TW200401635A - 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof - Google Patents

Description

200401635 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於作爲藥物之新穎2 -氰基一 4 一氟吡咯烷 衍生物或其鹽類’特別是）作爲二肽基狀酶IV (之後簡 稱爲''DPP—IV〃 )，以及關於包含該化合物爲活性成份 之藥學組成物。 【先前技術】 D P P — IV爲絲胺酸蛋白酶’其可使具有脯胺酸、羥基 脯胺酸或丙胺酸之序列在其N —端基（Η - Xaa — Pro、 H— Xaa— Hyp或Η — X a a — A1 a，其中Xaa表示胺基酸） 之第二位置上分裂。關於其分布，已知DPP - IV廣泛地 存在於人類中，不僅存在於如腎、肝、唾腺，亦存在於體 液，如血淸、尿、唾液。雖然其生理角色還未完全淸楚， DPP — IV可參加將不同生理活性肽（非專利參考1 )分裂 之調節生物作用。特別地，現在明確知道D P P - IV可控 制參予抑制血糖增加之抑糖素（incretin )荷爾蒙之活性 〇 抑糖素爲一種人類於營養素攝取後自腸所分泌之荷爾 蒙，及其作用於胰臟/3細胞以增強胰島素之分泌，因而調 節血糖含量。已知抑糖素活性在型2糖尿病中會變弱（非 專利參考2 )，並考量該活性變弱爲糖尿病表現之一原因 。因此，預期可改善糖尿病患之餐後血糖過高症。 現在，類昇糖素（gluca§on 一1ike)肽（之後簡稱爲 (2) 200401635 '' GLP - 1 〃 ）已知爲一化合物，其在人類顯示最有效之 抑糖素活性。GLP — 1自血中分泌後立即失活，以及已知 該失活主要歸因於DPP - IV將之分裂之作用（非專利參 考3)。再者，被DPP— IV分裂之失活GLP— 1黏結至 GLP — 1受體，及能預防活性GLP — 1黏結至受體上。因 此，相信GLP — 1之抑糖素作用會因而變弱（非專利參考 4 )。

對於這些原因，相信DPP — IV抑制劑可預防GLP — 1 之失活，因此可增強活性GLP — 1之抑糖素作用，因而可 預防糖尿病餐後血糖過高症。此外，因爲抑糖素增強人類 中與葡萄糖有關之胰島素的分泌，預期DPP- IV抑制劑 可作爲不產生如血糖過少之副作用的安全治療，血糖過少 爲現在所用胰島素分泌治療中常見現象。 另一方面，一些2 -氰基吡咯烷衍生物爲已知的，其 具有DPP — IV抑制活性（非專利參考1至7 )。

其中，WO 02/ 3 08 90 (專利參考5 )明確揭示通式（ A )化合物，並說明該化合物可有效預防及治療糖尿病， 以及預防及治療由受損葡萄糖耐受性、高胰島素血症及糖 尿病倂發症所引發或加重之疾病。 /_ R1 R2 — X—Β^)^ΝΗ·(：Ηρ〇·Ι^Α (Α)

NC (在此式中，符號係定義於該專利文獻中）。 另一方面，WO 02/38541 (專利參考6)揭示通式（ -6- (3) 200401635 B )化合物，並說明該化合物在以z u c h e r F a t1 >，鼠之口服 葡萄糖耐受性測試中’顯著地抑制血糖含量之增加°

(在此式中，符號係定義於該專利文獻中）° WO 03 / 002 5 5 3 (專利參考7)揭示通式（C) 、( 〇 )、(E ) 、 ( F ) 、 （ G )及（Η )化合物，並說明這些 化合物用於治療如糖尿病、肥胖之失調症。

(F) R (在這些通式中’符號係定義於該專利文獻中）° 基於上述情況，急需發展出具有更優越DPP— IV抑 制活性之藥物。 非專利參考 1 : Mentlein R·，Regulatory Peptide， 1 999，Vol· 85，ρρ·9 — 24。 非專利參考 2 : Nauck Μ·Α·，Diabetologia，1986，Vol· 29，pp. 46— 520 (4) (4)200401635 非專利參考 3 ·· Drucker D.J·，Diabetes，1998，Vol. 47，pp. 1 5 9 — 1 69 ° 非專利參考 4: Knudsen L.B.，European Journal of Pharmacology, 1996, Vol. 318，pp. 429 — 435。 專利參考 1: WO 98/19998。 專利參考 2: WO 01/96295。 專利參考 3 : WO 00/34241。 專利參考 4: WO 01/55105。 專利參考 5 : WO 02/30890。 專利參考 6 : WO 02/38541。 專利參考 7: WO 03/002553。 【發明內容】 本發明說明 本發明對於具有DPP - IV抑制活性之化合物進行廣 泛及深入硏究，該具有DPP - IV抑制活性之化合物預期 對於胰島素依賴型糖尿病（型1糖尿病）、非胰島素依賴 型糖尿病（型2糖尿病）、胰島素抵抗型失調症及肥胖症 係有效的。因此，發現到本發明中之新穎2 —氰基一 4 一 氟吡咯烷衍生物或其鹽類具有優越DPP 一 IV抑制活性， 因而完成本發明。 所以’本發明提供如下通式（I)之2 -氰基一 4 一氟 吡咯烷衍生物或其藥學上可接受鹽類，其爲有效的DPP -IV抑制劑。 200401635

ηΝΎ 其中 Α示哌啶—4 一基、環氧丁烷—3 —基、吡咯烷一 3 — 基、四氫一2H —毗喃一 4 —基、吼唑烷一4 —基、1,3 —二 噁烷—5 —基、8 —氮雜雙環[3.2.1]辛一 3 —基、或四氫一 2H —噻喃一 4 一基，每一者可被取代，但以下除外：經選 自丙一 2—基磺醯基、2，4,6—三甲基苯磺醯基、苯基甲磺 醯基、2—萘一 1—基乙磺醯基、7,7 —二甲基一6 —酮基原 冰片烷一 1—甲磺醯基、4一氟苯基、3，5—二氟苯基、4一 硝基苯基、4 一三氟甲基苯基、4 一氰基苯基、4 一氰基一 3 一氟苯基、4 一氰基—3, 5 — 一氧苯基、3 —氰基一 5 -氟苯 基、苯並噁唑- 2 -基、及苄基中之一取代基取代之哌啶 一 4 一基；經選自丙一 2 —基擴醯基、3 -氰基吼11定一 6-基 、4 一三氟甲基苯基、4 一氟苯基、及4 一氟苄基中之一取 代基取代之吡咯烷- 3 -基；以及經乙氧基羰基取代之8 一氮雜雙環[3·2· 1]辛—3 -基。 在式（I)中，Α較佳爲哌啶一 4一基、或8 —氮雜雙 環並[3.2.1]辛一 3 -基，每一者係可被取代，更佳爲通式 (Π )之基團，

其中B示羰基、磺醯基或單鍵； (6) (6)200401635 R1示低級烷基、芳基或雜芳環，每一者可被取代； R2示選擇性經選自一 OH及—Ο -低級烷基中之一取 代基取代之低級烷基，或者示- Η。 在式（II)中，Β較佳爲羰基或磺醯基。 在式（II )中，R1較佳爲可選擇性經取代之低級烷基 ，更佳爲可選擇性經選自- ΟΗ及氟中之一取代基取代之 低級烷基，更更佳爲可選擇性經選自- Ο Η及氟中之一取 代基取代之甲基或乙基，最佳爲可選擇性經- ΟΗ取代之 甲基或乙基。 在式（II )中，R2較佳爲選擇性經—ΟΗ取代之低級 烷基，更佳爲選擇性經- Ο Η取代之甲基或乙基，更更佳 爲甲基、乙基、或羥基甲基，最佳爲甲基。 本發明2 -氰基- 4 -氟吡咯烷衍生物之特徵在於選 擇性經取代之非芳族雜環藉由胺伸甲基羰基連結至2 -氰 基一 4-氟吡咯烷骨架之1 -位置上，以及其藥學特徵爲 該衍生物具有DPP - IV抑制活性。 式（I )化合物中，較佳爲其中Α爲選擇性經取代之 哌啶一 4一基或8 —氮雜雙環並[3.2.1]辛一 3 —基；更佳爲 其中A爲式（II)之基團；更更佳爲其中a爲式（II)之 基團，B爲羰基或磺醯基，R1爲選擇性經取代烷基，R2 爲甲基、乙基或羥基甲基；及最佳爲其中A爲式（II)之 基團，B爲羰基或磺醯基，R1爲選擇性經選自一 〇H及氟 中之一取代基取代之甲基或乙基，R2爲甲基。 這些化合物中這些化合物中，特別佳爲下列所述化合 -10- 200401635 物： 4 一氟一 1 一 （{[1—(甲擴醯基）呢D定一 4 一基]胺基} 乙醯基）吡咯烷一 2 —甲腈， 4 一氟一 1 — ({[ 4 一甲基一1 一 （甲磺醯基）啶一 4 一基]胺基}乙醯基）吡咯烷一 2 —甲腈， 4 一氟一 1— {[(1 一乙醇醯基哌啶—4 一基）胺基]乙 醯基}吡咯烷一2 —甲腈， 4 —氟一1— {[( 1—乙醇醯基一4 一甲基哌啶一 4 一基 )胺基]乙醯基}吡咯烷—2 —甲腈， 4 一氟一 1 一 {[( 1_氟乙醯基一 4一甲基哌啶一 4一基 )胺基]乙醯基}吡咯烷一 2 —甲腈， 4 一氟一 1 一 {[(1 一甲醯基哌啶一 4 一基）胺基]乙醯 基}吡咯烷一 2 —甲腈， 4 —氟一 1 一 {[( 1—甲醯基一4 一甲基哌啶一 4 —基） 胺基]乙醯基}吡咯烷一 2 —甲腈，或 4 一戴一1— ({[1 一 （嗎琳—4 一基簾基）ί派Π定—4 — 基]胺基}乙醯基）吡咯烷- 2 -甲腈，或其藥學上可接受 鹽。 最佳爲下列化合物： 4 —赢一 1 一 （{[4 一甲基一 1 一 （甲擴釀基）脈U定一4 一基]胺基}乙醯基）吼略院—2_甲腈，或 4 一氟一 1— {[( 1—乙醇醯基一4 一甲基哌啶一 4 —基 )胺基]乙醯基}吡咯烷- 2-甲腈，或其藥學上可接受鹽 -11 - (8) (8)200401635 在另一式（I)化合物之較佳具體例中，A爲式（II) 基團及B爲幾基。 本發明進一步提供一種藥學組成物，其包括作爲活性 成分之前述化合物，特別是一種藥學組成物，其所包括作 爲活性成分之前述化合物係用於治療及/或預防胰島素依 賴型糖尿病（型1糖尿病）、非胰島素依賴型糖尿病（型 2糖尿病）、胰島素抵抗型失調症或肥胖，以及一種藥學 組成物’其所包括作爲活性成分之前述化合物係用作二肽 基肽酶IV抑制劑。 本發明化合物進一步說明於下。 在此說明說中， ''低級烷基〃係指C ! - 6直鏈或支鏈 烷基，包括，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 第三丁基、戊基、新戊基、及己基等。較佳地爲甲基、乙 基、丙基、或異丙基，更佳爲甲基或乙基。 v'芳基〃係指C6- 14單環至三環、由碳原子組成之 芳族單價基團，包括例如，苯基、及萘基等。較佳爲苯基 〇 ''雜芳環〃係指具有選自氮、氧及硫原子中之至少一 雜原子之單環至三環芳族單價基團，其包括，例如，呋喃 基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、異噻唑 基、咪唑基、吡唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基 、三嗪基、異噁唑基、三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基 、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基 、苯並三唑基、吲哚基、異吲哚基、喹唑啉基、喹啉基、 -12- (9) 200401635 異喹啉基、喹噁啉基、咪唑並吡啶基、及咪唑並嘧陡基等 。較佳爲吼n定基。 關於A中所示可作爲選擇性經取代 > 哌啶一 4 —基、 環氧丁院一 3 -基、D比咯院—3 —基、四氫一 2 Η — D比喃—4 一基、吼口坐院一4 一基、二Β惡院—5 —基、8 -氮雜雙環 [3.2.1]辛一 3—基、或四氫一 2Η—噻喃一 4 一基〃的取代基 係爲任何可作爲這些基團之取代基，以及基團Α可具有1 或更多，較佳1至4個取代基。環上之碳原子或氮原子， 包括直接連接至NH基團之碳原子，均可被取代。另外， 環上之硫原子可被氧化。 連接至碳原子之取代基包括X、一 OH、一 〇— X、鹵 素、一 co-χ、一 coo—χ、一 s〇2— X、及一 CONRR，。 車父佳地爲低級烷基或芳基，每一者選擇性經選自一 〇H、 一 0_低級；(：兀基、一 〇一芳基、鹵素、氰基、及硝基中之 一或更多取代基取代。更佳爲經選自一 0H及氟取代之低 級烷基。 R及R’可爲相同或不同，示選擇性經—0H、或—Η 取代之低級院基（相同情況適用於下文）。、、取代基X 〃 係包括低級院基、低級烯基、低級炔基、環烷基、環烯基 、芳基、非雜芳環及雜芳環，每一者選擇性經選自一 ΟΗ 、一 〇 —低級烷基、一 〇 —芳基、鹵素、氰基、及硝基中 一或多個基團取代（相同情況適用於下文）。 、一COO - X、 另一方面’連接至氮原子之取代基包括X、一 CO—X s〇2 — X及—CONRR’。較佳地爲低級烷 -13- (10) (10)200401635 基 '環丨完基、芳基或雜芳環，每一者可選擇性被選自-OH、一 0 —低級烷基、一 〇 一芳基、鹵素、氰基、及硝基 之一或更多取代基取代；或者爲一 s〇2 一低級烷基（其係 培擇性被選自—〇 H、一 〇 一低級烷基、—〇 —芳基、鹵素 '氨基 '及硝基之一或更多取代基取代）；或者爲一 s〇2 一方基（其係選擇性被選自一 OH、_ 〇 一低級烷基、一 〇 一芳基 '齒素、氰基、及硝基之一或更多取代基取代）。 低級燦基〃係指C 2 — 6烯基，例如包括乙烯基、 烯丙基、1 一丙烯基、1 一丁烯基、2 一丁烯基、3一丁烯基 〇 ''低級炔基〃係指C 2 — 6炔基，例如包括乙炔基、1 一 丙炔基、2 —丙炔基、；[_ 丁炔基、2 一 丁炔基、及3 一丁 炔基。 環ίπ;基 係指C 3 - 1 4碳環之單價殘基，及其可被调 合。例如包括環丙基、環戊基、環己基、環辛基、金剛烷 基、冰片基（bornyl )、原冰片烷基（norbornyl )、雙環 [2.2.1]庚基、雙環[m]庚基、雙環[2 2 2]辛基、雙環 [3·2·1]辛基、及雙環[m]壬基。 ''環烯基〃係指對應於 '、環烷基〃但爲部分不飽和之 c 3 - 1 4碳環殘基，例如包括環戊燒基、環己嫌基、及原冰 片烯基。 ''鹵素〃包括氟、氯、溴、及碘。較佳地爲氟、氯、 或溴，更佳爲氟。 本發明化合物包括不同之立體異構物，如互變異構物 -14- (11) (11)200401635 及光學異構物，以及自彼所單離出者。 本發明化合物可形成酸加成鹽。並視其中取代基之種 類，其可與鹼形成鹽。具體言之，該鹽包括與無機酸所形 成之酸加成鹽，該無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸 、硝酸、磷酸；或者與有機酸形成之酸加成鹽，該有機酸 如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁稀 二酸、順丁烯二酸、乳酸、羥基丁二酸、酒石酸、檸檬酸 、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸；或者與酸性胺基酸形成 之鹽，該酸性胺基酸如門冬胺酸、谷胺酸，或者與無機驗 形成之言，該無機鹼包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋁；或者與有 機鹼形成之鹽，如甲胺、乙胺、乙醇胺；或者與鹼性胺基 酸成之鹽，如賴胺酸、鳥胺酸；以及銨鹽。 本發明化合物包括所有所謂前藥，即該化合物在活體 內會被代謝及轉變成上述通式（I)之化合物或其鹽。會 形成前藥之基團係列述於Prog· Med· 5, 2157— 2161 ( 1 9 8 5 )及 Iyakuhin No K ah at s u ( Development of Drugs )? Vol. 7， '、Molecular Design"，1 63 — 1 9 8 ( 1 990 )，

Hirokawa Publishing Co.出版 (Production Method)。 本發明化合物及其藥學上可接受鹽可藉由使用根據其 鹼性骨架或取代基種類之特徵的不同已知合成方法加以製 備。在一些情況下，視官能基類別而定之製備技術係有效 的，其中官能基被保護基替代，該保護基爲在開始物質或 中間物狀態下可輕易轉變成官能基者。因此，若需要，可 移除保護基，因此製得所需化合物。此種官能基之實例包 -15- (12) (12)200401635 括羥基及羧基。其保護基之實例述於 Greene and Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis ( 3rd 版），其中 所述保護基可視反應條件而適當使用。 一典型製備方法述於下。

其中A具有與如上所述相同定義，以及X示脫離基，如 鹵素或磺醯氧基。 該方法包括用通式（III )之胺（A — NH2 )使化合物 (Π )烷基化，以製得本發明化合物（I )。該反應在無 溶劑或溶劑之存在下進行。溶液可爲任何方族烴，如甲苯 、二甲苯；酮，如甲基乙基酮、丙酮；醚，如二噁烷、四 氫呋喃、二賴蒙（diglyme ) •，醇，如甲醇、乙醇、異丙 醇；氯仿、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基亞硕 、水；及其混合溶劑。依反應取代基種類及反應條件，選 取適合該反應之溶劑。 將鹼加至反應較佳爲溫和地加入以使反應進行。鹼之 明確實例如碳酸鈉、碳酸鉀；碳酸氫鹼性金屬，如碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀；以及有機胺，如三乙銨，二異丙基乙基胺 、吼D定。 一些本發明化合物可從化合物（I )以述於上之方式 加以製備，即藉由熟悉此項技藝人士所用之一些已知步驟 ，如烷基化、醯化、氧化、還原、水解等，以任何所需方 式加以混合。 -16- (13) (13)200401635 因而製得之本發明化合物可用任何習知方式加以單離 及純化成自由化合物之形式，或者鹽化成其鹽。單離及純 化可用任何習知化學操作，如萃取、濃縮、蒸餾、結晶、 過濾、再結晶、各種形式之層析等。 若其中本發明化合物具有不對稱碳，則其包括光學異 構物。光學異構物可用任何習知方式加以解析，例如，藉 由用適當鹽再結晶之分步結晶或者管柱層析加以解析。光 學活性化合物可自適當光學活性化合物開始而加以製備。 【實施方式】 工業應用 本發明化合物具有DPP - IV抑制活性。特別地，本 發明化合物具有抑制GLP - 1 (其爲作用於胰臟/3細胞以 增強胰島素之分泌的荷爾蒙），因而可調節血糖。 基於其效果’本發明化合物因而可用於治療及/或預 防胰島素依賴型糖尿病（型1糖尿病），特別是非胰島素 依賴型糖尿病（型2糖尿病）、胰島素抵抗型失調症及肥 胖。 本發明化合物之優越的DPP - IV抑制活性可用述於 下文之試驗方法加以證實。 (1 )測量DPP — IV抑制活性之試驗： 測量DPP — IV活性之方法如下。在96—孔盤中進行 反應。不同濃度之試驗化合物加至一水溶液，其包括2 5 -17- (14) 200401635 mM Tris— HC1、140 mM氯化鈉、l〇 mM氯化鉀、1%牛血 淸蛋白、及 0.01 mM Gly — Pro — AMC ( BACHEM)。至此 反應溶液中（9 5 μ 1 /孔），加入由健康成人之自願者收 集5 μ 1血漿，及在室溫下培養2 0分鐘。反應後，測量（ ARVO，Perkin Elmer)每孔之螢光強度（激發355 nm /放 射4 6 0 nm )。將相同條件下之3孔之數據加以平均。 計算相對於加入溶劑組，試驗組中之抑制，及藉由邏 輯分析得到1C 5〇値。結果示於表1。 (表1 ) 試驗化合物 IC5〇 /nM 試驗化合物 1C 5 0 / ηΜ 實例1 4.2 實例2 8 5 . 1 實例1 4 7.2 實例34 8.2 實例1 9 4.2 實例36 7.5 實例21 6.0 實例4 1 5.9 上述結果證實本發明化合物具有DPP - IV抑制活性 (2 )小鼠中D P P — IV抑制活性持續時間試驗 I C R小鼠（N i ρ ρ ο n S L C )分成試驗組及控制組’每組 各5隻。溶於蒸餾水之試驗化合物口服至試驗組’其劑纛 爲1 〇 mg/ kg。僅將蒸餾水口服至控制組之鼠中。投服後 〇 · 5、6及1 2小時’自每一隻鼠中經由其眼周靜脈叢收集 -18- (15) 200401635 血液。收集之血液立即離心以單離出血漿’及 DPP — IV 活性。 血漿D P P — IV活性之測量如下。在9 6 — 反應。將5 μ 1收集之血漿加至一水溶液（9 5 其包括 25 mM Tris - HC1、140 mM 氯化鈉、 鉀、1%牛血淸蛋白、及 0.01 mM Gly - P: BACHEM )，及在室溫下培養20分鐘。測 Perkin Elmer)每孔之螢光強度（激發355 nn nm ) 〇 加入控制組所收集血漿之每孔之螢光強度 根據此，計算投服試驗化合物之鼠所收集血漿 活性，及得到控制組及試驗組之活性差異。此 之抑制性。結果示於表2。 (3 )大鼠中 DPP - IV抑制活性持續時間試驗 SD大鼠（Clea Japan )分成試驗組及控制 5隻。溶於蒸餾水之試驗化合物口服至試驗組 10 mg/ kg。僅將蒸餾水口服至控制組之鼠中。 、6及1 2小時，自每一隻鼠中經由其尾靜脈 收集之血液立即離心以單離出血漿，及根據上 酶IV ( DPP — IV )抑制活性持續時間試驗（2 同方法測量血漿之DPP — IV活性。 加入控制組所收集血漿之每孔之螢光強度 根據此，計算投服試驗化合物之鼠所收集血漿 測量血漿之 孔盤中進行 μ 1 / 孔）， 1 0 mM氯化 r 〇 — A M C ( 量（ARVO, ι/放射460 :爲 1 0 0 % ° 之 DPP — IV 顯示試驗組

組，每組各 ，其劑量爲 >投服後〇 . 5 收集血液。 述二肽基肽 )中所述相 :爲 100% ° 之 DPP — IV -19- (16) (16)200401635 活性，及得到控制組及試驗組之活性差異。此顯示試驗組 之抑制性。結果示於表3。 (表2 )小鼠中DPP — IV抑制活性持續時間試驗 試驗化 合物 6小時/ %後血漿 12小時/ %後血漿 DPP-IV活性之抑制 DPP-IV活性之抑制 實例 1 74 59 實例 14 66 65 實例 19 72 6 1 實例 2 1 78 7 1 實例 34 85 79 實例 36 9 1 78 實例 4 1 83 78 -20- (17) 200401635 (表3 )大鼠q p DPP - IV抑制活性持續時間試驗 試驗化合物 6小時/ %後血漿 1 2小時/ %後血漿 D P P -1V活性之抑制 D P P -1V活性之抑制 實例1 4 92 87 實例2 1 84 65 實例3 4 96 94 實例3 6 92 86 實例4 1 93 89 比較化合物1 65 3 8 比較化合物2 77 55 比較化合物3 80 45

在表3中，比較化合物1示專利參考5中所述實例4 一 9，比較化合物2示專利參考5中所述實例4 一 1 7 ’比 較化合物3示專利參考7中所述實例3 3，每一件專利參 考係述於上文。比較化合物1 - 3之結構示於下。 比較化合物2 比較化合物2

比較化合物3

21 (18) (18)200401635 述於上之表2及表3顯示本發明化合物具有良好口娘 活性及其活性自投服後持續6小時及1 2小時。這些結藥 證實相較於比較化合物1 - 3，本發明化合物在活體內鸟 有良好口服活性及持續性。 包含作爲活性成分之本發明一或多種化合物及其藥擊 上可接受鹽之藥學組成物係可使用載體、載劑及其他習知 用於調配藥學組成物所用之添加劑加以製備。可以錠劑、 粉末、微細顆粒、顆粒、膠囊、小九、液體、注射液、桂 劑、軟膏、或糊劑中任一形式以口服或者非經腸投服之。 本發明化合物之臨床劑量可視病患之體重、年紀及性 別之條件而加以適當地決定，但是，通常口服劑量爲0 .；[ 至5 0 0 mg/成人/天，非經腸投服之劑量爲〇.〇1至100 mg /成人/天。可將劑量一次全部投服至病患中，或者 分成數次投服。因爲劑量視不同條件而變，則可能比上述 所述範圍小。 用於口服本發明化合物之固態組成物可使用錠劑、粉 末、顆粒等。這些種類的固態組成物包括一或多種活性物 質混合著至少一種惰性稀釋劑，如乳糖、甘露糖醇、葡萄 糖、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷 酮、矽酸鎂鋁酸鹽。在習知方式中，組成物可包含除了上 述惰性稀釋劑之任何其他添加劑，例如，潤滑劑，如硬脂 酸鎂；崩解劑，如纖維素乙醇酸鈣；穩定劑，如乳糖；以 及增溶劑或溶解促進劑，如谷胺酸或門冬胺酸。若需要， 錠劑及小九可塗覆上糖或胃衣或腸衣物質，如蔗糖、明膠 -22- (19) 200401635 、經基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯。 用於口服之液態組成物包括，例如，藥學上可接受乳 液、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑等，其包含習知非活性稀 釋劑，如純水或乙醇。除了惰性稀釋劑外，這些組成物可 另外包含藥學輔劑，如增溶劑、溶解輔劑、濕潤促進劑、 懸浮促進劑、以及增甜劑、加味劑、芳香劑及防腐劑。

用於非經腸投服之注射液包括，例如，無菌水性溶液 或非水性溶液、懸浮液、及乳液。用於水性溶液及懸浮液 之稀釋劑包括，例如，用於注射之蒸餾水及生理食鹽水。 用於非水性溶液及懸浮液之稀釋劑包括，例如，丙二醇、 聚乙二醇、蔬菜油（如橄欖油）、醇（如乙醇）、 Polysolvate 80 (商品名）。

這些組成物可進一步包含之添加劑如等滲壓調整劑、 防腐劑、濕潤促進劑、乳化劑、分散劑、穩定劑（如乳糖 )、增溶劑、溶解促進劑。這些經過如下消毒處理：使用 細菌捕捉過濾器過濾之，或者加入殺微生物劑，或者使用 輻射處理。無菌固態組成物可以述於上之方式製備，以及 在使用前可溶於注射用之無菌水或無菌溶劑中。 進行本發明之最佳模式 本發明以下列實例具體說明之，然而，這些實例並非 用於限制本發明範疇。用於實例中之一些起始化合物爲新 穎的，及從已知化合物製備彼之方法係述於參考實例中。 -23- (20) 200401635 參考實例1 1-4 g之（2S，4S) — 4 —氟卩比略院—2 -殘釀胺 鹽（以述於專利參考（WO 02 / 3 84 5 1 )之類似方 )及3.0 ml之N，N —二異丙基乙胺於10 ml氯仿中 液逐滴加至0 · 7 3 m 1氯乙醯氯於1 4 m 1氯仿中之溶 並以冰-水浴冷卻之。反應混合物在冰-水浴中g 分鐘。然後，反應混合物在減壓濃縮。所得殘餘杉 m 1氯仿中之溶液逐滴加入2 · 4 m 1三氟乙酸酐。然 應混合物靜置至室溫，及攪拌1小時。在減壓下濃 將〇 · 1 Μ鹽酸加至所得殘餘物，然後以乙酸乙酯萃 有機層以無水硫酸鎂乾燥之。移除乾燥劑，在減壓 溶劑。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（洗提液： 氯仿/甲醇=30/ 1 )，製得0.84 g之（2S,4S )-氯乙醯基）一4一氟吡咯烷一 2 —甲腈。 NMR: 2.33-2.67 (2H，m)， 3.60-4.05 (2H，m) ，4.35-4.55 (2H，m) 4.95-5.05，5·30—5·60(2Η，m)。 如參考實例1之相同方式，從表4所列對應起 物製備參考實例2至4之化合物。 參考實例5 至790 mg之向外一 8 —氮雜雙環[3·2·1·]羊一3 基甲酸第三丁酯鹽酸鹽（製備方法述於：J· Med· (1 9 9 1 ) 9 34，656 — 663 或 J. Heterocycl. Chem· 單鹽酸 法製備 之懸浮 液中， |拌3 0 ΰ於14 後，反 縮，及 取之。 下移除 氯仿至 -1-( 始化合 -基胺 Chem. (1892 -24- (21) 200401635 )，19，485— 488)於10 ml二氯甲烷及5 ml二甲基甲醯 胺中之懸浮液逐滴加入1 .3 g三乙胺及1 · 〇 5 g甲磺醯氯。 反應混合物在室溫下攪拌1天，及在減壓下濃縮。將水加 至所得殘餘物，及以乙酸乙酯萃取之。有機層以鹽水淸洗 ，然後以無水硫酸鎂乾燥之，及在減壓下移除溶劑。所得 殘餘物以矽膠管柱層析純化（洗提液：己烷/乙酸乙酯 =7/ 3 )，及自二乙醚—己烷結晶，製得600 mg無色固 體之向外一 8— （甲磺醯基）一 8—氮雜雙環[3·2·1·]辛—3 一基胺基甲酸第三丁酯。 如參考實例5之相同方式，從表4所列對應起始化合 物製備參考實例6至1 5之化合物。 參考實例1 6

2 . 〇 g哌啶- 4 -基胺基甲酸第三丁酯之氯仿溶液加至 4·7 ml乙酸酐及1.9 ml甲酸之混合溶液中，反應混合物 在室溫下攪拌1 5小時。將水加至反應混合物，及以 Et〇AC萃取之。有機層以1 Μ鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液 、及鹽水淸洗。以無水硫酸鎂乾燥之，及在減壓下移除溶 劑。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（洗提液：氯仿/ MeOH- 50/ 1 )，製得1.7 g之（1—甲醯基哌啶一4 一基 )胺基甲酸第三丁酯。 如參考實例1 6之相同方式，從表4所列對應起始化 合物製備參考實例1 7之化合物。 -25- (22) (22)200401635 參考實例1 8 至3.0 g暖啶一 4一基胺基甲酸第三丁酯於60 ml二氯 甲烷中之溶液加入2.5 ml三乙胺、2.4 g之HOBt、1.3 g 之羥基乙酸及3.5 g之WSCD鹽酸鹽，反應混合物在室溫 下攪拌 1 8小時。1 Μ鹽酸加至反應混合物中’及以 E t 0 A c萃取之。有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液、水、及鹽 水淸洗。以無水硫酸鎂乾燥之，及在減壓下移除溶劑。所 得殘餘物以矽膠管柱層析純化（洗提液：氯仿/ MeO Η二 50/1)，製得2.8 g之[1—(羥基乙醯基）哌啶—4 -基] 胺基甲酸第三丁酯。 如參考實例1 8之相同方式，從表4所列對應起始化 合物製備參考實例1 9至23之化合物。 參考實例24 1 . 0 g哌啶一 4 一基胺基甲酸第三丁酯及0.6 ml三乙胺 於15 ml二氯甲烷中之溶液加至418 mg三光氣於10 ml 二氯甲烷中之溶液，並以冰-水浴冷卻之。反應混合物在 冰浴下攪泮2小時，然後加入3 5 8 m g哌Π定及0.6 m 1三乙 胺於5 ml二氯甲烷中之溶液，及在室溫下攪拌1 5小時。 10 %檸檬酸水溶液加至反應混合物中，及以EtO Ac萃取之 。有機層以鹽水淸洗，然後以無水硫酸鎂乾燥之，及在減 壓下移除溶劑。所得固體以醚淸洗，製得440 mg之[1 一 (哌啶一 1 一羰基）哌啶一 4 —基]胺基甲酸第三丁酯。 如參考實例24之相同方式，從表4所列對應起始化 -26- (23) 200401635 合物製備參考實例2 5及2 6之化合物。 參考實例2 7 2.0 g之間氯過苯甲酸加至[1 一（硫代嗎啉一 4 一羰基 )哌啶一 4 —基]胺基甲酸第三丁酯於10 ml二氯甲烷中之 溶液，並以冰-水浴冷卻之。反應混合物靜置至室溫，及 攪拌1 8小時。硫代硫酸鈉飽和水溶液加至反應混合物中 ’及以EtOAc萃取之。有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及 鹽水淸洗，及以無水硫酸鎂乾燥之，及在減壓下移除溶劑 。所得固體以二異丙基醚淸洗，製得607 mg之[1一（1，1 一二酮基硫代嗎啉一 4 一羰基）哌啶一 4 一基]胺基甲酸第 三丁酯。 參考實例2 8 5 00 mg哌啶一 4一基胺基甲酸第三丁酯及3 4 5 mg氟 乙酸乙酯於1 ml三氟乙醇中之溶液在回流下加熱8小時 。反應混合物在減壓下濃縮，1 Μ鹽酸加至所得殘餘物。 然後，以EtOAc萃取之，有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液 及鹽水淸洗。然後，以無水硫酸鎂乾燥之，及在減壓下移 除溶劑。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化（洗提液：氯仿 至氯仿/甲醇 =30/1)，製得345 mg之[1-(氟乙醯 基）哌啶一 4 一基]胺基甲酸第三丁酯。 合 如參考實例2 8之相同方式，從表4所列對應起始化 物製備參考實例2 9之化合物。 -27- (24) (24)200401635 參考實例3 0 15 ml之4 Μ鹽酸於EtOAc中之溶液加至500 nig參 考實例5化合物於1 5 m 1之E t Ο A c中之溶液，及反應混合 物在室溫下攪拌9小時。藉由過濾收集所得固體’製得 4〇〇 mg無色固體之向外—8—(甲擴醒基）一8_氮雜雙 環[3.2.1]辛一 3 -基胺鹽酸鹽。 如參考實例3 0之相同方式，從表4所列對應起始化 合物製備參考實例3 2至4 8之化合物。 參考實例4 9 3 0 0 m g之1 0 %紀/碳加至1 · 4 g參考實例2 1化合物 於30 ml之MeOH中之溶液’及反應混合物在大氣壓及室 溫下攪拌整夜。藉由過濾移除不溶物質，及將濾液在減壓 下濃縮，製得400 mg無色固體之（4 —胺基—4_甲 基哌啶—1 一基）一 2 -酮基乙醇。 如爹考貫例4 9之相同方式’從袠*所列對應起始化 合物製備參考實例5 0至5 3之化合物。 參考實例5 4 20 ml之6 Μ鹽酸加至2.2 g參考實例41化合物中， 及反應混合物回流24小時。濃縮反應混合物，將甲苯及 Me OH加至殘餘物中，及再濃縮之。所得殘餘物自Me〇 H 一二乙醚結晶，及收集之，製得122 g之[4一胺基—i — (25) (25)200401635 (甲磺醯基）哌啶一 4 一基]甲醇。 表中縮寫之意義述於下（相同定義適用於下文）。

Rf =參考實例編號 鹽：鹽（HC1 :鹽酸鹽，film :反丁烯二酸鹽，未述 明：自由化合物） 結構：結構式 數據：物化數據（NMR : 4 — NMR上譜峰 [ppm] ，其中內部標準爲（CH3 ) 4Si及測量所用溶劑爲01^0 — d6，FAB— MS: FAB 質譜數據，m.p.:熔點）

Me:甲基，Boc:第三丁氧羰基，Ms:甲磺醯基，Bn :苄基。

-29- (26)200401635 (表4 ) Rf 結構 Rf 結構 (鹽） (數據） (鹽） (數據） 1 F (FAB-MS:191·) 10 〇〇 Me 丫 S:N) Me kANHBoc (FAB-MS:307.) 2 f (FAB-MS:191.) 11 M^N^NHBoc (FAB-MS:265.) 3 F (FAB-MS:191.) 12 M〇^NC^NHB〇c (FAB-MS:265.) 4 f α^ΝίΝ (FAB-MS:191.) 13 5 m，n〜HB〇c (FAB-MS:305.) 14 0 0 Me 〜 NHC02Bn (FAB-MS:355.) 6 MS'N^Me ^^NHBoc (FAB-MS:293.) 15 0 0 Me^S. ^NHCC^Bn (FAB-MS:341.) 7 v NcO aNHB〇C (FAB-MS:366.) 1 6 〇 H儿Nq k^NHBoc (FAB-MS:229.) 8 0 0 k^NHBoc (FAB-MS:293.) 17 〇 HAN^Me ^^NHCO^n (FAB-MS :277.) 9 0 0 Ls^NHBoc (FAB-MS:307.) 18 HO人） k^NHBoc (FAB-MS:259.)

-30- (27)200401635 (表4續）

Rf 結構 Rf 結構 (鹽） (數據） (鹽） (數據） 19 h〇/n， Me Mel 1 ^-^NHBoc (FAB-MS:287.) 28 〇 ^"NHBoc (FAB-MS:261.) 20 Me^5e° ^"NHBoc (FAB-MS:329.) 29 Fv^¥^lMe k'^XNHC〇2Bn (FAB-MS:309.) 2 1 H0、> ^^NHCO^n (FAB-MS:307.) 30 Νλ^ΝΗ2 Ms〆 2 (FAB-MS:205.) 22 Mei/aNHB0C (FAB-MS:329.) 3 1 Ms、a:2 (FAB-MS:193.) 23 ηο^Λν^ NHBoc (FAB-MS:287.) 32 v° N〇^ ONh2 (FAB-MS:266.) 24 〇 广N儿N、| ^^NHBoc (FAB-MS:312.) 33 (HC1) 0 0 Mev^S.N^^ l^nh2 (FAB-MS :193.) 25 〇 I^N 又 N、| ^^NHBoc (FAB-MS:328.) 34 (HC1) 0 0 ^^nh2 (FAB-MS:207.) 26 〇 O又〇L ^^NHBoc (FAB-MS:330.) 35 (HC1) 0 0 Me 丫 S.n^^ Me ^ΛΝη2 (FAB-MS:207.) 27 °pxaNHB0C (FAB-MS:362.) 36 (HC1) 〇 H 义 (FAB-MS:129.)

-31 - (28) (28)200401635 (表4續）

Rf (鹽） 結構 (數據） Rf (鹽） 結構 (數據） 3 7 (HC1) L^nh2 (FAB-MS: 159.) 46 (HC1) °ρλαΝΗ2 fFAB-MS:262.) 3 8 (HC1) H0X^n^i Me Me (FAB-MS: 187.) 47 (HC1) 1s-^nh2 (FAB-MS:187.) 39 (HC1) 0笔 nCXNh2 (FAB-MS:165.) 48 (HC1) F又、 1^"nh2 (FAB-MS:161.) 40 (HC1) 〇^，0-NH2 (FAB-MS:165.) 49 0Mnh2 (FAB-MS:173.) 4 1 (HC1) %9 Me ¥^\〇Η2ΟΒη nh2 (FAB-MS :299.) 50 0 0 Me^S*N〇Me (FAB-MS:207·) 42 (HC1) r^N^N^i ^ ^^nh2 (FAB-MS:212.) 5 1 0 0 Me 〜 (FAB-MS:221.) 43 (HC1) 〇 广N儿N、 HO 人」、^NH2 (FAB-MS:228.) 52 ηΧο- (FAB-MS:143.) 44 (HC1) 0H k>NH2 (FAB-MS: 189.) 53 αα：π2 (EI-MS:174.) 45 (HC1) ho^y^nI OH (FAB-MS: 189.) 54 (HC1) Me^-N^|CH2〇H nh2 (FAB-MS:209.) -32- (29) (29)200401635 實例1 至根據述於WO 0218380所述方法製備之451 mg之1 —(甲磺醯基）哌啶一 4一胺單鹽酸鹽及435 mg之碳酸評 於8 ml乙腈中之懸浮液中加入2 00 mg之（2S，4S ) - 1 — (氯乙醯基）一 4 一氟吡咯烷一 2 -甲腈，以及將反應混合 物在室溫下攪拌4天。藉由過濾移除不溶物質，將1 · 2 〇 g 矽膠加至濾液，及將反應混合物在減壓下濃縮。所得殘餘 物以矽膠管柱層析純化（洗提液：氯仿/甲醇/ 28%氨水 溶液=100/1/0.1 至 20/1/0.1)，製得 487 mg 無色 非晶型物質。將1 〇 ml乙醇加至所得無色非晶型物質，及 在室溫下攪拌反應混合物3 0分鐘。藉由過濾收集不溶物 質，以乙醇淸洗，及在減壓下乾燥。23 0 mg所得無色固 體溶於2 ml四氫呋喃及4 ml甲醇中，並加入80 mg反丁 烯二酸。所得溶液在減壓下濃縮，直到溶劑量變成約2 ml ，然後加入5 m 1乙醇，及在室溫下攪拌混合物3 0分鐘。 藉由過濾收集沉澱，以乙醇淸洗，及在減壓下乾燥，至得 217;〇^無色晶體之（28543)—4—氟—1—({[1—(甲磺 醯基）_啶一 4一基]胺基}乙醯基）吡咯烷一 2一甲腈單反 丁烯二酸鹽。 用與實例1之相同方式從對應之起始化合物製備表5 及表6所不之實例2至4 8之化合物。 表中之縮寫的意義述於下（相同意義適用於下文）。 Ex :實例編號 A ··在通式中之取代基 -33- (30) 200401635 t—Bu:第二 丁基，Et:乙基，η— Pr:正丙基，i— Pr :異丙基，Ac :乙醯基 (表5 )

F

實例 (鹽） A 激據） 實例 (鹽） A 激勘 1 (fum) MS|〇k (FAB-MS :333.) 6 (fum) tBu--{^^NCXv (FAB-MS:379.) 2 (fum) (FAB-MS:228.) 7 (fum) °a (FAB-MS:256.) 3 (fum) Bn、Ok (FAB-MS:345.) 8 (fum) Me—^ Me (FAB-MS:298.) 4 (fum) BrrNp^ Me (FAB-MS:345.) 9 (fum) 0 乂 (FAB-MS:362.) 5 (fum) (FAB-MS:363.) 10 (fum) NCtl (FAB-MS:356.) -34- (31)200401635 (表5續） 實例 (鹽） A (數據） 實例 (鹽） A (數據） 11 (fum) Ν"αα (FAB-MS:357.) 20 (fum) ac、nCX (FAB-MS:297.) 12 (fum) Bn N (FAB-MS :371.) 21 (fum) Η〇ν^ϊΐΧ (FAB-MS:313.) 13 (fum) Ms〆 (FAB-MS:359.) 22 (fum) (FAB-MS:341.) 14 (fum) Ms、OkMe (FAB-MS:347.) 23 (fum) MeW 儿 N^Y lOle (FAB-MS:326.) 15 (fum) R、,P (FAB-MS:420.) 24 (fum) 〇 (FAB-MS.-319.) 16 (fum) EtS02，〔^ (FAB-MS:333.) 25 (fum) Me\ o崎On 〇 (FAB-MS :319.) 17 (fum) n-PrS〇r[〇^ (FAB-MS:361.) 26 (fum) °tx (FAB-MS:304.) 18 (fum) i-PrS〇rij^^ (FAB-MS:361.) 27 (fum) (FAB-MS:359.) 19 (fum) OHC,〇k (FAB-MS:283.) 28 (fum) (FAB-MS:368.)

-35- 200401635 (32) (表5續） 實例 (鹽） A 傲勤 實例 (鹽） A 激勘 29 (fum) Ms Η〇ώ (FAB-MS:363.) 36 (fum) 〇 Me (FAB-MS:297.) 30 (fum) (FAB-MS:366.) 37 (fum) Et02S.N^·^ Me (FAB-MS:361.) 31 (fum) Me^S*l0Me (FAB-MS:375.) 38 (fum) °pVx (FAB-MS:416.) 32 (fum) 〇 广N儿 H0U以 (FAB-MS:382.) 39 (fum) (FAB-MS:341.) 33 (fum) 〇H (FAB-MS:343.) 40 (fum) f^nCX (FAB-MS:315.) 34 (fum) HO人） Me (FAB-MS:327.) 41 (fum) 〇 Me (FAB-MS:329.) 35 (fum) H0^iNCX (FAB-MS:343.) (33)200401635 (表6 ) 實例 (鹽） 結構 (數據） 實例 (鹽） 結構 (數據） 42 (fum) 0.9 f (FAB-MS:347.) 45 (fum) F Me f-Λ CN (FAB-MS:327.) 43 (fum) Op F Me^'N^Me Λ Η 〇 CN (FAB-MS:347.) 46 (fum) H〇Yah4 (FAB-MS:327.) 44 (fum) %9 / Me ΓΛ H 〇 CN (FAB-MS:347.) 47 (fum) (FAB-MS:327.) 一些實例在化合物之NMR數據示於表7。

(表7 ) 實例 (鹽） 數據 1 (fum) NMR:1.30-1.50(2H，m)，1.65-2.05(2H，m)，2.20-2.60(2H，m)，2.60-3.00(6H，m)，3.40-3.85( 5H9m),3.85-4.02(lH,m),4.90-5.04,5.30-5.60(2H5m),6.57(2H,s). 2 (fum) NMR:1.95-2.40(2H，m)，3.30-4.30(9H，m)，4.40-4.75,5.20-5.60(2H，m)，6.55(2H，s)· 3 (fum) NMR:1.3(M.50(2H5ni)，1.75-1.90(2H5m)，1.95-2.15(2H，m)，2.25-2.70(3H，m)，2.75-2.95( 2H，m)，3.45-3.60(3H，m)，3.60-3.85(2H，m)，3.85-4.20(lH，m)，4.80-5.38,5.38-5.60(2H，m) ，6.56(2H，s)，7.20-7.37(5H，m). 4 (fum) NMR:1.0(M.15(3H，m)，1.45-1.70(lH，m)，l_90-2.10(lH，m)，2.25-2.75(3H，ni)，2.75-2.95( 2H，m)53.12-3.25(lH，m)，3.25-4.10(6H，m)，4.90-5.38,5.38-5.60(2H，m)，6.58(2H，s)，7.20- 7.40(5H,m). 5 (fum) NMR:1.25-2.05(16H，m)，2.20-2.90(5H，m)，3.00-4.00(7H，m)，4.75-5.38,5.38-5.60(2H，m )，6.54(2H，s). 6 (fum) NMR:0.75-0.90(9H,m)s0.90-1.10(2H?m), 1.20-1.55(7H?m), 1.55-2.10(4H,m),2.10-4.05( 10H，m)，4.60-5.38,5.38-5.60(2H，m)，6.55(4H，s). 7 (fum) NMR:1.20-1.45(2H，m)，1.70-1.90(2H，m)，2.30-2.60(2H，m)，2.60-2.90(lH，m)，3.20-3.35( 2H，m)，3.35-3.55(lH，m)，3.55-3.70(2H，m)，3.70-4.05(3H，m)，4.90-5.34,5.34-5.60(2H，m) ，6.57(2H，s).

-37- (34) 200401635 (34)

(表7續） 實例 (鹽） 數據 8 (fum) NMR:0.98(6H，t)，2.25-2.80(8H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.30-3.80(5H，m)，3.80-4.30(lH，m) ，4.70-5.38(lH，m)，5.38-5.65(lH，m)，3.70-4.05(3H，m)，4.90-5.34,5.34-5.60(2H，m)，6.60( 4H，s). 9 (fum) NMR:1.35-1.55(6H，m)，2.10-2.45(2H，m)，2.60-2_75(lH，m)，2.98-3.65(4H，m)，3.80-3.95( lH，m),4.00-4.35(lH，m)，4.70-4.95,5.15-5.40(3H，m)，6.59(2H，s)，7.15-7.45(5H，m). 10 (fum) NMR: 1.24-1.50(2H，m)，l ·70-2·04(2Η，ιώ)，2·30-3·04(4Η，πι)，3.40·4· 15(7H，m)，4.90-5.05， 5.30-5.60(2H，m)，6.58(2H，s)，7.02(2H，d)，7.55(2H，d)· 11 (fum) NMR:1.20-1.40(2H，m)，1.70-2.00(2H，m)，2.30-3.20(4H，m)，3.40-4.10(5H，m)，4.20-4.40( 2H，m)，4.90-5.60(2H，m)，6.57(2H，s)，6.95(lH,d)，7.83(lH，m)，8.45(lH，d). 13 (fum) NMR:1.35-1.53(2H，m)，1.55-1.75(2H，m)，1.85-2.05(4H，m)，2.30-2.60(2H，m),2.88-3.04( 4H，ni)，3.35-4.00(4H，m)54_05-4.25(2H，m)，4.90-5.04,5.28-5.60(2H，m)· 14 (fum) NMR:1.05-1.20(3H，s)，1.45-1.80(4H，m)，2.30-2.65(2H，m)，2.85(3H，s)，3.00-3.30(4H，m)， 3.35-3.85(3H，m)，3.92-4.10(lH，m)，4.97-5.02,5.30-5.62(2H，m)，6.58(2H，s). 15 (fum) NMR:1.25-1.60(2H，m)，1.60-2.05(2H，m)，2.20-2.90(5H，m)，3.00-4.25(6H，m)，4.70-5.00， 5.20-5.60(2H，m)，6.52(lH，s)，7.70-8.00(2H，m)，8.05-8.20(2H，m)· 19 (fum) NMR:1.04-1.35(2H，m)，l_75-1.95(2H，m)，2.30-2.60(2H，m)，2.65-2.90(2H，m)，3.01-3.10( lH，m)，3.38-4.05(6H，m)，4.96-5.35,5.36-5.56(2H，m)，6.58(2H，s)，7.97(lH，s). 21 (fum) NMR:1.05-1.40(2H，m)，1.86(2H，br)，2.30-2.65(lH，m)，2.77-2.81(2H，m),2.90-3.05(lH， m)，3.47-4_16(llH，m)，4.98-5.40,5.34-5.57(2H，m)，6.58(2H，s). 28 (fum) NMR:1.20-1.36(2H，m)，1.72-1.90(2H，m)52.30-2.62(lH，m)，2.70-2.82(3H，m)，3.05-3.15( 4H，m)，3.50-4.00(9H，m)，4.95-5.37(lH，m)，5.40-5.60(lH，m)，6.57(2H，s)· 34 (fum) NMR:1.05-1.20(3H，s)，1.3(M.70(4H，m)，2.30-2.65(2H，m)，3.KM.10(10H，m)，4.92 -5.05,5.32-5.62(2H，m)，6.58(2H，s). 36 (fum) NMR: 1.08,1 · 11 (3H，s)，1.30-1 _65(4H，m)，2.30-2.70(2H，m)，3 ·2(Μ· 10(8H，m)，4.90-5.05,5 •33-5.60(2H，m)，6.59(2H，s)，7.96(lH，s). 41 (fum) NMR:1.06，1.08(3H，s)，：L38-1.56(4H，m)52.33-2.67(2H，m)，3.17-4.03(8H，m)，4.98-5.57(4 H，m)，6.60(2H，s).

本發明其他化合物之結構示於表8。這些化合物可根 據上文所述製備方法、根據實例中所述方法、根據熟悉此 項技藝人士所知之其他方法、或根據這些方法之修正版而 輕易地加以製備。 表中縮寫意義述於下。 N 〇 :化合物編號 -38- (35) 200401635 (表8 ) A、

編號 A 編號 A P1 Ms EtQ P2 °v° P3 Ms〆 P4 Ms kx P5 P6 v H〇〜 P7 P8 v H〇^ (^:h2〇h P9 AC|Ck?H2〇H P10 P11 H〇—<4 N P12 r〇 P13 EtS02'|sr^CH2〇H P14 n_PrSCVrQ^H2〇H P15 μΡΓδ02'|νΤ^〇Η2ΟΗ P16 ohcn^^ch2oh P17 HO 〜 P18 h〇yIn) Me P19 HO P20 -39- (36)200401635 (表8續）

編號 A 編號 A P21 ho^^n^^ch2oh P22 h〇^^iQ^ch2〇h P23 〇 P24 H〇Y^N"^ Me Me kA P25 P26 h〇Y^[Q^ch2oh P27 η2νοο^,〇^ P28 —cJlQ^le P29 ρ 9 '^lO<CH2〇H P30 H2NOC』f〇^CH2〇H P31 NC^NCk P32 QwP Η2Ν·ι〔^ P33 P34 Q^P H2N P35 NC^N^^CH2OH P36 QwP H2N tQ^CH20H

-40-

Claims (1)

1. 200401635 Π) 拾、申請專利範圍 1 · ~種由通式（I )所示之2 —氰基—4 一氟吡咯燒衍 生物’或其藥學上可接受鹽， F

   其中A示哌啶一 4 一基、環氧丁烷—3 一基、吡咯烷 —3—基、四氫—2H—吡喃—4一基、吡唑烷一 4一基、I，] —一噁烷一5 一基、8 一氮雜雙環[32 〜 一 j +3 —基、或四 氫—2H —噻喃—4 —基，每一者可被取代，佝 經選自丙一 2—基磺醯基、2，4,6-三甲基苯 甲磺醯基、2 —萘一1—基乙磺醯基、7,7〜 下除外： 磺醯基、苯基 、 〜甲基一6 —酮| 基原冰片烷一 1 一基甲磺醯基、4 一氟苯 基、^5 —二氟苯 基、4一硝基苯基、4 —三氟甲基苯基、 — 氰基苯基、4一 氰基—3 —氟苯基、4一氰基一 35— 氣 一_ 艰本基、3 —氰基— 5 —氟苯基、苯並噁唑一 2一基、及苄基 莖中之一基團取代之 哌啶一 4 一基；經選自丙一 2 一基磺酿基、 3〜氰基吡啶一 6 一基、4—三氟甲基苯基、4_氟苯基、及4—氟苄基中之 -基團取代之卩比略院—3— S;以及經乙氧基親基取代之 8—氮雜雙環[3·2·ι]辛一 3 一基。 其中Α是哌啶 每一*者係可被 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物 一 4 一基或8 一氮雜雙環[3 ·21]辛一 3 一基 取代的。 如申請專利範圍第2項之化合物，其中A是通式 -41 - (2) (2)200401635 (II)之基團：

   其中B示羰基、磺醯基或單鍵； R1示低級烷基、芳基或雜芳環’每一者係可被取代 的； R2示可選擇性被選自一 〇 Η及一 Ο -低級烷基之一基 團取代之低級烷基，或者示一 Η ° 4. 如申請專利範圍第3項之化合物，其中Β是羰基 或磺醯基，R1是可選擇性被取代之低級烷基，r2是甲基 、乙基或羥基甲基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R1是甲基 或乙基，每一者可選擇性被選自一 〇H及氟中之一基團取 代，以及R2是甲基。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物’ 其爲： 4 一氟一 1 一 （{[1—(甲礦釀基）哌D定一 4 —基]胺基} 乙醯基）D比略院一 2 —甲腈， 4 一氟一 1 一 （{ [4 一甲基一1 一 （甲磺醯基）哌啶一 4 一基]胺基}乙醯基）吡咯烷—2 —甲腈， 4 —氟一1 一 {[(1 一乙醇醯基哌啶—4 —基）胺基]乙 醯基}吡咯烷一 2 —甲腈， 4 —氟一1— {[( 1 一乙醇醯基—4 一甲基哌啶一 4一基 )胺基]乙醯基}吡咯烷一 2 —甲腈， 4 —氟一 1 一 {[( 1—氟乙醯基一4 —甲基哌啶一4 一基 (3) 200401635 )胺基]乙醯基}吡咯烷一 2 —甲腈， 4 —氟一1 一 {[(1 一甲醯基哌啶—4 一基）胺基]乙醯 基}吡咯烷一 2 —甲腈， 4 一氟一1— {[( 1 一甲醯基一4 一甲基哌啶一 4 —基） 胺基]乙醯基}吡咯烷一 2 —甲腈，或 4 一氟一 1 — ({[ 1 一 （嗎啉—4 —基羰基）哌啶—4 一 基]胺基}乙醯基）吡咯烷- 2-甲腈，或其藥學上可接受

   鹽 。 7.如申請專利範圍第3項之化合物，其中B是羰基 8 . —種藥學組成物，其包括如申請專利範圍第1項 之化合物爲活性成分。

   9. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其用於治 療及/或預防胰島素依賴型糖尿病（型1糖尿病）、非胰 島素依賴型糖尿病（型2糖尿病）、胰島素抵抗型失調症 、或肥胖症。 10. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其爲二肽 基肽酶IV抑制劑。 -43 - 200401635 柒、（一）、本案指定代表圖為：無 (二）、本代表圖之元件代表符號簡單說明： 捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式： A、

   CN

   (I ) -4-