr，压片法)ν：3432，3328，1699，1576，1518，1281，1236cm^-1。

熔点：291-298℃(分解)

旋光率：[α]_D ^25.0＝+40.01°(c 0.305，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₁₄H₁₂F₂N₂O₄；

计算值：C，54.20％；H，3.90％；N，9.03％

实测值：C，54.10％；H，3.86％；N，9.02％

实施例8：

5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙 基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸

向干燥的二甲亚砜(1ml)中加入3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]环丙基]吡咯烷(788mg，3.48mmol)和三乙胺(2ml)，然后向其中加入5-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸(621mg，2.00mol)，在氮气气氛下，在密封管中，在90℃下搅拌168小时。将反应溶液冷却，然后减压浓缩反应溶液，将得到的残留物溶于氯仿(200ml)中，用10％柠檬酸水溶液(100ml)洗涤。然后将该有机层用无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩滤液。用冰冷却下，向得到的残留物中滴加浓盐酸(10ml)，在相同温度下搅拌30分钟。然后向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(20ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×3)洗涤后，用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.8，用氯仿(100ml×3)提取。合并有机层，经无水硫酸钠干燥，然后减压蒸发溶剂。如此得到的残留物从乙醇和乙醚的混合溶剂中重结晶纯化，再进行减压干燥。得到74mg(9％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ0.48-0.53(4H，m)，1.09-1.21(1H，m)，1.32-1.43(1H，m)，1.64-1.75(1H，m)，1.93-2.01(1H，m)，2.10-2.23(1H，m)，3.21-3.23(1H，m)，3.21-2.27(1H，m)，3.36-3.43(6H，m)，3.79-3.84(1H，m)，4.85-4.84(1H，m)，4.85-5.04(1H，m)，6.06(1H，s)，8.01(1H，d，J＝3.5Hz)。

IR(KBr，压片法)ν：3454，3410，1716，1617，1577，1548，1511，1232，1016cm^-1。

熔点：172-178℃(分解)

元素分析：C₂₁H₂₅FN₄O₄·0.75H₂O；

计算值：C，58.66％；H，6.21％；N，13.03％

实测值：C，58.58％；H，6.02％；N，12.76％

参考实施例22：

3-二甲基氨基-2-(2，3，4-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯

将2，3，4-三氟苯甲酸(10.3g，58.5mmol)、亚硫酰氯(6.4ml，87.8mmol)和催化量的二甲基甲酰胺的混合液加热回流30分钟。将所述反应溶液冷却，然后减压浓缩该反应液，向残留物中加入甲苯(30ml)，再进行减压浓缩。然后将得到的残留物溶于四氢呋喃(20ml)中，在搅拌并用冰冷却下，将得到的溶液加入到β-二甲基氨基丙烯酸乙酯(9.20g，64.3mmol)和三乙胺(10.2ml，73.1mmol)的四氢呋喃(40ml)溶液中。然后在室温下，将反应混合液搅拌1.5小时，再加热回流16.5小时。待反应溶液冷却后，通过过滤除去沉淀，减压浓缩滤液。残留物经硅胶层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1洗脱液中，得到15.1g(86％)的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.00(3H，t，J＝7.1Hz)，2.88(3H，brs)，3.33(3H，brs)，4.01(2H，q，J＝7.1Hz)，6.95-7.01(1H，m)，7.34(1H，brs)，7.80(1H，s)。

参考实施例23：

10-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪- 6-甲酸乙酯

将3-二甲基氨基-2-(2，3，4-三氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯(15.0g，49.8mmol)溶于乙醇(30ml)中，然后在搅拌并冰冷却下，向该溶液中滴加(S)-2-氨基-1-丙醇(4.50g，59.8mmol)的乙醇(10ml)溶液。滴加完成后，室温下，将反应溶液搅拌1小时，然后减压浓缩。将得到的残留物溶解于二甲亚砜(50ml)中，向其中加入喷雾干燥的氟化钙(16g)，在120℃下搅拌26小时。将该反应混悬液冷却，减压浓缩该反应混悬液，向残留物中加入氯仿(200ml)和水(200ml)，进行分离操作，之后将水层用氯仿(200ml)提取。然后将合并的有机层用饱和盐水溶液(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到的残留物经硅胶层析，从氯仿∶甲醇＝50∶1洗脱液中，得到5.60g(39％)白色粉末形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61(3H，d，J＝7.1Hz)，4.33-4.44(5H，m)，7.18(1H，t，J＝10.0Hz)，8.06(1H，dd，J＝10.0，5.4Hz)，8.39(1H，s)。

参考实施例24：

10-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪- 6-甲酸

将10-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸乙酯(5.60g，19.2mmol)、乙酸(25ml)和浓盐酸(25ml)的混合液加热回流4小时。将反应溶液用冰冷却后，向其中加入水(100ml)，滤出沉淀的晶体，然后用过量的水、少量的冷乙醇和过量的乙醚依次洗涤。将得到的粗晶混悬于乙醇(40ml)中，室温下搅拌。滤出晶体，用乙醇洗涤，然后在80℃下减压干燥17小时。得到4.10g(81％)白色粉末形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.47(3H，d，J＝6.8Hz)，4.44(1H，d，J＝9.6Hz)，4.62(1H，d，J＝9.6Hz)，4.99(1H，q样，J＝6.8Hz)，7.59(1H，t，J＝9.1Hz)，7.95(1H，dd，J＝9.1，5.4Hz)，9.07(1H，s)。

元素分析：C₁₃H₁₀FNO₄；

计算值：C，59.32％；H，3.83％；N，7.22％

实测值：C，59.60％；H，3.95％；N，6.99％

实施例9：

10-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H- 吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸

向干燥的二甲亚砜(3ml)中加入3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷(252mg，1.12mmol)和三乙胺(0.50ml)，然后向其中加入10-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸(244mg，928μmol)，在氮气气氛下，在100℃的油浴下加热搅拌18小时。减压浓缩该反应溶液后，将残留物溶于氯仿(100ml)中。将有机层用10％柠檬酸水溶液(50ml)和饱和盐水溶液(50ml)洗涤后，将该有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，冰冷却下，向该残留物中滴加浓盐酸(6ml)，室温下搅拌30分钟。向该反应混合液中加入4ml水，将该酸性水溶液用氯仿(10ml×3)洗涤，然后用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4，用氯仿(100ml×3)提取。经无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂。如此得到的残留物从乙醇中重结晶纯化，然后加压干燥。得到125mg(36.5％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ0.57(4H，s)，1.54(3H，d，J＝6.80Hz)，1.66-1.78(1H，m)，2.01-2.11(1H，m)，2.19-2.30(1H，m)，3.38-3.60(4H，m)，4.25(1H，d，J＝11.0Hz)，4.47(1H，d，J＝11.0Hz)，4.55-4.63(1H，m)，7.11(1H，d，J＝9.03Hz)，7.81(1H，d，J＝9.03Hz)，8.32(1H，s)。

IR(KBr，压片法)ν：1634，1529，1446，1429，1363，1269，1227，798cm^-1。

熔点：249-252℃(分解)

元素分析：C₂₀H₂₃N₃O₄·HCl·0.5H₂O；

计算值：C，57.90％；H，6.07％；N，10.13％

实测值：C，57.65％；H，5.87％；N，9.97％

实施例10：

1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯 烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

向干燥的二甲亚砜(1ml)中加入3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]吡咯烷(118mg，436μmol)和三乙胺(0.50ml)，然后向其中加入7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(122mg，436μmol)，在氮气气氛下，在100℃油浴中加热回流18小时。将反应溶液减压浓缩，然后将残留物溶于氯仿(100ml)中。

将有机层用10％柠檬酸水溶液(100ml)洗涤，然后将该有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，用冰冷却下，向残留物中滴加浓盐酸(2ml)后，于室温下搅拌30分钟。向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(2ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×3)洗涤，用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4，用氯仿(100ml×3)提取。经无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。如此得到的残留物经制备层析(在氯仿∶甲醇∶水的7∶3∶1混合液的下层中展开)纯化，再从乙醇中重结晶进一步纯化，减压干燥。得到72.8mg(42％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ0.59-0.64(4H，m)，1.21-1.27(1H，m)，1.50-1.64(2H，m)，1.99-2.01(1H，m)，2.34(3H，s)，2.42(3H，s)，2.87-2.89(1H，m)，3.27-3.29(3H，m)，3.63-3.65(1H，m)，4.06-4.07(1H，m)，5.05(1H，dm，J＝63.72Hz)，7.09(1H，m)，8.00(1H，s)，8.44(1H，s)。IR(KBr，压片法)ν：3348，3086，2939，2844，2789，1711，1614，1518，1435，1354，1315，1257，1221cm^-1。

熔点：223-224℃

旋光率：[α]_D ^24.7＝-119.66°(c0.295，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₂₂H₂₆FN₃O₃；

计算值：C，66.15％；H，6.56％；N，10.52％

实测值：C，65.92％；H，6.52％；N，10.40％

实施例11：

1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡 咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

向干燥的二甲亚砜(1ml)中加入3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]吡咯烷(102mg，379μmol)和三乙胺(0.50ml)，然后向其中加入7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸(112mg，379μmol)，在氮气气氛下，在100℃的油浴中加热搅拌15小时。将反应溶液减压浓缩，然后将残留物溶于氯仿(100ml)中。将有机层用10％柠檬酸水溶液(100ml)洗涤，然后将该有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，用冰冷却下，向得到的残留物中滴加浓盐酸(2ml)，室温下搅拌30分钟。向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(2ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×4)洗涤，用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4，用氯仿(100ml×3)提取。经无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。如此得到的残留物经制备层析(在氯仿∶甲醇∶水的7∶3∶1混合液的下层中展开)纯化，再从乙醇中重结晶进一步纯化，减压干燥。得到78.3mg(50％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ0.57-0.61(4H，m)，1.33-1.40(1H，m)，1.56-1.58(2H，m)，1.99-2.01(1H，m)，2.34(3H，s)，2.87-2.89(1H，m)，3.15-3.17(1H，m)，3.52-3.54(3H，m)，3.53(3H，s)，4.00-4.02(1H，m)，5.02(1H，dm，J＝64.45Hz)，7.03(1H，s)，7.92(1H，d，J＝7.03Hz)，8.39(1H，s)。

IR(KBr，压片法)ν：3352，3095，3051，2939，2837，2787，1716，1699，1616，1520，1439，1358，1319，1259，1221cm^-1。

熔点：213-215℃

旋光率：[α]_D ^24.7＝-38.46°(c 0.195，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₂₂H₂₆FN₃O₄；

计算值：C，63.60％；H，6.31％；N，10.11％

实测值：C，63.36％；H，6.31％；N，9.97％

实施例12：

5-氨基-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基] 吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

向干燥的二甲亚砜(4ml)中加入3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]吡咯烷(690mg，2.25mmol)和三乙胺(0.50ml)，然后向其中加入5-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(250mg，850μmol)，在氮气气氛下，在70℃的油浴中加热回流24小时。将反应溶液减压浓缩，然后将残留物溶于氯仿(100ml)中。将有机层用10％柠檬酸水溶液(100ml)和饱和盐水溶液(100ml)洗涤，然后将该有机层用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，用冰冷却下，向得到的残留物中滴加浓盐酸(5ml)，室温下搅拌30分钟。向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(2ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×3)洗涤，用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4，用氯仿(100ml×3)提取。经无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。如此得到的残留物经制备层析(在氯仿∶甲醇∶水的7∶3∶1混合液的下层中展开)纯化，再从乙醇中重结晶进一步纯化，减压干燥。由此得到70.0mg(20％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ0.56-0.64(4H，m)，1.21-1.61(3H，m)，1.92-1.96(1H，m)，2.22(3H，s)，2.45(3H，s)，2.68-2.73(1H，m)，3.19-3.31(3H，m)，3.59-3.66(1H，m)，3.72-3.77(1H，m)，4.76-4.78(0.5H，m)，4.98-5.01(0.5H，m)，5.97(1H，s)，8.55(1H，d，J＝3.66 Hz)。

IR(KBr，压片法)ν：3440，3329，3082，3005，2964，2937，2877，1716，1620，1549，1506，1437，1404cm^-1。

熔点：129-131℃

旋光率：[α]_D ^22.6＝-291.90°(c0.285，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₂₁H₂₅FN₄O₃·0.25H₂O；

计算值：C，63.07％；H，6.62％；N，13.37％

实测值：C，62.89％；H，6.42％；N，13.27％

实施例13：

2，3-二氢-3-(S)-甲基-10-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-7-氧 代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸

向干燥的二甲亚砜(1ml)中加入3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]吡咯烷(125mg，521μmol)和三乙胺(0.50ml)，然后向其中加入10-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸(132mg，500μmol)，在氮气气氛下，在100℃的油浴中加热搅拌20小时。将反应溶液减压浓缩，然后将残留物溶于氯仿(100ml)中。将有机层用10％柠檬酸水溶液(50ml)和饱和盐水溶液(50ml)洗涤，然后将该有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，用冰冷却下，向残留物中加入浓盐酸(3ml)，室温下搅拌30分钟。向该反应溶液中加入水(3ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×3)洗涤，用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4，用氯仿(100ml×3)提取。经无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。如此得到的残留物从乙醇-氨水重结晶纯化，然后减压干燥。得到135mg(70％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ0.56-0.60(4H，m)，1.45-1.50(1H，m)，1.52(3H，d，J＝6.59Hz)，1.99-2.01(1H，m)，2.32(3H，s)，2.86-2.88(1H，m)，3.21-3.55(4H，m)，4.22，4.45(各1H，ABq，J＝11.36Hz)，4.57-4.59(1H，m)，7.04-7.08(1H，m)，7.80(1H，d，J＝9.03Hz)，8.32(1H，s)。

熔点：227-229℃

旋光率：[α]_D ^24.7＝-131.00°(c0.200，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₂₁H₂₅N₃O₄；

计算值：C，65.78％；H，6.57％；N，10.96％

实测值：C，65.49％；H，6.55％；N，10.82％

实施例14：

7-[3-(R)-[1-(乙基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]- 8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

向干燥的二甲亚砜(1 0ml)中加入3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(乙基)氨基]环丙基]吡咯烷(2.16g，8.40mmol)和三乙胺(4ml)，然后向其中加入7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(1.95g，7.00mmol)，在氮气气氛下，在100℃的油浴中加热回流51小时。将反应溶液减压浓缩，然后将残留物溶于氯仿(150ml)中。将有机层用10％柠檬酸水溶液(100ml)和饱和盐水溶液(100ml)洗涤，然后将该有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，用冰冷却下，向残留物中滴加浓盐酸(10ml)，室温下搅拌30分钟。向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(20ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(100ml×5)洗涤，用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至74，用氯仿(150ml×4)提取。经无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。如此得到的残留物从乙醇中重结晶纯化，减压干燥。得到1.61g(55％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD)δ0.57-0.63(4H，m)，1.04(3H，t，J＝6.95Hz)，1.19-1.25(1H，m)，1.47-1.64(2H，m)，1.97-1.98(1H，m)，2.40(3H，s)，2.70-2.73(2H，m)，2.86-2.87(1H，m)，3.26-3.28(3H，m)，3.61-3.63(1H，m)，4.02-4.05(1H，m)，5.03(1H，dm，J＝64.11Hz)，7.07(1H，d，J＝9.26Hz)，7.98(1H，d，J＝9.26Hz)，8.43(1H，d，J＝3.41Hz)。

IR(KBr，压片法)ν：3294，2964，2848，1699，1612，1508，1473，1431，1369，1389，1350，1308，1261cm^-1。

熔点：191-194℃

旋光率：[α]_D ^24.3＝-236.55°(c0.145，0.1mol/l NaOH)

元素分析：C₂₃H₂₈FN₃O₃；

计算值：C，66.81％；H，6.83％；N，10.16％

实测值：C，66.52％；H，6.86％；N，10.03％

实施例15：

1-(环丙基)-8-甲基-7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1，4-二 氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

向干燥的二甲亚砜(5ml)中加入3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]吡咯烷(880mg，3.25mmol)和三乙胺(1.0ml)，然后向其中加入1-环丙基-7-氟-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(425mg，1.63mmol)，在氮气气氛下，在70℃的油浴中加热回流38小时。将反应溶液减压浓缩，然后将残留物溶于乙酸乙酯(200ml)中。将有机层用10％柠檬酸水溶液(100ml)洗涤，然后将该有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，在冰冷却下，向残留物中滴加浓盐酸(6ml)，室温下搅拌30分钟。向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(12ml)，将该黄色酸性水溶液用氯仿(50ml×3)洗涤，用氢氧化钠水溶液将pH调节至12.0。用1mol/l盐酸将该碱性水溶液的pH调节至7.4，用氯仿(100ml×3)提取。经无水硫酸钠干燥后，减压蒸发溶剂。如此得到的残留物从甲醇/2-丙醇混合溶剂中重结晶纯化，然后减压干燥。得到331mg(53％)黄色晶体形式的标题化合物。

¹H-MR(400MHz，CDCl₃)δ0.57-0.65(1H，m)，0.87-0.92(1H，m)，0.97-1.04(1H，m)，1.11-1.18(1H，m)，1.28-1.34(1H，m)，1.64-1.71(1H，m)，1.99-2.02(1H，m)，2.45(3H，s)，2.50(3H，s)，2.71-2.76(1H，m)，3.32-3.36(3H，m)，3.64-3.70(1H，m)，4.01-4.05(1H，m)，6.99(1H，d，J＝9.06Hz)，8.13(1H，d，J＝9.06Hz)，8.85(1H，s)。

熔点：190-192℃

元素分析：C₂₂H₂₇N₃O₃；

计算值：C，69.27％；H，7.13％；N，11.02％

实测值：C，69.00％；H，7.16％；N，10.96％

参考实施例25：

1-(2-溴乙酰基)环丙基甲酸乙酯

将1-乙酰基环丙基甲酸乙酯(200g，1.28mol)溶解于乙醇(1000ml)中，搅拌并用冰冷却下，滴加溴(72.7ml，1.41mol)。滴加完成后，将反应溶液的温度升至30℃，搅拌2小时。冰冷却下，向该反应溶液中加入水(1000ml)后，进行减压浓缩。将浓缩物用乙酸乙酯提取(750ml×2)，用10％硫代硫酸钠水溶液(500ml×2)和饱和碳酸氢钠水溶液(500ml×2)顺次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到291g(97％)黄色油状物的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，1.60-1.63(4H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.49(2H，s)。

TLC：Rf＝0.7(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)

参考实施例26：

二乙基膦酰基乙酸

将二乙基膦酰基乙酸乙酯(100g，446mmol)溶解于乙醇(275ml)中，搅拌并用冰冷却下，滴加2mol/l氢氧化钠水溶液(275ml，550mmol)，于室温下搅拌1小时。然后减压浓缩反应溶液，在冰冷却下，加入浓盐酸使所述浓缩物酸化。用乙酸乙酯(200ml×4)、氯仿(100ml×2)和5％甲醇/氯仿(250ml×2)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩滤液。得到89g(定量)无色油状物的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.35(6H，t，J＝6.8Hz)，2.98(2H，d，J＝21.7Hz)，4.19(4H，q，J＝6.8Hz)。

TLC：Rf＝0.1(氯仿∶甲醇＝9∶1)

参考实施例27：

1-[2-[N-[1-(S)-苯乙基]氨基]乙酰基]环丙基甲酸乙酯

将1-(S)-苯乙胺(12.1g，100mmol)溶解于乙腈(120ml)中，搅拌并在冰冷却下，滴加三乙胺(15.3ml，110mmol)和1-(2-溴乙酰基)环丙基甲酸乙酯(23.5g，100mmol)的乙腈(50ml)溶液。滴加完成后，在冰冷却下，将反应溶液搅拌1.5小时。然后将反应液倒入水(75ml)中，减压浓缩。将浓缩物用二异丙基醚(75ml×2)提取，用水(75ml)洗涤。将有机层用1mol/l盐酸(100ml×2)提取，将该酸性水溶液用乙酸乙酯(100ml)洗涤。向该酸性水溶液中加入1mol/l氢氧化钠水溶液(100ml)，然后再加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，用乙酸乙酯(100ml)进行提取。将该有机层用水(100ml)和饱和盐水溶液(100ml)顺次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到18.6g(68％)浅黄色油状物的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.17(3H，t，J＝7.1Hz)，1.38(3H，d，J＝6.6Hz)，1.48(4H，s)，3.71(1H，q，j＝6.6Hz)，3.86(2H，d，J＝2.0Hz)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)。

TLC：Rf＝0.6(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)

参考实施例28：

1-[2-[N-(二乙基膦酰基乙酰基)-N-[1-(S)-苯乙基]氨基]乙酰基]环丙基 甲酸乙酯

方法A

将二乙基膦酰基乙酸(15.1g，76.8mmol)溶解于无水四氢呋喃(120ml)中，在用冰冷却下，加入1，1’-羰基二咪唑(13.7g，84.5mmol)，然后于室温下搅拌1小时。冰冷却下，向该反应溶液中加入1-[2-[N-[1-(S)-苯乙基]氨基]乙酰基]环丙基甲酸乙酯(17.6g，64.0mmol)的无水四氢呋喃(30ml)溶液，将该溶液于室温下搅拌1小时。向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(100ml)和乙酸乙酯(100ml)，进行提取操作，分离有机层。然后将水层用乙酸乙酯(100ml)提取，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)和饱和盐水溶液(100ml)顺次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到28.7g(99％)黄色浆状物的标题化合物。

方法B

将二乙基膦酰基乙酸(32.8g，166mmol)溶解于无水苯(700ml)中，加入N，N’-二甲基甲酰胺(1ml)，然后向其中加入亚硫酰氯(18.2ml，250mmol)，加热回流1.5小时。将反应液冷却，然后减压浓缩，向其中加入干燥甲苯(100ml)，再进行减压浓缩。重复该操作3次后，将该浓缩物溶解于无水四氢呋喃(300ml)中，搅拌并在冰冷却下，滴加1-[2-[N-[1-(S)-苯乙基]氨基]乙酰基]环丙基甲酸乙酯(45.7g，166mmol)和三乙胺(25.1ml，183mmol)的无水四氢呋喃(300ml)溶液，冰冷却下将其搅拌1.5小时，然后室温下搅拌2小时。向该反应溶液中加入1mol/l盐酸(300ml)和乙酸乙酯(300ml)，进行提取操作，分离有机层。然后将水层用乙酸乙酯(300ml)提取，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(300ml)和饱和盐水溶液(300ml)顺次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，得到43.6g(70％)黄色浆状物的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.14，1.20(3H，t，J＝7.1Hz)，1.29-1.68(13H，m)，2.85，4.69(2H，dd，J＝9.5，20.7Hz)，3.18，4.55(2H，d，J＝22.2Hz)，4.06-4.22(6H，m)，5.42，6.05(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.37(5H，m)。MS(m/z)：454([M+H])⁺

TLC：Rf＝0.1(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)

参考实施例29：

4-(1-乙氧基羰基环丙基)-1-[1-(S)-苯乙基]-3-吡咯烷-2-酮

将1-[2-[N-(二乙基膦酰基乙酰基)-N-[1-(S)-苯乙基]氨基]乙酰基环丙基]甲酸乙酯(25.0g，55.2mmol)溶解于甲苯(250ml)中，然后在搅拌并用冰冷却下，逐渐加入叔丁醇钾(7.40g，66.2mmol)。室温下将反应溶液搅拌15分钟后，向其中加入10％柠檬酸水溶液(250ml)和乙酸乙酯(250ml)，进行提取操作，然后分离有机层，将水层用乙酸乙酯(250ml)提取，将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)和饱和盐水溶液(250ml)顺次洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，浓缩物经硅胶层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1-1∶2洗脱液中，得到12.1g(73％)橙色浆状物的标题化合物。所得化合物的结构分析数据与PCT/JP96/00208中所示数据一致。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.18(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.63(7H，m)，3.80(1H，dd，J＝1.5，9.0Hz)，4.07-4.11(2H，m)，4.13(1H，d，J＝9.0Hz)，5.55(1H，q，J＝7.1Hz)，5.84(1H，t，J＝1.5Hz)，7.24-7.36(5H，m)。

MS(m/z)：300([M+H])⁺

TLC：Rf＝0.5(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)

参考实施例30：

4-(S)-(1-乙氧基羰基环丙基)-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷-2-酮

将4-(1-乙氧基羰基环丙基)-1-[1-(S)-苯乙基]-3-吡咯烷-2-酮(12.1g，40.5mmol)溶解于乙酸乙酯(120ml)中，向其中加入5％钯碳催化剂(水量：50％，2.4g)，在大气压力下，在氢气气氛中，室温下搅拌17小时。然后将反应液通过硅藻土过滤(用乙酸乙酯洗涤)，减压浓缩滤液。浓缩物经硅胶层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2洗脱液中，得到9.00g(74％)浅黄色浆状物的标题化合物。另外，得到2.60g(21％)浅黄色浆状物的标题化合物的非对映异构体(4-(R)-异构体)。所得化合物的结构分析数据与PCT/JP96/00208中所示数据一致。

4-(S)-异构体

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.63-0.65(2H，m)，1.13(3H，t，J＝7.1Hz)，1.12-1.19(2H，m)，1.52(3H，d，J＝7.3Hz)，2.17(1H，dd，J＝9.0，16.8Hz)，2.46(1H，dd，J＝9.3，16.3Hz)，2.67-2.76(2H，m)，3.47(1H，t，J＝8.3Hz)，3.96-4.11(2H，m)，5.51(1H，q，J＝7.3Hz)，7.26-7.35(5H，m)。

TLC：Rf＝0.45(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)

4-(R)-异构体

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.72-0.76(2H，m)，1.18-1.24(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，1.52(3H，d，J＝7.1Hz)，2.27-2.32(1H，m)，2.44-2.52(2H，m)，3.14(2H，d，J＝8.0Hz)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，5.50(1H，q，J＝7.1Hz)，7.26-7.35(5H，m)。

TLC：Rf＝0.5(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)

参考实施例31：

1-[1-[1-(S)-苯乙基]-2-酮-4-(S)-吡咯烷-4-基]-1-环丙基甲酸

将4-(S)-(1-乙氧基羰基环丙基)-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷-2-酮(10.5g，34.9mmol)溶解于70ml乙醇中，冰冷却下，加入1mol/l氢氧化钠水溶液(70ml)，室温下将反应溶液搅拌15.5小时，然后在40℃下搅拌3小时。减压浓缩该反应溶液后，将剩余的水层用乙酸乙酯(70ml)洗涤。在冰冷却下，将水层用浓盐酸酸化至酸性，然后用氯仿(70ml×3)提取。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩滤液。得到9.40g(99％)白色固体的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.72-0.74(2H，m)，1.21-1.23(2H，m)，1.52(3H，d，J＝7.3Hz)，2.17(1H，dd，J＝8.8，16.8Hz)，2.48(1H，dd，J＝9.5，16.8Hz)，2.66-2.78(2H，m)，3.50(1H，t，J＝9.3Hz)，5.51(1H，q，J＝7.3Hz)，7.25-7.34(5H，m)。

参考实施例32：

4-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷-2-酮

将三乙胺(9.6ml，69mmol)和二苯基磷酸叠氮化物(DPPA；10.4g，37.9mmol)的甲苯(15ml)溶液加入到1-[1-[1-(S)-苯乙基]-2-酮-4-(S)-吡咯烷-4-基]-1-环丙基甲酸(9.4g，34.4mmol)的甲苯(80ml)混悬液中，在氮气气氛及室温下搅拌1小时，然后将其加热回流1.5小时。将该反应溶液冷却至室温后，向其中加入叔丁基醇(95ml)，加热回流15小时。将反应溶液冷却后，减压浓缩反应液，向该浓缩物中加入乙酸乙酯(95ml)和水(95ml)。进行提取操作后，分离有机层，将水层用乙酸乙酯(95ml)提取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(95ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，浓缩物经硅胶层析，从氯仿∶甲醇＝5∶1洗脱液中，得到10.7g(90％)无色、无定性物质的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.56-0.85(4H，m)，1.37(9H，s)，1.51(3H，d，J＝7.3Hz)，2.32-2.44(3H，m)，2.79(1H，dd，J＝7.3，10.0Hz)，3.36(1H，m)，4.66(1H，brs)，5.50(1H，q，J＝7.3Hz)，7.26-7.34(5H，m)。TLC：Rf＝0.15(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)

参考实施例33：

3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷

将4-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷-2-酮(10.4g，30.2mmol)溶解于无水四氢呋喃(100ml)中，在氮气气氛下，冰冷却下，向其中逐渐加入1.0M硼烷-四氢呋喃复合物/四氢呋喃溶液(90.7ml，90.7mmol)。滴加完成后，在冰冷却至室温条件下，搅拌16小时。冰冷却下，向该反应液中慢慢加入碳酸钾(25.0g，181mmol)的水溶液(100ml)，加热回流1.5小时。将反应溶液冷却后，用乙酸乙酯(100ml×2)提取，然后用饱和盐水溶液(100ml)洗涤。该有机层经无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩滤液。浓缩物经硅胶层析，从氯仿∶甲醇＝100∶1-30∶1洗脱液中，得到8.20g(82％)无色晶体形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.62(2H，brs)，0.75-0.88(2H，m)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.41(9H，s)，1.63(2H，m)，1.88-1.92(1H，m)，2.14-2.17(1H，m)，2.27-2.34(2H，m)，2.63(1H，brs)，3.15(1H，t-样，J＝6.6Hz)，5.10(1H，brs)，7.23-7.33(5H，m)。

MS(m/z)：331([M+H])⁺

TLC：Rf＝0.4(氯仿∶甲醇＝9∶1)

参考实施例34：

3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷

将3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷(270mg，0.817mmol)溶解于乙醇(15ml)中，加入10％钯碳催化剂(水量：52.0％；270mg)，在大气压力下，在氢气气氛下，于40℃下搅拌3小时。过滤除去催化剂(乙醇洗涤)，减压浓缩滤液，结果得到185mg(定量)无色浆状物的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.69(2H，brs)，0.79(2H，brs)，1.42(9H，s)，1.43-1.50(1H，m)，1.86-1.88(1H，m)，2.15-2.19(1H，m)，2.68-2.72(1H，m)，2.90-3.07(3H，m)，4.92(1H，brs)。

参考实施例35：

1-苄氧基羰基-3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷

将3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷(1.70g，5.15mmol)溶解于二氯甲烷(34ml)中，搅拌并冰冷却下，滴加氯代甲酸苄酯(1.10ml，7.73mmol)。然后在室温下，将反应溶液搅拌2.5小时，再在40℃下搅拌1.5小时。将反应溶液冷却，减压浓缩，浓缩物经硅胶层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱液中，得到1.40g(75％)无色浆状物的标题化合物。所得化合物的结构分析数据与PCT/JP96/00208中所示数据一致。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.70(2H，brs)，0.80(2H，brs)，1.41(9H，s)，1.63(1H，m)，1.92(1H，m)，2.25(1H，m)，3.07-3.12(1H，m)，3.29-3.31(1H，m)，3.56(2H，m)，4.85(1H，brs)，5.12(2H，s)，7.33-7.36(5H，m)。

TLC：Rf＝0.4(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)

参考实施例36：

1-苄氧基羰基-3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]吡咯 烷

将1-苄氧基羰基-3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷(1.40g，3.89mmol)、N，N’-二甲基甲酰胺(7ml)、氧化银(9.0g，39mmol)和碘甲烷(24ml，389mmol)置于暗的密封管中，在80℃的油浴中，将该混合液搅拌13小时。将该反应混合液通过硅藻土过滤(用乙酸乙酯洗涤)，将滤液用乙酸乙酯(100ml)稀释。然后将有机层用水(50ml×3)和饱和盐水溶液(50ml)顺次洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，浓缩物经硅胶层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1洗脱液中，得到1.31g(89％)浅黄色浆状物的标题化合物。所得化合物的结构分析数据与PCT/JP96/00208中所示数据一致。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(4H，brs)，1.42(9H，s)，1.55(1H，m)，1.88(1H，m)，2.28-2.43(1H，m)，2.83(3H，s)，3.02-3.04(1H，m)，3.25-3.33(1H，m)，3.55(2H，m)，5.12(2H，s)，7.32-7.35(5H，m)。MS(m/z)：374([M+H])⁺

TLC：Rf＝0.4(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)

参考实施例37：

3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]吡咯烷

将1-苄氧基羰基-3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]吡咯烷(1.31g，3.48mmol)溶解于乙醇(13ml)中，加入10％钯碳催化剂(水量：50％；0.65g)，在大气压力的在氢气气氛下，于室温搅拌5小时。通过硅藻土过滤(乙醇洗涤)，减压浓缩滤液，得到0.92g(定量)无色浆状物的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80(4H，brs)，1.46(9H，s)，1.81(1H，m)，2.04(1H，brs)，2.28-2.42(1H，m)，2.54(1H，brs)，2.84(3H，s)，2.88-2.96(3H，m)。

TLC：Rf＝0.1(氯仿∶甲醇＝9∶1)

参考实施例38：

3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡 咯烷-2-酮

将4-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷-2-酮(7.87g，22.8mmol)溶解于二甲基甲酰胺(100ml)中，冰冷却下，加入60％油性氢化钠(1.10g，27.4mmol)，搅拌5分钟。然后在室温搅拌下，向其中滴加碘代甲烷(7.11ml，114mmol)。滴加完毕后，室温下，将反应混悬液搅拌14小时。加入60％油性氢化钠(296mg，7.40mmol)和碘甲烷(1.00ml，16.1mmol)，在40℃下搅拌24小时。搅拌并冰冷却下，向该反应混悬液中加入饱和氯化铵水溶液(100ml)和水(150ml)，用乙酸乙酯(300ml×2)提取。将合并的有机层用水(100ml×2)和饱和盐水溶液(100ml×2)顺次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到的残留物经硅胶层析，从氯仿∶甲醇＝50-30∶1洗脱液中，得到7.53g(92％)无色油状物的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.83(4H，m)，1.32(6H，s)，1.38(3H，s)，1.51(3H，d，J＝7.1Hz)，1.61(3H，d，J＝16.6Hz)，2.43(1H，m)，2.68-2.81(3H，m)，3.21(1H，m)，5.48-5.50(1H，m)，7.26-7.36(5H，m)。

参考实施例39：

3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡 咯烷

将3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷-2-酮(7.53g，21.0mmol)溶解于无水四氢呋喃(70ml)中，搅拌并冰冷却下，向其中逐渐加入1.0M硼烷-四氢呋喃复合物/四氢呋喃溶液(63.0ml，63.0mmol)。滴加完成后，室温下搅拌20小时。冰冷却下，慢慢加入碳酸钾(7.22g)的水溶液(72ml)，加热回流1.5小时。将反应溶液冷却至室温后，加入水(150ml)，用乙酸乙酯(200ml×2)提取，然后将合并的有机层用饱和盐水溶液(200ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥，过滤后，减压浓缩滤液，浓缩物经硅胶层析，从氯仿∶甲醇＝50∶1洗脱液中，得到7.19g(99％)无色浆状物形式的标题化合物。¹H-MR(400MHz，CDCl₃)δ0.73(4H，m)，1.35(9H，s)，1.36(3H，s)，1.61(1H，m)，1.85(1H，m)，1.97(1H，m)，2.27(1H，m)，2.50-2.58(2H，m)，2.79(3H，s)，2.99(1H，m)，3.14-3.19(1H，m)，7.27-7.30(5H，m)。

参考实施例40：

3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]吡咯烷

将3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(甲基)氨基]环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷(7.19g，20.9mmol)溶解于乙醇(78ml)中，加入10％钯碳催化剂(水量：50％；3.9g)，在大气压力下，在氢气气氛下，于40℃搅拌4小时。通过硅藻土过滤(乙醇洗涤)，减压浓缩滤液。结果得到4.38g(定量)无色浆状物形式的标题化合物。所得化合物的¹H-NMR数据和TLC Rf值与先前所示的数据一致。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.80(4H，brs)，1.46(9H，s)，1.81(1H，m)，2.04(1H，brs)，2.28-2.42(1H，m)，2.54(1H，brs)，2.84(3H，s)，2.88-2.96(3H，m)。

TLC：Rf＝0.1(氯仿∶甲醇＝9∶1)

参考实施例41：

4-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(乙基)氨基]环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡 咯烷-2-酮

将4-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷-2-酮(4.16g，12.1mmol)溶解于二甲基甲酰胺(50ml)中。在氮气气氛中，室温下，向其中加入60％油性氢化钠(580mg，14.5mmol)，搅拌10分钟，然后滴加碘代乙烷(4.87ml，60.5mmol)。滴加完毕后，室温下，将反应混悬液搅拌15小时。搅拌并冰冷却下，向该反应混悬液中加入饱和氯化铵溶液(150ml)，用乙酸乙酯(150ml×2)提取。将合并的有机层用水(150ml×2)和饱和盐水溶液(150ml)顺次洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，得到的残留物经硅胶层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2洗脱液中，得到4.56g(定量)无色油状物的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ0.49-0.80(4H，m)，1.02-1.04(3H，m)，1.37(9H，s)，1.49-1.51(3H，m)，1.92-1.94(1H，m)，2.04-2.06(1H，m)，2.36-2.38(1H，m)，2.67-2.70(2H，m)，3.20-4.23(2H，m)，5.48-5.50(1H，m)，7.26-7.52(5H，m)。

参考实施例42：

3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(乙基)氨基]环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡 咯烷

将4-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(乙基)氨基]环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷-2-酮(4.56g，12.1mmol)溶解于无水四氢呋喃(80ml)中，搅拌并冰冷却下，向其中滴加入1.0M硼烷-四氢呋喃复合物/四氢呋喃溶液(48.0ml，48.0mmol)。滴加完成后，在冰冷却至室温条件下，将该反应液搅拌16小时。减压浓缩反应液，向其中加入乙醇和水的9∶1混合溶液(100ml)，加入三乙胺(5ml)后，加热回流4小时。将反应溶液冷却至室温后，进行减压浓缩，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，用氯仿(100ml×2)提取，然后将合并的有机层用饱和盐水溶液(100ml)洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，浓缩物经硅胶层析，从氯仿∶甲醇＝100∶1-95∶5洗脱液中，得到4.26g(99％)无色浆状物形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.54-0.78(4H，m)，1.09-1.11(3H，m)，1.33-1.43(13H，m)，1.84-1.97(2H，m)，2.26-2.28(2H，m)，2.56-2.57(2H，m)，2.86-2.96(1H，m)，3.13-3.18(2H，m)，7.21-7.30(5H，m)。

参考实施例43：

3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(乙基)氨基]环丙基]吡咯烷

将3-(R)-[1-[N-(叔丁氧基羰基)-N-(乙基)氨基]环丙基]-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷(3.01g，8.40mmol)溶解于乙醇(120ml)中，加入10％钯碳催化剂(水量：50％；3.0g)，在大气压力下，在氢气气氛下，于40℃搅拌5小时。通过硅藻土过滤(乙醇洗涤)，减压浓缩滤液。得到2.16g(定量)无色浆状物形式的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.83-0.85(4H，m)，1.46(9H，s)，1.74-1.82(1H，m)，2.16-2.18(2H，m)，2.43-2.52(2H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.21-3.24(2H，m)。

参考实施例44：

2，3，4-三氯苯甲酸

将氢氧化钠(45.42g，1.090mol)溶于水(220ml)中，然后在冰冷却下，用5分钟向其中加入溴(16.85ml，0.327mol)。在0℃下，将反应液搅拌15分钟，在0℃下，用30分钟滴入2’，3’，4’-三氯苯乙酮(24.40g，0.109mol)的二氧六环(220ml)溶液。室温下搅拌14小时后，加入水(350ml)，然后用二氯甲烷(350ml)洗涤。冰冷却下，将得到的水层用浓盐酸逐渐酸化，滤出生成的结晶。将滤出的结晶用水洗涤，与甲苯共沸蒸馏除去水。得到22.33g(91％)浅黄色粉末状的标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.58(1H，d，J＝8.3Hz)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)。

参考实施例45：

(2，3，4-三氯苯甲酰基)乙酸乙酯

将2，3，4-三氯苯甲酸(4.51g，20.0mmol)溶解于四氢呋喃(80ml)中，冰冷却下，向其中加入羰基二咪唑(3.89g，24.0mmol)，然后在室温下搅拌3小时(溶液A)。同时，将丙二酸单乙酯单钾盐(6.81g，40.0mmol)混悬于乙酸乙酯中，冰冷却下，向其中加入三乙胺(13.9ml，100.0mmol)和氯化镁(5.71g，60.0mmol)。室温下搅拌3小时后，将反应液用冰冷却，用10分钟，向该反应液中滴加上述溶液A。将溶液A用四氢呋喃(10ml)洗至该反应液中，室温下搅拌14小时，然后将该反应液倒入10％柠檬酸水溶液(200ml)中。用乙酸乙酯(200ml)提取，用饱和盐水溶液(200ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压蒸发溶剂，得到的粗产物经硅胶层析，从正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1洗脱液中，得到2.681g(45％)浅红色油状物的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.25(1.5H，t，J＝7.2Hz)，1.34(1.5H，t，J＝7.0Hz)，3.99(1H，s)，4.19(1H，q，J＝7.2Hz)，4.28(1H，q，J＝7.0Hz)，5.47(0.5H，s)，7.37-7.49(2H，m)，12.45(0.5H，m)。

参考实施例46：

7，8-二氯-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯

在140℃油浴中，将(2，3，4-三氯苯甲酰基)乙酸乙酯(2.681g，9.07mmol)、乙酸酐(10ml)和原甲酸三乙酯(20ml)的混合液加热回流2.5小时。减压蒸发溶剂后，用甲苯进行共沸蒸馏(3次)，得到3.272g浅红色油状物的粗品3-乙氧基-2-(2，3，4-三氯苯甲酰基)丙烯酸乙酯。

将以上得到的粗品3-乙氧基-2-(2，3，4-三氯苯甲酰基)丙烯酸乙酯产物(3.272g)溶解于二氯甲烷(50ml)中，用盐化冰(salted ice)冷却下，向其中顺次加入2-(S)-氟-1-(R)-环丙基胺对甲苯磺酸酯(2.467g，9.98mmol)和三乙胺(1.64ml，11.79mmol)，室温下搅拌19.5小时。向该反应溶液中加入乙酸乙酯(200ml)，用10％柠檬酸水溶液(80ml×2)、饱和碳酸氢钠水溶液(80ml)和饱和盐水溶液(80ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸发溶剂，得到浅橙色胶状物的粗品3-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]氨基-2-(2，3，4-三氯苯甲酰基)丙烯酸乙酯产物(3.59g)。

将以上得到的粗品3-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]氨基-2-(2，3，4-三氯苯甲酰基)丙烯酸乙酯产物(3.57g)溶解于干燥的二氧六环(45ml)中，冰冷却下，加入氢化钠(60％含量，433mg，10.82mmol)，在50℃油浴下，搅拌14小时。减压蒸发溶剂，将残留物溶解于氯仿(150ml)中，用10％柠檬酸水溶液(50ml)和饱和盐水溶液(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压蒸发溶剂，得到的粗产物经硅胶层析，从氯仿∶乙酸乙酯＝1∶2洗脱液中，得到1.475g(48％)浅黄色粉末的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.35-1.50(1H，m)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55-1.75(1H，m)，4.08-4.13(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，4.80-4.98(1H，m)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，8.34(1H，d，J＝6.8Hz)，8.57(1H，d，J＝2.7Hz)。MS(m/z)：344(M⁺)

参考实施例47：

7，8-二氯-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

在130℃油浴中，将7，8-二氯-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(1.114g，3.237mmol)、乙酸(8ml)和浓盐酸(4ml)的混合物加热回流2小时。加入水(40ml)并用冰冷却，滤出形成的结晶，用水(5ml×2)、5％乙醇水溶液(5ml×2)和乙醚(5ml×2)洗涤，得到909mg(89％)浅黄色粉末状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.40-1.80(2H，m)，4.23-4.28(1H，m)，

4.83-5.02(1H，m)，7.67(1H，d，J＝8.8Hz)，8.38(1H，d，J＝8.6Hz)，8.86(1H，d，J＝2.7Hz)。

熔点：198-201℃

旋光率：[α]_D ^24.5＝-24.0°

元素分析：C₁₃H₈Cl₂FNO₃；

计算值：C，49.39％；H，2.55％；N，4.43％

实测值：C，49.14％；H，2.40％；N，4.33％

MS(m/z)：315(M⁺)，354[(M+K)⁺]

实施例16：

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-8-氯-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]- 1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

在氮气气氛下，在80℃油浴中，将7，8-二氯-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(253mg，0.80mmol)、3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷(272mg，1.20mmol)、N-甲基哌啶(0.195ml，1.60mmol)和二甲亚砜(3ml)的混合液搅拌55小时。蒸发溶剂，将残留物在乙酸乙酯(50ml)和10％柠檬酸水溶液(30ml)之间分配，分离有机层后，将该有机层用饱和盐水溶液(30ml)洗涤。得到的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂后，然后减压蒸发溶剂。残留物经硅胶层析纯化，从氯仿∶甲醇＝10∶1洗脱液中，得到粗品7-{3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基}-8-氯-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸产物。

冰冷却下，将以上得到的粗品7-{3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基}-8-氯-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸产物溶解于浓盐酸(5ml)中，室温下搅拌20分钟，将该溶液转移至分液漏斗中，用氯仿(10ml×10次以上)洗涤。洗涤后，在冰冷却下，将饱和氢氧化钠水溶液加入水层中，由此调节pH＞11，然后通过加入浓盐酸和1mol/l盐酸，将pH调节至7.7。将得到的水层提取至氯仿(100ml)和氯仿∶甲醇＝9∶1(100ml×2)中，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸发溶剂。残留物经制备层析(在氯仿∶甲醇∶水的7∶3∶1混合液的下层中展开)纯化，用乙醇-乙醚纯化浆状物，减压干燥。得到96mg(30％)黄色粉末状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD/D₂O)δ：0.45-0.65(4H，m)，1.15-1.30(1H，m)，1.50-1.75(2H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.10-2.25(1H，m)，3.25-3.40(2H，m)，3.55-3.75(2H，m)，4.10-4.15(1H，m)，4.90-5.15(1H，m)，7.05(1H，d，J＝9.0Hz)，7.99(1H，d，J＝9.3Hz)，8.39(1H，d，J＝3.7Hz)。

熔点：128-130℃

旋光率：[α]_D ^24.5＝-193.0°

元素分析：C₂₀H₂₁ClFN₃O₃·1.5H₂O；

计算值：C，55.49％；H，5.59％；N，9.71％

实测值：C，55.74％；H，5.45％；N，9.57％

MS(m/z)：406[(M+H)⁺]

参考实施例48：

7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-5-羟基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3- 甲酸乙酯

将5-氨基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(1.414g，4.39mmol)混悬于35％硫酸水溶液(15ml)中，冰冷却下，用5分钟时间向其中滴加亚硝酸钠水溶液(394mg，5.70mmol/4.5ml)。然后在0℃下搅拌30分钟，加入少量脲，在相同温度下，用10分钟时间向其中滴加硝酸铜(II)三水合物水溶液(17.00，70.2mmol/l 55ml)。在0℃下搅拌5分钟后，将该反应溶液剧烈搅拌下，加入氧化亚铜(I)(565mg，3.95mmol)。然后在室温下搅拌20分钟，用氯仿(200ml×2)进行提取，用碳酸氢钠使该水溶液稍显碱性，将该水层用氯仿(150ml×3)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，然后过滤除去干燥剂，减压蒸发溶剂。得到的粗产物经硅胶层析，从氯仿∶甲醇＝10∶1洗脱液中得到297mg(21％)黄色粉末状标题化合物。¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ1.36-1.47(1H，m)，1.40(3H，t，J＝7.1Hz)，1.53-1.63(1H，m)，2.51(3H，t，J＝2.4Hz)，3.85-3.90(1H，m)，4.39(2H，q，J＝7.2Hz)，4.77-4.96(1H，m)，6.58(1H，d，J＝11.5Hz)，8.52(1H，d，J＝3.2Hz)。

MS(m/z)：324[(M+H)⁺]

参考实施例49：

7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-5-羟基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3- 甲酸

在120℃油浴中，将7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-5-羟基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(325mg，1.005mmol)、乙酸(3ml)和浓盐酸(1.5ml)加热回流2小时。然后加入水(30ml)，用冰冷却，滤出形成的晶体。然后用水、5％乙醇水溶液和乙醚洗涤，得到267mg(90％)浅黄色粉末状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40-1.75(2H，m)，2.58(3H，t，J＝2.5Hz)，3.99-4.04(1H，m)，4.80-5.05(1H，m)，6.70(1H，d，J＝11.3Hz)，8.76(1H，d，J＝3.2Hz)，13.17(0.7H，d，J＝1.0Hz)，13.34(0.7H，brs)。

熔点：209-213℃(分解)

旋光率：[α]_D ^24.7＝-111.6°

元素分析：C₁₄H₁₁F₂NO₄；

计算值：C，56.95％；H，3.76％；N，4.74％

实测值：C，56.90％；H，3.74％；N，4.68％

MS(m/z)：296[(M+H)⁺]

实施例17：

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-5-羟基 -8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

在氮气气氛下，在80℃油浴中，将7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-5-羟基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(205mg，0.694mmol)、3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷(3 14mg，1.388mmol)、N-甲基哌啶(0.243ml，1.388mmol)和二甲亚砜(1.5ml)的混合液搅拌66小时。蒸发溶剂，将残留物在氯仿(50ml)和10％柠檬酸水溶液(30ml)之间分配，分离有机层，将水层再用氯仿(30ml)提取。合并的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，然后减压蒸发溶剂，得到粗品7-{3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基}-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-5-羟基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸产物。

冰冷却下，将以上得到的粗品7-{3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基}-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-5-羟基-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸产物溶解于浓盐酸(20ml)中，室温下搅拌20分钟后，将该溶液转移至分液漏斗中，用氯仿(20ml×5次)洗涤。洗涤后，在冰冷却下，将饱和氢氧化钠水溶液加入水层中，如此调节pH＞11，然后通过加入浓盐酸和1mol/l盐酸，将pH调节至7.5-7.8。将得到的水层提取至氯仿(100ml)、氯仿∶甲醇＝9∶1(100ml×2)和氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1(100ml)的下层中，然后将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂后，减压蒸发溶剂。残留物经制备层析(在氯仿∶甲醇∶水的7∶3∶1混合液的下层中展开)纯化，用乙醚纯化浆状物，然后减压干燥得到119mg(43％)黄色粉末状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1mol/l NaOD/D₂O)δ：0.45-0.55(4H，m)，1.05-1.20(1H，m)，1.45-1.70(2H，m)，1.90-2.00(1H，m)，2.05-2.20(1H，m)，2.16(3H，s)，3.05-3.20(2H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.90-3.95(1H，m)，4.90-5.10(1H，m)，6.16(1H，s)，8.33(1H，d，J＝3.4Hz)。

熔点：203-206℃

旋光率：[α]_D ^25.1＝-274.4°

元素分析：C₂₁H₂₄FN₃O₄·1.5H₂O；

计算值：C，58.87％；H，6.35％；N，9.81％

实测值：C，59.23％；H，6.20％；N，9.48％

MS(m/z)：402[(M+H)⁺]

实施例18：

7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-8-氰基-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙 基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

在氮气气氛、室温下，将8-氰基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸乙酯(250mg，0.785mmol)、3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷(267mg，1.18mmol)、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(132mg，1.18mmol)和二甲亚砜(13ml)的混合液搅拌2小时。蒸发溶剂，将残留物在氯仿(30ml)和10％柠檬酸水溶液(30ml)之间分配，分离有机层。得到的有机层经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，然后减压蒸发溶剂。室温下，将残留物溶解于浓盐酸(4ml)和冰醋酸(4ml)中，在110℃油浴加热中，搅拌12小时。蒸发除去溶剂，加入浓盐酸(2ml)和水(20ml)，将该溶液转移至分液漏斗中，用氯仿(50ml)洗涤。洗涤后，将10mol/l氢氧化钠水溶液加入水层中，调节pH＞12。用氯仿(50ml)洗涤，然后通过加入浓盐酸和1mol/l盐酸，将pH调节至8.3。将得到的水层减压浓缩至5ml，提取至氯仿∶甲醇＝10∶1(50ml×3)中，然后将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸发溶剂。得到的黄色固体在乙醇中重结晶，减压干燥得到124mg(40％)黄色粉末状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：0.48-0.51(4H，m)，1.66-1.90(3H，m)，1.99-2.03(1H，m)，2.03-2.09(1H，m)，3.57-3.70(3H，m)，3.79-3.83(1H，m)，4.03-4.08(1H，m)，5.18-5.35(1H，m)，7.14(1H，d，J＝9.3Hz)，8.16(1H，d，J＝9.3Hz)，8.61(1H，d，J＝3.9Hz)。

熔点：138-140℃

旋光率：[α]_D ^24.5＝+19.16°

元素分析：C₂₁H₂₁FN₄O₃·1.25H₂O；

计算值：C，60.21％；H，5.65％；N，13.07％

实测值：C，60.42％；H，5.62％；N，12.72％

MS(M/z)：397[(M+H)⁺]

实施例19：

7-[3-(R)-(1-氨基环丁基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧 基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸

在氩气气氛下，在80℃油浴中，将7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(290mg，0.98mmol)、3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷(283mg，1.18mmol)、三乙胺(0.409ml，2.94mmol)和二甲亚砜(5ml)的混合液搅拌112小时。蒸发溶剂后，将残留物在氯仿(50ml)和10％柠檬酸水溶液(30ml)之间分配，分离有机层，将有机层用饱和盐水溶液(30ml)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，然后减压蒸发溶剂。残留物经硅胶层析，从氯仿∶甲醇＝20∶1洗脱液中，得到粗品7-{3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丁基]吡咯烷-1-基}-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸产物。

冰冷却下，将以上得到的粗品7-{3-(R)-[1-(叔丁氧基羰基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基}-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸产物溶解于浓盐酸(5ml)中，在冰水浴中搅拌5分钟后，将该溶液转移至分液漏斗中，用氯仿(10ml×3次)洗涤。洗涤后，在冰冷却下，将10mol/l氢氧化钠水溶液加入水层中，由此调节pH＞12，然后通过加入浓盐酸和1mol/l盐酸，将pH调节至7.4。将得到的水层提取至氯仿(100ml×3)中，然后将合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，减压蒸发溶剂。残留物经乙酸乙酯-己烷重结晶，减压干燥得到99mg(24％)黄色粉末状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，d₆-DMSO)δ：1.30-1.45(1H，m)，1.45-1.60(1H，m)，1.60-1.70(1H，m)，1.70-2.50(8H，m)，3.30-3.40(1H，m)，3.40-3.50(1H，m)，3.50(3H，s)，3.56-3.60(2H，m)，4.03-4.09(1H，m)，5.00-5.22(1H，m)，7.09(1H，d，J＝9.1Hz)，7.92(1H，d，J＝9.1Hz)，8.57(1H，d，J＝3.4Hz)。

熔点：174℃

元素分析：C₂₂H₂₆FN₃O₄·O.25H₂O；

计算值：C，62.92％；H，6.36％；N，10.01％

实测值：C，63.20％；H，6.22％；N，10.10％

MS(m/z)：416[(M+H)⁺]

参考实施例50：

3-氰基-2，4-二氟苯甲酸

将二异丙胺(56.0ml，395mmol)溶解于无水四氢呋喃(400ml)中，然后在氮气气氛中，在-15℃下，搅拌该溶液。向其中滴加正丁基锂的己烷溶液(1.52M，260ml，395mmol)，冰冷却下，将该溶液搅拌1小时。将该溶液冷却至-78℃，用1小时时间向其中加入溶于无水四氢呋喃(100ml)中的2，6-二氟苯甲腈(25.0g，180mmol)。滴加完成后，在-78℃下，将反应液搅拌1小时，然后向该反应溶液中鼓泡通入干燥二氧化碳30分钟。然后，在-78℃下，将反应溶液搅拌1小时，接着逐渐升高温度，在室温下搅拌12小时。冰冷却下，向该反应溶液中加入100ml 1mol/l盐酸，用乙醚(500ml×2)进行提取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(500ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩滤液，如此得到29.7g(90％)黄色无定形标题化合物。该产物不需进一步纯化，直接用于下一步反应中。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.10(1H，m)，8.32(1H，m)。

参考实施例51：

8-氰基-7-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸乙 酯

将3-氰基-2，4-二氟苯甲酸(29.6g，162mmol)溶解于无水甲苯(250ml)中，加入催化量的N，N-二甲基甲酰胺后，于室温搅拌下，滴加亚硫酰氯(17.7ml，243mmol)。滴加完成后，在80℃油浴中，将反应溶液搅拌1小时。然后将反应液冷却，减压浓缩该反应液，向残留物中加入甲苯(100ml)，再进行真空浓缩。该操作重复3次。将得到的浓缩物溶解于无水四氢呋喃(200ml)中，搅拌并冰冷却下，将该溶液滴加至将三乙胺(30ml)和3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(24.3g，170mmol)溶解于无水四氢呋喃(100ml)中形成的溶液中。滴加完毕后，将反应溶液加热回流12小时。然后通过硅藻土过滤该反应溶液(用乙醚洗涤)，减压浓缩滤液，得到的残留物经硅胶短柱层析。从氯仿∶甲醇＝100∶1-100∶3洗脱液中，真空浓缩得到棕色油状物。

将该物质溶解于无水四氢呋喃(300ml)中，向其中加入2-(S)-氟-1-(R)-环丙基胺对甲苯磺酸盐(28.2g，114mmol)，在-15℃、搅拌下，向其中逐渐滴入溶于无水四氢呋喃(50ml)中的三乙胺(23ml，165mmol)。滴加完成后，冰冷却下，将反应溶液搅拌2小时，然后再在室温下搅拌12小时。向该反应液中加入水(300ml)，进行真空浓缩以蒸发四氢呋喃。再加入水(300ml)，用乙酸乙酯(400ml×3)进行提取。将合并的有机层用饱和盐水溶液(500ml)洗涤后，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。得到黄棕色油状物。

将该物质溶解于干燥的1，4-二氧六环(400ml)中，冰冷却并搅拌下，逐渐加入60％油性氢化钠(4.35g)。室温下，将反应悬浮液搅拌1小时。将该反应液减压浓缩至约原体积的1/3，冰冷却下，逐渐倒入0.5mol/l盐酸(50ml)。滤出沉淀固体，用水洗涤，再用少量冷乙醇和乙醚顺次洗涤。得到的粗晶体经异丙醇重结晶纯化，减压干燥，得到10.6g(49％)黄白色晶体的标题化合物。

熔点：172-177℃(分解)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.23-1.30(1H，m)，1.41(3H，t，J＝7.1Hz)，1.61-1.99(1H，m)，4.00(1H，m)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，5.10(1H，dm，J＝63.5Hz)，7.31(1H，m)，8.52(1H，d，J＝2.6Hz)，8.77(1H，m)。

[实验实施例1]

根据Japan Society of Chemotherapy(日本化疗协会)中说明的标准方法，测定本发明化合物的抗菌活性，以下表中的MIC值(微克/ml)单位表示结果。为与本发明化合物的MIC值相比较，表中也显示了左氧氟沙星(LVFX)、环丙沙星(CPFX)和PCT/JP96/00208中公开的7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(参考药物1)的MIC值。

表1

                                实施例1     实施例2     实施例3      实施例10    实施例11

                                ≤0.003     ≤0.003     ≤0.003      ≤0.003      0.006大肠杆菌，NIHJ

                                  0.006       0.012     ≤0.003        0.006      0.012弗氏葡萄球菌，2A 5503

                                ≤0.003       0.012     ≤0.003        0.006      0.012普通变形菌，08601

                                  0.025       0.05        0.012        0.025      0.11型肺炎克雷伯氏菌

                                  0.025       0.1         0.025        0.05       0.2粘质沙雷氏菌，10100

                                  0.05        0.2         0.05         0.1        0.2绿脓杆菌，32104

                                  0.025       0.05        0.025        0.025      0.1绿脓杆菌，32121

                                  0.2         0.2         0.05         0.1        0.2嗜麦芽黄单胞菌，IID-1275

                                ≤0.003     ≤0.003     ≤0.003      ≤0.003    ≤0.003金黄色葡萄球菌，209P

                                ≤0.003       0.012       0.003        0.006      0.012表皮葡萄球菌，56500

                                ≤0.003       0.006       0.003      ≤0.003      0.012酿脓链球菌，G-36

                                  0.012       0.025       0.012        0.012      0.05粪链球菌、ATCC 19433

                                  0.05        0.05        0.025        0.025      0.05金黄色葡萄球菌，870307

                                ≤0.003       0.006      ≤0.003      ≤0.003     0.006肺炎球菌、J24

                                 实施例14    实施例15     参考药物      LVFX      CPFX

                                                          1大肠杆菌，NIHJ                      ≤0.003      ≤0.003     ≤0.003        0.012   ≤0.003弗氏葡萄球菌，2A 5503                 0.006        0.006     ≤0.003        0.025     0.006普通变形菌，08601                     0.012        0.012     ≤0.003        0.012   ≤0.0031型肺炎克雷伯氏菌                     0.05         0.025       0.006        0.1       0.025粘质沙雷氏菌，10100                   0.1          0.1         0.012        0.1       0.025绿脓杆菌，32104                       0.1          0.1         0.025        0.2       0.005绿脓杆菌，32121                       0.05         0.05        0.012        0.1       0.025嗜麦芽黄单胞菌，IID-1275              0.2          0.2       ≤0.003        0.39      0.78金黄色葡萄球菌，209P                ≤0.003      ≤0.003     ≤0.003        0.2       0.1表皮葡萄球菌，56500                   0.006        0.006     ≤0.003        0.39      0.2酿脓链球菌，G-36                    ≤0.003      ≤0.003     ≤0.003        0.2       1.56粪链球菌、ATCC 19433                  0.025        0.025       0.006        0.78      0.78金黄色葡萄球菌，870307                0.012        0.025       0.012      ＞6.25      3.13肺炎球菌、J24                       ≤0.003      ≤0.003     ≤0.003        0.78      0.1

[实验实施例2]

通过以下方法，对本发明实施例1所述的化合物进行小鼠骨髓微核试验。

采用6周龄、Slc：ddy雄性小鼠，每组5只。将本发明实施例1化合物和PCT/JP96/00208中公开的7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(参考药物1)用0.1mol/l NaOH/盐水溶解并稀释。用0.1mol/l NaOH/盐水溶剂用作空白对照，采用通过将磷酰胺(CP)溶解并稀释于盐水溶液中制备的一种药物溶液用作阳性参考药物。将所有药物溶液通过Mylex GS 0.22μm滤器过滤灭菌。每种药物溶液，以10ml/kg的剂量，以0.2ml/分钟的给药速度，单次静脉给药。给药24小时后，从股骨中收集骨髓瘤细胞，制备涂布标本，用丙烯酸橙染色。采用荧光显微镜，观察各个小鼠的1000个多染性红细胞，计算1000个红细胞中微核化多染性红细胞出现的频率以及正染性红细胞与多染性红细胞的比率。

结果表明，在对照组与本发明实施例1化合物的25、50和100mg/kg的任何一个给药组之间，未发现微核化诱导率的显著差别，结果判定为阴性。即，发现实施例1化合物微核化诱导作用极弱，因而具有很高的安全性。

相反地，与PCT/JP96/00208中公开的7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸(参考药物1)比较，与对照组相比，很明显地看出其50和100mg/kg给药组的微核化诱导作用。

这些结果表明，本发明实施例1所述的化合物，即PCT/JP96/00208中公开的所述对比化合物7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-甲基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸的6-位氟原子被氢原子取代的化合物，对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌(包括抗药菌)均显示出广谱和有效的抗菌作用，并且还具有高的安全性。

[实验实施例3]

通过以下方法，测定本发明实施例1所述的化合物口服给药后的血液浓度和器官浓度。用同样的方法对参考药物1也进行测定。

方法1： 动物试验

用蒸馏水将试验化合物溶解至浓度为2mg/ml(作为游离化合物)，制成给药溶液，采用2.5ml一次性注射器或金属口腔探针，给禁食大鼠(Crj：CD IGS；雄性；7周龄；Charles River Japan，Inc.)口服剂量为20mg/kg的所述溶液。

将吸收试验组大鼠(每组4只；共6组)在给药后0.25、0.5、1、2、4或6小时，在乙醚麻醉下通过驱血法处死，对血液、肝、肾和肺取样。血液样本凝结后，离心(3000rpm×15分钟，4℃)制得血清样本。向组织样本中加入3-5ml 0.1M磷酸盐缓冲液(pH7.0)均化，收集离心上清液(3000rmpm×15分钟，4℃)。

将排泄试验组大鼠(每组4只)在给药后放入代谢笼中，冰冷却下，将0-4小时和4-24小时收集的尿样制成样本，制样本时，将笼内用约15ml的0.1mol/l磷酸盐缓冲液(pH7.0)清洗以回收笼内的尿液。为测定葡糖苷酸和其它结合化合物，还要将部分样本分离，用等量的1mol/l氢氧化钠水溶液水解，然后用0.5mol/l盐酸中和，然后对以该方式制备的样本进行浓度测定。

方法2：药物浓度测定

采用枯草芽胞杆菌(B.subtilis)ATCC6051菌株作为试验有机体，通过熟知的琼脂生物试验方法，定量测定液体样本中的药物浓度。将含有5×10⁷CFU/ml的试验菌芽孢的混悬液以1％比例，接种于在121℃下灭菌15分钟并随后冷却至约50℃的营养琼脂(Eiken Kagaku)中，制备试验培养基。向灭菌培养平皿(Petri dish)中各加入10ml该培养基，水平固化，制成8mm直径的4个洞以制备试验平板培养基。用Bioassay System TDA-1(Dainippon Seiki)制备该试验平板培养基。为进行测定，制备试验样本(必要时用血清或磷酸盐缓冲液稀释)、药物标准溶液的系列稀释液(制备2倍系列稀释液以使抑菌圈直径约为10-30mm)以及参考药物溶液(平板中给定误差校正的浓度的药物溶液；正常地，使用形成约20mm抑菌圈的浓度)，向每个平板的4孔中的两个孔中各自加入50μl试验样本(或该药物的校正溶液)，在另两个孔中加入50μl参比溶液。加入样本后，在4℃下，将平板培养皿静置1小时进行初步分散，然后在37℃下培养约18小时，用CA-400(Dainippon Seiki)测定抑菌圈直径。用标准曲线计算出试验样本的浓度，该标准曲线通过从标准曲线系列稀释液的药物浓度的对数值与其抑菌圈直径的二次回归(second-order regression)确定。

对于所述组织浓度(μg/ml)，其均化上清液中的浓度(μg/ml)可由组织重量(g)和加入的磷酸盐缓冲液的量(ml)并用以下方程确定：

[组织浓度]＝[均化浓度]×([组织重量]+[缓冲液的量])/[组织重量]

尿排泄率(％)可用给药的量(μg)、尿(或洗液)的量(ml)和尿(或洗液)的浓度(μg/ml)确定：

[尿排泄率]＝100×([尿的量]×[尿中的浓度])/[给药量]

方法3： 药动学参数的计算

以平均浓度为基础，通过非区室化分析，采用药动学分析软件PSAG-CP(Asmedica)，计算大鼠中各药物的药效学参数。

表2中给出通过上述方法测定的实施例1化合物及参考药物1的血清浓度和肝、肾及肺的器官浓度。

表2

  化合物                                  实施例1化合物        参考药物

(加入物质)                               (1HCl，0.25IPA，     (1MsOH，1

                                             0.25H₂O)          H₂O)血清          C_max(μg/ml)                        1.7               1.6

          t_1/2(h)                             1.2               1.0

          AUC_0-4h(μg·h/ml)                  3.1                2.3组织                                 肝            27.4              11.6

          C_max(μg/g)           肾            14.2               5.0

                                 肺            3.8               3.0

                                 肝            34.5(11.0)        10.4(4.6)

          AUC_0-4h               肾             29.0(9.2)         7.1(3.1)

          (组织/血浆比率)        肺            10.0(3.2)          5.3(2.3)尿回收率(每个 加入结合化合物后                     8.1                1.8剂量)         0-24小时                             8.7                2.3

由表2中明显看出，与参考药物1相比较，发现本发明化合物在血清和组织中的分布浓度较高。因此，明显看出本发明化合物的口服吸收率较好。还可明显看出本发明化合物的组织渗透作用强。

活性对比的化合物的结构如下。

实施例1所述的化合物                    PCT/JP96/00208中描述的化合物

                                                 参比药物1

工业应用

本发明化合物对革兰氏阴性菌及革兰氏阳性菌呈现出优良的广谱抗菌作用，尤其是甚至对抗药性的革兰氏阳性菌，如甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP)、对万古霉素耐药的肠球菌(VRE)等以及对喹诺酮耐药的细菌呈现有效的抗菌活性，并同时具有较好的安全性特征，如微核试验为阴性，以及良好的药动学特征，如改善尿回收率及良好的口服吸收和器官渗透等。因此，本发明化合物可用作抗菌化合物用于对微生物感染的化疗中。

Claims (44)

1.一种由下列通式(I)代表的化合物、其盐及其水合物：

[其中R¹代表具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有1-6个碳原子的卤代烷基、可带有取代基的具有3-6个碳原子的环烷基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的杂芳基、具有1-6个碳原子的烷氧基或者具有1-6个碳原子的烷基氨基；

R²代表具有1-6个碳原子的烷硫基或者氢原子，

其中R²和以上提及的R¹可通过与母核骨架的一部分结合在一起形成环结构，如此形成的环可含有作为成环原子的硫原子，并且该环可被可带有取代基的具有1-6个碳原子的烷基取代；

R³代表由具有1-6个碳原子的亚烷基和苯基组成的苯基烷基、具有1-6个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的烷氧基甲基、氢原子、苯基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲基氨基乙基、5-(2，3-二氢化茚基)、2-苯并[c]呋喃酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊-4-基甲基或者3-乙酰氧基-2-氧代丁基；

R⁴代表具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、氢原子、氨基、羟基、硫羟基或者卤代甲基，以及，

在以上基团中，所述氨基可带有一或多个选自具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基以及甲酰基的取代基；

A代表氮原子或者由式(II)代表的部分结构：

(其中X¹代表具有1-6个碳原子的烷基、具有2-6个碳原子的链烯基、具有2-6个碳原子的炔基、具有1-6个碳原子的烷氧基、氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基或者卤代甲氧基，

在以上基团中，所述氨基可带有一或多个选自具有1-6个碳原子的烷基、具有2-5个碳原子的酰基以及甲酰基的取代基；

其中X¹和以上提及的R¹可通过与所述母核骨架的一部分结合在一起形成环结构，如此形成的环可含有作为成环原子的氧原子、氮原子或硫原子，并且该环可被可带有取代基的具有1-6个碳原子的烷基取代)；

R⁵和R⁶各自独立代表具有1-6个碳原子的烷基、氢原子或者衍生自氨基酸、二肽或三肽的取代的羧基，

其中所述烷基可具有一或多个选自具有1-6个碳原子的烷硫基、具有1-6个碳原子的烷氧基、羟基和卤原子的取代基；以及n代表整数1或2]。

2.根据权利要求1的化合物、其盐或其水合物，其中所述式(I)化合物是立体化学上纯的化合物。

3.根据权利要求1或2的化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的n是1。

4.根据权利要求1-3中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R³是氢原子。

5.根据权利要求1-4中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R²是氢原子。

6.根据权利要求1-5中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R⁴是氢原子。

7.根据权利要求1-6中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的A是由式(II)代表的部分结构。

8.根据权利要求7的化合物、其盐或其水合物，其中式(II)中的X¹是甲氧基、甲基、二氟甲氧基、氟原子或氯原子。

9.根据权利要求7的化合物、其盐或其水合物，其中式(II)中的X¹是甲氧基或甲基。

10.根据权利要求1-9中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R⁵和R⁶各自是氢原子。

11.根据权利要求1-9中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R⁵或R⁶中之一是氢原子，另一个是甲基。

12.根据权利要求1-9中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中式(I)中的R⁵或R⁶中之一是氢原子，另一个是衍生自氨基酸、二肽或三肽的取代的羧基。

13.根据权利要求1-12中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中R¹中的可带有取代基的具有3-6个碳原子的环烷基是卤代环丙基。

14.根据权利要求13的化合物、其盐或其水合物，其中所述卤代环丙基是1，2-顺式-2-卤代环丙基。

15.根据权利要求14的化合物、其盐或其水合物，其中所述卤代环丙基是立体化学上纯的取代基。

16.根据权利要求15的化合物、其盐或其水合物，其中所述卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基。

17.根据权利要求13-16中任一项的化合物、其盐或其水合物，其中所述卤代环丙基的卤原子是氟原子。

18. 7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代-1，8-萘啶-3-甲酸、其盐或其水合物。

19. 7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

20. 7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-氯-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

21. 7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-氟-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

22. 7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-8-二氟甲氧基-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

23. 7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

24. 7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

25. 7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

26. 7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

27. 7-[3-(R)-[1-(乙基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

28. 5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-氟-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

29. 5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

30. 5-氨基-7-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

31. 5-氨基-7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

32. 10-[3-(R)-(1-氨基环丙基)吡咯烷-1-基]-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-甲酸、其盐或其水合物。

33. 1-(环丙基)-8-甲基-7-[3-(R)-[1-(甲基氨基)环丙基]吡咯烷-1-基]-1，4-二氢-4-氧代喹啉-3-甲酸、其盐或其水合物。

34.一种药物，它包含作为活性组分的权利要求1-33中任一项所述的化合物、其盐或其水合物。

35.一种抗菌剂，它包含作为活性组分的权利要求1-33中任一项所述的化合物、其盐或其水合物。

36.一种感染性疾病的治疗剂，它包含作为活性组分的权利要求1-33中任一项所述的化合物、其盐或其水合物。

37.一种治疗疾病的方法，它包括给予作为活性组分的权利要求1-33中任一项所述的化合物、其盐或其水合物。

38.一种治疗感染性疾病的方法，它包括给予作为活性组分的权利要求1-33中任一项所述的化合物、其盐或其水合物。

39.一种制备药物的方法，它包括用作为活性组分的权利要求1-33中任一项所述的化合物、其盐或其水合物进行配制。

40.一种制备抗菌剂的方法，它包括用作为活性组分的权利要求1-33中任一项所述的化合物、其盐或其水合物进行配制。

41.一种制备感染性疾病治疗剂的方法，它包括用作为活性组分的根据权利要求1-33中任一项所述的化合物、其盐或其水合物进行配制。

42.权利要求1-33中任一项所述的化合物、其盐或其水合物在制备一种药物中的用途。

43.权利要求1-33中任一项所述的化合物、其盐或其水合物在制备一种抗菌剂中的用途。

44.权利要求1-33中任一项所述的化合物、其盐或其水合物在制备感染性疾病治疗剂中的用途。