TW382625B - Cis-substituted fluoromethylpyrrolidine derivative - Google Patents

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經濟部中央標隼局员工消費合作社印？本 A7 B7 五、發明説明（01) 發明領域 .· · · 本發明係關於一種8-(經取代之）烷氧-4-氧基疃諾啉-3- ( . 羧酸衍生物於疃諾啉核之7位置含有3- (S)-胺基-4 (S)-氟 甲基吡咯啶-1-基作為取代基，其具有絕佳抗菌活性，良 好藥力學及高度安全性，及含有該化合物之抗菌劑及抗菌 製劑。 本發明亦係關於可用於引進7位置取代基之化合物，其 具有絕佳抗菌活性*藥力學及安全度结構可添加至合成疃 諾酮抗菌劑，其中7位置之取代基结構式對抗菌活性、藥 力學及安全度產生重大影響。 發明背景 由於諾佛沙辛（norfloxacin)之發現，已經改良疃諾酮 合成抗菌劑之抗菌劑活性及藥力學，多種化合物今日用於 臨床領域作為化學治療劑其幾乎可有效用於全部系統性傳 染病。 近年來，臨床領域對疃諾酮合成抗菌劑具有低感受度的 细菌產生已經增加。例如如同金黃色葡萄球菌（MRSA)對/8 -内醢胺抗生素不具感受性之例般，细菌原先對疃諾酮合 成抗菌劑K外之藥物具抗性種系對疃諾嗣合成抗菌劑也變 成低感受度數目增加。结果臨床領域需要〖發展具有更高效 果的藥物。它方面，曾顯示疃諾酮合成抗菌劑於同時投予 非類固醇消炎藥物時誘生嚴重驚厥副作用，及其它光毒性 等副作用，故業界也需要開發具更高安全性之喈諾酮合成 抗菌劑。 本紙張尺度適用中國國家標準（（:NS ) Λ4規格（210 X 297公釐） -A _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 五、發明説明（02) A7 B7 含有本發明相關之順-3-胺基-4-氟甲基吡咯啶-1-基作 為取代基之疃諾嗣-羧酸衍生物掲示於JP-A-62-1 9583，JP -A-63-45261 及 JP-A-63-152318(此處使用」'JP-A”一 詞表示 日本專利公開申請案），此等專利案敘述如下式表示之化合 物。但雖然所揭示之疃諾酮之7位置取代基為順-3-胺基-4 -氟甲基吡咯-1-基，但其為含8-氟疃諾酮核之化合物，其中 8位置取代基為鹵原子，且未曾說明具有本發明相關含8 -甲 基疃諾嗣核之化合物。此外，此等說明書也未曾舉例說明 有關旋光性化合物3-(S)-胺基-4-(S)-氟甲基吡喀啶或3-(S)-胺基- 4(S)-氟甲基咀咯咳基。

R5 Ο F

H2N (III) (上式中R5為氫原子或氟原子。式（III)表示之化合物取 代基之定義與本發明化合物無闢。） 此外，JP-A-3-188074揭示下式（IV)表示之化合物，但 未揭示本發明相關之含1-環丙基-δ-甲氧疃啉·核之化合物 。說明書之揭示內容中也未說明有關旋光性活性化合物 3-(S)-胺基- 4-(S)-氟甲基吡咯啶或3-(S)_胺基-4-(S)-氟 甲基吡咯啶基。 (#先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -•裝_

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R6 Ο

基之定義與本發明之化合物無關。） 又JP-A-4-211077揭示一種如下式（V)表示之含1-環丙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公楚：） -5- 0

COOH A7 B7__ 五、發明説明（03) -8 -甲氧疃諾啉核之化合物。但說明書未示例說明M3-(S) -胺基-4-(S)-氟甲基咐咯啶基取代之化合物。 (V) (上式中，R7為甲基，乙基等低碳烷基。式（V)表示之化 合物之取代基定義係與本發明化合物無關。） 此外，前述說明書未曾敘述有關下式（VI),表示之化合物 之安全.性，其中R7為甲基。 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. Ο

COOH (VI)

、1T 本發明之發明人對式（VI)表示之化合物之安全性進行試 驗，结果發現其小鼠周邊血液微核試驗為陽性（微核誘吃 活性）。 發明人針對提供具有絕佳抗菌活性，高效果及臨床領域 安全度絕佳之化合物徵底進行研究。結果發現下式（I)表 示之M3-(S)-胺基- 4-(S)-氟甲基吡咯啶」1-基取代之8—甲 氧疃諾啭化合物比上武（VI)表示之M3-(S) -胺基-4-(S)-甲基吡咯啶-1-基取代之對應8 -甲氧疃諾啉化合物優異， 因而完成本發明。 換言之，發現下式（I)表示之化合物對寬廣範圍之革蘭 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ΙΦ, 經濟部中央標隼局员工消費合作社印製 6 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（04) 氐陽性菌及革蘭氏陰性菌具有絕佳抗菌活性及絕佳安全度 及藥力畢，例如具有微核試驗陰性性質。 ! . . 〇

[上式中，R1表示氫原子或含1至6個碳原子之烷基，其中 烷基含一或多個取代基選自包括羥基，鹵原子，含1至6個 碳原子之烷硫基，及含1至6個碳原子之烷氧基， R2表示鹵甲氧基或含1至6個碳原子之烷氧基， R3表示含1至6個碳原子之烷基，含2至6個碳原子之烯基 ，含1至6個碳原子之鹵烷基，含3至6個碳原子之環狀烷基 其可具有一個取代基，雜芳基其可含有一個取代基，含1 至6個碳原子之烷氧基或含1至6個碳原子之烷基胺基，及 R4表示氫原子，苯基，乙醯氧甲基，特戊醯氧甲基，乙 氧羰基，膽鹼基，二甲基胺基乙基，5-四氫茚基，酞啶基 ，5-烷基-2-氧基-1,3-二氧伍圜-4-基甲基，3-乙醢氧-2-氧基丁基，含1至6個碳原子之烷基，含2至7個碳原子之烷 氧甲基或由含1至6個碳原子之伸烷基及苯基組成之苯基烷 基〇 ' 就此方面而言，取代基R4亦可為下式表示之含硼基： -B (Y11 ) Y 12 其中Y 11及Y 12各自分別表示氟原子或含2至4個碳原子之烷 基羰基氧基。] ____：----- 本紙張尺度適用中國國家標牟（CNS ) Λ4規格（2!0X297公釐） -----I---ί:^-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ # 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（05) 如此，本發明係關於一種上式（I)表示之化合物，其鹽 類或水合物。 I, 『 ... 本發明亦係關於前述8-甲氧疃諾β件-羧酸蚵毛物，其鹽類 或水合物，其中式（I)化合物為立體化學純質化合物；前 述化合物，其鹽類或水合物，其中式（I)之R 1為氫原子； 前述化合物，其鹽類或水合物，其中式（I)之R2為甲氧基 ;7-[3-(S)-胺基-4-(S)-氟甲基-1-¾咯啶基]-1-環丙基 -6-氟-1,4-二氫-8-甲氧-4-疃諾咐-3-羧酸，其鹽類或其 水合物，其中式（I)之R3為環丙基； 前述化合物，其鹽類或水合物，其中式（I)之R3為鹵環丙 基； 前述化合物，其鹽類或水合物，其中式（I)之R3為1,2-順 -鹵環丙基； 前述化合物，其鹽類或水合物，其中式（I)之R3為立體化 學純質取代基； 前述化合物，其鹽類或水合物，其中式（I)之R3為（1R,2S )-2-S環丙基； 7-[3-(S)-胺基-4-(S)-氟甲基-1-¾:咯啶基]-6-氟-1-[2-( S)-氟-1-(R)-環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧-4-«t諾啉-3-羧 酸，其鹽類或水合物，其中式（I)之R3為UlR,2S)-2-氟環 丙基； 一種藥物其包含前述化合物，該化合物之水合物，鹽或鹽 之水合物作為活性成分；及 抗菌劑或抗菌製劑其包含前述化合物，水合物，化合物之 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

----;------1^——Γ。':^II ΐτ------® ~ 8 - 經濟部中夾標準局^:工消费合作社印象 A7 ___B7__ 五、發明説明（08) 鹽或鹽之水合物作為活性成分。 本鳋叫亦係關於下式（I I)表示之化合物，其鹽或水合物：

(其中R 11及R 12各自分別表示氫原子，含1至6個碳原子之. 烷基或胺基保護基* 其中烷基含有一個或多個取代基選自包括羥基，鹵原子 ，含1至6涸碳原子之烷硫基及含1至6個碳原子之烷氧基， 及 表示胺基保護基或氫原子；及亦係關於 前述化合物，其鹽類或水合物， 其中該胺基保護基為保護基選自包括（經取代之烷）烷氧羰 基，（經取代之）芳烷氧羰基，（經取代之）醯基，（經取代 之）烷基，（經取代之）芳烷基及(經取代之）矽烷基； 前述化合物，其鹽類或水合物， 其中該胺基保護基為保護基選自包括第三丁氧羰基， 2,2, 2-三氯乙氧羰基，苄氧羰基，對-甲氧苄氧羰基，對-硝基苄氧羰基，乙醯基，甲氧乙醯基，三氟乙醯基，氯乙 醯基，特戊醯基，甲醢基，苯甲醯基，第v三丁基，芏基， 對-硝基苄基，對-甲氧苄基，（R)-卜苯基乙基，（S)-；L-苯 基乙基，三苯基甲基，甲氧甲基，第三丁氧甲基，四羥哌 喃基，2,2,2 -三氯乙氧甲基，三甲基矽烷基，異丙基二甲 基矽烷基，第三丁基二甲基矽烷基，三苄基矽烷基及第三 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -9 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝-- T n __ ϋ 、-·° A7 B7 式（I)表示之本發明化合物： Ο

五、發明説明（07) 丁基二苯基矽烷基； 前述化合物，其鹽或水合物，其中R 11及R 12及Q'中之一者 ( . . 為胺基保线％，且彼此不同； 3 - (S)-第三丁氧，基肢基- 4-(S)-氟甲基-卜（R)-苯基乙基 吡咯啶，其鹽類或水合物； 3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟甲基吡咯啶，其鹽類 或水合物；及 前述化合物，其鹽或水合物，其中1Ϊ11及R 12及Q'之一者為 胺基保護基，其係於不同反應條件下割裂去除。 本發明之其它目的及優點由後文說明將顯然易明。 發明之詳细說明 C00R4 (工） (其中R 1 、R 2 、R 3及R 4定義如前文）之各個取代基說明 如後。 取代基R 1為氫原子或含1至6個碳原子之烷基，其中烷 基含有一或多個取代基選自包括羥基，鹵原子，含1至6個 碳原子之烷硫基，或含1至6個碳原子之院I氧基。 烷基可為含1至6個碳原子之直鏈或分支基，及其較佳範 例包括甲基，乙基，正丙基及異丙基。 當烷基含有羥基作為取代基時，烷基可為含1至6個碳原 子之直鏈或分支形式，及羥基取代位置較佳位於垸基之末 本紙張尺度適)彳]中國國家標準（（:呢）/\4規格（210/297公釐） --------~ 裝 I. 、1T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局爲工消费合作社印制 10 - 經濟部中央標车局負工消费合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（08) 端碳原子。含羥基之烷基之較佳例包含至多3個碳原子如 羥甲基，2-羥乙基，2-羥丙基，3-羥丙基等。 I ... 當烷基含有鹵原子作為取代基峙，烷基可為含1至6個碳 原子之直鏈或分支形式，及氟原子為較佳鹵原子。 當烷基含有烷硫基作為取代基時，烷基可為含1至6個碳 原子之直鏈或分支形式，及烷硫基可為含1至6個碳原子之 直鐽或分支形式。烷硫甲基，烷硫乙基或烷硫丙基為較佳 含烷硫基之烷基，及烷硫基較佳含至多3個碳原子，。更 佳範例包括甲硫甲基，乙硫甲基及甲硫乙基。 當烷基含有烷氧基作為取代基時，烷基可為含1至6個碳 原子之直鏈或分子形式，烷氧基可為含1至6個碳原子之直 鏈或分支形式。烷氧甲基，烷氧乙基或烷氧丙基，較佳為 含烷氧基之烷基，及烷氧基較佳含至多3個碳原子。其更 佳範例包括甲氧甲基，乙氧甲基及甲氧乙基。 取代基R2為鹵甲氧基，或含1至6個碳原子之烷氧基。 至於鹵甲氧基之鹵原子，K氟原子為特佳及其數目可為 1至3。 烷氧基可為含1至6個碳原子之烷氧基*較佳甲氧基及乙 氧基。 此等取代基中，K二氟甲氧基及甲氧基~為佳，K甲氧基 為更佳。 取代基R3為含1至6個碳原子之烷基，含2至6個碳原子 之烯基，含1至6個碳原子之鹵烷基，含3至6個碳原子之環 狀烷基，其可含有一個取代基，雜芳基其可含有一個取代 本紙張尺度適ifl中國國家標率(CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、1Τ A7 B7 經濟部中失標隼局資工消费合作社印來 五、發明説明 (丨 )d) 1 | 基 含 1至6 個 碳 原 子 之 烷 氧 基 含 1至6 個 碳 原 子 之 烷 基 胺 1 .1 基 或 芳 ί 基 其 可 含 有 —· 或 多 個 取 代 基 〇 r-N 1 I 此 種 情 況 下 K 乙 基 為 含 1至6 個 碳 原 子 之 烷 基 之 較 佳 者 請 見 1 1 閱 I 〇 乙 烯 基 或 1- 丙 烯 基 為 含 2至6 個 碳 原 子 之 烯 基 之 較 佳 者 〇 讀 背 1 面 I 2- 氟 乙 基 為 含 1至6 個 碳 原 子 之 鹵 烷 基 之 較 佳 者 〇 環 丙 基 或 之 注 意 I 2- 鹵 環 丙 基 為 含 3至6 個 碳 原 子 之 環 狀 院 基 其 可 含 有 一 個 事 項 1 再 1 取 代 基 之 較 佳 者 及 氟 原 子 特 佳 作 為 2- 鹵 TW 環 丙 基 之 鹵 原 子。 填 寫 本 裝 可 含 —. 或 多 個 取 代 基 之 芳 基 範 例 包 括 苯 基 等 含 1至3 個 頁 '—^ 1 I 取 代 基 選 白 包 括 氟 ·> 氨 Λ 溴 等 鹵 原 子 含 1至6 個 碳 原 子 之 1 1 I 低 碳 院 基 羥 基 胺 基 硝 基 及 含 1至6 個 碳 原 子 之 低 碳 烷 1 1 氧 基 及 其 較 佳 範 例 包 括 苯 基 2- 氟 苯 基 4- 氟 苯 基 1 訂 2 , 4- 二 氟 苯 基 及 2- 氟 -4 -羥苯基< 、 1 I 雜 芳 基 為 衍 生 白 芳 族 環 狀 化 合 物 之 基 其 含 有 一 或 多 個 1 I 選 白 氮 原 子 、 氧 原 子 及 硫 原 子 之 雜 原 子 〇 其 範 例 包 括 吡 啶 1 1 | 基 嘧 啶 基 等 基 0 至 於 環 狀 取 代 基 Μ 烷 基 鹵 原 子 等 為 佳 〇 甲 氧 基 為 含 1至6 個 碳 原 子 之 焼 氧 基 之 較 佳 者 〇 甲 基 胺 基 1 為 含 1至6 個 碳 原 子 之 烷 基 胺 基 之 較 佳 者 0 | 至 於 取 代 基 R3 以環狀烷基或廟環烷基為佳 >此等基中 I I t Μ 環 丙 基 或 2- 鹵 環 丙 基 為 特 佳 0 氟 原 子 為 鹵 原 子 之 較 佳 1 1 1 者 0 1 1 其 次 9 說 明 R3 之鹵環丙基 > ί 1 至 於 取 代 鹵 原 子 可 氟 及 氯 為 例 Μ 氟 為 特 佳 0 ! i 於 此 部 分 相 對 於 環 丙 烷 環 之 立 體 化 學 環 境 特 佳 鹵 原 子 1 I 及 吡 啶 酮 羧 酸 部 分 係 位 於 順 式 組 態 0 1 1 本紙張尺度適;彳]中國國家標绛（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 12 - 經濟部中央標车局男工消费合作社印製 A7 B7__ 五、發明謀明UO) 所謂對映異構物僅存在於R3之順-2-鹵環丙基部分，全 部異構物皆觀察得強力抗菌活性及高度安全性。 I . 本發明具有作為式（V I I)表示之取代基之絕佳特性：

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取代於6 -氟-1,4 -二氫-4 -氧基疃啉-3 -羧酸核之7位置。 本發明又有特徵為於苯取代基吡咯啶環3位置之胺基及4 位置之氟甲基係位於順式組態及（3S，4S)形式之絕對組態。 換言之，發現當6-氟-1,4-二氫-4-氧基疃啭-3-羧酸核7 位置之取代基為3-(S)-胺基-4-(S)-氟甲基吡咯啶-1-基時 ，本發明化合物對革蘭氐陰性及革蘭氐陽性菌顯示強力抗 菌活性*也顯示絕佳安全性及良好藥力學，例如微核試驗 之陰性性質，顯著微弱茶鹼代謝抑制活性等。 當本發明之式（I)化合物具有其中存在有非對映異構物 之結構式，及當此種本發明化合物投予人類及動物時，較 佳投予包含單一非對映異構物之化合物。此處使用”包含 單一非對映異構物"之”單一” 一詞不僅表示完全不含其它 非對映異構物之例，同時也表示化學純質程度之例。換言 之，推定另一種非對映異構物之存在程度嘴本化合物之物 理常數及生理活性不具影響的程度。 又此處使用”立體化學純質” 一詞表示當化合物等由於存 在有非對稱碳原子而呈單一異構物形式時，化合物僅包含 其中一者。此種情況下”純質”一詞也以前述”單一” 一詞之 本紙張尺度適用中國國家標準（（、NS ) Λ4規格（210 X 297公釐） _】3 _ (請先闊讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂 經濟部中央標隼局賀工消t合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（j i) 相同方式考慮。 本發明之6-氟-1 , 4-二氫-4-氧基疃啉-3-狻酸衍生物可 I . 呈其自由態鹼或酸加成鹽或羧基鹽形式使用。酸加成鹽實 例包含氫氯酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽 ，磷酸鹽等無機酸鹽；或乙酸鹽，甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽 ，甲苯磺酸鹽，擰檬酸鹽，馬來酸鹽，反丁烯二酸鹽，乳 酸鹽等有機酸鹽。 羧基鹽可為無機或有機鹽*及其說明例包括鋰鹽，鈉鹽 ，鉀鹽等鹼金屬鹽；鎂鹽，鈣鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽或三 烷基胺鹽，N -甲基麩胺鹽，參-(羥甲基）胺基甲烷鹽等。 又此等6-氟-1,4-二氫-4-氧基疃啉-3-羧酸衍生物之羧 基之自由態形式，酸加成鹽及鹽類可圼水合物存在。 它方面疃諾酮衍生物其羧酸部分為酯者可用作合成中間 物或原體。例如烷基酯類，苄基酯類，烷氧烷基酯類，苯 基烷基酯類及苯基酯類可用作合成中間物。 又用作原體之酯為投藥後容易割裂形成自由態酸之酯， 及其範例包括乙醯氧甲基酯，特戊醢氧甲基酯，乙氧羰基 酯，膽鹼酯，二甲基胺基乙基酯，5 -四氫茚基酯，酞啶基 酯，及5-烷基-2-氧基-1,3-二氧伍圜-4-基甲基酯，3-乙 醯氧-2-氧基丁基酯等氧基烷基酯。 〗 式（I)表示之本發明化合物可藉多種方法生產，此等方 法之較佳例中，例如可藉下述方法生產，許可式（V I I I)表 示之化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） -----；——— 0裝------ΐτ------β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（j.2) ΑΊ Β7 Ο

(VIII) 取代或無取代苯基磺醯基，或取代或無取代含1至3個碳原 子之烷基磺醯基，Υ1為定義如式（I)之R4或含硼基Μ下 式表75 : -Β (Υ 11 ) Υ 12 其中Υ11及Υ12各自為氟原子或含2至4個碳原子之烷基羰基 氧基），及R2及R3定義如式（I)] 與式（IX)表示之化合物反應：

F

(IX) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中失標準局眞工消费合作社印％ (其中R 11及R 12各自分別表示氫原子，含1至6個碳原子之 烷基或胺基保護基， 其中烷基含一或多個取代基選自包括羥基，鹵原子，含 1至6個碳原子之烷硫基，及含1至6個碳原子之烷氧基，或 其加成鹽（至於酸加成鹽，無機酸加成鹽或有機酸鹽為其 範例，及示例說明例包含氫氯酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，氫 溴酸鹽，氫碘酸鹽，磷酸鹽等無機酸鹽；或甲烷磺酸鹽， 苯磺酸鹽，甲苯磺酸鹽（磺酸鹽類），乙酸鹽*擰檬酸鹽， 馬來酸鹽，反丁烯二酸鹽，乳酸鹽（狻酸鹽類）等有機酸鹽 類）。 本紙張尺度適用中國國家#净（CNS ) Λ4規格（210Χ297公釐） 15 經濟部中央標準局貞工消费合作社印装 A7 _B7_^__ 五、發明説明（13) 反應可使用或未使用溶劑進行。用於反應之溶劑可為任 一種於反應條件下為惰性之溶劑，其示例說明例包含二甲 I . 亞颯，咁啶，乙腈，乙醇，氯仿，二甲基甲醯胺，二甲基 乙醯胺，N -甲基吡咯啶酮，四氫呋喃，水，3 -甲氧丁醇等 或其混合物。 較佳反應可於酸接受劑如無機鹼或有機鹼存在下進行， 其包括鹼金屬或鹼土金屬碳酸鹽或碳氫鹽等無機鹼化合物， 式土万基胺，吡啶，1，8-二吖雙環十一烯等有機鹼化合物。 反應溫度通常由室溫至2 0 0 °C *較佳由約2 5至1 5 0 °C之範 圍。反應進行約3 0分鐘至4 8小時，及通常於約3 0分鐘至2 0 小時後完成。 可用於式（I X)表示之化合物胺基之保護基範例包括通常 用於本領域者，如第三丁氧羰基，2,2,2-三氯乙氧羰基等 (經取代之）烷氧羰基，苄氧羰基，對-甲氧苄氧羰基，對-硝基苄氧羰基等（經取代之）芳烷氧羰基，乙醯基，甲氧乙 醯基，三氟乙醯基，氯乙醯基，特戊醯基，甲醯基，苯甲 醯基等（經取代之）醢基，第三丁基，苄基，對-硝基苄基 ，對-甲氧芏基，三苯基甲基等（經取代之）烷基或（經取代 之）芳烷基，甲氧甲基，第三丁氧甲基，四氫哌喃基，2, 2,2 -三氯乙氧甲基等醚類及三甲基矽烷基彳，異丙基二甲基 矽烷基，第三丁基二甲基矽烷基，三芏基矽烷基，第三丁 基二苯基矽烷基等經取代之矽烷基（此處使用”（經取代）” 一詞表示”可含有一個取代基”）。 當Y1為含1至6個碳原子之烷基，含2至7個碳原子之烷 本紙張尺度適;1]中國囤家標啐((〕呢）八4規格（210父297公楚） _ 1 r _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -----"1 装------訂------9---Γ 經濟部中央標準局貨工消贽合作社印製 A7 _B7__ 五、發明説明（hi) 氧甲基或由含1至6個碳原子之伸烷基及苯基組成之苯基烷 基時，感興趣之化合物可經由於通常用於水解羧酸酯類之 ί . . . 酸性或鹼性條件下處理而轉成對應羧酸。 當Υ1為下式含硼基： _B (Y11 ) Υ12 時， 其轉成對應羧酸可經由使式（IX)表示之化合物與式（VIII) 化合物反應，然後於酸性或鹼性條件下處理之進行。 此外，當需要脫去保護時，式（I)表示之感興趣之化合 物可經由選擇對該保護基之適當條件去除保護基獲得。 式（VIII)表示之化合物可藉已知方法生產。又其中Υ1 為含硼基之化合物也可經由使羧酸或其酯衍生物與氟化硼 化合物或無水羧酸硼反應獲得。 其中Υ1為含硼基之化合物中* Υ 11及Υ 12各自為氟原子 或醯氧基。醯氧基可為脂族（變成烷基羰氧基）或芳族，且 可含有一個額外取代基。至於此一取代基可含有一或多個 選自包括鹵原子，含1至6個碳原子之烷基及含1至6個碳原 子之烷氧基之取代基。醯氧基範例包括乙醯氧基，丙醯氧 基，丁醯氧基，苯甲醯氧基，苯乙醯氧基等基，其中Μ含 2至4個碳原子之醯氧基（烷基羰氧基）為佳，及Μ乙醯氧基 為特性。 、 式（IX)表示之化合物可經由從式（I I)化合物去除Q '生成：

本紙張尺度適州中國國家標埤（) Λ4規格（210Χ 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ •1© 五、發明説明（j-5 A7 B7 [其中R11及R 12各自分別表示氫原子，含1至6個碳原子之 ( . . 烷基或胺基保護基， 其中烷基可含有一或多個選自包括羥基，鹵原子，含1 至6個碳原子之烷硫基及含1至6個碳原子之烷氧基之取代 基，及 Q'表示胺基取代基或氫原子，及 其中該胺基保護基可為保護基選自包括（經取代之）烷氧 羰基，（經取代之）芳烷氧羰基*(經取代之）醯基，（經取 代之）烷基，（經取代之）芳烷基及經取代之矽烷基。] 式（IX)表示之化合物及式（II)表示之化合物可藉多種方 法生產。例如3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟甲基吡 經濟部中央標隼局具工消费合作社印製 咯啶可根據參 於此。 式（11)表示 物存在。其酸 示例說明例包 氫碘酸鹽，磷 ，甲苯磺酸鹽 ，反丁烯二酸 當R 11及R 12 基時，此等基 中各個化合物 選擇性去除， 考例對較佳方法所述方法合成，但非特別限 之化合物也可圼其鹽，其水合物或鹽之水合 加成鹽範例包括無機酸鹽或有機酸鹽，及其 括氫氯酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽， 酸鹽等無機酸鹽；或甲烷磺酸鹽，苯磺酸鹽 (磺酸鹽類），乙酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽 鹽，乳酸鹽（羧酸鹽）等有機~酸鹽。 中之一者為胺基保護者，及Q '亦為胺基保護 可彼此相同或相異，但方便地獲得化合物其 係於不同反應條件下去除，亦即其中一者被 而另一者保持未去除供生產化合物（I)。 _ 1 Q _ 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 18 ----------!'、裝------1T------0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 A7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（16) μ下為r 11或r 12 (其中任一者），及cr為胺基保護基範例 。亦即（經取代之）烷氧羰基，（經取代之）芳烷氧羰基，（ 經取代之）醯基，（經取代之）烷基，（經取代之）芳烷基及 經取代之矽烷基。 其示例說明例包括第三丁氧羰基，2, 2,2 -三氯乙氧羰基 等（經取代之）烷氧羰基，苄氧羰基，對-甲氧苄氧羰基， 對-硝基苄氧羰基等（經取代之）芳烷氧羰基*乙醯基，甲 氧乙醢基，三氟乙醯基，氯乙醯基，特戊醯基，甲醯基， 苯甲醯基等（經取代之）醯基，第三丁基，苄基，對-硝基 苄基，對-甲氧苄基，三苯基甲基等（經取代之）烷基或（經 取代之）芳烷基，甲氧甲基，第三丁氧甲基*四氫哌喃基 ，2,2, 2-三氯乙氧甲基等醚類及三甲基矽烷基，異丙基二 甲基矽烷基，第三丁基二甲基矽烷基，三苄基矽烷基，第 三丁基二苯基矽烷基等經取代之矽烷基。 順-2-氟環丙基胺包含單一異構物其為合成包含單一異 構物之式（I)化合物之較佳者，例如可藉JP-A-2-231475所 述方法合成。包含單一化合物之式（I)化合物之合成例如 可根據JP-A-2-32 1 475所述方法進行，該方法係使用如此 所得旋光性順-2 -氟環丙基胺衍生物作為材料。 因本發明化合物具有強力抗菌活性，故可用於人體、動 物體及魚類作為藥物及作為農用化學品及食品保藏劑。 當本發明化合物用作人體用藥時，其劑量為每成人每曰 通常50毫克至1克，較佳100毫克至300毫克之範圍。 其作為動物用藥之劑量隨其投藥用途（治療或預防），接 受治療之動物種類及大小，及感染之病原菌種類及程度而 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公漦) ϋ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-

、1T 經濟部中失標準局負工消费合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明U.7) 定，但劑量可於每日每千克體重通常由1毫克至200毫克， 較佳5毫克至100毫克之範圍。 ί . 每日劑量可每日僅使用一次，或平分為每日2至4次。視 情況需要，每日劑量可超過前述範圍。 因本發明化合物對廣泛引起多種傳染病之微生物具有活 性，故可用於治療、預防或改善此等病原菌誘發之病情。 本發明化合物有效之细菌或细菌類微生物之說明例包括 屬於葡萄球菌（Staphylococcus)種屬*產膿鏈球菌（ Streptococcus pyogens)，溶血性鐽球菌，臆球菌，肺炎 球菌，屬於酞鏈球菌種屬，奈瑟氐淋球菌（Neisseria gonorrhoeae)，大腸桿菌（Escherichia coli)，屬於檸檬 稈菌（Citrobacter)種屬，屬於志賀菌（Shigella)種屬， 肺炎稈菌（Klebsiella pneumoniae)，屬.於腸细菌（ Enterobacter)種屬，屬於沙雷氏菌（Serratia)種屬，屬 於變形菌（Proteus)種屬，綠臟稈菌（Pseudomonas aeruginosa)，流行性感冒嗜血桿菌（Haemophilus influenzae)，屬於不動桿菌（Acinetobacter)種屬，屬於 彎曲桿菌（C a m p y 1 〇 b a c t e r )種屬，对眼披衣菌（

Chlamydia trachomatis)^ 0 由此等病原菌誘發之疾病之說明例包括丨毛囊炎，癤，癱 ，丹毒，蜂巢組織炎，淋巴管炎，甲溝炎，皮下膿腫，汗 腺炎，球狀青春痘*傳染性皮脂腺囊，直腸周圍膿腫*乳 腺炎，受傷後淺層二次感染，燒傷，手術創傷等，咽炎， 急性支氣管炎，扁桃腺炎，慢性支氣管炎，支氣管擴張症 -本紙張尺度適元中國國家標蜱((、灿）八4規格（210乂 297公釐） _ ? 〇 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 丁 、-'a A7 B7 經濟部中央標隼局貨工消费合作社印製 五、發明説明 (13) 1 1 J 彌 漫 性 细 支 氣 管 炎 ί 慢 性 呼 吸 疾 病 之 二 次 感 染 9 肺 炎 9 1 1 Ί 腎 盂 腎 } 炎 9 膀 胱 炎 攝 護 腺 炎 9 副 睪 炎 > 淋 球 菌 性 尿 道 炎 1 1 1 9 非 特 異 性 尿 道 炎 膽 囊 炎 9 膽 管 炎 9 细 菌 性 下 痢 9 腸 炎 請 先 1 1 閱 | 9 子 宫 附 屬 器 炎 9 子 宮 內 感 染 9 巴 氐 腺 炎 眼 瞼 炎 1 麥 粒 讀 | 面 I 腫 9 淚 囊 炎 9 瞼 板 腺 炎 9 角 膜 潰 瘍 9 中 耳 炎 9 竇 炎 9 齒 周 1 膜 炎 1 齒 冠 周 圍 齦 炎 » 顎 感 染 > 心 包 膜 炎 心 內 膜 炎 9 敗 意 事 項 1 血 病 腦 膜 炎 9 皮 慮 感 染 等 〇 再 填 . 本 發 明 化 物 可 有 效 對 抗 多 種 引 起 動 物 之 傳 染 病 之 微 生 寫 本 頁 裝 1 物 例 如 屬 於 埃 希 氏 菌 (Ε S C h e r ί c h i a) ，沙門氏菌（ 1 1 Sa 1 Π! on el 1 a ) ，巴斯德氐菌（Pa s t e u r e 11 a ) 嗜 血 桿 菌 ( 1 1 Ha e m OP hi 1 U S ) 1 柏 德 氐 菌 (B or d e t e 11 a) 葡 萄 糖 菌 黴 漿 1 訂 1 I am 體 等 種 屬 〇 此 等 疾 病 之 說 明 例 包 括 雞 之 大 腸 菌 病 腹 瀉 桿 菌 病 禽 I 1 I 副 傷 寒 禽 霍 亂 傳 染 性 鼻 炎 葡 萄 球 菌 病 黴 漿 體 感 染 1 1 等 豬 之 大 腸 桿 菌 病 沙 門 氐 桿 菌 病 巴 斯 德 氐 菌 病 嗜 W 血 桿 菌 感 染 9 萎 縮 性 鼻 炎 $ 滲 出 性 表 皮 炎 9 黴 漿 體 感 染 等 1 | i 牛 之 大 腸 稈 菌 病 9 沙 門 氐 桿 菌 病 出 血 性 敗 血 病 黴 漿 1 體 感 染 牛 胸 膜 肺 炎 » 牛 乳 腺 炎 等 * 犬 之 腸 壞 死 沙 門 氐 1 | 菌 感 染 9 出 血 性 敗 血 病 9 子 宮 蓄 膿 f 膀 胱 炎 等 及 猫 之 滲 1 出 性 胸 膜 炎 > 膀 胱 炎 j 慢 性 鼻 炎 嗜 血 桿 菌 性 感 染 1 小 貓 1 1 下 痢 ， 黴 漿 體 感 染 等 0 I 包 含 本 發 明 化 合 物 之 抗 菌 製 劑 可 經 由 依 據 各 種 投 藥 法 及 ί I —* 般 使 用 之 多 種 製 法 選 擇 週 當 製 劑 製 備 ϋ 至 於 使 用 本 發 明 1 1 Ι 化 合 物 作 為 主 要 藥 劑 之 抗 菌 製 劑 劑 型 > 錠 劑 9 散 劑 > 粒 劑 1 本紙張尺度適川中國國家標缚（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局I工消費合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（1⑴ ，膠囊劑，溶液劑，糖漿劑，酏劑，油性或水性懸浮疲劑 等可作為口服製劑範例。

I 至於注射劑，安定劑，殺菌劑，增溶劑等可用於製劑； 含有此等輔助劑之溶疲劑可含於容器並藉凍乾等手段製成 固體製劑供使用時再溶解。此外，單一劑可含於單一容器 或多劑可含於同一容器。 又溶液劑、懸浮液劑、乳液劑、軟膏劑、膠漿劑、乳膏 劑、洗劑、噴霧劑等可作為外用製劑。 固體製劑可含醫藥可接受性添加劑及活性化合物，且例 如可經由混合化合物與添加劑製備，添加劑選擇性選自填 充劑，增量劑，黏结劑，崩散劑，增溶促進劑，濕潤劑， 潤滑劑等。 至於液體製劑，溶疲劑、懸浮液劑、乳液劑等值得一提 ，其可含有懸浮劑、乳化劑等添加劑。 動物投予本發明化合物之方法範例包括直接經口投藥或 混合於飼料投藥；製備成溶液然後直接經口投藥或混合於 飮水或飼料投藥之方法，及注射投藥法。 至於本發明化合物投予動物之醫藥製劑，可選擇性製成 散劑，细粒劑，可溶散劑，糖漿劑，溶液劑或注射劑，而 製法係採用業界概略已知技術。 ~ 醫藥製劑之配方實例顯示如下。 表_1 配方例1 (膠囊劑）： 本發明貿例2化合物 1 0 0 . 0毫克 本紙張尺度適川中國國家標枣（CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 A7 B7 五、發明説明（20 ) 玉米澱粉 23. 0毫克 CMC鈣 2 2 . 5毫克 經1甲基纖維素 3 . 0毫克 硬脂酸鎂 1 . 5毫克 總量 150 . 0毫克 配方例2 (溶液劑）： 本發明實例2化合物 卜10克 乙酸或氫氧化鈉 0 . 05-2克 對-羥苯甲酸乙酯 0 . 1克 純水 87.9-98.4克 總量 100克 配方例3 (飼料混合用散劑）： 本發明實例2化合物 卜10克 玉米澱粉 98 *5-89.5克 輕質無水矽酸 0 . 5克 總量 100克 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝

、1T 經濟部中央標準局貞工消费合作社印製 實例 本發明之實例於後文列擧僅供舉例說明之用而非限制性 。感興趣之化合物之抗菌活性係根據日本化學治療學會規 定的標準方法測量，结果MMIC值（微克/牵升）示於表2。 參考例1 : 4-(S)-氟甲基- N- [l-(R) -苯基乙基]-2-吡咯啶酮 本紙張尺度適4中國國家標绛((、NS ) Λ4規格（210X 297公釐） -2 3 - A7 B7

經濟部中央標率局負工消费合作社印製 三氟化二乙基胺基硫（1.90毫升，14.38毫莫耳）於-78它 加至4-(S)-羥甲基(R)-苯基乙基]-2-¾咯啶酮（2.00 克，9 . 1 2毫莫耳）之二氯甲烷（5 0毫升）溶液，及混合物攪 拌隔夜同時溫熱至室溫。反應溶液Μ飽和碳酸氫鈉水溶液 及飽和鹽水Μ該順序洗滌，然後Κ無水硫酸鈉脫水。蒸發 去除溶劑後，所得殘餘物接受矽氧凝膠層析由3%甲醇-氯 仿溶離分獲得1 . 11克（5 5 % )標題化合物呈淺黃色油。 方法Β : 三乙基胺（6.36毫升* 45.63毫莫耳）加至4-(S)-羥甲基 -Ν-[1-(R) -苯基乙基]-2-¾咯啶酮（5.00克，22.80毫莫耳 )之二氯甲烷（100毫升）溶液，甲烷磺醯氯（2 . 65毫升， 3 4. 24毫莫耳）逐滴加至如此製備之溶液，其於冰浴冷卻， 然後所得混合物於同溫攪拌3 0分鐘。反應溶液Κ 1 0 %檸檬 酸水溶液洗滌及Μ硫酸納脫水，然後蒸發去除溶劑。如此 所得殘餘物溶解於四氫呋喃（1 0 0毫升），混合1 Ν氟化四正 丁基铵-四氫呋喃溶疲（11 4毫升），然後回流加熱1 . 5小時 。反應溶液混合1 0 %檸樣酸水溶液，蒸發去除四氫呋喃， 如此所得殘餘物Μ氯仿（2 0 0毫升X 3 )萃取~，然後所得有機 層經合併及以硫酸鈉脫水。蒸發去除溶劑，及如此所得殘 餘物接受矽氧凝膠層析，由乙酸乙酯：己烷=3: 1溶離分 獲得標題化合物，定量產率圼淺黃色油。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ..裝- 訂 本紙張尺廋適用中國固家標埤（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（22) ^-NMR (CDCI3) δ: 1.52 (3Η, d, J = 7.33 Hz), 2.2 4 - 2.2 9 (1H, m), 2.52 - 2.63 (2H, m), 3.10 (1H, t, J = 9.76 Hz), 3.20 (1H,: dd, J = 5.37, 9.76 Hz), 4.26 - 4.47 (2H, m), 5.50 (1H, q, J =! - ! 7.32 Hz), 7.26 - 7.36 (5H, m) 參考例2 ： 4-(S)-氟甲基-3-(i〇-羥-N-[1-(R)苯基乙基]-2-¾咯啶酮

於氮氣氛下於-7δΌ，1 . 66H正丁基鋰-己烷溶液（7 . 08毫 升）逐滴加至二異丙基胺（1.65毫升，11.75毫莫耳）之四氫 呋喃（2 0毫升）溶液，混合物於0 °C攪拌5分鐘。反應溶液冷 卻至-78 t：，及於-78 °C於氮氣氛下逐滴加至4-(S)-氟甲基 -只-[1-(1〇-苯基乙基]-2-吡咯啶酮（2.00克，9,04毫莫耳） 之四氫呋喃（2 0毫升）溶液。於同溫攪拌1 5分鐘後，於減壓 下進行除氣，反應容器氣氛Μ氧氣置換，然後反應混合物 於同溫於氧氣氛下攪拌。反應完成後，反應溶液混合5 :¾硫 代硫酸納水溶液，蒸發去除四氫呋喃，如此所得殘餘物Μ 乙酸乙酯（150毫升X 3)萃取*然後所得有機層經合併及以 硫酸納脫水。蒸發去除溶劑，如此所得殘餘物接受矽氧凝 膠層析，而由3 %甲醇-氯仿溶離分獲得1 . 5 7克（7 3 % )標題化 合物呈白色晶體。 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂

A7 __ B7_____ 五、發明説明（23) 【H-NMR (CDC13) S: 1.52 (3H, d, J = 7.32 Hz), 2·31. - 2.48 (1H, m), 3.05 3.10 (1H, m), 3.16 - 3.21 (1H, m), 4.29 (1H, d, J丨 =9.37 Hz), 4.53 - 4.67 (2H, in), 5.48 (1H, q, J = 7.33 Hz), i 7.26 - 7.37 (5H, m). 參考例3 ： 3-(S)-疊氮基-4-(S)-氟甲基- N-[l-(R)-苯基乙基]-2-¾ 唂啶酮

三乙基胺（3.07毫升，22.02毫莫耳）加至4-(S)-氟甲基 -3-(!〇-羥-1^-[1-(1〇-苯基乙基]-2-吡咯啶酮（2.6丨克， 11.〇〇毫莫耳）之二氯甲烷（40毫升）溶液，甲烷磺醯氯（ 1.28毫升，16.54毫莫耳）逐滴加至-10 °C製備之溶液，然 後所得混合物於同溫攪拌3 0分鐘。反應溶液K 1 0 %擰檬酸 水溶液洗濺，及Μ硫酸納脫水然後蒸發去除溶劑。如此所 得殘餘犓溶解於Ν，Ν -二甲基甲醯胺（8 0毫升），混合疊氮化 鈉（2.86克，44.00毫莫耳）然後於100 °C攪拌隔夜。反應溶 液與水混合，Μ乙酸乙酯（2 0 0毫升X 3 )萃取，然後所得有 機層經合併及以硫酸納脫水，隨後蒸發差除溶劑。如此所 得殘餘物接受矽氧凝膠層析*而由乙酸乙酯：己烷=1: 3 溶離分獲得1 . 8 1克（6 3纟）標題化合物圼淡黃色油。 本紙張尺度適用中國國家標埤（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） ---------1/'裝------1Τ------@ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標if局员工消费合作社印製 26

A7 _____B7^____ 五、發明説明（24)

^-NMR (CDC13) δ: 1.56 (3Η, d, J = 7.32 Hz), 2.67 - 2.75 (1HA

I m), 3.02 (1H, dd, J = 7.32, 10.25 Hz), 3.23 (1H, dd, J = . j 4.39, 10.25 Hz), 4.27 (1H, d, J - 8.30 Hz), 4.38 (1H, ddd, J ! • j =7.81, 9.28, 46.39 Hz), 4.59 (1H, ddd, J = 5.86, 9.28, 46.37(

Hz), 5.48 (1H, q, J = 7.32 Hz), 7.26 - 7.37 (5H, m). ! 參考例4 : 3-(S)_第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯基 乙基]-2-¾咯啶酮

二碳酸二第三丁酯（3.01克，13.79毫莫耳）及10¾鈀-碳 催化劑（1 . 80克）加至3 - (S)-疊氮基-4- (S)-氟甲基-N - [Ια)-苯基 乙基]-2-¾ 咯啶酮 （1.81 克， 6.90 毫莫耳 ） 之乙醇 (100毫升）溶疲，且混合物於室溫接受催化氫化隔夜。過 瀘去除催化劑後，所得濾液之溶劑經蒸發去除，如此所得 殘餘物接受矽氧凝膠層析。由乙酸乙酯：己烷=1: 2溶雛 分獲得1 . 68克（72¾)標題化合物圼白色晶體。 ^-NMR (CDC13) S: 1.45 (9H, s) , 1.53 (3H, d, J = 7.32 Hz), 2.85 - 2.93 (1H, m), 3.06 (1H, dd, J = 6.25, 10.74 Hz), 3.31 (1H, d, J = 9.26 Hz), 4.32 - 4.53 (3H, m), 5.08 (1H, brs), 5.49 (1H, q, J = 6.83 Hz), 7.26 - 7.36 (5H, m). 參考例5 : 3-(S)-第三丁氧羰基胺基- 4-(S)-氟甲基-H-[1-(R)-苯基 乙基]- 2-¾咯啶 ---------裝------訂—^----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準历妈工消费合作社印製 本紙張尺度適州中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 27 -9 7 經濟部中失標隼局吳工消费合作社印裝 A7 _B7__五、發明説明（25) BocHN^ 0—F 於冰浴冷卻下，硼烷-四氫呋喃錯合物之1莫耳氫呋喃溶 疲（19.9?毫升）逐滴加至3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟甲基-N-[l-(R)-苯基乙基]-2-¾：咯啶嗣[1.68克，4·99 毫莫耳）之四氫呋喃（6 〇毫升）溶液，及所得混合勸於室溫 攪拌隔夜。蒸發去除溶劑，如此所得殘餘物混合乙醇-水 (4: 1)混合溶劑（40毫升），及於三乙基胺（8毫升）存在下 回流加熱2小時。自動冷卻後，蒸發去除溶劑。如此所得 殘餘物混合氯仿及Μ飽和鹽水洗滌，所得有機層K硫酸鈉 脫水然後蒸發去除溶劑。所得殘餘物接受矽氧凝膠層析， 而由乙酸乙酯：己烷=1: 3溶離分獲得1.54克（96%)標題 化合物呈白色晶體。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.35 (3Η, d, J = 6.84 Hz), 1.43 (9H, s), 2.38 - 2.78 (5H, m), 3.24 (1H, q, J = 6.34 Hz), 4.37 - 4.57 (3H, m), 4.84 (1H, d, J = 8.30 Hz), 7.25 - 7·35 (5H, m). 參考例6 :

3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟甲基吨咯啶

10¾鈀-碳催化劑（500毫克）加至3-(S)-第三丁氧羰基胺 本紙張尺度適元中國國家標率(〇«)八4規格（21〇>< 297公釐） _ ? S _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ψ fam nn —til · ----- 裝------訂-----

COOH 經濟部中夾標年局具工消費合作社印製 A 7 B7__ 五、發明説明（2C) 基- 4-(S)-氟甲基-N-[1-(R)-苯基乙基]-吡咯啶（484毫克 ，1.50毫莫耳）之乙醇（50毫升）溶液，混合物於50C接受 ! . 催化脫氫隔夜。過濾去除催化劑後，所得濾疲之溶劑藉蒸 發去除獲得定量標題化合粗產物。 ^H-NMR (CDC13) S: 1.44 (9H, s), 1.69 (1H, brs), 2.45 - 2.53 (1H, πι), 2.66 (1H, dd, J = 5.37, 10.74 Hz), 2.90 - 2.95 (1H, m), 3.18 (2H, dd, J = 7.81, 10.74 Hz), 4.18 - 4·27 (1H, m), 4.44 - 4.53 (1H, m), 4.56 - 4.65 (1H, m). 發明例1 : 7-[3-(S)-胺基- 4- (S)-氟甲基-1-啦瞎陡基]-6-氟- l- [2-( S)-氟-1-(10-環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧-4-氧基啉-3-狻酸

F 於 6,7 -二氟- l- [2-(S)-氟-1-(R) -環两基]-1，4-二氣-8-甲氧-4-氧基疃啉-3-羧酸BF2錯合物（360毫克，1.0毫莫耳 )之二甲亞碱（4毫升）溶液內加入3-(S)-第三丁氧羰基胺基 -4-(S)_氟甲基吡咯啶（218毫克，1.00毫复耳）及三乙基胺 (40 0微升），隨後於室溫攪拌1日，蒸發去除三乙基胺，所 得殘餘物混合1 0 %擰檬酸水溶液，然後如此沈澱材料藉過 濾收集及以水洗滌。此材枓溶解於含80%水-乙醇（50毫升） ，混合三乙基胺（5毫升），然後回流加熱隔夜。蒸發去除 本紙張尺度適用中國國家標卒（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) —，Μ------ 11 29 A7 B7 _ 五、發明铣明（27) 溶劑後，所得殘餘物混合濃鹽酸，及於室溫攪拌1 5分鐘。 反應溶液Μ氯仿洗滌，然後於冰浴冷卻下Μ 5 0 %氫氧化納

I 水溶液鹼化。使用濃鹽酸調整至ρΗ7 . 4，及水層Μ氯仿 (3 0 0毫升X 3 )萃取。有機層Κ硫酸納脫水，蒸發去除溶劑 ，然後所得殘餘物由2 8 %氨水溶疲-乙醇再結晶獲得2 8 6毫 克（7 0 % )標題化合勸圼淺黃色晶體。 ^-NMR (0.1N NaOD) δ: 1.41 - 1.62 (2Η, m), 2.62 - 2.79 (1H, m), 3.4 4 - 3 · 4 7 (1H, m) , 3 · 5 7 ( 3 Η, s ) , 3.6 0 - 3.6 5 ( 1H, m), 3.70 - 3.73 (1H, m), 3.77 - 3.88 (2H, m), 4.00 - 4.05 (1H,

I m), 4.55 - 5.08 (3H, ra), 7.66 (1H, d, J = 14.16 Hz), 8.42 : (1H, d, J = 2·44 Hz).: 元素分析 C i 3 H 2 〇 F 3 N 3 0 4 * 〇 . 2 5 H 2 0 : 計算值：C* 54.87 ; H > 4.97； N， 10.10 實測值：C， 54.78; H， 4.83; N， 10.00 熔點：2 3 2-2 3 8 °C (分解） 比旋：[α]ϋ = -13.22° (C=0.174，0.1 N 氫氧化納溶液） 發明例2 : 經濟部中失標隼局員工消费合作社印製 ?-[3-(S)-胺基-4-(S)-氟甲.基_1-Q比咯陡基]-1-環丙基-6-氟-1 , 4-二氫-8-甲氧-4-氧基疃啉-3-羧酸

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於'1-環丙基-6,7 -二氟-1,4 -二氫-8 -甲氧-4-氧基疃啉 30 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適州中國®家標率（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標隼局货工消费合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（2S) -3-羧酸BF2錯合物（345毫克，1.00毫莫耳）之二甲亞碱（2 毫升）溶液內加入3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟甲基 ( . 吡咯啶（3 2 7毫克，1.00毫莫耳）及三乙基胺（400微升），隨 後於室溫攪拌1日。蒸發去除三乙基胺，所得殘餘物混合 1 0 %檸檬酸水溶液，然後如此沈澱材料藉過濾收集及Μ水 洗滌。溶解於含8 0 %水-乙醇（5 0毫升），混合三乙基胺（5毫 升），然後回流加熱隔夜。蒸發去除溶劑後，如此所得殘 餘物混合濃鹽酸，及於室溫攪拌1 5分鐘。反應溶液Μ氯仿 洗滌，然後於冰浴冷卻Μ 5 0 %氫氧化納水溶液鹼化。如此 Μ濃鹽酸調整至ΡΗ7.4，及水層Κ氯仿（3 0 0毫升X 3)萃取 。有機層Κ硫酸鈉脫水，蒸發去除溶劑，及所得殘餘物經 分離及藉製備性TLC純化，經由使用氛仿：甲醇：水=7 : 3 : 1之下層展開，然後由2 8 %氨水液-乙醇再结晶獲得1 8 5 毫克（47¾)標題化合物呈淺黃色晶體。 iH-NMR (0.1N NaOD) δ: 0.90 - 1.20 (4Η, m), 2.73 - 2.78 (1H, m), 3.41 - 3.44 (1H, m), 3.58 (3H, s), 3.64 - 3.73 (3H, m), 3.90 - 3.96 ( 1H, m), 4.03 - 4.09 (1H, in), 4.66 - 4.82 ( 1H, m), 7.65 (1H, d, J = 14.65 Hz), 8.49 (1H, s). 元素分析 CI3H21F2H3(K*〇.25H20: 、 計算值：C，5 7 . 3 5 ; H，5.45 ; N，10.56 實測值：C， 57.36; H， 5.46; N， 10.41 熔點：204-207 °C (分解） 比旋：[a ]p = -92 , 〇〇 ° (C = 0 . 27 5，0 . 1 N氫氧化納溶液） ‘本紙張尺度適ϊΐ]中國國家標 =準_( (’NS ) Λ4規格（210X297公釐） _ ---------裝--- 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局吳工消费合作社印粼 A7 _B7_ 五、發明祝明（29) 參考例7 ： 3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4- (S)-氟甲基吡咯啶 BocH Ί Η 10%鈀-碳催化劑（640毫克）加至3-(S)-第三丁氧羰基胺 基-4-(S)-氟甲基-N-[l-(R)-苯基乙基]-¾:咯啶（644毫克 ，2.00毫莫耳）之乙醇（15毫升）溶疲，及混合物於50 °C接 受催化氫化2小時。過濾去除催化劑後，所得瀘液之溶劑 藉蒸發去除，及如此所得殘餘物混合10¾擰檬酸水溶液， 及K二氯甲烷（1 5毫升X 3 )及乙醚（1 5毫升X 1)洗織，水層 K 1 N氫氧化鈉水溶疲調整至ρ Η 1 0至11，然後Μ氯仿（5 0毫 升X 4)萃取。有機層Μ硫酸鈉脫水，蒸發去除溶劑*然後 所得殘餘物由氯仿-正己烷混合溶劑再结晶獲得344毫克 (79¾)標題化合物圼白色晶體。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.45 (9Η, s), 2.43 - 2.54 ( 1H, m), 2.67 -2.70 (1H, in), 2.92 - 3.00 (1H, m) , 3.18 - 3.25 (2H, m) , 4.28 (1H, br.s.), 4.49 (1H, ddd, J = 23.93, 9.28, 4.40 Hz), 4.61 (1H, ddd, J = 23.93 , 9.77 , '4.40 Hz),. 4.89 (1H, br.s.). IR (KBr disk) cm'1: 3365, 3213, 2974, 2937, 2902, 2875, 1682, 1525, 1458, 1444, 1392, 1369, 1336, 1300, 1288, 1281, 1248. 元素分析 C1(3H13FN 2 0 2 * 0.2 5 H20 : 計算值：C， 53.92; H， 8.82; 12.57 本紙張尺度適川中國國家標率（（、NS ) Λ4規格（210 X 297公釐） Q η

i! in --- -1 In - I - -- - I — - 1 、- I (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（〔]0) 實測值：C ， 54.25; Η ， 8.74； Ν > 12.74 熔點：78 . 0-79.3 Ό 比旋：[ 發明例3 28 · 60° (C = 1.035，氯仿） 7-[3-(S)-胺基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯啶基]-6-氟-1-[2-(S)-氟-1-U)-環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧-4-氧基啉- 3- 羧酸

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COOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 訂 經濟部中央標率局負工消费合作社印製 於 6,7 -二氟- l- [2-(S) -氟-1-(R) -環丙基]-1,4 -二氫-8-甲氧-4-氧基疃味：-3-狻酸二氟硼烷錯合物（ 36 0毫克，1 . 00 毫莫耳）之二甲亞碾（4毫升）溶液内加入3-(S)-第三丁氧羰 基胺基-4- (S)-氟甲基吡咯啶（2 18毫克，1 . 00毫莫耳）及三 乙基胺（40 0微升），隨後於室溫攪拌1日。反應溶液於減壓 下濃縮，如此所得濃溶疲混合1 0 %檸檬酸水溶疲，如此沈 澱材料藉過濾收集，Μ水洗滌，溶解於乙醇-水=4 : 1 (5 0 毫升）混合溶劑，混合三乙基胺（5毫升），然後回流加熱隔 夜。蒸發去除溶劑，及如此所得殘餘物混合濃鹽酸，及於 室溫攪拌1 5分鐘。反應溶疲Μ氯仿洗滌，然後於冰浴冷卻 下，水層Μ 5 0 S；氫氧化納水溶液鹼化。此處Μ濃鹽酸及1 Ν 鹽酸調整至pH 7.4，及水層Μ氯仿（300毫升X 3)萃取。有 機層Κ硫酸納脫水、蒸發去除溶劑，及所得殘餘物由28¾ 本紙張尺度適;1]中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 33 ,¾--^---^1 A7 B7 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 五、發明説明（31) 氨水液-乙醇再結晶獲得2 8 6毫克（7 0 % )標題化合物呈淡黃 色晶體。 j ^-NMR (0.1N NaOD) δ: 1.41 - 1.62 (2Η, m), 2.62 - 2.79 (1H, m), 3.44 - 3.47 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.60 - 3.65 (1H, m), 3.70 - 3.73 (1H, m), 3.77 - 3.88 (2H, m), 4.00 - 4.05 (1H, m), 4.55 - 5.08 (3H, m), 7·66 (1H, d, J = 14.16 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.44 Hz). ' 元素分析 C13H2(JF3N3〇4* 0.25H20: 計算值：C， 54.87 ； H， 4.97； H， 10.10 實測值：C， 54.78; H， 4.83; N， 10.00 熔點：232-238 ¾ (分解） 比旋：[cx k = - 1 3 . 2 2 ° (C = 0 . 1 7 4，0 . 1 N 氫氧化納溶液） 發明例4 : 7-[3-(S)-胺基-4-(S)-氟甲基-1-¾:咯啶基]-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧-4-氧基1#啉-3-狻酸 〇

-3-狻酸二氟硼烷錯合物（345毫克，1.00毫莫耳）之二甲亞 礙Θ毫升）溶液内加入3- (S)-第三丁氧羰基胺基-4- (S)-氟 甲基吡咯啶（327毫克，1.00毫莫耳）及三乙基胺（400微升） ，隨後於室溫攪拌1日。反應溶液於減腫下濃縮 > 如此所 本紙張尺度適圯中國國家標靖(（〕阳）六4規格（210'/297公釐） -------1,,..裝------訂---；---Φ-----r--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) _ Q A 34 A7 B7 五、發明説明（32) 得濃溶液混合10%檸檬酸水溶液，如此沈澱材料藉過濾收 集，K水洗滌，溶解於乙醇-水=4 : 1 (5 0毫升）混合溶劑

I ，混合三乙基胺（5毫升），然後回流加熱隔夜。蒸發去除 溶劑，及如此所得殘餘物混合濃鹽酸，及於室溫攪拌1 5分 鐘。反應溶液Μ氯作洗滌，然後於冰浴冷卻下，水層Μ 50¾氫氧化納水溶液鹼化。此處Μ濃鹽酸及IN鹽酸調整至 pH7.4，及水層Μ氯仿（300毫升X 3)萃取。有機層K硫酸 納脫水，蒸發去除溶劑，及所得殘餘物經分離及藉製備性 T L C純化，經由使用氯仿：甲醇：水=7 : 3 : 1下層展開， 然後由2 8 %氨水液-乙醇再結晶獲得1 8 5毫克（47 % )標題化合 物圼淡黃色晶體。 ^-NMR (0.1N NaOD) δ: 0.90 - 1.20 (4Η, m), 2.73 - 2.78 (1H,1 m), 3.41 - 3.44 (1H, πι), 3.58 (3H, s), 3.64 - 3.73 (3H, m), 3.90 - 3.96 (1H, m), 4.03 - 4.09 (1H, m), 4.66 - 4.82 (1H, m), 7.65 (1H, d, J = 14.65 Hz), 8.49 (1H, s)· 元素分析 C13H21F2N3〇4 * 0.25H20 : 經濟部中央標準局员工消费合作社印製 (請先鬩讀背面之注意事項再填寫本頁) 計算值：C，57 . 35 ; H，5.45 ; N，10.56 實測值：C， 57.36; H， 5.46; H， 10.41 熔點：204-207 °C (分解） 5 比旋：[α]Ρ = -92.00° (C=0.275，0.1 N 氫氧化納溶液） 發明例5 ： 7-[3-(R)_胺基- 4-(R)-氟甲基-1-°比咯啶基]-1-環丙基-6- 氟-1，4_二氫_8 -甲氧-4-氧基嗜咐-3-俊酸 本紙張尺度適七中國國家標缚(CNS ) Λ4規格（210X297公釐） _ q r; _ A7 、 B7五、發明說明（33)

經濟部中央標準局負工消費合作社印製 於1-環丙基-6, 7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧-4-氧基疃啭-3 -羧酸二氟硼烷錯合物（507毫克，1 . 4δ毫莫耳）之二甲亞礙 (2毫升）溶液內加入3-(R)-第三丁氧羰基胺基- 4-(R)-氟甲 基吡咯啶（4 1 9毫克* 1 . 9 2毫莫耳）[該化合物已經根據參考 例1-6使用參考例1所述起始物料非對映異構物4-(R)-羥甲 基- N-[1-(R)-苯基乙基]-2-吡咯啶嗣合成]及三乙基胺 (454微升），隨後於室溫攪拌38小時。反應溶液於減壓下 濃縮，所得殘餘物混合水（2 0毫升），然後過瀘收集如此沈 澱之晶體及以水洗滌。溶解於乙醇：水=9 : 1之混合溶劑 (30毫升），混合三乙基胺（2毫升），及然後回流加熱4小時 。蒸發去除溶劑，如此所得殘餘物混合1 0 %檸檬酸水溶液 (5 0毫升），及以氯仿（1 0 0毫升X 3 )萃取。有機層以硫酸鈉 脫水及蒸發去除溶劑。如此所得殘餘物溶解於濃鹽酸（1 0 毫升），及Μ二氯甲烷（50毫升X 3)洗滌，然後於冰浴冷卻 下，水層Κ 1 0 Ν氫氧化鈉水溶液鹼化。水層Μ二氯甲烷（5 0 毫升Χ3)洗滌，Κ濃鹽酸及1Ν鹽酸調整至ΡΗ7.4，然後Μ 氯仿（1 0 0毫升X 3萃取）。有機層以硫酸納脫水，蒸發去除 溶劑，及所得殘餘物由2 8 %氨水液-乙醇混合溶劑再結晶純 化獲得472毫克（81%)標題化合物呈淺黃色晶體。 紙張尺度適用中國國家標淨（（'NS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -3 6 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.

••IT 經濟部中央標车局男工消费合作社印51

COOBF， A7 B7__ 五、發明説明（34) ^-NMR (0.1N NaOD) 8: 0.82 - 1.19 (4H, m), 2.65 - 2.75 (1H, m) , 3.38 (1H, d, J = 10.75 Hz), 3.51 (3H, s), 3.59 - 3.70 (3H, m), 3.84 - 3.88 (1H, m), 4.00 - 4.06 (1H, ro), 4.64 - / 4.86 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 14.65 Hz), 8.49 (1H, s). / IR (KBr disk) citT1: 3359 , 3086, 2952, 2881, 1724, 1620, 1510,, 1446, 1436, 1373, 1352, 1327, 1315, 1267, 1219. 元素分析 C i 3 H 2 : F 2 N 3 0 4 : 計算值：C， 58.01; H， 5.38; N* 10.68 實測值：C， 57.73; H， 5.40; N， 10.67 熔點：206.1-208.2 °C - 比旋：[a ]p = +95.21° (C = 1.065，0.1 N 氫氧化鈉溶液） 發明例6 ： 7-[3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟甲基-1-¾咯啶基 ]-1-環丙基-6 -氣-1,4 -二氫_8-甲氧_4 -氧基喧咐-3 -接酸 二氟硼烷錯合物

COOBF, 於1-環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧-4-氧基疃啉-3 -羧酸二氟硼烷錯合物（343毫克，1.00毫_耳）之二甲亞》 (2毫升）溶液内加人3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟甲 基吡咯啶（248毫克，1.30毫莫耳）及三乙基胺（307微升）， 隨後於室溫攪拌2 1小時。反應溶液於減壓下濃縮，所得濃 溶液混合水（50毫升），然後如此沈澱之晶體以水及乙醚洗 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 本紙張尺度適州中國國家標缚（（:NS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） -0 7 37 經濟部中央標隼局貨工消费合作社印製 A7 B7 _ 五、發明説明（35) 滌。晶體由乙醇再結晶獲得2 8 5毫克（53¾)標題化合拗圼淺 黃色晶體。 1 ^-NMR (CDC13) 6: 1.14 - 1.21 (2Η, m), 1.33 - 1.36 (2Η, m), 1.47 (9Η, s), 2.78 - 2.84 (1Η, m), 3.64 (4H, s), 3.87 - 3.90 (1H, ra) , 4.02 - 4.07 ( 1H, m)., 4.29 - 4.31 (1H, m) , 4.55 (1H, br.s), 4.61 - 4.83 (2H, m), 5.00 (1H, br.s), 7.84 (1H, d, J = 13.67 Hz), 8·97 (1H, s). _ IR (KBr disk) cm-1: 3423, 2981；·1716, 1631, 1568, 1524, 1502, 1443, 1410； 1394, 1367, 1338, 1286, 1254. 元素分析（：2411238卩以308*0.7^20: 計算值：C， 51.96; H， 5.36 ;N， 7.57 實測值：C， 52.07; H， 5.27; N， 7.57 熔點：154.3-155.2 °C (分解） 比旋：[cc ]〇 = - 1 . 0 3 ° (C = 0 . 9 6 8，氛仿） 發明例7 ： 7-[3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4 -（S)-氟甲基-1-¾咯啶基 ]_1_環丙基~6-氟-1,4-二氫-8-甲氧-4 -氧基唾咐-3_接酸

7-[3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)~氟甲基-1-吡咯啶 基]-卜環丙基-6 -氟-1,4 -二氫-8 -甲氧-4 -氧基疃喵-3 -羧 I紙張尺度適ΪΑ中國國家標绰(CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） _ q S _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局货工消费合作社印？水 A7 B7____ 五、發明説明（36) 酸二氟硼烷錯合物（244毫克，440微莫耳_)溶解於乙醇：水 =4 : 1之混合溶劑（2 0毫升）及混合三乙基胺（2毫升），混 I . 合物回流加熱4小時。蒸發去除溶劑，及所得殘餘物混合 10¾檸檬酸水溶液（50毫升），及W氯仿（100毫升X 3)萃取 。有機層K硫酸納脫水，及蒸發去除溶劑獲得2 5 6毫克標 題化合物粗產物，其然後由氯仿-正己烷混合溶劑再结晶 純化獲得194毫克（87¾)標題化合物呈淺黃色晶體。 iH-NMR (0.1N NaOD) δ: 0.68 - 1.05 (4Η, m), 1.30 (9H, s), 2.70 -2.80 (1H, m), 3.34 (1H, d, J = 10.26 Hz), .3.44 (3H, s), 3.52 (1H, t, J = 8.30 Hz), 3.62 (1H, t, J = 8.30 Hz), 3.83 -3.85(lH,m),3.90-3.95(lH,m),4.27(lH,br.s),4.43-4.62 (2H, m), 7.51 (1H, d, J = 14.16 Hz), 8.34 (1H, s). IR (KBr disk) cnT1: 3359, 3086, 2976, 2935, 2881, 1716, 1624, 1512, 1450, 1392, 1369, 1313, 1273, 1248. 元素分析 CZ4H23F2N30s· 0.5H20:

計算值：C， 57.36; H， 6.02; N， 8.36 實測值：C， 57.40; H， 5.97; N， δ.21 熔點：111 . 0 - 11 3 . 7 °C 比旋：[a ]〇 = -2 1 . 1 7 ° (C = 0 . 9 9 2，氯仿） 發明例8 : ' 7-[3-(S) -胺基-4- (S)-氟甲基-1-»比咯啶基]-卜環丙基-6 氟-1,4-二氫-8 -甲氧-4 -氧基咐-3-後酸 本紙張尺度適用中國國家標埤（CNS ) Λ4規格（210'X297公釐） 39 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 〇

COOH

〇 F

COOH A7 B7 五、發明説明（37) 濃鹽酸（2毫升）加至7-[3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S) -氟甲基-1-¾咯啶基]-1-環丙基-6 -氟-1,4 -二氫-8 -甲氧 -4-氧基疃啉-3-羧酸（140毫克，0 . 28毫莫耳），其於冰浴 中冷卻，及混合物於同溫攪拌30分鐘。反應溶液K水（50 毫升）稀釋，及K氯仿（5 0毫升X 3)洗滌，然後於冰浴冷卻 ，水層以50¾氫氧化納水溶液鹼化。水層K二氯甲烷（50毫 升X3)洗滌，Μ濃鹽酸及1N鹽酸調整至PH7.4，然後Μ氯 仿（100毫升Χ3萃取）。有機層Κ硫酸納脫水，蒸發去除溶 劑，及如此所得殘餘物由2 8%氨水液-乙醇混合溶劑再結晶 獲得9 4毫克（8 5 % )標題化合物圼淺黃色晶體。 :H-NMR (0.1N NaOD) δ: 0.79 - 1.12 (4Η, m), 2.65 - 2.71 (1H, m), 3.35 (1H, d, J = 10.74 Hz), 3.49 (3H, s), 3.60 - 3.67 : (3H, m), 3.83 - 3.88 (1H, m), 3.98 - 4.02 (1H, m), 4.58 -4·79 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 14.64 Hz), 8.42 (1H, s). IR (KBr disk) cnT1: 3452, 3072, 2952, 2881, 1726, 1622, 1512, 1446, 1439, 1369, 1352, 1315, '1267... 熔點：203.2-205.1 °C (分解） 元素分析 C13H2iFzNsiU ♦ 0.25H2〇 : 、 計算值：C， 57.35; H， 5.37; N， 10.56 實測值：C，5 7 . 5 6 ; H，5 . 3 7 ; N，1 0 . 5 9 比旋：[a] = -90.45° (C=0.995，0.1 N 氫氧化納溶液） 發明例9 ·‘ i紙張尺度適肀國國家標绛((，阽）/\4規格（21〇><297公釐） -------—.批衣------ΪΤ------β (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夾標牟局^:工消贽合作社印製 40 A7 B7 _五、發明説明（38) 7-[3-(S)-第三丁氧羰基胺基- 4-(S)-氟甲基-1-¾咯啶基] -1_環丙基-6-氟-1,4 -二氫-8 -甲氧-4-氧基11奎咐-3-俊酸二 乙醯氧硼垸錯合物

COOB(OAc),

C00B(0Ac), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貨工消贽合^社印製 於1-環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8-甲氧-4-氧基疃啭 -3 -羧酸二乙醯氧硼烷錯合物（423毫克，1.00毫莫耳）之乙 腈（3毫升）溶液內加入3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟 甲基吡咯啶（327毫克，1.50毫莫耳）及三乙基胺（280徽升） ，隨後於室溫攪拌1 5小時。反應溶液於減壓下濃縮，及如 此濃溶液混合氯仿（50毫升），及M10%擰檬酸水液及飽和 鹽水循序洗滌。有機層K硫酸納脫水，蒸發去除溶劑，及 如此所得殘餘物接受矽氧凝膠柱式層析。氯仿：甲醇=9 7 :3溶離分所得晶體由氯仿-正己烷混合溶劑再结晶純化獲 得5 9 9毫克（93¾)標題化合物呈黃色晶體。 ^-NMR (CDC13) δ: 1.11 - 1.18 (2Η, m) , 1.26 - 1.31 (2Η, ra), 1.47 (9Η, s), 2.05 (6Η, s), 2.75 - 2.83 (1Η, m), 3.57 (3Η, s), 3.57 - 3.64 (1H, m), 3.78 - 3.83 (1H, m) r 3.94 - 4.06 (2H, m), 4.15 - 4.20 (1H, m), 4.53 - 4.88 (4H, m) , 7.89 (1H, d, J = 13.18 Hz), 9.06 (1H, s). IR (KBr disk) cm'1: 3318, 2973, 1716, 1631, 1571, 1529, 1446, 1369, 1338, 1274, 1249· .裝------訂 iji:£ 本紙張尺度適川中國國家標缚（（:NS ) Λ4規格（210X297公釐） 41 A7 B7 _ 五、發明説明（39) 元素分析 CuH^BFzKK。· 0.5HZ0: ί . 計算值：C， 52.58; Η， 5.44; N， 6.57 實測值：C， 52.51; Η， 5.75; N， 6.28 熔點：142 . 4-144. 2°C (分解） 比旋：[α ]p = — 8 . 04° (C = 1.032，氯仿） 發明例1 0 ： 7_[3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟甲基-1-¾咯啶基 ]-1 -環丙基-6-氟-1,4 -二氫-8 -甲氧-4-氧基嚇-3 -後酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) '裝·

訂 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 7-[3-(S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟甲基-1-¾咯啶 基]_1_環丙基-6 -氟-1,4-二氫-8-甲氧_4-氧基°奎咐-3-接 酸二乙醯氧硼烷錯合物（435毫克，0.70毫莫耳）懸浮於乙 醇：水二4 : 1混合溶液（10毫升）及混合三乙基胺（2毫升） ，懸浮液回流加熱1 0小時。反應溶液於減壓下濃縮，所得 殘餘物混合氯仿（50毫升），及M 10¾擰檬锻水溶液及水洗 滌。有機層K硫酸鈉脫水*蒸發去除溶劑，及所得殘餘物 由乙醇-正己烷混合溶劑再結晶純化獲得2 7 2毫克（7 9 % )標 題化合物圼淺黃色晶體。 其各種儀器分析資料如1 H NMR等符合發明例7所述資料。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Λ4規格（210Χ 297公釐） _ _ A7 B7 五、發明説明（4〇) 參考例8 ： 3- (S)-胺基-4- (S)-氟甲基咕：咯啶二氫氯酸鹽

F 2HCI 經濟部中央標隼局货工消费合作牡印製 濃鹽酸（1毫升）加至於冰浴中冷卻之3-(S)-第三丁氧羰 基胺基-4-(S)-氟甲基吡咯啶（441毫克，2.02毫莫耳），及 混合物攪拌1 0分鐘。反應溶液混合水（5毫升），及Μ二氯 甲烷（5毫升X 3)及乙醚（5毫升XI)洗滌。水層於減壓下濃 縮，及所得殘餘物由甲醇再結晶純化獲得288毫克（75%)標 題化合物圼白色晶體。 h-NMR (D20) 3.07 (1H, br.d, J = 33.69 Hz), 3.51 - 3.61 (2H, m), 3.74 (1H, dd, J = 12.69, 7.81 Hz), 3.90 (1H, dd, J : 13.18, 7.81 Hz), 4.33 (1H, dd, J = 13.18, 7.32 Hz), 4.75 - 4.99 (2H, m). IR (KBr disk) cnr1: 2910, 2594, 2445, 1610, 1581, 1558, 1504, 1450, 1411, 1394, 1375, 1358, 1329, 1308, 1292, 1267, 1242, 1209 . 元素分析 C5H i xFNz · 2HC1 : ' 計算值：C * 3 1 . 4 3 ; H，6 . 8 3 ; N，1 4 . 6 6 實測值：C ， 31.29 ： H ， 6.87； N · 14.58 熔點：1 98. 1 - 1 99. 0 t (分解） 比旋：[a ]p = -2.81° (C=1‘033，H20) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) H------=-----裝------訂--- & 本紙張尺度適用中國國家標埠（（、NS ) Λ4規格（210X297公釐） 43 R 經濟部中央標準局M工消t合作社印製 發明説明（41) A7 B7 gj 例 11 ： - (S)-胺基-4-(S)-氟甲基-1-¾咯啶基]-1-環丙基-6-' [ ' ---—-- ,4-二氫-3-甲氧-4-氧基疃喵-3-羧酸二氟硼院錯合物η,ν. coobf2

-….- —·. 门?I、 一 於1_環丙基-6,7_二氣-1,4 -二fi-8 -甲氧-4 -氧基唾嚇· -3 -羧酸二氟爵烷錯合物（343毫克，1.00毫莫耳）之二甲亞 颯（2毫升）溶液內加人3 -(S) -胺基-4-(S)_氟甲基吡咯啶二 氫氯酸鹽（268毫克，1.40毫莫耳）及三乙基胺（585微升）* 隨後於室溫攪拌15小時。反應溶液於減壓下濃縮，如此濃 縮溶液混合水（100毫升），K氯仿（50毫升X3)洗滌，然後 藉加入飽和碳酸氫鈉水溶液調整至P Η 6.9,水層以氯仿 (100毫升X 4)萃取。有機層以硫酸納脫水，蒸發去除溶劑 ’及所得殘餘物由乙醇再结晶純化獲得41 2毫克標題化合 物（92%)呈淺黃色晶體。 ^-NMR (CDC13) S: 1.03 - 1.43 (4H, m) , 2.65 - 2.71 (1H, m), 3.49 - 3.53 (1Η, m), 3.64-(3H, s), 3.72 - 3.76 ( 1H, m), 3.77 -3.79 (1H, m), 4.05 - 4.10 (1H, m), 4.26 - 4.30 (1H, m), 4.76 (2H, br.d, J = 46.64 H2), 7.88 (1H, d, J = 13.68 Hz), 8.97 (1H, s). ' . IR (KBr disk) cm·、3064, 2944, 2889,. 1722 , 1633, 1566 , .1520, 1504, 1444, 1402, 1363, 1329, 1290, 1250, 1220. 兀素分析 CigHauBF + NaOit . 0.25H2〇 : 本紙張尺度適州中國®家標準（（'NS ) Μ規格（210X297公釐） 44 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝-------訂---.--- 五、發明説明（42) A7 B7 計算值：C，51 . 20 ; Η，4.64 ; N * 9.43 實測值：C， 51.00; Η， 4.54; H， 9.35 ( 熔點：214.：l-214.7°C (分解） 比旋：[a] = -125.80° (C=0.996，Ν,Ν -二甲基甲醯胺） 發明例1 2 : 7-13-(S)-胺基-4-(S)-氟甲基-1-吡咯啶基]-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8-甲氧-4-氧基疃啭-3-羧酸 〇

COOBF。 〇

COOH (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 經濟部中央標隼局兵工消费合作社印製 7 - [3-(S)-胺基-4-(S)-氟甲基-卜吡咯啶基卜卜環丙基 -6 -氟-1,4 -二氫-8 -甲氧-4-氧基疃啉-3-羧酸二氟丽烷錯 合物（348毫克，781微莫耳）溶解於乙醇：水=4: 1混合溶 疲（20毫升）及混合三乙基胺（2毫升），及混合物回流加熱4 小時。蒸發去除溶劑，及所得殘餘物藉加入濃鹽酸及1 N鹽 酸溶解，以氯仿（5 0毫升X 3)洗滌，然後於冰浴冷卻下以 5 0 %氫氧化鈉水溶液鹼化。水層K二氯甲烷（5 0毫升X 3 )洗 滌，Μ濃鹽酸及1N鹽酸調整至pH7.4，然後Μ氯仿（100毫 升X 3)萃取。有機層Κ硫酸納脫水，蒸赛去除溶劑，然後 所得殘餘物由2 8 %氨水疲-乙醇混合溶劑再結晶獲得2 0 5毫 克（6 7 )標題化合物圼淺黃色晶體。 其各種儀器分析資料如1 Η N M R等符合發明例8所述資料 本紙張尺度適州屮國®家標埤（（'NS ) Λ4規格（210X 297公釐） 45

0 F

COOB(OAc), 裝- A7 B7 五、發明説明 發明例1 3 ： 7-[3-(S)-胺基-4-(S)-氟甲基-1-¾咯啶基]-卜環丙基-6-_. [ ' 氟-1，4-二氫-8-甲氧-4-氧基疃喵-3-羧酸二乙醯氧硼烷錯 合物

H.N 於1-環丙基-6,7-二氟-1,4-二氫-8 -甲氧-4-氧基疃啉 -3 -狻酸二乙醯氧硼烷錯合物（423毫克，1.00毫莫耳）之乙 腈（3毫)溶液內加人3-(S)-胺基- 4-(S>-氟甲基吡咯啶二 鹽酸鹽（287毫克，1.50毫莫耳）及三乙基胺（700徽升），隨 後於室溫攪拌1 5小時。反應溶液於減壓下濃縮，所得殘餘 物混合氯仿（5 0毫升），Μ水洗漉，然後以硫酸納脫水。蒸 發去除溶劑，所得殘餘物接受矽氧凝膠柱式層析，然後如 此古氯仿：甲醇=1 0 : 1溶離分所得晶體Κ醚洗滌獲得4 5 9 毫克（8 3 % )標題化合锪圼淺黃色晶體。 XH-NMR (CDC13) δ: 1.03 - 1.41 (4Η, m) , 2.05 (6Η, s ),.2.64 -2.70 (1Η, m), 3.43 - 3.47 (1H, m), 3.57 (3H, s), 3.68 - 3.72 (lH,m),3.83-3.89(2H,m),4.02-4.07(lH,m),4.17-4.20 (1H, m), 4.67 - 4.70 (1H, m), 4.79 - 4.82 (1H, m), 7.87 (1H, d, J = 13.19 Hz), 9.04 (1H, s). IR (KBr disk) cm'1: 3378, 2931, 2884, 1716, 1627, 1573, 1527, 1446, 1373, 1338, 1280, 1243, 1218. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局I工消资合作社印製 '本紙張尺度珀中國國家標埤（（’NS ) Λ4規格（210X297公釐） 46 S8S625 A7 B7 五、發明説明（·]4) 元素分析 C23HzeBF2N3〇e* 0.5Η20: 計算值：C， 52.09; Η， 5.13; Ν， 7.92 I ' 實測值：C，52.11 ; Η，5.36; N，7.80 熔點：182.4-185.6 °C (分解） 比旋：[α ]p = - 8 0 . 0 2° ( C = 1 . 0 0 1，氯仿） 發明例1 4 ： 7-[3-(S)-胺基-4-(S)-氟甲基-1-¾:咯啶基]-1-環丙基-6-氟-1,4-二氫-8 -甲氧-4 -氧基唾咐-3 -接酸 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 〇

COO 巳(OAc)2

〇 F

COOH 經濟部中失標導局吳工消费合作社印製 7-[3-(S)-胺基-4-(S)-氟甲基-卜吡咯啶基]-卜環丙基 -6-氟-1,4-二氫-8-甲氧-4-氧基疃啭-3-狻酸二乙醯氧硼 烷錯合物（3 6 5毫克，0 . 7 0毫莫耳）懸浮於乙醇：水=4 : 1 混合溶疲U0毫升）及混合三乙基胺（2毫升），及混合物回 流加熱1 4小時。反應溶液於減壓下濃縮，如此所得殘餘物 藉加入濃鹽酸及1N鹽酸溶解，及K氯仿（50毫升X3)洗滌 ，然後於冰浴冷卻下，水層Μ 5 0 %氫氧化納水溶液鹼化。 水層Μ二氯甲烷（50毫升Χ3)洗滌，Μ濃_酸及1Ν鹽酸調 整至ρ Η 7 ..4，然後Κ氯仿（1 0 0毫升X 3 )萃取。有機層以硫 酸納脫水，蒸發去除溶劑，然後所得殘餘物由28¾氨水液-乙醇混合溶劑再結晶純化獲得2 1 8毫克（8 1 % )標題化合物圼 淺黃色晶體。 -47 - 本紙張尺度適州中國國家標埤（（'NS ) Λ4規格（210X 297公釐） ---- —-------------'、裝 . 、1τ' 經濟部中失標準局工消费合作社印製 S83625 at B7 五、發明説明（4¾ 其多種儀器分析資料如1 H HMR等符合發明例8所述資枓。 表2抗菌活性（最低抑制濃度，微克/毫升） 1 種糸 化 合 物（實例編號） 1 2 3 E . co1i,N IHJ ^ 0.003 ^ 0.003 ^ 0.003 S . f lexne 1 ι ,2Α 5503 0.006 0.006 0.013 Pr,vulgaris, 08801 0.013 0.013 0.013 Pr. mirabilis, IFO-3849 0.025 0.05 0.10 S e r . marcescens,10100 0.05 0.05 0.10 P s . aeruginosa, 3 210 4 0 . 20 0,20 0.20 P s * aeruginosa, 3 2121 0.05 0.10 0.10 X. fflaltophilia,IID 1275 0.20 0.10 0.20 S* aureus, 209P 0.013 0.013 0.025 S . epidermidis, 5 6 5 0 0 0.05 0.05 0.10 Str. pyogenes,G-36 0.10 0.10 0 .20 S t r . faecal is, ATCC-19433 0.10 0.10 0,20 S . aureus, 870307 0 . 20 0.39 0.78 如此如前述，本發明化合物具有絕佳抗菌活性及安全度 ，故可用作藥物。 ' / 雖然已經詳细參照特定具體例說明本發明，但業界人士 顯然易知可未悖離其精髓及範圍作出多種變化及修改。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) '等 訂 本紙張尺度適用中國國家標埤（（'NS ) Μ規格（2丨0X297公釐）

Claims (1)

1. 六、申請專利範圍 li-.. B8 sr 88. 8. 13 修正本 S82625 1, 一種下式（I)表示之化合物，其鹽或其水合物：

   COOR4 R^H (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上式中* R1表示氫原子， R2表示含1至6個碳原子之烷氧基* R3表示含3至6個碳原子之環狀烷基其可具有取代基，及 R4表示氫原子。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或其水合物， 其中式（I)之R3為環丙基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其鹽或其水合物， 其中式（I)之化合物為立體化學純質化合物。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其鹽或其水合物， 其中式（I)之R3為鹵環丙基。 5 .如申請專利範圍第4項之化合物，其鹽或其水合物， 其中該鹵環丙基為1，2-順鹵環丙基。 6.如申請專利範圍第5項之化合物，其鹽或其水合物， 其中該1 , 2 -順鹵環丙基為立體化學純質取代基。 7 .如申請專利範圍第6項之化合锪，其鹽或其水合物’ 其中該1,2-順鹵環丙基為（lR,2S)-2-鹵環丙基。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物，其鹽或其水合物， 其中該（lR,2S)-2-鹵環丙基為（lR，2S)-2-氟環丙基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 六、申請專利範圍 li-.. B8 sr 88. 8. 13 修正本 S82625 1, 一種下式（I)表示之化合物，其鹽或其水合物：

   COOR4 R^H (I) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 上式中* R1表示氫原子， R2表示含1至6個碳原子之烷氧基* R3表示含3至6個碳原子之環狀烷基其可具有取代基，及 R4表示氫原子。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或其水合物， 其中式（I)之R3為環丙基。 3. 如申請專利範圍第2項之化合物，其鹽或其水合物， 其中式（I)之化合物為立體化學純質化合物。 4. 如申請專利範圍第2項之化合物，其鹽或其水合物， 其中式（I)之R3為鹵環丙基。 5 .如申請專利範圍第4項之化合物，其鹽或其水合物， 其中該鹵環丙基為1，2-順鹵環丙基。 6.如申請專利範圍第5項之化合物，其鹽或其水合物， 其中該1 , 2 -順鹵環丙基為立體化學純質取代基。 7 .如申請專利範圍第6項之化合锪，其鹽或其水合物’ 其中該1,2-順鹵環丙基為（lR,2S)-2-鹵環丙基。 8 .如申請專利範圍第7項之化合物，其鹽或其水合物， 其中該（lR,2S)-2-鹵環丙基為（lR，2S)-2-氟環丙基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A8 1 Β82ό25 § D8 、申請專利範圍 9.如申請專利範圍第8項之化合物，其鹽或其水合物， 其中式（I)之化合物為立體化學純質化合物。 1 0 .如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或其水合物， 其中式（I)之R2為甲氧基。 11. 如申請專利範圍第1項之化合物*其鹽或其水合物， 其中式（I)之R3為環丙< 基。 12. 如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或其水合物， 其中式（I)之R3為鹵環丙基。 13. 如申請專利範圍第12項之化合物，其鹽或其水合物 ，其中該鹵環丙基為1,2-順鹵環丙基。 14. 如申請專利範圍第13項之化合物，其鹽或其水合物 ，其中該1 , 2-順鹵環丙基為立體化學純質取代基。 15. 如申請專利範圍第14項之化合物，其鹽或其水合物 ，其中該1,2-順_環丙基為（lR,2S)-2 -鹵環丙基。 1 6 .如申請專利範圍第1 5項之化合物*其鹽或其水合物 ，其中該（lR,2S)-2-鹵環丙基為（lR，2S)-2-氟環丙基。 1 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或其水合物， 其中式（I)之R3為（lR，2S)-2-氟環丙基。 18.如申請專利範圍第1項之化合物，其鹽或其水合物， 其中式（I)之化合物為立體化學純質化合物。 19.7- [3-(S)-胺基-4-(S)-氟甲基-1-¾:咯啶基]-1-環丙 基-6 -氟-1,4 -二氫-8 -甲氧-4-疃諾啉-3 -羧酸，其鹽或其 水合物。 20.7- [3-(S)-胺基- 4-(S)-氟甲基-卜呲咯啶基]-6-氟 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 2 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   38S625 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 -[2-(S)-氟- l-(R)-環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧-4-疃諾喵 -3-羧酸，其鹽或其水合物。 21. —種抗菌劑，其包含如申請專利範圍第1至20項中任 一項之化合物*其水合物，化合物之鹽或鹽之水合物作為 活性成分。 _ 22. —種下式（II)表示之化合物，其鹽或水合物：

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中R 及R 12各自分別表示氫原子或胺基保護基， 及Q '表示胺基保護基或氫原子。 23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其鹽或其水合物 ，其中該胺基保護基為保護基選自包括（經取代之烷）烷氧 羰基及（經取代之）芳烷基。 24. 如申請專利範圍第23項之化合物*其鹽或其水合物 ，其中R 11及R 12之一及Q’為胺基保護基，其彼此不同。 25.3- (S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟甲基-1-(R)-苯 基乙基吡咯啶，其鹽類或水合物。 26.3- (S)-第三丁氧羰基胺基-4-(S)-氟甲基吡咯啶，其 鹽類或水合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 3