DE69811367T2

DE69811367T2 - Cis-substituierte fluoromethylpyrrolidin-derivate

Info

Publication number: DE69811367T2
Application number: DE69811367T
Authority: DE
Inventors: Kenichi Kimura; Rie Miyauchi; Hitoshi Ohki; Hisashi Takahashi; Toshiyuki Takeda; Makoto Takemura
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1997-06-24
Filing date: 1998-06-23
Publication date: 2003-11-27
Anticipated expiration: 2018-06-24
Also published as: DE69811367D1; MY132897A; TW382625B; NO996390D0; US6656952B2; WO1998058923A1; AU8038798A; AR017250A1; EP0995744A4; NO996390L; EP0995744A1; CN1268132A; US20020072608A1; EP0995744B1; KR20010014209A

Description

Technisches Gebiet

Die Erfindung betrifft ein 8-(substituiertes) Alkoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäurederivat mit einer 3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin-1-yl-Gruppe als Substituent in der 7-Position des Chinolinkerns, welches eine außergewöhnliche antibakterielle Aktivität, gute Pharmakokinetik und eine hohe Sicherheit aufweist, sowie ein antibakterielles Mittel und eine antibakterielle Zusammensetzung, welche diese Verbindung enthalten.
Die Erfindung betrifft auch eine Verbindung, die zur Einführung eines Substituenten in die 7-Position geeignet ist und die eine solche Struktur aufweist, dass synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Basis von Chinolonen eine hervorragende antibakterielle Wirksamkeit, Pharmakokinetik und Sicherheit gegeben ist, wobei der Substituent in der 7-Position wichtige Einflüsse auf die antibakterielle Aktivität, Pharmakokinetik und Sicherheit nimmt.

Stand der Technik

Seit der Entdeckung von Norfloxacin wurde die antibakterielle Wirksamkeit und Pharmakokinetik von synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Basis von Chinolonen verbessert und heute werden viele Verbindungen im klinischen Bereich als chemotherapeutische Mittel eingesetzt, die bei nahezu allen systemischen infektiösen Erkrankungen wirksam sind.
In den letzten Jahren hat die Bildung von Bakterien zugenommen, welche eine niedrige Sensibilität gegenüber synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis im klinischen Bereich aufweisen. Beispielsweise haben im Falle des Staphylococcus aureus (MRSA), der gegenüber β-Laktamantibiotika nicht sensitiv ist, die Fälle zugenommen, in denen ein Bakterium, das ursprünglich gegenüber Wirkstoffen resistent war, welche von synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis verschieden sind, auch eine niedrige Sensibilität gegenüber synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis aufweist. Folglich bestand ein Bedarf an der Entwicklung eines Wirkstoffs, der im klinischen Bereich eine hohe Effizienz hat. Auf der anderen Seite hat sich herausgestellt, dass synthetische antibakterielle Mittel auf Chinolonbasis eine Nebenwirkung aufweisen, durch die schwere Krämpfe hervorgerufen werden, wenn ein nicht-steroider entzündungshemmender Wirkstoff gleichzeitig verabreicht wird, sowie andere Nebenwirkungen wie Phototoxizität und dergleichen, so dass die Entwicklung von synthetischen antibakteriellen Mitteln auf Chinolonbasis mit höherer Sicherheit ebenfalls auf diesem Gebiet erforderlich wurde.
Chinoloncarbonsäurederivate, welche den cis-3-Amino-4-fluormethylpyrrolidin- 1-yl-Rest wie in der vorliegenden Erfindung als Substituenten aufweisen, werden beispielsweise in JP-A-62-19583, JP-A-63-45261 und JP-A-63-152318 offenbart (der Ausdruck "JP-A" wird hier mit der Bedeutung "ungeprüfte, veröffentlichte japanische Patentanmeldung" benutzt), und diese Patente beschreiben Verbindungen, die durch die folgende Formel dargestellt werden. Jedoch obwohl der Substituent in der 7-Position der dort offenbarten Chinolone eine cis-3-Amino-4-fluoromethylpyrrolidin-1-yl- Gruppe ist, handelt es sich um Verbindungen, welche einen 8-Fluorchinolin-Kern aufweisen, in denen der Substituent der 8-Position ein Halogenatom ist, und nichts wird über eine Verbindung gesagt, die einen 8-Methoxychinolin-Kern aufweist wie in der vorliegenden Erfindung. Außerdem gibt es in diesen Beschreibungen keine eindeutige Offenbarung bzgl. einer optisch aktiven Verbindung mit einer 3-(S)-Amino-4- (S)-fluormethylpyrrolidin- oder einer 3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethylpyrrolidinyl-Gruppe.
(In der obigen Formel steht R&sup5; für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom. Die Definition des Substituenten, der durch die Formel III dargestellten Verbindung bezieht sich nicht auf die vorliegende Erfindung.)
Außerdem offenbart die JP-A-3-188074 eine Verbindung, die durch die folgende Formel IV dargestellt wird, sie offenbart jedoch nicht eine Verbindung, welche den 1-Cyclopropyl-8-methoxychinolin-Kern der vorliegenden Erfindung aufweist. Außerdem gibt es in der Beschreibung keine eindeutige Offenbarung bzgl. einer optisch aktiven Verbindung mit einer 3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin- oder einer 3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethylpyrrolidinyl-Gruppe.
(In der obigen Formel steht R&sup6; für ein Wasserstoffatom oder eine Aminogruppe. Die Definition des Substituenten der durch die Formel IV dargestellten Verbindung hat keinen Bezug zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung.)
Außerdem beschreibt die JP-A-4-211077 eine Verbindung, die einen 1-Cyclopropyl-8-methoxychinolin-Kern aufweist und durch die folgende Formel V dargestellt wird. Es gibt jedoch in der Beschreibung keine Offenbarung bzgl. einer Verbindung, die mit einer 3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethylpyrrolidinyl-Gruppe substituiert ist.
(In der obigen Formel steht R&sup7; für Methyl, Ethyl oder eine vergleichbare Niederalkylgruppe. Die Definition des Substituenten der durch die Formel V dargestellten Verbindung hat keinen Bezug zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung.)
Außerdem findet sich in der hier angegebenen Beschreibung keine Angabe über die Sicherheit der Verbindung, die durch die folgende Formel (VI) repräsentiert wird, in der R&sup7; für eine Methylgruppe steht.

Offenbarung der Erfindung

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben mit der durch die Formel VI dargestellten Verbindung Tests bzgl. der Sicherheit der Verbindung durchgeführt und stellten fest, dass ihr Mikronucleus-Test bei peripherem Mäuseblut positiv ausfiel (Mikronucleus hervorrufende Wirkung).
Die vorliegenden Erfinder haben intensive Untersuchungen durchgeführt, welche zum Ziel hatten, eine Verbindung mit herausragender antibakterieller Wirksamkeit, hoher Effizienz und herausragender Sicherheit im klinischen Bereich bereitzustellen. Als Ergebnis wurde gefunden, dass eine 8-Methoxychinolin-Verbindung, die einen 3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin-1-yl-Rest als Substituenten aufweist und durch die folgende Formel 1 dargestellt wird, gegenüber der entsprechenden 8- Mathoxychinolin-Verbindung, die durch eine 3-(S)-Amino-4-(S)-methylpyrrolidin-1-yl- Gruppe substituiert ist und durch die zuvor erwähnte Formel VI dargestellt wird, überlegen ist, wodurch die vorliegende Erfindung fertiggestellt wurde.
Mit anderen Worten, es wurde gefunden, dass die durch die folgende Formel 1 dargestellte Verbindung hervorragende antibakterielle Wirksamkeit gegenüber einem breiten Feld von Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien aufweist und herausragende Sicherheit und Pharmakokinetik aufweist, z. B. eine negative Charakteristik im Mikronucleus-Test.
[In der obigen Formel steht R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aufweisen kann,
R² für eine Halogenmethoxygruppe oder eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,
R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche einen Substituenten aufweisen kann, eine Heteroarylgruppe, welche einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einer Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, steht, und
R&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5- Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3-Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe steht, welche aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzt ist.
In diesem Zusammenhang kann der Substituent R&sup4; auch für eine ein Boratomtragende Gruppe stehen, die durch die folgende Formel:
-B(Y¹¹)Y¹²
worin Y¹¹ und Y¹² jeweils unabhängig voneinander für ein Fluoratom oder eine Alkyl¬ carbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht.]
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung eine Verbindung, welche durch die zuvor erwähnte Formel I dargestellt wird, sowie deren Salze und deren Hydrate.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch das zuvor erwähnte 8-Methoxychinolincarbonsäurederivat, seine Salze und Hydrate, worin die Verbindung der Formel I eine stereochemisch reine Verbindung ist;
die Zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze sowie ihre Hydrate, worin R¹ in Formel I für ein Wasserstoffatom steht;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze und ihre Hydrate, worin R² in Formel I für eine Methoxylgruppe steht;
7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze sowie ihre Hydrate, worin R³ in Formel I für eine Cyclopropylgruppe steht;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze sowie ihre Hydrate, worin R³ in Formel I für eine Halogencyclopropylgruppe steht;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze und ihre Hydrate, worin R³ in Formel I für eine 1,2-cis-Halogencyclopropylgruppe steht;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze und ihre Hydrate, worin R³ in Formel I für einen stereochemisch reinen Substituenten steht;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze und ihre Hydrate, worin R³ in Formel I für eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropylgruppe steht;
7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze und ihre Hydrate, worin R³ in Formel I für eine (1R,2S)-2-Fluorcyclopropylgruppe steht;
ein Medikament, welches die zuvor erwähnte Verbindung, ein Hydrat, ein Salz der Verbindung oder ein Hydrat des Salzes als wirksamen Bestandteil enthält; sowie ein antibakterielles Mittel oder eine antibakterielle Zubereitung, die die zuvor erwähnte Verbindung, ein Hydrat davon, ein Salz der Verbindung oder ein Hydrat des Salzes als aktiven Bestandteil enthält.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Verbindung, die durch die folgende Formel II dargestellt wird, sowie ihre Salze und ihre Hydrate:
(worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe der Aminogruppe stehen,
worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, aufweisen kann und
Q' für eine Schutzgruppe der Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom steht); außerdem betrifft sie die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze und ihre Hydrate, worin die Schutzgruppe der Aminogruppe eine Schutzgruppe ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (substituierten) Alkoxycarbonylgruppen, (substituierten) Aralkyloxycarbonylgruppen, (substituierten) Acylgruppen, (substituierten) Alkylgruppen, (substituiertetn) Aralkylgruppen und (substituierten) Silylgruppen;
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze und ihre Hydrate, worin die Schutzgruppe der Aminogruppe eine Schutzgruppe ist, welche aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus einer tert.-Butoxycarbonylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl¬ gruppe, einer Benzyloxycarbonylgruppe, einer para-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, einer para-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer Acetylgruppe, einer Methoxy¬ acetylgruppe, einer Trifluoracetylgruppe, einer Chloracetylgruppe, einer Pivaloylgruppe, einer Formylgruppe, einer Benzoylgruppe, einer tert.-Butylgruppe, einer Benzylgruppe, einer para-Nitrobenzylgruppe, einer para-Methoxybenzylgruppe, einer (R)-1-Phenylethylgruppe, einer (S)-1-Phenylethylgruppe, einer Triphenylmethylgruppe, einer Methoxymethylgruppe, einer tert.-Butoxymethylgruppe, einer Tetrahydropyranylgruppe, einer 2,2,2-Trichlorethoxymethylgruppe, einer Trimethylsilylgruppe, einer Isopropyldimethylsilylgruppe, einer tert.-Butyldimethylsilylgruppe, einer Tribenzylsilylgruppe und einer tert.-Butyldiphenylsilylgruppe;
die zuvor erwähnte Verbindung ihre Salze und ihre Hydrate, worin einer der Reste R¹¹ und R¹² und Q' eine Schutzgruppe der Aminogruppe stehen, die jeweils voneinander verschieden sind;
3-(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl-1-(R)-phenylethylpyrrolidin, seine Salze und seine Hydrate;
3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin, seine Salze sowie seine Hydrate; und
die zuvor erwähnte Verbindung, ihre Salze und ihre Hydrate, worin einer der Reste R¹¹ und R¹² und Q' für eine Schutzgruppe der Aminogruppe steht, die unter verschiedenen Reaktionsbedingungen abgespalten werden.

(Methode zur Durchführung der Erfindung)

Im Folgenden wird jede der Substituenten der durch die Formel 1 dargestellte erfindungsgemäße Verbindung beschrieben:
(worin R¹, R², R³ und R&sup4; wie zuvor beschrieben sind).
Der Substituent R¹ steht für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählt sind.
Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei bevorzugte Beispiele eine Methylgruppe, eine Ethylgruppe, eine n-Propylgruppe und eine Isopropylgruppe sind.
Wenn die Alkylgruppe eine Hydroxylgruppe als Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei die Substituentenposition der Hydroxylgruppe vorzugsweise sich am terminalen Kohlenstoffatom der Alkylgruppe befindet. Bevorzugte Beispiele einer Alkylgruppe mit einer Hydroxylgruppe umfassen solche mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen wie Hydroxymethyl, 2-Hydroxyethyl, 2-Hydroxypropyl, 3-Hydroxypropyl und dergleichen.
Wenn die Alkylgruppe ein Halogenatom als Substituenten aufweist kann die Alkylgruppe entweder geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein und ein Fluoratom vorzugsweise als Halogenatom aufweisen.
Wenn die Alkylgruppe eine Alkylthiogruppe als Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder geradkettig oder verzweigt mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein, wobei die Alkylthiogruppe ebenfalls entweder geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Eine Alkylthiomethylgruppe, eine Alkylthioethylgruppe sowie eine Alkylthiopropylgruppe sind unter den Alkylgruppen mit einer Alkylthiogruppe bevorzugt, wobei die Alkylthiogruppe vorzugsweise bis zu 3 Kohlenstoffatome aufweist. Besonders bevorzugte Beispiele umfassen eine Methylthiomethylgruppe, eine Ethylthiomethylgruppe und eine Methylthioethylgruppe.
Wenn die Alkylgruppe eine Alkoxygruppe als Substituenten aufweist, kann die Alkylgruppe entweder geradkettig oder verzweigt sein und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei die Alkoxygruppe ebenfalls entweder geradkettig oder verzweigt sein kann mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Eine Alkoxymethylgruppe, eine Alkoxyethylgruppe sowie eine Alkoxypropylgruppe sind unter den Alkylgruppen mit einer Alkoxygruppe bevorzugt, wobei die Alkoxygruppe vorzugsweise bis 3 Kohlenstoffatome aufweist. Besonders bevorzugte Beispiele umfassen eine Methoxymethylgruppe, eine Ethoxymethylgruppe sowie eine Methoxyethylgruppe.
Der Substituent R² steht für eine Halogenmethoxylgruppe oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Als Halogen der Halogenmethoxylgruppe ist das Fluoratom besonders bevorzugt und seine Anzahl kann 1 bis 3 betragen.
Die Alkoxylgruppe kann eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise eine Methoxylgruppe oder eine Ethoxylgruppe sein.
Unter diesen Substituenten ist die Difluormethoxylgruppe sowie die Methoxylgruppe bevorzugt und die Methoxylgruppe besonders bevorzugt.
Der Substituent R³ steht für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche einen Substituenten aufweisen kann, eine Heteroarylgruppe, welche einen Substituenten aufweisen kann, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkyl¬ aminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgruppe, welche einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann.
In diesem Fall ist unter den Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen die Ethylgruppe bevorzugt. Unter den Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen ist die Vinyl- sowie die 1-Isopropenylgruppe bevorzugt. Unter den Halogenalkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist die 2-Fluorethylgruppe bevorzugt. Unter der Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, welche einen Substituenten aufweisen kann, ist Cyclopropyl sowie 2-Halogencyclopropyl bevorzugt, wobei in der 2-Habgencyclopropylgruppe das Fluoratom das bevorzugte Halogenatom ist.
Beispiele für die Arylgruppe, welchen einen oder mehrere Substituenten aufweisen, sind Phenyl und ähnliche Gruppen, die 1 bis 3 Substituenten aufweisen, welche ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder ähnliche Halogenatome, der Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Hydroxylgruppe, einer Aminogruppe, einer Nitrogruppe und einer Niederalkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wobei bevorzugte Beispiele eine Phenylgruppe, eine 2-Fluorphenylgruppe, eine 4-Fluorphenylgruppe, eine 2,4-Difluorphenylgruppe und eine 2-Fluor-4-hydroxyphenylgruppe sind.
Bei der Heteroarylgruppe handelt es sich um eine Gruppe, welche von einer aromatischen, heterocyclischen Verbindung abgeleitet ist, die ein oder mehrere Heteroatome, ausgewählt unter einem Stickstoffatom, einem Sauerstoffatom und einem Schwefelatom, aufweist. Beispiele hierfür sind Pyridyl, Pyrimidyl und ähnliche Gruppen. Als Substituenten an diesen Ringen sind die Alkylgruppe, eine Halogenatom oder ähnliches bevorzugt. Unter den Alkoxylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist die Methoxylgruppe bevorzugt. Unter den Aminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist die Methylaminogruppe bevorzugt.
Als Substituent R³ ist die Cycloalkylgruppe sowie die Halogencycloalkylgruppe bevorzugt. Unter diesen Gruppen ist die Cyclopropylgruppe sowie die 2-Halogencyclopropylgruppe besonders bevorzugt. Das Fluoratom ist ein besonders bevorzugtes Halogenatom.
Im Folgenden wird die Halogencyclopropylgruppe an R³ beschrieben.
Als substituierendes Halogenatom sind beispielsweise Fluor und Chlor zu nennen, wobei Fluor besonders bevorzugt wird.
Besonders bevorzugt wird die stereochemische Umgebung an dieser Einheit, bezogen auf den Cyclopropanring, so gewählt sich das Halogenatom und die Pyridoncarboxylgruppeneinheit die cis-Konfiguration aufweisen.
Sogenannte enantiomere Isomere existieren ausschließlich in der cis-2-Ha¬ logencyclopropyleinheit von R³, wobei eine starke antibakterielle Aktivität und hohe Sicherheit in allen Isomeren beobachtet wurde.
Die vorliegende Erfindung hat hervorragende Charakteristika, da der Substituent, welcher durch die Formel VII
dargestellt wird, sich in der 7-Position des 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3- carbonsäurekerns befindet.
Die vorliegende Erfindung ist dadurch charakterisiert, dass die Aminogruppe in der 3-Position und die Fluormethylgruppe in der 4-Position am Pyrolidinring dieses Substituenten in der cis-Konfiguration angeordnet sind und die absolute Konfiguration (3S, 4S) ist.
Mit anderen Worten, es wurde gefunden, dass im Falle eines 3-(S)-Amino-4- (S)-fluormethylpyrolidin-1-yl-gruppe als Substituent in der 7-Position des 6-Fluor-1,4- dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurekerns die Verbindung der vorliegenden Erfindung starke antibakterielle Aktivität gegenüber Gram-negativen und Gram-positiven Bakterien zeigt sowie außerdem eine hervorragende Sicherheit und gute Pharmakokinetik wie ein negativer Mikronucleus-Test sowie eine schwach hemmende Aktivität auf den Theophyllin-Metabolismus und ähnliches aufweist.
Wenn die erfindungsgemäße Verbindung der Formel 1 eine Struktur aufweist, in der Diastereomere vorliegen, und wenn eine derartige erfindungsgemäße Verbindung einem Menschen oder einem Tier verabreicht wird, verabreicht man vorzugsweise eine Verbindung, die ein einziges Diastereomer enthält. Der Ausdruck "einzelnes" oder "umfasst ein einzelnes Diastereomer" bedeutet hier nicht nur den Fall, dass sie vollständig frei von dem anderen Diastereomer ist, sondern auch den Fall, in dem sie chemisch rein ist. In anderen Worten, dieser Ausdruck erfasst auch, dass das andere Diastereomer in einem Maße vorliegt, dass es keinen Einfluss auf die physiologischen Aktivitäten oder physikalischen Konstanten dieser Verbindung ausübt.
Auch der hier gebrauchte Ausdruck "stereochemisch rein" bedeutet, dass wenn eine Verbindung oder dergleichen aufgrund der Anwesenheit asymmetrischer Kohlenstoffatome eine Mehrzahl isomerer Formen bildet, die Verbindung nur eine dieser umfasst. Der Ausdruck "rein" kann in diesem Fall genauso interpretiert werden, wie der zuvor beschriebene Ausdruck "alleine".
Die 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurederivate der vorliegenden Erfindung können entweder in ihrer freien Form oder als Säureadditionssalz oder als Salz ihrer Carboxylgruppe verwendet werden. Beispiele für Säureadditionssalze umfassen Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat und ähnliche anorganische Salze, sowie Acetat, Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat, Citrat, Maleat, Fumarat, Lactat und ähnliche organische Salze.
Die Salze der Carboxylgruppe können entweder anorganische oder organische Salze sein, wobei verdeutlichende Beispiele Lithiumsalze, Natriumsalze, Kaliumsalze und ähnliche Alkalimetallsalze, Magnesiumsalze, Calciumsalze und ähnliche Erdalkalimetallsalze, Ammoniumsalze, sowie Triethylaminsalze, N-Methylglucaminsalze, Tris-(hydroxymethyl)aminomethansalze und ähnliche umfassen.
Sowohl die freie Form, die Säureadditionssalze und die Salze der Carboxylgruppe der 6-Fluor-1,4-dihydro-4-oxochinolin-3-carbonsäurederivate können als Hydrate vorliegen.
Andererseits ist ein Chinolonderivat, dessen Carboxylgruppeneinheit ein Ester ist, als Synthesezwischenstufe oder als Prodrug geeignet. Beispielsweise sind Alkylester, Benzylester, Alkoxyalkylester, Phenylalkylester und Phenylester nützliche Synthesezwischenstufen.
Die als Prodrug geeigneten Ester sind üblicherweise Ester, die nach Verabreichung rasch gespalten werden, wobei die freie Säure gebildet wird, wobei verdeutlichende Beispiele die Acetoxymethylester, Pivaloyloxymethylester, Ethoxycarbonylester, Cholinester, Dimethylaminoethylester, 5-Indanylester, Phthalidinylester, 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylester, 3-Acetoxy-2-oxobutylester und ähnliche Oxoalkylester umfassen.
Die durch die Formel 1 dargestellten erfindungsgemäßen Verbindungen können durch unterschiedliche Verfahren hergestellt werden, wobei man sie in einem bevorzugten Beispiel dieser Methoden herstellen kann, in dem man eine durch die Formel VIII dargestellte Verbindung
[worin X¹ für einen Substituenten steht, welcher als Abgangsgruppe dient, beispielsweise ein Fluoratom, ein Chloratom, eine substituierte oder unsubstituierte Phenylsulfonylgruppe oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylsulfonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,
Y¹ die für R&sup4; in Formel 1 angegebene Definition aufweist oder für einen Bor-enthaltenden Rest steht, welcher durch die folgende Formel dargestellt ist:
-B(Y¹¹)Y¹²
(worin Y¹¹ und Y¹² jeweils für ein Fluoratom oder eine Alkylcarbonyloxygruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht), und R² und R³ die in Formel I angegebene Bedeutung aufweisen]
mit einer durch die allgemeine Formel IX dargestellten Verbindung zur Reaktion bringt:
(worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe der Aminogruppe stehen,
worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die ausgewählt sind aus einer Gruppe bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder einem Additionssalz davon (als Säureadditionssalze sind Salze anorganischer Säuren und Salze organischer Säuren zu nennen, zu den Beispielen Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat und ähnliche anorganische Salze sowie Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat (Sulfonate), Acetat, Citrat, Maleat, Fumarat, Lactat (Carboxylate) und ähnliche organische Salze zählen).
Die Reaktion kann mit oder ohne ein Lösungsmittel durchgeführt werden. Bei dem Lösungsmittel, das in der Reaktion verwendet werden kann, kann es sich um jegliches Lösungsmittel handeln, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, wobei verdeutlichende Beispiele Dimethylsulfoxid, Pyridin, Acetonitril, Ethanol, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran, Wasser, 3-Methoxybutanol und dergleichen sowie eine Mischung davon umfassen.
Vorzugsweise kann die Reaktion in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einer anorganischen Base oder einer organischen Base erfolgen, wobei diese Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonate sowie -bicarbonate oder ähnliche anorganische basische Verbindungen, sowie Triethylamin, Pyridin, 1,8-Diazabicycloundecen oder vergleichbare organische basische Verbindungen umfassen.
Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise im Bereich von Raumtemperatur bis 20000, vorzugsweise von etwa 25 bis 150ºC. Die Reaktion wird üblicherweise in einem Zeitintervall von 30 Minuten bis 48 Stunden durchgeführt und ist üblicherweise vollständig nach etwa 30 Minuten bis 20 Stunden.
Beispiele für Schutzgruppen der Aminogruppe, die in der durch die Formel IX dargestellten Verbindung eingesetzt werden, umfassen jene, die üblicherweise in diesem Gebiet eingesetzt werden, wie tert.-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und dergleichen (substituierte) Alkoxycarbonylgruppen, Benzyloxycarbonyl, para-Methoxybenzyloxycarbonyl, para-Nitrobenzyloxycarbonyl und dergleichen (substituierte) Aralkyloxycarbonylgruppen, Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl, Benzoyl und dergleichen, (substituierte) Acylgruppen, tert.- Butyl, Benzyl, para-Nitrobenzyl, para-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl und dergleichen, (substituierte) Alkylgruppen oder (substituierte) Aralkylgruppen, Methoxymelhyl, tert.-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und ähnliche Ether und Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl und ähnliche substituierte Silylgruppen (der hier verwendete Ausdruck "(substituiert)" bedeutet "die einen Substituenten aufweisen kann").
Wenn Y¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Phenylalkylgruppe, zusammengesetzt aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe, steht, kann die jeweilige Verbindung in die ihr entsprechende Carbonsäure durch Behandlung unter sauren oder basischen Bedingungen, welche üblicher Weise für die Hydrolyse von Carbonsäureestern eingesetzt werden, umgewandelt werden.
Wenn Y¹ für eine Bor-enthaltende Gruppe der Formel:
-B(Y¹¹)Y¹²
steht, lässt sich die Umwandlung in die entsprechende Carbonsäure dadurch bewirken, dass man eine durch die Formel IX dargestellten Verbindung erlaubt, mit einer Verbindung der Formel (VIII) zu reagieren und dann eine Behandlung unter sauren oder basischen Bedingungen durchführt.
Wenn eine Entschützung erforderlich ist, kann man außerdem die durch die Formel I dargestellte interessierende Verbindung dadurch erhalten, dass man Reaktionsbedingungen auswählt, die für die Schutzgruppe geeignet sind.
Die durch die Formel VIII dargestellte Verbindung kann in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Man kann auch eine Verbindung, in welcher Y¹ für eine Bor-enthaltende Gruppe steht, erhalten, indem man die Carbonsäure oder ein Esterderivat davon mit einer Bor-Fluor-Verbindung oder wasserfreiem Borcarboxylat umsetzt.
In der Verbindung, in welcher Y¹ für eine Bor-enthaltende Gruppe steht, bedeutet jeweils Y¹¹ und Y¹² ein Fluoratom oder eine Acyloxygruppe. Die Acyloxygruppe kann sowohl aliphatisch (entsprechend einer Alkylcarbonyloxygruppe) oder aromatisch sein und jeweils einen zusätzlichen Substituenten aufweisen. Als Substituenten können sie einen oder mehrere Substituenten aufweisen, die ausgewählt sind aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für die Acyloxygruppe sind Acetyloxy, Propanoyloxy, Butanoyloxy, Benzoyloxy, Phenylacetyloxy und ähnliche Gruppen, wobei Acyloxygruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen (eine Alkylcarbonyloxygruppe) bevorzugt und die Acetyloxygruppe besonders bevorzugt sind.
Die durch die Formel IX dargestellte Verbindung kann hergestellt werden, indem man Q' aus der Verbindung II entfernt:
[worin R¹¹ und R¹² jeweils unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe der Aminogruppe stehen,
worin die Alkylgruppe einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, die aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus einer Hydroxylgruppe, einem Habgenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und
Q' für eine Schutzgruppe der Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom steht, und worin die Amino-Schutzgruppe eine Schutzgruppe sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt ist, bestehend aus (substituierten) Alkoxycarbonylgruppen, (substituierten) Aralkyloxycarbonylgruppen, (substituierten) Acylgruppen, (substituierten) Alkylgruppen, (substituierten) Aralkylgruppen und substituierten Silylgruppen.]
Die durch die Formel IX dargestellte Verbindung und die durch die Formel II dargestellte Verbindung können in verschiedener Weise hergestellt werden. Beispielsweise kann man 3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin nach der Methode herstellen, die im Referenzbeispiel als geeignet angegeben wird, obwohl die Herstellung nicht darauf beschränkt ist.
Die durch die Formel II dargestellte Verbindung kann auch in Form ihres Salzes, ihres Hydrats oder eines Hydrats des Salzes vorliegen. Zu den Beispielen für ihre Säureadditionssalze zählen anorganische Säuresalze oder organische Säuresalze, wobei verdeutlichende Beispiele das Hydrochlorid, Sulfat, Nitrat, Hydrobromid, Hydroiodid, Phosphat und ähnliche anorganische Säuresalze, sowie Methansulfonat, Benzolsulfonat, Toluolsulfonat (Sulfonate), Acetat, Citrat, Maleat, Fumarat, Lactat (Carboxylate) und ähnliche organische Säuresalze umfassen.
Wenn einer der Reste R¹¹ oder R¹² für eine Schutzgruppe der Aminogruppe steht und Q' ebenfalls eine Schutzgruppe der Aminogruppe ist, können diese Gruppen gleich oder verschieden voneinander sein, aber es ist erstrebenswert, eine Verbindung zu erhalten, in der zur Herstellung der Verbindung 1 jede von ihnen unter unterschiedlichen Reaktionsbedingungen entfernt wird, d. h. eine von ihnen wird selektiv entfernt, während die andere nicht entfernt wird.
Die Folgenden können als Beispiele für R¹¹ oder R¹² (jede von ihnen) sowie für Q', das eine Schutzgruppe der Aminogruppe ist, dienen. D. h., es sind (substituierte) Alkoxycarbonylgruppen, (substituierte) Aralkyloxycarbonylgruppen, (substituierte) Acylgruppen, (substituierte) Alkylgruppen, (substituierte) Aralkylgruppen und substituierte Silylgruppen.
Illustrierende Beispiele hierfür sind tert.-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl und ähnliche (substituierte) Alkyloxycarbonylgruppen, Benzyloxycarbonyl, para-Methoxybenzyloxycarbonyl, para-Nitrobenzyloxycarbonyl und ähnliche Aralkyloxycarbonylgruppen, Acetyl, Methoxyacetyl, Trifluoracetyl, Chloracetyl, Pivaloyl, Formyl, Benzoyl und ähnliche (substituierte) Acylgruppen, tert.-Butyl, Benzyl, para- Nitrobenzyl, para-Methoxybenzyl, Triphenylmethyl und ähnliche (substituierte) Alkylgruppen sowie (substituierte) Aralkylgruppen, Methoxymethyl, tert.-Butoxymethyl, Tetrahydropyranyl, 2,2,2-Trichlorethoxymethyl und ähnliche Ether, und Trimethylsilyl, Isopropyldimethylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl, Tribenzylsilyl, tert.-Butyldiphenylsilyl und ähnliche substituierte Silylgruppen.
Cis-2-Fluorcyclopropylamin, das aus einem einzelnen Isomer besteht, welches vorzugsweise für die Herstellung der aus einem Isomer bestehenden Verbindung der Formel 1 eingesetzt wird, kann beispielsweise nach der in J P-A-2-231475 dargestellten Methode hergestellt werden. Die Herstellung der aus einem Isomer bestehenden Verbindung der Formel 1 kann beispielsweise in Anlehnung an die in JP-A-2-231475 beschriebene Methode durchgeführt werden, wobei man das so erhaltene, optisch aktive cis-2-Fluorcyclopropylamin-Derivat als Material einsetzt.
Da die erfindungsgemäße Verbindung eine starke antibakterielle Wirkung aufweist, kann sie als Medikament für den menschlichen Körper, Tiere und Fische sowie als Konservierungsmittel für landwirtschaftliche Chemikalien und Nahrungsmittel dienen.
Wenn die Verbindung der vorliegenden Erfindung als ein Medikament für den menschlichen Körper dient, liegt ihre Dosierung üblicherweise im Bereich von 50 mg bis 1 g, vorzugsweise von 100 mg bis 300 mg pro Tag pro Erwachsenen.
Ihre Dosierung als Wirkstoff für Tiere hängt von dem Zweck der Verabreichung (Behandlung oder Prävention), der Art und der Größe des jeweils zu behandelnden Tieres und der Art und der Schwere des jeweiligen infizierenden pathogenen Bakteriums ab, wobei die Dosierung üblicherweise im Bereich von 1 mg bis 200 mg, vorzugsweise von 5 mg bis 100 mg pro 1 kg Körpergewicht pro Tag liegt.
Die tägliche Dosierung kann einmal am Tag oder in zwei bis vier Dosierungen pro Tag verabreicht werden. Sofern die Umstände es erfordern, kann die tägliche Dosis den zuvor erwähnten Bereich überschreiten.
Da die erfindungsgemäße Verbindung einer Aktivität gegen ein breites Spektrum von Mikroorganismen aufweist, welche unterschiedlichste infektiöse Erkrankungen hervorrufen, ist sie zur Behandlung, Prävention oder Erleichterung von Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, geeignet.
Veranschaulichende Beispiele für Bakterien oder bakteroide Mikroorganismen, gegenüber denen die erfindungsgemäße Verbindung wirksam ist, umfassen solche, die zu den Stämmen Staphylococcus, Streptococcus pyogens, hemolytischem Streptococcus, Enterococcus, Pneumococcus, solchen die zum Stamm Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, solche die zum Stamm Citrobacter, solche die zum Stamm Shigella, Klebstella pneumoniae zählen, solche die zum Stamm Enterobacter zählen, solche die zum Stamm Serratia zählen, solche die zum Stamm Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae zählen, solche die zum Stamm Acinetobacter zählen, solche die zum Stamm Campylobacter, Chlamydia trachomatis und ähnlichen zählen.
Veranschaulichende Beispiele von Erkrankungen, die durch diese Pathogene hervorgerufen werden, umfassen Folliculitis, Furunkel, Karbunkel, Wundrose, Zellgewebsentzündung, Lymphangitis, Nagelbetteiterung, subkutaner Abszess, Hiciradenitis, Akne conglobata, infektiöses Atherom, perirektaler Abszess, Mastitis, oberflächliche Sekundärinfektionen nach Verletzungen, Brandverletzungen, operative Wunden und dergleichen, Pharyngitis, akute Bronchitis, Tonsilitis, chronische Bronchitis, Bronchiolektase, diffuse Bronchiolitis, sekundäre Infektionen einer chronischen Atemwegserkrankung, Lungenentzündung, Nierenbeckenentzündung, Blasenentzündung, Prostataentzündung, Nebenhodenentzündung, Gonokokken-Harnwegsinfek¬ tion, unspezifische Harnwegsinfektion, Gallenblasenentzündung, Gallengangsentzündung, Bazillenruhr, Enteritis, Uterusadnexitis, intrauterine Infektion, Bartholinitis, Lidentzündung, Gerstenkorn, Tränensackentzündung, Tarsadenitis, Hornhautgeschwür, Otitis media, Sinusitis, Periodontitis, Zahnhalsentzündung, Kieferinfektion, Bauchfellentzündung, Endokarditis, Sepsis, Meningitis, Hautinfektionen und dergleichen.
Die erfindungsgemäße Verbindung wirkt auch gegen unterschiedliche Mikroorganismen, die infektiöse Erkrankungen in Tieren hervorrufen, wie solche, die zum Stamm Escherichia, Salmonella, Pasteurella, Haemophilus, Bordetella, Staphylococcus, Mycoplasma und dergleichen gehören.
Veranschaulichende Beispiele solcher Erkrankungen umfassen Kolibazillose, Pullorumseuche, Vogelparatyphus, Vogelcholera, infektiöser Schnupfen, Staphylokokkose, Mykoplasmainfektionen und dergleichen im Falle von Vögeln, Kolibazillose, Salmonellose, Pasteurellose, Haemophilusinfektion, atrophischer Schnupfen, sezernierende Epidermis, Mycoplasma-Infektion und dergleichen im Falle von Schweinen; Kolibazillose, Salmonellose, hämorrhagische Sepsis, Mycoplasma-Infektion, Rinderpleuropneumonie, Rindermastitis und ähnliche bei Rindvieh; Colisepsis, Salmonelleninfektion, hämorrhagische Sepsis, Uterusempyem, Cystitis und ähnliche bei Hunden; nasse Rippenfellentzündung, Cystitis, chronische Rhinitis, Haemophilusinfektion, Katzendiarrhöe, Mycoplasma-Infektion und ähnliche bei Katzen. Die antibakterielle Zubereitung, die die erfindungsgemäße Verbindung enthält, kann man herstellen, indem man eine von der jeweiligen Verabreichungsmethode geeignete Zusammensetzung auswählt und die verschiedenen, allgemein üblichen Herstellungsmethoden anwendet. Bezüglich der Dosierform der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, welche die erfindungsgemäße Verbindung als wirksames Mittel aufweist, sind Tabletten, Puder, Granulate, Kapseln, Lösungen, Sirupe, Elixiere, ölige oder wässrige Suspensionen und dergleichen beispielhaft für orale Verabreichungsformen zu nennen.
Bezüglich Injektionen können ein Stabilisierungsmittel, ein antiseptisches Mittel, ein solubilisierendes Mittel und ähnliche in der Zubereitung verwendet werden, wobei eine Lösung, die diese Hilfsmittel enthalten kann, sowohl in einem Container enthalten sein kann, als auch durch Gefriertrocknung oder ähnliche Maßnahmen in eine feste Zubereitung überführt werden kann, die bei Verwendung aufgelöst wird. Außerdem kann eine Einmaldosis in einem einzelnen Behältnis und eine Mehrfachdosis in dem gleichen Behältnis enthalten sein.
Außerdem sind beispielhaft als Zubereitungen für äußere Anwendungen Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Salben Gele Cremes, Lotionen, Sprays und ähnliche zu nennen.
Feste Zubereitungen können pharmazeutisch verträgliche Additive zusammen mit dem Wirkstoff enthalten und können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Verbindung mit den optionalen Additiven, welche unter Füllstoffen, Streckmitteln, Bindemitteln, Disintegrantien, die Solubilisierung-fördernden Mitteln, Feuchthaltemittel, Gleitmittel und ähnliche ausgewählt sind, vermischt.
Als flüssige Zubereitungen sind beispielhaft Lösungen, Suspensionen, Emulsionen und ähnliche zu nennen, welche ein Suspendiermittel, ein Emulgiermittel und ähnliche als Additive enthalten können.
Beispiele für Verabreichungswege der erfindungsgemäßen Verbindung an Tiere umfassen ein Verfahren, bei welchem sie direkt oder durch Vermischen mit Futter verabreicht wird, ein Verfahren, bei welchem sie als Lösung aufbereitet und dann oral direkt oder durch Mischen mit Trinkwasser oder mit Futter verabreicht wird, sowie ein Verfahren, bei dem sie mittels Injektion verabreicht wird.
Für pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen an Tiere eingesetzt werden, können diese gegebenenfalls als Pulver, feine Subtilae, lösliche Pulver, Sirupe, Lösungen oder Injektionen formuliert werden, wobei man von den in diesem Gebiet üblichen Techniken Gebrauch macht.
Formulierungsbeispiele für pharmazeutische Zubereitungen sind im Folgenden angegeben.

Tabelle 1

Formulierungsbeispiel 1 (Kapseln):

Erfindungsgemäße Verbindung aus Beispiel 2 100,0 mg
Kornstärke 23,0 mg
CMC-Calcium 22,5 mg
Hydroxymethylcellulose 3,0 mg
Magnesiumstearat 1,5 mg
Gesamt 150,0 mg

Formulierungsbeispiel 2 (Lösungen):

Erfindungsgemäße Verbindung aus Beispiel 2 1-10 g
Essigsäure oder Natriumhydroxid 0,5-2 g
para-Hydroxybenzoesäureethylester 0,1 g
Gereinigtes Wasser 87,9-98,4g
Gesamt 100 g

Formulierungsbeispiel 3 (Pulver für das Mischen mit Futter):

Erfindungsgemäße Verbindung aus Beispiel 2 1-10 g
Kornstärke 98,5-89,5 g
Leichte, wasserfreie Kieselsäure 0,5 g
Gesamt 100 g

Beste Ausführungsform der Erfindung

Die im Folgenden angegebenen Beispiele der vorliegenden Erfindung dienen der Erläuterung und sind nicht einschränkend zu verstehen. Die antibakterielle Aktivität der jeweiligen Verbindung wurde gemäß der von der japanischen Gesellschaft für Chemotherapie angegebenen Standardmethode bestimmt, wobei die Ergebnisse in Tabelle 1 als MIC-Werte (ug/ml) angegeben sind. Referenzbeispiel 1: 4-(S)-Fluormethyl-N-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon

Verfahren A:

Diethylaminoschwefeltrifluorid (1,90 ml, 14,38 mmol) gab man zu einer Lösung von 4-(S)-Hydroxymethyl-N-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (2,00 g, 9,12 mmol) in 50 ml Dichlormethan bei -78ºC und rührte die Mischung über Nacht, wobei langsam auf Raumtemperatur erwärmte. Die Reaktionslösung wurde nacheinander mit wässriger, gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewa¬ schen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unterwarf man den Rückstand einer Chromatographie an Kieselgel, wobei man 1,11 g (55%) der Titelverbindung als schwachgelbes Öl aus dem 3% Methanol-enthaltenden Chloroform-Eluat gewann.

Verfahren B:

Man gab Triethylamin (6,36 ml, 45,63 mmol) zu einer Lösung von 4-(S)- Hydroxymethyl-N-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (5,00 g, 22,80 mmol) in Dichlormethan (100 ml) und man gab zu der so hergestellten Lösung, die mit einem Eisbad gekühlt wurde, tropfenweise Methansulfonylchlorid (2,65 ml, 34,24 mmol) und rührte 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Man wusch die Reaktionslösung mit wässriger, 10%iger Zitronensäurelösung, trocknete über Natriumsulfat und verdampfte dann das Lösungsmittel. Der so erhaltene Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, mit einer 1 N-Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran (114 ml) vermischt und dann 1,5 Stunden zum Rückiluss erhitzt. Man mischte die Reaktionslösung mit 10%iger, wässriger Zitronensäure-Lösung, verdampfte Tetrahydrofuran, extrahierte den erhaltenen Rückstand mit Chloroform (200 ml · 3), vereinigte die erhaltenen organischen Phasen und trocknete über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wurde verdampft und der so erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei man die Titelverbindung aus dem Eluat (Ethylacetat : Hexan = 3 : 1) quantitativ in der Form eines schwachgelben Öls erhielt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,52 (3H, d, J = 7,33 Hz), 2,24-2,29 (1H, m), 2,52-2,63 (2H, m), 3,10 (1H, t, J = 9,76 Hz), 3,20 (1H, dd, J = 5,37, 9,76 Hz), 4,26-4,47 (2H, m), 5,50 (1H, q, J = 7,32 Hz), 7,26-7,36 (5H, m). Referenzbeispiel 2: 4-(S)-Fluormethyl-3-(R)-hydroxy-N-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Unter Stickstoffatmosphäre gab man bei -78ºC tropfenweise eine 1,66 N Lösung von n-Butyllithium in Hexan (7,08 ml) zu einer Lösung von Diisopropylamin (1,65 ml, 11,75 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml) und rührte die Mischung 5 Minuten bei 0ºC. Man kühlte die Reaktionslösung auf -78ºC und gab sie tropfenweise unter Stickstoffatmosphäre bei -78ºC zu einer Lösung von 4-(S)-Fluormethyl-N-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (2,00 g, 9,04 mmol) in Tetrahydrofuran (20 ml). Nachdem man 15 Minuten bei dieser Temperatur gerührt hatte, entgaste man unter vermindertem Druck und ersetzte die Atmosphäre im Behältnis durch Sauerstoffgas und rührte dann die Reaktionsmischung bei der gleichen Temperatur in einer Sauerstoffatmosphäre. Nach Vervollständigung der Reaktion vermischte man die Reaktionslösung mit einer 5%igen, wässrigen Natriumthiosulfatlösung, verdampfte das Tetrahydrofuran und extrahierte den so erhaltenen Rückstand mit Ethylacetat(150 ml · 3), vereinigte die erhaltenen organischen Phasen und trocknete über Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel und chromatographierte den so erhaltenen Rückstand an Kieselgel, wobei man 1,57 g (73%) der Titelverbindung aus dem 3% Methanol-enthaltenden Chloroform-Eluat in Form weißer Kristalle erhielt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,52 (3H, d, J = 7,32 Hz), 2,31-2,48 (1H, m), 3,05-3,10 (1H, m), 3,16-3,21 (1H, m), 4,29 (1H, J = 9,37 Hz), 4,53-4,67 (2H, m), 5,48 (1H, q, J = 7,33 Hz), 7,26-7,37, (5H, m). Referenzbeispiel 3: 3-(S)-Azido-4-(S)-fluormethyl-N-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Man gab Triethylamin (3,07 ml, 22,02 mmol) zu einer Lösung von 4-(S)-Fluormethyl-3-(R)-hydroxy-N-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (2,61 g, 11,00 mmol) in Dichlormethan (40 ml) und gab zu der so hergestellten Lösung bei -10ºC tropfenweise Methansulfonylchlorid (1,28 ml, 16,54 mmol) und rührte dann die erhaltene Mischung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Man wusch die Reaktionslösung mit 10% wässriger Zitronensäure-Lösung, trocknete über Natriumsulfat und verdampfte dann das Lösungsmittel. Den so erhaltenen Rückstand löste man in N,N-Dimethylformamid (80 ml), mischte mit Natriumazid (2,86 g, 44,00 mmol) und rührte dann über Nach bei 100ºC. Man mischte die Reaktionslösung mit Wasser, extrahierte mit Ethylacetat (200 ml · 3), vereinigte die erhaltenen organischen Phasen, trocknete über Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel. Den so erhaltenen Rückstand chromatographierte man an Kieselgel, wobei man 1,81 g (63%) der Titelverbindung aus dem Eluat (Ethylacetat : Hexan = 1 : 3) in Form eines schwachgelben Öls erhielt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,56 (3H, d, J = 7,32 Hz), 2,67-2,75 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J = 7,32, 10,25 Hz), 3,23 (1H, dd, J = 4,39, 10,25 Hz), 4,27 (1H, d, J = 8,30 Hz), 4,38 (1H, ddd, J = 7,81, 9,28, 46,39 Hz), 4,59 (1H, ddd, J = 5,86, 9,28, 46,37 Hz), 5,48 (1H, q, J = 7,32 Hz), 7,26-7,37 (5H, m). Referenzbeispiel 4: 3-(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl-N-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon
Man gab Di-tert-butyldicarbonat (3,01 g, 13,79 mmol) und 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (1,80 g) zu einer Lösung von 3-(S)-Azido-4-(S)-fluormethyl-N- [1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidon (1,81 g, 6,90 mmol) in Ethanol (100 ml) und unterzog die Mischung über Nacht einer katalytischen Hydrierung bei Raumtemperatur. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtration verdampfte man das Lösungsmittel des erhaltenen Filtrats und chromatographierte den so erhaltenen Rückstand an Kieselgel. Aus dem Eluat (Ethylacetat : Hexan = 1 : 2) erhielt man 1,68 g (72%) der Titelverbindung als weiße Kristalle.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,45 (9H, s), 1,53 (3H, d, J = 7,32 Hz), 2,85-2,93 (1H, m), 3,06 (1H, dd, J = 6,25, 10,74 Hz), 3,31 (1H, d, J = 9,26 Hz), 4,32-4,53 (3H, m), 5,08 (1H, brs), 5,49 (1H, q, J = 6,83 Hz) 7,26-7,36 (5H, m). Referenzbeispiel 5: 3-(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl-N-[1-(R)-phenylethyl]-2-pyrrolidin
Unter Kühlung mit einem Eisbad gab man eine 1 molare Lösung (19,98 ml) des Boran-Tetrahydrofuran-Komplexes in Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer Lösung von 3-(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl-N-[1-(R)-phenylethyl]-2- pyrrolidon (1,68 g, 4,99 mmol) in Tetrahydrofuran (60 ml) und rührte die erhaltene Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Man verdampfte das Lösungsmittel und mischte den erhaltenen Rückstand mit einem Lösungsmittelgemisch (40 ml) aus Ethanol und Wasser (4 : 1) und erwärmte 2 Stunden in Gegenwart von Triethylamin (8 ml) zum Rückfluss. Nach raschem Abkühlen verdampfte man das Lösungsmittel. Den so erhaltenen Rückstand mischte man mit Chloroform und wusch mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknete die erhaltene organische Phase über Natriumsulfat und verdampfte dann das Lösungsmittel. Der erhaltene Rückstand wurde an Kieselgel chromatographiert, wobei man 1,54 g (96%) der Titelverbindung aus dem Eluat (Ethylacetat : Hexan = 1 : 3) in Form weißer Kristalle erhielt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,35 (3H, d, J = 6,84 Hz), 1,43 (9H, s), 2,38-2,78 (5H, m), 3,24 (1H, q, J = 6,34 Hz), 4,37-4,57 (3H, m), 4,84 (1H, d, J = 8,30 Hz), 7,25-7,35 (5H, m). Referenzbeispiel 6: 3-(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluomethylpyrrodin
Man gab 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (500 mg) zu einer Lösung von 3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl-N-[1-(R)-phenylethyl]-pyrrolidin (484 mg, 1,50 mmol) in Ethanol (50 ml) und unterwarf die Mischung über Nacht einer katalytischen Hydrierung bei 5000. Nach Entfernung des Katalysators mittels Filtration verdampfte man das Lösungsmittel aus dem erhaltenen Filtrat, wobei man quantitativ ein Rohprodukt der Titelverbindung erhielt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,44 (9H, s), 1,69 (1H, brs), 2,45-2,53 (1H, m), 2,66 (1H, dd, J = 5,37, 10,74 Hz), 2,90-2,95 (1H, m), 3,18 (2H, dd, J = 7,81, 10,74 Hz), 4,18 -4,27 (1H, m), 4,44-4,53 (1H, m), 4,56-4,65 (1H, m). Erfindungsgemäßes Beispiel 1: 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)- cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Zu einer Lösung von 6,7-Difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8- methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-BF&sub2;-Komplex (360 mg, 1,0 mmol) in Dimethidsulfoxid (4 ml) gab man 3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin (218 mg, 1,00 mmol) und Triethylamin (400 ul) und rührte anschließend einen Tag bei Raumtemperatur. Man verdampfte das Triethylamin und mischte den erhaltenen Rückstand mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäure-Lösung und filtrierte dann das ausgefallene Material und wusch mit Wasser. Man löste dieses in 80%igem, wässrigem Ethanol (50 ml), gab Triethylamin (5 ml) zu und erhitzte dann über Nacht zum Rückfluss. Man verdampfte das Lösungsmittel und mischte den so erhaltenen Rückstand mit konzentrierter Salzsäure und rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wusch man mit Chloroform und dann, während man mit einem Eisbad kühlte, stellte man mit 50%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Dann stellte man mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7,4 und extrahierte die wässrige Phase mit Chloroform (300 ml · 3). Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel und kristallisierte den erhaltenen Rückstand aus 28%igen wässrigem Ammoniak-Ethanol, wobei man 286 mg (70%) der Titelverbindung in Form von schwachgelben Kristallen erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 1,41-1,62 (2H, m), 2,62-2,79 (1H, m), 3,44-3,47 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,60-3,65 (1H, m), 3,70-3,73 (1H, m), 3,77-3,88 (2H, m), 4,00- 4,05 (1H, m), 4,55-5,08 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 14,16 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,44 Hz).
Elementaranalytische Daten für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub4;·0,25H&sub2;O:
berechnet: C, 54,87; H, 4,97; N, 10,10
gefunden: C; 54,78; H, 4,83; N, 10,00
Schmelzpunkt: 232-238ºC (Zersetzung)
Spezifische Drehung: [α]D = -13,22º (c = 0,174, 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung) Erfindungsgemäßes Beispiel 2: 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxo- chinolin-3-carbonsäure-BF&sub2;-Komplex (345 mg, 1,00 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) gab man 3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin (327 mg, 1,00 mmol) und Triethylamin (400 ul) und rührte anschließend einen Tag bei Raumtemperatur. Man verdampfte das Triethylamin und mischte den erhaltenen Rückstand mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäure-Lösung und filtrierte dann das ausgefallene Material und wusch mit Wasser. Man löste dieses in 80%igem, wässrigen Ethanol (50 ml), gab Triethylamin (5 ml) zu und erhitzte dann über Nacht zum Rückfluss. Man verdampfte das Lösungsmittel und mischte den so erhaltenen Rückstand mit konzentrierter Salzsäure und rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wusch man mit Chloroform und dann, während man mit einem Eisbad kühlte, stellte man mit 50%iger wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch. Dann stellte man mit konzentrierter Salzsäure auf pH 7,4 und extrahierte die wässrige Phase mit Chloroform (300 ml · 3). Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel, isolierte den erhaltenen Rückstand und reinigte ihn durch präparative TLC durch Entwicklung mit einer unteren Schicht aus Chloroform : Methanol : Wasser = 7 : 3 : 1 und kristallisierte dann aus 28%igem wässrigem, ammoniakalischem Ethanol, wobei man 185 mg (47%) der Titelverbindung in Form von schwachgelben Kristallen erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 0,90-1,20 (4H, m), 2,73-2,78 (1H, m), 3,41-3,44 (1H, m) , 3,58 (3H, s), 3,64-3,73 (3H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,66- 4,82 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 14,65 Hz), 8,49 (1H, s).
Elementaranalytische Daten für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;F&sub2;N&sub3;O&sub4;·0,25H&sub2;O:
berechnet: C, 57,35; H, 5,45; N, 10,56
gefunden: C, 57,36; H, 5,46; N, 10,41
Schmelzpunkt: 204-207ºC (Zersetzung)
Spezifische Drehung: [α]D = -92,00º (c = 0,275, 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung) Referenzbeispiel 7: 3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin
Man gab 10% Palladium auf Kohle als Katalysator (640 mg) zu einer Lösung von 3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl- N-[1-(R)-phenylethyl]pyrrolidin (644 mg, 2,00 mmol) in Ethanol (15 ml) und unterwarf die Mischung zwei Stunden einer katalytischen Hydrierung bei 50ºC. Nach Entfernen des Katalysators durch Filtration verdampfte man das Lösungsmittel in dem erhaltenen Filtrat und vermischte den Rückstand mit einer wässrigen 10%igen Zitronensäure-Lösung und wusch mit Dichlormethan (15 ml · 3) und Diethylether (15 ml · 1). Man stellte die wässrige Phase mit 1N wässriger Natrium hydroxid-Lösung auf pH 10 bis 11 und extrahierte dann mit Chloroform (50 ml · 4). Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisieren aus einer Lösungsmittelmischung aus Chloroform und n-Hexan, wobei man 344 mg (79%) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhielt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,45 (9H, s), 2,43-2,54 (1H, m), 2,67-2,70 (1H, m), 2,92-3,00 (1H, m), 3,18-3,25 (2H, m), 4,28 (1H, br.s.), 4,49 (1H, ddd, J = 23,93, 9,28, 4,40 Hz), 4,61 (1H, ddd, J = 23,93, 9,77, 4,40 Hz), 4,89 (1H, br.s.).
IR (KBr-Pressling) cm&supmin;¹: 3365, 3213, 2974, 2937, 2902, 2875, 1682, 1525, 1458, 1444, 1392, 1369, 1336, 1300, 1288, 1281, 1248.
Elementaranalytische Daten für C&sub1;&sub0;H&sub1;&sub9;FN&sub2;O&sub2;·0,25H&sub2;O:
berechnet: C, 53,92; H, 8,82; N, 12,57
gefunden: C, 54,25; H, 8,74; N, 12,74
Schmelzpunkt: 78,0-79,3ºC
Spezifische Drehung: [α]D = +28,60º (c = 1,035, Chloroform) Erfindungsgemäßes Beispiel 3: 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)- cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Zu einer Lösung von 6,7-Difluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)-cyclopropyl]-1,4-dihydro-8- methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Difluorboran-Komplex (360 mg, 1,0 mmol) in 4 ml Dimethylsulfoxid gab man 3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin (218 mg, 1,00 mmol) und Triethylamin (400 ul) und rührte anschließend einen Tag bei Raumtemperatur. Man konzentrierte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und vermischte die so erhaltene konzentrierte Lösung mit einer 10%igen wässrigen Zitronensäure-Lösung und filtrierte das auf diese Weise ausgefällte Material, wusch mit Wasser und löste es in einer Lösungsmittelmischung aus Ethanol : Wasser = 4 : 1 (50 ml), gab Triethylamin (5 ml) zu und erwärmte dann über Nacht zum Rückfluss. Man verdampfte das Lösungsmittel und vermischte den so erhaltenen Rückstand mit konzentrierter Salzsäure und rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform gewaschen und dann, unter Kühlung mit einem Eisbad, wurde die wässrige Phase mit 50%iger wässriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt. Diese wurde auf pH 7,4 mit konzentrierter Salzsäure und 1N Salzsäure eingestellt und die wässrige Phase wurde mit Chloroform (300 ml · 3) extrahiert. Man trocknete die organische Phase über Natriumsultat, verdampfte das Lösungsmittel und kristallisierte den erhaltenen Rückstand aus 28%igem wässrigen Ammoniak-Ethanol, wobei man 286 mg (70%) der Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 1,41-1,62 (2H, m), 2,62-2,79 (1H, m), 3,44-3,47 (1H, m) , 3,57 (3H, s), 3,60-3,65 (1H, m), 3,70-3,73 (1H, m), 3,77-3,88 (2H, m), 4,00- 4,05 (1H, m), 4,55-5,08 (3H, m), 7,66 (1H, d, J = 14,16 Hz), 8,42 (1H, d, J = 2,44 Hz).
Elementaranalytische Daten für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;F&sub3;N&sub3;O&sub4;·0,25H&sub2;O
berechnet: C, 54,87; H, 4,97; N, 10,10
gefunden: C, 54,78; H, 4,83; N, 10,00
Schmelzpunkt: 232-238ºC (Zersetzung)
Spezifische Drehung: [α]D = -13,22º (c = 0,174, 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung) Erfindungsgemäßes Beispiel 4: 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4- oxochinolin-3-carbonsäure-Difluorboran-Komplex (345 mg, 1500 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) gab man 3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin (327 mg, 1,00 mmol) und Triethylamin (400 ul) und rührte anschließend einen Tag bei Raumtemperatur. Man konzentrierte die Reaktionslösung unter vermindertem Druck und mischte die so konzentrierte Lösung mit einer 10%igen wässrigen Zitro¬ nensäure-Lösung und filtrierte das so ausgefällte Material ab, wusch mit Wasser und löste es in einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol : Wasser = 4 : 1 (50 ml), gab Triethylamin (5 ml) zu und erhitzte dann über Nacht zum Rückfluss. Man verdampfte das Lösungsmittel und mischte den so erhaltenen Rückstand mit konzentrierter Salzsäure und rührte 15 Minuten bei Raumtemperatur. Man wusch den so behandelten Rückstand mit Chloroform und stellte dann unter Kühlung mit einem Eisbad die wässrige Phase mit einer 50%igen wässrigen Natriumhydroxid-Lösung alkalisch. Diese stellte man mittels konzentrierter Salzsäure und 1N Salzsäure auf pH 7,4, extrahierte die wässrige Phase mit Chloroform (300 ml · 3). Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, verdampfte das Lösungsmittel und isolierte den erhaltenen Rückstand und reinigte ihn durch präparative TLC, wobei man diese mit einer mobilen Phase aus Chloroform : Methanol : Wasser = 7 : 3 : 1 entwickelte und kristallisierte dann aus 28%igem wässrigen Ammoniak-Ethanol, wobei man 185 mg (47%) der Titelverbindung in Form von schwachgelben Kristallen erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 0,90-1,20 (4H, m), 2,73-2,78 (1H, m), 3,41-3,44 (1H, m), 3,58 (3H, s), 3,64-3,73 (3H, m), 3,90-3,96 (1H, m), 4,03-4,09 (1H, m), 4,66- 4,82 (1H, m), 7,65 (1H, d, J = 14,65 Hz), 8,49 (1H, s).
Elementaranalytische Daten für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;F&sub2;N&sub3;O&sub4;·0,25H&sub2;O:
berechnet: C, 57,35; H, 5,45; N, 10,56
gefunden: C, 57,36; H, 5,46; N, 10,41
Schmelzpunkt: 204-207ºC (Zersetzung)
Spezifische Drehung: [α]D = -92,00º (c = 0,275, 0,1 N Natriumhydroxid-Lösung) Vergleichsbeispiel 1: 7-[3-(R)-Amino-4-(R)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4- oxochinolin-3-carbonsäure-Difluorboran-Komplex (507 mg, 1,48 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) gab man 3-(R)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(R)-fluormethylpyrrolidin (419 mg, 1,92 mmol), das man gemäß dem in den Referenzbeispielen 1 bis 6 beschriebenen Verfahren hergestellt hatte, wobei man 4-(R)-Hydroxymethyl-N-[1-(R)- phenylethyl]-2-pyrrolidon verwendete, welches ein Diastereomer des in Referenzbeispiel 1 beschriebenen Ausgangsmaterials ist, und Triethylamin (454 ul) und rührte anschließend 38 Stunden bei Raumtemperatur. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der erhaltene Rückstand wurde mit Wasser (20 ml) vermischt und die so ausgefällten Kristalle wurden abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Diese wurden in einer Lösungsmittelmischung (30 ml) aus Ethanol : Wasser = 9 : 1 gelöst, mit Triethylamin (2 ml) gemischt und dann 4 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Man verdampfte das Lösungsmittel und mischte den so erhaltenen Rückstand mit einer wässrigen 10%igen Zitronensäure-Lösung (50 ml) und extrahierte mit Chloroform (100 ml · 3). Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel. Den so erhaltenen Rückstand löste man in konzentrierter Salzsäure (10 ml), wusch mit Dichlormethan (50 ml · 3) und stellte dann die wässrige Phase unter Kühlung mit einem Eisbad mit 10N wässriger Natriumhydroxid- Lösung alkalisch. Man wusch die wässrige Phase mit Dichlormethan (50 ml · 3), stellte mit konzentrierter Salzsäure und 1N Salzsäure auf pH 7,4 und extrahierte dann mit Chloroform (100 ml · 3). Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus 28%igem wässrigen Ammoniak-Ethanol, wobei man 472 mg (81%) der Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 0,82-1,19 (4H, m), 2,65-2,75 (1H, m), 3,38 (1H, d, J = 10,75 Hz), 3,51 (3H, s), 3,59-3,70 (3H, m), 3,84-3,88 (1H, m), 4,00-4,06 (1H, m), 4,64-4,86 (2H, m),77,61 (1H, d, J = 14,65 Hz), 8,49 (1H, s).
IR (KBr-Pressling) cm&supmin;¹: 3359, 3086, 2952, 2881, 1724, 1620, 1510, 1446, 1436, 1373, 1352, 1327, 1315, 1267, 1219.
Elementaranalytische Daten für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;F&sub2;N&sub3;O&sub4;:
berechnet: C, 58,01; H, 5,38; N, 10,68
gefunden: C, 57,73; H, 5,40; N, 10,67
Schmelzpunkt: 206,1-208,2ºC
Spezifische Drehung: [α]D = 95,21º (c = 1,065, 0,1 N NaOH-Lösung) Erfindungsgemäßes Beispiel 5: 7-[3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolodinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Difluorboran-Komplex
Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4- oxochinolin-3-carbonsäure-Difluorboran-Komplex (343 mg, 1,00 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) gab man 3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin (284 mg, 1,30 mmol) und Triethylamin (307 ul) und rührte anschließend 21 Stunden bei Raumtemperatur. Man engte die Reaktionslösung unter vermindertem Druck ein und vermischte die so eingeengte Lösung mit Wasser (50 ml) und wusch die dabei ausgefallenen Kristalle mit Wasser und Diethylether. Man reinigte diese Kristalle durch Umkristallisation aus Ethanol, wobei man 285 mg (53%) der Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle erhielt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,14-1,21 (2H, m) 1,33-1,36 (2H, m), 1,47 (9H, s), 2,78-2,84 (1H, m), 3,64 (4H, s), 3,87-3,90 (1H, m), 4,02-4,07 (1H, m), 4,29-4,31 (1H, m), 4,55 (1H, br.s), 4,61-4,83 (2H, m), 5,00 (1H, br.s), 7,84 (1H, d, J = 13,67 Hz), 8,97 (1H, s).
IR (KBr-Pressling) cm&supmin;¹: 3423, 2981, 1716, 1631, 1568, 1524, 1502, 1443, 1410, 1394, 1367, 1338, 1286, 1254.
Elementaranalytische Daten für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;BF&sub4;N&sub3;O&sub6;·0,75H&sub2;O:
berechnet: C, 51,96; H, 5,36; N, 7,57
gefunden: C, 52,07; H, 5,27; N, 7,57
Schmelzpunkt: 154,3-155,2ºC (Zersetzung)
Spezifische Drehung: [α]D = -1,03º (c = 0,968, Chloroform) Erfindungsgemäßes Beispiel 6: 7-[3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man löste 7-[3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]- 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Difluorboran-Komplex (244 mg, 440 umol) in einer Lösungsmittelmischung (20 ml) aus Ethanol : Wasser = 4 : 1 und gab Triethylamin (2 ml) zu und erhitzte die Mischung 4 Stunden zum Rückfluss. Man verdampfte das Lösungsmittel und vermischte den erhaltenen Rückstand mit wässriger 10%iger Zitronensäure-Lösung (50 ml) und extrahierte mit Chloroform (100 ml · 3). Man trocknete die organische Phase über Natri¬ umsulfat und verdampfte das Lösungsmittel, wobei man 256 mg der Titelverbindung als Rohprodukt erhielt, dass man durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Chloroform-n-Hexan reinigte, wobei man 194 mg (87%) der Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 0,68-1,05 (4H, m), 1,30 (9H, s), 2,70-2,80 (1H, m), 3,34 (1H, d, J = 10,26 Hz), 3,44 (3H, 5), 3,52 (1H, t, J = 8,30 Hz), 3,62 (1H, t, J = 8,30 Hz), 3,83-3,85 (1H, m), 3,90-3,95 (1H, m), 4,27 (1H, br.s), 4,43-4,62 (2H, m), 7,51 (1H, d, J = 14,16 Hz), 8,34 (1H, s).
IR (KBr-Pressling) cm&supmin;¹: 3359, 3086, 2976, 2935, 2881, 1716, 1624,1512,1450, 1392, 1369, 1313,1273, 1248.
Elementaranalytische Daten für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub9;F&sub2;N&sub3;O&sub6;·0,5H&sub2;O:
berechnet: C, 57,36; H, 6,02; N, 8,36
gefunden: C, 57,40; H, 5,97; N 8,21
Schmelzpunkt: 111,0-113,7ºC
Spezifische Drehung: [α]D = -21,17º (c = 0,992, Chloroform) Erfindungsgemäßes Beispiel 7: 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- melthoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man gab konzentrierte Salzsäure (2 ml) zu 7-[3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino- 4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure (140 mg, 0,28 mmol), kühlte mit einem Eisbad und rührte die Mischung 30 Minuten bei der gleichen Temperatur. Man verdünnte die Reaktionslösung mit Wasser (50 ml), wusch mit Chloroform (50 ml · 3) und stellte dann unter Kühlung mit einem Eisbad die wässrige Phase mit 50%iger, wässriger Natriumhydroxid-Lösung alkalisch. Man wusch die wässrige Phase mit Dichlormethan (50 ml · 3), stellte mit konzentrierter Salzsäure und 1N Salzsäure auf pH 7,4 und extrahierte dann mit Chloroform (100 ml · 3). Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den so erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus 28%igem wässrigem Ammoniak/Ethanol-Lösungsmittel¬ gemisch, wobei man 94 mg (85%) der Titelverbindung als schwachgelbe Kristalle erhielt.
¹H-NMR (0,1 N NaOD) δ: 0,79-1,12 (4H, m), 2,65-2,71 (1H, m), 3,35 (1H, d, J = 10,74 Hz), 3,49 (3H, s), 3,60-3,67 (3H, m), 3,83-3,88 (1H, m), 3,98-4,02 (1H, m), 4,58-4,79 (2H, m), 7,58 (1H, d, J = 14,64 Hz), 8,42 (1H, s).
IR (KBr-Pressling) cm&supmin;¹: 3452, 3072, 2952, 2881, 1726, 1622, 1512, 1446, 1439, 1369, 1352, 1315, 1267.
Schmelzpunkt: 203,2-205,1ºC (Zersetzung)
Elementaranalytische Daten für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub1;F&sub2;N&sub3;O&sub4;·0,25H&sub2;C:
berechnet: C 57,35; H, 5,37; N, 10,56
gefunden: C, 57,56; H, 5,37; N; 10,59
Spezifische Drehung: [α]D = -90,45º (c = 0,995, 0,1 N NaOH-Lösung) Erfindungsgemäßes Beispiel 8: 7-[3-(S)-tert.Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Diacetoxyboran-Komplex
Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Diacetoxyboran-Komplex (423 mg, 1,00 mmol) in Acetonitril (3 ml) gab man 3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluoromethylpyrrolidin (327 mg, 1,50 mmol) und Triethylamin (280 ul) und rührte anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man engte die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck ein und mischte die so erhaltene eingeengte Lösung mit Chloroform (50 ml) und wusch nacheinander mit 10%iger wässriger Zitronensäure-Lösung und gesättigter Kochsalz- Lösung. Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, verdampfte das Lösungsmittel und chromatographierte den so erhaltenen Rückstand an Kieselgel. Die aus dem Eluat Chloroform : Methanol = 97 : 3 erhaltenen Kristalle reinigte man durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch Chloroform-n-Hexan, wobei man 599 mg (93%) der Titelverbindung in Form gelber Kristalle erhielt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,11-1,18 (2H, m), 1,26-1,31 (2H, m), 1,47 (9H, s), 2,05 (6H, s), 2,75-2,83 (1H, m), 3,57 (3H, s), 3,57-3,64 (1H, m), 3,78-3,83 (1H, m), 3,94- 4,06 (2H, m), 4,15-4,20 (1H, m), 4,53-4,88 (4H, m), 7,89 (1H, d, J = 13,18 Hz), 9,06 (1H, s).
IR (KBr-Pressling) cm&supmin;¹: 3318, 2973, 1716, 1631, 1571, 1529, 1446, 1369, 1338, 1274, 1249.
Elementaranalytische Daten für C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;BF&sub2;N&sub3;O&sub1;&sub0;·0,5H&sub2;O:
berechnet: C, 52,58; H, 5,44; N, 6,57
gefunden: C, 52,51; H,575; N, 6,28
Schmelzpunkt: 142,4-144,2ºC (Zersetzung)
Spezifische Drehung: [α]D = -8,04º c = 1,032, Chloroform) Erfindungsgemäßes Beispiel 9: 7-[3-(S)-tert.Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man suspendierte 7-[3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl-1- pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Diacetoxyboran-Komplex (435 mg, 0,70 mmol) in einem Lösungsmittelgemisch (10 ml) aus Ethanol : Wasser = 4 : 1 und gab hierzu Triethylamin (2 ml) und erhitzte die Suspension 10 Stunden zum Rückfluss. Die Reaktionslösung engte man unter vermindertem Druck ein und mischte den erhaltenen Rückstand mit Chloroform (50 ml) und wusch mit 10%iger wässriger Zitronensäure-Lösung und Wasser. Die organische Phase trocknete man über Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus Ethanol/n-Hexan, wobei man 272 mg (79%) der Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle erhielt.
Die Daten verschiedener instrumenteller Analysenmethoden wie ¹H-NMR und dergleichen stimmten mit den für erfindungsgemäßes Beispiel 6 beschriebenen Daten überein. Referenzbeispiel 8: 3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin-Dihydrochlorid
Man gab konzentrierte Salzsäure (1 ml) zu 3-(S)-tert.-Butoxycarbonylamino-4- (S)-fluormethylpyrrolidin (441 mg, 2,02 mmol) unter Kühlung mit einem Eisbad und rührte die Mischung 10 Minuten. Man mischte die Reaktionslösung mit Wasser (5 ml) und wusch mit Dichlormethan (5 ml · 3) und Diethylether (5 ml · 1). Man engte die wässrige Phase unter vermindertem Druck ein und reinigte den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus Methanol, wobei man 288 mg (75%) der Titelverbindung in Form weißer Kristalle erhielt.
¹H-NMR (D&sub2;O) δ: 3,07 (1H, br.d, J = 33,69 Hz), 3,51-3,61 (2H, m), 3,74 (1H, dd, J = 12,69, 7,81 Hz), 3,90 (1H, dd, J = 13,18, 7,81 Hz), 4,33 (1H, dd, J = 13,18, 7,32 Hz), 4,75-4,99 (2H, m).
IR (KBr-Pressling) cm&supmin;¹: 2910, 2594, 2445, 1610, 1581, 1558, 1504, 1450, 1411, 1394, 1375, 1358, 1329,1308, 1292, 1267, 4242, 1209.
Elementaranalytische Daten für C&sub5;H&sub1;&sub1;FN&sub2;·2HCl:
berechnet: C, 31,43; H, 6,83; N, 14,66
gefunden: C, 31,29; H, 6,87; N, 14,58
Schmelzpunkt: 198,1-199,0ºC
Spezifische Drehung: [α]D = -2,81º (c = 1,033, H&sub2;O) Erfindungsgemäßes Beispiel 10: 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Difluorboran-Komplex
Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4- oxochinolin-3-carbonsäure-Difluorboran-Komplex (343 mg, 1,00 mmol) in Dimethylsulfoxid (2 ml) gab man 3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin-Dihydrochlorid (268 mg, 1,40 mmol) und Triethylamin (585 ul), und rührte anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man engte die Reaktionslösung unter vermindertem Druck ein und mischte die so eingeengte Lösung mit Wasser (100 ml), wusch mit Chloroform (50 ml · 3) und stellte dann den pH auf 6,9 durch Zugabe einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung ein und extrahierte die wässrige Phase mit Chloroform (100 ml · 4). Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, engte das Lösungsmittel ein und reinigte den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus Ethanol, wobei an 412 mg (95%) der Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle er¬ hielt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,03-1,43 (4H, m), 2,65-2,71 (1H, m), 3,49-3,53 (1 H, m), 3,64 (3H, s), 3,72-3,76 (1H, m), 3,77-3,79 (1H, m), 4,05-4,10 (1H, m), 4,26-4,30 (1H, m) , 4,76 (2H, br.d, J = 46,64 Hz), 7,88 (1H, d, J = 13,68 Hz), 8,97 (1H, s).
IR (KBr-Pressling) cm&supmin;¹: 3064, 2944, 2889, 1722, 1633, 1566, 1520, 1504, 1444, 1402, 1363, 1329, 1290, 1250, 1220.
Elementaranalytische Daten für C&sub1;&sub9;H&sub2;&sub0;BF&sub4;N&sub3;O&sub4;·0,25H&sub2;O:
berechnet: C, 51,20; H, 4,64; N, 9,43
gefunden: C, 51,00; H, 4,54; N, 9,35
Schmelzpunkt: 214,1 - 214,7ºC (Zersetzung)
Spezifische Drehung: [α]D = -125,8º (c = 0,996, N,N-Dimethylformamid) Erfindungsgemäßes Beispiel 11: 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-Dyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man löste 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6- fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Difluorboran-Komplex (348 mg, 781 umol) in einem Lösungsmittelgemisch (20 ml) aus Ethanol : Wasser = 4 : 1 und gab hierzu Triethylamin (2 ml) und erhitzte die Mischung 4 Stunden zum Rückfluss. Man verdampfte das Lösungsmittel und löste den erhaltenen Rückstand durch Zugabe konzentrierter Salzsäure und 1N Salzsäure, wusch mit Chloroform (50 ml · 3) und stellte dann unter Kühlen mit einem Eisbad mit 50%iger wässriger Natriumhydroxid- Lösung alkalisch. Man wusch die wässrige Phase mit Dichlormethan (50 ml · 3), stellte mit konzentrierter Salzsäure und 1N Salzsäure auf pH 7,4 und extrahierte dann mit Chloroform (100 ml · 3). Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat und verdampfte das Lösungsmittel und reinigte dann den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus 28%igem wässrigen Ammoniak und Ethanol, wobei man 205 mg (67%) der Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle erhielt.
Die Daten verschiedener instrumenteller Analysenmethoden wie ¹H-NMR und dergleichen stimmten mit den für das erfindungsgemäße Beispiel 7 angegebenen Daten überein. Erfindungsgemäßes Beispiel 12: 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Diacetoxyboran-Komplex
Zu einer Lösung von 1-Cyclopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4- oxochinolin-3-carbonsäure-Diacetoxyboran-Komplex (423 mg, 1,00 mmol) in Acetonitril (3 ml) gab man 3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin-Dihydrochlorid (287 mg, 1,50 mmol) und Triethylamin (700 ul) und rührte anschließend 15 Stunden bei Raumtemperatur. Man engte die Reaktionslösung unter vermindertem Druck ein und mischte den erhaltenen Rückstand mit Chloroform (50 ml), wusch mit Wasser und trocknete dann über Natriumsulfat. Man verdampfte das Lösungsmittel und chromatographierte den erhaltenen Rückstand an einer Kieselgelsäule und wusch dann die so aus dem Eluat aus Chloroform : Methanol = 10 : 1 erhaltenen Kristalle mit Ether, wobei man 459 mg (88%) der Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle erhielt.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ: 1,03-1,41 (4H, m), 2,05 (6H, 5), 2,64-2,70 (1H, m), 3,43-3,47 (1H, m), 3,57 (3H, 5), 3,68-3,72 (1H, m), 3,83-3,89 (2H, m), 4,02-4,07 (1H, m), 4,17-4,20 (1H, m), 4,67-4,70 (1H, m), 4,79-4,82 (1H, m), 7,87 (1H, d, J = 13,19 Hz), 9,04 (1H, s).
IR (KBr-Pressling) cm&supmin;¹: 3378, 2931, 2884, 1716, 1627, 1573, 1527, 1446, 1373, 1338, 1280, 1243, 1218.
Elementaranalytische Daten für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;BF&sub2;N&sub3;O&sub8;·0,5H&sub2;O:
berechnet: C, 52,09; H, 5,13; N, 7,92
gefunden: C, 52,11; H, 5,36; N, 7,80
Schmelzpunkt: 182,4-185,6ºC (Zersetzung)
Spezifische Drehung: [α]D = -80,02º (c = 1,001, Chloroform) Erfindungsgemäßes Beispiel 13: 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8- methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure
Man suspendierte 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure-Diacetoxyboran- Komplex (365 mg, 0,70 mmol) in einem Lösungsmittelgemisch (10 ml) aus Ethanol : Wasser = 4 : 1 und gab Triethylamin (2 ml) zu und erhitzte die Mischung 14 Stunden zum Rückfluss. Man engte die Reaktionslösung unter vermindertem Druck ein und löste den so erhaltenen Rückstand durch Zugabe konzentrierter Salzsäure und 1N Salzsäure und wusch mit Chloroform (50 ml · 3) und stellte dann unter Kühlen mit einem Eisbad die wässrige Phase durch Zugabe von 50%iger wässriger Natronlauge alkalisch. Man wusch die wässrige Phase mit Dichlormethan (50 ml · 3), stellte auf pH 7,4 mit konzentrierter Salzsäure und 1N Salzsäure und extrahierte dann mit Chloroform (100 ml · 3). Man trocknete die organische Phase über Natriumsulfat, verdampfte das Lösungsmittel und reinigte den erhaltenen Rückstand durch Umkristallisation aus einem Lösungsmittelgemisch aus 28%igem wässrigen Ammoniak/Ethanol, wobei man 218 mg (81%) der Titelverbindung in Form schwachgelber Kristalle erhielt.
Die Daten verschiedener instrumentaler Analysenmethoden wie ¹H-NMR und dergleichen stimmten mit den für das erfindungsgemäße Beispiel 7 beschriebenen Daten überein. Tabelle 1: Antibakterielle Wirksamkeit (minimale inhibierende Konzentration, ug/ml)

Gewerbliche Anwendbarkeit

Wie im Vorangegangenen beschrieben wurde, weist die erfindungsgemäße Verbindung eine exzellente antibakterielle Wirksamkeit und Sicherheit auf, so dass sie als Medikament geeignet ist.

Claims

1. Verbindung der folgenden Formel (I), ihre Salze oder Hydrate davon:

worin R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, wobei die Alkylgruppe einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten haben kann,

R² für eine Halogenmethoxylgruppe oder eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht,

R³ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Halogenalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine cyclische Alkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen die gegebenenfalls einen Substituenten trägt, eine Heteroarylgruppe, die gegebenenfalls einen Substituenten trägt, eine Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht und

R&sup4; für ein Wasserstoffatom, eine Phenylgruppe, eine Acetoxymethylgruppe, eine Pivaloyloxymethylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Cholingruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine 5-Indanylgruppe, eine Phthalidinylgruppe, eine 5-Alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylmethylgruppe, eine 3- Acetoxy-2-oxobutylgruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxylmethylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine aus einer Alkylengruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Phenylgruppe zusammengesetzte Phenylalkylgruppe steht.

2. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1, worin R¹ in der Formel (I) für ein Wasserstoffatom steht.

3. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1 oder 2, worin R² in der Formel (I) für eine Methoxylgruppe steht.

4. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R³ in der Formel (I) für eine Cyclopropylgruppe steht.

5. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R³ in der Formel (I) für eine Halogencyclopropylgruppe steht.

6. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin R³ in der Formel (I) für eine 1,2-cis-Halogencyclopropylgruppe steht.

7. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1, 2, 3, 5 oder 6, worin R³ in der Formel (I) ein stereochemisch reiner Substituent ist.

8. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1, 2, 3, 5, 6, oder 7, worin R³ in der Formel (I) für eine (1R,2S)-2-Halogencyclopropyl-gruppe steht.

9. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 1, 2, 3, 5, 6, 7 oder 8, worin R³ in der Formel (I) für eine (1R,2S)-2-Fluorcyclopropylgruppe steht.

10. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach einem der Ansprüche 1 bis 9, worin die Verbindung der Formel (I) eine stereochemisch reine Verbindung ist.

11. 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-1-cyclopropyl-6-fluor-1,4- dihydro-8-methoxy-4-oxochinoline-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon.

12. 7-[3-(S)-Amino-4-(S)-fluormethyl-1-pyrrolidinyl]-6-fluor-1-[2-(S)-fluor-1-(R)- cyclopropyl]-1,4-dihydro-8-methoxy-4-oxochinolin-3-carbonsäure, ihre Salze oder Hydrate davon.

13. Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, ein Hydrat davon, ein Salz der Verbindung oder ein Hydrat des Salzes.

14. Antibakterielles Mittel, umfassend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 12, ein Hydrat davon, ein Salz der Verbindung oder ein Hydrat des Salzes.

15. Verbindung der folgenden Formel (II), ihre Salze oder Hydrate davon:

worin R¹¹ und R¹² unabhängig voneinander für ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Schutzgruppe der Aminogruppe stehen,

wobei die Alkylgruppe gegebenenfalls einen oder mehrere unter einer Hydroxylgruppe, einem Halogenatom, einer Alkylthiogruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und einer Alkoxylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ausgewählte Substituenten tragen kann, und

Q' für eine Schutzgruppe der Aminogruppe oder ein Wasserstoffatom steht.

16. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 15, worin die Schutzgruppe der Aminogruppe eine unter (substituierten) Alkoxycarbonylgruppen, (substituierten) Aralkyloxycarbonylgruppen, (substituierten) Acylgruppen, (substituierten) Alkylgruppen, (substituierten) Aralkylkgruppen und Silylgruppen ausgewählte Schutzgruppe ist.

17. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 15 oder 16, worin die Schutzgruppe der Aminogruppe eine unter der tert-Butoxycarbonylgruppe, der 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe, der Benzyloxycarbonylgruppe, der para-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, der para-Nitrobenzyloxycarbonyl¬ gruppe, der Acetylgruppe, der Methoxyacetylgruppe, der Trifluoracetylgruppe, der Chloracetylgruppe, der Pivaloylgruppe, der Formylgruppe, der Benzoylgruppe, der tert-Butylgruppe, der Benzylgruppe, der para-Nitrobenzylgruppe, der para-Methoxybenzylgruppe, der (R)-1-Phenylethylgruppe, der (S)1- Phenylethylgruppe, der triphenylmethylgruppe, der Methoxymethylgruppe, der tert-Butoxymethylgruppe, der Tetrahydropyranylgruppe, der 2,2,2-Trichlormethoxymethylgruppe, der Trimethylsilylgruppe, der Isopropyldimethylsilylgruppe, der tert-Butyldimethylsilylgruppe, der Tribenzylsilylgruppe und der tert- Butyldiphenylsilylgruppe ausgewählte Schutzgruppe ist.

18. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 15, 16 oder 17, worin einer der Reste R¹¹ und R¹² und Q' für Schutzgruppen der Aminogruppen stehen, die verschieden voneinander sind.

19. 3-(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethyl-1-(R)-phenylethylpyrrolidin, seine Salze oder Hydrate davon.

20. 3-(S)-tert-Butoxycarbonylamino-4-(S)-fluormethylpyrrolidin, seine Salze oder Hydrate davon.

21. Verbindung, ihre Salze oder Hydrate davon nach Anspruch 15, 16 oder 173 worin einer der Reste R¹¹ und R¹² und Q' für Schutzgruppen der Aminogruppe stehen, die unter verschiedenen Reaktionsbedingungen abgetrennt werden.