ES2292642T3 - Compuestos deshalogenados. - Google Patents

Abstract

Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (l), sus sales e hidratos del mismo: [en la que R1 representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, que puede tener un átomo de halógeno como un sustituyente, un grupo arilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo nitro, un grupo heteroarilo, que puede tener un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno como un sustituyente, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 representa un grupo alquiltio que tiene de1 a 6 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno.

Description

Compuestos deshalogenados.

Campo técnico

Esta invención se refiere a un agente antibacteriano de quinolona sintético que es útil como medicamento, fármaco veterinario, fármaco para uso pesquero o conservante antibacteriano.

Técnica antecedente

Desde el descubrimiento de la norfloxacina, los agentes antibacterianos sintéticos de quinolona se han mejorado en actividad antibacteriana y farmacocinética, y actualmente se usan muchos compuestos en el campo clínico como agentes quimioterapéuticos que son eficaces en la mayor parte de las enfermedades sistémicas infecciosas.

En los últimos años, se ha aumentado la generación de bacterias que tienen baja sensibilidad para agentes antibacterianos sintéticos de quinolona en situaciones clínicas. Por ejemplo, como el caso de Staphylococcus aureus (MRSA) y Streptococcus pneumococcus (PRSP) que son insensibles a antibióticos de \beta-lactama y Enterococcus (VRE) que es insensible a agentes antibacterianos de aminoglicósido, han aumentado los casos en los que una bacteria gram-positiva originalmente resistente a fármacos diferentes a agentes antibacterianos de quinolona sintéticos se volvieron también poco sensibles a agentes antibacterianos de quinolona sintéticos, como consecuencia, se requieren por lo tato en situaciones clínica agentes antibacterianos de quinolona sintéticos que tengan alta eficacia.

Con respecto a los efectos secundarios de los agentes antibacterianos de quinolona sintéticos, además del efecto de estimulación de sistema nerviosos central, que ha sido un problema desde hace tiempo, también se ha descubierto la inducción de convulsiones resusltantes del uso combinado con agentes anti-inflamatorios no esteroideos, fototoxicidad, etc. y por lo tanto también se requiere el desarrollo de agentes antibacterianos de quinolona sintéticos que tengan mayor seguridad.

Se sabe que la estructura de los sustituyentes en la posición 7 y en la posición 1 (o posiciones correspondientes a estas posiciones; esto mismo se aplicará en lo sucesivo en este documento) tiene una gran influencia sobre la actividad antibacteriana, farmacocinética y seguridad de agentes antibacterianos de quinolona sintéticos.

Se sabe que los derivados de quinolona, que tienen un grupo pirrolidinilo que tiene un grupo aminometilo en la posición 3, como sustituyente en la posición 7 de la estructura madre de quinolona, muestran una fuerte actividad antibacteriana frente a bacterias gram-negativas y gram-positivas. Por ejemplo, hay derivados de ácido 7-[3-(1-aminometil)pirrolidin-1-il]quinolonacarboxílico [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 29, pág, 445 (1986)].

Además, los ejemplos conocidos de derivados de ácido quinolonacarboxílico que tienen un sustituyente en el átomo de carbono del grupo aminometilo del grupo 3-(1-aminometil)pirrolidin-1-ilo incluyen derivados de ácido 7-[3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il]quinolonacarboxílico [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 36, pág. 871 (1993)]; derivados de 7-[3-(1-amino-1-metiletil)pirrolidin-1-il]quinolonacarboxílico [Journal of Medicinal Chemistry, vol. 37, pág, 733 (1994)]; y derivados de ácido 7-[3-(1-aminoalquil)pirrolidin-1-il]quinolonacarboxílico [Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 42, pág, 1442 (1994)], etc.

Sin embargo, aunque los derivados de quinolona mencionados anteriormente, que tienen un grupo 3-(aminometil)pirrolidin-1-ilo, un grupo 3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-ilo o un grupo que tiene una estructura similar a éstos como sustituyente, son compuestos que muestran una fuerte actividad antibacteriana, se ha descubierto que debido a la baja toxicidad selectiva (véase, por ejemplo, Journal of Antimicrobial Chemotherapy, vol. 33, pág. 685 (1994)], estos compuestos no sólo actúan sobre las bacterias sino también sobre las células de organismos eucariotas, y son difíciles de usar como fármacos médicos o como fármacos veterinarios. Por lo tanto, los compuestos de quinolona que tienen estos sustituyentes no se han puesto en uso clínico real hasta ahora.

Mientras tanto, se han descrito derivados de ácido quinolonacarboxílico, que tienen un grupo 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidin-1-ilo como sustituyente y tienen relación con la presente invención, en forma de un concepto amplio en los documentos PCT/JP96/00208 (EP 807 630) y EP 911 328 A, que proporcionan una descripción de compuestos con la estructura mostrada en la fórmula A o en la fórmula B. Es decir, con un compuesto de quinolona de fórmula A, el sustituyente (X^{1}) de la posición 6 se define como un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno. Sin embargo, sólo se describen específicamente ácidos quinolonacarboxílicos en los que el átomo de flúor u otro átomo de halógeno es el sustituyente de la posición 6 en la solicitud de patente mencionada anteriormente. Por lo tanto, el documento PCT/JP96/00208 no proporciona una descripción específica con respecto a ácidos quinolonacarboxílicos en los que el hidrógeno está sustituido en la posición 6. Además, esta publicación no proporciona ninguna descripción específica como realizaciones de ácidos 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidinil-sustituido-6-hidrógeno-sustituido-quinolona carboxílicos, a los que se refiere la presente invención.

1

[En la fórmula A anterior, X^{1} representa un átomo de halógeno o un átomo de hidrógeno y X^{2} representa un átomo de halógeno. (Las definiciones de los sustituyentes del compuesto mostrado en la fórmula A son las que se dan en el documento PCT/JP96/00208 y no tienen relación con las definiciones de sustituyentes de la presente invención ni cuando se usan los mismos símbolos)].

En la fórmula A anterior, R^{2} se representa por la fórmula B:

2

[En la fórmula B anterior, p representa un número entero de 1 a 3, q representa un número entero de 1 a 3, R^{9} representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, R^{10} representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un grupo hidroxilo o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono que tiene un átomo de halógeno. (Las definiciones de los sustituyentes del compuesto mostrado en la fórmula B son las dadas en el documento PCT/JP96/00208 y no tienen relación con las definiciones de sustituyentes de la presente invención ni cuando se usan los mismos símbolos)].

Aparte de lo anterior, un ejemplo de una referencia bibliográfica que indica un derivado de ácido quinolonacarboxílico, que tiene un grupo 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidin-1-ilo y tiene relación con la presente invención, es Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 42, pág, 1442 (1994). Sin embargo, esta referencia bibliográfica no contiene ninguna descripción que se refiera a ácidos 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidinil-sustituido-6-hidrógeno-sustituido-quinolona carboxílicos, que son compuestos de la presente invención.

El documento EP 919 553 describe compuestos antibacterianos que tienen la estructura básica de la fórmula A. El sustituyente de la posición 7 es un grupo de la fórmula

3

en la que R^{1} y R^{2} representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

Además, por ejemplo, el documento PCT/WO99/14214 indica un derivado de ácido 6-hidrógeno-sustituido-quinolonacarboxílico, en el que un sustituyente heterocíclico que contiene nitrógeno, por ejemplo, el grupo 3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-ilo, se introduce mediante un enlace carbono-nitrógeno en la posición 7 de la estructura de quinolona y que tiene relación con esta invención. Esta solicitud describe compuestos representados por las fórmulas C y D. Sin embargo, esta solicitud no contiene ninguna descripción que se refiera a un grupo 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidin-1-ilo y que tenga relación con la presente invención, como un sustituyente en la posición 7 de la estructura de quinolona mostrada en la fórmula C. Además, esta solicitud no contiene ninguna descripción que se refiera a ácidos 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidinil-sustituido-6-hidrogeno-sustituido-quinolona carboxílicos, que tengan relación con la presente invención y que tengan el grupo mencionado anteriormente como un sustituyente.

4

[En la fórmula C anterior, R1 representa un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono, un grupo alquenilo de cadena lineal que tiene de 2 a 3 átomos de carbono o un grupo alquilo o un grupo alquileno de cadena ramificada que tiene de 3 a 4 átomos de carbono, donde este grupo alquilo o grupo alquilo cíclico puede estar sin sustituir o el grupo alquilo o el grupo alquilo cíclico puede estar sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o con un grupo fenilo que está sin sustituir o está sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o está sustituido en la posición 4 con un único grupo hidroxilo, R^{6} representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo aminocarbonilo, un átomo de bromo, un grupo ciano, un grupo alquilo que tiene 1 ó 2 átomos de carbono o un grupo alquenilo o un grupo alquinilo que tiene de 2 a 4 átomos de carbono, y donde este grupo alquilo puede estar sin sustituir o el grupo alquilo puede estar sustituido con un grupo metilo o un grupo etilo que está sin sustituir o está sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o un grupo hidroxilo o un grupo amino. (Las definiciones de los sustituyentes del compuesto mostrado en la fórmula C son las dadas en el documento PCT/WO99/14214 y no tienen relación con las definiciones de sustituyentes de la presente invención ni cuando se usan los mismos símbolos)].

En la fórmula anterior, X se representa por la fórmula D:

5

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[En la fórmula D anterior, R^{7} representa un grupo amino, que está unido a un carbono que no es adyacente al átomo de nitrógeno del anillo de pirrolidina y que puede estar sin sustituir o sustituido con uno o dos grupos alquilo con 1 a 3 átomos de carbono, o un grupo aminoalquilo, que está unido a un carbono del anillo de pirrolidina y que puede estar sin sustituir o sustituido con un grupo alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono. R9 representa un grupo seleccionado entre el grupo compuesto por un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alquileno y un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, y un grupo condensado y espiroalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, donde las porciones del grupo alquilo de estos grupos pueden estar sin sustituir o sustituidas con 1 a 3 átomos de flúor, y los sustituyentes R7 y R9 mencionados anteriormente pueden integrarse para formar una estructura de anillos de tipo condensado o espiro con el anillo de pirrolidina, donde esta parte condensada o espirocíclica forma de 2 a 5 átomos de carbono y 0 ó 1 átomo de nitrógeno. (Las definiciones de los sustituyentes del compuesto mostrado en la fórmula D son las dadas en el documento PCT/WO99/14214 y no tienen relación con las definiciones de sustituyentes de la presente invención ni cuando se usan los mismos símbolos)].

Otros ejemplos de referencias bibliográficas que se refieren a derivados de ácido 6-hidrógeno-sustituido-quinolonacarboxílico, que tienen relación con la presente invención, incluyen Journal of Medicinal Chemistry, vol. 39, pág, 4952 (1996). Sin embargo, esta referencia bibliográfica no contiene ninguna descripción que se refiera a ácidos 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidinil-sustituido-6-hidrógeno-sustituido-quinolona carboxílicos, que son los compuestos de la presente invención.

Descripción de la invención

Los presentes inventores han realizado estudios intensos para obtener compuestos de quinolona, que son de excelente actividad antibacteriana, elevada eficacia y también excelentes en cuanto a la seguridad. Como resultado, se ha descubierto que los derivados de ácido 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidinil-sustituido-6-dihalogeno(hidrógeno-sustituido)quinolonacarboxílico representados por la fórmula (I) que se describe a continuación, sus sales e hidratos de los mismos muestran potente actividad antibacteriana sobre un amplio intervalo de bacterias gram-negativas y bacterias gram-positivas y, en particular, muestran potente actividad antibacteriana frente a bacterias resistentes a fármacos, como se representa por cocos gram-positivos, incluyendo MRSA, PRSP y VRE.

Además, se ha descubierto que, además de mostrar tal excelente actividad antibacteriana, los compuestos de esta invención son excelentes tanto en términos de seguridad como farmacocinética y por lo tanto pueden usarse en situaciones clínicas, lo que podría no conseguirse con compuestos anteriores a esta invención que tienen sustituyentes de la misma estructura en la posición 7 de la estructura madre de quinolona. La presente invención se ha conseguido basándose en estos descubrimientos.

Una comparación de los derivados de ácido 6-hidrógeno-sustituido-ácido quinolonacarboxílico representados por la fórmula (I), sus sales e hidratos de los mismos de acuerdo con la presente invención con compuestos de quinolona en los que el hidrógeno de la posición 6 de un compuesto de esta invención está sustituido con un átomo de flúor muestra que los dos tipos de compuestos muestran excelente actividad antibacteriana sobre un amplio intervalo de bacterias gram-negativas y bacterias gram-positivas, incluyendo bacterias resistentes a fármacos. Sin embargo, inesperadamente, se ha descubierto que los derivados de 6-hidrógeno-sustituido-quinolona, que son compuestos de esta invención, son compuestos que, en comparación con los derivados de 6-flúor-sustituido-quinolona, son compuestos de excelente seguridad que tienen una toxicidad aguda reducida y una inducción de micronúcleos significativamente reducida, y también muestran buenas farmacocinéticas, tales como una recuperación urinaria mejorada, etc.

Es decir, los presentes inventores han descubierto que incluso un compuesto de quinolona, que tiene un grupo 3-(1-aminocicloalquil) pirrolidin-1-ilo que tiene un grupo alquilo cíclico como un sustituyente en el grupo metilo del grupo 3-(aminometil)pirrolidin-1-ilo y que como se ha mencionado anteriormente se conoce por tener una baja toxicidad selectiva, será inesperadamente un compuesto con excelente toxicidad selectiva y será un compuesto de excelentes farmacocinéticas mientras sea un compuesto de quinolona con la estructura de la presente invención.

Es decir, la presente invención se refiere a compuestos representados por la siguiente fórmula general (I), sus sales e hidratos de los mismos:

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6

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\quad

[en la que R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, que puede tener un átomo de halógeno como un sustituyente, un grupo arilo, que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo nitro, un grupo heteroarilo, que puede tener un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno como un sustituyente, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

\quad

R^{3} representa un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno.

\quad

donde R^{2} y el R^{1} mencionado anteriormente pueden integrarse para formar una estructura de anillo mediante la incorporación de una parte de la estructura madre, de manera que el anillo formado puede contener un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, y el anillo puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener un átomo de halógeno como sustituyente:

\quad

R^{3} representa un grupo fenilalquilo compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo o un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo;

\quad

R^{4} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol o un grupo halogenometilo, y entre los anteriores, el grupo amino puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y un grupo formilo;

\quad

A representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la fórmula (II):

7

\quad

(en la que X^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo halogenometilo o un grupo halogenometoxi,

\quad

entre los anteriores, el grupo amino puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y un grupo formilo,

\quad

donde X^{1} y el R^{1} mencionado anteriormente pueden integrarse para formar una estructura de anillo mediante la incorporación de una parte de la estructura madre, de manera que el anillo formado puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, y este anillo puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener un átomo de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente);

\quad

cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo sustituido obtenido a partir de un aminoácido, dipéptido o tripéptido, donde el grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno; y

\quad

n representa el número entero 1 ó 2).

La presente invención también se refiere a cada uno de los siguientes: un compuesto de la fórmula (I) anterior, sus sales o hidratos del mismo, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde n en la fórmula (I) es 1;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde R^{3} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde R^{2} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde R^{4} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde A en la fórmula (I) es una estructura parcial representada por la fórmula (II);

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde X^{1} en la fórmula (II) es un grupo metoxi, un grupo metilo, un grupo difluorometoxi, un átomo de flúor o un átomo de cloro;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde X^{1} en la fórmula (II) es un grupo metoxi o un grupo metilo;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde cada uno de R^{5} y R^{6} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno:

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde uno de R^{5} o R^{6} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo metilo;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde uno de R^{5} o R^{6} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo carboxilo sustituido obtenido a partir de un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde cada uno de R^{5} y R^{6} en la fórmula (I) es una combinación de un átomo de hidrógeno y un grupo metilo:

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde R^{6} en la fórmula (I) es un grupo carboxilo sustituido obtenido a partir de un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde el grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, que puede tener un sustituyente, en R^{1} es un grupo halogenociclopropilo;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde el grupo halogenociclopropilo es un grupo 1,2-cis-2-halogenociclopropilo;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde el grupo halogenociclopropilo es un sustituyente estereoquímicamente puro;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde el grupo halogenociclopropilo es un grupo (1R,2S)-2-halogenociclopropilo;

\quad

un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo, donde el átomo de halógeno del grupo halogenociclopropilo es un átomo de flúor;

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-(2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-8-cloro-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-8-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 7-[3(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 7-[3-(R)-[1-(etilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-fluoro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 5-amino-7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 10-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

ácido 1-(ciclopropil)-8-metil-7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

\quad

un medicamento, que comprende un compuesto de fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo como un ingrediente activo;

\quad

un agente antibacteriano, que comprende un compuesto de fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo como un ingrediente activo;

\quad

un agente terapéutico para una enfermedad infecciosa, que comprende un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo como un ingrediente activo;

\quad

un método para producir un medicamento, que comprende formular un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo como un ingrediente activo;

\quad

un método para producir un agente antibacteriano, que comprende formular un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo como un ingrediente activo;

\quad

un método para producir un agente para tratar una enfermedad infecciosa, que comprende formula un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo como un ingrediente activo;

\quad

uso de un compuesto de la fórmula (I), sus sales o hidratos del mismo para la producción de un medicamento;

\quad

uso de un compuesto de la fórmula (I). sus sales o hidratos del mismo para la producción de un agente antibacteriano;

\quad

uso de un compuesto de la fórmula (I). sus sales o hidratos del mismo para la producción de un agente para tratar una enfermedad infecciosa; y así sucesivamente.

Modo para realizar la invención

Los diversos sustituyentes del compuesto de esta invención representados por la fórmula (I):

8

(R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}. R^{5}, R^{6}, n y A son como se han descrito anteriormente) se describirán a continuación. (Para la posición 6 de la estructura madre de quinolona o una posición equivalente en la fórmula estructural indicada en la presente memoria descriptiva, con el fin de acentuar que un átomo de hidrógeno está unido, el átomo de hidrógeno que está unido a un carbono, que normalmente no se indica de forma convencional en las fórmulas estructurales en química orgánica, se indica en algunos casos (en forma de "-H"). Sin embargo, las fórmulas estructurales de esta memoria descriptiva se presentan en línea con las reglas de indicación de las fórmulas estructurales que se practican habitualmente en el campo de la química orgánica, y un átomo de hidrógeno que se une a un átomo de carbono no siempre se indicará sino que normalmente se omitirá).

El sustituyente R^{1} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, que puede tener un sustituyente, un grupo arilo, que puede tener un sustituyente, un grupo heteroarilo, que puede tener un sustituyente, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono.

Aquí, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono puede ser un grupo alquilo de cadena lineal o de cadena ramificada, preferiblemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 4 átomos de carbono, más preferiblemente un grupo etilo. Como un grupo alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo vinilo o un grupo 1-isopropenilo. Como un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo 2-fluoroetilo. Como un grupo alquilo cíclico, se prefiere especialmente un grupo ciclopropilo. El grupo alquilo cíclico puede tener un sustituyente, y se prefiere un átomo de halógeno como el sustituyente. Se prefiere un grupo halogenociclopropilo como el grupo alquilo cíclico, que puede tener un sustituyente, y se prefiere especialmente un átomo de flúor como el átomo de halógeno en este grupo. Como un halogenociclopropilo, se prefiere un grupo monohalogenociclopropilo y se prefiere aún más un grupo cis-sustituido.

Los ejemplos de un grupo arilo, que puede tener un sustituyente, incluyen un grupo fenilo, etc., que puede tener de 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno tal como un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo, un grupo hidroxilo, un grupo amino, un grupo nitro, etc. (en el caso en el que el grupo arilo tiene una pluralidad de sustituyentes, los sustituyentes pueden ser de un solo tipo o pueden ser de una pluralidad de tipos). Para ser más específicos, se prefieren un grupo fenilo, un grupo 2-fluorofenilo, un grupo 4-fluorofenilo, un grupo 2,4-difluorofenilo), un grupo 2-fluoro-4-hidroxifenilo, un grupo 3-amino-4,6-difluorofenilo y un grupo 4,6-difluoro-3-metilaminofenilo. Por grupo arilo se entiende un grupo que se obtiene a partir de un compuesto hidrocarbonado aromático. Además del grupo fenilo, el grupo arilo también puede ser un grupo naftilo o un grupo arilo tricíclico que tiene más anillos.

Un grupo heteroarilo es un grupo que se obtiene a partir de un compuesto heterocíclico, aromático, pentacíclico o hexacíclico que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre el átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. Se prefiere especialmente un sustituyente heterocíclico, pentacíclico o hexacíclico, que contiene nitrógeno, que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Por ejemplo, se mencionan un grupo piridilo, un grupo pirimidilo, etc. Se prefieren un grupo alquilo, un átomo de halógeno. etc. como sustituyentes en estos anillos. Se prefiere especialmente un grupo 6-amino-3,5-difluoro-2-piridilo.

Como un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo alcoxi que se obtiene a partir de un grupo alquilo mencionado anteriormente y entre éstos, se prefiere el grupo metoxi. Para un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, la porción alquilo puede ser un grupo alquilo mencionado anteriormente. Se prefiere un grupo metilamino como el grupo alquilamino.

Como el sustituyente R^{1}, se prefiere un grupo alquilo cíclico o un grupo halogenocicloalquilo. Entre éstos, se prefiere un grupo ciclopropilo o un grupo 2-halogenociclopropilo. Como el átomo de halógeno del grupo 2-halogenociclopropilo. se prefiere un átomo de flúor.

El sustituyente R^{2} representa un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno, y R^{1} y R^{2} pueden integrarse para formar una estructura de anillo compuesta por una cadena de polimetileno mediante la incorporación de una parte de la estructura madre (es decir, para que contenga el átomo de nitrógeno al que está unido R^{1} y el átomo de carbono al que está unido R^{2}). El anillo formado de esta manera puede contener un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, y este anillo también puede tener un grupo alquilo o un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente. El anillo formado puede tener un tamaño de tetracíclico a hexacíclico y este anillo también puede estar saturado o insaturado. Se prefiere un grupo metilo o un grupo fluorometilo como el sustituyente en el anillo formado. Los ejemplos de la estructura de anillos condensados formada de esta manera incluyen los siguientes:

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(En la fórmula anterior, R^{7} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo metilo, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal como un grupo fluorometilo o un átomo de hidrógeno, y R^{8} representa un átomo de halógeno, tal como un átomo de flúor o un átomo de hidrógeno).

Se prefiere un átomo de hidrógeno como el sustituyente R^{2} del compuesto de fórmula (I).

El sustituyente R^{3} es un grupo fenilalquilo (grupo aralquilo) compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, o un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo una colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo o un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo.

En el caso en el que un compuesto de esta invención vaya a usarse con fines antibacterianos, se prefiere usar un compuesto de ácido carboxílico en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno. Mientras tanto, un derivado de quinolona en el que el resto ácido carboxílico se ha convertido en un éster es útil como un intermedio de síntesis o como un profármaco. Estos aspectos se describirán con más detalle a continuación.

R^{a} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol o un grupo halogenometilo, y entre los anteriores, el grupo amino puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y un grupo formilo. En el caso en el que haya una pluralidad de grupos sustituyentes, todos los sustituyentes pueden ser del mismo tipo o de una pluralidad de tipos diferentes.

Como un grupo alquilo, que puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo normal o un grupo isopropilo. Como un grupo alquileno, que puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo vinilo. Como un grupo alquinilo, que puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo etinilo. Como el halógeno de un grupo halogenometilo, se prefiere especialmente un átomo de flúor y el número del mismo puede ser de 1 a 3. Como un grupo alcoxi, que puede tener de 1 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo metoxi.

El sustituyente R^{a} es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo amino, y entre éstos, se prefiere especialmente un átomo de hidrógeno, un grupo metilo o un grupo amino sin sustituir (-NH_{2}).

En el caso en el que R^{4} es un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo tiol, éste puede protegerse con un grupo protector que se usa normalmente en los campos pertinentes.

Los ejemplos de tales grupos protectores incluyen grupos alcoxicarbonilo (sustituido), tales como un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.; grupos aralquiloxicarbonilo (sustituido), tales como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo parametoxibenciloxicarbonilo, un grupo paranitrobenciloxicarbonilo, etc.; grupos acilo (sustituido), tales como un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloílo, un grupo formilo, un grupo benzoílo, etc.; grupos alquilo (sustituido) o grupos aralquilo (sustituido), tales como un grupo terc-butilo, un grupo bencilo, un grupo paranitrobencilo, un grupo parametoxibencilo, un grupo trifenilmetilo, etc.; éteres (sustituidos), tales como un grupo metoximetilo, un grupo terc-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, etc.; y grupos sililo sustituidos (alquilo y/o aralquilo), tales como un grupo trimetilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo terc-butidimetilsililo, un grupo tribencilsililo, un grupo terc-butildifenilsililo, etc. (en este documento "(sustituido") significa que un grupo puede tener un sustituyente). Se prefiere especialmente un compuesto que tiene un grupo amino, un grupo hidroxilo o un grupo tiol que está protegido con tal sustituyente como un intermedio de producción.

A representa un átomo de nitrógeno o una estructural parcial expresada por la fórmula (II):

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En el caso en el que A es una estructura parcial de la fórmula (II), X^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo halogenometilo o un grupo halogenometoxi, y entre los anteriores, el grupo amino puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y un grupo formilo.

Como un átomo de halógeno se prefieren un átomo de flúor, un átomo de cloro y un átomo de bromo y el átomo de flúor y el átomo de cloro se prefieren especialmente. Como un grupo alquilo, que puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo normal o un grupo isopropilo. Como un grupo alquileno, que puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo vinilo. Como un grupo alquinilo, que puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo etinilo. Como el halógeno de un grupo halogenometilo, se prefiere especialmente un átomo de flúor y el número del mismo puede ser de 1 a 3. Como un grupo alcoxi, que puede tener de 1 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo metoxi. Como el halógeno de un grupo halogenometoxi, se prefiere especialmente un átomo de flúor y el número del mismo puede ser de 1 a 3.

Entre estos sustituyentes, se prefiere un grupo alquilo o un grupo alcoxi. Se prefiere especialmente grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi o un grupo difluorometoxi.

Además, este X^{1} y el R^{1} mencionado anteriormente pueden integrarse para formar una estructura de anillo compuesta por un anillo de polimetileno mediante la incorporación de una parte de la estructura madre (para que contenga el átomo de carbono al que está unido X^{1} y el átomo de nitrógeno al que está unido R^{1}). El anillo formado de esta manera puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, y este anillo también puede tener como un sustituyente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que a su vez puede tener un sustituyente.

El anillo formado puede tener un tamaño de pentacíclico a heptacíclico y los átomos constituyentes del anillo no se limitan a un átomo de carbono y pueden incluir un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre. Además, este anillo puede estar saturado o insaturado. El anillo formado de esta manera puede tener un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente. Este grupo alquilo puede considerarse como el mismo grupo alquilo que se ha descrito anteriormente y es preferiblemente un grupo metilo. Este grupo alquilo puede estar sustituido con un átomo de halógeno, un grupo alcoxi, etc.

Como una estructura parcial que forma la estructura de anillos formada por X^{1} y R^{1}, se prefiere una estructura de la siguiente fórmula: -O-CH_{2}-CH(-CH_{3})- (el extremo derecho de la anterior está unido a un átomo de nitrógeno), y se prefiere especialmente la estructura de quinolona de la siguiente estructura:

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Si A es una estructura parcial de fórmula (II), las combinaciones preferidas de R^{4} y X^{1} son aquellas en las que R^{4} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo amino, un átomo de hidrógeno o un grupo hidroxilo y X^{1} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenometoxi o un átomo de hidrógeno.

Las combinaciones más preferidas son aquellas en las que R^{4} es un grupo amino, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo metilo y X^{1} es un grupo metilo, un grupo metoxi, un grupo difluorometoxi o un átomo de hidrógeno.

Las combinaciones especialmente preferidas son aquellas en las que R^{4} es un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo o un grupo metilo y X^{1} es un grupo metilo o un grupo metoxi.

Cada uno de los sustituyentes R^{5} y R^{6} representa independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo sustituido obtenido a partir de un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido.

Este grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno.

Como un grupo alquilo, que puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, se prefiere un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo propilo normal o un grupo isopropilo.

En el caso en el que el grupo alquilo tiene un grupo hidroxilo como un sustituyente, el grupo alquilo puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo hidroxilo está más preferiblemente sustituido en el átomo de carbono del extremo del grupo alquilo. Como un grupo alquilo que tiene un grupo hidroxilo, se prefieren los que tienen hasta 3 átomos de carbono y se prefieren un grupo hidroximetilo, un grupo 2-hidroxietilo, un grupo 2-hidroxipropilo, un grupo 3-hidroxipropilo, etc.

En el caso en el que el grupo alquilo tiene un átomo de halógeno como un sustituyente, el grupo alquilo puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y el átomo de halógeno es preferiblemente un átomo de flúor. El número de átomos de flúor puede corresponder a un estado mono-sustituido y a un estado perfluoro-sustituido. Los ejemplos de los mismos incluyen un grupo monofluorometilo, un grupo difluorometilo, un grupo trifluorometilo, un grupo 2,2,2-trifluoroetilo, etc.

En el caso en el que el grupo alquilo tiene un grupo alquiltio como un sustituyente, el grupo alquilo puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo alquiltio también puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Como un grupo alquilo que tiene un grupo alquiltio, se prefiere un grupo alquiltiometilo, un grupo alquiltioetilo o un grupo alquiltiopropilo y se prefiere más que el grupo alquiltio sea un grupo que tenga de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos más preferidos de los mismos incluyen un grupo metiltiometilo, un grupo etiltioetilo y un grupo metiltioetilo.

En el caso en el que el grupo alquilo tiene un grupo alcoxi como un sustituyente. el grupo alquilo puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y el grupo alcoxi también puede ser un grupo de cadena lineal o de cadena ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Como un grupo alquilo que tiene un grupo alcoxi, se prefiere un grupo alcoximetilo, un grupo alcoxietilo o un grupo alcoxipropilo y se prefiere más que el grupo alcoxi sea un grupo que tenga hasta 3 átomos de carbono. Los ejemplos más preferidos de los mismos incluyen un grupo metoximetilo, un grupo etoximetilo y un grupo metoxietilo.

Las combinaciones preferidas de R^{5} y R^{6} son aquellas en las que uno es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo o un grupo carboxilo sustituido obtenido a partir de un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido. Entre éstos, se prefiere más una combinación en la que uno de R^{5} o R^{6} es un átomo de hidrógeno y el otro es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo. Como un grupo alquilo, se prefiere un grupo metilo o un grupo etilo y se prefiere especialmente un grupo metilo. Por lo tanto, se prefiere especialmente una combinación en la que R^{5} y R^{6} son los dos átomos de hidrógeno o una combinación en la que uno de R^{5} o R^{6} es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo metilo. Un compuesto de esta combinación puede expresar especialmente una actividad fisiológica favorable como un agente antibacteriano.

Un derivado de quinolona, en el que uno de los sustituyentes R^{5} o R^{6} es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo carboxilo sustituido obtenido a partir de un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido es especialmente útil como un profármaco. Los ejemplos específicos a este respecto se describirán a continuación.

Ahora se proporcionará una descripción con respecto al grupo halogenociclopropilo de R^{1}.

El átomo de halógeno sustituyente es preferiblemente un átomo de flúor o un átomo de cloro y se prefiere especialmente un átomo de flúor.

Se prefiere especialmente para el entorno estereoquímico en este resto que el átomo de halógeno y el resto ácido quinolonacarboxílico tengan la configuración cis en el anillo de ciclopropano. Además, aunque el sustituyente con configuración cis en este caso puede tomar la forma de un grupo 2-(S)-halogeno-1-(R)-ciclopropilo o un grupo 2-(R)-halogeno-1-(S)-ciclo-propilo, se prefiere el primero.

Aunque los denominados isómeros enantiomórficos están presentes gracias al resto cis-2-halogenociclopropilo solo de R^{1}, se ha descubierto que todos estos isómeros son fuertes en cuanto a actividad antibacteriana y muy seguros.

Un compuesto de esta invención muestra excelentes características cuando hay un sustituyente de la estructura representada por la siguiente fórmula E en la posición 7 de una estructura madre de quinolona, en particular, una estructura de ácido 1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico que tiene un grupo 2-(S)-halogeno-1-(R)-ciclopropilo.

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Para este sustituyente, existen dos isómeros ópticos que están en relación enantiomórfica como resultado del átomo de carbono asimétrico de la posición 3 del anillo de pirrolidina. Para ser más específicos, éstos son como se muestran a continuación:

13

Mientras tanto, la correlación de las actividades estructurales de dos tipos de compuestos ópticamente activos que se deben a la configuración estérica del sustituyente de la posición 7 (o su posición equivalente) de un derivado del ácido 7-[3-(1-aminometil)pirrolidin-1-il]quinolonacarboxílico y la correlación de las actividades estructurales de cuatro tipos de sustancias ópticamente activas que se deben a la configuración estérica del sustituyente de la posición 7 de un derivado del ácido 7-[3-(1-aminoetil)pirrolidin-1-il]quinolonacarboxílico se describen en Journal of Medicinal Chemistry, vol. 36, pág, 1442 (1994). En esta referencia bibliográfica, se indica que entre estos isómeros ópticos, los isómeros de las estructuras mostradas en la siguiente fórmula tienen una mayor actividad antibacteriana.

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A partir de las configuraciones estéricas en la posición 3 de estos anillos de pirrolidina, los inventores de este documento consideraron que de los dos isómeros ópticos mostrados en la fórmula F anterior, el siguiente isómero era más preferible:

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Por lo tanto, un compuesto más preferido de los compuestos de esta invención tiene la estructura representada por la siguiente fórmula:

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Es decir, los ácidos 3-(1-aminocicloalquil)pirrolidinil sustituido-6-hidrógeno-sustituido-quinolonacarboxílicos, representados por la fórmula (I), sus sales e hidratos de los mismos (especialmente compuestos que tienen la estructura en la que la posición 3 del anillo de pirrolidina anterior están en la configuración R, sus sales e hidratos de los mismos) muestran una potente actividad antibacteriana frente a una gran diversidad de bacterias gram-negativas y bacterias gram-positivas, y en particular, una característica de estos compuestos de esta invención es que muestran una potente actividad antibacteriana frente a bacterias resistentes como las representadas por cocos gram-positivos, incluyendo MRSA, PRSP y VRE. Además, las características de los compuestos de esta invención son que muestran una excelente seguridad y buenas farmacocinéticas que permiten que los compuestos se usen en situaciones clínicas, lo que no podría conseguirse con los compuestos anteriores a esta invención ni aunque tengan sustituyentes de las mismas estructuras.

Tales excelentes propiedades de los compuestos de esta invención se demuestran por los compuestos en los que n en el sustituyente anterior es el número entero 1 ó 2, y los excelentes efectos se observan especialmente con compuestos para los que n es el número entero 1. Es decir, los compuestos en los que la parte cíclica es un anillo tricíclico son compuestos preferidos.

En el caso en el que un compuesto de fórmula (I) de esta invención tiene una estructura en la que están presentes diastereómeros, un compuesto constituido por un único diastereómero se administra preferiblemente cuando el compuesto de esta invención se administra a un ser humano o animal. La expresión "constituido por un único diastereómero", como se usa en este documento, no sólo se refiere a un caso en el que está completamente libre del otro diastereómero sino también a un caso en el que está en un grado químicamente puro. Es decir, puede interpretarse que el otro diastereómero puede estar incluido siempre que no ejerza influencia sobre las constantes físicas y actividades fisiológicas del compuesto.

Además, la expresión "estereoquímicamente puro", como se usa en este documento, se refiere a que, en el caso en el que un compuesto o similar existe en una pluralidad de formas isoméricas debido a la presencia de átomos de carbono asimétricos, el compuesto está constituido únicamente por uno de ellos. El término "puro" en este caso también puede considerarse de la misma manera que se ha descrito anteriormente.

Sin embargo, el derivado de ácido quinolonacarboxílico de esta invención puede usarse en su forma libre o en forma de una sal de adición de ácidos o una sal de su grupo carboxilo. Los ejemplos de la sal de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, bromhidratos, yodhidratos, fosfatos, etc.; y sales de ácidos orgánicos, tales como metanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos (y otros sulfonatos), acetatos, citratos, maleatos, fumaratos, lactatos (y otros carboxilatos), etc.

Los ejemplos de sales del grupo carboxilo incluyen sales de metales alcalinos, tales como sales de litio, sales de sodio, sales de potasio, etc.; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de magnesio, sales de calcio, etc.; sales de amonio, sales de trietilamina, sales de N-metilglucamina, sales de tris-(hidroximetil)aminometano; etc., y éstas pueden ser sales inorgánicas o sales orgánicas.

Además, esta forma libre, las sales de adición de ácidos y sales del grupo carboxilo del derivado de ácido quinolonacarboxílico pueden estar presentes en forma de hidratos.

Aunque en el caso en el que un compuesto de esta invención se usa para fines antibacterianos, preferiblemente se usa un compuesto de ácido carboxílico en el que el sustituyente R^{3} es un átomo de hidrógeno, un derivado de quinolona cuyo resto ácido carboxílico es un éster es útil como un intermedio de síntesis o como un profármaco. Por ejemplo, los alquil ésteres, bencil ésteres, alcoxialquil ésteres, fenilalquil ésteres y fenil ésteres son útiles como intermedios de síntesis.

Además, el éster que va a usarse como profármaco es un éster que se hidroliza fácilmente en el organismo y forma la forma libre de ácido carboxílico, y sus ejemplos incluyen oxoalquil ésteres, tales como acetoximetil éster, pivaloiloximetil éster, etoxicarbonil éster, colina éster, dimetilaminoetil éster. 5-indanil éster, ftalidinil éster, 5-alquil-2-oxo-1,3-di-oxol-4-ilmetil ésteres y 3-acetoxi-2-oxobutil éster.

Además, un derivado de quinolona, en el que uno de los sustituyentes R^{5} y R^{6} es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo carboxilo sustituido obtenido a partir de un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido, es útil como un profármaco.

Un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido que va a usarse para obtener tal profármaco es uno en el que el enlace peptídico, que se forma por el grupo carboxilo obtenido a partir del aminoácido, dipéptido o tripéptido y el grupo amino que existe en el sustituyente de la posición 7 del derivado de ácido quinolonacarboxílico, puede hidrolizarse fácilmente en el organismo y formar la forma libre de amina, y sus ejemplos incluyen los obtenido a partir de glicina, alanina, ácido aspártico y otros aminoácidos, glicina-glicina, glicina-alanina, alanina-alanina y otros dipéptidos, y glicina-glicina-alanina, glicina-alanina-alanina y otros tripéptidos.

El compuesto de esta invención representado por la fórmula (I) puede producirse por diversos métodos, y en un ejemplo preferido, tal compuesto puede producirse, por ejemplo, haciendo reaccionar un compuesto representado por la fórmula (III):

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\quad

[en la que X^{2} representa un sustituyente que funciona como un grupo saliente, tal como un grupo fenilsulfonilo sustituido o sin sustituir, un grupo alquilsulfonilo sustituido o sin sustituir que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de flúor, un átomo de cloro o un átomo de bromo; R^{31} es el R^{3} definido en la fórmula (I) o un grupo que contiene boro representado por la fórmula (IV):

IV-B(Y^{32})Y^{33}

\quad

(en la que Y^{32} e Y^{33} pueden ser iguales o diferentes entre sí, siendo cada uno un átomo de flúor o un grupo alquilcarboniloxi que tiene de 2 a 4 átomos de carbono); y

\quad

R^{1}, R^{2}, R^{4}, R^{5}, R^{6} y A son como se han definido en la fórmula (I)] con un compuesto de la siguiente fórmula (V) o una sal de adición del mismo:

18

\quad

[en la que cada uno de R^{51} y R^{61} representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un grupo protector para un grupo amino, o uno de R^{51} o R^{61} representa un átomo de hidrógeno y el otro representa un grupo carboxilo sustituido obtenido a partir de un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido con un grupo amino que está sin sustituir o está protegido con un grupo protector para un grupo amino, y este grupo alquilo puede tener un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno, y n es como se ha definido en la fórmula (I)] (en caso de que se use una sal de adición, la reacción se realiza en presencia de reactivos que provocan que la sal de adición se convierta en una forma libre).

Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos, tales como clorhidratos, sulfatos, nitratos, bromhidratos, yodhidratos. fosfatos, etc.: y sales de ácidos orgánicos, tales como metanosulfonatos, bencenosulfonatos, toluenosulfonatos (y otros sulfonatos), acetatos, citratos, maleatos, fumaratos, lactatos (y otros carboxilatos): etc.

La reacción puede realizarse usando un disolvente o sin usar un disolvente. Un disolvente para usar en la reacción puede ser cualquier disolvente que no tenga un efecto adverso sobre la reacción, y sus ejemplos incluyen dimetilsulfóxido, piridina, acetonitrilo, etanol, cloroformo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona, tetrahidrofurano, agua, 3-metoxibutanol o una mezcla de los mismos.

La reacción se realiza preferiblemente en presencia de un receptor de ácido, tal como una base inorgánica o una base orgánica, por ejemplo, un compuesto básico inorgánico, tal como un carbonato o bicarbonato de un metal alcalino o de un metal alcalinotérreo, o un compuesto básico orgánico, tal como trietilamina, piridina, 1,8-diazobicicloundeceno, N-metilpiperidina, N,N-diisopropiletilamina. etc.

La temperatura de reacción debe estar normalmente en el intervalo de temperaturas de la temperatura ambiente a 200ºC y preferiblemente en el intervalo de 25 a 150ºC. El tiempo de reacción debe estar en el intervalo de 30 minutos a 48 horas, y la reacción se completa normalmente en aproximadamente 30 minutos a 8 horas.

El grupo protector de un grupo amino puede ser cualquier grupo protector que se usa generalmente en el campo pertinente, y sus ejemplos incluyen grupos alcoxicarbonilo, que pueden tener un sustituyente, tal como un grupo terc-butoxicarbonilo. un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.; grupos aralquiloxicarbonilo, que pueden tener un sustituyente, tales como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo para-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo para-nitrobenciloxicarbonilo, etc.; grupos acilo, que pueden tener un sustituyente, tal como un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloílo, un grupo formilo, un grupo benzoílo, etc.; grupos alquilo, que pueden tener un sustituyente, y grupos aralquilo, que pueden tener un sustituyente, tal como un grupo terc-butilo, un grupo bencilo, un grupo para-nitrobencilo, un grupo para-metoxibencilo, un grupo trifenilmetilo, etc.; éteres, que pueden tener un sustituyente, tales como un grupo metoximetilo, un grupo terc-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, etc.; y grupos sililo sustituidos, tales como un grupo trimetilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo, un grupo terc-butildifenilsililo, etc.

En el caso en el que cada uno de R^{3} y R^{31} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono o un grupo fenilalquilo (grupo aralquilo) compuesto por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, puede convertirse en un ácido carboxílico correspondiente por tratamiento en condiciones ácidas o básicas que se usan generalmente para la hidrólisis de ésteres de ácido carboxílico.

En el caso en el que R^{31} tiene una estructura de la fórmula (IV), puede convertirse en un ácido carboxílico correspondiente sometiéndolo a hidrólisis en condiciones ácidas o básicas después de dejar que el compuesto (V) reaccione con el compuesto (III).

En el caso en el que es necesaria la desprotección, el compuesto de interés representado por la fórmula (I) puede obtenerse retirando el grupo protector en condiciones apropiadas adecuadas para el grupo protector.

Un compuesto de la fórmula (V) puede producirse por diversos métodos, y aunque puede darse como ejemplo un método mostrado en el documento PCT/JP96/00208, el método de producción no se limita a éste.

Un compuesto de la fórmula (V) puede producirse retirando Q de un compuesto representado por la siguiente fórmula (VI):

19

[En la fórmula anterior (VI), R^{512} es igual que el R^{5} definido en la fórmula (I) o representa un grupo protector de un grupo amino, R^{6} y n son como se han definido en la fórmula (I), Q es un grupo protector de un grupo amino, donde el grupo protector de un grupo amino puede seleccionarse entre el grupo constituido por un grupo alcoxicarbonilo (sustituido), un grupo aralquiloxicarbonilo (sustituido), un grupo acilo (sustituido), un grupo alquilo (sustituido), un grupo aralquilo (sustituido) y un grupo sililo sustituido].

Un compuesto descrito anteriormente puede estar presente en forma de una sal del mismo, un hidrato del mismo o un hidrato de la sal. Los ejemplos de la sal de adición de ácidos incluyen sales de ácidos inorgánicos y sales de ácidos orgánicos. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen sales de ácidos inorgánicos, tal como clorhidratos, sulfatos, bromhidratos, yodhidratos, fosfatos, etc.; y sales de ácidos orgánicos, tales como metanosulfonatos, bencenosulfonatos. toluenosulfonatos (sales de ácido sulfónico); acetatos, citratos, maleatos, fumaratos, lactatos (sales de ácido carboxílico); etc.

Cuando R^{512} y O son los dos grupos protectores de un grupo amino, pueden ser iguales o diferentes entre sí. Sin embargo, es más favorable para la producción de un compuesto (I) que cada uno se elimine en condiciones de reacción diferentes.

Los ejemplos de R^{512} y Q, que son grupos protectores de grupos amino, incluyen los siguientes. Es decir, los ejemplos de los mismos incluyen un grupo alcoxicarbonilo (sustituido), un grupo aralquiloxicarbonilo (sustituido), un grupo acilo (sustituido), un grupo alquilo (sustituido), un grupo aralquilo (sustituido) y un grupo sililo (sustituido).

Los ejemplos específicos de los mismos incluyen grupos alcoxicarbonilo (sustituido), tales como un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, etc.; grupos aralquiloxicarbonilo (sustituidos), tales como un grupo benciloxicarbonilo, un grupo para-metoxibenciloxicarbonilo, un grupo para-nitrobenciloxicarbonilo, etc.; grupos acilo (sustituidos), tales como un grupo acetilo, un grupo metoxiacetilo, un grupo trifluoroacetilo, un grupo cloroacetilo, un grupo pivaloílo, un grupo formilo, un grupo benzoílo, etc.; grupos alquilo (sustituidos) o aralquilo (sustituidos), tales como un grupo terc-butilo, un grupo bencilo, un grupo para-nitrobencilo, un grupo para-metoxibencilo, un grupo trifenilmetilo, etc.; éteres (sustituidos), tales como un grupo metoximetilo, un grupo terc-butoximetilo, un grupo tetrahidropiranilo, un grupo 2,2,2-tricloroetoximetilo, etc.; y grupos sililo sustituidos, tales como un grupo trimetilsililo, un grupo isopropildimetilsililo, un grupo terc-butildimetilsililo, un grupo tribencilsililo, un grupo terc-butildifenilsililo, etc.

En la producción del compuesto (I) usando un compuesto mencionado anteriormente que tiene Q como un grupo protector, es necesario realizar la reacción por retirada del grupo protector Q. En este caso, su reacción con el compuesto (III) o (V) puede realizarse mediante una reacción denominada "de un recipiente" o la reacción puede realizarse después de que se haya aislado el compuesto (V) por retirada del grupo protector.

Como con un compuesto de la fórmula (V), un compuesto de la fórmula (VI) puede producirse por diversos métodos, y aunque puede darse como ejemplo un método descrito en el documento PCT/JP96/00208, el método de producción no se limita a éste.

La cis-2-fluorociclopropilamina constituida por un solo isómero, que se desea para la síntesis de un compuesto de la fórmula (I) constituido por un solo isómero, puede sintetizarse, por ejemplo, por el método descrito en el documento JP-A-2-231475 (el término "JP-A", como se usa en este documento, se refiere a una solicitud de patente japonesa publicada sin examinar''). La síntesis del compuesto de fórmula (I) constituido por un solo isómero usando un derivado de cis-2-fluorociclopropilamina ópticamente activo obtenido de la manera descrita anteriormente como un material de partida, puede realizarse, por ejemplo, de acuerdo con el método descrito, por ejemplo, en el documento JP-A-2-231475.

Los ejemplos específicos de compuestos de esta invención incluyen los siguientes:

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

20

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula]:

21

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-cloro-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

22

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula);

23

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

24

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

25

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

26

\quad

ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-fluoro-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

27

\quad

ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

28

\quad

ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

29

\quad

ácido 10-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

30

\quad

ácido 7-[3-(R)-1-(aminociclobutil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

31

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclobutil)pirrolidin-1-il)-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

32

\quad

ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclobutil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

33

\quad

ácido 7-[3-(R)-1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

34

\quad

ácido 7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

35

\quad

ácido 7-[3-(R)-1-(etilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

36

\quad

ácido 5-amino-7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

37

\quad

ácido 10-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

38

\quad

ácido 1-(ciclopropil)-8-metil-7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico [mostrado en la siguiente fórmula];

39

Como el compuesto de esta invención tiene potentes acciones antibacterianas, puede usarse como un medicamento para el uso en el cuerpo de seres humanos, animales y peces o como conservante de sustancias químicas agrícolas y alimentos.

En el caso en el que el compuesto de esta invención se usa como un medicamento para el cuerpo de seres humanos, su dosis está dentro del intervalo de 50 mg a 1 g, preferiblemente de 100 mg a 500 mg, al día por adulto.

En caso de que se use como un fármaco médico para un animal, su dosis varía dependiendo del propósito de su administración (tratamiento o prevención), tipo y tamaño de cada animal a tratar, tipo y grado de cada bacteria patogénica infectada, pero está en general dentro del intervalo de 1 mg a 200 mg, preferiblemente de 5 mg a 100 mg, por 1 kg de peso corporal de cada animal como una dosis diaria.

La dosis diaria se administra una vez al día o dividiéndola en dos a cuatro dosis al día. Según requiera la ocasión, la dosis diaria puede superar las cantidades mencionadas anteriormente.

Como los compuestos de esta invención son activos frente a una gran diversidad de microorganismos que provocan diversas enfermedades infecciosas, pueden tratarse, prevenirse o aliviarse enfermedades provocadas por tales patógenos.

Los ejemplos de bacterias y microorganismos bacterioides sobre los que los compuestos de esta invención son eficaces incluyen el género Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, streptococcus hemolítico, enterococcus, pneumococcus, el género Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, los géneros Citrobacter, el género Shigella, Klebsiella pneumoniae, los géneros Enterobacter, el género Serratia, el género Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae, el género Acinetobacter, el género Campylobacter, Chlamydia trachomatis y similares.

Los ejemplos de las enfermedades provocadas por los patógenos anteriores incluyen foliculitis, furúnculos, carbúnculos, erisipelas, flemones, linfangitis (linfadenitis), panadizo, absceso subcutáneo, hidrosadenitis, acné agregado, ateroma infeccioso, absceso anal, mastitis, infecciones secundarias superficiales de heridas traumáticas, heridas por quemadura, heridas operatorias, etc., faringolaringitis, bronquitis aguda, tonsilitis, bronquitis crónica, bronquiectasis, panbronquiolitis difusa, infecciones secundarias de enfermedades respiratorias, neumonía, pielonefritis, cistitis, prostatitis, epididimitis, uretritis gonocócica, uretritis no gonocócica, colecistitis, colangitis, disentería bacilar, enteritis, inflamación de los apéndices del útero, infección intrauterina, bartolinitis, blefaritis, orzuelos, dacriocistitis, tarsadenitis, úlcera de córnea, otitis media, sinusitis, periodontitis, pericoronitis, inflamación de la mandíbula, peritonitis, endocarditis, sepsis, meningitis, infección cutánea. etc.

Además, los ejemplos de bacterias ácido-resistentes sobre las que los compuestos de esta invención son eficaces incluyen bacilos tubérculo [Mycobacterium (abreviado como "M." en lo sucesivo) tuberculosis. M. bovis, M. africanum], bacterias ácido-resistentes atípicas [M. kansasii, M. marinum, M. scrofulaceum, M. avium, M. intracellulare, M. xenopi, M. fortuitum, M. chelonae], etc.

Las infecciones por bacterias ácido-resistentes que están provocadas por estos patógenos se han clasificado en gran medida de acuerdo con las bacterias provocadoras en tres tipos de tuberculosis, infección por bacterias ácido-resistentes atípicas y lepra. Además de los pulmones, las infecciones por bacilos tubérculo pueden observarse en la cavidad torácica, tráquea/bronquios, nodos linfáticos, de una manera generalmente diseminada, en los huesos y articulaciones, meninges/cerebro, órganos digestivos (intestinos, hígado), piel, glándulas mamarias, ojos, oído medio/garganta, tracto urinario, genitales masculinos, genitales femeninos, etc. Los pulmones son las principales partes afectadas por infecciones por bacterias ácido-resistentes atípicas (infecciones por bacterias ácido-resistentes no tubérculo) y otros ejemplos de infecciones por bacterias ácido-resistentes atípicas incluyen linfadenitis local, infecciones del tejido blando de la piel, infecciones articulares, infecciones de tipo diseminación general, etc.

Los compuestos de esta invención también son eficaces frente a diversos microorganismos que provocan infecciones en mamíferos. Los ejemplos de tales microorganismos incluyen Escherichia, Salmonella, Pastureila, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma, etc.

Los ejemplos específicos de enfermedades aviares incluyen escherichiosis, pullorosis, fiebre paratifoidea aviar, cólera aviar, coriza infecciosa, infección por estafilococos, infección por micoplasma, etc., los ejemplos específicos de enfermedades del cerdo incluyen escherichiosis, salmonelosis, pasteurelosis, infecciones por Haemophilus, rinitis atópica, epidermitis exudativa, infección por micoplasma, etc., los ejemplos específicos de enfermedades del ganado incluyen escherichiosis, salmonelosis, septicemia hemorrágica, infección por micoplasma, pleuroneumonía bovina contagiosa, mastitis, etc., los ejemplos específicos de enfermedades de los perros incluyen colemia, infección por Salmonela, septicemia hemorrágica, piómetra, cistitis, etc., y los ejemplos específicos de enfermedades de los gatos incluyen pleuritis exudativa, cistitis, rinitis crónica, infecciones por Haemophilus, diarrea de crias de gato, infección por micoplasma, etc.

Una preparación antibacteriana que comprende el compuesto de esta invención puede prepararse seleccionando una preparación farmacéutica apropiada de acuerdo con el método de administración y usando cualquiera de los métodos usados generalmente para la preparación de diversas preparaciones farmacéuticas. Con respecto a las formas de dosificación de preparaciones antibacterianas que tienen el compuesto de esta invención como su principio activo pueden darse como ejemplo de formas de preparaciones farmacéuticas orales comprimidos, polvos, gránulos, cápsulas, soluciones, jarabes, elixires, suspensiones oleosas o acuosas, etc.

En el caso de inyecciones, puede usarse en la preparación un agente estabilizante, un agente antiséptico, un agente solubilizante, etc., o una solución que puede contener estos agentes auxiliares puede incluirse en un recipiente y después convertirse en una preparación sólida por liofilización o similar para disolverse de nuevo en el momento del uso. Además, una dosis individual puede incluirse en un único recipiente o múltiples dosis pueden incluirse en el mismo recipiente.

Los ejemplos de formas de preparaciones para uso externo incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, pomadas, geles, cremas, lociones, nebulizaciones, etc.

Una preparación sólida puede contener aditivos farmacéuticamente aceptables junto con el compuesto activo. Por ejemplo, pueden seleccionarse cargas, diluyentes, aglutinantes, disgregantes, agentes potenciadores de la solubilización, agentes humectantes, agentes lubricantes, etc. y mezclarse, cuando sea necesario, para formar una preparación.

Los ejemplos de formas de preparaciones líquidas incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, y éstas pueden contener agentes de suspensión, agentes emulsionantes, etc. como aditivos.

Los ejemplos de métodos de administración del compuesto de esta invención a un animal incluyen un método de administración oral directa o administración oral por mezcla del mismo con la comida, un método para preparar una solución y después preformar una administración oral de la solución directamente o después de la adición de la solución a agua potable o a la comida, un método de administración por inyección, etc.

Una preparación farmacéutica para administrar el compuesto de esta invención a un animal puede prepararse opcionalmente en forma de polvos, gránulos finos, polvos solubles, jarabes o soluciones o inyecciones por las técnicas usadas generalmente en el campo pertinente.

A continuación se muestran ejemplos de formulación de preparaciones farmacéuticas.

Ejemplo de Formulación 1

Cápsula

Compuesto del Ejemplo 1	100,0 mg
Almidón de maíz	23,0 mg
Calcio CMC	22,5 mg
Hidroximetilcelulosa	3,0 mg
Estearato de magnesio	1,5 mg
Total	150,0 mg

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Formulación 2

Solución

Compuesto del Ejemplo 1	de 1 a 10 g
Ácido acético o hidróxido sódico	de 0,5 a 2 g
Para-hidroxibenzoato de etilo	0,1 g
Agua purificada	de 88,9 a 98,4 g
Total	100 g

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Formulación 3

Polvo para mezclar con la comida

Compuesto del Ejemplo 1	de 1 a 10 g
Almidón de maíz	de 98,5 a 89,5 g
Anhídrido silícico ligero	0,5 g
Total	100 g

Mejor modo de realizar la invención

A continuación se describe la invención en base a los ejemplos y ejemplos de referencia, aunque esta invención no se limita a ellos.

Ejemplo de Referencia 1

2-(2,4-Difluoro-3-metilbencil)-3-dimetilaminoacrilato de etilo

Se disolvió benzoato de 2,4-difluoro-3-metilo (4,97 g, 28,9 mmol) en tolueno (50 ml) y después de la adición de N,N-dimetilformamida (0,1 ml) y cloruro de tionilo (3,16 ml, 43,4 mmol), se agitó durante 14 horas en un baño de aceite de 80ºC. Después, la solución de reacción se enfrió y después se concentró a presión reducida. Después de la adición de tolueno al residuo y de repetir la concentración a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (10 ml). Esta solución se añadió gota a gota mientras se enfriaba con hielo para dar una solución en la que se disolvieron 3-dimetilaminoacrilato de etilo (4,97 g, 34,7 mmol) y trietilamina (5,04 ml, 36,1 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml). Después de que se completara la adición gota a gota, la solución de reacción se calentó a reflujo durante 10 horas. Después de que se completara la reacción, la solución de reacción se filtró, la sal clorhidrato de trietilamina se retiró (por lavado con éter dietílico) y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se aplicó a una cromatografía corta sobre gel de sílice y se obtuvieron 6,70 g (78%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo a partir de un eluato de n-hexano:acetato de etilo = 1:1.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,95 (3H, t, J = 7,08 Hz), 2,18 (3H, t, J = 1,95 Hz), 2,92-3,24 (6H, m), 3,99 (2H, c, J = 7,08 Hz), 6,86 (1H, dt, J = 1,22, 8,55 Hz), 7,43 (1H, s a), 7,75 (1H, s).

IR (KBr, disco): 3055, 2985, 2933, 2875, 2814, 1942, 1693, 1630, 1593, 1477, 1431, 1379, 1277, 1255, 1221 cm^{-1}.

Punto de fusión: de 82 a 84ºC

Análisis elemental: Como C_{15}H_{17}F_{2}NO_{3};

	Calc.:	C, 60,60;	H, 5,76;	N, 4,71
	Encontrado:	C, 60,31;	H, 5,73;	N, 4,73

Ejemplo de Referencia 2

7-Fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

Se disolvió 2-(2,4-difluoro-3-metilbenzoil)-3-dimetilaminoacrilato de etilo (1,06 g, 3,57 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml) y después de la adición de la sal del ácido para-toluenosulfónico de (1R,2S)-2-fluorociclopropilamina (970 mg, 3,93 mmol), se añadió gota a gota una solución, en la que se disolvió trietilamina (552 \mul, 3,96 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), con agitación a -15ºC. Después de agitar la solución de reacción durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadieron carbonato potásico (740 mg, 5,36 mmol) y cloruro de tetrabutilamonio (49,6 mg, 0,179 mmol) y esta suspensión de reacción se calentó a reflujo mientras se agitaba durante 5 días. Después de enfriar la solución de reacción, el tetrahidrofurano se evaporó a presión reducida. Después, al residuo se le añadió diclorometano (10 ml), y mientras se enfriaba con hielo y se agitaba, se añadieron gota a gota 2 mol/l de ácido clorhídrico gradualmente para ajustar el pH a aproximadamente 3. Después de agitar durante 15 minutos a temperatura ambiente, se realizó la extracción con diclorometano (60 ml x 3). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, se realizó la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida y los cristales brutos obtenidos se agitaron y se purificaron en estado de suspensión en acetato de etilo. De esta manera, se obtuvieron 713 mg (65%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,41 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,56-1,62 (2H, m), 2,66 (3H, d, J = 2,69 Hz), 3,85-3,89 (1H, m), 4,39 (2H, c, J = 7,08 Hz), 4,78-4,79 y 4,94-4,95 (1H, dm, J = 62,74 Hz), 7,13 (1H, t, J = 8,91 Hz), 8,36 (1H, dd, J = 6,71, 8,91 Hz), 8,56 (1H, d, J = 2,93 Hz).

IR (KBr, disco): 3438, 3097, 2983, 2939, 2902, 1907, 1720, 1630, 1593, 1566, 1460, 1429, 1387, 1367, 1311, 1250 cm^{-1}.

Punto de fusión: de 187 a 188ºC

Análisis elemental: Como C_{16}H_{15}F_{2}NO_{3};

	Calc.:	C, 62,54;	H, 4,92;	N, 4,56
	Encontrado:	C, 62,41;	H, 4,87;	N, 4,53

Ejemplo de Referencia 3

Ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Se disolvió 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (1,40 g, 4,56 mmol) en ácido acético (4 ml) y después de la adición de ácido clorhídrico concentrado (4 ml), se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de un periodo de refrigeración, la solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (50 ml) y los cristales precipitados se retiraron por filtración. Después de lavar los cristales retirados por filtración con una cantidad en exceso de agua, se realizaron el lavado en etanol frío y el lavado en éter dietílico en ese orden, y después de secar a presión reducida, se obtuvieron 1,18 g (93%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,48-1,72 (2H, m), 2,75 (3H, t, J = 2,56 Hz), 4,01 (1H, dd, J = 2,81, 5,25 Hz), 4,83-4,84 y 4,98-5,00 (1H, dm, J = 62,74 Hz), 7,31 (1H, dd, J = 2,20, 8,79 Hz), 8,40-8,44 (1H, m), 8,84 (1H, d, J = 2,69 Hz), 14,50 (1H, s a).

IR (KBr, disco): 3097, 3014, 2956, 2642, 1957, 1728, 1618, 1566, 1508, 1469, 1435, 1389, 1321,1254, 1200 cm^{-1}.

Punto de fusión: de 250 a 253ºC

[\alpha]_{D}^{24,3} = -50,00º (c 0,145, 0,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{14}H_{11}F_{2}NO_{3};

	Calc.:	C, 60,22;	H, 3,97;	N, 5,02
	Encontrado:	C, 59,92;	H, 3,98;	N, 4,92

Ejemplo 1 Ácido 7-[3-(R)-1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil]pirrolidina (185 mg. 817 \mumol) y trietilamina (0,50 ml) a dimetilsulfóxido seco (2 ml), se añadió ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico (190 mg, 681 \mumol) y se calentó a reflujo durante 17 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo (50 ml). Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (25 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y después de la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado (5 ml) al residuo mientras se enfriaba con hielo, la agitación a temperatura ambiente se realizó durante 30 minutos. Después, a la solución de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (5 ml), y después de lavar la solución acuosa ácida amarillo con cloroformo (20 ml x 3), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico y los materiales insolubles se retiraron por filtración. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 usando 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (100 ml x 4). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía preparativa (desarrollada en la capa inferior de una mezcla 7:3:1 de cloroformo:metanol:agua), se recristalizó en etanol y se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 112 mg (43%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta: 0,54 (4H, d, J = 5,61 Hz), 1,19-1,21 (1H, m), 1,58-1,62 (1H, m), 1,66-1,69 (1H, m), 2,00-2,01 (1H, m), 2,16-2,17 (1H, m), 2,35 (3H, s), 3,16-3,23 (2H, m), 3,37-3,42 (1H, m), 3,54-3,55 (1H, m), 4,04-4,05 (1H, m), 4,94-4,95 y 5,10-5,11 (1H, dm, J = 62,16 Hz), 7,01 (1H, d, J = 8,78 Hz), 7,95 (1H, d, J = 8,78 Hz), 8,43 (1H, s).

IR (KBr, disco): 3375, 3062, 3006, 2925, 2864, 1728, 1610, 1508, 1475, 1431, 1394, 1348, 1315, 1257 cm^{-1}.

Punto de fusión: de 228 a 230ºC

[\alpha]_{D}^{24,7} = -235,09º (c 0,285, 0 1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{21}H_{24}FN_{3}O_{3};

	Calc.:	C, 65,44;	H, 6,28;	N, 10,90
	Encontrado:	C, 65,10;	H, 6,32;	N, 10,76

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Ejemplo de Referencia 4

7-Fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

Una mezcla de (2,4-difluoro-3-metoxi)benzoilacetato de etilo (48,8 g, 189 mmol), sintetizada por el método descrito en el documento PCT/US98/19138, ortoformiato de trietilo (78,6 ml, 472 mmol) y anhídrido acético (250 ml) se agitó mientras se calentaba durante 6 horas en un baño de aceite con una temperatura externa de 120ºC. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción, se realizaron la concentración a presión reducida y la solidificación por secado. Después, el extracto amarillo obtenido se disolvió en tolueno (800 ml), se añadió la sal del ácido para-toluenosulfónico de (1R,2S)-2-fluorociclopropilamina (60,1 g, 246 mmol) y mientras se agitaba a -15ºC y se añadió gota a gota una solución, en la que se disolvió trietilamina (40,8 ml, 293 mmol) en tolueno (200 ml). Después de agitar la solución de reacción durante 4 horas a temperatura ambiente, se añadió agua (500 ml) y la capa orgánica se separó. Después de lavar la capa orgánica con una solución salina saturada (500 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y se secó. Después, la sustancia oleosa amarilla obtenida se disolvió en 1,4-dioxano (600 ml), y mientras se enfriaba con agua, se añadió gradualmente hidruro sódico oleoso al 60% (5,94 g, 242 mmol). Después de agitar la mezcla de reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente, se realizó la concentración a presión reducida hasta que el volumen de la solución de reacción fue de aproximadamente 300 ml. El concentrado obtenido de esta manera se vertió lentamente en 1 mol/l de ácido clorhídrico, que se agitó y se enfrió con agua, y los cristales precipitados se retiraron por filtración. Después de lavar estos cristales con un exceso de agua purificada, una pequeña cantidad de etanol y exceso de éter dietílico, en ese orden, los cristales brutos obtenidos se suspendieron en acetato de etilo y se purificaron. De esta manera, se obtuvieron 49,4 g (80,9%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,42 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,55-1,64 (2H, m), 3,88-3,93 (1H, m), 4,04 (3H, d, J = 1,96 Hz), 4,39 (2H, c, J = 7,08 Hz), 4,78-4,79 y 4,94-4,95 (1H, dm, J = 62,61 Hz), 7,22 (1H, t, J = 8,79 Hz), 8,24 (1H, dd, J = 5,86, 8,79 Hz), 8,60 (1H, s).

Punto de fusión: de 190 a 193ºC (descomposición)

Ejemplo de Referencia 5

Ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de disolver 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (34,0 g, 105 mmol) en ácido acético (400 ml) y después de añadir ácido clorhídrico concentrado (400 ml), se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de un periodo de refrigeración, la solución de reacción se vertió en agua enfriada con hielo (1500 ml) y los cristales precipitados se retiraron por filtración. Después de lavar los cristales retirados por filtración con una cantidad en exceso de agua, se lavó con etanol frío y éter dietílico en ese orden, y después de secar a presión reducida, los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización en un disolvente mixto de acetonitrilo-etanol y después se secaron a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 27,1 g (87,4%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,45-1,75 (2H, m), 3,87-3,95 (1H, m), 4,03 (3H, d, J = 1,95 Hz), 4,79-4,81 y 4,97-4,99 (1H, dm, J = 62,68 Hz), 7,30 (1H, t, J = 8,79 Hz), 8,27 (1H, dd, J = 5,86, 8,79 Hz), 8,76 (1H, s).

Punto de fusión: 261-263ºC (descomposición)

Ejemplo 2 Ácido 7-[3-(R)-[(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil]pirrolidina (165 mg, 731 \mumol) y trietilamina (0,50 ml) a dimetilsulfóxido seco (2 ml), se añadió ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico (180 mg. 609 \mumol) y se calentó a reflujo durante 13 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo (100 ml). Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, y después de la adición gota a gota al residuo de ácido clorhídrico concentrado (5 ml) mientras se enfriaba con hielo, se realizó la agitación a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, a la solución de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (5 ml), y después de lavar la solución acuosa ácida de color amarillo con cloroformo (50 ml x 4), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico y los materiales insolubles se retiraron por filtración. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (100 ml x 4). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía preparativa (desarrollada en la capa inferior de una mezcla 7:3:1 de cloroformo metanol:agua), se recristalizó en alcohol isopropílico y se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 146 mg (60%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/I de NaOD) \delta: 0,56 (4H, s a), 1,31-1,37 (1H, m), 1,50-1,56 (1H, m), 1,77-1,78 (1H, m), 2,02-2,04 (1H, m), 2,19-2,21 (1H, m), 3,31-3,32 (1H, m), 3,49-3,51 (3H, m), 3,50 (3H, s), 4,00-1,02 (1H, m), 4,93-4,94 y 5,09-5,10 (1H, dm, J = 62,87 Hz), 7,01 (1H, s), 7,90 (1H, d, J = 9,03 Hz), 8,39 (1H, d, J = 3,17 Hz)

IR (KBr, disco): 3373, 3315, 3091, 3003, 2976, 2935, 2856, 1903, 1714, 1618, 1518, 1439, 1371, 1313, 1261, 1219 cm^{-1}.

Punto de fusión: de 189 a 192ºC

[\alpha]_{d}^{24,7} = -50,83º (c 0,240, 0,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{21}H_{24}FN_{3}O_{3};

	Calc.:	C, 62,83;	H, 6,03;	N, 10,47
	Encontrado:	C, 62,50;	H, 6,04;	N, 10,26

Ejemplo 3 Ácido 7-[3-(R)-1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil)pirrolidina (132 mg, 585 \mumol) y trietilamina (245 \mul, 1,76 mmol) a dimetilsulfóxido seco (1 ml), se añadió quelado BF_{2} del ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico (181 mg, 585 \mumol) y se agitó a temperatura ambiente durante 87 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de añadir agua fría (50 ml) a la solución de reacción y retirar por filtración los sólidos precipitados, los sólidos obtenidos se suspendieron en una mezcla de disolventes (200 ml) de etanol/agua (9:1), se añadió trietilamina (1 ml) y después se calentó a reflujo durante 7 horas. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo (100 ml), y después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y después de que se añadiera gota a gota al residuo ácido clorhídrico concentrado (2 ml) mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, a la solución de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (2 ml) y después de lavar la solución acuosa ácida de color amarillo con cloroformo (50 ml x 3), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (100 ml x 4). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó por recristalización en etanol y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 99,6 mg (46%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta: 0,55-0,57 (4H, m), 0,74-0,76 (1H, m), 0,90-0,92 (1H, m), 1,11-1,13 (1H, m), 1,24-1,26 (1H, m), 1,75-1,77 (1H, m), 2,03-2,05 (1H, m), 2,21-2,24 (1H, m), 2,48 (3H, s), 3,29-3,38 (3H, m), 3,53-3,55 (1H, m), 4,10-4,12 (1H, m), 7,07 (1H, s), 7,96 (1H, s), 8,57 (1H, s).

Punto de fusión: de 230 a 233ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,7} = -169,35º (c 0,385, 0,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{21}H_{25}N_{3}O_{3};

	Calc.:	C 68,48%;	H 6,86%;	N 11,44%
	Encontrado:	C 68,46%;	H 6,71%;	N 11,38%

Ejemplo de Referencia 6

2-(2,6-Dicloronicotinoil)acetato de etilo

Se disolvió malonato de monoetilo (6,61 g. 50,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y después de la adición de etóxido de magnesio (3,15 g, 28,0 mmol) al mismo mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida, preparando de esta manera una sal de magnesio de malonato de monoetilo. Después, se disolvió ácido 2,6-dicloronicotínico (3,84 g, 20,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml) y después de la adición de 1,1-carbonildiimidazol (4,87 g, 30,0 mmol) mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. A esta solución se le añadió gota a gota una solución, en la que la sal de magnesio de malonato de monoetilo preparada previamente se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (160 ml), durante un periodo de 10 minutos mientras se enfriaba con hielo. Después de que se completara la adición gota a gota, la temperatura se llevó de nuevo gradualmente hasta la temperatura ambiente y después de esto, se realizó la agitación durante 4 horas. Después de añadir acetato de etilo (200 ml) a la solución de reacción, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (150 ml x 2), bicarbonato sódico saturado en agua (150 ml) y una solución salina saturada (150 ml), en ese orden, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el residuo obtenido por concentración a presión reducida del filtrado se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice, y se obtuvieron 4,24 g (81%) del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa de color rosa pálido a partir de un eluato de n-hexano:acetato de etilo = 3:1

^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta: 1,12-1,40 (3H, m), 4,08 (1H, s), 4,15-4,35 (2H, m), 5,72 (0,5H, s), 7,37 (1H, dd, J = 14,5, 8,1 Hz), 9,49 (1H, dd, J = 16,4, 8,1 Hz), 12,52 (0,5H, s).

Ejemplo de Referencia 7

2-(2,6-Dicloronicotinoil)-3-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropilamino]acrilato de etilo

Se disolvió 2-(2,6-dicloronicotinoil)acetato de etilo (7,03 g, 26,8 mmol) en anhídrido acético (30 ml) y después de la adición de ortoformiato de trietilo (60 ml), se agitó en un baño de aceite de 140ºC durante 2 horas. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción, se concentró a presión reducida, y después de la adición de tolueno (50 ml) al residuo obtenido, se realizó una operación de concentración a presión reducida. Esta operación se repitió 3 veces y el residuo obtenido se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 842 g de 2-(2,6-dicloronicotinoil)-3-etoxiacrilato de etilo en forma de una sustancia oleosa amarilla.

Después, se suspendieron este 2-(2,6-dicloronicotinoil)-3-etoxiacrilato de etilo bruto (2,11 g. 6,62 mmol) y la sal del ácido para-toluenosulfónico de 2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropilamina (2,45 g. 9,91 mmol) en diclorometano (30 ml) y se añadió gota a gota gradualmente trietilamina (2,77 ml, 19,87 mmol) mientras se agitaba a -15ºC. Después de que se completara la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de añadir acetato de etilo (100 ml) a la solución de reacción, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (80 ml), bicarbonato sódico saturado en agua (80 ml) y una solución salina saturada (80 ml), en ese orden, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y de esta manera se obtuvieron 2,10 g (90%, 2 procesos) del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa de color amarillento-pardo (mezcla E/Z). Esta sustancia resultante se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta: 0,85-0,89 (0,7H, m), 1,00-1,04 (2,3H, m), 1,23-1,38 (2H, m), 3,01 (1H, m), 3,94-4,05 (2H, m), 4,65-4,84 (1H, m), 7,27-7,31 (1H, m), 7,50-7,57 (1H, m). 8,29-8,38 (1H, m), 11,02 (0,8H, d a, J = 12,5 Hz).

Ejemplo de Referencia 8

7-Cloro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftilidina-3-carboxilato de etilo

Después de disolver 2-(2,6-dicloronicotinoil)-3-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropilamino]acrilato de etilo (2,07 g, 5,97 mmol) en 1,4-dioxano (30 ml), se añadió gradualmente hidruro sódico oleoso al 60% (287 mg, 7,18 mmol) mientras se agitaba a 5ºC. Después, la suspensión de reacción se agitó durante 1,5 horas a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. Después de disolver el residuo en cloroformo (100 ml), la capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (80 ml), bicarbonato sódico saturado en agua (80 ml) y una solución salina saturada (80 ml), en ese orden, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, al residuo obtenido de esa manera se le añadió éter dietílico y los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con éter dietílico y después se secaron a presión reducida a 60ºC durante 16 horas. De esta manera, se obtuvieron 1,25 g (67%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco.

^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,59-1,72 (2H, m), 3,58-3,63 (1H, m), 4,41 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,93-5,12 (1H, m), 7,39-7,41 (1H, m), 8,65-8,68 (2H, m).

MS (m/z): 310 (M^{+})

Ejemplo de Referencia 9

Ácido 7-cloro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil[-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftilidina-3-carboxílico

Una mezcla de 7-cloro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftilidina-3-carboxilato de etilo (567 mg, 1,83 mmol), ácido acético (4 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 horas. Después de enfriar la solución de reacción con hielo, se vertió agua enfriada con hielo (20 ml) en la solución de reacción, los cristales precipitados se retiraron por filtración y después de lavar con un exceso de agua, una pequeña cantidad de etanol frío y un exceso de éter dietílico, los cristales se secaron a presión reducida a 80ºC durante 18 horas. De esta manera, se obtuvieron 449 mg (87%) del compuesto del título en forma de cristales en forma de agujas blancas.

^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta: 1,70-1,80 (2H, m), 3,73-3,79 (1H, m), 4,98-5,17 (1H, m), 7,56 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,73 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,97 (1H, s), 14,11 (1H, s a).

Punto de fusión: de 215 a 220ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,5} = +26,90º (c 0,422, 0,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{12}H_{8}ClFN_{2}O_{3};

	Calc.:	C 50,99%;	H 2,85%;	N 9,91%
	Encontrado:	C 50-90%;	H 2,71%;	N 9,91%

MS (m/z): 282 (M^{+})

Ejemplo 4 Ácido 7-[3-(R)-[1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil]pirrolidina (339 mg, 1,50 mmol) y trietilamina (1,39 ml) a acetonitrilo secado (10 ml), se añadió ácido 7-cloro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico (283 mg, 1,00 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 1,5 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en una mezcla de disolventes de acetato de etilo (100 ml) y diclorometano (50 ml), y después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) y una solución salina saturada (50 ml) en ese orden, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, y después de la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado (15 ml) al residuo mientras se enfriaba con hielo, se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, a la solución de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (10 ml), y después de lavar la solución acuosa ácida de color amarillo con cloroformo (50 ml x 4), el pH se ajustó a 11,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con la capa inferior (100 ml x 2) de una mezcla 7:3:1 de cloroformo:metanol:agua. Después, las capas orgánicas se combinaron, y después de secar la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por recristalización en etanol y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 263 mg (74%) del compuesto del título en forma de cristales blancos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta: 0,49-0,55 (4H, m), 1,50-1,75 (3H, m), 1,95-2,15 (2H, m), 3,00-3,80 (5H, m), 4,90-5,15 (1H, m), 6,38 (1H, dm, J = 9,1 Hz), 8,01 (1H, d, J = 9,1 Hz) 8,31 (1H, s).

IR (KBr, disco) \nu: 3089, 3008, 2871, 1712, 1624, 1566, 1508, 1446, 1379, 1333, 1257, 1187, 1136, 1095, 1024, 985 cm^{-1}.

Punto de fusión: de 216 a 218ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,5} = +63,50º (c 0,310, 0,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{19}H_{21}FN_{4}O_{3};

	Calc.:	C 61,28%;	H 5,68%;	N 15,04%
	Encontrado:	C 61,17%;	H 5,66%;	N 15,04%

MS (m/z): 373 ([M+H])^{+}

Ejemplo de Referencia 10

2,4-Difluorobenzoilacetato de etilo

En una atmósfera de nitrógeno, se disolvió malonato de monoetilo (9,25 g, 70,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (150 ml), y después de la adición de etóxido de magnesio (4,17 g, 36,8 mmol) mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida, preparando de esta manera una sal de magnesio de malonato de monoetilo. Después, se disolvió ácido 2,4-difluorobenzoico (7,91 g, 50,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml), y después de la adición de 1,1-carbonildiimidazol (8,52 g. 52,5 mmol) mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A esta solución se le añadió gota a gota una solución, en la que la sal de magnesio de malonato de monoetilo preparada previamente se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (60 ml), mientras se enfriaba con hielo. Después de que se completara la adición gota a gota, la temperatura se llevó de nuevo gradualmente hasta la temperatura ambiente y después de esto, se realizó la agitación durante 16 horas. Después de añadir tolueno (100 ml) a la solución de reacción, la capa orgánica se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (200 ml), bicarbonato sódico saturado en agua (150 ml) y una solución salina saturada (150 ml), en ese orden, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el residuo obtenido por concentración a presión reducida del filtrado se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice, y se obtuvieron 11,0 g (95%) del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido a partir de un eluato de n-hexano:acetato de etilo = 9:1.

^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta: 1,24-1,36 (3H, m), 3,95 (2H x 2/3, d, J = 3,66 Hz), 4,20-4,30 (2H, m), 5,80 (1H x 1/3, s), 6,86-7,02 (2H, m), 7,88-8,04 (1H, m). 12,72 (1H x 1/3, s).

Ejemplo de Referencia 11

7-Fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

Una mezcla de 2,4-difluorobenzoilacetato de etilo (5,50 g, 24,1 mmol), ortoformiato de trietilo (8,00 ml, 48,2 mmol) y anhídrido acético (6,8 ml) se agitó en un baño de aceite de 120ºC durante 16 horas. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción, se concentró a presión reducida, y después de la adición de tolueno (30 ml) al residuo obtenido, se concentró de nuevo a presión reducida y después se secó a presión reducida. De esa manera, se obtuvo una sustancia oleosa amarilla. Esta sustancia se disolvió en tolueno (100 ml) y después de la adición de la sal del ácido para-toluenosulfónico de 2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropilamina (6,46 g, 26,1 mmol), se añadió gota a gota gradualmente trietilamina (4,95 ml. 35,6 mmol) mientras se agitaba a -15ºC. Después de que se completara la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de añadir agua (150 ml) a la solución de reacción, se realizó la extracción con acetato de etilo (150 ml x 2). Las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con una solución salina saturada (150 ml) y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y de esta manera se obtuvo una sustancia oleosa parda. Después de disolver esta sustancia en dimetilformamida (35 ml), se añadió carbonato potásico (6,55 g, 47,4 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Después, mientras se enfriaba con hielo y se agitaba, se añadieron gradualmente 2 mol/l de ácido clorhídrico (50 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Los cristales precipitados se retiraron por filtración y después se calentaron con un exceso de agua, una pequeña cantidad de etanol frío y un exceso de éter dietílico. Después, los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización en acetato de etilo y después se secaron a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 5,92 g (84%) del compuesto del título.

^{1}H RMN (400 MHz, CHCl_{3}) \delta: 1,41-1,43 (3H, m), 1,69-1,76 (2H, m), 3,39 (1H, s a), 4,37-4,43 (2H, m), 5,09 (1H, dm, J = 62,46 Hz), 7,16-7,22 (1H, m), 7,41-7,44 (1H, m). 8,49-8,57 (2H, m).

Punto de fusión: de 227 a 230ºC

Ejemplo de Referencia 12

Ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Una mezcla de 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (4,08 g, 13,9 mmol), ácido acético (9 ml) y ácido clorhídrico concentrado (9 ml) se calentó a reflujo durante 21 horas. Después de enfriar la solución de reacción con hielo, se vertió agua enfriada con hielo (50 ml) en la solución de reacción, los cristales precipitados se retiraron por filtración, y después de lavar con un exceso de agua, una pequeña cantidad de etanol frío y un exceso de éter dietílico, los cristales se secaron a presión reducida a 80ºC durante 16 horas. De esta manera, se obtuvieron 3,51 g (95%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,78-1,84 (2H, m), 3,52-3,53 (1H, m), 5,13 (1H, dm, J = 64,59 Hz), 7,31-7,36 (1H, m), 7,59 (1H, d, J = 9,26 Hz), 8,54-8,53 (1H, m). 14,55 (1H, s).

Punto de fusión: de 302 a 305ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,3} = +0,38º (c 0,560, 0,1 mol/l de NaOH)

Ejemplo 5 Ácido 7-[3-(R)-1-Aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil)pirrolidina (203 mg, 817 \mumol) y trietilamina (0,5 ml) a dimetilsulfóxido seco (1 ml), se añadió ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (197 mg, 743 \mumol) y la mezcla se calentó a reflujo durante 15 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción, a la solución de reacción se le añadió agua (30 ml) mientras se enfriaba con hielo, y los cristales precipitados se retiraron por filtración y se lavaron bien con agua. Después de añadir ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a los cristales obtenidos mientras se enfriaba con hielo, se realizó la agitación a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, a la solución de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (10 ml), y después de lavar la solución acuosa ácida de color amarillo con cloroformo (50 ml x 2), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizaron extracciones en cloroformo (100 ml x 3) y una mezcla 95:5 de cloroformo:metanol (100 ml x 2). Después, las capas orgánicas se combinaron, y después de secar la capa orgánica sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida.

El residuo obtenido se purificó por recristalización en etanol y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 203 mg (74%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta: 0,50-0,54 (4H, m), 1,63-1,68 (3H, m), 2,00-2,12 (2H, m), 2,94-2,97 (1H, m), 3,16-3,36 (4H, m), 5,16 (1H, dm, J = 62,40 Hz), 6,43 (1H, s), 6,67 (1H, d, J = 9,02 Hz), 7,97 (1H, d, J = 9,02 Hz), 8,32 (1H, s).

IR (KBr, disco) \nu: 3087, 3008, 2951, 2858, 1699, 1681, 1520, 1471, 1458, 1396, 1363, 1371, 1250 cm^{-1}.

Punto de fusión: de 251 a 253ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,3} = +41,90º (c 0,160,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{20}H_{22}FN_{3}O_{3};

	Calc.:	C 64,68%;	H 5,97%;	N 11,31%
	Encontrado:	C 64,69%;	H 5,96%;	N 11,25%

Ejemplo de Referencia 13

Quelado BF_{2} del ácido 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Mientras se calentaba y agitaba una solución mixta de 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (2,01 g, 5,00 mmol), ácido acético (5 ml) y anhídrido acético (5 ml) en un baño de aceite de 110ºC, se añadió gota a gota un complejo de trifluoruro de boro-tetrahidrofurano (0,83 ml, 7,50 mmol) durante un periodo de 5 minutos. Después de agitar la solución de reacción a la misma temperatura durante 1,5 horas, se añadió un exceso de éter dietílico mientras se enfriaba con hielo, y los sólidos precipitados se retiraron por filtración (y se lavaron con éter dietílico). Después de secar a presión reducida a temperatura ambiente, se obtuvieron 2,06 g (98%) del compuesto del título en forma de un polvo de color gris pálido.

^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 1,15-1,30 (4H, m), 4,43 (1H, m), 7,20 (1H, t, J = 71,9 Hz), 8,25 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,8 Hz), 9,36 (1H, s).

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Ejemplo 6 Ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina (338 mg, 1,50 mmol) y trietilamina (209 \mul, 1,50 mmol) a dimetilsulfóxido seco (2 ml), se añadió quelado BF_{2} del ácido 7-bromo-1-ciclopropil-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (422 mg, 1,00 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 39 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, al concentrado se le añadieron etanol (20 ml), trietilamina (4 ml) y agua (4 ml) y se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo (100 ml) y después de lavar la capa orgánica en una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, y después de la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado (5 ml) al residuo mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después, a la solución de reacción se le añadieron 3 mol/l de ácido clorhídrico (30 ml), y después de lavar la solución acuosa ácida de color amarillo con cloroformo (50 ml x 2), el pH se ajustó a 11,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (50 ml x 2). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó por recristalización en un disolvente mixto de etanol/éter dietílico y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 31 mg (8%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta: 0,57 (4H, s a), 0,81 (1H,m), 1,03 (1H, m), 1,11 (1H, m), 1,25 (1H, m), 1,78 (1H, m), 2,05 (1H, m), 2,22 (1H, m), 3,35-3,60 (4H, m), 4,08 (1H, m), 6,45 (1H, dd, J = 76,3, 73,8 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,00 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,46 (1H, s).

Punto de fusión: de 206 a 207,5ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,5} = -67,70º (c 0,295,0,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{21}H_{23}F_{2}N_{3}O \cdot 0,25CH_{3}CH_{2}OH;

	Calc.:	C 59,92%;	H 5,73%;	N 9,75%
	Encontrado:	C 59,85%;	H 5,62%;	N 9,68%

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Ejemplo de Referencia 14

6-Amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-5-nitro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

Se disolvió 6,7-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-1,4-dihidro-8-metil-5-nitro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (10,04 g, 27,12 mmol) en dimetilformamida (150 ml) y se añadió gota a gota amoniaco al 28% en agua (32,1 ml) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. Mientras se dejaba la solución de reacción en un tubo cerrado herméticamente, se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Después, la solución de reacción se disolvió en metanol (200 ml) y se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por recristalización en un disolvente mixto de 2-propanol/cloroformo/amoniaco al 28% en agua, y después de secar a presión reducida, se obtuvieron 7,07 g (71%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,35-1-44 (5H, m), 2,67 (3H, d, J = 3,41 Hz), 3,81-3,87 (1H, m), 4,33-4,41 (3H, m), 4,75-4,78 (0,5H, m), 4,90-4,94 (0,5H, m), 8,47 (1H, d, J = 3,41 Hz).

Análisis elemental: Como C_{16}H_{15}F_{2}N_{3}O_{5}:

	Calc.:	C 52,32%;	H 4,12%;	N 11,44%
	Encontrado:	C 52,62%;	H 4,16%;	N 11,12%

Ejemplo de Referencia 15

7-Fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-5-nitro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

Se añadió nitrito de isoamilo (2,56 ml, 19,1 mmol) a dimetilformamida (40 ml), y mientras se agitaba a 65ºC, se añadió gota a gota una solución, en la que se disolvió 6-amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-5-nitro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (5,00 g, 13,6 mmol) en dimetilformamida (60 ml), durante un periodo de 3 horas. Después de que se completara la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó a 65ºC durante 4 horas, se dejó enfriar y después se vertió en agua (500 ml). Después de la extracción con cloroformo (200 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 mol/l de ácido clorhídrico (200 ml) y una solución salina saturada (100 ml x 2) en ese orden, y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice para obtener 2,91 g (61%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco a partir de un eluato de cloroformo: metanol = 30:1.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,37 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,40-1,67 (2H, m), 2,70 (3H, d, J = 2,93 Hz), 3,89-3,93 (1H, m), 4,34-4,40 (2H, m), 4,79-4,83 (0,5H, m), 4,95-4,98 (0,5H, m). 8,55 (1H, d, J = 2,93 Hz).

Ejemplo de Referencia 16

5-Amino-7-fluoro-1-(2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

Se disolvió 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-5-nitro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (2,50 g, 7,10 mmol) en acetonitrilo (20 ml), y después de la adición de catalizador de paladio al 5% sobre carbono (contenido de agua: 50%, 1,0 g), se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de retirar el catalizador por filtración (lavado con metanol), el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se calentó a reflujo durante 30 minutos, después se añadió n-hexano (10 ml) y después de realizar el calentamiento a reflujo durante 30 minutos, la solución de reacción se dejó en reposo a temperatura ambiente. Después, los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con una solución mixta 1:1 de n-hexano:acetato de etilo y se secaron a presión reducida a 60ºC durante 16 horas. De esta manera, se obtuvieron 869 mg (38%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,23-1,36 (1H, m), 1, 38 (3H, t, J = 7,08 Hz), 1,43-1,56 (1H, m), 2,39 (3H, d, J = 2,20 Hz), 3,70-3,77 (1H, m), 4,37 (2H, c, J = 7,08 Hz), 4,71-4,75 (0,5H, m), 4,87-4,90 (0,5H, m), 6,20 (1H, d, J = 11,96 Hz), 8,37 (1H, d, J = 3,42 Hz).

Ejemplo de Referencia 17

Ácido 5-amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Se disolvió 5-amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (735 mg, 2,28 mmol) en una solución mixta 1:1 (8 ml) de ácido acético:agua, y después de la adición de ácido sulfúrico concentrado (90 \mul), se agitó durante 4 horas en un baño de aceite de 120ºC. Después de enfriar la solución de reacción con hielo, se vertió agua (20 ml) y la solución de reacción mixta se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Los cristales precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con un exceso de agua, una pequeña cantidad de etanol frío y un exceso de éter dietílico en ese orden, y después se secaron a presión reducida a 80ºC durante 17 horas. De esta manera, se obtuvieron 552 mg (82%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,23-1,38 (1H, m), 1,56-1,66 (1H, m), 2,39 (3H, d, J = 2,20 Hz), 4,14-4,22 (1H, m), 4,96-5,00 (0,5H m), 5,12-5,16 (0,5H, m), 6,50 (1H, d, J = 12,70 Hz), 8,60 (1H, d, J = 3,17 Hz).

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,3} = -111,00º (c 0,510, 0,1 mol/l de NaOH)

Ejemplo 7 Ácido 5-amino-7-[3-(R)-1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil]pirrolidina (643 mg, 2,55 mmol) y trietilamina (0,5 ml) a dimetilsulfóxido seco (1 ml), se añadió ácido 5-amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico (250 mg. 850 \mumol) y se agitó a 70ºC durante 37 horas mientras se dejaba en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) y una solución salina saturada (30 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Después, el residuo obtenido se aplicó a una cromatografía corta sobre gel de sílice y se obtuvieron cristales brutos a partir de un eluato de cloroformo:metanol = 30:1. Después de añadir gota a gota ácido clorhídrico concentrado (5 ml) a los cristales brutos mientras se enfriaba con hielo, se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, a la solución de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (10 ml), y después de lavar la solución acuosa ácida de color amarillo con cloroformo (50 ml x 2), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (100 ml x 3). Después, las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó por recristalización en etanol y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 32 mg (9%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta: 0,54-0,57 (1H, m), 0,60-0,67 (1H, m), 1,23-1,55 (3H, m), 1,74-1,85 (1H, m), 1,97-2,17 (2H, m), 2,33 (3H, s), 3,18-3,27 (2H, m), 3,43-3,47 (1H, m), 3,54-3,63 (1H, m), 3,71-3,78 (1H, m), 4,77-4,79 (0,5H, m), 4,93-4,96 (0,5H, m), 6,00 (1H, s). 8,56 (1H, d, J = 3,66 Hz).

IR (KBr, disco) \nu: 3402, 3344, 3276, 3097, 2918, 2864, 1724, 1616, 1548, 1506, 1477, 1441, 1408 cm^{-1}.

Punto de fusión: de 240 a 242ºC (descomposición)

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{23,5} = -225,91º (c 0,525, 0,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{21}H_{25}FN_{4}O_{3};

	Calc.:	C 62,99%;	H 6,29%;	N 13,99%
	Encontrado:	C 62,86%;	H 6,38%;	N 13,76%

Ejemplo de Referencia 18

6-Amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-5-nitro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

Se disolvió 6,7-difluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-5-nitro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (13,96 g, 36,14 mmol) en dimetilformamida (180 ml) y se añadió gota a gota amoniaco al 28% en agua (60 ml) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. Después de agitar la solución de reacción a temperatura ambiente durante 64 horas, a la solución de reacción se le añadió agua (100 ml) y después se concentró a presión reducida. Después, el residuo obtenido que contenía agua se sometió a extracción con acetato de etilo (100 ml x 3) y después las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (150 ml x 3) y una solución salina saturada (200 ml) en ese orden, y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice, y se obtuvieron 8,92 g (64%) del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa de color rojo pálido a partir de un eluato de cloroformo:metanol = 30:1.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,49 (1H, ddd, J = 9,5, 6,0, 3,5 Hz), 1,53-1,58 (1H, m), 3,68 (1H, dt, J = 8,5, 5,5 Hz), 4,11 (3H, d, J = 2,5 Hz), 4,36 (2H, dc, J = 7,0,1,5 Hz), 4,51 (2H, a), 4,83 (1H, ddt, J = 63,3, 5,5, 3,5 Hz), 8,47 (1H, s).

IR (KBr, disco) \nu: 3379, 1724,1608, 1525, 1471, 1323, 1259, 1063 cm^{-1}

HRMS (FAB): Como C_{16}H_{16}F_{2}N_{3}O_{6} (M^{+}+1);

	Calc.:	384,1007
	Encontrado:	384,0974

Ejemplo de Referencia 19

7-Fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-5-nitro-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

Se añadió nitrito de isoamilo (3,81 g, 32,5 mmol) a dimetilformamida (60 ml) y mientras se agitaba a 70ºC, se añadió gota a gota una solución, en la que se disolvió 6-amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-5-nitro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (8,90 g, 23,2 mmol) en dimetilformamida (120 ml), durante un periodo de 3 horas. Después de que se completara la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó a 70ºC durante 1 hora, se dejó enfriar y después se vertió en agua (500 ml). Después de la extracción con acetato de etilo (300 ml x 3), las capas orgánicas combinadas se lavaron con 1 mol/l de ácido clorhídrico (300 ml) y una solución salina saturada (200 ml x 2) en ese orden, y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida y los cristales brutos obtenidos se recristalizaron en etanol y después se secaron a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 3,81 g (45%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,37 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,55 (1H, ddd, J = 9,5, 6,0, 3,5 Hz), 1,59-1,69 (1H, m), 3, 93 (1H, dt, J = 8,5, 5,5 Hz),4,11 (3H, t, J = 2,5 Hz), 4,37 (2H, dc, J = 7,0,1,5 Hz), 4,86(1H, dddd, J = 6,30, 6,0, 5,5, 3,5 Hz), 7,20 (1H, d, J = 10,0 Hz), 8,55 (1H, d, J = 1,5 Hz).

IR (KBr, disco) \nu: 3062, 1722, 1639, 1602, 1544, 1425, 1328, 1259, 1057 cm^{-1}

Punto de fusión: de 167 a 170ºC (descomposición)

Análisis elemental: Como C_{16}H_{14}F_{2}N_{2}O_{6};

	Calc.:	C 52,18%;	H 3,89%;	N 7,61%
	Encontrado:	C 51,97%;	H 3,78%;	N 7,56%

Ejemplo de Referencia 20

5-Amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

Se disolvió 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-1,4-dihidro-8-metoxi-5-nitro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (3,71 g, 10,1 mmol) en acetonitrilo (50 ml), y después de la adición de un catalizador de paladio al 5% sobre carbono (contenido de agua: 50%. 1,5 g), se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de retirar el catalizador por filtración (lavado con metanol), el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvieron 2,68 g (79%) del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa de color amarillo a partir de un eluato de cloroformo:metanol = 30:1.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,38 (3H, t, J = 7,0 Hz), 1,43-1,57 (2H, m), 3,75-3,82 (4H, m), 4,37 (2H, c, J = 7,0 Hz), 4,81 (1H, ddt, J = 62,5, 6,5, 3,5 Hz), 6,24 (1H, d, J = 13,0 Hz), 8,37 (1H, d, J = 2,0 Hz).

HRMS (FAB): Como C_{16}H_{17}F_{2}N_{2}O_{4} (M^{+}+1);

	Calc.:	339,1156
	Encontrado:	339,1150

Ejemplo de Referencia 21

Ácido 5-amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Una mezcla de 5-amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (2,68 g, 7,92 mmol), ácido acético (20 ml) y ácido clorhídrico concentrado (20 ml) se calentó a reflujo durante 3 horas. Después de enfriar la solución de reacción con hielo, se vertió agua (200 ml) y los cristales precipitados se retiraron por filtración. Después de lavar con un exceso de agua, una pequeña cantidad de etanol frío y un exceso de éter dietílico en ese orden, los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización en un disolvente mixto de cloroformo/metanol y después se secaron a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 1,26 g (51%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,54-1,64 (2H, m), 3,76 (3H, s), 4,02-4,07 (1H, m), 4,89-5,10 (1H, m), 6,59 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,73 (2H, a), 8,57 (1H, d, J = 1,5 Hz).

IR (KBr, disco) \nu: 3432, 3328, 1699, 1576, 1518, 1281, 1236 cm^{-1}

Punto de fusión: de 291 a 298ºC (descomposición)

Rotación específica; [\alpha]_{D}^{25,0} = +40,01º (c 0,305, 0,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{14}H_{12}F_{2}N_{2}O_{4};

	Calc.:	C 54,20%;	H 3,90%;	N 9,03%
	Encontrado:	C 54,10%;	H 3,86%;	N 9,02%

Ejemplo 8 Ácido 5-amino-7-[3-(R)-1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)amino]ciclopropil]pirrolidina (788 mg. 3,48 mmol) y trietilamina (2 ml) a dimetilsulfóxido seco (1 ml), se añadió ácido 5-amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico (621 mg, 2,00 mol) y se agitó a 90ºC durante 168 horas mientras se dejaba en un tubo cerrado herméticamente en una atmósfera de nitrógeno. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción y después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo obtenido se disolvió en cloroformo (200 ml) y se lavó con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml) Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. Después de añadir gota a gota ácido clorhídrico concentrado (10 ml) al residuo obtenido mientras se enfriaba con hielo, se agitó a la misma temperatura durante 30 minutos. Después, a la solución de reacción se le añadió 1 mol/l de ácido clorhídrico (20 ml), y después de lavar la solución acuosa ácida de color amarillo con cloroformo (50 ml x 3), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,8 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (100 ml x 3). Después, las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y después el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó por recristalización en un disolvente mixto de etanol y éter dietílico y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 74 mg (9%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta: 0,48-0,53 (4H, m), 1,09-1,21 (1H, m), 1,32-1,43 (1H, m), 1,64-1,75 (1H, m), 1,93-2,01 (1H, m), 2,10-2,23 (1H, m), 3,21-3,23 (1H, m), 3,21-2,27 (1H, m), 3,36-3,43 (6H, m), 3,79-3,84 (1H, m), 4,85-4,84 (1H, m), 4,85-5,04 (1H, m), 6,06 (1H, s), 8,01 (1H, d, J = 3,5 Hz).

IR (KBr, disco) \nu: 3454, 3410, 1716, 1617, 1577, 1548, 1511, 1232, 1016 cm^{-1}

Punto de fusión: de 172 a 178ºC (descomposición)

Análisis elemental: Como C_{21}H_{25}FN_{4}O_{4}\cdot75H_{2}O;

	Calc.:	C 58,66%;	H 6,21%;	N 13,03%
	Encontrado:	C 58,58%;	H 6,02%;	N 12,76%

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Ejemplo de Referencia 22

3-Dimetilamino-2-(2,3,4-trifluorobenzoil)acrilato de etilo

Una solución mixta de ácido 2,3,4-trifluorobenzoico (10,3 g, 58,5 mmol), cloruro de tionilo (6,4 ml, 87,8 mmol) y una cantidad catalítica de dimetilformamida se calentó a reflujo durante 30 minutos. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se le añadió tolueno (30 ml) y se realizó de nuevo la concentración a presión reducida. Después, el residuo obtenido se disolvió en tetrahidrofurano (20 ml) y la solución resultante se añadió a una solución en tetrahidrofurano (40 ml) de p-dimetilaminoacrilato de etilo (9,20 g, 64,3 mmol) y trietilamina (10,2 ml, 73,1 mmol) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. Después, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas y después se calentó a reflujo durante 16,5 horas. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción, los sólidos precipitados se retiraron por filtración y el filtrado se concentró a presión reducida. Después, el residuo se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvieron 15,1 g (86%) del compuesto del título a partir de un eluato de n-hexano:acetato de etilo = 3:1.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 1,00 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,88 (3H, s a), 3,33 (3H, s a), 4,01 (2H, c, J = 7,1 Hz), 6,95-7,01 (1H, m), 7,34 (1H, s a), 7,80 (1H, s).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Referencia 23

10-Fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxilato de etilo

Se disolvió 3-dimetilamino-2-(2,3,4-trifluorobenzoil)acrilato de etilo (15,0 g, 49,8 mmol) en etanol (30 ml) y a esta solución se le añadió gota a gota una solución en etanol (10 ml) de (S)-2-amino-1-propanol (4,50 g, 59,8 mmol) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. Después de que se completara la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en dimetilsulfóxido (50 ml), y después de la adición de fluoruro de calcio liofilizado (16 g), se agitó a 120ºC durante 26 horas. Después de que se dejara enfriar la suspensión de reacción, la suspensión de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se le añadieron cloroformo (200 ml) y agua (200 ml), y después de realizar una operación de separación, la capa de agua se extrajo usando cloroformo (200 ml). Después, las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución salina saturada (100 ml) y después se secaron sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvieron 5,60 g (39%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco a partir de un eluato de cloroformo:metanol = 50:1.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,61 (3H, d, J = 7,1 Hz), 4,33-4,44 (5H, m), 7,18 (1H, t, J = 10,0 Hz), 8,06 (1H, dd, J = 10,0, 5,4 Hz), 8,39 (1H, s).

\newpage

Ejemplo de Referencia 24

Ácido 10-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico

Una mezcla de 10-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxilato de etilo (5,60 g, 19,2 mmol), ácido acético (25 ml) y ácido clorhídrico concentrado (25 ml) se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar la solución de reacción con hielo, se añadió agua (100 ml) y los cristales precipitados se retiraron por filtración y después se calentaron con un exceso de agua, una pequeña cantidad de etanol frío y un exceso de éter dietílico en ese orden. Después, los cristales brutos obtenidos se suspendieron en etanol (40 ml) y se agitaron a temperatura ambiente. Los cristales se retiraron por filtración, se lavaron con etanol y después se secaron a presión reducida a 80ºC durante 17 horas. De esta manera, se obtuvieron 4,10 g (81%) del compuesto del título en forma de un polvo blanco.

^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta: 1,47 (3H, d, J = 6,8 Hz), 4,44 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,62 (1H, d, J = 9,6 Hz), 4,99 (1H, tipo c, J = 6,8 Hz), 7,59 (1H, t, J = 9,1 Hz) 7,95 (1H, dd, J = 9,1, 5,4 Hz. 9,07 (1H, s).

Análisis elemental: Como C_{13}H_{10}FNO_{4};

	Calc.:	C 59,32%;	H 3,83%;	N 7,22%
	Encontrado:	C 59,60%;	H 3,95%;	N 6,99%

Ejemplo 9 Ácido 10-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina (252 mg, 1,12 mmol) y trietilamina (0,50 ml) a dimetilsulfóxido seco (3 ml), se añadió ácido 10-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico (244 mg, 928 \mumol) y se agitó mientras se calentaba en un baño de aceite de 100ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo (100 ml). Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) y una solución salina saturada (50 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, y después de la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado (6 ml) al residuo mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir 4 ml de agua a la solución de reacción y de lavar esta solución acuosa ácida con cloroformo (10 ml x 3), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (100 ml x 3). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó por recristalización en etanol y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 125 mg (36,5%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta: 0,57 (4H, s), 1,54 (3H, d, J = 6,80 Hz), 1, 66-1,78 (1H, m), 2,01-2,11 (1H, m), 2,19-2,30 (1H, m), 3,38-3,60 (4H, m), 4,25 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,47 (1H, d, J = 11,0 Hz), 4,55-4,63 (1H, m), 7,11 (1H, d, J = 9,03 Hz), 7,81 (1H, d, J = 9,03 Hz), 8,32 (1H, s).

IR (KBr, disco) \nu: 1634, 1529, 1446, 1429, 1363, 1269, 1227, 798 cm^{-1}

Punto de fusión: de 249 a 252ºC (descomposición)

Análisis elemental: Como C_{20}H_{23}N_{3}O_{4}\cdotHCl\cdot0,5H_{2}O;

	Calc.:	C 57,90%;	H 6,07%;	N 10,13%
	Encontrado:	C 57,65%;	H 5,87%;	N 9,97%

Ejemplo 10 Ácido 1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-[N-terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina (118 mg, 436 \mumol) y trietilamina (0,50 ml) a dimetilsulfóxido seco (1 ml), se añadió ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (122 mg, 436 \mumol) y se calentó a reflujo en un baño de aceite de 100ºC durante 18 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo (100 ml). Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, y después de que se añadiera gota a gota al residuo ácido clorhídrico concentrado (2 ml) mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir a la solución de reacción 1 mol/l de ácido clorhídrico (2 ml) y del lavado de la solución acuosa ácida amarilla con cloroformo (50 ml x 3), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (100 ml x 3). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el residuo obtenido de esta manera se purificó por una cromatografía preparativa (desarrollada en la capa inferior de una mezcla 7:3:1 de cloroformo:metanol:agua), se purificó adicionalmente por recristalización en etanol y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 72,8 mg (42%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta: 0,59-0,64 (4H, m), 1,21-1,27 (1H, m), 1,50-1,64 (2H, m), 1,99-2,01 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,42 (3H, s), 2,87-2,89 (1H, m), 3,27-3,29 (3H, m), 3,63-3,65 (1H, m), 4,06-4,07 (1H, m), 5,05 (1H, dm, J = 63,72 Hz), 7,09 (1H, m), 8,00 (1H, s), 8,44 (1H, s).

IR (KBr, disco) \nu: 3348, 3086, 2939, 2844, 2789, 1711, 1614, 1518, 1435, 1354, 1315, 1257, 1221 cm^{-1}

Punto de fusión: de 223 a 224ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,7} = -119,66º (c 0,295, 0,1 mol/l de NaOH).

Análisis elemental: Como C_{22}H_{26}FN_{3}O_{3};

	Calc.:	C 66,15%;	H 6,56%;	N 10,52%
	Encontrado:	C 65,92%;	H 6,52%;	N 10,40%

Ejemplo 11 Ácido 1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metoxi-7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina (102 mg, 379 \mumol) y trietilamina (0,50 ml) a dimetilsulfóxido seco (1 ml), se añadió ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico (112 mg, 379 \mumol) y se agitó mientras se calentaba en un baño de aceite de 100ºC durante 15 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo (100 ml). Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, y después de que se añadiera gota a gota al residuo ácido clorhídrico concentrado (2 ml) mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir 1 mol/l de ácido clorhídrico (2 ml) a la solución de reacción y de lavar la solución acuosa ácida de color amarillo con cloroformo (50 ml x 4), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (100 ml x 3). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el residuo obtenido de esta manera se purificó por a cromatografía preparativa (desarrollada en la capa inferior de una mezcla 7:3:1 de cloroformo:metanol:agua), se purificó adicionalmente por recristalización en etanol y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 78,3 mg (50%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta: 0,57-0,61 (4H, m), 1,33-1,40 (1H, m), 1,56-1,58 (2H, m), 1,99-2,01 (1H, m), 2,34 (3H, s), 2,87-2,89 (1H, m), 3,15-3,17 (1H, m), 3,52-3,54 (3H, m), 3,53 (3H, s), 4,00-4,02 (1H, m), 5,02 (1H, dm, J = 64,45 Hz), 7,03 (1H, s), 7,92 (1H, d, J = 7,03 Hz), 8,39 (1H, s).

IR (KBr, disco) \nu: 3352, 3095, 3051, 2939, 2837, 2787, 1716, 1699, 1616, 1520, 1439, 1358, 1319, 1259, 1221 cm^{-1}

Punto de fusión: de 213 a 215ºC

Rotación específica: [\alpha]D^{24,7} = -38,46º (c 0,195, 0,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{22}H_{26}FN_{3}O_{4};

	Calc.:	C 63,60%;	H 6,31%;	N 10,11%
	Encontrado:	C 63,36%;	H 6,31%;	N 9,97%

Ejemplo 12 Ácido 5-amino-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino)ciclopropil)pirrolidina (690 mg, 2,25 mmol) y trietilamina (0,50 ml) a dimetilsulfóxido seco (4 ml), se añadió ácido 5-amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (250 mg, 850 \mumol) y se calentó a reflujo en un baño de aceite de 70ºC durante 24 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo (100 ml). Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml) y una solución salina saturada (100 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, y después de la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado (5 ml) al residuo mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir 1 mol/l de ácido clorhídrico (2 ml) a la solución de reacción y de lavar la solución acuosa ácida de color amarillo con cloroformo (50 ml x 3), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (100 ml x 3). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el residuo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía preparativa (desarrollada en la capa inferior de una mezcla 7:3:1 de cloroformo:metanol:agua), se purificó adicionalmente por recristalización en etanol y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 70,0 mg (20%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta; 0,56-0,64 (4H, m), 1,21-1,61 (3H, m), 1,92-1,96 (1H, m), 2,22 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,68-2,73 (1H, m), 3,19-3,31 (3H, m), 3,59-3,66 (1H, m), 3,72-3,77 (1H, m), 4,76-4,78 (0,5H, m), 4,98-5,01 (0,5H, m), 5,97 (1H, s), 8,55 (1H, d, J = 3,66 Hz).

IR (KBr, disco) \nu: 3440, 3329, 3082, 3005, 2964, 2937, 2877, 1716, 1620, 1549, 1506, 1437, 1404 cm^{-1}

Punto de fusión: de 129 a 131ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{22,6} = -291,90º (c 0,285, 0,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{21}H_{25}FN_{4}O_{3}\cdot0,25H_{2}O;

	Calc.:	C 63,07%;	H 6,62%;	N 13,37%
	Encontrado:	C 62,89%;	H 6,42%;	N 13,27%

Ejemplo 13 Ácido 2,3-dihidro-3-(S)-metil-10-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil] pirrolidin-1-il]-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-del[1,4]benzoxazina-6-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina (125 mg, 521 \mumol) y trietilamina (0,50 ml) a dimetilsulfóxido seco (1 ml), se añadió ácido 10-fluoro-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico (132 mg, 500 \mumol) y se agitó mientras se calentaba en un baño de aceite de 100ºC durante 20 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo (100 ml). Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) y una solución salina saturada (50 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, y después de la adición de ácido clorhídrico concentrado (3 ml) al residuo mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir agua (3 ml) a la solución de reacción y de lavar la solución acuosa ácida de color amarillo con cloroformo (50 ml x 3), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (100 ml x 3). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el residuo obtenido de esta manera se purificó por recristalización en etanol-amoniaco en agua y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 135 mg (70%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta: 0,56-0,60 (4H, m), 1,45-1,50 (1H, m), 1,52 (3H, d, J = 6,59 Hz), 1,99-2,01 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,86-2,88 (1H, m), 3,21-3,55 (4H, m), 4,22,4,45 (1H cada uno, ABc, J = 11,36 Hz), 4,57-4,59 (1H, m), 7,04-7,08 (1H, m), 7,80 (1H, d, J = 9,03 Hz), 8,32 (1H, s).

Punto de fusión: de 227 a 229ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,7} = -131,00º (c 0,200, 0,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{21}H_{25}N_{3}O_{4};

	Calc.:	C 65,78%;	H 6,57%;	N 10,96%
	Encontrado:	C 65,49%;	H 6,55%;	N 10,82%

Ejemplo 14 Ácido 7-[3-(R)-[1-(etilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(etil)amino]ciclopropil]pirrolidina (2,16 g, 8,40 mmol) y trietilamina (4 ml) a dimetilsulfóxido seco (10 ml), se añadió ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (1,95 g, 7,00 mmol) y se calentó a reflujo en un baño de aceite de 100ºC durante 51 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo (150 ml). Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml) y una solución salina saturada (100 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, y después de que se añadiera gota a gota al residuo ácido clorhídrico concentrado (10 ml) mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir 1 mol/l de ácido clorhídrico (20 ml) a la solución de reacción y de lavar la solución acuosa ácida de color amarillo con cloroformo (100 ml x 5), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (150 ml x 4). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo obtenido de esta manera se purificó por recristalización en etanol y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 1,61 g (55%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD) \delta: 0,57-0,63 (4H, m), 1,04 (3H, t, J = 6,95 Hz), 1,19-1,25 (1H, m), 1,47-1,64 (2H, m), 1,97-1,98 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,70-2,73 (2H, m), 2,86-2,87 (1H, m), 3,26-3,28 (3H, m), 3,61-3,63 (1H, m), 4,02-4,05 (1H, m), 5,03 (1H, dm, J = 64,11 Hz), 7,07 (1H, d, J = 9,26 Hz), 7,98 (1H, d, J = 9,26 Hz), 8,43 (1H, d, J = 3,41 Hz),

IR (KBr, disco) \nu: 3294, 2964, 2848, 1699, 1612, 1508, 1473, 1431, 1396, 1389, 1350, 1308, 1261 cm^{-1}

Punto de fusión: de 191 a 194ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,3} = -236,55º (c 0,145, 0,1 mol/l de NaOH)

Análisis elemental: Como C_{23}H_{28}FN_{3}O_{3};

	Calc.:	C 66,81%;	H 6,83%;	N 10,16%
	Encontrado:	C 66,52%;	H 6,86%;	N 10,03%

Ejemplo 15 Ácido 1-(ciclopropil)-8-metil-7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Después de añadir 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina (880 mg, 3,25 mmol) y trietilamina (1,0 ml) a dimetilsulfóxido seco (5 ml), se añadió ácido 1-ciclopropil-7-fluoro-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (425 mg, 1,63 mmol) y se calentó a reflujo en un baño de aceite de 70ºC durante 38 horas en una atmósfera de nitrógeno. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, el residuo se disolvió en acetato de etilo (200 ml). Después de lavar la capa orgánica con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (100 ml), la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, y después de la adición gota a gota de ácido clorhídrico concentrado (6 ml) al residuo mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de añadir 1 mol/l de ácido clorhídrico (12 ml) a la solución de reacción y de lavar la solución acuosa ácida de color amarillo con cloroformo (50 ml x 3), el pH se ajustó a 12,0 con una solución acuosa de hidróxido sódico. Después de ajustar el pH de la solución acuosa básica a 7,4 con 1 mol/l de ácido clorhídrico, se realizó la extracción con cloroformo (100 ml x 3). Después de secar sobre sulfato sódico anhidro, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el residuo obtenido de esta manera se purificó por recristalización en un disolvente mixto de metanol/2-propanol, y después se secó a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 331 mg (53%) del compuesto del título en forma de cristales amarillos.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,57-0,65 (1H, m), 0,97-0,92 (1H, m), 0,97-1,04 (1H, m), 1,11-1,18 (1H, m),1,28-1,34 (1H, m), 1,64-1,71 (1H, m), 1,99-2,02 (1H, m), 2,45 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,71-2,76 (1H, m), 3,32-3,36 (3H, m), 3,64-3,70 (1H, m), 4,01-4,05 (1H, m), 6,99 (1H, d, J = 9,06 Hz), 8,13 (1H, d, J = 9,06 Hz), 8,85 (1H, s).

Punto de fusión: de 190 a 192ºC

Análisis elemental: Como C_{22}H_{27}N_{3}O_{3};

	Calc.:	C 69,27%;	H 7,13%;	N 11,02%
	Encontrado:	C 69,00%;	H 7,16%;	N 10,96%

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Ejemplo de Referencia 25

1-(2-Bromoacetil)ciclopropanocarboxilato de etilo

Se disolvió 1-acetilciclopropanocarboxilato de etilo (200 g, 1,28 mol) en etanol (1000 ml) y se añadió gota a gota bromo (72,7 ml, 1,41 mol) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. Después de que se completara la adición gota a gota, la temperatura de la solución de reacción se aumentó hasta 30ºC y se realizó la agitación durante 2 horas. Después de añadir agua (1000 ml) a la solución de reacción mientras se enfriaba con hielo, se realizó la concentración a presión reducida. Después de extraer el concentrado en acetato de etilo (750 ml x 2), se lavó con una solución acuosa al 10% de tiosulfato sódico (500 ml x 2) y bicarbonato sódico saturado en agua (500 ml x 2) en ese orden y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar y concentrar el filtrado a presión reducida, se obtuvieron 291 g (97%) del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa de color amarillo.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,30 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,60-1,63 (4H, m), 4,22 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,49 (2H, s).

TLC: Rf = 0,7 (n-hexano:acetato de etilo = 3:1)

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Ejemplo de Referencia 26

Ácido dietilfosfonoacético

Se disolvió dietilfosfonoacetato de etilo (100 g, 446 mmol) en etanol (275 ml), y después de la adición gota a gota de 2 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico (275 ml, 550 mmol) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después, la solución de reacción se concentró a presión reducida y el concentrado se hizo básico con ácido clorhídrico concentrado mientras se enfriaba con hielo. Después, se realizaron extracciones en acetato de etilo (200 ml x 4), cloroformo (100 ml x 2) y metanol al 5%/cloroformo (250 ml x 2). Después, las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico anhidro, y después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 89 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa incolora.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,35 (6H, t, J = 6,8 Hz), 2,98 (2H, d, J = 21,7 Hz), 4,19 (4H, c, J = 6,8 Hz).

TLC: Rf = 0,1 (cloroformo:metanol = 9:1)

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Ejemplo de Referencia 27

1-[2-[N-[1-(S)-feniletil]amino]acetil]ciclopropanocarboxilato de etilo

Se disolvió 1-(S)-feniletilamina (12,1 g, 100 mmol) en acetonitrilo (120 ml) y se añadió gota a gota una solución en acetonitrilo (50 ml) de trietilamina (15,3 ml, 110 mmol) y 1-(2-bromoacetil)ciclopropanocarboxilato de etilo (23,5 g, 100 mmol) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. Después de que se completara la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó mientras se enfriaba con hielo durante 1,5 horas. Después, la solución de reacción se vertió en agua (75 ml) y se concentró a presión reducida. El concentrado se sometió a extracción con éter diisopropílico (75 ml x 2) y después se calentó con agua (75 ml). Después de extraer la capa orgánica en 1 mol/l de ácido clorhídrico (100 ml x 2), la solución acuosa ácida se lavó con acetato de etilo (100 ml). Después de añadir 1 mol/l de una solución acuosa de hidróxido sódico (100 ml) a esta solución acuosa ácida y después de añadir también bicarbonato sódico saturado en agua (100 ml), se realizó la extracción con acetato de etilo (100 ml). Después, la capa orgánica se lavó con agua (100 ml) y una solución salina saturada (100 ml) en ese orden y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar y después de concentrar el filtrado a presión reducida, se obtuvieron 18,6 g (68%) del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa de color amarillo pálido.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,38 (3H, d, J = 8,6 Hz), 1,48 (4H, s), 3,71 (1H, c, J = 6,6 Hz), 3,86 (2H, d, J = 2,0 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7,1 Hz).

TLC: Rf = 0,6 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)

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Ejemplo de Referencia 28

1-[2-[N-(Dietilfosfonoacetil)-N-[1-(S)-feniletil]amino]acetil]ciclopropanocarboxilato de etilo

Método A

Se disolvió ácido dietilfosfonoacético (15,1 g, 76,8 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (120 ml), y después de la adición de 1,1'-carbonildiimidazol (13,7 g,84,5 mmol) mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir una solución en tetrahidrofurano anhidro (30 ml) de 1-[2-[N-[1-(S)-feniletil]amino]acetil]ciclopropanocarboxilato de etilo (17,6 g, 64,0 mmol) a la solución de reacción mientras se enfriaba con hielo, se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de añadir 1 mol/l de ácido clorhídrico (100 ml) y acetato de etilo (100 ml) a la solución de reacción y de realizar una operación de extracción, la capa orgánica se separó. Después, la capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (100 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado en agua (100 ml) y una solución salina saturada (100 ml) en ese orden, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar y después de concentrar el filtrado a presión reducida, se obtuvieron 28,7 g (99%) del compuesto del título en forma de un jarabe amarillo.

Método B

Se disolvió ácido dietilfosfonoacético (32,8 g, 166 mmol) en benceno anhidro (700 ml), y después de la adición de N,N'-dimetilformamida (1 ml), se añadió cloruro de tionilo (18,2 ml, 250 mmol) y se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción, se concentró a presión reducida, y después de la adición de tolueno seco (100 ml), se realizó de nuevo su concentración a presión reducida. Después de repetir 3 veces esta operación, el concentrado se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) y después de la adición gota a gota de una solución en tetrahidrofurano anhidro (300 ml) de 1-[2-[N-[1-(S)-feniletil]amino]acetil]ciclopropanocarboxilato de etilo (45,7 g, 166 mmol) y trietilamina (25,1 ml, 183 mmol) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo, se agitó mientras se enfriaba con hielo durante 1,5 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después de añadir 1 mol/l de ácido clorhídrico (300 ml) y acetato de etilo (300 ml) a la solución de reacción y de realizar una operación de extracción, la capa orgánica se separó Después, la capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (300 ml) y la capa orgánica combinada se lavó con bicarbonato sódico saturado en agua (300 ml) y una solución salina saturada (300 ml) en ese orden, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar y después de concentrar el filtrado a presión reducida, se obtuvieron 43,6 g (70%) del compuesto del título en forma de un jarabe amarillo.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,14, 1,20 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,29-1,68 (13H, m), 2,85, 4,69 (2H, dd, J = 9,5, 20,7 Hz), 3,18, 4,55 (2H, d, J = 22,2 Hz), 4,06-4,22 (6H, m), 5,42, 6,05 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,26-7,37 (5H, m).

MS (m/z): 454 ([M+H])^{+}

TLC: Rf = 0,1 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)

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Ejemplo de Referencia 29

4-(1-Etoxicarbonilciclopropil)-1-[1-(S)-feniletil]-3-pirrolin-2-ona

Después de disolver 1-[2-[N-(dietilfosfonoacetil)-N-[1-(S)-feniletil]amino]acetil]ciclopropano-carboxilato de etilo (25,0 g, 55,2 mmol) en tolueno (250 ml), se añadió gradualmente terc-butoxipotasio (7,40 g, 66,2 mmol) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. Después de agitar la solución de reacción durante 15 minutos a temperatura ambiente, se añadieron una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (250 ml) y acetato de etilo (250 ml), y después de realizar una operación de extracción, la capa orgánica se separó. Después, la capa acuosa se sometió a extracción con acetato de etilo (250 ml), y después de lavar la capa orgánica combinada con bicarbonato sódico saturado en agua (250 ml) y una solución salina saturada (250 ml) en ese orden, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, el concentrado se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvieron 12,1 g (73%) del compuesto del título en forma de un jarabe naranja a partir de un eluato de n-hexano:acetato de etilo = de 2:1 a 1:2. Los datos del análisis instrumental para este compuesto resultante concordaban con los datos indicados en el documento PCT/JP96/00208.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,18, (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,60-1,63 (7H, m), 3,80 (1H, dd, J = 1,5, 90 Hz), 4,07-4,11 (2H, m), 4,13 (1H, d, J = 9,0 Hz), 5,55 (1H, c, J = 7,1 Hz), 5,84 (1H, t, J = 1,5 Hz), 7,24-7,36 (5H, m).

MS (m/z): 300 ([M+H])^{+}

TLC: Rf = 0,5 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)

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Ejemplo de Referencia 30

4-(S)-[1-etoxicarbonilciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidin-2-ona

Se disolvió 4-(1-etoxicarbonilciclopropil)-1-[1-(S)-feniletil]-3-pirrolin-2-ona (12,1 g, 40,5 mmol) en acetato de etilo (120 ml), se añadió un catalizador de platino al 5% sobre carbono (contenido de agua: 50%, 2,4 g) y se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después, la solución de reacción se filtró a través de celite (lavado con acetato de etilo) y después el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvieron 9,00 g (74%) del compuesto del título en forma de un jarabe de color amarillo pálido a partir de un eluato de n-hexano:acetato de etilo = 3:2. Además, se obtuvieron 2,60 g (21%) del diastereómero (isómero 4-(R)) del compuesto del título en forma de un jarabe de color amarillo pálido. Los datos del análisis instrumental para este compuesto resultante concordaban con los datos indicados en el documento PCT/JP96/00208.

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Isómero 4-(S):

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,63-0,65 (2H, m), 1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,12-1,19 (2H, m), 1,52 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,17 (1H, dd, J = 9,0,16,8 Hz), 2,46 (1H, dd, J = 9,3,16,3 Hz), 2,67-2,76 (2H, m), 3,47 (1H, t, J = 8,3 Hz), 3,96-4,11 (2H, m). 5,51 (1H, c, J = 7,3 Hz), 7,26-7,35 (5H, m).

TLC: Rf = 0,45 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)

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Isómero 4-(R):

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,72-0,76 (2H, m), 1,18-1,24 (2H, m), 1,21 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,52 (3H, d, J = 7,1 Hz), 2,27-2,32 (1H, m), 2,44-2,52 (2H, m), 3,14 (2H, d, J = 8,0 Hz), 4,10 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,50 (1H, c, J = 7,1 Hz), 7,26-7,35 (5H, m).

TLC: Rf = 0,5 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)

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Ejemplo de Referencia 31

Ácido 1-[1-[1-(S)-feniletil]-2-ona-4-(S)-pirrolidin-4-il]-1-ciclopropanocarboxílico

Se disolvió 4-(S)-(1-etoxicarbonilciclopropil)-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidin-2-ona (10,5 g, 34,9 mmol) en 70 ml de etanol, y después de la adición de una solución acuosa de 1 mol/l de hidróxido sódico (70 ml) mientras se enfriaba con hielo, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15,5 horas y después a 40ºC durante 3 horas. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, la capa acuosa restante se lavó con acetato de etilo (70 ml). Después, la capa acuosa se hizo ácida con ácido clorhídrico concentrado mientras se enfriaba con hielo y después se sometió a extracción con cloroformo (70 ml x 3). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. De esta manera, se obtuvieron 9,40 g (99%) del compuesto del título en forma de sólidos de color blanco.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,72-0,74 (2H, m), 1,21-1,23 (2H, m), 1,52 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,17 (1H, dd, J = 8,8, 16,8 Hz), 2,48 (1H, dd, J = 9,5, 16,8 Hz), 2,66-2,78 (2H, m), 3,50 (1H, t, J = 93 Hz), 5,51 (1H, c, J = 7,3 Hz), 7,25-7,34 (5H, m).

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Ejemplo de Referencia 32

4-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]-1-H-(S)-feniletil]pirrolidin-2-ona

Una solución en tolueno (15 ml) de trietilamina (9,6 ml, 69 mmol) y azida del ácido difenilfosfórico (DPPA; 10,4 g, 37,9 mmol) se añadió a una suspensión en tolueno (80 ml) de ácido 1-[1-[1-(S)-feniletil)-2-ona-4-(S)-pirrolidin-4-il]-1-ciclopropanocarboxílico (9,4 g, 34,4 mmol), y después de agitar a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmósfera de nitrógeno, se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió alcohol terc-butílico (95 ml) y se calentó a reflujo durante 15 horas. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida y al concentrado se le añadieron acetato de etilo (95 ml) y agua (95 ml). Después de realizar una operación de extracción, la capa orgánica se separó y la capa acuosa se sometió extracción con acetato de etilo (95 ml). Después, la capa orgánica combinada se lavó con una solución salina saturada (95 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar y concentrar el filtrado a presión reducida, el concentrado se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvieron 10,7 g (90%) del compuesto del título en forma de una sustancia amorfa incolora a partir de un eluato de cloro:metanol = 50:1.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,56-0,85 (4H, m), 1,37 (9H, s), 1,51 (3H, d, J = 7,3 Hz), 2,32-2,44 (3H, m), 2,79 (1H, dd, J = 7,3, 10,0 Hz), 3,36 (1H, m), 4,66 (1H, s a), 5,50 (1H, c, J = 7,3 Hz), 7,26-7,34 (5H, m).

TLC: Rf = 0,15 (n-hexano: acetato de etilo =1:1)

Ejemplo de Referencia 33

3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidina

Se disolvió 4-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidin-2-ona (10,4 g, 30,2 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml) y se añadió gota a gota gradualmente una solución 1,0 M de complejo de borano-tetrahidrofurano/tetrahidrofurano (90,7 ml. 90,7 mmol) en una atmósfera de nitrógeno mientras se enfriaba con hielo. Después de que se completara la adición gota a gota, se agitó durante 16 horas en condiciones de refrigeración con hielo a temperatura ambiente. Después de añadir lentamente una solución acuosa (100 ml) de carbonato potásico (25,0 g, 181 mmol) a la solución de reacción mientras se enfriaba con hielo, se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción, se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) y después se calentó con una solución salina saturada (100 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El concentrado se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvieron 8,20 g (82%) del compuesto del título en forma de cristales incoloros a partir de un eluato de cloroformo:metanol = 100:1 a 30:1.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,62 (2H, s a), 0,75-0,88 (2H, m), 1,35 (3H, d, J = 6,6 Hz), 1,41 (9H, s), 1,63 (2H, m), 1,88-1,92 (1H, m), 2,14-2,17 (1H, m), 2,27-2,34 (2H, m), 2,63 (1H, s a), 3,15 (1H, tipo t, J = 6,6 Hz), 5,10 (1H, s a), 7,23-7,33 (5H, m). MS (m/z): 331 ([M+H])^{+}

TLC: Rf = 0,4 (cloroformo:metanol = 9:1)

Ejemplo de Referencia 34

3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina

Se disolvió 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidina (270 mg, 0,817 mmol) en etanol (15 ml), y después de la adición de un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (contenido de agua: 52,0%; 270 mg), se agitó a 40ºC durante 3 horas en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de retirar el catalizador por filtración (lavado con etanol), el filtrado se concentró a presión reducida, y como resultado, se obtuvieron 185 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,69 (2H, s a), 0,79 (2H, s a), 1,42 (9H, s), 1,43-1,50 (1H, m), 1,86-1,88 (1H, m), 2,15-2,19 (1H, m), 2,68-2,72 (1H, m), 2,90-3,07 (3H, m), 4,92 (1H, s a).

Ejemplo de Referencia 35

1-Benciloxicarbonil-3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina

Se disolvió 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidina (1,70 g, 5,15 mmol) en diclorometano (34 ml) y se añadió gota a gota cloroformiato de bencilo (1,10 ml, 7,73 mmol) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. Después, la solución de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y después se agitó a 40ºC durante 1,5 horas. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, el concentrado se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvieron 1,40 g (75%) del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro a partir de un eluato de n-hexano:acetato de etilo = 2:1. Los datos del análisis instrumental para este compuesto resultante concordaban con los datos indicados en el documento PCT/JP96/00208.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,70 (2H, s a), 0,80 (2H, s a), 1,41 (9H, s), 1,63 (1H, m), 1,92 (1H, m), 2,25 (1H, m), 3,07-3,12 (1H, m), 3,29-3,31 (1H, m), 3,56 (2H, m), 4,85 (1H, s a), 5,12 (2H, s), 7,33-7,36 (5H, m).

TLC: Rf = 0,4 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)

Ejemplo de Referencia 36

1-Benciloxicarbonil-3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina

Se pusieron 1-benciloxicarbonil-3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina (1,40 g, 3,89 mmol). N,N'-dimetilformamida (7 ml), óxido de plata (9,0 g, 39 mmol) y yoduro de metilo (24 ml, 389 mmol) en un tubo cerrado herméticamente a la sombra, y esta mezcla se agitó durante 13 horas en un baño de aceite de 80ºC. Después, la solución de reacción se filtró a través de celite (lavado de acetato de etilo) y el filtrado después se diluyó con acetato de etilo (100 ml). Después, la capa orgánica se lavó con agua (50 ml x 3) y una solución salina saturada (50 ml) en ese orden, y se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, el concentrado se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvieron 1,31 g (89%) del compuesto del título en forma de un jarabe de color amarillo pálido a partir de un eluato de n-hexano:acetato de etilo = 2:1. Los datos del análisis instrumental para este compuesto resultante concordaban con los datos indicados en el documento PCT/JP96/00208.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,83 (4H, s a), 1,42 (9H, s), 1,55 (1H, m), 1,88 (1H, m), 2,28-2,43 (1H, m), 2,83 (3H, s), 3,02-3,04 (1H, m), 3,25-3,33 (1H, m), 3,55 (2H, m), 5,12 (2H, s), 7,32-7,35 (5H, m).

MS (m/z): 374 ([M+H])^{+}

TLC: Rf = 0,4 (n-hexano:acetato de etilo = 1:1)

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Ejemplo de Referencia 37

3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina

Se disolvió 1-benciloxicarbonil-3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina (1,31 g, 3,48 mmol) en etanol (13 ml), y después de la adición de un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (contenido de agua: 50%: 0,65 g), se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de realizar la filtración a través de celite (lavado con etanol), el filtrado se concentró a presión reducida. Como resultado, se obtuvieron 0,92 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,80 (4H, s a), 1,46 (9H, s), 1,81 (1H, m), 2,04 (1H, s a), 2,28-2,42 (1H, m), 2,54 (1H, s a), 2,84 (3H, s), 2,88-2,96 (3H, m).

TLC: Rf = 0,1 (cloroformo:metanol = 9:1)

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Ejemplo de Referencia 38

3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidin-2-ona

Se disolvió 4-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino) ciclopropil)-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidin-2-ona (7,87 g. 22,8 mmol) en dimetilformamida (100 ml). y mientras se enfriaba con hielo, se añadió hidruro sódico oleoso al 60% (1,10 g, 27,4 mmol) y se agitó durante 5 minutos. Después, se añadió gota a gota yoduro de metilo (7,11 ml, 114 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Después de que se completara la adición gota a gota, la suspensión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Después de añadir hidruro sódico oleoso al 60% (296 mg, 7,40 mmol) y yoduro de metilo (1,00 ml, 16,1 mmol), se agitó a 40ºC durante 24 horas. Después de añadir una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (100 ml) y agua (150 ml) a la suspensión de reacción mientras se agitaba y se enfriaba con hielo, se realizó la extracción con acetato de etilo (300 ml x 2). Después, la capa orgánica combinada se lavó con agua (100 ml x 2) y una solución salina saturada (100 ml x 2) en ese orden, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice, y se obtuvieron 7,53 g (92%) del compuesto del título en forma de una sustancia oleosa incolora a partir de un eluato de cloroformo:metanol = de 50 a 30:1. ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,83 (4H, m), 1,32 (6H, s), 1,38 (3H, s), 1,51 (3H, d, J = 7,1 Hz), 1,61 (3H, d, J = 16,6 Hz), 2,43 (1H, m), 2,68-2,81 (3H, m), 3,21 (1H, m), 5,48-5,50 (1H, m), 7,26-7,36 (5H, m).

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Ejemplo de Referencia 39

3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidina

Se disolvió 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino] ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidin-2-ona (7,53 g. 21,0 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (70 ml) y se añadió gota a gota gradualmente una solución 1,0 M de complejo de borano-tetrahidrofurano/tetrahidrofurano (63,0 ml, 63,0 mmol) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. Después de que se completara la adición gota a gota, se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. Después de añadir lentamente una solución acuosa (72 ml) de carbonato potásico (7,22 g) mientras se enfriaba con hielo, se calentó a reflujo durante 1,5 horas. Después de que se dejara enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se añadió agua (150 ml), se realizó la extracción con acetato de etilo (200 ml x 2), después la capa orgánica combinada se lavó con una solución salina saturada (200 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, el concentrado se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice, y se obtuvieron 7,19 g (99%) del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro a partir de un eluato de cloroformo:metanol = 50:1.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,73 (4H, m), 1,35 (9H, s), 1,36 (3H, s), 1,61 (1H, m), 1,85 (1H, m), 1,97 (1H, m), 2,27 (1H, m), 2,50-2,58 (2H, m), 2,79 (3H, s), 2,99 (1H, m), 3,14-3,19 (1H, m), 7,27-7,30 (5H, m).

Ejemplo de Referencia 40

3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]pirrolidina

Se disolvió 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(metil)amino]ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidina (7,19 g, 20,9 mmol) en etanol (78 ml), y después de la adición de un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (contenido de agua: 50%; 3,9 g), se agitó a 40ºC durante 4 horas en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de realizar la filtración a través de celite (lavado con etanol), el filtrado se concentró a presión reducida. Como resultado, se obtuvieron 4,38 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro. Los datos de ^{1}H RMN y el valor de Rf de TLC de este compuesto resultante concordaban con los datos indicados anteriormente.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,80 (4H, s a), 1,46 (9H, s), 1,81 (1H, m), 2,04 (1H, s a), 2,28-2,42 (1H, m), 2,54 (1H, s a), 2,84 (3H, s), 2,88-2,96 (3H, m).

TLC: Rf = 0,1 (cloroformo:metanol = 9:1)

Ejemplo de Referencia 41

4-(R)-[1-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(etil)amino]ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidin-2-ona

Se disolvió 4-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil)pirrolidin-2-ona (4,16 g, 12,1 mmol) en dimetilformamida (50 ml). En una atmósfera de nitrógeno y a temperatura ambiente, se añadió hidruro sódico oleoso al 60% (580 mg, 14,5 mmol), se agitó durante 10 minutos y después se añadió gota a gota yoduro de etilo (4,87 ml, 60,5 mmol). Después de que se completara la adición gota a gota, la suspensión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después de añadir una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (150 ml) a la suspensión de reacción mientras se agitaba y se enfriaba con hielo, se realizó la extracción con acetato de etilo (150 ml x 2). Después, la capa orgánica combinada se lavó con agua (150 ml x 2) y una solución salina saturada (150 ml) en ese orden, y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, el residuo obtenido se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvieron 4,56 g (rendimiento cuantitativo) del
compuesto del título en forma de una sustancia oleosa incolora a partir de un eluato de n-hexano:acetato de etilo = 1:2.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,49-0,80 (4H, m), 1,02-1,04 (3H, m), 1,37 (9H, s), 1,49-1,51 (3H, m), 1,92-1,94 (1H, m), 2,04-2,06 (1H, m), 2,36-2,38 (1H, m), 2,67-2,70 (2H, m), 3,20-4,23 (2H, m), 5,48-5,50 (1H, m), 7,26-7,52 (5H, m).

Ejemplo de Referencia 42

3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(etil)amino]ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidina

Se disolvió 4-(R)-[1-(N-(terc-butoxicarbonil)-N-(etil)amino] ciclopropil]-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidin-2-ona (4,56 g, 12,1 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (80 ml) y se añadió gota a gota una solución 1,0 M de complejo de borano-tetrahidrofurano/tetrahidrofurano (48,0 ml, 48,0 mmol) mientras se agitaba y se enfriaba con hielo. Después de que se completara la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó durante 16 horas en condiciones de refrigeración con hielo a temperatura ambiente. Después de concentrar la solución de reacción a presión reducida, se añadió una solución mixta 9:1 (100 ml) de etanol y agua, y después de la adición de trietilamina (5 ml), se calentó a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar la solución de reacción a temperatura ambiente, se realizó la concentración a presión reducida, al residuo se le añadió bicarbonato sódico saturado en agua (100 ml), se realizó la extracción con cloroformo (100 ml x 2) y después la capa orgánica combinada se lavó con una solución salina saturada (100 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de filtrar, el filtrado se concentró a presión reducida, el concentrado se aplicó a una cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvieron 4,26 g (99%) del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro a partir de un eluato de cloroformo:metanol = de 100:1 a 95:5.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,54-0,78 (4H, m), 1,09-1,11 (3H, m), 1,33-1,43 (13H, m), 1,84-1,97 (2H, m), 2,26-2,28 (2H, m), 2,56-2,57 (2H, m), 2,86-2,96 (1H, m), 3,13-3,18 (2H, m), 7,21-7,30 (5H, m).

Ejemplo de Referencia 43

3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(etil)amino]ciclopropil]pirrolidina

Se disolvió 3-(R)-[1-[N-(terc-butoxicarbonil)-N-(etil)amino]ciclopropil)-1-[1-(S)-feniletil]pirrolidina (3,01 g, 8,40 mmol) en etanol (120 ml), y después de la adición de un catalizador de paladio al 10% sobre carbono (contenido de agua: 50%; 3,0 g), se agitó a 40ºC durante 5 horas en una atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica. Después de realizar la filtración a través de celite (lavado con etanol), el filtrado se concentró a presión reducida. Como resultado, se obtuvieron 2,16 g (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título en forma de un jarabe incoloro.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 0,83-0,85 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1,74-1,82 (1H, m), 2,16-2,18 (2H, m), 2,43-2,52 (2H, m), 2,90-2,99 (2H, m), 3,21-3,24 (2H, m).

Ejemplo de Referencia 44

Ácido 2,3,4-triclorobenzoico

Se disolvió hidróxido sódico (45,42 g, 1,090 mol) en agua (220 ml) y mientras se enfriaba con hielo, se añadió gota a gota bromo (16,85 ml, 0,327 mol) durante un periodo de 5 minutos. Después de agitar la solución de reacción a 0ºC durante 15 minutos, se añadió gota a gota una solución en dioxano (220 ml) de 2',3',4'-tricloroacetofenona (24,40 g. 0,109 mol) a 0ºC durante un periodo de 30 minutos. Después de agitar a temperatura ambiente durante 14 horas, se añadió agua (350 ml) y después se lavó con diclorometano (350 ml). La capa acuosa obtenida se hizo básica gradualmente con ácido clorhídrico concentrado mientras se enfriaba con hielo y los cristales resultantes se retiraron por filtración. Después de lavar los cristales retirados por filtración con agua, el agua se retiró por destilación azeotrópica con tolueno. De esta manera, se obtuvieron 22,33 g (91%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo pálido.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,58 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,70 (1H, d, J = 8,6 Hz)

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Ejemplo de Referencia 45

(2,3,4-Triclorobenzoil)acetato de etilo

Se disolvió ácido 2,3,4-triclorobenzoico (4,51 g, 20,0 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml), se añadió carbonildiimidazol (3,89 g, 24,0 mmol) mientras se enfriaba con hielo y después se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas (solución A). Mientras tanto, se suspendió sal de monopotasio del éster monoetílico del ácido malónico (6,81 g, 40,0 mmol) en acetato de etilo, y mientras se enfriaba con hielo, se añadieron trietilamina (13,9 ml, 100,0 mmol) y cloruro de magnesio (5,71 g, 60,0 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la solución de reacción se enfrió con hielo y la solución A descrita anteriormente se añadió gota a gota a esta solución de reacción durante un periodo de 10 minutos. Después de lavar la solución A en la solución de reacción usando tetrahidrofurano (10 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, y después la solución de reacción se vertió en una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (200 ml). Después, se extrajo con acetato de etilo (200 ml), se lavó con una solución salina saturada (200 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el agente secante por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida y el producto bruto obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, obteniendo de esta manera 2,681 g (45%) del compuesto del título en forma de un aceite de color rojo pálido a partir de un eluato de n-hexano:acetato de etilo = 5:1.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,25 (1,5H, t, J = 7,2 Hz), 1,34 (1,5H, t, J = 7,0 Hz), 3,99 (1H, s), 4,19 (1H, c, J = 7,2 Hz), 4,28 (1H, c, J = 7,0 Hz), 5,47 (0,5H, s), 7,37-7,49 (2H, m), 12,45 (0,5H, m)

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Ejemplo de Referencia 46

7,8-Dicloro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

Una mezcla de (2,3,4-triclorobenzoil)acetato de etilo (2,681 g, 9,07 mmol), anhídrido acético (10 ml) y ortoformiato de trietilo (20 ml) se calentó a reflujo durante 2,5 horas en un baño de aceite a 140ºC. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, se realizó la destilación azeotrópica usando tolueno (3 veces) para obtener 3,272 g de un 3-etoxi-2-(2,3,4-triclorobenzoil)acrilato de etilo bruto en forma de un aceite de color rojo pálido.

Se disolvió el producto 3-etoxi-2-(2,3,4-triclorobenzoil)acrilato de etilo bruto obtenido anteriormente (3,272 g) en diclorometano (50 ml) y a esto se le añadieron tosilato de 2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropilamina (2,467 g, 9,98 mmol) y trietilamina (1,64 ml, 11,79 mmol) en ese orden mientras se enfriaba con hielo salado y se agitó a temperatura ambiente durante 19,5 horas. A la solución de reacción se le añadió acetato de etilo (200 ml), y después de lavar con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (80 ml x 2), una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (80 ml) y una solución salina saturada (80 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el agente secante por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener un 3-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)amino-2-(2,3,4-triclorobenzoil)acrilato de etilo bruto (3,59 g) en forma de una sustancia de tipo gomosa y de color naranja pálido.

Se disolvió el producto 3-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]amino-2-(2,3,4-triclorobenzoil)acrilato de etilo bruto obtenido anteriormente (3,57 g) en dioxano seco (45 ml), y después de la adición de hidruro sódico (contenido del 60%, 433 mg, 10,82 mmol) mientras se enfriaba con hielo, se agitó durante 14 horas mientras se calentaba en un baño de aceite a 50ºC. Después de la evaporación del disolvente a presión reducida, el residuo se disolvió en cloroformo (150 ml), y después de lavar con una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (50 ml) y una solución salina saturada (50 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el agente secante por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida y el producto bruto obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, obteniendo de esta manera 1,475 g (48%) del compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido a partir de un eluato de cloroformo: acetato de etilo = 1:2.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,35-1,50 (1H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,55-1,75 (1H, m), 4,08-4,13 (1H, m), 4,39 (2H, c, J = 7,1 Hz), 4,80-4,98 (1H, m), 7,53 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,34 (1H, d, J = 6,8 Hz), 8,57 (1H, d, J = 2,7 Hz).

MS (m/z): 344 (M^{+}).

Ejemplo de Referencia 47

Ácido 7,8-dicloro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Una mezcla de 7,8-dicloro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (1,114 g, 3,237 mmol), ácido acético (8 ml) y ácido clorhídrico concentrado (4 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas en un baño de aceite a 130ºC. Después de añadir agua (40 ml) y enfriar con hielo, los cristales formados se retiraron por filtración y se lavaron con agua (5 ml x 2), una solución acuosa al 5% de etanol (5 ml x 2) y éter dietílico (5 ml x 2), obteniendo de esta manera 909 mg (89%) del compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,40-1,80 (2H, m), 4,23-4,28 (1H, m), 4,83-5,02 (1H, m), 7,67 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,86 (1H, d, J = 2,7 Hz)

Punto de fusión: de 198 a 201ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,5} = -24,0º

Análisis elemental: Como C_{13}H_{8}Cl_{2}FNO_{3};

	Calc.:	C 49,39%;	H 2,55%:	N 4,43%
	Encontrado:	C 49,14%;	H 2,40%;	N 4,33%

MS (m/z): 315 (M^{+}), 354 [(M+H)^{+}]

Ejemplo 16 Ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-8-cloro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Una mezcla de ácido 7,8-dicloro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (253 mg, 0,80 mmol), 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina (272 mg, 1,20 mmol), N-metilpiperidina (0,195 ml, 1,60 mmol) y dimetilsulfóxido (3 ml) se agitó durante 55 horas mientras se calentaba en un baño de aceite a 80ºC y en una atmósfera reemplazada por nitrógeno. Después de evaporar el disolvente, el residuo se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (30 ml), y después de separar la capa orgánica, la capa orgánica se lavó con una solución salina saturada (30 ml). La capa orgánica obtenida de esta manera se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después de retirar el agente secante por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvo ácido 7-(3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il)-8-cloro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico bruto a partir de un eluato de cloroformo:metanol = 10:1.

El ácido 7-(3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il)-8-cloro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico bruto obtenido anteriormente se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) mientras se enfriaba con hielo, y después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la solución se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con cloroformo (10 ml x 10 veces o más). Después, se añadió una solución acuosa saturada de hidróxido sódico mientras se enfriaba con hielo la capa acuosa después del lavado, ajustando de esta manera el pH a >11, y después de esto, el pH se ajustó a 7,7 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y 1 mol/l de ácido clorhídrico. Después, la capa acuosa obtenida se sometió a extracción en cloroformo (100 ml) y cloroformo:metanol = 9:1 (100 ml x 2), y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el agente secante por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el residuo se purificó por cromatografía preparativa (desarrollada en la capa inferior de una mezcla 7:3:1 de cloroformo:metanol:agua), se purificó en suspensión usando etanol-éter dietílico y después se secó a presión reducida para obtener 96 mg (30%) del compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD/D_{2}O) \delta: 0,45-0,65 (4H, m), 1,15-1,30 (1H, m), 1,50-1,75 (2H, m), 2,00-2,10 (1H, m), 2,10-2,25 (1H, m), 3,25-3,40 (2H, m), 3,55-3,75 (2H, m), 4,10-4,15 (1H, m), 4,90-5,15 (1H, m), 7,05 (1H, d, J = 9,0 Hz), 7,99 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,39 (1H, d, J = 3,7 Hz).

Punto de fusión: de 128 a 130ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,5} = -193,0º

Análisis elemental: Como C_{20}H_{21}ClFN_{3}O_{3}\cdot1,5H_{2}O:

	Calc.:	C 55,49%;	H 5,59%;	N 9,71%
	Encontrado:	C 55,74%;	H 5,45%;	N 9,57%

MS (m/z): 406 [(M+H)^{+}]

Ejemplo de Referencia 48

7-Fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-5-hidroxi-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

Se suspendió 5-amino-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (1,414 g, 4,39 mmol) en una solución acuosa al 35% de ácido sulfúrico (15 ml), y mientras se enfriaba con hielo, se añadió gota a gota una solución acuosa de nitrito sódico (394 mg, 5,70 mmol/4,5 ml) durante un periodo de 5 minutos. Después de agitar a 0ºC durante 30 minutos, se añadió una pequeña cantidad de urea y, a la misma temperatura, se añadió gota a gota una solución acuosa de nitrato de cobre (II) trihidrato (17,00, 70,2 mmol/155 ml) durante un periodo de 10 minutos. Después de agitar a 0ºC durante 5 minutos, se añadió óxido de cobre (I) (565 mg, 3,95 mmol) mientras se agitaba vigorosamente la solución de reacción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, se realizó la extracción en cloroformo (200 ml x 2), y después de hacer la capa acuosa ligeramente básica con bicarbonato sódico, la capa acuosa se extrajo con cloroformo (150 ml x 3). Después, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después de retirar el agente secante por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el producto bruto obtenido se sometió a cromatografía sobre gel de sílice, obteniendo de esta manera 297 mg (21%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo a partir de un eluato de cloroformo:metanol = 10:1.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,36-1,47 (1H, m), 1,40 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,53-1,63 (1H, m), 2,51 (3H, t, J = 2,4 Hz), 3,85-3,90 (1H, m), 4,39 (2H, c, J = 7,2 Hz), 4,77-4,96 (1H, m), 6,58 (1H, d, J = 11,5 Hz), 8,52 (1H, d, J = 3,2 Hz).

MS (m/z): 324 [(M+H)^{+}]

Ejemplo de Referencia 49

Ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-5-hidroxi-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Una mezcla de 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-5-hidroxi-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (325 mg, 1,005 mmol), ácido acético (3 ml) y ácido clorhídrico concentrado (1,5 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas en un baño de aceite a 120ºC. Después de añadir agua (30 ml) y enfriar con hielo, los cristales formados se retiraron por filtración y después se calentaron con agua, una solución acuosa al 5% de etanol y éter dietílico para obtener 267 mg (90%) del compuesto del título en forma de un polvo de color amarillo pálido.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,40-1,75 (2H, m), 2,58 (3H, t, J = 2,5 Hz), 3,99-4,04 (1H, m), 4,80-5,05 (1H, m), 6,70 (1H, d, J = 11,3 Hz), 8,76 (1H, d, J = 3,2 Hz), 13,17 (0,7H, d, J = 1 0 Hz), 13,34 (0,7H, s a).

Punto de fusión: de 209 a 213ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,7} = -111,6º

Análisis elemental: Como C_{14}H_{11}F_{2}NO_{4}:

	Calc.:	C 56,95%;	H 3,76%;	N 4,74%
	Encontrado:	C 56,90%;	H 3,74%;	N 4,68%

MS (m/z): 296 [(M+H)^{+}]

Ejemplo 17 Ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-5-hidroxi-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Una mezcla de ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-5-hidroxi-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (205 mg. 0,694 mmol), 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina (314 mg, 1,388 mmol), N-metilpiperidina (0,243 ml, 1,388 mmol) y dimetilsulfóxido (1,5 ml) se agitó durante 66 horas mientras se calentaba en un baño de aceite a 80ºC en una atmósfera reemplazada por nitrógeno. Después de evaporar el disolvente, el residuo se repartió entre cloroformo (50 ml) y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (30 ml), y después de separar la capa orgánica, la capa acuosa se sometió adicionalmente a extracción en cloroformo (30 ml). Después, la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después de retirar el agente secante por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida para obtener de esta manera ácido 7-(3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-5-hidroxi-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico bruto.

El ácido 7-(3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil] pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-5-hidroxi-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico bruto obtenido anteriormente se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (20 ml) mientras se enfriaba con hielo, y después de agitar a temperatura ambiente durante 20 minutos, la solución se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con cloroformo (20 ml x 5 veces). Después, se añadió una solución acuosa saturada de hidróxido sódico mientras se enfriaba con hielo la capa acuosa después del lavado, ajustando de esta manera el pH a >11, y después de esto, el pH se ajustó de 7,5 a 7,8 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y 1 mol/l de ácido clorhídrico. Después, la capa acuosa obtenida se sometió a extracción en cloroformo (100 ml), cloroformo:metanol = 9:1 (100 ml x 2), y la capa inferior en cloroformo:metanol:agua = 7:3:1 (100 ml), y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el agente secante por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el residuo se purificó por cromatografía preparativa (desarrollada en la capa inferior de una mezcla 7:3:1 de cloroformo:metanol:agua), se purificó en suspensión usando éter dietílico y después se secó a presión reducida para obtener 119 mg (43%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo.

^{1}H RMN (400 MHz, 0,1 mol/l de NaOD/D_{2}O) \delta: 0,45-0,55 (4H, m), 1,05-1,20 (1H, m), 1,45-1,70 (2H, m), 1,90-2,00 (1H, m), 2,05-2,20 (1H, m), 2,16 (3H, s), 3,05-3,20 (2H, m), 3,25-3,35 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,90-3,95 (1H, m), 4,90-5,10 (1H, m), 6,16 (1H, s), 8,33 (1H, d, J = 3,4 Hz).

Punto de fusión: 203-206ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{25,1} = -274,4º

Análisis elemental: Como C_{21}H_{24}FN_{3}O_{4}\cdot1,5H_{2}O:

	Calc.:	C 58,87%;	H 6,35%;	N 9,81%
	Encontrado:	C 59,23%;	H 6,20%;	N 9,48%

MS (m/z): 402 [(M+H)^{+}]

Ejemplo 18 Ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-8-ciano-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Una mezcla de 8-ciano-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo (250 mg, 0785 mmol), 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclopropil]pirrolidina (267 mg, 1,18 mmol), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (132 mg, 1,18 mmol) y dimetilsulfóxido (13 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera reemplazada por nitrógeno. Después de evaporar el disolvente, el residuo se repartió en cloroformo (30 ml) y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (30 ml) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después de retirar el agente secante por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (4 ml) y ácido acético glacial (4 ml) a temperatura ambiente y después se agitó durante 12 horas mientras se calentaba en un baño de aceite a 110ºC. Después de evaporar el disolvente, se añadieron ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y agua (20 ml) y la solución se transfirió a un embudo de decantación y después se calentó con cloroformo (50 ml). Después, a la capa acuosa se le añadió una solución acuosa de 10 mol/l de hidróxido sódico después del lavado, ajustando de esta manera el pH a >12. Después del lavado con cloroformo (50 ml), el pH se ajustó a 8,3 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y 1 mol/l de ácido clorhídrico. Después, la capa acuosa obtenida se concentró hasta 5 ml a presión reducida, se sometió a extracción en cloroformo:metanol = 10:1 (50 ml x 3) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el agente secante por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida. Los sólidos de color amarillo obtenidos de esta manera se recristalizaron en etanol y después se secaron a presión reducida para obtener 124 mg (40%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo.

^{1}H RMN (400 MHz, DMSO-d6) \delta: 0,48-0,51 (4H, m), 1,66-1,90 (3H, m), 1,99-2,03 (1H, m), 2,03-2,09 (1H, m), 3,57-3,70 (3H, m), 3,79-3,83 (1H, m), 4,03-4,08 (1H, m), 5,18-5,35 (1H, m), 7,14 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,16 (1H, d, J = 9,3 Hz), 8,61 (1H, d, J = 3,9 Hz).

Punto de fusión: de 138 a 140ºC

Rotación específica: [\alpha]_{D}^{24,5} = +19,16º

Análisis elemental: Como C_{21}H_{21}FN_{4}O_{3}\cdot1,25H_{2}O:

	Calc.:	C 60,21%;	H 5,65%;	N 13,07%
	Encontrado:	C 60,42%;	H 5,62%;	N 12,72%

MS (m/z): 397 [(M+H)^{+}]

Ejemplo 19 Ácido 7-[3-(R)-[1-aminociclobutil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico

Una mezcla de ácido 7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (290 mg, 0,98 mmol), 3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil]pirrolidina (283 mg, 1,18 mmol) trietilamina (0,409 ml. 2,94 mmol) y dimetilsulfóxido (5 ml) se agitó durante 112 horas mientras se calentaba en un baño de aceite a 80ºC en una atmósfera reemplazada por argón. Después de evaporar el disolvente, el residuo se repartió en cloroformo (50 ml) y una solución acuosa al 10% de ácido cítrico (30 ml), y después de separar la capa orgánica, ésta se lavó con una solución salina saturada (30 ml). Después, la capa orgánica obtenida se secó sobre sulfato sódico anhidro, y después de retirar el agente secante por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía sobre gel de sílice y se obtuvo de esta manera ácido 7-(3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil]pirrolidin-1-il)-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico bruto a partir de un eluato de cloroformo: metanol = 20:1.

El ácido 7-(3-(R)-[1-(terc-butoxicarbonilamino)ciclobutil]pirrolidin-1-il)-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico bruto obtenido anteriormente se disolvió en ácido clorhídrico concentrado (5 ml) mientras se enfriaba con hielo, y después de agitar durante 5 minutos en un baño de hielo-agua, la solución se transfirió a un embudo de decantación y se lavó con cloroformo (10 ml x 3 veces). Después, a la capa acuosa se le añadió una solución acuosa de 10 mol/l de hidróxido sódico mientras se enfriaba con hielo después del lavado, ajustando de esta manera el pH a >12, y después de esto, el pH se ajustó a 7,4 mediante la adición de ácido clorhídrico concentrado y 1 mol/l de ácido clorhídrico. Después, la capa acuosa obtenida se sometió a extracción en cloroformo (100 ml x 3) y la capa orgánica combinada se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de retirar el agente secante por filtración, el disolvente se evaporó a presión reducida. Después, el residuo se recristalizó en acetato de etilo-hexano y se secó a presión reducida, obteniendo 99 mg (24%) del compuesto del título en forma de un polvo amarillo.

^{1}H RMN (400 MHz, d_{6}-DMSO) \delta: 1,30-1,45 (1H, m), 1,45-1,60 (1H, m), 1,60-1,70 (1H, m), 1,70-2,50 (8H, m), 3,30-3,40 (1H, m), 3,40-3,50 (1H, m), 3,50 (3H, s), 3,56-3,60 (2H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 5,00-5,22 (1H, m), 7,09 (1H, d, J = 9,1 Hz), 7,92 (1H, d, J = 9,1 Hz), 8,57(1H, d, J = 3,4 Hz).

Punto de fusión: 174ºC

Análisis elemental: Como C_{22}H_{26}FN_{3}O_{4}\cdot0,25H_{2}O:

	Calc.:	C 62-92%;	H 6,36%;	N 10,01%
	Encontrado:	C 63,20%;	H 6,22%;	N 10,10%

MS (m/z): 416 [(M+H)^{+}]

Ejemplo de Referencia 50

Ácido 3-ciano-2,4-difluorobenzoico

Después de disolver diisopropilamina (56,0 ml, 395 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (400 ml), la solución se agitó a -15ºC en una atmósfera de nitrógeno. Después de añadir gota a gota una solución de n-butillitio (1,52 M, 260 ml, 395 mmol), la solución se agitó mientras se enfriaba con hielo durante 1 hora. Después de enfriar esta solución a -78ºC, se añadió gota a gota una solución, en la que se disolvió 2,6-difluorobenzonitrilo (25,0 g, 180 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml), durante un periodo de 1 hora. Después de que se completara la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, después se secó y se burbujeó dióxido de carbono en esta solución de reacción durante 30 minutos. Después, la solución de reacción se agitó a -78ºC durante 1 hora, después se aumentó gradualmente la temperatura y después se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, a la solución de reacción se le añadieron 100 ml de 1 mol/l de ácido clorhídrico mientras se enfriaba con hielo y se realizó la extracción en éter dietílico (500 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con una solución salina saturada (500 ml) y después se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida, obteniendo de esta manera 29,7 g (90%) del compuesto del título amorfo de color amarillo. Este producto se usó en la siguiente reacción sin purificación adicional.

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 7,10 (1H, m). 8,32 (1H, m)

Ejemplo de Referencia 51

8-ciano-7-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxilato de etilo

Se disolvió ácido 3-ciano-2,4-difluorobenzoico (29,6 g, 162 mmol) en tolueno secado (250 ml) y después de la adición de una cantidad catalítica de N,N-dimetilformamida, se añadió gota a gota cloruro de tionilo (17,7 ml. 243 mmol) mientras se agitaba a temperatura ambiente. Después de que se completara la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó durante 1 hora en un baño de aceite a 80ºC. Después de dejar enfriar la solución de reacción, la solución de reacción se concentró a presión reducida, al residuo se le añadió tolueno (100 ml) y se realizó de nuevo la concentración al vacío. Esta operación se repitió 3 veces. El concentrado obtenido de esta manera se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (200 ml), y esta solución se añadió gota a gota, mientras se agitaba y se enfriaba con hielo, a una solución en la que se disolvieron trietilamina (30 ml) y 3-dimetilaminoacrilato de etilo (24,3 g, 170 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 ml). Después de que se completara la adición gota a gota, la solución de reacción se calentó a reflujo durante 12 horas. Después de filtrar la solución de reacción a través de celite (lavando con éter dietílico), el filtrado se concentró a presión reducida y el residuo obtenido se sometió a una cromatografía corta sobre gel de sílice. Después, se obtuvo una sustancia oleosa de color pardo por concentración al vacío a partir de un eluato de cloroformo:metanol = de 100:1 a 100:3.

Después, esta sustancia se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (300 ml), se añadió paratoluenosulfonato de 2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropilamina (28,2 g, 114 mmol), y mientras se agitaba a -15ºC, se añadió gota a gota gradualmente una solución en la que se disolvió trietilamina (23 ml, 165 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 ml). Después de que se completara la adición gota a gota, la solución de reacción se agitó mientras se enfriaba con hielo durante 2 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Después, A la solución de reacción se le añadió agua (300 ml) y se realizó la concentración al vacío para evaporar el tetrahidrofurano. Se añadió más cantidad de agua (300 ml) y después se realizó la extracción en acetato de etilo (400 ml x 3). Después de lavar la capa orgánica combinada con una solución salina saturada (500 ml), se secó sobre sulfato sódico anhidro. Después de la filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. De esta manera, se obtuvo una sustancia oleosa de color amarillento-pardo.

Esta sustancia se disolvió en 1,4-dioxano secado (400 ml), y mientras se agitaba y se enfriaba con hielo, se añadió gradualmente hidruro sódico oleoso al 60% (4,35 g). Después, esta suspensión de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de concentrar la solución de reacción hasta aproximadamente 1/3 de su volumen original a presión reducida, se vertieron gradualmente 0,5 mol/l de ácido clorhídrico (50 ml) mientras se enfriaba con hielo. Los sólidos precipitados se retiraron por filtración, se lavaron con agua y después se calentaron con pequeñas cantidades de etanol frío y éter dietílico, en ese orden. Los cristales brutos obtenidos se purificaron por recristalización en isopropanol y se secaron a presión reducida para obtener 10,6 g (49%) del compuesto del título en forma de cristales de color amarillento-blanco.

Punto de fusión: de 172 a 177ºC (descomposición)

^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta: 1,23-1,30 (1H, m), 1,41 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,61-1,99 (1H, m), 4,00 (1H, m), 4,40 (2H, c, J = 7,1 Hz), 5,10 (1H, dm, J = 63,5 Hz), 7,31 (1H, m). 8,52 (1H, d, J = 2,6 Hz), 8,77 (1H, m)

Ejemplo de Ensayo 1

Las actividades de los compuestos de esta invención se determinaron de acuerdo con el método convencional diseñado por la Sociedad Japonesa de Quimioterapia, con los resultados mostrados como unidades de valores MIC (microgramo/ml) en la siguiente tabla. Por comparación con los valores MIC de los compuestos de esta invención, también se muestran en la tabla los valores MIC de levofloxacina (LVFX), ciprofloxacina (CPFX) y ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (Fármaco de referencia 1), que se describe en el documento PCT/JP96/00208.

40

\newpage

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\cr
\cr}

41

\newpage

Ejemplo de Ensayo 2

Para el compuesto descrito como Ejemplo 1 de esta invención, se realizó el ensayo de micronúcleos en médula ósea de ratones mediante el siguiente método.

Se usaron grupos de ratones, cada uno constituido por cinco ratones macho Slc:ddY de seis semanas de edad. El compuesto de esta invención descrito como Ejemplo 1 y ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclo-propil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (Fármaco de referencia 1) descrito en PCT/JP96/00208 se disolvió en y se diluyó con 0,1 mol/l de NaOH/solución salina. Los 0,1 mol/l de disolvente NaOH/solución salina se usaron como control, y como Fármaco de referencia positivo, se usó una solución de fármaco, preparada disolviendo y diluyendo ciclofosfamida (CP) en solución salina. Todas las soluciones de fármaco se desinfectaron por filtración a través de filtros Mylex GS de 0,22 \mum. Con cada solución de fármaco, se administró una única dosis intravenosa de 10 ml/kg con un índice de administración de 0,2 ml/min. 24 horas después de la administración, se recogieron células de mieloma del hueso del fémur, se prepararon las preparaciones de frotis, y éstas se tiñeron con naranja acrílico. Usando un microscopio de fluorescencia, se observaron 1000 eritrocitos policromátoicos para cada ratón individual y se calcularon la frecuencia de aparición de eritrocitos policromáticos micronucleados y la proporción de eritrocitos ortocromáticos y eritrocitos policromáticos entre 1000 eritrocitos.

Como resultado, no se observó diferencia significativa en el índice de inducción de micronúcleos entre el control y cualquiera de los grupos de administración de 25, 50, y 100 mg/kg para el compuesto descrito como Ejemplo 1 y por lo tanto el resultado del ensayo era negativo. Esto es, se descubrió que el compuesto descrito como Ejemplo 1 extremadamente débil en la inducción de micronúcleos muy seguro.

Por el contrario, con el compuesto de comparación, ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico (Fármaco de referencia 1) descrito en PCT/JP96/00208, se observó claramente la inducción de micronúcleos en comparación con el control con los grupos de administración de 50 y 100 mg/kg.

Estos resultados muestran que el compuesto descrito como Ejemplo 1 de esta invención, en el que un átomo de flúor de la posición 6 del compuesto de comparación, ácido 7-(3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-6-fluoro-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-metil-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico descrito en PCT/JP96/00208 se sustituye con un átomo de hidrógeno, muestra una potente acción antibacteriana sobre un amplio intervalo de bacterias gram-negativas y bacterias gram-positivas, incluyendo bacterias resistentes, y sigue siendo muy seguro.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo de Ensayo 3

Para el compuesto de esta invención descrito como Ejemplo 1, la concentración en sangre y la concentración en los órganos después de la administración oral se determinaron mediante los siguientes métodos. Las mediciones se realizaron también mediante los mismos métodos para el Fármaco de referencia 1.

\vskip1.000000\baselineskip

Método 1

Ensayos Animales

Se preparó una solución de administración disolviendo un compuesto ensayado a una concentración de 2 mg/ml (en forma de compuesto libre) en agua destilada, y usando una jeringa desechable de 2,5 o una sonda oral de metal, la solución se administró por vía oral a una dosis de 20 mg/kg a ratas en ayunas (Crj; CD IGS;machos; 7 semanas de edad; Charles River Japan. Inc.).

Los grupos de ensayo de absorción (4 ratas por grupo; total de 6 grupos) se sacrificaron mediante exanguinación mientras estaban anestesiados con éter 0,25, 0,5, 1, 2, 4, o 6 horas después de la administración del fármaco, y se tomaron muestras de sangre, hígado, riñones y pulmones. Con la sangre, se tomaron muestras de suero mediante centrifugado (3000 rpm x 15 minutos, 4ºC) después de la coagulación. Los tejidos se homogeneizaron después de añadir de 3 a 5 ml de solución de tampón fosfato 0,1 M (pH 7,0) y se recogieron los sobrenadantes del centrifugado (3000 rpm x 15 minutos. 4ºC).

Los grupos de ensayo de excreción (4 ratas por grupo) se colocaron en una jaula metabólica después de la administración del fármaco, y se recogieron muestras de orina durante de 0 a 4 horas y de 4 a 24 horas mientras se enfriaban con hielo, y en el momento de la toma de muestras, el interior de la jaula se lavó con aproximadamente 15 ml de solución de tampón fosfato 0,1 mol/l (pH 7,0) para recuperar la orina unida al interior de la jaula. Además, para examinar glucurónido y otros compuestos conjugados, se separó una parte de la muestra, se hidrolizó con una cantidad equivalente de solución hidróxido sódico acuoso 1 mol/l, y en lo sucesivo se neutralizó con ácido clorhídrico 0,5 mol/l y se realizaron mediciones de la concentración en muestras preparadas de esta manera.

\newpage

Método 2

Mediciones de la Concentración de Fármaco

La determinación de las concentraciones de fármaco en muestras líquidas se cuantificaron mediante un bioensayo de método de pocillo de agar usando la cepa ATCC6051 de B. subtilis strain como organismo de ensayo. Se preparó un medio de ensayo inoculando una suspensión que contenía 5 x 10^{7}CFU/ml de esporas de las bacterias de ensayo a una proporción del 1% en un agar nutriente (Eiken Kagaku) que se esterilizó a 121ºC durante 15 minutos y después se enfrió a aproximadamente 50ºC. Después de colocar 10 ml de cada uno de estos medios en una placa de Petri esterilizada y solidificar en horizontal, se realizaron cuatro agujeros de 8 mm de diámetro para preparar un medio de placa de ensayo. Se usó el The Bioassay System TDA-1 (Dainippon Seiki) para la preparación de losa medios de la placa de ensayo. Para las mediciones, se prepararon las muestras de ensayo (diluidas con suero o solución de tampón fosfato según sea necesario), las diluciones seriadas de las soluciones de fármaco para calibración (diluciones seriadas de dos veces preparadas de modo que el diámetro del anillo de inhibición será de aproximadamente 10 a 30 mm) y una solución de fármaco de referencia (una solución de fármaco de concentración dada para la corrección del error entre placas; normalmente, se usa una concentración que forma un anillo de inhibición de aproximadamente 20 mm) y se colocaron 50 \mul de la muestra de ensayo (o de la solución de fármaco para calibración) en cada uno de dos de los cuatro agujeros de cada placa y se colocaron 50 \mul de la solución de referencia en cada uno de los otros dos agujeros. Después de la adición de la muestra, se dejo reposar el medio de la placa durante 1 hora a 4ºC para realizar la dispersión preliminar y se realizó después un cultivo a 37ºC durante aproximadamente 18 horas y se midieron los diámetros de los anillos de inhibición usando CA-400 (Dainippon Seiki). Las concentraciones de las muestras de ensayo se midieron usando una curva de calibración determinada mediante una regresión de segundo orden a partir de los valores logarítmicos de la concentración de fármaco de las diluciones seriadas de la curva de calibración y los diámetros de los anillos de inhibición.

Para la concentración en el tejido (ng/ml), se determinó la concentración (\mug/ml) en el sobrenadante homogenado a partir del peso del tejido (g) y de la cantidad de tampón fosfato añadido (ml) y usando la siguiente ecuación:

[Concentración en el tejido] = [Concentración del homogenado] x ([Peso del tejido] + [Cantidad de solución tampón])/[Peso del tejido]

\vskip1.000000\baselineskip

Se determinó el índice de excreción urinaria (%) a partir de la cantidad (\mug) de fármaco administrado, cantidad (ml) de orina (o de solución de lavado) y concentración (\mug/ml) en la orina (o en la solución de lavado):

[Índice de excreción urinaria] = 100 x ([Cantidad de orina] x [Concentración en la orina])/[Cantidad de fármaco administrado]

\vskip1.000000\baselineskip

Método 3

Cálculo de parámetros farmacocinéticos

Para cada fármaco, se calcularon los parámetros farmacocinéticas en ratas en base a la concentración media, mediante análisis no compartimental y usando el software de análisis farmacodinámico. PSAG-CP (Asmedica).

La concentración en suero y la concentración en órganos para hígado, riñones y pulmones del compuesto del Ejemplo 1 y del Fármaco de referencia 1, determinadas mediante los métodos anteriores, se muestran en la Tabla 2.

TABLA 2

42

Como es evidente a partir de la Tabla 2, se descubrió que el compuesto de esta invención se distribuía a mayores concentraciones, para el suero y el tejido, en comparación con el Fármaco de referencia 1, por lo tanto es evidente que el compuesto de esta invención es excelente en absorción oral. También es evidente que el compuesto de esta invención es excelente en penetración en tejidos.

Las estructuras de los compuestos cuyas actividades se compararon eran de la siguiente manera.

43

Aplicabilidad industrial

Los compuestos de esta invención muestran una excelente acción antibacteriana sobre un amplio intervalo de bacterias gram-negativas y gram-positivas y. en particular, muestran potente actividad antibacteriana incluso contra bacterias gram-positivas resistentes, tales como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), Streptococcus pneumoniae resistente a penicilina (PRSP). Enterococcus resistente a vancomicina (VRE), etc., y bacterias resistentes a quinolona y siguen siendo excelentes en características de seguridad, tales como siendo negativos en ensayos de micronúcleos y excelentes en farmacocinética, tal como mejorando en índices de recuperación en la orina y siendo excelentes en absorción oral y penetración en tejidos, etc. Por lo tanto, los compuestos de esta invención son útiles como compuestos antibacterianos para usar en quimioterapia contra infecciones microbianas.

Claims (25)

1. Un compuesto representado por la siguiente fórmula general (l), sus sales e hidratos del mismo:

44

\quad

[en la que R^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo halogenoalquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, que puede tener un átomo de halógeno como un sustituyente, un grupo arilo que puede tener 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, un grupo amino y un grupo nitro, un grupo heteroarilo, que puede tener un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de halógeno como un sustituyente, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono;

\quad

R^{2} representa un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o un átomo de hidrógeno.

\quad

donde el R^{2} y el R^{1} mencionado anteriormente pueden integrarse para formar una estructura de anillo mediante la incorporación de una parte de la estructura madre, de manera que el anillo formado puede contener un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, y el anillo puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener un átomo de halógeno como sustituyente;

\quad

R^{3} representa un grupo fenilalquilo constituido por un grupo alquileno que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo fenilo, un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoximetilo que tiene de 2 a 7 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, un grupo fenilo, un grupo acetoximetilo, un grupo pivaloiloximetilo, un grupo etoxicarbonilo, un grupo colina, un grupo dimetilaminoetilo, un grupo 5-indanilo, un grupo ftalidinilo, un grupo 5-alquil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetilo o un grupo 3-acetoxi-2-oxobutilo;

\quad

R^{4} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo tiol o un grupo halogenometilo, y

\quad

entre los anteriores, el grupo amino puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y un grupo formilo;

\quad

A representa un átomo de nitrógeno o una estructura parcial representada por la fórmula (II):

45

\quad

(en la que X^{1} representa un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquileno que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno, un grupo amino, un átomo de halógeno, un grupo ciano, un grupo halogenometilo o un grupo halogenometoxi,

\quad

entre los anteriores, el grupo amino puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo acilo que tiene de 2 a 5 átomos de carbono y un grupo formilo, donde el X^{1} y el R^{1} mencionado anteriormente pueden integrarse para formar una estructura de anillo mediante la incorporación de una parte de la estructura madre, donde el anillo formado de esta manera puede contener un átomo de oxígeno, un átomo de nitrógeno o un átomo de azufre como un átomo constituyente del anillo, y este anillo puede estar sustituido con un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, que puede tener un átomo de halógeno o un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono como un sustituyente);

\quad

cada uno de R^{5} y R^{6} representa independientemente un grupo alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un átomo de hidrógeno o un grupo carboxilo sustituido obtenido a partir de un aminoácido, dipéptido o tripéptido,

\quad

donde el grupo alquilo puede tener uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo alquiltio que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo hidroxilo y un átomo de halógeno: y n representa el número entero 1 ó 2].

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, sus sales o hidratos del mismo, donde el compuesto de fórmula (I) es un compuesto estereoquímicamente puro.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, sus sales o hidratos del mismo, en el que n en la fórmula (I) es 1.

4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, sus sales o hidratos del mismo, en el que R^{3} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno.

5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, sus sales o hidratos del mismo, en el que R^{2} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno.

8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, sus sales o hidratos del mismo, en el que R^{4} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, sus sales o hidratos del mismo, en el que A en la fórmula (I) es una estructura parcial representada por la fórmula (II).

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, sus sales o hidratos del mismo, en el que X^{1} en la fórmula (II) es un grupo metoxi, un grupo metilo, un grupo difluorometoxi, un átomo de flúor o un átomo de cloro.

9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, sus sales o hidratos del mismo, en el que X^{1} en la fórmula (II) es un grupo metoxi o un grupo metilo.

10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, sus sales o hidratos del mismo, en el que cada uno de R^{5} y R^{6} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, sus sales o hidratos del mismo, en el que uno de R^{5} o R^{6} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo metilo.

12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, sus sales o hidratos del mismo, en el que uno de R^{5} o R^{6} en la fórmula (I) es un átomo de hidrógeno y el otro es un grupo carboxilo sustituido obtenido a partir de un aminoácido, un dipéptido o un tripéptido.

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, sus sales o hidratos del mismo, en el que el grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, que puede tener un sustituyente, de R^{1} es un grupo halogenociclopropilo.

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, sus sales o hidratos del mismo, en el que el grupo halogenociclopropilo es un grupo 1,2-cis-2-halogenociclopropilo.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, sus sales o hidratos del mismo, en el que el grupo halogenociclopropilo es un sustituyente estereoquímicamente puro.

16. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, sus sales o hidratos del mismo, en el que el grupo halogenociclopropilo es un grupo (1R,2S)-2-halogenociclopropilo.

17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13 a 16, sus sales o hidratos del mismo, en el que el átomo de halógeno del grupo halogenociclopropilo es un átomo de flúor.

18. Ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxo-1,8-naftiridina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo.

Ácido 7-(3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-cloro-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-fluoro-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-8-difluorometoxi-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il)-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il)-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 7-[3-(R)-[1-(etilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-fluoro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 5-amino-7-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil]-1,4-dihidro-8-metil-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 5-amino-7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil]pirrolidin-1-il]-1-[2-(S)-fluoro-1-(R)-ciclopropil)-1,4-dihidro-8-metoxi-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 10-[3-(R)-(1-aminociclopropil)pirrolidin-1-il]-2,3-dihidro-3-(S)-metil-7-oxo-7H-pirido[1,2,3-de][1,4]benzoxazina-6-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo;

Ácido 1-(ciclopropil)-8-metil-7-[3-(R)-[1-(metilamino)ciclopropil)pirrolidin-1-il]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3-carboxílico, sus sales o hidratos del mismo.

19. Un medicamento, que comprende el compuesto descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, sus sales o hidratos del mismo, como un ingrediente activo.

20. Un agente antibacteriano, que comprende el compuesto descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, sus sales o hidratos del mismo, como un ingrediente activo.

21. Un agente terapéutico para una enfermedad infecciosa, que comprende el compuesto descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, sus sales o hidratos del mismo, como un ingrediente activo.

22. Un método para producir un medicamento, que comprende formular el compuesto descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, sus sales o hidratos del mismo, como un ingrediente activo.

23. Un método para producir un agente antibacteriano, o un agente para tratar una enfermedad infecciosa, que comprende formular el compuesto descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, sus sales o hidratos del mismo, como un ingrediente activo

24. Uso del compuesto descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, sus sales o hidratos del mismo, para la producción de un medicamento.

25. Uso del compuesto descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, sus sales o hidratos del mismo, para la producción de un agente antibacteriano o para la producción de un agente para tratar una enfermedad infecciosa.