KR19990071558A

KR19990071558A - 치환된 아미노시클로알킬피롤리딘 유도체

Info

Publication number: KR19990071558A
Application number: KR1019980703832A
Authority: KR
Inventors: 마코토 다케무라; 유이치 기무라; 히사시 다카하시; 겐이치 기무라; 사토루 미야우치; 히토시 오키
Original assignee: 스즈키 다다시; 다이이치세야쿠가부시키가이샤
Priority date: 1995-11-22
Filing date: 1996-11-22
Publication date: 1999-09-27
Also published as: ES2258780T3; NO982297L; NO982297D0; EP0911328A1; EA199800466A1; AU7589896A; AU707889B2; NZ322202A; EP0911328A4; NO316516B1; WO1997019072A1; EP0911328B1; CA2238765A1; TW402601B; PT911328E; DE69635812D1; CN1207738A; DE69635812T2; ATE317393T1; EA003321B1

Abstract

화학식 Ⅰ로 나타내는, 치환된 아미노시클로알킬피롤리딘을 치환체로서 가지며 추가로 여러가지 치환체로 치환되는 퀴놀론 유도체, 및 이의 염 및 이들의 수화물을 활성 성분으로 포함하는, 항균 활성이 탁월하고 안정성도 탁월한 항균 약물이 기술되어 있다:

화학식 Ⅰ

상기식에서

Q는 화학식 Ⅱ 또는 Ⅳ로 표시된다.

화학식 Ⅱ

화학식 Ⅳ

Description

치환된 아미노시클로알킬피롤리딘 유도체

노르플록사신의 발견 이후, 퀴놀론 항생제의 투여후 항생제 활성 및 분포가 개선되었으며, 이제 수많은 화합물이 대부분의 전신성 감염성 질환을 치료하는데 있어서 효과적인 화학치료제로서 임상 분야에 사용되고 있다.

그러나, 최근 몇년동안, 이들 약물에 대한 감응성이 낮은 세균이 임상 분야에 있어서 증가되고 있다. 또한, β-락탐 항생제에 대해 비감응성인 스태필로코커스 아우레우스 변종(MRSA)의 경우와 유사하게, 퀴놀론 항생제에 대한 감응성이 낮은 세균이 퀴놀론 항생제를 제외한 다른 약물에 대해 내성인 세균중에서 증가하고 있다. 결과적으로, 효과가 높은 약물의 개발이 임상 분야에서 요구되고 있다.

또한, 비-스테로이드계 소염제의 공용으로 심각한 경련이 유발되는 부작용 및 광독소 등과 같은 다른 부작용이 밝혀졌지만, 안전성이 더 높은 퀴놀론 화합물의 개발에 큰 관심이 쏠리고 있다.

본 발명은 제약 제제, 동물 약제, 어업용 약물 및 항생제 방부제용으로 유용한 항생제 화합물 및 또한 상기 화합물을 함유하는 항생제 약물 및 항생제 제제에 관한 것이다.

상기 관점에서, 본 발명의 발명자들은 상기 언급한 요구조건을 만족시킬 수 있는 탁월한 화합물을 제공하기위한 목적을 갖고 강력한 연구를 수행하였으며 그 결과 하기 화학식 Ⅰ로 표시되는 치환된 아미노메틸피롤리딘 유도체 및 이의 염이 광범위한 항균 스펙트럼을 가지며, 그람 양성균, 특히 MRSA를 포함한 퀴놀론-내성 세균에 대해 강력한 항균 활성을 나타내고, 또한 분포와 안전성이 탁월함을 발견하였다. 본 발명은 이들 발견을 기본으로 완성되었다.

따라서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.

상기식에서,

R¹은 수소 원자이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고;

R²는 수소 원자이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬기인데, 여기서

알킬기는 히드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 1개 이상 가질 수 있으며;

R³은 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기인데, 여기서

알킬기는 히드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 1개 이상 가질수 있고;

R⁴및 R⁵는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기인데, 여기서

알킬기는 히드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 1개 이상 가질 수 있으며,

R⁴및 R⁵는 함께 히드록시이미노기, 탄소수 3 내지 6의 메틸렌쇄(피롤리딘 환과 함께 스피로 시클릭 구조를 형성하기 위함) 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시이미노기를 형성할 수 있고;

R⁶및 R⁷은 서로 독립적으로 수소 원자이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고;

n은 1 내지 3의 정수이며;

Q는 화학식 Ⅱ의 부분적 구조:

[상기식에서

R⁸은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환체(들)를 가질수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클릭 알킬기, 치환체(들)를 가질수 있는 아릴기, 치환체(들)를 가질수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이고;

R⁹는 수소 원자이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이며,

여기서 R⁸및 R⁹는 함께 모핵의 일부를 포함하는 시클릭 구조를 형성하고, 상기 환은 환 구성 원자로서 황 원자를 함유할 수 있으며 추가로 치환체로서 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가질수 있고;

X¹은 할로겐 원자 또는 수소 원자이며;

R¹⁰은 수소 원자, 아미노기, 히드록실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고,

여기서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 1개 이상 가질수 있으며;

A¹은 질소 원자이거나, 화학식 Ⅲ의 부분적 구조:

(상기식에서, X²는 수소 원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이며,

여기서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 1개 이상 가질 수 있고,

X²와 R⁸은 함께 모핵의 일부를 포함하는 시클릭 구조를 형성할 수 있으며, 상기 환은 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 환 구성 원자로서 함유할 수 있으며 추가로 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가질 수 있음)이고;

Y¹은 수소 원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 이루어진 페닐알킬기임]이거나 화학식 Ⅳ의 부분적 구조:

[상기식에서, R¹¹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 탄소수가 3 내지 6이고 치환체(들)를 가질수 있는 시클릭 알킬기, 치환체(들)를 가질수 있는 아릴기, 치환체(들)를 가질수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이고;

R¹²는 수소 원자, 아미노기, 히드록실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고,

여기서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 1개 이상 가질 수 있으며;

X³은 할로겐 원자 또는 수소 원자이고;

A²는 질소 원자이거나 화학식 Ⅴ의 부분적 구조:

(상기식에서, X⁴는 수소 원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고,

여기서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 1개 이상 가질수 있으며,

X⁴와 R¹¹은 함께 모핵의 일부를 포함하는 시클릭 구조를 형성할 수 있고, 상기 환은 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 환 구성 원자로서 함유할 수 있으며 추가로 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가질 수 있음)이며;

Y²는 수소 원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 이루어진 페닐알킬기임]이다.

본 발명은 또한 화학식 Ⅰ 중의 Q가 화학식 Ⅲ의 구조를 갖는 상기 언급한 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

R⁸이 할로게노시클로프로필기인 상기 언급한 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

화학식 Ⅰ 중의 할로게노시클로프로필기가 1,2-시스-2-할로게노시클로프로필기인 상기 언급한 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

화학식 Ⅰ 중의 할로게노시클로프로필기가 입체화학적으로 순수한 치환체인 상기 언급한 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

화학식 Ⅰ 중의 할로게노시클로프로필기가 (1R, 2S)-2-할로게노시클로프로필기인 상기 언급한 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

화학식 Ⅰ 중의 할로게노시클로프로필기의 할로겐 원자가 불소 원자인 상기 언급한 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

화학식 Ⅰ의 화합물이 입체화학적으로 순수한 화합물인 상기 언급한 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;

화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로서 포함하는 제약 제제; 및

화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로서 포함하는 항균 약물 또는 항균 제제에 관한 것이다.

본 발명의 다른 목적 및 잇점은 서술됨에 따라 명백해질 것이다.

화학식 Ⅰ의 본 발명의 화합물의 치환체를 하기에 기술한다.

치환체 R¹은 수소 원자이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 및 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄일 수 있는 알킬기이다. 바람직하게는, 알킬기가 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기이다.

치환체 R²는 수소 원자이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 및 히드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 1개 이상 가질 수 있는 알킬기이다.

알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기이다.

알킬기가 치환체로서 히드록실기를 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 히드록실기는 알킬기의 말단 탄소 원자상에서 가장 바람직하게 치환될 수 있다. 히드록실기를 갖는 알킬기의 바람직한 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필 등과 같은, 탄소수 3 이하의 것들이다.

알킬기가 치환체(들)로서 할로겐 원자(들)를 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 할로겐 원자로서 불소 원자가 바람직하다.

알킬기가 치환체로서 알킬티오기를 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 알킬티오기가 또한 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬티오기를 갖는 알킬기의 바람직한 예로는 알킬티오메틸기, 알킬티오에틸기 및 알킬티오프로필기가 있으며, 알킬티오기는 탄소수가 3 이하인 것이 바람직할 수 있다. 가장 바람직한 예로는 메틸티오메틸, 에틸티오메틸 및 메틸티오에틸기이다.

알킬기가 치환체로서 알콕실기를 갖는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 알콕실기가 또한 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알콕실기를 갖는 알킬기의 바람직한 예로는 알콕시메틸기, 알콕시에틸기 및 알콕시프로필기가 있으며, 알콕실기의 탄소수가 3 이하인 것이 바람직할 수 있다. 가장 바람직한 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 메톡시에틸기가 있다.

치환체 R³은 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이고, 알킬기는 히드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 1개 이상 가질 수 있다.

할로겐 원자로서, 불소 또는 염소 원자가 바람직하다.

알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 일 수 있으며, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기가 바람직하다.

알콕실기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 메톡실 또는 에톡실기가 바람직하다.

알킬티오기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 메틸티오 또는 에틸티오기가 바람직하다.

히드록실기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 히드록실기는 알킬기의 말단 탄소 원자상에서 가장 바람직하게는 치환될 수 있다. 히드록실기로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알킬기의 바람직한 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필기가 있다.

할로겐 원자를 갖는 알킬기의 할로겐 원자로서, 불소 또는 염소 원자가 바람직하고, 불소 원자가 특히 바람직하다. 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.

알콕실기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기중에서, 각 알킬 잔기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 알콕시메틸기 또는 알콕시에틸기가 바람직하다. 이의 가장 바람직한 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸기가 있다.

치환체 R⁴및 R⁵는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기가 있으며, 이들기의 알킬 잔기는 히드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 1개 이상 가질 수 있다.

또한, R⁴및 R⁵는 함께 히드록시이미노기, 탄소수 3 내지 6의 메틸렌기(피롤리딘환과 함께 스피로 시클릭 구조를 형성하도록) 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시이미노기를 형성할 수 있다.

할로겐 원자로서, 불소 또는 염소 원자가 바람직하다.

알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기가 바람직하다.

히드록실기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 히드록실기는 알킬기의 말단 탄소 원자상에서 가장 바람직하게 치환될 수 있다. 히드록실기로 치환된, 탄소수 1 내지 6의 알킬기의 바람직한 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필기가 있다.

알콕실기를 갖는 탄소수 1 내지 6의 알킬기 중에서, 각각의 알킬 잔기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있고, 알콕시메틸기 또는 알콕시에틸기가 바람직하다. 이의 가장 바람직한 예로는 메톡시메틸, 에톡시메틸 및 2-메톡시에틸기가 있다.

치환체 R⁴및 R⁵가 함께 메틸렌쇄를 형성하는 경우, 3- 내지 6-원환이 새롭게 형성되어, 피롤리딘환과 함께 스피로 시클릭 구조를 형성한다. 새롭게 형성된 환으로서, 메틸렌쇄로서 탄소수 2 또는 3의 크기를 갖는 시클로프로필 또는 시클로부틸환이 바람직하다.

또한, R⁴및 R⁵가 함께 알킬옥시이미노기, ≡N-O-알킬을 형성하는 경우, 아릴기는 직쇄 또는 측쇄일 수 있다. 알킬옥시이미노기로서, 메톡시이미노 또는 에톡시이미노기가 바람직하다.

치환체 R⁶및 R⁷은 서로 독립적으로 수소 원자이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며, 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기이다.

문자 n은 1 내지 3의 정수이고, 대응하는 환은 시클로프로판 내지 시클로부탄환일 수 있다. 본 발명의 화합물은 상기 잔기가 시클릭 구조임을 특징으로한다. n으로서, 1이 특히 바람직하다.

Q는 화학식 Ⅱ 또는 Ⅳ의 융합된 헤테로시클릭계의 부분적 구조이다.

화학식 Ⅱ

화학식 Ⅳ

치환체 R⁸및 R¹¹은 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환체(들)를 가질수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클릭 알킬기, 치환체(들)를 가질수 있는 아릴기, 치환체(들)를 가질수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이다.

탄소수 1 내지 6의 알킬기로서, 에틸기가 특히 바람직하다. 탄소수 2 내지 6의 알케닐기로서, 비닐 또는 1-이소프로페닐기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기로서, 2-플루오로에틸기가 바람직하다. 치환체(들)를 가질수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클릭알킬기로서, 시클로프로필기 및 2-할로게노시클로프로필기가 바람직하고, 2-할로게노시클로프로필기의 할로겐 원자로서 불소 원자가 특히 바람직하다.

치환체(들)를 가질수 있는 아릴기의 예로는 예를들어, 불소, 염소, 브롬 등과 같은 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기, 히드록실기, 아미노기, 니트로기 및 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 1 내지 3개 가질 수 있는 페닐 및 유사한 기가 있으며, 이의 바람직한 예로는 페닐, 2-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2-플루오로-4-히드록시페닐 및 유사한 기가 있다.

헤테로아릴기는 질소, 산소 및 황 원자로부터 선택된 헤테로 원자를 1개 이상 함유하는 방향족 헤테로시클릭 화합물로부터 유래된 치환체이다. 이의 예로는 피리딜, 피리미딜 등이 있다. 이들 환상의 치환체로서, 알킬기, 할로겐 원자 등이 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로서, 메톡실기가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기로서, 메틸아미노기가 바람직하다.

치환체 R⁸및 R¹¹로서, 시클릭 알킬기 또는 할로게노시클로알킬기가 바람직하다. 이들 기중에서, 시클로프로필기 또는 2-할로게노시클로프로필기가 특히 바람직하고, 불소 원자가 할로겐 원자로서 바람직하다.

치환체 R⁹는 수소 원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이거나, R⁸및 R⁹는 함께 모핵의 일부를 포함하는(즉, R⁸이 부착되는 질소 원자 및 R⁹가 부착되는 탄소 원자를 포함하는) 시클릭 구조를 형성할 수 있다. 상기 형성된 환은 환 구성 원자로서 황 원자를 함유할 수 있으며 치환체로서 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 추가로 가질 수 있다. 상기 형성된 환은 환 크기가 4-원 내지 6-원일 수 있으며 포화, 부분적 포화 또는 불포화될 수 있다.

치환체 X¹및 X³은 서로 독립적으로 할로겐 원자 또는 수소 원자이며, 할로겐 원자의 경우 불소 원자가 바람직하다. 이들중에서, 불소 또는 수소 원자가 치환체로서 바람직하다.

치환체 R¹⁰및 R¹²는 서로 독립적으로 수소 원자, 아미노기, 히드로실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고, 여기서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 1개 이상 가질 수 있다.

알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필기가 바람직하다. 알케닐기는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 비닐기가 바람직하다. 알키닐기는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 에티닐기가 바람직하다. 할로게노메틸기의 할로겐으로서, 불소가 특히 바람직하고, 이의 수는 1 내지 3일 수 있다. 알콕실기는 탄소수가 1 내지 6일 수 있으며 바람직하게는 메톡실기이다.

치환체 R¹⁰및 R¹²로서, 알킬기 또는 아미노기가 바람직하고, 메틸기 또는 비치환된 아미노기가 특히 바람직하다.

치환체 R¹⁰또는 R¹²가 아미노기, 히드록실기 또는 티올기인 경우, 이들 기는 통상적으로 사용되는 보호기에 의해 보호될 수 있다.

상기와 같은 보호기의 예로는 3급-부톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등과 같은 알콕시카보닐기, 벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 등과 같은 아르알킬옥시카보닐기, 아세틸, 메톡시아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 피발로일, 포르밀, 벤조일 등과 같은 아실기, 3급-부틸, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸 등과 같은 알킬 또는 아르알킬기, 메톡시메틸, 3급-부톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 등과 같은 에테르, 및 트리메틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 트리벤질실릴, 3급-부틸디페닐실릴 등과 같은 실릴기가 있다. 이들 보호기로 보호되는 치환체를 갖는 화합물은 제조 중간체로서 특히 바람직하다.

A¹이 화학식 Ⅲ의 부분적 구조인 경우,

화학식 Ⅲ

X²는 수소 원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이다. 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 1개 이상 가질 수 있다.

알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이다. 알케닐기는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 바람직하게는 비닐기이다. 알키닐기는 탄소수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄일 수 있으며 바람직하게는 에티닐기이다. 할로게노메틸기의 할로겐으로서, 불소가 특히 바람직하고, 이의 수는 1 내지 3일 수 있다. 알콕실기는 탄소수가 1 내지 6일 수 있고 바람직하게는 메톡실기이다. 할로게노메톡실기의 할로겐으로서, 불소가 특히 바람직하고, 이의 수는 1 내지 3일 수 있다.

이들 치환체중에서, 알킬기 또는 알콕실기가 바람직하다. 메틸 또는 메톡실기가 가장 바람직하다.

또한, X²및 R⁸은 함께 모핵의 일부를 포함하는(즉, R⁸이 부착되는 질소 원자와 X²가 부착되는 탄소 원자를 포함하는) 시클릭 구조(상기 환은 환 크기가 4-원 내지 7-원일 수 있고 포화, 부분적 포화 또는 불포화될 수 있음)를 형성할 수 있다. 상기 형성된 환은 환 구성 원자로서 산소, 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있고 치환체로서 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 추가로 가질 수 있다.

A²가 화학식 Ⅴ의 부분적 구조인 경우,

화학식 Ⅴ

X⁴는 수소 원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이다. 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체 1개 이상을 가질 수 있다.

또한, X⁴및 R¹¹은 함께 모핵의 일부를 포함하는(즉, R¹¹이 부착되는 질소 원자와 X⁴가 부착되는 탄소 원자를 포함하는) 시클릭 구조(상기 환은 환 크기가 4-원 내지 7-원일 수 있고 포화, 부분적 포화 또는 불포화될 수 있음)를 형성할 수 있다. 상기 형성된 환은 구성 성분으로서 산소, 질소 또는 황 원자를 함유할 수 있고 치환체로서 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 추가로 가질 수 있다.

A¹이 화학식 Ⅲ의 부분적 구조의 경우,

화학식 Ⅲ

바람직한 조합의 R¹⁰및 X²는 R¹⁰이 아미노기, 수소 원자, 히드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고 X²가 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 할로겐 원자, 할로게노메톡실기 또는 수소 원자인 것이다.

더욱 바람직한 조합으로, R¹⁰이 아미노기, 수소 원자, 히드록실기 또는 메틸기이고 X²가 메틸기, 메톡실기, 불소 원자, 염소 원자, 디플루오로메톡실기 또는 수소 원자이다.

가장 바람직한 조합으로, R¹⁰이 아미노기, 수소 원자, 히드록실기 또는 메틸기이고 X²가 메틸기 또는 메톡실기이다.

R¹⁰및 X²의 경우, X¹은 바람직하게는 불소 원자이다.

치환체 X¹및 X²가 서로 독립적으로 할로겐 원자인 경우, 불소 원자가 X¹으로서 특히 바람직하고, 불소 또는 염소 원자가 X²로서 바람직하다.

A²가 화학식 Ⅴ의 부분적인 구조인 경우,

화학식 Ⅴ

바람직한 조합의 R¹²및 X⁴는 R¹²가 아미노기, 수소 원자, 히드록실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고 X⁴가 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 할로겐 원자, 할로게노메톡실기 또는 수소 원자인 것이다.

더욱 바람직한 조합으로, R¹²가 아미노기, 수소 원자, 히드록실기 또는 메틸기이고 X⁴가 메틸기, 메톡실기, 불소 원자, 염소 원자, 디플루오로메톡실기 또는 수소 원자이다.

가장 바람직한 조합으로, R¹²가 아미노기, 수소 원자, 히드록실기 또는 메틸기이고 X⁴가 메틸기 또는 메톡실기이다.

치환체 X³및 X⁴가 서로 독립적으로 할로겐 원자인 경우, 불소 원자가 X³으로서 특히 바람직하고, 불소 또는 염소 원자가 X⁴로서 바람직하다.

다음, R⁸의 할로게노시클로프로필기를 기술한다.

할로겐 원자의 경우로서, 불소 원자 및 염소 원자를 예로 들 수 있으며, 이중에서 불소 원자가 특히 바람직하다.

상기 잔기의 입체화학적 환경의 경우, 할로겐 원자 및 피리돈카복실산 잔기가 시클로프로판 환에 대해 시스-배위를 취하는 것이 특히 바람직하다.

에난티오머성 이성체는 상기 R⁸의 시스-2-할로게노시클로프로필 잔기로 인하여 단독으로 존재할 수 있으며, 이들 이성체 둘다에서 강력한 항균 활성 및 높은 안전성이 확인되었다.

본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물이 디아스테레오머가 존재하는 구조를 갖는 경우, 본 발명의 화합물을 단일 디아스테레오머를 포함하는 화합물로서 사람 및 동물에게 투여하는 것이 바람직하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "단일 디아스테레오머를 포함하는"이란 다른 디아스테레오머가 전혀 존재하지 않는 경우 뿐만 아니라 화합물이 화학적으로 순수한 형태로 존재하는 경우를 의미한다. 다시 말해서, 다른 디아스테레오머가 물리적 상수 및 생리학적 활성에 영향을 주지 않는 양으로 함유될 수 있다.

또한, 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "입체화학적으로 순수한"이란 화합물이 비대칭 탄소 원자의 존재로 인하여 다수의 이성체 형태로 존재하는 경우, 화합물이 이들 이성체 1종으로만 이루어져 있음을 의미하는 것이다. 이 경우의 용어 "순수한"이란 또한 상기 언급한 경우에서와 동일한 방식으로 이해될 수 있다.

본 발명의 피리돈카복실산 유도체는 이의 유리 형태 또는 산 부가염 또는 카복실기의 염으로서 사용될 수 있다. 산 부가염의 예로는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드와수소산염, 인산염 등과 같은 무기산염 및 아세테이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 톨루엔술포네이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 락테이트 등과 같은 유기산염이 있다.

카복실기의 염은 무기 또는 유기염일 수 있으며, 이들로는 리튬염, 나트륨염, 칼슘염 및 유사한 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 및 유사한 알칼리 토금속염, 암모늄염, 트리에틸아민염, N-메틸글루카민염, 트리스-(히드록시메틸)아미노메탄염 등이 있다.

또한, 이들 유리 형태, 산 부가염 및 피리돈카복실산 유도체의 카복실기 염은 수화물로서 존재할 수 있다.

한편, 카복실산 잔기가 에르세트인 퀴놀론 유도체는 합성 중간체 또는 프로드럭으로서 유용하다. 예를들어, 알킬 에스테르, 벤질 에스테르, 알콕시알킬 에스테르, 페닐알킬 에스테르 및 페닐 에스테르가 합성 중간체로서 유용하다.

프로드럭으로서 사용할 에스테르는 생체내에서 용이하게 분해되어 유리 형태의 카복실산을 제공하는 것으로, 이들의 예로는 아세톡시메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카보닐 에스테르, 콜린 에스테르, 디메틸아미노에틸 에스테스, 5-인다닐 에스테르 및 프탈리디닐 에스테스, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸 에스테르, 3-아세톡시-2-옥소부틸 에스테르 등과 같은 옥소알킬 에스테르가 있다.

화학식 Ⅰ의 본 발명의 화합물은 여러가지 방법으로 생산할 수 있는데, 예를들면, 화학식 Ⅵ의 화합물:

[상기식에서

X⁵는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 치환되거나 비치환된 페닐술포닐기 또는 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬술포닐기와 같은 이탈기로서 제공되는 치환체이고;

Y³은 화학식 Ⅱ에서 정의된 바와 같은 Y¹이거나 화학식 Ⅶ의 기:

(상기식에서, 각각의 Y³¹및 Y³²는 불소 원자 또는 탄소수 2 내지 5의 알킬카보닐옥시기임)이며, R¹³, R¹⁴, R¹⁵, A³및 X⁶은 화학식 Ⅱ에서 정의된 바와 같은 R⁸, R⁹, R¹⁰, A¹및 X¹에 대응하는 동일한 기임] 또는 화학식 Ⅷ의 화합물:

[상기식에서

X⁷은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 치환되거나 비치환된 페닐술포닐기 또는 치환되거나 비치환된 탄소수 1 내지 3의 알킬술포닐기와 같은 이탈기로서 제공되는 치환체이고, R¹⁶, R¹⁷, A⁴, X⁸및 Y⁴는 화학식 Ⅳ에서 정의된 바와 같은 R¹¹, R¹², A², X³및 Y²에 대응하는 동일한 기임]의 화합물을 화학식 Ⅸ의 화합물:

[상기식에서 R¹¹¹은 화학식 Ⅰ에서 정의된 바와 같은 R¹이거나 아미노기의 보호기이고 R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 n은 화학식 1에서 정의된 바와 같음] 또는 이들의 산 부가염과 반응시키는 바람직한 방법으로 생산할 수 있다.

상기 반응은 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수행할 수 있다. 상기 반응에서 사용되는 용매의 예로는 반응 조건하에서 불활성인 것들로, 예로는 디메틸 술폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라히드로푸란, 물, 3-메톡시부탄올 및 이들의 혼합물이 있다.

알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 탄산염 또는 중탄산염, 또는 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비시클로운데칸 등과 같은 무기 염기, 유기염기 등 산 수용체의 존재하에서 상기 반응을 수행하는 것이 바람직하다.

반응 온도는 일반적으로 실온 내지 200℃ 범위내일 수 있지만, 바람직하게는 대략 25 내지 150℃의 범위내이다. 반응 시간은 15분 내지 48 시간일 수 있으며, 반응은 일반적으로 30분 내지 2시간내에 완결된다.

아미노기-보호기의 예로는 상기 분야에서 일반적으로 사용되는 것으로, 3급-부톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐 등과 같은 알콕시카보닐, 벤질옥시카보닐, p-메톡시벤질옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 등과 같은 아르알킬옥시카보닐기, 아세틸, 메톡시아세틸, 트리플루오로아세틸, 클로로아세틸, 피발로일, 포르밀, 벤조일 등과 같은 아실기, 3급-부틸, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 트리페닐메틸 등과 같은 알킬 또는 아르알킬기, 메톡시메틸, 3급-부톡시메틸, 테트라히드로피라닐, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸 등과 같은 에테르, 및 트리메틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, 3급-부틸디메틸실릴, 트리벤질실릴, 3급-부틸디페닐실릴 등과 같은 실릴기가 있다.

Y³및 Y⁴가 각각 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 이루어진 페닐알킬기인 경우, 대응하는 카복실산으로의 전환은 카복실산 에스테르의 가수분해에 일반적으로 사용되는 산성 또는 염기성 조건하에서 처리하여 수행할 수 있다.

Y³이 화학식 Ⅶ의 구조:

화학식 Ⅶ

를 갖는 경우, 대응하는 카복실산으로의 전환은 화학식 Ⅵ의 화합물과 화학식 Ⅸ의 화합물과의 반응을 수행한 다음 산성 또는 염기성 조건하에서 처리함으로써 수행할 수 있다.

또한, 탈보호가 요구되는 경우, 화학식 Ⅰ의 관심 화합물은 사용되는 보호기에 대응하는 당해 분야에 공지된 적합한 공정하에서 보호기를 제거함으로써 수득할 수 있다.

본 발명의 화합물은 강력한 항균 활성을 갖고 있기 때문에, 사람, 동물 및 어류에 대한 약학 제제로서 또는 농업용 화학제 및 식품 방부제와 같은 다양한 용도가 밝혀져 있다.

본 발명의 화합물을 사람에 있어서 약학 제제로 사용하는 경우, 이의 투여량은 성인의 경우 일일 50㎎ 내지 1g, 바람직하게는 100㎎ 내지 300㎎의 범위내일수 있다.

동물에서 사용되는 경우, 이의 투여량은 투여 목적(예를 들어 치료 또는 예방), 처리할 각 동물의 종 및 크기, 감염된 병원성 세균의 종류 및 감염 정도에 따라서 변화되지만, 이의 일일 투여량은 체중 1㎏ 당 1㎎ 내지 200㎎, 바람직하게는 5㎎ 내지 100㎎의 범위내일 수 있다.

일일 투여량은 하루에 한번 또는 2 내지 4회 투여량으로 나누어 투여할 수 있다. 경우에 따라, 일일 투여량이 상기 범위를 초과함으로써 상승될 수 있다.

본 발명의 화합물은 여러가지 감염성 질환의 원인이 되는 광범위한 미생물에 대해 활성적이기 때문에, 이들 병원체로 인한 질병의 치료, 예방 또는 완화에 있어서 효과적이다.

본 발명의 화합물에 의해 치료되는 세균 또는 세균-유사 미생물의 예로는 스태필로코거스(Staphylococcus) 속, 스트렙토코커스 피오겐스(Streptococcus pyogenes), 헤몰리틱 스트렙토콕시(hemolytic streptococci), 엔테로코커스(enterococcus), 뉴모코커스(pneumococcus), 펩토스트렙토코커스(Peptostreptococcus) 속, 나이세리아 고노로애(Neisseria gonorrhoeae), 에쉐리키아 콜리(Escherichia coli), 시트로박터(Citrobacter) 속, 쉬겔라(Shigella) 속, 클렙시엘라 뉴모니애(Klebsiella pneumoniae), 엔테로박터(Enterobacter) 속, 세라티아(Serratia) 속, 프로테우스(Proteus) 속, 슈도모나스 아에루기노사(Pseudomonas aeruginosa), 헤모필러스 인플루엔자에(Haemophilus influenzae), 아시네토박터(Acinetobacter) 속, 캄필로박터(Campylobacter) 속, 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 등이 있다.

이들 병원체에 의해 유발되는 질병의 예로는 모낭염, 절, 옹, 단독, 봉와직염, 임파관염, 표저, 피하 농양, 한선염, 집족성 좌창, 감염성 죽종, 직장주위 애세스(asscess), 유선염, 부상, 화상, 수술부위 손상 등과 같은 표재성 2차 감염증, 인두염, 후두염, 급성 기관지염, 편도선염, 만성 기관지염, 기관지확장증, 미만성 기관지염, 만성 호흡기 질환의 2차 감염, 폐염, 신우신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임균구균성 요도염, 비특이적 요도염, 담낭염, 담관염, 세균성 디스텐테리(dystentery), 장염, 자궁 부속기염, 자궁내 감염증, 바르톨린선염, 안검염, 맥립종, 누낭염, 검선염, 각막 궤양, 이염 매질, 정맥동염, 치근막염, 치관주위염, 턱 감염증, 복막염, 심내막염, 패혈증, 수막염, 피부 감염증 등이 있다.

본 발명의 화합물은 또한 에쉐리키아, 살로넬라, 파스퇴렐라, 해모필러스, 보르데텔라, 스태필로코커스, 미코플라즈마 속 등과 같이, 동물의 감염성 질환의 원인이 되는 여러가지 미생물에 대해 효과적이다. 상기와 같은 질병의 예로는 조류의 경우 대장균증, 풀로룸(pullorum), 조류 파라티푸스, 조류 콜레라, 감염성 코감기, 포도상구균증, 미코플라즈마 감염증 등, 돼지의 경우 대장균증, 살로넬라증, 파스퇴렐라균 감염증, 해모필러스 감염증, 위충성 비염, 삼출성 표피염, 미코플라즈마 감염증 등, 소의 경우 대장균증, 살모넬라증, 출혈성 패혈증, 미코플라즈마 감염증, 소의 흉막폐염, 유선염 등, 개의 경우 대장균증, 살모넬라 감염증, 출혈성 패혈증, 자궁 축농, 방광염 등, 및 고양이의 경우 삼출성 흉막염, 방광염, 만성 비염, 해모필러스 감염증, 키텐 설사, 미코플라즈마 감염증 등이 있다.

본 발명의 화합물을 포함하는 항균 제제는 각각의 투여 방법에 대응하는 적합한 투여형을 선택하여 의약 제조 방법에서 통상적으로 사용되는 여러가지 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물을 이의 활성 성분으로서 함유하는 항균 제제의 투여형의 예로는 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 액제, 시럽, 엘릭서, 오일성 또는 수성 현탁제 등과 같은 경구용 제제가 있다.

주사제로서 사용되는 경우, 안정화제, 방부제, 가용화제 등을 상기 제제중에 사용할 수 있으며, 이들 보조제를 함유할 수 있는 액제를 용기중에 포장하여 동결-건조시켜 사용전에 재-용해시킬 수 있는 고체 제제로 만들 수 있다. 또한, 1회 투여량을 하나의 용기에 포장할 수 있거나 다중 투여량을 동일한 용기중에 넣을 수 있다.

외용 제제로서, 액제, 현탁제, 유제, 연고, 겔, 크림, 로션, 스프레이 등을 예로 들수 있다.

고체 제제는 활성 화합물을 충전제 및 희석제, 결합제, 붕해제, 가용화제, 습윤제, 윤활제 등으로부터 임의로 선택되는 약제학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하여 제조할 수 있다.

액체 제제의 예로는 액제, 현탁제, 유제 등이 있으며 이들은 현탁화제, 유화제 등의 첨가제를 함유할 수 있다.

본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 것은 화합물을 경구적으로 직접 투여하거나 사료와 혼합한 후 경구적으로 직접 투여하거나 또는 음용수 또는 사료에 액제를 가하는 방법 또는 화합물을 주사로 투여하는 방법으로 수행할 수 있다.

동물 투여에 사용하기위한 본 발명의 화합물의 약학 제제의 경우, 화합물을 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 기술을 이용하여 임의로 산제, 미세한 서브틸래, 가용성 산제, 시럽, 액제 또는 주사제로 제조할 수 있다.

하기는 약학 제제의 제형예를 나타낸다.

제형예 1 [캡슐제]:

실시예 3의 화합물 100.0㎎

옥수수 전분 23.0㎎

CMC 칼슘 22.5㎎

히드록시메틸셀룰로오즈 3.0㎎

마그네슘 스테아레이트 1.5㎎

전체 150.0㎎

제형예 2 [액제]:

실시예 5의 화합물 1-10g

아세트산 또는 수산화나트륨 0.5-2g

에틸 파라옥시벤조에이트 0.1g

정제수 88.9-98.4g

전체 100g

제형예 3 [사료와 혼합하기 위한 산제]:

실시예 7의 화합물 1-10g

옥수수 전분 98.5-89.5g

연성 규산 무수물 0.5g

전체 100g

본 발명의 예를 이후 설명의 방법으로 제한하지 않고 제시한다. 이와 관련하여, 대상이 되는 각 화합물의 항균 활성은 Japan Society of Chemotherapy에 의해 지정된 표준 방법에 따라서 측정하였다. 결과는 최소 억제 농도(MIC, ㎍/㎖)로 표 1 내지 3에 나타낸다.

[참고예 1-1]

(E)-에틸 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)프로페노에이트

1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로판 카브알데히드(10.99g, 59.3 밀리몰) 및(카브에톡시메틸렌)트리페닐포스포란(27.6g, 75.2 밀리몰)을 디클로로메탄(300㎖)에 용해시키고 환류하에서 4시간 동안 가열시킨다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 인가하여 n-헥산:에틸 아세테이트=9:1의 용출제로 용출시켜 표제 화합물 9.23g(61%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 6.48(1H, d, J=15.62Hz), 5.84(1H, d, J=15.62Hz), 5.00(1H, brs), 4.18(2H, q, J=7.33Hz), 1.45(9H, s), 1.28(3H, t, J=7.33Hz), 1.28(2H, brs), 1.16(2H, brs).

[참고예 1-2]

에틸 트랜스-1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)피롤리딘-3-카복실레이트

(E)-에틸 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-프로페노에이트(2.91g, 11.38 밀리몰)와 N-벤질-N-(n-부톡시메틸)트리메틸실릴메틸아민(7.43g, 26.59 밀리몰)을 디클로로메탄(40㎖)중에 용해시키고, 질소 대기하에서, 상기 용액을 트리플루오로아세트산의 1M 디클로로메탄 용액(2.66㎖, 2.66 밀리몰)과 혼합하여 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응 완료후, 반응 용액을 중탄산나트륨 포화수용액 및 염화나트륨 포화 수용액의 순서로 세척하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 인가하여 n-헥산:에틸 아세테이트=2:1의 용출제로 용출시키고, 생성된 오일성 물질을 클로로포름-n-헥산으로부터 결정화시켜 백색 침상 결정으로서 표제 화합물 3.06g(69%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 7.34-7.21(5H, m), 5.14(1H, brs), 4.13(2H, q, J=7.33Hz), 3.60 및 3.56(2H, ABd, J=13.19Hz), 3.21-3.11(1H, m), 2.87-2.76(1H, m), 2.75-2.64(1H, m), 2.55-2.45(1H, m), 2.43-2.33(1H, m), 1.43(9H, s), 1.25(2H, t, J=7.33Hz), 0.98-0.88(1H, m), 0.86-0.73(2H, m), 0.72-0.63(1H, m).

[참고예 1-3]

트랜스-1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필-3-히드록시메틸피롤리딘

질소 대기하에서, 수소화리튬알루미늄(381㎎, 9.54 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(30㎖)에 현탁시키고, 빙욕중에서 냉각시키며, 계속해서 에틸 트랜스-1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)피롤리딘-3-카복실레이트(1.24g, 3.18 밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란(10㎖)의 용액을 15분에 걸쳐 적가한다. 동일 온도에서 4시간 동안 교반시킨 후, 빙냉수를 상기 반응 용액에 천천히 가한다 반응 현탁액을 셀라이트 여과(클로로포름 세척)시켜 유기층을 분리한다. 수층을 클로로포름(50㎖ x 2)으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킴으로써, 표제 화합물 1.12g(>99%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 7.34-7.23(5H, m), 5.01(1H, brs), 3.61(2H, brs), 3.59(2H, s), 2.95-2.87(1H, m), 2.63-2.49(2H, m), 2.37-2.27(1H, m), 1.98-1.88(1H, m), 1.43(9H, s), 1.25(2H, t, J=7.33Hz), 0.94-0.84(1H, m), 0.84-0.70(2H, m), 0.70-0.62(1H, m).

실시예 1

5-아미노-7-[트랜스-4-(1-아미노시클로프로필-3-히드록시메틸-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산

트랜스-1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-히드록시메틸피롤리딘(1.10g, 3.18 밀리몰)을 에탄올(50㎖)에 용해시키고, 용액을 수산화팔라듐(500㎎)과 혼합하여 실온에 수소 대기하에서 1.5시간 동안 교반시킨다. 반응 현탁액을 셀라이트 여과(에탄올 세척)하여 용매를 증발시킨다. 생성된 잔사와 5-아미노-1-시클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(471㎎, 1.60 밀리몰)을 디메틸 술폭사이드(20㎖)에 용해시키고, 질소 대기하에서, 상기 용액을 트리에틸아민(5㎖)과 혼합하여 150℃에서 19시간 동안 교반시킨다. 용매를 증발시킨 후, 생성된 잔사를 10% 시트르산 수용액(50㎖)과 혼합하고 클로로포름(50㎖ x 2)으로 추출하여, 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨후, 생성된 잔사를 농축 염산(5㎖)과 혼합하여 1시간 동안 교반시킨다. 이를 물(50㎖)과 혼합하고 클로로포름(50㎖ x 2)으로 추출한다. 수층을 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.00으로 조정하고 클로로포름(50㎖ x 2)으로 추출한다. 최종적으로, 수층을 1N 염산으로 pH 7.40으로 조정하고 클로로포름(300㎖ x 5)으로 추출한다. 추출액을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 증발시킨 다음 생성된 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물 165㎎(38%)을 수득한다.

융점: 179-182℃

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 8.40(1H, s), 4.06-3.97(1H, m), 3.85-3.79(1H, m), 3.68-3.48(4H, m), 3.47-3.39(1H, m), 2.50-2.40(1H, m), 2.42(3H, s), 1.79-1.70(1H, m), 1.17-1.03(2H, m), 0.82-0.67(2H, m), 0.67-0.46(4H, m).

C₂₂H₂₇FN₄O₄에 대한 원소 분석

계산치: C, 61.38; H, 6.32; N, 13.01

실측치: C, 61.15; H, 6.31; N, 12.78

[참조예 2-1]

에틸 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)프로피올레이트

질소 대기하에서, 클로로메틸트리메틸포스포늄 클로라이드(5.156g, 14.85 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(30㎖)중에 현탁시키고, -55℃로 냉각시킨후, 계속해서 1.68 M n-부틸 리튬 n-헥산 용액(8.87㎖, 14.90 밀리몰)을 5분간 적가한다. 반응 현탁액을 빙욕중에서 30분간 교반시키고 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음 -55℃로 냉각시킨다. 반응 현탁액에 1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로판 카브알데히드(2.498g, 13.50 밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란(10㎖) 용액을 10분간 적가하고, 계속해서 혼합물을 -50℃에서 1시간 동안, 이어서 빙욕중에서 30분간 교반시킨다. 반응 현탁액을 -78℃로 냉각시키고, 1.68M n-부틸 리튬의 n-헥산 용액(17.68㎖, 29.70 밀리몰)을 10분간 상기에 적가한 다음 혼합물을 -78℃에서 20분간 교반시킨다. 에틸 클로로포르메이트(1.61㎖, 16.88 밀리몰)을 반응 현탁액에 적가하고 계속해서 -78℃에서 1.5시간, 이어서 빙욕중에서 1시간 동안 교반시킨다. 빙욕중에서 냉각시키면서, 반응 현탁액을 포화 염수(30㎖)와 혼합하고, 유기층을 분리하여 수층을 디에틸 에테르(30㎖ x 2)로 추출한다. 유기층을 합하여, 포화 염수(30㎖)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 인가하여 n-헥산:에틸 아세테이트=5:1의 용출제로 용출시켜 무색 오일로서 표제 화합물 2.178g(63.9%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 5.04(brs, 1H), 4.27(q, J=7.16Hz, 2H), 1.44(s, 9H), 1.28(t, J=7.16Hz, 3H), 1.15(m, 2H), 1.06(m, 2H).

[참고예 2-2]

에틸 1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-피롤린-3-카복실레이트

N-벤질-N-(n-부톡시메틸)트리메틸실릴메틸아민(2.006g, 7.176 밀리몰) 및 에틸 3-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)프로피올레이트(1.136g, 4.485 밀리몰)을 무수 디클로로메탄(9㎖)에 용해시키고, 실온에서 교반시키면서, 상기 용액을 1.0M 트리플루오로아세트산의 디클로로메탄 용액(0.72㎖, 0.72 밀리몰)과 혼합한다. 3시간 동안 교반시킨 후, 반응 용액을 중탄산나트륨 포화 수용액(20㎖)과 혼합하여 디클로로메탄(20㎖ x 3)으로 추출한다. 유기층을 합하여, 포화 염수(30㎖)로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 인가하고 클로로포름으로 용출시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 1.449g(83.6%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 7.40-7.11(m, 5H), 5.17(brs, 1H), 4.12(q, J=6.83Hz, 2H), 3.85(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.67(s, 2H), 1.44(s, 9H), 1.24(t, J=6.83Hz, 3H), 1.14(m, 2H), 1.01(m, 2H).

[참고예 2-3]

에틸 시스-1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-피롤리딘-3-카복실레이트

질소 스트림하에서, 비스(비시클로[2.2.1]헵타-2,5-디엔)로듐(I)퍼클로레이트(54.5㎎, 0.14 밀리몰)와 1,2-비스(디페닐포스피노)에탄(67.4㎎, 0.17 밀리몰)을 건조시키고 탈기시킨 메탄올(25㎖)에 용해시키고 실온에서 10분간 교반시킨다. 상기 제조된 촉매 용액을 에틸 1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-피롤린-3-카복실레이트(1.090g, 2.820 밀리몰)이 용해되어 있는, 건조시키고 탈기시킨 메탄올(15㎖)과 혼합하여, 반응 용액을 수소 대기(1㎏/㎠)하에 실온에서 2.5 시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 활성탄(1g)과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 다음 셀라이트를 통하여 여과한다(메탄올 세척). 여액을 감압하에서 농축시킨후, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 인가하여 n-헥산:에틸 아세테이트=5:1의 용출제로 용출시켜, 무색 결정으로서 표제 화합물 1.071g(97.8%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 7.40-7.19(m, 5H), 5.07(brs, 1H), 4.13(q, J=7.33Hz, 2H), 3.63(s, 2H), 2.87(m, 1H), 2.67(m, 1H), 2.54(m, 1H), 2.35(m, 1H), 2.15(m, 1H), 1.79(m, 1H), 1.46(s, 9H), 1.23(t, J=7.33Hz, 3H), 0.85(m, 2H), 0.69(m, 2H).

[참고예 2-4]

시스-1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-히드록시메틸피롤리딘

질소 대기하에서, 수소화리튬알루미늄(195.6㎎, 5.153 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(40㎖)에 현탁시키고, -15℃에서 교반시키면서, 에틸 시스-1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)피롤리딘-3-카복실레이트(1.001g, 2.577 밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란(10㎖)의 용액을 15분내에 적가한다. 반응 현탁액을 빙욕중에서 3.5시간 동안 교반시키고, 냉수(5㎖)와 천천히 혼합한 다음 실온에서 다시 15분간 교반시킨다. 반응 현탁액을 셀라이트를 통하여 여과하고(디에틸 에테르 세척), 생성된 여액을 감압하에서 농축시켜 건조시킴으로써, 무색 오일로서 표제 화합물 833.9㎎(93.4%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 7.39-7.00(m, 5H), 5.10(brs, 1H), 3.69(m, 2H), 3.58(s, 2H), 2.99(m, 1H), 2.61(m, 1H), 2.51(m, 1H), 2.27(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.94(brs, 1H), 1.74(m, 1H), 1.42(s, 9H), 0.90(m, 1H), 0.74-0.61(m, 3H).

[참고예 2-5]

시스-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-히드록시메틸피롤리딘

시스-1-벤질-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-히드록시메틸피롤리딘(820.1㎎, 2.376 밀리몰)을 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 용액을 5% 팔라듐-탄소 촉매(수함량, 55.6%; 750㎎)와 혼합하여 수소압(4.5㎏/㎠)하에서 1일간 교반시킨다. 셀라이트 여과(메탄올 세척)로 촉매를 제거한 후, 생성된 여액을 감압하에서 농축시켜 백색 무정형 물질로서 표제 화합물 578.8㎎(91%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 5.05(brs, 1H), 3.72(m, 2H), 3.15(m, 2H), 2.82(m, 2H), 2.29(m, 1H), 1.94(br, 2H), 1.76(m, 1H), 1.42(s, 9H), 0.92(m, 2H), 0.82(m, 1H), 0.61(m, 1H).

실시예 2

5-아미노-7-[시스-4-(1-아미노시클로프로필)-3-히드록시메틸-1-피롤리디닐]-1-시클로프로필-6-플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산

시스-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-히드록시메틸피롤리딘(550.1㎎, 2.146 밀리몰)을 디메틸 술폭사이드(15㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 트리에틸아민(3.5㎖) 및 5-아미노-1-시클로프로필-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(300.2㎎, 1.020 밀리몰)과 혼합하여 질소 대기하에 150℃ 오일욕중에서 22시간 동안 교반시킨다. 냉각후, 디메틸 술폭사이드를 감압하에서 증발시키고, 생성된 잔사를 클로로포름(100㎖)중에 용해시키고 10% 시트르산 수용액(100㎖) 및 포화 염수(50㎖)의 순서로 세척한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 농축 염산(10㎖)을 상기 생성된 잔사에 적가하고 이를 빙욕중에서 냉각시킨 다음, 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 수성 반응 용액을 디클로로메탄(20㎖ x 4)으로 세척하고 수층을 15% 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 조정하여 디클로로메탄(20㎖ x 2)으로 세척한다. 수용액의 pH를 1N 염산으로 7.2로 조정하고 클로로포름(100㎖ x 4)으로 추출한다. 유기층을 합하여, 무수 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하여, 생성된 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 조 생성물을 2-프로판올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화로 정제하고, 상기 형성된 결정을 70℃에 감압하에서 18시간 동안 건조시켜 황색 결정으로서 표제 화합물 112.4㎎(25.6%)을 수득한다.

융점: 158.8-159.9℃(분해)

¹H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ: 8.39(s, 1H), 3.99(m, 1H), 3.80(dd, J=11.23, 5.37Hz, 1H), 3.62(m, 2H), 3.51(d, J=7.32, 2H), 3.41(t, J=7.81Hz, 1H), 2.45(m, 1H), 2.37(s, 3H), 1.71(q, J=7.81, 1H), 1.18(m, 2H), 0.74(m, 1H), 0.70(m, 1H), 0.55(m, 4H).

C₂₂H₂₇FN₄O₄에 대한 원소 분석

계산치: C, 61.38; H, 6.32; N, 13.02

실측치: C, 61.25; H, 6.32; N, 12.74

[참조예 3-1]

(3R,4S)-4-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-메틸-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈

다음 반응을 질소 대기하에서 수행한다. -78℃에서, n-부틸리튬(5.39㎖, 1.68N, n-헥산 용액, 9.06 밀리몰)을 디이소프로필에틸아민(1.37㎖, 9.75 밀리몰)의 테트라히드로푸란 용액(40㎖)에 적가하고, 혼합물을 0℃로 가온시키고 30분간 교반시킨다. -78℃에서, 여기에 추가로 (4S)-4-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈(2.10g, 6.97 밀리몰)의 테트라히드로푸란 용액(20㎖)을 적가한다. 추가로 15분간 교반시킨후, 요오드화메틸(2.17㎖, 34.8 밀리몰)을 여기에 적가하고, 혼합물을 0℃로 가온시키면서 30분간 교반시킨다. 반응 완결후, 이를 빙욕중에서 냉각시키고 염화암모늄 포화 수용액(150㎖)과 혼합한 다음 테트라히드로푸란을 증발시킨다. 생성된 잔사를 클로로포름(150㎖ x 3)으로 추출하고, 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨후, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 160㎖; 에틸 아세테이트:헥산=2:3)로 정제하여 표제 화합물 1.90g(87%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.67-0.75(2H, m), 1.06(3H, t, J=7,33Hz), 1.14-1.19(2H, m), 1.24(3H, d, J=7.33Hz), 1.58(3H, d, J=7.33Hz), 1.98(1H, q, J=9.03Hz), 2.40(1H, dq, J=9.03, 7.33Hz), 2.84(1H, t, J=9.03Hz), 3.39(1H, t, J=9.03Hz), 3.95-4.06(2H, m), 5.53(1H, q, J=7.33Hz), 7.28-7.35(5H, m).

[참조예 3-2]

(3R,4S)-4-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-메틸-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리딘티온

(3R,4S)-4-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-메틸-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈(1.85g, 5.87 밀리몰)을 벤젠(100㎖)에 용해시키고, 용액을 로슨 시약(1.31g, 3.24 밀리몰)과 혼합하여 환류하에서 20분간 가열한다. 반응 완결후, 용매를 증발시키고 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 160㎖; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여 표제 화합물 1.80g(92%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.63-0.69(2H, m), 1.11(3H, t, J=7,08Hz), 1.15-1.18(2H, m), 1.41(3H, d, J=7.32Hz), 1.52(3H, d, J=6.84Hz), 2.02-2.08(1H, m), 2.73-2.80(1H, m), 3.11(1H, dd, J=7.81, 11.23Hz), 3.65(1H, dd, J=8.79, 11.23Hz), 3.95-4.06(2H, m), 6.44(1H, q, J=6.84Hz), 7.28-7.39(5H, m).

[참조예 3-3]

(3R,4R)-3-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-4-메틸-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리딘

(3R,4R)-3-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-4-메틸-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리디티온(1.80g, 5.43 밀리몰)을 에탄올(100㎖)에 용해시키고, 용액을 라니 니켈(10㎖)과 혼합하여 환류하에서 1.5 시간 동안 가열한다. 반응 완료후, 반응 용액을 셀라이트를 통하여 여과하고 여액을 감압하에서 농축시킨다. 생성된 잔사를 클로로포름(100㎖)에 용해시키고, 10% 암모니아수(100㎖), 물(100㎖) 및 포화 염수(100㎖)의 순서로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨후, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 160㎖; 에틸 아세테이트:헥산=1:1)로 정제하여, 표제 화합물 558㎎(34%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.75-0.83(2H, m), 1.02(3H, d, J=6.84Hz), 1.11-1.14(2H, m), 1.21(3H, t, J=7.08Hz), 1.30(3H, d, J=6.59Hz), 1.70-1.78(1H, m), 2.04-2.15(1H, m), 2.19(1H, dd, J=6.35, 9.03Hz), 2.42(1H, dd, J=9.03, 6.83Hz), 2.58(1H, t, J=8.55Hz), 2.67(1H, t, J=8.55Hz), 3.13(1H, q, J=6.59Hz), 4.05-4.11(2H, m), 7.21-7.33(5H, m).

[참조예 3-4]

(3S,4R)-벤질옥시카보닐-3-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-4-메틸피롤리딘

(3S,4R)-3-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-4-메틸-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리딘(1.24g, 4.13 밀리몰)을 디클로로메탄(40㎖)에 용해시키고, 계속해서 벤질 클로로포르메이트(0.766㎖, 5.37 밀리몰)를 적가한다. 적가 완료후, 반응 용액을 환류하에서 1.5 시간 동안 가열한다. 반응 완료후, 용매를 증발시키고 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 100㎖; 에틸 아세테이트:헥산=1:4)로 정제하여, 표제 화합물 1.17g(88%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.69-0.77(2H, m), 1.04(3H, dd, J=6.83, 7.81Hz), 1.20-1.26(5H, m), 1.75-1.87(1H, m), 2.27-2.37(1H, m), 2.91(1H, dt, J=2.93, 10.25Hz), 3.32(1H, dd, J=10.74, 21.49Hz), 3.59-3.75(2H, m), 4.07-4.13(2H, m), 5.12(2H, s), 7.21-7.33(5H, m).

[참조예 3-5]

1-[(3S,4R)-벤질옥시카보닐-4-메틸-3-피롤리디닐]시클로프로판카복실산

(3S,4R)-1-벤질옥시카보닐3-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-4-메틸피롤리딘(1.17g, 3.66 밀리몰)을 에탄올(100㎖)에 용해시키고, 용액을 1N 수산화나트륨 수용액(11㎖)과 혼합하여 환류하에서 8시간 동안 가열한다. 반응 완료후, 용매를 증발시키고 생성된 잔사를 0.5N 염산 수용액(30㎖)과 혼합한다. 이를 에틸 아세테이트(50㎖ x 3)로 추출하고, 유기층을 물(50㎖) 및 염화나트륨 포화 수용액(50㎖)으로 순서대로 세척한다. 이를 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 증발시켜 표제 화합물을 정량적으로 1.20g을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.77-0.85(2H, m), 1.05(3H, t, J=6.84Hz), 1.25-1.35(2H, m), 1.69(1H, q, J=9.57Hz), 2.34-2.46(1H, m), 2.90(1H, dd, J=6.35, 9.57Hz), 3.39(1H, t, J=10.26Hz), 3.59-3.75(2H, m), 5.12(2H, s), 7.30-7.38(5H, m).

[참조예 3-6]

(3R,4R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-4-메틸피롤리딘

1-[(3S,4R)-1-벤질옥시카보닐-4-메틸-3-피롤리디닐]시클로프로판카복실산(1.20g, 3.66 밀리몰)을 3급-부틸 알코올(50㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 디페닐포르포릴 아지드(0.946㎖, 4.39 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.02㎖, 7.32 밀리몰)과 혼합하고 환류하에서 19시간 동안 가열한다. 반응 완료후, 용매를 증발시키고 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(실리카겔, 120㎖; 에틸 아세테이트:헥산=1:2)로 정제하여, 표제 화합물 0.793g(58%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.52-0.60(1H, m), 0.70-0.82(2H, m), 0.90-1.01(1H, m), 1.15(3H, d, J=5.37Hz), 1.41(9H, s), 1.43-1.50(1H, m), 2.08-2.17(1H, m), 2.91(1H, dt, J=5.86, 10.26Hz), 3.28(1H, t, J=10.26Hz), 3.57-3.73(2H, m), 4.80(1H, d, J=7.82Hz), 5.12(2H, s), 7.29-7.37(5H, m).

실시예 3

5-아미노-7-[(3R,4R)-3-(1-아미노시클로프로필)-4-메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산

(3R,4R)-1-벤질옥시카보닐-3-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-4-메틸피롤리딘(793㎎, 2.12 밀리몰)을 에탄올(50㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 5% 팔라듐-탄소(790㎎)와 혼합하여 5 대기압하에서 수소화반응을 수행한다. 반응 완료후, 5% 팔라듐 탄소를 여과 제거하고 에탄올을 증발시킨다. 상기 수득한 잔사를 디메틸 술폭사이드(8㎖)에 용해시키고, 용액을 트리에틸아민(2㎖) 및 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(330㎎, 1.06 밀리몰)과 혼합하여 150℃에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 완료후, 디메틸 술폭사이드를 증발시키고, 상기 수득한 잔사를 클로로포름(100㎖)과 혼합하여 10% 시트르산(100㎖) 및 포화 염수(100㎖)의 순서로 세척한다. 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 증발시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨, 상기 수득한 잔사에 농축 염산(10㎖)을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 완료후, 반응 용액을 디클로로메탄(20㎖)으로 세척한다. 수층을 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 조정한 다음 염산으로 pH 7.4로 조정하여, 클로로포름(100㎖ x 4)으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 용매를 증발시킨다. 상기 수득한 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그라피에 인가하여 클로로포름:메탄올=3:1의 기저층 혼합물 용매로 전개시킨 다음, 생성된 실리카겔을 긁어내어 동일한 용매계로 추출한다. 용매를 증발시키고 상기 수득한 잔사를 1N 염산 수용액(6㎖)중에 용해시켜 실온에서 10분간 교반시킨다. 용매를 증발시킨후, 생성된 조 생성물을 이소프로필 알코올로부터 재결정화하여 표제 화합물 20.1㎎(4%)을 수득한다.

융점: 203-205℃(분해)

[α]_D ²⁴=-162.93(c=0.205, 0.1N 수산화나트륨 수용액)

¹H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.35-0.41(1H, m), 0.48-0.60(3H, m), 1.10-1.15(1H, m), 1.12(3H, d, J=6.35Hz), 1.40-1.55(2H, m), 2.26(3H, s), 2.18-2.24(1H, m), 3.30(1H, t, J=8.55Hz), 3.29-3.51(2H, m), 3.76-3.78(1H, m), 3.89-3.94(1H, m), 4.96(1H, dm, J=65.91Hz), 8.25(1H, d, J=2.93Hz).

C₂₂H₂₆F₂N₄O₃.HCl.1.25H₂O에 대한 원소 분석:

계산치: C, 53.77; H, 6.05; N, 11.40

실측치: C, 53.68; H, 6.05; N, 11.12

[참조예 4-1]

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(R)-히드록시-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈

질소 대기하에서, 디이소프로필아민(3.93㎖, 28.0 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(200㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨후, 1.69M n-부틸리튬의 n-헥산 용액(15.9㎖, 26.9 밀리몰)을 10분내에 적가한다. 0℃에서 20분간 교반시킨 다음 -78℃로 냉각시킨후, 생성된 반응 용액에 4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(6.74g, 22.4 밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란 용액(40㎖)을 15분내에 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 10분간 교반시킨 다음 동일 온도에서 반응 용기를 무수 산소로 충전한다. 반응 용액을 -78℃에서 20분간 교반시킨 다음 염화암모늄 포화 수용액(200㎖)과 혼합한다. 이를 실온으로 가온시키고 유기층을 분리한다. 수층을 디에틸 에테르(200㎖ x 2)로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시켜, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하여 n-헥산:에틸 아세테이트=2:1의 용출제로 용출시켜 무색 오일로서 표제 화합물 5.21g(73%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.86-0.96(2H, m), 1.13(3H, t, J=7.08Hz), 1.18-1.30(2H, m), 1.56(3H, d, J=6.92Hz), 2.38(1H, dd, J=18.06, 9.28Hz), 2.81(1H, t, J=9.28Hz), 3.50(2H, t, J=9.28Hz), 3.99-4.07(2H, m), 4.11(1H, d, J=9.28Hz), 5.48(1H, q, J=6.92Hz), 7.26-7.36(5H, m).

[참조예 4-2]

3-(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-1-[1-(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(R)-히드록시-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(7.26g, 22.87 밀리몰)을 무수 디메틸포름아미드(75㎖)에 용해시키고, 용액을 이미다졸(3.90g, 57.3 밀리몰)과 혼합하여 실온에서 10분간 교반시킨다. 이를 3급-부틸클로로디메틸실란(4.32g, 28.7 밀리몰)과 혼합하여 4시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 감압하에서 농축시킨후, 상기 수득한 잔사를 에틸 아세테이트(300㎖)에 용해시키고, 물(150㎖), 중탄산나트륨 포화 수용액(150 x 5) 및 포화 염수(150㎖)의 순서로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하여 n-헥산:에틸 아세테이트=6:1의 용출제로 용출시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 8.74g(88%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.043(3H, s), 0.122(3H, s), 0.54-0.63(1H, m), 0.79(9H, s), 0.95(3H, t, J=7.08Hz), 1.03-1.15(3H, m), 1.38(3H, d, J=6.98Hz), 1.61-1.90(1H, m), 2.83(1H, t, J=9.28Hz), 3.13(1H, t, J=9.28Hz), 3.81-3.90(2H, m), 4.48(1H, t, J=9.28Hz), 5.36(1H, q, J=6.96Hz), 7.14-7.19(5H, m).

[참조예 4-3]

3-(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-1-[1-(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리딘티온

3-(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈을 무수 벤젠(200㎖)에 용해시키고, 용액을 로슨 시약(4.49g, 11.1 밀리몰)과 혼합하여 환류하에서 3시간 동안 가열한다. 냉각후, 벤젠을 감압하에서 증발시키고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하여 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1의 용출제로 용출시켜 담황색 오일로서 표제 화합물 7.96g(88%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.176(3H, s), 0.327(3H, s), 0.63-0.68(1H, m), 0.92-0.95(1H, m), 0.95(9H, s), 1.11(3H, t, J=7.08Hz), 1.15-1.20(1H, m), 1.29-1.34(1H, m), 1.58(3H, d, J=6.84Hz), 1.68-1.79(1H, m), 3.27(1H, t, J=10.74Hz), 3.44(1H, dd, J=10.74, 8.79Hz), 3.99-4.01(2H, m), 4.93(1H, d, J=8.30Hz), 6.38(1H, q, J=6.84Hz), 7.44-7.46(5H, m).

[참조예 4-4]

3-(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-1-[1-(S)-1-페닐에틸]피롤리딘

3-(R)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리딘티온(7.96g, 17.74 밀리몰)을 무수 에탄올(490㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 라니 니켈(25㎖)과 혼합하여 환류하에서 40분간 가열한다. 셀라이트 여과(에탄올 세척)로 촉매를 제거한 후, 생성된 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 클로로포름(400㎖)에 용해시키고, 10% 암모니아수(300㎖), 물(300㎖) 및 포화 염수(300㎖)의 순서로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하여 n-헥산:에틸 아세테이트=6:1의 용출제로 용출시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 5.48g(74%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.023(3H, s), 0.038(3H, s), 0.61-0.64(1H, m), 0.83-0.85(1H, m), 0.84(9H, s), 1.11-1.13(2H, m), 1.17(3H, t, J=7.33Hz), 1.29(3H, d, J=6.83Hz), 1.74-1.79(1H, m), 2.35(1H, t, J=9.27Hz), 2.62-2.67(1H, m), 2.74-2.77(1H, m), 3.16(1H, q, J=6.51Hz), 4.00-4.06(2H, m), 4.33-4.37(1H, m), 7.23-7.30(5H, m).

[참조예 4-5]

1-벤질옥시카보닐-3-(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)피롤리딘

3-(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(5.48g, 13.15 밀리몰)을 무수 디클로로메탄(120㎖)에 용해시키고, 벤질 클로로포르메이트(3.76㎖, 26.3 밀리몰)을 빙욕중에서 냉각시킨, 상기 제조된 용액에 적가한다. 반응 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열시킨후, 디클로로메탄을 감압하에서 증발시킨다. 이후, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=5:1의 용출제로 용출시켜 무색 오일로서 표제 화합물 4.52g(77%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.049(6H, s), 0.66-0.71(1H, m), 0.87(9H, s), 0.93-0.97(1H, m), 1.04-1.08(1H, m), 1.22(3H, t, J=3.42Hz), 1.36-1.39(1H, m), 1.77-1.87(1H, m), 3.08(1H, t, J=8.29Hz), 3.43(1H, q, J=10.42Hz), 3.60-3.82(2H, m), 4.08-4.16(2H, m), 4.54-4.63(1H, m), 5.10-5.18(2H, m), 7.29-7.35(5H, m).

[참조예 4-6]

1-벤질옥시카보닐-3-(S)-히드록시-4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)피롤리딘

1-벤질옥시카보닐-3-(S)-3급-부틸디메틸실릴옥시-4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)피롤리딘(1.79g, 4.00 밀리몰)을 빙욕중에서 냉각시킨 테트라히드로푸란(40㎖)에 용해시키고, 이어서 1.0M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 테트라히드로푸란 용액(5.33㎖, 5.33 밀리몰)을 적가한다. 반응 용액을 실온에서 30분간 교반시킨 다음 테트라히드로푸란을 감압하에서 증발시킨다. 이후, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=1:1의 용출제로 용출시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 1.04g(76%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.80-0.89(2H, m), 1.21-1.28(5H, m), 2.57-2.73(1H, m), 2.85-2.98(1H, m), 3.23-3.33(2H, m), 3.62-3.67(1H, m), 3.82-3.99(1H, m), 4.10-4.25(3H, m), 5.12(2H, s), 7.28-7.39(5H, m).

[참조예 4-7]

1-[1-벤질옥시카보닐-4-(R)-메톡시-3-(S)-피롤리디닐]시클로프로판카복실산

질소 대기하에서, 60% 수소화나트륨(0.149g, 3.73 밀리몰)을 0℃로 냉각시킨, 무수 테트라히드로푸란(20㎖)에 현탁시키고, 이어서 1-벤질옥시카보닐-3-(S)-히드록시-4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)피롤리딘(0.98g, 2.92 밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란(20㎖)의 용액을 5분내에 적가한다. 빙욕중에서 15분간 교반시킨후, 디메틸 술페이트(0.441㎖, 4.66 밀리몰)을 빙욕중에서 냉각시킨 상기 반응 용액에 적가한다. 반응 용액을 실온에서 4시간 동안 교반시킨 다음 물(0.5㎖)과 혼합한 다음, 감압하에서 테트라히드로푸란을 증발시킨다. 상기 수득한 잔사를 에탄올(40㎖)에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 수용액(8.76㎖)을 실온에서 생성된 용액에 적가한다. 반응 용액을 환류하에서 2시간 동안 가열한 다음 에탄올을 감압하에서 증발시킨다. 생성된 잔사를 빙욕중에서 냉각시키고, 1M 염산 수용액(15㎖)을 적가하여 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트(50㎖ x 3)로 추출한다. 유기층을 모두 합하여, 1N 염산 수용액(50㎖) 및 포화 염수(50㎖)로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시켜 무색 무정형 물질로서 표제 화합물을 0.935g(정량적) 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.84-0.89(1H, m), 0.89-1.01(1H, m), 1.25-1.35(2H, m), 2.33-2.40(1H, m), 3.22-3.30(2H, m), 3.35(3H, s), 3.74-3.91(3H, m), 5.12(2H, s), 7.32-7.38(5H, m).

[참조예 4-8]

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-(R)-메톡시피롤리딘

1-[1-벤질옥시카보닐-4-(R)-메톡시-3-(S)-피롤리디닐]시클로프로판카복실산(713㎎, 2.22 밀리몰)을 3급-부틸 알코올(20㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 디페닐포스포릴 아지드(623 ㎕, 2.89 밀리몰) 및 트리에틸아민(775 ㎕, 5.56 밀리몰)과 혼합하여, 실온에서 20분간 교반시킨 다음 환류하에서 19시간 동안 가열한다. 반응 용액을 냉각시킨 다음 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=3:2로 용출시켜, 무색 오일로서 표제 화합물(431㎎, 50%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.65-0.97(4H, m), 1.39, 1.41(전체 9H, 각각 s), 2.03-2.07(1H, m), 3.32, 3.34(전체 3H, 각각 s), 3.28-3.46(2H, m), 3.95-4.06(1H, m), 5.13(2H, s), 7.29-7.38(5H, m).

실시예 4

5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노시클로프로필)-3-(R)-메톡시-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-(R)-메톡시피롤리딘(550㎎, 1.41 밀리몰)을 에탄올(40㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 5% 팔라듐-탄소(수함량, 55.6%; 550㎎)와 혼합하여 가압 수소 대기(4.5㎏/㎠)하에서 4시간 동안 교반시킨다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세척)로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디메틸 술폭사이드(5㎖)에 용해시키고, 용액을 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(249.8㎎, 0.80 밀리몰) 및 트리에틸아민(3㎖)과 혼합하여 120℃의 오일욕중에 질소 대기하에서 2일 동안 교반시킨다. 냉각후, 디메틸 술폭사이드를 감압하에서 증발시키고, 상기 수득한 잔사를 클로로포름(100㎖)에 용해시켜 10% 시트르산 수용액(50㎖ x 2) 및 포화 염수(100㎖)의 순서로 세척한 다음 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨, 상기 수득한 잔사에 농축 염산(10㎖)을 적가한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 용액에 물(20㎖)을 가한후, 수용액을 디클로로메탄(50㎖ x 3)으로 세척하여, 수산화나트륨 수용액으로 pH 11로 조정한 다음 디클로로메탄(50㎖ x 2)으로 세척한다. 이를 농축 염산으로 pH 7.4로 조정하여, 클로로포름(150㎖ x 3)으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 실리카겔 박층 크로마토그라피(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 기저층 혼합물 용매로 전개시킴)에 인가하고, 생성된 조생성물을 에탄올-디이소프로필 에테르로부터 재결정화로 정제한 다음 감압하에서 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 57㎎(16%)을 수득한다.

융점: 202.4-204.3℃

[α]_D ²⁴=-154.03。(c=0.335, 0.1N NaOH)

IR(KBr 디스크): 3464, 3344, 2892, 2832, 1722, 1628, 1584, 1504, 1428, 1342, 1292, 1228 ㎝^-1

¹H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.60-0.65(4H, m), 1.14-1.24(1H, m), 1.49-1.59(1H, m), 2.07-2.13(1H, m), 2.37(3H, s), 3.41-3.66(4H, m), 3.44(3H, s), 3.96-4.09(2H, m), 4.95(1H, dm, J=64.94Hz), 8.31(1H, d, J=2.44Hz).

C₂₂H₂₆F₂N₄O₄.0.75H₂O에 대한 원소 분석:

계산치: C, 57.20; H, 6.00; N, 12.13

실측치: C, 57.43; H, 5.80; N, 11.90

[참조예 5-1]

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(R)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈

질소 대기하에서, 디이소프로필아민(3.99㎖, 30.4 밀리몰)을 -78℃로 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란(50㎖)에 용해시키고, 1.68M n-부틸티륨의 n-헥산 용액(18.1㎖, 30.4 밀리몰)을 10분내에 적가한다. -10℃에서 20분간 교반시키고 이어서 -78℃로 냉각시킨후, 생성된 반응 용액에 4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(7.052g, 23.40 밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란 용액(30㎖)을 15분내에 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 N-플루오로벤젠 디술폰이미드(11.81g, 37.44 밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란 용액(60㎖)을 동일 온도에서 25분에 걸쳐 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 20분간 교반시킨다. 빙욕중에서 냉각시키면서, 반응 용액을 염화암모늄 포화 수용액(200㎖)과 혼합하고, 유기층을 분리한 다음 수층을 디에틸 에테르(200㎖ x 2)로 추출한다. 유기층을 합하고, 물(200㎖ x 2)로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=3:1의 용출제로 용출시켜 무색 오일로서 표제 화합물 5.276g(70.6%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.76-0.81(1H, m), 0.89-0.93(1H, m), 1.09(3H, t, J=6.84Hz), 1.24-1.34(2H, m), 1.58(3H, d, J=7.33Hz), 2.23(1H, dq, J=28.32, 8.30Hz), 2.88-2.93(1H, m), 3.48(1H, t, J=9.28Hz), 3.92-4.08(2H, m), 5.14(1H, dd, J=53.71, 7.81Hz), 5.54(1H, q, J=7.33Hz), 7.27-7.34(5H, m).

[참조예 5-2]

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(R)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리딘티온

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(R)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(4.825g, 15.11 밀리몰)을 무수 벤젠(150㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 로슨 시약(3.085g, 7.625 밀리몰)과 혼합하여 환류하에서 30분간 가열한다. 냉각후, 벤젠을 감압하에서 증발시키고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=5:1의 용출제로 용출시켜, 담황색 오일로서 표제 화합물 4.494g(88.7%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.75-0.82(1H, m), 0.88-0.93(1H, m), 1.11(3H, t, J=7.33Hz), 1.25-1.34(2H, m), 1.64(3H, d, J=7.33Hz), 2.28(1H, dq, J=26.86, 8.30Hz), 3.12-3.18(1H, m), 3.72(1H, dd, J=11.23, 9.28Hz), 3.92-4.08(2H, m), 5.22(1H, dd, J=53.22, 7.81Hz), 6.33(1H, q, J=7.33Hz), 7.28-7.38(5H, m).

[참조예 5-3]

4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(R)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리딘티온(4.401g, 13.12 밀리몰)을 무수 에탄올(150㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 라니 니켈(13㎖)과 혼합하여 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 셀라이트 여과(에탄올 세척)로 촉매를 제거한 후, 생성된 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디에틸 에테르(250㎖)에 용해시키고, 10% 암모니아수(100㎖ x 5) 및 포화 염수(100㎖)의 순서로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1의 용출제로 용출시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 3.794g(94.7%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.66-0.71(1H, m), 0.83-0.88(1H, m), 1.19(3H, t, J=7.33Hz), 1.28-1.44(2H, m), 1.37(3H, d, J=6.84Hz), 2.02(1H, dm, J=29.30Hz), 2.10(1H, q, J=9.28Hz), 2.67(1H, ddd, J=33.20, 11.23, 5.37Hz), 2.80(1H, t, J=7.82Hz), 3.17(1H, q, J=6.84Hz), 3.33(1H, dd, J=22.95, 11.23Hz), 4.06(2H, q, J=7.33Hz), 5.16(1H, dd, J=56.65, 3.41Hz), 7.21-7.34(5H, m).

[참조예 5-4]

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘

4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(3.786g, 12.40 밀리몰)을 무수 디클로로메탄(120㎖)에 용해시키고, 벤질 클로로포르메이트(3.37㎖, 25.0 밀리몰)을 빙욕중에서 냉각시킨 상기 제조된 용액에 적가한다. 반응 용액을 실온에서 25시간 동안 교반시킨후, 디클로로메탄을 감압하에서 증발시킨다. 이후, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1의 용출제로 용출시켜 무색 오일로서 표제 화합물 3.718g(89.4%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.71-0.78(1H, m), 0.90-0.95(1H, m), 1.23(3H, t, J=6.83Hz), 1.19-1.25(1H, m), 1.28-1.32(1H, m), 2.48(1H, dm, J=28.32, 3.27(1H, t, J=10.25Hz), 3.67(1H, dd, J=23.93, 13.19Hz), 3.80-3.92(2H, m), 4.11(2H, q, J=6.83Hz), 5.14(2H, s), 5.17(1H, brd, J=55.17Hz), 7.29-7.35(5H, m).

[참조예 5-5]

1-[1-벤질옥시카보닐-4-(R)-플루오로-3-(S)-피롤리디닐]시클로프로판카복실산

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘(3.715g, 11.08 밀리몰)을 에탄올(110㎖)에 용해시키고, 10N 수산화나트륨 수용액(11㎖)을 빙욕중에서 냉각시킨 상기 제조된 용액에 적가한다. 반응 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시킨 다음 에탄올을 감압하에서 증발시킨다. 상기 수득한 잔사를 물(50㎖)과 혼합하여 디클로로메탄(50㎖ x 2)으로 세척한다. 상기 분리된 수층을 빙욕중에서 냉각시키고, 농축 염산을 적가하여 산성화시켜, 디에틸 에테르(100㎖ x 5)로 추출한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 잔사를 벤젠(100㎖)에 용해시키고 감압하에서 다시 농축시킨다. 상기 벤젠과의 공비증류 단계를 3회 반복시켜 무색 무정형 물질로서 표제 화합물 3.346g(98.3%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.84-0.89(1H, m), 0.99-1.07(1H, m), 1.32-1.42(2H, m), 2.37-2.56(1H, m), 3.26-3.31(1H, m), 3.58-3.67(1H, m), 3.82-3.88(2H, m), 5.13(1H, s), 5.20(1H, brd, J=54.96Hz), 7.30-7.34(5H, m).

[참조예 5-6]

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-(R)-플루오로피롤리딘

1-[1-벤질옥시카보닐-4-(R)-플루오로-3-(S)-피롤리디닐]시클로프로판카복실산(3.342g, 10.87 밀리몰)을 3급-부틸 알코올(100㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 디페닐포스포릴산 아지드(2.398 ㎕, 11.11 밀리몰) 및 트리에틸아민(2.273 ㎕, 16.31 밀리몰)과 혼합하여 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 환류하에서 14시간 동안 가열한다. 반응 용액을 냉각시킨 다음 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 n-헥산:에틸 아세테이트=3:1의 용출제로 용출시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 2.682g(65.2%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.64-0.70(1H, m), 0.79-0.83(1H, m), 0.86-1.09(2H, m), 1.39(9H, s), 2.21(1H, dm, J=21.48Hz), 3.44(1H, dd, J=11.23, 2.93Hz), 3.59-3.76(3H, m), 4.91(1H, brs), 5.14(2H, s), 5.40(1H, brd, J=52.74Hz), 7.28-7.33(5H, m).

실시예 5

5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노시클로프로필)-3-(R)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 히드로클로라이드

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-(R)-플루오로피롤리딘(757.8㎎, 2.002 밀리몰)을 메탄올(80㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 5% 팔라듐-탄소(수함량, 55.6%; 800㎎)와 혼합하여 가압 수소 대기(4.5㎏/㎠)하에서 7시간 동안 교반시킨다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세척)로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디메틸 술폭사이드(8㎖)에 용해시키고, 용액을 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(404.7㎎, 1.296 밀리몰) 및 트리에틸아민(3㎖)과 혼합하여 120℃의 오일욕중에 질소 대기하에서 4일 동안 교반시킨다. 냉각후, 디메틸 술폭사이드를 감압하에서 증발시키고, 상기 수득한 잔사를 클로로포름(150㎖)에 용해시켜 10% 시트르산 수용액(100㎖ x 2) 및 포화 염수(100㎖)의 순서로 세척한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 상기 여액을 감압하에서 농축시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨, 상기 수득한 잔사에 농축 염산(10㎖)을 적가한 다음, 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 반응 용액에 물(10㎖)을 가한후, 수용액을 디클로로메탄(30㎖ x 3)으로 세척하여, 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 조정한 다음 클로로포름(100㎖ x 4)으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 예비 실리카겔 박층 크로마토그라피(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 기저층 혼합물 용매로 전개시킴)에 인가하고, 생성된 조생성물을 에탄올(20㎖)에 용해시킨다. 빙냉하에서 1N 염산(1.5㎖)을 적가하고, 생성된 반응 용액을 동일 온도에서 5분간 교반시킨 다음 감압하에서 농축시킨다(3회의 에탄올 공비증류 처리). 이후, 생성된 잔사를 에탄올-디이소프로필에테르로부터 재결정화로 정제한 다음 감압하에서 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 141.8㎎(22.3%)을 수득한다.

융점: 220.2-224.9℃(분해)

¹H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.58-0.68(4H, m), 1.11-1.25(1H, m), 1.52-1.59(1H, m), 2.41(3H, s), 2.39-2.49(1H, m), 3.39(1H, t, J=9.27Hz), 3.58-3.67(1H, m), 3.71-3.83(2H, m), 3.88-3.99(1H, m), 4.96(1H, dm, J=65.86Hz), 5.49(1H, brd, J=54.69Hz), 8.27(1H, d, J=3.41Hz).

C₂₁H₂₃F₃N₄O₃.HCl.H₂O에 대한 원소 분석:

계산치: C, 51.38; H, 5.34; N, 11.41

실측치: C, 51.21; H, 5.38; N, 11.22

실시예 6

10-[4-(R)-(1-아미노시클로프로필)-3-(R)-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데][1.4]벤족사진-6-카복실산

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-(R)-플루오로피롤리딘(759.9㎎, 2.008 밀리몰)을 메탄올(80㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 5% 팔라듐-탄소(수함량, 55.6%; 800㎎)와 혼합하여 가압 수소 대기(4.5㎏/㎠)하에서 7시간 동안 교반시킨다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세척)로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디메틸 술폭사이드(8㎖)에 용해시키고, 용액을 9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데][1.4]벤족사진-6-카복실산-BF₂킬레이트(440.9㎎, 1.340 밀리몰) 및 트리에틸아민(374 ㎕, 2.68 밀리몰)과 혼합하여 실온에서 20시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 감압하에서 농축시킨후, 생성된 잔사를 물과 혼합하고, 상기 침전된 황색 결정을 여과 수거하여 물로 세척한다. 상기 수득한 결정을 메탄올:물=9:1(20㎖)중에 현탁시키고, 현탁액을 트리에틸아민(1㎖)과 혼합하여 환류하에서 4시간 동안 가열한다. 냉각후, 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 상기 수득한 잔사를 클로로포름(100㎖)에 용해시켜 10% 시트르산 수용액(100㎖ x 2) 및 포화 염수(100㎖)의 순서로 세척한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨, 상기 수득한 잔사에 농축 염산(10㎖)을 적가한 다음, 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 반응 용액에 물(10㎖)을 가한후, 수용액을 디클로로메탄(30㎖ x 2)으로 세척하여, 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.2로 조정한 클로로포름(100㎖ x 4)으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 이후, 상기 생성된 잔사를 에탄올과 28% 암모니아수의 혼합물로부터의 재결정화로 정제한 다음 감압하에서 건조시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물 370.8㎎(67.5%)을 수득한다.

융점: 240.6-243.4℃(분해)

¹H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.59-0.68(4H, m), 1.52(3H, d, J=6.84Hz), 2.39(1H, dt, J=29.30, 7.81Hz), 3.37(1H, t, J=7.81Hz), 3.74-3.90(3H, dm), 3.95(1H, t, J=9.76Hz), 4.36(1H, d, J=10.26Hz), 4.53(1H, d, J=11.23Hz), 4.62(1H, q, J=6.84Hz), 5.34(1H, brd, J=54.20Hz), 7.57(1H, d, J=13.67Hz), 8.35(1H, s).

C₂₀H₂₁F₂N₃O₄.0.25H₂O에 대한 원소 분석:

계산치: C, 58.60; H, 5.29; N, 10.25

실측치: C, 58.42; H, 5.35; N, 10.01

[참조예 6-1]

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3,3-디플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈

질소 대기하에서, 디이소프로필아민(2.49㎖, 19.0 밀리몰)을 -78℃로 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란(25㎖)에 용해시키고, 1.68M n-부틸티륨의 n-헥산 용액(11.2㎖, 18.8 밀리몰)을 10분내에 적가한다. -10℃에서 20분간 교반시키고 이어서 -78℃로 냉각시킨후, 생성된 반응 용액에 4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(R)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(5.011g, 15.69 밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란 용액(15㎖)을 15분내에 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반시킨후, N-플루오로벤젠 디술폰이미드(7.421g, 23.54 밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란 용액(35㎖)을 동일 온도에서 20분에 걸쳐 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 빙욕중에서 냉각시키면서, 반응 용액을 염화암모늄 포화 수용액(100㎖)과 혼합하고, 유기층을 분리한 다음 수층을 디에틸 에테르(100㎖ x 3)로 추출한다. 유기층을 합하고, 물(100㎖ x 2)로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1의 용출제로 용출시켜 무색 오일로서 표제 화합물 3.637g(68.7%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.76-0.82(1H, m), 0.87-0.94(1H, m), 1.09(3H, t, J=6.83Hz), 1.23-1.36(2H, m), 1.58(3H, d, J=7.33Hz), 2.56-2.69(1H, m), 2.92-2.98(1H, m), 3.53(1H, dt, J=10.93, 2.91Hz), 3.84-3.92(1H, m), 4.02-4.10(1H, m), 5.53(1H, q, J=7.33Hz), 7.28-7.35(5H, m).

[참조예 6-2]

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3,3-디플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리딘티온

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3,3-디플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(3.621g, 10.73 밀리몰)을 무수 벤젠(100㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 로슨 시약(2.192g, 5.420 밀리몰)과 혼합하여 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 냉각후, 벤젠을 감압하에서 증발시키고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=5:1의 용출제로 용출시켜, 담황색 오일로서 표제 화합물 2.886g(76.1%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.85-0.95(1H, m), 1.10(3H, t, J=6.84Hz), 1.24-1.32(2H, m), 1.64(3H, d, J=7.33Hz), 2.69-2.81(1H, m), 3.20(1H, ddd, J=11.72, 6.84, 2.93Hz), 3.73(1H, td, J=10.26, 2.54Hz), 3.84-3.92(1H, m), 4.02-4.11(1H, m), 6.31(1H, q, J=7.33Hz), 7.32-7.38(5H, m).

[참조예 6-3]

4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3,3-디플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3,3-디플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리딘티온(2.883g, 8.157 밀리몰)을 무수 에탄올(80㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 라니 니켈(8㎖)과 혼합하여 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 셀라이트 여과(에탄올 세척)로 촉매를 제거한 후, 생성된 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디에틸 에테르(150㎖)에 용해시키고, 10% 암모니아수(100㎖ x 4) 및 포화 염수(100㎖)의 순서로 세척한 다음 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1의 용출제로 용출시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 2.540g(96.3%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.67-0.89(2H, m), 1.19(3H, t, J=7.33Hz), 1.27-1.46(2H, m), 1.38(3H, d, J=7.33Hz), 2.34-2.62(2H, m), 2.68-2.96(2H, m), 3.20(1H, q, J=7.33Hz), 3.52-3.48(1H, m), 3.94-4.09(2H, m), 7.28-7.34(5H, m).

[참조예 6-4]

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3,3-디플루오로피롤리딘

4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3,3-디플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(2.536g, 7.842 밀리몰)을 무수 디클로로메탄(80㎖)에 용해시키고, 벤질 클로로포르메이트(2.80㎖, 19.6 밀리몰)을 빙욕중에서 냉각시킨 상기 제조된 용액에 적가한다. 반응 용액을 실온에서 44시간 동안 교반시킨후, 디클로로메탄을 감압하에서 증발시킨다. 이후, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1의 용출제로 용출시켜 무색 오일로서 표제 화합물 2.294g(82.8%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.97-1.05(1H, m), 1.07-1.16(1H, m), 1.22(3H, t, J=7.33Hz), 1.20-1.30(1H, m), 1.32-1.42(1H, m), 2.93-3.07(1H, m), 3.36-3.44(1H, m), 3.77-3.84(2H, m), 3.93(1H, t, J=10.74Hz), 4.12(2H, qd, J=7.33, 1.47Hz), 5.14(2H, s), 7.28-7.35(5H, m).

[참조예 6-5]

1-[1-벤질옥시카보닐-4,4-디플루오로-3-(S)-피롤리디닐]시클로프로판카복실산

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3,3-디플루오로피롤리딘(2.287g, 6.472 밀리몰)을 에탄올(65㎖)에 용해시키고, 10N 수산화나트륨 수용액(6.5㎖)을 빙욕중에서 냉각시키면서 상기 제조된 용액에 적가한다. 반응 용액을 실온에서 16시간 동안 교반시킨 다음 에탄올을 감압하에서 증발시킨다. 상기 수득한 잔사를 물(50㎖)과 혼합하여 디클로로메탄(50㎖ x 2)으로 세척한다. 상기 분리된 수층을 빙욕중에서 냉각시키고, 농축 염산을 적가하여 산성화시켜, 디에틸 에테르(100㎖ x 5)로 추출한 다음 무수 황산마그네슘상에서 추출액을 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 상기 수득한 잔사를 벤젠(100㎖)에 용해시키고 감압하에서 다시 농축시킨다. 상기 벤젠과의 공비증류 단계를 3회 반복시켜 무색 오일로서 표제 화합물 1.956g(92.9%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.08-1.14(1H, m), 1.19-1.28(1H, m), 1.37-1.42(1H, m), 1.44-1.49(1H, m), 2.93-3.09(1H, m), 3.37-3.46(1H, m), 3.76-3.85(2H, m), 3.92-4.00(1H, m), 5.14(2H, s), 7.29-7.34(5H, m).

[참조예 6-6]

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3,3-디플루오로피롤리딘

1-[1-벤질옥시카보닐-4,4-디플루오로-3-(S)-피롤리디닐]시클로프로판카복실산(1.953g, 6.004 밀리몰)을 3급-부틸 알코올(50㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 디페닐포스포릴산 아지드(1.426 ㎕, 6.604 밀리몰) 및 트리에틸아민(1.381 ㎕, 9.906 밀리몰)과 혼합하여 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 환류하에서 16시간 동안 가열한다. 반응 용액을 냉각시킨 다음 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가한 다음 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1의 용출제로 용출시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 1.430g(60.1%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.83-0.92(2H, m), 1.40(9H, s), 1.34-1.55(2H, m), 2.38-2.51(1H, m), 3.47(1H, t, J=9.28Hz), 3.67-3.84(2H, m), 4.99(1H, brs), 5.13(2H, s), 7.29-7.35(5H, m).

실시예 7

5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노시클로프로필)-3,3-디플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 히드로클로라이드

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3,3-디플루오로피롤리딘(792.4㎎, 1.999 밀리몰)을 메탄올(80㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 5% 팔라듐-탄소(수함량, 55.6%; 800㎎)와 혼합하여 가압 수소 대기(4.5㎏/㎠)하에서 6시간 동안 교반시킨다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세척)로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디메틸 술폭사이드(8㎖)에 용해시키고, 용액을 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(416.2㎎, 1.333 밀리몰) 및 트리에틸아민(3㎖)과 혼합하여 120℃의 오일욕중에 질소 대기하에서 5일 동안 교반시킨다. 냉각후, 디메틸 술폭사이드를 감압하에서 증발시키고, 상기 수득한 잔사를 클로로포름(150㎖)에 용해시켜 10% 시트르산 수용액(100㎖ x 2) 및 포화 염수(100㎖)의 순서로 세척한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 상기 여액을 감압하에서 농축시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨, 상기 수득한 잔사에 농축 염산(10㎖)을 적가한 다음, 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 반응 용액에 물(10㎖)을 가한후, 수용액을 디클로로메탄(30㎖ x 5)으로 세척하여, 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.4로 조정한 다음 클로로포름(100㎖ x 4)으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 예비 실리카겔 박층 크로마토그라피(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 기저층 혼합물 용매로 전개시킴)에 인가하고, 생성된 조생성물을 에탄올(20㎖)에 용해시킨다. 빙욕중에서 냉각시키면서, 1N 염산(1.5㎖)을 적가하고, 생성된 반응 용액을 동일 온도에서 5분간 교반시킨 다음 감압하에서 농축시킨다(3회의 에탄올 공비증류 처리). 이후, 생성된 잔사를 에탄올-디이소프로필에테르로부터 재결정화로 정제한 다음 감압하에서 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 137.4㎎(19.9%)을 수득한다.

융점: 211.2-215.4℃(분해)

¹H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.59-0.71(4H, m), 1.08-1.20(1H, m), 1.48-1.57(1H, m), 2.30(3H, s), 2.25-2.33(1H, m), 3.37-2.54(1H, m), 3.88(1H, t, J=9.28Hz), 3.90-3.95(1H, m), 3.97-4.04(1H, m), 4.96(1H, dm, J=65.92Hz), 8.25(1H, d, J=2.93Hz).

C₂₁H₂₂F₄N₄O₃.HCl.1.5H₂O에 대한 원소 분석:

계산치: C, 48.70; H, 5.05; N, 10.82

실측치: C, 48.58; H, 5.11; N, 10.66

실시예 8

10-[4-(R)-(1-아미노시클로프로필)-3,3-디플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데][1.4]벤족사진-6-카복실산

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3,3-디플루오로피롤리딘(628.8㎎, 1.586 밀리몰)을 메탄올(60㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 5% 팔라듐-탄소(수함량, 55.6%; 650㎎)와 혼합하여 가압 수소 대기(4.5㎏/㎠)하에서 7시간 동안 교반시킨다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세척)로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디메틸 술폭사이드(8㎖)에 용해시키고, 용액을 9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데][1.4]벤족사진-6-카복실산-BF₂킬레이트(347.9㎎, 1.057 밀리몰) 및 트리에틸아민(294 ㎕, 2.11 밀리몰)과 혼합하여 실온에서 41시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 감압하에서 농축시킨후, 생성된 잔사를 물과 혼합하고, 상기 침전된 황색 결정을 여과 수거하여 물로 세척한다. 상기 수득한 결정을 메탄올:물=9:1(20㎖)중에 현탁시키고, 현탁액을 트리에틸아민(1㎖)과 혼합하여 환류하에서 5시간 동안 가열한다. 냉각후, 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 상기 수득한 잔사를 클로로포름(100㎖)에 용해시켜 10% 시트르산 수용액(100㎖ x 2) 및 포화 염수(100㎖)의 순서로 세척한 다음 유기층을 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨, 상기 수득한 잔사에 농축 염산(10㎖)을 적가한 다음, 실온에서 15분 동안 교반시킨다. 반응 용액에 물(10㎖)을 가한후, 수용액을 디클로로메탄(30㎖ x 3)으로 세척하여, 수산화나트륨 수용액으로 pH 7.2로 조정한 클로로포름(100㎖ x 4)으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 이후, 상기 생성된 잔사를 에탄올과 28% 암모니아수의 혼합물로부터의 재결정화로 정제한 다음 감압하에서 건조시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물 183.8㎎(41.1%)을 수득한다.

융점: 246.7-248.0℃(분해)

¹H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.61-0.72(4H, m), 1.53(3H, d, J=6.83Hz), 2.36-2.45(1H, m), 3.74-3.94(3H, m), 4.08-4.14(1H, m), 4.37(1H, d, J=10.74Hz), 4.53(1H, d, J=10.74Hz), 4.61-4.64(1H, m), 7.60(1H, d, J=13.68Hz), 8.36(1H, s).

C₂₀H₂₀F₃N₃O₄에 대한 원소 분석:

계산치: C, 56.74; H, 4.76; N, 9.92

실측치: C, 56.72; H, 4.66; N, 9.74

[참조예 7-1]

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈

질소 대기하에서, 디이소프로필아민(7.22㎖, 51.52 밀리몰)을 -78℃로 냉각시킨 무수 테트라히드로푸란(100㎖)에 용해시키고, 1.68M n-부틸티륨의 n-헥산 용액(28.1㎖, 47.21 밀리몰)을 15분내에 적가한다. 0℃에서 10분간 교반시키고 이어서 -78℃로 냉각시킨후, 생성된 반응 용액에 4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(R)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(13.72g, 42.96 밀리몰)의 무수 테트라히드로푸란 용액(40㎖)을 20분내에 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 20분 동안 교반시킨후, 반응 용액에 무수 테트라히드로푸란(40㎖)중에 용해시킨 2,6-디-3급-부틸페놀(10.63g, 51.52 밀리몰)을 20분에 걸쳐 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 10분 동안 교반시킨 다음 실온으로 가온시킨다. 빙욕중에서 냉각시키면서, 반응 용액을 염화암모늄 포화 수용액(200㎖)과 혼합하고, 유기층을 분리한 다음 수층을 디에틸 에테르(200㎖ x 3)로 추출한다. 유기층을 합하고, 물(400㎖ x 2)로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=3:1의 용출제로 용출시켜 무색 오일로서 표제 화합물 10.19g(74.2%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.57-0.63(1H, m), 0.78-0.84(1H, m), 1.07-1.13(1H, m), 1.26(3H, t, J=7.09Hz), 1.23-1.29(1H, m), 1.54(3H, d, J=7.32Hz), 2.59(1H, t, J=9.77Hz), 3.05(1H, dq, J=28.81, 8.30Hz), 3.25(1H, t, J=9.77Hz), 4.00-4.16(2H, m), 5.15(1H, dd, J=52.73, 6.35Hz), 5.53(1H, q, J=7.32Hz), 7.27-7.38(5H, m).

[참조예 7-2]

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리딘티온

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(6.86g, 21.48 밀리몰)을 무수 톨루엔(100㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 로슨 시약(5.21g, 12.89 밀리몰)과 혼합하여 60℃에서 30분 동안 가열한다. 냉각후, 톨루엔을 감압하에서 증발시키고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1의 용출제로 용출시켜, 담황색 오일로서 표제 화합물 6.49g(90.1%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.59-0.66(1H, m), 0.86-0.92(1H, m), 1.08-1.15(1H, m), 1.20(3H, t, J=7.33Hz), 1.24-1.31(1H, m), 1.60(3H, d, J=7.32Hz), 2.85(1H, dd, J=11.23, 9.28Hz), 3.16(1H, dq, J=30.27, 8.30Hz), 3.50(1H, dd, J=11.23, 9.28Hz), 4.04-4.15(2H, m), 5.32(1H, dd, J=52.73, 5.38Hz), 6.28-6.34(1H, m), 7.30-7.41(5H, m).

[참조예 7-3]

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리딘티온(6.49g, 19.35 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(150㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 라니 니켈(15㎖)과 혼합하여 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 셀라이트 여과(테트라히드로푸란 세척)로 촉매를 제거한 후, 생성된 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디에틸 에테르(200㎖)에 용해시키고, 10% 암모니아수(200㎖ x 2) 및 포화 염수(150㎖)의 순서로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 5.08g(86.0%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.54-0.60(1H, m), 0.95-1.08(2H, m), 1.22(3H, t, J=7.33Hz), 1.25-1.32(1H, m), 1.35(3H, d, J=6.35Hz), 1.99(1H, t, J=9.28Hz), 2.42(1H, t, J=8.30Hz), 2.63(1H, ddd, J=33.21, 11.72, 1.95Hz), 2.99(1H, dm, J=28.32Hz), 3.25-3.37(2H, m), 4.03-4.16(2H, m), 5.33(1H, dm, J=55.67Hz), 7.21-7.36(5H, m).

[참조예 7-4]

1-벤질옥시카보닐-4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘

4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]피롤리딘(5.08g, 16.63 밀리몰)을 무수 디클로로메탄(50㎖)에 용해시키고, 벤질 클로로포르메이트(3.56㎖, 25.0 밀리몰)을 빙욕중에서 냉각시킨 상기 제조된 용액에 적가한다. 반응 용액을 환류하에서 1시간 동안 가열시킨후, 디클로로메탄을 감압하에서 증발시킨다. 이후, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=3:1의 용출제로 용출시켜 무색 오일로서 표제 화합물 4.67g(83.7%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.71-0.78(1H, m), 1.11-1.23(2H, m), 1.24(3H, t, J=6.84Hz), 1.29-1.37(1H, m), 2.93-3.00(1H, m), 3.10(1H, dm, J=34.67Hz), 3.54-3.84(2H, m), 4.09-4.18(2H, m), 5.14(2H, s), 5.34(1H, ddm, J=53.71, 16.6Hz), 7.29-7.38(5H, m).

[참조예 7-5]

1-[1-벤질옥시카보닐-4-(S)-디플루오로-3-(S)-피롤리디닐]시클로프로판카복실산

1-벤질옥시카보닐-4-(S)-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘(4.67g, 13.92 밀리몰)을 에탄올(50㎖)에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액(50㎖)을 상기 생성된 용액에 적가한다. 반응 용액을 40℃에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음 에탄올을 감압하에서 증발시킨다. 상기 수득한 잔사를 물(50㎖)과 혼합하여 클로로포름(100㎖)으로 세척하고, 상기 분리된 수층을 농축 염산을 적가하여 산성화시켜, 클로로포름(200㎖ x 2), 이어서 디에틸 에테르(100㎖)로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시켜 무색 무정형 물질로서 표제 화합물 3.94g(92.1%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.79-0.89(1H, m), 1.18-1.35(2H, m), 1.37-1.47(1H, m), 2.90-3.18(2H, m), 3.50-3.84(3H, m), 5.13(2H, s), 5.31(1H, ddm, J=53.22, 15.13Hz), 7.26-7.42(5H, m).

[참조예 7-6]

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘

1-[1-벤질옥시카보닐-4-(S)-플루오로-3-(S)-피롤리디닐]시클로프로판카복실산(3.22g, 10.48 밀리몰)을 무수 아세토니트릴(80㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 N,N'-카보닐디이미다졸(2.55g, 15.73 밀리몰)과 혼합하여 실온에서 30분 동안 교반시킨다. 동일 온도에서 30분간 암모니아를 반응 용액중에 버블시킨다. 반응 용액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 몰(80㎖)과 혼합하여 클로로포름(80㎖ x 2)으로 추출하고, 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 생성된 잔사를 3급-부틸 알코올(100㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 납 테트라아세테이트(7.93g, 15.70 밀리몰)와 혼합하고 환류하에서 30분간 가열한다. 반응 용액을 냉각시키고, 디에틸 에테르(50㎖) 및 중탄산나트륨(10g)과 혼합한 다음 실온에서 10분간 교반시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 에틸 아세테이트(150㎖)와 혼합하고,중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가한 다음 n-헥산:에틸 아세테이트=3:2의 용출제로 용출시켜, 무색 오일로서 표제 화합물 3.216g(81.2%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 0.65-0.74(1H, m), 0.77-0.84(1H, m), 0.85-1.00(2H, m), 1.42(9H, s), 2.21(1H, ddm, J=80.57, 36.14Hz), 3.08-3.24(2H, m), 3.48-3.84(3H, m), 5.02(1H, brs), 5.13(2H, s), 5.15(1H, brd, J=53.72Hz), 7.28-7.38(5H, m).

실시예 9

5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노시클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 히드로클로라이드

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘(1.43g, 3.78 밀리몰)을 에탄올(60㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 5% 팔라듐-탄소(수함량, 55.6%; 1.5g)와 혼합하여 수소 대기하에서 3시간 동안 교반시킨다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세척)로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디메틸 술폭사이드(12㎖)에 용해시키고, 용액을 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(1.18g, 3.78 밀리몰) 및 트리에틸아민(3㎖)과 혼합하여 130℃에 질소 대기하에서 3일 동안 교반시킨다. 냉각후, 디메틸 술폭사이드를 감압하에서 증발시키고, 상기 수득한 잔사를 클로로포름(80㎖)에 용해시켜 10% 시트르산 수용액(80㎖) 및 포화 염수(100㎖)의 순서로 세척한 다음 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 상기 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 클로로포름:메탄올=9:1의 혼합물로 용출시켜, 용출액을 감압하에서 농축시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨, 상기 수득한 잔사에 농축 염산(10㎖)을 적가한 다음, 실온에서 50분 동안 교반시킨다. 반응 용액에 1N 염산(30㎖)을 가한후, 수용액을 클로로포름(50㎖ x 2)으로 세척하고, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0로 조정한다. 수용액을 클로로포름(100㎖)으로 세척하고 1N 염산으로 pH를 7.4로 조정한 다음 클로로포름(150㎖ x 3)으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산마그네슘상에서 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨 상기 수득한 잔사에 1N 염산(2.0㎖)을 가한 다음 동일 온도에서 5분간 교반시키고, 이어서 감압하에서 반응 용액을 농축시킨다(에탄올 공비증류 처리 3회). 이후, 생성된 잔사를 에탄올로부터 재결정화로 정제한 다음 감압하에서 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 230㎎(12.1%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.55-0.71(4H, m), 1.10-1.21(1H, m), 1.46-1.58(1H, m), 2.30(3H, s), 2.21-2.35(1H, m), 3.32(1H, t, J=8.79Hz), 3.49(1H, dd, J=25.88, 12.21Hz), 3.85-3.97(2H, m), 4.11(1H, ddm, J=40.77, 12.45Hz), 4.97(1H, dm, J=70.31Hz), 5.49(1H, brd, J=55.18Hz), 8.27(1H, d, J=3.42Hz).

C₂₁H₂₃F₃N₄O₃.HCl.1.25H₂O에 대한 원소 분석:

계산치: C, 50.40; H, 5.33; N, 10.87

실측치: C, 50.45; H, 5.44; N, 11.21

실시예 10

5-아미노-7-[4-(R)-(1-아미노시클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘(400㎎, 1.06 밀리몰)을 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 5% 팔라듐-탄소(수함량, 55.6%; 500㎎)와 혼합하여 수소 대기하에서 18시간 동안 교반시킨다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세척)로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디메틸 술폭사이드(8㎖)에 용해시키고, 용액을 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(289㎎, 0.88 밀리몰) 및 트리에틸아민(2㎖)과 혼합하여 100℃에 질소 대기하에서 26시간 동안 교반시킨다. 냉각후, 디메틸 술폭사이드를 감압하에서 증발시키고, 상기 수득한 잔사를 클로로포름(80㎖)에 용해시켜 10% 시트르산 수용액(80㎖)으로 세척한 다음 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 상기 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하고 클로로포름:메탄올=9:1의 혼합물로 용출시켜, 용출액을 감압하에서 농축시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨, 상기 수득한 잔사에 농축 염산(5㎖)을 적가한 다음, 실온에서 20분 동안 교반시킨다. 반응 용액에 1N 염산(30㎖)을 가한후, 수용액을 클로로포름(50㎖ x 2)으로 세척하고, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0로 조정한다. 수용액을 클로로포름(100㎖ x 2)으로 세척하고 1N 염산으로 pH를 7.4로 조정한 다음 클로로포름(200㎖ x 3)으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 이후, 생성된 잔사를 에탄올로부터 재결정화로 정제한 다음 감압하에서 건조시켜 황색 분말로서 표제 화합물 170㎎(42.6%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.57-0.74(4H, m), 1.12-1.27(1H, m), 1.36-1.48(1H, m), 2.24(1H, dm, J=37.60Hz), 3.46(3H, s), 3.53(1H, t, J=8.79Hz), 3.69(1H, dd, J=25.40, 12.21Hz), 3.86-3.94(2H, m), 4.10(1H, ddm, J=42.48, 12.70Hz), 5.00(1H, dm, J=63.97Hz), 5.49(1H, brd, J=54.69Hz), 8.19(1H, d, J=3.91Hz).

C₂₁H₂₃F₃N₄O₄에 대한 원소 분석:

계산치: C, 55.75; H, 5.12; N, 12.38

실측치: C, 55.78; H, 5.20; N, 12.28

실시예 11

10-[4-(R)-(1-아미노시클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-9-플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데][1.4]벤족사진-6-카복실산

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘(913㎎, 2.41 밀리몰)을 메탄올(50㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 5% 팔라듐-탄소(수함량, 55.6%; 1.0g)와 혼합하여 수소 대기하에서 3시간 동안 교반시킨다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세척)로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디메틸 술폭사이드(15㎖)에 용해시키고, 용액을 9,10-디플루오로-2,3-디히드로-3-(S)-메틸-7-옥소-7H-피리도[1.2.3-데][1.4]벤족사진-6-카복실산-BF₂킬레이트(661㎎, 2.01 밀리몰) 및 트리에틸아민(336 ㎕, 2.41 밀리몰)과 혼합하여 실온에서 3일간 교반시킨다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 상기 수득한 잔사를 물과 혼합한 다음 상기 침전됨 황색 결정을 여과 수거하여 물로 세척한다. 상기 수득한 결정을 메탄올:물=1:1(200㎖)의 혼합물에 현탁시키고 현탁액을 트리에틸아민(4㎖)과 혼합하여 환류하에서 4시간 동안 가열한다. 냉각후, 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 상기 수득한 잔사를 클로로포름(200㎖)에 용해시켜 10% 시트르산 수용액(200㎖)으로 세척한 다음 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 상기 여액을 감압하에서 농축시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨, 상기 수득한 잔사에 농축 염산(10㎖)을 적가한 다음 실온에서 10분간 교반시킨다. 반응 용액에 1N 염산(30㎖)을 가한후, 수용액을 클로로포름(50㎖ x 2)으로 세척하고 수산화나트륨 수용액으로 pH를 12로 조정한 다음 1N 염산으로 pH를 7.4로 조정하고, 클로로포름(500㎖ x 3)으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 이후, 생성된 잔사를 에탄올로부터 재결정화로 정제한 다음 감압하에서 건조시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물 459㎎(56.4%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.55-0.75(4H, m), 1.52(3H, d, J=6.84Hz), 2.25(1H, dm, J=36.62Hz), 3.49(1H, t, J=8.79Hz), 3.70(1H, dd, J=26.37, 11.72Hz), 3.88(1H, t, J=8.79Hz), 4.10(1H, dd, J=40.53, 12.70Hz), 4.30(1H, d, J=9.27Hz), 4.50(1H, d, J=9.28Hz), 4.55-4.65(1H, m), 5.47(1H, dt, J=55.17, 3.42Hz), 7.53(1H, d, J=14.16Hz), 8.33(1H, s).

실시예 12

7-[4-(R)-(1-아미노시클로프로필)-3-(S)-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산

1-벤질옥시카보닐-4-(R)-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-3-(S)-플루오로피롤리딘(1.07g, 2.84 밀리몰)을 에탄올(50㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 10% 팔라듐-탄소(수함량, 50.5%; 1.0g)와 혼합하여 수소 대기하에서 16시간 동안 교반시킨다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세척)로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디메틸 술폭사이드(10㎖)에 용해시키고, 용액을 6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산-BF₂킬레이트(853㎎, 2.36 밀리몰) 및 트리에틸아민(395 ㎕, 2.36 밀리몰)과 혼합하여 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 물과 혼합한 다음 침전된 고체 물질을 여과 수거하여 물로 세척한다. 상기 수득한 고체 물질을 메탄올:물=9:1(100㎖)의 혼합물중에 현탁시키고, 현탁액을 트리에틸아민(5㎖)과 혼합하여 환류하에서 3시간 동안 가열한다. 냉각후, 반응 용액을 감압하에서 농축시키고, 상기 수득한 잔사를 클로로포름(300㎖)에 용해시켜 10% 시트르산 수용액(300㎖)으로 세척한 다음 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 상기 여액을 감압하에서 농축시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨, 상기 수득한 잔사에 농축 염산(10㎖)을 적가한 다음, 실온에서 5분 동안 교반시킨다. 반응 용액에 1N 염산(30㎖)을 가한후, 수용액을 클로로포름(50㎖ x 2)으로 세척하고, 수산화나트륨 수용액으로 pH 12.0로 조정한다. 수용액을 클로로포름(50㎖ x 2)으로 세척하고 1N 염산으로 pH를 7.4로 조정한 다음 클로로포름(500㎖ x 3)으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 이후, 생성된 잔사를 에탄올로부터 재결정화로 정제한 다음 감압하에서 건조시켜 담황색 결정으로서 표제 화합물 715㎎(69.3%)을 수득한다.

융점: 218.5-219.8℃(분해)

¹H-NMR(400MHz, 0.1N NaOD) δ: 0.57-0.74(4H, m), 1.32-1.45(1H, m), 1.48-1.60(1H, m), 2.20-2.38(1H, m), 3.53-3.58(1H, m), 3.58(3H, s), 3.72(1H, dd, J=25.88, 13.19Hz), 3.86-3.93(1H, m), 4.00-4.18(2H, m), 5.05(1H, dm, J=63.96Hz), 5.51(1H, brd, J=54.68Hz), 7.68(1H, d, J=14.16Hz), 8.19(1H, d, J=3.91Hz).

C₂₁H₂₂F₃N₃O₄에 대한 원소 분석:

계산치: C, 57.66; H, 5.07; N, 9.61

실측치: C, 57.96; H, 5.13; N, 9.48

[참조예 8-1]

에틸 1-아세틸시클로부탄카복실레이트

에틸 수소 1,1-시클로부탄카복실레이트(64.43g, 374 밀리몰)을 빙욕중에서 냉각시킨, 메틸렌 클로라이드(500㎖)에 용해시킨 다음, 이어서 옥살릴 클로라이드(65.29㎖, 748 밀리몰) 및 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 순서대로 가한다. 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨후, 용매를 증발시키고 생성된 잔사를 톨루엔으로 2회 공비증류 처리하여, 산 클로라이드를 제조한다.

이와는 별도로, 질소 스트림하에서, 요오드화구리(I)(85.52g, 449 밀리몰)을 테트라히드로푸란 1ℓ에 현탁시킨 다음, 여기에 1.4M 메틸리튬 디에틸 에테르 용액(294㎖)를 -20℃에서 가한 다음, 동일 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응 완료후, 반응 용액을 실온까지 가온시키고 10% 시트르산 수용액(500㎖)과 혼합한다. 테트라히드로푸란을 증발시키고, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(1ℓ)와 혼합하고, 세척하여, 불용성 물질을 여과 제거한 후, 5% 티오황산나트륨 수용액(300㎖) 및 포화 염수(300㎖)의 순서로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨후, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1의 용출제로 용출시켜, 오일 형태로 표제 화합물 56.70g(89%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.27(3H, t, J=7.33Hz), 1.82-2.01(2H, m), 2.12(3H, s), 2.45-2.55(4H, m), 4.20-4.24(2H, m).

[참조예 8-2]

에틸 1-에톡시카보닐-β-히드록시-β-메틸시클로부틸프로파노에이트

에틸 1-아세틸시클로부탄카복실레이트(13.79g, 81 밀리몰)를 테트라히드로푸란(50㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 아연분말(10.59g) 및 촉매량의 요오드와 혼합한다. 환류하에서 가열하면서, 에틸 브로모아세테이트(13.48㎖, 121 밀리몰)의 테트라히드로푸란 용액(100㎖)을 상기에 적가한다. 반응 용액을 환류하에서 추가로 1시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음 1N 염산(100㎖)과 혼합한다. 용매를 증발시킨후, 생성된 잔사를 에틸 아세테이트(500㎖)와 혼합하고, 불용성 물질을 여과 제거한 후, 포화 염수(300㎖)로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킴으로써, 표제 화합물을 오일 형태로 정량적으로 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.24-1.32(9H, m), 1.73-1.87(2H, m), 2.21-2.34(2H, m), 2.41-2.57(5H, m), 4.16-4.21(4, m).

[참조예 8-3]

(E)-에틸 3-(1-에톡시카보닐시클로부틸)-2-부테노에이트

에틸 1-에톡시카보닐-β-히드록시-β-메틸-시클로부틸프로파노에이트(22.27g, 86 밀리몰)을 피리딘(42㎖)에 용해시키고, 티오닐 클로라이드(8.18㎖, 112 밀리몰)를 -10℃로 냉각시킨 상기 제조된 용액에 적가한다. 반응 완료후, 반응 용액을 빙수(250㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(100㎖ x 3)로 추출한다. 유기층을 합하여 1N 염산(100㎖) 및 포화 염수(100㎖)의 순서로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 상기 수득한 잔사를 메틸렌 클로라이드(250㎖)에 용해시키고, 0℃에서, 여기에 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센(12.89㎖)을 가한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 완결후, 용매를 증발시키고 상기 수득한 잔사를 빙수(100㎖)와 혼합하여 에틸 아세테이트(200㎖ x 3)로 추출한다. 유기층을 합하여, 1N 염산(100㎖) 및 포화 염수(100㎖)로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨후, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=4:1의 용출제로 용출시켜, 오일 형성로 표제 화합물 16.91g(82%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.24(3H, t, J=6.83Hz), 1.29(3H, t, J=7.32Hz), 1.74-1.80(2H, m), 1.94-2.04(1H, m), 2.07(3H, d, J=1.47Hz), 2.12-2.30(2H, m), 2.12-2.30(2H, m), 2.50-2.57(2H, m), 4.13-4.20(4H, m).

[참조예 8-4]

4-(1-에톡시카보닐시클로부틸)-1-[(S)-1-페닐에틸]-3-피롤린-2-온

(E)-에틸 3-(1-에톡시카보닐시클로부틸)-2-부테노에이트(16.91g, 70 밀리몰)을 클로로포름(180㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 N-브로모숙신이미드(12.53g, 70 밀리몰) 및 촉매량의 아조비스이소부티로니트릴과 혼합하여 환류하에서 18시간 동안 가열한다. 반응 완료후, 용매를 증발시키고, 상기 수득한 잔사를 사염화탄소(100㎖)와 혼합하여, 불용성 물질을 여과 제거한 다음 생성된 여액을 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 에탄올(100㎖)에 용해시키고 중탄산나트륨(11.82g, 140 밀리몰)과 혼합한다. 실온에서, 여기에(S)-페닐에틸아민(9.87㎖, 77 밀리몰)을 적가한다. 적가 완결후, 혼합물을 환류하에서 3시간 동안 가열한다. 반응 완결후, 용매를 증발시키고, 상기 수득한 잔사를 메틸렌 클로라이드(300㎖)와 혼합한다. 불용성 물질을 여과 제거한 다음, 용매를 증발시키고 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 인가하여 n-헥산:에틸 아세테이트=1:1의 용출제로 용출시켜, 오일 형태로 표제 화합물 19.57g(43%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.17(3H, t, J=7.33Hz), 1.74-1.80(2H, m), 1.59(3H, d, J=6.84Hz), 1.84-2.01(2H, m), 2.15-2.28(2H, m), 2.60-2.69(2H, m), 3.56(2H, d, J=9.04Hz), 3.88(2H, d, J=9.04Hz), 4.13(2H, q, J=7.32Hz), 5.50-5.59(1H, m), 6.03(1H, s), 7.26-7.35(5H, m).

[참조예 8-5]

4-(1-에톡시카보닐시클로부틸)-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈

4-(1-에톡시카보닐시클로부틸)-1-[(S)-1-페닐에틸]-3-피롤린-2-온(9.57g, 31 밀리몰)을 에탄올(150㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 산화백금(230㎎)과 혼합하여 수소 대기하에서 18시간 동안 교반시킨다. 반응 완결후, 반응 용액을 여과하여 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 3회 인가하여 n-헥산:에틸 아세테이트=1:1의 용출제로 용출시켜 각각 오일 형태의 표제 화합물의 광학 이성체 A(2.3g, 24%)과 광학 이성체 B(7.1g, 74%)를 수득한다.

광학 이성체 A

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.26(3H, t, J=6.83Hz), 1.49(2H, d, J=7.32Hz), 1.83-1.95(4H, m), 2.38-2.54(4H, m), 2.66-2.74(1H, m), 3.01(1H, t, J=8.30Hz), 3.14(1H, d, J=5.86, 9.77Hz), 4.09-4.18(2H, m), 5.48(1H, dd, J=7.32, 14.16Hz), 7.27-7.35(5H, m).

광학 이성체 B

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.17(3H, t, J=7.32Hz), 1.52(2H, d, J=7.33Hz), 1.68-1.92(4H, m), 2.23-2.43(3H, m), 2.50-2.57(1H, m), 2.73-2.86(2H, m), 3.37(1H, t, J=8.30Hz), 4.05(2H, q, J=7.32Hz), 5.50(1H, dd, J=7.32, 14.16Hz), 7.24-7.35(5H, m).

[참조예 8-6]

트랜스-4-(1-에톡시카보닐시클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B)

질소 대기하에서, 디이소프로필아민(2.55㎖, 18.2 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(120㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨후, 1.63M n-부틸리튬(11.2㎖, 18.2 밀리몰)의 n-헥산 용액을 10분내에 적가한다. 0℃에서 15분간 교반시킨후, 반응 용액을 -78℃로 냉각시키고 무수 테트라히드로푸란(30㎖)에 용해시킨 4-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B; 4.42g, 14.01 밀리몰)을 15분내에 상기에 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 무수 테트라히드로푸란(25㎖)에 용해시킨 N-플루오로벤젠 디술폰이미드(7.07g, 22.42 밀리몰)를 동일 온도에서 5분내에 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 30분간 교반시킨 다음 실온에서 20분간 교반시킨다. 포화 염화암모늄 수용액(200㎖)을 빙욕중에서 냉각시킨 반응 용액에 가하고, 테트라히드로푸란을 증발시킨 다음 수층을 에틸 아세테이트(200㎖ x 2)로 추출한다. 유기층을 합하여, 물(200㎖ x 2)로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 인가하여 n-헥산:에틸 아세테이트=1:1의 용출제로 용출시켜 오일 형태로 표제 화합물 3.88g(83%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.14(3H, t, J=6.83Hz), 1.57(2H, d, J=6.83Hz), 1.88-2.08(4H, m), 2.33-2.58(3H, m), 2.81-2.92(1H, m), 3.42(1H, t, J=9.77Hz), 3.93-4.07(2H, m), 5.18(1H, dd, J=6.83, 53.22Hz), 5.51(1H, dd, J=7.32, 14.16Hz), 7.25-7.34(5H, m).

[참조예 8-7]

시스-4-(1-에톡시카보닐시클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B)

질소 대기하에서, 디이소프로필아민(2.97㎖, 21.19 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란(30㎖)에 용해시키고, -78℃로 냉각시킨후, 1.63M n-부틸리튬(10.8㎖, 17.60 밀리몰)의 n-헥산 용액을 5분내에 적가한다. 0℃에서 15분간 교반시킨후, 반응 용액을 -78℃로 냉각시키고 무수 테트라히드로푸란(30㎖)에 용해시킨 4-(1-에톡시카보닐시클로프로필)-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B; 4.71g, 14.13 밀리몰)을 5분내에 상기에 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 3분 동안 교반시키고, 무수 테트라히드로푸란(40㎖)에 용해시킨 2,6-디-3급-부틸페놀(4.37g, 21.18 밀리몰)을 5분내에 적가한다. 반응 용액을 -78℃에서 10분간 교반시키고, 염화암모늄 포화 수용액(200㎖)과 혼합한 다음 실온으로 가온시킨다. 유기층을 합하여, 물(200㎖ x 2)로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피에 인가하여 n-헥산:에틸 아세테이트=2:1의 용출제로 용출시켜 오일 형태로 표제 화합물 1.79g(38%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.22(3H, t, J=6.83Hz), 1.56-1.58(3H, d, J=6.83Hz), 1.84-2.42(6H, m), 2.83-2.97(1H, m), 3.15-3.24(1H, m), 3.36-3.43(1H, m), 4.11-4.17(2H, m), 5.07(1H, dd, J=6.83, 52.24Hz), 5.56(1H, q, J=7.33Hz), 7.26-7.36(5H, m).

[참조예 8-8]

시스-4-(1-카복시시클로부틸)-3-플루오로-1-[(S)-1-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B)

시스 4-(1-에톡시카보닐시클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B; 1.79g, 5.37 밀리몰)을 메탄올(10㎖)에 용해시키고 이어서 1N 수산화나트륨 수용액(10㎖)을 적가한다. 반응 용액을 40℃에서 18시간 동안 교반시킨 다음 메탄올을 감압하에서 증발시킨다. 상기 수득한 잔사를 물(50㎖)과 혼합하고 클로로포름(100㎖)으로 세척한다. 상기 분리된 수층을 1N 염산을 적가하여 산성화하고 클로로포름(100㎖ x 2)으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시켜 조 생성물로서 표제 화합물을 정량적으로 수득한다.

[참조예 8-9]

시스-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B)

시스 4-(1-카복시시클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B; 1.92g, 6.29 밀리몰)을 무수 아세토니트릴(30㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 N,N'-카보닐 디이미다졸(1.33g, 8.20 밀리몰)과 혼합하여 60℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 실온에서 10분간 교반시킨후, 암모니아를 반응 용액중에 버블시키고 이어서 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 물(100㎖)과 혼합하여 클로로포름(100㎖ x 2)으로 추출하고 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 3급-부틸 알코올(50㎖)에 용해시키고, 납 테트라아세테이트(6.32g, 14.25 밀리몰)과 혼합한 다음 환류하에서 1시간 동안 가열한다. 냉각후, 반응 용액을 디에틸 에테르(50㎖) 및 중탄산나트륨(6g)과 혼합하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 에틸 아세테이트 100㎖와 혼합하고, 중탄산나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 이후, 이를 여과하고 생성된 여액을 감압하에서 농축시켜 오일 형태로 표제 화합물 1.74g(65%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.40(9H, s), 1.92-2.21(6H, m), 3.04-3.12(1H, m), 3,31-3.38(1H, m), 4.87(1H, brs), 5.01(1H, dd, J=5.86, 52.73Hz), 5.52(1H, dd, J=7.32, 14.16Hz), 7.30-7.38(5H, m).

[참조예 8-10]

시스 1-[1-(S)-페닐에틸]-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로부틸)-3-플루오로피롤리돈(광학 이성체 B)

시스 4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로부틸)-3-플루오로-1-[1-(S)-페닐에틸]-2-피롤리돈(광학 이성체 B; 1.74g, 4.62 밀리몰)을 테트라히드로푸란(30㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 1M 붕소-테트라히드로푸란 착화합물(13.86㎖)과 0℃에서 혼합한 다음 실온에서 2일간 교반시킨다. 반응 완료후, 용매를 증발시키고 상기 수득한 잔사를 물(50㎖)과 혼합하여 클로로포름(100㎖ x 2)으로 추출한다. 유기층을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시키고, 생성된 잔사를 80% 수성 에탄올(40㎖)에 용해시키고, 트리에틸아민(10㎖)과 혼합한 다음, 환류하에서 2시간 동안 가열한다. 이후, 용매를 증발시키고 생성된 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 인가하고 n-헥산:에틸 아세테이트=2:1의 용출제로 용출시켜, 오일 형태로 표제 화합물 1.13g(67%)을 수득한다.

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.37(3H, d, J=6.35Hz), 1.44(9H, s), 1.65-2.58(7H, m), 2.70-2.92(4H, m), 3.27-3.32(1H, m), 5.14(1H, brd), 5.53(1H, brs), 7.22-7.33(5H, m).

실시예 13

5-아미노-7-[시스 4-(1-아미노시클로부틸)-3-플루오로-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(광학 이성체 B)

시스 1-[1-(S)-페닐에틸]-4-(1-3급-부톡시카보닐아미노시클로부틸)-3-플루오로피롤리딘(광학 이성체 B; 1.13g, 3.12 밀리몰)을 에탄올(20㎖)에 용해시키고, 상기 용액을 10% 팔라듐-탄소 촉매(수함량, 55.6%; 1.0g)과 혼합하여 50℃에서 수소 대기하에서 18시간 동안 교반시킨다. 촉매를 셀라이트 여과(메탄올 세척)로 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 디메틸 술폭사이드(10㎖)에 용해시키고, 용액을 5-아미노-6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메틸-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(1.18g, 3.78 밀리몰) 및 트리에틸아민(5㎖)과 혼합하여 질소 대기하에 140℃에서 4일간 교반시킨다. 냉각후, 디메틸 술폭사이드를 감압하에서 증발시키고, 상기 수득한 잔사를 클로로포름(50㎖)에 용해시키고 10% 시트르산 수용액(50㎖) 및 포화 염수(100㎖)의 순서로 세척한 다음 유기층을 무수 황산나트륨상에서 건조시킨다. 여과후, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 플래쉬 실리카겔 크로마토그라피에 인가하여 클로로포름:메탄올=9:1의 용출제로 용출시킨다. 용출액을 감압하에서 농축시킨다. 빙욕중에서 냉각시킨, 상기 수득한 잔사에, 농축 염산(5㎖)을 적가한 다음 실온에서 30분간 교반시킨다. 반응 용액에 1N 염산(30㎖)을 가한후, 수용액을 클로로포름(50㎖ x 2)으로 세척하고 수산화나트륨 수용액으로 pH 12로 조정한다. 수용액을 클로로포름(100㎖)으로 세척하고, 1N 염산으로 pH를 7.4로 조정한 다음 클로로포름(150㎖ x 3)으로 추출한다. 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 상기 수득한 잔사를 예비 TLC(클로로포름:메탄올:물=7:3:1의 혼합물의 기저층으로 전개)에 인가하여 조 표제 화합물을 수득하고, 이를 에탄올과 에테르의 혼합물로부터 재결정화하여 표제 화합물 157㎎(17%)을 수득한다.

융점: 177-184℃

¹H-NMR(400MHz, CDCl₃) δ: 1.16-2.34(13H, m), 2.47-2.60(1H, m), 3.35(1H, t, J=8.79Hz), 3.53(1H, q, J=12.21Hz), 3.78-3.83(1H, m), 4.09-4.21(2H, m), 4.76-4.95(1H, m), 5.42(1H, dt, J=3.41, 55.18Hz), 6.53(2H, brs), 8.60(1H, d, J=3.41Hz).

C₂₂H₂₅F₃N₄O₃.0.5H₂O에 대한 원소 분석:

계산치: C, 57.51; H, 5.70; N, 12.19

실측치: C, 57.59; H, 5.52; N, 11.89

	실시예 번호
균주/화합물	3	4	5
E. coli, NIHJ	≤0.003	0.013	≤0.003
S. flexneli, 2A 5503	≤0.003	0.013	≤0.003
Pr. vulgaris, 08601	0.025	0.10	0.013
Pr. mirabilis, IFO-3849	0.05	0.20	0.025
Ser. marcescens, 10100	0.10	0.20	0.05
Ps. aeruginosa, 32104	0.20	0.78	0.10
Ps. aeruginosa, 32121	0.10	0.39	0.05
Ps. maltophilia, IID-1275	0.10	0.20	0.05
S. aureus, 209P	≤0.003	≤0.003	≤0.003
S. epidermidis, 56500	≤0.003	0.013	≤0.003
Str. pyogenes, G-36	≤0.003	0.025	≤0.003
Str. faecalis, ATCC-19433	0.025	0.10	0.013
S. aureus, 870307	0.025	0.10	0.006

	실시예 번호
균주/화합물	6	7	8
E. coli, NIHJ	0.013	≤0.003	0.025
S. flexneli, 2A 5503	0.025	≤0.003	0.05
Pr. vulgaris, 08601	0.05	0.05	0.10
Pr. mirabilis, IFO-3849	0.20	0.025	0.78
Ser. marcescens, 10100	0.10	0.05	0.39
Ps. aeruginosa, 32104	0.78	0.10	1.56
Ps. aeruginosa, 32121	0.20	0.05	0.39
Ps. maltophilia, IID-1275	0.39	0.05	0.39
S. aureus, 209P	0.006	≤0.003	0.025
S. epidermidis, 56500	0.025	≤0.003	0.05
Str. pyogenes,g-36	0.025	≤0.003	0.10
Str. faecalis, ATCC-19433	0.10	0.013	0.20
S. aureus, 870307	0.39	0.013	0.78

	실시예 번호
균주/화합물	12	13
E. coli, NIHJ	≤0.003	≤0.003
S. flexneli, 2A 5503	0.013	0.006
Pr. vulgaris, 08601	0.013	0.025
Pr. mirabilis, IFO-3849	0.05	0.05
Ser. marcescens, 10100	0.10	0.20
Ps. aeruginosa, 32104	0.39	0.20
Ps. aeruginosa, 32121	0.10	0.10
Ps. maltophilia, IID-1275	0.20	0.20
S. aureus, 209P	≤0.003	≤0.003
S. epidermidis, 56500	0.013	0.006
Str. pyogenes,g-36	0.006	0.006
Str. faecalis, ATCC-19433	0.025	0.025
S. aureus, 870307	0.025	0.05

따라서, 상기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물이 탁월한 항균 활성과 안전성을 가지며 약제로서 유용하다는 것이 명백하다.

Claims

화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.

화학식 Ⅰ

상기식에서

R¹은 수소 원자이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고;

R²는 수소 원자이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬기인데, 여기서

알킬기는 히드록실기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 1개 이상 가질 수 있으며;

R³은 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기인데, 여기서

알킬기는 히드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 1개 이상 가질수 있고;

R⁴및 R⁵는 서로 독립적으로 수소 원자, 히드록실기, 할로겐 원자, 카바모일기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기인데, 여기서

알킬기는 히드록실기, 할로겐 원자 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 1개 이상 가질 수 있으며,

R⁴및 R⁵는 함께 히드록시이미노기, 탄소수 3 내지 6의 메틸렌쇄(피롤리딘 환과 함께 스피로 시클릭 구조를 형성하기 위함) 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬옥시이미노기를 형성할 수 있고;

R⁶및 R⁷은 서로 독립적으로 수소 원자이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고;

n은 1 내지 3의 정수이며;

Q는 화학식 Ⅱ의 부분적 구조:

화학식 Ⅱ

[상기식에서

R⁸은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환체(들)를 가질수 있는 탄소수 3 내지 6의 시클릭 알킬기, 치환체(들)를 가질수 있는 아릴기, 치환체(들)를 가질수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이고;

R⁹는 수소 원자이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기이며,

여기서 R⁸및 R⁹는 함께 모핵의 일부를 포함하는 시클릭 구조를 형성하고, 상기 환은 환 구성 원자로서 황 원자를 함유할 수 있으며 추가로 치환체로서 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가질수 있고;

X¹은 할로겐 원자 또는 수소 원자이며;

R¹⁰은 수소 원자, 아미노기, 히드록실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고,

여기서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 1개 이상 가질수 있으며;

A¹은 질소 원자이거나, 화학식 Ⅲ의 부분적 구조:

화학식 Ⅲ

(상기식에서, X²는 수소 원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이며,

여기서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체를 1개 이상 가질 수 있고,

X²와 R⁸은 함께 모핵의 일부를 포함하는 시클릭 구조를 형성할 수 있으며, 상기 환은 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 환 구성 원자로서 함유할 수 있으며 추가로 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가질 수 있음)이고;

Y¹은 수소 원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 이루어진 페닐알킬기임]이거나 화학식 Ⅳ의 부분적 구조:

화학식 Ⅳ

[상기식에서, R¹¹은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 탄소수가 3 내지 6이고 치환체(들)를 가질수 있는 시클릭 알킬기, 치환체(들)를 가질수 있는 아릴기, 치환체(들)를 가질수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이고;

R¹²는 수소 원자, 아미노기, 히드록실기, 티올기, 할로게노메틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고,

여기서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 1개 이상 가질 수 있으며;

X³은 할로겐 원자 또는 수소 원자이고;

A²는 질소 원자이거나 화학식 Ⅴ의 부분적 구조:

화학식 Ⅴ

(상기식에서, X⁴는 수소 원자, 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기, 할로게노메틸기, 할로게노메톡실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 2 내지 6의 알키닐기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고,

여기서 아미노기는 포르밀기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 2 내지 5의 아실기로 이루어진 군으로부터 선택된 치환체를 1개 이상 가질수 있으며,

X⁴와 R¹¹은 함께 모핵의 일부를 포함하는 시클릭 구조를 형성할 수 있고, 상기 환은 산소 원자, 질소 원자 또는 황 원자를 환 구성 원자로서 함유할 수 있으며 추가로 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 가질 수 있음)이며;

Y²는 수소 원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기이거나 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 이루어진 페닐알킬기임]이다.
제1항에 있어서, 화학식 Ⅰ 중의 Q가 화학식 Ⅲ의 구조를 갖는 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제2항에 있어서, R⁸이 할로게노시클로프로필기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제1항에 있어서, 화학식 Ⅰ 중의 할로게노시클로프로필기가 1,2-시스-2-할로게노시클로프로필기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제2항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ⅰ 중의 할로게노시클로프로필기가 입체화학적으로 순수한 치환체인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제5항에 있어서, 화학식 Ⅰ 중의 할로게노시클로프로필기가 (1R,2S)-2-할로게노시클로프로필기인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제6항에 있어서, 화학식 Ⅰ 중의 할로게노시클로프로필기의 할로겐 원자가 불소 원자인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제7항에 있어서, 화학식 Ⅰ의 화합물이 입체화학적으로 순수한 화합물인 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기술된 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 포함하는 약학 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기술된 화합물, 이의 염 또는 이들의 수화물을 활성 성분으로 포함하는 항균 약물.