JP2011509289A - 新規なアシルシアノピロリジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化178】
またはその互変異性体、位置異性体、立体異性体、溶媒和物、N−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩であって、式中
「a」は、置換または非置換のヘテロシクロアルキル環および置換または非置換の炭水化物部分からなる群から選ばれ、
yは、−O−、−CO−、−SO2−、アミノアルキル、または
【化179】
から選ばれる1種であり、式中、Rwは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
xは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、CONR10、NR10CO、および−NRd−から選ばれる1種であるか、あるいはxおよびyは一緒になって化学結合を表し、
Zは−CH−、−N−から選ばれ、
tは、0〜4から選ばれる整数であるが、但し
「a」が置換または非置換のヘテロシクロアルキル環である場合、「t」は0ではなく、yが−CO−である場合、xはNRdではない。
Description
本発明は、式Iで表される化合物、
yは、−O−、−CO−、−SO2−、アミノアルキル、または
xは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、CONR10、NR10CO、および−NRd−から選ばれる1種であるか、あるいはxおよびyは一緒になって化学結合を表し、
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Rdは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
RおよびR’は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシイミノカルボニル、アルコキシイミノカルボニル、または1〜5個の炭素原子を有するアルキリデン基、あるいはRおよびR’は、xおよびyが一緒になった化学結合を表さない場合は、RおよびR’が結合する炭素原子と一緒になってC3-7環式もしくはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Zは−CH−、−N−から選ばれる。
R9は、水素、メチル、COOR11から選ばれ、ここでR11は、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、
p1は0、1、または2であり、p2は、0、1、または2であるが、但しp1とp2との和は1ではなく、
mおよびnは、0、1、または2から選ばれる整数であり、
tは、0〜4から選ばれる整数であるが、
但し「a」が置換または非置換のヘテロシクロアルキル環である場合、「t」は0ではなく、yが−CO−である場合、xはNRdではない。
本発明は、式Iで表される化合物、
「a」は、置換または非置換のヘテロシクロアルキル環および置換もしくは非置換炭水化物部分からなる群から選ばれ、
yは、−O−、−CO−、−SO2−、アミノアルキル、または
xは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、CONR10、NR10CO、および−NRd−から選ばれる1種であるか、あるいはxおよびyは一緒になって化学結合を表し、
R10は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、
Rdは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
RおよびR’は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシイミノカルボニル、アルコキシイミノカルボニル、または1〜5個の炭素原子を有するアルキリデン基、あるいはRおよびR’は、xおよびyが一緒になった化学結合を表さない場合は、RおよびR’が結合する炭素原子と一緒になってC3-7環式もしくはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Zは−CH−、−N−から選ばれる。
R9は、水素、メチル、COOR11から選ばれ、ここでR11は、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、
p1は0、1、または2であり、p2は、0、1、または2であるが、但しp1とp2との和は1ではなく、
mおよびnは、0、1、または2から選ばれる整数であり、
tは、0〜4から選ばれる整数であるが、但し
「a」が置換または非置換のヘテロシクロアルキル環である場合、「t」は0ではなく、yが−CO−である場合、xはNRdではない。
bは、−C(R3,R4)−、−C(R3R4)−CO−、−C(R3R4)−CH2−、−CH2−C(R3R4)−CH2−から選ばれ、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は置換されていても置換されていなくてもよく、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、置換アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ビアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、 アリールアルキルスルフィニル、シクロアルキルアルキルスルフィニル、アルコキシスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、オキシイミノアロイルメチル、α結合アセタミド誘導体、シクロアルキルスルホニル、N(Rd)2CO−(ここでRdは上に記載したものと同じ意味を有する)からなる群から選ばれ、ここで置換基は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アミンからなる群から選ばれてもよく、
あるいはR3、R4は一緒になってC=O、C=S、C=N−ORwを形成し、ここでRwは上に定義のとおりであり、
あるいはR1とR2またはR3とR4は、これらが結合する炭素原子と共に、C5-71,3−ジオキソラン環またはC4-7スピロシクロアルキルもしくはC4〜C7スピロヘテロシクロアルキル環を有するC5-71,3−ジオキソラン環を形成してもよく、
あるいはR5とR6は、これらが結合する酸素原子と共に、1,3−ジオキソラン環またはスピロシクロアルキル(C4〜C6)で置換された1,3−ジオキソラン環を形成してもよく、
あるいはR6とR7は、これらが結合する酸素原子と共に、1,3−ジオキソラン環またはスピロシクロアルキル(C4〜C6)で置換された1,3−ジオキソラン環を形成してもよく、
単不飽和を有する式VAの化合物中のORmは、OR5およびOR7またはOR6またはOR7およびOR5を表し、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7に関して選ばれるアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基は、任意に、これらの部分中に1個以上の不飽和、ヘテロ原子、カルボニル、またはオキシムを含んでいてもよく、
単糖は、当該単糖の環中に存在する炭素原子または環外炭素原子を介して「x」に結合している。
スキームI
スキームII
スキームV
(4−フルオロメチルピペリジン−4−イル)カルバミン酸ベンジルエステルの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
工程V
スキーム:
工程VI
スキーム:
(4−メトキシメチルピペリジン−4−イル)カルバミン酸ベンジルエステルの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
実施例1
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
表1
実施例14
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノースの調製
スキーム:
表2
および
5−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{(4−置換)−4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−4−モノカルボン酸エステル−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノースの一般的な調製方法
方法A
実施例23
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(フラン−2−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノースの調製
および
5−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−4−(フラン−2−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノースの調製
スキーム:
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.185g、0.001mol)をテトラヒドロフラン(7mL)中の2−フロ酸(0.154g、0.001mol)の撹拌溶液に加え、15分間室温で撹拌する。4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース(0.6g、0.001mol)を加え、続いて1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.395g、0.002mol)を加え、室温で1時間45分にわたり撹拌する。反応混合物を室温にて減圧下で濃縮し、脱塩水(10mL)を残渣に加え、酢酸エチル(3×10mL)で抽出する。合わせた有機層を重炭酸ナトリウムの飽和溶液(1×10mL)で洗浄し続いてブライン溶液(1×10mL)で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると粘性の液体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル230〜400メッシュ、n−ヘキサン:酢酸エチル、65:35)で精製すると、4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ)−1−イル]−5−(フラン−2−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノースがメジャーな生成物として得られる。
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
方法B
実施例73
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−{5−[1,2]ジチオラン−3−イル―ペンタン酸エステル}−1−デオキシ−フルクトピラノースの調製
および
5−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−4−{5−[1,2]ジチオラン−3−イル―ペンタン酸エステル}−1−デオキシ−フルクトピラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム
工程IV
スキーム
表3
実施例82
2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−4−酢酸−5−イソ酪酸ジエステル−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
表4
実施例84
4,5−カーボネート−2,3−O−イソプロピリデン−1−[{ピペリジン−4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
表5
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチル−ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(N,N−ジメチルカルバモイル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノースの調製
および
5−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチル−ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−4−(N,N−ジメチルカルバモイル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノースの調製
工程I:
スキーム:
工程II:
スキーム:
工程III:
スキーム:
表6
実施例90
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[{ピペリジン−4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(1−カルボニル)−1−イル]−β−D−フルクトピラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
表7
実施例95
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−4−メチル−1−スルホニル−1−イル]−β−D−フルクトピラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
表8
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチル−ピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ}−1−スルホニル−1−イル]−β−D−フルクトピラノースの調製
スキーム:
表9
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(4−メチル)}−1−イル]−5−O−(N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース(99A)
および
5−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(4−メチル)}−1−イル]−4−O−(N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース(99B)の調製
工程I:
スキーム:
工程II:
スキーム:
工程III:
スキーム:
表10
2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−(アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(4−メチル)}−1−イル]−4,5−ジメトキシ−1−デオキシ−β−D‐フルクトピラノースの調製
工程I:
スキーム:
工程II:
スキーム:
工程III:
スキーム:
表11
2−{4−[2−(2−(S)−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチル−ピぺリジン−1−イル}−2−オキソ−N−(2,2,7,7−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b;4’,5’−d]ピラン−3a−イルメチル)−アセトアミド(101)の調製
工程I:
スキーム:
工程II:
スキーム:
工程III:
スキーム:
工程IV:
スキーム:
工程V:
スキーム:
表12
2−{4−[2−(2−(S)−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチルピぺリジン−1−イル}−N−(6,7−ジヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−[1,3]−ジオキソロ[4,5−b]ピラン−3a−イルメチル)−2−オキソ−アセトアミドの調製
工程I:
スキーム:
工程II:
スキーム:
工程III:
スキーム:
表13
1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−6−[ピペリジン{(4−置換)−4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−6−デオキシ−D−ガラクトピラノースの一般的な調製方法
1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−6−[ピペリジン{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル−4−メチル}−1−イル]−6−デオキシ−D−ガラクトピラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
表14
1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−6−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(1−カルボニルオキシ)−1−イル]−D−ガラクトピラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
表15
1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン6−[4−メチルピペリジン−{−4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(1−スルホニル)−1−イル]−D−ガラクトピラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
表16
実施例113
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−メチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
表17
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−メチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(1−カルボニル)−1−イル]−D−リボフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
表18
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−メチル−5−[4−メチルピペリジン−{−4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(1−スルホニルオキシ)−5−イル]−D−リボフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
表19
2−{4−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチルピペリジン−1−イル}−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ−[3,4−d][1,3]−ジオキソール−4−イルメチル)−2−オキソ−アセトアミドの調製
工程I:
スキーム:
工程II:
スキーム:
工程III:
スキーム:
1−(2−クロロアセチル)ピロリジン−2−(S)−カルボニトリル(0.148g、0.001mol)を加え、反応混合物を75℃で3時間加熱する。脱塩水(30mL)を10〜15℃で反応混合物に加え、酢酸エチル(3×30mL)で抽出する。合わせた有機層をブライン溶液(2×20mL)で洗浄し、最後に無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。酢酸エチルを減圧下で除去すると褐色の固体が得られ、これをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル230〜400メッシュ、ジクロロメタン:メタノール、92:8)で精製すると、2−{4−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ−[3,4−d][1,3]−ジオキソール−4−イルメチル)−2−オキソ−アセトアミド(133)が得られる。
表20
実施例134
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−α−D−キシロフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
表21
方法A
実施例137
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−3−(イソブチル酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
方法B
実施例155
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−(アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(4−メチル)}−1−イル]−3−{5−[1,2]ジチオラン−3−イルペンタン酸エステル}−5−デオキシ−α−D−キシロフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
表22
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−(アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(4−メチル)}−1−イル]−3−(メチルカルバモイル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
表23
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−(アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−4−メチル−1−スルホニルオキシ}−1−イル]−α−D‐キシロフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
表24
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{(4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(4−メチル)}−1−イル]−3−エトキシカルボニル−5−デオキシ−a−D−キシロフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
表25
3−O−(ジメチルアミノカルボニルメチル)−1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(4−メチル)}−1−イル]−5−デオキシ−α−D−キシロフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程II
スキーム:
表26
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−(アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(4−メチル)}−1−イル]−3−メトキシ−5−デオキシ−α−D−キシロフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
表27
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{(4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−4−メチル}−1−イル]−3−O−ベンジル−5−デオキシ−α−D−キシロフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
表28
2−{4−[2−(2−(S)−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチルピぺリジン−1−イル}−N−(6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−2−オキソ−アセトアミドの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
工程IV
スキーム:
表29
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−(N−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル−N`−エトキシカルボニル)−(4−メチル)}−1−イル]−5−デオキシ−a−D−キシロフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV:
スキーム:
工程V
スキーム:
表30
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−(アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(4−メチル)}−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
工程V
スキーム:
工程VI
スキーム:
表31
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−(アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(4−メチル)}−1−イル]−3−(メトキシカルボニル)−5−デオキシ−a−D−リボフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
表32
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−(アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(4−メチル)}−1−イル]−3,5−ジデオキシ−a−L−アラビノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
工程V
スキーム:
表33
2−(R),3−(R)−2,3−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−(アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(4−メチル)}−1−イルメチル]−2,3−ジヒドロフランの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
表34
1,2−O−イソプロピリデン−3−[ピペリジン−{4−(アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(1−カルボニル−4メチル)}−1−イル]−α−D−キシロフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
表35
1,2−O−イソプロピリデン−3−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(1−カルボニル−4−メチル)}−1−イル]−5−メチル−5−デオキシ−α−D−キシロフラノースの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
工程IV
スキーム:
工程V
スキーム:
工程VI
スキーム:
表36
4−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(2,2,7,7−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b;4’,5’−d]ピラン−3a−イルメチル)−アミドの調製
工程I
スキーム:
工程II
スキーム:
工程III
スキーム:
表37
哺乳類での上記の症状の治療における式Iの化合物の有用性は、下に記載の生体外アッセイを含む当業者に公知の通常のアッセイにおいて実証され得る。
インビトロDPP4阻害試験:
DPP−IV阻害は、ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー(Journal of Medicinal Chemistry)、2003年、第46巻、13号から適応させた次のアッセイによって生体外で実証され得る。アッセイ系は、25μlのラット血漿、20mMのMgCl2、試験化合物、50uMの基質Gly−Pro−AMC、および緩衝液(25mM HEPES、140mM NaCl、1%BSA、pH7.8)を100μlの総反応容量で含む。試験化合物を10分間37℃で血漿およびMgCl2を用いて前培養し、続いて基質の添加後20分間さらに培養した。対照としてベヒクルを用いてこの実験を繰り返した。試料中で遊離したAMC(7−アミノ−4−メチルクマリン)を標準AMCプロットから励起波長355nmおよび放射波長462nmでマルチラベルカウンター中で定量した。各試料中のDPP4活性を、放出されたAMCピコモル/mg/分として表した。血漿タンパク質をロウリー(Lowry)法により推定した。
表38
表39
Claims (16)
- 式Iで表される化合物、
(式中、「a」は、置換または非置換のヘテロシクロアルキル環および置換または非置換の炭水化物部分からなる群から選ばれ、
yは、−O−、−CO−、−SO2−、アミノアルキル、または
xは、−O−、−S−、−SO−、−SO2−、CONR10、NR10CO、および−NRd−から選ばれる1種であるか、あるいはxおよびyは一緒になって化学結合を表し、ここでR10は、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、Rdは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであり、
RおよびR’は独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアリル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、オキソ、ヒドロキシイミノカルボニル、アルコキシイミノカルボニル、または1〜5個の炭素原子を有するアルキリデン基、あるいはRおよびR’は、xおよびyが一緒になった化学結合を表さない場合は、RおよびR’が結合する炭素原子と一緒になってC3-7環式もしくはヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、
Zは−CH−、−N−から選ばれ、
R”は、水素、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルから選ばれ、
R9は、水素、メチル、COOR11から選ばれ、ここでR11は、アルキル、アルキルアリール、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、置換または非置換のアリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、
p1は0、1、または2であり、p2は、0、1、または2であるが、但しp1とp2との和は1ではなく、
mおよびnは、0、1、または2から選ばれる整数であり、
tは、0〜4から選ばれる整数であるが、但し
「a」が置換または非置換のヘテロシクロアルキル環である場合、「t」は0ではなく、yが−CO−である場合、xはNRdではない。) - 前記ヘテロシクロアルキル環が、O、S、およびNからなる群から選ばれるヘテロ原子を含む置換または非置換の4〜7員単環式、二環式、または三環式環である、請求項1に記載の化合物。
- 前記ヘテロシクロアルキル環が、置換または非置換のテトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジヒドロフラン、およびジヒドロピランからなる群から選ばれる、請求項2に記載の化合物。
- 前記炭水化物部分が、ピラノース型またはフラノース型で存在する、請求項1に記載の化合物。
- 前記炭水化物部分が置換または非置換の単糖、オリゴ糖、およびこれらの誘導体からなる群から選ばれる、請求項1に記載の化合物。
- 前記単糖誘導体が、デオキシ糖、不飽和単糖、アザ糖、およびアミノ糖からなる群から選ばれる、請求項5に記載の化合物。
- 前記「単糖」が、式II、III、IV、V、VA
qは0または1であり、qが0である場合、R3およびR4は2つの酸素原子に結合し、qが1である場合、R3およびR4はbに結合し、
bは、−C(R3,R4)−、−C(R3R4)−CO−、−C(R3R4)−CH2−、−CH2−C(R3R4)−CH2−から選ばれ、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、およびR8は置換されていても置換されていなくてもよく、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ビアリール、アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリールアリールアルキル、ハロアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアリール、アリールアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルカノイル、置換アルカノイル、シクロアルカノイル、アロイル、ビアロイル、ヘテロアロイル、アルコキシカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、ヘテロシクロアルキルカルボニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロシクロアルキルスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アリールアルキルスルフィニル、シクロアルキルアルキルスルフィニル、アルコキシスルフィニル、アリールスルホニル、ヘテロシクロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、シクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロシクロアルキルアルキルスルホニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、アルコキシスルホニル、オキシイミノアロイルメチル、α結合アセタミド誘導体、シクロアルキルスルホニル、N(Rd)2CO−からなる群から選ばれ、ここでRdは、水素、置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールから選ばれ、ここでアルキル基上の置換基は、シクロアルキル、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリールオキシ、アミンからなる群から選ばれてもよく、
あるいはR3、R4は一緒になってC=O、C=S、C=N−ORwを形成し、ここでRwは請求項1で定義のとおりであり、
あるいはR1とR2またはR3とR4は、これらが結合する炭素原子と共に、C5-71,3−ジオキソラン環またはC4-7スピロシクロアルキルもしくはC4〜C7スピロヘテロシクロアルキル環を有するC5-71,3−ジオキソラン環を形成してもよく、
あるいはR5とR6は、これらが結合する酸素原子と共に、1,3−ジオキソラン環またはスピロシクロアルキル(C4〜C6)で置換された1,3−ジオキソラン環を形成してもよく、
あるいはR6とR7は、これらが結合する酸素原子と共に、1,3−ジオキソラン環またはスピロシクロアルキル(C4〜C6)で置換された1,3−ジオキソラン環を形成してもよく、
単不飽和を有する式VAの化合物中のORmは、OR5およびOR7またはOR6またはOR7およびOR5を表し、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、およびR7に関して選ばれるアルキル基、置換アルキル基、シクロアルキル基は、任意に、これらの部分中に1個以上の不飽和、ヘテロ原子、カルボニル、またはオキシムを含んでいてもよく、
単糖は、当該単糖の環中に存在する炭素原子または環外炭素原子を介して「x」に結合している、化合物。 - ZがNであり、
tが0であり、
「a」が置換または非置換の単糖である、請求項1に記載の化合物。 - 2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4,4−ジフルオロ)}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}(4−メチル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4,4−ジフルオロ)}(4−メチル)−1−イル]−1−デオキシフルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−フルオロメチル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メトキシメチル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−2−エチルプロピリデン−1−[ピぺリジン−[4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−シクロペンチリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシフルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[アゼチジン−{3−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{(R)−3−アミノアセチルピロリジン−2−(S)カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{3−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−[4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−[4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル)}−(4−メチル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−(4−メチル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル)}−(4−フルオロメチル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メトキシメチル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−シクロペンチリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{(R)−3−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{3−アミノアセチルピロリジン−2−(S)カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(フラン−2−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(n−ペンタン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(イソブチル酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−アセチル−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(シクロブタンカルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(3−メチルオキセタン−3−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(シクロプロパンカルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(2−ヒドロキシ安息香酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(シクロペンタンカルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(6−メトキシ−2−ナフトエ酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(3−フェニルプロピオン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−{4−(4−クロロフェニル)シクロヘキサンカルボン酸エステル}−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−フルオロ)}−1−イル]−5−(シクロプロパンカルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(イソブチル酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(3−メチルオキセタン−3−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(3−フェニルプロピオン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(4−トリフルオロメチル)安息香酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−(4−メチル)−1−イル]−5−(シクロプロパンカルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−(4−メチル)−1−イル]−5−(フラン−3−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−(4−メチル)−1−イル]−5−(2−メトキシ安息香酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(フラン−2−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル)−5−(6−メトキシ−2−ナフトエ酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−{(3−シクロペンチル)−プロパン酸エステル}}−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(3,4−ジフルオロ安息香酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(ウンデカン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(プロピオン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(ヘキサデカン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(4−カルボエトキシ−3−エトキシ安息香酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−5−(ヘプタン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−{(S)−2−(2−フルオロ-ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸エステル}−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−{(R)−2−(2−フルオロ−ビフェニル−4−イル)−プロピオン酸エステル}1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(モルホリン−4−酢酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(2−プロピルペンタン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(アダマンタン−2−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(テトラヒドロフラン−2−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(n−ブタン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(3−ヒドロキシ−2−ヒドロキシメチル−2−メチルプロピオン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(n−ペンタン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(1−メチルシクロヘキサンカルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5(3,4,5−トリメトキシ安息香酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−(4−メチル)−1−イル]−5−(イソブチル酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−(4−メチル)−1−イル]−5−(プロピオン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−(4−メチル)−1−イル]−5−(n−酪酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−(4−メチル)−1−イル]−5−(n−ペンタン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−(4−メチル)−1−イル]−5−(3−メチルオキセタン−3−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(3−フェニルアクリル酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(フラン−2−イル−メトキシイミノ酢酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−({5−[1,2]−ジチオラン−3−イル}ペンタン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−(ピリジン−3−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(フラン−2−イル−メトキシイミノ酢酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−(5−[1,2]−ジチオラン−3−イルペンタン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−5−{2−[4−(4−クロロ−ベンゾイル)−フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸エステル}−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−(4−メチル)−1−イル]−5−({5−[1,2]−ジチオラン−3−イル}ペンタン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ}−(4−メチル)−1−イル]−5−(ピリジン−3−カルボン酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)−(4−メチル)−1−イル}−5−{−2−[4−(4−クロロ−ベンゾイル)−フェノキシ]−2−メチル−プロピオン酸エステル}−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−5−(2−ヒドロキシ安息香酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル](4−メチル)−1−イル]−5−{2−(R)−アミノ−3−メチル酪酸エステル}−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−5−{(2−(S)−アミノ−3−メチル酪酸エステル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−4,5−{(2−(S)−アミノ−3−メチル酪酸)ジエステル}−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−4−酢酸−5−イソ酪酸ジエステル−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−4,5−イソ酪酸ジエステル−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−O−カーボネート−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−O−カーボネート−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−O−カーボネート−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−O−カーボネート−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−(4−メチル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−N,N−ジメチルカルバモイル−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
5−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−4−N,N−ジメチルカルバモイル−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(1−カルボニル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−フルオロ)}−(1−カルボニル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−(1−カルボニル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−フルオロ)}−(4−メチル)−(1−カルボニル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−フルオロ)}−(1−スルホニル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−(1−スルホニル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3:4,5−ジ−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−フルオロ)}−(4−メチル)−(1−スルホニル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ}−(1−スルホニル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4,5−ジヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−フルオロ)}−(4−メチル)−(1−スルホニル)−1−イル]−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
4−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル)}(4−メチル)−1−イル]−5−O−(N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
5−ヒドロキシ−2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル)}(4−メチル)−1−イル]−4−O−(N,N−ジメチルアミノカルボニルメチル)−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−1−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル)}(4−メチル)−1−イル]−4,5−ジメトキシ−1−デオキシ−β−D−フルクトピラノース、
2−{4−[2−(2−(S)−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチル−ピぺリジン−1−イル}−2−オキソ−N−(2,2,7,7−テトラメチル−テトラ−ヒドロ−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b;4’,5’d]−ピラン−3a−イルメチル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(2−(S)−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチル-ピぺリジン−1−イル}−N−メチル−2−オキソ−N−(2,2,7,7−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b;4’,5’−d]ピラン−3a−イルメチル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(2−(S)−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチルピぺリジン−1−イル}N−シクロプロピル−2−オキソN−(2,2,7,7−テトラメチルテトラヒドロビス[1,3]ジオキソロ−[4,5−b;4’,5’−d]ピラン−3a−イルメチル)−アセトアミド、
2−{4−[2−(2−(S)−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチル−ピぺリジン−1−イル}−N−(6,7−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−[1,3]−ジオキソロ[4,5−b]ピラン−3a−イルメチル)−2−オキソ−アセトアミド、
2−{4−[2−(2−(S)−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチル-ピぺリジン−1−イル}−N−(6,7−ジヒドロキシ−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−[1,3]ジオキソロ[4,5−b]ピラン−3a−イルメチル)−N−メチル−2−オキソ−アセトアミド、
2−{4−[2−(2−(S)−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチルピぺリジン−1−イル}−N−シクロプロピル−N−(6,7−ジヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロ−[1,3]−ジオキソロ[4,5−b]ピラン−3a−イルメチル)−2−オキソ−アセトアミド、
1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−6−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−6−デオキシ−D−ガラクトピラノース、
1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−6−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−1−イル]−6−デオキシ−D−ガラクトピラノース、
1,2:3,4−ジイソプロピリデン−6−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−6−デオキシ−D−ガラクトピラノース、
1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−6−[ピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}(4−メチル)−1−イル]−6−デオキシ−D−ガラクトピラノース、
1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−6−[ピぺリジン-[4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(1−カルボニル)−1−イル]−6−デオキシ−D−ガラクトピラノース、
1,2:3,4−ジ−O−イソプロピリデン−6−[[ピぺリジン−4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル](4−メチル)−(1−スルホニル)−1−イル]−6−デオキシ−D−ガラクトピラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−メチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−エチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−イソプロピル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−エトキシエチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−メトキシエチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−シクロペンチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−ベンジル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−メチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−エチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−イソプロピル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−エトキシエチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−トリフルオロエチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−メチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−エチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−イソプロピル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−メチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−エチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−イソプロピル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−(2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ)}(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−メチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(1−カルボニル)−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2,3−O−イソプロピリデン−β−1−O−メチル−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−4−メチル−(1−スルホニル)−1−イル]−5−デオキシ−D−リボフラノース、
2−{4−[2−(2−(S)−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチルピぺリジン−1−イル}−N−(6−メトキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−2−オキソアセトアミド、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[4−メチルピぺリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル−4−(S)−フルオロ](4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−1−イル]−3−(イソブチル酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(イソブチル酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(n−酪酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(3−メチル酪酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(n−プロピオン酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(n−ペンタン酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(3−メチルオキセタン−3−カルボン酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(2−ヒドロキシ安息香酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(フラン−2−カルボン酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−3−(3,4,5−トリメトキシ安息香酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−3−(ピリジン−3−カルボン酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−3−(酢酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−3−(n−ヘキサン酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−(4−メチル)−1−イル]−3−(3−シクロペンチルプロピオン酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(ウンデカン酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(4−カルボエトキシ酪酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(3,4−ジメトキシ安息香酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(4−メトキシ安息香酸エステル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−[5−(1,2−ジチオラン−3−イルペンタン酸エステル)]−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(メチルカルバモイル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(2−ヒドロキシエチルカルバモイル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(シクロプロピルカルバモイル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(イソブチルカルバモイル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル](4−メチル)−1−イル]−3−(ジメチルカルバモイル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(ピロリジンカルバモイル−1−イル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(イソプロピルカルバモイル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(エチルメチルカルバモイル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(N−2−ヒドロキシエチル−N−メチルカルバモイル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−(1−スルホニル)−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(エトキシカルボニル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(イソブチルオキシカルボニル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル)−3−(メトキシカルボニル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(n−ペンチルオキシカルボニル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(tert−ブチルオキシカルボニル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−O−(N,N−ジメチルカルボニルメチル)−α−D−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−O−(ピロリジン−1−カルボニルメチル)−α−D−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(シクロプロピルアミノカルボニルメチル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(アミノメチルカルボニルメチル)−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−O−メチル−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−O−ベンジ−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
2−{4−[2−(2−(S)−シアノピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−4−メチルピぺリジン−1−イル}−N−(6−ヒドロキシ−2,2−ジメチルテトラヒドロフロ[2,3−d][1,3]ジオキソール−5−イルメチル)−2−オキソアセトアミド、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−N−(アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−N−(エトキシカルボニル)}−(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−N−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−N’−メトキシカルボニル]}(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−N−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル−N’−ベンジルオキシカルボニル]−(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−N−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル−N−ペンチルオキシカルボニル}−(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−N−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}−N−フェニルオキシカルボニル]−(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−5−デオキシ−α−D−リボフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3−(メトキシカルボニル)−5−デオキシ−α−D−リボフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イル]−3,5−ジデオキシ−α−L−アラビノース、
2(R),3(R)−2,3−O−イソプロピリデン−5−[ピペリジン−{4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル}(4−メチル)−1−イルメチル]−2,3−ジヒドロフラン、
1,2−O−イソプロピリデン−3−[ピペリジン−{(4−アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(1−カルボニル−4−メチル)}−1−イル]−α−D−キシロフラノース、
1,2−O−イソプロピリデン−3−[ピペリジン−{4−(アミノアセチルピロリジン−2−(S)−カルボニトリル)−(1−カルボニル−4−メチル)}−1−イル]−5−メチル−5−デオキシ−α−D−キシロフラノース、
4−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(2,2,7,7−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b;4’,5’−d]ピラン−3a−イルメチル)−アミド、
4−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸メチル−(2,2,7,7−テトラメチル−テトラヒドロ−ビス[1,3]ジオキソロ[4,5−b;4’,5’−d]ピラン−3a−イルメチル)−アミド、
4−[2−(2−シアノ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチルアミノ]−シクロヘキサンカルボン酸(6−メトキシ−2,2−ジメチル−テトラヒドロ−フロ[3,4−d][1,3]ジオキソール−4−イルメチル)−メチル−アミドから選ばれる請求項1に記載の化合物ならびにその互変異性体、位置異性体、立体異性体、溶媒和物、N−オキシド、もしくは薬学的に許容される塩。 - 請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む医薬組成物。
- DPP−IVが関連する疾病の治療または予防方法であって、予防または治療の必要のある患者に、治療上有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む方法。
- 前記DPP−IVが関連する疾病が、高血糖、糖尿病、低耐糖能、インスリン耐性、肥満、脂質疾患、異脂肪血症、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低HDL値、高LDL値、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症、血管再狭窄、過敏性腸症候群、クローン病および潰瘍性大腸炎を含む炎症性腸疾患、膵臓炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、ニューロパチー、ネフロパチー、X症候群、卵巣のアンドロゲン過剰症(多嚢胞性卵巣症候群)、皮膚または粘膜障害、乾癬、腸の痛み、便秘、自己免疫障害、脳脊髄炎、補体媒介性疾患、糸球体腎炎、リポジストロフィー、組織損傷、心身症、抑うつ障害、精神神経疾患、不安、抑うつ症、不眠症、統合失調症、てんかん、けいれん、慢性疼痛、HIV感染、アレルギー、炎症、関節炎、移植拒絶反応、高血圧、うっ血性心不全、腫瘍、ストレス誘導流産、サイトカイン媒介マウス流産からなる群から選ばれる、請求項15に記載の方法。
- (a)別のジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤、
(b)PPARγ作動薬、PPARα/γ二重作動薬、PPARα作動薬、ビグアニド、およびタンパク質チロシンホスファターゼ−IB阻害剤からなる群から選ばれるインスリン増感剤、
(c)インスリンまたはインスリン模倣薬、
(d)スルホニル尿素または他のインスリン分泌促進薬、
(e)α−グルコシダーゼ拮抗薬、
(f)グルカゴン受容体拮抗薬、
(g)GLP−1、GLP−1模倣薬、またはGLP−1受容体作動薬、
(h)SGLT2阻害剤、
(i)GIP、GIP模倣薬、またはGIP受容体作動薬、
(j)PACAP、PACAP模倣薬、またはPACAP受容体作動薬、
(k)(i)HMG−CoA還元酵素阻害剤、(ii)封鎖剤、(iii)ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはその塩、(iv)PPARα作動薬、(v)PPARα/γ二重作動薬、(vi)コレステロール吸収阻害剤、(vii)アシルCoA:コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤、および(viii)抗酸化剤などのコレステロール低下薬、
(l)PPARδ作動薬、
(m)抗肥満化合物、
(n)回腸胆汁酸運搬阻害剤、
(o)抗炎症剤、ならびに
(p)降圧薬からなる群から選ばれる1種以上のさらなる活性成分をさらに含む、請求項14に記載の医薬組成物。
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