TW402601B - Aminocycloalkylpyrrolidinyl-substituted quinolone derivatives having antibacterial effect and pharmaceutical composition containing them - Google Patents

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TW402601B
TW402601B TW085114493A TW85114493A TW402601B TW 402601 B TW402601 B TW 402601B TW 085114493 A TW085114493 A TW 085114493A TW 85114493 A TW85114493 A TW 85114493A TW 402601 B TW402601 B TW 402601B
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Makoto Takemura
Youichi Kimura
Hisashi Takahashi
Kenichi Kimura
Satoru Miyauchi
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Daiichi Seiyaku Co
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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40S601 :妙ϋ-:译方8?, 1 曰 L Μ Β7 五、發明説明1： 1 ) [發明所屬 之技術領域] 本 發 明 係 關 於 可 作 為 醫 m Λ 動 物藥 、 水 產 用 藥 或 抗 菌 性 之 保 存 劑 之 抗 菌 性 化 合 物 9 及 關於 含 有 該 化 合 物 之 抗 菌 藥 Λ 抗 菌 性 製 劑 者 0 [先前技術 ] υ奎 諾 酮 係 合 成 抗 菌 劑 9 白 從 No r f 1 〇 X a c ί η被發現Μ來在 抗 菌 活 性 及 .WIBT 體 內 動 力 性 質 方 面 均 有改 進 t 很 多 化 合 物 在 臨 床 上 被 用 做 全 身 感 染 症 之 有 效 化 學治 療 劑 0 [本發明所欲解決之問題] 然 而 近 年 來 在 臨 床 之 領 域 發現 對 此 等 藥 劑 之 低 感 受 性 菌 逐 漸 增 加 〇 再 者 例 如 對 β -內醢胺系抗生物質不具 感 受 性 之 金 黃 色 葡 萄 球 菌 (MRSA)等之情形 對 於 疃 諾 酮 系 合 成 抗 菌 劑 Μ 外 之 藥 劑 具 抗 性 之 细菌 中 亦 發 現 疃 諾 酮 系 合 成 抗 菌 劑 之 低 感 受 性 菌 增 加 Ο 從而 在 臨 床 之 領 域 盼 望 高 度 有 效 性 之 藥 劑. 〇 此 外 已 證 實 其 與 非 類 固 醇 性 抗 炎症 劑 一 起 服 用 時 有 誘 發 痙 孿 之 副 作 用 或 類 似 光 毒 性 之 副作 用 等 因 此 亦 要 求 安 全 性 更 高 之 諾 酮 之 開 發 〇 [解決問題之手段] 鑑 於 上 述 實 情 本 案 發 明 人 為 了提 供 可 滿 足 上 述 要 件 之 優 異 化 合 物 潛 心 研 究 結 果 發 現 ，下 述 之 式 (I)所示之取 代 胺 基 甲 基 吡 咯 啶 衍 生 物 及 其 鹽 具有 廣 範 pm 圍 之 抗 菌 力 尤 其 對 包 括 革 蘭 陽 性 菌 (尤其MRSA)在 内之 諾 酮 抗 性 菌 顯 示 強 --------------、玎------”抓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -4-修正頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40S601 :妙ϋ-:译方8?, 1 曰 L Μ Β7 五、發明説明1： 1 ) [發明所屬 之技術領域] 本 發 明 係 關 於 可 作 為 醫 m Λ 動 物藥 、 水 產 用 藥 或 抗 菌 性 之 保 存 劑 之 抗 菌 性 化 合 物 9 及 關於 含 有 該 化 合 物 之 抗 菌 藥 Λ 抗 菌 性 製 劑 者 0 [先前技術 ] υ奎 諾 酮 係 合 成 抗 菌 劑 9 白 從 No r f 1 〇 X a c ί η被發現Μ來在 抗 菌 活 性 及 .WIBT 體 內 動 力 性 質 方 面 均 有改 進 t 很 多 化 合 物 在 臨 床 上 被 用 做 全 身 感 染 症 之 有 效 化 學治 療 劑 0 [本發明所欲解決之問題] 然 而 近 年 來 在 臨 床 之 領 域 發現 對 此 等 藥 劑 之 低 感 受 性 菌 逐 漸 增 加 〇 再 者 例 如 對 β -內醢胺系抗生物質不具 感 受 性 之 金 黃 色 葡 萄 球 菌 (MRSA)等之情形 對 於 疃 諾 酮 系 合 成 抗 菌 劑 Μ 外 之 藥 劑 具 抗 性 之 细菌 中 亦 發 現 疃 諾 酮 系 合 成 抗 菌 劑 之 低 感 受 性 菌 增 加 Ο 從而 在 臨 床 之 領 域 盼 望 高 度 有 效 性 之 藥 劑. 〇 此 外 已 證 實 其 與 非 類 固 醇 性 抗 炎症 劑 一 起 服 用 時 有 誘 發 痙 孿 之 副 作 用 或 類 似 光 毒 性 之 副作 用 等 因 此 亦 要 求 安 全 性 更 高 之 諾 酮 之 開 發 〇 [解決問題之手段] 鑑 於 上 述 實 情 本 案 發 明 人 為 了提 供 可 滿 足 上 述 要 件 之 優 異 化 合 物 潛 心 研 究 結 果 發 現 ，下 述 之 式 (I)所示之取 代 胺 基 甲 基 吡 咯 啶 衍 生 物 及 其 鹽 具有 廣 範 pm 圍 之 抗 菌 力 尤 其 對 包 括 革 蘭 陽 性 菌 (尤其MRSA)在 内之 諾 酮 抗 性 菌 顯 示 強 --------------、玎------”抓 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -4-修正頁 muot___________________________________——Ί pd I A7 ! " $- ^ ^ a|l B7
,37. S' · i i~I 五、發明説妨:(::2 4—-------------- 力之抗菌活性之同時兼具良好之體内動力性質、安全性之 事實，而完成本發明。 即，本發明係關於下式（I)所示之化合物及其鹽暨該化 合物及其鹽之水合物：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {式中，R1表示氫原子或Ci-B烷基，R2表示氫原子或 h-s烷基而此等烷基擁有選自羥基、鹵原子、以及（^-6烷 氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可，R3表示 氫原子、羥基、鹵原子、胺甲醯基、Ci-s烷基、h-s烷氧 基、或Ci-S垸硫基.，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、 Μ及h-s烷氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦 可，R4及R5各別單獨表示氫原子、羥基、鹵原子、胺甲 醯基、h-e烷基、Ci-S烷氧基、或烷硫基，其中之烷 基擁有選自羥基、鹵原子、Μ及（^-Β烷氧基所組成之基群 之1個Κ上之基為取代基亦可，再者，R4與R5 —體化而 形成羥亞胺基、C3-B亞甲鏈（與吡咯啶環形成螺環狀構造） 或。^烷氧亞胺基亦可，Rs及1?7各別單獨表示氫原子或 Ci-s烷基，η表示1〜3之整數，Q為式（II) -5-修正頁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） muot___________________________________——Ί pd I A7 ! " $- ^ ^ a|l B7
,37. S' · i i~I 五、發明説妨:(::2 4—-------------- 力之抗菌活性之同時兼具良好之體内動力性質、安全性之 事實，而完成本發明。 即，本發明係關於下式（I)所示之化合物及其鹽暨該化 合物及其鹽之水合物：
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 {式中，R1表示氫原子或Ci-B烷基，R2表示氫原子或 h-s烷基而此等烷基擁有選自羥基、鹵原子、以及（^-6烷 氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可，R3表示 氫原子、羥基、鹵原子、胺甲醯基、Ci-s烷基、h-s烷氧 基、或Ci-S垸硫基.，其中之烷基擁有選自羥基、鹵原子、 Μ及h-s烷氧基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦 可，R4及R5各別單獨表示氫原子、羥基、鹵原子、胺甲 醯基、h-e烷基、Ci-S烷氧基、或烷硫基，其中之烷 基擁有選自羥基、鹵原子、Μ及（^-Β烷氧基所組成之基群 之1個Κ上之基為取代基亦可，再者，R4與R5 —體化而 形成羥亞胺基、C3-B亞甲鏈（與吡咯啶環形成螺環狀構造） 或。^烷氧亞胺基亦可，Rs及1?7各別單獨表示氫原子或 Ci-s烷基，η表示1〜3之整數，Q為式（II) -5-修正頁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4026〇f %、年 η 日| α7 _卜1875. Η」 Β7__ 五、發明説明（5 ) 基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可，再者，此 X4與R11 —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可 ，而該環含有氧原子、氮原子或硫原子為構成原子亦可， 再者，該環擁有（^-Β烷基為取代基亦可）所示之部分構造 ，Υ2表示氫原子、苯基、乙醯氧甲基、三甲基乙醢氧甲 基、乙氧羰基、膽瞼基、二甲胺乙基、5-二氫茚基、酞畊 基、5-烷基-2-氧基-1,3-二噚茂-4-基甲基、3-乙醯氧基 -2-氧基丁基、Ci-B烷基、C2-7烷氧甲基、或由伸烷 基（包括亞甲基）與苯基所構成之苯烷基]所示之部分構造}。 再者，本發明係關於：式（I)中Q為式（II)所示之構造之 化合物及其鹽；式（II)中之R8為鹵環丙基之化合物及其 鹽暨彼等之水合物；式（II)中之齒環丙基為1,2 -順-2 -鹵 環丙基之化合物及其鹽暨彼等之水合物；式（II)中之鹵環 丙基為在立體化學上單一之取代基之化合物及其鹽暨彼等 之水合物；式（II)中之鹵環丙基為（lR,2S)-2-鹵環丙基之 化合物及其鹽暨彼等之水合物；式（II)中之鹵環丙基之鹵 原子為氟原子之化合物及其鹽暨彼等之水合物；該式（I) 之化合物為在立體化學上單一之化合物者；Μ式（I)之化 合物或其鹽或彼等之水合物為有效成分之醫藥；Μ式（I) 之化合物或其鹽或彼等之水合物為有效成分之抗菌藥等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -8-修正頁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------Ck衣------1T-----0.---- 40S601 A7 B7 五、發明説明（3) R10 0 0
(II) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，R8表示Ci-B烷基，C2-B烯基，Ci-s鹵烷基，可擁 有取代基之（：3-^環狀烷基，可擁有取代基之芳基，可擁有 取代基之雜芳基，烷氧基，或C^-B烷胺基* R9表示 氫原子或。·^烷硫基，再者，R8與R9 —體化而形成含有 母核之一部分之環狀構造亦可，而該環含有硫原子為構成 原子亦可，再者，該環擁有Cl-S烷基為取代基亦可，χι 表示鹵原子或氫原子，Rle表示氫原子、胺基、羥基、薙 基、鹵甲基、（^-6烷基、C2-e烯基、C2-e炔基、或Ci-B烷 氧基，其中之胺基擁有選自甲醯基、Ci-B烷基、Μ及C2-5 醯基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可，A1表示 氮原子或式（ΠΙ) (III) (式中，X2表示氫原子、胺基、鹵原子、氟基、鹵甲基、 鹵甲氧基、Ci-B烷基、c2-e烯基、C2-8炔基、或Ci-8烷氧 基，其中之胺基擁有選自甲醯基、烷基、Μ及C2-5醯 基所組成之基群之1個Κϋ基為取代基亦可，再者，此X2 與R8 —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可， 而該環合有氧原子、氮原子或硫原子為構成原子亦可，再
Μ氏張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) J·裝---
象年.月日 I _I碎方r H i__ _丁. . .r Ί i .~^~· Λ*—λ"Γ，τ'~τ I"' -— 五、發明説明ΓΤΤ 』 較佳。為更佳者可舉出甲氧甲基、乙氧甲基、2 -甲氧乙基。 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)· 在取代基R4與R5 —體化而形成亞甲基鏈之際，形成新 的3至6員環，而與吡咯啶環一起形成螺環狀構造。該新形 成之環之大小亞甲基鏈之碳數為2或3之環丙基或環丁基 為較佳。 再者，在R4與R5 —體化而形成烷氧亞胺基 =N-0-Alkyl 之場合，烷基為直鏈狀烷基或分枝鏈狀烷基均可。較佳之 烷氧亞胺基為甲氧亞胺基、乙氧亞胺基。 取代基R6及R7各別單獨表示氫原子或。^烷基，該烷 基為直鏈狀Ci-S烷基或分枝鐽狀Ci-B烷基均可，而K甲基 、乙基、正丙基或異丙基較佳。 η表示1〜3之整數，藉K表示環丙烷至環丁烷之環即可。 在本案發明之化合物屮，K此部分具有環狀構造為其特 徵。ηΜ 1為特佳。 Q為式（11) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
或式（IV) -12_修正頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 103601 A7 B7 五、發明説明（4 ). 者，該環擁有（^-Β烷基為取代基亦可）所示之部分構造， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Υ1表示氫原子、苯基、乙醯氧甲基、三甲基乙醯氧甲基 、乙氧羰基、膽瞼基、二甲胺乙基、二氫茚基、酞岍基、 5-烷基-2-氧基-1,3-二噚茂-4-基甲基、3-乙醯氧基-2-氧 基丁基、Ci-B烷基、C2-7烷氧甲基、或由Ci-B伸烷基（包 括亞甲基）與苯基所構成之苯烷基]，或式（IV)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [式中，R“表示烷基，C2-b烯基，Cn-s鹵烷基，可擁 有取代基之C3-B環狀烷基，可擁有取代基之芳基，可擁有 取代基之雜芳基，Ci-6烷氧基，或Ci-β烷胺基、R12表示 氫原子、胺基、羥基、巯基、鹵甲基、Ci-B烷基、C2-8烯 基、C2-B炔基、或Ci-B烷氧基，其中之胺基擁有選自甲醯 基、Ci-B烷基、K及C2-5醯基所組成之基群之1個Μ上之 基為取代基亦可，X3表示鹵原子或氫原子，Α2表示氮原 子或式（V)
(V) (式中，X4.表示氫原子、胺基、鹵原子、氰基、鹵甲基、 鹵甲氧基、Ci-6烷基、C2-B烯基、c2-e炔基、或Ci-e烷氧 基，其中之胺基擁有選自甲醯基、Ci-e垸基、以及c2-5醯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ 7 _ 4Q28Q1 || 8 8 0 4 Ί丨聲β A7 B7 五、發明説明（20 ) 本發明之化合物由於具有強大之抗菌作用，可用作人體 、動物及魚類用之翳藥，或農藥或食品之保存劑。 在本發明之化合物被用作人體用之翳藥之場合，其給與 量Μ成人1日計為在50mg至lg之範圍内，MlOOmg至300mg 之範圍內較佳。 再者，動物用之給與量乃依給與之目的（治療、預防等） ，待治療之動物之種類、大小、感染之病原菌之種類、程 度而不同，為其1日之劑量，通常按動物體重每kg計為lmg 至200m；g之範圚內，而M5mg至lOOmg之範圍内較佳。 該1日劑量乃1日1次或分為2至4次給與。再者，1日劑量 在必要時超過上述量亦可。 本發明之化合物對引起各種感染症之廣範圍微生物具有 活性，而可治療、預防、或減輕此等病原體所引起之疾病 〇 為本發明之化合物有效之细菌類或细菌樣微生物類可例 示葡萄球菌屬、化膿鐽球菌、溶血鍵球菌、腸球菌、肺炎 球菌、腺鏈球菌屬、淋菌、大腸菌、檸檬菌屬、志賀桿菌 屬、肺炎桿菌、大腸桿菌屬、鋸桿菌屬、變形桿菌屬、綠 膿菌、流行感冒菌、腺胞菌屬、屈曲桿菌屬、沙眼衣菌屬 等。 為此等病原體所引起之疾病，可例示毛囊炎，癤，鑼， 丹毒，蜂巢炎，淋巴管（節）炎，瘰疽，皮下膿瘍，汗腺炎 ，集簇性痤瘡，感染性粉瘤，肛門周圍膿瘍，乳腺炎，外 傷·熱傷‘手術創等之表在性二次感染，晒喉頭炎，急性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
---------S ^resls's·^#!^項界痕S44FO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 # @---------------- 修正頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4026〇f %、年 η 日| α7 _卜1875. Η」 Β7__ 五、發明説明（5 ) 基所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可，再者，此 X4與R11 —體化而形成含有母核之一部分之環狀構造亦可 ，而該環含有氧原子、氮原子或硫原子為構成原子亦可， 再者，該環擁有（^-Β烷基為取代基亦可）所示之部分構造 ，Υ2表示氫原子、苯基、乙醯氧甲基、三甲基乙醢氧甲 基、乙氧羰基、膽瞼基、二甲胺乙基、5-二氫茚基、酞畊 基、5-烷基-2-氧基-1,3-二噚茂-4-基甲基、3-乙醯氧基 -2-氧基丁基、Ci-B烷基、C2-7烷氧甲基、或由伸烷 基（包括亞甲基）與苯基所構成之苯烷基]所示之部分構造}。 再者，本發明係關於：式（I)中Q為式（II)所示之構造之 化合物及其鹽；式（II)中之R8為鹵環丙基之化合物及其 鹽暨彼等之水合物；式（II)中之齒環丙基為1,2 -順-2 -鹵 環丙基之化合物及其鹽暨彼等之水合物；式（II)中之鹵環 丙基為在立體化學上單一之取代基之化合物及其鹽暨彼等 之水合物；式（II)中之鹵環丙基為（lR,2S)-2-鹵環丙基之 化合物及其鹽暨彼等之水合物；式（II)中之鹵環丙基之鹵 原子為氟原子之化合物及其鹽暨彼等之水合物；該式（I) 之化合物為在立體化學上單一之化合物者；Μ式（I)之化 合物或其鹽或彼等之水合物為有效成分之醫藥；Μ式（I) 之化合物或其鹽或彼等之水合物為有效成分之抗菌藥等。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -8-修正頁 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----------Ck衣------1T-----0.---- A7 B7
義誠❹㈣ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當之製劑而利用通常所用之各種製劑之製備方法來製備。 至於本發明之化合物為主劑之抗菌劑之劑型，可例示錠劑 、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、香酒劑、油 性或水性懸浮液等為口服用製劑。 為注射劑，有時在製劑中使用安定劑、防腐劑、溶解輔 助劑，（此外，）在容器内收容可含有此等輔助劑之溶液後 ，藉凍結乾燥等手段製成固形製劑，Μ作為使用時配製之 製劑亦可。再者，一容器可收納單劑量，亦可收納多劑量 Ο 再者，為外用製劑，可例示溶液劑、懸浮液、乳濁疲、 軟脅、凝膠、乳劑、洗劑、Μ及噴霧劑等。 為固形製劑，可連同活性化合物含有製劑學上所容許之 添加物，而可依照需要選擇例如填充劑類或增量劑類、结 合劑類、崩漬劑類、溶解促進劑類、濕潤劑類、潤滑劑等 之後予Μ混合，製劑化。 為液體製劑，可舉出溶液、懸浮液及乳液劑等，而有時 含有懸浮化劑、乳化劑等為添加劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為本發明之化合物給與於動物之方法可例示，直接或混 合於飼料後經口給與之方法；一旦成為溶液後，直接或加 入飲水、飼料後經口給與之方法；藉注射給與之方法等。 關於本發明之化合物給與於動物為目的之製劑，可利用 此領域通常所用之技術予Μ適當製成散劑、细粒劑、可溶 散劑、糖漿劑、溶液劑、或注射劑。 其次 > 揭示製劑處方例。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' -一 一 -25 - 修正頁 A7 402601 B7 五、發明説明（6 ) [發明之實施態樣] (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 玆關於本發明之式（I)所示之化合物之取代基，加Μ說 明。 取代基R1表示氫原子或烷基，在此該烷基為直鏈 狀Ci-B烷基或分枝鏈狀L-b烷基均可。為烷基，Μ甲基、 乙基、正丙基或異丙基較佳。 取代基R2表示氫原子或Ct-8烷基，而此等烷基擁有選 自羥基、鹵原子、Ci-8烷硫基烷泰基所組成之基群 之1個Μ上之基為取代基亦可。 在此該烷基為直鏈狀烷基或分枝鏈狀h-e烷基均可 ，而以甲基、乙基、正丙基或異丙基較佳。 在烷基上取代K羥基之場合，該烷基為直鏈狀Ci-B烷基 或分枝鏈狀Ci-B烷基均可，再者，羥基K取代在烷基之末 端碳原子上者較佳。為擁有羥基之烷基，K Ci-3烷基較佳 ，最好能為羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基、3-羥丙基等。 在烷基上取代K鹵原子之場合，該烷基為直鏈狀C i 6烷 基或分枝鏈狀h-e烷基均可，而為鹵原子Μ氟原子較佳。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在烷基上取代Κ烷硫基之場合，該烷基為直鏈狀Ci-B烷 基或分枝鏈狀（^-6烷基均可，而烷硫基亦為直鏈狀Ci-S烷 硫基或分枝鏈狀Ci-B烷硫基均可。為擁有烷硫基之烷基， Μ烷硫甲基、烷硫乙基、烷硫丙基較佳，而烷硫基亦Μ Ci-3烷硫基較佳。為更佳者可舉出甲硫甲基、乙硫甲基、 甲硫乙基。 在烷基上取代以烷氧基之場合，該烷基為直鏈狀Ct-β烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 0 _ 102601 kl B7 五、發明説明二11. 所得之水溶液使用氯仿（1 0 0 m 1 )洗滌後，藉1 N鹽酸調整p Η 為7.4而用氯仿（150mlX 3)予Μ萃取。合併之有機層藉無 水硫酸納脫水，過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉初步T L C ( 在氯仿：甲醇：水=7 : 3 : 1之下層展開）分離殘渣使殘留 物鈍化而得到粗製之表題化合物，Κ此藉乙醇-乙醚再结 晶而得到表題化合物157mg(17%)。
熔點·* 1 77-1 84 °C iH-N MR (400MHz, C D C' 1 3 ) S : 1 . 16-2. 3 4 ( 1 3 H, m) . 2 · 4 7 - 2. 6 0 ( 1 H , m) . 3 . 35 ( 1 H , t , J = 8 · 7 9Hz) , 3 . 53 ( 1 H, q , J = 1 2 . ' 2 1 H z ) , 3. 7_8-3. 8 3 (1 H, m) . 4. 0 9-4. 21 ( 2 Ι-Ϊ, m) . 4 . 76-4. 95 ( 1 H. .m) , 5 . 4 2 (1 H. d t, J = 3 . 4 1,.55. 18Hz), 6 . 5 3 ( 2 H, brs), 8. 60 ( 1 H, d, J = 3. 4 1 H z). 兀素分析值：C22H25F3N4O3* 〇.5H2〇 計算值：C 57.51; Η 5.70; N 12,19 實測值：C 57.59; Η 5.52; N 11.89 [表1] 菌/化合物（實施例編號） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 4 5 0.003 0.013 0.003 0.003 0.013 0.003 0.025 0.10 0.013 0.05 0.20 0.025 0.10 0.20 0.05 0.20 0.78 0.10 0.10 0.39 0.05 E.coli,HIHJ S.flexneli,2A 5503 Pr. vulgaris,08601 Pr,rairabilis, IFO-3849 Ser.marcescens,10100 Ps. aeruginosa ,32104 Ps.aeruginosa, 32121 .93_修正貝 (請先聞讀背面之注意事碩再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4Q26Q1 _b7__五、發明説明（7) 基或分枝鏈狀h-s烷基均可，而烷氧基亦為直鏈狀Ci-S烷 氧基或分枝鏈狀Ci-Β烷氧基均可。為擁有烷氧基之烷基， Μ烷氧甲基、烷氧乙基、烷氧丙基較佳，而烷氧基亦以 Ci-3烷氧基較佳。為更佳者可舉出甲氧甲基、乙氧甲基、 甲氧乙基。 取代基R3表示氫原子、羥基、鹵原子、胺甲醯基、 Ci-B烷基、Ci-B烷氧基、或Ci-S烷硫基，其中之烷基擁有 選自羥基、鹵原子、以及。·^烷氧基所組成之基群之1個 Mi之基為取代基亦可。 為鹵原子，Μ氟原子或氯原子較佳。 烷基為直鏈狀Ci-B烷基或分枝鏈狀Ci-S烷棊均可，而Κ 甲基、乙基、正丙基或異丙基較佳。 烷氧基為直鏈狀Ci-S烷氧基或分枝鏈狀Ci-B烷氧基均可 ，而Μ甲氧基、乙氧基較佳。 烷硫基為直鏈狀（^-6烷硫基或分枝鏈狀Ci-B烷硫基均可 ，而Μ甲硫基、乙硫基較佳。 擁有羥基之烷基為直鏈狀Ci-B烷基或分枝鐽狀Cn 烷基均可，再者，關於羥基之取代位置，K取代於烷基末 端之碳原子上者較佳。為取代有羥基之h-B烷基較佳者可 擧出羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基。 為擁有鹵原子之烷基中之鹵原子，以氟原子、氯原子較 佳，尤Μ氟原子更佳。烷基為直鏈狀烷基或分枝鏈吠烷基 均可。 在擁有烷氧基之烷基中，各烷基部分為直鏈狀Ci-e 烷基或分枝鏈狀Ci-e烷基均可，而以烷氧甲基或烷氧乙基 較佳。為更佳者可舉出甲氧甲基、乙氧甲基、2 -甲氧乙基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T .¾ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）-10 - 402601 I 年月曰 A7 B7 五 I 67、發明説^十ΤΓ 3ΓΓ
Ps.maltophi 1 ia, 11D-1275 S.aureus,209P S.epidermidis,56500 Str.pyogenes,G-36 Str.faecal is,ATCC-1943 3 S.aureus,870307 1 0.10 0.20 0.05 ^ 1 0.003 ^ 0.003 0.003 ^ . 0.003 0.013 0.003 ^丨 0.003 0.025 0.003 1 0.025 0.10 0.013 1 0.025 0.10 0.006 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [表2] 菌/化合物（實施例編號） E. co1i,N IHJ S.flexneli,2A 5503 Pr.vulgaris,08601 Pr.mirabi 1 is, IFO-3849 Ser.iarcescens, 10100 Ps.aeruginosa,32104 Ps. aeruginosa ,32121 Ps.maltophi 1 ia, 11D-1275 S.aureus,209P S.epiderraidis,56500 Str.pyogenes,G-36 Str . faeca 1 i s,ATCC- 1 9433 S.aureus,870307 6 0.013 ^ 0.025 S 0.05 0.20 0.10 0.78 0.20 0.39 7 003 003 05 025 05 10 05 05 0 , .006 0 .003 0 , .025 0 .003 0 , ,025 0 .003 0 , ,10 0 .013 0 , .39 0 .013 8 0.025 0.050.10 0.78 0.39 1.56 0.39 0.39 0.025 0.050.100.20 0.78 (請先閱讀背面之注意事頃再填寫本頁) • —It— mu ^^^^1 nn ^^^^1--、In·— m i 广 ^^^^1V —J 0¾ 、\s口 [表3 ] 菌/化合物（實施例編號 12 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一94-修正頁 A7 402601 B7 五、發明説明（8 ) 取代基R4及R5各別單獨表示氫原子、羥基、鹵原子、 胺甲醯基、Ci-B烷基、Ci-s烷氧基、或（^-Β烷硫基，其中 之烷基擁有選自羥基、鹵原子、Κ及Ci-B烷氧基所組成之 基群之1個以上之基為取代基亦可。 再者，R4與R5 —體化而形成羥亞胺基、C3-B亞甲鏈（ 與吡咯唯環形成螺環狀構造）或（^-8踪氧亞胺基亦可。 為鹵原子，Μ氟原子或氯原子較佳。 烷基為直鍵狀Ci-B烷基或分枝鏈狀。^烷基均可，而Κ 甲基、乙基、正丙基或異丙基較佳。 烷氧基為直鏈狀Ci-e烷氧基或分枝鏈狀Ci-e烷氧基均可 ，而Μ甲氧基、乙氧基較佳。 '； !' -ν'· ..... ' _ _ I "Ί ... 1 . 1 Μ.‘ ί·； · 烷硫基為直鏈狀C 烷硫基或分枝鏈狀C i-B烷硫基均可 ，而Μ甲硫基、乙硫基較佳。 擁有羥基之Ci-S烷基為直鏈狀Ci-6烷基或分枝鏈狀（^-Ε 烷基均可，再者，關於羥基之取代位置，Μ取代於烷基末 端之碳原子上者較佳。為取代有羥基之烷基較佳者可 .舉出羥甲基、2-羥乙基、3-羥丙基。 為擁有鹵原子之烷基中之鹵原子，Μ氟原子、氯原子較 佳，尤Μ氟原子更佳。烷基為直鏈狀烷基或分枝鏈狀烷基 均可。 在擁有烷氧基之Ci-e烷基中，各烷基部分為直鏈狀（^-£ 烷基或分枝鏈狀Ci-B烷基均可，而Μ烷氧甲基或院氧乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） _ ί ί _ -------!--Ο‘裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
象年.月日 I _I碎方r H i__ _丁. . .r Ί i .~^~· Λ*—λ"Γ，τ'~τ I"' -— 五、發明説明ΓΤΤ 』 較佳。為更佳者可舉出甲氧甲基、乙氧甲基、2 -甲氧乙基。 (請先間讀背面之注意事項再填寫本頁)· 在取代基R4與R5 —體化而形成亞甲基鏈之際，形成新 的3至6員環，而與吡咯啶環一起形成螺環狀構造。該新形 成之環之大小亞甲基鏈之碳數為2或3之環丙基或環丁基 為較佳。 再者，在R4與R5 —體化而形成烷氧亞胺基 =N-0-Alkyl 之場合，烷基為直鏈狀烷基或分枝鏈狀烷基均可。較佳之 烷氧亞胺基為甲氧亞胺基、乙氧亞胺基。 取代基R6及R7各別單獨表示氫原子或。^烷基，該烷 基為直鏈狀Ci-S烷基或分枝鐽狀Ci-B烷基均可，而K甲基 、乙基、正丙基或異丙基較佳。 η表示1〜3之整數，藉K表示環丙烷至環丁烷之環即可。 在本案發明之化合物屮，K此部分具有環狀構造為其特 徵。ηΜ 1為特佳。 Q為式（11) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製
或式（IV) -12_修正頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 40S601 五、發明説明（10) A7 B7 ιΙ2 0 0
、0Y ‘ (IV) 所示之縮 取代基 烷基，可 基，可擁 在此， 乙烯基或 佳。為可 丙基較佳 為可擁 如氟原子 胺基、硝 為取代基 合雜環系之部分 R8及R 11各別表 擁有取代基之C 3 有取代基之雜芳 為Cl_6烧基* Μ 1-異丙烯基較佳 擁有取代基之C 3 ，而為2-鹵環丙 有取代基之芳基 、氯原子、溴原 基、Cl-8低級焼 之苯基等，而Μ 2 , 4-二氟苯基、以及2-氟 構造。 示Ci-B烷基，C2-B烯基，Ci-B鹵 -6環狀烷基，可擁有取代基之芳 基，C 烷氧基，或C i-e烷胺基。 乙基特別合適。為C2-B烯基，Μ 。為Ci-e鹵烷基，M2-氟乙基較 -B環狀垸基，Μ環丙基及2-鹵環 基之鹵原子Κ氟原子特別合適。 ，例如可舉出擁有選自鹵原子（ 子等）、低级烷基、羥基、 氧基等所組成之基群之1至3個基 苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、 -4-羥苯基等較佳。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 雜芳基為由芳香族雜環化合物，含有選自氮原子、氧原 子及硫原子之1個以上之雜原子者，導出之取代基。為此 可例示吡啶基、嘧啶基等。為此等雜芳基之環上之取代基 ，以烷基、鹵原子等較佳。為烷氧基，以甲氧基較佳 。為Ci-B烷胺基，Μ甲胺基較佳。 為取代基R8及Ru ，Μ環狀烷基或鹵環烷基較佳。其中 Μ環丙基或2 -鹵環丙基較佳。為此鹵原子，以氟原子較佳。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 13 4i26〇i A7 B7 五、發明説明（11) 取代基R9表示氫原子或烷硫基，或R8與R9——體 化而形成含有母核之一部分（含有R8所结合之氮原子及R9 所結合之碳原子）之環狀構造亦可。如此形成之雜環含有 硫原子為其環之構成原子亦可，再者，該環擁有烷基 為取代基亦可。在此形成之雜環為具有4員環至6員環之大 小即可，再者，此環屬於飽和或部分飽和或不飽和皆可。 取代基X1及X3各別表示鹵原子或氫原子，而在鹵原子 之場合Μ氟原子較佳。其中，K氟原子及氫原子為較佳之 取代基。 取代基及R12各別表示氫原子、胺基、羥基、锍基、 鹵甲基、(^-Β烷基、C2-B烯基、C2-e炔基、或Ci-s烷氧基 ，其中之胺基擁有選自甲醯基、Ci-e烷基、K及C2-5醯基 所組成之基群之1個Μ上之基為取代基亦可。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基為直鏈狀Ci-6烷基或分枝鏈狀Ci-8烷基均可，而以 甲基、乙基、正丙基或異丙基較佳。烯基為直鏈狀C2-6烯 基或分枝鍵狀Cz-B烯基均可，而K乙烯基較佳。炔基為直 鏈狀C2-B炔基或分枝鏈狀C2-6炔基均可，而Μ乙炔基較佳 。為鹵甲基之鹵（原子），Κ氟原子特別合適，其數目定為 1至3即可。烷氧基為靥於Ci-B者即可，而以甲氧基較佳。 為取代基R1®及R12，Μ烷基或胺基較佳，其中Μ甲基或 未取代胺基較佳。 在取代基Rle或R 12為胺基、羥基、或锍基之場合，由通 常所用之保護基來保護此等基亦可。 為此種保護基之例子，可舉出例如烷氧羰基類（如第三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ，< 402601 五、發明説明（12) 丁氧羰基、2, 2,2 -三氮乙氧羰基等）、芳烷氧羰基類（如苄 氧羰基、對甲氧芊氧羰基、對硝苄氧羰基等）、醯基類（如 乙醯基、甲氧乙醯基、三氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙 醯基、甲醢基、苯甲醢基等）、烷基類或芳烷基類（如第三 丁基、ΐ基、對硝苄基、對甲氧苄基、三苯甲基等）、醚 類（如甲氧甲基、第三丁氧甲基、四氫哌喃基、2,2,2 -三 氯乙氧甲基等）、矽烷基類（如三甲基矽烷基、異丙基二甲 基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、三苄基矽烷基、第三 丁基二苯基矽烷基等）。擁有被此等取代基保護之取代基 之化合物尤其作為製造中間體合適者。 在A 1為式（111) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 所示之部分構造之場合，X2表示氫原子、胺基、鹵原子 -、氛基、齒甲基、齒甲氧基、Cl_B院基、Cz_B稀基、C2_E 炔基或Ci-B烷氧基。其中之胺基擁有選自甲醯基、Ci-B烷 基、Μ及C2-5醯基所組成之基群之1個以上之基為取代基 亦可。 烷基為直鏈狀Ci-B烷基或分枝鏈狀“^烷基均可，而以 甲基及乙基較佳。烯基為直鏈狀（：2-6烯基或分枝鏈狀（：2-6 烯基均可，而Μ乙烯基較佳。炔基為直鏈狀（：2~^炔基或分 枝鏈狀C2-B炔基均可，而Μ乙炔基較佳。為鹵甲基之鹵（ 原子），以氟原子特別合適，其數目定為1至3即可。烷氧 基為屬於者即可，而Μ甲氧基較佳。為鹵甲氧基之鹵 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 15 A7 B7 五、發明説明（13) (原子），Μ氟原子特別合適，其數目定為1至3即可。 在此等取代基中，Μ烷基或烷氧基較佳。更佳者為甲基 及甲氧基。 再者，此X2與R9——體化而形成含有母核之一部分（含 有R8所结合之氮原子及X2所结合之碳原子）之環狀構造（ 環之大小為4員環至7員環，其屬於飽和或部分飽和或不飽 和皆可）亦可，此環含有氧原子、氮原子或硫原子為其環 之構成原子亦可，再者，此環擁有Ci-B烷基為取代基亦可。 在A2為式（V) (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 所示之部分構造之場合，X4表示氫原子、胺基、鹵原子 、氰基、鹵甲基、鹵甲氧基、Ci-s烷基、C2-s烯基、C2-E 炔基、或烷氧基，其中之胺基擁有選自甲醯基、Ci-E 垸基、Μ及C2-5醯基所組成之基群之1個Μ上之基為取代 基亦可。 烷基為直鏈狀烷基或分枝鏈狀烷基均可，而Μ 甲基及乙基較佳。烯基為直鏈狀C2-6烯基或分枝鏈狀（：2-6 烯基均可，而Μ乙烯基較佳。炔基為直鏈狀C2-s炔基或分 枝鏈狀C2-s炔基均可，而以乙炔基較佳。為鹵甲基之鹵（ 原子），K氟原子特別合適，其數目定為1至3即可。烷氧 基屬於Ci-e者即可，而Μ甲氧基較佳。為鹵甲氧基之鹵（ 原子），Μ氟原子特別合適，其數目定為1至3即可。 再者，此X4與R11 —體化而形成含有母核之一部分（含 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） η € 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 娜⑽i A7 B7五、發明説明（14) 有R 11所结合之氮原子及X4所結合之碳原子）之環狀構造（ 環之大小為4員環至7員環，其屬於飽和或部分飽和或不飽 和皆可）亦可，此環含有氧原子、氮原子或硫原子為其環 之構成原子亦可，再者，此環擁有烷基為取代基亦可。 在A1為式（III)
(III) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 所示之部分構造之場合，R1Q與X2之較佳組合乃在R1(>為 胺基、氫原子、羥基或（^-6烷基之同時X2為。^烷基、 Ci-B烷氧基、鹵原子、鹵甲氧基或氫原子之場合。 其更佳之組合乃在Ric為胺基、氫原子、羥基或甲基之 同時X2為甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、二氟甲氧基 或氫原子之場合。 其特佳之組合乃在10 1Q為胺基、氬原子、羥基或甲基之 同時X2為甲基或甲氧基之場合。 Μ此等R1G及X2而言，X1 Μ氟原子較佳。 在取代基X1及X2各別為鹵原子之場合，X1 Μ氟原子 特別合適，而X2以氟原子或氯原子較佳。 在A 2為式（V )
(V)' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 17 €03601 A7 B7 五、發明説明（15) 所示之部分構造之場合，R 12與X4之較佳組合乃在R 12為 胺基、氫原子、羥基或（^-6烷基之同時X4為（^-Β烷基、 Ci-B烷氧基、鹵原子、鹵甲氧基或氫原子之場合。 其更佳之組合乃在R 12為胺基、氫原子、羥基或甲基之 同時X4為甲基、甲氧基、氟原子、氯原子、二氟甲氧基 或氫原子之場合。 其特佳之組合乃在R 12為胺基、氫原子、羥基或甲基之 同時X4為甲基或甲氧基之場合。 在取代基X3及X4各別為鹵原子之場合，X3以氟原子 特別合適，而X4 Μ氟原子或氯原子較佳。 其次，關於R8之鹵環丙基，加Μ說明。 為取代之鹵原子可舉出氟原子或氯原子，尤其Μ氟原子 較佳_。 此部分之立體化學構造，關於環丙基，原子與咁啶 酮羧酸部分形成順式配置者特別合適。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 僅Κ此R8之順式-2-鹵環丙基部分就有所謂之對掌體（ 鏡像異構物）關係之異構物之存在，而此等異構物均顯示 強大之抗菌活性及高度之安全性。 在本發明之化合物（即式（I)之化合物）為有非鏡像異構 物存在之構造之化合物之場合，將本發明之化合物給與於 人或動物之際，最好能給與由單一之非鏡像異構物所構成 之化合物。此項「由單一之非鏡像異構物所構成」可解讓 為其不僅包括全然未含其他非鏡像異構物之場合，亦包括 化學上純粹之程度之場合。即，可解釋如下：祗要不影響
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ~I A7 B7 fiscal 五、發明説明（16) 物理常數或生理活性之程度，則包括其他非鏡像異構物亦 可 ° (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 再者，「立體化學上單一的」之意義為*由於化合物等 含有不對稱碳原子，在形成異構物關係者有複數種存在之 場合，係指僅由其中之一種所構成之物。在此場合關於該 「單一性」之解釋，亦與上述者相同。 本發明之咁啶酮羧酸衍生物可保持其為游離體*但亦可 成為酸加成鹽或羧基之鹽。關於成為酸加成鹽之場合之例 子可舉出鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽 、鱗酸鹽等之無機酸鹽類，或乙酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸 鹽、甲苯碌酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸 鹽、乳酸鹽等之有機酸鹽類。 再者，羧基之鹽例如可為鹼金羼鹽（如鋰鹽、納鹽、鉀 鹽等）、鹼土金屬鹽（如鎂鹽、鉀鹽等）、銨鹽、三乙胺鹽 、N-甲基葡萄糖醇胺鹽、叁（羥甲基）胺基甲烷鹽等，其為 無機鹽類或有機鹽類均可。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 再者，此等吡唯_羧酸衍生物之游離體或酸加成鹽，或 羥基之鹽有時Μ水合物存在。 另一方面，疃諾酮衍生物具有羧酸部分為酯者乃作合成 中間體或副藥（P r 〇 d r u g )有用。例如烷酯類、苄酯類、烷 氧烷酯類、苯烷酯類、Μ及苯酯類等均可用作合成中間體 再者，用作副藥之酯類乃為在生體内易於被切斷而生成 羧酸游離體之酯類*例如可舉出乙醯氧甲酿、三甲基乙醯 氧甲酯、乙氧羰酯、膽瞼酯、二甲胺乙酯、5 -二氫茚酿及 本紙張尺度適用中國國家擦準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 19 R15 0
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
ΌΥ* A7 B7 五、發明説明（17). 酞岍酯，5 -烷基-2 -氧基-1,3 -二噚茂-4 -基甲酯，以及3 乙醯氧-2-氧基丁酯等之氧烷酯等。 式（I)所示之本發明之化合物係可藉各種方法製得者， 為該等方法舉出其較佳之一例如下：例如可藉式（VI)
Xs 八'A3,丫、R丨4 )
I R13 [式中，X5表示如氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取 代苯磺醯基、或取代或未取代（^-3烷基磺醯基等之Μ脫離 基起作用之取代基， Υ3表示式（II)所界定之Υ1或式（VII) γ 31 (VII) (式中，Y 31及Y 32表示氟原子或cz-5烷基羰氧基）所示之基 ，R13、R14、、A3及X6各別與式（II)所界定之存在 於相對應之位置上之R8 、R9 及乂1相同]所示 之化合物或式（V I I I) (VIII) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -20 - (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁)
laieoi A 7 B7 五、發明説明（18) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) [式中，x7表示如氟原子、氯原子、溴原子、取代或未取 代苯磺醯基、或取代或未取代Ci-3烷基磺醯基等之Μ脫離 基起作用之取代基，而Rie、R17、A4 、X8及Υ4各別與 (IV)所界定之存在於相對應之位上之R 11、R 12、A2 、X3 及Υ2相同]所示之化合物與式（IX)
[式中，！{~表示與式（I)所界定之R1相同者或胺基之保護 基，R2 、.R3 、R4 、R5 、R6 、R7及η各別與式（I)所界 定之存在於相對應之位置者相同]所示之化合物或其酸加 成鹽進行反應之方法來製造。 其反應可在使用溶媒或不使用溶媒之下進行之。為反應 使用之溶媒，其主要在反應條件下呈非活性即可，例如可 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 胺甲 醯3-甲 、 基水 甲 、 二喃 、 呋 仿氫 氯四 Λ 、 醇酮 乙啶 、 咯 腈吡 乙基 、甲 Ο 啶Ν-物 吡、合 、 胺混 碉醯其 亞乙或 甲.基 ， 二甲醇 出 二 丁 擧、氧 體 、 容胺 受乙 酸三 之或 等 -鹼鹽 機氫 有酸 或碳 鹼或 機鹽 無酸 如碳 在靥 能金 好土 最鹼 應或 反靥 其金 鹼 如 例 啶 等至 烯溫 一 室 十在 環常 雙通15 氮度至 二溫 Ρ 8-應25 1’ 反略 或 約
內 圍 範 之 V Μ 至 而鐘 . 分 J 5 可 1 即為 ο 內 定 之圍間 行範時 進度應 下溫反 在之 。 存 Ρ 佳 之00較 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A<4規格（210Χ29?公釐） A7 B7 五、發明説明（19) 48小時即可，通常以30分鐘至2小時完結反應。 為胺基之保護基，採用此領域通常使用之保護基即可， 例如可舉出垸氧羰基類（如第三丁氧羰基、2, 2,2 -三氯乙 氧羰基等）、芳烷氧羰基類（如苄氧羰基、對甲氧苄氧羰基 、對硝苄氧羰基等）、醯基類（如乙醯基、甲氧乙醯基、三 氟乙醯基、氯乙醯基、三甲基乙醯基、甲醯基、苯甲醯基 等）、烷基類或芳烷基類（如第三丁基、苄基、對硝苄基、 對甲氧苄*、三苯甲基等）、醚類（如甲氧甲基、第三丁氧 甲基、四氫哌喃基、2 , 2 , 2-三氯乙氧甲基等）、矽烷基類（ 如三甲基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二甲基 矽烷基、三苄基矽烷基、第三丁基二苯矽烷基等）。 在Y3及Y4為由Ci-B烷基、C2-7烷氧甲基，或Ci-B伸烷 基（包括亞甲基）與苯基所構成之苯烷基之場合，一般在羧 酸酯之水解上所用之酸性或鹼性條件下施行處理即可予Μ 變換為相對應之羧酸。 在Υ3為式（V I I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 β yY31 、γ32 (VII) 所示之構造之場合，使化合物（VI)與化合物（IX)進行反應 後，在酸性或鹼性條件下施行處理即可予Μ變換為相對應 之羧酸。 再者，在需要脫除保護之場合，在與保護基相對應之適 當條件下除去保護基即可得到式（I)所示之標的化合物。 22 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 4Q28Q1 || 8 8 0 4 Ί丨聲β A7 B7 五、發明説明（20 ) 本發明之化合物由於具有強大之抗菌作用，可用作人體 、動物及魚類用之翳藥，或農藥或食品之保存劑。 在本發明之化合物被用作人體用之翳藥之場合，其給與 量Μ成人1日計為在50mg至lg之範圍内，MlOOmg至300mg 之範圍內較佳。 再者，動物用之給與量乃依給與之目的（治療、預防等） ，待治療之動物之種類、大小、感染之病原菌之種類、程 度而不同，為其1日之劑量，通常按動物體重每kg計為lmg 至200m；g之範圚內，而M5mg至lOOmg之範圍内較佳。 該1日劑量乃1日1次或分為2至4次給與。再者，1日劑量 在必要時超過上述量亦可。 本發明之化合物對引起各種感染症之廣範圍微生物具有 活性，而可治療、預防、或減輕此等病原體所引起之疾病 〇 為本發明之化合物有效之细菌類或细菌樣微生物類可例 示葡萄球菌屬、化膿鐽球菌、溶血鍵球菌、腸球菌、肺炎 球菌、腺鏈球菌屬、淋菌、大腸菌、檸檬菌屬、志賀桿菌 屬、肺炎桿菌、大腸桿菌屬、鋸桿菌屬、變形桿菌屬、綠 膿菌、流行感冒菌、腺胞菌屬、屈曲桿菌屬、沙眼衣菌屬 等。 為此等病原體所引起之疾病，可例示毛囊炎，癤，鑼， 丹毒，蜂巢炎，淋巴管（節）炎，瘰疽，皮下膿瘍，汗腺炎 ，集簇性痤瘡，感染性粉瘤，肛門周圍膿瘍，乳腺炎，外 傷·熱傷‘手術創等之表在性二次感染，晒喉頭炎，急性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
---------S ^resls's·^#!^項界痕S44FO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 # @---------------- 修正頁 403601 A7 B7 五、發明説明（21) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 枝氣管炎，扁桃炎，慢性枝氣管炎，枝氣管擴張症·，瀰漫 性汎细枝氣管炎，慢性呼吸疾病之二次感染，肺炎，腎盂 腎炎，膀胱炎，前立腺炎，副睪九炎，淋菌性尿道炎，非 淋菌性尿道炎，膽囊炎，膽管炎，细菌性赤痢，腸炎，子 宮附屬器炎，子宮內感染，巴多林氏腺炎，眼瞼炎，麥粒 腫，淚囊炎，瞼板腺炎，角膜潰瘍，中耳炎，副鼻腔炎， 齒周組纈炎，齒冠周圍炎，顎炎，腹膜炎，心內膜炎，敗 .血症，髓膜炎，皮麻感染症等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 再者，本發明之化合物對於動物感染症之原因之各種微 生物例如艾飲利希菌屬（Escherichia)、沙門桿菌屬（ Salmonel丨a)、巴斯德桿菌屬（Pasturella)、嗜血稈菌屬（ Hemophilus)、鉋台氏桿菌屬（Bordetella)、葡萄球菌屬 (Sta.phylococcus)、徽獎菌屬（Mycoplasma)等亦有效。為 例示其具體疾病名稱，在鳥類方面可擧出大腸菌症、雛白 锕、雞副傷寒症、家禽霍亂、傳染性鼻炎、葡萄球菌症、 黴漿菌感染症等；在豬方面可舉出大腸菌症、沙門桿菌症 、巴斯德桿菌症、嗜血桿菌感染症、萎縮性鼻炎、滲出性 表皮炎、撇漿菌感染症等；在牛方面可舉出大腸菌症、沙 門桿菌症、出血性敗血症、徽漿菌感染症、牛肺疫、乳房 炎等；在狗方面可舉出大腸菌性敗血症、沙門桿菌感染症 、出血性敗血症、子宮蓄膿症、膀胱炎等；而在貓方面可 舉出滲出性胸膜炎、膀胱炎、慢性典炎、嗜血桿菌感染症 、小貓泄瀉、撇漿菌感染症等。 本發明之化合物所構成之抗菌製劑可依照給與法選擇適 24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7
義誠❹㈣ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 當之製劑而利用通常所用之各種製劑之製備方法來製備。 至於本發明之化合物為主劑之抗菌劑之劑型，可例示錠劑 、散劑、顆粒劑、膠囊劑、溶液劑、糖漿劑、香酒劑、油 性或水性懸浮液等為口服用製劑。 為注射劑，有時在製劑中使用安定劑、防腐劑、溶解輔 助劑，（此外，）在容器内收容可含有此等輔助劑之溶液後 ，藉凍結乾燥等手段製成固形製劑，Μ作為使用時配製之 製劑亦可。再者，一容器可收納單劑量，亦可收納多劑量 Ο 再者，為外用製劑，可例示溶液劑、懸浮液、乳濁疲、 軟脅、凝膠、乳劑、洗劑、Μ及噴霧劑等。 為固形製劑，可連同活性化合物含有製劑學上所容許之 添加物，而可依照需要選擇例如填充劑類或增量劑類、结 合劑類、崩漬劑類、溶解促進劑類、濕潤劑類、潤滑劑等 之後予Μ混合，製劑化。 為液體製劑，可舉出溶液、懸浮液及乳液劑等，而有時 含有懸浮化劑、乳化劑等為添加劑。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 為本發明之化合物給與於動物之方法可例示，直接或混 合於飼料後經口給與之方法；一旦成為溶液後，直接或加 入飲水、飼料後經口給與之方法；藉注射給與之方法等。 關於本發明之化合物給與於動物為目的之製劑，可利用 此領域通常所用之技術予Μ適當製成散劑、细粒劑、可溶 散劑、糖漿劑、溶液劑、或注射劑。 其次 > 揭示製劑處方例。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ' -一 一 -25 - 修正頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408:601 Α7 Β7 、發明説明（23). 製劑例1 [膠囊劑] 實施例3之化合物 1 0 0 * 0 in g 玉米澱粉 2 3 , 0 in g CMC鈣 2 2 . 5 π* g 羥甲基纖維素 3 - 0 m g 硬脂酸鎂 1 . 5 m g 合計 1 5 0 · 0 in g 製劑例2 [溶液劑] 實施例5之化合物 1 〜1 0 g 乙酸或氫氧化納 0 · 5 〜2 g 對羥苯甲酸乙酯 0 . lg 精製水 88.9〜98.4g 合計 lOOg 製劑例3 [飼料混合用散劑] 實施例7之化合物 1 〜1 0 g 玉米澱粉 98,5~ 89,5g 輕質矽酐 0 · 5 g 合計 100g [實施例] 其次， 根據實施例及參考例說明本發明 ，但本發明並 受到此等例子之限制。再者，標的化合物之抗菌活性之試 驗係依照日本化學療法學會所指定之標準方法胞行後，將 其結果KMIC(Wg/ml)示於表中。 [參考例卜1] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) nn tm i·^—· n·—· km I I m·— . -0¾. T° -26 - 402601 A7 B7 五、發明説明（24) 3-(1-第三丁氧羰胺環丙基）丙烯酸（E)-乙酯
>f°Y 0' 使1-第三丁氧羰胺環丙醛（10.99g，3毫莫耳）及（乙氧羰 亞甲基）三苯環丁磷（27.6s，75.2毫莫耳）溶於二氯甲烷 (300ml)而予以加熱回流4小時後，餾除溶媒。使殘留物經 過矽凝膠管柱層析法處理，而從使用正己烷：乙酸乙酯= 9 : 1之溶出部得到表題化合物9 . 2 3 g (6 13!)。 1 H-NMR (4 Ο OMH 2, C DC 1 3) 0' : 6. 4 8 ( 1 H，d, J = 1 5. 6 2 Η 2 ) , 5 . 8 4 ( 1 Η, d , J - 1 5 . 6 2 H z ) , 5 · 0 0 ( 1 H. b r s ) , 4 . 18 ( 2 H, q , j = 7 . 3 3 H z ) , 1 . 4 5 ( 9 H, s ), 1 . 2 8 ( 3 H, t , J = 7. 3 3Hz), 1 . 28 (2 H, b r s ) , 1 . 16 (2 H, b r s ). [參考例1-2] 反- l-ΐ基-4-(1-第三丁氧羰胺環丙基）¾咯啶-3-甲酸乙 酯 -------^--裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 u
使3-(1-第三丁氧羰胺環丙基）丙烯酸（Ε)-乙酯（2.91g， 11.38毫莫耳）及N-苄基-N-(正丁氧甲基）三甲基矽烷基甲 胺（7.438，26.59毫莫耳）溶於二氯甲烷（4〇1111>中，在氮氣 氣氛下對此添加三氟乙酸之二氛甲烷1M溶液（2.66ml， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -27 - €0g_l A7 B7 五、發明説明（25). 2.66毫莫耳），而在室溫下授拌3小時。反應終了後·，將反 應液使用飽和碳酸氫納水溶液、飽和氯化納水溶液依此順 序予Μ洗滌，而藉無水硫酸納脫水後，餾除溶媒。使殘留 物經過矽凝膠管柱層析法處理，而從使用正己烷：乙酸乙 醋= 2:1之溶出部得到油狀物質，Κ此藉氯仿-正己烷晶 化，而得到白色針晶狀之表題化合物3.06g(69!t；)。 1 H-NMR (4 0 0 MH 2. C D C 1 3) 〇 ： 7. 3 4-7. 21 (5 H, m), 5 . 14 ( 1 H, b r s .) , 4 . 13 ( 2 H, q , J - 7. 3 3 H z ) , 3 . 6 0 a n d 3. 5 6 (2 Η, ΛΒ d, J = 1 3 . 19 1-12)，3. 21-3. 11 (1 H, m)，2. 8 7 - 2. 7 6 ( 1 H, m) , 2. 7 5 - 2. 6 4 ( 1 H, m) , 2. 5 5 - 2. 4 5 ( 1 H, m)，2. 4 3 - 2. 3 3 ( 1 H, m) , 1 . 4 3 (9 H, s ) . 1.25(21-1. t，J = 7. 3 3 H 2 ) , 0 . 98-0. 8 8 (1 H, m) , 0. 8 6 - 0. 7 3 (2 H, m) , 0. 7 2 - 0. 6 3 ( 1 H, m).
[參考例1-3] 反-l-ΐ基-4-(1-第三丁氧羰胺環丙基）-3-羥甲基吡咯啶
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本莧) - 在氮氣氣氛下*使氫化鋁鋰（381fflg，9.54毫莫耳）懸浮 於無水四氫呋喃（30ml)中，而在冰冷下K15分鐘之時間對 此滴加反-卜芊基-4-(1-第三丁氧羰胺環丙基）¾咯啶-3-甲酸乙酯（1.24g，3.18毫莫耳）之無水四氫呋喃（10ml)溶 液。在同一溫度下授拌4小時後，將冰冷水逐漸加入其反 應液。使反應懸浮液經過賽里特（celite)過漶（用氯仿洗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 9 8 _ 4_❹献 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7 五、發明説明（26). 滌）而予Μ分取有機層。將水層藉氯仿（50mlX2)萃取，而 合併有機層*將此藉無水硫酸鈉脫水後，餾除溶媒而得到 表題化合物1.12g(> 99¾)。 1 H-NMR (4 0 OMH z, C D C' 1 3) 〇 : 7 · 3 4 - 7. 2 3 (5 H, m), 5. 0 1 ( 1 H, b r s ) , 3. 6 1 ( 2 H, b r s ) , 3. 5 9 (2 H, s), 2. 9 5 - 2. 8 7 ( 1 H, m) , 2. 6 3 - 2. 4 9 ( 2 H. m) , 2. 37 -2. 2 7 ( 1 H, m) , 1 . 9 8 - 1. 8 8 ( 1 H, m) , 1 · 43 ( 9 H. s ) , 1 . 2 5 ( 2 H, t , J = 7 . 3 3 H 2 ) , 0 · 9 4 - 0. 8 4 ( 1 H· m) , 0.8 4 - 0. 7 0 (2 H, m) , 0.70-0. 6 J2 ( 1 H, m). [實施例Π 5-胺基-7-[反-4-(1-胺環丙基）-3-羥甲基- l-nit咯啶基]-1 -環丙基~6-氟-1，4-二氫-8 -甲基_4 -氧唾咐_3 -甲酸_ V A y U Η Ν 使反-1-苄基- 4-(1-第三丁氧羰胺環丙基）-3-羥甲基吡 咯啶（1.10g，3.18毫莫耳）溶於乙醇（50ml)中，對此添加 .氫氧化鈀（500mg)，在氫氣氣氛下且在室溫下攪拌1.5小時 。使反應懸浮液經過賽里特過據（用乙醇洗滌）而予以餾除 溶媒。使殘留物及5-胺基-1-環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫 -8-甲基-4-氧疃啉-3-甲酸（471mg，1.60毫莫耳）溶於二甲 亞碱（20ml)中，在氮氣氣氛下對此添加三乙胺（5ml)，而 在1 5 0 t：溫度下攬拌1 9小時。餾除溶媒後，對殘渣添加1 0 ϋ： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • tm 1^1 UK nil— n^i 1 —,Jϋϋ /i\
:©線. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 29 _B7_ 五、發明説明（27)
擰檬酸水溶液（50ml)，用氯仿（50m IX 2)萃取*而將萃取 液藉無水硫酸納脫水後，餾除溶媒。對殘留物添加濃鹽酸 (5ml)而予Μ攪拌1小時。對此加水（50nl)而用氯仿（50ml X2)洗之。其水層藉氫氧化鈉水溶液調整卩Η名1 2 . 0 0而用氯 仿（50mix 2)洗之。最後用1Ν鹽酸調整水層之pH為7.40， 用氯仿（300mix5)予K萃取。將萃取液藉無水硫酸納脫水 後，餾除溶媒。其殘留物藉乙醇再结晶而得到表題化合物 165mg (38¾) 〇 熔點：1 7 9 -1 8 2 °C 1 Η - NMR (400MHz, C D C 1 3) 0:8. 40 (1H, s ) , 4. 06 -3. 9 7 ( 1 H, m) , 3- 8 5 - 3. 7 9 ( 1 H, m) . 3. 6 8 ~ 3. 48 (4 H, m) , 3. 4 7 - 3. 3 9 ( 1 H. m) , 2. 5 0 - 2. 4 0 ( 1 H, m)，2- 4 2 (3 H, s) , 1 . 7 9 - 1. 7 0 ( 1 H, m) , 1. 17-1. 0 3 (2 H, m) , 0. 8 2 - 0. 6 7 ( 2 H, m) , 0. 6 7 - 0. 4 6 (4 H, m) ·元素分析值：C22H27FN404 計算值：C 61.38; H 6.32; N13.01 實測值：C 61.15; H 6,31; N 12.78 [參考例2-1] 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3-(1-第三丁氧羰胺環丙基）丙酸乙酯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇Υ^ΝίΚ。/ Η 〇十 在氮氣氣氛下*使氛化氯甲三甲辚（5.156g* 14.85毫莫 耳）懸浮於無水四氫呋喃（30ml)中*予以冷卻至內溫圼-55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ λ _ 五、發明説明（28) °C後，對此Μ 5分鐘之峙間滴加正丁鋰之1 . 6 8 Μ正己院溶液 (8.87ml，14.90毫莫耳）。將反應懸浮液在冰冷下授拌30 分鐘而在室溫下搅拌3小時後，冷卻至内溫圼-55 °C。對此 反應懸浮液以10分鐘之時間滴加由1-第三丁氧羰胺環丙醛 (2.498g，13.50毫莫耳）溶於無水四氫呋喃（1.0 ml)而成之 溶液後，在-50Ϊ：溫度下攪拌1小時，繼之在冰冷下攪拌30 分鐘。使反應懸浮液冷卻至-78Ό，對此K 10分鐘之時間 滴加1.68M正丁鋰之正己烷溶液（17.68ml，29.70毫莫耳） 後，在-7 8t：溫度下攪拌20分鐘。對此反應懸浮液滴加氯 甲酸乙酯（1.61ml，16.8δ毫莫耳）後，將反應懸浮液在-78 °C溫度下攪拌1 . 5小時，繼之在冰冷下攪拌1小時。在冰冷 下對反應懸浮液添加飽和食鹽水（30ml)，分取其有機層後 ，用乙醚（30mlx2)萃取其水層，而將合併之有機層使用 飽和食鹽水（30ml)洗滌後，藉無水硫酸鎂脫水。過濾後， 在減壓下濃縮濾液，使殘留物經過急速矽凝膠管柱層析法 處理，而從使用正己烷：乙酸乙酯=5: 1之溶出部得到無 色油狀之表題化合物2.178g(63.9!U。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H-NMR (4 0 OMH z, C DC 1 3 W : 5. 0 4 (b r s , 1 Η) . 4. 27 (q, J = 7 . 1 6 Η ζ, 2 Η) , 1. 44.(s, 9 Η) , 1 . 28 C t, J = 7. 1 6 Η ζ , 3 Η) , 1 · 1 5 (m, 2 Η) , 1 . 0 6 (m, 2 Η).
[參考例2 - 2 ] 1-苄基-4-(1-第三丁氧羰胺環丙基）-3-¾咯啉-3-甲酸乙酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2IOX297公釐） 4__ A7 B7 五、發明説明（2分）.
/ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,〇 / · 使N-苄基-N-(正丁氧甲基）三甲基砂烷基甲胺（2.006g， 7.176毫莫耳）及3-(1-第三丁氧羰胺環丙基）丙酸乙酿（ 1.136g，4.485毫莫耳）溶於脫水之二氯甲烷（9ml)中，對 此在室溫下且在授拌下添加1 . 0M三氟乙酸之二氯甲烷溶液 (0.72ml，0.72毫莫耳），而將反應液攪拌3小時。對反應 液添加飽和碳酸氫納水溶液（20ml)，而用二氯甲垸（20ml X 3)萃取之。將合併之有機層使用飽和食鹽水（30ml)洗滌 後，藉無水硫酸鎂脫水。過滤後，在減壓下濃縮滤液，使 殘留物經過急速矽凝膠管柱層析法處理，而從使用氯仿之 溶出部得到無色油狀之表題化合物1.449g(83.M)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iH-NMR (400 MHz, CDC13) S : 1. 4 0-7. 11 (m, 5 Η). 5. 17 (b r s , 1 H) , 4 . 1 2 (q, J ^ 6 . 8 3 H z , 2 H) , 3. 8 5 (m, 2 H) , 3. 7 2 (m, 2 H) , 3. 6 7 (s, 2 H) , 1. 44 (s , 9 H) , 1 . 2 4 ( t , J = 6. 8 3Hz, 3 M) , 1 . 1 4 (m, 2 H) , 1 . 0 1 (m, 2 H).
[參考例2 - 3 ] 順-卜芊基-4-(1-第三丁氧羰胺環丙基）¾咯啶-3-甲酸乙 酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ 賴_ A7 B7 五、發明^明（30 )
(請先閎讀背面之注意事項再填窝本頁) 在氮氣氣流下，使過氯酸雙（雙環[2.2. 1]庚-2, 5-二烯） 姥（1)(54.5mg，0.14毫莫耳）及1,2-雙（二苯膦基）乙烷 (67.4mg，0.17毫莫耳）溶於脫水、脫氣之甲醇（25ral)中， 而在室溫下予K攪拌10分鐘。對此觸媒溶液添加由1-苄基 -4-(1-第三丁氧羰胺環丙基）-3-¾咯啉-3-甲酸乙酯（ 1.090g*. 2.820毫莫耳）溶於脫水、脫氣之甲醇（15ml)而成 之溶液，而將此反應液在氫氣氣氛下（lkg/cra2 )且在室溫 下攪拌2. 5小時。對反應液添加活性碳（lg)，在室溫下保 持30分鐘後，經過賽里特過濾（用甲醇洗滌），而將濾液減 壓濃縮後，使殘留物經過急速仿凝膠管柱層析法處理*而從谈 用正己烷：乙酸乙酯=5: 1之溶出部得到無色晶體之表題 化合物 1.017g(97.8S!)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 H- NMR (4 0 O'MH z , C D C 1 3 ) <5 : 7.40- -7. 9 (m. 5 H), 5. 0 7 (b r s, 1 H) ,4 .1 3 ( q , J = 7. 3 3 H z, 2H), 3. 6 : (s , 2 Η) ,2.87 (m, 1 H) . 2 .6 7 (m, 1 H), 2. 5 4 (m, 1 H) ,2. 3 5 (m,] .H) ,2. 1 5 (m. 1 H), 1 . 7 9 (m, 1 H), 1 . 4 6 ( s , 9 Η) , 1 .2 3 (t, J = 7. 3 3 H 2, 3 H) ,0. 8 5 (m, 2 H) .〇. 6 9 (m, 2 H) [參考例2 - 4 ] 順-卜苄基-4- (1-第三丁氧羰胺環丙基）-3-羥甲基吡咯啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS.) A4規格（210X 297公釐） -33 - 五、發明説明（3.1} ΰ^ι 〇 0=< 7-NH·^
A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氮氣氣氛下，使氫化鋁鋰（195.6mg，5. 153毫莫耳）懸 浮於無水四氫呋喃（40ral)中，而在-15C溫度下且在攪拌 下Μ 15分鐘之時間對此滴加由順-1-苄基-4- (1-第三丁氧 羰胺環丙基）¾咯啶-3-甲酸乙酯（l.OOlg，2.577毫莫耳） 溶於無水四氫呋喃（1 0 m 1)而成之溶液。將反應懸浮液在冰 冷下攪拌3.5小時後，對此逐漸添加冷卻水（5ml)，然後在 室溫下攪拌15分鐘。使反應懸浮液經過賽里特過濾（用乙 醚洗滌），將濾液減壓濃縮、脫水，而得到無色油狀之表 題化合物 833.9mg (93.4¾)。 1 H- NMR (4 0 0 MH z., C D C 1 g ) δ : 7 . 3 9 — 7. 0 0 (m. 5 Η), 5. 10 (b r s, 1 H) , 3. 6 9 Cm, 2 H) , 3. 58 (s, 2 H) , 2. 9 9 (m, 1 H) , 2. 6 1 (m, 1 H) , 2. 5 1 (m, 1 H) , 2. 2 7 (m, 1 H) , 2. 0 0 (m, 1 Η ) , 1· 9 4 (b r s , 1 H) , 1. 7 4 (m, 1 H) , 1. 4 2 (s, 9 H) , 0. 9 0 (m, 1 H) , 0. 7 4-0. 61 Cm, 3 H). [參考例2-5] 順-4-(1-第三丁氧羰胺環丙基）-3-羥甲基吡咯啶
0- NH^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 34 雜A7 B7 五、發明説明（32) 使順- l-ΐ基-4-(1-第三丁氧羰胺環丙基）-3-羥甲基吡 喀啶（820. lmg，2.376毫莫耳）溶於甲醇（50ml)中，對此添 加5¾鈀碳觸媒（水分：55.6%，750mg)後，在氫加壓下 (4. 5kg/cm1 2 )攪拌一畫夜。將觸媒藉賽里特過滹（用甲醇 洗猻）除去後，其滹液予Μ減壓濃縮而得到白色非晶形之 表題化合物 578.8mg(91.0；ii)。 1 H-NMR (4 0 0 MHz, CDC 1 3) 3 : 5. 05 Cb r s . 1 Η) , 3. 7 2 (m, 2Η) , 3. 1 5 (m, 2 Η) , 2. 8 2 (m, 2 Η) , 2. 2 9 (m, 1 Η) , 1. 9 4 (b r, 2 Η) , 1. 7 6 (m. 1 Η) , 1. 4 2 C s, 9 Η), ().9 2 (m, 2 Η) , 0 . 8 2 (m, 1 Η) , 0. 6 1 (m, 1 Η).
[實施例2 ] 5-胺基-7-[順-4-(1-胺環丙基）-3^羥甲基-：!-吡咯啶基]-
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 -環两基：6 -氣~~1，4 -二氮-8-甲基-4-氧嗜咐*"3-甲酸 NH2 0 0
0H 使順-4- (1-第三丁氧羰胺環丙基）-3-羥甲基吡咯啶（ 550. lmg，2.146毫莫耳）溶於二甲亞颯（15ml)中，對此添 加三乙胺（3.5ml)及5-胺基-1-環丙基-6,8-二氟-1,4-二氫 -8-甲基-4-氧疃啉-3-甲酸（300.2mg，1.020毫莫耳），在 氮氣氣氛下在1501C之油浴中攪拌22小時。放冷後，在減 壓下餾除二甲亞碱，使殘留物溶於氯仿（l〇〇ml)中，然後 用10¾擰檬酸水溶液（lOOral)洗滌，繼之用飽和食鹽水 2 (50ml)洗滌，而使有機層藉無水硫酸鎂脫水。過滤後，將 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ~ _ A7 B7 mM&t 五、發明叙明（33) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 濾液減壓濃縮，在冰冷下對殘留物滴加濃鹽酸（10 ra_l)而予 以攪拌1小時。將反應水溶液使用二氯甲烷（2 0 in 1 X 4 )洗滌 後，將水層藉15%氫氧化納水溶液調整pH為12.00而用二氯 甲烷（20mix 2)洗之。將此水溶液藉1N鹽酸調整pH為7.2， 而用氯仿（lOOmlx 4)予Μ萃取。合併之有機層藉無水硫酸 鎂脫水，過濾後，在減壓下濃縮濾液。所得之粗產物藉2-丙醇-異丙醚系予以再結晶而純化，將所得之晶體在70 °C 溫度下減壓乾燥1 8小時而得到黃色晶體之表題化合物 112.4mg (25 . 6%) 〇 熔點：1 5 8 . 8 - 1 5 9 . 9 1C (分解） 1 H-NMR (4 0 0 MHz, Ο. 1 N-N a OD) ύ : 8. 3 9 (s, 1 Η), 3. 9 9 (m, 1 Η) , 3. 8 0 (d d, J = 1 1. 2 3，5. 3 7Hz, 1 Η), 3. 6 2 (m, 2 Η) . 3. 5 1 (cl, J = 7. 3 2，2 H) . 3. 4 1 ( t , J = 7. 8 1Hz, 1 H) , 2. 4 5 (m, 1 H) , 2., 3,7 ·( s , ^ H) , 1. 7 1 (q, J =7. 8 1, 1 H) , 1. 1 8 (m, 2 H) .0.74 (m, 1 H), 0.7 0 (m. 1 H)，0. 5 5 (m. 4 H). 元素分析值：C22Hz7FN404 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 計算值：C 61.38; H 6.32; N 13.02 實測值：C 61.25; H 6.32; N 12.74 [參考例3 - 1 ] (3R,4S)-4-(l-乙氧羰環丙基）-3-甲基-1-[(S)-1-苯乙基]
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -36 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 iitsoi. A7 B7 五、發明説明（3句 Μ下之反應係在氮氣氣氛下進行者：對於二異丙基乙胺 (1.37ml * 9.75毫莫耳）之四氫呋喃溶液（40ml)在-7810溫 度下滴加正丁鋰（5.39ml，1.68N，正己烷溶液，9.06毫莫 耳）後，升溫至0¾，而予Μ攪拌30分鐘。對此在-78¾溫 度下滴加（4S)-4-(l-乙氧羰環丙基）-l-[(S)-l-苯乙基]-2 -吡咯啶酮（2.10g，6.97毫莫耳）之四氫呋喃溶液（20ml)。 繼之，攪拌15分鐘後，滴加碘甲烷（2.17ml，34.8毫莫耳） ，在升溫至0¾之同時攪拌30分鐘。在反應終了後，冰冷 下添加飽和氯化銨水溶液（150ml)，然後餾除四氫呋喃。 將殘留物藉氯仿（150mix3)萃取，使有機層藉無水硫酸納 脫水，而餾除溶媒。殘留物藉矽凝膠管柱層析法（矽凝膠 16 0ml >乙酸乙酯：己烷=2 : 3 )純化，而得到表題化合物 1 . 9 0 g ( 8 7 %) 〇 1 H7NMR (4 0 OMH z，C DC 1 3 W : 0- 6 7 - 0. 7 5 (2 H, m). 1 . 0 6 (3 H, t , J = 7 . 3 3 H z ) , 1 . 14-1. 19 (2 H, m). 1. 24 ( 3 H. d , J = 7 . 3 3 H z ) , ] . 52 ( 3 .1-1, a , J = 7 . 3 3 H z) , 1. 9 8 (1 H, q, J = 9. 0 3H.2)，2. 40 (1H, d q, J = 9. 03，7. 3 3 H z ) . 2. 84 ( 1 H, t , J = 9. 0 3 H 2 ) , 3. 39 ( 1 H. t , J = 9 . 0 3 H 2 ) , 3 . 9 5 - 4. 06 (： 2 H, m). 5. 5 3 (1 H, q, J = 7. 3 3 H z ) , 7. 28-7. 3 5 (S H. m).
[參考例3 - 2 ] (3R,4S)-4-U-乙氧羰環丙基）-3-甲基- ：1-[(S)-1-苯乙基] -2-吡咯啶硫酮 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -q 7 _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 義細1 五、發明説明（35)
'No 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使（3R,4S)-4-(l-乙氧羰環丙基）-3-甲基-1-[(S)-1-苯 乙基]-2-¾咯啶酮（l.85g，587毫莫耳）溶於笨（100ml)中 ，對此添加羅遜（Lawesson)試藥（1.31g，3.24毫莫耳）而 予以加熱回流20分鐘。反應終了後，餾除溶媒，將殘留物 藉矽凝膠管柱層析法（矽凝膠160ml，乙酸乙酯：己烷=1 :4 )純化，而得到表題化合物1 . 8 0 g ( 9 2 3；)。 1 H-NMR (4 0 0 ΜΗ 2, CDC 1 3) : 0. 6 3 - 0. 6 9 (2 H, m) 1 . 11 (3 H, t. , J = 7. 0 8 Η 2 ) , ] · 1 5 - ί . 1 8 ( 2 Η, m) 1. 41 ( 3 Η, d , J = 7 . 3 2 Η ζ ) , 1 . 58 ( 3 Η, cl , J = 6 8 4 Η 2 ) , 2. 0 2 - 2. 0 8 ( 1 Η, m) , 2. 7 3 - 2. 8 0 ( 1 Η, m) 3. 11 (1 Η, d d, J = 7. 8 1, 11. 2 3Hz) . 3. 65 (1 Η· d d J = 8. 7 9, 11- 23 H 2), 3. 95 — 4. 0 6 ( 2 H, m). 6- 44 (1 H, q, J = 6. 8 4 H 2 ) , 7. 2 8 - 7. 39 ( 5 Η, m). [參考例3-3] (3S,4R)-3-(l-乙氧羰環丙基）-4-甲基-1-[(S)-1-苯乙基] .艰：咯啶
0^/
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 38 4DE601 A7 B7 五、發明説明（3G) 使（3S,4R)-3-(l-乙氧羰環丙基）-4-甲基-1-[(S)'-1-苯 乙基]-2-吡咯啶硫酮（1.80g，5.43毫莫耳）溶於乙醇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) UOOinl)中，對此添加雷氏鎳（10ml)，而予Μ加熱回流30 分鐘。反應终了後，將反應液藉賽里特過濾，而在減壓下 濃縮滤液。使殘留物溶於氯仿（100ml)中，而用10¾氨水溶 液（lOOinl)、水（100ml)、飽和食鹽水（100ml)依此順序予 Μ洗滌後，藉無水硫酸鈉脫水，而餾除溶媒。將殘留物藉 矽凝膠管柱層析法（矽凝膠160ral，乙酸乙酯：己烷=1: 1)純化，而得到表題化合物558mg(34%)。 1 Η-NMR (4 0 0ΜΗ 2，CDC 1 3) <5:0.7 5 - 0. 8 3 (2 H, in), 1. 0 2 (3 Η, d，J - 6 . 8 4 Η z) , 1. 1 1 » 1. 14 (2 H. m), .1 . 21 ( 3 H, t , J = 7 . 0 8 H z ) , 1. 3 0 ( 3 H . d, J = 6 . 5 9 H z ) , 1. 7 0 - 1. 7 8 ( 1 H, m) , 2. 04-2. 15 ( 1 H, m), 2. 19 ( 1 H, d d. J = 6. 3 5, 9. 0 3 H z ) , 2. 42 ( 1 H, d 6, J = 9- 0 3, 6 . 8 3 Hz) . 2. 58 ( 1 H, t, J = 5 5 H 2 ) , 2. 6 7 (1 H, t, J = 8. 5 5Hz), 3. 13 (1H, q. J = 6. 59Hz), 4. 0 5-4. 11 ( 2 H, m) , 7. 21-7.33 ( 5 H, m).
[參考例3-4] (3S,4R)-；L-·^氧羰-3-(i-乙氧羰環丙基）-4-甲基吡咯啶
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使（3S,4R)-3-(l-乙氧羰環丙基）-4-甲基-1-[(S)-1-苯 乙基]吡咯啶（1.248，4.13毫莫耳）溶於二氯甲烷（4〇1111)中 ，，而對此滴加氯甲酸苄酯（0.766ml，5.37毫莫耳）。滴加 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 39 4⑽⑽i A7 B7 五、發明説明（ 37) 終了後，將反應液加熱回流1小時30分鐘。反應終了後， 餾除溶媒，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（矽凝膠100ml， 乙酸乙酯：己烷=1; 4)純化，而得到表題化合物1.17g (88¾) ° 1 H-NMR (4 0 0 ΜΗ 2, C D C 1 3) 5 : 0. 6 9 - 0. 7 7 (2 H, m) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使（3S,4R)-；l-苄氧羰-3-(1-乙氧羰環丙基）-4-甲基咁咯 啶（1.17g，3.66毫莫耳）溶於乙醇（100ml)中*對此添加1N 氫氧化納水溶液（11 m 1 )，而予以加熱回流8小時。反應终 了後，餾除溶媒，而對殘留物添加0.5N鹽酸水溶液（30iol) 。將此藉乙酸乙酯（50mlx3)萃取，而用水（50ral)及飽和 氯化納水溶液（50m 1 )依此順序洗滌其有機層。此物藉無水 硫酸納脫水後，餾除溶媒，而定量（分析）地得到表題化合 物 1 .20g。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40 - tciasoi. A7 _B7五、發明&明（38) — NMR (4 1 3 ΟΜΗ ζ, CDC 1 3) δ ： 0, .77- -0. 8 5 (2 Η, m) 1 . 0 5 (3 Η, t , J = 6 .8 4 Η 2 ) ,1 2 5'* 1. 35 (2 Η, m) 1 . 6 9 (1 Η. Q, J = 9 .5 7 Η ζ ) .2 3 4 - 2. 46 (1 Η,· m) 2 . 9 0 (1 Η, d d , J ~ 6 . 3 5 ,9 .5 7 Η 2 ) ,3 . 3 9 ( 1 Η ί. t J = 1 0. 2 6 Η : ζ) , 3. 5 9 — 3- 7 5 (2 Η, rn), 5. 12(2 j Η, s ) 7. 3 0 -7 .3 8 ( 5 Η, m) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [參考例3-6] (3R,4R)-1-苄氧羰-3-(1-第三丁氧羰胺環丙基）-4-甲基吡 咯啶 I I 使1-[(3S,4R)-1-苄氧羰-4-甲基-3-»比咯啶基]環丙烷甲 酸（1.20g，3.66毫莫耳）溶於第三丁醇（50ml)中，而對此 添加二苯膦酸盤氮化物（0.946ral，4.39毫莫耳）及三乙胺 (1.02]111，7.32毫莫耳）而予以加熱回流19小時。反應终了 後，餾除溶媒，將殘留物藉矽凝膠管柱層析法（矽凝膠 120ml，乙酸乙酯：己烷=1: 2)純化，而得到表題化合物 0 . 793g (58¾)。 1H-NMR(400 MH2. CDC13) 〇：〇· 5 2 - 0. 6 0 ( 1 H, m).
〇. 7 0- 0 * 8 2 (2 H, m), 0 . 9 0 -1 . 〇 1 c 1 H, m) ,1 - 15 (3 H, d t J =5 .3 7 H z ), 1 . 4 1 (9 H t s ), 1 . 4 3 一 1 . 5 0 (1 H, m ) , 2 . 0 8 -2 . 17 (1 H, m), 2. 91 (1 H. d t， J = 5. 8 6, 1 0. 2 6 H 2),3.： 2 8 (1 H, t, j = :i〇 .2 6 H 、 3. 5 7 -3 . t 7 3 (2 H, m) , 4 . 8 0 (1 H, d ,j =7 • 8 2 H 2 ). 5 . 12 (2 H t s ) » 7. 2 9 - 7 . 3 7 (5 H, m ). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂1 -¾. A7 B7 五、發明説明（33) [實施例3] 5-胺基-7-[ (3R，4R)-3-(l-胺環丙基）-4-甲基-1-¾咯啶基 ]-6-氣- l- [(lR，2S)-2-氣環丙基]-1,4-二氫 _8 -甲基-4-氧 11奎嚇-3 -甲酸 pi rx 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
使（3R，4R)-1-苄氧羰-3-(1-第三丁氧羰胺環丙基）-今-甲 基吡咯啶（793mg，2. 12毫莫耳）溶於乙醇（50ml)中，對此 添加5%鈀碳（790mg)而在5氣壓下加氫（氫化）。反應終了後 ，濾除5%鈀碳，而餾除乙醇。使殘留物溶於二甲亞碾（8ml )，對此添加三乙胺（2ml)及5 -胺基-6,7-二氟-1-[(1R，2S) -2-氟環丙基]-1，4-二氫-8-甲基-4-氧疃啉-3-甲酸（330mg ，1.06毫莫耳），在150¾溫度下搅拌18小時。反應終了後 ，餾除二甲亞颯，對殘留物添加氯仿（lOOral)，而用10¾檸 檬酸（1 0 0 m 1 )、飽和食鹽水（1 0 0 m 1 )依此順序予Μ洗滌。將 有機層藉無水硫酸鈉脫水後，餾除溶媒。對殘留物在冰冷 下滴加濃鹽酸（lOml)而在室溫下予Μ攪拌1小時。反應終 了後，將反應液使用二氯甲烷（20ral)予Μ洗滌。將水層藉 1 5 %氫氧化納水溶液使其ρ Η成為1 2後，用鹽酸調整ρ Η為7 . 4 ，而用氯仿（1 0 0 m 1 X 4)予Μ萃取。將合併之有機層藉無水 硫酸鈉脫水後，餾除溶媒。使殘留物經過矽凝膠薄層層析 法處理，而在氯仿：甲醇=3: 1混合液之下層展開後耙出 -42 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（40) '之矽凝膠藉該溶媒予Μ萃取。餾除溶媒，使所得之殘留物 溶於1Ν鹽酸水溶液（6ml)，在室溫下授拌10分鐘。餾除溶 媒後，所得之粗產物藉異丙醇予Μ再結晶，而得到表題化 合物 20 . lmg (4¾)。 熔點：203-205 °C (分解） [oc]D24=-162. 93 (c =0. 205, 0. 1N氫氧化鈉水溶液） 1 Η - N M R (4 0 0 MHz, Ο. ΙΝ-NaOD) <5:0. 35-0. 41 (1 Η, m) , 0. 4 8.-0. 60 (3 Η, m) , 1 . 10-1. 15 ( 1 Η, m) , 1 . 12 ( 3 Η, d , J = 6 . 3 5 Η ζ ) , 1 . 4 0 - 1. 5 5 ( 2 Η, m) , 2. 2 6 (3 Η, s) , 2. 18 — 2. 24 (1 Η, m) , 3. 30 (1 Η, t. J = 8. 5 5 Η ζ) , 3. 2 9-3. 51 (2 Η, ηι) , 3. 76-3. 78 (1 Η, m) , 3. 8 9 — 3. 9 4 ( 1 Η, m) , 4 . 9 6 ( 1 Η. dm. J = Η 265. 9 1 ), 8. 2 5 ( 1 Η. d, J = 2. 9 3 Η ζ ). 元素分析值：C22H2BF2N4〇3* HC1· 1,25Η20 計算值：C 53.77; Η 6.05; Ν 11.40 實測值：C 53.68; Η 6.05; Ν 11.12 [參考例4-1] 4-(S)-(l-乙氧羰環丙基）-3-(R)-羥基-1-[1-(S)-苯乙基] -2 -批咯啶酮
在氮氣氣氛下，使二異丙胺（3.93ml，28.0毫莫耳）溶於 無水四氫呋喃（200ml)中，予以冷卻至-78t：後，對此M10 分鐘之時間滴加1.69M之正丁鋰之正己烷溶液（15.9ml， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ———----IT-----「線|--------------- 43 4® 減 0.1 五、發明説明（41) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 26.9毫莫耳）。將反應液在〇〇溫度下授拌20分鐘後·，冷卻 至- 7 8°C，而對此以15分鐘之時間滴加4-(S)-(l -乙氧羰環 丙基）-l-[(l-(S)-苯乙基]-2-»比咯啶酮（6.74g，22.4毫 莫耳）之無水四氫呋喃溶液（40ml)。將反應液在-78¾溫度 下攪拌10分鐘後，Μ同溫下乾燥之氧氣使糸內形成氧氣氣 氛。將反應液在-78¾溫度下攪拌20分鐘後，對反應液添 加飽和氯化鉸水溶液（2 0 0 m 1 )。使之升溫至室溫後，予Μ 分取有機層。將水層藉乙醚（200mix2)萃取，而將合併之 有機層藉無水硫酸鎂脫水。過濾後，在減壓下濃縮滹液， 而使殘留物經過急速矽凝膠層析法處理，而從使用正己烷 :乙酸乙酯=2: 1之溶出部得到無色油狀之表題化合物 5.21g (73%)。 1 H-NMR (4 0 GMH z, CDC 1 3) <5 : 0· 8 6 - 0. 9 6 (2 H, m), 1 . 13 (3 H, t , J = 7. 0 8 Η z ) , 1. 18-1. 30 (2 H. m), 1. 5 6 ( 3 H, d, J = 6 . 9 2 H z ) . 2. 3 8 ( 1 H, dd, J = 1 8 . 06, 9 . 2 8 H z ) , 2. 81 ( 1 H, t, J = 9 . 2 8 H 2 ) , 3. 50 (2 H, t , J = 9. 2 8 H z ) , 3 · 9 9 - 4. 0 7 ( 2 H, m) . 4 . 11 (1 H, d , J = 9 . 2 8 II z ) , 5 . 4 8 ( 1 H, q , J = 6 . 9 2 H z ), 7 . 2 6 - 7. 3 6 ( 5 H, m). [參考例4-2] 3-(R)-第三丁基二甲基矽烷氧基-4-(S)-(l-乙氧羰環丙基 )-1-[1-(S)-苯乙基]-2-¾咯啶酮 -------_—{'V裝— (請先閎讀背面之注意事項再填窝本頁)
、ST .-#線-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 44 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408601 at B7 五、發明説明（42) 使4-(S) -（1-乙氧羰環丙基）-3-(R)-羥基-1-[1-CS)~苯乙 基 ]-2- αΆ 咯 啶 酮 (7 .2 6 g 9 22 :.87毫莫耳） 溶於 無水 二 甲基 甲 醯 胺（7 5m 1 ) 中 9 對 此 添 加 咪 唑 (3 . 90g， 57.3 :毫莫 耳 )後， r 在 室溫 下 攪 拌 10分 鐘 0 對 此 添 加第 三丁 基氯 二甲 基 矽烷 (4 .3 2 g 9 28 .7 毫 莫 耳 )， 而予以攪拌4小 時° 將溶 媒 減壓 濃 縮 後， 使 殘 留 物 溶 於 乙 酸 乙 酯 (300 ml) ，而用水（1 5 0 in 1 ) Ή 飽 和碳 酸 氫 鈉 水 溶 液 (150 ml X 5)、 飽和 食鹽 水（150 m 1 )依 此 順序 予 洗 滌 後 9 藉 •far 水 硫 酸納 脫水 。過 滹後 將漶 液 減 壓濃 縮 而 使 殘 留 物 經 過 急 速 矽凝 膠層 析法 處理 9 而從 使 用 正己 踪 ♦ • 乙 酸 乙 酯 = 6 : ：1 之 溶出 部得 到無 色油 狀 之表 題 化 合物 8 . 74 g (88¾) 〇 1 H- -NMR (4 0 0ΜΗ 2 , C D C 1 3 )〇 ： :0. 0 4 3 (3 H, 〇 . 0 _ 1 2 2 (3 H, S), 0 .! 5 4 — 0. 6 3 (1 H, ,m) ,0. 7 9 (9 H. s 5 ), 0. 9 5 ( 3 Η, t , J 二 7. 0 8 Η : 2 ) ,1 . 0 3 -1 . 15 (3 Η, π 0 , 1 .3 8 (3H, d , J = 6. 9 8 Η : 2 ) ,1. 6 1 -1 . 9 0 (1 H, m；). 2 . S ! 3 ( 1 Η, t 1 J : =9 • 2 8 Η 2 ),： 3 . 1 3 ( 1 H. t , J = :9 · 2 8 Η 2 ), 3. 8 1 - 3 •〔 )0 ( 2 Η, m), 4 . 4 8 ( .1 H, d ,J = :9 . 2 8 Η :z ), 5 . 3 6 (1 H, ^ Q , J S5? 1 6 . 9 6 Η ; 2 ), 7. 1 4 -7. 1 ί ( 5 Η ,m) [參考例4 -3 ] 3- (R)- 第 三 丁 基 二 甲 基 矽 烷 氧 基** 4 -(S ) - (1 - 乙氧 羰 環丙 基 )-1- [1- (S)-苯乙基]-2-¾咯啶硫酮 ------->—〇~ 裝— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 45 A7 B7 402601 五、發明説明（43) 使3-'(R)-第三丁基二甲基矽烷氧基- 4-(S)-(l-乙氧羰環 丙基）-1-[1-(3)-苯乙基]-2-吡咯啶酮溶於脫水之苯（20〇1111 )中，對此添加羅遜試藥（4.49g，11.1毫莫耳）而予Μ加熱 回流3小時。將反應液放冷後，減壓下餾除苯，使殘留物 經過急速矽凝膠層析法處理，而從使用正己烷••乙酸乙酯 =4 : 1之溶出部得到淡黃色油狀之表題化合物7 . 9 6 g ( 8 8 % )。 1 Η - NMR ( 4 0 0 MH z，C D C 1 3 ) 〇 : 0 . 17 6 ( 3 Η, s) . 0. 3 2 7 (3 Η, $ ) , 0. 6 3 - 0. 68 ( 1 Η, ηΟ , 0. 92-0. 95 (1 Η, m) , 0. 9 5 (9 Η, s) , 1 · 11 (3 Η, t, ] = 7. 0 8 Η 2), 1. 15 — 1. 2 0 ( 1 Η, m) , 1. 2 9 - 1. 3 4 Ο Η, ηι) , 1. 58 (3 Η, d, J = 6. 8 4 Η ζ) , 1. 68 — 1. 7 9 ( 1 Η. m) , 3. 27 (1 Η, t , J = 1 0. 7 4 Η ζ ) , 3. 4 4 ( 1 Η, d d , J - 1 0 . 74， 8. 7 9 Η 2) , 3. 9 9-4. 01 (2 Η, ηι) , 4 . 93 ( 1 Η, d，J = 8. 3 0 Η ζ) , 6. 3 8 (1 Η, q( J' = 6. 8 4. Hz), 7. 4 4-7. 46 [參考例4-4] , c u 、 (5 H, m). 3-(S)-第三丁基二甲基矽烷氧基- 4-(R)-(l-乙氧羰環丙基 )-1- [1- (s)-苯乙基]明：咯啶
使3-(R)-第三丁基二甲基矽烷氧基-4-(S)-(l-乙氧羰環 丙基）-1-[1-(5)-苯乙基]-2-吡咯啶硫酮（7.968，17.74毫 莫耳）溶於無水乙醇（49 Oml)中，對此添加雷氏鎳觸媒 (25ml)後，予以加熱回流40分鐘。藉賽里特過漶（用乙醇 洗滌）除去該觸媒後，將漶液減壓濃縮。使殘留物溶於氯 本紙張又度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X 297公釐） ,R~: I---------裝------訂 (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 40B601_B7__ 五、發明説明U4 ). 仿（400ml)中，而用10¾氨水溶液（30 0 ml)、水（300ml)、飽 和食鹽水（3 0 0 m 1 )依此順序予K洗滌後，藉無水硫酸鈉脫 水。過滹後，將漶液減壓濃縮，使殘留物經過急速矽凝膠 層析法處理，而從使用正己烷：乙酸乙酯=6: 1之溶出部 得到無色油狀之表題化合物5. 48g (74%)。 1 Η - N M R ( 4 Ό 0 Μ Η ζ , C D C 1 3 ) δ : 0. 0 2 3 ( 3 Η； s ) , 0 . 0 3 8 ( 3 Η, s ) , 0 · 6 1-0, 6 4 ( 1 Η, m) . 0 ‘ 8 3 - 0 · 85 (1 Η, m) , 0 . 8 4 ( 9 Η, s ) , 1. 11-1. 13 (2 Η, ιη) , 1 · 17 (3 Η, t, J = 7. 3 3 Η ζ) , 1. 29 (3 Η, cl, J =6. 8 3 Η ζ), 1 · 7 4-1. 79 (1 Η, m) , 2. 35 ( 1 Η. t , J = 9. 2 7 Η 2). 2· 6 2 - 2. 6 7 ( 1 Η, m) , 2. 7 4 - 2. 7 7 ( 1 Η, m.) , 3. 1 6 (ΙΗ, q , J = 6 . 5 1 Η ζ ) , 4. 0 0 - 4. 0 6 ( 2 Η, m) , 4 . 33 -4. 3 7 (1 Η, m) , 7 . 2 3 - 7. 3 0 ( 5 Η, m).
[參考例4-5] 1-苄氧羰-3-(S) -第三丁基二甲基矽烷氧基-4-(R)-(l -乙 氧羰環丙基）¾咯啶
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使3-(S)_第三丁基二甲基矽垸氧基-4-(R)-(l-乙氧羰環 丙基）-l-[l-(S) -苯乙基]吡咯啶（5.48g，13.15毫莫耳）溶 於脫水之二氯甲烷（120ml)中，對此在冰冷下滴加氯甲酸 苄酯（3.76ml，26.3毫莫耳）。將反應液加熱回流2小時後 ，在減壓下餾除二氯甲烷。使殘留物經過急速矽凝膠層析 本紙張尺度適财關家標準（CNS) Μ規格（雇腾釐） 402601_B7_ 五、發明説明（45) 法處理*而從使用正己烷：乙酸乙酯=5 : 1之溶出部得到 無色油狀之表題化合物4.52g(77%)。 】H-NMR(400MHz，CDC13) η 0 4 9 ( 6 H. s ) , 0. 6 6-0· 71 (1 Η, m) , 0 . 8 7 ( 9 Η, s ) , 0 · 9 3 - 0. 9 7 ( 1 Η, m) , 1 . 0 4 - 1. 0 8 ( 1 Η , m) , 1 . 22 ( 3 Η , t , J - 3 . 4 2 Η 2 ) , 1. 3 6 - 1. 3 9 ( 1 Η. m) , 1. 7 7 - 1. 8 7 ( 1 Η, ηι), 3. 08 ( 1 Η, t , J = 8 . 2 9 Η 2 ) , 3 . 43 ( 1 Η, q , J = 1 〇 . 4 2Η 2 ) , 3. 6 0 - 3. 8 2 ( 2 Η, m) , 4. 08-4. .16 (2 Η, m), 4. 5 4 - 4. 6 3 ( 1 Η, m) , 5. 10-5. 18 (2 Η, m) . 7. 2 9 -7. 3 5 (5 Η, m).
[參考例4-6] 1-苄氧羰-3-(S)-羥基-4-(R)-(l-乙氧羰環丙基）¾咯啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使l-ΐ氧羰-3-(S)_第三丁基二甲基矽烷氧基-4-(R)-(l -乙氧羰環丙基）吡咯咱（1.79g，4.00毫莫耳）溶於四氫吡 喃（40ml)中，對此在冰冷下滴加1.0M氟化四丁銨之四氫吡 喃溶液（5 . 3 3 m 1，5 . 3 3毫莫耳）。將反應液在室溫下攪拌3 0分 鐘後，減壓餾除四氫吡喃。使殘留物經過急速矽凝膠層析 法處理，而從使用正己烷：乙酸乙酯=1 : 1之溶出部得到 無色油狀之表題化合物1.04g(76!U。 4 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 40^601 ΑΊ Β7 五、發明説明（46) iH-NMR (400MHz, CDC13) <5:0. 80-0. 89 (2 H. m), 1. 2 1-1. 28 ( 5 H, m) , 2. 5 7 - 2. 73 ( 1 H. m) , 2. 85 —2 . 9 8 (1 H, m) , 3. 2 3 - 3. 3 3 ( 2 H, m) , 3. 6 2 — 3. 6 7 (1 H, m) , 3- 82 _ 3. 99 (. 1 H, m) , 4 . 10 _ 4 . 2 5 ( 3 H , Λ m) , 5. 12 (2H, s) , 7. 2 8 - 7. 3 9 (5 H, m).
[參考例4-7] 1-[1-午氧羰-4-(R)-甲氧基-3-(S)-"it咯啶基]環丙烷甲酸
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 人 在氮氣氣氛下，使60¾氫化納（0.149g，3.73毫莫耳）懸 浮於無水四氫呋喃（20ml)中，而在冷卻至01C後以5分鐘之 時間對此滴加l-ΐ氧羰-3-(S)-羥基-4-(R)-(l-乙氧羰環 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 無水四氫呋喃溶液 鐘後，對此在冰冷下 耳）。在室溫下將反 在減壓下餾除四氫呋 此在室溫下滴加1Μ氫 熱回流2小時後，在 滴加1 Μ鹽酸水溶液 (5 0 in 1 X 3 )予 Κ 萃取 液（50ml )及飽和食鹽 脫水。過漶後，將濟 4 9 - 丙基）¾咯啶（0.98g，2.92毫莫耳）之 (2 0 m 1)。將反應液在冰冷下攪拌1 5分 滴加硫酸二甲酯（0.441ml，4.66毫莫 應液攪拌4小時後，加水（0.5ml)，而 喃。使殘餾物溶於乙醇（40ral)中，對 氧化納水溶液（8 . 7 6 m 1 )。將反應液加 減壓下餾除乙醇。對殘留物在冰冷下
I ： . (15ml)，以使圼酸性後*用乙酸乙酯 。合併全部之有機層，用1 N鹽酸水溶 水（5 0 m 1 )予Μ洗漉後，藉無水硫酸納 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 402601 五、發明説明（47〇 液在減壓下濃縮，而得到無色非晶形之表題化合物·〇. 9 3 5 g (定量性）。 1 H-NMR (4 0 0 MHz, C D C 1 3 > 〇 ： 〇 - 8 4 - 0. 89 ( 1 H, m). 0 . 8 9-1. 01 ( 1 H, m) , 1 . 2 5 - 1 . 3 5 ( 2 H, m) ,2.33 -2. 4 0 ( 1 Η, m) , 3. 2 2 - 3. 3 0 ( 2 Η, m) , 3. 35 (3 Η. s) , 3. 7 4-3. 91 (3 Η, m) . 5. 12 (2 Η, s ) , 7. 32-7. 3 8 (5 Η, m).
[參考例4-8] 1-苄氧羰-4-(R)-(l-第三丁氧羰胺環丙基）-3-(R)-甲氧吡 咯啶 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使1-[苄氧羰-4-(R)-甲氧基-3-(S)-«tt咯啶基]環丙烷甲 酸（713mg，2.22毫莫耳）溶於第三丁醇（20ml)中，而對此 添加二苯膦酸疊氮化物（623//1，2.89毫莫耳）及三乙胺 (775w 1，5.56毫莫耳），而將反應液在室溫下授拌20分鐘 後，予Μ加熱回流1 9小時。將反應液放冷後，予Μ減壓濃 縮，使殘留物經過急速矽凝膠層析法處理，而從使用正己 烷：乙酸乙酯=3: 2之溶出部得到無色油狀之表題化合物 (4 3 1 ffl g * 5 0¾) 0 1 H-NMR (4 0 0 MHz, C D C 1 3) ¢^:0. 6 5 - 0. 9 7 (4 H, m), 1. 3 9, 1. 41 (total 9 H, each s ) . 2 . 03-2. 07 (1 H, m) , 3 - 3 2 , 3. 3 4 (total 3 H, each s) , 3. 2 8 - 3. 4 6 ( 2 H, m) , 3. 9 5 - 4 . 06 ( 1 H, m) . 5 . 13 ( 2 H, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 50 - 408601 一_^__ 五、發明説明（48) s ) , 7 . 2 9-7. 38 ( 5 H, m).
[實施例4 ] 5_胺基_7_「4-U)-(l-胺環丙基）-3-(R)-甲氧基- l-批咯啶 基]_6 -氟-1~~[2-(S) -氟-1-(R)-環丙基]-1,4 -二氫-8 -甲基 -4-氧唾嚇-3~~甲酸
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使卜芊氧羰-4-(R)-(l-第三丁氧羰胺環丙基）-3-(R)_甲 氧吡咯啶（550fflg* 1.41毫莫耳）溶於乙醇（40ml)中，對此 添加5¾鈀碳觸媒（水分55,68；* 550mg)後，在氫加壓 (4.5kg/cm2 )下攪拌4小時·。將該觸媒藉賽里特過濾（用甲 醇洗淌）除去後*在減壓下濃縮滹液。使殘留物溶於二甲 亞碉（5ml)，對此添加5-胺基- 6,7-二氟- l-[2-(S)_氟-1-+ (R)_環丙基]_1，4 -二氣_8‘-甲基_4 -氧咐-3 -甲酸（249.8 rag，0.80毫冥耳）及三乙胺（3ml)，在氮氣氣氛下在120°C 之油浴中攪拌2日。放冷後，在減壓下餾除二甲亞碼I ’而 使殘留物溶於氯仿（100ml)後，用10%檸檬酸水溶液（5〇ml X 2 )予Μ洗滌，繼之用飽和食鹽水（1 0 0 m 1 )予以洗滌，而 將有機層藉無水硫酸鎂脫水。過濾後，將濾液在減壓下濃 縮，而對殘留物在冰冷下滴加濃鹽酸（ΙΟπιΙ)後，在室溫下 予Μ攪拌1小時。對反應液加水（20ml)後，將水溶液使用 二氯甲烷（5 0 m 1 X 3 )予以洗滌，然後藉氫氧化納水溶液調 整pH為11，而用二氯甲烷（50ml X 2)洗之。將此藉濃鹽酸 本紙張尺度適用中國國家標準（C.NS ) A4規格（210X 297公釐） 402601 ；； 五、發明説明（49). 調整pH為7.4，而用氯仿（150mix 3)予Μ萃取。合併之有 機層藉無水硫酸納脫水，過滹後，將濾液在減壓下予Μ濃 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 縮。使殘留物經過分取用之薄層矽凝膠層析法（在氯仿： 甲醇：水=3: 1: 1之下層展開）處理後，所得之粗產物藉 乙醇-異丙醚系予Μ再結晶而純化，以減壓乾燥而得到黃 色粉末狀之表題化合物57mg(16%)。 熔點：202.4-204.3¾ [α]〇20 = -154. 03° (c=0. 335, 0. IN NaOH) IR(KBr圓片）：3464, 3344, 2892, 2832,1722, 1628,1584,150 4, 1428, 1342, 1292, 1228cm—1 1 H - N M R ( 4 0 0 Μ H 2 , 0. IN N a 0 D ) 6:0. 6 0-0. 65 (4 H, m) , 1 . 14-1. 24 ( 1 H, m) , 1 . 4 9 - 1. 5 9 ( 1 H, m) , 2： 0 7-2. 13 ( 1 H, m)，2. 37 (3 H, s)，3. 41-3. 6 6 (4 H, m) , 3. 4 4 (3 H, s) , 3. 9 6 - 4. 0 9 ( 2 H, m), 4 . 9 5 ( 1 H, dm, J = 6 4 . 9 4 H z ) . 8 . 3 1 (1. H. , J = 2 . 4 4 1-12). 元素分析值：C22H2SF2N4〇3· 0.75H20 計算值：C 57.20; H 6.00; N 12.13 實測值：C 57.43 ； H 5.80； H 11.90
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 52 402601 Αν Β7 五、發明説明ρο ). 在氮氣氣氛下，使二異丙胺（3.99ml，30.4毫莫耳）溶於 無水四氫呋喃（50ml)中，予Μ冷卻至-78 °C後，對此以10 分鐘之時間滴加1.68M之正丁鋰之正己烷溶液（18.1ml， 30.4毫莫耳）。將反應液在- IOC溫度下搅拌20分鐘後，冷 卻至-78°C，而對此M15分鐘之時間滴加4-(S)_4-(i-乙氧羰 環丙基）-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯啶嗣（7.05 2g，23.40 毫莫耳）之無水四氫呋喃溶液（30ml)。將反應液在-78 °C溫 度下攪拌1小時後，對此在同溫下以25分鐘之時間滴加N-氟苯二磺醯亞胺（11.81g，37.44毫莫耳）之無水四氫呋喃 溶液（6 0 m 1 )。將反應液在-7 8 °C溫度下搅拌2小時後，使之 升溫至室溫，然後再予Μ攪拌2 0分鐘。在冰冷下對反應液 添加飽和氯化銨水溶液（200ral)，予Μ分取有機層後，將 水層藉乙醚（200mix 2)萃取。將合併之有機層水洗（200ral X3)後，藉無水硫酸鎂脫水。過濾後，在減壓下濃縮滹液 ，使殘留物經過急速矽凝膠層析法處理，而從使用正己烷 :乙酸乙酯=3 : 1之溶出部得到無色油狀之表題化合物 5.2 76g(70.6S!) ° 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 H-NMR (4 0 OMH z, CDC 1 3 W : 0. 7 6-0. 81 (1 H, m), 0. 8 9 - 0. 9 3 ( 1 H, m) . 1 . 09 (3 H, t . J = 6. 8 4 Η 2 ), 1 . 2 4 - 1. 3 4 ( 2 Η, m) . 1 . 58 ( 3 Η. d , J = 7 . 3 3 Η ζ ). 2. 23 ( 1 Η, dq, J = 2 8. 32, 8. 30Η2), 2. 88-2. 9 3 (1 Η, m) , 3. 4 8 ( 1 Η, t , J = 9 . 2 8 Η 2 ) , 3. 9 2-4. Ο 8 (2 Η, m) , 5 . 1 4 ( 1 Η, d d. J = 5 3 . 7 1, 7. 8 1 Η ζ ) , 5 . 5 4 (1 Η, q, J = 7. 3 3 Η ζ ) , 7. 2 7 - 7. 3 4 ( 5 Η, m). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 53 402601 A7 B7 五、發明説明（51) [參考例5-2] 4-(S)-(l-乙氧羰環丙基）-3-(R)_氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2
I-----L--Q 裝-- (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 基]-2-¾咯啶酮（4.825g，15.11毫莫耳）溶於脫水之苯 (150ml)中，對此添加羅遜試藥（3.085g，7.625毫莫耳）而 予Μ加熱回流30分鐘。將反應疲放冷後，減壓下餾除苯， 使殘留物經過急速矽凝膠層析法處理，而從使用正己烷： 乙酸乙酯=5: 1之溶出部得到淡黃色油狀之表題化合物 4.494g (88.7¾) ° 1 H-NMR (4 0 0 ΜΗ 2 , C D C 1 3) 〇 ： 〇 · 7 5 - 0. 8 2 ( 1 H, m), 0. 8 8 - 0. 9 3 ( 1 H, m) , 1 . 1 1 ( 3 Η, t , J = 7 . 3 3 Η ζ ), 1. 2 5 - 1. 3 4 ( 2 Η, m) , 1. 64 ( 3 Η, d. J = 7. 33 Η 2), 2. 28 ( 1 Η, d q. J = 2 6 . 86, 8 . 3 0 Η ζ ) , 3. 12-3. 18 (1 Η, m) , 3 . 7 2 ( 1 Η, d d, J = 1 1 . 2 3 . 9 . 2 8 Η 2 ) , 3 . $ 9 2 - 4. 08 ( 2 Η, m), 5 . 22 ( 1 Η. dd, J = 5 3 . 2 2 , 7. 8 1 Η 2 ) , 6 . 3 3 ( 1 Η. q , J = 7 . 3 3 Η 2 ) , 7.· 2 8-7. 38 (5 Η, m).
[參考例5 - 3 ] 4-(R)-(l-乙氧羰環丙基）-3-(S)-氟-1-[1_(S)-笨乙基]咁 咯啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 訂 經 濟 部 中 央 標 準 員 工 消 f 合 社 印 製 54 備601 五、發明説明（52)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使 4- (S)- -(1-乙氧羰環丙基） -3 -(R) -氡- 1- [1-(S)-苯 乙 基 ]- 2- 吡咯 啶硫 酮 (4.401g > '13. 12毫 莫耳 )溶於無水乙 醇 (150 m 1 )中 ，對此添加雷氏鎳觸媒（13 m 1)後， |在室溫下 攪 拌 1小時。藉賽里特過滹（用 乙 醇 洗滌 )除去該觸媒後， 將 滤 液 減 壓濃 縮。 使 殘留 物溶 於 乙 醚（250ra 1)中，而用10¾氨 水 溶 液 (100m 1 X 5) 、飽 和食 鹽 水 (100 m 1)依此順序予Μ 洗 滌 後 9 藉無 水硫 酸 鎂脫 水0 過 m 後， 將濾 液 減壓濃縮 ，使 殘 留 物 經過 惫速 矽 凝膠 層析 法 處 理， 而從 使 用正己烷 :乙 酸 乙 酯 =4 :1之 溶 出部 得到 inn Μ 色 油狀 之表 題 化合物3.794g (94 . 7%) ° NMR (4 0 0 MHz ,C D C 1 3 ) 0 : 0. ί > 6- 0. 7 1 (1 Η. m), 0. 8 3 -0 .8 8(1 H, m) ,1 . 1 9 (3 Η, t , J =7. 3 3 1-1 2 )， 1 . 2 8 - -1 • 4 4 ( 2 H, m) ,1 . 3 7 (3 Η, d, J -6 . 8 4 Η z ). 2 . 0 2 (1 Η, dm, J : =29 • 30 Η 2 ) ,2· ]0 ( 1 H, q, J =9 . 2 8 Η >· z : ). 2 . 6 7 (1 Η, d d d » I = =33 .2 ( 〕， 11.23, 5 . 3 7 Η z ) 1 2 . 8 0 ( 1 H, t ，J = 7 . 8 2 Η : 2 ), 3 · 17 ( 1 Η, Q , J = 6 . S 1 4 Μ 7 ) ,3. 3 3(1 H. d d, J ‘=2 2 .9 ! 5, .1 1 · . 2 3 Η ζ ), 4 . 0 6 (2 Η, Q , J =7 . 3 3 Η z )., 5. 1 f 3(1 H, cl d , J - 5 6. 6 5, 3 . 4 1 Η Z ). 7 . 2 1 -7 . 3 4 (5 Η, m) [參考例5-4] (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 1-苄氧羰-4-(R)-(l-乙氧羰環丙基）-3-(S)-«»tt咯啶 55 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） iassoi A7 B7 五、發明説明（53)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使4-(R)-(l-乙氧羰環丙基）-3-(S)-氟-1-[1-(S)-苯乙 基]吡咯啶（3.786g，12.40毫莫耳）溶於脫水之二氯甲烷 (120ml)中，對此在冰冷下滴加氯甲酸苄酯（3.37ml，25.0 毫莫耳）。將反應液在室溫下攪拌25小時後，在減壓下餾 除二氯甲烷。使殘留物經過急速矽凝膠層析法處理，而從 使用正己烷：乙酸乙酯=4: 1之溶出部得到無色油狀之表題 化合物 3.718g(89.4%)。 1 H-NMR (4 0 0 MHz, C D C 1 3) ύ' ： 〇 - 7 1-0. 78 (1 H, m), 0 . 9 0 - 0. 9 5 ( 1 H, m) , 1 . 23 ( 3 Η. t · J = 6. 8 3 H 2 ), 1 . 19-1. 25 ( 1 H, m) , 1 . 2 8 - 1. 3 2 ( 1 H, m) , 2. 48 (1 H , dm, J = 2 8 . 3 2 H 2 ) . 3 . 2 7 ( 1 H. t , J = 1 0 . 2 5 H z ) , 3. 6 7 ( 1 H, d d . J = 2 3 . 9 3, 13. 19 Hz), 3. 8 0 7 3 . 9 2 ( 2 H, m) , 4 . 11 ( 2 H, q , J = 6 . 83 H 2), 5. 1 4 ( 2 H, s ) , 5 . 17 ( 1 H, b r d , J = 5 5. 1 7 H z ) , 7. 2 9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -7. 3 5 (5 H, m) . · ， [參考例5 - 5 ] 1-[1-苄氧羰-4-(R)-氟-3-(S)-»Jt咯啶基]環丙烷甲酸
使1-苄氧羰-4-(R)-(l -乙氧羰環丙基）-3-(3)-氟咁咯啶 -56 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 4躺⑽i A7 B7 五、發明説明（54). (3.715g，11. 08毫莫耳）溶於乙醇（110ml)中，對此·在冰冷 下滴加1 0 N氫氧化鈉水溶液（11 m 1 )。將反應液在室溫下攪 拌18小時後，減壓餾除乙醇。對殘留物加水（50ml)，用二 氯甲烷（5 0 m 1 X 2 )予Μ洗滌後，對所分取之水層在冰冷下 滴加濃鹽酸Μ使圼酸性，然後用乙醚（100 m 1X5)萃取，而 藉無水硫酸鎂脫水。過滤後，在減壓下濃縮濾液，使殘留 物溶於苯（ΙΟΟιπΙ)後，再予減壓濃縮。實施此項苯共沸操 作3次，而得到無色非晶形之表題化合物3 . 3 4 6 g (9 8 . 3 )。 1 H-NMR (4 0 0 MH 2, C D C 1 3) 〇 ： 〇 · 8 4 - 0. 8 9 ( 1 M. m), 0. 9 9 - 1- 0 7 (； 1 H, m) , 1 . 3 2 - 1 . 4 2 ( 2 H, m) t 2. 37 -2. 5 6 ( 1 H, m) , 3. 2 6-3. 31 ( 1 H, m) , 3. 58-3- 6 7 (1 H, m) , 3. 8 2 - 3. 8 8 ( 2 H, m) . 5. 1 3 ( 1 H. s ) , 5. 2 0 ( 1 H, b r d, J 5 4 . 9 6 H z ) , 7 . 3 0 - 7. 3 4 (5 H, m).
[參考例5 - 6 ] 卜苄氧羰-4-(R)-(l-第三丁氧羰胺環丙基）-3-(R)-氟吡咯 啶
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使1-[1-苄氧羰-4-(R)-氟- 3-(S)-»比咯啶基]環丙烷甲酸 (3.342g，10.87毫莫耳）溶於第三丁醇（100ml)中，而對此 添加二苯膦酸蠡氮化物（2398w 1，11.11毫奠耳）及三乙胺 (2273w 1，16.31毫莫耳），而將反應液在室溫下搜拌2小 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ R7~~I ~ 侧 601 A7 B7 五、發明説明（55) 時後，予以加熱回流14小時。將反應液放冷後*予Μ減壓 濃縮，使殘留物經過急速矽凝膠層析法處理，而從使用正 ' 己烷：乙酸乙酯=3: 1之溶出部得到無色油狀之表題化合 物 2.682g (65 . 2¾)。 1 H-NMR (4 0 OMH z, C D C 1 3) <5 : 0. 6 4 - 0. 7 0 ( 1 H, m). 0. 7 9 - 0. 8 3 ( 1 H, m) , 0. 8 6 - 1. 0 9 ( 2 Η. m) , 1 . 3 9 (9 Η, s ) , 2. 2 1 ( 1 Η, dm, J = 2 1 . 4 8 Η ζ ) , 3 . 4 4 (： 1 Η, d d, J = 1 1 . 2 3, 2. 9 3 Η ζ) , 3. 5 9 - 3. 7 6 ( 3 Η, m) , 4. 91 ( 1 Η, brs), 5. 14 (2 Η, s) , 5. 40 (1 Η. brd, J = 5 2.7 4 Hz) , 7. 2 8 - 7. 3 3 ( 5 Η, m).
[實施例5] 5 -胺基-7-[4-(R)-(l-胺環丙基）-3-(R) -氟-1-¾塔旋基]- 6 -氟- l- [2-(S) -氟-1-(R)-環丙基]-1,4 -二氩-8 -甲基- 4-氧疃琳-3-甲酸♦鹽酸鹽 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使1-苄氧羰- 4-(R)-(l-第三丁氧羰胺環丙基）-3-(R)-氟 吡咯啶（757.8rag，2.002毫莫耳）溶於甲醇（80ml)中，對此 添加5¾鈀碳觸媒（水分55.6%，800mg)後，在氫加壓（4.5kg /cm2 )下搅拌7小時。將該觸媒藉賽里特過漶（用甲醇洗滌 )除去後，在減壓下濃縮濾液。使殘留物溶於二甲亞颯 (8ml)，對此添加 5-胺基- 6,7-二氟- l-[2-(S)-氟-1-(R)_ 環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧疃唞-3-甲酸（404.7mg， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） _ g 8 _ A7 B7 40S6O1 五、發明説明（56) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1.296毫莫耳）及三乙胺（3ml)，在氮氣氣氛下在12 0_°C之油 浴中攪拌4日。放冷後，在減壓下餾除二甲亞礙，而使殘 留物溶於氯仿（150ml)後，用10%擰檬酸水溶液（IOOhiIx 2) 予Μ洗滌，繼之用飽和食鹽水（100ml)予K洗滌，而將有 機層藉無水硫酸鎂脫水。過滤後，將濾液在減壓下濃縮， 而對殘留物在冰冷下滴加濃鹽酸（10ml)後，在室溫下予以 攪拌15分鐘。對反應液加水（10ml)後，將水溶液藉二氯甲 烷（30mix 4)予K洗滌，然後藉氫氧化鈉水溶液調整pH為 7.4，而用氯仿（100raix4)予Μ萃取。合併之有機層藉無 水硫酸鎂脫水，過滹後，將濾液在減壓下予Μ濃縮。使殘 留物經過分取用之薄層矽凝膠層析法（在氯仿：甲醇：水 =7 : 3 : 1之下層展開）處理後，使所得之粗產物溶於乙醇 (2 0 m 1)中。對此在冰冷下滴加1 Ν鹽酸（1 . 5 m 1 )，在同溫下 攪拌5分鐘後，將反應液在減壓下濃縮（乙醇共沸3次）。將 殘留物藉乙醇-異丙醚系再結晶而純化後，予Μ減壓乾燥 而得到黃色粉末狀之表題化合物1 4 1 . 8 mg (2 2 . 3纟）。 熔點：220. 2-224. 9 °C (分解） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1HrNMR (400 MHz, 0. IN N a 0 D) 6:0. 5 8-0. 6 8 (4 Ι-Ι, m) , 1 . 11-1. 25 ( 1 Η, m) . 1. 5 2 - 1. 59 ( 1 Η, m) , 2. 4 1 (3 Η, s )，2. 3 9 - 2. 4 9 ( 1 Η, m) , 3/39 (1 Η, t , J = 9. 2 7 Η ζ) , 3. 5 8 - 3. 6 7 ( 1 Η, m) , 3. 71-3. 83 (2 Η, m) , 3. 88-3- 9 9 ( 1 Η, m.) , 4 . 9 6 ( 1 Η, dm, J = 65. 8 6 Η ζ ) , 5. 4 9 ( 1 Η, brd, J = 5 4 . 6 9 Η ζ ) , 8. 27 (1 Η, d, J = 3. 4 1 Η 2 ). 元素分析值：C21H23F3N403· HC1· Η2〇 計算值：C 51.38; Η 5.34; Ν 11.41 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -59 - A7 B7 〇 〇
obf2 408601 五、發明説明（57) 實測值：C51*21;H5.38; N 11.22 [實施例6] 10-[4-(R)-(l-胺環丙基）-3-(R)-氟-1-¾ 略嗤基]-9-氟-2 ，3-二氫-3-(S)_ 甲基-7-氧基-7H-^I：啶并[l,2,3-de][l，4] 苯并噚哺-6-甲酸 Ο 〇
使1-苄氧羰-4-(R)-(l-第三丁氧羰胺環丙基）-3-(R)-氟 咁咯啶（759.9mg，2.008毫莫耳）溶於甲醇（80ml)中，對此 添加5%鈀碳觸媒（水分55.6¾，800mg)後，在氫加壓（4.5kg /cm2 )下攪拌7小時。將該觸媒藉賽里特過滤（用甲醇洗滌 )除去後，在減壓下濃縮滤液。使殘留物溶於二甲亞颯 (8inl)，對此添加 9,10-二氟-2,3-二氫-3-(5)-甲基-7-氧 基-7H-Ht{：啶并[l,2,3-de][l,4]苯并噚畊-6-甲酸刊卩2鉗合 物（440.91^，1.340毫莫耳）及三乙胺（374；«1，2.68毫莫 耳），在室溫下攪拌20小時。將反應液濃縮後，對殘留物 加水，濾取所沈積之黃色晶體，而用水洗之。使所得到之 晶體懸浮於甲醇：水=9: 1溶液（20ml)中，對此添加三乙 胺（lral)，而予以加熱回流4小時。放冷後，將反應液在減 壓下濃縮，而使殘留物溶於氛仿（100ml)後，用10¾擰檬酸 水溶液（lOOmlx 2)予以洗滌，繼之用飽和食鹽水（100ml) 予Μ洗滌，而將有機層藉無水硫酸鎂脫水。過滹後，將濟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210><297公釐） -------i—〇裝------訂----- (請先Η讀背面之注意事項再填寫本瓦) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -60 A7 B7 iOisoi 五、發明説明（58) 液在減壓下濃縮*而對殘留物在冰冷下滴加濃鹽酸（10ml) 後，在室溫下予Μ攪拌15分鐘。對反應液加水（10 ml)後， 將水溶液藉二氮甲烷（30mlX2)予Μ洗滌，然後藉氫氧化 鈉水溶液調整pH為7. 2，而用氯仿（lOOmlx 4)予Μ萃取。 合併之有機層藉無水硫酸鎂脫水，過濾後，將濾液在減壓 下予Κ濃縮。將殘留物藉乙醇- 28¾氨水系再結晶而純化後 ，予K減壓乾燥而得到淡黃色晶體之表題化合物3 7 0 . 8 m g (67.5%) ° 熔點：240.6-243. 4¾ (分解） 1-H - N M R ( 4 0 0 Μ Η ζ , 0 . 1 Ν Ν a Ο D ) (5:0. 59-0. 68 (4 Η. m) , 1. 5 2 (3 Η, d, J = 6. 8 4 Η ζ ) , 2. 3 9 (1 Η, d t, J = 2 9 . 3 0. 7. 8 1 Η ζ ) , 3 . 37 ( 1 Η. t , J = 7 . 8 1 Η 2), 3.7 4 - 3. 9 0 ( 3 Η, m) , 3- 95 ( 1 Η, t , J = 9 - 7 6 Η ζ ), 4.36 (1 Η, cl, J = 1 0. 2 6 Η 2 ) , 4. 5 3 (1 Η, d , J = ll-2 3 Η ζ ) , 4. 6 2 (1 Η, q, J = 6 . 8 4 Η 2 ) , 5 . 3 4 (1 Η, b r d · j = 5 4 . 2 0 Η ζ ) , 7 . 5 7 ( 1 Η, d , J = 1 3 ., 6 7 Μ 2 .) . 8 . 3 5 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (1 Η, s ) · 元素分析值：C 2 Q Η ζ i Ρ 2 Ν 3 0 4 ♦ 0 . 2 5 Η 2 0 計算值：C 58.60; Η 5.29; Ν 10.25 實測值：C 58.42; Η 5.35; Ν 10.01 [參考例6 - 1 ] 4-(S)-(l-乙氧羰環丙基）-3,3-二氟-1-[1-(S)-笨乙基]-2
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） -61 - A7 B7 402601 五、發明説明（59) 在氮氣氣氛下，使二異丙胺（2.49ml，19.0毫莫耳）溶於 無水四氫呋喃（25ml)中，予Μ冷卻至-78¾後，對此M10 分鐘之時間滴加1.68M之正丁鋰之正己烷溶液（11.2ml， 18.8毫莫耳）。將反應液在-ίου溫度下攪拌20分鐘後，冷 卻至-78°C，而對此Μ15分鐘之時間滴加4-(S)-(l-乙氧羰 環丙基）-3-(R)-氟-1-[卜（S)-苯乙基]-2-¾咯啶酮（5.011 g，15.69毫莫耳）之無水四氫呋喃溶液（15ml)。將反應液 在-78 溫度下攪拌30分鐘後，對此在同溫下Μ 20分鐘之 時間滴加氟苯二磺醯亞胺（7.421g，23.54毫莫耳）之無 水四氫呋喃溶液（35ml)。將反應液在-78t：溫度下搅拌2小 時後，使之升溫至室溫，然後再予Μ攪拌1小時。在冰冷 下對反應液添加飽和氯化銨水溶液（lOOinl)，予Μ分取有 機層後，將水層藉乙醚（lOOmix 3)萃取。合併之有機層予 K水洗（100raix2)後，藉無水硫酸鎂脫水。過漶後，在減 壓下濃縮漶液，使殘留物經過急速矽凝膠層析法處理，而 從使用正己烷：乙酸乙酯=4: 1之溶出部得到無色油狀之 , 表題化合物3.637g(68,7%)。 1 Η - NMR (4 0 0 ΜΗ z , C D CM 〇 ) 〇 ： 0 . 7 6 - 0. 8 2 ( 1 H, m), 0. 8 7 ~ 0. 9 4 ( 1 Η. m) ,1-0 9 (3 H. t ,J =6 .8 3 H z ) 1 . 2 3- 1 . 3 6 ( 2 Η, m) ,.1. 5 8 (3 H, d ,J =7 .3 3 H z ) 2. 5 6- 2. 6 9 ( 1 Η, m) ,2.9 2 - -2. 9 8 (1 H, m) > 3 • 5 (1 I-I, t d, J - 1 0 .9 3, 2 . 9 1 H ; z),3 8 4 -3 .9 2 ( 1 H m) .4 . 0 2 - - 4 . 10 (1 W , m ) 5 . 5 3 (1 H. Q . J ^ =7 3 3 Hz) ,7. 2 8 ― 7 . 3 5 (5 H, m) [參考例6-2] 4-(S)-(l-乙氧羰環丙基）-3,3-二氟-1-[1-(3)-苯乙基]-2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） Λ 〇 -6 2 - I - — i 裝 訂 線 (請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402601五、發明説明（g〇) A7 B7 吡咯啶硫酮
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使4-(S )-(1-乙氧羰環丙基）-3,3-二氟-1-[1-(S)-苯乙 基]-2-¾咯啶酮（3.62U，10.73毫莫耳）溶於脫水之苯（100 ml)中，葑此添加羅遜試藥（2.912s，5.420毫莫耳）而予以 加熱回流1小時。將反應液放冷後，減壓下餾除笨，使殘 留物經過急速矽凝膠層析法處理，而從使用正己烷：乙酸 乙酯=5 : 1之溶出部得到淡黃色油狀之表題化合物2 . 8 8 6 g ,(76.1¾) ° 1 H-NMR (4 0 OMH z, C D C 1 3) 〇 ： 0. 8 5 - 0. 9 5 (2 H, m), 1. 10 ( 3 H, t , J = 6 . 8 4 Η z ) . 1. 2 4 - 1- 32 ( 2 H, m), 1. 6 4 ( 3 Hf d, J = 7. 3 3 H 2) . 2 . 6 9-2/81 ( 1 H. m). 3. 20 (： 1 H, d. dd, J = 1 1 . 72, 6. 84. 2. 9 3 H z) . 3. 73 (1 H, t d, J = 1 0. 26, 2. 54Hz), 3. 8 4 - 3. 92 (Ί H, m) , 4. 0 2-4. 11 ( 1 H, m) . 6. 31 ( 1 H, q, J = 7 . 3 3 H z ) , 7. 3 2 - 7. 3 8 ( 5 H, m). [參考例6-3] (R ) - (1 -乙氧擬環丙基）-3,3-二氟-1-[1-(5)-苯乙基]吡 咯啶
〇 〇- .oiIT..@線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 63 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 —IMMl_Ξ_ 五、發明説明（SI). 使4-(S)-(l-乙氧羰環丙基）-3,3-二氟- l-[l-(s)_-苯乙 基]-2-¾咯啶硫_ (2,883g，8.157毫莫耳）溶於無水乙醇（ 80ml)中，對此添加雷氏鎳觸媒（8ml)後，在室溫下授拌30 分鐘。藉賽里特過滹（用乙醇洗滌）除去該觸媒後，將滹液 減壓濃縮。使殘留物溶於乙醚（150ml)中，而用10¾氨水溶 液（100m IX 4)、飽和食鹽水（100ml)依此順序予Μ洗滌後 ，藉無水硫酸鎂脫水。過濾後，將滤液減壓濃縮，使殘留 物經過急速矽凝膠層析法處理，而從使用正己烷：乙酸乙 酯=4 : 1之溶出部得到無色油狀之表題化合物2. 540g ,(96.3¾)° 1 H-NMR (4 ( 3 0 ΜΗ z , CDC 1 3) <5 :0. 6 7 - -0. 8 9 (2 H, m) 1.19 (3 H, t , J = 7 * 3 3 H z ) t 1 . 2 7- 1 . 4 6 (2 H, m) 1.38 (3 H, d, J = 7 ‘ 3 3 H z ) * 2. 3 4 — 2. 6 2 ( 2 H, m) 2.6 8 一 2 . 9 6 (2 Η. m) 1 3 .2 0 (1 H, Q ,J = 7 . 3 3 H 2) 3 . 5 2 -3. 4 S ( 1 Η, m) t 3 . 9 i 4 -4 .0 9 (2 H, m) . 7 .： -7. 3 4 (5 Η, m).
[參考例6 - 4 ] 1-苄氧羰- 4- (R)-(l-乙氧羰環丙基）-3,3 -二氟吡咯啶
使4-(R)-(l-乙氧羰環丙基）-3,3-二氟-1-[1-(S)-苯乙 基]吡咯啶（2.536g，7.842毫莫耳）溶於脫水之二氯甲烷 (80ml)中，對此在冰冷下滴加氯甲酸苄酯（2.80ml，19.6 毫莫耳）。將反應液在室溫下搅拌4 4小時後，在減壓下餾 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ „ , _ --------I--裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 408601 A? B7 五、發明説明（G 2 ) 除二氯甲烷。使殘留物經過急速矽凝膠層析法處理·，而從 使用正己烷：乙酸乙酯=4: 1之溶出部得到無色油狀之表 題化合物 2.294g (82.8¾)。 1 H-NMR (4 0 0MHz, CDC13)<5:0. 9 7 - 1. 0 5 ( 1 H, m). 1 . 0 7-1. 16 ( 1 H, m) , 1. 22 ( 3 H, t , J = 7 . 3 3 H 2 ), 1 . 2 0 - 1. 3 0 ( 1 H, m) , 1 . 3 2 - 1. 4 2 ( 1 H, m) , 2. 93 —3. 07 (1H, m), 3. 3 6 - 3. 44 ( 1 H, m), 3. 77-3. 84 (2 H, m) , 3. 9 3 ( 1 H, t , J = 1 0. 7 4 H 2 ) , 4. 1 2 ( 2 H, q d, J - 7. 33, 1. 4 7 Hz), 5. 14 ( 2 H. s ) , 7. 28-7. 3 5 (5 H, m).
[參考例6 - 5 ] 1-[1-苄氧羰-4,4-二氟-3-(S)-aj£咯啶基]環丙烷甲酸 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
使l-ΐ氧羰-4-(R)-(l-乙氧羰環丙基）-3,3-二氟咕：咯啶 (2.287g，6.472毫莫耳）溶於乙醇（65ml)中，對此在冰冷 下滴加1 0 N氫氧化納水溶液（6 . 5 m 1)。將反應液在室溫下攪 拌16小時後，減壓餾除乙醇。對殘留物加水（50ml)*用二 氮甲烷（50mix 2)予Μ洗滌後，對所分取之水層在冰冷下 滴加濃鹽酸Μ使圼酸性，然後用乙醚（lOOral X 5)萃取，而 藉無水硫酸鎂脫水。過濾後，在減壓下湄縮漶液，使殘留 物溶於苯（100ml)後，再予減壓濃縮。實施此項笨共沸操 作3次，而得到無色油狀之表題化合物<1.956g，92.9ίϋ)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） _ β 5 - 經濟、部中央標準局員工消費合作社印製 mmi A7 B7 五、發明説明（63) 1 H-NMR (4 Ο Ο ΜΗ 2, C D CM 3) δ ： 1. 0 8-1. 14(1 H, m), 1. 19-1. 28 ( 1 Η, m) , 1 . 3 7 - 1. 4 2 ( 1 Η, m) , 1. 4 4 -1 . 4 9 ( 1 Η, m) , 2. 9 3 - 3. 0 9 ( 1 Η, m) , 3. 37-3. 46 (1 Η, m), 3. 7 6 - 3. 85 ( 2 Η, m) , 3. 9 2 - 4. 0 0 ( 1 Η, m) , 5. 14 (2 Η, s ) , 7. 2 9 - 7. 3 4 ( 5 Η. m). [參考例6-6] 1-苄氧羰-4-(R)-(l-第三丁氧羰胺環丙基）-3, 3-二氟吡咯 啶 人
r -NH
N 。丄。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使1-[1-苄氧羰-4,4-二氟-3-(S)-uJt咯陡基]環丙烷甲酸 (l，953g，6.004毫莫耳）溶於第三丁醇（50ml)中，而對此 添加二苯膦酸盤氮化物（1426W 1，6.604毫莫耳）及三乙胺 (1381//1，9.906毫莫耳），而將反應液在室溫下攪拌2小 時後，予Μ加熱回流1 6小時。將反應液放冷後，予Μ減壓 濃縮，使殘留物經過急速矽凝膠層析法處理，而從使用正 己烷：乙酸乙酯=4: 1之溶出部得到無色油狀之表題化合 .物 1 . 430g (60 . 1¾)。 1 H-NMR (4 0 OMH 2. C D C 1 3) ^ ： 0. 8 3 - 0. 9 2 C2H. m), 1 . 4 0 ( 9 H. s ) , 1. 3 4-1. 5 5 ( 2Η, m), 2. 38-2. 51 (1Η，m), 3- 4 7 ( 1 H, t, J = 9 . 2 8 H z ) , 3. 6 7-3. 84 (2H, m), 4. 9 9 ( 1 H. brs), 5. 1 3 ( 2 H, s), 7. 2 9- 7 . 3 5 ( 5 Η, m).
[實胞例7 ] 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 66
402601 $ 五、發明説明（64) 5- 胺基-7-[4-(R)-(l-胺環丙基）-3,3-二氟-1-¾咯.陡基卜 6- 氟- l-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1,4-二氫-8-甲基 _4_ 氧疃咐-3-甲酸*鹽酸鹽
使1-苄氧羰-4-u)-(l-第三丁氧羰胺環丙基）-3,3-二氟 吡咯啶（792.4mg，1.99 9毫莫耳）溶於甲醇（80ml)中，對此 添加5¾鈀碳觸媒（水分55.63!，800 mg)後，在氫加壓（4.5kg /cm2 )下搅拌6小時。將該觸媒藉賽里特過濾（用甲醇洗滌 )除去後，在減壓下濃縮滤液。使殘留物溶於二甲亞礙 (8ml)，對此添加 5-胺基-6,7-二氟-1_[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-l,4-二氫-8-甲基-4-氧疃啉-3-甲酸（416.2mg， 1.333毫莫耳）及三乙胺（3ml)，在氮氣氣氛下在120 °C之油 浴中搅拌5日。放冷後，在減壓下餾除二甲亞颯，而使殘 留物溶於氯仿（150ml)後，用10¾檸檬酸水溶液（lOOmlx 2) 予Μ洗滌，繼之用飽和食鹽水（ΙΟΟπιΙ)予Μ洗滌，而將有 機層藉無水硫酸鎂脫水。過滤後，iff滹液在減壓下濃縮， 而對殘留物在冰冷下滴加濃鹽酸（10ml)後，在室溫下予K 搜拌15分鐘。對反應液加水（l〇ml)後，將水溶液藉二氯甲 烷（3〇ffllx 5)予Μ洗滌，然後藉氫氧化納水溶液調整pH為 7.4，而用氛仿（l〇〇mlx 4)予Μ萃取。合併之有機層藉無 水硫酸鎂脫水，過滴，後，將濾液在減壓下予Μ漶縮。使殘 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Α4規格（210 X 29<7公釐） {請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} --------j--裝------訂-----β線丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 mmoi 五、發明説明（s 5) 留物經過分取用之薄層矽凝膠層析法（在氯仿：甲醇：水 =7: 3: 1之下層展開）處理後，使所得之粗產物溶於乙醇 (20ml)中。對此在冰冷下滴加1N鹽酸（1.5ml)，在同溫下 攪拌5分鐘後，將反應液在減壓下濃縮（乙醇共沸3次）。將 殘留物藉乙醇-異丙醚系再结晶而純化後，予K減/f乾燥 而得到黃色粉末狀之表題化合物1 3 7.4 n g (1 9 . 9纟）。 熔點：211.2-215.4 °C (分解） ^-NMR (4 0 0MHz, 0 . 1 N N a 0 D) δ : 0 . 59-0. 71 (4 Η, m) , 1 · 0 S - 1 . 2 0 ( 1 H, m) , 1 . 4 8 - 1. 5 7 ( 1 H, m) , 2. 3 0 (3 H, s), 2. 2 5 - 2. 3 3 ( 1 H, m) , 3. 37-2. 5 4 (1 H. m) , 3. 8 8 (1 H, t , J = 9. 2 8 H z )., 3： 9 0-3. 95 ( 1 H, m) , 3. 9 7 - 4. 0 4 ( 1 H, m) , 4. 9 6 (.1 H, dm, J = 6 5 . 9 2 H 2 ) , 8. 25 ( 1 H, d , J = 2 . 93 Hz). 元素分析值：C21H22F4N,03· HC1· 1.5H20 計算值：C 48.70; H 5.05; N 10.82 實測值：C 48.5δ; H 5.11; N 10.66 [實施例8] 10-[4-(R)-(l -胺環两基）~~3，3 -二氟-1-11比略陡基]-9 -氟-2 ,3-二氫-3-(S)-甲基-7-氧基-7H-^ 啶并[l，2,3-de] [1，4] 苯并噚哺-6-甲酸 〇 〇
本紙浪尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------^—〇裝------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 68 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 舰 β〇ι Α7 Β7 五、發明説明（⑼) 使1-苄氧羰-4-(R)-(l-第三丁氧羰胺環丙基）_3，.3_二氟 吡咯啶（628.8mg，1.586毫莫耳）溶於甲醇中，對此 添加5%銷碳觸媒（水分55.6¾ » 65〇mg)後，在氫加壓（4.5kg /cm2 )下攪拌7小時。將該觸媒藉賽里特過滅（用甲醇洗滌 )除去後，在減壓下濃縮據液。使殘留物溶於二甲亞碾 (8ml)，對此添加 9，10_ —氟-2,3 -二氳- 3- (S) -甲基 _7 -氧 基.-陡并[l，2,3-de] [1，4]苯并噚0井_6_甲酸甜合 物（3 47.9 mg，1.057毫莫耳）及三乙胺（294" 1，2,^毫莫 耳），在室溫下授伴41小時。將反應液在減壓下濃縮後， 對殘留物加水’滹取所沈積之黃色晶體，而用水洗之。使 所得到之晶體懸浮於甲醇♦•水=9: 1溶液（20ml)中，尉此 添加三乙胺（lml)，而予Μ加熱回流5小時。放冷後，將反 應疲在減壓下濃縮，而使殘留物溶於氯仿（100ml)後，用 10¾擰檬酸水溶液（l〇〇nlx 2)予以洗滌，繼之用飽和食鹽 水（100ml)予Μ洗滌’而將有機層藉無水硫酸鎂脫水。過 漶後，將滹液在減歷下濃縮，而對殘留物在冰冷下滴加濃 鹽酸（10m 1)後’在室溫下予Μ攪拌15分鐘。對反應液加水 (1 Oral)後，將水溶液藉二氯甲垸（30ml X 3)予Μ洗滌，然 後藉氫氧化納水溶液調整{^為7.2，而用氯仿（10〇1111><4)予 Κ萃取。合併之有機曆藉無水硫酸鎂脫水，過漶後，將滅 液在減壓下予Κ濃縮。將殘留物藉乙醇-2 8¾氨水系再結晶 而純化後，予Μ減壓乾燥而得到淡黃色晶體之表題化合物 183.8mg (41 . 1¾) 〇 熔點：2 4 6 . 7 - 2 4 8 . 0 t (分解） 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） --------—©裝 ^------訂-----C—線 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 69 A7 ioseoi B7 五、發明锐明（S7) 1 H- NMR ( 4 00MHz, 0. IN N a 0 D) 5:0. 61-0. 72 (4 H, m) , 1. 5 3 ( 3 H, d, J = 6 . 83 Hz), 2. 3 6-2. 45 (1 H, m)，3 . 7 4 - 3. 9 4 ( 3 H. m) , 4 . 08-4. 14 ( 1 H, ni) , 4. 3 7 ( 1 H, cl, J = 1 0 · 7 4 H z ) , 4 . 53 ( 1 H, d , J-
1 0 . 7 4 H 2_)，4.61-4. 6 4 ( 1 H. m) , 7 . 60 C 1 H. d . J = 13. 6 8 H z ) , 8. 3 6 ( 1 H, $ )-元素分析值：C2DH2DF3N304 計算值：C 56.74; H 4.76; N 9.92 實測值：C 56.72; H 4.66; N 9.74 [參考例7-1] 4-(S)-(l-乙氧羰環丙基）-3-(S)_氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2 -¾咯啶酮 ----------oi-- /ίν (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂
#線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297.公釐） 在氮氣氣氛下，使二異丙胺（7.22ml，51.52毫莫耳）溶 於無水四氫呋喃（100ml)中，予Μ冷卻至-78t：後，對此Μ 15分鐘之時間滴加1.68Μ之正丁鋰之正己烷溶液（28.1ml， 47.21毫莫耳）。將反應液在0Ό溫度下攪拌10分鐘後，冷 卻至-78T：，而對此M20分鐘之時間滴加4-(S)-(l-乙氧羰 環丙基）-3-(R)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-»比咯啶酮（13.72 8，42.96毫莫耳）之無水四氫呋喃溶液（4〇1111)。將反應液 在-78 °C溫度下攪拌20分鐘後，對此M20分鐘之時間滴加 2,6 -二第三丁苯酚（10.63g，51.52毫莫耳）之無水四氫呋 -70 - A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 408601 五、發明説明 喃溶液（40ml)。將反應液在-78T：溫度下攪拌10分鐘後， 使之升溫至室溫，然後在冰冷下對反應液添加飽和氯化銨 水溶液（200ml)，予以分取有機層後，將水層藉乙酿（100 mlX2)萃取。合併之有機層予Μ水洗（400mix2)後，藉無 水硫酸納脫水。過據後，在減壓下濃縮濾液，使殘留物經 過急速矽凝膠層析法處理，而從正己烷：乙酸乙酯=3: 1 之溶出部得到無色油狀之表題化合物10.19g(74.2%)。 1 H-NMR (400 MHz, CDC 1 3) δ : 0. 5 7 - 0.6 3 ( 1 H, m), 0. 7 8 - 0. 84 ( 1 Η, m) , 1 . 07-1. 13 ( 1 Η, m) , 1. 26 (3 Η, t , J = 7. 0 9 Η ζ ) , 1 . 2 3 - 1. 2 9 ( 1 Η, m) , 1 . 54 (3 Η, d, J = 7. 3 2 Η ζ ) , 2. 5 9 ( 1 Μ. ΐ , J = 9. 7 7 Η ζ ), 3. 05(1 Η, d q, J = 2 8. 81，8. 3 0 Η 2) , 3. 2 5(1 Η, t, 1=9. 7 7 Η 2) , 4. 0 0-4. 1 6 (2 Η, m)，5. 1 5 (1 Η, d d. J = 5 2. 7 3. 6 . 35 Hz ), 5. 53 ( 1 H, q, J = 7. 3 2 Η z ). 7. 2 7 - 7. 3 8 ( 5 H, m) . ° [參考例7 - 2 ] 4-(S)-(l-乙氧羰環丙基）-3-(S)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2 -吡咯啶硫酮
使4-(S)-U -乙氧羰環丙基）-3-(S) -氟-1-[1-(S)_苯乙 基]-2-¾咯啶酮（6.86g，21.48毫莫耳）溶於脫水之甲苯 (100ml)中，對此添加羅遜試藥（5.21s，12.89毫莫耳）而 在60 °C溫度下予以加熱30分鐘。將反應液放冷後，減壓下 本紙張尺度適用中國國家標準（〇奶）八4規格（210'/297公釐） _ 7 ι~: (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
402601 Αν B7 五、發明説明（G 9) 餾除甲苯，使殘留物經過急速矽凝膠層析法處理，·而從正 己烷：乙酸乙酯=4: 1之溶出部得到淡黃色油狀之表題化 合物 6.49g (90. 1%)。 1 H-NMR (4 0 0 MHz, C D C 1 3) 6 : 0. 5 0 - 0. 6 6 ( 1 H, m), 〇. 8 6 - 0. 92 ( 1 H, m) , 1 . 08-1. 15 ( 1 Η, m). 1 . 20 (3 Η, t , J = 7 . 3 3 Η ζ ) , 1 · 2 4-1. 31 C 1 Η, m) ,1.60 (3 Η, d, J = 7. 3 2 Μ ζ ) , 2. 8 5 (1 Η, d d, J = 1 1 · 2 3, 9. 2 8 Η ζ ) , 3. 16 (： 1 Η, d q, J = 3 0. 2 7. 8. 3 0 Η ζ ) , 3. 5 0 (III, dd, J = ll. 23, 9. 28Hz), 4. 04-4. 15 (2 Η, m) , 5. 3 2(1 Η, d d( J = 5 2 . 7 3, 5. 3 8 Η ζ ) , 6. 28-6. 3 4 (1 Η, ηι) , 7 . 3 0-7. 4 1 (5 Η, m).
[參考例Υ-3] 4-(S)-(l-乙氧羰環丙基）-3-(S)-氟-1-[1-(S)-苯乙基]吡 咯啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使4-(S)-(l-乙氧羰環丙基）-3-(S)-氟-1-[1-(S)-苯乙 基]-2-¾:咯啶硫酮（6.49g，19.35毫莫耳）溶於無水四氫呋 喃（1 5 0 m 1 )中，對此添加雷氏鎳觸媒（1 5 m 1 )後，在室溫下 攪拌30分鐘。藉賽里特過漶（用四氫呋喃洗滌）除去該觸媒 後*將滹液減壓濃縮。使殘留物溶於乙醚（200ml)中，而 將此溶液利用10¾氨水溶液（200mlX 2)、飽和食鹽水 (1 5 0 m 1 )予以洗滌後*藉無水硫酸納脫水。過漶後，將滹 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 72 A7 B7 402601 五、發明説明（7G) 液減壓濃縮•而得到無色油狀之表題化合物5.08g(86.0%)。 1 Η - NMR (4 0 OMH z , C D C 1 3 W : 0 . 5 4 - 0. 6 0 ( 1 H, m), 0 . 9 5 - 1. 0 8 ( 2 Η, m) . 1 . 2 2 ( 3 Η, t , J - 7. 3 3 Η ζ ), 1 . 2 5 - 1. 3 2 ( 1 Η, m) , 1 . 35 (3 Η, d , J = 6 . 3 5 Η ζ ). 1 . 9 9 ( 1 Η, t , J = 9 . 2 8 Η ζ ) , 2 . 4 2 ( ΐΊ-Ι. t , J = δ . 3 0 Η ζ ) , 2 . 6 3(1 Η, d d d , J = 3 3 . 2 1, 1 1 . 7 2 , 1 . 9 5 Η ζ) , 2. 99 (1 Η. dm, J - 2 8. 3 2.Η ζ) , 3. 2 5-3. 37 (2 Η, m) , 4. 0 3-4. 16 (2 Η, m) , 5. 33 ( 1 Η, dm, J - 55. 67Hz), 7. 21-7. 36 (5 Η, m).
[參考例7-4] 1-芏氧羰- 4- (S)-(l -乙氧羰環丙基）-3-(S)-_^咯啶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使4-(S)-(l-乙氧羰環丙基）-3-(S)-氟-1-[1-(S)-苯乙 基]吡咯啶（5.08g，16.63毫莫耳）溶於脫水之二氯甲烷 (5 0 m 1 )中，對此在冰冷下滴加氯甲酸苄酯（3 . 5 6 m 1 * 2 5 . 0 毫莫耳）。將反應液加熱回流1小時後，在減壓下餾除二氯 甲烷。使殘'留物經過急速矽凝膠層析法處理，而從正己烷 :乙酸乙酯=3: 1之溶出部得到無色油狀之表題化合物 4. 67g (83.7¾)。 ^-NMR (400MHz. CDC 1 3) <5 ： 〇. 7 1-0. 78 (1 H, m), 1 . 11-1. 2 3 ( 2 Η, m) . 1 . 2 4( 3 Η. t , J = 6 . 8 4 Η ζ ). 1 . 2 9 - 1. 3 7 ( 1 Η. ηι) , 2. 93-3. 0 0 ( 1 Η, m) . 3. 10 (1 Η, dm, J = 3 4 - 6 7 Η ζ ) , 3 .. 5 4 - 3 · 8 4 ( 2 Η, m)，4 · 0 9-4. 18 (2 Η, m) . 5. 14 (2 Η. s) . 5. 3 4 ( 1 Η. d dm. J = 5 3 . 71, 16. 6 Η. 2 ) , 7. 2 9 - 7. 3 8 ( 5 Η, m). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 73 經 部 中 央 標 準 Μι 員 工 消 費 合 作 社 印 製 40S601 A7 B7 五、發明説明hi) [參考例7-5] 1-[1_苄氧羰-4-(S)-氟-3-(S)-»H:咯啶基]環丙烷甲酸
F^〇H 使1-苄氧羰-4-(S)-(l-乙氧羰環丙基）-3-(S)-«»a:咯啶 (4.67g，13.92毫莫耳）溶於乙醇（50ml)中，對此滴加1N氫 氧化鈉水溶液（5 0 m 1)。將反應液在4 0 °C溫度下攪拌1 . 5小 時後，獐壓餾除乙醇。對殘留物加水（50ml)，用氯仿 (100ml)予Μ洗漉後，對所分取之水層滴加1N鹽酸K使圼 酸性，然後相繼用氯仿（200mlX 2)及乙祕（100ml)予以萃 取，而將有機層合併後藉無水硫酸鈉脫水。過濾後，在減 壓下濃縮濾液，而得到無色非晶形之表題化合物3 . 9 4 g (92.1¾)° 1 Η - N M R (4 0 0MHz, C D C 1 3 .) <5:0. 7 9 - 0- 8 9 ( 1 H, m), 1 . 18-1. 35 (2 H, m) , 1 . 37-1. 4 7 ( 1 H, m) , 2. 90 -3 . 1 8 ( 2 H, m) . 3 · 5 0-3. 84 ( 3 H, m) , 5 · 1 3 ( 2 H. s ) , 5 . 31 ( 1 H, ddm, J = 5 3 . 22, 15. 1 3 H z ) , 7 . 26 -7. 4 2 (5 H, m).
[參考例7-6 ] 1-苄氧羰-4-(R)-(l-第 啶 丁氧羰胺環丙基）-3 - ( S )雀吡咯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -7 4 H- - I I I - IT I - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 402601 A7 B7 五、發明説明（72)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 使1_[1_ΐί?氧猿-4_(S) -氣-3-(S)_nJt略陡基]環丙院甲酸 (3.22g，10.48毫莫耳）溶於無水乙腈（80ml)中，對此添加 ^’-羰二蹄唑（2.55〖，15.73毫莫耳），而將反應液在室 溫下攪拌30分鐘。對此在同溫下用氨水通氣30分鐘。將反 應液在減壓下濃縮。對殘留物加水（80®1)，用氯仿（80ml X2)予Μ萃取，而將有機層合併後藉無水硫酸納脫水。過 濾後，在減壓下濃縮濾液。使殘留物溶於第三丁醇（lOOml) ，對此添加四乙酸鉛（7 . 9 3 g，1 5 . 7 0毫莫耳），而予K加熱 回流3 0分鐘。將反應液放冷後，對此添加乙醚（5 0 m 1 )及碳 酸氫納（l〇g)，在室溫下攪拌10分鐘，過濾後，在減壓下 濃縮滹液。對殘留物添加乙酸乙酯（150ml)，用飽和碳酸 氫納水溶液洗滌後，藉無水硫酸納脫水。過濾後，在減壓 下濃縮濾液，使殘留物經過急速矽凝膠層析法處理，而從 正己烷：乙酸乙酯=3 : 2之溶出部得到無色油狀之表題化 合物 3 . 216g (81 .2¾)。 1 Η - NM R (4 0 0 MH z , C D C 1 3 ) (5 : 〇 · 6 5 - 〇 . 7 4 (1 Η, m) 0· 77-0. 84 ( 1 H, m) , 0. 8 5 - 1. 0 0 ( 2 H, m) . 1. 42 (9 Η, s ) , 2 . 2 1 ( 1 Η, d d m. J = 8 0 · 5 7 , 3 6 . 1 4 Η z ) 3. 0 8 - 3. 2 4 ( 2 Η, m) , 3. 4 S - 3 . 84 ( 3 H, m) , 5. 02 (1 H, b r s ) , 5 · 13 (2 H, s ) ., 5. 1 5 ( 1 H. b r cl. J = 5 3. 7 2 H z ) . 7. 2 8 - 7. 3 8 ( 5 H, m). 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ~ A7 B7 4nmt-- 五、發明説明（73 ) [實施例9] 5 -胺基-7-[4-(R)-(l -胺環丙基）-3-(S) -氟-1-¾咯啶基]- 6 -氟- l- [2-(S) -氟 _1-(R) -環丙基]-1，4 -二氣-8 -甲基-4-氧疃啉-3-甲酸·鹽搬鹽
使1-苄氧羰- 4-(R)-(l-第三丁氧羰胺環丙基）-3-(S)-氟 吡咯啶（1.43 8，3.78毫莫耳）溶於乙醇（6〇1111)中，對此添 加5¾鈀碳觸媒（水分55.6%，1.5g)後，在氫氣氣氛下攪拌3 小時。將該觸媒藉賽里特過濾（用甲醇洗滌）除去後，在減 壓下濃縮瀘液。使殘留物溶於二甲亞颯（1 2 m 1 )，對此添加 5-胺基-6,7-二氟- l-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1,4-二氫 -8-甲基-4-氧疃喵-3-甲酸（1.18g，3.78毫莫耳）及三乙胺 (3ml)後，在氮氣氣氛下且在130 °C溫度下攪拌3日。放冷 後，在減壓下餾除二甲亞颯，而使殘留物溶於氯仿（80ml) 後，用10¾檸檬酸水溶液（80ml)予K洗滌，繼之用飽和食 鹽水（1 0 0 m 1 )予以洗滌，而將有機層藉無水硫酸納脫水， 過濾後，在減壓下濃縮濾液。使殘留物經過急速矽凝膠層 析法處理*而對於由氯仿：甲醇=9: 1溶出部之減壓濃縮 所得之殘留物在冰冷下滴加濃鹽酸（1 0 πι 1)後，在室溫下予 Μ攪拌50分鐘。對反應液加1N鹽酸（30ml)後，將水溶液藉
氯仿（50mlx 2)予Μ洗滌，然後藉氫氧化納水溶液調整pH 本紙張尺度適用中國國家標準（〇~5)八4規格（210父297公釐） ~""""~ .(請先閱讀背面之ji意事項再填窝本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402601 A7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（74) 為1 2 . 0。將水溶液使用氯仿（1 0 0 m 1 )洗滌後，藉1 N鹽酸調 整pH為7.4而用氛仿（150mlx 3)予以萃取。合併之有機層 藉無水硫酸鈉脫水，過濾後，將濾液在減壓下予Μ濃縮。 對殘留物在冰冷下滴加1Ν鹽酸（20ml)，在同溫下攪拌5分 鐘後，將反應液在減壓下濃縮（乙醇共沸3次）。將殘留物 藉乙醇再结晶而純化後，予以減壓乾燥而得到黃色粉末狀 之表題化合物230mg(12.1SJ)。 1 Η - N M R (4 0 0 MHz, 0 . IN N a Ο Ο ) <5:0. 55-0. 71 (4 H, m) , 1 · 10-1. 2 1 ( 1 H, m) , 1 . 4 6 - 1. 5 8 ( 1 Η. m) . 2. 3 0 (3 H, s) , 2. 2 1-2. 3 5 (1 H, m) , 3. 3 2 (1 Η, t. J = 8 . 7 9 H 2 ) , 3 . 4 9 ( 1 H , cl d , J = 2 5 . 88, 1 2 . 2 1 H z ) , 3. 85-3. 9 7 ( 2 H, m) , 4- 11 ( 1 H, d dm, J = 4 0. 7 7, 12. 4 5 H z) , 4. 9 7 (1 H. dm, J = 7 0. 3 1 H z ), 5. 49 (1 H, b r d, J = 55.18Hz), .8· 2 7 (1 H, d, J = 3. 4 2 H z ). 元素分析值：CzlH23F3N4〇3· HC1· 1.25H20 計算值：C 50.40; H 5.33; N 10.87 實測值：C 50.45; H 5,44; H 11.21 [實施例1 0 ] 5-胺基-7-[4-(R)-U-胺環丙基）-3-(S)-氟-1-¾咯啶基]-6 -氟- l- [2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1,4-二氟-8-甲氧基 -4-氧疃啉-3 -甲酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
---1--裝------訂-----線-------:------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） 77 402601 Αν B7__ 五、發明説明（^5) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 使l-ΐ氧羰-4-(R)-(l-第三丁氧羰胺環丙基）-3-(S)-氟 吡咯啶（400rag，1.06毫莫耳）溶於乙醇（20ml)中，對此添 加5¾鈀碳觸媒（水分55.6¾，500mg)後，在氫氣氣氛下攪拌 18小時。將該觸媒藉賽里特過濾（用甲醇洗滌）除去後，在 減壓下濃縮濾液。使殘留物溶於二甲亞碉（8ιπ1)，對此添 加 5-胺基-6,7-二氟- l-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1,4-二 氫-8-甲氧基-4-氧疃咐-3-甲酸（2 8 9 mg，0.88毫莫耳）及三 乙胺（2ml)後，在氮氣氣氛下且在100¾溫度下攪拌26小時 。放冷後，在減壓下餾除二甲亞颯，而使殘留物溶於氯仿 (80ml)後，用10%擰檬酸水溶液（80ml)予Μ洗滌，而將有 機層藉無水硫酸鈉脫水，過濾後，在減壓下湄縮滹液。使 殘留物經過急速矽凝膠層析法處理，而對於由氯仿：甲醇 = 9:1溶出部之減壓濃縮所得之殘留物在冰冷下滴加濃鹽 酸（5ml)後，在室溫下予Μ攪拌20分鐘。對反應液加1Ν鹽 酸（30ml)後，將水溶液使用氯仿（50mlX 2)予Κ洗滌，然 後藉氫氧化納水溶液調整P Η為1 2 . 0。將水溶液使用氯仿 (100mix2)洗滌後，藉1Ν鹽酸調整pH為7.4而用氯仿 (200mlx3)予Μ萃取。合併之有機層藉無水硫酸納脫水， 過滤後，在減壓下濃縮瀘液。將殘留物藉乙醇再結晶而純 化後，予Μ減壓乾燥而得到黃色粉末狀之表題化合物 170mg (42.6¾) 0 ^-NMR ( 4 00MHz, 0 . IN N a 0 D) δ : 0. 5 7-0. 74 (4 H, m) , 1 - 12-1. 27 ( 1 H, m) , 1 · 3 6 - 1. 4 8 ( 1 H, m) . 2 . 2 4 ( 1 H, dm, J = 3 7. 6 0 H z ) , 3. 4 6 ( 3 H. s ), 3. 5 3 ( 1 H, t , J = 8 . 7 9 H 2 ) , 3 . 6 9 ( 1 H , d d . J = 2 5 . 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -78 - 402601 A7 B7 五、發明锐明（76) 40, 12. 21Hz), 3. 86- 3. 94 (2H, m). 4. 10 Cl Η ddm. J= 4 2. 4 8, 1 2. 7 〇H2), δ. 00 ( 1 H, dm, J=63. 97Hz), 5. 4 9 (1H, brd, J = 54. 69Hz), 8. 19 (1H, d. J = 3. 9 1 H z ) . · 兀素分析值：C2lH2_3F3N<f〇4 計算值：C 55.75; H 5.12; N 12.38 實測值：C 55.78; H 5.20; N 12.28 [實施例11 ] (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
10-[4-(R)-(l-胺環丙基）-3-(S)_氟-1-¾ 咯啶基]-9-氟 -2,3-二氫-3-(5)-甲基-7-氧基-711-咁啶并[1，2,3-(^][ 1,4]苯并噚岍-6 -甲酸
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210父297公釐） 使卜苄氧羰-4-(R)-(l-第三丁氧羰胺環丙基）-3-(S)-氟 吡咯啶（913mg，2.41毫莫耳）溶於甲醇（50ml)中，對此添 加5¾鈀碳觸媒（水分55.6¾，1.0s)後，在氫氣氣氛下攪拌3 小時。將該觸媒藉賽里特過漶（用甲醇洗滌）除去後，在減 壓下濃縮滹液。使殘留物溶於二甲亞碾（15ml)，對此添加 9,10-二氟-2,3-二氫-3-(3)-甲基-7-氧基-711-吡啶并[1，2 ，3-(16][1,4]苯并喟叻-6-甲酸-81^鉗合物（6611^，2.01毫 莫耳）及三乙胺（336« 1，2.41毫莫耳）後，在室溫下授拌3 曰。將反應液在減壓下湄縮後*對殘留物加水，滅取所沈 積之黃色晶體，而用水洗之。使·所得到之晶體懸浮於甲醇 -79 - 〇 0
OBF, 408601 A? Β7 五、發明説明（7S) 0
OH 使卜；氧簾-4-(R)-(l-第三丁氧羰胺環丙基卜3-(s)·氟 0比咯啶（1.〇78，2.84毫莫耳）溶於乙酵（5〇1111)中’對此添 加10¾鈀碳觸媒（水分50.5¾，1.0s)後’在氫氣氣流下携梓 1 6小時。將該觸媒藉賽里特過滤（用甲醇洗條）除去後’在 減壓下濃縮漶液。使殘留物溶於二甲亞碼（10π1)，對此添 加6.7_二氟_1_[2-($)-氟-1-(1〇-環丙基]-1，4-二氫-8-甲 氧基-4-氧時琳-3_甲酸_8^12甜合物（8531118’2.83毫莫耳） '及三乙胺.(395w 1，2.83毫莫耳）’而在智溫度下攪拌2 4小時 。將反應液在減壓下濃縮後，對殘留物加水’滅取所沈積 之固體，而用水洗之。使所得到之固體懸浮於甲醇：水= 9: 1溶液（100ml)中，對此添加三乙胺而予以加熱 回流3小時。放冷後*將反應液在減壓下濃縮’而使殘留 物溶於氯仿（300ral)後，用10¾擰檬酸水溶液（3〇0«*1)予以 洗滌，而將有機層藉無水硫酸鈉脫水。過濾後，在減壓下 濃縮漶液，對殘留物在冰冷下滴加濃鹽酸（l〇ml)後，在室 溫下予Μ搅拌5分鐘。對反應液加1 N鹽酸（3 0 ra 1 )後，將水 溶液使用氯仿（50ml X 2)予K洗滌，然後藉氫氧化納水溶 液調整P Η為1 2 . 0，所得之水溶液使用氯仿（5〇1111><2)予以 洗滌。其次，藉^鹽酸調蝥“為厂彳，而用氯仿（500mix 3 )予Μ萃取。合併之有機層藉無水硫酸納脫水，過濾後’ 本紙張尺度適用中國囤家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） -------L—0¾------訂----- (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8 1 - 408601 A7 B7 五、發明説明（79) 在減壓下濃縮濾液。將殘留物藉乙醇再結晶而純化後’予 κ減壓乾燥而得到淡黃色晶體之表題化合物715mg(69.3S!)° 熔點：218.5-219.8 °C (分解） 1 H-NMR (4 0 0ΜΗ 2. 0- 1 NNaOD) 〇 : 0. 5 7 - 0. 7 4 (4 H, m) , 1. 3 2 - 1. 4 5 Cl H, m) , 1 . 4 8 - 1. 6 0 ( 1 H, m) , 2. 2 0 - 2. 3 8 ( 1 Η, m) . 3. 5 3 - 3. 5 8 (1 Η, πί) , 3. 58 (3Η. s) , 3. 72 (1 Η, d d, J - 2 5. 88. 13. 1 9 Η 2 ) , 3· 8 6-3· 9 3 (1 Η, m) , 4. 0 0-4. 18 (2Η, m) , 5. 0 5 (1 Η, dm. J = 6 3 . 9 6 Η ζ ) , 5· 51 ( 1 Η. brd, J = 5 4. 68 Hz). 7. 6 8 (1 Η, d, 1 4. 1 6 Η 2 ) , 8. 19 (1 Η, d. J = 3 . 9 1 Η ζ ). 元素分析值：C21H22F3N304 計算值：C 57.66; Η 5.07; Ν 9.61 實測值：C 57.96; Η 5.13; Ν 9.48 [參考例8-1] 1-乙醢環丁烷甲酸乙酯 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
EtOOC COOH Ο
EtOOC Ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使1,1-環丁烷二甲酸一乙酯（64.43g* 374毫莫耳）溶於 二氯甲烷（500ml)中，對此在冰冷下添加乙二醯氯（65.29 ml，748毫莫耳），及觸媒量之Ν,Ν -二甲基甲醯胺，在室溫 下攪拌1.5小時。餾除溶媒，藉甲苯共沸二次*而製成酸 氯化物（醯氯）。 另一方面，在氮氣氣流下，使碘化锏（1)(85.52g，449 毫莫耳）懸浮於四氫呋喃1升中，對此在-2 0 °C溫度下滴加 甲鋰之1.4M之乙醚溶液（294ral)，而在同溫下搜拌1小時。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 82
EtOOC 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 402601 A7 B7 五、發明説明（80) 其次，使之溶於上述酸氯化物（300ml)中，在同溫下予以 滴加而攪拌1 . 5小時。反應終了後，使反應溫度成為室溫 ，對此添加10¾檸檬酸水溶液（500ml)，餾除四氫呋喃，添 加乙酸乙酯（1升），濾除不溶物後，用5 %硫代硫酸鈉水溶 液（3 0 0 in 1 )、飽和食鹽水（3 0 0 m 1 )依此順序洗滌後，藉無水 硫酸納脫水。使餾除溶媒後所得之殘留物經過矽凝膠管柱 層析法處理，而從正己烷：乙酸乙酯=4: 1之溶出部得到 油狀之表題化合物56.70g(89%)。 ^H-NMR (4 00MHz, C D C 1 3 ) 〇 ： 1 · 2 7 ( 3 H. t , J = 7 . 3 3Hz) , 1 · 82-2. 01 (2 H, m) . 2. 1 2 (3 H. s) , 2. 45 —2. 5 5 (4 H, m) , 4. 2 0 - 4. 2 4 ( 2 H, m).
[參考例8-2] 1-乙氧羰-卢-羥基-/8 -甲基-環丁基丙酸乙酯 COOEt Etooc L -> ΧΟΗ 使1-乙醯環丁垸甲酸乙酯（13.79g，81毫莫耳）溶於四氫 呋喃（50ml)中，對此添加鋅粉（10.59g)及觸媒量之碘。對 此在加熱回流下滴加溴乙酸乙酯（13.48ml，121毫莫耳）之 四氫呋喃溶液（100ml)。此反應溶液再予Μ加熱回流1小時 後，將反應溶液放冷，對此添加1Ν鹽酸（100ml)，餾除溶 媒，添加乙酸乙酯（500ml)，濾除不溶物後，用飽和食鹽 水（300ml)洗滌，然後藉無水硫酸納脫水。餾除溶媒而定 量地得到油狀之表題化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 83 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁)
402601 : 五、發明説明（81) H-NMR (4 0 OMH z, CDC 1 3) <5 : 1, 2 4 - 1. 3 2 (9 H. m), • 73 — 1. 8 7 ( 2 H, m) , 2. 2 1-2. 34 (2 Η, m) , 2. 41 2. 5 7 (5 Η, m) , 4. 16-4. (4 Η ι) · [參考例8 - 3 ] 3-(1-乙氧羰環丁基）-2-丁烯酸（Ε)-乙酯
EtOOC
,C00Et EtOOC .COOEt (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
、OH .使1-乙氧羰-/3 -羥基-/S -甲基-環丁基丙酸乙酯（22.27g .，86毫莫耳）溶於吡啶（42ml)中，對此在-10C溫度下滴加 氯化硫醯基（8.18ml，212毫莫耳）。反應終了後，將反應 溶液注人冰水（250ml)中，而藉乙酸乙酯（lOOmix 3)予K 萃取。將合併之有機層使用1N鹽酸（100ml)、飽和食鹽水 (100 ml)予Μ洗滌，而藉無水硫酸納脫水。使餾除溶媒後 所得之殘留物溶於二氯甲烷（250ml)中，對此在0°C溫度下 滴加1，8-二氮雙環[5,4,0]-7-十一烯（12.891111)，而在室 溫下攪拌1 8小時。反應終了後，餾除溶媒，添加冰水 (10 Oral)，而藉乙酸乙酯（200mlX 3)予Μ萃取。將合併之 有機層使用1Ν鹽酸（100ml)、飽和食鹽水（100ml)予以洗滌 ，而藉無水硫酸納脫水。使餾除溶媒後所得之殘留物經過 矽凝膠管柱層析法處理，而從正己烷：乙酸乙酯=4: 1之 溶出部得到油狀之表題化合物1 6 . 9 1 g ( 8 2 )。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 84 402601 Αν B7 五、發明説明（82) 1 H-NMR ( 4 0 0 ΜΗ 2 , C D C 1.3 ) S : 1 . 2 4 ( 3 H, t J = 6 . 8 3 H 2 ) , 1. 29 ( 3 H, t , J = 7 . 3 2 H z ) , 1. 7 4-1. 80 (2 H. m) , 1. 9 4 - 2. 0 4 ( 1 H, m) , 2. 07 (3H, d, J = 1 . 4 7Hz) , 2. 12-2. 30 (2 H, m) , 2. 12-2. 30 (2H. m). 2. 5 0 - 2. 5 7 ( 2 H, m) , 4. 13-4. 20 (4 H, m).
[參考例8-4] 4-(1-乙氧羰環丁基）-l-[(S)-l-苯乙基]-3-¾咯啉-2-酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
EtOOC
COOEt
OOOEt ON 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使3-(1-乙氧羰環丁基）-2 -丁烯酸（E) -乙酯（16.91g，70 毫莫耳）溶於氯仿（1 8 0 m 1 )中，對此添加N -溴琥珀醯亞胺 (12.53g，70毫莫耳）及觸媒量之偶氮雙異丁腈，而予K加 熱回流1 8小時。反應终了後，餾除溶媒，添加四氯化碳 (100ml)，濾除不溶物後，濃縮濾液。使殘留物溶於乙醇 (100ml)中，對此添加碳酸氫鈉（11.82g，140毫莫耳），而 在室溫下滴加（S) -苯乙胺（9.87ml，77毫莫耳）。滴加終了 後，加熱回流3小時。反應終了後，餾除溶媒，添加二氯 甲烷（300ral)，濾除不溶物後，使餾除溶媒後所得之殘留 物經過矽凝膠管柱層析法處理，而從正己烷：乙酸乙酯= 1 : 1之溶出部得到油狀之表題化合物1 9 . 5 7 g ( 4 3 :¾)。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 85 - 0 C： __ 40S601 ay _B7__ 五、發明祝明（83) !H-NMR ( 400MHz, C D C 1 3 ) ^:1. 17 ( 3 H, t, J = 7 . 3 3 H z ) . 1- 7.4 - 1 . 8 0 ( 2 H, m) , 1 . 5 9 ( 3 H, d, J = 6 . 8 4 H z) , 1. 8 4-2. 01 ¢2 H, m) . 2. 1 5-2. 28 (2 H, m), 2. 6 0 - 2. 6 9 ( 2 H, m) , 3. 56 (2 H, d, J = 9. 0 4 H 2)( 3 - 8 8 ( 2 H，d , J = 9 . 0 4 H 2 ) , 4 . 13 ( 2 H , q , J = 7 · 3 2 H 2 ) . 5. 5 0 - 5. 5 9 ( 1 H, m). 6. 03 ( 1 H, s) , 7, 26 -7. 3 5 (5 H, m)- [參考例8-5] 4-(1-乙氧羰環丁基）-l-[(S)-l-苯乙基]-2-¾咯啶酮
使4-(1-乙氧羰環丁基）-l-[(S)-l-苯乙基]-3-吡咯啉 -2-酮（9.37g，31毫莫耳）溶於乙醇（150ml)中，對此添加 氧化鉛（230mg)，而在氫氣氣氛下攪拌18小時。反應終了 後，將反應溶液過滹而濃縮，然後使所得之殘留物經過矽 凝膠管柱層析裝置法3次，而從正己烷：乙酸乙酯=1: 1 之溶出部各別得到油狀之光學異構物A2.3g (2 4¾)及光學異 構物 B7.1g(74%)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
光學異構物A 1 Η - N M R (4 0 0 MHz. C D C 1 3 ) c? : 1 . 26 ( 3 H, t , J = 6 . 8 3Hz) , 1. 49 ( 2 H, d. J = 7 . ' 3 2 H 2 ) , 1. 83-1. 95 (4 H, m) . 2. 3 8 - 2. 5 4 ( 4 H, m) , 2. 6 6 - 2. 7 4 ( 1 H, m) . 3. 01 C1H, t, 8. 30Hz), 3. 14 (1H, d, J = 5. 86. 9. 7 7Hz) , 4. 09-4. 18 (2 H, m) , 5. 48 ( 1 H. dd, J =7- 32, 14- 16Hz), 7. 2 7 - 7. 35 ( 5 H( m).
光學異構物B 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 8 β _ 402601 A7 B7 五、發明説明（8 Φ) ^-NMR (400MHz, CDCI3) <5:1. 17 ( 3 H, t , J = 7. 3 2 H z ) , 1. 5 2 ( 2 H, d , J = 7 . 3 3 H 2 ) , 1. 6 8-1. 92 (4 H, m) , 2. 23 - 2. 43 (3H, m), 2. 50-2. 57 ( 1H, m) , 2, 7 3 - 2. 2. 8 6 ( 2 H, m) , 3. 37 C 1 H, t , J = 8 . 3 0 H z) , 4. 05 (2 H, q, J = 7. 3 2 H z ) '. 5. 5 0 ( 1 H, dd. J = 7 . 32, 14. 1 6 H 2 ) , 7 . 2 4 - 7. 3 5 ( 5 H. m).
[參考例8 - 6 ] (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -10-裝— ,ιτ 反4-(1-乙氧羰環丁基）-3 -氟-1-[1-(S) -苯乙基]-2-¾咯 啶酮（光學異構物B)
在氮氣氣氛下，使二異丙胺（2.55ml，18.2毫莫耳）溶於 無水四氫呋喃（120ml)中，予Μ冷卻至-78 °C後，對此M10 分鐘之時間滴加1.63M之正丁鋰之正己烷溶液（11.2ml， 18.2毫莫耳）。將反應液在〇°C溫度下攪拌15分鐘後，冷卻 至-78 °C，而對此W 15分鐘之時間滴加4-(1-乙氧羰環丙基 )-l-[l-(S)-苯乙基]-2-¾咯啶酮（光學異構物B ; 4.42g， 14.01毫莫耳）之無水四氫呋喃溶液（30ral)。將反應液在 -7 8 °C溫度下攪拌1小時後，在同溫下K 5分鐘之時間滴加 N -氟苯二磺醯亞胺（7.07g，22.42毫莫耳）之無水四氫呋喃 溶液（25ml)。將反應液在-78 °C溫度下攪拌30分鐘後，繼 之升溫至室溫，再予K攪拌20分鐘。在冰冷下對反應液添 加飽和氯化銨水溶液（200ml)，餾除四氫呋喃後，將水層 藉乙酸乙酯（2 0 0 m 1 X 2 )萃取。使合併之有機曆經過水洗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） r 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 m) , 5. 18 (1 Η, d d. 2 5 - 7. 3 4 C 5 Η, m). 402801 五、發明説明（85) (200mlx 3)後，藉無水硫酸鈉脫水。過濾後，在減壓下濃 縮滹液，使殘留物經過矽凝膠層析法處理，而從正己烷： 乙酸乙酯= 1:1之溶出部得到油狀之表題化合物3.88s (83¾) ° 1 Η - N M R ( 4 0 0 Μ Η 2 , C D C 1 g ) <5:1. 14 ( 3 Η, t , J = 6. 8 3 Η ζ ) , 1 . 5 7 ( 2 Η, d , J = 6. 8 3 Η ζ ) , 1. 88-2. 08 (4 Η. m) , 2. 3 3 ~ 2. 5 8 (3 Η, m) , 2. 8 1-2. 9 2 ( 1 Η, m) . 3- 42 ( 1 Η, t , J = 9. 7 7 Η ζ ) , 3. 9 3 - 4. 07 ( 2 Η. 6. 8 3, 5 3. 2 2 Η ζ) , 5. 51 (1 Η, dd, ] = 7. 32, 14. 16 Hz), Ί [參考例8-7] 順4-(1-乙氧羰環丁基）-3-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-¾咯 啶酮（光學異構物B) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
COOEt
COOEt ON 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氮氣氣氛下，使二異丙胺（2.97ml ί 21.19毫莫耳）溶 於無水四氫呋喃（30ml)中，予Μ冷卻至-78 °C後，對此M5 分鐘之時間滴加1.63M之正丁鋰之正己烷溶液（10.8ml， 17.60毫莫耳）。將反應液在0°C溫度下攪拌15分鐘後，冷 卻至-78t： *而對此M5分鐘之時間滴加反4-(1-乙氧羰環 丙基）-3-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-¾咯啶酮（光學異構物B ;4 . 7 1 g，1 4 . 1 3毫莫耳）之無水四氫呋喃溶液（3 0 m 1 )。將 反應液在-781C溫度下攪拌3分鐘後，以5分鐘之時間滴加 2,6 -二第三丁苯酚（4.37g，21. 18毫莫耳）之無水四氫呋喃 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29·/公釐） 88 40S601 A7 B7 五、發明説明.（沒6) 溶液（40ml)。將反應液在-78 °C溫度下攪拌10分鐘後，對 反 應 液 添 加 飽 和 氯 化 m 水 溶 液 (200 ml)* 而使之升溫 至室 溫 Ο 分 取 有 機 層 後 9 將 水 層 藉 氯仿 (100 m 1 x 2 )予 Μ萃取。 使 合 併 之 有 機 層 經 過 水 洗 (lOOra 1 X 2 )後， 藉無水硫酸 鈉脫 水 0 ua, 遞 漶 後 9 在 減 壓 下 濃 縮 濾 液， 使殘 留物經過 矽凝膠層 析 法 處 理 > 由 是 從 正 己 院 ： 乙 酸乙 酯= 2 : 1之溶 出部回收 1 . 96 g (42¾) 之 原 料 f 而 從 正 己 综 · 乙酸 乙酯=3 : :2之溶出 部 得 到 油 狀 之 表 題 化 合 物 1 . 79 g (38%)。 Hi NMR (4 0 丨 0 ΜΗ 2 C D C 1 3 ) 丨<5 : 1 . 2 2 (3 H, t , J = 6 . ss η Ζ ) t 1 . .5 6 — 1 · 5 8 (2 i Η .« d. J =6 . 8 3Hz) ,1 .84- 2. 4 2 (6 H, ,m) f 2 . 8 3 -2 !. 9 ‘ 7(1 H, m) , 3 . 1 5 — 3 . 2 4 (1 Η, ,m) 3 . 3 6 -3 ‘ 4 3 (1 H, m) ,4Ϊ 11-4.. 17 (2 H. m) , ! 5. 0 γ (1： Η, d d, J = 6. 8 3, 5 2. 2 4 Η ζ ) , 5. 5 6 (1 H. q, J =7. 3 3 Η :Ζ ), 7 2 6 一 rj .： 3 6( 5 Η, m). (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） [參考例δ-8] 順4-(1-羧環丁基）-3-氟-1-[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯啶酮（ 光學異構物B)
使順4-U-乙氧羰環丁基）-3-氟-卜[1-(S)-苯乙基]-2-吡咯啶酮（光學異構物B; 1.79g* 5.37毫莫耳）溶於甲醇 (10ml)中，對此滴加1N氫氧化納水溶液（10ml)。將反應液 在4 0 °C溫度下搅拌1 8小時後，減壓餾除甲醇。對殘留物加 水（50ml)，用氯仿（100ml)予K洗滌後，對所分取之水層 一 8 9 — 402601 A7 A7 B7 五、發明説明（g7) 滴加IN鹽酸以使圼酸性，然後用氯仿（lOOmlX 2)予_ Μ萃取 ，而將有機層合併後藉無水硫酸納脫水。過濾後，在減壓 下濃縮據液，而定量地得到表題化合物。 [參考例8 - 9 ] 順4-(1-第三丁氧羰胺環丁基）-3-氟- ：L-[1-(S)-苯乙基]-2 -吡咯啶酮（光學異構物B)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使順4-(1-羧環丁基）-3-氟-1-[1-(S)_苯乙基]-2-吡咯 啶酮（光學異構物B; 1.92g，6.29毫莫耳）溶於無水乙腈 (30rol)中，對此添加Ν,Ν’-羰二咪唑（1.33g，8.20毫莫耳） ，而將反應液在60°C溫度下攪拌1小時。對此在同溫下用 氨水通氣1 0分鐘。將反應液在減壓下濃縮。對殘留物加水 (100ml)，用氯仿（100ralx2)予Μ萃取，而將有機層合併 後藉無水硫酸納脫水。過滤後，在減壓下濃縮濾液。使殘 留物溶於第三T®| (50ml)中，對此添加四乙酸鉛（6.32g， 14.25毫莫耳），而予K加熱回流1小時。將反應液放冷後 ，對此添加乙醚（50ml)及碳酸氫納（6g)，在室溫下攪拌10 添M油 藉 物 到 留爱得 0 ^ ^ ί 滌 對先， 。洗液 液 S 溶 S 滅 縮 ^ ^ ^ 0 ^ r 下Μ壓 0 0 減D&在。 在gi’n ，㈠後65 後 瀘 S 滅)·過74 過ml。!. ,00.水物 鐘 U 脫合 分酯納化 Z ^ 0 Z ^ Z 加：：狀 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 90 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（88) ：H-NMR (400MH2, CDCI3) S : \ . 4 0 (9H, s) ； 1. 92 -2. 21 (6 H, m), 3. 04-3. 12 C1H. m). 3. 31-3. 38 (1 H，m) , 4. 8 7 (1 H, b r s) , 5. 0 1 (1 H, d d. J = 5. 8 6, 52. 73Hz), 5. 52 (1H, dd, J = 7. 32, 14. 16Hz), 7. 3 0 - 7. 3 8 ( 5 H, m).
[參考例8-10] 順l-[ 1-( S )-苯乙基]-4-U-第三丁氧羰胺環丁基）-3-氟吡 咯啶（光學異構物B)
NH80C 使順4-U-第三丁氧羰胺環丁基）-3-氟- l-[l-(s)-苯乙 基]-2-¾咯啶酮（光學異構物B; 1.74g，4.62毫莫耳）溶於 四氫呋喃（30ml)中，對此在Ot：溫度下添加1M甲硼烷-四氫 呋喃錯鹽（13.δ6ιη1)，而在室溫下授拌2日。反應終了後， 餾除溶媒，加水（50ml)，用氯仿（lOOmix 2)萃取，合併有 機層後藉無水硫酸納予K脫水。過漶後，在減壓下濃縮濾 液，使殘留物溶於80¾含水乙醇（40ml)中，對此添加三乙 胺（10ml)，而予Μ加熱回流2小時。使餾除溶媒後所得之 殘留物經過矽凝膠管柱層析法處理，而從正己烷：乙酸乙 酯=2: 1之溶出部得到油狀之表題化合物1.13g(67S：)。 1 Η - NMR (4 0 0 MHz, C D C 1 3 ) δ : \ . 37 ( 3 H, d , J - 6 . 35 Hz), 1 . 4 4 (9 H. s), 1. 6 5 - 2. 5 8 (7 H, m) . 2. 70 -2. 9 2 (4 H, m) , 3. 2 7 - 3. 3 2 ( 1 H, m) . 5. 14 (1 H, brd). 5. 53 ( 1 H, b r s ) , 7. 2 2 - 7. 3 3 ( 5 H, m).
[實施例1 3 ] 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ----------^ -裝------訂-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 91 403601 Α7 Β7 五、發明説明（89) 5-胺基-7-[順4-(1-胺環丁基）-3-氟-1-¾咯啶基卜6-氟 -l-[2-(S)-氟-1-U)-環丙基]-1,4-二氫-8-甲基-4-氧疃 啉-3-甲酸（光學異構物B)
F
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使順1-[1-(S)-苯乙基]-4-(1-第三丁氧羰胺環丁基）-3-氟吡咯啶（光學異構物B; 1.13g，3.12毫莫耳）溶於乙醇 (20ml)中，對此添加10%鈀碳觸媒（水分55.6¾，l.Og)後， 在50 °C溫度下且在氫氣氣氛下攪拌18小時。將該觸媒藉賽 里特過濾.（用甲醇洗滌）除去後，在減壓下濃縮滹液。使殘 留物溶於二甲亞颯（lOinl)中，對此添加5-胺基-6,7-二氟 -l-[2-(S)-氟-1-(R)-環丙基]-1,4-二氫-8 -甲基-4-氧疃 啉-3-甲酸（1.18g，3·78毫莫耳）及三乙胺（5ml)，而在氮 氣氣氛下且在140 °C溫度下攪拌4日。放冷後，在減壓下餾 除二甲亞碉，而使殘留物溶於氯仿（50ml)後，用10¾擰檬 酸水溶液（5 0 ra 1 )予K洗滌，繼之用飽和食鹽水（1 0 0 m 1 )予 Μ洗滌，而將有機層藉無水硫酸納脫水，過濾後，在減壓 下濃縮滹液。使殘留物經過急速矽凝膠層析法處理，而對 於由氯仿：甲醇==9 : 1溶出部之減壓濃縮所得之殘留物在 冰冷下滴加濃鹽酸（5 m 1 )後，在室溫下予Μ撹拌3 0分鐘。 對反應液添加1Ν鹽酸（30ml)後，將水溶液使用氯仿（50ml X 2 )予Μ洗滌，然後藉氫氧化納水溶液調整p Η為1 2 . 0。將 92 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 102601 kl B7 五、發明説明二11. 所得之水溶液使用氯仿（1 0 0 m 1 )洗滌後，藉1 N鹽酸調整p Η 為7.4而用氯仿（150mlX 3)予Μ萃取。合併之有機層藉無 水硫酸納脫水，過濾後，在減壓下濃縮濾液。藉初步T L C ( 在氯仿：甲醇：水=7 : 3 : 1之下層展開）分離殘渣使殘留 物鈍化而得到粗製之表題化合物，Κ此藉乙醇-乙醚再结 晶而得到表題化合物157mg(17%)。
熔點·* 1 77-1 84 °C iH-N MR (400MHz, C D C' 1 3 ) S : 1 . 16-2. 3 4 ( 1 3 H, m) . 2 · 4 7 - 2. 6 0 ( 1 H , m) . 3 . 35 ( 1 H , t , J = 8 · 7 9Hz) , 3 . 53 ( 1 H, q , J = 1 2 . ' 2 1 H z ) , 3. 7_8-3. 8 3 (1 H, m) . 4. 0 9-4. 21 ( 2 Ι-Ϊ, m) . 4 . 76-4. 95 ( 1 H. .m) , 5 . 4 2 (1 H. d t, J = 3 . 4 1,.55. 18Hz), 6 . 5 3 ( 2 H, brs), 8. 60 ( 1 H, d, J = 3. 4 1 H z). 兀素分析值：C22H25F3N4O3* 〇.5H2〇 計算值：C 57.51; Η 5.70; N 12,19 實測值：C 57.59; Η 5.52; N 11.89 [表1] 菌/化合物（實施例編號） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 4 5 0.003 0.013 0.003 0.003 0.013 0.003 0.025 0.10 0.013 0.05 0.20 0.025 0.10 0.20 0.05 0.20 0.78 0.10 0.10 0.39 0.05 E.coli,HIHJ S.flexneli,2A 5503 Pr. vulgaris,08601 Pr,rairabilis, IFO-3849 Ser.marcescens,10100 Ps. aeruginosa ,32104 Ps.aeruginosa, 32121 .93_修正貝 (請先聞讀背面之注意事碩再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 402601 I 年月曰 A7 B7 五 I 67、發明説^十ΤΓ 3ΓΓ
Ps.maltophi 1 ia, 11D-1275 S.aureus,209P S.epidermidis,56500 Str.pyogenes,G-36 Str.faecal is,ATCC-1943 3 S.aureus,870307 1 0.10 0.20 0.05 ^ 1 0.003 ^ 0.003 0.003 ^ . 0.003 0.013 0.003 ^丨 0.003 0.025 0.003 1 0.025 0.10 0.013 1 0.025 0.10 0.006 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 [表2] 菌/化合物（實施例編號） E. co1i,N IHJ S.flexneli,2A 5503 Pr.vulgaris,08601 Pr.mirabi 1 is, IFO-3849 Ser.iarcescens, 10100 Ps.aeruginosa,32104 Ps. aeruginosa ,32121 Ps.maltophi 1 ia, 11D-1275 S.aureus,209P S.epiderraidis,56500 Str.pyogenes,G-36 Str . faeca 1 i s,ATCC- 1 9433 S.aureus,870307 6 0.013 ^ 0.025 S 0.05 0.20 0.10 0.78 0.20 0.39 7 003 003 05 025 05 10 05 05 0 , .006 0 .003 0 , .025 0 .003 0 , ,025 0 .003 0 , ,10 0 .013 0 , .39 0 .013 8 0.025 0.050.10 0.78 0.39 1.56 0.39 0.39 0.025 0.050.100.20 0.78 (請先閱讀背面之注意事頃再填寫本頁) • —It— mu ^^^^1 nn ^^^^1--、In·— m i 广 ^^^^1V —J 0¾ 、\s口 [表3 ] 菌/化合物（實施例編號 12 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 一94-修正頁 402601 五、發明説明（92) A7 B7 E . co 1 i,N IHJ S.f 1 exne 1 i,2A 5503 Pr.vulgaris,08601 Pr.mirabilis,IF0-3849 Ser. marcescens, 10100 Ps.aeruginosa,32104 Ps.aeruginosa,32121 Ps.maltophi 1 ia, 11D-1275 S.aureus,209P S.epidermidis,56500 Str . pyogenes ,G-36 Str . faeca 1 i s ,ATCC-1 9433 S.aureus,870307 ^ 0.003 0.013 0.013 0.05 0.10 0.39 0.10 0.20 ^ 0.003 0.013 0.006 0.025 0.025 ^ 0.003 0.006 Q . 025 0.05 0.20 0.20 0.10 0.20 ^ 0.003 0.006 0.006 0.025 0.05 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (表中，E.coli:大腸桿菌；Pr.vulgaris:普通變形桿菌 ;Pr.mirabilis:奇異變形桿菌；Ser.marcescens:萎垂 桿菌Ps.aeruginosa:綠牆桿菌；S..aureus:金黃色葡 萄球菌；S.epidermidis:表皮葡萄球菌；Str.pyogenes :釀膿鏈球菌；Str.faecalis:糞鏈球菌。） [發明之效果] 本發明之化合物具有優異之抗菌活性及安全性，且其為 翳藥有用者。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 95

Claims (1)

  1. 402601 A8 B8 C8 D8 89c 5, 29 修正本 申請專利範圍 公告各 化學結構所示之
    OH (結構式中，R4及R5為，①一方是氫原子，另一方是鹵 原子，Ci—Ce烷基，或是Ci— Ce烷氧基，或是②共同鹵原 子，R8為可含有鹵原子之環丙基，X2為匕―CB烷基，或 是“-“烷氧基之意思，或是含在母核的一部份中成一體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化之取代基I ，該環是作為 胺基之意思， 水合物。 2 .如申請專 基，及其鹽暨 3 .如申請專 (1R,2S)-氟 4 .如申請專 ，及其鹽暨彼 5 .如申請專 鹽暨彼等之水 6 .如申請專 一方是氫原子 ^ *氧原子作為構成成分形成含有6員環構造 Ci- CB烷基之取代基，R10為氫原子，或是 η為整數的1，或是2)化合物及其鹽暨彼等之 利範圍第1項之化合物*其中該R8為氟環丙 彼等之水合物。 利範圍第2項之化合物，其中該氟環丙基為 環丙基，及其鹽暨彼等之水合物。 利範圍第1項之化合物，其中該R8為環丙基 等之水合物。 利範圍第1項之化合物，其中該η為1，及其 合物。 利範圍第1項之化合物，其中該R4及R5為 ，另一方是鹵原子，甲基，或是甲氧基，及 ---訂---------線ξ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 402601 A8 B8 C8 D8 89c 5, 29 修正本 申請專利範圍 公告各 化學結構所示之
    OH (結構式中，R4及R5為，①一方是氫原子，另一方是鹵 原子，Ci—Ce烷基，或是Ci— Ce烷氧基，或是②共同鹵原 子，R8為可含有鹵原子之環丙基，X2為匕―CB烷基，或 是“-“烷氧基之意思，或是含在母核的一部份中成一體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 化之取代基I ，該環是作為 胺基之意思， 水合物。 2 .如申請專 基，及其鹽暨 3 .如申請專 (1R,2S)-氟 4 .如申請專 ，及其鹽暨彼 5 .如申請專 鹽暨彼等之水 6 .如申請專 一方是氫原子 ^ *氧原子作為構成成分形成含有6員環構造 Ci- CB烷基之取代基，R10為氫原子，或是 η為整數的1，或是2)化合物及其鹽暨彼等之 利範圍第1項之化合物*其中該R8為氟環丙 彼等之水合物。 利範圍第2項之化合物，其中該氟環丙基為 環丙基，及其鹽暨彼等之水合物。 利範圍第1項之化合物，其中該R8為環丙基 等之水合物。 利範圍第1項之化合物，其中該η為1，及其 合物。 利範圍第1項之化合物，其中該R4及R5為 ，另一方是鹵原子，甲基，或是甲氧基，及 ---訂---------線ξ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 B8 402601_§_ ^、申請專利範圍 其鹽暨彼等之水合物。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該X2為甲基， 或是甲氧基，及其鹽暨彼等之水合物。 8 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該η為1，R 4及 R5為一方是氫原子，另一方是鹵原子，及其鹽暨彼等之 水合物。 9 .如申請專利範圍第8項之化合物，其中該R 為胺基， X2為甲基*或是甲氧基，及其鹽暨彼等之水合物。 1 〇 .如申請專利範圍第8項之化合物，該R 1(>為胺基，X 2 為甲基，及其鹽暨彼等之水合物。 11,如申請專利範圍第8項之化合物，該R1(>為氫原子， X2為甲氧基*及其鹽暨彼等之水合物。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物之取代基由下式化學 結構所式之： (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁)
    經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 該取代基為 3 — (R) — (1-胺環丙基）—4— (R) —甲基—1-吡咯啶基， 4 - (R) - (1-胺環丙基）-3 - (R) -甲氧基-1-吡咯啶 基， 4— (R) - (1—胺環丙基）—3— (R) -氟—1一吡咯啶基* 4- (R) - (1-胺環丙基）-3 - (R) -氟-1-¾:咯啶基， 或是 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A8 402601 § 、 D8 六、申請專利範圍 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4— (R)— (1—胺環丙基）一3，3_二氟一 1—吼略11定基， 及其鹽暨彼等之水合物。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該R 8為（1 R， 2S)氟環丙基，其由下式化學结構所示之取代基：
    為 3- (R) - (1-胺環丙基）-4- (R) -甲基-1-吡咯啶基， 4- (R) - (1-胺環丙基）-3- (R) -甲氧基-1-吡咯啶 基， 4- (R) - (1-胺環丙基）-3 - (R) —氟-l-吡喀啶基， 4- (R) - (1—胺環丙基）-3 - (R) -氟-1-¾:咯啶基， 或是 4 一（R) — (1—胺環丙基）—3,3 —二氟—1—吡咯啶基* 及其鹽暨彼等之水合物。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印制农 1 4 .如申請專利範圍第1項之化合物，其由下式化學結構 所示之取代基：
    為4- (R) - (1-胺環丙基）-3 - (R) -氟- l-吡咯啶基 ，及其鹽暨彼等之水合物。 1 5 .如申請專利範園第1項之化合物，其由下式化學结構 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 402601_1 六、申請專利範圍 所示之取代基：
    為4— (R) — (1—胺環丙基）-3 — (R) -氟-1—吡咯啶基 ，及該R8為（1R,2S)氟環丙基，及其鹽暨彼等之水合物。 1 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係為5 -胺基-7 -(4— (R)- (1-胺環丙基）—3 — (S) -氟—1—吡咯啶基 )—6 —氟一 1— (2 -（S) —氟—1-(R) —環丙基）—1，4 -二氫-8-甲基-4-氧疃咐-3-甲酸，及其鹽暨彼等 之水合物。 1 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係為5 -胺基-7 —(4— (R) — (1-胺環丙基）—3-（R) -氟—1—啪咯啶基 )-6-氟-1- (2-(S) —氟-1— (R) —環丙基）—1,4 一二氫-8—甲基—4 —氧疃啉一 3 -甲酸，及其鹽暨彼等 之水合物。 18,如申請專利範圍第1項之化合物，其係為5 -胺基-7 一（4-(1〇-(1-胺環丙基）—3,3-二氟—1一吡咯啶基 )—6 -氟-1- (2-(S) -氟-1-(R) -環丙基）—1，4 一二氫—8 —甲基-4 一氧疃啉一 3 -甲酸，及其鹽暨彼等 之水合物。 1 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其係為5 -胺基-7 -(4- (R) - (1—胺環丙基）一3 — (R) -甲氧基-1-吡咯 口定基）-6—氟—1·- 〔2—(S) —氟—1— (R) —環丙基）— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Q衣-------—訂---------線 'S. 402601 § 六、申請專利範圍 1,4 —二氫-8-甲基—4 -氧疃啉—3~甲酸，及其鹽暨彼 等之水合物。 20 .如申請專利範圍第1項之化合物），其係為5 -胺基-7 -(3 - (R) - (ί -胺環丙基）-4 一（R) -甲基- l-吡咯啶 基）—6 -氟-1_ (2-(S) —氟—1 一 U)-環丙基）-1，4 —二® — 8 —甲基—4 —氧 等之水合物。 21, —種抗菌之醫藥組成物 第1至20項中任一項之化合物 有效成分。 疃啉- 3~甲酸，及其鹽暨彼 ，其係含有如申請專利範圍 、其鹽暨彼等之水合物作為 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
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