KR20010014209A - 시스-치환된 플루오로메틸피롤리딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이며, 내성균을 포함하는 각종 균에 대하여 강력한 항균력을 가지며 또한 안정성이 높은 퀴놀론 유도체를 제공할 수 있다.
화학식 I
상기 식에서,
R1은 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며,
R2는 할로게노메톡실기 또는 알콕실기이며,
R3은 알킬기, 알케닐기, 할로게노알킬기, 환상 알킬기, 헤테로아릴기, 알콕실기 또는 알킬아미노기이며,
R4는 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 알킬기, 알콕시메틸기 또는 페닐알킬기이며,
R1내지 R4는 치환체를 가질 수 있다.
Description
퀴놀론계 합성 항균제는 노르플록사신의 발견 이래 항균 활성이나 체내 작용이 개선되어 거의 전신 감염증에 효과적인 화학 요법제로 발전하고 많은 화합물이 임상 분야에 제공되고 있다.
최근에 임상 분야에서는 퀴놀론계 합성 항균제에 대한 저감수성 균이 증가하고 있다. 예를 들면, β-락탐계 항생 물질에 비감수성인 황색 포도상 구균(MRSA)과 같이 퀴놀론계 합성 항균제 이외의 약제에 내성의 균이며 또한 퀴놀론계 합성 항균제에 저감수성인 균이 증가하고 있다. 따라서, 임상 분야에서는 보다 유효성이 높은 약제의 개발이 요망되고 있다.
한편, 비스테로이드성의 항염증제와의 복용에 따른 경련이 유발되는 부작용 또는 광 독성(光毒性) 등의 부작용 등이 명백해지고 있으며 보다 안정성이 높은 퀴놀론계 합성 항균제의 개발도 요구되고 있다.
본 발명에 관련된 시스-3-아미노-4-플루오로메틸피롤리딘-1-일기를 치환기로서 갖는 퀴놀론카복실산 유도체가 기재된 문헌으로서 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(소)62-19583호, 제(소)63-45261호 및 제(소)63-152318호가 있으며, 여기에는 화학식 III의 화합물의 기재되어 있다. 그러나, 여기에 기재된 퀴놀론류는 시스-3-아미노-4-플루오로메틸피롤리딘-1-일기가 7위치의 치환기이지만, 8위치의 치환기가 할로겐 원자인 8-플루오로퀴놀린 골격을 갖는 화합물일 뿐이며, 본 발명에 관련된 8-메톡시퀴놀린 골격을 갖는 화합물은 기재되어 있지 않다. 또한, 이들 공보에는 광학 활성체인 3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘 또는 3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리디닐기에 관해서는 구체적으로 기재되어 있지 않다.
위의 화학식 III에서,
치환기 R5는 수소원자 또는 불소원자이며, 당해 화학식 III에 나타내는 화합물의 치환기의 정의는 본 발명의 화합물과 무관하다.
또한, 일본 공개특허공보 제(평)3-188074호에는 화학식 IV의 화합물이 기재되어 있지만 여기에는 본 발명에 관한 1-사이클로프로필-8-메톡시퀴놀린 골격을 갖는 화합물은 기재되어 있지 않다. 또한, 여기에는 광학 활성체인 3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘 또는 3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리디닐기에 관해서는 구체적으로 기재되어 있지 않다.
위의 화학식 IV에서,
치환기 R6은 수소원자 또는 아미노기이며, 당해 화학식 IV에 나타내는 화합물의 치환기의 정의는 본 발명의 화합물과 무관하다.
또한, 일본 공개특허공보 제(평)4-2ll077호에는 화학식 V의 1-사이클로프로필-8-메톡시퀴놀린 골격을 갖는 화합물이 기재되어 있다. 그러나, 여기에는 본 발명에 관한 3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리디닐기로 치환된 화합물이 예시되어 있지 않다.
위의 화학식 V에서,
치환기 R7은 메틸기, 에틸기 등의 저급 알킬기이며, 당해 화학식 V에 나타내는 화합물의 치환기의 정의는 본 발명의 화합물과 무관계하다.
또한, 상기 공보는 R7이 메틸기인 화학식 VI의 화합물에 관한 것이며 안전성에 관한 기재는 전혀 없다.
본 발명은 퀴놀린 골격의 7위치에 3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘-1-일기를 치환기로서 갖는, 항균 활성이 우수하고 체내 작용이 양호하며 안전성이 높은 8-(치환)-알콕시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체에 관한 것이며, 당해 화합물을 함유하는 항균제, 항균성 제제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 7위치의 치환기의 구조가 항균 활성이나 체내 작용, 안전성 등의 활성에 대하여 중대한 영향을 주는 퀴놀론계 합성 항균제로서, 우수한 항균 활성이나 체내 작용, 안전성을 부여할 수 있는 구조의 7위치의 치환기를 도입하기 위한 유용한 화합물에 관한 것이다.
본 발명자들은 화학식 VI의 화합물의 안전성에 관한 시험을 실시했다. 그 결과, 마우스 말초 혈소핵 시험이 양성(소핵 유발작용)인 것이 판명됐다.
본 발명자는 항균력이 우수하고 유효성이 높으며 동시에 안전성이 우수한 화합물을 임상 분야에 제공하려고 예의 연구했다. 그 결과, 화학식 I의 3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘-1-일기가 치환된 8-메톡시퀴놀린 화합물이 상응하는 화학식 VI의 3-(S)-아미노-4-(S)-메틸피롤리딘-1-일기가 치환된 8-메톡시퀴놀린 화합물보다도 우수한 것을 밝혀내어 본 발명을 완성했다.
즉, 화학식 I의 화합물은 그램 음성균 및 그램 양성균 어느 것에 대하여도 폭넓은 우수한 항균력을 가지며, 또한 소핵 시험 음성인 등, 우수한 안전성과 양호한 체내 작용을 겸비하고 있는 것을 밝혀낸 것이다.
위의 화학식 I에서,
R1은 수소원자이거나, 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,
R2는 할로게노메톡실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고,
R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이고,
R4는 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는, 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성되는 페닐알킬기이며, 또한 R4는 화학식 -B(Y11)Y12(여기서, Y11및 Y12는 각각 독립적으로 불소원자 또는 탄소수 2 내지 4의 알킬카보닐옥시기이다)의 붕소 함유기일 수 있다.
즉, 본 발명은 상기 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 입체화학적으로 단일 화합물인 화학식 I의 8-메톡시퀴놀론카복실산 유도체, 이의 염 및 이들의 수화물;
R1이 수소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R2가 메톡실기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R3이 사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물인 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물;
R3이 할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R3이 1,2-시스-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R3이 입체화학적으로 단일한 치환기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R3이 (1R, 2S)-2-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R3이 (lR, 2S)-2-플루오로사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물인 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물;
상기 화합물, 이의 수화물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물을 유효성분으로서 함유하는 의약품;
상기 화합물, 이의 수화물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물을 유효성분으로서 함유하는 항균제 및 항균성 제제 등에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 다음 화학식의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물에 관한 것이다:
위의 화학식 II에서,
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자이거나, 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이거나, 아미노기의 보호기이고,
Q'는 아미노기의 보호기 또는 수소원자이다.
그리고 본 발명은 또한,
아미노기의 보호기가 (치환)알콕시카보닐기류, (치환)아르알킬옥시카보닐기류, (치환)아실기류, (치환)알킬기류, (치환)아르알킬기류 및 치환 실릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기인 화학식 II의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
아미노기의 보호기가 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐, 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기, 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, (R)-1-페닐에틸기, (S)-1-페닐에틸기, 트리페닐메틸기, 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기, 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기 및 3급 부틸디페닐실릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 보호기인 화학식 II의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
R11및 R12중의 어느 하나와 Q'가 아미노기의 보호기이고 동일한 보호기가 아닌 화학식 II의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물;
3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-(R)-페닐에틸피롤리딘, 이의 염 및 이들의 수화물;
3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘, 이의 염 및 이들의 수화물;
R11및 R12중의 어느 하나와 Q'가 아미노기의 보호기이고 상이한 반응 조건에서 절단되는 보호기인 화학식 II의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물 등에 관한 것이다.
(발명의 실시 양태)
본 발명의 화학식 I의 화합물의 각 치환기에 관해 기재한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
R1, R2, R3및 R4는 상기와 동일하다.
치환기 R1은 수소원자이거나, 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이다.
본 명세서에서 알킬기로서는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있지만, 바람직하게는 메틸기, 에틸기, n-프로필기 또는 이소프로필기이다.
이러한 알킬기에 수산기가 치환되는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 것이라도 양호하며 또한 수산기는 알킬기의 말단의 탄소원자에 치환되는 것이 보다 바람직하다. 수산기를 갖는 알킬기로서는 탄소수 3 이하가 양호하며 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 2-하이드록시프로필기, 3-하이드록시프로필기 등이 바람직하다.
알킬기에 할로겐 원자가 치환되는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 것이라도 양호하며 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하다.
알킬기에 알킬티오기가 치환되는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 것이라도 양호하며 알킬티오기도 탄소수 1 내지 6으로서 직쇄상 또는 측쇄상의 어느 것이라도 양호하다. 알킬티오기를 갖는 알킬기로서는 알킬티오메틸기, 알킬티오에틸기, 알킬티오프로필기가 바람직하며 또한 알킬티오기도 탄소수 3 이하가 바람직하다. 보다 바람직한 것으로서 메틸티오메틸기, 에틸티오메틸기, 메틸티오에틸기를 들 수 있다.
알킬기에 알콕실기가 치환되는 경우, 알킬기는 탄소수 1 내지 6의 직쇄상 또는 측쇄쇄상의 어느 것이라도 양호하며 알콕실기도 탄소수 1 내지 6으로서 직쇄상 또는 측쇄상일 수 있다. 알콕실기를 갖는 알킬기로서는 알콕시메틸기, 알콕시에틸기, 알콕시프로필기가 바람직하며 알콕실기도 탄소수 3 이하가 보다 바람직하다. 보다 바람직한 것으로서 메톡시메틸기, 에톡시메틸기, 메톡시에틸기를 들 수 있다.
치환기 R2는 할로게노메톡실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이다.
본 명세서에서 할로게노메톡실기의 할로겐으로서는 특히 불소원자가 바람직하며 이의 수는 1 내지 3일 수 있다.
알콕실기로서는 탄소수 1 내지 6이 양호하지만, 바람직하게는 메톡실기 및 에톡실기이다.
이들 치환기 중에서는 디플루오로메톡실기 및 메톡실기가 바람직하며, 메톡실기가 특히 바람직하다.
치환기 R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기, 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기 또는 치환기를 가질 수 있는 아릴기이다.
본 명세서에서 탄소수 1 내지 6의 알킬기로서는 에틸기가 특히 바람직하다. 탄소수 2 내지 6의 알케닐기로서는 비닐기 또는 1-이소프로페닐가 바람직하다. 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기로서는 2-플루오로에틸기가 바람직하다. 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기로서는 사이클로프로필기 및 2-할로게노사이클로프로필기가 바람직하며 2-할로게노사이클로프로필기의 할로겐 원자로서는 불소원자가 특히 바람직하다.
치환기를 가질 수 있는 아릴기로서는 예를 들면, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 등의 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬기, 수산기, 아미노기, 니트로기, 탄소수 1 내지 6의 저급 알콕실기 등으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기에 의하여 일치환 내지 삼치환될 수 있는 페닐기 등을 들 수 있으며 페닐기, 2-플루오로페닐기, 4-플루오로페닐기, 2,4-디플루오로페닐기 및 2-플루오로-4-하이드록시페닐기 등이 바람직하다.
헤테로아릴기는 질소원자, 산소원자 및 황원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환 화합물로부터 유도되는 기이다. 피리딜기, 피리미딜기 등을 예시할 수 있다. 이들 환 위의 치환기로서는 알킬기나 할로겐 원자등이 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 알콕실기로서는 메톡실기가 바람직하다.
탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기로서는 메틸아미노기가 바람직하다.
치환기 R3으로서는 환상 알킬기 또는 할로게노사이클로알킬기가 바람직하다. 이들 중에서도 사이클로프로필기 또는 2-할로게노사이클로프로필기가 바람직하다. 이러한 할로겐 원자로서는 불소원자가 바람직하다.
다음에 R3의 할로게노사이클로프로필기에 관해 기재한다.
치환되는 할로겐 원자로서는 불소원자 및 염소원자를 들 수 있지만, 특히 불소원자가 바람직하다.
이러한 부분에서의 입체화학적인 환경은 사이클로프로판 환에 관한 것이며 할로겐 원자와 피리돈카복실산 부분이 시스 배치인 것이 특히 바람직하다.
이러한 R3의 시스-2-할로게노사이클로프로필 부분만으로 이른바 에난티오머 관계의 이성체가 존재하지만, 이들 모두 강한 항균 활성과 높은 안전성이 확인된다.
본 발명의 화합물은 6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 골격의 7위치에, 화학식의 기를 가짐으로서 우수한 특징을 나타낸다.
그리고 이러한 기에서 피롤리딘환의 3위치의 아미노기와 4위치의 플루오로메틸기가 시스 배치이고 (3S, 4S)-체의 절대 배치구조인 것이 본 발명의 화합물의 특징이다.
즉, 6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 골격의 7위치의 치환기가 3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘-1-일기이므로 본 발명의 화합물은 그램 음성균 및 그램 양성균에 대하여 강력한 항균 활성을 나타내는 동시에 소핵 시험의 음성화 및 테오피린의 대사 억제작용이 대단히 약한 등, 우수한 안전성과 양호한 체내 작용도 겸비하고 있는 것이 명백해졌다.
본 발명의 화합물인 화학식 I의 화합물이 디아스테레오머가 존재하는 구조인 경우, 본 발명의 화합물을 인간이나 동물에게 투여할 때에는 단일 디아스테레오머로 이루어지는 것을 투여하는 것이 바람직하다. 이러한 『단일 디아스테레오머로 이루어진다』란 다른 디아스테레오머를 전혀 함유하지 않는 경우 뿐만 아니라 화학적으로 순수한 정도의 경우를 포함한다고 해석된다. 요컨대, 물리 상수나 생리 활성에 대하여 영향이 없는 정도이면 다른 디아스테레오머가 함유될 수 있다고 해석된다.
또한『입체화학적으로 단일한』이란 화합물 등에서 부제 탄소원자가 함유되므로 이성체 관계로 되는 복수 종류의 화합물이 존재하는 경우에 이들 중에서 한 종류만으로 구성되는 것을 의미한다. 이러한 경우에도 이러한 『단일성』에 관해서 상기와 동일하다고 생각한다.
본 발명의 6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체는 유리체 그대로도 양호하지만 산부가염으로서 또는 카복실기의 염일 수 있다. 산부가염으로 하는 경우의 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류 또는 아세트산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염 등의 유기산염류를 들 수 있다.
또한 카복실기의 염으로서는 예를 들면, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속염, 암모늄염, 또한 트리에틸아민염이나 N-메틸글루카민염, 트리스-(하이드록실메틸)아미노메탄염 등이며 무기염류와 유기염류의 어느 것도 양호하다.
또한 이들의 6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 유도체의 유리체나 산부가염, 카복실기의 염은 수화물로서 존재하는 경우도 있다.
한편, 카복실산 부분이 에스테르인 퀴놀론 유도체는 합성 중간체나 프로드러그로서 유용하다. 예를 들면, 알킬에스테르류나 벤질에스테르류, 알콕시알킬에스테르류, 페닐알킬에스테르류 및 페닐에스테르류는 합성 중간체로서 유용하다.
또한, 프로드러그로서 사용되는 에스테르로서는 생체내에서 용이하게 절단되어 카복실산의 유리체를 생성하는 에스테르이며 예를 들면, 아세톡시메틸에스테르, 피발로일옥시메틸에스테르, 에톡시카보닐에스테르, 콜린에스테르, 디메틸아미노에틸에스테르, 5-인다닐에스테르 및 프탈리디닐에스테르, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸에스테르 및 3-아세톡시-2-옥소부틸에스테르 등의 옥소알킬에스테르를 들 수 있다.
화학식 I의 본 발명의 화합물은 여러가지 방법에 의해 제조되지만 이의 바람직한 한가지 예를 열거하면 예를 들면, 화학식 VIII의 화합물을 화학식 IX의 화합물 또는 이의 부가염과 반응시켜 제조할 수 있다[산부가염의 예로서는 무기산염 및 유기산염을 들 수 있다. 이들의 구체적인 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류 또는 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염(설폰산염류), 아세트산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염(카복실산염류) 등의 유기산염류를 들 수 있다].
위의 화학식 VIII에서,
X1은 불소원자, 염소원자, 치환되거나 치환되지 않은 페닐설포닐기 또는 탄소수 1 내지 3의 치환되거나 치환되지 않은 알킬설포닐기 등의 탈리기로서 기능하는 기이며,
Y1은 화학식 I의 R4이거나 화학식 -B(Y11)Y12(여기서, Y11및 Y12는 불소원자 또는 탄소수 2 내지 4의 알킬카보닐옥시기이다)의 붕소 함유기이고,
R2및 R3은 화학식 I에서와 동일하다.
위의 화학식 IX에서,
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자이거나, 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이거나 아미노기의 보호기이다.
반응은 용매를 사용하거나 용매를 사용하지 않고 실시할 수 있다. 반응에 사용하는 용매는 반응 조건하에서 불활성이면 양호하며 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 피리딘, 아세토니트릴, 에탄올, 클로로포름, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 물, 3-메톡시부탄올 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.
반응은 무기염기 또는 유기염기와 같은 산 수용체, 예를 들면, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염 또는 탄산수소염 또는 트리에틸아민, 피리딘, 1,8-디아자비사이클로운데센 등의 존재하에서 실시하는 것이 바람직하다.
반응 온도는 통상적으로 실온 내지 200℃의 온도 범위에서 양호하지만, 바람직하게는 약 25 내지 150℃의 범위이다. 반응 시간은 30분 내지 48시간의 범위로 양호하지만 통상적으로는 30분 내지 20시간정도로 완결된다.
화학식 IX의 화합물에서 사용되는 아미노기의 보호기로서는 이 분야에서 통상적으로 사용하고 있는 보호기이면 양호하며 예를 들면, 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 (치환)알콕시카보닐기류, 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 (치환)아르알킬옥시카보닐기류, 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 (치환)아실기류, 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리페닐메틸기 등의 (치환)알킬기류 또는 (치환)아르알킬기류, 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 에테르류, 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급 부틸디페닐실릴기 등의 치환실릴기류를 들 수 있다(본원 명세서에서『(치환)』이란 『치환기를 가질 수 있다 』라는 의미이다).
Y1이 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성되는 페닐알킬기인 경우, 일반적으로 카복실산 에스테르의 가수분해에 사용하는 산성 또는 염기성 조건하에서 처리함으로써 상응하는 카복실산으로 변환시킬 수 있다.
Y1이 화학식 -B(Y11)Y12의 붕소 함유기인 경우, 화학식 IX의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 반응시킨 다음, 산성 또는 염기성 조건하에서 처리함으로써 상응하는 카복실산으로 변환시킬 수 있다.
또한, 탈보호가 필요한 경우에는 보호기에 대응하는 적절한 반응 조건을 선택하여 보호기를 제거하여 화학식 I의 목적 화합물을 수득할 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 이미 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한 이러한 카복실산 또는 이의 에스테르 유도체와 플루오로화붕소 화합물 또는 붕산카복실산 무수물의 반응에 따라 Y1이 붕소 함유기인 화합물을 수득할 수 있다.
Y1이 붕소 함유기인 화합물에서 Y11및 Y12는 불소원자이거나 또는 아실옥시기이다. 이중에서 아실옥시기로서는 지방족(알킬카보닐옥시기로 된다) 또는 방향족일 수 있으며 어느 것이나 추가로 치환기를 가질 수 있다. 이러한 치환기로서는 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 기를 치환기로서 가질 수 있다. 아실옥시기로서는 아세틸옥시기, 프로파노일옥시기, 부타노일옥시기, 벤조일옥시기, 페닐아세틸옥시기 등을 예시할 수 있으며, 이들 중에서는 탄소수 2 내지 4의 아실옥시기(알킬카보닐옥시기)가 바람직하며, 특히 아세틸옥시기가 바람직하다.
화학식 IX의 화합물은 다음 화학식 II의 화합물로부터 Q'를 제거하여 생성시킬 수 있다.
화학식 II
위의 화학식 II에서,
R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자이거나, 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이거나, 아미노기의 보호기이고,
Q'는 아미노기의 보호기 또는 수소원자이다.
아미노의 보호기로서는 (치환)알콕시카보닐기류, (치환)아르알킬옥시카보닐기류, (치환)아실기류, (치환)알킬기류, (치환)아르알킬기류 및 치환 실릴기류로 이루어진 그룹으로부터 선택된 보호기일 수 있다.
화학식 IX의 화합물 및 화학식 II의 화합물은 각종 방법에 따라 제조할 수 있다. 예를 들면, 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘은 바람직한 한가지 예로서 참고예의 방법으로 합성되지만 이에 한정되지 않는다.
화학식 II의 화합물은 염, 수화물 또는 염의 수화물로서도 존재할 수 있다. 산부가염의 예로서는 무기산염 및 유기산염을 들 수 있다. 이들의 구체적인 예로서는 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 인산염 등의 무기산염류 또는 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염(설폰산염류), 아세트산염, 시트르산염, 말레산염, 푸마르산염, 락트산염(카복실산염류) 등의 유기산염류를 들 수 있다.
R11과 R12중의 어느 하나가 한쪽이 아미노기의 보호기이고 또한, Q'가 아미노기의 보호기인 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있지만 각각이 다른 반응 조건에 의해 제거되는 즉, 한쪽은 선택적으로 제거되지만 또 한쪽은 제거되지 않고 잔류하는 화합물이 수득되는 편이 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서는 적합하다.
아미노기의 보호기인 R11또는 R12(이중의 하나) 및 Q'로서는 하기의 것을 들 수 있다. 즉, (치환)알콕시카보닐기류, (치환)아르알킬옥시카보닐기류, (치환)아실기류, (치환)알킬기류, (치환)아르알킬기류 및 치환 실릴기류이다.
구체적으로는 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기 등의 (치환)알콕시카보닐기류, 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기 등의 (치환)아르알킬옥시카보닐기류, 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기 등의 (치환)아실기류, 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, 트리 페닐메틸기 등의 (치환)알킬기류 또는 (치환)아르알킬기류, 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기 등의 에테르류, 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기, 3급 부틸디페닐실릴기 등의 치환 실릴기류이다.
단일 이성체로 이루어지는 화학식 I의 화합물의 합성에 바람직한 단일 이성체로 이루어진 시스-2-플루오로사이클로프로필아민은 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호에 기재된 방법으로 합성할 수 있다. 이와 같이 수득되는 광학활성인 시스-2-플루오로사이클로프로필아민 유도체를 원료로 하는 단일 이성체로 이루어지는 화학식 I의 화합물의 합성은 예를 들면, 일본 공개특허공보 제(평)2-231475호에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물은 항균작용이 강하므로 인체, 동물, 및 어류용의 의약품으로서 또는 농약이나 식품 보존제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물을 인체용 의약품으로서 사용하는 경우, 투여량은 성인 1일당 50mg에서 1g, 바람직하게는 100 내지 300mg의 범위이다.
또한 동물용으로서의 투여량은 투여의 목적(치료 또는 예방 등), 처치해야 할 동물의 종류나 크기, 감염된 병원균의 종류, 정도에 따라 상이하지만 1일 투여량으로서 일반적으로는 동물의 체중 1kg당 l 내지 200mg, 바람직하게는 5 내지 100mg의 범위이다.
이러한 1일 투여량을 1일 1회 또는 2 내지 4회에 나눠 투여한다. 또한 1일 투여량은 필요에 따라서는 상기의 양을 초과할 수 있다.
본 발명의 화합물은 각종 감염증의 원인으로 되는 광범위한 미생물류에 대하여 활성이며 이들 병원체에 의해 일어나는 질병을 치료하며 예방하거나 경감시킬 수 있다.
본 발명의 화합물이 효과적인 박테리아류 또는 박테리아 유사 미생물류로서 포도 구균속, 화농 연쇄구균, 용혈 연쇄구균, 장구균, 폐렴 구균, 펩토스트렙토코카스속, 임균, 대장균, 시트로박타속, 시겔라속, 폐렴 간균, 엔테로박타속, 세라티아속, 프로테우스속, 녹농균, 인플루엔자균, 아시네토박타속, 캄필로박타속, 트라코마클라미디어 등을 예시할 수 있다.
또한 이들 병원체에 의해 야기되는 질병으로서는 모낭염, 절양, 종기, 단독, 봉소염, 임파관(절)염, 표저, 피하농양, 한선염, 집족성 좌창, 감염성 분류, 항문주위 농양, 유선염, 외상·열상·수술창 등의 표재성 2차감염, 인후두염, 급성 기관지염, 편도염, 만성 기관지염, 기관지 확장증, 미만성 범세 기관지염, 만성 호흡질환의 2차감염, 폐렴, 신우신염, 방광염, 전립선염, 부고환염, 임균성 요도염, 비임균성 요도염, 담낭염, 담관염, 세균성 이질, 장염, 자궁 부속기염, 자궁내 감염, 발트린선염, 안검염, 맥립종, 누낭염, 검판선염, 각막궤양, 중이염, 부비강염, 치주조직염, 치관주위염, 악염, 복막염, 심내막염, 패혈증, 수막염, 피부감염증 등을 예시할 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 동물의 감염증의 원인으로 되는 각종 미생물, 예를 들면, 에스케리키아속, 살모네라속, 파스트렐라속, 헤모필루스속, 보데텔라속, 스타필로코카스속, 마이코플라즈마속 등에 효과적이다. 구체적인 질병명을 예시하면 조류로에는 대장균증, 병아리 백리, 닭 파라티프스증, 가금 콜레라, 전염성 콜리저, 포도상 구균증, 마이코플라즈마 감염증 등, 돼지에서는 대장균증, 살모네라증, 파스트렐라증, 헤모필루스 감염증, 위축성 비염, 삼출성 표피염, 마이코플라즈마 감염증등, 소에서는 대장균증, 살모네라증, 출혈성 패혈증, 마이코플라즈마 감염증, 우폐역, 유방염 등, 개에서는 대장균성 패혈증, 살모네라 감염증, 출혈성 패혈증, 자궁축농증, 방광염 등이며, 고양이에서는 삼출성 흉막염, 방광염, 만성 비염, 헤모필루스 감염증, 새끼 고양이의 설사, 마이코플라즈마 감염증 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물로 이루어지는 항균 제제는 투여법에 따라 적당한 제제를 선택하여 통상적으로 사용되고 있는 각종 제제의 조제법으로서 조제할 수 있다. 본 발명의 화합물을 주된 제제로 하는 항균 제제의 제형으로서는 예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제나 용액제, 시럽제, 에릭실제, 유성 내지 수성의 현탁액 등을 경구용 제제로서 예시할 수 있다.
주사제로서는 제제 중에 안정제, 방부제, 용해 보조제를 사용하는 경우도 있으며 이들 보조제를 함유하는 용액을 용기에 수납한 다음, 동결건조 등에 의해 고형 제제로서 제조하고 사용할 때에 조제 제제로서도 양호하다. 또한 1회 투여량을 용기에 수납해도 양호하며 또한 다수 회수 투여량을 동일한 용기에 수납해도 양호하다.
또한 외용 제제로서 용액제, 현탁액, 유탁액, 연고, 겔, 크림, 로우션, 스프레이 등을 예시할 수 있다.
고형 제제로서는 활성 화합물과 함께 제제학상 허용되는 첨가물을 함유하며 예를 들면, 충전제류나 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해촉진제류, 습윤제류, 윤활제류 등을 필요에 따라 선택하여 혼합하고 제제화할 수 있다.
액체 제제로서는 용액, 현탁액, 유액제 등을 들 수 있지만 첨가제로서 현탁화제, 유화제 등을 함유하는 경우도 있다.
본 발명의 화합물을 동물에게 투여하는 방법으로서는 직접 또는 사료 중에 혼합하여 경구적으로 투여하는 방법, 또한 일단 용액으로 한 다음, 직접 또는 음료수, 사료 중에 첨가하여 경구적으로 투여하는 방법, 주사에 의해서 투여하는 방법 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 화합물을 동물에게 투여하기 위한 제제로서는 이 분야에서 통상적으로 사용되고 있는 기술에 따라 적절하게 산제, 세립제, 가용 산제, 시럽제, 용액제 또는 주사제로 할 수 있다.
다음에 제제 처방예를 기재한다.
제제예 1. [캡슐제]:
실시예 2의 화합물 100.0mg
옥수수 전분 23.0mg
CMC 칼슘 22.5mg
하이드록시메틸셀룰로스 3.0mg
스테아르산마그네슘 1.5mg
총계 150.0mg
제제예 2. [용액제]:
실시예 2의 화합물 1 내지 10g
아세트산 또는 수산화나트륨 0.5 내지 2g
파라옥시벤조산에틸 0.1g
정제수 87.9 내지 98.4g
계 100g
제제예 3. [사료 혼합용 산제]:
실시예 2의 화합물 1 내지 10g
옥수수 전분 89.5 내지 98.5g
경질 무수 규산 0.5g
계 100g
다음에 본 발명을 실시예와 참고예에 의해 설명하지만 본 발명은 이에 한정되지 않는다. 또한, 목적 화합물의 항균 활성의 측정방법은 일본 화학요법 학회에서 지정한 표준법에 준하여 실시하고 그 결과를 MIC(μg/ml)로 표 2에 기재한다.
[참고예 1] 4-(S)-플루오로메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
A법:
4-(S)-하이드록시메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(2.00g, 9.12mmol)의 염화메틸렌(50ml) 용액에 -78℃에서 디에틸아미노설퍼트리플루오라이드(1.90ml, 14.38mmol)를 가한 다음, 천천히 승온시키면서 실온에서 하룻밤 교반한다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 수득되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 3% 메탄올-클로로포름의 용출부에서 표제 화합물 1.11g(55%)을 담황색 오일상물로서 수득한다.
B법:
4-(S)-하이드록시메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(5.00g, 22.80mmol)의 염화메틸렌(l00ml) 용액에 트리에틸아민(6.36ml, 45.63mmol)을 가하고 빙냉하에 염화메탄설포닐(2.65ml, 34.24mmol)을 적가하여 동일 온도에서 30분 동안 건조시킨다. 반응액을 10% 시트르산 수용액으로 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거한다. 수득되는 잔류물을 테트라하이드로푸란(100ml)에 용해시켜 1N 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드-테트라하이드로푸란 용액(114ml)을 가하고 1.5시간 동안 가열 환류시킨다. 반응 용액에 10% 시트르산 수용액을 가하여 테트라하이드로푸란을 증류 제거한 다음, 클로로포름(200ml×3)으로 추출하여 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 수득되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 에틸 아세테이트: 헥산= 3:1의 용출부에서 표제 화합물을 정량적으로 담황색 오일상물로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.52(3H, d, J=7.33Hz), 2.24-2.29(1H, m), 2.52-2.63(2H, m), 3.10(1H, t, J=9.76Hz), 3.20(1H, dd, J=5.37, 9.76Hz), 4.26-4.47(2H, m), 5.50(1H, q, J=7.32Hz), 7.26-7.36(5H, m).
[참고예 2] 4-(S)-플루오로메틸-3-(R)-하이드록시-N-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
질소 대기 하에서 디이소프로필아민(1.65ml, 11.75mmol)의 테트라하이드로푸란(20ml) 용액에 178℃에서 1.66N n-부틸리튬헥산 용액(7.08ml)를 적가하고 0℃에서 5분 동안 교반한다. -78℃에 냉각한 다음, 이 용액을 4-(S)-플루오로메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(2.00g, 9.04mmol)의 테트라하이드로푸란 (20ml) 용액에 질소 대기 하에서 -78℃에서 적가한다. 동일 온도에서 15분 동안 교반한 다음, 감압하여 탈기 후에 용기 내를 산소 가스로 치환하여 산소 대기 하에서 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응 종료후에 5% 티오황산나트륨 수용액을 가하여 테트라하이드로푸란을 증류 제거한 다음, 에틸 아세테이트(150ml x 3)로 추출하여 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거하여 수득되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 3% 메탄올-클로로포름의 용출부에서 표제 화합물 1.57g(73%)을 백색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.52(3H, d, J=7.32Hz), 2.31-2.48(1H, m), 3.05-3.10(1H, m), 3.16-3.21(1H, m), 4.29(1H, d, J=9.37Hz), 4.53-4.67(2H, m), 5.48(1H, q, J=7.33Hz), 7.26-7.37(5H, m).
[참고예 3] 3-(S)-아지드-4-(S)-플루오로메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈
4-(S)-플루오로메틸-3-(R)-하이드록시-N-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(2.61g, 11.00mmol)의 염화메틸렌(40ml) 용액에 트리에틸아민(3.07ml, 22.02mmol)을 가하고 -10℃에서 염화메탄설포닐(1.28ml, 16.54mmol)을 적가하여 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 10% 시트르산 수용액으로 세정하여 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거한다. 수득되는 잔류물을 N, N-디메틸포름아미드 (80ml)에 용해하고 아지드화나트륨(2.86g, 44.00mmo1)을 가하여 100℃에서 하룻밤 교반한다. 반응 용액에 물을 가하여 에틸 아세테이트(200ml×3)로 추출하여 합친 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거한다. 수득되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 에틸 아세테이트:헥산= 1:3의 용출부에서 표제 화합물 1.81g(63%)을 담황색 오일상물로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.56(3H, d, J=7.32Hz), 2.67-2.75(1H, m), 3.02(1H, dd, J=7.32, 10.25Hz), 3.23(1H, dd, J=4.39, 10.25Hz), 4.27(1H, d, J=8.30Hz), 4.38(1H, ddd, J=7.81, 9.28, 46.39Hz), 4.59(1H, ddd, J=5.86, 9.28, 46.37Hz), 5.48(1H, q, J=7.32Hz), 7.26-7.37(5H, m).
[참고예 4] 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-N-[1-(R)-페닐에틸] -2-피롤리돈
3-(S)-아지드-4-(S)-플루오로메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(1.81g, 6.90mmo1)의 에탄올(100ml) 용액에 디-3급-부틸 디카보네이트(3.01g, 13.79mmol)과 10% 팔라듐/탄소 촉매(1.80g)를 가하여 실온에서 하룻밤 동안 촉매를 사용하여 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거한 다음, 여액의 용매를 증류 제거하여 수득되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 처리한다. 에틸 아세테이트:헥산= 1:2의 용출부에서 표제 화합물 1.68g(72%)을 백색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(9H, s), 1.53(3H, d, J=7.32Hz), 2.85-2.93(1H, m), 3.06(1H, dd, J=6.25, 10.74Hz), 3.31(1H, d, J=9.26Hz), 4.32-4.53(3H, m), 5.08(1H, brs), 5.49(1H, q, J=6.83Hz), 7.26-7.36(5H, m).
[참고예 5] 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘
빙냉하에서 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈(1.68g, 4.99mmol)의 테트라하이드로푸란(60ml) 용액에 보란테트라하이드로푸란 착물의 1mol 테트라하이드로푸란 용액(19.98ml)을 적가한 다음, 실온에서 하룻밤 교반한다. 용매를 증류 제거하여 잔류물에 에탄올-물(4:1의 혼합 용매(40ml)를 가하여 트리에틸아민(8ml)의 존재하에 2시간 동안 가열 환류시킨다. 방냉후에 용매를 증류 제거한다. 잔류물에 클로로포름을 가하여 포화 식염수로 세정하고 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거한다. 수득되는 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 처리하여 에틸 아세테이트:헥산= 1:3의 용출부에서 표제 화합물 1.54g(96%)을 백색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.35(3H, d, J=6.84Hz), 1.43(9H, s), 2.38-2.78(5H, m), 3.24(1H, q, J=6.34Hz), 4.37-4.57(3H, m), 4.84(1H, d, J=8.30Hz), 7.25-7.35(5H, m).
[참고예 6] 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘
3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘(484mg, 1.50mmol)의 에탄올(50ml) 용액에 10% 팔라듐/탄소 촉매(500mg)를 가하여 50℃에서 하룻밤 동안 촉매를 사용하여 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거한 다음, 여액의 용매를 증류 제거하여 표제 화합물의 조생성물을 정량적으로 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.44(9H, s), 1.69(1H, brs), 2.45-2.53(1H, m), 2.66(1H, dd, J=5.37, 10.74Hz), 2.90-2.95(1H, m), 3.18(2H, dd, J=7.81, 10.74Hz), 4.18-4.27(1H, m), 4.44-4.53(1H, m), 4.56-4.65(1H, m).
[실시예 1] 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산 BF2킬레이트(360mg, 1.00mmol)의 디메틸설폭사이드(4ml) 용액에 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘(218mg, 1.00mmol), 트리에틸아민(400μl)를 가하여 실온에서 1일 동안 교반한다. 트리에틸아민를 증류 제거하여 10% 시트르산 수용액을 가하여 석출물을 여과하여 취하고 물로 세정한다. 이것을 80% 함수 에탄올(50ml)에 용해하고 트리에틸아민(5ml)를 가하여 하룻밤 가열 환류시킨다. 용매를 증류 제거하여 잔류물에 진한 염산을 가하고 실온에서로 15분 동안 교반한다. 반응액을 클로로포름으로 세정한 다음, 빙냉하에 50% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한다. 진한 염산으로 pH 7.4로 하며 이러한 수층을 클로로포름(300ml×3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 28% 암모니아수-에탄올로부터 재결정시키고 표제 화합물 286mg(70%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(0.1NNaOD) δ: 1.41-1.62(2H, m), 2.62-2.79(1H, m), 3.44-3.47(1H, m), 3.57(3H, s), 3.60-3.65(1H, m), 3.70-3.73(1H, m), 3.77-3.88(2H, m), 4.00-4.05(1H, m), 4.55-5.08(3H, m), 7.66(1H, d, J=14.16Hz), 8.42(1H, d, J=2.44Hz).
C19H20F3N3O4·0.25H2O에 대한 원소분석;
이론치: C, 54.87; H, 4.97; N, 10.10
실측치: C, 54.78; H, 4.83; N, 10.00
융점: 232-238℃(분해)
비선 광도: [α]D=-13.22。 (c=0.174, 0.1N 수산화나트륨 용액)
[실시예 2] 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·BF2킬레이트(345mg, 1.00mmol)의 디메틸설폭사이드(2ml) 용액에 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘(327mg, 1.00mmol), 트리에틸아민(400μl)를 가하여 실온에서 1일 동안 교반한다. 트리에틸아민을 증류 제거하여 10% 시트르산 수용액을 가하고 석출물을 여과 취득하여 물로 세정한다. 이것을 80% 함수 에탄올(50ml)에 용해시켜 트리에틸아민(5ml)를 가하여 하룻밤 가열 환류시킨다. 용매를 증류 제거하여 잔사에 진한 염산을 가하여 실온에서 15분 동안 교반한다. 반응액을 클로로포름으로 세척한 다음, 빙냉하에 50% 수산화나트륨 수용액을 사용하여 알칼리성으로 한다. 진한 염산으로 pH 7.4로 하여 이러한 수층을 클로로포름(300ml×3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 클로로포름:메탄올:물= 7:3:1의 하층으로 전개하여 조제 TLC로 분리 정제한 다음, 28% 암모니아수-에탄올로부터 재결정시키고 표제 화합물 185mg(47%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(0.1N NaOD) δ: 0.90-1.20(4H, m), 2.73-2.78(1H, m), 3.41-3.44(1H, m), 3.58(3H, s), 3.64-3.73(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.03-4.09(1H, m), 4.66-4.82(1H, m), 7.65(1H, d, J=14.65Hz), 8.49(1H, s).
C19H21F2N3O4·0.25H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 57.35; H, 5.45; N, 10.56
실측치: C, 57.36; H, 5.46; N, 10.41
융점: 204-207℃ (분해)
비선 광도: [α]D= -92.00。 (c=0.275, 0.1N 수산화나트륨 용액)
[참고예 7] 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘
3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]피롤리딘(644mg, 2.00mmol)의 에탄올(15ml) 용액에 10% 팔라듐/탄소 촉매(640mg)를 가하여 50℃에서 2시간 동안 촉매를 사용하여 수소화시킨다. 촉매를 여과 제거한 다음, 여 액의 용매를 증류 제거하여 잔류물에 10% 시트르산 수용액(15ml)을 가하고 디클로로메탄(15ml×3) 및 디에틸에테르(15ml×1)로 세정한다. 수층을 1규정 수산화나트륨 수용액으로 pH 10 내지 11로 조정한 다음, 클로로포름(50m1×4)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 클로로포름-n-헥산의 혼합 용매로 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 344mg(79%)을 백색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.45(9H, s), 2.43-2.54(1H, m), 2.67-2.70(1H, m), 2.92-3.00(1H, m), 3.18-3.25(2H, m), 4.28(1H, br.s), 4.49(1H, ddd, J=23.93, 9.28, 4.40Hz), 4.61(1H, ddd, J=23.93, 9.77, 4.40Hz), 4.89(1H, br.s).
IR(KBr disk)cm-1: 3365, 3213, 2974, 2937, 2902, 2875, 1682, 1525, 1458, 1444, 1392, 1369, 1336, 1300, 1288, 1281, 1248.
C10H19FN2O2·0.25H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 53.92; H, 8.82; N, 12.57
실측치: C, 54.25; H, 8.74; N, 12.74
융점: 78.0-79.3℃
비선 광도: [α]D=+28.60。 (c=1.035, 클로로포름)
[실시예 3] 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
6,7-디플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디플루오로보란 착물(360mg, 1.00mmol)의 디메틸설폭사이드(4ml) 용액에 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘(218mg, 1.00mmo1)과 트리에틸아민(400μl)을 가하여 실온에서 1일 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 농축액에 10% 시트르산 수용액을 가하여 석출물을 여과 취득하고 이것을 물로 세정한 다음, 에탄올:물= 4:1 혼합 용액(50ml)에 용해시켜 트리에틸아민(5ml)를 가하여 하룻밤 가열 환류시킨다. 용매를 증류 제거하여 잔류물에 진한 염산를 가하여 실온에서 15분 동안 교반한다. 클로로포름으로 세척한 다음, 빙냉하에서 수층을 50% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한다. 진한 염산 및 lN 염산으로 pH 7.4로 하고, 이러한 수층을 클로로포름(300ml× 3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 28% 암모니아수-에탄올의 혼합 용매로 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 286mg(70%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(0.1N NaOD) δ: 1.41-1.62(2H, m), 2.62-2.79(1H, m), 3.44-3.47(1H, m), 3.57(3H, s), 3.60-3.65(1H, m), 3.70-3.73(1H, m), 3.77-3.88(2H, m), 4.00-4.05(1H, m), 4.55-5.08(3H, m), 7.66(1H, d, J=14.16Hz), 8.42(1H, d, J=2.44Hz).
C19H20F3N3O4·0.25H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 54.87; H, 4.97; N, 10.10
실측치: C, 54.78; H, 4.83; N, 10.00
융점: 232-238℃ (분해)
비선 광도: [α]D=-13.22。 (c=0.174, 0.1N 수산화나트륨 용액)
[실시예 4] 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디플루오로보란 착물(345mg, 1.00mmol)의 디메틸설폭사이드(2ml) 용액에 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘(327mg, 1.00mmol)과 트리에틸아민(400μl)를 가하여 실온에서 1일 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 농축액에 10% 시트르산 수용액을 가하여 석출물을 여과 취득하여 물로 세정한 다음, 에탄올:물= 4:1 혼합 용액(50ml)에 용해시켜 트리에틸아민(5ml)를 가하여 하룻밤 가열 환류시킨다. 용매를 증류 제거하여 잔류물에 진한 염산을 가하고 실온에서 15분 동안 교반한다. 잔류물을 클로로포름으로 세척한 다음, 빙냉하에서 수층을 50% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한다. 진한 염산 및 lN 염산으로 pH 7.4로 하여 이러한 수층을 클로로포름(300ml×3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 클로로포름: 메탄올: 물= 7:3:1의 하층의 용매로 전개한 조제 TLC로 분리 정제한 다음, 28% 암모니아수-에탄올의 혼합 용매로 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 185mg(47%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(0.1N NaOD) δ: 0.90-1.20(4H, m), 2.73-2.78(1H, m), 3.41-3.44(1H, m), 3.58(3H, s), 3.64-3.73(3H, m), 3.90-3.96(1H, m), 4.03-4.09(1H, m), 4.66-4.82(1H, m), 7.65(1H, d, J=14.65Hz), 8.49(1H, s).
C19H21F2N3O4·0.25H2O에 대한 원소분석;
이론치: C, 57.35; H, 5.45; N, 10.56
실측치: C, 57.36; H, 5.46; N, 10.41
융점: 204-207℃ (분해)
비선 광도: [α]D=-92.00。 (c=0.275, 0.1N 수산화나트륨 용액)
[비교예 1] 7-[3-(R)-아미노-4-(R)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디플루오로보란 착물(507mg, 1.48mmol)의 디메틸설폭사이드(2ml) 용액에 참고예 1에 기재된 출발원료의 디아스테레오머인 4-(R)-하이드록시메틸-N-[1-(R)-페닐에틸]-2-피롤리돈을 사용하여 참고예 1 내지 참고예 6에 기재된 방법과 동일한 조작에 따라 합성한 3-(R)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(R)-플루오로메틸피롤리딘(419mg, 1.92mmol)과 트리에틸아민(454㎕)를 가하여 실온에서 38시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 물(20ml)을 가하여 석출한 결정을 여과 취득하여 물로 세정한다. 이것을 에탄올:물= 9:1 혼합 용액(30ml)에 용해시켜 트리에틸아민(2ml)를 가하여 4시간 동안 가열 환류시킨다. 용매를 증류 제거하여 잔류물에 10% 시트르산 수용액(50ml)을 가하여 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거한다. 잔류물에 진한 염산(l0ml)을 가하여 용해시켜 디클로로메탄(50ml×3)으로 세정한 다음, 빙냉하에 수층을 10규정 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한다. 이러한 수층을 디클로로메탄(50ml×3)으로 세정한 다음, 진한 염산 및 lN 염산으로 pH 7.4로 조정하여 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 28% 암모니아수-에탄올의 혼합 용매로서 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 472mg(81%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(0.1N NaOD) δ: 0.82-1.19(4H, m), 2.65-2.75(1H, m), 3.38(1H, d, J=10.75Hz), 3.51(3H, s), 3.59-3.70(3H, m), 3.84-3.88(1H, m), 4.00-4.06(1H, m), 4.64-4.86(2H, m), 7.61(1H, d, J=14.65Hz), 8.49(1H, s).
IR(KBr disk)cm-1: 3359, 3086, 2952, 2881, 1724, 1620, 1510, 1446, 1436, 1373, 1352, 1327, 1315, 1267, 1219.
C19H21F2N3O4에 대한 원소분석
이론치: C, 58.01; H, 5.38; N, 10.68
실측치: C, 57.73; H, 5.40; N, 10.67
융점: 206.1=208.2℃
비선 광도: [α]D=+95.21。 (c=1.065, 0.1N NaOH 용액)
[실시예 5] 7-[3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디플루오로보란 착물
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디플루오로보란 착물(343mg, 1.00mmol)의 디메틸설폭사이드(2ml) 용액에 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘(284mg, 1.30mmol)과 트리에틸아민(307㎕)을 가하여 실온에서 21시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 농축액에 물(50ml)을 가하여 석출한 결정을 물 및 디에틸에테르로 세정한다. 이것을 에탄올에서 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 285mg(53%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.14-1.21(2H, m), 1.33-1.36(2H, m), 1.47(9H, s), 2.78-2.84(1H, m), 3.64(4H, s), 3.87-3.90(1H, m), 4.02-4.07(1H, m), 4.29-4.31(1H, m), 4.55(1H, br.s), 4.61-4.83(2H, m), 5.00(1H, br.s), 7.84(1H, d, J=13.67Hz), 8.97(1H, s).
IR(KBr disk)cm-1: 3423, 2981, 1716, 1631, 1568, 1524, 1502, 1443, 1410, 1394, 1367, 1338, 1286, 1254.
C24H28BF4N3O6·0.75H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 51.96; H, 5.36; N, 7.57
실측치: C, 52.07; H, 5.27; N, 7.57
융점: 154.3-155.2℃ (분해)
비선 광도: [α]D=-1.03。 (c=0.968, 클로로포름)
[실시예 6] 7-[3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
7-[3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디플루오로보란 착물(244mg, 440μmol)을 에탄올:물= 4:1 혼합 용액(20ml)에 용해시키고 트리에틸아민(2ml)를 가하여 4시간 동안 가열 환류시킨다. 용매를 증류 제거하여 잔류물에 10% 시트르산 수용액(50ml)을 가하여 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하고 표제 화합물의 조생성물 256mg을 담황색 결정으로서 수득하고 이것을 클로로포름-n-헥산의 혼합 용매로 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 194mg(87%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(0.1N NaOD) δ: 0.68-1.05(4H, m), 1.30(9H, s), 2.70-2.80(1H, m), 3.34(1H, d, J=10.26Hz), 3.44(3H, s), 3.52(1H, t, J=8.30Hz), 3.62(1H, t, J=8.30Hz), 3.83-3.85(1H, m), 3.90-3.95(1H, m), 4.27(1H, br.s), 4.43-4.62(2H, m), 7.51(1H, d, J=14.16Hz), 8.34(1H, s).
IR(KBr disk)cm-1: 3359, 3086, 2976, 2935, 2881, 1716, 1624, 1512, 1450, 1392, 1369, 1313, 1273, 1248.
C24H29F2N3O6·O.5H2O에 대한 원소분석;
이론치: C, 57.36; H, 6.02; N, 8.36
실측치: C, 57.40; H, 5.97; N, 8.21
융점: 111.0-113.7℃
비선 광도: [α]D=-21.17。 (c=0.992, 클로로포름)
[실시예 7] 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
7-[3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1.4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(140mg, 0.28mmol)에 빙냉하에 진한 염산(2ml)를 가하여 동일 온도에서 30분 동안 교반한다. 반응액을 물(50ml)로 희석한 다음, 클로로포름(50ml×3)으로 세정하여 빙냉하에 수층을 50% 수산화나트륨 수용액으로 알칼리성으로 한다. 수층을 디클로로메탄(50ml×3)으로 세정한 다음, 진한 염산 및 1N 염산에서 pH 7.4로 조정하여 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 28% 암모니아수-에탄올의 혼합 용매로 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 94mg(85%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(0.1N NaOD) δ: 0.79-1.12(4H, m), 2.65-2.71(1H, m), 3.35(1H, d, J=10.74Hz), 3.49(3H, s), 3.60-3.67(3H, m), 3.83-3.88(1H, m), 3.98-4.02(1H, m), 4.58-4.79(2H, m), 7.58(1H, d, J=14.64Hz), 8.42(1H, s).
IR(KBr disk)cm-1: 3452, 3072, 2952, 2881, 1726, 1622, 1512, 1446, 1439, 1369, 1352, 1315, 1267.
융점: 203.2-205.1℃ (분해)
C19H21F2N3O4·0.25H2O에 대한 원소분석;
이론치: C, 57.35; H, 5.37; N, 10.56
실측치: C, 57.56; H, 5.37; N, 10.59
비선 광도: [α]D=-90.45。 (c=0.995, 0.1N NaOH 용액)
[실시예 8] 7-[3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디아세톡시보란 착물
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디아세톡시보란 착물(423mg, 1.00mmol)의 아세토니트릴(3ml) 용액에 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘(327mg, 1.50mmol), 트리에틸아민(280㎕)을 가하여 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 농축액에 클로로포름(50ml)을 가하여 10% 시트르산 수용액, 포화 식염수로 순서대로 세정한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리한다. 클로로포름: 메탄올= 97:3의 용출부에서 수득된 결정을 클로로포름-n-헥산의 혼합 용매로 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 599mg(93%)을 황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.11-1.18(2H, m), 1.26-1.31(2H, m), 1.47(9H, s), 2.05(6H, s), 2.75-2.83(1H, m), 3.57(3H, s), 3.57-3.64(1H, m), 3.78-3.83(1H, m), 3.94-4.06(2H, m), 4.15-4.20(1H, m), 4.53-4.88(4H, m), 7.89(1H, d, J=13.18Hz), 9.06(1H, s).
IR(KBr disk)cm-1: 3318, 2973, 1716, 1631, 1571, 1529, 1446, 1369, 1338, 1274, 1249.
C28H32BF2N3O10·0.5H2O에 대한 원소분석
이론치: C, 52.58; H, 5.44; N, 6.57
실측치: C, 52.51; H, 5.75; N, 6.28
융점: 142.4-144.2℃ (분해)
비선 광도: [α]D=-8.04。 (c=1.032, 클로로포름)
[실시예 9] 7-[3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
7-[3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디아세톡시보란 착물(435mg, 0.70mmol)을 에탄올:물= 4:1 혼합 용액(10ml)에 현탁시키고 트리에틸아민(2ml)을 가하여 10시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물에 클로로포름(50ml)을 가하여 10% 시트르산 수용액 및 물로 세정한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 이것을 에탄올-n-헥산의 혼합 용매로 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 272mg(79%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR 등의 각종 기기 분석 데이터는 실시예 6에 기재된 데이터와 일치한다.
[참고예 8] 3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘·2염산염
3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘(44lmg, 2.02mmol)에 빙냉하에 진한 염산(lml)을 가하여 10분 동안 교반한다. 반응액에 물(5ml)을 가하여 디클로로메탄(5ml×3) 및 디에틸에테르(5ml×1)로 세정한다. 수층을 감압 농축시켜 잔류물을 메탄올로부터 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 288mg(75%)을 백색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(D2O) δ: 3.07(1H, br.d, J=33.69Hz), 3.51-3.61(2H, m), 3.74(1H, dd, J=12.69, 7.81Hz), 3.90(1H, dd, J=13.18, 7.81Hz), 4.33(1H, dd, J=13.18, 7.32Hz), 4.75-4.99(2H, m).
IR(KBr disk)cm-1: 2910, 2594, 2445, 1610, 1581, 1558, 1504, 1450, 1411, 1394, 1375, 1358, 1329, 1308, 1292, 1267, 1242, 1209.
C5H11FN2·2HCl에 대한 원소분석;
이론치: C, 31.43; H, 6.83; N, 14.66
실측치: C, 31.29; H, 6.87; N, 14.58
융점: 198.1-199.0℃
비선 광도: [α]D=-2.81。 (c=1.033, H2O)
[실시예 10] 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프 로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디플루오로보란 착물
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디플루오로보란 착물(343mg, 1.00mmol)의 디메틸설폭사이드(2ml) 용액에 3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘·2염산염(268mg, 140mmol)과 트리에틸아민(585μl)를 가하여 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 농축액에 물(l00ml)을 가하여 클로로포름(50ml×3)으로 세정하고 다음에 포화 중조수를 가하여 pH 6.9로 조정하여 이러한 수층을 클로로포름(l00ml×4)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 에탄올로부터 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 412mg(92%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.03-1.43(4H, m), 2.65-2.71(1H, m), 3.49-3.53(1H, m), 3.64(3H, s), 3.72-3.76(1H, m), 3.77-3.79(1H, m), 4.05-4.10(1H, m), 4.26-4.30(1H, m), 4.76(2H, br.d, J=46.64Hz), 7.88(1H, d, J=13.68Hz), 8.97(1H, s).
IR(KBr disk)cm-1: 3064, 2944, 2889, 1722, 1633, 1566, 1520, 1504, 1444, 1402, 1363, 1329, 1290, 1250, 1220.
C19H20BF4N3O4·0.25H2O에 대한 원소분석;
이론치: C, 51.20; H, 4.64; N, 9.43
실측치: C, 51.00; H, 4.54; N, 9.35
융점: 214.1-214.7℃ (분해)
비선 광도: [α]D=-125.80。 (c=0.996, N,N-디메틸포름아미드)
[실시예 11] 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디플루오로보란 착물 (348mg, 781μmol)를 에탄올:물= 4:1 혼합 용액(20ml)에 용해시켜 트리에틸아민(2ml)를 가하고 4시간 동안 가열 환류시킨다. 용매를 증류 제거하여 잔류물에 진한 염산 및 1규정 염산을 가하여 용해시켜 클로로포름(50ml×3)으로 세정한 다음, 빙냉하에 50% 수산화나트륨 수용액에서 알칼리성으로 한다. 이러한 수층을 디클로로메탄(50ml×3)으로 세정한 다음, 진한 염산 및 1N 염산에서 pH 7.4로 조정하여 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 28% 암모니아수-에탄올의 혼합 용매로 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 205mg(67%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR 등의 각종 기기 분석 데이터는 실시예 7에 기재한 데이터와 일치한다.
[실시예 12] 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디아세톡시보란 착물
1-사이클로프로필-6,7-디플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디아세톡시보란 착물(423mg, 1.00mmol)의 아세토니트릴(3ml) 용액에 3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘·2염산염(287mg, 1.50mmol)과 트리에틸아민(700㎕)을 가하여 실온에서 15시간 동안 교반한다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물에 클로로포름(50ml)을 가하여 물로 세척한 후에 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류 제거한 다음, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 처리하여 클로로포름:메탄올= 10:1의 용출액에서 수득한 결정을 에테르로 세정하고 표제 화합물 459mg(88%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.03-1.41(4H, m), 2.05(6H, s), 2.64-2.70(1H, m), 3.43-3.47(1H, m), 3.57(3H, s), 3.68-3.72(1H, m), 3.83-3.89(2H, m), 4.02-4.07(1H, m), 4.17-4.20(1H, m), 4.67-4.70(1H, m), 4.79-4.82(1H, m), 7.87(1H, d, J=13.19Hz), 9.04(1H, s).
IR(KBr disk)cm-1: 3378, 2931, 2884, 1716, 1627, 1573, 1527, 1446, 1373, 1338, 1280, 1243, 1218.
C23H26BF2N3O8·0.5H2O에 대한 원소분석;
이론치: C, 52.09; H, 5.13; N, 7.92
실측치: C, 52.11; H, 5.36; N, 7.80
융점: 182.4-185.6℃(분해)
비선 광도: [α]D=-80.02。 (c=1.001, 클로로포름)
[실시예 13] 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산
7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산·디아세톡시보란 착물 (365mg, 0.70mmol)을 에탄올:물= 4:1 혼합 용액(10ml)에 현탁시키고 트리에틸아민(2ml)을 가하여 14시간 동안 가열 환류시킨다. 반응액을 감압 농축시킨 다음, 잔류물에 진한 염산 및 1규정 염산을 가하여 용해하고 클로로포름(50ml×3)으로 세정한 다음, 빙냉하에 수층을 50% 수산화나트륨 수용액에서 알칼리성으로 한다. 이러한 수층을 디클로로메탄(50ml×3)으로 세정한 다음, 진한 염산 및 1규정염산에서 pH 7.4로 조정하여 클로로포름(100ml×3)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류 제거하여 잔류물을 28% 암모니아수-에탄올의 혼합 용매로 재결정시켜 정제하고 표제 화합물 218mg(81%)을 담황색 결정으로서 수득한다.
1H-NMR 등의 각종 기기 분석 데이터는 실시예 7에 기재된 데이터와 일치한다.
| [항균활성(최소 발육 정지 농도, ㎍/㎖)] | |
| 균＼ 화합물(실시예 번호) | 1 2 3 |
| 에스케리키아 콜라이(E. coli), NIHJ | 0.0030.0030.003 |
| 쉬겔라 플렉스네리(S. flexneri), 2A 5503 | 0.006 0.006 0.013 |
| 프로테우스 불가리스(Pr. vulgaris), 08601 | 0.013 0.013 0.013 |
| 프로테우스 미라빌리스(Pr. mirabilis), IF0-3849 | 0.025 0.05 0.10 |
| 세라티아 마르세스센스(Ser. marcescens), 10100 | 0.05 0.05 0.10 |
| 슈도모나스 아에루기노사(Ps. aeruginosa), 32104 | 0.20 0.20 0.20 |
| 슈도모나스 아에루기노사(Ps. aeruginosa), 32121 | 0.05 0.10 0.10 |
| 크산토모나스 말토프니아(X. maltophnia), IID-1275 | 0.20 0.10 0.20 |
| 스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus), 209P | 0.013 0.013 0.025 |
| 스타필로코쿠스 에피더미디스(S. epidermidis), 56500 | 0.05 0.05 0.10 |
| 스트렙토코쿠스 피오게네스(Str. pyogenes), G-36 | 0.10 0.10 0.20 |
| 스트렙토코쿠스 패칼리스(Str. faecalis), ATCC-19433 | 0.10 0.10 0.20 |
| 스타필로코쿠스 아우레우스(S. aureus), 870307 | 0.20 0.39 0.78 |
본 발명의 화합물은 항균 활성과 안전성이 우수하며 의약품으로서 유용하다.
Claims (21)
- 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.화학식 I위의 화학식 I에서,R1은 수소원자이거나, 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이고,R2는 할로게노메톡실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알콕실기이고,R3은 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 6의 알케닐기, 탄소수 1 내지 6의 할로게노알킬기, 치환기를 가질 수 있는 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기, 치환기를 가질 수 있는 헤테로아릴기, 탄소수 1 내지 6의 알콕실기 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬아미노기이고,R4는 수소원자, 페닐기, 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카보닐기, 콜린기, 디메틸아미노에틸기, 5-인다닐기, 프탈리디닐기, 5-알킬-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일메틸기, 3-아세톡시-2-옥소부틸기, 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 탄소수 2 내지 7의 알콕시메틸기, 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기와 페닐기로 구성되는 페닐알킬기이다.
- 제1항에 있어서, 치환기 R1이 수소원자인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 치환기 R2이 메톡실기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R3이 사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R3이 할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R3이 1,2-시스-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제5항 및 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R3이 입체화학적으로 단일 치환기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제5항, 제6항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R3이 (1R, 2S)-2-할로게노사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 제1항, 제2항, 제3항, 제5항, 제6항, 제7항 및 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 치환기 R3이 (1R, 2S)-2-플루오로사이클로프로필기인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 입체화학적으로 단일 화합물인 화학식 I의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 7-[3-(S)-아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-피롤리디닐]-6-플루오로-1-[2-(S)-플루오로-1-(R)-사이클로프로필]-1,4-디하이드로-8-메톡시-4-옥소퀴놀린-3-카복실산, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 수화물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 의약품.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물, 이의 수화물, 이의 염 또는 이의 염의 수화물을 유효 성분으로서 함유하는 항균제.
- 화학식 II의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.화학식 II위의 화학식 II에서,R11및 R12는 각각 독립적으로 수소원자이거나, 수산기, 할로겐 원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬티오기 및 탄소수 1 내지 6의 알콕실기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 치환될 수 있는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이거나, 아미노기의 보호기이고,Q'는 아미노기의 보호기 또는 수소원자이다.
- 제15항에 있어서, 아미노기의 보호기가 (치환)알콕시카보닐기류, (치환)아르알킬옥시카보닐기류, (치환)아실기류, (치환)알킬기류, (치환)아르알킬기류 및 치환 실릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 기인 화학식 II의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 제15항 또는 제16항에 있어서, 아미노기의 보호기가 3급 부톡시카보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐기, 벤질옥시카보닐기, 파라메톡시벤질옥시카보닐기, 파라니트로벤질옥시카보닐기, 아세틸기, 메톡시아세틸기, 트리플루오로아세틸기, 클로로아세틸기, 피발로일기, 포르밀기, 벤조일기, 3급 부틸기, 벤질기, 파라니트로벤질기, 파라메톡시벤질기, (R)-1-페닐에틸기, (S)-1-페닐에틸기, 트리페닐메틸기, 메톡시메틸기, 3급 부톡시메틸기, 테트라하이드로피라닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸기, 트리메틸실릴기, 이소프로필디메틸실릴기, 3급 부틸디메틸실릴기, 트리벤질실릴기 및 3급 부틸디페닐실릴기로 이루어진 그룹으로부터 선택된 보호기인 화학식 II의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R11및 R12중의 어느 하나와 Q'가 아미노기의 보호기이며 동일한 보호기가 아닌 화학식 II의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸-1-(R)-페닐에틸피롤리딘, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 3-(S)-3급 부톡시카보닐아미노-4-(S)-플루오로메틸피롤리딘, 이의 염 및 이들의 수화물.
- 제15항 내지 제17항 중의 어느 한 항에 있어서, R11및 R12중의 어느 하나와 Q'가 아미노기의 보호기이며 상이한 반응 조건에서 절단되는 보호기인 화학식 II의 화합물, 이의 염 및 이들의 수화물.
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