KR100792275B1 - 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 - Google Patents

베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 이 고리화된 히드라자이드 유도체는 DPP-IV의 활성을 억제하여, DPP-IV에 의해 매개되는 각종 질환을 치료하는데 유용하다.
[화학식 1]
Figure 112006013058175-pat00001
상기 식에서, R1, R2 및 n은 명세서에 정의되는 바와 같다.
고리화된 히드라자이드 유도체, DPP-IV, 제조 방법, 약학 조성물

Description

베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법{CYCLIC HYDRAZIDE DERIVATIVES HAVING β-AMINO GROUP, ITS PHARMACEUTICAL ACCEPTABLE SALTS AND PREPARATION PROCESS THEREOF}
본 발명은 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체, 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
디펩티딜 펩티다아제-IV(DPP-IV; 이하, "DPP-IV"로 칭한다.)는 여러 호르몬의 활성 조절에 관련된다. 이러한 호르몬 중 하나가 글루카곤-유사 펩타이드 1(GLP-1)인데, 이는 식후 혈당 수치의 조절에 관여하며, DPP-IV에 의하여 활성 상태의 GLP-1(7-36)이 불활성 상태의 GLP-1(9-36)로 전환된다(Deacon, C. F.; Johnson, A. H.; Holst, J. J. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1995, 80, 952).
그런데, 고혈당증이 조직 손상을 초래할 수 있는 2형 당뇨병(인슐린 비의존성 당뇨병) 및 손상된 글루코스 내성(impaired glucose tolerance) 등의 질환의 경우에는 활성 상태의 GLP-1(7-36)의 효력을 강화시키는 것이 유리하다. 따라서, DPP-IV의 억제 인자는 2형 당뇨병 및 손상된 글루코스 내성 등의 치료를 위한 후보 약제로서 제안되어 왔으며 그에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
부가하여, 1형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 관절염, 비만 또는 골다공증 등의 질환 역시 DPP-IV의 활성에 의해 매개된다는 사실이 종래부터 널리 알려진 바 있으며, 이 때문에, 상기 DPP-IV의 억제 인자는 이들 질환의 치료를 위한 후보 약제로도 그 중요성이 커지고 있다.
한편, 종래에는, 예를 들어, 머크(Merck), 노바티스(Novartis), 브리스톨-마이어 스퀴브(Bristol-Myers Squibbs), 노보 노르디스크(Novo Nordisk), 훼링(Ferring), 다케다(Takeda), 다나베(Tanabe), 웰피드(Welfide) 등에서, 여러 가지 DPP-IV 억제 인자를 연구·제안한 바 있다. 이러한 종래의 DPP-IV 억제 인자는 WO 95/15309 호, WO 95/34538 호, WO 98/19998 호, WO 99/38501 호, WO 99/67278 호, WO 00/34241 호, WO 01/34594 호, WO 01/68603 호, WO 01/81304 호, WO 제 01/81337 호, WO 01/55105 호, WO 01/96295 호, WO 02/02560 호, WO 02/14271 호, WO 02/38541 호, WO 02/30890 호, WO 02/30891 호, WO 02/51836 호, WO 02/62764 호, WO 03/00180 호, WO 03/00181 호, WO 03/04498 호, WO 03/082817 호, WO 04/007446 호, WO 04/007468 호, WO 04/014860 호, WO 04/028524 호, WO 04/037169 호, WO 04/041795 호, WO 04/052850 호, WO 05/011581 호, WO 05/012312 호, WO 05/030751 호, WO 05/033099 호, WO 05/037828 호 등에 개시되어 있다.
그러나, 위 공지 문헌의 어떤 것도 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체가 DPP-IV 억제 활성을 나타낸다는 사실을 개시하지 못하고 있다.
이에 본 발명자들은 지금까지 연구되지 않은 신규한 구조인 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체가 DPP-IV 뛰어난 억제 활성을 나타냄을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
상술한 종래 기술을 고려한 본 발명의 목적은 신규한 구조를 갖는 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 다른 목적은 상기 고리화된 히드라자이드 유도체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112006013058175-pat00002
상기 식에서, R1은
Figure 112006013058175-pat00003
또는
Figure 112006013058175-pat00004
이고; R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬,
Figure 112006013058175-pat00005
,
Figure 112006013058175-pat00006
,
Figure 112006013058175-pat00007
,
Figure 112006013058175-pat00008
,
Figure 112006013058175-pat00009
,
Figure 112006013058175-pat00010
,
Figure 112006013058175-pat00011
또는
Figure 112006013058175-pat00012
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; Rd는
Figure 112006013058175-pat00013
,
Figure 112006013058175-pat00014
,
Figure 112006013058175-pat00015
,
Figure 112006013058175-pat00016
,
Figure 112006013058175-pat00017
,
Figure 112006013058175-pat00018
또는
Figure 112006013058175-pat00019
이고; Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
Figure 112006013058175-pat00020
또는
Figure 112006013058175-pat00021
이고; Rf는 할로겐, NRbRc,
Figure 112006013058175-pat00022
,
Figure 112006013058175-pat00023
, -S-헤테로아릴, 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고; X는 O 또는 S이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 사이클릭 히드라진을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; R2로 치환된 친전자체 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
[반응식 1]
Figure 112006013058175-pat00024
상기 식에서, BOC는 보호기를 나타내고, R1, R2 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 사이클릭 히드라진을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 4의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 6의 화합물을 R2로 치환된 친핵체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
[반응식 2]
Figure 112006013058175-pat00025
Figure 112006013058175-pat00026
상기 식에서, BOC, R1, R2 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 7의 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체의 제조 방법을 제공한다 :
[반응식 3]
Figure 112006013058175-pat00027
상기 식에서, BOC, R1, R2 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
그리고, 본 발명은 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV의 억제 방법을 제공한다.
본 발명은 또한, 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
기타 본 발명의 실시 형태들의 구체적인 사항은 이하의 상세한 설명 및 첨부 도면에 포함되어 있다.
이하, 본 발명의 구성 및 작용에 관하여 보다 상세히 설명하기로 한다.
상기한 바와 같이, 본 발명은 기본적으로 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112006013058175-pat00028
상기 식에서, R1은
Figure 112006013058175-pat00029
또는
Figure 112006013058175-pat00030
이고; R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬,
Figure 112006013058175-pat00031
,
Figure 112006013058175-pat00032
,
Figure 112006013058175-pat00033
,
Figure 112006013058175-pat00034
,
Figure 112006013058175-pat00035
,
Figure 112006013058175-pat00036
,
Figure 112006013058175-pat00037
또는
Figure 112006013058175-pat00038
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이 고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; Rd는
Figure 112006013058175-pat00039
,
Figure 112006013058175-pat00040
,
Figure 112006013058175-pat00041
,
Figure 112006013058175-pat00042
,
Figure 112006013058175-pat00043
,
Figure 112006013058175-pat00044
또는
Figure 112006013058175-pat00045
이고; Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
Figure 112006013058175-pat00046
또는
Figure 112006013058175-pat00047
이고; Rf는 할로겐, NRbRc,
Figure 112006013058175-pat00048
,
Figure 112006013058175-pat00049
, -S-헤테로아릴, 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고; X는 O 또는 S이고; n은 1 내지 3의 정수이다.
후술하는 시험예에 의해서도 뒷받침되는 바와 같이, 본 발명자들의 실험 결과, 상기 화학식 1의 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체는 시험관 내(in vitro)에서 뿐만 아니라 생체 내(in vivo)에서도 DPP-IV에 대한 매우 높은 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체는 상기 DPP-IV에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성 등의 질환을 치료 또는 예방하는데 매우 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 상기 DPP-IV에 대한 보다 우수한 억제 활성의 측면에서, 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체는, R1은
Figure 112006013058175-pat00050
이고; R2는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬,
Figure 112006013058175-pat00051
,
Figure 112006013058175-pat00052
,
Figure 112006013058175-pat00053
,
Figure 112006013058175-pat00054
,
Figure 112006013058175-pat00055
,
Figure 112006013058175-pat00056
또는
Figure 112006013058175-pat00057
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, OCF3, 페녹시, 염소, 불소, CN 또는 CF3이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; Rd는
Figure 112006013058175-pat00058
,
Figure 112006013058175-pat00059
,
Figure 112006013058175-pat00060
,
Figure 112006013058175-pat00061
,
Figure 112006013058175-pat00062
,
Figure 112006013058175-pat00063
또는
Figure 112006013058175-pat00064
이고; Re는 C1-6 알킬 또는
Figure 112006013058175-pat00065
이고; Rf는 할로겐, NRbRc,
Figure 112006013058175-pat00066
,
Figure 112006013058175-pat00067
, -S-헤테로아릴, 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고; X는 O 또는 S이고; n은 1 내지 3의 정 수인 화합물로 될 수 있다.
또한, 선택 가능한 다른 예로서, 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체는 R1은
Figure 112006013058175-pat00068
또는
Figure 112006013058175-pat00069
이고; R2는
Figure 112006013058175-pat00070
,
Figure 112006013058175-pat00071
,
Figure 112006013058175-pat00072
,
Figure 112006013058175-pat00073
,
Figure 112006013058175-pat00074
또는
Figure 112006013058175-pat00075
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; Rd는
Figure 112006013058175-pat00076
,
Figure 112006013058175-pat00077
,
Figure 112006013058175-pat00078
,
Figure 112006013058175-pat00079
,
Figure 112006013058175-pat00080
,
Figure 112006013058175-pat00081
또는
Figure 112006013058175-pat00082
이고; Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
Figure 112006013058175-pat00083
또는
Figure 112006013058175-pat00084
이고; Rf는 할로겐, NRbRc,
Figure 112006013058175-pat00085
,
Figure 112006013058175-pat00086
, -S-헤테로아릴, 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤 린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고; Rg는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 CF3이고; X는 O 또는 S이고; n은 1 내지 3의 정수인 화합물로 될 수도 있다.
그리고, 선택 가능한 또 다른 예로서, 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체는 R1은
Figure 112006013058175-pat00087
이고; R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬,
Figure 112006013058175-pat00088
,
Figure 112006013058175-pat00089
,
Figure 112006013058175-pat00090
,
Figure 112006013058175-pat00091
, ,
Figure 112006013058175-pat00093
,
Figure 112006013058175-pat00094
또는
Figure 112006013058175-pat00095
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; Rd는
Figure 112006013058175-pat00096
,
Figure 112006013058175-pat00097
,
Figure 112006013058175-pat00098
,
Figure 112006013058175-pat00099
,
Figure 112006013058175-pat00100
,
Figure 112006013058175-pat00101
또는
Figure 112006013058175-pat00102
이고; Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
Figure 112006013058175-pat00103
또는
Figure 112006013058175-pat00104
이고; Rf는 할로겐, NRbRc,
Figure 112006013058175-pat00105
,
Figure 112006013058175-pat00106
, -S-헤테로아릴, 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고; Rh는 하나 또는 그 이상의 할로겐이고; X는 O 또는 S이고; n은 1 내지 3의 정수인 화합물로 될 수도 있다.
이 때, 상기 화학식 1의 히드라자이드 유도체는 R1은
Figure 112006013058175-pat00107
이고; R2는
Figure 112006013058175-pat00108
,
Figure 112006013058175-pat00109
,
Figure 112006013058175-pat00110
,
Figure 112006013058175-pat00111
,
Figure 112006013058175-pat00112
또는
Figure 112006013058175-pat00113
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고; Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고; Rd는
Figure 112006013058175-pat00114
,
Figure 112006013058175-pat00115
,
Figure 112006013058175-pat00116
,
Figure 112006013058175-pat00117
,
Figure 112006013058175-pat00118
,
Figure 112006013058175-pat00119
또는
Figure 112006013058175-pat00120
이고; Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
Figure 112006013058175-pat00121
또는
Figure 112006013058175-pat00122
이고; C1-6 알킬 또는
Figure 112006013058175-pat00123
이고; Rf는 할로겐, NRbRc,
Figure 112006013058175-pat00124
,
Figure 112006013058175-pat00125
, -S-헤테로아릴, 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고; Rh는 하나 또는 그 이상의 할로겐이고; X는 O 또는 S이고; n은 1 내지 3의 정수인 화합물로 됨이 바람직하다.
또한, 더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체는 R1은
Figure 112006013058175-pat00126
이고; R2는
Figure 112006013058175-pat00127
,
Figure 112006013058175-pat00128
,
Figure 112006013058175-pat00129
,
Figure 112006013058175-pat00130
,
Figure 112006013058175-pat00131
,
Figure 112006013058175-pat00132
,
Figure 112006013058175-pat00133
,
Figure 112006013058175-pat00134
,
Figure 112006013058175-pat00135
,
Figure 112006013058175-pat00136
,
Figure 112006013058175-pat00137
,
Figure 112006013058175-pat00138
,
Figure 112006013058175-pat00139
,
Figure 112006013058175-pat00140
,
Figure 112006013058175-pat00141
,
Figure 112006013058175-pat00142
,
Figure 112006013058175-pat00143
,
Figure 112006013058175-pat00144
,
Figure 112006013058175-pat00145
,
Figure 112006013058175-pat00146
,
Figure 112006013058175-pat00147
,
Figure 112006013058175-pat00148
또는
Figure 112006013058175-pat00149
이고; Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고; Rf는 염소,
Figure 112006013058175-pat00150
,
Figure 112006013058175-pat00151
,
Figure 112006013058175-pat00152
,
Figure 112006013058175-pat00153
,
Figure 112006013058175-pat00154
,
Figure 112006013058175-pat00155
,
Figure 112006013058175-pat00156
,
Figure 112006013058175-pat00157
,
Figure 112006013058175-pat00158
,
Figure 112006013058175-pat00159
,
Figure 112006013058175-pat00160
,
Figure 112006013058175-pat00161
,
Figure 112006013058175-pat00162
,
Figure 112006013058175-pat00163
,
Figure 112006013058175-pat00164
,
Figure 112006013058175-pat00165
,
Figure 112006013058175-pat00166
,
Figure 112006013058175-pat00167
또 는
Figure 112006013058175-pat00168
이고; Rh는 하나 또는 그 이상의 할로겐이고; n은 1 내지 3의 정수인 화합물로 될 수 있다.
상술한 바와 같은 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체의 바람직한 구성에 따라, DPP-IV에 대한 억제 활성 및 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방 효능을 더욱 높일 수 있다.
한편, 본 발명에 의한 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체는 모두 하나 이상의 비대칭 입체 중심(예를 들어, 아미노기 및 R1이 결합된 탄소)을 함유하며, 이 때문에, R 배위 또는 S 배위로 특정 가능한 에난티오머, 디아스테레오머 또는 기타 여러 가지 다른 입체 이성질체의 형태를 띌 수 있다. 그런데, 상기 DPP-IV에 대한 억제 활성 등의 측면에서, 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체는 상기 아미노기 및 R1이 결합된 입체 중심이 R 배위를 형태를 띄고 있음이 바람직하다.
또한, 상기 본 발명에 의한 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체는 n=3인 화합물로 됨이 보다 바람직하다.
그리고, 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체는 유리 형태로 뿐만 아니라, 약학적으로 허용 가능한 여러 가지 유기산이 부가된 산 부가염의 형태를 띌 수도 있다. 이 때, 상기 고리화된 히드라자이드 유도체에 부가될 수 있는 유기 산의 종류는 특별히 제한되지는 않지만, 염산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염 또는 락트산염이 부가되는 것이 보다 바람직하다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 제 1 구현예에 따르면, 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체는, 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 사이클릭 히드라진을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계;
R2로 치환된 친전자체 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 제조될 수 있다 :
[반응식 1]
Figure 112006013058175-pat00169
상기 식에서, 상기 식에서, BOC는 보호기를 나타내고, R1, R2 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
이러한 제 1 구현예에 따른 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체의 제조 방법을 각 단계 별로 구체적으로 살피면 다음과 같다.
우선, 상기 화학식 2의 아미노산은 이미 공지된 제조 방법으로부터 당업자가 용이하게 합성할 수 있다(예를 들어, Kim, D. S. et. al J. Med. Chem. 2005, 48, 141 참조).
또한, 상기 화학식 3의 사이클릭 히드라진 역시 이미 공지된 방법으로 합성하거나(예를 들어, Ahn, J. H. et. al. Heterocycles 2004, 63, 2379 참조), 하기 반응식 4에 나타난 바와 같이, 하기 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물을 염기 조건 하에서 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성될 수 있다 :
[반응식 4]
Figure 112006013058175-pat00170
상기 식에서, Y = H, 부톡시카르보닐 또는 Cbz이고, Z = Cl, Br, I 또는 OTs이고, n은 1 내지 3의 정수이다.
이러한 방법은 상업적으로 구입 가능한 화학식 8의 화합물과 화학식 9의 화합물을 이미 공지된 조건 하에서 반응시켜 화학식 3의 사이클릭 히드라진을 얻는 것으로(Boros, E. E. J. Heterocyclic Chem. 2001, 38, 613), 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물을, 예를 들어, NaH 또는 NaOH 등의 염기 조건 하에서 반응시킴으로서 진행할 수 있다. 또한, 필요에 따라서는 상전이 촉매(phase transfer catalyst)인 테트라에틸암모늄 브로마이드를 가하여 반응시킬 수도 있다. 위 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물을 반응시키는 용매로는, 특별히 제한되지는 않지만, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔 또는 물이 바람직하게 사용될 수 있다. 그리고, 상기 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물 간의 반응은 실온 내지 150 ℃의 반응 온도에서 5 내지 20 시간 동안 진행함이 바람직하다.
한편, 상기 Y가 부톡시카르보닐 또는 Cbz와 같은 보호기인 경우에는, 상기 화학식 8의 화합물 및 화학식 9의 화합물을 반응시킨 후에, 이러한 반응의 결과물 로부터 Y를 탈보호화함으로서, 최종적으로 화학식 3의 사이클릭 히드라진을 생성한다. 이러한 탈보호화는, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 트리플루오로아세틱산 또는 Pd/C 등의 탈보호화 반응 시약의 존재 하에 진행할 수 있고, 상기 탈보호화 반응 시약의 사용량은 5 내지 10 당량 정도가 바람직하다. 또한, 상기 탈보호화를 위한 용매로는, 특별히 제한되지는 않지만, 1,4-디옥산, 디클로로메탄, 에틸아세테이트, 에탄올 또는 메탄올을 바람직하게 사용할 수 있다. 그리고, 상기 탈보호화는 20 내지 40 ℃의 반응 온도에서 3 내지 10 시간 동안 진행함이 바람직하다.
한편, 상술한 방법으로 화학식 2의 아미노산 및 화학식 3의 사이클릭 히드라진을 생성한 후에는, 상기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 사이클릭 히드라진을 축합 반응시켜 상기 화학식 4의 화합물을 생성한다. 이러한 축합 반응은, 예를 들어, 1,1'-카보닐디이미다졸(CDI), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 및 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC)로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 축합제의 존재 하에 진행할 수 있으며, 이 외에도 당업자에게 자명하게 알려진 다양한 축합제의 존재 하에 진행할 수도 있다. 이 축합제의 사용량은 상기 화학식 3의 사이클릭 히드라진의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량이 바람직하다. 그리고, 상기 화학식 2의 아미노산의 사용량은 상기 화학식 3의 사이클릭 히드라진의 사용량을 기준으로 약 1 내지 2 당량이 바람직하며, 상기 화학식 3의 사이클릭 히드라진의 사용량을 기준으로 약 2 내지 5 당량의 아민 염기의 존재 하에 상기 화학식 2의 아미노산 및 화학식 3의 사이클릭 히드라진을 축합 반응시킴이 바람직하다. 또한, 상기 축합 반응을 위한 용매로는, 특별히 제한되지 는 않지만, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 지방족 탄화수소 용매를 바람직하게 사용할 수 있으며, 상기 축합 반응은 20 내지 70 ℃의 반응 온도에서 10 내지 24 시간 동안 진행함이 바람직하다.
상기 화학식 4의 화합물을 생성한 후에는, R2로 치환된 친전자체 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성한다. 이러한 반응은 완전히 건조된 질소 분위기 하에서 교반하여 진행할 수 있다.
이 때, 상기 R2로 치환된 친전자체 화합물로는 당업자에게 자명하게 알려진 친전자체 화합물을 제한없이 모두 사용할 수 있지만, 바람직하게는 아실할라이드 화합물, 이소시아네이트 화합물 또는 설포닐클로라이드 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 친전자체 화합물의 사용량은 상기 화학식 4의 화합물의 사용량을 기준으로 1 내지 3 당량 정도가 바람직하다. 또한, 상기 R2로 치환된 친전자체 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응을 위한 용매로는, 특별히 제한되지는 않지만, 디클로로메탄 또는 클로로포름 등의 유기할로겐 용매가 바람직하게 사용될 수 있고, 위 친전자체 화합물과 화학식 4의 화합물의 반응은 20 내지 70 ℃의 반응 온도에서 5 내지 24 시간 동안 진행함이 바람직하다. 그리고, 반응 종료 시점은 상기 화학식 4의 화합물이 전부 소비되는 시점으로 결정되며, 이는 박층크로마토그라피에 의해 확인할 수 있다.
한편, 상기 화학식 5의 화합물을 생성한 후에는, 상기 화학식 5의 화합물로부터 보호기 BOC를 탈보호화하여 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체를 최종 적으로 제조한다.
이 때, 상기 BOC는 아민기의 보호기로 당업자에게 널리 알려진 임의의 작용기로 될 수 있지만, 바람직하게는 부톡시카르보닐기로 될 수 있다.
또한, 상기 탈보호화는, 예를 들어, 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세틱산 등의 탈보호화 반응 시약의 존재 하에 진행할 수 있고, 상기 탈보호화 반응 시약의 사용량은 상기 화학식 5의 화합물의 사용량을 기준으로 5 내지 10 당량 정도가 바람직하다. 그리고, 상기 탈보호화를 위한 용매로는, 특별히 제한되지는 않지만, 1,4-디옥산, 디클로로메탄 또는 에틸아세테이트를 바람직하게 사용할 수 있다. 또한, 상기 탈보호화는 20 내지 40 ℃의 반응 온도에서 3 내지 10 시간 동안 진행함이 바람직하다. 상술한 탈보호화의 반응 종료 시점은 상기 화학식 5의 화합물이 전부 소비되는 시점으로 결정되며, 이는 박층크로마토그라피에 의해 확인할 수 있다.
한편, 상술한 제 1 구현예에 따른 제조 방법과는 달리, 본 발명의 제 2 구현예에 따라, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 사이클릭 히드라진을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 4의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계; 화학식 6의 화합물을 R2로 치환된 친핵체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 하기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체를 제조할 수도 있다 :
[반응식 2]
Figure 112006013058175-pat00171
Figure 112006013058175-pat00172
상기 식에서, BOC, R1, R2 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다.
다만, 이러한 제 2 구현예에 따른 제조 방법은, 대부분의 반응 단계 및 그 구체적인 구성이 제 1 구현예의 제조 방법과 동일하고, 다만, 상기 화학식 4의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계가 더 부가되고, 이러한 화학식 6의 화합물이 R2로 치환된 친핵체 화합물과 반 응하여 화학식 5의 화합물이 생성된다는 점에서만 상기 제 1 구현예의 제조 방법과 상이하다.
따라서, 양 제조 방법의 상이점인 상기 화학식 4의 화합물과 클로로아세틸 클로라이드의 반응 단계 및 화학식 6의 화합물과 R2로 치환된 친핵체 화합물의 반응 단계에 대해서만 설명하면, 이들 반응은, 특별히 제한되지는 않지만, 바람직하게는 유기 할로겐 용매 하에서 진행할 수 있으며, 20 내지 70 ℃의 반응 온도에서 5 내지 24 시간 동안 진행함이 바람직하다.
이러한 반응 결과, 클로로 아세틸이 치환된 화학식 6의 화합물이 생성되고, 계속하여 이러한 화학식 6의 화합물이 R2로 치환된 친핵체 화합물과 반응하여 화학식 5의 화합물이 생성된다.
한편, 상기 R2로 치환된 친핵체 화합물로는 당업자에게 자명하게 알려진 친핵체 화합물을 제한없이 모두 사용할 수 있지만, 바람직하게는 피페리딘 화합물, N-메틸피페라진 화합물, 피롤리딘 화합물, 디메틸아민 화합물 또는 티오몰포린 화합물을 사용할 수 있다. 이러한 친핵체 화합물의 사용량은 상기 화학식 6의 화합물의 사용량을 기준으로 1 내지 3 당량 정도가 바람직하다.
상기 화학식 5의 화합물을 생성한 후에는, 상술한 제 1 구현예와 마찬가지로 상기 화학식 5의 화합물을 탈보호화하여 최종적으로 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체를 제조할 수 있다.
한편, 상술한 제 1 구현예 및 제 2 구현예와 달리, 본 발명의 제 3 구현예에 따라, 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 7의 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및 화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 제조 방법에 의해 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체를 제조할 수도 있다 :
[반응식 3]
Figure 112006013058175-pat00173
상기 식에서, BOC, R1, R2 및 n은 상기에서 정의된 바와 같다
우선, 상기 화학식 7의 화합물은, 하기 반응식 5에 나타난 바와 같이, 화학식 3의 사이클릭 히드라진을 R2로 치환된 친전자체 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 생성하거나, 기타 공지된 방법에 의해 당업자가 자명하게 생성할 수 있다 :
[반응식 5]
Figure 112006013058175-pat00174
상기 식에서, R2 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다.
이 때, 상기 화학식 3의 사이클릭 히드라진의 생성 방법은 이미 상기 제 1 구현예에 관하여 상세히 설명한 바 있으므로, 이에 대한 더 이상의 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
또한, 상기 화학식 3의 사이클릭 히드라진과 반응시키는 R2로 치환된 친전자체 화합물로는 당업자에게 자명하게 알려지거나 상업적으로 구입 가능한 친전자체 화합물을 제한없이 모두 사용할 수 있으며, 예를 들어, 벤질클로로 포르메이트, 벤질 브로마이드 등을 사용할 수 있다.
그리고, 상기 화학식 3의 사이클릭 히드라진과 R2로 치환된 친전자체 화합물의 반응은, 특별히 제한되지는 않지만, 아세톤, N,N-디메틸포름아미드 또는 물 등의 극성 용매 하에서 바람직하게 진행될 수 있으며, 실온 내지 100 ℃의 반응 온도에서 5 내지 20 시간 동안 진행됨이 바람직하다. 그리고, 반응 종료 시점은 상기 화학식 3의 사이클릭 히드라진이 전부 소비되는 시점으로 결정되며, 이는 박층크로마토그라피에 의해 확인할 수 있다.
이러한 반응 결과 화학식 7의 화합물이 생성되며, 이러한 화학식 7의 화합물을, 제 1 구현예 및 제 2 구현예의 첫 번째 단계와 동일한 조건 하에서, 화학식 2의 아미노산과 축합 반응시켜 화학식 5의 화합물을 생성한 후, 상기 제 1 구현예 및 제 2 구현예와 마찬가지로 상기 화학식 5의 화합물을 탈보호화하여 최종적으로 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체를 제조할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 제약상 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기한 바와 같이, 상기 화학식 1로 표시되는 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 DPP-IV에 대한 높은 억제 활성을 나타내므로, 이들을 유효 성분으로 포함하는 약학 조성물은 DPP-IV에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성 등의 치료 또는 예방에 유용하게 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물은 다양한 경구 투여 형태 또는 비경구 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭서제(elixirs) 등의 임의의 경구 투여용 제형으로 될 수 있다. 이러한 경구 투여용 제형은 각 제형의 통상적인 구성에 따라 상기 유효 성분 외에, 예를 들어, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신 등의 희석제나, 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜 등의 활택제 등의 제약상 허용 가능한 담체를 포함할 수 있다.
또한, 상기 경구 투여용 제형이 정제인 경우, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등의 결합제를 포함할 수 있고, 경우에 따라, 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제나, 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 또는 감미제 등을 포함할 수도 있다.
그리고, 상기 약학 조성물은 비경구 투여 형태로 제형화될 수도 있는데, 이러한 경우 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사 등의 비경구 투여 방법에 의해 투여된다. 이 때, 상기 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여, 상기 약학 조성물은 유효 성분, 즉, 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합되어 용액 또는 현탁액으로 제조되고, 이러한 용액 또는 현탁액이 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제조될 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물은 멸균되거나, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제를 더 포함할 수도 있고, 기타 치료적으로 유용한 물질을 더 포함할 수도 있으며, 혼합, 과립화 또는 코팅의 통상적인 방법에 따라 제제화될 수 있다.
그리고, 상기 유효 성분, 즉, 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 사람을 포함하는 포유류에 대하여, 하 루에 0.1 내지 500 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 0.5 내지 100 ㎎/㎏(체중)의 유효량으로 상기 약학 조성물에 포함될 수 있고, 이러한 약학 조성물이 1 일 1 회 또는 2 회 이상 분할되어 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여될 수 있다.
한편, 본 발명은 또한 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV의 억제 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류에 투여하는 단계를 포함하는 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 방법을 제공한다.
이 때, 상기 DPP-IV에 의해 매개되는 질환은, 예를 들어, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성으로 될 수 있고, 기타 DPP-IV의 활성과 관련된 것으로 알려진 임의의 질환을 포함할 수 있다.
또한, 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 구체적인 투여 방법 및 치료적 유효량은, 대상 포유류의 종류, 질환의 종류, 상기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체의 종류 및 이에 따른 DPP-IV의 억제 활성 등을 고려하여 당업자가 자명하게 결정할 수 있고, 특별히 제한되지 않는다.
이하, 바람직한 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이는 본 발명의 예시로 제시되는 것으로 어떠한 의미로도 이에 의해 본 발명의 권리범위가 한정되는 것은 아니며, 본 발명의 권리범위는 후술하는 청구범위에 따라 정의될 뿐이다.
제조 공정예 1) 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산의 제조
Figure 112006013058175-pat00175
2,4,5-트리플로로페닐아세트산(24 g, 126.24 mmol), 2,2-디메틸-1,3-디옥산-4,6-디온(20 g, 138.86 mmol), DMAP(1.23 g, 10.10 mmol ) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(49.48 ml, 284.03 mmol)을 실온에서 아세토니트릴(75 ml)에 녹인 후, 40℃ 이하를 유지하면서 트리메틸아세틸클로라이드(17.09 ml, 138.86 mmol)를 1~2 시간에 걸쳐 천천히 적가하였다. 이후, 45℃ 전후에서 3시간동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물의 온도를 0℃로 맞추고 나서, 1N-HCl(300 ml)을 천천히 적가하고 여과하여 얻어진 고체를 20% CH3CN/H2O로 2회에 걸쳐 씻어주어 목적물 5-[1-하이드록시-2-(2,4,5-트리플로로-페닐)-에틸리덴]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온을 흰 색고체(38 g, 95 %)로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 3 ,300MHz) δ 14.75 (s, 1H), 7.20∼7.11 (m, 1H), 7.00∼6.92 (m, 1H), 1.77 (s, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 316.23 (M)
Figure 112006013058175-pat00176
5-[1-하이드록시-2-(2,4,5-트리플로로-페닐)-에틸리덴]-2,2-디메틸-[1,3]디옥산-4,6-디온(83 g, 0.262 mol)에 메탄올(200 mL)과 톨루엔(800 mL)을 가한 다음 3 시간 동안 가열 환류하였다. 반응이 완료되면 감압 농축하여 잔여 혼합액을 얻고 EtoAc로 추출한 후, 브린으로 씻어주고, 분리된 유기층은 MgSO4로 건조, 감압 농축하였다. 잔여물을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 3)로 분리하여 목적물 3-옥소-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산 메틸 에스테르를 흰색 고체(57.19 g, 88.7%)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.08∼6.90 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), ; EI-MS m/z (relative intensity) 246 (M+)
Figure 112006013058175-pat00177
3-옥소-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산 메틸 에스테르(40.49 g, 0.164 mol)를 메탄올(500 ml)에 녹인 후 암모늄아세테이트(64 g, 0.82 mol)를 넣고, 7 시간 동안 환류 교반하였다. 이 후 반응이 완료된 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 농축하여 목적물 3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부트-2-에노익산 메틸 에스테르를 흰색 고체(38.8g, 95%)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.13∼7.04 (m, 1H), 6.99∼6.91 (m, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), ; EI-MS m/z (relative intensity) 245.20 (M)
Figure 112006013058175-pat00178
3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부트-2-에노익산 메틸 에스테르(15.29 g, 62.3 mmol)를 트리플로로에탄올(31 mL)에 녹인 다음, 클로로(1,5-사이클로옥타디엔)로디움 (I) 다이머(97 mg, 0.31 mol%)와 (R)-(-)-1-[(s)-2-(비스(4-트리플로 로페닐)포스피노)페로세닐에틸-디-t-부틸-포스핀(Strem# 26-0650, FW, 678.45, 150 mg, 3.5 mol%)을 트리플로로에탄올(22 mL)에 혼탁시켜 실온에서 40 분간 교반한 촉매 혼합물을 가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃, 수소 하에서 (H2, 100 psi) 40 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료되면 관 크로마토그라피로 분리하여 원하는 목적물을 액상으로 얻었다(10.4 g, 68 %). 1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.10~7.01 (m, 1H), 6.95∼6.87 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.45 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 13.4, 6.0 Hz, 1H), 2.63 (dd, J = 13.4, 7.4 Hz, 1H), 2.50 (dd, J = 15.9, 4.3 Hz, 1H), 2.33 (dd, J = 15.9, 8.4 Hz, 1H); EI-MS m/z (relative intensity) 247 (M)
Figure 112006013058175-pat00179
3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산 메틸 에스테르(6.7 g, 27.102 mmol)를 CH2Cl2 에 녹인 후, Boc2O(7.11 g, 32.52 mmol)를 넣고 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피 (EtOAc : hexane = 1 : 1)로 분리하여 목적물 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페 닐)-부티릭산 메틸 에스테르를 흰색 고체 (8.762 g, 93 %)로 얻었다.1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.09∼7.00 (m, 1H), 6.94∼6.79 (m, 1H), 5.11 (br, 1H), 4.14∼4.12 (m, 1H), 3.71(s, 1H), 2.85 (d, J=7.2Hz, 4H), 2.62∼2.47 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 347.33 (M)
Figure 112006013058175-pat00180
3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산 메틸 에스테르(13.36g, 38.45 mmol)를 THF : 메탄올 = 154 ml : 93 ml의 혼합 용매에 녹인 후, LiOH·H2O(3.27 g, 76.91 mmol)를 H2O 60 ml에 녹여 적가하고 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물을 0℃로 맞춘 후, 1N-HCl를 천천히 적가하여 pH=4 정도로 맞추었다. 계속하여, 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 다음, NaSO4로 건조해 감압 농축한 후, 여과하여 고체를 석유 에테르를 씻어 주어 목적물 3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산을 흰색 고체(12.8 g, 99 %)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.18∼7.00 (m, 1H), 6.98∼6.80 (m, 1H), 6.19 (br, 1H), 5.07 (s, 1H), 4.15 (br, 1H), 2.89 (d, J=6.6Hz, 2H), 2.69∼2.54 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 330.30 (M)
제조 공정예 2) 피라졸리딘 · HCl의 제조
Figure 112006013058175-pat00181
디-터트 부틸 히드라조디포르메이트(20 g, 86.1 mmol)에, 1,3-디브로모프로판(13.1 ml, 129.2 mmol) 및 테트라에틸암모늄 브로마이드(2.71 g, 12.9 mmol)를 톨루엔(200 ml)과 50% 소디움 하이드록사이드(100 ml)에 녹여 가하고 12 시간 동안 강력하게 환류 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액과 EtOAc로 추출하여, 분리된 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 이렇게 얻어진 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 2)로 분리하여 목적물 피라졸리딘-1,2-디카르복시산 디-터트-부틸 에스테르를 흰색 고체(21.35 g, 91% )로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 4.00∼3.85 (m, 2H), 3.27∼3.19 (m, 2H), 2.08∼1.93 (m, 2H), 1.47 (s, 18H); EI-MS m/z (relative intensity) 272.34 (M)
Figure 112006013058175-pat00182
피라졸리딘-1,2-디카르복시산 디-터트-부틸 에스테르(23.35 g, 74.72 mmol)를 CH2Cl2에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(과량)을 넣고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 CH2Cl2와 과량의 4M HCl/ 1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 피라졸리딘 · HCl를 흰색고체(10.5 mg, 92%)로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 3 ,300MHz) δ 9.34 (s, 2H), 3.05 (t, J=7.2Hz, 4H), 1.99∼1.94 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 145.03 (M)
제조 공정예 3) 헥사하이드로-디아제펜 · HCl의 제조
Figure 112006013058175-pat00183
디-터트 부틸 히드라조디포르메이트(20 g, 86.1 mmol)에 1,5-디브로모부탄(17.6 ml, 129.2 mmol) 및 테트라에틸암모늄 브로마이드(2.71 g, 12.9 mmol)를 톨루엔(200 ml)과 50% 소디움 하이드록사이드(100 ml)에 녹여 가하고, 12 시간 동안 강력하게 환류 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액과 EtOAc로 추출하여, 분리된 유기층은 무수 MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 이렇게 얻어진 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 2)로 분리하여 목적물 테트라하이드로-디아제펜-1,2-디카르복시산 디-터트-부틸 에스테르를 흰색 고체(20.1 g, 78%)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,200MHz) δ 3.92-3.88 (m, 4H), 3.09-3.05 (m, 6H), 1.67-1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 18H); EI-MS m/z (relative intensity) 301.37 (M+, 0.4), 171(7.8), 144(97.5), 57(100).
Figure 112006013058175-pat00184
테트라하이드로-디아제펜-1,2-디카르복시산 디-터트-부틸 에스테르(17.0 g, 58.66 mmol)를 CH2Cl2(50 ml)에 녹인 후, 4M HCl/1,4-디옥산(73 ml)을 넣고 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 CH2Cl2과 과량의 4M HCl/ 1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 헥사하이드로-디아제펜 · HCl를 흰색 고체(9.13 g, 89%)로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 3 ,200MHz) δ 10.09 (brs, 4H), 3.25-3.17 (m, 4H), 1.80-1.65 (m, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 173.08 (M)
제조 공정예 4) (R)-[3-[2-(2-클로로-아세틸)-[1,2]디아제펜-1-일]-3-옥소-1- (2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르의 제조
Figure 112006013058175-pat00185
(R)-[3-[1,2]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(1.73 g, 4.164 mmol)를 CH2Cl2에 녹인 후, 클로로아세틸 클로라이드(1 ml, 12.492 mmol) 및 트리에틸아민(2.32 ml, 16.66 mmol)을 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 CH2Cl2으로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(MeOH : EtOAc = 1 : 2)로 분리하여 목적물 (R)-[3-[2-(2-클로로-아세틸)-[1,2]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르를 갈색 반오일(1.93 mg, 94%)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,200MHz) δ 7.12∼7.04 (m, 1H), 6.99∼6.83 (m, 1H), 5.26 (br, 1H), 4.36∼4.05 (m, 6H), 4.01 (s, 2H), 3.41∼3.35 (m, 1H), 3.16∼2.92 (m, 5H), 2.70∼2.33 (m, 3H), 1.36 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 491.93 (M)
실시예 1) 3-(R)-아미노-1-피라졸리딘-1-일-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl의 제조
Figure 112006013058175-pat00186
(R)-3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산(300 mg, 0.90 mmol)를 CH2Cl2(4 ml)에 녹인 후 피라졸리딘·2HCl(390 mg, 2.70 mmol), EDCI(516 mg, 2.70 mmol) 및 트리에틸아민(1.25 ml, 9.00 mmol)을 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. EtOAc로 추출한 후, 브린으로 씻어주고 MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 1)로 분리하여 (R)-[3-옥소-3-피라졸리딘-1-일-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르를 흰색 고체 (165 mg, 47%)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,200MHz) δ 7.06 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 6.87 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.4 Hz, NH), 4.18-4.16 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.59-3.47 (m, 2H), 3.03-2.70 (m, 5H), 2.13-2.03 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 387 (M+, ).
Figure 112006013058175-pat00187
(R)-[3-옥소-3-피라졸리딘-1-일-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(30 mg, 0.077 mmol)를 EtOAc(2 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.2 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, 디에틸 에테르로 재결정하여 3-(R)-아미노-1-피라졸리딘-1-일-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl(KR64527, 25 mg, 99%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.41 (br, 1H), 8.16 (br, 2H), 7.66-7.54 (m, 2H), 3.90-3.77 (m, 2H), 3.63-3.38 (m, 2H), 3.07-2.80 (m, 5H), 2.02-1.97 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 323 (M)
실시예 2) 3-(R)-아미노-1-(2-벤조일-피라졸리딘-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)- 부탄-1-온 · HCl의 제조
Figure 112006013058175-pat00188
(R)-[3-옥소-3-피라졸리딘-1-일-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹 산 터트-부틸 에스테르(39 mg, 0.10 mmol)를 CH2Cl2(1 ml)에 녹인 후, 벤조일 클로라이드(18 ㎕, 0.15 mmol) 및 Et3N (28 ㎕, 0.20 mmol)을 가하고 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 (R)-[3-(2-벤조일-피라졸리딘-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(42 mg, 86%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.68-7.45 (m, 5H), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.91-6.81 (m, 1H), 5.65-5.30 (brs, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 4.00-3.80 (m, 1H), 3.64-3.39 (m, 1H), 2.89-2.70 (m, 3H), 2.50-2.45 (m, 1H), 2.17-2.03 (m, 2H), 1.37 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 491 (M)
Figure 112006013058175-pat00189
(R)-[3-(2-벤조일-피라졸리딘-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(KR64499, 30 mg, 0.061 mmol)를 EtOAc(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.15 ml)을 가한 다음 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, 디에틸 에테르로 재결정하여 3-(R)-아미노-1-(2-벤조일-피라졸리딘-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl(10 mg, 38%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.31 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 7.83- 7.58 (m, 7H), 4.30-4.10 (m, 1H), 4.00-3.75 (m, 3H), 3.50-3.33 (m, 1H), 3.25-2.90 (m, 4H), 2.16-2.06 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 427 (M)
실시예 3) 3-(R)-아미노-1-(2-벤조일카바모일-피라졸리딘-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)- 부탄-1-온 HCl의 제조
Figure 112006013058175-pat00190
(R)-[3-옥소-3-피라졸리딘-1-일-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(39 mg, 0.10 mmol)를 CH2Cl2(1 ml)에 녹인 후, 페닐 이소시아네이트(22 ㎕, 0.20 mmol)을 가하고 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 (R)-[3-(2-벤조일카바모일-피라졸리딘-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(43 mg, 85%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 8.73 (brs, 1H), 7.64-7.43 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.12-6.63 (m, 3H), 5.34-4.93 (brs, 1H), 4.36-4.26 (m, 3H), 3.20-2.70 (m, 5H), 2.49-2.30 (m, 1H), 2.17-2.05 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 506 (M)
Figure 112006013058175-pat00191
(R)-[3-(2-벤조일카바모일-피라졸리딘-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르( 23 mg, 0.045 mmol)를 EtOAc(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.11 ml)을 가한 다음 상온에서 12 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, 디에틸 에테르로 재결정하여 3-(R)-아미노-1-(2-벤조일카바모일-피라졸리딘-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온· HCl(10 mg, 38%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.27 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.11 (br, 3H), 7.31-7.24 (m, 2H), 7.04 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.20-4.05 (m, 1H), 4.04-3.83 (m, 1H), 3.80-3.60 (m, 1H), 3.20-2.70 (m, 6H), 2.10-1.91 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 442 (M)
실시예 4) 3-(R)-아미노-1-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-피라졸리딘-1-일]-4- (2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl의 제조
Figure 112006013058175-pat00192
(R)-[3-옥소-3-피라졸리딘-1-일-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(39 mg, 0.10 mmol)를 CH2Cl2(1 ml)에 녹인후, 피페로닐로일 클로라이드(22 mg, 0.15 mmol) 및 Et3N (28 ㎕, 0.20 mmol)을 가한 다음 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 (R)-[3-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-피라졸리딘-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(50 mg, 91%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.24 (s, 1H), 7.14-6.98 (m, 2H), 6.92-6.84 (m, 2H), 6.06 (s, 2H), 5.67-5.35 (br, 1H), 4.18-4.07 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.61-3.38 (m, 2H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.12-2.02 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 535 (M)
Figure 112006013058175-pat00193
(R)-[3-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-피라졸리딘-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(KR64503, 30 mg, 0.056 mmol)를 EtOAc (1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산 (0.14 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, 디에틸 에테 르로 재결정하여 3-(R)-아미노-1-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-피라졸리딘-1-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl(13 mg, 49%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.18 (d, J = 15.3 Hz, 3H), 7.61-7.42 (m, 2H), 7.27-7.15 (m, 2H), 7.08-7.01 (m, 1H), 6.14 (s, 2H), 3.99-3.90 (m, 1H), 3.05-2.73 (m, 4H), 2.00-1.91 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 471 (M)
실시예 5) 3-(R)-아미노-1-[2-(4-메톡시-벤조일)-피라졸리딘-1-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl의 제조
Figure 112006013058175-pat00194
(R)-[3-옥소-3-피라졸리딘-1-일-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(39 mg, 0.10 mmol)를 CH2Cl2(1 ml)에 녹인 후, 피페로닐로일 클로라이드(26 mg, 0.15 mmol) 및 Et3N(28 ㎕, 0.20 mmol)을 가한 다음 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 (R)-[3-[2-(4-메톡시-벤조일)-피라졸리딘-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(50 mg, 93%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.07-7.00 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.88-6.80 (m, 1H), 5.69-5.38 (br, 1H), 4.11-4.08 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.62-3.39 (m, 2H), 2.89-2.85 (m, 2H), 2.73-2.68 (m, 1H), 2.47-2.42 (m, 1H), 2.11-2.01 (m, 2H), 1.36 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 521 (M)
Figure 112006013058175-pat00195
(R)-[3-[2-(4-메톡시-벤조일)-피라졸리딘-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(34 mg, 0.065 mmol)를 EtOAc (2 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.16 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, 디에틸 에테르로 재결정하여 3-(R)-아미노-1-[2-(4-메톡시-벤조일)-피라졸리딘-1-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl (19 mg, 64%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.30 (d, J = 15.0 Hz, 3H), 7.91-7.41 (m, 4H), 7.26-7.10 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.95-3.93 (m, 3H), 3.80-3.72 (m, 1H), 3.54-3.30 (m, 1H), 3.16-2.98 (m, 4H), 2.16-2.09 (m, 2H); EI-MS m/z (relative intensity) 457 (M)
실시예 6) 3-(R)-아미노-1-[2-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸리딘-1-일]-4-(2,4,5-트리 플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl의 제조
Figure 112006013058175-pat00196
(R)-[3-옥소-3-피라졸리딘-1-일-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(39 mg, 0.10 mmol)를 CH2Cl2(1 ml)에 녹인 후, p-토실 클로라이드(30 mg, 0.15 mmol) 및 Et3N (28 ㎕, 0.20 mmol)을 가한 다음 25 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 실리카겔 크로마토그래피하여 (R)-[3-옥소-3-[2-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸리딘-1-일]-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(42 mg, 76%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.77 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 16.5, 9.6 Hz, 2H), 6.90 (dd, J = 16.5, 9.6 Hz, 2H), 5.44-5.14 (br, 1H), 4.24-4.11 (m, 1H), 3.98-3.79 (m, 2H), 3.41-3.21 (m, 1H), 2.97-2.64 (m, 5H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 541 (M)
Figure 112006013058175-pat00197
(R)-[3-옥소-3-[2-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸리딘-1-일]-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(KR64507, 20 mg, 0.037 mmol)를 EtOAc(1 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.1 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, 디에틸 에테르로 재결정하여 3-(R)-아미노-1-[2-(톨루엔-4-설포닐)-피라졸리딘-1-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온·HCl(9 mg, 51%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.12 (brs, 3H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.65-7.29 (m, 5H), 3.87-3.37 (m, 4H), 3.09-2.73 (m, 5H), 2.44 (s, 3H); EI-MS m/z (relative intensity) 477 (M)
실시예 7) (R)-3-아미노-1-(테트라하이드로-피라디진-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl 의 제조
Figure 112006013058175-pat00198
(R)-3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산(2g, 6 mmol)를 CH2Cl2에 녹인 후 헥사하이드로 피피다진 · 2HCl(2.86 g, 18 mmol), EDCI(3.45g, 18 mmol), FOBT(365mg, 1.8 mmol) 및 트리에틸아민(8.36 ml, 60 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후 MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 1)로 분리하여 목적물 (R)-[3-옥소-3-(테트라하이드로-피라디진-1-일)-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르를 흰색 고체(1.6g, 66%)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.11∼7.02 (m, 1H), 6.92∼6.83 (m, 1H), 5.53 (br, 1H), 4.18∼4.11 (m, 1H), 3.68∼3.12 (m, 3H), 2.88∼2.67 (m, 6H), 1.72∼1.58 (m, 4H), 1.37 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 401.42 (M)
Figure 112006013058175-pat00199
(R)-[3-옥소-3-(테트라하이드로-피라디진-1-일)-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(30 mg, 0.075 mmol)를 EtOAc에 녹인 후 4M HCl/ 1,4-디옥산(과량)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 3-아미노-1-(테트라하이드로-피라디진-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl을 흰색 고체(18.2 mg, 72%)로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 3 ,300MHz) δ 8.34∼8.28 (m, 2H), 8.12 (brs, 1H), 7.61∼7.50 (m, 2H), 4.98 (br, 1H), 4.40∼4.20 (m, 1H), 3.67∼3.00 (m, 2H), 3.01∼2.74 (m, 6H), 1.66∼1.48 (m, 4H); EI-MS m/z (relative intensity) 337.77 (M)
실시예 8) 3-(R)-아미노-1-(2-시클로헥산카르보닐-테트라하이드로-피라디진-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl 의 제조
Figure 112006013058175-pat00200
(R)-[3-옥소-3-(테트라하이드로-피라디진-1-일)-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(30 mg, 0.075 mmol)를 CH2Cl2에 녹인 후, 트리에틸아민(20.8 ㎕, 0.15 mmol)과 시클로헥산카르보닐 클로라이드(16.4 mg, 0.112 mmol)를 넣고 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물에 실리카겔(300 mg)을 넣고 감압 농축하여 진공처리 하고, 관 크로마토그래피 (EtOAc : hexane = 1 : 1)로 분리하여 목적물 (R)-[3-(2-시클로헥산카르보닐-테트라하이드로-피라디진-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르를 흰색 고체(40 mg, 정량적)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.07 (q, J=8.7Hz, 1H), 6.89 (q, J=6.6Hz, 1H), 5.64∼5.22 (brs, 1H), 4.69∼4.56 (m, 3H), 4.13∼3.99 (m, 2H), 2.96∼2.89 (m, 2H), 2.70∼2.31 (m, 6H), 1.96∼1.48 (m, 7H), 1.43 (s, 9H), 1.38∼1.26 (m, 4H); EI-MS m/z (relative intensity) 511.58 (M)
Figure 112006013058175-pat00201
(R)-[3-(2-시클로헥산카르보닐-테트라하이드로-피라디진-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-trifluoro-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(KR-64360)(36.8 mg, 0.072mmol)를 EtOAc에 녹인 후, 4M HCl/ 1,4-디옥산(과량)을 넣고 실온에서 24 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정 하여 목적물 3-(R)-아미노-1-(2-시클로헥산카르보닐-테트라하이드로-피라디진-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부 탄-1-온 · HCl을 흰색 고체(17 mg, 53%)로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 3 ,300MHz) δ 8.22 (br, 1H), 8.12∼8.03 (m, 1H), 7.57∼7.52 (m, 1H), 4.39∼4.23 (m, 1H), 4.08∼3.31 (m, 5H), 2.98∼2.55 (m, 10H), 1.44∼1.07 (m, 4H); EI-MS m/z (relative intensity) 447.92 (M)
실시예 9) 2-[3-(R)-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-테트라하이드로- 피리다진-1-카르복시산 페닐아미드 · HCl 의 제조
Figure 112006013058175-pat00202
(R)- [3-옥소-3-(테트라하이드로-피라디진-1-일)-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(30 mg, 0.075 mmol)를 CH2Cl2에 녹인 후, 이소시아네이토-벤젠(13.35 mg, 0.187 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물에 실리카겔(600 mg)을 넣고 감압 농축하여 진공처리 한 후 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 1)로 분리하여 목적물 (R)-[3-옥소-3-(2-페닐카바모일-테트라하이드로-피리다진-1-일)-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산터트-부틸 에스테르를 흰색 고체(19 mg, 45%)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 8.84 (s, 1H), 7.61 (d,, J=8.4Hz, 1H), 7.45∼7.42 (m, 1H), 7.37∼7.29 (m, 3H), 7.12∼7.06 (m, 1H), 6.94∼6.82 (m, 1H), 5.30 (br, 1H), 4.80 (d, J=9.9Hz, 1H), 4.57∼4.39 (m, 2H), 4.20∼4.09 (m, 2H), 2.97∼2.17 (m, 4H), 1.82∼1.69 (m, 4H), 1.41 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 520.54 (M)
Figure 112006013058175-pat00203
(R)-[3-옥소-3-(2-페닐카바모일-테트라하이드로-피라디진-1-일)-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(KR-64390)(16 mg, 0.031 mmol)를 EtOAc에 녹인 후 4M HCl/1,4-디옥산(과량)을 넣고 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-테트라하이드로-피리다진-1-카르복시산 페닐아미드 · HCl을 흰색 고체(9 mg, 64%)로 얻었다. 1H NMR (DMSO-d 3 ,300MHz) δ 9.06 (d,, J=7.6Hz, 1H), 8.07 (brs, 2H), 7.61∼7.43 (m, 4H), 7.31∼7.24 (m, 2H), 7.06∼ 7.01 (m, 1H), 4.35∼4.25 (m, 2H), 3.79∼3.57 (m, 1H), 2.98∼2.71 (m, 6H), 1.61∼1.25 (m, 4H); EI-MS m/z (relative intensity) 456.89 (M)
실시예 10) (R)-[3-[1,2]디아제펜-1-일-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]- 카바믹산 터트-부틸 에스테르 · HCl의 제조
Figure 112006013058175-pat00204
(R)-3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릭산(2g, 6 mmol)을 DMF(40 ml)에 녹인 후, [1,2]디아제펜·2HCl(3.36 g, 18 mmol), EDCI (3.45g, 18 mmol) 및 트리에틸아민(8.36 ml, 60 mmol)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. EtOAc로 추출한 후, 브린으로 씻어주고 MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피(EtOAc : hexane = 1 : 1)로 분리하여 (R)-[3-[1,2]디아제펜-1-일-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르를 흰색 고체(2.2g, 90%)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,200MHz) δ 7.07-7.03 (m, 1H), 6.71-6.87 (m, 1H), 4.15-4.13 (m, 1H), 3.64 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.46 (t, J = 5.0 Hz, 1H), 3.93-3.89 (m, 4H), 2.74 (dd, J = 13.1, 5.4 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 19.8, 4.6 Hz, 1H), 1.71-1.56 (m, 6H), 1.36 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 416 (M+, 0.4), 153(21), 100(100), 56(98), 40(31).
Figure 112006013058175-pat00205
(R)-[3-[1,2]디아제펜-1-일-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(20 mg, 0.048 mmol)를 EtOAc(2 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.5 ml)을 가한 다음 상온에서 26 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 3-(R)-아미노-1-[1,2]디아제펜-1-일-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl(14 mg, 89%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.40 (s, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.62-7.53 (m, 2H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.93-3.92 (m, 1H), 3.85-3.84 (m, 1H), 3.58-3.54 (m, 1H), 3.40-3.38 (m, 1H), 2.94-2.78 (m, 4H), 1.71-1.56 (m, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 351 (M)
실시예 11) 3-(R)-아미노-1-(2-벤조일-[1,2]디아제펜-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl 의 제조
Figure 112006013058175-pat00206
(R)-[3-[1,2]디아제펜-1-일-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(200 mg, 0.482 mmol)를 CH2Cl2(10 ml)에 녹인 후, 벤조일 클로라이드(101 mg, 0.722 mmol) 및 Et3N (97 mg, 0.962 mmol)을 가한 다음 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실리카겔로 코팅한 후 크로마토그래피하여 (R)-[3-(2-벤조일-[1,2]디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(210mg, 84%)를 얻었다.
Figure 112006013058175-pat00207
(R)-[3-(2-벤조일-[1,2]디아제펜-1-일)-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(220 mg, 0.423 mmol)를 EtOAc(2 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산 (2 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감 압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 3-아미노-1-(2-벤조일-[1,2]디아제펜-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl (143 mg, 75%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.41-8.20 (brs, 2H), 7.70-7.22 (m, 7H), 4.25-3.89 (m, 1H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.55-3.30 (m, 2H), 3.18-2.67 (m, 4H), 1.82-1.46 (m, 6H)
실시예 12) 3-(R)-아미노-1-[2-(4-메톡시-벤조일)-[1,2]디아제펜-1-일]-4-(2,4,5- 트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl의 제조
Figure 112006013058175-pat00208
(R)-[3-[1,2]디아제펜-1-일-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(30 mg, 0.072 mmol)를 CH2Cl2(2 ml)에 녹인 후, 4-메톡시벤조일 클로라이드(18 mg, 0.108 mmol) 및 Et3N (20 ㎕, 0.144 mmol)을 가한 다음 25 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 실리카겔로 코팅한 후 크로마토그래피하여 (R)-[3-[2-(4-메톡시-벤조일)-[1,2]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤 질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(33 mg, 83%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 200 MHz) δ 7.47 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.04-6.81 (m, 4H), 4.20-4.09 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.51-3.44 (m, 1H), 3.40-3.23 (m, 1H), 2.98-2.31 (m, 4H), 2.07-1.45 (m, 7H), 1.33 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 549 (M)
Figure 112006013058175-pat00209
(R)-[3-[2-(4-메톡시-벤조일)-[1,2]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(26 mg, 0.047 mmol)를 EtOAc(2 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.5 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 3-(R)-아미노-1-[2-(4-메톡시-벤조일)-[1,2]디아제펜-1-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl(15 mg, 66%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.28-8.15 (brs, 2H), 7.62-7.26 (m, 4H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.97-6.81 (m, 1H), 4.15-3.96 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.80-3.57 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.04-2.47 (m, 4H), 1.77-1.47 (m, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 485 (M)
실시예 13) 3-(R)-아미노-1-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)- [1,2]디아제펜-1-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl의 제조
Figure 112006013058175-pat00210
(R)-[3-[1,2]디아제펜-1-일-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(30 mg, 0.072 mmol)를 CH2Cl2(2 ml)에 녹인 후, 벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐 클로라이드(20 mg, 0.108 mmol) 및 Et3N (20 ㎕, 0.144 mmol)을 가한 다음 25 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실리카겔로 코팅하고 크로마토그래피하여 (R)-[3-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-[1,2]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(36 mg, 89%)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.00-6.77 (m, 5H), 6.02 (s, 2H), 5.65-5.10 (brs, 1H), 4.22-4.09 (m, 1H), 3.22-2.48 (m, 7H), 1.91-1.42 (m, 7H), 1.35 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 563 (M)
Figure 112006013058175-pat00211
(R)-[3-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-[1,2]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(KR64322, 50 mg, 0.089 mmol)을 EtOAc(2 ml)에 녹이고, 4M-HCl/1,4-디옥산(0.5 ml)을 가한 다음 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 감압 하에 EtOAc를 제거한 다음, Et2O로 재결정하여 3-(R)-아미노-1-[2-(벤조[1,3]디옥솔-5-카르보닐)-[1,2]디아제펜-1-일]-4- (2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl(40 mg, 90%)을 얻었다. 1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.04-7.03 (m, 1H), 6.98-6.77 (m, 1H), 6.12 (s, 2H), 4.00-3.90 (m, 1H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.75-3.72 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 1H), 3.03-2.88 (m, 3H), 2.81-2.73 (m, 1H), 1.78-1.47 (m, 6H); EI-MS m/z (relative intensity) 499 (M)
실시예 14) (R)-3-아미노-1-[2-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-[1,2]디아제펜-1-일]-4- (2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl 의 제조
Figure 112006013058175-pat00212
(R)-[3-[2-(2-클로로-아세틸)-[1,2]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(50 mg, 0.102 mmol)를 THF에 녹인 후, 모르폴린(27 ㎕, 0.305 mmol), K2CO3(42 mg, 0.305 mmol) 및 KI(19 mg, 0.112 mmol)를 넣고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 EtoAc로 추출한 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피 (EtOAc : Hexane = 1 : 1)로 분리하여 목적물(R)-[3-[2-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-[1,2]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산터트-부틸 에스테르를 흰색 고체(52 mg, 94%)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.12∼7.07 (m, 1H), 6.95∼6.87 (m, 1H), 5.40 (br, 1H), 4.25∼4.13 (m, 3H), 3.75∼3.71 (m, 4H), 3.17∼2.94 (m, 7H), 2.64∼2.55 (m, 5H), 1.85∼1.54 (m, 6H), 1.37 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 542.59 (M+, 21), 442 (75), 397 (58), 226 (60), 126 (71), 99 (100)
Figure 112006013058175-pat00213
(R)-[3-[2-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-[1,2]디아제펜-1-일]-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(30 mg, 0.055 mmol)를 EtOAc에 녹인 후 4M HCl/1,4-디옥산(300 ㎕, 과량)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물(R)-3-아미노-1-[2-(2-모르폴린-4-일-아세틸)-[1,2]디아제펜-1-일]-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온· HCl를 흰색 고체 (16.7 mg, 57%)로 얻었다. 1H NMR (MeOH-d4 ,300MHz) δ 7.33∼7.20 (m, 1H), 7.17∼7.12 (m, 1H), 4.13∼3.85 (m, 8H), 3.40∼3.34 (m, 4H), 3.20∼3.01 (m, 8H), 2.79∼2.30 (m, 1H), 1.92∼1.42 (m, 6H) ;EI-MS m/z (relative intensity) 515.40 (M)
실시예 15) (R)-{2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,2]디아제펜-1
-일}-옥소-아세트산 에틸 에스테르 · HCl 의 제조
Figure 112006013058175-pat00214
(R)-[3-[1,2]디아제펜-1-일-3-옥소-1-(2,4,5-트리플로로-벤질)-프로필]-카바믹산 터트-부틸 에스테르(70 mg, 0.168 mmol)를 CH2Cl2에 녹인 후 에틸 옥살릴 클로라이드(28 ㎕, 0.253 mmol) 및 TEA (47 ㎕, 0.337 mmol)를 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 브린으로 씻어주고 EtoAc로 추출 후, MgSO4로 건조하였다. 감압 농축한 혼합액을 관 크로마토그래피 (EtOAc : hexane = 1 : 1)로 분리하여 목적물 (R)-{2-[3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,2]디아제펜-1-일}-옥소-아세트산 에틸 에스테르를 흰색 고체(65.1 mg, 75%)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3 ,300MHz) δ 7.12∼7.01 (m, 1H), 6.93∼6.85 (m, 1H), 5.26 (br, 1H), 4.34∼4.11 (m, 5H), 3.11∼3.09 (m, 2H), 2.91∼2.88 (m, 3H), 2.70∼2.30 (m, 1H), 1.84∼1.50 (m, 9H), 1.36 (s, 9H); EI-MS m/z (relative intensity) 515 (M), 416 (0.75), 70 (100)
Figure 112006013058175-pat00215
(R)-{2-[3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,2]디아제펜-1-일}-옥소-아세트산 에틸 에스테르(10 mg, 0.019 mmol)를 EtOAc에 녹인 후 4M HCl/1,4-디옥산(100 ㎕, 과량)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거하고, 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-{2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,2]디아제펜-1-일}-옥소-아세트산 에틸 에스테르 · HCl를 흰색 고체(8 mg, 91%)로 얻었다. 1H NMR (MeOH-d4 ,300MHz) δ 7.27∼7.14 (m, 2H), 4.24∼4.09 (m, 4H), 3.75 (br, 1H), 3.56∼3.38 (m, 1H), 3.08∼2.80 (m, 4H), 2.60∼2.40 (m, 1H), 1.73∼1.43 (m, 6H), 1.29∼1.08 (m, 5H);EI-MS m/z (relative intensity) 451 (M)
실시예 16) (R)-{2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,2]디아제펜-1
-일}-옥소-아세트산 · HCl 의 제조
Figure 112006013058175-pat00216
(R)-1{2-[3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,2]디아제펜-1-일}-옥소-아세트산 에틸 에스테르(50 mg, 0.097 mmol)를 THF (1 ml) 및 EtOH(1 ml)에 녹인 후, 물(1 ml)에 녹인 LiOH · H2O(8 mg, 0.194 mmol)를 넣고 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축하여 THF와 EtOH를 제거한 후, 0℃로 냉각하였다. 1N-HCl를 천천히 적가하여 pH = 4 정도를 맞추고, 브린으로 씻어주고 CH2Cl2로 추출한 후, MgSO4로 건조해 감압 농축하였다. 여과한 고체를 석유 에테르로 씻어 주어 목적물 (R)-{2-[3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,2]디아제펜-1-일}-옥소-아세트산을 흰색 고체(44 mg, 93 %)로 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.15∼7.05 (m, 1H), 6.91∼6.88 (m, 1H), 5.50 (br, 1H), 4.74 (br, 3H), 4.34∼4.11 (m, 1H), 3.34∼2.76 (m, 5H), 1.86∼1.47 (m, 7H), 1.36 (s, 9H);EI-MS m/z (relative intensity) 487 (M)
Figure 112006013058175-pat00217
(R)-{2-[3-터트-부톡시카르보닐아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,2]디아제펜-1-일}-옥소-아세트산(30 mg, 0.062 mmol)을 EtOAc에 녹인 후 4M HCl/1,4-디옥산(300 ㎕, 과량)을 넣고 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 이 후, 반응이 완료된 혼합물을 감압 농축해 EtOAc와 과량의 4M HCl/1,4-디옥산을 제거한 후 에테르로 재결정하여 목적물 (R)-{2-[3-아미노-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부티릴]-[1,2]디아제펜-1-일}-옥소-아세트산 · HCl을 흰색 고체(26.1 mg, 99%)로 얻었다. 1H NMR (MeOH-d4 ,300MHz) δ 8.24 (br, 1H), 8.13 (br, 2H), 7.60∼7.48 (m, 2H), 3.97∼3.28 (m, 3H), 3.06∼3.00 (m, 2H), 2.88∼2.67 (m, 5H), 1.85∼1.41 (m, 6H);EI-MS m/z (relative intensity) 423.81 (M)
상기 실시예 1 내지 16에서 얻어진 고리화된 히드라자이드 유도체 이외에, 화학식 1의 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체의 대표적인 예의 구조 및 NMR 스펙트럼 데이타를 하기 표 1에 나타내었다. 하기 표 1에 나타난 고리화된 히드라자이드 유도체 역시 상술한 실시예 1 내지 16과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
[표 1]
Figure 112006013058175-pat00218
Figure 112006013058175-pat00219
Figure 112006013058175-pat00220
Figure 112006013058175-pat00221
Figure 112006013058175-pat00222
Figure 112006013058175-pat00223
Figure 112006013058175-pat00224
Figure 112006013058175-pat00225
Figure 112006013058175-pat00226
Figure 112006013058175-pat00227
Figure 112006013058175-pat00228
Figure 112006013058175-pat00229
Figure 112006013058175-pat00230
Figure 112006013058175-pat00231
Figure 112006013058175-pat00232
상기 실시예 1 내지 16과 표 1에 나타난 고리화된 히드라자이드 유도체의 분 자 구조는 핵자기공명스펙트럼 및 질량 분광법에 의해 확인했다.
제제예 1 : 시럽제의 제조
본 발명의 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 염을 유효성분 2% (중량/부피)로 함유하는 시럽을 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체의 산부가염, 당 및 사카린을 온수 80g에 용해시키고 이 용액을 냉각시킨 다음, 여기에 글리세린, 사카린, 향미료, 소르브산 및 물로 이루어진 용액을 제조하여 병에 넣었다. 이 혼합물에 물을 첨가하여 100 ㎖가 되도록 했다. 상기 부가염은 상기 실시예에 의한 다른 염으로 대치시킬 수 있다. 본 시럽제의 구성 성분과 함량을 하기 표 2에 나타내었다.
[표 2]
구성 성분 함량
(R)-3-아미노-1-(2-벤조일-[1,2]디아제펜-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl 2 g
사카린 0.8 g
당 25.4 g
글리세린 8.0 g
향미료 0.04 g
에탄올 4.0 g
소르브산 0.4 g
증류수 정량
제제예 2 : 정제의 제조
상기 유효성분이 15mg 함유된 정제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
(R)-3-아미노-1-(2-벤조일-[1,2]디아제펜-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl 250g을 락토오스 175.9g, 감자 전분 180g 및 콜로이드성 규산 32g과 혼합하였다. 이 혼합물에 10% 젤라틴 용액을 첨가한 다음, 분쇄하여 14 메쉬체를 통과시켰다. 이를 건조시키고 여기에 감자 전분 160g, 활석 50g 및 스테아린산 마그네슘 5g을 첨가해서 얻은 혼합물을 정제로 만들었다. 본 정제의 구성 성분과 함량을 하기 표 3에 나타내었다.
[표 3]
구성 성분 함량
(R)-3-아미노-1-(2-벤조일-[1,2]디아제펜-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl 250 g
락토오스 175.9 g
감자 전분 180 g
콜로이드성 규산 32 g
10% 젤라틴 용액
감자 전분 160 g
활석 50 g
스테아린산 마그네슘 5 g
제제예 3 : 주사액제의 제조
상기의 유효성분이 10 ㎎ 함유된 주사액제는 하기와 같은 방법으로 제조하였다.
(R)-3-아미노-1-(2-벤조일-[1,2]디아제펜-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)- 부탄-1-온 · HCl 1g, 염화나트륨 0.6g 및 아스코르빈산 0.1g을 증류수에 용해시켜 100ml를 만들었다. 이 용액을 병에 넣고 20℃에서 30분간 가열하여 멸균하였다. 본 주사액제의 구성 성분과 함량을 하기 표 4에 나타내었다.
[표 4]
구성 성분 함량
(R)-3-아미노-1-(2-벤조일-[1,2]디아제펜-1-일)-4-(2,4,5-트리플로로-페닐)-부탄-1-온 · HCl 1 g
염화나트륨 0.6 g
아스코르빈산 0.1 g
증류수 정량
또한, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물들이 DPP-IV 작용 억제제로서 우수한 효과를 나타내는 것을 확인하기 위하여, 약리 활성을 검색하였다.
시험예 : 약리활성 검색 예
실시예 11의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염에 대하여 DPP-IV의 억제 활성을 다음과 같이 시험하였다.
DPP-IV의 억제 활성은 래트 혈장 또는 돼지 신장으로부터 순수 분리된 DPP-IV(시그마)를 효소원으로 사용하여 DPP-IV 활성에 대한 시험 화합물들의 억제 활성을 측정해 시험하였다. 래트 혈장 또는 돼지 신장의 DPP-IV(시그마) 20 ㎕를 바닥이 편평한 96-웰 마이크로 플레이트에 첨가한 후, 인큐베이션 완충액 (50 mM Tris, pH 7.5) 150 ㎕와 시험 화합물 10 ㎕을 첨가하였다. 기질로 Ala-Pro-AFC (7-아미노-4-트리플루오로메틸-쿠마린; 엔자임 시스템 프로덕트(Enzyme system product)) 20 ㎕(최종 농도 40μM)를 가하여 반응을 개시하였으며 실온에서 60분간 인큐베이션시켰다. 반응 후 생성되는 AFC의 형광을 시너지 에이치티(Synergy HT; BioTek) 형광 측정기로 측정하였다. 시험 화합물의 DPP-IV 억제 활성은 같은 농도를 사용하여 시험 화합물을 처리하지 않은 대조군에 대한 퍼센트 억제 효과를 구하고 농도-반응곡선으로부터 IC50값을 구하였다. IC50 값을 하기 표 5에 나타내었다.
[표 5]
화합물 래트 혈장 DPP-IV 돼지 신장 DPP-IV
실시예 11 95 nM 234 nM
또한, 시험 화합물의 DPP-IV 억제 활성을 인간 결장암종 세포주 (Caco-2)의 추출물을 효소원으로 사용하여 측정하였다. 인간 결장암종 세포주는 ATCC(아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션)으로부터 얻어서 약 20 일간 분화 배양하였다. 세포 추출물로는 배양한 세포에 용해액(10 mM Tris, 0.15 M NaCl, 1% TritonX 100, 10% glycerol) 1 ㎖를 가하여 4℃에서 12,000rpm으로 10 분간 원심분리한 후 상층액을 사용하였다. Caco-2 세포 용해액을 효소원으로 사용한 DPP-IV 억제 활성은 Caco-2 세포용해액 20 ㎕, 시험 화합물 10 ㎕ 및 인큐베이션 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.5) 150 ㎕를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에 첨가하고, Ala-Pro-AFC(최종농도 40 μM) 20 ㎕을 가하여 실온에서 60분간 인큐베이션한 후 측정하였다. 상기 분석법에서와 마 찬가지로 시험 화합물의 DPP-IV 억제 활성을 IC50 값으로 산출하여 하기 표 6에 나타내었다.
[표 6]
화합물 Caco-2 DPP-IV
실시예 11 50 nM
실시예 11의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 시험관 내 (in vitro)에서 뿐만 아니라 생체 내(in vivo)에서도 DPP-IV 억제 활성이 있는 것을 확인하였다. 9 주령의 C57BL/6J 마우스(수컷)에 여러 용량의 실시예 11의 화합물을 10% PEG에 녹여서 피하 주사한 후 1 시간 후에 혈액을 채취하여 혈장의 DPP-IV 활성을 상기의 방법으로 측정하여 ED50값을 얻었다. 이를 표 7에 나타내었다.
[표 7]
화합물 in vivo DPP-IV
실시예 11 3 mg /kg (sc)
실시예 11의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 산부가염은 DPP-IV의 억제 활성을 갖고 있기 때문에 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 및 면역 관련 질환 등의 치료제로 활용될 수 있음이 밝혀졌다. 대표적으로 생체 내 DPP-IV의 억제에 의해 글루카곤-유사 펩티드(GLP-1, GLP- 2)의 혈중 농도가 증가하게 되며, 이로 인해 췌장의 베타세포로부터 인슐린 분비촉진 및 알파세포로부터 글루카곤 분비억제를 유도하여 당뇨병 치료에 효과적이다. 이와 관련하여 시험관 내(in vitro)에서 돼지 신장의 DPP-IV와 활성 GLP-1 펩티드(아미노산 7-36) 15 μM을 실온에서 24시간 인큐베이션한 후, 활성 GLP-1의 농도를 말디-토프 질량 분석기(Maldi-Tof mass spectrometry)로 측정하여 시험 화합물의 GLP-1 상승효과를 측정하였다. 실험 결과를 하기 표 8에 나타내었다.
[표 8]
처리조건 % protection (GLP-1의 분해되지않고 남은양)
GLP-1 100%
GLP-1 + DPP-IV 0%
GLP-1 + DPP-IV + 100 μM의 실시예 11 77%
실시예 11의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 산부가염의, 글루코스 경구 투여에 대한 초기 인슐린 반응을 개선시키는 능력을 하기와 같이 측정하였다. 고혈당 및 고인슐린 혈증을 나타내는 인슐린 비의존성 당뇨병 모델인 ob/ob 마우스 (수컷, 9주령)를 약 16 시간 절식시킨 후, 시험 화합물을 0.5% CMC 용매에 현탁시켜 50 ㎎/㎏을 경구로 투여하였다. 30분 후 글루코스 2g/㎏을 경구로 투여한 후 여러 시간 대에서 채취한 혈액 샘플에 대해 혈장 글루코스 농도를 측정하였다. 실험 결과는 0.5% CMC만을 투여한 대조군에 대한 % 억제 정도로 표현하여 하기 표 9에 나타내었다.
[표 9]
화합물 % 글루코스 농도 억제
실시예 11 27 % (po)
상술한 여러 가지 시험 결과, 상기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 고리화된 신규한 히드라자이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 우수한 DPP-IV 억제 활성을 나타내며, 이 때문에, DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 또는 예방을 위해 효과적으로 사용될 수 있음이 확인되었다.
본 발명에 따르면, 우수한 DPP-IV 억제 활성을 나타내는 신규한 고리화된 히드라자이드 유도체 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 제공될 수 있다. 따라서, 이러한 신규한 히드라자이드 유도체 등은 DPP-IV에 의해 매개되는 질환, 예를 들어, 인슐린 의존성, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 및 손상된 글루코스 내성과 같은 질환의 치료 또는 예방을 위해 효과적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 신규한 히드라이드 유도체의 제조 방법, 이를 포함하는 약학적 조성물 및 이를 사용한 DPP-IV의 억제 방법과 DPP-IV에 의해 매개되는 질환의 치료 방법이 제공될 수 있다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는, 베타아미노기를 갖는 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112007012404800-pat00233
    상기 식에서,
    R1은
    Figure 112007012404800-pat00234
    또는
    Figure 112007012404800-pat00235
    이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬,
    Figure 112007012404800-pat00236
    ,
    Figure 112007012404800-pat00237
    ,
    Figure 112007012404800-pat00238
    ,
    Figure 112007012404800-pat00239
    ,
    Figure 112007012404800-pat00240
    ,
    Figure 112007012404800-pat00241
    ,
    Figure 112007012404800-pat00242
    또는
    Figure 112007012404800-pat00243
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Rd는
    Figure 112007012404800-pat00244
    ,
    Figure 112007012404800-pat00245
    ,
    Figure 112007012404800-pat00246
    ,
    Figure 112007012404800-pat00247
    ,
    Figure 112007012404800-pat00248
    ,
    Figure 112007012404800-pat00249
    또는
    Figure 112007012404800-pat00250
    이고;
    Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
    Figure 112007012404800-pat00251
    또는
    Figure 112007012404800-pat00252
    이고;
    Rf는 할로겐, NRbRc,
    Figure 112007012404800-pat00253
    ,
    Figure 112007012404800-pat00254
    ,
    Figure 112007012404800-pat00423
    ,
    Figure 112007012404800-pat00424
    ,
    Figure 112007012404800-pat00425
    , 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고;
    X는 O 또는 S이고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1은
    Figure 112007012404800-pat00426
    또는
    Figure 112007012404800-pat00427
    이고;
    R2는
    Figure 112007012404800-pat00257
    ,
    Figure 112007012404800-pat00258
    ,
    Figure 112007012404800-pat00259
    ,
    Figure 112007012404800-pat00260
    ,
    Figure 112007012404800-pat00261
    또는
    Figure 112007012404800-pat00262
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Rd는
    Figure 112007012404800-pat00263
    ,
    Figure 112007012404800-pat00264
    ,
    Figure 112007012404800-pat00265
    ,
    Figure 112007012404800-pat00266
    ,
    Figure 112007012404800-pat00267
    ,
    Figure 112007012404800-pat00268
    또는
    Figure 112007012404800-pat00269
    이고;
    Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
    Figure 112007012404800-pat00270
    또는
    Figure 112007012404800-pat00271
    이고;
    Rf는 할로겐, NRbRc,
    Figure 112007012404800-pat00272
    ,
    Figure 112007012404800-pat00273
    ,
    Figure 112007012404800-pat00428
    ,
    Figure 112007012404800-pat00429
    ,
    Figure 112007012404800-pat00430
    , 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고;
    Rg는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 할로겐, CN 또는 CF3이고;
    X는 O 또는 S이고;
    n은 1 내지 3의 정수인 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1은
    Figure 112007012404800-pat00274
    이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬,
    Figure 112007012404800-pat00275
    ,
    Figure 112007012404800-pat00276
    ,
    Figure 112007012404800-pat00277
    ,
    Figure 112007012404800-pat00278
    ,
    Figure 112007012404800-pat00279
    ,
    Figure 112007012404800-pat00280
    ,
    Figure 112007012404800-pat00281
    또는
    Figure 112007012404800-pat00282
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Rd는
    Figure 112007012404800-pat00283
    ,
    Figure 112007012404800-pat00284
    ,
    Figure 112007012404800-pat00285
    ,
    Figure 112007012404800-pat00286
    ,
    Figure 112007012404800-pat00287
    ,
    Figure 112007012404800-pat00288
    또는
    Figure 112007012404800-pat00289
    이고;
    Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
    Figure 112007012404800-pat00290
    또는
    Figure 112007012404800-pat00291
    이고;
    Rf는 할로겐, NRbRc,
    Figure 112007012404800-pat00292
    ,
    Figure 112007012404800-pat00293
    ,
    Figure 112007012404800-pat00431
    ,
    Figure 112007012404800-pat00432
    ,
    Figure 112007012404800-pat00433
    , 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고;
    Rh는 하나 또는 그 이상의 할로겐이고;
    X는 O 또는 S이고;
    n은 1 내지 3의 정수인 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 3 항에 있어서,
    R1은
    Figure 112007012404800-pat00294
    이고;
    R2는
    Figure 112007012404800-pat00295
    ,
    Figure 112007012404800-pat00296
    ,
    Figure 112007012404800-pat00297
    ,
    Figure 112007012404800-pat00298
    ,
    Figure 112007012404800-pat00299
    또는
    Figure 112007012404800-pat00300
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Rd는
    Figure 112007012404800-pat00301
    ,
    Figure 112007012404800-pat00302
    ,
    Figure 112007012404800-pat00303
    ,
    Figure 112007012404800-pat00304
    ,
    Figure 112007012404800-pat00305
    ,
    Figure 112007012404800-pat00306
    또는
    Figure 112007012404800-pat00307
    이고;
    Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
    Figure 112007012404800-pat00308
    또는
    Figure 112007012404800-pat00309
    이고;
    C1-6 알킬 또는
    Figure 112007012404800-pat00310
    이고;
    Rf는 할로겐, NRbRc,
    Figure 112007012404800-pat00311
    ,
    Figure 112007012404800-pat00312
    ,
    Figure 112007012404800-pat00434
    ,
    Figure 112007012404800-pat00435
    ,
    Figure 112007012404800-pat00436
    , 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고;
    Rh는 하나 또는 그 이상의 할로겐이고;
    X는 O 또는 S이고;
    n은 1 내지 3의 정수인 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 4 항에 있어서,
    R1은
    Figure 112006013058175-pat00313
    이고;
    R2는
    Figure 112006013058175-pat00314
    ,
    Figure 112006013058175-pat00315
    ,
    Figure 112006013058175-pat00316
    ,
    Figure 112006013058175-pat00317
    ,
    Figure 112006013058175-pat00318
    ,
    Figure 112006013058175-pat00319
    ,
    Figure 112006013058175-pat00320
    ,
    Figure 112006013058175-pat00321
    ,
    Figure 112006013058175-pat00322
    ,
    Figure 112006013058175-pat00323
    ,
    Figure 112006013058175-pat00324
    ,
    Figure 112006013058175-pat00325
    ,
    Figure 112006013058175-pat00326
    ,
    Figure 112006013058175-pat00327
    ,
    Figure 112006013058175-pat00328
    ,
    Figure 112006013058175-pat00329
    ,
    Figure 112006013058175-pat00330
    ,
    Figure 112006013058175-pat00331
    ,
    Figure 112006013058175-pat00332
    ,
    Figure 112006013058175-pat00333
    ,
    Figure 112006013058175-pat00334
    ,
    Figure 112006013058175-pat00335
    또는
    Figure 112006013058175-pat00336
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고;
    Rf는 염소,
    Figure 112006013058175-pat00337
    ,
    Figure 112006013058175-pat00338
    ,
    Figure 112006013058175-pat00339
    ,
    Figure 112006013058175-pat00340
    ,
    Figure 112006013058175-pat00341
    ,
    Figure 112006013058175-pat00342
    ,
    Figure 112006013058175-pat00343
    ,
    Figure 112006013058175-pat00344
    ,
    Figure 112006013058175-pat00345
    ,
    Figure 112006013058175-pat00346
    ,
    Figure 112006013058175-pat00347
    ,
    Figure 112006013058175-pat00348
    ,
    Figure 112006013058175-pat00349
    ,
    Figure 112006013058175-pat00350
    ,
    Figure 112006013058175-pat00351
    ,
    Figure 112006013058175-pat00352
    ,
    Figure 112006013058175-pat00353
    ,
    Figure 112006013058175-pat00354
    또는
    Figure 112006013058175-pat00355
    이고;
    Rh는 하나 또는 그 이상의 할로겐이고;
    n은 1 내지 3의 정수인 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 아미노기 및 R1이 결합된 입체 중심이 R 배위인 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 n=3인 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 염산염, 황산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 인산염, 푸마르산염, 말레산염, 시트르산염 또는 락트산염이 부가된 고리화된 히드라자이드 유도체의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 사이클릭 히드라진을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계;
    할라이드 화합물, 이소시아네이트 화합물 또는 설포닐클로라이드 화합물 형태의 R2가 결합된 친전자체 화합물을 화학식 4의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및
    화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체의 제조 방법 :
    [반응식 1]
    Figure 112007012404800-pat00356
    상기 식에서,
    BOC는 보호기를 나타내고;
    R1은
    Figure 112007012404800-pat00357
    또는
    Figure 112007012404800-pat00358
    이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬,
    Figure 112007012404800-pat00359
    ,
    Figure 112007012404800-pat00360
    ,
    Figure 112007012404800-pat00361
    ,
    Figure 112007012404800-pat00362
    ,
    Figure 112007012404800-pat00363
    ,
    Figure 112007012404800-pat00364
    ,
    Figure 112007012404800-pat00365
    또는
    Figure 112007012404800-pat00366
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Rd는
    Figure 112007012404800-pat00367
    ,
    Figure 112007012404800-pat00368
    ,
    Figure 112007012404800-pat00369
    ,
    Figure 112007012404800-pat00370
    ,
    Figure 112007012404800-pat00371
    ,
    Figure 112007012404800-pat00372
    또는
    Figure 112007012404800-pat00373
    이고;
    Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
    Figure 112007012404800-pat00374
    또는
    Figure 112007012404800-pat00375
    이고;
    Rf는 할로겐, NRbRc,
    Figure 112007012404800-pat00376
    ,
    Figure 112007012404800-pat00377
    ,
    Figure 112007012404800-pat00437
    ,
    Figure 112007012404800-pat00438
    ,
    Figure 112007012404800-pat00439
    , 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고;
    X는 O 또는 S이고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  10. 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 3의 사이클릭 히드라진을 축합 반응시켜 하기 화학식 4의 화합물을 생성하는 단계;
    화학식 4의 화합물을 클로로아세틸 클로라이드와 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 생성하는 단계;
    화학식 6의 화합물을 R2로 치환된 친핵체 화합물과 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및
    화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체의 제조 방법 :
    [반응식 2]
    Figure 112007012404800-pat00378
    Figure 112007012404800-pat00379
    상기 식에서,
    BOC는 보호기를 나타내고;
    R1은
    Figure 112007012404800-pat00380
    또는
    Figure 112007012404800-pat00381
    이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬,
    Figure 112007012404800-pat00382
    ,
    Figure 112007012404800-pat00383
    ,
    Figure 112007012404800-pat00384
    ,
    Figure 112007012404800-pat00385
    ,
    Figure 112007012404800-pat00386
    ,
    Figure 112007012404800-pat00387
    ,
    Figure 112007012404800-pat00388
    또는
    Figure 112007012404800-pat00389
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Rd는
    Figure 112007012404800-pat00390
    ,
    Figure 112007012404800-pat00391
    ,
    Figure 112007012404800-pat00392
    ,
    Figure 112007012404800-pat00393
    ,
    Figure 112007012404800-pat00394
    ,
    Figure 112007012404800-pat00395
    또는
    Figure 112007012404800-pat00396
    이고;
    Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
    Figure 112007012404800-pat00397
    또는
    Figure 112007012404800-pat00398
    이고;
    Rf는 할로겐, NRbRc,
    Figure 112007012404800-pat00399
    ,
    Figure 112007012404800-pat00400
    ,
    Figure 112007012404800-pat00440
    ,
    Figure 112007012404800-pat00441
    ,
    Figure 112007012404800-pat00442
    , 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고;
    X는 O 또는 S이고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  11. 하기 화학식 2의 아미노산과 화학식 7의 화합물을 축합 반응시켜 하기 화학식 5의 화합물을 생성하는 단계; 및
    화학식 5의 화합물을 탈보호화하는 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 고리화된 히드라자이드 유도체의 제조 방법 :
    [반응식 3]
    Figure 112007012404800-pat00401
    상기 식에서,
    BOC는 보호기를 나타내고;
    R1은
    Figure 112007012404800-pat00402
    또는
    Figure 112007012404800-pat00403
    이고;
    R2는 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬,
    Figure 112007012404800-pat00404
    ,
    Figure 112007012404800-pat00405
    ,
    Figure 112007012404800-pat00406
    ,
    Figure 112007012404800-pat00407
    ,
    Figure 112007012404800-pat00408
    ,
    Figure 112007012404800-pat00409
    ,
    Figure 112007012404800-pat00410
    또는
    Figure 112007012404800-pat00411
    이고;
    Ra는 하나 또는 그 이상으로 될 수 있고, 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알콕시, OCH2O, OCF3, 페녹시, 할로겐, CN, NO2, CF3, COORb 또는 NRbRc이고;
    Rb 및 Rc는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬 또는 C3-6 사이클로알킬이고;
    Rd는
    Figure 112007012404800-pat00412
    ,
    Figure 112007012404800-pat00413
    ,
    Figure 112007012404800-pat00414
    ,
    Figure 112007012404800-pat00415
    ,
    Figure 112007012404800-pat00416
    ,
    Figure 112007012404800-pat00417
    또는
    Figure 112007012404800-pat00418
    이고;
    Re는 C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬,
    Figure 112007012404800-pat00419
    또는
    Figure 112007012404800-pat00420
    이고;
    Rf는 할로겐, NRbRc,
    Figure 112007012404800-pat00421
    ,
    Figure 112007012404800-pat00422
    ,
    Figure 112007012404800-pat00443
    ,
    Figure 112007012404800-pat00444
    ,
    Figure 112007012404800-pat00445
    , 테트라하이드로이소퀴놀린, 페닐테트라졸, N-메틸피페라진, 티아졸리딘, 프롤린, 피페리딘-4-카르복시산 또는 테트라하이드로피리미딘이고;
    X는 O 또는 S이고;
    n은 1 내지 3의 정수이다.
  12. 제 1 항에 의한 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 유효량과, 제약상 허용 가능한 담체를 포함하고, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 또는 예방을 위해 사용되는 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1 항에 의한 고리화된 히드라자이드 유도체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 치료적 유효량을 대상 포유류(단, 인간을 제외한다.)에 투여하는 단계를 포함하는, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 관절염, 비만, 골다공증 또는 손상된 글루코스 내성으로 구성되는 군으로부터 선택되는 질환의 치료 방법.
  17. 삭제
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2001034594A1 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibitors and methods of making and using dipeptidyl peptidase iv inhibitors
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