JP2012500181A - アセチルピロリジニルインドール誘導体 - Google Patents

アセチルピロリジニルインドール誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、グルコキナーゼ活性化作用を有することから、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用な式（Ｉ）
【化１】
Figure 2012500181

［式中、Ｒ１は低級アルキルスルホニル基等を示し、Ｒ２は水素原子を示し、Ｒ２０は水素原子等を示し、ｍは１乃至３の整数を示し、ｎは０又は１を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩に関する。
【選択図】なし

Description

本発明は、アセチルピロリジニルインドール誘導体を有効成分として含有するグルコキナーゼ活性化剤に関する。さらに、新規なアセチルピロリジニルインドール誘導体に関する。
グルコキナーゼ（ＧＫ）（ＡＴＰ：Ｄ−ｈｅｘｏｓｅ ６−ｐｈｏｓｐｈｏｔｒａｎｓｆｅｒａｚｅ，ＥＣ２．７．１．１）は、哺乳類の４種のヘキソキナーゼのうちの一つ（ヘキソキナーゼＩＶ）である。ヘキソキナーゼは、解糖系の一番はじめの段階の酵素でグルコースからグルコース６燐酸への反応を触媒する。グルコキナーゼは、主に肝臓と膵臓ベータ細胞に発現が限局しており、それらの細胞のグルコース代謝の律速段階を制御することで、体全体の糖代謝に重要な役割を果たしている。肝臓と膵臓ベータ細胞のグルコキナーゼは、それぞれスプライシングの違いによりＮ末１５アミノ酸の配列が異なっているが、酵素学的性質は同一である。グルコキナーゼ以下の３つのヘキソキナーゼ（Ｉ，ＩＩ，ＩＩＩ）は、１ｍＭ以下のグルコース濃度で酵素活性が飽和してしまうのに対し、グルコキナーゼのグルコースに対するＫｍは、８ｍＭと生理的な血糖値に近い。従って、正常血糖（５ｍＭ）から、食後血糖上昇（１０−１５ｍＭ）の血糖変化に呼応した形でグルコキナーゼを介した細胞内グルコース代謝の亢進が起こる。
１０年ほど前から、グルコキナーゼは膵臓ベータ細胞や肝臓のグルコースセンサーとして働くという仮説が提唱された（例えば、ガーフィンケル（Ｇａｒｆｉｎｋｅｌ Ｄ）ら著、「コンピュータ モデリング アイデンティファイズ グルコキナーゼ アズ グルコース センサー オブ パンクレアティック ベータ セルズ（Ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｍｏｄｅｌｉｎｇ ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ａｓ ｇｌｕｃｏｓｅ ｓｅｎｓｏｒ ｏｆ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ−ｃｅｌｌｓ）」、アメリカン ジャーナル フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）、第２４７巻（３Ｐｔ２）１９８４年、ｐ５２７−５３６）。最近のグルコキナーゼ遺伝子操作マウスの結果から、実際にグルコキナーゼは全身のグルコース恒常性に重要な役割を担うことが明らかになっている。グルコキナーゼ遺伝子を破壊したマウスは生後まもなく死亡する（例えば、グルぺ（Ｇｒｕｐｅ Ａ）ら著、「トランスジェニック ノックアウツ リビール ア クリティカル リクワイヤメント フォー パンクレアティク ベータ セルズ グルコキナーゼ イン メインテイニング グルコース ホメオスタシス（Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ ｋｎｏｃｋｏｕｔｓ ｒｅｖｅａｌ ａ ｃｒｉｔｉｃａｌ ｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ ｂｅｔａ ｃｅｌｌ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ｉｎ ｍａｉｎｔａｉｎｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｈｏｍｅｏｓｔａｓｉｓ）」、セル（Ｃｅｌｌ）、第８３巻、１９９５年、ｐ６９−７８）が、一方グルコキナーゼを過剰発現させた正常及び糖尿病マウスは血糖値が低くなる（例えば、フェレ（Ｆｅｒｒｅ Ｔ）ら著、「コレクション ディアベティック アルターネイションズ バイ グルコキナーゼ（Ｃｏｒｒｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ）」、プロシーディングズ オブ ザ ナショナル アカデミー オブ サイエンシィズ オブ ザ ユーエスエー（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕ．Ｓ．Ａ．）、第９３巻、１９９６年、ｐ７２２５−７２３０）。
グルコース濃度上昇によって、膵臓ベータ細胞と肝細胞の反応は、それぞれ異なるが、いずれも血糖を低下させる方向に対応する。膵臓ベータ細胞は、より多くのインスリンを分泌するようになるし、肝臓は糖を取り込みグリコーゲンとして貯蔵すると同時に糖放出も低下させる。
このようにグルコキナーゼ酵素活性の変動は、肝臓および膵臓ベータ細胞を介した哺乳類のグルコースホメオスタシスにおいて重要な役割を果たしている。ＭＯＤＹ２（ｍａｔｕｒｉｔｙ−ｏｎｓｅｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｙｏｕｎｇ）と呼ばれる若年に糖尿病を発症する症例においてグルコキナーゼ遺伝子の突然変異が発見され、グルコキナーゼ活性の低下が血糖上昇の原因となっている（例えば、ビオンネット（Ｖｉｏｎｎｅｔ Ｎ）ら著、「ノンセンス ミューテイション イン ザ グルコキナーゼ ジーン コージィーズ アーリー−オンセット ノン−インシュリン−ディペンデント ディアベテス メリィタス（Ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ｇｅｎｅ ｃａｕｓｅｓ ｅａｒｌｙ−ｏｎｓｅｔ ｎｏｎ−ｉｎｓｕｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｄｉａｂｅｔｅｓ ｍｅｌｌｉｔｕｓ）、ネイチャー ジェネティクス（Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ）、第３５６巻、１９９２年、ｐ７２１−７２２）。一方グルコキナーゼ活性を上昇させる突然変異をもつ家系も見つかっており、このような人たちは低血糖症状を示す（例えば、グレイサー（Ｇｌａｓｅｒ Ｂ）ら著、「ファミリアル ハイパーインシュリニズム コーズド バイ アン アクティベイティング グルコキナーゼ ミューテイション（Ｆａｍｉｌｉａｌ ｈｙｐｅｒｉｎｓｕｌｉｎｉｓｍ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ａｎ ａｃｔｉｖａｔｉｎｇ ｇｌｕｃｏｋｉｎａｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ）」、ニュー イングランド ジャーナル メディスン（Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｊｏｕｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、第３３８巻、１９９８年、ｐ２２６−２３０）。
これらのことからグルコキナーゼはヒトでもグルコースセンサーとして働き、グルコース恒常性に重要な役割を果たしている。一方多くのＩＩ型糖尿病患者でグルコキナーゼセンサーシステムを利用した血糖調節は可能と考えられる。グルコキナーゼ活性化物質には膵臓ベータ細胞のインスリン分泌促進作用と肝臓の糖取り込み亢進および糖放出抑制作用が期待できるので、ＩＩ型糖尿病患者の治療薬として有用と考えられる。
近年、膵臓ベータ細胞型グルコキナーゼがラット脳の、中でも特に摂食中枢（Ｖｅｎｔｒｏｍｅｄｉａｌ ｈｙｐｏｔｈａｌａｍｕｓ，ＶＭＨ）に限局して発現していることが明らかにされた。ＶＭＨの約２割の神経細胞は、グルコースレスポンシブニューロンと呼ばれ、従来から体重コントロールに重要な役割を果たすと考えられてきた。ラットの脳内へグルコースを投与すると摂食量が低下するのに対して、グルコース類縁体のグルコサミン脳内投与によってグルコース代謝抑制すると過食となる。電気生理学的実験からグルコ−スレスポンシブニューロンは生理的なグルコ−ス濃度変化（５−２０ｍＭ）に呼応して活性化されるがグルコサミン等でグルコ−ス代謝抑制すると活性抑制が認められる。ＶＭＨのグルコ−ス濃度感知システムには膵臓ベータ細胞のインスリン分泌と同様なグルコキナ−ゼを介したメカニズムが想定されている。従って肝臓、膵臓ベータ細胞に加えＶＭＨのグルコキナ−ゼ活性化を行う物質には血糖是正効果のみならず、多くのＩＩ型糖尿病患者で問題となっている肥満をも是正できる可能性がある。
上記の記載から、グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物は、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用である。
グルコキナーゼ活性化作用を有し、かつ、インドール骨格を有する化合物としては、下記式
Figure 2012500181
 で表される化合物等が、ＷＯ２００７／０３７５３４に開示されている。
グルコキナーゼ活性化作用を有する化合物を医薬品として用いるためには、良好なグルコキナーゼ活性化作用を有するのみならず、水に対する溶解性が高いものが望ましい。
しかしながら、ＷＯ２００７／０３７５３４には、インドール骨格を有する上記化合物等が良好なグルコキナーゼ活性化作用を有していることは開示されているものの、これらインドール骨格を有する化合物の水に対する溶解性については、何ら言及されていない。
本発明は、良好なグルコキナーゼ活性化作用を有し、かつ、水に対する高い溶解性を有する下記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
すなわち、本発明は、
（１） 式（Ｉ）：
Figure 2012500181
 ［式中、
Ｒ１は、
低級アルキルスルホニル基、
ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換された、低級アルキル基、
ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、及び
式（ＩＩ）：
Figure 2012500181
 （式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示すか、又はＲ３、Ｒ４及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を示す）で表される基、
からなる群より選択される基を示し；
Ｒ２は、水素原子を示し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、及び、
式（ＩＩＩ）：
Figure 2012500181
 （式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基を示すか、又はＲ５、Ｒ６及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を示す）で表される基、
からなる群より選択される基を示し；
ｍは、１乃至３の整数を示し；
ｎは、０又は１を示し；そして
式（ＩＶ）：
Figure 2012500181
 は、ピリジニル基、ピラジニル基及びピラゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩（ただし、Ｒ１がエタンスルホニル基であり、前記式（ＩＶ）で表される基がピリジニル基であり、Ｒ２０が水素原子であり、ｍが３である場合を除く）（以下、「本発明に係る化合物」又は「式（Ｉ）で表される化合物」とも言う）を提供する。
さらに、本発明は、
（２） ２型糖尿病の治療、予防及び／又は発症を遅らせるために用いられる以下の（α）乃至（γ）からなる医薬組成物、
（α） 前記式（Ｉ）で表される化合物、
（β） 以下の（ａ）−（ｉ）からなる群より選択される１又は２以上の化合物、
（ａ）他のグルコキナーゼ活性化剤、
（ｂ）ビグアニド、
（ｃ）ＰＰＡＲアゴニスト、
（ｄ）インスリン、
（ｅ）ソマトスタチン、
（ｆ）α−グルコシダーゼ阻害剤、
（ｇ）インスリン分泌促進剤、
（ｈ）ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤（ジペプチジルペプチダーゼ阻害剤）、及び
（ｉ）グルコース取り込み促進薬、及び
（γ） 薬理学的に許容される担体、
（３） 前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分とするグルコキナーゼ活性化剤、
（４） 前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む糖尿病の予防剤又は治療剤、
（５） 前記式（Ｉ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物、をも提供する。
さらに、前記式（Ｉ）で表される化合物は、グルコキナーゼ活性化作用を有しているので、糖尿病の治療剤及び／又は予防剤として、或いは、網膜症、腎症、神経症、虚血性心疾患、動脈硬化等の糖尿病の慢性合併症の治療及び／又は予防剤として、更には肥満の治療及び／又は予防剤として有用である。
前記式（Ｉ）で表される化合物は、好ましくは、糖尿病の予防剤又は治療剤として、さらに好ましくは、糖尿病の治療剤として有用である。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味について説明し、本発明に係る化合物について更に詳細に説明する。
「低級アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐を有するアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基、１−メチルブチル基、２−メチルブチル基、１，２−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、１−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、３，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基、２−エチルブチル基、１，２，２−トリメチルプロピル基、１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、ヒドロキシ基の水素原子が前記低級アルキル基で置換された基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「４乃至７員の含窒素脂肪族環」としては、具体的には、例えば、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ホモピペリジニル基等が挙げられる。
本発明に係る式（Ｉ）
Figure 2012500181
 ［式中、各記号は前記に同じ］で表される化合物について、更に具体的に開示するために、式（Ｉ）において用いられる各種記号について、具体例を挙げて説明する。
Ｒ１は、
低級アルキルスルホニル基、
ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換された、低級アルキル基、
ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、及び
式（ＩＩ）：
Figure 2012500181
 （式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示すか、又はＲ３、Ｒ４及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を示す）で表される基、
からなる群より選択される基を示す。
Ｒ１が示す「低級アルキルスルホニル基」とは、前記低級アルキル基で置換されたスルホニル基を意味し、具体的には、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、シクロプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。
Ｒ１が示す「ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換された、低級アルキル基」とは、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を意味するか、又は前記低級アルコキシ基で置換された低級アルキル基を意味する。「ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基」としては、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基等が挙げられる。
Ｒ１が示す「ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基」としては、具体的には、例えば、ヒドロキシメトキシ基、１−ヒドロキシエトキシ基、２−ヒドロキシエトキシ基、３−ヒドロキシプロポキシ基等が挙げられる。
Ｒ１が示す式（ＩＩ）：
Figure 2012500181
 （式中、各記号は前記に同じ）で表される基としては、具体的には、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、１−アゼチジニルカルバモイル基、１−ピロリジニルカルバモイル基、１−ピペリジニルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチル−メチルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ１としては、低級アルキルスルホニル基、ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換された、低級アルキル基が挙げられる。
Ｒ２は水素原子を示す。
Ｒ２０は、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、及び
式（ＩＩＩ）：
Figure 2012500181
 （式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基を示すか、又はＲ５、Ｒ６及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を示す）で表される基、
からなる群より選択される基を示す。
Ｒ２０が示す「低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）」とは、無置換の低級アルキル基又はヒドロキシ基で置換された低級アルキル基を示す。
「該無置換の低級アルキル基」とは、前記定義の「低級アルキル基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、イソプロピル基等が挙げられる。
「該ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基」としては、ヒドロキシ基で置換された前記定義の低級アルキル基を意味し、具体的には、例えば、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、３−ヒドロキシプロピル基、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル基等が挙げられる。
Ｒ２０が示す「低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）」としては、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基が好ましい。
Ｒ２０が示す「低級アルコキシ基」とは、前記定義の「低級アルコキシ基」と同様の基を意味し、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。
Ｒ２０が示す式（ＩＩＩ）：
Figure 2012500181
 （式中、各記号は前記に同じ）としては、具体的には、例えば、メチルカルバモイル基、エチルカルバモイル基、イソプロピルカルバモイル基、ｎ−プロピルカルバモイル基、ジメチルカルバモイル基、ジエチルカルバモイル基、エチルメチルカルバモイル基、１−アゼチジニルカルバモイル基、１−ピロリジニルカルバモイル基、１−ピペリジニルカルバモイル基、２−ヒドロキシエチル−メチルカルバモイル基等が挙げられる。
Ｒ２０としては、水素原子、又はヒドロキシ基で置換された低級アルキル基が好ましく、ヒドロキシ基で置換された低級アルキル基がより好ましい。
式（ＩＶ）：
Figure 2012500181
 で表される基は、ピリジニル基、ピラジニル基及びピラゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基を意味し、具体的には、
Figure 2012500181
 ［式中、
Figure 2012500181
 は、インドール環との結合部位を示す］からなる群より選択される基が挙げられる。
ｍは１乃至３の整数を示し、ｍが２又は３である場合が好ましい。
ｎは０又は１を示し、ｎが０である場合が好ましい。
以上で説明したＲ１、Ｒ２、Ｒ２０、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｍ、ｎ及び式（ＩＶ）の好ましい態様は、いずれを組み合わせてもよい。
（Ａ） 本発明に係る化合物の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で、ｎが０である化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｂ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で、Ｒ２０が、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、及び、式（ＩＩＩ）：
Figure 2012500181
 （式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基を示すか、又はＲ５、Ｒ６及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を示す）で表される基、からなる群より選択される基であり、かつ、ｎが０である化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｃ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で、Ｒ２０が、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）であり、かつ、ｎが０である化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｄ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で、Ｒ２０が式（ＩＩＩ）：
Figure 2012500181
 ［式中、各記号は前記に同じ］で表される基であり、かつ、ｎが０である化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｅ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で、Ｒ２０が低級アルコキシ基であり、かつ、ｎが０である化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｆ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で、Ｒ２０がヒドロキシ基で置換された低級アルキル基であり、かつ、ｎが０である化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｇ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、Ｒ１が低級アルキルスルホニル基である、前記（Ｂ）乃至（Ｆ）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｇ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（ＩＶ）で表される基が、式（ＩＶ−１）：
Figure 2012500181
 ［式中、
Figure 2012500181
 は、前記に同じ］で表される基である、前記（Ｂ）乃至（Ｆ）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｉ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、Ｒ１が低級アルキルスルホニル基であり、かつ、前記式（ＩＶ）で表される基が、前記式（ＩＶ−１）で表される基である、前記（Ｂ）乃至（Ｆ）のいずれか一つに記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｊ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で、Ｒ２０が水素原子であり、かつ、ｎが０である化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｋ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で、Ｒ１が低級アルキルスルホニル基である、前記（Ｊ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｌ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（ＩＶ）で表される基が、前記式（ＩＶ−１）で表される基である、前記（Ｋ）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｍ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物が、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−（４−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−２−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−［５−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−２−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−［５−（１，１−ジメチルヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−５−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−［５−（１，１−ジメチルヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−（５−ヒドロキシメチルピラジン−２−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（５−ヒドロキシメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−５−（６−メトキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−（５−ヒドロキシメチルピラジン−２−イル）−５−（６−メトキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−［５−（１，１−ジメチルヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−［５−（１，１−ジメチルヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、及び
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−［５−（１，１−ジメチルヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
（Ｎ） また、本発明に係る化合物の別の好ましい態様は、前記式（Ｉ）で表される化合物が、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−（６−メトキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−（６−メトキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（Ｎ−エチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール、及び
６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−｛６−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］ピリジン−３−イルオキシ｝−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール
からなる群より選択される化合物又はその薬学的に許容される塩である。
本発明に係る式（Ｉ）：
Figure 2012500181
 （式中、各記号は前記に同じ）で表される化合物は、例えば、以下の方法によって製造することができる。
Figure 2012500181
（式中、Ａｃはアセチル基を示し、Ｒは低級アルキル基を示し、Ｐｒｏは保護基を示し、Ｌは脱離基を示し、他の記号は前記に同じ）
従って、例えば、式（Ｉ）の化合物をＰＰＡＲアゴニストと組み合わせて用いる場合には、式（Ｉ）の化合物のＰＰＡＲアゴニストに対する重量比は、一般的に、約１０００：１乃至１：１０００であり、好ましくは、約２００：１乃至１：２００である。式（Ｉ）の化合物と他の活性成分との組み合わせは、前述の範囲内であるが、いずれの場合にも、各活性成分の有効量が用いられるべきである。
本発明に係る化合物が有するグルコキナーゼ活性化作用及びそれに基づく血糖降下作用は、例えば、以下に述べる薬理試験例により証明される。
薬理試験例１（グルコキナーゼ活性化作用）
次に本発明に係る化合物（Ｉ）で表される化合物が示すグルコキナーゼ活性化能及びその試験方法について示す。
前記式（Ｉ）で表される化合物の有する優れたグルコキナ−ゼ活性化作用の測定は、文献記載の方法（例えば、ディアベテス（Ｄｉａｂｅｔｅｓ）、第４５巻、第１６７１頁−１６７７頁、１９９６年等）又はそれに準じた方法によって行うことができる。
グルコキナーゼ活性は、グルコース−６−リン酸を直接測定するのではなく、リポーターエンザイムであるグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼがグルコース−６−リン酸からホスホグルコノラクトンを生成する際に、生じるＴｈｉｏ−ＮＡＤＨの量を測定することによって、グルコキナーゼの活性化の程度を調べる。
このアッセイで使用するｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ ｈｕｍａｎ ｌｉｖｅｒ ＧＫはＦＬＡＧ ｆｕｓｉｏｎ ｐｒｏｔｅｉｎとしてＥ．ｃｏｌｉに発現させ、ＡＮＴＩＦＬＡＧ Ｍ２ ＡＦＦＩＮＩＴＹ ＧＥＬ（Ｓｉｇｍａ）で精製した。
アッセイは平底９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅを用いて３０℃で行った。Ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ（２５ｍＭ Ｈｅｐｅｓ Ｂｕｆｆｅｒ：ｐＨ＝７．２、２ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＡＴＰ、０．５ｍＭ ＴＮＡＤ、１ｍＭ ｄｉｔｈｉｏｔｈｒｅｉｔｏｌ）を６９μｌ分注し、化合物のＤＭＳＯ溶液またはコントロールとしてＤＭＳＯを１μｌ加えた。次に、氷中で冷やしておいたＥｎｚｙｍｅ ｍｉｘｔｕｒｅ（ＦＬＡＧ−ＧＫ、２０Ｕ／ｍｌＧ６ＰＤＨ）２０μｌを分注した後、基質である２５ｍＭグルコースを１０μｌ加え、反応を開始させる（最終グルコース濃度＝２．５ｍＭ）。
反応開始後、４０５ｎｍの吸光度の増加を３０秒ごとに１２分間測定し、最初の５分間の増加分を使用して化合物の評価を行った。ＦＬＡＧ−ＧＫは１％ＤＭＳＯ存在下で５分後の吸光度増加分が０．０４から０．０６の間になるように加えた。
ＤＭＳＯコントロールでのＯＤ値を１００％とし、評価化合物の各濃度におけるＯＤ値を測定した。各濃度のＯＤ値より、Ｅｍａｘ（％）及びＥＣ５０（μＭ）を算出し、化合物のＧＫ活性化能の指標として用いた。
本方法により本発明に係る化合物のＧＫ活性化能を測定した。その結果を下記表５に示す。
Figure 2012500181
本発明に係る化合物は上記表に示したように、Ｅｍａｘ及びＥＣ５０を指標として、優れたＧＫ活性化能を有している。
次に本発明に係る化合物が有する血糖効果作用及びその試験方法について説明する。
薬理試験例２（血糖降下作用）
雄性のＣ５７ＢＬ／６Ｊマウスに高脂肪食 （ＲＥＳＥＡＲＣＨ ＤＩＥＴＳ社 Ｄ１２４９２）を第６週齢より９週間以上給餌し、高脂肪食負荷マウスを作製した（＞１６０ｍｇ／ｄｌ）。
自由摂食、摂水条件下の高脂肪食負荷マウス（第１３週齢、ｎ＝６）の尻尾先端を僅かにハサミで切断し、血液を採取した。採取した血液を用いて、血糖測定装置（ワンタッチウルトラ（ジョンソン・エンド・ジョンソン） ）により化合物投与前血糖値を測定した。その後、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した化合物を１０ ｍｇ ／ ｋｇで経口投与した。なお、対照群としては、０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。被験薬液投与１時間毎に血糖測定装置を用いて血糖値を測定した。
投与後１時間の血糖降下幅（対照群と化合物投与群との差）の値を下記の表６に示す。
実施例１の化合物の投与後１時間の血糖降下幅（対照群と化合物投与群との差）の値を下記の表６に示す。
Figure 2012500181
薬理試験例３（血糖降下作用）
一晩絶食した雄性のビーグル犬（体重１０．０−１４．６ ｋｇ）の橈側皮静脈より投与前採血を行った。その後、０．５％メチルセルロース溶液に懸濁した被験薬物を経口投与した（０．３および１ｍｇ／ｋｇ）。対照群には、０．５％メチルセルロース溶液を経口投与した。被験薬投与０．５，１，２，４時間後に採血を行った。得られた血液より血漿を分離し、デタミナーＧＬ−Ｅ（共和メディックス）を用いて血漿グルコース値を測定した。
実施例１の化合物の投与４時間後までの対照群に対する血漿グルコース値ＡＵＣの減少率を下記に記す。
Figure 2012500181
以上より、本発明に係る化合物は、優れた血糖降下作用を有している。
次に、本発明に係る化合物が示す、水に対する溶解度及びその試験方法について示す。
水に対する溶解度
水に対する溶解度は、溶液沈殿法にて化合物の水中での溶解度を測定した。
ＨＰＬＣシステムはＡｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ１１００システムを使用した。カラムはＡｇｉｌｅｎｔ Ｚｏｒｂａｘ Ｅｃｌｉｐｓｅ Ｃ１８（内径４．６ｍｍ、長さ５０ｍｍ、粒子径１．８μｍ）を用いた。振とう機にはＭｉｃｒｏＩｎｃｕｂａｔｏｒＭ−３６（タイテック） を用いた。プレートは９６ ｄｅｅｐ ｗｅｌｌ ｐｌａｔｅ （Ｎｕｎｃ．２６０２５２）をウエルキャップはＰｒｅ−Ｓｌｉｔ Ｗｅｌｌ Ｃａｐ ｆｏｒ ９６ Ｗｅｌｌ ＰＰ （ＮＡＬＧＥＮＥ． ２７６０１１）を用いた。濾過プレートはＭｕｌｔｉＳｃｒｅｅｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ（ミリポア ＭＳＳＬＢＰＣ１０）を用いた。分注の際には８連電子マルチピペットバイオヒット プロライン（バイオヒット）及びＢｉｏｍｅｃｋ２０００ ９６穴自動分注装置（バイオメック）を使用した。使用試薬として、ＤＭＳＯ紫外部吸収スペクトル用純溶媒 （Ｄｏｊｉｎｄｏ ３４９−０１０２５）、水 （ＭｉｌｉＱ水、ミリポア製）を用いた。
操作手順を以下に示す。
１ ＤＭＳＯ溶液の調製
試料をＤＭＳＯにて正確に１０ｍＭになるように調製したものをＤＭＳＯ溶液とした。
２ 試料溶液の調製
ＤＭＳＯ溶液を９６穴プレートに１０μＬずつ正確に分注した。これに水４９０μＬを加え、９６ ｗｅｌｌ Ｃａｐ （Ａｇｉｌｅｎｔ Ｎｏ． ５０４２−１３８９）でプレートシールを施した後、振とう機にて室温、６０分間激しく攪拌処理した。その後、遠心濾過用プレートに処理サンプル２００μＬを加え、遠心濾過することにより濾液を得た。得られた濾液に５０％アセトニトリル水溶液２００μＬを加え試料溶液とした。
３ 検量線作成用サンプルの調製
９６穴プレートにＤＭＳＯ溶液を１０μＬずつ正確に分注した。これに適量の５０％アセトニトリル水溶液を加え、１μＭ−２００μＭの濃度になるように調製したものを標準溶液として用いた。
ＨＰＬＣ測定の設定について以下に示す。
検出は多波長検出器（１９０−３７０ｎｍ）を用いて行った。カラムには上述のカラムを温度４０℃で用いた。流速は１．２ｍｌ／ｍｉｎで、サンプルの注入量は２０μｌとした。移動相にはＡ液として０．１％リン酸水溶液を、Ｂ液としてアセトニトリルを用い、以下の時間表に従って分析を行った。
Figure 2012500181
解析はＵＶ ２７５ｎｍのデータを採用した。得られたクロマトを積分し、検量線作成用サンプル（１，１０，５０，２００μＭ）のＡｒｅａより検量線を作成した。検量線を用い、試料溶液（水）のＡｒｅａから化合物の水中での濃度を回帰計算した。
本方法により本発明に係る化合物が示す水に対する溶解度を測定した。
その結果を下記に示す。
Figure 2012500181
Figure 2012500181
また、本方法によりＷＯ２００７／０３７５３４号公報に開示された実施例化合物が示す水に対する溶解度を測定した。その結果を下記に示す。
Figure 2012500181
 本発明に係る化合物は、上記表９−１、９−２及び１０から明らかなように、ＷＯ２００７／０３７５３４号公報に開示された化合物が示す水に対する溶解度を著しく改善し、医薬としてより優れている。
式（Ｉ）で表される本発明に係るアセチルピロリジニルインドール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、強力なグルコキナーゼ活性化作用を有しており、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用である。また、本発明に係る化合物は、物性、特に、水に対する溶解性が良好であり、医薬として優れている。
本発明の化合物は、インスリン依存性糖尿病（ＩＤＤＭ）とインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ）のどちらのタイプの糖尿病にも適応可能である。
ここで、糖尿病の合併症とは、糖尿病を発症することにより併発する疾病のことであり、当該糖尿病の合併症としては、具体的には、例えば、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性神経症、糖尿病性動脈硬化症等が挙げられる。
以下において、製剤例、実施例、参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製剤例１
実施例１の化合物１０部、重質酸化マグネシウム１５部及び乳糖７５部を均一に混合して、３５０μｍ以下の粉末状又は細粒状の散剤とした。この散剤をカプセル容器に入れてカプセル剤とした。
製剤例２
実施例１の化合物４５部、澱粉１５部、乳糖１６部、結晶性セルロース２１部、ポリビニルアルコール３部及び蒸留水３０部を均一に混合した後、破砕造粒して乾燥し、次いで篩別して直径１４１０乃至１７７μｍの大きさの顆粒剤とした。
製剤例３
製剤例２と同様の方法で顆粒剤を作製した後、この顆粒剤９６部に対してステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し直径１０ｍｍの錠剤を作製した。
製剤例４
製剤例２の方法で得られた顆粒剤９０部に対して結晶性セルロース１０部及びステアリン酸カルシウム３部を加えて圧縮成形し、直径８ｍｍの錠剤とした後、これにシロップゼラチン、沈降性炭酸カルシウム混合懸濁液を加えて糖衣錠を作製した。
実施例の薄層クロマトグラフは、プレートとしてＳｉｌｉｃａｇｅｌ６０Ｆ２４５（Ｍｅｒｃｋ）を、アミン系薄層クロマトグラフはプレートとしてＰＬＣ０５ ＮＨ（ＦＵＪＩ Ｓｉｌｙｓｉａ）を用い、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ−３００（和光純薬）を、逆相カラム用シリカゲルとしては、ＬＣ−ＳＯＲＢＴＭＳＰ−Ｂ−ＯＤＳ（Ｃｈｅｍｃｏ）又はＹＭＣ−ＧＥＬＴＭＯＤＳ−ＡＱ１２０−Ｓ５０（山村化学研究所）を用いた。
下記の実施例における略号の意味を以下に示す。
ｉ−Ｂｕ：イソブチル基
ｎ−Ｂｕ：ｎ−ブチル基
ｔ−Ｂｕ：ｔ−ブチル基
Ｍｅ：メチル基
Ｅｔ：エチル基
Ｐｈ：フェニル基
ｉ−Ｐｒ：イソプロピル基
ｎ−Ｐｒ：ｎ−プロピル基
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム
ＣＤ３ＯＤ：重メタノール
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
実施例１
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−（４−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの合成
（工程１）
Figure 2012500181
 文献（Ａｒｔｉｓ，Ｋ．；Ｋｅｖｉｎ，Ｒ．Ｃ．；Ｊａｃｏｂ，Ｈ．Ｗ．；Ｄａｎｉｅｌ，Ｚ．；Ｐｅｔｅｒ，Ｇ．Ｄ．；Ｃｈｅｎｇ−ｙｉ，Ｃ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００８，７３，４９８６．）記載の方法により調整した（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピロリジン−１−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｇ、１０７ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍｌ）溶液に４規定−塩酸ジオキサン溶液（２００ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して（Ｒ）−２−（４−アミノ−２−フルオロフェニル）ピロリジンを含む白色固体を得、精製することなく次の工程に用いた。
（工程２）
Figure 2012500181
 工程１で得られた白色固体のピリジン（１００ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下、無水酢酸（２５．４ｍｌ、２６９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下に濃縮して得られた残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して（Ｒ）−１−アセチル−２−（４−アセチルアミノ−２−フルオロフェニル）ピロリジンを含む白色固体を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
（工程３）
Figure 2012500181
 氷冷攪拌下、発煙硝酸（２５ｍｌ）に工程２で得られた白色固体を３０分間かけて加え、室温で３０分間攪拌した。反応液を飽和炭酸ナトリウム水溶液で中和した後、クロロホルムを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して（Ｒ）−１−アセチル−２−（４−アセチルアミノ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジンを含む黄色油状物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
以下に上記化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９０ （２Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｓ），２．１８（２Ｈ，ｓ），２．４３（１Ｈ，ｍ），３．７２（１．３Ｈ，ｍ），３．９１（０．７Ｈ，ｍ），５．２２（１．３Ｈ，ｍ），５．３８（０．７Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｍ），８．１５（１．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ），８．２６（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程４）
Figure 2012500181
 工程３で得られた黄色油状物のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）、メタノール（６０ｍｌ）、水（６０ｍｌ）混合溶液に氷冷攪拌下、５規定−水酸化ナトリウム水溶液（３２．１ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に５規定−塩酸水溶液（３２．１ｍｌ、１６０ｍｍｏｌ）を加え、減圧下に濃縮し、得られた残渣にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＯＲＩＴＥＸ、Ｐｕｒｉｆ−ｐａｃｋ ＳＩ、クロロホルム：酢酸エチル＝１：１）で精製し、（Ｒ）−１−アセチル−２−（４−アミノ−２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン（２３．４５ｇ、収率：８１．９％）を薄黄色固体として得た。
以下に上記化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８８ （１Ｈ，ｓ），１．９１（３Ｈ，ｍ），２．１１（２Ｈ，ｓ），２．２９（１Ｈ，ｍ），３．６２（１．５Ｈ，ｍ），３．７９（０．５Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｍ），６．６７（１Ｈ，ｍ），７．７３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程５）
Figure 2012500181
 工程４で得られた化合物（２３．４ｇ、８８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３００ｍｌ）、水（２２０ｍｌ）、４規定−塩酸ジオキサン溶液（２２ｍｌ）混合溶液に氷冷攪拌下、亜硝酸ナトリウム（７．２５ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の水溶液（６０ｍｌ）を２０分間かけて滴下し、氷冷下で３０分間攪拌した。反応液に氷冷攪拌下、５０％次亜燐酸水溶液（６０ｍｌ）を１５分間かけて滴下し、氷冷下で３０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌した。反応液にクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＯＲＩＴＥＸ、Ｐｕｒｉｆ−ｐａｃｋ ＳＩ、へキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し、（Ｒ）−１−アセチル−２−（２−フルオロ−５−ニトロフェニル）ピロリジン（１８．８１ｇ、収率：８５．１％）を黄色油状物として得た。
以下に上記化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．９３ （１Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｍ），２．１５（２Ｈ，ｓ），２．３３（１Ｈ，ｍ），３．７３（２Ｈ，ｍ），５．２６（１Ｈ，ｍ），７．２２（１Ｈ，ｍ），７．９４（１Ｈ，ｍ），８．１３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程６）
Figure 2012500181
 工程５で得られた化合物（１４．２３ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０ｍｌ）溶液に、６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノール（１２．７ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１７．１５ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、１２０度で２時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して（Ｒ）−１−アセチル−２−［２−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−５−ニトロフェニル］ピロリジンを含む黄色油状物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
（工程７）
Figure 2012500181
 工程６で得られた黄色油状物（１４．２３ｇ、５６．４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）、メタノール（１２０ｍｌ）混合溶液に１０％パラジウム炭素触媒（３ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１４時間攪拌した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下に濃縮して（Ｒ）−１−アセチル−２−［５−アミノ−２−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ピロリジンを含む黄色油状物を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
以下に上記化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８３ （１．５Ｈ，ｓ），１．９６（３Ｈ，ｍ），２．０３（１．５Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｍ），５．０８（１Ｈ，ｍ），６．５８（１Ｈ，ｍ），６．７３（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｍ）， ７．４９（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．４６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程８）
Figure 2012500181
 工程７で得られた黄色油状物のメタノール（３００ｍｌ）、ジオキサン（２４０ｍｌ）、水（２４０ｍｌ）混合溶液に、５０度で、よう化カリウム（８．７３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）、よう素酸カリウム（５．６３ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、５規定−塩酸水溶液（１６ｍｌ）を順次加え、５０度で４時間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、２０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。
黄色油状物のピリジン（１００ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下、クロロ炭酸エチル（１０．０６ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜攪拌した。残渣を減圧下に濃縮して、クロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＯＲＩＴＥＸ、Ｐｕｒｉｆ−ｐａｃｋ ＳＩ、クロロホルム：アセトン＝３：１）で精製し、（Ｒ）−１−アセチル−２−［５−エトキシカルボニルアミノ−４−ヨード−２−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ピロリジン（２０．１ｇ、収率：６６．５％）を黄色油状物として得た。
以下に上記化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１，３４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８７ （１Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｍ），７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５４（１Ｈ，ｍ）， ７．６２（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程９）
Figure 2012500181
 工程８で得られた化合物（１００ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）、のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）、トリエチルアミン（２ｍｌ）混合溶液に、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド錯体（１２．２ｍｇ、０．０１７ｍｏｌ）、よう化銅（６．６ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を加え、窒素気流中、４０度で攪拌下、（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノール（２７．９ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液を５分間かけて滴下した。氷冷下、反応液に水、クロロホルムを加え不溶物を濾別した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＯＲＩＴＥＸ、Ｐｕｒｉｆ−ｐａｃｋ ＮＨ、ヘキサン：アセトン＝１：１）で精製し、（Ｒ）−１−アセチル−２−［５−エトキシカルボニルアミノ−４−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルエチニル）−２−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）フェニル］ピロリジン（８１ｍｇ、収率：８０．１％）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に上記化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１，２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．８９ （１Ｈ，ｓ），２．０６（３Ｈ，ｍ），２．０７（２Ｈ，ｓ），２．３９（１Ｈ，ｍ），３．２３（３Ｈ，ｓ），３．７７（２Ｈ，ｍ），４．２３（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｍ），７．３０（０．７Ｈ，ｓ），７．３８（０．３Ｈ，ｓ），７．６３（２Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｍ）， ７．９６（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．５９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７９［Ｍ＋Ｈ］＋
（工程１０）
工程９で得られた化合物（８１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１規定−テトラヒドロフラン溶液、５００ｕｌ、０．５ｍｍｏｌ）を加え、５０度で１８時間攪拌した。氷冷下、反応液に水、クロロホルムを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下に濃縮した。得られた残渣をアミン系シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＭＯＲＩＴＥＸ、Ｐｕｒｉｆ−ｐａｃｋ ＮＨ、ヘキサン：アセトン＝２：３）で精製し、表題化合物（３４ｍｇ、収率：４７．９％）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２６（１Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．７４（１Ｈ，ｍ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｍ），７．０６（０．５Ｈ，ｓ），７．１１（０．５Ｈ，ｓ），７．３８（２Ｈ，ｍ），７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニルピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（４８ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２７（１Ｈ，ｓ），１．８３（１Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｍ），７．２４（０．５Ｈ，ｓ），７．２８（０．５Ｈ，ｓ），７．４０（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｍ），８．６６（１Ｈ，ｍ），９．１８（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例３
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−２−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−５−メチルピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（５０ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２６（１Ｈ，ｓ），１．８６（１Ｈ，ｓ），２．０４（３Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．５９（２．５Ｈ， ｓ）， ２．６４（０．５Ｈ， ｓ），３．２２（１．５Ｈ，ｓ），３．２３（１．５Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｍ），７．１６（０．５Ｈ，ｓ），７．２０（０．５Ｈ，ｓ），７．３９（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｍ），８．０８（１Ｈ，ｍ），８．５９（２Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例４
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの合成
（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに３−エチニル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３２ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８５（１．５Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｍ），２．０７（１．５Ｈ，ｓ），２．３４（１Ｈ，ｍ），３．２１（１．５Ｈ，ｓ），３．２３（１．５Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｍ），３．９６（１．５Ｈ，ｓ）， ３．９７（１．５Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｍ），６．６３（１Ｈ，ｍ），６．６４（０．５Ｈ，ｓ），６．７７（０．５Ｈ，ｓ），７．２３（１．５Ｈ，ｍ），７．３３（０．５Ｈ，ｍ），７．５３（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例５
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−［５−（Ｎ−メチルカルバモイル）ピリジン−２−イル］−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの合成
（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに６−エチニル−Ｎ−メチルニコチンアミドを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（４５ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２６（１Ｈ，ｓ），１．８５（１Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｍ），２．０６（１Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，ｓ），３．２２（１．５Ｈ，ｓ），３．２３（１．５Ｈ，ｓ），３．６８（１Ｈ，ｍ），３．８８（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｍ），７．１８（０．５Ｈ，ｓ），７．２３（０．５Ｈ，ｓ），７．３６（１．５Ｈ，ｍ），７．４２（０．５Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ）， ８．２２（１Ｈ，ｍ），８．５８（１Ｈ，ｍ），９．０３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例６
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに５−ヒドロキシ−２−ピリジンメタノール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニルピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（２０ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．８３（１Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｍ），２．１４（１Ｈ，ｓ），２．２０（１Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｍ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．６９（２Ｈ，ｓ） ，５．３７（１Ｈ，ｍ），７．２３（３Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，ｍ），８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４３（１Ｈ，ｍ），８．６２（１Ｈ，ｍ），９．１７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例７
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−２−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに５−ヒドロキシ−２−ピリジンメタノール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−５−メチルピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（５２ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．８９（１Ｈ，ｓ），１．９８（３Ｈ，ｍ），２．１０（１Ｈ，ｓ），２．１８（１Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），３．７３（２Ｈ，ｍ），４．７２（０．５Ｈ，ｓ） ，４．７６（１．５Ｈ，ｓ），５．２１（０．７Ｈ，ｍ），５．３９（０．３Ｈ，ｍ），６．９８ （１Ｈ，ｍ），７．２４（３Ｈ，ｍ），８．４２（２Ｈ，ｍ），８．９４（１Ｈ，ｍ），９．３８（０．３Ｈ， ｂｒ−ｓ），９．５１（０．７Ｈ， ｂｒ−ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例８
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−［５−（１，１−ジメチルヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−５−（６−ヒドロキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに５−ヒドロキシ−２−ピリジンメタノール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−（６−エチニルピリジン−３−イル）プロパン−２−オールを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３５ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３（１Ｈ，ｓ），１．６３（６Ｈ，ｓ），１．８２（１Ｈ，ｓ），１．８３（３Ｈ，ｍ），１．９１（１Ｈ，ｓ），２．２１（１Ｈ，ｍ），３．５０（２Ｈ，ｍ），４．７６ （２Ｈ，ｓ） ，５．２２（１Ｈ，ｍ），６．９１（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｍ），７．３５（３Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，ｍ），８．９０（１Ｈ，ｍ），１１．２７（１Ｈ．ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例９
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−［５−（１，１−ジメチルヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの合成
（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−（６−エチニルピリジン−３−イル）プロパン−２−オールを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３７ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３（１Ｈ，ｓ），１．６２（６Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｓ），２．０３（３Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｍ），３．２２（１．５Ｈ，ｓ），３．２３（１．５Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．８３（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｍ），７．０５（０．５Ｈ，ｓ），７．０９（０．５Ｈ，ｓ），７．３３（１．５Ｈ，ｍ），７．４０（０．５Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｍ）， ８．０５（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１０
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−（５−ヒドロキシメチルピラジン−２−イル）−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの合成
（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−５−ヒドロキシメチルピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（４４ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３（１Ｈ，ｓ），１．８３（１Ｈ，ｓ），１．９９（３Ｈ，ｍ），２．０９（１Ｈ，ｓ），２．３８（１Ｈ，ｍ），３．２２（１．５Ｈ，ｓ），３．２３（１．５Ｈ，ｓ），３．６９（１Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｍ），４．８０（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｍ），７．２１（０．５Ｈ，ｓ），７．２５（０．５Ｈ，ｓ），７．３７（１．５Ｈ，ｍ），７．４３（０．５Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ，ｍ），８．０６（１Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｍ），８．７９（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１１
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−ピリジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１１１ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ： １．８６（１．５Ｈ，ｓ），１．８３−２．０３（３Ｈ，ｍ），２．１４（１．５Ｈ，ｓ），２．２１−２．３８（１Ｈ，ｍ），３．３６−３．８４（３Ｈ，ｍ），３．９０−３．９６（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４６（２Ｈ，ｍ），５．１８−５．４６（１Ｈ，ｍ），６．７０−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８０−６．８５（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．１８（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．６３−７．７３（２Ｈ，ｍ），７．８６−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５７（１Ｈ，ｍ）， ９．５１−９．６８（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１２
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−ピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（２３．２ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：１．８１−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．８７（３Ｈ，ｓ），２．１０（１Ｈ，ｓ），２．２０−２．４３（１Ｈ，ｍ），３．３６（１Ｈ， ｂｒ−ｓ），３．５３−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９５（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４４（２Ｈ，ｍ），５．２３−５．４７（１Ｈ，ｍ），６．７３−６．７８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０９（１Ｈ，ｍ），７．１６（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．８５−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．３４−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．４３−８．４９（１Ｈ，ｍ），８．９５−９．０１（１Ｈ，ｍ），９．６５−９．２６（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１３
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（５−メチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−５−メチルピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３４．２ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：１．８２−２．０５（３Ｈ，ｍ），１．８７（１．５Ｈ，ｓ），２．１４（１．５Ｈ，ｓ），２．２１−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．６２（３Ｈ，ｍ），３．４１−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．５４−３．８６（２Ｈ，ｍ），３．８９−３．９７（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．４６（２Ｈ，ｍ），５．２３−５．４７（１Ｈ，ｍ），６．７１−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ｍ），６．９９−７．１６（２Ｈ，ｍ），７．２８−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．８６−７．９５（１Ｈ，ｍ），８．３１−８．４０（１Ｈ，ｍ），８．８４−８．９２（１Ｈ，ｍ），９．２９−９．５７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１４
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（５−ヒドロキシメチルピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−５−ヒドロキシメチルピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３１．２ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：１．５７（１．５Ｈ，ｓ），１．７８−２．０７（３Ｈ，ｍ），１．９５（１．５Ｈ，ｓ），２．１８−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．２８−３．７８（４Ｈ，ｍ），３．８７−３．９７（２Ｈ，ｍ）， ４．３９−４．４４（２Ｈ，ｍ），４．７７−４．８９（２Ｈ，ｍ），５．２１−５．４２（１Ｈ，ｍ），６．６９−６．８２（１Ｈ，ｍ），６．９２−７．１０（３Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．５０−８．６０（１Ｈ，ｍ），８．９１−９．００（１Ｈ，ｍ）， ９．７３−９．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１５
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−５−（６−メトキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−メトキシメチルピリジン−３−オールを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（４２ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２３−１．３６（１Ｈ，ｓ），１．６４−１．９３（５Ｈ，ｍ），２．１８−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５６（５Ｈ，ｍ），３．９３−４．３５（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．５８（２Ｈ，ｍ），４．６６−４．８１（２Ｈ，ｍ），５．１１−５．１６（１Ｈ，ｍ），６．６６−６．７３（１Ｈ，ｍ），６．９１−７．００（１Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．２０−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．８７−７．９２（１Ｈ，ｍ），７．９４−８．００（１Ｈ，ｍ），８．３６−８．３８（１Ｈ，ｍ），８．６１（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１６
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−（５−ヒドロキシメチルピラジン−２−イル）−５−（６−メトキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−メトキシメチルピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−５−ヒドロキシメチルピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１８ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２４−１．３０（１Ｈ，ｍ），１．８３−２．１６（５Ｈ，ｍ），２．２７−２．４１（１Ｈ，ｍ），２．９６−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），５．２０−５．２４（１Ｈ，ｍ），７．０４（１Ｈ，ｓ），７．１６−７．４０（４Ｈ，ｍ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．６０（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），９．００（１Ｈ，ｂｒ−ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１７
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−（６−メトキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−メトキシメチルピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−ピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３０ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（１Ｈ，ｓ），１．８４−２．０７（５Ｈ，ｍ），２．２５−２．４１（１Ｈ，ｍ），３．５０（３Ｈ，ｓ），３．６３−３．８９（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．０３−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．４０（３Ｈ，ｍ），８．３８−８．４１（１Ｈ，ｍ），８．４３−８．４５（１Ｈ，ｍ），８．５３−８．５５（１Ｈ，ｍ），９．０６−９．０５（１Ｈ，ｍ），９．４３（１Ｈ，ｓ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１８
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−（６−メトキシメチルピリジン−３−イルオキシ）−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−メトキシメチルピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−ピリジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３５ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．２６（１Ｈ，ｓ），１．８５−２．０４（７Ｈ，ｍ），２．２８−２．４０（１Ｈ，ｍ），３．４９（３Ｈ，ｓ），３．６４−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），５．１８−５．２２（１Ｈ，ｍ），６．９０−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．６７−７．８０（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ），８．５８−８．６１（１Ｈ，ｍ），９．５４−９．６１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例１９
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（２−ヒドロキシエチル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−（２−トリイソプロピルシロキシエチル）ピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−ピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３７ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６３（２Ｈ，ｓ），１．９１（１Ｈ，ｓ），１．９２（３Ｈ，ｍ），２．３２（１Ｈ，ｍ），３．０１（２Ｈ，ｓ），３．８６（２Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｓ），５．２３（１Ｈ，ｍ），７．１９（４Ｈ，ｍ），８．５２（３Ｈ，ｍ），９．０６（１Ｈ，ｍ），９．４３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２０
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−ピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（７５ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：１．６９−２．４３（９Ｈ，ｍ），３．４４−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．１７−４．２８（２Ｈ，ｍ），４．６１−４．７５（２Ｈ，ｍ），５．０９−５．３７（１Ｈ，ｍ），６．９７−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．９９−８．１４（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．５６（３Ｈ，ｍ），８．９６−９．１１（１Ｈ，ｍ），９．４５−９．９５（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２１
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−［５−（１，１−ジメチルヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−（６−エチニルピラジン−３−イル）プロパン−２−オールを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（７８．５ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＣＤＣｌ３） δ：１．５９−１．６４（６Ｈ，ｍ），１．７８−２．０８（６Ｈ，ｍ），２．１９−２．３９（３Ｈ，ｍ），３．４２−３．８１（２Ｈ，ｍ），４．０１−４．１２（１Ｈ，ｍ），４．１７−４．２５（２Ｈ，ｍ），４．６０−４．７２（２Ｈ，ｍ），５．０８−５．３０（１Ｈ，ｍ），６．９５−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１４−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．２２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．０９（１Ｈ，ｍ），８．３０−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．６９−８．７７（１Ｈ，ｍ），８．９０−８．９６（１Ｈ，ｍ），９．９７−１０．３４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２２
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−２−［５−（１，１−ジメチルヒドロキシメチル）ピラジン−２−イル］−５−（６−メチルスルホニルピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−インドールの合成
（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−（６−エチニルピラジン−３−イル）プロパン−２−オールを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１４０ｍｇ）を薄黄色非晶系固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１．２３（１Ｈ，ｓ），１．６０（６Ｈ，ｓ），１．８４（１Ｈ，ｓ），２．００（３Ｈ，ｍ），２．１１（１Ｈ，ｓ），２．３７（１Ｈ，ｍ），３．２２（１．５Ｈ，ｓ），３．２４（１．５Ｈ，ｓ），３．６７（１Ｈ，ｍ），３．８２（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｍ），７．１９（０．５Ｈ，ｓ），７．２３（０．５Ｈ，ｓ），７．３８（１．５Ｈ，ｍ），７．４３（０．５Ｈ，ｓ），７．５８（１Ｈ，ｍ），８．０７（１Ｈ，ｍ），８．５７（１Ｈ，ｍ）， ８．９４（１Ｈ，ｍ），９．０１（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２３
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（５−ヒドロキシメチルピリジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−オールを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１２．３ｍｇ）を黄褐色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．６１−１．９０（３Ｈ，ｍ），１．６３（１．５Ｈ，ｓ），１．８７（１．５Ｈ，ｓ），２．０５−２．２９（３Ｈ，ｍ），３．３８−３．６６（２Ｈ，ｍ），３．９６−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．５０（４Ｈ，ｓ），４．９９−５．０７（１Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ， ｂｒ−ｓ），６．９８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（２Ｈ， ｍ），７．３０−７．３６（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７６（１Ｈ，ｍ），７．８３−７．８９（２Ｈ，ｍ），８．２６−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．５３（１Ｈ，ｍ），１１．５１−１１．７４（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２４
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−［５−（１，１−ジメチルヒドロキシメチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−（アゼチジン−１−イルカルボニル）ピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−（６−エチニルピリジン−３−イル）プロパン−２−オールを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（２４．５ｍｇ）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．４３（６Ｈ，ｓ），１．６０−１．９３（６Ｈ，ｍ），２．０６−２．２８（３Ｈ，ｍ），３．３４−３．７０（２Ｈ，ｍ），３．９７−４．０３（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．５６（２Ｈ，ｍ），４．９５−５．２９（２Ｈ，ｍ），６．８４−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２８（２Ｈ，ｍ），７．３０−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．９２（３Ｈ，ｍ），８．２５−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４２−８．７１（１Ｈ，ｍ），１１．５１−１１．６９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５４０［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２５
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−メトキシカルボニルピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−ピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（３３ｍｇ）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．６３−１．９６（３Ｈ，ｍ），１．６６（１．５Ｈ，ｓ），１．９０（１．５Ｈ，ｓ），２．０５−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．９３−２．９７（６Ｈ，ｍ），３．４０−３．６９（２Ｈ，ｍ），５．０２−５．１６（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３２（３Ｈ，ｍ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．５５（１Ｈ，ｍ），８．２８−８．３２（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．４９（１Ｈ，ｍ），８．５８−８．６４（１Ｈ，ｍ），９．１７−９．２２（１Ｈ，ｍ），１１．６７−１１．８９（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２６
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（Ｎ−エチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−メトキシカルボニルピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−ピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１．９ｍｇ）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ： １．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．６３−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．６６（１．５Ｈ，ｓ），１．９０（１．５Ｈ，ｓ），２．０９−２．３０（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．７０（４．０Ｈ，ｍ），５．０１−５．１３（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．４２（４Ｈ，ｍ），７．９１−７．９７（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３９（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．５１（１Ｈ，ｍ），８．５９−８．６６（２Ｈ，ｍ），９．１７−９．２４（１Ｈ，ｍ），１１．７５−１１．９２（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２７
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−［６−（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）ピリジン−３−イルオキシ］−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−メトキシカルボニルピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−ピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（２２．５ｍｇ）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．００−１．１５（６Ｈ，ｍ），１．６３−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．６５（１．５Ｈ，ｓ），１．９０（１．５Ｈ，ｓ），２．０８−２．３１（１Ｈ，ｍ），３．１９−３．６９（６Ｈ，ｍ）， ５．０４−５．１２（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．３９（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），８．２６−８．３１（１Ｈ，ｍ），８．４５−８．５０（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６３（１Ｈ，ｍ），９．１８−９．２３（１Ｈ，ｍ），１１．７０−１１．８７（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９９［Ｍ＋Ｈ］＋
実施例２８
Figure 2012500181
 ６−［（Ｒ）−１−アセチルピロリジン−２−イル］−５−｛６−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチルカルバモイル］ピリジン−３−イルオキシ｝−２−（ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドールの合成
６−（メチルスルホニル）−３−ピリジノールの代わりに６−メトキシカルボニルピリジン−３−オール、及び（６−エチニルピリジン−３−イル）メタノールの代わりに２−エチニル−ピラジンを用いて実施例１と同様の方法、これに準じた方法又はこれらと常法とを組み合わせることにより表題化合物（１４．９ｍｇ）を黄色固体として得た。
以下に表題化合物の分析データを示す。
１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ：１．６３−１．９５（３Ｈ，ｍ），１．６５（１．５Ｈ，ｓ），１．９１（１．５Ｈ，ｓ），２．０８−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．９５（１．５Ｈ，ｓ），２．９９（１．５Ｈ，ｓ），３．１７−３．７２（６Ｈ，ｍ），４．７３（１Ｈ，ｂｒ−ｓ），５．０４−５．１２（１Ｈ，ｍ），７．１９−７．４１（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．５４（１Ｈ，ｍ），８．２４−８．３３（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．４９（１Ｈ，ｍ），８．６０−８．６４（１Ｈ，ｍ），９．１９−９．２２（１Ｈ，ｍ），１１．７４−１１．９３（１Ｈ，ｍ）．
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋
式（Ｉ）で表される本発明に係るアセチルピロリジニルインドール誘導体又はその薬学的に許容される塩は、優れたグルコキナーゼ活性化作用を示すことから、医薬の分野において、糖尿病、糖尿病の合併症若しくは肥満の治療及び／又は予防に有用である。
本発明を、特定の実施態様を参照しながら開示し説明してきたが、当業者は、その手順及びプロトコールについて、多様な改作、変更、修飾及び置換が、本発明の精神と範囲を逸脱することなくなされ得ることを認識するであろう。例えば、本明細書にすでに説明した好ましい投与量以外の有効投与量を、肥満症、糖尿病、肥満症関連疾患又は上記に示した本発明化合物による他の適応症に治療すべき哺乳動物の反応性の変動の結果として適用されることもあり得る。同様に、観察される特異的薬理学的応答は、選択した特定の活性化合物により、又は医薬用担体が存在するか、並びに製剤の型及び採用する投与方式により、依存的に変わり得るものであり、結果におけるかかる予測される変動又は差異は、本発明の目的と実施形態に従って意図される。従って、本発明は以下の請求項の範囲によって限定されるべきであり、またかかる請求項は妥当である限り広く解釈すべきことが意図される。

Claims (7)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2012500181
     ［式中、
    Ｒ１は、
    低級アルキルスルホニル基、
    ヒドロキシ基又は低級アルコキシ基で置換された、低級アルキル基、
    ヒドロキシ基で置換された低級アルコキシ基、及び
    式（ＩＩ）：
    Figure 2012500181
     （式中、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）を示すか、又はＲ３、Ｒ４及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を示す）で表される基、
    からなる群より選択される基を示し；
    Ｒ２は、水素原子を示し；
    Ｒ２０は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、及び、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure 2012500181
     （式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基を示すか、又はＲ５、Ｒ６及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を示す）で表される基、
    からなる群より選択される基を示し；
    ｍは、１乃至３の整数を示し；
    ｎは、０又は１を示し；そして
    式（ＩＶ）：
    Figure 2012500181
     は、ピリジニル基、ピラジニル基及びピラゾリル基からなる群より選択されるヘテロアリール基を示す］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩（ただし、Ｒ１がエタンスルホニル基であり、前記式（ＩＶ）で表される基がピリジニル基であり、Ｒ２０が水素原子であり、ｍが３である場合を除く）。
  2. ｎが０である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２０が、
    低級アルキル基（該低級アルキル基は、ヒドロキシ基で置換されていてもよい）、低級アルコキシ基、及び、
    式（ＩＩＩ）：
    Figure 2012500181
     （式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立して、水素原子、低級アルキル基を示すか、又はＲ５、Ｒ６及びそれらが結合する窒素原子と一緒になって、４乃至７員の含窒素脂肪族環を示す）で表される基、からなる群より選択される基であり；
    ｎが０である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. ｎが０である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. ｎが０である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. ｎが０である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. ｎが０である請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
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