DE60130359T2

DE60130359T2 - Deshalogenverbindungen

Info

Publication number: DE60130359T2
Application number: DE60130359T
Authority: DE
Inventors: Hisashi Takahashi; Rie Miyauchi; Masao Itoh; Makoto Takemura; Isao Hayakawa
Original assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Co Ltd
Priority date: 2000-11-20
Filing date: 2001-11-19
Publication date: 2008-06-26
Anticipated expiration: 2021-11-20
Also published as: WO2002040478A1; JP3760172B2; MXPA03004437A; NO20032255L; CN1269817C; JPWO2002040478A1; JP3711108B2; IL155976A; AR035599A1; ES2292642T3; KR100777149B1; TWI315308B; DE60130359D1; CA2429440A1; AU2405002A; IL155976A0; CA2429440C; KR20030060948A; EP1336611B1; US20040063754A1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die Erfindung betrifft ein synthetisches antibakterielles Chinolonagens, das als Medikament, Tierarzneimittel, fischereiwirtschaftliches Arzneimittel oder antibakterielles Konservierungsmittel verwendbar ist.
STAND DER TECHNIK
Seit der Endeckung von Norfloxacin wurden synthetische antibakterielle Chinolone im Hinblick auf ihre antibakterielle Wirkung und ihre Pharmakokinetik verbessert, und viele Verbindungen werden jetzt im klinischen Gebiet als Chemotherapeutika verwendet, die in fast allen systemischen Infektionskrankheiten wirksam sind.
In den letzten Jahren hat das Auftreten von Bakterien mit geringer Empfindlichkeit gegenüber synthetischen antibakteriellen Chinolonen im klinischen Bereich zugenommen. Z. B. haben, wie im Fall von Staphylococcus aureus (MRSA) und Streptococcus pneumococcus (PRSP), die gegenüber β-Lactamantibiotika unempfindlich sind, und Enterococcus (VRE), der gegenüber Aminoglycosidantibiotika unempfindlich ist, die Fälle zugenommen, in denen grampositive Bakterien, die ursprünglich gegenüber anderen Pharmaka als synthetischen antibakteriellen Chinolonen resistent waren, auch gegenüber synthetischen antibakteriellen Chinolonen wenig empfindlich wurden. infolgedessen werden synthetische antibakterielle Chinolone mit höherer Wirksamkeit im klinischen Bereich benötigt.
Im Hinblick auf die Nebenwirkungen synthetischer antibakterieller Chinolone ist zusätzlich zu dem das zentrale Nervensystem stimulierenden Effekt, der zuvor schon ein Problem war, die Auslösung von Konvulsionen, die sich aus der kombinierten Verwendung mit nicht steroidalen anti-inflammatorischen Mitteln ergeben, Phototoxizität usw. ergeben, bekannt geworden, und es wird daher auch die Entwicklung synthetischer antibakterieller Chinolone mit größerer Sicherheit verlangt.
Es ist bekannt, dass die Struktur der Substituenten an der 7-Position und der 1-Position (oder diesen Positionen entsprechenden Positionen; das gleiche gilt nachfolgend) einen großen Einfluss auf antibakterielle Aktivität, Pharmakokinetika und Sicherheit synthetischer antibakterieller Chinolone haben.
Chinolonderivate, die als Substituenten an der 7-Position des Chinolongrundgerüstes eine Pyrrolidinylgruppe mit einer Aminomethylgruppe an der 3-Position besitzen, zeigen bekanntermaßen starke antibakterielle Wirkung gegenüber gram-negativen und gram-positiven Bakterien. Z. B. gibt es 7-[3-(1-Aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]chinoloncarbonsäurederivate [Journal of Medicinal Chemistry, Band 29, S. 445 (1986)].
Weiterhin gehören zu bekannten Beispielen von Chinoloncarbonsäurederivaten mit einem Substituenten an dem Kohlenstoffatom der Aminomethylgruppe der 3-(1-Aminomethyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe Derivate der 7-[3-(1-Aminoethyl)pyrrolidin-1-yl]chinoloncarbonsäure (Journal of Medicinal Chemistry, Band 36, S. 871 (1993)); der 7-[3-(1-Amino-1-methylethyl)pyrrolidin-1-yl]chinoloncarbonsäure [Journal of Medicinal Chemistry, Band 37, S. 733 (1994)]; und der 7-[3-(1-Aminoalkyl)pyrrolidin-1-yl]chinoloncarbonsäure [Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Band 42, S. 1442 (1994)], usw.
Obwohl die oben erwähnten Chinolonderivate mit einer 3-(Aminomethyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe, einer 3-(1-Aminoethyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe oder einer Gruppe mit ähnlicher Struktur als Substituenten Verbindungen mit starker antibakterieller Aktivität sind, wurde jedoch gefunden, dass infolge der wenig selektiven Toxizität [siehe z. B. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, Band 33, S. 685 (1994)] diese Verbindungen nicht nur auf Bakterien wirken, sondern auch auf die Zellen eukariontischer Organismen, und dass sie als medizinische oder tiermedizinische Arzneimittel schwierig zu verwenden sind. Daher wurden Chinolonverbindungen mit diesen Substituenten bis jetzt noch nicht tatsächlich klinisch verwendet.
Chinoloncarbonsäurederivate mit einer 3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe als Substituenten, die für die vorliegende Erfindung relevant sind, wurden inzwischen in der Form eines breiten Konzeptes in PCT/JP96/00208 ( EP 807 630 ) und EP 911 328 A beschrieben, worin eine Beschreibung von Verbindungen mit der in Formel A oder Formel B dargestellten Struktur geliefert wird. D. h., bei einer Chinolonverbindung der Formel A ist der Substituent (X¹) an der 6-Position definitionsgemäß ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom. Jedoch werden in der oben erwähnten Patentanmeldung nur solche Chinoloncarbonsäuren konkret offenbart, in denen ein Fluoratom oder ein anderes Halogenatom der Substituent an der 6-Position ist. Somit liefert PCT/JP96/00208 keine konkrete Beschreibung im Hinblick auf Chinoloncarbonsäuren, bei denen der Wasserstoff an der 6-Position ausgetauscht ist. Weiterhin liefert diese Veröffentlichung keine konkrete Offenbarung betreffend Ausführungsformen von 3-(1-Aminocycloalkyl)pyyrolidinyl-substituierten-6-Wasserstoff-substituierten-Chinoloncarbonsäuren, mit denen sich die vorliegende Erfindung beschäftigt.
[Formel A]
[In der obigen Formel A steht X¹ für ein Halogenatom oder ein Wasserstoffatom und X² für ein Halogenatom. (Die Definitionen der Substituenten in der in Formel A gezeigten Verbindung sind in PCT/JP96/00208 gegeben und sind nicht relevant für die Definition des Substituenten der vorliegenden Erfindung, selbst wenn die gleichen Symbole verwendet werden.)]
In der obigen Formel A wird R² durch Formel B dargestellt:
[Formel B]
[In der obigen Formel B stehen p für eine ganze Zahl von 1 bis 3, q für eine ganze Zahl von 1 bis 3, R⁹ für ein Wasserstoffatom oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R¹⁰ für ein Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die eine Hydroxylgruppe hat, oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein Halogenatom aufweist. (Die Definitionen der Substituenten in der in Formel A gezeigten Verbindung sind in PCT/JP96/00208 gegeben und sind nicht relevant für die Definition der Substituenten der vorliegenden Erfindung, selbst wenn die gleichen Symbole verwendet werden.)]
Außer dem oben Genannten ist ein Beispiel der Literatur, die ein Chinoloncarbonsäurederivat zeigt, das eine 3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe aufweist und für die vorliegende Erfindung relevant ist, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, Band 42, S. 1442 (1994). Jedoch enthält diese Literatur keine wie auch immer geartete Beschreibung im Hinblick auf 3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidinyl-substituierte-6-Wasserstoff-substituierte-Chinoloncarbonsäuren, die erfindungsgemäße Verbindungen sind.
Die EP 919 553 offenbart antibakterielle Verbindungen mit der Grundstruktur der Formel A. Der Substituent in 7-Position ist eine Verbindung der Formel
worin R¹ und R² unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Weiterhin bezeichnet z. B. PCT/WO99/14214 ein 6-Wasserstoff-substituiertes-Chinoloncarbonsäurederivat, in dem ein stickstoffhaltiger heterocyclischer Substituent, z. B. die 3-(1-Aminoethyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe über eine Kohlenstoff-Stickstoffbindung in die 7-Position des Chinolongerüsts eingeführt ist, das für die vorliegende Erfindung relevant ist. Diese Anmel dung beschreibt durch die Formeln C und D dargestellte Verbindungen. Jedoch enthält diese Anmeldung keinerlei wie auch immer geartete Beschreibung betreffend eine 3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe, die für die vorliegende Erfindung relevant ist, als Substituent an der 7-Position des in der Formel C dargestellten Chinolongrundgerüsts. Weiterhin enthält diese Anmeldung keine wie auch immer geartete Beschreibung betreffend 3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidin-substituierte-6-Wasserstoff-substituierte-Chinoloncarbonsäuren, die für die vorliegende Erfindung relevant sind und die die oben bezeichnete Gruppe als Substituenten haben.
[Formel C]
[In der obigen Formel C steht R1 für eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige Alkenylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine verzweigtkettige Alkylgruppe oder Alkenylgruppe mit 3 bis vier Kohlenstoffatomen, wobei diese Alkyl- oder Cycloalkylgruppe unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Fluoratome oder durch eine Phenylgruppe substituiert sein kann, die unsubstituiert oder durch 1 bis 3 Fluoratome substituiert oder an der 4-Position durch eine einzelne Hydroxylgruppe substituiert ist, R6 für ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, eine Aminocarbonylgruppe, ein Bromatom, eine Cyanogruppe, eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen oder eine Alkenylgruppe oder Alkinylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, wobei diese Alkylgruppe unsubstituiert oder mit einer Methylgruppe oder einer Ethylgruppe substituiert sein kann, die unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Fluoratomen oder einer Hydroxylgruppe oder einer Aminogruppe substituiert sein kann. (Die Definition der Substituenten in der in Formel A gezeigten Verbindung sind in PCT/JP96/00208 gegeben und sind nicht relevant für die Definition des Substituenten der vorliegenden Erfindung, selbst wenn die gleichen Symbole verwendet werden.)]
In der obigen Formel wird X durch die Formel D dargestellt:
[Formel D]
[In der obigen Formel D stehen R7 für eine Aminogruppe, die an einen Kohlenstoff gebunden ist, der nicht an das Stickstoffatom des Pyrrolidinrings angrenzt und unsubstituiert oder mit 1 oder 2 Alkylgruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder für eine Aminoalkylgruppe, die an ein Kohlenstoffatom des Pyrrolidinrings gebunden ist, und unsubstituiert oder mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, R9 für eine Gruppe, die ausgewählt ist unter einem Wasserstoffatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einer Alkenylgruppe und Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer kondensierten und Spiroalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppen-Teile dieser Gruppen unsubstituiert oder mit 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein können, und die oben erwähnten Substituenten R7 und R9 integriert sein können, um eine kondensierte oder Spiroringstruktur mit dem Pyrrolidinring zu bilden, wobei dieser kondensierte oder spirocyclische Teil aus 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Null oder 1 Stickstoffatom gebildet wird. (Die Definitionen der Substituenten in der in Formel A gezeigten Verbindung sind in PCT/JP96/00208 gegeben und sind nicht relevant für die Definition des Substituenten der vorliegenden Erfindung, selbst wenn die gleichen Symbole verwendet werden.)]
Zu anderen Literaturbeispielen, die 6-Wasserstoff-substituierte-Chinoloncarbonsäurederivate bezeichnen, die für die vorliegende Erfindung relevant sind, gehört Journal of Medicinal Chemistry, Band 39, S. 4952 (1996). Jedoch enthält auch diese Literaturstelle keine wie auch immer geartete Beschreibung im Hinblick auf 3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidinyl-substituierte-6-Wasserstoff-substituierte-Chinoloncarbonsäuren, die erfindungsgemäße Verbindungen sind.
OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Untersuchungen durchgeführt, um Chinolonverbindungen zu erhalten, die exzellente antibakterielle Wirkung, hohe Wirksamkeit und dennoch herausragende Sicherheit besitzen. Als Ergebnis wurde gefunden, dass durch die nachfolgend beschriebene Formel (I) repräsentierte 3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidin-substituierte-6-dehalogen-(wasserstoff-substituierte) Chinoloncarbonsäurederivate, ihre Salze und Hydrate starke antibakterielle Wirkung auf ein weites Spektrum gram-negativer und gram-positiver Bakterien ausüben und insbesondere starke antibakterielle Wirkung gegenüber arzneimittelresistenten Bakterien zeigen, repräsentiert durch gram-positive Kokken, einschließlich MRSA, PRSP und VRE.
Weiterhin wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen über diese hervorragende antibakterielle Wirkung hinaus sowohl im Hinblick auf die Sicherheit als auch die Pharmakokinetik ausgezeichnet sind und somit eine Verwendung im klinischen Bereich ermöglichen, was mit Verbindungen vor dieser Erfindung nicht möglich war, die Substituenten der gleichen Struktur an der 7-Position des Chinolongrundgerüsts besitzen. Die vorliegende Erfindung wurde auf der Basis dieser Befunde erreicht.
Ein Vergleich der durch die Formel (I) dargestellten 6-Wasserstoff-substituierten Chinolonsäurederivate, ihrer Salze und Hydrate gemäß der vorliegenden Erfindung mit Chinolonverbindungen, in denen Wasserstoff an der 6-Position einer erfindungsgemäßen Verbindung durch ein Fluoratom substituiert ist, zeigt, dass beide Arten von Verbindungen hervorragende antibakterielle Wirkung gegenüber einem weiten Spektrum, sowohl von gram-negativen als auch gram-positiven Bakterium einschließlich von pharmakaresistenten Bakterien zeigen. Jedoch wurde unerwarteter Weise gefunden, dass die 6-Wasserstoff-substituierten-Chinolonderivate, die erfindungsgemäße Verbindungen sind, Verbindungen sind, die im Vergleich zu den 6-Fluor-substituierten-Chinolonderivaten Verbindungen mit exzellenter Sicherheit sind, während die akute Toxizität verringert und deren Mikronucleusinduktion erheblich verringert ist, und auch gute pharmakokinetische Eigenschaften zeigen, wie z. B. erhöhte Rückgewinnung aus dem Urin usw.
Somit haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass selbst eine Chinolonverbindung mit einer 3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe mit einer cyclischen Alkylgruppe als Substituenten an der Methylgruppe der 3-(Aminomethyl)pyrrolidin-1-yl-Gruppe, die, wie oben erwähnt, eine bekanntermaßen sehr geringe selektive Toxizität hat, in unerwarteter Weise eine Verbindung mit hervorragender selektiver Toxizität und herausragenden pharmakokinetischen Eigenschaften ist, solange sie eine Chinolonverbindung mit erfindungsgemäßer Struktur ist.
Somit betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon:
[wobei R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein Halogenatom als Substituenten besitzen kann, eine Arylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe, besitzen kann, eine Heteroarylgruppe, die eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom als Substituenten besitzen kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht;
R² für eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Wasserstoffatom steht,
wobei R² und der besagte Rest R¹ in einer Ringstruktur integriert sein können, in welche ein Teil des Grundgerüsts einbezogen ist, wobei der so gebildete Ring ein Schwefelatom als Bestandteil des Ringes enthalten kann, und der Ring mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein Halogenatom als Substituenten besitzen kann, substituiert sein kann;
R³ für eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe aufgebaut ist, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-ylmethyl-Gruppe oder eine 3-Acetoxy-2-oxobutyl-Gruppe steht;
R⁴ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe oder eine Halogenmethylgruppe steht, und wobei die besagte Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Formylgruppe, besitzen kann;
A für ein Stickstoffatom oder eine durch Formel (II) dargestellte Teilstruktur steht:
(wobei X¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe oder eine Halogenmethoxygruppe steht,
wobei die besagte Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Formylgruppe, besitzen kann,
wobei X¹ und der besagte Rest R¹ in einer Ringstruktur integriert sein können, in die ein Teil des Grundgerüsts einbezogen ist, wobei der so gebildete Ring ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als Bestandteil des Ringes enthalten kann, und dieser Ring mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten besitzen kann);
jeder der Reste R⁵ und R⁶ unabhängig für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder eine von einer Aminosäure, einem Dipeptid oder einem Tripeptid abgeleitete substituierte Carboxylgruppe steht,
wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe und einem Halogenatom, besitzen kann; und
n für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht].
Die vorliegende Erfindung betrifft auch jeden der folgenden Gegenstände:
eine Verbindung der obigen Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei n in de Formel (I) für 1 steht;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei R³ in der Formel (I) für ein Wasserstoffatom steht,
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei R² in der Formel (I) für ein Wasserstoffatom steht;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei R⁴ in der Formel (I) für ein Wasserstoffatom steht;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei A in der Formel (I) eine durch die Formel (II) dargestellte Teilstruktur ist;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei X¹ in der Formel (II) eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe, eine Difluormethoxygruppe, ein Fluoratom oder ein Chloratom ist;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei X¹ in der Formel (II) eine Methoxygruppe oder eine Methylgruppe ist;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei R⁵ und R⁶ in der Formel (I) beide für ein Wasserstoffatom stehen;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei einer der Reste R⁵ oder R⁶ in der Formel (I) für ein Wasserstoffatom und der andere für eine Methylgruppe steht;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei R⁵ und R⁶ in der Formel (I) der eine für ein Wasserstoffatom und der andere für eine substituierte Carboxylgruppe steht, die von einer Aminosäure, einem Dipeptid oder einem Tripeptid abgeleitet ist;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei R⁵ und R⁶ in der Formel (I) jeweils eine Kombination aus einem Wasserstoffatom und einer Methylgruppe sind;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei R⁶ in der Formel (I) eine substituierte Carboxylgruppe ist, die von einer Aminosäure, einem Dipeptid oder einem Tripeptid abgeleitet ist;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei die zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten haben kann, in R¹ eine Halogencyclopropylgruppe ist;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei die Halogencyclopropylgruppe eine 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe ist;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei die Halogencyclopropylgruppe ein stereochemisch reiner Substituent ist;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei die Halogencyclopropylgruppe eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist;
eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze und Hydrate davon, wobei das Halogenatom der Halogencyclopropylgruppe ein Fluoratom ist;
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridine-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-chlor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
7-[3-(R)-[1-(Methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
7-[3-(R)-[1-(Methylamino)cyclopropyl]-pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
7-[3-(R)-[1-(Ethylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
5-Amino-7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
5-Amino-7-[3-(R)-(1-aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl J-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
5-Amino-7-[3-(R)-(1-aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
5-Amino-7-[3-(R)-[1-(methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
10-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[l,2,3-de][l,4]benzoxazin-6-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
1-(Cyclopropyl)-8-methyl-7-[3-(R)-[1-(methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon;
ein Medikament, das eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze oder Hydrate davon als Aktivinhaltsstoff enthält;
ein antibakterielles Mittel, das eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze oder Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff enthält;
ein therapeutisches Mittel für eine Infektionskrankheit, das eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze oder Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff umfasst;
ein Verfahren zur Herstellung eines Medikaments, das umfasst, eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze oder Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff zu formulieren;
ein Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels, das umfasst, eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze oder Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff zu formulieren;
ein Verfahren zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung einer infektiösen Erkrankung, das umfasst, eine Verbindung der Formel (I), ihre Salze oder Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff zu formulieren;
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon zur Herstellung eines Medikaments;
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels;
Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Salze oder Hydrate davon zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung einer infektiösen Erkrankung usw.
(Ausführungsform der Erfindung)
Die verschiedenen Substituenten der erfindungsgemäßen Verbindung, die durch Formel (I) dargestellt wird:
(R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, n und A sind so definiert, wie zuvor beschrieben) werden jetzt beschrieben. (Für die 6-Position des Chinolongrundgerüstes oder eine äquivalente Position in den in der vorliegenden Beschreibung dargestellten Strukturformeln wird, um zu betonen, dass ein Wasserstoffatom gebunden ist, das Wasserstoffatom, das an einen Kohlenstoff gebunden ist, und das in einer Strukturformel in der organischen Chemie normalerweise nicht dargestellt wird, in einigen Fällen dargestellt (in der Form von „-H"). Jedoch sind die Strukturformeln dieser Beschreibung in Übereinstimmung mit den Regeln der Darstellung der Strukturformeln, die normalerweise auf dem Gebiet der organischen Chemie verwendet werden, dargestellt, und ein Wasserstoffatom, das an ein Kohlenstoffatom gebunden ist, wird nicht immer dargestellt, sondern wird üblicherweise ausgelassen.)
Der Substituent R¹ ist eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit drei bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten haben kann, eine Arylgruppe, die einen Substituenten haben kann, eine Heteroarylgruppe, die einen Substituenten haben kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Hier kann die Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe, vorzugsweise eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere bevorzugt eine Ethylgruppe, sein. Als Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine Vinylgruppe oder eine 1-Isopropenylgruppe bevorzugt. Als Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine 2-Fluorethylgruppe bevorzugt. Als Cycloalkylgruppe ist eine Cyclopropylgruppe besonders bevorzugt. Die Cycloalkylgruppe kann einen Substituenten haben, und ein Halogenatom ist als Substituent bevorzugt. Eine Halogencyclopropylgruppe ist als Cycloalkylgruppe bevorzugt, die einen Substituenten haben kann, und ein Fluoratom ist als Halogenatom in dieser Gruppe insbesondere bevorzugt. Als Halogencyclopropylgruppe ist eine Monohalogencyclopropylgruppe bevorzugt, und eine cis-substituierte Gruppe ist noch mehr bevorzugt.
Zu Beispielen einer Arylgruppe, die einen Substituenten haben kann, gehören eine Phenylgruppe usw., die ein bis drei Substituenten haben kann, die ausgewählt sind unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, wie z. B. einem Fluoratom, einem Chloratom und einem Bromatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe usw. (in dem Fall, in dem die Arylgruppe mehrere Substituenten hat, können die Substituenten von gleicher Art oder von verschiedenen Arten sein). Insbesondere sind eine Phenylgruppe, eine 2-Fluorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 2,4-Difluorphenylgruppe, eine 2-Fluor-4-hydroxyphenylgruppe, eine 3-Amino-4,6-difluorphenylgruppe und eine 4,6-Difluor-3-methylaminophenylgruppe bevorzugt. Mit Arylgruppe wird eine Gruppe bezeichnet, die von einer aromatischen Kohlenwasserstoffverbin dung abgeleitet ist. Außer der Phenylgruppe kann die Arylgruppe auch eine Naphthylgruppe oder eine tricyclische Arylgruppe mit mehreren Ringen sein.
Eine Heteroarylgruppe ist eine Gruppe, die von einer pentacyclischen oder hexacyclischen aromatischen heterocyclischen Verbindung abgeleitet ist, die ein oder mehrere Heteroatome enthält, ausgewählt unter einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom. Ein pentacyclischer oder hexacyclischer stickstoffhaltiger heterocyclischer Substituent, der ein oder zwei Stickstoffatome enthält, ist besonders bevorzugt. Als Beispiele werden eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidylgruppe usw. angeführt. Eine Alkylgruppe, ein Halogenatom usw. sind als Substituenten an diesen Ringen bevorzugt. Eine 6-Amino-3-,5-difluor-2-pyridylgruppe ist insbesondere bevorzugt.
Als Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist eine Alkoxygruppe, die von der oben genannten Alkylgruppe abgeleitet ist, bevorzugt, und unter diesen ist die Methoxygruppe bevorzugt. Für eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen kann der Alkylanteil eine oben erwähnte Alkylgruppe sein. Eine Methylaminogruppe ist als Alkylaminogruppe bevorzugt.
Als Substituent R¹ ist eine Cycloalkylgruppe oder eine Halogencycloalkylgruppe bevorzugt. Unter diesen ist eine Cyclopropylgruppe oder eine 2-Halogencycloparopylgruppe bevorzugt. Als Halogenatom in der 2-Halogencyclopropylgruppe ist ein Fluoratom bevorzugt.
Der Substituent R² steht für Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom, und R¹ und R² können gemeinsam eine Ringstruktur, die eine Polymethylenkette umfasst, durch Inkorporieren des Grundgerüsts bilden (d. h., so dass sie das Stickstoffatom, an das R¹ gebunden ist, und das Kohlenstoffatom, an das R² gebunden ist, enthält). Der so gebildete Ring kann ein Schwefelatom als ringbildendes Atom enthalten, dieser Ring kann auch eine Alkylgruppe oder Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten haben. Der gebildete Ring kann in der Größe tetracyclisch bis hexacyclisch sein, und dieser Ring kann auch gesättigt oder ungesättigt sein. Eine Methylgruppe oder eine Fluormethylgruppe ist als Substituent des gebildeten Rings bevorzugt. Zu Beispielen der kondensierten Ringstruktur, die auf diese Weise gebildet ist, gehören die folgenden:
(in der obigen Formel steht R⁷ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. einer Methylgruppe, einer Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. die Fluormethylgruppe oder ein Wasserstoffatom, R⁸ steht für ein Halogenatom, wie z. B. ein Fluoratom oder ein Wasserstoffatom.)
Ein Wasserstoffatom ist als Substituent R² der Verbindung der Formel (I) bevorzugt.
Der Substituent R³ ist eine Phenylalkylgruppe (Aralkylgruppe), die aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe aufgebaut ist, oder einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, ein Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe oder eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe.
Wenn eine erfindungsgemäße Verbindung zu antibakteriellen Zwecken verwendet werden soll, ist es bevorzugt, eine Carbonsäureverbindung zu verwenden, in der R³ ein Wasserstoffatom ist. Ein Chinolonderivat, in dem der Carbonsäureanteil verestert ist, ist als Synthesezwischenprodukt oder Prodrug nützlich. Diese Aspekte werden nachfolgend detaillierter beschrieben.
R⁴ steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe oder eine Halogenmethylgruppe und unter den oben Genannten kann die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten haben, ausgewählt unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Formylgruppe. In dem Fall, dass es eine Mehrzahl von Substituentengruppen gibt, können die Substituenten alle vom gleichen Typ oder von mehreren verschiedenen Typen sein.
Als Alkylgruppe, die entweder eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe bevorzugt. Als Alkenylgruppe, die eine entweder geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, ist eine Vinylgruppe bevorzugt. Als Alkinylgruppe, die eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, ist eine Ethinylgruppe bevorzugt. Als Halogen einer Halogenmethylgruppe ist ein Fluoratom besonders bevorzugt, und die Anzahl davon kann 1 bis 3 sein. Als Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben kann, ist eine Methoxygruppe bevorzugt.
Der Substituent R⁴ ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Aminogruppe, und unter diesen sind ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine unsubstituierte Aminogruppe (-NH₂) besonders bevorzugt.
In dem Fall, dass R⁴ eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Thiolgruppe ist, kann diese durch eine Schutzgruppe geschützt sein, die auf dem relevanten Gebiet normalerweise verwendet wird.
Zu den Beispielen solcher Schutzgruppen gehören (substituierte) Alkoxycarbonylgruppen, wie z. B. die tert-Butoxycarbonylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe usw.; (substi tuierte) Aralkyloxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonylgruppe, para-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, para-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe usw.; (substituierte) Acylgruppen, wie die Acetylgruppe, Methoxyacetylgruppe, Trifluoracetylgruppe, Chloracetylgruppe, Pivaloylgruppe, Formylgruppe, Benzoylgruppe usw.; (substituierte) Alkylgruppen oder (substituierte) Aralkylgruppen, wie die tert-Butylgruppe, Benzylgruppe, para-Nitrobenzylgruppe, para-Methoxybenzylgruppe, Triphenylmethylgruppe usw.; (substituierte) Ether, wie Methoxymethylgruppe, tert-Butoxymethylgruppen, Tetrahydropyranylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe usw.; und (Alkyl- und/oder Aralkyl-) substituierte Silylgruppen, wie die Trimethylsilylgruppe, Isopropyldimethylsilylgruppe, tert-Butyldimethylsilylgruppen, Tribenzylsilylgruppe, tert-Butyldiphenylsilylgruppe usw. (hier bezeichnet „(substituiert)", dass eine Gruppe einen Substituenten haben kann). Eine Verbindung mit einer Aminogruppe, Hydroxylgruppe oder Thiolgruppe, die durch einen solchen Substituenten geschützt ist, ist als Herstellungszwischenprodukt besonders bevorzugt.
A steht für ein Stickstoffatom oder eine Teilstruktur, dargestellt durch die Formel (II):
In dem Fall, dass A eine Teilstruktur der Formel (II) ist, steht X¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine Halogenmethylgruppe oder eine Halogenmethoxygruppe, und unter den Obigen kann die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten haben, ausgewählt unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Formylgruppe.
Als Halogenatom sind ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom bevorzugt, das Fluoratom und Choratom sind besonders bevorzugt. Als Alkylgruppe, die eine gradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, sind eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe bevorzugt. Als Alkenylgruppe, die entweder eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, ist eine Vinylgruppe bevorzugt. Als Alkinylgruppe, die eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, ist eine Ethinylgruppe bevorzugt. Als Halogen einer Halogenmethylgruppe ist ein Fluoratom insbesondere bevorzugt, und seine Anzahl kann 1 bis 3 betragen. Als Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome haben kann, ist eine Methoxygruppe bevorzugt. Als Halogen einer Halogenmethoxygruppe ist ein Fluoratom insbesondere bevorzugt, seine Anzahl kann 1 bis 3 betragen.
Unter diesen Substituenten ist einen Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe bevorzugt. Eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine Methoxygruppe oder eine Difluormethoxygruppe ist besonders bevorzugt.
Weiterhin können dieses X¹ und der oben erwähnte R¹ vereint sein, so dass sie eine Ringstruktur bilden, die einen Polymethylenring umfasst, in dem ein Teil des Grundgerüsts eingebunden ist (so dass sie das Kohlenstoffatom, an das X¹ gebunden ist, und das Stickstoffatom, an das R¹ gebunden, ist, enthält). Der so gebildete Ring kann ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als Ring bildendes Atom enthalten, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten haben, der seinerseits einen Substituenten haben kann.
Der gebildete Ring kann in der Größe pentacyclisch bis heptacyclisch sein, und die ringbildenden Atome sind nicht auf ein Kohlenstoffatom beschränkt und können ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder ein Stickstoffatom umfassen. Weiterhin kann dieser Ring gesättigt oder ungesättigt sein. Der so gebildete Ring kann eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten haben. Diese Alkylgruppe kann als die gleiche betrachtet werden wie die oben beschriebene Alkylgruppe, vorzugsweise ist sie eine Methylgruppe. Diese Alkylgruppe kann durch ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe usw. substituiert sein.
Als Teilstruktur, die die durch X¹ und R¹ gebildete Ringstruktur bildet, ist eine Struktur der folgenden Formel: -O-CH₂-CH(-CH₃) bevorzugt (das rechte Ende der obigen Formel ist an ein Stickstoffatom gebunden), und insbesondere ist ein Chinolongerüst der folgenden Struktur bevorzugt:
Wenn A eine Teilstruktur der Formel (II) ist, sind bevorzugte Kombinationen von R⁴ und X¹ diejenigen, in denen R⁴ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe ist und X¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenmethoxygruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
Bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, in denen R⁴ eine Aminogruppe, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe ist und X¹ eine Methylgruppe, eine Methoxygruppe, eine Difluormethoxygruppe oder ein Wasserstoffatom ist.
Besonders bevorzugte Kombinationen sind diejenigen, in denen R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder eine Methylgruppe ist und X¹ eine Methylgruppe oder eine Methoxygruppe ist.
Jeder der Substituenten R⁵ und R⁶ steht unabhängig für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder eine substituierte Carboxylgruppe, die von einer Aminosäure, einem Dipeptid oder einem Tripeptid abgeleitet ist.
Diese Alkylgruppe kann einen oder mehrere Substituenten tragen, ausgewählt unter einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe und einem Halogenatom.
Als Alkylgruppe, die entweder eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein kann, ist eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe oder eine Isopropylgruppe bevorzugt.
Im Fall, dass die Alkylgruppe eine Hydroxylgruppe als Substituenten hat, kann die Alkylgruppe eine gradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und die Hydroxylgruppe ist bevorzugt an dem terminalen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe als Substituent. Als Alkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe ist die mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bevorzugt, und eine Hydroxymethylgruppe, eine 2-Hydroxyethylgruppe, eine 2-Hydroxypropylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe usw. sind bevorzugt.
In dem Fall, dass die Alkylgruppe ein Halogenatom als Substituenten hat, kann die Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und das Halogenatom ist vorzugsweise ein Fluoratom. Die Anzahl der Fluoratome kann einem monosubstituierten Zustand bis zu einem perfluorsubstituierten Zustand entsprechen. Zu den Beispielen gehören eine Monofluormethylgruppe, eine Difluormethylgruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe usw.
In dem Fall, dass die Alkylgruppe eine Alkylthiogruppe als Substituenten hat, kann die Alkylgruppe ein gradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und die Alkylthiogruppe kann ebenfalls eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Als Alkylgruppe mit einer Alkylthiogruppe ist eine Alkylthiomethylgruppe, eine Alkylthioethylgruppe oder eine Alkylthiopropylgruppe bevorzugt, und es ist insbesondere bevorzugt, dass die Alkylthiogruppe eine Gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist. Zu mehr bevorzugten Beispielen gehören eine Methylthiomethylgruppe, eine Ethylthioethylgruppe und eine Methylthioethylgruppe.
In dem Fall, dass die Alkylgruppe eine Alkoxygruppe als Substituenten hat, kann die Alkylgruppe eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, und die Alkoxygruppe kann ebenfalls eine gradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein. Als Alkylgruppe mit einer Alkoxygruppe ist eine Alkoxymethylgruppe, eine Alkoxyethylgruppe oder eine Alkoxypropylgruppe bevorzugt, und es ist insbesondere be vorzugt, dass die Alkoxygruppe ebenfalls eine Gruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen ist. Zu mehr bevorzugten Beispielen gehören eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe oder eine Methoxyethylgruppe.
Bevorzugte Kombinationen von R⁵ und R⁶ sind diejenigen, in denen der eine ein Wasserstoffatom und der andere ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder substituierte Carboxylgruppe ist, die abgeleitet ist von einer Aminosäure, von einem Dipeptid oder einem Tripeptid. Unter diesen ist eine Kombination besonders bevorzugt, bei der der eine von R⁵ oder R⁶ ein Wasserstoffatom ist und der andere ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ist. Als Alkylgruppe ist eine Methylgruppe oder eine Ethylgruppe bevorzugt, und eine Methylgruppe ganz besonders bevorzugt. Somit ist eine Kombination, in der sowohl R⁵ als auch R⁶ Wasserstoffatome sind, oder eine Kombination, in der einer von entweder R⁵ oder R⁶ ein Wasserstoffatom ist und der andere eine Methylgruppe ist, besonders bevorzugt. Eine Verbindung dieser Kombination kann insbesondere günstige physiologische Aktivität als antibakterielles Mittel zeigen.
Ein Chinolonderivat, in dem einer der beiden Substituenten R⁵ oder R⁶ ein Wasserstoffatom und der andere eine substituierte Carboxylgruppe ist, die von einer Aminosäure, einem Dipeptid oder einem Tripeptid abgeleitet ist, ist als Prodrug besonders nützlich. Besondere Beispiele hierzu werden nachfolgend beschrieben.
Jetzt wird eine Beschreibung im Hinblick auf die Halogencyclopropylgruppe von R¹ gegeben.
Das substituierende Halogenatom ist vorzugsweise ein Fluoratom oder ein Chloratom, und ein Fluoratom ist besonders bevorzugt.
Es ist für die stereochemische Umgebung dieses Rests besonders bevorzugt, dass das Halogenatom und der Chinoloncarbonsäurerest im Cyclopropanring eine cis-Konfiguration haben. Weiterhin ist, obwohl der cis-Konfigurationssubstituent in diesem Fall die Form einer 2-(S)-Halogen-1-(R)-cyclopropylgruppe oder einer 2-(R)-Halogen-1-(S)-cyclopropylgruppe haben kann, der erstere bevorzugt.
Obwohl sogenannte enantiomorphe Isomere in Folge der cis-2-Halogencyclopropylstruktur allein aufgrund von R¹ vorliegen, wurde Isomeren gefunden, dass all diese Isomere sie starke antibakterielle Aktivität und hohe Sicherheit besitzen.
Eine erfindungsgemäße Bindung zeigt hervorragende Charakteristika, wenn an der 7-Position des Chinolongrundgerüsts ein Substituent der durch die nachfolgende Formel E dargestellten Struktur vorliegt, insbesondere ein 1-[2-(S)-Fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäuregerüst mit einer 2-(S)-Halogen-1-(R)-cyclopropylgruppe.
[Formel E]
Für diesen Substituenten existieren als Folge des asymmetrischen Kohlenstoffatoms an der 3-Position des Pyrrolidinrings zwei optische Isomere, die in einem enantiomorphen Verhältnis stehen. Genauer gesagt sind diese die folgenden:
[Formel F]
Die Korrelation der strukturellen Aktivitäten der zwei Arten optischer aktiver Verbindungen, die auf die sterische Konfiguration des Substituenten an der 7-Position (oder der dazu äquivalenten Position) eines 7-[3-(1-Aminomethyl)pyrrolidin-1-yl]chinoloncarbon-säurederivats zurückzuführen sind, und die Korrelation der strukturellen Aktivitäten der vier Arten optisch aktiver Substanzen, die auf die sterische Konfiguration der Substituenten an der 7-Position eines 7-[3-(1-Aminoethyl)pyrrolidin-1-yl]chinolon-carbonsäurederivats zurückzuführen sind, finden sich im Journal of Medicinal Chemistry, Band 36, S. 1442 (1994), beschrieben. In der Literaturstelle wird gezeigt, dass unter diesen optischen Isomeren Isomere der in den folgenden Formeln gezeigten Strukturen die höchste antibakterielle Aktivität besitzen.
Aus der sterischen Konfiguration an der 3-Position dieser Pyrrolidinringe schlossen die Erfinder der vorliegenden Erfindung, dass unter den zwei oben in der Formel F gezeigten optischen Isomeren folgendes Isomer bevorzugt ist:
Somit hat eine mehr bevorzugte Verbindung der erfindungsgemäßen Verbindungen die durch die folgende Formel dargestellte Struktur:
D. h., 3-(1-Aminocycloalkyl)pyrrolidinyl-substituierte-6-Wasserstoff-substituierte Chinoloncarbonsäuren, durch Formel (I) dargestellt, sowie ihre Salze und die Hydrate davon (insbesondere Verbindungen mit der Struktur, in der die 3-Position des obigen Pyrrolidinrings R-Konfiguration aufweist, sowie ihre Salze und die Hydrate davon) zeigen starke antibakterielle Wirkung gegen ein weites Spektrum gram-negativer und gram-positiver Bakterien, und es ist insbesondere ein charakteristisches Merkmal dieser erfindungsgemäßen Verbindungen, das sie starke antibakterielle Aktivität gegen resistente Bakterien zeigen, wie z. B. gram-positive Kokken einschließlich MRSA, PRSP und VRE. Weiterhin sind es charakteristische Merkmale der erfindungsgemäßen Verbindung, dass sie hervorragende Sicherheit und gute Pharmakokinetik zeigen, die es erlauben, die Verbindungen in klinischen Situationen zu verwenden, was vor dieser Erfindung nicht mit den Verbindungen erreicht werden konnte, selbst wenn sie Substituenten der gleichen Struktur hatten.
Solche hervorragenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung werden von Verbindungen gezeigt, in denen n in den oben beschriebenen Substituenten eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist und die herausragenden Wirkungen werden insbesondere bei Verbindungen gesehen, bei denen n eine ganze Zahl 1 ist. D. h., Verbindungen, in denen der cyclische Part ein tricyclischer Ring ist, sind bevorzugte Verbindungen.
In dem Fall, dass eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) eine Struktur hat, in der Diastereomere vorliegen, wird vorzugsweise eine ein einziges Diastereomer umfassendes Verbindung verabreicht, wenn die erfindungsgemäße Verbindung Menschen oder Tieren verabreicht wird. Der Begriff „ein einziges Diastereomer umfassend" wird hier verwendet, um nicht nur den Fall zu bezeichnen, in dem die Verbindung von dem anderen Diastereomer vollkommen frei ist, sondern auch den Fall, in dem sie in einem chemisch reinen Grad vorliegt. D. h., dieser Begriff kann so interpretiert werden, dass das andere Diastereomer enthalten sein kann, solange es keinen Einfluss auf die physikalischen Konstanten und physiologischen Eigenschaften der Verbindung hat.
Der Begriff „stereochemisch rein", wie er hier verwendet wird, bedeutet, wenn eine Verbindung oder dgl. aufgrund der Anwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen in einer Mehrzahl von Isomerenformen vorliegt, dass die Verbindung nur eine davon umfasst. Der Begriff „rein" kann in diesem Fall ebenso auf die gleiche Weise wie oben beschrieben verstanden werden.
Das erfindungsgemäße Chinoloncarbonsäurederivat kann entweder in freier Form oder als Säureadditionssalz oder als Salz einer Carboxylgruppe verwendet werden. Zu Beispielen der Säureadditionssalze gehören Salze anorganischer Säuren, wie z. B. Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Hydrobromide, Hydroiodide, Phosphate usw., und Salze organischer Säuren, wie z. B. Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate (und andere Sulfonate), Acetate, Citrate, Maleate, Fumarate, Lactate (und andere Carboxylate), usw.
Zu Beispielen von Salzen der Carboxylgruppe gehören Alkalimetallsalze, wie z. B. Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze usw.; Erdalkalimetallsalze, wie z. B. Magnesiumsalze, Calciumsalze usw.; Ammoniumsalze, Triethylaminsalze, N-Methylglukaminsalze, Tris-(Hydroxymethyl)aminomethansalze usw., und diese können entweder anorganische oder organische Salze sein.
Weiterhin können diese freien Formen, Säureadditionssalze und Salze der Carboxylgruppe der Chinoloncarbonsäurederivate als Hydrate vorliegen.
Obwohl in dem Fall, dass eine erfindungsgemäße Verbindung für antibakterielle Zwecke verwendet wird, eine Carbonsäureverbindung vorzugsweise verwendet wird, in der der Substituent R³ ein Wasserstoffatom ist, ist ein Chinolonderivat, dessen Carbonsäurerest verestert ist, als Synthesezwischenprodukt oder Prodrug verwendbar. Z. B. sind Alkylester, Benzylester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester und Phenylester als Synthesezwischenprodukte verwendbar.
Weiterhin ist der als Prodrug zu verwendende Ester ein Ester, der im lebenden Organismus leicht hydrolysiert wird und die freie Form der Carbonsäure bildet, und zu den Beispielen gehören Oxoalkylester, wie z. B. Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonylester, Cholinester, Dimethylaminethylester, 5-Indanylester, Phthalidinylester, 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylester und 3-Acetoxy-2-oxobutylester.
Weiterhin ist ein Chinolonderivat, in dem einer der beiden Substituenten R⁵ und R⁶ ein Wasserstoffatom und der andere eine substituierte Carboxylgruppe ist, die von einer Aminosäure, einem Dipeptid oder einem Tripeptid abgeleitet ist, als Prodrug verwendbar.
Eine Aminosäure, ein Dipeptid oder ein Tripeptid, die bzw. das verwendet werden soll, um dadurch die Prodrug zu erhalten, ist eine solche Verbindung, bei der die Peptidbindung, die aus der von der Aminosäure, dem Dipeptid oder dem Tripeptid abgeleiteten Carboxylgruppe und der Aminogruppe, die an dem Substituenten an der 7-Position des Chinolincarbonsäurederivats vorliegt, gebildet wird, im lebenden Organismus ohne Weiteres hydrolysiert werden und die freie Form des Amins bilden kann, und zu Beispielen gehören diejenigen, die von Glycin, Alanin, Asparaginsäure und anderen Aminsäuren, Glycin-Glycin, Glycin-Alanin, Alanin-Alanin und anderen Dipeptiden und Glycin-Glycin-Alanin, Glycin-Alanin-Alanin und anderen Tripeptiden abgeleitet sind.
Die erfindungsgemäße Verbindung, die durch die Formel (I) dargestellt wird, kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, und in einem bevorzugten Beispiel kann eine sol che Verbindung beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung, die durch die Formel (III) dargestellt wird:
[wobei X² für einen Substituenten steht, der als Abgangsgruppe fungiert, wie z. B. eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe, eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, ein Fluoratom, ein Chloratom oder ein Bromatom;
R³¹ das in Formel (I) definierte R³ oder eine borhaltige Gruppe ist, die durch die Formel (IV) dargestellt wird: -B(Y³²)Y³³ IV(wobei Y³² und Y³³ gleich oder voneinander verschieden sein können, wobei jedes einzelne ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist); und
R¹, R², R⁴, R⁵, R⁶ und A wie in der Formel (I) definiert sind],
umsetzt mit einer Verbindung der folgenden Formel (V) oder einem Additionssalz davon:
[wobei R⁵¹ und R⁶¹ unabhängig voneinander jeweils für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe stehen, oder einer von R⁵¹ oder R⁶¹ für ein Wasserstoffatom steht und der andere für eine substituierte Carboxylgruppe, die abgeleitet ist von einer Aminosäure, einem Dipeptid oder einem Tripeptid mit einer Aminogruppe, die unsubstituiert oder durch eine Schutzgruppe für eine Aminogruppe substituiert ist, und
diese Alkylgruppe einen Substituenten haben kann, die ausgewählt ist unter einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxylgruppe und einem Halogenatom und
n wie in der Formel (I) definiert ist]
(wenn ein Additionssalz verwendet wird, wird die Reaktion in Gegenwart von Reagenzien durchgeführt, die das Additionssalz in die freie Form überführen).
Zu Beispielen der Säureadditionssalze gehören Salze anorganischer Säuren, wie z. B. Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Hydrobromide, Hydroiodide, Phosphate usw.; und Salze organischer Säuren, wie z. B. Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate (und andere Sulfonate), Acetate, Citrate, Maleate, Fumarate, Lactate (und andere Carboxylate); usw.
Die Reaktion kann mit oder ohne Verwendung eines Lösungsmittels s durchgeführt werden. Eine Lösung eines für die Umsetzung verwendeten Lösungsmittels kann jedes Lösungsmittel sein, das keinen nachteiligen Effekt auf die Reaktion ausübt, und Beispiele sind Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril, Ethanol, Chlor, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Wasser, 3-Methoxybutanol oder ein Gemisch davon.
Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors durchgeführt, wie z. B. einer anorganischen Base oder einer organischen Base, z. B. einer anorganischen basischen Verbindung, wie etwa eines Carbonats oder Bicarbonats, eines Alkalimetalls oder eines Erdalkalimetalls, oder einer organischen basischen Verbindung, wie z. B. Triethylamin, Pyridin, 1,8-Diazobicycloundecen, N-Methylpiperidin, N,N-Diisopropylethylamin usw.
Die Reaktionstemperatur sollte normalerweise im Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zu 200°C, vorzugsweise im Bereich von 25 bis 150°C liegen. Die Reaktionszeit sollte im Bereich von 30 Minuten bis 48 Stunden liegen, und die Reaktion ist normalerweise in ungefähr 30 Minuten bis acht Stunden abgeschlossen.
Die Schutzgruppe einer Aminogruppe kann jede Schutzgruppe sein, die auf dem relevanten Gebiet normalerweise verwendet wird, und zu Beispielen gehören Alkoxycarbonylgruppen, die einen Substituenten haben können, wie z. B. eine tert-Butoxycarbonylgruppe, eine 2,2,2-Trichloroethoxycarbonylgruppe usw.; Aralkyloxycarbonylgruppen, die einen Substituenten haben können, wie die Benzyloxycarbonylgruppe, para-Methoxybenzyloxy-carbonylgruppe, para-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe usw.; Acylgruppen, die einen Substituenten haben können, wie eine Acetylgruppe, eine Methoxyacetylgruppe, eine Trifluoracetylgruppe, eine Chloracetylgruppe, eine Pivaloylgruppe, eine Formylgruppe, eine Benzoylgruppe usw.; Alkylgruppen, die einen Substituenten haben können, und Aralkylgruppen, die einen Substituenten haben können, wie eine tert-Butylgruppe, eine Benzylgruppe, eine para-Nitrobenzylgruppe, eine para-Methoxybenzylgruppe, eine Triphenylmethylgruppe usw.; Ether, die einen Substituenten haben können, wie eine Methoxymethylgruppe, eine tert-Butoxymethylgruppe, eine Tetrahydropyranylgruppe, eine 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe usw.; und substituierte Silylgruppen, wie eine Trimethylsilylgruppe, eine Isopropyldimethylsilylgruppe, eine tert-Butyldimethylsilylgruppe, eine Tribenzylsilylgruppe, eine tert-Butyldiphenylsilylgruppe usw.
Im Fall, dass jeder von R³ und R³¹ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe (Aralkylgruppe), die aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe aufgebaut ist, kann diese in die entsprechenden Carbonsäuren umgewandelt werden, indem man sie unter sauren oder basischen Bedingungen behandelt, die im Allgemeinen zur Hydrolyse von Carbonsäureester verwendet werden.
Wenn R³¹ die Struktur der Formel (IV) hat, kann er in eine entsprechende Carbonsäure umgewandelt werden, indem man ihn einer Hydrolyse unter sauren oder basischen Bedingungen unterzieht, nachdem man die Verbindung (V) mit der Verbindung (III) umgesetzt hat.
Wenn Entschützung notwendig ist, kann die durch die Formel (I) dargestellte Verbindung erhalten werden, indem man die Schutzgruppe unter Bedingungen entfernt, die für diese Schutzgruppe geeignet sind.
Eine Verbindung der Formel (V) kann durch verschiedene Verfahren hergestellt werden, obwohl ein in PCT/JP96/00208 dargestelltes Verfahren als Beispiel angeführt werden kann, sind die Produktionsverfahren nicht darauf beschränkt.
Eine Verbindung der Formel (V) kann hergestellt werden, indem man Q von einer Verbindung entfernt, die durch die folgende Formel (VI) dargestellt wird:
[In der obigen Formel (VI) ist R⁵¹² gleich mit R⁵, wie in der Formel (I) definiert, oder stellt eine Schutzgruppe einer Aminogruppe dar, R⁶ und n sind die gleichen, wie in der Formel (I) definiert, Q ist eine Aminoschutzgruppe, wobei die Aminoschutzgruppe ausgewählt sein kann unter einer (substituierten) Alkoxycarbonylgruppe, einer (substituierten) Aralkyloxycarbonylgruppe, einer (substituierten) Acylgruppe, einer (substituierten) Alkylgruppe, einer (substituierten) Aralkylgruppe und einer substituierten Silylgruppe.]
Eine oben beschriebene Verbindung kann in der Form eines Salzes, eines Hydrates oder eines Hydratsalzes vorliegen. Zu Beispielen des Säureadditionssalzes gehören Salze anorganischer Säuren und Salze organischer Säuren. Zu spezifischen Beispielen davon gehören Salze anorganischer Säuren, wie z. B. Hydrochloride, Sulfate, Hydrobromide, Hydroiodide, Phosphate usw.; und Salze organischer Säuren, wie z. B. Methansulfonate, Benzolsulfonate, Toluolsulfonate (Sulfonsäure); Acetate, Citrate, Maleate, Fumarate, Lactate (Carbonsäuresalze); usw.
Wenn sowohl R⁵¹² als auch Q Schutzgruppen einer Aminogruppe sind, können sie gleich oder voneinander verschieden sein. Jedoch ist es für die Herstellung der Verbindung (I) günstiger, dass jede unter unterschiedlichen Reaktionsbedingungen abgespalten wird.
Zu Beispielen der Aminoschutzgruppen von R⁵¹² und Q gehören die Folgenden. D. h. zu den Beispielen gehören eine (substituierte) Alkoxycarbonylgruppe, eine (substituierte) Aralkyloxycarbonylgruppe, eine (substituierte) Acylgruppe, eine (substituierte) Alkylgruppe, eine (substituierte) Aralkylgruppe und eine (substituierte) Silylgruppe. Spezifische Beispiele davon schlie ßen (substituierte) Alkoxycarbonylgruppen, wie die tert-Butoxycarbonylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe etc.; (substituierte) Aralkyloxycarbonylgruppen, wie die Benzyloxycarbonylgruppe, para-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, para-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe etc.; (substituierte) Acylgruppen, wie die Acetylgruppe, Methoxyacetylgruppe, Trifluoracetylgruppe, Chloracetylgruppe, Pivaloylgruppe, Formylgruppe, Benzoyl-gruppe, etc.; substituierte) Alkylgruppen oder (substituierte) Aralkylgruppen, wie die tert-Butylgruppe, Benzylgruppe, para-Nitrobenzylgruppe, para-Methoxybenzylgruppe, Triphenyl-methylgruppe etc.; (substituierte) Ether, wie die Methoxymethylgruppe, tert-Butoxymethylgruppe, Tetrahydropyranylgruppe, 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe etc.; and substituierte Silylgruppen, wie die Timethylsilylgruppe, Isopropyldimethylsilylgruppe, tert-Butyldimethyl-silylgruppe, Tribenzylsilylgruppe, tert-Butyldiphenylsilylgruppe etc. ein.
Bei der Herstellung der Verbindung (I) unter Verwendung einer oben genannten Verbindung mit Q als Schutzgruppe ist es notwendig, die Reaktion durchzuführen, indem man die Schutzgruppe Q entfernt. In diesem Fall kann die Reaktion mit der Verbindung (III) oder (V) durch eine sogenannte Eintopfreaktion erfolgen, oder die Reaktion kann durchgeführt werden, indem man die Schutzgruppe entfernt. sobald man die Verbindung (V) isoliert hat.
Wie eine Verbindung der Formel (V) kann eine Verbindung der Formel (VI) nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, und obwohl ein Verfahren, das in der PCT/JP96/00208 beschrieben ist, als Beispiel angeführt werden kann, ist das Produktionsverfahren darauf nicht beschränkt. Cis-2-Fluorcyclopropylamin, das aus einem einzigen Isomer besteht, und das für die Synthese einer Verbindung der Formel (I), die aus einem einzigen Isomer besteht, wünschenswert ist, kann z. B. durch das in JP-A-2-231475 beschriebene Verfahren synthetisiert werden (der Begriff „JP-A" wird hier verwendet, um eine ungeprüfte veröffentlichte japanische Patentanmeldung zu bezeichnen). Die Synthese der Verbindung der Formel (I), die aus einem einzigen Isomer besteht, unter Verwendung eines optisch aktiven cis-2-Fluorcyclopropylaminderivats, das auf die oben beschriebene Weise als Ausgangsmaterial erhalten wurde, kann z. B. in Übereinstimmung mit dem z. B. in JP-A-2-231475 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden.
Spezifische Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen schließen die folgenden ein:
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-chlor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
5-Amino-7-[3-(R)-(1-aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
5-Amino-7-[3-(R)-(1-aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt]
5-Amino-7-[3-(R)-(1-aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
10-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
7-[3-(R)-(1-Aminocyclobutyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
7-[3-(R)-(1-Aminocyclobutyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro- 8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
7-[3-(R)-(1-Aminocyclobutyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
7-[3-(R)-[1-(Methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
7-[3-(R)-[1-(Methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
7-[3-(R)-[1-(Ethyamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
5-Amino-7-[3-(R)-[l-(methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
10-[3-(R)-[1-(Methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
1-(Cyclopropyl)-8-methyl-7-[3-(R)-[1-(methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure [in der folgenden Formel gezeigt];
Da die erfindungsgemäße Verbindungen starke antibakterielle Wirkung zeigen, können sie als Medikamente zur Anwendung bei Menschen, Tieren und Fischen oder als Konservierungsstoffe für Agrarchemikalien und Nahrungsmitteln verwendet werden.
Für den Fall, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen als Medikament zur Anwendung bei Menschen verwendet werden, liegt die Dosis für einen Erwachsenen im Bereich von ab 50 mg bis zu 1 g, bevorzugt von 100 mg bis 500 mg pro Tag.
Für den Fall der Verwendung als medizinischer Wirkstoff bei Tieren variiert die Dosis in Abhängigkeit vom Zweck der Verabreichung (Behandlung oder Prävention), Art und Größe jedes zu behandelnden Tieres, Art und Ausmaß des jeweils infizierenden pathogenen Bakteriums, liegt aber allgemein im Bereich von 1 mg bis 200 mg, bevorzugt von 5 mg bis 100 mg pro 1 kg Körpergewicht pro Tier als Tagesdosis.
Die Tagesdosis kann mit einem Mal oder aufgeteilt in 2 bis 4 Dosen pro Tag verabreicht werden. Fall es die Gelegenheit erfordert, kann die Tagesdosis die obenstehenden Werte überschreiten.
Da die erfindungsgemäßen Verbindungen gegen einen breiten Bereich von Mikroorganismen, die unterschiedliche Infektionskrankheiten verursachen, aktiv sind, können sie die durch solche Pathogene hervorgerufenen Erkrankungen behandeln, ihnen vorbeugen oder sie lindern.
Beispiele für Bakterien und bakterioide Mikroorganismen, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen effektiv sind, schließen die Gattung Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, hämolytischen Streptococcus, Enterococcus, Pneumococcus, die Gattung Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, die Gattung Citrobacter, die Gattung Shigella, Klebsiella pneumoniae, die Gattungen Enterobacter, die Gattung Serratia, die Gattung Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, die Gattung Acinetobacter, die Gattung Campylobacter, Chlamydia trachomatis, und dergleichen ein.
Beispiele für durch die obenstehenden Pathogene verursachten Krankheiten schließen Folliculitis, Furunkel, Carbunkel, Erysipela, Phlegmone, Lymphangitis (Lymphadenitis), Panaritium, subcutane Abszesse, Hidrosadenitis, aggregierte Akne, infektiöse Atheromata, anale Abszesse, Mastitis, oberflächliche Sekundärinfektionen traumatischer Wunden, Brandwunden, Operationswunden etc., Pharyngolaryngitis, akute Bronchitis, Tonsillitis, chronische Bronchitis, Bronchiectasis, diffuse Panbronchiolitis, Sekundärinfektionen chronischer respiratorischer Krankheiten, Peumonie, Pyelonephritis, Cystitis, Prostatitis, Epididymitis, gonococcale Urethritis, nongonococcale Urethritis, Cholecystitis, Cholangitis, Bakterienruhr, Enteritis, Entzündungen des Gebärmutterfortsatzes, intrauterine Infektionen, Bartholinitis, Blepharitis, Hordeolum, Dacryocystitis, Tarsadenitis, ulcerative Keratitis, Otitis medea, Sinusitis, Periodontitis, Pericoronitis, Kieferentzündungen, Peritonitis, Endocarditis, Sepsis, Meningitis, Hautinfektionen etc. ein.
Weiterhin schließen Beispiele für säurebeständige Bakterien, bei denen die erfindungsgemäßen Verbindungen effektiv sind, Tuberkelbazillen [Mycobacterium (im folgenden abgekürzt als "M.") tuberculosis, M. bovis, M. africanum], atypische säurebeständige Bakterien [M. kansasii, M. marinum, M. scrofulaceum, M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. fortuitum, M. chelonae] etc. ein.
Die Infektionen säurebeständiger Bakterien, die von diesen Pathogenen verursacht werden, werden im Wesentlichen nach den auslösenden Bakterien in die drei Typen Tuberkulose, atypische säurebeständige Infektionen und Lepra klassifiziert. Außer in der Lunge werden Infektionen durch Tuberkelbazillen in der Brusthöhle, Luftröhre/Bronchien, Lymphknoten, in allgemein disseminierter Art, in den Knochen und Gelenken, Hirnhaut/Gehirn, Verdauungsorganen (Darm, Leber), Haut, Brustdrüsen, Augen, Mittelohr/Hals, Harnweg, männlichen Geschlechts organen, weiblichen Geschlechtsorganen etc. beobachtet. Die Lungen sind die hauptsächlich betroffenen Teile bei atypischen Infektionen durch säurebeständigen Bakterien (nichttuberkulöse Infektionen säurebeständiger Bakterien), und andere Beispiele atypischer Infektionen säurebeständiger Bakterien schließen lokale Lymphadenitis, Infektionen des Weichhautgewebes, Infektionen der Gelenke, Infektionstypen mit allgemeiner Dissemination etc. ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind ebenfalls gegen verschiedene Mikroorganismen effektiv, welche Infektionen bei Tieren hervorrufen. Beispiele solcher Mikroorganismen schließen Escherichia, Salmonella, Pasturella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma etc. ein.
Spezifische Beispiele für Geflügelkrankheiten schließen Escherichiosis, Pullorumkrankheit, paratyphoides Fieber bei Geflügel, Geflügelcholera, infektiöse Coryza, Staphylokokken-Infektion, Mycoplasma-Infektion etc. ein, specifische Beispiel für Schweinekrankheiten schließen Escherichiosis, Salmonellosis, Pasturellosis, Haemophilis-Infektion, atrophe Rhinitis, exsudative Epidermitis, Mycoplasmainfektion etc. ein, spezifische Beispiele für Rinderkrankheiten schließen Escherichiosis, Salmonellosis, hämorrhagische Sepsis, Mycoplasmainfektion, ansteckende Rinderpleuropneumonie, Mastitis, etc. ein, spezifische Beispiele für Hundekrankheiten schließen Coliemia, Salmonelleninfektion, hämorrhagische Sepsis, Pyometra, Cystitis etc. ein, und spezifische Beispiele für Katzenerkrankungen schließen exsudative Pleuritis, Cystitis, chronische Rhinitis, Haemophilusinfektion, Katzendurchfall, Mycoplasmainfektion etc. ein.
Eine antibakterielle Zubereitung, die die erfindungsgemäßen Verbindungen umfasst, kann durch die Auswahl einer geeigneten pharmazeutischen Zubereitung entsprechend der Art der Verabreichung und unter Verwendung allgemein üblicher Verfahren der Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zubereitungen hergestellt werden. Bezüglich der Dosierungsform von antibakteriellen Zubereitungen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen als Hauptwirkstoff enthalten, können Tabletten, Pulver, Granulate, Kapseln, Lösungen, Sirupe, Elixiere, ölige oder wässrige Suspensionen etc. als Beispiele oraler pharmazeutischer Zubereitungen gegeben werden.
Im Fall von Injektionen kann ein Stabilisierungsmittel, ein antiseptisches Mittel, ein Solubilisierungsmittel etc. in der Zubereitung verwendet werden, oder eine Lösung mit diesen Hilfsstoffen kann in einen Behälter gefüllt werden und anschließend durch Gefriertrocknung oder dergleichen in eine feste Zubereitung überführt werden, um bei Gebrauch wieder gelöst zu werden. Ebenso kann eine einzelne Dosis in einen einzelnen Behälter gefüllt werden oder mehrere Dosen können im selben Behälter enthalten sein.
Beispielhafte Formen von Zubereitungen zur äußerlichen Anwendung schließen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben, Gele, Cremes, Lotionen, Sprays etc. ein.
Eine feste Zubereitung kann pharmazeutisch akzeptable Zusatzstoffe zusammen mit der aktiven Komponente enthalten. Zum Beispiel können Füllmittel, Streckmittel, Bindemittel, Desintegratoren, Solubilisierungsenhancer, Befeuchtungshilfsmittel, Gleitmittel etc. bei Bedarf ausgewählt und zugemischt werden, um eine Zubereitung herzustellen.
Beispiele für flüssige Zubereitungen schließen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen ein, die ihrerseits Suspendierhilfsmittel, Emulgatoren etc. als Zusatzstoffe enthalten können.
Beispiel für Verabreichungsarten der erfindungsgemäßen Verbindungen an Tiere schließen ein Verfahren zur direkten oralen Verabreichung oder der oralen Verabreichung durch Zugabe zum Futter, ein Verfahren zur Herstellung einer Lösung und ihrer oralen Verabreichung, direkt oder durch Zugabe zu Trinkwasser oder Futter, ein Verfahren zur Injektion etc ein.
Eine pharmazeutische Zubereitung zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Tiere kann optional als Pulver, feine Granulate, lösliche Pulver, Sirupe, Lösungen oder Injektionen durch solche Techniken hergestellt werden, die auf dem betreffenden Gebiet üblicherweise verwendet werden.
Formulierungsbeispiele von pharmazeutischen Zubereitungen sind nachfolgend gezeigt. Formulierungsbeispiel 1 (Kapsel)

Verbindung von Beispiel 1 100.0 mg

Maisstärke 23.0 mg

CMC-Calcium 22.5 mg

Hydroxymethylcellulose 3.0 mg

Magnesiumstearat 1.5 mg

insgesamt 150.0 mg

Formulierungsbeispiel 2 (Lösung)

Verbindung von Beispiel 1 1 bis 10 g

Essigsäure oder Natriumhydroxid 0.5 bis 2 g

Ethyl-para-hydroxybenzoat 0,1 g

gereinigtes Wasser 88,9 bis 89,4 g

insgesamt 100 g

Formulierungsbeispiel 3 (Pulver zum Untermischen unter Futter)

Verbindung aus Beispiel 1 1 bis 10 g

Maisstärke 98.5 bis 89.5 g

helles Kieselsäureanhydrid 0.5 g

insgesamt 100 g
Bestmögliche Ausführung der Erfindung
Im Folgenden wird die Erfindung basierend auf Beispielen und Referenzbeispielen beschrieben, obwohl diese Erfindung nicht darauf limitiert ist.
Referenzbeispiel 1:
Ethyl-2-(2,4-difluor-3-methylbenzoyl)-3-dimethylaminoacrylat
2,4-Difluor-3-methylbenzoat (4.979, 28.9 mmol) wurde in Toluol (50 ml) gelöst, und nach Zugabe von N,N-Dimethylformamid (0.1 ml) und Thionylchlorid (3.16 ml, 43.4 mmol) wurde 14 Stunden bei 80°C (Ölbad) gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und danach unter verringertem Druck eingeengt. Nach Zugabe von Toluol zu dem Rückstand und wiederholtem Einengen unter verringertem Druck wurde der erhaltene Rückstand in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst. Diese Lösung wurde tropfenweise unter Eiskühlung zu einer Lösung von Ethyl-3-dimethylaminoacrylat (4.97 g, 34.7 mmol) und Triethylamin (5.04 ml, 36.1 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) gegeben. Nach vollständigem Zutropfen wurde die Lösung 10 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung filtriert, das Triethylaminhydrochloridsalz wurde entfernt (durch Waschen mit Diethylether), und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde einer kurzen Silicagelchromatographie unterworfen und 6.70 g (78%) der Titelverbindung wurden als gelbes Pulver aus dem 1:1-Eluat von n-Hexan:Ethylacetat erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.95 (3H, t, J = 7.08 Hz), 2.18 (3H, t, J = 1.95 Hz), 2.92–3.24 (6H, m), 3.99 (2H, q, J = 7.08 Hz), 6.86 (1H, dt, J = 1.22, 8.55 Hz), 7.43 (1H, brs), 7.75 (1H, s).
IR (KBr, Scheibe): 3055, 2985, 2933, 2875, 2814, 1942, 1693, 1630, 1593, 1477, 1431, 1379, 1277, 1255, 1221 cm^–1.
Schmelzpunkt: 82 bis 84°C
Elementaranalyse: als C₁₅H₁₇F₂NO₃;
berechnet: C, 60.60; H, 5.76; N, 4.71
gefunden: C, 60.31; H, 5.73; N, 4.73
Referenzbeispiel 2:
Ethyl-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carboxylat
Ethyl-2-(2,4-difluor-3-methylbenzoyl)-3-dimethylaminoacrylat (1.06 g, 3.57 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (15 ml) gelöst, und nach Zugabe des para-Toluolsulfonsäuresalzes von (1R, 2S)-2-Fluorcyclopropylamin (970 mg, 3.93 mmol) wurde eine Lösung von Triethylamin (552 μl, 3.96 mmol) in Tetrahydrofuran (5 ml) unter Rühren bei –15°C zugetropft. Nachdem die Reaktionslösung 2 h bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden Kaliumcarbonat (740 mg, 5.36 mmol) und Tetrabutylammoniumchlorid (49.6 mg, 0.179 mmol) zugegeben, und diese Reaktions-Suspension wurde unter Rühren 5 Tage am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung wurde Tetrahydrofuran unter verringertem Druck abgezogen. Dichlormethan (10 ml) wurde anschließend zum Rückstand gegeben, und unter Eiskühlung und Rühren wurde 2M Salzsäure allmählich zugetropft, um den pH-Wert auf etwa 3 einzustellen. Nach 15 min Rühren bei Raumtemperatur wurde mit Dichlormethan (60 ml × 3) extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde filtriert, das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt und die erhaltenen rohen Kristalle wurden aufgerührt und im aufgeschlämmten Zustand in Ethylacetat gereinigt. 713 mg (65%) der Titelverbindung wurden als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.56–1.62 (2H, m), 2.66 (3H, d, J = 2.69 Hz), 3.85–3.89 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.78–4.79 und 4.94–4.95 (1H, dm, J = 62.74 Hz), 7.13 (1H, t, J = 8.91 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 6.71, 8.91 Hz), 8.56 < 1H, d, J = 2.93 Hz).
IR (KBr, Scheibe): 3438, 3097, 2983, 2939, 2902, 1907, 1720, 1630, 1593, 1566, 1460, 1429, 1387, 1367, 1311, 1250cm^–1.
Schmelzpunkt: 187 bis 188°C
Elementaranalyse als C₁₆H₁₅F₂NO₃;
berechnet: C, 62.54; H, 4.92; N, 4.56
gefunden: C, 62.41; H, 4.87; N, 4.53
Referenzbeispiel 3:
7-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Ethyl-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carboxylat (1.40 g, 4.56 mmol) wurde in Essigsäure gelöst (4 ml), und nach Zugabe von konzentrierter Salzsäure (4 ml) 3 Stunden am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegeben (50 ml) und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Nachdem die abfiltrierten Kristalle mit einem Überschuss an Wasser, mit kaltem Ethanol und Diethylether in dieser Reihenfolge gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet worden waren, wurden 1.18 g (93%) der Titelverbindung als weißes Pulver erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.48–1.72 (2H, m), 2.75 (3H, t, J = 2.56 Hz), 4.01 (1H, dd, J = 2.81, 5.25 Hz), 4.83–4.84 und 4.98–5.00 (1H, dm, J = 62.74 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 2.20, 8.79 Hz), 8.40–8.44 (1H, m), 8.84 (1H, d, J = 2.69 Hz), 14.50 (1H, brs).
IR (KBr, Scheibe): 3097, 3014, 2956, 2642, 1957, 1728, 1618, 1566, 1508, 1469, 1435, 1389, 1321, 1254, 1200 cm^–1.
Schmelzpunkt: 250 bis 253°C
[α]_D ^24.3 = –50.00° (c 0.145, 0.1 mol/l NaOH)
Elementaranalyse: als C₁₄H₁₁F₂NO₃;
berechnet: C, 60.22; H, 3.97; N, 5.02
gefunden: C, 59.92; H, 3.98; N, 4.92
Beispiel 1:
7-[3-(R)-(1-aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl]pyrrolidin (185 mg, 817 Mmol) und Triethylamin (0.50 ml) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde 7-Fluor-1-[2-S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (190 mg, 681 μmol) zugegeben und es wurde 17 Stunden am Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Chloroform gelöst (50 ml). Nach Waschen der organischen Schicht mit einer 10% wässrigen Zitronensäurelösung (25 ml) wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und nach tropfenweiser Zugabe von konzentrierter Salzsäure (5 ml) zum Rückstand unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. 1M Salzsäure (5 ml) wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und nach Waschen der gelben sauren Lösung mit Chloroform (20 ml × 3) wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12 eingestellt und der unlösliche Anteil wurde durch Filtration entfernt. Nachdem der pH-Wert der wässrigen Lösung mit einer 1M Salzsäure auf 7.4 eingestellt worden war, wurde mit Chloroform (100 ml × 4) extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der erhaltene Rückstand wurde durch präparative Chromatographie gereinigt (Entwicklung in der unteren Schicht einer 7:3:1-Mischung von Chloroform:Methanol:Wasser) aus Ethanol umkristallisiert und unter verringertem Druck getrocknet. 112 mg (43%) der Titelverbindung wurden als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.54 (4H, d, J = 5.61 Hz), 1.19–1.21 (1H, m), 1.58–1.62 (1H, m), 1.66–1.69 (1H, m), 2.00–2.01 (1H, m), 2.16–2.17 (1H, m), 2.35 (3H, s), 3.16–3.23 (2H, m), 3.37–3.42 (1H, m), 3.54–3.55 (1H, m), 4.04–4.05 (1H, m), 4.94–4.95 und 5.10–5.11 (1H, dm, J = 62.16 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.78 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.78 Hz), 8.43 (1H, s).
IR (KBr, Scheibe): 3375, 3062, 3006, 2925, 2864, 1728, 1610, 1508, 1475, 1431, 1394, 1348, 1315, 1257 cm^–1.
Schmelzpunkt: 228 bis 230°C
[α]_D ^24.7 = –235.09° (c 0.285, 0.1 mol/l NaOH)
Elementaranalyse: als C₂₁H₂₄FN₃O₃;
berechnet: C, 65.44; H, 6.28; N, 10.90
gefunden: C, 65.10; H, 6.32; N, 10.76
Referenzbeispiel 4:
Ethyl-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carboxylat
Eine Mischung von Ethyl-(2,4-difluor-3-methoxy)benzoylacetat (48.8 g, 189 mmol), hergestellt nach dem in PCT/US98/19138 beschriebenen Verfahren, Triethylorthoformiat (78.6 ml, 472 mmol) und Essigsäureanhydrid (250 ml) wurde 6 Stunden in einem Ölbad bei einer Außentemperatur von 120°C gerührt. Nachdem man die Reaktionslösung abkühlen ließ, wurde unter verringertem Druck eingeengt und durch Trocknen ein Feststoff erhalten. Der erhaltene gelbe Extrakt wurde danach in Toluol (800 ml) gelöst, das para-Toluolsulfonsäuresalz von (1R,2S)-2-Fluorcyclopropylamin (60.1 g, 246 mmol) wurde zugegeben, und unter Rühren wurde bei –15°C eine Lösung von Triethylamin (40.8 ml, 293 mmol) in Toluol (200 ml) zugetropft. Nach 4-stündigem Rühren der Reaktionslösung bei Raumtemperatur wurde Wasser (500 ml) zugegeben, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Nach Waschen der organischen Schicht mit gesättigter Kochsalzlösung (500 ml × 2) wurde sie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt und getrocknet. Die erhaltene gelbe ölige Substanz wurde in 1,4-Dioxan (600 ml) gelöst, und während mit Wasser gekühlt wurde, wurde allmählich 60%-iges öliges Natriumhydrid (5.94 g, 242 mmol) zugegeben. Nach Rühren der Reaktionsmischung für 30 min bei Raumtemperatur wurde unter verringertem Druck eingeengt, bis das Volumen der Reaktionslösung etwa 300 ml betrug. Das so erhaltene Konzentrat wurde langsam in 1M Salzsäure gegeben, die gerührt und mit Wasser gekühlt wurde, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Nachdem diese Kristalle mit einem Überschuss an gereinigtem Wasser, einer geringen Menge Ethanol und einem Überschuss Diethylether in dieser Reihenfolge gewaschen worden waren, wurden die rohen Kristalle in Ethylacetat aufgeschlämmt und gereinigt. 49.4 g (80.9%) der Titelverbindung wurden als farblose Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.42 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.55–1.64 (2H, m), 3.88–3.93 (1H, m), 4.04 (3H, d, J = 1.96 Hz), 4.39 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.78–4.79 und 4.94–4.95 (1H, dm, J = 62.61 Hz), 7.22 (1H, t, J = 8.79 Hz), 8.24 (1H, dd, J = 5.86, 8.79 Hz), 8.60 (1H, s).
Schmelzpunkt: 190 bis 193°C (Zersetzung)
Referenzbeispiel 5:
7-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Auflösen von Ethyl-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carboxylat (34.0 g, 105 mmol) in Essigsäure (400 ml) und nachfolgender Zugabe von konzentrierter Salzsäure (400 ml) wurde 3 h am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Reaktionslösung in Eiswasser gegeben (1500 ml), und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Nach Waschen der abfiltrierten Kristalle mit einem Überschuss Wasser wurde in dieser Reihenfolge mit kaltem Ethanol und Diethylether gewaschen, und nach Trocknen unter verringertem Druck wurden die erhaltenen rohen Kristalle durch Umkristallisieren aus einem Lö sungsmittelgemisch von Acetonitril-Ethanol gereinigt und danach unter verringertem Druck getrocknet. 27.1 g (87.4%) der Titelverbindung wurden so als ein weißes Pulver erhalten. ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.45–1.75 (2H, m), 3.87–3.95 (1H, m), 4.03 (3H, d, J = 1.95 Hz), 4.79–4.81 und 4.97–4.99 (1H, dm, J = 62.68 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.79 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 5.86, 8.79 Hz), 8.76 (1H, s).
Schmelzpunkt: 261–263°C (Zersetzung)
Beispiel 2:
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropvl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-tert-Butoxycarbonylaminocyclopropyl]pyrrolidin (165 mg, 731 μmol) und Triethylamin (0.50 ml) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde 7-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (180 mg, 609 μmol) zugegeben und am Rückfluss 13 h unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Chloroform gelöst (100 ml). Nach Waschen der organischen Schicht mit einer 10% wässrigen Lösung von Zitronensäure (50 ml) wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (5 ml) zum Rückstand unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. 1M Salzsäure (5 ml) wurde anschließend der Reaktionslösung zugegeben, und nach Waschen der gelben, sauren wässrigem Lösung mit Chloroform (50 ml × 4), wurde der pH-Wert mittels einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12,0 eingestellt und der unlösliche Anteil wurde durch Filtration entfernt. Nachdem der pH-Wert der basischen wässrigen Lösung mit 1M Salzsäure auf 7.4 eingestellt worden war, wurde mit Chloroform extrahiert (100 ml × 4). Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde mit präparativer Chromatographie gereinigt (Entwicklung in der unteren Schicht einer 7:3:1 Mischung von Chloroform:Methanol:Wasser), aus Isopropylalkohol umkristallisiert und unter verringertem Druck getrocknet. 146 mg (60%) der Titelverbindung wurden so in Form gelber Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.56 (4H, brs), 1.31–1.37 (1H, m), 1.50–1.56 (1H, m), 1.77–1.78 (1H, m), 2.02–2.04 (1H, m), 2.19–2.21 (1H, m), 3.31–3.32 (1H, m), 3.49–3.51 (3H, m), 3.50 (3H, s), 4.00–4.02 (1H, m), 4.93–4.94 und 5.09–5.10 (1H, dm, J = 62.87 Hz), 7.01 (1H, s), 7.90 (1H, d, J = 9.03 Hz), 8.39 (1H, d, J = 3.17 Hz)
IR (KBr, Scheibe): 3373, 3315, 3091, 3003, 2976, 2935, 2856, 1903, 1714, 1618, 1518, 1439, 1371, 1313, 1261, 1219 cm^–1.
Schmelzpunkt: 189 bis 192°C
[α]_D ^24.7 = –50.83° (c 0.240, 0.1 mol/l NaOH)
Elementaranalyse: als C₂₁H₂₄FN₃O₃;
berechnet: C, 62.83; H, 6.03; N, 10.47
gefunden: C, 62.50; H, 6.04; N, 10.26
Beispiel 3:
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropylpyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]pyrrolidin (132 mg, 585 μmol) und Triethylamin (245 μl, 1.76 mmol) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (1 ml) wurde 1-Cyclopropyl-7-fluor-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BF₂-chelat (181 mg, 585 μmol) zugegeben und bei Raumtemperatur 87 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von kaltem Wasser (50 ml) zur Reaktionslösung und Abfiltration des ausgefällten Feststoffs wurde der erhaltene Feststoff in einem Lösungsmittelgemisch (200 ml) aus Ethanol/Wasser (9:1) suspendiert, Triethylamin (1 ml) wurde zugegeben und danach wurde 7h am Rückfluss erhitzt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Chloroform (100 ml) gelöst, und nach Waschen der organischen Schicht mit einer 10% wässrigen Lösung von Zitronensäure (50 ml) wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (2 ml) zum Rückstand unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. 1M Salzsäure (2 ml) wurde danach der Reaktionslösung zugegeben, und nach Waschen der gelben, sauren wässrigen Lösung mit Chloroform (50 ml × 3) wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12.0 eingestellt. Nachdem der pH-Wert der basischen wässrigen Lösung mit 1M Salzsäure auf 7.4 eingestellt worden war wurde mit Chloroform (100 ml × 4) extrahiert. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt und danach unter verringertem Druck getrocknet. 99.6 mg (46%) der Titelverbindung wurden dabei in Form gelber Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.55–0.57 (4H, m), 0.74–0.76 (1H, m), 0.90–0.92 (1H, m), 1.11–1.13 (1H, m), 1.24–1.26 (1H, m), 1.75–1.77 (1H, m), 2.03–2.05 (1H, m), 2.21–2.24 (1H, m), 2.48 (3H, s), 3.29–3.38 (3H, m), 3.53–3.55 (1H, m), 4.10–4.12 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.96 (1H, s), 8.57 (1H, s).
Schmelzpunkt: 230 bis 233°C
Optische Drehung: [α]_D ^24.7 = –169.35° (c 0.385, 0.1 mol/l NaOH)
Elementaranalyse: als C₂₁H₂₅N₃O₃;
berechnet: C 68.48%; H 6.86%; N 11.44%
gefunden: C 68.46%; H 6.71%; N 11.38%
Referenzbeispiel 6:
Ethyl-2-(2,6-dichlornicotinoyl)acetat
Monoethylmalonat (6.61 g, 50.0 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, und nach Zugabe von Magnesiumethoxid (3.15 g, 28.0 mmol) unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach unter verringertem Druck eingeengt, wobei sich das Magnesiumsalz des Monoethylmalonats bildete. 2,6-Dichlornicotinsäure (3.84 g, 20.0 mmol) wurden danach in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst, und nach Zugabe von 1,1-Carbonyldiimidazol (4.87 g. 30.0 mmol) unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 1.5 h gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung des zuvor hergestellten Magnesiumsalzes des Monoethylmalonats in wasserfreiem Tetrahydrofuran (160 ml) über 10 min unter Eiskühlung zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur zurückgebracht und anschließend 4 h gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat (200 ml) zur Reaktionslösung wurde die organische Schicht mit einer 10% wässrigen Zitronensäurelösung (150 ml × 2), gesättigtem Natriumbicarbonatwasser (150 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde der durch Einengen des Filtrats unter verringertem Druck erhaltene Rückstand einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 4.24g (81%) der Titelverbindung wurden als blassrosa, ölige Substanz aus einem 3:1-Eluat von n-Hexan:Ethylacetat erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CHCl₃) δ: 1.12–1.40 (3H, m), 4.08 (1H, s), 4.15–4.35 (2H, m), 5.72 (0.5H, s), 7.37 (1H, dd, J = 14.5, 8.1 Hz), 9.49 (1H, dd, J = 16.4, 8.1 Hz), 12.52 (0.5H, s).
Referenzbeispiel 7:
Ethyl-2-(2,6-dichlornicotinoyl)-3-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropylamino]lacrylat
Ethyl-2-(2,6-dichlornicotinoyl)acetat (7.03 g, 26.8 mmol) wurde in Acetanhydrid gelöst (30 ml), und nach Zugabe von Triethylorthoformiat (60 ml) wurde bei 140°C (Ölbad) 2 h gerührt. Nachdem man die Reaktionslösung abkühlen ließ, wurde sie unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zugabe von Toluol (50 ml) zum erhaltenen Rückstand wurde unter verringertem Druck eingeengt. Dieser Vorgang wurde dreimal wiederholt, und der erhaltene Rückstand wurde unter verringertem Druck eingeengt. 8.42 g Ethyl-2-(2,6-dichlornicotinoyl)-3-ethoxyacrylat wurden so in Form einer gelben öligen Substanz erhalten.
Als Nächstes wurde dieses rohe Ethyl-2-(2,6-dichlornicotinoyl)-3-ethoxyacrylat (2.11 g, 6.62 mmol) und das para-Toluolsulfonsäuresalz von 2-(S)-Fluor-1-(R)-cyclopropylamin (2.45 g, 9.91 mmol) in Dichlormethan (30 ml) suspendiert, und Triethylamin (2.77 ml, 19.87 mmol) wurde allmählich unter Rühren bei –15°C zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat (100 ml) zu der Reaktionslösung wurde die organische Schicht in dieser Reihenfolge mit einer 10% wässrigen Zitronensäurelösung (80 ml), gesättigtem Natriumbicarbonatwasser (80 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen, und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck getrocknet, und 2.10 g (90%, 2 Durchlaufe) der Titelverbindung wurden dabei als gelblich-braune, ölige Substanz erhalten (E/Z-Gemisch). Die erhaltene Substanz wurde in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
¹H-NMR (400 MHz, CHCl₃) δ: 0.85–0.89 (0.7H, m), 1.00–1.04 (2.3H, m), 1.23–1.38 (2H, m), 3.01 (1H, m), 3.94–4.05 (2H, m), 4.65–4.84 (1H, m), 7.27–7.31 (1H, m), 7.50–7.57 (1H, m), 8.29–8.38 (1H, m), 11.02 (0.8H, brd, J = 12.5 Hz).
Referenzbeispiel 8:
Ethyl-7-chlor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthylidin-3-carboxylat
Nach Lösen von Ethyl-2-(2,6-dichlornicotinoyl)-3-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropylamino]acrylat (2.07 g, 5.97 mmol) in 1,4-Dioxan (30 ml), wurde allmählich 60% öliges Natriumhydrid (287 mg, 7.18 mmol) unter Rühren bei 5°C zugegeben. Die Reaktionssuspension wurde danach 1.5 h bei Raumtemperatur gerührt und danach unter verringertem Druck eingeengt. Nachdem der Rückstand in Chloroform (100 ml) gelöst worden war, wurde die organische Schicht in dieser Reihenfolge mit einer 10% wässrigen Zitronensäurelösung (80 ml), gesättigtem Natriumbicarbonatwasser (80 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (80 ml) gewaschen, und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, Diethylether wurde zu dem erhaltenen Rückstand gegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und danach unter verringertem Druck bei 60°C 16 h getrocknet. 1.25 g (67%) der Titelverbindung wurden dabei als weißes Pulver erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CHCl₃) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.59–1.72 (2H, m), 3.58–3.63 (1H, m), 4.41 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.93–5.12 (1H, m), 7.39–7.41 (1H, m), 8.65–8.68 (2H, m). MS (m/z): 310 (M⁺)
Referenzbeispiel 9:
7-Chlor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthylidin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus Ethyl-7-chlor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthylidin-3-carboxylat (567 mg, 1.83 mmol), Essigsäure (4 ml) und konzentrierter Salzsäure (2 ml) wurde am Rückfluss 2.5 h erhitzt. Nach Kühlen der Reaktionslösung mit Eis wurde Wasser (20 ml) zu der Reaktionslösung gegeben, die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, und nach Waschen mit einem Überschuss Wasser, einer geringen Menge kaltem Ethanol, und einem Überschuss Diethylether wurden die Kristalle unter verringertem Druck bei 80°C 18 h getrocknet. 449 mg (87%) der Titelverbindung wurden dabei als weiße nadelförmige Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CHCl₃) δ: 1.70–1.80 (2H, m), 3.73–3.79 (1H, m), 4.98–5.17 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.73 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.97 (1H, s), 14.11 (1H, brs).
Schmelzpunkt: 215–220°C
Optische Drehung: [α]_D ²⁴⁵ = +26.90° (c 0.422, 0.1 mol/l NaOH)
Elementaranalyse: als C₁₂H₈C₁FN₂O₃;
berechnet: C 50.99%; H 2.85%; N 9.91%
gefunden: C 50.90%; H 2.71%; N 9.91%
MS (m/z): 282 (M⁺)
Beispiel 4:
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthylidin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)amino]cyclopropyl]pyrrolidin (339 xng, 1.50 mmol) und Triethylamin (1.39 ml) zu getrocknetem Acetonitril (10 ml), wurde 7-Chlor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthylidin-3-carbonsäure (283 mg, 1.00 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde am Rückfluss 1.5 h unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde der Rückstand in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethylacetat (100 ml) und Dichlormethan (50 ml) gelöst, und nach Waschen der organischen Schicht mit einer 10% wässrigen Zitronensäurelösung (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml), in dieser Reihenfolge, wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (15 ml) z dem Rückstand unter Eiskühlung wurde bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt, danach wurde 1M Salzsäure (10 ml) der Reaktionslösung zugegeben, und nach Waschen der gelben, sauren wässrigen Lösung mit Chloroform (50 ml × 4), wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 11.0 justiert. Nachdem der pH-Wert der basischen wässrigen Lösung mit 1M Salzsäure auf 7.4 eingestellt worden war, wurde mit der unteren Schicht (100 ml × 2) einer 7:3:1 Mischung von Chloroform:Methanol:Wasser extrahiert. Die organischen Schichten wurden anschließend vereinigt, und nach Trocknen der organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt und danach unter verringertem Druck getrocknet. 263 mg (74%) der Titelverbindung wurden dabei als weiße Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.49–0.55 (4H, m), 1.50–1.75 (3H, m), 1.95–2.15 (2H, m), 3.00–3.80 (5H, m), 4.90–5.15 (1H, m), 6.38 (1H, dm, J = 9.1 Hz), 8.01 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.31 (1H, s).
IR (KBr, Scheibe) γ: 3089, 3008, 2871, 1712, 1624, 1566, 1508, 1446, 1379, 1333, 1257, 1187, 1136, 1095, 1024, 985 cm''¹.
Schmelzpunkt: 216–218°C
Optische Drehung: [α]_D ²⁴⁵ = +63.50° (c 0.310, 0.1 mol/l NaOH)
Elementaranalyse: als C₁₉H₂₁FN₄O₃;
berechnet: C 61.28%; H 5.68%; N 15.04%
gefunden: C 61.17%; H 5.66%; N 15.04%
MS (m/z): 373([M+H])⁺
Referenzbeispiel 10:
Ethyl-2,4-difluorbenzoylacetat
Unter einer Stickstoffatmosphäre wurde Monoethylmalonat (9.25 g, 70.0 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (150 ml) gelöst, und nach Zugabe von Magnesiumethoxid (4.17 g, 36.8 mmol) unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach unter verringertem Druck eingeengt, wobei das Magnesiumsalz von Monoethylmalonat erhalten wurde. 2,4-Difluorbenzoesäure (7.91 g, 50.0 mmol) wurde danach in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, und nach Zugabe von 1,1-Carbonyldiimidazol (8.52 g. 52.5 mmol) unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Zu dieser Lösung wurde eine Lösung des zuvor hergestellten Magnesiumsalzes von Monoethylmalonat in wasserfreiem Tetrahydrofuran (60 ml) unter Eiskühlung zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Temperatur allmählich zurück auf Raumtemperatur gebracht und es wurde 16 h gerührt. Nach Zugabe von Toluol (100 ml) zu der Reaktionslösung wurde die organische Schicht in der Reihenfolge mit einer 10% wässrigen Zitronensäurelösung (200 ml), gesättigtem Natriumbicarbonatwasser (150 ml), und gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde der durch Einengen des Filtrats unter verringertem Druck erhaltene Rückstand einer Silicagelchromatographie unterworden, und 11.0 g (95%) der Titelverbindung wurden als eine blassgelbe, ölige Substanz aus einem 9:1-Eluat von n-Hexan:Ethylacetat erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CHCl₃) δ: 1.24–1.36 (3H, m), 3.95 (2H·2/3, d, J = 3.66 Hz), 4.20–4.30 (2H, m), 5.80 (1H^x1/3, s), 6.86–7.02 (2H, m), 7.88–8.04 (1H, m), 12.72 (1H^x1/3, s).
Referenzbeispiel 11:
Ethyl-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
Eine Mischung aus Ethyl-2,4-difluorbenzoylacetat (5.50 g, 24.1 mmol), Triethylorthoformiat (8.00 ml, 48.2 mmol) und Acetanhydrid (6.8 ml) wurde bei 120°C (Ölbad) 16 h gerührt. Nachdem die Reaktionslösung abkühlen konnte, wurde sie unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zugabe von Toluol (30 ml) zu dem erhaltenen Rückstand wurde er unter verringertem Druck erneut eingeengt und danach unter verringertem Druck getrocknet.
Eine gelbe ölige Substanz wurde so erhalten. Diese Substanz wurde in Toluol (100 ml), gelöst und nach Zugabe des para-Toluolsulfonsäuresalzes von 2-{S)-Fluor-1-(R)-cyclopropylamin (6.46 g, 26.1 mmol) wurde Triethylamin (4.95 ml, 35.6 mmol) allmählich unter Rühren bei –15°C zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 18 h gerührt. Nach Zugabe von Wasser (150 ml) zu der Reaktionslösung wurde mit Ethylacetat (150 ml × 2) extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und eine braune ölige Substanz wurde so erhalten. Nach Lösen dieser Substanz in Dimethylformamid (35 ml) wurde Kaliumcarbonat (6.55 g, 47.4 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur 21 h gerührt. Danach wurde unter Eiskühlung allmählich 2M Salzsäure (50 ml) zugegeben und bei Raumtemperatur 6 h gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und danach mit einem Überschuss Wasser, einer geringen Menge an kaltem Ethanol und einem Überschuss Diethylether gewaschen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden danach durch Umkristallisieren aus Ethylacetat gereinigt und danach unter verringertem Druck getrocknet. 5.92 g (84%) der Titelverbindung wurden damit erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CHCl₃) δ: 1.41–1.43 (3H, m), 1.69–1.76 (2H, m), 3.39 (1H, brs), 4.37–4.43 (2H, m), 5.09 (1H, dm, J = 62.46 Hz), 7.16–7.22 (1H, m), 7.41–7.44 (1H, m), 8.49–8.57 (2H, m).
Schmelzpunkt: 227–230°C
Referenzbeispiel 12:
7-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung aus Ethyl-7-fuor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (4.08 g, 13.9 mmol), Essigsäure (9 ml) und konzentrierter Salzsäure (9 ml) wurde am Rückfluss 21 h erhitzt. Nach Kühlen der Reaktionslösung mit Eis wurde Eiswasser (50 ml) der Reaktionslösung zugegeben, die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, und nach Waschen mit einem Überschuss Wasser, einer geringen Menge an kaltem Ethanol und einem Überschuss Diethylether wurden die Kristalle unter verringertem Druck bei 80°C 16 h getrocknet. 3.51 g (95%) der Titelverbindung wurden damit als weißes Pulver erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.78–1.84 (2H, m), 3.52–3.53 (1H, m), 5.13 (1H, dm, J = 64.59 Hz), 7.31–7.36 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.26 Hz), 8.54–8.53 (1H, m), 14.55 (1H, s).
Schmelzpunkt: 302–305°C
Optische Drehung: [α]_D ^24.3 = +0.38° (c 0.560, 0.1 mol/l NaOH)
Beispiel 5:
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)amino]cyclopropyl]pyrrolidin (203 mg, 817 μmol) und Triethylamin (0.5 ml) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (1 ml) wurde 7-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (197 mg, 743 μmol) zugegeben, und die Mischung wurde 15 h am Rückfluss unter einer Stickstoffatmosphäre erhitzt. Nachdem die Reaktionslösung abkühlen konnte, wurde Wasser (30 ml) der Reaktionslösung unter Eiskühlung zugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Nach Zugabe von konzentrierter Salzsäure (5 ml) zu den erhaltenen Kristallen unter Kühlen mit Eis wurde bei der gleichen Temperatur 3 min gerührt, 1M Salzsäure (10 ml) wurde danach zu der Reaktionslösung gegeben, und nach Waschen der sauren gelben wässrigen Lösung mit Chloroform (50 ml × 2), wurde der pH-Wert mit wässriger Natriumhydroxidlösung auf 12.0 eingestellt. Nachdem der pH-Wert der basischen wässrigen Lösung mit 1M r Salzsäure auf 7.4 eingestellt worden war, wurde mit Chloroform (100 ml × 3) und einem 95:5-Gemisch von Chloroform:Methanol (100 ml × 2) extrahiert. Die organische Schichten wurden danach vereinigt, und nach Trocknung der organischen Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt und danach unter verringertem Druck getrocknet. 203 mg (74%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l NaOD) δ: 0.50–0.54 (4H, m), 1.63–1.68 (3H, m), 2.00–2.12 (2H, m), 2.94–2.97 (1H, m), 3.16–3.36 (4H, m), 5.16 (1H, dm, J = 62.40 Hz), 6.43 (1H, s), 6.67 (1H, d, J = 9.02 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.02 Hz), 8.32 (1H, s).
IR (KBr, Scheibe) γ: 3087, 3008, 2951, 2858, 1699, 1681, 1520, 1471, 1458, 1396, 1363, 1371, 1250 cm^–1.
Schmelzpunkt: 251–253°C
Optische Drehung: [α]_D ^24.3 = +41.90° (c 0.160, I mol/1 NaOH)
Elementaranalyse: als C₂₀H₂₂FN₃O₃;
berechnet: C 64.68%; H 5.97%; N 11.31%
gefunden: C 64.69%; H 5.96%; N 11.25%
Referenzbeispiel 13:
7-Brom-1-cyclopropyl-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BF₂-chelat
Während eine gemischte Lösung von Ethyl-7-brom-1-cyclopropyl-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2.01 g, 5.00 mmol), Essigsäure (5 ml) und Acetanhydrid (5 ml) in einem Ölbad bei 110°C erhitzt und gerührt wurde, wurde ein Bortrifluorid-Tetrahydrofurankomplex (0.83 ml, 7.50 mmol) über 5 min zugetropft. Nach 1,5 h Rühren der Reaktionslösung bei der gleichen Temperatur wurde ein Überschuss Diethylether unter Eiskühlung zugegeben, und die ausgefällten Feststoffe wurden abfiltriert (und mit Diethylether gewaschen). Nach Trocknung unter verringertem Druck bei Raumtemperatur wurden 2.06 g (98%) der Titelverbindung als blassgraues Pulver erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMSO) δ: 1.15–1.30 (4H, m), 4.43 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 71.9 Hz), 8.25 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 9.36 (1H, s).
Beispiel 6:
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-cyclopropyl-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]pyrrolidin (338 mg, 1.50 mmol) und Triethylamin (209 μl, 1.50 mmol) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (2 ml) wurde 7-Brom-1-cyclopropyl-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BF₂-chelat (422 mg, 1.00 mmol) zugegeben und bei Raumtemperatur 39 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurden Ethanol (20 ml), Triethylamin (4 ml) und Wasser (4 ml) dem Konzentrat zugegeben und am Rückfluss 3 h erhitzt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Chloroform (100 ml) gelöst, und nach Waschen der organischen Schicht in einer 10% wässrigern Zitronensäurelösung (50 ml) wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (5 ml) zu dem Rückstand unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. 3M Salzsäure (30 ml) wurde danach zu der Reaktionslösung gegeben, und nach Waschen der gelben, sauren wässrigen Lösung mit Chloroform (50 ml × 2), wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 11.0 eingestellt. Nachdem der pH-Wert der basischen wässrigen Lösung mit 1M Salzsäure auf 7.4 eingestellt worden war, wurde mit Chloroform (50 ml × 2) extrahiert. Nach Trocknung über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol/Diethylether gereinigt und danach unter verringertem Druck getrocknet. 31 mg (8%) der Titelverbindung wurden so als gelbes Pulver erhalten
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.57 (4H, brs), 0.81 (1H, m), 1.03 (1H, m), 1.11 (1H, m), 1.25 (1H, m), 1.78 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.22 (1H, m), 3.35–3.60 (4H, m), 4.08 (1H, m), 6.45 (1H, dd, J = 76.3, 73.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.00 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.46 (1H, s).
Schmelzpunkt: 206–207.5°C
Optische Drehung: [α]_D ^24.5 = –67.70° (c 0.295, 0.I mol/1 NaOH)
Elementaranalyse: als C₂₁H₂₃F₂N₃O₄·0.25 CH₃CH₂OH;
berechnet: C 59.92%; H 5.73%; N 9.75%
gefunden: C 59.85%; H 5.62%; N 9.68%
Referenzbeispiel 14:
Ethyl-6-amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-5-nitro-4-oxochinolin-3-carboxylat
Ethyl-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-5-nitro-4-oxochinolin-3-carboxylat (10.04 g, 27.12 mmol) wurde in Dimethylformamid (150 ml) gelöst, und 28% Ammoniakwasser (32.1 ml) wurden unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Während die Reaktionslösung in einem geschlossenen Rohr war, wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach in Methanol (200 ml) gelöst und unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von 2-Propanol/Chloroform/28% Ammoniakwasser gereinigt, und nach Trocknen unter verringertem Druck wurden 7.07 g (71%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver erhalten
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.35–1.44 (5H, m), 2.67 (3H, d, J = 3.41 Hz), 3.81–3.87 (1H, m), 4.33–4.41 (3H, m), 4.75–4.78 (0.5H, m), 4.90–4.94 (0.5H, m), 8.47 (1H, d, J = 3.41 Hz).
Elementaranalyse: als C₁₆H₁₅F₂N₃O₅;
berechnet: C 52.32%; H 4.12%; N 11.44%
gefunden: C 52.62%; H 4.16%; N 11.12%
Referenzbeispiel 15:
Ethyl-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-5-nitro-4-oxochinolin-3-carboxylat
Isoamylnitrit (2.56 ml, 19.1 mmol) wurde zu Dimethylformamid (40 ml) gegeben, und unter Rühren bei 65°C wurde eine Lösung von Ethyl-6-amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-5-nitro-4-oxochinolin-3-carboxylat (5.00 g, 13.6 mmol) in Dimethylformamid (60 ml) über 3 h zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionslösung bei 65°C 4 h gerührt, konnte abkühlen und wurde danach in Wasser gegeben (500 ml). Nach Extraktion mit Chloroform (200 ml × 3) wurden die vereinigten organischen Schichten mit 1M Salzsäure (200 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml × 2) in der Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, um 2.91 g (61%) der Titelverbindung als ein weißes Pulver aus einem 30:1-Eluat von Chloroform:Methanol zu erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.40–1.67 (2H, m), 2.70 (3H, d, J = 2.93 Hz), 3.89–3.93 (1H, m), 4.34–4.40 (2H, m), 4.79–4.83 (0.5H, m), 4.95–4.98 (0.5H, m), 8.55 (1H, d, J = 2.93 Hz).
Referenzbeispiel 16:
Ethyl-5-amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carboxylat
Ethyl-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-5-nitro-4-oxochinolin-3-carboxylat (2.50 g, 7.10 mmol) wurde in Acetonitril gelöst (20 ml), und nach Zugabe eines 5% Palladium-Kohlenstoffkatalysators (Wassergehalt: 50%, 1.0 g) wurde bei Raumtemperatur 20 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck gerührt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration (Methanolwäsche) wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (10 ml) gelöst und am Rückfluss 30 min erhitzt. n-Hexan (10 ml) wurde anschließend zugegeben, und nach 30 min Erhitzen am Rückfluss konnte die Reaktionslösung bei Raumtemperatur stehen. Die ausgefällten Kristalle wurden danach abfiltriert, mit einem 1:1 Lösungsmittelgemisch von n-Hexan:Ethylacetat gewaschen und unter verringertem Druck bei 60°C 16 h getrocknet. 869 mg (38%) der Titelverbindung wurden so als gelbes Pulver erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.23–1.36 (1H, m), 1.38 (3H, t, J = 7.08 Hz), 1.43–1.56 (1H, m), 2.39 (3H, d, J = 2.20 Hz), 3.70–3.77 (1H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.08 Hz), 4.71–4.75 (0.5H, m), 4.87–4.90 (0.5H, m), 6.20 (1H, d, J = 11.96 Hz), 8.37 (1H, d, J = 3.42 Hz).
Referenzbeispiel 17:
5-Amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Ethyl-5-amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carboxylat (735 mg, 2.28 mmol) wurde in einem 1:1 Lösungsmittelgemisch (8 ml) von Essigsäure:Wasser gelöst, und nach Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure (90 μl) wurde 4 h (Ölbad) bei 120°C gerührt. Nach Kühlung der Reaktionslösung mit Eis wurde Wasser (20 ml) zugegeben, und die gemischte Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert, in dieser Reihenfolge mit einem Überschuss Wasser, einer kleinen Menge an kalten Ethanol und einem Überschuss Diethylether gewaschen, und danach unter verringertem Druck bei 80°C 17 h getrocknet. 552 mg (82%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.23–1.38 (1H, m), 1.56–1.66 (1H, m), 2.39 (3H, d, J = 2.20 Hz), 4.14–4.22 (1H, m), 4.96–5.00 (0.5H, m), 5.12–5.16 (0.5H, m), 6.50 (1H, d, J = 12.70 Hz), 8.60 (1H, d, J = 3.17 Hz).
Optische Drehung: [α]_D ^24.3 = –111.00° (c 0.510, 0.1 mol/l NaOH)
Beispiel 7:
5-Amino-7-[3-(R)-(1-aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)amino]cyclopropyl]pyrrolidin (64 3 mg, 2.55 mmol) und Triethylamin (0.5 ml) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (1 ml) wurde 5-Amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure (250 mg, 850 μmol) zugegeben und bei 70°C 37 h unter dem Schutz einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nachdem die Reaktionslösung abkühlen konnte, wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde in Ethylacetat (100 ml) gelöst und mit 10% wässriger Zitronensäurelösung (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde danach einer kurzen Silicagelchromatographie unterworfen und die rohen Kristalle wurden aus einem 30:1-Eluat Chloroform:Methanol erhalten. Nach Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (5 ml) zu den rohen Kristallen unter Eiskühlung wurde bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt, 1M Salzsäure (10 ml) wurde danach zu der Reaktionslösung gegeben, und nach Waschen der gelben, sauren wässrigen Lösung mit Chloroform (50 ml × 2) wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12.0 eingestellt. Nachdem der pH-Wert der basischen wässrigen Lösung mit 1M Salzsäure auf 7.4 eingestellt worden war, wurde mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden danach vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und danach wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt und danach unter verringertem Druck getrocknet. 32 mg (9%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.54–0.57 (1H, m), 0.60–0.67 (1H, m), 1.23–1.55 (3H, m), 1.74–1.85 (1H, m), 1.97–2.17 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.18–3.27 (2H, m), 3.43–3.47 (1H, m), 3.54–3.63 (1H, m), 3.71–3.78 (1H, m), 4.77–4.79 (0.5H, m), 4.93–4.96 (0.5H, m), 6.00 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 3.66 Hz).
IR (KBr, Scheibe) v: 3402, 3344, 3276, 3097, 2918, 2864, 1724, 1616, 1548, 1506, 1477, 1441, 1408 cm^–1.
Schmelzpunkt: 240–242°C (Zersetzung)
Optische Drehung: [α]_D ^23.5 = –225.91° (c 0.525, 0.1 mol/l NaOH)
Elementaranalyse: als C₂₁H₂₅FN₄O₃;
berechnet: C 62.99%; H 6.29%; N 13.99%
gefunden: C 62.86%; H 6.38%; N 13.76%
Referenzbeispiel 18:
Ethyl-6-amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-5-nitro-4-oxochinolin-3-carboxylat
Ethyl-6,7-difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-5-nitro-4-oxochinoline-3-carboxylat (13.96 g, 36.14 mmol) wurde in Dimethylformamid (180 ml) gelöst, und 28% Ammoniakwasser (60 ml) wurden unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Nach 64 h Rühren der Reaktionslösung bei Raumtemperatur wurde Wasser (100 ml) zu der Reaktionslösung gegeben und danach unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene wasserhaltige Rückstand wurde danach mit Ethylacetat (100 ml × 3) extrahiert, und die organischen Schichten wurden vereinigt, mit Wasser (150 ml × 3) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen, und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 8.92 g (64%) der Titelverbindung wurden als blassrote, ölige Substanz aus einem 30:1-Eluat von Chloroform:Methanol erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (1H, ddd, J = 9.5, 6.0, 3.5 Hz), 1.53–1.58 (1H, m), 3.68 (1H, dt, J = 8.5, 5.5 Hz), 4.11 (3H, d, J = 2.5 Hz), 4.36 (2H, dq, J = 7.0, 1.5 Hz), 4.51 (2H, br), 4.83 (1H, ddt, J = 63.3, 5.5, 3.5 Hz), 8.47 (1H, s).
IR (KBr, Scheibe) γ: 3379, 1724, 1608, 1525, 1471, 1323, 1259, 1063 cm^–1.
HRMS (FAB): als C₁₆H₁₆F₂N₃O₆ (M⁺+1);
berechnet: 384.1007
gefunden: 384.0974
Referenzbeispiel 19:
Ethyl-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-5-nitro-4-oxochinolin-3-carboxylat
Isoamylnitrit (3.81 g, 32.5 mmol) wurde zu Dimethylformamid gegeben (60 ml), und unter Rühren wurde bei 70°C eine Lösung von Ethyl-6-amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-5-nitro-4-oxochinolin-3-carboxylat (8.90 g, 23.2 mmol) in Dimethylformamid (120 ml), über 3 h zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionslösung bei 70°C 1 h gerührt, konnte abkühlen und wurde danach in Wasser (500 ml) gegeben. Nach Extraktion mit Ethylacetat (300 ml × 3) wurden die vereinigten organischen Schichten in dieser Reihenfolge mit 1M Salzsäure (300 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (200 ml × 2) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und die erhaltenen rohen Kristalle wurden unter verringertem Druck getrocknet. 3.81 g (45%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.37 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55 (1H, ddd, J = 9.5, 6.0, 3.5 Hz), 1.59–1.69 (1H, m), 3.93 (1H, dt, J = 8.5, 5.5 Hz), 4.11 (3H, t, J = 2.5 Hz), 4.37 (2H, dq, J = 7.0, 1.5 Hz), 4.86 (1H, dddd, J = 63.0, 6.0, 5.5, 3.5 Hz), 7.20 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.55 (1H, d, J = 1.5 Hz).
IR (KBr, Scheibe) v: 3062, 1722, 1639, 1602, 1544, 1425, 1328, 1259, 1057 cm^–1.
Schmelzpunkt: 167–170°C (Zersetzung)
Elementaranalyse: als C₁₆H₁₄F₂N₂O₆;
berechnet: C 52.18%; H 3.89%; N 7.61%
gefunden: C 51.97%; H 3.78%; N 7.56%
Referenzbeispiel 20:
Ethyl-5-amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carboxylat
Ethyl-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-5-nitro-4-oxochinolin-3-carboxylat (3.71 g, 10.1 mmol) wurde in Acetonitril (50 ml) gelöst, und nach Zugabe eines 5% Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Wassergehalt: 50%, 1.5 g) wurde bei Raumtemperatur 20 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck gerührt. Nach dem Entfernen des Katalysators durch Filtration (Methanolwäsche) wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 2.68 g (79%) der Titelverbindung wurden als gelbe amorphe Substanz aus einem 30:1-Eluat von Chloroform:Methanol gewonnen.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.38 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43–1.57 (2H, m), 3.75–3.82 (4H, m), 4.37 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.81 (1H, ddt, J = 62.5, 6.5, 3.5 Hz), 6.24 (1H, d, J = 13.0 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.0 Hz).
HRMS (FAB): als C₁₆H₁₇F₂N₂O₄ (M⁺ +1);
Berechnet: 339.1156
Gefunden: 339.1150
Referenzbeispiel 21:
5-Amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung von Ethyl-5-amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carboxylat (2.68 g, 7.92 mmol), Essigsäure (20 ml) und konzentrierter Salzsäure (20 ml) wurde am Rückfluss 3 h erhitzt. Nach Kühlen der Reaktionslösung mit Eis wurde Wasser (200 ml) zugegeben und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert. Nach Waschen mit einem Überschuss an Wasser, einer geringen Menge an kaltem Ethanol und einem Überschuss Diethylether in dieser Reihenfolge wurden die erhaltenen rohen Kristalle durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von Chloroform/Methanol gereinigt und danach unter verringertem Druck getrocknet. 1.26 g (51%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten:
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.54–1.64 (2H, m), 3.76 (3H, s), 4.02–4.07 (1H, m), 4.89–5.10 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 14.0 Hz), 7.73 (2H, br), 8.57 (1H, d, J = 1.5 Hz).
IR (KBr, Scheibe) v: 3432, 3328, 1699, 1576, 1518, 1281, 1236 cm^–1.
Schmelzpunkt: 291–298°C (Zersetzung)
Optische Drehung: [α]_D ^25.0 = +40.01° (c 0.305, 0.1 mol/l NaOH)
Elementaranalyse: als C₁₄H₁₂F₂N₂O₄;
Berechnet: C 54.20%; H 3.90%; N 9.03%
Gefunden: C 54.10%; H 3.86%; N 9.02%
Beispiel 8:
5-Amino-7-[3-(R)-(l-aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbony1)amino]cyclopropyl]pyrrolidin (788 mg, 3.48 mmol) und Triethylamin (2 ml) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (1 ml) wurde 5-Amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (621 mg, 2.00 mol) zugegeben und bei 90°C 168 h unter Verschluss in einem geschlossenen Rohr unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nachdem die Reaktionslösung abkühlen konnte, wurde sie unter verringertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform (200 ml) gelöst und mit einer 10% wässrigen Zitronensäurelösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Nach Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (10 ml) zu dem erhaltenen Rückstand unter Eiskühlung wurde bei der gleichen Temperatur 30 min gerührt. 1M Salzsäure (20 ml) wurde danach der Reaktionslösung zugegeben, und nach dem Waschen der gelben, sauren wässrigen Lösung mit Chloroform (50 ml × 3) wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12.0 eingestellt. Nachdem der pH-Wert der basischen wässrigen Lösung mit 1M Salzsäure auf 7.8 eingestellt worden war, wurde mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Die organischen Schichten wurden anschließend vereinigt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und danach wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Diethylether gereinigt und danach unter verringertem Druck getrocknet. 74 mg (9%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.48–0.53 (4H, m), 1.09–1.21 (1H, m), 1.32–1.43 (1H, m), 1.64–1.75 (1H, m), 1.93–2.01 (1H, m), 2.10–2.23 (1H, m), 3.21–3.23 (1H, m), 3.21–2.27 (1H, m), 3.36–3.43 (6H, m), 3.79–3.84 (1H, m), 4.85–4.84 (1H, m), 4.85–5.04 (1H, m), 6.06 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 3.5 Hz).
IR (KBr, Scheibe) γ: 3454, 3410, 1716, 1617, 1577, 1548, 1511, 1232, 1016 cm^–1.
Schmelzpunkt: 172–178°C (Zersetzung)
Elementaranalyse: als C₂₁H₂₅FN₄O₄ 0.75 H₂O;
Berechnet: C 58.66%; H 6.21%; N 13.03%
Gefunden: C 58.58%; H 6.02%; N 12.76%
Referenzbeispiel 22:
Ethyl-3-dimethylamino-2-(2,3,4-trifluorbenzoyl)acrylat
Ein Gemisch von 2,3,4-Trifluorbenzoesäure (10.3 g, 58.5 mmol), Thionylchlorid (6.4 ml, 87.8 mmol) und eine katalytische Menge Dimethylformamid wurde am Rückfluss 30 min erhitzt. Nachdem die Reaktionslösung abkühlen konnte, wurde sie unter verringertem Druck eingeengt, Toluol (30 ml) wurde dem Rückstand zugegeben, und es wurde erneut unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (20 ml) gelöst, und die entstandene Lösung wurde zu einer Tetrahydrofuran-Lösung (40 ml) von Ethyl-β-dimethylaminoacrylat (9.20 g, 64.3 mmol) und Triethylamin (10.2 ml, 73.1 mmol) unter Rühren und Kühlung mit Eis gegeben. Die Reaktionsmischung wurde danach bei Raumtemperatur 1.5 h gerührt und am Rückfluss 16.5 h erhitzt. Nachdem die Reaktionslösung abkühlen konnte, wurden die ausgefällten Feststoffe durch Filtration entfernt und das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde anschließend einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 15.1 g (86%) der Titelverbindung wurde aus einem 3:1-Eluat von n-Hexan:Ethylacetat erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.00 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.88 (3H, brs), 3.33 (3H, brs), 4.01 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.95–7.01 (1H, m), 7.34 (1H, brs), 7.80 (1H, s).
Referenzbeispiel 23:
Ethyl-10-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat
Ethyl-3-dimethylamino-2-(2,3,4-trifluorbenzoyl)acrylat (15.0 g, 49.8 mmol) wurde in Ethanol (30 ml) gelöst, und zu dieser Lösung wurde eine ethanolische Lösung (10 ml) von (S)-2-Amino-1-propanol (4.50 g, 59.8 mmol) unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Nach dem Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionslösung 1 h bei Raumtemperatur gerührt und danach unter verringertem Druck eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde in Dimethylsulfoxid (50 ml) gelöst, und nach Zugabe von sprühgetrocknetem Calciumfluorid (16 g) wurde bei 120°C 26 h gerührt. Nachdem die Reaktionssuspension abkühlen konnte, wurde sie unter verringer tem Druck eingeengt, Chloroform (200 ml) und Wasser (200 ml) wurden dem Rückstand zugegeben, und nach einer Separierung wurde die wässrige Schicht mit Chloroform (200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden danach mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und anschließend mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 5.60 g (39%) der Titelverbindung wurden als weißes Pulver aus einem 50:1-Eluat von Chloroform:Methanol erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61 (3H, d, J = 7.1 Hz), 4.33–4.44 (5H, m), 7.18 (1H, t, J = 10.0 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 10.0, 5.4 Hz), 8.39 (1H, s).
Referenzbeispiel 24:
10-Fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-del][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
Eine Mischung von Ethyl-10-fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carboxylat (5.60 g, 19.2 mmol), Essigsäure (25 ml) und konzentrierter Salzsäure (25 ml) wurde am Rückfluss 4 h erhitzt. Nach dem Kühlen der Reaktionslösung mit Eis wurde Wasser (100 ml) zugegeben, und die ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit einem Überschuss Wasser, einer kleinen Menge an kaltem Ethanol und einem Überschuss Diethylether in dieser Reihenfolge gewaschen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden danach in Ethanol (40 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur gerührt. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und danach unter verringertem Druck bei 80°C 17 h getrocknet. 4.10 g (81%) der Titelverbindung wurden so als weißes Pulver erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ: 1.47 (3H, d, J = 6.8 Hz), 4.44 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.62 (1H, d, J = 9.6 Hz), 4.99 (1H, q-artig, J = 6.8 Hz), 7.59 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 9.1, 5.4 Hz, 9.07 (1H, s).
Elementaranalyse: als C₁₃H₁₀FNO₄;
Berechnet: C 59.32%; H 3.83%; N 7.22%
Gefunden: C 59.60%; H 3.95%; N 6.99%
Beispiel 9:
10-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-del][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]pyrrolidin (252 mg, 1.12 mmol) und Triethylamin (0.50 ml) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde 10-Fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure (244 mg, 928 μmol) zugegeben und unter Rühren bei 100°C (Ölbad) 18 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Chloroform (100 ml) gelöst. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit 10% wässriger Zitronensäurelösung (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (6 ml) zu dem Rückstand unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach Zugabe von 4 ml Wasser zu der Reaktionslösung und Waschen dieser sauren wässrigen Lösung mit Chloroform (10 ml × 3), wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12.0 eingestellt. Nachdem der pH-Wert der basischen wässrigen Lösung mit 1M Salzsäure auf 7.4 eingestellt worden war, wurde mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt und danach unter verringertem Druck eingeengt. 125 mg (36.5%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.57 (4H, s), 1.54 (3H, d, J = 6.80 Hz), 1.66–1.78 (1H, m), 2.01–2.11 (1H, m), 2.19–2.30 (1H, m), 3.38–3.60 (4H, m), 4.25 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.47 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.55–4.63 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 9.03 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.03 Hz), 8.32 (1H, s).
IR (KBr, Scheibe) γ: 1634, 1529, 1446, 1429, 1363, 1269, 1227, 798 cm^–1.
Schmelzpunkt: 249–252°C Zersetzung)
Elementaranalyse: als C₂₀H₂₃N₃O₄·HCl·0.5H₂O;
Berechnet: C 57.90%; H 6.07%; N 10.13%
Gefunden: C 57.65%; H 5.87%; N 9.97%
Beispiel 10:
1-[2-(S)-Fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-7-[3-(R)-[1-(methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino]cyclopropyl]-pyrrolidin (118 mg, 436 μmol) und Triethylamin (0.50 ml) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (1 ml) wurde 7-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropvl]-8-methyl-l,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (122 mg, 436 μmol) zugegeben und am Rückfluss bei 100°C (Ölbad) 18 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Chloroform (100 ml) gelöst. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit 10% wässrigen Zitronensäurelösung (100 ml) wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (2 ml) zu dem Rückstand unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach Zugabe von 1M Salzsäure (2 ml) zu der Reaktionslösung und Waschen der gelben, sauren wässrigen Lösung mit Chloroform (50 ml × 3) wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12.0 einge stellt. Nachdem Einstellen des pH-Werts der basischen wässrigen Lösung auf 7.4 mittels 1M Salzsäure wurde mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde anschließend durch präparative Chromatographie (Entwicklung in der unteren Schicht einer 7:3:1-Mischung von Chloroform:Methanol:Wasser), durch Umkristallisieren aus Ethanol weiter gereinigt, und danach unter verringertem Druck getrocknet. 72.8 mg (42%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.59–0.64 (4H, m), 1.21–1.27 (1H, m), 1.50–1.64 (2H, m), 1.99–2.01 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.87–2.89 (1H, m), 3.27–3.29 (3H, m), 3.63–3.65 (1H, m), 4.06–4.07 (1H, m), 5.05 (1H, dm, J = 63.72 Hz), 7.09 (1H, m), 8.00 (1H, s), 8.44 (1H, s).
IR (KBr, Scheibe) γ: 3348, 3086, 2939, 2844, 2789, 1711, 1614, 1518, 1435, 1354, 1315, 1257, 1221 cm^–1.
Schmelzpunkt: 223–224°C
Optische Drehung: [α]_D ^24.7 = –119.66° (c 0.295, 0.I mol/1 NaOH)
Elementaranalyse: als C₂₂H₂₆FN₃O₃;
Berechnet: C 66.15%; H 6.56%; N 10.52%
Gefunden: C 65.92%; H 6.52%; N 10.40%
Beispiel 11:
1-[2-(S)-Fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-7-[3-(R)-[1-(methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino]cyclopropyl]-pyrrolidin (102 mg, 379 μmol) und Triethylamin (0.50 ml) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (1 ml) wurde 7-Fluor-1-[2-(S)-fuor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (112 mg, 379 μmol) zugegeben und unter Erwärmen bei 100°C (Ölbad) 15 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Chloroform (100 ml) gelöst. Nach Waschen der organischen Schicht mit 10% wässriger Zitronensäurelösung (100 ml) wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (2 ml) zu dem Rückstand unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach Zugabe von 1M Salzsäure (2 ml) zu der Reaktionslösung und Waschen der gelben, sauren wässrigen Lösung mit Chloroform (50 ml × 4) wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12.0 eingestellt. Nach dem Einstellen des pH-Werts der basischen wässrigen Lösung auf 7.4 mit 1M Salzsäure wurde mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde anschließend durch präparative Chromatographie gereinigt (Entwicklung in der unteren Schicht einer 7:3:1-Mischung von Chloroform:Methanol:Wasser), durch Umkristallisieren aus Ethanol weiter gereinigt, und danach unter verringertem Druck getrocknet. 78.3 mg (50%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) 6: 0.57–0.61 (4H, m), 1.33–1.40 (1H, m), 1.56–1.58 (2H, m), 1.99–2.01 (1H, m), 2.34 (3H, s), 2.87–2.89 (1H, m), 3.15–3.17 (1H, m), 3.52–3.54 (3H, m), 3.53 (3H, s), 4.00–4.02 (1H, m), 5.02 (1H, dm, J = 64.45 Hz), 7.03 (1H, s), 7.92 (1H, d, J = 7.03 Hz), 8.39 (1H, s).
IR (KBr, Scheibe) γ: 3352, 3095, 3051, 2939, 2837, 2787, 1716, 1699, 1616, 1520, 1439, 1358, 1319, 1259, 1221 cm^–1.
Schmelzpunkt: 213–215°C
Optische Drehung: [α]_D ^24.7 = –38.46° (c 0.195, 0.1 mol/l NaOH)
Elementaranalyse: als C₂₂H₂₆FN₃O₄;
Berechnet: C 63.60%; H 6.31%; N 10.11%
Gefunden: C 63.36%; H 6.31%; N 9.97%
Beispiel 12:
5-Amino-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-7-[3-(R)-[1-(methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino]cyclopropyl]-pyrrolidin (690 mg, 2.25 mmol) und Triethylamin (0.50 ml) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (4 ml) wurde 5-Amino-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (250 mg, 850 μmol) zugegeben und am Rückfluss bei 70°C (Ölbad) 24 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Chloroform (100 ml) gelöst. Nach dem Waschen der organische Schicht mit 10% wässriger Zitronensäurelösung (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck, und nach Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (5 ml) zu dem Rückstand unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach Zugabe von 1M Salzsäure (2 ml) zu der Reaktionslösung und Waschen der gelben, sauren wässrigen Lösung mit Chloroform (50 ml × 3) wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12.0 eingestellt. Nach dem Einstellen des pH-Werts der basischen wässrigen Lösung auf 7.4 mit 1M Salzsäure wurde mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde danach mittels präparativer Chromatographie gereinigt (Entwicklung in der unteren Schicht einer 7:3:1-Mischung von Chloroform:Methanol:Wasser), durch Umkristallisieren aus Ethanol weiter gereinigt und anschließend unter verringertem Druck getrocknet. 70.0 mg (20%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.56–0.64 (4H, m), 1.21–1.61 (3H, m), 1.92–1.96 (1H, m), 2.22 (3H, s), 2.45 (3H, s), 2.68–2.73 (1H, m), 3.19–3.31 (3H, m), 3.59–3.66 (1H, m), 3.72–3.77 (1H, m), 4.76–4.78 (0.5H, m), 4.98–5.01 (0.5H, m), 5.97 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 3.66 Hz).
IR (KBr, Scheibe) γ: 3440, 3329, 3082, 3005, 2964, 2937, 2877, 1716, 1620, 1549, 1506, 1437, 1404 cm^–1.
Schmelzpunkt: 129–131°C
Optische Drehung: [α]_D ^22,6 = –291.90° (c 0.285, 0.1 mol/1 NaOH)
Elementaranalyse: als C₂₁H₂₅FN₄O₃·0.25 H₂O;
Berechnet: C 63.07%; H 6.62%; N 13.37%
Gefunden: C 62.89%; H 6.42%; N 13.27%
Beispiel 13:
2,3-Dihydro-3-(S)-methyl-10-[3-(R)-[1-(methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-y1]-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin-6-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino]cyclopropyl]pyrrolidin (125 mg, 521 μmol) und Triethylamin (0.50 ml) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (1 ml) wurde 10-Fluor-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido [1,2,3-de][1,4]benzoxazin-6-carbonsäure (132 mg, 500 μmol) zugegeben und bei 100°C (Ölbad) 20 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Chloroform gelöst (100 ml). Nach dem Waschen der organischen Schicht mit 10% wässriger Zitronensäurelösung (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zugabe von konzentrierter Salzsäure (3 ml) zu dem Rückstand unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach Zugabe von Wasser (3 ml) zu der Reaktionslösung und Waschen der gelben, sauren wässrigen Lösung mit Chloroform (50 ml × 3) wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12.0 eingestellt Nach dem Einstellen des pH-Werts der basischen wässrigen Lösung auf 7.4 mit 1M Salzsäure wurde mit Chloroform extrahiert (100 ml × 3). Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde danach durch Umkristallisieren aus Ethanol-Ammoniakwasser gereinigt und danach unter verringertem Druck getrocknet. 135 mg (70%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.56–0.60 (4H, m), 1.45–1.50 (1H, m), 1.52 (3H, d, J = 6.59 Hz), 1.99–2.01 (1H, m), 2.32 (3H, s), 2.86–2.88 (1H, m), 3.21–3.55 (4H, m), 4.22, 4.45 (jeweils 1H, ABq, J = 11.36 Hz), 4.57–4.59 (1H, m), 7.04–7.08 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.03 Hz), 8.32 (1H, s).
Schmelzpunkt: 227–229°C
Optische Drehung: [α]_D ^24.7 = –131.00° (c 0.200, 0.I mol/1 NaOH)
Elementaranalyse: als C₂₁H₂₅N₃O₄;
Berechnet: C 65.78%; H 6.57%; N 10.96%
Gefunden: C 65.49%; H 6.55%; N 10.82%
Beispiel 14:
7-[3-(R)-[1-(ethylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fuor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(ethyl)amino]cyclopropyl]pyrrolidin (2.16 g, 8.40 mmol) und Triethylamin (4 ml) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (10 ml) wurde 7-Fluor-1-[2-(S)-fuor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (1.95 g, 7.00 mmol) zugegeben und am Rückfluss bei 100°C (Ölbad) 51 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Chloroform (150 ml) gelöst. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit 10% wässriger Zitronensäurelösung (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (10 ml) zu dem Rückstand, unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach Zugabe von 1M Salzsäure (20 ml) zu der Reaktionslösung und Waschen der gelben, sauren wässrigen Lösung mit Chloroform (100 ml × 5) wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12.0 eingestellt. Nach dem einstellen des pH-Werts der basischen wässrigen Lösung auf 7.4 mit 1M Salzsäure wurde mit Chloroform (150 ml × 4) extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus Ethanol gereinigt und anschließend unter verringertem Druck getrocknet. 1.61 g (55%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/1 NaOD) δ: 0.57–0.63 (4H, m), 1.04 (3H, t, J = 6.95 Hz), 1.19–1.25 (1H, m), 1.47–1.64 (2H, m), 1.97–1.98 (1H, m), 2.40 (3H, s), 2.70–2.73 (2H, m), 2.86–2.87 (1H, m), 3.26–3.28 (3H, m), 3.61–3.63 (1H, m), 4.02–4.05 (1H, m), 5.03 (1H, dm, J = 64.11 Hz), 7.07 (1H, d, J = 9.26 Hz), 7.98 (1H, d, J = 9.26 Hz), 8.43 (1H, d, J = 3.41 Hz).
IR (KBr, Scheibe) γ: 3294, 2964, 2848, 1699, 1612, 1508, 1473, 1431, 1396, 1389, 1350, 1308, 1261 cm^–1.
Schmelzpunkt: 191–194°C
Optische Drehung: [α]_D ^24.3 = –236.55° (c 0.145, 0.1 mol/l NaOH)
Elementaranalyse: als C₂₃H₂₈FN₃O₃;
Berechnet: C 66.81%; H 6.83%; N 10.16%
Gefunden: C 66.52%; H 6.86%; N 10.03%
Beispiel 15:
1-(Cyclopropyl)-8-methyl-7-[3-(R)-[1-(methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Nach Zugabe von 3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino]cyclopropyl]-pyrrolidin (880 mg, 3.25 mmol) und Triethylamin (1.0 ml) zu getrocknetem Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde 1-Cyclopropyl-7-fluor-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (425 mg, 1.63 mmol) zugegeben und am Rückfluss bei 70°C (Ölbad) 38 h unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Ethylacetat (200 ml) gelöst. Nach dem Waschen der organischen Schicht mit 10% wässriger Zitronensäurelösung (100 ml) wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zutropfen von konzentrierter Salzsäure (6 ml) zu dem Rückstand, unter Eiskühlung, wurde bei Raumtemperatur 30 min gerührt. Nach Zugabe von 1M Salzsäure (12 ml) zu der Reaktionslösung und Waschen der gelben, sauren wässrigen Lösung mit Chloroform (50 ml × 3) wurde der pH-Wert mit einer wässrigen Natriumhydroxidlösung auf 12.0 eingestellt. Nach dem Einstellen des pH-Werts der basischen wässrigen Lösung auf 7.4 mit 1M Salzsäure wurde mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der so erhaltene Rückstand wurde danach durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittelgemisch von Methanol/2-Propanol gereinigt und anschließend unter verringertem Druck getrocknet. 331 mg (53%) der Titelverbindung wurden so als gelbe Kristalle erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.57–0.65 (1H, m), 0.87–0.92 (1H, m), 0.97–1.04 (1H, m), 1.11–1.18 (1H, m), 1.28–1.34 (1H, m), 1.64–1.71 (1H, m), 1.99–2.021H, m), 2.45 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.71–2.76 (1H, m), 3.32–3.36 (3H, m), 3.64–3.70 (1H, m), 4.01–4.05 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.06 Hz), 8.131H, d, J = 9.06 Hz), 8.85 (1H, s).
Schmelzpunkt: 190–192°C
Elementaranalyse: als C₂₂H₂₇N₃O₃;
Berechnet: C 69.27%; H 7.13%; N 11.02%
Gefunden: C 69.00%; H 7.16%; N 10.96%
Referenzbeispiel 25:
Ethyl-1-(2-bromoacetyl)cyclopropancarboxylat
Ethyl-1-acetylcyclopropancarboxylat (200 g, 1.28 mol) wurde in Ethanol (1000 ml) gelöst, und Brom (72.7 ml, 1.41 mol) wurde unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Nach dem Abschluss des Zutropfens wurde die Temperatur der Reaktionslösung auf 30°C erhöht und es wurde 2 h gerührt. Nach Zugabe von Wasser (1000 ml) zu der Reaktionslösung, unter Eiskühlung, wurde sie unter verringertem Druck eingeengt. Nach der Extraktion des Konzentrats mit Ethylacetat (750 ml × 2), wurde mit einer 10% wässrigen Natriumthiosulfatlösung (500 ml × 2) und gesättigtem Natriumbicarbonatwasser (500 ml × 2) in dieser Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Filtrats unter verringertem Druck wurden 291 g (97%) der Titelverbindung als eine gelbe, ölige Substanz erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, J = 7.I Hz), 1.60–1.63 (4H, m), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.49 (2H, s).
TLC: Rf = 0.7 (n-Hexan:Ethylacetat = 3:1)
Referenzbeispiel 26:
Diethylposphonoessigsäure
Ethyldiethylphonoacetat (100 g, 446 mmol) wurde in Ethanol (275 ml) gelöst, und nach Zutropfen einer 2M wässrigen Natriumhydroxidlösung (275 ml, 550 mmol) unter Rühren und Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde anschließend unter verringertem Druck eingeengt, und das Konzentrat wurde mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert. Danach wurde mit Ethylacetat (200 ml × 4), Chloroform (100 ml × 2) und 5% Methanol/Chloroform (250 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde das Filtrat verringertem Druck eingeengt. 89 g (quantitativ) der Titelverbindung wurden so als eine farblose, ölige Substanz erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.35 (6H, t, J = 6.8 Hz), 2.98 (2H, d, J = 21.7 Hz), 4.19 (4H, q, J = 6.8 Hz).
TLC: Rf = 0.1 (Chloroform:Methanol = 9:1)
Referenzbeispiel 27:
Ethyl-1-[2-[N-[1-(S)-phenylethyl]amino]acetyl]cyclopropancarboxylat
1-(S)-Phenylethylamin (12.1 g, 100 mmol) wurde in Acetonitril (120 ml) gelöst, und eine Lösung (50 ml) von Triethylamin (15.3 ml, 110 mmol) und Ethyl-1-(2-bromacetyl)cyclopropancarboxylat (23.5 g, 100 mmol) in Acetonitril wurde unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Nachdem Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionslösung unter Eiskühlung 1.5 h gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach in Wasser (75 ml) gegeben und unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde mit Diisopropylether (75 ml × 2) extrahiert und danach mit Wasser (75 ml) gewaschen. Nach Extraktion der organischen Schicht mit 1M Salzsäure (100 ml × 2) wurde die saure wässrige Lösung mit Ethylacetat (100 ml) gewaschen. Nach Zugabe einer 1M wässrigen Natriumhydroxidlösung (100 ml) zu dieser sauren wässrigen Lösung und weiterer Zugabe von gesättigtem Natriumbicarbonatwasser (100 ml) wurde mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde anschließend mit Wasser (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Filtrats unter verringertem Druck wurden 18.6 g (68%) der Titelverbindung als eine blassgelbe ölige Substanz erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.38 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (4H, s), 3.71 (1H, q, J = 6.6 Hz), 3.86 (2H, d, J = 2.0 Hz), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz).
TLC: Rf = 0.6 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1)
Referenzbeispiel 28:
Ethyl-1-[2-[N-(diethylphosphonoacetyl)-N-[1-(S)-phenylethyl]amino]acetyl]cyclopropancarboxylat
Verfahren A:
Diethylphosphonoessigsäure (15.1 g, 76.8 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (120 ml) gelöst, und nach Zugabe von 1,1'-Carbonyldiimidazol (13.7 g, 84.5 mmol) unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach Zugabe einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung (30 ml) von Ethyl-1-[2-[N-[1-(S)-phenylethyl]amino]acetyl]cyclopropancarboxylat (17.6 g, 64.0 mmol) zu der Reaktionslösung unter Eiskühlung wurde bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach Zugabe von 1M Salzsäure (100 ml) und Ethylacetat (100 ml) zu der Reaktionslösung und Extraktion wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde danach mit Ethylacetat (100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonatwasser (100 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und anschließendem Einengen des Filtrats unter verringertem Druck wurden 28.7 g (99%) der Titelverbindung als ein gelber Sirup erhalten.
Verfahren B
Diethylphosphonoessigsäure (32.8 g, 166 mmol) wurde in wasserfreiem Benzol (700 ml) gelöst, und nach Zugabe von N,N'-Dimethylformamid (1 ml) wurde Thionylchlorid (18.2 ml, 250 mmol) zugegeben und am Rückfluss 1.5 h erhitzt. Nachdem man die Reaktionslösung abkühlen ließ, wurde sie unter verringertem Druck eingeengt, und nach Zugabe von getrocknetem Toluol (100 ml) wurde erneut unter verringertem Druck eingeengt. Nachdem diese Operation dreimal wiederholt worden war, wurde das Konzentrat in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) gelöst, und nach Zutropfen einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung (300 ml) von Ethyl-1-[2-[N-[1-(S)-phenylethyl]amino]acetyl]cyclopropancarboxylat (45.7 g, 166 mmol) und Triethylamin (25.1 ml, 183 mmol) unter Rühren und Eiskühlung, wurde unter Eiskühlung 1.5 h und anschließend bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Nach Zugabe von 1M Salzsäure (300 ml) und Ethylacetat (300 ml) zu der Reaktionslösung und Extraktion wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde danach mit Ethylacetat (300 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonatwasser (300 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (300 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und anschließendem Einengen des Filtrats unter verringertem Druck wurden 43.6 g (70%) der Titelverbindung als ein gelber Sirup erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.14, 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.29–1.68 (13H, m), 2.85, 4.69 (2H, dd, J = 9.5, 20.7 Hz), 3.18, 4.55 (2H, d, J = 22.2 Hz), 4.06–4.22 (6H, m), 5.42, 6.05 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.26–7.37 (5H, m). MS (m/z): 454 ([M+H])⁺
TLC: Rf = 0.1 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1)
Referenzbeispiel 29:
4-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]-3-pyrrolin-2-on
Nach Lösen von Ethyl-1-[2-[N-(diethylphosphonoacetyl)-N-[1-(S)-phenylethyl]amino]acetyl]cyclopropancarboxylat (25.0 g, 55.2 mmol) in Toluol (250 ml) wurde langsam tert-Butoxykalium (7.40 g, 66.2 mmol) unter Rühren und Eiskühlung zugegeben. Nach Rühren der Reaktionslösung über 15 min bei Raumtemperatur wurde 10% wässrige Zitronensäurelösung (250 ml) und Ethylacetat (250 ml) zugegeben, und nach einer Extraktion wurde die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde danach mit Ethylacetat (250 ml) extrahiert, und nach dem Waschen der vereinigten organische Schichten mit gesättigtem Natriumbicarbonatwasser (250 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (250 ml) in dieser Reihenfolge, wurde die organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt und einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 12.1 g (73%) der Titelverbindung wurden als ein orangefarbener Sirup aus einem 2:1 zu 1:2-Eluat von n-Hexan:Ethylacetat erhalten. Die instrumentellen Analysedaten der entstandenen Verbindung entsprachen den in der PCT/JP96/00208 angegebenen Daten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.18, (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.60–1.63 (7H, m), 3.80 (1H, dd, J = 1.5, 9.0 Hz), 4.07–4.11 (2H, m), 4.13 (1H, d, J = 9.0 Hz), 5.55 (1H, q, J = 7.1 Hz), 5.84 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.24–7.36 (5H, m). MS (m/z): 300 ([M+H])⁺
TLC: Rf = 0.5 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1)
Referenzbeispiel 30:
4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyllpyrrolidin-2-on
4-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]-3-pyrrolin-2-on (12.1 g, 40.5 mmol) wurde in Ethylacetat (120 ml) gelöst, ein 5% Platin-Kohlenstoff-Katalysator (Wassergehalt: 50%, 2.4 g) wurde zugegeben, und bei Raumtemperatur wurde 17 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach durch Celite filtriert (gewaschen mit Ethylacetat) und das Filtrat wurde danach unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 9.00 g (74%) der Titelverbindung wurden als ein blassgelber Sirup aus einem 3:2-Eluat von n-Hexan:Ethylacetat erhalten. Daneben wurden 2.60 g (21%) des Diastereomers (4-(R)-Isomer) der Titelverbindung als ein blassgelber Sirup erhalten. Die instrumentellen Analysedaten der entstandenen Verbindung entsprachen den in der PCT/JP96/00208 angegebenen Daten.
4-(S)-Isomer:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.63–0.65 (2H, m), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.12–1.19 (2H, m), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 9.0, 16.8 Hz), 2.46 (1H, dd, J = 9.3, 16.3 Hz), 2.67–2.76 (2H, m), 3.47 (1H, t, J = 8.3 Hz), 3.96–4.11 (2H, m), 5.51 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.26–7.35 (5H, m).
TLC: Rf = 0.45 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1)
4-(R)-Isomer:
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.72–0.76 (2H, m), 1.18–1.24 (2H, m), 1.21 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, d, J = 7.1 Hz), 2.27–2.32 (1H, m), 2.44–2.52 (2H, m), 3.14 (2H, d, J = 8.0 z), 4.10 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.50 (1H, q, J = 7.1 Hz), 7.26–7.35 (5H, m).
TLC: Rf = 0.5 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1)
Referenzbeispiel 31:
1-[1-[1-(S)-Phenylethyl1-2-on-4-(S)-pyrrolidin-4-yl]-1-cyclopropancarbonsäure
4-(S)-(1-Ethoxycarbonylcyclopropyl)-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin-2-on (10.5 g, 34.9 mmol) wurde in 70 ml Ethanol gelöst, und nach Zugabe 1M wässriger Natriumhydroxidlösung (70 ml), unter Eiskühlung, wurde die Reaktionslösung bei Raumtemperatur 15.5 h und anschließend bei 40°C 3 h gerührt. Nach dem Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde die verbliebene wässrige Schicht mit Ethylacetat (70 ml) gewaschen. Die wässrige Schicht wurde danach konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert und anschließend mit Chloroform extrahiert (70 ml × 3). Die organische Schicht wurde danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. 9.40 g (99%) der Titelverbindung wurden so als weißer Feststoff erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.72–0.74 (2H, m), 1.21–1.23 (2H, m), 1.52 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.17 (1H, dd, J = 8.8, 16.8 Hz), 2.48 (1H, dd, J = 9.5, 16.8 Hz), 2.66–2.78 (2H, m), 3.50 (1H, t, J = 9.3 Hz), 5.51 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.25–7.34 (5H, m).
Referenzbeispiel 32:
4-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin-2-on
Eine toluolische (15 ml) Lösung von Triethylamin (9.6 ml, 69 mmol) und Diphenylphosphorsäureazid (DPPA; 10.4 g, 37.9 mmol) wurde zu einer toluolischen (80 ml) Suspension von 1-[1-[1-(S)-Phenylethyl]-2-on-4-(S)-pyrrolidin-4-yl]-1-cyclopropancarbonsäure (9.4 g, 34.4 mmol) gegeben, und nach 1 h Rühren bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre wurde am Rückfluss 1.5 h erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde tert-Butylalkohol (95 ml) zugegeben und am Rückfluss 15 h erhitzt. Nachdem man die Reaktionslösung abkühlen ließ, wurde die Reaktionslösung unter verringertem Druck eingeengt, und Ethylacetat (95 ml) und Wasser (95 ml) wurden dem Konzentrat zugegeben. Nach einer Extraktionsoperation wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht mit Ethylacetat (95 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden danach mit gesättigter Kochsalzlösung (95 ml) gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Einengen des Filtrats unter verringertem Druck wurde das Filtrat einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 10.7 g (90%) der Titelverbindung wurden als eine farblose, amorphe Substanz aus einem 50:1-Eluat Chlor:Methanol erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.56–0.85 (4H, m), 1.37 (9H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.3 Hz), 2.32–2.44 (3H, m), 2.79 (1H, dd, J = 7.3, 10.0 Hz), 3.36 (1H, m), 4.66 (1H, brs), 5.50 (1H, q, J = 7.3 Hz), 7.26–7.34 (5H, m).
TLC: Rf = 0.15 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1)
Referenzbeispiel 33:
3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin
4-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin-2-on (10.4 g, 30.2 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, und eine 0,1M Boran-Tetrahydrofurankomplex/Tetrahydrofuranlösung (90.7 ml, 90.7 mmol) wurde langsam unter einer Stickstoffatmosphäre unter Eiskühlung zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde 16 h gerührt, wobei sich die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur erwärmte. Nach langsamer Zugabe einer wässrigen Lösung (100 ml) von Kaliumcarbonat (25.0 g, 181 mmol) zu der Reaktionslösung unter Eiskühlung, wurde am Rückfluss 1.5 h erhitzt. Nachdem man die Reaktionslösung abkühlen ließ, wurde sie mit Ethylacetat (100 ml × 2) extrahiert und anschließend mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Schicht wurde danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 8.20 g (82%) der Titelverbindung wurden als farblose Kristalle aus einem 100:1 zu 30:1-Eluat von Chloroform:Methanol erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.62 (2H, brs), 0.75–0.88 (2H, m), 1.35 < 3H, d, J = 6.6 Hz), 1.41 (9H, s), 1.63 (2H, m), 1.88–1.92 (1H, m), 2.14–2.17 (1H, m), 2.27–2.34 (2H, m), 2.63 (1H, brs), 3.15 (1H, t-artig, J = 6.6 Hz), 5.10 (1H, brs), 7.23–7.33 (5H, m).
MS (m/z): 331 ([M+H])⁺
TLC: Rf = 0.4 (Chloroform:Methanol = 9:1)
Referenzbeispiel 34:
3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]pyrrolidin
3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (270 mg, 0.817 mmol) wurde in Ethanol (15 ml) gelöst, und nach Zugabe von 10% Palladium-Kohlenstoff-Katalysator (Wassergehalt: 52.0%; 270 mg) wurde bei 40°C unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck 3 h gerührt. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration (Ethanol-Wäsche) wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und als Ergebnis wurden 185 mg (quantitativ) der Titelverbindung als farbloser Sirup erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.69 (2H, brs), 0.79 (2H, brs), 1.42 (9H, s), 1.43–1.50 (1H, m), 1.86–1.88 (1H, m), 2.15–2.19 (1H, m), 2.68–2.72 (1H, m), 2.90–3.07 (3H, m), 4.92 (1H, brs).
Referenzbeispiel 35:
1-Benzyloxycarbonyl-3-(R)-[1-(tert-butoxycarbonylamino)cyclopropyl]pyrrolidin
3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (1.70 g, 5.15 mmol) wurde in Dichlormethan (34 ml) gelöst, und Benzylchlorformiat (1.10 ml, 7.73 mmol) wurde unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Die Reaktionslösung wurde danach bei Raumtemperatur 2.5 h und anschließend bei 40°C 1.5 h gerührt. Nachdem man die Reaktionslösung abkühlen ließ, wurde sie unter verringertem Druck eingeengt, das Konzentrat wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 1.40 g (75%) der Titelverbindung wurden als ein farbloser Sirup aus einem 2:1-Eluat von n-Hexan:Ethylacetat erhalten. Die instrumentellen Analysedaten der entstandenen Verbindung entsprachen den in der PCT/JP96/00208 angegebenen Daten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.70 (2H, brs), 0.80 (2H, brs), 1.41 (9H, s), 1.63 (1H, m), 1.92 (1H, m), 2.25 (1H, m), 3.07–3.12 (1H, m), 3.29–3.31 (1H, m), 3.56 (2H, m), 4.85 (1H, brs), 5.12 (2H, s), 7.33–7.36 (5H, m).
TLC: Rf = 0.4 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1)
Referenzbeispiel 36:
1-Benzyloxycarbonyl-3-(R)-[1-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino}cyclopropyl]pyrrolidin
1-Benzyloxycarbonyl-3-(R)-[1-(tert-butoxycarbonylamino)cyclopropyl]pyrrolidin (1.40 g, 3.89 mmol), N,N'-Dimethylformamid (7 ml), Silberoxid (9.0 g, 39 mmol) und Methyliodid (24 ml, 389 mmol) wurden in ein lichtgeschütztes und verschlossenes Gefäß gegeben, und diese Mischung wurde 13 h in einem 80°C heißen Ölbad gerührt. Die Reaktionslösung wurde danach durch Celite filtriert (Ethylacetatwäsche) und das Filtrat wurde danach mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde danach mit Wasser (50 ml × 3) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, das Konzentrat wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 1.31 g (89%) der Titelverbindung wurden als ein blassgelber Sirup aus einem 2:1-Eluat von n-Hexan:Ethylacetat erhalten. Die instrumentellen Analysedaten der entstandenen Verbindung entsprachen den in der PCT/JP96/00208 angegebenen Daten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.83 (4H, brs), 1.42 (9H, s), 1.55 (1H, m), 1.88 (1H, m), 2.28–2.43 (1H, m), 2.83 (3H, s), 3.02–3.04 (1H, m), 3.25–3.33 (1H, m), 3.55 (2H, m), 5.12 (2H, s), 7.32–7.35 (5H, m).
MS (m/Z): 374 ([M+H])⁺
TLC: Rf = 0.4 (n-Hexan:Ethylacetat = 1:1)
Referenzbeispiel 37:
3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino]cyclopropyl]pyrrolidin
1-Benzyloxycarbonyl-3-(R)-[1-[N-(tert-butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino]cyclopropyl]pyrrolidin (1.31 g, 3.48 mmol) wurde in Ethanol (13 ml) gelöst, und nach Zugabe eines 10% Palladium-Kohlenstoff-Katalysators (Wassergehalt: 50%; 0.65 g) wurde bei Raumtemperatur 5 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck gerührt. Nachdem der Katalysator durch Celite abfiltriert worden war (Ethanolwäsche), wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Im Ergebnis wurden 0.92 g (quantitativ) der Titelverbindung als ein farbloser Sirup erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.80 (4H, brs), 1.46 (9H, s), 1.81 (1H, m), 2.04 (1H, brs), 2.28–2.42 (1H, m), 2.54 (1H, brs), 2.84 (3H, s), 2.88–2.96 (3H, m).
TLC: Rf = 0.1 (Chloroform:Methanol = 9:1)
Referenzbeispiel 38:
3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(methyl)aminolcyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin-2-on
4-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin-2-on (7.87 g, 22.8 mmol) wurde in Dimethylformamid (100 ml) gelöst, und unter Eiskühlung wurde 60% öliges Natriumhydrid (1.10 g, 27.4 mmol) zugegeben und 5 min gerührt. Danach wurde Methyliodid (7.11 ml, 114 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionssuspension bei Raumtemperatur 14 h gerührt. Nach Zugabe von 60% öligem Natriumhydrid (296 mg, 7.40 mmol) und Methyliodid (1.00 ml, 16.1 mmol) wurde bei 40°C 24 h gerührt. Nach Zugabe einer gesättigten wässrigen Ammoniumchloridlösung (100 ml) und Wasser (150 ml) zu der Reaktionssuspension unter Rühren und Eiskühlung wurde mit Ethylacetat (300 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden danach mit Wasser (100 ml × 2) und gesättigter Kochsalzlösung (100 ml × 2) in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 7.53 g (92%) der Titelverbindung wurden als eine farblose ölige Substanz aus einem 50 zu 30:1-Eluat von Chloroform:Methanol erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.83 (4H, m), 1.32 (6H, s), 1.38 (3H, s), 1.51 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.61 (3H, d, J = 16.6 Hz), 2.43 (1H, m), 2.68–2.81 (3H, m), 3.21 (1H, m), 5.48–5.50 (1H, m), 7.26–7.36 (5H, m).
Referenzbeispiel 39:
3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino]cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin
3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino]cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin-2-on (7.53 g, 21.0 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (70 ml) gelöst, und eine 1.0M Boran-Tetrahydrofurankomplex/Tetrahydrofuranlösung (63.0 ml, 63.0 mmol) wurde allmählich unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde bei Raumtemperatur 20 h gerührt. Nach langsamer Zugabe einer wässrigen Lösung (72 ml) von Kaliumcarbonat (7.22 g) unter Eiskühlung, wurde am Rückfluss 1.5 h erhitzt. Nachdem man die Reaktionslösung auf Raumtemperatur abkühlen ließ, wurde Wasser (150 ml) zugegeben, mit Ethylacetat (200 ml × 2) extrahiert, und anschließend wurden die vereinigten organischen Schichten mit gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, das Konzentrat wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 7.19 g (99%) der Titelverbindung wurden als ein farbloser Sirup aus einem 50:1-Eluat von Chloroform:Methanol erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.73 (4H, m), 1.35 (9H, s), 1.36 (3H, s), 1.61 (1H, m), 1.85 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.27 (1H, m), 2.50–2.58 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.99 (1H, m), 3.14–3.19 (1H, m), 7.27–7.30 (5H, m).
Referenzbeispiel 40:
3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino]cyclopropyl]pyrrolidin
3-(R)-(1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(methyl)amino]cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (7.19 g, 20.9 mmol) wurde in Ethanol (78 ml) gelöst, und nach Zugabe eines 10% Palladium-Kohlenstoff-Katalysators (Wassergehalt: 50%; 3.9 g) wurde bei 40°C 4 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck gerührt. Nach Filtration durch Celite (Ethanol wäsche) wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Als Ergebnis wurden 4.38 g (quantitativ) der Titelverbindung als ein farbloser Sirup erhalten.
Die ¹H-NMR-daten und der TLC-Rf-Wert der entstandenen Verbindung stimmten mit den vorhergehend angegebenen Daten überein.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.80 (4H, brs), 1.46 (9H, s), 1.81 (1H, m), 2.04 (1H, brs), 2.28–2.42 (1H, m), 2.54 (1H, brs), 2.84 (3H, s), 2.88–2.96 (3H, m).
TLC: Rf = 0.1 (Chloroform:Methanol = 9:1)
Referenzbeispiel 41:
4-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(ethyl)amino]cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin-2-on
4-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin-2-on (4.16 g, 12.1 mmol) wurde in Dimethylformamid (50 ml) gelöst. Unter einer Stickstoffatmosphäre und bei Raumtemperatur wurde 60% öliges Natriumhydrid (580 mg, 14.5 mmol) zugegeben und 10 min gerührt, und anschließend wurde Ethyliodid (4.87 ml, 60.5 mmol) zugetropft. After Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionssuspension bei Raumtemperatur 15 h gerührt. Nach Zugabe einer gesättigter wässrigen Ammoniumchloridlösung (150 ml) zu der Reaktionssuspension unter Rühren und Eiskühlung wurde mit Ethylacetat (150 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden danach mit Wasser (150 ml × 2) und gesättigter Kochsalzlösung (150 ml) in dieser Reihenfolge gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, der erhaltene Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 4.56 g (quantitativ) der Titelverbindung wurden als eine farblose ölige Substanz von einem 1:2-Eluat aus n-Hexan:Ethylacetat erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.49–0.80 (4H, m), 1.02–1.04 (3H, m), 1.37 (9H, s), 1.49–1.51 (3H, m), 1.92–1.94 (1H, m), 2.04–2.06 (1H, m), 2.36–2.38 (1H, m), 2.67–2.70 (2H, m), 3.20–4.23 (2H, m), 5.48–5.50 (1H, m), 7.26–7.52 (5H, m).
Referenzbeispiel 42:
3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(ethyl)amino]cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin
4-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(ethyl)amino]cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin-2-on (4.56 g, 12.1 mmol) wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst, und eine 1.0M Boran-Tetrahydrofurankomplex/Tetrahydrofuranlösung (48.0 ml, 48.0 mmol) wurde unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionslösung 16 h bei erwärmen von Eiskühlung auf Raumtemperatur gerührt. Nach Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck wurde eine im Verhältnis 9:1 gemischte Lösung (100 ml) von Ethanol und Wasser zugegeben, und nach Zugabe von Triethylamin (5 ml) wurde am Rückfluss 4 h erhitzt. Nach Abkühlung der Reaktionslösung auf Raumtemperatur wurde unter verringertem Druck eingeengt, gesättigtes Natriumbicarbonatwasser (100 ml) wurde zum Rückstand gegeben, mit Chloroform (100 ml × 2) extrahiert, und anschließend wurden die vereinigten organischen Schichten mit gesättigter Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, das Konzentrat wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, und 4.26 g (99%) der Titelverbindung wurden als ein farbloser Sirup aus einem 100:1 zu 95:5-Eluat von Chloroform:Methanol erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.54–0.78 (4H, m), 1.09–1.11 (3H, m), 1.33–1.43 (13H, m), 1.84–1.97 (2H, m), 2.26–2.28 (2H, m), 2.56–2.57 (2H, m), 2.86–2.96 (1H, m), 3.13–3.18 (2H, m), 7.21–7.30 (5H, m).
Referenzbeispiel 43:
3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(ethyl)amino]cyclopropyl]pyrrolidin
3-(R)-[1-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-(ethyl)amino]cyclopropyl]-1-[1-(S)-phenylethyl]pyrrolidin (3.01 g, 8.40 mmol) wurde in Ethanol (120 ml) gelöst, und nach Zugabe eines 10% Palladium-Kohlenstoff-Katalysators (Wassergehalt: 50%; 3.0 g) wurde bei 40°C 5 h unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Atmosphärendruck gerührt. Nach Filtration durch Celite (Ethanolwäsche) wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Im Ergebnis wurden 2.16 g (quantitativ) der Titelverbindung als ein farbloser Sirup erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 0.83–0.85 (4H, m), 1.46 (9H, s), 1.74–1.82 (1H, m), 2.16–2.18 (2H, m), 2.43–2.52 (2H, m), 2.90–2.99 (2H, m), 3.21–3.24 (2H, m).
Referenzbeispiel 44:
2,3,4-Trichlorbenzoesäure
Natriumhydroxid (45.42 g, 1.090 mol) wurde in Wasser (220 ml) gelöst, und unter Eiskühlung wurde Brom 16.85 ml, 0.327 mol) über 5 min zugetropft. Nach 15 min Rühren der Reaktionslösung bei 0°C wurde eine Dioxanlösung (220 ml) von 2',3',4'-Trichloracetophenon (24.40 g, 0.109 mol) bei 0°C über 30 min zugetropft. Nach 14 h Rühren bei Raumtemperatur wurde Wasser (350 ml) zugegeben und anschließend mit Dichlormethan gewaschen (350 ml). Die erhaltene wässrige Schicht wurde allmählich mit konzentrierter Salzsäure unter Eiskühlung angesäuert, und die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert. Nach dem Waschen der abfiltrierten Kristalle mit Wasser wurde das Wasser durch azeotrope Destillation mit Toluol entfernt. 22.33 g (91%) der Titelverbindung wurden so als ein blassgelbes Pulver erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.58 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.6 Hz)
Referenzbeispiel 45:
Ethyl-(2,3,4-trichlorbenzoyl)acetat
2,3,4-Trichlorbenzoesäure (4.51 g, 20.0 mmol) wurde in Tetrahydrofuran (80 ml) gelöst, Carbonyldiimidazol (3.89 g, 24.0 mmol) wurde unter Eiskühlung zugegeben, und anschließend wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt (Lösung A). Währenddessen wurde, Malonsäuremonoethylestermonokaliumsalz (6.81 g, 40.0 mmol) in Ethylacetat suspendiert und unter Eiskühlung wurden Triethylamin (13.9 ml, 100.0 mmol) und Magnesiumchlorid zugegeben (5.71 g, 60 mmol). Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit Eis gekühlt und die zuvor beschriebene Lösung A wurde in diese Reaktionslösung über 10 min zugetropft. Nachdem die Lösung A in der Reaktionslösung mit Tetrahydrofuran gewaschen worden war (10 ml), wurde bei Raumtemperatur 14 h gerührt, und anschließend wurde die Reaktionslösung in 10% wässrige Zitronensäurelösung gegeben (200 ml). Diese wurde danach mit Ethylacetat extrahiert (200 ml), mit gesättigter Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem anschließenden Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen, und das erhaltene Rohprodukt wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, wodurch 2.681 g (45%) der Titelverbindung als ein blassrotes Öl aus einem 5:1-Eluat von n-Hexan:Ethylacetat erhalten wurden.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.25 (1.5H, t, J = 7.2 Hz), 1.34 (1.5H, t, J = 7.0 Hz), 3.99 (1H, s), 4.19 (1H, q, J = 7.2 Hz), 4.28 (1H, q, J = 7.0 Hz), 5.47 (0.5H, s), 7.37–7.49 (2H, m), 12.45 (0.5H, m)
Referenzbeispiel 46:
Ethyl-7,8-Dichlor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
Ein Mischung von Ethyl-(2,3,4-trichlorbenzoyl)acetat (2.681 g, 9.07 mmol), Acetanhydrid (10 ml) und Triethylorthoformiat (20 ml) wurde am Rückfluss 2.5 h in einem Ölbad bei 140°C gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde mit Toluol (3 mal) azeotrop destilliert, um 3.272 g eines rohen Ethyl-3-ethoxy-2-(2,3,4-trichlorbenzoyl)acrylats als ein blassrotes Öl zu erhalten.
Das so erhaltene rohe Ethyl-3-ethoxy-2-(2,3,4-trichlorbenzoyl)acrylatprodukt (3.272 g) wurde in Dichlormethan (50 ml) gelöst, 2-(S)-Fluor-1-(R)-cyclopropylamintosylat (2.467 g, 9.98 mmol) und Triethylamin (1.64 ml, 11.79 mmol) wurden in dieser Reihenfolge zugegeben, während mit einer Salz/Eis-Mischung gekühlt wurde, und bei Raumtemperatur 19.5 h gerührt. Ethylacetat (200 ml) wurde zu der Reaktionslösung gegeben, und nach Waschen mit 10% wässriger Zitronensäurelösung (80 ml × 2), gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung (80 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (80 ml) über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem anschließenden Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Lösungs mittel unter verringertem Druck abgezogen, um ein rohes Ethyl-3-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]amino-2-(2,3,4-trichlorbenzoyl)acrylat (3.59 g) als eine blassorangefarbene, gummiartige Substanz zu erhalten.
Das so erhaltene Ethyl-3-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]amino-2-(2,3,4-trichlorbenzoyl)acrylat (3.57 g) wurde in getrocknetem Dioxan gelöst (45 ml), und nach Zugabe von Natriumhydrid (60% Gehalt, 433 mg, 10.82 mmol) unter Eiskühlung, wurde 14 h bei 50°C (Ölbad) gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde der Rückstand in Chloroform (150 ml) gelöst, und nach Waschen mit 10% wässriger Zitronensäurelösung (50 ml) und gesättigter Kochsalzlösung (50 ml) über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem anschließenden Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen, und das erhaltene Rohprodukt wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, um 1.475 g (48%) der Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver aus einem 1:2-Eluat von Chloroform:Ethylacetat zu erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.35–1.50 (1H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55–1.75 (1H, m), 4.08–4.13 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.80–4.98 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.34 (1H, d, J = 6.8 Hz), 8.57 (1H, d, J = 2.7 Hz). MS (m/z): 344 (M⁺).
Referenzbeispiel 47:
7,8-Dichlor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung von Ethyl-7,8-dichlor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (1.114 g, 3.237 mmol), Essigsäure (8 ml) und konzentrierter Salzsäure (4 ml) wurde am Rückfluss 2 h im Ölbad bei 130°C gerührt. Nach der anschließenden Zugabe von Wasser (40 ml) und Kühlung mit Eis wurden die entstandenen Kristalle abfiltriert und mit Wasser (5 ml × 2), 5% wässriger Ethanollösung (5 ml × 2) und Diethylether (5 ml × 2) gewaschen, um so 909 mg (89%) der Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver zu erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.40–1.80 (2H, m), 4.23–4.28 (1H, m), 4.83–5.02 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.7 Hz)
Schmelzpunkt: 198–201°C
Optische Drehung: [α]_D ^24.5 = –24.0°
Elementaranalyse: als C₁₃H₈Cl₂FNO₃;
Berechnet: C 49.39%; H 2.55%; N 4.43%
Gefunden: C 49.14%; H 2.40%; N 4.33%
MS (m/z): 315 (M⁺), 354[(M+K)⁺]
Beispiel 16:
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-8-chlor-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung von 7,8-Dichlor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (253 mg, 0.80 mmol), 3-(R)-1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]pyrrolidin (272 mg, 1.20 mmol), N-Methylpiperidin (0.195 ml, 1.60 mmol) und Dimethylsulfoxid (3 ml) wurde 55 h unter Erwärmen in einem Ölbad bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Ethylacetat (50 ml) und 10% wässriger Zitronensäurelösung (30 ml) partitioniert, und nach dem Abtrennen der organischen Schicht wurde diese mit gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die so erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach dem Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen und die rohe 7-{3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl}-8-chlor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurde 3 aus einem 10:1-Eluat von Chloroform:Methanol erhalten.
Die so erhaltene rohe 7-{3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl}-8-chlor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurde in konzentrierter Salzsäure (5 ml) unter Eiskühlung gelöst, und nach 20 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in einen Scheidetrichter gegeben und mit Chloroform (10 ml × 10 oder mehr) gewaschen. Gesättigte wässrige Natriumhydroxidlösung wurde danach unter Eiskühlung der wässrigen Schicht nach dem Waschen zugegeben, um so den pH-Wert auf > 11 zu bringen, und anschließend wurde der pH-Wert durch Zugabe konzentrierter Salzsäure und 1M Salzsäure auf 7.7 eingestellt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde danach mit Chloroform (100 ml) und Chloroform:Methanol = 9:1 (100 ml × 2) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde danach durch präparative Chromatographie gereinigt (Entwicklung in der unteren Schicht einer 7:3:1 Mischung von Chloroform:Methanol:Wasser), unter Verwendung von Ethanol-Diethylether von Schwebstoffen befreit und anschließend unter verringertem Druck getrocknet, um 96 mg (30%) der Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver zu erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l NaOD/D₂0) δ: 0.45–0.65 (4H, m), 1.15–1.30 (1H, m), 1.50–1.75 (2H, m), 2.00–2.10 (1H, m), 2.10–2.25 (1H, m), 3.25–3.40 (2H, m), 3.55–3.75 (2H, m), 4.10–4.15 (1H, m), 4.90–5.15 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.99 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.39 (1H, d, J = 3.7 Hz).
Schmelzpunkt: 128–130°C
Optische Drehung: [α]_D ^24.5 = –193.0°
Elementaranalyse: als C₂₀H₂₃ClFN₃O₃ 1.5H₂O:
Berechnet: C 55.49%; H 5.59%; N 9.71%
Gefunden: C 55.74%; H 5.45%; N 9.57%
MS (m/z): 406[(M+H)⁺]
Referenzbeispiel 48:
Ethyl-7-fluor-1-[2-(S)-fuor-1-(R)-cyclopropyl]-5-hydroxy-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
Ethyl-5-amino-7-fuor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (1.414 g, 4.39 mmol) wurde in 35% wässriger Schwefelsäurelösung suspendiert (15 ml), und unter Eiskühlung wurde eine wässrige Natriumnitritlösung (394 mg, 5.70 mmol/4.5 ml) über 5 min zugetropft. Nach 30 min Rühren bei 0°C wurde eine kleine Menge Harnstoff zugegeben und bei konstanter Temperatur wurde eine wässrige Kupfer(II)nitrat-Trihydratlösung (17.00, 70.2 mmol/155 ml) über 10 min zugetropft.
Nach 5 min Rühren bei 0°C wurde Kupfer(I)oxid (565 mg, 3.95 mmol) unter intensivem Rühren zugegeben. Nachdem anschließend bei Raumtemperatur 20 min gerührt worden war, wurde mit Chloroform (200 ml × 2) extrahiert, und nachdem die wässrige Schicht mit Natriumbicarbonat leicht basisch gemacht worden war, wurde die wässrige Schicht mit Chloroform extrahiert (150 ml × 3). Die vereinigten organischen Schichten wurden danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Das erhaltene Rohprodukt wurde danach einer Silicagelchromatographie unterworfen, um so 297 mg (21%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver aus einem 10:1-Eluat von Chloroform:Methanol zu erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.36–1.47 (1H, m), 1.40 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53–1.63 (1H, m), 2.51 (3H, t, J = 2.4 Hz), 3.85–3.90 (1H, m), 4.39 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.77–4.96 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 11.5 Hz), 8.52 (1H, d, J = 3.2 Hz).
MS (m/z): 324 [(M+H)*]
Referenzbeispiel 49:
7-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-5-hydroxy-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung von Ethyl-7-fluor-1-[2-(S)-fuor-1-(R)-cyclopropyl]-5-hydroxy-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (325 mg, 1.005 mmol), Essigsäure (3 ml) und konzentrierter Salzsäure (1.5 ml) wurde am Rückfluss 2 h (Ölbad) bei 120°C gerührt. Nach der anschließenden Zugabe von Wasser (30 ml) und Kühlung mit Eis wurden die entstandene Kristalle abfiltriert und anschließend mit Wasser, 5% wässriger Ethanollösung und Diethylether gewaschen, um 267 mg (90%) der Titelverbindung als ein blassgelbes Pulver zu erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.40–1.75 (2H, m), 2.58 (3H, t, J = 2.5 Hz), 3.99–4.04 (1H, m), 4.80–5.05 (1H, m), 6.70 (1H, d, J = 11.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 3.2 Hz), 13.17 (0.7H, d, J = 1.0 Hz), 13.34 (0.7H, brs).
Schmelzpunkt: 209–213°C
Optische Drehung: [α]_D ^24.7 = –111.6°
Elementaranalyse: als C₁₄H₁₁F₂NO₄:
Berechnet: C 56.95%; H 3.76%; N 4.74%
Gefunden: C 56.90%; H 3.74%; N 4.68%
MS (m/z): 296 [(M+H)⁺]
Beispiel 17:
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin--yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-5-hydroxy-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung von 7-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-5-hydroxy-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (205 mg, 0.694 mmol), 3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)-cyclopropyl]pyrrolidin (314 mg, 1.388 mmol), N-Methylpiperidin (0.243 ml, 1.388 mmol) und Dimethylsulfoxid (1.5 ml) wurde 66 h unter Erwärmen in einem Ölbad bei 80°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform (50 ml) und 10% wässriger Zitronensäurelösung (30 ml) partitioniert, und nach Abtrennung der organischen Schicht wurde die wässrige Schicht mit Chloroform (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen, um so die rohe 7-{3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]-pyrrolidin-1-yl}-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-5-hydroxy-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure zu erhalten.
Die so erhaltene 7-{3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl}-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-5-hydroxy-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurde in konzentrierter Salzsäure (20 ml) unter Eiskühlung gelöst, und nach 20 min Rühren bei Raumtemperatur wurde die Lösung in einen Scheidetrichter gegeben und mit Chloroform (20 ml × 5) gewaschen. Gesättigte wässrige Natriumhydroxidlösung wurde danach unter Eiskühlung der wässrigen Schicht nach dem Waschen zugegeben, um so den pH-Wert auf > 11 zu bringen, und anschließend wurde der pH-Wert durch Zugabe konzentrierter Salzsäure und 1M Salzsäure auf 7.5–7.8 eingestellt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde danach mit Chloroform (100 ml), Chloroform:Methanol = 9:1 (100 ml × 2) und der unteren Schicht von Chloroform:Methanol:Wasser = 7:3:1 (100 ml) extrahiert, und vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde durch präparative Chromatographie gereinigt (Entwicklung in der unteren Schicht einer 7:3:1 Mischung von Chloroform:Methanol:Wasser), unter Verwendung von Diethylether von Schwebstoffen gereinigt, und anschließend unter verringertem Druck getrocknet, um 119 mg (43%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver zu erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, 0.1 mol/l NaOD/D₂0) δ: 0.45–0.55 (4H, m), 1.05–1.20 (1H, m), 1.45–1.70 (2H, m), 1.90–2.00 (1H, m), 2.05–2.20 (1H, m), 2.16 (3H, s), 3.05–3.20 (2H, m), 3.25–3.35 (1H, m), 3.40–3.50 (1H, m), 3.90–3.95 (1H, m), 4.90–5.10 (1H, m), 6.16 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 3.4 Hz).
Schmelzpunkt: 203–206°C
Optische Drehung: [α]_D ^25.1 = –274.4°
Elementaranalyse: als C₂₁H₂₄FN₃3O₄ 1.5H₂O
berechnet: C 58.87%; H 6.35%; N 9.81%
Gefunden: C 59.23%; H 6.20%; N 9.48%
MS (m/z): 402 [(M+H)⁺]
Beispiel 18:
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-l-yl3-8-cyano-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung von Ethyl-8-cyano-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat (250 mg, 0.785 mmol), 3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclopropyl]pyrrolidin (267 mg, 1.18 mmol), 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (132 mg, 1.18 mmol), und Dimethylsulfoxid (13 ml) wurde 2 h bei Raumtemperatur unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform (30 ml) und 10% wässriger Zitronensäurelösung (30 ml) partitioniert, und die organische Schicht wurde abgetrennt. Die erhaltene organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in konzentrierter Salzsäure (4 ml) und Eisessigsäure (4 ml) bei Raumtemperatur gelöst und anschließend 12 h unter heizen (Ölbad) bei 110°C gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden konzentrierte Salzsäure (2 ml) und Wasser (20 ml) zugegeben, und die Lösung wurde in einem Scheidetrichter gegeben und anschließend mit Chloroform (50 ml) gewaschen. 10 mol/l wässrige Natriumhydroxidlösung wurde danach der wässrige Schicht nach dem Waschen zugegeben, um so den pH-Wert auf > 12 zu bringen. Nach dem anschließenden Waschen mit Chloroform (50 ml) wurde der pH-Wert durch Zugabe konzentrierter Salzsäure und 1M Salzsäure auf 8.3 eingestellt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde danach auf 5 ml unter verringertem Druck eingeengt, mit Chloroform:Methanol = 10:1 (50 ml × 3) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der so erhaltene gelbe Feststoff wurde aus Ethanol umkristalli siert und anschließend unter verringertem Druck getrocknet, um 124 mg (40%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver zu erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0.48–0.51 (4H, m), 1.66–1.90 (3H, m), 1.99–2.03 (1H, m), 2.03–2.09 (1H, m), 3.57–3.70 (3H, m), 3.79–3.83 (1H, m), 4.03–4.08 (1H, m), 5.18–5.35 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.16 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.61 (1H, d, J = 3.9 Hz).
Schmelzpunkt: 138–140°C
Optische Drehung: [α]_D ^24.5 = +19.16°
Elementaranalyse: als C₂₁H₂₁FN₄O₃·1.25H₂0:
berechnet: C 60.21%; H 5.65%; N 13.07%
gefunden: C 60.42%; H 5.62%; N 12.72%
MS (m/z): 397[(M+H)⁺]
Beispiel 19:
7-[3-(R)-(1-Aminocyclobutyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Eine Mischung von 7-Fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxoguinoline-3-carbonsäure (290 mg, 0.98 mmol), 3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclobutyl]pyrrolidin (283 mg, 1.18 mmol), Triethylamin (0.409 ml, 2.94 mmol), und Dimethylsulfoxid (5 ml) wurde 112 h unter Erhitzen in einem Ölbad bei 80°C unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand in Chloroform (50 ml) und 10% wässriger Zitronensäurelösung (30 ml) partitioniert, und nach Abtrennung der organische Schicht wurde diese mit gesättigter Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die erhaltene organische Schicht wurde danach über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und nach Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde einer Silicagelchromatographie unterworfen, und eine rohe 7-{3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclobutylpyrrolidin-1-yl}-l-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurde so aus einem 20:1-Eluat von Chloroform:Methanol erhalten.
Die so erhaltene rohe 7-{3-(R)-[1-(tert-Butoxycarbonylamino)cyclobutyl]pyrrolidin-1-yl}-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure wurde in konzentrierter Salzsäure (5 ml) unter Eiskühlung gelöst, und nach 55 min Rühren in einem Eiswasserbad wurde die Lösung in einen Scheidetrichter gegeben und mit Chloroform (10 ml × 3) extrahiert. 10 mol/l wässrige Natriumhydroxidlösung wurde danach unter Eiskühlung der wässrigen Schicht nach dem Waschen zugegeben, um so den pH-Wert auf > 12 zu bringen, und danach wurde der pH-Wert durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure und 1M Salzsäure auf 7.4 eingestellt. Die erhaltene wässrige Schicht wurde danach mit Chloroform (100 ml × 3) extrahiert, und die vereinigten organischen Schichten wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Entfernen des Trockenmittels durch Filtration wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde danach aus Ethylacetat-Hexan umkristallisiert und unter verringertem Druck getrocknet, um 99 mg (24%) der Titelverbindung als ein gelbes Pulver zu erhalten.
¹H-NMR (400 MHz, d₆-DMS0) δ: 1.30–1.45 (1H, m), 1.45–1.60 (1H, m), 1.60–1.70 (1H, m), 1.70–2.50 (8H, m), 3.30–3.40 (1H, m), 3.40–3.50 (1H, m), 3.50 (3H, s), 3.56–3.60 (2H, m), 4.03–4.09 (1H, m), 5.00–5.22 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.92 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.57 (1H, d, J = 3.4 Hz).
Schmelzpunkt: 174°C
Elementaranalyse: als C₂₂H₂₆FN₃O₄ 0.25H₂O
berechnet: C 62.92%; H 6.36%; N 10.01%
Gefunden: C 63.20%; H 6.22%; N 10.10%
MS (m/z): 416[(M+H)⁺]
Referenzbeispiel 50:
3-Cyano-2,4-difluorbenzoesäure
Nach dem Lösen von Diisopropylamin (56.0 ml, 395 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (400 ml) wurde die Lösung bei –15°C unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nachdem eine Lösung von n-Butyllithium (1.52M, 260 ml/395 mmol) in Hexan zugetropft worden war, wurde die Lösung unter Eiskühlung 1 h gerührt. Nach Kühlen dieser Lösung auf –78°C wurde ein Lösung von 2,6-Difluorbenzonitril (25.0 g, 180 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml), über 1 h zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionslösung bei –78°C 1 h gerührt und anschließend durch Zugabe von Trockeneis 30 min durchsprudelt. Danach wurde die Reaktionslösung bei –78°C 1 h gerührt, anschließend wurde die Temperatur allmählich erhöht, um schließlich bei Raumtemperatur 12 h zu rühren. 100 ml 1M Salzsäure wurden danach der Reaktionslösung unter Eiskühlung zugegeben und es wurde mit Diethylether (500 ml × 2) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter Kochsalzlösung (500 ml) gewaschen und anschließend über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, um so 29.7 g (90%) der gelben amorphen Titelverbindung zu erhalten. Dieses Produkt wurde in der folgenden Reaktion ohne weitere Reinigung verwendet.
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.10 (1H, m), 8.32 (1H, m)
Referenzbeispiel 51:
Ethyl-8-cyano-7-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carboxylat
3-Cyano-2,4-difluorbenzoesäure (29.6 g, 162 mmol) wurde in getrocknetem Toluol (250 ml) gelöst, und nach Zugabe einer katalytischen Menge N,N-Dimethylformamid wurde Thionylchlorid (17.7 ml, 243 mmol) unter Rühren bei Raumtemperatur zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionslösung 1 h in einem Ölbad bei 80°C gerührt. Nachdem man anschließend die Reaktionslösung abkühlen ließ, wurde sie unter verringertem Druck eingeengt, Toluol (100 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben, und es wurde erneut im Vakuum eingeengt. Dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Das so erhaltene Konzentrat wurde in wasserfreiem Tetrahydrofuran (200 ml) gelöst, und diese Lösung wurde unter Rühren und Eiskühlung in eine Lösung von Triethylamin (30 ml) und Ethyl-3-dimethylaminoacrylat (24.3 g, 170 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) getropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionslösung 12 h am Rückfluss erhitzt. Nach der anschließenden Filtration der Reaktionslösung durch Celite (gewaschen mit Diethylether) wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt, und der erhaltene Rückstand wurde einer kurzen Silicagelchromatographie unterworfen. Eine braune, ölige Substanz wurde danach durch Einengen eines 100:1 zu 100:3-Eluats von Chloroform:Methanol im Vakuum erhalten.
Diese Substanz wurde danach in wasserfreiem Tetrahydrofuran (300 ml) gelöst, 2-(S)-Fluor-1-(R)-cyclopropylaminparatoluolsulfonat (28.2 g, 114 mmol) wurde zugegeben, und unter dem Rühren wurde bei –15°C eine Lösung von Triethylamin (23 ml, 165 mmol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) allmählich zugetropft. Nach Abschluss des Zutropfens wurde die Reaktionslösung unter Eiskühlung 2 h und anschließend bei Raumtemperatur 12 h gerührt. Wasser (300 ml) wurde danach der Reaktionslösung zugegeben, und es wurde im Vakuum eingeengt, um das Tetrahydrofuran abzuziehen. Wasser (300 ml) wurde erneut zugegeben und anschließend wurde mit Ethylacetat (400 ml × 3) extrahiert. Nach dem Waschen der vereinigten organischen Schichten mit gesättigter Kochsalzlösung (500 ml) wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt. Eine gelblich-braune, ölige Substanz wurde so erhalten.
Diese Substanz wurde in getrocknetem 1,4-Dioxan gelöst (400 ml), und unter Rühren und Eiskühlung wurde allmählich 60% öliges Natriumhydrid (4.35 g) zugegeben. Diese Reaktionssuspension wurde danach bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Nach anschließendem Einengen der Reaktionslösung unter verringertem Druck auf etwa 1/3 des Originalvolumens wurde allmählich 0.5 mol/l Salzsäure (50 ml) unter Eiskühlung zugegeben. Der ausgefällte Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser und anschließend mit kleinen Mengen an kaltem Ethanol und Diethylether in dieser Reihenfolge gewaschen. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt und unter verringertem Druck getrocknet, um 10.6 g (49%) der Titelverbindung als gelblich-weiße Kristalle zu erhalten.
Schmelzpunkt: 172–177°C (Zersetzung)
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 1.23–1.30 (1H, m), 1.41 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.61–1.99 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 5.10 (1H, dm, J = 63.5 Hz), 7.31 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.77 (1H, m)
[Testbeispiel 1]
Antibakterielle Aktivitäten der erfindungsgemäßen Verbindung wurden in Übereinstimmung mit den von der Japan Society of Chemotherapy entwickelten Standardverfahren gemessen, wobei die Resultate als MIC-Werte (microgramm/ml)-Einheiten in der folgenden Tabelle gezeigt werden. Ein Vergleich der MIC-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen mit MIC-Werten von Levofloxacin (LVFX), Ciprofloxacin (CPFX) und 7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Referenzwirkstoff 1), die in PCT/JP96/00208 beschrieben wird, ist ebenfalls in der Tabelle gezeigt.
[Testbeispiel 2]
Für die als erfindungsgemäßes Beispiel 1 beschriebene Verbindung wurde der Mikronucleustest im Knochenmark von Mäusen gemäß dem nachfolgenden Verfahren durchgeführt.
Es wurden sechs Wochen alte männliche Slc:ddY-Mäuse in Fünfergruppen verwendet. Die als erfindungsgemäßes Beispiel 1 beschriebene Verbindung und 7-[3-(R)-(1-Aminocyclo-propyl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Referenzwirkstoff 1), in der PCT/JP96/00208 beschrieben, wurden gelöst und mit 0.1 mol/l NaOH/Kochsalzlösung verdünnt. Das 0.1 mol/l NaOH/Kochsalz-lösungsmittel diente zur Kontrolle, und als ein positiver Referenzwirkstoff wurde eine Wirkstofflösung, verwendet, die durch Lösen und Verdünnen von Cyclophosphamid (CP) in einer Kochsalzlösung hergestellt worden war. Alle Wirkstofflösungen wurden durch Filtration durch Mylex GS 0.22 μm-Filter desinfiziert. Mit jeder Wirkstofflösung wurde eine einzelne intravenöse Dosis von 10 ml/kg mit einer Verabreichungsgeschwindigkeit von 0.2 ml/min gegeben. 24 h nach der Verabreichung wurden Myelomzellen vom Femurknochen gesammelt, Abstriche wurden hergestellt und mit Acrylorange eingefärbt. Mit einem Fluoreszenzmikroskop wurden für jede einzelne Maus 1000 polychromatische Erythrocyten betrachtet, und die Frequenz des Auftretens von polychromatischen Mikronucleuserythrocyten sowie das Verhältnis von orthochromatischen Erythrocyten und polychromatischen Erythrocyten unter 1000 Erythrocyten wurde berechnet.
Im Ergebnis konnte kein signifikanter Unterschied der Mikronucleus-Induktionsgeschwindigkeit zwischen der Kontrollgruppe und den Gruppen, denen jeweils 25, 50, und 100 mg/kg der als Beispiel 1 beschriebenen Verbindung verabreicht worden waren, festgestellt werden, und das Bewertungsergebnis war folglich negativ. Das heißt, dass die als Beispiel 1 beschriebene Verbindung sich als extrem schwach bezüglich der Mikronucleusinduktion und hoch in der Sicherheit erwies.
Im Unterschied konnte bei der Vergleichsverbindung, 7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)-pyrrolidin-1-yl]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure (Referenzwirkstoff 1) beschrieben in der PCT/JP96/00208 , eine deutliche Mikronucleusinduktion im Vergleich zu den Kontrollgruppen mit einer Gabe von 50 und 100 mg/kg gesehen werden.
Diese Ergebnisse zeigen, dass die Verbindung, die als Beispiel 1 der Erfindung beschrieben wird, bei der ein Fluoratom an der 6-Position der Vergleichsverbindung, 7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-methyl-1,4-dihydro-4-oxochinoline-3-carbonsäure, in der PCT/JP96/00208 beschrieben, durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, eine starke antibakterielle Wirkung über einen weiten Bereich von sowohl gram-negativen Bakterien als auch gram-positiven Bakterien, einschließlich resistenter Bakterien, aufweist und auch hochsicher ist.
[Testbeispiel 3]
Für die als Beispiel 1 beschriebene erfindungsgemäße Verbindung wurden die Blutkonzentration und Organkonzentration nach oraler Verabreichung mit den nachfolgenden Verfahren bestimmt. Mit den gleichen Verfahren wurden auch Messungen mit dem Referenzwirkstoff 1 vorgenommen.
Verfahren 1: Tierversuche
Eine Lösung zur Verabreichung wurde durch Lösen einer zu testenden Verbindung in einer Konzentration von 2 mg/ml (als freie Verbindung) in destilliertem Wasser, und unter Verwendung einer 2.5 ml Einwegspritze oder einer metallischen Oral-Sonde wurde die Lösung oral in einer Dosis von 20 mg/kg an nüchterne Ratten (Crj: CD IGS; männlich; 7 Wochen alt; Charles River Japan, Inc.) verabreicht.
Die Absorption-Testgruppen (4 Ratten pro Gruppe; insgesamt 6 Gruppen) wurden durch Ausbluten unter Etherbetäubung 0.25, 0.5, 1, 2, 4, oder 6 h nach der Wirkstoffgabe getötet, und Blut, Leber, Nieren und Lunge wurden entnommen. Aus dem Blut wurde Serum durch Zentrifugieren (3000 rpm × 15 min, 4°C) nach der Koagulation gewonnen. Gewebe wurden nach Zugabe von 3 bis 5 ml von 0.1M Phosphatpufferlösung (pH 7.0) homogenisiert, und der Überstand des Zentrifugierens (3000 rmpm × 15 min, 4°C) wurde gesammelt.
Die Ausscheidungs-Testgruppen (4 Ratten pro Gruppe) wurden nach der Wirkstoffgabe in einen metabolischen Käfig gesetzt, und aufgefangene Urinproben für 0 bis 4 h und 4 bis 24 h wurden unter Eiskühlung gesammelt, und während der Probenahmezeit wurde die Einrichtung des Käfigs mit etwa 15 ml einer 0.1 mol/l Phosphatpufferlösung (pH 7.0) gewaschen, um den an der Einrichtung haftenden Urin zu gewinnen. Um außerdem Glucuronid und andere konjugierte Verbindungen zu bestimmen, wurde ein Teil der Probe separiert, mit einer äquivalenten Menge an 0.1 mol/l wässriger Natriumhydroxidlösung hydrolysiert und anschließend mit 0.5 mol/l Salzsäure neutralisiert, und an den so hergestellten Proben wurden Konzentrationsmessungen vorgenommen.
Verfahren 2: Wirkstoffkonzentrationsmessungen
Die Bestimmung der Wirkstoffkonzentrationen in flüssigen Proben wurde durch einen Agarröhrchenverfahren-Bioassay unter Verwendung von B. subtilis ATCC6051-Stämmen als Testorganismus quantifiziert. Ein Testmedium wurde durch Inokulieren einer Suspension hergestellt, die 5 × 10⁷ CFU/ml an Sporen des Testbakteriums in einem Verhältnis von 1% in einem Nähr-Agar (Eiken Kagaku) enthielt, der bei 121°C 15 min sterilisiert und danach auf etwa 50°C gekühlt worden war. Nachdem jeweils 10 ml dieses Mediums in eine sterilisierte Petrischale gegeben worden waren und sich horizontal verfestigt hatten, wurden vier Löcher von 8 mm Durchmesser erzeugt, um ein Testplattenmedium herzustellen. Das Bioassay-System TDA-1 (Dainippon Seiki) wurde für die Herstellung der Testplattenmedien verwendet. Zur Messung wurden die Testproben (verdünnt mit Serum oder Phosphatpufferlösung, falls notwendig), Verdünnungsreihen der Wirkstofflösungen zur Kalibrierung (es wurden doppelte Verdünnungsreihen hergestellt, so dass der Inhibierungsringdurchmesser bei etwa 10 bis 30 mm liegt), und eine Referenz-Wirkstofflösung (eine Wirkstofflösung gegebener Konzentration zur Fehlerkorrektur unter den Platten; üblicherweise wird eine Konzentration zur Bildung eines Inhibierungsrings von etwa 20 mm verwendet) hergestellt, und 50 μl der Testprobe (oder der Wirkstofflösung zur Kalibrierung) wurden in jeweils zwei der vier Löcher jeder Platte gegeben, und 50 μl der Referenzlösung wurde jeweils in die beiden anderen Löcher gegeben. Nach Probenzugabe verblieb das Plattenmedium 1 h bei 4°C in Ruhe, um eine vorläufige Dispersion zu erzeugen, danach wurde bei 37°C für etwa 18 h kultiviert, und die Inhibierungsringdurchmesser wurden mit einem CA-400 (Dainippon Seiki) gemessen. Die Konzentrationen der Testproben wurden unter Verwendung einer Kalibrierkurve gemessen, die über eine Regression zweiter Ordnung aus den logarithmischen Werten der Wirkstoffkonzentration der Kalibrierungskurven-Verdünnungsreihen und den Inhibierungsringen erhalten wurde.
Für die Gewebekonzentration (μg/ml) wurde die Konzentration (μg/ml) in dem homogenisierten Überstand aus dem Gewebegewicht (g) und der zugesetzten Phosphatpuffermenge (ml) anhand der folgenden Gleichung bestimmt: [Gewebekonzentration] = [Homogenatkonzentration] × ([Gewebegewicht] × [Pufferlösungsmenge])/[Gewebegewicht]
Die Urinausscheidungsrate (%) wurde aus der Menge (μg) an verabreichtem Wirkstoff, der Menge (ml) an Urin (oder Waschlösung), und der Konzentration (μg/ml) im Urin (oder in der Waschlösung) bestimmt: [Urinausscheidungsrate] = 100 × ([Menge an Urin] × [Konzentration im Urin])/[Menge an verabreichtem Wirkstoff]
Verfahren 3: Berechnung pharmakokinetischer Parameter
Für jeden Wirkstoff wurden die pharmakokinetischen Parameter in Ratten anhand der durchschnittlichen Konzentration durch nicht-compartmentale Analyse und unter Verwendung der pharmakodynamischen Analysesoftware PSAG-CP (Asmedica) bestimmt.

Die Serumkonzentration und die Organkonzentration für Leber, Nieren und für die Verbindung aus Beispiel 1 und den Referenzwirkstoff 1, bestimmt nach den obenstehenden Verfahren, sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2

Verbindung (Additionsprodukt)			Verbindung aus Beispiel 1 (1 HCl, 0,25 IPA, 0,25 H₂O)	Referenzwirkstoff (1 MeOH, 1 H₂O)
Serum	C_max (μg/ml)		1.7	1.6
	t_1/2 (h)		1.2	1.0
	AUC_0-4h (μg·h/ml		3.1	2.3
Gewebe		Leber	27.4	11.6
	C_max(μg/g)	Niere	14.2	5.0
		Lunge	3.8	3.0
	AUC_0-4h	Leber	34.5 (11.0)	10.4 (4.6)
	(Gewebe/Serum-Verhältnis)	Niere	29.0 (9.2)	7.1 (3.1)
		Lunge	10.0 (3.2)	5.3 (2.3)
Urinausscheidungsverhältnis (pro Dosis)	0 bis 24 h		8.1	1.8
	nach Zugabe der konjugierten Verbindungen		8.7	2.3

Wie in Tabelle 2 zu sehen ist, fand sich die erfindungsgemäße Verbindung in höheren Konzentrationen verteilt im Vergleich zum Referenzwirkstoff 1. Es ist also ersichtlich, dass die erfindungsgemäße Verbindung ausgezeichnet oral absorbiert wird. Es ist ebenfalls ersichtlich, dass die erfindungsgemäße Verbindung ausgezeichnet in der Gewebedurchdringung ist.
Die Strukturen der erfindungsgemäßen Verbindungen, deren Aktivitäten verglichen wurde, sind die folgenden:
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Erfindungsgemäße Verbindungen weisen eine ausgezeichnete antibakterielle Wirkung gegenüber einer breiten Anzahl von sowohl gram-negativen als auch gram-positiven Bakterien und insbesondere eine starke antibakterielle Aktivität selbst gegen resistente gram-positive Bakterien, wie methicillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA), penicillinresistente Streptococcus pneumoniae (PRSP), vancomycinresistente Enterococcus (VRE), etc., sowie chinolonresistente Bakterien auf, besitzen dabei ausgezeichnete Sicherheitscharakteristika, wie etwa ein negatives Verhalten in Mikronucleustests, sind ausgezeichnet in der Pharmakokinetik, etwa durch verbesserte Urinausscheidungsraten, und besitzen ausgezeichnete orale Absorption und Gewebedurchdringung etc. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind daher nützlich als antibakterielle Verbindungen zur Verwendung in der Chemotherapie gegen mikrobielle Infektionen.

Claims

Eine durch die folgende allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung, ihre Salze und die Hydrate davon:
[wobei R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein Halogenatom als Substituenten besitzen kann, eine Arylgruppe, die 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einem Halogenatom, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe und einer Nitrogruppe, besitzen kann, eine Heteroarylgruppe, die eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Halogenatom als Substituenten besitzen kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht; R² für eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für ein Wasserstoffatom steht, wobei R² und der besagte Rest R¹ in eine Ringstruktur integriert sein können, in welche ein Teil des Grundgerüsts einbezogen ist, wobei der so gebildete Ring ein Schwefelatom als Bestandteil des Ringes enthalten kann, und der Ring mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, die ein Halogenatom als Substituenten besitzen kann, substituiert sein kann; R³ für eine Phenylalkylgruppe, die aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe aufgebaut ist, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1, 3-dioxol-4-ylmethyl-Gruppe oder eine 3-Acetoxy-2-oxobutyl-Gruppe steht; R⁴ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe, eine Thiolgruppe oder eine Halogenmethylgruppe steht, und wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Formylgruppe, besitzen kann; A für ein Stickstoffatom oder eine durch Formel (II) dargestellte Teilstruktur steht:
(wobei X¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkinylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, ein Halogenatom, eine Cyangruppe, eine Halogenmethylgruppe oder eine Halogenmethoxygruppe steht, wobei die Aminogruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Acylgruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und einer Formylgruppe, besitzen kann, wobei X¹ und der besagte Rest R¹ in eine Ringstruktur integriert sein können, in die ein Teil des Grundgerüsts einbezogen ist, wobei der so gebildete Ring ein Sauerstoffatom, ein Stickstoffatom oder ein Schwefelatom als Bestandteil des Ringes enthalten kann, und dieser Ring mit einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, die ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen als Substituenten besitzen kann); jeder der Reste R⁵ und R⁶ unabhängig für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Wasserstoffatom oder eine von einer Aminosäure, einem Dipeptid oder einem Tripeptid abgeleitete substituierte Carboxylgruppe steht, wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe und einem Halogenatom, besitzen kann; und n für eine ganze Zahl 1 oder 2 steht].
Verbindung nach Anspruch 1, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei n in der Formel (I) für 1 steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei R³ in der Formel (I) für ein Wasserstoffatom steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei R² in der Formel (I) für ein Wasserstoffatom steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei R⁴ in der Formel (I) für ein Wasserstoffatom steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei A in der Formel (I) eine durch die Formel (II) dargestellte Teilstruktur ist.
Verbindung nach Anspruch 7, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei X¹ in der Formel (II) für eine Methoxygruppe, eine Methylgruppe, eine Difluormethoxygruppe, ein Fluoratom oder ein Chloratom steht.
Verbindung nach Anspruch 7, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei X¹ in der Formel (II) für eine Methoxygruppe oder eine Methylgruppe steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei jeder der Reste R⁵ und R⁶ in der Formel (I) ein Wasserstoffatom ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei einer der Reste R⁵ und R⁶ in der Formel (I) für ein Wasserstoffatom und der andere für eine Methylgruppe steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei einer der Reste R⁵ und R⁶ in der Formel (I) für ein Wasserstoffatom und der andere für eine von einer Aminosäure, von einem Dipeptid oder von einem Tripeptid abgeleitete substituierte Carboxylgruppe steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei die zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, die einen Substituenten besitzen kann, in R¹ eine Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 13, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei die Halogencyclopropylgruppe eine 1,2-cis-2-Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung nach Anspruch 14, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei die Halogencyclopropylgruppe ein stereochemisch reiner Substituent ist.
Verbindung nach Anspruch 15, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei die Halogencyclopropylgruppe eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe ist.
Verbindung nach einem der Ansprüche 13 bis 16, ihre Salze oder die Hydrate davon, wobei das Halogenatom der Halogencyclopropylgruppe ein Fluoratom ist.
7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-chlor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-8-difluormethoxy-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 7-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 7-[3-(R)-[1-(Methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 7-[3-(R)-[1-Aminocyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 7-[3-(R)-(1-Methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 7-[3-(R)-(1-Ethylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 5-Amino-7-[3-(R)-(1-aminocylopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-fluor-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 5-Amino-7-[3-(R)-(1-aminocylopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 5-Amino-7-[3-(R)-(1-aminocylopropyl)pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methyl-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 5-Amino-7-[3-(R)-[1-(methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 10-[3-(R)-(1-Aminocyclopropyl)pyrrolidin-1-yl]-2,3-dihydro-3-(S)-methyl-7-oxo-7H-pyrido[1,2,3-de]-[1,4]benzoxazin-6-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon; 1-(Cyclopropyl)-8-methyl-7-[3-(R)-[1-(methylamino)cyclopropyl]pyrrolidin-1-yl]-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder die Hydrate davon.
Medikament, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, ihre Salze oder die Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff.
Antibakterielles Mittel, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, ihre Salze oder die Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff.
Therapeutisches Mittel für eine infektiöse Erkrankung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, ihre Salze oder die Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff.
Verfahren zur Herstellung eines Medikaments, das die Formulierung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, der Salze oder der Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff umfasst.
Verfahren zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels oder eines Mittels zur Behandlung einer infektiösen Erkrankung, das die Formulierung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, der Salze oder der Hydrate davon als aktiven Inhaltsstoff umfasst.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, ihrer Salze oder der Hydrate davon zur Herstellung eines Medikaments.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 18, ihrer Salze oder der Hydrate davon zur Herstellung eines antibakteriellen Mittels oder zur Herstellung eines Mittels zur Behandlung einer infektiösen Erkrankung.