EA003321B1 - Производные аминоциклоалкилпирролидона и антибактериальное лекарственное средство на их основе - Google Patents

Производные аминоциклоалкилпирролидона и антибактериальное лекарственное средство на их основе Download PDF

Info

Publication number
EA003321B1
EA003321B1 EA199800466A EA199800466A EA003321B1 EA 003321 B1 EA003321 B1 EA 003321B1 EA 199800466 A EA199800466 A EA 199800466A EA 199800466 A EA199800466 A EA 199800466A EA 003321 B1 EA003321 B1 EA 003321B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
carbon atoms
substituent
formula
atom
Prior art date
Application number
EA199800466A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800466A1 (ru
Inventor
Макото Такемура
Юити Кимура
Хисаси Такахаси
Кенити Кимура
Сатору Мияути
Хитоси Оки
Original Assignee
Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Дайити Фармасьютикал Ко., Лтд.
Publication of EA199800466A1 publication Critical patent/EA199800466A1/ru
Publication of EA003321B1 publication Critical patent/EA003321B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/06—Peri-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Предложены антибактериальные лекарственные средства, обладающие прекрасной антибактериальной активностью и высокой безвредностью, которые содержат в качестве активного ингредиента производные хинолона, содержащие в качестве заместителя аминоциклоалкилпирролидин и дополнительно замещенные различными заместителями, которые имеют формулу (I), его соли и гидратыгде фрагмент Q представляет собой формулу (II) или (IV)

Description

Настоящее изобретение относится к антибактериальному соединению для применения в фармацевтических препаратах, лекарственных средствах для животных, лекарственных средствах для использования в рыбоводстве и антибактериальным консервантам, а также к антибактериальным лекарственным средствам и антибактериальным препаратам, которые содержат это соединение.
После открытия норфлоксацина антибактериальная активность и распределение после введения хинолоновых антибактериальных агентов была улучшена и много соединений используется в настоящее время в клинической практике как химиотерапевтические агенты, которые эффективны при лечении системных инфекционных заболеваний.
Однако в последние годы в клинической области растет число бактерий, имеющих низкую чувствительность к этим лекарственным средствам. Также как, например, в случае 81арйу1ососсик аигеик (МК8А), который нечувствителен к β-лактамовым антибиотикам, число бактерий, имеющих низкую чувствительность к хинолоновым антибактериальным агентам, значительно увеличивается среди бактерий, которые устойчивы к другим лекарственным средствам, отличным от хинолоновых антибактериальных агентов. Следовательно, разработка лекарственных средств, обладающих высокой эффективностью, вызвана клинической необходимостью.
Кроме того, так как обнаружено побочное действие при сопутствующем применении нестероидного противовоспалительного лекарства, которое проявляется в сильных судорогах, а также другие побочные эффекты, такие как фототоксичность и т.д., также было уделено большое внимание к разработке хинолоновых соединений, обладающих большей безопасностью.
Задачей настоящего изобретения является создание соединения, которое может удовлетворять названным выше требованиям. Установлено, что замещенное аминометилпирролидиновое производное, представленное ниже формулой (I), и его соли, обладают широким спектром антибактериальной активности, проявляют сильную антибактериальную активность против бактерий, устойчивых к хинолону, включая грамм-положительные бактерии, в частности МК8А, а также обладают прекрасным распределением и безвредностью. Настоящее изобретение выполнено на основе этого открытия.
Таким образом, настоящее изобретение относится к соединению, представленному формулой (I)
где заместитель К.1 представляет собой атом водорода;
заместитель К2 представляет собой атом водорода;
заместитель К3 представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или алкилтиогруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая может иметь один заместитель, гидроксильную группу;
каждый из заместителей К6 и К7 независимо друг от друга представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
п принимает целые значения от 1 до 3; и представляет собой структуру формулы (II)
где заместитель К8 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, которая может иметь заместитель(и), арильную группу, которая может иметь заместитель(и);
заместитель К9 представляет собой атом водорода;
заместитель Х1 представляет собой атом галогена или атом водорода;
заместитель К10 представляет собой атом водорода или аминогруппу,
А1 представляет собой атом азота или неполную структуру, представленную формулой (III) № (III)
X2 где X2 представляет собой атом водорода или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, заместители X2 и К8 могут быть объединены с образованием циклической структуры, включающей часть основного ядра, и кольцо может содержать атом кислорода в качестве атома, образующего кольцо, и может дополнительно иметь в качестве заместителя алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода) и заместитель Υ1 представляет собой атом водорода или неполную структуру, представленную формулой (IV)
где заместитель В11 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, которая может иметь заместитель(и);
заместитель В12 представляет собой атом водорода или аминогруппу, заместитель X3 представляет собой атом галогена или атом водорода;
А2 представляет собой атом азота или неполную структуру, представленную формулой (V)
Υ (V)
X4 где X4 представляет собой атом водорода или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, заместитель Υ2 представляет собой атом водорода и его соли и гидраты.
Настоящее изобретение также относится к названному выше соединению, его солям и гидратам, где О в формуле (I) имеет структуру, представленную формулой (III);
названному выше соединению, его солям и гидратам, где заместитель В8 представляет собой галогенциклопропильную группу;
названному выше соединению, его солям и гидратам, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет собой 1,2-цис-2галогенциклопропильную группу;
названному выше соединению, его солям и гидратам, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет собой стереохимически чистый заместитель;
названному выше соединению, его солям и гидратам, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет собой (1 В, 28)-2галогенциклопропильную группу;
названному выше соединению, его солям и гидратам, где атом галогена в галогенциклопропильной группе в формуле (I) представляет собой атом фтора;
названному выше соединению, его солям и гидратам, где соединение формулы (I) представляет собой стереохимически чистое соеди нение.
Соединение, его соли и гидраты, имеющее структурную формулу
где О выбран из частичной структуры, выбранной из
или соединение, его соли и гидраты, имеющее структурную формулу
где О представляет собой частичную структуру
также включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтическому препарату, который в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы (I) или его соль или гидрат; и антибактериальному лекарственному средству или антибактериальному препарату, который в качестве активного ингредиента содержит соединение формулы (I) или его соль или гидрат.
Другие объекты и преимущества настоящего изобретения станут понятны из приведенного ниже описания.
Заместители соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I), описываются следующим образом.
Заместитель В1 представляет собой атом
водорода. Заместитель В2 представляет собой атом
водорода. Заместитель В3 представляет собой атом
водорода.
Каждый из заместителей В4 и В5 независимо друг от друга представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода и алкильный остаток этих групп может иметь заместитель, выбираемый из гидроксильной группы.
Величина η представляет собой целое число от 1 до 3 и соответствующее кольцо может быть циклопропановым или циклобутановым кольцом. Соединение настоящего изобретения отличается тем, что этот остаток представляет собой циклическую структуру. Предпочтительным значением η является 1.
представляет собой неполную структуру конденсированной гетероциклической системы, представленную формулами (II) или (IV).
Каждый из заместителей В8 и В11 независимо друг от друга представляет собой алкиль5 ную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, которая может иметь заместитель(и).
В качестве алкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, особенно предпочтительна этильная группа. В качестве галогеналкильной группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительна 2-фторэтильная группа. В качестве циклической алкильной группы, содержащей от 3 до 6 атомов углерода, которая может иметь заместитель(и), предпочтительны циклопропильная и 2-галогенциклопропильная группа, и в такой 2-галогенциклопропильной группе атом фтора особенно предпочтителен в качестве атома галогена.
Заместитель К9 представляет собой атом водорода.
Каждый из заместителей X1 и X3 независимо друг от друга представляет собой атом галогена или атом водорода, и в случае атома галогена предпочтительным является атом фтора. Из них предпочтительными заместителями являются атомы фтора и водорода.
Каждый из заместителей К10 и К12 независимо друг от друга представляет собой атом водорода, аминогруппу.
Когда заместитель К10 или К12 представляет собой аминогруппу, то эта группа может быть защищена с помощью обычно используемых защитных групп.
Иллюстративными примерами таких защитных групп являются алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная группа и им подобные группы, аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная, пметоксибензилоксикарбонильная, п-нитробензилоксикарбонильная и подобные им группы, ацильные группы, такие как ацетильная, метоксиацетильная, трифторацетильная, хлорацетильная, пивалоильная, формильная, бензоильная и им подобные группы, алкильные или аралкильные группы, такие как трет-бутильная, бензильная, п-нитробензильная, п-метоксибензильная, трифенилметильная и им подобные группы, эфирные группы, такие как метоксиметильная, трет-бутоксиметильная, тетрагидропиранильная, 2,2,2-трихлорэтоксиметильная группы и им подобные, а также силильные группы, такие как триметилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, трибензилсилильная, трет-бутилдифенилсилильная группы и им подобные. Соединения, содержащие заместители, которые защищены с помощью этих защитных групп, особенно предпочтительны в качестве промежуточных соединений.
Когда А1 представляет собой неполную структуру формулы (III)
Х2 представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
Алкильная группа может иметь или линейную, или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой метильную или этильную группу. Алкоксильная группа может содержать от 1 до 6 атомов углерода, при этом предпочтительной является метоксигруппа.
Из этих заместителей предпочтительными являются алкильная группа или алкоксильная группа. Наиболее предпочтительна метильная или метоксигруппа.
Кроме того, заместители Х2 и К8 могут быть объединены с образованием циклической структуры (кольцо может представлять собой четырех-семичленное кольцо и это кольцо может быть насыщено, частично насыщено или ненасыщено), с включением части основного ядра (то есть, включая атом азота, к которому присоединен заместитель К8, и атом углерода, к которому присоединен заместитель Х2). Образованное таким образом кольцо может содержать атом кислорода, в качестве образующего кольцо атома и могут дополнительно содержать в качестве заместителя алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
Когда А2 представляет собой неполную структуру формулы (V):
Υ . (V)
X4 заместитель X4 представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода.
Алкильная группа может иметь или линейную, или разветвленную цепь, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и предпочтительно представляет собой метильную или этильную группу.
Когда А1 представляет собой неполную структуру формулы (III)
то предпочтительным сочетанием заместителей К10 и X2 является сочетание, в котором заместитель К10 представляет собой аминогруппу, атом водорода.
В более предпочтительном сочетании заместитель К10 представляет собой аминогруппу, атом водорода, а заместитель X2 представляет собой метильную группу, метоксигруппу или атом водорода.
В наиболее предпочтительном сочетании заместитель К10 представляет собой аминогруппу, атом водорода, гидроксильную группу или метильную группу, а заместитель X2 представ003321 ляет собой метильную группу или метоксигруппу.
Для этих заместителей К10 и X2, заместитель Х1 предпочтительно представляет собой атом фтора.
Когда заместитель А2 представляет собой неполную структуру формулы (V)
Υ (V)
X4 то предпочтительным сочетанием заместителей К12 и X4 является сочетание, в котором заместитель К12 представляет собой аминогруппу или 4 атом водорода, а заместитель X представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода или атом водорода.
В более предпочтительном сочетании заместитель К12 представляет собой амино-группу, атом водорода, а заместитель X4 представляет собой метильную группу, метоксигруппу или атом водорода.
В наиболее предпочтительном сочетании заместитель К12 представляет собой амино4 группу, атом водорода, а заместитель X представляет собой метильную группу или метоксигруппу.
Кроме того, в качестве заместителя К8 предпочтительна галогенциклопропильная группа.
В качестве примеров атома галогена могут быть названы атом фтора и атом хлора, из которых атом фтора является особенно предпочтительным.
Что касается стереохимического окружения этого остатка, то особенно предпочтительно, чтобы атом галогена и остаток пиридонкарбоновой кислоты принимали цис-конфигурацию по отношению к циклопропановому кольцу.
Энантиомерные изомеры могут существовать только благодаря присутствию этого цис-2галогенциклопропильного остатка К8, а сильная антибактериальная активность и высокая безвредность характерны для обоих этих изомеров.
Когда соединение формулы (I) настоящего изобретения имеет структуру, для которой характерно существование диастереомеров, желательно вводить заявляемое соединение человеку и животным в виде соединения, состоящего из одного диастереомера. Понятие соединение, состоящее из одного диастереомера, используемое в данном случае, означает не только вариант, когда другой диастереомер полностью отсутствует, но также вариант, при котором соединение находится в химически чистой форме. Иными словами, другой диастереомер может присутствовать в таком количестве, что он не оказывает влияния на физические константы и физиологическую активность.
Кроме того, понятие стереохимически чистое означает, что когда соединение существует в виде множества изомерных форм из-за наличия асимметричного атома углерода, соединение содержит только из одну из этих форм. Под определением чистое в этом случае подразумевается то же, что и в описанном выше случае.
Производное пиридонкарбоновой кислоты настоящего изобретения может быть использовано в его свободной форме или в виде кислотноаддитивной соли или соли по карбоксильной группе. Примерами таких кислотноаддитивных солей являются соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, сульфат, нитрат, гидробромид, гидройодид, фосфат и др., и соли органических кислот, такие как ацетат, метансульфонат, бензолсульфонат, толуолсульфонат, цитрат, малеат, фумарат, лактат и им подобные соли.
Соли по карбоксильной группе могут быть или неорганическими или органическими солями, которые включают соли лития, соли натрия, соли калия и соли других щелочных металлов, соли магния, соли кальция и соли других щелочноземельных металлов, аммонийную соль, триэтиламинную соль, Ν-метилглюкаминовую соль, трис-(гидроксиметил)аминометановую соль и др.
Так же, эти свободные формы, кислотноаддитивные соли и соли по карбоксильной группе производного пиридонкарбоновой кислоты могут существовать в виде гидратов.
С другой стороны, производное хинолона, в котором остаток карбоновой кислоты представляет собой сложноэфирную группу, может быть использовано как промежуточное соединение при синтезе или в качестве пролекарства. Например, в качестве промежуточных соединений могут быть полезны алкиловые сложные эфиры, бензиловые сложные эфиры, алкоксиалкиловые сложные эфиры, фенилалкиловые сложные эфиры и фениловые сложные эфиры.
Сложные эфиры, которые могут быть использованы в качестве пролекарства, представляют собой сложные эфиры, которые легко расщепляются в организме с образованием свободной карбоновой кислоты, и иллюстративными примерами таких соединений являются ацетоксиметиловый сложный эфир, пивалоилоксиметиловый сложный эфир, этоксикарбонильный эфир, сложный эфир на основе холина, диметиламиноэтиловый сложный эфир, 5-инданиловый сложный эфир, оксоалкиловый сложный эфир, такие как фталидиниловый сложный эфир, 5алкил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил-метиловый эфир, 3-ацетокси-2-оксобутиловый сложный эфир и им подобные соединения.
Соединения настоящего изобретения, представленные формулой (I), могут быть получены различными способами, например, с по9 мощью предпочтительного способа, в котором соединение, представленное формулой (VI)
где заместитель X5 представляет собой заместитель, который выполняет функцию уходящей группы, такой как, например, атом фтора, атом хлора, атом брома, замещенная или незамещенная фенилсульфонильная группа или замещенная или незамещенная алкилсульфонильная группа, содержащая от 1 до 3 атомов углерода;
заместитель Υ3 представляет собой заместитель Υ1, который определен для формулы (II), или группу, представленную формулой (VII)
где каждый из заместителей Υ31 и Υ32 представляет собой атом фтора или алкилкарбонилоксигруппу, содержащую от 2 до 5 атомов углерода, а заместители К13, К14, К15, А3 и X6 представляют собой группы, соответствующие заместителям К8, К9, К10, А1 и X1, которые определены для формулы (II) или соединение, представленное формулой (VIII)
где заместитель X7 представляет собой заместитель, выполняющий функцию уходящей группы, например, атом фтора, атом хлора, атом брома, замещенную или незамещенную фенилсульфонильную группу или замещенную или незамещенную алкилсульфонильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, а заместители К16, К17, А4, X8 и Υ4 представляют собой группы, соответствующие заместителям К11, К12, А2, X3 и Υ2, которые определены для формулы (IV) реагирует с соединением, представленным формулой (IX)
где заместитель К111 представляет собой заместитель К1, определенный для формулы (I), или защитную группу для аминогруппы, а заместители К2, К3, К4, К5, К6, К7 и η принимают значения, определенные для формулы (I) или с его кислотно-аддитивной солью.
Реакция может быть проведена без растворителя или в растворителе. Примерами растворителей, которые могут быть использованы в этой реакции, являются растворители, которые инертны в условиях проведения реакции, такие как диметилсульфоксид, пиридин, ацетонитрил, этанол, хлороформ, диметилформамид, диме тилацетамид, Ν-метилпирролидон, тетрагидрофуран, вода, 3-метоксибутанол и их смеси.
Предпочтительно проводить реакцию в присутствии неорганического основания, органического основания или аналогичного акцептора кислоты, такого как карбонат или бикарбонат щелочного или щелочноземельного металла, или триэтиламин, пиридин, 1,8-диазабициклоундецен и др.
Температура реакции обычно находится в интервале от комнатной температуры до 200°С, но предпочтительно - в интервале приблизительно от 25 до 150°С. Время реакции может составлять от 15 мин до 48 ч, и обычно реакция заканчивается в течение от 30 мин до 2 ч.
Иллюстративными примерами защитных групп для аминогруппы являются такие группы, которые обычно используются в данном случае и к которым относятся алкоксикарбонильные группы, такие как трет-бутоксикарбонильная, 2,2,2-трихлорэтоксикарбонильная и им подобные группы, аралкилоксикарбонильные группы, такие как бензилоксикарбонильная, п-метоксибензилоксикарбонильная, п-нитробензилоксикарбонильная группы и им подобные, ацильные группы, такие как ацетильная, метоксиацетильная, трифторацетильная, хлорацетильная, пивалоильная, формильная, бензоильная и им подобные группы, алкильные или аралкильные группы, такие как трет-бутильная, бензильная, п-нитробензильная, п-метоксибензильная, трифенилметильная и им подобные группы, эфиры, такие как метоксиметиловый, трет-бутоксиметиловый, тетрагидропираниловый, 2,2,2трихлорэтоксиметиловый и др., а также силильные группы, такие как триметилсилильная, изопропилдиметилсилильная, трет-бутилдиметилсилильная, трибензилсилильная, трет-бутилдифенилсилильная группы и им подобные группы.
Когда каждый из заместителей Υ3 и Υ4 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, алкоксиметильную группу, содержащую от 2 до 7 атомов углерода, или фенилалкильную группу, которая состоит из алкиленовой группы, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и фенильной группы, превращение в соответствующую карбоновую кислоту может быть осуществлено путем обработки в кислых или основных условиях обычно с использованием для гидролиза эфиров карбоновой кислоты.
Когда заместитель Υ3 имеет структуру, представленную формулой (VII) γ 31 ' ✓ *
превращение в соответствующую карбоновую кислоту может быть осуществлено при взаимодействии соединения формулы (VI) с соединением (IX) с последующей обработкой в кислых или основных условиях.
Кроме того, когда необходимо снять защитную группу, желаемое соединение формулы (I) может быть получено путем удаления защитной группы в соответствии с подходящей методикой, известной в данной области для снятия используемой защитной группы.
Так как соединение настоящего изобретения обладает высокой антибактериальной активностью, оно находит различное применение в таких областях, как изготовление фармацевтических препаратов для человека, животных и рыб, или в качестве агрохимикатов и пищевых консервантов.
Когда соединение настоящего изобретения используется в фармацевтическом препарате, предназначенном для человека, его доза может составлять от 50 мг до 1 г, предпочтительно от 100 мг до 300 мг в день из расчета на взрослого человека.
В случае использования при лечении животных доза соединения меняется в зависимости от объекта применения (например, лечение или профилактика), вида и размеров каждого животного, которое необходимо лечить, вида инфекционных патогенных бактерий и степени зараженности, но его ежедневная доза может находиться в интервале обычно от 1 до 200 мг, предпочтительно от 5 до 100 мг из расчета на 1 кг веса тела.
Ежедневная доза может быть введена один раз в день или ее делят на 2-4 дозы. Если необходимо, то ежедневная доза может быть увеличена и может выходить за пределы указанного интервала.
Так как соединение настоящего изобретения обладает активностью в отношении широкого спектра микроорганизмов, которые вызывают различные инфекционные заболевания, оно эффективно при лечении, профилактике или ослаблении заболеваний, вызванных этими патогенами.
Примерами бактерий или бактериаподобных микроорганизмов, которые могут быть обработаны соединением настоящего изобретения, являются род 81арйу1ососси8, 81гер1ососси5 руодспс5. гемолитический стрептококк, энтерококк, пневмококк, род Рер1о81гер1ососси8, №185епа допоггйоеае, ЕзсйепсЫа сой, род СйтоЬас1ет, род 8Ыде11а, К1еЬ81е11а рпеишошае, род Еп1етоЬас1ег, род 8етгаИа, род Рто1еи8, Рзеиботопаз аетидшова, НаеторЫ1и8 (пДиепгае, род Лсше1оЬас1ет, род Сашру1оЬас1ет, СЫашуФа 1тасйотаИ8 и др.
Примерами заболеваний, вызываемых этими патогенами, являются фолликулит, фурункул, карбункул, рожистое воспаление, флегмона, лимфангинит (лимфаденит), гнойное воспаление подушечки пальца, подкожный абсцесс, гидраденит, шаровидные угри, инфекционная атерома, периректальный абсцесс, мастит, поверхностные вторичные инфекции, такие как травма, ожог, хирургическая рана и др., фарин гит, ларингит, острый бронхит, тонзилит, хронический бронхит, бронхоэктаз, диффузный бронхиолит, вторичное инфекционное хроническое респираторное заболевание, пневмония, пиелонефрит, цистит, простатит, эпидимит, гонококковый уретрит, неспецифический уретрит, холецистит, холангит, ЬасШату бу81еп!егу, энтерит, маточный аднексит, внутриматочная инфекция, бартолинит, блефарит, ячмень, дакриоцистит, тарзаденит, корнеальная язва, воспаление среднего уха, синусит, периодонтит, перикоронит, воспаление челюсти, перитонит, эндокардит, сепсис, менингит, кожная инфекция и др.
Соединение настоящего изобретения также эффективно против различных микроорганизмов, которые вызывают инфекционные заболевания у животных, такие как, например, род ЕксйепсЫа, 8а1шопе11а, Ра81еиге11а, НаеторЫ1и8, Вотбе1е11а, 81арйу1ососси8, Мусор1азта и др. Иллюстративными примерами таких болезней являются колибактериоз, ри11огит, птичий брюшной тиф, птичья холера, инфекционный острый ринит, стафилококковая инфекция, инфекция Мусор1азта и другие подобные заболевания у птиц, колибактериоз, сальмонеллез, пастереллез, инфекция НаеторЫ1и8, атрофический ринит, экссудативный эпидермит инфекция Мусор1азта и другие подобные заболевания у свиней, колибактериоз, сальмонеллез, геморрагический сепсис, инфекция Мусор1азта, бычья плевропневмония, мастит и другие подобные заболевания у крупного рогатого скота, колисепсис, инфекция 8а1топе11а, геморрагический сепсис, маточная эмпиема, цистит и другие подобные заболевания у собак, и экссудативный плеврит, цистит, хронический ринит, инфекция НаеторЫ1и8, диарея у котят, инфекция Мусор1азта и другие подобные заболевания у кошек.
Антибактериальный препарат, который содержит соединение настоящего изобретения, может быть получен путем выбора подходящей лекарственной формы, соответствующей каждому способу введения, и при использовании различных обычно используемых методик получения медицинских препаратов. Примерами лекарственной формы антибактериального препарата, который содержит соединение настоящего изобретения в качестве активного агента, являются пероральные препараты, такие как таблетки, порошки, гранулы, капсулы, растворы, сиропы, эликсиры, масляные и водные суспензии и др.
Препараты, используемые путем инъекций, могут содержать стабилизирующие агенты, антисептики, солюбилизирующие агенты, и растворы, которые содержат эти вспомогательные вещества, могут быть помещены в упаковку для лекарственного средства и могут быть лиофилизированы для получения твердого препарата, который перед применением снова растворяют. Кроме того, в одну упаковку может быть поме13 щена одна доза или в одну и ту же упаковку может быть помещено несколько доз для многократного приема.
В качестве препаратов для наружного применения могут быть использованы растворы, суспензии, эмульсии, мази, гели, кремы, лосьоны, спреи и др.
Твердые препараты могут быть получены при смешении активного соединения с фармацевтически приемлемым вспомогательным агентом, необязательно выбираемым из числа наполнителей и сухих разбавителей, связующих веществ, диспергирующих агентов, солюбилизирующих агентов, увлажняющих агентов, смазывающих агентов и др.
Примерами жидких препаратов являются растворы, суспензии, эмульсии и им подобные препараты, которые могут содержать суспендирующие агенты, эмульгирующие агенты и другие аналогичные добавки.
Соединение настоящего изобретения может быть введено животным способом, при котором соединение вводится напрямую или после его смешения с пищей, способом, при котором соединение готовится в виде раствора и этот раствор вводится перорально напрямую или путем добавления раствора в питьевую воду или в пищу, или способом, при котором соединение вводится путем инъекции.
Что касается фармацевтических препаратов соединения настоящего изобретения предназначенных для введения животным, то соединение может быть необязательно получено в виде порошков, растворимых порошков, сиропов, растворов и растворов для инъекций с использованием технологий, обычных для этой области.
Приведенные ниже рецептурные примеры иллюстрируют фармацевтические препараты.
Рецептурный пример 1 (капсулы):
Заявляемое соединение, пример 3 100,0 мг
Кукурузный крахмал 23,0 мг
Кальцийкарбоксиметилцеллюлоза 22,5 мг
Гидроксиметилцеллюлоза 3,0 мг
Стеарат магния 1,5 мг
Всего 150,0 мг
Рецептурный пример 2 (растворы):
Заявляемое соединение, пример 5 1-10 г
Уксусная кислота или гидроксид натрия 0,5-2 г
Этиловый эфир п-оксибензойной кислоты 0,1 г
Очищенная вода 88,9-98 г
Всего 100 г
Рецептурный пример 3 (порошки для до-
бавления в пищу):
Заявляемое соединение, пример 7 1-10 г
Кукурузный крахмал 98,5-89,5 г
Мягкий кремниевый ангидрид 0,5 г
Всего 100 г
Ниже приведены примеры настоящего
изобретения, которые поясняют изобретение, но не ограничивают его. В этой связи антибактериальная активность каждого рассматриваемого соединения измерена в соответствии со стандартным способом, описанным в 1арап 8ос1с1у о£ СЛетоШегару. Полученные результаты представлены в таблицах 1-3 как минимальная ингибирующая концентрация (МИК, мкг/мл).
Справочный пример 1-1. Этиловый эфир (Е)-3-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)пропеновой кислоты.
Растворяют 1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропанкарбальдегид (10,99 г, 59,3 ммоля) и (карбэтоксиметилен)трифенилфосфоран (27,6 г, 75,2 ммоля) в дихлорметане (300 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После упаривания растворителя полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью нгексан:этилацетат, 9:1. Получают 9,23 г (выход 61 %) названного соединения.
Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13, δ м.д.):
6,48 (д, 1=15,62 Гц, 1Н), 5,84 (д, 1=15,62 Гц, 1Н), 5,00 (уш.с, 1Н), 4,18 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 1,45 (с, 9Н), 1,28 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,28 (уш.с, 2Н), 1,16 (уш.с, 2Н).
Справочный пример 1-2. Этиловый эфир транс-1-бензил-4-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)пирролидин-3-карбоновой кислоты.
Этиловый эфир (Е)-3-(1-трет.-бутоксикарбониламиноциклопропил)пропеновой кислоты (2,91 г, 11,38 ммоля) и И-бензил-Ы-(н-бутоксиметил)триметилсилилметиламина (7,43 г, 26,59 ммоля) растворяют в дихлорметане (40 мл), в атмосфере азота раствор смешивают с 1М раствором трифторуксусной кислоты (2,66 мл, 2,66 ммоля) в дихлорметане и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. По окончании реакции реакционный раствор промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлористого натрия в названной последовательности и сушат безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью н-гексан: этилацетат, 2:1. Получают 3,06 г (выход 69 %) названного соединения в виде белых иглоподобных кристаллов.
Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, СИС13, δ м.д.):
7,34-7,21 (м, 5Н), 5,14 (уш.с, 1Н), 4,13 (д, 1=7,33
Гц, 2Н) , 3,60 и 3,56 (АВ-д, 1=13,19 Гц, 2Н),
3,21-3,11 (м, 1Н), 2,87-2,76 (м, 1Н), 2,75-2,64 (м,
1Н), 2,55-2,45 (м, 1Н), 2,43-2,33 (м, 1Н), 1,43 (с,
9Н), 1,25 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 0,98-0,88 (м, 1Н),
0,86-0,73 (м, 2Н), 0,72-0,63 (м, 1Н).
Справочный пример 1-3. Транс-1-бензил-4(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3 гидроксиметилпирролидин.
Чг н
О'
В атмосфере азота суспендируют литийалюминийгидрид (381 мг, 9,54 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (30 мл) и к полученной суспензии при охлаждении на ледяной бане в течение 15 мин добавляют по каплям раствор этилового эфира транс-1-бензил-4-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)пирролидин-3карбоновой кислоты (1,24 г, 3,18 ммоля). После перемешивания при той же температуре в течение 4 ч к реакционной смеси постепенно добавляют охлажденную льдом воду. Суспензию фильтруют на целитах (с промывкой хлороформом) для отделения органического слоя. Водный слой экстрагируют хлороформом (50 мл х 2), органические слои объединяют и сушат безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают 1,12 г (выход > 99 %) названного соединения.
Спектр ’Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ м.д.): 7,34-7,23 (м, 5Н), 5,01 (уш.с, 1Н), 3,61 (уш.с, 2Н), 3,59 (с, 2Н), 2,95-2,87 (м, 1Н), 2,63-2,49 (м, 2Н), 2,37-2,27 (м, 1Н), 1,98-1,88 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н), 1,25 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 0,94-0,84 (м, 1Н), 0,84-0,70 (м, 2Н), 0,70-0,62 (м, 1Н).
Заявляемый пример 1. 5-Амино-7-[транс-4(1-аминоциклопропил)-3-гидроксиметил-1пирролидинил]-1-циклопропил-6-фтор-1,4дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
Транс-1-бензил-4-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-гидроксиметилпирролидин (1,10 г, 3,18 ммолей) растворяют в этаноле (50 мл), полученный раствор смешивают с гидроксидом палладия (500 мг) и перемешивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре и в атмосфере водорода. Реакционную суспензию фильтруют на целитах (с промывкой этанолом) и растворитель упаривают. Полученный остаток и 5-амино-1-циклопропил-6,7-дифтор-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновую кислоту (471 мг, 1,60 ммоля) растворяют в диметилсульфоксиде (20 мл), полученный раствор в атмосфере азота смешивают с триэтиламином (5 мл) и перемешивают при 150°С в течение 19 ч. Полученный после упаривания растворителя остаток смешивают с 10 %-ным водным раствором лимонной кислоты (50 мл) и экстрагируют хлороформом (50 мл х 2) и экстракт сушат безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный остаток смешивают концентрированной соляной кислотой (5 мл) и перемешивают в течение часа. Полученную смесь смешивают с водой (50 мл) и промывают хлороформом (50 мл х 2). Доводят рН водного слоя до 12,00 с помощью водного раствора гидроксида натрия и промывают хлороформом (50 мл х 2). Затем рН водного слоя доводят до 7,4 с помощью 1н. соляной кислоты и экстрагируют хлороформом (300 мл х 5). Экстракт сушат безводным сульфатом натрия, растворитель упаривают и затем полученный остаток перекристаллизовывают из этанола, получают 165 мг (выход 38%) названного соединения. Температура плавления: 179-182°С.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ м.д.): 8,40 (с, 1Н), 4,06-3,97 (м, 1Н), 3,85-3,79 (м, 1Н), 3,68-3,48 (м, 4Н), 3,47-3,39 (м, 1 Н), 2,50-2,40 (м, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 1,79-1,70 (м, 1Н), 1,17-1,03 (м, 2Н), 0,82-0,67 (м, 2Н), 0,67-0,46 (м, 4Н).
Элементный анализ: С22Н27РЫ4О4.
Вычислено: С 61,38; Н 6,32; N 13,01.
Найдено: С 61,15; Н 6,31; N 12,78.
Справочный пример 2-1.
Этиловый эфир 3-(1-трет.-бутоксикарбониламиноциклопропил)пропиоловой кислоты.
В атмосфере азота в безводном тетрагидрофуране (30 мл) суспендируют хлорметилтриметилфосфонийхлорид (5,156 г, 14,85 ммоля) и к полученной суспензии после охлаждения до 55°С добавляют по каплям в течение 5 мин 1,68М раствор н-бутиллития в гексане (8,87 мл, 14,90 ммоля). Реакционную суспензию перемешивают в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане и в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем охлаждают до -55°С. Затем к суспензии по каплям в течение 10 мин добавляют раствор 1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропанкарбальдегида (2,498 г, 13,50 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (10 мл) и перемешивают в течение 1 ч при -50°С, а затем в течении 30 мин при охлаждении на ледяной бане. Суспензию охлаждают до -78°С, добавляют по каплям в течение 10 мин 1,68М раствор нбутиллития (17,68 мл, 29,70 ммолей) в н-гексане и полученную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин. Затем к суспензии по каплям добавляют этилхлорформиат (1,61 мл, 16,88 молей) и перемешивают в течение 1,5 ч при -78°С, а затем в течение 1 ч при охлаждении на ледяной бане. При охлаждении на ледяной бане реакционную суспензию смешивают с насыщенным рассолом (30 мл), органический слой отделяют и водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (30 мл х 2). Органические слои объединяют, промывают насыщенным рассолом (30 мл) и сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрования фильтрат упаривают при пониженном давлении, полученный остаток наносят на хроматографическую колон17 ку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесь н-гексан : этилацетат, 5:1. Получают 2,178 г (выход 63,9 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, СИСГ. δ м.д.): 5,04 (уш. с, 1Н), 4,27 (кв, 1=7,16 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,28 (т, 1=7,16 Гц, 3Н), 1,15 (м, 2Н), 1,06 (м, 2Н).
Справочный пример 2-2. Этиловый эфир 1бензил-4-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-пирролин-3-карбоновой кислоты.
(
М-Бензил-Н-(н-бутоксиметил)триметилсилилметиламин (2,006 г, 7,176 ммоля) и этиловый эфир 3-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)пропиоловой кислоты (1,136 г, 4,485 ммоля) растворяют в сухом дихлорметане (9 мл) и при перемешивании при комнатной температуре полученный раствор смешивают с 1,0М раствором трифторуксусной кислоты (0,72 мл, 0,72 ммоля) в дихлорметане. После перемешивания в течение 3 ч раствор смешивают с насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и экстрагируют дихлорметаном (20 мл х 3). Органические соли объединяют, промывают насыщенным рассолом (30 мл) и сушат безводным сульфатом магния. Фильтруют, фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют хлороформом. Получают 1,449 г (выход 83,6%) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ. δ м.д.):
7,40-7,11 (м, 5Н), 5,17 (уш.с, 1Н), 4,12 (кв, 1=6,83 Гц, 2Н), 3,85 (м, 2Н), 3,72 (м, 2Н), 3,67 (с, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 1,24 (т, 1=6,83 Гц, 3Н), 1,14 (м, 2Н), 1,01 (м, 2Н).
Справочный пример 2-3. Этиловый эфир цис-1-бензил-4-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)пирролидин-3-карбоновой кислоты
Перхлорат бис(бицикло[2.2.1]гепта-2,5-диен)родия (I) (54,5 мг, 0,14 ммоля) и 1,2-бис(дифенилфосфино)этан (67,4 мг, 0,17 ммоля) растворяют при токе азота в сухом и дегазированном метаноле (25 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Полученный таким образом раствор катализатора смешивают с раствором этилового эфира 1-бензил4-(трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3 пирролин-3-карбоновой кислоты (1,090 г, 2,820 ммоля) в сухом и дегазированном метаноле (15 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч в атмосфере водорода (1 кг/см2). Реакционную массу смешивают с активированным углем (1 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин, затем фильтруют через целиты (с промывкой метанолом). Полученный после концентрирования фильтрата при пониженном давлении остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью н-гексан: этилацетат, 5:1, получают 1,071 г (выход 97,8 %) названного соединения в виде бесцветных кристаллов.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ. δ м.д.):
7,40-7,19 (м, 5Н), 5,07 (уш.с, 1Н), 4,13 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 2,87 (м, 1Н), 2,67 (м, 1Н), 2,54 (м, 1Н), 2,35 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,79 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,23 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 0,85 (м, 2Н), 0,69 (м, 2Н).
Справочный пример 2-4. Цис-1-бензил-4(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3гидроксиметилпирролидин.
В атмосфере азота суспендируют литийалюминийгидрид (195,6 мг, 5,153 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (40 мл) и к полученной суспензии при перемешивании при -15°С по каплям в течение 15 мин добавляют раствор этилового эфира цис-1-бензил-4-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)пирролидин-3карбоновой кислоты (1,001 г, 2,577 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (10 мл). Суспензию перемешивают в течение 3,5 ч при охлаждении на ледяной бане, постепенно смешивают с холодной водой (5 мл), и затем дополнительно перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. Суспензию фильтруют через целиты (с промывкой диэтиловым эфиром) и полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении и сушат, получают 833,9 мг (выход 93,4%) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЕ. δ м.д.): 7,39-7,00 (м, 5Н), 5,10 (уш.с, 1Н), 3,69 (м, 2Н),
3,58 (с, 2Н), 2,99 (м, 1Н), 2,61 (м, 1Н), 2,51 (м, 1Н), 2,27 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,94 (уш.с, 1Н), 1,74 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 0,90 (м, 1Н), 0,74-0,61 (м, 3Н).
Справочный пример 2-5. Цис-4-(1-третбутоксикарбониламиноциклопропил)-3гидроксиметилпирролидин.
Цис-1-бензил-4-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-гидроксиметилпирролидин (820,1 мг, 2,376 ммоля) растворяют в метаноле (50 мл), полученный раствор смешивают с 5%-ным палладием-на-угле (катализатор, содержание воды 55,6 %, 750 мг) и перемешивают в течение одного дня в атмосфере водорода (4,5 кг/см2). После удаления катализатора путем фильтрования на целитах (с промывкой метанолом) полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают 578,8 мг (выход 91 %) названного соединения в виде белого аморфного вещества.
Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ м.д.): 5,05 (уш.с, 1Н), 3,72 (м, 2Н), 3,15 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,29 (м, 1Н), 1,94 (уш.с, 2Н), 1,76 (м, 1Н), 1,42 (с, 9Н), 0,92 (м, 2Н), 0,82 (м, 1Н), 0,61 (м, 1Н).
Заявляемый пример 2. 5-Амино-7-[цис-4(1-аминоциклопропил)-3-гидроксиметил-1пирролидинил]-1-циклопропил-6-фтор-1,4дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
Цис-4-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-гидроксиметилпирролидин (550,1 мг, 2,146 ммоля) растворяют в диметилсульфоксиде (15 мл), полученный раствор смешивают с триэтиламином (3,5 мл) и 5-амино-1циклопропил-6,8-дифтор-1,4-дигидро-8-метил4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (300,2 мг, 1,020 ммоля) и перемешивают в атмосфере азота в течение 22 ч при нагревании на масляной бане (150°С). После охлаждения диметилсульфоксид упаривают при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в хлороформе (100 мл) и промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (100 мл) и насыщенным рассолом (50 мл) в указанном порядке. Затем органический слой сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку, который охлаждают на ледяной бане, по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл) и затем смесь перемешивают в течение 1 часа. Водный реакционный раствор промывают дихлорметаном (20 мл х 4), рН водного слоя доводят до 12 с помощью 15%-ного водного раствора гидроксида натрия и промывают дихлорметаном (20 мл х 2). Доводят рН водного раствора до 7,2 с помощью 1н. соляной кислоты и экстрагируют хлороформом (100 мл х 4). Органические слои объединяют, сушат безводным сульфатом магния и фильтруют, полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом сырой продукт очищают перекристаллизацией из смеси 2пропанол:диизопропиловый эфир и выделенные кристаллы сушат при 70°С в течение 18 ч при пониженном давлении. Получают 112,4 мг (выход 25,6 %) названного соединения в виде желтых кристаллов.
Температура плавления: 158,8-159,9°С (разложение).
Спектр ' Н-ЯМР (400 МГц, 0,1н. №0Ό, δ м.д.): 8,39 (с, 1Н), 3,99 (м, 1Н), 3,80 (дд, 1=11,23,
5,37 Гц, 1Н), 3,62 (м, 2Н), 3,51 (д, 1=7,32 Гц, 2Н), 3,41 (т, 1=7,81 Гц, 1Н), 2,45 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 1,71 (кв, 1=7,81 Гц, 1Н), 1,18 (м, 2Н), 0,74 (м, 1Н), 0,74 (м, 1Н), 0,70 (м, 1Н), 0,55 (м, 4Н).
Элементный анализ: С22Н27Г№04. Вычислено: С 61,38; Н 6,32; N 13,02. Найдено: С 61,25; Н 6,32; N 12,74. Справочный пример 3-1. (3К,48)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3-метил-1-[(8)-1-фенилэтил]-2-пирролидон.
Описанную ниже реакцию проводят в атмосфере азота. К раствору диизопропилэтиламина (1,37 мл, 9,75 ммоля) в тетрагидрофуране (40 мл) при -78°С по каплям добавляют нбутиллитий (5,39 мл, 1,68 н. раствор в н-гексане, 9,06 ммоля), полученную смесь нагревают до 0°С и перемешивают в течение 30 мин. Затем к реакционной смеси при -78°С добавляют по каплям раствор (48)-4-( 1-этоксикарбонилциклопропил)-1-[(8)-1-фенилэтил]-2-пирролидона (2,10 г, 6,97 ммоля) в тетрагидрофуране (20 мл). После перемешивания в течение еще 15 мин к реакционной смеси по каплям добавляют метилйодид (2,17 мл, 34,8 ммоля) и перемешивают в течение 30 мин, повышая температуру до 0°С. По окончании реакции реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и смешивают с насыщенным водным раствором хлористого аммония (150 мл), а затем упаривают тетрагидрофуран. Полученный остаток экстрагируют хлороформом (150 мл х 3), органический слой сушат безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (силикагель, 160 мл, элюент этилацетат:гексан, 2:3), получают 1,90 г (выход 87 %) названного соединения.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ м.д.):
0,67-0,75 (м, 2Н), 1,06 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,141,19 (м, 2Н), 1,24 (д, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,52 (д,
1=7,33 Гц, 3Н), 1,98 (кв, 1=9,03 Гц, 1Н), 2,40 (д.кв, 1=9,03, 7,33 Гц, 1Н), 2,84 (т, 1=9,03 Гц,
1Н), 3,39 (т, 1=9,03 Гц, 1Н), 3,95-4,06 (м, 2Н),
5,53 (кв, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,28-7,35 (м, 5Н).
Справочный пример 3-2. (3К,48)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3-метил-1-[(8)-1фенилэтил]-2-пирролидинтион.
Справочный пример 3-4. (38,4К)-1-Бензилоксикарбонил-3-(1-эктоксикарбонилциклопропил)-4-метилпирролидин.
(3К,48)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)3-метил-1-[(8)-1-фенилэтил]-2-пирролидон (1,85 г, 5,87 ммоля) растворяют в бензоле (100 мл), полученный раствор смешивают с реагентом Лавессона (Ьа^еккоп) (1,31 г, 3,24 ммоля) и кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. По окончании реакции растворитель упаривают и полученный остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (силикагель, 160 мл, элюент этилацетат:гексан, 1:4), получают 1,80 г (выход 92 %) названного соединения.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СССР. δ м.д.): 0,63-0,69 (м, 2Н), 1,11 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 1,15-
1,18 (м, 2Н), 1,41 (д, 1=7,32 Гц, 3Н), 1,58 (д, 1=6,84 Гц, 3Н), 2,02-2,08 (м, 1Н), 2,73-2,80 (м, 1Н), 3,11 (дд, 1=7,81, 11,23 Гц, 1Н), 3,65 (дд, 1=8,79, 11,23 Гц, 1Н), 3,95-4,06 (м, 2Н), 6,44 (кв, 1=6,84 Гц, 1Н), 7,28-7,39 (м, 5Н).
Справочный пример 3-3. (38,4К)-3-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-4-метил-1-[(8)-1фенилэтил]пирролидин.
(38,4К)-3-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-4-метил-1-[(8)-1-фенилэтил]-2-пирролидинтион (1,80 г, 5,43 ммоля) растворяют в этаноле (100 мл), полученный раствор смешивают с никелем Ренея (10 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. По окончании реакции реакционную массу фильтруют через целиты и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток растворяют в хлороформе (100 мл), промывают 10%ной аммиачной водой (100 мл), водой (100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл) в указанном порядке, а затем сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после упаривания растворителя остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (силикагель, 160 мл, элюент этилацетат: гексан, 1:1), получают 558 мг (выход 34 %) названного соединения.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СССР. δ м.д.): 0,75-0,83 (м, 2Н), 1,02 (д, 1=6,84 Гц, 3Н), 1,11-
1,14 (м, 2Н), 1,21 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 1,30 (д, 1=6,59 Гц, 3Н), 1,70-1,78 (м, 1н), 2,04-2,15 (м, 1Н), 2,19 (дд, 1=6,35, 9,03 Гц, 1Н), 2,42 (дд, 1=9,03, 6,83 Гц, 1Н), 2,58 (т, 1=8,55 Гц, 1Н), 2,67 (т, 1=8,55 Гц, 1Н), 3,13 (кв, 1=6,59 Гц, 1Н), 4,05-
4,11 (м, 2Н), 7,21-7,33 (м, 5Н).
(38,4К)-3-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-4-метил-1-[(8)-1-фенилэтил]-2-пирролидин (1,24 г, 4,13 ммоля) растворяют в дихлорметане (40 мл) и к полученному раствору затем по каплям добавляют бензилхлорформиат (0,766 мл, 5,37 ммоля). По окончании добавления реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1,5 ч. По окончании реакции растворитель упаривают и полученный остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (силикагель, 100 мл, элюент этилацетат: гексан, 1:4), получают 1,17 г (выход 88%) названного соединения.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СССР. δ м.д.): 0,69-0,77 (м, 2Н), 1,04 (дд, 1=6,83, 7,81 Гц, 3Н), 1,20-1,26 (м, 5Н), 1,75-1,87 (м, 1Н), 2,27-2,37 (м, 1Н), 2,91 (дт, 1=2,93, 10,25 Гц, 1Н), 3,32 (дд, 1=10,74, 21,49 Гц, 1Н), 3,59-3,75 (м, 2Н), 4,074,13 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н), 7,21-7,33 (м, 5Н).
Справочный пример 3-5. 1-[(38,4К)-1Бензилоксикарбонил-4-метил-3-пирролидинил]циклопропанкарбоновая кислота.
ςΛ· . ρΫ г ί (38,4К)-1-Бензилоксикарбонил-3-(1-этоксикарбонилциклопропил)-4-метилпирролидин (1,17 г, 3,66 ммоля) растворяют в этаноле (100 мл), полученный раствор смешивают с 1н. водным раствором гидроксида натрия (11 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 8 ч. По окончании реакции растворитель упаривают и полученный остаток смешивают с 0,5н. водным раствором соляной кислоты (30 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл х 3), органический слой промывают водой (50 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (50 мл) в указанном порядке, сушат безводным сульфатом натрия и затем упаривают растворитель. Получают 1,20 г названного соединения (выход количественный).
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СССР. δ м.д.): 0,77-0,85 (м, 2Н), 1,05 (т, 1=6,84 Гц, 3Н), 1,25-
1,35 (м, 2Н), 1,69 (кв, 1=9,57 Гц, 1Н), 2,34-2,46 (м, 1Н), 2,90 (дд, 1=6,35, 9,57 Гц, 1Н), 3,39 (т, 1=10,26 Гц, 1Н), 3,59-3,75 (м, 2Н), 5,12 (с, 2Н),
7,30-7,38 (м, 5Н).
Справочный пример 3-6. (3К,4К)-1-Бензилоксикарбонил-3-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-4-метилпирролидин.
1-[(38,4К)-1-Бензилоксикарбонил-4-метил3-пирролидинил] циклопропанкарбоновую кислоту (1,20 г, 3,66 ммоля) растворяют в третбутиловом спирте (50 мл), полученный раствор смешивают с дифенилфосфорилазидом (0,946 мл, 4,39 ммоля) и триэтиламином (1,02 мл, 7,32 ммоля) и кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч. По окончании реакции растворитель упаривают и полученный остаток очищают хроматографированием на колонке с силикагелем (силикагель, 120 мл, элюент этилацетат:гексан, 1:2), получают 0,793 г (выход 58%) названного соединения.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1;. δ м.д.): 0,52-0,60 (м, 1Н), 0,70-0,82 (м, 2Н), 0,90-1,01 (м, 1Н), 1,15 (д, 1=5,37 Гц, 3Н), 1,41 (с, 9Н), 1,41 (с, 9Н), 1,43-1,50 (м, 1Н), 2,08-2,17 (м, 1Н), 2,91 (дт, 1=5,86, 10,26 Гц, 1Н), 3,28 (т, 1=10,26 Гц, 1Н), 3,57-3,73 (м, 2Н), 4,80 (д, 1=7,82 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 7,29-7,37 (м, 5Н).
Заявляемый пример 3. 5-Амино-7-[(3К,4К)3-(1-аминоциклопропил)-4-метил-1-пирролидинил]-6-фтор-1-[(1К,28)-2-фторциклопропил]1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
(3К,4К)-1-Бензилоксикарбонил-3-(1-третбутоксикарбониламиноциклопропил)-4-метилпирролидин (793 мг, 2,12 ммоля) растворяют в этаноле (50 мл) и полученный раствор смешивают с 5%-ным палладием-на-угле (790 мг) и проводят гидрирование при давлении 5 атмосфер. По окончании реакции 5%-ный палладийна-угле отфильтровывают и упаривают этанол. Полученный таким образом остаток растворяют в диметилсульфоксиде (8 мл), полученный раствор смешивают с триэтиламином (2 мл) и 5амино-6,7-дифтор-1-[(1К,28)-2-фторциклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3карбоновой кислотой (330 мг, 1,06 ммоля) и перемешивают при 150°С в течение 18 ч. По окончании реакции упаривают диметилсульфоксид, полученный таким образом остаток смешивают с хлороформом (100 мл) и промывают 10%-ной лимонной кислотой (100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл) в указанном порядке. Органический слой сушат безводным сульфатом натрия и затем упаривают растворитель. К полученному в результате остатку, который охлаждают на ледяной бане, добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (10 мл), а затем в течение часа перемешивают при комнатной температуре. По окончании реакции реакционную смесь промывают дихлорметаном (20 мл). Доводят рН водного слоя до 12 с помощью водного раствора гидроксида натрия и затем до рН 7,4 с помощью соляной кислоты, после чего проводят экстракцию хлороформом (100 мл х 4). Органические слои объединяют, сушат безводным сульфатом натрия и затем упаривают растворитель. Полученный таким образом остаток наносят на тонкий слой силикагеля для хроматографирования и проявляют с помощью нижнего слоя смеси растворителей хлороформ: метанол, 3:1, а затем соскребают и экстрагируют той же системой растворителей. Растворитель упаривают, полученный таким образом остаток растворяют в 1н. водном растворе соляной кислоты (6 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. После упаривания растворителя полученный сырой продукт перекристаллизовывают из изопропилового спирта, получают 20,1 мг (выход 4%) названного соединения.
Температура плавления: 203-205°С (разложение) [α]ϋ24 = -162,93° (с = 0,205, 0,1н. водный раствор гидроксида натрия).
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, 0,1н. №-1ОЭ. δ м.д.): 0,35-0,41 (м, 1Н), 0,48-0,60 (м, 3Н), 1,10-
1,15 (м, 1Н), 1,12 (д, 1=6,35 Гц, 3Н), 1,40-1,55 (м, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 2,18-2,24 (м, 1Н), 3,30 (т, 1=8,55 Гц, 1Н), 3,29-3,51 (м, 2Н), 3,76-3,78 (м, 1Н), 3,89-3,94 (м, 1Н), 4,96 (дм, 1=65,91 Гц, 1Н),
8,25 (д, 1=2,93 Гц, 1Н).
Элементный анализ: СЩаГЛОЩСП^НО. Вычислено: С 53,77; Н 6,05; N 11,40. Найдено: С 53,68; Н 6,05; N 11,12.
Справочный пример 4-1. 4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3-(К)-гидрокси-1-[1-(8)фенилэтил]-2-пирролидон.
В атмосфере азота в безводном тетрагидрофуране (200 мл) растворяют диизопропиламин (3,93 мл, 28,0 ммоля) и к раствору при температуре -78°С добавляют по каплям в течение 10 мин раствор 1,69М раствор н-бутиллития в нгексане (15,9 мл, 26,9 ммоля). Через 20 мин перемешивания при 0°С и последующего охлаждения до -78°С к полученной реакционной массе добавляют по каплям в течение 15 мин раствор 4-(8)-( 1 -этоксикарбонилциклопропил)-1-[1(8)-фенилэтил]-2-пирролидона (6,74 г, 22,4 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (40 мл). Реакционную массу перемешивают при -78°С в течение 10 мин и затем при той же температуре в реакционный сосуд подают высушенный кислород. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 20 мин, затем смешивают с насыщенным водным раствором хлористого аммония (200 мл), нагревают до комнатной температуры и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл х 2), органические слои объединяют и сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток наносят на ко лонку с силикагелем для быстрой хроматографии и элюируют смесью н-гексан: этилацетат, 2:1, получают 5,21 г (выход 73%) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, СССС δ м.д.): 0,86-0,96 (м, 2Н), 1,13 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 1,181,30 (м, 2Н), 1,56 (д, 1=6,92 Гц, 3Н), 2,38 (дд, 1=18,06, 9,28 Гц, 1Н), 2,81 (т, 1=9,28 Гц, 1Н),
3,50 (т, 1=9,28 Гц, 2Н), 3,99-4,07 (м, 2Н), 4,11 (д, 1=9,28 Гц, 1Н), 5,48 (кв, 1=6,92 Гц, 1Н), 7,26-7,36 (м, 5Н).
Справочный пример 4-2. 3-(К)-Трет-бутилдиметилсилилокси-4-(8)-(1-этоксикарбонилциклопропил)-1-[1-(8)-1-фенилэтил]-2-пирролидон.
4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3(К)-гидрокси-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидон (7,26 г, 22,87 ммоля) растворяют в безводном диметилформамиде (75 мл), полученный раствор смешивают с имидазолом (3,90 г, 57,3 ммоля) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин, полученную смесь затем смешивают с трет-бутилхлордиметилсиланом (4,32 г, 28,7 ммоля) и перемешивают в течение 4 ч. После концентрирования смеси при пониженном давлении получают остаток, который растворяют в этилацетате (300 мл), промывают водой (150 мл), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (150 мл х 5) и насыщенным рассолом (150 мл) в указанном порядке и затем сушат безводным сульфатом натрия. Фильтрат, полученный после фильтрования, концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесь н-гексан:этилацетат, 6:1. Получают 8,74 г (выход 88 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, СССС δ м.д.): 0,043 (с, 3Н), 0,122 (с, 3Н), 0,54-0,63 (м, 1Н), 0,79 (с, 9Н), 0,95 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 1,03-1,15 (м, 3Н), 1,38 (д, 1=6,98 Гц, 3Н), 1,61-1,90 (м, 1Н),
2,83 (т, 1=9,28 Гц, 1Н), 3,13 (т, 1=9,28 Гц, 1Н),
3,81-3,90 (м, 2Н), 4,48 (д, 1=9,28 Гц, 1Н), 5,36 (кв, 1=6,96 Гц, 1Н), 7,14-7,19 (м, 5Н).
Справочный пример 4-3. 3-(К)-трет-Бутилдиметилсилилокси-4-(8)-(1-этоксикарбонилциклопропил)-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидинтион.
ч. После охлаждения бензол упаривают, полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью нгексан:этилацетат, 4:1, получают 7,96 г (выход 88%) названного соединения в виде светло-желтого масла.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СССЪ. δ м.д.): 0,176 (с, 3Н), 0,327 (с, 3Н), 0,63-0,68 (м, 1Н), 0,92-0,95 (м, 1Н), 0,95 (с, 9Н), 1,11 (т, 1=7,08 Гц, 3Н), 1,15-1,20 (м, 1Н), 1,29-1,34 (м, 1Н), 1,58 (д, 1=6,84 Гц, 3Н), 1,68-1,79 (м, 1Н), 3,27 (т, 1=10,74 Гц, 1Н), 3,44 (дд, 1=10,74, 8,79 Гц, 1Н), 3,99-4,01 (м, 2Н), 4,93 (д, 1=8,30 Гц, 1Н), 6,38 (кв, 1=6,84 Гц, 1Н), 7,44-7,46 (м, 5Н).
Справочный пример 4-4. 3-(8)-трет-Бутилдиметилсилилокси-4-(К)-(1-этоксикарбонилциклопропил)-1-[1-(8)-фенилэтил]пирролидин.
3-(К.)-трет-Бутилдиметилсилилокси-4-(8)(1-этоксикарбонилциклопропил)-1-[1-(8)-1фенилэтил]-2-пирролидинтион (7,96 г, 17,74 ммоля) растворяют в безводном этаноле (490 мл), полученный раствор смешивают с никелем Ренея (25 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 40 мин. После удаления катализатора путем фильтрования через целиты (с промывкой этанолом) полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в хлороформе (400 мл), промывают 10%-ной аммиачной водой (300 мл), водой (300 мл) и насыщенным рассолом (300 мл) в указанном порядке и затем сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью н-гексан: этилацетат, 6:1, получают 5,48 г (выход 74 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СССЪ. δ м.д.): 0,023 (с, 3Н), 0,038 (с, 3Н), 0,61-0,64 (м, 1Н), 0,83-0,85 (м, 1Н), 0,84 (с, 9Н), 1,11-1,13 (м, 2Н),
1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,29 (д, 1=6,83 Гц, 3Н), 1,74-1,79 (м, 1Н), 2,35 (т, 1=9,27 Гц, 1Н), 2,62-
2,67 (м, 1Н), 2,74-2,77 (м, 1Н), 3,16 (кв, 1=6,51 Гц, 1Н), 4,00-4,06 (м, 2Н), 4,33-4,37 (м, 1Н), 7,23-7,30 (м, 5Н).
Справочный пример 4-5. 1-Бензилоксикарбонил-3-(8)-трет-бутилдиметилсилилокси-4-(К)(1-этоксикарбонилциклопропил)пирролидин.
3-(К)-трет-Бутилдиметилсилилокси-4-(8)(1-этоксикарбонилциклопропил)-1-[1-(8)-1фенилэтил]-2-пирролидон растворяют в сухом бензоле (200 мл), полученный раствор смешивают с реактивом Лавессона (4,49 г, 11,1 ммоля) и кипятят с обратным холодильником в течение
2Ί
3-(8)-трет-Бутилдиметилсилилокси-4-(К)(1-этоксикарбонилциклопропил)-1-[1-(8)-1-фенилэтил] пирролидин (5,48 г, 13,15 ммоля) растворяют в сухом дихлорметане (120 мл), полученный раствор охлаждают на ледяной бане и добавляют по каплям бензилхлорформиат (3,76 мл, 26,3 ммоля). Реакционную массу кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, дихлорметан упаривают при пониженном давлении. Затем полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования, элюируют смесью н-гексан : этилацетат, 5:1. Получают 4,52 г (выход 77%) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр ’Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ. δ м.д.): 0,049 (с, 6Н), 0,66-0,71 (м, 1Н), 0,87 (с, 9Н), 0,930,97 (м, 1Н), 1,04-1,08 (м, 1Н), 1,22 (т, 1=3,42 Гц, 3Н), 1,36-1,39 (м, 1Н), 1,77-1,87 (м, 1Н), 3,08 (т, 1=8,29 Гц, 1Н), 3,43 (кв, 1=10,42 Гц, 1Н), 3,60-
3,82 (м, 2Н), 4,08-4,16 (м, 2Н), 4,54-4,63 (м, 1Н),
5,10-5,18 (м, 2Н), 7,29-7,35 (м, 5Н).
Справочный пример 4-6. 1-Бензилоксикарбонил-3-(8)-гидрокси-4-(К)-(1-этоксикарбонилциклопропил)пирролидин.
1-Бензилоксикарбонил-3-(8)-трет-бутилдиметилсилилокси-4-(К)-(1-этоксикарбонилциклопропил)пирролидин (1,79 г, 4,00 ммоля) растворяют в тетрагидрофуране (40 мл), полученный раствор охлаждают на ледяной бане и затем по каплям добавляют 1,0М раствор тетрабутиламмонийфторида в тетрагидрофуране (5,33 мл, 5,33 ммоля). Реакционную массу перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем при пониженном давлении упаривают тетрагидрофуран. Затем полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования, элюируют смесью н-гексан:этилацетат, 1:1. Получают 1,04 г (выход 76%) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ. δ м.д.): 0,80-0,89 (м, 2Н), 1,21-1,28 (м, 5Н), 2,57-2,73 (м, 1Н), 2,85-2,98 (м, 1Н), 3,23-3,33 (м, 2Н), 3,62-
3,67 (м, 1Н), 3,82-3,99 (м, 1Н), 4,10-4,25 (м, 3Н),
5,12 (с, 2Н), 7,28-7,39 (м, 5Н).
Справочный пример 4-7. 1-[1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-метокси-3-(8)-пирролидинил]циклопропанкарбоновая кислота
В атмосфере азота в безводном тетрагидрофуране (20 мл) суспендируют 60%-ный гидрид натрия (0,149 г, 3,73 ммоля), к суспензии после охлаждения до 0°С по каплям в течение 5 мин добавляют раствор 1-бензилоксикарбонил3-(8)-гидрокси-4-(К)-(1-этоксикарбонилциклопропил)пирролидина (0,98 г, 2,92 ммоля) в сухом тетрагидрофуране (20 мл). После 15 мин перемешивания при охлаждении на ледяной бане к реакционной смеси по каплям добавляют диметилсульфат (0,441 мл, 4,66 ммоля), охлаждая раствор на ледяной бане. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч и затем смешивают с водой (0,5 мл), а затем при пониженном давлении упаривают тетрагидрофуран. Полученный таким образом остаток растворяют в этаноле (40 мл) и к полученному раствору при комнатной температуре по каплям добавляют 1М водный раствор гидроксида натрия (8,76 мл). Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и затем при пониженном давлении упаривают этанол. Полученный остаток охлаждают на ледяной бане, подкисляют путем добавления по каплям 1М водного раствора соляной кислоты (15 мл) и затем экстрагируют этилацетатом (50 мл х 3). Все органические слои объединяют, промывают 1н. водным раствором соляной кислоты (50 мл) и насыщенным рассолом (50 мл), а затем сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют в вакууме при пониженном давлении, получают 0,935 г (выход количественный) названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ. δ м.д.): 0,84-0,89 (м, 1Н), 0,89-1,01 (м, 1Н), 1,25-1,35 (м, 2Н), 2,33-2,40 (м, 1Н), 3,22-3,30 (м, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 3,74-3,91 (м, 3Н), 5,12 (с, 2Н), 7,32-7,38 (м, 5Н).
Справочный пример 4-8. 1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-(К)-метоксипирролидин.
1-[1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-метокси-3(8)-пирролидинил]циклопропанкарбоновую кислоту (713 мг, 2,22 ммоля) растворяют в третбутиловом спирте (20 мл), полученный раствор смешивают с дифенилфосфорилазидом (623 мкл, 2,89 ммоля) и триэтиламином (775 мкл, 5,56 ммоля), перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и затем кипятят с обратным холодильником в течение 19 ч. Реакционный раствор охлаждают и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью н-гексан:этилацетат, 3:2, получают названное соединение (431 мг, выход 50 %) в виде бесцветного масла.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, СИСЬ. δ м.д.): 0,65-0,97 (м, 4Н), 1,39, 1,41 (каждый с, всего
9Н), 2,03-2,07 (м, 1Н), 3,32, 3,34 (каждый с, всего 3Н), 3,28-3,46 (м, 2Н), 3,95-4,06 (м, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 7,29-7,38 (м, 5Н).
Заявляемый пример 4. 5-Амино-7-[4-(К)(1-аминоциклопропил)-3-(К)-метокси-1-пирролидинил]-6-фтор-1-[2-(8)-фтор-1-(К)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-(К)-метоксипирролидин (550 мг, 1,41 ммоля) растворяют в этаноле (40 мл), полученный раствор смешивают с 5%-ным палладием-на-угле (катализатор, содержание воды 55,6%, 550 мг) и перемешивают в течение 4 ч в атмосфере водорода (4,5 кг/см2). Катализатор отфильтровывают через целиты (с промывкой метанолом) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворяют в диметилсульфоксиде (5 мл), полученный раствор смешивают с 5-амино-6,7-дифтор-1-[2-(8)фтор-1-(К)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (249,8 мг, 0,80 ммоля) и триэтиламином (3 мл) и перемешивают в течение двух дней в атмосфере азота и при нагревании на масляной бане (120°С). После охлаждения диметилсульфоксид упаривают при пониженном давлении, полученный таким образом остаток растворяют в хлороформе (100 мл), промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (50 мл х 2) и насыщенным рассолом (100 мл) в указанном порядке и затем органический слой сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку, который охлаждают на ледяной бане, по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После добавления к реакционному раствору воды (20 мл) водный раствор промывают дихлорметаном (50 мл х 3), доводят рН до 11 с помощью водного раствора гидроксида натрия и затем промывают дихлорметаном (50 мл х 2). Доводят рН полученной смеси до 7,4 с помощью концентрированной соляной кислоты и экстрагируют хлороформом (150 мл х 3). Органические слои объединяют, сушат безводным сульфатом натрия и затем фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают с помощью препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (проявление с помощью нижнего слоя смеси хлороформ: метанол: вода, 7:3:1), полученный сырой продукт очищают перекристаллизацией из смеси этанол: диизопропиловый эфир и затем сушат при пониженном дав лении. Получают 57 мг (выход 16%) названного соединения в виде желтого порошка.
Температура плавления: 202,4-204,3°С [α]ϋ24 = -154,03° (с = 0,335, 0,1н. №1ОН).
ИК-спектр (таблетка КВг):3464, 3344, 2892, 2832, 1722, 1628, 1584, 1504, 1428, 1342, 1292, 1228 см-1.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, 0,1н. №1ОЭ. δ м.д.): 0,60-0,65 (м, 4Н), 1,14-1,24 (м, 1Н), 1,49-
1,59 (м, 1Н), 2,07-2,13 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 3,413,66 (м, 4Н), 3,44 (м, 3Н), 3,96-4,09 (м, 2Н), 4,95 (дм, 1=64,94 Гц, 1Н), 8,31 (д, 1=2,44 Гц, 1Н).
Элементный анализ: С22Н26Р2Ы4О4-0,75Н2О.
Вычислено: С 57,20; Н 6,00; N 12,13.
Найдено: С 57,43; Н 5,80; N 11,90.
Справочный пример 5-1. 4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3-(К)-фтор-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидон.
В атмосфере азота в безводном тетрагидрофуране (50 мл) растворяют диизопропиламин (3,99 мл, 30,4 ммоля) и к раствору при температуре -78°С добавляют по каплям в течение 10 мин 1,68М раствор н-бутиллития в н-гексане (18,1 мл, 30,4 ммоля). Через 20 мин перемешивания при -10°С и последующего охлаждения до -78°С к полученной реакционной смеси добавляют по каплям в течение 15 мин раствор 4-(8)(1-этоксикарбонилциклопропил)-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидона (7,052 г, 23,40 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную массу перемешивают при -78°С в течение 1 ч и затем при той же температуре в течение 25 мин добавляют раствор Ν-фторбензолдисульфонимида (11,81 г, 37,44 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (60 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и смешивают с насыщенным водным раствором хлористого аммония (200 мл) и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл х 2), органические слои объединяют, промывают водой (200 мл х 3) и сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью н-гексан: этилацетат, 3:1, получают 5,276 г (выход 70,6 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, ΟΌΟ13, δ м.д.):
0,76-0,81 (м, 1Н), 0,89-0,93 (м, 1Н), 1,09 (т,
1=6,84 Гц, 3Н), 1,24-1,34 (м, 2Н), 1,58 (д, 1=7,33
Гц, 3Н), 2,23 (д.кв, 1=28,32, 8,30 Гц, 1Н), 2,882,93 (м, 1Н), 3,48 (т, 1=9,28 Гц, 1Н), 3,92-4,08 (м,
2Н), 5,14 (дд, 1=53,71, 7,81 Гц, 1Н), 5,54 (кв, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,27-7,34 (м, 5Н)
Справочный пример 5-2. 4-(8)-( 1-Этоксикарбонилциклопропил)-3-(Я)-фтор-1-[1-(8)-1фенилэтил]-2-пирролидинтион.
4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3(Я)-фтор-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидон (4,825 г, 15,11 ммоля) растворяют в сухом бензоле (150 мл), полученный раствор смешивают с реактивом Лавессона (3,085 г, 7,625 ммоля) и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждения бензол упаривают при пониженном давлении, полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью нгексан:этилацетат, 5:1. Получают 4,494 г (выход 88,7%) названного соединения в виде светложелтого масла.
Спектр '11-ЯМР (400 МГц, СССР. δ м.д.): 0,75-0,82 (м, 1Н), 0,88-0,93 (м, 1Н), 1,11 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,25-1,34 (м, 2Н), 1,64 (д, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,28 (д.кв, 1=26,86, 8,30 Гц, 1Н), 3,12-
3,18 (м, 1Н), 3,72 (дд, 1=11,23, 9,28 Гц, 1Н), 3,924,08 (м, 2Н), 5,22 (дд, 1=53,22, 7,81 Гц, 1Н), 6,33 (кв, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,28-7,38 (м, 5Н).
Справочный пример 5-3. 4-(Я)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3-(8)-фтор-1-[1-(8)-фенилэтил]пирролидин.
4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3(Я)-фтор-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидинтион (4,401 г, 13,12 ммоля) растворяют в сухом этаноле (150 мл), полученный раствор смешивают с никелем Ренея (13 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После удаления катализатора путем фильтрования через целиты (с промывкой этанолом) полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в диэтиловом эфире (250 мл), промывают 10%-ной аммиачной водой (100 мл х 5) и насыщенным рассолом (100 мл) в указанном порядке и затем сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью н-гексан : этилацетат, 4:1, получают 3,794 г (выход 94,7 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр '11-ЯМР (400 МГц, СССР. δ м.д.): 0,66-0,71 (м, 1Н), 0,83-0,88 (м, 1Н), 1,19 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,28-1,44 (м, 2Н), 1,37 (д, 1=6,84
Гц, 3Н), 2,02 (дм, 1=29,30 Гц, 1Н), 2,10 (кв, 1=9,28 Гц, 1Н), 2,67 (ддд, 1=33,20, 11,23, 5,37 Гц, 1Н), 2,80 (т, 1=7,82 Гц, 1Н), 3,17 (кв, 1=6,84 Гц, 1Н), 3,33 (дд, 1=22,95, 11,23 Гц, 1Н), 4,06 (кв, 1=7,33 Гц, 2Н), 5,16 (дд, 1=56,65, 3,41 Гц, 1Н), 7,21-7,34 (м, 5Н).
Справочный пример 5-4. 1-Бензилоксикарбонил-4-(Я)-(1-этоксикарбонилциклопропил)-3(8)-фторпирролидин.
4-(Я)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3(8)-фтор-1-[1-(8)-1-фенилэтил]пирролидин (3,786 г, 12,40 ммоля) растворяют в сухом дихлорметане (120 мл), полученный раствор охлаждают на ледяной бане и добавляют по каплям бензилхлорформиат (3,37 мл, 25 ммолей). После перемешивания реакционной смеси в течение 25 ч при комнатной температуре, дихлорметан упаривают при пониженном давлении. Затем полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования, элюируют смесью н-гексан : этилацетат, 4:1. Получают 3,718 г (выход 89,4%) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр '11-ЯМР (400 МГц, СССР. δ м.д.): 0,71-0,78 (м, 1Н), 0,90-0,95 (м, 1Н), 1,23 (т, 1=6,83 Гц, 3Н), 1,19-1,25 (м, 1Н), 1,28-1,32 (м, 1Н), 2,48 (дм, 1=28,32 Гц, 1Н), 3,27 (т, 1=10,25 Гц, 1Н), 3,67 (дд, 1=23,93, 13,19 Гц, 1Н), 3,80-
3,92 (м, 2Н), 4,11 (кв, 1=6,83 Гц, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,17 (уш.д, 1=55,17 Гц, 1Н), 7,29-7,35 (м, 5Н).
Справочный пример 5-5. 1-[1-Бензилоксикарбонил-4-(Я)-фтор-3-(8)-пирролидинил] циклопропанкарбоновая кислота.
О /Э
1-Бензилоксикарбонил-4-(Я)-(1-этоксикарбонилциклопропил)-3-(8)-фторпирролидин (3,715 г, 11,08 ммоля) растворяют в этаноле (110 мл) и к полученному раствору при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют 10н. водный раствор гидроксида натрия (11 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем при пониженном давлении упаривают этанол. Полученный остаток смешивают с водой (50 мл) и промывают дихлорметаном (50 мл х 2). Отделенный водный слой охлаждают на ледяной бане, подкисляют путем добавления по каплям концентрированной соляной кислоты, экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл х 5) и затем сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в бензоле (100 мл) и снова концентрируют при пониженном давлении. Стадию азеотропной сушки с бензолом повторяют 3 раза, получают 3,346 г (выход 98,3 %) названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;. δ м.д.): 0,84-0,89 (м, 1Н), 0,99-1,07 (м, 1Н), 1,32-1,42 (м, 2Н), 2,37-2,56 (м, 1Н), 3,26-3,31 (м, 1Н), 3,58-
3,67 (м, 1Н), 3,82-3,88 (м, 2Н), 5,13 (с, 1Н), 5,20 (уш.д, 1=54,96 Гц, 1Н), 7,30-7,34 (м, 5Н).
Справочный пример 5-6. 1-Бензилоксикарбонил-4-(В)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-(В)-фторпирролидин.
1-[1-Бензилоксикарбонил-4-(В)-фтор-3-(8)пирролидинил]циклопропанкарбоновую кислоту (3,342 г, 10,87 ммоля) растворяют в третбутиловом спирте (100 мл), полученный раствор смешивают с дифенилфосфорилазидом (2,398 мкл, 11,11 ммоля) и триэтиламином (2,273 мкл, 16,31 ммоля), перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение 14 ч. Реакционный раствор охлаждают и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью н-гексан:этилацетат, 3:1, получают названное соединение (2,682 г, выход 65,2 %) в виде бесцветного масла.
Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, ГОСТ. δ м.д.): 0,64-0,70 (м, 1Н), 0,79-0,83 (м, 1Н), 0,86-1,09 (м, 2Н), 1,39, (с, 9Н), 2,21 (дм, 1=21,48 Гц, 1Н), 3,44 (дд, 1=11,23, 2,93 Гц, 1Н), 3,59-3,76 (м, 3Н), 4,91 (уш.с, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,40 (уш.д, 1=52,74 Гц, 1Н), 7,28-7,33 (м, 5Н).
Заявляемый пример 5. 5-Амино-7-[4-(В)(1-аминоциклопропил)-3-(В)-фтор-1-пирролидинил]-6-фтор-1-[2-(8)-фтор-1-(В)-циклопропил]1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид.
1-Бензилоксикарбонил-4-(В)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-(В)-фторпирролидин (757,8 мг, 2,002 ммоля) растворяют в метаноле (80 мл), полученный раствор смешивают с 5%-ным палладием-на-угле (катализатор, содержание воды 55,6%, 800 мг) и перемешивают в течение 7 ч в атмосфере водорода (4,5 кг/см2). Катализатор удаляют путем фильтрования на целитах (с промывкой метанолом) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток рас творяют в диметилсульфоксиде (8 мл), полученный раствор смешивают с 5-амино-6,7дифтор-1-[2-(8)-фтор-1-(В)-циклопропил]-1,4дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (404,7 мг, 1,296 ммоля) и триэтиламином (3 мл) и перемешивают в течение 4 дней в атмосфере азота и при нагревании на масляной бане (120°С). После охлаждения диметилсульфоксид упаривают при пониженном давлении, полученный таким образом остаток растворяют в хлороформе (150 мл) и промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (100 мл х 2) и насыщенным рассолом (100 мл) в указанном порядке и затем органический слой сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку, который охлаждают на ледяной бане, по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 минут. После добавления к реакционному раствору воды (10 мл) водный раствор промывают дихлорметаном (30 мл х 4), доводят рН до 7,4 с помощью водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют хлороформом (100 мл х 4). Органические слои объединяют, сушат сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергают препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (проявление с помощью нижнего слоя смеси хлороформ:метанол:вода, 7:3:1), полученный сырой продукт растворяют в этаноле (20 мл). К раствору при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям 1н. соляную кислоту (1,5 мл) и полученный раствор перемешивают в течение 5 мин при той же температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении (3кратная азеотропная отгонка с этанолом). Затем полученный остаток очищают перекристаллизацией из смеси этанол: диизопропиловый эфир и сушат при пониженном давлении. Получают 141,8 мг (выход 22,3%) названного соединения в виде желтого порошка. Температура плавления: 220,2-224,9°С (разложение).
Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, 0,1н. ΝιΟΙλ δ м.д.): 0,58-0,68 (м, 4Н), 1,11-1,25 (м, 1Н), 1,52-
1,59 (м, 1Н), 2,41 (с, 3Н), 2,39-2,49 (м, 1Н), 3,39 (т, 1=9,27 Гц, 1Н), 3,58-3,67 (м, 1Н), 3,71-3,83 (м, 2Н), 3,88-3,99 (м, 1Н), 4,96 (дм, 1=65,86 Гц, 1Н),
5,49 (уш.д, 1=54,69 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=3,41 Гц, 1Н).
Элементный анализ: С21Н23Р3К|О3-НС1-Н2О. Вычислено: С 51,38; Н 5,34; N 11,41. Найдено: С 51,21; Н 5,38; N 11,22.
Заявляемый пример 6. 10-[4-(В)-(1-Аминоциклопропил)-3-(В)-фтор-1-пирролидинил]-9фтор-2,3-дигидро -3-(8)- метил-7-оксо -7Н-пиридо [1.2.3-йе][1.4]-бензоксазин-6-карбоновая кислота.
1-Бензилоксикарбонил-4-(В)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-(8)-фторпирролидин (759,9 мг, 2,008 ммоля) растворяют в метаноле (80 мл), полученный раствор смешивают с 5%-ным палладием-на-угле (катализатор, содержание воды 55,6%, 800 мг) и перемешивают в течение 7 ч при давлении водорода 4,5 кг/см2. Катализатор отфильтровывают через целиты (с промывкой метанолом) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в диметилсульфоксиде (8 мл), раствор смешивают с хелатом 9,10-дифтор-2,3-дигидро-3-(8)-метил7-оксо-7Н-пиридо-[1.2.3-бе][1.4] бензоксазин-6карбоновая кислота/ВР2 (440,9 мг, 1,340 ммоля) и триэтиламином (374 мкл, 2,68 ммоля) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении полученный остаток смешивают с водой и выпадающие в осадок желтые кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Полученные кристаллы суспендируют в растворе метанол:вода, 9:1 (20 мл), суспензию смешивают с триэтиламином (1 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную массу концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в хлороформе (100 мл), промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (100 мл х 2) и насыщенным рассолом (100 мл) в указанном порядке и затем органический слой сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку, который охлаждают на ледяной бане, добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (10 мл), а затем перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. После добавления к реакционному раствору воды (10 мл) водный слой промывают дихлорметаном (30 мл х 2 ), доводят рН до 7,2 с помощью водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом (100 мл х 4). Органические слои объединяют, сушат безводным сульфатом магния и затем фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают перекристаллизацией из смеси этанола и 28%-ной аммиачной воды и сушат при пониженном давлении. Получают 370,8 мг (67,5 %) названного соединения в виде светложелтых кристаллов.
Температура плавления: 240,6-243,4°С (разложение).
Спектр 'Н-ЯМР (400 МГц, 0,1н. ΝαΟΩ. δ м.д.): 0,59-0,68 (м, 4Н), 1,52 (д, 1=6,84 Гц, 3Н),
2,39 (дт, 1=29,30, 7,81 Гц, 1Н), 3,37 (т, 1=7,81 Гц, 1Н), 3,74-3,90 (м, 3Н), 3,95 (т, 1=9,76 Гц, 1Н),
4,36 (д, 1=10,26 Гц, 1Н), 4,53 (д, 1=11,23 Гц, 1Н),
4,62 (кв, 1=6,84 Гц, 1Н), 5,34 (уш.д, 1=54,20 Гц, 1Н), 7,57 (д, 1=13,67 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н).
Элементный анализ: С2оН21Г2^04-25Н2О. Вычислено: С 58,60; Н 5,29; N 10,25.
Найдено: С 58,42; Н 5,35; N 10,01.
Справочный пример 6-1. 4-(8)-( 1-Этоксикарбонилциклопропил)-3,3-дифтор-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидон.
В атмосфере азота в безводном тетрагидрофуране (25 мл) растворяют диизопропиламин (2,49 мл, 19,0 ммоля) и к раствору при температуре -78°С добавляют по каплям в течение 10 мин 1,68М раствор н-бутиллития в н-гексане (11,2 мл, 18,8 ммоля). Через 20 мин перемешивания при -10°С и последующего охлаждения до -78°С к полученной реакционной смеси добавляют по каплям в течение 15 мин раствор 4(8)(1-этоксикарбонилциклопропил)-3-(К.)-фтор-1[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидона (5,011 г, 15,69 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (15 мл). Реакционную массу перемешивают при -78°С в течение 30 мин и затем при той же температуре в течение 20 мин добавляют по каплям раствор Ν-фторбензолдисульфонимида (7,421 г, 23,54 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (35 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждают на ледяной бане и смешивают с насыщенным водным раствором хлористого аммония (100 мл) и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл х 3), органические слои объединяют, промывают водой (100 мл х 2) и сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью н-гексан: этилацетат, 4:1, получают 3,637 г (выход 68,7 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ м.д.): 0,76-0,82 (м, 1Н), 0,87-0,94 (м, 1Н), 1,09 (т, 1=6,83 Гц, 3Н), 1,23-1,36 (м, 2Н), 1,58 (д, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,56-2,69 (м, 1Н), 2,92-2,98 (м, 1Н), 3,53 (тд, 1=10,93, 2,91 Гц, 1Н), 3,84-3,92 (м, 1Н), 4,02-
4,10 (м, 1Н), 5,53 (кв, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,28-7,35 (м, 5Н).
Справочный пример 6-2. 4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3,3-дифтор-1-[1-(8)-1фенилэтил]-2-пирролидинтион.
4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3,3дифтор-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидон (3,621 г, 10,73 ммоля) растворяют в сухом бензоле (100 мл), полученный раствор смешивают с реактивом Лавессона (2,192 г, 5,420 ммоля) и кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения бензол упаривают при пониженном давлении, полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью нгексан:этилацетат, 5:1. Получают 2,886 г (выход 76,1 %) названного соединения в виде светложелтого масла.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;. δ м.д.): 0,85-0,95 (м, 2Н), 1,10 (т, 1=6,84 Гц, 3Н), 1,24-
1,32 (м, 2Н), 1,64 (д, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,69-2,81 (м, 1Н), 3,20 (ддд, 1=11,72, 6,84, 2,93 Гц, 1Н), 3,73 (тд, 1=10,26, 2,54 Гц, 1Н), 3,84-3,92 (м, 1Н), 4,02-
4,11 (м, 1Н), 6,31 (кв, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,32-7,38 (м, 5Н).
Справочный пример 6-3. 4-(К)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3,3-дифтор-1-[1-(8)фенилэтил]пирролидин.
4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3,3дифтор-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидинтион (2,883 г, 8,157 ммоля) растворяют в безводном этаноле (80 мл), полученный раствор смешивают с никелем Ренея (8 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления катализатора путем фильтрования через целиты (с промывкой этанолом) полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в диэтиловом эфире (150 мл), промывают 10%-ной аммиачной водой (100 мл х 4) и насыщенным рассолом (100 мл) в указанном порядке и затем сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, а полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью н-гексан: этилацетат, 4:1, получают 2,540 г (выход 96,3 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;. δ м.д.): 0,67-0,89 (м, 2Н), 1,19 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,27-
1,46 (м, 2Н), 1,38 (д, 1=7,33 Гц, 3Н), 2,34-2,62 (м, 2Н), 2,68-2,96 (м, 2Н), 3,20 (кв, 1=7,33 Гц, 1Н),
3,52-3,48 (м, 1Н), 3,94-4,09 (м, 2Н), 7,28-7,34 (м, 5Н).
Справочный пример 6-4. 1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-(1-этоксикарбонилциклопропил)-3,3-дифторпирролидин.
4-(К)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)3,3-дифтор-1-[1-(8)-1-фенилэтил] пирролидин (2,536 г, 7,842 ммоля) растворяют в сухом дихлорметане (80 мл), полученный раствор охлаждают на ледяной бане и добавляют к нему по каплям бензилхлорформиат (2,80 мл, 19,6 ммоля). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 44 ч, дихлорметан упаривают при пониженном давлении. Затем полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью н-гексан: этилацетат, 4:1. Получают 2,294 г (выход 82,8 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;. δ м.д.): 0,97-1,05 (м, 1Н), 1,07-1,16 (м, 1Н), 1,22 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,20-1,30 (м, 1Н), 1,32-1,42 (м, 1Н), 2,93-3,07 (м, 1Н), 3,36-3,44 (м, 1Н), 3,77-
3,84 (м, 2Н), 3,93 (т, 1=10,74 Гц, 1Н), 4,12 (д.кв, 1=7,33, 1,47 Гц, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 7,28-7,35 (м, 5Н).
Справочный пример 6-5. 1-[1-Бензилоксикарбонил-4,4-дифтор-3-(8)-пирролидинил] циклопропанкарбоновая кислота.
1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-(1-этоксикарбонилциклопропил)-3,3-дифторпирролидин (2,287 г, 6,472 ммоля) растворяют в этаноле (65 мл) и к полученному раствору при охлаждении на ледяной бане по каплям добавляют 10н. водный раствор гидроксида натрия (6,5 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч и затем при пониженном давлении упаривают этанол. Полученный остаток смешивают с водой (50 мл) и промывают дихлорметаном (50 мл х 2). Отделенный водный слой охлаждают на ледяной бане, подкисляют путем добавления по каплям концентрированной соляной кислоты, экстрагируют диэтиловым эфиром (100 мл х 5 ) и затем экстракт сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток растворяют в бензоле (100 мл) и снова концентрируют при пониженном давлении. Стадию азеотропной сушки с бензолом повторяют 3 раза, получают 1,956 г (выход 92,9 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, С1)С1;. δ м.д.): 1,08-1,14 (м, 1Н), 1,19-1,28 (м, 1Н), 1,37-1,42 (м, 1Н), 1,44-1,49 (м, 1Н), 2,93-3,09 (м, 1Н), 3,37-
3,46 (м, 1Н), 3,76-3,85 (м, 2Н), 3,92-4,00 (м, 1Н),
5,14 (с, 2Н), 7,29-7,34 (м, 5Н).
Справочный пример 6-6. 1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3,3-дифторпирролидин.
1-[1-Бензилоксикарбонил-4,4-дифтор-3(8)-пирролидинил]циклопропанкарбоновую кислоту (1,953 г, 6,004 ммоля) растворяют в трет-бутиловом спирте (50 мл), полученный раствор смешивают с дифенилфосфорилазидом (1,426 мкл, 6,604 ммоля) и триэтиламином (1,381 мкл, 9,906 ммоля), перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и затем кипятят с обратным холодильником в течение 16 ч. Реакционный раствор охлаждают и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью н-гексан:этилацетат, 4:1, получают 1,430 г (выход 60,1%.) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ м.д.): 0,83-0,92 (м, 2Н), 1,40 (с, 9Н), 1,34-1,55 (м, 2Н), 2,38-2,51 (м, 1Н), 3,47 (т, 1=9,28 Гц, 1Н), 3,67-
3,84 (м, 2Н), 4,99 (уш.с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 7,29-
7,35 (м, 5Н).
Заявляемый пример 7. 5-Амино-7-[4-(Р)(1-аминоциклопропил)-3,3-дифтор-1-пирролидинил]-6-фтор-1-[2-(8)-фтор-1-(Р)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3карбоновой кислоты гидрохлорид.
1-Бензилоксикарбонил-4-(Р)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3,3-дифторпирролидин (792,4 мг, 1,999 ммоля) растворяют в метаноле (80 мл), полученный раствор смешивают с 5%-ным палладием-на-угле (катализатор, содержание воды 55,6%, 800 мг) и перемешивают в течение 6 ч в атмосфере водорода (давление 4,5 кг/см2). Катализатор удаляют путем фильтрования на целитах (с промывкой метанолом) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворяют в диметилсульфоксиде (8 мл), полученный раствор смешивают с 5-амино-6,7дифтор-1-[2-(8)-фтор-1-(К)-циклопропил]-1,4дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (416,2 мг, 1,333 ммоля) и триэтиламином (3 мл) и перемешивают в течение 5 дней в атмосфере азота и при нагревании на масляной бане (120°С). После охлаждения диметилсульфоксид упаривают при пониженном давлении, полученный таким образом остаток растворяют в хлороформе (150 мл), промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (100 мл х 2) и насыщенным рассолом (100 мл) в указанном порядке и затем органический слой сушат безводным сульфатом магния. Получен ный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку, который охлаждают на ледяной бане, по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. После добавления к реакционному раствору воды (10 мл) водный раствор промывают дихлорметаном (30 мл х 5), доводят рН до 7,4 с помощью водного раствора гидроксида натрия и затем экстрагируют хлороформом (100 мл х 4). Органические слои объединяют, сушат сульфатом магния и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток подвергают препаративной тонкослойной хроматографии на силикагеле (проявление с помощью нижнего слоя смеси хлороформ:метанол:вода, 7:3:1), полученный сырой продукт растворяют в этаноле (20 мл). К раствору при охлаждении на ледяной бане добавляют по каплям 1н. соляную кислоту (1,5 мл) и полученный раствор перемешивают в течение 5 мин при той же температуре, а затем концентрируют при пониженном давлении (3-кратная азеотропная отгонка с этанолом). Затем полученный остаток очищают перекристаллизацией из смеси этанол : диизопропиловый эфир и сушат при пониженном давлении. Получают 137,4 мг (выход 19,9 %) названного соединения в виде желтого порошка.
Температура плавления: 211,2-215,4°С (разложение).
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, 0,1 н. ΝαΘΌ. δ м.д.): 0,59-0,71 (м, 4Н), 1,08-1,20 (м, 1Н), 1,48-
1,57 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,25-2,33 (м, 1Н), 3,37-
2,54 (м, 1Н), 3,88 (т, 1=9,28 Гц, 1Н), 3,90-3,95 (м, 1Н), 3,97-4,04 (м, 1Н), 4,96 (дм, 1=65,92 Гц, 1Н),
8,25 (д, 1=2,93 Гц, 1Н).
Элементный анализ: СЭШЕ-ДОуНСТ 1,5Н2О. Вычислено: С 48,70; Н 5,05; N 10,82. Найдено: С 48,58; Н 5,11; N 10,66.
Заявляемый пример 8. 10-[4-(К)-(1-Аминоциклопропил)-3,3-дифтор-1-пирролидинил]-9фтор-2,3-дигидро-3-(8)-метил-7-оксо-7Н-пиридо [1.2.3-бе][1.4] -бензоксазин-6-карбоновая кислота.
1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3,3-дифторпирролидин (628,8 мг, 1,586 ммоля) растворяют в метаноле (60 мл), полученный раствор смешивают с 5%-ным палладием-на-угле (катализатор, содержание воды 55,6%, 650 мг) и перемешивают в течение 7 ч при давлении водорода 4,5 кг/см2. Катализатор отфильтровывают через целиты (с промывкой метанолом) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в диметилсульфоксиде (8 мл), раствор смешивают с хелатом 9,10-дифтор-2,3-дигидро-3-(8)-метил41
7-оксо-7Н-пиридо-[1.2.3-бе][1.4] бензоксазин-6карбоновая кислота/ВГ2 (347,9 мг, 1,057 ммоля) и триэтиламином (294 мкл, 2,11 ммоля) и перемешивают при комнатной температуре в течение 41 ч. После концентрирования реакционного раствора при пониженном давлении, полученный остаток смешивают с водой и выпадающие в осадок желтые кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Полученные кристаллы суспендируют в растворе метанол:вода, 9:1 (20 мл), суспензию смешивают с триэтиламином (1 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 5 ч. После охлаждения реакционную массу концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в хлороформе (100 мл), промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (100 мл х 2) и насыщенным рассолом (100 мл) в указанном порядке и затем органический слой сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку, который охлаждают на ледяной бане, добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (10 мл), а затем перемешивают в течение 15 мин при комнатной температуре. После добавления воды (10 мл) водный слой промывают дихлорметаном (30 мл х 3), доводят рН до 7,2 с помощью водного раствора гидроксида натрия и экстрагируют хлороформом (100 мл х 4). Органические слои объединяют, сушат безводным сульфатом магния, затем фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают перекристаллизацией из смеси этанола и 28%-ной аммиачной воды и сушат при пониженном давлении. Получают 183,8 мг (41,1%) названного соединения в виде светло-желтых кристаллов.
Температура плавления: 246,7-248,0°С (разложение).
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, 0,1н. №1ОЭ. δ м.д.): 0,61-0,72 (м, 4Н), 1,53 (д, 1=6,83 Гц, 3Н),
2,36-2,45 (м, 1Н), 3,74-3,94 (м, 3Н), 4,08-4,14 (м, 1Н), 4,37 (д, 1=10,74 Гц, 1Н), 4,53 (д, 1=10,74 Гц, 1Н), 4,61-4,64 (м, 1Н), 7,60 (д, 1=13,68 Гц, 1Н),
8,36 (с, 1Н).
Элементный анализ: С20Н20Г3Ы3О4. Вычислено: С 56,74; Н 4,76; N 9,92. Найдено: С 56,72; Н 4,66; N 9,74. Справочный пример 7-1. 4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3-(8)-фтор-1-[1-(8)фенилэтил]-2-пирролидон.
ДД 'Ъ 'Ъ
В атмосфере азота в безводном тетрагидрофуране (100 мл) растворяют диизопропиламин (7,22 мл, 51,52 ммоля) и к полученному раствору при температуре -78°С добавляют по каплям в течение 15 мин 1,68М раствор н-
бутиллития в н-гексане (28,1 мл, 47,21 ммоля). Через 10 мин перемешивания при 0°С и последующего охлаждения до -78°С к полученной реакционной смеси по каплям в течение 20 мин добавляют раствор 4-(8)-(1-этоксикарбонилциклопропил)-3-(В)-фтор-1-[1-(8)-фенилэтил]-2пирролидона (13,72 г, 42,96 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (40 мл). Реакционную массу перемешивают при -78°С в течение еще 20 мин и затем в течение 20 мин добавляют по каплям раствор 2,6-ди-трет-бутилфенола (10,63 г, 51,52 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин и нагревают до комнатной температуры. При охлаждении на ледяной бане полученный раствор смешивают с насыщенным водным раствором хлористого аммония (200 мл) и отделяют органический слой. Водный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (200 мл х 2), органические слои объединяют, промывают водой (400 мл х 2) и сушат безводным сульфатом магния. Полученный после фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрой хроматографии и элюируют смесью н-гексан:этилацетат, 3:1, получают
10,19 г (выход 74,2 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1;. δ м.д.): 0,57-0,63 (м, 1Н), 0,78-0,84 (м, 1Н), 1,07-1,13 (м, 1Н), 1,26 (т, 1=7,09 Гц, 3Н), 1,23-1,29 (м, 1Н),
1,54 (д, 1=7,32 Гц, 3Н), 2,59 (т, 1=9,77 Гц, 1Н), 3,05 (д.кв, 1=28,81, 8,30 Гц, 1Н), 3,25 (т, 1=9,77 Гц, 1Н), 4,00-4,16 (м, 2Н), 5,15 (дд, 1=52,73, 6,35 Гц, 1Н), 5,53 (кв, 1=7,32 Гц, 1Н), 7,27-7,38 (м, 5Н).
Справочный пример 7-2. 4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3-(8)-фтор-1-[1-(8)-1фенилэтил]-2-пирролидинтион.
4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3(8)-фтор-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидон (6,86 г, 21,48 ммоля) растворяют в сухом толуоле (100 мл), полученный раствор смешивают с реактивом Лавессона (5,21 г, 12,89 ммоля) и нагревают при 60°С в течение 30 мин. После охлаждения толуол упаривают при пониженном давлении, полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью н-гексан : этилацетат, 4:1. Получают 6,49 г (выход 90,1%) названного соединения в виде светло-желтого масла.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СЭС1;. δ м.д.):
0,59-0,66 (м, 1Н), 0,86-0,92 (м, 1Н), 1,08-1,15 (м,
1Н), 1,20 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,24-1,31 (м, 1Н),
1,60 (д, 1=7,32 Гц, 3Н), 2,85 (дд, 1=11,23, 9,28 Гц,
1Н), 3,16 (д.кв, 1=30,27, 8,30 Гц, 1Н), 3,50 (дд,
6=11,23, 9,28 Гц, 1Н), 4,04-4,15 (м, 2Н), 5,32 (дд, 1=52,73, 5,38 Гц, 1Н), 6,28-6,34 (м, 1Н), 7,30-7,41 (м, 5Н).
Справочный пример 7-3. 4-(8)-( 1-Этоксикарбонилциклопропил)-3-(8)-фтор-1-[1-(8)-фенилэтил] пирролидин.
4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3(8)-фтор-1-[1-(8)-фе-илэтил]-2-пирролидинтион (6,49 г, 19,35 ммоля) растворяют в безводном тетрагидрофуране (150 мл), полученный раствор смешивают с никелем Ренея (15 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После удаления катализатора путем фильтрования через целиты (с промывкой тетрагидрофураном) полученный фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в диэтиловом эфире (200 мл), промывают 10%-ной аммиачной водой (200 мл х 2) и насыщенным рассолом (150 мл) в указанном порядке и затем сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают 5,08 г (выход 86,0 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СОСР. δ м.д.): 0,54-0,60 (м, 1Н), 0,95-1,08 (м, 2Н), 1,22 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,25-1,32 (м, 1Н), 1,35 (д, 1=6,35 Гц, 3Н), 1,99 (т, 1=9,28 Гц, 1Н), 2,42 (т, 1=8,30 Гц, 1Н), 2,63 (ддд, 1=33,21, 11,72, 1,95 Гц, 1Н),
2,99 (д.м, 1=28,32 Гц, 1Н), 3,25-3,37 (м, 2Н), 4,03-4,16 (м, 2Н), 5,33 (дм, 1=55,67 Гц, 1Н), 7,21-
7,36 (м, 5Н).
Справочный пример 7-4. 1-Бензилоксикарбонил-4-(8)-(1-этоксикарбонилциклопропил)-3(8)-фторпирролидин.
4-(8)-(1-Этоксикарбонилциклопропил)-3(8)-фтор-1-[1-(8)-1-фенилэтил]пирролидин (5,08 г, 16,63 ммоля) растворяют в сухом дихлорметане (50 мл), полученный раствор охлаждают на ледяной бане и добавляют к нему по каплям бензилхлорформиат (3,56 мл, 25,0 ммолей). После кипячения с обратным холодильником реакционного раствора в течение 1 ч дихлорметан упаривают при пониженном давлении. Затем полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования, элюируют смесью н-гексан : этилацетат, 3:1. Получают 4,67 г (выход 83,7 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СОСР. δ м.д.): 0,71-0,78 (м, 1Н), 1,11-1,23 (м, 2Н), 1,24 (т,
1=6,84 Гц, 3Н), 1,29-1,37 (м, 1Н), 2,93-3,00 (м, 1Н), 3,10 (дм, 1=34,67 Гц, 1Н), 3,54-3,84 (м, 2Н), 4,09-4,18 (м, 2Н), 5,14 (с, 2Н), 5,34 (ддм, 1=53,71,
16,6 Гц, 1Н), 7,29-7,38 (м, 5Н).
Справочный пример 7-5. 1-[1-Бензилоксикарбонил-4-(8)-фтор-3-(8)-пирролидинил]циклопропанкарбоновая кислота.
1-Бензилоксикарбонил-4-(8)-(1-этоксикарбонилциклопропил)-3-(8)-фторпирролидин (4,67 г, 13,92 ммоля) растворяют в этаноле (50 мл) и к полученному раствору по каплям добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия (50 мл). Реакционную смесь перемешивают при 40°С в течение 1,5 ч и затем при пониженном давлении упаривают этанол. Полученный остаток смешивают с водой (50 мл) и промывают хлороформом (100 мл). Отделенный водный слой подкисляют путем добавления по каплям 1 н. соляной кислоты, экстрагируют хлороформом (200 мл х 2 ) и затем диэтиловым эфиром (100 мл). Органические слои объединяют и сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают 3,94 г (выход 92,1 %) названного соединения в виде бесцветного аморфного вещества.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, СОСР. δ м.д.): 0,79-0,89 (м, 1Н), 1,18-1,35 (м, 2Н), 1,37-1,47 (м, 1Н), 2,90-3,18 (м, 2Н), 3,50-3,84 (м, 3Н), 5,13 (с, 2Н), 5,31 (ддм, 1=53,22, 15,13 Гц, 1Н), 7,26-7,42 (м, 5Н).
Справочный пример 7-6. 1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-(8)-фторпирролидин.
1-[1-Бензилоксикарбонил-4-(8)-дифтор-3(8)-пирролидинил]-циклопропанкарбоновую кислоту (3,22 г, 10,48 ммоля) растворяют в безводном ацетонитриле (80 мл), полученный раствор смешивают с Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом (2,55 г, 15,73 ммоля) и перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. При этой же температуре в течение 30 мин через реакционный раствор барботируют аммиак. Реакционный раствор концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток смешивают с водой (80 мл) и экстрагируют хлороформом (80 х 2), органические слои объединяют и сушат безводным сульфатом натрия. Полученный остаток растворяют в трет-бутиловом спирте (100 мл) и раствор смешивают с тетраацетатом свинца (7,93 г, 15,70 ммоля) и кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин. Раствор охлаждают, смешивают с диэтиловым эфиром (50 мл) и бикарбонатом натрия (10 г) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Фильтрат, полученный после фильтрования, концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток смешивают с этилацетатом (150 мл), промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и сушат безводным сульфатом натрия. Фильтруют, фильтрат упаривают при пониженном давлении, полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью н-гексан: этилацетат, 3:2. Получают 3,216 г (81,2 %) названного соединения в виде бесцветного масла.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ м.д.): 0,65-0,74 (м, 1Н), 0,77-0,84 (м, 1Н), 0,85-1,00 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н), 2,21 (ддм, 1=80,57, 36,14 Гц, 1Н), 3,08-3,24 (м, 2Н), 3,48-3,84 (м, 3Н), 5,02 (уш.с, 1Н), 5,13 (с, 2Н), 5,15 (уш.д, 1= 53,72 Гц, 1Н), 7,28-7,38 (м, 5Н).
Заявляемый пример 9. 5-Амино-7-[4-(К)(1-аминоциклопропил)-3-(8)-фтор-1-пирролидинил]-6-фтор-1-[2-(8)-фтор-1-(К)-циклопропил]1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислоты гидрохлорид.
1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-(8)-фторпирролидин (1,43 г, 3,78 ммоля) растворяют в этаноле (60 мл), полученный раствор смешивают с 5 %-ным палладием-на-угле (катализатор, содержание воды 55,6%, 1,5 г) и перемешивают в течение 3 ч в атмосфере водорода. Катализатор удаляют путем фильтрования на целитах (с промывкой метанолом) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворяют в диметилсульфоксиде (12 мл), полученный раствор смешивают с 5-амино-6,7-дифтор-1-[2-(8)-фтор-1(К)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (1,18 г, 3,78 ммоля) и триэтиламином (3 мл) и перемешивают в течение 3 дней в атмосфере азота при 130°С. После охлаждения диметилсульфоксид упаривают при пониженном давлении, полученный таким образом остаток растворяют в хлороформе (80 мл) и промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (80 мл) и насыщенным рассолом (100 мл) в указанном порядке и затем органический слой сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью хлороформ:метанол, 9:1, элюат концентрируют при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку, который охлаждают на ледяной бане, по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту (10 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 50 минут. После добавления к реакционному раствору 1н. соляной кислоты (30 мл) водный раствор промывают хлороформом (50 мл х 2), доводят рН до 12 с помощью водного раствора гидроксида натрия. Водный раствор промывают хлороформом (100 мл), доводят рН до 7,4 с помощью 1н. соляной кислоты и экстрагируют хлороформом (150 мл х 3). Органические слои объединяют, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку, который охлаждают на ледяной бане, добавляют по каплям 1н. соляную кислоту (2,0 мл), затем перемешивают 5 мин при той же температуре и реакционную массу концентрируют при пониженном давлении (3-кратная азеотропная отгонка с этанолом). Затем полученный остаток очищают перекристаллизацией из этанола и сушат при пониженном давлении. Получают 230 мг (выход 12,1 %) названного соединения в виде желтого порошка.
Спектр 'Н-ЯМР (400 МГц, 0,1н. ΝαΟΌ, δ м.д.): 0,55-0,71 (м, 4Н), 1,10-1,21 (м, 1Н), 1,46-
1,58 (м, 1Н), 2,30 (с, 3Н), 2,21-2,35 (м, 1Н), 3,32 (т, 1=8,79 Гц, 1Н), 3,49 (дд, 1=25,88, 12,21 Гц, 1Н), 3,85-3,97 (м, 2Н), 4,11 (ддм, 1=40,77, 12,45 Гц, 1Н), 4,97 (дм, 1=70,31 Гц, 1Н), 5,49 (уш.д, 1=55,18 Гц, 1Н), 8,27 (д, 1=3,42 Гц, 1Н).
Элементный анализ: СдН^НО^НСН^ЩО. Вычислено: С 50,40; Н 5,33; N 10,87. Найдено: С 50,45; Н 5,44; N 11,21.
Заявляемый пример 10. 5-Амино-7-[4-(К)(1-аминоциклопропил)-3-(8)-фтор-1-пирролидинил]-6-фтор-1-[2-(8)-фтор-1-(К)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3карбоновая кислота.
1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-(8)-фторпирролидин (400 мг, 1,06 ммоля) растворяют в этаноле (20 мл), полученный раствор смешивают с 5%-ным палладием-на-угле (катализатор, содержание воды 55,6%, 500 мг) и перемешивают в течение 18 ч в атмосфере водорода. Катализатор удаляют путем фильтрования на целитах (с промывкой метанолом) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворяют в диметилсульфоксиде (8 мл), полученный раствор смешивают с 5-амино-6,7-дифтор-1-[2-(8)фтор-1-(К)-циклопропил]-1,4-дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (289 мг, 0,88 ммоля) и триэтиламином (2 мл) и перемешивают в течение 26 ч в атмосфере азота при температуре 110°С. После охлаждения диметил47 сульфоксид упаривают при пониженном давлении, полученный таким образом остаток растворяют в хлороформе (80 мл) и промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (80 мл) и затем органический слой сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью хлороформ:метанол, 9:1, элюат концентрируют при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку, который охлаждают на ледяной бане, по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту (5 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин. После добавления к реакционному раствору 1н. соляной кислоты (30 мл) водный раствор промывают хлороформом (50 мл х 2) и доводят рН до 12 с помощью водного раствора гидроксида натрия. Водный раствор промывают хлороформом (100 мл х 2), доводят рН до 7,4 с помощью 1н. соляной кислоты и затем экстрагируют хлороформом (200 мл х 3). Органические слои объединяют, сушат сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают перекристаллизацией из этанола и сушат при пониженном давлении. Получают 170 мг (выход 42,6 %) названного соединения в виде желтого порошка.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, 0,1н. №1ОЭ, δ м.д.): 0,57-0,74 (м, 4Н), 1,12-1,27 (м, 1Н), 1,36-
1,48 (м, 1Н), 2,24 (дм, 1=37,60 Гц, 1Н), 3,46 (с, 3Н), 3,53 (т, 1=8,79 Гц, 1Н), 3,69 (дд, 1=25,40,
12,21 Гц, 1Н), 3,86-3,94 (м, 2Н), 4,10 (ддм, 1=42,48, 12,70 Гц, 1Н), 5,00 (дм, 1=63,97 Гц, 1Н),
5,49 (уш.д, 1=54,69 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=3,91 Гц, 1Н).
Элементный анализ: С21Н23Е3^О4. Вычислено: С 55,75; Н 5,12; N 12,38. Найдено: С 55,78; Н 5,20; N 12,28. Заявляемый пример 11. 10-[4-(К)-(1-Аминоциклопропил)-3-(8)фтор-1-пирролидинил]-9-фтор-2,3-дигидро-3(8)-метил-7-оксо-7Н-пиридо [1.2.3-йе][1.4]бензоксазин-6-карбоновая кислота.
1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-(1-трет.-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-(8)-фторпирролидин (913 мг, 2,41 ммоля) растворяют в метаноле (50 мл), полученный раствор смешивают с 5%-ным палладием-на-угле (катализатор, содержание воды 55,6 %, 1,0 мг) и перемешивают в течение 3 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают через целиты (с промывкой метанолом) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в диметилсульфок сиде (15 мл), раствор смешивают с хелатом 9,10-дифтор-2,3-дигидро-3-(8)-метил-7-оксо-7Нпиридо-[1.2.3.-йе][1.4]бензоксазин-6-карбоновая кислота/ВР2 (661 мг, 2,01 ммоля) и триэтиламином (336 мкл, 2,41 ммоля) и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 дней. Раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток смешивают с водой и выпадающие в осадок желтые кристаллы отфильтровывают и промывают водой. Полученные кристаллы суспендируют в растворе метанол: вода, 1:1 (200 мл), суспензию смешивают с триэтиламином (4 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционную массу концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток растворяют в хлороформе (200 мл), промывают 10%ным водным раствором лимонной кислоты (200 мл) и затем органический слой сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку, который охлаждают на ледяной бане, добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (10 мл), а затем перемешивают в течение 10 мин при комнатной температуре. После добавления к реакционному раствору 1н. соляной кислоты водный слой промывают хлороформом (50 мл х 2 ), доводят рН до 12 с помощью водного раствора гидроксида натрия, затем до 7,4 с помощью 1н. соляной кислоты и экстрагируют хлороформом (500 мл х 3). Органические слои объединяют, сушат безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают перекристаллизацией из этанола и сушат при пониженном давлении. Получают 459 мг (56,4 %) названного соединения в виде светло-желтых кристаллов.
Спектр Ή-ЯМР (400 МГц, 0,1н. №1ОО, δ м.д.): 0,55-0,75 (м, 4Н), 1,52 (д, 1=6,84 Гц, 3Н),
2,25 (дм, 1=36,62 Гц, 1Н), 3,49 (т, 1=8,79 Гц, 1Н),
3,70 (дд, 1=26,37, 11,72 Гц, 1Н), 3,88 (т, 1=8,79 Гц, 1Н), 4,10 (дд, 1=40,53, 12,70 Гц, 1Н), 4,30 (д, 1=9,27, 1Н), 4,50 (д, 1=9,28 Гц, 1Н), 4,55-4,65 (м, 1Н), 5,47 (дт, 1=55,17, 3,42 Гц, 1Н), 7,53 (д, 1=14,16 Гц, 1Н), 8,33 (с, 1Н).
Заявляемый пример 12. 7-[4-(К)-(1-Аминоциклопропил)-3-(8)-фтор-1-пирролидинил]-6фтор-1-[2-(8)-фтор-1-(К)-циклопропил]-1,4дигидро-8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота.
1-Бензилоксикарбонил-4-(К)-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклопропил)-3-(8)-фторпирролидин (1,07 г, 2,84 ммоля) растворяют в этаноле (50 мл), полученный раствор смешивают с
10%-ным палладием-на-угле (катализатор, содержание воды 50,5%, 1,0 мг) и перемешивают в течение 16 ч в атмосфере водорода. Катализатор отфильтровывают через целиты (с промывкой метанолом) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток растворяют в диметилсульфоксиде (10 мл), раствор смешивают с хелатом 6,7-дифтор1-[2-(8)-фтор-1-(К)-циклопропил]-1,4-дигидро8-метокси-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота/ВТ2 (853 мг, 2,36 ммоля) и триэтиламином (395 мкл, 2,83 ммоля) и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Раствор концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток смешивают с водой и выпадающий в осадок твердый продукт отфильтровывают и промывают водой. Полученный твердый продукт суспендируют в растворе метанол:вода, 9:1 (100 мл), суспензию смешивают с триэтиламином (5 мл) и кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. После охлаждения реакционную массу концентрируют при пониженном давлении, полученный остаток растворяют в хлороформе (300 мл), промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (300 мл) и затем органический слой сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. К полученному остатку, который охлаждают на ледяной бане, добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту (10 мл), а затем перемешивают в течение 5 минут при комнатной температуре. После добавления к реакционному раствору 1н. соляной кислоты (30 мл) водный слой промывают хлороформом (50 мл х 2), доводят рН до 12 с помощью водного раствора гидроксида натрия. Водный раствор промывают хлороформом (50 мл х 2), доводят рН до 7,4 с помощью 1н. соляной кислоты и экстрагируют хлороформом (500 мл х 3). Органические слои объединяют, сушат безводным сульфатом натрия, затем фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток очищают перекристаллизацией из этанола и сушат при пониженном давлении. Получают 715 мг (69,3%) названного соединения в виде светло-желтых кристаллов.
Температура плавления: 218,5-219,8°С (разложение).
Спектр ' Н-ЯМР (400 МГц, 0,1н. ΝιΟΙ), δ м.д.): 0,57-0,74 (м, 4н), 1,32-1,45 (м, 1Н), 1,48-
1,60 (м, 1Н), 2,20-2,38 (м, 1Н), 3,53-3,58 (м, 1Н),
3,58 (с, 3Н), 3,72 (дд, 1=25,88, 13,19 Гц, 1н), 3,86-3,93 (м, 1Н), 4,00-4,18 (м, 2Н), 5,05 (дм, 1=63,96 Гц, 1Н), 5,51 (уш.д, 1=54,68 Гц, 1Н), 7,68 (д, 1=14,16 Гц, 1Н), 8,19 (д, 1=3,91 Гц, 1Н).
Элементный анализ: С21Н22Г3^О4. Вычислено: С 57,66; Н 5,07; N 9,61. Найдено: С 57,96; Н 5,13; N 9,48.
Справочный пример 8-1. Этиловый эфир 1ацетилциклобутанкарбоновой кислоты.
Моноэтиловый эфир циклобутан-1,1-дикарбоновой кислоты (64,43 г, 374 ммоля) растворяют в метиленхлориде (500 мл) и к полученному раствору при охлаждении на ледяной бане последовательно в указанном порядке добавляют оксалилхлорид (65,29 мл, 748 ммолей) и каталитическое количество Ν,Ν-диметилформамида. После перемешивания при комнатной температуре в течение 1,5 ч растворитель упаривают и полученный остаток дважды подвергают азеотропной обработке с толуолом, получают хлорангидрид кислоты. Отдельно в токе азота в 1 л тетрагидрофурана суспендируют йодид меди (I) (85,52 г, 449 ммолей) и к суспензии при -20°С по каплям добавляют 1,4М раствор метиллития в диэтиловом эфире (294 мл), а затем перемешивают при той же температуре в течение 1 ч, после чего по каплям при той же температуре добавляют раствор (300 мл) полученного хлорангидрида кислоты и перемешивают в течение 1,5 ч. По окончании реакции реакционный раствор нагревают до комнатной температуры и смешивают с 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (500 мл). Тетрагидрофуран упаривают, полученный остаток смешивают с этилацетатом (1 л), отфильтровывают нерастворимый материал, промывают в указанном порядке 5%-ным водным раствором тиосульфата натрия (300 мл) и насыщенным рассолом (300 мл) и сушат безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью н-гексан: этилацетат, 4:1, получают 56,70 г (выход 89%) названного соединения в виде масла.
Спектр 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ м.д.): 1,27 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,82-2,01 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 2,45-2,55 (м, 4Н), 4,20-4,24 (м, 2Н).
Справочный пример 8-2.
Этиловый эфир 1-этоксикарбонил-р-гидрокси-в-метилциклобутилпропановой кислоты.
Этиловый эфир 1-ацетилциклобутанкарбоновой кислоты (13,79 г, 81 ммоль) растворяют в тетрагидрофуране (50 мл), полученный раствор смешивают с порошком цинка (10,59 г) и каталитическим количеством йода. Затем при кипячении с обратным холодильником добавляют раствор этилбромацетата (13,48 мл, 121 ммоль) в тетрагидрофуране (100 мл). Реакционный раствор кипятят с обратным холодильником еще в течение 1 ч, охлаждают и смешивают с 1н. соляной кислотой (100 мл). После упаривания растворителя полученный остаток смешивают с этилацетатом (500 мл), отфильтровывают нерастворимые продукты, промывают на51
СООЕ1 .СООЕ1
ЕЮОС ί
Хон сыщенным рассолом (300 мл) и затем сушат безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя получают названное соединение в виде масла с количественным выходом.
Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ м.д.): 1,24-1,32 (м, 9Н), 1,73-1,87 (м, 2Н), 2,21-2,34 (м, 2Н), 2,41-2,57 (м, 5Н), 4,16-4,21 (м, 4Н).
Справочный пример 8-3.
Этиловый эфир (Е)-3-(1-этоксикарбонилциклобутил)-2-бутеновой кислоты.
ЕЮОС
Этиловый эфир 1-этоксикарбонил-в-гидрокси-в-метилциклобутилпропановой кислоты (22,27 г, 86 ммолей) растворяют в пиридине (42 мл), к полученному раствору, который охлаждают до -10°С, по каплям добавляют тионилхлорид (8,18 мл, 112 ммолей). По окончании реакции раствор выливают в ледяную воду (250 мл) и экстрагируют этилацетатом (100 мл х 3). Органические слои объединяют, промывают 1н. соляной кислотой (100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл) в указанном порядке и затем сушат безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают и полученный остаток растворяют в метиленхлориде (250 мл). К приготовленному раствору при 0°С по каплям добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен (12,89 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч. По окончании реакции растворитель упаривают, полученный остаток смешивают с ледяной водой (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (200 мл х 3). Органические слои объединяют, промывают 1н. соляной кислотой (100 мл) и насыщенным рассолом (100 мл) и сушат безводным сульфатом натрия. После упаривания растворителя полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью н-гексан: этилацетат, 4:1. Получают 16,91 г (выход 82%) названного соединения в виде масла.
Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, СОСЕ, δ м.д.): 1,24 (т, 1=6,83 Гц, 3Н), 1,29 (т, 1=7,32 Гц, 3Н), 1,74-1,80 (м, 2Н), 1,94-2,04 (м, 1Н), 2,07 (д, 1=1,47 Гц, 3Н), 2,12-2,30 (м, 2Н), 2,12-2,30 (м, 2Н), 2,50-2,57 (м, 2Н), 4,13-4,20 (м, 4Н).
Справочный пример 8-4. 4-(1-Этоксикарбонилциклобутил)-1-[(8)-1-фенилэтил]-3-пирролин-2-он.
ривают, полученный в результате остаток смешивают с четыреххлористым углеродом (100 мл), отфильтровывают нерастворимые примеси и полученный фильтрат концентрируют. Остаток растворяют в этаноле (100 мл) и смешивают с бикарбонатом натрия (11,82 г, 140 ммолей). При комнатной температуре к полученной смеси по каплям добавляют (З)-фенилэтиламин (9,87 мл, 77 ммолей). По окончании добавления смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. По окончании реакции растворитель упаривают и полученный остаток смешивают с метиленхлоридом (300 мл). Нерастворимые вещества отфильтровывают, растворитель упаривают, полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью н-гексан : этилацетат, 1:1. Получают 19,57 г (выход 43%) названного соединения в виде масла.
Спектр 1Н-ЯМР (400 МГц, СЕ>С13, δ м.д.):
1,17 (т, 1=7,33 Гц, 3Н), 1,74-1,80 (м, 2Н), 1,59 (д, 1=6,84 Гц, 3Н), 1,84-2,01 (м, 2Н), 2,15-2,28 (м, 2Н), 2,60-2,69 (м, 2Н), 3,56 (д, 1=9,04 Гц, 2Н), 3,88 (д, 1=9,04 Гц, 2Н), 4,13 (кв, 1=7,32 Гц, 2н),
5,50-5,59 (м, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 7,26-7,35 (м, 5Н).
Справочный пример 8-5. 4-(1-Этоксикарбонилциклобутил)-1-[(8)-1-фенилэтил]-2-пирролидон.
4-(1-Этоксикарбонилциклобутил)-1-[(8)-1фенилэтил]-3-пирролин-2-он (9,57 г, 31 ммоль) растворяют в этаноле (150 мл), полученный раствор смешивают с оксидом платины (230 мг) и перемешивают в течение 18 ч в атмосфере водорода. По окончании реакции реакционную массу фильтруют и концентрируют, полученный остаток наносят три раза на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью н-гексан : этилацетат, 1:1. Получают оптический изомер А (2,3 г, выход 24%) и оптический изомер В (7,1 г, выход 74%) названного соединения, каждый изомер в виде масла.
Оптический изомер А.
Спектр 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОСЕ, δ м.д.):
1,26 (т, 1=6,83 Гц, 3Н), 1,49 (д, 1=7,32, 2Н), 1,83-
1,95 (м, 4Н), 2,38-2,54 (м, 4Н), 2,66-2,74 (м, 1Н), 3,01 (т, 1=8,30 Гц, 1Н), 3,14 (д, 1=5,86, 9,77 Гц, 1Н), 4,09-4,18 (м, 2Н), 5,48 (дд, 1=7,32 14,16 Гц, 1Н), 7,27-7,35 (м, 5Н).
Оптический изомер В.
Спектр 1 Н-ЯМР (400 МГц, СОС^, δ м.д.):
1,17 (т, 1=7,32 Гц, 3Н), 1,52 (д, 1=7,33, 2Н), 1,681,92 (м, 4Н), 2,23-2,43 (м, 3Н), 2,50-2,57 (м, 1Н),
2,73-2,86 (м, 2Н), 3,37 (т, 1=8,30 Гц, 1Н), 4,05 (кв, 1=7,32 Гц, 2Н), 5,50 (дд, 1=7,32 14,16 Гц,
1Н), 7,24-7,35 (м, 5Н).
Этиловый эфир (Е)-3-(1-этоксикарбонилциклобутил)-2-бутеновой кислоты (16,91 г, 70 ммолей) растворяют в хлороформе (180 мл), полученный раствор смешивают с Ν-бромсукцинимидом (12,53 г, 70 ммолей) и каталитическим количеством азобисизобутиронитрилом и кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч. По окончании реакции растворитель упа53
Справочный пример 8-6. транс-4-(1-Этоксикарбонилциклобутил)-3фтор-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидон (оптический изомер В)
В атмосфере азота в безводном тетрагидрофуране (120 мл) растворяют диизопропиламин (2,55 мл, 18,2 ммоля) и к полученному раствору при температуре -78°С добавляют по каплям в течение 10 минут 1,63М раствор нбутиллития в н-гексане (11,2 мл, 18,2 ммоля). После перемешивания в течение 15 мин при 0°С раствор охлаждают до -78°С и по каплям в течение 15 мин добавляют раствор 4-(1-этоксикарбонилциклопропил)-1-[1-(8)-фенилэтил]-2пирролидона (оптический изомер В, 4,42 г, 14,01 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную массу перемешивают при -78°С в течение 1 ч и в течение 5 мин добавляют по каплям раствор Ν-фторбензолдисульфонимида (7,07 г, 22,42 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (25 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 30 мин и затем при комнатной температуре в течение 20 мин. При охлаждении на ледяной бане к полученному раствору добавляют насыщенный водный раствор хлористого аммония (200 мл) и упаривают тетрагидрофуран. Водный слой экстрагируют этилацетатом (200 мл х 2), органические слои объединяют, промывают водой (200 мл х 3) и сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью н-гексан:этилацетат, 1:1, получают 3,88 г (выход 83%) названного соединения в виде масла.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ м.д.):
1,14 (т, 1=6,83 Гц, 3Н), 1,57 (д, 1=6,83 Гц, 2Н), 1,88-2,08 (м, 4Н), 2,33-2,58 (м, 3Н), 2,81-2,92 (м, 1Н), 3,42 (т, 1=9,77 Гц, 1Н), 3,93-4,07 (м, 2Н),
5,18 (дд, 1=6,83, 53,22 Гц, 1Н), 5,51 (дд, 1=7,32, 14,16 Гц, 1Н), 7,25-7,34 (м, 5Н).
Справочный пример 8-7. цис-4-(1-Этоксикарбонилциклобутил)-3-фтор-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидон (оптический изомер В).
В атмосфере азота в безводном тетрагидрофуране (30 мл) растворяют диизопропиламин (2,97 мл, 21,19 ммоля) и к полученному раствору при температуре -78°С добавляют по каплям в течение 5 минут 1,63М раствор н-бутиллития в н-гексане (10,8 мл, 17,60 ммоля). После перемешивания в течение 15 мин при 0°С раствор охлаждают до -78°С и по каплям в течение 5 мин добавляют раствор транс-4-(1-этоксикар бонилциклопропил)-3-фтор-1-[1-(8)-фенилэтил]2-пирролидона (оптический изомер В, 4,71 г, 14,13 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (30 мл). Реакционную массу перемешивают при -78°С в течение 3 мин и в течение 5 мин добавляют по каплям раствор 2,6-ди-трет-бутилфенола (4,37 г, 21,18 ммоля) в безводном тетрагидрофуране (40 мл). Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 10 мин, смешивают с насыщенным водным раствором хлористого аммония (200 мл) и нагревают до комнатной температуры. Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют хлороформом (100 мл х 2). Органические слои объединяют, промывают водой (100 мл х 2) и сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью н-гексан:этилацетат, 2:1, выделяют 1,96 г (выход 42%) исходного материала, а после элюирования смесью н-гексан : этилацетат, 3:2 получают 1,79 г (выход 38%) названного соединения в виде масла.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, СПС13, δ м.д.):
1,22 (т, 1=6,83 Гц, 3Н), 1,56-1,58 (д, 1=6,83 Гц,
3Н), 1,84-2,42 (м, 6Н), 2,83-2,97 (м, 1Н), 3,153,24 (м, 1Н), 3,36-3,43 (м, 1Н), 4,11-4,17 (м, 2Н), 5,07 (дд, 1=6,83, 52,24 Гц, 1Н), 5,56 (кв, 1=7,33 Гц, 1Н), 7,26-7,36 (м, 5Н).
Справочный пример 8-8. цис-4-(1-Карбоксициклобутил)-3-фтор-1[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидон (оптический изомер В).
цис-4-(1-Этоксикарбонилциклобутил)-3фтор-1-[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидон (оптический изомер В; 1,79 г, 5,37 ммоля) растворяют в метаноле (10 мл) и к полученному раствору добавляют по каплям 1н. водный раствор гидроксида натрия (10 мл). Реакционный раствор перемешивают при 40°С в течение 18 ч и затем упаривают метанол при пониженном давлении. Полученный в результате остаток смешивают с водой (50 мл) и промывают хлороформом (100 мл). Отделенный водный слой подкисляют путем добавления по каплям 1н. соляной кислоты и экстрагируют хлороформом (100 мл х 2). Органические слои объединяют и сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрации фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают названное соединение с количественным выходом в виде сырого продукта.
Справочный пример 8-9. цис-4-(1-третБутоксикарбониламиноциклобутил)-3-фтор-1[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидон (оптический изомер В).
Цис-4-(1-карбоксициклобутил)-3-фтор-1[1-(8)-фенилэтил]-2-пирролидон (оптический изомер В; 1,92 г, 6,29 ммоля) растворяют в безводном ацетонитриле (30 мл), полученный раствор смешивают с Ν,Ν'-карбонилдиимидазолом (1,33 г, 8,20 ммолей) и перемешивают при температуре 60°С в течение 1 ч. В реакционный раствор при комнатной температуре в течение 10 минут барботируют аммиак и затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток смешивают с водой (100 мл) и экстрагируют хлороформом (100 мл х 2), органические слои объединяют и сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрации фильтрат упаривают при пониженном давлении, остаток растворяют в трет-бутиловом спирте (50 мл), смешивают с тетраацетатом свинца (6,32 г, 14,25 ммоля) и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционный раствор смешивают с диэтиловым эфиром и бикарбонатом натрия (6 г) и перемешивают при комнатной температуре в течение 10 мин. Фильтруют и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный в результате остаток смешивают со 100 мл этилацетата, промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, затем сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, получают 1,74 г (выход 65%) названного соединения в виде масла.
Спектр 'Н-ЯМР (400 МГц, СЭС13, δ м.д.):
1,40 (с, 9Н), 1,92-2,21 (м, 6Н), 3,04-3,12 (м, 1Н),
3,31-3,38 (м, 1Н), 4,87 (уш.с, 1Н), 5,01 (дд, 1=5,86, 52,73 Гц, 1Н), 5,52 (дд, 1=7,32, 14,16 Гц, 1 Н), 7,30-7,38 (м, 5Н).
Справочный пример 8-10. Цис-1-[1-(8)фенилэтил]-4-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклобутил)-3-фторпирролидон (оптический изомер В).
цис-4-(1-трет-Бутоксикарбониламиноциклобутил)-3-фтор-1-[1-(8)-фенилэтил]-2пирролидон (оптический изомер В; 1,74 г, 4,62 ммоля) растворяют в тетрагидрофуране (30 мл), полученный раствор смешивают с 1М комплексом борантетрагидрофуран (13,86 мл) при 0°С и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 2 дней. По окончании реакции растворитель упаривают, полученный остаток смешивают с водой (50 мл) и экстрагируют хлороформом (100 мл х 2). Органические слои объединяют и сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток растворяют в 80%-ном водном растворе этанола (40 мл), смешивают с триэтиламином (10 мл) и затем кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Затем растворитель упаривают, полученный остаток наносят на хроматографическую колонку с силикагелем и элюируют смесью н-гексан : этилацетат, 2:1. Получают 1,13 г (выход 67%) названного соединения в виде масла.
Спектр 'Н-ЯМР (400 МГц, СОС13, δ м.д.):
1,37 (д, 1=6,35 Гц, 3Н), 1,44 (с, 9Н), 1,65-2,58 (м, 7Н), 2,70-2,92 (м, 4Н), 3,27-3,32 (м, 1Н), 5,14 (уш.д, 1Н), 5,53 (уш.с, 1Н), 7,22-7,33 (м, 5Н).
Заявляемый пример 13. 5-Амино-7-[цис-4(1-аминоциклобутил)-3-фтор-1-пирролидинил]6-фтор-1-[2-(8)-фтор-1-(К)-циклопропил]-1,4дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновая кислота (оптический изомер В).
Цис-1-[1-(8)-фенилэтил]-4-(1-трет-бутоксикарбониламиноциклобутил)-3-фторпирролидин (оптический изомер В; 1,13 г, 3,12 ммоля) растворяют в этаноле (20 мл), полученный раствор смешивают с 10%-ным палладием-на-угле (катализатор, содержание воды 55,6%, 1 г) и перемешивают при 50°С в течение 18 ч в атмосфере водорода. Катализатор удаляют путем фильтрования на целитах (с промывкой метанолом) и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток растворяют в диметилсульфоксиде (10 мл), полученный раствор смешивают с 5-амино-6,7дифтор-1-[2-(8)-фтор-1-(К)-циклопропил]-1,4дигидро-8-метил-4-оксохинолин-3-карбоновой кислотой (1,18 г, 3,78 ммоля) и триэтиламином (5 мл) и перемешивают в течение 4 дней в атмосфере азота при температуре 140°С. После охлаждения диметилсульфоксид упаривают при пониженном давлении, полученный таким образом остаток растворяют в хлороформе (50 мл), промывают 10%-ным водным раствором лимонной кислоты (50 мл) и насыщенным рассолом (100 мл) в указанном порядке и затем органический слой сушат безводным сульфатом натрия. Полученный после фильтрования фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток наносят на колонку с силикагелем для быстрого хроматографирования и элюируют смесью хлороформ:метанол, 9:1. Элюат концентрируют при пониженном давлении. К полученному таким образом остатку, который охлаждают на ледяной бане, по каплям добавляют концентрированную соляную кислоту (5 мл) и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин. После добавления к реакционному раствору 1н. соляной кислоты (30 мл) водный раствор промывают хлороформом (50 мл х 2) и доводят рН до 12 с помощью водного раствора гидроксида натрия. Водный раствор промывают хлороформом (100 мл), доводят рН до 7,4 с помощью 1н. соляной кислоты и затем экстрагируют хлороформом (150 мл х 3). Органические слои объединяют, сушат безводным сульфатом натрия и фильтруют. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Полученный таким образом остаток очищают с помощью препаративной ТСХ (проявление с помощью нижнего слоя смеси хлороформ: метанол : вода, 7:3:1). Получают сырое названное соединение, которое перекристаллизовывают из смеси этанол и эфир. Получают 157 мг (выход 17%) названного соединения. Температура плавления: 177-184°С.
Спектр !Н-ЯМР (400 МГц, СИС13, δ м.д.): 1,16-2,34 (м, 13Н), 2,47-2,60 (м, 1Н), 3,35 (т, 1=8,79 Гц, 1Н), 3,53 (кв, 1=12,21 Гц, 1Н), 3,783,83 (м, 1Н), 4,09-4,21 (м, 2Н), 4,76-4,95 (м, 1Н), 5,42 (дт, 1=3,41, 55,18 Гц, 1Н), 6,53 (уш.с, 2Н), 8,60 (д, 1=3,41 Гц, 1Н).
Элементный анализ: С22Н25Е3МО3-0,5Н2О. Вычислено: С 57,51; Н 5,70; N 12,19. Найдено: С 57,59; Н 5,52; N 11,89.
Р8.та11орЫ11а, ПЭ-1275 0,20 0,20
8.аигеи8, 209Р <0,003 <0,003
8.ерМегтМ18, 56500 0,013 0,006
81г.руоцепе8, 0-36 0,006 0,006
81г.1аеса118, АТСС-19433 0,025 0,025
8.аигеи8, 870307 0,025 0,05
Промышленное применение
Таким образом, очевидно, что соединение настоящего изобретение обладает прекрасной антибактериальной активностью и высокой безопасностью и может быть использовано как фармацевтическое лекарственное средство.

Claims (12)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, представленное формулой (I) атом собой представляет
    К2
    Таблица 1
    Линия/Соединение Заявляемый пример, № 3 4 5 Е.со11, МН1 <0,003 0,013 <0,003 8.йехпе11, 2А 5503 <0,003 0,013 <0,003 Рг.™1дап8, 08601 0,025 0,10 0,013 Рг.т1гаЫ118, КО-3849 0,05 0,20 0,025 8ег.тагсе§сеп8, 10100 0,10 0,20 0,05 Рз.аегицтоза, 32104 0,20 0,78 0,10 Рз.аегицтоза, 32212 0,10 0,39 0,05 Р8.та11орЫ11а, ПО-1275 0,10 0,20 0,05 8.аигеи8, 209Р <0,003 <0,003 <0,003 8.ер1дегт1д18, 56500 <0,003 0,013 <0,003 81г. руодепе8, 0-36 <0,003 0,025 <0,003 81г. Раеса118, АТСС-19433 0,025 0,10 0,013 8. аигеи8, 870307 0,025 0,10 0,006
    атом
    К3 представляет собой атом водорода;
    заместитель водорода;
    заместитель водорода;
    каждый из заместителей К4 и К5 независимо друг от друга представляет собой атом водорода, атом галогена, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или алкоксигруппу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, которая может быть замещена гидроксильной группой;
    п принимает целые значения от 1 до 3; и
    0 представляет собой неполную структуру формулы (II)
    Таблица 2
    Линия/Соединение Заявляемый пример, № 6 7 8 Е.соН, МН1 0,013 <0,003 0,025 8.йехпе11, 2А 5503 0,025 <0,003 0,05 Рг.™1дап8, 08601 0,05 0,15 0,10 Рг.т1гаЫ118, И'О-3849 0,20 0,025 0,78 8ег.тагсе8сеп8, 10100 0,10 0,05 0,39 Р8.аегицто8а, 32104 0,78 0,10 1,56 Р8.аегицто8а, 32212 0,20 0,05 0,39 Р8.та11орЫ11а, ЙО-1275 0,39 0,05 0,39 8.аигеи8, 209Р 0,006 <0,003 0,025 8.ер1дегт1д18, 56500 0,025 <0,003 0,05 81г.руо§епе8, 0-36 0,025 <0,003 0,10 81г.1аеса118, АТСС-19433 0,10 0,013 0,02 8.аигеи8, 870307 0,39 0,013 0,78
    где заместитель К8 представляет собой алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, которая может иметь заместитель(и);
    атом
    Таблица 3
    Линия/Соединение Заявляемый пример, № 12 13 Е.соН, МН1 <0,003 <0,003 8.йехпе11, 2А 5503 0,013 0,006 Рг.уи1йаг18, 08601 0,013 0,025 Рг.т1гаЫ118, И'О-3849 0,05 0,05 8ег.тагсе8сеп8, 10100 0,10 0,20 Р8.аегицто8а, 32104 0,39 0,20 Р8.аегицто8а, 32212 0,10 0,10
    заместитель К9 представляет водорода;
    заместитель X1 представляет галогена или атом водорода;
    заместитель К10 представляет водорода или аминогруппу;
    А1 представляет собой атом азота или неполную структуру, представленную формулой (III) собой собой собой атом атом где X2 представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода; и заместители X2 и В8 могут быть объединены с образованием циклической структуры, включающей часть основного ядра, и кольцо может содержать атом кислорода в качестве атома, образующего кольцо, и может дополнительно иметь в качестве заместителя алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода;
    и заместитель Υ1 представляет собой атом водорода или неполную структуру, представ ленную формулой (IV) (IV) где заместитель В11 представляет собой алкиль ную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, галогеналкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или циклическую алкильную группу, содержащую от 3 до 6 атомов углерода, которая может иметь заместитель(и);
    заместитель В12 представляет собой атом водорода или аминогруппу;
    заместитель X3 представляет собой атом галогена или атом водорода;
    А2 представляет собой атом азота или неполную структуру, представленную формулой (V)
    Υ
    Υ<
    А (V) где X4 представляет собой атом водорода, алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, или алкоксильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и заместитель Υ2 представляет собой атом водорода;
    и его соли и гидраты.
  2. 2. Соединение, его соли и гидраты по п.1, где О в формуле (I) представляет собой структуру формулы (III).
  3. 3. Соединение, его соли и гидраты по п.2, где заместитель В8 представляет собой галоген циклопропильную группу.
  4. 4. Соединение, его соли и гидраты по п.1, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет собой 1,2-цис-2-галогенциклопропильную группу.
  5. 5. Соединение, его соли и гидраты по пп.2, 3 или 4, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет собой стереохимически чистый заместитель.
  6. 6. Соединение, его соли и гидраты по п.5, где галогенциклопропильная группа в формуле (I) представляет собой (1В,28)-2-галогенциклопропильную группу.
  7. 7. Соединение, его соли и гидраты по п.6, где атом галогена в галогенциклопропильной группе в формуле (I) представляет собой атом фтора.
  8. 8. Соединение, его соли и гидраты по п.7, где соединение формулы (I) представляет собой стереохимически чистое соединение.
  9. 9. Соединение, его соли и гидраты по п.1, имеющее структурную формулу где О выбран из частичной структуры, выбранной из
  10. 10. Соединение, его соли и гидраты по п.1, имеющее структурную формулу или где О представляет собой частичную структуру
  11. 11. Фармацевтический препарат, включающий соединение, его соли или гидрат по п.1 в качестве активного ингредиента.
  12. 12. Антибактериальное лекарственное средство, которое в качестве активного ингредиента содержит соединение, его соль или гидрат, по п.1.
EA199800466A 1995-11-22 1996-11-22 Производные аминоциклоалкилпирролидона и антибактериальное лекарственное средство на их основе EA003321B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30412995 1995-11-22
JP19263796 1996-07-23
PCT/JP1996/003440 WO1997019072A1 (fr) 1995-11-22 1996-11-22 Derives a base d'aminocycloalkylpyrrolidine substituee

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800466A1 EA199800466A1 (ru) 1998-12-24
EA003321B1 true EA003321B1 (ru) 2003-04-24

Family

ID=26507439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800466A EA003321B1 (ru) 1995-11-22 1996-11-22 Производные аминоциклоалкилпирролидона и антибактериальное лекарственное средство на их основе

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0911328B1 (ru)
JP (1) JP4040091B2 (ru)
KR (1) KR19990071558A (ru)
CN (1) CN1119343C (ru)
AT (1) ATE317393T1 (ru)
CA (1) CA2238765A1 (ru)
DE (1) DE69635812T2 (ru)
DK (1) DK0911328T3 (ru)
EA (1) EA003321B1 (ru)
ES (1) ES2258780T3 (ru)
NO (1) NO316516B1 (ru)
NZ (1) NZ322202A (ru)
PT (1) PT911328E (ru)
TW (1) TW402601B (ru)
WO (1) WO1997019072A1 (ru)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0807630T3 (da) * 1995-02-02 2003-09-01 Daiichi Seiyaku Co Heterocykliske forbindelser
EP1020459B1 (en) * 1997-05-21 2005-04-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Cis-disubstituted aminocycloalkyl-pyrrolidine derivatives
ZA984527B (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Daiichi Seiyaku Co Substituted cyclobutylamine derivative
US6387928B1 (en) 1997-09-15 2002-05-14 The Procter & Gamble Co. Antimicrobial quinolones, their compositions and uses
SK286420B6 (sk) 1997-09-15 2008-09-05 The Procter & Gamble Company Zlúčenina so štruktúrou chinolónu, farmaceutický prostriedok s jej obsahom a jej použitie
CN1343128B (zh) 1999-03-17 2010-04-21 第一制药株式会社 药物组合物
US6825353B2 (en) 2000-02-25 2004-11-30 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing quinolonecarboxylic acids and intermediates thereof
KR20020075447A (ko) * 2000-02-25 2002-10-04 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 퀴놀론카복실산의 제조방법 및 이의 중간체
KR100777149B1 (ko) * 2000-11-20 2007-11-19 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤 데할로게노 화합물
JP4616770B2 (ja) * 2003-06-19 2011-01-19 第一三共株式会社 選択的なアミノ置換基導入法
EP1669354B1 (en) * 2003-09-29 2013-03-20 Daiichi Sankyo Company, Limited 8-cyanoquinolonecarboxylic acid derivative
CA2647454A1 (en) 2006-03-28 2007-10-04 The Procter & Gamble Company A coupling process for preparing quinolone intermediates
BRPI0709772B8 (pt) 2006-03-28 2021-05-25 The Protecter & Gamble Company sais de malato e polimorfos do ácido (3s,5s)-7-[3-amino-5-metil-piperidinil]-1-ciclopropil-1,4-diidro-8-metóxi-4-oxo-3-quinolinocarboxílico
US7528264B2 (en) 2006-03-28 2009-05-05 The Procter & Gamble Company Hydride reduction process for preparing quinolone intermediates
CN102245570A (zh) * 2008-12-16 2011-11-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备吡咯烷-3-甲酸类的方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62234082A (ja) * 1985-06-26 1987-10-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPH05163244A (ja) * 1991-05-28 1993-06-29 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPH07300416A (ja) * 1988-04-27 1995-11-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗菌性医薬

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK0807630T3 (da) * 1995-02-02 2003-09-01 Daiichi Seiyaku Co Heterocykliske forbindelser

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62234082A (ja) * 1985-06-26 1987-10-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体
JPH07300416A (ja) * 1988-04-27 1995-11-14 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗菌性医薬
JPH05163244A (ja) * 1991-05-28 1993-06-29 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ピリドンカルボン酸誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Chem. Pharm. Bull., 42(7), (1994), p. 1442-54, Kimura, Youichi et al. *

Also Published As

Publication number Publication date
NO982297L (no) 1998-07-22
WO1997019072A1 (fr) 1997-05-29
DK0911328T3 (da) 2006-06-06
CA2238765A1 (en) 1997-05-29
AU7589896A (en) 1997-06-11
NZ322202A (en) 2000-05-26
PT911328E (pt) 2006-05-31
KR19990071558A (ko) 1999-09-27
EP0911328A4 (ru) 1999-04-28
JP4040091B2 (ja) 2008-01-30
NO982297D0 (no) 1998-05-20
EP0911328B1 (en) 2006-02-08
NO316516B1 (no) 2004-02-02
CN1207738A (zh) 1999-02-10
EP0911328A1 (en) 1999-04-28
CN1119343C (zh) 2003-08-27
AU707889B2 (en) 1999-07-22
DE69635812T2 (de) 2006-10-19
ATE317393T1 (de) 2006-02-15
DE69635812D1 (de) 2006-04-20
ES2258780T3 (es) 2006-09-01
EA199800466A1 (ru) 1998-12-24
TW402601B (en) 2000-08-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA003321B1 (ru) Производные аминоциклоалкилпирролидона и антибактериальное лекарственное средство на их основе
US5849757A (en) Pyridonecarboxylic acid derivatives substituted by a bicyclic amino group as antibacterials
US6184388B1 (en) Substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives and cis-substituted aminocycloalkylpyrrolidine derivatives
EP1020459B1 (en) Cis-disubstituted aminocycloalkyl-pyrrolidine derivatives
US6462040B1 (en) Cis-substituted aminocyclopropane derivative
RU2248970C2 (ru) Циклоалкилзамещенные производные аминометилпирролидина и антибактериальный агент на их основе
DE60011264T2 (de) Aminomethylpyrrolidin-derivate mit aromatischen substituenten
DE69838716T2 (de) Substituiertes Cyclobutylamin-Derivat
MXPA99010715A (en) Cis-disubstituted aminocycloalkyl-pyrrolidine derivatives
JPH1081682A (ja) シス置換アミノシクロプロパン誘導体
EA003334B1 (ru) Производные пиридонкарбоновой кислоты и антибактериальная композиция на их основе
MXPA99011056A (en) Substituted cyclobutylamine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU