CZ414599A3 - Způsob a meziprodukty pro růstové hormonové sekretagogy - Google Patents

Abstract

Vynález se týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I, kde R1, R2 a Pt mají významuvedený v popisu vynálezu, kteréjsou meziprodukty při syntéze určitých sekratagogových sloučenin růstového hormonu. Tento vynález se dále týká způsobů přípravy sekretagogů růstovéhop hormonu. Vynález se také týká sloučeniny vzorce I, kde r1 je H, R2 je 2,2,2- trifluormethyl a Ptje Boc.

Description

Způsob a meziprodukty sekretagogů růstového hormonu

..Základ- vynálezu OblctS,T TechiAt 1^^

Vynález se týká způsobu přípravy sloučeniny vzorce I

I

Pt kde R , R a Pt mají níže uvedený význam, která může být použita k přípravě určitých sekretagogů růstového hormonu níže uvedeného vzorce II. Tento vynález se také týká způsobů přípravy uvedených sekretagogů růstového hormonu.

Sloučeniny vzorce II, kde R a R mají níže uvedený význam, jsou silnými sekretagogy růstového hormonu. Tyto sloučeniny a jejich příprava jsou uvedeny v US prozatímní patentové přihlášce číslo 60/050 764.

N

- 2 Podstata vynálezu

Vynález se týká sloučeniny vzorce VII

I

Pt (VII) kde Pt je chránící skupina aminu.

Výhodná sloučenina vzorce VII je sloučenina, kde Pt je Boc.

Vynález se také týká způsobu označeného postup A pro přípravu sloučeniny vzorce III

(III) kde

Pt je chránící skupina aminu,

R² je vodík, (C,-Cg)alkyl, -(Cg-Cg)alkyl, -(Cg-Cg)cykloalkyl, -(C^-C₄)alkyl-A nebo a\

A^ je pro každý případ nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (C^-Cy)cykloalkenyl, fenyl, částečně nasycený, plně nasycený nebo zcela nenasycený 4 až 8členný kruh případně mající až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík a bicyklický kruhový systém sestávající z částečně nasyceného, plně nenasyceného nebo plně nasyceného 5ti nebo 6členného kruhu, případně majícího 1 až 4 hetero atomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík kondenzovaný k částečně nasycenému, plně nasycenému nebo zcela nenasycenému 5ti nebo 6člennému kruhu, případně majícímu 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík,

A^ je pro každý výskyt případně substituován na jednom nebo případně obou kruzích, když A^ je bicyklický kruhový systém, až třemi substituenty, z nichž každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující F, Cl, Br, I, ocf₃, ocf₂h, cf₃, ch₃, och₃, -0X⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶, oxo, (Cj-Cg)alkyl, nitro, kyan, benzyl, S(O)_m(C^-Cg)alkyl, lH-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoxy, fenylalkyloxy, halogenfenyl, methylendioxy, -Ν(Χ^)(Χθ), -Ν(Χθ)C(0)(Χθ), -S(O₂)N(x⁶)(x⁶), -N(x⁶ ) S (02 )-fenyl,-N(X⁶ ) S (0? )X⁶ , -CONxK¹²,. -S(O„)NX¹¹X¹², -nx⁶s(o_)x¹², -nx⁶conx^í1x¹², -nx⁶sM-)₉nx^i:lx¹² θ-^ 12

-NX C(O)X , imidazolyl, thiazolyl a tetrazolyl, za předpokladu, když A^ je případně substituován methylendioxy, pak může být substituován jen jedním methylendioxy, kde χϋ je vodík nebo případně substituovaný (C.-C<)alkyl, případně substituovaný (C^-Cg)alkyl definovaný pro X je případně nezávisle substituován fenylem, fenoxy, (C^-Cg)alkoxykarbonylem, -S(O)_m(C^-Cg)alkylem, 1-až 5 halogenovými skupinami, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 ^^ci“^ciq )₃ΐ}ς_3ηθγΐ_ oxyskupinami nebo 1 až 3 (C^-Cg)alkoxyskupinami,

X je vodík, (C.-C_r)alkyl, fenyl, thiazolyl, imidazolyl, ^b 12 furyl nebo thienyl, za podmínky, když X není vodík, sku12 pina X je případně substituována jedním až třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Cl, F, CH₃, OCH₃, OCF₃ a CF₃,

12 nebo X a X jsou vzaty dohromady k vytvořeni “(Cí^) L¹-(CH₂)_r-,

L¹ je C(X²)(X²), O, S(0) nebo N(X²),

Χθ je pro každý výskyt nezávisle vodík, případně substituovaný (C^-Cg)alkyl, (Cg-Cg)halogenovaný alkyl, případně substituovaný (Cg-C^)cykloalkyl, (Cg-C?)halogenovaný cykloalkyl, kde případně substituovaný (C^-Cg)alkyl a případně substituovaný (Cg-C?)cykloalkyl v definici Χθ je případně nezávisle mono- nebo disubstituován (C^-C^)alkylem, hydroxy, (C^-C^)alkoxy, karboxylem, CONHg, -S(0)_m(C^-Cg)alkylem, karboxylat(C^-C^)alkylesterem nebo lH-tetrazol-5-ylem, nebo když existují dvě X^ skupiny na jednom atomu a oba X^ jsou nezávisle (C^-Cg)alkyl, tyto dvě (C^-Cg)alkylové skupiny mohou být případně spojeny a dohromady s atomem, ke kterému jsou tyto dvě X^ skupiny připojeny, tvoří 4 až 9členný kruh, případně mající kyslík, síru nebo NX jako kruhový člen, r pro každý výskyt je nezávisle 1, 2 nebo 3, zahrnující reakci sloučeniny vzorce IV

I

Pt kde R je (C^-C₄)alkyl a Pt má výše uvedeny vyznám, s předvytvořeným isokyanatem nebo karbonylovým ekvivalentem 2 2 a R NH2, kde R má výše uvedený význam, v reakčním inertním rozpouštědle po dobu asi 1 hodiny až asi 72 hodin při teplotě asi 0 °C až asi 80 °C.

Výhodný způsob v postupu A, označený postup B, zahrnu je postup, kde R je vodík, (C^-Cg)alkyl nebo -(Cg-Cg)alkyl(Cg-Cg)cykloalkyl, kde alkylové skupiny a cykloalkylové skupiny v definici R² jsou případně substituovány jedním, dvěma nebo třemi fluory, a kde Pt je terč.butyloxykarbonyl.

Výhodný způsob v postupu B, označený postup C, zahrnuje postup, kde uvedená sloučenina vzorce IV se nechá reagovat s karbonylovým ekvivalentem vybraným z karbonyldiimidazolu, fosgenu, trifosgenu a difosgenu.

Výhodný způsob v postupu C, označený postup D, zahrnuje způsob, kde uvedený karbonylový ekvivalent je karbonyldiimidazol a reakční inertní rozpouštědlo je methylenchlorid

Výhodný způsob v postupu D, označený postup E, zahrnu2 je způsob, kde R je methyl, ethyl nebo 2,2,2-trifluorethyl.

Zvlášt výhodný způsob v postupu E je způsob, kde .

R je methyl.

Další zvlášt výhodný způsob v postupu E je způsob, kde R je ethyl.

Ještě další zvlášt výhodný způsob v postupu E je způsob, kde R^ je 2,2,2-trifluorethyl.

Tento vynález je také usměrněn na způsob, označený postup F pro přípravu sloučeniny vzorce I

N

I

Pt (I) kde

F-je -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)(CH2),-A¹,

-(CH₂)_qN(X⁶)S(O)2(CH2)t-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)S(O)2X⁶, -(CHAN^C/OMXYCH^-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)N(X⁶)(X^s), -(CH2)_qC(O)N(X^(CH₂)_rA’, -(CH₂)_qC(O)OX⁶, -(CH2)qC(O)O(CH2)i-A¹, -(CH2)_qOX⁶, -(CH2)qOC(O)X⁶, -(CHjíqOC^^HA-A^-CCHDqOC^NíxYCHA-AYíCH^qOCíOJNíXYx⁶), -(CH2)_qC(O)X^s, -(CH2)qC(O)(CH2)i-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)OX⁶,

-(CH₂)_qN(X⁵)S(O)2N(X⁶)(X⁵), -(CH2)_qS(O)X-(CH₂)_qS(O)_m(CH₂),-A¹, ^(CH2⁾q^_A1, -(^CH2⁾q^(C3^<:7^)cYkloalky1' ^((Cl^C6⁾ alkyl,

-(CH^-yFch^-A¹ nebo -(CH₂) -yFai₂)_t-(C₃-<:₇)cykloalkyl, kde alkylové a cykloalkylové skupiny v definici F jsou případně substituovány (C^-C^)alkylem, hydroxy, (C^-C^)alkoxy, karboxylem, -CONHg,

-S(0) (C,-C,)alkylem, -C0_(C.-C,)alkylesterem, lH-tetrazolm 1 o 214

5-ylem nebo 1, 2 nebo 3 fluorovými skupinami,

Y¹ je O, S(0) , -C(O)NX⁶-, -CH=CH-, -C=C~, -N(X⁶)C(O)-, -C(O)NX⁶-, -C(0)0-, -OC(O)N(^⁶)- nebo -OC(O)-, q je 1, 2, 3 nebo 4, t je O, 1, 2 nebo 3, uvedená (CH₂)^skupina a (Cti^)_tskupina v definici F jsou případně nezávisle substituovány hydroxy, (C^-C^)alkoxy, karboxylem, -C0NH_o, -S(0) (C,-C,)alkylem, -CO_n(C,-C.)alkyl2 mlo-¹ 2 1 4 ^J esterem, lH-tetrazol-5-ylem, 1,2 nebo 3 fluorovými skupinami nebo 1 nebo 2 (C^-C^)alkylovými skupinami, a ^2 je vodík, (C^-Cg)alkyl, -(Cg-Cg)alkyl-(Cg-Cg)cykloalkyl,

- (^cg^_C^ ) alkyl-A nebo A¹, kde alkylové skupiny a cykloakylové skupiny v definici jsou případně substituovány hydrosy, -C(O)OX , -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O) (C,-C,)alkylem, -CCOA¹, ^m 1 o

-C(O)(X;, CFg, CN nebo 1, 2 nebo 3 nezávisle vybranými halogenovými skupinami,

A^ je pro každý případ nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (Cg-Cy)cykloalkenyl, fenyl, částečně nasycený, plně nasycený nebo zcela nenasycený 4 až 8členný kruh případně mající • ·

i až 4 heteroatomy nezávisle.vybrané ze skupiny zahrnující Kyslík, síru a dusík a bicyklický kruhový systém sestávající z částečně nasyceného, plně nenasyceného nebo plně nasyceného 5ti nebo Cčlenného kruhu, případně majícího 1 až 4 hetero atomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík kondenzovaný k částečně nasycenému, plně nasycenému nebo zcela nenasycenému 5ti nebo ůčlennému kruhu, případně majícímu 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny z a a r nu j í c í dusík, síru a kyslík, je pro každý výskyt případně substituován na jednom nebo případně obou kruzích, když A^ je bicyklický kruhový systém, až třemi substituenty, z nichž každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující F, Cl, Br, I, qcl^?3, ocf₂h, cf₃, ch₃, och₃, -ox⁶, -c(o)n(x⁶) (x⁶) / -C(O)OX°, oxo, (C^-Cg)alkyl, nitro, kyan, benzyl, S (O^CC^-Cg ) alkyl, Ai-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoxy, f enylalky loxy, halogenfenyl, methylendioxy, -N(X⁶)(X⁶), -Ν(X⁶)C(O)(X⁶), -S(O2)N•;x'^J) (X^G) , -Ν ( X⁶ ) S (02 )-f eny 1, - N( X⁶ ) S ( 0„ ) X⁶ , -CONX¹¹/¹²,

-SIC )NX¹¹X¹², -NX⁶S(O-)X¹² , -NX⁶CONX^Í;LX¹² , -NX⁶sto.) MX¹¹X^1Z

6^12 ^{2 1} -XX C(O)X , imidazolyl, thiazolyl a tetrazolyl, za předpokladu, když je případně substituován methylendioxy, oa.< může být substituován jen jedním methylendioxy, kde X¹¹ je vodík nebo případně substituovaný (C,-C,)alky1, i ^b 1 připadne substituovaný (C^-Cg)alkyl definovaný pro X je případně nezávisle substituován fenylem, fenoxy, (C^-Cg)alkoxykarbonylem, -S(0) (C^-Cg)alkylem, 1 až 5 halogenovými skupinami, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 )alkanoyloxyskupinami nebo 1 až 3 (C^-Cg)alkoxyskupinami, :<^x je vodík, (C,-C,.) alkyl, fenyl, thiazolyl, imidazolyl, ^υ 12 furyl nebo thienyl, za podmínky, když X není vodík, skupina X je případně substituována jedním az třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Cl, F, Cl-U, CCM_q, OCF₃ a CFg ,

- 8 11 12 nebo X a X jsou vzaty dohromady k vytvoření -(CHg) ^Ll-^(CH2⁾r'

L¹ je C(X²)(X²), 0, S(0) nebo N(X²),

Χθ-je pro každý výskyt nezávisle vodík, případně substituovaný (_Cl-C₆)alky1, (C₂~Cg)halogenovaný.alkyl, případně substituovaný (C^-C.?) cykloalkyl, (Cg-C^)halogenovaný cykloalkyl, kde případně substituovaný (C.-C,)alkyl a případně substi1 O θ tuovaný (C^-C^)cykloalkyl v definici X je případně nezávisle mono- nebo disubstituován (C^-C^ )alkylem, hy<droxy, (C^-C^)alkoxy, karboxylem, CONHg , -S(O)_m(C^-Cg)alkylem, karboxylat(C^-C^)alkylesterem nebo lH-tetrazol-5-ylem, nebo když existují dvě Χθ skupiny na jednom atomu a oba Χθ jsou nezávisle (C^-Cg)alkyl, tyto dvě (C^-Cg)alkylové skupiny mohou být případně spojeny a dohromady s atomem, ke kterému jsou tyto dvě X⁶ skupiny připojeny, tvoří 4 až 9členný kruh, připadne mající kyslík, síru nebo NX jako kruhový člen, r pro každý výskyt je nezávisle 1, 2 nebo 3,

X je pro každý výskyt nezávisle vodík, případně substituovaný (C^-Cg)alkyl nebo případně substituovaný (Cg-C?)cykloalkyl, kde případně substituovaný (C, -C_fi) alkyl ’_a ·. případně substituovaný (Cg-C?)cykloalkyl v definici X jsou připadne nezávisle substituovány -S(0) (C.-C^)alkylem, -C(0)0X³,

ΓΕ1 -L O 2 až 5 halogenovými skupinami nebo 1 až 3 0X^J skupinami,

X je pro každý výskyt nezávisle vodík nebo (C^-Cg)alkyl, _w

X je vodík nebo (C^-Cg)alkyl připadne substituovaný skupinou hydroxy, m pro každý výskyt je nezávisle 0, 1 nebo 2, za podmínky, že X a X nemohou být vodík, když jsou připojeny k C(O) nebo S(0)₂ ve formě C(0)X^, C(0)X^², S(O)₂X^ nebo S(O)₂X^², a

Pt je chránící skupina aminu,

zahrnující reakci sloučeniny vzorce

III (III)

N

I

Pt kde Pt a R mají výše uvedený význam, s alkylačním prostředkem vzorce R^-Z, kde R^ má výše uvedený význam a Z je odstupující skupina, v přítomnosti vhodné zásady a reakčního inertního rozpouštědla.

Výhodný způsob kromě způsobu F, označený způsob G, zahrnuje postup, kde je -(CHg) “A^ nebo (C^-C^)alkyl a

R^ je vodík, (C^-Cg)alkyl nebo -(Cq-C^)alkyl-(C^-Cg)cykloalkyl , kde alkylové skupiny a cykloalkylové skupiny v definici R jsou případně substituovány 1, 2 nebo 3 fluory a kde Pt je terč.butyloxykarbonyl.

Výhodný způsob kromě postupu G, označený postup H, zahrnuje způsob, kde Z v uvedeném alkylačním prostředku je p-toluensulfonyloxy, methansulfonyloxy nebo halogen, uvedená zásada je bis(trimethylsilyl)amid alkalického kovu nebo alkoxid alkalického kovu a uvedené reakční inertní rozpouštědlo je Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, isopropylether, MTBE nebo jejich směs.

Výhodný způsob kromě postupu II, označený postup I, zahrnuje postup, kde R^ je -CH₇-A^, Z je Cl, Br nebo I,

R je vodík nebo (C^-Cg)alkyl, případně substituovaný 1, nebo 3 fluorovými skupinami.

Výhodný způsob kromě postupu I, označený postup J, zahrnuje postup, kde A^ je fenyl, pyridyl nebo thiazolyl, • · · · · · * · · · · ·· ·· · ···· • · · · · · · · · • · · « ··· · · · · · · · · · · případně substituovaný 1 až 3 substituenty, přičemž každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující F,

Cl, ^CH3» OCF₂H, OCF^ a CF₃, a R je methyl, ethyl nebo 2,2,2-trifluorethyl.

Zvlášt výhodný způsob kromě postupu J je způsob, kde R^ je pyridin-2-ylmethyl nebo benzyl, kde uvedený benzyl je případně substituován až 2 fluory, chlory nebo tri2 fluormethyly, a R je methyl.

Další zvlášt výhodný způsob kromě postupu J je postup, kde r! je pyridin-2-ylmethyl nebo benzyl, kde uvedený benzyl je případně substituován až 2 fluory, chlory nebo tri2 fluormethyly, a R je ethyl.

Ještě dalším zvlášt výhodným způsobem kromě postupu

J je postup, kde R^ je pyridin-2-ylmethyl nebo benzyl, kde uvedený benzyl je případně substituován až 2 fluory, chlory nebo trifluormethyly, a R je 2,2,2-trifluorethyl.

Tento vynález je také usměrněn na způsob, označený postup K pro přípravu sloučeniny vzorce V

N

I

H (V) • · * · · · · ·· »· • » · · · ·«·« • · · · · «·«« ···· ·*· ·· ···· ·· ··

Kde

RÓje -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X^s, -(CH2)qN(X⁶)C(O)(CH2),-A¹,

-(CH₂)_qN(X⁶)S(O)2(CH2)t-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)S(O)2X⁶, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)t-A¹, -(CH2)_qN(X^s)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)N(X^e)(X⁶),-(CH^qCCOJNfX^CH^rA¹, (CH2)_qC(O)OX⁶, -(CH2)qC(O)O(CH2)|-A¹, -(CH2)_qOX⁶, -(CH2)qOC(O)X⁶, -(CH2)_qOC(O)(CH₂)_t-A¹l-(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH2)rA¹,-(CH2)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶)l -(CH2)qC(O)X⁶, -(CH2)_qC(O)(CH₂)i-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶,

-(CH₂)_qN(X⁶)S(O)2N(X^s)(X⁶), -(CHAStO)^⁶, -(CH2)_qS(O)_m(CH₂)_t-A¹,

-(Cg-C^) alkyl, -(CH₂) -A¹, -(CHg) _g-( Cg C_?) cykloalkyl, -(CH^-Y¹-^-^) alkyl,

-(CH^-^-CCH^-A¹ nebo -(CH₂) -Y^CH^-ÍCg-·^)cykloalkyl, kde alkylové a cykloalkylová skupiny v definici jsou případně substituovány (Cg-C^)alkylem, hydroxy, (C^-C^)alkoxy, karboxylen, -CONH₂,

-S (0)_m( C-^-Cg )alkylem, -CC>₂ (C^-C^ )alkylesterem, lH-tetrazol5-ylem nebo 1, 2 nebo 3 fluorovými skupinami,

Y¹ je 0, S(0) , -C(0)NX⁶-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X⁶)C(0)-, r ΠΙ z-C(O)NX -, -C(0)0-, -OC(O)N(X )- nebo -0C(0)-, q je 1, 2, 3 nebo 4, t je 0, 1, 2 nebo 3, uvedená (CH₂) skupina a (CH₂)^skupina v definici R^ jsou případně nezávisle substituovány hydroxy, (C^-C^)alkoxy, karboxylem, -CONH₂, -S(O)_m(C^-Cg)alkylem, -CC>₂ (C^-C^ ) alkylesterem, lH-tetrazol-5-ylem, 1,2 nebo 3 fluorovými skupinami nebo 1 nebo 2 (C^-C^)alkylovými skupinami, a _R2 je vodík, (C^-Cg)alkyl, -(C^-Cg)alkyl-(Cg-Cg)cykloalkyl,

- ) alkyl-A^ nebo A^, kde alkylové skupiny a cykloakylové skupiny v definici R^ jsou případně substituovány hydroxy, -C(O)OX^, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O)_m(C₁-C₆)alkylem, -CCOA¹, -C(O)(X^), CFg, CN nebo 1, 2 nebo 3 nezávisle vybranými halogenovými skupinami,

A^ je pro každý případ nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (Cg-C₇)cykloalkenyl, fenyl, částečně nasycený, plně nasycený nebo zcela nenasycený 4 až 8členný kruh případně mající *· · ♦· ·» ·· • ··· · ·· · · ·· * k «· · · · · * ···· »···· • » * · · · · * ···· ·»* 9 1 1911 11 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík a bicyklický kruhový systém sestávající z částečně nasyceného, plně nenasyceného nebo plně nasyceného 5ti nebo Gčlenného kruhu, případně majícího 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík kondenzovaný k částečně nasycenému, plně nasycenému nebo zcela nenasycenému 5ti nebo Gčlennému kruhu, případně majícímu 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík,

A je pro každý výskyt případně substituován na jednom nebo případně obou kruzích, když A^ je bicyklický kruhový systém, až třemi substituenty, z nichž každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující F, Cl, Br, I, OCF₃, OCF₂H, CF₃, CH₃, OCH₃, -0X⁶, -C(O)N(X⁶) (X⁶) , ⁶

C(O)OX , oxo, (C^-Cg)alkyl, nitro, kyan, benzyl, S(o)_m(C^-Cg)alkyl, lH-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoxy, fenylalkyloxy, halogenfenyl, methylendioxy, -N(X⁶)(X⁶), -Ν(X⁶)C(O)(X⁶), -S(O2)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)S(O2)-fenyl,-N(X⁶)S(O )X⁶, -CONX^1;LX¹²,.

-S (O- )NX¹¹X¹² , -nx⁶s (o. )x¹², -nx⁶conx^¹x¹² , -nx⁶s^o.) MX¹¹X^12,

5² 12 ^{2 2}

-NX C(O)X , imidazolyl, thiazolyl a tetrazolyl, za předpokladu, když A^ je případně substituován methylendioxy, pak může být substituován jen jedním methylendioxy, kde χΐ*· je vodík nebo případně substituovaný (C,-C, ) alky 1, . , ^{1 b} 11 připadne substituovaný (C^-Cg)alkyl definovaný pro X je případně nezávisle substituován fenylem, fenoxy, (C^-Cg)alkoxykarbonylem, -S (O) (C^-Cg ) alkylem, l'až 5 halogenovými skupinami, 1 až 3 hydroxyskupinami , 1 až 3 (^c2.^_C10 )a.ΣRa._nOy 1 oxyskupinami nebo 1 až 3 (C^-Cg)alkoxyskupinami,

X je vodík, (C.-C_r)alkyl, fenyl, thiazolyl, imidazolyl, ^{2 u} 12 furyl nebo thienyl, za podmínky, když X není vodík, sku12 » pina X je připadne substituovaná jedním az třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Cl, F, CH₃, OCI-I₃, OCF₃ a CF₃, ·» • 9 · 9 9 r *

9 9 9 9 • C 9 9 999 99 9·9 9

12 * nebo X a X jsou vzaty dohromady k vytvořeni -(CH₂)_r ^_ L¹-(^cH₂)_r-_ř

L¹ je C(X²)(X²), 0, S(0) nebo N(X²), m

Χθ-je pro každý výskyt nezávisle vodík, případně substituovaný (C^-Cg)alkyl, (C₂-Cg)halogenovaný.alkyl, případně substituovaný (C^-C.? ) cykloalkyl, (C^-C-,) halogenovaný cykloalkyl, kde případně substituovaný (C^-Cg)alkyl a případně substituovaný (C^-C.?) cykloalkyl v definici je případně nezávisle mono- nebo disubs ti tuován ( C^-C^ ) alkylem, hydroxy, alkoxy, karboxylem, C0NH₂, -S (O )^(C-^-Cg ) alkylem, karboxylat(C^-C^)alkylesterem nebo lH-tetrazol-5-ylem, nebo když existují dvě X⁶ skupiny na jednom atomu a oba X⁶ jsou nezávisle (C^-Cg)alkyl, tyto dvě (C^-Cg)alkylové skupiny mohou být případně spojeny a dohromady s atomem, ke kterému jsou tyto dvě X⁶ skupiny připojeny, tvoří 4 až 9členný kruh, připadne mající kyslík, síru nebo NX jako kruhový člen, r pro každý výskyt je nezávisle 1, 2 nebo 3,

X je pro každý výskyt nezávisle vodík, případně substituovaný (C^-Cg)alkyl nebo případně substituovaný (C^-C?)cykloalkyl, kde případně substituovaný (C^-Cg)alkyl ‘_a 1 případně substituovaný (C_q-C₇)cykloalkyl v definici X² jsou případně 3 nezávisle substituovány -S(O) (C,-C_fi)alkylem, -C(O)OX , až 5 halogenovými skupinami nebo 1 až 3 0X^J skupinami,

X je pro každý výskyt nezávisle vodík nebo (C^-Cg)alkyl,

X je vodík nebo (C^-Cg)alkyl případně substituovaný skupinou hydroxy, m pro každý výskyt je nezávisle 0, 1 nebo 2,

12 za podmínky, že X a X nemohou být vodík, když jsou připojeny k C(0) nebo S(O)₂ ve formě (Ζ(Ο)Χθ, C(0)X^², β(Ο)₂Χθ nebo S(O)₂X¹², • · • · · ·

- 14 zahrnující reakci sloučeniny vzorce I

I

Pt (I) a R^z mají výše uvedený kde Pt je chránící skupina aminu a R^ význam, s kyselinou v přítomnosti reakčního inertního rozpouštědla.

Výhodný způsob kromě postupu K, označený postup L, zahrnuje způsob, kde R^ je -(CHL) -A^ nebo (C.-C₇)alkyl, a R je vodík, (C^-Cg)alkyl nebo -(Cg-Cg)alkyl-(C^-Cg)cykloalkyl, kde alkylové skupiny a cykloalkylové skupiny v definici

R jsou připadne substituovaný 1, 2 nebo 3 fluory a kde Pt je t-butyloxykarbonyl.

Výhodný způsob kromě postupu L, označený postup M, zahrnuje postup, kde uvedenou kyselinou je methansulfonová kyselina a reakčním inertním rozpouštědlem je methylenchlorid.

Výhodný způsob kromě postupu M, označený postup N, i 2 zahrnuje postup, kde R je -Cř^-A , a R je vodík nebo (C^-Cg)alkyl případně substituovaný 1, 2 nebo 3 fluorovými skupinami.

Výhodný způsob kromě postupu N, označený postup 0, zahrnuje postup, kde R^ je -C^-A^, kde A^ je fenyl, pyridyl nebo thiazolyl, případně substituovaný 1 až 3 substituenty, přičemž každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující F, Cl, CHg, OCFgH, OCFg a CFg a

R^ je methyl, ethyl nebo 2,2,2-trifluorethyl.

• · · · • ·

- 15 Zvlášt výhodný způsob kromě postupu 0 zahrnuje postup, kde R¹· je pyridin-2-ylmethyl nebo benzyl, kde uvedený benzyl je případně substituován až 2 fluory, chlory nebo trifluormethyly a zejména kde uvedený benzyl je substituován až 2 fluory, a R je methyl. Ještě výhodnější v tomto pos1 2 tupu je postup, kde R je benzyl a R je methyl nebo kde . 2 R je pyndin-2-ylmethyl a R je methyl.

Dalším zvlášt výhodným způsobem v postupu 0 je postup, který zahrnuje způsob, kde R^ je pyridin-2-ylmethyl nebo benzyl, kde uvedený benzyl je případně substituován až 2 fluory, chlory nebo trifluormethyly a R je ethyl. Ještě výhodnější v tomto způsobu je postup, kde R^ je benzyl

1 2 a R je ethyl nebo kde R je pyridin-2-ylmethyl a R je ethyl.

Ještě další zvlášt výhodný postup kromě postupu 0 zahrnuje postup, kde R^ je pyridin-2-ylmethyl nebo benzyl, kde uvedený benzyl je případně substituován až 2 fluory, chlory nebo trifluormethyly, a R je 2,2,2-tnfluorethyl.

Ještě výhodnějším v tomto postupu je způsob, kde R^ je

1 benzyl a R je trif luorethyl nebo kde R je pyridin-2-yl2 methyl a R je trifluorethyl.

Tento vynález je také usměrněn na způsob, označený postup P, pro přípravu sloučeniny vzorce XIII

zahrnující (a) reakci l-terc.butylester-S-ÍC^-C^)alkylesteru piperazin1,3-dikarboxylové kyseliny s karbonylovým ekvivalentem a 2,2,2-trifluorethylaminem v přítomnosti reakčniho inertního rozpouštědla, čímž se vytvoří sloučenina vzorce XIV

(XIV) (b) reakci této sloučeniny vzorce XIV s 2-pikolyl-Z^, kde Z^ je halogen, methansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy, v přítomnosti zásady a reakčniho inertního rozpouštědla, čímž se vytvoří sloučenina vzorce XV

(XV) (c) reakci této sloučeniny vzorce XV s kyselinou v přítomnosti reakčniho inertního rozpouštědla.

Výhodný způsob kromě postupu P, označený postup Q, zahrnuje postup, kde ve stupni (a) je karbonylovým ekvivalentem N,N'-karbonyldiimidazol, fosgen, difosgen nebo trifosgen a reakčním inertním rozpouštědlem je methylenchlorid, ve stupni (b) je alkylačním prostředkem 2-pikolylchlorid, • · · ·

- 17 uvedenou zásadou je bis(trimethylsilyl)amid draselný, bis(trimethylsilyl)amid sodný, amid sodný, amid draselný, (C^-C^)alkoxid sodný nebo (C^-C^)alkoxid draselný a reakčním inertním rozpouštědlem je směs tetrahydrofuranu a N,Ndimethylformamidu, a ve stupni (c) je kyselinou methansulfonová kyselina a reakčním inertním rozpouštědlem je methylenchlorid.

Výhodný způsob v postupu Q je způsob, kde ve stupni (a) je karbonylovým ekvivalentem N,N'-karbonyldiimidazol, a ve stupni (b) je zásadou bis(trimethylsilyl)amid draselný.

Tento vynález je také usměrněn na způsob označený postup R pro přípravu sloučeniny vzorce VI

zahrnující (a) reakci sloučeniny vzorce IV (IV)

I

Pt _ . 3 kde Pt je chránící skupina aminu a R je (C₁-C₄)alkyl, s karbonylovým ekvivalentem a CF₃CH₂NH₂ v reakčním inertním rozpouštědle, čímž se vytvoří sloučenina vzorce VII

I

Pt kde Pt má výše uvedený význam, (b) reakci této sloučeniny vzorce VII s 2-pikolyl-Z''', kde Z^ je halogen, methansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy, v přítomnosti zásady a reakčního inertního rozpouštědla při teplotě od asi -78 °C do asi 25 °C po dobu od asi 1 hodiny do asi 24 hodin, čímž se vytvoří sloučenina vzorce VIII

(VIII) kde Pt má výše uvedený význam, (c) reakci této sloučeniny vzorce VIII s vhodnou kyselinou v reakčním inertním rozpouštědle při teplotě od asi -30°C do asi 25 °C po dobu asi 1 hodiny až asi 10 hodin, čímž se vytvoří sloučenina vzorce IX

(d) rozlišení této sloučeniny vzorce IX D-kyselinou vinnou v reakčním inertním rozpouštědle, čímž se vytvoří D-vinanová sůl sloučeniny vzorce X

D-vinan >

(X) (e) reakci této D-vinanové soli sloučeniny vzorce X se sloučeninou vzorce XI

kde Boc je terč.butyloxykarbonyl, peptidovým spojovacím prostředkem a zásadou v reakčním inertním rozpouštědle, čímž se vytvoří sloučenina vzorce XII

(f) reakci této sloučeniny vzorce XII za standardních podmínek odstranění butyloxykarbonylové skupiny, čímž se vytvoří sloučenina vzorce VI

Výhodný způsob kromě postupu R, označený postup S, je způsob, kde ve stupni (a) je karbonylovým ekvivalentem N,N'-karbonyldiimidazol, fosgen, difosgen nebo trifosgen, ve stupni (b) je uvedenou zásadou bis(trimethylsilyl)amid sodný, bis(trimethylsilyl)amid draselný, amid sodný, amid draselný, (C^-C^)alkoxid sodný nebo (C^-C^)alkoxid draselný a ve stupni (e) je uvedeným peptidovým spojovacím prostředkem EEDQ, EDC, DCC nebo cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny.

Výhodný způsob kromě postupu S, označený postup T,

• · je způsob, kde ve stupni (a) je karbonylovým ekvivalentem N,N'-karbony1diimidazol a reakčním inertním rozpouštědlem je methylenchlorid, ve stupni (b) je uvedenou zásadou bis(trimethylsilyl)amid draselný, bis(trimethylsilyl)amid sodný a reakčním inertním rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylformamid, toluen, tetrahydrof uran nebo jejich směs, ve stupni (c) je kyselinou methansulfonová kyselina a reakčním inertním rozpouštědlem je methylenchlorid, ve stupni (d) je reakčním inertním rozpouštědlem směs acetonu a vody, ve stupni (e) je peptidovým spojovacím reagentem cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny, zásadou je triethylamin a reakčním inertním rozpouštědlem je ethylacetat, a ve stupni (f) standardní podmínky odstranění t-butyloxykarbonylové skupiny zahrnují použití chlorovodíkové kyseliny v methanolu.

Tento vynález je zejména usměrněn na způsob postupu T, kde se připraví 2-amino-N-{l(R)-benzyloxymethyl-2-[l,3dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethy1-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[l,5-a]pyrazin-7-yl] -2-oxoethyl^-2-methylpropionamid.

Detailní popis vynálezu

Příprava meziproduktů vzorce I tohoto vynálezu může být snadno prováděna jak je uvedeno níže. Postupy tohoto vynálezu, například pro přípravu sloučenin vzorců I, II a VI jsou také vyloženy detailně níže.

Ve strukturálních vzorcích uvedených v celém tomto popisu a patentových nárocích mají následující výrazy označené významy, pokud není výslovně stanoveno jinak:

• · · · · · ·· · · · · · · · ·

Alkylové skupiny jsou určeny, aby zahrnovaly ty alkylové skupiny označené délky, v buá nerozvětveném nebo rozvětveném uspořádání, které mohou případně obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb. Příklady takovýchto alkylových skupin jsou methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sek.butyl, terciární butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, allyl, ethinyl, propenyl, butadienyl, hexenyl a podobně.

Když se vyskytuje označení Cg-alkyl při vyznačení, znamená to jednoduchou kovalentní vazbu.

Alkoxyskupiny, které jsou specifikovány výše, jsou určeny, aby zahrnovaly ty alkoxyskupiny označené délky v buá nerozvětveném nebo rozvětveném uspořádání, kteér mohou případné obsahovat jednu nebo více dvojných nebo trojných vazeb. Příklady takovýchto alkoxyskupin jsou methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, terciární butoxy, pentoxy, isopentoxy, hexoxy, isohexoxy, allyloxy, 2-propinyloxy, isobutenyloxy, hexenyloxy a podobně.

Výraz helogen zahrnuje atomy halogenu fluoru (F), chloru (Cl), bromu (Br) a jodu (I).

Výraz halogenovaný alkyl zahrnuje alkylovou skupinu jak je definována výše, substituovanou jedním nebo více atomy halogenu, jak je definováno výše.

Výraz halogenovaný cykloalkyl zahrnuje cykloalkylovou skupinu substituovanou jedním nebo více atomy halogenu jak je definováno výše.

Výraz aryl je určen k tomu, aby zahrnoval fenyl, naftyl, aromatické 5členné kruhy s jedním až 4 heteroatomy a kondenzované 5 a/nebo 6členné bicyklické kruhy s jedním • · • φ » · « φ · · · » · • · * * · · • φ φ·· ·· · • · · · · · *

ΦΦ Φ φ Φ Φ Μ · ·

- 23 až 4 heteroatomy dusíku, síry nebo kyslíku. Příklady takových to heterocyklických aromatických kruhů jsou pyridin, thiofen, furan, benzothiofen, tetrazol, indol, N-methylindol, dihydroindol, indazol, N-formylindol, benzimidazol, thiazol, pyrimidin a thiadiazol.

Výraz karbonylový ekvivalent znamená sloučeninu obsahující dvě odstupující skupiny připojené přímo na karbonylovou část. Když karbonylový ekvivalent reaguje s dvěma nukleofily, tyto nukleofily vytěsní obě odstupující skupiny, což má za následek vsunutí karbonylové skupiny mezi tyto dva nukleofily. Výhodné karbonylové ekvivalenty zahrnují karbonyldiimidazol, fosgen, difosgen a trifosgen. Zvlášt výhodným karbonylovým ekvivalentem je karbonyldiimidazol.

Výraz předvytvořený isokyanat znamená isokyanat, který je použit jako reagent oproti isokyanatu, který je vytvořen in šitu. Příkladem předvytvořeného isokyanatu je methylisokyanat.

V tomto popisu jsou použity následující zkratky s následujícími významy:

Boc t-butyloxykarbonyl

CBZ benzyloxykarbonyl

CDI N,N'-karbonyldiimidazol

DCC dicyklohexylkarbodiimid

DMF N,N-dimethylformamid

EEDQ 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinolin

EDC 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidhydr^ochlorid

EtOAč ethylacetát

FMOC 9-fluorenylmethoxykarbonyl

Hex Hexan

HPLC vysokotlaká kapalinová chromatografie

Hz: Hertz • · · * » · ·»·· 99 9 9

KHMDS	bis(trimethylsilyl)amid draselný
MHz	megahertz
MS	hmotnostní spektrum
MTBE	terč.butylmethylether
NMR	nukleární magnetická rezonance
PPAA	cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny
THF	tetrahydrofuran.
	Některé z těchto výše definovaných výrazů

se mohou vyskytovat více než jednou v různých strukturálních vzorcích, které jsou zde uvedeny. Při každém výskytu tyto termíny by měly být definovány nezávisle na jakýchkoli jiných.

Obecná syntéza

Způsob tohoto vynálezu se snadno provádí jak je dále popsáno.

Schéma 1

• · · ·

- 25 Podle schématu 1, sloučeniny vzorce III, kde Pt je 2 chránící skupina aminu a R má výše uvedený význam, mohou být připraveny z piperazin-2-karboxylatesterů vzorce 1-1, kde R je (C^-C^)alkyl. Například ethylpiperazin-2-karboxylat je chráněn za standardních podmínek dobře známých odborníkům v oboru vhodnou chránící skupinou aminu, čímž se získá sloučenina vzorce IV, kde R je ethyl, která se nechá reagovat s předvytvořeným isokyanatem nebo aminem 2 vzorce R -NH₂ a karbonylovým ekvivalentem jako je karbonyldiimidazol, fosgen, difosgen nebo trifosgen, čímž se získá sloučenina vzorce III.

Jakákoli chránící skupina aminu známá odborníkům v oboru chemie peptidu může být využita podle schématu 1 k chránění pozice polohy 4 piperazinového kruhu. Mezi chránícími skupinami se výhodně použije Boc pro svou stabilitu k následujícím reakčním podmínkám.

Například ochrana 4-aminoskupiny ethylpiperazin-2karboxylatu pomocí Boc může být provedena podle postupů dobře známých odborníkům v oboru. Například ethylpiperazin2-karboxylat se nechá reagovate s diterc.butyldikarbonatem v přítomnosti zásady jako je trietnylamin, 4-dimethylaminopyridin, diisopropylethylamin, hydroxid draselný nebo hydroxid sodný. Tato reakce může být provedena při teplotě od asi 0 °C do asi 80 °C po dobu od asi 1 hodiny do asi 24 hodin. Výhodná ochrana aminu se provádí při 0 °C v methylenchloridu.

Sloučenina vzorce IV se nechá reagovat s aminem vzorce R -NH₂ a karbonylovým ekvivalentem v přítomnosti vhodného terciárního aminu v reakčním inertním rozpouštědle při teplotě od asi 0 °C do asi 80 °C po dobu od asi 1 hodiny do asi 72 hodin. Vhodné reakční inertní rozpouštědlo je methylenchlorid. Vhodné karbonylové ekvivalenty zahrnují karbonyldiimidazol, fosgen, difosgen a trifosgen.

Karbonyldiimidazol je zvlášt výhodný. Vhodné terciární aminy zahrnují triethylamin a diisopropylethylamin. Triethylamin je zvlášt výhodný. Sloučenina vzoce IV může také reagovat s isokyanatem jako je methylisokyanat, v reakčním inertním rozpouštědle při od asi teploty místnosti do asi 60 °C. Vhodným rozpouštědlem je refluxující aceton.

Podle schématu 2 se meziproduktové sloučeniny vzorce I připraví ze sloučenin vzorce III. Například sloučenina vzorce III se nechá reagovat s alkylačním prostředkem vzorce r!-Z, kde r! má výše uvedený význam a Z je vhodná odstupující skupina, v přítomnosti vhodné zásady, čímž se získá sloučenina I.

Vhodné odstupující skupiny zahrnují methansulfonyloxy, p-toluensulfonyloxy a halogen. Při zvlášt výhodné cestě je R^-Z 2-pikolylchlorid. Vhodné zásady zahrnují alkalické amidy a alkalické (C^-C^Jalkoxidy jako je ethoxid sodný, methoxid sodný, t-butoxid draselný, bis(trimethylsilyl)amid lithný, bis(trimethylsilyl)amid sodný nebo bis(trimethylsilyl) amid draselný.

• · · ·

- 27 Alkylační reakce se provádí v reakčním inertním rozpouštědle, jako je Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, diethylether, toluen a podobně. Reakce se provádí při asi -78 °C až asi 25 °C po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin.

Když alkylační prostředek obsahuje kruhový atom dusíku, jako je 2-pikolylchlorid, je výhodné použít volné zásadité formy alkylačního prostředku.

Po dokončení alkylace se chránící skupina aminu (Pt) sloučeniny vzorce I se odstraní provedením deprotekčních postupů dobře známých odborníkům v oboru. Když je Pt CBZ například, CBZ skupina se odstraní hydrogenaci přes katalyzátor. Kyselina jako je chlorovodíková kyselina nebo trifluoroctová kyselina se může přidat do hydrogenační směsi pro zajištění úplné reakce. Výhodné je, aby se použil palladiový katalyzátor při odstraňování CBZ skupin.

Alternativně, když Pt je BOC, který je výhodnou chránící skupinou, odborník v oboru může zpracovat sloučeninu vzorce I s kyselinou k provedení deprotekce. Výhodné kyseliny pro takové deprotekce zahrnují trifluoroctovou kyselinu, methansulfonovou kyselinu a zředěnou chlorovodíkovou kyselinu. Je vhodné provádět deprotekci tohoto BOC-chráněného aminu zpracováním sloučeniny vzorce III methansulfonovou kyselinou v polárním rozpouštědle jako je methanol, ethanol a dichlormethan při teplotě od asi -30 °C do asi 25 °C po dobu asi 1 hodiny až asi 24 hodin.

Sloučeniny vzorce V takto připravené se získají v racemické formě. Optické štěpení sloučenin vzorce V se může provést k získání sloučenin vzorce X pomocí postupů vyložených ve schématu 3.

- 28 Schéma 3

Podle schématu 3 se sloučenina vzorce V rozštěpí na svůj oddělený opticky aktivní enantiomer vzorce X zpracováním sloučeniny vzorce V pomocí D-kyseliny vinné ve vhodném směsném rozpouštědlovém systému obsahujícím polární organické rozpouštědlo a vodu (například keton/voda jako je aceton/voda nebo alkohol/voda jako je methanol/voda). Výsledné diastereoisomery se separují způsoby dobře známými odborníkům v oboru.

Schéma 4

Podle schématu 4 se sloučenina vzorce X kondenzuje se sloučeninou vzorce XIV, čímž se získá sloučenina vzorce XV. Tato kondenzace se provádí v přítomnosti vhodného ·· ·« ·· ·· • · · · · ·· · • · ♦ · · · · peptidového spojovacího reagentů jako je EEDQ, EDC, DCC nebo PPAA a zásady jako je triethylamin nebo diisopropylethylamin v reakčním inertním rozpouštědle při teplotě asi -55 °C do asi 0 °C po dobu 0,5 hodiny do asi 8 hodin.

Výhodná reakční inertní rozpouštědla zahrnují ethylacetat, tetrahydrofuran a methylenchlorid. Ethylacetat je zvlášt výhodný. PPAA je zvlášt výhodný peptidový spojovací prostředek. Zvlášt výhodnou zásadou je triethylamin.

Typicky chránící skupinou (Pt) na sloučenině vzorce XIV je Boc, která se odstraní jak je vyloženo výše nebo podle jiných postupů dobře známých odborníkům v oboru jako jsou postupy vyložené v Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene and Wuts, Eds., (John Wiley and Sons, New York, 1991) .

Sloučenina vzorce X může být použita jako volná báze při této kondenzaci. Forma volné báze sloučeniny vzorce X může být vytvořena zpracováním sloučeniny vzorce X hydroxidem amonným nebo vodným hydrogenuhličitanem sodným.

Schéma 5

Jak je znázorněno ve schématu 5, meziproduktový ether vzorce 5-2 může být připraven zpracováním aminokyseliny vzorce 5-1, kde Pt je vhodná chránící skupina se zásadou jako je uhličitan draselný nebo hydrid sodný, načež následuje benzylmesylat, benzyltosylat nebo benzylhalogenid, jako je benzylbromid, ve vhodném rozpouštědle jako je DMF nebo THF. Deprotekce aminu přivádí sloučeninu vzorce 5-2 na sloučeninu vzorce 5-3.

Schéma 6

o

Me Me 6-2

5-3

Jak je znázorněno ve schématu 6, meziprodukty vzorce 6-2 mohou být připraveny zpracováním kyseliny vzorce 6-1 s hydroxysukcinimidem v přítomnosti kondenzačního prostředku jako je EDC v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid. Zpracování sloučeniny vzorce 6-2 s aminokyselinou vzorce 5-3 při teplotě místnosti v rozpouštědle jako je DMF v přítomnosti zásady jako je diisopropylethylamin nebo triethylamin produkuje sloučeniny vzorce XI.

(C^-C^)Alkylpiperazin-2-karboxylaty mohou být syntetizovány postupy dobře známými odborníkům v oboru,jako je postup vyložený v Synthesis, 1992, 1065-1066. Například ethylpiperazin-2-karboxylat může být připraven kondenzací ethyl-2,3-dibrompropionatu a N,N'-dibenzylethylendiaminu známými alkylačními metodami. Tato reakce se typicky provádí v přítomnosti zásady jako je triethylamin v reakčním inertním rozpouštědle při teplotě od asi 25 °C do asi 100 °C po dobu asi 1 hodiny do asi 24 hodin výhodně pod dusíkem. Zvlášt výhodným rozpouštědlem pro tuto reakci je toluen. N-benzylové skupiny mohou být odstraněny hydrogenací, čímž se získají alkylpiperazin-2-karboxylaty.

Alternativně (C)alkylpiperazin-2-karboxylaty mohou být připraveny esterifikací piperazin-2-karboxylové kyseliny s ethanolem v přítomnosti vhodného kyselého katalyzátoru jako je kyselina sírová, chlorovodíková nebo p-toluensulfonová kyselina, což vede k tvorbě ethylpiperazin-2karboxylatu (např. M.D.Armstrong a j., J.Am.Chem.Soc.,

77, 6049-6051, (1955)).

Sloučeniny vzorce II připravené postupy tohoto vynálezu mají všechny alespoň dvě asymetrická centra, jak je poznamenáno klínově tvarovanými vazbami ve strukturním vzorci. Další asymetrická centra mohou být přítomna na molekule v závislosti na povaze různých substituentů na molekule. Každé takovéto asymetrické centrum vytváří dva optické isomery a uvádí se, že všechny takovéto optické isomery jak oddělené, čisté nebo částečně vyčištěné optické isomery, racemické směsi nebo jejich diastereoisomerní směsi, jsou zahrnuty ve sloučeninách představených vzorcem II.

Sloučeniny vzorce II a VI připravené postupy tohoto vynálezu se obecně izolují ve formě jejich farmaceuticky akceptovatelných adičních solí s kyselinou, jako jsou soli odvozené od použití organických a anorganických kyselin. Příklady takovýchto kyselin jsou kyselina chlorovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, mravenčí, octová, trifluoroctová, propionové, maleinová, jantarová, D-vinná, L-vinná, malonová, methansulfonová a podobně.

Navíc určité sloučeniny obsahující kyselou funkční skupinu jako je karboxy mohou být izolovány ve formě jejich anorganické soli, ve které protiiont může být vybrán ze sodíku, draslíku, lithia, vápníku, hořčíku a podobně, stejně jako z organických zásad.

Farmaceuticky akceptovatelné soli jsou vytvořeny vzetím asi jednoho ekvivalentu sloučeniny vzorce II a jeho uvedením do styku s asi jedním ekvivalentem příslušné odpovídající kyseliny soli, která je požadována. Zpracování a izolace výsledné soli jsou dobře známy odborníkům v oboru.

Jak je uvedeno v běžně postoupené Mezinárodní přihlášce číslo PCT/IB98/00873, sekretagogy růstového hormonu vzorce II připravené postupy tohoto vynálezu jsou užitečné in vitro jako jedinečné nástroje pro porozumění jak je regulována sekrece růstového hormonu na hypofýzní úrovni.

Jako takové jsou sloučeniny vzorce II užitečné pro všechna využití zde vyložená a mohou být podávány jak je zde vyloženo. Dále dávky sloučenin vzorce II mohou být určeny, jak je zde vyloženo.

Mnoho chráněných derivátů aminokyselin je komerčně dostupných, kde chránící skupiny aminu jsou například Boc, CBZ, FMOC, benzyl nebo ethoxykarbonylové skupiny. Jiné chráněné deriváty aminokyselin mohou být připraveny literárními metodami dobře známými odborníkům v oboru.

Určité substituované piperaziny a piperidiny jsou komerčně dostupné a mnoho jiných piperazinů a 4-substituovaných piperidinů je známo v literatuře.

Různé heterocyklické substituované piperidiny a piperaziny mohou být připraveny podle literárních metod za použití odvozených heterocyklických meziproduktů. Alternativně heterocyklické kruhy těchto sloučenin mohou být odvozeny standardními prostředky, jako je slučování s CDI, hydroge• · · ♦

- 33 nace aromatických heterocyklů a tak dále, jak je dobře známo odborníkům v oboru.

Mnoho reakcí tohoto vynálezu se týká sloučenin, které obsahují chránící skupiny aminu (Pt), kterými mohou být jakékoli vhodné chránící skupiny známé odborníkům v oboru. Benzyloxykarbonylové skupiny mohou být odstraněny početnými metodami včetně katalytické hydrogenace vodíkem v přítomnosti palladiového nebo platinového katalyzátoru v protickém rozpouštědle jako je methanol. Výhodné katalyzátory jsou hydroxid palladia na uhlíku nebo palladium na uhlíku. Tlak vodíku může být použit od 6,9 do 6 900 kPa, tlaky od 69 do 483 kPa jsou výhodné. Alternativně benzyloxykarbonylové skupina může být odstraněna hydrogenací.

Odstranění Boc chránících skupin může být prováděno za použití silné kyseliny jako je trifluoroctová kyselina, methansulfonová kyselina nebo chlorovodíková kyselina za přítomnosti nebo bez přítomnosti korozpouštědla jako je dichlormethan nebo methanol při teplotě -30 °C až asi 70 °C, výhodně asi -5 °C až asi 35 °C.

Benzylové skupiny na aminech mohou být odstraněny početnými metodami včetně katalytické hydrogenace vodíkem v přítomnosti palladiového katalyzátoru v protickém rozpouštěd le jako je methanol. Tlaky vodíku od 6,9 do 6 900 kPa mohou být použity, přičemž jsou výhodné tlaky od 69 do 483 kPa.

Adice a odstraňování těchto a jiných chránících skupin jsou diskutovány detailně T. Greenem v Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, New York, 1981. Obecný postup A: (odštěpení Boc-chránicí skupiny z Bocchráněného aminu za použití koncentrované HCI).

• · · · » · · · <

Boc-chráněný amin se rozpustí v minimálním objemu ethanolu a výsledný roztok se ochladí na asi 0 °C a koncentrovaná HCl (typicky asi 1 až 4 mm/mol Boc-chráněného aminu) se přidá a reakční směs se ohřeje na teplotu místnosti a míchá se po dobu asi 1 hodiny až asi 2,5 hodiny (nebo po dobu požadovanou pro úplné zmizení výchozí látky na polárnější produkt jak je zjištěno tenkovrstvou chromatografií). Výsledný roztok nebo suspenze se koncentruje a zbytek se spoluodpařuje několikrát s přidaným ethanolem, čímž se získá aminhydrochlorid, který se použije bez dalšího čištění nebo vyčištěný jak je uvedeno.

Příklad 1

Stupeň 1; ethyl-1,4-dibenzylpiperazin-2-karboxylat

Do míchaného roztoku ethyl-2,3-dibrompropionatu (142,7 g, 0,549 mol) v suchém toluenu (2000 ml) byl přidán Ν,Ν'-dibenzylethylendiamin (132 g, 0,549 mol), načeš následoval triethylamin (110,8 g, 1,098 mol), pod atmosférou dusíku při 40 °C (ihned se vytvořila hutná bílá sraženina a tak bylo nutné dobré míchání). Směs byla zahřívána při 80 °C přes noc, ochlazena a zfiltrována. Filtrát byl potom promyt vodou, vysušen nad síranem hořečnatým a koncentrován za sníženého tlaku.

Zbytkový olej byl vyzvednut do následujícího stupně bez dalšího čištění (GC-MS ukazuje 1 pík při 6,79) nebo vyčištěn sloupcovou chromatografií (EtOAc/hexan 1:4). Hmotnost surového produktu byla 169,6 g (91 %).

Jakékoli nečistoty přítomné v produktu se odstraňují při granulaci v následujícím stupni.

Stupen 2; ethylpiperazin-2-karboxylat

Postup A

Ethyl-1,4-dibenzylpiperazin-2-karboxylat (připravený jak je popsáno ve stupni 1, 33,8 g, 0,1 mol) byl rozpuštěn v ethanolu (500 ml) a hydrogenován přes 10%ní Pd-C (10 g) při teplotě místnosti a tlaku 345 kPa v přítomnosti kyseliny octové (60 g) přes noc. Směs byla zfiltrována přes vložku Celitu k odstranění katalyzátoru. Katalyzátor byl promyt ethanolem. Filtrát/promývky byly sloučeny a koncentro vány, čímž se získal žlutý sirup. Do žlutého sirupu bylo přidáno 50 ml EtOAc a 50 ml hexanů. Suspenze byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny a výsledná tuhá látka byla získána filtrací, čímž se poskytlo 24 g (88 %) nadepsané sloučeniny.

Postup B

Do míchaného roztoku ethyl-1,4-dibenzylpiperazin2-karboxylatu (připraveného jak je popsáno ve stupni 1,

6,929 g, 20,5 mmol) v suchém methanolu (120 ml) pod dusíkem bylo přidáno 10%ní Pd/C (6,0 g) a bezvodý mravenčan amonný (10,25 g, 162,5 mmol). Výsledná směs byla refluxována pod dusíkem po dobu 3 hodin. Směs byla zfiltrována přes vložku z Celitu, čímž se odstranil katalyzátor. Katalyzátor byl promyt methanolem.

Filtrát byl koncentrován, čímž se získal žlutý sirup. Do žlutého sirupu byly přidány 3 ml AcOH ve 20 ml EtOAc/20 ml hexanů. Bílá tuhá látka, která se vysrážela při míchání, byla jímána filtrací, čímž se získalo 4,85 g (86 %) nadepsané sloučeniny.

Stupeň 3: 1-terc.butylester-3-ethylester piperazin-1,3dikarboxylové kyseliny

- 36 Roztok diterc.butyldikarbonatu (40,72 g, 0,186 mol) v methylenchloridu (250 ml) byl přidán pomalu do směsi ethylpiperazin-2-karboxylatu (připraveného podle způsobu popsaného ve stupni 2, 48,69 g, 0,178 mol) a triethylaminu (89,74 g, 0,889 mol) v methylenchloridu (600 ml) při 0°C za dobrého míchání. Směs byla míchána přes noc. Reakční směs pak byla promyta vodou, vysušena nad síranem hořečnatým a koncentrována, čímž se získalo 43,2 g surového produktu (94 %). Produkt byl vzat do dalšího stupně bez jakéhokoli čištění.

Stupeň 4: terč.butylester 1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[l,5-a]pyrazin-7-karboxylové kyseliny

Triethylamin (47,60 g, 0,47 mol) byl přidán do suspenze N,N'-karbonyldiimidazolu (65,38 g, 0,403 mol) a 2,2,2trifluorethylaminuhydrochloridu (63,75 g, 0,47 mol) v methylenchloridu (800 ml). Směs byla míchána přes víkend. Do roztoku byl přidán 1-terc.butylester-3-ethylester piperazin-1,3dikarboxylové kyseliny (připravený jak je popsáno ve stupni 3, 43,22 g, 0,168 mol) v methylenchloridu (350 ml) a výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po dobu 2 dnů. Roztok byl zředěn 250 ml HgO a extrahován methylenchloridem (3.350 ml). Produkt byl vyčištěn granulací v hexanu, čímž se získalo 57,80 g (100 %) nadepsané sloučeniny.

Stupeň 5: terč.butylester l,3-dioxo-8a-pyridin-2-ylmethyl2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[l,5-a]pyrazin-7karboxylové kyseliny

V plamenem vysušené skleněné baňce byl rozpuštěn terč.butylester 1,3-dioxo-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo [l , 5-a] pyrazin-7-karboxylové kyeliny (připravený jak je popsáno ve stupni 4, 10,11 g, 30 mmol) ve 150 ml DMF/30 ml THF a ochlazen na -78 °C. Po kapkách byl přidán bis(trimethylsilyl)amid draselný (KHMDS, 0,5M roztok, 90 ml, ·· ·· ·· ♦· • · · · · * ♦ · • · · · · · · • · · ·· ·· * • · · · · · · • · ···· · · · · mmol) a ponechán míchat po dobu 1 hodiny při -78 °C.

V oddělené skleněné baňce byl nechán reagovat 2-pikolylchlorid.KCl (14,76 g, 90 mmol) s nasyceným vodným roztokem NaHCO^ (150 ml), extrahován methylenchloridem (3.150 ml), vysušen síranem hořečnatým, odpařen a bylo přidáno 50 ml suchého THF s určitými molekulárními síty.

Výsledný roztok volné báze 2-pikolylchloridu byl přidán do reakční směsi při -78 °C injekční stříkačkou a ponechán ohřát na teplotu místnosti přes noc. Toluen a THF byly odpařeny a výsledný DMF roztok byl rozdělen 150 ml H₂O/150 ml IPE. Do roztoku byl přidán 1,4-diazabicyklo [2,2,2]oktan (7,3 g, 65 mmol) a uhličitan draselný (12 g, 90 mmol) a roztok byl míchán po 1 hodinu k odstranění přebytku pikolylchloridu. Organická rozpouštědla byla oddělena a odstraněna odpařením, čímž se získalo 11,45 g (85 %) v podstatě čisté nadepsané sloučeniny.

Stupeň 6: 8a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)tetrahydroimidazo[l, 5-a]pyrazin-1,3-dion

Do roztoku terč.butylesteru 1,3-dioxo-8a-pyridin2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[l,5-a]pyrazin-7-karboxylové kyseliny (připraveného jak je popsáno ve stupni 5, 1,89 g, 4,4 mol) v methylenchloridu (20 ml) byl přidán MeSO^H (2,14 g, 22 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny. Do roztoku byl přidán triethylamin (2,45 g, 24,2 mmol). Organická vrstva byla promyta 100 ml vody, solanky, vysušena nad síranem hořečnatým a koncentrována, čímž se získalo 1,4 g nadepsané sloučeniny jako žlutý olej (97 %). Olej ztuhl při granulaci v hexanu a při ochlazení.

Stupeň 7: 8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)tetrahydroimidazo[-J,5-a]pyrazin-1,3-dion

- 38 • ·

Do roztoku 8a-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl )tetrahydroimidazo[l,5-a]pyrazin-1,3-dionu (připraveného podle způsobu popsaného ve stupni 6, 106 g, 0,325 mol) v acetonu (2 120 ml) a vodě (212 ml) byla přidána D-kyselina vinná (48,46 g, 0,325 mol). Vytvořila se bílá sraženina a byla granulována po dobu 3 hodin. Tuhé látky byly jímány filtrací za odsávání a promyty acetonem. Rozpouštědlem vlhké tuhé látky byly uloženy do acetonu (1000 ml) a míchány při 56 °C přes noc. Tuhé látky byly jímány filtrací za odsávání příští ráno a vysušeny, čímž se získalo 56 g chirální nadepsané sloučeniny jako D-vinanová sůl (73%ní výtěžek teorie).

Chirální KPLC ukázala optickou čistotu 98:2.

Z vinanové soli byla uvolněna báze mícháním s nasyceným hydrogenuhličitanem sodným v EtOAc a výtěžek byl 96%ní.

Stupeň 8: terč.butylester l-(l(R)-benzyloxymethyl-2-(l,3dioxo-8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[l,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethylkarbamoyl)-1methylethylkarbamove kyseliny

Do roztoku nadepsané sloučeniny ze stupně 7 (10,0 g,

30.5 mmol) a nadepsané sloučeniny z přípravy dvě (13,9 g,

36.6 mmol) v ethylacetátu při 0 °C byl přidán triethylamin (17 ml, 122 mmol), načež následoval pomalý přídavek 50%ního roztoku cyklického anhydridu 1-propanfosfonové kyseliny v ethylacetátu (18,1 ml, 30,5 mmol) a reakční směs byla ponechána ohřát na teplotu místnosti.

Po asi 15 hodinách byla reakční směs extrahována z nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného pomocí ehtylacetatu, sloučené organické podídly byly promyty vodou a solankou, vysušena síranem hořečnatým (koncentrovány za vakua) a produkt byl vyčištěn silikagelovou chromátogra39 fií za použití 0 % až 1 % až 5 % methanolu v chloroformu jako eluentu, čímž se získala nadepsaná sloučenina (19,5g,

%) jako bezbarvá pěna.

Stupeň 9: 2-amino-N-(1(R)-benzyloxymethyl-2-(1,3-dioxo8a(S)-pyridin-2-ylmethyl-2-(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[l,5-a]pyrazin-7-yl)-2-oxoethyl)-2-methylpropionamidhydrochlorid

Nadepsaná sloučenina ze stupně 8 (17,5 g, 25,3 mmol) byla deprotektována způsobem popsaným v obecném postupu A, čímž se získala bezbarvá tuhá látka. Produkt byl triturován diethyletherem, čímž se získala nadepsaná sloučenina (13,6 g, 90 %): +APcl MS (M+H)⁺ 591.

Příprava jedna

2,5-Dioxopyrrolidin-l-ylester 2-terc.butoxykarbonylamino2-methylpropionové kyseliny

Míchaný roztok N-hydroxysukcinimidu (112 g, 0,973 mol), N-t-butoxykarbonyl-alfa-methylalaninu (1,97 g, 0,969 mol) a l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu (186 g,

970 mol) v bezvodém dichlormethanu (1,43 1) byl míchán při teplotě místnosti po dobu asi 18 hodin pod atmosférou dusíku. Reakční směs byla promyta třikrát, pokaždé nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak solankou. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným, zfiltrována a koncentrována za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina přípravy jedna jako bílá tuhá látka (256 g, 88 %).

PBMS (M+18)⁺ 318, ⁺H NMR = 250 MHz (CDC1₃)<F: 4,91 (NH, br s, 1H), 2,84 (-CO(CH₂)₂CO-, s, 4H), 1,67 (Me, s, 6H)

1,48 (BOC, s, 9H).

- 40 Příprava dvě

3-Benzyloxy-2-( 2-terc .butoxykarbonylamino-2-methylpropionyl amino)propionová kyselina

Do roztoku D-O-benzylserinu (106 g, 0,532 mol) a nadepsané sloučeniny z přípravy jedna (160 g, 0,532 mol) ve vodě/dioxan (250/100 ml) byl pomalu přidán triethylamin (223 ml, 1,60 mol) při teplotě místnosti. Reakční směs byla zahřívána na asi 50 °C a míchána po dobu asi 15 hodin po atmosférou dusíku.

>

Rozpouštědlo bylo odstraněno za vakua, byl přidán ethylacetat a míchaná směs byla okyselena lOBním vodným roztokem HCI na pH 2 až 3. Organická vrstva byla vysušena nad síranem sodným, zfiltrována a koncentrována za vakua, čímž se získala nadepsaná sloučenina přípravy dvě (200 g,

B) .

-APcl MS (M-l)⁺ 379, ¹H NMR = 300 MHz (methanol-d₄) :

7,69 (NH, d, 1H), 7,32 (Ph, m, 5H), 4,60 (CHCO₂H, m, 1H), 4,51 (CH₂Ph, s, 2H), 3,81 (CH^OBz, m, 2H), 1,41 (Me,s,6H), 1,40 (BOC, s, 9H).

Claims (36)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1.

   Sloučenina vzorce VII kde

   Pt je chránící skupina aminu.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kde Pt je Boc.
3. 3. Způsob přípravy sloučeniny vzorce III ·· ·« ·· • · · · · · · • · · · · · • · · 9 · · * • · · · · *

   99 9 9 · · · · (VII)

   Pt (III) kde

   Pt je chránící skupina aminu,

   R je vodík, (C^-Cg)alkyl, -(Οθ-Cg)alkyl-(Cg-Cg)cykloalkyl, -(c^-C_Λ )alkyl-A^ nebo A*,

   A^ je pro každý výskyt nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (Cg-C?)cykloalkenyl, fenyl, částečně nasycený, plně nasycený nebo zcela nenasycený 4 až 8členný kruh případně mající »« ·· • · · · • · · • *

   - 42 ««· »· ····

   1 až 4 heteroatomy nezávisle, vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík a bicyklický kruhový systém sestávající z částečně nasyceného, plně nenasyceného nebo plně nasyceného 5ti nebo Gčlenného kruhu, případně majícího 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík kondenzovaný k částečně nasycenému, plně nasycenému nebo zcela nenasycenému 5ti nebo Gčlennému kruhu, případně majícímu 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík,

   A je pro každý výskyt případně substituován na jednom nebo případně obou kruzích, když A·*· je bicyklický kruhový systém, až třemi substituenty, z nichž každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující F, Cl, Br, I, ocf₃, ocf₂h, cf₃, ch₃, och₃, -0X⁶, -C(O)N(X⁶)(X⁶) , -C(O)OX⁶, oxo, (C^-Cg)alkyl, nitro, kyan, benzyl, S(o)_m(C^-Cg)alkyl, lH-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoxy, fenylalkyloxy, halogenfenyl, methylendioxy, -Ν(Χθ)(Χ⁶), -Ν(Χθ)C(O)(X^), -S(O2)N(X⁶)(X⁶), -Ν(X⁶)S(02)-fenyl,-N(X⁵)S (0„)X⁶, -CONX¹¹X¹²,.

   -S(0 )NX¹¹X¹², -NX⁶S(O )X¹², -NX⁶CONX^¹X¹², -NX⁶sl(O,) ΝΧ¹³·χ^12, g ^z 12

   -NX C(O)X , imidazolyl, thiazolyl a tetrazolyl, za předpokladu, když A^ je případně substituován methylendioxy, pak může být substituován jen jedním methylendioxy, kde X je vodík nebo případně substituovaný (C.-C,)alkyl, _ ¹ ° 11 připadne substituovaný (C^-Cg)alkyl definovaný pro X je případně nezávisle substituován fenylem, fenoxy, (C^-Cg)alkoxykarbonylem, -S(O)_m(C^-Cg)alkylem, 1 až 5 halogenovými skupinami, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 (C^-C^g)alkanoyloxyskupinami nebo 1 až 3 (C^-Cg)alkoxyskupinami,

   X je vodík, (C.-C_r)alkyl, fenyl, thiazolyl, imidazolyl, ^{1 υ} 12 furyl nebo thienyl, za podmínky, když X není vodík, skupina X je případně substituována jedním az třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Cl, F, CH₃, OCII₃, OCF₃ a CF₃, ···< · «* 99

   I · · I »♦ **··

   1112 nebo X a X jsou vzaty dohromady k vytvoření -(CHL·) L¹-(CH₂)_r-_ř ' '

   L¹ je C(X²)(X²), 0, S(0) nebo N(X²), m

   Χ^ je pro každý výskyt nezávisle vodík, případně substituova ný (C^-Cg)alkyl, (C₂~Cg)halogenovaný alkyl, případně substituovaný (C^-C.? ) cykloalkyl, (C^-C?)halogenovaný cykloalkyl, kde případně substituovaný (C,-C,)alkyl a případně substi1 θ g tuovaný (C₃~C₇)cykloalkyl v definici X je případně nezávisí mono- nebo disubstituován (C^-C₄) alkylem, hydroxy, (C^-C₄)alkoxy, karboxylem, CONH₂, -S(0)_m(C^-Cg)alkylem,.karboxylat(C1-C4)alkylesterem nebo lH-tetrazol-5-ylem, nebo když existují dvě X^ skupiny na jednom atomu a oba X^ jsou nezávisle (C^-Cg)alkyl, tyto dvě (C^-Cg)alkylové skupiny mohou být případně spojeny a dohromady s atomem, ke kterému jsou tyto dvě X^ skupiny připojeny, tvoří 4 až 9členný kruh, připadne mající kyslík, síru nebo NX jako kruhový clen, r pro každý výskyt je nezávisle 1, 2 nebo 3, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce IV

   I

   Pt (IV) kde R je (C^-C^Jalkyl a Pt má výše uvedený význam, s předvytvořeným isokyanatem nebo karbonylovým ekvivalentem

   2 2 - χ a R NH₂, kde R má výše uvedený význam, v reakcnim inertním rozpouštědle po dobu asi 1 hodiny až asi 72 hodin při teplotě asi 0 °C až asi 80 °C.

   . x 2
4. 4. Způsob podle nároku 3 vyznačený tím, ze R je vodík, (Ci~Cg)alkyl nebo -(Cq-C^)alkyl-(C^-Cg)cykloalkyl, kde alky lově skupiny á cykloalkylové skupiny v definici R² jsou případně substituovány 1, 2 nebo 3 fluory a kde Pt je terč. butyloxykarbonyl.

   • ·

   - 44
5. 5. Způsob podle nároku 4 vyznačený tím, že sloučenina vzorce IV se nechá reagovat s karbonylovým ekvivalentem vybraným z karbonyldiimidazolu, fosgenu, trifosgenu a difosgenu.
6. 6. Způsob podle nároku 5 vyznačený tím, že karbonylový ekvivalent je karbonyldiimidazol a reakční inertní rozpouštědlo je methylenchlorid.

   7 . Způsob podle nároku 6 vyznačený tím, že R² je methyl, ethyl nebo 2,. 2,2-trifluorethyl. 8. Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že R² je methyl. 9 . Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že R² je ethyl. 10 . Způsob podle nároku 7 vyznačený tím, že R² je 2,2,2- trifluorethyl « 11. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I

   (I)

   Kde íú-je -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)(CH2),-A¹,

   -(CH₂)_qN(X⁶)S(O)2(CH2)rA¹, -(CH2)_qN(X⁶)S(O)2X⁶, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2),-A¹ -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CHzíqCíOMX^CHzh-A¹, -(CH2)_qC(O)OX⁶, -(CH2)qC(O)O(CH2)t-A¹, -(CH2)_qOX⁶, -(CH2)qOC(O)X⁶, -(CH2)_qOC(O)(CH₂)_rA’₁-(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH2)rA¹,-(CH2)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶). -(CH2)qC(O)X⁵, -(CH2)_qC(O)(CH₂)rA¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶.

   -(CH₂)_qN(X⁶)S(O)2N(X⁶)(X⁶), -(CHjqSpX -(CH2)_qS(O)m(CH₂)_rA¹,

   -(C^^) alkyl, -(CH^-A¹, -(CH₂)_q-(C₃-C₇)cykloalkyl, -(CH^-Y¹-^) alkyl,

   -(^ígR-t^l^A¹ nebo -(CH₂)_g-X(CH₂)_t-(C₃-C₇)cykloalkyl, kde alkylové a cykloalkylové skupiny v definici íR jsou případně substituovány (C^-C^)alkylem, hydroxy, (C^-C^)alkoxy, karboxylem, -G0NH₂, -S(O)_m(C₁“CgJalkylem, -C0₂(C^-C₄)alkylesterem, lH-tetrazol5-ylem nebo 1, 2 nebo 3 fluorovými skupinami,

   Y¹ je 0, S(0) , -C(0)NX⁶-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X⁶)C(0)-, -C(O)NX⁶-, -C(0)0-, -0C(0)N(X⁶)- nebo -0C(0)-, q je 1, 2, 3 nebo 4, t je 0, 1, 2 nebo 3, uvedená (CH^) skupina a (CH₂)_tskupina v definici R^ jsou případně nezávisle substituovány hydroxy, (C^-C^)alkoxy, karboxylem, -C0NH₂ , -S (0 )_m( C^-Cg ) alkylem, -CC>₂ (C^-C^ ) alkylesterem, lH-tetrazol-5-ylem, 1,2 nebo 3 fluorovými skupinami nebo 1 nebo 2 (C^-C^)alkylovými skupinami, a _r2 je vodík, (C^-Cg)alkyl, -(Cg-Cgíalkyl-tCg-Cg)cykloalkyl,

   - (C^-C^)alkyl-A^ nebo A¹, kde alkylové skupiny a cykloakylové skupiny v definici r! jsou případně substituovány hydroXy, -C(O)OX^, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X.⁶), -S(O) (C.-C_c)alkylem, -CÍOA¹,

   6 m 1 6

   -C(O)(X^D), CFg, CN nebo 1, 2 nebo 3 nezávisle vybranými halogenovými skupinami,

   A¹ je pro každý případ nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (Cg-C?)cykloalkenyl, fenyl, částečně nasycený, plně nasycený nebo zcela nenasycený 4 až 8členný kruh případně mající 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík a bicyklický kruhový systém sestávající z částečně nasyceného, plně nenasyceného nebo plně nasyceného 5ti nebo Gčlenného kruhu, případně majícího 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze. skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík kondenzovaný k částečně nasycenému, plně nasycenému nebo zcela nenasycenému 5ti nebo Gčlennému kruhu, případně • · majícímu 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík,

   A^ je pro každý výskyt případně substituován na jednom nebo případně obou kruzích, když A^ je bicyklický kruhový systém, až třemi substituenty, z nichž každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující F, Cl, Br, I, ocf₃, ocf₂h, cf₃, ch₃, och₃, -ox⁶,

   -C(O)N(X⁶)(X⁶), -C(O)OX⁶ oxo, (C^-Cg)alkyl, nitro, kyan, benzyl, S(O)_m(C^-Cg)alkyl, lH-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoxy, fenylalkyloxy, halogenfenyl, methylendioxy, -Ν(Χ⁶)(Χθ), -N()C(O)(Χθ), -S(C>2)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)S(O2)-fenyl,-N(X⁶)S(O )X⁶, -CONX¹¹X¹²,.

   -S(0 JNX¹¹/¹², -NX⁶S (0_ )X¹² , -NX⁶CONX^¹X¹² , -NX⁶sto.) ₉NX¹¹X¹² ' -NX C(O)X , imidazolyl, thiazolyl a tetrazolyl, za předpokladu, když Α^χ je případně substituován methylendioxy, pak může být substituován jen jedním methylendioxy, kde X je vodík nebo případně substituovaný (C.-C_f)alkyl, případně substituovaný (C^-Cg)alkyl definovaný pro X je případně nezávisle substituován fenylem, fenoxy, (C^-Cg)alkoxykarbonylem, -S(O) (C^-Cg)alkylem, 1 až 5 halogenovými skupinami, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 (C^-C·^)alkanoyloxyskupinami nebo 1 až 3 (C^-Cg)alkoxyskupinami,

   X je vodík, (C. -Q._r ) alkyl, fenyl, thiazolyl, imidazolyl, ^{1 υ} , 12 furyl nebo thienyl, za podmínky, když X není vodík, sku12 . , . , , pina X je připadne substituovaná jedním az třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Cl, F, CH₃, OCI-I₃, OCF₃ a CF₃,
7. 11 12 nebo X a X jsou vzaty dohromady k vytvoření -(CH₂) ^Ll-^(CH2⁾r~'

   L¹ je C(X²)(X²), O, S(0) nebo N(X²), m

   Χθ je pro každý výskyt nezávisle vodík, případně substituovaný (C^-Cg)alkyl, (C₂~Cg)halogenovaný alkyl, případně substituovaný (C₃~C^)cykloalkyl, ()halogenovaný cykloalkyl, kde případně substituovaný (C^-Cg)alkyl a případně substituovaný (C₃-C^)cykloalkyl v definici je případně nezávisle mono- nebo disubstituován (C^-C^)alkylem, hydroxy, (C^-C^)• · · · · alkoxy, karboxylem, CONHg, -S(O) (C^-Cg)alkylem, karboxylat(Ci^-C4)alkylesterem nebo lH-tetrazol-5-ylem, nebo

   6 6 když existují dvě X skupiny na jednom atomu a oba X jsou nezávisle (C^-Cg)alkyl, tyto dvě (C^-Cg)alkylové skupiny mohou být případně spojeny a dohromady s atomem, ke kterému jsou tyto dvě X skupiny připojeny, tvoří 4 až 9členný kruh, případně mající kyslík, síru nebo NX jako kruhový člen, r pro každý výskyt je nezávisle 1, 2 nebo 3,

   X je pro každý výskyt nezávisle vodík, případně substituovaný (C^-Cg)alkyl nebo případně substituovaný (Cg-C?)cykloalkyl, kde případně substituovaný (C^-Cg)alkyl a případně substituovaný (Cg-C?)cykloalkyl v definici X² jsou případně nezávisle substituovány -S(O)_m(C₁-Cg)alkylem, -C(O)OX³,

   1 až 5 halogenovými skupinami nebo 1 až 3 OX³ skupinami,

   X je pro každý výskyt nezávisle vodík nebo (C^-Cg)alkyl,

   X je vodík nebo (C^-Cg)alkyl připadne substituovaný skupinou hydroxy, m pro každý výskyt je nezávisle 0, 1 nebo 2,

   6X2 za podmínky, že X a X nemohou být vodík, když jsou připojeny k C(O) nebo S(O)g ve formě C(O)X^, CÍOjX³·², S(O)gX^ nebo SÍOjgX^{3 2}, a

   Pt je chránící skupina aminu, vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce III kde Pt a R mají výše uvedený význam, • · · ·

   - 48 s alkylačním prostředkem vzorce R^-Z, kde má výše uvedený význam a Z je odstupující skupina, v přítomnosti vhodné zásady a reakčního inertního rozpouštědla.
8. 12. Způsob podle nároku 11 vyznačený tím, že je

   -(CH₂) -A^· nebo (C^-C₇)alkyl, a R² je vodík, (C^-Cg)alkyl nebo -(Cg-Cg)alkyl-(Cg-Cg)cykloalkyl, kde alkylové skupiny a cykloalkylové skupiny v definici R² jsou případně substituo vány 1, 2 nebo 3 fluory a kde Pt je terč .butyloxykarbonyl.
9. 13. Způsob podle nároku 12 vyznačený tím, že Z v alkylačním prostředku je p-toluensulfonyloxy, methansulfonyloxy nebo halogen, uvedená zásada je bis(trimethylsilyl)amid alkalického kovu nebo alkalický alkoxid, a reakční inertní rozpouštědlo je Ν,Ν-dimethylformamid, tetrahydrofuran, toluen, isopropylether, MTBE nebo jejich směs.
10. 14. Způsob podle nároku 13 vyznačený tím, že R^ je -CH„-A^,

    2 ~„

    Z je Cl, Br nebo I, R je vodík nebo (C^-Cg) alkyl připadne substituovaný 1, 2 nebo 3 fluorovými skupinami.
11. 15. Způsob podle nároku 14 vyznačený tím, že A^ je fenyl, pyridyl nebo thiazolyl, případně substituovaný jedním až třemi substituenty, přičemž každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující F, Cl, CHg, OCFgH, OCFg a CFg, a R² je methyl, ethyl nebo 2,2,2-trifluorethyl.
12. 16. Způsob podle nároku 15 vyznačený tím, že R^ je pyridin2-ylmethyl nebo benzyl, kde benzyl je případně substituován 2 .

    az 2 fluory, chlory nebo trifluormethyly a R je methyl.
13. 17. Způsob podle nároku 15 vyznačený tím, že je pyridin-2-ylmethyl nebo benzyl, kde benzyl je případně substi2 tuován až 2 fluory, chlory nebo trif luormethyly a R je ethyl.

    * · · ·
14. 18. Způsob podle nároku 15 vyznačený tím, že íú je pyridin-2-ylmethyl nebo benzyl, kde uvedený benzyl je případně substituován až dvěma fluory, chlory nebo trifluormethyl/ a R² je 2,2,2-trifluorethyl.
15. 19. Způsob přípravy sloučeniny vzorce V

    I

    H

    Kde

    R^e -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)X⁶, -(CH2)qN(X⁶)C(O)(CH2),-A¹.

    -(Ch₂)_qN(X⁶)S(O)2(CH2)t-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)S(O)2X⁶, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(CH2)t-A¹, -(CH2)_qN(X⁶)C(O)N(X⁶)(X⁵).-(CH2)qC(O)N(X⁶)(X⁶),-(CH2)_qC(O)N(X⁶)(CH2)rA¹, -(CH2)_qC(O)OX⁶, -(0^),0(0)0(0^¹. -(CH₂)_qOX⁶, -(CH2)qOC(O)X⁶, -(CH2)_qOC(O)(CH₂)_l-A¹,-(CH₂)_qOC(O)N(X⁶)(CH2)l-A¹,-(CH2)_qOC(O)N(X⁶)(X⁶), -(CH2)qC(O)X⁶, -(CH2)_qC(O)(CH₂)_t-A¹, -(CH₂)_qN(X⁶)C(O)OX⁶,

    -(CH₂)_qN(X⁶)S(O)2N(X⁶)(X⁵), -(CH2),S(0)X -(CH₂)_qS(O)_m(CH₂),-A¹,

    -(C-jHZ.^)alkyl, -(CH^-A¹, -(CH₂ )^-(^-^) cykloalkyl, -(CH₂) -^(^-Cg)alkyl, < -(CH₂^-yFch^-A¹ nebo -(CH₂)^^-(^)^(^^)cykloalkyl, kde alkylové a cykloalkylové skupiny v definici íú jsou případně substituovány (C^-C^)alkylem, hydroxy, (C^-C^)alkoxy, karboxylem, -CONH₂, -S(O)_m(C^-Cg)alkylem, -C0₂(C^-C^)alkylesterem, lH-tetrazol5-ylem nebo 1, 2 nebo 3 fluorovými skupinami,

    Y¹ je O, S(0) , -C(O)NX⁶-, -CH=CH-, -C=C-, -N(X⁶)C(O)-, < m c

    -C(O)NX -, -C(0)0-, -OC(O)N(C°)- nebo -0C(0)-, q je 1, 2, 3 nebo 4, t je O, 1, 2 nebo 3, uvedená (CH₂)^skupina a (Cí^^skupina v definici R'^L jsou případně nezávisle substituovány hydroxy, (C^-C^)alkoxy, karboxylem, -CONH^, -S(O)_m(C^-Cg)alkylem, -CC>₂ (C^-C^) alkylesterem, lH-tetrazol-5-ylem, 1,2 nebo 3 fluorovými skupinami nebo 1 nebo 2 (C^-C^)alkylovými skupinami, a _R2 je vodík, (C^-Cg)alkyl, -(C_Q-C₃)alkyl-(Cg-Cg)cykloalkyl, — (C-^—C^ ) alkyl—A^ nebo A^ , kde alkylové skupiny a cykloakylové skupiny v definici

    R¹ jsou případně substituovány hydroxy, -C(O)OX^, -C(O)N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)(X⁶), -S(O) (C,-c.-)alkylem, -C(O)A¹, θ m 1 o

    -C(O)(X ), CFg, CN nebo 1, 2 nebo 3 nezávisle vybranými' halogenovými skupinami,

    A' je pro každý případ nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující (C5-C7)cykloalkenyi, fenyl, částečně nasycený, plně nasycený nebo zcela nenasycený 4 až 8členný kruh případně mající

    1 až 4 heteroatomy nezávisle, vybrané ze skupiny zahrnující Kyslík, síru a dusík a bicyklický kruhový systém sestávající z částečně nasyceného, plně nenasyceného nebo plně nasyceného 5ti nebo Gčlenného kruhu, případně majícího 1 až 4 heteroatomy nezávisle vybrané ze skupiny zahrnující dusík, síru a kyslík kondenzovaný k částečně nasycenému, plně nasycenému Gčlennému kruhu, případně isle vybrané ze skupiny substituován na jednom

    A' je bicyklický kruhový nichž každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující F, Cl, Br, I,

    OCFg, OCF₂H, CFg, CHg, OCHg, -OX⁶ , -C(O)Ν(X⁶)(X⁶), -C(O)OX°, oxo, (4-Cg)alkyl, nitro, kyan, benzyl, S(O)_m(C^-Cg)alkyl, líl-tetrazol-5-yl, fenyl, fenoxy, f enylalkyloxy, halogenfenyl, methylendioxy, -N(X⁶)(X⁶), -N(X⁶)C(0)(X⁶), -S(On)NÍX°)(X^G), -Ν(X⁶)S(02)-feny1,-N( X⁶)S(O-)X⁶, -CONX¹¹X¹²,.

    -S(C )NX¹¹X¹², -NX⁶S(O )X¹², -nx⁶conx^¹x¹², -nx⁶s 6^12 ²

    -ΝΧ'Ό(O)X , imidazolyl, thiazolyl a tetrazolyl, za přednebo zcela nenasycenému 5ti nebo majícímu 1 až 4 heteroatomy nezá zahrnující dusík, síru a kyslík,

    A¹ je pro každý výskyt případně něho případně obou kruzích, když systém, až třemi substituenty, z :o.)₂mx • · · · · · pokladu, když A^ je případně substituován methylendioxy, pak může být substituován jen jedním methylendioxy, \de X^^ je vodík nebo případně substituovaný (C.-C,)alky 1, , -* 11 případně substituovaný (C^CgJalkyl definovaný pro X je případně nezávisle substituován fenylem, fenoxy, (C^-Cg)alkoxykarbonylem, -S (0 ) (C-^-Cg ) alkylem, 1 až 5 halogenovými skupinami, 1 až 3 hydroxyskupinami, 1 až 3 (^C]_^-C]_o) _aikanoy 1 oxyskupinami nebo 1 až 3 (C^-Cg)alkoxyskupinami,

    X je vodík, (C.)alkyl, fenyl, thiazolyl, imidazolyl, i <j 12 furyl nebo thienyl, za podmínky, když X není vodík, sku12 . * » pina X je případně substituována jedním az třemi substituenty nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující Cl, F, CH.., OCIIg, OCF₃ a CF₃, , _vli _v12 . nebo X a X jsou vzaty L¹-(CH₂)_r-_/

    L¹ je C(X²)(X²), 0, S(0)_m dohromady k vytvoření -(CH₂) nebo N(X²), χ6 je pro každý výskyt nezávisle vodík, případně substituovaný (C^-Cg)alkyl, (Cg-Cg)halogenovaný alkyl, případně substituovaný (Cg-C?)cykloalkyl, (Cg-C?)halogenovaný cykloalkyl, kde případně substituovaný (C.-C^.) alkyl a případně substi-* 6 tuovaný (Cg-C?)cykloalkyl v definici X je případně nezávisle mono- nebo disubstituován (C^-C₄)alkylem, hydroxy, (C₁~C₄)alkoxy, karboxylem, CONHg, -S(0)_m(C^-Cg)alkylem, karboxylat(C^-C₄)alkylesterem nebo lH-tetrazol-5-ylem, nebo g '6 když existují dvě X skupiny na jednom atomu a oba X jsou nezávisle (C^-Cg)alkyl, tyto dvě (C^-Cg)alkylové skupiny mohou být případně spojeny a dohromady s atomem, ke kterému jsou tyto dvě X^ skupiny připojeny, tvoří 4 až 9členný kruh, případně mající kyslík, síru nebo NX jako kruhový člen, r pro každý výskyt je nezávisle 1, 2 nebo 3,

    X je pro každý výskyt nezávisle vodík, případně substituovaný (C^-Cg)alkyl nebo případně substituovaný (C^-Cy)cykloalkyl, kde případně substituovaný (C^-Cg)alkyl '_{a t} případně substituovaný (C₃-C_?)cykloalkyl v definici X² jsou případně nezávisle substituovány -S (O^ÍC^-Cg )alkylem, -C(O)OX³,

    1 až 5 halogenovými skupinami nebo 1 až 3 OX³ skupinami,

    3 .

    X je pro každý výskyt nezávisle vodík nebo (C^-Cg)alkyl,

    X je vodík nebo (C^-Cg)alkyl případně substituovaný skupinou hydroxy, m pro každý výskyt je nezávisle 0, 1 nebo 2, ó 12 za podmínky, že X a X nemohou být vodík, když jsou připojeny k C(O) nebo S(O)₂ ve formě C(O)X⁶, C(O)X¹², S(O)2X⁶ nebo S(O)2X¹², vyznačený tím, že se nechá reagovat sloučenina vzorce I kde

    Pt je chránící skupina aminu a R a R mají výše uvedený význam, s kyselinou v přítomnosti reakčního inertního rozpouštědla.
16. 20. Způsob podle nároku 19 vyznačený tím, že R^3- je

    -(CH₂)_g-A¹ nebo (C1-C?)alkyl, a R² je vodík, (C^-Cg )alkyl nebo -(CQ-C₃)alkyl-(C₃-Cg)cykloalkyl, kde alkylové skupiny a cykloalkylové skupiny v definici R² jsou případně substituovány 1, 2 nebo 3 fluory a kde Pt je t-butyloxykarbonyl.
17. 21. Způsob podle nároku 20 vyznačený tím, že kyselinou je methansulfonová kyselina a reakčním inertním rozpouštědlem je methylenchlorid.

    - 53
18. 22. Způsob podle nároku 21 vyznačený tím, že R^ je

    1 2 z

    -CH₂-A , a R je vodík nebo (C^-C^)alkyl případně substituovaný 1, 2 nebo 3 fluorovými skupinami.
19. 23. Způsob podle nároku 22 vyznačený tím, že R^ je -CH₂~A , kde A^ je fenyl, pyridyl nebo thiazolyl, případně substituovaný jedním až třemi substituenty, přičemž každý substituent je nezávisle vybrán ze skupiny zahrnující F,

    Cl, CH^, OCF₂H, OCF^ a CF^, R² je methyl, ethyl nebo 2,2,2trifluorethyl.
20. 24. Způsob podle nároku 23 vyznačený tím, že R^ je pyridin-2-ylmethyl nebo benzyl, kde uvedený benzyl je případně substituován až dvěma fluory, chlory nebo trifluormethyly,

    2 .

    a R je methyl.
21. 25. Způsob podle nároku 24 vyznačený tím, že benzyl je případně substituován až dvěma fluory.
22. 26. Způsob podle nároku 25 vyznačený tím, že R^ je benzyl.
23. 27. Způsob podle nároku 25 vyznačený tím, že R^ je pyridin 2-ylmethyl.
24. 28. Způsob podle nároku 23 vyznačený tím, že R^ je pyridin

    2-ylmethyl nebo benzyl, kde benzyl je případně substitu, ·. „ 2 ován az dvěma fluory, chlory nebo trifluormethyly, a R je ethyl.
25. 29. Způsob podle nároku 28 vyznačený tím, že R je benzyl.
26. 30. Způsob podle nároku 28 vyznačený tím, že R je pyridin 2-ylmethyl.
27. 31. Způsob podle nároku 23 vyznačený tím, že R^ je pyridin-2-ylmethyl nebo benzyl, kde uvedený benzyl je případně substituován až dvěma fluory, chlory nebo trifluormethyly 2 a R je 2,2,2-trifluorethyl.
28. 32. Způsob podle nároku 31 vyznačený tím, že
29. 33. Způsob podle nároku 31 vyznačený tím, že R^ 2-ylmethyl.
30. 34. Způsob přípravy sloučeniny vzorce XIII je benzyl.

    je pyridin (XIII) vyznačený tím, že (a) se nechá reagovat 1-terc.butylester-S-ÍC^-C^)alkylester piperazin-l,3-dikarboxylové kyseliny s karbonylovým ekvivalentem a 2,2,2-trifluorethylaminem v přítomnosti reakčního inertního rozpouštědla k vytvoření sloučeniny vzorce XIV

    Boc (b) sloučenina vzorce XIV se nechá reagovat s 2-pikolylZ^, kde je halogen, methansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy v přítomnosti zásady a reakčního inertního rozpouštědla k vytvoření sloučeniny vzorce XV (XV)

    - 55 (c) a nechá se reagovat sloučenina vzorce XV s kyselinou v přítomnosti reakčního inertního rozpouštědla.
31. 35. Způsob podle nároku 34 vyznačený tím, že ve stupni (a) je karbonylovým ekvivalentem N,N'-karbonyldiimidazol, fosgen, difosgen nebo trifosgen a reakčním inertním rozpouštědlem je methylenchlorid, ve stupni (b) je alkylačním prostředkem 2-pikolylchlorid, zásadou je bis(trimethylsilyl)amid draselný, bis(trimethylsilyl) amid sodný, amid sodný, amid draselný, (C)alkoxid sodný nebo (C^-C^)alkoxid draselný a reakčním inertním rozpouštědlem je směs tetrahydrofuranu a Ν,Ν-dimethylformamidu, a ve stupni (c) je uvedenou kyselinou methansulfonová kyselina a reakčním inertním rozpouštědlem je methylenchlorid.
32. 36. Způsob podle nároku 35 vyznačený tím, že ve stupni (a) je karbonylovým ekvivalentem N,N^/-karbonyldiimidazol, a ve stupni (b) je zásadou bis(trimethylsilyl)amid draselný
33. 37. Způsob přípravy sloučeniny vzorce VI vyznačený tím, že zahrnuje (a) reakci sloučeniny vzorce IV (IV) kde Pt je chránicí skupina aminu a R je (C^-C^)alkyl, s karbonylovým ekvivalentem a CF^C^NH^ v reakčním inertním rozpouštědle, čímž se vytvoří sloučenina vzorce VII

    Pt kde Pt má výše uvedený význam, (b) reakci této sloučeniny vzorce VII s 2-pikolyl-z\ kde je halogen, methansulfonyloxy nebo p-toluensulfonyloxy, v přítomnosti zásady a reakčního inertního rozpouštědla při teplotě od asi -78 °C do asi 25 °C po dobu od asi 1 hodiny do asi 24 hodin, čímž se vytvoří sloučenina vzorce VIII (c) reakci této sloučeniny vzorce VIII s vhodnou kyselinou v reakčním inertním rozpouštědle při teplotě od asi -30 C do asi 25 °C po dobu asi 1 hodiny až asi 10 hodin, čímž se vytvoří, sloučenina vzorce IX • * _ 57 _ (d) rozlišení této sloučeniny vzorce IX D-kyselinou vinnou v reakčním inertním rozpouštědle, čímž se vytvoří D-vinanová sůl sloučeniny vzorce X (e) reakci této D-vinanové soli sloučeniny vzorce X se sloučeninou vzorce XI kde Boc je terč.butyloxykarbonyl, peptidovým spojovacím prostředkem a zásadou v reakčním inertním rozpouštědle, čímž se vytvoří sloučenina vzorce XII (f) reakci této sloučeniny vzorce XII za standardních podmínek odstranění butyloxykarbonylově skupiny, čímž se vytvoří sloučenina vzorce VI
34. 38. Způsob podle nároku 37 vyznačený tím, že ve stupni (a) je karbonylovým ekvivalentem N,N'-karbonyldiimidazol, fosgen, difosgen nebo trifosgen, ve stupni (b) je uvedenou zásadou bis(trimethylsilyl)amid sodný, bis(trimethylsilyl)amid draselný,.amid sodný, amid draselný, (C^-C^)alkoxid sodný nebo (C^-C^)alkoxid draselný a ve stupni (e) je uvedeným peptidovým spojovacím prostředkem EEDQ, EDC, DCC nebo cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny.
35. 39. Způsob podle nároku 38 vyznačený tím, že ve stupni (a) je karbonylovým ekvivalentem Ν,Ν'-karbonyl- 59 ι*« · · » · »· diimidazol a reakčním inertním rozpouštědlem je methylenchlorid, ve stupni (b) je zásadou bis(trimethylsilyl)amid draselný, bis(trimethylsilyl)amid sodný a reakčním inertním rozpouštědlem je Ν,Ν-dimethylformamid, toluen, tetrahydrofuran nebo jejich směs, ve stupni (c) je kyselinou methansulfonová kyselina a reakčním inertním rozpouštědlem je methylenchlorid, ve stupni (d) je reakčním inertním rozpouštědlem směs acetonu a vody, ve stupni (e) je peptidovým spojovacím reagentem cyklický anhydrid 1-propanfosfonové kyseliny, zásadou je triethylamin a reakčním inertním rozpouštědlem je ethylacetát, a ve stupni (f) uvedené standardní podmínky odstranění tbutyloxykarbonylové skupiny zahrnují použití chlorovodíkové kyseliny v methanolu.
36. 40. Způsob podle nároku 39 vyznačený tím, že se připraví 2-amino-N-£(R)-benzyloxymethy1-2-[l,3-dioxo-8a(S)-pyridin2-ylmethyl-2(2,2,2-trifluorethyl)hexahydroimidazo[l,5-a] pyrazin-7-yl] -2-oxoethyl]; -2-methyIpropionamid.