WO2007007910A1

WO2007007910A1 - ヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体

Info

Publication number: WO2007007910A1
Application number: PCT/JP2006/314307
Authority: WO
Inventors: Yoshio Ogino; Katsumasa Nonoshita; Teruyuki Nishimura; Jun-Ichi Eiki
Original assignee: Banyu Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 2005-07-13
Filing date: 2006-07-12
Publication date: 2007-01-18
Also published as: EP1905769A1; CA2614544A1; CA2614544C; AU2006267338A1; JP5281287B2; US20100087360A1; US7994331B2; EP1905769B1; AU2006267338B2; EP1905769A4; JPWO2007007910A1

Abstract

本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有し、糖尿病の治療剤として有用な式（Ｉ）［式中、Ｘ１乃至Ｘ4は炭素原子等を示し、Ａ環は、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を１乃至４有する５乃至６員のヘテロアリールを示し、Ｘ５は酸素原子等を示し、Ｘは炭素原子等を示し、Ｈｅｔは５又は６員の脂肪族ヘテロ環を示し、Ｒ１はアリール等を示し、Ｒ２はホルミル等を示し、Ｒ３は−Ｃ１−６アルキル等を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。

Description

. ヘテロ環置換べンズィミダゾール誘導体

技術分野

本発明は、ヘテロ環置換べンズィミダゾ一ル誘導体を有効成分として含有するダルコキナーゼ活性化剤に関する。さらに、新規なヘテロ環置換べンズイミダゾ一ル誘導体に関する。

背景技術

グルコキナーゼ（GK) (ATP： D— hexo s e 6— pho s pho t r an s f e. r az e， EC 2. 7. 1. 1) は、哺乳類の 4種のへキソキナーゼのうちの一つ（へキソキナーゼ IV) である。へキソキナーゼは、解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース 6燐酸への反応を触媒する。ダルコキナーゼは、主に肝臓と膝臓ベータ細胞に発現が限局しており、それらの細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。肝臓と： i萃臓べ一夕細胞のダルコキナーゼは、それぞれスプライシングの違いにより N末 15アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的性質は同一である。ダルコキナーゼ以下の 3つのへキソキナーゼ (1， I I， I I I) は、 ImM以下のグルコース濃度で酵素-活性が飽和してしまうのに対し、グルコキナ一ゼのダルコ一スに対する Kmは、 8 mMと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（5 mM)から、食後血糖上昇（10— 15mM) の血糖変ィ匕に呼応した形でダルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝の 7Ϊ進が起こる。 .

10年ほど前から、ダルコキナーゼは勝臓べ一夕細胞や肝臓のグルコースセンサ一として働くという仮説が提唱された（例えば、ガ一フィンケル（G a r ί i n k e 1 D) ら著、「コンピュータモデリングアイデンティファイズダルコキナーゼァズグルコースセンサ一ォブパンクレアティックベータセゾレズ (C ompu t e r mode l i ng i den t i f i e s g l uc ok i na s e a s g l uc o s e s ens o r o f p anc r e a t i c b e t a— c e 1 1 s：)」、アメリカンジャーナルフィジオロジー（Ame r i c a n J ourn a 1 Phys i o l ogy)、第 247巻 (3P t 2) 1984年、 p 527— 536参照。）。最近のダルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にダルコキナーゼは全身のダルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。ダルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する（例えば、グルぺ（Grupe A) ら著、「トランスジエニックノックァゥッリビールァクリティカルリクワイヤメントフォ一パンクレアテイクベ一夕セルズグルコキナーゼインメインテイニンググルコースホメォス夕シス（T r an s g e n i c k no c kou t s r eve a l a c r i t i c a l, r e qu i r emen t f o r p anc r e a t i c be t a c e l l g l uc ok i na s e i n ma i n t a i n i n g l uc o s e home o s t a s i s )」、セル（Ce l l)、第 83卷、 1995年、 p 69— 78参照。）が、一方ダルコキナ一ゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる（例えば、フェレ（Fe r r e T) ら著、「コレクションディアべティックアルターネイシヨンズバイグルコキ^ ~一ゼ（Co r r e c t i on o f d i abe t i c a l t e r a t i on s by g 1 u c o k i n a s e)」、プロシ一ディングズォブザナショナルァカデミ一ォブサイェンシィズォブザュ一エスエー（P r 0 c e e d n g s o f the Na t i ona l Ac ademy o f Sc i enc e s o f t he U. S. A.)、第 9 3巻、 1996年、 p7225— 7230参照。）。グルコース濃度上昇によって、 J3萃臓べ一夕細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下させる方向に対応する。藤臓べ一夕細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。

このようにダルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および勝臓べ一夕細胞を介した哺乳類のダルコ一スホメォス夕シスにおいて重要な役割を果たしている。 MODY2 (ma t u r i ty— ons e t d i abe t e s o f the young)と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてダルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、ダルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因.となつている（例えば、ビオンネット（Vi onne t N) ら著、「ノンセンスミューテイシヨンィンザダルコキナーゼジーンコ一ジイーズアーリ一―オンセットノン fンシュリン— ティペンテントアイアベテスメリィタス（Non s ens e, mu t a t i on i n t he g l uc ok i na s e gene c au s e s e a r l y— on s e t non— i ns u 1 i n— dependen t d i abe t e s me 1 1 i t u s ), ネィチヤ一ジエネティクス（Na t u r e Gene t i c s)、第 356巻、 1992年、 p 721— 722参照。）。一方ダルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかつており、このような人たちは低血糖症状を示す（例えば、グレイサ一（Gl a s e r B) ら著、「ファミリアルハイパ一インシユリニズムコ一ズドパイアンァクティべィティングダルコキナーゼミューティシヨン（Fa mi 1 i a 1 ype r i ns u l i n i sm c aus ed by an ac t i va t i ng g l uc ok i na s e mu t a t i o n)J、ニューィングランドジャーナレメディスン（New Eng l and J ou rna l Med i c— i ne)、第 338卷、 1998年、 p 226— 230参照。）。

これらのことからダルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサ一として働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くの I I型糖尿病患者でダルコキナーゼセンサ一システムを利用した血糖調節は可能と考えられる。ダルコキナーゼ活性化物質には滕臓べ一夕細胞のィンスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、 I I型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。 ―

近年、睦臓ベータ細胞型ダルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢（Ve n t r ome d

1 a 1 hypo t ha 1 amu s, VMH) に限局して発現していることが明らかにされた。 VM Hの約 2割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニュ一ロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へダルコ一スを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコース類縁体のダルコサミン脳内投与によ:つてグルコース代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコースレスボンシブニューロンは生理的なグルコース濃度変化（5—

20 mM)に呼応して活性化されるがダルコサミン等でグルコース代謝抑制すると活性抑制が認められる。 VHMのダルコ—ス濃度感知システムには勝臓べ一夕細胞のィンスリン分泌と同様なダルコキナーゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膝臓べ一夕細胞に加え VHMのダルコキナ―ゼ活性ィ匕を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くの I I型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。

上記の記載から、ダルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び Z又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び/又は予防剤として、更には肥満の治療及び/又は予防剤として有用である。

本発明に係るベンズイミダゾ一ル誘導体 (I) に構造上近似する化合物として、例えば、下記式

で表される化合物が開示されている（例えば、 WO 2002/032872号公報参照）。 .

上記式で表される化合物は、ピロ一ル基を 1つ有し、また、ピリジンを有している点で本発明に係る化合物と共通するが、上記化合物の基本骨格は、ピロ口 [2， 3-d] ピリミジン骨格であり、本願発明に係る基本骨格とは異なる。さらに、上記式の有する対象疾患は、くも膜下出血及びその後の虚血性発作等であり、本願発明に係る化合物の対象疾患とは異なる。

発明の開示

本発明の目的は、ダルコキナーゼに結合して、ダルコキナ一ゼの活性を上昇させる糖尿病の治療剤及ぴノ又は予防剤を提供すること、並びに、ダルコキナーゼを活性化させることにより、満腹中枢を刺激して作用する抗肥満剤を提供することである。

そこで、本発明者らは、上記既存の薬剤とは異なる作用により、既存の糖尿病薬を上回る薬効を有し、かつ、新たな薬効を有する新規糖尿病薬を開発すべく、鋭意研究した結果、式（I) で表される化合物がダルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、 . '

(1) 式 (I)

ぼ中、乃至 X₄は炭素原子又は窒素原子を示し、

A環は、式（I I)

(Π)

で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1乃至 4有する 5乃至 6員のへテロァリ一ルを示し、

Xは炭素原子又は窒素原子を示し、

He tは、環内に酸素原子又は硫黄原子のいずれか 1つを少なくとも有し、また、当該酸素原子又は硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1 又は 2有していてもよい、 5又は 6員の脂肪族へテロ環を示し（該 5又は 6員の脂肪族へテロ環は、 — — 6アルキル、一〇— Ci— ₆アルキル（該— Ci— ₆アルキル及び一 O—C卜 ₆アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい）、ォキソ又はチォキソで同一又は異なって、 1乃至 3置換されていてもよい）、

X₅は一〇—、一 S―、一 S (O) 一、一 S (O) ₂—、一 S (O) ₂N―、一 C (〇)· 一又は一 NS (〇） ₂—を示し、

R¹はァリール、 ― Ci— eアルキル又は— C ₃— ₇シクロアルキルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5若しくは 6員のへテロァリ一ル又は該ヘテロァリールとフエニル若しくはピリジルとが縮合した基を示し（該 R ¹ は、同一又は異なる 1乃至 4の R ⁴で置換されていてもよい）、

R²は、それぞれ独立して、ホルミル、一 OH、一 Ci— ₆アルキル、 —CH₃— _aF_a、一 OCH₃— _aF _a、ァミノ、シァノ、ハロゲン又は一 (CH₂) n一 OHを示し、

R³は、それぞれ独立して、 ― — 6アルキル、 ― （CH₂〉 ₆— OH、一 C (〇） ― OC — eアルキル、一（CH₂) 一 e— OC^— eアルキル、 ― （CH₂) n— NH₂、シァノ、 ― C (O) 一一 ₆アルキル、ハロゲン、 —C₂— ₆アルケニル、 ― OC — ₆アルキル、 ― COOH又ほ一 OHを示し、 R⁴は、それぞれ独立して、 ― ₆アルキル（該アルキルは、同一又は異なる、 1乃至 3のヒドロキシ、ハロゲン、 ― OC (O) 一 — 6アルキル（該アルキルは 1乃至 3のハロゲンで置換されていてもよい）又は一アルキルで置換されていてもよい）、

― c ₃— ₇シクロアルキル、

— C₂— ₆アルケニル、

一 C (〇）一 N (R⁵¹) R⁵²、

― S (O) ₂-N (R⁵¹) R⁵²、

― O— — ₆アルキル（該 — 6アルキルは、ハロゲン又は N (R⁵¹) R⁵²で置換されていてもよい)、

一 S (O) 。― ₂— (：卜 ₆アルキル、

― C (O) 一アルキル（該じ丄一 ₆アルキルは、ハロゲン、ァミノ、 CN、ヒドロキシ、一〇一一 ₆アルキル、 ― CH₃一 _aF_a、 -OC (O) ― Ci— ₆アルキル、一 'N ( ^— ₆アルキル） C (O)

〇—（ ₆アルキル、 ― NH—C (〇）ひ—（ ₆アルキル、フエニル、 ― N (R⁵¹) R⁵²、 -N

H-C (0) 一 Ci— ₆アルキル、一 N (Ci— ₆アルキル） ― C (〇) 一じい ₆アルキル又は— NH—

S (0) 。― ₂— — 6アルキルで置換されていてもよい）、

一 C (S) ― C₃— ₇シクロアルキル、

― C (S) 一 C'i— ₆アルキル、

― C (O) ―〇— — ₆アルキル、

一 (CH₂) o_₄-N (R⁵³) 一 C (O) — R⁵⁴、

— N (R⁵³) C (O) - 0— R⁵⁴、

— C (O) —ァリール（該ァリールは、ハロゲンで置換されていてもよい）、

― C (O) —芳香族複素環、

一 C (O) —脂肪族複素環、

複素環（該複素環は、一 Ci— ₆アルキル（該ー C — ₆アルキルは、ハロゲン又は— O— C — ₆アルキルで置換されていてもよい））、

フエニル（該フエニルは、ハロゲン、 ― — 6アルキル、 ― O— — 6アルキルで置換されていてもよい）、

ハロゲン、 CN、ホルミル、 C〇〇H、ァミノ、ォキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニト口示し、 '

R⁵¹及び R⁵²は、それぞれ独立して、水素原子、一 ₆アルキルを示すか，或いは、窒素原子、 R ⁵¹及び R ⁵²が一緒になつて形成する 4乃至 7員の複素環を示し、

R⁵'³は、水素原子又は— ₆アルキルを示し、

R⁵⁴は、一じ ₆アルキルを示すか、或いは、

R⁵³及び R⁵⁴のアルキルと— N— C (〇） —とが一緒になつて形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環又は

R⁵³及び R⁵⁴のアルキルと— N— C (〇） —O—とが一緒になつて形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ォキソで置換されていて.もよく、また、該脂肪族複素環は、環内に二重結合を 1又は 2有していてもよい）を示し、

mは 0乃至 2の整数を示し、

qは 0乃至 2の整数を示す。] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、

(2) R¹がァリールを示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び ¾素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5若しくは 6員のへテロアリール又は該へテロアリールとフエニル若しくはピリジルとが縮合した基（該 R¹は、同一又は異なる 1乃至 4の R⁴で置換されていてもよい）である前記（1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

(3) A環が同一又は異なる 1乃至 3の R ³で置換されていてもよい、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、卜リアゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニルであり、かつ、 R¹がァリ —ルを示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5若しくは 6員のへテロアリール又は該ヘテロァリールとフエニル若しくはピリジルとが縮合した基（該 R¹は、同一又は異なる 1乃至 4の R⁴で置換されていてもよい）である前記（1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、 .

(4) He tが、環内に酸素原子を少なくとも 1つ有し、また、当該酸素原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1又は 2有していてもよい、 5又は 6員の脂肪族へテロ環（該 5又は 6員の脂肪族へテロ環は、— アルキル、一 O— C — ₆アルキル (該 — C _ ₆アルキル及び— O— C i _ ₆アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい）、ォキソ又はチォキソで置換されていてもよい）である前記（3)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、：

(5) He t力環内に硫黄原子を少なくとも 1つ有し、また、当該硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1又は 2有していてもよい、 5又は 6員の脂肪族へテロ環（該 5又は 6員の脂肪族へテロ環は、一 C 1— 6アルキル、 —〇— C l一 6アルキル（該— C 1一 6アルキル及び— O— C 1—6アルキルは、ハロゲン原子、 — O— C 1— 6アルキルで置換されていてもよい）、ォキソ又はチォキソで置換されていてもよい）である前記（3) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、

(6) 乃至 X₄が全て炭素原子である前記（3) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、

(7) ₅が—〇—、 —S—、 — S (O) —又は— S (O) ₂—である前記（3) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、

(8) 式（I) が式（1— 1)

(i-i)

[式中、 R¹¹はフエニルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5又は 6員の含窒素へテロアリールを示し（該 R ¹¹は同一又は異なる、 1乃至 3の R⁴で置換されていてもよい）、 .

X₅₁は—0—、一 S—、一 S (O) —又は— S (O) ₂—を示し、他の記号は前記に同じ] である前記（1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、

(9) 式（I) で表される化合物が、

5― (1， 3—ジォキソラン— 2—ィル） - 6 - (4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— （1， 3—ジォキゾラン一 2—ィル）一 6— ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー: 1H—ベンズイミダゾ一ル、

5— (4— （ヒドロキシメチル）一 1, 3—ジォキソラン— 2—ィル） —6— （4— (ェチルスルホニル）フエノキシ) — 2—ピリジン _2—ィルー 1 H—ベンズィミダゾ一ル、

5— (1, 3—ジォキサン一 2—ィル）一 6— (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾール、

5 - (3—ァセチルー 1, 3—ォキサゾリジン— 2—ィル） —6— （4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2 _ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— （6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン—2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、

5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— （4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン— 2—ィルー : IH—べンズイミダゾール、

5— （テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾールェナンチォマー A及びェナンチォマー B、

5— （6— （4— (ェチルスルホニル) フエノキシ）一2—ピラジン— 2—ィル— 1H—べンズイミダゾールー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、

5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ビラジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— （テトラヒドロフランー2—ィル）一 6— ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— (6— ((6 - (ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2'—ィル — 1 H—ベンズィミダゾールー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、 5— (6— ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾールー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オールェナンチォマー A、 5— (6- ((6— (エヂルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピラジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、 .

5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— （（6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピラジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル、 .

5— （テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— (4- (メチルスルホニル) フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— （テトラヒドロフラン一 2—^ Γル）一 6— （6— (5—メチルー（1, 2, 4) ォキサジァゾ一ル— 3—ィル）一ピリジン一 3—ィルォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ル、 .

5- (テトラヒドロフラン一 2—ィル) 一 6— ((6 - (メチルスルホニル) ピリジン— 3—ィル) ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル、

5 - (4—メチルテトラヒドロフラン一 2—ィル）一6— (4- (メチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1 H—ベンズィミダゾール、

5— (6- (4一 (メチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾールー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、

5— (6- (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾールー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン、

5 - (6- (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾールー 5 fル）ジヒドロフラン一 2 (3H)—オン工ナンチォマー A及びェナンチォマ一 B、 5- (6- (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ) 一 2—ピラジン一 2—ィル _ 1H—ベンズイミダゾール一 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、

5— (6- ((6— (メチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル) ォキシ） — 2—ピリジン— 2_—ィル — 1H—べンズイミダゾールー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、

5— （6— （5—メチルー（1， 2， 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一ピリジン— 3—ィルォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ベンズィミダゾール一 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 ( 3 H) —オン、

5- (6— ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン— 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、

5- (6- ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル — 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オンェナンチォマー A及びェナンチォマ一 B、

5- (6- ((6 - (ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピラジン一 2—ィル — 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン、

5— （テトラヒドロー 2—チェニル）一6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾール及ぴ 5—（1， 2—ジチアン一 3—ィル）一 6— (4— (ェチルスルホエル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル、 5— （1—ォキシドテトラヒドロー 2—チェニル） —6— （4一（ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ペンズイミダゾ一ル及び 5—（1, 1—ジォキシドテトラヒドロ —2—チェニル）一 6— (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H 一べンズイミダゾール、

5— （6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5 _ィル） — 3—メチルー 1, 3—ォキサゾリジン一 2， 4—ジオン、

5— （6— ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン— 2—ィル - 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—^ Γル）一 3—メチル— 1, 3—ォキサゾリジン一 2, 4—ジオン、 5— (6- (4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル) —1， 3—ォキサゾリジン一 2， 4—ジオン、

5— (6- (4一（ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5 _ィル）一 2, 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一4—オン、

4— (6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル） —1, 3—ジォキソラン— 2—オン、

3— （6— (4— （ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル一 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、

3 - (6 - ((6- (ェチルスルホニル) ピリジン _·3 _ィル) ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル — 1 Η—ベンズイミダゾ一ル— 5—ィル) ジヒドロフラン一 2 (3Η) —オン、

5— （テトラヒドロフラン一 3—ィル）一6— （（6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル、又は- '

5— （6— ((6—シァノピリジン一 3 rル) 才キシ) —2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オンである前記（1)記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、

(10) 2型糖尿病の治療、予防及びノ Xは発症を遅らせるために用いられる以下の（A) - (C) からなる医薬組成物 . .

•(A) 前記（1) 乃至（9) のいずれか 1項に記載の化合物、

(B) 以下の（a) - (h) からなる群より選択される 1又は 2以上の化合物

(a) 他のダルコキナーゼ活性化剤

(b) ビス一グアニド

(c) PPAR ァゴニスト

(d) インスリン

(e) ソマトス夕チン

(f ) α—ダルコシダーゼ阻害剤

(g) インスリン分泌促進剤、及び

(h) DP P— I V (ジぺプチジルぺプチダーゼ IV) 阻害剤

(C) 薬学的に許容される担体、

(11) 前記（1) 乃至（9) のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするダルコキナーゼ活性化剤、

(12)前記（1)乃至（9) のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療及び/又は予防剤、

( 1 3 ) 前記（1 ) 乃至（9 ) のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満の治療及び/又は予防剤、に関する。 '

発明を実施するための最良の形態

以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物についてさらに詳細に説明する。

本明細書において、特に断りがない限り、下記の基としては、以下のものを具体的に挙げることができる。

「ァリール」とは、好ましくは、炭素数 6乃至 1 4の炭化水素芳香環を意味し、例えばフエニル、ナフチル、ビフエ二ル、アントリル等が挙げられ、これらのうち、フエニル、ナフチル又はビフエ二ルが好ましく、フエニルがより好ましい。

「(^— 6アルキル」とは、直鎖又は分岐を有する炭素数 1乃至 6のアルキルを意味し、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 s e c—プチル、 t e r tーブチル、ペンチル、イソァミル、ネオペンチル、イソペンチル、 1 , 1—ジメチルプロピル、 1 一メチルプチル、 2—メチルブチル、 1， 2—ジメチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1—メチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1， 1ージメチルブチル、 1 , 2—ジメチルブチル、 2 , 2—ジメチルブチル、 1， 3—ジメチルブチル、 2 , 3—ジメチルブチル、 3， 3—ジメチルブチル、 1—ェチルプチル、 2—ェチルブチル、 1， 2 , 2 _トリメチルプロピル、 1—ェチル一 2—メチルプロピル等が挙げられる。

「C ₂— ₆アルケニル」とは、直鎖又は分岐を有する炭素数 2乃至 '6のアルケニルを意味し、例えば、ァリル、 2一プロぺニル、 1ーブテニル、 2—ブテニル、 2—メチル—2—ブテニル、 1—ペンテ二ル等が挙げられる。

「C ₃ _ ₇シクロアルキル」とは、具体的には、例えば、シクロプロピル、.シクロブチル、シクロべンチル、シクロへキシル、シクロへプチル等が挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素 Xはヨウ素を意味する。 . '

「一（C H ₂) i— ₆— OH」としては、例えば、ヒドロキシメチレン、ヒドロキシエチレン等が挙げられる。

「― O— ₆アルキル」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又は t e r t—ブトキシ等が挙げられる。

「― （C H ₂) i— ₆— O C i— ₆アルキル」としては、例えば、メトキシメチル、メトキシェチル、プロピルォキシメチル、イソプロピルォキシメチル等が挙げられる。

「一 C ₆アルキル」としては、例えば、ァセチル、ェチルカルポニル、イソプロピル力ルポニル、プロピルカルボニル等が挙げられる。

「一 C (O) O C i— ₆アルキル」としては、例えば、メトキシカルポニル、エトキシカルポニル又は t e r t —ブトキシカルポニル等が挙げられる。

「一（C H ₂) ₁ _ ₆ - NH ₂J としては、例えば、アミノメチル、アミノエチル、ァミノプロピル等が挙げられる。

「一 NH—C t— eアルキル」としては、例えば、メチルァミノ、ェチルァミノ、プロピルアミノ又は 2—メチルプチルーアミノ等が挙げられる。「― N—ジーアルキル)」とは、同一又は異なる前記定義の — 6アルキル」と Nとが結合した基を意味し、例えば、ジメチルァミノ、ェチルプロピルアミノ、 2—メチルプチルー 1—メチルァミノ等力 S挙げられる。また、「― N—ジ— — 6アルキル)」中の同一又は異なるアルキル力 S窒素原子と一緒になつて、環を形成していてもよく、該環の具体例としては、例えば、ピペリジン.、ピロリジン等が挙げられる。

「一 CH ₃— _a F _a」は、メチル中の 1乃至 3の水素原子がフッ素原子で置換された基を意味し、例えば、トリフルォロメチル、ジフルォロメチル又はフルォロメチル等が挙げられる。

「一 O C H ₃— _a F _a」は、前記定義の「― C H ₃__a F _a」と酸素原子とが結合した基を意味し、例えば、トリフルォロメトキシ、ジフルォロメトキシ又はフルォロメトキシ等が挙げられる。

aは、 1乃至 3の整数を示す。

本発明に係る式（I ) .

[式中、各記号は前記に同じ] で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（I ) において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。

乃至 X₄は、炭素原子又は窒素原子を示すが、これらのうち、乃至 X₄の全てが炭素原子であるか、或いは、乃至 X₄のうちの任意の 1又は 2が窒素原子であることが好ましく、乃至 X ₄の全てが炭素原子である場合がより好ましい。

A環は、式（I I )

で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3 有する 5乃至 6員のへテロアリールを示す力、或いは、該 5乃至 6員のへテロアリールとフエニル環又はピリジン環とが縮合した基を意味する。 .

Xは、炭素原子又は窒素原子を意味する。

A環としては、例えば、チアゾリル、イミダゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、トリ Tゾリル、ォキサゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニル等が挙げられ、これらのうち、チアゾリル、チアジアゾリル、イソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、トリァゾリル又はピラゾリルが好ましく、ピリジル、ピラジニル、チアゾリル、チアゾリル、イソキサゾリル又はピラゾリルがより好ましく、ピリジル又はピラジニルがさらに好ましい。

A環は、 R ³で表される置換基を同一又は異なって、 1若しくは 2有していてもよい。 R³は、それぞれ独立して、 —（ト ₆アルキル、 ― （CH₂) ₆— OH、一 C (0) 一 OC^ ₆ァルキル、 ― （CH₂) 6— OCi— ₆アルキル、一（CH₂) n— NH₂、シァノ、 — C (O) —C アルキル、ノヽロゲン、 —C₂— ₆アルケニル、 — Od— ₆アルキル、一 COOH又ほ— OHを意味する。

R³が示す「― — 6アルキル」とは、前記定義の「一 Ci— アルキル」と同様の基を意味する。 R³が示す「一（CH₂)

₆アルキル」と同様の基を意味する。

R³が示す「一 C (O) — OCi— ₆アルキル」とは、前記定義の「一 C (O) — OCi— ₆アルキル」と同様の基を意味する。

R³が示す「一 C (〇） — ₆アルキル」とは、前記定義の「― C (O) —(^— 6アルキル」と同様の基を意味する。 .

R³が示す「ハロゲン」とは、前記定義の「ハロゲン」と同様の基を意味する。

R³が示す「一 C₂_₆アルケニル」とは、前記定義の「一 C₂_₆アルケニル」と同様の基を意味する。

R³が示す「― OCi— ₆アルキル」とは、前記定義の「― — 6アルキル」と同様の基を意味する。

H e tは、環内に酸素原子又は硫黄原子のいずれか 1つを少なくとも 1つ有し、さらに、当該酸素原子又は硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1又は 2有していてもよい、 5又は 6員の脂肪族へテロ環を意味する。

He tとしては、酸素原又は硫黄原子のいずれか 1つを少なくとも 1つ有し、 'かつ、当該酸素原子又は硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1つ有する 5又は 6員の脂肪族へテロ環が好ましい。

また、 He tは、 _C卜 ₆アルキル、 —O— Ci— ₆アルキル (該— い ₆アルキル及び一 O— 一 ₆アルキルは、ハロゲン、 —〇— Ci-eアルキルで置換されていてもよい）、ォキソ又はチォキソで同一又は異なって、 1乃至 3置換されていてもよい。 '

該置換基の「一〇卜 ₆アルキル」とは、前記定義の「― アルキル」'と同様の基を意味する。該置換基の「― O— アルキル」とは、前記定義の「―〇— ₆アルキル」と同様の基を意味する。

該置換基の「ハロゲン」とは、前記定義の「ハロゲン」と同様の基を意味する。

また、該— アルキル及び一 O—〇ト ₆アルキルは、フッ素、塩素、臭素等のハロゲン又はメトキシ、エトキシ、イソプロポキシ等の低級アルコキシで、 .同一又は異なって 1乃至 3置換されていてもよい。）

He tが有していてもよい置換基としては、前記記載の置換基のうち、例えば、メチル、ェチル、ォキソ、ヒドロキシ、アルコキシ、フッ素、等が挙げられ、 He tは、これらの置換基を同一又は異なって 1乃至 3有していてもよい。

以上より、同一又は異なって、前記置換基で 1乃至 3置換されていてもよい、 He tとしては、具体的には、例えば、式（I I I)

で表される基等が挙げられる。

X ₅は、一 O—、 — S―、 — S (O) 一、一 S (0) ₂—、 - S (O) ₂ N—、 — C (〇） —又は一 N S (〇） ₂—を意味する。 '

X ₅としては、 — O—、一 S―、一 S (O) —又は一 S (O) ₂—が好ましく一O—がより好ましい。

R ¹はァリール、 —C i— 6アルキル又は— C ₃— ₇シクロアルキルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃 3 "する 5若しくは 6 員のへテロァリ一ル又は該へテロアリールとフエニル若しくはピリジルとが縮合した基、又は窒素原子を環内に 2若しくは 3有する環構成原子数が 9乃至 1 0員の双環基を意味する。

R ¹が示す「ァリール」とは、前記定義の「ァリール」と同様の基を意味レ、具体的には、例えば、フエニル、ナフチル又はビフエニルが好ましく、フエニルがより好ましい。

R ¹が示す「一 C i— ₆アルキル」とは、前記定義の「― C i— ₆アルキル」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル等が挙げられる。

R ¹が示す「― C ₃— ₇シクロアルキル」とは、前記定義の「一 C ₃— ₇シクロアルキル」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシ ,ル、シクロへプチル等が挙げられる。

R ¹が示す「窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5若しくは 6員のへテロアリール」としては、具体的には、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニルが好ましく、ピリジル又はピラジニルがより好ましい。

R ¹としては、これらのうち、フエニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル等が好ましい。フェニル、ピリジルがさらに好ましい。

R ¹は、同一又は異なる 1乃至 4の R ⁴で置換されていてもよく、好ましくは、同一又は異なる 1 乃至 2の R ⁴で置換されていてもよい。

ここで、 R ⁴は、一アルキル（該アルキルは、同一又は異なる、 1乃至 3のヒドロキシ、ハロゲン、一 O C (〇） ― ₆アルキル（該アルキルは 1乃至 3のハロゲンで置換されていてもよい）又は一 O C ― ₆アルキルで置換されていてもよい）、 —C ₃— 7シクロアルキル、

—C ₂— ₆アルケニル、

-C (O) — N (R⁵¹) R⁵²、

— S (O) ₂-N (R⁵¹) R⁵²、

一 O— Ci— ₆アルキル（該 d— ₆アルキルは、ハロゲン又は Ν· (R⁵¹) R⁵²で置換されていてもよい）；

— S (O) _Q— ₂— — 6アルキル、

-C (O) 一 ₆アルキル（該 ( ₆アルキルは、ハロゲン、ァミノ、 CN、ヒドロキシ、 ·_〇一 Ci— ₆アルキル、 — CH₃— _aF_a、 — OC (O) 一 Ci— ₆アルキル、 -N ((： ₆アルキル) C (〇) O— Ci— ₆アルキル、 -NH-C (〇) O— C — ₆アルキル、フエニル、一 N (R⁵¹) R⁵²、 — N H-C (〇) 一アルキル、一 N (Ci— ₆アルキル) 一 C (0) 一 — 6アルキル又は— NH—

S (〇）。― ₂— Ci— ₆アルキルで置換されていてもよい）、

一 C (S) 一 c ₃_ ₇シクロアルキル、

— C (S) — Ci— ₆アルキル、

— C (〇) 一 O—じ ₆アルキル、

- (CH₂) 0一 ₄— N (R⁵³) — C (O) — R⁵⁴、

一 N (R⁵³) — C (O) _〇一 R⁵⁴、

— C (O) 一芳香族複素環、

- C (O) -脂肪族複素環、

複素環（該複素環は、一 Ci— ₆アルキル（該— ₆アルキルは、ハロゲン又は—〇一アルキルで置換されていてもよい））、

フエニル（該フエニルは、ハロゲン、 — 6アルキル、 —O— Ci— 6アルキルで置換されていてもよい）、

ノヽロゲン、 CN、ホルミル、 C〇OH、ァミノ、ォキソ、'ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニト口を意味する。

R⁴が示す「八ロゲン」とは、前記定義と同様の基を意味する。

R⁴が示す「― アルキル」としては、直鎖又は分岐を有する炭素数 1乃至 6のアルキルを意味し、例えば、メチル、エヂル、プロピル、イソプロピル、プチル、イソプチル、 s e c—プチル、 t e r tーブチル、ペンチル、イソァミル、ネオペンチル、イソペンチル、 1, 1—ジメチルプロピル、 1—メチルブチル、 2—メチルブチル、 1, 2—ジメチルプロピル、へキシル、イソへキシル、 1ーメチルペンチル、 2—メチルペンチル、 3—メチルペンチル、 1, 1ージメチルブチル、 1, 2 ージメチルブチル、 2, 2—ジメチルブチル、 1, 3—ジメチルブチル、 2， 3—ジメチルプチル、 3, 3—ジメチルブチル、 1ーェチルブチル、 2—ェチルプチル、 .1, 2， 2—トリメチルプロピル、 1ーェチルー 2—メチルプロピル等が挙げられる。

該「一 Ci— ₆アルキル」は、 1乃至 3のヒドロキシ、ノヽロゲン、 — OC (〇） — — 6アルキル (該アルキルは、 1乃至 3のハロゲンで置換されていてもよい)又は— O— — 6アルキルで置換されていてもよい。

該「一 Ci— ₆アルキル」力上記置換基を 2又は 3有する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。

該置換基のハロゲンとは、前記定義のハロゲンと同様の基が挙げられる。

該置換基の— OC (〇） —Ci— ₆アルキルとしては、例えば、メチルカルポニルォキシ、ェチルカルポニルォキシ、イソプロピルカルポニルォキシ等が挙げられる。

該置換基の一 OC (O) —Ci— ₆アルキルは、前記定義のハロゲン原子で 1乃至 3置換されていてもよい。

該置換基の一 O— C ₆アルキルとしては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。 ·

R⁴が示す「― S (〇） ₀— ₂— (： ₆アルキル」とは、 — S (O) 。一 ₂—と前記定義の一 — 6ァルキルとが結合した基を意味し、例えば、一 S—エヂル、 — S—メチル、一 S—イソプロピル、一 S —プロピル、一 S (O) ₂—メチル、一 S (〇） ₂—ェチル等が挙げられる。

該「― S CO) 。_₂— アルキル」中の—（： ₆アルキルは、ヒドロキシで置換されていてもよい。

R⁴が示す「一 C₃_₈シクロアルキル」としては、前記定義と同様の基が挙げられる。

R⁴が示す「一 C₂— ₆アルケニル」としては、前記定義と同様の基が挙げられる。

R⁴が示す +「C (O) N (R⁵¹) R⁵²」とは、置換された又は無置換の力ルバモイル基を意味するか、或いは、 N、 R ⁵¹及び R ⁵²が一緒になつて形成する 4乃至 7員の脂肪族複素環とカルポニルとが結合した基を意味する。

R⁴が示す「C (〇） N (R⁵¹) R⁵²」のうち、置換された又は無置換の置換力ルバモイルとしては、例えば、力ルバモイル、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ィゾプロピル力ルバモイル、プロピル力ルバモイル、ェチルメチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、イソプロピルメチルカルバモイル、ジィソプロピル力ルバモイル、ジェチルカルバモイル等が挙げられる。

R⁴が示す「C (O) N (R⁵¹) R⁵²」のうちの N、 R ⁵¹及び R ⁵²がー緒になって形成する 4乃至 7員の脂肪族とは、具体的には、例えば、ァゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、モルホリノ等が挙げられる。したがって、 C (O) N (R⁵¹) R⁵²としては、ァゼチジン一 1 一力ルポニル、ピロリジン一 1一力ルポニル、ピぺリジン一 1一力ルポニル、ピぺラジン一 1一カルポニル、モルホリン— 1―カルポニル等が挙げられる。

R⁴が示す「― C (O) ―〇—（ ₆アルキル」としては、前記定義の「― C (O) -0-C!_₆ アルキル」と同様の基が挙げられる。

R⁴が示す「― O— — 6アルキル」としては、前記定義の「― O— ( ₆アルキル」と同様の基が挙げられる。 .

該ー O— Ci— ₆アルキルは、ハロゲン又は N (R⁵¹) R ⁵²で置換されていてもよい。

R⁴が示す「― C (O) ― — 6アルキル」としては、前記定義の「一 C (〇） ― Ci— ₆アルキル」と同様の基が挙げられる。

該「一 C (〇）一Ci一 ₆アルキル」は、ハロゲン、ァミノ、 ― CH₃一 _aF_a、 CN、ヒドロキシ、 ― O— Ci— ₆アルキル、 ―〇—C (O) ― Ci— ₆アルキル、 ― N— — 6アルキル） —C (〇）〇一 Ci— ₆アルキル、 —NH— C (〇）〇一 — 6アルキル、フエニル、 —N (R⁵¹) R⁵²、 -NH -C (O) 一 (：卜 ₆アルキル、 —N— (C^— ₆アルキル） ― C (〇） ― d— ₆アルキル又は— NH— S (◦) 。― ₂— d一 ₆アルキルで置換されていてもよい。該置換基の「ハロゲン」としては、前記定義のハロゲンと同様の基が挙げられる。

該置換基の「一 CH₃— _aF_a」としては、前記定義の「一 CH₃__aF_a」と同様の基が挙げられる。該置換基の「一 O— Ci— eアルキル」としては、前記定義の「一 O— — 6アルキル」と同様の基が挙げられる。 '

該置換基の「一 O— C (〇） — — 6アルキル」としては、前記 Γ— O— C (〇）一〇 ₆アルキル」 'と同様の基が挙げられる。

該置換基の「― N— (C — ₆アルキル）一 C (O) 0— d— 6アルキル」とは、 — N— (Ci一 ₆ァルキル） —と前記— C (O) 〇—C ₆アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、 - N (Me) — C (〇）〇一 t e r t—ブチル等が挙げられる。

該置換基の「― NH— C (〇） O—じ ₆アルキル」とは、 — NH—と前記— C (O) O-C^e アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、一 NH—C (O) O—メチル、 ― NH— C (0) O—エヂル、一 NH— C (O) O—イソプロピル— NH— C (〇）一プロピル等が挙げられる。該置換基の「― N (R⁵¹) R⁵²」としては、前記「一 N (R⁵¹) R⁵²J と同様の基が挙げられる。該置換基の「一 NH— C (O) ― Ci— eアルキル」とは、 ― NH— C (〇）一と前記定義の—。丄 _₆アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、 ― NH—C (O) ーメチル、 ― NH— C (0) —ェチル、一 NH— C (O) 一イソプロピル、 —NH— C (O) —プロピル等が挙げられる。該置換基の「― N— — 6アルキル）一 C (0)·— ₆アルキル」とは、一 N— — 6アルキル一 C (〇）一と前記定義の— アルキルとが結合した基を意味し、.具体的には、例えば、一 N (メチル） ― C (O) ーメチル、 ― N (メチル） ― C (〇）一エヂル、 ― N (ェチル）一 C (O) —イソプロピル、一 N (メチル）一 C (O) 一イソプロピル、一N (イソプロピル）一 C (O) ーメチル等が挙げられる。

該置換基の— NH— S (O) 。一 ₂— 一 ₆アルキルとは、一 NH—と前記一 S (O) ο-2-C!-e アルキルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、 -NH-S (0) ₂—メチル、 ― NH— S (〇） ₂—ェチル、 ― NH— S (〇） ₂—イソプロ.ピル等が挙げられる。

(^_₆アルキル上に前記置換基を有していてもよい「― C (O) —C卜 ₆アルキル」としては、具体的には、例えば、フルォロメチルカルボニル、 2, 2， 2—トリフルォロェチルカルポニル、シァノメチルカルポニル、ヒドロキシメチルカルポニル、 2—ヒドロキシェチルカルポニル、メトキシメチルカルポニル、アミノメチルカルボニル、 N—メチルァミノ力ルポニル、 2—フエニルェチルカルポニル等が挙げられる。

R⁴が示す「― C (S) ―じ ₆アルキル」とは、一 C (S) —と前記定義の「― — 6アルキル」とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、 ― C (S) —メチル、 ― C (S) —ェチル、 ― C (S) 一イソプロピル、一 C (S) 一プロピル等が挙げられる。

R⁴が示す「一（CH₂) 。一 ₄一 N (R⁵³) ― C (〇） ― R⁵⁴」において、 R⁵³は、水素原子又は —C^ ₆アルキルを意味し、 R⁵⁴は、 —C^— ₆アルキルを意味する力或いは、「― （CH₂) 0-4 -N (R⁵³) -C (0) -R⁵⁴J 中の一 N (R⁵³) 一 C (O) 一 R⁵⁴において、一 N— C (0) - と R ⁵³及び R ⁵⁴のアルキルが一緒になつて形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環 (該複素環は、ォキソで置換されていてもよく、また、環内に二重結合を 1又は 2有していてもよい）を意味する。

R ⁵³が水素原子又は一 -₆アルキルであり、かつ、 R⁵⁴は、 ― Ci_₆アルキルである場合の「― (CH₂) ₀— ₄— N (R⁵³) -C (〇）一 R⁵⁴」としては、具体的には、例えば、 -CH₂-NH- C (O) —メチル、 —CH₂— NH— C (〇） —ェチル、 —CH₂— NH— C (O) —イソプロピル、 -CH₂-NH-C (O) —プロピル、 — CH₂— N (メチル)—C (〇）一メチル、 — CH₂— N (ェチル） — C (〇）ーメチル、 — NH— C (O) ーメチル、一 NH— C (O) ーェチル、一 NH— C (O) 一イソプロピル、 — NH— C (〇）一プロピル、一 N (メチル)一 C (O) ーメチル、 — N (ェチル） -C (O) 一メチル等が挙げられる。

-N-C (〇）一と R⁵³及び R⁵⁴の — 6—アルキルが一緒になつて 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環（該複素環は、ォキソで置換されていてもよく、また、環内に二重結合を 1又は 2有していてもよい）を形成する場合の「一（CH₂) o_₄-N (R⁵³) — C (O) — R⁵⁴」としては、具体的には、例えば、式（ I V)

ν>

で表される基等が挙げられる。

R⁴が示す「一 N (R⁵⁵) — C (O) 一 0— R⁵⁶」において、 R⁵⁵は、水素原子又は—じい ₆ァルキルを意味し、 R⁵⁶は、 —Ci— ₆アルキルを意味する力、、或いは、「一 N (R⁵'⁵) — C (O) — O — R 56j 中の— N (R 55) — c (O) — 0— R⁵⁶において、一 N— C (〇）一 0—と R⁵⁵及び R⁵ ⁶のアルキルが一緒になって形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環を意味する。

R⁵⁵が水素原子又は— Ci— ₆アルキルであり、かつ、 R⁵⁶は、一 C — ₆アルキルである場合の「― N (R⁵⁵) 一 C (〇） -0-R^{5 e}J としては、具体的には、例えば、一 NH— C (〇）一 O—メチル、 -NH-C (0) 一 O—ェチル、一 NH— C (〇）一 O—イソプロピル、 — NH— C (O) 一 O —プロピル、一 N (メチル)—C (〇）一 O—メチル、一 N (ェチル）一 C (O) —〇—メチル等が挙げられる。

-N-C (〇） —〇—と R⁵⁵及び R⁵⁶の Ci— ₆—アルキルが一緒になつて 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環を形成する場合の「一 N (R⁵³) — C (O) 一 R⁵⁴」としては、具体的には、例えば、式（V)

(V)

で表される基等が挙げられる。

R⁴が示す「一 C (〇） —ァリール」とは、力ルポニルと前記定義のァリ一ルとが結合した基を意味し、具体的には、例えば、ベンゾィル、ナフチルカルポニル等が挙げられる。

また、該「一 C (O) —ァリール」中のァリールは、前記定義のハロゲン原子で、 1乃至 3置換されていてもよい。

該置換基のハロゲンが、 2又は 3存在する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。 R⁴が示す「一 C (〇）一芳香族素環」とは、力ルポニルと前記定義の 5若しくほ 6員の単環の芳香族複素環又は 9若しくは 10員の双環の芳香族複素環とが結合した基を意味し、具体的には、例えば、一 C (0) 一ピロリル、一C (〇）一フリル、一 C (O) 一チェニル、一 C (〇）一、一 C (〇） —ビラゾリル、一 C (〇）一イソキサゾリル、 —C (O) —イソチアゾリル、一 C (O) 一イミダゾリル、 — C (O) 一才キサゾリル、一 C (0) 一チアゾリル、 — C (〇） —トリァゾリル、 —C (0) 一ォキサジァゾリル、 — C (〇）ーチアジアゾリル、 — C (O) —テトラゾリル、 — C (〇） .—ピリジル、 — C (0) 一ピラジニル、 — C (O) 一ピリミジニル、 — C (0) ーピリダジニル等が挙げられる。

R⁴が示す「一 C (O) 一芳香族複素環」とは、力ルポニルと前記定義の 4乃至 7員の単環の脂肪族複素環とが結合した基を意味し、具体的には、具体的には、例えば、一 C (O) ーァゼチジニル、一 C (O) —ピロリジニル、一 C (O) ーピペリジノ、一 C (〇）一ピベリジニル、一 C (〇）ーァゼパニル、 — C (0) ーピペラジニル、一 C (〇） —モルホリノ、 — C (〇）ーチオモルホリノ、一 C (O) 一ホモピペラジニル、一 C (O) 一イミダゾリジニル、一 C (O) —ビラゾリジニル等が挙げられる。

R⁴が示す「複素環」とは、 A環と同様の基力挙げられる。

また、該複素環は、 —C卜 ₆—アルキル、ハロゲン又は一 O— Ci— ₆—アルキルで 1乃至 3置換されていてもよい。

該置換基が 2又は 3存在する場合には、これらは、同一又は異なっていてもよい。

該置換基の— Ci-e—アルキル、ハロゲン及び一 O— Ci— ₆—アルキルは、それぞれ、前記定義のものと同様の基が挙げられる。

R⁴が示す「ハロゲン」としては、前記定義の「ハロゲン」と同様の基が挙げられる。

R⁴が示す「フエニル」は、ノ、ロゲン、 — Ci— ₆アルキル又は— O— アルキルで置換されていてもよい。

R¹が置換基として R⁴を' 2又は 3有している場合には、同一又は異なる 2つの R⁴がー緖になって、 4乃至 6員環を形成していてもよく、具体的には、例えば、式（VI)

で表される基等が挙げられる。

R²は、それぞれ独立して、ホルミル、 — OH、 — — 6アルキル、 — CH₃— _aF_a、 — OCH₃一 _a F_a、ァミノ、シァノ、ハロゲン又は一（CH₂) ₆—〇Hを意味する。

該 R²としては、ヒドロキシ、ホルミル、 — CH₃— _aF_a (好ましくはトリフルォロメチル)、一 O CH₃— _aF_a、ハロゲン、 d一 ₆アルキル、ァミノ、 CN、 - (CH₂) Hが好ましく、ヒドロキシ、ホルミル、一 CH₃— _aF_a (好ましくはトリフルォロメチル）、一 OCH₃— _aF_a (好ましくは、トリフルォロメトキシ）、ァミノ、ハロゲン、一 d— ₆アルキル、 CN又は一 (CH₂) j— ₄ OHがより好ましく、ヒドロキシ、ホルミル、. ァミノ、ハロゲン（好ましくは、フルォロ及ぴクロ口）、 — C ぃ₆アルキル又は一（CH₂)

らに好ましい。

前記式（ I ) における式 (VI I)

[式中、 *は、 A環との結合位置を示し、乃至 X₄は、前記定義に同じ] で表される基と — R¹及び He tとの結合位置は、式（V I I— 1) .

(Vll-i)

[式中、各記号は前記に同じ] で表わされる場合が好ましい。

式（I) で表される化合物としては、.例えば、

5— （1， 3—ジォキソラン一2—ィル) - 6 - (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾール、

5 - (1, 3—ジォキソラン一 2—ィル） —6— （（6— （ェチルスルホニル）ピリジン一3—ィル) ォキシ）ー2—ピリジン— 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ル、

5— （4— (ヒドロキシメチル）一1, 3—ジォキソラン一 2—ィル）一6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ) —2—ピリジン一 2—ィルー.1H—べンズイミダゾ一ル、

5— （1， 3—ジォキサン— 2—ィル) —6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 Η—べンズィミダゾ一ル、

5 - (3—ァセチル— 1， 3—ォキサゾリジン一 2—^ fル） —6— （4一（ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ル、

5 - (6— (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ） —2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル一 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、

5— （テトラヒドロフラン一 2—ィル）一6— (4— （ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— （テトラヒドロフラン一 2—ィル）一6— （4一（ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルェナンチォマー A及びェナンチォマ一 B、

5 - (6— （4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピラジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、

5— (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— （4— (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピラジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル、 5— （テトラヒドロフラン一 2—ィル）一6— ((6- (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン— 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— （6— （（6— （ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、 .

5— （6— ((6— (ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン一 2—ィル — ΓΗ—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オールェナンチォマー A、 5 - (6— （（6— (ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピラジン一 2—ィル — 1H—ベンズイミダゾール一5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、

5— （テトラヒドロフラン一 2—ィル）一6— ((6- (ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ） _ 2—ピラジン一 2—ィル一 1 H—べンズイミダゾール、

5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一6— （4— (メチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ル、

5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一6— (6- (5—メチルー（1， 2, 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一ピリジン一 3— ^ Γルォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—べンズイミダゾ一ル、

5 - (テトラヒドロフラン _ 2 _ィル) - 6 - ((6- (メチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン— 2—ィル一 1 H—ベンズイミダゾール、

5 - (4—メチルテトラヒドロフラン一 2—ィル) - 6 - (4— (メチルスルホニル) フエノキシ) 一 2—ピリジン一 2—ィル— 1 H—べンズイミダゾ一ル、

5— (6 - (4- (メチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、

5 - (6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) — 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ベンズィミダゾ一ル一 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) -オン、

5 - (6— （4— (ェチルスルホニル）フエノキ ) —2—ピリジン一 2—ィルー； LH—ベンズイミダゾ一ル一 5 _ィル）ジヒドロフラン一 2 ( H)—オンェナンチォマー A及びェナンチォマー B、 5 - (6- (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピラジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル一 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、 '

5- (6— ((6- (メチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン— 2—ィル — 1H—べンズイミダゾール一 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、

5— (6— (5—メチル— （1， 2， 4) ォキサジァゾ一ル— 3—ィル）一ピリジン一 3—ィルォキシ）一2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾールー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン、

5- (6- ((6— （エヂルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾール一 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン、

5— （6— （（6— (ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル — 1 H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オンェナンチォマー A及ぴェナンチォマー B、

5— (6- ((6- (ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ） —2—ピラジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ一ル一5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、 5— （テトラヒドロー 2—チェニル）一 6— （4一（ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル及び 5—（1， 2—ジチアン—3—ィル）一 6— (4—（ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾル、

5— (1—ォキシドテトラヒドロー 2—チェニル）一 6— （4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）ー2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル及び 5.—（1, 1—ジォキシドテトラヒドロ —2—チェニル）一 6— (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H 一べンズイミダゾール、

5— (6— （4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン— 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾールー 5—ィル）一 3—メチル—1, 3—ォキサゾリジン一 2， 4—ジオン、

5— (6 - ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル - 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）一 3—メチルー 1 , 3一ォキサゾリジン一 2， 4—ジオン、 5— （6— (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾール— 5—ィル）一 1， 3—ォキサゾリジン一 2， 4—ジオン、

5— （6— （4一（ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル） -2, 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 4一オン、

4- (6— (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ゼリジン— 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ル— 5—ィル） — 1， 3—ジォキソラン一 2—オン、

3- (6— (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン— 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン、

3— (6 - ((6— (ェチルスルホニル) ピリジン— 3—ィル) ォキシ） —2—ピリジン一 2 Γル — 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、

5— （テトラヒドロフラン一 3—ィル）ー6— （（6— (ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ル、又は

5- (6- ((6—シァノピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ル一5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オンである化合物又はその薬学的に許容される塩等が挙げられる。

次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。

本発明に係る化合物（1— 1) は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

[式中、 R ⁵は水素原子又はヒドロキシ、アルコキシ等で置換されていてもよい低級アルキル基等を示し、 rは 1又は 2を示し、他の記号は前記に同じ]

(工程 1 ) 本工程は、酸の存在下、化合物（1) と化合物（2) とを反応させることにより、本発明に係る化合物（1— 1) を製造する方法である。

本工程において用いられる酸としては、例えば、 P—トルエンスルホン酸、硫酸、イツテリピウムトリフラート、カンファースルホン酸又はこれらの水和物、等が挙げられる。 . ·

用いられる酸の量は、化合物（1) 1当量に対して、通常 0. 01乃至 10当量、好ましくは、 0. 1乃至 3当量である。

本工程において用いられる化合物（2) の量は、化合物（1) 1当量に対して、通常 1乃至 1 00当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

化合物（2) としては、例えば、エチレングリコール、 1, 3—プロパンジオール、 1, 4—ブタンジオール、 2 - (ヒドロキシメチル) — 1， 3—プロパンジオール、 2 - (ヒドロキシメチル) 一 1, 4—ブタンジオール等が挙げられる。 .

反応溶媒は、用いないか、若しくは反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド等が举げられ、これらのうち、トルエン及びクロ口ホルムが好ましい。

反応温度は、通常 0度乃至 150度、好ましくは室温乃至 120度である。

反応時間は、通常 5分間乃至 48時間、好ましくは、 1 5分間乃至 12時間である。

このようにして得られる化合物 (1 -1) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、'減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

また、本発明に係る化合物（1—2) は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

[式中、 R^1Gは、ヒドロキシ、アルコキシ等で置換されていてもよい低級アルキル基等を示し、 r₂ は、 1又は 2を示し、他の記号は前記に同じ]

(工程 2)

本工程は、酸の存在下、前記化合物（1) と化合物（3) とを反応させることにより、本発明に係る化合物（I—2) を製造する方法である。 .

本工程において用いられる酸としては、例えば、 p—トルエンスルホン酸、硫酸、イツテリビゥムトリフラート、カンファースルホン酸又はこれらの水和物等が挙げられる。

本工程において用いられる化合物（2) の量は、化合物（1) 1当量に対して、通常 0. 1乃至 1 00当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

化合物（3) としては、例えば、 N—ァセチルエタノールァミン等が挙げられる。

反応溶媒は、用いないか、若しくは反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらのうち、トルエン及びクロ口ホルムが好ましい。

反応温度は、通常 0度乃至 1 5 0度、好ましくは室温乃至 1 2 0度である。 '

反応時間は、通常 5分間乃至 4 8時間、好ましくは、 1 5分間乃至 1 2時間である。

このようにして得られる化合物（I一 2 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、'溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

なお、本発明に係る化合物（1—3 ) は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

[式中、 r ₃は 1又は 2を示し、 X ₇はハロゲン原子を示し、他の記号は前記に同じ]

(工程 3 )

本工程は、前記化合物（1 ) と化合物（4— 1 ) 及びマグネシウムとを反応させて、化合物（4) を製造する方法である。

本工程において用いられる化合物（4— 1 ) としては、例えば、 4一ブロモ—1ーブテン、 5—ブ口モー 1—ペンテン等が挙げられる。

用いられる化合物（4—1 ) の量は、化合物（1 ) 1当量に対して、通常 0 . 5乃 ¾ 2 0当量である。

用いられるマグネシウムの量は、化合物（1 ) 1当量に対して、通常 0 . 5乃至 3 0当量である。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、トルエン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。

反応時間は、通常 5分間乃至 1 2時間、好ましくは、 5分間乃至 1時間である。

反応温度は、通常— 7 8乃至 5 0度、好ましくは 0度乃至室温である。

このようにして得られる化合物（4 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 4 )

本工程は、前記化合物（4 ) と過ヨウ素酸ナトリウム及び四酸化オスミウムとを反応させて、本発明に係る（5 ) を製造する方法である。

本工程においても用いられる過ヨウ素酸ナトリゥムの量は、化合物（4 ) 1当量に対して、通常 0 . 5乃至 20当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

本工程において用いられる四酸化オスミウムの量は、化合物（1) 1当量に対して、通常 00 1乃至 3当量である。 '

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、アセトン等が挙げられ、これらのうち、テ卜ラヒドロフランが好ましい。

反応温度は、通常一 78乃至 50度、好ましくは 0度乃至室温である。

反応時間は、通常 5分間乃至 24時間、好ましくは、 30分間乃至 6時間である。

このようにして得られる化合物（5). は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなぐ次工程に付すことができる。

(工程 5 ) · .

本工程は、前記化合物（5) を還元することにより、化合物 (6) を製造する方法である。

本工程において用いられる還元剤としては、例えば、 NaBH₄、 Zn (BH₃CN) ₂、 NaB (〇 Ac) ₃H、 N aBH₃CN等が挙げられる。

用いられる還元剤の量は、化合物（6) 1当量に対して、通常 0. 5乃至 10当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、ェタノ —ル、水、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。

反応温度は、通常 0乃至 60度、好ましくは 0乃至室温である。

反応時間は、通常 30分間乃至 24時間、好ましくは、 1乃至 12時間である。

このようにして得られる化合物（6) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、'減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 6)

本工程は、酸の存在下、前記化合物（6) を環化反応に付すことにより、本発明に係る化合物 (I 一 3) を製造する方法である。 ·

本工程において用いられる酸としては、例えば、 P—トルエンスルホン酸、硫酸、イツテリピウム卜リフラ一ト、カンファ一スルホン酸又はこれらの水和物が挙げられる。

用いられる当該酸の量は、化合物（6) 1当量に対して、通常 0. 01乃至 10当量、好ましくは、 0. 1乃至 3当量である。

反応時間は、通常 5分間乃至 48時間、好ましくは、 15分間乃至 12時間である。

反応温度は、通常 0乃至 180度、好ましくは室温乃至 120度である。

このようにして得られる化合物（1—3) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

また、本工程は、ヒドロキシ基に脱離基を 1つ導入後、反応液に塩基を加えて環ィ匕することによつても、製造することができる。

脱離基の導入に用いる試薬は、塩化メタンスルホニル、塩化 p—トルエンスルホニル、塩化スルホ二ルなどが挙げられるが、塩化メタンスルホニルが好ましい。

用いる当該試薬の量は、化合物（6 ) 1当量に対して、通常 5乃至 2 0当量、好ましくは、 0 . 5乃至 1 0当量である。 '

反応には塩基を用いてもよく、トリェチルァミン、ピリジン、 N， N—ジメチルァミノピリジンなどが挙げられるが、トリェチルァミンが好ましい。

用いる当該試薬の量は、化合物（6 ) 1当量に対して、通常 0 . 5乃至 2 0当量、好ましくは、 0 . 5乃至 1 0当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ジォキサン、クロ口ホルム等が挙げられ、これらのうち、酢酸ェチルが好ましい。反応時間は、通常 5分間乃至 4 8時間、好ましくは、 1 5分間乃至 1 2時間である。

反応温度は、通常一 2 0乃至 1 0 0度、好ましくは 0乃至 4 0度である。

環化に用いる塩基としては、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ [ 5 . 4. 0 ] ゥンデカー 7—ェン、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。環化反応は、当該塩基を脱離基を導入した反応液中に直接加えてもよいが、後処理した粗生成物の溶液に加えるのが好ましい。

このようにして得られる化合物 ( 1 - 3 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

また、本発明に係る化合物（I 一 4 ) .は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

[式中、各記号は前記に同じ]

(工程 7 )

本工程は、化合物（8 ) と 2—メチルァリルマグネシウムクロリドとを反応させることにより、化合物（9— 1 ) を製造する方法である。

本工程において用いられる化合物 2—メチルァリルマグネシウムクロリドの量は、化合物（8 ) 1 当量に対して、通常 0 . 5乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、トルエン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒド口フランが好ましい。

反応時間は、通常 1分間乃至 4 8時間、好ましくは、 5分間乃至 1時間である。反応温度は、通常一 7 8乃至 5 0度、好ましくは 0乃至室温である。

このようにして得られる化合物（9— 1 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 .

(工程 8 )

本工程は、化合物（9— 1 ) を用いて、ハイド口ポレーシヨンを行う工程（工程 8— 1 ) と、その後の環化反応を行う工程（工程 8— 2 )により、本発明に係る化合物（1—4 )を製造する方法である。 (工程 8 - 1 )

本工程のハイドロポレ一シヨンにおいて用いられるボランとしては、ポラン一テトラヒドロ錯体、ポラン一ジメチルスルフィド錯体、 9一 B B Nなどが挙げられ、ポラン一テトラヒドロ錯体が好ましい。 .

用いるボランの量は、化合物（9— 1 ) 1当量に対して、通常 0 . 5乃至 5 0当量、好ましくは、 2乃至 1 0当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラ · ン、エーテル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、トルエン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒド口フランが好ましい。

反応時間は、通常 1分間乃至 4 8時間、好ましくは、 3 0分間乃至 3時間である。

反応温度は、通常一 7 8乃至 5 0度、.好ましくは 0度乃至室温である。

ハイドロポレ一ションを行った後に、水酸化ナトリゥム及び過酸化水素水で反応液を処理する。このようにして得られる化合物（9— 2 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 8 - 2 )

本工程は、酸の存在下、前記工程 8― 1で得られた化合物（ 9一 2 )を環化反応に付すことにより、本発明に係る化合物（I—4 ) を製造する法である。

環化反応は、前記工程 6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。

このようにして得られる化合物（1—4 ) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することができる。

また、本発明に係る化合物（1—5 ) は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

(11) (12) (13)

(18) (1-5)

[式中、 x₆は、脱離基を示し、他の記号は前記に同じ]

(工程 9 )

本工程は、化合物（11) と N， O—ジメチルヒドロキシルァミン.一塩酸塩とを反応させることにより、化合物（12) を製造する方法である。本工程における反応は、いわゆるアミド結合形成反応であり、化合物（1 1 ) で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体と、 N, 〇—ジメチルヒドロキシルァミン一塩酸塩を用いて行われる。用いられる化合物（1 1 ) 又はその反応性誘導体は、通常 0 . 1乃至 1 0 0当量、 '好ましくは 0 . 1乃至 3当量である。

化合物（1 1 ) の「反応性誘導体」としては、例えば混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることができ、これらは例えば国際公開 WO 9 8 / 0 5 6 1号公報記載の方法によって得ることができる。

上記反応において、化合物（1 1 ) で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば力ルポニルジイミダゾ一ル、 N， N ' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルアミノプロピル）カルポジイミド、ジフエ二ルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィドートリフエ二ルホスフィン等、好ましくは力ルポニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。

当該縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、化合物（1 1 )に対して、通常 0 . 1乃至 1 0 0当量、好ましくは 0 . 1乃至 1 0当量である。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 1 , 4一ジォキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、ピリジン等、又はそれら溶媒の混合物が挙げられる。反応温度は、通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。反応時間は、通常 0 . 1時間乃至 7 2時間、好ましくは 0 . 5時間乃至 2 4時間である。

また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基、縮合補助剤の存在下に行うことができる。塩基としては、 4—ジメチルァミノピリジン、トリエヂルァミン等が挙げられる。

当該塩基の使用量は、化合物（1 1 )で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体 1モルに対して、通常 0 . 1乃至 1 0 0当量、好ましくは 0 . 1乃至 1当量である。

縮合補助剤としては、 N—.ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、 N—ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。 . .

当該縮合補助剤の使用量は、化合物（1 1 ) で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体 1モルに対して、通常 1乃至 1 0 0当量、好ましくは 1乃至 5当量である。

このようにして得られる（1 2 ) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 1 0 )

本工程は、前記化合物（1 2 ) の有するニトロ基を還元することにより、化合物（1 3 ) を製造する方法である。

本工程において用いられる還元剤としては、塩化スズ、鉄（I 1 )、ラネ一ニッケル、パラジウム、水酸化パラジウム、等が挙げられる。

用いられる還元剤の量は、化合物（1 2 ) 1当量に対して、通常 0 . 0 1乃至 3 0当量、好ましくは、 0 . 1乃至 1 0当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、ェタノール、 N—メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸等が挙げられ、これらのうち、 N—メチルピロリジノン、メタノールが好ましい。ただし、鉄（I I) を用いた場合は酢酸が好ましい。

反応温度は、通常 0乃至 150度、好ましくは室温乃至 100度である。 '

反応時間は、通常 1分間乃至 24時間、好ましくは、 5分間乃至 12時間である。

このようにして得られる化合物（13)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 11 )

本工程は、前記化合物（13 ) と化合物（e) とを反応させることにより、化合物（14) を製造する方法である。 .

本反応は、いわゆるアミド結合形成反応であり、化合物（e)で表されるカルボン酸又はその反応性餘導体を用いて行われる。

用いられる化合物（e) としては、例えば、ピリジン一 2—カルボン酸、ピラジン一 2—カルボン酸、ピリミジン— 4一力ルボン酸、ピリミジン— 2—カルボン酸、チアゾール—2—カルボン酸、ィソキサゾ一ルー 3—カルボン酸、 5—メチル—イソキサゾ一ル— 3—カルボン酸、 1—メチルー 1H —イミダゾ一ルー 4—カルボン酸、イミダゾ一ルー 2·—力ルボン酸、 1—メチル— 1H—イミダゾ一ル—2—カルボン酸、イミダゾール— 1—カルボン酸、 [1， 2， 4] トリァゾ一ル— 1—カルボン酸、 [1, 2， 4] トリァゾール— 3—カルボン酸、 [1, 2, 3] トリァゾ一ルー 4一力ルボン酸、 3—メチル— [1， 2， 4] チアジアゾ一ル— 5—カルボン酸、 [1, 2， 5] チアジアゾール—3 —カルボン酸、 [1, 2， 3] ォキサジァゾ一ル— 3—カルボン酸、ピラゾ一ルー 3—カルボン酸等が挙げられる。

用いられる化合物（e) 又はその反応性誘導体の量は、化合物（13) 1当量に対して、通常 0. 1乃至 100当量、好ましくは 0. 1乃至 20当量、より好ましくは 0. 1乃至 3当量である。化合物 (e) の反応性誘導体としては、例ば、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることが得き、これらは、例えば、 W098/05641号公報に記載の方法によって得ることができる。

上記反応において、化合物（e) で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば、力ルポニルジイミダゾ一ル、 N, N' ージシクロへキシルカルポジイミド、 1—ェチル—3— （3—ジメチルアミノプロピル）カルポジイミド、ジフエ二ルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィドートリフエ二ルホスフィン等、好ましくは力ルポ二ルジィミダゾ一ル等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。

当該縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、通常、化合物（e) に対して、通常 0. 1乃至 100当量、好ましくは 0. 1乃至 10当量である。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1, 4—ジォキサン、ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1， 2—ジクロロエタン、ピリジン等、又はそれら溶媒の混合物が挙げられる。反応温度は、通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。反応時間は、通常 0. 1時間乃至 72時間、好ましくは 0. 5時間乃至 24時間である。また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基、縮合補助剤の存在下に行うことができる。塩基としては、 .4—ジメチルァミノピリジン、トリエヂルァミン等が挙げられる。

当該塩基の使用量は、化合物（e ) で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体 iモルに対して、通常 1乃至 1 0 0当量、好ましくは 0 . 1乃至 1当量である。

縮合補助剤としては、 N—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、 N—ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。

当該縮合補助剤の使用量は、化合物（e ) で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体 1モルに対して、通常 1乃至 1 0 0当量、好ましくは 1乃至 5当量である。

上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基又はイミノ基が存在する場合、当該ァミノ基又はィミノ基は、適宜、アミノ基又はィミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。 .

このようにして得られる（1 4 ) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 1 2— 1 )

本工程は、前記化合物（1 4 ) と 3—ブテニルマグネシウムプロミドとを反応させることにより、化合物（1 4—1 ) を製造する方法である。

本工程において用いられる化合物 3—ブテニルマグネシウムプロミドの量は、化合物（1 4 ) 1当量に対して、通常 0 . 5乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、 ' テトラヒドロフラン、エーテル、ジクロロメタン、クロ口ホルム、トルエン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒド口フランが好ましい。

反応時間は、通常 1分間乃至 4 8時間、好ましくは、 5分間乃至 1時間.である。

このように Lて得られる化合物（1 4一 1 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなぐ次工程に付すことができる。

(工程 1 2 - 2 )

本工程は、前記工程（1 2— 1 ) で得られたォレフィン体と過ヨウ素酸ナトリゥム及び四酸化ォスミゥムとを反応させて、化合物（1 4— 2 ) を製造する方法である。

本工程においても用いられる過ョゥ素酸ナトリゥムの量は、ォレフィン体 1当量に対して、通常 0 . 5乃至 2 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

本工程において用いられる四酸化オスミウムの量はォレフイン体 1当量に対して、通常 0 . 0 1乃至 3当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、アセトン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。

反応時間は、通常 5分間乃至 2 4時間、好ましくは、 3 0分間乃至 6時間である。このようにして得られる（14一 2) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 ' ·

(工程 12— 3)

本工程は、前工程（12— 2) で得られた化合物（14— 2) を酸化することにより、化合物（ 14 -3) を製造する方法である。

本工程においても用いられる亜塩素酸ナトリウムの量は、化合物（14一 2) 1当量に対して、通常 0. 5乃至 20当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

本工程において用いられる 2—メチル—2—ブテンの量は化合物（14— 2) 1当量に対して、通常 0. 5乃至 10当量である。

本工程において用いられるリン酸 2水素 1ナトリウムの量は化合物（14— 2) 1当量に対して、通常 0. 5乃至 10当量、好ましくは 1乃至 3当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、アセトン、 t—ブ夕ノール、水等が挙げられ、これらを組み合わせて使うこともできる。

反応時間は、通常 5分間乃至 24時間、好ましくは、 1時間乃至 12時間である。

このようにして得られる化合物 (14-3) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなぐ次工程に付すことができる。

(工程 13— 1)

本工程は、前記化合物（14— 3) のケトン基を還元し、化合物（15) に変換する方法である。ケトンの還元には、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジィソブチルアルミニウムなどの還元剤を用いた方法が挙げられ、水素化ホウ素ナトリウムが好ましい。 .

本工程において用いられる還元剤の量は化合物（14一 3) 1当量に対して、通常 1乃至 10 当量、好ましくは 1乃至 5当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、ェタノ —ル、水等が挙げられ、メタノールが好ましい。

反応時間は、通常 5分間乃至 24時間、好ましくは、 5分間乃至 1時間である。

このようにして得られる化合物（15)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。 .

(工程 13 - 2 )

本工程は、前記工程（13— 1) で得られた化合物（15) を環化させることにより、化合物（1 6) に変換する方法である。

本工程における反応は、酸触媒を用いて行う。

本工程において用いられる酸触媒としては、例えば、 p—トルエンスルホン酸、硫酸、イツテリビゥムトリフラ一ト、力ンファースルホン酸又はこれらの水和物が挙げられる。

用いられる当該酸の量は、化合物（1 5 ) 1当量に対して、通常 0 1乃至 1 0当量、好ましくは、 0 . 1乃至 3当量である。 '

反応温度は、通常 0乃至 1 8 0度、好ましくは室温乃至 1 2 0度である。

このようにして得られる化合物（1 6 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィ一等により単離精製することができる。

(工程 1 4 )

本工程は、前記化合物（1 6 ) と発煙硝酸とを反応させることにより、化合物（1 7 ) を製造する方法である。

本工程において用いられる発煙硝酸の量は、化合物（1 6 ) 1当量に対して、通常 5乃至 5 0 当量、好ましくは、 1乃至 1 0当量である。

反応溶媒は、用いないことが好ましいが、例えば、'クロ口ホルム、トリフルォロ酢酸、硫酸、塩酸等を用いてもよい。

反応時間は、通常 1分間乃至 2 4時間、好ましくは、 5分間乃至 3時間である。

反応温度は、通常 0乃至 1 0 0度、好ましくは室温乃至 5 0度である。

このようにして得られる化合物（1 7 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 1 5 )

本工程は、塩基の存在下、前記化合物 U 7 ) と A r— Z—X ₈とを反応させることにより、化合物（1 8 ) を製造する方法である。

本工程において用いられる塩基の量は、化合物（1 7 ) 1当量に対して、通常 0 . 5乃至 2 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

当該塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン、フッ化セシウム等が挙げられる。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、 N—メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル等が挙げられ、これらのうち、 N—メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミドが好ましい。

反応時間は、通常 1分間乃至 1 2時間、好ましくは、 5分間乃至 3時間である。

反応温度は、通常室温乃至 1 5 0度、好ましくは室温乃至 1 0 0度である。

このようにして得られる化合物（1 8 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、，溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 1 6 ) 本工程は、前記化合物（18) を還元し、さらに環化させることにより、本発明に係る化合物（I -6) を製造する方法である。

本工程において用いられる還元剤としては、例えば、塩化スズ（I 1)、鉄（I I); ラネーニッケル、水酸化パラジウム等が挙げられる。

用いられる還元剤の量は、化合物（18) 1当量に対して、通常 0. 01乃至 20当量、好ましくは、 0. 1乃至 10当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、ェタノ一ル、 N—メチルピロリジノン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸等が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。ただし、鉄（I I) を用いた場合は酢酸が好ましい。

反応温度は、通常 0乃至 150度、好ましくは室温乃至 100度である。

このようにして得られる化合物（I一 6) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶ィ匕、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することことができる。 - また、本発明に係る化合物（I一 6) は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

[式中、 R⁶は、水素原子又はアルキルを示し、他の記号は前記に同じ]

(工程 17 )

本工程は、ヨウ化亜鉛等の存在下、前記化合物（1) とトリメチルシリル二トリルとを反応させることにより、化合物（20) を製造する方法である。

本工程において用いられるヨウ化亜鉛の量は、化合物（1) 1当量に対して、通常 0. 01乃至 1 0当量、好ましくは、 0. 1乃至 1当量である。本工程において用いられるトリメチルシリル二トリルの量は、化合物（1) 1当量に対して、通常 1乃至 100当量、好ましくは、 1乃至 10当量である。

反応溶媒は、用いないか、若しくは反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、クロ口ホルム、ジメチルホルムアミド、トルエンを用いてもよい。

反応温度は、通常 0乃至 100度、好ましくは 0度乃至室温である。

反応時間は、通常 10分間乃至 12時間、好ましくは、 1乃至 12時間である。

このようにして得られる化合物（20)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、.次工程に付すことができる。

(工程 18)

本工程は、前記化合物（20) と 10%塩酸一メタノール等と反応させることにより、化合物（2 1) を製造する方法である。

本工程において用いられる 10%塩酸一メタノールは溶媒として用いる。

反応温度は、通常 0乃至 80度、好ましくは 0乃至 50度である。

反応時間は、通常 10分間乃至 3時間、好ましくは、 10分間乃至 1時間である。

このようにして得られる化合物 (21),は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 19)

本工程は、塩基の存在下、前記化合物（21) と化合物 R⁶NH₂とを反応させて化合物（22) を製造する方法である。

化合物 R⁶NH₂としては、例えば、メチルァミン等が挙げられる。

本工程において用いられる化合物 R⁶NH₂の量は、化合物（21) 1当量に対して、通常 0. 5 乃至 30当量、好ましくは、 1乃至 10当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであば、特に限定されないが、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム等が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。

反応時間は、通常 10分間乃至 12時間、好ましくは、 10分間乃至 3時間である。

反応温度は、通常 0乃至 60度、好ましくは室温乃至 50度である。

このようにして得られる化合物（22)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 20)

本工程は、塩基の存在下、前記化合物（22) と力ルポ二ルイミダゾ一ルとを反応させたのち、さらに、強塩基を加えて環ィ匕させることにより、本発明に係る化合物 (1 -6)を製造する方法である。前記化合物（22) と力ルポ二ルイミダゾールとの反応において用いられる塩基としては、トリエチルァミン、 N, N—ジメチルァミノピリジン、 1, 8—ジァザピシクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7一ェン、炭酸力リゥム等が挙げられる。

当該塩基の量は、化合物（22) 1当量に対して、通常 0. 5乃至 20当量、好ましくは、 1乃至 10当量である。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、クロ口ホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミドが好ましい。 '

反応時間は、通常 1 0分間乃至 2 4時間、好ましくは、 1至 5時間である。 .

反応温度は、通常 0乃至 1 0 0度、好ましくは 0乃至 6 0度である。

また、化合物（2 2 ) と力ルポ二ルイミダゾ一ルとを反応させた後に用いる強塩基としては、例えば、カリウム t e r t—ブトキシド等が挙げられる。

当該強塩基の量は、化合物（2 2 ) 1当量に対して、通常 1乃至 2 0当量、好ましくは、 1乃至 1 0当量である。

これら塩基は、前記反応混合物に直接加えることが好ましい。

反応温度は、通常 0乃至 1 2 0度、好ましくは室温乃至 1 0 0度である

反応時間は、通常 1 0分間乃至 2.4時間、好ましくは、 1 0分間乃至 6時間である。

このようにして得られる化合物（I 一 6 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶ィ匕、溶媒抽出、再沈殿、ク口マトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することができる。また、本発明に係る化合物（1 — 7 ) は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

中、各記号は前記に同じ] ：

(工程 2 3 )

本工程は、前記化合物（2 1 ) を還元反応に付すことにより、化合物（2 4 ) を製造する方法である。

本工程において用いられる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ジィソブチルアルミニウム等が挙げられる。

用いられる還元剤の量は、化合物（2 1 ) 1当量に対して、通常 0 . 5乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、トルエン、クロロホルム、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。

反応温度は、通常— 2 0乃至 8 0度、好ましくは 0乃至 3 0度である。

反応時間は、通常 1分間乃至 6時間、好ましくは、 5分間乃至 1時間である。 '

このようにして得られる化合物（2 4 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 2 4 )

本工程は、前記化合物（2 4 ). と力ルポニルジイミダゾールとを反応させることにより、本発明に係る化合物（1— 7 ) を製造する方法である。

本工程において用いられる力ルポニルジイミダゾ一ルの量は、化合物（2 4 ) 1当量に対して、通常 0 . 5乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム等が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミドが好ましい。

反応温度は、通常 0乃至 1 5 0度、好ましくは室温乃至 1 0 0度である。

反応時間は、通常 5乃至 2 4時間、好ましくは、 1乃至 1 2時間である。

このようにして得られる化合物 ( 1 - 7 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶ィ匕、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

また、本発明に係る化合物（1—8 ) は、例えば、以下の方法によって、製造することができる。

[式中、 R ⁷は、 C i ₆アルキルを示し、他の記号は前記に同じ] '

(工程 2 5 )

本工程は、前記化合物（8 ) に脱離基を導入した後、当該脱離基を導入した化合物とシン化ナ卜リウムとを反応させることにより、化合物（2 5 ) を製造する方法である。

本工程における反応は、塩基の存在下、化合物（8 )とメタンスルホニルクロリド等とを反応させ、ヒド口キシ基を脱離基に変換した後、当該脱離基を有する化合物とシアン化ナトリゥムとを反応させることにより行うことができる。

本工程において用いられる塩基としては、例えば、トリェチルァミン、ピリジン、 N， N—ジメチルァミノピリジン等が挙げられる。

当該塩基の量は、化合物（2 5 ) 1当量に対して、通常 5乃至 5 0当量、好ましくは、 1乃至

1 0当量である。

本工程において用いられるシアン化ナトリウムの量は、化合物（2 5 ) 1当量に対して、通常 0 . 5乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ァセトニトリル、ァセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフィド等が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミドが好ましい。 " 反応温度は、通常 0乃至 1 0 0度、好ましくは 0乃至 5 0度である。

反応時間は、通常 5分間乃至 1 2時間、好ましくは、 5分間乃至 6時間である。

このようにして得られる化合物（2 5 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマ卜グラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 2 6 )

本工程は、前記工程 2 5で得られた化合物（2 5 )の有する二トリル基を加水分解することにより、化合物（2 6 ) を製造する方法である。

本工程は、水酸化ナトリウム等の存在下行われる。

用いられる 5規定水酸化ナトリウムの量は、化合物（2 5 ) 1当量に対して、通常 1乃至 1 0 0当量、好ましくは、 1乃至 1 0当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノル、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、メタノール又はテトラヒドロフランと、水の混合溶媒が好ましい。

反応時間は、通常 1乃至 4 8時間、好ましくは、 1乃至 2 4 時間である。

このようにして得られる化合物（2 6 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 2 7 )

本工程は、前記工程 2 .6で得られた化合物（2 6 ) の力ルポキシル基をメチルエステル等の C i _ ₆アルキルエステル体（2 7 ) に変換する方法である。

メチルエステルに変換する場合には、例えば、化合物（2 6 ) とトリメチルシリルジァゾメタンとを反応させることにより、メチルエステル体を得ることができる。

用いられるトリメチルシリルジァゾメタンの量は、化合物（2 6 ) 1当量に対して、通常 5乃至 2 0当量、好ましくは、 1乃至 1 0当量である。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム等が挙げられ、これらのうち、メタノールが好ましい。

反応温度は、通常 0乃至 100度、好ましくは 0度乃至室温である。 '

反応時間は、通常 5分間乃至 24時間、好ましくは、 5分間乃至 2時間である。

また、化合物（26) の有する力ルポキシル基を Ci— ₆アルキルエステル体に変換する場合には、公知の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、アルキルエステル体を製造することができる。

このようにして得られる化合物（26)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 28) .

本工程は、塩基の存在下、前記工程 27で得られた化合物（27) と臭化ァリルとを反応させて、化合物（28) を製造する方法である。

本工程において用いられる塩基としては、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、水素化ナトリウム、カリウム t一ブトキシド等が挙げられる。

用いられる塩基の量は、化合物（27) 1当量に対して、通常 0. 5乃至 10当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

本工程において用いられる臭ィ匕ァリルの量は、化合物（27) 1当量に対して、通常 0. 5乃至 1 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、 'ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、ジメチルホルムアミドが好ましい。

反応温度は、通常一 78乃至 60度、好ましくは一 20度乃至室温である。

反応時間は、通常 5分間乃至 12時間、好ましくは、 30分間乃至 6時閲である。

このようにして得られる化合物（28)は、公知の分離精製手段、.例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出；再沈殿、クロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 29)

本工程は、前記工程 12— 2及び工程 13- 1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。

このようにして得られる化合物 (1 -8) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶ィ匕、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

また、本発明に係る化合物（I一 9)

又は、 (1 -10) m

である化合物は、例えば、以下の方法によって製造することできる _c

[式中、各記号は前記に同じ]

(工程 3 0 )

本工程は、前記化合物（6 ) に脱離基を導入した後、カリウム O—ェチルジチォカーボネートとを反応させることにより、化合物（6— 1 ) 又は（6— 2 ) .を製造する方法である。

本工程における反応は、塩基の存在下、化合物（6 )とメタンスルホニルクロリド等とを反応させ、ヒドロキシ基を脱離基に変換した後、当該脱離基を有する化合物と力リゥム 0—ェチルジチォ力一ポネートとを反応させることにより行うことができる。

当該塩基の量は、化合物（6 ) 1当量に対して、通常 5乃至 5 0当量、好ましくは、 1乃至 1 0当量である。

本工程において用いられるカリウム O—ェチルジチォ力一ポネートの量は、化合物（6 ) に対して、通常 0. 5乃至 10当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ァセトニトリル、ァセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルフイド等が挙げられ、これらのうち、アセトンが好ましい。

反応温度は、通常 0乃至 100度、好ましくは 0乃至 80度である。

反応時間は、通常 5分間乃至 12時間、好ましくは、 5分間乃至 6時間である。

このようにして得られる化合物（6— 1) 又は（6— 2) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 31)

本工程は、塩基性条件下、前記化合物（6— 1) をモノチオール体へ、又は（6— 2) をジチォ一ル体へと変換した後、酸触媒存在下で環化反応を行うことにより化合物（I一 9) 又は（1— 10) を製造する方法である。

本工程において用いられる塩基としては、例えば、 7K酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、炭酸カリウム等が挙げられる。

当該塩基の量は、化合物（6— 1) 又は（6— 2) 1当量に対して、通常 5乃至 50当量、好ましくは、 1乃至 10当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、水等が挙げられる。

反応温度は、通常 0乃至 100度、好ましくは 0乃至 80度である。 - 反応時間は、通常 5分間乃至 12時間、好ましくは、 5分間乃至 6時間である。

また、環化反応は、前記工程 6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。

このようにして得られる化合物（ I— 9)又は（ I一 10)は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなぐ、次工程に付すことができる。 '

また、本発明に係る化合物（ I— 9一 1 )

又は（I 9-2)

ぼ中、各記号は前記に同じ] で表される化合物は、前記化合物（1—9) を酸ィ匕することによって得ることができる。用いられる酸化剤としては、例えば、 OXONE等が挙げられる。

用いられる酸化剤の量としては、化合物（1—9) 当量に対して、通常 1乃至 10当量、好ましくは、 0. 3乃至 3当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、クロ口ホルム、水等が挙げられ、これらのうち、メタノールと水の混合溶媒が好ましい。

反応時間は、通常 10分間乃至 24時間、好ましくは、 30分間乃至 6時間である。

反応温度は、通常一 20乃至 60度度、好ましくは 0度乃至室温である。

このようにして得られる化合物（I一 9一 1) 又は（I—9一 2) は、公知の分離精製手段、例え' ば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

また、本発明に係る化合物（1— 11) は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

(1-11)

(工程 32 )

本工程は、前記化合物.（21) を加水分解することにより、化合物（21— 1) を製造する方法である。

本工程は、 7K酸化ナトリウム等の存在下行われる。

用いられる 5規定水酸化ナトリウムの量は、化合物（25) 1当量に対して、通常 1乃至 100当量、好ましくは、 1乃至 10当量である。

反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、テトラヒドロフラン、水、又はこれらの混合溶媒等が挙げられ、メタノール又はテトラヒドロフランと、水の混合溶媒が好ましい。

反応温度は、通常 0乃至 1 5 0度、好ましくは室温乃至 1 0 0度である。 '

反応時間は、通常 1乃至 4 8時間、好ましくは、 1乃至 2 4時間である。 .

このようにして得られる化合物（2 1— 1 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなぐ次工程に付すことができる。

(工程 3 3 )

本工程は、前記化合物（2 1— 1 と 2 , 2—ジメトキシプロパンとを反応させることにより、本発明に係る化合物（1 — 1 1 ) を製造する方法である。

本工程において用いられる 2 , 2—ジメトキシプロパン.の量は、化合物（2 1— 1 ) 1当量に対して、通常 0 . 5乃至 1 0 0当量、好ましくは、 1乃至 1 0当量である。

反応溶媒は、用いないか、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、ァセトン、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、アセトンが好ましい。

反応時間は、通常 1 0分間乃至 1 2時間、好ましくは、 3 0分間乃至 6時間である。

このようにして得られる化合物（1— 1 1 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

また、本発明に係る化合物（1—1 2 ) は、例えば、以下の方法によって製造することができる。

(工程 3 4 )

本工程は、前記化合物（1—8 ) を還元することにより、化合物（2 9 ) を製造する方法である。本工程において用いられる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられ、必要に応じて、これらを用いることができる。

用いられる還元剤の量は、化合物（I— 8 ) 1当量に対して、通常 5乃至 1 0当量である。反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、特に限定されないが、例えば、エーテル、クロロホ' ルム、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン等が挙げられ、これらのうち、テトラヒド口フラン、及びメタノールが好ましい。

反応温度は、通常 0乃至 6 0度、好ましくは 0乃至室温である。

反応時間は、通常 3 0分間乃至 2 4時間、好ましくは、 1乃至 1 2時間である。 '

このようにして得られる合物（2 9 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 3 5 )

本工程は、酸の存在下、前記工程 3 5で得られた化合物（2 9 ) を環ィヒ反応に付すことにより、本発明に係る化合物（I 一 1 2 ) を製造する方法である。

当該環化反応は、前記工程 6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、行うことができる。 .

このようにして得られる化合物（1 — 1 2 ) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマ小グラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することができる。

なお、本発明に係る化合物を製造するのに用いた化合物（1 )

(1)

[式中、各記号は前記に同じ] 又は化合物（1 ) に保護基 RP™を導入したィヒ合物（1

又は化合物（8 ) に保護基 Rpr。を導入した化合物（8— 1 )

は、例えば、以下の方法によって製造することができる _c

(f) (g)

[式中、 Rは低級アルキル基を示し、 Rpr。はイミダゾ一ル環中の保護基を示し、 1^及び L₂は脱離基を示し、他の記号は前記に同じ。]

(工程 A)

本工程は、酸触媒の存在下、化合物（a) と化合物（b) とを反応させて、化合物（c) を製造する方法である。

1^としては、工程 4において、化合物（h) A r— ZHとの反応によって、化合物（i ) を製造するものであればいかなるものでもよいが、例えば、フッ素原子、塩素原子又は臭素原子等が挙げられ、これらのうち、フッ素原子が好ましい。

本工程において用いられる酸触媒としては、例えば、硫酸、 P—トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、塩酸、塩化チォニル等が挙げられる。 .

用いられる酸触媒の量は、化合物（a ) 1当量に対して、通常 0 . 0 1乃至な 1 0当量、好ましくは、 0 . 1乃至 1当量である。

用いられる化合物（a) としては、例えば、 2 _フルオロー 4—ニトロ安息香酸、 2—フルオロー 5—二トロ安息香酸、 5—フルオロー 2—二トロ安息香酸、 3—フルオロー 5—ニトロ安息香酸等が挙げられる。

Rが示す低級アルキル基としては、前記定義の低級アルキル基と同様の基を示す。

化合物（b ) は、反応溶媒としても用いられ、例えば、メタノール、エタノール等が挙げられる。用いられる化合物（b ) の量は、化合物（a) 1当量に対して、通常溶媒量が用いられる。

反応温度は、通常室温乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは、 6 0乃至反応溶媒の還流温度である。反応時間は、通常 1乃至 1 2 0時間、好ましくは、 2 4乃至 7 2時間である。

本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、トルエン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。

このようにして得られる化合物（c ) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次ェ程に付すことができる。

(工程 B)

本工程は、前記工程 Aで得られた化合物（c ) の有するニトロ基を還元して、化合物（d) を製造する方法である。

本工程において用いられる還元反応は、当業者に周知の方法が用いられる。

本工程において用いられる還元反応としては、具体的には、例えば、水素、蟻酸、蟻酸アンモニゥム又はヒドラジン水和物等とパラジウム、白.金又はニッケル触媒等とを用いる接触還元法、塩酸又は塩ィ匕アンモニゥムと鉄とを用いる還元法、メタノールと塩化すずを用いる還元法などが挙げられる。本工程において用いられる還元剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類により異なるが、化合物（c ) 1当量に対して、通常 1乃至 5 0当量、好ましくは 2乃至 2 0当量である。

反応温度は、通常一 1 0乃至 1 0 0 °C、好ましくは、 0乃至 5 0 °Cである。

反応時間は、通常 1乃至 2 0時間、好ましくは、 1乃至 5時間である。

用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えば、メタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン等及ぴこれらの混合溶媒が挙げられる。

このようにして得られる化合物（d) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次ェ程に付すことができる。

(工程 C)

本工程は、前記工程 Bで得られた化合物（d ) と化合物（e ) とを反応させることにより、化合物 ( f ) を製造する方法である。本工程におけるアミド結合形成反応は、化合物 (5) で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体を用いて行われる。

用いられる化合物（e) としては、例えば、ピリジン一 2—力ルボン酸、ピラジンー2—力ルボン酸、ピリミジン一 4—カルボン酸、ピリミジン一 2—力ルボン酸、チアゾ一ルー 2—力ルボン酸、ィソキサゾール—3—力ルボン酸、 5—メチル—イソキサゾ一ルー 3—カルボン酸、 1—メチル— 1H 一イミダゾ一ルー 4—カルボン酸、イミダゾ一ルー 2—力ルボン酸、 1ーメチルー 1H—イミダゾール—2—力ルボン酸、イミダゾールー 1一力ルボン酸、 [1, 2， 4] トリァゾ一ル— 1一力ルボン酸、 [1， 2, 4] トリァゾ一ルー 3—カルボン酸、 [1， 2， 3] トリァゾ一ル— 4一力ルボン酸、 3—メチルー [1， 2, 4] チアジアゾールー 5—力ルボン酸、 [1， 2， 5] チアジアゾ一ルー 3 —カルボン酸、 [1, 2, 3] ォキサジァゾ一ルー 3—カルボン酸、ピラゾ一ルー 3—力ルボン酸等が挙げられる。 .

用いられる化合物（e) 又はその反応性誘導体の量は、化合物（d) 1当量に対して、通常 1 乃至 100当量、好ましくは 0. 1乃至 20当量、より好ましくは 0. 1乃至 3当量である。

化合物 (e) の反応性誘導体としては、例えば、混合酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることが得き、これらは、例えば、 WO 98/05641号公報に記載の方法によって得ることができる。

上記反応において、化合物（e) で表されるカルボン酸を用いる場合には、例えば、力ルポニルジイミダゾール、 N, N' —ジシクロへキシルカルポジイミド、 1一ェチル—3— （3—ジメチルアミノプロピル）カルポジイミド、ジフエニルホスホリルアジド、ジピリジルジスルフィドートリフエ二ルホスフィン等、好ましくは力ルポニルジイミダゾ一ル等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ましい。

反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド、 1, 4—ジォキ.サン、ベンゼン、トルエン、塩ィ匕メチレン、クロ口ホルム、四塩化炭素、 1, 2—ジクロロェタン、ピリジン等、又はそれら溶媒の混合物が挙げられる。反応温度は、通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。反応時間は、通常 0. 1時間乃至 72時間、好ましくは 0. 5時間乃至 24時間である。

また、上記反応は反応を円滑に進めるために塩基、縮合補助剤の存在下に行うことができる。塩基としては、 4—ジメチルァミノピリジン、トリェチルァミン等が挙げられる。

当該塩基の使用量は、化合物（e) で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体 1モルに対して、通常 1乃至 100当量、好ましくは 0. 1乃至 1当量である。

縮合補助剤としては、 N—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル水和物、 N—ヒドロキシスクシンイミド等が挙げられる。

当該縮合補助剤の使用量は、化合物（ e ) で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体 1モルに対して、通常 1乃至 100当量、好ましくは 1乃至 5当量である。

上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基又はイミノ基が存在する場合、当該ァミノ基又はイミノ基は、適宜、アミノ基又はイミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。このようにして得られる（f ) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、結晶化、再沈殿、クロマトグラフィ一等'により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 D)

本工程は、前記工程 Cで得られた化合物 ( f ) と発煙硝酸とを反応させて、化合物（g) を製造する方法である。

本工程において用いられる発煙硝酸の量は、化合物（ f ) 1当量に対して、通常 1乃至 1 0 0当量、好ましくは、 2乃至 2 0当量である。

反応温度は、通常 0乃至 1 0 0 °C、好ましくは、 1 0乃至 5 0 °Cである。 ' 反応時間は、通常 0 . 1乃至 4 8時間、好ましくは、 0 . 5乃至 1 2時間である。

また、化合物（g) は、酸の存在下、前記化合物（f ) と硝酸カリウムとを反応させることにより製造することもできる。

用いられる硝酸カリウムの量は、化合物（f ) 1当量に対して、通常 1乃至 1 0 0当量、好ましくは、 1乃至 5当量である。 '

用いられる酸としては、例えば、トリフルォロ酢酸、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。

用いられる酸の量は、化合物（f ) 1当量に対して、通常 1当量乃至溶媒量、好ましくは 1乃至 1 0 0当量である。反応温度は、通常 0 °C乃至溶媒の還流温度、好ましくは、室温乃至 1 0 o °cである。反応時間は、通常 0 . 1乃至 7 2時間、好ましくは、 0 . 5時間乃至 1 2時間である。

反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、クロロホルム、ジクロロメタン等が挙げられる。 '

このようにして得られる化合物（g)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィ一等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次ェ程に付すことができる。

(工程 E)

本工程は、塩基の存在下、前記工程 Dで得られ化合物（g) と化合物（h ) とを反応させることにより、化合物（i ) を製造する方法である。

用いられる化合物（h ) の量は、化合物（g) 1当量に対して、通常 1乃至 2 0当量、好ましくは 0 . 5乃至 5当量である。

用いられる化合物（h) としては、例えば、 4—メタンスルホニルフエノール、 4—エタンスルホニルフエノール、 3—クロロー 4一メタンスルホニルフエノール、 6—メタンスルホ二ルーピリジン一 3—オール、 6—エタンスルホニルーピリジン一 3—オール、 4—シァノフエノール、 6— ( 5— メチル— [ 1， 2， 4 ] チアジアゾ一ルー 3—ィル） —ピリジン— 3—オール、 6— ( 5—メチル— 1 , 2 , 4—ォキサジサゾ一ルー 3—ィル） —3—ピリジノール、 4一（5—メチルー 1， 2， 4— ォキサジサゾ一ル— 3—ィル）フエノール等が挙げられる。これらの化合物は、市販の化合物を用いる力或いは、市販の化合物を出発原料として、当業者に周知の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること fcより合成したものを用いることができる。

用いられる塩基の量は、化合物（g) 1当量に対して、 ¾常 0 . 1乃至 2 0当量、好ましくは、 0 . 5乃至 5当量である。

用いられる塩基としては、本工程において、化合物（g ) と化合物（h) との反応において、化合物（i) を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素化ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸カリウム、カリウム一 t e r t —プチラート、トリェチルァミン等が挙げられ、これらのうち、好ましくは炭酸カリウム、炭酸セシゥム等が挙げられる。化合物（h) が 1級又は 2級ァミンの場合には、塩基を用いることなく、本ェ程における反応を行ってもよい。

反応温度は、通常 0乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは、室温乃至反応溶媒の還流温度である。反応時間は、通常 1乃至 72時間、好ましくは、 0. 5乃至 5時間である。

反応溶媒としては、不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り特に限定されないが、具体的には、例えば、ピリジン、トルエン、テトラヒドロフラン、 1, 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N, N—ジメチルァセトアミド、ジメチルスルホキシド、 1_メチル _ 2—ピロリジノン等が挙げられる。 .

このようにして得られる化合物（ i)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒—抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次ェ程に付すことができる。

(工程 F)

本工程は、前記工程 Eで得られた化合物（i)の有するニトロ基を還元すると同時に酸触媒下で脱水環化することにより、化合物（j) を製造する方法である。

本工程における反応条件は、前記工程. Bと同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。

このようにして得られる化合物（ j ) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次ェ程に付すことができる。

(工程 G)

本工程は、塩基の存在下、前記工程 Fで得られた化合物（j) と化合物（k) とを反応させることにより、化合物（j— 1) を製造する方法である。

本工程における反応は、芳香族ァミノ基に保護基を導入する方法である、文献記載の方法 ( えば、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス（P r ο t e c t i V e Gr ou p s i n Or gan i c S y n t h e s i s；)、 T. W. G r e e n著、第 2版、 J o h n W i l ey&Sons社、 1991年、等)、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。

化合物（k) における L₂としては、例えば、ハロゲン原.子等が挙げられ、これらのうち、塩素原子又は臭素原子が好ましい。

用いられる化合物（k) としては、 2— （トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（SEMC 1)、メトキシメチルクロ.リド（MOMC 1) 等が挙げられる。

用いられる化合物（k)の量は、化合物（j ) 1当量に対して、通常 1乃至 10当量、好ましくは、 1乃至 3当量である。

用いられる塩基としては、例えば、水素化ナトリウム等が挙げられる。

用いられる塩基の量は、通常 1乃至 10当量、好ましくは、 1乃至 3当量である。

反応温度は、通常一 20乃至 50°C、好ましくは、 0°C乃至室温である。反応時間は、通常 0. 1乃至 12時間、好ましくは、 0. 1乃至 3時間である。

反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、いかなるものでもよいが、例えば、 N, N— ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン等が挙げられる。 '

このようにして得られる化合物（j一 1) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、ク口マトグラフィ一等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 H)

本工程は、前記工程 Gで得られた化合物（j—1) の有するエステル基を還元することにより、化合物（8— 1) を製造する方法である。

本工程において用いられる還元剤としては、リチウムアルミニウムヒドリド（L iAlH₄)、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。また、化合物（j—1) の有するェステル体を加水分解し、カルボン酸とした後、文献記載の方法（例えば、シンレット（SYNLET T)、 1995年、第 8巻、 839— 840頁、等)、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、化合物（8— 1) を製造することができる。'

用いられる還元剤の量は、化合物（j一 1) 1当量に対して、通常 1乃至 20当量、好ましくは、 1乃至 3当量である。

反応温度は、通常 0乃至 80°C、好ましくは、 0°C乃至室温である。

反応時間は、通常 1乃至 24時間、好ましくは、 0. 1乃至 3時間である。

用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えばメタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド、酢酸ェチル、テトラヒドロフラン等及びこれらの混合溶媒を用いることができる。

このようにして得られる化合物（8— 1) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 I)

本工程は、前記工程 Hで得られた化合物（8— 1) の有するヒドロキシ基を酸化することにより、化合物（1— 1) を製造する方法である。

本工程における反応は、文献記載の方法（例えば、ジャーナルォブザアメリカンケミカルソサイエティ (J ou rna l o f The Am e r i c an chemi cha l Soc i e t y), 1967年、第 89巻、 5505— 5507頁）、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。

このようにして得られる化合物（1— 1) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィ一等により単離精製するか、又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

(工程 J )

本工程は、前記工程 Iで得られた化合物（1— 1) の有する保護基 Rpr。を除去することにより、化合物（1) を製造する方法である。

該保護基の除去は、文献記載の方法 (例えば、プロテクティブグループスインオーガニックシンセシス (Pro t e c t i ve Gr ou s i n Or gan i c Syn the s i s)、 T. W. G r e e n著、第 2版、 J o h n W i 1 e y & S o n s社、 1 9 9 1年、等）、それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、該保護基が、 S E M (トリメチルシリルエトキシメチル）基である場合には、化合物（8— 1 ) とトリウルォロ酢酸とを反応させることにより、 S EM基を除去することができる。

このようにして得られる化合物（ 1 ) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製することができる。

(工程 I— 2 )

本工程は、前記化合物（8— 1 ) の有する保護基 R ^{P I}" °を除去して、化合物（8 ) を製造する方法である。

本工程における反応は、前記化合物（1— 1 )の有する保護基 R ^p を除去する方法と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせること.により、行うことができる。

このようにして得られる化合物 ( 8 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、溶媒抽出、再沈殿、クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付すことができる。

本発明に係る化合物を製造するにあたり、原料として化合物（1 ) を用いる代わりに、化合物（1 一 1 ) を用いた場合には、化合物（1— 1 ) の有する保護基 Rp™は、必要に応じて除去することができる。

また、本発明に係る化合物を製造するにあたり、原料として化合物 ( 8 ) を用いる代わりに、化合物 ( 8 - 1 ) を用いた場合には、化合物（8—1) の有する保護基 Rpr。は、必要に応じて除去することができる。

反応物質中に反応に関与しないアミノ基又はィミノ基が存在する場合、当該アミノ基又はィミノ基は、適宜、アミノ基又はイミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することが好ましい。

本発明によつて提供されるヘテロ環置換べンズィミダゾ一ル誘導体は、薬学的に許容される塩として存在することができ、当該塩は、本発明に係る化合物（ I ) に包含される前記式（ I— 1 )乃至（ I — 1 2 ) で表される化合物を用いて、常法に従って製造することができる。

具体的には、上記式（1— 1 ) 乃至（I一 1 2 ) の化合物が、当該分子内に例えばアミノ基、ピリジル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。

なお、式（ I— 1 ) 乃至（ I— 1 2 ) で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、式（ I ) に包含される。

当該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、フッ化水素酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のァリ—ルスルホン酸塩；フマル酸塩、コハク酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる。また、本発明の化合物が酸性基を当該基内に有している場合、例えば力ルポキシル基等を有している場合には、当該化合物を塩基で処理することによつても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、アンモニゥム塩、グァニジン、トリェチルァミン、ジシクロへキシルァミン等の有機塩基による塩が挙げられる。さらに本発明の化合物は、遊離化合物又はその塩の任意の氷和物又は溶媒和物として存在してもよい。

2型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあたり、'本発明に係る式（I) の化合物は、式（I) の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることができる。

本発明に係る式（ I )の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。

また、年齢、体重及び各患者の感受性によっても変動する。一般的に、 1日の投与量は、単回又は複数回の量として、体重 1 k gあたり、約 0. 00 lmgから約 10 Omgであり、好ましくは、体重 l kgあたり、約 0. 0 lmgから約 5 Omgであり、より好ましくは約 0. lmg力、ら 1 Omg である。これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。

適切な経口投与量の例としては、単回又は 1日あたり、 2乃至 ·4回の複数回投与としては、少なくとも約 0. 0 lmgから多くとも 2. 0 gである。好ましくは、投与量の範囲は、 1日に 1回又は 2 回の投与で、約 1. Omgから約 20 Omgである。より好ましぐは、投与量の範囲は、 1日 1回の投与で約 1 Omgから 10 Omgである。

静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、 1曰あたり、体重 1 k gあたり、式（I) の化合物を約 0. 00 lmgから約 10 Omg (好ましくは 0. 0 lmg力 ^ら約 1 Omg) であり、より好ましくは 1日あたり、体重 1 kgあたり、式（I) の化合物を約' 0. lmgから 10 mgである。

上述したように、医薬組成物は、式（I) の化合物と薬学的に許容される担体を含む。「組成物」という用語は、直接又は間接的に、 2又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集させてできたもの、 1又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイプの作用又は相互作用の結果によりできた ¾のだけでなく、担体を構成する活性及び不活性分（薬学的に許容される賦形剤）も含む。

医薬上許容される担体と組み合わせて、 2型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な量の式（I) の化合物力 S含まれる組成物が好ましい。

本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な投与経路でも用いることができる。例えば、経口、直腸、局所、静脈、眼、肺、鼻などを用いることができる。投与形態の例としては、錠剤、トローチ、散剤、懸濁液、溶液、カプセル剤、クリーム、ェァ口ゾールなどがあり、経口用の錠剤が好ましい。

経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることができ、そのような例としては、例えば、水、グリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、例えば、懸濁液、エリキシル剤及び溶液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などが挙げられ、経口用の固体組成物を調製する場合には、例えば、パウダ一、カブセル剤、錠剤などが挙げられ、中でも経口用の固体組成物が好ましい。

投与のしゃすさから、錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。必要ならば、錠剤は、標準の水性又は非水性の技術でコ一ティングすることができる。

上記の通常の投与形態に加えて、 ¾ (I) に係る化合物は、例えば、 U. S. 特許番号 3， 845, 770、 3， 916， 899、 3， 536, 809、 3, 598, 123、 3， 630, 200及び 4, 008, 719に記載の放出制御手段及び Z又はデリバリー装置によっても、投与することができる。

経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、或いは水溶性の液体、非水溶性の液体、水中油型のェマルジョン又は油中水型のェマルジョンとして、それぞれがあらかじめ決められた量の活性成分を含む力プセル剤、力シュ一剤又は錠剤を挙げることができる。そのような組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、すべての方法は、活性成分と 1 又は 2以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。

一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合し、次いで、必要ならば、生産物を適当な形にすることにより、組成物は調製される。例えば、錠剤は、圧縮と成形により、必要に応じて、 1又は 2以上の副成分と共に調製される。圧縮錠剤は、適当な機械で、必要に応じて、結合剤、潤滑剤、不活性な賦形剤、界面活性剤又は分散剤と混合して、活性成分をパゥダ一や顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。

成形された錠剤は、パゥダー状の湿つた化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成形することにより調製される。

好ましくは、各錠剤は、活性成分を約 lmg乃至 1 g含み、各カシュ一剤又はカプセル剤は、活性成分を約 lmg乃至 50 Omg含む。

式（I) の化合物についての医薬上の投与形態の例は、次の通りである。 "

(表 1)

注射用懸濁液（ I . M. )

mg/ml

式（I) の化合物 10

メチルセルロース 5.0

Twe e n 80 0.5 .

ベンジルアルコール 9.0

塩化べンズアルコニゥム 1.0

注射用水を加えて、 1.0mlとする。

(表 2)

錠剤

mg/tablet

式（I) の化合物 25

メチルセルロース 415

Twe e n 80 14.0

ベンジルアルコール 43.5

ステアリン酸マグネシウム 2.5

π πΓ 500mg (表 3)

カプセル剤

mg/capsule

式（I) の化合物 25

ラク！ ^一スパウダ一 573.5

ステアリン酸マグネシウム 1.5

合計 600mg

(表 4)

エアロゾール

容器あたり

式（I) の化合物 2 mg

レシチン、 NF L i q. Cone 1.2mg

トリクロ口フルォロメタン、 NF 4.025g

ジクロロジフルォロメタン、 NF 12.15g

式（I) の化合物は、 2型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、 2型糖尿病の発症の治療/ 予防/遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる投与経路又は投与量で、式（I) の化合物と同時に又は別々に投与すること；^できる。

式（I) の化合物は、 1又は 2以上の薬剤と同時に使用する場合には、式（I) の化合物とこれらの他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。従って、本発明に係る医薬組成物は、式（I) の化合物に加えて、 1又は 2以上の他の活性成分も含む。式（I) の化合物と組み合わせて用いられる活性成分の例としては、別々に投与する力、、又は同じ医薬組成物で投与してもよいが、以下のものに限定されることはない。

(a) 他のダルコキナーゼ活性化剤

(b) ビスーグアニド（例、ブホルミン、メトホルミン、フェンホルミン）

(c) PPARァゴニスト（例、トログリタゾン、ピオグリタゾン、ノシグリタゾン）

(d) インスリン

(e) ソマトス夕チン

(f) α—ダルコシダ一ゼ阻害剤（例、ポグリポース、ミグリトール、ァカルポース）、

(g) インスリン分泌促進剤（例、ァセトへキサミド、カルプタミド、クロルプロパミド、ダリボムリド、グリクラジド、ダリメルピリド、グリピジド、グリキジン、グリソキセピド、グリブリド、グリへキサミド、グリピナミド、フェンブタミド、トラザミド、トルプタミド、トルシクラミド、ナテグリニド、レパグリニド）、及び

( h ) DPP- I V (ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害剤）

2番目の活性成分に対する式（I) の化合物の重量比は、幅広い制限の範囲内で変動し、さらに、各活性成分の有効量に依存する。従って、例えば、式（I) の化合物を P PARァゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（I) の化合物の P PARァゴニストに対する重量比は、一般的に、約 1 000 ： 1乃至 1 ： 1000であり、好ましくは、約 200 ： 1乃至 1 ： 200である。式（I) の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、'いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。

次に本発明に係る化合物（ I )で表される化合物が示すダルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。

前記式（ I ) で表される化合物の有する優れたダルコキナーゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法（例えば、ディアべテス（D i ab e t e s)、第 45巻、第 1671頁— 1677頁、 1996 年等）又はそれに準じた方法によって行うことができる。

ダルコキナーゼ活性は、グルコース一 6 -リン酸を直接測定するのではなく、リポーターェンザィムであるグルコース— 6—リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース— 6—リン酸からホスホダルコノラクトンを生成する際に、生じる Th i o— NADHの量を測定することによって、ダルコキナ一ゼの活性化の程度を調べる。 .

このアツセィで使用する r e c omb i n a n t human l i ve r GKは FLAG f u s i on p r o t e i nとして E. c o 1 iに発現させ、 ANT I FLAG M2 AFF I N I TY GEL (S i gma) で精製した。

アツセィは平底 96—we 1 1 p 1 a t eを用いて 30°Cで行った。 A s s a y bu f f e r (25mM He p e s Bu f f e r : H=7. 2, 2mM MgC l ₂ 、 lmM ATP, 0. 5mM TNAD、 ImM 011 セ11101; 1 6 1 1； 01) を69 1分注し、化合物の DMSO 溶液またはコントロールとして DMSQを 1 n 1加えた。次に、氷中で冷やしておいた En z yme mi t u r e (FLAG— GK、 20 U/m 1 G6 PDH) 20 1を分注した後、基質である 2 5mMグルコースを 10 1加え、反応を開始させる（最終グルコース濃度 =2. 5mM)<, 反応開始後、 405 nmの吸光度の増加を 30秒ごとに 12分間測定し、最初の 5分間の増加分を使用して化合物の評価を行つた。 FLAG— GKは 1%DMS O存在下で 5分後の吸光度増加分が 0. 04から0. 06の間になるように加えた。

DMSOコントロールでの OD値を 100%とし、評価化合物の各濃度における〇D値を測定した。各濃度の OD値より、 Emax (%) 及び g C 50 ΟΜ).を算出し、化合物の GK活性化能の指標として用いた。

本方法により本発明に係る化合物の GK活性化能を測定した。その結果を下記表 5に示す。

(表 5)

本発明に係る化合物は上記表に示したように、 Em ax及び EC 50を指標として、優れた GK活性化能を有している。

実施例

以下において、製剤例及び実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによつて何ら限定されるものではない。

製剤例 1

実施例 1の化合物 10部、重質酸化マグネシウム 15部及び乳糖 75部を均一に混合して、 350 m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とする。製剤例 2

実施例 1の化合物 45部、澱粉 15部、乳糖 16部、結晶性セルロース 21部、ポリピニルアルコ一ル 3部及び蒸留水 30部を均一に混合した後、破枠造粒して乾燥し、次いで篩別して直径 1410乃至 177 の大きさの顆粒剤とする。

製剤例 3 '

製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤 96部に対してステアリン酸カルシウム 3 部を加えて圧縮成形し直径 10mmの錠剤を作製する。 .

製剤例 4

製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して結晶性セルロース 10部及びステアリン酸カルシゥム 3部を加えて圧縮成形し、直径 8 mmの錠剤とした後、これにシ口ップゼラチン、沈降性炭酸力ルシゥム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製する。

以下において、製剤例、実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。

実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとして S i 1 i c a g e 1 60F_{2 4 5} (Me r c k) を、検出法として UV検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、 Wakoge l^{T M} C — 300 (和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、 LC— SORB^{T M} SP— B—〇

DS (Ch emc o) 又は YMC— GEL^{T M} ODS-AQ 120— S 50 (山村化学研究所）を用いた。

下記の実施例における略号の意味を以下に示す。

i -Bu：イソブチル基

n-Bu： n-ブチル基

t -Bu： t—プチル基

Me ：メチル基

E t ：ェチル基

P h：フエニル基

i— P r ：イソプロピル基

n-P r ： n—プロピル基

CDC 13 ：重クロ口ホルム

CD₃ OD：重メタノール

DMSO— d₆ ：重ジメチルスルホキシド

下記に核磁気共鳴スぺクトルにおける略号の意味を示す。

s ：シングレツ卜

d ：ダブレツ卜

dd：ダブルダブレツ卜

t ：卜リブレツト m ：マルチプレツ卜

b r ：ブロード

b r s ：ブロードシングレツ卜 '

q ：カレテット

J ：カップリング定数

H z ：ヘルツ実施例 1

5— （1， 3—ジォキソラン— 2—ィル）一 6_ (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン— 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル

参考例 10で得られた 5—カルバルデヒド— 6— (4一.（ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2— ピリジン— 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾール 18mgのエチレングリコ一ル 0. 2m 1溶液に、 p—トルエンスルホン酸一水和物 9 mgを加え、反応液を 100度にて 30分間撹拌した。反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール =20/1) にて精製し、表題化合物を白色固体として得た。

!HNMR (CD₃OD) (5 : 1. 24 (3H, t， J = 7. 6Hz)， 3. 19 (2H, q, J = 7. 6Hz), 3. 94- 3. 98 (2H， m)， 4. 06— 4. 13 (2H, m), 6. 02 (1H， s), 7. 13 (2H, d， J = 8. 8Hz), 7. 21— 7. 39 ( 1 H， m), 7. 48 ( 1 H, dd， J = 7. 6， 4. 7Hz)， 7. 83 -8. 03 (2H, m), 7. 85 (2H, d， J = 8. 8Hz), 8. 30 (1H, d， J = 7. 6Hz), 8. 72 ( 1 H, d， J =4. 7 Hz)

ES I -MS (m/e) : 452 [M + H] + 実施例 2

5— （1, 3—ジォキソラン一 2—ィル）一 6— ( (6— (ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル ) ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ル

参考例 12で得られた 5—カルバルデヒド— 6— ((6— (ェチルスルホニル) ピリジン— 3—ィル）ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾール、及ぴエチレングリコールを用いて、実施例 1と同様の:^法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。

XHNMR (CD3OD) δ : 1. 24 (3H, t, J = 7. 4Hz)， 3. 39 (2H, q, J = 7. 4Hz), 3. 93— 3. 99 (2H， m), 4. 04— 4. 12 (2H， m), 6. 07 ( 1 H, s)， 7. 41 (1H， b r s), 7. 47— 7. 53 (2H, m), 7. 95 - 8. 02 (2H, m), 8.

04 (1H, d, J = 8. 8Hz), 8. 30 ( 1 H， d, J = 7. 4Hz)， 8. 47 ( 1 H， d, J = 2. 7Hz), 8. 74 (1H， d， J =4. 7Hz)

ES I—MS (m/e) : 453 [M + H] + 実施例 3

5— （4— (ヒドロキシメチル）ー 1， 3—ジォキソラン— 2—ィル）一 6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ) 一2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル 2 - (ヒドロキシメチル）一 1， 3—プロパンジオールを用いて、実施例 1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。 ' ^XHNMR (CD₃OD) 5 : 1. 22 (3H, t, J = 7. 8Hz) , 3. 1 8 ('2Η, q, J = 7. 8Hz) , 3. 36-4. 37 (5H, m) , 5. 60 - 6. 20 (1 H, m) ， 7. 1 2 (2 H， d, J = 8. 8Hz) , 7. 29 ( 1 H, b r s) '， 7. 42 - 7. 49 (1H, m) , 7. 8 4 (2H， d， J = 8. 8Hz) , 7. 9 1 -8. 22 (2H, m) , 7. 9 1 - 7. 9 9 (2H, m) , 8. 23— 8. 30 (lH， m) ， 8. 68— 8. 73 (l H， m)

ES I— MS (m/e) : 482 [M + H] + 実施例 4

5— （1, 3—ジォキサン— 2—ィル) — 6— (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ) 一 2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾール

2— （ヒドロキシメチル） — 1, 4—ブタンジォ一ルを用いて、実施例 1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。

!H MR (CD3OD) δ ： 1. 2 1 (3H， t， J = 7. 4Hz) ， 1. 92-2. 2 1 (2H， m) , 3. 20 (2H, q, J = 7. 4Hz) , 3. 86— 3. 9 5 (2H， m) ， 4. 08— 4.

1 6 (2H, m) ， 5. 79 ( 1 H, d， J =2. 5 H z ) , 7. 1 7 (2H, d, J =8. 9 Ii z

) ， 7. 37 (1H， d， J =2. 5Hz) ， 7. 57— 7. 64 ( 1 H， m) ， 7. 88 (2H， d, J = 8. 9Hz) ， 8. 03 -8. 1 0 (2H, m) , 8. 27 (1H, d, J = 8. 0Hz) , 8. 8 1 (1 H, d, J = 2. 4Hz)

ES I -MS (m/e) : 466 [M + H] + 実施例 5

5— （3—ァセチル— 1， 3—ォキサゾリジン— 2—ィル） — 6— （4— (ェチルスルホニル) フエノキシ）ー2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ル

N—ァセチルエタノールアミンを用いて、実施例 1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。

iHNMR (CD3OD) δ 1. 22 (3Η, t, 1 = 7. 4Hz) , 1. 94 (3Η， s) , 3. 1 9 (2Η， q, J = 7. 4Hz) , 3. 39 (1Η, t, J = 5. 8Hz) , 3. 58 ( 1 Η， t , J = 5. 8Ηζ) , 3. 63 (2Η， t, J = 5. 8Hz) , 6. 72 - 6. 78 ( 1 Η, m) , 6. 9 7 - 7. 58 (1Η， m) , 7. 1 5 (2Η, d, 1 = 8. 6Ηζ) , 7. 49- 7. 54 ( 1Η, m) , 7. 69 - 8. 20 (lH， m) , 7. 76— 7. 83 (lH, m) ， 7. 88 (2Η , d, J = 8. 6Hz) , 7. 90 ( 1 Η， s) ， 7. 96— 8. 02 ( 1 Η, m) , 8. 28 - 8 . 34 (1H, m) , 8. 72 - 8. 78 ( 1 Η, m)

ES I -MS (m/e) : 493 [M + H] + 実施例 6

5— (6 - (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾールー 5—ィル） _テトラヒドロフラン一 2—オール (工程 1 )

1— (6 - (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズィミダゾ一ル— 5—ィル）ペン夕— 4—ェンー 1—オールの合成 '

マグネシウム 143mgのテトラヒドロフラン 5m 1懸濁液に、 4—プロモ一 1ープテン 0. 3m 1を加え、反応液を室温にて 20分間撹拌した後、反応液を、参考例 1 0で得られた 5—カルバルデヒド 6— (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ) — 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ル 20 Omgのテトラヒドロフラン 1 0m l溶液に、氷冷下にてゆっくりと加えた、反応液を、

20分間撹拌した後、酢酸ェチルで希釈し、飽和塩ィ匕アンモニゥム水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。

(工程 2 )

5 - (6— (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズィミダゾ一ルー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2 _オールの製造

(工程 1) で得られた 1一（6— (4— （ェチルスルホニル）フエノキシ） — 2—ピリジン—2— ィル一 1H—ベンズイミダゾ一ル一 5—ィル）ペン夕一 4—ェン 1—オール 30 Omgのテトラヒドロフラン 6m l溶液に、水 2m l、過ヨウ素酸ナトリウム 34 Omg、及び 0. 1M 四酸化ォスミゥム水溶液 0. 2mlを順次加えた。反応液を室温にて一終夜撹拌した後、亜硫酸ナトリゥムを加えて、室温にて 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。

!H MR (CDC 1₃) δ 1. 29 (3H， t, J = 7. 4Hz) , 1. 88— 2. 53 (4H, m) , 3. 1 0 (2H， q, 1 =7. 4 H z ) ， 5. 2 5— 5. 26 ( 1 H 172 , m) ， 5. 4

4- 5. 46 ( 1 H x 1 / 2 , m) , 5. 64- 5. 66 ( 1 H x 1 / 2 , m) , 5. 82— 5. 8

3 (lHx 1/2, m) ， 7. 08 (2H, d, J = 9. OHz) , 7. 37 - 7. 43 ( 1 H, m ) , 7. 5 1 - 7. 53 (1H, m) , 7. 68— 7. 72 (1 H, m) , 7. 78— 7. 90 (1 H, m) ， 7. 82 (2H， d, J = 9. OHz) , 8. 36— 8. 39 ( 1 H, m) , 8. 63— 8. 64 ( 1 H, m) .

ES I -MS (m/e) : 466 [M + H] + 実施例 7

5— （テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— （4— (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾール

(工程 1 )

1— (6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズィミダゾ一ルー 5—ィル）ブタン一 1， 4ージオールの合成

5 - (6— (4— （ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズィミダゾ一ルー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール 284mgのメタノール 5m 1溶液に、水素化ほう素ナトリウム 1 0 Omgを加え、反応液を室温にて 5分間撹拌した。反応液をクロ口ホルムで希釈し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。

(工程 2) ' 5— （テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— （4一（ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズィミダゾールの製造

(工程 1) で得られた 1一（6— (4— （ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2— ィル— 1 H—べンズイミダゾ一ルー 5 _ィル）ブタン一 1， 4—ジオール 8 lmgのクロ口ホルム 4 m 1溶液に、 p—トルエンスルホン酸一水和物 2 Omgを加え、反応液を加熱還流下、一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ODS— AS— 360 一 CC (YMC社製）移動相：水ーァセトニトリル— 0. 1 %トリフルォロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションを酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。

!H MR (CDC 1₃) «5 : 1. 28 (3H, t, J = 7. 4Hz) , 1. 52— 1. 80 (2H, m) ， 1. 90 -2. 03 (lH， m) ， 2. 27 - 2. 34 (1H， m) , 3. 1 0 (2H， q， J = 7. 4Hz) ， 3. 90 (1H， q, J = 7. 4Hz) ， 4. 07 -4. 14 ( 1 H, m) , 5 . 03 - 5. 1 0 (1H, m) ， 7. 08 (2H， d， J = 9. 0Hz) , 7. 3 5 - 7. 39 (1 H, m) , 7. 42 (1H, s) , 7. 73 (1H， s) , 7. 8 1 - 7. 88 (1H, m) , 7. 82 (2H, d, J = 9. 0Hz) , 8. 3 5— 8. 42 (lH， m) , 8. 60-8. 66 (1H , m) , 1 0. 53- 1 0. 64 (1 H, m)

ES I -MS (m/e) : 450 [M + H] + 実施例 8

5— (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— （4— (エヂルスルホニル) フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—べンズイミダゾールェナンチォマー A及びェナンチォマー B

実施例 7で得られた 5— (テトラヒドロフラン _2 _ィル) - 6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) 一 2—ピリジン— 2—ィル— 1 H—ベンズィミダゾ一ル 36 mgを光学分割用カラム (C H I RALPAK AD-H 2 c X 2 5 c mL (ダイセル化学工業社製）、移動相：へキサンノエ夕ノール 1 1、流速： 1 Om l/m.i n) にて光学分割し、ェナンチォマ一 A (保持時間： 14. 4mi n) 、ェナンチォマ一 B (保持時間： 1 6. 3m i n) をそれぞれ白色固体として得た

実施例 9

5— (6- (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピラジン— 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール

参考例 1 6で得られた 5—カルバルデヒド 6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピラジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾールを用いて、実施例 6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。

XHNMR (CD₃OD) δ ： 1. 14- 1. 26 (3Η, m) , 1. 5 1— 2. 60 (4Η, m) ，

3. 1 6 - 3. 22 (2H, m) , 5. 18— 5. 7 6 (2H, m) , 7. 03— 8. 29 (6H， m) , 8. 60 - 8. 80 (2H, m) , 9. 44 (1H， s) .

ES I一 MS (m/e) : 467 [M + H] + 実施例 1 0

5— (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピラジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾール

実施例 9で得られた 5— (6— (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) 一 2—ピラジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ル一 5—ィル）テトラヒドロフラン— 2—オールを用いて、実施例 7と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。

^XHNMR (CD₃OD) δ ： 1. 23 (3Η, t, J = 7. 4Hz) , 1. 7 0— 1. 88 (1 H, m) , 1. 89 -2. 1 0 (2H, m) , 2. 23-2. 39 (lH， m) , 3. 20 (2H， q, J = 7. 4Hz) , 3. 84-3. 93 (lH， m) , 4. 07— 4. 1 7 (lH， m) , 5. 07 (1 H, t, J = 6. 8Hz) , 7. 1 6 (2H， d, J = 8. 6Hz) ， 7. 2 1 - 7. 44 (1 H, m) , 7. 80— 7. 99 (1 H, m) , 7. 88 (2H, d， J = 8. 6Hz) , 8. 68 ( 1H, d, 1 = 2. 3Hz) , 8. 7 5 (1H， s) ， 9. 47 (1H， d, J = 2. 3Hz) ES I -MS (m/e) : 45 1 [M + H] + 実施例 1 1

5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— ( (6— (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン— 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ル

参考例 1 2で得られた 5—カルバルデヒド— 6— ( (6- (ェチルスルホニル) ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン— 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ルを用いて、実施例 6及び実施例 7と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。

^XHNMR (CDC 1₃) δ ： 1. 32 (3H， t， J = 7. 4Hz) , 1. 96 - 2. 07 (3H， m) , 2. 16 -2. 38 (1H， m) , 3. 40 (2H, q, J = 7. 4Hz) ， 3. 9 1 (1H ， d t, J = 7. 8, 7. 2Hz) ， 4, 0.7— 4. 14 (1H, m) , 5. 02— 5. 1 0 (1H ， m) ， 7. 1 2 a n d 7. 42 ( t o.t a 1 1 H, e a c hb r s) , 7. 33 (1H, d d， J =8. 6， 2. 7Hz) ， 7. 39- 7. 42 (1H, m) , 7. 7 3 a n d 8. 03 (t o t a l 1H， e a c hb r s) , 7. 88 (1H, t d, J = 7. 6, 1. 8Hz) , 8. 0 1 (1H, d ， J = 8. 4Hz) ， 8. 41 (1 H， d, J = 7. 4Hz) ， 8. 52 ( 1 H， s) , 8. 65 ( 1 H, d, J = 4. 3Hz)

ES I -MS (m/e) : 45 1 [M + H] + 実施例 1 2

5 - (6 - ( (6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン— 2.—ィル一 1 H—ベンズィミダゾールー 5—ィル） 'テトラヒドロフラン一 2—オールェナンチォマー A (工程 1 )

1 - (6— ( (6— （ェチルスルホニル) ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1 H—べンズイミダゾールー 5—ィル）ペン夕— 4—ェンー 1—オールェナンチォマ一 Aの合成実施例 11で得られた 1— (6— ( (6- (エヂルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベズイミダゾールー 5—ィル）ペンター 4一ェン一 1—オール 5 2 Omgを光学分割用カラム（CH I RALPAK OD 2 c ηιφ X 25 c mL (ダイセル化学工業社製）、移動相：へキサン/エタノール 1Z1、流速： l OmlZmi n) にて光学分割し、ェナンチォマ一 A (保持時間： 11. 7mi n) 、ェナンチォマ一 B (保持時間： 15. Omi n) をそれぞれ黄色固体として得た。

(工程 2)

5— (6— ( (6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一.2—ィルー 1 H—べンズィミダゾ一ル一 5—ィル）テトラヒドロフラン— 2—オールェナンチォマ一 Aの製造

(工程 1) で得られた 1— (6— ( (6- (ェチルスルホニル) ピリジン— 3—ィル）ォキシ） ― 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ペン夕一 4一ェン一 1—オールェナンチォマ一 Aを用いて、実施例 6 (工程 2) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を白色固体として得た。

· ^ MR (CD₃OD) (5 : 1. 24 (3H, t， J = 7. 4Hz) ， 1. 80— 2. 72 (4H, m) , 3. 39 (2H, q, J = 7. 4Hz) , 5. 24 (lHx 1/2, t , J = 7. OHz) , 5. 38 ( 1 H 1/2, t, J =6. 8Hz) , 5. 57 (lHx 1/2, d， J = 5. 1Hz) , 5. 68 (lHxl/2, d, J = 5, 1Hz) ， 7. 30— 7. 41 ( 1 H, m) , 7. 49— 7. 53 (2H, m) , 7. 75 - 7. 93 (OH, m) , 7. 97 ( 1 H, t, J = 7. 1Hz) , 8. 06 (1 H, d， J = 7. 1Hz) ， 8. 28 ( 1 H， d, J = 7. 1Hz) , 8. 50— 8 . 53 (1H, m) , 8. 73 (1H, d, J =4. 7Hz)

ES I -MS (m/e) : 467 [M + H] + 実施例 13

5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一6— ( (6— （ェチルズ)レホニル）ピリジン— 3—ィル) ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾールェナンチォマ一 A

(工程 1)

1— (6- (4一 ( (6- (ェチルスルホニル) ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1 H—ベンズイミダゾールー 5—ィル）ブタン一 1 , 4ージオールェナンチォマ一 Aの合成

実施例 12で得られた 5— (6— （（6— （ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾール一 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オールェナンチォマ一 Aを用いて、実施例 7 (工程 1) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。

(工程 2)

5- (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— ( (6- (ェチルスルホニル）ピリジン一3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾールェナンチォマ一 Aの製造

(工程 1) で得られた 1— (6— （4一 ( (6— (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル）ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾールー 5—ィル）ブタンー1， 4ージオールェナンチォマ一 A48mgのテトラヒドロフラン 3m 1溶液に、トリェチルァミン 0. 07m l及び塩化メタンスルホニル 0. 023m ίを順次加え、反応液を室温で 4時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のクロ口ホルム 2m 1溶液に、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデカ— 7—ェン 0. 045mlを加え、反応液を室温で 3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィ一（ODS— AS— 360— CC (YMC社製）移動相：水ーァセトニトリル一 0. 1 %トリフルォロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションを酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。 . 実施例 14 .

5— (6- ( (6— (ェチルスルホニル) ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピラジン一 2—ィル - 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール

参考例 1 8で得られた 5—カルバルデヒドー 6— ( (6- (エヂルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）才キシ) 一 2—ピラジン一 2—ィル— 1 H—べンズイミダゾールを用いて、実施例 6と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。

^XHNMR (CD₃OD) δ ： 1. 24- 1. 32 (3H， m) , 1. 75— 2. 50 (4H, m) , 3. 41 (2Η, q, J = 7. 3Hz) ， 5. 26 (1 H, t， J = 7. 4Hz) , 5. 39 (1H , t, J = 7. 4Hz) ， 5. 59 (1H, d, J = 6. 4Hz) , 5. 70 (1H, d， J = 6. 4Hz) ， 7. 24- 7. 55 (lH， m) , 7. 53 - 7. 56 ( 1 H, m) , 7. 80— 8. 3 0 (1 H, m) ， 8. 07 (1 H， d， J = 8. 2Hz) , 8. 53 (1H, s) ， 8. 70 (1H ， s) , 8. 77 (1H， s) , 9. 47 (1H, s)

ES I一 MS (m/e) : 468 [M + H] + 実施例 1 5

5— （テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— ( (6— (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル) ォキシ）一 2ーピラジン一 2—ィル一 1 H—ベンズィミダゾ一ル

実施例 14で得られた 5— （6— ( (6 - (ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ） ― 2—ピラジン一 2—ィルー 1 H—ベンズイミダゾールー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オールを用いて、実施例 7と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。

!H MR (CD3OD) δ ： 1. 26 (2Η, t, J = 7. 4Hz) , 1. 80— 2. 1 0 (3H, m) , 2. 32 -2. 38 (l H， m) ， 3. 41 (2H， q, J = 7. 4Hz) ， 3. 90 (1H ， q, J = 7. 3Hz) , 4. 12 ( 1 H, q, J = 7. 3Hz) ， 5. 1 0 (1H, t, J = 7. 3Hz) ， 7. 33 - 7. 47 (1H, m) , 7. 5 5 ( 1 H, d d， J = 8. 6, 2. 7Hz) , 7. 86— 7. 99 (1 H, m) , 8. 08 ( 1 H, d， J = 8. 6Hz) , 8. 53 (1H， s) ， 8. 7 1 (1H, d， J = 2. 7Hz) , 8. 78 ( 1 H， s) ， 9. 48 ( 1 H, s) ES I -MS (m/e) : 452 [M + H] + 実施例 16

5— (テトラヒドロフラン一 2—^ Tル）一 6— （4— (メチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—^ Γルー 1 H—べンズィミダゾ一ル

参考例 1 1で得られた 5—力ルバルデヒドー 6— (4- (メチルスルホニル) フエノキシ) -2 - ピリジンー2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルを用いて、実施例 6及ぴ実施例 7と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。 ^NMR. (CDC 1₃) (5 : 1. 88 - 2. 05 (3H, m) , 2. 25— 2. 36 (lH'.m) , 3. 06 (3H, s) ， 3. 91 (1H， d t, J = 7. 8, 7. 1Hz) , 4. 06-4. 16 ( 1H, m) ， 5. 07 (1H, t, J = 6. 6Hz) ， 7. 07 (2H， d， J = 8. 8Hz) ， 7 . 04- 7. 50 (2H, m) , 7. 62— 8. 10 (2.H, m) , 7. 87 (2H, d， J = 8. 8Hz) ， 8. 41 (1 H, d， J = 8. 2Hz) , 8. 64 (1 H, d, J=4. 7Hz) ES I一 MS (m/e) : 436 [M + H] + 実施例 17

5— (テトラヒドロフラン一 2—ィル) —6— （6— (5—メチル一（1, 2, 4) ォキサジァゾ一ル—3—ィル）一ピリジン一 3—ィルォキシ） —2—·ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ一 k

参考例 14で得られた 5—カルバルデヒド— 6— (6- (5—メチルー（1， 2， 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一ピリジン一 3—ィルォキシ）一2—ピリジン— 2—ィル—1H—ベンズィミダゾ一ルを用いて、実施例 6及び実施例 7と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。

^XHNMR (CDC 1₃) 5 : 1. 93 - 2. 05 (3H, m) , 2. 25- 2. 40 ( 1 H, m) , 2. 68 (3Η， s) , 3. 89 - 3. 95 (1H, m) , 4. 10-4. 16 ( 1 Η, m) , 5. 12-5. 17 (lH， m) ， 7. 20 -8. 00 (4H， m) , 7. 87 ( 1 Η, t， J = 7. 8 Hz) , 8. 02 (1 H, J = 8. 8Hz) ， 8. 39 ( 1 H, d, J = 8. 0Hz) ， 8. 61 ( 1H, d, J = 2. 5Hz) , 8. 64 ( 1 H, d, J =4. 7Hz.

ES I -MS (m/e) : 441 [M + H] + 実施例 18

5— （テトラヒドロフラン一 2—ィル）一6— ( (6— （メチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル) ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ル

参考例 13で得られた 5—カルバルデヒドー 6— ( (6— （メチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ） —2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルを用いて、実施例 6及ぴ実施例 7と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。

^NMR (CDC 1₃) (5 ： 1. 95— 2. 05 (3H, m) , 2. 26— 2. 37 ( 1 H, m) , 3. 23 (3Η, s) , 3. 88 - 3. 94 (1H, m) , 4. 08— 4. 14 (lH， m) , 5. 05 (1H, t, J = 7. 2Hz) , 7. 20 - 8. 00 (2H, m) , 7. 33 (1H, dd， J =8. 6, 2. 7Hz) , 7. 41 (1H， dd， J = 7. 6， 4. 9Hz) ， 7. 89 (1H, t d, J = 7. 6, 1. 4Hz) , 8. 0 1 ( 1 H， d, J = 8. 8Hz) ， 8. 40 (1H, d, J =8. 0Hz) , 8. 50 (1H, d, J = 2. 9Hz) ， 8. 6 5 (1H， d, J = 3. 9Hz) E S I -MS (m/e) : 437 [M + H] + 実施例 1 9

5 - (4—メチルテトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6 (メチルスルホニル) フエノキシ) 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズィミダゾ一ル

参考例 1 9で得られた (6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) 一 2—ピリジン— 2—ィル一 ( (2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1 H—ベンズイミダゾール— 5—ィル) メタノール 14 Omgのテトラヒドロフラン 2m l溶液に、水冷下、 2—メチルァリルマグネシウムクロリド 0. 9m lを加え、反応液を氷冷下 20分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルムノメタノール = 50/1) にて精製し、アルコール体を得た。得られたアルコール体 64mgのテトラヒドロフラン lm l溶液に、氷冷下、 1M ポラン—ジメチルスルフイド錯体テトラヒドロフラン溶液 0. 4 m 1を加え、反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液に 5規定水酸化ナトリゥム水溶液 0. 5 m 1、及び 30%過酸化水素水 0. 2m lを加え、 40分間撹拌した後、クロ口ホルムで希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロ口ホルム lm 1に溶解し、塩化亜鉛 2 Omgを力 []え、反応液を 6 5度にて 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [〇DS— AS— 3 60— CC (YMC社製）移動相：水—ァセトニトリル— 0. 1 %トリフルォロ酢酸] にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を白色固体として得た。

!HNMR (CD₃OD) <5 : 1. 08 (3H, t， J = 7. 4.H z ) , ,1. 28— 1. 41 (2H, m) ， 1. 97 -2. 09 (1 H, m) , 2. 45— 2. 54 (lH， m) ， 3. 1 2— 3. 14 ( 3H, m) , 3. 34 (2H, q, J = 7. 4Hz) , 3. 47 - 3. 63 ( 1 H, m) , 4. 02 -4. 33 (1H, m) , 5. 1 1— 5. 2 5 ( 1 H, m) , 7. 1 7— 7. 1 9 (2H, m) ， 7 . 33 (1H， s) , 7. 54 (1H, d d， J = 7. 6， 3. 9Hz) ， 7. 90— 7. 98 (1 H， m) , 7. 9 5 - 7. 97 (2H, m) , 8. 02 (1H, t, J = 7. 6Hz) , 8. 30 ( 1H， d， J = 7. 6Hz) , 8. 7 7 ( 1 H, d, J = .3. 9Hz)

ES I— MS (m/e) : 450 [M + H] + 実施例 20 .

5— （6— （4— (メチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル一 5—ィル）ジヒロフラン一 2 (3H) 一オン

(工程 1 )

N- (3—フルオロー 4一 ( (メトキシ（メチル）ァミノ）力ルポニル) フエニル）ピリジン一 2 一力ルポキサミドの合成 B i oo r gan i c & Med i c i na l Chemi s t ry Le t t e r s, 15 (2) ， 337 -343； 200 '5記載の方法にて得られた 4—ニトロ— 2—フルォロ安息香酸 10 gのピリジン 80ml溶液に、、 N, O—ジメチルヒドロキシルアミン '一塩酸塩 5. 3 g、及び 1— (3—ジメチルァミノプロピル) —3—ェチルカルポジイミド ·一塩酸塩 12 gを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、得らた残渣に水を加え、析出した沈殿物を濾取することにより、粗生成物を得た。粗生成物のメタノール 60ml溶液に、水 30ml、塩化アンモニゥム 15 g、及び電解鉄粉 8 gを加え、反応液を加熱還流下、 3時間撹泮した後、沈殿物をセライトにより濾去後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =1/2) にて精製し、得られたァニリン体 3. 7 gのピリジン 20m 1溶液に、ピリジン一 2—カルボン酸 2. 6 及び1— (3—ジメチルァミノプロピル）一 3—ェチルカルポジイミド -一塩酸塩 4. 7 gを加え、反応液を室温にて 1時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸ェチルにて希釈し、水及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。

(工程 2) ·

N—（3—フルオロー 4—ペンター 4—エノィルフエニル）ピリジン一 2—力ルポキサミドの合成 (工程 1) で得られた N— （3—フルオロー 4— ( (メ卜キシ（メチル）ァミノ）カルボニル) フェニル）ピリジン一 2—カルポキサミドを用いて、実施例 6 (工程 1) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。

(工程 3 )

N- (3—フルオロー 4一（4—ォキソブタノィル）フエニル）ピリジン— 2—力ルポキサミドの合成

(工程 2)で得られた N— （3—フルオロー 4—ペンター 4—エノィルフエニル）ピリジン一 2— カルポキサミド 1. 9 gのァセトニトリル 40m 1溶液に、水 24m 1、 1M 四酸化オスミウム水溶液 3. 5m 1、及び過ヨウ素酸ナトリウム 3. 34 gを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸ェチルで希釈レ、亜硫酸ナトリゥム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =1Z1) にて精製し、表題化合物を得た。

(工程 4)

N— （3—フルオロー 4— (5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル）フエニル）ピリジン一 2 一力ルポキサミドの合成

(工程 3) で得られた N— （3—フルオロー 4一（4—ォキソブタノィル）フエニル）ピリジン一 2一力ルポキサミド 66 Omgの tーブタノ一ル 24m 1溶液に、ァセトニトリル 6m 1、水 6m 1 、リン酸 2水素 1ナトリウム · 2水和物 520mg、 2—メチルー 2—ブテン 0. 81 m 1、及び亜塩素酸ナトリウム' 70 Omgを順次加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、 2規定塩酸を加え、析出した沈殿物を濾取することにより、カルボン酸を得た。得られたカルボン酸 66 Omgのメタノール 10ml溶液に、水 10ml、及び水素化ほう素ナトリウム 16 Omgを加え、反応液を室温にて 1時間撹拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸ェチルで希釈し、 0. 1規定塩酸で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣に、トルエン 1 5ml , 及び p—トルエンスルホン酸一水和物 8 Omgを加え、反応液を、加熱還流下 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水、及び飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去 ύ 表題化合物を得た。

(工程 5) '

Ν- (5—フルオロー 2—ニトロ一 4— (5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル）フエニル）ピリジン一 2—力ルポキサミドの合成

(工程 4) で得られた Ν— （3—フルオロー 4— (5—ォキソテトラヒドロフラン一 2—ィル）フェニル）ピリジン一 2—力ルポキサミド 60 Omgに、発煙硝酸 3mlを加え、反応液を室温にて 2 時間撹拌した。反応液に、氷冷下、飽和重曹水を加え、塩基性にした後、酢酸ェチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、得られた残渣をクロ口ホルム—へキサン混合溶媒で洗浄することにより、表題化合物を得た。

(工程 6 ) .

5— （6— (4- (メチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル) ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン

の製造

(工程 5) で得られた N— （5—フルォロ一 2—ニトロ一 4— (5—ォキソテトラヒドロフラン一

2一ィル) フエニル）ピリジン一 2—カルボキサミド 48mgの N—メチルピロリジノン lml溶液に、 4一メタンスルホ二ルーフエノ一ル 1 Omg、及び炭酸セシウム 2 Omgを加え、反応液を 10 0度にて 1時間撹拌した。塩化スズ（ 1.1 ) 二水和物 100 m gを加え、反応液を 100度にて 5時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィ一（ODS— AS— 36 O-CC (YMC社製）移動相：水—ァセトニトリル— 0. 1%トリフルォロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションを酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗净後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題ィ匕合物を白色固体として得た。

!H MR (CDC 1₃) δ ： 2. 10— 2. 38 ( 1 Η, m) , 2. 58— 2. 75 (3H， m) , 3. 07 (3H, s) , 5. 74 (1H, t, J = 6. 9Hz) ， 7. 07 - 7. 49 (4H, m) , 7. 62- 7. 96 (4H, m) , 8. 38— 8. 44 (1H， m) ， 8. 61— 8. 72 (1H , m) '

ES I -MS (m/e) : 450 [M + H] + 実施例 21

5— （6— (4— （エヂルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン— 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン

4—ェチルスルホニルフエノールを用いて、実施例 20 (工程 6) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。

!HNMR (CDC 1₃) δ ： 1. 29 (3H， t, J = 7. 3Hz) , 1. 91— 2· 43 (2H， m) ， 2. 59 -2. 72 (2H， m) , 3. 12 (2H, q, J = 7. 3Hz) , 5. 74—5: 76 (lH， m) ， 7. 12 (2H， d， J = 9. OHz) , 7. 37- 7. 42 (lH， m) , 7 . 45 (1H， s) , 7. 68 (1H， s) , 7. 81— 7. 88 ( 1 H, m) , 7. 87 (3H， d, J = 9. OHz) , 8. 34-8. 41 (lH， m) ， 8. 62-8. 69 ( 1 H, m) ES I— MS (m/e) : 464 [M + H] + 実施例 22

5 - (6— （4一（ェチルスルホニル）フエノキシ) —2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オンェナンチォマ一 A及びェナンチォマー B 実施例 21で得られた 5— （6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2— ィル一 1 H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン 5mgを光学分割用カラム（CH I RALPAK OD-H 2 c X 25 c mL (ダイセル化学工業社製).、移動相：へキサン/エタノール 1ノ1、流速： 10ml/mi n) にて光学分割し、ェナンチォマ一 A (保持時間： 17. 4mi n) 、ェナンチォマー B (保持時間： 19. lmi n) をそれぞれ黄色泡状物質として得た。 . 実施例 23

5- (6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピラジン— 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン

' 実施例 9で得られた 5— (6- (4一（ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピラジン一 2—ィル一 1 H—べンズィミダゾールー 5—ィル）テトラヒドロフラン— 2—オール 3. 3mgのトリフルォロ酢酸 lm 1溶液に、亜硝酸ナトリゥム 5 mgを加え、反応液を室温にて 10分間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー（〇DS— AS— 360— CC (Y MC社製）移動相：水—ァセトニトリル一 0. 1%トリフルォロ酢酸）にて精製し、得られたフラクシヨンを酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を黄色泡状物質として得た。

^XHNMR (CDC 1₃) δ ： 1. 20— 1. 42 (3Η, m) ， 1. 98— 2. 18 ( 1 H, m) , 2. 18-2. 44 (lH， m) , 2. 60 - 2. 80 (2H, m) , 3. 18— 3. 32 (2H, m) ， 5. 80 - 5. 96 (1 H, ) , 7..10-8. 40 (6H， m) ， 8. 68— 8. 88 (2 H， m) ， 9. 50 (1H， s)

ES I -MS (m/e) : 465 [M + H] + 実施例 24

5— （6_ ( (6— (メチルスルホニル) ピリジン一 3 _ィル) ォキシ）一2—ピリジン一 2—ィル — 1H—ベンズイミダゾールー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン

6—メタンスルホ二ルーピリジン一 3—オールを用いて、実施例 20 (工程 6) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。

XHNMR (CDC 1₃) δ ： 2. 17— 2. 40 (1H, m) ， 2. 60 - 2. 76 (3H, m) , 3. 24 (3H, s) ， 5. 71 - 5. 78 (1H, m) ， 7. 02— 7. 50 (3H, m) , 7. 65 and 7. 98 (t o t a l 1H, e a c h b r s) , 7. 90 (1H, t d, J = 7 • 8, 1. 5Hz) , 8. 04 (1H, d， J = 8. 6Hz) ， 8. 41 ( 1 H, d， J = 7. 6H z) ， 8. 51 (1H， s) ， 8. 65 ( 1 H, s) . ES I -MS (m/e) : 45 1 [M + H] + 実施例 2 5 . '

5- (6 - (5—メチルー（1， 2, 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル) —ピリジン— 3—ィルォキシ）一 2—ピリジン一2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルー ·5—ィル）ジヒドロフランー2 (3Η ) 一オン

6 - (6— (5—メチル— （1, 2， 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一ピリジン— 3—オールを用いて、実施例 20 (工程 6) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。

^NMR (CDC 1₃) (5 ： 2. 1 2— 2. 38 (1H, m) , 2. 60 - 2. 80 (6H， m) ， 5. 82 (lH， t， J = 7. 2Hz) , 7. 06 and 7. 45 (t o t a l 1 H, e a c h s) , 7. 36 (1H, d d, J = 8. 6， 2. 7Hz) , 7. 40 ( 1 H, t, J = 6. OH z) ， 7. 62 and 7. 97 (t o t a l 1 H, e a c h s) ， 7. 88 (1H， t， J =7. 2Hz) , 8. 06 (1H, d， J = 8. 6Hz) , 8.' 38 - 8. 48 ( 1 H， m) , 8. 57 - 8.. 7 0 (2H， m)

E S I -MS (m/e) : 45 5 [M + H] + 実施例 26

5— (6— ( (6— （ェチルスルホニル) ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル — 1H—ベンズイミダゾ一ル一 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン—

6—エタンスルホニル—ピリジン一 3—オールを用いて、実施例 20 (工程 6) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。

NMR (CDC 1₃) δ ： 1. 33 (3H， t， J = 7. 4Hz) , 2. 1 5— 2. 42 ( 1 H, m) , 2. 60— 2. 78 (3H, m) , 3. 41 (2H, q, J = 7. 4Hz) , 5. 7 5 (1H

, t， J = 7. 4Hz) , 7. 1 1 an d 7. 46 (t o t a l 1H, e a c h s) , 7.

39 -7. 45 (2 H, m) , 7. 6 5 an d 7. 97 (t o t a l 1 H, e a c h s) ,

7. 90 (1H, t, 1 =7. 8Hz) ， 8. 05 ( 1 H, dd， J = 8. 4， 4. 4Hz) , 8.

39 an d 8. 43 (t o t a l 1 H， e a c h d, J = 7. 8Hz) , 8. 5 1 and 8. 54 ( t o t a l 1 H, e a c h d， J = 2. 6Hz) , 8. 64 an d 8. 67 (t o t a 1 1 H, e a c h d, 3 =4. 4H z )

ES I -MS (m/e) : 465 [M + H] + 実施例 2 7

5— （6— （（6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾールー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オンェナンチォマー A及びェナンチォマー B

実施例 26で得られた 5— （6— ( (6— (ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフランー2 (3H) 一才ン 4 lmgを光学分割用カラム（CH I RALPAK OD-H 2 c πιφ X 25 c mL (ダイセル化学工業社製）、移動相：へキサン/エタノール 1 / 1、流速： 10m 1 /m i n) にて光学分割し、ェナンチォマ一 A (保持時間： 29. 0m i n) 、ェナンチォマ一 B (保持時間： 35. 5mi n) をそれぞれ黄色泡状物質として得た。実施例 28

5— （6— ( (6- (ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピラジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン

実施例 14で得られた 5— (6- ( (6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ） ― 2—ピラジン一 2—ィル一 1 H—べンズイミダゾールー 5 fル）テトラヒドロフラン一 2—オールを用いて、実施例 23と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。

!HNMR (CD₃OD) (3 : 1. 28 (3H， t， J = 7. 4Hz) ， 2. 36— 2. 37 ( 1 H， m) ， 2. 70 - 2. 75 (3H, m) , 3. 42 (2H， q, ' J = 7. 4Hz) , 5. 87 (1H ， t， J = 7. 6Hz) , 7. 47 -7. 53 (lH， m) ， 7. 62 (1H, d d, J =8. 6, 4. 3Hz) , 7. 89 - 7. 92 ( 1 H, m) , 8. 10 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz) , 8. 5 8 (1 H, s) , 8. 74 (1H, t, J =4. 3Hz) , 8. 80 (1H， s) , 9. 51 (1 H ， s)

ES I一 MS (m/e) : 466 [M + H] + 実施例 29

5— (テトラヒドロ一 2—チェニル) 一 6— (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ） —2—ピリジン— 2—ィル— 1 H—ベンズイミダゾ一ル及び 5— (1， 2—ジチアン— 3—^ Γル） —6— (4— ( ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ル

実施例 7 (工程 1) で得られた 1— (6— （4— (ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン— 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ブタン一 1， 4—ジオール 58mgのクロ口ホルム 2ml溶液に、トリェチルァミン 0. 052m 1及び塩化メタンスルホニル 0. 032mlを順次加え、反応液を室温で 5分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のァセトン 3 ml溶液に、カリウム O—ェチルジチォ力一ポネート 7 Omgを加え、反応液を 50度にて 15分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。得られた粗生成物のメタノール 3ml溶液に、 25%ナトリウムメトキシド溶液 0. 0 3mlを加え、反応液を室温で 20分間撹拌した後、 p—トルエンスルホン酸一水和物 15mgを加え、溶媒を減圧留去した。.得られた残渣をトルエン lmlに溶解し、反応液を 70度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去した後、反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ODS—AS— 36 0-CC (YMC社製）移動相：水—ァセトニトリル一 0. 1%トリフルォロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションをそれぞれ酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗狰後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 5— （テトラヒドロー 2—チェニル） —6— （4 - (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル（黄色泡状物質) 、及び 5 - (1， 2—ジチアン一 3—ィル) 一 6— (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ル（淡褐色固体）をそれぞれ得た。

5— （テトラヒドロー 2—チェニル） —6— (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ） —2—ピリジン— 2—ィル— 1 H—べンズイミダゾール

^NMR (CD₃OD) (5 : 1. 23 (3H, t, J = 7. 4Hz) , 1. 94— 2. 08 (2H， m) ， 2. 22 - 2. 37 (2H, m) , 2. 92 - 2. 95 (lH， m) , 3. 12-3. 13 ( 1H, m) , 3. 20 (2H, q, J = 7. 4Hz) ， 4. 77 (1H, t， J = 7. 0Hz) ， 7 . 15 (2H， d， J = 8. 6Hz) , 7. 29 ( 1 H, b r s) , 7. 48 (1H, dd，. J = 7 . 8, 4. 7Hz) , 7. 88 (2H， d, J = 8. 6Hz) ， 7. 97 ( 1 H, t， J = 7. 8H z) , 8. 04 (1H， b r s) , 8. 27 (1H, d, J = 7. 8Hz) ， 8. 73 (1H, d， J =4. 7Hz) .

ES I - MS (m/e) : 466 [M + H] +

5- (1, 2—ジチアン一 3—ィル）一 6— (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジンー 2 _ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル .

NMR (CD3OD) «5 : 1. 23 (3H， t, J = 7. 6Hz) , 1. 86— 1. 93 ( 1 H, m) , 2. 16-2. 18 (1H, m) , 2. 32— 2. 35 (2H， m) ， 2. 65 (3H， s) ， 2. 71-2. 73 (1H, m) , 2. 95— 2. 98 (lH， m) , 3. 20 (2H, q, J = 7. 6Hz) , 4. 36-4. 38 ( 1 H, m) ， 7. 18 (2H, d, J = 8. 6Hz) , 7. 2 9-7. 36 (1H, m) , 7. 47- 7. 49 ( 1 H, m) , 7. 71-7. 81 (1H, m) ， 7. 88 (2H, d， J = 8. 6Hz) ， 7. 95— 7. 97 ( 1 H, m) , 8. 26-8. 28 ( 1H, m) , 8. 73 (1H， b r s)

ES I -MS (m/e) : 498 [M + H] +

なお、上記実施例 29で得られる化合物のうち、 5— （テトラヒドロ— 2—チェニル） —6— (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1.H—べンズイミダゾールを製造する方法を実施例 29— 1とする。 .

実施例 30

5 - (1—ォキシドテトラヒドロー 2—チェニル）一6— (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ） — 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズィミダゾ一ル及ぴ 5— ( 1 , 1—ジォキシドテトラヒドロ —2—チェニル）一6— (4— (エヂルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン—2—ィル— 1H 一べンズイミダゾール

実施例 29で得られた 5— (テトラヒドロー 2—チェニル）一 6— (4— （ェチルスルホニル）フェノキシ）一 2—ピリジン一 2 fルー 1 H—ベンズィミダゾール 3 · 5 m gのメタノ一ル 1 m 1溶液に、水 0. 5ml及び O X O N E 6 m gを加え、反応液を室温にて 1時間撹拌した。反応液にトリェチルァミン 0. 1mlを加えた後、溶媒を減圧留去した。反応混合物を逆相中圧液体クロマトダラフィー（ODS— AS— 360— CC (YMC社製）移動相：水—ァセトニトリル— 0. 1%トリフルォロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションをそれぞれ酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 5— (1—ォキシドテトラヒドロ一 2—チェニル）一 6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジンー2 ーィルー 1H—べンズイミダゾール、及び 5— (1, 1—ジォキシドテ卜ラヒドロー 2—チェニル） —6— (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾールを、それぞれ無色固体として得た。

5— （1—ォキシドテトラヒドロ一 2—チェニル） —6— （4一（ェチルスルホニル）フエノキシ） — 2—ピリジン— 2—ィル— 1 H—ベンズィミダゾ一ル

XHNMR (CD₃OD) δ ： 0. 76 - 1. 56 (3H， m) ， 1. 80— 3. 00 (6H, m) , 3. 20- 3. 40 (2H， m) , 4. 80— 5. 50 (lH， m) , 7. 20 - 7. 80 (4H, m) ， 7. 90-8. 10 (4H， m) ， 8. 26-8. 40 (1H, m) ， 8. 72— 8. 84 ( 1H, m)

ES I -MS (m/e) : 483 [M + H] +

5- (1, 1一ジォキシドテトラヒドロ一 2—チェニル） —6— (4— （ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン— 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ.一ル

^ MR (CD3OD) δ ： 1. 101-1. 60 (3Η, m) , 1. 90— 2. 50 (4Η, m ) ， 2. 54-2. 80 (2H， m) ， 3. 14— 3. 42 (2H, m) ， 4. 60— 5. 10 (1 H， m) ， 7. 18-7. 68 (4H, m) , 7. 80— 8. 1.0 (4H, m) ， 8. 30— 8. 4 0 (1H, m) , 8. 70— 8. 80 ( 1 H, m)

ES I—MS (m/e) : 499 [M + H] + 実施例 31

5 - (6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5 _ィル) 一 3—メチル—1, 3—ォキサゾリジン— 2， 4—ジオン

(工程 1)

(6— (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィル一 1H—ベンズィミダゾール—5—ィル）（ (トリメチルシリル) ォキシ）ァセトニトリルの合成

参考例 19で得られた 5—カルバルデヒド— 6— （4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2— ピリジン— 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル 5 Opigに、トリメチルシリル二トリル 0. 3ml 及びヨウ化亜鉛 15 mgを加え、，反応液を室温にて 2時間撹拌した後、酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。

(工程 2 )

(6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ル— 5—ィル）（ヒドロキシ）酢酸メチルエステルの合成

(工程 1) で得られた（6— (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）（（トリメチルシリル）ォキシ）ァセトニトリル 65mg に、 10%塩酸一メタノール 3mlを加え、 70度にて 4時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー（ODS— AS— 360— CC (YMC社製）移動相：水一ァセトニトリル—0. 1%トリフルォロ酢酸）にて精製し、得られたフラクションを酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。

(工程 3) 5— （6— (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ）一2—ピリジン— 2—ィルー 1H—ベンズィミダゾ一ル一 5—ィル） — 3—メチル— 1， 3—ォキサゾリジンー2， 4—ジオンの製造

(工程 2) で得られた（6— (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィル — 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）（ヒドロキシ）酢酸メチルエステル 14mgに、 1規定メチルァミン—メタノール溶液 2mlを加え、反応液を 50度にて 3時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、'得られた残渣のテトラヒドロフラン 2m 1溶液に、 1, 一力ルポニルジイミダゾ一ル 2. 5 mg及びトリェチルァミン 0.0 lmlを加え、反応液を 70度にて 2時間撹拌した後、カリウム t —ブトキシド 3mgを加え、反応液を 70度にて 5分間撹拌した。反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィ一 [ODS—AS— 360 -CC (YMC社製）移動相：水ーァセトニトリル— 0. 1% トリフルォロ酢酸] にて精製し、得られたフラクションを酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を黄色固体として得た。

!H MR (CD₃OD) (3 : 0. 80 - 1. 80 (3H, m) ， 2. 90— 3. 70 (3H, m) , 6. 12 (1Η， s) ， 6. 90-9. 10 (10 Η, m)

ES I - MS (m/e) : 493 [M + H] + 実施例 32

5- (6- ( (6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ） —2—ピリジン— 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル） —3—メチル—1， 3—ォキサゾリジン— 2， 4—ジオン参考例 13で得られた 5—カルバルデヒドー 6— ( ( 6— （エヂルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン— 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ルを用いて、実施例 31と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を無色固体として得た。

^XHNMR (CD3OD) δ ： 1. 32 (3Η, t, J = 7. 4Hz) , 3. 12 (3H, s) ， 3. 51 (2H, q, J = 7. 4Hz) , 6. 7.8— 6. 86 ( 1 H, m) , 7. 00— 7. 20 (1 H ， m) ， 7. 43 - 7. 45 (1H, m) , 7. 89-8. 18 (2H, m) , 8. 27 (1H, d , J = 8. 2Hz) , 8. 48 (1H, dd, J = 8. 2, 2. 3Hz) , 8. 67 ( 1 H, d, J =3. 9Hz) ， 9. 10 (1H, d， J = 2. 3Hz)

ES I—MS (m/e) : 494 [M + H] + 実施例 33 ,

5 - (6- (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾール— 5—ィル） —1, 3—ォキサゾリジン一 2， 4—ジオン

(工程 1 )

2 - (6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズィミダゾ一ルー 5—ィル） —2—ヒドロキシァセトアミドの合成

実施例 31 (工程 1) で得られた（6— (4— （エヂルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ル— 5—ィル）（（トリメチルシリル）ォキシ）ァセトニトリル 25 m gに、 80 %硫酸 0. 2mlを加え、反応液を室温にて 3時間撹拌した。反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー [ODS— AS— 360 -CC (YMC社製）移動相：水ーァセトニトリル— 0. 1%トリフルォロ酢酸] にて精製し、得られたフラクションを酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題ィ匕合物を得た。

(工程 2)

5— （6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ） — 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズィミダゾ一ルー 5—ィル) —1， 3—ォキサゾリジン一 2， 4—ジオンの製造

(工程 1) で得られた 2— (6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピリジン一 2— ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）—2—ヒドロキシァセトアミドを用いて、実施例 31 (工程 3) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を淡黄色固体として得た。

^XHNMR (CD₃OD) δ ： 0. 60- 1. 90 (3Η, m) ， 3. 00— 3. 60 (2H， m) ， 6. 00-6. 20 (1H, m) , 7. 00— 8. 10 (8H， m) ， 8. 30— 8. 42 ( 1 H, m) ， 8. 70 - 8. 90 ( 1 H, m)

ES I -MS (m/e) : 479 [M + H] + 実施例 34

5— (6- (4- (エヂルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル） —2, 2—ジメチル— 1， 3—ジォキソラン _4_オン

(工程 1 )

(6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) _ 2—ピリジン _ 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾール— 5—ィル）（ヒド口キシ）酢酸の合成

実施例 31 (工程 2) で得られた（6— (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン —2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）（ヒドロキシ）酢酸メチルエステル 21mg のメタノール lm 1溶液に、水素化ほう素ナトリウム 15mgを加え、反応液を 60度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー [ODS— AS— 360 一 CC (YMC社製）移動相：.水ーァセトニトリル一 0. 1%トリフルォロ酢酸] にて精製し、得られたフラクションを酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。

(工程 2 )

5- (6— (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一2.—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズィミダゾ一ルー 5—ィル）一 2， 2—ジメチル一 1, 3—ジォキソラン一 4一オンの製造

(工程 1) で得られた（6— (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル — 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）（ヒドロキシ）酢酸 2. 9mgを、 2, 2—ジメトキシプ口パン 1 m 1に溶解し、反応液を 75度にて一終夜撹拌した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色固体として得た。

^ MR (CD3OD) δ 1. 26 (3H， t, J = 7. 4Hz) ， 1. 53 (3H, s) ' 1. 67 (3H, s) , 3. 24 (2H， q, J = 7. 4Hz) ， 5. 82 ( 1 H， s) ， 7. 28 (2 H, d, J = 8. 6 Hz) , 7. 33 ( 1 H， s) ， 7. 57 ( 1 H， dd， J = 8. 2， 4. 2H z) ， 7. 94 (1H, s) ， 7. 95 (2H， d, J = 8. 6Hz) , 8. 04 ( 1 H， t, J = 8. 2Hz) ， 8. 31 (1 H, d, J = 8. 2Hz) ， 8. 79 ( 1 H， d， J=4. 7Hz) E S I -MS (m/e) : 494 [M + H] + ' 実施例 35

4一 (6 - (4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン—2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル) — 1, 3—ジォキソラン一 2—オン '

(工程 1 )

1一 (6 - (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズィミダゾール—5—ィル）ェタン— 1, 2—ジオールの合成

実施例 3 1 (工程 2) で得られた (6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピリジン —2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）（ヒドロキシ）酢酸メチルエステル 30mg のテトラヒドロフラン 1. 5ml溶液に、リチウム水素化アルミニウム 1 Omgを加え、反応液を 0 度にて 10分間撹拌した。反応液に硫酸ナトリウム · 10水和物を加え、室温にて一終夜撹拌した後 · 、残渣をセライト濾過により除去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィ一 [ODS—AS— 360—CC (YMC社製）移動相：水ーァセトニトリル— 0. 1 %トリフルォロ酢酸] にて精製し、得られたフラクションを酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。

(工程 2)

4- (6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズィミダゾ一ルー 5—ィル）一 1, 3—ジォキソラン一 2—オンの製造

(工程 1) で得られた 1一 (6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピリジン— 2— ィル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—^ fル）エタンー 1, 2—ジオール 5. 4mgのテトラヒドロフラン 2ml溶液に、 1， 1 ' ―力ルポニルジイミダゾ一ル 5 mgを加え、反液を 60度にて一終夜撹拌した。反応混合物を逆相中圧液体クロマトグラフィー [ODS— AS— 360— CC (YMC 社製）移動相：水—ァセトニトリル— 0. 1%トリフルォロ酢酸] にて精製し、得られたフラクションを酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を無色固体として得た。

^XHNMR (CD₃OD) (5 : 1. 26 (3H, t, 1=7. 4Hz) , 3. 24 (2Η， q, J = 7. 4Hz) , 4. 55-4. 56 ( 1 Η, m) , 4. 62— 4. 65 (1Η, m) , 6. 04— 6 . 06 (1Η， m) ， 7. 29 (2Η, d， J = 8. 6Hz) , 7. 34— 7. 50 (1Η, m) , 7. 52- 7. 54 (1Η, m) ， 7. 76— 8. 00 ( 1 Η, m) , 7. 95 (2Η, d, J =8 . 6Hz) , 7. 98 -8. 04 (lH， m) , 8. 31— 8. 33 (lH， m) , 8. 74— 8. 78 ( 1 H, m)

ES I -MS (m/e) : 466 [M + H] + 実施例 36

3— （6— (4— （ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾールー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン (工程 1 )

(6— (4— （エヂルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィル一（（2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル) 一 1H—ペンズイミダゾールー 5—ィル) ァセトニトリルの合成参考例 19で得られた (6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) ー2—ピリジン— 2—ィル一 ( (2 - (トリメチルシリル) エトキシ）メチル) 一 ΊΗ—べンズイミダゾールー 5—ィル）メタノ"ル 93 Omgのテトラヒドロフラン 20m 1溶液に、トリェチルァミン 0. 49ml及び塩ィ匕メタンスルホニル 0. 27mlを順次加え、反応液を氷冷下 20分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣のジメチルホルムアミド 1 Oml溶液に、シアン化ナトリウム 27 Omgを加え、反応液を室温にて 4時間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒：クロ口ホルム Zメタノール =20/1) にて精製し、表題化合物を得た。 (工程 2)

(6— (4— （ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— （（2— (トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1H—べンズイミダゾ一ル— 5—ィル）酢酸メチルエステルの合成

(工程 1) で得られた (6 - (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ) 一 2—ピリジン— 2—ィル — ( (2— (トリメチルシリル) ェ卜キシ) メチル）一 1H—ベンズイミダゾール—5—ィル) ァセトニトリル 5 Omgのテトラヒドロフラン lml溶液に、メタノール 2ml、 5規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 0. 2mlを加え、反応液を 100度にて一終夜撹拌した。反応液に 1 Ό %クェン酸水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物 28mgのテトラヒドロフラン 0. 5mlに、メタノール 5ml、及びトリメチルシリルジァゾメタン（ 2 Mエーテル溶液） 0. 08mlを加え、反応液を室温にて 30分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を.分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1 T M60F254, Ar t 5744 (メルク社製）、クロ口ホルム一メタノール = 20/1) にて精製し、表題化合物を得た。

(工程 3)

2— (6— （4一（ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン—2—ィルー（（2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）— 1H—ベンズイミダゾ一ル— 5—ィル）ペン夕一 4—ェン酸メチルエステルの合成

(工程 2) で得られた (6- (4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ) 一 2—ピリジン— 2—ィル — ( (2— （トリメチルシリル）エトキシ）メチル）一 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）酢酸メチルエステル 94mgのジメチルホルムアミド lml溶液に、水素化ナトリウム（40%流動パラフィン添加） 7. 4m g、及び臭化ァリル 0. 015mlを加え、反応液を氷冷下 20分間撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩化アンモニゥム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ

(展開溶媒：クロ口ホルム一メタノール）で精製し、表題化合物を得た。

(工程 4) 3― (6 - (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズィミダゾ一ル一 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オンの製造

(工程 3) で得られた 2— （6— （4一（ェチルスルホニル）フエノキシ）ー 2—ピリジン一 2— ィル— ( (2— (トリメチルシリル) エトキシ) メチル) - 1 H—べンズイミダゾ一ル— 5—ィル) ペンター 4—ェン酸メチルエステル 4 Omgのテ卜ラヒドロフラン lm 1溶液に、 0. 1M 四酸化オスミウム水溶液 0. 0065ml、水 0. 4m 1、及び過ヨウ素酸ナトリウム 42 mgを加え、反応液を室温にて 3時間撹拌した。反応液に、亜硫酸ナトリウムを加え、 30分間撹拌した後、反応液を酢酸ェチルにて希釈し、 7K、飽和食塩水にて順次洗浄後、.無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物 8mgのメタノール lml溶液に、水素化ほう素ナトリウム 1 Om gを加え、反応液を室温にて一終夜撹拌した。反応液を酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e l ge l TM60 F254、 A r t 5744 (メルク社製）、クロ口ホルム一メタノール =20/1) にて精製し、ラクトン体を得た。得られたラクトン体をトリフルォロ酢酸 1 m 1に溶解し、水 0. lmlを加えた後、反応液を室温にて Ί時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e l ge l TM60F254、 Ar t 5 744 (メルク社製）、クロ口ホルム—メタノール =20/1) にて精製し、表題化合物を無色固体として得た。

^XHNMR (CDC 1₃) <5 : 1. 31 (3H， t, J = 7. 4Hz) ， 2. 40— 2. 73 (2H, m) , 3. 13 (2H, q, 1 = 7. 4Hz) , 4. 04-4. 10 (lH， m) ， 4. 32— 4. 38 (1H， m) ， 4. 47-4. 52 (lH， m) , 7. 09 (lH 1/ 2, s ) , 7. 17—

7. 23 (2H， m) , 7. 38— 7. 45 (1H， m) ， 7. 43 (lHx 1/2, s) ， 7. 5

2 (1 Hx 1/2, s) , 7. 81 (lHx l/2, s) , 7. 85 - 7. 90 (3H, m) ， 8.

35 -8. 40 ( 1 H, m) ， 8. 62- 8. 67 ( 1 H， m) , 10. 47 (lHx 1/2, b r s) , 10. 56 (1 Hx 1/2, b r s)

ES I - MS (m/e) : 464 [M + H], + 実施例 37

3— (6- ( (6— (ェチルスルホニル) ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾール一 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン

参考例 13で得られた 5—カルバルデヒドー 6— （（6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ルを用いて、実施例 36と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色固体として得た。

^XHNMR (CD₃OD) .5 : 1. 25 (2H， t, J = 7. 4Hz) , 3. 07— 3. 33 (2H, m) , 3. 42 (2H， q, J = 7. 4Hz) , 4. 03— 4. 13 ( 1 H, m) , 4. 29-4. 36 (1H, m) , 4. 46-4. 57 (1H, m) , 7. 12 ( 1 H, s) ， 7. 43 (1H, s ) , 7. 54 (1H, dd, J = 7. 6, 4. 9Hz) , 8. 01 ( 1 H， t, J = 7. 6Hz) ,

8. 09 (1H， d, 1=7. 6Hz) , 8. 21 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) , 8. 26 (1H , dd, J = 7. 6, 2. 2Hz) ， 8. 76 ( 1 H， d, J=4. 9Hz) , 8. 85 ( 1 H， d , J = 2. 2 Hz) .

ES I -MS (m/e) : 46 5 [M + H] + 実施例 38 '

5- (テトラヒドロフラン一 3—ィル）一 6— ((6 - (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ル

参考例 37で得られた 3— (6— ((6 - (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン— 2 (3H) —ォンを用いて、実施例 3 5 (工程 1)、及び実施例 7と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。

!HNMR (CD₃OD) δ 1. 1 0 - 1. 50 (3H，.m)， 1. 58 -2. 42 (2H, m), 3. 1 0 - 3. 60 (3H, m), 3. 80— 4. 30 (2H, m)， 4. 70- 5. 20 (2H, m), 7. 42 (1H， m)， 7. 52 - 7. 62 ( 1 H, m), 7. 94 ( 1 H， s)， 8. 00— 8. 0 7 (1H, m)， 8. 1 1 (1H, d, J =8. 8Hz), 8. 29 ( 1 H, d， J = 8. 8Hz)， 8. 33 (1H, d， J = 8. 8Hz)， 8. 52 - 8. 60 (2H, m), 8. 80 (1H， d， J =4. 7Hz), 9. 20 (1H， d， 1 = 2. 2Hz) ,

ES I -MS (m/e) : 45 1 [M + H] + 実施例 39

5 - (6 - ((6—シァノピリジン一 3—ィル）ォキシ） — 2—ピリジン _2—ィル _ 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン

6—シァノピリジン一 3—オールを用いて、実施例 20 (工程 5) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を黄色泡状物質として得た。

!H MR (CD3OD) δ 2. 22— 2. 40 (lH， m)， 2. 6 1— 2. 78 (3H, m), 5. 78— 5. 85 ( 1 H, m), 7. 3 0— 7. 54 (3H, m), 7. 76 - 7. 93 (1 H, m), 7. 84 (1H, d, J = 8. 4Hz), 7. 98 ( 1 H, t, J = 8. 4Hz), 8. 24— 8. 3

3 (1H, m), 8. 51 ( 1 H, d， J = 2. 7Hz)， 8. 69— 8. 78 (1H, m).

ES I -MS (m/e) : 398 [M + H] + 参考例 1

4一 (メチルスルホニル) フエノールの合成

4—ヒドロキシチオフエノ一ル 2 5 gのアセトン 2 50m l溶液に、水浴中よう化メチル 1 8. 5 m lと炭酸カリウム 28. 7 gを加え、室温で 5時間攪拌した。塩を濾去後、溶媒を減圧留去し、ジェチルエーテルを加え、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液で抽出した。得られた水層を 6 N塩酸水溶液で酸性にし、ジェチルェ一テルで抽出し、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去することで、 4一 (メチルスルファニル) フエノールを淡黄色固体として得た。

4一（メチルスルファニル）フエノール 27. 3 gの酢酸 1 30m l溶液に、水浴中、 30 %過酸化水素水 67m lをゆつくり滴下した。滴下後、ゆっくり 1 00°Cまで昇温し、 1時間攪拌した。反応液を室温に戻し、飽和重曹水で中和した。酢酸ェチルで抽出し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を淡黄色固体として得た。参考例 2

4- (ェチルスルホニル) フエノールの合成

.ヨウ化工チルを用いて、参考例 1と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。参考例 3

6 - (メチルスルホニル） —3—ピリジノールの合成

3 _ブロモ—6— （メチルスルホニル）ピリジン 4. 72 gのジメチルスルホキシド 80ml溶液に、ビス（ピナコレート）ジポロン 6. 6g、酢酸カリウム 5. 9 g及び（1, 1 '—ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン）ジクロロパラジウム（I I) ジクロロメタン錯体 98 Omgを加え、反応液を 80度にて 2時間撹拌した。反応液に酢酸ェチルと水を加え、不溶物をセライトにより濾去後、有機層を分離した。有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。

得られた残渣のテトラヒドロフラン 200ml溶液に、 5規定水酸化ナトリゥム水溶液 60 m 1及び 30 %過酸化水素水 30 m 1を 0度にて加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液をジェチルェ一テルで希釈後、水にて洗浄した。水層を 5規定塩酸にて酸性にし、酢酸ェチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロ口ホルム及びへキサンの混合溶媒にて洗浄することにより、表題化合物を褐色固体として得た。参考例 4

6— （ェチルスルホニル）一 3—ピリジノールの合成

3—クロ口一 6— (ェチルスルホニル) リジンを用いて、参考例 3と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。参考例 5

3—クロ口— 4— (メチルスルホニル）フエノールの合成

メタンスルホン酸 108mlに塩化チォニル 48. 3m 1を加え、 1時間加熱還流した。室温に戻し、 1， 3—ジクロロベンゼン及びトリフルォロスルホン酸 2. 9mlを加え、 4時間、 120°Cで加熱攪拌した。室温に戻し、反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄した、乾燥後、溶媒を減圧留去した。へキサン/酢酸ェチルの混合溶媒で再結晶し、 2, 4ージクロ口フエ二ルメチルスルホンを得た。

2, 4—ジクロロフエ二ルメチルスルホン 1 gのジメチルスルホキシド 3m 1の溶液に水酸化カリゥム 360 m gの水 1 m l溶液を加え、 100 °Cで 4時間攪拌した。 1 N塩酸水溶液で酸性にし、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =9Z1~2ノ 1)で生成し、 3—クロロ— 4一（メチルスルホニル）フエノールを得た。参考例 6

6— （5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一 3—ピリジノール (工程 1)

6—プロモー 3—ピリジノ一ルの合成

2， 5—ジブロモピリジン 200 gのテトラヒドロフラン 80 Oml溶液に氷冷下、イソプロピルマグネシウムクロライド（ 2 Mテトラヒドロフラン溶液） 435mlを加え、室温で 1. 5時間攪拌した。氷冷下、ホウ酸トリイソプロピルエステル 214mlのテトラヒドロフラン 20 Oml溶液を加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷下、水酸化ナトリウム 160 gの水 2. 5 L溶液にゆつくり加えた。水 1 L及びへキサン 1 Lを加え、水層を抽出した。この水層に氷冷下、過酸化水素水（3 0%) 1 5 Om 1を 1時間かけてゆつくり加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷冷下、濃塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物を得た。 ·

(工程 2 )

2—ブロモ—5— (メトキシメトキシ）ピリジンの合成

得られた 6—ブロモ一3—ピリジノール 129 gのテトラヒドロフラン 1. 3L溶液に、メトキシメチルグロライド 73mlを加え、内温が— 10°Cを超えないように水素化ナトリウム（40%流動パラフィン添加） 32 gを加えた。水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =₉/l〜8Zl) にて精製し、表題化合物を無色油状物として得た。

(工程 3)

5- (メトキシメトキシ）一 2—ピリジン力ルポ二トリルの合成

得られた油状物 105 gのジメチルホルム.アミド 1 10 Om 1溶液にシアン化亜鉛 88.9 g及びテトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) 29. l gを加え、 105°Cで 1時間、加熱攪拌した。室温に戻し、酢酸ェチル 1. 5L、水 1. 2Lを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =8Z1〜7/1〜2/1) にて精製し、表題化合物を得た。

(工程 4)

6— （5—メチル— 1， 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） —3—ピリジノールの合成得られた生成物 41 gのエタノール 40 Om 1溶液に、氷冷下、ヒドロキシルァミン（50%水溶液） 35. 4m 1を加え、 .室温で 30分攪拌した。氷冷下、水 1 Lを加え、 1時間攪拌した。生じた結晶を濾取し、生成物を得た。

得られた結晶 39. 5 gに酢酸 200mlを加え、氷冷下、無水酢酸 20. 8ml加え、室温で 1 時間攪拌した。そのまま 70°Cで加温し、終夜攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた茶色固体に、トリフルォロ酢酸 10 Omlを加え、室温で 3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、へキサン/酢酸ェチル =20ノ1の混合溶媒を加え、攪拌した。生じた固体を、濾取、乾燥することで、表題化合物をトリフルォロ酢酸塩として得た。参考例 7

4一（5—メチル一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—^ Γル）フエノール

(工程 1)

4— (メトキシメトキシ）ベンゾニトリルの合成

4—シァノ—フエノールを用いて、参考例 6 (工程 2) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。 (工程 2)

4- (5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）フエノール

4一（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例 6 (工程 4) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。参考例 8

6- (メトキシメチル）ピリジン一 3—オールの合成

(工程 1)

5—ベンジルォキシ一 2—メチルピリジンの合成

3—ヒドロキシ一 6—メチルピリジン 140 gをジメチルホルムアミド 1. 41に溶解し、氷冷下、ベンジルクロライド 178m 1加え、室温で終夜攪拌した。反応液を氷水注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =40/1→2ノ1) にて精製し、表題化合物を橙色油状物として得た。

(工程 2 )

〔5— （ベンジルォキシ）ピリジン一 2—ィル〕メタノールの合成

得られた油状物 246. 7 gのクロ口ホルム 2. 8L溶液に氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 33 5.8 gを加え、一時間攪拌した。反応液を 10 %炭酸ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、再結晶（へキサン/酢酸ェチル）することで、淡黄色結晶を得た。

得られた結晶 266 gに無水酢酸 600mlを加え、ゆつくり加温し、 120°Cで 20分間攪拌した。溶媒を減圧留去後、飽和重曹水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 50 / 1→ 2 / 1 ) にて精製し、茶色油状物を得た。

得られた油状物 259 gをエタノール 2L及び水 500mlに溶解し、水酸化ナトリウム 80 g を加え、 30分間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、水 300ml加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、再結晶（ジェチルエーテル）することで、表題化合物を茶色結晶として得た。

(工程 3 )

6- (メトキシメチル）ピリジン一 3—オールの合成得られた茶色結晶 169 gをテトラヒドロフラン 1. 6Lに溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (流動パラフィン 40%添加） 37.'7gを加え、室温で 1時間攪拌した。氷冷下、ョードメタン 5 3. 7mlをゆっくり滴下し、室温で終夜攪拌した。氷冷下、水を加え、酢酸ェチル 'で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 60/1→2/1) にて精製し、橙色油状物を得た。

得られた油状物 91. 4 gをエタノール 900m 1に溶解し、 10 %パラジウムカーボン 13 g を加え、水素雰囲気下、 2時間攪拌した。ろ過後、溶媒を減圧留去し、再結晶（酢酸ェチル /へキサン）することで、表題化合物を淡黄色結晶として得た。参考例 9

5—ヒドロキシピリジン一 2—力ルポ二トリル .

参考例 7 (工程 1) で得られた 4一（メトキシメトキシ）ベンゾニトリルを用いて、参考例 6 (工程 4) を組み合わせることにより、表題化合物をトリフルォロ酢酸塩として得た。参考例 10

(工程 1)

2—フルオロー 4—ニト口安息香酸メチルエステルの合成

2—フルオロー 4一二トロ安息香酸 140 gのメタノール 130 Oml溶液に、濃硫酸 5m 1を加え、 48時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、生じた固体を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物を黄色固体として得た。

(工程 2)

4—ァミノ— 2—フルォロ安息香酸メチルエステルの合成

2—フルオロー 4一二トロ安息香酸メチルエステル 141 gをメタノール 100 Oml、テトラヒドロフラン 400mlに溶解させ、ラネ一ニッケル 20 gを加え、水素雰囲気下、終夜攪拌した。触媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、 4一アミノー 2—フルォロ安息香酸メチルエステルを得た。

(工程 3 )

2—フルオロー 4一〔（2—ピリジニルカルボニル）ァミノ〕安息香酸メチルエステルの合成

4—ァミノ一 2—フルォロ安息香酸メチルエステル 18. 9 gとピコリン酸 16. 5 gのピリジン

50 Oml溶液に 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルポジイミド塩酸塩を加え、室温で 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸ェチル 600mlを加え、有機層を 0. 25 N塩酸水溶液、 0. 25 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧下にて濃縮し、へキサン/酢酸ェチルの混合溶媒より、固化させ、それを濾取した。減圧乾燥後、表題化合物を白色固体として得た。

(工程 4)

2—フルオロー 5—二トロ— 4— 〔（2—ピリジニルカルポニル）ァミノ〕安息香酸メチルエステルの合成

2—フルオロー 4— 〔（2—ピリジニルカルポニル）ァミノ〕安息香酸メチルエステル 27. 7 g に発煙硝酸 11 Omlを氷冷下ゆっくり加え、室温で 1. 5時間攪拌した。反応液を氷冷下、炭酸ナトリウム 138 gの水（2000ml) 溶液にゆつくり加え、生じた固体を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物を黄色固体として得た。 '

(工程 5 ) '

2 - 〔4— (ェチルスルホニル）フエノキシ〕ー5—二トロ— 4— 〔（ 2—ピリジニルカルポニル）ァミノ〕安息香酸メチルエステルの合成

2—フルオロー 5—ニトロ一 4一〔（2—ピリジニルカルポニル）ァミノ〕安息香酸メチルエステル 6 g及び参考例 2で得られた 4— (エヂルスルホニル）フエノール 3. 48 gのジメチルホルムァミド 110 m 1の溶液に炭酸力リウム 3. 5 gを加え、 80 で 30分加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、水 300mlに注ぎ、生じた固体を濾取した。減圧乾燥後、表題化合物を黄色固体として得た。

(工程 6 ) .

5— 〔4— (ェチルスルホニル）フエノキシ〕一 2— (2—ピリジニル） —1H—べンズイミダゾ一ルー 6—カルボン酸メチルエステルの合成

2 - 〔4— (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 —5—二トロ— 4一〔（ 2—ピリジニルカルポニル）ァミノ〕安息香酸メチルエステル 7. 46 gをジメチルホルムアミド 37ml、メタノール 37ml に懸濁させ、塩化すず（I I)二水和物 17. 3 g、濃塩酸 15m 1を加え、 80°Cで 40分加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、炭酸水素ナトリウム水溶液にゆっくり加え、中和した。酢酸ェチ' ルを加え、室温で 30分攪拌した後、生.じた塩を濾去し、濾液を水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を留去し、表題化合物を黄色固体として得た。

(工程 7 ) ―.

6— （4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—カルボン酸の合成

(工程 6)で得られたメチルエステル体 2.3 gに 1規定水酸ィ匕ナトリウム水溶液 10mlを加え、反応液を 50度にて一終夜撹拌した。反応液に 3規定塩酸 4m 1を加え、析出した沈殿物を濾取することにより、表題化合物を得た。 ·

(工程 8)

(6— (4— (エヂルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ —ル一5—ィル）メタノールの合成

(工程 7) で得られたカルボン酸 1. 5 gのジメチルホルムアミド 5m 1溶液に、 1， 1 ' 一カルポニルジィミダゾ一ル 700 m gを加え、反応液を室温にて 15分間攪拌した。反応液を、水素化ほう素ナトリウム 1. 5 gの 5 m 1水溶液に加え、反応液を室温にて 5分間撹拌した後、酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を橙固体として得た。

(工程 9)

6— 〔4一（ェチルスルホニル）フエノキシ〕 —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ —ルー 5—カバルデヒドの合成

(工程 8)で得られたアルコール体 1. 0 gのジメチルスルホキシド 10m 1溶液に、トリェチルァミン 5ml、及びピリジンスルファトリオキシド 75 Omgを加え、反応液を室温にて 15分間攪拌した。反応液を、酢酸ェチルにて希釈し、水、飽和食塩水にて順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物を橙固体として得た。以下、参考例 1から参考例 9で得られたフエノール類縁体を用いて、参考例 10と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより'、下記化合物群を得た。

参考例 11

6— (4- (メチルスルホニル) フエノキシ) 一 2 _ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾールー 5—力ルボン酸メチルエステル

6— (4- (メチルスルホニル) フエノキシ）ー2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—力ルボン酸

(6 - (4- (メチルスルホニル) フエノキシ) 一 2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ —ルー 5—ィル）メタノール

6— (4- (メチルスルホニル) フエノキシ) 一 2 _ピリジン一 2-ィル— 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 5—カルバルデヒド

参考例 12

6- ((6- (エヂルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ） - 2 _ピリジン— 2—ィル一 1 H

—ベンズイミダゾールー 5一力ルボン酸メチルエステル

6— ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ） - 2 _ピリジン一 2—ィル一 1H

—ベンズイミダゾ一ル一 5—カルボン酸

(6— ((6— (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル) 才キシ) —2—ピリジン一 2—ィルー 1

H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）メタノール

6- ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ） - 2 _ピリジン一 2—ィル一 1H 一べンズィミダゾ一ルー 5—カルバルデヒド

参考例 13

6 - ((6 - (メチルスルホニル) ピリジン.— 3—ィル）ォキシ） - 2 _ピリジン一 2—ィルー 1H

—ベンズイミダゾ一ルー 5一力ルボン酸メチルエステル

6— （（6— （メチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ） - 2—ピリジン— 2—ィル一 1 H

—ベンズイミダゾ一ルー 5—力ルポン酸

(6 - ((6- (メチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル）ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—べンズイミダゾ一ル一 5—ィル）メタノール

6— （（6— (メチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキ、：/) - 2 _ピリジン一 2—ィルー 1H 一べンズイミダゾ一ルー 5—カルバルデヒド

参考例 14

6— （6— （5—メチルー（1, 2, 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） —ピリジン— 3—ィルォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾール— 5—カルボン酸メチルエステル

6— (6— (5—メチルー（1， 2, 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） —ピリジン— 3—ィルォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 5—カルボン酸

(6— (6- (5—メチル— （1， 2, 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） —ピリジン一 3—ィルォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）メタノ一ル 6一 (6 - (5—メチルー (1， 2， 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一ピリジン一 3—ィルォキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1 H—べンズィミダゾ一ル— 5—カルバルデヒド

参考例 1 5 '

6- ((6— （メトキシメチル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1H— ベンズイミダゾ一ルー 5—力ルボン酸メチルエステル

6— ((6_ (メトキシメチル) ピリジン一 3—ィル) ォキシ）一 2—ピリジン—2—ィルー 1H— ベンズイミダゾ一ル— 5—カルボン酸

(6— ((6- (メトキシメチル）ピリジン一3 _ィル) ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィルー 1H 一べンズイミダゾール— 5—ィル) メタノール

6— （（6— （メトキシメチル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン— 2—ィル— 1H— ベンズィミダゾ一ルー 5—カルバルデヒド .

参考例 16

6— (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ) 一 2—ピラジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—力ルボン酸メチルエステル ¹ ' 6 - (4一（ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピラジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—カルボン酸

(6— (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピラジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ —ルー 5—ィル）メタノール

6 - (4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ) 一 2—ピラジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾールー 5—カルバルデヒド .

参考例 17

6一 ((6- (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル) 才キシ) - 2—ピラジン一 2—ィルー 1 H 一べンズイミダゾ一ルー 5—力ルボン酸メチルエステル

6— （（6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピラジン— 2—ィル一 1H 一べンズイミダゾ一ル— 5—カルボン酸

(6- ((6- (ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピラジン— 2—ィルー 1 H—ベンズイミダゾールー 5—ィル) メタノール

6- ((6— (ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ）一 2—ピラジン一 2—ィル一 1H 一べンズイミダゾ一ルー 5—カルバルデヒド

参考例 18

6— （（6—シァノピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピ.リジン一 2—ィル一 1H—ベンズィミダゾールー 5—カルボン酸メチルエステル

6 - ((6—シァノピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピラジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ル— 5—カルボン酸 .

(6— （（6—シァノピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピラジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）メタノール

6— ((6—シァノピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピラジン一 2—ィルー 1H—ベンズィミダゾール— 5—カルバルデヒド参考例 19

5— 〔4一（ェチルスルホニル）フエノキシ〕一 2— (2—ピリジニル） —1— {〔2— （トリメチルシリル）エトキシ〕メチル } 一 1 H—べンズイミダゾ一ル一 6—カルボン酸メチル Xステル及び 6 一〔4— (ェチルスルホニル）フエノキシ〕一 2— （2—ピリジニル）ー1一 {〔2— （トリメチルシリル）エトキシ〕メチル } —1H—べンズイミダゾ一ル—5—カルボン酸メチルエステルの合成参考例 10 (工程 6) で得られた 5— 〔4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ〕一 2— (2—ピリジニル）一 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 6—力ルボン酸メチルエステル 6. 9 gのジメチルホルムアミド 70ml溶液に、氷冷下、 2 - (トリメチルシリル）エトキシメチルクロライド 4m 1及び水素化ナトリウム（流動パラフィン 40%添加） 0. 92 gを加え、室温で 30分攪拌した。氷冷下、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ— （展開溶媒：へキサン /酢酸ェチル=9/^/1〜3/2) で精製し、表題化合物を黄色油状物として得た。産業上の利用可能性

式（ I )で表される本発明に係るヘテロ環置換べンズィミダゾ一ル誘導体又はその薬学的に許容される塩は、優れたダルコキナ一ゼ活性化作用を示すことから、医薬の分野において、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び/又は予防に有用である。

Claims

請求の

式 (I)

(D

[式中、乃至 x₄は炭素原子又は窒素原子を示し、

A環は、式（ I I )

(Π)

で表される窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1乃至 4有する 5乃至 6員のへテロアリールを示し、 .

Xは炭素原子又は窒素原子を示し、

He tは、環内に酸素原子又は硫黄原子のいずれか 1つを少なくとも有し、また'、当該酸素原子又は硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1 又は 2有していてもよい、 5又は 6員の脂肪族へテロ環を示し（該 5又は 6員の脂肪族へテロ環は、一 ₆アルキル、一 O—じ ₆アルキル (該ー C i— ₆アルキル及び— O— C _ ₆アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい）、ォキソ又はチォキソで同一又は異なって、 1乃至 3置換されていてもよい）、

X₅は一〇一、一 S—、一 S (O) 一、一 S (O) ₂—、一 S (〇） ₂N―、一 C (0) —又は一 NS (〇） ₂—を示し、

R¹はァリール、 — Ci— ₆アルキル又は— C ₃— ₇シクロアルキルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5若しくは 6員のへテロァリール又は該ヘテロァリールとフエニル若しくはピリジルとが縮合した基を示し（該 R¹ は、同一又は異なる 1乃至 4の R⁴で置換されていてもよい）、

R²は、それぞれ独立して、ホルミル、一 OH、 — — 6アルキル、 —CH₃— _aF_a、一 OCH₃__aF _a、ァミノ、シァノ、ハロゲン又は一（CH₂) ₆—〇Hを示し、

R³は、それぞれ独立して、 — — 6アルキル、一 (CH₂) ₆—〇H、 — C (〇） — OCi— eアルキル、 ― （CH₂) i-e— Od— eアルキル、一（CH₂) ₁_₆-NH₂, シァノ、 —C (〇）一

₆アルキル、ハロゲン、 —C₂— ₆アルケニル、 — — 6アルキル、 — COOH又は— OHを示し、 R⁴は、それぞれ独立して、一アルキル（該アルキルは、同一又は異なる、 1乃至 3のヒドロキシ、ハロゲン、 — OC (O) — — 6アルキル（該アルキルは 1乃至 3のハロゲンで置換されていてもよい）又は一 — 6アル午ルで置換されていてもよい）、一 c ₃— ₇シクロアルキル、

一 C₂— ₆アルケニル、

— C (〇）一 N (R⁵¹) R⁵²、

一 S (O) ₂-N (R⁵¹) R⁵²、

一 O— Ci— ₆アルキル（該アルキルは、ハロゲン又は Ν· (R⁵¹) R⁵²で置換されていてもよい)、

一 S (O) 。— 2— ^— 6アルキル、

— C (O) 一 Ci— ₆アルキル（該 — 6アルキルは、ハロゲン、ァミノ、 CN、ヒドロキシ、一〇— アルキル、 — CH₃— _aF_a、 — OC (O) — — 6アルキル、 — N (C^ ₆アルキル) C (O) O— C i— ₆アルキル、 -NH-C (O) O— — 6アルキル、フエニル、一 N (R⁵¹) R⁵²、一 N

H— C (〇） —C — ₆アルキル、 — N (Ci— ₆アルキル） — C — ₆アルキル又は— NH—

S (〇）。— ₂—じ 6アルキルで置換されていてもよい）、

— C (S) — C₃_₇シクロアルキル、

— C (S) — Ci— ₆アルキル、

— C (〇） —O— Ci— eアルキル、

― (CH₂) 0一 4-N (R⁵³) - C (O) - R⁵⁴、 "

-N (R⁵³) — C (O) —〇— R⁵⁴、

一 C (O) —ァリール（該ァリールは、.ハロゲンで置換されていてもよい）、

- C (O) -芳香族複素環、

— C (O) -脂肪族複素環、

複素環（該複素環は、 — アルキル（該— C ₆アルキルは、ハロゲン又は— O— アルキルで置換されていてもよい））、

フエニル（該フエニルは、ハロゲン、 — C — ₆アルキル、 —O— Ci— ₆アルキルで置換されていてもよい）、

ハロゲン、 CN、ホルミル、 COOH、アミ.ノ、ォキソ、ヒドロキシ、ヒドロキシアミジノ又はニト口を示し、

R⁵¹及び R⁵²は、それぞれ独立して、水素原子、 — アルキルを示すか、或いは、窒素原子、 R ⁵¹及び R ⁵²がー緖になって形成する 4乃至 7員の複素環を示し、

R⁵³は、水素原子又は— アルキルを示し、

R⁵⁴は、 — Ci— ₆アルキルを示す力或いは、

R⁵³及び R⁵⁴のアルキルと一 N— C (〇） —とが一緒になつて形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環又は

R⁵³及び R⁵⁴のアルキルと— N— C (〇） —〇—とが一緒になつて形成する 4乃至 7員の含窒素脂肪族複素環（該脂肪族複素環は、ォキソで置換されていてもよく、また、該脂肪族複素環は、環内に二重結合を 1又は 2有していてもよい）を示し、

mは 0乃至 2の整数を示し、

qは 0乃至 2の整数を示す。] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。

2. R¹がァリールを示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有する 5若しくは 6員のへテロアリール又は該ヘテロァリールとフエ二ル若しくはピリジルとが縮合した基（該 R ¹は、同一又は異なる 1乃至 4の R ⁴で置換されていてもよい）である請求項 1記載の化合物文はその薬学的に許容される塩。

3 . A環が同一又は異なる 1乃至 3の R ³で置換されていてもよい、チアゾリル、イミダゾリル、ィソチアゾリル、チアジアゾリル、ォキサジァゾリル、トリアゾリル、ォキサゾリル、ィソキサゾリル、ピラジニル、ピリジル、ピリダジニル、ピラゾリル又はピリミジニルであり、かつ、 R ¹がァリールを示すか、或いは窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1 乃至 3有する 5若しくは 6員のへテロアリール又は該ヘテロァリールとフエニル若しくはピリジルとが縮合した基（該 R ¹は、同一又は異なる 1乃至 4の R ⁴で置換されていてもよい）である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

4. H e tが、環内に酸素原子を少なくとも 1つ有し、また、当該酸素原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1又は 2有していてもよい、 5又は 6員の脂肪族へテロ環（該 5又は 6員の脂肪族へテロ環は、一 C i— ₆アルキル、一〇— C i— ₆アルキル（該 — C 一 ₆アルキル及ぴ— 0— C i _ ₆アルキルは、ハロゲン、低級アルコキシで置換されていてもよい）、ォキソ又はチォキソで置換されていてもよい）である請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 .

5 . H e t力環内に硫黄原子を少なくとも 1つ有し、また、当該硫黄原子の他に、窒素原子、硫黄原子又は酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1又は 2有していてもよい、 5又は 6員の脂肪族へテロ環（該 5又は 6員の脂肪族へテロ環は、 - C 1 - 6アルキル、一 O— C 1— 6アルキル (該— C 1— 6アルキル及び一 O - C 1 - 6アルキルは、ハロゲン原子、 - O - C 1一 6アルキルで置換されていてもよい）、ォキソ又はチォキソで置換されていてもよい）である請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

6 . 乃至 X₄が全て炭素原子である請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

7 . X ₅がー O—、 — S―、 — S (0) 一又は— S (O) ₂—である請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

8 . 式（ I ) が式（ I— 1 )

[式中、 R ^{1 1}はフエニルを示すか、或いは、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるヘテロ原子を環内に 1乃至 4有する 5又は 6員の含窒素へテロァリ一ルを示し（該 R ^{1 1}は同一又は異なる、 1乃至 3の R ⁴で置換されていてもよレ、

5₁は一0—、 —S―、一 S (〇）一又は一 S (0) ₂—を示し、他の記号は前記に同じ] である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

9 . 式（I ) で表される化合物が、

5 - ( 1， 3—ジォキソラン一 2—ィル）一 6— (4— （ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2―ィル— 1 H—ベンズイミダゾール、 5— (1， 3—ジォキゾラン— 2—ィル）一 6— ( (6- (ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズイミダゾール、

5— （4一（ヒドロキシメチル）一1, 3—ジォキゾラン一 2—ィル） —6— (4—'（ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— （1, 3—ジォキサン一 2—ィル）一 6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル— 1 H—べンズイミダゾ一ル、

5- (3—ァセチル— 1, 3—ォキサゾリジン— 2—ィル) - 6 - (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾール、

5— （6— (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、

5- (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一6— (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— （テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— （4一（ェチルスルホニル）フエノキシ）ー2—ピリジン一 2— ^ Γル— 1 H—べンズィミダゾ一ルェナンチォマー A及びェナンチォマー B、

5- (6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピラジン一 2—ィル _ 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、

5― (テトラヒドロフラン一 2—ィル) - 6 - (4- (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2 -ピラジン— 2—ィル— 1 H—ベンズイミダゾ一ル、

5— (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— ( (6- (ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— (6 - ( (6- (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル）ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—べンズイミダゾールー 5—ィル) テトラヒドロフラン— 2—オール、

5- (6- ( (6- (ェチルスルホニル）ピリジン— 3—ィル）ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ベンズイミダゾ一ル— 5—ィル) テトラヒドロフラン一 2—オールェナンチォマ一 A、 5 - (6 - ( (6 - (ェチルスルホニル) リジン一 3—ィル）ォキシ） —2—ピラジン一 2 イル — 1 H—ベンズィミダゾールー 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、

5— （テトラヒドロフラン一 2—ィル）一6— ( (6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピラジン— 2—ィル— 1 H—ベンズイミダゾ一ル、

5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— （4— (メチルスルホニル) フエノキシ）一2—ピリジン— 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾ一ル、

5 - (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— (6— (5—メチルー（1， 2， 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） —ピリジン— 3—ィルォキシ）一 2—ピリジン— 2—ィル一 1H—べンズイミダゾ一ル、

5- (テトラヒドロフラン一 2—ィル）一6— ( (6— （メチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ル、

5— （4—メチルテトラヒドロフラン一 2—ィル）一 6— (4- (メチルスルホニル）フエノキシ） — 2—ピリジン一 2—ィル— 1 H—べンズイミダゾ一ル、

5— （6— (4— （メチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾール一 5—ィル）テトラヒドロフラン一 2—オール、 5— （6— （4一（ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン、

5— （6- (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピリジン一 2—ィル _ lrt—べンズイミダゾ一ルー 5一ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H)—オンェナンチォマ一 A及びェナンチォマ一 B、 5- (6- (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピラジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾールー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 ( 3 H) —オン、

5— (6 - ( (6- (メチルスルホニル) ピリジン _ 3—ィル) ォキシ） —2—ピリジン一 2—ィル一 1H—べンズイミダゾールー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、 . 5— (6- (5—メチルー（1, 2, 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル）一ピリジン— 3—ィルォキシ）一2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、 .

5一 (6 - ( (6 - (ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル) ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル — 1H—べンズイミダゾ一ル—5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン、

5 - (6— （（6— (エヂルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ一ル— 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オンェナンチォマ一 A及びェナンチォマ一 B、

5— (6 - ( (6 - (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル) 才キシ) 一 2—ピラジン一 2—ィル — 1H—ベンズイミダゾ一ル一 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —ォン、

5 - (テトラヒドロ一 2—チェニル） - 6 - (4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ) —2—ピリジン— 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル及び 5— (1, 2—ジチアン— 3 _ィル）一 6— (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ) 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—べンズィミダゾール、

5一 ( 1—ォキシドテトラヒドロ _ 2—チェニル) - 6 - (4- (ェチルスルホニル）フエノキシ) —2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ル及び 5— (1, 1—ジォキシドテトラヒドロ —2—チェニル） —6— （4一（ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H 一べンズイミダゾ一ル、 .

5 - (6— (4— （ェチルスルホニル）フエノキシ） —2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ル— 5—ィル）一 3—メチルー 1， 3—ォキサゾリジン一 2, 4—ジオン、

5— （6— ( (6- (エヂルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ベンズイミダゾール— 5—ィル）一 3—メチルー 1 , 3—ォキサゾリジン— 2 , 4—ジオン、 5 - (6— （4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン一 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル） —1， 3—ォキサゾリジン— 2, 4—ジオン、

5— (6- (4- (エヂルスルホニル）フエノキシ）一 2—ピリジン— 2—ィル— 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル） —2， 2—ジメチルー 1， 3—ジォキソラン一 4一オン、

4- (6- (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジンー2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル） — 1, 3—ジォキソラン— 2—オン、

3— (6 - (4— (ェチルスルホニル）フエノキシ）一2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) 一オン、

3— (6- ((6— （ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一2—ピリジン— 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オン、 5 - (テトラヒドロフラン一 3—ィル）一 6— ((6— (ェチルスルホニル）ピリジン一 3—ィル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾール、又は

5— (6— （（6—シァノピリジン一 3—^ Γル）ォキシ）一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾ一ルー 5—ィル）ジヒドロフラン一 2 (3H) —オンである請求項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。

10'. 2型糖尿病の治療、予防及び Z又は発症を遅らせるために用いられる以下の（1) ― (3) からなる医薬組成物

(1) 請求項 1乃至 9のいずれか 1項に記載の化合物、

(2) 以下の（a) - (h) からなる群より選択される 1又は 2以上の化合物

(a) 他のダルコキナーゼ活性化剤

(b) ビス一グアニド .

(c) PPAR ァゴニスト

(d) インスリン

(e) ソマトス夕チン

(f ) α—ダルコシダーゼ阻害剤

(g) インスリン分泌促進剤、及び

(h) DPP— IV (ジぺプチジルぺプチダーゼ IV) 阻害剤

(3) 薬学的に許容される担体。

11.請求項 1乃至 9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするダルコキナーゼ活性化剤。

12.請求項 1乃至 9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする糖尿病の治療及び/又は予防剤。

13.請求項 1乃至 9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とする肥満の治療及び Z又は予防剤。