JP2009531418A - キノロン中間体調製のためのカップリング方法 - Google Patents
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Abstract
式Iの7−シクロアミノ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の製造方法。そのような製法の用途に好適な式(IV)のホウ酸エステル化合物。
Description
本発明は特定のキノロン中間体の調製に関する。本発明は7−シクロアミノ−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸を製造する方法に関する。
様々なキノロン化合物の合成が、例えば、米国特許第6,329,391号:米国特許第6,803,469号;「6−フルオロ置換されていないキノロン抗菌剤:構造および活性(Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials:Structure and Activity)」(B.レドウサル(Ledoussal)ら、1992、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」第35巻、198〜200ページ);「6−アミノキノリンの研究:6−アミノ−8−メチルキノロンの合成と抗菌性評価(Studies on 6-Aminoquinolines: Synthesis and Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones)」(V.チェケッティ(Cecchetti)ら、1996、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」第39巻、436〜445ページ);「抗菌療法における新リード化合物としての6−デスフルオロ−8−メチルキノロンの可能性(Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy)」(V.チェケッティ(Cecchetti)ら、1996、「ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー(J. Med. Chem.)」第39巻、4952〜4957ページ)といった文献に報告されている。
抗菌性キノロン化合物、(3S,5S)−7−[3−アミノ−5−メチル−ピペリジニル]−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、および(3S,5R)−7−[3−アミノ−5−メチル−ピペリジニル]−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸が米国特許第6,329,391号に開示されていて、本明細書でその全体が参考として組み込まれる。
しかし、当該技術分野においてこれらの抗菌化合物の調製に対する改善方法のニーズがある。
本発明は、例えば、(3S,5S)−7−[3−アミノ−5−メチル−ピペリジニル]−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸、および(3S,5R)−7−[3−アミノ−5−メチル−ピペリジニル]−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸の製造方法に関する。
一実施形態では、本発明は式(I):
この方法が、好適な塩基の存在下、約20℃〜約80℃で式(II)の化合物を式(III)の化合物と反応させ、続いて加水分解することを含み、
上記方法の別の実施形態では、得られる式Iの化合物に対して、R1はメチルである。
上記方法の別の実施形態では、得られる式Iの化合物に対して、R2はシクロプロピルである。
上記方法の別の実施形態では、得られる式Iの化合物に対して、R4はメチルである。
上記方法の別の実施形態では、式IIの化合物に対して,R3はアセトキシである。
上記方法の別の実施形態では、式Iおよび式IIIの化合物に対して、R5はアミノである。
上記方法の別の実施形態では、式Iおよび式IIIの化合物に対して、R5はアミノ−tert−ブトキシカルボニルである。
上記方法の別の実施形態では、式Iおよび式IIIの化合物に対して、R5はアミノ−tert−ブトキシカルボニルであり、化合物Iはさらに脱保護方法に付される。
上記方法の別の実施形態では、得られる式Iの化合物に対して、その化合物は:
上記方法の別の実施形態では、塩基はトリエチルアミンである。
アミノ基、またはC1〜C4アルキルアミノ基に対する保護基には、カーバメート基類、例えば、トリクロロエトキシカルボニル、トリブロモエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、o−ブロモベンジルオキシカルボニル、tert−アミルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、p−メトキシベンジルオキシカルボニル、3,4−ジメトキシベンジルオキシカルボニル;アシル基類、例えば、(モノ−、ジ−、またはトリ−)ブロモアセチル、(モノ−、ジ−またはトリ−)クロロアセチル、および(モノ−、ジ−、またはトリ−)フルオロアセチルなどのC1〜C4ハロアセチル基類;およびアリールアルキル基類、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、およびトリチル、が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、アミノ保護基はtert−ブトキシカルボニルである。
本明細書では、一般式Iに従った置換キノロンの調製方法を記述し、式中、R1はC1〜C4アルキルであり、R2はC1〜C4アルキルまたはC3〜C6シクロアルキルであり、およびR4およびR5は各々独立して、アミノ、C1〜C4アルキルアミノ、保護されたアミノ、およびC1〜C4アルキルから成る群から選択される。一般式II(式中、R1とR2は式Iに対して先に定義した通りであり、R3は非置換または置換されたC1〜C4アシルオキシ、フッ素、塩素、および臭素から成る群から選択される)に従った7−フルオロキノロン酸のホウ素エステルキレートが反応器に投入される。固形物を、一般式IIIに従った好適な側鎖環状アミンとカップリング反応の発生に好適な有機溶媒中の3級アミン塩基との溶液で混合し、式中R4およびR5は規定された通りであり、nは1または2である。カップリング反応は、反応完結まで約20℃〜約80℃で保持される。反応の完結は当業者には公知のHLPC、TLC、またはIR分光法分析で測定してもよい。反応溶媒を蒸留によって一部除去して容積減少させ、次いでその反応物を苛性水溶液(aqueous caustic solution)で希釈し、ホウ素エステルキレートの加水分解を開始させる。蒸留は、加熱しながら、真空下で約2〜6時間または更なる留出物が認められなくなるまで、続けてもよい。反応の進行はHLPC、TLC、またはIR分光法で監視してもよい。反応が完結したら、反応物を約7以下のpHになるまで酸を添加して中和させる。有機の水と混和しない溶剤、例えば、ジクロロメタンを反応混合物に添加し、攪拌、それに続いて相分離を実行する。有機相を取り出し、必要であればこの抽出プロセスを繰り返す。有機抽出物を反応器に投入し、約50%容積に濃縮し、必要であれば、水性の酸、例えば塩酸で処理し、保護基、例えば、tert−ブトキシカルボニル(Boc)基の除去を実行する。脱保護反応の進行はHLPC、TLC、またはIR分光法で監視してもよい。反応が完結したら、2相混合物を分離させる。有機相を反応器から取り出し、追加の有機溶媒で抽出を実行してもよい。酸性化した水相を水で希釈し、残留する有機相を取り出す。温度を約30℃〜約70℃に保持しながら、反応溶液のpHを水性苛性で約7〜約8の間に調節する。沈殿した固形物を約40℃〜約60℃で少なくとも約1時間攪拌し次いで冷却する。固形物を吸引ろ過によって分離でき、水で洗浄してもよい。この固形生成物を真空オーブン中で約40℃〜約60℃で乾燥し、代表的には約70%〜90%の範囲の収率が得られる。
式IIIの反応剤は上記に既定した通りである。一実施形態では、式IIIはピペリジンである。別の実施形態では、式IIIは(3S,5S)−3−アミノ−5−メチルピペリジンである。別の実施形態では、式IIIは(3S,5S)−(5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステルである。
一実施例では、R4はメチルである。
一実施例では、R5はアミノ−tert−ブトキシカルボニルである。
一実施例では、R5はアミノである。
一実施例では、R1はメチルである。
一実施例では、R2はシクロプロピルである。
一実施例では、R5はアミノ−tert−ブトキシカルボニルである。
一実施例では、R5はアミノである。
一実施例では、R1はメチルである。
一実施例では、R2はシクロプロピルである。
上記方法の別の実施形態では、得られる式Iの化合物について、化合物は:
この反応で使用してもよい塩基には、DIPEA(ジイソプロピルエチルアミン)などのアルキルアミン;N−アルキルモルホリン;N−アルキルピロリジン;N−アルキルピペリジン;DBU(1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン)、DABCO(1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン)、およびDBN(1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン)などの第三ジアザビシクロアミン;ピリジン、DMAP(N,N−ジエチルアミノピペリジン)、ピリミジン、N−アルキルピロール、N−アルキルイミダゾール、N−アルキルカルバゾール、N−アルキルインドールおよびトリアジンなどの置換および非置換芳香族アミン;テトラアルキルグアニジンなどのグアニジン塩基;並びにN,N−ジアルキルピペリジンが挙げられるが、これに限定されない。一実施形態では、この塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンから成る群から選択される。別の実施形態では、この塩基はトリエチルアミンである。
使用される塩基の量は、一般式IIIまたはその塩の化合物の約1〜4モル量であってもよい。
使用される一般式IIまたはその塩の化合物の量は一般式IIIまたはその塩の化合物の約0.8〜1.5モル量である。
本明細書では、また、以下に一般式IIに従った7−フルオロキノロンのボロン酸エステルの調製方法も記述される。酸化ホウ素を有機カルボン酸R3CO2Hおよびカルボン酸無水物(R3CO)2Oで処理する(式中、R3は非置換または置換されたC1〜C4アルキルから成る群から選択される)。混合物を約90℃〜約130℃で約1〜約4時間加熱し、約20℃〜約90℃に冷却し、一般式IVに従った官能化7−フルオロキノロンを添加する。一般式IVの7−フルオロキノロンについて、R1はC1〜C4アルキルであり、およびR2はC1〜C4アルキルまたはC3〜C8シクロアルキルである。反応物を再度約90℃〜130℃で約3〜9時間加熱し、次いで冷却する。芳香族溶媒、例えば、トルエンを反応物に添加する。次いで、別の溶媒、例えば、tert−ブチルメチルエーテルを反応混合物に添加すると、生成物の沈殿がもたらされる。約0℃〜約25℃に冷却した後、生成物をろ過で取り出し、エーテルで洗浄する。固形生成物を真空オーブン中で乾燥し、典型的には70〜90%の範囲の収率が得られる。
(実施例1):(3S,5S)−7−[3−アミノ−5−メチル−ピペリジニル]−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸およびそのリンゴ酸塩の合成。
A.(3S,5S)−(5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(8)の合成:
(2S)−1−(1,1−ジメチルエチル)−5−オキソ−1,2−ピロリジンジカルボン酸−2−メチルエステル、(2)。50−Lの反応器に化合物(1)(5.50Kg、42.60モル))、メタノール(27L)を投入し、10〜15℃に冷却する。塩化チオニル(10.11Kg、2.0当量)を外部冷却を用いて温度を30℃未満に維持しながら、滴下ロートにより65分間で添加する。得られる溶液を25℃+5℃で1.0時間攪拌し、その後減圧下でメタノールを留去する。得られる粘性油を酢酸エチル(3×2.5L)で共沸蒸留し、残留しているメタノールを除去する。その残留物を酢酸エチル(27.4L)に溶解し、50L反応器に投入し、トリエチルアミン(3.6Kg)を滴下ロートから30分かけて添加して中和する。中和の温度は外部冷却により30℃未満に維持する。得られるトリエチルアミン塩酸塩の懸濁物をろ過で取り除き、その透明な母液を50L反応器にDMAP(0.53Kg)と共に投入する。熱水で加熱した滴下ロートを介してジ−tert−ブチルジカーボネート(8.43Kg)を30分かけて、外部冷却で温度を約20〜30℃に維持して添加する。TLC分析で測定するとその反応は1時間後で完結している。氷冷した1規定のHCl(2×7.5L)、および飽和重炭酸ナトリウム液(1×7.5L)で有機相を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。混合物をヌッチェろ過器(nutsche filter)でろ過し、減圧下で酢酸エチルを除去すると、結晶性スラリーが得られ、それをMTBE(10.0L)で摩砕し、さらにろ過して、白色固体として中間体(2)を得る(5.45Kg、52.4%)。C11H17NO5についての元素分析の計算値:C、54.3;H、7.04;N、5.76、実測値:C、54.5;H、6.96;N、5.80。C11H18NO5についてのHRMS(ESI+)予測値、[M+H]244.1185、実測値、244.1174;1HNMR(CDCl3、500MHz):δ=4.54(dd、J=3.1、9.5Hz、1H)、3.7(s、3H)、2.58〜2.50(m、1H)、2.41(ddd、1H、J=17.6、9.5、3.7)、2.30〜2.23(m、1H)、1.98〜1.93(m、1H)、1.40(s、9H);13CNMR(CDCl3、125.70MHz)δ173.3、171.9、149.2、83.5、58.8、52.5、31.1、27.9、21.5;Mp70.2℃。
(2S,4E)−1−(1,1−ジメチルエチル)−4−[(ジメチルアミノ)メチレン]−5−オキソ−1,2−ピロリジンジカルボン酸−2−メチルエステル(3))。50−L反応器に中間体(2)(7.25Kg、28.8モル)、DME(6.31Kg)、およびブレデレク(Bredereck)試薬(7.7Kg、44.2モル)を投入する。溶液を攪拌し、75℃±5℃で少なくとも3時間加熱する。反応の進行はHLPCで監視する。反応物を0℃±5℃で1時間にわたって冷却し、その間に沈殿物が生成する。その混合物を0℃±5℃で1時間保持し、ヌッチェろ過器でろ過し、生成物を真空オーブン中で少なくとも30時間にわたって30℃±5℃で乾燥し、中間体(3)が白色結晶性固形物(6.93Kg、77.9%)として与えられる。C14H22N2O5についての元素分析計算値:C、56.4;H、7.43;N、9.39.実測値C、56.4;H、7.32;N、9.48;C14H22N2O5に対するHRMS(ESI+)予測値、[M+H]299.1607。実測値、299.1613;1HNMR(CDCl3、499.8MHz)δ=7.11(s,1H)、4.54(dd,1H,J=10.8、3.6)、3.74(s,3H)、3.28〜3.19(m、1H)、3.00(s、6H)、2.97〜2.85(m、1H)、1.48(s,9H);13CNMR(CDCl3、125.7MHz)δ=172.6、169.5、150.5、146.5、90.8、82.2、56.0、52.3、42.0、28.1、26.3。Mp127.9℃。
(2S,4S)−1−(1,1−ジメチルエチル)−4−メチル−5−オキソ−1,2−ピロリジンジカルボン酸−2−メチルエステル(4)。10−ガロン(38リットル)のファウドラー(Pfaudler)反応器を窒素で不活性にし、エスカット142(ESCAT142)5%パラジウム粉担持カーボン(50%ウェット、0.58Kg湿重量)、中間体(3)(1.89Kg、6.33モル)およびイソプロパノール(22.4Kg)を投入した。反応混合物を310kPa(45−psi)の水素雰囲気中45℃で18時間攪拌する。次いで反応混合物を室温まで冷却し、ヌッチェろ過器のセライト床0.51Kg)を通して触媒を除去する。母液を減圧下で蒸発させて、放置すると結晶化する粘性油である93:7のジアステレオマー混合物4(1.69Kg、100%)が得られる。生成物混合物のサンプルを分取HPLCによって精製し、分析データ用の材料を得る。C12H19NO5についての元素分析計算値:C、56.0;H、7.44;N、5.44。実測値C、55.8;H、7.31;N、5.44;MSESI+)C12H19NO5についての予測値、[M+H]258.1342。実測値258.1321;1HNMR(CDCl3、499.8MHz)δ=4.44(m、1H)、3.72(s、3H)、2.60〜2.48(m、2H)、1.59〜1.54(m、1H)、1.43(s、9H)、1.20(d、J=6.8Hz,3H);13CNMR(CDCl3、125.7MHz)δ=175.7、172.1、149.5、83.6、57.4、52.5、37.5、29.8、27.9、16.2。Mp89.9℃。
(1S,3S)−(4−ヒドロキシル−1−ヒドロキシメチル−3−メチル−ブチル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(5)。50−Lの反応器に中間体(4)(3.02Kg、11.7モル)、無水エタノール(8.22Kg)、およびMTBE(14.81Kg)を投入する。この溶液を攪拌し、0℃±5℃に冷却し水素化ホウ素ナトリウム(1.36Kg、35.9モル)を反応温度を0℃±5℃に維持するように少量ずつ添加する。少量の泡立ちが観察される。反応混合物を10℃±5℃に加温し、塩化カルシウム二水和物(2.65Kg)を反応温度を10℃±5℃に維持するようにゆっくりと1時間にわたって少しずつ添加する。反応物を20℃±5℃に1時間かけて加温し、さらに12時間にわたって20℃±5℃で攪拌する。その反応物を−5℃±5℃に冷却し、氷冷した2規定のHCl(26.9Kg)を反応温度を0℃±5℃に維持する速度で添加する。攪拌を停止し、相を分離させる。下の水相(pH=1)を取り出す。反応器に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(15.6Kg)を5分かけて投入する。攪拌を停止し、相を分離させる。下の水相(pH=8)を取り出す。反応器に硫酸マグネシウム(2.5Kg)を投入し、少なくとも10分間攪拌する。この混合物をヌッチェろ過器を通してろ過し、減圧下で濃縮して中間物(5)(1.80Kg、66%)を得る。C11H23NO4についての元素分析計算値:C、56.6;H、9.94;N、6.00。実測値C、56.0;H、9.68;N、5.96;C11H24NO4についてのHRMS(ESI+)予測値、[M+H]234.1705。実測値234.1703;1HNMR(CDCl3、500MHz)δ=6.34(d、J=8.9Hz、1H、NH)、4.51(t、J=5.8、5.3Hz、1H、NHCHCH2OH)、4.34(t、J=5.3、5.3Hz、1H、CH3CHCH2OH)、3.46〜3.45、(m、1H、NHCH)、3.28(dd、J=10.6、5.3Hz、NHCHCHHOH)、3.21(dd、J=10.2、5.8Hz、1H、CH3CHCHHOH)、3.16(dd、J=10.2、6.2Hz、1H、NHCHCHHOH)、3.12(dd、J=10.6、7.1Hz、1H、CH3CHCHHOH)、1.53〜1.50(m、1H、CH3CHCHHOH)、1.35(s、9H、O(CH3)3、1.30(ddd、J=13.9、10.2、3.7Hz、1H、NHCHCHHCH)、1.14(ddd、J=13.6、10.2、3.4Hz、1H、NHCHCHHCH)、0.80(d、J=6.6Hz、3H、CH3);13CNMR(CDCl3、125.7MHz)δ156.1、77.9、50.8、65.1、67.6、65.1、35.6、32.8、29.0、17.1。Mp92.1℃。
(2S,4S)−メタンスルホン酸2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−5−メタンスルホニルオキシ−4−メチル−ペンチルエステル(6)。50Lの反応器にイソプロピルアセテート(i−PrOAc)11.8Kg中の中間体(5)(5.1Kg)を投入し、続いて追加の7.9Kgのi−PrOAcですすぐ。反応物を15℃±5℃に冷却し、その設定温度を維持しながらトリエチルアミン(TEA)(7.8Kg)を添加する。反応器をさらに0℃±5℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド(MsCl)(6.6Kg)をその設定温度に維持しながら反応溶液に添加する。反応物を数時間攪拌し完結をHPLCまたはTLCによって監視する。反応は飽和重炭酸塩水溶液の添加によって停止され、得られる分離有機相を冷却10%トリエチルアミン水溶液、冷却HCl水溶液、冷却飽和重炭酸塩水溶液、そして最後に飽和食塩水で連続的に洗浄する。この有機相を乾燥し、ろ過し、中間体(6)の固形物/それを含有する液体スラリーが得られるまで、真空中で、55℃±5℃未満で濃縮する。更なる特性解析を行わず、そのスラリーを後続反応に粗のまま使用する。
(3S,5S)−(1−ベンジル−5−メチル−ピペリジン−3−イル)カルバミン酸tert−ブチルエステル(7)。50Lの反応器に9.1kgの純ベンジルアミンを投入する。反応器を55℃にし、温度を60℃±5℃に維持しながら、1,2−ジメトキシエタン(DME)(14.1Kg)中に中間体(6)(8.2Kg)を溶かした溶液を添加する。この溶液の添加が終了後反応物を60℃±5℃で数時間攪拌し、TLCまたはHPLCで反応完結を監視する。反応物を周囲温度に冷却し、揮発物(DME)を真空下回転蒸発により除去する。残渣を11.7kgの15%(容積/容積)酢酸エチル/ヘキサン溶液で希釈し、攪拌しながら18.7Kgの20%(重量)の炭酸カリウム水溶液で処理する。沈降分離させると3相の混合物が得られる。下方の水相を除去し、中間相を取りのけて置く。上方の有機相を集め、追加の抽出操作による抽出物と併せるように保留しておく。分離した中間相を11.7Kg部の15%(容積/容積)酢酸エチル/ヘキサン溶液で2回繰り返し抽出し、それぞれその抽出物をもとの有機相と併せる。併せた有機抽出物をロータリーエバポレーターに移し、油状残渣が残るまで真空下で溶剤を取り除く。次いで、その残渣を大量規模の分取クロマトグラフィーで精製し、油状物として精製された中間体(7)を得る。
(3S,5S)−(5−メチル−ピペラジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(8)。40Lの圧力容器に0.6kgの50%ウェット固体パラジウム担持カーボン(E101、10重量%)を窒素の流入下で投入する。次いで、13.7Kgの無水アルコールに溶かした中間体(7)3.2Kgを窒素の下で反応器に投入する。反応器を窒素パージし、続いて水素で310kPa(45psi)に加圧する。反応物を水素圧力310kPa(45psi))に維持しながら45℃に加熱する。反応はTLCまたはLCによって完結するまで監視される。反応物を周囲温度まで冷却し、ガス抜きし、窒素でパージする。反応器の内容物をセライト床を通してろ過し、その固形物を2.8Kgの無水エタノールで洗浄する。そのろ液を真空下、回転蒸発によってワックス状固体の中間体(8)が得られるまで濃縮する:TLC Rf(シリカF254、70:30(容積/容積)酢酸エチル−ヘキサン、KMnO4染色法)=0.12;1HNMR(300MHz、CDCl3)δ5.31(ブロードs、1H)、3.80〜3.68(m、1H)、2.92(d、J=11.4Hz、1H)、2.77(ABカルテット、JAB=12.0Hz、Δv=50.2Hz、2H)、2.19(t、J=10.7Hz、1H)、1.82〜1.68(m、2H)、1.54(ブロードs、1H)、1.43(s、9H)、1.25〜1.15(m、1H)、0.83(d、J=6.6Hz、3H);13CNMR(75MHz、CDCl3)δ155.3、78.9、54.3、50.8、45.3、37.9、28.4、27.1、19.2;MS(ESI+)m/z215(M+H)、429(2M+H)。
B.1−シクロプロピル−7−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(19)の合成:
中間体(12):反応器に無水トルエン(12L)中に溶かした中間体(11)(1.2Kg、7.7モル、1.0当量)を投入し、続いてエチレングリコール(1.8L、15.7モル、4.2当量)および固形p−トルエンスルホン酸(120g、10重量%)を投入する。反応混合物を周囲温度で少なくとも30分攪拌し、次いで加熱して還流させ、TLC分析(15%EtOAc/ヘキサン(容積/容積))測定して反応が完結するまで、ディーン・スターク(Dean Stark)型のトラップ装置に水/トルエン共沸混合物を集める。完結したら、反応物を周囲温度まで冷却し、重炭酸ナトリウム水溶液(6L)の中に注ぐ。有機物のトルエン相を取り出し、それを飽和重炭酸溶液(6L)、蒸留水(2×6L)、および飽和食塩水(6L)で洗浄する。有機相を取り出し、MgSO4で乾燥し、減圧下で蒸発し、中間体(12)(1.3Kg、86%)を油状物として得る。この物質を更なる精製無しに次の反応工程に使用する。
中間体(13):反応器に、無水テトラヒドロフラン(12L)に溶解した中間体(12)(1.2Kg、6.0モル、1.0当量)を投入し、添加中は−40℃に維持しながら、n−ブチルリチウム(ヘキサン中2.5M、2.6L、6.6モル、1.1当量)を添加する。反応物を少なくとも1時間、−40℃で攪拌し、その混合物に温度を−40℃以下に維持しながらトリメチルボレート(0.9L、7.8モル、1.3当量)を添加する。その反応混合物をTLC分析(30%EtOAc/ヘキサン(容積/容積))で測定して反応完結まで−40℃において少なくとも1時間攪拌する。反応物を−30℃までに僅かに加熱し、酢酸(3L)をゆっくり添加する。添加完了したら、反応物に水(0.5L)を添加しその混合物を素早く周囲温度に温め、一晩攪拌する。有機溶媒を減圧下45℃で、蒸留して反応物から取り除く。反応物残渣に3−4容積の水(6L)および30%過酸化水素(0.7L、1.0当量)を発熱量を制御するために冷却しながら周囲温度でゆっくりと添加する。反応物をTLC(15%ETOAc/ヘキサン(容積/容積))で測定して反応完結まで周囲温度において少なくとも1時間攪拌する。反応混合物を0〜5℃に冷却し、過剰の過酸化物を10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液2L)の添加によって消滅させる。その混合物をパーオキシドのネガティブ結果を確認する試験をし、反応物を6規定のHCL(aq)(1.2L)で酸性化する。反応物をTLCまたはNMR分析で測定して加水分解反応が完結するまで攪拌する。得られる固形物を吸引ろ過で収集し、中間体(13)を黄色固形物(1.0Kg、79%)として得る。
中間体(14):反応器に中間体(13)(0.53Kg、3.0モル、1.0当量)を乾燥トルエン(2.7Kg、3.1L)に溶解して投入する。この溶液にジメチル硫酸(0.49Kg、3.9モル、1.30当量)を添加し、続いて固形の炭酸カリウム(0.58Kg、4.2モル、1.4当量)を添加する。反応混合物を加熱して還流させ、HPLCによる測定で反応完結まで少なくとも1時間保持する。この期間中、激しいガス放出が見られる。次いで反応物を周囲温度に冷却し、それを蒸留水(3.2L)と30%NaOH(aq)(0.13Kg、0.33当量)とを共に用いて希釈する。水相を分離し、残ったトルエン相を、30%NaOH(aq)(0.13Kg、0.33当量)と組み合わせた蒸留水(3.2L)で、各々の回で水相を取り除きながら、2回以上抽出する。有機の上相を濃縮トルエン溶液が得られるまで、約40℃の真空(<10kPa(100ミリバール))による蒸留で濃縮する。得られる溶液を周囲温度に冷却し、HPLCで品質および収率をチェックし、更なる精製無しに次の合成工程に進む(中間体(14)に対する理論収量を0.56Kgと見積り)。
中間体(15a、b):反応器に1.8Kg(2.1L)の無水トルエンを鉱油中60重量%で分散した水素化ナトリウム(0.26Kg、6.6モル、2.20当量)と共に投入する。この混合物に、反応混合物が90℃まで加熱されるように1時間にわたってジエチルカーボネート(0.85Kg、7.2モル、2.4当量)を添加する。その反応物に前工程からの中間体(14)(約1.0当量まで)のトルエン溶液を、温度を90℃±5℃に維持しながら添加する。この添加中にガス放出が観察できる。添加完了後に、反応物を少なくとも30分またはHPLC分析で測定して反応完結まで攪拌する。完結したら、混合物を周囲温度に冷却し、攪拌しながら、10重量%の硫酸水溶液(3.8Kg、3.9モル、1.3当量)で希釈する。相分離させ、下方の水相を取り除く。残った有機相を濃縮されたトルエン溶液が得られるまで、約40℃の真空中(10kPa(100ミリバール))で濃縮する。得られる溶液を周囲温度まで冷却し、更なる精製無しに次の合成工程に進む(中間体(15a、b)の理論収量は0.85Kgと見積り)。
中間体(16a、b;17a、b):反応器に前工程からの中間体(15a、b)(0.85Kg、約3.0モルまで、約1.0当量まで)のトルエン溶液を投入する。次いで、反応器にジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(0.54Kg、4.5モル、1.5当量)を添加し、その溶液を還流温度(約95〜105℃まで)に加熱する。温度を±90℃に保持しながら、低沸点溶媒(反応によるメタノール)を留去させる。少なくとも1時間またはHPLC分析で測定して反応完結まで加熱を継続する。完結したら、中間体(16a、b)を含有する反応物を周囲温度に冷却し、トルエン(1.8Kg、2.1L)とシクロプロピルアミン(0.21Kg、3.6モル、1.2当量)を併せて反応物に添加する。反応物を周囲温度で少なくとも30分、HPLCで測定して反応完結まで攪拌する。完結後、反応物を10重量%硫酸水溶液(2.9Kg、3.0モル、1.0当量)で攪拌しながら希釈し、次いで相分離させる。水相を取り除き、有機相を約40℃で減圧(<10kPa(100ミリバール))下蒸留によって濃縮する。所望の濃度に達したら溶液を周辺温度に冷却し、中間体(17a、b)の混合物を含有するトルエン溶液を更なる精製無しに合成の次の工程に進む(中間体(17a、b)に対する理論収量は約1.1Kgまでとして見積り)。
中間体(18):反応器に中間体(17a、b)(約4.7Kgまで、約3.0モルまで)を周辺温度で投入する。反応器にN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(0.61Kg、3.0モル、1.0当量)を添加し、反応物を少なくとも30分間、還流温度(約105〜115℃まで)に加熱するかまたはHPLC分析で測定して反応完結まで加熱する。反応完結でなければ、追加量のN,O−ビス(トリメチルシリル)アセトアミド(0.18Kg、0.9モル、0.3当量)を反応物に添加し完結させる。反応完結したら、反応物を40℃以下に冷却し、沈殿物が形成されるまで、約40℃において、減圧(<10kPa(100ミリバール))下で有機溶媒を蒸留で取り除く。その反応物を周囲温度に冷却し、沈殿した固形物を吸引ろ過で分離し、蒸留水で2回(1×1.8L、1×0.9L)洗浄する。固形物を乾燥し、白色固形物として中間体(18)(0.76Kg、82%)を得る。その材料を更なる精製無しに次の反応工程に使用する。
中間体(19):反応器に周囲温度で固形中間体(18)(0.76Kg、約2.5モルまで、約1.0当量まで)を投入し、続いてエタノール(5.3Kg、6.8L)および32重量%の塩酸水溶液(1.1Kg、10モル)を投入する。反応混合物を還流温度(76〜80℃)にすると、その間、混合物は最初に均一になるがあとで不均一になる。混合物を少なくとも5時間還流させながら加熱するか、またはTLC分析(15%EtOAc/ヘキサン(容積/容積))で測定して反応完結まで加熱する。完結したら、反応物を0℃±5℃に冷却し、沈殿した固形物をろ過で分離し蒸留水(1.7Kg)で洗浄し、続いてエタノール(1.7Kg)で洗浄する。分離した固形物を乾燥し、白色固体として中間体(19)(0.65Kg、95%まで)を得る。1HNMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):14.58(s、1H)、8.9(s、1H),8.25(m、1H)、7.35(m、1H)、4.35(m、1H)、4.08(s、3H)、1.3(m、2H)、1.1(m、2H)。19FNMR(CDCl3+CFCl3、292MHz)δ(ppm):−119。HPLC:99.5面積%。
C.1−シクロプロピル−7−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(20)のホウ素エステルキレートの合成:
反応器に酸化ホウ素(2.0Kg、29モル)を投入し、続いて氷酢酸(8.1L、142モル)および無水酢酸(16.2L、171モル)で希釈する。得られた混合物を還流温度で少なくとも2時間加熱する。反応内容物を40℃に冷却し、固形の7−フルオロキノロン酸中間体(19)(14.2Kg、51モル)をその反応混合物に添加する。混合物を再度還流温度で少なくとも6時間加熱する。反応進行はHPLCおよびNMRで監視する。混合物を約90℃に冷却し、トルエン(45L)を反応物に添加する。反応物をさらに50℃に冷却し、その反応混合物にtert−ブチルメチルエーテル(19L)を添加し、生成物の沈殿を発生させる。混合物を次いで、20℃に冷却し、固形生成物(19)をろ過により分離する。次いで分離した固形物を真空オーブン中40℃で(6.7kPa(50torr))で乾燥する前に、tert−ブチルメチルエーテル(26L)で洗浄する。この反応で中間体(20)に対して得られる生成物収率は86.4%である。ラマン(cm-1):3084.7、3022.3、2930.8、1709.2、1620.8、1548.5、1468.0、1397.7、1368.3、1338.5、1201.5、955.3、653.9、580.7、552.8、384.0、305.8。NMR(CDCl3、300MHz)δ(ppm):9.22(s、1H)、8.38〜8.33(m、1H)、7.54(t、J=9.8Hz、1H)、4.38〜4.35(m、1H)、4.13(s、3H)、2.04(s、6H)、1.42〜1.38(m、2H)、1.34〜1.29(m、2H)。TLC(ワットマン(Whatman)MKC18Fシリカ、60Å、200μm)、移動相:1:1(容積/容積)CH3CN:0.5規定のNaCl(aq)、UV(254/366nm)可視化;Rf=0.4〜0.5。
D.1−シクロプロピル−7−フルオロ−8−メトキシ−4−オキソ−1,4−ジヒドロ−キノリン−3−カルボン酸(20)と(3S,5S)−(5−メチル−ピペリジン−3−イル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(8)とのカップリング、および(3S,5S)−7−[3−アミノ−5−メチル−ピペリジニル]−1−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−8−メトキシ−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(25)のマレート塩の合成:
反応器に固体中間体(20)(4.4Kg、10.9モル)を投入し、続いて室温でトリエチルアミン(TEA)(2.1L、14.8モル)とピペリジン側鎖中間体(8)(2.1Kg、9.8モル)とのアセトニトリル(33.5L、15.7L/Kg)溶液で希釈する。得られる混合物を反応が完結と判断されるまで約50℃に加温する。反応進行はHPLCまたは逆相TLCによって監視する。完結したら、反応物を約35℃に冷却し、0〜53.3kPa(0〜400torr)の間の真空下でアセトニトリルの蒸留によって、反応物容積を約半分に減少させる。次いで反応器に28.2Kgの3.0規定のNaOH(aq)溶液を投入し、温度を約40℃に上げる。真空下での蒸留を、1〜4時間継続するかまたは更なる留出物が見られなくなるまで継続する。次いで反応物を室温まで冷却し、加水分解反応をHPLCまたは逆相TLCで監視する。完結したら、反応混合物を約4〜5Kgまでの氷酢酸を添加することによってpH6〜8に中和する。次いで反応器に12.7Kg(9.6L)のジクロロメタンを抽出溶媒として投入し、混合物を攪拌し、相分離させ、そして有機ジクロロメタン相を取り出す。その抽出プロセスを12.7Kg(9.6L)のジクロロメタンを用いて2回追加の抽出を繰り返し、各回で下方の有機相を集める。水相は廃棄し、有機抽出物を単一の反応器中で組み合わせる。反応器内容物を40℃に加熱し、蒸留で反応物容積を約半分に減少させる。次いで反応器に20.2Kgの6.0規定のHCl(aq)溶液を投入し、温度を35℃に調節し、攪拌を少なくとも12時間行いBoc脱保護反応を起こさせる。反応をHPLCまたは逆相TLCで監視する。完結したら,攪拌を中断し、相分離させる。下方の有機相を取り出し保管する。反応器に次いで、12.7Kg(9.6L)のジクロロメタンを抽出溶媒として投入し、混合物を攪拌し、相分離させ、そして有機のジクロロメタン相を取り出す。有機抽出物を組み合わせ廃棄する。残った水相を18.3Kgの蒸留水で希釈し、温度を約50℃に上げる。真空下(13.3〜53.3kPa(100〜400torr))で蒸留し、反応物から残留しているジクロロメタンを取り除く。反応温度を65℃以下に保持しながら、約9.42Kgの3.0規定のNaOH(aq)溶液を用いて、反応物のpHを7.8−8.1に調節する。反応物を50℃に冷却し、室温まで混合物を冷却する前に、沈殿した固形物を少なくとも1時間エイジングする。固形物を吸引ろ過によって分離し、5.2Kg部の蒸留水で洗浄する。固形物を少なくとも12時間吸引して乾燥し、次いで55℃の対流式オーブン中でさらに12時間乾燥する。この実施例において、中間体(23)について得られた収率は3.2Kg(79%)である。反応器に3.2Kgの固形中間体(23)を投入し、その固形物を25.6Kgの95%エタノールを溶媒として懸濁させる。次いで、反応器に1.1Kgの固形D,L−リンゴ酸(24)を添加し、その混合物を還流温度(80℃まで)に加熱する。完全な溶液が得られるまで、蒸留水(5.7Lまで)を反応物に添加し、そして0.2Kgの活性炭を添加する。反応混合物をろ過器に通過させて透明化を達成し、45℃に冷却し、少なくとも2時間の保持し結晶化を起こさせる。反応混合物をさらに5℃に冷却し、懸濁している固形物を吸引ろ過で分離する。次いで、固形物を6.6KGの95%エタノールで洗浄し、吸引による真空下で少なくとも4時間乾燥する。次いでその固形物を対流式オーブン中で45℃で少なくとも12時間さらに乾燥し、3.1Kgの中間体(24)(70%)を得る。NMR(D2O、300MHz)δ(ppm):8.54(s、1H)、7.37(d、J=9.0Hz、1H)、7.05(d、J=9.0Hz、1H)、4.23〜4.18(m、1H)、4.10〜3.89(m、1H)、3.66(ブロードs、1H)、3.58(s、3H)、3.45(d、J=9.0Hz、1H)、3.34(d、J=9.3Hz、1H)、3.16(d、J=12.9Hz、1H)、2.65(dd、J=16.1、4.1Hz、1H)、2.64〜2.53(m、1H)、2.46(dd、J=16.1、8.0Hz、1H)、2.06(ブロードs、1H)、1.87(d、J=14.4Hz、1H)、1.58〜1.45(m、1H)、1.15〜0.95(m、2H)、0.91(d、J=6.3Hz、3H)、0.85〜0.78(m、2H)。TLCワットマン(Whatman)MKC18Fシリカ、60Å、200μm)、移動相:1:1(容積/容積)CH3CN:0.5規定のNaCl(aq)、UV(254/366nm)可視化。HPLC:移動相0.1%蟻酸を有したH2O/0.1%蟻酸を有したアセトニトリル、88%H2O/蟻酸〜20%H2O/蟻酸、を用いた勾配溶離、ゾルバックス(Zorbax)SB−C8(4.6mm×150mmカラム)、部品番号883975.906、1.5mL/分の流速,20分の実行時間、292nm、検出器モデルG1314A、S/N JP72003849、定量ポンプモデルG1311A、S/N US72102299、オートサンプラーモデルG1313A、S/N DE14918139、脱ガス装置モデルG1322A、S/N JP73007229;中間体(19)に対する近似的保持時間:13.0分;中間体(20)に対する近似的保持時間:11.6分;中間体(21)に対する近似的保持時間:16.3分;中間体(22)に対する近似的保持時間:18.2分;中間体(23)に対する近似的保持時間:8.6分;化合物(25)に対する近似的保持時間:8.6分。
特に示されない限り、分量、百分率、部分、および比率を含む量は、全て「約」という言葉により修正されると理解され、量は有効数字を示すことが意図されていない。
特に記載される場合を除き、冠詞「a」、「an」および「the」は「1つ以上」を意味する。
「発明を実施するための最良の形態」で引用したすべての文献は、関連部分において本明細書に参考として組み込まれるが、いずれの文献の引用も、それが本発明に対する先行技術であることを容認するものと解釈されるべきではない。この文書における用語のいずれかの意味または定義が、参考として組み込まれる文献における用語のいずれかの意味または定義と対立する範囲については、本文書におけるその用語に与えられた意味または定義を適用するものとする。
本発明の特定の実施形態が説明および記載されてきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく他の様々な変更および修正を行い得ることが当業者には明白であろう。したがって、本発明の範囲内にあるそのような全ての変更および修正を、添付の特許請求の範囲で扱うものとする。
Claims (14)
- R1はメチルである、請求項1に記載の方法。
- R2はシクロプロピルである、請求項1または2のいずれかに記載の方法。
- R4はメチルである、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- R3はアセトキシである、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- R5はアミノである、請求項1〜5のいずれかに記載の方法。
- R5はアミノ−tert−ブトキシカルボニルである、請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法。
- 得られる前記式Iの化合物は、続いてR5のアミノ基を脱保護する方法に付される、請
求項7に記載の方法。 - 前記塩基がトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリイソプロピルアミン、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記塩基がトリエチルアミンである、請求項12に記載の方法。
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