TW200401635A - 2-Cyano-4-fluoropyrrolidine derivative or salt thereof - Google Patents

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TW200401635A TW092117723A TW92117723A TW200401635A TW 200401635 A TW200401635 A TW 200401635A TW 092117723 A TW092117723 A TW 092117723A TW 92117723 A TW92117723 A TW 92117723A TW 200401635 A TW200401635 A TW 200401635A
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Masahiko Hayakawa
Ryosuke Nakano
Kenji Negoro
Takayuki Suzuki
Tatsuya Maruyama
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Description

200401635 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明關於作爲藥物之新穎2 -氰基一 4 一氟吡咯烷 衍生物或其鹽類’特別是)作爲二肽基狀酶IV (之後簡 稱爲''DPP—IV〃 ),以及關於包含該化合物爲活性成份 之藥學組成物。 【先前技術】 D P P — IV爲絲胺酸蛋白酶’其可使具有脯胺酸、羥基 脯胺酸或丙胺酸之序列在其N —端基(Η - Xaa — Pro、 H— Xaa— Hyp或Η — X a a — A1 a,其中Xaa表示胺基酸) 之第二位置上分裂。關於其分布,已知DPP - IV廣泛地 存在於人類中,不僅存在於如腎、肝、唾腺,亦存在於體 液,如血淸、尿、唾液。雖然其生理角色還未完全淸楚, DPP — IV可參加將不同生理活性肽(非專利參考1 )分裂 之調節生物作用。特別地,現在明確知道D P P - IV可控 制參予抑制血糖增加之抑糖素(incretin )荷爾蒙之活性 〇 抑糖素爲一種人類於營養素攝取後自腸所分泌之荷爾 蒙,及其作用於胰臟/3細胞以增強胰島素之分泌,因而調 節血糖含量。已知抑糖素活性在型2糖尿病中會變弱(非 專利參考2 ),並考量該活性變弱爲糖尿病表現之一原因 。因此,預期可改善糖尿病患之餐後血糖過高症。 現在,類昇糖素(gluca§on 一1ike)肽(之後簡稱爲 (2) 200401635 '' GLP - 1 〃 )已知爲一化合物,其在人類顯示最有效之 抑糖素活性。GLP — 1自血中分泌後立即失活,以及已知 該失活主要歸因於DPP - IV將之分裂之作用(非專利參 考3)。再者,被DPP— IV分裂之失活GLP— 1黏結至 GLP — 1受體,及能預防活性GLP — 1黏結至受體上。因 此,相信GLP — 1之抑糖素作用會因而變弱(非專利參考 4 )。
對於這些原因,相信DPP — IV抑制劑可預防GLP — 1 之失活,因此可增強活性GLP — 1之抑糖素作用,因而可 預防糖尿病餐後血糖過高症。此外,因爲抑糖素增強人類 中與葡萄糖有關之胰島素的分泌,預期DPP- IV抑制劑 可作爲不產生如血糖過少之副作用的安全治療,血糖過少 爲現在所用胰島素分泌治療中常見現象。 另一方面,一些2 -氰基吡咯烷衍生物爲已知的,其 具有DPP — IV抑制活性(非專利參考1至7 )。
其中,WO 02/ 3 08 90 (專利參考5 )明確揭示通式( A )化合物,並說明該化合物可有效預防及治療糖尿病, 以及預防及治療由受損葡萄糖耐受性、高胰島素血症及糖 尿病倂發症所引發或加重之疾病。 /_ R1 R2 — X—Β^)^ΝΗ·(:Ηρ〇·Ι^Α (Α)
NC (在此式中,符號係定義於該專利文獻中)。 另一方面,WO 02/38541 (專利參考6)揭示通式( -6- (3) 200401635 B )化合物,並說明該化合物在以z u c h e r F a t1 &gt;,鼠之口服 葡萄糖耐受性測試中’顯著地抑制血糖含量之增加°
(在此式中,符號係定義於該專利文獻中)° WO 03 / 002 5 5 3 (專利參考7)揭示通式(C) 、( 〇 )、(E ) 、 ( F ) 、 ( G )及(Η )化合物,並說明這些 化合物用於治療如糖尿病、肥胖之失調症。
(F) R (在這些通式中’符號係定義於該專利文獻中)° 基於上述情況,急需發展出具有更優越DPP— IV抑 制活性之藥物。 非專利參考 1 : Mentlein R·,Regulatory Peptide, 1 999,Vol· 85,ρρ·9 — 24。 非專利參考 2 : Nauck Μ·Α·,Diabetologia,1986,Vol· 29,pp. 46— 520 (4) (4)200401635 非專利參考 3 ·· Drucker D.J·,Diabetes,1998,Vol. 47,pp. 1 5 9 — 1 69 ° 非專利參考 4: Knudsen L.B.,European Journal of Pharmacology, 1996, Vol. 318,pp. 429 — 435。 專利參考 1: WO 98/19998。 專利參考 2: WO 01/96295。 專利參考 3 : WO 00/34241。 專利參考 4: WO 01/55105。 專利參考 5 : WO 02/30890。 專利參考 6 : WO 02/38541。 專利參考 7: WO 03/002553。 【發明內容】 本發明說明 本發明對於具有DPP - IV抑制活性之化合物進行廣 泛及深入硏究,該具有DPP - IV抑制活性之化合物預期 對於胰島素依賴型糖尿病(型1糖尿病)、非胰島素依賴 型糖尿病(型2糖尿病)、胰島素抵抗型失調症及肥胖症 係有效的。因此,發現到本發明中之新穎2 —氰基一 4 一 氟吡咯烷衍生物或其鹽類具有優越DPP 一 IV抑制活性, 因而完成本發明。 所以’本發明提供如下通式(I)之2 -氰基一 4 一氟 吡咯烷衍生物或其藥學上可接受鹽類,其爲有效的DPP -IV抑制劑。 200401635
ηΝΎ 其中 Α示哌啶—4 一基、環氧丁烷—3 —基、吡咯烷一 3 — 基、四氫一2H —毗喃一 4 —基、吼唑烷一4 —基、1,3 —二 噁烷—5 —基、8 —氮雜雙環[3.2.1]辛一 3 —基、或四氫一 2H —噻喃一 4 一基,每一者可被取代,但以下除外:經選 自丙一 2—基磺醯基、2,4,6—三甲基苯磺醯基、苯基甲磺 醯基、2—萘一 1—基乙磺醯基、7,7 —二甲基一6 —酮基原 冰片烷一 1—甲磺醯基、4一氟苯基、3,5—二氟苯基、4一 硝基苯基、4 一三氟甲基苯基、4 一氰基苯基、4 一氰基一 3 一氟苯基、4 一氰基—3, 5 — 一氧苯基、3 —氰基一 5 -氟苯 基、苯並噁唑- 2 -基、及苄基中之一取代基取代之哌啶 一 4 一基;經選自丙一 2 —基擴醯基、3 -氰基吼11定一 6-基 、4 一三氟甲基苯基、4 一氟苯基、及4 一氟苄基中之一取 代基取代之吡咯烷- 3 -基;以及經乙氧基羰基取代之8 一氮雜雙環[3·2· 1]辛—3 -基。 在式(I)中,Α較佳爲哌啶一 4一基、或8 —氮雜雙 環並[3.2.1]辛一 3 -基,每一者係可被取代,更佳爲通式 (Π )之基團,
其中B示羰基、磺醯基或單鍵; (6) (6)200401635 R1示低級烷基、芳基或雜芳環,每一者可被取代; R2示選擇性經選自一 OH及—Ο -低級烷基中之一取 代基取代之低級烷基,或者示- Η。 在式(II)中,Β較佳爲羰基或磺醯基。 在式(II )中,R1較佳爲可選擇性經取代之低級烷基 ,更佳爲可選擇性經選自- ΟΗ及氟中之一取代基取代之 低級烷基,更更佳爲可選擇性經選自- Ο Η及氟中之一取 代基取代之甲基或乙基,最佳爲可選擇性經- ΟΗ取代之 甲基或乙基。 在式(II )中,R2較佳爲選擇性經—ΟΗ取代之低級 烷基,更佳爲選擇性經- Ο Η取代之甲基或乙基,更更佳 爲甲基、乙基、或羥基甲基,最佳爲甲基。 本發明2 -氰基- 4 -氟吡咯烷衍生物之特徵在於選 擇性經取代之非芳族雜環藉由胺伸甲基羰基連結至2 -氰 基一 4-氟吡咯烷骨架之1 -位置上,以及其藥學特徵爲 該衍生物具有DPP - IV抑制活性。 式(I )化合物中,較佳爲其中Α爲選擇性經取代之 哌啶一 4一基或8 —氮雜雙環並[3.2.1]辛一 3 —基;更佳爲 其中A爲式(II)之基團;更更佳爲其中a爲式(II)之 基團,B爲羰基或磺醯基,R1爲選擇性經取代烷基,R2 爲甲基、乙基或羥基甲基;及最佳爲其中A爲式(II)之 基團,B爲羰基或磺醯基,R1爲選擇性經選自一 〇H及氟 中之一取代基取代之甲基或乙基,R2爲甲基。 這些化合物中這些化合物中,特別佳爲下列所述化合 -10- 200401635 物: 4 一氟一 1 一 ({[1—(甲擴醯基)呢D定一 4 一基]胺基} 乙醯基)吡咯烷一 2 —甲腈, 4 一氟一 1 — ({[ 4 一甲基一1 一 (甲磺醯基)啶一 4 一基]胺基}乙醯基)吡咯烷一 2 —甲腈, 4 一氟一 1— {[(1 一乙醇醯基哌啶—4 一基)胺基]乙 醯基}吡咯烷一2 —甲腈, 4 —氟一1— {[( 1—乙醇醯基一4 一甲基哌啶一 4 一基 )胺基]乙醯基}吡咯烷—2 —甲腈, 4 一氟一 1 一 {[( 1_氟乙醯基一 4一甲基哌啶一 4一基 )胺基]乙醯基}吡咯烷一 2 —甲腈, 4 一氟一 1 一 {[(1 一甲醯基哌啶一 4 一基)胺基]乙醯 基}吡咯烷一 2 —甲腈, 4 —氟一 1 一 {[( 1—甲醯基一4 一甲基哌啶一 4 —基) 胺基]乙醯基}吡咯烷一 2 —甲腈,或 4 一戴一1— ({[1 一 (嗎琳—4 一基簾基)ί派Π定—4 — 基]胺基}乙醯基)吡咯烷- 2 -甲腈,或其藥學上可接受 鹽。 最佳爲下列化合物: 4 —赢一 1 一 ({[4 一甲基一 1 一 (甲擴釀基)脈U定一4 一基]胺基}乙醯基)吼略院—2_甲腈,或 4 一氟一 1— {[( 1—乙醇醯基一4 一甲基哌啶一 4 —基 )胺基]乙醯基}吡咯烷- 2-甲腈,或其藥學上可接受鹽 -11 - (8) (8)200401635 在另一式(I)化合物之較佳具體例中,A爲式(II) 基團及B爲幾基。 本發明進一步提供一種藥學組成物,其包括作爲活性 成分之前述化合物,特別是一種藥學組成物,其所包括作 爲活性成分之前述化合物係用於治療及/或預防胰島素依 賴型糖尿病(型1糖尿病)、非胰島素依賴型糖尿病(型 2糖尿病)、胰島素抵抗型失調症或肥胖,以及一種藥學 組成物’其所包括作爲活性成分之前述化合物係用作二肽 基肽酶IV抑制劑。 本發明化合物進一步說明於下。 在此說明說中, ''低級烷基〃係指C ! - 6直鏈或支鏈 烷基,包括,例如,甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、 第三丁基、戊基、新戊基、及己基等。較佳地爲甲基、乙 基、丙基、或異丙基,更佳爲甲基或乙基。 v'芳基〃係指C6- 14單環至三環、由碳原子組成之 芳族單價基團,包括例如,苯基、及萘基等。較佳爲苯基 〇 ''雜芳環〃係指具有選自氮、氧及硫原子中之至少一 雜原子之單環至三環芳族單價基團,其包括,例如,呋喃 基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、異噻唑 基、咪唑基、吡唑基、四唑基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基 、三嗪基、異噁唑基、三唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基 、苯並噻二唑基、苯並噻唑基、苯並噁唑基、苯並咪唑基 、苯並三唑基、吲哚基、異吲哚基、喹唑啉基、喹啉基、 -12- (9) 200401635 異喹啉基、喹噁啉基、咪唑並吡啶基、及咪唑並嘧陡基等 。較佳爲吼n定基。 關於A中所示可作爲選擇性經取代 &gt; 哌啶一 4 —基、 環氧丁院一 3 -基、D比咯院—3 —基、四氫一 2 Η — D比喃—4 一基、吼口坐院一4 一基、二Β惡院—5 —基、8 -氮雜雙環 [3.2.1]辛一 3—基、或四氫一 2Η—噻喃一 4 一基〃的取代基 係爲任何可作爲這些基團之取代基,以及基團Α可具有1 或更多,較佳1至4個取代基。環上之碳原子或氮原子, 包括直接連接至NH基團之碳原子,均可被取代。另外, 環上之硫原子可被氧化。 連接至碳原子之取代基包括X、一 OH、一 〇— X、鹵 素、一 co-χ、一 coo—χ、一 s〇2— X、及一 CONRR,。 車父佳地爲低級烷基或芳基,每一者選擇性經選自一 〇H、 一 0_低級;(:兀基、一 〇一芳基、鹵素、氰基、及硝基中之 一或更多取代基取代。更佳爲經選自一 0H及氟取代之低 級烷基。 R及R’可爲相同或不同,示選擇性經—0H、或—Η 取代之低級院基(相同情況適用於下文)。、、取代基X 〃 係包括低級院基、低級烯基、低級炔基、環烷基、環烯基 、芳基、非雜芳環及雜芳環,每一者選擇性經選自一 ΟΗ 、一 〇 —低級烷基、一 〇 —芳基、鹵素、氰基、及硝基中 一或多個基團取代(相同情況適用於下文)。 、一COO - X、 另一方面’連接至氮原子之取代基包括X、一 CO—X s〇2 — X及—CONRR’。較佳地爲低級烷 -13- (10) (10)200401635 基 '環丨完基、芳基或雜芳環,每一者可選擇性被選自-OH、一 0 —低級烷基、一 〇 一芳基、鹵素、氰基、及硝基 之一或更多取代基取代;或者爲一 s〇2 一低級烷基(其係 培擇性被選自—〇 H、一 〇 一低級烷基、—〇 —芳基、鹵素 '氨基 '及硝基之一或更多取代基取代);或者爲一 s〇2 一方基(其係選擇性被選自一 OH、_ 〇 一低級烷基、一 〇 一芳基 '齒素、氰基、及硝基之一或更多取代基取代)。 低級燦基〃係指C 2 — 6烯基,例如包括乙烯基、 烯丙基、1 一丙烯基、1 一丁烯基、2 一丁烯基、3一丁烯基 〇 ''低級炔基〃係指C 2 — 6炔基,例如包括乙炔基、1 一 丙炔基、2 —丙炔基、;[_ 丁炔基、2 一 丁炔基、及3 一丁 炔基。 環ίπ;基 係指C 3 - 1 4碳環之單價殘基,及其可被调 合。例如包括環丙基、環戊基、環己基、環辛基、金剛烷 基、冰片基(bornyl )、原冰片烷基(norbornyl )、雙環 [2.2.1]庚基、雙環[m]庚基、雙環[2 2 2]辛基、雙環 [3·2·1]辛基、及雙環[m]壬基。 ''環烯基〃係指對應於 '、環烷基〃但爲部分不飽和之 c 3 - 1 4碳環殘基,例如包括環戊燒基、環己嫌基、及原冰 片烯基。 ''鹵素〃包括氟、氯、溴、及碘。較佳地爲氟、氯、 或溴,更佳爲氟。 本發明化合物包括不同之立體異構物,如互變異構物 -14- (11) (11)200401635 及光學異構物,以及自彼所單離出者。 本發明化合物可形成酸加成鹽。並視其中取代基之種 類,其可與鹼形成鹽。具體言之,該鹽包括與無機酸所形 成之酸加成鹽,該無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸 、硝酸、磷酸;或者與有機酸形成之酸加成鹽,該有機酸 如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁稀 二酸、順丁烯二酸、乳酸、羥基丁二酸、酒石酸、檸檬酸 、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸;或者與酸性胺基酸形成 之鹽,該酸性胺基酸如門冬胺酸、谷胺酸,或者與無機驗 形成之言,該無機鹼包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋁;或者與有 機鹼形成之鹽,如甲胺、乙胺、乙醇胺;或者與鹼性胺基 酸成之鹽,如賴胺酸、鳥胺酸;以及銨鹽。 本發明化合物包括所有所謂前藥,即該化合物在活體 內會被代謝及轉變成上述通式(I)之化合物或其鹽。會 形成前藥之基團係列述於Prog· Med· 5, 2157— 2161 ( 1 9 8 5 )及 Iyakuhin No K ah at s u ( Development of Drugs )? Vol. 7, '、Molecular Design&quot;,1 63 — 1 9 8 ( 1 990 ),
Hirokawa Publishing Co.出版 (Production Method)。 本發明化合物及其藥學上可接受鹽可藉由使用根據其 鹼性骨架或取代基種類之特徵的不同已知合成方法加以製 備。在一些情況下,視官能基類別而定之製備技術係有效 的,其中官能基被保護基替代,該保護基爲在開始物質或 中間物狀態下可輕易轉變成官能基者。因此,若需要,可 移除保護基,因此製得所需化合物。此種官能基之實例包 -15- (12) (12)200401635 括羥基及羧基。其保護基之實例述於 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis ( 3rd 版),其中 所述保護基可視反應條件而適當使用。 一典型製備方法述於下。
其中A具有與如上所述相同定義,以及X示脫離基,如 鹵素或磺醯氧基。 該方法包括用通式(III )之胺(A — NH2 )使化合物 (Π )烷基化,以製得本發明化合物(I )。該反應在無 溶劑或溶劑之存在下進行。溶液可爲任何方族烴,如甲苯 、二甲苯;酮,如甲基乙基酮、丙酮;醚,如二噁烷、四 氫呋喃、二賴蒙(diglyme ) •,醇,如甲醇、乙醇、異丙 醇;氯仿、二氯甲烷、乙腈、二甲基甲醯胺、二甲基亞硕 、水;及其混合溶劑。依反應取代基種類及反應條件,選 取適合該反應之溶劑。 將鹼加至反應較佳爲溫和地加入以使反應進行。鹼之 明確實例如碳酸鈉、碳酸鉀;碳酸氫鹼性金屬,如碳酸氫 鈉、碳酸氫鉀;以及有機胺,如三乙銨,二異丙基乙基胺 、吼D定。 一些本發明化合物可從化合物(I )以述於上之方式 加以製備,即藉由熟悉此項技藝人士所用之一些已知步驟 ,如烷基化、醯化、氧化、還原、水解等,以任何所需方 式加以混合。 -16- (13) (13)200401635 因而製得之本發明化合物可用任何習知方式加以單離 及純化成自由化合物之形式,或者鹽化成其鹽。單離及純 化可用任何習知化學操作,如萃取、濃縮、蒸餾、結晶、 過濾、再結晶、各種形式之層析等。 若其中本發明化合物具有不對稱碳,則其包括光學異 構物。光學異構物可用任何習知方式加以解析,例如,藉 由用適當鹽再結晶之分步結晶或者管柱層析加以解析。光 學活性化合物可自適當光學活性化合物開始而加以製備。 【實施方式】 工業應用 本發明化合物具有DPP - IV抑制活性。特別地,本 發明化合物具有抑制GLP - 1 (其爲作用於胰臟/3細胞以 增強胰島素之分泌的荷爾蒙),因而可調節血糖。 基於其效果’本發明化合物因而可用於治療及/或預 防胰島素依賴型糖尿病(型1糖尿病),特別是非胰島素 依賴型糖尿病(型2糖尿病)、胰島素抵抗型失調症及肥 胖。 本發明化合物之優越的DPP - IV抑制活性可用述於 下文之試驗方法加以證實。 (1 )測量DPP — IV抑制活性之試驗: 測量DPP — IV活性之方法如下。在96—孔盤中進行 反應。不同濃度之試驗化合物加至一水溶液,其包括2 5 -17- (14) 200401635 mM Tris— HC1、140 mM氯化鈉、l〇 mM氯化鉀、1%牛血 淸蛋白、及 0.01 mM Gly — Pro — AMC ( BACHEM)。至此 反應溶液中(9 5 μ 1 /孔),加入由健康成人之自願者收 集5 μ 1血漿,及在室溫下培養2 0分鐘。反應後,測量( ARVO,Perkin Elmer)每孔之螢光強度(激發355 nm /放 射4 6 0 nm )。將相同條件下之3孔之數據加以平均。 計算相對於加入溶劑組,試驗組中之抑制,及藉由邏 輯分析得到1C 5〇値。結果示於表1。 (表1 ) 試驗化合物 IC5〇 /nM 試驗化合物 1C 5 0 / ηΜ 實例1 4.2 實例2 8 5 . 1 實例1 4 7.2 實例34 8.2 實例1 9 4.2 實例36 7.5 實例21 6.0 實例4 1 5.9 上述結果證實本發明化合物具有DPP - IV抑制活性 (2 )小鼠中D P P — IV抑制活性持續時間試驗 I C R小鼠(N i ρ ρ ο n S L C )分成試驗組及控制組’每組 各5隻。溶於蒸餾水之試驗化合物口服至試驗組’其劑纛 爲1 〇 mg/ kg。僅將蒸餾水口服至控制組之鼠中。投服後 〇 · 5、6及1 2小時’自每一隻鼠中經由其眼周靜脈叢收集 -18- (15) 200401635 血液。收集之血液立即離心以單離出血漿’及 DPP — IV 活性。 血漿D P P — IV活性之測量如下。在9 6 — 反應。將5 μ 1收集之血漿加至一水溶液(9 5 其包括 25 mM Tris - HC1、140 mM 氯化鈉、 鉀、1%牛血淸蛋白、及 0.01 mM Gly - P: BACHEM ),及在室溫下培養20分鐘。測 Perkin Elmer)每孔之螢光強度(激發355 nn nm ) 〇 加入控制組所收集血漿之每孔之螢光強度 根據此,計算投服試驗化合物之鼠所收集血漿 活性,及得到控制組及試驗組之活性差異。此 之抑制性。結果示於表2。 (3 )大鼠中 DPP - IV抑制活性持續時間試驗 SD大鼠(Clea Japan )分成試驗組及控制 5隻。溶於蒸餾水之試驗化合物口服至試驗組 10 mg/ kg。僅將蒸餾水口服至控制組之鼠中。 、6及1 2小時,自每一隻鼠中經由其尾靜脈 收集之血液立即離心以單離出血漿,及根據上 酶IV ( DPP — IV )抑制活性持續時間試驗(2 同方法測量血漿之DPP — IV活性。 加入控制組所收集血漿之每孔之螢光強度 根據此,計算投服試驗化合物之鼠所收集血漿 測量血漿之 孔盤中進行 μ 1 / 孔), 1 0 mM氯化 r 〇 — A M C ( 量(ARVO, ι/放射460 :爲 1 0 0 % ° 之 DPP — IV 顯示試驗組
組,每組各 ,其劑量爲 &gt;投服後〇 . 5 收集血液。 述二肽基肽 )中所述相 :爲 100% ° 之 DPP — IV -19- (16) (16)200401635 活性,及得到控制組及試驗組之活性差異。此顯示試驗組 之抑制性。結果示於表3。 (表2 )小鼠中DPP — IV抑制活性持續時間試驗 試驗化 合物 6小時/ %後血漿 12小時/ %後血漿 DPP-IV活性之抑制 DPP-IV活性之抑制 實例 1 74 59 實例 14 66 65 實例 19 72 6 1 實例 2 1 78 7 1 實例 34 85 79 實例 36 9 1 78 實例 4 1 83 78 -20- (17) 200401635 (表3 )大鼠q p DPP - IV抑制活性持續時間試驗 試驗化合物 6小時/ %後血漿 1 2小時/ %後血漿 D P P -1V活性之抑制 D P P -1V活性之抑制 實例1 4 92 87 實例2 1 84 65 實例3 4 96 94 實例3 6 92 86 實例4 1 93 89 比較化合物1 65 3 8 比較化合物2 77 55 比較化合物3 80 45
在表3中,比較化合物1示專利參考5中所述實例4 一 9,比較化合物2示專利參考5中所述實例4 一 1 7 ’比 較化合物3示專利參考7中所述實例3 3,每一件專利參 考係述於上文。比較化合物1 - 3之結構示於下。 比較化合物2 比較化合物2
比較化合物3
21 (18) (18)200401635 述於上之表2及表3顯示本發明化合物具有良好口娘 活性及其活性自投服後持續6小時及1 2小時。這些結藥 證實相較於比較化合物1 - 3,本發明化合物在活體內鸟 有良好口服活性及持續性。 包含作爲活性成分之本發明一或多種化合物及其藥擊 上可接受鹽之藥學組成物係可使用載體、載劑及其他習知 用於調配藥學組成物所用之添加劑加以製備。可以錠劑、 粉末、微細顆粒、顆粒、膠囊、小九、液體、注射液、桂 劑、軟膏、或糊劑中任一形式以口服或者非經腸投服之。 本發明化合物之臨床劑量可視病患之體重、年紀及性 別之條件而加以適當地決定,但是,通常口服劑量爲0 .;[ 至5 0 0 mg/成人/天,非經腸投服之劑量爲〇.〇1至100 mg /成人/天。可將劑量一次全部投服至病患中,或者 分成數次投服。因爲劑量視不同條件而變,則可能比上述 所述範圍小。 用於口服本發明化合物之固態組成物可使用錠劑、粉 末、顆粒等。這些種類的固態組成物包括一或多種活性物 質混合著至少一種惰性稀釋劑,如乳糖、甘露糖醇、葡萄 糖、羥基丙基纖維素、微晶纖維素、澱粉、聚乙烯吡咯烷 酮、矽酸鎂鋁酸鹽。在習知方式中,組成物可包含除了上 述惰性稀釋劑之任何其他添加劑,例如,潤滑劑,如硬脂 酸鎂;崩解劑,如纖維素乙醇酸鈣;穩定劑,如乳糖;以 及增溶劑或溶解促進劑,如谷胺酸或門冬胺酸。若需要, 錠劑及小九可塗覆上糖或胃衣或腸衣物質,如蔗糖、明膠 -22- (19) 200401635 、經基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素酞酸酯。 用於口服之液態組成物包括,例如,藥學上可接受乳 液、溶液、懸浮液、糖漿、酏劑等,其包含習知非活性稀 釋劑,如純水或乙醇。除了惰性稀釋劑外,這些組成物可 另外包含藥學輔劑,如增溶劑、溶解輔劑、濕潤促進劑、 懸浮促進劑、以及增甜劑、加味劑、芳香劑及防腐劑。
用於非經腸投服之注射液包括,例如,無菌水性溶液 或非水性溶液、懸浮液、及乳液。用於水性溶液及懸浮液 之稀釋劑包括,例如,用於注射之蒸餾水及生理食鹽水。 用於非水性溶液及懸浮液之稀釋劑包括,例如,丙二醇、 聚乙二醇、蔬菜油(如橄欖油)、醇(如乙醇)、 Polysolvate 80 (商品名)。
這些組成物可進一步包含之添加劑如等滲壓調整劑、 防腐劑、濕潤促進劑、乳化劑、分散劑、穩定劑(如乳糖 )、增溶劑、溶解促進劑。這些經過如下消毒處理:使用 細菌捕捉過濾器過濾之,或者加入殺微生物劑,或者使用 輻射處理。無菌固態組成物可以述於上之方式製備,以及 在使用前可溶於注射用之無菌水或無菌溶劑中。 進行本發明之最佳模式 本發明以下列實例具體說明之,然而,這些實例並非 用於限制本發明範疇。用於實例中之一些起始化合物爲新 穎的,及從已知化合物製備彼之方法係述於參考實例中。 -23- (20) 200401635 參考實例1 1-4 g之(2S,4S) — 4 —氟卩比略院—2 -殘釀胺 鹽(以述於專利參考(WO 02 / 3 84 5 1 )之類似方 )及3.0 ml之N,N —二異丙基乙胺於10 ml氯仿中 液逐滴加至0 · 7 3 m 1氯乙醯氯於1 4 m 1氯仿中之溶 並以冰-水浴冷卻之。反應混合物在冰-水浴中g 分鐘。然後,反應混合物在減壓濃縮。所得殘餘杉 m 1氯仿中之溶液逐滴加入2 · 4 m 1三氟乙酸酐。然 應混合物靜置至室溫,及攪拌1小時。在減壓下濃 將〇 · 1 Μ鹽酸加至所得殘餘物,然後以乙酸乙酯萃 有機層以無水硫酸鎂乾燥之。移除乾燥劑,在減壓 溶劑。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化(洗提液: 氯仿/甲醇=30/ 1 ),製得0.84 g之(2S,4S )-氯乙醯基)一4一氟吡咯烷一 2 —甲腈。 NMR: 2.33-2.67 (2H,m), 3.60-4.05 (2H,m) ,4.35-4.55 (2H,m) 4.95-5.05,5·30—5·60(2Η,m)。 如參考實例1之相同方式,從表4所列對應起 物製備參考實例2至4之化合物。 參考實例5 至790 mg之向外一 8 —氮雜雙環[3·2·1·]羊一3 基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(製備方法述於:J· Med· (1 9 9 1 ) 9 34,656 — 663 或 J. Heterocycl. Chem· 單鹽酸 法製備 之懸浮 液中, |拌3 0 ΰ於14 後,反 縮,及 取之。 下移除 氯仿至 -1-( 始化合 -基胺 Chem. (1892 -24- (21) 200401635 ),19,485— 488)於10 ml二氯甲烷及5 ml二甲基甲醯 胺中之懸浮液逐滴加入1 .3 g三乙胺及1 · 〇 5 g甲磺醯氯。 反應混合物在室溫下攪拌1天,及在減壓下濃縮。將水加 至所得殘餘物,及以乙酸乙酯萃取之。有機層以鹽水淸洗 ,然後以無水硫酸鎂乾燥之,及在減壓下移除溶劑。所得 殘餘物以矽膠管柱層析純化(洗提液:己烷/乙酸乙酯 =7/ 3 ),及自二乙醚—己烷結晶,製得600 mg無色固 體之向外一 8— (甲磺醯基)一 8—氮雜雙環[3·2·1·]辛—3 一基胺基甲酸第三丁酯。 如參考實例5之相同方式,從表4所列對應起始化合 物製備參考實例6至1 5之化合物。 參考實例1 6
2 . 〇 g哌啶- 4 -基胺基甲酸第三丁酯之氯仿溶液加至 4·7 ml乙酸酐及1.9 ml甲酸之混合溶液中,反應混合物 在室溫下攪拌1 5小時。將水加至反應混合物,及以 Et〇AC萃取之。有機層以1 Μ鹽酸、碳酸氫鈉飽和水溶液 、及鹽水淸洗。以無水硫酸鎂乾燥之,及在減壓下移除溶 劑。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化(洗提液:氯仿/ MeOH- 50/ 1 ),製得1.7 g之(1—甲醯基哌啶一4 一基 )胺基甲酸第三丁酯。 如參考實例1 6之相同方式,從表4所列對應起始化 合物製備參考實例1 7之化合物。 -25- (22) (22)200401635 參考實例1 8 至3.0 g暖啶一 4一基胺基甲酸第三丁酯於60 ml二氯 甲烷中之溶液加入2.5 ml三乙胺、2.4 g之HOBt、1.3 g 之羥基乙酸及3.5 g之WSCD鹽酸鹽,反應混合物在室溫 下攪拌 1 8小時。1 Μ鹽酸加至反應混合物中’及以 E t 0 A c萃取之。有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液、水、及鹽 水淸洗。以無水硫酸鎂乾燥之,及在減壓下移除溶劑。所 得殘餘物以矽膠管柱層析純化(洗提液:氯仿/ MeO Η二 50/1),製得2.8 g之[1—(羥基乙醯基)哌啶—4 -基] 胺基甲酸第三丁酯。 如參考實例1 8之相同方式,從表4所列對應起始化 合物製備參考實例1 9至23之化合物。 參考實例24 1 . 0 g哌啶一 4 一基胺基甲酸第三丁酯及0.6 ml三乙胺 於15 ml二氯甲烷中之溶液加至418 mg三光氣於10 ml 二氯甲烷中之溶液,並以冰-水浴冷卻之。反應混合物在 冰浴下攪泮2小時,然後加入3 5 8 m g哌Π定及0.6 m 1三乙 胺於5 ml二氯甲烷中之溶液,及在室溫下攪拌1 5小時。 10 %檸檬酸水溶液加至反應混合物中,及以EtO Ac萃取之 。有機層以鹽水淸洗,然後以無水硫酸鎂乾燥之,及在減 壓下移除溶劑。所得固體以醚淸洗,製得440 mg之[1 一 (哌啶一 1 一羰基)哌啶一 4 —基]胺基甲酸第三丁酯。 如參考實例24之相同方式,從表4所列對應起始化 -26- (23) 200401635 合物製備參考實例2 5及2 6之化合物。 參考實例2 7 2.0 g之間氯過苯甲酸加至[1 一(硫代嗎啉一 4 一羰基 )哌啶一 4 —基]胺基甲酸第三丁酯於10 ml二氯甲烷中之 溶液,並以冰-水浴冷卻之。反應混合物靜置至室溫,及 攪拌1 8小時。硫代硫酸鈉飽和水溶液加至反應混合物中 ’及以EtOAc萃取之。有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液及 鹽水淸洗,及以無水硫酸鎂乾燥之,及在減壓下移除溶劑 。所得固體以二異丙基醚淸洗,製得607 mg之[1一(1,1 一二酮基硫代嗎啉一 4 一羰基)哌啶一 4 一基]胺基甲酸第 三丁酯。 參考實例2 8 5 00 mg哌啶一 4一基胺基甲酸第三丁酯及3 4 5 mg氟 乙酸乙酯於1 ml三氟乙醇中之溶液在回流下加熱8小時 。反應混合物在減壓下濃縮,1 Μ鹽酸加至所得殘餘物。 然後,以EtOAc萃取之,有機層以碳酸氫鈉飽和水溶液 及鹽水淸洗。然後,以無水硫酸鎂乾燥之,及在減壓下移 除溶劑。所得殘餘物以矽膠管柱層析純化(洗提液:氯仿 至氯仿/甲醇 =30/1),製得345 mg之[1-(氟乙醯 基)哌啶一 4 一基]胺基甲酸第三丁酯。 合 如參考實例2 8之相同方式,從表4所列對應起始化 物製備參考實例2 9之化合物。 -27- (24) (24)200401635 參考實例3 0 15 ml之4 Μ鹽酸於EtOAc中之溶液加至500 nig參 考實例5化合物於1 5 m 1之E t Ο A c中之溶液,及反應混合 物在室溫下攪拌9小時。藉由過濾收集所得固體’製得 4〇〇 mg無色固體之向外—8—(甲擴醒基)一8_氮雜雙 環[3.2.1]辛一 3 -基胺鹽酸鹽。 如參考實例3 0之相同方式,從表4所列對應起始化 合物製備參考實例3 2至4 8之化合物。 參考實例4 9 3 0 0 m g之1 0 %紀/碳加至1 · 4 g參考實例2 1化合物 於30 ml之MeOH中之溶液’及反應混合物在大氣壓及室 溫下攪拌整夜。藉由過濾移除不溶物質,及將濾液在減壓 下濃縮,製得400 mg無色固體之(4 —胺基—4_甲 基哌啶—1 一基)一 2 -酮基乙醇。 如爹考貫例4 9之相同方式’從袠*所列對應起始化 合物製備參考實例5 0至5 3之化合物。 參考實例5 4 20 ml之6 Μ鹽酸加至2.2 g參考實例41化合物中, 及反應混合物回流24小時。濃縮反應混合物,將甲苯及 Me OH加至殘餘物中,及再濃縮之。所得殘餘物自Me〇 H 一二乙醚結晶,及收集之,製得122 g之[4一胺基—i — (25) (25)200401635 (甲磺醯基)哌啶一 4 一基]甲醇。 表中縮寫之意義述於下(相同定義適用於下文)。
Rf =參考實例編號 鹽:鹽(HC1 :鹽酸鹽,film :反丁烯二酸鹽,未述 明:自由化合物) 結構:結構式 數據:物化數據(NMR : 4 — NMR上譜峰 [ppm] ,其中內部標準爲(CH3 ) 4Si及測量所用溶劑爲01^0 — d6,FAB— MS: FAB 質譜數據,m.p.:熔點)
Me:甲基,Boc:第三丁氧羰基,Ms:甲磺醯基,Bn :苄基。
-29- (26)200401635 (表4 ) Rf 結構 Rf 結構 (鹽) (數據) (鹽) (數據) 1 F (FAB-MS:191·) 10 〇〇 Me 丫 S:N) Me kANHBoc (FAB-MS:307.) 2 f (FAB-MS:191.) 11 M^N^NHBoc (FAB-MS:265.) 3 F (FAB-MS:191.) 12 M〇^NC^NHB〇c (FAB-MS:265.) 4 f α^ΝίΝ (FAB-MS:191.) 13 5 m,n〜HB〇c (FAB-MS:305.) 14 0 0 Me 〜 NHC02Bn (FAB-MS:355.) 6 MS'N^Me ^^NHBoc (FAB-MS:293.) 15 0 0 Me^S. ^NHCC^Bn (FAB-MS:341.) 7 v NcO aNHB〇C (FAB-MS:366.) 1 6 〇 H儿Nq k^NHBoc (FAB-MS:229.) 8 0 0 k^NHBoc (FAB-MS:293.) 17 〇 HAN^Me ^^NHCO^n (FAB-MS :277.) 9 0 0 Ls^NHBoc (FAB-MS:307.) 18 HO人) k^NHBoc (FAB-MS:259.)
-30- (27)200401635 (表4續)
Rf 結構 Rf 結構 (鹽) (數據) (鹽) (數據) 19 h〇/n, Me Mel 1 ^-^NHBoc (FAB-MS:287.) 28 〇 ^&quot;NHBoc (FAB-MS:261.) 20 Me^5e° ^&quot;NHBoc (FAB-MS:329.) 29 Fv^¥^lMe k'^XNHC〇2Bn (FAB-MS:309.) 2 1 H0、&gt; ^^NHCO^n (FAB-MS:307.) 30 Νλ^ΝΗ2 Ms〆 2 (FAB-MS:205.) 22 Mei/aNHB0C (FAB-MS:329.) 3 1 Ms、a:2 (FAB-MS:193.) 23 ηο^Λν^ NHBoc (FAB-MS:287.) 32 v° N〇^ ONh2 (FAB-MS:266.) 24 〇 广N儿N、| ^^NHBoc (FAB-MS:312.) 33 (HC1) 0 0 Mev^S.N^^ l^nh2 (FAB-MS :193.) 25 〇 I^N 又 N、| ^^NHBoc (FAB-MS:328.) 34 (HC1) 0 0 ^^nh2 (FAB-MS:207.) 26 〇 O又〇L ^^NHBoc (FAB-MS:330.) 35 (HC1) 0 0 Me 丫 S.n^^ Me ^ΛΝη2 (FAB-MS:207.) 27 °pxaNHB0C (FAB-MS:362.) 36 (HC1) 〇 H 义 (FAB-MS:129.)
-31 - (28) (28)200401635 (表4續)
Rf (鹽) 結構 (數據) Rf (鹽) 結構 (數據) 3 7 (HC1) L^nh2 (FAB-MS: 159.) 46 (HC1) °ρλαΝΗ2 fFAB-MS:262.) 3 8 (HC1) H0X^n^i Me Me (FAB-MS: 187.) 47 (HC1) 1s-^nh2 (FAB-MS:187.) 39 (HC1) 0笔 nCXNh2 (FAB-MS:165.) 48 (HC1) F又、 1^&quot;nh2 (FAB-MS:161.) 40 (HC1) 〇^,0-NH2 (FAB-MS:165.) 49 0Mnh2 (FAB-MS:173.) 4 1 (HC1) %9 Me ¥^\〇Η2ΟΒη nh2 (FAB-MS :299.) 50 0 0 Me^S*N〇Me (FAB-MS:207·) 42 (HC1) r^N^N^i ^ ^^nh2 (FAB-MS:212.) 5 1 0 0 Me 〜 (FAB-MS:221.) 43 (HC1) 〇 广N儿N、 HO 人」、^NH2 (FAB-MS:228.) 52 ηΧο- (FAB-MS:143.) 44 (HC1) 0H k&gt;NH2 (FAB-MS: 189.) 53 αα:π2 (EI-MS:174.) 45 (HC1) ho^y^nI OH (FAB-MS: 189.) 54 (HC1) Me^-N^|CH2〇H nh2 (FAB-MS:209.) -32- (29) (29)200401635 實例1 至根據述於WO 0218380所述方法製備之451 mg之1 —(甲磺醯基)哌啶一 4一胺單鹽酸鹽及435 mg之碳酸評 於8 ml乙腈中之懸浮液中加入2 00 mg之(2S,4S ) - 1 — (氯乙醯基)一 4 一氟吡咯烷一 2 -甲腈,以及將反應混合 物在室溫下攪拌4天。藉由過濾移除不溶物質,將1 · 2 〇 g 矽膠加至濾液,及將反應混合物在減壓下濃縮。所得殘餘 物以矽膠管柱層析純化(洗提液:氯仿/甲醇/ 28%氨水 溶液=100/1/0.1 至 20/1/0.1),製得 487 mg 無色 非晶型物質。將1 〇 ml乙醇加至所得無色非晶型物質,及 在室溫下攪拌反應混合物3 0分鐘。藉由過濾收集不溶物 質,以乙醇淸洗,及在減壓下乾燥。23 0 mg所得無色固 體溶於2 ml四氫呋喃及4 ml甲醇中,並加入80 mg反丁 烯二酸。所得溶液在減壓下濃縮,直到溶劑量變成約2 ml ,然後加入5 m 1乙醇,及在室溫下攪拌混合物3 0分鐘。 藉由過濾收集沉澱,以乙醇淸洗,及在減壓下乾燥,至得 217;〇^無色晶體之(28543)—4—氟—1—({[1—(甲磺 醯基)_啶一 4一基]胺基}乙醯基)吡咯烷一 2一甲腈單反 丁烯二酸鹽。 用與實例1之相同方式從對應之起始化合物製備表5 及表6所不之實例2至4 8之化合物。 表中之縮寫的意義述於下(相同意義適用於下文)。 Ex :實例編號 A ··在通式中之取代基 -33- (30) 200401635 t—Bu:第二 丁基,Et:乙基,η— Pr:正丙基,i— Pr :異丙基,Ac :乙醯基 (表5 )
F
實例 (鹽) A 激據) 實例 (鹽) A 激勘 1 (fum) MS|〇k (FAB-MS :333.) 6 (fum) tBu--{^^NCXv (FAB-MS:379.) 2 (fum) (FAB-MS:228.) 7 (fum) °a (FAB-MS:256.) 3 (fum) Bn、Ok (FAB-MS:345.) 8 (fum) Me—^ Me (FAB-MS:298.) 4 (fum) BrrNp^ Me (FAB-MS:345.) 9 (fum) 0 乂 (FAB-MS:362.) 5 (fum) (FAB-MS:363.) 10 (fum) NCtl (FAB-MS:356.) -34- (31)200401635 (表5續) 實例 (鹽) A (數據) 實例 (鹽) A (數據) 11 (fum) Ν&quot;αα (FAB-MS:357.) 20 (fum) ac、nCX (FAB-MS:297.) 12 (fum) Bn N (FAB-MS :371.) 21 (fum) Η〇ν^ϊΐΧ (FAB-MS:313.) 13 (fum) Ms〆 (FAB-MS:359.) 22 (fum) (FAB-MS:341.) 14 (fum) Ms、OkMe (FAB-MS:347.) 23 (fum) MeW 儿 N^Y lOle (FAB-MS:326.) 15 (fum) R、,P (FAB-MS:420.) 24 (fum) 〇 (FAB-MS.-319.) 16 (fum) EtS02,〔^ (FAB-MS:333.) 25 (fum) Me\ o崎On 〇 (FAB-MS :319.) 17 (fum) n-PrS〇r[〇^ (FAB-MS:361.) 26 (fum) °tx (FAB-MS:304.) 18 (fum) i-PrS〇rij^^ (FAB-MS:361.) 27 (fum) (FAB-MS:359.) 19 (fum) OHC,〇k (FAB-MS:283.) 28 (fum) (FAB-MS:368.)
-35- 200401635 (32) (表5續) 實例 (鹽) A 傲勤 實例 (鹽) A 激勘 29 (fum) Ms Η〇ώ (FAB-MS:363.) 36 (fum) 〇 Me (FAB-MS:297.) 30 (fum) (FAB-MS:366.) 37 (fum) Et02S.N^·^ Me (FAB-MS:361.) 31 (fum) Me^S*l0Me (FAB-MS:375.) 38 (fum) °pVx (FAB-MS:416.) 32 (fum) 〇 广N儿 H0U以 (FAB-MS:382.) 39 (fum) (FAB-MS:341.) 33 (fum) 〇H (FAB-MS:343.) 40 (fum) f^nCX (FAB-MS:315.) 34 (fum) HO人) Me (FAB-MS:327.) 41 (fum) 〇 Me (FAB-MS:329.) 35 (fum) H0^iNCX (FAB-MS:343.) (33)200401635 (表6 ) 實例 (鹽) 結構 (數據) 實例 (鹽) 結構 (數據) 42 (fum) 0.9 f (FAB-MS:347.) 45 (fum) F Me f-Λ CN (FAB-MS:327.) 43 (fum) Op F Me^'N^Me Λ Η 〇 CN (FAB-MS:347.) 46 (fum) H〇Yah4 (FAB-MS:327.) 44 (fum) %9 / Me ΓΛ H 〇 CN (FAB-MS:347.) 47 (fum) (FAB-MS:327.) 一些實例在化合物之NMR數據示於表7。
(表7 ) 實例 (鹽) 數據 1 (fum) NMR:1.30-1.50(2H,m),1.65-2.05(2H,m),2.20-2.60(2H,m),2.60-3.00(6H,m),3.40-3.85( 5H9m),3.85-4.02(lH,m),4.90-5.04,5.30-5.60(2H5m),6.57(2H,s). 2 (fum) NMR:1.95-2.40(2H,m),3.30-4.30(9H,m),4.40-4.75,5.20-5.60(2H,m),6.55(2H,s)· 3 (fum) NMR:1.3(M.50(2H5ni),1.75-1.90(2H5m),1.95-2.15(2H,m),2.25-2.70(3H,m),2.75-2.95( 2H,m),3.45-3.60(3H,m),3.60-3.85(2H,m),3.85-4.20(lH,m),4.80-5.38,5.38-5.60(2H,m) ,6.56(2H,s),7.20-7.37(5H,m). 4 (fum) NMR:1.0(M.15(3H,m),1.45-1.70(lH,m),l_90-2.10(lH,m),2.25-2.75(3H,ni),2.75-2.95( 2H,m)53.12-3.25(lH,m),3.25-4.10(6H,m),4.90-5.38,5.38-5.60(2H,m),6.58(2H,s),7.20- 7.40(5H,m). 5 (fum) NMR:1.25-2.05(16H,m),2.20-2.90(5H,m),3.00-4.00(7H,m),4.75-5.38,5.38-5.60(2H,m ),6.54(2H,s). 6 (fum) NMR:0.75-0.90(9H,m)s0.90-1.10(2H?m), 1.20-1.55(7H?m), 1.55-2.10(4H,m),2.10-4.05( 10H,m),4.60-5.38,5.38-5.60(2H,m),6.55(4H,s). 7 (fum) NMR:1.20-1.45(2H,m),1.70-1.90(2H,m),2.30-2.60(2H,m),2.60-2.90(lH,m),3.20-3.35( 2H,m),3.35-3.55(lH,m),3.55-3.70(2H,m),3.70-4.05(3H,m),4.90-5.34,5.34-5.60(2H,m) ,6.57(2H,s).
-37- (34) 200401635 (34)
(表7續) 實例 (鹽) 數據 8 (fum) NMR:0.98(6H,t),2.25-2.80(8H,m),3.00-3.20(2H,m),3.30-3.80(5H,m),3.80-4.30(lH,m) ,4.70-5.38(lH,m),5.38-5.65(lH,m),3.70-4.05(3H,m),4.90-5.34,5.34-5.60(2H,m),6.60( 4H,s). 9 (fum) NMR:1.35-1.55(6H,m),2.10-2.45(2H,m),2.60-2_75(lH,m),2.98-3.65(4H,m),3.80-3.95( lH,m),4.00-4.35(lH,m),4.70-4.95,5.15-5.40(3H,m),6.59(2H,s),7.15-7.45(5H,m). 10 (fum) NMR: 1.24-1.50(2H,m),l ·70-2·04(2Η,ιώ),2·30-3·04(4Η,πι),3.40·4· 15(7H,m),4.90-5.05, 5.30-5.60(2H,m),6.58(2H,s),7.02(2H,d),7.55(2H,d)· 11 (fum) NMR:1.20-1.40(2H,m),1.70-2.00(2H,m),2.30-3.20(4H,m),3.40-4.10(5H,m),4.20-4.40( 2H,m),4.90-5.60(2H,m),6.57(2H,s),6.95(lH,d),7.83(lH,m),8.45(lH,d). 13 (fum) NMR:1.35-1.53(2H,m),1.55-1.75(2H,m),1.85-2.05(4H,m),2.30-2.60(2H,m),2.88-3.04( 4H,ni),3.35-4.00(4H,m)54_05-4.25(2H,m),4.90-5.04,5.28-5.60(2H,m)· 14 (fum) NMR:1.05-1.20(3H,s),1.45-1.80(4H,m),2.30-2.65(2H,m),2.85(3H,s),3.00-3.30(4H,m), 3.35-3.85(3H,m),3.92-4.10(lH,m),4.97-5.02,5.30-5.62(2H,m),6.58(2H,s). 15 (fum) NMR:1.25-1.60(2H,m),1.60-2.05(2H,m),2.20-2.90(5H,m),3.00-4.25(6H,m),4.70-5.00, 5.20-5.60(2H,m),6.52(lH,s),7.70-8.00(2H,m),8.05-8.20(2H,m)· 19 (fum) NMR:1.04-1.35(2H,m),l_75-1.95(2H,m),2.30-2.60(2H,m),2.65-2.90(2H,m),3.01-3.10( lH,m),3.38-4.05(6H,m),4.96-5.35,5.36-5.56(2H,m),6.58(2H,s),7.97(lH,s). 21 (fum) NMR:1.05-1.40(2H,m),1.86(2H,br),2.30-2.65(lH,m),2.77-2.81(2H,m),2.90-3.05(lH, m),3.47-4_16(llH,m),4.98-5.40,5.34-5.57(2H,m),6.58(2H,s). 28 (fum) NMR:1.20-1.36(2H,m),1.72-1.90(2H,m)52.30-2.62(lH,m),2.70-2.82(3H,m),3.05-3.15( 4H,m),3.50-4.00(9H,m),4.95-5.37(lH,m),5.40-5.60(lH,m),6.57(2H,s)· 34 (fum) NMR:1.05-1.20(3H,s),1.3(M.70(4H,m),2.30-2.65(2H,m),3.KM.10(10H,m),4.92 -5.05,5.32-5.62(2H,m),6.58(2H,s). 36 (fum) NMR: 1.08,1 · 11 (3H,s),1.30-1 _65(4H,m),2.30-2.70(2H,m),3 ·2(Μ· 10(8H,m),4.90-5.05,5 •33-5.60(2H,m),6.59(2H,s),7.96(lH,s). 41 (fum) NMR:1.06,1.08(3H,s),:L38-1.56(4H,m)52.33-2.67(2H,m),3.17-4.03(8H,m),4.98-5.57(4 H,m),6.60(2H,s).
本發明其他化合物之結構示於表8。這些化合物可根 據上文所述製備方法、根據實例中所述方法、根據熟悉此 項技藝人士所知之其他方法、或根據這些方法之修正版而 輕易地加以製備。 表中縮寫意義述於下。 N 〇 :化合物編號 -38- (35) 200401635 (表8 ) A、
編號 A 編號 A P1 Ms EtQ P2 °v° P3 Ms〆 P4 Ms kx P5 P6 v H〇〜 P7 P8 v H〇^ (^:h2〇h P9 AC|Ck?H2〇H P10 P11 H〇—&lt;4 N P12 r〇 P13 EtS02'|sr^CH2〇H P14 n_PrSCVrQ^H2〇H P15 μΡΓδ02'|νΤ^〇Η2ΟΗ P16 ohcn^^ch2oh P17 HO 〜 P18 h〇yIn) Me P19 HO P20 -39- (36)200401635 (表8續)
編號 A 編號 A P21 ho^^n^^ch2oh P22 h〇^^iQ^ch2〇h P23 〇 P24 H〇Y^N&quot;^ Me Me kA P25 P26 h〇Y^[Q^ch2oh P27 η2νοο^,〇^ P28 —cJlQ^le P29 ρ 9 '^lO&lt;CH2〇H P30 H2NOC』f〇^CH2〇H P31 NC^NCk P32 QwP Η2Ν·ι〔^ P33 P34 Q^P H2N P35 NC^N^^CH2OH P36 QwP H2N tQ^CH20H
-40-

Claims (1)

  1. 200401635 Π) 拾、申請專利範圍 1 · ~種由通式(I )所示之2 —氰基—4 一氟吡咯燒衍 生物’或其藥學上可接受鹽, F
    其中A示哌啶一 4 一基、環氧丁烷—3 一基、吡咯烷 —3—基、四氫—2H—吡喃—4一基、吡唑烷一 4一基、I,] —一噁烷一5 一基、8 一氮雜雙環[32 〜 一 j +3 —基、或四 氫—2H —噻喃—4 —基,每一者可被取代,佝 經選自丙一 2—基磺醯基、2,4,6-三甲基苯 甲磺醯基、2 —萘一1—基乙磺醯基、7,7〜 下除外: 磺醯基、苯基 、 〜甲基一6 —酮| 基原冰片烷一 1 一基甲磺醯基、4 一氟苯 基、^5 —二氟苯 基、4一硝基苯基、4 —三氟甲基苯基、 — 氰基苯基、4一 氰基—3 —氟苯基、4一氰基一 35— 氣 一_ 艰本基、3 —氰基— 5 —氟苯基、苯並噁唑一 2一基、及苄基 莖中之一基團取代之 哌啶一 4 一基;經選自丙一 2 一基磺酿基、 3〜氰基吡啶一 6 一基、4—三氟甲基苯基、4_氟苯基、及4—氟苄基中之 -基團取代之卩比略院—3— S;以及經乙氧基親基取代之 8—氮雜雙環[3·2·ι]辛一 3 一基。 其中Α是哌啶 每一*者係可被 2 ·如申請專利範圍第1項之化合物 一 4 一基或8 一氮雜雙環[3 ·21]辛一 3 一基 取代的。 如申請專利範圍第2項之化合物,其中A是通式 -41 - (2) (2)200401635 (II)之基團:
    其中B示羰基、磺醯基或單鍵; R1示低級烷基、芳基或雜芳環’每一者係可被取代 的; R2示可選擇性被選自一 〇 Η及一 Ο -低級烷基之一基 團取代之低級烷基,或者示一 Η ° 4. 如申請專利範圍第3項之化合物,其中Β是羰基 或磺醯基,R1是可選擇性被取代之低級烷基,r2是甲基 、乙基或羥基甲基。 5. 如申請專利範圍第4項之化合物,其中R1是甲基 或乙基,每一者可選擇性被選自一 〇H及氟中之一基團取 代,以及R2是甲基。 6. 如申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物’ 其爲: 4 一氟一 1 一 ({[1—(甲礦釀基)哌D定一 4 —基]胺基} 乙醯基)D比略院一 2 —甲腈, 4 一氟一 1 一 ({ [4 一甲基一1 一 (甲磺醯基)哌啶一 4 一基]胺基}乙醯基)吡咯烷—2 —甲腈, 4 —氟一1 一 {[(1 一乙醇醯基哌啶—4 —基)胺基]乙 醯基}吡咯烷一 2 —甲腈, 4 —氟一1— {[( 1 一乙醇醯基—4 一甲基哌啶一 4一基 )胺基]乙醯基}吡咯烷一 2 —甲腈, 4 —氟一 1 一 {[( 1—氟乙醯基一4 —甲基哌啶一4 一基 (3) 200401635 )胺基]乙醯基}吡咯烷一 2 —甲腈, 4 —氟一1 一 {[(1 一甲醯基哌啶—4 一基)胺基]乙醯 基}吡咯烷一 2 —甲腈, 4 一氟一1— {[( 1 一甲醯基一4 一甲基哌啶一 4 —基) 胺基]乙醯基}吡咯烷一 2 —甲腈,或 4 一氟一 1 — ({[ 1 一 (嗎啉—4 —基羰基)哌啶—4 一 基]胺基}乙醯基)吡咯烷- 2-甲腈,或其藥學上可接受
    鹽 。 7.如申請專利範圍第3項之化合物,其中B是羰基 8 . —種藥學組成物,其包括如申請專利範圍第1項 之化合物爲活性成分。
    9. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物,其用於治 療及/或預防胰島素依賴型糖尿病(型1糖尿病)、非胰 島素依賴型糖尿病(型2糖尿病)、胰島素抵抗型失調症 、或肥胖症。 10. 如申請專利範圍第8項之藥學組成物,其爲二肽 基肽酶IV抑制劑。 -43 - 200401635 柒、(一)、本案指定代表圖為:無 (二)、本代表圖之元件代表符號簡單說明: 捌、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學 式: A、
    CN
    (I ) -4-
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Families Citing this family (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7183290B2 (en) * 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
HUP0200849A2 (hu) 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
TW200528440A (en) * 2003-10-31 2005-09-01 Fujisawa Pharmaceutical Co 2-cyanopyrrolidinecarboxamide compound
CA2554493C (en) * 2004-02-05 2012-06-26 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Bicycloester derivative
KR20060129021A (ko) * 2004-02-18 2006-12-14 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 비시클로아미드 유도체
WO2005082847A1 (ja) * 2004-02-27 2005-09-09 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. ビシクロ誘導体
TW200604167A (en) * 2004-04-27 2006-02-01 Astellas Pharma Inc Pyrrolidine derivatives
CN101087756B (zh) 2004-07-23 2011-04-06 纽阿达有限责任公司 肽酶抑制剂
TW200630337A (en) * 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
JP2008019168A (ja) * 2004-10-22 2008-01-31 Astellas Pharma Inc 2−シアノ−4−フルオロピロリジン誘導体の製造法
JPWO2006062063A1 (ja) * 2004-12-08 2008-06-12 アステラス製薬株式会社 ピペリジン誘導体及びその製造法
DOP2006000008A (es) 2005-01-10 2006-08-31 Arena Pharm Inc Terapia combinada para el tratamiento de la diabetes y afecciones relacionadas y para el tratamiento de afecciones que mejoran mediante un incremento de la concentración sanguínea de glp-1
JP2008024592A (ja) * 2005-01-28 2008-02-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd シアノピロリジン誘導体含有固形製剤用組成物、それを含有する固形製剤及びその製造方法
WO2006116157A2 (en) 2005-04-22 2006-11-02 Alantos Pharmaceuticals Holding, Inc. Dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
US20080300251A1 (en) * 2005-09-05 2008-12-04 Sattigeri Jitendra A Derivatives of 3-Azabicyclo[3.1.0] Hexane as Dipeptidyl Peptidase-IV Inhibitors
CA2633181A1 (en) * 2005-12-21 2007-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Salt and polymorph of dpp-iv inhibitor
US20090156465A1 (en) 2005-12-30 2009-06-18 Sattigeri Jitendra A Derivatives of beta-amino acid as dipeptidyl peptidase-iv inhibitors
JP5101489B2 (ja) * 2006-03-08 2012-12-19 杏林製薬株式会社 アミノアセチルピロリジンカルボニトリル誘導体の製造方法およびその製造中間体
US8247442B2 (en) * 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
PE20071221A1 (es) 2006-04-11 2007-12-14 Arena Pharm Inc Agonistas del receptor gpr119 en metodos para aumentar la masa osea y para tratar la osteoporosis y otras afecciones caracterizadas por masa osea baja, y la terapia combinada relacionada a estos agonistas
TW200815353A (en) * 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US7727978B2 (en) * 2006-08-24 2010-06-01 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
CN101230058A (zh) * 2007-01-23 2008-07-30 上海恒瑞医药有限公司 双环氮杂烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
ATE550319T1 (de) 2007-03-22 2012-04-15 Kyorin Seiyaku Kk Verfahren zur herstellung eines aminoacetylpyrrolidincarbonitrilderivats
CN101652147B (zh) 2007-04-03 2013-07-24 田边三菱制药株式会社 二肽基肽酶iv抑制化合物和甜味剂的并用
US8399486B2 (en) 2007-04-09 2013-03-19 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use thereof
WO2009037719A1 (en) * 2007-09-21 2009-03-26 Lupin Limited Novel compounds as dipeptidyl peptidase iv (dpp iv) inhibitors
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
JP2011509289A (ja) * 2008-01-10 2011-03-24 サン・ファーマ・アドバンスド・リサーチ・カンパニー・リミテッド 新規なアシルシアノピロリジン誘導体
CL2008003653A1 (es) * 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
RU2487866C2 (ru) * 2008-01-23 2013-07-20 Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные дициклоазаалкана, способы их получения и их применение в медицине
EP2146210A1 (en) 2008-04-07 2010-01-20 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of using A G protein-coupled receptor to identify peptide YY (PYY) secretagogues and compounds useful in the treatment of conditions modulated by PYY
CA2732984A1 (en) 2008-08-07 2010-02-11 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Process for production of bicyclo[2.2.2]octylamine derivative
KR20110044780A (ko) * 2008-08-14 2011-04-29 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 안정화된 의약 조성물
US8748457B2 (en) 2009-06-18 2014-06-10 Lupin Limited 2-amino-2- [8-(dimethyl carbamoyl)- 8-aza- bicyclo [3.2.1] oct-3-yl]-exo- ethanoyl derivatives as potent DPP-IV inhibitors
AR077642A1 (es) 2009-07-09 2011-09-14 Arena Pharm Inc Moduladores del metabolismo y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo
MX2012011631A (es) 2010-04-06 2013-01-18 Arena Pharm Inc Moduladores del receptor gpr119 y el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo.
WO2011131543A1 (en) * 2010-04-20 2011-10-27 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of pyrazole carboxylic acid amides
CA2812061A1 (en) 2010-09-22 2012-03-29 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012135570A1 (en) 2011-04-01 2012-10-04 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
US20140066369A1 (en) 2011-04-19 2014-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
US20140038889A1 (en) 2011-04-22 2014-02-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators Of The GPR119 Receptor And The Treatment Of Disorders Related Thereto
WO2012145604A1 (en) 2011-04-22 2012-10-26 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
WO2012170702A1 (en) 2011-06-08 2012-12-13 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
RU2485952C2 (ru) * 2011-08-18 2013-06-27 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Ингибирующее дипептидилпептидазу iv средство и фармацевтическая композиция на его основе
WO2013055910A1 (en) 2011-10-12 2013-04-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the gpr119 receptor and the treatment of disorders related thereto
CN103788070B (zh) * 2012-10-26 2017-10-20 南京华威医药科技开发有限公司 Dpp‑4抑制剂类多聚物
WO2014074668A1 (en) 2012-11-08 2014-05-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of gpr119 and the treatment of disorders related thereto
CN105985357A (zh) * 2015-02-12 2016-10-05 北京赛林泰医药技术有限公司 取代的氨基六元饱和杂脂环类长效dpp-iv抑制剂
EA201791982A1 (ru) 2015-03-09 2020-02-17 Интекрин Терапьютикс, Инк. Способы лечения неалкогольной жировой болезни печени и/или липодистрофии
EP3606527A1 (en) 2017-04-03 2020-02-12 Coherus Biosciences, Inc. Ppar-gamma agonist for treatment of progressive supranuclear palsy

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW492957B (en) 1996-11-07 2002-07-01 Novartis Ag N-substituted 2-cyanopyrrolidnes
CO5150173A1 (es) * 1998-12-10 2002-04-29 Novartis Ag Compuestos n-(glicilo sustituido)-2-cianopirrolidinas inhibidores de peptidasa de dipeptidilo-iv (dpp-iv) los cuales son efectivos en el tratamiento de condiciones mediadas por la inhibicion de dpp-iv
EP1254113A1 (en) 2000-01-24 2002-11-06 Novo Nordisk A/S N-substituted 2-cyanopyroles and -pyrrolines which are inhibitors of the enzyme dpp-iv
TW583185B (en) 2000-06-13 2004-04-11 Novartis Ag N-(substituted glycyl)-2-cyanopyrrolidines and pharmaceutical composition for inhibiting dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) or for the prevention or treatment of diseases or conditions associated with elevated levels of DPP-IV comprising the same
EP1325910B1 (en) 2000-10-06 2008-09-17 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Aliphatic nitrogenous five-membered ring compounds
TWI243162B (en) * 2000-11-10 2005-11-11 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Cyanopyrrolidine derivatives
ATE367812T1 (de) 2001-06-20 2007-08-15 Wyeth Corp Substituierte indolsäurederivate als inhibitoren von plasminogen-aktivator-inhibitor-1 (pai-1)
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
US7183290B2 (en) * 2001-06-27 2007-02-27 Smithkline Beecham Corporation Fluoropyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
HUP0200849A2 (hu) * 2002-03-06 2004-08-30 Sanofi-Synthelabo N-aminoacetil-2-ciano-pirrolidin-származékok, e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra

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