TWI331602B - A coupling process for preparing quinolone intermediates - Google Patents

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1331602 (1) 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於某些喹諾酮中間產物之製備。本發明關於 製備7 —環胺基_1 一環丙基_1，4 —二氫—8 —甲氧基_4 —側氧基—3_喹啉羧酸之方法。 【先前技術】 各種不同之喹諾酮化合物的合成業已記載於文獻中， 例如美國專利號6,329,3 9 1、美國專利號6,803,469、文獻 B. Ledoussal et al·，"Non 6-Fluoro Substituted Quinolone Antibacterials: Structure and Activity·*，J. Med Chem.，

Vo 1 · 3 5，p. 1 9 8 -2 0 0 ( 1 9 92)、文獻 V · Cecchetti et al ·， "Studies on 6-Aminoquinolines : Synthesis and

Antibacterial Evaluation of 6-Amino-8-methylquinolones"， J· Med· Chem·，Vol· 39，pp· 436-445 (1 996)及文獻 V. Cecchetti et al·，"Potent 6-Desfluoro-8-methylquinolones as New Lead Compounds in Antibacterial Chemotherapy.，， J . Med . Chem . 5 Vol. 3 9，pp . 4 9 5 2-495 7 ( 1 996) o 抗微生物之喹諾酮化合物（3S,5S) — 7— [3 -胺基— 5_甲基一峨D定基]_ 1 一環丙基_ 1，4 —二氣_8_甲氧基 —4 —側氧基一 3 -喹啉羧酸和（3S，5R ) - 7 — [3 _胺基一 5 —甲基—哌啶基]一 1_環丙基_ 1，4 —二氫一8 —甲氧基 —4 一側氧基-3-喹啉羧酸係揭示於美國專利號 6,329,391中，該專利之全部內容係倂入本文作爲參考。 -4- (2) (2)1331602 然而，此技藝仍需要製備該等化合物及類似之抗微生物化 合物的改良方法》 【發明內容】 發明簡述 本發明關於製備例如（3S,5S ) - 7— [3_胺基—5 — 甲基一哌啶基]—1—環丙基一 1，4 —二氫一 8_甲氧基—4 -側氧基—3 —喹啉羧酸和（3S，5R) - 7— [3 -胺基一5 — 甲基—哌啶基]-1一環丙基一1，4 一二氫_8_甲氧基—4 _側氧基一 3_喹啉羧酸之方法。 於一較佳體系中，本發明關於製備式（I)之經取代 的喹諾酮之方法：

其中R1係Crh烷基；以係Ci-C^烷基或C3-C6環烷基 ;R4和R5係各別選自胺基、烷基胺基、經保護之 胺基、或C1-C4院基；且η係1或2; 該方法包含下述之步驟：於約20°C至約80 °C下令式II化 合物於適當之鹼的存在下與式III化合物反應，並隨後進 行水解； -5- (3) 1331602 R： R3 oB、o

\Η式（III) 其中R係選自未經取代或經取代之c, _c4醯氧基；且rf 、R2 ' R4 ' R5及η係如上式I中所定義者。 於上述方法之另一較佳體系中，對所生成之式I化合 物，R1係甲基。 於上述方法之另一較佳體系中，對所生成之式I化合 物’ R2係環丙基， 於上述方法之另一較佳體系中，對所生成之式I化合 物，R4係甲基。 於上述方法之另一較佳體系中，對式II化合物，R3 係乙醯氧基。 於上述方法之另一較佳體系中，對式I和III化合物 ，R5係胺基。 於上述方法之另一較佳體系中，對式I和III化合物 ，R5係胺基特丁氧羰基。 於上述方法之另一較佳體系中，對式I和III化合物 ’ R5係胺基特丁氧羰基，且化合物I係進一步經去保護反 應。 於上述方法之另一較佳體系中，對所生成之式I化合 -6- (4) 1331602 物，該化合物係： 於上述方

於上述方法 Ο 〇

化

法之另一較佳體系中，該式III

合物係： 式 II化 物係： 之另一較佳體系中，該

於上述方法之另一較佳體系中，該鹼係選自 二異丙基乙胺、三異丙胺或丨，8 一二氮雜雙環[5 碳—7 -烯。 於上述方法之另一較佳體系中，該鹼係三乙 發明詳述 烷基胺基之保護基包括但不限 酸醋基’例如三氯乙氧羰基、三溴乙氧羰基、苄 胃石肖氧羰基、鄰溴苄氧羰基、特戊氧羰基、 基' 對甲氧基苄氧羰基及3,4一二甲氧基苄氧羰 三乙胺、 ,4.0]-(—— 胺。 於氨基甲 氧羰基、 特丁氧羰 基；醯基 1331602

，例如c^-cu鹵乙醯基，諸如（單、二或三）溴乙 (單、二或三）氯乙醯基及（單、二或三）氟乙醯基 烷基，例如苄基、二苯甲基及三苯甲基。 於一較佳體系中，該胺基保護基係特丁氧羰基。 本發明描述製備通式I所示之經取代的唾諾酮之 ，其中R1係CrCU烷基，R2係Ct-C^烷基或C3-C6 基且R4和R5係各別選自胺基、Ci-C*烷基胺基、經 之胺基、或烷基。將通式II所示之7 —氟喹諾 的硼酯螯合物（其中R1和R2係如式I中所定義者， 係選自未經取代或經取代之C, -C4醯氧基、氟、氯或 載入至反應器中。令該固體經通式III所示之適當環 鏈（其中R4和R5係如上述所定義者且n係1或2 ) 胺鹼於適當之有機溶劑中的溶液稀釋以使偶合反應發 令該偶合反應維持介於約20 °C至約80 °C之間直至該 完全。藉由使用熟習此技藝之人士所習知之HPLC、 或IR光譜分析可判定該反應是否完全。藉由蒸餾以 部分之反應溶劑而使反應溶液體積減少，隨後令該反 液經苛性水溶液稀釋以起始水解該硼酯螯合物之反應 隨加熱之蒸餾可於真空下持續進行達約2至6小時或 未出現任何餾出物爲止。可藉由HPLC、TLC或IR 監測該反應之進展。經該反應完成後，藉由添加酸以 該反應溶液直至pH達至約7或低於7。將有機且與 互溶之溶劑（例如二氯甲烷）加入至該反應混合物中 行攪動及隨後之相分離。移除有機相且如有需要重複 基、 :芳 方法 環烷 保護 酮酸 且R3 溴） 胺側 和叔 生。 反應 TLC 除去 應溶 。伴 直至 光譜 中和 水不 ，進 該萃 -8- (6) 1331602 取步驟。將有機萃取液載入反應器中，如有需要濃縮至體 積之約50%，並與酸（例如氫氯酸）水溶液反應以除去 保護基（例如特丁氧羰基（Boc))。可藉由HPLC、TLC 或IR光譜監測該去保護反應之進展。當該反應完全時， 令該二相混合物分離。自該反應器取出有機相並可使用額 外之有機溶劑進行萃取。令酸化之水相經水稀釋並除去殘 留之有機溶劑。利用苛性水溶液調整該反應溶液之p Η至

介於約7至約8之間，同時維持溫度介於約3 〇°C至約70 °C之間。於約40°C至約60°C之溫度下攪拌沉澱之固體達 至少約1小時並隨後令其冷卻。可藉由抽吸過濾以分離該 固體並令該固體經水沖洗。可於真空烘箱中且於約40 °C 至約60 °C之溫度下乾燥該固體產物以生成典型上介於約 70至90%之間之產率。

式（I)

4 Η 式(in) 式III之反應物係如上述所定義者。於一較佳體系中 ，式III之反應物係哌啶。於另一較佳體系中，式III之 反應物係（3S，5S) — 3_胺基一 5 —甲基哌啶。於另一較 佳體系中，式III之反應物係（3S,5S) —（5_甲基一哌 啶一 3-基）一氨基甲酸特丁酯。 -9- (7) 1331602 於一較佳體系中，R4係甲基。 於一較佳體系中，R5係胺基特丁氧羰基。 於另一較佳體系中，R5係胺基。 於一較佳體系中，R1係甲基。 於一較佳體系中，R2係環丙基。 式I化合 於上述方法之另一較佳體系中，對所生成之 物，該化合物係： Ο 〇

於上述方法之另一較佳體系中，該

式II 化 物係：

只要不會不利地影響該反應之進行，該反應 溶劑並不受限且包括但不限於腈（諸如乙腈）、 如N，N-二甲基甲醯胺和N，N—二甲基乙醯胺） 酮（諸如N—甲基吡咯啶酮）、亞碾（諸如二甲 醚（例如甲基特丁醚（MTBE )、二甲氧基乙烷 、二乙醚、四氫呋喃、二異丙醚、二噁烷、苯甲 醇二乙醚）、芳族烴（諸如苯、甲苯及二甲苯） (諸如二氯甲烷和氯仿）及酯（諸如乙酸乙酯和 可使用之 醯胺（諸 、吡咯啶 亞楓）、 (DME ) 醚及二甘 、鹵化烴 乙酸丁酯 -10- (8) (8)1331602 )。該等溶劑可混合使用。於一較佳體系中，該溶劑係乙 腈。 該反應可使用之鹼包括但不限於烷基胺（諸如DIPEA (二異丙基乙胺）、N—烷基嗎啉、N-烷基吡咯啶、N — 烷基哌啶及叔二氮雜雙環胺（諸如DBU ( 1，8—二氮雜雙 環[5.4.0]十一碳一7 —烯）、DABCO ( 1，4 —二氮雜雙環 [2.2.2]辛烷）及〇81^(1，5_二氮雜雙環[4.3.0]壬_5—烯 )、經取代和未經取代之芳族胺（諸如吡啶、DMAP ( N，N—二乙胺基哌啶）、嘧啶、N-烷基吡咯、N—烷基咪 唑、N_烷基咔唑、N—烷基吲哚及三嗪）、胍鹼（諸如 四烷基胍）及N，N —二烷基哌嗪。於一較佳體系中，該鹼 係選自三乙胺、二異丙基乙胺、三異丙胺或1，8 —二氮雜 雙環[5.4· 0]十一碳一 7_烯。於另一較佳體系中，該鹼係 三乙胺。 該鹼之用量可爲該通式III化合物或其鹽量之約1至 約4莫耳。 該通式Π化合物或其鹽之用量可爲該通式III化合物 或其鹽量之約0.8至1.5莫耳。 本發明亦描述製備下述通式II所示之7 -氟喹諾酮的 硼酸酯之方法。令氧化硼與有機羧酸R3C02H和羧醛 (R3C〇h〇反應，其中R3係選自未經取代或經取代之 Ci-C#烷基。於約90°C至約130°C之溫度下加熱該混合物 約1至約4小時，隨後冷卻至約20 °C至約90 °C之溫度下 並加入通式IV所不之官能化7 —氟喹諾酮。對該通式iv -11 - 1331602 之7 —氟喹諾酮，R1係Ci-C4烷基且R2係C丨-C4烷基或 C3-C8環烷基。再次於約90°C至約13(TC之溫度下加熱該 反應物約3至約9小時，隨後經冷卻。將芳族溶劑（例如 甲苯）加入至該反應物中。隨後將另一溶劑（例如特丁基 甲醚）加入至該反應混合物中以使產物沉澱。經冷卻至約 0至約25t之溫度下，經由過濾以移出產物並經乙醚沖洗 。於真空烘箱中乾燥該固體產物以生成典型上介於70至 90%之間之產率。

式（II)

式(IV) 【實施方式】 實施例1 :合成（3S，5S ) — 7 — [3 —胺基一5 —甲基一哌啶 基]一 1一環丙基_1，4 —二氫一8 —甲氧基-4—側氧基一 3 一喹啉羧酸及其蘋果酸鹽 A.合成（3S，5S) — (5—甲基—喊陡—3 —基）—氨基甲 酸特丁酯（8) -12- (10)1331602 〇==^Γχ

Ν COOH

1) SOCI2, MeOH

2) (B〇c)2〇, TEA

MeCN

Boc COOMe (Me2N)2CH(OtBu) 105eC. 12 小時

IPA. H2(g) 1

NaBH4(CaCI2x2H20 CH3S02CI, Et3N iPrOAc

EtOH/ MTBE Λ COOMe i 4 Boc ESCAT-142

〇TNH2 DME, △

I NHBoc Ms0^^^〇Ms 6 (2S) -丨_ (I，I 一二甲基乙基）一 5—側氧基-1，2 —吡咯啶二羧酸_2 —甲酯（2):將化合物（1) (5.50

Kg’ 42.60莫耳）和甲醇（27 L)載入反應器（50 L)中 並冷卻至1 〇至1 5。(：。藉由附加漏斗以6 5分鐘之時間加 入亞硫醯氯（10.11 Kg，2.0當量），同時藉由外部冷卻 以維持溫度低於30。(：。於25 t +5。〇下攪拌所生成之溶液 1小時，隨後於減壓下蒸餾除去該甲醇。利用乙酸乙酯（ 3 x2.5 L)共沸所生成之濃稠油狀物以除去殘餘之甲醇。 令殘餘物溶解於乙酸乙酯（27.4 L)中，隨後載入至反應 器（50 L)中並藉由附加漏斗以30分鐘之時間加入三乙 胺（3.6 Kg)加以中和。藉由外部冷卻以維持該中和之溫 度低於30 °C。藉由過濾以移出所生成之三乙胺氫氯化物 的懸浮液，隨後將澄清母液載入含有DMAP( 0.53 Kg) -13- (11) (11)1331602 之反應器（5 0 L )中。藉由經熱水加熱之附加漏斗以3 〇 分鐘之時間加入二碳酸二特丁酯（8.43 Kg )，同時藉由 外部冷卻以維持溫度介於約20至30°C »經1小時後反應 完全，其係藉由TLC分析測定》利用冰冷in HCl(2x7.5 L)溶液和飽和碳酸氫鈉溶液（1x7.5 L)沖洗有機相並置 於硫酸鎂上乾燥。經由通過吸濾器以過濾該混合物並於減 壓下除去乙酸乙酯以生成結晶獎泥，其係經MTBE( 10.0 L)碾製並經過濾以生成白色固體之中間產物（2) ( 5.45

Kg, 52.4% )。計算分析 ChHhNOs : C，54.3 ; H，7.04 ; N, 5.76;結果：C, 54.5 ; Η, 6·96; N, 5.80。HRMS (ESI + )預期値 ChUOs, [M + H] 244.1 1 85;結果 244.1 1 74。 *H NMR ( CDC13，5 0 0 MHz ) : δ =4.54 ( dd > J = 3.1， 9_5Hz，lH) ，3.7(s，3H) ，2.58—2.50 (m，lH)， 2.4 1 ( ddd，1H，J=17.6，9.5，3.7) ，2.30— 2.23 ( m， 1H ) > 1.98 - 1.93 (m> 1H) ，1.40(s，9H)； 13CNMR ( CDC13，125·70ΜΗζ ) <5 1 73.3 > 17 1.9- 149.2 > 83.5，58_8，52.5，31.1，27.9，21.5; Mp 70.2〇C。 (2S，4E) -1— (1，1—二甲基乙基）一4—[(二甲 基胺基）甲撐基]一 5—側氧基_1,2-吡咯啶二羧酸_2 — 甲酯（3):將中間產物（2) (7.25 Kg，28.8莫耳）' DME(6_31 Kg)及 Bredereck 氏試劑（7.7 Kg，44.2 莫耳 )載入反應器（50 L)中。攪動該溶液並加熱至75 °C ±5 。(：達至少3小時。藉由HPLC監測該反應之進展。冷卻反 應物至〇 °C ± 5 °C達1小時’期間沉澱物產生。維持該混合 -14- (12) (12)1331602 物於0°C ±5°c下達1小時，經通過吸濾器過濾並於30°C ±5 °C之真空烘箱中乾燥產物達至少3 0小時以生成白色結晶 固體之中間產物（3) ( 6.93 Kg > 77.9% )。計算分析 C14H22N205 : C，56.4 ; H，7.43 ; N，9.39 ;結果：C，56.4 ；H，7.32 : N，9.48。HRMS ( ESI+)預期値 C14H22N205，[Μ + Η]299·1 607 ;結果：29 9.1 6 1 3 » 'Η NMR ( CDC13，499.8MHz ) 5 = 7.11 ( s，1Η ) ，4.54 ( dd > 1Η > J=10.8，3.6) ，3.74 ( s > 3H ) ，3.28- 3.19 ( m ，1H ) ，3.00(s，6H) · 2.97 - 2.85 ( m > 1 H ) ，1.48( s，9H )； I3CNMR ( CDCh > 125.7MHz) <5 =1 72.6 > 1 69.5 > 150.5- 146.5，90.8，82.2，5 6.0，52.3，42.0，28.1，26_3 ° Mp 127.9°C。 (2S，4S) — 1— (1，1-二甲基乙基）一4 —甲基一5 一側氧基一 1，2_耻咯啶二羧酸一 2 -甲酯（4):利用氮 氣鈍化Pfaudler反應器（10加侖）並載入ESCAT 142 5 % Pd粉末/C ( 50%濕度，0.58 Kg濕重）、中間產物（3 )(1.89 Kg，6.33 莫耳）及異丙醇（22.4 Kg)。於 45psi氫氣壓及45 °C下攪動該反應混合物18小時。冷卻 該反應混合物至室溫並於吸濾器中經通過寅氏鹽（0.51 Kg)墊過濾以除去觸媒。減壓下蒸發母液以生成濃稠油 狀物，其係經靜置結晶以生成化合物（4 ) ( 1.69 Kg， 100%，93: 7非對映異構混合物）。藉由製備性HPLC 純化產物混合物樣品以生成供分析用之樣品。計算分析 -15- (13) (13)1331602 C12H19N05 : C，56.0 ; H，7.44 ; N，5.44 ;結果：C, 55.8 ; H，7.31 ; N，5.44。MS (ESI+)預期値 c12H19N05，[M + H] 25 8.1 342 ；結果：258.1321。 *H NMR ( CDC13 > 499.8MHz ) <5 =4 · 44 ( m，1H ) ，3.72

(s’ 3H) ，2.60-2.48 (m，2H) ，1.59-1.54(m，1H )，1.43(s’9H) ，1.20(d，j=6.8Hz，3H); 13CNMR ( CDCI3 > 125.7MHz) <5 = 1 7 5.7，172.1，149.5，

83.6，57.4，52.5，37.5，29.8，27.9，16.2。Mp 89.9 〇C 0 (1S，3S) —（4_羥基—1—羥基甲基_3_甲基—丁 基）_氨基甲酸特丁酯（5):將中間產物（4) ( 3.02

Kg，11.7 莫耳）、無水乙醇（8.22 Kg)及 MTBE( 14.81 Kg )載入反應器（50 L )中。攪動該溶液並冷卻至（TC ±5 °C ，隨後以小量分批之方式加入氫硼化鈉（1 · 3 6 K g， 35.9莫耳）以使反應溫度維持於〇°c ±5 °C下。觀察到少許 冒泡之現象。令該反應混合物回溫至10 °C ±5 °C下並以1 小時之時間且以緩慢之速度分批加入氯化鈣二水合物（ 2.65 Kg)以使反應溫度維持於10 °C ±5 °C下。令該反應物 經1小時之時間回溫至2(TC±5°C下並再於20°C±5°C下攪 動12小時。令該反應物冷卻至-5 °C ±5 °C下，且於維持反 應溫度於〇°C±5°C之速度下加入冰冷2N HC1(26.9 Kg) 。停止攪動以分離相層。移除底層水相（pH= 1 )。將飽 和碳酸氫鈉水溶液（15.6 Kg)以5分鐘之時間載入該反 應器中。停止攪動以分離相層。移除底層水相（pH = 8 ) -16- (14) 1331602 °將硫酸鎂（2.5 Kg)載入該反應器中並進行攪動達至少 10分鐘。經通過吸濾器過濾該混合物並經減壓下冷凝以 生成中間產物（5 ) (1.80 Kg » 66% )。計算分析

CnI^NCU : C，56.6 H, 9.94 ; N，6.00 ;結果：C，56.0 ; H, 9.68; N，5.96。HRMS(ESI+)預期値 CuHhNCU， [M + H]234.1 705 ；結果：234.1 703。 1H NMR ( CDC13，500MHz ) <5 =6·34 ( d，J = 8.9Hz，1H，

NH_) ，4.5 1 ( t，J = 5.8，5.3Hz，1H，NHCHCH2〇H_)， 4.34 ( t，J = 5.3，5_3Hz，1H，CH3CHCH2〇H_) ，3,46 -3.45 > ( m，1H，NHCiL) ，3.28 ( dd，J= 1 0.6，5 · 3 H z， NHCHCH.HOH ) ， 3.21 ( dd，J=10.2， 5.8Hz， 1H， CH3CHCHHOH ) ，3.16 ( dd，J=10.2，6_2Hz，1H， NHCHCHtLOH ) ，3.12 ( dd，J=10.6，7.1Hz， 1H， CH3CHCHiL〇H ) > 1.53 - 1.50 ( m > 1H > CH3CHCHHOH) ，1.3 5 ( s > 9H，0(CiL3)3 ) ，1.30 ( ddd ’ J=13.9 ’ 10.2， 3.7Hz，1H，NHCHCHiiCH ) ，1.14 ( ddd，J=13.6 > 10.2

，3.4Hz，1H，NHCHCH.HCH ) ，0_80 ( d，J = 6.6Hz ’ 3H ，CH3 )。 13CNMR ( CDC13，125.7MHz ) <5 156.1 > 77.9 > 50.8 > 65.1 ，67.6，65_1，35.6，32.8，29.0，171。Mp 92.1 °C。 (2S，4S) _甲院擴酸2_特丁氧羯基胺基—5_甲院 磺醯氧基一4_甲基一戊酯（6):將中間產物（5) (5.1

Kg)之乙酸異丙酯（i-PrOAc; 11.8 Kg)溶液載入反應器 (50 L)中，隨後經額外之i-PrOAc(7.9 Kg)輕洗。冷 (15) (15)1331602 卻反應物至15°C±5°C下並加入三乙胺（TEA: 7·8 Kg)， 同時維持於該設定之溫度下。進一步冷卻該反應器至〇°C ±5 °C下並將甲烷磺醯氯（MsCl，6.6 Kg)加入至該反應溶 液中，同時維持於該設定之溫度下。攪拌該反應物數小時 並藉由HPLC或TLC監測該反應是否完全。藉由加入飽 和碳酸氫鹽水溶液以驟冷該反應並令所生成之經分離的有 機相連續先後經冷10%三乙胺水溶液、冷HC1水溶液、 冷飽和碳酸氫鹽水溶液及飽和鹽水溶液沖洗。乾燥有機相 ，經過濾及於55 °C ±5 °C下真空濃縮直至得到含有中間產 物（6)之固/液體漿泥。該粗漿泥係未經進一步之特定 化而用於隨後之反應中。 (3 S, 5 S ) — (1 一节基一 5 —甲基—哌D定—3_基）— 氨基甲酸特丁酯（7):將乾淨之苄胺（9.1 Kg)載入反 應器（50 L)中。令該反應器之溫度至55 °C並將中間產 物（6) (8.2 Kg)之 1，2 -二甲氧基乙烷（DME，14_ 1

Kg)溶液加入至該反應器中，同時維持溫度於60°C±5°C 下。經完全加入該溶液後，於60 °C ±5 t下攪拌該反應物 數小時並藉由TLC或HPLC監測反應是否完全。冷卻反 應物至周溫下並於真空下藉由旋轉蒸發以除去揮發物（ DME)。令殘餘物經15% ( v/v )乙酸乙酯/己烷溶液（ 11.7 Kg)稀釋並於攪動下與20重量％碳酸鉀水溶液（ 18.7 Kg )反應。經靜置後得到三相混合物。移除底層水 相並留下中間相。收集上層有機相並令其與經額外萃取之 萃取液結合。每次利用15% (v/v)乙酸乙酯/己烷溶液（ -18- (16) (16)1331602 11.7 Kg)再次萃取經分離之中間相兩次並令每次所得之 萃取液與原先之有機相結合。將結合之有機萃取液轉移至 旋轉蒸發器中並於真空下除去溶劑直至殘留油狀殘餘物。 藉由大量製備性層析以純化殘餘物’生成經純化之油狀中 間產物（7 )。 (3S，5S) — (5_甲基一哌啶一 3_基）_氨基甲酸 特丁酯（8):於氮氣流下將50%濕重固體Pd/C(E101， 0.6 Kg，10重量％)載入壓力槽（40 L)中。隨後於氮氣 下將中間產物（7) (3.2 Kg)之無水乙醇（13.7 Kg)溶 液載入至該反應器中。利用氮氣清潔該反應器並隨後施加 氫氣壓45 psi。加熱該反應物至45 °C並同時維持於氫氣壓 45 p si下。藉由TLC或LC監測該反應直至反應完全。冷 卻反應物至周溫下，放出反應氣體並藉由氮氣清洗。藉由 通過寅氏鹽墊以過濾反應器內容物並利用無水乙醇（2.8 Kg)沖洗該固體。藉由真空下旋轉蒸發以濃縮濾液直至 得到蠟色固體之中間產物（8 ) 。TLC Rf (二氧化矽 F254 ，70 : 30 (v/v )乙酸乙酯/己烷，] tCMn04 染色）= = 0.12 0 'H NMR ( 300 MHz :，CDC13 ) δ 5.3 1 ( brs ， 1 H )， 3.80 — 3.68 ( m ，1H )， 2.92 ( d > J=1 1 • 4Hz，1H ) > 2.77 ( ABquart， JAB= 1 2.0Hz > △ v = 50.2H z，2H ) ，2.1! ? ( t > J= 1 0.7Hz ，1 H )， 1.82- 1.68 (m， 2H ) ，1 .54 ( b r s > 1 H )« 1.43 (s ， 9H) ，1.25 — 1.15( m，1 H ) ，0.83 ( d J = 6.6Hz > 3H )。 13CNMR ( 75MHz， CDC13 ) δ 155.3 ，78.9 ， 54.3， 50.8 > -19- (17) 1331602 45.3，37·9，28.4，27·1，19.2 » MS ( ESI+) m/z 215 ( Μ + Η ) ，429 ( 2Μ + Η )。 Β_合成1 一環丙基—7 -氟—8 —甲氧基―4 —側氧基— 1，4 一二氫—喹啉—3 —羧酸（19)

p-TSA ΗΟ 〜0Η 甲苯

Ha〇2 (aq)

M«2S〇4 (1-3 eq) li o

OMe

甲苯,1小時 K2C09(1.4 eq) 甲苯，時 (1.2 eq)

自化合物13之 總產率爲68% 中間產物（12 ):將中間產物（1 1 )( 1.2 Kg，7.7 莫耳，1.0當量）之無水甲苯（12 L)溶液載入反應器中 ，隨後加入乙二醇（1.8 L，15.7莫耳，4.2當量）和對甲 苯磺酸固體（120 g，1〇重量％)。周溫下攪拌該反應混 合物達至少30分鐘並隨後加熱至迴流狀態，收集Dean Stark型阱裝置中的水/甲苯共沸混合物直至反應完全（ 經TLC分析（15% ( v/v) EtOAc/己烷）測定）。經反應 -20- (18) (18)1331602 完全後，令反應物冷卻至周溫並倒入至碳酸氫鈉水溶液（ 6 L)中。移出有機甲苯相並令其先後經飽和碳酸氫鈉溶 液（6 L)、蒸餾水（2x6 L)及飽和鹽水（6 L)沖洗。 移出有機相並置於MgS04上乾燥，經過濾及減壓下蒸發 後，生成油狀之中間產物（12) (1_3 Kg，86%)。該產 物係未經進一步之純化而用於隨後之反應步驟中。 中間產物（13 ):將中間產物（12 )( 1.2 Kg，6.0 莫耳，1.0當量）之無水四氫呋喃（12 L)溶液載入至反 應器中並於-40°C下加入正丁基鋰（2.5M己烷溶液，2.6 L ，6.6莫耳，1.1當量），同時於整個加入過程中維持於 該溫度下。於-40°C下攪拌該反應物至少1小時並將硼酸 三甲酯（〇·9 L，7.8莫耳，1.3當量）加入至該混合物中 ，同時維持該溫度於-40°C或低於-4(TC下。於-40°C下攪 拌該反應混合物至少1小時直至反應完全（經TLC分析 (30 % ( v/v ) EtOAc/己烷）測定）。令該反應物些微回 溫至_ 3 0 °C並緩慢加入乙酸（3 L )。經完成加入後，將水 (0.5 L)加入至該反應物中並令該混合物迅速回溫至周 溫下且進行隔夜攪拌。藉由於45 t和減壓下蒸餾以自該 反應物除去有機溶劑。於周溫及控制放熱反應之冷卻條件 下將3至4倍體積之水（6 L)和30%過氧化氫（0.7 L， 1.0當量）緩慢加入至該反應殘餘物中。周溫下攪拌該反 應物至少1小時直至反應完全（經TLC分析（15% ( v/v )EtOAc/己烷）測定）。冷卻該反應混合物至〇至5°C並 藉由加入10%亞硫酸氫鈉水溶液（2 L)以驟冷過量之過 -21 - (19) (19)1331602 氧化物。測試該混合物以確定過氧化物負結果並藉由加入 6N HC1水溶液（1 .2 L )以酸化該反應物。攪拌該反應物 直至水解反應完成（經TLC或NMR分析測定）。藉由吸 濾以收集所生成之固體，生成黃色固體之中間產物（13) (1.0 Kg，79% )。 中間產物（14 ):將中間產物（13 )( 0.53 Kg，3.0 莫耳，1.0當量）載入反應器中並令其溶解於乾燥甲苯（ 2.7 Kg，3.1 L)中。先後將硫酸二甲酯（0.49 Kg，3.9莫 耳，1.30當量）和碳酸鉀固體（0.58 Kg，4.2莫耳，1.4 當量）加入至該溶液中。加熱該反應混合物至迴流狀態並 維持至少1小時直至反應完全（經HPLC測定）。於該反 應期間，觀察到劇烈之氣體冒出。隨後冷卻該反應物至周 溫下並經蒸餾水（3.2 L )和30% NaOH水溶液（0.13 Kg ，0.33當量）稀釋。分離出水相並利用蒸餾水（3.2 L ) 和30%NaO Η水溶液（0.13 Kg，0.33當量）萃取殘留之 甲苯相兩次，且每次皆移出水相。藉由於約40 °C下真空 (< 1 00毫巴）蒸餾以濃縮上層有機相直至得到濃縮之甲 苯溶液。冷卻所生成之溶液至周溫下，藉由HP LC檢査品 質和產率且未經進一步之純化而用於下一個合成步驟中（ 臆測之中間產物（14)的理論產率，0.56Kg)。 中間產物（15a，b):將無水甲苯（1·8 Kg，2.1 L ) 和氫化鈉（0.26 Kg，6.6莫耳，2.20當量）之60重量％ 的礦物油分散液載入反應器中。當加熱該反應混合物至 90°C達1小時時，將碳酸二乙酯（0.85 Kg，7.2莫耳， -22- (20) (20)1331602 2.4當量）加入至該混合物中。將得自上述步驟之中間產 物（14)(約1.0當量）的甲苯溶液加入至該反應混合物 中，同時維持溫度於9 0 °C ±5 °C下。於該加入期間可觀察 到氣體冒出。經加入完成後，攪拌該反應物至少3 0分鐘 或直至反應完全（經HP LC分析測定）。經反應完成後， 冷卻該混合物至周溫下並於攪動下經10重量％硫酸水溶 液（3.8 Kg，3.9莫耳，1.3當量）稀釋。分離相層並移除 下層水相。於約40° C和真空（<100毫巴）下濃縮殘留 之有機相直至得到濃縮之甲苯溶液。冷卻所生成之溶液至 周溫下且未經進一步之純化而用於下一個合成步驟中（臆 測之中間產物（15a，b )的理論產率，0.85 Kg )。 中間產物（16a，b ; 17a，b ):將得自上述步驟之中間 產物（15a，b) (0.85 Kg，約3_0莫耳，約1.0當量）的 甲苯溶液載入反應器中。隨後將二甲基甲醯胺-二甲基乙 縮醛（0.54 Kg，4.5莫耳，1.5當量）加入至該反應器中 並加熱所生成之溶液至迴流溫度（約95至105 °C )。蒸 餾除去低沸點溶劑（源自該反應之甲醇），同時維持溫度 29 〇 °C。持續加熱至少1小時或直至反應完全（經HP LC 分析測定）。經反應完全後，令含有中間產物（1 6a，b ) 之混合物的反應物冷卻至周溫下並將甲苯（1.8 Kg，2.1 L )和環丙胺（0.21 Kg，3.6莫耳，1.2當量）加入至該反 應物中。周溫下攪拌該反應物至少30分鐘直至反應完全 (經HPLC分析測定）。經反應完全後，於攪動下利用 10重量％硫酸水溶液（2.9 Kg，3.0莫耳，1.0當量）稀 -23- (21) (21)1331602 釋該反應物並分離相層。移除水相並於約40 °C和減g ( <100毫巴）下藉由蒸餾以濃縮有機相。當達到所欲之濃 度時，冷卻該溶液至周溫下且令含有中間產物（l7a，b ) 之混合物的甲苯溶液未經進一步之純化而用於下一個合成 步驟中（臆測之中間產物（17a，b )的理論產率，約K1 Kg)。 中間產物（18 ):於周溫下將中間產物（17a，b )( 約4_7 Kg，約3.0莫耳）之混合物的溶液載入反應器中。 將N，0—雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（0.61 Kg, 3.0莫 耳，1.0當量）加入至該反應器中且加熱該反應物至迴流 溫度（約105至115 °C)達至少30分鐘或直至反應完全 (經HPLC分析測定）。若反應未完全，加入額外量之 N，0 -雙（三甲基甲矽烷基）乙醯胺（0.18 Kg，〇_9莫耳 ，〇. 3當量）至該反應物中以使該反應完全。經反應完全 後，冷卻該反應物至低於40 °C並於約40 °C和減壓（<100 毫巴）下藉由蒸餾以除去有機溶劑直至沉澱物產生。冷卻 該反應物至周溫下並藉由吸濾以分離沉澱之固體且令該固 體經蒸餾水沖洗兩次（1x1.8 L，1x0.9 L)。乾燥該固體 以生成白色固體之中間產物（18) (0_76 Kg，82%)。 該產物係未經進一步之純化而用於下一個反應步驟中。 中間產物（1 9 ):於周溫下將固體中間產物（1 8 )( 0.76 Kg，約2.5莫耳，約1.0當量）載入反應器中並隨後 加入乙醇（5.3 Kg，6.8 L)和32重量％氫氯酸水溶液（ 1.1 Kg，10莫耳）。令該反應混合物達至迴流溫度（76 -24- (22) 1331602 至80°C)，期間該混合物首先轉變爲呈均質態且隨後轉 變爲呈異質態。加熱該混合物於迴流狀態下達至少5小時 或直至反應完全（經TLC分析（15% (v/v) EtOAc/己烷 )測定）。經反應完全後，冷卻該反應物至〇°C ±5°C並藉 由過濾以分離沉澱之固體且先後利用蒸餾水（1.7 Kg )和 乙醇（1.7 Kg)沖洗該固體。乾燥經分離之固體以生成白 色固體之中間產物（19) (0.65 Kg，約95%)。 NMR ( CDC13 ' 3 00 MHz) δ (ppm) ： 14.58 ( s > 1H )，8.9(s，lH) ，8.25(m，lH) ，7.35(m，lH)， 4.35 ( m > 1H ) ，4_08(s，3H) ，1.3(m，2H) > 1 . 1 ( m，2 H )。 19FNMR ( CDCI3 + CFCI3 ' 292MHz) δ · (ppm) : -119。 HPLC : 99_5 面積 ％。 C.合成 1—環丙基一 7 —氟_8_甲氧基—4 -側氧基_

1，4 一二氫一喹啉-3—羧酸之硼酸酯螯合物（20) 曰2〇3 a. CH3C00H, (CH3C0)20 迴歡孙時

c. 甲苯，特丁基甲醚 20^501,濾器

將氧化硼（2.OKg，29莫耳）載入反應器中並隨後經 -25- (23) (23)1331602 冰醋酸（8.1 L，142莫耳）和乙酸酐（16.2 L，171莫耳 )稀釋。加熱所生成之混合物至迴流溫度至少2小時。冷 卻反應內容物至40 °C並將固體7 —氟喹諾酮酸中間產物（ 19) (14.2 Kg，51莫耳）加入至該反應混合物中。再次 加熱該混合物至迴流溫度至少 6小時。藉由 HP LC和 NMR監測該反應進展。冷卻該混合物至約90°C並將甲苯 (45 L)加入至該反應物中。進一步冷卻該反應物至50 °C並將特丁基甲醚（19 L)加入至該反應混合物中以致使 產物沉澱。隨後冷卻該混合物2 0 °C並藉由過濾以分離固 體產物（19)。令經分離之固體經特丁基甲醚（26 L)沖 洗並隨後於40°C ( 50 t〇rr )之真空烘箱中乾燥。於此反 應中所得之中間產物（20 )的產物產率係86·4%。

Raman ( cm·1 ) : 3 084.7，3022.3 * 293 0.8 > 1 709.2 » 1 620.8， 1 548.5， 1468.0， 1 397.7， 1 3 68.3， 1 3 3 8.5， 1201.5，9 5 5.3，65 3.9，5 8 0.7，5 5 2.8，3 84.0，3 05.8。 NMR ( CDC13，3 00 MHz ) δ (ppm) ： 9.22 ( s，1H )， 8.38-8.33 (m，1H) ，7.54(t，J = 9.8Hz，1H) » 4.38- 4.35 (m，lH) ，4_13(s，3H) ，2.04(s，6H) > 1.42 —1.38 ( m，2H ) ’ 1.34 - 1.29 ( m > 2H ) 。TLC (

Whatman MKC1 8F 二氧化矽，6〇A，200 y m )，移動相： 1 : 1 ( v/v ) CH3CN : 0.5N NaCl 7_K 溶液 ’ UV ( 254/3 66nm )可見；Rf=0.4 至 0.5。 D.偶合1—環丙基一7 —氟—8—甲氧基—4_側氧基— -26- (24) 1331602 抱（3S，5S) - (5 -甲 1,4 -二氫一喹啉—3_羧酸（20)界 诚T酯（8 )及合成（ 基_峨陡一 3 —基）_氣基甲酸特" pjgfl定基]一 1_環丙基 3S，5S) — 7— [3 —胺基一 5 —甲基〆於 ^滅/3—喹啉羧酸之蘋 —1，4 —二氫一 8 —甲氧基一4 —側氣费

果酸鹽（25 )

室溫下將固體中間產物（20 ) ( 4 4 Kg ’〗〇.9莫耳） 載入反應器中並隨後經三乙胺（TEA) (2.1 L’ 14.8莫耳 )和哌啶側鏈中間產物（8 ) ( 2. 1 Kg ’ 9 · 8莫耳）之乙睛 (33.5 L，15.7 L/Kg)溶液稀釋。令所生成之混合物回溫 至約50。C下直至該反應經判定爲完全。藉由HPLC或逆 相TLC監測該反應進展。當該反應完全時’冷卻該反應 物至約351下並藉由真空（〇至400 torr)下蒸餾乙腈使 -27- (25) 1331602 該反應體積減少至約一半。將3. ON NaO Η水溶液（ Kg)載入至該反應器中並升高溫度至約40 °C »真空 持續1至4小時或直至未觀察到餾出物出現爲止。冷 反應物至室溫並藉由HPLC或逆相TLC監測該水解 。經反應完全後，藉由加入冰醋酸（約4至5 Kg) 和該反應混合物至pH介於6至8之間。隨後將作爲 溶劑之二氯甲烷（12.7 Kg，9.6 L)載入該反應器中 動該混合物，令相層分離並移出有機二氯甲烷相。利 氯甲烷（12·7 Kg，9·6 L)重複該萃取兩次且每次皆 底層之有機相。丟棄水相並結合有機萃取液於單一反 中。加熱該反應器內容物至40 °C並藉由蒸餾以減少 體積至約一半。將6.ON HC1水溶液（20.2 Kg)載入 應器中，調整溫度至3 5 t並進行攪動達至少1 2小時 去B〇c保護反應發生。藉由HPLC或逆相TLC監測 應。當該反應完全時，中止攪動並令相層分離。移出 下底層有機相。隨後將作爲萃取溶劑之二氯甲烷（ Kg，9.6 L)載入該反應器中，攪動該混合物，令相 離並移出有機二氯甲烷相。結合有機萃取液並丟棄之 用蒸餾水（18.3 Kg )稀釋殘餘之水相並升高溫度至薪 °C。藉由真空（100至400 tor 〇蒸餾以除去該反應 之二氯甲烷》利用3.0N NaOH水溶液（約9.42 Kg) 該反應物之pH至介於7.8至8.1之間，同時維持反 度低於65 eC。冷卻該反應物至50 °C，令沉澱之固體 達至少1小時並隨後冷卻該混合物至室溫。藉由吸濾 28.2 蒸餾 卻該 反應 以中 萃取 ，攪 用二 收集 應器 反應 該反 以使 該反 並留 12.7 層分 。利 3 50 殘餘 調整 應溫 成熟 以分 -28- (27) (27)1331602

〇·78 ( m，2H) 。TLC ( Whatman MKC18F 二氧化矽，6〇A ，200/zm)，移動相：1: 1 (v/v) CH3CN: 0.5NNaCl7_R 溶液，UV ( 254/366 nm )可見。HPLC :移動相 H20 (含 有0.1%甲酸）/乙腈（含有0.1%甲酸），梯度流洗液 :88%H20/甲酸至 20%H2O/甲酸，Zorbax SB-C8 4.6 mmx 150 mm管柱，批號883975.906，流速1.5 ml/分，20分鐘 流洗時間，292 nm，偵測器型號G13 14A， S/N JP 72003849，Quat 泵型號 G1311A， S/NUS 72102299，自動樣品分配儀型號G1313A， S/NDE 14918139，脫氣機型號 G1322A， S/N JP 73007229 ;中間產物（19 )之大約滯留時間：13.0 分鐘；中間產物（20 )之大約滯留時間：1 1.6分鐘：中間 產物（21 )之大約滯留時間：16.3分鐘；中間產物（22 ) 之大約滯留時間：18.2分鐘；中間產物（23 )之大約滯留 時間：8.6分鐘；中間產物（2 5 )之大約滯留時間：8.6 分鐘。 除非另有說明，應瞭解的是所有量（包括數量、百分 比、部分及比例）係藉由“約”字修飾且數量係不欲表示重 要數字。 除非另有說明，“一 ”'“此”及“該”係表示“一或多”。 前揭發明詳述所述之所有文獻的相關部分係倂入本發 明作爲參考；引述任何文獻並不解釋爲承認係本發明之先 前技藝。本發明所述之術語的意義或定義若與倂入本發明 ί乍爲參考之文獻所述之術語的意義或定義不相符，則係以 -30- (28) (28)1331602 本發明所述之術語的意義或定義爲準。 雖然已說明並描述本發明之特定較佳體Μ ’彳旦胃 習此技藝之人士應爲明顯的是，在未偏離本發明之精神和 範圍之情況下，對本發明可作各種不同之其他改變及修飾 。因此，在本發明之範圍內的所有該等改變及修飾應含括 於所附之申請專利範圍中。

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Claims (1)

1331602 J 十、申請專利範圍 附件叻： 第961 1 0621號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國99年4月日修正 種製備式I之經取代的喹諾酮之方法， Ο

其中 R1係〇^-(：4烷基； 汉2係q-cu烷基或c3-c6環烷基； R4係選自胺基、烷基胺基、經保護之胺基、或 c 1 - C 4焼基； R5係經保護之胺基；且 η係1或2 ; 該方法包含下述之步驟：於約20°C至約8(TC下令式Π化 合物於鹼的存在下與式ΙΠ化合物反應，並隨後進行水解 及與水溶性酸反應以使R5之經保護之胺基去保護；

R5III) R4 丄川602 其中 R係未經取代或經取代之Cl_c4醯氧基；且 Rl、R2、R4、R5及η係如上式I中所定義者。 2. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R1係甲基。 3. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R2係環丙基 4. 如申請專利範圍第1項之方法，其中R4係甲基。 5. 如申請專利範圍第1項之方法’其中R3係乙醯氧 6 如申請專利範圍第1項之方法，其中R5係胺基特 丁氧羰基。 7.如申請專利範圍第1項之方法，其中該式I喹諾

其中Me表示甲基且Boc表示特丁氧鑛基。 8.如申請專利範圍第1項之方法，其中該式ΙΠ化合

其中Me表示甲基且B〇c表示特丁氧羰基。 9.如申請專利範圍第1項之方法，其中該式Π化合 物係 -2 - 1331602

其中Me表示甲基且Ac表示乙醯基。

10. 如申請專利範圍第1項之方法，其中該鹼係選自 三乙胺 '二異丙基乙胺、三異丙胺或1，8—二氮雜雙環 [5.4.0]-} 碳—7—嫌。 11. 如申請專利範圍第10項之方法，其中該鹼係三 乙胺。

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