JP5292100B2 - Gk活性化作用を有する2−ピリジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
10年ほど前から、グルコキナーゼは膵臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くという仮説が提唱された(例えば、ガーフィンケル(Garfinkel D)ら著、「コンピュータ モデリング アイデンティファイズグルコキナーゼ アズ グルコース センサー オブ パンクレアティックベータ セルズ(Computer modeling identifiesglucokinase as glucose sensor of pancreatic beta−cells)」、アメリカン ジャーナル フィジオロジー(American Journal Physiology)、第247巻(3Pt2)1984年、p527−536参照)。最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にグルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する(例えば、グルペ(Grupe A)ら著、「トランスジェニック ノックアウツ リビール ア クリティカル リクワイヤメント フォー パンクレアティク ベータ セルズ グルコキナーゼ インメインテイニング グルコース ホメオスタシス(Transgenic knockouts reveal a critical requirement for pancreatic beta cell glucokinase in maintaining glucose homeostasis)」、セル(Cell)、第83巻、1995年、p69−78参照。)が、一方グルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる(例えば、フェレ(Ferre T)ら著、「コレクション ディアベティックアルターネイションズ バイ グルコキナーゼ(Correction of diabetic alterations by glucokinase)」、プロシーディングズ オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンシィズ オブ ザ ユーエスエー(Proceedings of the National Academy of Sciences of the U.S.A.)、第93巻、1996年、p7225−7230参照。)。グルコース濃度上昇によって、膵臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。膵臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。
このようにグルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膵臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。MODY2(maturity−onset diabetes of the young)と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている(例えば、ビオンネット(Vionnet N)ら著、「ノンセンスミューテイション イン ザ グルコキナーゼ ジーン コージィーズ アーリー−オンセット ノン−インシュリン−ディペンデント ディアベテス メリィタス(Nonsense mutation in the glucokinase gene causes early−onset non−insulin−dependent diabetes mellitus)、ネイチャー ジェネティクス(Nature Genetics)、第356巻、1992年、p721−722参照。)。一方グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような人たちは低血糖症状を示す(例えば、グレイサー(Glaser B)ら著、「ファミリアル ハイパーインシュリニズム コーズド バイ アン アクティベイティング グルコキナーゼ ミューテイション(Familial hyperinsulinism caused by an activating glucokinase mutation)」、ニュー イングランド ジャーナル メディスン(New England Journal Medicine)、第338巻、1998年、p226−230参照。)。
これらのことからグルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くのII型糖尿病患者でグルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓ベータ細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、II型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。
近年、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢(Ventromedial hypothalamus,VMH)に限局して発現していることが明らかにされた。VMHの約2割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコ−スレスポンシブニューロンは生理的なグルコ−ス濃度変化(5−20mM)に呼応して活性化されるがグルコサミン等でグルコ−ス代謝抑制すると活性抑制が認められる。VHMのグルコ−ス濃度感知システムには膵臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナ−ゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膵臓ベータ細胞に加えVHMのグルコキナ−ゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くのII型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載から、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び/又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び/又は予防剤として、更には肥満の治療及び/又は予防剤として有用である。
本発明に係る2−ピリジンカルボキサミド誘導体に構造上近似する化合物としては、例えば、下記式(A)
で表される化合物が開示されている(WO2004/081001号公報参照)。式(A)で表される化合物は、トリアゾール基の4位にメチル基、及びチアジアゾール基の3−位にメチル基を有する点で共通しているが、本願発明に係る化合物は、フェニル基上に、ヒドロキシアルキル基を有してはいない。
また、特許文献1には、トリアゾール基の4位にメチル基を有し、かつ、チアジアゾール基の3位にメチル基を有する具体的化合物は、式(A)以外には、開示されていない。
[式中、
R1及びR2は、それぞれ独立して、低級アルキル基であり、
X1は、式(II−1)
(式中、R11及びR12は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、R11、R12及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、4乃至7員の含窒素脂肪族環(該4乃至7員の含窒素脂肪族環を構成する炭素原子の1つが、酸素原子に置き換わっていてもよい)を構成するか、或いは、(CH2)mの任意の炭素原子とR11又はR12とが一緒になって、4乃至7員の含窒素脂肪族環を構成していてもよく、さらに、該4乃至7員の含窒素脂肪族環は、オキソ基で置換されていてもよく、R11及びR12が互いに結合する窒素原子は、酸素が付加していてもよく、(CH2)m中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよく、また、mは、1乃至3の整数を示す)で表される基、又は式(II−2)
(式中、R21及びR22は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、或いは、R21、R22及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、4乃至7員の含窒素脂肪族を形成していてもよい)で表される基を示し、(CH2)n中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよく、nは0又は1の整数を示す)で表される基を示す]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が、既存の糖尿病薬に優る薬効を有していること、また、既存の2−ピリジンカルボキサミド誘導体よりも溶解度及び/又は薬効の点において、大幅に改善されることを見出し、本発明を完成するに至った。
また、本発明は、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物に関する。
さらに、本発明は、また、式(I)で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病又は肥満の治療及び/又は予防剤にも関する。
本発明の化合物は、インスリン依存性糖尿病(IDDM,insulindependent diabetes mellitus)とインスリン非依存性糖尿病(NIDDM,non−insulindependent diabetes mellitus)のどちらのタイプの糖尿病にも適応可能である。
ここで、糖尿病の合併症とは、糖尿病を発症することにより併発する疾病のことであり、当該糖尿病の合併症としては、具体的には、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数1乃至6の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−2−メチルプロピル基等が挙げられる。
「アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
本発明に係る式(I)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式(I)において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
R1及びR2は、それぞれ独立して、低級アルキル基を示す。
R1及びR2が示す「低級アルキル基」としては、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基が挙げられ、これらのうち、R1及びR2が、それぞれ独立して、メチル基、エチル基、n−プロピル基又はイソピロピル基である場合が好ましく、R1及びR2が、それぞれ独立して、メチル基又はエチル基がより好ましく、R1及びR2が共にメチル基である場合が特に好ましい。
X1は、式(II−1)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される基、又は
式(II−2)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される基を示す。
式(II−1)で表される基について説明する。
R11及びR12は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示す。
R11及びR12が示す「低級アルキル基」とは、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基、n−プロピル基等が挙げられる。
R11及びR12が、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である場合の式
で表される基としては、具体的には、例えば、アミノ基、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、ジエチルアミノ基、エチルメチルアミノ基等が挙げられる。
また、R11及びR12が、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基である場合には、R11及びR12が互いに結合する窒素原子は、酸素原子が付加していてもよい。
酸素原子が付加した式
で表される基としては、具体的には、例えば、ジメチルニトロリル基、ジエチルニトロリル基、エチルメチルニトロリル基等が挙げられる。
また、R11及びR12は、これらが互いに結合する窒素原子と一緒になって、4乃至7員の含窒素脂肪族環を構成していてもよく、該4乃至7員の含窒素脂肪族環を構成する炭素原子の1つが、酸素原子に置き換わっていてもよい。
R11及びR12が、これらが互いに結合する窒素原子と一緒になって、4乃至7員の含窒素脂肪族環を構成する場合には、R11及びR12の結合可能な任意の位置で結合できる。
また、R11又はR12の一方が、式(II−1)の(CH2)m中の任意の炭素原子と一緒になって、4乃至7員の含窒素脂肪族環を構成していてもよい。
R11及びR12が、これらが互いに結合する窒素原子と一緒になって、4乃至7員の含窒素脂肪族環(該環を構成する炭素原子の1つが酸素原子で置き換わっていてもよい)を構成する場合の「4乃至7員の含窒素脂肪族環」としては、具体的には、例えば、アゼチジン−1−イル基、ピロリジン−1−イル基、(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル基、(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル基、ピペリジン−1−イル基、ヘキサメチレンイミン−1−イル基、モルホリン−4−イル基等が挙げられる。
R11又はR12の一方が、式(II−1)の(CH2)m中の任意の炭素原子と一緒になって、4乃至7員の含窒素脂肪族環を構成する場合の該4乃至7員の含窒素脂肪族環としては、具体的には、例えば、1−メチルアゼチジン−3−イル基、1−エチルアゼチジン−3−イル基、1−イソプロピルアゼチジン−3−イル基、1−イソプロピルピロリジン−3−イル基、1−メチルピロリジン−2−イル基、ピロリジン−3−イル基、1−メチルピロリジン−3−イル基、1−エチルピロリジン−3−イル基、1−メチルピペリジン−4−イル基等が挙げられる。
式(II−1)中の式
において、R11、R12及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、4乃至7員の含窒素脂肪族環を形成する場合、又は式
において、(CH2)mの任意の炭素原子とR11又はR12とが一になって、4乃至7員の含窒素脂肪族環を構成する場合には、これらの4乃至7員の含窒素脂肪族環は、オキソ基で置換されていてもよく、また、該4乃至7員の含窒素脂肪族環を構成する窒素原子は、酸素原子が付加していてもよい。
オキソ基で置換された4乃至7員の含窒素脂肪族環としては、例えば、2−オキソピロリジン−1−イル基、2−オキソピペリジン−1−イル基、2−オキソヘキサメチレンイミン−1−イル基等が挙げられる。
該酸素原子が付加した4乃至7員の含窒素脂肪族環としては、具体的には、例えば、2−メチル−1−オキシドピロリジン−1−イル基等が挙げられる。
また、(CH2)m中の任意の炭素原子は、前記定義の低級アルキル基で置換されていてもよい。
mは、1乃至3の整数を示す。
以上より、式(II−1)で表される基としては、具体的には、例えば、1−メチルアゼチジン−3−イルオキシ基、(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ基、(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)オキシ基、2−アゼチジン−1−イルエトキシ基、2−ピロリジン−1−イルエトキシ基、2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ基、2−((2S)−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ基、2−((2R)−2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ基、ピロリジン−3−イルオキシ基、(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ基、(1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ基、((2R)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ基、((2S)−1−メチルピロリジン−2−イル)メトキシ基、(1−メチルピロリジン−3−イル)メトキシ基、((3S)−1−メチルピロリジン−3−イル)メトキシ基、((3S)−1−メチルピロリジン−3−イル)メトキシ基、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ基、((3S)−1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ基、((3R)−1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ基、ピロリジン−3−イルオキシ基、(1−イソプロピルピロリジン−3−イル)オキシ基、1−エチルピロリジン−3−イルオキシ基、((3R)−1−エチルピロリジン−3−イル)オキシ基、2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ基、(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ基、2−ピペリジン−1−イルエトキシ基、2−(ジエチルアミノ)エトキシ基、2−(ジメチルアミノ)エトキシ基、2−(エチルメチルアミノ)エトキシ基、2−(メチルアミノ)エトキシ基、2−アミノエトキシ基、3−ピロリジン−1−イルプロポキシ基、3−(ジメチルアミノ)−プロポキシ基、2−モルホリン−4−イルエトキシ基、2−(ジメチルニトロリル)エトキシ基、2−(2−メチル−1−オキシドピロリジン−1−イル)エトキシ基、2−((2R)2−メチル−1−オキシドピロリジン−1−イル)エトキシ基等が挙げられ、これらのうち、(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ基、(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)オキシ基、2−ピロリジン−1−イルエトキシ基、2−(2−メチルピロリジン−1−イル)エトキシ基、(1−メチルピロリジン−3−イル)オキシ基、2−(ジメチルアミノ)エトキシ基が好ましい。
次に、式(II−2)で表される基について説明する。
R21及びR22は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を示すか、或いは、R21、R22及びこれらが互いに結合する窒素原子が一緒になって、4乃至7員の含窒素脂肪族を形成していてもよく、さらに、該4乃至7員の含窒素脂肪族は、オキソ基で置換されていてもよい。
式(II−2)中の(CH2)m中の任意の炭素原子は、低級アルキル基で置換されていてもよい。
nは、0又は1の整数を示す。
式(II−2)で表される基としては、具体的には、例えば、(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル基等が挙げられる。
前記式(I)で表される化合物のうち、式(I−1)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましく、更に、式(I−2)
[式中、各記号は前記に同じ]で表わされる化合物又はその薬学的に許容される塩がより好ましい。
また、X1のうち、式(II−1)
[式中、各記号は前記に同じ]で表わされる基が好ましい。
以上で説明したR1、R2、R11、R12、R21、R22、X1、m及びnの好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
式(I)で表される化合物としては、具体的には、例えば、
3−({4−〔2−(ジメチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−({4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−{〔4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル〕チオ}ピリジン−2−カルボキサミド、
3−〔(4−{2−〔(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−〔(4−{2−〔(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−〔(4−{〔(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル〕メトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−〔(4−{〔(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル〕メトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−{〔4−(2−アゼチジン−1−イルエトキシ)フェニル〕チオ}−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−[(4−{[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]メトキシ}フェニル)チオ]−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−[(4−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]メトキシ}フェニル)チオ]−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−〔(4−{〔(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル〕オキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−〔(4−{〔(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル〕オキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−({4−[2−(ジメチルアミノ)−2−オキソエチル]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−({4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−3−{[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]チオ}ピリジン−2−カルボキサミド、
3−({4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−({4−〔2−(メチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−{〔4−(2−アミノエトキシ)フェニル〕チオ}−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−3−({4−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}チオ)ピリジン−2−カルボキサミド、
3−({4−[(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−[(4−{[(3R)−1−イソプロピルピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)チオ]−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−({4−〔(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル〕フェニル}チオ)ピリジン−2−カルボキサミド、
3−({4−〔2−(ジメチルニトロリル)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−〔(4−{2−〔エチル(メチル)アミノ〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−({4−〔2−(ジエチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−({4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−{〔4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニル〕チオ}ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−{〔4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル〕チオ}ピリジン−2−カルボキサミド、
3−[(4−{[(3R)−1−エチルピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)チオ]−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−({4−〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}チオ)ピリジン−2−カルボキサミド、
3−〔(4−{2−〔(2R)−2−メチル−1−オキシドピロリジン−1−イル〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド等が挙げられ、これらのうち、3−({4−〔2−(ジメチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−〔(4−{2−〔エチル(メチル)アミノ〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−({4−〔2−(ジエチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−〔(4−{2−〔(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−〔(4−{2−〔(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−({4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−[(4−{[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]メトキシ}フェニル)チオ]−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−[(4−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]メトキシ}フェニル)チオ]−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−({4−〔2−(メチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−{〔4−(2−アミノエトキシ)フェニル〕チオ}−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドが好ましい。
次に、本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る式(I)
[式中、各記号は前記に同じ]で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
[式中、各記号は前記に同じ]
(工程1)
本工程は、ジクロロピリジンカルボン酸(1)又はその反応性誘導体とアミノ化合物(2)とを反応させることにより、化合物(3)を製造する方法である。
本反応は、文献記載の方法(例えば、ペプチド合成の基礎と実験、泉屋信夫他、丸善、1983年、コンプリヘンシブ オーガニック シンセシス(Comprehensive Organic Synthesis)、第6巻、Pergamon Press社、1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、通常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、当業者に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、酸クロリド法、カルボジイミド法等により行うことができる。このようなアミド形成試薬としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−メチル−2−ブロモピリジニウムアイオダイド、N,N’−カルボニルジイミダゾ−ル、ジフェニルフォスフォリルクロリド、ジフェニルフォスフォリルアジド、N,N’−ジスクシニミジルカルボネ−ト、N,N’−ジスクシニミジルオキザレ−ト、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソブチル又はベンゾトリアゾ−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、中でも例えば塩化チオニル、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド又はベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリス(ジメチルアミノ)フォスフォニウムヘキサフルオロフォスフェイト等が好適である。またアミド形成反応においては、上記アミド形成試薬と共に塩基、縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等の第3級脂肪族アミン;例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン等が挙げられ、中でも例えば第3級脂肪族アミン等が好ましく、特に例えばトリエチルアミン又はN,N−ジイソプロピルエチルアミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えばN−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル水和物、N−ヒドロキシスクシンイミド、N−ヒドロキシ−5−ノルボルネン−2,3−ジカルボキシイミド又は3−ヒドロキシ−3,4−ジヒドロ−4−オキソ−1,2,3−ベンゾトリアゾ−ル等が挙げられ、中でも例えばN−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル等が好適である。
用いられる化合物(2)としては、具体的には、例えば、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール、5−アミノ−3−エチル−1,2,4−チアジアゾール、5−アミノ−3−プロピル−1,2,4−チアジアゾール等が挙げられる。
用いられる化合物(2)の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類、その他の反応条件により異なるが、化合物(1)又はその反応性誘導体1当量に対して、通常、1乃至10当量、好ましくは、1乃至3当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、通常1乃至10当量、好ましくは1乃至5当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り、特に限定されないが、具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度確保の点から、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、アセトニトリル又はN,N−ジメチルホルムアミド等が好ましい。
反応時間は、通常0.5乃至96時間、好ましくは3乃至24時間である。
反応温度は、通常0度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至80度である。
本工程において用いられる塩基、アミド形成試薬、縮合補助剤は、1種又はそれ以上組み合わせて、使用することができる。
このようにして得られる化合物(3)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程2)
本工程は、塩基の存在下、前記工程1で得られた化合物(3)とチオール化合物(4)とを反応させることにより、化合物(5)を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物(4)の量は、化合物(3)1当量に対して、通常0.2乃至20当量、好ましくは1乃至10当量である。
本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、N−メチルピペリジン、N,N−ジメチルアニリン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)等の第3級脂肪族アミン;例えばピリジン、4−ジメチルアミノピリジン、ピコリン、ルチジン、キノリン又はイソキノリン等の芳香族アミン;例えば金属カリウム、金属ナトリウム、金属リチウム等のアルカリ金属;例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム等のアルカリ金属水素化物;例えばブチルリチウム等のアルカリ金属アルキル化物;例えばカリウム−tert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド等のアルカリ金属アルコキシド;例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物;例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等の等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられ、中でも例えば第3級脂肪族アミン、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属炭酸塩又はアルカリ金属アルコキシドが好ましく、特に例えば、水素化ナトリウム又は炭酸カリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド等が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物(3)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは1乃至5当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば不活性有機溶媒が好ましい。さらに具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトン、tert−ブタノ−ル、tert−アミルアルコ−ル、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル、tert−アミルアルコ−ル等が好ましく、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル等がより好ましい。
反応時間は、通常0.2乃至100時間、好ましくは1乃至40時間である。
反応温度は、通常−20度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは0度乃至溶媒の沸点温度である。
このようにして得られる化合物(5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程3)
本工程は、塩基の存在下、前記工程2とで得られた化合物(5)と化合物(6)とを反応させることにより、本発明に係る化合物(I)を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物(6)としては、具体的には、例えば、4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオール、4−エチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオール、4−プロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオール、4−(1−メチルエチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イルチオール等が挙げられる。
用いられる化合物(6)の量は、化合物(5)1当量に対して、通常0.2乃至20当量、好ましくは、1乃至10当量である。
本工程において用いられる塩基としては、前記工程2と同様の塩基が挙げられ、これらのうち、カリウム−tert−ブトキシド又は1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物(5)1当量に対して、通常0.2乃至10当量、好ましくは、1乃至5当量である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば不活性有機溶媒が好ましい。さらに具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトン、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、tert−ブタノ−ル、tert−アミルアルコ−ル、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、又はジメチルアセトアミドが好ましい。
反応時間は、通常0.2乃至100時間、好ましくは1乃至40時間である。
反応温度は、通常0度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至溶媒の沸点温度である。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、本発明に係る(I−2)は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
[式中、各記号は前記に同じ]
(工程4)本工程は、塩基の存在下、前記工程1で得られた化合物(3)と4−ヒドロキシチオフェノールとを反応させることにより、化合物(5−1)を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブトキシド、炭酸セシウム、炭酸カリウム等が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物(3)1当量に対して、通常0.2乃至10当量、好ましくは、1乃至5当量である。
用いられる4−ヒドロキシチオフェノールの量は、化合物(3)1当量に対して、通常0.2乃至10当量、好ましくは、1乃至3当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトン、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、tert−ブタノ−ル、tert−アミルアルコ−ル、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル、イソプロパノ−ル、tert−アミルアルコ−ル等が好ましく、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル等がより好ましい。
反応時間は、通常0.2乃至100時間、好ましくは、1乃至40時間である。
反応温度は、通常0度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至溶媒の沸点温度である。
このようにして得られる化合物(5−1)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程5)
本工程は、塩基の存在下、前記工程4で得られた化合物(5−1)と化合物(6)とを反応させることにより、化合物(7)を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、カリウム−tert−ブトキシドが好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物(5−1)1当量に対して、通常0.2乃至10当量、好ましくは、1乃至5当量である。
用いられる化合物(6)の量は、化合物(5−1)1当量に対して、通常0.2乃至20当量、好ましくは、1乃至10当量である。
本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトン、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、tert−ブタノ−ル、tert−アミルアルコ−ル、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル、イソプロパノ−ル、tert−アミルアルコ−ル等が好ましく、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル等が好ましい。
反応時間は、通常0.2乃至100時間、好ましくは、1乃至40時間である。
反応温度は、通常−20度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは0度乃至溶媒の沸点温度である。
このようにして得られる化合物(7)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に付すことができる。
(工程6)
本工程は、塩基の存在下、前記工程5で得られた化合物(7)とブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールとを反応させることにより、化合物(8)を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物(7)1当量に対して、通常0.2乃至10当量、好ましくは、1乃至5当量である。
用いられるブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールの量は、化合物(7)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至5当量である。
反応時間は、通常0.2乃至100時間、好ましくは、1乃至40時間である。
反応温度は、通常−20度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは0度乃至溶媒の沸点温度である。
このようにして得られる化合物(8)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程7)
本工程は、前記工程6で得られた化合物(8)を酸により加水分解することにより、化合物(9)を製造する方法である。
用いられる酸としては、ギ酸、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、1乃至溶媒量、好ましくは、1乃至100当量である。
反応時間は、通常0.2乃至10時間、好ましくは、0.2乃至5時間である。
反応温度は、通常0度乃至60度、好ましくは0乃至室温である。
このようにして得られる化合物(9)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程8)
本工程は、前記工程7で得られた化合物(9)及び化合物(10)を、還元剤の存在下反応させることにより、本発明に係る化合物(I−2)を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物(10)の量は、化合物(9)1当量に対して、通常1乃至 10当量、好ましくは、1乃至5当量である。
用いられる還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、化合物(9)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至5当量である。
また、本反応系中に、塩化亜鉛、酢酸、トリフルオロ酢酸、塩化マグネシウム、三フッ化ホウ素等を加えてもよく、これらの量は、化合物(9)1当量に対して、通常1乃至10当量、好ましくは、1乃至3当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、酢酸、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられ、これらのうち、例えば、クロロホルム、テトラヒドロフラン、メタノール等が好ましい。
反応時間は、通常1時間乃至24時間、好ましくは、1時間乃至8時間である。
反応温度は、通常0度乃至100度、好ましくは、0度乃至40度である。
このようにして得られる本発明に係る化合物(I−2)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
また、前記化合物(5)は、例えば、以下の方法によっても製造することができる。
[式中、各記号は前記に同じ]
(工程10)
本工程は、塩基の存在下、前記工程1で得られた化合物(3)と(4−メトキシフェニル)メタンチオールとを反応させることにより、化合物(13)を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,5−アザビシクロ[4.3.0]ノナ−5−エン(DBN)、水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、カリウム−tert−ブトキシドが好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物(3)1当量に対して、通常0.2乃至10当量、好ましくは、1乃至5当量である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば不活性有機溶媒が好ましい。さらに具体的には、例えば塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトン、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、tert−ブタノ−ル、tert−アミルアルコ−ル、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミド、N−メチルピロリドン、又はジメチルアセトアミドが好ましい。
反応時間は、通常0.2乃至100時間、好ましくは1乃至40時間である。
反応温度は、通常0度乃至溶媒の沸点温度、好ましくは室温乃至溶媒の沸点温度である。
このようにして得られる化合物(13)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程11)
本工程は、前記工程10で得られた化合物(13)を酸により、チオールの保護基を除去して、化合物(14)を製造する方法である。
本工程において用いられる酸としては、具体的には、例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物(13)に対して、1当量乃至溶媒量である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、クロロホルム等が挙げられ、これらのうち、1,4−ジオキサン、クロロホルムが好ましい。また、酸として、トリフルオロ酢酸を用いる場合には、トリフルオロ酢酸を酸及び溶媒として用いてもよい。
反応時間は、通常0.2乃至10時間、好ましくは、1乃至5時間である。
反応温度は、通常0度乃至100度、好ましくは、室温乃至80度である。
このようにして得られる化合物(14)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。
(工程12)
本工程は、塩基の存在下、前記工程11で得られた化合物(14)と化合物(15)とを反応させることにより、化合物(5)を製造する方法である。
本工程において用いられる塩基としては、具体的には、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、カリウム−tert−ブトキシド、ナトリウムエトキシド又はナトリウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム等が挙げられ、これらうち、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムが好ましい。
用いられる塩基の量は、化合物(14)1当量に対して、通常0.2乃至10当量、好ましくは、1乃至5当量である。
また、反応系中にヨウ化銅を加えてよく、ヨウ化銅の量は、化合物(14)1当量に対して、通常0.01乃至5当量、好ましくは、0.1乃至2当量である。
反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、1,2−ジクロロエタン、トリクロロエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトン、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、tert−ブタノ−ル、tert−アミルアルコ−ル、酢酸エチルエステル、酢酸メチルエステル、アセトニトリル、ベンゼン、キシレン、トルエン、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又はそれらの混合溶媒が挙げられ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル、イソプロパノ−ル、tert−アミルアルコ−ル等が好ましく、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、N−メチルピロリドン、アセトニトリル等が好ましい。
反応時間は、通常1時間乃至8時間、好ましくは、1時間乃至24時間である。
反応温度は、通常0度乃至150度、好ましくは、0度乃至100度である。
このようにして得られる化合物(5)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、前記工程3の原料として用いることにより、本発明に係る化合物(I)を製造することができる。
以上で説明した反応において、X1に、保護基を有している場合には、文献記載の方法(例えばプロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、T.W.Green著、第2版、John Wiley&Sons社、1991年、等)、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、保護基を除去して、本発明に係る化合物へと変換することができる。
本発明によって提供される2−ピリジンカルボキサミド誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、本発明に係る化合物(I)に包含される前記式(I−1)又は(I−2)で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。
具体的には、上記式(I)、(I−1)又は(I−2)の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。
当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩;フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによっても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、グアニジン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒和物として存在してもよい。
また、本発明に係る化合物は、その置換基の態様によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合がある。これらの異性体は、すべて本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。さらに、これらの異性体の任意の混合物も本発明に係る化合物に包含されることは言うまでもない。
2型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、本発明に係る式(I)の化合物は、式(I)の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。
本発明に係る式(I)の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。
また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、1日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重1kgあたり、約0.001mgから約100mgであり、好ましくは、体重1kgあたり、約0.01mgから約50mgであり、より好ましくは約0.1mgから10mgである。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。
適切な経口投与量の例としては、単回又は1日あたり、2乃至4回の複数回投与としては、少なくとも約0.01mgから多くとも2.0gである。好ましくは、投与量の範囲は、1日に1回又は2回の投与で、約1.0mgから約200mgである。より好ましくは、投与量の範囲は、1日1回の投与で約10mgから100mgである。
静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、1日あたり、体重1kgあたり、式(I)の化合物を約0.001mgから約100mg(好ましくは0.01mgから約10mg)であり、より好ましくは1日あたり、体重1kgあたり、式(I)の化合物を約0.1mgから10mgである。
上述したように、医薬組成物は、式(I)の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、2又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、1又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分(薬学的に許容される賦形剤)も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、2型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式(I)の化合物が含まれる組成物が好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、エアロゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダー、カプセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。
投与のしやすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、式(I)に係る化合物は、例えば、U.S.特許番号3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200及び4,008,719に記載の放出制御手段及び/又はデリバリー装置によっても、投与することができる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のエマルジョン又は油中水型のエマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含むカプセル剤、カシュー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と1又は2以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、1又は2以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パウダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。
好ましくは、各錠剤は、活性成分を約1mg乃至1g含み、各カシュー剤又はカプセル剤は、活性成分を約1mg乃至500mg含む。
式(I)の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。
式(I)の化合物は、1又は2以上の薬剤と同時に使用する場合には、式(I)の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式(I)の化合物に加えて、1又は2以上の他の活性成分も含む。式(I)の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与するか、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。
(a)他のグルコキナーゼ活性化剤
(b)ビグアニド(例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン)
(c)PPARアゴニスト(例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン)
(d)インスリン
(e)ソマトスタチン
(f)α−グルコシダーゼ阻害剤(例、ボグリボース、ミグリトール、アカルボース)、
(g)インスリン分泌促進剤(例、アセトヘキサミド、カルブタミド、クロルプロパミド、グリボムリド、グリクラジド、グリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリヘキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルブタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド)、及び
(h)DPP−IV(ジペプチジルペプチダーゼIV阻害剤)
2番目の活性成分に対する式(I)の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式(I)の化合物をPPARアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式(I)の化合物のPPARアゴニストに対する重量比は、一般的に、約1000:1乃至1:1000であり、好ましくは、約200:1乃至1:200である。式(I)の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
本発明に係る化合物が有するグルコキナーゼ活性化作用及びそれに基づく血糖降下作用は、例えば、以下に述べる薬理試験例により証明される。
薬理試験例1(グルコキナーゼ活性化作用)
次に本発明に係る化合物(I)で表される化合物が示すグルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。
前記式(I)で表される化合物の有する優れたグルコキナ−ゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法(例えば、ディアベテス(Diabetes)、第45巻、第1671頁−1677頁、1996年等)又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−6−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−6−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるThio−NADHの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するrecombinant human liver GKはFLAG fusion proteinとしてE.coliに発現させ、ANTIFLAG M2 AFFINITY GEL(Sigma)で精製した。
アッセイは平底96−well plateを用いて30℃で行った。Assay buffer(25mM Hepes Buffer:pH=7.2、2mM MgCl2、1mM ATP、0.5mM TNAD、1mM dithiothreitol)を69μl分注し、化合物のDMSO溶液またはコントロールとしてDMSOを1μl加えた。次に、氷中で冷やしておいたEnzyme mixture(FLAG−GK、20U/mlG6PDH)20μlを分注した後、基質である25mMグルコースを10μl加え、反応を開始させる(最終グルコース濃度=2.5mM)。
反応開始後、405nmの吸光度の増加を30秒ごとに12分間測定し、最初の5分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。FLAG−GKは1%DMSO存在下で5分後の吸光度増加分が0.04から0.06の間になるように加えた。
DMSOコントロールでのOD値を100%とし、評価化合物の各濃度におけるOD値を測定した。各濃度のOD値より、Emax(%)及びEC50(μM)を算出し、化合物のGK活性化能の指標として用いた。
本方法により本発明に係る化合物のGK活性化能を測定した。その結果を下記表5に示す。
次に本発明に係る化合物が有する血糖降下作用及びその試験方法について説明する。
薬理試験例2(犬における薬効試験)
一晩絶食した雄性のビーグル犬(体重9.6−13.8kg)の橈側皮静脈より投与前採血を行った。その後、0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被験薬物を経口投与した(実施例1の化合物は0.25,0.5および1mg/kg、実施例4、25及び化合物Bは1mg/kg)。対照群には、0.5%メチルセルロース溶液を経口投与した。被験薬投与0.5もしくは1時間毎に採血を行った。得られた血液より血漿を分離し、デタミナーGL−E(共和メディックス)を用いて血漿グルコース値を測定した。
投与4時間後までの対照群に対する血漿グルコース値AUCの減少率を下記に記す。
で表される化合物である。
以上の結果より、本発明に係る化合物は、優れた薬効を有している。
次に、本発明に係る化合物と、既存のGK活性化作用を有する化合物とで、溶解度の比較を行った。
試験例3(溶解度の比較試験)
サンプル1mgに溶媒(JP−1、水、200mMリン酸緩衝液)を1ml加え、1000rpmで75分間振とうした。振とう後、遠心し、HPLCにて上澄み液の濃度を測定した。
用いた溶媒は、下記のように調製した。
JP−1:塩化ナトリウム2.0gに塩酸7.0ml及び水を加えて溶かし1000mlとした(pHは約1.2)。
200mMリン酸緩衝液(pH7.4):200mMのK2HPO4aq.とKH2PO4aq.を混合しpH7.4に調製した。
溶解度(μg/ml)の結果を下記に示す。
で表される化合物である。
以上の結果より、本発明に係る化合物は、溶解度において、大幅な向上が見られ、医薬としてより優れている。
製剤例1
実施例1の化合物10部、重質酸化マグネシウム15部及び乳糖75部を均一に混合して、350μm以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。
製剤例2
実施例1の化合物45部、澱粉15部、乳糖16部、結晶性セルロース21部、ポリビニルアルコール3部及び蒸留水30部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径1410乃至177μmの大きさの顆粒剤とする。
製剤例3
製剤例2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤96部に対してステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し直径10mmの錠剤を作製する。
製剤例4
製剤例2の方法で得られた顆粒剤90部に対して結晶性セルロース10部及びステアリン酸カルシウム3部を加えて圧縮成形し、直径8mmの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてSilicagel 60F245(Merck)を、検出法としてUV検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、WakogelTM C−300(和光純薬)を、逆相カラム用シリカゲルとしては、LC−SORBTM SP−B−ODS(Chemco)又はYMC−GELTM ODS−AQ 120−S50(山村化学研究所)を用いた。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
i−Bu:イソブチル基
n−Bu:n−ブチル基
t−Bu:t−ブチル基
Me:メチル基
Et:エチル基
Ph:フェニル基
i−Pr:イソプロピル基
n−Pr:n−プロピル基
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スペクトルにおける略号の意味を示す。
s :シングレット
d :ダブレット
dd:ダブルダブレット
t :トリプレット
m :マルチプレット
br:ブロード
brs:ブロードシングレット
q:カルテット
J :カップリング定数
Hz:ヘルツ
参考例
3−〔(4−ヒドロキシフェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
(工程1)3,6−ジクロロ−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミドの合成
3,6−ジクロロ−2−ピリジンカルボン酸21gのクロロホルム500ml溶液に、5−アミノ−3−メチル−1,2,4−チアジアゾール12g、N−ヒドロロキシベンゾトリアゾール水和物21.1g及び1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩29.8gを順次加えた後、室温で1時間攪拌し、さらに50℃で終夜攪拌した。反応液をクロロホルムで希釈し、0.2N塩酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に酢酸エチルをくわえ、結晶化することにより、表題化合物22.7gを白色固体として得た。
(工程2)6−クロロ−3−〔(4−ヒドロキシフェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミドの合成
3,6−ジクロロ−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミド15gのジメチルホルムアミド150ml溶液に4−ヒドロキシチオフェノール12g及び炭酸カリウム16gを加え、50℃で1.5時間攪拌した。室温でクロロホルム、水を加え、2N塩酸水溶液でpH3に調製した。クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、t−ブチルメチルエーテル300mlを加え、生じた固体をろ取し、表題化合物14.1gを黄色固体として得た。
(工程3)3−〔(4−ヒドロキシフェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
6−クロロ−3−〔(4−ヒドロキシフェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミド13gのジメチルアセトアミド130ml溶液に4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−チオール20g及びカリウムt−ブトキシド19gを加え、160℃で8時間加熱攪拌した。室温でクロロホルム、水を加え、1N塩酸水溶液でpH3に調製した。クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物10.0gを黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.54(3H,s),3.64(3H,s),6.90(2H,d,J=8.8Hz),7.01(1H,d,J=8.8Hz),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.37(2H,d,J=8.8Hz),8.34(1H,s),8.85(1H,s),13.0(1H,br)
ESI−MS(m/e):458〔M+H〕+
実施例1
3−({4−〔2−(ジメチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
(工程1)N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−{〔4−(2−オキソエトキシ)フェニル〕チオ}ピリジン−2−カルボキサミドの合成
参考例(工程3)で得られた3−〔(4−ヒドロキシフェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド0.5gのジメチルホルムアミド10ml溶液にブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール0.42ml及び炭酸セシウム1.07gを加え、90℃で6時間攪拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)で精製し、黄色固体0.48gを得た。
得られた黄色固体0.48gに水1ml及びトリフルオロ酢酸5ml加え、室温で15分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、クロロホルム及び飽和食塩水を加え、重曹水で中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール)で精製し、表題化合物0.35gを黄色固体として得た。
(工程2)3−({4−〔2−(ジメチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
工程1で得られたN−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−{〔4−(2−オキソエトキシ)フェニル〕チオ}−ピリジン−2−カルボキサミド166mgのテトラヒドロフラン溶液にジメチルアミン2Mテトラヒドロフラン溶液0.25ml及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム0.21mgを加え、室温で30分間攪拌した。クロロホルム及び飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物190mgをトリフルオロ酢酸塩として得た。得られた塩を中和後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー(NH−PLC05(富士シリシア化学製)、クロロホルム/メタノール=95/5)にて精製し、表題化合物115mgを黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.36(6H,s),2.61(3H,s),2.77(2H,t,J=5.5Hz),3.73(3H,s),4.11(2H,t,J=5.5Hz),7.01(2H,d,J=8.4Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.4Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):529〔M+H〕+
実施例2
3−({4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
(工程1)tert−ブチル 3−[(メチルスルフォニル)オキシ]アゼチジン−1−カルボキシレートの合成
tert−ブチル 3−ヒドロキシアゼチジン−1−カルボキシレート107mgのクロロホルム1ml溶液に、トリエチルアミン102μl及び塩化メタンスルホニル57μlを加え、室温で30分撹拌した。室温で、酢酸エチル、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物の粗精製物150mgを無色オイルとして得た。
(工程2)3−{[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]チオ}−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
工程1で得られたtert−ブチル 3−[(メチルスルフォニル)オキシ]アゼチジン−1−カルボキシレート150mgと参考例(工程3)で得られた3−〔(4−ヒドロキシフェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド100mgのジメチルホルムアミド600μl溶液に炭酸セシウム287mgを加え、90℃で4時間攪拌した。室温で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製した。得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、黄色固体99mgを得た。得られた99mgに4N塩化水素ジオキサン溶液1mlを加え、室温で30分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、クロロホルム及び1N水酸化ナトリウム水溶液を加えpH=9とし、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物67mgを黄色固体として得た。
(工程3)3−({4−[(1−メチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
工程2で得られた3−{[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]チオ}−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド13mgのメタノール0.40ml溶液に37%ホルムアルデヒド水溶液0.20ml及び0.3M塩化亜鉛−シアノトリヒドロホウ酸ナトリウムメタノール溶液(J.Org.Chem.1985,50,1927−1932.)0.10mlを加え、室温で30分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー(NH−PLC05(富士シリシア化学製)、クロロホルム/メタノ−ル=95/5)にて精製し、表題化合物12mgを黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:2.47(3.0H,s),2.61(3.0H,s),3.19−3.25(2.0H,m),3.74(3.0H,s),3.87−3.94(2.0H,m),4.77−4.84(1.0H,m),6.86(2.0H,d,J=8.2Hz),7.05(1.0H,d,J=8.6Hz),7.13(1.0H,d,J=8.6Hz),7.45(2.0H,d,J=8.2Hz),8.44(1.0H,s).
ESI−MS(m/e):527〔M+H〕+
実施例3
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−{〔4−(2−ピロリジン−1−イルエトキシ)フェニル〕チオ}ピリジン−2−カルボキサミドの合成
ピロリジンを用いて、実施例1(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.85(4H,m),2.61(3H,s),2.69(4H,m),2.97(2H,t,J=5.8Hz),3.73(3H,s),4.18(2H,t,J=5.8Hz),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,s)
ESI−MS(m/e):555〔M+H〕+
実施例4
3−〔(4−{2−〔(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
(R)−2−メチルピロリジン塩酸塩を用いて、実施例1(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=6.1Hz),1.49(1H,m),1.80(1H,m),1.85(1H,m),1.97(1H,m),2.35(1H,m),2.52(1H,m),2.60(1H,m),2.61(3H,s),3.26(2H,m),3.73(3H,s),4.18(2H,m),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):569〔M+H〕+
実施例5
3−〔(4−{2−〔(2S)−2−メチルピロリジン−1−イル〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
(S)−2−メチルピロリジン塩酸塩を用いて、実施例1(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.15(3H,d,J=6.1Hz),1.46(1H,m),1.77(1H,m),1.83(1H,m),1.96(1H,m),2.30(1H,m),2.44(1H,m),2.58(1H,m),2.62(3H,s),3.26(2H,m),3.74(3H,s),4.15(2H,m),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):569〔M+H〕+
実施例6
3−〔(4−{〔(2R)−1−メチルピロリジン−2−イル〕メトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
t−ブチル (2R)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(Boc−D−プロリノール)を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.82(3H,m),2.05(1H,m),2.36(1H,m),2.51(3H,s),2.61(3H,s),2.72(1H,m),3.15(1H,m),3.73(3H,s),3.94(1H,m),4.05(1H,m),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):555〔M+H〕+
実施例7
3−〔(4−{〔(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル〕メトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
t−ブチル(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(Boc−L−プロリノール)を用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.82(3H,m),2.05(1H,m),2.35(1H,m),2.50(3H,s),2.61(3H,s),2.72(1H,m),3.15(1H,m),3.73(3H,s),3.94(1H,m),4.03(1H,m),7.01(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):555〔M+H〕+
実施例8
3−{〔4−(2−アゼチジン−1−イルエトキシ)フェニル〕チオ}−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
アゼチジンを用いて、実施例1(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.13(2H,m),2.61(3H,s),2.84(2H,m),3.33(4H,m),3.73(3H,s),3.99(2H,m),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),8.40(1H,s)
ESI−MS(m/e):541〔M+H〕+
実施例9
3−[(4−{[(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル]メトキシ}フェニル)チオ]−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
t−ブチル(3S)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを出発原料として実施例2と同様の方法により、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.59−1.70(1.0H,m),2.05−2.18(1.0H,m),2.41(3.0H,s),2.53−2.59(2.0H,m),2.62(3.0H,s),2.64−2.78(3.0H,m),3.73(3.0H,s),3.92−3.95(2.0H,m),6.98(2.0H,d,J=8.2Hz),7.05(1.0H,dd,J=8.8,0.6Hz),7.12(1.0H,dd,J=8.8,0.6Hz)7.44(2.0H,d,J=8.2Hz),8.40(1.0H,s).
ESI−MS(m/e):555〔M+H〕+
実施例10
3−[(4−{[(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル]メトキシ}フェニル)チオ]−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
t−ブチル(3R)−3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレートを出発原料として実施例2と同様の方法により、表題化合物を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.61−1.71(1.0H,m),2.07−2.18(1.0H,m),2.42(3.0H,s),2.54−2.61(2.0H,m),2.62(3.0H,s),2.66−2.80(3.0H,m),3.73(3.0H,s),3.92−3.96(2.0H,m),6.98(2.0H,d,J=8.4Hz),7.05(1.0H,d,J=8.8Hz),7.12(1.0H,d,J=8.8Hz),7.44(2.0H,d,J=8.4Hz),8.41(1.0H,s).
ESI−MS(m/e):555〔M+H〕+
実施例11
3−〔(4−{〔(3S)−1−メチルピロリジン−3−イル〕オキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
t−ブチル(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.04(1H,m),2.36(1H,m),2.43(3H,s),2.46(1H,m),2.61(3H,s),2.85(3H,m),3.74(3H,s),4.86(1H,m),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):541〔M+H〕+
実施例12
3−〔(4−{〔(3R)−1−メチルピロリジン−3−イル〕オキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
t−ブチル(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.04(1H,m),2.36(1H,m),2.43(3H,s),2.46(1H,m),2.61(3H,s),2.85(3H,m),3.74(3H,s),4.86(1H,m),6.94(2H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.43(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):541〔M+H〕+
実施例13
3−({4−[(1−メチルピペリジン−4−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
(工程1)t−ブチル 4−[(メチルスルホニル)オキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートの合成
t−ブチル 4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレートを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.84−1.92(2.0H,m),2.01−2.08(2.0H,m),2.29−2.35(2.0H,m),2.33(3.0H,s),2.61(3.0H,s),2.68−2.76(2.0H,m),3.73(3.0H,s),4.35−4.42(1.0H,m),6.99(2.0H,d,J=8.8Hz),7.07(1.0H,d,J=8.8Hz),7.14(1.0H,d,J=8.8Hz),7.43(2.0H,d,J=8.8Hz),8.41(1.0H,s).
ESI−MS(m/e):555〔M+H〕+
実施例14
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−3−{[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]チオ}ピリジン−2−カルボキサミドの合成
(工程1)1−(3−ブロモプロピル)ピロリジン・臭素酸塩の合成
3−ピロリジン−1−イルプロパン−1−オール1.833gを5.1M臭化水素−酢酸溶液8.4mlに溶かし、100℃にて終夜撹拌した。溶媒を留去して得られた残渣を酢酸エチルで懸濁したのち生じた固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄してから減圧下乾燥した。上記の操作を3回繰り返すことにより表題化合物2.92gを白色固体として得た。
(工程2)N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−3−{[4−(3−ピロリジン−1−イルプロポキシ)フェニル]チオ}ピリジン−2−カルボキサミドの合成
参考例(工程3)で得られた3−〔(4−ヒドロキシフェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド19mgおよび工程1で得られた1−(3−ブロモプロピル)ピロリジン臭素酸塩13mgを用いて、実施例2と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ、表題化合物4mgを淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.79−1.84(4.0H,m),2.01−2.08(2.0H,m),2.54−2.58(4.0H,m),2.61(3.0H,s),2.66(2.0H,t,J=7.6Hz),3.73(3.0H,s),4.08(2.0H,t,J=6.3Hz),6.97−7.00(2.0H,m),7.05(1.0H,d,J=8.8Hz),7.12(1.0H,d,J=8.8Hz),7.42−7.46(2.0H,m),8.40(1.0H,s).
ESI−MS(m/e):569〔M+H〕+
実施例15
3−({4−[3−(ジメチルアミノ)プロポキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
3−(ジメチルアミノ)プロパン−1−オール2.59gを用い、実施例14と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ、表題化合物3.4mgを淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.96−2.03(2.0H,m),2.27(6.0H,s),2.48(2.0H,t,J=7.3Hz),2.61(3.0H,s),3.73(3.0H,s),4.06(2.0H,t,J=6.6Hz),6.97−7.01(2.0H,m),7.05(1.0H,d,J=8.8Hz),7.12(1.0H,d,J=8.8Hz),7.42−7.46(2.0H,m),8.40(1.0H,s).
ESI−MS(m/e):543〔M+H〕+
実施例16
3−({4−〔2−(メチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
メチルアミン(2.0Mテトラヒドロフラン溶液)を用いて、実施例2(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.53(3.0H,s),2.61(3.0H,s),3.02(2.0H,t,J=5.1Hz),3.73(3.0H,s),4.12(2.0H,t,J=5.1Hz),7.00(2.0H,d,J=8.6Hz),7.05(1.0H,d,J=8.8Hz),7.13(1.0H,d,J=8.8Hz),7.45(2.0H,d,J=8.6Hz),8.40(1.0H,s).
ESI−MS(m/e):515〔M+H〕+
実施例17
3−{〔4−(2−アミノエトキシ)フェニル〕チオ}−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
酢酸アンモニウムを用いて、実施例2(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(DMSO−d6)δ:2.53(3.0H,s),3.24(2.0H,t,J=5.3Hz),3.62(3.0H,s),4.21(2.0H,t,J=5.3Hz),7.01(1H,d,J=8.6Hz),7.08−7.13(3H,m),7.51(2H,d,J=8.6Hz),8.82(1H,s)
ESI−MS(m/e):501〔M+H〕+
実施例18
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−3−({4−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}チオ)ピリジン−2−カルボキサミドの合成
t−ブチル(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートを用いて、実施例2(工程1−2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.96−2.05(1.0H,m),2.10−2.21(1.0H,m),2.61(3.0H,s),2.81−3.62(4.0H,m),3.73(3.0H,s),4.85−4.91(1.0H,m),6.95(2.0H,d,J=8.8Hz),7.06(1.0H,d,J=8.7Hz),7.14(1.0H,d,J=8.7Hz),7.44(2.0H,d,J=8.8Hz),8.40(1.0H,s).
ESI−MS(m/e):527〔M+H〕+
実施例19
3−({4−[(1−イソプロピルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
実施例2(工程2)で得られた、3−{[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]チオ}−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドを出発原料とし、アセトンを用いることにより、実施例2(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.02(6.0H,d,J=6.3Hz),2.44−2.52(1.0H,m),2.62(3.0H,s),3.15−3.21(2.0H,m),3.73(3.0H,s),3.86−3.92(2.0H,m),4.79−4.86(1.0H,m),6.87(2.0H,d,J=8.3Hz),7.03(1.0H,d,J=8.7Hz),7.14(1.0H,d,J=8.7Hz),7.44(2.0H,d,J=8.3Hz),8.40(1.0H,s),10.79−11.23(1.0H,m).
ESI−MS(m/e):555〔M+H〕+
実施例20
3−[(4−{[(3R)−1−イソプロピルピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)チオ]−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
実施例18で得られたN−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−3−({4−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}チオ)ピリジン−2−カルボキサミドを出発原料とし、実施例19と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.15−1.23(6.0H,m),1.98−3.29(7.0H,m),2.62(3.0H,s),3.73(3.0H,s),4.85−4.92(1.0H,m),6.94(2.0H,d,J=8.5Hz),7.05(1.0H,d,J=8.8Hz),7.14(1.0H,d,J=8.8Hz),7.44(2.0H,d,J=8.5Hz),8.40(1.0H,s),11.01(1.0H,brs).
ESI−MS(m/e):569〔M+H〕+
実施例21
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−({4−〔(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル〕フェニル}チオ)ピリジン−2−カルボキサミドの合成
(工程1)1−〔4−(メチルスルフィニル)フェニル〕ピロリジン−2−オン
4−(メチルチオ)ベンズアルデヒド2gのクロロホルム溶液に4−アミノ酪酸メチル塩酸塩3g及びトリエチルアミン2.8mlを加え、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム8.4gを加え、終夜攪拌した。炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、1−〔4−(メチルチオ)フェニル〕ピロリジン−2−オン2.88gを無色油状物として得た。
得られた油状物2.88gのクロロホルム30ml溶液に、氷冷下、m−クロロ過安息香酸2.9gを加え、2時間攪拌した。クロロホルムで希釈後、1N水酸化ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物3.17gを白色結晶として得た。
(工程2)6−クロロ−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−3−({4−〔(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル〕フェニル}チオ)ピリジン−2−カルボキサミドの合成
工程1で得られた1−〔4−(メチルスルフィニル)フェニル〕ピロリジン−2−オン500mgのクロロホルム7ml溶液に氷冷下、2,6−ルチジン0.98ml及びトリフルオロ酢酸無水物1.16mlを加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、メタノール4ml及びトリエチルアミン4mlを加え、30分間加熱還流した。減圧留去後、ジメチルホルムアミド7ml希釈し、参考例(工程1)で得られた3,6−ジクロロ−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)ピリジン−2−カルボキサミド318mg及び炭酸カリウム290mgを加え、室温で終夜攪拌した。クロロホルムを加え、1N塩酸水溶液で中和し、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物360mgを黄色固体として得た。
(工程3)6−クロロ−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−3−({4−〔(2−オキソピロリジン−1−イル)メチル〕フェニル}チオ)ピリジン−2−カルボキサミドを用いて、参考例(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.07(2H,t,J=7.4Hz),2.48(2H,t,J=7.4Hz),2.61(3H,s),3.35(2H,t,J=7.4Hz),3.75(3H,s),4.51(2H,s,3H),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.35(2H,d,J=8.8Hz),7.51(2H,d,J=8.8Hz),8.43(1H,s),11.1(1H,br)
ESI−MS(m/e):539〔M+H〕+
実施例22
3−({4−〔2−(ジメチルニトロリル)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
実施例1で得られた3−({4−〔2−(ジメチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド20mgのクロロホルム溶液に0℃でm−クロロ過安息香酸9.2mgを加え、0℃で30分間攪拌した。亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製し、得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物17.5mgを黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.61(3H,s),3.65(6H,s),3.75(3H,s),4.22(2H,m),4.60(2H,m),7.03(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.50(2H,d,J=8.8Hz),8.49(1H,s)
ESI−MS(m/e):545〔M+H〕+
実施例23
3−〔(4−{2−〔エチル(メチル)アミノ〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
N−エチルメチルアミンを用いて、実施例1(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.2Hz),2.37(3H,s),2.58(2H,q,J=7.2Hz),2.61(3H,s),2.85(2H,t,J=5.7Hz),3.73(3H,s),4.13(2H,t,J=5.7Hz),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):543〔M+H〕+
実施例24
3−({4−〔2−(ジエチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
ジエチルアミンを用いて、実施例1(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.09(6H,t,J=7.0Hz),2.61(3H,s),2.67(4H,q,J=7.0Hz),2.92(2H,t,J=6.2Hz),3.73(3H,s),4.10(2H,t,J=6.2Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):557〔M+H〕+
実施例25
3−({4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
実施例2(工程2)で得られた、3−{[4−(アゼチジン−3−イルオキシ)フェニル]チオ}−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドを出発原料とし、アセトアルデヒドを用いることにより、実施例2(工程3)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.01(3.0H,t,J=7.1Hz),2.57(2.0H,q,J=7.1Hz),2.62(3.0H,s),3.09−3.14(2.0H,m),3.73(3.0H,s),3.81−3.87(2.0H,m),4.79−4.86(1.0H,m),6.86(2.1H,d,J=8.4Hz),7.03(1.0H,d,J=8.8Hz),7.14(1.0H,d,J=8.8Hz),7.44(2.0H,d,J=8.4Hz),8.40(1.0H,s).
ESI−MS(m/e):541〔M+H〕
実施例26
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−{〔4−(2−ピペリジン−1−イルエトキシ)フェニル〕チオ}ピリジン−2−カルボキサミドの合成
ピペリジンを用いて、実施例1(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.46(2H,m),1.63(4H,m),2.53(4H,m),2.61(3H,s),2.81(2H,t,J=5.8Hz),3.73(3H,s),4.15(2H,t,J=5.8Hz),6.99(2H,d,J=8.8Hz),7.05(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=8.8Hz),7.44(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):569〔M+H〕+
実施例27
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−{〔4−(2−モルホリン−4−イルエトキシ)フェニル〕チオ}ピリジン−2−カルボキサミドの合成
モルホリンを用いて、実施例1(工程2)と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.60(4H,m),2.61(3H,s),2.84(2H,t,J=5.4Hz),3.74(3H,s),3.76(4H,m),4.15(2H,t,J=5.4Hz),7.00(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s)
ESI−MS(m/e):571〔M+H〕+
実施例28
3−[(4−{[(3R)−1−エチルピロリジン−3−イル]オキシ}フェニル)チオ]−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドの合成
実施例18で得られたN−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]−3−({4−[(3R)−ピロリジン−3−イルオキシ]フェニル}チオ)ピリジン−2−カルボキサミドを出発原料とし、実施例25と同様の方法で表題化合物を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.17(3.0H,t,J=7.2Hz),1.98−2.08(1.0H,m),2.31−2.41(1.0H,m),2.53−2.64(3.0H,m),2.61(3.0H,s),2.83−2.97(3.0H,m),3.73(3.0H,s),4.86(1.0H,s),6.94(2.0H,d,J=8.5Hz),7.05(1.0H,d,J=8.8Hz),7.13(1.0H,d,J=8.8Hz),7.43(2.0H,d,J=8.5Hz),8.40(1.0H,s).
ESI−MS(m/e):555〔〔M+H〕+
実施例29
N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−({4−〔2−(2−オキソピロリジン−1−イル)エトキシ〕フェニル}チオ)ピリジン−2−カルボキサミドの合成
実施例1(工程1)で得られたN−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕−3−{〔4−(2−オキソエトキシ)フェニル〕チオ}−ピリジン−2−カルボキサミド16mgのクロロホルム0.3ml溶液に4−アミノ酪酸メチル塩酸塩9mg及びトリエチルアミン9μlを加え、さらにトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム27mgを加え、終夜攪拌した。飽和食塩水を加え、クロロホルムで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー[ODS−AS−360−CC(YMC社製)移動相:水−アセトニトリル−0.1%トリフルオロ酢酸]にて精製し、得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表題化合物10.8mgを黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:2.05(2H,m),2.41(2H,m),2.62(3H,s),3.60(2H,m),3.72(2H,m),3.74(3H,s),4.16(2H,m),6.98(2H,d,J=8.8Hz),7.04(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.45(2H,d,J=8.8Hz),8.41(1H,s),11.0(1H,br)
ESI−MS(m/e):569〔M+H〕+
実施例30
3−〔(4−{2−〔(2R)−2−メチル−1−オキシドピロリジン−1−イル〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドの合成
実施例4で得られた3−〔(4−{2−〔(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドを用いて、実施例22と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。
1HNMR(CDCl3)δ:1.56(3H,d,J=6.5Hz),2.04−2.20(2H,m),2.25−2.40(2H,m),2.61(3H,s),3.75(3H,s),3.70−3.80(3H,m),4.30−4.48(3H,m),4.86(1H,m),7.00−7.14(4H,m),7.48(2H,d,J=8.4Hz),8.51(1H,s)
ESI−MS(m/e):585〔M+H〕+
Claims (6)
- 3−({4−〔2−(ジメチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、
3−〔(4−{2−〔(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミド、及び
3−({4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミド、
よりなる群から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩。 - 3−({4−〔2−(ジメチルアミノ)エトキシ〕フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−〔(4−{2−〔(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル〕エトキシ}フェニル)チオ〕−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−〔(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ〕ピリジン−2−カルボキサミドである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 3−({4−[(1−エチルアゼチジン−3−イル)オキシ]フェニル}チオ)−N−(3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル)−6−[(4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)チオ]ピリジン−2−カルボキサミドである請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1乃至4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する糖尿病又は肥満の治療及び/又は予防剤。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003080585A1 (fr) * | 2002-03-26 | 2003-10-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive aminobenzamide |
WO2004076420A1 (ja) * | 2003-02-26 | 2004-09-10 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ヘテロアリールカルバモイルベンゼン誘導体 |
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