CN1312127C - 2－氰基－4－氟吡咯烷衍生物或其盐 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有优异的二肽基肽酶IV抑制作用的化合物，以及基于该作用的胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、特别是非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)、胰岛素抵抗性疾病、以及肥胖症的治疗剂。

Description

2-氰基-4-氟吡咯烷衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及医药、用作药物、特别是二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV，以下称为“DPP-IV”)抑制剂的新颖的2-氰基-4-氟吡咯烷衍生物或其盐、和以该化合物为有效成分的药物。
背景技术
DPP-IV是一种能辨认和切断N末端起第2位上含有脯氨酸、羟基脯氨酸或丙氨酸的序列(H-Xaa-Pro、H-Xaa-Hyp或H-Xaa-Ala[Xaa表示任意的氨基酸])的丝氨酸蛋白酶。DPP-IV在生物体内的分布范围很广，除了肾脏、肝脏、唾液腺等组织以外，血清、尿、唾液这样的体液中也存在。虽然它的生理作用还不完全明确，但被认为与切断各种生物活性肽进行生物体功能调节有关(非专利文献1)。特别是，它在餐后抑制血糖上升的激素(被称为肠降血糖素)的活性的控制上为人所注目。
肠降血糖素((incretin)是一种在营养物经口摄入后从肠管分泌、作用于胰腺β细胞增强胰岛素分泌来调节血糖的激素。已知2型糖尿病患者的肠降血糖素作用减弱了(非专利文献2)，该作用的减弱被认为是糖尿病的发病原因之一。由于这个原因，考虑增强肠降血糖素作用是否可改善糖尿病患者的餐后高血糖。
现在，已知在生物体内显示出最强的肠降血糖素作用的化合物是胰高血糖素样肽(glucagon-like peptide，以下称为“GLP-1”)。这种GLP-1分泌至血中后迅速失活，已知这种失活主要是由于DPP-IV切断引起的(非专利文献3)。而且，认为被DPP-IV切断的无活性型GLP-1与GLP-1受体结合，妨碍了活性型GLP-1的结合，因此进一步减弱了GLP-1的肠降血糖素作用(非专利文献4)。
由于这个原因，认为通过DPP-IV抑制剂来防止活性型GLP-1的失活，可增强肠降血糖素的作用，从而抑制糖尿病患者等表现出的餐后高血糖。而且，由于肠降血糖素增强了生物体内的依赖于糖浓度的胰岛素分泌，可期待DPP-IV抑制剂能够成为没有现存胰岛素分泌药所表现出的低血糖等副作用的安全治疗药。
另一方面，已知有一些2-氰基吡咯烷衍生物是具有DPP-IV抑制活性的化合物(专利文献1～7)。
其中，特别是国际公开第WO02/30890号小册子(专利文献5)中披露了通式(A)所示的化合物，并记载了它可期待在糖尿病的预防·治疗、由受损的糖耐受性而诱发或加重的其它疾病、高胰岛素血症、糖尿病并发症的预防·治疗中发挥效果。
Figure C0381585400051
(式中的记号参照该公报)
此外，WO 02/38541号小册子(专利文献6)中披露了通式(B)所示的化合物，并记载了它在Zucker Fatty大鼠的口服糖负荷实验中明显抑制了血糖值上升。
(式中的记号参照该公报)
还有WO 03/002553号小册子(专利文献7)中披露了通式(C)、(D)、(E)、(F)、(G)和(H)所示的化合物，并记载了它们在糖尿病、肥胖症等疾病的治疗上是有用的。
(式中的记号，参照该公报)
在这种情况下，迫切期待开发出具有更优异的DPP-IV抑制作用的药剂。
[非专利文献1]Mentlein R.著《Regulatory Peptide(调节肽)》，1999年，第85卷，第9～24页，
[非专利文献2]Nauck M.A.著《Diabetologia(糖尿病学)》，1986，第29卷，第46～52页，
[非专利文献3]Drucker D.J.著《Diabetes(糖尿病)》，1998年，第47卷，第159～169页，
[非专利文献4]Knudsen L.B.著《European Journal of Pharmacology(欧洲药理学期刊)》，1996年，第318卷，第429～435页，
[专利文献1]国际公开第WO 98/19998号小册子，
[专利文献2]国际公开第WO 01/96295号小册子，
[专利文献3]国际公开第WO 00/34241号小册子，
[专利文献4]国际公开第WO 01/55105号小册子，
[专利文献5]国际公开第WO 02/30890号小册子，
[专利文献6]国际公开第WO 02/38541号小册子，
[专利文献7]国际公开第WO 03/002553号小册子。
发明内容
本发明人认真研究了可期待对胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)、胰岛素抵抗性疾病、以及肥胖症的有效性的具有DPP-IV抑制作用的化合物，从而发现了本发明的新颖的2-氰基-4-氟吡咯烷衍生物或其盐对DPP-IV的优异抑制作用，完成了本发明。
也就是说，通过本发明，提供了作为DPP-IV抑制剂有用的、以下通式(I)所示的2-氰基-4-氟吡咯烷衍生物或其制药学上允许的盐。
式中的记号表示以下含义：
A：哌啶-4-基、氧杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、吡唑烷-4-基、1，3-二烷-5-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、或四氢-2H-噻喃-4-基。这些基团分别都可被取代。但是，被选自丙-2-磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、苯基甲磺酰基、2-萘-1-基乙磺酰基、7，7-二甲基-6-氧代降冰片烷-1-基甲磺酰基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-氰基-3，5-二氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、苯并唑-2-基或苄基的基取代的哌啶-4-基除外；被选自丙-2-磺酰基、3-氰基吡啶-6-基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基或4-氟苄基的基取代的吡咯烷-3-基除外；以及被乙氧基羰基取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基除外；
并且，上述通式(I)中的A优选是分别可被取代的哌啶-4-基或8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基；特别优选的是通式(II)所示的基
Figure C0381585400071
式中的记号表示以下含义：
B：羰基、磺酰基或单键，
R1：分别可被取代的低级烷基、芳基或芳族杂环，
R2：可被选自-OH或-O-低级烷基的一个基取代的低级烷基、或-H。
并且，上述通式(II)中的B优选是羰基或磺酰基。
此外，上述通式(II)中的R1优选是可被取代的低级烷基，更优选是可被选自-OH或氟的基取代的低级烷基，特别优选的是分别可被选自-OH或氟的基取代的甲基或乙基，最优选的是分别可被-OH取代的甲基或乙基。
另外，上述通式(II)中的R2优选是可被-OH取代的低级烷基，更优选是分别可被-OH取代的甲基或乙基，特别优选的是甲基、乙基或羟甲基，最优选的是甲基。
另外，本发明的2-氰基-4-氟吡咯烷衍生物的化学结构上的特征在于，2-氰基-4-氟吡咯烷的1位上通过氨基亚甲羰基被可取代的非芳族杂环取代，药理学上的特征在于具有DPP-IV抑制作用。
通式(I)所示的化合物中，优选的是A为分别可被取代的哌啶-4-基、或8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基的化合物；更优选的是A为上述通式(II)所示的基的化合物；特别优选的是A为上述通式(II)所示的基、B为羰基或磺酰基、R1为可被取代的低级烷基、R2为甲基、乙基或羟甲基的化合物；最优选的是A为上述通式(II)所示的基、B为羰基或磺酰基、R1为可被选自-OH或氟的基分别取代的甲基或乙基、R2为甲基的化合物。
这些化合物中，特别是，以下化合物或其制药学上允许的盐是优选的：
4-氟-1-({[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}乙酰基)吡咯烷-2-腈，
4-氟-1-({[4-甲基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}乙酰基)吡咯烷-2-腈，
4-氟-1-{[(1-乙醇酰基哌啶-4-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈，
4-氟-1-{[(1-乙醇酰基-4-甲基哌啶-4-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈，
4-氟-1-{[1-氟乙酰基-4-甲基哌啶-4-基]氨基}乙酰基}吡咯烷-2-腈，
4-氟-1-{[(1-甲酰基哌啶-4-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈，
4-氟-1-{[(1-甲酰基-4-甲基哌啶-4-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈，或
4-氟-1-({[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}乙酰基)吡咯烷-2-腈。
其中，4-氟-1-({[4-甲基-4-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}乙酰基)吡咯烷-2-腈或4-氟-1-{[(1-乙醇酰基-4-甲基哌啶-4-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈、或其制药学上允许的盐是特别优选的。
此外，通式(I)所示的化合物中，优选的另一方式是A为上述通式(II)所示的基、且B为羰基的化合物。
根据本发明，还提供了以上述任何一种化合物为有效成分的医药组合物，特别是作为胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)、胰岛素抵抗性疾病、或肥胖症的治疗剂和/或预防剂的以上述任何一种化合物为有效成分的医药组合物，作为DPP-IV抑制剂的以上述任何一种化合物为有效成分的医药组合物。
以下进一步说明本发明的化合物。
本说明书中，“低级烷基”是指C1～6的直链或支链烷基，具体例子有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等，优选的是甲基、乙基、丙基、异丙基，更优选的是甲基、乙基。
“芳基”是指由碳原子构成的C6～14的单环至三环芳环的1价基，具体例子有苯基、萘基，优选是苯基。
“芳族杂环”是指具有选自氮、氧或硫的一种以上杂原子的单环至三环芳环的1价基，具体例子有呋喃基、噻嗯基、吡咯基、吡啶基、唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、吡唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、异唑基、三唑基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲哚基、异吲哚基、喹唑啉基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、咪唑并吡啶基、和咪唑并嘧啶基等，优选是吡啶基。
A中，可被取代的“哌啶-4-基、氧杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、吡唑烷-4-基、1，3-二烷-5-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、或四氢-2H-噻喃-4-基”上允许的取代基可以是通常用作这些基的取代基的基团，可有1个以上、优选1～4个取代基。而且，通式(I)中包括与和A结合的NH基直接结合的A的碳原子在内的环上碳原子或氮原子上都可有取代基。并且环上的硫原子可被氧化。
碳原子上的取代基例如有取代基群X；-OH；-O-取代基群X；卤素；-CO-取代基群X；-COO-取代基群X；-SO2-取代基群X；-CONRR’。优选是分别可被选自-OH、-O-低级烷基、-O-芳基、卤素、氰基和硝基的一个以上的基取代的低级烷基或芳基，优选的是可被选自-OH或氟的基取代的低级烷基。
其中，R和R’可相同也可不同，表示可被-OH取代的低级烷基或-H(下同)。此外，“取代基群X”表示分别可被选自-OH、-O-低级烷基、-O-芳基、卤素、氰基或硝基的一个以上的基取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、环烷基、环烯基、芳基、非芳族杂环或芳族杂环(下同)。
另一方面，氮原子上的取代基例如有取代基群X；-CO-取代基群X；-COO-取代基群X；-SO2-取代基群X；-CONRR’。优选是分别可被选自-OH、-O-低级烷基、-O-芳基、卤素、氰基或硝基的1个以上的基取代的低级烷基、环烷基、芳基或芳族杂环；-SO2-低级烷基(可被选自-OH、-O-低级烷基、-O-芳基、卤素、氰基或硝基的1个以上基取代)、-SO2-芳基(可被选自-OH、-O-低级烷基、-O-芳基、卤素、氰基或硝基的1个以上的基取代)。
本文中，“低级烯基”是指C2～6烯基，具体例子有乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基。
“低级炔基”是指C2～6炔基，具体例子有乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基。
“环烷基”是指C3～14碳环的1价基，可包含桥环。具体例子有环丙基、环戊基、环己基、环辛基、金刚烷基、冰片基、降冰片基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.1.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.3.1]壬基。
“环烯基”是指上述“环烷基”部分不饱和的C3～14碳环，具体例子有环戊烯基、环己烯基、降冰片烯基。
“卤素”是指氟、氯、溴、碘，优选是氟、氯、溴，特别优选是氟。
此外，本发明化合物包括互变异构体、光学异构体等各种立体异构体的混合物或分离的异构体。
本发明化合物有时可形成酸加成盐。而且，根据取代基的种类，有时也可与碱形成盐。所述的盐具体有和以下酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸；和以下碱形成的盐：钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱、赖氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸的盐；以及铵盐。
本发明化合物还包括其水合物、制药学上允许的各种溶剂化物或多晶形物等。当然，本发明不受后述实施例中所记载的化合物所限，通式(I)所示的衍生物或其制药学上允许的盐完全包括在内。
本发明化合物中，能在生物体内代谢而变成前述通式(I)的化合物、或变换成其盐的化合物，即所谓的“前药(prodrugs)”，也包括在内。形成本发明化合物“前药”的基有Prog.Med.5：2157-2161(1985)中记载的基、和广川书店1990年刊《医药品的开发》第7卷分子设计第163～198页中记载的基。
制造方法
本发明化合物及其制药学上允许的盐，可利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，用各种公知的合成方法制造。有时，根据官能团的种类，在原料或中间体的阶段用适当的保护基、即容易转化为该官能团的基取代该官能团在制造技术上是有效的。之后，根据需要除去保护基，就可得到所需的化合物。这种官能团例如有羟基、羧基、氨基等。它们的保护基例如有Greene和Wuts著的《Protective Groupsin Organic Synthesis(third edition)(有机合成中的保护基)(第三版)》中记载的保护基，它们可根据反应条件来适当应用。
以下描述代表性制造法。
Figure C0381585400111
式中，A和上述含义相同，X是指卤素、磺酰氧基等的离去基。
本反应是用通式A-NH2所表示的胺(III)使化合物(II)进行烷基化反应来制造本发明化合物(I)的方法。本反应可在无溶剂或使用溶剂的条件下进行反应，所用的溶剂有甲苯、二甲苯这样的芳族烃类，甲基乙基酮、丙酮这样的酮类，二烷、四氢呋喃、二甘醇二甲醚这样的醚类，甲醇、乙醇、异丙醇这样的醇类，氯仿、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、水、或它们的混合溶剂，可根据反应物的种类、反应条件适当选择。
本反应中，加碱可使反应顺利进行。碱的具体例子有碳酸钠、碳酸钾这样的碱金属碳酸盐，碳酸氢钠、碳酸氢钾这样的碱金属碳酸氢盐，三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶这样的有机胺等。
另外，本发明化合物中包括的任何一种化合物，可由以上得到的化合物(I)通过本领域的技术人员任意组合公知的烷基化、酰化、氧化、还原、水解等通常采用的工序来制造。
由此制造的本发明化合物可作为游离形式，或用公知方法经成盐处理作为盐分离·精制。分离·精制可用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等的常用化学操作进行。
此外，本发明化合物在有手性碳时存在光学异构体。这些光学异构体可形成适当的盐经重结晶而分级结晶或色谱法等常用方法拆分。而且，可用适当的光学活性原料来制造光学活性化合物。
产业上的利用可能性
本发明化合物具有DPP-IV抑制作用。即，具有对作用于胰腺β-细胞增强胰岛素分泌来调节血糖的激素、特别是GLP-1的分解的抑制作用。
因此，本发明化合物基于这些作用，在胰岛素依赖性糖尿病(1型糖尿病)、特别是非胰岛素依赖性糖尿病(2型糖尿病)、胰岛素抵抗性疾病、和肥胖症等的治疗和/或预防上是有用的。
本发明化合物的优异DPP-IV抑制作用可通过以下所示的实验方法来确认。
(1)DPP-IV抑制作用测定实验
DPP-IV活性测定的步骤如下。反应用96穴(well)平底微量滴定板进行。在25mM Tris-HCl、140mM氯化钠、10mM氯化钾、1％牛血清白蛋白、0.01mm Gly-Pro-AMC(BACHEM)形成的水溶液中，加入各种浓度受验化合物，在此反应液(95μl/穴)中加入5μl从健康成人志愿者采集的血浆，在室温下培养20分钟。反应后，测定各穴的荧光强度(激发(Exitation)355nm/发射(Emission)460nm)(ARVO、PerkinElmer)。测定结果通过对同一条件的3个穴的值进行平均算出。
算出对溶剂添加组的抑制率，通过逻辑斯谛分析(logistic analysis)算出IC50值。其结果示于表1。
表1
  受验化合物    IC50/nM   受验化合物   IC50/nM
    实施例1     4.2     实施例28     5.1
    实施例14     7.2     实施例34     8.2
    实施例19     4.2     实施例36     7.5
    实施例21     6.0     实施例41     5.9
如上所示，本发明化合物显示出DPP-IV抑制作用。
(2)小鼠的DPP-IV抑制作用持续评价实验
让每组5例的雄性ICR小鼠(日本SLC)口服10mg/kg用量的溶解于蒸馏水中的受验化合物，对照组仅口服蒸馏水。化合物服用后的0.5、6和12小时后，从眼窝静脉丛采血。采集的血液直接进行离心分离，分离出血浆，测定血浆中DPP-IV活性。
血浆中DPP-IV活性测定的步骤如下：反应用96穴板进行。在25mM Tris-HCl、140mM氯化钠、10mM氯化钾、1％牛血清白蛋白、0.01mM Gly-Pro-AMC(BACHEM)形成的水溶液(95μl/穴)中，加入5μl所采集的血浆，在室温下培养20分钟，测定荧光强度(激发(Exitation)355nm/发射(Emission)460nm)(ARVO、PerkinElmer)。
以加入了采集自对照组的血浆的穴的荧光强度为100％，算出服用受验化合物的小鼠血浆中的DPP-IV活性，其与对照组活性之差作为受验化合物的抑制率。其结果示于表2。
(3)大鼠的DPP-IV抑制作用持续评价实验
让每组5例的雄性SD大鼠(日本Clea)口服10mg/kg用量的溶解于蒸馏水中的受验化合物，对照组仅口服蒸馏水。化合物服用后的0.5、6和12小时后，从尾静脉采血。采集的血液直接进行离心分离，分离出血浆，测定血浆中DPP-IV活性，用和(2)中所示的小鼠的DPP-IV抑制作用持续评价实验相同的手法，测定血浆中的DPP-IV活性。
以加入了采集自对照组的血浆的穴的荧光强度为100％，算出服用受验化合物的大鼠血浆中的DPP-IV活性，其与对照组活性之差作为受验化合物的抑制率。其结果示于表3。
表2小鼠的DPP-IV抑制作用持续评价实验
  受验化合物 服用后6小时后的抑制率/％ 服用后12小时后的抑制率/％
  实施例1     74     59
  实施例14     66     65
  实施例19     72     61
  实施例21     78     71
  实施例34     85     79
  实施例36     81     78
  实施例41     83     78
表3大鼠的DPP-IV抑制作用持续评价实验
受验化合物 服用后6小时后的抑制率/％  服用后12小时后的抑制率/％
实施例14     92     87
实施例34     96     94
实施例36     92     86
实施例41     93     89
比较化合物1     65     38
比较化合物2     77     55
比较化合物3     80     45
表中，比较化合物1是上述专利文献5记载的实施例4-9的化合物，比较化合物2是上述专利文献5记载的实施例4-17的化合物，比较化合物3是上述专利文献7记载的实施例33的化合物。比较化合物1～3的结构如下所示：
比较化合物1            比较化合物2
比较化合物3
Figure C0381585400142
如上述表2和表3所示，本发明化合物有良好的口服活性，其活性与比较化合物相比，即使在服用6小时和12小时后也显示有充分的持续性。
含本发明化合物或其制药学上允许的盐的一种以上作为有效成分的医药组合物，可使用常用的制剂用载体或赋形剂、其它的添加剂，可配制成片剂、粉末剂、细粒剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、液剂、注射剂、栓剂、软膏、敷贴剂等，经口或非经口地使用。
本发明化合物对人的临床剂量可考虑使用的患者的症状、体重、年龄和性别等适当决定，但通常是成人每天口服0.1～500mg、非口服0.01～100mg较好，可一次或分几次服用。剂量根据各种条件变动，因此有时比上述剂量范围少的量也已足够了。
本发明化合物的口服用固体组合物可用片剂、粉末剂、颗粒剂等。这种固体组合物中，一种以上的活性化合物与至少一种惰性的稀释剂混合，惰性的稀释剂例如有：乳糖、甘露醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、硅酸铝镁。组合物通常还可含有惰性稀释剂以外的添加剂，例如硬脂酸镁这样的润滑剂或纤维素乙醇酸钙这样的崩解剂，乳糖这样的稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸这样的增溶剂或增溶剂。片剂或丸剂根据需要可用蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等的糖衣、或胃溶性或肠溶性化合物的膜来包衣。
口服用的液体组合物包括药剂上允许的乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂、酏剂等，一般可用的惰性稀释剂包括，例如纯水、乙醇。该组合物还可含有惰性稀释剂以外的增溶剂、增溶剂、湿润剂、悬浮剂这样的助剂，甜味剂、风味剂、芳香基、防腐剂。
非口服用的注射剂包括无菌的水性或非水性溶液剂、悬浮剂、乳剂。水性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂包括，例如注射剂用蒸馏水和生理盐水。非水溶性的溶液剂、悬浮剂的稀释剂例如有：丙二醇、聚乙二醇、橄榄油这样的植物油、乙醇这样的醇类、聚山梨醇酯80(商品名)等。
这样的组合物还可进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如乳糖)、增溶剂或助溶剂这样的添加剂。这些可通过除菌滤器进行过滤、掺入杀菌剂或经照射进行灭菌。它们可制成无菌的固体组合物，在使用前溶解于无菌水或无菌的注射用溶剂中使用。
发明的最佳实施方式
以下，通过实施例具体说明本发明，但本发明不受这些实施例的任何限制。而且，实施例中所用的原料化合物也包括新颖的物质，这种原料化合物从公知物质制造的方法作为参考例加以说明。
参考例1
在冰冷下的0.73ml氯乙酰氯的14ml氯仿溶液中，滴入用和专利记载的方法(国际公开第WO02/38541号小册子)相同的方法合成的1.4g(2S，4S)-4-氟吡咯烷-2-甲酰胺一氢氯化物和3.0ml N，N-二异丙基乙胺的10ml氯仿悬浮液，在冰冷下对反应混合物搅拌30分钟。减压下浓缩反应混合物，在冰冷下的所得残渣的14ml氯仿溶液中，滴入2.4ml三氟乙酸酐，使反应混合物升温至室温，搅拌1小时。减压下浓缩反应混合物，在所得残渣中加入0.1M盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用无水硫酸镁干燥有机层。除去干燥剂，减压下蒸去溶剂，所得残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿～氯仿∶甲醇＝30∶1)进行精制，得到0.84g的(2S，4S)-1-(氯乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈。
NMR：2.33-2.67(2H，m)，3.60-4.05(2H，m)，4.35-4.55(2H，m)，4.95-5.05，5.30-5.60(2H，m)。
表4中所示的参考例2～4分别使用对应的原料按照和参考例1相同的方法制造。
参考例5
按照J.Med.Chem(1991)，34，656-663、J.Heterocycl.Chem.(1982)，19，485-488中记载的方法合成的790mg外-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐的10ml二氯甲烷和5ml N，N-二甲基甲酰胺的悬浮液中，加入1.3g三乙胺和1.05g甲磺酰氯，在室温下搅拌1天。减压下浓缩反应混合物，在残渣中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。对所得残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)进行精制，用二乙醚-己烷使之结晶，得到600mg的外-8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基氨基甲酸叔丁酯无色固体。
表4中所示的参考例6～16分别使用对应的原料按照和参考例5相同的方法来制造。
参考例17
在4.7ml乙酸酐和1.9ml甲酸的混合溶液中，加入2.0g哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的氯仿溶液，在室温下搅拌15小时。在反应混合物中加水，用EtOAc萃取，有机层用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。对所得残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶MeOH＝50∶1)进行精制，得到1.7g的(1-甲酰基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
表4中所示的参考例18使用其对应的原料按照和参考例17相同的方法制造。
参考例19
3.0g哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯的60ml二氯甲烷溶液中，加入2.5ml三乙胺、2.4gHOBt、1.3g羟乙酸和3.5g WSCD盐酸盐，在室温下搅拌18小时。在反应混合物中加入1M盐酸水溶液，用EtOAc萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和食盐水洗净。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。对所得残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶MeOH＝50∶1)进行精制，得到2.8g[1-(羟乙酰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯。
表4中所示的参考例20～24使用分别对应的原料按照和参考例19相同的方法制造。
参考例25
在冰冷下的418mg三光气的10ml二氯甲烷溶液中，加入1.0g哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯盐酸盐和0.6ml三乙胺的15ml二氯甲烷悬浮液。反应混合物在冰冷下搅拌2小时后，加入358mg哌啶和0.6ml三乙胺的5ml二氯甲烷溶液，在室温下搅拌15小时。在反应混合物中加入10％柠檬酸水溶液，用EtOAc萃取。有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。所得固体用醚洗净，得到440mg[1-(哌啶-1-羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯。
表4中所示的参考例26和27使用分别对应的原料按照和参考例25相同的方法制造。
参考例28
在冰冷下的1.0g[(1-(硫代吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯的10ml二氯甲烷中，加入2.0g间-氯过苯甲酸。使反应混合物升温至室温，搅拌18小时。在反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，用EtOAc萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。所得固体用二异丙醚洗净，得到607mg[1-(1，1-二氧代硫代吗啉-4-羰基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯。
参考例29
将500mg哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯和345mg氟乙酸乙酯的1ml三氟乙醇溶液加热回流8小时。减压下浓缩反应混合物，在所得残渣中加入1M盐酸水溶液，用EtOAc萃取，有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗净。有机层用无水硫酸镁干燥，减压下蒸去溶剂。对所得残渣用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿～氯仿∶甲醇＝30∶1)进行精制，得到345mg的(1-(氟乙酰基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。
表4中所示的参考例30使用其对应的原料按照和参考例29相同的方法制造。
参考例31
在500mg参考例5的化合物的15ml EtOAc溶液中，加入15ml的4M氯化氢的EtOAc溶液，在室温下搅拌9小时。生成的固体通过过滤，得到400mg的外-8-(甲磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基胺盐酸盐无色固体。
表4中所示的参考例32～49分别使用对应的原料按照和参考例31相同的方法制造。
参考例50
在1.4g参考例22的化合物的30ml MeOH溶液中，加入300mg的10％钯碳，在常压氢气气氛下，于室温整夜搅拌。过滤除去不溶物，减压下浓缩滤液，得到400mg的2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代乙醇无色固体。
表4中所示的参考例51～55分别使用对应的原料按照和参考例50相同的方法制造。
参考例56
在2.2g参考例42的化合物中，加入20ml 6M盐酸水溶液，回流24小时。浓缩反应液，在残渣中加入甲苯和MeOH再次进行浓缩，所得残渣用MeOH-二乙醚结晶后，经过滤得到1.22g的[4-氨基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]甲醇。
此外，表中的记号表示以下含义(下同)。
Rf：参考例编号，
Salt：盐(HCl：盐酸盐、fum：富马酸盐、无记载：游离体(free compound))
Structure：结构式
Data：物理化学数据(NMR：以(CH3)4Si为内部标准、以DMSO-d6为测定溶剂、1H-NMR中为峰的δ[ppm]、FAB-MS：FAB质谱值，m.p.：熔点)
Me：甲基、Boc：叔丁基氧羰基、Ms：甲磺酰基、Bn：苄基。
表4
续表4
续表4
续表4
Figure C0381585400231
实施例1
在按照国际公开第WO 0218380号小册子记载的方法合成的451mg1-(甲磺酰基)哌啶-4-胺一盐酸盐和435mg碳酸钾的8ml乙腈的悬浮液中，加入200mg参考例1中得到的(2S，4S)-1-(氯乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-腈，将反应混合物在室温下搅拌4天。不溶物经过滤除去，在滤液中加入1.20g硅胶，减压下浓缩。对所得的负载物(残渣)用硅胶柱色谱法(展开溶剂：氯仿∶甲醇∶28％氨水＝100∶1∶0.1～20∶1∶0.1)进行精制，得到487mg的无色无定形物质。在所得的无色无定形物质中加入10ml乙醇，在室温下搅拌30分钟。滤取不溶物，用乙醇洗净后，在减压下干燥。将所得的230mg无色固体溶解于2ml四氢呋喃和4ml甲醇中，加入80mg富马酸。减压下浓缩该溶液直至溶剂变为2ml，于其中加入5ml乙醇，在室温下搅拌30分钟。滤取析出物，用乙醇洗净后，通过减压下干燥，得到217mg的(2S，4S)-4-氟-1-({[1-(甲磺酰基)-4-哌啶-4-基]氨基}乙酰基)吡咯烷-2-腈一富马酸盐无色结晶。
表5和6中所示的实施例2～47分别使用对应的原料按照和实施例1相同的方法制造。
而且，表中的记号表示以下含义(下同)。
Ex：实施例编号，
A：通式中的取代基，
tBu：叔丁基、Et：乙基、n-Pr：正丙基、i-Pr：异丙基、Ac：乙酰基。
表5
Figure C0381585400252
续表5
Figure C0381585400261
续表5
Figure C0381585400271
表6
以下，在表7中列出一些实施例化合物的NMR数据。
  Ex(Salt)                                             Data
  1(fum) NMR：1.30-1.50(2H，m)，1.65-2.05(2H，m)，2.20-2.60(2H，m)，2.60-3.00(6H，m)，3.40-3.85(5H，m)，3.85-4.02(1H，m)，4.90-5.04，5.30-5.60(2H，m)，6.57(2H，s).
  2(fum) NMR：1.95-2.40(2H，m)，3.30-4.30(9H，m)，4.40-4.75，5.20-5.60(2H，m)，6.55(2H，s).
  3(fum) NMR：1.30-1.50(2H，m)，1.75-1.90(2H，m)，1.95-2.15(2H，m)，2.25-2.70(3H，m)，2.75-2.95(2H，m)，3.45-3.60(3H，m)，3.60-3.85(2H，m)，3.85-4.20(1H，m)，4.80-5.38，5.38-5.60(2H，m)，6.56(2H，s)，7.20-7.37(5H，m).
  4(fum) NMR：1.00-1.15(3H，m)，1.45-1.70(1H，m)，1.90-2.10(1H，m)，2.25-2.75(3H，m)，2.75-2.95(2H，m)，3.12-3.25(1H，m)，3.25-4.10(6H，m)，4.90-5.38，5.38-5.60(2H，m)，6.58(2H，s)，7.20-7.40(5H，m).
  5(fum) NMR：1.25-2.05(16H，m)，2.20-2.90(5H，m)，3.00-4.00(7H，m)，4.75-5.38，5.38-5.60(2H，m)，6.54(2H，s).
  6(fum) NMR：0.75-0.90(9H，m)，0.90-1.10(2H，m)，1.20-1.55(7H，m)，1.55-2.10(4H，m)，2.10-4.05(10H，m)，4.60-5.38，5.38-5.60(2H，m)，6.55(4H，s).
  7(fum) NMR：1.20-1.45(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.30-2.60(2H，m)，2.60-2.90(1H，m)，3.20-3.35(2H，m)，3.35-3.55(1H，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.70-4.05(3H，m)，4.90-5.34，5.34-5.60(2H，m)，6.57(2H，s).
续表7
  E×(Salt)                                            Data
  8(fum) NMR：0.98(6H，t)，2.25-2.80(8H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.30-3.80(5H，m)，3.80-4.30(1H，m)，4.70-5.38(1H，m)，5.38-5.65(1H，m)，3.70-4.05(3H，m)，4.90-5.34，5.34-5.60(2H，m)，6.60(4H，s).
  9(fum) NMR：1.35-1.55(6H，m)，2.10-2.45(2H，m)，2.60-2.75(1H，m)，2.98-3.65(4H，m)，3.80-3.95(1H，m)，4.00-4.35(1H，m)，4.70-4.95，5.15-5.40(3H，m)，6.59(2H，s)，7.15-7.45(5H，m).
  10(fum) NMR：1.24-1.50(2H，m)，1.70-2.04(2H，m)，2.30-3.04(4H，m)，3.40-4.15(7H，m)，4.90-5.05，5.30-5.60(2H，m)，6.58(2H，s)，7.02(2H，d)，7.55(2H，d).
  11(fum) NMR：1.20-1.40(2H，m)，1.70-2.00(2H，m)，2.30-3.20(4H，m)，3.40-4.10(5H，m)，4.20-4.40(2H，m)，4.90-5.60(2H，m)，6.57(2H，s)，6.95(1H，d)，7.83(1H，m)，8.45(1H，d).
  13(fum) NMR：1.35-1.53(2H，m)，1.55-1.75(2H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.30-2.60(2H，m)，2.88-3.04(4H，m)，3.35-4.00(4H，m)，4.05-4.25(2H，m)，4.90-5.04，5.28-5.60(2H，m).
  14(fum) NMR：1.05-1.20(3H，s)，1.45-1.80(4H，m)，2.30-2.65(2H，m)，2.85(3H，s)，3.00-3.30(4H，m)，3.35-3.85(3H，m)，3.92-4.10(1H，m)，4.97-5.02，5.30-5.62(2H，m)，6.58(2H，s).
  15(fum) NMR：1.25-1.60(2H，m)，1.60-2.05(2H，m)，2.20-2.90(5H，m)，3.00-4.25(6H，m)，4.70-5.00，5.20-5.60(2H，m)，6.52(1H，s)，7.70-8.00(2H，m)，8.05-8.20(2H，m).
  19(fum) NMR：1.04-1.35(2H，m)，1.75-1.95(2H，m)，2.30-2.60(2H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.01-3.10(1H，m)，3.38-4.05(6H，m)，4.96-5.35，5.36-5.56(2H，m)，6.58(2H，s)，7.97(1H，s).
  21(fum) NMR：1.05-1.40(2H，m)，1.86(2H，br)，2.30-2.65(1H，m)，2.77-2.81(2H，m)，2.90-3.05(1H，m)，3.47-4.16(11H，m)，4.98-5.40，5.34-5.57(2H，m)，6.58(2H，s).
  28(fum) NMR：1.20-1.36(2H，m)，1.72-1.90(2H，m)，2.30-2.62(1H，m)，2.70-2.82(3H，m)，3.05-3.15(4H，m)，3.50-4.00(9H，m)，4.95-5.37(1H，m)，5.40-5.60(1H，m)，6.57(2H，s).
  34(fum) NMR：1.05-1.20(3H，s)，1.30-1.70(4H，m)，2.30-2.65(2H，m)，3.10-4.10(10H，m)，4.92-5.05，5.32-5.62(2H，m)，6.58(2H，s).
  36(fum) NMR：1.08，1.11(3H，s)，1.30-1.65(4H，m)，2.30-2.70(2H，m)，3.20-4.10(8H，m)，4.90-5.05，5.33-5.60(2H，m)，6.59(2H，s)，7.96(1H，s).
  41(fum) NMR：1.06，1.08(3H，s)，1.38-1.56(4H，m)，2.33-2.67(2H，m)，3.17-4.03(8H，m)，4.98-5.57(4H，m)，6.60(2H.s).
以下，在表8中列出本发明其它化合物的结构。这些化合物能够用上述制造方法或实施例记载的方法以及本领域技术人员显而易见的方法、或它们的改良方法容易地制造。
而且，表中的记号表示以下含义。
No：化合物编号。
表8
Figure C0381585400301
Figure C0381585400302
续表8

Claims (10)

1.通式(I)所示的2-氰基-4-氟吡咯烷衍生物或其制药学上允许的盐：
Figure C038158540002C1
式中的记号表示以下含义：
A：哌啶-4-基、氧杂环丁烷-3-基、吡咯烷-3-基、四氢-2H-吡喃-4-基、吡唑烷-4-基、1，3-二烷-5-基、8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基、或四氢-2H-噻喃-4-基，这些基团分别都可被取代，其中，
这些取基团可被选自甲酰基、-X、-CO-X、-SO2-X或-CONRR’中的取代基取代，
X选自可被-OH、-F或氰基取代的C1-6烷基、C3-14环烷基、苯基、或吡啶基，
R和R’相同或不同，为C1-6烷基；
但是，被选自丙-2-磺酰基、2，4，6-三甲基苯磺酰基、苯基甲磺酰基、2-萘-1-基乙磺酰基、7，7-二甲基-6-氧代降冰片烷-1-基甲磺酰基、4-氟苯基、3，5-二氟苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、4-氰基-3-氟苯基、4-氰基-3，5-二氟苯基、3-氰基-5-氟苯基、苯并唑-2-基或苄基的基取代的哌啶-4-基除外；被选自丙-2-磺酰基、3-氰基吡啶-6-基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基或4-氟苄基的基取代的吡咯烷-3-基除外；以及被乙氧基羰基取代的8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基除外。
2.如权利要求1所述的化合物，其中，A是分别可被取代的哌啶-4-基或8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中，A是通式(II)所示的基：
Figure C038158540002C2
式中的记号表示以下含义：
B：羰基、磺酰基或单键，
R1：分别可被-OH、-F或氰基取代的C1-6烷基、苯基或吡啶基，
R2：可被选自-OH取代的C1-6烷基、或-H。
4.如权利要求3所述的化合物，其中，B是羰基或磺酰基；R1是可被-OH、-F或氰基取代的C1-6烷基；R2是甲基、乙基或羟甲基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中，R1是可被选自-OH和氟的基取代的甲基或乙基，R2是甲基。
6.4-氟-1-({[1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}乙酰基)吡咯烷-2-腈，
4-氟-1-({[4-甲基-1-(甲磺酰基)哌啶-4-基]氨基}乙酰基)吡咯烷-2-腈，
4-氟-1-{[(1-乙醇酰基哌啶-4-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈，
4-氟-1-{[(1-乙醇酰基-4-甲基哌啶-4-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈，
4-氟-1-{[1-氟乙酰基-4-甲基哌啶-4-基]氨基}乙酰基}吡咯烷-2-腈，
4-氟-1-{[(1-甲酰基哌啶-4-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈，
4-氟-1-{[(1-甲酰基-4-甲基哌啶-4-基)氨基]乙酰基}吡咯烷-2-腈，或
4-氟-1-({[1-(吗啉-4-基羰基)哌啶-4-基]氨基}乙酰基)吡咯烷-2-腈。
7.如权利要求3所述的化合物，其中，B是羰基。
8.以权利要求1所述的化合物为有效成分的医药组合物。
9.权利要求8所述的医药组合物在制备胰岛素依赖性糖尿病即1型糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病即2型糖尿病、胰岛素抵抗性疾病、或肥胖症的治疗剂上的用途。
10.如权利要求8所述的医药组合物，它作为二肽基肽酶IV抑制剂。
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