WO2006049304A1 - アリールオキシ置換ベンズイミダゾール誘導体 - Google Patents

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WO2006049304A1
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pyridinyl
phenoxy
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Noriaki Hashimoto
Keiji Takahashi
Chisato Nakama
Yoshio Ogino
Fumiko Sakai
Teruyuki Nishimura
Jun-Ichi Eiki
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Banyu Pharmaceutical Co., Ltd
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Definitions

  • the present invention relates to a darcokinase activator comprising an aryloxy-substituted benzimidazole derivative useful as an active ingredient in the field of medicine.
  • the present invention relates to a novel novel aryloxy-substituted benzimidazole derivative.
  • Gnorecokinase (AT P: D—hexose 6-phos pho transferaze, EC 2. 7. 1. 1) is one of four mammalian hexoses (Hexokinase IV). Hexokinase is the first enzyme in the glycolytic pathway to catalyze the reaction of glucose to glucose 6-phosphate.Gnorecokinase is mainly expressed in the liver and spleen beta cells. It plays an important role in glucose metabolism throughout the body by controlling the rate-limiting step of glucose metabolism in those cells. The enzymatic properties of the three hexokinases (I, II, III) below dalcokinase are saturated at glucose concentrations below ImM.
  • the Km of lucokinase for glucose is 8 mM, which is close to physiological blood glucose level, and therefore, the intracellular level of glucocorticol via dalcokinase in response to blood glucose changes from normal blood glucose (5 mM) to postprandial blood glucose (10_15 mM). Increased darcose metabolism occurs.
  • mice that have disrupted the dalcokinase gene die soon after birth [eg, Grupe A, et al., Transgenic Knocking Beer Critical Recruitment for Pancreatic Beta Cells, Norecokinase Intentional Glucose Homeostasis ( T ransgenicknockoutsrev ealacriticalrequir eme ntforpancreaticbetace llglucokinasein ma intaining glucoseh ome ostasis), cell (Cel ll), 83rd, 1995, p 6 9-78] i [For example, Ferre T et al., Collection diabetic alternations by g 1 ucokinase, Proceedings of the National Academy of Sciences Flop The USA (P roceedingsofthe Na t iona 1 Ac ad emy of Sciences of USA), 93, 1996, p 7225-7230].
  • Knee beta cells secrete more insulin, and take up liver saccharose and store it as dalicogen, while at the same time reducing sugar release.
  • dalcokinase enzymes play an important role in mammalian glucose homeostasis via liver and spleen beta cells.
  • a mutation in the darcokinase gene was found in a young case of diabetes, called MODY2 (ma turit y-onsetdiabetesofthey oun g), and a decrease in dalcokinase activity is responsible for increased blood glucose [for example, Bion Non sense mu tati on intheglucokinasegenec ausesearly— onsetnon— insu 1 in— depe, written by V ionnet N et al., Nonsense Mutation in the Dalcokinase Gene Cozy Ease Ari nd entdiabetes me llitus), Nature Genetics, 356, 1992, p 721-722].
  • darcokinase acts as a glucose sensor in humans and plays an important role in glucose homeostasis.
  • blood glucose control using the dalcokinase sensor system may be possible in many patients with type I diabetes.
  • the darcokinase activator is expected to be useful as a therapeutic agent for type I diabetic patients, because it can be expected to promote insulin secretion in the knee pancreatic cells, enhance glucose uptake in the liver, and inhibit glucose release.
  • pancreatic beta cell type dalcokinase has been used in the rat brain, especially in the feeding center (Ventrome d
  • a 1 hypot a la mu s was found to be localized. About 20% of the neurons in VM H are called glucose responsive neurons and have traditionally been thought to play an important role in weight control.
  • glucose When glucose is administered into the rat brain, food intake decreases, whereas when glucose metabolism is suppressed by administration of the glucose analog dalcosamine in the brain, overeating occurs. From electrophysiological experiments, the glucose responsip neuron has a physiological glucose concentration change (5—
  • VHM 2 OmM
  • the glucose level sensing system of VHM is assumed to have a mechanism mediated by lucakinase, similar to insulin secretion by viable beta cells. Therefore, in addition to liver and knee beta cells, substances that activate VHM dalcokinase may not only correct blood glucose, but also correct obesity, which is a problem in many type II diabetic patients. .
  • the compound having an activity of darcokinase activity is a therapeutic and / or prophylactic agent for diabetes.
  • a therapeutic or Z / preventive agent for chronic complications of diabetes such as retinopathy, nephropathy, neurosis, ischemic heart disease, arteriosclerosis, and also as a therapeutic and / or prophylactic agent for obesity It is.
  • the compound represented by the above formula has a 2-pyridyl group at the 6-position of the 7 ⁇ -pyromouth [2, 3-d] pyrimidinyl skeleton, and a phenoxy group at the 4-position.
  • the compound has only one substituent on the 7H-pyro [2,3-d] pyrimidinyl group, and the substituent on the phenoxy group is an amino group. Therefore, it is structurally different from the compound according to the present invention.
  • the compound is an intermediate of an angiogenesis inhibiting compound, and there is no description that it is useful for the treatment and / or prevention of specific diabetes and obesity, and there is no description that suggests these.
  • An object of the present invention is to provide a novel aryloxy-substituted benzimidazole derivative and a darcokinase activator using the same, and particularly to provide a therapeutic and / or preventive agent for diabetes and obesity.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a cyan group or a lower alkoxy group,
  • Each R 3 independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyalkyl group, a trifluoromethyl group, a lower alkenyl group or a cyano group;
  • R 4 each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, or a hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group is substituted with a lower alkyl group).
  • An aminoalkyl group (the amino group may be substituted with a lower alkyl group), an alkanol group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a cyano group,
  • Q represents a carbon atom, a nitrogen atom or a sulfur atom (the sulfur atom may be 1 or 2 substituted with an oxo group),
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl sulfol group, a lower alkyl sulfinyl group, an alkanoyl group, a formolino group, an aryl Group, mono- or di-lower alkyl strength ruberamoyl group or mono- or di-lower alkyl sulfamoyl group, or formed by Q, R 5 and R 6 together,
  • the ring may have 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and has at least one nitrogen atom in addition to the heteroatom.
  • a nitrogen atom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and has at least one nitrogen atom in addition to the heteroatom.
  • To 6-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group in which the group may have 1 or 2 double bonds, :),
  • the ring may have 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom, and has at least one nitrogen atom in addition to the heteroatoms 5 To 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group, or
  • the aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group, aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or phenyl group may have 1 to 3 groups selected from the group consisting of the substituent group ⁇ , and Among the groups selected from the group consisting of the substituent group ⁇ , a 3- to 6-membered ring formed by bonding of groups that can be bonded to each other may be included as a substituent.
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom
  • ⁇ represents an oxyatom atom, a sulfur atom or a nitrogen atom
  • Ar represents an aryl group or a heteroaryl group which may be substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of substituent groups;
  • the annulus has the formula (III)
  • X represents a carbon atom
  • m represents an integer of 1 to 6
  • n an integer of 0 to 3
  • p represents an integer of 0 to 2 (provided that at least two of X 1 to X 4 represent carbon atoms, and q represents 0 or 1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof Acceptable salts,
  • heteroaryl having 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a famoyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a cyano group, and an aryl group or a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom (this aryl group)
  • the alkyl group and heteroaryl group may have 1 or 2 groups selected from the group consisting of the substituent group T)
  • a ring is a thiazolyl group, an imidazolyl group, an isothiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolinole group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a birazinyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a virazolyl group or a pyrimidinyl group.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the A ring is a thiazolyl group, an imidazolyl group, an isothiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group, an oxazolinole group, an isoxazolinole group, a pyrazinyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a pyrazolinole group or a pyrimidinyl group, and (I) is the following formula (1-1)
  • the A ring is a thiazolyl group, an imidazolyl group, an isothiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a birazinyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a virazolyl group, or a pyrimidinyl group, and (I) is the formula (1-2)
  • a ring is a thiazolyl group, an imidazolyl group, an isothiazolyl group, a thiadiazolyl group , A triazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a pyrazyl group, a pyridyl group, a pyridazinyl group, a virazolyl group or a pyrimidinyl group, and the formula (I) is represented by the formula (1-3)
  • m 1 to 4, the compound according to the above (3) or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the R 5 and R 6 forces are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfier group, an alkanoyl group, or a formyl group.
  • R 11 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and other symbols are the same as defined above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • Q is a nitrogen atom
  • R 5 and R 6 are selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom formed by combining the nitrogen atom, R 5 and R 6 together.
  • the aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group may be a group selected from the group consisting of substituent group 1, and may be the same or different, and may have 1 or 2 substituents.
  • M is 1, Z is an oxygen atom, Ar is a phenyl group or a pyridyl group (the phenyl group or pyridyl group is a substituent group) 31 and is selected from the group consisting of 31 that a group, the same or different, is 1 or 2 may be substituted), independently R 1 ⁇ Pi R 2 1 each, water Wherein an atom or a lower alkyl group (3)
  • Substituent group 1 Oxo group, thixo group, lower alkyl group, lower alkoxy group, alkanoyl group, halogen atom, cyano group, and mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group
  • a heteroaryl group having 2 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of atoms and sulfur atoms in the ring (the aryl group and heteroaryl group have 1 or 2 groups selected from the group consisting of substituent groups) May be)
  • Q, R 5 and R 6, Q, R 5 and R 6 form together, 5 to 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group having at least one nitrogen atom (
  • the ring may have 1 to 3 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom) or a phenyl group (the aromatic heterocyclic group or
  • the phenyl group may have 1 to 3 groups selected from the group consisting of the substituent group ⁇ 2), ⁇ is an oxygen atom, and Ar is a phenyl group or a pyridyl group (the phenyl group).
  • a group or a pyridyl group is a group selected from the group consisting of a substituent group] 31 and may be the same or different and may be substituted by 1 or 2), and R 1 and R 2 forces are independent of each other.
  • the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group may be substituted with a lower alkyl group;
  • a pharmaceutical composition comprising (1) one (3) below, which is used for treating, preventing or delaying the onset of type 2 diabetes.
  • a darcokinase activator comprising the compound according to any one of (1) to (31) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • Therapeutic and / or therapeutic agent for diabetes comprising the compound according to any one of (1) to (31) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient,
  • An obesity treatment and / or prevention agent comprising the compound according to any one of (1) to (31) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • “Lower alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, an isobutyl group, a sec-butyl group.
  • “Lower alkoxy group” means a group in which a hydrogen atom of a hydroxy group is substituted with the lower alkyl group.
  • hydroxyalkyl group means a group in which the lower alkyl group is substituted with a hydroxy group, and examples thereof include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, and a 1-hydroxyethyl group.
  • “Lower alkenyl group” means a straight or branched lower alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and examples thereof include a bur group, a allyl group, a 1-butul group, a 2-ptenyl group, and a 1-pentul group. Can be mentioned.
  • Aminoalkyl group means that one of the hydrogen atoms constituting the alkyl group is substituted with an amino group. Means a group such as aminomethyl group, aminoethyl group, aminopropyl group and the like.
  • alkanoinole group means a group in which the alkyl group and a carbonyl group are bonded, and examples thereof include a methyl carbonyl group, an ethylcarbonyl group, a propylcarbonyl group, and an isopropylcarbonyl group.
  • the “lower alkoxycarbonyl group” means a group in which a hydrogen atom of a carboxyl group is substituted with the lower alkyl group, and examples thereof include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a propylcarbonyl group, and an isopropylcarbonyl group. .
  • the “lower alkylsulfonyl group” means a group in which the lower alkyl group and the sulfonyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, an isopropylsulfonyl group, and an n-propylsulfonyl group. .
  • the “lower alkylsulfinyl group” means a group in which the lower alkyl group and the sulfinyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, and an isopropylsulfinyl group.
  • lower alkylsulfanyl group means a group in which the lower alkyl group and the sulfanyl group are bonded, and examples thereof include a methylsulfaninol group, an ethylsulfanyl group, and an isopropylsulfanyl group.
  • “Mono-mono-lower alkyl strength ruberamoyl group” means a strength ruberamoyl group mono-substituted by the lower alkyl group, for example, methylcarbamoyl group, ethylcarbamoyl group, propyl force rubamoyl group, isopropylcarbamoyl group, ptylcarbayl group. Examples thereof include a moinole group, a sec-butylcarbamoyl group, a tert-butylcarbamoyl group, and the like.
  • di-lower alkyl group rubamoyl group means a rubamoinole group di-substituted with the same or different lower alkyl group, for example, dimethylcarbamoyl group, jetylcarbamoyl group, ethylmethylcarbamoyl group, dipropylcanolamoyl group. Methylpropyl carbamoyl group, diisopropyl-powered rubamoyl group and the like.
  • the “mono-lower alkylsulfamoyl group” means a sulfamoyl group monosubstituted by the lower alkyl group, for example, a methylsulfamoyl group, an ethylsulfamoyl group, a propylsulfamoyl group. And isopropylsulfamoyl group.
  • ⁇ -di-lower alkylsulfamoyl group means a sulfamoyl group that is di-substituted with the same or different lower alkyl group, for example, dimethylsulfamoyl group, jetylsulfamoyl group, ethylmethylsulfuryl group. Examples include a famoyl group and an isopropylmethylsulfamoyl group.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a hydroxy group, a cyano group or a lower alkoxy group.
  • Halogen atom “lower alkyl group” or “lower alkoxy group” represented by R 1 and R 2 means the same group as defined above.
  • R 1 and R 2 one of which is a hydrogen atom and the other is a lower alkyl group, or both are preferably hydrogen atoms, more preferably both are hydrogen atoms.
  • R 3 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyalkyl group, a trifluoromethyl group, a lower alkenyl group or a cyano group.
  • halogen atom means the same group as defined above.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom.
  • R 4 each independently represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group, a hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group is substituted with a lower alkyl group, An aminoalkyl group (the amino group may be substituted with a lower alkyl group), an alkanol group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a cyano group.
  • lower alkyl group means the same group as defined above.
  • the “hydroxyalkyl group” represented by R 4 includes, in addition to the “hydroxyalkyl group” defined above, a group in which the hydrogen atom of the hydroxy group in the group is substituted with a lower alkyl group.
  • Examples of the “hydroxyalkyl group” represented by R 4 include a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a methoxymethyl group, a methoxetyl group, and an ethoxyethyl group.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a fluoromethyl group or a hydroxyalkyl group (a hydrogen atom of a hydroxy group in the hydroxyalkyl group, which may be substituted with a lower alkyl group), hydrogen An atom, a lower alkyl group, a halogen atom or a trifluoromethyl group is more preferred.
  • Q represents a carbon atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom (the sulfur atom may be 1 or 2 substituted with an oxo group).
  • Q is preferably a carbon atom or a nitrogen atom.
  • R 5 and R 6 are each independently a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkyl sulfonyl group, a lower alkyl sulfier group, an alkanoyl group, a formyl group, an aryl group, Represents a mono- or di-lower alkylcarbamoyl group or a mono- or di-lower alkylsulfamoyl group, or represents the formula (II) ′
  • R 5 and R 6 together may have 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in the ring, 5 to 6
  • An aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group (which may have 1 or 2 double bonds), an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or a phenyl group; Show.
  • the aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group, aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or phenyl group is a force having 1 to 3 groups selected from the group consisting of a substituent group ⁇ and / or a substituent group Of the groups selected from the group consisting of ⁇ , it may have as a substituent a 3- to 6-membered ring formed by bonding of groups capable of bonding to each other, and ⁇ or formula ( ⁇ )
  • lower alkyl group “halogen atom”, “lower alkyl group”, “lower alkylsulfonyl group”, “lower alkylsulfinyl group” or “alkanoyl group” represented by R 5 and R 6 are as defined above. Means a group.
  • Q is a carbon atom, a nitrogen atom or a sulfur atom
  • R 5 and R 6 1 independently water atom, a lower alkyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, or a lower alkylsulfonyl group, a lower ⁇ Formula (II) in the case of an alkylsulfinyl group, an alkanoyl group, a formyl group, an aryl group, a mono- or di-lower alkylcarbamoyl group, or a mono- or di-lower alkylsulfamoyl group
  • an acetylamino group, an acetylaminoamino group A methanesulfonylamino group and the like are preferable.
  • it may have 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom formed by Q, R 5 and R 6 together in the ring,
  • a 5- to 6-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group (which may have 1 or 2 double bonds in the group) or an aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or a phenyl group;
  • Q, R 5 and R 6 are together a connexion formation, nitrogen atom, 5 or 6-membered aliphatic having 1 or 2 in the ring a heteroatom selected from the group consisting of a sulfur atom ⁇ Pi oxygen atom
  • a nitrogen-containing heterocyclic group (which may have 1 or 2 double bonds), or a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in the ring
  • It is preferably a 5- to 6-membered aromatic nitrogen-containing bicyclic group or a phenyl group which may have 1 to 4.
  • Substituents having the 5- to 6-membered aliphatic nitrogen-containing heterocyclic group include the substituent group ⁇ , An oxo group, a thixo group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an alkanoyl group, a halogen atom, a cyano group, a mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group is preferred.
  • the substituent of the 5- to 6-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group or phenyl group includes, among the substituent group ⁇ , a hydroxy group, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an alkanoyl group, a halogen atom, A cyano group, mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group is preferred.
  • X 1 , X 2 , X 3 and X 4 each independently represent a carbon atom or a nitrogen atom, and it is preferable that all of X 1 to X 4 are carbon atoms.
  • Z represents an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom, and among these, an oxygen atom or a sulfur atom is preferable, and an oxygen atom is more preferable.
  • Ar represents an aryl group or a heteroaryl group which may be substituted by 1 to 3 groups selected from the group consisting of the substituent group] 3.
  • Examples of the “aryl group” represented by Ar include a phenyl group or a naphthyl group, and among these, a phenyl group is preferable.
  • heteroaryl group represented by Ar means a 5- or 6-membered monocycle having 1 to 3 heteroatoms in the ring selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom.
  • heteroaryl group examples include, for example, frinole group, chenyl group, pyrrolinole group, imidazolinole group, triazolyl group, thiazolyl group, thiadiazolyl group, isothiazolyl group, oxazolinole group, isoxazolinole group, pyridinyl group, pyrimidinyl group, A pyridazinyl group, a pyrazolyl group, a pyradyl group, etc. are mentioned, Among these, a pyridyl group etc. are preferable.
  • substituent that Ar may have include a group selected from the group consisting of the substituent group J3.
  • a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a trifluoromethyl group A hydroxyalkyl group (the hydrogen atom of the hydroxy group in the hydroxyalkyl group may be substituted with a lower alkyl group), a lower alkylsulfonyl group, an alkanol group, a carboxyl group, a mono- or di-lower alkyl force A rubermoyl group, a mono- or di-lower alkylsulfamoyl group, a lower alkoxycarbonyl group or a cyano group, or an aryl 3 ⁇ 4X is a heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in the ring A heterocyclic group having 2 to 3 (the aryl group and heteroaryl group are composed of the substituent group y); A group selected from the group may have 1 or 2) is preferable.
  • Substituent group ⁇ means a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a hydroxy group, a lower alkylsulfonyl group, a lower alkylsulfinyl group, an alkanoyl group, a cyano group, and a mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group.
  • a lower alkylsulfonyl group, a cyano group or a halogen atom is preferred.
  • the annulus has the formula (III)
  • the ring A may have 1 or 2 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to at least one nitrogen atom.
  • Specific examples of the group represented by the formula (III) include a thiazolyl group, an imidazolyl group, an isothiazolyl group, a thiadiazolyl group, a triazolinol group, an oxazolinole group, an isoxazolyl group, a pyraduryl group, a pyridyl group, and a pyridazinyl group. , Pyrazolyl group or pyrimidinyl group. Among these, pyridyl group, thiazolyl group, virazolyl group, pyrazinyl group or thiadiazolyl group are preferable.
  • n an integer of 0 to 3, and among these, 0 to 2 are preferable.
  • lower alkyl group represented by R 4 for example, methyl group, ethyl group, propyl group and the like are preferable.
  • lower alkoxy group represented by R 4 for example, a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an isopoxy group and the like are preferable.
  • halogen atom represented by R 4 for example, a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and the like are preferable.
  • hydroxyalkyl group represented by R 4 for example, a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxy-1-methylethyl group, and the like are preferable.
  • the hydrogen atom of the hydroxy group of the hydroxyalkyl group may be substituted with a lower alkyl group. Examples of the hydroxyalkyl group substituted with a lower alkyl group include a methoxymethyl group, an ethoxymethyl group, and the like. Is mentioned.
  • Examples of the aminoalkyl group represented by R 4 include a methinoreamino group, an ethylamino group, and an isopropylamino group.
  • amino group of the aminoalkyl group may be substituted with a lower alkyl group.
  • Examples of the aminoalkanol group represented by R 4 include acetylamino, ethylcarbonylamino groups, propylcarbonylamino groups, and isopropylcarbonylamino groups.
  • Examples of the lower alkoxycarbonyl group represented by R 4 include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, and an isopropylcarbonyl group. From the above, the formula (III-1)
  • n represents an integer of 1 to 6, and among these, 1 to 4 are preferable, 1 or 2 is more preferable, and 1 is more preferable.
  • p represents an integer of 0 to 2, of which 0 or 1 is preferable.
  • q represents 0 or 1, among which q is preferably 1.
  • the compound represented by these is more preferable.
  • Rl 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and other symbols are as defined above].
  • Examples of the compound represented by the formula (I) include 1 — ⁇ [5— [4- (methylsulfonyl) phenoxy] 1-2 (2-pyridinyl) 1 1H-benzimidazole-6-yl] methyl ⁇ —5—Chikiso
  • a r 1 represents the same meaning as the above A r, and other symbols are the same as described above], for example, can be produced by the following method.
  • This step is a method for producing compound (3) by reacting compound (1) and compound (2) in the presence of an acid catalyst.
  • L may be any as long as it can produce compound (8) by reacting with compound (7) Ar—ZH in step 4, for example, fluorine atom, chlorine atom or bromine atom, etc. Among these, a fluorine atom is preferable.
  • Examples of the acid catalyst used in this step include sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, hydrochloric acid, and thionyl chloride.
  • the amount of the acid catalyst to be used is usually 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.1 to 1 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (1).
  • Examples of the compound (1) used include 2-fluoro-4-nitrobenzoic acid, 2-fluoro-5-nitrobenzoic acid, 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid, 3-fluoro-5-nitrobenzoic acid and the like. It is done.
  • the lower alkyl group represented by R is the same group as the lower alkyl group defined above.
  • Compound (2) is also used as a reaction solvent, and examples thereof include methanol, ethanol, etc.
  • the amount of compound (2) used is usually the amount of solvent relative to 1 equivalent of compound (1).
  • the reaction temperature is usually from room temperature to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from 60 to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • the reaction time is usually 1 to 120 hours, preferably 24 to 72 hours.
  • reaction solvent used in this step examples include methanol, ethanol, toluene, tetrahydrofuran, dimethylformamide and the like.
  • the compound (3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or isolation and purification. It can be attached to the following.
  • This step is a method for producing compound (4) by reducing the nitro group of compound (3) obtained in step 1 above.
  • the reduction reaction used in this step include catalytic reduction using hydrogen, formic acid, ammonium formate or hydrazine hydrate, etc. and palladium, platinum or nickel catalyst, hydrochloric acid or ammonium chloride, and the like.
  • Examples include a reduction method using iron and a reduction method using methanol and sodium chloride.
  • the amount of the reducing agent used in this step is usually 1 to 50 equivalents, preferably 2 to 20 equivalents, based on 1 equivalent of the compound (3) depending on the type of compound and solvent used.
  • the reaction temperature is usually from 10 to 100 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 20 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the reaction solvent used is not particularly limited as long as the reaction is not hindered, and examples thereof include methanol, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, tetrahydrofuran, and the like, and mixed solvents thereof.
  • the compound (4) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. The following can be added. ',
  • This step is a method for producing compound (6) by reacting compound (4) obtained in step 2 with compound (5).
  • the amide bond forming reaction in this step is performed using the carboxylic acid represented by compound (5) or a reactive derivative thereof.
  • Examples of the compound (5) to be used include pyridine_2-carboxylic acid, pyrazine-1-carboxylic acid, pyrimidine-1-4-carboxylic acid, pyrimidine-2-carbonic acid, thiazole-2-carbonic acid, isoxazole 1-strength rubonic acid, 5-methyl-isoxazol-lu 3-strength rubonic acid, 1-methyl- 1H —imidazole 4 4-strength rubonic acid, imidazole- 2—strength rubonic acid, 1-methyl- 1 H-imidazoru 2-carbon Acid, imidazole-1 monostrept rubonic acid, [1, 2, 4] triazole mono 1-carboxylic acid, [1, 2, 4] triazole tri-strength rubonic acid, [1, 2, 3] triazo monoru 4-carboxylic Acid, 3-methyl- [1, 2, 4] thiadiazole-5-carboxylic acid, [1, 2, 5] thiadiazole-3 strong rubonic acid,
  • the amount of compound (5) or reactive derivative used is usually 1 for 1 equivalent of compound (4). To 100 equivalents, preferably 0.1 to 20 equivalents, more preferably 0.1 to 3 equivalents.
  • Examples of reactive derivatives of compound (5) include mixed acid anhydrides, active esters, active amides, etc., and these are obtained by, for example, the method described in W098 / 05641. be able to.
  • the carboxylic acid represented by the compound (5) for example, carbonyl imidazole, N, N'-dicyclohexylimide, 1-ethyl-1- (3-dimethylaminopropyl) carbopositimi It is preferable to carry out the reaction in the presence of a condensing agent such as phosphine, diphenylphosphoryl azide, dipyridyl disulfide-triphenylphosphine, and preferably carbodidiimidazole.
  • a condensing agent such as phosphine, diphenylphosphoryl azide, dipyridyl disulfide-triphenylphosphine, and preferably carbodidiimidazole.
  • the amount of the condensing agent to be used is not strictly limited, but is usually 0.1 to 100 equivalents, preferably 0.1 to 10 equivalents, relative to compound (5).
  • the reaction is usually carried out in an inert solvent.
  • the inert solvent include tetrahydrofuran, N, N-dimethylenoformamide, 1,4-dioxane, benzene, toluene, salt methylene chloride, Examples include form, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, pyridine and the like, or a mixture of these solvents.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably room temperature to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • the reaction time is usually 0.1 hour to 72 hours, preferably ⁇ 5 hours to 24 hours.
  • reaction can be carried out in the presence of a base and a condensation aid in order to facilitate the reaction.
  • Examples of the base include 4-dimethylaminopyridine, triethylamine and the like.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 100 equivalents, preferably 0.1 to 1 equivalents, per 1 mol of the carboxylic acid represented by compound (5) or a reactive derivative thereof.
  • condensation aid examples include N-hydroxybenzotriazole hydrate, N-hydroxysuccinimide and the like.
  • the amount of the condensation scavenger used is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, per 1 mol of the carboxylic acid represented by compound (5) or a reactive derivative thereof.
  • the amino group or imino group when an amino group or imino group that does not participate in the reaction is present in the reactant, the amino group or imino group is appropriately protected after being protected with an amino group or a protecting group for the imino group. It is preferable to remove the protecting group later.
  • This step is a method for producing a compound (6-1) by reacting the compound (6) obtained in Step 3 with fuming nitric acid.
  • the amount of fuming nitric acid used in this step is usually 1 to 100 equivalents, preferably 2 to 20 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (6).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Compound (6-1) can also be produced by reacting Compound (6) with potassium nitrate in the presence of an acid.
  • the amount of potassium nitrate used is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (6).
  • Examples of the acid used include trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid.
  • the amount of the acid used is usually 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 100 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (6).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • Any reaction solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include chloroform and dichloromethane.
  • the compound (7) thus obtained is isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the following without any problems.
  • This step is a method for producing compound (8) by reacting compound (6-1) obtained in step 3-1 with compound (7) in the presence of a base.
  • the amount of the compound (7) used is generally 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (6-1).
  • Examples of the compound (7) used include, for example, 4-monomethanesulfonyl phenol, 4-ethanesnoreno ninoleuenore, 3-chloro 4-methanesunorenoninorenoenole, 6-methanesenorenoninore pyridine —3—enore , 6-ethansnorehoninole pyridine 1-3-nore, 4 1-cyanofenore, 6- (5-methyl- [1, 2, 4] thiadiazole 1-yl) 6-pyridine 3-ol (5-Methyl-1, 2, 4-oxadisazole 1-yl) 1-Pyridinol, 4- (5-Methyl-1, 2, 4-oxadisazole 1-yl) phenol and the like.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (6-1).
  • any compound can be used as long as it can produce compound (8) in the reaction of compound (6-1) and compound (7) in this step.
  • potassium carbonate, cesium carbonate, etc. are preferable.
  • the reaction in this step may be carried out without using a base.
  • the reaction temperature is usually from 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from room temperature to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
  • the reaction solvent includes an inert solvent and is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • an inert solvent for example, pyridine, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethinoformamide is actually used.
  • the compound (8) thus obtained can be obtained by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, It can be subjected to the following steps without isolation or purification by solvent extraction, reprecipitation, chromatography or the like.
  • This step is a method for producing the compound (9) by reducing the nitro group of the compound (8) obtained in the step 4 and dehydrocyclizing under an acid square medium.
  • reaction conditions in this step can be carried out in the same manner as in step 2 ⁇ Method, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (9) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing compound (11) by reacting compound (9) obtained in step 8 with compound (10) in the presence of a base.
  • the reaction in this step is a method described in the literature, which is a method for introducing a protecting group into an aromatic amino group (for example, Protective Group in Organic Synthesis, TW Green, 2nd fiR, John Wi 1 e y & S ons, 1991, etc.), a method according to it, or a combination of these with conventional methods.
  • a protecting group for example, Protective Group in Organic Synthesis, TW Green, 2nd fiR, John Wi 1 e y & S ons, 1991, etc.
  • Examples of L 2 in the compound (10) include a halogen atom, and among these, a chlorine atom or a bromine atom is preferable.
  • Examples of the compound (10) to be used include 2- (trimethinolesyl) ethoxymethyl chloride (SEM Cl), methoxymethyl chloride (MOMC 1) and the like.
  • the amount of the compound (10) used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (9). ,
  • Examples of the base used include sodium hydride and the like. '
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents.
  • the reaction temperature is usually from 1 to 50 ° C, preferably from 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is usually from 0.1 to 12 hours, preferably from 0.1 to 3 hours.
  • the reaction solvent may be any solvent as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and salt methylene.
  • the compound (11) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing the compound (12) by reducing the ester group of the compound (11) obtained in the step 6.
  • the reducing agent to be used in this step lithium aluminum hydride (L i A1 H 4), water borohydride lithium, sodium borohydride and the like.
  • the ester body of the compound (11) is hydrolyzed to obtain a carboxylic acid, and then the method described in the literature (for example, SYNLETT, 1995, Vol. 8, pages 839-840, etc.)
  • Compound (12) can be produced by a method according to this, or by combining these with conventional methods.
  • the amount of the reducing agent used is usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (11).
  • the reaction temperature is generally 0 to 80 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is usually from 0.1 to 24 hours, preferably from 0.1 to 3 hours.
  • the reaction solvent to be used is not particularly limited as long as the reaction is not hindered.
  • methanol, N, N-dimethylformamide, ethyl acetate, tetrahydrofuran and the like and a mixed solvent thereof can be used.
  • the compound (12) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound 13 by reacting the compound (12) obtained in the step 7 with the compound (13).
  • reaction in this step examples include a step of using a so-called Mitsunobu reaction (step 8-1), a step of performing a nucleophilic reaction in the presence of a salt (step 8-1), and the like.
  • the reaction in this process is the so-called Mitsunobu reaction, and is described in the literature (for example, “Mitsunobu u. O”, “Use of jetyl azodicarboxy” in the presence of a phosphine compound and a azo compound. Rate and triphenylphosphine in synthesis and transformation of Naturanolole products (The use of diet hylazodicarbo xy lateandtriphe ny lphosphineinsynthesis and translation of natural products) ”, Synthesis 1st, 1981, p 1 1981, p 1 It can be carried out by a similar method or a combination thereof with a conventional method.
  • Examples of the compound (13) used include succinimide, morpholine 1,3,5-dione, phthalimide, 1-methylhydantoin, 1-methyluracil and the like.
  • the amount of the compound (13) used is usually 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (12).
  • Examples of the phosphine compound used usually include triphenylphosphine and triethylphosphine.
  • the amount of the phosphine compound used is usually 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (12).
  • Examples of the azo compound used include jetylazodicarboxylate, disopropylazodicarboxylate, and the like.
  • the amount of the azo compound used is usually 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (12).
  • the reaction time in this step is usually 1 to 48 hours, preferably 4 to 12 hours.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably 15 to 30 ° C.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and specific examples include tetrahydrofuran, toluene and the like.
  • the compound (14) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, reduced pressure reduction, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problems. '.
  • This step is a method for producing the compound (14) by reacting the compound (12) with the compound (13) in the presence of a base.
  • Examples of the base to be used include sodium hydride, butyl lithium, lithium diisopropyl amide and the like.
  • the amount of the base used is usually 0.5 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (12).
  • the compound (13) to be used include those similar to those exemplified in Step 8-1 and pyrrolidone, oxazolidone, 3-methyluracil, 1-methylimidazolidinone and the like. It is done.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 to 50, preferably 0 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.1 to 24 hours, preferably 0.1 to 6 hours.
  • the reaction solvent may be any as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, and methylene chloride.
  • the compound (14) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be attached to the next process without doing.
  • This step is a method for producing the compound (15) by oxidizing the hydroxy group of the compound (12) obtained in the step 7.
  • reaction in this step was in accordance with the method described in the literature (for example, Journal of the American Chemicare Society, Journal of The American Chemicha 1 Society), 1967, 89, 5505-5507). It can be carried out by a method or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (15) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • the protecting group R p r ° of the amino group possessed by the compound (14) obtained in the above step 8-1 or 8-1 is removed to produce the compound (1-1) according to the present invention. Is the method.
  • the protecting group can be removed by a method described in the literature (for example, Protective Group Organic Organic Synthesis, TW G reen, 2nd edition, John W i 1 ey & Sons , 1991, etc.)
  • the protecting group is a SEM group
  • the compound (14) is reacted with trifluoroacetic acid.
  • the SEM group can be removed.
  • the compound (1-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, deconcentration, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. .
  • This step is a method for producing compound (17) by reacting compound (15) obtained in step 8-3 with compound (16).
  • Ar 1 in the compounds (16) and (17) has the same meaning as Ar.
  • Examples of the compound (16) to be used include 4-fluorophenylmagnesium promide, 2 monofluorophenylmagnesium bromide, 3-lithium 2-fluoropyridine and the like.
  • the amount of the compound (16) used is usually 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (15).
  • the reaction temperature is usually from 1 to 78 to 50 ° C., preferably from 1 to 78 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually from 0.1 to 24 hours, preferably from 0.1 to 12 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include tetra'hydrofuran and jetyl ether.
  • the compound (17) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing the compound (1-2) according to the present invention by removing the protecting group of the compound (17) obtained in the step 10.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 9 above, a method analogous thereto or a combination of these with conventional methods.
  • the thus obtained compound (1-2) according to the present invention can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like. it can.
  • the compound (12) can also be produced by the following method.
  • R 7 represents a lower alkyl group
  • M represents a metal atom
  • This step is a method for producing the compound (19) by reacting the compound (18) with the compound (5).
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 3 above, a method analogous thereto or a combination of these with conventional methods. .
  • Examples of the compound (18) used include 4-bromo-3-fluoroaniline, 3-bromo-5_fluoroaniline, and the like.
  • the compound (19) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a compound (20) by reacting the compound (19) obtained in the step 12 with potassium nitrate in the presence of an acid.
  • the amount of potassium nitrate used is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (19).
  • Examples of the acid used include trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid.
  • the amount of the acid used is usually 1 equivalent to a solvent amount, preferably 1 to 100 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (19).
  • reaction temperature is usually 0 ° C. to reaction solvent reflux temperature, preferably room temperature to 10 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the reaction solvent may be any as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include chloroform and dichloromethane.
  • the compound (20) thus obtained can be isolated or purified by a known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be applied to the next process without doing.
  • This step is a method for producing a compound (21) by reacting the compound (20) obtained in the step 13 with a compound (7).
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 4, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (21) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (22) by reducing the nitrile group of the compound (21) obtained in the step 14. 'The reaction in this step can be carried out by the same method as in step 2 or 5, the method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (22) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or isolated and purified. It can be attached to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing a compound (23) by reacting the compound (22) obtained in the step 15 with the compound (10). ,
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 6, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (23) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing a compound (25) by reacting the compound (23) obtained in the step 16 with a compound (24) in the presence of a metal catalyst.
  • the amount of the compound (24) used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (23).
  • metal catalyst used examples include tetrakistriphenylphosphine palladium, dichlorobistriphenylphosphinephosphine palladium, dichloro (1,1′-bis (diphenylphosphino) phenol. Kuchisen) Palladium etc. are mentioned.
  • the amount of the metal catalyst used is usually 0.01 to 10 equivalents, preferably 0.05 to 5 equivalents.
  • the reaction solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction. For example, ethylene glycol dimethyl ether, water, toluene, tetrahydrofuran, N, N dimethylformamide, 1,4-dioxane , Benzene, acetone, isopropanol and the like.
  • the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 0.1 hour to 72 hours, preferably 0.5 hour to 12 hours.
  • the compound (25) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a diol compound (26) by oxidizing the compound (25) obtained in the step 17.
  • the reaction in this step is performed by reacting compound (25) with osmium oxide.
  • 4-methylmorpholine mono-N-oxide may coexist in this reaction unit.
  • the amount of osmium oxide to be used is generally 0.001 to 3 equivalents, preferably 0.01 to 0.5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (25).
  • the amount of 4-methylmorpholine-N-oxide used is usually 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (25).
  • the reaction temperature is usually 0 to 70 ° C, preferably 0 ° C to room temperature.
  • the reaction time is usually 0.5 to 72 hours, preferably 6 to 48 hours.
  • reaction solvent Any reaction solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • tetrahydro-drofuran water, acetone, ethylene glycol dimethyl ether, N, N-dimethylformamide, 1, 4 Monodioxane, isopropanol and the like.
  • the compound (26) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a compound (27) by oxidizing the compound (26) obtained in the step 18.
  • the reaction in this step can be performed by reacting compound (26) with sodium periodate.
  • the amount of sodium periodate to be used is generally 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (26).
  • the reaction temperature is generally 0 to 80 ° C, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 72 hours, preferably 12 to 48 hours.
  • reaction solvent Any reaction solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • any reaction solvent may be used as long as it does not interfere with the reaction.
  • the compound (2 7) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, reduced pressure work, crystal growth, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without doing.
  • This step is a method for producing a compound (1 2) by reducing the compound (2 7) obtained in the step 19 above.
  • the reaction in this step can be carried out by reacting compound (2 7) with a reducing agent.
  • a reducing agent examples include sodium borohydride, triacetoxy sodium borohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent used is usually 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (2 7).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually from 0.1 to 72 hours, preferably from 0.5 to 24 hours.
  • the reaction solvent may be any solvent as long as it does not interfere with the reaction. Examples thereof include methanol, tetrahydrofuran 1,4-dioxane, and isopropanol.
  • the compound (12) thus obtained is isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used in the step 8 without.
  • the compound (1 2-1) included in the compound (1 2) can also be produced by the following method.
  • This step is a method for producing compound (30) by reacting compound (29) and compound (2) in the presence of an acid catalyst.
  • Examples of the compound (2 9) used include 5-fluoro-2-nitrobenzoic acid.
  • the reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 1 above, a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound (30) thus obtained can be isolated or purified by known means of separation and purification, such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used in the next step without purification.
  • This step is a method for producing the compound (3 1) by reacting the compound (30) obtained in the step 22 with the compound (7).
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 4, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (3 1) thus obtained is isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the next process without any problems.
  • This step is a method for producing a compound (3 2) by reducing the nitro group of the compound (3 1) obtained in the step 23.
  • the counterfeit in this step can be carried out by the same method as in step 2 above, a method according to this, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (3 2) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used in the next step without purification. .
  • This step is a method for producing the compound (3 3) by reacting the compound (3 2) obtained in the step 24 with the compound (5).
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 3, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (3 3) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used in the next step without purification.
  • This step is a method for producing a compound (3 4) by reacting the compound (3 3) obtained in the above step 25 with nitrous acid power lithium in the presence of an acid.
  • the reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 13 above, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (34) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. Without It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (3 5) by reducing the nitro group of the compound (3 4) obtained in the step 26.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 5, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods. '.
  • the compound (35) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be attached to the next process without doing.
  • This step is a method for producing a compound (3 6) by reacting the compound (3 5) obtained in the step 27 with the compound (1 0).
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 6, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (36) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing a compound (3 7) by reducing the compound (3 6) obtained in the step 28.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 7, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the compound (37) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be used in the next step without separation and purification.
  • This step is a protecting group Rpr of the aromatic amino group possessed by the compound (37) obtained in the step 29. In this way, the compound (12-1) is produced.
  • reaction in this step can be carried out by the same method as in Step 9 above, a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • the compound (12-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used in the next step without purification.
  • This step is a method for producing compound (39) by reacting compound (38) with compound (7) in the presence of a base.
  • the compound (38) used in this step a commercially available compound or a commercially available compound is used as a starting material, a method well known to those skilled in the art, a method analogous thereto, or these and conventional methods Can be used, and specific examples include 2-chloro-1,5-nitrobenzaldehyde and the like.
  • the amount of compound (7) used in this step is usually 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (38).
  • Examples of the compound (7) to be used include the same compounds as those mentioned in Step 4 above.
  • the amount of the base to be used is generally 0.1 to 20 equivalents, preferably 0.5 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (38).
  • any compound can be used as long as it can produce compound (39) in the reaction between compound (38) and compound (7) in this step.
  • Examples thereof include sodium hydride, cesium carbonate, sodium carbonate, carbonated lithium, potassium phosphate, acetated lithium, acetated lithium tert-pentylate, and triethylamine.
  • potassium carbonate and cesium carbonate are preferred. It is done.
  • the reaction temperature is usually from 0 to the reflux temperature of the reaction solvent, preferably from room temperature to the reflux temperature of the reaction solvent.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 to 5 hours.
  • the reaction solvent includes an inert solvent, and is not particularly limited as long as it does not hinder the reaction.
  • examples thereof include pyridine, toluene, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, 1-methyl-2-pyrrolidinone and the like.
  • -The compound (39) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, vacuum squeezing, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be used in the next step without purification. '.
  • This step involves reacting compound (3 9) with compound (4 0) to give compound (4 1)
  • Examples of the compound (40) used in this step include compounds in which R is a methyl group or an ethyl group.
  • Compound (40) may be an acid addition salt such as hydrochloride, and when an acid addition salt of compound (40) is used, a base such as triethylamine may be added to the reaction system. Good.
  • the amount of the compound (40) to be used is usually 0.5 to 20 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (39).
  • the amount of the base used is approximately equimolar with respect to 1 equivalent of the compound (40).
  • the reducing agent used in this step include triacetoxyborohydride, sojumucia noborohydride, sodimutriacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of the hydride reagent to be used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (3 9).
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • methanol, ethanol, acetic acid, tetrahydrofuran, dichloromethane, sentences include mixed solvents thereof, and among these, for example, Methanol, ethanol, tetrahydrofuran or a mixed solvent thereof is preferred.
  • the reaction time is usually 1 hour to 8 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 40 ° C.
  • the thus obtained compound (41) according to the present invention can be isolated and purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • This step is a method for producing a compound (4 2) by reducing a nitro group of the compound (4 1).
  • the reduction reaction in this step can be performed, for example, by conducting a catalytic reduction reaction using a catalyst such as Raney nickel in a hydrogen atmosphere.
  • the amount of Raney nickel and the like in this step is 0.001 to 5 equivalents, preferably 0.1 to 1 equivalent, relative to 1 equivalent of the compound (4 1).
  • the reaction temperature is usually 0 to 80 ° C., preferably 20 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 24 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the compound (4 2) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, or the like. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (3) by reacting the carboxylic acid derivative (5) or a reactive derivative thereof with the compound (42).
  • amide-forming reagents include thionyl chloride, oxalyl chloride, N, N-dicyclohexyl carpositimide, 1_methyl-2-promopyridinium iodide, N, N'-carbonyldiimidazole.
  • Diphenylphosphoryl chloride diphenylphosphoryl azide, N, N '—disuccinimidyl force ruponate, N, N ′ monodisuccinimidyloxalate, 1-ethylil 3- (3-dimethylamino Propyl) carbodiimide hydrochloride, ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate or benzotriazol 1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, for example, thionyl chloride, 1-ethyl 3 — (3-Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N—Disic mouth Hexyl carbonitrile Jie Mi de or base down zone tri ⁇ tetrazole-1-I le one Okishitorisu (dimethylcarbamoyl Ruamino) Fosufoniumu to hexa fluorophosphate
  • Examples of the base to be used include trimethylamine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylolpyrrolidine, N-methylbiperidine, N, N-dimethinorealin, 1,8-diazabicyclo [ 5. 4. 0] Third-class aliphatic amines such as Wunde 7-Yen (DBU), 1, 5— Azabicyclo [4. 3.
  • Nona _5—Yen for example, pyridine, 4 —Aromatic amines such as dimethylenoreaminopyridine, picoline, lutidine, quinoline or isoquinoline, etc., among which, for example, tertiary aliphatic amines are preferred, especially triethylamine or N, N-diisopropylethylamine. Etc. are suitable.
  • Condensation aids used include, for example, N-hydroxybenzotriazole hydrate, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboxyimide, or 3-hydroxy3 , 4-dihydro-1,4-oxo-1,2,3-benzotriazol, and the like, with N-hydroxybenzotriazole being preferred.
  • the amount of compound (42) used varies depending on the type of compound and solvent used and other reaction conditions, but is generally 0.1 to 10 per 1 equivalent of carboxylic acid derivative (5) or its reactive derivative. Equivalent, preferably 0.5 to 3 equivalents.
  • the amount of amide-forming reagent used varies depending on the type of compound and solvent used and other reaction conditions, but usually 1 to 10 equivalents per equivalent of normal carboxylic acid derivative (5) or reactive derivative thereof. 1 to 3 equivalents are preferred.
  • the amount of the condensation aid used varies depending on the compound used, the type of solvent and other reaction conditions, but usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 1 equivalent of the carboxylic acid compound (5) or its reactive derivative. To 3 equivalents.
  • the amount of base used depends on the compound used, the type of solvent and other reaction conditions. It is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents per equivalent of the product (4 2).
  • reaction solvent used in this step examples include an inert solvent, as long as the reaction is not hindered.
  • reaction temperature in this step is usually 1 78 ° C. to the boiling point temperature of the solvent, preferably 0 to 30 ° C.
  • the reaction time in this step is usually 5 to 96 hours, preferably 3 to 24 hours.
  • the base used in this step, the imide forming reagent, and the condensation aid can be used alone or in combination.
  • the compound (4 3) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc., or without isolation and purification. It can be attached to the next process.
  • This step is a method for producing the compound (4 4) by reacting the compound (4 3) with fuming nitric acid.
  • the amount of fuming nitric acid used in this step is usually 1 to 100 equivalents, preferably 2 to 20 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (4 3).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably 10 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.
  • the compound (4 4) can also be produced by reacting the compound (4 3) with potassium nitrate in the presence of an acid.
  • the amount of potassium nitrate used is usually 1 to 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (6). '
  • Examples of the acid used include trifluorosuccinic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid.
  • the amount of the acid used is usually 1 equivalent to the amount of solvent, preferably 1 to 100 equivalents, relative to 1 equivalent of compound (6).
  • the reaction temperature is usually from 0 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from room temperature to 10 ° C.
  • the reaction time is usually 0.1 to 72 hours, preferably 0.5 hours to 12 hours.
  • the reaction solvent may be any as long as it does not interfere with the reaction, and examples thereof include chloroform and dichloromethane.
  • the compound (4 4) thus obtained can be isolated or purified by known separation and purification means, for example, concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography, etc. It can be attached to the following without any problems.
  • This step is a method for producing the compound (1-1-1) according to the present invention by reducing the nitro group of the compound (44) and then subjecting it to a cyclization reaction.
  • Examples of the reducing agent used in this step include tin chloride (S n C 1 2 ). A hydrate or the like may be used as the reducing agent.
  • the amount of the reducing agent used in this step is usually 1 to 20 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (4 4).
  • Examples of the base used in this step include triethylamine.
  • the amount of the base used is usually 1 to 10 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 equivalent of the compound (4 4).
  • the reaction temperature is usually 0 to 100 ° C., preferably about 20 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually 0.5 to 20 hours, preferably 1 to 5 hours.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not interfere with the reaction.
  • the compound (1-1-1) thus obtained can be isolated and purified by known separation and purification means such as concentration, concentration under reduced pressure, crystallization, solvent extraction, reprecipitation, chromatography and the like.
  • the allyloxy-substituted benzimidazole derivative provided by the present invention can exist as a pharmaceutically acceptable salt, and the salt is represented by the formula (1-1) included in the compound (I) according to the present invention. Or it can manufacture in accordance with a conventional method using the compound represented by (I 1-2).
  • the compound of the above formula (I 1 1) or (1-2) has a basic group derived from, for example, an amino group or a pyridyl group in the molecule,
  • the compound can be converted to the corresponding pharmaceutically acceptable salt by treatment with acid.
  • the acid addition salt examples include hydrohalides such as hydrochloride, hydrofluoride, hydrobromide, hydroiodide; nitrate, perchlorate, sulfate, phosphate, Inorganic acid salts such as carbonates; lower alkyl sulfonates such as methane sulfonate, trifluoromethane sulfonate and ethane sulfonate; aryl sulfonates such as benzene sulfonate and p-toluene sulfonate Organic acids such as fumarate, succinate, tamate, tartrate, oxalate, maleate; and acid addition salts that are organic acids such as amino acids such as glutamate and aspartate p and it may be mentioned, where the compound of the present invention has an acidic group in the group, for example, Ho when it has the carboxyl group or the like, to process the said compound with a base Equivalent That can be converted into pharmaceutically acceptable
  • the base addition salt examples include alkali metal salts such as sodium and strength, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, salts with organic salt groups such as ammonium salt, guanidine, triethylamine, and dicyclohexylamine. Is mentioned.
  • the compounds of the present invention may exist as any hydrate or solvate of free compounds or salts thereof.
  • the compound of formula (I) according to the present invention comprises a combination of a compound of formula (I) and a carrier substance. Can be used.
  • the dosage for prophylaxis or treatment of a compound of formula (I) according to the present invention will, of course, vary depending on the nature of the condition being treated, the particular compound selected and the route of administration. 'It also varies depending on age, weight and individual patient sensitivity.
  • the daily dose is from about 0 ⁇ 0 0 1 mg to about 100 mg per kg body weight, preferably as a single or multiple doses, preferably per kg body weight About 0.1 mg force to about 50 mg, more preferably about 0.1 mg to 10 mg. It may be necessary to use dosages that exceed these limits.
  • An example of a suitable oral dosage is at least about 0.0 lmg to at most 2.0 g for a single or 2-4 multiple doses per day.
  • the dosage range is from about 1. Omg to about 20 Omg, once or twice daily. More preferably, the dosage range is about 1 Omg to 10 Omg for once daily administration.
  • typical dosage ranges are from about ⁇ 0.00 lmg to about 10 Onjg (preferably 0 mg / day) of compound of formula (I) per kg body weight per day. 01 mg force to about 10 mg), more preferably about 0.1 mg to 10 mg of the compound of formula (I) per kg body weight per day.
  • composition comprises a compound of formula (I) and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • composition is the result of combining two or more components, combined or aggregated, directly or indirectly, resulting from the dissociation of one or more components, or It includes active and inactive ingredients (pharmaceutically acceptable excipients) that make up the carrier, as well as those resulting from other types of action or interaction between the ingredients.
  • composition comprising an amount of a compound of formula (I) effective in combination with a pharmaceutically acceptable carrier to treat, prevent or delay the onset of type 2 diabetes.
  • Any suitable 'administration route' can be used to administer an effective amount of a compound of the present invention to a mammal, especially a human.
  • a mammal especially a human.
  • oral, rectal, topical, intravenous, eye, lung, and nose can be used.
  • dosage forms include disintegrants, troches, powders, suspensions, solutions, capsules, creams, hair sols, etc. Oral tablets are preferred.
  • any conventional pharmaceutical medium can be used. Examples thereof include water, dallicol, oil, alcohol, flavoring agents, storage, and the like.
  • examples include suspensions, elixirs and solutions, and carriers include, for example, starch, sugar, microcrystalline cellulose. , Diluents, granulating agents, lubricants, binders, disintegrating agents and the like.
  • combinations for preparing oral solid compositions include noda, capsules and tablets. Of these, oral solid compositions are preferred. '
  • Tablets and capsules are the most advantageous oral dosage forms because of their low dosage. If desired, tablets can be coated by standard aqueous or nonaqueous techniques.
  • compounds according to formula (I) are, for example, US Pat. Nos. 3,845,770, 3,916,899, 3,536,809, 3,598,123, 3, It can also be administered by means of controlled release as described in 630, 200 and 4, 008, 719 and Z or delivery devices.
  • compositions according to the present invention suitable for oral administration is preliminarily determined as powder or granule, or as water-soluble liquid, water-insoluble liquid, oil-in-water emulsion or water-in-oil emulsion. Mention may be made of a force-pelling agent, a force-shrinking agent or a tablet containing a small amount of active ingredient.
  • Such compositions can be prepared using any pharmacological method, but all methods also include a method of combining the active ingredient with a carrier comprising one or more necessary ingredients. .
  • a composition is prepared by uniformly and thoroughly mixing the active ingredient with a liquid carrier or a well-separated solid carrier or both and then, if necessary, shaping the product into a suitable form.
  • a tablet is prepared by compression and molding, optionally with one or more accessory ingredients. Compressed tablets are suitable Squeeze the active ingredients freely into powders, granules, etc. by mixing with binders, lubricants, inert excipients, surfactants or dispersants as needed It is prepared by.
  • Molded tablets are made by molding in a suitable machine a mixture of the powdered moist compound and an inert liquid diluent. 'Preferably, each tablet contains from about 1 mg to 1 g of the active ingredient and each cachet or capsule contains from about 1 mg to 50 Omg of the active ingredient.
  • the compound of formula (I) is used in combination with other drugs used to delay or develop type 2 diabetes as well as diseases or symptoms associated with type 2 diabetes be able to.
  • the other drug can be administered simultaneously or separately with the compound of formula (I), using the usual route of administration or dosage.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention contains one or more other active ingredients in addition to the compound of formula (I).
  • active ingredients used in combination with a compound of formula (I) may be administered separately or in the same pharmaceutical thread and composition, but are not limited to the following.
  • P PARagonist eg, troglitazone, pioglitazone, nosiglitazone
  • ⁇ -Dalcosidase inhibitor eg, voglibose, miglitol, carbose
  • Insulin secretagogues e.g., acetohexamide, carptamide, chlorpropamide, darribomide, daliclazide, dalimelpiride, glipizide, glyxidine, darisoxepide, glyburide, glyhexamide, glipinamide, fenbutamide, butramide, tolamide, tolamide , Torcyclamide, nate glinide, repaglinide
  • Insulin secretagogues e.g., acetohexamide, carptamide, chlorpropamide, darribomide, daliclazide, dalimelpiride, glipizide, glyxidine, darisoxepide, glyburide, glyhexamide, glipinamide, fenbutamide, butramide, tolamide, tolamide , Torcyclamide, nate glinide, repaglinide
  • the weight ratio of the compound of formula (I) to the second active ingredient varies within wide limits and, in addition, depends on the effective amount of each active ingredient.
  • the weight ratio of compound of formula (I) to P PAR agonist is generally about 1 000: 1 to 1 : 10 ° 0, preferably about 200: 1 to 1: 200.
  • Combinations of a compound of formula (I) with other active ingredients are within the aforementioned ranges, but in each case, an effective amount of each active ingredient should be used.
  • the excellent darcokinase activity of the compound represented by the formula (I) can be measured by a method described in the literature (for example, Diabetes, 45, 1671-1677). , 1996, etc.) or a similar method.
  • Dalcokinase activity does not directly measure glucose-6-phosphate, but the reporter enzyme glucose-16-phosphate dehydrogenase converts glucose-6-phosphate to phosphodarcono
  • the degree of activation of gnorecokinase is determined by measuring the amount of Thio-NADH produced when producing ratatones.
  • the r e comb i n a n t h um a n l i v e r GK used in this assay was expressed in E.co 1 i as F LAG f u s i o n p r o t e i n and purified with ANT I F LAG M2 and AF F I N I TY GE L (S i gma).
  • Atsey was performed at 30 ° C. using a flat bottom 9 6 _we 1 1 p 1 ate.
  • DMSO solution or control As DMSO 1 IX 1 was added.
  • the increase in absorbance at 40 5 nm was measured every 30 seconds for 12 minutes, and the compound was evaluated using the increase in the first 5 minutes.
  • F L AG—GK was added so that the increase in absorbance after 5 minutes was between 0.04 and 0.06 in the presence of 1% DMSO.
  • the OD value in DMSO control was 100%, and the OD value at each concentration of the evaluation compound was measured. From the OD value of each concentration, Emax (%) and E C 50 ( ⁇ ) were calculated and used as an index of the GK activity of the compound.
  • Compound 5 of Production Example 1 5 parts, starch 1 part 5 parts, lactose 1 part 6 parts, crystalline cellulose 2 part 1 part, polyvinyl alcohol 3 parts and distilled water 30 parts are mixed uniformly and then crushed and granulated. Dry and then sieve to granules with a diameter of 1 4 1 0 to 1 7 7 / xm.
  • Si 1 icage 160 F 245 (Me rck) was used as a plate, and a UV detector was used as a detection method.
  • Wa kogel TM C—300 (Wako Pure Chemicals) is used as the silica gel for the column, and LC—SORB TM SP-B-ODS (Chemco) or YMC—GEL TM ODS- is used as the silica gel for the reverse phase column.
  • AQ 120—S 50 (Yamamura Institute of Science) was used. The meanings of the abbreviations in the following examples are shown below.
  • Step 1 Synthesis of (4-Bromo-3-fluorophenyl) 1-2_pyridinecarboxamide 4-Bromo-3-fluoroaniline 1 g of Kuroguchi Form 3 Om 1 solution with 2.9 ml of triethylamine and 1.87 g of picolinic acid hydrochloride hydrochloride]], 4 hours at room temperature Stir.
  • N— (4-Promo 3-fluorophenyl) 1-pyridinecarboxamide 1 Dissolved in 1 Om 1, added 1.71 g of nitrous acid, and stirred at 70 ° C. overnight. After distilling off the solvent, the residue was diluted with chloroform and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off to obtain 1.17 g of the title compound as yellow crystals.
  • Step 6 5- [4 (Methylsulfonyl) phenoxy] 1-2 (2-Pyridinyl) 1-1- ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 6-Buyl 1 H-benzimidazole and 6- [4- (Methylsulfonyl) phenoxy] -2- (2-Pyridinyl) -1 1 ⁇ '[2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 5-Buyl 1 1
  • 1-B-benzimidazole After dissolving the crystal lg obtained in step 5 in 10 ml of toluene, adding 83 g of tryptyl (vinyl) tin and 0.1 g of tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and substituting with nitrogen, 1 10.
  • Step 8 5- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2- (2-pyridinyl) -1-( ⁇ 2 '-(trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1 H-benzimidazole-6 monocarpardehy 6 1 [4- (Methylsulfonyl) phenoxy] 1 2- (2-Pyridinyl) 1 1 1 ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ — 1 H-Benzimidazole-5-carpaldehydride synthesis
  • Step 9 (5- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] 1 2- (2-pyridinyl) 1 1 1 ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 1 H-benzimidazole 6- ) Methanol or (6- [4- (Methylsulfonyl) phenoxy] 1 2- (2-Pyridinyl) 1 1 1 ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1 H-benzimidazole 5 _ Yil) Synthesis of methanol
  • the aldehyde 10 Omg obtained in Step 8 was dissolved in 1 ml of methanol, 15 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • the title compound was obtained by the same method as in Example 1 (Step 10), a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • the title compound was obtained by the same method as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these with a conventional method.
  • the title compound was obtained by using ⁇ -valerolataton in the same manner as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the title compound was obtained by using cis-1,2,3,6-tetrahydrophthalimide in the same manner as in Example 1 (Step 10), a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. It was.
  • the title compound was obtained by using 5-methyl-2-pyrrolidinone in the same manner as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • the title compound was obtained by using 3-methyl-2-pyrrolidinone in the same manner as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • Step 2 1— ⁇ [5— [4- (Methylsulfonyl) phenoxy] 1 2- (2-Pyridinyl) 1 1H 1-benzimidazole-6-yl] Methyl ⁇ -5-oxo-1-2-pyrrolidinecarvone Synthesis of methyl ester
  • the title compound was obtained by using pyroglutamic acid methyl ester in the same manner as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • the title compound was obtained using 2-acetylbilol in the same manner as in Example 2, or a method similar thereto or a combination of these and conventional methods.
  • Step 2 1 — ⁇ [5— [4 (Methylsulfonyl) phenoxy] 1 2- (2-Pyridinyl) 1 1 H 1-benzimidazole-6-yl] methyl ⁇ 1 5-Thioxo 1 2-pyrrolidinone Synthesis of
  • the title compound was obtained by using 1, 2, 4_triazole in the same manner as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Step 2 Cis 1, 3, 4-Dimethyl 1 1- ⁇ [5— [4 (Methylsulfonyl) phenoxy] -2- (2-Pyridinyl) 1 1 H-Benzimidazole 6-yl] Methinore ⁇ Synthesis of pyrrolidine 1,2,5-dione
  • the title compound was obtained by using morpholine-1,5-dione in the same manner as in Example 1 (Step 10), a method analogous thereto, or a combination of these with conventional methods.
  • Step 6 5- [4- (Ethylsulfonyl) phenoxy] -2- (2-Pyridinyl) 1 1 1 ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 1 H-benzimidazole 6-carvone Methyl ester and 6- [4- (Ethylsulfonyl) phenoxy] 1-2 (2-Pyridinyl) 1-1 1- ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 1 H-benzimidazole 5— Synthesis of carboxylic acid methyl ester
  • Step 7 (5- [4- (Ethylsulfonyl) phenoxy] 1- (2-Pyridinyl) 1- 1- ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methinole ⁇ 1 1 H-benzimidazole-6-yl ) Methanol and (6- [4 (Ethylsulfonyl) phenoxy] 1 2- (2-Pyridinyl) 11-— ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 1 H-benzimidazole 5- Lu) Synthesis of methanol
  • Example 19 Using the alcohol obtained in Example 19 (Step 7), the title compound was obtained by the same method as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 19 Using the alcohol form and 2-oxazolidone obtained in Example 19 (Step 7), the title compound was obtained by the same method as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. Obtained.
  • Example 19 (Step 3), 5-promopicolinic acid was used, and the title compound was obtained by a method similar to Example 19 or a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 1 9 Using the alcohol and ethylene urea obtained in Example 1 9 (Step 7), the title compound was obtained by the same method as in Example 2, a method according to this, or a combination thereof with a conventional method. . '
  • Example 19 Using the alcohol and hydantoin obtained in Example 19 (Step 7), the title compound was obtained by the same method as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 19 The title compound was obtained by using the alcohol and uracil obtained in Example 19 (Step 7) in the same manner as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 19 Using 1-methylhydantoin, the title compound was obtained by the same method as in Example 19 (Step 8), a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 19 Using the alcohol obtained in Example 19 (Step 7) and 1-methylimidazolidinone, the same method as in Example 2, a method according to this, or a combination thereof with a conventional method is used. To get the compound It was.
  • Example 19 The same method as in Example 19 (Step 3-Step 4), using 4-mono-2-fluorobenzoic acid methyl ester and pyrazin-2-carboxylic acid obtained from Example 1 9 (Step 2), The title compound was obtained by a similar method or a combination of these with conventional methods.
  • Step 2 5- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] -2- (2-pyrazinyl) 1 1 1 ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 1 H-benzimidazole 6-carboxylate methyl ester And 6- [4 (Methylsulfonyl) phenoxy] -2- (2-Pyraduryl) 1-1- ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 1
  • Step 3 [4 (Methylsulfonyl) phenoxy] -2- (2-Pyradur) 1 1 1 ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 1 H-Benzimidazole 6-yl) Metano 1- and 4- (6- [4- (methylsulfonyl) phenoxy] 1- 2 (2-pyrazinyl) 1 1- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ —1H-benzimidazole 5-yl) Synthesis of methanol
  • the title compound was obtained by the same method as in Example 19 (Step 8), a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 34 Using the alcohol obtained from Example 34 (Step 3), the title compound was obtained by the same method as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these and conventional methods.
  • Step 1 (5- [4 (Ethylsulfonyl) phenoxy] -2- (2-Pyrazinyl) 1-1- ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 1H-benzimidazole 6-yl) Methanol and (6- [4- (Ethylsulfonyl) phenoxy] 1 2- (2-Pyrazinyl) 1 1 1 ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1 H-Benzimidazo ⁇ "5 The synthesis of methanol
  • Step 2 ⁇ [5- [4 (Ethylsulfonyl) phenoxy] 1 2- (2-Pyrazuryl) 1 1H Monobenzimidazole-6-yl] Methyl ⁇ Pyrrolidine 1, 2, 5-dione Composition
  • the title compound was obtained by the same method as in Example 19 (Step 8), a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • the title compound was obtained by using the alcohol obtained in Example 36 (Step 1) in the same manner as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Step 1 (5- ⁇ [6_ (Ethylsulfonyl) —3-pyridinyl] oxy ⁇ 1 2- (2-Pyridinyl) — 1 1 ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 1H-benzimidazole 1 6-yl) Methanol and (6— ⁇ [6- (Ethylsulfonyl) 1 3-pyridinyl] oxy ⁇ —2— (2-Pyri Dilnyl) -1 1 ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1 H ⁇ Nsimidazo mononole 5-yl) Synthesis of methanol ⁇ 6- (Ethylsulfonyl) 1 3-pyridinol obtained in Reference Example 4 The title compound was obtained by using the same method as in Example 19 (Step 5—Step 7), a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • Step 2 1— ⁇ [5— ⁇ [6— (Ethylsulfonyl) .- 3-Pyridinyl] oxy ⁇ 1 2-— (2-Pyridinyl) 1 1 H-benzimidazolone 6-yl] Methyl ⁇ Pyrrolidine 1, 2, 5-Disaine Synthesis Using the obtained alcohol, the same method as in Example 19 (Step 8), a method according to this, or a combination of these and conventional methods Gave the title compound.
  • Example 39 Using the alcohol obtained in Example 39 (Step 1), the title compound was obtained by the same method as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these and a conventional method.
  • Example 3 9 Using the alcohol and 2-oxazolidone obtained in Example 3 9 (Step 1), the title compound was obtained by a method similar to Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. Obtained.
  • Step 1 (5 — ⁇ [6— (methylsulfonyl) 1 3-.pyridinyl] oxy ⁇ -2- (2-pyridinyl) 1 1 1 ⁇ [2— (trimethynolesilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 1H —Benzimidazole 1 6 f) Methanol and (6— ⁇ [6— (Methylsulfonyl) 1 3-pyridinyl] oxy ⁇ —2— (2-Pyridinyl) 1 1 1 ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 H-Benzimidazole 5 1) Methanol synthesis
  • Step 2 1— ⁇ [5— ⁇ [6— (Methylsulfonyl) —3-pyridinyl] oxy ⁇ —2— (2-Pyridinyl)-1 H-benzimidazole 6- ⁇ ] methyl ⁇ pyrrolidine
  • Step 8 the title compound was obtained by a method similar to Example 19 (Step 8), a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. Obtained. .
  • Example 42 The title compound was obtained by using the alcohol obtained in Example 42 (Step 1) in the same manner as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these and conventional methods.
  • Step 1 (5- [3-Chloro-4- (methylsulfonyl) phenoxy] 1 2- (2-Pyridinyl) — 1 1 ⁇ [2— (Trimethinolesilyl) ethoxy] methyl ⁇ — 1H-benzimidazole 1
  • 6 T Methanol and (6-[3-Chromium 1- (Methylsulfonyl) phenoxy] 1 2- (2-Pyridinyl) 1 1_ ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 1 H-Benzimidazole 5 — ⁇ Le) Synthesis of methanol
  • Step 2 1- ⁇ [5-- [3--Methylsulfonyl] phenoxy] 1- 2- (2-Pyridinyl) 1 1-H-benzimidazole-6-yl] Methyl ⁇ pyrrolidine 1.
  • Step 8 the title compound was obtained by a method similar to Example 19 (Step 8), a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method. It was.
  • Example 44 Using the alcohol obtained in Example 44 (Step 1), the title compound was obtained by a method similar to Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Example 44 Using the alcohol form and 2-oxazolidone obtained in Example 44 (Step 1), the title compound was obtained by a method similar to Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. Obtained.
  • the title compound was obtained by using 4-hydroxy-6-methylpyridine in the same manner as in Example 19 (Step 5—Step 8), a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. .
  • the title compound was obtained by using 4-hydroxybenzaldehyde in the same manner as in Example 19 (Step 5 to Step 6), a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • Step 2 5- [4- (Hydroxymethyl) phenoxy] 1- 2- (2-Pyridinyl) 1 ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1 H- 'benzimidazole 6-strength rubon Acid methyl ester and 6- [4 (hydroxymethyl) phenoxy] one 2- (2-pyridinyl) one ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ one 1 H-benzimidazole-5 one strength rubonic acid Synthesis of methyl ester 54 mg of sodium borohydride was added to a solution of 362 mg of the obtained product in 5 ml of methanol in an ice bath and stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Step 3 [4— (Methoxymethylenolemethinole) phenoxy] —2— (2-Pyridinyl) 1 ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1 H-benzimidazole 6— 6- [4- (Methoxymethylmethyl) phenoxy] 1- (2-Pyridinyl) 1 ⁇ [2- (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ -1 H-benzimidazole-5 —Carboxylic acid methyl ester Obtained product 337 mg of DMF 5m 1 solution into methyl iodide 89 1, sodium hydride (3
  • Step 4 1— ⁇ [5— [4 (Methoxymethyl) phenoxy] 1 2- (2-Pyridinyl)-1 H-benzimidazole-6-yl] Methinore ⁇ Pyrrolidine 1, 2, 5-dione
  • the title compound was obtained by the same method as in Example 19 (Step 7 to Step 8), a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • Step 2 5- [4- (2-Oxo-1,3-oxazolane-1-3-yl)] 1-2- (2-Pyrridinyl) -1-H-benzimidazole-6 6Moleic methyl norevonate Esters and 6- [4 (2-oxo-1,3-oxazolane-1,3-yl)] 1-2- (2-pyridinyl) 1-1H-benzimidazole 5- force Synthesis of rubonic acid methyl ester
  • the resulting product 6 4 2 mg of DMF 7m 1 solution with 2-oxazolidone 1 8 6 mg, copper iodide (I) 20 mg, carbonated potassium 14 8 mg 2 Stir with heating for 8 hours. After returning the reaction solution to room temperature, a saturated aqueous solution of sodium chloride was added, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was washed with saturated brine. After drying, the residue was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: black mouth form methanol—100 / 100 to 100/1) to give 4 27 mg of the title compound as a brown oil.
  • Step 1 5— ⁇ [6-(5-Methyl-1,2,2,4-oxadiazol-3-yl) -13-pyridinyl] oxy ⁇ 1-2 (2-Pyridinyl)-1- ⁇ [2 — (Trimethinoresylinole) ethoxy] methyl ⁇ 1 1 H-benzimidazole 1-carboxylic acid methyl ester and 6 — ⁇ [6 -— (5_methyl-1- 1,2,4-oxadiazole 1-yl) 1-Pyridinyl] oxy ⁇ 1 2- (2-Pyridinyl) 1 1 1 ⁇ [2 1 (Trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ 1 1 H-benzimidazo 1-lu 5-Synthesis of methyl ester
  • Step 5 Using 6- (5-methyl-1,1,2,4-oxadiazol 3-yl) 1-pyridinol obtained from Reference Example 6, Example 1 9 (Step 5—Step 6) and The title compound was obtained by a similar method, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method.
  • Step 2 (5— ⁇ [6_ (5-Methyl-1, 2, 4-oxadiazol 1-yl) 1 3-pyridinyl] oxy ⁇ 1 2— (2-pyridinyl) 1 1— ⁇ [2— (Trimethylsilyl) ethoxy] til ⁇ ⁇ j
  • the title compound was obtained by using the obtained alcohol form in the same manner as in Example 19 (Step 8), a method analogous thereto or a combination thereof with a conventional method.
  • the title compound was obtained by using the alcohol obtained in Example 52 (Step 2) in the same manner as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination of these and a conventional method.
  • Example 52 Using the alcohol form and 2-oxazolidone obtained in Example 52 (Step 2), the title compound was obtained by the same method as in Example 2, a method analogous thereto, or a combination thereof with a conventional method. It was.

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Description

明 細 書
了リールォキシ置換べンズィミダゾール誘導体
技術分野
本発明は、医薬の分野において有用なァリールォキシ置換べンズィミダゾール誘導体を有効成分と して含有するダルコキナーゼ活性化剤に関する。 きら.に、新規な新規ァリールォキシ置換べンズィミ ダゾール誘導体に関する。
背景技術
グノレコキナーゼ （GK) (AT P : D— he x o s e 6-p h o s pho t r a n s f e r a z e, EC 2. 7. 1. 1) は、 哺乳類の 4種のへキソキ "一ゼのうちの一つ （へキソキナーゼ I V) である。へキソキナーゼは、解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース 6燐酸へ の反応を触媒する。 グノレコキナーゼは、 主に肝臓と脾臓ベータ細胞に発現が限局しており、 それらの 細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、 体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。 肝臓と藤臓ベータ細胞のダルコキナーゼは、それぞれスプライシングの違いにより N末 15アミノ酸 の配列が異なっているが、酵素学的性質は同一である。 ダルコキナーゼ以下の 3つのへキソキナーゼ (I, I I, I I I) は、 ImM以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和してしまうのに対し、 ダル コキナーゼのグルコースに対する Kmは、 8 mMと生理的な血糖値に近い。 従って、 正常血糖（5m M) から、食後血糖上昇 （10_15mM) の血糖変化に呼応した形でダルコキナーゼを介した細胞 内ダルコース代謝の亢進が起こる。
10年ほど前から、ダルコキナーゼは脾臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くとい う仮説が提唱された [例えば、 ガーフィンケル （Ga r f i nk e 1 D) ら著、 コンピュータ モ デリング アイデンティファイズ ダルコキナーゼ ァズ グルコース センサー ォブ パンク レアアイック ベータ セノレズ (C ompu t e r mo d e l i n g i d e n t i t i e s g l u c o k i n a s e a s g l u c o s e s e n s o r o f p a n c r e a t i c b e t a— c e 1 1 s )、 ァメリカン ジャーナノレ フィジォロジー (Am e r i c a n J o u r n a 1 Phy s i o l o g y)、 第 247卷 （3P t 2)、 1984年、 p 527— 536参照]。 最近のダルコキナーゼ遺伝子操作マゥスの結果から、実際にダルコキナーゼは全身のグルコース恒 常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。ダルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後 まもなく死亡する [例えば、グルぺ（G r u p e A) ら著、 トランスジエニック ノックァゥッ リ ビール ァ クリティカル リクワイヤメント フォー パンクレアテイク ベータ セルズ グ ノレコキナーゼ イン メインテイニング グルコース ホメォスタシス（T r a n s g e n i c k n o c k o u t s r e v e a l a c r i t i c a l r e q u i r eme n t f o r p a n c r e a t i c b e t a c e l l g l u c o k i n a s e i n ma i n t a i n i n g g l u c o s e h ome o s t a s i s)、 セル （Ce l l)、 第 83卷、 1995年、 p 6 9-78参照] i 一方ダルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が &くなる [例えば、 フェレ （F e r r e T) ら著、 コレクション ディアべティック アルターネイシヨン ズ バイ グノレコキナーゼ (C o r r e c t i on o f d i a b e t i c a l t e r a t i o n s b y g 1 u c o k i n a s e)、 プロシ一ディングズ ォブ ザ ナショナル アカデミー ォプ サイェンシィズ ォプ ザ ユーエスエー（P r o c e e d i n g s o f t h e Na t i o n a 1 Ac a d emy o f S c i e n c e s o f t h e U. S. A.)、 第 93卷、 1996年、 p 7225— 7230参照]。
グルコース濃度上昇によって、瞎臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、異なるがいずれも血糖を低下さ せる方向に対応する。膝臓ベータ細胞は、 より多くのインスリンを分泌するようになるし、,肝臓ほ糖 を取り込みダリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。
このようにダルコキナーゼ酵素活生の変動は、 肝臓およぴ脾臓べ一タ細胞を介した哺乳類のグ ルコースホメォスタシスにおいて重要な役割を果たしている。 MODY2 (ma t u r i t y- o n s e t d i a b e t e s o f t h e y oun g)と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例に おいてダルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、ダルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因と なっている [例えば、ビオンネット （V i o n n e t N) ら著、ノンセンス ミユーティション ィ ン ザ ダルコキナーゼ ジーン コージイーズ アーリ■——オンセット ノン—インシュリン一 ディペンデント ティアべテス メリイタス (Non s e n s e mu t a t i on i n t h e g l u c o k i n a s e g e n e c a u s e s e a r l y— o n s e t n o n— i n s u 1 i n— d e p e nd e n t d i a b e t e s me l l i t u s)、 ネィチヤ一 ジェ不ティク ス （Na t u r e Ge n e t i c s)、 第 356卷、 1992年、 p 721—722参照]。
一方ダルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかつており、 このような人た ちは低血糖症状を示す [例えば、 グレイサー （G 1 a s e r B) ら著、 ファミリアル ハイパーィ ンシユリニズム コーズド バイ アン ァクティべィティング ダルコキナーゼ ミューテイシ ヨン (Fam i l i a l hy p e r i n s u l i n i sm c a u s e d b y a n a c t i v a t i n g g l u c o k i n a s e mu t a t i o n)、 ニュー ィングフンド ジャーナル メディスン （New En g l a n d J o u r n a l Me d i c i n e)、 第 338卷、 199 8年、 p 226— 230参照]。
これらのことからダルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重 要な役割を果たしている。一方多くの I I型糖尿病患者でダルコキナーゼセンサーシステムを利用し た血糖調節は可能と考えられる。ダルコキナーゼ活性化物質には膝臓べ一夕細胞のィンスリン分泌促 進作用と肝臓の糖取り込み亢進およぴ糖放出抑制作用が期待できるので、 I I型糖尿病患者の治療薬 として有用と考えられる。
近年、腌臓ベータ細胞型ダルコキナーゼがラット脳の、 中でも特に摂食中枢（Ve n t r ome d
1 a 1 hy p o t h a l amu s, VMH) に限局して発現していることが明らかにされた。 VM Hの約 2割の神経細胞は、 グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロール に重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下する のに対して、グルコース類縁体のダルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食とな る。電気生理学的実験からグルコースレスボンシプニューロンは生理的なグルコース濃度変化（5—
2 OmM)に呼応して活性化されるがダルコサミン等でグルコース代謝抑制すると活性抑制が認めら れる。 VHMのグルコース濃度感知システムには勝臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様な^ルコキ ナ一ゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膝臓ベータ細胞に加え VHMのダルコキ ナ一ゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くの I I型糖尿病患者で問題となっている 肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載から、ダルコキナーゼ活性ィヒ作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び/又は予防剤 として、 或いは、 網膜症、 腎症、 神経症、.虚血性心疾患、 動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及 ぴ Z又は予防剤として、 更には肥満の治療及び/又は予防剤として有用である。
ベンズィミダゾール誘導体としては、 例えば、 下記式
Figure imgf000005_0001
で表される化合物が記載されている （例えば、 02002/032872号公報]。
上記式で記載される化合物は、 7Η—ピロ口 [2, 3-d] ピリミジニル骨格の 6位に 2—ピリジ 二ル基を有しており、かつ、 4位にフエノキシ基を有する点で、本願発明に係る化合物と共通するが、 当該化合物は、 7H—ピロ口 [2， 3-d] ピリミジニル基上の置換基が 1つであること、 さらに、 フエノキシ基上の置換基がァミノ基であることから本願発明に係る化合物とは構造的に異なる。 また、 当該化合物は、血管新生阻害化合物の中間体であり、 特定の糖尿病、 肥満の治療及び/予防 に有用であるとの記載はなく、 またこれらを示唆する記載もない。
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明の課題は、新規ァリールォキシ置換べンズイミダゾール誘導体や、 これを用いたダルコキナ ーゼ活性化剤を提供し、 特に、 糖尿病、 肥満症の治療剤及び/又は予防剤を提供することにある。 本発明者らは、上記既存の薬剤とは異なる作用により、既存の糖尿病薬を上回る薬効を有し、かつ、 新たな薬効を有する新規糖尿病薬を開発すべく、鋭意研究した結果、新規ァリールォキシ置換べンズ ィミダゾール誘導体がダルコキナーゼ活性化作用を有することを見出し、本発明を完成するに至つた。 すなわち、 本発明は、
(1) 式 （I)
Figure imgf000005_0002
(式中、 R1 及ぴ R2 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒドロ キシ基、 シァノ基又は低級アルコキシ基を示し、
R3 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒドロ キシアルキル基、 トリフルォロメチル基、 低級アルケニル基又はシァノ基を示し、
R4 はそれぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフノレ ォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低 級アルキル基で置換されていてもよい）、 ァミノアルキル基 （該ァミノ基が低級アルキル基で置換さ れていてもよい）、 アルカノィル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基又はシァノ基を 示し、
Qは、炭素原子、窒素原子又は硫黄原子（該硫黄原子は、ォキソ基で 1又は 2置換されていてもよい） を示し、
R5 及ぴ R6 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルキルスルホ-ル基、低級アルキルスルフィニル基、 アルカノィル基、 ホルミノレ基、 ァリール 基、モノー若しくはジー低級アルキル力ルバモイル基又はモノー若しくはジ—低級アルキルスルファ モイル基を示すか、 或いは、 Q、 R 5 及び R 6 が一緒になつて形成する、
(A)窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有し ていてもよい、当該へテロ原子以外に、少なくとも 1つの窒素原子を有する 5乃至 6員の脂肪族含窒 素複素環式基 （該基中に、 二重結合を 1又は 2有していてもょレ、：)、
(B )窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有し ていてもよい、当該へテロ原子以外に、少なくとも 1つの窒素原子を有する 5乃至 6員の芳香族含窒 素複素環基、 又は
( C) フエニル基、 を示し、
また、該脂肪族含窒素複素環基、芳香族含窒素複素環基又はフエニル基は、置換基群 αからなる群よ り選択される基を 1乃至 3有していてもよく、及び Ζ又は置換基群 αからなる群より選択される基の うち、互いに結合可能な基が結合して形成する 3乃至 6員環を置換基として有していてもよく、及ぴ 又は式 （Α)
Figure imgf000006_0001
(式中、 は、 単結合又は二重結合を示す） で表される基と縮合していてもよレヽ） で表される 基を示し、
X 1 、 X 2 、 X 3 及び X 4 は、 それぞれ独立して炭素原子又は窒素原子を示し、
ζは、 酸秦原子、 硫黄原子又は窒素原子を示し、
A rは、置換基群 からなる群より選択される基で 1乃至 3置換されていてもよいァリール基及ぴへ テロアリール基を示し、
Α環は、 式 （I I I )
Figure imgf000006_0002
(ΠΙ)
(式中、 Xは、 炭素原子を示す） で表される 5乃至 6員の含窒素へテロ芳香環式基を示し、 mは、 1乃至 6の整数を示し、
nは、 0乃至 3の整数を示し、
pは、 0乃至 2の整数を示し （ただし、 X 1 乃至 X 4 のうちの少なくとも 2つは炭素原子を示す）、 qは、 0又は 1を示す） で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
置換基群ひ
ォキソ基、 チォキソ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アルカノィル基、 ホルミル基、 ヒドロ キシ基、 カルボキシル基、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基 （該ヒドロキシ基中の水素 原子が、 低級アルキル基で置換されていてもよい）、 シァノ基、 モノ—若しくはジ—低級アルキル力 ルバモイル基、 低級アルキルスルフィニル墓、 低級アルキルスルホ二ル基及ぴノ、ロゲン原ギ 置換基群 |3
低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基 (該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で、置換されていてもよ レ、）、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルファニル基、 低級アルキルスルフィニル基、 ァ ミノアルキル基 （該ァミノ基が低級アルキル基で置換されていてもよい）、 アルカノィル基、 カルボ キシル基、モノー若しくはジー低級アルキルカルパモイル基、モノ一若しくはジー低級アルキルスル
i ファモイル基、低級アルコキシカルボニル基、 シァノ基、 及びァリール基又は窒素原子、酸素原子及 び硫黄原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有するヘテロァリール棊 (該ァリ ール基及びへテロアリール基は、置換基群 Tからなる群より選択される基を 1又は 2有していてもよ い）
置換基群 y
低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 低 級アルキルスルフィニル基、 アルカノィル基、 シァノ基、及びモノ若しくはジ一低級アルキル力ルバ モイル基
( 2 ) A環が、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリアゾリ ノレ基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ビラジニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ビラゾリ ル基若しくはピリミジニル基である前記 （1 ) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
( 3 ) A環が、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリアゾリ ル基、 ォキサゾリノレ基、 イソキサゾリノレ基、 ピラジニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリ ノレ基若しくはピリミジニル基であり、 かつ、 式 （I ) が下記式 ( 1 - 1 )
Figure imgf000007_0001
(式中、 各記号は前記に同じ） で表される請求項記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
( 4 ) A環が、 チアゾリル基、 ィミダゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリアゾリ ル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ビラジニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ビラゾリ ル基若しくはピリミジニル基であり、 かつ、 式 （I ) が式 （1—2 )
Figure imgf000007_0002
(式中、 各記号は前記に同じ） で表される前記 （1 ) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、 ( 5 ) A環が、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリアゾリ ル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピラジュル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ビラゾリ ル基若しくはピリミジニル基であり、 かつ、 式 （I ) が式 （1—3 )
Figure imgf000008_0001
(式中、 各記号は前記に同じ） で表される前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(6) mが 1乃至 4である前記 （3) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(7) Zが酸素原子又は硫黄原子である前記 （3) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、 (8) Ar力 置換基群 jSからなる群より選択される基で置換されていてもよい、 フエニル基、 フリ ル基、 チェニル基、 ピロリル基、 イミダゾリル基、 トリァゾリル基、 ピラゾリル基、 チアゾリル基、 チアジァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリノレ基、 ピリジル基、 ピリミジ ニル基、 ピリダジニル基若しくはピラジュル基である前記 （3)記載の化合物又はその薬学的に許容 される塩、
(9) R5及び R6 力 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アル キル基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィエル基、 アルカノィル基又はホルミル基 である前記 （3) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(10) Qが窒素原子である前記 （3) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(11) Qが炭素原子である前記 （3) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(12) 式 （I一 1) 中の式 （I— A)
Figure imgf000008_0002
で表される基が、 Ί^§ΰ式
Figure imgf000008_0003
(式中、 R 11は水素原子又は低級アルキル基を示し、 他の記号は前記に同じ） で表わされる基であ る前記 （3) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(13) Qが窒素原子であり、 R5 及び R6 が、 該窒素原子、 R5 及ぴ R6 が一緒になって形成す る、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有して いてもよい、当該へテロ原子以外に、少なくとも 1つの窒素原子を有する 5乃至 6員の脂肪族含窒素 複素環式基 （該基中に、 二重結合を 1又は 2有していてもよく、 また該脂肪族含窒素複素環式基は、 置換基群 1からなる群より選択される基で、 同一又は異なって、 1又は 2置換されていてもよい） であり、 mが 1であり、 Zが酸素原子であり、 A rがフエニル基又はピリジル基（該フエニル基又は ピリジル基は、置換基群 )31からなる群より選択される基で、 同一又は異なって、 1又は 2置換され ていてもよい） であり、 R1 及ぴ R2 1 それぞれ独立して、 水素原子又は低級アルキル基である 前記 （3) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
置換基群ひ 1 ォキソ基、 チォキソ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アルカノィル基、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 及びモノー若しくはジー低級アルキル力ルバモイル基
置換群 j3 1
低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシ ルキル基 (該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で、置換されていてもよ い）、 低級アルキルスルホニル基、 アルカノィル ΐ、 カルボキシル基、 モノー若しくはジ一低級アル キル力ルバモイル基、モノー若しくはジ—低級アルキルスルファモイル基、低級アルコキシカルボ二 ル基又はシァノ基、或いは、 ァリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択さ れるヘテロ原子を環内に 2乃至 3有するヘテロァリール基 （該ァリール基及びへテロアリール基は、 置換基群 からなる群より選択される基を 1又は 2有していてもよい）
( 1 4 ) Q、 R 5 及び R 6 が、 Q、 R 5 及び R 6 が一緒になって形成する、 少なくとも 1つ窒素原 子を有する 5乃至 6員の芳香族含窒素複素環式基（当該窒素原子以外に、環内に窒素原子、硫黄原子 及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1乃至 3有していてもよい） 又はフエニル基 (該芳香族複素環式基又はフェニル基は、置換基群 α 2からなる群より選択される基を 1乃至 3有し ていても.よい） であり、 Ζが酸素原子であり、 A rがフエニル基又はピリジル基 （該フエニル基又は ピリジル基は、置換基群 ]3 1からなる群より選択される基で、 同一又は異なって、 1又は 2置換され ていてもよい） であり、 R 1 及ぴ R 2 力 それぞれ独立して、 水素原子又は低級アルキル基である 前記 （3 ) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
置換基群ひ 2
ヒドロキシ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アルカノィル基、 ハロゲン原子、 シァノ基及び モノ—もしくはジ—低級アルキル力ルバモイル基
置換基群 i3 1 .
低級アルキル基、低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基. (該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で、置換されていてもよ レ、；)、 低級アルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 カルボキシル基、 モン一若しくはジー低級アル キル力ルバモイル基、モノ—若しくはジ—低級アルキルスルファモイル基、低級アルコキシカルボ二 ル基又はシァノ基、或いは、 ァリール基又.は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択さ れるヘテロ原子を環内に 2乃至 3有するへテロアリール基 （該ァリール基及びへテロアリール基は、 置換基群 γからなる群より選択される基を 1又は 2有していてもよい）
( 1 5 ) 式 （ I ) 力
1一 { [ 5 - 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— ( 2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 一 5—チォキソ一 2—ピロリジノン、
4— {〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— ( 2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } モルホリン一 3 , 5—ジオン、
3— {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— ( 2—ピリジニル） 一 1 H— ンズィ ミダゾ一ルー 6 _ィル〕 メチル } 1 , 3—チアゾラン一 2 , 4—ジオン、
3— {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } 1， 3—チアゾラン一 2—オン、
1一 {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— ( 2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオン、
1— {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 一 3—メチルーィミダゾリジン一 2 , 5-ジオン、
2— {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H べンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } ィソチアゾリジン一 1 , 1ージォキシド、
3— {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノ シ〕 一2— (2—ピラジニル） 一1H—べンズィ ミダゾ一ル一 6—ィル〕 メチル } 一 2—ォキサゾリジノン、
1一 {〔5— {〔6— (ェチルスルホニル） 一 3—ピりジニル〕 ォキシ } —2— (2—ピリジニル） - 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオン、
1一 [(5— {〔6— （5_メチルー1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 3—ピリジニル〕 ォキシ } -2- (2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル） メチル〕 一2—ピロリ ジノン、
N— ({5- 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾール一 6—ィル } メチル） 一N—メチルァセタミ ド、
3— {〔5— 〔4— (5—メチノレ一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ノレ一 3—ィノレ） フエノキシ〕 一 2— ( 2 _ピリジニル） - 1 H—ベンズィミダゾール一 6—ィル〕 メチル } —1, 3—ォキサゾリジン一 2, 4—ジオン、
5— 〔4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 一 6— （（2—メチル一 2 H—テトラゾール一 5—ィ ル） メチル） 一 2 _ ( 2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾール、
5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 6— (1— （1—メチルー 1H—テトラゾール一 5 一ィル） ェチル） -2- ( 2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィミダゾール、
1— [(6~ {[6- (ェチルスルホニル） ピリジンー3—^ fル] ォキシ } —2—ピリジン一 2—ィル
— 1H—ベンズイミダゾールー 4 _ィル） メチル] ピロリジン一 2—オン、 又は
4一 （2, 6—ジフルォロベンジル） 一6— {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォ キシ } -2-ピラジン一 2一ィル一 1 H—ベンズィミダゾールである前記' ( 1 )記載の化合物又はそ の薬学的に許容される塩、
(16) 式 （I) 力 1— {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フヱノキシ〕 一2— （2—ピリジニ ル） 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } —5—チォキソー 2—ピロリジノンである前 記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(17) 式 （I) 力 4— {〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 -2- (2—ピリジニ ル） —1H—ベンズイミダゾール— 6—ィル〕 メチル }モルホリン一 3, 5—ジオンである前記（1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(18) 式 （I) 、 3- {〔5— 〔4— (メチルスルホニル) フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニ ル） 一 1 H—べンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチル } 1, 3—チアゾラン一 2， 4ージオンである 前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(19) 式 （I) 力 3— {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニ ル）一 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィル〕メチル } 1, 3—チアゾラン一 2—オンである前記（1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(20) 式 （I) 力 1— {〔5— 〔4_ (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニ ル） 一 1H—べンズイミダゾール— 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2， 5—ジオンである前記（1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(21) 式 （I) 力 1— {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2」ピリジニ ル） 一1H—べンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチル } 一 3—メチル一イミダゾリジン一 2,, 5 ジ オンである前記 (1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(22) 式 （I) 力 2- {〔5— 〔4— (ェチル レホニル） フヱノキシ〕 一2— （2—ピリジニ ル） 一 1 H—ベンズィミダゾール— 6—ィル〕 メチル } ィソチアゾリジン— 1， 1ージォキシドであ る前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(23) 式 （I) 、 3 - {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 ー2— （2—ピラジ二 ル） - 1 H—ベンズィミダゾールー 6—ィル〕 メチル } - 2ーォキサゾリジノンである前記 ( 1 ) 記 載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(24) 式 （I) 力 1— {〔5— {〔6— (ェチルスルホニル） 一3—ピリジニル〕 ォキシ } 一 2—
(2—ピリジニル） 一 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオン である前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(25) 式 （1) カ 1_ [(5— {〔6— (5—メチルー 1， 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル） 一 3—ピリジニル〕 ォキシ } —2— （2—ピリジニル） 一1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル） チル〕 —2—ピロリジノンである前記 (1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(26) 式 （I) 力 N- ({5- 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニ ル） 一1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル } メチル） 一N—メチルァセタミ ドである前記 （1) 記 載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(27) 式 （1) カ 3— {〔5— 〔4— (5—メチル一 1, 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } —1, 3 —ォキサゾリジン一2, 4—ジオンである前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(28) 式 （I) が、 5— 〔4— (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 一6— ((2—メチルー 2H— テトラゾール一 5—ィル） メチル) -2- ( 2 -ピリジニル） - 1 H—べンズィミダゾールである前 記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(29) 式 （I) 力 5- 〔4— (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 一6— (1— (1—メチルー 1 H—テトラゾールー 5—ィル） ェチル） -2- (2—ピリジニル） — 1 H—ベンズイミダゾールであ る前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(30) 式 （I) 力 1_ [(6— {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル] ォキシ } 一 2 一ピリジン一 2—ィル一 1 H—ベンズィミダゾールー 4—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オンであ る前記 （1) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
(31) 式 （I) 力 4- (2, 6—ジフルォロベンジル） —6— {[6- (ェチルスルホニル） ピ リジン一 3—ィル]ォキシ }一 2—ピラジン一 2一ィル一 1 H—べンズィミダゾールである前記 ( 1 ) 記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、 '
(32) 2型糖尿病の治療、 予防及ぴ 又は発症を遅らせるために用いられる以下の （1) 一 （3) からなる医薬組成物。
(1) 請求項 1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
(2) 以下の （a) - (h) からなる群より選択される 1又は 2以上の化合物 ( a ) 他のダルコキナーゼ活性化剤、
(b) ビス一グアニド、
(c) P PARァゴニスト、
(d) インスリン、
(e) ソマトスタチン、
(f ) a—ダルコシダーゼ阻害剤、
(g) インスリン分泌促進剤、 及ぴ
(h) DP- I V阻害剤 （ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤）、
(3) 薬学的に許容される担体
(33) 前記 （1) 乃至 （31) のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分とするダルコキナーゼ活性化剤、
(34) 前記 （1) 乃至 （31) のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分とする糖尿病の治療及び/又は治療剤、
(35) 前記 （1) 乃至 （31) のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有 効成分とする肥満の治療及び/又は予防剤、 に関する。
発明を実施するための最良の形態 ' 以下に本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物についてさら に言羊細に説明する。
本明細書において、特に断りがない限り、下記の基としては、 以下のものを具体的に挙げることが できる。
「ハロゲン原子」 とは、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられる。 「低級アルキル基」 とは、 炭素数 1乃至 6の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 イソアミル基、 ネオペンチル募、 イソペンチル基、 1， 1ージメ チルプロピル基、 1—メチルプチル基、 2—メチルプチル基、 1 , 2—ジメチルプロピル基、 へキシ ノレ基、ィソへキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 1， 2—ジメチルプチル基、 2, 2—ジメチルブチル基、 1， 3—ジメチル ブチル基、 2， 3—ジメチルブチル基、 3, 3—ジメチルプチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチ ルブチル基、 1， 2, 2—トリメチルプロピル基、 1—ェチルー 2—メチルプロピル基等が挙げられ る。
「低級アルコキシ基」 とは、 ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味 し、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 s e c—ブ トキシ基、 t e r t—ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基、 ィソへキシルォキシ基等が挙げられる。
「ヒドロキシアルキル基」 とは、 前記低級アルキル基が、 ヒドロキシ基で置換された基 意味し、 例えば、ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシーェチル基等が挙げられる。
「低級アルケニル基」 とは、 炭素数 2乃至 6の直鎖又は分岐を有する低級アルケニル基を意味し、 例えば、ビュル基、ァリル基、 1ーブテュル基、 2—プテニル基、 1—ペンテュル基等が挙げられる。
「ァミノアルキル基」 とは、 前記アルキル基を構成する水素原子の 1つが、 ァミノ基で置換された 基を意味し、 例えばアミノメチル基、 アミノエチル基、 ァミノプロピル基等が挙げられる。
「アルカノイノレ基」 とは、 前記アルキル基とカルボニル基とが結合した基を意味し、 例えばメチル カルボ二ル基、ェチルカルボニル基、 プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基 が挙げら れる。
「低級アルコキシカルボニル基」 とは、 カルボキシル基の水素原子を前記低級アルキル基で置換し た基を意味し、例えばメ トキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基、 プロピルカルボニル基、 イソ プロピルカルボニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル基とスルホニル基とが結合した基を意味し、 例えば、 メチルスルホニル基、 ェチルスルホニル基、 イソプロピルスルホニル基、 n—プロピルスル ホニル基等が挙げられる。
「低級アルキルスルフィニル基」 とは、前記低級アルキル基とスルフィニル基とが結合した基を意 味し、例えば、 メチルスルフィニル基、 ェチルスルフィニル基、 イソプロピルスルフィニル基等が挙 げられる。
「低級アルキルスルファニル基」 とは、前記低級アルキル基とスルファニル基とが結合した基を意 味し、例えば、 メチルスルファ二ノレ基、 ェチルスルファニル基、 イソプロピルスルファニル基等が挙 げられる。
「モノ一低級アルキル力ルバモイル基」 とは、前記低級アルキル基でモノ置換された力ルバモイル 基を意味し、 例えばメチルカルバモイル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピル力ルバモイル基、 イソ プロピルカルバモイル基、 プチルカルバモイノレ基、 s e c一プチルカルバモイル基、 t e r t—プチ ルカルバモイル基等が挙げられる。
「ジー低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換された力 ルバモイノレ基を意味し、例えばジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基、ェチルメチルカ ルバモイノレ基、 ジプロピルカノレバモイル基、 メチルプロピルカルパモイル基、 ジイソプロピル力ルバ モイル基等が挙げられる。 ,
「モノ一低級アルキルスルファモイル基」 とは、前記低級アルキル基でモノ置換されたスルファモ ィル基を意味し、 例えば、 メチルスルファモイル基、 ェチルスルファモイル基、 プロピルスルファモ ィル基、 イソプロピルスルファモイル基等が挙げられる。
Γジ—低級アルキルスルファモイル基」 とは、 同一又は異なる前記低級アルキル基でジ置換された スルファモイル基を意味し、 例えば、 ジメチルスルファモイル基、 ジェチルスルファモイル基、 ェチ ルメチルスルファモイル基、 イソプロピルメチルスルファモイル基等が挙げられる。
本発明に係る式 （I )
Figure imgf000013_0001
(I)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物について、 更に具体的に開示するために、 式 （I ) において用いられる各種記号について、 具体例を挙げて説明する。 R 1 及ぴ R 2 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基又は低級アルコキシ基を示す。
R 1 及び R 2 が示す 「ハロゲン原子」、 「低級アルキル基」 又は 「低級アルコキシ基」 は、 前記定 義と同じ基を意味する。
R 1 及ぴ R 2 としては、 一方が水素原子であり、 かつ、 他方が低級アルキル基である力 \ 又.は共 に水素原子である場合が好ましく、 共に水素原子 ある場合がより好ましい。
R 3 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒド 口キシアルキル基、 トリフルォロメチル基、 低級アルケニル基又はシァノ基を示す。
R 3 が示す 「ハロゲン原子」、 「低級アルキル基」、 「低級アルコキシ基」、 「ヒドロキシアルキル基」 又は 「低級アルケニル基」 は、 前記定義と同じ基を意味する。
R 3 としては、 水素原子であることが好ましい。
R 4 はそれぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフ ルォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基 （該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、 低級アルキル基で、 置換されていてもよい）、 アミノアルキル基 （該ァミノ基が低級アルキル基で置 換されていてもよい）、 アルカノィル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基又はシァノ 基を示す。 '
R 4 が示す「低級アルキル基」、 「低級アルコキシ基」、 「ハロゲン原子」、 「アルカノィル基」又は「低 級アルコキシカルボニル基」 は、 それぞれ前記定義と同じ基を意味する。
R 4 が示す 「ヒドロキシアルキル基」 は、 前記定義の 「ヒドロキシアルキル基」 の他に、 該基中の ヒドロキシ基の水素原子が、 低級アルキル基で置換された基も含まれる。
R 4 が示す 「ヒドロキシアルキル基」 としては、 例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェ チル基、 1—ヒドロキシ一ェチル基、 メトキシメチル基、 メ トキシェチル基、 エトキシェチル基等が 挙げられる。
R 4 としては、水素原子、低級アルキル基、 ハロゲン原子、 ト フルォロメチル基又はヒドロキシ アルキル基（該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子力、低級アルキル基で置換されて いてもよい） が好ましく、 水素原子、低級アルキル基、 ハロゲン原子又はトリフルォロメチル基がよ り好ましい。
Qは、 炭素原子、 窒素原子又は硫黄原子 （該硫黄原子は、 ォキソ基で 1又は 2置換されていてもよ い） を示す。 Qとしては、 炭素原子又は窒素原子が好ましい。
R 5 及ぴ R 6 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルキル 基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルフィエル基、 アルカノィル基、 ホルミル基、 ァリ ール基、モノ—若しくはジ—低級アルキルカルパモイル基又はモノ—若しくはジ—低級アルキルスル ファモイル基を示すか、 或いは、 式 （I I ) '
Figure imgf000014_0001
において、 Q、 R 5 及び R 6 が一緒になつて、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群より選 択されるヘテロ原子を環内に 1乃至 4有していてもよい、 5乃至 6員の脂肪族含窒素複秦環式基（該 基中に、二重結合を 1又は 2有していてもよい）若しくは芳香族含窒素複素環式基又はフエ二ル基を 示す。
また、該脂肪族含窒素複素環式基、芳香族含窒素複素環式基又はフエニル基は、 置換基群 αからなる 群より選択される基を 1乃至 3有する力 \及び 又は、置換基群 αからなる群より選択される基のう ち、互いに結合可能な基が結合して形成する 3乃至 6員環を置換基として有していてもよく、及び Ζ 又は、 式 （Α)
Figure imgf000015_0001
(式中、 は、 単結合又は二重結合を示す） で表される基と縮合していてもよレ、。
R 5 及ぴ R 6 が示す 「低級アルキル基」、 「ハロゲン原子」、 「低級アルキル基」、 「低級アルキルス ルホニル基」、 「低級アルキルスルフィニル基」 又は 「アルカノィル基」 は、 それぞれ前記定義と同じ 基を意味する。
Qが炭素原子、 窒素原子又は硫黄原子であって、 かつ、 R 5及び R 6 1 それぞれ独立して、 水 素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 又は低級アルキルスルホニル基、 低級ァ ルキルスルフィニル基、 アルカノィル基、 ホルミル基、 ァリール基、 モノ一若しくはジ一低級アルキ ルカルバモイル基又はモノー若しくはジ—低級アルキルスルファモイル基である場合の、 式 （I I )
Figure imgf000015_0002
で表される基としては、例えば、 ァセチルァミノ基、 メタンスルホニルァミノ基、 ベンゼンスルホ二 ル基、 ベンゼンスルフィニル基、 メタンスルホニル基等が挙げられ、 これらのうち、 ァセチルァミノ 基、 ァセチルァミノメチル基、 メタンスルホニルァミノ基等が好ましい。
また、 Q、 R 5 及び R 6 が一緒になつて形成する、 窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子からなる群 より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有していてもよレ、、 5乃至 6員の脂肪族含窒素複素環式 基（該基中に、二重結合を 1又は 2有していてもよい）若しくは 香族含窒素複素環式基又はフエ二 ル基としては、 Q、 R 5 及び R 6 が一緒になつて形成する、 窒素原子、 硫黄原子及ぴ酸素原子から なる群より選択されるへテロ原子を環内に 1若しくは 2有する 5乃至 6員の脂肪族含窒素複素環式 基 （該基中に、 二重結合を 1又は 2有していてもよい）、 或いは窒素原子、 硫黄原子及び酸素原子か らなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 4有していてもよい、 5乃至 6員の芳香族含窒複 素環式基又はフエニル基である場合が好ましい。
該 5乃至 6員の脂肪族含窒素複素環式基（該基中に、 二重結合を 1又は 2有していてもよレヽ） の有 する置換基としては、 置換基群 αのうち、 ォキソ基、 チォキソ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 アルカノィル基、 ハロゲン原子、 シァノ基、 モノ一若しくはジ—低級アルキル力ルバモイル基が 好ましい。
また、該 5乃至 6員の芳香族含窒素複素環式基又はフエニル基の有する置換基としては、置換基群 αのうち、 ヒドロキシ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アルカノィル基、 ハロゲン凉子、 シ ァノ基、 モノーもしくはジ一低級アルキル力ルバモイル基が好ましい。
式 （I I ) が示す 5乃至 6員の脂肪族含窒素複素環式基としては、 具体的には、 例えば、 式 （I I — 1 )
Figure imgf000016_0001
Figure imgf000016_0002
で表される基が好ましい。
また、式（I I )が示す 5乃至 6員の芳香族含窒複素環式基又はフエニル基としては、具体的には、 例えば、 式 （ I I— 2 )
Figure imgf000016_0003
で表される基等が挙げられる。
X 1、 X 2、 X 3 及び X 4 は、 それぞれ独立して、 炭素原子又は窒素原子を示し、 X 1 乃至 X 4 が全て炭素原子であることが好ましい。
Zは酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を示し、 これらのうち、 酸素原子又は硫黄原子が好ましく、 酸素原子がより好ましい。
A rは、置換基群 ]3からなる群より選択される基で 1乃至 3置換されていてもよい、ァリ一ル基又 はへテロアリ一ル基を示す。
A rが示す 「ァリール基」 としては、 フエニル基又はナフチル基が挙げられ、 これらのうち、 フエ ニル基が好ましい。
A rが示す 「ヘテロァリール基」 とは、 窒素原子、 硫黄原子及ぴ酸素原子からなる群より選択され るへテロ原子を環内に 1乃至 3有する、 5又は 6員の単環を意味する。
該ヘテロァリール基としては、 具体的には、 例えば、 フリノレ基、 チェニル基、 ピロリノレ基、 イミダ ゾリノレ基、 トリアゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、イソチアゾリル基、ォキサゾリノレ基、 ィソキサゾリノレ基、 ピリジル基、 ピリミジニル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル基、 ピラジュル基等 が挙げられ、 これらのうち、 ピリジル基等が好ましい。 A rが有していてもよい置換基としては、前記置換基群 J3からなる群より選択される基が挙げられ、 これらのうち低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキ i シアルキル基（該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で、置換さ れていてもよい）、 低級アルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 カルボキシル基、 モノ 若しくは ジー低級アルキル力ルバモイル基、モノー若しくはジ一低級アルキルスルファモイル基、低級アルコ キシカルボニル基又はシァノ基、或いは、 ァリール ¾Xは窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる 群より選択されるへテロ原子を環内に 2乃至 3有するヘテロァリ一ノレ基 (該ァリール基及びへテ口ァ リール基は、 置換基群 yからなる群より選択される基を 1又は 2有していてもよい） が好ましい。 置換基群 γとしては、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 低級ァ ルキルスルホニル基、低級アルキルスルフィニル基、 アルカノィル基、 シァノ基、及ぴモノ若しくは ジー低級アルキル力ルバモイル基を意味するが、 これらのうち、低級アルキルスルホニル基、 シァノ 基又はハロゲン原子が好ましい。
Α環は、 式 （ I I I )
Figure imgf000017_0001
(式中、 各記号は前記に同じ） で表される含窒素へテロアリ一ル基を示す。 A環は、 少なくとも 1つ の窒素原子の他に、窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1又は 2有していてもよい。
式 （I I I ) で表される基としては、 具体的には、 例えば、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソ チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリアゾリノレ基、 ォキサゾリノレ基、 イソキサゾリル基、 ピラジュ ル基、ピリジル基、ピリダジニル基、ピラゾリル基又はピリミジニル基等が挙げられ、これらのうち、 ピリジル基、 チアゾリル基、 ビラゾリル基、 ピラジニル基又はチアジァゾリル基が好ましい。
nは、 0乃至 3の整数を示すが、 これらのうち、 0乃至 2が好ましい。
R 4 が示す低級アルキル基としては、 例えば、 メチル基、 ェ ル基、 プロピル基等が好ましい。 R 4 が示す低級アルコキシ基としては、 例えば、 メ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプ 口ポキシ基等が好ましい。
R 4 が示すハロゲン原子としては、 例えば、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子等が好ましい。 R 4 が示すヒドロキシアルキル基としては、例えば、 ヒドロキシメチル基、 2—ヒドロキシェチル 基、 1—ヒドロキシェチル基、 2—ヒドロキシ一 1—メチルェチル基等が好適である。 また、 該ヒド ロキシアルキル基のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で置換されていてもよく、低級アル キル基で置換されたヒドロキシアルキル基としては、例えば、メ トキシメチル基、ェトキシメチル基、 等が挙げられる。
R 4 が示すアミノアルキル基としては、 例えば、 メチノレアミノ基、 ェチルァミノ基、 イソプロピル アミノ基等が挙げられる。
また、 該ァミノアルキル基のアミノ基は、 低級アルキル基で置換されていてもよい。
R 4 が示すアミノアルカノィル基としては、例えば、ァセチルァミノ、ェチルカルボニルァミノ基、 プロピルカルボニルァミノ基、 ィソプロピルカルボニルァミノ基等が挙げられる。
R 4 が示す低級アルコキシカルボ二ノレ基としては、例えば、 メ トキシカルボニル基、エトキシカル ボニル基、 ィソプロピルカルボニル基等が挙げられる。 以上より、 式 （I I I一 1)
Figure imgf000018_0001
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される基としては、 具体的には、 例えば、 チアゾ一ルー, 2—ィル 基、 5—クロローチァゾールー 2—ィル基、 4ーメチルーチアゾール一2—ィル基、 5—メチル一チ ァゾールー 2—ィル基、 4ーヒドロキシメチルチアゾ ルー 2—ィル基、 4—メトキシカルボニル一 チアゾールー 2—ィル基、 4ーメ トキシメチルーチアゾールー 2—^ル基、 4—シァノーチアゾール ― 2—ィル基、 4一フルォロ一チアゾール一 2—ィル基、ィミダゾ一ル一 2—ィル基、 4—メチル一 ィミダゾールー 2—ィル基、 4—メ トキシカルボ二ルーィミダゾールー 2—ィル基、 4一ァセチルー ィミダゾールー 2—ィル基、 5—ヒドロキシメチルーィミダゾールー 2ーィル基、ィソチアゾール一 3—ィル基、 4—ヒドロキシメチル一イソチアゾール一3—ィル基、 5—ァセチル一 [1, 3, 4] チアジアゾ一ル— 2—ィル基、 [1, 3， 4]チアジアゾールー 2—ィル基、 5—メチルー [1, 3， 4]チアジアゾール一2—ィル基、 5—フルオロー [1, 3, 4]チアジアゾールー 2—ィル基、 [1， 2, 4] チアジアゾール _ 5—ィル基、 3—メチルー [1, 2， 4] チアジアゾールー 5—ィル基、 [1, 2, 4] トリァゾール一 3—ィル基、 5—ヒドロキシメチル一 [1, 2， 4] トリァゾールー 3—ィル基、 5—ァセチルー [1， 2, 4] トリァゾールー 3—ィル基、ォキサゾールー 2—ィル基、 イソキサゾール一 3—ィル基、 ピラジン一 2—ィル基、 5—メチルーピラジン一 2—^ Tル基、 ピリジ ンー 2—ィル基、 4—メチル一ピリジン一 2—ィル基、 ピリダジン一 3—ィル基、 6—メチルーピリ ダジン一 3—ィル基、 1 H—ビラゾールー 3—ィル基、 1—メチル一 1 H—ピラゾール一 3—ィル基、 ピリミジン一 2—ィル基、 ピリミジン一 4一ィル基等が挙げられる。
mは、 1乃至 6の整数を示すが、 これらのうち、 1乃至 4が好ましく、 1又は 2がより好ましく、 1がさらに好ましい。
pは、 0乃至 2の整数を示すが、 これらのうち、 0又は 1が好ましい。
qは、 0又は 1を示すが、 これらのうち、 qが 1であることが好ましい。
本発明に係る式 （I) で表される化合物のうち、 式 （I一 11)
Figure imgf000018_0002
(1-1)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩が好ましく、 式 （I — 1) に包含される、 式 （1—2)
Figure imgf000019_0001
(1-2)
[式中、 各記号は前記に同じ] で表される化合物、 又は式 （I
Figure imgf000019_0002
(1-3)
で表される化合物がより好ましい。
式 （1— 1) 中の式 （I— A)
： Q- -(c)„
ノ
(I-A)
は、 下記式
Figure imgf000019_0003
[式中、 Rl 1は水素原子又は低級アルキル基を示し、他の記号は前記に同じ] で表わされる基であ る場合が好ましい。
式 （I) で表される化合物としては、 例えば、 1— {〔5— [4- (メチルスルホニル） フエノキ シ〕 一2— (2—ピリジニル） 一1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } —5—チォキソ一
2—ピロリジノン、
4— {〔5_ 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾール一6—ィル〕 メチル } モルホリン一 3， 5—ジオン、
3— {〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） - 1 H—ベンズィ ミダゾール _ 6—ィル〕 メチル } 1， 3—チアゾラン一 2, 4—ジオン、
3— {〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） H- ：ンズィ ミダゾール一6—ィル〕 メチル } 1, 3—チアゾラン一 2—オン、
1— {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） - 1 H ンスィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2 , 5ージオン、
1— {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 H- ：ンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } — 3—メチルーィミダゾリジン一 2， 5—ジオン、
2- {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1H ί-—ベンズィ ミダゾ一ルー 6 Γル〕 メチル } イソチアゾリジン一 1， 1—ジォキシド、
3 - {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） .フエノキシ〕 一2— (2—ピラジュル） 一 1H- ：ンズィ ミダゾ一ル _ 6—/ rル〕 メチル } 一 2—ォキサゾリジノン、
1一 {〔5— {〔6— （ェチルスルホ -ル） 一 3—ピリジニル〕 ォキシ } — 2— （2—ピリジニル） - 1 H—べンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオン、
1— [(5 - {〔6— （5—メチル一 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 3—ピリジニレ〕 ォキシ } - 2 - (2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズイミダゾ一ルー 6—ィル） メチル〕 一 2—ピロリ ジノン、 .
N— （{ 5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィ ミダゾール一6—ィル } メチル） 一N—メチルァセタミ ド、
3— {〔5— 〔4— (5—メチルー 1, 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } - 1 , 3 _ォキサゾリジン一 2, 4—ジオン、
5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 6— ((2—メチル一2H—テトラゾール一 5—ィ ル） メチル） _ 2— （ 2—ピリジニル） - 1 H一べンズィミダゾール、
5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 6— (1— (1—メチル一 1 H—テトラゾールー 5 —ィル） ェチル） 一 2— ( 2—ピリジニル） - 1 H—ベンズィミダゾール、
1— [(6— {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } — 2—ピリジン一 2—ィル - 1 H—ベンズィミダゾール一 4—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オン、 又は
4— (2, 6—ジフルォロベンジル) - 6 - {[6 - (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル] ォ キシ }_ 2—ピラジン一 2—ィルー 1 H—べンズィミダゾールである化合物又はその薬学的に許容さ れる塩等が挙げられる。
次に本発明に係る化合物の製造方法について説明する。
本発明に係る式 （I) に包含される式 （I一 1 1)
Figure imgf000020_0001
又は式 （1— 2 1)
Figure imgf000020_0002
[式中、 A r 1は、 前記 A rと同じ意味を示し、 他の記号は前記に同じ] で表される化合物は、 例え ば、 以下の方法により製造することができる。
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
工程 9
12)
Figure imgf000021_0003
('Rは、 低級アルキル基を示し、 Rp r ° は、 芳香族ァミノ基の保護基を示し、 及び L2 は、 脱 離基を示し、 Me tは、 金属原子を示し、 他の記号は前記に同じ）
(工程 1)
本工程は、 酸触媒の存在下、 化合物 (1) と化合物 (2) とを反応させて、 化合物 (3) を製造す る方法である。
L としては、 工程 4において、 化合物 （7) A r— ZHとの反応によって、 化合物 （8) を製造 するものであればいかなるものでもよいが、例えば、 フッ素原子、塩素原子又は臭素原子等が挙げら れ、 これらのうち、 フッ素原子が好ましい。
本工程において用いられる酸触媒としては、 例えば、 硫酸、 p—トルエンスルホン酸、 メタンスル ホン酸、 塩酸、 塩化チォニル等が挙げられる。
用いられる酸触媒の量は、 ィ匕合物 （1) 1当量に対して、 通常 0. 01乃至な 10当量、 好ましく は、 0. 1乃至 1当量である。
用いられる化合物 （1) としては、 例えば、 2—フルオロー 4 _ニトロ安息香酸、 2—フルオロー 5—二トロ安息香酸、 5 _フルオロー 2—ニトロ安息香酸、 3—フルオロー 5—ニトロ安息香酸等が 挙げられる。
Rが示す低級アルキル基としては、 前記定義の低級アルキル基と同様の基を示す。
化合物 （2) は、 反応溶媒としても用いられ、 例えば、 メタノール、 エタノール等が挙げられる 用いられる化合物 （2) の量は、 化合物 （1) 1当量に対して、 通常溶媒量である。 反応温度は、通常室温乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは、 60乃至反応溶媒の還流温度である。 反応時間は、 通常 1乃至 120時間、 好ましくは、 24乃至 72時間である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、 例えば、 メタノール、 エタノール、 トルエン、 テトラ ヒドロフラン、 ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （3) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか、 又は単離精製することなく、 次ェ 程に付すことができる。
(工程 2)
本工程は、 前記工程 1で得られた化合物 （3) の有するニトロ基を還元して、 化合物 （4) を製造 する方法である。
本工程において用いられる還元反応は、 当業者に周知の方法が用いられる。
本工程において用いられる還元反応としては、 具体的には、 例えば、 水素、 蟻酸、 蟻酸アンモニゥ ム又はヒドラジン水和物等とパラジウム、 白金又はニッケル触媒等とを用いる接触還元法、塩酸又は 塩化アンモニゥムと鉄とを用いる還元法、 メタノールと塩ィヒすずを用いる還元法などが挙げられる。 本工程において用いられる還元剤の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類により異なる力 化合 物 （3) 1当量に対して、 通常 1乃至 50当量、 好ましくは 2乃至 20当量である。 ' 反応温度は、 通常一 10乃至 100°C、 好ましくは、 0乃至 50°Cである。
反応時間は、 通常 1乃至 20時間、 好ましくは、 1乃至 5時間である。
用いられる反応溶媒としては、反応に支障のない限り、特に限定されないが、例えば、メタノール、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、酢酸ェチル、 テトラ.ヒドロフラン等及びこれらの混合溶媒が挙げら れる。
このようにして得られる化合物（4) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカ 又は単離精製することなく、 次ェ. 程に付すことができる。 ' ，
(工程 3 )
本工程は、 前記工程 2で得られた化合物 （4) と化合物 （5) とを反応させることにより、 化合物 (6) を製造する方法である。
本工程におけるアミ ド結合形成反応は、化合物 (5) で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体 を用いて行われる。
用いられる化合物 （5) としては、 例えば、 ピリジン _ 2—カルボン酸、 ピラジン一 2—カルボン 酸、 ピリミジン一 4—カルボン酸、 ピリミジン一 2—力ルボン酸、 チアゾール一2—力ルボン酸、 ィ ソキサゾール一 3—力ルボン酸、 5—メチル一イソキサゾ一ルー 3—力ルボン酸、 1—メチルー 1H —ィミダゾールー 4一力ルボン酸、ィミダゾールー 2—力ルボン酸、 1ーメチル— 1 H—ィミダゾー ルー 2—カルボン酸、 イミダゾールー 1一力ルボン酸、 [1, 2, 4] トリァゾール一 1—カルボン 酸、 [1, 2, 4] トリァゾールー 3—力ルボン酸、 [1, 2, 3] トリァゾ一ルー 4—カルボン酸、 3—メチルー [1, 2, 4] チアジアゾール一5—カルボン酸、 [1, 2, 5] チアジアゾール一3 一力ルボン酸、 [1, 2， 3] ォキサジァゾール一 3—カルボン酸、 ピラゾールー 3—力ルボン酸等 が挙げられる。
用いられる化合物 （5) 又はその反応性誘導体の量は、 化合物 （4) 1当量に対して、 通常 1 乃至 100当量、 好ましくは 0. 1乃至 20当量、 より好ましくは 0. 1乃至 3当量である。
化合物 （5) の反応性誘導体としては、 例えば、 混合酸無水物、 活性エステル、 活性アミ ド等を挙 げることが得き、 これらは、例えば、 W098/05641号公報に記載の方法によって得ることが できる。
上記反応において、 化合物 （5) で表されるカルボン酸を用いる場合には、 例えば、 カルボニルジ ィミダゾール、 N, N' —ジシク口へキシルカル^ジィミド、 1ーェチル一 3— （ 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルポジイミ ド、 ジフエニルホスホリルアジド、 ジピリジルジスルフィドートリフエ二 ルホスフィン等、好ましくはカルボエルジイミダゾール等の縮合剤の存在下、反応を行うことが好ま しい。
当該縮合剤の使用量は厳密に制限されるものではないが、 通常、 化合物 （5) に対して、 通常 0. 1乃至 100当量、 好ましくは 0. 1乃至 10当量である。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン、 N， N—ジメチノレホルムアミ ド、 1, 4—ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 塩ィ匕メチレン、 クロ口ホル ム、 四塩化炭素、 1， 2—ジクロロェタン、 ピリジン等、 又はそれら溶媒の混合物が挙げられる。 反応温度は、 通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは室温乃至反応溶媒の還流温度である。 反応時間は、 通常 0. 1時間乃至 72時間、 好ましくは◦. 5時間乃至 24時間である。
また、 上記反応は反応を円滑に進めるために塩基、 縮合補助剤の存在下に行うことができる。
塩基としては、 4—ジメチルァミノピリジン、 トリェチルァミン等が挙げられる。
当該塩基の使用量は、 化合物 （5) で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体 1モルに対して、 通常 0. 1乃至 100当量、 好ましくは 0. 1乃至 1当量である。
縮合補助剤としては、 N—ヒドロキシベンゾトリァゾ一ル水和物、 N—ヒドロキシスクシンィミド 等が挙げられる。
当該縮合捕助剤の使用量は、化合物 （5) で表されるカルボン酸又はその反応性誘導体 1モルに対 . して、 通常 1乃至 100当量、 好ましくは 1乃至 5当量である。 ，
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基又はィミノ基が存在する場合、当該ァ ミノ基又はィミノ基は、適宜、 アミノ基又はィミノ基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に 当該保護基を除去することが好ましい。
このようにして得られる （6) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 溶媒抽出、 結 晶化、再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製するか又は単離精製することなく、次工程に付 すことができる。
(工程 3-1)
本工程は、 前記工程 3で得られた化合物 （6) と発煙硝酸とを反応させて、 ィ匕合物 (6-1) を製 造する方法である。
本工程において用いられる発煙硝酸の量は、化合物（6) 1当量に対して、通常 1乃至 100当量、 好ましくは、 2乃至 20当量である。
反応温度は、 通常 0乃至 100°C、 好ましくは、 10乃至 50°Cである。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 48時間、 好ましくは、 0. 5乃至 12時間である。
また、 化合物 （6— 1) は、 酸の存在下、 前記化合物 (6) と硝酸カリウムとを反応させることによ り製造することもできる。 用いられる硝酸カリウムの量は、 化合物 （6) 1当量に対して、 通常 1乃至 100当量、 好ましく は、 1乃至 5当量である。
用いられる酸としては、 例えば、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸、 硝酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、 化合物 （6) 1当量に対して、 通常 1当量乃至溶媒量、 好ましくは, 1乃至 1 00当量である。反応温度は、通常 0°C乃至溶媒の還流温度、好ましくは、室温乃至 100°Cである。 反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 5時間乃至 12時間である。
' 反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 いかなるものでもよいが、 例えば、 クロロホ ルム、 ジクロロメタン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 (7)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製するカゝ、 又は単離精製することなく、 次ェ 程に付すことができる。
(工程 4)
本工程は、 塩基の存在下、 前記工程 3— 1で得られ化合物 （6— 1) と化合物 (7) とを反応させ ることにより、 ィ匕合物 (8) を製造する方法である。
用いられる化合物 (7) の量は、 化合物 （6— 1) 1当量に対して、 通常 0. 1乃至 20当量、 好 ましくは 0. 5乃至 5当量である。
用いられる化合物 （7) としては、 例えば、 4一メタンスルホニルフエノール、 4一エタンスノレホ ニノレフエノーノレ、 3—クロロー 4—メタンスノレホニノレフエノーノレ、 6—メタンスノレホニノレ一ピリジン —3—ォーノレ、 6—エタンスノレホニノレ一ピリジン一 3—ォーノレ、 4一シァノフエノーノレ、 6— （5— メチルー [1, 2, 4]チアジアゾール一 3—ィル) —ピリジン一 3—オール、 6 - (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジサゾール一 3—ィル） 一3—ピリジノール、 4— (5—メチルー 1, 2, 4— ォキサジサゾール一 3—ィル） フエノール等が挙げられる。 これらの化合物は、 市販の化合物を用い るカ 或いは、 市販の化合物を出発原料として、 当業者に周知の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより合成したものを用いることが: Cきる。
用いられる塩基の量は、化合物（6— 1) 1当量に対して、通常 0. 1乃至 20当量、好ましくは、 0. 5乃至 5当量である。
用いられる塩基としては、 本工程において、 化合物 （6— 1) と化合物 （7) との反応において、 化合物（8)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素化ナトリウム、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 リン酸カリゥム、 酢酸力リゥム、 力リゥム一 t e r t一プチラート、 トリェチルァミン等が挙げられ、 これらのうち、好ましくは炭酸カリウム、 炭酸セ シゥム等が挙げられる。 化合物 （7) 力 級又は 2級ァミンの場合には、 塩基を用いることなく、 本 工程における反応を行ってもよい。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは、 室温乃至反応溶媒の還流温度である。 反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 5乃至 5時間である。
反応溶媒としては、不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り特に限定されないが、真体的に は、 例えば、 ピリジン、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 N, N—ジメチノレホ ルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1ーメチルー 2—ピロリジノ ン等が挙げられる。 +
このようにして得られる化合物（8)は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製するカゝ、 又は単離精製することなく、 次ェ 程に付すことができる。
(工程 5)
本工程は、前記工程 4で得られた化合物 (8) の有するニトロ基を還元すると同時に酸角ま媒下で脱 水環化することにより、 化合物 （9) を製造する方法である。
本工程における反応条件は、前記工程 2と同様《方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物（9) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製する 、 又は単離精製することなく、 次工 程に付すことができる。
(工程 6)
本工程は、 塩基の存在下、 前記工程 8で得られた化合物 (9) と化合物 （10) とを反応させること により、 ィ匕合物 （11) を製造する方法である。
本工程における反応は、芳香族ァミノ基に保護基を導入する方法である、文献記載の方法 (例えば、 プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（P r o t e c t i v e Gr ou p s i n Or g a n i c Syn t h e s i s)、 T. W. Gr e e n著、第 2fiR、 J ohn W i 1 e y&S on s社、 1991年、 等）、 それに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより行うことができる。
化合物 （10) における L 2 としては、 例えば、 ハロゲン原子等が挙げられ、 これらのうち、 塩素 原子又は臭素原子が好ましい。
用いられる化合物 （10) としては、 2— (トリメチノレシリル） エトキシメチルクロリ ド （SEM C l)、 メ トキシメチルクロリ ド （MOMC 1) 等が挙げられる。
用いられる化合物 （10) の量は、 化合物 （9) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましく は、 1乃至 3当量である。 ，
用いられる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム等が挙げられる。 '
用いられる塩基の量は、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
反応温度は、 通常一 20乃至 50°C、 好ましくは、 0°C乃至室温である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 12時間、 好ましくは、 0. 1乃至 3時間である。
反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 いかなるものでもよいが、 例えば、 N, N— ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 塩ィ匕メチレン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （11) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力 \ 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 7)
本工程は、 前記工程 6で得られた化合物 （11) の有するエステル基を還元することにより、化合 物 （12) を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、 リチウムアルミニウムヒドリ ド （L i A1 H4 )、 水 素化ホウ素リチウム、 水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。 また、 化合物 （11) の有するエス テル体を加水分解し、カルボン酸とした後、文献記載の方法（例えば、シンレツト（SYNLETT)、 1995年、 第 8卷、 839— 840頁、 等）、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより、 化合物 （12) を製造することができる。
用いられる還元剤の量は、 化合物 （11) 1当量に対して、 通常 1乃至 20当量、 好ましくは、 1 乃至 3当量である。
反応温度は、 通常 0乃至 80°C、 好ましくは、 0°C乃至室温である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 24時間、 好ましくほ、 .0. 1乃至 3時間である。
用いられる反応溶媒としては、 反応に支障のない限り、 特に限定されないが、 例えばメタノール、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、酢酸ェチル、 テトラヒドロフラン等及びこれらの混合溶媒を用いる ことができる。
このようにして得られる化合物 （12) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 8)
本工程は、 前記工程 7で得られた化合物 （12) と化合物 （13) とを反応させることにより、 化 合物 13を製造する方法である。
本工程における反応は、 例えば、 いわゆる光延反応を用いて行う工程 （工程 8— 1) 或いは、 塩 ¾ の存在下、 求核反応を行う工程 （工程 8— 2) 等が挙げられる。
(工程 8_1)
本工程における反応は、 いわゆる光延反応であり、 ホスフィン化合物及ぴァゾ化合物の存在下、 文 献記載の方法 （例えば、 ミツノブ （M i t s u n o b u. O) 著、 「ユース ォブ ジェチル ァゾ ジカルボキシレート アンド トリフエニルホスフィン イン シンセシス アンド トランスフ ォーメーシヨン ォプ ナチユラノレ プロダクツ（Th e u s e o f d i e t hy l a z o d i c a r b o xy l a t e a n d t r i p h e ny l p h o s p h i n e i n s y n t h e s i s a n d t r a n s f o rma t i o n o f n a t u r a l p r o d u c t s)」、 シンセシス （S y n t h e s i s)、 第 1卷、 1981年、 p 1— 28 ))、 それに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができる。
用いられる化合物 （13) としては、 例えば、 スクシイミ ド、 モルホリン一 3, 5—ジオン、 フタ ルイミド、 1ーメチルヒダントイン、 1—メチルゥラシル等が挙げられる。
用いられる化合物 （13) の量は、 化合物 （12) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 10当量、 好 ましくは 1乃至 3当量である。
用いられるホスフィン化合物としては、通常、例えばトリフエニルホスフィン、 トリェチルホスフ イン等が挙げられる。
用いられるホスフィン化合物の量は、 化合物 （12) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 10当量で あり、 好ましくは 1乃至 3当量である。
用いられるァゾ化合物としては、例えばジェチルァゾジカルボキシレート、ジィソプロピルァゾジ カルボキシレート等が挙げられる。
用いられるァゾ化合物の量は、 化合物 （12) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 10当量、 好まし くは 1乃至 3当量である。
本工程における反応時間は、 通常 1乃至 48時間、 好ましくは 4乃至 12時間である。 本工程における反応温度は、通常 0°C乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは 15乃至 30°Cである。 本工程において用いられる反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、特に限定されない 力 S、 具体的には、 例えばテトラヒ ドロフラン、 トルエン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （14) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧 縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製するか、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 ' .
(工程 8 - 2)
本工程は、塩基の存在下、ィ匕合物（12) と化合物（ 13 ) とを反応させることにより、ィ匕合物 ( 1 4) を製造する方法である。
用いられる塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 プチルリチウム、 リチウムジイソプロピル アミド等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （12) 1当量に対して、 通常 0. 5乃至 10当量、 好ましくは、 1乃至 3当量である。
用いられる化合物 （13) としては、 具体的には、 例えば、 前記工程 8— 1で例示したものと同様 のもの及びピロリ ドン、 ォキサゾリ ドン、 3—メチルゥラシル、 1—メチルイミダゾリジノン等が挙 げられる。
反応温度は、 通常— 78乃至50で、 好ましくは、 0°C乃至室温である。
'反応時間は、 通常 0. 1乃至 24時間、 好ましくは、 0. 1乃至 6時間である。
反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 いかなるものでもよいが、 例えば、 N, N- ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 塩化メチレン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （14) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカゝ、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 8— 3)
本工程は、 前記工程 7で得られた化合物 （12) の有するヒドロキシ基を酸化することにより、化 合物 （15) を製造する方法である。
本工程における反応は、 文献記載の方法（例えば、 ジャーナル ォプ ザ アメリカン ケミカノレ ソサイエティ 、 J o u r n a l o f The Am e r i c a n c h em i c h a 1 S o c i e t y)、 1967年、 第 89卷、 5505— 5507頁）、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （15) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 9)
本工程は、 前記工程 8— 1又は 8— 2で得られた化合物 （14) の有するァミノ基の保護基 Rp r ° を除去して、 本発明に係る化合物 （1— 1) を製造する方法である。
該保護基の除去は、文献記載の方法 (例えば、プロテクティブグループス イン オーガニック シ ンセシス (Pr o t e c t i v e Gr o u p s i n O r g a n i c Syn t h e s i sリ、 T. W. G r e e n著、 第 2版、 J ohn W i 1 e y &S o n s社、 1991年、 等）、 それに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより行うことができ、例えば、該保護基が、 SE M基である場合には、ィ匕合物 （14) とトリフルォロ酢酸とを反応させることにより、 SEM基を除 去することができる。 ― このようにして得られる化合物 （1— 1) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減 濃縮、'結 晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
(工程 10) ' .
本工程は、前記工程 8— 3で得られた化合物（15) と化合物（16) とを反応させて、化合物（1 7) を製造する方法である。
化合物 （16) 及び化合物 （17) 中の Ar 1 は、 前記 A rと同じ意味を示す。
用いられる化合物 （16) としては、 例えば、 4—フルオロフェニルマグネシウムプロマイド、 2 一フルオロフェニルマグネシウムブロマイド、 3—リチォ一 2—フルォロピリジン等が挙げられる。 用いられる化合物 （16) の量は、 化合物 （15) 1当量に対して、 通常 1乃至 5当量、 好ましく は、 1乃至 10当量である。
反応温度は、 通常一 78乃至 50°C、 好ましくは、 一 78 °C乃至室温である。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 24時間、 好ましくは、 0. 1乃至 12時間である。
反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、 いかなるものでもよいが、 例えば、 テトラ'ヒ ドロフラン、 ジェチルエーテル等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （17) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 11)
本工程は、 前記工程 10で得られた化合物 （17) の有する保護基を除去して、 本発明に係る化合 物 （1— 2) を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程 9と同様の方法、 これに準じこ方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより行うことができる。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （1— 2) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。 また、 前記化合物 （12) は、 以下の方法によっても製造することができる。
Figure imgf000029_0001
[式中、 R7 は、 低級アルキル基を示し、 Mは、 金属原子を示し、 他の記号は前記に同じ]
(工程 12 )
本工程は、 ィ匕合物 （18) と前記化合物 (5) とを反応させることにより、 ィ匕合物 （19) を製造 する方法である。
本工程における反応は、前記工程 3と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 ' わせることにより行うことができる。 .
用いられる化合物 （18) としては、 例えば、 4—ブロモー 3—フルォロア二リン、 3—ブロモー 5 _フルォロア二リン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （19) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力 \ 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 13)
本工程は、 酸の存在下、 前記工程 12で得られた化合物 (19) と硝酸カリウムとを反応させるこ とにより、 化合物 （20) を製造する方法である。
用いられる硝酸カリウムの量は、 化合物 （19) 1当量に対して、 通常 1乃至 100当量、 好まし くは、 1乃至 5当量である。
用いられる酸としては、 例えば、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 硫酸、 硝酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、 化合物 (19) 1当量に対して、 通常 1当量乃至溶媒量、 好ましくは、 1乃 至 100当量である。
反応温度は、 通常 0°C乃至反応溶媒還流温度、 好ましくは、 室温乃至 10 o°cである。
反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 5乃至 12時間である。 反応溶媒としては、反応に支障のないものであれば、 いかなるものでもよいが、 例えば、 クロロホ ルム、 ジクロロメタン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （20) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカゝ、 又は単離精製する,ことなく、 次工程に付すことができる。
(工程 14) ' .
本工程は、 前記工程 13で得られた化合物 （20) と化合物 (7) とを反応させることにより、 化 合物 （21) を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程 4と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （21) は、.公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカ 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 15 )
本工程は、 前記工程 14で得られた化合物 （21) の有する二ト口基を還元することにより、化合 物 （22) を製造する方法である。 ' 本工程における反応は、前記工程 2若しくは 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （22) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製するか、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 16)
本工程は、 前記工程 15で得られた化合物 （22) と化合物 （10) とを反応させることにより、. ィ匕合物 （23) を製造する方法である。 ,
本工程における反応は、前記工程 6と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （23) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 17 )
本工程は、 金属触媒の存在下、 前記工程 16で得られた化合物 （23) と化合物 （24) とを反応 させて、 化合物 （25) を製造する方法である。
用いられる化合物 （24) としては、 例えば、 トリブチル （ビュル） スズを用いるか、 或いは、 文 献 （オーガニック レターズ （Or g a n i c L e t t e r s), 2002年、 第 4卷、 第 1号、 107— 109頁、 等） に記載のカリウムビニルトリフルォロボレート等が挙げられる。 ■
用いられる化合物 （24) の量は、 化合物 （23) 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好まし くは、 1乃至 3当量である。
用いられる金属触媒としては、例えば、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム、 ジクロロ ビストリフエ二ノレホスフィンパラジウム、 ジクロロ （1， 1 '—ビス （ジフエニルホスフイノ） フエ 口セン） パラジウム等が挙げられる。
用いられる金属触媒の量は、 通常 0. 01乃至 10当量、 好ましくは 0. 05乃至 5当量である。 本工程において用いられる反応溶媒は、反応に支障のないものであれば、 特に限定され ¾いが、例 えばエチレングリコールジメチルエーテル、 水、 トルエン、 テトラヒドロフラン、 N, N ジメチル ホルムアミ ド、 1, 4一ジォキサン、 ベンゼン、 アセトン、 イソプロパノール等が挙げられる。
本工程における反応温度は、通常 0度乃至反応溶媒の還流温度、好ましくは室温乃至 150度であ る。 本工程における反応時間は、 通常 0. 1時間乃至 72時間、 好ましくは 0. 5時間乃至 12時 間である。
このようにして得られる化合物 （25) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカヽ 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 18)
本工程は、前記工程 17で得られた化合物（25) を酸化することにより、 ジオール化合物（26) を製造する方法である。
本工程における反応は、 化合物 （25) と酸化オスミウムとを反応させることにより行う。
また、 本反応係中には、 4—メチルモルホリン一 N—ォキシドを共存させてもよレ、。
用いられる酸化オスミウムの量は、 化合物 （25) 1当量に対して、 通常 0. 001乃至 3当量、 好ましくは、 0. 01乃至 0. 5当量である。
用いられる 4—メチルモルホリン— N—ォキシドの量は、 化合物 （25) 1当量に対して、通常 1 乃至 50当量、 好ましくは、 1乃至 5当量である。
反応温度は、 通常 0乃至 70°C、 好ましくは、 0°C乃至室温である。
反応時間は、 通常 0. 5乃至 72時間、 好ましくは、 6乃至 48時間である。
反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 いかなるものでもよいが、例えば、 テトラヒ . ドロフラン、水、アセトン、エチレングリコールジメチルェ一テル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 1, 4一ジォキサン、 イソプロパノール等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （26) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカ 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 19)
本工程は、 前記工程 18で得られた化合物 （26) を酸化することにより、 化合物 （27) を製造 する方法である。
本工程における反応は、 化合物 （26) と過ヨウ素酸ナトリウムとを反応させることにより行うこ とができる。
用いられる過ヨウ素酸ナトリウムの量は、化合物（26) 1当量に対して、通常 1乃至 100当量、 好ましくは、 1乃至 10当量である。
反応温度は、 通常 0乃至 80°C、 好ましくは、 室温乃至 50 °Cである。
反応時間は、 通常 0. 5乃至 72時間、 好ましくは、 12乃至 48時間である。
反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 いかなるものでもよいが、 例えば、 水、 テト ラヒドロフラン、アセトン、エチレングリコールジメチルエーテル、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 1 , 4一ジォキサン、 イソプロパノール等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （2 7 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、減圧職、結晶 ィヒ、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィ一等により単離精製するか、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2 0 )
本工程は、 前記工程 1 9で得られた化合物 （2 7 ) .を還元することにより、 化合物 （1 2 ) を製造 する方法である。
本工程における反応は、 化合物 （2 7 ) と還元剤とを反応させることにより行うことができる。 用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナト リウム等が挙げられる。
用いられる還元剤の量は、 化合物 （2 7 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 5 0当量、 好ましくは、 1 乃至 1 0当量である。
反応温度は、 通常 0乃至 1 0 0 °C、 好ましくは、 0乃至 5 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 1乃至 7 2時間、 好ましくは、 0. 5乃至 2 4時間である。
反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 いかなるものでもよいが、 例えば、 メタノー ル、 テトラヒドロフラン 1， 4—ジォキサン、 イソプロパノ一ル等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 ( 1 2 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィヒ、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカヽ 又は単離精製することなく、 前記工程 8に用いる とができる。
また、 化合物 （1 2 ) に包含される化合物 （1 2— 1 ) は、 以下の方法によっても製造することが できる。
Figure imgf000032_0001
本工程は、 酸触媒の存在下、 化合物 （2 9 ) と化合物 （2 ) とを反応させて、 化合物 （3 0 ) を製 造する方法である。
用いられる化合物（2 9 )としては、例えば、 5—フルオロー 2—二トロ安息香酸等が挙げられる。 本工程における反応は、前記工程 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 を組み合 わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （3 0 ) は、 公知の.分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィヒ、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力 \ 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2 3 )
本工程は、 前記工程 2 2で得られた化合物 （3 0 ) と化合物 ( 7 ) とを反応させることにより化合 物 （3 1 ) を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程 4と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （3 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2 4 )
本工程は、 前記工程 2 3で得られた化合物 （3 1 ) の有するニトロ基を還元することにより、 ィ匕合 物 （3 2 ) を製造する方法である。
本工程における反 ifeは、前記工程 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 ( 3 2 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカゝ、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 .
(工程 2 5 )
本工程は、 前記工程 2 4で得られた化合物 （3 2 ) と化合物 ( 5 ) とを反応させることにより、 化 合物 （3 3 ) を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程 3と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （3 3 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカゝ、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2 6 )
本工程は、酸の存在下、 前記工程 2 5で得られた化合物 （3 3 ) と亜硝酸力リゥムとを反応させる ことにより、 化合物 （3 4 ) を製造する方法である。 ' 本工程における反応は、前記工程 1 3と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （3 4 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカゝ、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2 7 )
本工程は、 前記工程 2 6で得られた化合物 （3 4 ) の有するニトロ基を還元することにより、 化合 物 （3 5 ) を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより行うことができる。 ' .
このようにして得られる化合物 （3 5 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカゝ、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 2 8 )
本工程は、 前記工程 2 7で得られた化合物 （3 5 ) と化合物 （1 0 ) とを反応させることにより、 化合物 （3 6 ) を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程 6と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （3 6 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカゝ、 又は単離精製することな 、 次工程に付すことができる。
(工程 2 9 )
本工程は、 前記工程 2 8で得られた化合物 （3 6 ) を還元して、 化合物 （3 7 ) を製造する方法で ある。
本工程における反応は、前記工程 7と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （3 7 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶 . ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するカゝ、 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。
(工程 3 0 )
本工程は、 前記工程 2 9で得られた化合物 （3 7 ) の有する芳香族ァミノ基の保護基 Rp r。するこ とにより、 化合物 （1 2— 1 ) を製造する方法である。
本工程における反応は、前記工程 9と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより行うことができる。
このようにして得られる化合物 （1 2— 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか、 又は単離精製することな く、 次工程に付すことができる。
また、 本発明に係る化合物 （ I一 1— 1 )
Figure imgf000034_0001
[式中、 記号は前記に同じ] で表される化合物又はその薬学的に許容される塩は、例えば、 以下の方 法によって製造することができる。
Figure imgf000035_0001
(1-1-1)
[式中、 各記号は前記に同じ]
(工程 31)
本工程は、 塩基の存在下、 化合物 （38) と化合物 （7) とを反応させることにより、 化合物 （3 9) を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物 （38) としては、 市販の化合物を用いるカヽ 或いは、 巿販の化' 合物を出発原料として、 当業者に周知の方法、 これに準じた方法又は、 これらと常法とを組み合わせ ることにより合成したものを用いることができ、具体的には、例えば、 2—クロ口一 5—ニトロベン ズアルデヒド等が挙げられる。
本工程において用いられる化合物 (7) の量は、 化合物 （38) 1当量に対して、 通常 0. 1乃至 20当量、 好ましくは、 0. 5乃至 5当量である。
用いられる化合物 (7) としては、 前記工程 4で挙げた化合物と同様のものが挙げられる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （38) 1当量に対して、 通常 0. 1乃至 20当量、 好ましくは、 0. 5乃至 5当量である。
用いられる塩基としては、 本工程において、 化合物 （38) と化合物 （7) との反応において、 ィ匕 合物（39)を製造するものであれば、いかなるものを用いてもよいが、例えば、水素化ナトリウム、 炭酸セシウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸力リゥム、 リン酸カリウム、 酢酸力リゥム、 力リゥム一 t e r t一プチラート、 トリェチルァミン等が挙げられ、 これらのうち、 好ましくは炭酸カリウム、炭酸セ シゥム等が挙げられる。
反応温度は、 通常 0乃至反応溶媒の還流温度、 好ましくは、 室温乃至反応溶媒の還流温度である。 反応時間は、 通常 0. 1乃至 72時間、 好ましくは、 0. 5乃至 5時間である。
反応溶媒としては、不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限り特に限定されないが、具体的に は、 例えば、 ピリジン、 トルエン、 テトラヒ ドロフラン、 1， 4—ジォキサン、 N， N—ジメチルホ ルムアミ ド、 N, N—ジメチルァセトアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1—メチルー 2—ピロリジノ ン等が挙げられる。 ― このようにして得られる化合物 （3 9 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば、 濃縮、 減圧湾縮、 結晶 ィ匕、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力 又は単離精製することなく、 次工程に付すことができる。 ' .
(工程 3 2 )
本工程は、 化合物 （3 9 ) と化合物 （4 0 ) とを反応させて、 化合物 （4 1 )
を製造する方法である。
本工程において用いられる化合物 （4 0 ) としては、 例えば、 Rがメチル基ェチル基等の化合物が 挙げられる。
また、 化合物 （4 0 ) は、 塩酸塩などの酸付加塩を用いてもよく、 化合物 （4 0 ) の酸付加塩を用 いた場合には、 反応系中にトリェチルァミンなどの塩基を加えてもよい。
用いられる化合物 （4 0 ) の量は、 化合物 （3 9 ) 1当量に対して、 通常 0 . 5乃至 2 0当量、 好 ましくは、 1乃至 5当量である。
用いられる塩基の量は、 化合物 （4 0 ) 1当量に対して、 ほぼ等モル量である。 ' 本工程において用いられる還元剤としては、例えば、 トリァセトキシボロヒドリ ド、 ソジゥムシァ ノボロヒ ドリ ド、 ソジゥムトリァセトキシボロヒドリ ド等が挙げられる。
用いられるヒドリ ド試薬の量は、 化合物 （3 9 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましく は、 1乃至 3当量である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 ェタノ ール、 酢酸、 テトラヒドロフラン、 ジクロロメタン、 文はこれらの混合溶媒等が挙げられ、 これらの うち、 例えば、 メタノール、 エタノール、 テトラヒドロフラン又はこれらの混合溶媒等が好ましい。 反応時間は、 通常 1時間乃至 8時間、 好ましくは、 1時間乃至 2 4時間である。
反応温度は、 通常 0度乃至 1 0 0度、 好ましくは、 0度乃至 4 0度である。
このようにして得られる本発明に係る化合物 （4 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧 濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
(工程 3 3 )
本工程は、 化合物 （4 1 ) の有するニトロ基を還元して、 化合物 （4 2 ) を製造する方法である。 本工程における還元反応は、例えば、 水素雰囲気下、 ラネーニッケル等の触媒を用いて、 接触還元 反応を行うことにより行うことができる。
本工程におけるラネーニッケル等の量は、化合物（4 1 ) 1当量に対して、 0 . 0 0 1乃至 5当量、 好ましくは、 0 . 0 1乃至 1当量である。
反応温度は、 通常 0乃至 8 0度、 好ましくは 2 0乃至 5 0度である。
反応時間は、 通常 1乃至 2 4時間、 好ましくは、 1乃至 1 0時間である。
このようにして得られる化合物（4 2 ) は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく、 次工程 に付すことができる。
(工程 3 4 ) 本工程は、 カルボン酸誘導体 (5) 又はその反応性誘導体と化合物 （42) とを反応させることに より、 化合物 （3) を製造する方法である。
本反応は文献記載の方法 （例えば、 ペプチド合成の基礎と実験、 泉屋信夫他、 丸善、 1983年、 コ ンプリヘンシブ オーガニック シンセシス（C omp r e h e n s i V e Or g a n i c S y n t h e s i s)、 第 6卷、 P e r g amon P r e s s社、 1991年、 等）、 それに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 S常のアミド形成反応を行えばよく、即ち、 当業者 に周知の縮合剤を用いて行うか、或いは、当業者に利用可能なエステル活性化方法、混合酸無水物法、 酸クロリ ド法、 カルポジイミ ド法等により行うことができる。 このようなアミ ド形成試薬としては、 例えば塩化チォニル、 塩化ォキザリル、 N, N—ジシクロへキシルカルポジイミド、 1_メチル一 2 —プロモピリジニゥムアイオダイド、 N， N' —カルボニルジイミダゾ一ル、 ジフエニルフォスフォ リルクロリ ド、 ジフエニルフォスフォリルアジド、 N, N' —ジスクシ二ミジル力ルポネート、 N, N' 一ジスクシ二ミジルォキザレート、 1ーェチルー 3— (3—ジメチルァミノプロピル） カルボジ ィミ ド塩酸塩、クロ口ギ酸ェチル、 クロ口ギ酸ィソブチル又はべンゾトリァゾー 1—ィルーォキシ— トリス （ジメチルァミノ） フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフェイト等が挙げられ、 中でも例 えば塩化チォニル、 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩、 N, N—ジシク口へキシルカルボジィミ ド又はべンゾトリァゾールー 1—ィル一ォキシートリス（ジメチ ルァミノ） フォスフォニゥムへキサフルオロフォスフェイ ト等が好適である。 またアミ 'ド形成反応に おいては、 上記アミド形成試薬と共に塩基、 縮合補助剤を用いてもよい。
用いられる塩基としては、 例えばトリメチルァミン、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピル ェチルァミン、 N—メチルモルホリン、 N—メチノレピロリジン、 N—メチルビペリジン、 N， N—ジ メチノレア二リン、 1, 8—ジァザビシクロ [5. 4. 0] ゥンデ力一 7—ェン （DBU)、 1, 5— ァザビシクロ [4. 3. 0] ノナ _5—ェン （DBN) 等の第 3級脂肪族ァミン；例えばピリジン、 4—ジメチノレアミノピリジン、 ピコリン、ルチジン、 キノリン又はイソキノリン等の芳香族ァミン等 が挙げられ、 中でも例えば第 3級脂肪族ァミン等が好ましく、 特.に例えばトリェチルァミン又は N， N—ジイソプロピルェチルァミン等が好適である。
用いられる縮合補助剤としては、例えば N—ヒ ドロキシベンゾトリアゾール水和物、 N—ヒ ドロキシ スクシンイミ ド、 N—ヒ ドロキシー 5—ノルポルネンー 2， 3—ジカルボキシイミ ド又は 3—·ヒ ドロ キシー 3， 4—ジヒドロ一 4—ォキソ一1， 2， 3—べンゾトリアゾ一ル等が挙げられ、 中でも例え ば N—ヒドロキシベンゾトリァゾール等が好適である。
用いられる化合物 （42) の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類、 その他の反応条件により異 なるが、 カルボン酸誘導体 (5) 又はその反応性誘導体 1当量に対して、 通常 0. 1乃至 10当量、 好ましくは 0. 5乃至 3当量である。
用いられるアミド形成試薬の量は、用いられる化合物及ぴ溶媒の種類、その他の反応条件により異な るが、 通常カルボン酸誘導体 (5) 又はその反応性誘導体 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好 ましくは 1乃至 3当量である。
用いられる縮合補助剤の量は、 用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なるが、 カルボン酸化合物 （5) 又はその反応性誘導体 1当量に対して、 通常 1乃至 10当量、 好ましくは 1 乃至 3当量である。
用いられる塩基の量は、用いられる化合物及び溶媒の種類その他の反応条件により異なる力 化合 物 （4 2 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは 1乃至 5当量である。
本工程において用いられる反応溶媒としては、例えば不活性溶媒が挙げられ、反応に支障のない限
- i り、 特に限定されないが、 具体的には、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロエタ ン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 酢酸ェチルエステル、 酢酸メチルエステル、 ァセト トリル、 ベンゼン、 キシレン、 トルエン、 1， 4一ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジメ トキシェタン又は それらの混合溶媒が挙げられるが、好適な反応温度 ¾保の点から、例えば塩ィヒメチレン、 クロ口ホル ム、 1 , 2—ジクロロェタン、 ァセトニトリル又は N, N—ジメチルホルムアミド等が好ましい。 本工程における反応温度は、 通常一 7 8度乃至溶媒の沸点温度、 好ましくは 0乃至 3 0度である。 本工程における反応時間は、 通常 5乃至 9 6時間、 好ましくは 3乃至 2 4時間である。
本工程において用いられる塩基、了ミ ド形成試薬、縮合補助剤は、 1種又はそれ以上組み合わせて、 使用することができる。
このようにして得られる化合物（4 3 )は、公知の分離精製手段、例えば濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製するか又は単離精製することなく次工程に 付すことができる。
(工程 3 5 )
本工程は、 化合物 （4 3 ) と発煙硝酸とを反応させることにより、 化合物 （4 4 ) を製造する方法 である。
本工程において用いられる発煙硝酸の量は、 化合物 （4 3 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0 0当 量、 好ましくは、 2乃至 2 0当量である。
反応温度は、 通常 0乃至 1 0 0 °C、 好ましくは、 1 0乃至 5 0 °Cである。
反応時間は、 通常 0 . 1乃至 4 8時間、 好ましくは、 0 . 5乃至 1 2時間である。
また、 化合物 （4 4 ) は、 酸の存在下、 前記化合物 （4 3 ) と硝酸カリウムとを反応させることによ り製造することもできる。
用いられる硝酸カリウムの量は、 化合物 ( 6 ) 1当量に対して、，通常 1乃至 1 0 0当量、 好ましく は、 1乃至 5当量である。 '
用いられる酸としては、 例えば、 トリフルォロ醉酸、 塩酸、 硫酸、 硝酸等が挙げられる。
用いられる酸の量は、化合物 （6 ) 1当量に対して、 通常 1当量乃至溶媒量、 好ましくは 1乃至 1 0 0当量である。反応温度は、通常 0 °C乃至溶媒の還流温度、好ましくは、室温乃至 1 0 o °cである。 反応時間は、 通常 0 . 1乃至 7 2時間、 好ましくは、 0 . 5時間乃至 1 2時間である。
反応溶媒としては、 反応に支障のないものであれば、 いかなるものでもよいが、 例えば、 クロロホ ルム、 ジクロロメタン等が挙げられる。
このようにして得られる化合物（4 4 ) は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製する力 \ 又は単離精製することなく、 次ェ 程に付すことができる。
(工程 4 5 )
本工程は、 化合物 （4 4 ) の有するニトロ基を還元し、 次いで環化反応に付すことにより、 本発明 に係る化合物 ( 1 - 1 - 1 ) を製造する方法である。
本工程において用いられる還元剤としては、 例えば、 塩化スズ （S n C 1 2 ) 等が挙げられる。 該 還元剤には、 その水和物等を用いてもよい。 本工程において用いられる還元剤の量は、 化合物 （4 4 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 2 0当量、 好ましくは、 1乃至 1 0当量である。
本工程において用いられる塩基としては、 例えば、 トリェチルァミン等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、 化合物 （4 4 ) 1当量に対して、 通常 1乃至 1 0当量、 好ましくは、 1乃 至 5当量である。
反応温度は、 通常 0度乃至 1 0 0度、 好ましくほ 2 0乃至 8 0度である。
反応時間は、 通常 0 . 5乃至 2 0時間、 好ましくは、 1乃至 5時間である。
反応溶媒は、 反応に支障のないものであれば、 特に限定されないが、 例えば、 メタノール、 クロ口 ホルム、 N, N—ジメチノレホルムアミ ド、 酢酸ェチル、 テトラヒ ドロフラン等又はこられの混合溶媒 等が挙げられる。
このようにして得られる化合物 （1— 1— 1 ) は、 公知の分離精製手段、 例えば濃縮、 減圧濃縮、 結晶化、 溶媒抽出、 再沈殿、 クロマトグラフィー等により単離精製することができる。
本発明によって提供されるァリールォキシ置換べンズィミダゾール誘導体は、薬学的に許容される 塩として存在することができ、 当該塩は、 本発明に係る化合物 ( I ) に包含される前記式 （1— 1 ) 又は （I 一 2 ) で表される化合物を用いて、 常法に従って製造することができる。
具体的には、 上記式 （I 一 1 ) 又は （1— 2 ) の化合物が、 当該分子内に例えばアミノ基、 ピリジ ル基等に由来する塩基性基を有している場合には、当該化合物を酸で処理することにより、相当する 薬学的に許容される塩に変換することができる。
当該酸付加塩としては、 例えば塩酸塩、 フッ化水素酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩等のハロ ゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩、炭酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、 トリフルォロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルキルスルホン酸塩；ベンゼンス ルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩等のァリールスルホン酸塩；フマル酸塩、 コハク酸塩、 タエ ン酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 マレイン酸塩等の有機酸塩；及びグルタミン酸塩、 ァスパラギン酸 塩等のァミノ酸等の有機酸である酸付加塩を挙げることができる p また、本発明の化合物が酸性基を 当該基内に有している場合、例えばカルボキシル基等を有している場合にほ、 当該化合物を塩基で処 理することによつても、相当する薬学的に許容される塩に変換することができる。当該塩基付加塩と しては、 例えばナトリゥム、 力リゥム等のアルカリ金属塩、 カルシウム、 マグネシウム等のアル力リ 土類金属塩、 アンモニゥム塩、 グァニジン、 トリェチルァミン、 ジシクロへキシルァミン等の有機塩 基による塩が挙げられる。 さらに本発明の化合物は、遊離ィ匕合物又はその塩の任意の水和物又は溶媒 和物として存在してもよい。
2型糖尿病或いはそれに関連する疾患若しくは症状の予防又は治療のための薬剤を製造するにあた り、 本発明に係る式 （I ) の化合物は、 式 （I ) の化合物と担体物質とを組み合わせて用いることが できる。
本発明に係る式（ I )の化合物の予防又は治療のための投与量は、もちろん、治療する症状の性質、 選択する特定の化合物及び投与経路により変動する。 ' また、 年齢、 体重及ぴ各患者の感受性によっても変動する。 一般的に、 1日の投与量は、 単回又は 複数回の量として、 体重 1 k gあたり、 約 0 · 0 0 1 m gから約 1 0 0 m gであり、 好ましくは、 体 重 1 k gあたり、 約 0 . 0 1 m g力 ら約 5 0 m gであり、 より好ましくは約◦ . 1 m gから 1 0 m g である。 これらの制限を越えた範囲での投与量の使用が必要な場合もありうる。 適切な経口投与量の例としては、 単回又は 1日あたり、 2乃至 4回の複数回投与としては、少なく とも約 0. 0 lmgから多くとも 2. 0 gである。 好ましくは、 投与量の範囲は、 1日に 1回又は 2 回の投与で、 約 1. Omgから約 20 Omgである。 より好ましくは、 投与量の範囲は、 1日 1回の 投与で約 1 Omgから 10 Omgである。 , 静脈内投与又は経口投与を用いた場合には、代表的な投与範囲は、 1日あたり、体重 1 k gあたり、 式 （I) の化合物を約◦. 00 lmgから約 10 Onjg (好ましくは 0. 01 m g力 ら約 10 m g ) であり、 より好ましくは 1日あたり、 体重 1 k gあたり、 式 （I) の化合物を約 0. lmgから 10 mgである。
上述したように、 医薬組成物は、 式 （I) の化合物と薬学的に許容される担体を含む。 「組成物」 という用語は、 直接又は間接的に、 2又はそれ以上のいかなる成分を組み合わせ、複合させ又は凝集 させてできたもの、 1又はそれ以上の成分を解離させた結果できたもの、或いは、成分間の他のタイ プの作用又は相互作用の結果によりできたものだけでなく、担体を構成する活性及び不活性成分（薬 学的に許容される賦形剤） も含む。
医薬上許容される担体と組み合わせて、 2型糖尿病の治療、予防或いその発症を遅らせるのに有効な 量の式 （I) の化合物が含まれる組成物が好ましい。
本発明に係る化合物の効果的な量を哺乳類、 とりわけヒトに投与するためには、いかなる適切な'投 与経路でも用いることができる。 例えば、 経口、 直腸、 局所、 静脈、 眼、 肺、 鼻などを用いることが できる。 投与形態の例としては、 綻剤、 トローチ、 散剤、 懸濁液、 溶液、 カプセル剤、 クリーム、 ェ ァ口ゾールなどがあり、 経口用の錠剤が好ましい。
経口用の組成物を調製するに際しては、通常の医薬用媒体であれば、いかなるものも用いることが でき、そのような例としては、例えば、水、 ダリコール、オイル、アルコール、香料添加剤、保存料、 着色料などであり、経口用の液体組成物を調製する場合には、 例えば、 懸濁液、 エリキシル剤及び溶 液が挙げられ、担体としては、例えば、澱粉、砂糖、微結晶性セルロース、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、 結合剤、 崩壊剤などが挙げられ、 経口用の固体組成物を調製する槔合には、 例えば、 ノ ウダ一、 カブ セル剤、 錠剤などが挙げられ、 中でも経口用の固体組成物が好ましい。 '
投与のしゃすさから、 錠剤やカプセル剤が最も有利な経口投与形態である。 必要ならば、 錠剤は、 標準の水性又は非水性の技術でコーティングすることができる。
上記の通常の投与形態に加えて、式（I) に係る化合物は、例えば、 U. S. 特許番号 3， 845, 770、 3, 916， 899、 3, 536, 809、 3, 598, 123、 3, 630， 200及ひ、 4, 008, 719に記載の放出制御手段及び Z又はデリパリ一装置によっても、投与することがで さる。
経口投与に適した本発明に係る医薬組成物は、パウダー又は顆粒として、 或いは水溶性の液体、非 水溶性の液体、水中油型のェマルジョン又は油中水型のェマルジョンとして、それぞれがあらかじめ 決められた量の活性成分を含む力プセル剤、力シユー剤又は錠剤を挙げることができる。そのような 組成物は、薬剤学上いかなる方法を用いて調製することができるが、 すべての方法は、活性成分と 1 又は 2以上の必要な成分からなる担体とを一緒にする方法も含まれる。
一般に、活性成分と液体の担体又はよく分離された固体の担体或いは両方とを均一かつ充分に混合 し、 次いで、 必要ならば、 生産物を適当な形にすることにより、 組成物は調製される。 例えば、 錠剤 は、 圧縮と成形により、 必要に応じて、 1又は 2以上の副成分と共に調製される。 圧縮錠剤は、適当 な機械で、 必要に応じて、 結合剤、 潤滑剤、 不活性な賦形剤、 界面活性剤又は分散剤と混合して、 活 性成分をパウダーや顆粒などの形に自由自在に圧縮することにより調製される。
成形された錠剤は、パゥダー状の湿った化合物と不活性な液体の希釈剤との混合物を適当な機械で成 形することにより調製される。 ' 好ましくは、 各錠剤は、活性成分を約 lmg乃至 1 g含み、 各カシュ一剤又はカプセル剤は、 活性成 分を約 lmg乃至 50 Omg含む。 . - 式 （I) の化合物についての医薬上の投与形態の例は、 次の通りである。
(表 1)
注射用懸濁液 （ I · M. )
mg/ml
式 （I) の化合物 10
メチノレセルロース 5.0
Tw e e n 80 0.5
ベンジルアルコール 9.0
塩化べンズアルコニゥム 1.0
注射用水を加えて、 1.0mlとする。 (表 2)
錠剤
mg/tablet
式 （I) の化合物 25
メチノレセノレロース 415
T w e e n 80 14.0
ベンジルアルコール 43.5
ステアリン酸マグネシウム 2.5
Aき+ 500mg
(表 3)
カプセル剤
mg/ capsule
式 （I) の化合物 25
ラクトースパウダー 573.5
ステアリン酸マグネシウム 1.5
合計 600mg
(表 4) エアロゾール
1容器あたり
式 （I) の化合物 24mg
レシチン、 NF L i q. Con e 1.2mg
トリクロロフノレオロメタン、 NF 4.025g
ジクロロジフノレ才ロメタン、 NF 12.15g 式 （I) の化合物は、 2型糖尿病と関連する疾患又は症状だけでなく、 2型糖尿病の発症の治療/予 防 Z遅延に用いられる他の薬剤と組み合わせて用いることができる。該他の薬剤は、通常用いられる 投与経路又は投与量で、 式 （I) の化合物と同時に又は別々に投与することができる。
式 （I) の化合物は、 1又は 2以上の薬剤と同時に使用する場合には、 式 （I) の化合物とこれら の他の薬剤とを含んだ医薬組成物が好ましい。 従って、 本宪明に係る医薬組成物は、 式 （I) の化合 物に加えて、 1又は 2以上の他の活性成分も含む。 式 （I) の化合物と組み合わせて用いられる活性 成分の例としては、別々に投与する力、又は同じ医薬糸且成物で投与してもよいが、 以下のものに限定 されることはない。
( a ) 他のダルコキナーゼ活性化剤
(b) ビスーグアニド （例、 ブホルミン、 メ トホノレミン、 フェンホルミン）
(c) P PARァゴニスト (例、 トログリタゾン、 ピオグリタゾン、 ノシグリタゾン)
(d) インスリン
(e) ソマトスタチシ
(f ) α—ダルコシダーゼ阻害剤 （例、 ボグリボース、 ミグリ トール、 ァカルボース）、
(g) インスリン分泌促進剤 （例、 ァセトへキサミ ド、 カルプタミド、 クロルプロパミ ド、 ダリボム リ ド、 ダリクラジド、 ダリメルピリ ド、 グリピジド、 グリキジン、 ダリソキセピド、 グリブリ ド、 グ リへキサミド、 グリピナミド、 フェンブタミド、 トラザミド、 トルブタミド、 トルシクラミ ド、 ナテ グリニド、 レパグリニド）、 及ぴ '
(h) DPP- I V (ジぺプチジルぺプチダーゼ I VP且害剤）
2番目の活性成分に対する式 （I) の化合物の重量比は、 幅広い制限の範囲内で変動し、 さらに、 各活性成分の有効量に依存する。 従って、 例えば、 式 （I ) の化合物を P PARァゴニストと組み合 わせて用いる場合には、 式 （I) の化合物の P PARァゴニストに対する重量比は、 一般的に、 約 1 000 : 1乃至 1 ： 10◦ 0であり、 好ましくは、 約 200 ： 1乃至 1 ： 200である。 式 （ I ) の 化合物と他の活性成分との組み合わせは、 前述の範囲内であるが、 いずれの場合にも、 各活性成分の 有効量が用いられるべきである。
次に本発明に係る化合物（I)で表される化合物が示すダルコキナーゼ活性化能及びその試験方法 について示す。
前記式（I) で表される化合物の有する優れたダルコキナーゼ活性ィヒ作用の測定は、 文献記載の方 法 （例えば、 ディアべテス （D i a b e t e s), 第 45卷、 第 1671頁— 1677頁、 1996 年等） 又はそれに準じた方法によって行うことができる。
ダルコキナーゼ活性は、グルコース— 6—リン酸を直接測定するのではなく、 リポーターェンザィ ムであるグルコース一 6—リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース一 6—リン酸からホスホダルコノ ラタトンを生成する際に、生じる Th i o—NADHの量を測定することによって、グノレコキナーゼ の活性化の程度を調べる。
i
このアツセィで使用する r e c omb i n a n t h um a n l i v e r GKは F LAG f u s i o n p r o t e i nとして E. c o 1 iに発現させ、 ANT I F LAG M2 ,AF F I N I TY GE L (S i gma) で精製した。
アツセィは平底 9 6 _w e 1 1 p 1 a t eを用いて 3 0°Cで行った。 A s s a y b u f f e r (2 5mM H e p e s B u f f e r : pH= 7. 2, 2mM Mg C l 2 、 l mM ATP, 0. 5mM TNAD、 1 mM d i t h i o t h r e i t o l ) を 6 9 μ 1分注し、化合物の DMSO 溶液またはコントロールとして DMSOを 1 IX 1加えた。次に、氷中で冷やしておいた En z yme m i x t u r e (F LAG— GK、 2 OU/m 1 G 6 PDH) 20 μ 1を分注した後、 基質である 2 5mMグルコースを 1 0 1加え、 反応を開始させる (最終グルコース濃度 = 2. 5mM)。
反応開始後、 4 0 5 nmの吸光度の増加を 3 0秒ごとに 1 2分間測定し、最初の 5分間の増加分を 使用して化合物の評価を行った。 F L AG— GKは 1 %DMSO存在下で 5分後の吸光度増加分が 0. 04から0. 0 6の間になるように加えた。
DMSOコントロールでの OD値を 1 0 0 %とし、評価化合物の各濃度における OD値を測定した。 各濃度の OD値より、 Ema x (%) 及び E C 5 0 (μΜ) を算出し、 化合物の GK活性ィ匕能の指標 として用いた。
本方法により本発明に係る化合物の GK活性化能を測定した。 その結果を下記表 5に示す。
(表 5)
(本発明化合物の GK活性化能）
化合物番号 Emax(%>) EC50( M)
実施例 1 1090 0.12
実施例 31 982 0.49
実施例 65 805 0.36 したがって、本発明に係る化合物は Em a X及ぴ EC 5 0を指標として、優れた GK活性化能を有 している。
実施例
以下において、実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限 定されるものではない。
製剤例 1
製造例 1の化合物 1 0部、重質酸化マグネシウム 1 5部及び乳糖 7 5部を均一に混合して、 3 5 0 μ m以下の粉末状又は細粒状の散剤とする。 この散剤をカプセル容器に入れて力プセル剤とする。 製剤例 2
製造例 1の化合物 4 5部、澱粉 1 5部、 乳糖 1 6部、 結晶性セルロース 2 1部、 ポリビニルアルコー ル 3部及ぴ蒸留水 3 0部を均一に混合した後、破碎造粒して乾燥し、次いで篩別して直径 1 4 1 0乃 至 1 7 7 /xmの大きさの顆粒剤とする。
製剤例 3
製剤例 2と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤 9 6部に対してステアリン酸カルシウム 3 部を加えて圧縮成形し直径 1 Ommの錠剤を作製する。
製剤例 4
製剤例 2の方法で得られた顆粒剤 90部に対して結晶性セルロース 10部及ぴステアリン酸カルシ ゥム 3部を加えて圧縮成形し、 直径 8 mmの錠剤とした後、 これにシロップゼラチン、沈阵性炭酸力 ルシゥム混合懸濁液.を加えて糖衣錠を作製する。
以下において、 製剤例、 製造例、 参考例により本発.明をさらに具体的に説明するが、 本発明はこれ らによって何ら限定されるものではない。
実施例の薄層クロマトグラフは、 プレートとして S i 1 i c a g e 1 60 F 245 (Me r c k) を、 検出法として UV検出器を用いた。 カラム用シリカゲルとしては、 Wa k o g e l TM C— 3 00 (和光純薬） を、逆相カラム用シリカゲルとしては、 LC— SORBTM SP-B-ODS (C h emc o)又は YMC— GELTM ODS-AQ 120— S 50 (山村ィヒ学研究所） を用いた。 下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
i -B u ：ィソプチル
n— B u ： n—プチノレ
t -B u ： t一ブチル
Me ：メチノレ
E t ：ェチル
P h ： フエニル
i— P r ：ィソプロピル
n-P r ： n—プロピル
CDC 13：重クロロホノレム
CD3OD：重メタノール
DMSO- d 6 ：重ジメチルスルホキシド
下記に核磁気共鳴スぺクトルにおける略号の意味を示す。
s ：シングレツト
d ：ダブレツト
d d ：ダプルダブレツト
t ： トリプレツト
m ：マルチプレツト
b r ：ブロード
q ：力ノレテツト
J ：カツプリング定数
H z ：ヘルツ
実施例 1
1 - {〔5— 〔4一 （メチルスノレホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニノレ） 一 1H—ベンズィ ミダゾールー 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2 , 5—ジオン
(工程 1) - (4—ブロモー 3—フルオロフェニル） 一 2 _ピリジンカルボキサミ ドの合成 4—ブロモ一3—フルォロア二リン 1 gのクロ口ホルム 3 Om 1溶液に、 トリェチルァミン 2. 9 m 1及びピコリン酸ク口リ ド塩酸塩 1. 87 gを力!]え、 室温で 4時間攪拌した。 反応液をク口口ホル ムで希釈し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =4/1) にて； I製し、'表 題化合物 1. 44 gを淡黄色結晶として得た。
(工程 2) N- (4一プロモー 5—フルオロー 2—二.トロフエニル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド の合成
N— （4—プロモー 3—フルオロフェニル） 一2—ピリジンカルボキサミ ド 1 Om 1に溶解し、亜 硝酸力リウム 1. 71 gを加え、 70°Cで終夜攪拌した。 溶媒を留去後、 クロロホルムで希釈し、飽 和重曹水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、表題ィ匕合物 1. 17 gを黄色結晶として得た。
(工程 3) N- {4一プロモー 5— 〔4一 (メチルスルホニル) フエノキシ〕 ー2—二トロフエ二ル} — 2—ピリジンカルボキサミ ドの合成
N- (4一ブロモ一5—フルオロー 2—二トロフエニル） 一 2—ピリジンカルボキサミ ド 10 Om g及び参考例 1で得られた 4— (メチルスルホニル） フエノール 55 m g、炭酸力リウム 88mgを ジメチルホルムアミド 2m 1に懸濁させ、 70°Cで 30分攪拌した。反応液を室温に戻した後、水'を 加え、 生じた結晶を濾取し、 表題化合物 145mgを淡黄色結晶として得た。
(工程 4) 6—ブロモ一5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾールの合成
N— {4—ブロモ一5— [4 - (メチルスルホニル) フエノキシ〕 —2—二トロフエ二ノレ } 一 2 一ピリジンカルボキサミ ド 145 mgをジメチルホルムアミ ド lml及ぴメタノール lml、濃塩酸 0. 5mlに懸濁させ、 塩化すず （I I) 二水和物 327 m gを加え、 70 °Cで 30分攪拌した。 反 応液を重曹水で中和し、クロロホルムで希釈した。不溶物をろ取した後、ろ液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 表題化合物 12 lmgを淡黄色結晶として得た。 (工程 5) 6—ブロモー 5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 一 (2—ピリジニル）
1 {〔2— (トリメチノレシリノレ) エトキシ〕 メチル } —1H—べンズイミダゾール及ぴ 5—ブロモ —6— 〔4一 (メチルスルホニル) フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一1— {〔2— (トリメ チルシリル） ェトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズィミダゾールの合成
6—ブロモー 5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベ ンズィミダゾール 6. 50 gをジメチルホルムァミ ド 65 m 1に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム (流動パラフイン 30 %添加） 0. 71 gした。 15分攪拌した後、 2—トリメチルシリル一ェトキ シメチルクロライド 3. 9mlを加え、 さらに 30分攪拌した。飽和塩ィ匕アンモニゥム水を加え、酢 酸ェチルで希釈した後、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒 を留去後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル =9Zl→6/ 4) にて精製し、 表題化合物 7. 39 gを淡黄色結晶として得た。
(工程 6) 5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一1— {〔2— (トリメチルシリル） ェトキシ〕 メチル } 一 6—ビュル一 1 H—ベンズィミダゾール及ぴ 6— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 ー2— （2—ピリジニル） ー1一 {'〔2— （トリメチルシリル） ェトキシ〕 メチル } 一 5—ビュル一 1 H—べンズィミダゾールの合成 工程 5で得られた結晶 l gをトルエン 10mlに溶解し、 トリプチル （ビニル） すず◦ . 83 g及 びテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム 0. 1 gを加え、 窒素置換した後、 1 10。Cで 3時間攪拌した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチノ =9 1 — にて精製し、 表題化合物 0. 69 gを白色アモルファスとして得た。 , ' (工程 7) 1— (5- 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1一 {〔2 一 （トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 —.ベンズイミダゾールー 6—ィル） ー1， 2—ェ タンジオール及ぴ 1一 （6— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1— {[2- (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } — 1H—ベンズイミダゾールー 5—ィル） 一 1， 2—エタンジオールの合成
工程 6で得られたビュル体 0. 69 gをテトラヒドロフラン 7 m 1、 水 lm 1に溶解し、 4ーメ チルモルホリン N—ォキシド 0. 23 g、 酸化オスミウム （VI I I) 17mgを加え、 室温で終夜 攪拌した。 チォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで希釈した後、有機層を飽和食塩水で洗浄 した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲノレカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒：クロ口ホルム→クロロホルム/メタノール =98/2) にて精製し、 表題化合物 0. 57 g を白色ァモルファスとして得た。
(工程 8) 5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 -2- (2—ピリジニル） - 1 - {〔2'— (トリメチルシリル） ェトキシ〕 メチル } - 1 H—ベンズィミダゾールー 6一カルパルデヒ ド及ぴ 6 一 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチル シリル） エトキシ〕 メチル } ― 1 H—べンズィミダゾール— 5—カルパルデヒ ドの合成
工程 7で得られたジオール体 1. 7 gをクロロホルム 16mlに溶解し、水 11 m 1及び過ョゥ素 酸ナトリウム 0. 84 gを加え、 室温で 3 Bき間攪拌した。 反応液をク口口ホルムで希釈し、 飽和食塩 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトダラ フィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =9/1→3/1→1/1) にて精製し、 表題化合物 1. 2 gを白色アモルファスとして得た。
(工程 9) (5- 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチルシリル） ェトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾールー 6—ィル） メタノール又は (6— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— (トリメ チルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H—ベンズィミダゾールー 5 _ィル） メタノールの合成 工程 8で得られたアルデヒド体 10 Omgをメタノール lmlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 15mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒： クロ口ホルム→クロ口ホルム メタノール =98/2)にて精製し、表題化合物 94mgを白色ァモ ノレファスとして得た。
(工程 10) 1— {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオンの合成
工程 9で得られたアルコール体 5 Omg、スクシミ ド 47. 5 m g及ぴトリフエニルホスフィン 1 27mgをテトラヒドロフラン lmlに溶解させ、氷冷下、 ジェチルァゾジカルボン酸ジェチル（4 0%トルエン溶液） 0. 2 lmlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応溶媒を留去後、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (展開溶媒:へキサン/酢酸ェチル =9 Zl→ 5/ 5→8Z 2)にて精製し、 黄色油状物 52. 3mgを得た。
得られた油状物 52. 3mgをトリフルォロ酢酸 1 m 1に溶解し、室温で 2時間攪拌し; 4。溶媒を 留去し、 トリェチルァミンで中和した後、 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 ,g e ΓΤΜ 60F254、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノール = 10 / 1 ) にて精製し、 表題化合物 11. 2 mgを白色固体として得た。 ' .
XHNMR (CDC 13) δ ： 2. 56 (2Η, m), 2. 66 (2H, m)， 3. 06 (3H， s), 4. 79 (2H, s)， 7. 02-7. 20 (2H+ 1/2H, m) , 7. 40 (1H， m), 7. 4 4 (1/2H, m), 7. 65 (1/2H, m), 7. 76 (1/2H, m), 7. 85-7. 90 (3 H, m), 8. 35 (m, 1H), 8. 64 (m, 1H), 10. 5 (b r， 1 H)
ES I— MASS (m/e) : 477 [M+H]
実施例 2
1 - {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—べンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } 一 2—ピロリジノン
実施例 1 (工程 9 )で得られたアルコール体 75 m gとトリェチルァミン 40 / 1のテトラヒドロ フラン 0. 75m l溶液に、氷冷下、メタンスルホユルク口ライド 22 μ 1を加え、 30分攪拌した; > 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 淡黄 色ァモルファス 62 m gを得た。
得られたアモルファス 62mgと 2—ピロリ ドン 46mgのジメチルホルムアミ ド 0. 5m 1溶液 に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （流動パラフィン 30 %添加） 22 m gを加え、 室温で 40分攪拌し た。 氷冷下、 飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で 洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM6 0F 254、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム Zメタノール = 10 1 ) にて精製し、 無 色油状物 22. lmgを得た。
得られた油状物 22. lmgをトリフルォロ酢酸 1 m 1に溶解し、室温で 1時間攪拌した。溶媒を 留去し、 トリェチルァミンで中和した後、 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM 60 F 254, Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノール = 10 1 ) にて精製し、 表題化合物 9. 3mgを淡黄色ァモルファスとして得た。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 85— 2. 00 (2H， m), 2. 30-2. 38 (2H, m), 3. 06 (3H, s)， 3. 25-3. 35 (2H, m), 4. 54 (2H, m), 7. 04— 7. 1
0 (2H， m), 7. 19 (1/2H, s), 7. 40 ( 1 H, m), 7. 49 (1/2H, s), 7.
57 (1/2H, s), 7. 77 (1/2H, s), 7. 85-7. 92 (3H， m), 8. 40 (1
H, m), 8. 65 (1H, m), 10. 7 (1/2H. b r s)， 10. 8 (1/2H, b r s)
ES I— MS (m/e) : 463 [M+H]
実施例 3
3— {〔5— 〔4_ (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 一 2—ォキサゾリジノン
2—ォキサゾリ ドンを用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより、 表題化合物を得た。 NMR (CDC 13) δ ： 3. 06 (3H, s), 3. 42— 3. 60 (2H, m)， 4. 22— 4. 28 (2H, m), 4. 52 (2H, m), 7. 09 (2H， m), 7. 21 (1/2H, s), 7. 41 (1H, m), 7. 51 (1/2H, s), 7. 65 (1/2H, s)， 7. 82- 7ノ 95 (3 H+1/2H, m), 8. 40 (1H， m), 6. 67 ( 1 H， m), 10. 7 (b r, 1 H ) 、 ES I— MS (m/ e ) : 465 [M+H]
実施例 4 ' .
1一 {〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } ピぺリジン一 2, 6—ジオン
グルタリミドを用いて、 実施例 1 (工程 10) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
aHNMR (CDgOD) δ ： 0. 93 (1 Η, m), 1. 29 ( 1 H, s), 1. 85— 1. 92 (2
H， m), 2. 66 (2H, m), .3. 11 (3H, s), 5. 02 (2H, s), 7. 14 (m, 2H),
7. 29 (s , 1H), 7. 49 (m, 2H)， 7. 87— 7. 98 (3H, m), 8. 26 (1H, m), 8. 71 (1H, m)
ES I— MASS (m/e) : 491 (M+H)
実施例 5 '
1一 {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一1H—べンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } - 2 (1 H) 一ピリジノン
2—ヒドロキシピリジンを用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
!HNMR (CDC 13) δ ： 3. 05 ( 3 H, s), 5. 21 (2H, s), 6. 08 ( 1 H, m), 6. 56 (1 H, m), 7. 07 (2H, m), 7. 26 ( 1 H, m), 7. 37 (2H, m)， 7. 4
2 (1H, s)， 7. 74 (1H， s), 7. 87 (3H， m), 8. 35 (1H， m)， 8. 62 (1 H, m)
E S I -MAS S (m/e) : 473 (M+H)
実施例 6
1一 {〔5— 〔4一 （メチノレスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニノレ） 一 1H—べンズィ ミダゾールー 6—ィル〕 メチル } — 2—ピペリジノン
δ—バレロラタトンを用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより、 表題化合物を得た。
^NMR (CDC 13) δ ： 0. 91 (2Η, m), 1. 75 (2H, m), 2. 37 (2H, m), 3. 04 (3H， s)， 3. 24 (2H， m), 4. 66 (2H, s), 7. 06 (2H, m), 7. 3 7-7. 40 (1H, m), 7. 53 (1H, m), 7. 68 (1H， m), 7. 86 (3H, m), 8.
38 (1 H, m), 8. 64 (1H， m)
ES I— MASS (m/ e ) : 477
実施例 7
2— {[5- 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 一 1 H—イソインドールー 1 , 3 (2H) —ジオン
フタルイミ ドを用いて、 実施例 1 (工程 10) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
XHNMR (CDC 13) δ ： 3. 03 (3Η, s), 4. 99 (2H, s), 7. 05 (3H, m), 7. 40 (1H, m), 7. 80 (8H, m), 8. 38 (1 H, d, J = 7. 8Hz), 8 64 (1 H， d, J = 3. 9Hz), 10. 79 (lH， b r s) , ' ES I— MASS (m/e) : 525 (M+H)
実施例 8 ' .
2— {〔5— 〔4— (メチルスルホニル) フエノキシ〕 ー2— （2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ル一 6—ィル〕 メチル} 一シス一 3 a， 4, 7, 7 a—テトラヒ ドロー 1 H—イソインドー ル一 1, 3 (2H) ージオン
シス一 1, 2, 3， 6—テトラヒドロフタルイミ ドを用いて、実施例 1 (工程 10) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
!HNMR (CDC 13) δ ： 2. 21 (2Η, m)， 2. 59 (2H, m), 2. 99 (2H, m) , 3. 05 (3H, m), 4. 73 (2H, s), 5. 91 (2H, m), 7. 09 (2H, m), 7. 2 9 (1 H, m), 7. 39 ( 1 H, m), 7. 51 ( 1 H, m), 7. 86 (3H, m), 8. 37 (1 H, m), 8. 62 ( 1 H, m)
E S I—MA S S (m/ e) : 529 (M+H) ' 実施例 9
5—メチルー 1— {〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一1 H—ベンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } —2—ピロリジノン
5—メチルー 2—ピロリジノンを用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
HNMR (CDC 13) δ ： 0. 89 ( 1 H, m), 1. 16 (3H, m)， 2. 1 1 (1 H, m),
2. 25-2. 33 (1H, m), 2. 46 (1H, m), 3. 07 (3H, d, J = 3. 5Hz),
3. 62 (lH、 m), 4. 17 (1H, d, J = 15. 2Hz), 4. 95 (2H， d， J = 15. 2Hz), 7. 08 (2H, m), 7. 35 ( 1 H, s), 7. 42 ( 1 H, m), 7. 69 ( 1 H, s),
7. 89 (3H, m), 8. 41 ( 1 H， m), 8. 66 ( 1 H, m)
ES I— MASS (m/e) : 477 (M+H)
実施例 10
3—メチルー 1— {[5- 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一1 H—ベンズィミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } — 2—ピロリジノン
3—メチルー 2—ピロリジノンを用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
NMR (CDC 13) δ ： 0. 87 (1H， s), 1. 10—1. 15 (3H, m), 1. 51 (1 H， m), 2. 41 (1 H, m), 3. 04 (3H, m), 3. 21 (2H, m), 4. 44— 4. 61 (2H, m), 7. 01-7. 06 (2H, m), 7. 38-7. 40 (1H, m), 7. 50 (1H, d， J = 19. 2Hz), 7. 74 ( 1 H, s), 7. 85— 7. 90 (3H， m), 8. 36— 8. 41 (1 H, m), 8. 63-8. 64 ( 1 H, m), 10. 91 (1H， b r s)
ES I—MASS (m/e) : 477 (M+H)
実施例 1 1 1 - {〔5— [4 - (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—べンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } 一 5—ォキソ一 2—ピロリジンカルボン酸メチルエステル
(工程 1) ピログルタミン酸メチルエステルの合成
d 1 ピログルタミン酸 1 gをメタノ一ル 25 m 1、 クロ口ホルム 15mlの混合溶媒 溶か'し、 トリメチルシリルジァゾメタン （2M へキサン溶液） 7. 7m 1を室温でカ卩え、 そのまま 20分間 携拌した。 溶媒を減圧留去したのち残渣をクロ口ホルムに溶かし、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を除去し、 表題化合物 1. 03 gを淡黄色油状物として得た
(工程 2) 1— {〔5— 〔4— (メチルスルホニル) フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H 一べンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } ー5—ォキソ一 2—ピロリジンカルボン酸メチルエステ ルの合成
ピログルタミン酸メチルエステルを用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
JHNMR (CDC 13) δ ： 2. 01 (1 H, m), 2. 13 (1H， m)， 2. 24 (1 H, m), 2. 44-2. 50 (1H, m), 3. 04 (3H, m), 3. 67 (3H， m)， 4. 03— 4. 1 6 (2H, m), 5. 01 (1/2H, m), 5. 12 (1/2H, m), 7. 01-7. 09 (2H， m), 7. 16 (1/2H, d, J = 2. 0Hz)， 7. 40 (1H, d d, J = 5. 5, 6. 7Hz)," 7. 48 (1/2 H, d, J = 21. 5Hz), 7. 60 (1/2 H， s), 7. 77 (1/2H, d, J = 2. 3Hz), 7. 87 (3H, m), 8. 36— 8. 39 (1H, m), 8. 64-8. 65 (1 H, m), 10. 65 (1H, d, J = 13. 7H z)
ES I— MASS (m/e) : 521 (M+H)
実施例 12
1— (1— {〔5— 〔4一 (メチルスルホニル) フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—べ ンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチル } 一 1 H—ピロール一 2—ィル） 一 1—エタノン
2—ァセチルビロールを用いて、実施例 2と同様の方法、 これ (こ準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
!HNMR (CDC 13) δ ： 2. 29— 2. 39 (3Η, m), 3. 05 (3H, m), 5. 64 (2 H, s), 6. 17 (lH, m)， 6. 91 (1H, m), 6. 98 ( 1 H, m), 7. 04-7. 20 (3H, m), 7. 34-7. 37 (2H, m), 7. 85 (3H, m), 8. 53 (1 H, d， J = 7. 8H z), 8. 59 (1 H, d, J = 4. 7H z)
ES I— MASS (m/e) : 487 (M+H)
実施例 13
1— {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } —5—チォキソ一 2—ピロリジノン
(工程 1) 5—チォキソ _ 2—ピロリジノンの合成
スクシミ ド 30 Omgをテトラヒ ドロフラン 3m 1に 60°Cで溶解させ、ローソン試薬 606mg
(アルドリッチ社） を加えた。 60でで1. 5時間攪拌した後、 溶媒を留去した。 水を加え、 酢酸ェ チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、溶媒を留去した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =2 oZi— zZs— i/
1 ) にて精製し、 表題化合物 255 m gを淡黄色固体として得た。 (工程 2) 1— {〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1 H 一べンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } 一 5—チォキソ一 2—ピロリジノンの合成
5—チォキソ一 2—ピロリジノンを用いて、 実施例 1 (工程 1 0) と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 ， 、 aHNMR (CDC 1 3) δ ： 2. 6 2 (1 H, m), 2. 7 2 ( 1 H, m), 3. 0 5 ( 1 H, m)，
3. 0 7 (3H, s), 3. 1 2 (1 H, m), 5. 1 8 (2H, s ) 7. 0 0— 7. 20 (2H+ 1 Z2H, m), 7. 3 9 - 7. 4 3 ( 1 H, m)， 7. 44 (1/2H, b r s ), 7. 4 9 (1/2 H， b r s ), 7. 6 0 (1/2H, b r s ), 7. 8 2 - 7. 9 0 (3 H, m), 8. 3 6 ( 1 H, d, J = 8. 0H z), 8. 6 3 (1 H， b r s ), 1 0. 6 ( 1 H, b r)
E S I— MS (m/ e ) : 4 9 3 [M+H]
実施例 1 4
5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ] — 2— (2—ピリジニル） 一 6— (1 H- 1 , 2， 4 —トリァゾール一 1—ィルメチル） - 1 H—べンズィミダゾール
1, 2, 4_トリァゾールを用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
iHNMR (CDC 1 3) δ ： 3. 0 5 - 3. 1 0 ( 3 Η, m), 5. 4 6 ( 2 H, s), 7. 0 6 (2 H, m), 7. 3 6 - 7. 44 (2H， m), 7. 8 3 - 7. 9 3 (5H, m), 8. 0 5 ( 1 H, s ), 8. 4 1 (1 H, d, J = 7 · 8H z), 8. 6 6 (1 H, d， J = 4. 3H z)
E S I —MAS S (m/e) : 44 7 (M+H)
実施例 1 5
シス一 3, 4—ジメチルー 1— {〔5— 〔4一 （メチルスルホ -ル） フエノキシ〕 - 2 - (2—ピリ ジニル） 一 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオン
(工程 1) シス一 3, 4—ジメチルピロリジン一 2, 5—ジオンの合成
メソー 2， 3—ジメチルコハク酸 5.0 Omgに塩ィヒアセチル 2, 3 m 1、 塩下チォニル 0. 24m 1を加え、 2時間、加熱還流した。 反応液を室温に戻した後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をトルエン とへキサンから再結晶し、メソ一 2, 3—ジメチルコハク酸無水物 3 9 8 mgを白色固体として得た。 シス— 2, 3—ジメチルコハク酸無水物 3 9 Omgのトルエン 5m 1溶液に氷浴下、 アンモニア ガスを 3 0分間吹き込んだ。溶媒を減圧留去し白色固体を得た。 これを DMF 1 0m lに溶かし、 一 7 8 °C下で塩化チォニル 0. 5m lを加え、 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液を室温に戻した後、 溶媒 を減圧留去し、 酢酸ェチルを加えて飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄した。 乾燥後、溶媒を除去 し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 7ノ 3〜0/ 1) で精製し、 表題化合物 2 6 9mgを白色固体として得た。
(工程 2) シス一 3, 4—ジメチル一 1— {〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 ー2— (2—ピリジニル） 一 1 H—べンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチノレ } ピロリジン一 2， 5—ジオン の合成
得られたシス一 3, 4—ジメチルピロリジン一 2， 5—ジオンを用いて、 実施例 1 (工程 1 0) と 同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 iHNMR (CDC 1 3) δ ： 1. 1 9 (6 Η, m), 2. 84 (2H, .m), 3. 04 (3 H, m),
4. 74 (2H, s), 7. 0 8 (3H, m), 7. 3 8— 7. 4 2 (2H， m), 7. 84 - 7. 8 6 (3H, m), 8. 3 7 (1 H, d， J = 7. 4H z), 8. 6 1 ( 1 H, s), 1 0. 8 8 ( 1 H, ，. ■ s )
E S I— MAS S (m/ e ) : 5 0 5 (M+H)
実施例 1 6
4一 {〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィ ミダゾールー 6 _ィル〕 メチル } モルホリン一 3 ,■ 5-ジオン
モルホリン一 3， 5—ジオンを用いて、 実施例 1 (工程 1 0) と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
!HNMR (CDC 1 3) δ ： 3. 0 5 (3/2Η, s)， 3. 0 6 (3/2H, s ), 4. 2 7 (2 H， s)， 4. 34 (2H, s)， 5. 0 7 (2H， s ), 7. 0 5— 7. 1 0 (2H+ 1/2H, m),
7. 3 5 - 7. 4 2 (1 H, m)， 7. 44 (1/2H, m), 7. 5 3 (1/2H, m), 7. 7 4 (1/2H, m), 7. 8 5 - 7. 9 2 (3H, m), 8. 3 8 (1 H, m), 8. 6 1 (1 H, m),
1 0. 9 (1 H, b r )
E S I— MS (m/e) : 4 9 3 [M+H]
実施例 1 7
3 - {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジ-ル） 一 1 H—ベンズ'ィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 1， 3—チアゾラン一 2, 4—ジオン
2， 4—チアゾリジンジオンを用いて、 実施例 1 (工程 1 0) と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題ィヒ合物を得た。
NMR (CDC 1 3) δ ： 3. 0 6 (3/2Η, s ), 3. 0 7 (3/2H, s)， 3. 7 7 (1 H, s)， 3. 8 7 (1 H, s ), 4. 8 9 (1 H, s), 4. 9 1 (1 H, s), 7. 0 2— 7. 1 2 (2H+ 1/2H, m), 7. 3 5 - 7. 44 (1 H， m), 7. 4 5 (1/2H, s)， 7. 6 2 (1 /2H, s ), 7. 8 1 (1/2H, s)， 7. 8 5— 7. 9 2 (3H, m)， 8. 3 7 (1 H, m),
8. 6 3 (1 H, m)， 1 0. 7 (1/2H, b r), 1 0. 8 (1/2H, b r)
S I— MS (m/e) : 4 9 5 [M+H]
実施例 1 8
3 - {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 1 , 3—チアゾラン一 2—オン
シンセアイック コミュニケーションズ (S y n t h e t i c c o mm u n i c a t i o n s ), 1 9 8 7年， 第 1 7卷， 1 3号、 1 5 7 7頁一 1 7 8 5頁に記載されている方法にて合成した 2—ォ キサチアゾリジンを用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合 わせることにより、 表題化合物を得た。
^NMR (CDC 1 3) δ ： 3. 0 6 (3Η, s), 3. 1 6 (2H, m), 3. 5 5 (2H， m), 4. 5 5 (1 H, s ), 4. 5 7 ( 1 H， s), 7. 0 3— 7. 0 9 (2H, m), 7. 1 7 (1/2 H, s), 7. 4 1 (1 H， m), 7. 49 (1/2H, s), 7. 5 8 (1/2H, s)， 7.. 8 3 - 7. 9 2 (3H+ 1/2H, m), 8. 4 1 ( 1 H, )' 8. 6 5 ( 1 H, m), 1 0. 9 5 (1/ 2H, b r )， 1 0. 9 1 (1/2H, b r)
E S I — MS (m/e) : 4 8 1 [M+H]
実施例 1 9 1 - {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾールー 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2 , 5—ジオン
(工程 1) 2—フルオロー 4一二トロ安息香酸メチルエステルの合成
2—フルオロー 4一二トロ安息香酸 140 gのメタノール 130 Om 1溶液に、濃硫酸 5,m 1を加 え、 48時間加熱還流した。溶媒を減圧留去した後、水を加え、生じた固体を濾取した。減圧乾燥後、 表題化合物 141 gを黄色固体として得た。 · .
(工程 2) 4—アミノー 2—フルォロ安息香酸メチルエステルの合成
2—フルオロー 4—ニトロ安息香酸メチルエステル 141 gをメタノール 1000ml、テトラヒ ドロフラン 400mlに溶解させ、 ラネ一ニッケル 20 gを加え、 水素雰囲気下、 終夜攪拌した。 触 媒を濾去後、溶媒を減圧留去し、 4一アミノー 2—フルォロ安息香酸メチルエステル 119 gを得た。 (工程 3) 2—フルオロー 4— 〔（2—ピリジニルカルボニル） ァミノ〕 安息香酸メチルエステルの 合成
4—アミノー 2—フルォロ安息香酸メチルエステル 18. 9 gとピコリン酸 16. 5 gのピリジン 500ml溶液に 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩を加え、室 温で 2時間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 酢酸ェチル 600 m 1を加え、 有機層を 0. 25 N塩酸水 溶液、 0. 25 N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、 乾燥後、 減圧下にて濃縮し、 へキ サン/酢酸ェチルの混合溶媒より、 固化させ、 それを濾取した。 減圧乾燥後、 表題化合物 28. 3 g を白色固体として得た。
(工程 4) 2—フルオロー 5—ニトロ一 4一 〔（2—ピリジニルカルボニル） ァミノ〕 安息香酸メチ ルエステルの合成
2—フルオロー 4— 〔（2—ピリジニルカルボニル） ァミノ〕 安息香酸メチルエステル 27. 7 g に発煙硝酸 110mlを氷冷下ゆつくり力 Dえ、 室温で 1. 5時間攪拌した。 反応液を氷冷下、 炭酸ナ トリウム 138 gの水 （2000ml) 溶液にゆっくり加え、 生じた固体を濾取した。 減圧乾燥後、 表題化合物 27. 5 gを黄色固体として得た。 ，
(工程 5) 2— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 —5—二トロー 4— 〔（2—ピリジニルカ ルポニル） ァミノ〕 安息香酸メチルエステルの合成
2—フルオロー 5—ニトロ一 4一 〔（2—ピリジニルカルボニル） ァミノ〕 安息香酸メチルエステ ル 6 g及び参考例 2で得られた 4一 （ェチルスルホニル） フエノール 3. 48 gのジメチルホルムァ ミ ド 11 Om 1の溶液に炭酸力リウム 3. 5 gを加え、 80°Cで 30分加熱攪拌した。反応液を室温 に戻した後、 水 300 m 1に注ぎ、 生じた固体を濾取した。 減圧乾燥後、 表題化合物 Ί . 46 gを黄 色固体として得た。
(工程 6) 5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 ー2— （2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾール一 6—カルボン酸メチルエス テル及び 6— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一1— {〔2— （ト リメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾールー 5—カルボン酸メチルエステル の合成
2— 〔4一 （ェチルスルホニノレ） フエノキシ〕 一5—ニトロ一 4一 〔（2—ピリジニルカルボニル） ァミノ〕安息香酸メチルエステル 7. 46 gをジメチルホルムアミ ド 37 m 1、 メタノール 37ml に懸濁させ、 塩化すず （I I) 二水和物 17. 3 g、 濃塩酸 15mlを加え、 80 °Cで 40分加熱攪 拌した。 反応液を室温に戻した後、炭酸水素ナトリウム水溶液にゆつくり加え、 中和した。 酢酸ェチ ノレを加え、 室温で 30分攪拌した後、 生じた塩を濾去し、濾液を水及ぴ飽和食塩水で洗浄した。 乾燥 後、 溶媒を留去し、 粗生成物 5— 〔4一 （ェチルスルフォニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニ ノレ） 一 1 H—ベンズィミダゾールー 6—カルボン酸メチルエステル 6. 9 gを黄色固体と,して得た。 その粗生成物 6. 9 gのジメチルホノレムァミ ド 70 m 1溶液に、氷冷下、 2— （トリメチルシリル） エトキシメチルクロライド 4m 1及び水素化ナトリウム （流動パラフィン 30%添加） 0. 92 gを 加え、 室温で 30分攪拌した。 氷冷下、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した 後、 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =9/1〜3Z 2) で精製し、 表題化合物 6. 43 gを黄色油状物として得た。
(工程 7) (5- 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一1— {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチノレ } 一 1 H—ベンズイミダゾールー 6—ィル） メタノール及び (6— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一1— {〔2— (トリメ チルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾール 5—ィル） メタノールの合成
テトラヒドロフラン 6 Om 1に、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム 0. 99 g及ぴ上記エステ ル体 5. 9 gのテトラヒドロフラン 5 Omlの溶液をゆつくりカロえた。 室温で 15分攪拌した後、氷 冷下、硫酸ナトリウム 10水和物を発砲しなくなるまでゆつくり力 flえ、酢酸ェチルを加え、室温で 1 時間攪拌した。 生じた塩を濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =9 1〜 3 2) で精製し、 表題化合物 4. 5 gを黄色油状 物として得た。
(工程 8) 1— {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 - 2 - (2—ピリジニル） 一 1H 一べンズィミダゾール一 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2 , 5—ジオンの合成
得られたアルコール体 2. 4 gのテトラヒ ドロフラン 24m 1溶液にスクシンイミ ド 1. 3 g及び' トリフエニルホスフィン 3. 5 gを加え、 氷冷下、 ジェチルァ ジカルボキシレート 5. 8ml (4 0%トルエン溶液） を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応溶媒を、 減圧留去後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ— （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル=8/2〜1 1〜1 9) で精製し、黄色油 状物 2. 3 gを得た。
得られた油状物にトリフルォロ酢酸 15mlを加え、 2時間攪拌した。溶媒を減圧留去後、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルム〜クロ口ホルム メタノール =99/1) で精製し、 再結晶 （酢酸ェチル） することで、 表題化合物 1. 02 gを白色結晶として得た。
!HNMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (3Η, m), 2. 54 (2H， s), 2. 65 (2H, s)， 3. 12 (2H, m), 4. 79 ( 1 H, m), 4. 80 (1 H, s)， 7. 05— 7. 12 (2H + 1/2H, m), 7. 39 ( 1 H, m), 7. 44 (1/2H, s), 7. 64 (1/2H, s), 7. 76 (1/2H, s), 7. 81-7. 90 (3H, m), 8. 38 ( 1 H, m), 8. 65 ( 1 H, m), 10. 5 (1/2H, b r)， 10. 6 (1/2H, b r )
ES I— MASS (m/ e ) : 491 (M+H)
実施例 20
1— {[5 - 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 —2— (2—ビリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 一 2—ピロリジノン 実施例 1 9 (工程 7) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
i
JHNMR (CDC 13) δ ： 1. 24- 1. 30 (3Η, m), 1. 9 1 (2H, d t, J = 23. 7, 7. 8Hz), 2. 32 (2H， m), 3. 06— 3. 1 3 (2H, m), 3. 26 ( 2,H, q, J = 10. 4Hz), 4. 53 (2H, s), 7. 05 (2H, m), 7. 39 (2H, m), 7. 79 - 7. 8 9 (4H, m)， 8. 38 (1H, d, J = 8. 2Hz), 8. 63 ( 1 H, d, J = 4. 7 Hz)
E S I—MAS S (m/ e ) : 477 (M+H)
実施例 2 1
3— {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—べンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 一 2—ォキサゾリジノン
実施例 1 9 (工程 7) で得られたアルコール体及び 2—ォキサゾリ ドンを用いて、 実施例 2と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
:HNMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3Η, t, J = 7. 4Hz)， 3. 1 1 (2H, q, J = 7. 4Hz), 3. 46 (2H, m), 4. 23 (2H, t, J = 8. 2Hz), 4. 5 1 (2H, s), 7.
08 (2H, q, J = 9. 0Hz), 7. 40 (1H, t, J = 6. 3H z), 7. 50 (1H, m);
7. 65- 7. 68 (1H, m), 7. 83— 7. 86 (3H, m), 8. 36-8. 38 ( 1 H， m),
8. 64 (1H, s), 10. 63 ( 1 H, s)
ES I— MAS S (m/e) : 479 (M+H)
実施例 22
1— ({ 2 - (5—ブロモ一 2—ピリジニル） 一 〔5— [4 - (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 1 H—ベンズィミダゾールー 6ーィル } メチル） ピロリジン一 2 , 5—ジオン
実施例 1 9 (工程 3) にて、 5—プロモピコリン酸を用い、 実施例 1 9と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
!HNMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3Η, m), 2. 55 (2H, s ), 2. 65 (2H， s)， 3. 1 2 (2H， s), 4. 79 (1H， s)， 4. 80 (1H， s), 7. 05- 7. 1 5 (2H + 1/2H, m), 7. 44 (1/2H, s), 7. 65 (1/2H, s)， 7. 76 (1/2H, s), 7. 82-7. 90 (2H, m)， 8. 00 ( 1 H, m), 8. 26 (1 H, m), 8. 70 ( 1 H, m), 10. 3 (1/2H, b r), 1 0. 4 (1/2H, b r )
ES I— MS (m/e) : 569, 571 [M+H]
実施例 23
1 - {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 -2- (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル Ί メチル } —2—イミダゾリジノン
実施例 1 9 (工程 7) で得られたアルコール体及びエチレンウレァを用いて、 実施例 2と同様の方 法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 '
!H MR (CDC 13, o n e d r o p o f CD 30D) δ ·· 1 · 28 (3H, t， J= 7. 2Hz), 3. 1 1 (2H, q, J=7. 2Hz), 3. 25— 3. 28 (4H, m), 4. 41 (2 Hx 1/2, s), 4. 44 (2Hx 1/2, s), 4. 63 ( 1 H x 1 / 2 , s), 4. 6 5 (l H x 1/2, s), 7. 05 (2H, d, J=8. 2Hz), 7. 20 (lHx 1/2, s), 7. 37 一 7. 41 (1 H, m), 7. 45 (1 Hx 1/2, s), 7. 59 (l Hx 1/2, s)， 7. 77 (1 H 1/2, s), 7. 82 (2H, d， J=8. 2Hz), 7. 85-7. 90 (1H, m), 8. 37 (1H, d， J=7. 4Hz), 8. 61—8. 65 ( 1 H, m).
E S I一 MAS S (m/e)： ND
実施例 24
1— {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—べンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } イミダゾリジン一 2， 5ージオン
実施例 19 (工程 7 )で得られたアルコール体及びヒダントインを用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (3Η, t， J= 7. 4Hz)， 3. 13 (2H, q, J= 7. 4H z), 3. 70-4. 00 (2H, m), 4. 77-4. 89 (3H， m), 7. 05-7. 90 (8H, m), 8. 37-8. 42 ( 1 H, m), 8. 62— 8. 67 (1 H, m), 10. 64—1 0. 95 (1 H, m).
E S I -MAS S (m/e) : 492 (M+H)
実施例 25
1一 {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベン ィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } — 1 H—ピリミジン一 2 , 4—ジオン
実施例 19 (工程 7) で得られたアルコール体及びゥラシルを用いて、 実施例 2と同様の方法、 こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
JHNMR (CDC 13) δ ： 1. 12 (3Η, t, j = 7. 4Hz), 3. 24 (2H, q, j = 7.
4H z), 4. 94 (2H, s), 5. 47 (1H, d， j = 8. 2Hz)， 7. 10 (2H, d, j
=8. 2H z), 7. 55 (1H， d d, j = 7. 8, 5. 5Hz), 7. 57 (1H, s), 7. 5
9 (1 H, s)， .7. 83 (2H, d, j = 8. 2Hz), 8. 02 (1 H, d d, 1 = 7. 8, 7.
8Hz), 8. 31 (1 H, d， ] = 7. 8Hz), 8. 75 (1 H, d， j = 5. 5Hz), 1 1. 18 (1 H, b r s)
ES I—MASS (m/e) : 504 (M+H)
実施例 26
1— {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 一 3—メチルーイミダゾリジン一 2, 5—ジオン
1ーメチルヒダントインを用いて、 実施例 19 (工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3Η, t, J= 7. OH z), 2. 85 (3Hx 1/2, s)， 2. 92 (3Hx 1/2, s)， 3. 1 1 (2H， q, J=7. 0Hz), 3. 59 (2Hx 1/2, s), 3. 74 (2Hx 1/2, s), 4. 77 (2Hx 1/2, s), 4. 78 (2Hx 1/2, s)， 7. 06 (2H, d, J=9. 0Hz), 7. 10 (1 Hx 1/2, s), 7. 36— 7. 40 (1H， m), 7. 45 (1 Hx 1/2, s), 7. 66 (1 Hx 1/2, s), 7. 79— 7. 89 (3H, m), 7. 79- 7. 89 (l Hx 1/2, m)， 8. 37 (lHx 1/2, d, J=8. 2Hz), 8. 40 (lHx 1/2, d， j = 8. 2Hz), 8. 60— 8. 65 (1H, m), 10. 63 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 67 (1 Hx 1/2, b r s). ES I— MASS (m/ e ) ： 506 (M+H)
実施例 27
3- {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H べンズィ ミダゾール一6—ィル〕 メチル } — 1ーメチルー 1 H—ピリミジン一 2, 4—ジオン , " 1—メチルゥラシルを用いて、 実施例 19 (工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより、 表題化合物 得た。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3Ηχ 1/2, t, J=7. 4Hz)， 1. 28 (3H 1 /2, t, J=7. 4Hz), 3. 10 (2Hx 1/2, q, J=7. 4Hz), 3. 10 (2Hx 1 /2, q, J= 7. 4Hz), 3. 25 (3Hx 1/2 s ), 3. 33 (3Hx 1/2, s), 5. 2 3 (2Hx 1/2, s), 5. 24 (2Hx 1/2, s), 5. 63 (1 Hx 1/2, d, J= 7. 8 Hz), 5. 72 (1 Hx 1/2, d, J=7. 8Hz), 6. 99 (1 Hx 1/2, d, J= 7. 8 Hz), 7. 04 (2Hx 1/2, d, J=9. OH z), 7. 09 (1 Hx 1/2, s), 7. 10 (2Hx 1/2, d, /= 9. 0Hz), 7. 10 (1 Hx 1/2, d, J= 7. 8Hz)， 7. 34 -7. 38 (1 H, m), 7. 43 (lHx 1/2, s)， 7. 52 (1 Hx 1/2, s), 7. 63 (1 Hx 1/2, s), 7. 78 (2Hx 1/2, d, J= 9. OH z), 7. 81-7. 87 ( 1 H， m), 7. 82 (2Hx 1/2, d, J= 9. 0Hz), 8. 35 (1 H, d, J=7. 8Hz), 8. 60 (1 Hx 1/2, d， J= 5. 1 H z), 8. 61 (1 Hx 1/2, d, J=5. 1Hz), 10. 65 (1 H, b r s).
ES I— MAS S (m/ e ) : 518 (M+H)
実施例 28
1一 {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } — 3—メチル一 1 H—ピリミジン一 2 , 4—ジオン
実施例 19 (工程 7) で得られたアルコール体及ぴ 3—メチルゥラシルを用いて、実施例 2と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ.とにより、 表題化合物を得た。 2HNMR (CDC 13) δ ： 1. 31 (3Η, t， J= 7. 4Hz), 3. 12 (2H, q, /= 7. 4Hz), 3. 26 (3Hx 1/2, s ), 3. 29 (3Hx 1/2, s), 5. 00 (2Hx 1/2, s), 5. 03 (2Hx 1/2, s), 5. 65 (lHx 1/2, d, J=7. 8Hz), 5. 65 (1 Hx 1/2, d, J= 7. 8Hz), 7. 05 (2Hx 1/2, d, J= 8. 6Hz), 7. 09 (2 Hx 1/2, d, J=8. 6Hz), 7. 13 (lHx 1/2, s), 7. 19 (1 Hx 1/2, d， J= 7. 8Hz), 7. 27 (lHx 1/2, s), 7. 38— 7. 42 (1 H, m)， 7. 43 (1 Hx 1/2, s), 7. 70 (1 Hx 1/2, s), 7. 83-7. 90 (3H， m), 7. 83-7. 90 (1 Hx 1/2, m), 8. 36 ( 1 H, d, ゾ =7. 8Hz), 8. 39 (1H, d, J= 7. 8Hz), 8. 61-8. 65 (1H， m), 10. 80 (1H, b r s).
ES I—MAS S (m/ e ) : 518 (M+H)
実施例 29
1— {[5- 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 -2- (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾールー 6—ィル〕 メチル } 一 3—メチルー 2—イミダゾリジノン
実施例 19 (工程 7) で得られたアルコール体及び 1—メチルイミダゾリジノンを用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題ィヒ合物を得 た。
JHNMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3H, t,
2. 75 (3Hx 1/2, s), 3. 10 (2H,
Figure imgf000058_0001
m), 4. 43 (2Hx 1/2, s), 4. 43 (2Hx 1/2, s ), 7. 03 (2H， d, , _ =¾. 0Hz), 7. 06 (1 Hx 1/2, s), 7. 16 (IHx 1/2, s), 7. 37-7. 40 (1 H, m), 7. 47 (1 Hx 1/2, s), 7. 61 .(1 Hx 1/2 s), 7. 80 (2H, d, J = 9. OH z), 7. 84-7. 89 ( 1 H, m), 8. 37 (1 Hx 1/2, d, J= 7. 8Hz), 8. 40 (IHx 1/2, d, J= 7. 8Hz)， 8. 62 (1 Hx 1/2, d, J=4. 7Hz), 8. 64 (IHx 1/2, d, J=4. 7Hz)， 10. 81 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 84 (1 Hx 1/2, b r s).
ES I— MASS (m/e) : 492 (M+H)
実施例 30
3— {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } _ 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 0〕 へキサン一 2, 4—ジオン 3—ァザビシクロ 〔3. 1. 0〕 へキサン一 2, 4—ジオンを用いて、 実施例 19 (工程 7) と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 ^NMR (CDC 13) δ ： 1. 17-1. 75 (5Η, m), 2. 40— 2. 50 (2H, m),
3. 05-3. 18 (2H, m), 4. 61 ( 1 H, s), 4. 63 (1 H, s), 7. 05-7. 1 3 (2H+ 1/2H, m), 7. 39— 7. 44 (1 H, m), 7. 44 (1/2H, s)， 7. 54 (1/2H, s), 7. 73 (1/2H, s), 7. 82-7. 90 (3H, m), 8. 39 ( 1 H, m), 8. 63 (1H, m)， 10. 8 (l/2H， b r)， 10. 9 (1/2H, b r )
ES I— MASS (m/e) : 503 (M+H)
実施例 31
N- {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } メタンスルホンァミ ド
(工程 1)
(5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） - 1 - {〔2— （トリメ チルシリル） エトキシ〕 メチル } —1H—べンズイミダゾール一 6—ィル） メチルァミン又は （6— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— （トリメチルシ リル） ェトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズィミダゾール 5—ィル） メチルァミンの合成
実施例 19 (工程 7 ) で得られたアルコール体 260mgと トリェチルァミン 134 μ 1のテト ラヒドロフラン 2. 6m 1溶液に、 氷冷下、 メタンスルホユルク口ライド 74 μ 1を加え、 30分攪 拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去 し、 淡黄色油状物を得た。
得られた油状物のジメチルホルムアミ ド 3 ml溶液に、アジ化ナトリゥム 156m gを加え、室温 で 1時間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =9 1〜3/2) で精製し、 黄色油状物 177 m gを得た。
得られた油状物のメタノール 3. 2ml溶液に、硫酸銅 （I I) 五水和物 5 m g及ぴ水素化ホウ素 ナトリウム 53mgを力 [Iえ、室温で 30分攪拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、飽和 重曹水で中和し、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、
i シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム→ク口口ホルム/メタノ一ル= 20 / 1 ) にて精製し、 表題化合物 141 m gを黄色油状物として得た。 ， 、 (工程 2) N- (5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1一 {〔2 — (トリメチルシリル） ェトキシ〕 メチル } 一 1 H— r ンズィミダゾーノレ一 6一ィル） メタンスノレホ ンアミ ド又は N— (6— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） - 1 - {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズイミダゾール 5—ィル） メタンス ルホンアミドの合成
得られたアミン体 63 mgのクロ口ホルム lm 1溶液に、 氷冷下、 トリェチルァミン 25 μ 1、 メタンスルホユルク口ライド 1 1 μ 1を加えた。 30分攪拌後、飽和重曹水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 シリカゲル力ラムクロマト グラフィー （展開溶媒：クロ口ホルム→クロロホルム/メタノール =20Ζ1) にて精製し、 表題ィ匕 合物 77 m gを黄色油状物として得た。
(工程 3) N— {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） - 1H 一べンズィミダゾ一ノレ一 6—ィノレ〕 メチル } メタンスルホンァミ ドの合成
得られた黄色油状物 77mgにトリフルォロ酢酸 0. 5mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶 媒を留去し、 トリェチルァミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 ™60F 254、 Ar t 5744 (メルク社製)、クロ口ホルム Zメタノール = 10/1)にて精製し、 表題化合物 9. 4m gを白色アモルファスとして得た。
HNMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (3Η, t, J = 7. 3Hz)， 2. 84 a n d 2. 86 ( t o t a 1 3H, s), 3. 14 (2H, q, J = 7. 3Hz), 4. 41 ( 2 H, m), 4. 93 (1 H, m), 7. 07-7. 13 (2H+ 1/2H, m), 7. 41 (1H， m), 7. 45 (1/ 2H， s), 7. 67 (1/2H, s)， 7. 87 (3H， m), 7, 93 (1/2H. s)， 8. 40 (1H， m), 8. 65 (1 H, m), 10. 7 a n d 10. 8 ( t o t a 1 1 H, b r ) ES I—MASS (m/ e ) : 487 (M+H)
実施例 32
N— {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 一 N—メチルメタンスルホンアミ ド
実施例 31 (工程 2) で得られたスルホンアミド体 6 Omgのジメチルホルムアミド 0. 6ml溶 液に、 氷冷下、 ョウイヒメチル 14 μ 1、 水素化ナトリウム （流動パラフィン 30%添加） 5. 3mg を加えた。 室温で、 30分攪拌した後、 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 黄色油状物を得た。
得られた黄色油状物にトリフルォロ酢酸 0. 5 m 1を加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を留去 し、 トリェチルァミンで中和した後、 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e l'TM60
F 254、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム メタノール = 10 1 ) にて精製し、 表題 化合物 38. 4mgを白色アモルファスとして得た。
JHNMR (CDC 13) δ ： 1. 30 (3Η, t, J = 7. 4Hz), 2. 83 (6H， m), 3. 12 (2H， q, J = 7. 4H z), 4. 40 a n d 4. 42 ( t o t a 1 2H, s), 7. 00 —7. 10 (2H, m), 7. 14 (1/2H, s), 7. 41 (1H, m)， 7. 48 (1/2H, s), 7. 72 (1/2H, s)， 7. 83 -7. 95 (3H, m), 7. 97 (1/2H, s), 8. 41 (1H, m), 8. 65 (1H, m), 11. 0 (1H, b r )
ES I— MASS (m/ e ) : 501 (M+H)
実施例 33
2— {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ] —2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } ィソチアゾリジン一 1 , 1ージォキシド
実施例 19 (工程 7) で得られたアルコール体及ぴオーガニック レターズ（Or g a n i c 1 e t t e r s), 2003年， 第 5卷， 22号、 41 75頁一 4277頁に記載されている方法にて 合成したイソチアゾリジン一 1, 1—ジォキシドを用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
!HNMR (CDC 13) δ 1. 30 (3Η, t, J = 7. 5Hz), 2. 20— 2. 30 (2H, m)， 3. 05-3. 20 (6H, m), 4. 28 (2H, b r s), 7. 08 (2H, d， J = 8. 9Hz), 7. 19 (1/2H, b r s), 7. 41 (1H, m), 7. 50 (1/2H, b r s), 7. 71 (1/2H, b r s), 7. 84 (2H, d, J = 8. 9Hz), 7. 89 (1 H, m), 7. 9 6 (1/2H, b r s), 8. 41 (1H, m), 8. 65 ( 1 H, m), 10. 7 ( 1 H, b r ) ' ES I— MASS (m/e) : 513 (M+H)
実施例 34
1— {〔5— 〔4— (メチルスルホニル) フエノキシ〕 一 2— (2—ピラジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2， 5 -ジオン
(工程 1) 2—フルオロー 5—ニトロ一 4一 〔（2—ビラジニルカルボニル） ァミノ〕 安息香酸メチ ルエステルの合成
実施例 1 9 (工程 2) より得られる 4一アミノー 2—フルォロ安息香酸メチルエステル及びピラジ . ンー 2—カルボン酸を用い、 実施例 19 (工程 3—工程 4) と同棒の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 2) 5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 -2- (2—ピラジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチルシリル） ェトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズィミダゾール一 6—カルボン酸メチルエス テル及び 6— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 ー2— （2—ピラジュル） 一1— {〔2— （ト リメチルシリル） ェトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズィミダゾール— 5—カルボン酸メチルエステル の合成
上記で得られた 2 _フルオロー 5—二トロー 4— 〔（ 2—ビラジニルカルボニル） ァミノ〕 安息香 酸メチルエステル及び参考例 1で得られた 4— (メチルスルホニル） フエノールを用いて、実施例 1 9 (工程 5—工程 6) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り、 表題化合物を得た。
(工程 3) 5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 -2- (2—ピラジュル） 一 1一 {[2- (トリメチルシリル） ェトキシ〕 メチル }一 1 H—べンズィミダゾール一 6—ィル） メタノ一ル及ぴ (6— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピラジニル） 一1— {[2- (トリメ チルシリル） エトキシ〕 メチル } —1H—べンズイミダゾール 5—ィル） メタノールの合成
得られたメチルエステル体 57 Omgをメタノール 4m 1及びテトラヒドロフラン lmlに溶解 し、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 lmlを加え、室温で 2時間攪拌した。 10%クェン酸水溶液で p H 3に調整し、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去する ことで、 淡黄色固体 447mgを得た。
得られた黄色固体のテトラヒドロフラン 5ml溶液に 1 , 1 '一カルボジィミダゾール 2, 0 lmg を加え、 12時間攪拌した。
この反応液を、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウ Λ 1.57 mgの水 5 m 1溶液に加え、室温で 30分 攪拌した。 10%クェン酸水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で 浄した。 乾 燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸 ェチル ==9/l~lZ9) で精製し、 表題化合物 234m gを黄色油状物として得た。
(工程 4) 1— {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピラジュル） 一 1H —ベンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチノレ } ピロリジン一 2, 5—ジオンの合成
得られたアルコール体を用い、 実施例 19 (工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
HNMR (CDC 13) δ ： 1. 71 (3Η, s), 2. 57 (2H, s), 2. 69 (2H, s), 3. 06 (3/2H, s), 3. 07 (3/2H, s), 4. 79 ( 1 H, s), 4. 80 (1 H, s), 7. 05-7. 15 (2H+ 1/2H, m), 7. 47 (1/2H, s), 7. 68 (1/2H, s ) 7. 77 (1/2H, s), 7. 85— 7. 95 (2H, m), 8. 60 (1H， m), 8. 68 (1 H, m), 9. 61 (1H, d d, J = 1. 6, 7. OH z), 10. 59 (1H, b r )
ES I— MS (m/e) : 478 [M+H]
実施例 35
1一 {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピラジュル) —1H—ベンズィ ミダゾールー 6—ィル〕 メチル } 一 2—ピロリジノン
実施例 34 (工程 3) より得られるアルコール体を用い、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方 . 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を.得た。
HNMR (CDC 13) δ ： 1. 90-2. 02 (2Η, m), 2. 30 - 2. 45 (2H， m), 3. 07 (3H, s), 3. 30- 3. 40 (2H, m), 4. 55 (2H, s), 7. 00-7. 1
0 (2H, m), 7. 18 (3/7H, s), 7. 50 (4/7H, s), 7. 68 (4/7H, s), 7. 78 (3/7 H, s), 7. 83— 7. 92 (2H, m), 8. 55-8. 66 ( 1 H， m)， 8. 67 (1 H, m), 9. 62 (1H, m), 1 1. 0 (3/7H, b r), 11. 5 (4/7H, b r) ES I— MS (m/ e ) : 464 [M+H]
実施例 36
1一 {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 ー2— （2—ピラジュル） 一 1H—べンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2， 5—ジオン
(工程 1) (5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 ー2— （2—ピラジニル） 一1— {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル） メタノール及ぴ (6 - 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピラジニル） 一 1一 {〔2— （トリメ チルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H—べンズィミダゾ ^"ル 5—ィル） メタノールの合成
参考例 2より得られる 4— (ェチルスルホニル） フヱノールを用いて、 実施例 34 (工程 2—工程 3) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を 得た。
(工程 2) 1— {[5- 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピラジュル） 一 1H 一べンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオンの合成
得られたアルコールを用い、 実施例 19 (工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
!HNMR (CDC 13) δ ： 1. 23— 1. 31 (3.Η, m), 2. 54 (2H, s)， 2. 67 (2 H, s), 3. 11 (2H, q, J = 14. 8Hz), 4. 79 (2H, s)， 7. 06 (1/2H, s), 7. 08-7. 1 1 (2H, m)， 7. 46 (l/2H, s), 7. 67 (1/2H, s)， 7. 76 (1/2 H, s)， 7. 81-7. 87 (2H, m), 8. 57-8. 60 (1H, m), 8. 6 6 (1H, m)， 9. 60 ( 1 H, m), 10. 48 (1H, d, J = 11. 7H z)
E S I -MAS S (m/e) : 492 (M+H)
実施例 37
1一 {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピラジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾールー 6—ィル〕 メチル } — 2—ピロリジノン
実施例 36 (工程 1) で得られるアルコール体を用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (3Η, t, J = 7. 4H z), 1. 94-2. 01 (2H， m), 2. 35-2. 41 (2H, m), 3. 14 (2H, q, J = 7. 4H z), 3. 33-3. 3
6 (2H, m)， 4. 58 (2H, d, J = 3. 5Hz), 7. 09 (2H, m), 7. 22 (1/2 I-I, m), 7. 53 (1/2H, s), 7. 66 (1/2 H, s), 7. 82 (1/2H, s), 7. 8
7 (2H, d, J = 8. 2Hz), 8. 62 (1H, m), 8. 70 (1 H, d, J = 2. 3Hz), 9. 63-9. 66 (1H, m), 10. 48 (1/2H, s，）， 10. 73 (1/2H, s ) ES I—MASS (m/e) : 478 (M+H)
実施例 38 .
3 - {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 一 2—ォキサゾリジノン
実施例 36 (工程 1) で得られるアルコール体及び 2—ォキサゾリ ドンを用いて、 実施例 2と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 JHNMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3H， t, 7. 4Hz)， 3. 1 1 (2H, q, J = 7. 4 Hz), 3. 50 (2H, m)， 4. 25 (2H, m), 4. 53 (2H, s)， 7. 06-7. 09 (3 H, m)， 7. 84— 7. 86 (3H， m), 8. 61 ( 1 H, m), 8. 68 ( 1 H, d, J = 2. 3Hz), 9. 62 (1H, d, J = 1. 6Hz),
ES I— MAS S (m/e) : 480 (M+H)
実施例 39
1— {〔5— {〔6— (ェチルスルホニル） 一 3—ピリジニル〕 ォキシ } —2— （2—ピリジニル） 一 1 H一べンズィミダゾールー 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2 , 5—ジオン
(工程 1) (5— {〔6_ (ェチルスルホニル） —3—ピリジニル〕 ォキシ } 一 2— （2—ピリジニル） — 1一 {[2- (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル） メタノール及ぴ （6— {〔6— （ェチルスルホニル） 一 3—ピリジニル〕 ォキシ } —2— (2—ピリ ジニル） ー 1一 {〔2— （トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H ^ンズイミダゾ一ノレ 5— ィル） メタノールの合成 ^ 参考例 4で得られる 6— （ェチルスルホニル） 一 3—ピリジノールを用いて、 実施例 1 9 (工程 5 —工程 7) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題ィ匕 合物を得た。
(工程 2) 1— {〔5— {〔6— (ェチルスルホニル) .ー 3—ピリジニル〕 ォキシ } 一 2— （2—ピリ ジニル） 一 1 H—べンズィミダゾ一ノレ一 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2， 5—ジ才ンの合成 得られたアルコール体を用いて、 実施例 1 9 (工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
^NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 7 - 1. 3 7 (3Η, m), 2. 6 3 (2H, s), 2. 70 (2 H， s ), 3. 3 0— 3. 4 5 (2H, m), 4. 7 7 (1 H, 2), 4. 7 9 (1 H, s ), 7. 1 0 (1/2H, s )， 7. 3 5— 7. 4 5 (2H, m)， 7. 4 5 (1/2H, m), 7. 6 7 (1/2 H, s), 7. 8 0 (1/2H, s), 7. 8 8 (1 H, m), 8. 0 3 ( 1 H, m), 8. 3 9 ( 1 H, m), 8. 4 9 (1 H, m), 8. 64 ( 1 H, m), 1 0. 8 ( 1 H, b r )
E S I — MS (m/ e ) : 4 9 2 [M+H]
実施例 4 0
1一 {〔5— {〔6— (ェチルスルホニル) — 3—ピリジニル〕 ォキシ } - 2 - (2—ピリジニル） 一 1 H—べンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチル } — 2—ピロリジノン
実施例 3 9 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
!HNMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 1 (3 Η, t, J = 7. 6H z), 1. 9 5 (2H, m), 2. 3 4 (2H, d t , J = 8. 0, 1 6H z), 3. 3 0 (2H, q， J = 7. 0H z), 3. 3 9 (2
H, q, J = 7. 6 H z), 4. 54 (1 H, s)， 4. 5 5 (1 H, s ), 7. 1 7 (1/2H, s )
7. 3 3 (1 H, d d， J = 2. 7, 8. 8H z), 7. 4 1 (1 H, m)， 7. 48 (1/2 H， s ), 7. 5 8 (1/2H, s), 7. 7 9 (l/2H, s), 7. 9 1 (1 H, m), 8. 0 1 ( 1 H, m),
8. 3 8 - 8. 4 5 (1 H+ 1 2H, m), 8. 4 7 (1/2H, m), 8. 6 5 ( 1 H, m), 1
I . 0 ( 1/2H, b r), 1 1. 1 (l/2H， b r )
E S I — MS (m/e) : 4 7 8 [M+H]
実施例 4 1
3— {〔5— {〔6— （ェチルスルホニル） — 3—ピリジニル〕 ォキシ } — 2— (2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } — 2—ォキサゾリジノン
実施例 3 9 (工程 1) で得られたアルコール体及び 2—ォキサゾリ ドンを用いて、 実施例 2と同様 の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 ^NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 3 1 (3 Η, t , J = 7. 6 Hz), 3. 34 - 3. 42 (2H, q, J = 7. 6 H z), 3. 4 3— 3. 5 3 (2H, m), 4. 2 5 (2H, q, J = 8. OH z), 4. 5 2 (1 H， s)， 4. 5 4 ( 1 H， s ), 7. 20 (1/2H, m), 7. 3 2 - 7. 3 7 (1 H, m), 7. 3 8 - 7. 4 5 ( 1 H, m), 7. 5 0 (1/2H, s ), 7. 6 3 (1/2H, s ), 7. 8 5 - 7. 9 2 (1 H+ 1/2H, m), 8. 0 1 (1 H, d， J = S. 6 H z)， 8. 3 7— 8. 4 5 (1 H+ 1/2H, m), 8. 4 8 (1/2H, m), 8. 6 5 ( 1 H, m), 1 1. 1 ( 1 H, b r )
ES I— MS (m/ e ) : 480 [M+H]
実施例 42
1 - {〔5— {〔6— (メチルスルホニル) —3—ピリジニル〕 ォキシ } 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2， 5—ジオン
(工程 1) (5— {〔6— （メチルスルホニル） 一 3—.ピリジニル〕 ォキシ } -2- (2—ピリジニル) 一 1一 {〔2— （トリメチノレシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1H—ベンズイミダゾール一 6 fル） メタノール及び （6— {〔6— (メチルスルホニル） 一3—ピリジニル〕 ォキシ } —2— （2—ピリ ジニル） 一 1一 {[2- (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズィミダゾール 5一 ィル） メタノールの合成
参考例 3で得られる 6— (メチルスルホニル） 一3—ピリジノールを用いて、 実施例 19 (工程 5 一工程 7) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題ィ匕 合物を得た。
(工程 2) 1— {〔5— {〔6— (メチルスルホニル) —3—ピリジニル〕 ォキシ } —2— (2—ピリ ジニル） - 1 H—べンズィミダゾール一 6一^ fル〕 メチル } ピロリジン一 2 , 5—ジオンの合成 得られたアルコール体を用いて、 実施例 19 (工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 .
JHNMR (CDC 13) δ ： 2. 61 (2Η, m), 2. 69 (2H, m), 3. 24 (3H, m), 4. 77 (2Η,· d, J = 9. OH z), 7. 12 (1/2H, s), 7. 35-7. 41 (2H, m), 7. 44 (1/2H, s), 7. 69 (1/2H, s)， 7. 80 (1/2H, s), 7. 87 ( 1 H, m), 8. 02 (1H, d, J = 13. 7, 8. 6Hz), 8. 37 ( 1 H, m), 8. 48 ( 1 H, m), 8. 64 (1H, m), 10. 57 (1H, s)
ES I— MASS (m/e) : 478 (M+H)
実施例 43
1一 {[5- {〔6— (メチルスルホニル） 一3—ピリジニル〕 ォキシ } - 2- (2—ピリジニル） - 1 H—ベンズィミダゾールー 6—ィル〕 メチル } — 2—ピロリジノン
実施例 42 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
:HNMR (CDC 13) δ ： 1. 90-1. 98 (2Η, m), 2. 30— 2. 35 (2H, m), 3. 21 (3H, s), 3. 30 (2H, m), 4. 53 (2H， d, J = 3. 9Hz), 7. 19 (1 /2H, s), 7. 33 (1 H, s), 7. 40 ( 1 H, m), 7. 49 (1/2H, m), 7. 57 (1 /2H, m), 7. 78 (1/2H, m), 7. 88 (1 H, s)， 8. 00— 8. 01 ( 1 H， m), 8. 36-8. 46 (2H, m)， 8. 64 ( 1 H, s), 10. 65 (1 H, s)
ES I— MASS (m/e) : 464 (M+H)
実施例 44 ·
1— f [5 - 〔3—クロ口一 4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾール一 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2.._ 5—ジオン
(工程 1) (5— 〔3—クロロー 4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル) — 1一 {〔2— （トリメチノレシリル） エトキシ〕 メチル } — 1H—ベンズイミダゾール一 6 Tル) メタノール及ぴ (6 - 〔3—クロ口一 4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニ ル） 一 1_ {〔2— （トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズイミダゾール 5—^ ル） メタノ一ノレの合成
参考例 5で得られる 3—クロ口一 4— (メチルスルホニル） フエノールを用いて、 実施例 19' (ェ 程 5—工程 7) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表 題化合物を得た。 ' -
(工程 2) 1 - {〔5— 〔3—クロ口一 4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジ ニル） 一 1 H—ベンズィミダゾールー 6一ィル〕 メチル } ピロリジン一 2 , 5—ジオンの合成 得られたアルコール体を用いて、 実施例 19 (工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1HNMR (CDC 13) δ ： 2. 63 (4Ηχ 1/2, s)， 2. 71 (4Hx 1/2, s)， 3.
28 (3Hx 1/2, s)， 3. 28 (3Hx 1/2, s), 4. 77 ( 2 H x 1/2, s), 4. 7 8 (2Hx 1/2, s), 6. 99-7. 04 (2Hx 1/2, m), 7. 1 1 (lHx 1/2, d, J = 2. 3Hz), 7. 15 (lHx 1/2, d, J = 2. 3Hz), 7. 15 (1 Hx 1/2, s)， 7. 40-7. 44 (1 H, m), 7. 47 (1 Hx 1/2, s), 7. 69 (1 Hx 1/2, s)，
7. 81 ( 1 H x 1/2, s ), 7. 86-7. 94 (1 H, m), 8. 08-8. 15 (1 H, m),
8. 38-8. 45 (1H, m), 8. 64— 8. 69 (1H, m), 10. 62 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 65 (lHx 1/2, b r s ).
ES I— MAS S (m/e) : 511 (M+H)
実施例 45
1— {〔5— 〔3—クロ口一 4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } — 2—ピロリジノン
実施例 44 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法 · 又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得.た。
aHNMR (CDC 13) δ ： 1. 93-2. 02 (2Η, m), 2. 33-2. 41 (2H， m)，
3. 27 (3H, s)， 3. 31-3. 34 (2H， m), 4. 53 (2Hx 1/2, s), 4. 54 (2Hx 1/2, s), 6. 93-7. 03 (1H， m) 7. 08— 7. 10 (1 H, m), 7. 21 (1 Hx 1/2, s), 7. 41-7. 44 ( 1 H, m), 7. 51 (lHx 1/2, s)， 7. 59 (1 Hx 1/-2, s)， 7. 80 (1 Hx 1/2, s), 7. 88— 7. 93 ( 1 H, m), 8. 08 (1H, d, J = 9. 0Hz), 8. 42 (1H， t, J = 8. 4Hz), 8. 65— 8. 69 (1H, m), 10. 79 (1 Hx 1/2,. b r s), 10. 85 (1 Hx 1/2, b r s).
ES I—MASS (m/ e ) : 497 (M+H)
実施例 46
3 - {〔5— 〔3—クロロー 4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾール一 6—ィル〕 メチル } - 2—ォキサゾリジノン .
実施例 44 (工程 1) で得られたアルコール体及ぴ 2—ォキサゾリ ドンを用いて、実施例 2と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
XHNMR (CDC 13) δ ： 3. 25 (3Η, s), 3. 42— 3. 51 (2H, m), 4. 22—
4. 29 (2H, m), 4. 48 (2Hx 1/2, s), 4. 50 (2Hx 1/2, s), 6. 93— 6. 99 (1H, m), 7. 05— 7. 1 0 (1H, m), 7. 20 (1 Hx 1/2, s), 7. 39
-7. 44 (1 H, m), 7. 50 (1 Hx 1/2, s), 7. 64 (1 Hx 1/2, s), 7. 85 i
- 7. 90 (1H, m), 7. 90 (lHx 1/2, s), 8. 06 (1 H, d, J = 8. 6Hz), 8. 39 (1 Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 8. 41 (1 Hx 1/2, d， J = 8., 6 Hz) 8. 63-8. 68 (1 H， m), 10. 84 (1 H, b r s).
ES I— MAS S (m/e) : 499 (M+H) ' .
実施例 47
4一 {〔6— [(2, 5—ジォキソー 1一ピロリジニル） メチル〕 -2- (2—ピリジニル） -1 H- ベンズィミダゾール一 5—ィル〕 ォキシ } ベンゾニトリル
4—シァノフエノールを用いて、 実施例 1 9 (工程 5—工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
!HNMR (CDC 13) δ ： 2. 53 (4Ηχ 1/2, s)， 2. 63 (4Hx 1/2, s), 4. 76 (2Hx 1/2, s), 4. 77 (2Hx 1/2, s), 6. 99 ( 1 H， d, J = 9. 0Hz),
7. 02 (1 H, d, J = 9. 0H z), 7. 1 1 (lHx 1/2, s)， 7. 36— 7. 40 (1H, m), 7. 43 (lHx 1/2, s)， 7. 58 (1H, d, J = 9. OH z), 7. 61 ( 1 H, d,
J = 9. OH z), 7. 63 ( 1 Hx 1/2, s ), 7. 75 (1 Hx 1/2, s ), 7. 84-7. 89 (1H, m), 8. 34 8. 39 ( 1 H， m), 8. 60— 8. 66 (1 H, m), 1 0. 46 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 52 (1 Hx 1/2, b r s).
ES I— MAS S (m/ e ) : 424 (M+H)
実施例 48
1— {[5— 〔（6—メチルー 3—ピリジニル） ォキシ〕 一 2— ( 2—ピリジニル) 一 1 H—ベンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル] ピロリジン一 2、 5—ジオン
4ーヒドロキシー 6—メチルピリジンを用いて、 実施例 1 9 (工程 5—工程 8) と同様の方法、 こ . れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、.表題化合物を得た。
!HNMR (CDC 13) δ ： 2. 53 (3Η, d, J = 8. 2Hz), 2. 60 (2H， s), 2.
69 (2H, s)， 4. 87 (2H, d, J = 9. 4H z), 7. 08- 7. 1 3 (1H, m), 7.
32 (2H, m), 7. 52 (1H, m), 7. 65 (1/2H, m)， 7. 83-7. 85 (1 H, m), 8. 26 (1/2H, s)， 8. 32— 8. 34 (2H, m)， 8. 60 (1H, m)
E S I— MAS S (m/e) : 414 (M+H)
実施例 49
1 - {〔5— 〔6—メチル _ 3—ピリジニル） スルファニル〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1H—べ ンズィミダゾールー 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2 , 5—ジオン
WO 200408 100 1号公報に記載されている方法にて合成した 6—メチルピリジン一 3— チオールを用いて、 実施例 1 9 (工程 5乃至工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
HNMR (CDC 13) δ ： 1 0. 59 (b r s, 1 H), 8. 62 (d, 1H, J =4. 7Hz),
8. 40-8. 3 7 (m， 2H), 7. 85 (m, 1 H), 7. 56 (d, 1 H， J = 1 5. 7Hz), 7. 42- 7. 43 (m, 3H)， 7. 03 (s, 1H), 4. 99 (s， 2H), 2. 76 (s, 2 H), 2. 68 (s， 2H), 2. 47 (s, 3 H) ES I— MASS (m/e) : 414 (M+H)
実施例 50 t
1 - {〔5— 〔4— (メ トキシメチル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズイミ ダゾーノレ一 6—ィノレ〕 メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオン , -' (工程 1) 5— (4—ホルミルフエノキシ） 一 2— （2—ピリジニル） 一 {〔2— (トリメチノレシリ ノレ） エトキシ〕 メチル } 一 1H—ベンズイミダゾール「 6—力ルボン酸メチルエステル及び 6— （4 一ホルミルフエノキシ） 一 2— （2—ピリジニル） 一 {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチ ル} 一 1H—べンズイミダゾールー 5—力ルボン酸メチルエステルの合成
4—ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて、 実施例 19 (工程 5—工程 6) と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 2) 5— 〔4— (ヒ ドロキシメチル） フヱノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 {〔2— （ト リメチルシリル） ェトキシ〕 メチル } - 1 H— 'ベンズィミダゾールー 6—力ルボン酸メチルエステル 及び 6— 〔4一 （ヒ ドロキシメチル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 {[2- (トリメチ ルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾールー 5一力ルボン酸メチルエステルの合成 得られた生成物 362m gのメタノール 5 ml溶液に氷浴下で水素化ホウ素ナトリゥム 54m g を加えた後、室温で 20分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を除去し、 粗生成物、 表題化合物 337mgを 黄色固体として得た。
(工程 3) 5— 〔4— (メ トキシメチノレメチノレ) フエノキシ〕 ー2— （2—ピリジニル） 一 {[2- (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H—ベンズィミダゾール一 6—力ルボン酸メチルエス テル及び 6— 〔4— (メ トキシメチルメチル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 {〔2— （ト リメチルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H—ベンズィミダゾールー 5—カルボン酸メチルエステル 得られた生成物 337mgの DMF 5m 1溶液にヨウ化メチル 89 1、 水素化ナトリウム （3
0 %流動パラフィン添加） 57mgを氷浴下で加えて、 室温で 30分攪拌した。反応液に飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を除 去し粗生成物 表題化合物 346mgを茶色油状物として得た。
(工程 4) 1— {〔5— 〔4一 （メ トキシメチル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） - 1 H- ベンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチノレ } ピロリジン一 2, 5—ジオンの合成
得られた生成物を用い、 実施例 19 (工程 7—工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
JHNMR (CDC 13) δ ： 2. 57 (4Η, d, J = 24. 3H z), 3. 37 (3H， s), 4.
40 (2H， s)， 4. 85 (2H, s), 6. 93 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7. 27 (3H, d, J = 8. 2Hz), 7. 33- 7. 37 (1H, m), 7. 60 (1 H, b r s), 7. 84 (1
H, t d, J = 7. 8, 8. 1Hz), 8. 35 (1H, d, J = 7. 8Hz), 8. 60 (1H, d， J=4. 3Hz)
ES I— MASS (m/e) : 443 (M+H)
実施例 51
1一 { 5 - 〔4— (2—ォキソー1， 3—ォキソゾラン一 3—ィル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリ ジニル） 一 1 H—べンズィミダゾールー 6—ィル } メチル } ピロリジン一 2 ,_ 5—ジオン (工程 1) 5— （4ーョードフエノキシ） 一2— （2—ピリジニル） 一 {〔2— （トリメチノレシリル） ェトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾールー 6—力ルボン酸メチルエステノレ及ぴ 6丁 （4ーョ ードフエノキシ） 一 2— （2—ピリジニル） - {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズィミダゾ一ルー 5—カルボン酸メチルエステルの合成 , 4一ョードフエノールを用いて、 実施例 1 9 (工程 5—工程 6) と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 2) 5- 〔4— (2—ォキソ一1， 3—ォキサゾラン一 3—ィル)〕 一 2— （2—ピリリジニ ル）一 1 H—ベンズィミダゾール一 6一力ノレボン酸メチルエステル及び 6—〔4一（2—ォキソ一 1 , 3—ォキサゾラン一 3—ィル）〕 一 2— (2—ピリリジニル） 一 1 H—べンズイミダゾールー 5—力 ルボン酸メチルエステルの合成
得られた生成物 6 4 2mgの DMF 7m 1溶液に 2—ォキサゾリ ドン 1 8 6mg、 ヨウ化銅 ( I ) 2 0 m g、炭酸力リウム 1 4 8 m gを力 Pえ、 1 5 0 °Cで 2 8時間加熱攪拌した。 反応液を室温に戻し た後、 飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルム メタノール- 1 0 0/0〜 1 0 0/1) で精製し、 表題化合物 4 2 7 m gを茶色油状物として得た。
(工程 3)
1— { 5 - 〔4— (2—ォキソ一 1, 3—ォキソゾラン一 3—ィル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリ ジニル） 一 1 H—ベンズィミダゾールー 6—ィル } メチル } ピロリジン一 2 , 5—ジオンの合成 得られた生成物を用いて、 実施例 34 (工程 3—工程 4) と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
aHNMR (CDC 1 3) δ 2. 5 1— 2. 5 3 (2Η, m), 2. 6 5— 2. 7 1 (2H， m), 4. 0 5 -4. 1 0 (2H, m), 4. 5 6— 4. 4 9 (2H, m), 4. 8 6 (2H, d, J = 1 2. 5H z), 6. 9 8 (2H, d, J = 1 2. 5H z), 7. 3 2 (2H， m), 7. 4 9 (2H, m), 7. 6 3 (1 H, d， J = 9. 8H z), 7. 84 ( 1 H, d d, , J = 7. 8, 5. 9 H z), 8. 3 4- 8. 3 6 (1 H, m), 8. 5 9— 8. 6 1 (1 H, m)
E S I -MAS S (m/e) : 4 8 4 (M+H)
実施例 5 2
1一 「（5— {〔6— （5—メチルー 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一3—ピリジニル〕 ォキシ } 一 2— (2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズイミダゾールー 6—ィル） メチル〕 ピロリジン一 2, 5—ジオン
(工程 1) 5— {[6 - (5—メチル一1 , 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） 一3—ピリジニ ル〕 ォキシ } 一 2— （2—ピリジニル） - 1 - {〔2— (トリメチノレシリノレ） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズイミダゾール一6—カルボン酸メチルエステルと 6— {〔6— (5 _メチル一1 , 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル）一 3—ピリジニル〕ォキシ }一 2—（ 2—ピリジニル）一 1一 {〔 2 一 （トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 5—カルボン酸メチルェ ステルの合成
参考例 6より得られる 6— （5—メチル一 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一3—ピリ ジノ一ルを用いて、 実施例 1 9 (工程 5—工程 6) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 (工程 2) (5— {〔6_ (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） 一 3—ピリジニ ル〕 ォキシ } 一 2— （2—ピリジニル） 一1— {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 チル } ― j
1H—ベンズイミダゾールー 6—^ fル） メタノール及び （6— {〔6— （5—メチル一1, 2, 4— ォキサジァゾール一 3—ィル） 一 3—ピリジ-ル〕 ォキシ } -2- (2—ピリジニル） -1 - (〔2 — (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズィミダゾール 5—ィル） メタノール 実施例 34 (工程 3) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り、 表題化合物を得た。
(工程 3) 1— [(5- {〔6— (5—メチルー 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一3—ピ リジニル〕 ォキシ } —2— （2—ピリジニル） 一 1H—ベンズイミダゾール _ 6—ィル） メチル〕 ピ 口リジン一 2, 5—ジオンの合成
得られたアルコール体を用いて、 実施例 19 (工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
!HNMR (CDC 13) δ ： 2. 58 (2Η, s), 2. 67 (2H, s), 2. 67 (3H, s), 4. 82 (2Hx 1/2, s), 4. 84 (2Hx 1/2, s), 7. 08 (1 H 1/2, s)， 7. 30-7. 40 (2H, m), 7. 44 (1 Hx 1/2, s), 7. 61 (1 Hx 1/2, s), 7.
74 (lHx 1/ ,2, s), 7 . 86 (lHx 1/2, t, J = 8. 2Hz), 7. 86 (lHx 1/
2, t, J = 8. 2H z)， 8 . 02 (lHx 1/2, d， J = 8. 6H z)， 8. 06 (lHx 1/
2, d, J = 9. 4Hz), 8 . 35 (1 Hx 1/2, d, J = 8. 2Hz), 8. 37 (lHx 1/
2, d, J = 8. 2H z), 8 . 53 (1 Hx 1/2, d, J = 2. 3Hz), 8. 57 (lHx 1/
2, d， J = 2. 3Hz), 8 . 61 (1 Hx 1/2， d, J = 4. 3Hz), 8. 63 (1H， d x
1/2, J = 4. 3H z), 1 0. 60 (1 Hx 1/2, b r s ), 10. 64 (lHx 1/2， b r s .
E S I -MAS S (m/e) : 482 (M + H)
実施例 53 .
1 - [(5- {〔6— (5—メチル一 1, 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） 一 3 _ピリジニル〕 ォキシ } -2- ( 2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾール一 6—^ Tル） メチル〕 _ 2—ピロリ ジノン
実施例 52 (工程 2) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
NMR (CDC 13) δ ： 1. 90— 1. 98 (2Η, m), 2. 30— 2. 38 (2H, m), 2. 67 (3H， s), 3. 29-3. 35 (2H， m)， 4. 57 (2Hx 1/2, s)， 4. 59 (2Hx 1/2, s), 7. 14 (1 Hx 1/2, s), 7. 30 (1 Hx 1/2, d d, J= 9. 0， 2. 7Hz), 7. 33 (1 Hx 1/2, d d, J= 9. 0, 2. 3Hz), 7. 38 (lHx 1/2, d d, J= 8. 2, 5. 5Hz), 7. 38 (1 Hx 1/2, d d, J=8. 2, 5. 1 H z), 7.
47 (1 Hx 1/2 , s ), 7. 57 (1 Hx 1/2, s), 7. 77 (1 Hx 1/2, s), 7
6 (1 Hx 1/2, t, J =8. 2H z) , 7. 87 (1 Hx 1/2, t, J = 8. 2Hz), 8
2 (1 Hx 1/2, d, J =9. 0Hz) ' 8. 04 (1 Hx 1/2, d, J = 9. 0Hz), 8
7 (lHx 1/2, d, J =8. 2Hz) , 8. 40 (1 Hx 1/2, d， J = 8. 2Hz), 8
7 (1 Hx 1/2, d, J =2. 3Hz) ， 8. 54 (1 Hx 1/2, d， J = 2. 7Hz), 8 2 (lHx 1/2, d， J=5. 5Hz), 8. 64 (lHx 1/2, d, J=5. 1Hz), 10. 84 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 94 (lHx 1/2, b r s).
ES I— MASS (m/ e ) : 468 (M+H)
実施例 54
1一 C(5- {[6- (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） — 3—ピリジニル〕 ォキシ } 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ.ミダゾール一 6—ィル） メチル〕 一 2—ォキサ ゾリジノン
実施例 52 (工程 2) で得られたアルコール体及び 2—ォキサゾリ ドンを用いて、 実施例 2と同様の 方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
!HNMR (CDC 13) δ ： 2. 67 (3Η, s), 3. 46— 3. 53 (2H， m)， 4. 21— 4. 27 (2H， m), 4. 55 (2Hx 1/2, s)， 4. 58 (2Hx 1/2, s), 7. 17 (1 Hx 1/2, s)， 7. 32 (1 Hx 1/2, d d, J= 8. 6， 2. 7Hz), 7. 35 (lHx 1 /2， d d, J= 8. 6， 2. 3Hz), 7. 39 (1 Hx 1/2, d d, J= 8. 2, 5. 5Hz), 7. 39 (1 Hx 1/2, d d, J=8. 2， 5. 0Hz), 7. 49 (lHx 1/2, s), 7. 6
4 (lHx 1/2, s), 7. 84-7. 90 (1H, m)， 7. 87 (lHx 1/2， s), 8. 0
4 (1 Hx 1/2, d， J = 8. 6Hz), 8. 06 (1 Hx 1/2, d, J = 8. 6 H z), 8. 3
8 (lHx 1/2, d, J = 8. 2Hz), 8. 40 (lHx l/2, d， J = 8. 2Hz), 8. 4
7 (1 Hx 1/2, d, J = 2. 3H z), 8. 54 (1 Hx 1/2, d, J = 2. 7Hz), 8. 6
2 (1 Hx 1/2, d， J = 5. 5Hz), 8. 65 (1 Hx 1/2， d, J = =5. 0Hz), 10.
79 (1 H x 1/2, b r s )， 10. 85 (lHx 1/2, b r s)
E S I -MAS S (m/e) : 470 (M + H)
実施例 55
1 - {[5— 〔4— (5—メチル一1, 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル） フエノキシ〕 一2— ( 2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾール一 6—ィル〕 メチル: 1 ピロリジン一 2 , 5ージオン (工程 1) (5— 〔4一 （5—メチル一1, 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル） フエノキシ〕 一
2— （2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } — 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル） メタノール及び （6— 〔4一 （5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール
—3—ィル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一1— {〔2— (トリメチノレシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾール 5—ィル） メタノールの合成
参考例 7より得られる 4一 （5—メチル一1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエノール を用いて、 実施例 52 (工程 1一工程 2) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 2) 1— {[5 - 〔4一 （5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） フエノキ シ〕 一2— (2—ピリジニル） 一1H—べンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチル] ピロリジン一 2, 5—ジオンの合成
得られたアルコール体を用いて、 実施例 19 (工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
Hj-NMR (CDC 13) δ ： 2. 44 (4Ηχ 1/2, s), 2. 57 (4Hx 1/2, s), 2. 63 (3Hx 1/2, s), 2. 64 (3Hx 1/2, s), 4. 82 (2Hx 1/2, s), 4. 8 5 (2Hx 1/2, s), 6. 99 (2Hx 1/2, d, J= 8. 6Hz), 7. 04 (2Hx 1/2 d, J= 8. 6Hz), 7. 10 (1 Hx 1/2 s), 7. 34-7. 39 (1H， m)^ 7. 45 (lHx 1/2, s), 7. 61 (1 H 1/2 s), 7. 73 (1 Hx 1/2, s), 7. 83— 7. 87 (1H， m)， 7. 99 (2Hx 1/2 d, J=8. 6Hz), 8. 02 (2Hx 1/2, d, J= 8. 6Hz), 8. 35 (1 H 1/2 d, J=7. 0Hz), 8. 37 (1 Hx 1/2, d, J=6. 7Hz), 8. 60 (1 Hx 1/2 d, J= 5. 3Hz), 8. 64 (1 Hx 1/2, d, J= 5. 1 H z), 10. 46 (1 Hx 1/2, s), 0. 55 (lHx 1/2, s).
E S I -MAS S (m /e) ： 481 (M+H)
実施例 56
1一 {[5— 〔4一 （5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） フエノキシ〕 一2— ( 2—ピリジニル） - 1 H—ベンズィミダゾール一 6—ィル〕 メチル] — 2 _ピロリジノン 実施例 55 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
iHNMR (CDC 13) δ ： 1. 87- 1. 95 (2Η, m), 2. 30— 2. 36 (2H, m)， 3. 27- 3. 33 (2H, m)， 4. 57 (2Hx 1/2, s), 4. 59 (2Hx 1/2, s)，
7. 01 (2Hx 1/2, d, J= 8. 6Hz), 7. 03 (2Hx 1/2, d, J=8. 6H z), 7. 15 (1 Hx 1/2, s ) 7. 35-7. 39 (1 H, m), 7. 49 (1 Hx 1/2, s), 7. 56 (1 Hx 1/2, s) 7. 75 (1 Hx 1/2, s), 7. 83— 7. 88 ( 1 H, m),
8. 00 (2Hx 1/2, d， J= 8. 6Hz), 8. 00 (2Hx 1/2, d, J= 8. 6Hz), 8. 37 (1 Hx 1/2, d, J= 8. 6H z), 8. 39 (1 Hx 1/2, d, J= 8. 6Hz)， 8. 61 (1 Hx 1/2， d, J= 5. 5Hz), 8. 64 (1 Hx 1/2, d, J= 5. 3Hz), 10. 57 (1 Hx 1/2, b r s)' 10. 66 (1 Hx 1/2, b r s).
ES I— MASS (m/e) : 467 (M+H)
実施例 57
1一 〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 _2— (2—ピリジニル） _—1Η—ベンズイミ ダゾーノレ一 6—ィル〕 -エタノーノレ
(工程 1) 5- 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一1— {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾール一 6—カルボン酸メチルエス テル及び 6— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） - 1 - {〔2— （ト リメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズィミダゾール一 5—力ルボン酸メチルエステル の合成
実施例 1 (工程 8) で得られたアルデヒ ド体を j. Or g. Ch em. 64 (4), 1191 (1 999) に記載されている手法で、 表題化合物を得た。 又、 参考例 1より得られる 4_ (メチルスル ホニル） フエノールを用いて、 実施例 19 (工程 5—工程 6) と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを,袓み合わせることにより、 同様に表題化合物を得ることが出来る。
(工程 2) 1— (5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1一 {〔2 一 （トリメチノレシリノレ） エトキシ〕 メチル } —1H—ベンズイミダゾ一ルー 6—ィル） 一 1—ェタノ ン又は 1一 （6— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2 '—ピリジニル） 一1— {〔2 - (トリメチルシリノレ） エトキシ〕 メチル } —1H—ベンズイミダゾールー 5—ィル） 一 1ーェタノ ンの合成
得られたメチルエステル体 4 0 Om gをテトラヒ ドロフラン 4m 1、 メタノール 4m 1に溶解し、
5 N水酸化ナトリゥム水溶液 1. 5m lを加え、室温で 3時間攪拌した。 1 0 %クェン酸^溶液で中 和した後、酢酸ヱチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 ,溶媒を留 去し、 黄色固体 3 7 6 m gを得た。
得られた固体 3 7 6 m gをジメチルホルムァミ ド 5.m 1に溶解し、トリェチルァミン 0. 2 9 m 1、 N, 〇一ジメチルヒドロキシルァミン塩酸塩 2 0 5mg、 1ーヒドロキシベンゾトリァゾールー水和 物 2 84mg、 1— (3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 2 0 5 m g を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで希釈し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =9Zl→3 1→1 1) にて精製し、 白色アモルファス 34 7m gを得た。
得られた白色アモルファス 1 1 Omgをテトラヒドロフラン 2m lに溶解し、一 7 8°Cでメチルリチ ゥム （1. 0 2 Mジェチルエーテル溶液） 0. 76m lを加え、 — 78 °Cで 3 0分攪拌した。 飽和塩 化アンモニゥム水を加え、酢酸ェチルで希釈し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥し、溶媒を留去し、分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM6 0 F25 A r t 5 744 (メルク社製)、 へキサン/酢酸ェチル = 1 2) にて精製し、 表題化合物 6 6. 3 m gを淡黄色油状物として得た。
(工程 3) 1— （5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1— {〔2 一 （トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H—べンズィミダゾール一 6—ィル） 一 1—エタノ ール又は 1— (6— 〔4一 （メチルスノレホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1— {〔2 一 （トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H—べンズィミダゾール一 5一ィル） 一 1—エタノ 一ノレの合成
得られたァセチル体 2 Omgをメタノール 0. 5m lに溶解し、水素化ホウ素ナトリゥム 2 Omg を加え、 室温で 1 5分攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 溶媒を留去し、 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM6 ◦ F 254、 A r t 5 744 (メルク社製)、 クロ口ホルム メタノール = 2 0/1 ) にて精製し、 表題 化合物 1 8. 3mgを無色油状物として得た。
(工程 4) 1一 〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） - 1 H- ベンズイミダゾールー 6—ィル〕 一 1—エタノールの合成
得られた生成物 1 8. 3 m gをトリフルォロ酢酸 1 m 1に溶解し、室温で 2時間攪拌した。溶媒を 留去し、 トリェチルァミンで中和した後、 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM
6 0 F 254 A r t 5 744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノール = 1 0 / 1 ) にて精製し、 表題化合物 1 1. 2 m gを白色固体として得た。
JHNMR (CDC 1 3) δ ： 1. 5 3 (3H， m), 3. 0 6 (3H, s ), 5. 1 8 ( 1 H, m),
7. 0 5 - 7. 1 0 (2H+ 1/2H, m), 7. 40 (1 H+ 1/2H, m), 7. 8 0 (1/2H, s), 7. 8 2- 7. 9 0 (2H, m), 8. 1 0 (1/2H, s), 8. 3 7— 8. 4 3 ( 1 H， m),
8. 64 (1 H, m), 1 0. 6 (1/2H, b r), 1 0. 8 (1/2H, b r)
E S I — MAS S (m/ e ) : 4 1 0 [M+H] 実施例 58
1 - 〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ] —2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズイミ ダゾールー 6—ィル〕 一 1， 2—エタンジオール トリフルォロ酢酸塩
実施例 1 (工程 7) で得られたジオール体を実施例 57 (工程 4) と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
!HNMR (CD3OD) δ 2. 69 ( 1 H, b r s), 3. 17 (3H, s), 3. 62— 3. 6 7 (1H, m), 3. 82-3. 83 (1H, m), 5. 12-5. 13 (1 H, m), 7. 27— 7. 29 (2H， m), 7. 42 (1 H, s)， 7. 67-7. 71 (1H， m), 8. 00— 8. 02 (2 H, m), .8. 14-8. 17 (2H, m), 8. 32-8. 34 ( 1 H, m), 8. 89 (1H, m) E S I -MAS S (m/e) : 410 [M+H]
実施例 59
〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一1H—ベンズイミダゾ 一ルー 6 ル〕 メタノール
実施例 1 (工程 7) で得られたジオール体を実施例 57 (工程 4) と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
JHNMR (CDC 13) 5 ： 3. 18— 3. 19 (3Η, m), 4. 48— 4. 51 (2H, m), 5. 18-5. 19 (1/2H, m)， 5. 21-5. 28 (1/2 H， m), 7. 05— 7. 13 (2H, m), 7. 40 (1H， s), 7. 51-7. 55 ( 1 H， m), 7. 75 ( 1 H, s), 7. 86-7. 90 (2H, m), 7. 98-8. 02 (1H, m)， 8. 29-8. 34 (1H, m), 8. 72-8. 75 (1 H, m), 13. 12 (1/2H, b r s), 13. 25 (1/2 H, b r s) ES I— MASS (m/e) : 396 (M+H)
実施例 60
N—メチル一 N— { 1 - 〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 ー2— （2—ピリジニル） ― 1 H—ベンズィミダゾールー 6—ィル〕 ェチル } ァミン "
(工程 1) N— 1一 〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1 一 {〔2— （トリメチルシリノレ） エトキシ〕 メチル } 一 1H—べンズイミダゾール一 6—ィル〕 ェチ ル一 N—メチルァミン又は N— 1— 〔6— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピ リジニル） 一 1— {〔2— （トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H—べンズィミダゾール一 5—ィル〕 ェチルー N—メチルァミンの合成
実施例 57 (工程 2) で得られたァセチル体 33mgをメタノール 0. 2mlに溶解し、 メチルァ ミン （40%メタノール溶液） 0. 2mlを加え、 さらに塩ィ匕亜鉛 4 lmgとシァノ トリヒドロホウ 酸ナトリゥム 38mgのメタノール溶液を加え、室温で 6時間攪拌した。 10%クェン酸水溶液を加 え、 重曹水で中和した後、 酢酸ェチルで抽出た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 表 題化合物 3 Omgを黄色油状物として得た。
(工程 2) N—メチル一 N— { 1 - 〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピ リジニル） - 1 H—べンズィミダゾ一ル一 6—ィル〕 ェチル } ァミンの合成
得られた油状物を実施例 57 (工程 4) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより、 表題化合物を得た。 '
XHNMR (CDC 1 ο) δ ： 1. 36 (3Η， m), 2. 30 (3Η, s), 3. 07 (3H, s), 3. 98 (1 H, m), 7. 08 (2H+ 2/5H, m), 7. 39 ( 1 H, m), 7. 45 (3/5
H, m), 77. 75 (3/5H. m), 7. 88 (3H, m), 7. 98 (2/5 H, m), 8. 40
J
(1 H, m), 8. 65 (1 H, m)
ES I—MAS S (m/e) : 423 (M+H)
実施例 61
N—メチルー N— { 1 - 〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル）
— 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィノレ〕 ェチル } ァセタミ ド
(工程 1) N—メチルー N— （1— 〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピ リジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } — 1H—べンズイミダゾール一 6—ィル〕 ェチル） ァセタミド及ぴ N—メチルー N— (1— 〔6_ 〔4— (メチルスルホニル） フエ ノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチノレシリル） エトキシ〕 メチル } -1H
—ベンズイミダゾールー 5—ィル〕 ェチル） ァセタミ ドの合成
実施例 60 (工程 1) 得られた N—メチルァミン体 3 Omgをクロ口ホルム 0. 3mlに溶解し、 トリェチルァミン 15 μ 1、 ァセチルク口ライド 8 μ 1を加え、室温で 30分攪拌した。 水を加えた 後、 酢酸ェチルで希釈し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を留去し、 分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1™ 60F 254、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノ一ル= 20/1) にて精製し、 無色油状物 19. lmgを得た。
(工程 2) N—メチル一 N— { 1 - 〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピ リジニル） 一1H—べンズイミダゾーノレ一 6—ィル〕 ェチル } ァセタミ ドの合成
得られた油状物を実施例 57 (工程 4) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより、 表題化合物を得た。
^NMR (CDC 13) 5 : 1. 55 (3H, d， J = 7. OHz), 1. 86 (3H, s)， 2. 68 (3H, s), 3. 06 (3H, s), 6. 03 ( 1 H, m), 6. 98 (2H， d, J = 8. 9 Hz), 7. 33 (1 H, s), 7. 56 (1 H, m), 7. 85 (2H， d, J = 8. 9Hz), 7. 90-8. 06 (2H, m), 8. 53 (1H, m), 8. 71 (IH, m) .
ES I— MASS (m/e) : 465 [M+H]
実施例 62
N, N—ジメチル一 N— { 1 - 〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジ ニル） —1H—べンズイミダゾールー 6—ィル〕 ェチル } ァミン
N, N—ジメチルァミンを用いて、 実施例 60 (工程 1) と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
JHNMR (CDC 1 a) δ ： 1. 33 (3Η, m), 2. 20 (6H, m), 3. 07 (3H, s), 3. 57 (3/5H, m), 3. 71 (2/5H, m), 7. 07 (2H, m)， 7. 14 (2/5H, s), 7. 39 (1H， m)， 7. 45 (3/5H, s), 7. 75 (3/5H, s), 7. 84— 7. 90 (3H, m), 8. 02 (2/5H, s), 8. 40 (1 H, m)， 8. 65 ( 1 H, m), 10. 5 (1 H, b r)
ES I— MASS (m/e) : 437 [M+H]
実施例 63 1一 { 1 - 〔5— 〔4_ (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベン ズイミダゾールー 6—ィル〕 ェチル } ピロリジン一 2， 5—ジオン
実施例 57 (工程 3) で得られるアルコール体を用いて、 実施例 1 (工程 10) と同様 έ方法、 こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 ， ' JHNMR (CDC 13) δ ： 1. 79 (3H， m)， 2. 10-2. 28 (2H, m), 2. 28— 2. 40 (2H, m), 3. 06 ( 3 H, s), 5.' 6.9 (1H, m), 7. 00 (2H, m), 7. 4
2 (1 H+ 1/2H, m), 7. 80— 8. 00 (3H+ 1/2H, m), 8. 20-8. 50 (2H, b r), 8. 67 (1 H, m)， 10. 8 ( 1 H, b r )
ES I— MASS (m/ e ) : 491 [M + H]
実施例 64
{ 5 - 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一1H—べンズイミダゾ 一ルー 6—ィル } (4一フルオロフェニル） メタノール
(工程 1) 5- 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチルシリル） ェトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 6—カパルデヒ ド及び 6― 〔 4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1— {〔2— （トリメチルシ リル） エトキシ〕 メチル } - 1 H—ベンズィミダゾールー 5—カバルデヒ ドの合成 ' 実施例 19 (工程 7) で得られるアルコール体 1. 0 gのジメチルスルホキシド 10m 1溶液に、 トリェチルァミン 5m 1、及ぴピリジンスルファトリォキシド 750 m gを加え、反応液を室温にて 15分間攪拌した。 反応液を、酢酸ェチルにて希釈し、 水、飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 1. 0 gを橙固体として得た。
(工程 2) {5- 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチルシリノレ） エトキシ〕 メチル } 一 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル } (4—フルォロ フエニル） メタノール又は {6— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） —1— {〔2_ (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H—ベンズィミダゾールー 5—ィル } (4—フルオロフェニル） メタノールの合成
得られたアルデヒ ド 45mgのテトラヒドロフラン lm 1溶液に、 0°Cにて 4—フルオロフェニル マグネシウムブロミド（1Mテトラヒドロフラン 液） 0. 5m 1を加え、反応液を 1時間攪拌した。 反応液を、 酢酸ェチルにて希釈し、飽和塩化アンモニゥム水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸 ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒： へキサン 酢酸ェチル = 1/2) にて精製し、 表題化合物 35 m gを無色固体として得た。
(工程 3) { 5 - 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベン ズイミダゾールー 6—ィル } (4—フルオロフェニル） メタノールの合成
得られた生成物 2 Omgをトリフルォロ酢酸 lm 1溶液に溶解し、反応液を室温にて 3時間攪拌し た。溶媒を減圧留去した後、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [ODS—AS— 360— CC (YMC社製） 移動相：水一ァセトニトリル— 0. 1 %トリフルォロ酢酸] にて精製した。 得られた フラクションの溶媒を酢酸ェチルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥し た。 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 5. 4mgを無色固体として得た。
JHNMR (CD30D) δ ： 1. 24 (3Η, t, J = 7. 4 Hz)/ 3. 18 (2H, q, J = 7. 4H z), 6. 05 (1 H, s), 6. 88-6. 95 (4H, m), 7. 20-7. 42 ( 1 H, m), 7. 3 0 (2H, d d, J = 8. 2, 5. 5H z), 7. 4 8— 7. 5 3 (1 H, m), 7. 7 6 (2H， d， J = 8. 6 H z), 7. 9 9 ( 1 H， t, J = 8. OH z), 8. 0 2— 8. 2 0 (1 H, m), 8. 2 8 - 8. 3 4 ( 1 H, m), 8. 7 3- 8. 7 8 (1 H, m).
E S I -MA S S (mZ e) : 5 04
実施例 6 5
5 - 〔4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 — 6— (4一フルォロベンジル) 一 2— （2—ピリジ ニル） 一 1 H—べンズィミダゾール
実施例 6 4 (工程 2) で得られるアルコール体 4. 9mgのトリフルォロ酢酸 0. 2 m 1溶液に、 トリェチルシラン 0. 5m lを加え、 反応液を室温にて一終夜攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残 渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [ODS— AS— 3 6 0— CC (YMC社製） 移動相：水一ァ セトニトリル一 0. 1 %トリフルォロ酢酸] にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸ェチ ルにて希釈し、飽和重曹水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、 表題ィ匕 合物 5. 5m gを淡黄色固体として得た。
JHNMR (CD 30D) 5 ： 1. 1 7 (3H, t , J = 7. 4H z), 3. 1 2 (2H, q, J = 7. 4H z), 3. 9 6 (2H, s ), 6. 8 3 (2H， t , J = 8. 8H z), 6. 9 2 (2H, d,
J = 9. 0H z), 7. 0 9 (2H, d d, J = 8. 8, 5. 0H z), 7. 2 7 (1 H, s ), 7.
4 3 (1 H， d d, J = 7. 0, 5. OH z), 7. 5 8 (1 H, s)， 7. 7 2 (2H, d， J = 9.
OH z), 7. 9 2 (1 H, t , J = 7. 4H z)， 8. 2 2 ( 1 H, d， J = 7. 4H z), 8. 6
8 (1 H, d, J = 5. OH z).
E S I— MAS S (m/e) : 4 8 8
実施例 6 6
{ 5 - 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1 H—べンズイミダゾ ール一 6—ィル } (4一フルオロフェニル） メタノン
実施例 64 (工程 3 )で得られたアルコール体 1 5 m gのジメ ルスルホキシド 0. 2 m 1溶液に、 トリェチルァミン 0. 1 m l及びピリジンスルファトリオキシド 1 5mg'を加え、反応液を室温にて 20分間攪拌した。 反応液を、 酢酸ェチルにて希釈し、 水、飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸ナ トリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。得られた粗生成物をトリフルォロ酢酸 1 m l溶液に溶解し、反応液を室温にて 1時間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、残渣を逆相中圧液体 クロマトグラフィー [OD S— AS— 3 60— CC (YMC社製）移動相：水一ァセトニ ト リノレー 0. 1 %トリフルォロ酢酸] にて精製した。得られたフラクションの溶媒を酢酸ェチルにて希釈し、飽和 重曹水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、表題化合物 7. 9 m gを無 色固体として得た。
JHNMR (CD 30D) δ ： 1. 1 8 (3Η, t , J = 7. 4H z ), 3. 1 6 (2H, q, J 7. 4H z), 6. 9 3 - 6. 9 9 (2H, m), 7. 1 8 (2H, t , J = 8. 6 H z), 7. 4 0 - 7. 6 0 (2H, m), 7. 7 7 (2H， d, J = 8. 6 H z), 7. 8 2 (2H, d d, J = 8. 4, 5. 3H z), 7. 84- 8. 0 0 ( 1 H, m), 8. 0 2 ( 1 H, t , J = 7. 6H z), 8. 3 5 (1 H, d, J = 7. 6H z), 8. 7 7 - 8. 8 0 (1 H, m).
E S I— MAS S (m/e) : 5 0 2
実施例 6 7 (2—フルオロフェニル） 〔5— 〔4一 (メチルスルホニル) フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） - 1 H—べンズィミダゾールー 6—ィル] メタノール
(工程 1) {5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 -2- (2—ピリジニル） _1 {〔2—
(トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル } (2—フルォロ フエニル） メタノール又は {6— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） —1— {〔2— (トリメチノレシリル） エトキシ〕 メ'チレ} 一 1H—べンズイミダゾールー 5—ィル }
(2—フルオロフヱニル） メタノールの合成
実施例 1 (工程 8)で得られるアルデヒド体及ぴ 2—フルオロフヱニルマグネシウムプロミ ドを用 いて、 実施例 64 (工程 2) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせるこ とにより、 表題化合物を得た。
(工程 2) (2—フルオロフヱニル） 〔5— 〔4一 （メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピ リジニル） ― 1 H—べンズィミダゾールー 6一^ fル〕 メタノールの合成
得られた生成物を用いて、 実施例 64 (工程 3) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
iHNMR (CDC 13) δ ： 3. 05 ( 3 Η, s ), 6. 39 (1 H, s), 6. 84 ( 1 H, s),
6. 85 (2H, d， J = 8. 7Hz), 6. 98- 7. 02 (1H, m)， 7. 10— 7. 15 (Ί H, m), 7. 25-7. 31 (3H, m), 7. 49— 7. 53 ( 1 H, m)， 7. 75 (2H, d, J = 8. 7Hz), 7. 97-8. 01 (1H, m)， 8. 15 ( 1 H, s)， 8. 50 ( 1 H, d， J = 8. 0Hz), 8. 73 (1H, d, J = 5. 1 H z)
ES I— MASS (m/e) : 490 (M + H)
実施例 68
(2—ブロモフエニル） 〔5— 〔4— (メチルスルホニル) フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） ― 1 H—べンズィミダゾール一 6一ィノレ〕 メタノール
実施例 1 (工程 8)で得られるアルデヒド体及び 2—ブロモフエニルマグネシウムブロミ ドを用い て、 実施例 64 (工程 2—工程 3) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより、 表題化合物を得た。
iHNMR (CDC 13) δ ： 3. 15 (3Η, s)， 6. 20 ( 1 H, s), 6. 95— 7. 60 (2 H， m), 6. 96 (2H, d, J = 8. 5Hz)， 7. 08-7. 13 (1 H, m), 7. 29-7. 33 (1 H, m), 7. 62 ( 1 H, d, J = 8. 2H z), 7. 49— 7. 53 (1 H, m), 7. 67 (1 H, s)， 7. 77 (2H, d, J = 8. 5Hz), 7. 96— 8. 00 (1H, m), 8. 27-8. 31 (1 H, m), 8. 70-8. 72 (1 H, m)
E S I -MA S S (m/ e ) : 550 , 552 (M+H)
実施例 69
6 - (2—フルォロベンジル） -5- 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジ ニル） 一 1 H—べンズィミダゾール
実施例 67 (工程 1) より得られるアルコール体を用いて、 実施例 65と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
JHNMR (CDC 13) δ ： 3. 06 (3H， s), 4. 00-4. 0.5 (2H, m), 6. 96—
7. 02 (3H, m), 7. 08— 7. 1 7 (2H, m), 7. 25-7. 28 ( 1 H, m), 7. 3 7-7. 43 (1 H, m), 7. 53- 7. 58 (1 H, m), 7. 68— 7. 80 (1H, m), 7. 80-7. 94 (3H, m), 8. 38-8. 55 (1H, m), 8. 60— 8. 75 (1 H, m) ES I— MASS (m/e) : 474 (M+H)
実施例 70
1 - ({5_ 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ] —2— （2—ピリジル） 一1H—べンズイミ ダゾールー 7 レ} メチル） ピロリジン一 2, 5 ジオン
(工程 1) 5—フルオロー 2—二トロ安息香酸メチルエステルの合成
5—フルオロー 2—ニトロ安息香酸 10 gのメタノーノレ 200m 1溶液に、 濃硫酸 2 m 1を加え、 22時間加熱還流した。炭酸水素ナトリゥム水溶液 200m 1をカロえ、 生じた固体を濾取した。減圧 乾燥後、 表題化合物 10. 7 gを黄色固体として得た。
(工程 2) 5- [4- (ェチルスルホニル） フエノキシ] 一 2—二トロ安息香酸メチルエステルの合 成
5—フルオロー 2—ニトロ安息香酸メチルエステル 10. Ί g及び参考例 2より得られる 4— (ェ チルスルホニル） フエノール 11. 1 gのジメチルホルムアミ ド 15 Om 1溶液に炭酸カリウム 11 gを加え、 80°Cで 90分加熱攪拌した。 反応液を室温に戻した後、 水 30 Om 1を加えて、 生じた 固体を濾取した。 減圧乾燥後、 表題化合物 19. 7 gをタリーム色の固体として得た。
(工程 3) 2—アミノー 5— [4— （ェチルスルホニル） フエノキシ] 安息香酸メチルエステルの合 成
5- [4- (ェチルスルホニル） フエノキシ] —2—ニトロ安息香酸メチルエステル 6. 98 gの メタノール 15 Om 1溶液にラネーニッケル 0. 7 gを加えて、水素雰囲気下、 終夜攪拌した。 触媒 を濾去後、 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/ 酢酸ェチル = 2 Z 1〜 1 / 1 ) で精製し、 表題化合物 2. 65 gを無色油状物として得た。
(工程 4) 5— [4— (ェチルスルホニル） フエノキシ] -2- [( 2 _ピリジニルカルボニル） ァ. ミノ ] 安息香酸メチルエステルの合成 .
2—ァミノ一 5— [4一 （ェチルスルホニノレ） フエノキシ] 安息香酸メチルエステル 2. 65 gの クロ口ホルム 30ml溶液にトリェチルァミン 4. 4mlとピコリン酸ク口リ ド塩酸塩 2. 8 gを氷 冷下で加えた後、 室温で 90分攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた後、 クロ 口ホルムで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル =2 1〜 1/1) で精製し、表 題化合物 1. 9 gをタリーム色の固体として得た。
(工程 5) 5— [4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ] 一 3—ニトロ一 2— [(2—ピリジニルカ ルポニル） ァミノ] 安息香酸メチルエステルの合成
5— [4— （ェチルスルホニル） フエノキシ] —2— [(2—ピリジニルカルボニル） ァミノ] 安 息香酸メチルエステル 1.9 gをトリフルォロ酢酸 2 Omlに溶かし、硝酸力リウム 2.2 gを加え、 80 で 2時間加熱攪拌した。反応液を室温に戻した後、 トリフルォロ酢酸を減圧留去し、残渣をク ロロホルムに溶かし、飽和炭酸水秦ナトリゥム水溶液を加えた。 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲルク口マトグラフィー（展開溶媒： へキサン 酢酸ェチル = 2 1〜 1 / 1 ) で精製し、 表題化合物 1. 8' 6 gを黄色固体として得た。 (工程 6) 6- [4— (ェチルスルホニル） フエノキシ] 一 2— (2—ピリジル） - 1 - {[2- (ト リメチルシリル） エトキシ] メチル } - 1 H—べンズィミダゾールー 4一力ルボン酸メチルエステル 及ぴ 5— [4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ] 一 2— (2—ピリジル） 一 1— {[2— (トリメ i チルシリル） ェトキシ〕 メチル } - 1 H—べンズィミダゾール一 7—カルボン酸メチルエステルの合 成 .
5— [4— (ェチルスルホニル) フエノキシ] 一 3—二トロ一 2— [(2—ピリジニルカルボニル） ァミノ]安息香酸メチルエステル 1. 86 gをジメチルホルムアミ ド 15m 1、 メタノール 15ml に懸濁させ、 塩化すず （Π) 二水和物 4. 3 g、 濃塩酸 1 1mlを加え、 80°Cで 81時間加熱攪拌 した。 反応液を室温に戻した後、 炭酸水素ナトリウム水溶液にゆつくり力 tlえ、 中和した。 酢酸ェチル を加え、 室温で 30分攪拌した後、 生じた塩を濾去し、濾液を酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去し、 粗生成物 5— [4— (ェチルスルホニル） フエノキシ] 一 2- (2—ピリジル） 一 1H—ベンズイミダゾール一 7—カルボン酸メチルエステル 1. 44 gを黄 色油状物として得た。
5- [4- (ェチルスルホニル） フエノキシ] -2- (2—ピリジル） 一 1H—ベンズイミダゾー ルー 7—カルボン酸メチルエステル 1. 44 gのジメチルホルムァミド 15 m 1溶液に氷冷下、 2 - (トリメチルシリノレ） ェトキシメチルク口ライド 0. 87ml及び水素化ナトリウム （30 %流動パ ラフィン添加） 197m gをカロえ、 室温で 30分攪拌した。 氷冷下、飽和塩化アンモニゥム水溶液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣 をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル =1 1) で精製し、 表題化合 物 1. 34 gを茶色油状物として得た。 '
(工程 7 ) (6- [4- (ェチルスルホニル） フエノキシ] — 2— （ 2—ピリジル） 一 1一 { [ 2— (ト リメチルシリル） エトキシ] メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 4一ィル) メタノール及ぴ (5 - [4- (ェチルスルホニル） フエノキシ] 一 2— (2—ピリジル） 一1— {[2— （トリメチルシ リル） ェトキシ] メチル }― 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 7—ィル) メタノール
テトラヒ ドロフラン 5mlに、氷冷下、水素化リチウムアルミニウム 1 13mg及び上記エステル 体 681mgのテトラヒドロフラン 5mlの溶液をゆつくり加えた。室温で 15分攪拌した後、硫酸 ナトリウム 10水和物を発泡しなくなるまでゆつくり加え、酢酸ェチルを加え、室温で 1時間攪拌し た。 生じた塩を濾去し、 溶媒を減圧留去した。 残 をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：ク ロロホルム//メタノール =100/0〜100Z5)で精製し、表題化合物 519mgを黄色油状物 として得た。
(工程 8) 1— （{5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジル） 一 1 H— ベンズィミダゾールー 7—ィル } メチル） ピロリジン一 2 , 5—ジオンの合成
得られたアルコール体を用いて、 実施例 1 (工程 10) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
HNMR (CDC 13) δ ： 1. 32 (3Η, t, J = 7. 4Hz)， 2. 80 (4H， s), 3. 13 (2H, q, J = 7. 4Hz), 4. 94 (2H, s)， 7. 10 (2H, d, J = 9. 41Hz), 7. 23 (1 H, d, J = 9. 4Hz), 7. 40-7. 42 ( 1 H, m), 7. 53-7. 54 (1 H, m), 7. 85-7. 88 (3H, m), 8. 38 ( 1 H, t， J =4, 5Hz), 8. 80 (1 H, d d, J = 3. 9, 0. 8Hz), 1 1. 55 (1 H, b r s)
ES I— MASS (m/e) : 491 (M+H) 実施例 71
5— 〔4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 —2— （2—ピリジル） 一 1 H—ベンズイミダゾール 一 7一力ルボン酸メチルエステル
実施例 70 (工程 6) で得られた生成物を用いて、 実施例 57 (工程 4) と同様の方法、,,これに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
HNMR (CDC 1 3) δ ： 1. 27 (3Η, t,' J.= 7. 4Hz), 3. 1 1 (2H， q, J = 7. 4Hz), 4. 04 (3H, s), 7. 09 (2H, d d, 1 =7. 0, 2. OHz)' 7. 40— 7. 43 (1H, m), 7. 71 (1 H, d, J = 2. 3Hz)， 7. 76 ( 1 H， d, J = 2. 3Hz), 7. 82-7. 90 (3H, m)， 8. 39 ( 1 H, d， J = 7. 8Hz), 8. 70 (1 H, d, J =5. 1Hz), 1 1. 36 (1 H, b r s)
ES I— MAS S (m/e) : 438 (M+H)
実施例 72
〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジル） 一 1H—ベンズイミダゾー ノレ一 7—ィル〕 メタノーノレ
実施例 70 (工程 7) で得られた生成物を用いて、 実施例 57 (工程 4) と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
HNMR (CDC 1 3) δ ： 1. 28 (3H， t, J = 1 1. 1 H z), 3. 14 (2H, q, J 1 1. 1 H z), 5. 1 2- 5. 1 6 (2H, in), 6. 94 (1H, d， J = 20. 7Hz), 7.
07-7. 1 2 (2H， m), 7. 1 7 (1/2H, d, J = 2. 0Hz), 7. 39 (1H， d d, J = 18. 2， 10. 7H z), 7. 48 (1/2H, s), 7. 84— 7. 89 (3H, m), 8.
4 1 (1H, d， J = 7. 8Hz), 8. 66— 8. 67 ( 1 H， m), 10. 62 (1/2H, b r s), 1 1. 02 (1/2H, b r s)
ES I— MAS S (m/ e ) : 4 10 (M+H)
実施例 73 .
5 - [4- (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一7— （メ トキシメチル） 一2— （2—ピリジル）
1 H—ベンズィミダゾーノレ
実施例 70 (工程 7) で得られた生成物 53mgの DMF lm 1溶液にョゥ化メチル 1 2 μ 1、水 素化ナトリウム （30 %流動パラフィン添加） 7. 8mgを氷浴下で加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄 した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を茶色油状物として得た。 得られた生成物を実施例 57 (工程 4) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題ィ匕 合物を得た。
XHNMR (CDC 13) δ ： 1. 27 (3Η, t, J = 7. 4H z), 3. 10 (2H, q, J = 7. 4Hz)， 3. 51 (9/4H, s), 3. 53 (3/4H, s)， 4. 81 (3/2H, s), 5. 0 2 (1/2H, s), 6. 90 ( 1 H, s), 7. 09-7. 1 2 (2H, m), 7. 38-7. 39 (1H, m), 7. 47 ( 1 H, s), 7. 82— 7. 86 (3H, m), 8. 39 (3/4H, d, J = 7. 8Hz), 8. 43 (1/4H, d， J = 7. 8H z), 8. 6 1 (1/4H, s, J = 4. 7Hz), 8. 67 (3/4H, d， J = 7. 8Hz), 10. 6 7 (1ノ 4H, b r s), 10. 8 1 (3/4H, b r s) ES I— MASS (m/ e ) : 424 (M+H)
実施例 74
i
5- [4- (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一7— （2—フエノキシメチル） 一 2— (2—ピリジ ル） 一 1 H—ベンズィミダゾール t 、 実施例 70 (工程 7) で得られた生成物及ぴフエノールを用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに 準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
aHNMR (CDC 13) δ ： 1. 32— 1. 33 ( 3 Η, m), 3. 12 (2H, q, J = 7. 5H z), 5. 41 (1H, s), 5. 69 ( 1 H, s), 6. 82-6. 76 (1/2H, m), 7. 02 -7. 06 (5H, m), 7. 30-7. 42 (4H, m), 7. 54-7. 56 (1/2H, m)， 7. 83- 7. 89 (3H， m), 8. 41-8. 44 (1H, m), 8. 69- 8. 72 ( 1 H, m)， 10. 75 (1/2H, b r s)， 10. 90 (1/2H, b r s)
ES I— MASS (m/ e ) : 486 (M+H)
実施例 75
N— {〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジル） 一 1H—ベンズイミ ダゾール一 7—ィル〕 メチル } — N, N—ジメチルァミン
実施例 70 (工程 7) で得られた生成物及ぴジメチルァミンを用いて、 実施例 2と同様の方法、 こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
^NMR (CDC 13) δ ： 1. 29— 1. 31 (3Η, m), 2. 33 (6 H, s), 3. 07-
3. 15 (2H, m)， 3. 76 (2H, s), 6. 90 (1H, s), 7. 11 (2H, d, J = 9. 4Hz), 7. 39-7. 41 (1H, m), 7. 46 (1 H, s), 7. 82— 7. 90 (3H, m),
8. 42 (1 H, d, J = 8. 2Hz)， 8. 71 ( 1 H, d， J = 4. 3Hz),
E S I -MAS S (m/e) : 437 (M+H)
実施例 76
7— （2, 6—ジフルォロベンジル） —5— 〔4— (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 —2— （2— ピリジル） 一 1 H—べンズィミダゾール
(工程 1) 6 - 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジル） 一 1一 {〔2— (ト リメチルシリル）エトキシ〕メチル } - 1 H—べンズィミダゾールー 4一カルパルデヒ ド及び 5—〔 4 一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 _2— （2—ピリジル） —1— {〔2— （トリメチルシリル） ェトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾールー 7—カルバルデヒ ドの合成
実施例 70 (工程 7) で得られた生成物を用いて、 実施例 64 (工程 1) と同様の方法、 これに準 じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 2) {6- 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 ー2— （2—ピリジニル） 一1— {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1H—ベンズイミダゾール一 4—ィル } (2, 6—ジフ ルオロフェニル） メタノール又は {5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリ ジニル） 一 1一 {〔2— （トリメチノレシリル） エトキシ〕 メチル } —1H—ベンズイミダゾールー 7 —ィル } (2, 6—ジフルオロフェニル） メタノールの合成
得られたアルデヒド体及びジャーナル ォブ ザ アメリカン ケミカルソ
サづエティ (J o u r n a l o f Th e Am e r i c a n C h e m ι c a 1 S o c i e t y), 1966年， 31卷， 746頁に記載されている方法にて調整した 2、 6—ジフルオロフルォ 口フエニルリチウムを用いて、 実施例 6 4 (工程 2) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと 常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 』 (工程 3) 7 - (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2 - ( 2—ピリジル） ― 1 H—ベンズィミダゾールの合成
得られたアルコール体を用いて、実施例 6 5と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 ' .
JHNMR (CDC 1 3) δ ： 1. 24 - 1. 3 3 (3Η, m)， 3. 1 2 (2H, q, J = 2 5 H z)， 4. 1 7 (1 H, s), 4. 5 9 ( 1 H, s ), 6. 9 3 (l H, s ), 7. 0 3— 7. 0 6 (3H， m), 7. 1 9 (1 H, m), 7. 3 9 - 7. 4 8 (2H, m), 7. 8 1 - 7. 84 (4H， m), 8. 34 - 8. 44 (1 H, m), 8. 5 9 - 8. 6 7 (1 H， m)
E S I -MAS S (m/ e) : 5 0 6 (M+H)
実施例 7 7
7— （4—フルォロベンジル） 一5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジ ル） ― 1 H—ベンズィミダゾール
実施例 7 6 (工程 1)得られたアルデヒ ド体及び 4一フルオロフルオロフェニルマグネシウムプロ マイドを用いて、 実施例 7 6 (工程 2—工程 3) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
JHNMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 7 (3 Η, t， J = 1 3. 8H z), 3. 1 0 (2H, q, J 1 3. 8H z), 4. 2 3 ( 1 H, s ), 4. 44 ( 1 H, s), 6. 7 2 (1 H， s ), 6. 8 5 (1 H, s), 6. 9 7— 7. 0 1 (4H, m), 7. 2 1 (1/2H, m), 7. 34 - 7. 3 8 (2H, m)' 7. 4 3 (1/2H, m), 7. 8 1 - 7. 8 5 (3H, m), 8. 3 9— 8. 44 ( 1 H, m), 8. 6 1 (1 H, s), 1 0. 6 0 (1 H， b r s)
E S I— MAS S (m/e) : 4 8 8 (M+H)
実施例 7 8
1一 （{ 5— 〔4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 一2— (2—ピリジル） 一 1 H—ベンズィミ ダゾール一 7—ィル } メチル） 一2—ピロリジノン
実施例 7 0 (工程 7) で得られた生成物を用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
^NMR (CDC 1 3) δ ： 1. 2 7 - 1. 4 2 (3 Η， m), 2. 0 0— 2. 1 3 (2Η， m), 2. 5 1 (2Η, m), 3. 1 3 (2H, q, J = 8. 3H z), 3. 4 3 - 3. 5 0 (2H, m),
4. 6 7 (2H, s ), 6. 9 3 (1 H, d, J = 2. 0H z), 7. 1 0 (2H, d， J = 1 8. 0
H z), 7. 3 8 (1 H, d d, J = 7. 0, 4. 3 H z), 7. 5 3 ( 1 H, s ), 7. 8 6 - 7.
8 8 (3H, m), 8. 3 9 (1 H, d, J = 9. 2H z), 8. 7 9 -8. 8 2 ( 1 H， m), 1 2.
04 (1 H, s )
E S I - MAS S (m/e) : 4 7 7 (M+H)
実施例 1一 7 8の化合物の構造を表 6乃至 8に示す。
(表 6)
Figure imgf000083_0001
C8l70Z0/S00Zdf/X3d 61?0/900 OAV
Figure imgf000084_0001
C8l70Z0/S00Zdf/X3d 61?0/900 OAV
Figure imgf000085_0001
実施例 7 9
6 - 〔（ェチルスルホニル） メチル〕 一5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2— ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾール
(工程 1) 5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 6— 〔（ェチルチオ） メチル〕 一 2— （2 一ピリジニル） _ 1一 {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } — 1 H—ベンズイミダゾー ル及び 6— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 5— 〔（ェチルチオ） メチル〕 - 2 - (2 - ピリジニル） 一 1— {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } — 1 H—べンズイミダゾール の合成
実施例 1 9 (工程 7 )で得られたアルコール体 5 0 m gとトリェチルァミン 2 6 μ 1のテトラヒド 口フラン 0. 5m l溶液に、氷冷下、メタンスルホニルク口ライド 1 5 μ 1を力 Pえ、 3 0分攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 淡黄 色アモルファスを得た。
得られたアモルファスとエタンチォ一_/レ 1 5 μ 1のジメチルホルムアミ ド 0. 5m 1溶液に、氷冷下、 水素化ナトリウム （流動パラフイン 3 0 %添加） 1 l mgを加え、 室温で 1時間攪拌した。 氷冷下、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗 した。 乾 燥後、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e l g e l T M 6 0 F2 5 4、 A r t 5 744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノール = 1 0ノ 1 ) にて精製し、 表題化合物 1 5. 5m gを得た。
(工程 2) 6— 〔（ェチルスルホニル） メチル〕 一 5 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 ― 2 - (2—ピリジニル） 一 1 H—べンズイミダゾールの合成
工程 1で得られた油状物 1 5. 5mgのメタノール 0. 6m l溶液に、、 0. 4Mォキソンのメタノ ール溶液 0. 6 7m lをカロえ、 室温で 2時間攪拌した。 不溶物をろ取後、 ろ液をクロ口ホルムで希釈 し、 水および飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 黄色アモルファスを得た。
得られた黄色アモルファスをトリフルォロ酢酸 lm 1に溶解し、室温で 1時間攪拌した。溶媒を留去 し、 トリェチルァミンで中和した後、 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l T M 6 0 F2 5 4、 A r t 5 744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノール = 1 0/1) にて精製し、 表題化合物 9. 8 mgを淡黄色固体として得た。 ■
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 1. 3 1 ( 3 Η, t , J = 7. 5H z), 1. 3 9 (3H, t， J = 7. OH z), 2. 9 8 (2H, q, J = 7. 5 H z), 3. 1 3 (2H， q, J = 7. 0H z), 4. 3 9 (2HX 1/2, s ), 4. 4 1 (2HX 1/2, s ), 7. 1 0— 7. 2 0 (3 H+ 1/2H, m), 7. 4 2 (1 H, m), 7. 4 7 (l/2H， s), 7. 8 1 (1/2H, s ), 7. 8 8 (3 H, m), 8. 0 2 (1/2H, s ), 8. 3 8 (1 H, m), 8. 6 7 (1 H， m), 1 0. 7 (1/2H, b r ), 1 0. 8 (1/2H, b r )
E S I — MAS S (m/ e ) : 4 8 6 (M+H)
実施例 8 0
1 - {〔5— 〔4一 （イソプロピルスルホ二ル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H—べ ンズィミダゾールー 6—ィル〕 メチル } 一 2—ピロリジノン ,
(工程 1) 6— ({〔t—ブチル (ジメチル) シリル〕 ォキシ } メチル） - 5 - 〔4— (ェチルスルホ ニル） フエノキシ〕 - 2 - (2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチノレシリノレ） エトキシ〕 メチ ノレ } 一 1 H—ベンズイミダゾール及び 5— ({〔t—プチル （ジメチル） シリル〕 ォキシ } メチル） - 6— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1— {〔2— (トリメチ ルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H—ベンズィミダゾール
実施例 1 9 (工程 7) で得られたアルコール体 1 0 Omgの N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 m 1溶 液に、 ィミダゾール 34 m gと t—ブチル（ジメチル） シリルクロリ ド 30 m gを加えた後、 室温で 終夜撹拌した。 氷冷下、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽 和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展 開溶媒：へキサン 酢酸ェチル） で精製し、 表題化合物 6 9 m gを黄色油状物として得た。
(工程 2) 6— （{〔t—ブチル （ジメチル） シリル〕 ォキシ } メチル） 一 5— 〔4— (イソ: 口ピル スルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1— {〔2— (トリメチルシリノレ） エトキシ〕 メチル } — 1 H—べンズイミダゾール及び 5— ({〔t一ブチル （ジメチル） シリル〕 ォキシ } メチル） — 6— 〔4— (イソプロピルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— （ト リメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾール 工程 1で得られたシリルエーテル体 6 9mgのテトラヒドロフラン lm l溶液に、窒素雰囲気下、 - 78°Cで、予め調製したリチウムジイソプロピルアミ ドの 0. 1 26Mテトラヒドロフラ 溶液 lm 1を滴下し、 同じ温度で 30分撹拌した。 一78°Cで、 ョードメタン 45mgのテトラヒドロフラン 1 m 1溶液を滴下し、 さらに 1時間撹拌した後、徐々に 0 °Cまで昇温した。飽和塩化ァンモユウ Λ水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l. g e l T M 60 F2 5 4、Ar t 5 744 (メ ルク社製）、 展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製し、 表題化合物 30 m gを黄色油状 物として得た。
(工程 3) (5— 〔4一 （イソプロピルスルホ二ル） フヱノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1— {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } —1H—べンズイミダゾールー 6—ィル） メタノ 一ル及ぴ（6— 〔4— (イソプロピルスルホ二ル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1一 {〔2 - (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } — 1 H—ベンズイミダゾール 5—ィル） メタノーノレ 工程 2で得られたシリルエーテル体 30mgのテトラヒドロフラン lm l溶液に、氷冷下で、テトラ プチルアンモニゥムフルオリ ドの 1. 0Mテトラヒドロフラン溶液 49 u 1を滴下し、 10分撹拌し た。 飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を p H 7. 0のリン酸緩 衝溶液で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l™ 60 F2 5 4 , Ar t 5 744 (メルク ¾®)、 展開溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 1 ノ 2 ) で精製し、 表題化合物 24 m gを黄色油状物として得た。
(工程 4) 1— {[5- 〔4— (イソプロピルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） — 1H—ベンズイミダゾールー 6—^ fル〕 メチル } 一 2 _ピロリジノンの合成
工程 3で得られたアルコール体を用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常 法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ： 1. 30 (6Η, d, J = 7. OH z), 1. 88-1. 96 (2H， m), 2. 29-2. 36 (2H, m), 3. 1 7 (1 H, s e p. t e t , J = 7. 0Hz), 3. 2 6 -3. 3 1 (2H, m), 4. 53 (2Hx 1/2, s)， 4. 54 (2Hx 1/2, s), 7. 0 4 (21-1 1/2, d, J = 9. OH z), 7. 06 (2Hx 1/2, d， J = 9. OH z), 7. 1 7 (1 H 1/2, s)， 7. 37-7. 41 (1H, m), 7. 48 (1 H 1/2, s), 7. 5 6 (1 Hx 1/2, s), 7. 76 (1 Hx 1/2, s), 7. 80 (2Hx 1/2, d, J = 9. O Hz), 7. 80 (2Hx 1/2, d， J = 9. 0Hz), 7. 84— 7. 90 (1H, m), 8. 3 6-8. 41 (1H, m), 8. 62-8. 66 (1 H, m)， 1 0. 66 (lHx 1/2, b r s), 1 0. 73 (1 Hx 1/2, b r s)
ES I—MAS S (m/e) : 49 1 (M+H)
実施例 8 1
4— ({ 5 - 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル } メチル） モルホリン— 3—オン
実施例 1 9 (工程 7) で得られたアルコール体及ぴモルホリン— 3—オン （US 5349045記載 の手法を用いて合成） を用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ： 1. 30 (3Η, t， J = 7. 4Hz), 3. 1 1 (2Η, q, J = 7. 4H z), 3. 34 (2H, m), 3. 8 1 (2H, m), 4. 1 5 (2H, m), 4. 7 2 (2H, m), 7. 0 7 (2H, m), 7. 1 8 (1/2H, s)， 7. 40 (1 H, m), 7. 4 9 (1(/2Η, s )， 7. 6 8 (1/2H, s )， 7. 8 0 - 7. 9 0 (1 H+ 1/2H, m), 7. 8 4 (2H, d, J = 8. 8 H z), 8. 3 9 (1 H, m), 8. 6 6 (1 H， m), 1 0. 7 (l/2H， b r ), 1 0. 8 (1/2H, b r )
E S I — MAS S (m/e) : 4 9 3 (M+H) .
実施例 8 2
1— ({ 5 - 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィ ミダゾ一ル— 6—ィル } メチル） — 1 H—イミダゾールー 2—力ルポにトリル
(工程 1 ) 2—シァノイミダゾールの合成
WO 2 0 0 3 1 0 1 1 8 3 6号公報に記載されている方法にて合成した。
(工程 2) 1— （{ 5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） - 1 H 一べンズイミダゾールー 6—ィル } メチル) — 1 H—イミダゾ一ル— 2—カルボにトリルの合成 実施例 1 9 (工程 7) で得られたアルコール体及ぴ 2—シァノイミダゾールを用いて、実施例 2と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ： 1. 3 1 (3Η, m), 3. 1 3 (2H, m), 5. 4 1 (2H, s ), 7. 0 0 - 7. 1 5 (4H+ 1/2H, m), 7. 4 2 ( 1 H, m), 7. 4 7 (1/2H, m), 7. 5 5 (1/2H, s ), 7. 8 0- 7. 9 5 (3H+ 1/2H, m), 8. 3 9 (1 H， m), 8. 6 5 (1 H, m), 1 0, 7 5 (1/2H, b r), 1 0. 8 3 (1/2H, b r )
E S I— MAS S (m/e) : 4 8 5 (M+H)
実施例 8 3
N— ({ 5 - 〔4— (ェチルスルホニル） フヱノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィ ミダゾール一 6—ィル } メチル） ァセタミ ド
(工程 1 ) - ({ 5— 〔4— (ェチルスルホニル) フエノキシ〕.一2— (2—ピリジニル） 一 1— {〔 2— (トリメチルシリル） ェトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズィミダゾ一ルー 6—ィル） メチル〕 ァセタミ ド又は N— ({6 - 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチルシリノレ） エトキシ〕 メチル } — 1 H—ベンズイミダゾール一 5—ィル） メ チル〕 ァセタミドの合成
実施例 3 1 (工程 1) で得られたアミン体 8 1. 5mgとトリエチルァミン 4 2 u Iのクロ口ホルム 0. 8m l溶液に塩ィヒアセチル 2 1 u 1を加えた。 3 0分間攪拌した後、飽和重曹水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラム クロマトグラフィー (展開溶媒：クロロホルム→ク口口ホルム/メタノ一ル= 2 0/1)にて精製し、 表題化合物 8 2 m gを黄色油状物として得た。
(工程 2) N- ({ 5 - 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H 一べンズィミダゾールー 6—ィル } メチル） ァセタミ ドの合成
得られた黄色油状物 1 2 m gをトリフルォロ酢酸 0. 5m lに溶解し、室温で 2時間攪拌した。 溶媒 を留去し、 トリェチルァミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 τ M 6 0 F2 5 4、 A r t 5 744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノール = 1 0/1) にて精製 し、 表題化合物 9. 8 mgを淡黄色固体として得た。 1 HNMR (CDC 13 ) δ 1. 30 (3H, t, J = 7. 4Hz), 1. 95 (3H, s), 3. 11 (2H, q; J = 7. 4Hz), 4. 49 (2H, m)， 5. 83 (1/2H, b r)，， 5. 97 (1/2H, b r), 7. 15 (1/2H, s), 7. 40 ( 1 H, m), 7. 46 (l/2H， s), 7. 65 (1/2H, s), 7. 85 (3H+ 1/2H, m), 8. 39 (1H, m), 8., 65'(1 H， m), 10. 7 (1/2H, b r)， 10. 8 (1/2H， b r)
ES I— MASS (m/ e ) : 451 (M+H) - 実施例 84
N— ({5- 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾーノレ一 6—ィル } メチノレ） 一 N—メチルァセタミド
実施例 83 (工程 1) で得られたァセタミド体 38mgのジメチルホルムアミ ド 0. 3ml溶液に、 氷冷下、 ヨウ化メチル 18 μ 1、 水素化ナトリウム （流動パラフィン 30%添加） 5. 2mgを加え た。 室温で、 2時間攪拌した後、 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層 を水、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 黄色油状物 18. lmgを得た。
得られた黄色油状物 18. lmgにトリフルォロ酢酸 0. 5mlを加え、 室温で 2時間攪拌した。 溶 媒を留去し、 トリェチルァミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 T M 60F2 5 4、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルムノメタノール = 10/1) にて精 製し、 表題化合物 13. 2mgを白色アモルファスとして得た。
1 HNMR (CDC 13 ) 6 : 1. 28 (3H, m), 2. 05 a n d 2. 08 (t o t a l 3 H, s), 2. 96 a n d 2. 99 (t o t a l 3 H, s)， 3. 12 (2H, m), 4. 58 a n d 4. 66 (t o t a l 2H, m), 7. 08 (2H， m), 7. 17— 7. 73 (t o t a 1 3H, m), 7. 82- 7. 90 (3H, m), 8. 40 (1H, m)， 8. 65 (1 H, m), 1 0. 8 (1H, b r )
ES I— MASS (m/ e) : 465 (M+H)
実施例 85 .
3— {〔5— 〔4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾール一 6—ィル； I メチル } 一 1， 3—ォキサゾリジン一2, 4—ジオン
ジャーナル ォプ メデイシナルケミストリー（J OURNAL OF MED I C I NAL CH EMI STRY), 1991年， 第 34卷， 5号、 1538頁一 1544頁に記載されている方法に て合成した 1, 3—ォキサゾリジン一 2, 4—ジオンを用いて実施例 19 (工程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 30 (3Η, t, J = 7. 4Hz), 3. 12 (2H, q, J = 7. 4Hz), 4. 52 (2Hx 1/2, s), 4. 59 (2Hx 1/2, s), 4. 81 (2Hx 1 /2, s), 4. 83 (2Hx 1/2, s)， 7. 10 (2H, d, J = 8. 2Hz)， 7. 1 1 (1 Hx 1/2, s), 7. 38-7. 44 (1H, m), 7. 47 (1 Hx 1/2, s), 7. 70 (1 Hx 1/2, s), 7. 83 - 7. 92 (3H， m), 7. 83- 7. 92 (lHx 1/2, m), 8. 37-8. 42 (1 H, m), 8. 62-8. 67 (1H, m), 10. 85 (lHx 1/2, b r s), 10. 90 (lHx 1/2, b r s)
ES I— MASS (m/e) : 493 (M+H)
実施例 86 N—ァセチル一 N— ({ 5 - 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H ^ンズィミダゾールー 6—ィル } メチル） ァセタミ ド ¾ 実施例 1 9 (工程 7) で得られたアルコール体及びジァセタミ ドを用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 , " 1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 30 (3Η, t , J = 7. 4Hz), 3. 1 1 (2H, q, J 7. 4Hz), 2. 42 (6HX 1/2, s)， 2. 43 (6HX 1/2, s), 5. 00 ( 2 H， s), 7. 1 1 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7. 15 (l/2H, s), 7. 25 (1/2H, s)， 7. 41 (1 H, m), 7. 48 (1/2H, s), 7. 57 (1/2H, s), 7. 88 (3H, m)， 8.
38 (1 H, m), 8. 64 ( 1 H, m), 10. 75 ( 1 H, b r)
ES I— MAS S (m/e) : 493 (M+H)
実施例 87
5- 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一6— (1 H—ピラゾール一 1一^ fルメチル） -2- (2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾール
実施例 1 9 (工程 7) で得られたアルコール体及びピラゾ一ルを用いて、 実施例 2と同様の方法、 こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 29 (3Η, t, J = 7. 4Hz), 3. 1 1 (2H， q, J =
7. 4H z), 5. 41 (2H， s), 6. 1 9 (1H, s)， 7. 01 (2H， m), 7. 1 1 (1/
2H， s), 7. 35- 7. 50 (4H, m), 7. 65 (1/2H, s), 7. 80 (2H, m)， 7.
86 (1 H, m), 8+. 38 (1 H, m)， 8. 62 (1 H, m), 10. 8 (1/2H, b r)， 1 0. 9 (1/2H, b r)
ES I— MAS S (m/ e ) : 460 (M+H)
実施例 88
5— 〔4一 （ェチルスノレホニル） フエノキシ〕 ー6— （1 H—イミダゾールー 1 fルメチノレ） 一 2 ' - ( 2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィミダゾール
実施例 1 9 (工程 7) で得られたアルコール体及びイミダゾールを用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 34 (3Η, m), 3. 1 3 (2H, m), 5. 20 (2H, s), 6. 88-7. 20 (4H, m), 7. 40 (1 H, m), 7. 45— 7. 60 (2H, m), 7. 7 0-7. 80 (1 H, m), 7. 80-7. 94 (3H, m), 8. 39 (1H, m), 8. 64 (1 H, m), 10. 7 (1/2 H, b r)， 10. 8 (1/2H, b r)
ES I— MAS S (m/e) : 460 (M+H)
実施例 89
4一 〔（{5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ] ー2— （2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾール一 6—ィル } メチル） ァミノ〕 一 4一ォキソ酪酸 （トリフルォロ酢酸塩）
実施例 1 9で得られた最終化合物 50mgをテトラヒドロフラン lm l、水 0. 2m lに溶解し、 5 N水酸化ナトリウム 60 μ 1を加え、室温で 1時間攪拌した。 2 Ν塩酸で中和した後、 クロ口ホルム で希釈し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を逆相中圧液体クロ マトグラフィー [ODS— AS— 360-CC (YMC社製）移動相：水一ァセトニトリル一 0. 1% トリフルォロ酢酸] にて精製した。 得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、 表題化合物 21. 1 mgを無色固体として得た。
1 HNMR (DMSO-d6 ) δ ： 1. 12 (3Η, t， J = 7. 5Hz), 2. 34 (2H, m), 2. 41 (2H, m), 3. 28 (2H, q, J = 7. 5Hz), 4. 29 (2H, d, J = 5. 5H z)， 7. 14 (2H, J = 8. 8Hz), 7. 37 ( 1 H, s), 7. 60 (1 H, m), 7..69 1 H, s), 7. 87 (2H, d, J = 8. 8Hz), 8. 07 (1 H, m), 8. 34 (2H, m), 8. 79 (1 H, d, J = 4. 5Hz) .
ES I— MASS (m/e) : 508 (M+H)
実施例 90
N— （シァノメチル） 一 N— ({5— 〔4一 （ェチルスルホ -ル） フエノキシ] 一 2— (2—ピリジ ニル） 一 1 H—べンズィミダゾールー 6—ィル } メチル） ァセタミ ド
(工程 1) 〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1H—ベン ズィミダゾールー 6—ィル〕 メタノールの合成
実施例 19 (工程 7) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 57 (工程 4) と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 2) 6— (クロロメチル） - 5 - 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリ ジニル） 一 1 H—ベンズィミダゾールの合成
得られたアルコール体 30mgのクロ口ホルム 3 m 1溶液に塩化チォニル 1 1 μ 1を加え、室温で一 時間攪拌した。 飽和重曹水で中和し、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥 後、 溶媒を減圧留去することで表題化合物 30 m gを淡黄色ァモルファスとして得た。
(工程 3) N— （シァノメチル） 一 N— （{5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2 一ピリジニル） 一1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル } メチル） ァセタミ ドの合成
アミノアセトニトリル 2. 1 gをクロ口ホルム 50 m 1に懸濁させ、 氷 下、 トリェチルァミン 5. 6m 1、 塩化ァセチル 2 mlを加え、 室温で 3時間攪拌した。 飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽 . 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去レ、 シリカゲル力ラムクロマトグラ フィー （展開溶媒 （へキサン/酢酸ェチル /^—：！/^—：！/^—クロロホルムノメタノール） にて精製し、 N— (シァノメチル） ァセタミド 0. 85 gを白色結晶として得た。
得られた N— (シァノメチル）ァセタミ ド 21. 6mgのジメチルホルムアミ ド 0. 25m l溶液に、 氷冷下、 水素化ナトリウム （流動パラフィン 30 %添加） 5. 2mgを加えた。 室温で、 30分攪拌 した後、 工程 2で得られたクロル体 30 m gのジメチルホルムァミ ド 0. 75ml溶液を加え、 さら に 1時間攪拌した。飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩 水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 τ M 60F2 5 4 、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノール = 10/1) にて精製 し、 表題化合物 3. 3mgを白色アモルファスとして得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 31 (3Η, m), 2. 22 (3H, m), 3. 15 (2H, m), 4. 10-4. 30 (2H, m), 4. 75 (2H, m), 7. 12-7. 20 (2H+ 1/2H, m), 7. 42 (1H, m), 7. 50 ( 1 H, s), 7. 77 (1/2H, s), 7. 90 (3H, m)， 8. 39 (1 H, m), 8. 65 (1H, m), 10. 6 (1/2H, b r ), 10. 7 (1/2H, b r ) ES I— MASS (m/e) : 490 (M+H) 1 - ({ 5 - 「4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 } メチル） 一 1 H—ピロ一ルー 2, 5—ジオン ^ トリフエ二ノレホスフィン 5 Omgのテトラヒ ドロフラン 0. 5m l溶液に、一 78°Cでジェチルァゾ ジカルボン酸ジェチル （40%トルエン溶液） 0. 2 lm 1を加え 5分間攪拌した。 この反応液に、 実施例 1 9 (工程 7 ) で得られたアルコール体 l O Omgのテトラヒドロフラン 0. 5m l溶液を一
78°Cでゆつくりカロえ、 さらにマレイミド 18mg加えた。 マレイミ ドカ S溶解したら、反応液を室温 に戻し、 さらに 2時間攪拌した。 反応液を減圧留去後、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [O DS-AS-360-CC (YMC社製）移動相：水一ァセトニトリル一 0. 1%トリフルォロ酢酸] にて精製した。 得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、 黄色油状物 1 1 m gを得た。
得られた黄色油状物 1 1 m gをトリフルォロ酢酸 0. 3m lに溶解し、 室温で 2時間攪拌した。溶媒 を留去し、 トリェチルァミンで中和した後、分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 τ M 60 F2 5 4、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノール = 10/1) にて精製 し、 表題化合物 4. lm を淡黄色ァモルファスとして得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 30 (3Η, m)， 3. 1 2 (2H, m), 4. 80 (2H, s)， 6. 62 (2HX 1/2, s), 6. 67 (2HX1/2, s), 7. 08 (2H, m), 7. 1 3 (1 /2H, s), 7. 40 (1 H, m), 7. 46 ( 1/2H, s), 7. 59 (1/2H, s), 7. 7
8 (1/2H, s), 7. 80 (3H, m), 8. 37 (1 H, m), 8. 67 (1H， m), 10. 6 (1H, m)
ES I— MAS S (m/e) : 489 (M+H)
実施例 9 2
1 - [1 - ({5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベ ンズイミダゾールー 6—ィル〕 } メチル） 一1 H—イミダゾール一 2—ィル〕 エタノン
(工程 1 ) 2一ァセチルイミダゾールの合成
実施例 82 (工程 1 )で得られた 1 H—ィミダゾールー 2—カルボ二トリル 1 51mgのテトラヒド 口フラン 3 m 1溶液に— 78度下で臭化メチルマグネシゥム （ 3 M、 ジェチルエーテル溶液） 1. 6 m lを加え、 同温度で 1時間攪拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルおよび クロ口ホルムで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、表題化合物 187m gを黄色固体とし て得た。
(工程 2) 1— 〔1一 ({5- 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） — 1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル； 1} メチノレ） 一 1H—イミダゾール一 2 fル〕 エタノンの 合成
得られた 2—ァセチルイミダゾール及び実施例 1 9 (工程 7 )で得られたアルコール体及ぴを用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせることにより、表題化合物 を得た
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 3 1 (3Η, t, J = 7. 2Η ζ)' 2. 6 1 (3HX 1/2, s), 2. 64 (3HX 1/2, s), 3. 13 (2H, d， J = 7. 2Hz), 5. 71 (2HX 1 /2, s)， 5. 74 (2HX 1/2, s), 7. 05— 7. 1 5 (4H+ 1/2H, m), 7. 32 (1/2H, s)， 7. 38 (1 H, m), 7. 41 (1/2H, s)， 7. 53 (1/2H, s ), 7. 85 (3H, m), 8. 37 (1H, m), 8. 6 7 (1H, m), 10. 80 (1/2H, b r), 1 0. 82 (1/2H, b r)
E S I -MAS S (m/e) : 502 (M+H)
実施例 93
N— （{5— 〔4— (ェチルスルホニル) フエノキシ] —2— (2—ピリジニル） 一 ΙΗ^ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 } メチル） 2, 2, 2—トリフルオロー N—メチルァセタミ ド
実施例 31 (工程 1 ) で得られたァミン体 50 m gのピリジン 0. 5ml溶液に、 氷冷下、 トリフル ォロ酢酸無水物 40 μ 1を加え、 30分間攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒： クロ口ホルム→クロロホルム/メタノール =2 OZl) にて精製し、表題化合物 37. 8mgを白色 固体として得た。
得られた白色固体 25mgを用いて、実施例 84と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 を組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 28 (3Η, m)， 3. 00— 3. 20 (5H， m)， 4. 73 (2HX 1/2, s)， 4. 76 (2HX1/2, s), 7. 00— 7. 10 (2H, m), 7. 19 (1/2H, s), 7. 41 (1H, m), 7. 50 (l/2H, s), 7. 55 (1/2H, s), 7. 70-7. 90 (3H+1/2H, m), 8. 41 ( 1 H, m), 8. 64 (1 H, m)， 10. 8 (1 H, b r )
ES I— MASS (m/e) : 519 (M+H)
実施例 94 .
N—ェチルー N— ({5— 〔4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズイミダゾール一 6—ィル〕 } メチル） ァセタミ ド
ヨウ化工チルを用いて、実施例 84と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法を組み合わせ ることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 13 (3Η, m), 1. 29, (3H, m), 2. 07 (3HX 1 /2, s), 2. 11 (3HX 1/2, s), 3. 1 1 (2H， m), 3. 29 (2HX 2, m), 3. 45 (2HX 1/2, m), 4. 56 (2HX1/2, s), 4. 66 (2HX 1/2, m)， 7. 0
0- 7. 1 1 (2H+1/2H, m), 7. 41 (1 H+ 1/2H, m), 7. 64 (1/2H, m), 7. 86 (3H+1/2H, m), 8. 39 ( 1 H, m), 8. 64 (1 H, m), 10. 8 ( 1 H, b r )
ES I— MASS (m/e) : 479 (M+H)
実施例 94
1— ({ 5 - 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズィ ミダゾールー 6—ィル〕 } メチル） 一 3—ヒ ドロキシピロリジン一 2， 5—ジオン
(工程 1) 1— 〔（5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— （トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } —1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル） メチル〕 ー3—ヒ ドロキシピロリジン一2, 5—ジオン又は 1一 〔（6— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノ キシ〕 一 2— （2—ピリジニル） -1- {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H- ベンズイミダゾールー 5—ィル） メチノレ〕 一 3—ヒ ドロキシピロリジン一 2, 5—ジオンの合成 シンセシス （Syn t h e s i s), 2002年， 15卷、 2165頁一 2166頁に記載されてい る方法にて合成した 〔5—ォキソ一2— (トリクロロメチノレ) —1, 3—ジォキソラン一 4一ィル〕 ァセチルク口ライド 31 m gとピリジン 40 μ 1を実施例 31 (工程 1 )で得られたァミン体 54 m gのクロ口ホルム 0. 5m l溶液に加え、 80 °Cで 3時間攪拌した。 反応液を室温に戻し、 酢酸ェチ ルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を逆相中圧液体ク Bマトグラ フィー [ODS— AS— 360— CC (YMC社製） 移動相：水ーァセトニトリル— 0. 1%トリフ ルォロ酢酸] にて精製した。 得られたフラクションの.溶媒を減圧留去し、酢酸ェチルにて希釈し、飽 和重曹水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 20. 8 m g を無色結晶として得た。
(工程 2) 1— ({ 5 - 〔4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H —ベンズィミダゾール一 6—ィル〕 } メチル） 一 3—ヒドロキシピロリジン一 2 , 5—ジオンの合成 得られた結晶 20. 8mgをトリフルォ口酢酸 0. 5mlに溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒を 留去し、 飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒 を減圧留去し、 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l T M 60F2 5 4 、 Ar t 5
744 (メルク社製)、 クロ口ホルム メタノール = 10Z1) にて精製し、 表題化合物 9. lmg を無色結晶として得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 27 (3Η, t, J = 7. 2Hz)， 2. 47 (1H, m), 2. 97 (1 H, m), 3. 23 (2H, q, J = 7. 2Hz), 4. 79 (1H, m)， 4. 88 (2H, m), 7. 16 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 7. 35 ( 1 H, m)， 7. 52 (1 H, m), 7. 7
8 (1H, m), 7. 91 (2H, d, J = 8. 8H z), 8. 00 (1 H, t, J = 8. 2Hz), 8. 30 (1 H, d, J = 8. 2H z), 8. 76 (1H， m)
E S I -MAS S (m/ e) ： 507 (M+H)
実施例 96
4— [({ 5 - Γ4- (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル }メチル）ァミノ〕 一 2—ヒドロキシー 4—ォキソ酪酸（トリフルォロ酢酸塩） 実施例 95 (工程 1 ) で得られた化合物 50mgのテトラヒドロフラン 0·' 5ml溶液に 1 N水酸化 ナトリゥム水溶液を加え、室温で 15分間攪拌した。 2 N塩酸で中和した後、クロ口ホルムで希釈し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 ろ過後、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフ ィー [ODS—AS— 360 -CC (YMC社製） 移動相：水一ァセトニトリル一 0. 1 %トリフル ォロ酢酸] にて精製した。 得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、 黄色アモルファス 43. 5m gを得た。
得られた結晶をトリフルォロ酢酸 1 m 1に溶解し、室温で 2時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を逆 相中圧液体クロマトグラフィー [ODS— AS— 360— CC (YMC社製） 移動相：水ーァセトニ トリル一 0. 1%トリフルォロ酢酸] にて精製した。 得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、表 題化合物 19. 9mgを淡黄色ァモルファスとして得た。
1 HNMR (CD3 OD) 5 ： 1. 27 (3H, t, J = 7. 4Hz)， 2. 59 ( 1 H, d d， J =8. 2Hz, 14. 5H z), 2. 71 (1H, d， J = 4. 1, 14. 5Hz), 3. 25 (2H, q, J = 7. 4Hz), 4. 55 (1H， m), 4. 56 (2H, m), 7. 27 (2H, d, J = 8.
8Hz), 7. 45 (1H， s), 7. 70 (1 H, m), 7. 94 ( 1 H, s), 7. 97 (2H, d，
J = 8. 8Hz), 8. 15 (1 H, t, J = 7. 6Hz), 8. 32 (1H， d, J = 7. 6Hz), 8. 9 0 (1 H, d， J = 4. 7H z)
E S I — MAS S (m/e) : 5 0 7 (M+H)
実施例 9 7
(2 Z) —4一 [({ 5 - 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 - 2 - (2—ピリジニル） - 1 H 一べンズィミダゾール一 6—ィル }メチル）ァミノ〕一 4一ォキソ一 2—ブテノイツク ァシッド (ト リフルォロ酢酸塩） ' - 実施例 3 1 (工程 1 )で得られたァミン体 l O Omgのクロ口ホルム 1 m 1溶液に無水マレイン酸 2 7m gをカロえ、 室温で一時間攪拌した。 溶媒を留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [O D S-AS- 3 6 0 -CC (YMC社製）移動相：水一ァセトニトリル一 0. 1 %トリフルォロ酢酸] にて精製した。 得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、 黄色油状物 1 2 1. 8を得た。
得られた黄色油状物 40 m gをトリフルォロ酢酸 0. 5m lに溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 溶媒 を留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [OD S—AS— 3 6 0 -CC (YMC社製） 移 動相：水ーァセトニトリル一 0. 1 %トリフルォロ酢酸] にて精製した。 得られたフラクションの溶 媒を減圧留去し、 表題化合物 1 9. 3 m gを無色結晶として得た。
1 HNMR (DMS O- d 6 ) δ ： 1. 1 2 (3H， t , J = 7. 2Η ζ)， 3. 2 7 (2Η, q, J = 7. 2H z), 4. 4 5 (2H， d, J = 5. 3H z), 6. 2 3 ( 1 H， d， J = 1 2. 3H z), 6. 3 5 (1 H， d, J = 1 2. 3H z), 7. 1 5 (2H, d, J = 8. 8H z), 7. 3 9 (1 H, s ), 7. 6 0 (1 H， m), 7. 7 9 ( 1 H, s ), 7. 8 6 (2H, d, J = 8. 8H z), 8. 0 6 (1 H, t, J = 7. 6 H z), 8. 3 5 ( 1 H, d， J = 7. 6H z), 8. 7 9 ( 1 H， d, J = 7. 6H z), 9. 3 9 (1 H, m)
E S I— MAS S (m/e) : 5 0 7 (M + H)
実施例 9 8
(4 S) ー 1ー （{ 5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1 H 一べンズイミダゾールー 6—ィル〕 } メチル） 一4ーヒ ドロキシピロリジン一 2—オン
(工程 1) (S) —4— {〔t—ブチル （ジメチル） シリル〕 ォキシ } ピロリジン一 2—オンの合成
(S) 一 4—ヒ ドロキシ一 2—ピロリ ドン 1. 0 1 gのジメチルホルムアミ ド 5m l溶液に、 イミダ ゾール 1. 0 2 g及び t一プチルジメチルクロロシラン 1. 5 8 gをカロえ、 室温で終夜攪拌した。 反 応液に水を加え、 氷冷下攪拌した。
析出した結晶をろ取し、 乾燥し、 表題化合物 2. 0 7 gを無色結晶として得た。
(工程 2) (4 S) 一 4— {〔t—ブチル （ジメチル） シリル〕 ォキシ } — 1— ({ 5 - 〔4一 （ェチ ルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1— {〔2— （トリメチルシリル） ェトキ シ〕 メチル } 一 1 H—ベンズイミダゾールー 6—ィル〕 } メチル） ピロリジン一 2—オン又は （4 S) —4— {〔t一プチル （ジメチル） シリル〕 ォキシ } 一 1一 （{ 6— [4- (ェチルスルホニル） フエ ノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） - 1 - {[2 - (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H —ベンズィミダゾール一 5—ィル〕 } メチル） ピロリジン一 2—オンの合成
実施例 1 9 (工程 7 ) で得られたアルコール体 5 0 m gとトリェチルァミン 2 6 /x lのテトラヒドロ フラン 0. 5m l溶液に、 氷冷下、 メタンスルホユルク口ライド 1 5 μ 1を加え、 3 0分攪拌した。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 淡黄 色アモルファスを得た。 工程 1で得られた無色結晶 1 2 0 m gのジメチルホルムァミ ド 1 m 1溶液に、氷冷下、水素化ナトリ ゥム （流動パラフィン 3 0%添加） 2 2m gを力 Bえ、 室温で 1時間攪捽した。 この反応液 上記操作 で得られた淡黄色アモルファスのテトラヒドロフラン 1. 5m L溶液を加え、 さらに室温で一時間攪 拌した。 氷冷下、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、,飽和食塩 水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [OD S— AS - 3 6 0 -CC (YMC社製） 移動相：水—ァセトニ.トリル一 0. 1 %トリフルォロ酢酸] にて精製 した。 得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、 酢酸ェチルにて希釈し、 飽和重曹水にて洗浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、表題化合物 5 5. 5mgを黄色油状物として得 た。
(工程 3) (4 S) — 1— ({ 5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズイミダゾールー 6 _ィル〕 } メチル） 一4—ヒ ドロキシピロリジン一 2—オンの合成 得られた黄色油状物 5 5. 5mgをトリフルォロ酢酸 1 m 1及び水 0. 2m lに溶解し、 室温で 2時 間攪拌した。 溶媒を留去し、 飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を、 飽和食塩水で洗 浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l T M 6 0 F 2 5 4 、 A r t 5 744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノール = 1 0/1) にて精製し、 表題化合物 24. 2 mgを白色アモルファスとして得た。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 1. 2 8 (3Η, t , J = 7. 4H z), 2. 4 3 (1 H, m), 2.
6 5 (1 H, m), 3. 1 0 (2H， q, J = 7. 4H z), 3. 3 0 (1 H, m)， 3. 5 5 ( 1 H, m), 4. 3 0 -4. 70 (3 H, m), 7. 0 0 (2H, d, J = 8. 4H z), 7. 0 9 (1/3 H, s ), 7. 3 0- 7. 4 5 (1 H+ 2/3 H), 5. 5 1 (2/3H, m), 7. 6 2 - 7. 9 0 (3 H+ 1/3H, m), 8. 3 6 ( 1 H, d, J = 7. 6H z), 8. 6 2 (1 H, d, J =4. 5
H z), 1 1. 0 (1/3H, b r ), 1 1. 4 (2/3H, b r )
E S I — MAS S (m/e) : 4 9 3 (M+H)
実施例 9 9 ,
(4 R) — 1— ({ 5 - 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1 H
—ベンズィミダゾールー 6—ィル〕 } メチル） 一 4ーヒ ドロキシピロリジン一 2—オン
(R) 一 4—ヒ ドロキシ一 2—ピロリ ドンを用いて、 実施例 98と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た
1 HNMR (CDC 1 3 ) 5 : 1. 2 8 (3H, t , J = 7. 4H z), 2. 4 3 (1 H, m), 2. 6 5 (1 H, m), 3. 1 0 (2H, q, J = 7. 4H z), 3. 3 0 (1 H, m), 3. 5 5 (1 H, m), 4. 3 0 -4. 70 (3H, m), 7. 0 0 (2H, d, J = 8. 4H z), 7. 0 9 (1/3
H, s ), 7. 3 0 - 7： 4 5 (1 H+ 2/3H), 5. 5 1 (2/3H, m), 7. 6 2 - 7. 9 0 (3H+ 1/3H, m)， 8. 3 6 ( 1 H, d, J = 7. 6H z), 8. 6 2 (1 H, d, J =4. 5
H z), 1 1. 0 (1/3H, b r ), 1 1. 4 (2/3H, b r)
E S I - MAS S (m/e) : 4 9 3 (M+H)
実施例 1 0 0
(4 R) — 1— ({ 5 - 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H 一べンズイミダゾールー 6—ィル ]} メチノレ） 一 4—フルォロピロリジン一 2—ォ
(工程 1) (4 S) 一 1一 （{ 5— 〔4— (ェチルスルホニル） フヱノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— （トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } — 1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル〕 } メチル） 一 4—ヒ ドロキシピロリジン一 2—オン又は （4 S) — 1— ({6- 〔4— (ェチルスルホ ニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） - 1 - {〔2— （'トリメチルシリル） エトキシ〕 メチ ル} — 1H—ベンズイミダゾール一 5—ィル: 1} メチル） 一 4ーヒ ドロキシピロリジン一 2,—オシ 実施例 98 (工程 2) で得られた化合物 267mgのテトラヒドロフラン 2. 5m l溶液にテトラブ チルアンモニゥムフルオライドのテトラヒ ドロフラン溶液 （1M) 0. 72m 1を加え、 室温で 30 分攪拌した。 反応液に 0. 1Mリン酸緩衝液 (pH6) を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルム→クロロホルム/メタノール =20 1) にて精製し、表題化合物 77. 5mgを無色 油状物として得た。
(工程 2) (4R) 一 1一 ({5- 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— ( 2—ピリジニノレ) 一 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィル〕 } メチル） 一4—フルォロピロリジン一 2—オン 得られた油状物 77. 5mgのクロ口ホルム 0. 8m lにビス （2—メ トキシメチル） アミノスルフ ァトリフルオラィド 46 1を加え、室温で 1 5分攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー (展開溶媒：クロ口ホルム→クロロホルム/メタノール =20 1) にて精製し、 表題ィ匕合物 42. Imgを無色油状物として得た。
得られた黄色油状物 42. Imgをトリフルォロ酢酸 lm 1に溶解し、 室温で 2時間攪拌した。溶媒 を留去し、 飽和重曹水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l T M 60 F2 5 4 、 Ar t 5744 (メルク社製)、 クロ口ホルム/メタノール = 10 1) にて精製し、 表題化合物 1 1. 1 m gを白色ァモルファスとして得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 30 (3Η, t, J = 7. 4Hz), 2. 55— 2. 75 (2H, m), 3. 1 1 (2H, q, J = 7. 4H z), 3. 45-3. 70 (2H; m), 4. 47— 4. 7 5 (2H, m), 5. 10-5. 30 (1 H, m), 7. 03— 7, 10 (2H, m), 7. 1 6 (1 /2H, s), 7. 40 (1H, m), 7. 49 (1/2H, s)， 7. 56 (1/2H, s), 7. 7 5- 7. 92 (3H+ 1/2H, m), 8. 40 (1H, m), 8. 64 (1 H, m), 10. 9 (1 /2H, b r)， 1 1. 0 (1/2 H, b r )
ES I— MAS S (m/ e ) : 495 (M+H)
実施例 1 01
6 - C(l, 1ージォキシドイソチアゾリジン一 2—ィル） メチル〕 -5- 〔（6—メチルピリジン一 3—ィル） ォキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズイミダゾール
(工程 1) (5- 〔（6—メチルピリジン一3—ィル） ォキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1— {〔2 一 （トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } — 1H—べンズ ミダゾール一 6—ィル） メタノール及 ぴ （6— 〔（6—メチルピリジン一 3—ィル） ォキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— （ト リメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1H—ベンズイミダゾール 5—ィル） メタノールの合成
4ーヒドロキシー 6—メチルピリジンを用いて、 実施例 1 9 (工程 5—工程 7) と同様の方法、 これ に準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 2) 6 - 〔（1, 1—ジォキシドイソチアゾリジン一 2—ィル） メチル〕 一5— 〔（6—メチル ピリジン一 3—ィノレ） ォキシ〕 一 2— ( 2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィミダゾ一ル 得られたアルコール体を用いて実施例 33と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより、 表題化合物を得た。 ， 1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 2. 29 (2H， m), 2. 54 (3H， s)， 3. 14 (2H, m), 3. 24 (2H, m), 4. 37 (2HX 1/2, s)， 4. 38 (2HX 1/2, s)， 7. , 00 ,(1 /2H, s), 7. 05-7. 24 (2H， m), 7. 35 (1/2H, s), 7. 38 (1H, m),
7. 67 (1/2H, s), 7. 86 (lH， m), 7.- 92 (1/2 H, s), 8. 27 ( 1 H, m),
8. 38 (1H, m), 8. 64 ( 1 H， m), 10. 6 (1/2H, b r ), 10. 7 (1/2H, b r)
ES I— MASS (m/ e ) : 495 (M+H)
実施例 102
1— 〔4一 [(6- ((2—ォキソピロリジン一 1—ィル） メチル） 一2— （2—ピリジニル） 一 1H 一べンズイミダゾールー 5—^ fル） ォキシ〕 フエニル〕 一2—ピロリジノン
(工程 1) 2—フルオロー 4—ニトロべンズアルデヒ ドの合成
2—フルオロー 4—ニトロ安息香酸 43. 3 gをジメチルホルムアミド 600m 1に溶解し、 1, 1， 一カルボジィミ ド 43. 7 gを加え、 室温で 2時間攪拌した。 水素化ホウ素ナトリウム 11. l gを 加え、 さらに 30分攪拌した。飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 水 80 Om 1を加え、 酢酸ェチ ル 1. 2 Lで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧留去後、再び酢酸ェチルで希釈し、 有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、溶媒を留去し、茶色油状物 3 2. 7 gを得た。
得られた油状物をジメチルスルホキシド 200 m 1及びトリェチルァミン 60 m 1に溶解し、三酸ィ匕 硫黄ピリジン錯体 88. 7 gをゆつくり力 Bえ、 室温で 2時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 有機層 を水及び 0. 1 N塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を減圧留去後、 シリカゲル力ラムクロマ トグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル） 及び結晶化 （メタノール/ジェチルエーテル） に て精製し、 表題化合物 14. 0 gを橙色固体として得た。
(工程 2) 1— （2—フルオロー 4一二トロベンジル） ピロリジン— 2—オンの合成
得られた 2—フルオロー 4—ニトロべンズアルデヒ ド 1 g及び 4—ァミノ酪酸メチルエステル塩酸 塩 3. 0 gにメタノーノレ 10 Omlを加え、 0. 3Mシァノトリヒドロホウ酸亜鉛メタノール溶液（塩 化亜鉛とシァノ トリヒドロホウ酸ナトリウムの 1 ： 2のメタノール溶液） 87mlを加え、 1時間攪 拌した。 飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減 圧留去し、 赤色アモルファス 5. 2 gを得た。
得られたアモルファスをメタノールに溶解し、 4. 7Mナトリウムメ トキシドメタノール溶液 1. 5 m 1を加え、 室温で 1. 5時間攪拌し、 さらに 45 °Cで 30分間攪拌した。 溶媒を留去し、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =5ノ 1→1 ： 1→0 ： 1) にて精 製し、 表題化合物 1. 9 gを橙色油状物として得た。
(工程 3) 1— （4—アミノー 2—フルォロベンジル） ピロリジン一 2—オンの合成
工程 2で得られた化合物 1. 5 gのメタノール 2 Om 1溶液に、 ラネーニッケルを加え、室温で終夜 攪拌した。 ろ過後、 ろ液を減圧留去し、 表題化合物 1. 4 gを橙色油状物として得た。
(工程 4) N— {5—フルオロー 2—二トロ一 4一 〔（2—ォキソピロ ])ジン一 1—ィル） メチル〕 フエ二ル} ピリジン一 2—カルボキサミ ドの合成 工程 3で得られた化合物 1.13 gと 2—ピコリン酸 80 lmgのピリジン 25m 1溶液に 1ーェチ ルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩を加えた後、 室温で終夜撹拌した。 溶媒を減圧留去した後、残渣をクロ口ホルム 20 Om 1に溶解させ、 0. 2N塩酸 8 Oml (x4)、 0. 5 N水酸化ナトリウム溶液 50ml ( x 3 )、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧 ¾去 し、 淡黄色固体を 1. 51 gを得た。
淡黄色固体 1. 51 gの発煙硝酸 7 m 1溶液を室温で 1時間撹拌した後、氷冷下の飽和炭酸水素ナト リウム水溶液に注ぎ、 室温で 1時間撹拌した。 不溶物をろ取し、 水で洗浄した後、 終夜、減圧乾燥し て、 表題化合物 1. 56 gを淡黄色固体として得た。
(工程 5) 1— 〔4— 〔（6— （（2—ォキソピロリジン一 1一ィル） メチル) -2- (2—ピリジニ ル） 一 1 H—べンズイミダゾールー 5—ィル） ォキシ〕 フエニル〕 一2—ピロリジノンの合成 工程 4で得られた化合物 20 m g及び参考例 8で得られた 1— (4—ヒドロキシフエニル） ピロリジ ンー 2—オン 12mgのジメチルホルムアミド 0. 5m 1溶液に炭酸カルシウム 2 Omgを加え、 8
0 °Cで 30分間攪拌した。 さらに、 塩化すず二水和物 126 m g加え、 80 °Cで 30分間攪拌した。 反応液に水、 クロロホノレムをカロえ、 不溶物をろ過した。 濾液をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和 食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣を逆相中圧液体クロマトグラフィー [OD S- AS-36 O-CC (YMC社製） 移動相：水ーァセトニトリル一 0. 1%トリフルォロ酢酸] にて 精製した。 得られたフラクションの溶媒を減圧留去し、 クロ口ホルムにて希釈し、飽和重曹水にて洗 浄後、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。 溶媒を減圧留去した。
さらに、 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l T M 60F2 5 4 、 Ar t 5744 (メルク社製)、 クロ口ホルム/メタノール =10ノ1) にて精製し、 表題ィ匕合物 13. 7mgを白 色ァモルファスとして得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 91-2. 02 (2Η, m), 2. 14— 2. 22 (2H, m),
2. 36-2. 41 (2H， m), 2. 60— 2. 65 (2H, m), 3. 33-3. 39 (2H, m),
3. 84-3. 88 (2H, m), 4. 60 (2Hx 1/2, s )„ 4. 63 (2Hx 1/2, s), 6. 96 (1 Hx 1/2, s), 6. 98 (2Hx 1/2, d, J = 9. OH z), 6. 99 (2Hx
1/2, d, J = 9. OHz)， 7. 34-7. 39 (1H, m), 7. 38 (1 Hx 1/2, s)， 7. 53 (1 Hx 1/2, s)， 7. 54 (2Hx 1/2, d, J = 9. OHz), 7. 55 (2Hx 1/2 d, J = 9. OHz), 7. 71 (lHx 1/2, s), 7. 82- 7. 88 ( 1 H, m), 8. 34-8. 40 (lH， m)， 8. 60— 8. 65 ( 1 H, m), 10. 55 (1 Hx 1/2, b r s)， 10. 63 (1 Hx 1/2, b r s)
ES I— MASS (m/ e ) : 468 (M+H)
実施例 103
1一 [4- 〔（6— （（2—ォキソピロリジン一 1一^ fル） メチル） 一2— （2—ピリジニル） 一1H —ベンズイミダゾールー 5 _ィル） ォキシ〕 フエニル〕 ピリジン一 2 (1H) 一オン
参考例 12で得られた 1— (4—ヒドロキシフエニル） ピリジン一 2 (1H) —オンを用いて、 実施 例 102 (工程 5 )と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 93-2. 00 (2Η, m), 2. 35-2. 41 (2H, m), 3. 31-3. 38 (2H, m), 4. 60 (2Hx 1/2, s), 4. 61 (2Hx 1/2, s), 6. 22-6. 28 (1 H, m), 6. 64-6. 69 (1 H, m), 7. 01 (2Hx 1/2, d， J = 8. 6Hz), 7. 05 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 7. 10 ( 1 H 1 / ,2 , s)，
7. 31-7. 43 (3H, m), 7. 32 (2H， d, J = 8. 6Hz), 7. 48 (1 H 1/2, s ), 7. 56 (1 Hx 1/2, s), 7. 74 (1 Hx 1/2, s)， 7. 84-7. 89, (1 H, m), 8. 36-8. 40 (1H, m)， 8. 63-8. 66 (1H， m), 10. 73 (lHx 1/
2, b r s), 10. 82 (1 Hx 1/2, b r s ) - ES I— MASS (m/e) : 478 (M+H)
実施例 104
5— ((6- ((2—ォキソピロリジン一 1—ィル) メチル） 一2— ( 2—ピリジニノレ) — 1H—ベン ズィミダゾールー 5—ィル） ォキシ） ピリジン一 2—カルボ二トリル
参考例 10で得られた 5—ヒドロキシピリジン一 2—カルボ二トリルを用いて、実施例 102 (工程 5) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を 得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 91-1. 99 (2Η, m), 2. 27-2. 37 (2H, m)， 3. 27-3. 33 (2H, m), 4. 53 ( 2 H, s), 7. 20 (1 Hx 1/2, s), 7. 23 一 7. 28 (1H, m)， 7. 40-7. 43 (1H, m), 7. 49 (lHx 1/2, s)， 7. 5 7 (lHx 1/2, s ), 7. 62 (1 Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 7. 64 ( 1 H x 1 / 2 , d, J = 8. 2Hz), 7. 79 (1 Hx 1/2, s ), 7. 87— 7. 92 (1 H, m), 8. 37 -8. 45 (2H， m), 8. 64— 8. 67 (1 H, m), 10. 75 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 84 (1 Hx 1/2, b r s).
E S I -MAS S (m/e) : 411 (M+H)
実施例 105
1一 {[5- 〔（6— (メ トキシメチル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ〕 ー2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾール一6—ィル〕 メチル } —2—ピロリジノン
参考例 1 1で得られた 6— （メ トキシメチル） ピリジン一 3—ォーノレを用いて、 実施例 102 (工程 5) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を 得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 93— 2. 00 (2H， m), 2. 35— 2. 41 (2H, m),
3. 32-3. 39 (2H, m), 3. 48 (3Hx 1/2, s)， 3. 48 (3Hx 1/2, s)， 4. 57 (2H, s), 4. 61 (2Hx 1/2, s), 4. 63 (2Hx 1/2, s), 7. 03 (1
Hx 1/2, s), 7. 25- 7. 29 ( 1 H, m), 7. 35 (lHx 1/2, s), 7. 36— 7. 40 (2H, m), 7. 55 (lHx l/2, s)， 7. 74 (1 Hx 1/2, s), 7. 84-7. 90 (1 H, m), 8： 30— 8. 41 (2H, m), 8. 61— 8. 65 (1H, m)， 10. 73 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 84 (lHx 1/2, b r s)
ES I— MASS (m/e) : 430 (M+H)
実施例 106
1一 ({5- 〔4— (5—メチル一 lj 3ι 4—ォキサジァゾール一 2—ィル） フエノキシ〕 一 2—
(2—ピリジニル） 一1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル } メチル） ピロリジン— 2—オン 参考例 12で得られた 6— （5—メチルー 1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ピリジン一 3 —オールを用いて、 実施例 102 (工程 5) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 95 (2Η, m), 2. 33 (2H, m), 2. 61 (3H， s), 3. 31 (2H， m), 4. 58 (2H， s), 7. 04 (2H, d, J = 8. 8Hz), 7. 10- 7. 80 (2H, b r)， 7. 39 (1H, m), 7. 88 (1 H, d t, J = l. 7, 8. 0Hz), 7. 97 (2H， d, J = 8. 8H z), 8. 39 (-1 H, d, J = 8. OHz), 8. 65 (1H, d, J = 5. OHz), 10. 0-11. 0 (1 H, b r )
ES I— MASS (m/ e ) : 467 (M+H)
実施例 107
l一 ({ 5 - 〔4一 （3—メチルー 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一1H—べンズイミダゾール一 6—ィル } メチル） ピロリジン一 2—オン 参考例 1 3で得られた 6— ( 3—メチルー 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 5—ィル） ピリジン一 3 一オールを用いて、 実施例 102 (工程 5) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを
,祖み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 93 (2Η, m), 2. 33 (2H, m), 2. 46 (3H, m),
3. 30 (2H, m), 4. 57 (2H, m), 7. 05 (2H, m), 7. 19 (1,2 H, s)， 7.
40 (1H， m), 7. 52 (1/2H, s)， 7. 57 (1/2H, s), 7. 78 (1/2H, s),
7. 86 (1H, m), 8. 06 (2H， d, J = 8. 8H z), 8. 40 ( 1 H, m), 8. 66 (1
H, m)， 10. 7 (1H, b r), 10. 8 (1/2 H， b r)
ES I— MASS (m/e) : 467 (M+H)
実施例 108
1- ({5- 〔4一 ( 1—メチル一 1 H—テトラゾール一 5—ィル) フエノキシ〕 一2— （2—ピリ ジニル） 一 1 H—ベンズィミダゾールー 6—ィル } メチル） ピロリジン一 2—オン
参考例 14で得られた 6— （1—メチルー 1H—テトラゾールー 5—ィル） ピリジン一 3—オールを 用いて、 実施例 102 (工程 5) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 94 (2Η, m), 2. 35 (2H， m), 3. 33 (2H, m), 4. 18 (3H， s)， 4. 59 (2H， s), 7. 13 (2H, s), 7. 20 (l/2H， s), 7. 40 (1H, m), 7. 51 (1/2H, s), 7. 56 (1/2H, s), 7. 70 (2H, d, J =8. 8Hz), 7. 77 (1/2H, s), 7. 88 (1 H, m)， 8. 39 (1H, m), 8. 64 (1 H, m), 10. 9 (1/2H, b r)， 1 1. 0 (1/2H, b r)
ES I— MASS (m/e) : 467 (M+H)
実施例 109
1 - ({5- 〔4— (1， 3—ォキサゾール一4一ィル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾーノレ一 6—イノレ} メチノレ） ピロリジン一 2—オン
参考例 15で得られた 6— （1, 3—ォキサゾー ^— 4—ィル） ピリジン一 3—オールを用いて、 実 施例 102 (工程 5) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 94 (2Η, m), 2. 36 (2H， m)， 3. 34 (2H, m), 4. 62 (2H, m), 7. 00 (2H， m), 7. 07 (1/2 H, m), 7. 37 (1H， m), 7. 46 (1/2H, s ), 7. 54 (1/2 H, s), 7. 69 (2H, d . J = 8. 8 H z ^ , 7. 7 4 (1/2H, s)， 7. 86 (1 H, m), 7. 90 ( 1 H， s)， 7. 94 (1H, s), 8. 39 (1H, m), 8. 63 ( 1 H, m), 10. 8 (1/2H, b r), 10. 9 (1/2H, - b r ) ES I— MAS S (m/e) : 452 (M+H)
実施例 1 10 -
1一 〔（5— ((2' —フルォロビフエニル一 4—ィル） ォキシ） 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H— ベンズイミダゾール一 6—ィル） メチル〕 一2—ピロリジノン
(工程 1) N- {5—フルォロ一 2—二トロー 4一 〔（ 2—ォキソピロリジン一 1—ィル) メチル〕 フエ二ル} ピラジン一 2—カルボキサミ ドの合成
ピラジン一 2—カルボン酸を用いて、 実施例 102 (工程 4) と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 2) 1— 〔（5— （（2' —フルォロビフエニル一4—ィル） ォキシ） 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 6一^ fル) メチル〕 一 2—ピロリジノンの合成
工程 1で得られた化合物及び参考例 16で得られた 6—（ 2—フルォロフェニル） ピリジン一 3—ォ ールを用いて、 実施例 102 (工程 5) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み 合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 94— 2. 02 (2Η, m), 2. 37— 2. 44 (2H, m),
3. 36- 3. 46. (2H, m), 4. 67 (2H, s), 7. 05 (2H， d, J = 8. 6Hz), 7. 13-7. 34 (3H, lH 1/2, m), 7. 40-7. 45 (1H, m), 7. 48 (1H x 1/2, s)， 7. 51 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7. 66 (1 H 1/2, s), 7. 77 (1 Hx 1/2, s), 8. 59 (1H， s), 8. 64 (2H, d， J = 2. 7Hz), 9. 62 (1
H, s), 10. 47 (1 Hx 1/2, b r s)， 10. 95 (1 Hx 1/2, b r s)
ES I— MASS (m/e) : 480 (M+H) .
実施例 1 11
1 - {〔2— （5—ブロモー 2—ピリジニル） 一 5— 〔（6— （5—メチル—1, 2, 4—ォキサジァ ゾール _ 3—ィノレ） 一 3—ピリジニル） ォキシ〕 一 1 H—べンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } 一 2 _ピロリジノン
(工程 1) 4一 {〔（5—プロモピラジン一 2—ィル） カルボニルァミノ〕 一2—フルォロ安息香酸メ チルエステノレの合成
実施例 19 (工程 2)で得られる 4—アミノー 2—フルォロ安息香酸メチルエステル及び 5—ブロモ ピラジン一 2—カルボン酸を用い、 実施例 19 (工程 3) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 2) (2— （5—ブロモピラジン一 2—ィル） -5- {〔6— (5—メチルー 1, 2, 4—ォキ サジァゾール一 3—ィル） ピリジン一 3—ィル〕 ォキシ } — 1一 {〔2— （トリメチルシリル） エト キシ〕 メチル } 一 1H—べンズイミダゾール一6—ィル） メタノール及ぴ （2— (5—プロモピラジ ンー 2 _ィル） -6- {〔6— (5—メチルー 1, 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル） ピリジン 一 3—ィル〕 ォキシ } 一 1一 {[2- (トリメチノレシリル） エトキシ〕 チル } —1H—べンズイミ ダゾールー 5—ィル） メタノール 工程 1で得られた化合物を用いて、 実施例 52 (工程 1一 2) 及びと同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 3) 1— {〔2— (5—プロモ一 2—ピリジニル） 一 5— 〔（6— （5—メチル一 1， 2, 4— ォキサジァゾ一ルー 3 fル）一 3—ピリジニル）ォキシ〕一 1 H—べンズィミダゾールー.6—ィ'ル〕 メチル } 一 2—ピロリジノン
工程 2で得られたアルコールを用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法 とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) 5 : 1. 92— 1. 99 (2H, m), 2. 3 1 -2. 39 (2H, m), 3. 30-3. 36 (2H， m), 4. 59 (2Hx 1/2, s), 4. 6 1 (2Hx 1/2, s), 7. 1 7 (lHx l/2, s)， 7. 30— 7. 37 (1H, m)， 7. 47 (1 Hx 1/2, s),
7. 60 (1 Hx 1/2, s)， 7. 78 (1 Hx 1/2, s), 7. 98-8. 02 (1H， m),
8. 04 (1 Hx 1/2, d, J = =8. 6Hz), 8 07 (lHx l/2, d, J = 9. 0Hz),
8. 26 (1 Hx 1/2, d, J = =8. 6Hz), 8 29 (lHx 1/2, d, J = 8. 6Hz),
8. 49 (1 Hx 1/2, d, J = =2. 3Hz), 8 55 (lHx l/2, d, ] = 2. 3H z), 8. 69 (lHx 1/2, d, J - = 1. 6Hz), 8 71 (lHx 1/2, d, J = 2. OH z),
10. 40 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 52 (1 Hx 1/2, b r s).
ES I— MAS S (m/e) : 546, 548 (M+H)
実施例 1 1 2
1—メチルー 3— {〔5— 〔（6— （5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル) —3— ピリジニル） 才キシ〕 —2— （2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } イミダゾリジン一 2, 4—ジオン
実施例 52 (工程 2)で得られたアルコール体及び 1ーメチルヒダントインを用いて、実施例 1 9 (ェ 程 8) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題ィヒ合物 を得た。 .
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 2. 68 (3Η, s), 2. 89 (3Hx 1/2, s), 2. 95 (3 Hx 1/2, s)， 3. 70 (2Hx 1/2, s), 3. 82 (2Hx 1/2, s), 4. 83 (2H x 1/2, s), 4. 85 (2Hx 1/2, s), 7. 07 (1 Hx 1/2, s), 7. 30— 7. 4 1 (2H, m), 7. 45 (1 Hx 1/2, s), 7. 66 (1 Hx 1/2, s), 7. 81 (1 Hx 1/2, s)， 7. 84-7. 89 (1H, m), 8. 02 (1 Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 8. 05 (lHx 1/2, d, J = 9. OH z), 8. 36 (1 Hx 1/2, d， J = 7. 8H z),
8. 38 (lHx 1/2, d, J = 7. 8Hz), 8. 55— 8. 59 (1H, m)， 8. 6 1— 8. 65 (1 H, m), 10. 63 ( 1 H, b r s).
ES I— MAS S (m/e) : 497 (M+H)
実施例 1 1 3
6— （（1 , 1—ジォキシドイソチアゾリン一 2—ィル） メチル） 一 5— ((6— (5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 3—ピリジニル） ォキシ） —2— （2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズイミダゾール
実施例 52 (工程 2) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 33と向様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 2. 1 9 - 2. 2 7 (2 H, m), 2. 6 9 (3H, s ), 3. 0 4 - 3. 1 2 (2H， m), 3. 1 6— 3. 2 3 (2H, m), 4. 3 3 (2Hx 1/2, s), 4. 3 5 (2Hx 1/2, s ), 7. 1 8 (1 Hx 1/2, s ), 7. 3 1 - 7. 4 3 (2H, m), 7. 5 0 (l Hx l/2, s)， 7. 7 2 (1 Hx 1/2, s ), 7. 8 5 - 7. 9 2 (1 H, m)) 7： 9
6 (1 H x 1/2, s ), 8. 04 (1 Hx 1/2, J = 8. 6 H z), 8. 0 7 (1 Hx 1/2, d, J = 8. 6H z), 8. 3 8 (1 Hx 1/2, J = 7. 8 H z), 8 . 4 1 (1 Hx 1/2, d, J = 8. 2H z), 8. 4 8 (1 Hx 1/2, d, J ; = 2. 7H z), 8 . 5 5 (1 Hx 1/2, d, J = 2. 3H z), 8. 6 4 (1 Hx 1/2, d' =4. 3H z), 8 . 6 6 (1 Hx 1/2, d, J = 4. 7H z), 1 0. 5 7 (1 Hx 1/2, b r s ), 1 0. 6 0 (1 Hx 1 /2, b r s).
E S I— MAS S (m/e) : 5 04 (M+H)
実施例 1 1 4
4— {〔5— 〔（6— (5—メチル一 1 , 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） 一 3—ピリジニル) ォキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } モルホリン一 3一オン
実施例 5 2 (工程 2) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 8 1と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 2. 6 9 (3Η, s)， 3. 3 5 (2Hx 1/2, t , J = 5. 1 H z), 3. 3 9 (2Hx 1/2, t, J = 5. 1 H z), 3. 8 3 (2Hx 1/2, t， J = 5. 1 H z), 3. 84 (2Hx 1/2, t , J = 5. 1 H z), 4. 1 5 (2Hx 1/2, s), 4. 1 9 (2
Hx 1/2, s ), 4. 7 6 (2Hx 1/2, s), 4. 7 8 (2Hx 1/2, s ), 7. 1 7 (1 H x 1/2, s), 7 . 2 9- 7. 3 5 (1 H, m), 7. 3 8 - 7. 4 2 (1 H, m), 7. 4 9 (1
Hx 1/2, s ), 7. 6 5 (1 Hx 1/2, s)， 7. 8 3 (l Hx 1/2, s ), 7. 8 5 - 7.
9 1 (1 H, m), 8. 04 (1 Hx 1/2, d, J = 8. 6 H z), 8. 0 7 (l Hx 1/2, d,
J = 8. 6 H z), 8. 3 7 (1 Hx 1/2, d， J = 7. 8 H z), 8. 40 (1 Hx 1/2, d,
J = 8. 2H z), 8. 5 2 (1 Hx 1/2, d, J = 2. 7H z), 8. 5 7 (l Hx 1/2, d,
J = 2. 7H z), 8. 64 (1 Hx 1/2, d, J = 5. 1 H z), 8. 6 6 (1 Hx 1/2, d,
J = 5. 5H z), 1 0 . 5 9 (1 Hx 1/2, b r s ), 1 0. 6 8 (l Hx 1/2， b r s )
E S I -MAS S (m /e) ： 4 84 (M+H)
実施例 1 1 5
3— {〔5— 〔（6— （5—メチル一 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） 一 3—ピリジニル) ォキシ〕 一 2— （2—ピリジニノレ） 一 1 H—ベンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } — 1 , 3—ォ キサゾリジン一 2， 4一ジ才ン ·
実施例 5 2 (工程 2) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 8 5と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 2. 6 8 (3 Η, s ), 4. 5 8 (2Hx 1/2, s ), 4. 6 4 (2 Hx 1/2, s ), 4. 8 6 (2Hx 1/2, s), 4. 8 9 (2Hx 1/2, s ), 7. 0 6 (1 H x 1/2, s), 7. 3 2- 7. 4 2 (2H, m)， 7. 4 6 ( l Hx l/2, s), 7. 6 8 (1 H x 1/2, s), 7. 8 6 (1 Hx 1/2, s ), 7. 8 9 (1 H, d, J = 6. 3H z), 8. 0 2 - 8. 0 8 (1 H, m), 8. 3 7— 8. 4 2 (1 H, m), 8. 5 3— 8. 5 8 (1 H, m), 8. 61-8. 66 (1H, m), 10. 97 (1 H, b r s).
ES I—MASS (m/ e ) : 484 (M+H)
実施例 116
1一 {〔5— 〔（6— （5—メチル _1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） 一3—ピリジニ、ル：) ォキシ〕 一 2— ( 2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィミダゾールー 6一^ Γル〕 メチル } 一 1 H—イミ ダゾール一 2一カルボ二トリル -.
実施例 52 (工程 2) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 82と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 '
1 HNMR (DMSO-d6 ) δ ： 2. 66 (3Η, s ), 5. 52 (2H, s), 7. 09 ( 1 H, d, J = 6. 7Hz), 7. 15 (1 Hx 1/2, s), 7. 26-7. 35 (1H, m), 7. 50 一 7. 62 (2H， m), 7. 50— 7. 62 (1 Hx 1/2, s, o v e r l a p), 7. 71 (1 Hx 1/2, s), 7. 93-8. 04 (2H, m), 7. 93-8. 04 (1 Hx 1/2, s, i n v i s i b l e), 8. 29-8. 34 (1H, m), 8. 42-8. 45 (1H, m), 8. 72— 8. 77 (1H, m), 13. 26 (1 Hx 1/2, b r s), 13. 45 (1 Hx 1/2, b r s). ES I— MASS (m/ e ) : 476 (M+H)
実施例 117
4— {〔5— 〔（6— (5—メチル一 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） 一3—ピリジニル） ォキシ〕 一 2— ( 2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾール一 6—ィノレ〕 メチル } モルホリンー 3， 5—ジオン
実施例 52 (工程 2) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 16と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) S ： 2. 69 (3Η, s), 4. 29 (4Hx 1/2, s)， 4. 36 (4
Hx 1/2, s )， 5. 13 (2Hx 1/2, s), 5. 13 (2Hx 1/2, s), 7. 08 (1H 1/2, s), 7 . 30- 7. 39 (2H, m), 7. 45 (lHx 1/2, s), 7. 53 (1H 1/2, s), 7 . 73 (1 Hx 1/2, s)， 7. 85— 7. 89 (1H, m), 8. 03 (1H x 1/2, d, J = =9. 0Hz), 8. 07 (lHx 1/2, d， J = 9. 4Hz), 8. 37 (1H 1/2, d, J = =7. OH z), 8. 39 (lHx 1/2, d, J = =7. 0Hz), 8. 58一 8.
65 (2H, m), 10. 74 (1 H, b r s).
ES I— MASS (m/e) : 498 (M+H)
実施例 1 18
3 - {〔5— 〔（6— （5—メチノレー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） 一3—ピリジニル） ォキシ〕 一 2— ( 2—ピリジニル） - 1 H—べンズィミダゾール一 6一ィル〕 メチル } -1, 3ーチ ァゾリジン一 2, 4—ジオン
実施例 52 (工程 2) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 17と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 2. 69 (3Η, s)， 3. 82 (2Hx 1/2, s), 3. 90 (2 Hx 1/2, s), 4. 94 (2Hx 1/2, s), 4. 97 (2Hx 1/2, s), 7. 08 (1 H x 1/2, s)， 7. 30-7. 41 (2H, m), 7. 45 (1 Hx 1/2, s), 7. 60 (1 H x 1/2, s), 7. 80 (1 Hx 1/2, s), 7. 86— 7. 90 ( 1 H, m), 8. 03-8. 08 (1H， m), 8. 36-8. 40 ( 1 H， m)， 8. 55— 8. 65 (2H, m)， 1 0. 74 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 79 (lHx 1/2, b r s).
E S I— MAS S (m/ e ) : 500 (M+H)
実施例 1 1 9
1— {〔5— 〔4一 （5—メチルー: , 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエノキシ〕 一2— (2—ピラジュル） 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチル } —2—ピロリジノン 実施例 1 10 (工程 1) で得られた N— { 5 _フルオロー 2—ニトロ一 4— 〔（2—ォキソピロリジ ンー 1—ィル） メチル〕 フエ二ル} ピラジン一 2—力ルポキサミ ド及ぴ参考例 7で得られた 4— (5 ーメチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） フエノールを用いて、実施例 1 02 (工程 5) と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を得た。 1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 92-2. 00 (2Η, m), 2. 34-2. 41 (2H, m), 3. 32 -3. 39 (2H, m), 4. 61 (2Hx 1/2, s), 4. 62 (2Hx 1/2, s),
7. 04 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 7. 05 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 7. 1 7 (1 Hx 1/2, s), 7. 51 (1 Hx 1/2, s), 7. 65 (1 Hx 1/2, s), 7. 79 (1 Hx 1/2, s)， 8. 02 (2H, d, J = 8. 6Hz), 8. 57— 8. 6 1 ( 1 H， m),
8. 66 (1H, d, J = 2. 0Hz), 9. 6 1 -9. 64 (1 H, m), 10. 45 (1 Hx 1/ 2， b r s), 10. 83 (1 Hx 1/2, b r s).
ES I— MAS S (m/ e ) : 468 (M+H)
実施例 1 20
3- {[5 - 〔4一 （5—メチル一1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） フエノキシ〕 一2— ( 2—ピリジニル） - 1 H—ベンズィミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } — 1, 3—ォキサゾリジン一 2, 4—ジオン
実施例 55 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 85と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を.得た。
1 HNMR (CDC 1 3 , 2 d r o p s o f CD 3 OD) δ 2. 66 (3H, s), 4. 44 (2Hx 1/2, s), 4. 52 (2Hx 1/2, s), 4. 87 (2Hx 1/2, s)， 4. 90 (2
Hx 1/2, s), 7. 03 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 7. 06 (2Hx 1/2, d,
J = 8. 6H z), 7. 1 7 (1 Hx 1/2, s), 7. 38-7. 43 (1 H, m), 7. 47 (1
Hx 1/2, s)， 7. 71 (1 Hx 1/2, s), 7. 88— 7. 91 (1H, m)， 7. 92 (1 Hx 1/2, s), 8. 01 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 8. 03 (2Hx 1/2, d,
1 = 8. 6H z), 8. 38-8. 42 ( 1 H, m), 8. 6 1-8. 67 (1 H, m), p e a k o f NH i s i n v i d i b 1 e .
ES I— MAS S (m/ e ) : 483 (M+H)
実施例 1 21
3— {〔5— 〔（6— （5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一 3—ピリジニル) ォキシ〕 一 2— ( 2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾール一 6—ィル〕 メチル } — 2—ピロリ ジノン
実施例 1 10 (工程 1) で得られた N— { 5—フルオロー 2—ニトロ一 4_ 〔（2—ォキソピロリジ ン一 1—ィル） メチル〕 フエ二ル} ピラジンー2—カルボキサミ ド及ぴ参考例 6で得られた 6— (5 —メチルー 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3 _ィル） 一3—ピリジノールを用いて、 実施例 102 (工程 5) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ p、表題化 合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 95— 2. 02 (2Η, m), 2. 36-2. 42 (2H, rri), 2. 69 (3H, s), 3. 34— 3. 41 ( 2 H, m), 4. 62 (2H, s), 7. 18 (1 Hx 1/2, s), 7. 34 (1 H, d， J = 7. 8 Hz), 7. 50 (lHx 1/2, s), 7. 69 (1 Hx 1/2, s), 7. 79 (lHx l/2, s), 8. 06 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz), 8. 4 9-8. 57 (1H， m), 8. 60 ( 1 H, s), 8. 67 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz), 9. 6 3 (1H, s), 10. 58 (lHx 1/2, b r s), 10. 98 (1 Hx 1/2, b r s). ES I— MASS (m/ e ) : 469 (M+H)
実施例 122
5—ヒドロキシー 1— [(6— {[6— (5—メチノレ一 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピ リジン一 3—ィル]ォキシ } 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ベンジィミダゾール一 5—ィル） メ チル] ピロリジン一 2—オン
実施例 51で得られた化合物 3 Omgのテトラヒドロフラン 2ml、メタノール 0. 2 m 1溶液に水 素化ホウ素ナトリゥム 7mgと塩化リチウム 8mgを加え、室温で 1時間攪拌した。 10%クェン酸 水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。 残渣を薄層クロ マトグラフィ一 （展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール =9/2) で精製し、 表題化合物 7mgを白 色固体として得た。 .
1 HNMR (CDC 13 ) 5 : 1. 91— 1. 88 (1H, m), 2. 22-2. 20 (2H, m),
2. 57-2. 55 (1H， m), 2. 64 ( 3 H, s) 4. 37 (2H, d, J = 15. 5Hz), 5. 24 (1 H, m), 7. 36-7. 35 (2H, m)， 7. 83 (2H, d , J = 7. 8Hz)， 7. 96 (1 H, d, J = 8. 8Hz), 8. 34-8. 33 (3H, m), 8. 63— 8. 60 (1 H, m)
ES I - MAS S (m/e) : 484 (M + H)
実施例 123
1一 (C5- 〔（6— （5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン— 3—ィル） ォキシ] —2— （1ーォキシドピリジン一 2—ィル） 一1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチ ル} 一 2—ピロリジノン
実施例 53で得られた化合物 20mgのクロ口ホルム 2 m 1溶液にメチルトリオキソレニウム（V I I) 2mgを加え、 30 %過酸化水素水 10◦ μ 1を加え、 室温で 4時間撩拌した。 チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液を加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層 クロマトグラフィー （K i e s e l g e l T M 60F2 5 4 、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ 口ホルム メタノール =5/1) にて精製し、 表題化合物 1. Omgを白色結晶として得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 99 (2H， m), 2. 40 (2H, m), 2. 71 (3H, s),
3. 36 (2H, m), 4. 46 (2Hx 1/2, m)， 4. 65 (2Hx 1/2, s), 7. 27 (1 /2H, s), 7. 40 (2H, m), 7. 45-7. 60 (1H+ 1/2H, m), 7. 66 (1/ 2H, m), 7. 82 (1/2H. s), 8. 09 (1 H, m), 8. 41 (1H, m), 8. 57 (1 H, m), 8. 72 (1H, m), 13. 2 (1/2H, s), 13. 3 (1/2H, s) リジン一 3ニイル） ォキシ〕 一 2— ( 2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾールー 6—'ィル〕 メ チル } ピロリジン一 2—オン
実施例 52 (工程 2) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 L一 001471821と同様の方 法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 2. 30-2. 50 (lH， m), 2. 60-2. 75 (1H, m), 2. 68 (3H， s)， 3. 30-3. 55 (1H, m) , 3. 5 5— 3. 70 (1 H, m)， 4. 4 0-4. 80 (3H, m), 7. 1 0— 7. 80 (4H, m)， 7. 86 (1H, m), 8. 02 (1
H, d, J = 8. 8Hz)， 8. 38 (1 H, d, J = 7. 8Hz), 8. 46 (1H, d, 1 = 2. 7Hz) 8. 65 (1H, d, J =4. 9Hz)
E S I— MAS S (m/ e ) : 484 (M+H)
実施例 125
1一 [ヒドロキシ （5— f [6- 〔5—メチル一 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル〕 一 3— ピリジニル〕 ォキシ } —2— (2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル） メチル] 一 2—ピロリジノン
(工程 1) (5— {〔6— (5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） ピリジン一 3— ィル〕 ォキシ〕 一 2— ( 2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾールー 6—ィル } メタノ一ルの合 成
実施例 52 (工程 2) で得られたアルコール体を実施例 59と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 2) 5- {〔6— (5—メチルー 1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 3— ィル〕 ォキシ } - 2- (2—ピリジニル） — 1H—ベンズイミダゾール一 6—カルボアルデヒドの合 成
得られたアルコール体 40 Omgのジメチルスルホキシド 5m 1溶液に、 トリェチルァミン 1. 5m 1と三酸化硫黄ピリジン錯体 796 m gを加え、室温で 30分撹拌した。水を加えた後、 クロロホノレ ムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、 ジェチルエーテル一メタ ノール系で結晶化して、 表題化合物 183mgを淡黄色ァモルファスとして得た。
(工程 3) 1— [ヒドロキシ （5— {[6- 〔5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィ ノレ〕 一 3—ピリジニル〕 ォキシ }一 2— （ 2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾーノレ一 6—ィノレ） メチル] 一 2—ピロリジノンの合成
2—ピロリ ドン 8. 7 μ 1の Ν， Ν—ジメチルホルムアミド 500 μ 1溶液に、炭酸ナトリゥム 7 m gを加えた。 80度で撹拌しながら、先に合成したアルデヒド体 1 Omgを加え、 80度で終夜撹拌 した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l T M 60 F 2 5 4 、 Ar t 5744 (メルク社製)、 クロ口ホルム/メタノール =5/1) にて精製し、 表題化 合物 1. Omgを淡黄色アモルファスとして得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) 5 : 0. 79— 0. 94 (1H, m), 1. 77— 1. 9 1 ( 1 H, m),
I. 97-2. 09 (1 H， m), 2. 14— 2. 34 (1 H, m), 2. 68 (3H, s), 2. 8 3-2. 94 (1 H, m), 3. 37— 3. 52 (1H, m), 6. 87- 6. 95 (1H, m), 7. 1 8 (1 Hx 1/2, s), 7. 33— 7. 46 (2H, m), 7. 50 (1 H 1/2, }s), 7. 86-7. 94 (1H, m), 7. 99-8. 08 (1H, m, 1 Hx 1/2, s), 8. 3 1 (1H x 1/2, s), 8. 36-8. 46 (2H, m), 8. 60-8. 72 (1H， m)， 1 0·, 58 '(1 Hx 1/2, b r s), 10. 86 (1 Hx 1/2, b r s).
ES I— MAS S (m/ e ) : 484 (M+H) - 実施例 1 26
5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一6— 〔（ 2—フルォロピリジン一 3—ィル) メチル〕 —2— (2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズイミダゾール
(工程 1) (5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一1— {〔2— (トリメチノレシリノレ） エトキシ〕 メチル } 一 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル） （2—フルォロ フエニル） メタノール又は (6 - 〔4— (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 - 2 - ( 2—ピリジニノレ) — 1一 {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H—べンズィミダゾールー 5 fノレ） (2—フルオロフェニル） メタノ一ルの合成 '
ジイソプロピルェチルァミン 1. 3 lm 1のテトラヒ ドロフラン 10m 1溶液に一 78°Cで、 1. 5 Mプチルリチウムへキサン溶液 6. 2mlを加え、 0°Cで 30分間攪拌した。この反応液に、一 78°C で 2—フルォロピリジン 0. 8m lを加え、 一 78°Cで 2時間攪拌し、 さらに実施例 64 (工程 1 ) で得られたアルデヒド l gのテトラヒドロフラン 5m l溶液を加え、 -78 °Cで 1時間攪拌した。飽 和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロ口ホルム→クロロホルム/メタノール =50 / 1 ) で精製し、 表題化合物 0. 72 gを茶色油状物として得た。
(工程 2) 5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ] 一 6— 〔（ 2—フルォロピリジン一 3—ィ ル） メチル〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1 H—べンズイミダゾールの合成
得られた油状物 75 mgのクロ口ホルム 0. 75m l溶液に塩化チォニル 26 μ 1を加え、室温で 2 0分間攪拌した。 溶媒を減圧留去後、 トリフルォロ酢酸 0. 7m l及ぴ亜鉛 39mgを加え、 3◦分 間加熱還流した。 溶媒を減圧留去後、 クロ口ホルムで希釈し、 飽和重曹水及びアンモニア水を加え、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、 分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l T M 60 F 2 5 4 、 A r t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム メタノール = 1 0/1) にて精製し、 表題化合物 1 5· 2mgを無色結晶として得た。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 1. 30 (3Η, m), 3. 1 1 (2H, m), 4. 03 (2H, s), 7. 00 (3H, m), 7. 1 5 (1/2H, s), 7. 37— 7. 57 (3H, m), 7. 75 (1 /2H, s), 7. 79 (2H, m), 7. 87 (1H, m), 8. 02 ( 1 H, m), 8. 39 (1 H, m), 8. 64 (1H, m), 10. 6 (1/2H, b r)， 10. 7 (1/2H, b r )
ES I— MAS S (m/e) : 489 (M+H)
実施例 1 27
(5— （4ーェチルスルホニル） フエノキシ） 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾー ルー 6—ィル） ァセトニトリル
(工程 1) (5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 -2- (2—ピリジニル） 一 1— {〔2— (トリメチノレシリノレ） エトキシ〕 メチル } 一 1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル） ァセトニトリル 又は （6— 〔4一 （ェチルスルホニル） フヱノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） — 1— {〔2— （ト リメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—ベンズィミダゾール一 5—ィル） ァセトニトリルの合 成
実施例 1 9 (工程 7) でアルコール体 9 3 Omgとトリェチルァミン 494 μ 1のテトラヒ,ドロララ ン 2 Om 1溶液に、氷冷下、 メタンスルホニルクロライド 268 μ 1を加え、 20分攪拌した。 酢酸 ェチル 6 Om lで希釈した後、 水を加えた。 有機層を分離した後、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 無色アモルファスを得た。
得られたアモルファスの N， N—ジメチルホルムアミ ド 2 Om 1溶液に、氷冷下、 シアン化ナトリウ ム 269mgを力 Πえ、 室温で 3時間攪拌した。 氷冷下、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー (展開溶媒：へキサン 酢酸ェチル） で精製し、 黄色油状物 623 m gを得 た。
(工程 2) (5— (4—ェチルスルホニル） フエノキシ） 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—べンズ ィミダゾール一 6—ィル） ァセトニトリルの合成
得られた油状物 28 m gをトリフルォロ酢酸 1 m 1に溶解し、室温で 1時間攪拌した。溶媒を減圧留 去し、 クロロホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した。 クロロホルムで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフ ィー （K i e s e l g e l T M 60 F 2 5 4 、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタ ノール = 10Zl) にて精製し、 表題化合物 14m gを無色アモルファスとして得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 30 (3Η, t, J = 7. 4Hz), 3. 1 3 (2H, q, J =
7. 4Hz)， 3. 82 (2H, s), 7. 10— 7. 1 6 (lHx l/2, s, o v e r l a p), 7. 1 3 (21-1， d, J = 8. 2Hz), 7. 39-7. 44 (1 H, m), 7. 48 (1 Hx 1/2, s), 7. 71 (lHx 1/2, s)， 7. 85— 7. 91 ( 1 H, m)， 7. 88 (2H, d， J =
8. 2Hz), 7. 91 (1 Hx 1/2, s), 8. 37— 8. 42 (1H， m), 8. 63-8. 6 9 (1H, m), 10. 72 (lHx 1/2, b r s)， 10. 79 (1 Hx 1/2, b r s).
E S I— MAS S (m/ e ) : 4 1 9 (M+H)
実施例 1 28
2- (5— (4— (ェチルスルホニル） フエノキシ） 一2— (2—ピリジニル） 一1H—べンズイミ ダゾ一ル— 6—ィル） ァセトアミ ド
実施例 1 27で得られたシァノ体 30mgの 80 %硫酸 1 m 1溶液を 70度で終夜撹拌した。氷冷下 の飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液に、反応溶液を滴下して中和した後、 クロ口ホルムで抽出した。有 機層を乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 τ M 60 F2 5 4 、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム メタノール = 10/1) にて精製 し、 表題化合物 5. 7m gを無色アモルファスとして得た。
1 HNMR (CDC 13 , 2 d r o p s o f CD30D) δ : 1. 30 (3Η, t, J = 7. 4H z), 3. 1 3 (2H, q, J = 7. 4Hz), 3. 61 (2Hx 1/2, s), 3. 63 (2H x 1/2, s)， 7. 10 (2H, d， J = 9. 0Hz), 7. 1 8 (1 Hx 1/2, s), 7. 40 一 7. 43 (1 H, m)， 7. 47 (1 Hx 1/2, s), 7. 62 (1 Hx 1/2, s), 7. 83 (1 Hx 1/2, s), 7. 84 (2H， d, J = 9. 0Hz), 7. 88— 7. 93 (1H, m)， 8. 37-8. 42 (1H, m), 8. 62-8. 66 ( 1 H, m), p e a k s o f NH a n d NH 2 a r e i n v i s i b l e
ES I— MAS S (m/ e ) : 437 (M+H)
実施例 1 29 ,
2— 〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズイミ ダゾール一 6—ィル〕 -N, N—ジメチルァセトアミ ド
(工程 1) (5- 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズィミダゾール— 6—ィル） 酢酸又は （ 6 - 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） - 1 - {〔2— （トリメチルシ リル） エトキシ〕 メチル } — 1H—べンズイミダゾール一 5—^ fル） 酢酸の合成
実施例 1 27 (工程 1 ) で得られたシァノ体 1. 04 gのエタノール 1 5 m 1溶液に 5 N水酸化ナト リゥム水溶液 1 Omlを加えた後、 70度で終夜撹拌した。 エタノールを減圧留去し、 クロ口ホルム で希釈した後、氷冷下、 10%クェン酸水溶液を加えて反応溶液を微酸性にした。 クロ口ホルムで抽 出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル） で精製し、 黄色ァモルファス 6 31 m gを得た。 (工程 2) 表題化合物の合成
得られたカルボン酸 1 7. 7mgのクロ口ホルム 1 m 1溶液に 1—ヒ ドロキシベンゾトリァゾール 8. 7 m gと 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジィミ ド塩酸塩を加えた後、 ジメ チルァミンの 2. 0^ [テトラヒドロフラン溶液 48 u 1を加え、室温で 1. 5時間撹拌した。氷冷下、 水を加え、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留 去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l T M 60 F2 5 4 、 Ar t 57
44 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノール =2 OZl) にて精製し、 黄色アモルファス 1 0. 8mgを得た。
得られたアモルファス 10. 8∞§を実施例1 27 (工程 2) と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物 8. 6mgを無色アモルファスとして得た。 1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 29 (3Η, t, J = 7. 4H z), 2. 90 (3Hx 1/2, s), 2. 9 1 (3Hx 1/2, s)， 2. 98 (3H, s), 3. 1 1 (2H, q, J = 7. 4H z), 3. 73 (2Hx 1/2, s), 3. 74 (2Hx 1/2, s), 7. 08 (2H, d, J = 9. OH z), 7. 1 2 (lHx l/2, s), 7. 37— 7. 40 ( 1 H， m)， 7. 44 (lHx l/2, s), 7. 55 (1 Hx 1/2, s), 7. 77 (1 H 1/2, s), 7. 80-7. 89 ( 1 H， m), 7. 82 (2H, d, J = 9. 0Hz), 8. 36— 8. 42 (1H, m), 8. 6 1 -8. 6
5 (1 H, m), 10. 88 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 94 (l Hx 1/2, b r s).
ES I— MAS S (m/e) : 465 (M+H)
実施例 1 30
メチル 〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 ー2— （2—ピリジニル） 一 1H—ベンズ イミダゾ一ルー 6—ィル〕 アセテート
実施例 1 29 (工程 1) で得られたカルボン酸 27. 8mgのテトラヒドロフラン 500 u 1とメタ ノール 500 u 1の混合溶液に（トリメチルシリル）ジァゾメタン 80 u 1を加え、 1時間撹拌した。 さらに （トリメチルシリル） ジァゾメタン 80 u 1を加えて 30分撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 酢 酸ェチルで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加えた。 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層 を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフ ^一 ( i e s e l g e 1 T M 60 F 2 5 4、 A r t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム メタノール = 2 0/1) にて精製し、 SEM体 1 1. 9mgを得た。 , ' 得られた SEM体 10. 8∞ §を実施例1 27 (工程 2) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物 7. 4m gを得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 29 (3Η, t, J = 7. 4Hz), 3. 1 2 (2H， q， J = 7. 4Hz), 3. 57 (3Hx 1/2, s), 3. 58 (3Hx 1/2, s), 3. 72 (2H, s), 7. 09 (2H, d， J = 9. 0Hz), 7. 10 (lHx l/2, s), 7. 38-7. 42 (1H， m), 7. 47 (1 Hx 1/2, s), 7. 50 (1 Hx 1/2, s)， 7. 83 (lHx 1/2, s), 7. 83 (2H， d, J = 9. 0Hz), 7. 86— 7. 91 (1H, m)， 8. 38— 8. 43 (1 H, m)， 8. 6 2-8. 67 (1 H, m), 10. 82 (1 H, b r s).
ES I— MAS S (m/ e ) : 452 (M+H)
実施例 1 31
5— 〔4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 一6— （2—ォキソ一 2— (1—ピロリジニル） ェチ ル） —2— （2—ピリジニル） - 1 H—ベンズィミダゾール
ピロリジンを用いて、 実施例 1 29 (工程 2) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法と を組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 29 (3Η, t, J = 7. 4Hz), 1. 72-1. 89 (4H， m)， 3. 1 1 (2H, q, J = 7. 4Hz), 3. 38 (4H, t, J = 6. 7Hz), 3. 68 (2 Hx 1/2, s), 3. 69 ( 2 H 1 / 2 , s), 7. 06 (2Hx 1/2, d, J = 9. OH z), 7. 06 (2 Hx 1/2, d, J = 9. OH z), 7. 09 (1 Hx 1/2, s), 7. 36— 7. 4 0 (1H, m)， 7. 43 (1 Hx 1/2， s), 7. 60 (1 Hx 1/2, s), 7. 79- 7. 8 9 (3H, m), 7. 8 1 (1 Hx 1/2, s), 8. 36 (lH.x l/2, d, J = 8. 2H z), 8. 40 (lHx 1/2, d, J = 8. 2Hz), 8. 6 1— 8. 65 (1 H, m), 10. 78 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 90 (1 Hx 1/2, b r s).
E S I— MAS S (m/ e ) : 491 (M+H)
実施例 1 32
N, N—ジェチルー 2— 〔5— 〔4一 (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾールー 6—ィル〕 ァセトアミ ド
N, N—ジェチルァミンを用いて、 実施例 1 29 (工程 2) と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 0. 98 (3Ηχ 1/2, t， J = 5. 9Hz), 1. 00 (3Hx 1/2, t, J = 5. 9H z), 1. 05 (3H， t, J = 7. 0Hz), 1. 24 (3H, t, J = 7. 4Hz), 3. 07 (2H, q, J = 7. 4Hz), 3. 22— 3. 32 (4H, m), 3. 67 (2Hx 1/2, s), 3. 69 (2Hx 1/2, s), 7. 04 (2H， d, J = 9. OH z), 7. 05 (1 Hx 1/2, s), 7. 32-7. 37 (1H, m), 7. 40 (lHx 1/2, s ), 7. 5 1 (1 Hx 1/2, s), 7. 77 (2H， d, J = 9. 0Hz), 7. 79 (1 Hx 1/2, s), 7. 83 (1H, t, J = 8. OH z), 8. 33 (lHx 1/2, d, J = 8. OH z), 8. 36 (lHx l/2, d, J = 8. 0Hz), 8. 57-8. 6 1 ( 1 H, m)' 1 0. 76 (1 Hx 1/ 2, b r s), 10. 86 (lHx l/2, b r s).
ES I— MAS S (m/e) : 493 (M+H)
実施例 1 33
6 - (2 - (1ーァゼチジュル） 一2—ォキソェチル） 一 5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキ シ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾール
ァゼチジン塩酸塩とジイソプロピルェチルァミンを用いて、 実施例 1 29 (工程 2) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 29 (3Η, t, J = 7. 4H z), 2. 1 1 -2. 21 (2H, m)， 3. 12 (2H, q, J = 7. 4Hz), 3. 47 (2Hx 1/2, s), 3. 49 (2Hx 1 /2， s), 3. 88— 3. 94 (2H, m), 4. 03— 4. 08 (2H, m), 7. 07— 7. 1 1 (2H， lHx 1/2, m), 7. 37— 7. 41 ( 1 H, m)， 7. 43 (1 Hx 1/2, s), 7. 63 (1 Hx 1/2, s), 7. 82-7. 90 (2H，. 1 H, lHx 1/2, m), 8. 36 (1 Hx 1/2, d， J = 7. 8Hz)， 8. 40 (1 Hx 1/2, d, J = 7. 8H z), 8. 62— 8. 66 (1 H, m), 10. 78 (1H, b r s), 1 0. 90 ( 1 H, b r s).
ES I— MAS S (m/e) : 477 (M+H)
実施例 1 34
2— 〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミ ダゾール一 6—ィル〕. 一 N—メチルァセトアミ ド
メチルァミン塩酸塩とジイソプロピルェチルァミンを用いて、実施例 1 29 (工程 2)と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 29 (3Η, t , J = 7. 4Hz), 2. 70 (3Hx 1/2, s), 2. 72 (3Hx 1/2, s), 3. 1 1 (2H， q, J = 7. 4Hz)， 3. 59 (2H 1 / 2, s), 3. 62 (2Hx 1/2, s), 5. 52 (lHx l/2, b r s), 5. 59 (1 Hx 1/2, b r s), 7. 05 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 7. 07 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6H z), 7. 1 5 (1 Hx 1/2, s), 7. 39— 7. 43 (1H， m)， 7. 48 (1 Hx 1/2, s), 7. 56 (1 Hx 1/2, s), 7. 83 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7. 8 7-7. 91 (1 H, m), 7. 88 (1 Hx 1/2, s), 8. 37— 8. 42 (1H， m), 8. 63 -8. 6 7 (1 H, m), 1 0. 8 1 (1 Hx 1/2, b r s), 1 0. 85 (1 Hx 1/2, b r s).
ES I— MAS S (m/ e ) : 451 (M+H)
実施例 1 35
2— 〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズイミ ダゾールー 6—ィル〕 エタノール
(工程 1) 2— （5—〔4_ (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1— {〔2 一 （トリメチノレシリノレ） エトキシ〕 メチル } 一 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル） エタノール又 は 2— (6— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） - 1 - {〔2— （ト リメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1H—ベンズイミダゾールー 5—ィル） エタノールの合成 実施例 1 29 (工程 1 ) で得られたカルボン酸 l O Omgのテトラヒドロフラン 2m l溶液に、氷冷 下、 1 , 1 ' 一ビス力ルポ-ルー 1 Η—イミダゾール 43 m gを加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 得られた反応混合物を、氷冷下、 水素化ホゥ素ナトリウム 34mgの 1. 5m l水溶液に 下し、 5 分撹拌した。 10%クェン酸溶液を加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で 洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒'：ク ロロホルム/メタノール） で精製し、 アルコール体 95. 3mgを得た。
(工程 2) 2— 〔5— 〔4一 （ェチルスルホニル） スエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H— ベンズィミダゾールー 6—ィル〕 ェタノールの合成
得られたアルコール体 9. 0 nigをトリフルォロ酢酸 lm lに溶解し、 室温で 1. 5時間攪拌した。 溶媒を留去し、 クロ口ホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した。 クロ口ホル ムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 トリフルォロアセテート 9. Omgを得た。 トリフルォロアセテート 9. Omgのメタノール lm 1溶液に炭酸カリウムを加 え、 室温で 30分撹拌した。 クロ口ホルムで希釈し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、 クロロホ ルムで抽出した後、 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒 を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e S e l g e l T M 60 F2 5 4 、 A r t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノール = 10 Z 1 ) にて精製し、 表題化合物 6. 6m を無色ァモノレファスとして得た。
1 HNMR (CDC I 3 , 2 d r o s o f CD3 OD) δ ： 1. 30 (3Η, t, J = 7.
4Η ζ)' 2. 89-2. 93 (2H, m), 3. 1 2 (2H, q, J = 7. 4Hz), 3. 85- 3.
89 (2H, m), 7. 05 (2H， d， J = 8. 6Hz), 7. 1 6 (lHx 1/2, s), 7. 3 9- 7. 44 (1 H, m), 7. 4 1 (1 Hx 1/2, s), 7. 53 (1 Hx 1/2, s), 7. 7
9 (1 Hx 1/2, s), 7. 82 (2H, d， J = 8. 6Hz), 7. 88- 7. 93 (1 H, m),
8. 37-8. 41 (lH, m), 8. 6 2-8. 67 (lH, m), p e a k s o f NH a n d OH a r e i nv i s i b l e.
ES I— MAS S (m/e) : 424 (M+H)
実施例 1 36
1 - (2— 〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベン ズィミダゾールー 6—ィノレ〕 ェチル） ピロリジン一 2 , 5—ジオン
実施例 1 35 (工程 1 ) で得られたアルコール体 20mgのテトラヒドロフラン lm l溶液に、 スク シミ ド 10. 7mg及ぴトリフエニルホスフィン 28. 3 mgを加えた後、 氷冷下、 ジェチルァゾジ カルボン酸ジェチル （40%トルエン溶液） 42 u 1を加え、 室温で 30分攪拌した。 水を加え、 酢 酸ェチルで抽出した後、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカ ゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒：クロロホルムノメタノール）と逆相分取 L Cにて精製し、 黄色油状物 14. 8 m gを得た。
得られた油状物 14. 8 m gをトリフルォロ酢酸 1 m 1に溶解し、室温で 1時間攪拌した。溶媒を留 去し、 クロ口ホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 クロ口ホルムで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフ ィー （K i e s e l e l™ 60 F 2 5 4 、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム Zメタ ノール =10Zl) にて精製し、 表題化合物 1 lmgを無色アモルファスとして得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 29 (3Ηχ 1/2, t, J = 7. 2H z)， 1. 30 (3Hx 1/2， t， J = 7. 2Hz), 2. 63 (4Hx 1/2, s), 2. 65 (4Hx 1/2, s), 2.
90-2. 96 (2H, m), 3. 11 (2Hx 1/2, q, J = 7. 2 H z), 3. 12 (2Hx 1 /2, q, J = 7. 2Hz), 3. 79-3. 83 (2H, m), 7. 12 (2Hx 1/2, d, J =
8. 6Hz), 7. 17 (2Hx 1/2, d, J = 9. 0Hz), 7. 37— 7. 42 ( 1 H, m), 7. 46 (1 Hx 1/2, s)， 7. 48 (1 Hx 1/2, s), 7. 65 (1 Hx 1/2, s), 7.
82-7. 89 (1H, m), 7. 83 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 7. 86 (2Hx 1 ノ 2, d, J = 9. 0Hz), 7. 89 (1 Hx 1/2, s), 8. 36— 8. 40 ( 1 H, m), 8.
62-8. 67 (1H, m), 10. 54 ( 1 H, b r s).
E S I -MAS S (m/ e) : 505 (M+H)
実施例 137
1一 （2— 〔5— 〔4_ (ェチルスルホニノレ） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H—ベン ズィミダゾールー 6—ィル〕 ェチル） 一 2—ピロリジノン
(工程 1) (5- 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1一 {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H—べンズィミダゾール一 6—ィル） ァセトアルデヒ ド又は （6— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） ー1一 {〔2— (ト リメチルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズィミダゾールー 5 rル） ァセトアルデヒ ドの 合成
実施例 135 (工程 1 )先に合成したアルコール体 28. 9 m gのジメチルスルホキシド 1 m 1溶液 に、トリェチルァミン.300 u 1 と三酸化硫黄ピリジン錯体 120 m gをカロえ、室温で 5分撹拌した。 水を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去 し、残渣を逆相分取液体ク口マトグラフィ一で精製し、表題化合物 1 1. 7 m gを無色ァモルファス として得た。
(工程 2) 1— (2— 〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズィミダゾールー 6 fル〕 ェチル） _ 2—ピロリジノンの合成
得られたアルデヒド体 11.7 m gのテトラヒドロフラン 1 m 1溶液に 4一アミノブタン酸メチルェ ステノレ塩酸塩 6. 6mgをカロえ、 室温で 10分撹拌した後、 シァノホウ酸ナトリウム ' 1/2塩化亜 鉛錯体の 0. 25 Mメタノール溶液 106 u 1を加え、 室温で 1時間撹拌した。 氷冷下、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e l g e l™ 60F2 5 4 , Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム メタノ一ル = 10 Z 1 ) にて精製し、 無色ァモルフ ァス 4. 4mg得た。
ァモルファス 4. 4mgのテトラヒ ドロフラン 250 u l とメタノール 250 u lの混合溶液に、 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 100 u 1をカ卩え、室温で 45分撹拌した。氷冷下、 10%クェン酸で中 和した後、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去した後、 残渣をトリフルォロ酢酸 500 u 1に溶解し、 室温で 2. 5時間攪拌した。 溶媒を留去し、 クロロホ ルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で中和した。 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽 和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （Ki e s e l g e l T M 60F2 5 4、 A r t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム メタノール = 10/
1) にて精製し、 表題化合物 3. 3mgを無色アモルファスとして得た。 1 HNMR (CDC 1 a ) δ ·· 1. 30 (3H, t, J = 7. 6Hz), 1. 90— 1. 98 (2H, m), 2. 30- 2. 38 (2H, m), 2. 87 (2H, t, J = 7. 0Hz), 3. 1 ^ (2H, q， J = 7. 6Hz)， 3. 20- 3. 29 (2H, m), 3. 57 (2H， t, J = 7. OHz), 7. 09 (2H， d， J = 8. 6Hz), 7. 1 1 (lHx l/2, s), 7. 1 2 (2H,, d, J = 8. 6Hz), 7. 37— 7. 42 (1 H, m), 7. 48 (1 Hx 1/2, s), 7. 52 (1 Hx 1/2, s)， 7. 73 (lHx 1/2, s), 7. 82-7. 90 (3H, m), 8. 37— 8. 4 1 (1H, m), 8. 62— 8. 68 ( 1 H, m), 10. 64 (1 Hx 1/2, b r s), 1 0. 7 1 (lHx l/2, b r s.).
ES I— MAS S (m/ e ) : 491 (M+H)
実施例 1 38
2— 〔5_ 〔4— (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズイミ ダゾール一6—ィル〕 一 N—メ トキシー N—メチルァセトアミ ド
Ν, Ο—ジメチルヒドロキシァミン塩酸塩とジイソプロピルェチルァミンを用いて、実施例 1 29 (ェ 程 2) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題ィヒ合物 を得た。 ， 1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 29 (3Η, t , J = 7. 4Hz), 3. 1 1 (2H, q, J = 7. 6Hz), 3. 1 2 (3Hx 1/2, s), 3. 1 3 (3Hx 1/2, s), 3. 58 (3Hx 1 /2, s), 3. 60 (31-1 1/2, s), 3. 84 (2H， s), 7. 09 (1 Hx 1/2, s), 7. 10 (2H， d, J = 8. 6Hz), 7. 36— 7. 40 (1 H， m)， 7. 45 (1 Hx 1/2, s), 7. 53 (lHx 1/2, s)， 7. 80-7. 85 (1 Hx 1/2, m (s))， 7. 82 (2 Hx 1/2, d， J = 8. 6Hz), 7. 83 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 7. 85— 7. 90 (1 H, m), 8. 36-8. 42 ( 1 H， m), 8. 62-8. 66 ( 1 H, m), 1 0. 76 (1H， b r s).
ES I— MAS S (m/e) : 481 (M+H)
実施例 1 39
1— 〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミ ダゾ一ルー 6一ィル〕 ァセトン
実施例 1 38より得られる化合物 8. 7mgのテトラヒドロフラン 50 O u 1溶液に、氷冷下、 メチ ルマグネシウムプロミ ドの 3.0Mテトラヒドロフラン溶液 14 u 1を加え、室温で 30分撹拌した。 さらにメチルマグネシウムプロミドの 3. 0Mテトラヒドロフラン溶液 14 u 1を加え、室温で 5分 撹拌した。 氷冷下、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 有機層を飽和 食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l T M 60 F2 5 4 > Ar t 5744 (メルク社製）、クロ口ホルム/メタノール = 20/1) にて精製し、 表題化合物 4. Omgを得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 30 (3H， t, J = 7. 4Hz), 2. 1 6 (3H， s), 3. 1 2 (2H, q, J = 7. 4Hz), 3. 78 (2H, s), 7. 09 (2H, d, J = 8. 6Hz), 7. 12 (1 Hx 1/2, s), 7. 37— 7. 44 (1 H， m), 7. 43 (1 Hx 1/2, s),
7. 47 (1 Hx 1/2, s), 7. 74 (lHx 1/2, s)， 7. 84 (2Hx 1/2, d, J =
8. 6Hz), 7. 85 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 7. 85— 7. 91 ( 1 H, m), 8. 36-8. 42 (1H, m), 8. 63— 8. 67 (l H, m), 1 0. 68 (1H, b r s)'. E S I— MAS S (m/e) : 436 (M+H) .
実施例 140
5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一6— （（5—メチルー 1， 2, 4—ォキサジァシ、一 ルー 3—ィル） メチノレ） 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズイミダゾール
実施例 1 27 (工程 1) で得られたシァノ体 33mgのエタノール lm 1溶液に 50%ヒ ドロキシル ァミン水溶液 8 u 1を加え、 終夜撹拌した。濃縮後、得られた残渣の酢酸 500 u 1溶液に無水酢酸
6 u 1を加え、 室温で 1時間撹拌した後、 70度で 5時間撹拌した。 濃縮後、 トリフルォロ酢酸 1 m 1に溶解し、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を留去し、 クロ口ホルムで希釈した後、飽和炭酸水素ナト リウム水溶液で中和した。 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を 減圧留去し、残渣を分取用逆相液体クロマトグラフィと分取用薄層クロマトグラフィー（K i e s e 1 g e 1™ 60 F 2 5 4 、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム / メタノール = 1 5/1) にて精製し、 表題化合物 9· lmgを無色アモルファスとして得た。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 1. 29 (3Η, t, J = 7. 2H z), 2. 48 (3Hx 1/2, s), 2. 49 (3Hx 1/2, s), 3. 1 1 (2H, q, J = 7. 2Hz), 4. 1 2 (2H, s), 7. 06 (2H, d, J = 8. 2Hz)， 7. 14 (1 Hx 1/2, s), 7. 3 7— 7. 43 (1H, m), 7. 49 (1 Hx 1/2, s ), 7. 55 (lHx 1/2, s), 7. 78 (1 Hx 1/2, s), 7. 82 (2H, d, J = 8. 2Hz), 7. 86- 7. 90 (1H, m), 8. 37-8. 41 (1 H, m), 8. 62-8. 66 (1H, m), 10. 70 ( 1 H, b r s).
ES I—MAS S (m/e) : 476 (M+H)
実施例 141
5— 〔4— (ェチノレスルホニノレ） フエノキシ〕 一 2— （2—ピリジニル） -6 - ( 2 H—テトラゾー ルー 5 _ィルメチル） 一 1 H—べンズイミダゾール （トリフルォロ酢酸塩）
(工程 1) 5— [4 - (ェチルスルホニル） フヱノキシ〕 一 2— .(2—ピリジニル） 一 6_ (2H- テトラゾールー 5—ィルメチル） 一 1— {〔2— （トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } - 1 H- ベンズイミダゾール又は （6— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） -6- (2 H—テトラゾ一ルー 5—ィルメチル） 一 1— {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メ チル } — 1 H—ベンズイミダゾールの合成
実施例 1 27 (工程 1)で得られたシァノ体 35mgのトルエン 3m 1溶液にトリメチルシリルアジ ド 1 62 u 1 とジブチルスズォキシド 30.4m gを加えて終夜、加熱還流した。溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒： クロ口ホルムノメタノール） にて精製し、 黄色ァモルファス K1 60mgを得た。
(工程 2) 5- 〔4_ (ェチルスルホニル） フヱノキシ〕 -2— (2—ピリジニル） 一6— (2H- テトラゾール一5—ィルメチル） 一 1H—ベンズイミダゾール （トリフルォロ酢酸塩） の合成 得られた黄色ァモルファス 1 3. 3mgをトリフルォロ酢酸 1 HI 1に溶解し、室温で 1. 5時間攪拌 した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用逆相液体ク口マトグラフィにて精製し、表題化合物 1 1. 1 m gを無色ァモルファスとして得た。
1 HNMR (CD3 OD) S ： 1. 23 (3H, t , J = 7. 4Hz), 3. 19 (2H， q, J ' . 4H z), 4. 48 (2H, s), 7. 07 (2H, d, J = 9. 0Hz), 7. 41 (1 H, s), 7. 63 (1 H, d d, J = 8. 2, 4. 7Hz)， 7. (2H, d, J = 9. OH
5 (1H, s), 8. 09 (1 H, t d, J = 8. 2, 6Hz), 8. 30 (1H,
2Hz), 8. 84 ( 1 H, d, J =4. 7H z).
ES I— MAS S (m/ e ) : 462 (M+H)
実施例 142
5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一6 (( 2—メチルー 2 H—_^トラゾールー 5ーィ ル） メチル） 一 2— （ 2 _ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾール
(工程 1) 5 - 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） -6- (2—メ チルー 2 H—テトラゾールー 5 _ィルメチル） 一1— {〔2— (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチ ル} 一 1 H—ベンズイミダゾール又は （6— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 2— (2— ピリジニル） -6- (2—メチルー 2 H—テトラゾールー 5 Tルメチル） 一 1— {〔2— (トリメ チルシリル） エトキシ〕 メチル } 一 1 H—べンズィミダゾールの合成
実施例 141 (工程.1) より得られるテトラゾール体 5 Omgの N, N—ジメチルホルムアミ ド 1 m 1溶液に力リウム t e r t一ブトキシド 12. 5mgとョードメタン 1 3. 3 m gを加え、 室温で 1 時間撹拌した。 さらにカリウム t e r t—ブトキシド 1 2. 5 m gをカロえ、 室温で 30分撹拌した。 氷冷下、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水と飽和食塩水で 洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 T M 60 F2 5 4、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム/メタノール = 1 5/1) にて精 製し、 低極性化合物 表題化合物） 1 5. 0 m gと高極性化合物 1 7. 5mgを無色ァモルファスと して得た。
(工程 2) 5- 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一6— ((2—メチルー 2H—テトラゾー ル—5—ィル） メチル） 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H—ベンズイミダゾールの合成
得られた低極性化合物 1 5. Omgを実施例 1 27 (工程 2 ) と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 .
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 29 (3Ηχ 1/2, t, J = 7. 4Hz), 1. 30 (3Hx 1/2, t, J = 7. 4H z), 3. 1 1 (2Hx 1/2, q, J = 7. 4Hz), 3. 1 1 (2Hx 1/2, q, 1 = 7. 4H z), 4. 18 (3Hx 1/2, s)， 4. 21 (3Hx 1/2, s), 4. 3 1 (2H， s)， 7. 00 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz)， 7. 02 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz)， 7. 1 7 (lHx 1/2, s), 7. 37-7. 42 (1H, m), 7. 49 (1 Hx 1/2, s), 7. 59 (lHx 1/2, s), 7. 77 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 7. 80 (2Hx 1/2, d， J = 8. 6Hz), 7. 8 1 (1 Hx 1/2, s), 7. 85-7. 9 1 (1H， m), 8. 36— 8. 41 (1H, m), 8. 62— 8. 67 (1H， m), 10. 58 (1 H, b r s).
ES I— MAS S (m/e) : 476 (M+H)
実施例 143
5 - 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 6— ((1—メチルー 1H—テトラゾールー 5—ィ ル） メチル） 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾール
実施例 142 (工程 1 )得られた高極性化合物 1 7. 5mgを実施例 1 27 (工程 2 ) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 31 (3H, t， J = 7. 4Hz), 3. 13 ( 2 H, q, J 7. 4 H z ) , 3. 90 (3Hx 1/2, s), 3. 91 (3Hx 1/2, s), 4. 34 {2 l, s), 7. 02 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6H z), 7. 05 (2Hx 1/2, d, J = 8. 6Hz), 7. 17 (lHx 1/2, s), 7. 39-7. 43 (1 H, m), 7. 46 (lHx 1/2, s), 7. 48 (1 Hx 1/2, s), 7. 70 (lHx l/2, s), 7. 84 (2H, d， J = 8. 6H z), 7. 85-7. 91 (1 H, m), 8. 35-8. 40 ( 1 H, m), 8. 63— 8. 67 (1 H, m), 10. 65 (1H, b r s).
ES I—MASS (m/e) : 476 (M+H)
実施例 144
5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一6— (1— (1—メチル一 1 H—テトラゾール一 5 一ィル） メチル） 一 2— ( 2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィミダゾール
実施例 141 (工程 1) より得られるテトラゾール体 64mgの N, N—ジメチルホルムアミ ド 2 m 1溶液に氷冷下、水素化ナトリウム 7. lmgとョードメタン 20mgを加え、室温で 2時間撹拌し た。 氷冷下、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した後、 有機層を水と飽和食塩 水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e l T M 60F2 5 4 、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム Zメタノール = 15/1) に て精製し、 淡黄色アモルファス 10. Omgを得た。 淡黄色アモルファス 10. Omgをトリフノレオ 口酢酸 lmlに溶解し、 室温で 1時間攪拌した。 溶媒を留去し、 クロ口ホルムで希釈した後、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液で中和した。 クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥 後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e l g e l T M 60F2 5 4 、 Ar t 5744 (メルク社製)、 クロ口ホルム Zメタノール = 10 / 1 ) にて精製し、 表題化 合物 7. lmgを無色アモルファスとして得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 31 (3Η, t , J = 7. 4Hz), 1. 81 (3Hx 1/2, d, J = 7. 2Hz), 1. 84 (3Hx 1/2, d, J = 6. 8.Hz), 3. 14 (2H, q, J = 7. 4Hz), 3. 74 (3Hx 1/2, s), 3. 79 (3Hx 1/2, s), 4. 60-4. 75 (1 H, m), 7. 03-7. 13 (2H, m)， 7. 16 (1 Hx 1/2, s), 7. 37— 7. 4 4 (1 H, m), 7. 39 (1 Hx 1/2, s), 7. 48 (1 Hx 1/2, s), 7. 71 (1 Hx 1/2, s)， 7. 75-7. 91 (3H, m), 8. 32— 8. 42 ( 1 H, m), 8. 58-8. 70 (1 H, m), 10. 63 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 66 (1 Hx 1/2, b r s). ES I—MASS (m/e) : 490 (M+H)
実施例 145
N— 〔{6— [(4—ェチルスルホニル） フエノキシ ]—2—ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミ ダゾールー 4ーィル } メチル〕 メタンスルホンアミ ド
実施例 70 (工程 7) で得られた生成物を用いて、 実施例 31と同様の方法、 これに準じた方法又は これらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 28 (3H， q, J = 10. 6Hz), 2. 83 (3H， s), 3. 10 (2H, t, J = 10. 6Hz), 4. 74 (2H, d， J = 6. 3Hz), 6. 34 ( 1 H， s), 6. 98 (1 H, s), 7. 08 (2H， d, J = 6. 3H z), 7. 18 ( 1 H, s), 7. 4 8-7. 42 (1H, m), 7. 90-7. 85 (3H, m), 8. 37 ( 1 H, d， J = 7. 4Hz), 8. 64 (1 H, d， J = 5. 1 H z), 10. 64 (1H, b r s )
ES I— MASS (m/e) : 487 (M+H)
実施例 146
3- 〔{6— [4- (ェチルスルホニル） フエノキシ] — 2—ピリジン一 2—ィルー 1H，ベン ィ ミダゾ一ノレ一 4一イノレ} メチノレ〕 - 1, 3—ォキサゾリジン一 2—オン
実施例 70 (工程 7) で得られた生成物を用いて、 実施例 3と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) 5 : 1. 29 (3H, t, J = 7. 4H z), 3. 11 (2H, q, J = 7. 4H z), 3. 62-3. 57 (2H， m)， 4. 35— 4. 33 (2H, m), 4. 67 (2H， s), 6. 91 (1H, s), 7. 09 (2H, d， J = 8. 6Hz), 7. 37-7. 35 (1H, m), 7. 52 (1H, s), 7. 84- 7. 82 (3H, m), 8. 34 (1 H, d, J = 8. 2H z), 8. 74 (1H， d, J = 3. 9Hz), 11. 72 (1H, b r s)
ES I— MASS (m/e) : 479 (M+H)
実施例 147
1一 〔{6— 「4— (ェチルスルホニル） フエノキシ] 一 2—ピリジン一 2—^ fルー 1H—ベンズィ ミダゾール一 4—ィル } メチル〕 ピぺリジン一 2—オン
実施例 70 (工程 7) で得られた生成物を用いて、 実施例 6と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 29 (3Η, t, J = 7. 4Hz), 1. 77-1. 70 (4H, m), 2. 51 (2H, m), 3. 11 (2H, q, J = 7. 4Hz), 3. 34-3. 32 (2H, m), 4. 76 (2H, s), 6. 90— 6. 98 (1 H, m), 7. 08 (2H, d， J = 8. 8H z), 7. 36— 7. 34 (1 H, m)， 7. 51— 7. 50 ( 1 H， m), 7. 83— 7. 82 (3 H, m), 8. 34 (1 H, d， J = 7. 8Hz)， 8. 78 (1 H, d， J = 5. 1Hz), 12. 13 (1H, b r s) .
E S I -MAS S (m/e) : 491 (M+H)
実施例 148
6 - [4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ] —4— (3—フルォロベンジル） 一2—ピリジン一 2 —ィルー 1 H—べンズィミダゾーノレ
実施例 76 (工程 1)で得られたアルデヒド体及び 3—フルオロフェニルマグネシウムブロマイドを 用いて、 実施例 76 (工程 2— 3) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わ せることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 26— 1. 23 (3Η, m), 3. 1 1-2. 92 (2H, m), 4. 23 (1H, s), 4. 44 ( 1 H， s), 6. 72 (1/2H, s), 6. 89— 6. 86 (2 H, m), 7. 12-7. 02 (5H, m), 7. 35-7. 33 (1H, m), 7. 84-7. 75 (4H， m), 8. 43 (1/2H, d, J = 8. 6Hz), 8. 58— 8. 54 (1H, m), 10. 66 (1 H, b r s)
ES I— MASS (m/e) : 488 (M+H)
実施例 149
4- (3, 4ージフルォロベンジル) 一 6— [4— (ェチルスルホニル） フエノキシ] 一 2—ピリジ ンー 2—イノレー 1 H—べンズィミダゾーノレ
実施例 7 6 (工程 1) で得られたアルデヒド体及び 3, 4—ジフルオロフェニルマグネシ ムブロマ イドを用いて、 実施例 7 6 (工程 2— 3) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより、 表題化合物を得た。 ' 、 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 1. 2 8— 1. 2 2 (3Η, m)， 3. 1 1 - 3. 0 5 (2H, m), 4. 1 1 (1 H， s ), 4. 3 9 ( 1 H， s)， 6. 7 2 ( 1 H, s), 7. 0 6 - 7. 0 3 (5H, m), 7. 4 0 - 7. 3 5 (2H, m)， 7. 8 5 - 7. 7 8 (3H, m), 8. 4 1 (1 H, s ), 8. 6 0 - 8. 5 4 (1 H, m), 1 0. 5 9 (1 H, b r s )
E S I —MAS S (m/e) : 5 0 6 (M+H)
実施例 1 5 0
1— C(6— {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル Ί ォキシ } — 2—ピリジン一 2—ィル 一 1 H—べンズイミダゾールー 4—ィル） メチル Ί ピロリジン一 2—オン
(工程 1) (6— {[6— (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2— (2—ピリジル） — 1— {[2— (卜リメチノレシリル) エトキシ] メチル } — 1 H—ベンズイミダゾール一 4一ィル） メタノール及び （5— {[6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } — 2— (2—ピ リジル） 一 1一 {[2— （トリメチノレシリル） エトキシ] メチル } — 1 H—べンズイミダゾール一 7 一ィル） メタノールの合成
参考例 4で得られた 6 - (ェチルスルホニル） 一 3—ピリジノールを用いて、 実施例 7 0 (工程 2 - 7) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を 得た。
(工程 2) 1— [(6— {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル] ォキシ } — 2—ピリジン — 2—ィル _ 1 H—ベンズイミダゾールー 4—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オンの合成 得られたアルコール体を用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより、 表題化合物を得た。 .
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 2 8 (3Η, t, J = 7. 6H z), 2. 0 5 - 1. 9 7 (2H， m), 2. 4 8 - 2. 4 6 (2H, m), 3. 3 9— 3. 3 6 (4H, m), 4. 6 4 (2H, s), 6. 8 9 (1 H, d, J = 1. 6H z), 7. 3 6 - 7. 34 (2H, m), 7. 4 9 (1 H, s)， 7. 8 2 (1 H, t , J = 7. 0H z), 7. 98 (1 H, d, J = 8. 6 H z), 8. 3 3 (1 H， d, J = 7. 8H z)， 8. 4 6 (1 H, d， J = 2. 7H z), 8. 7 5 - 8. 7 3 (1 H, m) E S I— MAS S (m/e) : 4 7 8 (M+H)
実施例 1 5 1
4— ({ 6 - [4 - (ェチルスルホニル） フエノキシ] — 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ベンズィ ミダゾ一ル _ 4ーィル } メチル） モルホリン一 3—オン
実施例 1 5 0 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 8 1と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 2 6 (3Η, t , J = 7. 4H z), 3. 0 8 (2H, q, J = 7. 4H z), 3. 4 0 (2H， s ), 3. 8 2 - 3. 8 0 (2H, m), 4. 2 6 (2H, s ), 4. 7 7 (2H, s ), 6. 8 9 ( 1 H, s)， 7. 0 7- 7. 0 5 (2H, m), 7. 3 5 - 7. 3 3 (1 H, m), 7. 5 1 (1 H， s ), 7. 8 1 (3 H, d, J = 9. OH z), 8. 3 3 ( 1 H, d, J =7. 4Hz), 8. 76-8. 73 (1 H, m), 1 1. 93 (1H, b r s)
E S I -MAS S (m/e) : 493 (M+H)
実施例 152
1一 〔（6— {[6— (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2—ピリジン一' 2— ル — 1 H—べンズイミダゾールー 4一ィル） メチル〕 ピリジン一 2 (1 H) —オン
実施例 150 (工程 1) で得られたアルコール体を用 ·いて、 実施例 5と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 26 (3Η, t, J = 8. 6H z), 3. 39-3. 32 (2H, m), 5. 36 (2H, s), 6. 26 (1H， t, J = 6. 8Hz), 6. 75 (1H, d, J = 9. OH z), 7. 03 (1 H, d, J = 2. OH z), 7. 36- 7. 34 (3H, m), 7. 43 (1 H, d， J = 6. 7Hz), 7. 51 (1 H, d, J = 2. 0Hz), 7. 86— 7. 78 ( 1 H, m),
7. 99-7. 95 (1 H, m), 8. 31 (1 H, d, J = 7. 8Hz), 8. 47 (1H, d, J =2. 7Hz), 8. 77 (1 H, d, J = 4. 7H z), 12. 49 ( 1 H, s)
ES I—MASS (m/e) : 488 (M+H)
実施例 153 ,
6 - {「6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } —2—ピリジン一 2—ィル一 4一 「（ピリジン一 2—^ fルォキシ） メチル] 一 1 H—ベンズィミダゾーノレ
実施例 150 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 5と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) 5 : 1. 30— 1. 22 (3H, m), 3. 36 (2H, q, J = 7. 6
Hz), 5. 68 (2H, s), 6. 82 (1H, d, J = 8. 2Hz), 6. 97— 6. 95 ( 1 H， m), 7. 12 (1 H, s), 7. 37- 7. 34 (2H, m), 7. 51 ( 1 H, s ), 7. 62— 7.
60 (1 H, m), 7. 85- 7. 83 ( 1 H， m), 7. 97 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz)， 8.
35 (1 H, d, J = 7. 8Hz)， 8. 43— 8. 42 (1 H, . m), 8. 49— 8. 48 ( 1 H, m), 8. 70 (1 H, d， J = 5. 1Hz), 12. 27 ( 1 H, s)
ES I— MASS (m/ e ) : 488 (M+H)
実施例 154
1— [(6— {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3 _ィル] ォキシ } —2—ピリジン一 2—ィル — 1H—べンズイミダゾール一 4—ィル） メチル] 一 3—メチルピロリジンー2—オン
実施例 150 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 10と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 28— 1. 23 (6Η, m), 1. 64—1. 55 (1H, m), 2. 18-2. 14 (1H, m), 2. 43-2. 34 (1H, m), 2. 58-2. 50 ( 1 H, m), 3. 36 (2H, q, J = 7. 4Hz)， 3. 61 (1H， m), 4. 40 (1 H, d, J = 14, 9 Hz), 4. 89 (1 H, d， J = 14. 9Hz), 6. 88 ( 1 H, s), 7. 34— 7. 32 (2 H, m), 7. 48 (1H, s), 7. 82-7. 80 ( 1 H, m), 7. 98 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz), 8. 34 (1H, d, J = 10. 4Hz), 8. 45-8. 44 (1 H, m), 8. 77—
8. 74 (1H， m), 12. 12 (1H, b r s)
ES I— MASS (m/e) : 492 (M+H) 実施例 1 5 5
] 一 [(6 - {[6 - (ェチルスルホニル） _ピリジン一 3—ィル] _ォキシ } 一 2—ピリジン τ 2—^ Γル 一 1 H—ベンズィミダゾールー 4一ィル） メチル] 一 1 H—ィミダゾール一 4 , 5—ジカルボ二トリ
Figure imgf000123_0001
実施例 1 5 0 (工程 1 ) で得られたアルコール体及び 4, 5—ジシァノイミダゾールを用いて、 実施 例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を 得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) 5 : 1. 2 9 (3H, t , J = 7. 4H z), 3. 3 7 (2H， q, J = 7. 4H z), 5. 6 6 (2H, s)， 7. 1 2 ( 1 H, d， J = 2. OH z), 7. 3 2 (1 H, d， J = 2. OH z)， 7. 40 (1 H, d d， J = 8. 6, 2. 7H z), 7. 4 9 - 7. 4 7 ( 1 H, m), 7. 9 9 - 7. 9 7 ( 1 H, m), 8. 0 3 (1 H, d, J = 8. 6H z), 8. 2 2 (1 H， s ), 8. 4 2 (1 H, s , J = 8. 2H z), 8. 4 7 (1 H, m), 8. 6 4— 8. 6 3 ( 1 H, m)
E S I — MAS S (m/ e ) : 5 1 1 (M+H)
実施例 1 5 6 , 1— { 1 - [(6— {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル ] ォキシ } — 2—ピリジン一 2 一ィル— 1 Η—べンズィミダゾ一ルー 4—ィル) メチル] 一 1 Η—ピロ一ルー 3—ィル } エタノン 実施例 1 5 0 (工程 1) で得られたアルコール体及び 3—ァセチルビロールを用いて、実施例 2と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 1. 2 7 (3Η, t , J = 7. 4H z), 2. 3 6 (3H, s ), 3. 3 5 (2H, q, J = 7. 4H z), 5. 5 5 (2H, s)， 6. 5 7 ( 1 H, s ), 6. 6 7 (1 H, s ), 6. 8 0 (1 H, s ), 7. 1 2 (1 H， s ), 7. 3 6— 7. 3 2 (2H, m), 7. 4 8 (1 H, s), 7. 8 8 - 7. 8 6 (1 H， m), 7. 9 7 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z), 8. 4 2— 8. 3 9 (2H, m), 8. 6 0 (1 H, s ), 1 0. 9 5 (1 H, s )
E S I— MAS S ( / e ) : 5 02 (M+H)
実施例 1 5 7
1— { 1 - [(6 - {「6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } — 2—ピリジン一 2 —ィル一 1 H—ベンズイミダゾールー 4—ィル） メチル] — 1 H—ピロ一ノレ一 2—ィル } エタノン 実施例 1 5 0 (工程 1) で得られたアルコール体及ぴ 2—ァセチルビロールを用いて、実施例 2と同 様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。 1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 3 0— 1. 2 2 (3Η, m), 2. 3 9 (1 H, s)， 2. 54 (2H, s ), 3. 3 9 - 3. 3 2 (2H, m), 5. 8 1 ( 1 H, s), 6. 08 ( 1 H, s ), 6. 1 5 - 6. 1 4 (1/2H, s), 6. 2 1 - 6. 2 0 (1/2H, s), 6. 6 1 (1/2H, s ), 6. 9 7 - 6. 9 5 (1 H, m), 7. 0 7 - 7. 0 2 (2H, m), 7. 3 8— 7. 3 0 (2H, m), 7. 4 7 (1/2H, s), 7. 8 8 - 7. 8 0 (1 H, m), 7. 9 6— 7. 94 (1 H, m), 8. 3 1 (1 H， d, J = 7. 4H z), 8. 3 8— 8. 3 7 (1/2 H, s)， 8. 4 6— 8. 4 3 (1 H, m), 8. 6 0- 8. 5 9 (1/2H, m), 8. 7 0 - 8. 6 9 (1/2H, s ), 1 0. 6 2
(1/2H, b r s ), 1 1. 6 1 (1/2H, b r s )
E S I— MAS S (m/e) : 5 0 2 (M+H) 実施例 158
1一 「（6— {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル] ォキシ } 一 2—ピリジン一 2—ィル 一 1 H—べンズイミダゾールー 4—ィル） メチル] —5—メチルピロリジン一 2—オン
実施例 150 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 9と同様の方法、 これに準じこ方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 21— 1. 20 -(3H， m), 1. 28 (3H, t, J = 7. 4 Hz), 1. 63- 1. 56 (1 H, m), 2. 24— 2. 23 (1 H, m), 2. 56-2. 54 (1 H， m), 3. 36-3. 31 (4H, m), 4. 36 (2H， s)' 6. 89 ( 1 H, m), 7. 36 -7. 34 (2H, m)， 7. 49 ( 1 H, s), 7. 83-7. 80 (1 H, m), 7. 99 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz), 8. 33 (1H, d, J = 7. 8Hz), 8. 46-8. 45 ( 1 H, m), 8. 84-8. 75 (1H， m)
ES I—MASS (m/ e ) : 492 (M+H)
実施例 159
1 - [(6— {Γ6- (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } — 2—ピリジン一 2—ィル 一 1 H—ベンズイミダゾール一 4一ィル） メチル] 一 1H—イミダゾールー 2—カルボ二トリル, 実施例 150 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 82と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 28 (3Η, t, J = 7. 4Hz), 3. 36 (2H, q, J
7. 4Hz), 5. 7.2 (2H， s)， 6. 95 (1H, s), 7. 14 ( 1 H, s), 7. 18 (1 H, s), 7. 34 (1 H, d d， J = 8. 6, 2. 7Hz), 7. 40— 7. 38 (1 H, m), 7. 4
6 (1H, s), 7. 89 (1H， t, J = 7. 8Hz), 8. 00 (1H， d, J = 8. 6Hz),
8. 44— 8. 43 (2H， m), 8. 61-8. 60 (1 H, m), 11. 09 (1H, b r s) ES I— MASS (m/e) : 486 (M+H)
実施例 160
6- {「6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } -4- [(2—フルォロピリジン一 3—ィル） メチル， 一 2—ピリジン一2—ィルー 1H—ベンズイミダゾール
(工程 1) 6— {[6- (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—^ Tル] ォキシ } 一 2—ピリジン一 2— ィルー 1— {[2— (トリメチルシリル） エトキシ] メチル } 一 1 H—ベンズイミダゾールー 4 _力 ルボアルデヒ ド及ぴ 5— {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2— (2- ピリジル） 一 1一 {[2- (トリメチルシリル） エトキシ] メチル } —1H—ベンズイミダゾール一 7 _カルボアルデヒ ド
実施例 150 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 64 (工程 1) と同様の方法、 こ れに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 2) (6— {[6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } _ 2—ピリジン一 2— ィルー 1ー {[2— （トリメチルシリル） エトキシ] メチル } — 1 H—べンズイミダゾール一 4 f ル） （2—フルォロピリジン一 3—ィル） メタノール又は （5— {[6— （ェチルスルホニル） ピリジ ン一 3—ィル] ォキシ } —2—ピリジン一 2—^ ル一 1— {[2— （トリメチルシリル） エトキシ] メチル } 一 1H—べンズイミダゾールー 7—ィル） （2—フルォロピリ ン一 3—ィル） メタノール の合成 ジイソプロピルアミン 169 μ 1のテトラヒドロフラン lm 1溶液に一 78度下でノルマルブチル リチウム （1. 5Mへキサン溶液） 0. 80mlを加え、 氷冷下、 30分間攪拌し、 リチ ムジイソ プロピルァミンを得た。 これに一 Ί 8度下、 2 -フルォロピリジン 103 μ 1を加え、 同温度で 3時 間、攪拌した。上記反応液に工程 1で得られたアルデヒド体 13 Omgのテトラヒドロフラン 2ml 溶液を一 78度下でカ卩え、そのままの温度で 1時間ほど攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水 溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧留去した後、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =2 1) で精製し、 （6— {[6- (ェチルス ルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } —2—ピリジン一 2—ィルー 1一 {[2— （トリメチルシ リル） エトキシ] メチル } — 1H—べンズイミダゾール一 4—ィル） （2—フルォロピリジン一 3— ィル） メタノール 106 m gを橙色油状物として得た。
(工程 3) 6- {[6- (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル] 才キシ } 一 4— [(2—フルォロ ピリジン一 3—ィル） メチル] 一 2—ピリジン一 2—ィル— 1H—ベンズイミダゾールの合成 工程 2で得られたアルコール体 24mgのクロ口ホルム 0. 5ml溶液に塩化チォニル 8. 2 μ 1を 室温にて加え 30分間攪拌した後、溶媒を減圧留去し、粗生成物を得た。 この粗生成物のトリフルォ 口酢酸 0. 7 m 1溶液に亜鉛 12 m gを加え、 100度で 30分間攪拌した。 室温に戻した後、 セラ イトろ過 （溶出溶媒：クロロホルム、 メタノール） し、 溶媒を減圧留去し、 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 薄層カラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロロホ ルム Zメタノール =9/1) で精製し、 表題化合物 3. 5mgを白色固体として得た。
1 HNMR (CDC .13 ) δ ： 1. 28 (3Η, t, J = 7. 6H z), 3. 35 (2H， q, J = 7. 6Hz)， 4. 25 (1H, s), 4. 46 (1H， s), 6. 86-6. 82 (1 H, m)， 7. 10-7. 08 (2H, m), 7. 35-7. 32 ( 2 H, m), 7. 87— 7. 85 (2H, m), 7. 98 (1H, d, J = 8. 6Hz), 8. 10— 8. 04 (1H， m), 8. 43-8. 40 (2 H， m), 8. 62-8. 60 ( 1 H, m), 10. 53 ( 1 H, b r s)
ES I— MASS (m/ e ) : 490 (M + H) .
実施例 161
1— [(6— {[6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2—ピラジン一 2—ィル — 1 H—べンズイミダゾールー 4—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オン
(工程 1) 2—アミノー 5— 〔{[6— (ェチルスルホニル） ピリジン一3—ィル] ォキシ }安息香酸 メチルエステルの合成
参考例 4で得られた 6— （ェチルスルホニル） 一 3—ピリジノールを用いて、 実施例 70 (工程 2— 3) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を 得た。
(工程 2) 5— {[6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル]ォキシ } _ 3—ニトロ一 2— [(ピ ラジン一 2—ィルカルボニル） ァミノ] 安息香酸メチルエステルの合成
2—アミノー 5— {[6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—^ fル] ォキシ } 安息香酸メチルエス テル 5. 5 gとピラジン一 2—力ルボン酸 2. 4 gのピリジン 15 Oml溶液に 1一 （3—ジメチル ァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミ ド塩酸塩 4. 7を加え、 室温で 6時間攪拌した。 溶媒を 減圧留去後、 クロロホノレムを加え、 有機層を 0. 25 N塩酸水溶液、 0. 25 N水酸化ナトリウム水 溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 減圧下にて濃縮し、 トルエンより、 結晶化させ、 その結晶を 濾取した。 減圧乾燥後、 表題化合物 5. 6 gを茶色結晶として得た。
得られた固体 5. 6 gを用いて、 実施例 70 (工程 5) と同様の方法、 これに準じた方法: Jはこれら と常法とを組み合わせることにより、 表題化合物 5. 44 gを茶色ァモルファス得た。
(工程 3) 6— {[6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3 Tル] ォキシ } 一 2—ピラジン一 2— ィルー 1— {[2— (トリメチルシリノレ） エトキシ] メチル } 一 1H—べンズイミダゾール一4—力 ルボン酸メチルエステル及ぴ 5— [[6 - (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィノレ] 才キシ } 一 2 ーピラジン一 2—ィル一 1— {[2— （トリメチノレシリル） エトキシ] メチル } 一 1H—ベンズイミ ダゾールー 7—カルボン酸メチルエステルの合成
得られたアモルファス 5. 44 gの酢酸 6 Om 1溶液に鉄 3. l gを加えて、 80°Cで 40分間攪拌 した。 ろ過後、 溶媒を減圧留去し、 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 乾燥後、 減圧留去後、 トルエンより、 結晶化させ、 その結晶を濾取した。 減圧乾燥後、 表題化合 物 4. 0 gを灰色結晶として得た。
得られた結晶 4. 0 gにジメチルホルムァミ ド 80 m 1及びテトラヒドロフラン 80m lを加え、加 温して溶解させた。 水冷下、 2— (トリメチルシリル） エトキシメチルクロライド 2. 4ml及び水 素化ナトリウム （30 %流動パラフィン添加） 476 m gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 氷冷下、 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾 燥後、溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル
=9/1→1/9) で精製し、 表題化合物 5. 22 gを黄色ァモルファスとして得た。
(工程 4) (6 - {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2—ピラジン一 2— ィノレ一 1一 {[2 - (トリメチルシリル） エトキシ] メチル } 一 1H—ベンズイミダゾール一 4—ィ ル） メタノール及び （5— [[6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } _2—ビラ ジン一 2—イノレー 1— {[2— （トリメチルシリル） エトキシ] メチル } —1H—ベンズイミダゾー ルー 7—ィル] メタノールの合成
得られたメチルエステル体 5. 22 gを用いて、 実施例 34 (工程 3) と同様の方法、 これに準じた 方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物 1.57 gを黄色アモルファス得た。 (工程 5) 1 - [(6— {[6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2—ピラジン 一 2—^ fルー 1H—べンズイミダゾール一 4—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オンの合成 得られたアルコール体を用いて、実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組 み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) 5 : 1. 29 (3H, t, J = 7. 4Hz), 2. 07— 1. 99 (2H, m), 2. 48 (2H, t, J = 8. 2Hz), 3. 44-3. 34 (4H， m), 4. 62 (2H, s), 6. 92 (1H, m), 8. 36 ( 1 H, m), 7. 53 (1 H, m), 8. 00 (1 H, d, J
=8. 6Hz), 8. 47-8. 46 (1H, m), 8. 63— 8. 62 (1 H, m), 8. 72— 8.
70 (1 H, m), 9. 57 (1H， d, J = l. 2H z), 12. 18 ( 1 H, s)
ES I— MASS (m/e) : 479 (M+H)
実施例 162
4- [(2—クロ口ピリジン一 3—ィル） メチル] —6— {[6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3 一ィル] ォキシ } 一 2—ピリジン— 2—ィルー 1H—べンズイミダゾール
2—クロ口ピリジンを用い、 実施例 160 (工程 2— 3) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれ らと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 30— 1. 21 (3Η, m), 3. 35 (2H, q, ^=7. 4 Hz), 4. 34 (1H， s), 4. 57 ( 1 H, s), 6. 80— 6. 78 (1H, m), 7. 15— 7. 13 (1H， m), 7. 46— 7. 31 ( 3 H, m), 7. 75 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz), 7. 86 - 7. 85 ( 1 H, m), 7. 97 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz), 8. 40— 8. 29 (3 H, m), 8. 61 (1 H, s), 10. 63 ( 1 H, . s )
E S I -MAS S (m/e) : 506 (M+H)
実施例 163
6— {[6 - (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 4— [(3—フルォロピリジン一 4一ィル） メチル] _ 2—ピリジン一 2—イノレー 1 H—ベンズィミダゾール
(工程 1) (6— {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2—ピリジン一 2— ィル一 1— {[2— (トリメチルシリル） エトキシ] メチル } 一 1H—ベンズイミダゾール一 4ーィ ル） （3—フルォロピリジン一 4一ィル） メタノール又は （5— {[6— (ェチルスルホニル） ピリジ ンー 3—ィル] ォキシ } —2—ピリジン一 2—ィルー 1一 {[2— （トリメチルシリル） エトキシ] メチル } —1H—ベンズイミダゾール一 7—ィル） （3—フノレオ口ピリジン一 4—ィル） メタノーノレ の合成
4—ジァザビシクロ [2, 2, 2] オクタン 154m gのジェチルエーテル 1. 5ml溶液に一 20 度下でノルマルブチルリチウム （1. 5M、 へキサン溶液） 0. 92mlを加え、 同温度で 1時間、 攪拌した。 さらに、 3—フルォロピリジン 119 μ 1を一 78度で加え、 同温度で 2時間攪拌した。 6— {[6— (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 _ {[2- (トリメチルシリル） エトキシ] メチル } ― 1 Η—べンズィミダゾ一ルー 4—カルボアルデ ヒド 149mgのテトラヒヂロフラン 2ml溶液を一 60度下で加え、 同温度で 1時間攪拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル = 2/1-0/1) で精製 し、 表題化合物 32mgを黄色油状物として得た。
(工程 2) 6- {[6— (ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル] ォキシ } —4— [(3—フルォロ ピリジン一 4一ィル） メチル] 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾールの合成 実施 160 (工程 3) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることによ り、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ : 1. 30— 1. 21 (3 Η, m), 3. 35 (2H, q, J = 7. 4 Hz), 4. 49 (2H, s), 6. 80 ( 1 H, s), 7. 10 (1H, s), 7. 38-7. 32 (3 H， m)， 7. 86 (1 H, t, J = 7. 2Hz), 7. 98 (1H, t, J = 8. 6Hz), 8. 2 8-8. 26 (1H， m), 8. 45-8. 41 (3H, m)， 8. 61-8. 60 (1H， m), 1 0. 56 (1H, s)
ES I— MASS (m/e) : 490 (M+H)
実施例 164
1 - [(6- {[6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2—ピリジン一 2—^ Tル — 1 H—ベンズイミダゾール一4一ィル） メチル] — 1 H—ピロール一 2—カルボ二トリル
2—シァノビロールを用いて、実施例 150と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを 組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 28 (3Η, t， J = 7. 4Hz), 3. 36 (2Η^ q, J 7. 4Hz), 5. 68 (2H, s), 6. 16 (1H, s), 6. 79-6. 75 (2H, m), 7. 1 7-7. 1 2 (2H, m), 7. 32 (1H, d d, J = 8. 8, 2. 5Hz), 7. 39— 7.、 3 7 (1 H, m), 7. 89— 7. 87 ( 1 H， m), 7. 97 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz), 8. 4 4-8. 41 (2H， m)， 8. 6 1 -8. 60 (1H， m)， 10. 92 (1 H, b r s)
ES I— MAS S (m/e) : 485 (M+H)
実施例 1 65
(6— {「6— (ェチルスルホニル） ピリジン _ 3—ィル] ォキシ } —2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—べンズイミダゾールー 4—ィル） （3—フルォロピリジン一 2—^ fル） メタノール
3—フルォロピリジンを用い、 実施例 160 (工程 2— 3) と同様の方法、 これに準じた方法又はこ れらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) 6 ： 1. 28 (3Η, t, J = 7. 6Hz), 3. 36 (2H, q, J
7. 6Hz), 6. 6 7 (1H, s), 6. 80 (1H, s), 7. 33— 7, 29 (3H, m), 7. 53 - 7. 51 (1H, m), 7. 77-7. 74 (1 H, m), 7. 99 (2H, d, J = 9. OH z), 8. 41 -8. 39 (2H, m), 8. 48-8. 45 (1 H, m), 8. 68-8. 66 (1 H, m)
E S I -MA S S (m/ e) ： 506 (M+H)
実施例 166
1 - { 1 - [(6 - {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } —2—ピリジン一 2 ーィルー 1H—べンズイミダゾール一 4—ィル） メチル] — 1H—イミダゾ一ルー 2—ィル } ェタノ 実施例 92 (工程 1 )にて合成した 2—ァセチルイミダゾールを用いて、実施例 1 50と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 42 (3Η, t, J = 7. 4H z), 2. 78 (2H， s)， 2. 9 1 (1 H, s), 3. 50 (2H, q, J = 7. 4H z), 5. 99 (2/3H, s), 6. 24 (4 /3H, s), 7. 03 (2 3H, s), 7. 12 (1/3H, s)， 7. 25 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz), 7. 53-7. 40 (3H, m), 7. 64 (2/3H, s), 7. 70 (1/3H, s),
8. 03-8. 01 (1H, m), 8. 1 2-8. 10 (1H, m), 8. 57-8. 48 (2H, m)， 8. 75— 8. 74 (2/3H, m), 8. 85-8. 82 (1/3H, m), 1 1. 08 (2/3H, s), 1 1. 70 (1/3H, s)
E S I -MA S S (m/ e) : 503 (M+H)
実施例 167
4一 [(3, 5—ジフルォロピリジン一 4—ィル） メチル] —6— {「6— (ェチルスルホニル） ピリ ジン一 3—ィル] ォキシ } —2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾール
3, 5—ジフルォロピリジンを用い、 実施例 1 60 (工程 2— 3) と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 26 (3Η, t, J = 7. 6Hz), 3. 36 (2H， q, J = 7. 6Hz), 4. 46 (2H, s), 6. 81 (1H, s)， 7. 30 (2H, m), 7. 40— 7. 39 (1H, m), 7. 88 (1H， t, J = 7. 0Hz)， 7. 97 ( 1 H， d, J = 8. 6Hz), 8. 33 (2H, s), 8. 42-8. 39 (2H, m), 8. 64— 8. 63 (1H, m) ES I— MASS (m/e) : 508 (M+H)
実施例 168
1一 { 1 - [(6— {「6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2—ピリジン一 2 ーィルー 1H—べンズイミダゾール _ 4一ィル） メチル] — 1 H—ピロ一ルー 2—ィル } —2， 2, 2—トリフルォロエタノン
2, 2, 2—トリフルオロー 1一 （1H—ピロ一ルー 2—ィル） 一 1一エタノンを用いて、 実施例 1 50と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、表題化合物を 得た。
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 27 (3Η, t, J = 7. 4Hz), 3. 35 (2H, q, J = 7. 4Hz)， 6. 05 (2H, s), 6. 29 (1H, s), 6. 73 (1 H, s)， 7. 09 ( 1 H, s), 7. 39- 7. 37 (1H, m), 7. 58 (1 H, s), 7. 89- 7. 86 ( 1 H, m), 7. 94 (1H, d, J = 8. 2Hz), 8. 41-8. 38 (3H, m), 8. 62-8, 60 (2H， m), 10. 90 (1 H, s)
ES I— MASS (m/ e ) : 556 (M+H)
実施例 169
4— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一6— {[6— （ェチルスルホニル） ピリジン— 3—ィル] ォ キシ } 一 2—ィルー; LH—ベンズイミダゾール
1 HNMR (CDC 13 ) δ ： 1. 27 (3Η, t, J = 7. 4Hz), 3. 35 (2H, q, J =
7. 4Hz)， 4. 24 (1H, s), 4. 57 ( 1 H, s), 6. 89— 6. 91 (3H， m), 7.
19-7. 17 (1H, m), 7. 29— 7. 27 ( 1 H, m), 7. 39-7. 37 (2H, m)，
7. 85-7. 84 (1 H, m), 7. 95 (1 H, d， J = 8. 6Hz), 8. 45— 8. 35 (2
H， m), 8. 69-8. 66 (1 H, m), 10. 74 ( 1 H, . s )
1, 3—ジフルォロベンゼンを用い、 実施例 160 (工程 2— 3) と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
E S I -MA S S (m/ e) ： 507 (M+H)
実施例 170
1— { 1 - [(6- {[6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2—ピリジン一 2 —ィルー 1H—べンズイミダゾール一4—ィル） メチル] — 1H—ピラゾール一3—ィル }エタノン
5—ァセチルビラゾール塩酸塩を用いて、実施例 150と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 30— 1. 24 (3Η, m), 2. 54 (1 H, s), 2. 88 (2H, s), 3. 39-3. 33 (2H, m)， 5. 59 ( 1 H， s), 5. 85 ( 1 H, s), 6. 84-6. 75 (1 H, m), 7. 02 (1H， s), 7. 38-7. 33 (2H, m), 7. 51—
7. 50 (1H， m), 7. 90— 7. 82 ( 1 H, m), 7. 99 -7. 97 (1H, m), 8. 3 3 (1 H, d, J = 7. 8Hz), 8. 43-8. 41 (1H, m), 8. 47— 8. 46 (1H, m),
8. 62-8. 61 (1H, m), 10. 81 (1/3H, s), 1 1. 79 (2/3H, s) E S I—MA S S (m/ e) : 503 (M + H) 実施例 1 71
1一 [(6— {[6— （5—メチル一 ― H 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） ピリ -ジン一 J 3—ィル] ォキシ } 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ベンズィミダゾール一 4—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オン ■' 5—フルオロー 2—二トロ安息香酸メチルエステル 955mgのジメチルホルムアミ ド 1 Om 1溶 液に 6_ (5—メチルー 1, 2, 4一ォキサジァゾ一.ルー 3—ィル) ピリジン一 3—オール 1. 54 g、 炭酸力リウム 1. 86 gを加え、 8◦度で 1時間撩拌した。 室温に戻したのち、 飽和塩化アンモ ニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 5— {[6- (5 ーメチノレー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 3—イノレ] ォキシ } ー2—二トロ 安息香酸メチルエステル 1 · 38 gを黄色固体として得た。
5— {[6— （5—メチルー 1, 2， 4ーォキサジァゾール一3—ィル） ピリジン _ 3—ィル] ォキ シ}—2—ニトロ安息香酸メチルエステル 70 Omgのメタノール 5 m 1、テトラヒドロフラン 5m 1溶液に 5 N水酸化ナトリゥム水溶液 1. 96mlを加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 10 %タエ ン酸水溶液を加えて中和した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して 5—{[6 - (5—メチル一1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） ピリジン一 3 _ィル] ォキシ } —2— 二ト口安息香酸 399 m gを淡黄色固体として得た。
上記カルボン酸 399mgのテトラヒドロフラン 5ml溶液に N、 N '—カルボキシジィミダゾール
282m gを加えて室温にて 30分攪抻した。上記反応液を水素化ホウ素ナトリゥム 219mgの 5 m 1水溶液に氷冷下で加えて 20分間攪拌した。 10%クェン酸水溶液を加えて中和した後、酢酸ェ チルで抽出し、 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 （5— {[6- (5—メチルー 1, 2, 4—ォキ サジァゾール一3—ィル） ピリジン一 3—ィル]ォキシ } —2—二トロフエニル） メタノーノレ 367 m gを淡黄色固体として得た。
(5— {[6— (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—^ fル） ピリジン一 3—ィル] ォ キシ }一 2—二トロフエニル） メタノール 367m gのジメチルスルホキシド 5ml溶液にトリェチ ルァミン 0. 92 m 1、 三酸化硫黄ピリジン複合体 530 m gを加えて、 室温で 30分間攪拌した。 飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =9/1〜3Z7) で精製 し、 5— {[6— (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2—二トロべンジルアルデヒド 174 m gを黄色固体として得た。
上記化合物 174mgのクロ口ホルム 4 m 1溶液に 4一アミノブタン酸塩酸塩 123 m g、 トリェチ ルァミン 0. 1 lm 1を加え、室温で 30分間攪拌した後、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
339m gをカロえ、 終夜攪拌した。 飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を乾燥後、 溶 媒を減圧留去して、 1— (5— {[6— （5—メチル—1， 2， 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） ピリジン一 3—ィル]ォキシ } 一 2—ニトロベンジル） ピロリジン一 2—オン 21 Omgを淡黄色固 体として得た。
上記化合物 210 m gのジメチルホルムアミ ド 2 m 1 ,メタノール 2 m 1溶液に塩化スズニ水和物 5 99mgを加え、 80度で 90分間加熱攪拌した。 室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加え、 中和し、 生じた塩を濾去し、 濾液の有機層を水及び飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を 留去し、 粗生成物 1一 （2—ァミノ.— 5— {[6- (5—メチル— 1, 2， 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィノレ） ピリジン一 3—ィル] ォキシ }ベンジル） ピロリジン一 2—オン 1 44m gを黄色油状物 として得た。
」
1一 （2—ァミノ一 5— {[6— （5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） ピリジ ン一 3—ィル]ォキシ }ベンジル） ピロリジン一 2—オン 1 44m gのクロ口ホルム 2 m 1'溶液 氷 冷下、 トリェチルァミン 0. 3 3m l、 ピコリン酸クロリ ド 2 1 0 m gを加え、 室温で 1時間攪拌し た。 水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を乾燥後、 溶媒を除去し、 シリカゲルカラムクロマト グラフィー （展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル= 9 1〜2/8) で精製し、 N- {4— {[6 - (5 ーメチノレー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2— [(2 —ォキソピロリジン一 1 fル） メチル] フエ二ル} ピリジン一 2—力ルポキシアミ ド 1 1 7mgを 淡黄色固体として得た。
N— {4— {[6 - (5—メチル一 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } — 2— [(2—ォキソピロリジン一 1 _ィル） メチル] フエ二ル} ピリジン一 2—カルボキ シアミ ド 1 1 7 m gのトリフルォロ酢酸 3 m 1溶液に硝酸力リウム 1 2 6mgを加え、 8 0度で 7時 間加熱攪拌した。 トリフルォロ酢酸を減圧留去したのち、 クロロホルムを加え、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液で洗浄した。 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧留去して、 N— {4一 {[6— （5—メチルー 1 , 2, 4—ォキサジァゾール— 3—ィル） ピリジ ：— 3—ィル]ォキシ } — 2—ニトロ一 6— [(2 —ォキソピロリジン一 1—ィル） メチル] フエ二ル} ピリジン一 2—カルボキシアミ ド 1 2 2mgを 茶色油状物として得た。
上記化合物 1 2 2 m gのジメチルホルムァミ ド 1 m 1、メタノール 1 m 1溶液に塩化スズニ水和物 2 6 6 m gを加え、 8 0度で終夜加熱攪拌した。 室温に戻した後、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加 え、 生じた塩を濾去し、 滹液の有機層を水、 飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を留去し、 薄層力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルムノメタノール = 9ノ1) で精製し、 1一 [(6— {[6— (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） ピリジンー3—ィル] ォキシ }
— 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズイミダゾール一 4一ィル）メチル] ピロリジン一 2—オン 2 Omgを茶色固体として得た。
1 HNMR (CDC 1 3 ) δ ： 2. 0 3 - 1. 9 8 (2Η, m)， 2. 4 8— 2. 4 6 (2H, m)，
2. 6 6 (3H, s ), 3. 3 9 (2H, t, J = 7. 2H z), 4. 6 2 (2H， s ), 6. 9 0 (1
H, d, J = 2. 3H z), 7. 3 4- 7. 3 1 (2H, m), 7. 5 0 (1 H, s)， 7. 8 2— 7.
8 0 (1 H, m), 8. 0 1 - 7. 9 9 (1 H, m), 8. 3 3 ( 1 H, d, J = 7. 4H z), 8. 5 3 (1 H, d, J = 2. 7H z), 8. 7 6 - 8. 7 5 (1 H, m), 1 1. 9 9 ( 1 H, s )
E S I—MAS S (m/e) : 4 6 8 (M+H)
実施例 1 7 2
4— C(2, 4—ジクロ口ピリジン一 3—ィル） メチル] - 6 - {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジ ンー 3—ィル] ォキシ } 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—べンズイミダゾール
3, 5—ジクロロピリジンを用い、 実施例 1 6 0 (工程 2— 3) と同様の方法、 これに準じた方法又 はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) 5 : 1. 2 8— 1. 2 0 (3H, m), 3. 34 (2H, q, J = 7. 4 H z), 4. 54 (1 H, s), 4. 84 (1 H， s ), 6. 3 7 ( 1 H, s ), 7. 0 3 (1 H, d， J = 2. 0H z), 7. 2 7 - 7. 2 3 (1 H, m), 7. 4 1— 7. 3 1 (2H， m), 7. 8 7— 7. 8 5 (1 H, m), 7. 94 ( 1 H, q, J = 9. OH z), 8. 2 3 - 8. 2 2 (1 H, m),
8. 44 - 8. 3 6 (2H, m), 8. 6 5- 8. 6 0 (1 H, m) , 1 1. 0 0 (1 H, s ) E S I— MAS S (m/ e ) : 5 4 0 (M+H)
実施例 1 7 3
4一 （2， 6—ジフルォロベンジル） 一 6— {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル ] ォ キシ } - 2—ピラジン一 2—ィルー 1 H—べンズィミダゾール
実施例 1 6 1 (工程 4) で得られたアルコール体 5 7mgのテトラヒドロフラン 1. Om l溶液に氷 冷下トリェチルァミン 44 μ 1、メタンスルホユルク口ライド 1 6 μ 1をカロえ、同温度で 3 0分攪拌 した。反応液に飽和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去して粗生 成物 6 7 m gを黄色油状物として得た。
上記粗生成物 6 7mgのジメチルホルムアミド l m 1溶液に臭化リチウム 2 7mgを加え、室温で 4 0分攪拌した。反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出したのち、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 9 1〜2 8) で精製 し、 4— (ブロモメチル） 一6— {[6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2 —ピラジン一 2—ィルー 1_ {[2— (トリメチルシリル） エトキシ] メチル } — 1 H—べンズイミ ダゾール 3 2mgを黄色油状物として得た。
得られたブロモ体 3 l mgのジメ トキシェタン 1. 0m 1溶液にテトラキストリフエニルフォスフィ ンパラジウム 5. 9mgをカロえ、 5 0度で 1◦分間攪拌した。 （2, 6—ジフルオロフェニル） ポロ ン酸 1 2mg、 エタノール 0. 5m 1、 炭酸ナトリウム水溶液 （2M) 0. 1m lを加え、 1. 5時 間、 加熱還流した。 室温に戻した後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 粗生成物 3 9 m gを黄色油状物として得た。
上記粗生成物 3 9 m gにトリフルォロ酢酸 0. 7 m 1を加えて 1時間攪拌した。過剰のトリフルォロ 酢酸を減圧留去し、 クロ口ホルムに溶かした後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層 を乾燥後、溶媒を除去し、 薄層力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロロホルム/メタノ一ル = 9/1) で精製し、 表題化合物 1 3 m gを黄色固体として得た。
1 HNMR (CDC 1 a ) δ ： 1. 2 6 (3Η, t , J = 7. 4H z), 3. 3 6 (2H, q, J 7. 4H z), 4. 2 5 (4/3H, s ), 4. 5 6 (2/3H, s ), 6. 9 3 - 6. 9 1 (2H, m), 7. 0 6 - 7. 0 4 ( 1 H, m), 7. 2 0- 7. 1 8 ( 1 H, m), 7. 3 2— 7. 3 0 (1 H, m), 7. 4 3 (1 H, s), 7. 9 7 (1 H, d, J = 9. 0H z), 8. 44 ( 1 H, d, J = 1 6. 0H z), 8. 6 6 - 8. 6 4 (2H, m), 9. 6 6 - 9. 5 8 (1 H, m), 1 0. 3 9 (1/3 H, s ), 1 0. 6 1 (2/3H, s)
E S I— MAS S (m/e) : 5 08 (M+H)
実施例 1 74
6 - (4一 （ェチルスノレホニル） フエノキシ） 一2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—べンズイミダゾー ルー 5—力ルボン酸 メチルエステル
実施例 1 9 (工程 6) で得られた 6— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 — 2— （2—ピリ ジニル） 一 1一 {〔2 _ (トリメチルシリル） エトキシ〕 メチル } — 1 H—ベンズイミダゾールー 5 一力ルボン酸メチルエステルとトリフルォロ酢酸とを反応させることにより、 表題化合物を得た。 実施例 1 7 5 6— (4— （ェチルスルホニル） フエノキシ） 一2—ピリジン _ 2 ル一 1 H—べンズイミダゾ一 ルー 5—カルボン酸 j 実施例 174で得られたメチルエステル体 2.3 gに 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 1 Omlを加え、 反応液を 50度にて一終夜撹拌した。反応液に 3規定塩酸 4m 1を加え、析出した沈殿物を濾取 る ことにより、 表題化合物を得た。
実施例 176 -
(6— (4— （ェチルスノレホニノレ） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾ ール一 5—ィル） メタノー/レ
実施例 175で得られたカルボン酸 1. 5 gのジメチルホルムァミド 5 m 1溶液に、 1, 1' —カル ボニルジィミダゾール 700 m gを加え、反応液を室温にて 15分間攪拌した。 反応液を、水素化ホ ゥ酸ナトリウム 1. 5 gの 5ml水溶液に加え、反応液を室温にて 5分間撹拌した後、酢酸ェチルに て希釈し、 水、 飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 表 題化合物を橙固体として得た。
実施例 177
6- (4- (ェチルスルホニル） フエノキシ） 一2—ピリジン一 2—ィルー： 1 H—ベンズイミダゾー ルー 5—カルバルデヒ ド
実施例 176で得られたアルコール体 1. 0 gのジメチルスルホキシド 10 m 1溶液に、 トリェチル ァミン 5 m 1、及びピリジンスルフアトリオキシド 750 m gを加え、反応液を室温にて 15分間攪 拌した。 反応液を、 酢酸ェチルにて希釈し、 水、飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 表題化合物を橙固体として得た。
以下、 実施例 178—実施例 209の化合物については、 参考例で得られるフエノール体を用いて、 実施例 1 74— 177と同様の方法、 これらと常法と組み合わせることにより得た。
実施例 178
6— （4— (メチルスノレホニノレ） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾー ル一 5—力ルボン酸 メチルエステル
実施例 179
6— （4一 （メチルスルホニル） フエノキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズイミダゾー ルー 5—カルボン酸
実施例 180
(6— (4— （メチルスルホニル） フエノキシ） 一2—ピリジン一 2 _ィル一 1H—ベンズイミダゾ 一ノレ一 5—ィノレ) メタノ一ノレ
実施例 181
6— （4一 （メチルスルホニル） フエノキシ） 一 2—ピリジン _ 2 fルー 1H—べンズイミダゾー ルー 5—カルバルデヒ ド
実施例 182
6— （（6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピリジン一 2—ィルー 1H —ベンズィミダゾ一ルー 5—カルボン酸 メチルエステル
実施例 183
6— _((6— （ェチルスルホニル） ピリジン— 3—^ Γル） ォキシ） 一2—ピリジン一 2—ィル一 1H 一べンズィミダゾールー 5—力ルボン酸
実施例 184 }
(6— （（6— (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズイミダゾ一ル一 5—ィル） メタノール ' 実施例 185
6 - ((6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H 一べンズィミダゾールー 5—カルバルデヒ ド
実施例 186
6 - ((6— （メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H —ベンズィミダゾールー 5—カルボン酸 メチルエステル
実施例 187
6— （（6— (メチルスルホニル） ピリジン一3—ィル） ォキシ） 一2—ピリジン一 2—ィル一 1H —ベンズィミダゾールー 5—力ノレボン酸
実施例 188
(6 - ((6— （メチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—ベンズィミダゾーノレ一 5—ィル） メタノール
実施例 189
6— （（6— (メチルスルホニル) ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピリジン一 2—ィルー 1H 一べンズィミダゾール一 5—カルパルデヒ ド
実施例 190
6— （6— (5—メチルー （1, 2, 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一ピリジン一 3—ィルォキ シ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾール一 5—力ルボン酸 メチルエステル 実施例 191
6- (6- (5—メチルー （1, 2, 4) ォキサジァゾール一 3 ィル） 一ピリジン _ 3—ィルォキ シ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—べンズィミダゾール一 5—力ルボン酸
実施例 192
(6— （6— （5—メチル— （1, 2， 4) ォキサジァゾール一 3—ィル） 一ピリジン一 3—ィルォ キシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾールー 5—ィル） メタノール
実施例 193
6— （6— （5—メチル一 （1， 2, 4) ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） 一ピリジン一 3—ィルォキ シ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—べンズィミダゾール一 5—カルパルデヒ ド
実施例 194
6 - ((6— （メ トキシメチル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H— ベンズィミダゾール一 5—力ルボン酸 メチルエステル
実施例 1 95
6 - ((6— （メ トキシメチル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1H— ベンズイミダゾールー 5—力ルボン酸
実施例 196
(6— （（6— （メ トキシメチル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピリジン一 2—ィルー 1H —ベンズィミダゾールー 5—ィル） メタノ一ノレ
実施例 197
6 - ((6 - (メ トキシメチル） ピリジン一 3—ィル) ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィル _ 1 H— ベンズィミダゾールー 5一力ルバルデヒ ド , 実施例 198
6- (4- (ェチルスルホニル） フエノキシ） 一 2—-ビラジン一 2—ィルー 1 H—ベンズイミダゾー ルー 5—カルボン酸 メチルエステル
実施例 199
6- (4- (ェチルスルホニル） フエノキシ） 一 2—ピラジン一 2—ィル一 1 H—べンズイミダゾー ルー 5—カルボン酸
実施例 200
(6— (4— (ェチルスルホニル) フエノキシ） - 2 -ピラジン一 2—ィル一 1 H—べンズィミダゾ 一ノレ一 5—ィノレ） メタノ一ノレ
実施例 201
6- (4- (ェチルスルホニル） フエノキシ） 一2—ピラジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダゾー ル一 5—カルバルデヒ ド
実施例 202
6— ((6— (ェチルスルホニル) ピリジン一 3—ィノレ） ォキシ） - 2—ピラジン一 2—ィルー 1 H 一べンズィミダゾールー 5—カルボン酸 メチルエステル
実施例 203
6— （（6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） 才キシ) — 2—ピラジン一 2—ィルー 1 H —ベンズィミダゾールー 5—力ルボン酸
実施例 204
(6— （（6— (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピラジン一 2—ィル一 1 H—ベンズィミダゾール一 5—ィル） メタノール
実施例 205
6— （（6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピラジン一 2—ィル一 1 H 一べンズィミダゾ一ルー 5一カルパルデヒ ド
実施例 206
6— （（6—シァノピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一 2—ピリジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダ ゾール一5—力ルボン酸 メチルエステル
実施例 207
6— （（6—シァノピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピラジン一 2—ィルー 1H—べンズイミダ ゾール _ 5—カルボン酸
実施例 208
(6— （（6—シァノピリジン一 3—ィル） ォキシ） 一2—ピラジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミ ダゾール一 5—ィル） メタノール
実施例 209
6— （（6—シァノピリジン一 3—ィノレ） 才キシ) —2—ピラジン一 2—ィノレ一 1H—ベンズイミダ ゾールー 5一力ノレバルデヒ ド
実施例 210 ^
1一 ({5- 〔4— (2—メチル一2H—テトラゾール一 5—ィル） フエノキシ〕 一 2—ピリジン一 2ーィルー 1 H—ベンズィミダゾール一 6—ィル } メチル） ピロリジン一 2—オン ' 参考例 17で得られた 4ー（2—メチルー 2H—テトラゾールー 5—ィル）フエノールを用いて、 実施例 102 (工程 5) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることに より、 表題化合 を得た。
】HNMR (CDC 13) δ ： 1. 95 (2Η, m), 2. 37 (2H, m), 3. 33 (2H， m), 4. 39 (3H， s), 4. 61 (2H, s)， 7. 05 (2H, d, J = 8. 8Hz)， 7, 20— 7. 60 (1H, b r), 7. 38 ( 1 H， m), 7. 65 (1 H, b r)， 7. 87 (1H， m), 8. 08 (2H, d, J = 8. 8Hz), 8. 39 (1H， d, J = 8. 0Hz), 8. 64 ( 1 H, d, J = 4. 5H z)
ES I— MASS (m/ e ) : 467 (M+H)
実施例 211
1 - 〔（2— （5—フルォロピリジン一 2—ィル） 一5— {〔6— (5—メチルー 1， 2, 4—ォキサ ジァゾール一 3—ィル） ピリジン一 3—ィル〕 ォキシ } —1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル） メ チル〕 ピロリジン一 2—オン
参考例 18で得られた 5—フルォロピリジン一 2—カルボン酸を用いて、 実施例 53と同様の方 法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
aHNMR (CDC 13) δ ： 1. 97 (2Η, m), 2. 35 (2H, m)， 2. 69 (3H, s),
3. 33 (2H， m), 4. 60 (2H， s), 7. 17 (1/2H, s)， 7. 33 (1H， m), 7.
46 (1/2H, s), 7. 58 (2H+1/2H, m)， 7. 76 (1/2H, s ), 8. 03 (1
H, m), 8. 40-8. 60 (3H, m), 10. 5 (1/2H, b r), 10. 8 (1/2 H, b r) ·
ES I— MAS S (m/e) : 486 (M+H)
実施例 212
(3 S)-l - ({6— [4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ ]—2—ピリジン一 2—ィルー 1H-ベン ズィミダゾールー 5—ィル } メチル） 一 3—ヒ ドロキシピロリジン一 2—オン
(工程 1) (3 S) —3— {[t—ブチルジメチルシリル] ォキシ } ピロリジン一 2—オンの合成 (2 S) 一 4—アミノー 2—ヒ ドロキシ酪酸 50 Omgのメタノール 5ml及びクロ口ホルム 4 ml溶液に氷浴下でトリメチルシリルジァゾメタン （2. 0M、 へキサン溶液） 3. 1mlを加え、 終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去し、 （3 S) —3—ヒドロキシピロリジン 2—オン 503mgを白 色固体として得た。
(3 S) 一 3—ヒ ドロキシピロリジン一 2—オン 503m gのジメチルホルムアミ ド 5 m 1溶液 にィミダゾール 570 m g、 t—プチルジメチルシリルクロライド 947 m gを氷浴下で加え、室温 にて 1時間攪神した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した。 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 452mgを淡黄色油状物として得た。
(工程 2) (3 S) —1— ({6- [4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ] —2—ピリジン一 2—ィ ルー 1 H—ベンズィミダゾールー 5—ィル }メチル） _ 3—ヒ ドロキシピロリジン一 2—オンの合成 実施例 19 (工程 7) で得られたアルコール及び工程 1で得られた （3 S) —3— {[tーブチルジ メチルシリル] ォキシ } ピロリジン一 2—オンを用いて、 実施例 2と同様の方法、 これに準じた方法 又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13) δ ： 1. 25 (3H， t , J = 7. 4H z), 1. 95 (ΙΗ^ s), 2. 43 (1H， s)， 3. 09 (2H, q, J = 7. 4H z), 3. 37— 3. 47 (2H, m), 4. 45-4. 49 (2H， m), 4. 68 (l H, m) 7. 07 (2H， d, J = 8. 0Hz), 7. 37- 7. 39 (1 H, m), 7. 43 (1 H, s), 7. 81— 7. 89 (3H, m), 7. 99 (1 H， s), 8. 44 (1 H, d, J = 8. 0Hz), 8. 60 ( 1 H, d, J = 4. 1 H z)
ES I— MASS (m/ e ) : 493 (M+H)
実施例 213
1一 〔（2— （5—メ トキシピリジン一 2—ィル） 一 5— {〔6— （5—メチル一1, 2, 4—ォキサ ジァゾール一 3—ィル） ピリジン一 3—ィル〕 ォキシ } —1H—べンズイミダゾールー 6—ィル） メ チル〕 ピロリジン一 2—オン
参考例 1 9で得られた 5—メ トキシピリジン一 2—カルボン酸を用いて、実施例 53と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13) δ ： 1. 94 (2Η, m)， 2. 35 (2H, m), 2. 68 (3H, s), 3. 30 (2H, m)， 3. 94 (3H, s), 4. 58 (2H, m), 7. 14 (1/2H, s), 7.
25-7. 38 (2H， m), 7. 45 (1/2H, s), 7. 55 (1/2H, s), 7. 74 (1 Z2H, s), 8. Q 3 (1H, m), 8. 28— 8. 38 (2H, m), 8. 47 (1/2H, m), 8. 54 (1/2H, m), 10. 7 (1/2H, m), 10. 8 (1/2H, b r )
E S I一 MA S S (mZ e) : 498 (M+H)
実施例 214
(6- {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル]ォキシ } 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1H · —ベンズミダゾールー 4 _ィル） ァセトニトリル
実施例 150 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 127と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3Η, m), 3. 37 (2H, q, J = 7. 4Hz), 4. 27 (2H, s), 7. 16 (2H, d， J = 13. 3Hz), 7. 35— 7. 39 (2H, m), 7. 87 (1H, t, J = 7. 8Hz), 8. 01 ( 1 H, s), 8. 39 ( 1 H, d, J = 7. 8Hz), 8. 46 (1H, d, J = 2. 7Hz), 8. 62 ( 1 H, s), 10. 83 (1H, b r s) ES I— MASS (m/e) : 420 (M+H)
実施例 215
6— {[6— （ェチルスルホニル） ピリジン一3—ィル] ォキシ } 一 4— [(5—メチルー 1, 2, 4 —ォキサジァゾール一 3—ィル） メチル] — 2 _ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズィミダゾ一ル 実施例 150 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 140と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題ィヒ合物を得た。
1HNMR (CDC 13) δ ： 1. 26 (3Η, m), 2. 56 (3H, s), 3. 33— 3. 38 (2 H, m), 4. 28 (1H, s), 4. 59 (1H, s), 6. 91-7. 00 ( 1 H, m), 7. 31 -7. 37 (2H, m)， 7. 45 (1H, s ), 7. 85 (1 H, t, J = 8. 6Hz), 7. 97 一 8. 01 (1H, m), 8. 37-8. 44 (2H, m), 8. 59-8. 61 (1/2H, m), 8. 68 ズ 1Z2H, d， J =4. 7Hz)
ES I— MASS (m/e) : 477 (M+H)
実施例 216
1一 {2- 「（6— ΙΓ6 - (ェチルスルホニル) ピリジン一 3 fル Ίォキシ } 一 2—ピリジン _ 2 —ィルー 1H—ベンズイミダゾール一 4—ィル） メチル] フエ二ル} エタノン
実施例 150 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 173と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13) δ ： 1. 28 (3Η, q, J = 7. 4Hz), 2. 53 ( 1 H, s), 2. 71 (2H, s), 3. 36 (2H, q, J = 7. 4Hz), 4. 36 (4/3H, s)， 4. 76 (2
/3H, s), 6. 96 (1 H, d, J = 2. 2Hz), 7. 51 (2H, d d, J = 10. 3, 4.
6Hz), 7. 61-7. 68 (5H, m), 7. 79 (1 H, t, J = 8. 6Hz)， 7. 98 (1
H, d， J = 8. 6Hz), 8. 30 (1H, d, J = 8. 6Hz), 8. 48 (1 H, d， J = 2.
9H z), 8. 66 (1H, d, J =4. 9Hz), 12. 11 ( 1 H， b r s)
ES I— MASS (m/e) : 513 (M+H) , 実施例 217
2— [(6— {6- (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } _2_ピリジン一 2—ィル — 1H—ベンズイミダゾール一 4—ィル） メチル] ベンゾニトリノレ
実施例 150 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 173と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1HNMR (CDC 13) δ ： 1. 22— 1. 29 (3Η, m), 3. 30- 3. 37 (2H, m),
4. 45 (2/3H, s)， 4. 68 (4/3H, s), 6. 79-6. 81 (1 H, m), 7. 03 (1H， d， J = 2. 0Hz), 7. 28— 7. 34 (2H, m), 7. 57 (1H, d, J = 7. 8 -
Hz), 7. 61-7. 66 (3H, m), 7. 85 (1 H, t, J = 7. 6Hz), 7. 95 ( 1 H, d, J = 8. 6Hz), 8. 37-8. 44 (2H, m), 8. 56 ( 1 H, d, J = 4. 7Hz),
11. 08 (1/3H, b r s), 1 1. 26 (2/3H, b r s)
ES I— MASS (m/ e ) : 496 (M+H)
実施例 218
6 - {[6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル]ォキシ }一 2—ピリジン— 2—ィルー 4— (2 H-テトラゾールー 5—ィルメチル） 一 1 H—べンズィミダゾール
実施例 214で得られる （6— {[6- (ェチルスルホニル） ピリジンー3—ィル] ォキシ } 一 2— ピリジン一 2—ィルー 1一 {[2— （トリメチルシリル） エトキシ] メチル } —1H—ベンズイミダ ゾールー 4一ィル） ァセトニトリル 1 16mgのトルエン 2 m 1溶液にアジィヒナトリゥム 4 lmg、 トリェチルァミン塩酸塩 87mgを加え、 100度で終夜攪拌した。反応液を室温に戻した後、塩酸 (1N) を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 溶媒を減圧留去し、 粗生 成物 121 m gを黄色油状物として得た。
上記粗生成物 12 lmgにトリフルォロ酢酸 0. 7m 1を加え、 室温にて 1時間攪拌した。 過剰の トリフルォロ酢酸を減圧留去した後、 逆相高速液体カラムクロマトグラフィー （水/ァセトニトリ ル： 90/10— 10Z90) にて精製し、 表題化合物 14 m gを白色固体として得た。 1 HNMR (CDC 13) δ ： 1. 29 (3H, m), 3. 37 (2H, q, J = 7. 4Hz)， 4. 68 (2H, s), 7. 07 (1H, s)， 7. 33- 7. 36 (2H, m), 7. 48 - 7 ^ 50 (1 H， m), 7. 98-8. 00 (2H， m), 8. 44 (2H， m), 8. 69 ( 1 H, m)
ES I— MASS (m/e) : 463 (M+H)
実施例 219
2— [ (6— { 6 - (ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル 1ォキシ } — 2—ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズィミダゾールー 4一^ Tル） メチル]ベンズァミ ド
実施例 150 (工程 1) で得られたアルコール体を用いて、 実施例 173と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
1 HNMR (CDC 13) δ ： 1. 32-1. 56 (3Η, m), 3. 33-3. 40 (2H， m), 4. 40 (2H, s), 7. 06 (1 H, d, J = 8. 6Hz), 7. 27-7. 42 (5H， m),
7. 48— 7. 50 (2H, m), 7. 76- 7. 80 (2H, m), 7. 97— 8. 01 (1H, m),
8. 47-8. 48 (1 H, m), 8. 63 (1H, m)
ES I— MASS (m/ e ) : 514 (M+H)
実施例 220 ,
1— 〔ヒ ドロキシ （5— {[6 - (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジ ンー 3—ィル〕ォキシ }一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—べンズィミダゾール一 6—ィル）メチル〕 ピロリジン一 2—才ン
(工程 1) (5— {〔6— （5—メチル一1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） ピリジン一 3— ィル〕 ォキシ } -2-ピリジン一 2—ィル— 1 H—ベンズィミダゾ一ル一 6—ィル) メタノールの合 成
参考例 6より得られる 6— ( 5—メチノレー 1 , 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3 fル) — 3—ピリジ ノールを用いて、 実施例 1 9 (工程 5) 及び実施例 34 (工程 3) と同様の方法、 これに準じた方法' またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。 ■
(工程 2) 5— {〔6— (5—メチル一1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） ピリジン一3— ィル〕ォキシ }— 2 _ピリジン一 2—ィルー 1 H—ベンズィミダゾール一 6—カルバルデヒ ドの合成 工程 1 で得られたアルコール体 40 Omgのジメチルスルホキシド 5 m I溶液に、 トリェチルァミ ン 1. 5 m 1と三酸化硫黄ピリジン錯体 796 m gを加え、 室温で 30分撹拌した。 水を加えた後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 ジェチルエー テル一メタノール系で結晶化して、 表題化合物 183mgを淡黄色ァモルファスとして得た。
(工程 3) 1— 〔ヒ ドロキシ （5— {〔6— (5—メチル一1， 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィ ル） ピリジン一 3—ィル〕 ォキシ } 一 2 _ピリジン _ 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾール一 6—ィ ル） メチル〕 ピロリジン一 2—オンの合成
2—ピロリ ドン 8. 7 u 1の N， N—ジメチルホルムアミ ド 500 u 1溶液に、炭酸ナトリウム 7 m gを加えた。 80 °Cで撹拌しながら、 工程 2で得られたアルデヒド体 10 m gを加え、 80 °Cで終夜 撹拌した。 溶媒を減圧留去し、 残渣を分取用薄層クロマトグラフィー （K i e s e 1 g e 1 TM60 F 254、 Ar t 5744 (メルク社製）、 クロ口ホルム メタノール = 5 1 ) にて精製し、 表題化 合物 1. Omgを淡黄色アモルファスとして得た。
JHNMR (CDC 13) δ ： 0. 79— 0. 94 (1H, m), 1. 77-1. 91 (1H, m), 1. 97- 2. 09 (1H, m), 2. 14-2. 34 (1H, m), 2. 68 (3H， s), 2. 8 3-2. 94 (1H， m), 3. 37— 3. 52 ( 1 H, m), 6. 87— 6. 95 (1 H, m), 7. 1 8 (lHx 1/2, s), 7. 33-7. 46 (2H， m), 7. 50 (1 H 1/2, s), 7 } 86 -7. 94 (1 H, m), 7. 99-8. 08 (1H, m, 1 H 1/2, s), 8. 31 (1 H 1/2, s), 8. 36-8. 46 (2H, m), 8. 60— 8. 72 ( 1 H, m), 10. 58 (1 Hx 1/2, b r s), 10. 86 (lHx 1/2, b i s)
ES I— MAS S (m/e) : 484 (M+H)
実施例 221
1一 〔（2— （5_フルォロピリジン一 2—ィル） 一 5— {〔6— （5—メチノレ一 1, 2, 4—ォキサ ジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 3—ィル〕 ォキシ } — 1 H—べンズイミダゾール一 6—ィル） メ チノレ〕 ピロリジン一 2—オン
参考例 1 8で得られた 5—フルォロピリジン一 2—力ルボン酸を用いて、実施例 53 (工程 2—工程
3 ) と同様の方法、 これに準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。 JHNMR (CDC 13) δ 1. 97 (2Η, m), 2. 35 (2H, m), 2. 6 9 (3H, s), 3. 33 (2H, m), 4. 60 (2H, s ), 7. 1 7 (1/2H, s), 7. 33 ( 1 H， m), 7.
46 (1/2 H, s), 7. 58 (2H+ 1/2H, m)， 7. 76 (1/2H, s)， 8. 03 (1 H， m), 8. 40-8. 60 (3H, m), 1 0. 5 (1/2H, b r), 10. 8 (1/2H, b r)
ES I— MAS S (m/e) : 486 (M+H)
実施例 222
1— 〔（2— (5—メ トキシピリジン一 2—ィル) —5— {〔6— （5—メチルー 1， 2， 4—ォキサ ジァゾール一 3—ィル） ピリジン一 3—ィル〕 ォキシ } — 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル） メ チル〕 ピロリジン一 2—オン
参考例 1 9で得られた 5—メ トキシピリジン一 2—カルボン酸を用いて、実施例 53 (工程 2—工程 3) と同様の方法、 これに準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。 ^NMR (CDC 13) δ ： 1. 94 (2Η, m), 2. 35 (2H, m), 2. 68 (3H, s), 3. 30 (2H， m), 3. 94 (3H, s)， 4. 58 (2H, m), 7. 14 (1/2H, s), 7.
25-7. 38 (2H, m), 7. 45 (1/2H, s)， 7. 55 (1/2H, s), 7. 74 (1 /2H, s), 8. 03 (1 H, m), 8. 28— 8. 38 (2H, m), 8. 47 (1/2H, m), 8. 54 (1/2H, m), 10. 7 (1/2H, m), 10. 8 (1/2H, b r)
ES I— MAS S (m/e) : 498 (M + H)
実施例 223
1 - 〔（2_ (5—メチルピリジン一 2—ィル） 一 5— {〔6— (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジ ァゾール一 3—ィル） ピリジン一 3—ィル〕 ォキシ } —1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル） メチ ル〕 ピロリジン一 2—オン
6—メチルピリジン一 2—カルボン酸を用いて、 実施例 53 (工程 2—工程 3) と同様の方法、 これ に準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。
JHNMR (CDC 13) 5 : 1. 95 ( 2 H, m), 2. 33 (2H, m), 2. 60 ( 3 H, s), 2. 68 (3H, s), 3. 32 (2H， m), 4. 58 (2H, s), 7. 1 0— 7. 35 (2H + 1/2H, m), 7. 47 (1/2H, s), 7. 56 (1/2H, s), 7. 75 (1 H+ 1/2H, m), 8. 03 (1 H, m), 8. 1 9 (1H, m), 8. 47 (1/2H, s), 8. 54 ( /2H, s), 1 0. 9 (1 H, b r )
ES I—MAS S (m/e) : 482 (M+H)
実施例 224
1一 〔（2— (6—メ トキシピリジン一 2—ィル） -5- {〔6— (5—メチル一 1， 2, 4—ォキサ ジァゾ一ルー 3—ィル） ピリジン一 3—ィル〕 ォキシ } - 1 H—べンズィミダゾール一 6—ィル） メ チル〕 ピロリジン一 2一オン
6—メチルピリジン一 2—力ルボン酸を用いて、 実施例 53 (工程 2—工程 3) と同様の方法、 これ に準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。
JHNMR (CDC 13) δ ： 1. 96 (2Η, m), 2. 34 (2H, m), 2. 69 (3H, s), 3. 34 (2H， m), 4. 03 (3/2H, s), 4. 07 (3/2H, s)， 4. 58 (2/2H, s), 4. 59 (2/2H, s), 6. 86 ( 1 H, d, J = 8. 2Hz), 7. 16 (1/2H, s),
7. 32 (1H, m), 7. 46 (1/2H, s), 7. 6 1 (l/2H， s), 7. 78 (1 H+ 1 ノ 2H， m), 7. 96-8. 06 (2H, m), 8. 46 (1/2H, d， J = 2. 9Hz), 8.
54 (1/2H, d, J = 2. 5Hz), 10. 5 (1/2H, b r)， 10. 6 (l/2H， b r ) ES I— MAS S (m/ e ) : 498 (M+H)
実施例 225
メチル 6— { 5— {〔6— (5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3 fル） ピリジン一 3—ィル〕 ォキシ } 一 6_ 〔（ 2—ォキソピロリジン一 1一ィル） メチル〕 一 1H—ベンズイミダゾ 一ノレ一 2—ィノレ） ニコチネート
5— （メ トキシカルボニル） ピリジン一 2—カルボン酸を用いて、 実施例 53 (工程 2—工程 3) と 同様の方法、 これに準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。
HNMR (CDC 13) δ ： 1. 99 (2Η, m), 2. 40 (.2 H, m), 2. 69 (3H, s), 3. 35 (2H, m), 4. 00 (3H, s)， 4. 6 1 (2H， s)， 7. 1 9 (1/2H, s), 7. 35 (1 H, m), 7. 53 (1/2H, s), 7. 65 (1/2H, s), 7. 80 (1/2H, s),
8. 05 (1H， m), 8. 45 (2H， m), 8. 48 (1/2H, d, J = 3. 0Hz), 8. 5 5 (1/2H, d, J = 2. 6Hz), 9. 22 (1 H, m), 10. 8 (1/2H, b r ), 1 1. 1 (1/2H, b r)
E S I— MAS S (m/ e ) : 526 (M+H)
実施例 226
1 - 〔（2— （4一メチルピリジン一 2—ィル） -5- {〔6— (5—メチル一 1, 2， 4—ォキサジ ァゾーノレ一 3—ィノレ） ピリジン一 3—ィル〕 ォキシ } — 1 H—ベンズイミダゾールー 6—ィル） メチ ル〕 ピロリジン一 2—オン
4一メチルピリジン一 2—力ルボン酸を用いて、 実施例 53 (工程 2—工程 3) と同様の方法、 これ に準じた方法またはこれと定法とを組み合わせることで表題化合物を得た。
JHNMR (CDC 13) δ ： 1. 94 (2Η, m), 2. 34 (2H, m), 2. 46 (3/2H, s), 2. 47 (3/2H, s), 2. 68 (3H, s), 3. 32 (2H,' m), 4. 58 (2/2H, s), 4. 6 1 (2/2H, s), 7. 1 6 (1/2H, s), 7. 72 (1 H， d, J = 4. 7Hz), 7. 33 (1H, m), 7. 48 (1/2H, s), 7. 57 (1/2H, s), 7. 77 (1/2H, s), 8. 05 (1 H, m), 8. 23 (1/2H, s), 8. 26 (1/2H, s), 8. 49 (1H + 1/2H, m), 8. 55 (l/2H， d, J=2. 7Hz), 10. 8 ( 1 H， b r)
ES I— MASS (m/ e ) : 482 (M+H)
実施例 227
3—ヒ ドロキシ一 1一 〔（5— {〔6— (5—メチル一 1, 2， 4一ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） ピ リジン一 3—ィル〕 ォキシ } _ 2—ピリジン一 2—ィル一 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル） メ チル〕 ピロリジン一 2—オン トリフルォロ酢酸塩
(工程 1) 3— {[t e r t一プチル （ジメチル） シリル〕 ォキシ } ピロリジン一 2—オンの合成 d 1—マレイン酸 5 gを塩化ァセチル 20mlに溶かし、 45でで 3時間、過熱攪拌した。 塩化ァセ チルを減圧留去した後、粗生成物をメタノール 3 Omlに溶かし、終夜攪拌した。溶媒を減圧留去し、
3— （ァセチルォキシ） 一4ーメ トキシー 4一ォキソブタン酸を淡黄色油状物として 5. 3 g得た。
3- (ァセチルォキシ） 一4—メ トキシー 4—ォキソブタン酸、 5. 3 gのテトラヒドロフラン 25 m 1溶液に氷浴下、 ボラン一ジメチルスルフィド錯体 （10M) 1 Omlを加え、 室温にて 24時間 攪袢した。反応液に 10 %クェン酸水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で,洗 浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 2— (ァセチルォキシ） 一 4ーヒドロキシブタン酸メチルエス テル、 5. 1 gを無色透明油状物として得た。
2 - (ァセチルォキシ） 一4—ヒ ドロキシブタン酸メチルエステル、 2. 59 gのクロロホノレム 1
5ml溶液に、氷浴下、 トリェチルァミン 6. 1 m 1及びメタンスルホユルクロリ ド 2. 3 m 1を加 え、 30分間攪拌した。 反応液に飽和食塩水を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を乾燥した。 溶 媒を減圧留去し、 2— （ァセチルォキシ） 一 4— [(メチルスルホニル） ォキシ] ブタン酸メチルェ ステル、 2. 54 gを茶色液体として得た。
2— (ァセチルォキシ） 一 4— [(メチルスルホニル） ォキシ] プタン酸メチルエステル、 2. 5
4 gのジメチルホルムアミ ド 1 Om 1溶液にアジ化ナトリウム 1.. 91 gを加え、 70°Cl?8時間、 加熱攪拌した。 反応液を室温に戻した後、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾 燥し、 溶媒を減圧留去して、 2— (ァセチルォキシ） 一 4—アジドブタン酸メチルエステル、 2. 7
0 gを茶色油状物として得た。
2- (ァセチルォキシ） 一 4—アジドブタン酸メチルエステル、 2. 47 gのメタノール 15 m 1 溶液に炭酸力リウム 2. 53 g、 水 lmlを加えて、 室温にて 30分攪拌した。 反応液に飽和塩ィ匕ァ ンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を 減圧留去して、 4—アジドー 2—ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 59 lmgを橙色油状物とし て得た。
4—アジドー 2—ヒドロキシブタン酸メチルエステル、 35 lmgのテトラヒドロフラン 3ml溶 液にトリフエニルホスフィン 692mg及び水 8 μ 1を加え、室温で 24時間攪拌した後、 50°Cに て終夜、加熱攪拌した。 テトラヒドロフランを減圧留去したのち、 酢酸ェチルで抽出し、 3—ヒドロ キシピロリジン一 2—オン、 255m gを淡茶色油状物として得た。
3—ヒドロキシピロリジン— 2—オン、 255m gのジメチルホルムアミ ド 2ml溶液に氷浴下、 イミダゾール 30 Omg、 t e r ί—プチルジメチルクロロシラン 497mgを加えて 1時間、撩拌 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 塩酸 （1N)、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を乾 燥後、粗生成物 37 Omgを得た。このうち、 208mgをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展 開溶媒：へキサン/酢酸ェチル =9/1〜 2/8) で精製し、表題化合物 62m gを白色固体として 得た。
(工程 2) 3—ヒ ドロキシ一 1一 〔（5— {〔6— （5—メチル一1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3 —ィル） ピリジン一 3—ィル〕 ォキシ } 一 2—ピリジン一 2—ィル一 1 H—べンズイミダゾールー 6 一ィル） メチル〕 ピロリジン一 2—オン トリフルォロ酢酸塩の合成
実施例 52 (工程 2 ) で得られたアルコール 47mgのテトラヒドロフラン lml溶液に氷浴下、 ト リェチルァミン 36 μ 1、 メタンスルホニルクロリ ド 14 μ 1を加え、 30分攪拌した。反応液に飽 和食塩水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄後、 乾燥した。 溶媒を減圧留去し て、 粗生成物 48 m gを淡黄色油状物として得た。
上記粗生成物のジメチルホルムアミド 2 m 1溶液に工程 1で得られた 3— { [ t e r t—ブチル（ジ メチル） シリル〕 ォキシ } ピロリジン一 2—オン 62mg、 水素ィ匕ナトリウム （60%) l lmgを 氷浴下で加え、 室温にて 90分攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出し、 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 薄層シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口ホルム/メタノール =9Zl)で精製し、 粗生成物 3,8 m gを黄色油状物として得た。
上記粗生成物 2 Omgのテトラヒドロフラン 0.2ml溶液にテトラプチルアンモニゥムフルオリ ド （1. 0M、 テトラヒドロフラン溶液） 83 μ 1を加え、 室温にて終夜攪拌した。 溶媒を減圧留去 した後、 トリフルォロ酢酸 0. 7 m 1を力 []え、 1時間攪拌した。 過剰のトリフルォロ酢酸を減圧留去 したのち、逆相高速液体力ラムクロマトグラフィー （溶出溶媒：水 Zァセトニトリル =9/1〜： 1Z 9 ) で精製し、 表題化合物 6 m gを無色透明油状物として得た。
JHNMR (CD3OD) δ ： 1. 79- 1. 85 ( 1 Η, m), 2. 36 ( 1 H, m), 2. 69 (3 H, s), 3. 26-3. 31 (1 H, m), 3. 39 (1H, d, J = 6. 5Hz), 4. 19 (1 H, t, J = 8. 2Hz), 4. 72-4. 66 (2H, m), 7. 49 (1H, s), 7. 60-7. 62 (1 H, m)， 7. 66- 7. 68 (1 H, m), 7. 85 (1H, s), 8. 1 1— 8. 16 (2 H, m), 8. 29 (1 H, d， J = 8. 0Hz), 8. 48 (1H, d， J = 2. 3Hz), 8. 8 6 (1H, d, J =4. 7Hz)
ES I— MAS S (m/e) : 484 (M+H)
参考例 1 4— (メチルスノレホニル） フエノールの合成
4ーヒドロキシチオフエノール 25 gのアセトン 25 Om 1溶液に、水浴中よう化メチル 18. 5 m 1と炭酸カリウム 28. 7 gをカロえ、 室温で 5時間攪拌した。 塩を濾去後、 溶媒を減圧留去し、 ジェ チルエーテルを加え、 2 N水酸化ナトリゥム水溶液で抽出した。得られた水層を 6 N塩酸水溶液で酸 性にし、 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄した。 乾燥後、溶媒 を減圧留去することで、 4一（メチルスルファニル）フエノール 27. 3 gを淡黄色固体として得た。 4— (メチルスルファニル） フエノ一ル 27. 3 gの酢酸 130ml溶液に、 水浴中、 30 %過酸化 水素水 67 mlをゆつくり滴下した。 滴下後、 ゆっくり 100°Cまで昇温し、 1時間攪拌した。 反応 液を室温に戻し、飽和重曹水で中和した。酢酸ェチルで抽出し、飽和重曹水及び飽和食塩水で洗浄し た。 乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物 31. 6 gを淡黄色固体として得た。
参考例 2 4- (ェチルスルホニル） フ; cノールの合成 ヨウ化工チルを用いて、参考例 1と同様の方法、 これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせ ることにより、 表題化合物を得た。
参考例 3 6— （メチルスルホニル） 一 3—ピリジノールの合成
3—プロモー 6—（メチルスルホニル）ピリジン 4.72 gのジメチルスルホキシド 8 Oml'溶液に、 ビス （ピナコレート） ジボロン 6. 6 g、 酢酸カリウム 5. 9 g及ぴ （1, 1 '—ビス （ジフエニル ホスフイノ） フエ口セン） ジクロロパラジウム （I I·) ジクロロメタン錯体 98 Omgを加え、 反応 液を 80度にて 2時間撹拌した。 反応液に酢酸ェチルと水を加え、 不溶物をセライトにより濾去後、 有機層を分離した。 有機層を水及び飽和食塩水にて洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。
得られた残渣のテトラヒドロフラン 200ml溶液に、 5規定水酸化ナトリウム水溶液 60 m 1及び 30%過酸化水素水 3 Omlを 0度にて加え、反応液を室温にて終夜撹拌した。反応液をジェチルェ 一テルで希釈後、 水にて洗浄した。 水層を 5規定塩酸にて酸性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をクロ口ホルム及びへキサン の混合溶媒にて洗浄することにより、 表題化合物 1. 17 gを褐色固体として得た。
参考例 4 6— （ェチノレスルホニノレ） 一 3—ピリジノールの合成
3—クロ口一 6— （ェチルスルホニル） ピリジンを用いて、参考例 3と同様の方法、 これに準じた方 法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
参考例 5 3—クロロー 4一 (メチルスルホニル) フエノールの合成
メタンスルホン酸 108mlに塩化チォニル 48.3mlを加え、 1時間加熱還流した。室温に戻し、 1， 3—ジクロ口ベンゼン及ぴトリフルォロスルホン酸 2. 9mlをカ卩え、 4時間、 120°Cで加熱 攪拌した。 室温に戻し、 反応液を氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和重曹水、 飽 和食塩水で洗浄した、 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 へキサン Z酢酸ェチルの混合溶媒で再結晶し、
2， 4—ジクロロフエ二ルメチルスルホン 48. 3 gを得た。
2， 4—ジクロ口フエ二ルメチルスルホン 1 gのジメチルスルホキシド 3 m 1の溶液に水酸ィ匕カリウ ム 360mgの水 lml溶液を加え、 100でで 4時間攪拌した。 1 N塩酸水溶液で酸性にし、酢酸 ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル =9 1〜 2/1) で生成し、 3—クロ ロー 4— (メチルスルホニル） フエノール 30 Omgを得た。
参考例 6 6— (5—メチル一1， 2， 4ーォキサジァゾール _3—ィル）一3—ピリジノール ト リフルォロ酢酸塩
(工程 1) 6—ブロモ _ 3—ピリジノールの合成
2， 5—ジブロモピリジン 200 gのテトラヒ ドロフラン 80 Om 1溶液に氷冷下、イソプロピルマ グネシゥムクロライド （2Mテトラヒドロフラン溶液） 435mlを加え、 室温で 1. 5時間攪拌し た。氷冷下、 ホウ酸トリイソプロピルエステル 214m 1のテトラヒ ドロフラン 20 Om 1溶液を加 え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を氷冷下、水酸化ナトリウム 160 gの水 2. 5 L溶液にゆつくり 加えた。水 1 L及びへキサン 1 Lを加え、水層を抽出した。この水層に氷冷下、過酸化水素水（30%) 150mlを 1時間かけてゆつく り力 f]え、 室温で終夜提拌した。 反応液を氷冷下、 濃塩酸で中和し、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、表題化合物 13 0 gを得た。 (工程 2) 2—プロモ一 5_ (メ トキシメ トキシ） ピリジンの合成
得られた 6—ブロモ一3—ピリジノール 1 29 gのテトラヒ ドロフラン 1. 3 L溶液に、 トキシメ チルクロライド 73m 1を加え、内温が一 10°Cを超えないように水素化ナトリウム（30 %流動パ ラフィン添加） 32 gをカロえた。 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン/酢酸ェチ ル = 9 Z 1〜 8 / 1 ) にて精製し、 表題化合物 105 gを無色油状物として得た。
(工程 3) 5— （メ トキシメ トキシ） 一 2—ピリジンカルボ二トリルの合成
得られた油状物 105 gのジメチルホルムアミ ド 1 1 0 Om 1溶液にシアン化亜鉛 88. 9 g及びテ トラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウム （0) 29. l gを力！]え、 1 05°Cで 1時間、 加熱 攪拌した。 室温に戻し、 酢酸ェチル 1. 5乙、 水1. 2 Lを加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去し、シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（展開溶媒： へキサン Z酢酸ェチル =8/1〜 7/1〜 2/1) にて精製し、 表題化合物 53. 4 gを得た。
(工程 4) 6— （5—メチル一 1, 2， 4一ォキサジァゾール一 3—ィル） 一 3—ピリジノールの合 成
得られた生成物 41 gのエタノール 40 Om l溶液に、氷冷下、ヒ ドロキシルァミン（50 %水溶液）
35. 4m lを加え、 室温で 30分攪拌した。 氷冷下、 水 1 Lを加え、 1Bき間攪拌した。 生じた結晶 を濾取し、 39. 5 gの生成物を得た。
得られた結晶 39. 5 gに酢酸 200 m 1をカ卩え、 氷冷下、 無水酢酸 20. 8 m 1カ卩え、 室温で 1時 間攪拌した。そのまま 70°Cで加温し、終夜攪姅した。反応溶媒を減圧留去し、得られた茶色固体に、 トリフルォロ酢酸 100 m 1を加え、室温で 3時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、へキサン /酢酸ェ チル =20/1の混合溶媒を加え、 攪拌した。 生じた固体を、 濾取、 乾燥することで、 表題化合物 5 7. 1 gをトリフルォロ酢酸塩として得た。
参考例 7 4一 （5—メチルー 1, 2, 4一ォキサジァゾ一ルー 3—^ Tル） フエノール
(工程 1) 4一 （メトキシメトキシ） ベンゾニトリルの合成
4—シァノーフエノールを用いて、 参考例 6 (工程 2) と同様の方法、 これに準じた方法又はこれら と常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
(工程 2)
4一 （5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエノール
4— (メ トキシメ トキシ） ベンゾニトリルを用いて、 参考例 6 (工程 4) と同様の方法、 これに準じ た方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより、 表題化合物を得た。
参考例 8 1— （4ーヒ ドロキシフエ二ノレ） ピロリジン一 2—オン
(工程 1) 1ーョ一ドー 4一 （メ トキシメ トキシ） ベンゼンの合成
4—ョードフエノール 2 gのクロ口ホルム 2 Om l溶液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン 2.
33m 1 とメ トキシメチルクロリ ド 900 u 1を加え、室温で終夜撹拌した。氷冷下、飽和塩化アン モニゥム水溶液を加えた後、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を 減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル） にて 精製し、 表題化合物 1. 08 gを無色油状物として得た。
(工程 2) 1— （4ーヒドロキシフエニル） ピロリジン一 2—オンの 成
工程 1より得られた化合物 20 Omg、 2—ピロリ ドン 70 μ 1の 1, 4—ジォキサン 2 m 1溶液に、 エチレンジァミン 5 u 1、 ヨウ化銅 （I) 14. 5mg、 燐酸カリウム 32 lmgを加え、 窒素雰囲 気下、 1 10度で終夜撹拌した。 氷冷下、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ラチルで希 釈し、不溶物をセライト濾過にて除去した。 酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：,クロロホ ルム メタノール） にて精製し、 中間体 174 m gを得た。
得られた中間体 8 Omgの 1， 4—ジォキサン 1. Om 1溶液に 4N塩酸一ジォキサン溶液 250 μ 1 と水 1 Ou 1を加え、 室温で 2. 5時間撹拌した。 濃縮後、 クロ口ホルムで共沸し、 残渣をジェチ ルエーテルで固化させて、 表題化合物 60. 1 rngを白色固体として得た。
参考例 9 1 - (4ーヒドロキシフエニル） ピリジン一 2 (1 H) 一オンの合成
参考例 11 (工程 11) より得られた化合物 20 Omg、 2—ヒドロキシピリジン 72 m g、 ヨウ化 銅 （I) 29mg、 炭酸カリウム 210mg、 (1 R, 2R) — (―) — N, N' —ジメチルシクロ へキサン一 1， 2—ジァミン 22mgのトルエン lml溶液を窒素雰囲気下、 115度で終夜撹拌し た。 クロ口ホルムで希釈後、不溶物をセライト濾過にて除去した後、 有機層を水と飽和食塩水で洗浄 した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：クロ口 ホルムノメタノール） にて精製し、 中間体 163 m gを得た。
得られた中間体 8 Omgを 1, 4—ジォキサン 1. 5mlとクロ口ホルム 50 Ou 1のに溶解し、 4 N塩酸一ジォキサン溶液 5 O Ou lと水 l Ou lを加え、室温で 40分撹拌した。濃縮後、 クロロホ ルムで共沸し、 残渣をエーテルで固化させて、 表題化合物 65. 6 mgを白色固体として得た。 参考例 10 5— tドロキシピリジン一 2—力ルポ二トリル
参考例 6 (工程 3) 及ぴ （工程 4) を組み合わせることにより、 合成した。
参考例 1 1 6— (メ トキシメチル） ピリジン一 3—オール
(工程 1 ) 5—ベンジルォキシー 2—メチルピリジンの合成
3—ヒドロキシー 6—メチルピリジン 140 gをジメチルホルムアミ ド 1. 4 1に溶解し、 氷冷下、 ベンジルクロライド 178m 1カロえ、室温で終夜攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出 し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマト グラフィー（展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル- 40/1→2/1)にて精製し、表題化合物 246. 7 gを橙色油状物として得た。
(工程 2) 〔5— （ベンジルォキシ） ピリジン一 2—ィル〕 メタノールの合成
得られた油状物 246. 7 gのクロロホノレム 2. 8 L溶液に氷冷下、 m—クロ口過安息香酸 335. 8 gを加え、一時間攪拌した。反応液を 10 %炭酸ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した。 乾 燥後、 溶媒を減圧留去し、 再結晶 （へキサン /酢酸ェチル） することで、 淡黄色結晶 256. 2 gを 得た。
得られた結晶 266 gに無水酢酸 60 Omlを加え、ゆつくりカ卩温し、 120°Cで 20分間携拌した。 溶媒を減圧留去後、飽和重曹水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展 開溶媒：へキサン 酢酸ェチル = 50/1→2/1) にて精製し、 茶色油状物 259 gを得た。 得られた油状物 259 gをエタノール 2 L及び水 50 Omlに溶解し、水酸ィ匕ナトリゥム 80 gを加 え、 30分間加熱還流した。 溶媒を減圧留去後、 水 30 Om 1加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層 を飽和塩化ァンモユウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 再結晶 （ジェチルエーテル） することで、 表題ィヒ合物 142. 2 gを茶色結晶と して得た。
(工程 3) 6— （メ トキシメチル） ピリジン一 3—オールの合成
得られた茶色結晶 169 gをテトラヒドロフラン 1. 6 Lに溶解し、 氷冷下、 水素化ナトリウム'（流 動パラフィン 30 %添加） 37. 7 gを加え、 室温で 1時間攪拌した。 氷冷下、 ョードメタン 53. 7mlをゆつくり滴下し、 室温で終夜攪拌した。 氷冷下、 水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を 飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲノレ力ラムクロマトグラフィー（展 開溶媒：へキサン 酢酸ェチル =60/1→2ノ1) にて精製し、 橙色油状物 162. 7 gを得た。 得られた油状物 91. 4 gをエタノール 90 Om 1に溶解し、 10 %パラジウムカーボン 13 gを加 え、 水素雰囲気下、 2時間攪拌した。 ろ過後、 溶媒を減圧留去し、 再結晶 （酢酸ェチル Zへキサン） することで、 表題化合物 53. 0 gを淡黄色結晶として得た。
参考例 12 6— (5—メチル一1, 3, 4—ォキサジァゾ一ルー 2—ィル） ピリジン— 3—ォー ル
ョ一口ビアン ジャーナル ォブ ファーマセウテイカノレ サイエンス（E u r o p i a n J o u r n a l o f Ph a rma s e u t i c a l S i e n c e)、 第 15卷、 4号、 367頁一 3 78頁に記載されている方法にて合成した。
参考例 13 6— (3—メチノレ一 1 , 2, 4一ォキサジァゾール— 5—ィル) ピリジン一3—ォー ル
ョ一口ビアン ジャーナノレ ォブ ファーマセウテイカノレ サイエンス（E u r o p i a n J o u r n a l o f Ph a rma s e u t i c a l S i e n c e)、 第 15卷、 4号、 367頁 _ 3 78頁に記載されている方法にて合成した。
参考例 14 6- ( 1一メチル一1H—テトラゾール一 5—ィル） ピリジン一 3—オール
(工程 1 ) 4一 （ベンジルォキシ） 一 N—メチルべンザミ ドの合成
4 ίンジルォキシ安息香酸 3 gのピリジン 60 m 1溶液にメチルァミン塩酸塩 1. 77 gを加え、 1一 （ 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルボジィミド塩酸塩 5. 04 gをカロえ、 室温で 攪拌した。反応終了後、溶媒を現ある留去後、酢酸ェチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 クロ口ホルム/へキサンより結晶化し、 ろ取することで表題化合物 2. 272 g を得た。
(工程 2) 6— （1一メチル— 1 H—テトラゾール一 5—ィル） ピリジン一 3—オールの合成 得られた結晶 l gをトルエン 20mlに溶解し、塩ィ匕チォニル 0. 36 m 1加え、 90°Cで終夜攪拌 した。溶媒を減圧留去し、 ァセトニトリル 10m 1及びアジ化ナトリゥム 0. 54 g、 クロロトリメ チルシラン 1. 1mlを加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、飽和重曹水及び 飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（展 開溶媒：へキサン→へキサンノ酢酸ェチル = 1/1) にて精製し、 中間体 0. 75 gを得た。
得られた中間体 0. 75 gをエタノール 10m 1に溶解し、パラジウム一炭素 3 Omgを加え、水素 雰囲気下、 室温で攪拌した。 ろ過後、溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（展開溶媒：クロロホルム→ク口口ホルム メタノ一ル= 5/1) にて精製し、 表題化合物 0. 2 4 gを結晶として得た。
参考例 15 6- (1, 3—ォキサゾ一ルー 4—ィル） ピリジン一 3—オール (工程 1) 4— (4—メ トキシフエ二ル） 一 1, 3—ォキサゾールの合成
2—プロモー 4' ーメ トキシァセトフエノン 2 gにホルムアミ ド 1 Om 1力 Πえ、 180°Cで20分間 攪拌した。 室温に戻した後、 酢酸ェチルで希釈し、 水及び飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減 圧留去し、残澄をシリカゲレカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン→へキサン Z.酢酸ェチ ル = 7 / 3 ) にて精製し、 表題化合物 0. 76 gを得た。
(工程 2) 6— （1, 3—ォキサゾールー 4 Tル） -ピリジン— 3—オールの合成
得られた化合物 0. 76 gのクロロホノレム 8 m 1溶液に、氷冷下、 1 M三臭化ホゥ素ジクロロメタン 溶液 12ml加え、 4時間攪拌した。 水を加え、酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄し た。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサン /酢酸ェチル = 9 / 1→ 1 1 ) にて精製し、 表題化合物 0. 36 gを得た。
参考例 16 6— （2—フルォロフエニル) ピリジン一 3—オールの合成
参考例 1 1 (工程 1) 得られた 1—ョード一4一 （メ トキシメ トキシ） ベンゼン 20 Omgのテトラ ヒドロフラン 4ml溶液に 2—フルオロフェニルボロン酸 127mg、炭酸ナトリウム 240mgの lml水溶液、 ジクロロビス （トリフエニルホスフィン） パラジウム 53. 4mgを力 Πえ、 窒素雰囲 気下、終夜、加熱還流した。氷冷下、飽和塩化ァンモニゥム水溶液を加えた後、酢酸ェチルで希釈し 不溶物をセライト濾過により除去した。酢酸ェチルで抽出した後、有機層を飽和塩ィヒアンモニゥム水 溶液と飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル） にて精製し、 無色油状物 135 m gを得た。
得られた無色油状物 67mgの 1， 4一ジォキサン 3m 1溶液に 4 N塩酸—ジォキサン溶液 750 u 1と水 10 u 1を加え、 室温で 3時間撹拌した。 濃縮後、 クロ口ホルムで共沸し、 表題化合物 53. 7mgを白色固体として得た。
参考例 17 4— （2—メチル一2H—テトラゾールー 5—ィル） フエノールの合成
ョ一口ビアン ジャーナノレ ォブ ファーマセウテイカノレ サイエンス（Eu r o p i a n J o u r n a 1 o f Ph a rma s e u t i c a l S i e n c e)、 第 15卷、 4号、 367頁一 3 78頁に記載されている方法にて合成した。
参考例 18 5—フルォロピリジン一 2—カルボン酸の合成
(工程 1) 2—クロロー 5—フルォロピリジンの合成
5—ァミノ一 2—クロ口ピリジン 5 gのエタノール 5 Oml溶液に氷冷下、 42%テトラフルォロホ ゥ酸 16. 3 ml加え、 その後亜硝酸ナトリウム 2. 95 gの水 10ml溶液をゆっくり滴下し、 1 ◦分間攪拌した。生じた固体をろ取し、黄色固体 9. 9 gを得た。これにヘプタン 1 O Otnlを加え、 加熱還流した。 反応終了後、 重曹水を加え、 ジェチルエーテルで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄 した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサ ンノクロロホルム） にて精製し、 表題化合物 1. 32 gを淡黄色油状物として得た。
(工程 2) 5—フルォロピリジン一 2—カルボン酸ェチルエステルの合成
2—クロロー 5—フルォロピリジン 1 gのジメチルホルムアミ ド 8 m 1及びエタノール 8 m 1溶液 に炭酸カリウム 1. 57 g及ぴ 1, 3—ビス （ジフエニルホスフイノ） プロパン 0. 34 g、 酢酸パ ラジウム 0. 17 gを加え、 一酸化炭素雰囲気下、 90°Cで 2時間加熱攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液をクロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、'溶媒を減圧留去し、残渣を シリカゲル力ラムクロマトグラフィー （展開溶媒：へキサンノ酢酸ェチル） にて精製し、 表題化合物 0. 97 gを白色結晶として得た。
(工程 3) 5—フルォロピリジン一 2—カルボン酸の合成 j
5—フルォロピリジン一 2—力ルボン酸ェチノレエステル 0.44 gのテトラヒ ドロフラン 5m】及び メタノール 2 m 1溶液に 2.5 N水酸化ナトリウム水溶液 2.4 m 1をカロえ、室温で 15分攪拌した。 10%クェン酸水溶液で中和した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合物 0. 41 gを白色結晶として得た。
参考例 19 5—メ トキシピリジン一 2—力ルボン酸の合成
参考例 18 (工程 2) より得られる 5—フルォロピリジン一2—カルボン酸ェチルエステル 100 mgをジメチルホルムアミ ド lm 1及びメタノール lm 1に溶解し、炭酸カリゥム 163mgを加え、 90でで 40分間加熱攪拌した。 1◦ %クェン酸水溶液で中和した後、 クロ口ホルムで抽出し、有機 層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 （展開溶媒：へキサン Z酢酸ェチル） にて精製し、 5—メトキシピリジン一 2—力ルボン酸メチル エステル 46. 5 mgを白色結晶として得た。 .
得られたエステル体をメタノール 0. 5m 1及びテトラヒドロフラン 0. 5mlに溶解し、 1 N水酸 化ナトリゥム水溶液 0. 52m 1を加え、室温で 2時間攪拌した。 10 %クェン酸水溶液で中和した 後、 クロ口ホルムで抽出し、 有機層を飽和食塩水で洗浄した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 表題化合 物 17. 2 m gを白色結晶として得た。
産業上の利用可能性
式（ I )で表される本発明に係るァリールォキシ置換べンズィミダゾール誘導体又はその薬学的に 許容される塩は、 優れたダルコキナーゼ活性ィ匕作用を示すことから、 医薬の分野において、 糖尿病、 糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び Z又は予防に有用である。

Claims

WW 求 の
Figure imgf000150_0001
(式中、 R 1 及び R 2 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ヒドロ キシ基、 シァノ基又は低級アルコキシ基を示し、
R 3 は、 それぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ヒドロ キシアルキル基、 トリフルォロメチル基、 低級アルケニル基又はシァノ基を示し、
R 4 はそれぞれ独立して、 水素原子、低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフル ォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低 級アルキル基で置換されていてもよい）、 アミノアルキル基 （該ァミノ基が低級アルキル基で置換さ れていてもよい）、 アルカノィル基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基又はシァノ を 示し、
Qは、炭素原子、窒素原子又は硫黄原子（該硫黄原子は、ォキソ基で 1又は 2置換されていてもよい） を示し、
R 5及び R 6 は、 それぞれ独立して、 水素原子、低級アルキル基、 ハロゲン原子、低級アルキル基、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルフィニル基、 アルカノィル基、 ホルミル基、 ァリール 基、モノ一若しくはジ一低級アルキル力ルバモイル基又はモノ一若しくはジ—低級アルキルスルファ モイル基を示すか、 或いは、 Q、 R 5及び R 6 が一緒になつて形成する、
(A)窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有し ていてもよい、当該へテロ原子以外に、少なくとも 1つの窒素原子を有する 5乃至 6員の脂肪族含窒 素複素環式基 （該基中に、 二重結合を 1又は 2有していてもよい)、
(B )窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有し ていてもよい、当該へテロ原子以外に、少なくとも 1つの窒素原子を有する 5乃至 6員の芳香族含窒 素複素環基、 又は
( C) フエニル基、 を示し、
また、該脂肪族含窒素複素環基、芳香族含窒素複素環基又はフエニル基は、置換基群ひからなる群よ り選択される基を 1乃至 3有していてもよく、及ぴ Z又は置換基群 αからなる群より選択される基の うち、互いに結合可能な基が結合して形成する 3乃至 6員環を置換基として有していてもよく、及び 又は式 （Α)
Figure imgf000150_0002
(式中、 は、 単結合又は二重結合を示す） で表される基と縮合していてもよい） で表される 基を示し、
X 1 、 X 2 、 X 3及び X 4 は、 それぞれ独立して炭素原子又は窒素原キを示し、
ζは、 酸素原子、 硫黄原子又は窒素原子を示し、 A rは、置換基群 ;3からなる群より選択される基で 1乃至 3置換されていてもよいァリール基及びへ テロアリール基を示し、
A環は、 式 （I I I )
Figure imgf000151_0001
(式中、 Xは、 炭素原子を示す） で表される 5乃至 6員の含窒素へテロ芳香環式基を示し、 mは、 1乃至 6の整数を示し、
nは、 0乃至 3の整数を示し、
pは、 0乃至 2の整数を示し （ただし、 X 1 乃至 X 4 のうちの少なくとも 2つは炭素原子を示す）、 qは、 0又は 1を示す） で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
置換基群 α
ォキソ基、 チォキソ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アルカノィル基、 ホルミル基、 ヒドロ キシ基、 カルボキシル基、 トリフノレオロメチル基、 ヒドロキシアルキル基（該ヒドロキシ基中の水素 原子が、 低級アルキル基で置換されていてもよい）、 シァノ基、 モノ—若しくはジ—低級アルキル力 ルバモイル基、 低級アルキルスルフィニル基、 低級アルキルスルホニル基及ぴハロゲン原子 置換基群 i3
低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基 (該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子が、低級アルキル基で、置換されていてもよ レ、）、 低級アルキルスルホニル基、 低級アルキルスルファニル基、 低級アルキルスルフィニル基、 了 ミノアルキル基 （該ァミノ基が低級アルキル基で置換されていてもよい）、 アルカノィル基、 カルボ キシル基、モノー若しくはジ一低級アルキル力ルバモイル基、モノ一若しくはジー低級アルキルスル ファモイル基、低級アルコキシカルボ二ル基、 シァノ基、 及びァリール基又は窒素原子、 酸素原子及 ぴ硫黄原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有するヘテロァリール基 (該ァリ ール基及びへテロアリール基は、置換基群 γからなる群より選択される基を 1又は 2有していてもよ い）
置換基群 γ
低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 低級アルキルスルホニル基、 低 級アルキルスルフィニル基、 アルカノイノレ基、 シァノ基、及びモノ若しくはジ一低級アルキル力ルバ モイル基
2 . Α環が、 チアゾリル基、 イミダゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジァゾリル基、 トリァゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピラジュル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル 基若しくはピリミジニル基である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
3 . A環が、 チアゾリル基、 ィミダゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジァゾリル基、 トリァゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ビラジニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル 基若しくはピリミジェル基であり、 かつ、 式 （I ) が下記式 ( 1 - 1 )
Figure imgf000152_0001
(式中、 各記号は前記に同じ） で表される請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
4 . A環が、 チアゾリル基、 ィミダゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピラジュル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル 基若しくはピリミジニル基であり、 かつ、 式 （I ) が式 （1— 2 )
Figure imgf000152_0002
(式中、 各記号は前記に同じ） で表される請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
5 . A環が、 チアゾリル基、 ィミダゾリル基、 イソチアゾリル基、 チアジアゾリル基、 トリァゾリル 基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ビラジニル基、 ピリジル基、 ピリダジニル基、 ピラゾリル 基若しくはピリミジニル基であり、 かつ、 式 （I ) が式 （1 — 3 )
Figure imgf000152_0003
(式中、 各記号は前記に同じ） で表される請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
6 . mが 1乃至 4である請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
7 . Zが酸素原子又は硫黄原子である請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
8 . A rが、 置換基群 )3からなる群より選択される基で置換されていてもよい、 フエ二ル基、 フリル 基、 チェニル基、 ピロリル基、 ィミダゾリル基、 トリアゾリル基、 ビラゾリル基、 チアゾリル基、 チ ァジァゾリル基、 イソチアゾリル基、 ォキサゾリル基、 イソキサゾリル基、 ピリジル基、 ピリミジニ ル基、ピリダジニル基若しくはビラジニル基である請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容され る ¾。
9 . R 5及ぴ R 6 力 それぞれ独立して、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲン原子、 低級アルキ ル基、低級アルキルスルホ二ノレ基、低級アルキルスルフィニル基、 アルカノイノレ基又はホルミル基で ある請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 0 . Qが窒素原子である請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
1 1 . Qが炭素原子である請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 2 . 式 （ I — 1 ) 中の式 （ I — A)
Figure imgf000153_0001
(I-A)
で表される基力 下記式
Figure imgf000153_0002
(式中、 R 1 1は水素原子又は低級アルキル基を示し、 他の記号は前記に同じ） で表わされる基であ る請求項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
1 3 . Qが窒素原子であり、 R 5及び R 6 該窒素原子、 R 5及び R 6 が一緒になって形成する、 窒素原子、硫黄原子及び酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を環内に 1乃至 3有していて もよい、当該へテロ原子以外に、少なくとも 1つの窒素原子を有する 5乃至 6員の脂肪族含窒素複素 環式基 （該基中に、 二重結合を 1又は 2有していてもよく、 また該脂肪族含窒素複素環式基は、 置換 基群 α 1からなる群より選択される基で、 同一又は異なって、 1又は 2置換されていてもよい） であ り、 mが 1であり、 Zが酸素原子であり、 A rがフエ二ノレ基又はピリジル基 （該フエニル基又はピリ ジル基は、 置換基群 1からなる群より選択される基で、 同一又は異なって、 1又は 2置換されてい てもよい） であり、 R 1 及ぴ R 2 、 それぞれ独立して、 水素原子又は低級アルキル基である請求 項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
置換基群 α ΐ
ォキソ基、 チォキソ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アルカノィル基、 ハロゲン原子、 シァ ノ基、 及びモノー若しくはジー低級アルキル力ルバモイル基
置換群 J3 1 .
低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基 (該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子力、低級アルキル基で、置換されていてもよ レ、；)、 低級アルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 力ルポキシル基、 モノ一若しくはジー低級アル キル力ルバモイル基、モノー若しくはジ—低級アルキルスルファモイル基、低級アルコキシカルボ二 ル基又はシァノ基、或いは、 ァリール基又は窒素原子、酸素原子及ぴ硫黄原子からなる群より選択さ れるへテ口原子を環内に 2乃至 3有するヘテロァリール基 （該ァリール基及びへテロアリール基は、 置換基群" yからなる群より選択される基を 1又は 2有していてもよい）
1 4 . Q、 R 5 及ぴ R 6 力 Q、 R 5及び R 6 が一緒になつて形成する、 少なくとも 1つ窒素原子 を有する 5乃至 6員の芳香族含窒素複素環式基（当該窒素原子以外に、環内に窒素原子、硫黄原子及 ぴ酸素原子からなる群より選択されるへテロ原子を 1乃至 3有していてもよレ、）又はフエニル基（該 芳香族複素環式基又はフェニル基は、置換基群 α 2からなる群より選択される基を 1乃至 3有してい てもよレ、） であり、 Ζが酸素原子であり、 A rがフエニル基又はピリジル基 （該フエニル基又はピリ ジル基は、置換基群 /3 1からなる群より選択される基で、 同一又は異なって、 1又は 2置換されてい てもよい） であり、 R 1 及び R 2 、 それぞれ独立して、 水素原子又は低級アルキル基である請求 項 3記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。 置換基群 α 2
ヒドロキシ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 アルカノィル基、 ハロゲン原子、 シァノ基及び モノーもしくはジ一低級アルキルカルパモイル基
置換基群 1
低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 ヒドロキシアルキル基 (該ヒドロキシアルキル基中のヒドロキシ基の水素原子力 低級アルキル基で、置換されていてもよ レ、：)、 低級アルキルスルホニル基、 アルカノィル基、 カルボキシル基、 モノー若しくはジ一低級アル キル力ルバモイル基、モノー若しくはジー低級アルキルスルファモイル基、低級アルコキシカルボ二 ル基又はシァノ基、或いは、 ァリール基又は窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より選択さ れるヘテロ原子を環内に 2乃至 3有するヘテロァリール基 （該ァリール基及びへテロアリール基は、 置換基群 γからなる群より選択される基を 1又は 2有していてもよい）
15. 式 （I) 力、
1 - {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } —5—チォキソー 2—ピロリジノン、
4一 {〔5— 〔4— (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—べンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } モルホリン一 3, 5—ジオン、
3 - {[5 - [4- (メチルスルホ -ル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 1, 3—チアゾラン一 2， 4—ジオン、 ·
3 - {〔5— 〔4— (メチルスルホ -ル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 1, 3—チアゾラン一 2—オン、
1— {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一1H—ベンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオン、
1— {〔5— 〔4— (ェチルスルホ -ル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズィ ミダゾール一 6—ィル〕 メチル } 一 3—メチルーイミダゾリジン,一 2, 5—ジオン、
2— {〔5— 〔4一 （ェチルスルホ二ル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） 一 1 H—べンズィ ミダゾールー 6—ィル〕 メチル } イソチアゾリジン一 1 , 1—ジォキシド、
3— {〔5— 〔4_ (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピラジニル） 一 1H—べンズィ ミダゾ一ルー 6—ィル〕 メチル } 一 2—ォキサゾリジノン、
1一 {〔5— {〔6— （ェチルスルホニル） 一3—ピりジニル〕 ォキシ } —2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズイミダゾール— 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2， 5—ジオン、
1一 [(5— {〔6_ (5—メチル一1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） 一 3—ピリジニル〕 ォキシ } 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル） メチル〕 一2—ピロリ ジノン、
N— ({ 5 - 〔4一 （ェチルスルホ -ル） フエノキシ〕 ー2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズィ ミダゾールー 6—ィル } メチル） 一 N—メチルァセタミ ド、
3— {[5- 〔4_ (5—メチル一 1， 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル） —1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチル } —1, 3—ォキサゾリジン一 2, 4—ジオン、
5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一 6— ((2—メチルー 2H—テトラゾール一 5—ィ ル） メチル） 一2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾール、
5— 〔4一 （ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一6— （1— (1—メチルー 1 H—テトラ ール一 5 —ィル） ェチル） 一 2— （2—ピリジ-ル） 一 1H—べンズイミダゾール、
1一 [(6— {[6— (ェチルスルホニル) ピリジン一 3_ィル] ォキシ } 一 2—ピリジン 2— ル — 1 H—べンズィミダゾーノレ一 4—ィル） メチル] ピロリジン一 2—オン、 又は
4一 （2, 6—ジフルォロベンジル） 一 6— {[6—. （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォ キシ } -2-ピラジン一 2—ィルー 1 H—ベンズィミダゾールである請求項 1記載の化合物又はその 薬学的に許容される塩。
16. 式 （I) 力 1— {〔5— 〔4一 （メチルスルホ -ル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） —1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル〕メチル }一 5—チォキソ一 2—ピロリジノンである請求項
1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
17. 式 （I) 、 4一 {〔5— 〔4_ (メチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1 H—ベンズイミダゾール— 6—ィル〕 メチル }モルホリン— 3, 5—ジオンである請求項 1記載 の化合物又はその薬学的に許容される塩。
18. 式 （I) 力 3— {〔5— 〔4一 （メチルスノレホニル） フエノキシ〕 一 2— (2—ピリジニル）
— 1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチル } 1， 3—チアゾラン一 2, 4—ジオンである請求 項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
19. 式 （I) 力 3— {[5- 〔4— (メチルスルホニル) フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル）
— 1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチル } 1， 3—チアゾラン一 2—オンである請求項 1記 載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
20. 式 （I) 1S 1一 {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） - 1 H—ベンズィミダゾール一 6—ィル〕 メチル } ピロリジン一 2 , 5—ジオンである請求項 1記載 の化合物又はその薬学的に許容される塩。
21. 式 （I) が、 1— {〔5_ 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— （2—ピリジニル） —1H—ベンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチル } —3—メチル一イミダゾリジン一 2, 5—ジオン である請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
22. 式 （I) 力 2— {〔5— 〔4_ (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾール一 6—ィル〕 メチル }イソチアゾリジン一 1, 1ージォキシドである請 求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
23. 式 （I) 力 3— {〔5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 _2— （2—ピラジュル） - 1 H—ベンズィミダゾールー 6—ィル〕メチル } - 2—ォキサゾリジノンである請求項 1記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。
24. 式（I) が、 1一 {〔5— {〔6— (ェチルスルホニル） 一 3—ピリジニル〕 ォキシ } -2- (2 一ピリジニル） 一1H—べンズイミダゾールー 6 _ィル〕 メチル } ピロリジン一 2, 5—ジオンであ る請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
25. 式 （I) 1 1— [(5- {〔6— （5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾール一 3—ィル） —3—ピリジニル〕 ォキシ } —2— (2—ピリジニル） 一 1H—ベンズイミダゾールー 6—ィル） メ チル〕 一 2—ピロリジノンである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
26. 式 （I) 力 N— （{5— 〔4— (ェチルスルホニル） フエノキシ〕 _2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾール— 6—ィル }メチル） 一N—メチルァセタミ ドである請求項 1記載の化 合物又はその薬学的に許容される塩。 ,
27. 式 （I) 力 3- {〔5— 〔4一 （5—メチルー 1, 2, 4—ォキサジァゾ一ルー 3—ィル） フエノキシ〕 一2— (2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾールー 6—ィル〕 メチルトー 1, 3 一ォキサゾリジン一 2, 4—ジオンである請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
28. 式 （I) 力 5— 〔4一 （ェチルスルホニル）.フエノキシ〕 一6— （（2—メチルー 2 H—テ トラゾールー 5—ィル） メチル） 一 2— （2—ピリジニル） 一 1H—べンズイミダゾールである請求 項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
29. 式 （I) 力 5— 〔4— (ェチルスルホニル) フエノキシ〕 一6— (1 - (1—メチルー 1H —テトラゾール一 5—ィル） ェチル） 一 2— ( 2—ピリジニル） - 1 H—べンズィミダゾールである 請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
30. 式 （I) が、 1— [(6— {[6— （ェチルスルホニル） ピリジン一 3—ィル] ォキシ } 一 2— ピリジン一 2—ィルー 1H—ベンズイミダゾールー 4一ィル） メチル] ピロリジン一 2—オンである 請求項 1記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
31. 式 （I) 力 4— (2, 6—ジフルォロベンジル） 一 6— {[6— （ェチルスルホニル） ピリ ジン一 3—ィル]ォキシ }一 2—ピラジン一 2—ィル一 1 H—ベンズィミダゾールである請求項 1記 載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
32. 2型糖尿病の治療、 予防及び/又は発症を遅らせるために用いられる以下の （1) ― (3) か らなる医薬組成物。 .
(1) 請求項 1乃至 31のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩
(2) 以下の （a) - (h) からなる群より選択される 1又は 2以上の化合物
( a ) 他のダルコキナーゼ活性化剤、
(b) ビス一グアニド、
(c) P PARァゴュス ト、
(d) インスリン、
(e) ソマトスタチン、
( f ) α—ダルコシダーゼ阻害剤、
( g ) インスリン分泌促進剤、 及び
(h) DP- I V阻害剤 （ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害剤）、
(3) 薬学的に許容される担体
33.請求項 1乃至 31のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分と するダルコキナーゼ活性化剤。
34.請求項 1乃至 31のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分と する糖尿病の治療及ぴ Z又は治療剤。
35.請求項 1乃至 31のいずれか 1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分と する肥満の治療及び Z又は予防剤。
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