KR100633844B1 - 2-시아노-4-플루오로피롤리딘 유도체 또는 그의 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 디펩티딜 펩티다제 IV 저해 작용을 갖는 화합물, 및 상기 작용에 기초하는 우수한 인슐린 의존성 당뇨병 (제1형 당뇨병), 특히 인슐린 비의존성 당뇨병 (제2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 및 비만의 치료제를 제공한다.
디펩티딜 펩티다제, 저해 작용, 인슐린 의존성 당뇨병, 인슐린 비의존성 당뇨병, 인슐린 저항성 질환, 비만

Description

2-시아노-4-플루오로피롤리딘 유도체 또는 그의 염 {2-Cyano-4-Fluoropyrrolidine Derivative or Its Salt}
본 발명은 의약, 특히 디펩티딜 펩티다제 IV (이하, 「DPP-IV」라 함) 저해제로서 유용한 신규 2-시아노-4-플루오로피롤리딘 유도체 또는 그의 염 및 상기 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
DPP-IV는 N 말단으로부터 2번째에 프롤린, 히드록시프롤린 또는 알라닌이 있는 서열 (H-Xaa-Pro, H-Xaa-Hyp 또는 H-Xaa-Ala [여기서, Xaa는 임의의 아미노산을 나타냄])을 인식하여 절단하는 세린 프로테아제이다. DPP-IV의 생체 내 분포는 광범위하고, 신장, 간장, 타액선 등의 조직 뿐만이 아니라 혈청, 뇨, 타액과 같은 체액 중에도 존재하는 것으로 공지되어 있다. 아직까지는 DPP-IV의 생리적 역할이 완전히 해명되어 있지 않지만, 이는 여러가지 생리 활성 펩티드를 절단함으로써 생체 기능의 조절에 관여하고 있다고 여겨진다 (비특허문헌 1). 그 중에서도 특히, DPP-IV가 식후의 혈당 상승 억제에 관여하는 인크레틴이라 불리는 호르몬의 활성을 제어하는 것이 주목받고 있다.
인크레틴은 경구에 의해 영양물이 섭취된 후에 장관으로부터 분비되어 췌장 β 세포에 작용하여 인슐린 분비를 증강시킴으로써 혈당 수준을 조절하는 호르몬이다. 제2형 당뇨병 환자에서는 인크레틴 작용이 감약(減弱)되어 있음이 공지되어 있고 (비특허문헌 2), 이러한 작용 감약이 당뇨병 발병 요인의 하나라고 여겨지고 있다. 따라서, 인크레틴 작용을 증강시킴으로써 당뇨병 환자의 식후 고혈당을 개선할 수 있지 않을까 기대되고 있다.
현재, 글루카곤 형태 펩티드 (이하, 「GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1)」이라 함)가 생체 내에서 가장 강력한 인크레틴 작용을 나타내는 화합물로서 공지되어 있다. GLP-1은 혈액 중에 분비된 후에 즉시 불활성화되는데, 이러한 불활성화는 주로 DPP-IV에 의해 절단되기 때문이라고 공지되어 있다 (비특허문헌 3). 또한, DPP-IV에 의해 절단된 불활성 GLP-1은 GLP-1 수용체에 결합하여 활성 GLP-1이 상기 수용체에 결합하는 것을 저해하기 때문에, GLP-1의 인크레틴 작용이 더욱 감약된다고 여겨진다 (비특허문헌 4).
이로부터, DPP-IV 저해제가 GLP-1의 불활성화를 방지할 수 있으므로 활성 GLP-1에 의한 인크레틴 작용을 증강시킬 수 있고, 그 결과로 당뇨병 환자 등의 식후 고혈당을 예방할 수 있다고 여겨진다. 또한, 인크레틴은 생체의 당 농도에 의존적인 인슐린 분비를 증강시키는 것이기 때문에, DPP-IV 저해제는 기존의 인슐린 분비약의 사용시에 종종 나타나는 저혈당 등의 부작용이 없는 안전한 치료약이 될 수 있으리라 기대된다.
한편, DPP-IV 저해 활성을 갖는 화합물로서, 몇몇 2-시아노피롤리딘 유도체가 공지되어 있다 (특허문헌 1 내지 7).
그 중에서도 특히 국제 공개 WO 02/30890 팜플렛 (특허문헌 5)에는 하기 화학식 (A)로 표시되는 화합물이 개시되어 있고, 이들 화합물이 당뇨병의 예방ㆍ치료, 손상된 내당능에 의해 유발되거나 증세가 악화되는 기타 질환, 고인슐린 혈증, 당뇨병 합병증의 예방ㆍ치료에 유효할 것이라고 기재되어 있다:
Figure 112005003540944-pct00001
(식 중의 기호는 상기 공보에 정의되어 있음).
또한, 동 WO 02/38541 팜플렛 (특허문헌 6)에는 하기 화학식 (B)로 표시되는 화합물이 개시되어 있고, 이들 화합물이 당질 지방성(Zucker Fatty) 래트의 경구 내당능 시험에서 혈당치 상승을 유의하게 억제한다고 기재되어 있다:
Figure 112005003540944-pct00002
(식 중의 기호는 상기 공보에 정의되어 있음).
또한, 동 WO 03/002553 팜플렛 (특허문헌 7)에는 하기 화학식 (C), (D), (E), (F), (G), (H)로 표시되는 화합물이 개시되어 있고, 이들 화합물이 당뇨병, 비만 등의 질환 치료에 유용하다고 기재되어 있다:
Figure 112005003540944-pct00003
(식 중의 기호는 상기 공보에 정의되어 있음).
이러한 상황하에서, 더욱 우수한 DPP-IV 저해 작용을 갖는 약제의 개발이 절실히 요구되고 있다.
[비특허문헌 1] Mentlein R., 「Regulatory Peptide」, 1999, Vol.85, p.9-24
[비특허문헌 2] Nauck M.A., 「Diabetologia」, 1986, Vol.29, p.46-52
[비특허문헌 3] Drucker D.J., 「Diabetes」, 1998, Vol.47, p.159-169
[비특허문헌 4] Knudsen L.B., 「European Journal of Pharmacology」, 1996, Vol.318, p.429-435
[특허문헌 1] 국제 공개 WO 98/19998 팜플렛
[특허문헌 2] 국제 공개 WO 01/96295 팜플렛
[특허문헌 3] 국제 공개 WO 00/34241 팜플렛
[특허문헌 4] 국제 공개 WO 01/55105 팜플렛
[특허문헌 5] 국제 공개 WO 02/30890 팜플렛
[특허문헌 6] 국제 공개 WO 02/38541 팜플렛
[특허문헌 7] 국제 공개 WO 03/002553 팜플렛
본 발명자들은 인슐린 의존성 당뇨병 (제1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병 (제2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 및 비만에 대한 유효성이 기대되는 DPP-IV 저해 작용을 갖는 화합물에 대하여 더욱 심도있게 연구하였고, 본 발명의 신규 2-시아노-4-플루오로피롤리딘 유도체 또는 그의 염이 DPP-IV에 대하여 우수한 저해 작용을 갖는 것을 발견하고 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명에 따라 DPP-IV 저해제로서 유용한, 하기 화학식 I로 표시되는 2-시아노-4-플루오로피롤리딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이 제공된다:
Figure 112005003540944-pct00004
상기 식에서,
A는 피페리딘-4-일, 옥세탄-3-일, 피롤리딘-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 피라졸리딘-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 또는 테트라히드로-2H-티오피란-4-일이며, 이들 기는 각각 치환될 수도 있으나,
단, 프로판-2-술포닐, 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐, 페닐메탄술포닐, 2-나프탈렌-1-일 에탄술포닐, 7,7-디메틸-6-옥소노르보르난-1-일 메탄술포닐, 4-플루오로페 닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-니트로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 4-시아노-3,5-디플루오로페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 벤즈옥사졸-2-일 및 벤질로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된 피페리딘-4-일; 프로판-2-술포닐, 3-시아노피리딘-6-일, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐 및 4-플루오로벤질로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된 피롤리딘-3-일; 및 에톡시카르보닐로 치환된 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일은 제외한다.
또한, 상기 화학식 I에서의 A는 바람직하게는 각각 치환될 수 있는 피페리딘-4-일 또는 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일이고; 특히 하기 화학식 II로 표시되는 기가 바람직하다:
Figure 112005003540944-pct00005
상기 식에서,
B는 카르보닐, 술포닐 또는 단일 결합이고,
R1은 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 아릴 또는 방향족 헤테로환이며,
R2는 -OH 및 -O-저급 알킬로 이루어진 군에서 선택된 1개의 기로 치환될 수 있는 저급 알킬, 또는 -H이다.
또한, 상기 화학식 II에서의 B는 바람직하게는 카르보닐 또는 술포닐이다.
또한, 상기 화학식 II에서의 R1은 바람직하게는 치환될 수 있는 저급 알킬이 고; 더욱 바람직하게는 -OH 및 플루오로로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알킬이며; 특히 바람직하게는 -OH 및 플루오로로 이루어진 군에서 선택된 기로 각각 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸이고, 가장 바람직하게는 -OH로 각각 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸이다.
또한, 상기 화학식 II에서의 R2는 바람직하게는 -OH로 치환될 수 있는 저급 알킬이고; 더욱 바람직하게는 -OH로 각각 치환될 수 있는 메틸 또는 에틸이며; 특히 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 히드록시메틸이고; 가장 바람직하게는 메틸이다.
또한, 본 발명의 2-시아노-4-플루오로피롤리딘 유도체는, 2-시아노-4-플루오로피롤리딘의 1번 위치에 치환될 수 있는 비방향족 헤테로환이 아미노메틸렌카르보닐을 통해 치환되어 있을 수 있다는 점을 화학 구조상의 특징으로 하고, DPP-IV 저해 작용을 갖는다는 점을 약리학상의 특징으로 한다.
화학식 I로 표시되는 화합물 중에서 바람직한 것은 A가 각각 치환될 수 있는 피페리딘-4-일 또는 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일인 화합물이고; 더욱 바람직한 것은 A가 상기 화학식 II로 표시되는 기인 화합물이며; 특히 바람직한 것은 A가 상기 화학식 II로 표시되는 기이고, B가 카르보닐 또는 술포닐이며, R1이 치환될 수 있는 저급 알킬이고, R2가 메틸, 에틸 또는 히드록시메틸인 화합물이며; 가장 바람직한 것은 A가 상기 화학식 II로 표시되는 기이고, B가 카르보닐 또는 술포닐이며, R1이 -OH 및 플루오로로 이루어진 군에서 선택된 기로 각각 치환될 수 있는 메틸 또 는 에틸이고, R2가 메틸인 화합물이다.
이들 화합물 중에서도 특히 바람직한 것은
4-플루오로-1-({[1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴,
4-플루오로-1-({[4-메틸-1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴,
4-플루오로-1-{[(1-글리콜로일피페리딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
4-플루오로-1-{[(1-글리콜로일-4-메틸피페리딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
4-플루오로-1-{[(1-플루오로아세틸-4-메틸피페리딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
4-플루오로-1-{[(1-포르밀피페리딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
4-플루오로-1-{[(1-포르밀-4-메틸피페리딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴 또는
4-플루오로-1-({[1-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이고,
이 중에서도 특히 더욱 바람직한 것은
4-플루오로-1-({[4-메틸-1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 또는
4-플루오로-1-{[(1-글리콜로일-4-메틸피페리딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴
또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염이다.
또한, 화학식 I로 표시되는 화합물 중에서 바람직한 다른 형태로는, A가 상기 화학식 II로 표시되는 기이며 B가 카르보닐인 화합물을 들 수 있다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 어느 하나의 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물; 특히 인슐린 의존성 당뇨병 (제1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병 (제2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 또는 비만의 치료제 및(또는) 예방제로서 상기 어느 하나의 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물; DPP-IV 저해제로서 상기 어느 하나의 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물이 제공된다.
본 발명의 화합물을 더욱 설명하면 이하와 같다.
본 명세서에서 「저급 알킬」은 C1-6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미하고, 구체적으로는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있고, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필이고, 더욱 바람직하게는 메틸, 에틸이다.
「아릴」은 탄소 원자를 포함하는 C6-14의 단환 내지 삼환 방향환의 1가기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들어 페닐, 나프틸이고, 바람직하게는 페닐이다.
「방향족 헤테로환」은 질소, 산소 및 황 원자로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로 원자를 갖는 단환 내지 삼환 방향환의 1가기를 의미하고, 구체적으로는 예를 들어 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피리딜, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조트리아졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 퀴나졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴녹사릴, 이미다조피리디닐, 이미다조피리미디닐 등을 들 수 있고, 바람직하게는 피리딜이다.
A에 있어서, 치환될 수 있는 「피페리딘-4-일, 옥세탄-5-일, 피롤리딘-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 피라졸리딘-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 또는 테트라히드로-2H-티오피란-4-일」에 허용될 수 있는 치환기는 이들 기의 치환기로서 통상 이용되는 임의의 치환기일 수 있고, 1개 이상, 바람직하게는 1개 내지 4개의 치환기를 가질 수도 있다. 또한, 화학식 I에서 A와 결합하는 NH기에 직접 결합하는 A의 탄소 원자를 포함하여, 환상의 탄소 원자 또는 질소 원자가 치환기를 가질 수도 있다. 또한, 환상의 황 원자는 산화되어 있을 수도 있다.
탄소 원자에 결합하는 치환기로는 치환기군 X; -OH; -O-치환기군 X; 할로겐; -CO-치환기군 X; -COO-치환기군 X; -SO2-치환기군 X; -CONRR'를 들 수 있다. 바람 직한 것으로는 -OH, -O-저급 알킬, -O-아릴, 할로겐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 아릴을 들 수 있고, 더욱 바람직한 것은 -OH 및 플루오로로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환될 수 있는 저급 알킬이다.
여기서, R 및 R'는 동일하거나 상이하고, -OH로 치환될 수 있는 저급 알킬 또는 -H를 나타낸다 (이하 동일함). 또한, 「치환기군 X」는 -OH, -O-저급 알킬, -O-아릴, 할로겐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 비방향족 헤테로환 또는 방향족 헤테로환을 나타낸다 (이하 동일함).
한편, 질소 탄소 원자에 결합하는 치환기로는 치환기군 X; -CO-치환기군 X; -COO-치환기군 X; -SO2-치환기군 X; -CONRR'를 들 수 있다. 바람직하게는 -OH, -O-저급 알킬, -O-아릴, 할로겐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 방향족 헤테로환; -SO2-저급 알킬 (-OH, -O-저급 알킬, -O-아릴, 할로겐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있음); -SO2-아릴 (-OH, -O-저급 알킬, -O-아릴, 할로겐, 시아노 및 니트로로 이루어진 군에서 선택된 1개 이상의 기로 치환될 수 있음)을 들 수 있다.
여기서, 「저급 알케닐」은 C2-6의 알케닐을 의미하고, 구체적으로는 예를 들어 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐을 들 수 있다.
「저급 알키닐」은 C2-6의 알키닐을 의미하고, 구체적으로는 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐을 들 수 있다.
「시클로알킬」은 C3-14의 탄소환의 1가기를 의미하고, 가교환도 포함된다. 구체적으로는 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로옥틸, 아다만틸, 보르닐, 노르보르닐, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[3.1.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸, 비시클로[3.2.1]옥틸, 비시클로[3.3.1]노닐을 들 수 있다.
「시클로알케닐」은 상기 「시클로알킬」이 부분적으로 불포화인 C3-14의 탄소환을 의미하고, 구체적으로는 예를 들어 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 노르보르네닐을 들 수 있다.
「할로겐」으로는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드를 들 수 있고, 바람직한 것은 플루오로, 클로로, 브로모이고, 특히 바람직한 것은 플루오로이다.
또한, 본 발명의 화합물에는 호변 이성질체, 광학 이성질체 등의 각종 입체 이성질체의 혼합물이나 단리된 것이 포함된다.
본 발명의 화합물은 산 부가염을 형성하는 경우가 있다. 또한, 치환기의 종류에 따라서는 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 구체적으로, 이러한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기 산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔 술폰산 등의 유기 산; 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 산 부가염; 나트륨, 칼륨, 마그네 슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기와의 염; 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기 염기와의 염; 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염; 또는 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물에는 수화물, 제약학적으로 허용가능한 각종 용매화물이나 결정다형 등도 포함된다. 또한, 당연하게도 본 발명은 후술하는 실시예에 기재된 화합물로 한정되지 않고, 화학식 I로 표시되는 유도체 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에는, 생체 내에서 대사되어 상기 화학식 I의 화합물 또는 그의 염으로 전환되는 화합물인 소위 전구약물도 전부 포함된다. 본 발명의 화합물의 전구약물을 형성하는 기로는, 문헌 [Prog. Med. 5:2157-2161 (1985)]에 기재되어 있는 기 또는 문헌 [Iyakuhin No Kaihatsu (Development of Drugs), Vol.7, "Molecular Design", 163-198 (1990), Hirokawa Publishing Co.]에 기재되어 있는 기를 들 수 있다.
(제조법)
본 발명의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은, 그의 기본 골격 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하여 다양한 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호기, 즉 쉽게 해당 관능기로 전환가능한 기로 치환해두는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이후, 필요에 따라 보호기를 제거하여 원하는 화합물을 얻을 수 있다. 이러한 관능기의 예로는 수산기 또는 카르복실기, 아미노기 등을 들 수 있고, 이들의 보호기의 예로는 그린(Greene) 및 우쯔(Wuts)의 문헌 [Protective Groups in Organic Synthesis (third edtion)]에 기재된 보호기를 들 수 있고, 이들을 반응 조건에 따라 적절하게 이용할 수 있다.
이하에서는 대표적인 제조법 중 하나를 기재한다:
Figure 112005003540944-pct00006
(식 중, A는 상술한 것과 동일한 의미이고, X는 할로겐, 술포닐옥시기 등의 이탈기를 의미함).
상기 방법은 화학식 A-NH2로 표시되는 아민 (III)을 사용하는 화합물 (II)의 알킬화로 본 발명의 화합물 (I)을 제조하는 것이다. 상기 반응은 용매 없이 또는 용매 존재하에 행해질 수 있고, 사용되는 용매로는 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류, 메틸에틸케톤, 아세톤과 같은 케톤류, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디글라임과 같은 에테르류, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올과 같은 알콜류, 클로로포름, 염화메틸렌, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 물 또는 이들의 혼합 용매를 들 수 있고, 반응 기질의 종류, 반응 조건에 따라서 적절하게 선택된다.
본 반응에 있어서는, 염기를 첨가하는 것이 반응의 원활한 진행에 유용하다. 염기의 구체예로는 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 탄산 알칼리; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨과 같은 탄산수소알칼리; 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 과 같은 유기 아민 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 중에 포함되는 몇몇 화합물은, 상기와 같은 방식으로 얻어진 화합물 (I)로부터 알킬화, 아실화, 산화, 환원, 가수분해 등과 같이 당업자가 통상 채용할 수 있는 공지된 몇가지 공정을 임의로 조합하여 제조할 수도 있다.
이와 같이 하여 제조된 본 발명의 화합물은 유리 화합물 형태로 단리ㆍ정제되거나 또는 공지된 방법에 의한 염 형성 처리를 실시한 후에 그의 염으로서 단리ㆍ정제된다. 단리ㆍ정제는 추출, 농축, 증류 제거, 결정화, 여과, 재결정화, 각종 크로마토그래피 등과 같은 임의의 통상적 화학 조작을 적용하여 행해질 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물이 부제 탄소를 갖는 경우에는 광학 이성질체가 존재한다. 이들 광학 이성질체는 적절한 염으로 재결정화시키는 분별 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피 등과 같은 통상적인 방식으로 분할할 수 있다. 또한, 광학 활성인 화합물은 적당한 광학 활성인 원료를 이용하여 제조할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 우수한 DPP-IV 저해 작용은 이하에 나타내는 시험 방법에 의해 확인되었다:
(1) DPP-IV 저해 작용 측정 시험
DPP-IV 활성 측정의 순서는 이하와 같다. 반응은 평평한 바닥의 96웰 플레이트를 이용하여 행하였다. 25 mM Tris-HCl, 140 mM 염화나트륨, 10 mM 염화칼륨, RIA-등급의 1％ 소혈청 알부민, 0.01 mM Gly-Pro-AMC (바켐(BACHEM) 제품)를 포함 하는 수용액에 여러가지 농도의 시험 화합물을 첨가한 반응액 (95 ㎕/웰)에 대하여, 건강한 성인 지원자로부터 채취한 혈장을 5 ㎕ 첨가하여 실온에서 20 분 동안 인큐베이션하였다. 반응 후, 각 웰의 형광 강도 (355 nm에서 여기/460 nm에서 방출)를 측정 (ARVO, 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) 제품)하였다. 측정 결과는 동일한 조건의 3웰의 값을 평균하여 산출하였다.
용매 첨가군에 대한 저해율을 산출하여, 로지스틱 분석에 의해 IC50값을 구하였다. 그 결과를 하기 표 1에 나타낸다:
Figure 112005003540944-pct00007
상기에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 DPP-IV 저해 작용을 나타내었다.
(2) 마우스에서의 DPP-IV 저해 작용 지속 평가 시험
각 군마다 5 마리씩 할당한 수컷 ICR 마우스 (니뽄 SLC (Nippon SLC)로부터 구입함)에게 증류수에 용해시킨 시험 화합물을 10 mg/kg의 용량으로 경구 투여하고, 대조군에는 증류수만을 경구 투여하였다. 화합물을 투여한 지 0.5, 6 및 12 시간 후에 각 마우스의 안와정맥총으로부터 채혈하였다. 채취한 혈액은 즉시 원심분리를 행하여 혈장을 분리하고, 혈장 중의 DPP-IV 활성을 측정하였다.
혈장 중의 DPP-IV 활성 측정의 순서는 이하와 같았다: 반응은 96웰 플레이트 에서 행하였다. 25 mM Tris-HCl, 140 mM 염화나트륨, 10 mM 염화칼륨, 1％ 소혈청 알부민, 0.01 mM Gly-Pro-AMC (바켐 제품)를 포함하는 수용액 (95 ㎕/웰)에 채취한 혈장을 5 ㎕ 첨가하여 실온에서 20 분 동안 인큐베이션하고, 각 웰의 형광 강도 (355 nm에서 여기/460 nm에서 방출)를 측정 (ARVO, 퍼킨 엘머 제품)하였다.
대조군으로부터 채취한 혈장을 첨가한 웰의 형광 강도를 100％로 하고, 이를 기준으로 하여 시험 화합물 투여 마우스에서 채취한 혈장 중에서의 DPP-IV 활성을 산출하고, 대조군과 시험군 사이의 활성 차를 시험 화합물에 의한 저해율로 하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
(3) 래트에 있어서의 DPP-IV 저해 작용 지속 평가 시험
각 군마다 5 마리씩 할당한 수컷 SD 래트 (일본의 구레아(Clea)로부터 구입함)에게 증류수에 용해시킨 시험 화합물을 10 mg/kg의 용량으로 경구 투여하고, 대조군에는 증류수만을 경구 투여하였다. 화합물을 투여한 지 0.5, 6 및 12 시간 후에 각 래트의 꼬리 정맥으로부터 채혈하였다. 채취한 혈액은 즉시 원심분리를 행하여 혈장을 분리하고, 상기 (2)에 기재한 마우스에서의 DPP-IV 저해 작용 지속 평가 시험과 동일한 과정으로 혈장 중의 DPP-IV 활성을 측정하였다.
대조군으로부터 채취한 혈장을 첨가한 웰의 형광 강도를 100％로 하고, 이를 기준으로 하여 시험 화합물 투여 래트에서 채취한 혈장 중에서의 DPP-IV 활성을 산출하고, 대조군과 시험군 사이의 활성 차를 시험 화합물에 의한 저해율로 하였다. 그 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
Figure 112005003540944-pct00008
Figure 112005003540944-pct00009
표 3에서, 비교 화합물 1은 상기 특허문헌 5에 기재된 실시예 4 내지 9의 화합물이고, 비교 화합물 2는 상기 특허문헌 5에 기재된 실시예 4 내지 17의 화합물이며, 비교 화합물 3은 상기 특허문헌 7에 기재된 실시예 33의 화합물이다. 비교 화합물 1 내지 3의 구조를 이하에 나타낸다:
Figure 112005003540944-pct00010
상기 표 2 및 표 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물은 양호한 경구 활성을 갖고, 이들의 활성은 비교 화합물과 비교하여 투여 후 6 시간 및 12 시간 후에도 충분한 지속성을 갖는 것으로 나타났다. 이러한 결과로부터, 본 발명의 화합물이 비교 화합물 1 내지 3에 비해 경구 활성 및 지속성이 더 양호함이 확인되었다.
본 발명의 화합물 또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염의 1종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 통상 이용되는 제제용 담체, 부형제 또는 그 밖의 첨가제를 이용하여 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환제, 액제, 주사제, 좌제, 연고, 접착제 등으로 제조되어 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물의 사람에 대한 임상 투여량은 투여되는 환자의 증상, 체중, 연령이나 성별 등을 고려하여 적절하게 결정되지만, 통상 성인 1인 당 0.1 내지 500 mg/일의 경구 투여, 0.01 내지 100 mg/일의 비경구 투여가 바람직하고, 이것을 1회 또는 수회로 나누어 투여한다. 투여량은 각종 조건에서 변동되기 때문에, 상기 투여량 범위보다 적은 양으로 충분한 경우도 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여용 고체 조성물로는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물은 1종 이상의 활성 화합물이 1종 이상의 불활성 희석제, 예를 들어 락토스, 만니톨, 글루코스, 히드록시프로필 셀룰로스, 미세결정질 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산 알루민산 마그네슘과 혼합된 것을 포함한다. 조성물은 통상적인 방법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들어 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제 또는 섬유소 글리콜산 칼슘과 같은 붕해제, 락토스와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파라긴산과 같은 가용화제 또는 용해 보조제를 함유할 수도 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 수크로스, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 화합물의 필름으로 피막할 수도 있다.
경구 투여용 액체 조성물로는 제약학적으로 허용되는 에멀젼제, 용액제, 현탁액제, 시럽제, 엘릭시르제 등이 있고, 일반적으로 이용되는 불활성 희석제, 예를 들어 정제수, 에틸 알콜을 포함한다. 상기 조성물은 불활성 희석제 이외에도 가용화제, 용해 보조제, 습윤제, 현탁제와 같은 제약 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 추가로 함유할 수도 있다.
비경구 투여용 주사제로는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁액제, 에멀젼제 등이 있다. 수성 용액제, 수성 현탁액제의 희석제로는 예를 들어 주사용 증류수 및 생리 식염수 등이 있다. 비수성 용액제, 비수성 현탁액제의 희석제로는 예를 들어 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물성유, 에틸 알콜과 같은 알콜류, 폴리소르베이트 80 (상품명) 등이 있다.
이러한 조성물은 등장화제, 방부제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제, 안정화제 (예를 들어 락토스), 가용화제 또는 용해 보조제와 같은 첨가제를 추가로 포함할 수도 있다. 이들은 예를 들어 박테리아 포획 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사(照射)를 통해 무균화시킨다. 이들은 또한 무균의 고체 조성물을 먼저 제조하고, 사용 전에 무균수 또는 무균 주사용 용매에 용해시켜 사용할 수도 있다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
이하의 실시예에 의해 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다. 또한, 실시예에서 사용되는 원료 화합물에는 신규 물질도 포함되어 있는데, 이와 같은 원료 화합물을 공지 화합물로부터 제조하는 방법을 참고예로서 설명한다.
참고예 1
클로로아세틸 클로라이드 0.73 ㎖의 클로로포름 14 ㎖의 용액에 빙냉하에 특허 기재의 방법 (국제 공개 WO 02/38541 팜플렛)과 유사한 방법으로 합성한 (2S,4S)-4-플루오로피롤리딘-2-카르복스아미드 일염산염 1.4 g 및 N,N-디이소프로필에틸아민 3.0 ㎖의 클로로포름 10 ㎖의 현탁액을 적가하고, 반응 혼합물을 빙냉하에 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물의 클로로포름 14 ㎖ 용액에 무수 트리플루오로아세트산 2.4 ㎖를 빙냉하에 적가하였다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 1 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물에 0.1 M 염산 수용액을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거하고, 용매를 감압하에 증류 제거하여 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매; 클로로포름 내지 클로로포름:메탄올 = 30:1)로 정제함으로써 0.84 g의 (2S,4S)-1-(클로로아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴을 얻었다.
NMR: 2.33-2.67 (2H,m), 3.60-4.05 (2H,m), 4.35-4.55 (2H,m), 4.95-5.05, 5.30-5.60 (2H,m).
참고예 1과 동일한 방식으로, 표 4에 나타낸 참고예 2 내지 4의 화합물들을 각각의 대응하는 원료로부터 제조하였다.
참고예 5
문헌 ([J. Med. Chem. (1991), 34, 656-663], [J. Heterocycl. Chem. (1982), 19, 485-488])에 기재된 방법에 따라 합성한 tert-부틸 exo-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 카르바메이트 염산염 790 mg의 염화메틸렌 10 ㎖ 및 N,N-디메틸포름아미드 5 ㎖의 현탁액에 트리에틸아민 1.3 g 및 메탄술포닐 클로라이드 1.05 g을 첨가하여 실온에서 1 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고, 얻어진 잔류물에 물을 첨가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후에 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:아세트산에틸 = 7:3)로 정제하여 디에틸 에테르-헥산으로써 결정화함으로써, 600 mg의 tert-부틸 exo-8-(메탄술포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 카르바메이트를 무 색 고체로서 얻었다.
참고예 5와 동일한 방식으로, 표 4에 나타낸 참고예 6 내지 16의 화합물들을 각각의 대응하는 원료로부터 제조하였다.
참고예 17
무수 아세트산 4.7 ㎖와 포름산 1.9 ㎖의 혼합 용액에 tert-부틸피페리딘-4일 카르바메이트 2.0 g의 클로로포름 용액을 첨가하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 물을 첨가하여 EtOAc로 추출하고, 유기층을 1 M 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매; 클로로포름:MeOH = 50:1)로 정제함으로써 tert-부틸(1-포르밀피페리딘-4-일)카르바메이트 1.7 g을 얻었다.
참고예 17과 동일한 방식으로, 표 4에 나타낸 참고예 18의 화합물을 대응하는 원료로부터 제조하였다.
참고예 19
tert-부틸피페리딘-4-일 카르바메이트 3.0 g의 염화메틸렌 60 ㎖ 용액에 트리에틸아민 2.5 ㎖, HOBt 2.4 g, 히드록시아세트산 1.3 g 및 WSCD 염산염 3.5 g을 첨가하여 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 1 M 염산 수용액을 첨가하여 EtOAc로 추출하고, 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전 개 용매; 클로로포름:MeOH = 50:1)로 정제함으로써 tert-부틸[1-(히드록시아세틸)피페리딘-4-일]카르바메이트 2.8 g을 얻었다.
참고예 19와 동일한 방식으로, 표 4에 나타낸 참고예 20 내지 24의 화합물들을 각각의 대응하는 원료로부터 제조하였다.
참고예 25
트리포스겐 418 mg의 염화메틸렌 10 ㎖ 용액에 빙냉하에 tert-부틸피페리딘-4-일 카르바메이트 염산염 1.0 g 및 트리에틸아민 0.6 ㎖의 염화메틸렌 15 ㎖ 현탁액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 빙냉하에 2 시간 동안 교반한 후에 피페리딘 358 mg 및 트리에틸아민 0.6 ㎖의 염화메틸렌 5 ㎖ 용액을 첨가하여 실온에서 15 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 10％ 시트르산 수용액을 첨가하여 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후에 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 에테르로 세정함으로써 tert-부틸[1-(피페리딘-1-카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 440 mg을 얻었다.
참고예 25와 동일한 방식으로, 표 4에 나타낸 참고예 26 및 27의 화합물들을 각각의 대응하는 원료로부터 제조하였다.
참고예 28
tert-부틸[1-(티오모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 1.0 g의 염화메틸렌 10 ㎖에 m-클로로과벤조산 2.0 g을 빙냉하에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온으로 승온시켜 18 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정한 후에 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 고체를 디이소프로필 에테르로 세정함으로써 tert-부틸[1-(1,1-디옥소티오모르폴린-4-카르보닐)피페리딘-4-일]카르바메이트 607 mg을 얻었다.
참고예 29
tert-부틸피페리딘-4-일 카르바메이트 500 mg 및 플루오로아세트산에틸 345 mg의 트리플루오로에탄올 1 ㎖ 용액을 8 시간 동안 가열 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 감압하에 농축하여, 얻어진 잔류물에 1 M 염산 수용액을 첨가하고, EtOAc로 추출하여 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매; 클로로포름 내지 클로로포름:메탄올 = 30:1)로 정제함으로써 tert-부틸[1-(플루오로아세틸)피페리딘-4-일]카르바메이트 345 mg을 얻었다.
참고예 29와 동일한 방식으로, 표 4에 나타낸 참고예 30의 화합물을 대응하는 원료로부터 제조하였다.
참고예 31
참고예 5의 화합물 500 mg의 EtOAc 15 ㎖의 용액에 4 M 염화수소의 EtOAc 용액 15 ㎖를 첨가하여 실온에서 9 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 분리함으로써, 400 mg의 exo-8-(메탄술포닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일아민 염산 염을 무색 고체로서 얻었다.
참고예 31과 동일한 방식으로, 표 4에 나타낸 참고예 32 내지 49의 화합물들을 각각의 대응하는 원료로부터 제조하였다.
참고예 50
참고예 22의 화합물 1.4 g의 MeOH 30 ㎖의 용액에 10％ 팔라듐 담지 탄소 300 mg을 첨가하고, 상압 수소 분위기하에 실온에서 밤새 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여액을 감압하에 농축시킴으로써 400 mg의 2-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-2-옥소에탄올을 무색 고체로서 얻었다.
참고예 50과 동일한 방식으로, 표 4에 나타낸 참고예 51 내지 55의 화합물들을 각각의 대응하는 원료로부터 제조하였다.
참고예 56
참고예 42의 화합물 2.2 g에 6 M 염산 수용액 20 ㎖를 첨가하여 24 시간 동안 환류시켰다. 상기 반응 혼합물을 농축시킨 잔류물에 톨루엔 및 MeOH를 첨가하여 다시 농축하였다. 얻어진 잔류물을 MeOH-디에틸 에테르로 결정화한 후에 여과 분리함으로써 1.22 g의 [4-아미노-1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일]메탄올을 얻었다.
또한, 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다 (이하 동일함).
Rf: 참고예 번호,
Salt: 염 (HCl: 염산염, fum: 푸마르산염, 기재되지 않음: 유리체),
Structure: 구조식,
Data: 물리화학적 데이타 (NMR: (CH3)4Si를 내부 표준으로 하고 DMSO-d6을 측정 용매로 한, 1H-NMR에서의 피크의 δ[ppm], FAB-MS: FAB 질량 분석치, m.p.: 융점),
Me: 메틸, Boc: t-부틸옥시카르보닐, Ms: 메탄술포닐, Bn: 벤질.
Figure 112005003540944-pct00011
Figure 112005003540944-pct00012
Figure 112005003540944-pct00013
Figure 112005003540944-pct00014
실시예 1
국제 공개 WO 02/18380 팜플렛에 기재된 방법에 따라서 합성한 1-(메탄술포닐)피페리딘-4-아민 일염산염 451 mg과 탄산칼륨 435 mg의 아세토니트릴 8 ㎖의 현탁액에 참고예 1에서 얻어진 (2S,4S)-1-(클로로아세틸)-4-플루오로피롤리딘-2-카르보니트릴 200 mg을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 실온에서 4 일 동안 교반하였다. 불용물을 여과하여 제거하고, 여액에 실리카 겔 1.20 g을 첨가하여 감압하에 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (전개 용매; 클로로포름:메탄올: 28％ 암모니아수 = 100:1:0.1 내지 20:1:0.1)로 정제함으로써 무색 무정형 물질 487 mg을 얻었다. 얻어진 무색 무정형 물질에 에탄올 10 ㎖를 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 불용물을 여과 분리하고, 에탄올로 세정한 후에 감압하에 건조시켰다. 얻어진 무색 고체 230 mg을 테트라히드로푸란 2 ㎖와 메탄올 4 ㎖에 용해시키고, 푸마르산 80 mg을 첨가하였다. 상기 용액을 용매가 약 2 ㎖가 될 때까지 감압하에 농축시키고, 여기에 에탄올 5 ㎖를 첨가하여 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 침전물을 여과 분리하고, 에탄올로 세정한 후에 감압하에 건조시킴으로써, 217 mg의 (2S,4S)-4-플루오로-1-({[1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴 일푸마르산염을 무색 결정으로서 얻었다.
실시예 1과 동일한 방식으로, 표 5 및 표 6에 나타낸 실시예 2 내지 47의 화합물들을 각각의 대응하는 원료로부터 제조하였다.
또한, 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다 (이하 동일함):
Ex: 실시예 번호,
A: 화학식 중의 치환기,
tBu: t-부틸, Et: 에틸, n-Pr: n-프로필, i-Pr: 이소프로필, Ac: 아세틸.
Figure 112005003540944-pct00015
Figure 112005003540944-pct00016
Figure 112005003540944-pct00017
Figure 112005003540944-pct00018
이하에서는 표 7에 몇몇 실시예 화합물의 NMR 데이타를 나타낸다:
Figure 112005003540944-pct00019
이하에서는 표 8에 본 발명의 다른 화합물의 구조를 나타낸다. 이들은, 상기 제조법이나 실시예에 기재된 방법 및 당업자에게 자명한 기타 임의의 방법 또는 이들의 변법을 이용함으로써 쉽게 제조할 수 있다.
또한, 표 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다:
No: 화합물 번호.
Figure 112005003540944-pct00020
Figure 112005003540944-pct00021
본 발명의 화합물은 DPP-IV 저해 작용을 갖는다. 특히, 췌장 β 세포에 작용하여 인슐린 분비를 증강시킴으로써 혈당을 조절하는 호르몬인 GLP-1의 분해를 저해하는 작용을 갖는다.
따라서, 본 발명의 화합물은 이러한 작용에 기초하여 인슐린 의존성 당뇨병 (제1형 당뇨병), 특히 인슐린 비의존성 당뇨병 (제2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 및 비만 등의 치료 및(또는) 예방에 유용하다.

Claims (10)

  1. 화학식 I로 표시되는 2-시아노-4-플루오로피롤리딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112006038550674-pct00022
    상기 식에서,
    A는 옥세탄-3-일, 피롤리딘-3-일, 테트라히드로-2H-피란-4-일, 피라졸리딘-4-일, 1,3-디옥산-5-일, 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일 또는 테트라히드로-2H-티오피란-4-일이며, 이들 기는 각각 비치환되거나 C1-C6알킬, C3-C14시클로알킬, 메탄술포닐, 페닐 및 벤질로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 기로 치환된 것이고,
    단, 프로판-2-술포닐, 3-시아노피리딘-6-일, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-플루오로페닐 및 4-플루오로벤질로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된 피롤리딘-3-일; 및 에톡시카르보닐로 치환된 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일은 제외한다.
  2. 제1항에 있어서, A가 비치환되거나 벤질 또는 메탄술포닐로 치환된 8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일인 화합물.
  3. 화학식 I로 표시되는 2-시아노-4-플루오로피롤리딘 유도체 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    <화학식 I>
    Figure 112006038550674-pct00024
    상기 식에서, A는 비치환된 피페리딘-4-일 또는 하기 화학식 II로 표시되는 치환된 피페리딘-4-일이다.
    <화학식 II>
    Figure 112006038550674-pct00023
    상기 식에서,
    B는 카르보닐, 술포닐 또는 단일 결합이고,
    R1은 비치환되거나 -OH, -F 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된, C1-C6알킬, 디C1-C6알킬아민, 페닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 1,1-디옥소-테트라히드로-1,4-티아진, 피리딜 또는 벤질이거나,
    R1-B가 포르밀이고,
    R2는 -H, 또는 비치환되거나 -OH로 치환된 C1-C6알킬이고,
    단, A가 프로판-2-술포닐, 2,4,6-트리메틸벤젠술포닐, 페닐메탄술포닐, 2-나프탈렌-1-일 에탄술포닐, 7,7-디메틸-6-옥소노르보르난-1-일 메탄술포닐, 4-플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, 4-니트로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-시아노페닐, 4-시아노-3-플루오로페닐, 4-시아노-3,5-디플루오로페닐, 3-시아노-5-플루오로페닐, 벤즈옥사졸-2-일 및 벤질로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된 피페리딘-4-일은 제외한다.
  4. 제3항에 있어서, B가 카르보닐 또는 술포닐이고; R1이 비치환되거나 -OH, -F 및 시아노로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환된 C1-C6알킬이고; R2가 메틸, 에틸 또는 히드록시메틸인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R1이 비치환되거나 -OH 및 -F로 이루어진 군에서 선택된 기로 치환된 메틸 또는 에틸이고, R2가 메틸인 화합물.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    4-플루오로-1-({[1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴,
    4-플루오로-1-({[4-메틸-1-(메탄술포닐)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴,
    4-플루오로-1-{[(1-글리콜로일피페리딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    4-플루오로-1-{[(1-글리콜로일-4-메틸피페리딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    4-플루오로-1-{[(1-플루오로아세틸-4-메틸피페리딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    4-플루오로-1-{[(1-포르밀피페리딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴,
    4-플루오로-1-{[(1-포르밀-4-메틸피페리딘-4-일)아미노]아세틸}피롤리딘-2-카르보니트릴 또는
    4-플루오로-1-({[1-(모르폴린-4-일카르보닐)피페리딘-4-일]아미노}아세틸)피롤리딘-2-카르보니트릴
    또는 이들의 제약학적으로 허용되는 염인 화합물.
  7. 제3항에 있어서, B가 카르보닐인 화합물.
  8. 삭제
  9. 인슐린 의존성 당뇨병 (제1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병 (제2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 또는 비만의 치료제인, 제1항 또는 제3항에 기재된 화합물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.
  10. 삭제
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