CN1119343C

CN1119343C - 取代的氨基环烷基吡咯烷衍生物

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Publication number: CN1119343C
Application number: CN96199713A
Authority: CN
Inventors: 竹村真; 木村阳一; 高桥寿; 木村健一; 宫内智; 大木仁
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-11-22
Filing date: 1996-11-22
Publication date: 2003-08-27
Anticipated expiration: 2016-11-22
Also published as: ATE317393T1; DK0911328T3; DE69635812T2; ES2258780T3; AU7589896A; NO982297D0; WO1997019072A1; CA2238765A1; DE69635812D1; EP0911328B1; JP4040091B2; PT911328E; NO316516B1; TW402601B; KR19990071558A; EP0911328A1; NO982297L; EA199800466A1; CN1207738A; EA003321B1

Abstract

本发明提供了具有良好的抗菌活性和安全性的抗菌药，该抗菌药是具有下述(I)式所示的取代的氨基环烷基吡咯烷作为取代基、可以由各种取代基取代的喹啉酮衍生物、其盐或它们的水合物。式中的Q是Ⅱ或Ⅲ。

Description

取代的氨基环烷基吡咯烷衍生物

发明领域

本发明是关于用来作为医药、动物药、水产品用药或抗菌性防腐剂的抗菌性化合物，以及含有该化合物的抗菌药、抗菌性制剂。

发明背景

自从诺氟沙星问世以来，喹啉酮系合成抗菌剂作为改善抗菌活性和体内状态、对于全身感染症有效的化学治疗药物，已有许多种化合物提供临床应用。

但是近年来，在临床使用中发现，对于这些药剂敏感性低的病菌逐渐增多。另外，例如对β-内酰胺系抗生物质不敏感的黄色葡萄球菌(MRSA)，对喹啉酮系合成抗菌剂以外的药剂具有耐药性的细菌中，对于喹啉酮系合成抗菌剂敏感性低的细菌也在增加。因此，人们希望研制出临床使用时有效性高的药剂。

另外，由于存在一些副作用，例如与非甾体性消炎药一起服用时引起痉挛或者产生光毒性，因此人们希望研制出安全性更高的喹啉酮。

Youichi Kimura等人于1994年在Chem. Pharm.Bull.，42(7)，1442-1454(1994)上发表了一篇标题为“7-[3-(1-氨基烷基)吡咯烷基]-和7-[3-(1-氨基环烷基)吡咯烷基]-喹诺酮抗菌药的合成和结构-活性关系”的文章，其中公开了一系列的喹诺酮抗菌化合物，但是该化合物的安全性低。

发明概述

鉴于上述情况，为了提供满足上述要求的化合物，本发明人潜心进行研究，结果发现，下面所述的、由(I)式所示的取代的氨基甲基吡咯烷衍生物及其盐具有广谱抗菌作用，对于包括革兰氏阳性细菌特别是MRSA在内的对于喹啉酮具有耐药性的细菌显示出很强的抗菌活性，同时还可以改善体内状态，具有良好的安全性，从而完成了本发明。

即，本发明是关于由下面的(I)式所示的化合物及其盐以及它们的水合物：

式中，R¹表示氢原子或1-6个碳原子的烷基，R²表示氢原子或1-6个碳原子的烷基，上述烷基可以具有选自羟基、卤原子、1-6个碳原子的烷硫基和1-6个碳原子的烷氧基中的1个以上的基团作为取代基；

R³表示选自氢原子、羟基、卤原子、氨基甲酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷硫基，其中的烷基可以具有选自羟基、卤原子和1-6个碳原子的烷氧基中的1个以上的基团作为取代基；

R⁴和R⁵分别独立地表示氢原子、羟基、卤原子、氨基甲酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷硫基，其中的烷基可以具有选自羟基、卤原子和1-6个碳原子的烷氧基中的1个以上的基团作为取代基；

另外，R⁴和R⁵也可以一体化，形成肟基、3-6个碳原子亚甲基链(与吡咯烷环一起形成螺环状结构)或1-6个碳原子的烷氧基亚氨基；

R⁶和R⁷分别独立地表示氢原子或1-6个碳原子的烷基；

n表示1-3的整数；

Q表示由下面的(II)式或(IV)式表示的部分结构[式中，R⁸表示1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的卤代烷基、可以有取代基的3-6个碳原子的环状烷基、可以有取代基的芳基、可以有取代基的杂芳基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基氨基；

R⁹表示氢原子或1-6个碳原子的烷硫基；

另外，R⁸和R⁹可以含有母核的一部分形成环状结构而一体化，该环可以含有硫原子作为构成原子，此外，该环也可以含有1-6个碳原子的烷基作为取代基；

X¹表示卤原子或氢原子；

R¹⁰表示氢原子、氨基、羟基、硫羟基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基或1-6个碳原子的烷氧基；

其中的氨基可以具有选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基中的1个以上的基团作为取代基；

A¹表示氮原子或(III)式所示的部分结构

(式中，X²表示氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基或1-6个碳原子的烷氧基；

其中的氨基可以具有选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基的1个以上的基团作为取代基；

另外，X²和R⁸可以含有母核的一部分形成环状结构而一体化，该环可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为构成原子，还可以含有1-6个碳原子的烷基作为取代基；)

Y¹表示氢原子、苯基、乙酸基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-茚满基、苯并呋喃酮基(Phthalidinyl)、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酸基-2-氧代丁基、1-6个碳原子烷基、2-7个碳原子烷氧基甲基、或1-6个碳原子亚烷基与苯基构成的苯基烷基]；

[式中，R¹¹表示1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的卤代烷基、可以有取代基的3-6个碳原子的环状烷基、可以有取代基的芳基、可以有取代基的杂芳基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基氨基；R¹²表示氢原子、氨基、羟基、硫羟基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基或1-6个碳原子的烷氧基；

X³表示卤原子或氢原子；

A²表示氮原子或(V)式所示的部分结构

(式中，X⁴表示氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基或1-6个碳原子的烷氧基；

另外，X⁴和R¹¹可以含有母核的一部分形成环状结构而一体化，该环可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为构成原子，还可以含有1-6个碳原子的烷基作为取代基；)；

Y²表示氢原子、苯基、乙酸基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-茚满基、苯并呋喃酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酸基-2-氧代丁基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烷氧基甲基或1-6个碳原子的亚烷基与苯基构成的苯基烷基。

此外本发明还涉及：

(I)式中Q是(III)式所示的结构的上述化合物及其盐；

R⁸是卤代环丙基的上述化合物及其盐以及它们的水合物；

(I)式中卤代环丙基是1，2-顺式-2-卤代环丙基的上述化合物及其盐以及它们的水合物；

(I)式中卤代环丙基是立体化学上单一的取代基的上述化合物及其盐以及它们的水合物；

(I)式中卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基的上述化合物及其盐以及它们的水合物；

(I)式中卤代环丙基的卤原子是氟原子的上述化合物及其盐以及它们的水合物；

(I)式的化合物是立体化学上单一的化合物的上述化合物及其盐以及它们的水合物；

以(I)式的化合物或其盐或者它们的水合物作为有效成分的药物；

以(I)式的化合物或其盐或者它们的水合物作为有效成分的抗菌药或抗菌性制剂。

下面说明本发明的(I)式所示的化合物的取代基。

取代基R¹表示氢原子或1-6个碳原子的烷基，所述的烷基可以是1-6个碳原子的直链或支链中的任一种，优选的是甲基、乙基、正丙基或异丙基。

取代基R²表示氢原子或1-6个碳原子的烷基所述的烷基可以具有选自羟基、卤原子、1-6个碳原子的烷硫基和1-6个碳原子的烷氧基中的1个以上基团作为取代基。

所述的烷基可以是1-6个碳原子的直链或支链中的任一种，优选的是甲基、乙基、正丙基或异丙基。

在烷基上羟基取代的场合，烷基可以是1-6个碳原子的直链或支链中的任一种，另外，最好是羟基在烷基未端的碳原子上取代。具有羟基的烷基的碳原子数最多是3个碳原子，优选的是羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基等。

在烷基上卤原子取代的场合，烷基可以是1-6个碳原子的直链或支链中的任一种，卤原子优先选择氟原子。

在烷基上烷硫基取代的场合，烷基可以是1-6个碳原子的直链或支链中的任一种，烷硫基也可以是1-6个碳原子的直链或支链中的任一种。具有烷硫基的烷基优先选用烷硫基甲基、烷硫基乙基、烷硫基丙基，另外，烷硫基的碳原子数最多是3。特别优选的例子可以举出甲硫基甲基、乙硫基甲基、甲硫基乙基。

在烷基上烷氧基取代的场合，烷基可以是1-6个碳原子的直链或支链中的任一种，烷硫基也可以是1-6个碳原子的直链或支链中的任一种。具有烷氧基的烷基优先选用烷氧基甲基、烷氧基乙基、烷氧基丙基，另外，烷氧基的碳原子数最多是3。特别优选的例子可以举出甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基。

取代基R³表示氢原子、羟基、卤原子氨基甲酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基，该烷基可以具有选自羟基、卤原子和1-6个碳原子的烷氧基中的1个以上基团作为取代基。

卤原子优先选择氟原子或氯原子。

烷基可以是1-6个碳原子的直链或支链中的任一种，优选的是甲基、乙基、正丙基或异丙基。

烷氧基是1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，优选的是甲氧基、乙氧基。

烷硫基是1-6个碳原子的直链或支链烷硫基，优选的是甲硫基、乙硫基。

具有羟基的1-6个碳原子的烷基可以是直链或支链的，羟基的取代位置最好是在烷基未端的碳原子上取代。羟基取代的1-6个碳原子的烷基优选例子可以举出羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基。

具有卤原子的烷基的卤原子优选的是氟原子、氯原子，特别是氟原子。烷基可以是直链或支链中的任一种。

在具有烷氧基的1-6个碳原子的烷基中，任一烷基部分都可以是直链状或支链状的，优选的是烷氧基甲基或烷氧基乙基，特别是甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基。

取代基R⁴和R⁵分别独立地表示氢原子、羟基、卤原子、氨基甲酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、1-6个碳原子的烷硫基，其中的烷基可以具有选自羟基、卤原子和1-6个碳原子的烷氧基中的1个以上基团作为取代基。

另外，R⁴和R⁵可以一体化，形成肟基、3-6个碳原子的亚甲基(与吡咯烷环形成螺环状结构)或1-6个碳原子的烷氧基亚氨基。

卤原子优先选择氟原子或氯原子。

烷氧基是1-6个碳原子的直链或支链状烷氧基，优选的是甲氧基、乙氧基。

烷硫基是1-6个碳原子的直链或支链状烷硫基，优选的是甲硫基、乙硫基。

取代基R⁴和R⁵一体化形成亚甲基链时，重新形成3-6员环，与吡啶环一起形成螺环状结构。新形成的环的大小，作为亚甲基链最好是2或3个碳原子的环丙基环、环丁基环。

另外，R⁴和R⁵一体化形成烷氧基亚氨基

＝N-O-烷基的场合，烷基可以是直链状或支链状的任一种。烷氧基亚氨基优选的是甲氧基亚氨基、乙氧基亚氨基。

取代基R⁶和R⁷分别独立地表示氢原子或1-6个碳原子的烷基，烷基可以是1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基。

n表示1-3的整数，可以是从环丙烷环到环丁烷环的环。本发明化合物的特征是，该部分是环状结构。n最好是1。

Q是由(II)或(IV)式所示的稠杂环系的部分结构。

取代基R⁸和R¹¹分别是1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的卤代烷基、可以有取代基的3-6个碳原子环状烷基、可以有取代基的芳基、可以有取代基的杂芳基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基氨基。

其中，1-6个碳原子的烷基特别优先选用乙基。2-6个碳原子的链烯基优先选用乙烯基或1-异烯丙基。1-6个碳原子的卤代烷基优先选用2-氟乙基。可以有取代基的3-6个碳原子的环状烷基优先选用环丙基和2-卤代环丙基，2-卤代环丙基中的卤原子最好是氟原子。

可以有取代基的芳基例如可以举出可以具有选自下组的1-3个基团作为取代基的苯基：氟原子、氯原子、溴原子等卤原子、1-6个碳原子的低级烷基、羟基、氨基、硝基、1-6个碳原子的低级烷氧基等。其中，优先选用苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、2，4-二氟苯基和2-氟-4-羟苯基等。

杂芳基是从含有选自氮原子、氧原子和硫原子中的1个以上杂原子的芳香族杂环化合物中导出的取代基，例如吡啶基、嘧啶基等。它们的环上的取代基优先选择烷基和卤原子等。1-6个碳原子的烷氧基优先选择甲氧基。1-6个碳原子的烷基氨基优先选择甲氨基。

取代基R⁸和R¹¹优先选择环状烷基或卤代环烷基，其中特别优先选用环丙基或2-卤代环丙基。卤原子最好是氟原子。

取代基R⁹表示氢原子或1-6个碳原子的烷硫基，或者，R⁸和R⁹含有母核的一部分(包含R⁸结合的氮原子和R⁹结合的碳原子)、形成环状结构而一体化。这样形成的环可以含有硫原子作为环的构成原子，该环可以具有1-6个碳原子的烷基作为取代基。所形成的环的大小可以是4员环至6员环，该环可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的环。

取代基X¹和X³分别是卤原子或氢原子，在卤原子的场合优先选择氟原子，其中，氟原子或氢原子最好是作为取代基。

取代基R¹⁰和R¹²分别表示氢原子、氨基、羟基、硫羟基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基或1-6个碳原子的烷氧基，其中的氨基可以具有选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基中的1个以上的基团作为取代基。

烷基可以是1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选的是甲基、乙基、正丙基和异丙基。链烯基可以是2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，优选的是乙烯基。炔基可以是2-6个碳原子的直链或支链的炔基，优选的是乙炔基。卤代甲基中的卤原子特别优先选用氟原子，其数量是1-3。烷氧基是1-6个碳原子的烷氧基，优先选用甲氧基。

取代基R¹⁰和R¹²可以是烷基或氨基，其中优选的是甲基或未取代的氨基。

取代基R¹⁰或R¹²是氨基、羟基或硫羟基的场合，它们可以用通常使用的保护基保护住。

这样的保护基例如可以举出：叔丁氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基等烷氧基羰基类；苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基等芳烷氧基羰基类；乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基等酰基类；叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等烷基类或芳烷基类；甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢化吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚类；三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基类。由这些取代基保护的具有取代基的化合物，特别优先选择用来作为制造中间体。

在A¹是(III)式所示的部分结构的场合，X²表示氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基或1-6个碳原子的烷氧基。其中的氨基可以具有选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基中的1个以上的基团作为取代基。

烷基可以是1-6个碳原子的直链或支链烷基，优选的是甲基和乙基。链烯基可以是2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，优选的是乙烯基。炔基可以是2-6个碳原子的直链或支链的炔基，优选的是乙炔基。卤代甲基中的卤原子特别优先选用氟原子，其数量是1-3。烷氧基是1-6个碳原子的烷氧基，优先选用甲氧基。卤代甲氧基中的卤原子特别优先选择氟原子，其数量是1-3。

这些取代基中优先选用烷基或烷氧基，特别优选的是甲基和甲氧基。

另外，X²和R⁸可以含有母核的一部分(包括R⁸结合的氮原子和X²结合的碳原子)、形成环状结构(环的大小是4员环-7员环，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的)而一体化，该环可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为环的构成原子，该环还可以具有1-6个碳原子的烷基作为取代基。

在A²是(V)式

所示的部分结构的场合，X⁴表示氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基或1-6个碳原子的烷氧基。其中的氨基可以具有选自甲酰基、1-6个碳原子的烷基和2-5个碳原子的酰基中的1个以上的基团作为取代基。

烷基可以是1-6个碳原子的直链或支链的烷基，优选的是甲基和乙基。链烯基可以是2-6个碳原子的直链或支链的链烯基，优选的是乙烯基。炔基可以是2-6个碳原子的直链或支链的炔基，优选的是乙炔基。卤代甲基中的卤原子特别优先选用氟原子，其数量是1-3。烷氧基是1-6个碳原子的烷氧基，优先选用甲氧基。卤代甲氧基中的卤原子特别优先选择氟原子，其数量是1-3。

另外，X⁴和R¹¹可以含有母核的一部分(包括R¹¹结合的氮原子和X⁴结合的碳原子)、形成环状结构(环的大小是4员环-7员环，可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的)而一体化，该环可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为环的构成原子，该环还可以具有1-6个碳原子的烷基作为取代基。

在A¹是(III)式

所示的部分结构的场合，作为R¹⁰和X²的组合，优选的是，R¹⁰是氨基、氢原子、羟基或1-6个碳原子的烷基，X²是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤原子、卤代甲氧基或氢原子。

特别优选的组合，R¹⁰是氨基、氢原子、羟基或甲基，X²是甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、二氟甲氧基或氢原子。

最佳的组合是，R¹⁰是氨基、氢原子、羟基或甲基，X²是甲基或甲氧基。

对于这些R¹⁰和X²，X¹优选的是氟原子。

取代基X¹和X²分别是卤原子时，X¹特别优先选择氟原子，X²优选的是氟原子或氯原子。

在A²是(V)式所示的部分结构的场合，作为R¹²和X⁴的组合，优选的是，R¹²是氨基、氢原子、羟基或1-6个碳原子的烷基，X⁴是1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基、卤原子、卤代甲氧基或氢原子。

特别优选的组合，R¹²是氨基、氢原子、羟基或甲基，X⁴是甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、二氟甲氧基或氢原子。

最佳的组合是，R¹²是氨基、氢原子、羟基或甲基，X⁴是甲基或甲氧基。

取代基X³和X⁴分别是卤原子时，X³特别优先选择氟原子，X⁴优选的是氟原子或氯原子。

下面说明R⁸的卤代环丙基。

作为取代的卤原子，可以举出氟原子和氯原子，特别优选的是氟原子。

这部分的立体化学的环境，关于环丙烷环，卤原子和吡啶酮羧酸部分最好是顺式配置。

只在该R⁸的顺式-2-卤代环丙基部分存在所谓的对映体关系的异构体，现已证实它们中的任一个都具有很强的抗菌活性和高的安全性。

本发明的(I)式所示的化合物是存在非对映立体异构体的结构在场合，在将本发明化合物给人和动物用药时，最好是使用由单一的非对映立体异构体构成的化合物。这里所说的“由单一的非对映立体异构体构成”应理解为，不仅包括完全不含有其它非对映立体异构体的场合，也包括化学上是纯粹的程度的场合。即，只要是对物理常数和生理活性没有影响的程度，也可以含有其它的非对映立体异构体。

另外，所述“立体化学上单一的”是指，由于化合物等中含有不对称碳原子，在存在形成异构体关系的多种的情况下，只由其中的一种构成。在这种情况下，关于“单一性”与上面所述同样考虑。

本发明的吡啶酮羧酸衍生物可以是游离体，也可以是酸加成盐或羧基的盐。酸加成盐例如可以举出：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机盐类，或者乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐等有机酸盐类。

另外，羧基的盐例如可以是锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐，镁盐、钙盐等碱土金属盐，铵盐、三乙胺盐、N-甲基葡糖胺盐、三-(羟甲基)氨基甲烷盐等无机盐类、有机盐类中的任一种。

这些吡啶酮羧酸衍生物的游离体或酸加成盐、羧基的盐，有时也以水合物的形式存在。

另一方面，羧酸部分是酯的喹啉酮衍生物可以用来作为合成中间体或药物前体。例如，烷基酯类和苄基酯类、烷氧基烷基酯类、苯基烷基酯类和苯基酯类可以用来作为合成中间体。

另外，用来作为药物前体的酯，是在生物体内容易被切断、生成羧酸的游离体的酯，例如可以举出乙酰氧基甲酯、三甲基乙酰氧基甲酯、乙氧羰基酯胆碱酯、二甲氨基乙酯、5-茚满基酯和苯并呋喃酮基酯、5-烷基-2-氧代-1，3-二茂-4-基甲酯、以及3-乙酰氧基-2-氧丁基酯等氧烷基酯。

(I)式所示的本发明化合物可以用各种方法制造，作为制造方法的一个优选的例子可以举出，使下面(VI)式所示的化合物或(VIII)式所示的化合物与(IX)式所示的化合物或其酸加成盐反应。

[式中，X⁵表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯磺酰基或者1-3个碳原子的取代或未取代的烷基磺酰基等作为离去基团的取代基；

Y³是(II)式定义的Y¹，或者(VII)式(式中，Y³¹和Y³²表示氟原子或2-5个碳原子的烷基羰氧基)所示的基团，R¹³、R¹⁴、R¹⁵、A³和X⁶与由(II)式定义的、在相应位置存在的R⁸、R⁹、R¹⁰、A¹和X¹相同]；[式中，X⁷表示氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取代的苯磺酰基或者1-3个碳原子的取代或未取代的烷基磺酰基等作为离去基团的取代基，R¹⁶、R¹⁷、A⁴、X⁸和Y⁴与由(IV)式定义的、在相应位置存在的R¹¹、R¹²、A²、X³和Y²相同]；

[式中，R¹¹¹与(I)式定义的R¹相同，或者表示氨基的保护基，R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和n与(I)式定义的、在对应位置存在的基团相同]。

进行反应时可以使用溶剂，也可以不使用溶剂。反应中使用的溶剂只要在反应条件下是惰性的即可，例如可以使用二甲亚砜、吡啶、乙腈、乙醇、氯仿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四氢呋喃、水、3-甲氧基丁醇或它们的混合物。

反应最好是在无机盐或有机盐之类的酸性接受体存在的条件下进行，所述的酸性接受体例如碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐、三乙胺、吡啶或1，8-二氮杂二环十一碳烯等。

反应温度通常是室温至200℃，优选的是25℃-150℃的范围。反应时间是15分钟至48小时，通常30分钟至2小时即可结束。

氨基的保护基只要是本领域中通常使用的保护基即可，例如可以举出：叔丁氧基羰基、2，2，2-三氟乙氧基羰基等烷氧基羰基类；苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、对硝基苄氧羰基等芳烷氧基羰基类；乙酰基、甲氧基乙酰基、三氟乙酰基、氯乙酰基、三甲基乙酰基、甲酰基、苯甲酰基等酰基类；叔丁基、苄基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、三苯甲基等烷基类或芳烷基类；甲氧基甲基、叔丁氧基甲基、四氢化吡喃基、2，2，2-三氯乙氧基甲基等醚类；三甲基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苄基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等甲硅烷基类。

在Y³和Y⁴是由1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烷氧基甲基或1-6个碳原子的亚烷基与苯基构成的苯基烷基的场合，通过在羧酸酯水解使用的酸性或碱性条件进行处理，可以转变成相应的羧酸。

Y³是(VII)式所示的结构的场合，使化合物(VI)与化合物(IX)反应后，在酸性或碱性条件下处理，可以转变成相应的羧酸。

另外，在需要脱保护的场合，在与保护基相适应的适当条件下除去保护基，可以得到(I)式所示的目的化合物。

本发明的化合物具有很强的抗菌作用，可以用来作为人体、动物或鱼类用的药物，或者作为农药或食品防腐剂。

将本发明的化合物用来作为人体用的药物时，成人的用药量为每天50mg-1g，优选的用量是100mg-300mg。

给动物用药时，给药量根据用药的目的(治疗或预防等)、动物的种类和大小、感染的病原菌的种类、程度等而有所不同，一般地说，每1kg动物体重每天的用药量为1mg-200mg，优选的用药量是5mg-100mg。

每日的用药量可以一次也可以分2-4次给药。根据需要，每日用药量也可以超过上述剂量。

本发明的化合物对于引起各种传染病的范围广泛的微生物类具有活性，可以治疗、预防或缓解由这些病原体引起的疾病。

本发明的化合物有效的细菌类或类似的微生物例如可以举出如下：葡萄球菌属、化脓链球菌属、溶血型链球菌、肠球菌、肺炎球菌、消化链球菌属、淋球菌、大肠杆菌、柠檬酸细菌属、志贺氏菌属、肺炎杆菌、肝杆菌属、沙雷氏菌属、变形菌属、绿脓感菌、流感嗜血感菌、不动感菌属、弯曲感菌属、砂眼衣原体等。

这些病原体引起的疾病例如有：毛囊炎、疮疖、痈、丹毒、蜂巢炎、淋巴管(节)炎、甲沟炎、皮下脓肿、汗腺炎、集簇性疮、感染性粉瘤、肛门周围脓肿、乳腺炎、外伤·烧伤·手术创伤等浅表性二次感染、咽炎、急性支气管炎、扁桃腺炎、慢性支气管炎、支气管扩张症、弥散性细支气管炎、悭性呼吸疾病的二次感染、肝炎、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、副睾丸炎、淋菌性尿道炎、非淋菌性尿道炎、胆囊炎、胆管炎、细菌性赤痢、肠炎、子宫附件炎、子宫内感染、前庭大腺炎、眼睑炎、麦粒肿、泪囊炎、睑板腺炎、角膜溃疡、中耳炎、副鼻腔炎、牙周炎、牙寇周围炎、颚炎、腹膜炎、心内膜炎、败血症、髓膜炎、皮肤感染症等。

另外，本发明的化合物对于引起动物传染病的各种微生物例如埃希氏杆菌属、沙门氏菌属、巴斯德氏菌属、嗜血杆菌属、博代氏杆菌属、葡萄球菌属、支原菌属等也是有效的。具体的疾病名称可举例如下：鸟类的疾病有大肠杆菌症、雏鸡白痢、鸡副伤寒、家禽霍乱、传染性鼻炎、葡萄球菌症、支原菌传染病等；猪的疾病有大肠杆菌症、沙门氏杆菌症、巴斯德氏菌症、嗜血杆菌传染病、萎缩性鼻炎、渗出性表皮炎、支原菌传染病等；牛的疾病有大肠杆菌症、沙门氏菌症、出血性败血症、支原菌传染病、牛肺疫、乳腺炎等；狗的疾病有大肠杆菌性败血症、沙门氏菌传染病、出血性败血症、子宫蓄脓症、膀胱炎等；猫的疾病有渗出性胸膜炎、膀胱炎、慢性鼻炎、嗜血杆菌传染病、仔猫腹泻、支原菌传染病等。

由本发明的化合物制成的抗菌性制剂可以选择与给药方法相适应的剂型，采用各种剂型惯用的制造方法制造。以本发明化合物作为主剂的抗菌制剂的剂型，经口给药的制剂例如有片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、糖浆剂、酏剂、油性或水性的悬浮液等。

作为注射剂，在制剂中有时可以使用稳定剂、防腐剂、溶解助剂，将可以含有这些助剂的溶液装在容器内，然后利用冷冻干燥制成固型制剂，使用时调制成制剂。可以将一次用药量装在一个容器内，也可以将多次用药量装在一个容器内。

另外，外用制剂例如有溶液剂、悬浮液、乳浊液、软膏、凝胶、冷霜、洗液和喷雾剂等。

作为固型制剂，除了活性化合物外还可以含有制剂学上允许的添加物，例如可以根据需要选择填充剂类、粘结剂类、崩解剂类、溶解促进剂类、湿润剂类、润滑剂类等与活性化合物混合制成制剂。

溶液制剂可以举出溶液、悬浮液和乳液等，可以含有悬浮化剂、乳化剂等作为添加剂。

将本发明的化合物给动物用药的方法例如可以举出：直接经口给药或混入饲料中经口给药的方法，制成溶液后直接饮用或加到饮水、饲料中经口给药的方法，通过注射给药的方法等。

用于将本发明化合物给动物用药的制剂，可以采用本技术领域中贯用的技术制成散剂、细粒剂、可溶散剂、洗液、溶液剂或注射剂。

下面给出制剂配方例。

制剂例1.[胶囊剂]：

实施例3的化合物 100.0mg

玉米淀粉 23.0mg

CMC钙 22.5mg

羟甲基纤维素 3.0mg

硬酯酸镁 1.5mg

总计 150.0mg制剂例2.[溶液剂]：

实施例5的化合物 1-10g

乙酸或氢氧化钠 0.5-2g

对羟基苯甲酸乙酯 0.1g

精制水 88.9-98.4g

合计 100g制剂例3.[饲料混合用散剂]：

实施例7的化合物 1-10g

玉米淀粉 98.5-89.5g

轻质硅酸酐 0.5g

合计 100g

发明的优选实施方案

下面通过实施例和参考例说明本发明，但本发明不受这些实施例和参考例的限制。另外，目的化合物的抗菌活性试验方法按照日本化学疗法学会规定的标准方法进行，其结果以MIC(μg/ml)表示。

参考例1-1

(E)-3-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)丙烯酸乙酯

将1-叔丁氧基羰基氨基环丙烷甲醛(10.99g、59.3mmol)和(乙氧羰基亚甲基)三苯基正膦(27.6g、75.2mmol)溶解在二氯甲烷(300ml)中，加热回流4小时后馏去溶剂。将残留物加到硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1溶出。由溶出部得到9.23g(61％)的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：6.48(1H，d，J＝15.62Hz)，5.84(1H，d，J＝15.62Hz)，5.00(1H，brs)，4.18(2H，q，J＝7.33Hz)，1.45(9H，s)，1.28(3H，t，J＝7.33Hz)，1.28(2H，brs)，1.16(2H，brs)

参考例1-2

反式-1-苄基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯

将(E)-3-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)丙烯酸乙酯(2.91g、11.38mmol)和N-苄基-N-(正丁氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺(7.43g、26.59mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，在氮气氛下添加三氟乙酸的二氯甲烷1M溶液(2.66ml、2.66mmol)，在室温下搅拌3小时。反应终止后依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠水溶液洗涤反应液，用无水硫酸镁干燥后馏去溶剂。将残留物加到硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1溶出。用氯仿-正己烷使由溶出部得到油状物质结晶，得到白色针状晶体3.06g(69％)的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.34-7.21(5H，m)，5.14(1H，brs)，413(2H，q，J＝7.33Hz)，3.60and3.56(2H，ABd，J＝13.19Hz)，3.21-3.11(1H，m)，2.87-2.76(1H，m)，2.75-2.64(1H，m)，2.55-2.45(1H，m)，2.43-2.33(1H，m)，1.43(9H，s)，1.25(2H，t，J＝7.33Hz)，0.98-0.88(1H，m)，0.86-0.73(2H，m)，0.72-0.63(1H，m).

参考例1-3

反式-1-苄基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-羟甲基吡咯烷

在氮气氛下，将氢化锂铝(381mg、9.54mmol)悬浮于无水四氢呋喃(30ml)中，在冰冷却下、用15分钟滴加反式-1-苄基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(1.24g、3.18mmol)的无水四氢呋喃(10ml)溶液。在该温度下搅拌4小时后向反应液中缓慢添加冰冷水。将反应悬浮液硅藻土过滤(氯仿洗涤)，分取有机层。用氯仿(50ml×2)萃取水层，合并有机层后用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到标题化合物1.12g(＞99％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.34-7.23(5H，m)，5.01(1H，brs)，3.61(2H，brs)，3.59(2H，s)，2.95-2.87(1H，m)，2.63-2.49(2H，m)，2.37-2.27(1H，m)，1.98-1.88(1H，m)，1.43(9H，s)，1.25(2H，t，J＝7.33Hz)，0.94-0.84(1H，m)，0.84-0.70(2H，m)，0.70-0.62(1H，m).

实施例1

5-氨基-7-[反式-4-(1-氨基环丙基)-3-羟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸

将反式-1-苄基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-羟甲基吡咯烷(1.10g、3.18mmol)溶解在乙醇(50ml)中，添加氢氧化钯(500mg)，在氢气氛中和室温下搅拌1.5小时。将反应悬浮液硅藻土过滤(乙醇洗涤)，馏去溶剂。将残留物和5-氨基-1-环丙基-6，7-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(471mg、1.60mmol)溶解在二甲亚砜(20ml)中，在氮气氛下添加三乙胺(5ml)，在150℃下搅拌19小时。馏去溶剂后向残渣中添加10％柠檬酸水溶液(50ml)，用氯仿(50ml×2)萃取，用无水硫酸镁干燥萃取液后馏去溶剂。向残留物中添加浓盐酸(5ml)，搅拌1小时。添加水(50ml)，用氯仿(50ml×2)洗涤。用氢氧化钠水溶液将水层调节成pH12.00，用氯仿(50ml×2)洗净。最后用1M盐酸将水层调节成pH7.40，用氯仿(300ml×5)萃取。用无水硫酸镁将萃取液干燥后馏去溶剂，将残留物从乙醇中再结晶，得到标题化合物165mg(38％)。

熔点：179-182℃

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：8.40(1H，s)，4.06-3.97(1H，m)，3.85-3.79(1H，m)，3.68-3.48(4H，m)，3.47-3.39(1H，m)，2.50-2.40(1H，m)，2.42(3H，s)，1.79-1.70(1H，m)，1.17-1.03(2H，m)，0.82-0.67(2H，m)，0.67-0.46(4H，m).

元素分析：C₂₂H₂₇FN₄O₄

计算值：C，61.38；H，6.32；N，13.01

实测值：C，61.15；H，6.31；N，12.78参考例2-13-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)丙酸乙酯

在氮气氛下将氯甲基三甲基氯化鏻(5.156g、14.85mmol)悬浮于无水四氢呋喃(30ml)中，将内温冷却至-55℃后，用5分钟滴加正丁基锂的1.68M正己烷溶液(8.87ml、14.90mmol)。将反应悬浮液在冰冷却下搅拌30分钟，在室温下搅拌3小时，然后将内温冷却至-55℃。用10分钟向该反应悬浮液中滴加在无水四氢呋喃(10ml)中溶解1-叔丁氧基羰基氨基环丙烷甲醛(2.498g、13.50mmol)的溶液，在-50℃下搅拌1小时，接着在冰冷却下搅拌30分钟。将反应悬浮液冷却至-78℃，用10分钟滴加1.68M正丁基锂的正己烷溶液(17.68ml、29.70mmol)，然后在-78℃下搅拌20分钟。向该反应悬浮液中滴加氯甲酸乙酯(1.61ml、16.88mmol)，然后在-78℃下将反应悬浮液搅拌1.5小时，在冰冷却下搅拌1小时。在冰冷却下向反应悬浮液中添加饱和食盐水(30ml)，分取有机层后用乙醚(30ml×2)萃取水层，合并有机层后用饱和食盐水(30ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1溶出。由溶出部得到2.178g(63.9％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.04(brs，1H)，4.27(q，J＝7.16Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.28(t，J＝7.16Hz，3H)，1.15(m，2H)，1.06(m，2H).

参考例2-2

1-苄基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-吡咯啉-3-羰酸乙酯

将N-苄基-N-(正丁氧基甲基)三甲基甲硅烷基甲胺(2.006g、7.176mmol)和3-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)丙酸乙酯(1.136g、4.485mmol)溶解在无水二氯甲烷(9ml)中，在室温搅拌下添加1.0M三氟乙酸的二氯甲烷溶液(0.72ml、0.72mmol)，将反应液搅拌3小时。向反应液中添加饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)，用二氯甲烷(20ml×3)萃取。合并有机层后用饱和食盐水(30ml)洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用氯仿溶出。由溶出部得到1.449g(83.6％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.40-7.11(m，5H)，5.17(brs，1H)，4.12(q，J＝6.83Hz，2H)，3.85(m，2H)，3.72(m，2H)，3.67(s，2H)，1.44(s，9H)，1.24(t，J＝6.83Hz，3H)，1.14(m，2H)，1.01(m，2H).

参考例2-3

顺式-1-苄基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯

在氮气流下将双(二环[2.2.1]庚-2，5-二烯)铑(I)高氯酸盐(54.5mg、0.14mmol)和1，2-双(二苯膦基)乙烷(67.4mg、0.17mmol)溶解在经过干燥、脱气的甲醇(25ml)中，室温下搅拌10分钟。向该催化剂溶液中添加在干燥、脱气的甲醇(15ml)中溶解1-苄基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-吡咯啉-3-羧酸乙酯(1.090g、2.820mmol)形成的溶液，在氢气氛(1kg/cm²)中、室温下将该反应液搅拌2.5小时。向反应液中添加活性炭(1g)，室温下30分钟后通过硅藻土过滤(甲醇洗涤)，减压浓缩滤液后，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1溶出。由溶出部得到1.071g(97.8％)的无色结晶体标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.40-7.19(m，5H)，5.07(brs，1H)，4.13(q，J＝7.33Hz，2H)，3.63(s，2H)，2.87(m，1H)，2.67(m，1H)，2.54(m，1H)，2.35(m，1H)，2.15(m，1H)，1.79(m，1H)，1.46(s，9H)，1.23(t，J＝7.33Hz，3H)，0.85(m，2H)，0.69(m，2H).

参考例2-4

顺式-1-苄基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-羟甲基吡咯烷

在氮气氛中将氢化锂铝(195.6mg、5.153mmol)悬浮于无水四氢呋喃(40ml)中，在-15℃搅拌下、用15分钟滴加在无水四氢呋喃(10ml)中溶解顺式-1-苄基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)吡咯烷-3-羧酸乙酯(1.001g、2.577mmol)形成的溶液。在冰冷

却下将反应悬浮液搅拌3.5小时后缓慢添加冷却水(5ml)，在室温下搅拌15分钟。使反应悬浮液通过硅藻土过滤(乙醚洗涤)，减压浓缩滤液，得到无色油状的标题化合物833.9mg(93.4％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.39-7.00(m.5H).5.10(brs，1H)，3.69(m，2H).3.58(s，2H)，2.99(m，1H)，2.61(m，1H)，2.51(m，1H)，2.27(m，1H).2.00(m，1H)，1.94(brs，1H)，1.74(m，1H)，1.42(s，9H)，0.90(m，1H)，0.74-0.61(m，3H).

参考例2-5

顺式-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-羟甲基吡咯烷

将顺式-1-苄基-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-羟甲基吡咯烷(820.1mg、2.376mmol)溶解在甲醇(50ml)中，添加5％披钯木炭催化剂(水分55.6％、750mg)后，在氢加压下(4.5kg/cm²)搅拌一昼夜。用硅藻土过滤(甲醇洗涤)除去催化剂，减压浓缩滤液，得到578.8mg(91.0％)的白色非晶态标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：5.05(brs，1H)，3.72(m，2H)，3.15(m，2H)，2.82(m，2H)，2.29(m，1H)，1.94(br，2H)，1.76(m，1H)，1.42(s，9H)，0.92(m，2H)，0.82(m，1H)，0.61(m，1H).

实施例2

5-氨基-7-[顺式-4-(1-氨基环丙基)-3-羟甲基-1-吡咯烷基]-1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸

将顺式-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-羟甲基吡咯烷(550.1mg、2.146mmol)溶解在二甲亚砜(15ml)中，添加三乙胺(3.5ml)、5-氨基-1-环丙基-6，8-二氟-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(300.2mg、1.020mmol)，在氮气氛下、150℃的油浴中搅拌22小时。放冷后，减压馏去二甲亚砜，将残留物溶解在氯仿(100ml)中，然后，先用10％柠檬酸水溶液(100ml)、再用饱和食盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，在冰冷却下向残留物中滴加浓盐酸(10ml)，搅拌1小时。用二氯甲烷(20ml×4)洗涤反应水溶液后，用15％氢氧化钠水溶液将水层调至pH12，用二氯甲烷(20ml×2)洗涤。用1N盐酸将该水溶液调至pH7.2，用氯仿洗涤(100ml×4)。合并有机层后用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液。将所得到的粗产物在2-丙醇/二异丁基醚系统中再结晶提纯，所得到的结晶体在70℃下减压干燥18小时，得到112.4mg(25.6％)的黄色结晶体标题化合物。

熔点：158.8-159.9℃(分解)

¹H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：8.39(s，1H)，3.99(m，1H)，3.80(dd，J＝11.23，5.37Hz，1H)，3.62(m，2H)，3.51(d，J＝7.32，2H)，3.41(t，J＝7.81Hz，1H)，2.45(m，1H)，2.37(s，3H)，1.71(q，J＝7.81，1H)，1.18(m，2H)，0.74(m，1H)，0.70(m，1H)，0.55(m，4H).

元素分析：C₂₂H₂₇FN₄O₄

计算值：C，61.38；H，6.32；N，13.02

实测值：C，61，25；H，6.32；N，12.74

参考例3-1

(3R，4S)-4-(1-乙氧羰基环丙基)-3-甲基-1-[(S)-1-苯乙基]-2-吡咯烷酮

在氮气氛中进行下述反应，即在-78℃下向二异丙基乙胺(1.37ml、9.75mmol)的四氢呋喃溶液(40ml)中滴加正丁基锂(5.39ml、1.68N正己烷溶液、9.06mmol)，然后升温至0℃，搅拌30分钟。在-78℃下向其中滴加(4S)-4-(1-乙氧羰基环丙基)-1-[(S)-1-苯乙基]-2-吡咯烷酮(2.10g、6.97mmol)的四氢呋喃溶液(20ml)。搅拌15分钟后滴加甲基碘(2.17ml、34.8mmol)，一面升温至0℃、一面搅拌30分钟。反应终止后，在冰冷却下添加饱和氯化铵水溶液(150ml)，然后馏去四氢呋喃。用氯仿萃取(150ml×3)残留物，用无水硫酸镁干燥有机层，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶160ml、乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)提纯残留物，得到标题化合物1.90g(87％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.67-0.75(2H，m)，1.06(3H，t，J＝7.33Hz)，1.14-1.19(2H，m)，1.24(3H，d，J＝7.33Hz)，1.52(3H，d，J＝7.33Hz)，1.98(1H，q，J＝9.03Hz)，2.40(1H，dq，J＝9.03 ，7.33Hz)，2.84(1H，t，J＝9.03Hz)，3.39(1H，t，J＝9.03Hz)，3.95-4.06(2H，m)，5.53(1H，q，J＝7.33Hz)，7.28-7.35(5H，m).

参考例3-2

(3R，4S)-4-(1-乙氧羰基环丙基)-3-甲基-1-[(S)-1-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮

将(3R，4S)-4-(1-乙氧羰基环丙基)-3-甲基-1-[(S)-1-苯乙基]-2-吡咯烷酮(1.85g、5.87mmol)溶解在苯(100ml)中，添加劳森(Lawesson)试剂(1.31g、324mmol)，加热回流20分钟。反应终止后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(硅胶160ml、乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提纯残留物，得到标题化合物1.80g(92％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.63-0.69(2H，m)，1.11(3H，t，J，＝7.08Hz)，1.15-1.18(2H，m)，1.41(3H，d，J＝7.32Hz)，1.58(3H，d，J＝6.84Hz)，2.02-2.08(1H，m)，2.73-2.80(1H，m)，3.11(1H，dd，J＝7.81，11.23Hz)，3.65(1H，dd，J＝8.79，11.23Hz)，3.95-4.06(2H，m)，6.44(1H，q，J＝6.84Hz)，7.28-7.39.(5H，m).

参考例3-3

(3S，4R)-3-(1-乙氧羰基环丙基)-4-甲基-1-[(S)-1-苯乙基]-2-吡咯烷

将(3S，4R)-3-(1-乙氧羰基环丙基)-4-甲基-1-[(S)-1-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮(1.80g、5.43mmol)溶解在乙醇(100ml)中，添加阮内镍(10ml)，回流加热1小时30分钟，反应结束后将反应液硅藻土过滤，减压浓缩滤液。将残留物溶解在氯仿(100ml)中，依次用10％氨水溶液(100ml)、水(100ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。用硅胶柱色谱(硅胶160ml、乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)提纯残留物。得到标题化合物558mg(34％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.75-0.83(2H，m)，1.02(3H，d，J＝6.84Hz)，1.11-1.14(2H，m)，1.21(3H，t，J＝7.08Hz)，1.30(3H，d，J＝6.59Hz)，1.70-1.78(1H，m)，2.04-2.15(1H，m)，2.19(1H，dd，J＝6.35，9.03Hz)，2.42(1H，dd，J＝9.03，6.83Hz)，2.58(1H，t，J＝8.55Hz)，2.67(1H，t，J＝8.55Hz)，3.13(1H，q，J＝6.59Hz)，4.05-4.11(2H，m)，7.21-7.33(5H，m).

参考例3-4

(3S，4R)-1-苄氧羰基-3-(1-乙氧羰基环丙基)-4-甲基吡咯烷

将(3S，4R)-3-(1-乙氧羰基环丙基)-4-甲基-1-[(S)-1-苯乙基]吡咯烷(1.24g、4.13mmol)溶解在二氯甲烷(40ml)中，滴加氯甲酸苄酯(0.766ml、5.37mmol)。滴加完毕后回流加热反应液1小时30分钟，反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(硅胶100ml、乙酸乙酯∶己烷＝1∶4)提纯残留物。得到标题化合物1.17g(88％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.69-0.77(2H，m)，1.04(3H，dd，J＝6.83，7.81Hz)，1.20-1.26(5H，m)，1.75-1.87(1H，m)，2.27-2.37(1H，m)，2.91(1H，dt，J＝2.93，10.25Hz)，3.32(1H，dd，J＝10.74，21.49Hz)，3.59-3.75(2H，m)，4.07-4.13(2H，m)，5.12(2H，s)，7.21-7.33(5H，m).

参考例3-5

1-[(3S，4R)-1-苄氧羰基-4-甲基-3-吡咯烷基]环丙烷羧酸

将(3S，4R)-1-苄氧羰基-3-(1-乙氧羰基环丙基)-4-甲基吡咯烷(1.17g、3.66mmol)溶解在乙醇(100ml)中，添加1N氢氧化钠水溶液(11ml)，回流加热8小时。反应结束后馏去溶剂，向残留物中添加0.5N盐酸水溶液(30ml)。用乙酸乙酯(50ml×3)萃取，依次用水(50ml)和饱和氯化钠水溶液(50m1)洗涤有机层。用无水硫酸镁干燥后，馏去溶液，得到1.20g标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.77-0.85(2H，m)，1.05(3H，t，J＝6.84Hz)，1.25-1.35(2H，m)，1.69(1H，q，J＝9.57Hz)，2.34-2.46(1H，m)，2.90(1H，dd，J＝6.35，9.57Hz)，3.39(1H，t，J＝10.26Hz)，3.59-3.75(2H，m)，5.12(2H，s)，7.30-7.38(5H，m).

参考例3-6

(3R，4R)-1-苄氧羰基-3-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-4-甲基吡咯烷

将1-[(3S，4R)-1-苄氧羰基-4-甲基-3-吡咯烷基]环丙烷羧酸(1.20g、3.66mmol)溶解在叔丁醇(50ml)中，添加二苯基磷酰叠氮(0.946ml、4.39mmol)和三乙胺(1.02ml、7.32mmol)，回流加热19小时。反应结束后馏去溶剂，用硅胶柱色谱(硅胶120ml、乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)提纯残留物。得到标题化合物0.793g(58％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.52-0.60(1H，m)，0.70-0.82(2H，m)，0.90-1.01(1H，m)，1.15(3H，d，J＝5.37Hz)，1.41(9H，s)，143-1.50(1H，m)，2.08-2.17(1H，m)，2.91(1H，dt，J＝5.86，10.26Hz)，3.28(1H，t，J＝10.26Hz)，3.57-3.73(2H，m)，4.80(1H，d，J＝7.82Hz)，5.12(2H，s)，7.29-7.37(5H.m).

实施例3

5-氨基-7-[(3R，4R)-3-(1-氨基环丙基)-4-甲基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸

将(3R，4R)-1-苄氧羰基-3-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-4-甲基吡咯烷(793mg、2.12mmol)溶解在乙醇(50ml)中，添加5％披钯木炭(790mg)，在5个大气压下加氢。反应结束后滤去5％披钯木炭，馏去乙醇。将残留物溶解在二甲亚砜(8ml)中，添加三乙胺(2ml)和5-氨基-6，7-二氟-1-[(1R，2S)-2-氟环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(330mg、1.06mmol)，在150℃下搅拌18小时。反应结束后馏去二甲亚砜，向残留物中添加氯仿(100ml)，依次用10％柠檬酸(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层后，馏去溶剂。在冰冷却下向残留物中滴加浓盐酸(10ml)，室温下搅拌1小时。反应结束后用二氯甲烷(20ml)洗涤反应液。用氢氧化钠水溶液将水层调至pH12，然后用盐酸调至pH7.4，用氯仿(100ml×4)萃取。合并有机层后用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂。将残留物加到硅胶薄层色谱上，在氯仿∶甲醇＝3∶1混合液的下层展开后，用同一溶剂萃取硅胶。馏去溶剂，将所得残留物溶解在1M的盐酸水溶液(6ml)中，室温下搅拌10分钟。馏去溶剂后，将所得粗产物由异丙醇中再结晶，得到20.1mg(4％)的标题化合物。

熔点：203-205℃(分解)

[α]_D ²⁴＝-162.93，(c＝0.205，0.1N氢氧化钠水溶液)。

¹H-NMR(400MHz，0.1N-NaOD)δ：0.35-0.41(1H，m)，0.48-0.60(3H，m)，1.10-1.15(1H，m)，1.12(3H，d，J＝6.35Hz)，1.40-1.55(2H，m)，2.26(3H，s)，2.18-2.24(1H，m)，3.30(1H，t，J＝8.55Hz)，3.29-3.51(2H，m)，3.76-3.78(1H，m)，3.89-3.94(1H，m)，4.96(1H，dm，J＝Hz65.91)，8.25(1H，d，J＝2.93Hz).

元素分析：C₂₂H₂₆F₂N₄O₃·HCl·1.25H₂O

计算值：C，53.77；H，6.05；N，11.40

实测值：C，53.68；H，6.05；N，11.12

参考例4-1

4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(R)-羟基-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮

在氮气氛中将二异丙胺(3.93ml、28.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(200ml)中，冷却至-78℃后，用10分钟滴加1.69M正丁基锂的正己烷溶液(15.9ml、26.9mmol)。在0℃下搅拌反应液20分钟后冷却至-78℃，用15分钟滴加4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(6.74g、22.4mmol)的无水四氢呋喃溶液(40ml)。在-78℃下搅拌反应液10分钟后，在该温度下用干燥的氧使系统内形成氧气氛。在-78℃下搅拌反应液20分钟后向反应液中添加饱和氯化铵水溶液(200ml)。升温至室温后分取有机层。用乙醚(200ml×2)萃取水层，合并有机层后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1溶出。由溶出部得到5.21g(73％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.86-0.96(2H.m)，1.13(3H，t，J＝7.08Hz)，1.18-1.30(2H，m)，1.56(3H，d，J＝6.92Hz)，2.38(1H，dd，J＝18.06，9.28Hz)，2.81(1H，t，J＝9.28Hz)，3.50(2H，t，J＝9.28Hz)，3.99-4.07(2H，m)，4.11(1H，d，J＝9.28Hz)，5.48(1H，q，J＝6.92Hz)，7._26-7.36(5H，m).

参考例4-2

3-(R)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮

将4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(R)-羟基-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(7.26g、22.87mmol)溶解在无水二甲基甲酰胺(75ml)中，添加咪唑(3.90g、57.3mmol)后，在室温下搅拌10分钟。向其中添加叔丁基氯二甲基硅烷(4.32g、28.7mmol)，搅拌4小时。减压浓缩溶液后，将残留物溶解在乙酸乙酯(300ml)中，依次用水(150ml)、饱和碳酸氢钠(150ml×5)和饱和食盐水(150ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1溶出。由溶出部得到8.74g(88％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.043(3H，s)，0.122(3H，s)，0.54-0.63(1H，m)，0.79(9H，s)，0.95(3H，t，J＝7.08Hz)，1.03-1.15(3H，m)，1.38(3H，d，J＝6.98Hz)，1.61-1.90(1H，m)，2.83(1H，t，J＝9.28Hz)，3.13(1H，t，J＝9.28Hz)，3.81-3.90(2H，m)，4.48(1H，d，J＝9.28Hz)，5.36(1H，q，J＝6.96Hz)，7.14-7.19(5 H，m).

参考例4-3

3-(R)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮

将3-(R)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮溶解在无水的苯(200ml)中，添加劳森(Lawesson)试剂(4.49g、11.1mmol)，回流加热3小时。将反应液放冷后，减压馏去苯，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1溶出。由溶出部得到7.96g(88％)的浅黄色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.176(3H，s)，0.327(3H，s)，0.63-0.68(1H，m)，0.92-0.95(1H.m)，0.95(9H.s)，1.11(3H，t，J＝7.08Hz).1.15-1.20(1H，m)，1.29-1.34(1H，m)，1.58(3H，d，J＝6.84Hz)，1.68-1.79(1H，m)，3.27(1H，t，J＝10.74Hz)，3.44(1H，dd，J＝10.74，8.79Hz)，3.99-4.01(2H，m)，4.93(1H，d，J＝8.30Hz)，6.38(1H，q，J＝6.84Hz)，7.44-7.46(5H.m).

参考例4-4

3-(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷

将3-(R)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮(7.96g、17.74mmol)溶解在无水乙醇(490ml)中，添加阮内镍催化剂(25ml)后回流加热40分钟。用硅藻土过滤(乙醇洗涤)除去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在氯仿(400ml)中，依次用10％氨水溶液(300ml)、水(300ml)和饱和食盐水(300ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1溶出。由溶出部得到5.48g(74％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.023(3H，s)，0.038(3H，s)，0.61-0.64(1H，m)，0.83-0.85(1H，m)，0.84(9H，s)，1.11-1.13(2H，m)，1.17(3H，t，J＝7.33Hz)，1.29(3H，d，J＝6.83Hz)，1.74-1.79(1H，m)，2.35(1H，t，J＝9.27Hz)，2.62-2.67(1H，m)，2.74-2.77(1H，m)，3.16(1H，q，J＝6.51Hz)，4.00-4.06(2H，m)，4.33-4.37(1H，m)，7.23-7.30(5H，m).

参考例4-5

1-苄氧羰基-3-(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)吡咯烷

将3-(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷(5.48g、13.15mmol)溶解在无水二氯甲烷(120ml)中，在冰冷却下滴加氯甲酸苄酯(3.76ml、26.3mmol)。回流加热反应液2小时后，减压馏去二氯甲烷。将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1溶出。由溶出部得到4.52g(77％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.049(6H，s)，0.66-0.71(1H，m)，0.87(9H，s)，0.93-0.97(1H，m)，1.04-1.08(1H，m)，1.22(3H，t.J＝3.42Hz)，1.36-1.39(1H，m)，1.77-1.87(1H，m)，3.08(1H，t，J＝8.29Hz)，3.43(1H，q，J＝10.42Hz)，3.60-3.82(2H，m)，4.08-4.16(2H，m)，4.54-4.63(1H，m)，5.10-5.18(2H，m)，7.29-7.35(5H，m).

参考例4-6

1-苄氧羰基-3-(S)-羟基-4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)吡咯烷

将1-苄氧羰基-3-(S)-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基-4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)吡咯烷(1.79g、4.00mmol)溶解在四氢呋喃(40ml)中，在冰冷却下滴加1.0M氟化四丁铵的四氢呋喃溶液(5.33ml、5.33mmol)。室温下搅拌反应液30分钟后，减压馏去四氢呋喃。将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1溶出。由溶出部得到1.04g(76％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.80-0.89(2H，m)，1.21-1.28(5H，m)，2.57-2.73(1H，m)，2.85-2.98(1H，m)，3.23-3.33(2H，m)，3.62-3.67(1H，m)，3.82-3.99(1H，m)，4.10-4.25(3H，m)，5.12(2H，s)，7.28-7.39(5H，m).

参考例4-7

1-[1-苄氧羰基-4-(R)-甲氧基-3-(S)-吡咯烷基]环丙烷羧酸

在氮气氛中将60％氢化钠(0.149g、3.73mmol)悬浮于无水四氢呋喃(20ml)中，冷却至0℃后，用5分钟滴加1-苄氧羰基-3-(S)-羟基-4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)吡咯烷(0.98g、2.92mmol)的干燥四氢呋喃溶液(20ml)。在冰冷却下搅拌反应液15分钟，然后在冰冷却下滴加二甲基硫酸(0.441ml、4.66mmol)。在室温下搅拌反应液4小时后，添加水(0.5ml)，减压馏去四氢呋喃。将残留物溶解在乙醇(40ml)中，在室温下滴加1M氢氧化钠水溶液(8.76ml)。回流加热反应液2小时后，减压馏去乙醇。在冰冷却下向残留物中滴加1M盐酸水溶液(15ml)使之成为酸性后，用乙酸乙酯(50ml×3)萃取。合并全部有机层，用1N盐酸水溶液(50ml)和饱和食盐水(50ml)洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，得到0.935g(定量的)无色非晶态的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.84-0.89(1H，m)，0.89-1.01(1H，m)，1.25-1.35(2H，m)，2.33-2.40(1H，m)，3.22-3.30(2H，m)，3.35(3H，s)，3.74-3.91(3H，m)，5.12(2H，s)，7.32-7.38(5H，m).

参考例4-8

1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(R)-甲氧基吡咯烷

将1-[1-苄氧羰基-4-(R)-甲氧基-3-(S)-吡咯烷基]环丙烷羧酸(713mg、2.22mmol)溶解在叔丁醇(20ml)中，添加)苯基磷酰叠氮(623μl、2.89mmol)和三乙胺(775μl、5.56mmol)，在室温下搅拌反应液20分钟后，加热回流19小时。放冷反应液后减压浓缩，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2溶出。由溶出部得到431mg、50％的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.65-0.97(4H，m)，1.39，1.41(total 9H，eachs)，2.03-2.07(1H，m)，3.32，3.34(total 3H，eachs)，3.28-3.46(2H，m)，3.95-4.06(1H，m)，5.13(2H，s)，7.29-7.38(5H，m).

实施例4

5-氨基-7-[4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(R)-甲氧基-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸

将1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(R)-甲氧基吡咯烷(550mg、1.41mmol)溶解在乙醇(40ml)中，添加5％披钯木炭催化剂(水分55.6％、550mg)后，在氢加压下(4.5kg/cm²)搅拌4小时，用硅藻土过滤(甲醇洗涤)滤去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在二甲亚砜(5ml)中，添加5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(249.8mg、0.80mmol)和三乙胺(3ml)，在氮气氛下、120℃的油浴中搅拌2小时。放冷后减压馏去二甲亚砜，将残留物溶解在氯仿(100ml)中，先用10％柠檬酸水溶液(50ml×2)、再用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，在冰冷却下向残留物中滴加浓盐酸(10ml)，然后在室温下搅拌1小时。向反应液中添加水(20ml)后，用氯仿(50ml×3)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调整至pH11，用二氯甲烷(50ml×2)洗涤。用浓盐酸调整至pH7.4，用氯仿(150ml×3)萃取。合并有机层后用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液。将残留物加到分别用薄层硅胶柱色谱(在氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下层展开)后，在乙醇/二异丙基醚系统中将所得粗产物再结晶提纯，减压干燥后得到57mg(16％)的黄色粉末状标题化合物。

熔点：202.4-204.3℃

[α]_D ²⁰＝-154.03°(c＝0.335，0.1N NaOH)，IR(KBr disk)：3464，3344，2892，2832，1722，1628，1584，1504，1428，1342，1292，1228cm^-1 ¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.60-0.65(4H，m)，1.14-1.24(1H，m)，1.49-1.59(1H，m)，2.07-2.13(1H，m)，2.37(3H，s)，3.41-3.66(4H，m)，9(2H，m)，4.95(1H，dm，J＝64.94Hz)，8.31(1H，d，J＝2.44Hz).元素分析值：C₂₂H₂₀F₂N₄O₄·0.75H₂O

理论值：C，57.20；H，6.00；N，12.13

实测值：C，57.43；H，5.80；N，11.90

参考例5-1

4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(R)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮

在氮气氛中将二异丙基胺(3.99ml、30.4mmol)溶解在无水四氢呋喃(50ml)中，冷却至-78℃后，用10分钟时间滴加1.68M正丁基锂的正己烷溶液(18.1ml、30.4mmol)。在-10℃下搅拌反应液20分钟，然后冷却至-78℃，用15分钟时间滴加4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(7.052g、23.40mmol)的无水四氢呋喃溶液(30ml)。在-78℃下搅拌反应液1小时后，在该温度下用25分钟滴加N-氟苯二磺酰亚胺(11.81g、37.44mmol)的无水四氢呋喃溶液(60ml)。在-78℃下搅拌反应液2小时，然后升温至室温，再搅拌20分钟。在冰冷却下向反应液中添加饱和氯化铵水溶液(200ml)，分取有机层后，用乙醚(200ml×2)萃取水层。合并有机层并水洗(200ml×3)后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1溶出。由溶出部得到5.276g(70.6％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz， CDCl₃)δ：0.76-0.81(1H，m)，0.89-0.93(1H，m)，1.09(3H，t，J＝6.84Hz)1.24-1.34(2H，m)，1.58(3H，d，J＝7.33Hz).2.23(1H，dq，J＝28.32，8.30Hz)2.88-2.93(1H，m)，3.48(1H.t，J＝9.28Hz)，3.92-4.08(2H，m)，5.14(1H，dd，J＝53.71，7.81Hz)，5.54(1H，q，J＝7.33Hz)，7.27-7.34(5H，m).

参考例5-2

4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(R)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮

将4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(R)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(4.825g、15.11mmol)溶解在干燥的苯(150ml)中，添加劳森(Lawesson)试剂(3.085g、7.625mmol)，加热回流30分钟。反应液放冷后减压馏去苯，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1溶出。由溶出部得到4.94g(88.7％)的油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.75-0.82(1H，m)，0.88-0.93(1H，m)，1.11(3H，t，J＝7.33Hz)，1.25-1.34(2H，m)，1.64(3H，d，J＝7.33Hz)，2.28(1H，dq，J＝26.86，8.30Hz)，3.12-3.18(1H，m)，3.72(1H，dd，J＝11.23，9.28Hz)，3.92- 4.08(2H，m)，5.22(1H，dd，J＝53.22，7.81Hz)，6.33(1H，q，J＝7.33Hz)，7.28-7.38(5H，m)，

参考例5-3

4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷

将4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(R)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮(4.401g、13.12mmol)溶解在无水乙醇(150ml)中，添加阮内镍催化剂(13ml)后，在室温下搅拌1小时。利用硅藻土过滤(乙醇洗涤)除去催化剂后，减压浓缩滤液。将列留物溶解在乙醚(250ml)中，依次用10％氨水溶液(100ml×5)、饱和食盐水(100ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1溶出。由溶出部得到3.794g(94.7％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.66-0.71(1H，m)，0.83-0.88(1H，m)，1.19(3H，t，J＝7.33Hz)，1.28-1.44(2H，m)，1.37(3H，d，J＝6.84Hz)，2.02(1H，dm，J＝29.30Hz)，2.10(1H，q，J＝9.28Hz)，2.67(1H，ddd，J＝33.20，11.23，5.37Hz)，2.80(1H，t，J＝7.82Hz)，3.17(1H，q，J＝6.84Hz)，3.33(1H，dd，J＝22.95，11.23Hz) ，4.06(2H，q，J＝7.33Hz)，5.16(1H，dd，J＝56.65，3.41Hz)，7.21-7.34(5H，m).

参考例5-4

1-苄氧羰基-4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷

将4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷(3.786g、12.40mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(120ml)中，在冰冷却下滴加氯甲酸苄酯(3.37ml、25.0mmol)。室温下搅拌反应液25小时后，减压馏去二氯甲烷。将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1溶出。由溶出部得到3.718g(89.4％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.71-0.78(1H，m)，0.90-0.95(1H，m)，1.23(3H，t，J＝6.83Hz)，1.19-1.25(1H，m)，1.28-1.32(1H，m)，2.48(1H，dm，J＝28.32Hz)，3. 27(1H，t，J＝10.25Hz)，3.67(1H，dd，J＝23.93，13.19Hz)，3.80-3.92(2H，m)，4.11(2H，q，J＝6.83Hz)，5.14(2H，s)，5.17(1H，brd，J＝55.17Hz)，7.29-7.35(5H，m).

参考例5-5

1-[1-苄氧羰基-4-(R)-氟-3-(S)-吡咯烷基]环丙烷羧酸

将1-苄氧羰基-4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷(3.715g、11.08mmol)溶解在乙醇(110ml)中，在冰冷却下滴加10N氢氧化钠水溶液(11ml)。室温下搅拌反应液18小时后，减压馏去乙醇。向残留物中添加水(50ml)，用二氯甲烷(50ml×2)洗净后分取水层，在冰冷却下滴加浓盐酸使水层变成酸性，然后用乙醚(100ml×5)萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，将残留物溶解在苯(100ml)中，再次减压浓缩。上述苯共沸操作进行3次，得到3.346g(98.3％)的无色非晶状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.84-0.89(1H，m)，0.99-1.07(1H，m)，1.32-1.42(2H，m)，2.37-2.56(1H，m)，3.26-3.31(1H，m)，3.58-3.67(1H，m)，3.82-3.88(2H，m)，5.13(1H，s)，5.20(1H，brd，J＝54.96Hz)，7.30-7.34(5H，m).

参考例5-6

1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(R)-氟吡咯烷

将1-[1-苄氧羰基-4-(R)-氟-3-(S)-吡咯烷基]环丙烷羧酸(3.342g、10.87mmol)溶解在叔丁醇(100ml)中，添加二苯基磷酰叠氮(2398μl、11.11mol)和三乙胺(2273μl、16.31mmol)，室温下搅拌反应液2小时后，加热回流14小时。反应液放冷后减压浓缩，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1溶出。由溶出部得到2.682g(65.2％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.64-0.70(1H，m)，0.79-0.83(1H，m)，0.86-1.09(2H，m)，1.39(9H，s)，2.21(1H，dm，J＝21.48Hz)，3.44(1H，dd，J＝11.23，2.93Hz)，3.59-3.76(3H，m)，4.91(1H，brs)，5.14(2H，s)，5.40(1H，brd，J＝52.74Hz)，7.28-7.33(5H，m).

实施例5

5-氨基-7-[4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(R)-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·盐酸盐

将1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(R)-氟吡咯烷(757.8mg、2.002mmol)溶解在甲醇(80ml)中，添加5％披钯木炭催化剂(水分55.6％、800mg)后，在氢加压下(4.5kg/cm²)搅拌7小时，利用硅藻土过滤(甲醇洗涤)滤去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在二甲亚砜(8ml)中，添加5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(404.7mg、1.296mmol)和三乙胺(3ml)，在氮气氛下、120℃的油浴中搅拌4天。放冷后减压馏去二甲亚砜，将残留物溶解在氯仿(150ml)中，先用10％柠檬酸水溶液(100ml×2)、再用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，在冰冷却下向残留物中滴加浓盐酸(10ml)，然后在室温下搅拌15分钟。向反应液中添加水(10ml)后，用二氯甲烷(30ml×4)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调整至pH7.4，用氯仿(100ml×4)萃取。合并有机层后用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液。将残留物加到分取用薄层硅胶柱色谱(在氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下层展开)后，将所得粗产物溶解在乙醇(20ml)中。在冰冷却下滴加1N盐酸(1.5ml)，在该温度下搅拌5分钟后，减压浓缩(乙醇共沸3次)反应液。将残留物在乙醇/二异丙基醚系统中再结晶提纯后，减压干燥后，得到141.8mg(22.3％)的黄色粉末状标题化合物。

熔点：220.2-224.9℃(分解)

¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.58-0.68(4H，m)，1.11-1.25(1H，m)，1.52-1.59(1H，m)，2.41(3H，s)，2.39-2.49(1H，m)，3.39(1H，t，J＝9.27Hz)，3.58-3.67(1H，m)，3.71-3.83(2H，m)，3.88-3.99(1.96(1H，dm，J＝65.86Hz)，5.49(1H，brd，J＝54.69Hz)，8.27(1H，d，J＝3.41Hz).

元素分析：C₂₁H₂₃F₃N₄O₃·HCl·H₂O

计算值：C，51.38；H，5.34；N，11.41

实测值：C，51.21；H，5.38；N，11.22

实施例6

10-[4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(R)-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

将1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(R)-氟吡咯烷(759.9mg、2.008mmol)溶解在甲醇(80ml)中，添加5％披钯木炭催化剂(水分55.6％、800mg)后，在氢加压下(4.5kg/cm²)搅拌7小时，利用硅藻土过滤(甲醇洗涤)滤去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在二甲亚砜(8ml)中，添加9，10-二氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸-BF₂螯合物(440.9mg、1.340mmo)和三乙胺(374μl、2.68mmol)。在室温下搅拌20小时后，向残留物中添加水，滤取析出的黄色结晶并水洗。将得到的结晶悬浮于甲醇∶水＝9∶1的溶液(20ml)中，添加三乙胺(1ml)，加热回流4小时。放冷后减压浓缩反应液，将残留物溶解在氯仿(100ml)中，先用10％柠檬酸水溶液(100ml×2)、再用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，在冰冷却下向残留物中滴加浓盐酸(10ml)后，室温下搅拌15分钟。向反应液中加水(10ml)后，用二氯甲烷(30ml×2)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调至pH7.2，用氯仿(100ml×4)萃取。合并有机层后用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液。用乙醇/28％氨水将残留物再结晶提纯，减压干燥后得到370.8mg(67.5％)的浅黄色结晶体标题化合物。

熔点：240.6-243.4℃(分解)

¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.59-0.68(4H，m)，1.52(3H，d，J＝6.84Hz)，2.39(1H，dt，J＝29.30，7.81Hz)，3.37(1H，t，J＝7.81Hz)，3.74-3.90(3H，m)，3.95(1H，t，J＝9.76Hz)，4.36(1H，d，J＝10.26Hz)，4.53(1H，d，J＝11.23Hz)，4.62(1H，q，J＝6.84Hz)，5.34(1H，brd，J＝54.20Hz)，7.57(1H，d，J＝13.67Hz)，8 .35(1H，s)，

元素分析：C₂₀H₂₁F₂N₃O₄·0.25H₂O.

计算值：C，58.60；H，5.29；N，10.25

实测值：C，58.42；H，5.35；N，10.01

参考例6-1

4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3，3-二氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮

在氮气氛中将二异丙基胺(2.49ml、19.0mmol)溶解在无水四氢呋喃(25ml)中，冷却至-78℃后，用10分钟时间滴加1.68M正丁基锂的正己烷溶液(11.2ml、18.8mmol)。在-10℃下搅拌反应液20分钟，冷却至-78℃，用15分钟时间滴加4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(R)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(5.011g、15.69mmol)的无水四氢呋喃溶液(15ml)。在-78℃下搅拌反应液30分钟后，在该温度下用20分钟滴加N-氟苯二磺酰亚胺(7.421g、23.54mmol)的无水四氢呋喃溶液(35ml)。在-78℃下搅拌反应液2小时，升温至室温，再搅拌1小时。在冰冷却下向反应液中添加饱和氯化铵水溶液(100ml)，分取有机层后，用乙醚(100ml×3)萃取水层。合并有机层并水洗(100ml×2)后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1溶出。由溶出部得到3.637g(68.7％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.76-0.82(1H，m)，0.87-0.94(1H，m)，1.09(3H，t，J＝6.83Hz)，1.23-1.36(2H，m)，1.58(3H，d，J＝7.33Hz)，2.56-2.69(1H，m)，2.92-2.98(1H，m)，3.53(1H，td，J＝10.93，2.91Hz)，3.84-3.92(1H，m)，4.02-4.10(1H，m)，5.53(1H，q，J＝7.33Hz)，7.28-7.35(5H，m).

参考例6-2

4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3，3-二氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮

将4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3，3-二氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(3.621g、10.73mmol)溶解在干燥的苯(100ml)中，添加劳森(Lawesson)试剂(2.192g、5.420mmol)，加热回流1小时。反应液放冷后减压馏去苯，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1溶出。由溶出部得到2.886g(76.1％)的浅黄色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.85-0.95(2H，m)，1.10(3H，t，J＝6.84Hz)，1.24-1.32(2H，m)，1.64(3H，d，J＝7.33Hz)，2.69-2.81(1H，m)，3.20(1H，ddd，J＝11.72，6.84，2.93Hz)，3.73(1H，td，J＝10.26，2.54Hz)，3.84-3.92(1H，m) ，4.02-4.11(1H，m)，6.31(1H，q，J＝7.33Hz)，7.32-7.38(5H，m).

参考例6-3

4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)-3，3-二氟-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷

将4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3，3-二氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮(2.883g、8.157mmol)溶解在无水乙醇(80ml)中，添加阮内镍催化剂(8ml)后，在室温下搅拌30分钟。利用硅藻土过滤(乙醇洗涤)除去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在乙醚(150ml)中，依次用10％氨水溶液(100ml×4)、饱和食盐水(100ml)洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1溶出。由溶出部得到2.540g(96.3％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.67-0.89(2H，m)，1.19(3H，t，J＝7.33Hz)，1.27-1.46(2H，m)，1.38(3H，d，J＝7.33Hz).2.34-2.62(2H，m)，2.68-2.96(2H，m)，3.20(1H，q，J＝7.33Hz)，3.52-3.48(1H，m)，3.94-4.09(2H，m)，7.28-7.34(5H，m).

参考例6-4

1-苄氧羰基-4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)-3，3-二氟吡咯烷

将4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)-3，3-二氟-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷(2.536g、7.842mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(80ml)中，在冰冷却下滴加氯甲酸苄酯(2.80ml、19.6mmol)。室温下搅拌反应液44小时后，减压馏去二氯甲烷。将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1溶出。由溶出部得到2.294g(82.8％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.97-1.05(1H，m)，1.07-1.16(1H，m)，1.22(3H，t，J＝7.33Hz)，1.20-1.30(1H，m)，1.32-1.42(1H，m)，2.93-3.07(1H，m)，3.36-3.44(1H，m)，3.77-3.84(2H，m)，3.93(1H，t，J＝10.74Hz)，4.12(2H，qd，J＝7.33，1.47Hz)，5.14(2H，s)，7.28-7.35(5H，m).

参考例6-5

1-[1-苄氧羰基-4，4-二氟-3-(S)-吡咯烷基]环丙烷羧酸

将1-苄氧羰基-4-(R)-(1-乙氧羰基环丙基)-3，3-二氟吡咯烷(2.287g、6.472mmol)溶解在乙醇(65ml)中，在冰冷却下滴加10N氢氧化钠水溶液(6.5ml)。室温下搅拌反应液16小时后，减压馏去乙醇。向残留物中添加水(50ml)，用二氯甲烷(50ml×2)洗净后分取水层，在冰冷却下滴加浓盐酸使水层变成酸性，然后用乙醚(100ml×5)萃取，用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，将残留物溶解在苯(100ml)中，再次减压浓缩。上述苯共沸操作进行3次，得到1.956g(92.9％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.08-1.14(1H，m)，1.19-1.28(1H，m)，1.37-1.42(1H，m)，1.44-1.49(1H，m)，2.93-3.09(1H，m)，3.37-3.46(1H，m)，3.76-3.85(2H，m)，3.92-4.00(1H，m)，5.14(2H，s)，7.29-7.34(5H，m).

参考例6-6

1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3，3-二氟吡咯烷

将1-[1-苄氧羰基-4，4-二氟-3-(S)-吡咯烷基]环丙烷羧酸(1.953g、6.004mmmol)溶解在叔丁醇(50ml)中，添加二苯基磷酰叠氮(1426μl、6.604mmol)和三乙胺(1381μl、9.906mmol)，室温下搅拌反应液2小时后，加热回流16小时。反应液放冷后减压浓缩，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1溶出。由溶出部得到1.430g(60.1％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.83-0.92(2H，m)，1.40(9H，s)，1.34-1.55(2H，m)，2.38-2.51(1H，m)，3.47(1H，t，J＝9.28Hz)，3.67-3.84(2H，m)，4.99(1H，brs)，5.13(2H，s)，7.29-7.35(5H，m)

实施例7

5-氨基-7-[4-(R)-(1-氨基环丙基)-3，3-二氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·盐酸盐

将1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3，3-二氟吡咯烷(792.4mg、1.999mmol)溶解在甲醇(80ml)中，添加5％披钯木炭催化剂(水分55.6％、800mg)后，在氢加压下(4.5kg/cm²)搅拌6小时，利用硅藻土过滤(甲醇洗涤)滤去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在二甲亚砜(8ml)中，添加5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(416.2mg、1.333mmol)和三乙胺(3ml)，在氮气氛下、120℃的油浴中搅拌5天。放冷后减压馏去二甲亚砜，将残留物溶解在氯仿(150ml)中，先用10％柠檬酸水溶液(100ml×2)、再用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，在冰冷却下向残留物中滴加浓盐酸(10ml)，然后在室温下搅拌15分钟。向反应液中添加水(10ml)后，用二氯甲烷(30ml×5)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调整至pH7.4，用氯仿(100ml×4)萃取。合并有机层后用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液。将残留物加到分取用薄层硅胶柱色谱(在氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下层展开)后，将所得粗产物溶解在乙醇(20ml)中。在冰冷却下滴加1N盐酸(1.5ml)，在该温度下搅拌5分钟后，减压浓缩(乙醇共沸3次)反应液。将残留物在乙醇/二异丙基醚系统中再结晶提纯后，减压干燥，得到137.4mg(19.9％)的黄色粉末状标题化合物。

熔点：211.2-215.4℃(分解)

¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.59-0.71(4H，m)，1.08-1.20(1H，m)，1.48-1.57(1H，m)，2.30(3H，s)，2.25-2.33(1H，m)，3.37-2.54(1H，m)，3.88(1H，t，J＝9.28Hz)，3.90-3.95(1H，m)，3.97-4.04(1H，m)，4.96(1H，dm，J＝65.92Hz)，8.25(1H，d，J＝2.93Hz).

元素分析：C₂₁H₂₂F₄N₄O₃·HCl·1.5H₂O

计算值：C，48.70；H，5.05；N，10.82

实测值：C，48.58；H，5.11；N，10.66

实施例8

10-[4-(R)-(1-氨基环丙基)-3，3-二氟-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

将1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3，3-二氟吡咯烷(628.8mg、1.586mmol)溶解在甲醇(60ml)中，添加5％披钯木炭催化剂(水分55.6％、650mg)后，在氢加压下(4.5kg/cm²)搅拌7小时，利用硅藻土过滤(甲醇洗涤)滤去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在二甲亚砜(8ml)中，添加9，10-二氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸-BF₂螯合物(347.9mg、1.057mmo)和三乙胺(294μl、2.11mmol)。在室温下搅拌41小时后，减压浓缩反应液后，向残留物中添加水，滤取析出的黄色结晶并水洗。将得到的结晶悬浮于甲醇∶水＝9∶1的溶液(20ml)中，添加三乙胺(1ml)，加热回流5小时。放冷后减压浓缩反应液，将残留物溶解在氯仿(100ml)中，先用10％柠檬酸水溶液(100ml×2)、再用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，在冰冷却下向残留物中滴加浓盐酸(10ml)后，室温下搅拌15分钟。向反应液中加水(10ml)后，用二氯甲烷(30ml×3)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调至pH7.2，用氯仿(100ml×4)萃取。合并有机层后用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液。用乙醇/28％氨水将残留物再结晶提纯，减压干燥后得到183.8mg(41.1％)的浅黄色结晶体标题化合物。

熔点：246.7-248.0℃(分解)

¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.61-0.72(4H，m)，1.53(3H，d，J＝6.83Hz)，2.36-2.45(1H，m)，3.74-3.94(3H，m)，4.08-4.14(1H，m)，4.37(1H，d，J＝10.74Hz)，4.53(1H，d，J＝10.74Hz)，4.61-4.64(1H，m)，7.60(1H，d，J＝13.68Hz)，8.36(1H，s).

元素分析：C₂₀H₂₀F₃N₃O₄

计算值：C.56.74；H，4.76；N，9.92

实测值：C，56.72；H，4.66；N，9.74

参考例7-1

4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮

在氮气氛中将二异丙基胺(7.22ml、51.52mmol)溶解在无水四氢呋喃(100ml)中，冷却至-78℃后，用15分钟时间滴加1.68M正丁基锂的正己烷溶液(28.1ml、47.21mmol)。在0℃下搅拌反应液10分钟，然后冷却至-78℃，用20分钟时间滴加4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(R)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(13.72g、42.96mmol)的无水四氢呋喃溶液(40ml)。在-78℃下搅拌反应液20分钟后，用20分钟滴加2，6-二叔丁基苯酚(10.63g、51.52mmol)的无水四氢呋喃溶液(40ml)。在-78℃下搅拌反应液10分钟，升温至室温后，在冰冷却下向反应液中添加饱和氯化铵水溶液(200ml)，分取有机层后，用乙醚(200ml×2)萃取水层。合并有机层并水洗(400ml×2)后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1溶出。由溶出部得到10.19g(74.2％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.57-0.63(1H，m)，0.78-0.84(1H，m)，1.07-1.13(1H，m)，1.26(3H，t，J＝7.09Hz)，1.23-1.29(1H，m)，1.54(3H，d，J＝7.32Hz)，2.59(1H，t，J＝9.77H2)，3.05(1H，dq，J＝28.81，8.30Hz)，3.25(1H，t，J＝9.77Hz)，4.00-4.16(2H，m)，5.15(1H，dd，J＝52.73，6.35Hz)，5.53(1H，q，J＝7.32Hz)，7.27-7.38(5H，m).

参考例7-2

4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮

将4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(6.86g、21.48mmol)溶解在干燥的甲苯(100ml)中，添加劳森(Lawesson)试剂(5.21g、12.89mmol)，在60℃下加热30分钟。反应液放冷后减压馏去甲苯，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1溶出。由溶出部得到6.49g(90.1％)的浅黄色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.59-0.66(1H，m)，0.86-0.92(1H，m)，1.08-1.15(1H，m)，1.20(3H，t，J＝7.33Hz)，1.24-1.31(1H，m)，1.60(3H，d，J＝7.32Hz)，2.85(1H，dd，J＝11.23，9.28Hz)，3.16(1H，dq，J＝30.27，8.30Hz)，3.50(1H，dd，J＝11.23，9.28Hz)，4.04-4.15(2H，m)，5.32(1H，dd，J＝52.73，5.38Hz)，6.28-6.34(1H，m)，7.30-7.41(5H，m).

参考例7-3

4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(s)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷

将4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷硫酮(6.49g、19.35mmol)溶解在无水四氢呋喃(150ml)中，添加阮内镍催化剂(15ml)后，在室温下搅拌30分钟。利用硅藻土过滤(四氢呋喃洗涤)除去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在乙醚(200ml)中，依次用10％氨水溶液(200ml×2)、饱和食盐水(150ml)洗涤该溶液，然后周无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，得到5.08g(86.0％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.54-0.60(1H，m)，0.95-1.08(2H，m)，1.22(3H，t，J＝7.33Hz)，1.25-1.32(1H，m)，1.35(3H，d，J＝6.35Hz)，1.99(1H，t，J＝9.28Hz)，2.42(1H，t，J＝8.30Hz)，2.63(1H，ddd，J＝33.21，11.72，1.95Hz)，2.99(1H，dm，J＝28.32Hz)，3.25-3.37(2H，m)，4.03-4.16(2H，m)，5.33(1H，dm，J＝55.67Hz)，7.21-7.36(5H，m).

参考例7-4

1-苄氧羰基-4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷

将4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]吡咯烷(5.08g、16.63mmol)溶解在干燥的二氨甲烷(50ml)中，在冰冷却下滴加氨甲酸苄酯(3.56ml、25.0mmol)。将反应液加热回流1小时后，减压馏去二氯甲烷。将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶l溶出。由溶出部得到4.67g(83.7％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.71-0.78(1H，m)，1.11-1.23(2H，m)，1.24(3H，t，J＝6.84Hz)，1.29-1.37(1H，m)，2.93-3.00(1H，m)，3.10(1H，dm，J＝34.67Hz)，3.54-3.84(2H，m)，4.09-4.18(2H，m)，5.14(2H，s)，5.34(1H，ddm，J＝53.71，16.6Hz)，7.29-7.38(5H，m).

参考例7-5

1-[1-苄氧羰基-4-(S)-氟-3-(S)-吡咯烷基]环丙烷羧酸

将1-苄氧羰基-4-(S)-(1-乙氧羰基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷(4.67g、13.92mmol)溶解在乙醇(50ml)中，在冰冷却下滴加1N氢氧化钠水溶液(50ml)。在40℃下搅拌反应液1.5小时后，减压馏去乙醇。向残留物中添加水(50ml)，用氯仿(100ml)洗净后分取水层，滴加1N盐酸使分取的水层变成酸性，然后先用氯仿(200ml×2)、在用乙醚(100ml)萃取，合并有机层后用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液，得到3.94g(92.1％)的无色非晶状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.79-0.89(1H，m)，1.18-1.35(2H，m)，1.37-1.47(1H，m)，2.90-3，18(2H，m)，3.50-3.84(3H，m)，5.13(2H，s)，5.31(1H，ddm，J＝53.22，1513Hz)，7.26-7.42(5H，m).

参考例7-6

1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷

将1-[1-苄氧羰基-4-(S)-氟-3-(S)-吡咯烷基]环丙烷羧酸(3.22g、10.48mmol)溶解在无水乙腈(80ml)中，添加N，N’-羰基二咪唑(2.55g、15.73mmol)，在室温下搅拌反应液30分钟，在该温度下通氨气30分钟。减压浓缩反应液。向残留物中加水(80ml)，用氯仿(80ml×2)萃取，合并有机层后用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液。将残留物溶解在叔丁醇(100ml)中，添加四乙酸铅(7.93g、15.70mmol)，加热回流30分钟。反应液放冷后添加乙醚(50ml)和碳酸氢钠(10g)，室温下搅拌10分钟，过滤后减压浓缩滤液。向残留物中添加乙酸乙酯(150ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2溶出。由溶出部得到3.216g(81.2％)的无色油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：0.65-0.74(1H，m)，0.77-0.84(1H，m)，0.85-1.00(2H，m)，1.42(9H，s)，2.21(1H，ddm，J＝80.57，36.14Hz)，3.08-3.24(2H，m)，3.48-3.84(3H，m)，5.02(1H，brs)，5.13(2H，s)，5.15(1H，brd，J＝53.72Hz)，7.28-7.38(5H，m)

实施例9

5-氨基-7-[4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸·盐酸盐

将1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷(1.43g、3.78mmol)溶解在乙醇(60ml)中，添加5％披钯木炭催化剂(水分55.6％、1.5g)后，在氢气氛下搅拌3小时。利用硅藻土过滤(甲醇洗涤)滤去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在二甲亚砜(12ml)中，添加5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.18g、3.78mmol)和三乙胺(3ml)，在氮气氛中、130℃下搅拌3天。放冷后减压馏去二甲亚砜，将残留物溶解在氯仿(80ml)中，先用10％柠檬酸水溶液(80ml)、再用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用氯仿∶甲醇＝9∶1溶出，将溶出部减压浓缩，在冰冷却下向所得残留物中滴加浓盐酸(10ml)，然后在室温下搅拌50分钟。向反应液中添加1N盐酸(30ml)后，用氯仿(50ml×2)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调整至pH12.0，用氯仿(100ml)洗涤水溶液后，用1N盐酸调整至pH7.4，用氯仿(150ml×3)。合并有机层后用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液。在冰冷却下向残留物中滴加1N盐酸(2.0ml)，在该温度下搅拌5分钟后，减压浓缩(乙醇共沸3次)反应液。将残留物由乙醇中再结晶提纯，减压干燥后得到230mg(12.1％)的黄色粉末状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.55-0.71(4H，m)，1.10-1.21(1H，m)，1.46-1.58(1H，m)，2.30(3H，s)，2.21-2.35(1H，m)，3.32(1H，t，J＝8.79Hz)，3.49(1H，dd，J＝25.88，12.21Hz)，3.85-3.97(2H，m)，4.11(1H，ddm，J＝40.77，12.45Hz)，4.97(1H，dm，J＝70.31Hz)，5.49(1H，brd，J＝55.18Hz)，8.27(1H，d，J＝3.42Hz).

元素分析：C₂₁H₂₃F₃N₄O₃·HCl·1.25H₂O

计算值：C，50.40；H，5.33；N，10.87

实测值：C，50.45；H，5.44；N，11.21

实施例10

5-氨基-7-[4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

将1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷(400mg、1.06mmol)溶解在乙醇(20ml)中，添加5％披钯木炭催化剂(水分55.6％、500mg)后，在氢气氛下搅拌18小时。利用硅藻土过滤(甲醇洗涤)滤去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在二甲亚砜(8ml)中，添加5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸(289mg、0.88mmol)和三乙胺(2ml)后，在氮气氛中、100℃下搅拌26小时。放冷后减压馏去二甲亚砜，将残留物溶解在氯仿(80ml)中后，用10％柠檬酸水溶液(80ml)，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用氯仿∶甲醇＝9∶1溶出，将溶出部减压浓缩，在冰冷却下向所得残留物中滴加浓盐酸(5ml)，然后在室温下搅拌20分钟。向反应液中添加1N盐酸(30ml)后，用氯仿(50ml×2)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调整至pH12.0，用氯仿(100ml×2)洗涤水溶液后，用1N盐酸调整至pH7.4，用氯仿(200ml×3)萃取。合并有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将残留物由乙醇中再结晶提纯，减压干燥后得到170mg(42.6％)的黄色粉末状标题化合物。¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.57-0.74(4H，m)，1.12-1.27(1H，m)，1.36-1.48(1H，m)，2.24(1H，dm，J＝37.60Hz)，3.46(3H，s)，3.53(1H，t，J＝8.79Hz)，3.69(1H.dd，J＝25.40，12.21Hz)，3.86-3.94(2H，m)4.10(1H，ddm，J＝42.48，12.70Hz)，5.00(1H，dm，J＝63.97Hz)，5.49(1H，brd，J＝54.69Hz)，8.19(1H，d，J＝3.91Hz).

元素分析：C₂₁H₂₃F₃N₄O₄

计算值：C，55.75；H，5.12；N，12.38

实测值：C，55.78；H，5.20；N，12.28

实施例11

10-[4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基]-9-氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸

将1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷(913mg、2.41mmol)溶解在甲醇(50ml)中，添加5％披钯木炭催化剂(水分55.6％、1.0g)后，在氢气氛下搅拌3小时，利用硅藻土过滤(甲醇洗涤)滤去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在二甲亚砜(15ml)中，添加9，10-二氟-2，3-二氢-3-(S)-甲基-7-氧代-7H-吡啶并[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸-BF₂螯合物(661mg、2.01mmol)和三乙胺(336μl、2.41mmol)。在室温下搅拌3天，减压浓缩反应物后向残留物中添加水，滤取析出的黄色结晶并水洗。将所得到的结晶体悬浮在甲醇∶水＝1∶1的溶液(200ml)中，添加三乙胺(4ml)，加热回流4小时。放冷后减压浓缩反应液，将残留物溶解在氯仿(200ml)中，用10％柠檬酸水溶液(200ml)，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，在冰冷却下向残留物中滴加浓盐酸(10ml)后，室温下搅拌10分钟。向反应液中添加1N盐酸(30ml)后，用氯仿(50ml×2)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调至pH12.0，然后用1N盐酸调整至pH7.4，用氯仿(500ml×3)萃取。合并有机层后用无水硫酸镁干燥，过滤后减压浓缩滤液。将残留物由乙醇中再结晶提纯，减压干燥后得到459mg(56.4％)的浅黄色结晶体标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.55-0.75(4H，m)，1.52(3H，d，J＝6.84Hz)，2.25(1H，dm，J＝36.62Hz)，3.49(1H，t，J＝8.79Hz)，3.70(1H，dd，J＝26.37，11.72Hz)，3.88(1H，t，J＝8.79Hz)，4.10(1H，dd，J＝40.53，12.70Hz)，4.30(1H，d，J＝9.27Hz)，4.50(1H，d，J＝9.28Hz)，4.55-4.65(1H，m)，5.47(1H，dt，J＝55.17，3.42Hz)，7.53(1H，d，J＝14.16Hz)，8.33(1H，s).

实施例12

7-[4-(R)-(1-氨基环丙基)-3-(S)-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸

将1-苄氧羰基-4-(R)-(1-叔丁氧基羰基氨基环丙基)-3-(S)-氟吡咯烷(1.07g、2.84mmol)溶解在乙醇(50ml)中，添加10％披钯木炭催化剂(水分50.5％、1.0g)后，在氢气流下搅拌16小时。利用硅藻土过滤(甲醇洗涤)滤去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在二甲亚砜(10ml)中，添加6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代喹啉-3-羧酸-BF₂螯合物(853mg、2.36mmol)和三乙胺(395μl、2.83mmol)，室温下搅拌24小时。减压浓缩反应液后，向残留物中加水，滤取析出的固体并水洗。将所得到的固体悬浮在甲醇∶水＝9∶1溶液(100ml)中，添加三乙胺(5ml)，加热回流3小时。放冷后减压浓缩反应液，将残留物溶解在氯仿(300ml)中，用10％柠檬酸水溶液(300ml)洗涤，用无水硫酸镁干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，在冰冷却下向残留物中滴加浓盐酸(10ml)后，室温下搅拌5分钟。向反应液中添加1N盐酸(30ml)，用氯仿(50ml×2)洗涤水溶液后，用氢氧化钠水溶液调整至pH12.0，用氯仿(50ml×2)洗涤水溶液。然后用1N盐酸调整至pH7.4，用氯仿(500ml×3)萃取。合并有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。将残留物由乙醇中再结晶提纯，减压干燥后得到715mg(69.3％)浅黄色结晶体标题化合物。

熔点：218.5-219.8℃(分解)

¹H-NMR(400MHz，0.1N NaOD)δ：0.57-0.74(4H，m)，1.32-1.45(1H，m)，1.48-1.60(1H，m)，2.20-2.38(1H，m)，3.53-3.58(1H，m)，3.58(3H，s)，3.72(1H，dd，J＝25.88，13.19Hz)，3.86-3.93(1H，m)，4.00-4.18(2H，m)，5.05(1H，dm，J＝63.96Hz)，5.51(1H，brd，J＝54.68Hz)，7.68(1H，d，14.16Hz)，8.19(1H，d，J＝3.91Hz).

元素分析：C₂₁H₂₂F₃N₃O₄

计算值：C，57.66；H，5.07；N，9.61

实测值：C，57.96；H，5.13；N，9.48

参考例8-1

1-乙酰基环丁烷羧酸乙酯

将氢1，1-环丁烷羧酸乙酯(64.43g、374mmol)溶解在二氯甲烷(500ml)中，在冰冷却下添加草酰氯(65.29ml、748mmol)，添加催化量的N，N-二甲基甲酰胺，室温下搅拌1.5小时。馏去溶液，用甲苯共沸2次，制成酰氯。

另外，在氮气流中将碘化酮(I)(85.52g、449mmol)悬浮于四氢呋喃1L中，在-20℃下滴加甲基锂、1.4M乙醚溶液(294ml)，搅拌1小时。然后将上述酰氯溶解在该溶液(300ml)中，搅拌1.5小时。反应结束后，将反应温度恢复成室温，添加10％柠檬酸水溶液(500ml)，馏去四氢呋喃，添加乙酸乙酯(1升)，滤去不溶物后，依次用5％硫代碳酸钠(300ml)、饱和食盐水(300ml)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得到的残留物加到硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1溶出。由溶出部得到56.70g(89％)的油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.27(3H，t，J＝7.33Hz)，1.82-2.01(2H，m)，2.12(3H，s)，2.45-2.55(4H，m)，4.20-4.24(2H，m).

参考例8-2

1-乙氧羰基-β-羟基-β-甲基-环丁基丙酸乙酯

将1-乙酰基环丁烷羧酸乙酯(13.79g、81mmol)溶解在四氢呋喃(50ml)中，添加锌粉(10.59g)和催化量的碘。在加热回流条件下滴加溴乙酸乙酯(13.48ml、121mmol)的四氢呋喃溶液(100ml)。使反应溶液进一步加热回流1小时后，将反应溶液放冷，添加1N盐酸(100ml)，馏去溶剂，添加乙酸乙酯(500ml)，滤去不溶物后，用饱和食盐水(300ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂后定量得到油状的标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.24-1.32(9H，m)，1.73-1.87(2H，m)，2.21-2.34(2H，m)，2.41-2.57(5H ，m)，4.16-4.21(4H，m).

参考例8-3

(E)-3-(1-乙氧羰基环丁基)-2-丁烯酸乙酯

将1-乙氧羰基-β-羟基-β-甲基-环丁基丙酸乙酯(22.27g、86mmol)溶解在吡啶(42mmol)中，在-10℃下滴加亚硫酰氯(8.18ml、112mmol)。反应结束后将反应溶液注入冰水(250ml)中，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取。合并有机层后用1N盐酸(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残留物溶解在二氯甲烷(250ml)中，在0℃下滴加1，8-二氮杂二环[5，4，0]-7-十一碳烯 (12.89ml)，室温下搅拌18小时。反应结束后馏去溶剂，添加冰水(100ml)，用乙酸乙酯(200ml×3)萃取。合并有机层后用1N盐酸(100ml)、饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥。馏去溶剂，将所得残留物加到硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1溶出。由溶出部得到16.91g(82％)的油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.24(3H，t，J＝6.83Hz)，1.29(3H，t，J＝7.32Hz)，1.74-1.80(2H，m)，1.94-2.04(1H，m)，2.07(3H，d，J＝1.47Hz)，2.12-2.30(2H，m)，2.12-230(2H，m)，2.50-2.57(2H，m)，4.13-4.20(4H，m)，

参考例8-4

4-(1-乙氧羰基环丁基)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-吡咯啉-2-酮

将(E)-3-(1-乙氧羰基环丁基)-2-丁烯酸乙酯(16.91g、70mmol)溶解在氯仿(180ml)中，添加N-溴丁二酰亚胺(12.53g、70mmol)和催化量的偶氮二异丁腈，加热回流18小时。反应结束后馏去溶剂，添加四氯化碳(100ml)，滤去不溶物后浓缩反应液。将残留物溶解在乙醇(100ml)中，添加碳酸氢钠(11.82g、140mmol)，在室温下滴加(S)-苯乙胺(9.87ml、77mmol)。滴加完毕后加热回流3小时。反应结束后馏去溶剂，添加二氯甲烷(300ml)，滤去不溶物后，馏去溶剂，将所得残留物加到硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1溶出。由溶出部得到19.57g(43％)的油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.17(3H，t，J＝7.33Hz)，1.74-1.80(2H，m)，1.59(3H，d，J＝6.84Hz)，1.84-2.01(2H，m)，2.15-2.28(2H，m)，2.60-2.69(2H，m)，3.56(2H，d，J＝9.04Hz)，3.88(2H，d，J＝9.04Hz)，4.13(2H，q，J＝7.32Hz)，5.50-5.59(1H，m)，6.03(1H，s)，7.26-7.35(5H，m).

参考例8-5

4-(1-乙氧羰基环丁基)-1-[(S)-1-苯乙基]-2-吡咯烷酮

将4-(1-乙氧羰基环丁基)-1-[(S)-1-苯乙基]-3-吡咯啉-2-酮(9.57g、31mmol)溶解在乙醇(150ml)中，添加氧化铂(230mg)，在氢气氛下搅拌18小时。反应结束后过滤并浓缩反应溶液，将所得残留物加到硅胶柱色谱上3次，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1溶出。分别得到油状的旋光异构体A2.3g(24％)和旋光异构体B7.1g(74％)的标题化合物。

旋光异构体A

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.26(3H，t，J＝6.83Hz)，1.49(2H，d，J＝7.32Hz)，1.83-1.95(4H，m)，2.38-2.54(4H，m)，2.66-2.74(1H，m)，3.01(1H，t，8.30Hz)，3.14(1H，d，J＝5.86，9.77Hz)，4.09-4.18(2H，m)，5.48(1H，dd，J＝7.32，14.16Hz)，7.27-7.35(5H，m)

旋光异构体B

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.17(3H，t，J＝7.32Hz)，1.52(2H，d，J＝7.33Hz)，1.68-1.92(4H，m)，2.23-2.43(3H，m)，2.50-2.57(1H，m)，2.73-2.2.86(2H，m)，3.37(1H，t，J＝8.30Hz)，4.05(2H，q，J＝7.32Hz)，5.50(1H，dd，J＝7.32 ，14.16Hz)，7.24-7.35(5H，m).

参考例8-6

反式-4-(1-乙氧羰基环丁基)-3-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(旋光异构体B)

在氮气氛下将二异丙基胺(2.55ml、18.2mmol)溶解在无水四氢呋喃(120ml)中，冷却至-78℃后，用10分钟滴加1.63M正丁基锂的正己烷溶液(11.2ml、18.2mmol)。在0℃下搅拌反应液15分钟后，冷却至-78℃，用15分钟滴加4-(1-乙氧羰基环丙基)-1-[(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(旋光异构体B：4.42g、14.01mmol)的无水四氢呋喃溶液(30ml)。在-78℃下搅拌反应液1小时后，在同一温度下用5分钟滴加N-氟苯二磺酰亚胺(7.07g、22.42mmol)的无水四氢呋喃溶液(25ml)。在-78℃下搅拌反应液30分钟，然后升温至室温，搅拌20分钟。在冰冷却下向反应液中添加饱和氯化铵水溶液(200ml)，馏去四氢呋喃后，用乙酸乙酯(200ml×2)萃取水层。合并有机层后水洗(200ml×3)，然后用无水碳酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1溶出。由溶出部得到3.88g(83％)的油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.14(3H，t，J＝6.83Hz)，1.57(2H，d，J＝6.83Hz)，1.88-2.08(4H，m)，2.33 -2.58(3H，m)，2.81-2.92(1H，m)，3.42(1H，t，J＝9.77Hz)，3.93-407(2H，m)，5.18(1H，dd，J＝6.83，53.22Hz)，5.51(1H，dd，J＝7.32，14.16Hz)，7.25-7.34(5H，m).

参考例8-7

顺式-4-(1-乙氧羰基环丁基)-3-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(旋光异构体B)

在氮气氛下将二异丙基胺(2.97ml、21.19mmol)溶解在无水四氢呋喃(30ml)中，冷却至-78℃后，用5分钟滴加1.63M正丁基锂的正己烷溶液(10.8ml、17.60mmol)。在0℃下搅拌反应液15分钟后，冷却至-78℃，用5分钟滴加反式-4-(1-乙氧羰基环丙基)-3-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(旋光异构体B：4.71g、14.13mmol)的无水四氢呋喃溶液(30ml)。在-78℃下搅拌反应液3分钟后，用5分钟滴加2，6-二叔丁基苯酚(4.37g、21.18mmol)的无水四氢呋喃溶液(40ml)。在-78℃下搅拌反应液10分钟，向反应液中添加饱和氯化铵水溶液(200ml)，升温至室温。分取有机层后用氯仿(100ml×2)萃取水层。合并有机层后水洗(100ml×2)，用无水碳酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1溶出。由溶出部回收1.96g(42％)的原料，用正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2溶出。由溶出部回收1.79g(38％)的油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.22(3H，t，J＝6.83Hz)，1.56-1.58(3H，d，J＝6.83Hz)，1.84-2.42(6H，m)，2.83-2.97(1H，m)，3.15-3.24(H，m)，3.36-3.43(1H，m)，4.11-4.17(2H，m)，5.07(1H，dd，J＝6.83，52.24Hz)，5.56(1H，q，J＝7.33Hz)，7.26-7.36(5H，m).

参考例8-8

顺式-4-(1-羧基环丁基)-3-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(旋光异构体B)

将顺式-4-(1-乙氧羰基环丁基)-3-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(旋光异构体B：1.79g、5.37mmol)溶解在甲醇(10ml)中，滴加1N氢氧化钠水溶液(10ml)。在40℃下搅拌反应液18小时后，减压馏去甲醇。向残留物中加水(50ml)，用氯仿(100ml)洗涤后，滴加1N盐酸使分取的水层变成酸性，然后用氯仿(100ml×2)萃取，合并有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，定量地得到标题化合物的粗产物。

参考例8-9

顺式-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丁基)-3-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(旋光异构体B)

将顺式-4-(1-羧基环丁基)-3-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(旋光异构体B：1.92g、6.29mmol)溶解在无水乙腈(30ml)中，添加N，N’-羰基二咪唑(1.33g、8.20mmol)，在60℃下搅拌反应液1小时。在室温下通氨气10分钟。减压浓缩反应液。向残留物中加水(100ml)，用氯仿(100ml×2)萃取，合并有机层后用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液。将残留物溶解在叔丁醇(50ml)中，添加四乙酸铅(6.32g、14.25mmol)，加热回流1小时。反应液放冷后添加乙醚(50ml)和碳酸氢钠(6g)，室温下搅拌10分钟，过滤后减压浓缩滤液。向残留物中添加乙酸乙酯(100ml)，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥。过滤后减压浓缩滤液，得到1.74g(65％)的油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40(9H，s)，1.92-2.21(6H，m)，3.04-3.12(1H，m)，3.31-3.38(1H，m)，4.87(1H，brs)，5.01(1H，dd，J＝5.86，52.73Hz)，5.52(1H，dd，J＝7.32，14.16Hz)，7.30-7.38(5H，m).

参考例8-10

顺式-1-[1-(S)-苯乙基]-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丁基)-3-氟吡咯烷(旋光异构体B)

将顺式-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丁基)-3-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯烷酮(旋光异构体B：1.74g、4.62mmol)溶解在四氢呋喃(30ml)中，在0℃下添加1M硼-四氢呋喃配位体盐(13.86ml)，室温下搅拌2天。反应结束后馏去溶剂，添加水(50ml)，用氯仿(100ml×2)萃取，合并有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液，将残留物溶解在80％的含水乙醇(40ml)中，添加三乙胺(10ml)，加热回流2小时。馏去溶液，将所得残留物加到硅胶柱色谱上，用正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1溶出。由溶出部得到1.13g(67％)的油状标题化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.37(3H，d，J＝6.35Hz)，1.44(9H，s)，1.65-2.58(7H，m)，2.70-2.92(4H，m)，3.27-3.32(1H，m)，514(1H，brd)，5.53(1H，brs)，7.22-7.33(5H，m).

实施例13

5-氨基-7-[顺式-4-(1-氨基环丁基)-3-氟-1-吡咯烷基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(旋光异构体B)

将顺式-1-[1-(S)-苯乙基]-4-(1-叔丁氧基羰基氨基环丁基)-3-氟吡咯烷(旋光异构体B：1.13g、3.12mmol)溶解在乙醇(20ml)中，添加10％披钯木炭催化剂(水分55.6％、1.0g)后，50℃及氢气氛下搅拌18小时。利用硅藻土过滤(甲醇洗涤)滤去催化剂后，减压浓缩滤液。将残留物溶解在二甲亚砜(10ml)中，添加5-氨基-6，7-二氟-1-[2-(S)-氟-1-(R)-环丙基]-1，4-二氢-8-甲基-4-氧代喹啉-3-羧酸(1.18g、3.78mmol)和三乙胺(5ml)后，在氮气氛中、140℃下搅拌4天。放冷后减压馏去二甲亚砜，将残留物溶解在氯仿(50ml)中后，先用10％柠檬酸水溶液(50ml)，再用饱和食盐水(100ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层。过滤后减压浓缩滤液，将残留物加到闪蒸硅胶柱色谱上，用氯仿∶甲醇＝9∶1溶出，减压浓缩溶出部，在冰冷却下向所得残留物中滴加浓盐酸(5ml)，然后在室温下搅拌30分钟。向反应液中添加1N盐酸(30ml)后，用氯仿(50ml×2)洗涤水溶液，用氢氧化钠水溶液调整至pH12.0，用氯仿(100ml)洗涤水溶液后，用1N盐酸调整至pH7.4，用氯仿(150ml×3)萃取。合并有机层后用无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩滤液。用制备TLC(在氯仿∶甲醇∶水＝7∶3∶1的下层展开)分离提纯残渣，得到粗制的标题化合物，由乙醇-乙醚中再结晶，得到157mg(17％)的标题化合物。

熔点：177-184℃

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.16-2.34(13H，m)，2.47-2.60(1H，m)，3.35(1H，t，J＝8.79Hz)，3.53(1H，q，J＝12.21Hz)，3.78-3.83(1H，m)，4.09-4.21(2H，m)，4.76-4.95(1H，m)，5.42(1H，dt，J＝3.41，55.18Hz)，6.53(2H，brs)，8.60(1H，d，J＝3.41Hz).

元素分析：C₂₂H₂₅F₃N₄O₃·0.5H₂O

计算值：C，57.51；H，5.70；N，12.19

实测值：C，57.59；H，5.52；N，11.89

[表1抗菌数据]菌种/化合物(实施例编号) 3 4 5E.coli，NIHJ ≤0.003 0.013 ≤0.003S.flexneli，2A 5503 ≤0.003 0.013 ≤0.003Pr.vulgaris，08601 0.025 0.10 0.013Pr.mirabilis，IFO-3849 0.05 0.20 0.025Ser.marcescens，10100 0.10 0.20 0.05Ps.aeruginosa，32104 0.20 0.78 0.10Ps.aeruginosa，32121 0.10 0.39 0.05Ps.maltophilia，IID-1275 0.10 0.20 0.05S.aureus，209P ≤0.003 ≤0.003 ≤0.003S.epidermidis，56500 ≤0.003 0.013 ≤0.003Str.pyogenes，G-36 ≤0.003 0.025 ≤0.003Str.faecalis，ATCC-19433 0.025 0.10 0.013S.aureus，870307 0.025 0.10 0.006

[表2抗菌数据]菌种/化合物(实施例编号) 6 7 8E.coli，NIHJ 0.013 ≤0.003 0.025S.flexneli，2A 5503 0.025 ≤0.003 0.05P1.vulgaris，08601 0.05 0.05 0.10Pr.mirabilis，IFO-3849 0.20 0.025 0.78Ser.marcescens，10100 0.10 0.05 0.39Ps.aeruginosa，32104 0.78 0.10 1.56Ps.aeruginosa，32121 0.20 0.05 0.39Ps.maltophilia，IID-1275 0.39 0.05 0.39S.aureus，209P 0.006 ≤0.003 0.025S.epidermidis，56500 0.025 ≤0.003 0.05Str.pyogenes，G-36 0.025 ≤0.003 0.10Str.faecalis，ATCC-19433 0.10 0.013 0.20S.aureus，870307 0.39 0.013 0.78

[表3抗菌数据]菌种/化合物(实施例编号) 12 13E.coli，NIHJ ≤0.003 ≤0.003S.flexneli.2A 5503 0.013 0.006Pr.vulgaris，08601 0.013 0.025Pr.mirabilis.IFO-3849 0.05 0.05Ser.marcescens，10100 0.10 0.20Ps.aeruginosa，32104 0.39 0.20Ps.aeruginosa，32121 0.10 0.10Ps.matophilia，IID-1275 0.20 0.20S.aureus，209P ≤0.003 ≤0.003S.epidermidis，56500 0.013 0.006Str.pyogenes，G-36 0.006 0.006Str.faecalis，ATCC-19433 0.025 0.025S.aureus.870307 0.025 0.05

产业上的应用

本发明的化合物具有良好的抗菌活性和安全性，可以用来作为药品。

Claims

1.由下面的(I)式所示的化合物及其盐以及它们的水合物：式中，R¹表示氢原子或1-6个碳原子的烷基，R²表示氢原子或1-6个碳原子的烷基，上述烷基可以具有选自羟基、卤原子、1-6个碳原子的烷硫基和1-6个碳原子的烷氧基中的1个以上的基团作为取代基；

R³表示氢原子、羟基、卤原子、氨基甲酰基、1-6个碳原子的烷基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷硫基，其中的烷基可以具有选自羟基、卤原子和1-6个碳原子的烷氧基中的1个以上的基团作为取代基；

另外，R⁴和R⁵也可以一体化，形成肟基、3-6个碳原子的亚甲基链或1-6个碳原子的烷氧基亚氨基，其中，所述的亚甲基链与吡咯烷环一起形成螺环状结构；

R⁶和R⁷分别独立地表示氢原子或1-6个碳原子的烷基；

n表示1-3的整数；

Q表示由下面的(II)式或(IV)式表示的部分结构

式中，R⁸表示1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的卤代烷基、可以有取代基的3-6个碳原子的环状烷基、可以有取代基的芳基、可以有取代基的杂芳基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基氨基；

R⁹表示氢原子或1-6个碳原子的烷硫基；

另外，R⁸和R⁹可以含有母核的一部分、形成环状结构而一体化，该环可以含有硫原子作为构成原子，此外，该环也可以含有1-6个碳原子的烷基作为取代基；

X¹表示卤原子或氢原子；

R¹⁰表示氢原子、氨基、羟基、硫羟基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基或1-6个碳原子烷氧基；

其中的氨基可以具有选自甲酰基、1-6个碳原子烷基和2-5个碳原子的酰基中的1个以上的基团作为取代基；

A¹表示(III)式所示的部分结构式中，X²表示氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基或1-6个碳原子烷氧基；

另外，X²和R⁸可以含有母核的一部分、形成环状结构而一体化，该环可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为构成原子，还可以含有1-6个碳原子的烷基作为取代基；

Y¹表示氢原子、苯基、乙酸基甲基、三甲基乙酰氧基甲基、乙氧基羰基、胆碱基、二甲氨基乙基、5-茚满基、苯并呋喃酮基、5-烷基-2-氧代-1，3-间二氧杂环戊烯-4-基甲基、3-乙酸基-2-氧代丁基、1-6个碳原子的烷基、2-7个碳原子的烷氧基甲基、或1-6个碳原子的亚烷基与苯基构成的苯基烷基；

式中，R¹¹表示1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、1-6个碳原子的卤代烷基、可以有取代基的3-6个碳原子的环状烷基、可以有取代基的芳基、可以有取代基的杂芳基、1-6个碳原子的烷氧基或1-6个碳原子的烷基氨基；

R¹²表示氢原子、氨基、羟基、硫羟基、卤代甲基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基或1-6个碳原子的烷氧基；

X³表示卤原子或氢原子；

A²表示氮原子或(V)式所示的部分结构

式中，X⁴表示氢原子、氨基、卤原子、氰基、卤代甲基、卤代甲氧基、1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基、2-6个碳原子的炔基或1-6个碳原子的烷氧基；

另外，X⁴和X¹¹可以含有母核的一部分、形成环状结构而一体化，该环可以含有氧原子、氮原子或硫原子作为构成原子，还可以含有1-6个碳原子的烷基作为取代基；

2.权利要求1所述的化合物及其盐以及它们的水合物，其特征是，(I)式中Q具有(II)式所示的结构。

3.权利要求2所述的化合物及其盐以及它们的水合物，其特征是，R⁸是卤代环丙基。

4.权利要求1所述的化合物及其盐以及它们的水合物，其特征是，(I)式中卤代环丙基是1，2-顺式-2-卤代环丙基。

5.权利要求2、3或4所述的化合物及其盐以及它们的水合物，其特征是，(I)式中卤代环丙基是立体化学上单一的取代基。

6.权利要求5所述的化合物及其盐以及它们的水合物，其特征是，(I)式中卤代环丙基是(1R，2S)-2-卤代环丙基。

7.权利要求6所述的化合物及其盐以及它们的水合物，其特征是，(I)式中卤代环丙基的卤原子是氟原子。

8.权利要求7所述的化合物及其盐以及它们的水合物，其特征是，(I)式的化合物是立体化学上单一的化合物。

9.以权利要求1-8中任一项所述的化合物、该化合物的盐或它们的水合物作为有效成分的药物。

10.以权利要求1-8中任一项所述的化合物、该化合物的盐或它们的水合物作为有效成分的抗菌药。