EA018988B1 - Активаторы глюкокиназы - Google Patents

Активаторы глюкокиназы Download PDF

Info

Publication number
EA018988B1
EA018988B1 EA201071320A EA201071320A EA018988B1 EA 018988 B1 EA018988 B1 EA 018988B1 EA 201071320 A EA201071320 A EA 201071320A EA 201071320 A EA201071320 A EA 201071320A EA 018988 B1 EA018988 B1 EA 018988B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
propanamide
cyclopropylsulfonyl
tetrahydro
pyran
indazol
Prior art date
Application number
EA201071320A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201071320A1 (ru
Inventor
Зачариа Черуваллатх
Стефен Л. Гуолтни
Эндрю Джон Дженнингз
Марк Сабат
Джеффри А. Стэффорд
Миннам Тан
Хася Ван
Original Assignee
Такеда Калифорния, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41076813&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA018988(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Такеда Калифорния, Инк. filed Critical Такеда Калифорния, Инк.
Publication of EA201071320A1 publication Critical patent/EA201071320A1/ru
Publication of EA018988B1 publication Critical patent/EA018988B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

Представлены соединения формулыили их фармацевтически приемлемые соли, где переменные являются такими, как определено в описании. Изобретение относится также к фармацевтическим композициям, которые содержат эти соединения. Данное изобретение касается также применения соединений согласно настоящему изобретению в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с активностью глюкокиназы, для получения лекарственного средства для активации глюкокиназы, для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии, сахарного диабета, дислипидемии, ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома X, сниженной толерантности к глюкозе, поликистоза яичников, сердечно-сосудистого заболевания.

Description

Настоящее изобретение касается соединений, которые могут быть использованы для активации гексокиназ в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с активностью глюкокиназы, так же как и фармацевтических композиций, которые содержат эти соединения. Данное изобретение касается также применения соединений согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для активации глюкокиназы, для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии, сахарного диабета, дислипидемии, ожирения, инсулинорезистентности, метаболического синдрома X, сниженной толерантности к глюкозе, поликистоза яичников, сердечно-сосудистого заболевания.
Раскрыты также способы получения соединений настоящего изобретения, так же как и промежуточных соединений, используемых в таких способах, наборы и изделия, содержащие эти соединения. В частности, настоящее изобретение касается активаторов глюкокиназы и фармацевтических композиций, которые содержат эти соединения.
Уровень техники
Г люкокиназа (ГК, гексокиназа IV) представляет собой одну из четырех гексокиназ, которые найдены у млекопитающих (Со1оМск, 8.Р., ίη ТНе Епхутсв. νοί. 9 (Р. Воуег, ей.) Асайетк Ргевв, Νο\ν Уогк, Ν.Υ., радев 1-48, 1973). Гексокиназы катализируют первую стадию метаболизма глюкозы, т.е. превращение глюкозы в глюкоза-6-фосфат. Глюкокиназа находится, главным образом, в панкреатических βклетках и паренхиматозных клетках печени, двух типах клеток, которые, как известно, играют критические роли в глюкозном гомеостазе целостного организма. Конкретно, ГК является контролирующим скорость ферментом для метаболизма глюкозы в этих двух типах клеток (СЫркш, 8.К., Ке11у, К.Ь. апй Кийеттап, Ν.Β. ίη Ιοβίίη'β Э1аЬе1ев (С.К. Кйап апй С.С. ^1ет, ейв.), Ьеа апй ЕеЫдет, РЫ1айе1рЫа, Ра., радев 97-115, 1994).
Концентрация глюкозы, при которой ГК проявляет половину максимальной активности, составляет приблизительно 8 мМ. Другие три гексокиназы насыщаются глюкозой при гораздо меньших концентрациях (<1 мМ). Таким образом, поток глюкозы через ГК путь возрастает с повышением концентрации глюкозы в крови от уровней натощак (5 мМ) до уровней после приема углеводсодержащей пищи (около 10-15 мМ) (РипЪг, К.С., Мадпивоп, М.А. апй Сгаппег, Ό.Κ. ш Апп. Кеу. Ш1пНоп νοί. 13 (К.Е. О1воп, Ό.Μ. В1ег апй Ό.Β. МсСогтюк, ейв.), Аппиа1 Кеу1ете, 1пс., Ра1о Ако, СаПТ, радев 463-496, 1993). Эти заключения предполагают, что ГК действует как глюкозный сенсор в β-клетках и гепатоцитах (Мед1аввоп, Μ.Ό. апй Ма1всЫпвку, Е.М. Атег. 1. Рйувю1. 246, Е1-Е13, 1984).
В более поздних работах исследования на трансгенных животных подтвердили, что ГК действительно играет критическую роль в глюкозном гомеостазе целостного организма. Животные, которые не экспрессируют ГК, погибают в течение нескольких дней после рождения от тяжелого диабета, тогда как животные, гиперэкспрессирующие ГК, улучшают толерантность к глюкозе (Стире, А., Никдтеп, В., Куап, А. е1 а1., Се11. 83, 69-78, 1995; Еете, Т., Кш, Е., Вовсй, Е. е1 а1., ЕА8ЕВ 1., 10, 1213-1218, 1996). Увеличение воздействия глюкозы приводит через ГК в β-клетках к повышенной секреции инсулина и в гепатоцитах к повышенному осаждению гликогена и, возможно, к сниженной выработке глюкозы.
Выводы о том, что юношеский сахарный диабет II типа (МОЭУ-2) обусловлен потерей функциональных мутаций в ГК гене, предполагают, что ГК также действует как сенсор глюкозы в человеческом организме (Ь1апд, Υ., Кевауап, Р., ^апд, Ь. е1 а1., Вюсйет. 1. 309, 167-173, 1995). Дополнительное свидетельство, которое подтверждает важную роль ГК в регуляции метаболизма глюкозы у людей, было получено путем идентификации пациентов, которые экспрессируют мутантную форму ГК с повышенной ферментативной активностью. Эти пациенты проявляют гипогликемию натощак, связанную с неадекватно повышенным уровнем инсулина в плазме (С1авег, В., Кевауап, Р., Неутап, М. е1 а1., №\ν Епд1апй 1. Мей. 338, 226-230, 1998). Соответственно, соединения, которые активируют ГК и, таким образом, повышают чувствительность ГК сенсорной системы, как предполагается, будут использоваться в лечении гипергликемии, характерной для всех видов диабета типа II. Активаторы глюкокиназы должны усиливать протекание метаболизма глюкозы в β-клетках и гепатоцитах, что приведет к повышенной секреции инсулина.
Имеется постоянная потребность в поиске новых терапевтических агентов для лечения болезней человека. Гексокиназы, конкретно, но не ограничиваясь глюкокиназой, являются особенно привлекательными мишенями для открытия новых терапевтических агентов в связи с их важной ролью в диабете, гипергликемии и других болезнях.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение касается соединений, которые активируют глюкокиназу, формулы
- 1 018988
или их фармацевтически приемлемой соли, где
К! выбирается из группы, состоящей из тиазолила, пиразинила, пиразолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила и тиазоло[5,4-Ь]пиридинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя К14;
К2 представляет собой водород;
К3 представляет собой -Ъ-К18;
К4 представляет собой водород;
К5 выбирается из группы, которая включает водород, галоген и (С1-10)алкил;
Кб выбирается из группы, которая включает водород, галоген, (С1-10)алкил и -Ъ1-К22;
или К5 и Кб совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или пиридил, каждый из которых замещен одним К8 и необязательно замещен вторым К8, где первый К8 представляет собой Ъ1-К22, и второй К8 выбирается из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, гидроксикарбонил, амино, (С1-10)алкил и (С1-б)алкокси, необязательно замещенный галогеном;
К7 выбирается из группы, которая включает водород, галоген, (С1-10)алкил и -Ъ1-К22;
Ъ представляет собой -СН2-;
Ь1, в каждом случае независимо, выбирается из группы, состоящей из -СО-, -С(О)НН-, -8О2- и -ΝΗ8Ο2-;
каждый К14 независимо выбирается из группы, которая включает галоген, циано, (С1-5)алкокси, карбоксамидо, (С1-5)алкилсульфонил и (С1-10)алкил;
К18 представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил и
К22 выбирается из группы, которая включает (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил и фенил, необязательно замещенный галогеном.
Настоящее изобретение также представляет фармацевтические композиции, содержащие эти соединения и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
В одном варианте представлена фармацевтическая композиция, которая включает активатор глюкокиназы согласно настоящему изобретению как активный ингредиент. Фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению могут, при необходимости, содержать 0,001-100% одного или нескольких активаторов этого изобретения. Эти фармацевтические композиции могут вводиться отдельно или совместно с применением широкой разновидности способов, включая, например, пероральный, парентеральный, интраперитонеальный, внутривенный, внутриартериальный, трансдермальный, сублингвальный, внутримышечный, ректальный, трансбуккальный, интраназальный, липосомный, ингаляторный, вагинальный, внутриглазной, путем локальной доставки (например, с помощью катетера или стента), подкожный, интраадипозальный, интраартикулярный или интратекальный. Композиции могут также вводиться отдельно или совместно в виде дозированных форм медленного высвобождения.
Также представлены применения соединений согласно настоящему изобретению.
В одном варианте соединения используются для получения лекарственного средства для активации глюкокиназы.
В другом варианте соединения используются в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с активностью глюкокиназы.
В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии.
В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета.
В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения дислипидемии. В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения ожирения.
В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения инсулинорезистентности.
В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения метаболического синдрома X.
В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечениясниженной толерантности к глюкозе.
В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения поликистоза яичников.
В отношении всех рассмотренных выше вариантов следует отметить, что настоящее изобретение,
- 2 018988 как предполагается, охватывает все фармацевтически приемлемые ионизированные формы (например, соли) и сольваты (например, гидраты) данных соединений независимо от того, являются ли такие ионизированные формы и сольваты определенными, поскольку в данной области хорошо известно применение фармацевтических агентов в ионизированной или сольватированной формах. Следует также отметить, что если конкретная стереохимия не определена, перечень соединений, как предполагается, охватывает все возможные стереоизомеры (например, энантиомеры или диастереомеры, в зависимости от числа хиральных центров), независимо от того, присутствует ли данное соединение как индивидуальный изомер или смесь изомеров. Кроме того, если не оговорено иное, перечень соединений, как предполагается, охватывает все возможные резонансные формы и таутомеры. Что касается пунктов формулы изобретения, выражение соединение, включающее формулу, как представляется, охватывает данное соединение и все фармацевтически приемлемые ионизированные формы и сольваты, все возможные стереоизомеры и все возможные резонансные формы и таутомеры, если в данном конкретном пункте специально не оговорено иное.
Следует дополнительно отметить, что могут использоваться также пролекарства, которые изменяются ίη νίνο и становятся соединением согласно настоящему изобретению. Предполагаются различные способы применения соединений настоящего изобретения, независимо от того, определена ли доставка пролекарства, охватывающие применение пролекарства, которое превращается ίη νίνο в соединение согласно настоящему изобретению. Следует также отметить, что некоторые соединения настоящего изобретения могут быть изменены ίη νίνο до активации глюкокиназы и таким образом могут сами служить пролекарствами для другого соединения. Такие пролекарства другого соединения могут или не могут сами, независимо, обладать глюкокиназной активностью.
Краткое описание чертежа
Чертеж иллюстрирует последовательность 8Ер. Ш Νο. 1, на которую ссылаются в этой заявке.
Определения
Если не оговорено иное, следующие термины, используемые в данном описании и пунктах формулы изобретения, будут иметь следующие значения для целей данной заявки.
Следует отметить, что, как используется в данном описании и прилагаемых пунктах формулы изобретения, ссылки на единственное число включают также ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Кроме того, определения стандартных химических терминов можно найти в базовых работах, включая Сагеу апб 8ипбЬегд Абтапсеб Отдашс СйетщЕу 4‘ь Еб. νοΚ А (2000) апб В (2001), Р1епит Рге55. №\ν ΥοτΕ Кроме того, если не указано иное, в рамках, принятых в данной области, используются обычные методы масс-спектроскопии, ЯМР, эффективной жидкостной хроматографии, химии белков, биохимии, методы рекомбинатной ДНК и фармакологии.
Алкокси означает кислородную составляющую, которая имеет дополнительный алкильный заместитель. Алкоксигруппы настоящего изобретения могут быть, при необходимости, замещены.
Алкил, сам по себе, означает прямой или разветвленный, насыщенный алифатический радикал, имеющий цепь из углеродных атомов, при необходимости, где один или несколько углеродных атомов заменены кислородом (см. оксаалкил), карбонильной группой (см. оксоалкил), серой (см. тиоалкил) и/или азотом (см. азаалкил). Обычно используются (Сх)алкил и (СХ.-у)алкил, где X и Υ указывают на число углеродных атомов в цепи. Например, (С1-6)алкил включает алкилы, которые имеют цепь в интервале 1 и 6 углеродных атомов (например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил и т.п.). Алкил, представленный совместно с другим радикалом (например, как в арилалкиле, гетероарилалкиле и т.п.), означает прямой или разветвленный, насыщенный алифатический двухвалентный радикал, имеющий указанное число атомов, или, когда атомы не указаны, это означает связь (например, (С6-10)арил(С1-3)алкил включает бензил, фенетил, 1-фенилэтил, 3-фенилпропил, 2-тиенилметил, 2-пиридинилметил и т.п.). В отдельных вариантах алкил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С1-20)алкил, (С1-15)алкил, (С1.10)алкил, (С1-5)алкил или (С1-3)алкил. Как альтернатива, алкил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С1)алкил, (С2)алкил или (С3)алкил.
Алкилен, если не указано иное, означает прямой или разветвленный, насыщенный или ненасыщенный алифатический двухвалентный радикал. Обычно используются (СХ)алкилен и (Сх-далкилен, где X и Υ указывают на число углеродных атомов в цепи. Например, (С1-6)алкилен включает метилен(-СН2-), этилен(-СН2СН2-), триметилен(-СН2СН2СН2-), тетраметилен(-СН2СН2СН2СН2-), 2-бутенилен(-СН2СН= СНСН2-), 2-метилтетраметилен(-СН2СН(СН3)СН2СН2-), пентаметилен(-СН2СН2СН2СН2СН2-) и т.п. В отдельных вариантах алкилен, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С1-20)алкилен, (С1-15)алкилен, (С1-10)алкилен, (С1-5)алкилен или (С1-3)алкилен. Как альтернатива, алкилен, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С1)алкилен, (С2)алкилен или (С3)алкилен.
Амидо означает радикал -0(=Ο)-ΝΚ-, -0(=Ο)-ΝΚΚ.', -ΝΚ.-0(=Ο)- и/или -№-С(=О)Я', где каждая из Я и Я' является независимо водородом или дополнительным заместителем.
Амино означает азотную составляющую, имеющую два дополнительных заместителя, где, например, водородный или углеродный атом присоединен к азоту. Например, репрезентативные амино
- 3 018988 группы включают -ΝΗ2, -КНСН3, -Ы(СН3)2, -КН((С1-10)алкил), -К((С1-10)алкил)2, -КН(арил), -КН(гетероарил), -К(арил)2, Мгетероарил)2 и т.п. При необходимости, два данных заместителя совместно с азотом могут также образовывать кольцо. Если не оговорено иное, соединения данного изобретения, содержащие аминосоставляющие, могут включать их защищенные производные. Подходящие защитные группы для аминосоставляющих включают ацетил, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и т.п.
Животное включает людей, млекопитающих, не относящихся к человеку (например, собак, кошек, кроликов, крупный рогатый скот, лошадей, овец, коз, свиней, оленей и т.п.), и животных, не являющихся млекопитающими (например, птиц и т.п.).
Ароматический означает составляющую, в которой составляющие атомы образуют ненасыщенную кольцевую систему, все атомы в данной кольцевой системе 8р2 гибридизированы, и общее число π электронов равняется 4π+2. Ароматическое кольцо может быть таким, что атомами кольца являются только углеродные атомы или они могут включать углеродные и неуглеродные атомы (см. гетероарил).
Арил отвечает моноциклическому или полициклическому кольцевому образованию, в котором каждое кольцо является ароматическим, или в случае конденсации с одним или несколькими кольцами образует ароматическое кольцевое образование. Если один или несколько атомов в кольце не являются углеродом (например, Ν, 8), данный арил является гетероарилом. Обычно используются (СХ)арил и (СХ-У) арил, где X и Υ указывают на число углеродных атомов в данном кольце. В отдельных вариантах арил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С3-14)арил, (С3-10) арил, (С3-7)арил, (С8-10)арил или (С5-7)арил. Как альтернатива, арил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С5)арил, (С6)арил, (С7)арил, (С8)арил, (С9)арил или (С10)арил.
Азаалкил означает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или несколько углеродных атомов, образующих алкильную цепь, заменены замещенными или незамещенными атомами азота (-КЯ- или -КЯЯ', где каждая из Я и Я1 является, независимо, водородом или дополнительными заместителями). Например, (С1-10)азаалкил касается цепи, включающей 1-10 углеродных атомов и один или несколько атомов азота.
Карбамоил означает радикал -ОС(О)КЯЯ', где каждая из Я и Я' является, независимо, водородом или дополнительными заместителями.
Карбоцикл означает кольцо, состоящее из углеродных атомов.
Карбонил означает радикал -С(=О)- и/или -С(=О)Я, где Я представляет собой водород или дополнительный заместитель. Отметим, что карбонильный радикал может быть дополнительно замещен различными заместителями с образованием разных карбонильных групп, включая кислоты, галоидангидриды, альдегиды, амиды, эфиры и кетоны.
Карбокси означает радикал -С(=О)-О- и/или -С(=О)-ОЯ, где Я представляет собой водород или дополнительный заместитель. Отметим, что соединения данного изобретения, содержащие карбоксисоставляющие, могут включать их защищенные производные, т.е. где кислород замещен защитной группой. Подходящие защитные группы для карбоксисоставляющих включают бензил, трет-бутил и т.п.
Циано означает радикал -СК
Циклоалкил отвечает неароматическому, насыщенному или частично ненасыщенному, моноциклическому, бициклическому или полициклическому кольцевому образованию. Обычно используются (Сх)циклоалкил и (Сх-Цциклоалкил, где X и Υ указывают на число углеродных атомов в данном кольцевом образовании. Например, (С3-10)циклоалкил включает циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексенил, 2,5-циклогексадиенил, бицикло[2.2.2]октил, адамантан-1-ил, декагидронафтил, оксоциклогексил, диоксоциклогексил, тиоциклогексил, 2-оксобицикло[2.2.1]гепт-1-ил и т.п. В отдельных вариантах циклоалкил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С3-14)циклоалкил, (С3-10)циклоалкил, (С3-7)циклоалкил, (С8-10)циклоалкил или (С5-7)циклоалкил. Как альтернатива, циклоалкил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С5)циклоалкил, (С6)циклоалкил, (С7)циклоалкил, (С8)циклоалкил, (С9)циклоалкил или (С10)циклоалкил.
Циклоалкилен отвечает двухвалентному, насыщенному или частично ненасыщенному, моноциклическому, бициклическому или полициклическому кольцевому образованию. Обычно используются (СХ)циклоалкилен и (СХ-Цциклоалкилен, где X и Υ указывают на число углеродных атомов в данном кольцевом образовании. В отдельных вариантах циклоалкилен, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С3-14)циклоалкилен, (С3-10)циклоалкилен, (С3-7)циклоалкилен, (С8-10) циклоалкилен или (С5-7)циклоалкилен. Как альтернатива, циклоалкилен, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой (С5)циклоалкилен, (С6)циклоалкилен, (С7)циклоалкилен, (С8)циклоалкилен, (С9)циклоалкилен или (С10)циклоалкилен.
Болезнь включает, конкретно, любое нездоровое состояние животного или его части и включает нездоровое состояние, которое может быть вызвано или может быть присущим медицинской или ветеринарной терапии, применяемой к этому животному, т.е. побочным эффектам такой терапии.
Конденсированное кольцо, как здесь используется, касается кольца, которое связано с другим
- 4 018988 кольцом с образованием соединения, имеющего бициклическую структуру, где данные атомы кольца, которые являются общими для обоих колец, прямо связаны друг с другом. Неэксклюзивные примеры обычных конденсированных колец включают декалин, нафталин, антрацен, фенантрен, индол, фуран, бензофуран, хинолин и т.п. Соединения, имеющие конденсированные кольца, могут быть насыщенными, частично насыщенными, карбоциклическими, гетероциклическими, ароматическими, гетероароматическими и т.подобными.
Гало, галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Г етероалкил означает алкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов внутри данной алкильной цепи является гетероатомом. В отдельных вариантах гетероалкил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С1-20)алкил, гетеро(С1-15)алкил, гетеро(С1-10)алкил, гетеро(С1-5)алкил, гетеро(С1-3)алкил или гетеро(С1-2)алкил. Как альтернатива, гетероалкил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С1)алкил, гетеро(С2)алкил или гетеро(С3)алкил.
Гетероарил означает моноциклическую, бициклическую или полициклическую ароматическую группу, в которой по меньшей мере один атом кольца является гетероатомом и остальные атомы кольца являются атомами углерода. Моноциклические гетероарильные группы включают, однако, не ограничиваясь этим, циклические ароматические группы, имеющие пять или шесть атомов в кольце, где по меньшей мере один атом кольца является гетероатомом и остальные атомы кольца являются атомами углерода. Атомы азота могут быть, при необходимости, кватернизированы, и атомы серы могут быть, при необходимости, окислены. Гетероарильные группы этого изобретения включают, однако, не ограничиваясь этим, полученные из фурана, имидазола, изотиазола, изоксазола, оксадиазола, оксазола, 1,2,3оксадиазола, пиразина, пиразола, пиридазина, пиридина, пиримидина, пирролина, тиазола, 1,3,4тиадиазола, триазола и тетразола. Гетероарил также включает, однако, не ограничиваясь этим, бициклические или трициклические кольца, где данное гетероарильное кольцо конденсировано с одним или двумя кольцами, которые выбираются, независимо, из группы, состоящей из арильного кольца, циклоалкильного кольца, циклоалкенильного кольца и другого моноциклического гетероарильного или гетероциклоалкильного кольца. Эти бициклические или трициклические гетероарилы включают, однако, не ограничиваясь этим, полученные из бензо[Ь]фурана, бензо[Ь]тиофена, бензимидазола, имидазо[4,5с]пиридина, хиназолина, тиено[2,3-с]пиридина, тиено[3,2-Ь]пиридина, тиено[2,3-Ь]пиридина, индолизина, имидазо[1,2а]пиридина, хинолина, изохинолина, фталазина, хиноксалина, нафтиридина, хинолизина, индола, изоиндола, индазола, индолина, бензоксазола, бензопиразола, бензотиазола, имидазо[1,5а]пиридина, пиразоло[1,5-а]пиридина, имидазо[1,2-а]пиримидина, имидазо[1,2-с]пиримидина, имидазо[1,5-а]пирамидина, имидазо[1,5-с]пиримидина, пирроло[2,3-Ь]пиридина, пирроло[2,3-с]пиридина, пирроло[3,2-с]пиридина, пирроло[3,2-Ь]пиридина, пирроло[2,3-й]пиримидина, пирроло[3,2-й]пиримидина, пирроло[2,3-Ь]пиразина, пиразоло[1,5-а]пиридина, пирроло[1,2-Ь]пиридазина, пирроло[1,2-с]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиримидина, пирроло[1,2-а]пиразина, триазо[1,5-а]пиридина, птеридина, пурина, карбазола, акридина, феназина, фенотиазена, феноксазина, 1,2-дигидропирроло[3,2,1-Ы]индола, индолизина, пиридо[1,2-а]индола и 2(1Н)-пиридинона. Бициклические или трициклические гетероарильные кольца могут быть присоединены к родительской молекуле через саму гетероарильную группу или арил, циклоалкил, циклоалкенил или гетероциклоалкильную группу, с которой оно конденсировано. Гетероарильные группы этого изобретения могут быть замещенными или незамещенными. В отдельных вариантах гетероарил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро (С1-13)арил, гетеро(С2-13)арил, гетеро(С2-6)арил, гетеро(С3-9)арил или гетеро(С5-9)арил. Как альтернатива гетероарил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С3)арил, гетеро(С4)арил, гетеро(С5)арил, гетеро(С6)арил, гетеро(С7)арил, гетеро(С8)арил или гетеро(С9)арил.
Гетероатом касается атома, который не является углеродным атомом. Отдельные примеры гетероатомов включают, однако, не ограничиваясь этим, азот, кислород и серу.
Гетероатомная составляющая включает составляющую, где атом, по которому присоединена данная составляющая, не является углеродным атомом. Примеры гетероатомных составляющих включают -ΝΚ-, -Ν+(Ο-)=, -Ο-, -8 - или -8(Ο)2-, где Κ является водородом или дополнительным заместителем.
Гетеробициклоарил означает бициклоарил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов в данном кольце является гетероатомом. Например, гетеро(С4-12)бициклоарил, как используется в этой заявке, включает, однако, не ограничиваясь этим, 2-амино-4-оксо-3,4дигидроптеридин-6-ил, тетрагидроизохинолинил и т.п. В отдельных вариантах гетеробициклоарил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С1-14)бициклоарил, гетеро(С4-14)бициклоарил, гетеро(С4-9)бициклоарил или гетеро(С5-9)бициклоарил. Как альтернатива гетеробициклоарил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С5)бициклоарил, гетеро(С6)бициклоарил, гетеро(С7)бициклоарил, гетеро(С8)бициклоарил или гетеро(С9)бициклоарил.
Гетероциклоалкил означает циклоалкил, как определено в этой заявке, при условии, что один или несколько атомов, образующих данное кольцо, является гетероатомом, который выбирается, независимо,
- 5 018988 из Ν, О или 8. Неэксклюзивные примеры гетероциклоалкила включают пиперидил, 4-морфолил, 4пиперазинил, пирролидинил, пергидропирролизинил, 1,4-диазапергидроэпинил, 1,3-диоксанил, 1,4диоксанил и т.п. В отдельных вариантах гетероциклоалкил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро(С1-13)циклоалкил, гетеро(С1-9)циклоалкил, гетеро(С1-6) циклоалкил, гетеро(С5-9)циклоалкил или гетеро(С2-6)циклоалкил. Как альтернатива, гетероциклоалкил, один или представленный совместно с другим радикалом, может представлять собой гетеро (С2)циклоалкил, гетеро(С3)циклоалкил, гетеро(С4)циклоалкил, гетеро(С5)циклоалкил, гетеро(С6)циклоалкил, гетеро(С7)циклоалкил, гетеро(С8)циклоалкил или гетеро(С9)циклоалкил. Гидрокси означает радикал -ОН.
1С5о отвечает молярной концентрации ингибитора, которая дает 50% ингибирование ферментамишени.
Имино отвечает радикалу -СЯ(=ХЯ') и/или -С(=ХЯ')-, где каждая из Я и Я' является, независимо, водородом или дополнительным заместителем.
Изомеры отвечают соединениям, которые имеют идентичные молекулярные формулы, но отличаются по свойствам или последовательности связывания своих атомов, или по расположению своих атомов в пространстве. Изомеры, которые отличаются по расположению своих атомов в пространстве, называются стереоизомерами. Стереоизомеры, которые не являются зеркальными изображениями друг друга, называются диастереомерами, и стереоизомеры, являющиеся зеркальными изображениями, которые не накладываются друг на друга, называются энантиомерами или иногда оптическими изомерами. Углеродный атом, связанный с четырьмя неидентичными заместителями, называется хиральным центром. Соединение с одним хиральным центром имеет две энантиоморфные формы противоположной хиральности. Смесь указанных двух энантиомерных форм называется рацемической смесью. Соединение, которое имеет более одного хирального центра, имеет 2П-1 энантиомерных пар, где η равняется числу хиральных центров. Соединения с больше чем одним хиральным центром могут существовать как или индивидуальный диастереомер или как смесь диастереомеров, называемая диастереомерной смесью. Когда присутствует один хиральный центр, стереоизомер может характеризоваться абсолютной конфигурацией этого хирального центра. Абсолютная конфигурация касается пространственного расположения заместителей, присоединенных к данному хиральному центру. Энантиомеры характеризуются абсолютной конфигурацией своих хиральных центров и описываются Я- и 8-правилами упорядочения Кана, Ингольда и Прелога (Сайп, 1пдо1б апб Рге1од). Соглашения относительно стереохимической номенклатуры, методы определения стереохимии и разделения стереоизомеров хорошо известны в данной области (например, см. Абуапсеб Огдашс СйешИйу, 41й ебйюп, Матей, 1епу, 1ойп \Убеу & 8ош>. №\ν Уотк, 1992).
Отщепляемая группа отвечает группе со значением, которое обычно ассоциируется с таковым в синтетической органической химии, т.е. атом или группа, которая может перемещаться при условиях реакции (например, алкилирования). Примеры отщепляемых групп включают, однако, не ограничиваясь этим, галоген (например, Г, С1, Вг и I), алкил (например, метил и этил) и сульфонилокси (например, мезилокси, этансульфонилокси, бензолсульфонилокси и тозилокси), тиометил, тиенилокси, дигалофосфиноилокси, тетрагалофосфокси, бензилокси, изопропилокси, ацилокси и т.п.
Составляющая, обеспечивающая Х-атомный интервал и линкер, обеспечивающий Х-атомный интервал между двумя другими составляющими означает, что цепь атомов, прямо соединяющая другие составляющие, имеет длину в X атомов. Когда X задан в виде интервала (например, Х1-Х2), то данная цепь атомов имеет длину по меньшей мере Х1 и не более Х2 атомов. Понятно, что данная цепь атомов может быть образована из комбинации атомов, включая, например, атомы углерода, азота, серы и кислорода.
Кроме того, каждый атом может, при необходимости, быть связанным с одним или несколькими заместителями, насколько позволяют валентности. Кроме того, данная цепь атомов может составлять часть кольца. Соответственно, в одном варианте составляющая, обеспечивающая Х-атомный интервал между двумя другими составляющими (Я и Я'), может быть представлена как Я-(Ь)Х-Я', где каждая Ь выбирается, независимо, из группы, состоящей из СЯ''Я''', ΝΒ'', О, 8, СО, С8, С=ХЯ'', 8О, 8О2 и т.п., где любые две или более из Я'', Я''', Я'''' и Я''''' могут быть взяты вместе с образованием замещенного или незамещенного кольца.
Нитро означает радикал -№О2.
Оксаалкил означает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или несколько углеродных атомов, образующих алкильную цепь, заменены кислородными атомами (-О- или -ОЯ, где Я является водородом или дополнительным заместителем). Например, окса(С1-10)алкил относится к цепи, включающей от 1 до 10 углеродных и один или несколько кислородных атомов.
Оксоалкил означает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или несколько углеродных атомов, образующих алкильную цепь, заменены карбонильными группами (-С(=О)- или -С(=О)-Я, где Я является водородом или дополнительным заместителем). Данная карбонильная группа может представлять собой альдегид, кетон, эфир, амид, кислоту или галогенангидрид. Например, оксо (С1 -10)алкил относится к цепи, содержащей от 1 до 10 углеродных атомов, и одной или нескольких кар
- 6 018988 бонильных групп.
Окси означает радикал -О- или -ОК, где К является водородом или дополнительным заместителем. Соответственно, следует отметить, что оксирадикал может быть дополнительно замещен множеством заместителей с образованием различных оксигрупп, включая гидрокси, алкокси, арилокси, гетероарилокси или карбонилокси.
Фармацевтически приемлемый означает то, что используется в получении фармацевтической композиции, которая, в общем, безопасна, нетоксична и ни биологически, ни иным образом не является нежелательной и включает то, что приемлемо для ветеринарного применения и фармацевтического использования для человека.
Фармацевтически приемлемые соли отвечают солям соединений настоящего изобретения, как определено выше, и которые обладают желательной фармакологической активностью. Такие соли включают кислые соли присоединения, образованные неорганическими кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и т.п.; или органическими кислотами, такими как уксусная кислота, пропионовая кислота, гексановая кислота, гептановая кислота, циклопентанпропионовая кислота, гликолевая кислота, пировиноградная кислота, молочная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, малеиновая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, лимонная кислота, бензойная кислота, о-(4гидроксибензоил)бензойная кислота, коричная кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, 1,2-этандисульфоновая кислота, 2-гидроксиэтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-хлорбензолсульфоновая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, птолуолсульфоновая кислота, камфарсульфоновая кислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая кислота, глюкогептоновая кислота, 4,4'-метиленбис(3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая кислота), 3фенилпропионовая кислота, триметилуксусная кислота, трет-бутилуксусная кислота, лаурилсерная кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гидроксинафтойная кислота, салициловая кислота, стеариновая кислота, муконовая кислота и т.п.
Фармацевтически приемлемые соли также включают основные соли присоединения, которые могут быть образованы, когда присутствующие кислотные протоны способны реагировать с неорганическими или органическими основаниями. Приемлемые неорганические основания включают гидроксид натрия, карбонат натрия, гидроксид калия, гидроксид алюминия и гидроксид кальция. Приемлемые органические основания включают этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, трометамин, Ν-метилглюкамин и т.п.
Пролекарство означает соединение, которое может превращаться ίη νίνο метаболическим путем в ингибитор согласно настоящему изобретению. Само по себе пролекарство также может или не может иметь активность в отношении данного белка-мишени. Например, соединение, включающее гидроксигруппу, может использоваться как сложный эфир, который превращается путем гидролиза ίη νίνο в данное гидроксисоединение. Подходящие сложные эфиры, которые могут превращаться ίη νίνο в гидроксисоединения, включают ацетаты, цитраты, лактаты, фосфаты, тартраты, малонаты, оксалаты, салицилаты, пропионаты, сукцинаты, фумараты, малеаты, метилен-бис-Ь-гидроксинафтоаты, гентизаты, изэтионаты, ди-п-толуолтартраты, метансульфонаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, п-толуолсульфонаты, циклогексилсульфаматы, хинаты, эфиры аминокислот и т.п. Подобно этому, соединение, включающее аминогруппу, может использоваться как амид, который превращается путем гидролиза ίη νίνο в аминосоединение.
Термин защищенные производные отвечает производным ингибиторов, где реакционный центр или центры блокированы защитными группами. Защищенные производные полезны при получении ингибиторов или сами могут быть активными как ингибиторы. Обширный перечень подходящих защитных групп можно найти в работе Т.У. Сгсспс. Рго1сс1шд Сгоирк ίη Отдашс 8уп111сЧ5. 3тб οάίΐίοη. ίοΐιη \УПсу & 8οη§, 1пс. 1999.
Кольцо и кольцевое образование означает карбоциклическую или гетероциклическую систему и включает ароматические и неароматические системы. Данная система может быть моноциклической, бициклической или полициклической. Кроме того, для бициклической и полициклической систем отдельные кольца, включающие полициклическое кольцо, могут быть конденсированными, спиро или мостиковыми кольцами.
Субъект и пациент включают людей, млекопитающих, не являющихся людьми (например, собаки, кошки, кролики, скот, лошади, овцы, козы, свиньи, олени и т.п.), и животных, не являющихся млекопитающими (например, птицы и т.п.).
Заместитель, превращаемый в водород ίη νίνο, означает любую группу, которая превращается в атом водорода с помощью ферментативных или химических средств, включая, однако, не ограничиваясь этим, гидролиз и гидрогенолиз. Примеры включают гидролизуемые группы, такие как ацильные группы, группы, имеющие оксикарбонильную группу, аминокислотные остатки, пептидные остатки, онитрофенилсульфенил, триметилсилил, тетрагидропиранил, дифенилфосфенил и т.п. Примеры ацильных групп включают формил, ацетил, трифторацетил и т.п. Примеры групп, имеющих оксикарбонильную группу, включают этоксикарбонил, ΐ-бутоксикарбонил [(СН3)3С-ОСО-], бензилоксикарбонил, пметоксибензилоксикарбонил, винилоксикарбонил, в-(п-толуолсульфонил)этоксикарбонил и т.п.
- 7 018988
Примеры подходящих аминокислотных остатков включают аминокислотные остатки рег ке и аминокислотные остатки, которые защищены защитной группой. Подходящие аминокислотные остатки включают, однако, не ограничиваясь этим, остатки С1у (глицин), А1а (аланин; СН3СН(ПН2)СО-), Агд (аргинин), Акп (аспарагин), Акр (аспарагиновая кислота), Сук (цистеин), С1и (глутаминовая кислота), Ηίκ (гистидин) , 11е (изолейцин) , Ьеи (лейцин; (СН3)2СНСН2СН(ПН2)СО-), Ьук (лизин), Ме! (метионин), РНе (фенилаланин), Рго (пролин), Бет (серин), ТНг (треонин), Тгр (триптофан), Туг (тирозин), Уа1 (валин), Ννα (норвалин), Нке (гомосерин), 4-Нур (4-гидроксипролин), 5-Ну1 (5-гидроксилизин), Огп (орнитин) и β-Λ1α. Примеры подходящих защитных групп включают те, что обычно применяются в пептидном синтезе, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), ΐ-бутоксикарбонильные группы [(СН3)3С-ОСО-] и т.п. Подходящие пептидные остатки включают пептидные остатки, содержащие от двух до пяти и, при необходимости, от двух до трех вышеупомянутых аминокислотных остатков. Примеры таких пептидных остатков включают, однако, не ограничиваясь этим, остатки таких пептидов, как А1а-А1а [СНзСН^2)СО^СН(СНз)СО-], 01у-РЬе, Ννα-Ννα, А1а-РЬе, 01у-01у, С1у-С1у-С1у, А1а-Ме1, Ме1-Ме1. Ьеи-Ме1 и А1а-Ьеи. Остатки этих аминокислот или пептидов могут быть представлены в стереохимических конфигурациях Ό-формы, Ь-формы или их смесей. Кроме того, данные аминокислотные или пептидные остатки могут иметь асимметричный углеродный атом. Примеры подходящих аминокислотных остатков, имеющих асимметричный атом углерода, включают остатки А1а, Ьеи, РНе, Тгр, №уа, Уа1, Ме1. Бег, Ьук, ТНг и Туг. Пептидные остатки, имеющие асимметричный углеродный атом, включают пептидные остатки с одним или несколькими составляющими аминокислотными остатками, которые имеют асимметричный атом углерода. Примеры подходящих аминокислотных протекторных групп включают те, что обычно применяются в пептидном синтезе, включая ацильные группы (такие как формил и ацетил), арилметилоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и п-нитробензилоксикарбонил), ΐ-бутоксикарбонильные группы [(СН3)3С-ОСО-] и т.п. Другие примеры заместителей превращаемых в водород ίη νίνο включают элиминируемые восстановлением гидрогенолизуемые группы. Примеры подходящих элиминируемых восстановлением гидрогенолизуемых групп включают, однако, не ограничиваясь этим, арилсульфонильные группы (такие как о-толуолсульфонил); метильные группы, замещенные фенилом или бензилокси (такие как бензил, тритил и бензилоксиметил); арилметоксикарбонильные группы (такие как бензилоксикарбонил и о-метоксибензилоксикарбонил) и галогеноэтоксикарбонильные группы (такие как β,β,β-трихлорэтоксикарбонил и β-йодоэтоксикарбонил). Замещенная или незамещенная означает, что данная составляющая может содержать только водородные заместители по имеющимся валентностям (незамещенная) или может дополнительно включать один или несколько неводородных заместителей по имеющимся валентностям (замещенная), которые иным способом не определены по названию данной составляющей. Например, изопропил служит примером этиленовой составляющей, которая замещена -СН3. В общем, неводородным заместителем может быть любой заместитель, который может быть связан с атомом данной составляющей, которая по определению является замещенной.
Примеры заместителей включают, однако, не ограничиваясь этим, альдегидную, алициклическую, алифатическую, (С1-ю)алкильную, алкиленовую, алкилиденовую, амидную, аминную, аминоалкильную, ароматическую, арильную, бициклоалкильную, бициклоарильную, карбамоильную, карбоцикличную, карбоксильную, карбонильную группу, циклоалкильную, циклоалкиленовую, эфирную, галоген, гетеробициклоалкильную, гетероциклоалкиленовую, гетероарильную, гетеробициклоарильную, гетероциклоалкильную, оксо, гидрокси, иминокетоновую, кетоновую, нитро, оксаалкильную и оксоалкильную составляющие, каждая из которых может, при необходимости, также быть замещенной или незамещенной. В одном отдельном варианте примеры заместителей включают, однако, не ограничиваясь этим, водород, галоген, нитро, циано, тио, оксо, гидрокси, карбонилокси, (С1-10)алкокси, (С4-12)арилокси, гетеро(С1-10) арилокси, карбонил, оксикарбонил, амидо, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил, (С1-10)алкил, гало(С1-10)алкил, гидрокси(С1-10)алкил, карбонил(С1-10)алкил, тиокарбонил(С1-10) алкил, сульфонил(С1-10)алкил, сульфинил(С1-10)алкил, (С1-10)азаалкил, имино(С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-10)алкил, арил(С1-10)алкил, гетеро(С1-10)арил(С1-5)алкил, (С9-12) бициклоарил(С1-5)алкил, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, (С9-12)бициклоалкил, гетеро(С3-12)бициклоалкил, (С4-12)арил, гетеро(С1-10)арил, (С9-12)бициклоарил и гетеро(С4 -12)бициклоарил. Кроме того, данный заместитель сам, при необходимости, замещен дополнительным заместителем. В одном отдельном варианте примеры дополнительного заместителя включают, однако, не ограничиваясь этим, водород, галоген, нитро, циано, тио, окси, гидрокси, карбонилокси, (С1-10) алкокси, (С4-12)арилокси, гетеро(С1-10)арилокси, карбонил, оксикарбонил, амидо, амино, (С1-10)алкиламино, сульфонамидо, имино, сульфонил, сульфинил, (С1-10)алкил, гало(С1-10)алкил, гидрокси(С1-10)алкил, карбонил(С1-10)алкил, тиокарбонил(С1-10)алкил, сульфонил(С1-10)алкил, сульфинил(С1-10)алкил, (С1-10)азаалкил, имино(С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил(С1-5)алкил, гетеро(С3-12)циклоалкил(С1-10)алкил, арил(С1-10) алкил, гетеро(С1-10)арил(С1-5)алкил, (С9-12)бициклоарил(С1-5)алкил, гетеро(С8-12)бициклоарил(С1-5)алкил, (С3-12)циклоалкил, гетеро(С3-12)циклоалкил, (С9-12)бициклоалкил, гетеро(С3-12)бициклоалкил, (С4-12)арил,
- 8 018988 гетеро(С1-10)арил, (С9-12)бициклоарил и гетеро(С4-12)бициклоарил.
Сульфинил означает радикал -8О- и/или -8О-К, где К является водородом или дополнительным заместителем. Следует отметить, что сульфинильный радикал может быть дополнительно замещен разнообразными заместителями с образованием различных сульфинильных групп, включая сульфиновые кислоты, сульфинамиды, сульфиниловые эфиры и сульфоксиды.
Сульфонил означает радикал -8О2- и/или -8О2-К, где К является водородом или дополнительным заместителем. Следует отметить, что сульфонильный радикал может быть дополнительно замещен разнообразными заместителями с образованием различных сульфонильных групп, включая сульфоновые кислоты, сульфонамиды, сульфонатные эфиры и сульфоны.
Терапевтически эффективное количество отвечает такому количеству, которое, при введении животному для лечения заболевания, является достаточным для осуществления такого лечения данного заболевания.
Тио означает замену кислорода серой и включает, однако, не ограничиваясь этим, -8К, -8- и =8 содержащие группы.
Тиоалкил означает алкил, как определено выше, за исключением того, что один или несколько углеродных атомов, образующих алкильную цепь, заменены атомами серы (-8- или -8-К, где К является водородом или дополнительным заместителем). Например, тио(С1-10)алкил относится к цепи, включающей 1-10 углеродных атомов и один или несколько атомов серы.
Тиокарбонил означает радикал -С(=8)- и/или -С(=8)-К, где К является водородом или дополнительным заместителем. Следует отметить, что тиокарбонильный радикал может быть дополнительно замещен разнообразными заместителями с образованием различных тиокарбонильных групп, включая тиокислоты, тиоамиды, тиоэфиры и тиокетоны.
Лечение означает любое применение соединения настоящего изобретения и включает:
(1) предупреждение болезни у животного, которое может быть предрасположено к данной болезни, но еще не испытало или не проявило патологии или симптоматологии данной болезни, (2) ингибирование данной болезни у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматологию больного (т.е. остановка дальнейшего развития патологии и/или симптоматологии), или (3) ослабление болезни у животного, которое испытывает или проявляет патологию или симптоматологию больного (т.е. реверсирование данной патологии и/или симптоматологии).
В отношении всех представленных здесь определений следует отметить, что данные определения нужно интерпретировать как неокончательные в смысле того, что помимо определенных здесь заместителей могут быть включены и дополнительные. Так, (С1)алкил указывает на наличие одного углеродного атома, но не указывает, какие заместители имеются на этом атоме углерода. Так, (С1)алкил включает метил (т.е. -СН3), также как и -СКК'К, где каждая К, К' и К'' может быть, независимо, водородом или дополнительным заместителем, где данный атом, присоединенный к углеродному атому, является гетероатомом или циано. Так, СТ3, СН2ОН и СН2СИ, например, все являются (С1)алкилами. Подобно этому, выражения, такие как алкиламино и схожие, включают диалкиламино и подобные.
Соединение, имеющее формулу, которая приведена с пунктирной связью, как представляется, включает формулы, имеющие, при необходимости, ноль, одну или несколько двойных связей, как иллюстрируется ниже:
представляет
Е\ Е\ Е\ Е\ Е<> /с О , Ό , ϋ , ϋ , Ό
Кроме того, атомы, составляющие соединения настоящего изобретения, как представляется, включают все изотопные формы таких атомов. Изотопы, как здесь используется, включают такие атомы, которые имеют одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. В качестве общего примера и без каких-либо ограничений изотопы водорода включают тритий и дейтерий, а изотопы углерода включают 13С и 14С.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение касается соединений, которые могут быть использованы для модуляции гексокиназы и, в частности, соединений, которые активируют глюкокиназу (на которую здесь ссылаются как ГК). Настоящее изобретение также касается фармацевтических композиций, которые содержат такие соединения. Вдобавок, раскрыты способы и промежуточные соединения, полезные для получения данных соединений. Кроме того, настоящее изобретение касается применения указанных соединений.
- 9 018988
Следует отметить, что соединения настоящего изобретения могут также обладать активностью в отношении других членов гексокиназного семейства и поэтому могут быть использованы относительно болезненных состояний, которые ассоциируются с этими другими членами семейства.
Активаторы глюкокиназы
В одном варианте активаторы глюкокиназы настоящего изобретения представляют собой соединения формулы
или их фармацевтически приемлемую соль, где
К, выбирается из группы, состоящей из тиазолила, пиразинила, пиразолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила и тиазоло[5,4-Ь]пиридинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя К14;
К2 представляет собой водород;
К3 представляет собой -Ь-К18;
К4 представляет собой водород;
К5 выбирается из группы, которая включает водород, галоген и (С1-1о)алкил;
Кб выбирается из группы, которая включает водород, галоген, (С1-10)алкил и -Ь1-К22;
или К5 и Кб совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или пиридил, каждый из которых замещен одним К8 и необязательно замещен вторым К8, где первый К8 представляет собой Ь1-К22 и второй К8 выбирается из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, гидроксикарбонил, амино, (С1-10)алкил и (С1-б)алкокси, необязательно замещенный галогеном;
К7 выбирается из группы, которая включает водород, галоген, (С1-10)алкил и -Ь1-К22;
Ь представляет собой -СН2-;
Ь1 в каждом случае независимо выбирается из группы, состоящей из -СО-, -ί(Ό)ΝΗ-, -8О2- и -ΝΗ8Ο2-;
каждый К14 независимо выбирается из группы, которая включает галоген, циано, (С1-5)алкокси, карбоксамидо, (С1-5)алкил сульфонил и (С1-10)алкил;
К18 представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил и
К22 выбирается из группы, которая включает (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил и фенил, необязательно замещенный галогеном.
В одной вариации К5 и Кб совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или пиридил, каждый из которых замещен одним К8 и необязательно замещен вторым К8, где первый К8 представляет собой Ь1-К22 и второй К8 выбирается из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, гидроксикарбонил, амино, (С1-10)алкил и (С1-б)алкокси, необязательно замещенный галогеном.
В одном варианте активаторы глюкокиназы настоящего изобретения являются соединениями фор мулы
или их фармацевтически приемлемой солью, где п' равно 1 или 2.
В еще одном варианте активаторы глюкокиназы настоящего изобретения являются соединениями формулы
или их фармацевтически приемлемой солью, где п равно 1 или 2.
В еще одном варианте активаторы глюкокиназы настоящего изобретения представляют собой соединения формулы
- 10 018988
или их фармацевтически приемлемую соль, где п' равно 1 или 2.
В одном варианте осуществления изобретения необязательный второй В8 выбирается из группы, которая включает галоген и (С1-3)алкил, и первый К8 выбирается из группы, которая включает (С1-3)алкилсульфонил и (С3-12)циклоалкилсульфонил.
В другом варианте осуществления изобретения первый В8 выбирается из группы, которая включает метилсульфонил, циклопропилсульфонил и циклопентилсульфонил.
В еще одном варианте осуществления изобретения первый В8 является -8О2-В22-. Предпочтительно первый В8 является циклопропилсульфонилом.
В одном варианте осуществления изобретения В5 выбирается из группы, которая включает водород и (С1-3)алкил.
В другом варианте осуществления изобретения выбирается из группы, которая включает водород, галоген, (С1-3)алкил, (С1-3)алкилсульфонил и (С3-6)циклоалкилсульфонил.
В еще одном варианте осуществления изобретения В представляет собой -Ь1-К22. Предпочтительно В7 выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-3)алкила. В одном из вариантов осуществления изобретения В7 представляет собой -Ь1-К22.
В другом варианте осуществления изобретения В1 имеет формулу
В еще одном из вариантов осуществления изобретения В1 имеет формулу
и ΐ выбирается из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
В другом варианте осуществления изобретения В1 имеет формулу
где ΐ выбирается из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
Предпочтительно В22 выбирается из группы, которая включает (С1-5)алкил и (С3-6) иклоалкил. Наиболее предпочтительно В22 является циклопропилом.
В одном из вариантов осуществления изобретения Ь1 представляет собой -8О2-.
В следующем варианте осуществления изобретения соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
Наиболее предпочтительные соединения настоящего изобретения выбирают из группы, которая включает
2-(3-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(3-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(3-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1 Н-пиразол-1 -ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
4-хлор-1-(1-(5-хлортиазол-2-иламино)-1-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил)-Ыциклопропил-1 Н-пиразол-3-карбоксамид;
№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропансульфонамидо)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н
- 11 018988 пиран-4-ил)пропанамид;
Ы-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(5-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-(дифторметокси)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-
-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
6-(2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1 -ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамидо)никотинамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -метокси-1Н-индазол-1 -ил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(6-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-Н-(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
4-(циклопропилсульфонил)-1 -(1 -(5-фтортиазол-2-иламино)-1-оксо-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропан-2-ил)-1Н-индазол-6-карбоновая кислота;
2-(5-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(7-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(Я)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-М-(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-Н-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
2-(4-(4-хлорфенилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
2-(4-(4-хлорфенилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(Я)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
(Я)-Ы-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
(8)-Ы-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(Я)-2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-М-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
Ы-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
(Я)-Ы-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(5-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-Ы-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(5-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(трет-бутилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- 12 018988 ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(трет-бутилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(трет-бутилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид;
(К)-№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(б-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
(К)-№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-фтор-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -метокси-1Н-индазол-1 -ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3 -(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-метокси-1Н-индазол-1 -ил)-№( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
N-(3 -цианопиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1 -ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4 -ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-(дифторметокси)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(3,5-дифторпиридин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4 -ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1 -ил)-№(пиразин-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -метокси-1Н-индазол-1 -ил)-№(пиразин-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4 -ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4 -ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3- 13 018988 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(б-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-
3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-1 -κ.ι)-Ν-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-
3- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(б-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(б-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(б-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-
4- ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-фтор-1Н-индазол-1 -ил)-№(пиразин-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-
4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-фтор-1Н-индазол-1 -ππ)-Ν-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(б-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(б-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1 -ππ)-Ν-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-б-(2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамидо) никотинамид;
(К)-б-(2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамидо) никотинамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(б-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(б-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-фтор-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(б-метилпиридазин-3-ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
б-(2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-фтор-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамидо)никотинамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1 -ππ)-Ν-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 -(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(б-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(б-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-метил-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-фтор-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(пиримидин-4-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
№(5-цианотиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
№(5-цианопиримидин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-б-метокси-1Н-индазол-1 -ππ)-Ν-(5 -фтортиазол-2-ил)-3 -(тетра- 14 018988 гидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-метокси-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(6-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(6-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
Ы-(5-цианопиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-Ы-(5-цианотиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(К)-Ы-(5-цианотиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамидо;
(8)-2-(6-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Н-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-(дифторметокси)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(6-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(1-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-М-(6-фторпиридин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -фтор-1Н-индазол-1 -ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(5-бром-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -фтор-1Н-индазол-1 -ил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -фтор-1Н-индазол-1 -ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -фтор-1Н-индазол-1 -ил)-Ы-( 1 -этил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 -(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метил-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метил-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-1-ил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-1 -ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-1 -ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3- 15 018988 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-фтор-1Н-индазол-1 -κκ)-Ν-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-фтор-1Н-индазол-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол3-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид и (К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид, и фармацевтически приемлемой соли любого из вышеуказанных соединений.
Следует отметить, что соединения настоящего изобретения могут быть в форме фармацевтически приемлемой соли. Следует также отметить, что данное соединение может присутствовать в смеси стереоизомеров, или данное соединение может включать один стереоизомер.
Настоящее изобретение также представляет фармацевтическую композицию, которая содержит в качестве активного ингредиента соединение согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций. В одном отдельном варианте данная композиция является твердым препаратом, адаптированным к пероральному введению. В другом отдельном варианте данная композиция является жидким препаратом, адаптированным к пероральному введению. В еще одном отдельном варианте данная композиция является таблеткой. В еще одном отдельном варианте композиция является жидким препаратом, адаптированным к парентеральному введению.
В другом своем аспекте представлена фармацевтическая композиция, которая содержит соединение согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций, где данная композиция адаптирована к введению способом, который выбирается из группы, включающей пероральный, парентеральный, интраперитонеальный, внутривенный, внутриартериальный, трансдермальный, сублингвальный, внутримышечный, ректальный, трансбуккальный, интраназальный, липосомный, ингаляторный, вагинальный, внутриглазной, путем локальной доставки (например, с помощью катетера или стента), подкожный, интраадипозальный, интраартикулярный или интратекальный способ.
В еще одном аспекте представлено применение соединений согласно настоящему изобретению.
В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соединения для получения лекарственного средства для активации глюкокиназы.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению соединения для лечения заболевания, ассоциированного с активностью глюкокиназы.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета.
В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения дислипидемии.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения ожирения.
В другом варианте настоящее изобретение относится к применению соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения инсулинорезистентности.
В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения метаболического синдрома X.
В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения сниженной толерантности к глюкозе.
В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения поликистоза яичников.
В другом варианте соединения согласно настоящему изобретению используются для получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания.
Соединения, которые полезны как активаторы глюкокиназы, могут быть получены с использованием следующих способов.
В одном варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу с соединением, имеющим формулу
- 16 018988
с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу
взаимодействия первого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу
с образованием второго реакционного продукта, имеющего формулу
обработки второго реакционного продукта с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу
взаимодействия третьего реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием четвертого реакционного продукта, имеющего формулу
где Я1, Я2, Я3, Яд, Я5, Я6 и Я22 имеют вышеуказанные значения. В другом варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу с соединением, имеющим формулу
с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу
- 17 018988
взаимодействия первого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу 6НК22 с образованием второго реакционного продукта, имеющего формулу
обработки второго реакционного продукта с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу
взаимодействия третьего реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием четвертого реакционного продукта, имеющего формулу
где Я1, Я2, Я3, Я4, Я5, Я7 и Я22 имеют вышеуказанные значения. В еще одном варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу
с соединением, имеющим формулу
N Н К27К28 с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу
взаимодействия первого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу
с образованием второго реакционного продукта, имеющего формулу
- 18 018988
взаимодействия второго реакционного продукта с соединением, имеющим формулу
с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу
где К2, К3, К4, К5 и Кб имеют вышеуказанные значения, К27 означает водород, К28 имеет значения, указанные άδίΐ для К22; ^2,Х5,Хб-содержащнй цикл имеет значения, указанные выше для К1.
В еще одном варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу
с соединением, имеющим формулу
с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу
обработки первого реакционного продукта с образованием второго реакционного продукта, имеющего формулу
взаимодействия второго реакционного продукта с соединением, имеющим формулу
с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу
взаимодействия третьего реакционного продукта с соединением, имеющим формулу ΝΗΡ^ с образованием четвертого реакционного продукта, имеющего формулу
- 19 018988
где Кд К2, К3, Кд, К5, К7 и К22 имеют вышеуказанные значения. В еще одном варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу
с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу
взаимодействия первого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу
с образованием второго реакционного продукта, имеющего формулу
взаимодействия второго реакционного продукта с соединением, имеющим формулу ΝΗ^Π2 с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу
где К1, К2, К3, Кд и К22 имеют вышеуказанные значения ХьХ2-содержащий цикл представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых замещен одним К8 и необязательно замещен вторым К8, где первый К8 представляет собой Ь1-К22 и второй К8 выбирается из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, гидроксикарбонил, амино, (С1-ю)алкил и (С1-6)алкокси, необязательно замещенный галогеном.
В другом варианте данные способы включают стадию обработки первого реакционного продукта, имеющего формулу
- 20 018988 при условиях, достаточных для образования второго реакционного продукта, имеющего формулу
где К3, Кд, К5, Кб и К7 имеют вышеуказанные значения.
В одной вариации рассмотренного выше варианта данные способы дополнительно включают ста дию взаимодействия соединения, имеющего формулу
с соединением, имеющим формулу
с образованием первого реакционного продукта, где С2 является отщепляемой группой.
В другой вариации рассмотренного выше варианта данные способы дополнительно включают ста дию взаимодействия второго реакционного продукта с соединением, имеющим формулу
где Κι, К2, К3, Кд, К5, Кб и К7 имеют вышуказанные значения.
В еще одном варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу
С4 с соединением, имеющим формулу
с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу ΝΗΚ·,Ρ?2 с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу
обработки первого реакционного продукта при условиях, достаточных для образования второго ре-
взаимодействия второго реакционного продукта с соединением, имеющим формулу
- 21 018988
с образованием третьего реакционного продукта, имеющего формулу
взаимодействия третьего реакционного продукта с соединением, имеющим формулу
О с образованием четвертого реакционного продукта, имеющего формулу
взаимодействия четвертого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу с образованием пятого реакционного продукта, имеющего формулу
где Κ1, Κ2, Κ3, Κ4 и Κ22 имеют вышуказанные значения; Х1,Х2,Х3-содержащий цикл представляет собой фенил или пиридил, каждый из которых замещен одним К8 и необязательно замещен вторым Κ8, где первый К8 представляет собой Ь1-К22 и второй К8 выбирается из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, гидроксикарбонил, амино, (С1-10)алкил и (С1-6)алкокси, необязательно замещенный галогеном.
В еще одном варианте данные способы включают стадии взаимодействия соединения, имеющего формулу с соединением, имеющим формулу
с образованием первого реакционного продукта, имеющего формулу
обработки первого реакционного продукта при условиях, достаточных для образования второго реакционного продукта, имеющего формулу
обработки второго реакционного продукта при условиях, достаточных для образования третьего реакционного продукта, имеющего формулу
- 22 018988
взаимодействия третьего реакционного продукта с соединением, имеющим формулу
с образованием четвертого реакционного продукта, имеющего формулу
взаимодействия четвертого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу
с образованием пятого реакционного продукта, имеющего формулу
взаимодействия пятого реакционного продукта с соединением, имеющим формулу ΝΗΚс образованием шестого реакционного продукта, имеющего формулу
0=8=0 ι
К22 , где Κι, Κ2, К-з, К4, К8 и Κ22 имеют вышеуказанные значения; Х|Х2-содержщций цикл представляет собой фенил или пиридил.
Раскрыт набор, который включает соединение согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций; и инструкции, включающие одну или несколько форм информации, которые выбираются из группы, состоящей из указания болезненного состояния, для которого должна применяться данная композиция, информации о хранении данной композиции, информации о дозировке и инструкций, касающихся способов введения этой композиции. В одной отдельной вариации данный набор включает соединение в виде многожественной дозированной формы.
Раскрыто изделие, которое включает соединение согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций; и упаковочные материалы. В одной вариации данный упаковочный материал включает контейнер для размещения данного соединения. В одной отдельной вариации данный контейнер содержит вкладыш, указывающий на один или несколько элементов группы, включая болезненное состояние, для которого должно применяться данное соединение, информацию о хранении, информацию о дозировке и/или инструкции, касающиеся способов введения этого соединения. В другой вариации данное изделие включает соединение в виде многожественной дозированной формы.
Раскрыт также способ лечения, включающий введение соединения согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций субъекту.
Раскрыт способ активации глюкокиназы, который включает контактирование глюкокиназы с соединением согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций.
Раскрыт способ активации глюкокиназы, который включает необходимость присутствия соединения согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций в субъекте для активации глюкокина
- 23 018988 зы ίη νίνο.
Раскрыт также способ активации глюкокиназы, который включает введение первого соединения субъекту, которое превращается ίη νίνο во второе соединение, где данное второе соединение активирует глюкокиназу ίη νίνο, причем второе соединение является соединением согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций.
Раскрыт также способ лечения болезненного состояния, для которого повышение активности глюкокиназы улучшает патологию и/или симптоматологию данного болезненного состояния, включающий необходимость присутствия соединения согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций в субъекте в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния.
Кроме того, представлен способ лечения болезненного состояния, для которого увеличение активности глюкокиназы улучшает патологию и/или симптоматологию данного болезненного состояния, включающий введение соединения согласно любому из рассмотренных выше вариантов и вариаций субъекту, где данное соединение присутствует у субъекта в терапевтически эффективном количестве для данного болезненного состояния.
Раскрыт также способ лечения болезненного состояния, для которого увеличение активности глюкокиназы улучшает патологию и/или симптоматологию данного болезненного состояния, включающий введение первого соединения субъекту, которое превращается ίη νίνο во второе соединение, где данное второе соединение активирует глюкокиназу ίη νίνο, причем второе соединение является соединением согласно любому из вышеприведенных вариантов и вариаций.
В одной вариации всех рассмотренных выше способов данное болезненное состояние выбирается из группы, которая включает гипергликемию, диабет, дислипидемию, ожирение, инсулинорезистентность, метаболический синдром X, сниженную толерантность к глюкозе, поликистоз яичников и сердечно-сосудистое заболевание.
Соли, гидраты и пролекарства активаторов глюкокиназы
Следует признать, что соединения настоящего изобретения могут присутствовать и, при необходимости, использоваться в форме солей, гидратов и пролекарств, которые превращаются ίη νίνο в соединения настоящего применения. Например, в объем настоящего изобретения входит превращение соединений настоящего изобретения и их применение в форме фармацевтически приемлемых солей, полученных из различных органических и неорганических кислот и оснований в соответствии с процедурами, хорошо известными в данной области.
Когда соединения настоящего изобретения имеют форму свободного основания, они могут быть получены в виде фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей путем реакции формы свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой, например галоидоводородов, таких как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид; другими минеральными кислотами и их соответствующими солями, такими как сульфат, нитрат, фосфат и т.д.; и алкил и моноарилсульфонатами, такими как этансульфонат, толуолсульфонат и бензолсульфонат; и другими органическими кислотами и их соответствующими солями, такими как ацетат, тартрат, малеат, сукцинат, цитрат, бензоат, салицилат и аскорбат. Другие кислотно-аддитивные соли настоящего изобретения включают, однако, не ограничиваясь этим адипат, альгинат, аргинат, аспартат, бисульфат, бисульфит, бромид, бутират, камфарат, камфарасульфонат, каприлат, хлорид, хлорбензоат, циклопентанпропионат, диглюконат, дигидрогенофосфат, динитробензоат, додецилсульфат, фумарат, галактерат (из слизевой кислоты), галактуронат, глюкогептаноат, глюконат, глутамат, глицерофосфат, гемисукцинат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гиппурат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, йодид, изетионат, изо-бутират, лактат, лактобионат, малат, малонат, манделат, метафосфат, метансульфонат, метилбензоат, моногидрогенфосфат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, нитрат, оксалат, олеат, памоат, пектинат, персульфат, фенилацетат, 3-фенилпропионат, фосфат, фосфонат и фталат. Следует признать, что формы свободного основания обычно отличаются от их соответствующих солей по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в иных отношениях данные соли эквивалентны своим соответствующим формам свободных оснований для целей настоящего изобретения.
Когда соединения настоящего изобретения имеют форму свободной кислоты, фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль может быть получена путем реакции формы свободной кислоты данного соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Примерами таких оснований являются гидроксиды щелочных металлов, включая гидроксиды калия, натрия и лития; гидроксиды щелочно-земельных металлов, такие как гидроксиды бария и кальция; алкоксиды щелочных металлов, например калий этанолат и натрий пропанолат; и различные органические основания, такие как гидроксид аммония, пиперидин, диэтаноламин и Ν-метилглутамин. Включены также соли алюминия соединений настоящего изобретения. Дополнительные основные соли настоящего изобретения включают, однако, не ограничиваясь этим, соли меди, соли железа, железистые соли, соли лития, магния, марганцовистые, марганцовые соли, соли натрия и цинка. Соли органических оснований включают, однако, не ограничиваясь этим, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, включая природные замещенные амины, циклические амины и основные ионообменные
- 24 018988 смолы, например аргинина, бетаина, кофеина, хлорпрокаина, холина, Ν,Ν'-дибензилэтилендиамина (бензатина), дициклогексиламина, диэтаноламина, 2-диэтиламиноэтанола, 2-диметиламиноэтанола, этаноламина, этилендиамина, Ν-этилморфолина, Ν-этилпиперидина, глюкамина, глюкозамина, гистидина, гидрабамина, изопропиламина, лидокаина, лизина, меглумина, Ν-метил-Э-глюкамина, морфолина, пиперазина, пиперадина, полиаминовых смол, прокаина, пурина, теобромина, триэтаноламина, триэтиламина, триметиламина, трипропиламина и трис-(гидроксиметил)метиламина (трометамина). Следует признать, что формы свободной кислоты обычно отличаются от своих соответствующих солевых форм по некоторым физическим свойствам, таким как растворимость в полярных растворителях, но в иных отношениях данные соли эквивалентны своим соответствующим формам свободной кислоты для целей настоящего изобретения.
Соединения настоящего изобретения, которые включают основные азотсодержащие группы, могут быть кватернизованы такими агентами, как (С1-4)алкилгалогениды, например метил, этил, изопропил и трет-бутил хлориды, бромиды и йодиды; ди(С1-4)алкилсульфаты, например диметил, диэтил и диамил сульфаты; (С10-18)алкилгалогениды, например децил, додецил, лаурил, миристил и стеарил хлориды, бромиды и йодиды; и арил(С1-4)алкилгалогениды, например бензилхлорид и фенетилбромид. Такие соли позволяют получать как водорастворимые, так и маслорастворимые соединения настоящего изобретения.
Ν-оксиды соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью способов, известных обычным специалистам в данной области. Например, Ν-оксиды могут быть получены путем обработки неокисленной формы данного соединения агентом-окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой, или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) приблизительно при 0°С. Как альтернатива Ν-оксиды данных соединений могут быть получены из Ν-оксида соответствующего исходного материала.
Производные-пролекарства соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены путем модификации заместителей соединений настоящего изобретения, которые затем превращаются ш У1уо в другой заместитель. Отметим, что во многих случаях сами пролекарства также подпадают под объем соединений, которые отвечают настоящему изобретению. Например, пролекарства могут быть получены путем реакции соединения с карбамилирующим агентом (например, 1,1ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или т.п.) или агентом ацилирования. Дополнительные примеры способов получения пролекарств описаны в работе 8аи1шег е1 а1. (1994), Вюогдашс апб Меб1С1па1 СйетМгу Ьейетк, Уо1. 4, р. 1985.
Могут быть также получены защищенные производные соединений настоящего изобретения. Примеры методик, применяемых к созданию защитных групп и их удалению, можно найти в работе Т.^. Сгеепе, Рго1есбпд Сгоирк ш Огдашс 8уп1йек1к, 3гб ебйюп, 1ойп \УПеу & 8опк, 1пс. 1999.
Соединения настоящего изобретения могут также быть удобно получены или образованы в процессе данного изобретения как сольваты (например, гидраты). Гидраты соединений настоящего изобретения могут быть удобно получены путем перекристаллизации из смеси водный/органический растворитель, с использованием органических растворителей, таких как диоксин, тетрагидрофуран или метанол.
Выражение фармацевтически приемлемая соль, как здесь используется, предназначено для охвата любого соединения согласно настоящему изобретению, которое применяется в форме его соли, особенно, где данная соль обеспечивает улучшенные фармакокинетические свойства по сравнению со свободной формой соединения или другой солевой формой данного соединения. Данная фармацевтически приемлемая солевая форма может также первоначально придавать желательные фармакокинетические свойства соединению, которое ранее ими не обладало, и может даже положительно влиять на фармакодинамику данного соединения в отношении его терапевтической активности в организме. Примером фармакокинетики, на которое может быть оказано благоприятное воздействие, является способ, с помощью которого данное соединение транспортируется через клеточные мембраны, что, в свою очередь, может непосредственно и положительным образом влиять на абсорбцию, распределение, биотрансформацию и экскрецию данного соединения. Хотя способ введения данной фармацевтической композиции играет важную роль, и различные анатомические, физиологические и патологические факторы могут критическим образом влиять на биодоступность, растворимость данного соединения обычно зависит от свойств его конкретной солевой формы, которая используется. Специалисту в этой области понятно, что водный раствор данного соединения даст наиболее быструю абсорбцию соединения в теле субъекта, который подвергается лечению, тогда как липидные растворы и суспензии, также как и твердые дозированные формы дадут менее быструю абсорбцию указанного соединения.
Композиции, включающие активаторы глюкокиназы
Широкое разнообразие композиций и способов введения может быть использовано в сочетании с соединениями настоящего изобретения. Такие композиции могут включать, в дополнение к соединениям настоящего изобретения, обычные фармацевтические эксципиенты и другие обычные, фармацевтически неактивные агенты. Кроме того, данные композиции могут включать активные агенты в дополнение к соединениям настоящего изобретения. Эти дополнительные активные агенты могут включать дополни
- 25 018988 тельные соединения согласно данному изобретению и/или один или несколько других фармацевтически активных агентов.
Данные композиции могут быть в газовой, жидкой, полужидкой или твердой формах, составленные с применением способов, пригодных для предполагаемого способа введения. Для перорального введения обычно применяются капсулы и таблетки. Для парентерального введения обычно применяется восстановление лиофилизированного порошка, полученного, как здесь описано.
Композиции, содержащие соединения настоящего изобретения, могут вводиться или совместно вводиться с применением различных способов, включая пероральный, парентеральный, интраперитонеальный, внутривенный, внутриартериальный, трансдермальный, сублингвальный, внутримышечный, ректальный, трансбуккальный, интраназальный, липосомный, ингаляторный, вагинальный, внутриглазной, путем локальной доставки (например, с помощью катетера или стента), подкожный, интраадипозальный, интраартикулярный или интратекальный. Соединения и/или композиции могут также вводиться или совместно вводиться с примененением дозированных форм замедленного высвобождения.
Активаторы глюкокиназы и композиции, которые их содержат, могут вводиться или совместно вводиться в любой удобной дозированной форме. Совместное введение в контексте этого изобретения, как предполагается, означает введение более одного терапевтического агента, один из которых включает активатор глюкокиназы, в ходе координированного лечения для достижения улучшенного клинического результата. Такое совместное введение может также быть коэкстенсивным, т.е. иметь место в перекрывающиеся периоды времени.
Растворы или суспензии, применяемые для парентерального, интрадермального, подкожного или местного введения, могут, при необходимости, включать один или несколько следующих компонентов: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, жирное масло, полиэтиленгликоль, глицерин, пропиленгликоль или другой синтетический растворитель; противомикробные агенты, такие как бензиловый спирт и метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота и бисульфит натрия; хелатообразующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТК); буферы, такие как ацетаты, цитраты и фосфаты; агенты для регулирования тоничности, такие как хлорид натрия или декстроза, и агенты для регулирования кислотности или щелочности данной композиции, такие как щелочной или подкисляющий агенты или буферы, подобные карбонатам, бикарбонатам, фосфатам, хлористо-водородной кислоте, и органические кислоты, подобные уксусной и лимонной кислоте. Парентеральные препараты могут, при необходимости, заключаться в ампулы, одноразовые шприцы или одно- или многодозовые пузырьки, изготовленные из стекла, пластика или других подходящих материалов.
Когда соединения согласно настоящему изобретению проявляют недостаточную растворимость, могут использоваться методы для их солюбилизации. Такие методы известны специалистам в данной области и включают, однако, не ограничиваясь этим, использование сорастворителей, таких как диметилсульфоксид (ДМСО), использование поверхностно-активных веществ, таких как ΤνΕΕΝ, или растворение в водном бикарбонате натрия. Производные данных соединений, такие как пролекарства соединений, могут также использоваться в составлении эффективных фармацевтических композиций.
При смешивании или добавлении соединений согласно настоящему изобретению к композиции, может образоваться раствор, суспензия, эмульсия или нечто подобное. Форма результирующей композиции будет зависеть от ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость данного соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективная концентрация, которая необходима для ослабления болезни, которую лечат, может быть определена эмпирически.
Композиции согласно настоящему изобретению, при необходимости, вводятся людям и животным в виде единичных дозированных форм, таких как таблетки, капсулы, пилюли, порошки, сухие порошки для ингаляторов, гранулы, стерильные парентеральные растворы или суспензии, и пероральные растворы или суспензии, и эмульсии типа масло-вода, содержащие подходящие количества соединений, в частности их фармацевтически приемлемых солей, лучше солей натрия. Фармацевтически и терапевтически активные соединения и их производные обычно составляются и вводятся в виде единичных дозированных форм и множественных дозированных форм. Единичные дозированные формы, как здесь используется, касаются физически дискретных единиц, подходящих для человека и животных и упакованных отдельно, как это известно в данной области. Каждая единичная доза содержит предварительно установленное количество терапевтически активного соединения, достаточное для продуцирования желательного терапевтического эффекта, совместно с необходимым фармацевтическим носителем, наполнителем или разбавителем. Примеры единичных дозированных форм включают ампулы и шприцы, отдельно упакованные таблетки или капсулы. Единичные дозированные формы могут вводиться в виде их частей или кратных порций. Множественная дозированная форма представляет собой множество идентичных единичных дозированных форм, упакованных в один контейнер, которая предназначена для введения в виде единичных дозированных форм. Примеры множественных дозированных форм включают пузырьки, бутылочки с таблетками или капсулами, или бутылки емкостью от пинты до нескольких галлонов. Таким образом, множественная дозированная форма представляет собой множество единичных доз, которые не разделены в упаковке.
- 26 018988
В дополнение к одному или нескольким соединениям согласно настоящему изобретению данная композиция может включать разбавитель, такой как лактоза, сахароза, дикальций фосфат, или карбоксиметилцеллюлоза; лубрикант, такой как стеарат магния, стеарат кальция и тальк; и лубрикант, такой как крахмал, природные смолы, такие как аравийская камедь, глюкоза, меласса, поливинилпирролидон, целлюлозы и их производные, повидон, кросповидоны и другие подобные связывающие вещества, известные специалистам в данной области. Жидкие фармацевтически приемлемые композиции могут быть получены, например, путем растворения, диспергирования или другого смешения активного соединения, как определено выше, и дополнительных фармацевтических адъювантов в носителе, таком как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза, глицерин, гликоли, этанол и т.п., с образованием раствора или суспензии. При желании, данная фармацевтическая композиция, которая должна вводиться, может также содержать малые количества вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты, эмульсификаторы или солюбилизаторы, агенты-буферы, регулирующие величину рН, и т.п., например ацетат, цитрат натрия, производные циклодекстрина, сорбитанмонолаурат, триэтаноламиннатрийацетат, триэтаноламинолеат и другие такие агенты. Актуальные методы получения таких дозированных форм известны в данной области или будут очевидны специалистам в данной области, например, см. работу Κοιηίη^Ιοη'δ Рйагтасеийса1 8с1Спсс5. Маск РпЫМпид Сетралу, ΕηδΙοη, Ра., Ι5ΐΠ Εάίΐίοη, 1975. Вводимые композиция или препарат, в любом случае, будут содержать достаточное количество активатора настоящего изобретения для повышения активности глюкокиназы ίη νίνο, обеспечивая тем самым лечение болезненного состояния данного субъекта.
Дозированные формы или композиции могут, при необходимости, содержать одно или несколько соединений согласно настоящему изобретению в интервале от 0,005 до 100% (вес./вес.) с балансом, учитывающим дополнительные вещества, такие, как здесь описаны. Для перорального введения фармацевтически приемлемая композиция может, при необходимости, включать любой один или несколько обычно применяемых эксципиентов, таких как, например, маннит, лактоза, крахмал, стеарат магния, тальк, производные целлюлозы, натрий кросскармеллоза, глюкоза, сахароза, карбонат магния, сахарин натрия (фармацевтической чистоты). Такие композиции включают растворы, суспензии, таблетки, капсулы, порошки, сухие порошки для ингаляторов и препараты замедленного высвобождения, такие как, однако, не ограничиваясь этим, имплантаты и микрокапсулированные системы доставки, и биоразлагаемые, биосовместимые полимеры, такие как коллаген, этиленвинилацетат, полиангидриды, полигликолевая кислота, полиортоэфиры, полимолочная кислота и другие. Способы получения этих препаратов известны специалистам в данной области. Данные композиции могут, при необходимости, содержать 0,01-100% (вес./вес.) одного или нескольких активаторов глюкокиназы, при необходимости, 0,1-95% и, при необходимости, 1-95%.
Соли, лучше соли натрия данных активаторов, могут быть получены с носителями, которые защищают данное соединение от быстрой элиминации из тела, например препараты или покрытия с высвобождением в зависимости от времени. Эти препараты могут дополнительно включать другие активные соединения для получения желательных комбинаций свойств.
Препараты для перорального введения
Фармацевтические дозированные формы для перорального введения могут быть твердыми, гелевыми или жидкими. Примеры твердых дозированных форм включают, однако, не ограничиваясь этим, таблетки, капсулы, гранулы и нефасованные порошки. Более конкретные примеры таблеток для перорального введения включают пресованные, жевательные пастилки и таблетки, которые могут иметь энтеросолюбильное покрытие, покрытие из сахара или пленочное покрытие. Примеры капсул включают твердые или мягкие желатиновые капсулы. Гранулы и порошки могут быть в шипучей или нешипучей формах. Каждая может быть объединена с другими ингредиентами, известными специалистам в данной области.
В некоторых вариантах соединения согласно настоящему изобретению представлены в виде твердых дозированных форм, преимущественно капсул или таблеток. Таблетки, пилюли, капсулы, лепешки и т.п. могут, при необходимости, содержать один или несколько следующих ингредиентов или соединений схожей природы: связывающее вещество; разбавитель; дезинтегрант; лубрикант; вещество, способствующее скольжению; подсластитель и ароматизатор.
Примеры связывающих веществ, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, микрокристаллическую целлюлозу, трагакантовую камедь, раствор глюкозы, акациевый клей, желатиновый раствор, сахарозу и крахмальную пасту.
Примеры лубрикантов, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, тальк, крахмал, стеараты магния и кальция, ликоподий и стеариновую кислоту.
Примеры разбавителей, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, лактозу, сахарозу, каолин, соль, маннит и дикальцийфосфат.
Примеры веществ, способствующих скольжению, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, коллоидный диоксид кремния.
Примеры дезинтегрантов, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, натрийкросскармелозу, натрийкрахмалгликолят, альгиновую кислоту, кукурузный крахмал, карто
- 27 018988 фельный крахмал, бентонит, метилцеллюлозу, агар и карбоксиметилцеллюлозу.
Примеры красителей, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, любой из разрешенных сертифицированных водорастворимых ΡΌ и С красителей, их смеси; и водонерастворимые ΕΌ и С красители, суспендированные на гидрате окиси алюминия.
Примеры подсластителей, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, сахарозу, лактозу, маннит и подсластители искусственного происхождения, такие как цикламат натрия и сахарин, и некоторое количество полученных методом распылительной сушки отдушек.
Примеры ароматизаторов, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, природные ароматизаторы, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые придают чувство приятного вкуса, такие как, однако, не ограничиваясь этим, перечная мята и метилсалицилат.
Примеры смачивающих агентов, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, пропиленгликольмоностеарат, сорбитанмоноолеат, диэтиленгликольмонолаурат и полиоксиэтиленлауриловый эфир.
Примеры противорвотных покрытий, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, жирные кислоты, жиры, воски, шеллак, аммонизированный шеллак и целлюлозаацетатные фталаты.
Примеры пленочных покрытий, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, гидроксиэтилцеллюлозу, натрий карбоксиметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль 4000 и целлюлозаацетатный фталат.
Если желательно пероральное введение, соль данного соединения может быть представлена, при необходимости, в композиции, которая защищает ее от кислотной среды желудка. Например, данная композиция может быть составлена в энтеросолюбильном покрытии, которое сохраняет ее целостность в желудке и выделяет активное соединение в кишечнике. Данная композиция может также быть составлена в комбинации с антацидом или другим таким ингредиентом.
Когда данная единичная дозированная форма является капсулой, она может, при необходимости, дополнительно содержать жидкий носитель, такой как жирное масло. Кроме того, единичные дозированные формы могут, при необходимости, дополнительно содержать различные другие материалы, которые модифицируют физическую форму данной дозированной единицы, например покрытия из сахара или других энтеросолюбильных агентов.
Соединения согласно настоящему изобретению могут также вводиться как компонент эликсира, суспензии, сиропа, облатки, присыпки, жевательной резинки или т.п. Сироп может, при необходимости, включать кроме активных соединений сахарозу в качестве подсластителя и некоторые консерванты, красители и ароматизаторы.
Соединения настоящего изобретения могут также смешиваться с другими активными материалами, которые не влияют на желательное действие, или с материалами, которые дополняют желаемое действие, такими как антациды, Н2 блокаторы и диуретики. Например, если соединение используется для лечения астмы или гипертензии, оно может применяться с другими бронходилататорами и антигипертензивными агентами соответственно.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут быть включены в таблетки, содержащие соединения настоящего изобретения, включают, однако, не ограничиваясь этим, связывающие вещества, лубриканты, разбавители, дезинтегранты, красители, ароматизаторы и смачивающие агенты. Таблетки с энтеросолюбильным покрытием из-за этого энтеросолюбильного покрытия противостоят действию желудочного сока и растворяются или дезинтегрируются в нейтральном или щелочном кишечнике. Таблетки с покрытием из сахара могут быть прессованными таблетками, на которые наносятся различные слои фармацевтически приемлемых веществ. Таблетки с пленочным покрытием могут быть прессованными таблетками, которые покрыты полимерами или другим подходящим покрытием. Многократно прессованные таблетки могут быть прессованными таблетками, изготовленными посредством более одного цикла прессования с использованием ранее упомянутых фармацевтически приемлемых веществ. В таблетках могут также использоваться красители. Ароматизаторы и подсластители могут использоваться в таблетках, и они особенно полезны при формировании жевательных таблеток и пастилок.
Примеры жидких пероральных дозированных форм, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, водные растворы, эмульсии, суспензии, растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул и шипучих препаратов, восстановленных из шипучих гранул.
Примеры водных растворов, которые могут использоваться, включают, однако, не ограничиваясь этим, эликсиры и сиропы. Как здесь используется, эликсиры касаются прозрачных, подслащенных водоспиртовых препаратов. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут использоваться в эликсирах, включают, однако, не ограничиваясь этим, растворители. Конкретные примеры растворителей, которые могут использоваться, включают глицерин, сорбит, этиловый спирт и сироп. Как здесь используется, сироп касается концентрированных водных растворов сахара, например сахарозы. Сиропы могут, при необходимости, дополнительно содержать консервант.
Эмульсии касаются двухфазных систем, в которых одна жидкость диспергирована в форме малых
- 28 018988 глобул в другой жидкости. Эмульсии могут, при необходимости, быть эмульсиями типа масло-в-воде или вода-в-масле. Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут использоваться в эмульсиях, включают, однако, не ограничиваясь этим, неводные жидкости, эмульсификаторы и консерванты.
Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые могут использоваться в нешипучих гранулах, которые восстанавливаются в жидкую пероральную дозированную форму, включают разбавители, подсластители и смачивающие агенты.
Примеры фармацевтически приемлемых веществ, которые могут использоваться в шипучих гранулах, которые восстанавливаются в жидкую пероральную дозированную форму, включают органические кислоты и источник диоксида углерода.
Красители и ароматизаторы могут, при необходимости, использоваться во всех рассмотренных выше дозированных формах.
Конкретные примеры консервантов, которые могут использоваться, включают глицерин, метил и пропилпарабен, бензойную кислоту, бензоат натрия и спирт.
Конкретные примеры неводных жидкостей, которые могут использоваться в эмульсиях, включают минеральное масло и хлопковое масло.
Конкретные примеры эмульсификаторов, которые могут использоваться, включают желатин, гуммиарабик, трагакант, бентонит и поверхностно-активные вещества, такие как полиоксиэтиленсорбитанмоноолеат.
Конкретные примеры суспендирующих агентов, которые могут использоваться, включают натрийкарбоксиметилцеллюлозу, пектин, трагакант, Уеедит и гуммиарабик. Разбавители включают лактозу и сахарозу. Подсластители включают сахарозу, сиропы, глицерин и подсластители искусственного происхождения, такие как цикламат натрия и сахарин.
Конкретные примеры смачивающих агентов, которые могут использоваться, включают пропиленгликольмоностеарат, сорбитанмоноолеат, диэтиленгликольмонолаурат и полиоксиэтиленлауриловый эфир.
Конкретные примеры органических кислот, которые могут использоваться, включают лимонную и винную кислоты.
Источники диоксида углерода, которые могут использоваться в шипучих композициях, включают бикарбонат натрия и карбонат натрия. Красители включают любой из утвержденных сертифицированных водорастворимых ΤΏ и С красителей и их смеси.
Конкретные примеры ароматизаторов, которые могут использоваться, включают природные ароматизаторы, экстрагированные из растений, таких как фрукты, и синтетические смеси соединений, которые придают чувство приятного вкуса.
Для твердой дозированной формы раствор или суспензия, например, в пропиленкарбонате, растительных маслах или триглицеридах предпочтительно капсулируется в желатиновой капсуле. Такие растворы и их получение и капсулирование раскрыты в патентах США №№ 4328245, 4409239 и 4410545. Для жидкой дозированной формы раствор, например, в полиэтиленгликоле может быть разбавлен достаточным количеством фармацевтически приемлемого жидкого носителя, например воды, количество которого легко измеряется для введения.
Как альтернатива жидкие или полужидкие препараты для перорального введения могут быть получены путем растворения или диспергирования данного активного соединения или соли в растительных маслах, гликолях, триглицеридах, пропиленгликолевых эфирах (например, пропиленкарбонат) и других таких носителях и капсулирования этих растворов или суспензий в твердых или мягких желатиновых капсульных оболочках. Другие полезные препараты включают те, что представлены в патентах США №№ Ке 28819 и 4358603.
Инъекционные формы, растворы и эмульсии
Настоящее изобретение направлено также на композиции, разработанные для введения соединений настоящего изобретения с помощью парентерального введения, которое характеризуется, в общем, подкожными, внутримышечными или внутривенными инъекциями. Инъекционные формы могут быть получены в любой удобной форме, например, как жидкие растворы или суспензии, твердые формы, подходящие для растворения или суспендирования в жидкости перед инъектированием, или как эмульсии.
Примеры эксципиентов, которые могут использоваться в сочетании с инъекционными формами согласно настоящему изобретению, включают, однако, не ограничиваясь этим, воду, солевой раствор, декстрозу, глицерин или этанол. Композиции для инъекций могут также, при необходимости, содержать малые добавки нетоксичных вспомогательных веществ, таких как смачивающие агенты или эмульсификаторы, агенты-буферы, регулирующие величину рН, стабилизаторы, усилители растворимости и другие такие агенты, как, например, ацетат натрия, сорбитанмонолаурат, триэтаноламинолеат и циклодекстрины. Также здесь предусмотрено введение системы медленного или замедленного высвобождения, так что этим поддерживается постоянный уровень дозировки (см., например, патент США № 3710795). Процентное содержание активного соединения, которое имеется в таких парентеральных композициях, в значительной мере зависит от его конкретной природы, так же как от активности данного соединения и
- 29 018988 потребностей субъекта.
Парентеральное введение данных препаратов включает внутривенное, подкожное и внутримышечное введение. Препараты для парентерального введения включают стерильные растворы, готовые для инъекции, стерильные сухие растворимые продукты, такие как описанные здесь лиофилизированные порошки, готовые к объединению с растворителем непосредственно перед использованием, включая гиподермические таблетки, стерильные суспензии, готовые для инъекции, стерильные сухие нерастворимые продукты, готовые к объединению с наполнителем непосредственно перед использованием, и стерильные эмульсии. Данные растворы могут быть водными или неводными.
При использовании внутривенного введения примеры подходящих носителей включают, однако, не ограничиваясь этим, физиологический солевой раствор или фосфатно-солевой буферный раствор (ФСБ) и растворы, содержащие загустители и солюбилизаторы, такие как глюкоза, полиэтиленгликоль и полипропиленгликоль и их смеси.
Примеры фармацевтически приемлемых носителей, которые могут, при необходимости, использоваться в парентеральных препаратах, включают, однако, не ограничиваясь этим, водные наполнители, неводные наполнители, противомикробные агенты, изотонические агенты, буферы, антиоксиданты, местные анестетики, суспендирующие и диспергирующие агенты, эмульсификаторы, секвестранты или хелатообразующие агенты и другие фармацевтически приемлемые вещества.
Примеры водных наполнителей, которые могут, при необходимости, использоваться, включают 8ойшт СЫогйе 1и)есйои (раствор хлорида натрия для инъекций), К1идег5 1и)есйои (раствор Рингера для инъекций), ЕоЮшс Эех1го5е 1и)есйои (изотонический раствор декстрозы для инъекций), 81еп1е \Уа1ег 1п_)есйоп (стерильная вода для инъекций), Эех1го5е апй Бас1а1ей Ктдегк 1п)есйоп (раствор декстрозы и лактатный рингеровский раствор для инъекций).
Примеры неводных парентеральных наполнителей, которые могут, при необходимости, использоваться, включают жирные масла растительного происхождения, хлопковое масло, кукурузное масло, кунжутное масло и арахисовое масло.
Противомикробные агенты в бактериостатических или фунгистатических концентрациях могут добавляться к парентеральным препаратам, в частности, когда эти препараты упакованы в многодозовых контейнерах и поэтому предназначены для хранения и отбора множества аликвотных доз. Примеры противомикробных агентов, которые могут использоваться, включают фенолы или крезолы, ртутные препараты, бензиловый спирт, хлорбутанол, метиловый и пропиловый эфиры п-оксибензойной кислоты, тимерозал, бензалконий хлорид и бензетоний хлорид.
Примеры изотонических агентов, которые могут использоваться, включают хлорид натрия и декстрозу. Примеры буферов, которые могут использоваться, включают фосфат и цитрат. Примеры антиоксидантов, которые могут использоваться, включают бисульфат натрия. Примеры местных анестетиков, которые могут использоваться, включают прокаин гидрохлорид. Примеры суспендирующих агентов и диспергаторов, которые могут использоваться, включают натрий карбоксиметилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Примеры эмульсификаторов, которые могут использоваться, включают полисорбат Ро1у§огЬа1е 80 (ΤνΕΕΝ 80). Секвестрант или хелатообразующий агент ионов металлов включает ЭДТК.
Фармацевтические носители могут также, при необходимости, включать этиловый спирт, полиэтиленгликоль и пропиленгликоль для смешиваемых с водой наполнителей и гидроксид натрия, хлористоводородную кислоту, лимонную кислоту или молочную кислоту для регулировки рН.
Концентрация активатора в парентеральном препарате может быть отрегулирована таким образом, что инъекция доставляет фармацевтически эффективное количество, достаточное для продуцирования желательного фармакологического эффекта. Точная концентрация активатора и/или используемая доза будет в значительной мере зависеть от возраста, веса и состояния пациента или животного, как известно в данной области.
Однодозовые парентеральные препараты могут быть упакованы в ампулу, пузырек или шприц с иголкой. Все препараты для парентерального введения должны быть стерильными, как это известно и практикуется в данной области.
Инъецируемые препараты могут предназначаться для местного и системного введения. Обычно терапевтически эффективная доза содержит концентрацию, согласно прописи, по меньшей мере от приблизительно 0,1 до приблизительно 90 вес.% или более, лучше больше 1 вес.% активатора глюкокиназы относительно излечиваемой ткани(ей). Данный активатор может вводиться за один раз или может быть поделен на ряд меньших доз, используемых через некоторые интервалы времени. Понятно, что точная доза и продолжительность лечения будут функцией локализации парентерально вводимой композиции, носителя и других переменных, которые могут быть определены эмпирическим путем с использованием известных протоколов испытаний или путем экстраполяции данных, полученных от ш у1уо или ш уйго испытаний. Следует заметить, что концентрации и величины доз могут также варьировать с возрастом индивидуума, который подвергается лечению. Кроме того, следует понимать, что для любого конкретного субъекта может потребоваться коррекция специфических схем дозировки во времени, в соответствии с индивидуальной потребностью и профессиональным решением персоны, которая назначает или кон
- 30 018988 тролирует назначение данных препаратов. Таким образом, установленные здесь интервалы концентраций, как представляется, являются лишь иллюстративными и не ограничивают объем или практическое применение заявленных препаратов.
Активатор глюкокиназы может, при необходимости, быть суспендированным в тонкоизмельченной или другой подходящей форме или может быть модифицирован для получения больше растворимого активного продукта, или для получения пролекарства. Форма результирующей смеси зависит от ряда факторов, включая предполагаемый способ введения и растворимость данного соединения в выбранном носителе или наполнителе. Эффективная концентрация достаточна для улучшения симптомов болезненного состояния и может быть определена эмпирическим путем.
Лиофилизированные порошки
Соединения настоящего изобретения могут также быть получены в виде лиофилизированных порошков, которые могут быть восстановлены для введения в виде растворов, эмульсий и других смесей. Лиофилизированные порошки могут также быть составлены в виде твердых веществ или гелей.
Стерильный, лиофилизированный порошок может быть получен путем растворения данного соединения в натрийфосфатном буферном растворе, содержащем декстрозу или другой подходящий наполнитель. Последующая стерильная фильтрация раствора и затем лиофилизация при стандартных условиях, которые известны специалистам в данной области, дают необходимый препарат. Вкратце, лиофилизированный порошок может, при необходимости, быть приготовлен путем растворения декстрозы, сорбита, фруктозы, кукурузного сиропа, ксилита, глицерина, глюкозы, сахарозы или другого подходящего агента, около 1-20%, лучше приблизительно от 5 до 15%, в подходящем буфере, таком как цитрат, натрий или калий фосфат или другом таком буфере, известном специалистам в данной области, при приблизительно нейтральном рН. Затем активатор глюкокиназы добавляется к результирующей смеси, лучше при температуре выше комнатной, еще лучше при приблизительно 30-35°С и перемешивается до растворения. Результируящая смесь разбавляется путем добавления большего количества буфера до необходимой концентрации. Результирующая смесь поддается стерильной фильтрации или обрабатывается для удаления частиц и обеспечения стерильности и дозируется в пузырьки для лиофилизации. Каждый пузырек может содержать одну дозу или множество доз активатора.
Местное введение
Соединения настоящего изобретения могут также вводиться в виде смесей местного применения. Смеси местного применения могут использоваться для локального и системного введения. Результирующая смесь может быть раствором, суспензией, эмульсиями или т.п. и может быть составлена в виде кремов, гелей, мазей, эмульсий, растворов, эликсиров, лосьонов, суспензий, настоек, паст, пен, аэрозолей, средств орошения, спреев, суппозиториев, бандажей, дермальных петчей или любых других препаратов, подходящих для местного введения.
Активаторы глюкокиназы могут быть в виде аэорозолей для местного введения, такого как путем ингаляции (см. патенты США №№ 4044126, 4414209 и 4364923, в которых описаны аэрозоли для доставки стероида, полезного при лечении воспалительных заболеваний, в частности астмы). Эти препараты для введения в дыхательный тракт могут быть в форме аэрозоля или раствора для распылителя или как микротонкий порошок для инсуфляции, отдельно или в комбинации с инертным носителем, таким как лактоза. В таком случае частички данного препарата будут иметь размеры менее 50 мкм, лучше менее 10 мкм.
Указанные активаторы могут также быть подобраны для локального или местного применения, такого как для местной аппликации на кожу и слизистые оболочки, такие как в глазу, в форме гелей, кремов и лосьонов, и для аппликации на глаз или для интрацистернальной или интраспинальной аппликации. Местное применение предусмотрено для трансдермальной доставки и также для использования для глаз или слизистой оболочки или для ингаляционной терапии. Могут также применяться назальные растворы активатора глюкокиназы отдельно или в комбинации с другими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Препараты для других способов введения
В зависимости от болезненного состояния, которое подвергается лечению, могут также использоваться другие способы введения, такие как местная аппликация, трансдермальные петчи и ректальное введение. Например, фармацевтическими дозированными формами для ректального введения являются ректальные суппозитории, капсулы и таблетки для системного эффекта. Ректальные суппозитории, как здесь используется, означают твердые тела для введения в прямую кишку, которые расплавляются или размягчаются при температуре тела, выделяя один или несколько фармакологически или терапевтически активных ингредиентов. Фармацевтически приемлемыми веществами, используемыми в ректальных суппозиториях, являются основы или наполнители и агенты, повышающие точку плавления. Примеры основ включают масло какао, глицерин-желатин, карбовакс (полиоксиэтиленгликоль) и соответствующие смеси моно-, ди- и триглицеридов жирных кислот. Могут использоваться комбинации различных основ. Агенты для повышения температуры плавления суппозиториев включают спермацет и воск. Ректальные суппозитории могут быть изготовлены путем прессования или литья. Обычный вес ректального суппозитория составляет приблизительно 2-3 г. Таблетки и капсулы для ректального введения могут
- 31 018988 быть произведены с использованием тех же самых фармацевтически приемлемых веществ и способов, как и в случае препаратов для перорального использования.
Примеры препаратов
Ниже приведены конкретные примеры пероральных, внутривенных и таблеточных препаратов, которые могут, при необходимости, использоваться с соединениями настоящего изобретения. Отметим, что эти препараты могут варьировать в зависимости от конкретного используемого соединения и указаний по применению данного препарата. Пероральный препарат.
Соединение настоящего изобретения
Лимонная кислота моногидрат
Гидроксид натрия
Ароматизированная вода
Внутривенный препарат.
Соединение настоящего изобретения
Декстрозы моногидрат
Лимонная кислота моногидрат
Гидроксид натрия
Вода для инъекций
10-100 мг
105 мг мг
д.8. до 100 мл
0,1-10 мг
р.5. до изотонического р-ра
1,05 мг
0,18 мг
д. 8. до 1,0 мл
Таблеточный препарат.
Соединение настоящего изобретения 1%
Микрокристаллическая целлюлоза 73%
Стеариновая кислота 25%
Коллоидный кремнезем 1%
Наборы, содержащие активаторы глюкокиназы
Раскрыты также наборы и другие изделия для лечения болезней, связанных с глюкокиназой. Следует отметить, что болезни, как предполагается, охватывают все такие состояния, для которых повышение активности глюкокиназы (например, повышающая регуляция глюкокиназы) улучшает патологию и/или симптоматологию данного состояния.
В одном варианте представлен набор, который включает композицию, содержащую по меньшей мере один активатор глюкокиназы настоящего изобретения в сочетании с инструкциями. Инструкции могут указывать на те болезненные состояния, для которых должна применяться данная композиция, содержать информацию о хранении, информацию о дозировке и/или инструкции, касающиеся способов введения этой композиции. Данный набор может также включать упаковочные материалы. Упаковочный материал может включать контейнер для размещения композиции. Набор также может, при необходимости, включать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в виде единичной или множественной дозированных форм.
Представлено также изделие, которое включает композицию, содержащую по меньшей мере один активатор глюкокиназы настоящего изобретения в комбинации с упаковочными материалами. Упаковочный материал может включать контейнер для размещения данной композиции. Контейнер может содержать, при необходимости, вкладыш, указывающий на те болезненные состояния, для которых должна применяться данная композиция, информацию о хранении, информацию о дозировке и/или инструкции, касающиеся способов введения этой композиции. Набор также может, при необходимости, включать дополнительные компоненты, такие как шприцы для введения композиции. Набор может содержать композицию в виде единичной или множественной дозированных форм.
Отметим, что упаковочный материал, используемый в наборах и изделиях, может образовывать множество раздельных контейнеров, таких как раздельная бутылка или раздельный пакет из фольги. Данный контейнер может иметь любую удобную форму, как известно в данной области, и может быть изготовлен из фармацевтически приемлемого материала, например бумаги, и иметь вид картонной коробки, стеклянной или пластиковой бутылки или баночки, повторно запечатываемого пакета (например, для хранения пополнения таблеток для помещения в другой контейнер) или блистерного пакета с отдельными дозами для выдавливания их из пакета согласно терапевтической схеме. Используемый контейнер отвечает применяемой дозированной форме, например обычная картонная коробка, в общем, не
- 32 018988 используется для удерживания жидкой суспензии. Вполне возможно, что в одном пакете могут использоваться несколько контейнеров для одной дозированной формы. Например, таблетки могут содержаться в бутылочке, которая, в свою очередь, содержится в коробке. Обычно данный набор включает указания по применению отдельных компонентов. Форма набора особенно полезна, когда отдельные компоненты предпочтительно вводятся в виде различных дозированных форм (например, пероральной, местной, трансдермальной и парентеральной), вводятся в разные интервалы дозирования, или когда лечащему врачу необходим подбор отдельных компонентов данной комбинации.
Одним конкретным примером набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной индустрии и широко используются для упаковки фармацевтических единичных дозированных форм (таблеток, капсул и т.д.). В общем, блистерные упаковки состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого пленкой предпочтительно прозрачного пластического материала. Во время процесса упаковки в пластичной пленке формируются углубления. Эти углубления имеют размер и форму отдельных таблеток или капсул, которые предстоит упаковать, или могут иметь размер и форму для размещения множества таблеток и/или капсул, подлежащих упаковке. Затем таблетки или капсулы помещаются, соответственно, в указанные углубления, и лист относительно жесткого материала припечатывается к пластичной пленке со стороны пленки, противоположной направлению, в котором сформированы указанные углубления. В результате, таблетки или капсулы оказываются запечатанными индивидуально или совместно в углублениях между пластиковой пленкой и листом. Лучше, когда прочность листа такая, что таблетки или капсулы могут быть удалены из блистерной упаковки путем приложения давления рукой на углубления, посредством чего в листе образуется отверстие на месте углубления. Затем таблетка или капсула может быть удалена через указанное отверстие.
Другим конкретным вариантом набора является дозатор, созданный для распределения суточных доз по одной дозе за раз в порядке их предполагаемого использования. Предпочтительно дозатор снабжен запоминающим устройством с целью дополнительно облегчить следование режиму приема лекарства. Примером такого запоминающего устройства является механический счетчик, который указывает на число суточных доз, которые были использованы.
Другим примером такого запоминающего устройства служит устройство на микрочипе с питанием от батарейки в сочетании с жидкокристаллическим дисплеем или звуковым напоминающим сигналом, который сообщает дату приема последней суточной дозы и/или напоминает, когда следует принимать следующую дозу лекарства.
Дозировка, реципиент и безопасность
Соединения настоящего изобретения стабильны и могут безопасно использоваться. В частности, соединения настоящего изобретения полезны как активаторы глюкокиназы для различных субъектов (например, людей, млекопитающих, не являющихся людьми, и животных, не являющихся млекопитающими). Оптимальная доза может варьировать в зависимости от таких условий, как, например, тип субъекта, вес тела субъекта, способ введения использования и специфические свойства конкретного применяемого соединения. В общем, суточная доза для перорального введения для взрослого (вес примерно 60 кг) составляет приблизительно от 1 до 1000 мг, приблизительно от 3 до 300 мг или приблизительно от 10 до 200 мг. Понятно, что данная суточная доза может приниматься в виде одноразовой дозы или в виде нескольких доз (например, 2 или 3) в сутки.
Комбинированное лечение
Разнообразные терапевтические агенты могут давать терапевтический аддитивный или синергический эффект с активаторами ГК согласно настоящему изобретению. В частности, настоящее изобретение касается также использования ГК активаторов настоящего изобретения в комбинации с одним или несколькими другими антидиабетическими соединениями. Примеры таких антидиабетических соединений включают, однако, не ограничиваясь этим, 89 протеазы, подобно ингибиторам дипептидилпептидазы IV (ДПП-ГУ); модуляторы инсулинового сигнального пути, подобно ингибиторам протеинтирозинфосфатазы (ПТФ), и ингибиторы глутамин-фруктоза-6-фосфатамидотрансферазы (ГФАТ); соединения, влияющие на разбалансированную выработку глюкозы печенью, подобно ингибиторам глюкоза-6-фосфатазы (Г6Фаза), ингибиторам фруктоза-1,6-бисфосфатазы (Ф-1,6-БФаза), ингибиторам гликогенфосфорилазы (ГФ), антагонистам глюкагоновых рецепторов и ингибиторам фосфоенолпируваткарбоксикиназы (ФЭПКК); ингибиторы пируватдегидрогеназакиназы (ПДГК); энхансеры инсулиновой чувствительности (исулиновые сенсибилизаторы); энхансеры секреции инсулина (стимуляторы секреции инсулина); ингибиторы α-глюкозидазы; ингибиторы опорожнения желудка; другие активаторы глюкокиназы (ГК); агонисты СЬР-1 рецептора; ИСР модуляторы; КХК модуляторы; С8К-3 ингибиторы; РРАК модуляторы; метформин; инсулин и а2-адренергические антагонисты.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, могут представлять собой, при необходимости, ЭРР-Щ ингибиторы, которые выбираются из группы, включающей алоглиптин (А1од11р1ш) (№вта; Такейа РЬаттасеи11са1 Сотрапу Ыткей), ситаглиптин (8кад11рЛп) (1апиу1а; Мегск), саксаглиптин (8ахад11рЛп) (Опд1уха; ВпвЮ1 Муегв 8ди1ЬЬ) и вилдаглиптин (ЩХМто1д11р1т) (Са1уив; №уагйв). Кроме того, одно или несколько анти
- 33 018988 диабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, могут также представлять собой, при необходимости, ΌΡΡ-ΐν ингибиторы в комбинации с метформином, такие как, например, алоглиптин плюс метформин (Такеба Рйаттасеибса1 Сотрапу Ытйеб), ситаглиптин плюс метформин (1апите1; Мегск), саксаглиптин плюс метформин (Впз1о1 Муегз 8с.|шЬЬ) и вилдаглиптин плюс метформин (Еисгеаз; Ыоуагйз).
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, могут также, при необходимости, выбираться из группы, которая включает ингибиторы протеинтирозинфосфатазы, ингибиторы глутамин-фруктоза-6-фосфат амидотрансферазы, ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, ингибиторы фруктоза-1,6-бисфосфатазы, ингибиторы гликогенфосфорилазы, антагонисты глюкагонового рецептора, ингибиторы фосфоэнолпируваткарбоксикиназы, ингибиторы пируватдегидрогеназа киназы, ингибиторы α-глюкозидазы, ингибиторы опорожнения желудка, активаторы глюкокиназы, ОЬР-1 рецепторные агонисты, ОЬР-2 рецепторные агонисты, ИСР модуляторы, КХК модуляторы, О8К-3 ингибиторы, ΡΡΑΚ модуляторы, метформин, инсулин и α2адренергические антагонисты.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, могут также, при необходимости, выбираться из группы, которая включает О8К-3 ингибиторы, ретиноид X рецепторные агонисты, β-3 АК агонисты, υΟΡ модуляторы, антидиабетические тиазолидиндионы, ΡΡΑΚγ агонисты неглитазонового типа, двойные ΡΡΑΚγ/ΡΡΑΚα агонисты, антидиабетические ванадийсодержащие соединения и бигуаниды.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, могут также, при необходимости, быть тиазолидиндионами, которые выбираются из группы, включающей (8)-(3,4-дигидро-2-(фенилметил)-2Н-1-бензопиран-6-ил)метилтиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(3-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-1-оксопропил)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(1-метилциклогексилметокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(2-(1-индолил)этоксифенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, 5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)этокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион, 5-(2-нафтилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, бис{4-[(2,4-диоксо-5-тиазолидинил)метил]фенил}метан,
5-{4-[2-(5-метил-2-фенил-4-оксазолил)-2-гидроксиэтокси]бензил}тиазолидин-2,4-дион,
5-[4-(1 -фенил-1 -циклопропанкарбониламинобензил)]тиазолидин-2,4-дион,
5-[4-(2-(2,3-дигидроиндол-1-ил)этокси)фенилметил]тиазолидин-2,4-дион, 5-{[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]-5-фенилсульфонил}тиазолидин-2, 4-дион, 5-[3-(4-хлорфенил)-2-пропинил]-5-(4-фторфенилсульфонил)тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(2-(метил-2-пиридиниламино)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(2-(5-этил-2-пиридил)этокси)фенил]метил}тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-((3,4-дигидро-6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси)фенил]метил} тиазолидин-2,4-дион,
5-[6-(2-фторбензилокси)нафталин-2-илметил]тиазолидин-2,4-дион,
5-{ [2-(2-нафтил)бензоксазол-5-ил]метил}тиазолидин-2,4-дион и
5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илметил)-2-метокси-Ы-(4-трифторметилбензил)бензамид, включая их любую фармацевтически приемлемую соль.
В одной вариации одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, включает метформин. В одной отдельной вариации метаформин в этой комбинации включает одну или несколько его приемлемых фармацевтически солей. В другой отдельной вариации метформин в этой комбинации включает метформиновую НС1 соль. В еще одной отдельной вариации метформин в этой комбинации используется в виде суточной дозы от 125 до 2550 мг. В еще одной вариации метформин в этой комбинации используется в виде суточной дозы от 250 до 2550 мг.
В другой вариации одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, включает одно или несколько производных сульфонилмочевины.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, может также, при необходимости, выбираться из группы, которая включает глизоксепид, глибурид, глибенкламид, ацетогексамид, хлорпропамид, глиборнурид, толбутамид, толазамид, глипизид, карбутамид, гликидон, глигексамид, фенбутамид, толцикламид, глимепирид и гликлазид, включая его любые фармацевтически приемлемые соли. В одной вариации одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, включает глимепирид.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, может также, при необходимости, выбираться из группы, которая включает
- 34 018988 инкреционные гормоны или их миметики, антагонисты β-клеточных имидазолиновых рецепторов и стимуляторы секреции инсулина кратковременного действия.
В другой вариации одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, включает инсулин.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, может также, при необходимости, быть одним или несколькими ОЬР-1 агонистами, включая, например, экстендатид.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, может также, при необходимости, быть одним или несколькими ОЬР-2 агонистами, включая, например, рекомбинантный ОЬР-2 человека.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, может также, при необходимости, быть одним или несколькими антидиабетическими производными Ό-фенилаланина.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, может также, при необходимости, выбираться из группы, которая включает репаглинид, митиглинид и натеглинид, включая их любые фармацевтически приемлемые соли. В одной вариации одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, включает гидрат кальциевой соли митиглинида.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, может также, при необходимости, быть одним или несколькими ингибиторами α-глюкозидазы.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, может также, при необходимости, выбираться из группы, которая включает акарбозу, воглибозу и миглитол, включая их любые фармацевтически приемлемые соли. В одной вариации одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, включает воглибозу. В другой вариации воглибоза в этой комбинации используется в качестве суточной дозы от 0,1 до 1 мг.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, может также, при необходимости, быть розиглитазоном, включая его любые фармацевтически приемлемые соли. В одной вариации розиглитазон в этой комбинации включает малеатную соль розиглитазона.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, может также, при необходимости, быть тезаглитазаром, мураглитазаром или навеглитазаром, включая их любые фармацевтически приемлемые соли.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, может также, при необходимости, быть пиоглитазоном, включая его любые фармацевтически приемлемые соли. В одной вариации пиоглитазон в этой комбинации включает НС1 соль пиоглитазона. В другой вариации пиоглитазон в этой комбинации используется в виде суточной дозы от 7,5 до 60 мг. В еще одной вариации пиоглитазон в этой комбинации используется в виде суточной дозы от 15 до 45 мг.
Одно или несколько антидиабетических соединений, используемых в комбинации с ГК активаторами настоящего изобретения, может также, при необходимости, включать метформин и пиоглитазон. В одной вариации пиоглитазон в этой комбинации включает одну или несколько своих фармацевтически приемлемых солей. В другой вариации пиоглитазон в этой комбинации включает НС1 соль пиоглитазона. В еще одной вариации пиоглитазон в этой комбинации используется в виде суточной дозы от 7,5 до 60 мг. В еще одной вариации пиоглитазон в этой комбинации используется в виде суточной дозы от 15 до 45 мг. В другой вариации каждой из приведенных выше вариаций метформин в этой комбинации включает одну или несколько своих фармацевтически приемлемых солей. В одной отдельной вариации метформин в этой комбинации включает НС1 соль метформина. В другой отдельной вариации метформин в этой комбинации используется в виде суточной дозы от 125 до 2550 мг. В еще одной вариации метформин в этой комбинации используется в виде суточной дозы от 250 до 2550 мг.
В случае комбинированной терапии с соединениями настоящего изобретения другое антидиабетическое соединение может вводиться (например, способом и дозированной форме) по способу, известному непосредственно для такого соединения. Соединения настоящего изобретения и другое антидиабетическое соединение могут вводиться последовательно (т.е. в разное время) или в одно и то же время, либо одно за другим раздельно в виде двух отдельных дозированных форм, либо в виде одной комбинированной единой дозированной формы. В одном отдельном варианте другое антидиабетическое соединение вводится с соединениями настоящего изобретения как единая, комбинированная дозированная форма. Доза данного антидиабетического соединения может выбираться из интервала доз, который известен как клинически применяемый для такого соединения. Любое из терапевтических соединений, предназначенных для лечения диабетических осложнений, антигиперлипемических соединений или соединений,
- 35 018988 предназначенных для борьбы с ожирением, может использоваться в комбинации с соединениями настоящего изобретения таким же образом, как и для рассмотренных выше антидиабетических соединений.
Примеры
Получение активаторов глюкокиназы
Для синтеза соединений согласно настоящему изобретению могут быть разработаны различные способы. Репрезентативные способы синтеза этих соединений представлены в примерах. Следует заметить, однако, что соединения настоящего изобретения могут также быть синтезированы с помощью других синтетических схем, которые могут быть разработаны другими исследователями.
Очевидно, что некоторые соединения согласно настоящему изобретению имеют атомы со связями с другими атомами, которые придают данному соединению определенную стереохимию (например, хиральные центры). Признано, что синтез соединений согласно настоящему изобретению может привести к образованию смесей различных стереоизомеров (т.е. энантиомеров и диастереомеров). Если конкретная стереохимия не определена, предполагается, что название данного соединения охватывает все возможные различные стереоизомеры.
В данной области известны различные способы разделения смесей разных стереоизомеров. Например, рацемическая смесь соединения может быть подвергнута реакции с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений. Данные диастереомеры затем могут быть разделены для выделения оптически чистых энантиомеров. Для раделения энантиомеров могут быть также использованы диссоциируемые комплексы (например, кристаллические диастереоизомерные соли). Диастереомеры обычно имеют достаточно четкие физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционные способности и т.д.) и могут быть легко разделены с использованием этих различий. Например, диастереомеры могут быть обычно разделены методом хроматографии или с помощью методов разделения/разделения, основанных на различиях в растворимости. Более подробное описание методов, которые могут быть использованы для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в работе 1еаг1 1асс.|ие5 Лп!гс Ο/οΙΙοΙ. 8атие1 Н. ХУПсн. ΕπαηΙίοιηοΐΈ. Яасета1е8 αηά Яе8ο1иΐ^οη8, Ιοίιη \УПеу & δοηκ, 1пс. (1981).
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть также получены как фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль по реакции формы свободного основания данного соединения с фармацевтически приемлемой неорганической или органической кислотой. Как альтернатива, фармацевтически приемлемая основно-аддитивная соль данного соединения может быть получена по реакции формы свободной кислоты данного соединения с фармацевтически приемлемым неорганическим или органическим основанием. Неорганические и органические кислоты и основания, пригодные для получения фармацевтически приемлемых солей соединений, представлены в разделе определений данной заявки. Как альтернатива солевые формы данных соединений могут быть получены с использованием исходных материалов или промежуточных соединений.
Формы свободной кислоты или свободного основания данных соединений могут быть получены из соответствующих форм основно-аддитивной соли или кислотно-аддитивной соли. Например, соединение в форме кислотно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующее свободное основание путем обработки подходящим основанием (например, раствором гидроксида аммония и т.п.). Соединение в форме основно-аддитивной соли может быть превращено в соответствующую свободную кислоту путем обработки подходящей кислотой (например, хлористо-водородной кислотой и т.д.).
Ν-оксиды соединений согласно настоящему изобретению могут быть получены с использованием способов, известных обычному специалисту в этой области. Например, Ν-оксиды могут быть получены путем обработки неокисленной формы данного соединения окислителем (например, трифторперуксусной кислотой, пермалеиновой кислотой, пербензойной кислотой, перуксусной кислотой, метахлорпероксибензойной кислотой или тому подобным) в подходящем инертном органическом растворителе (например, галогенированном углеводороде, таком как дихлорметан) при температуре приблизительно 0°С. Как альтернатива Ν-оксиды данных соединений могут быть получены из Ν-оксида соответствующего исходного вещества.
Соединения в неокисленной форме могут быть получены из Ν-оксидов соединений путем обработки восстановителем (например, серой, диоксидом серы, трифенилфосфином, литийборогидридом, натрийборогидридом, трихлоридом фосфора, трибромидом или т.п.) в подходящем инертном органическом растворителе (например, ацетонитриле, этаноле, водном диоксане или т.п.) при температуре от 0 до 80°С.
Производные-пролекарства данных соединений могут быть получены с использованием способов, известных обычным специалистам в данной области (например, в отношении дополнительных деталей см. работу 8аи1шег е! а1. (1994), Б^гдашс αηά МеФста1 Сйетщру ЬеИегк, νοί. 4, р. 1985). Например, соответствующие пролекарства могут быть получены путем реакции немодифицированного соединения с подходящим агентом карбамилирования (например, 1,1-ацилоксиалкилкарбонохлоридатом, паранитрофенилкарбонатом или т.п.).
Защищенные производные соединений могут быть получены с использованием способов, известных обычным специалистам в данной области. Подробное описание методик, применяемых в создании защитных групп и их удалении, можно найти в работе Т.У. Сгсспс, Рго1ес1тд Сгоирк ίη Огдашс 8уп(Ьс818,
- 36 018988
3гб ебйюп, .ΙοΙιιι ШИеу & 8οη§, 1пс. 1999.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть удобно получены или образованы в способе изобретения как сольваты (например, гидраты). Гидраты соединений настоящего изобретения могут быть удобно получены путем перекристаллизации из смеси водный/органический растворитель с использованием органических растворителей, таких как диоксан, тетрагидрофуран или метанол.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены как их отдельные стереоизомеры по реакции рацемической смеси данного соединения с оптически активным разделяющим агентом с образованием пары диастереоизомерных соединений, разделения диастереомеров и выделения оптически чистого энантиомера. Хотя раделение энантиомеров может быть осуществлено с использованием ковалентных диастереомерных производных соединений, предпочтение отдается диссоциируемым комплексам (например, кристаллическим диастереоизомерным солям). Диастереомеры имеют достаточно четкие физические свойства (например, точки плавления, точки кипения, растворимости, реакционные способности и т.д.) и могут быть легко разделены с использованием этих различий. Диастереомеры могут быть разделены способом хроматографии, предпочтительно с помощью способов разделения/разделения, основанных на различиях в растворимости. Затем выделяется оптически чистый энантиомер, совместно с разделяющим агентом, с помощью любых практических средств, которые не приведут к рацемизации. Более подробное описание способов, которые могут быть использованы для разделения стереоизомеров соединений из их рацемической смеси, можно найти в работе 1еап 1асдие§ Апбге Γοΐ1е1, 8атие1 Н. ШПеи, Епап1:ютег8, Яасета^ез апб Яе8ο1иΐ^οη8, .ΙοΙιιι ШПеу & 8()118- 1пс. (1981).
Как здесь используется, символы и условные сокращения, применяемые в этих процессах, схемах и примерах, согласуются с используемыми в современной научной литературе, например 1Не .Ιοιιππιΐ οί 1Не Атепсап СБет1са1 8ο^'1\; или Ше .Ιοιιππιΐ οί Β^ο1οд^са1 СБет181:гу. Для обозначения аминокислотных остатков, которые, как предполагается, находятся в Б-конфигурации, если не указано иное, используются, в общем, стандартные одно- или трехбуквенные сокращения. Если не указано иное, все исходные материалы были получены от торговых поставщиков и использовались без дополнительной очистки. Конкретно, в примерах и спецификации могут быть использованы следующие сокращения:
мкл (микролитры)
атм (атмосфера)
БОК (трет-бутоксикарбонил)
БСА (бычий сывороточный альбумин)
КДИ (1,1-карбонилдиимидазол)
ДХЭ (дихлорэтан)
ДМАП (4-диметиламинопиридин)
ДМФ (Ν,Ν-диметилформамид)
ДМСО (диетилсульфоксид)
эдтк (этилендиаминтетрауксусная кислота.)
ЕСгО (диэтиловый эфир)
ФМОК (9- флуоренилметоксикарбонил)
ч (часы)
ГОБТ (1-гидроксибензотриазол)
ЖХВД (жидкостная хроматография высокого давления)
ί.ν. (внутривенный)
ί-РгОН (изопропанол)
М (молярный)
Ме (метил)
Ас (ацетил)
АТФ (аденозинтрифосфат, АТФ)
БОФ (бис(2—оксо — 3 — оксазолидинил)фосфиновый хлорид)
БОК (бензилоксикарбонил)
ДЦК (дициклогексилкарбодиимид)
ДХМ (дихлорметан)
ДМЭ (1,2-диметоксиэтан)
ДМПМ (Ν,Ν'- диметилпропиленмочевина)
ЭДХИ (этилкарбодиимид гидрохлорид)
Эт (этил)
ЕСОАс (этилацетат)
г (граммы)
НОАс или АсОН (уксусная кислота)
НОЗи (Ν-гидроксисукцинимид)
Гц (герц)
ИБХФ (изобутил хлорформиат)
Ь (литры, л)
мХПБК (мета-хлорпербензойная кислота)
МеОН (метанол)
- 37 018988
мг (миллиграмм) ΜΗζ (мегагерц, МГц)
мин (минуты) шЪ (миллилитры, мл)
тМ (миллимолярный, мМ) ммоль (миллимоль)
Мо1 (моль) МОПС (морфолинпропансульфоновая кислота)
Т.пл. (точка плавления) ИаОАс (ацетат натрия)
ОМе (метокси) ρδί (фунтов на квадратный дюйм)
ОФ (обращенная фаза) КТ (комнатная температура)
СОА (сцинтилляционный экспресс-анализ) ТБАФ (тетра-н-бутиламмоний фторид)
ТБС (Ъ-бутилдиметилсилил) ЪВи (трет-бутил)
ТЭА (триэтиламин) ТФК (трифторуксусная кислота)
ТФУА (трифторуксусный ангидрид) ТГФ (тетрагидрофуран)
ТИПС (триизопропилсилил) ТСХ(тонкослойная хроматография)
ТМС (триметилсилил) ТМСЭ (2-(триметилсилил)этил)
Ту (время удерживания)
Все ссылки на эфир или Εΐ2Ο относятся к диэтиловому эфиру; и рассол относится к насыщенному водному раствору ЖаС1. Если не указано иное, все температуры выражены в °С (градусах Цельсия). Если не указано иное, все реакции проводятся под инертной атмосферой и при комнатной температуре.
1Н ЯМР спектры снимались на приборе Вгикег Луапее 400. Химические сдвиги выражены в миллионных долях (м.д.). Константы взаимодействия выражены в герцах (Гц). Паттерны разделения описывают мультиплетности и обозначены как с (синглет), д (дублет), т (триплет), кв (квартет), м (мультиплет), шир. (широкая).
Масс-спектры низкого разрешения (МС) и данные по чистоте соединений получали на единой квадрупольной системе ^а!егз /О ЕС/М8, оборудованной источником электрораспылительной ионизации (ЭРИ), УФ-детектором (220 и 254 нм) и испарительным светорассеивающим детектором (ИСРД). Тонкопленочную хроматографию осуществляли на 0,25-мм силикагелевых пластинках Е. Мегск (60Е254), визуализируемых УФ-светом, с использованием 5% этанольного раствора фосфоромолибденовой кислоты, нингидринового (№пйубпп) или п-анизальдегидного раствора. Флеш-колоночная хроматография проводилась на силикагеле (230-400 меш, Мегск).
Исходные материалы и реагенты, использованные при получении этих соединений, либо имеются у торговых поставщиков, таких как А1бпсй СЬет1са1 Сотрапу (Мйуаикее, ^1), Васйет (Тоггапсе, СА), 81дта (8ΐ. Еошз, МО), или могут быть получены с использованием способов, хорошо известных обычному специалисту в данной области, следуя процедурам, описанным в таких стандартых изданиях, как Пезет апб Пезег'з КеадеШз Гог Огдашс 8упФез1з, νο1§. 1-17, .1оЬп ^Пеу апб 8опз, Жеу Уогк, ΝΥ, 1991; Кобб'з СйетЕйу оГ СагЬоп Сотроипбз, νο1з. 1-5 апб зиррз., Ε1зеν^е^ 8с1епсе РиЬНзкегз, 1989; Огдашс Кеасбопз, νο1з. 1-40, .1о1)п ^11еу апб 8опз, Жеу Уогк, ΝΥ, 1991; Магск I.: Абνапсеб Огдашс СЬетМгу, 411) еб., .1о1)п ^11еу апб 8опз, Жеу Уогк, ΝΥ; и Еагоск: СотргейепзПе Огдашс ТгапзГогтайопз, УСИ РиЬНзйегз, Жеу Уогк. 1989.
Полное раскрытие всех документов, цитируемых в этой заявке, включено в данное описание путем ссылки.
Синтетические схемы для соединений настоящего изобретения
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть синтезированы в соответствии с приведенными ниже реакционными схемами. Другие реакционные схемы могут быть легко разработаны специалистами в данной области. Следует также понимать, что для оптимизации выходов данных реакций может производиться варьирование множества различных растворителей, температур и других условий реакции.
В реакциях, описанных ниже, может возникнуть потребность в защите реакционных функциональных групп, например гидрокси-, амино-, имино-, тио- или карбоксигрупп, где они необходимы в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в реакциях. Обычные защитные группы могут использоваться в соответствии со стандартной практикой относительно примеров (см., например, работу Т.^. Огеепе и Р.О.М. Ш|!з в Р^οΐесΐ^νе Огоирз ш Огдашс Сйет1зйу .1о1)п ^Пеу апб 8опз, 1991).
Общие схемы синтеза для получения соединений настоящего изобретения представлены ниже.
- 38 018988
Схема А
Оксон
ТНР/Н2О
Со ссылкой на схему А галопиразол (А1, где О1 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром) и дисульфид обрабатываются ΝιΒγ и Ζη в присутствии 2,2'-бипиридина с образованием промежуточных соединений А2. Последующая обработка А2 основанием и реагентом А3 (где 02 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром)) дает промежуточные соединения А4. Окисление функциональной группы серы А4 Охопе® дает аналоги А5, которые затем обрабатывают различными аминосодержащими молекулами с получением амидов А6.
Схема В
Со ссылкой на схему В галопиразол (В1, где О1 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром)) обрабатывается основанием и реагентом В2 (где О2 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром)) с образованием промежуточных соединений В3. Последующая обработка этого материала различными меркаптанами в присутствии трис(дибензилацетон)дипалладия и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена дает В5. Окисление серной функциональной группы В5 дает аналоги В6, которые затем обрабатываются различными аминосодержащими молекулами с получением амидов В7.
Схема С
Со ссылкой на схему С эфир С1, который может быть образован, например, по схеме В, омыляется в кислоту С2 и сочетается с аминогетероциклом С3 с получением промежуточного соединения С4. Это промежуточное соединение после омыления дает искомое соединение С5.
- 39 018988
Схема Э
Со ссылкой на схему Э промежуточное соединение Э3 может быть получено путем обработки замещенного пиразол-3-карбонилхлорида (Ό1, где О3 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как хлор)) амином Ώ2 в присутствии основания. Алкилирование с последующим сочетанием с аминогетероциклом Э6 может быть проведено с использованием аналогичной процедуры, как на схеме А, с получением искомого соединения Э7.
Схема Е
Со ссылкой на схему Е нитропиразол Е1 обрабатывается основанием и реагентом Е2 (где О2 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром)) с получением промежуточного соединения Е3. Восстановление нитрогруппы с последующей обработкой электрофилом Е5 (где О6 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как хлор)) в присутствии основания дает промежуточное соединение Е6.
Сочетание с амином дает искомое соединение Е7.
Схема Р
х5О2№ К22
Р4
*7
Е5
ХЬ0
ННК.Я, О X, Н-”2 К22 У ] ζ,Ν Щ о
Еб
Со ссылкой на схему Р замещенный индазол (Р1, где О4 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром)) обрабатывается реактивом Р2 (где О2 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром)) в присутствии основания с получением смеси N-1 и N-2 алкилированных продуктов Р3, которые могут быть разделены способом колоночной флеш-хроматографии. Введение сульфоновой группы может быть достигнуто путем сочетания в присутствии Рй или Си с получением промежуточного соединения Р5, которое затем обрабатывается амином с получением желательного продукта Р6.
- 40 018988
Схема С
Со ссылкой на схему С замещенный индазол (С1, где С4 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром)) обрабатывается алкилгалогенидом (С2, где С2 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром) и С5 является защитной группой (например, бензилом)) в присутствии основания с получением смеси Ν-1 и Ν-2 алкилированных продуктов (С3), которые могут быть разделены способом колоночной флеш-хроматографии. Введение сульфоновой группы может быть достигнуто путем сочетания в присутствии Ρά или Си с получением промежуточного соединения С5, которое затем обрабатывается амином с получением промежуточного соединения (С6). Снятие бензильной группы с последующим окислением спирта дает желательный продукт (С7).
Со ссылкой на схему Н замещенный пиразол Н1 обрабатывается реактивом А3 (где С2 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром)) в присутствии основания с получением смеси алкилированных продуктов Н2, которые могут быть разделены способом колоночной хроматографии. Гидролиз данного эфира до Н3 с последующим сочетанием с амином дает необходимое соединение Н4.
Со ссылкой на схему I ортолитиирование 11, где С4 является отщепляемой группой (например, га- 41 018988 лоидом, таким как фтор), с последующим введением альдегида в ортоположение к фториду дает 12. Обработка гидразином дает гидразон, который циклизируется в промежуточный индазол при нагревании. Введение сульфоновой группы может быть достигнуто либо путем замещения сульфинатом, либо путем сочетания в присутствии Рб или Си с получением промежуточного соединения 13. Индазол 13 обрабатывается реактивом 14 (где С2 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром)) в присутствии основания с получением смеси Ν-1 и Ν-2 алкилированных продуктов 15 и 16, которые могут быть разделены способом колоночной флеш-хроматографии. Обработка 15 и/или 16 амином дает необходимые продукты 17 и 18 соответственно.
Схема б
Со ссылкой на схему б бромирование 3-метил-4-нитрофенола дает смесь региоизомеров, которая может быть разделена способом колоночной хроматографии. Обработка Л алкилгалогенидом (62, где С5 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром)) в присутствии основания дает 63. Восстановление данной нитрогруппы дает 64, которое затем может быть обработано изоамиловым нитрилом в присутствии основания с получением замещенного индазола 65. Замещенный индазол 15 обрабатывается реактивом А3 (где С2 является отщепляемой группой (например, галоидом, таким как бром)) в присутствии основания с получением смеси Ν-1 и Ν-2 алкилированных продуктов 16 и 17, которые могут быть разделены способом колоночной хроматографии. Введение сульфоновой группы на 16 и/или 17 может быть достигнуто путем сочетания в присутствии Рб или Си с получением промежуточных соединений 68 и 19 соответственно. 18 и/или 19 затем могут быть обработаны амином с получением Л0 и 111 соответственно.
Хиральные компоненты могут быть разделены и очищены с использованием любого из множества способов, известных специалистам в данной области. Например, хиральные компоненты могут очищаться с использованием способа сверхкритической хроматографии (СКХ). В одной отдельной вариации хи
- 42 018988 ральные аналитические СКХ/МС анализы проводятся с использованием бергеровской (Вегдег) аналитической СКХ системы (Аи1оСЕеш, №\агк, ΌΕ), которая состоит из модуля контроля жидкости с бергеровским СКХ двойным насосом, включая Вегдег ЕСМ 1100/1200 насос для сверхкритической жидкости и ЕСМ 1200 модифицированный гидравлический насос, печь Вегдег ТСМ 2000 и автоматический пробоотборник А1еой 718. Данная интегральная система может контролироваться программой В1-БЕС СЕешк1аΐιοη, версия 3.4. Детектирование может осуществляться с помощью детектора ^'а1егк Ζ(4 2000, работающего в позитивном режиме с ЭРИ (электроспрей ионизация) интерфейсом и областью сканирования 200800 Да при 0,5 с на проход. Хроматографические разделения могут осуществляться на колонках СЫга1Рак АИ-Н, СЫга1Рак АБ-Н, СЫга1Се1 ОИ-Н, или СЫга1Се1 О1-Н (5 мкм, 4,6x250 мм; СЫга1 ТесНпо1од1ек, 1пс. ^'ек! СЕек1ег, РА) с 10-40% метанола как модификатора и с или без ацетата аммония (10 мМ). Может использоваться любая из множества скоростей потока, включая, например, 1,5 или 3,5 мл/мин с входным давлением, установленным на 100 бар. Кроме того, может применяться множество условий инъецирования пробы, включая, например, инъекции проб либо 5, либо 10 мкл в метаноле при концентрации 0,1 мг/мл.
В другой вариации препаративные хиральные разделения осуществляются с использованием очистительной системы Вегдег МиШОгаш II БЕС. Например, пробы могут загружаться на колонку СЫга1Рак АО (21x250 мм, 10 мкм). В отдельных вариациях скорость потока для разделения может составлять 70 мл/мин, объем инъекции до 2 мл, и входное давление устанавливается на уровне 130 бар. Для повышения эффективности может применяться набор инъекций.
В каждой из вышеприведенных реакционных процедур или схем различные заместители могут выбираться среди других различных заместителей, рассмотренных здесь.
Описания синтезов отдельных соединений согласно настоящему изобретению, которые основаны на вышеприведенных реакционных схемах, изложены ниже.
Примеры активаторов глюкокиназы
Настоящее изобретение дополнительно иллюстрируется, однако, не ограничиваясь этим, следующими примерами, которые описывают синтез отдельных соединений согласно настоящему изобретению.
Соединение 1. 2-(3-(Циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-№(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
ΝϊΒγ гп(пыль) ЬруДМФ
3-Бром-1Н-пиразол (1,0 г, 6,8 ммоль), №Вг (0,148 г, 0,68 ммоль), 2,2'-бипиридин (0,106 г, 0,68 ммоль), цинковая пыль (0,993 г, 13,6 ммоль) и 1,2-дициклопропилдисульфан (0,993 г, 6,8 ммоль) добавлялись к раствору ДМФ (20 мл), и данная смесь нагревалась под Ν2 в течение 18 ч при 80°С. Растворитель удаляли из неочищенной реакционной смеси под вакуумом и оранжевую смолу обрабатывали МеОН. Результирующий осадок фильтровали и отбрасывали. Очистка фильтрата с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокого давления дала соединение 1А в виде светло-коричневого масла (367 мг). [М+Н] рассчит. для С6Н9^Б, 141,04; найдено 141,0.
1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-б) δ м.д. 0,73 (кв, 1=5,05 Гц, 2Н), 1,02-1,17 (м, 2Н), 2,26 (ддд, 1=7,58, 3,66, 3,41 Гц, 1Н), 6,48 (шир.с, 1Н), 7,82 (шир.с, 1Н).
3-(Циклопропилтио)-1Н-пиразол (1А) (0,083 г, 0,6 ммоль) растворялся в НМП (2 мл), и данный раствор охлаждали до 0°С. Добавляли ΝπΙΙ (0,060 г, 1,8 ммоль) и, когда реакция затухала, вводили метил 2бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноат (0,060 г, 1,8 ммоль), и данную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили небольшим объемом МеОН и неочищенную смесь очищали с использованием препаративной жидкостной хроматографии высокого давления. Собирали соединение 1В так же, как и небольшое количество карбоновой кислоты 1В. Удаление растворителя и обработка указанной кислоты триметилсилил СН^2 с последующим комбинированием с 1В дали титульное соединение в виде масла (81 мг). [М+Н], рассчит. для С15Н23^О3Б (1В эфир), 311,14; найдено 311,0; [М+Н], рассчит. для С14Н2^2О3Б (1В кислота), 297,12; найдено 297,0.
Соединение 1В, использованное прямо из предыдущей стадии, обрабатывалось оксоном (Охопе®)
- 43 018988 (0,147 г, 0,24 ммоль) в 1:1 растворе ТГФ/Н2О (10 мл). После того как окисление считалось завершенным, растворитель удалялся и остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением неочищенного соединения 1С в виде масла. Этот материал очищался с использованием препаративной жидкостной хроматографии высокого давления и использовался непосредственно на следующей стадии. [М+Н], рассчит. для С15Н23^О58, 343,12; найдено 343,3.
5-Метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-амин (0,048 г, 0,26 ммоль) вводили в пробирку для микроволнового нагрева и затем добавляли дихлорэтан (2 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С под атмосферой Ν2. Добавляли триметилалюминий (2М в гексанах) (0,13 мл, 0,26 ммоль) и после затухания реакции охлаждающую баню убирали и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К этому раствору добавляли раствор метил 2-(3-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноата 1С (0,015 г, 0,04 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) и данную реакционную смесь нагревали в микроволновке при 110°С в течение 1 ч. Затем реакцию гасили 1Ν НС1 и экстрагировали 2х ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над Να28Ο4; растворитель удаляли, и неочищенный остаток подвергался очистке посредством препаративной жидкостной хроматографии высокого давления с получением соединения 1 (46 мг). [М+Н], рассчит. для С21Н26^О582, 492,13; найдено
492,0.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 1,07 (дд, 1=7,96, 2,15 Гц, 2Н), 1,18-1,42 (м, 6Н), 1,52 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 1,74 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 2,14 (т, 1=6,32 Гц, 1Н), 2,32 (т, 1=10,48 Гц, 1Н), 2,61-2,80 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н, под МеОЭ сигналом), 3,79-3,98 (м, 5Н), 5,50 (ддд, 1=10,80, 5,68, 5,49 Гц, 1Н), 6,81-6,90 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=2,53 Гц, 1Н).
Соединения 2 и 3. (8)-2-(3-(Циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-№(5-метокситиазоло[5,4Ь]пиридин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид и (К)-2-(3-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-№(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
Соединение 1 было подвергнуто хиральному разделению на приборе Вегдег 8СЕ (СКХ). Для данного конкретного соединения было найдено, что использование СЫга1рак АО-Н среды при элюировании 16% МеОН с получением соединений 2 и 3 было оптимальным.
Соединение 2: [М+Н], рассчит. для С21Н26^О582, 492,13; найдено 492,0.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 1,07 (дд, 1=7,96, 2,15 Гц, 2Н), 1,18-1,42 (м, 6Н), 1,52 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 1,74 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 2,14 (т, 1=6,32 Гц, 1Н), 2,32 (т, 1=10,48 Гц, 1Н), 2,61-2,80 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н, под МеОЭ сигналом), 3,79-3,98 (м, 5н), 5,50 (ддд, 1=10,80, 5,68, 5,49 Гц, 1Н), 6,81-6,90 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=2,53 Гц, 1Н).
Соединение 3: [М+Н], рассчит. для С21Н26^О582, 492,13; найдено 492,0.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 1,07 (дд, 1=7,96, 2,15 Гц, 2Н), 1,18-1,42 (м, 6Н), 1,52 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 1,74 (д, 1=2,02 Гц, 1Н), 2,14 (т, 1=6,32 Гц, 1Н), 2,32 (т, 1=10,48 Гц, 1Н), 2,61-2,80 (м, 1Н), 3,29 (м, 1Н, под МеОЭ сигналом), 3,79-3,98 (м, 5н), 5,50 (ддд, 1=10,80, 5,68, 5,49 Гц, 1Н), 6,81-6,90 (м, 2Н), 7,94 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 8,10 (д, 1=2,53 Гц, 1Н).
Соединение 4. №(5-Хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
- 44 018988
4-Бром-1Н-пиразол (4,0 г, 26,9 ммоль) растворяли в ТГФ (100 мл) и охлаждали до 0°С. Добавляли 1,6М η-ΒιιΙ,ί в ТГФ и данную реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 1,2-дициклопропилдисульфан (3,9 г, 26,9 ммоль); смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, гасили насыщенным N114С1 и экстрагировали ЕЮАс. Неочищенный продукт был получен в виде масла и использовался непосредственно на следующей стадии. [М+Н], рассчит. для С6Н^23, 141,04; найдено 141,9.
4- (Циклопропилтио)-1Н-пиразол (4А) (1,0 г, 7,14 ммоль) растворяли в Ν-метилпирролидоне (5 мл) и данный раствор охлаждали до 0°С. Добавляли ΝίΐΙΙ (0,263 г, 7,9 ммоль) и после затухания реакции вводили метил 2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноат (1,1 г, 7,9 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали и гасили малым объемом МеОН и неочищенную смесь подвергали очистке с использованием препаративной жидкостной хроматографии высокого давления. Собирали соединение 4В так же, как и небольшое количество карбоновой кислоты 4В. Удаление растворителя и обработка данной кислоты триметилсилил СН^2 с последующим комбинированием с 4В дало титульное соединение в виде масла (0,68 г). [М+Н], рассчит. для С15Н23^О38 (4В эфир), 311,14; найдено 311,2; [М+Н], рассчит. для С14Н2^2О38 (4В кислота), 297,12; найдено 297,1.
Соединение 4В (0,68 г, 1,9 ммоль) обрабатывали оксоном (Охопе®) (2,4 г, 3,8 ммоль) в 1:1 растворе МеОН/Н2О (20 мл). После того как окисление считали завершившимся, растворитель удаляли и остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением неочищенного соединения 4С в виде масла (0,729 г). Этот материал очищали с использованием препаративной жидкостной хроматографии высокого давления и использовали непосредственно на последующей стадии, [М+Н], рассчит. для С15Н23^О58, 343,12; найдено 343,0.
5- Хлортиазол-2-амин (0,519 г, 3,03 ммоль) вводили в пробирку для микроволнового нагрева и затем добавляли дихлорэтан (3 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С под атмосферой азота. Добавляли триметилалюминий (2М в гексанах) (2,6 ммоль) и после затухания реакции охлаждающую баню удаляли и затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К этому раствору добавляли раствор метил 2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноата 4С (0,173 г, 0,51 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) и реакционную смесь нагревали в микроволновке при 110°С в течение 1 ч. Данную реакцию гасили 1Ν НС1 и экстрагировали 2х ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над Ж2ЗО4 и растворитель удаляли. Этот неочищенный остаток подвергали очистке способом препаративной жидкостной хроматографии высокого давления с получением соединения 4 (0,21 г). [М+Н], рассчит. для С17Н22СШ4О482, 445,07; найдено 445,2.
1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-й) δ м.д. 0,93-1,75 (м, 9Н), 2,19 (шир.с, 2Н), 2,55 (шир.с, 1Н), 3,31 (шир.с, 2Н), 3,94 (шир.с, 2Н), 5,10 (шир.с, 1Н), 7,32 (с, 1Н), 8,01 (д, 1=9,35 Гц, 2Н), 10,35 (шир.с, 1Н).
Соединение 5. №(5-Хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
- 45 018988
Гидрид натрия (63 мг, 2,47 ммоль) суспендировали в ДМФ (5 мл) и охлаждали до 0°С. Прибавляли по каплям раствор 4-бром-1Н-пиразола (300 мг, 2,06 ммоль) в ДМФ (5 мл). После перемешивания в течение 20 мин при 0°С добавляли метил-2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноат (620 мг, 2,47 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакцию гасили насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали в этилацетат. Органический слой промывали водой, сушили над М§8О4, концентрировали в высоком вакууме с получением неочищенного соединения 5А (492 мг). [М+Н], рассчит. для ^2Η17ΒγΝ2Ο3 318,18; найдено 318.
Соединение 5А (492 мг, 1,56 ммоль) растворяли в диоксане (5 мл). Добавляли циклопентилмеркаптан (159 мг, 1,56 ммоль), затем диизопропилэтиламин (0,54 мл, 3,12 ммоль), трис(дибензилацетон)дипалладий (71 мг, 0,078 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (90 мг, 0,156 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 100°С в закрытой ампуле на протяжении ночи. После охлаждения до комнатной температуры данный раствор выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, промывали водой, сушили над М§8О4, концентрировали в высоком вакууме до неочищенного соединения 5В (695 мг). [М+Н], рассчит. для С17Н26^О38 339,46; найдено 339.
Соединение 5В (695 мг, 2,06 ммоль) растворяли в дихлорметане (20 мл) и охлаждали до 0°С, добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (1,84 г, 8,22 ммоль). После перемешивания в течение 3 ч при комнатной температуре реакционный раствор разбавляли дихлорметаном, промывали 1Ν №О11, водой, сушили над М§8О4, концентрировали в вакууме с получением неочищенного соединения 5С (593 мг). [М+Н], рассчит. для С17Н26^О58 371,46; найдено 371.
Соединение 5 было синтезировано согласно процедуре, описанной в связи с соединением 4. [М+Н], рассчит. для С19Н25Р^О482 457,56,01; найдено 457.
1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ м.д. 1,34 (м, 3Н), 1,50 (м, 1Н), 1,65 (м, 3Н), 1,77 (м, 2Н), 2,02 (м, 4Н), 2,16 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н), 3,29 (м, 2Н), 3,50 (м, 1Н), 3,94 (т, 1=16, 16 Гц, 2Н), 5,13 (м, 1Н), 7,08 (д, 1=4 Гц, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н).
Соединение 6. Метил 2-(3-циклопентил-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1ил)пропанамидо)тиазол-5-карбоксилат
Соединение 6А (1,663 г, 5,1 ммоль), которое было генерировано в соответствии с процедурой, описанной в связи с соединением 1, растворяли в диоксане (15 мл). Добавляли 2М Ь1ОН (5,1 мл, 10,2 ммоль) и данную реакцию перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. Реакционный раствор концентрировали, выливали в воду, подкисляли 20% НС1, экстрагировали этилацетатом, сушили над №28С)|. концентрировали в вакууме до неочищенного соединения 6В (1,494 г). [М+Н], рассчит. для С14Н2С№2О48 313,38; найдено 313.
Соединение 6В (200 мг, 0,64 ммоль) растворяли в Ν-метилпирролидоне (5 мл). Добавляли метил 2аминотиазол-5-карбоксилат (184 мг, 1,282 ммоль), затем 2-хлор-1-метилпиридиний йодид (ХМПИ) (360 мг, 1,41 ммоль), диизопропилэтиламин (0,25 мл, 1,41 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 90°С в закрытой ампуле в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор
- 46 018988 выливали в воду, экстрагировали этилацетатом, концентрировали. Остаток очищали способом жидкостной хроматографии высокого давления с получением соединения 6 (85 мг). [М+Н], рассчит. для С19Н24И4О582 453,55; найдено 453.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 1,23 (м, 6Н), 1,60 (м, 6Н), 1,82 (м, 1Н), 2,20 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 3,86 (с, 3Н), 5,34 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 8,47 (с, 1Н).
Соединение 7. 2-(3-Циклопентил-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1 Н-пиразол-1 -ил)пропанамидо) тиазол-5-карбоновая кислота
Соединение 6 (67 мг, 0,149 ммоль) растворяли в диоксане (3 мл) и добавляли 2М МОН (0,15 мл, 0,3 ммоль) раствор. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи добавляли воду (10 мл) и данную реакционную смесь подкисляли 20% НС1 с последующей экстракцией этилацетатом. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали. Этот материал очищали с использованием препаративной жидкостной хроматографии высокого давления с получением соединения 7 (36,3 мг). [М+Н], рассчит. для С18Н22И4О582 439,52; найдено 439.
1Н ЯМР (400 МГц, МеОЭ) δ м.д. 1,09 (м, 3Н), 1,23 (м, 3Н), 1,52 (м, 2Н), 1,65 (м, 4Н), 1,82 (м, 1Н), 2,19 (м, 1Н), 2,34 (м, 1Н), 2,75 (м, 1Н), 5,35 (м, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,48 (с, 1Н).
Соединение 8. 4-Хлор-1 -(1-(5-хлортиазол-2-иламино)-1 -оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан2-ил)-Н-циклопропил-1Н-пиразол-3-карбоксамид
К 4-хлор-1Н-пиразол-3-карбонилхлориду (0,5 г, 3,03 ммоль) в дихлорметане (10 мл) при 0°С добавляли триэтиламин (0,46 мл, 3,33 ммоль) и затем по каплям добавляли циклопропиламин (0,419 мл, 6,06 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, экстрагировали в этилацетат и промывали насыщенным раствором бикарбоната и раствором рассола. Органический слой осушали над Иа28О4, концентрировали с получением 0,55 г 8А в виде масла и использовали в таком виде на следующей стадии. [М+Н], рассчит. для С7Н8СШ3О, 186,61; найдено 186,6.
К соединению 8А (0,20 г, 1,08 ммоль) в ДМФ (6 мл) добавляли С§2СО3 (0,373 г, 1,14 ммоль) и метил 2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноат (0,271 г, 1,08 ммоль) в 2 мл ДМФ. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, экстрагировали в этилацетат и промывали насыщенным раствором рассола. Органический слой сушили над Иа28О4 и концентрировали до масла. Этот материал подвергали очистке с помощью силикагелевой флеш-колонки (75% этилацетата в гексанах) с получением 0,3 г соединения 8В. [М+Н], рассчит. для С16Н22СШ3О4, 356,82; найдено 356,80.
Соединение 8 было синтезировано с использованием метил 2-(4-хлор-3-(циклопропилкарбамоил)1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноата (8В) как исходного материала с помощью процедуры, аналогичной описанной в связи с соединением 1. [М+Н], рассчит. для С18Н21С12И5О38, 459,36; найдено 459,30.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,52-0,60 (м, 2Н), 0,61-0,71 (м, 2Н), 1,13-1,38 (м, 3Н), 1,44-1,65 (м, 2Н), 1,89-2,05 (м, 1Н), 2,26-2,38 (м, 1Н), 2,76 (тд, 1=7,33, 4,04 Гц, 1Н), 3,19 (кв, 1=11,79 Гц, 2Н), 3,713,90 (м, 2Н), 5,35 (дд, 1=10,99, 4,42 Гц, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 8,18 (д, 1=4,29 Гц, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 13,01 (с, 1Н).
Соединение 9. Н-(5-Хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропансульфонамидо)-1Н-пиразол-1-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
- 47 018988
Соединение 9А синтезировали с использованием 4-нитро-1Н-пиразола и метил 2-бром-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноата как исходного материала с применением процедуры, аналогичной описанной в связи с соединением 1.
Соединение 9А (0,37 г) растворяли в ΕΐΟΗ (15 мл). Добавляли каталитическое количество Ρά-С. Данную суспензию промывали газообразным Н2 3 раза и затем перемешивали при комнатной температуре под Н2 в течение ночи. Затем суспензию фильтровали и фильтрат концентрировали под вакуумом с получением 9В (0,121 г). [М+Н], рассчит. для ^2Η19Ν3Ο3, 254,3, найдено 254,3.
К амину 9В (0,120 г) в 10 мл ДХМ при 0°С добавляли пиридин (0,038 мл), 4-диметиламинопиридин (0,057 г), затем по каплям метансульфонилхлорид (0,052 мл). Реакционная смесь подогревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение ночи. Затем реакционную смесь промывали водой и рассолом, сушили над \а2ЗО.| и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 9С в виде масла. [М+Н], рассчит. для С15Н23Х3О53, 358,4, найдено 358,4.
Соединение 9 синтезировали с использованием метил 2-(4-(циклопропансульфонамидо)-1Нпиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноата (9С), как исходного материала, с помощью процедуры, аналогичной описанной в связи с соединением 1. [М+Н], рассчит. для С17Н22СШ5О432 460,97, найдено 461,0;
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й6) δ м.д. 0,80-0,87 (м, 2Н), 0,88-0,96 (м, 2Н), 1,14-1,31 (м, 3Н), 1,46 (д, 1=10,36 Гц, 1Н), 1,59 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 1,92-2,02 (м, 1Н), 2,12-2,23 (м, 1Н), 2,54-2,57 (м, 1Н), 3,09-3,21 (м, 3Н), 3,74-3,86 (м, 2Н), 5,30 (дд, 1=10,10, 5,31 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 12,87 (с, 1Н).
Соединение 10. №(5-Хлортиазол-2-ил)-2-(5-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
Соединение 10А было синтезировано с использованием 5-бром-1Н-индазола и метил 2-бром-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноата, как исходного материала, при помощи процедуры, аналогичной описанной в связи с соединением 1. Была получена смесь (~4:1) Ν-1 и Ν-2 алкилированного продукта. Очистка с использованием колоночной флеш-хроматографии (4:1, гексан:этилацетат) дала соединение 10А.
К метил 2-(5-бром-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноату (0,22 г) в 10 мл ДМСО добавляли натрий циклопропансульфинат (0,23 г), йодид меди (0,011 г), диметилэтилендиамин (0,013 мл) и К2СО3 (0,167 г). Данную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь экстрагировали в этилацетат, промывали водой и рассолом, сушили над \а2ЗО2 и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 10В в виде масла. [М+Н], рассчит. для С19Н24^О53, 393,47, найдено 393,5.
- 48 018988
Соединение 10 было синтезировано с использованием метил 2-(5-(циклопропилсульфонил)-1Ниндазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноата (10В), как исходного материала, с помощью процедуры, аналогичной описанной в связи с соединением 1. [М+Н], рассчит. для С21Н23СШ4О482 496,01, найдено 496,1.
1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-б) δ м.д. 1,01-1,11 (м, 2Н), 1,18-1,29 (м, 1Н), 1,31-1,52 (м, 5Н), 1,591,71 (м, 1Н), 2,31 (ддд, 1=14,02, 8,72, 4,80 Гц, 1Н), 2,45-2,59 (м, 2Н), 3,20 (м, 1=19,48, 11,67, 11,67, 2,15 Гц, 2Н), 3,84-3,97 (м, 2Н), 5,51 (дд, 1=10,36, 4,80 Гц, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 7,61 (д, 1=8,84 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 1=8,84, 1,52 Гц, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,44 (с, 1Н).
Соединение 10 было подвергнуто хиральному разделению на бергеровском СКХ приборе (Вегдег 8ГС тЛгитеи!) с использованием Сй1га1рак ΑΌ-Н среды с элюированием 40% МеОН с получением соединений 47 и 48.
Соединение 70 было получено с использованием аналогичной процедуры с Ν-2 изомером индазола, связанной с соединением 10В.
Соединение 11. ^(5-Хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-((Я)-3оксоциклопентил)пропанамид
Соединение 11А было синтезировано с использованием 4-бром-1Н-индазола и метил 3-((1Я)-3(бензилокси)циклопентил)-2-бромпропаноата как исходного материала с помощью процедуры, описанной в связи с соединением 1. Была получена смесь Ν-1-Ν-2 алкилированного продукта. Очистка с использованием колоночной флеш-хроматографии (3:1, гексан:этилацетат) дала соединение 11А. [М+Н], рассчит. для С23И26В^2О3, 457,1, найдено 457,1.
К метил 3-((1Я)-3-(бензилокси)циклопентил)-2-(4-бром-1Н-индазол-1-ил)пропаноату (0,327 г) в 10 мл ДМСО добавляли натрий циклопропансульфинат (0,57 г), йодид меди (0,085 г), диметилэтилендиамин (0,096 мл). Данную реакционную смесь нагревали при 150°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и промывали водой и рассолом, сушили над Ш28О4 и концентрировали в вакууме с получением 11В. [М+Н], рассчит. для С26И3^2О58, 483,19, найдено 483,2.
5-Хлортиазол-2-амин (0,35 г, 2,04 ммоль) вводили в пробирку для микроволнового нагрева и затем добавляли дихлорэтан (3 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°С под атмосферой Ν2. Добавляли триметилалюминий (2М в гексанах) (2,0 ммоль) и после затухания реакции охлаждающую баню удаляли, затем раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. К этому раствору добавляли раствор метил 3 -((1 Я)-3 -(бензилокси)циклопентил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1 - ил)пропаноата 11В (0,165 г, 0,34 ммоль) в дихлорэтане (2 мл) и реакционную смесь нагревали в микроволновке при 110°С в течение 1 ч. Затем реакцию гасили 1Ν НС1 и экстрагировали 2х ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над №28О4, и растворитель удаляли. Этот неочищенный остаток подвергали очистке способом препаративной жидкостной хроматографии высокого давления с получением соединения 11С в виде желтого масла (0,193 г). [М+Н], рассчит. для С28Н29СШ4О482, 585,13; найдено 585,2.
Соединение 11 было синтезировано путем обработки соединения 11С (0,142 г) избытком ТМ81 при 50°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь гасили МеОН, растворитель удалялся в вакууме и остаток распределяли между ЕЮАс и раств. №НСО3, органику сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Затем неочищенный материал повторно растворялся в ДХМ и обрабатывался пиридиний хлорхроматом 20% на основном алюминии. После завершения окисления реакционную смесь фильтровали через целитовую подушку и концентрировали. Очистка способом препаративной жидкостной хроматографии высокого давления дала соединение 11 (0,040 г). [М+Н], рассчит. для С21Н31СШ4О482, 493,07; найдено 493,1.
1Н ЯМР (МеОО) δ м.д. 8,48 (с, 1Н), 8,07 (дд, 1=8,6, 3,0 Гц, 1Н), 7,75 (д, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 1=8,6, 7,3 Гц, 1Н), 7,30 (с, 1Н), 5,59-5,73 (м, 1Н), 2,73-2,85 (м, 1Н), 2,52-2,70 (м, 1Н), 2,24-2,42 (м, 1Н), 1,76-1,87 (м, 2Н), 1,57-1,75 (м, 3Н), 1,42-1,56 (м, 1Н), 1,18-1,35 (м, 3Н), 0,98-1,11 (м, 2Н).
Соединение 12. 2-(4-(Циклопропилсульфонил)-6-(дифторметокси)-1Н-индазол-1-ил)-Щ1-метил1Н-пиразол-3 -ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
- 49 018988
Соединение 12А было синтезировано путем обработки 4-бром-1Н-индазол-6-ола (1,0 г, 4,7 ммоль) ТБСС1 (0,78 г, 5,2 ммоль) и имидазолом (0,35 г, 5,2 ммоль) в 5 мл ДМФ и перемешивания раствора при комнатной температуре в течение ночи. Реакционная смесь обрабатывалась с использованием стандартного протокола введения защитной группы, и результирующее оранжево-красное масло кристаллизавалось при отстаивании (1,2 г). Этот материал растворяли в СН3СЫ (10 мл) и обрабатывали Вос2 (0,88 г, 4,03 ммоль), Εί3Ν (0,48 г, 4,8 ммоль) и каталитическим количеством 4-диметиламинопиридина. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали под вакуумом и распределяли между ДХМ и 1Ν НС1. Органический слой сушили над Мд804 и концентрировали. Очистка с использованием колоночной флеш-хроматографии дала титульный материал в виде прозрачного масла (519 мг, 33% выход) [М+Н], рассчит. для С18Н28В^20381, 427,1, найдено 427,1.
Соединение 12В было синтезировано путем обработки 12А (0,52 г, 1,2 ммоль) в ТГФ (5 мл) 1М ТБАФ (2,4 ммоль) при 0°С в течение 15 мин. Реакционную смесь выливали в насыщенный ΝΠ^Ο и экстрагировали ЕЮЛс. Органику сушили над Να2804 и концентрировали под вакуумом. Результирующий материал сушили под высоким вакуумом до использования на следующей стадии. Перенос этого соединения в толстостенную бутылку проводился с помощью 1-2 мл ДМФ; затем добавляли Сз2С03 (0,39 г, 1,2 ммоль). Данную суспензию охлаждали и избыток дифторбромметана конденсировали в реакционную смесь. Толстостенная бутылка герметизировалась, нагревалась до комнатной температуры, и проводилось непрерывное перемешивание в течение 2 суток. Последующий подогрев до 50°С в течение 1 суток дал 70/30 смесь продукта и исходного материала, которая была разделена с помощью колоночной флешхроматографии. Этот материал обрабатывали 1:1 смесью Т ФК/ДФХМ при комнатной температуре в течение 1 ч. Удаление растворителя и распределение остатка между ЕЮЛс и насыщенным NаНС03 дало титульное соединение (0,18 г, 57% выход).
Соединение 12С было синтезировано из 12В (0,18 г, 0,67 ммоль) и метил 2-бром-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропаноата (0,25 г, 1,0 ммоль) с использованием процедуры, аналогичной описанной в связи с соединением 1. Титульное соединение (желтое масло) было выделено в виде неочищенной Ν1-Ν2 смеси (70/30) с желательным преобладанием N1 материала. Данные региоизомеры были разделены способом колоночной флеш-хроматографии; [М+Н], рассчит. для С17Н20ВгЕ^204, 433,1, найдено 433,2.
Соединение 12ϋ было синтезировано из 12С с использованием процедуры, аналогичной описанной в связи с Соединением 10. Титульный материал был выделен и очищен способом препаративной жидкостной хроматографии высокого давления, [М+Н], рассчит. для С19Н23Е2^068 445,1, найдено 445,3.
Соединение 12 было синтезировано из 12ϋ (0,08 г, 0,17 ммоль), которое растворяли в ДХМ (5 мл). К этому раствору добавляли 1-хлор-НН2-триметилпроп-1-ен-1-амин (0,04 г, 0,3 ммоль) при комнатной температуре и данную смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли 1-метил-1Н-пиразол-3амин (0,03 г, 0,3 ммоль) совместно с ϋΙΡΕΑ (0,04 г, 0,3 ммоль). Растворитель удаляли при пониженном давлении и остаток распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором бикарбоната. Органику сушили и очищали способом колоночной флеш-хроматографии с получением соединения 12 (0,044 г). [М+Н], рассчит. для С23Н28Е2^058, 524,2; найдено 524,4.
Ъ ЯМР (Ме0Э) δ м.д. 0,94-1,13 (м, 2Н), 1,22-1,46 (м, 5Н), 1,52 (дд, 1=9,47, 1,89 Гц, 1Н), 1,72 (дд, 1=9,98, 1,89 Гц, 1Н), 2,05-2,29 (м, 1Н), 2,54 (ддд, 1=14,15, 10,23, 4,17 Гц, 1Н), 2,84 (тт, 1=7,96, 4,80 Гц, 1Н), 3,12-3,29 (м, 2Н) 3,65 (с, 1Н) 3,73-3,80 (м, 3Н) 3,80-3,96 (м, 2Н) 5,63 (дд, 1=10,36, 5,31 Гц, 1Н) 6,45 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,54 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 7,89 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н).
Соединение 13. 2-(4-(Циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-Щ5-фтортиазол2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид.
Соединение 13А: ЛДА (литийдиизопропиламид) (68 мл, 478 ммоль) и ТГФ (500 мл) охлаждали до 0°С при перемешивании под атмосферой азота и по каплям добавляли п-ВиЬ1 (192 мл, 478 ммоль, 2,5М в гексанах). Через 30 мин данную смесь охлаждали до -78°С (баня из сухого льда/ацетона) и 3,5дифторпиридин (50 г, 434 ммоль), растворенный в 500 мл ТГФ, добавляли по каплям, поддерживая тем
- 50 018988 пературу ниже -69°С. Через 4 ч метилформиат (54 мл, 868 ммоль), растворенный в 135 мл ТГФ, добавляли по каплям (добавление было завершено через 1,25 ч). В отдельной колбе 1 л насыщенного №1НСО3 охлаждали до 0°С при перемешивании. Данную реакционную смесь добавляли к раствору №1НСО3 при перемешивании, и смесь нагревалась до комнатной температуры. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (4х, 250 мл). Комбинированные органические экстракты промывали насыщенным рассолом, сушили над №128О4 и концентрировали с получением темно-пурпурного масла. Очистка с использованием колоночной флеш-хроматографии дала 32,5 г (52% выход) соединения 13А.
Соединение 13В. К раствору 3,5-дифторизоникотинальдегида (10,15 г, 70,60 ммоль) в ΝΜΡ (50 мл) при 0°С добавляли по каплям безводный гидразин (2,3 мл, 70,69 ммоль). Данный реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч (контролируя с помощью ЖХ-МС (жидкостная хроматография-масс-спектроскопия) завершение реакции с превращением в гидразон). Затем реакционную смесь нагревали при 140°С в течение ночи для превращения в индазол (контролируя завершение реакции с помощью жидкостной хроматографии-масс-спектроскопии). Затем к реакционной смеси добавляли натриевую соль циклопропилсульфиновой кислоты (18,1 г, 141,38 ммоль) и нагревали ее при 180°С в течение ночи. Когда реакция была завершена (контроль с помощью ЖХ-МС), реакционную смесь концентрировали с использованием высоковакуумного насоса для удаления ΝΜΡ и затем экстрагировали в этилацетат. Органический слой промывали водой и полученную твердую фазу фильтровали через целит. Объединенные органические слои промывали Н2О, сушили над Мд§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Масло подвергали очистке способом колоночной флеш-хроматографии (80% ЕЮАс в гексанах до 100% ЕЮАс) с получением 5,492 г (54% выход) соединения 13В. [М+Н], рассчит. для С9Н3Д3О28 224,2; найдено 224,25.
Соединение 13С. Гидрид натрия (557 мг, 22,0 ммоль) суспендировали в ДМФ (5 мл) и охлаждали до 0°С. По каплям добавляли раствор соединения 13В (3,77 г, 16,92 ммоль) в ДМФ (15 мл). После размешивания в течение 20 мин при 0°С к реакционной смеси по каплям добавляли метил 2-бром-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропаноат (5,52 г, 22,0 ммоль), и смесь подогревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным хлоридом аммония и экстрагировали в этилацетат. Органический слой промывали водой, сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали под сниженным давлением с получением неочищенного соединения 13С (5,94 г; 89% выход). [М+Н], рассчит. для С18Н23^О58 394,4; найдено 394,46.
Соединение 13Ό. К суспензии 5-фтортиазол-2-амин гидрохлорида (9,36 г, 60,5 ммоль) в дихлорэтане (30 мл) при 0°С под атмосферой Ν2 добавляли по каплям триметилалюминий (2М в гексанах) (30,3 мл, 60,5 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 мин по каплям добавляли раствор соединения 13С (5,94 г; 15,12 ммоль) в дихлорэтане (30 мл) и данную реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 2 ч. После охлаждения до 0°С реакционную смесь гасили 1Ν НС1 и экстрагировали 2х ДХМ. Органические слои объединяли, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали под сниженным давлением с получением неочищенного соединения 13Ό.
Соединения 13 и 140 получали из соединения 13Ό в виде ТФК соли, после очистки с использованием препаративной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД) (система \Уа1ег5: колонка Рйеиотеиех С18, 5 мкм, 150x50 мм, подвижная фаза А: 0,05% ТФК в Н2О и подвижная фаза В 0,035% ТФК в ацетонитриле, градиент растворителя 40-55%В); [М+Н], рассчит. для С20Н22Р^О482 480,5; найдено 480,55.
Соединение 13 было получено в виде свободного основания путем концентрирования ЖХВД фракций, с последующей экстракцией в этилацетат и промыванием насыщенным NаНСО3. Органический слой осушали над №28О+ фильтровали и концентрировали под сниженнным давлением с получением соединения 13.
Соединение 13 подвергалось хиральному разделению на бергеровском СКХ приборе с использованием элюирования СЫга1рак АЭ-Н средой с 40% МеОН с получением соединений 84 и 85.
Соединение 14. 6-(2-(4-(Циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамидо)никотинамид
- 51 018988
Соединение 14А было синтезировано с использованием 4-бром-1Н-индазола и метил 2-бром-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноата как исходного материала с помощью процедуры, аналогичной описанной в связи с соединением 10. Была получена смесь (~3:1) Ν-1-Ν-2 алкилированного продукта. Очистка с использованием колоночной флеш-хроматографии (4:1, гексан:этилацетат) дала соединение 14А.
Соединение 14В было синтезировано путем обработки 14А (0,4 г, 1,0 ммоль) в ТГФ-Н2О (5:1, 10 мл) 1М Б1ОН (3,0 ммоль) при 0°С в течение 15 мин, и данную смесь перемешивали в течение 18 ч при комнатной темпеаратуре. Реакционную смесь подкисляли 1Ν НС1 и экстрагировали ЕЮАс. Органику сушили над Να28Ο4 и концентрировали под вакуумом. Результирующий материал был высушен под высоким вакуумом до использования на следующей стадии.
Соединение 14 было синтезировано из 14В (0,15 г, 0,39 ммоль), которое растворяли в ΝΜΡ (5 мл). К этому раствору добавляли б-аминоникотинамид (0,109 г, 0,79 ммоль). Затем добавляли 2-хлор-1метилпиридиниййодид (0,15 г, 0,58 ммоль) совместно с ΌΙΡΕΑ (0,092 мл, 0,53 ммоль) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 18 ч при 80°С. Данную реакционную смесь охлаждали и распределяли между ЕЮАс и насыщенным раствором №С1. Органический слой сушили и очищали способом препаративной ЖХВД (Система Ша!ег^: Колонка 8ипЕ1ге С18, 5 мкм, 30x75 мм, подвижная фаза А: 0,05% ТФК в Н2О и подвижная фаза В - 0,035% ТФК в ацетонитриле, градиент растворителя 30-45% В); с получением соединения 14 (158 мг). [М+Н] рассчит. для С24Н2^5О58, 498,3; найдено 498,б.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 0,94-1,13 (м, 2Н), 1,13-1,43 (м, 5Н), 1,43-1,67 (м, 2Н), 2,12-2,28 (м, 1Н), 2,50 (ддд, 1=14,21, 10,42, 5,18 Гц, 1Н), 2,93-3,22 (м, 3Н), 3,79-3,95 (м, 2Н), 5,89 (дд, 1=9,47, 4,93 Гц, 1Н), 7,48 (шир.с, 1Н), 7,61-7,77 (м, 2Н), 7,95-8,12 (м, 2Н), 8,12-8,28 (м, 2Н), 8,43 (с, 1Н), 8,83 (д, 1=1,77 Гц, 1Н), 11,32 (с, 1Н).
Соединение 14 было подвергнуто хиральному разделению на бергеровском СКХ приборе с использованием элюирования СЫга1рак ΑΌ-Н средой с 40% МеОН с получением соединений 107 и 108.
Соединение 15. 2-(4-(Циклопропилсульфонил)-5-метокси-1 Н-индазол-1 -ππ)-Ν-(1 -метил-1Нпиразол-3-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
- 52 018988
Соединение 15А. Раствор брома (15,69 г, 0,097 моль) в уксусной кислоте (8,88 мл) добавляли по каплям к раствору 3-метил-4-нитрофенола (14,8 г, 0,097 моль) в уксусной кислоте (118 мл) в течение 45 мин и данную смесь перемешивали еще 3 ч. Поскольку данная реакция не была завершена, что контролировали с использованием ЖХ-МС, к реакционной смеси добавили 1 мл брома в уксусной кислоте (2 мл) и смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли под сниженным давлением и остаток суспендировали в воде и экстрагировали этилацетатом. Смесь фильтровали через целит. Органический слой отделяли, промывали рассолом, сушили над Ж28О4 и концетрировали с получением неочищенного соединения 15А (15 г) и другого региоизомера (3-метил-4-нитро-6-бромфенола) в соотношении 2:1.
Неочищенное соединение использовалось на следующей стадии без очистки.
Соединение 15В. К неочищенному соединению 15А (104 г, 0,45 моль) в ацетоне (1000 мл) добавляли К2СО3 (68 г, 0,49 моль) и метилйодид (74 г, 0,52 моль) при комнатной температуре. Данную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1,5 ч. Поскольку реакция не была завершена, что контролировалось с помощью ЖХ-МС, к реакционной смеси добавляли К2СО3 (325 меш) (22,6 г, 0,16 моль) и Ме! (10 мл, 0,16 моль), смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Реакцию вновь контролировали посредством ЖХ-МС. К реакционной смеси добавляли К2СО3 (325 меш) (8 г, 0,058 моль) и Μе! (4 мл) и данную смесь кипятили с обратным холодильником еще один час. Затем реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и концентрировали. Остаток распределяли между ЕЮАс и Н2О. Органический слой отделяли, высушивали и концентрировали с получением неочищенного соединения 15В (152 г) в виде коричневого твердого вещества.
Соединение 15С. К раствору соединения 15В (76,4 г, 0,311 моль) в ДХМ (160 мл) прибавляли NН4VΟ3 (2,18 г, 0,0186 моль), Р(ОРЬ)3 (0,964 г, 0,00311 моль) и Р1/С (5%) (15,5 г). Смесь перемешивали под Н2 при 85 фунт/кв.дюйм в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали с получением 64,9 г неочищенного соединения 15С. Неочищенное соединение 15С, содержащее другой региоизомер (5-бром-4-метокси-2-метиланилин), отделяли на этой стадии способом колоночной флеш-хроматографии (0-100% этилацетата в гексанах) с получением соединения 15С (34,66 г).
Соединение 15Ό. К соединению 15С (32,2 г, 0,149 моль) в СНС13 (470 мл) добавляли Ас2О (32,65 мл, 0,345 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной темпеартуре в течение 40 мин. К данной реакционной смеси добавляли КОАс (4,47 г, 0,04 55 моль) и изоамил нитрит (44,3 мл, 0,331 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи, охлаждали на ледяной бане и нейтрализовали 1Ν №ОН. Органический слой отделяли от водного слоя, промывали рассолом и сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток растворяли в метаноле (296 мл) и 6Ν НС1 растворе (90 мл). Реакционую смесь кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. После охлаждения реакционную смесь концентрировали. Твердое вещество нейтрализовали насыщенным водным раствором \а11СО3,
- 53 018988 выделяли путем фильтрации, промывали водой и высушивали с получением соединения 15Ό (23 г).
Соединение 15Е. Соединение 15Ό (12 г, 0,0529 моль) растворяли в ДМФ (140 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли №1Н (2,65 г, 0,0663 моль) и после затухания реакции к реакционной смеси добавляли метил 2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноат (15,9 г, 0,0635 моль). Потом реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали на протяжении ночи. Когда реакция была завершена, что контролировалось с помощью ЖХ-МС (Ν1:Ν2 отношение равнялось 3:1), реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, гасили небольшим объемом воды и экстрагировали в ЕЮАс. Органический слой сушили над №;8О+ фильтровали и концентрировали с получением масла, которое подвергалось очистке способом колоночной флеш-хроматографии с получением соединения 15Е (7,54 г).
Соединение 15О. К соединению 15Е (7 г, 0,0177 моль) в 48 мл ДМСО добавляли натрий циклопропансульфинат (6,93 г, 0,0546 моль), йодид меди (3,46 г, 0,0182 моль) и диметилэтилендиамин (1,96 мл, 0,0182 моль). Реакционную смесь нагревали при 150°С в течение 40 мин. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, разбавляли ЕЮАс и фильтровали через целит. Органический слой сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением смеси соединения 15Е и соединения 15О. Остаток растворяли в МеОН (100 мл) и добавляли НС1 (6Ν, 10 мл). Данную реакционную смесь кипятили с обратным холодильником при перемешивании на протяжении ночи. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры ее концентрировали под вакуумом и экстрагировали в ЕЮАс. Органический слой промывали водой и рассолом, сушили над №;8О+ фильтровали и концентрировали с получением масла. Неочищенное масло подвергали очистке способом колоночной флеш-хроматографии с получением соединения 15О (2,7 г).
Соединение 15. К раствору 1-метил-1Н-пиразол-3-амина (2,50 г, 25,78 ммоль) в дихлорэтане (25 мл) при 0°С под атмосферой Ν2 добавляли триметилалюминий (2М в гексанах) (12,89 мл, 25,8 ммоль). Через 15 мин к реакционной смеси добавляли раствор соединения 15О (2,72 г, 6,46 ммоль) в дихлорэтане (12 мл) и раствор нагревали при 90°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, гасили 1Ν НС1 и экстрагировали 2х ЕЮАс. Органический слой сушили над №128О2 и неочищенный остаток подвергали очистке способом колоночной флеш-хроматографии (гексаны/ЕЮАс, 30-100%) с получением соединения 15 (2,7 г). [М+Н], рассчит. для С23Н29^О58 488, найдено 488.
Ή ЯМР (хлорформ б, 400 МГц): δ=8,72 (с, 1Н), 8,64 (с, 1Н), 7,67 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 1=9,1 Гц, 1Н), 7,22 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,61 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 5,27 (дд, 1=10,6, 4,8 Гц, 1Н), 4,07 (с, 3Н), 3,82-3,92 (м, 2Н), 3,75 (с, 3Н), 3,09-3,29 (м, 3Н), 2,44-2,56 (м, 1Н), 2,28 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 1,42-1,52 (м, 2Н), 1,29-1,40 (м, 3Н), 1,21 (д, 1=6,1 Гц, 2Н), 0,95-1,09 м.д. (м, 2Н).
Соединение 15 было подвергнуто хиральному разделению на бергеровском СКХ приборе с использованием среды СЫга1рак ΟΌ-Н и элюирования 25% изопропанола с получением соединений 109 и 110.
Соединение 16. 2-(6-Амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Н-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
- 54 018988
Соединение 16А. К раствору 2-фтор-4-йодоникотинальдегида (3,0 г, 11,95 ммоль) в этаноле (45 мл) добавляли гидразин моногидрат (1,12 г, 14,34 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в герметизированной пробирке в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и затем концентрировали под сниженным давлением. Остаток обрабатывали водой (30 мл) и 1Ν №011 (20 мл) и экстрагировали СНС13 (40x4 мл). Органический слой отделяли, сушили над Мд804 и концентрировали с получением неочищенного соединения 16А в виде твердого вещества (2,74 г). [М+Н], рассчит. для С6Н4Ш3 246; найдено 246.
Соединение 16В. К раствору 16А (1,00 г, 4,02 ммоль) в ДМФ (12 мл) добавляли натрий циклопропансульфинат (1,57 г, 12,2 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь концентрировали и остаток обрабатывали водой, с последующей экстракцией в этилацетат. Органический слой отделяли, сушили над Мд804 и концентрировали под пониженным давлением с получением неочищенного 16В (0,98 г). [М+Н], рассчит. для СН№028 224; найдено 224.
Соединение 16С было синтезировано из соединения 16В с использованием процедуры, аналогичной описанной в связи с соединением 10 с получением неочищенного 16С в виде твердого вещества (1,496 г, 86%). [М+Н], рассчит. для С18Н23^058 394; найдено 394.
Соединение 16Ό. К раствору соединения 16С (878 мг, 2,23 ммоль) в ДХМ (10 мл) добавляли тетрабутиламмоний нитрат (1,021 г, 3,35 ммоль) и данный раствор охлаждали до 0°С. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли трифторуксусный ангидрид (0,47 мл, 3,35 ммоль) и ее перемешивали при 0°С в течение 1,5 ч, после чего к реакционной смеси добавляли еще 1,5 экв. тетрабутиламмоний нитрата и трифторуксусного ангидрида при 0°С и перемешивали в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли ДХМ и промывали водой. Органический слой отделяли, сушили над Мд804 и концентрировали под сниженным давлением. Полученный остаток подвергали очистке способом препаративной ЖХВД (система Ша1ег8: колонка РИе^те^х С18, 5 мкм, 150x50 мм, подвижная фаза А: 0,05% ТФК в Н20 и подвижная фаза В - 0,035% ТФК в ацетонитриле, градиент растворителя 40-55% В); с получением 16Ό в виде твердого вещества (176 мг, 18%). [М+Н], рассчит. для С18Н2^4078 439; найдено 439.
Соединение 16Е было синтезировано из соединения 16Ό с использованием процедуры, аналогичной описанной в связи с соединением 10, с получением неочищенного 16Е (233 мг). [М+Н], рассчит. для С20Н21РН50682 525; найдено 525.
Соединение 16. В пробирку, заполненную метаванадатом аммония (5 мг, 0,032 ммоль) и трифенилфосфитом (2 мг, 0,05 ммоль), добавляли раствор соединения 16Е (233 мг, 0,54 ммоль) в ТГФ (12 мл), с
- 55 018988 последующим введением каталитического количества Ρΐ/С (5%). Реакционную смесь перемешивали под водородом (85 фунт/кв.дюйм) в течение 24 ч. Затем реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали под сниженным давлением с получением остатка, который подвергали очистке способом препаративной ЖХВД (система ^а!ег§: колонка ΡΙκηοιικ'ΐκχ С18, 5 мкм, 150x50 мм, подвижная фаза А: 0,05% ТФК в Н2О и подвижная фаза В: 0,035% ТФК в ацетонитриле, градиент растворителя 40-55% В); с получением соединения 16 (54 мг). [М+Н], рассчит. для ^0Η23ΡΝ6Ο482 496, найдено 496.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-Й4) δ м.д. 0,99-1,07 (м, 9Н), 1,29-1,42 (м, 22Н), 1,47-1,54 (м, 4Н), 1,711,78 (м, 4Н), 2,09-2,19 (м, 4Н), 2,52-2,63 (м, 5Н), 2,90 (тт, 1=8,08, 4,80 Гц, 5Н), 3,12-3,28 (м, 9Н), 3,80-3,90 (м, 9Н), 5,86 (дд, 1=10,99, 4,42 Гц, 5Н), 7,08 (д, 1=2,53 Гц, 4Н), 8,15 (с, 4Н), 8,32 (с, 4Н).
Соединение 16 было подвергнуто хиральному разделению на бергеровском СКХ приборе. Для этого конкретного соединения было найдено, что использование СЫга1рак АО-Н среды с элюированием 40% МеОН дало соединения 111 и 112.
Соединение 95 было синтезировано из соединения 16С с использованием процедуры, аналогичной описанной в связи с соединением 10. Неочищенное соединение было подвергнуто очистке способом препаративной ЖХВД (система ^а!ег§: колонка ΡΙκηοιικ'ΐκχ С18, 5 мкм, 150x50 мм, подвижная фаза А: 0,05% ТФК в Н2О и подвижная фаза В: 0,035% ТФК в ацетонитриле, градиент растворителя 40-55% В) с получением соединения 95. [М+Н], рассчит. для С21112-\6О.|8 459, найдено 459.
1Н ЯМР (400 МГц, метанол-Й4) δ м.д. 1,08-1,18 (м, 2Н), 1,28-1,44 (м, 5Н), 1,54 (д, 1=9,35 Гц, 1Н), 1,74 (дд, 1=10,11, 1,77 Гц, 1Н), 2,17-2,27 (м, 1Н), 2,67 (ддд, 1=14,21, 10,93, 3,66 Гц, 1Н), 2,89 (тт, 1=7,86, 4,77 Гц, 1Н), 3,10-3,28 (м, 2Н), 3,76 (с, 3Н), 3,85 (дд, 1=10,74, 4,93 Гц, 2Н), 5,99 (дд, 1=10,99, 4,67 Гц, 1Н), 6,42 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,42 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 7,69 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,81 (д, 1Н).
Соединение 19. 2-(6-Циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Х-(1-метил-1Н-пиразол3-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
Соединение 19А. К раствору 3,5-дифтор-4-формилбензонитрила (9,76 г, 0,058 моль) в \-мети.1-2пирролидиноне (100 мл) при 0°С добавляли безводный гидразин (2,06 г, 0,064 моль), и реакционная смесь перемешивалась при 0°С в течение 1 ч. Затем раствор подогревался до комнатной температуры и перемешивался в течение 2 ч (с контролем посредством ЖХ-МС относительно завершения реакции превращения в гидразон). Затем реакционная смесь нагревалась до 180°С в течение 4 ч. Раствор охлаждался до комнатной температуры, и добавляли натрийциклопропансульфинат (9,73 г, 0,076 моль). Затем данная реакционная смесь нагревалась в течение ночи при 180°С с последующим нагреванием при 190°С еще в течение 5 ч. Реакционная смесь охлаждалась до комнатной температуры, разводилась ЕЮАс и фильтровалась через подушку целита. Фильтрат промывали раствором рассола, сушили над №28О4 и концентрировали с получением остатка, который подвергали очистке способом колоночной флеш-хроматографии с получением соединения 19А (8,5 г). [М+Н], рассчит. для СцН9Н3О28 248, найдено 248.
Соединение 19В. Соединение 19А (4,2 г, 16,99 ммоль) растворяли в ДМФ (50 мл) и раствор охлаждали до 0°С. Добавляли \а11 (0,88 г, 22,08 ммоль) и после затухания реакции к реакционной смеси добавили метил 2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноат (5,54, 22,08 ммоль). Затем реакционная смесь подогревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение ночи. Когда реакция была завершена, что контролировалось посредством ЖХ-МС (Ν1:Ν2 отношение было 3:1), реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, гасили небольшим объемом воды и экстрагировали в ЕЮАс. Органический
- 56 018988 слой сушили над ЫагЗО^ фильтровали и концентрировали с получением масла, которое подвергалось очистке способом колоночной флеш-хроматографии с получением Ν1 изомера как соединения 19В (1,8 г, 25%) [М+Н], рассчит. для С^Н^^О^ 418, найдено 418.
Соединение 19. К раствору 1-метил-1Н-пиразол-3-амина (5,21 г, 53,7 ммоль) в дихлорэтане (70 мл) при 0°С под атмосферой Ν2 добавляли триметилалюминий (2М в гексанах) (26,8 мл, 53,7 ммоль). Через 15 мин к реакционной смеси добавили раствор соединения 19В (5,6 г, 13,41 ммоль) в дихлорэтане (15 мл) и раствор нагревали в течение ночи при 90°С. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, гасили 1Ν НС1 и экстрагировали 2х ЕЮАс. Органический слой сушили над №28О4 и неочищенный остаток подвергали очистке способом колоночной флеш-хроматографии (гексаны/ЕЮАс, 40-100%) с получением соединения 19 в виде свободного основания (4,47 г, 69%). [М+Н], рассчит. для С^Н^Ю^ 483, найдено 483.
1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ 8,60-8,71 (м, 2Н), 8,24 (с, 1Н), 7,96 (д, 1=1,01 Гц, 1Н), 7,22-7,28 (м, 1Н), 6,62 (д, 1=2,27 Гц, 1Н), 5,45 (дд, 1=5,56, 9,85 Гц, 1Н), 3,84-3,98 (м, 2Н), 3,77 (с, 3Н), 3,13-3,32 (м, 2Н), 2,55-2,67 (м, 1Н), 2,44-2,55 (м, 1Н), 2,35 (дд, 1=7,71, 13,77 Гц, 1Н), 1,63 (д, 1=12,13 Гц, 1Н), 1,31-1,58 (м, 6Н), 1,06-1,19 (м, 2Н).
Соединение 19 также подвергалось очистке посредством препаративной ЖХВД (система Уа1ег§: колонка РИе^те^х С18, 5 мкм, 150x50 мм, подвижная фаза А: 0,05% ТФК в Н2О и подвижная фаза В: 0,035% ТФК в ацетонитриле, градиент растворителя 40-55% В); с получением соединения 19 в виде ТФК соли.
Соединение 19 подвергалось хиральному разделению на бергеровском СКХ приборе с использованием СЫга1рак ΑΌ-Н среды с элюированием 20% 1РОН с получением соединений 105 и 106.
Соединение 20. 2-(4-(Циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-N-(пиразин-2-ил)3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
Соединение 20А. К раствору аминопиразина (3,4 г, 35,8 ммоль) в дихлорэтане (40 мл) при 0°С под атмосферой Ν2 добавляли триметилалюминий (2М в гексанах) (17,89 мл, 35,8 ммоль). Через 15 мин к реакционной смеси добавляли раствор соединения 13С (3,52 г, 8,95 ммоль) в дихлорэтане (20 мл) и данный раствор нагревали в течение ночи при 90°С. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, гасили 1Ν НС1 и экстрагировали 2х ЕЮАс. Органический слой сушили над Ш28О4 и неочищенный остаток использовали как соединение 20А.
Соединение 20 было получено из соединения 20А как ТФК соль после очистки способом препаративной ЖХВД (система АаЮгь: колонка ΡΙιαιοηιοκχ С18, 5 мкм, 150x50 мм, подвижная фаза А: 0,05% ТФК в Н2О и подвижная фаза В: 0,035% ТФК в ацетонитриле, градиент растворителя 40-55% В); [М+Н], рассчит. для С^Н^^О^ 457,5; найдено, 457,55.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ м.д. 1,06-1,12 (м, 2Н), 1,20-1,37 (м, 5Н), 1,50 (д, 1=11,62 Гц, 1Н), 1,66 (д, 1=11,12 Гц, 1Н), 2,25-2,35 (м, 1Н), 2,52-2,58 (м, 1Н), 3,04-3,17 (м, 3Н), 3,71-3,83 (м, 2Н), 6,06 (дд, 1=10,11, 5,31 Гц, 1Н), 8,40 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 8,42-8,46 (м, 1Н), 8,55 (с, 1Н), 8,70 (с, 1Н), 9,24 (д, 1=1,26 Гц, 1Н), 9,68 (с, 1Н).
Соединение 20 было получено как свободное основание после очистки с использованием препаративной ЖХВД (система АаЮгь: колонка РИе^те^х С18, 5 мкм, 150x50 мм, подвижная фаза А: 10 мМ NΗ4ΗСОз в Н2О и подвижная фаза В: 10 мМ NΗ4ΗСОз в 80% ацетонитрила, градиент растворителя 3035% В).
Соединение 20 было подвергнуто хиральному разделению на бергеровском СКХ приборе с использованием СЫга1рак ΑΌ-Н среды при элюировании 40% МеОН с получением соединений 171 и 172.
Соединение 21. 4-(Циклопропилсульфонил)-1-(1-(5-фтортиазол-2-иламино)-1-оксо-3-(тетрагидро- 57 018988
2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил)-1 Н-индазол-6-карбоновая кислота
Раствор 2-(6-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№-(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамида 120 (0,06 г, 0,11 моль) в Е1ОН (5 мл) вводили в пробирку для микроволнового нагрева с последующим добавлением 3Ν ХаОН (1 мл), и данная смесь нагревалась при 100°С в течение 40 мин. Растворитель удаляли под вакуумом и остаток распределяли между 1Ν НС1 и ЕЮАс. Органический слой сушили над Ка28О4 с получением неочищенной карбоновой кислоты 21. [М+Н], рассчит. для С^^Е^ОбЗг 523,1, найдено 523,3.
4-(Циклопропилсульфонил)-1-(1-(5-фтортиазол-2-иламино)-1-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропан-2-ил)-1Н-индазол-6-карбоновую кислоту 21 (0,1 г, 0,19 ммоль), дифенилфосфоразидат (0,05 г, 0,19 ммоль), триэтиламин (0,03 г, 0,3 ммоль) и 1ВиОН (0,016 г, 0,21 ммоль) объединяли в толуоле (10 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток обрабатывали ТФК/ДХМ (1/1) в течение 15 мин. Смесь концентрировали под сниженным давлением и очищали с использованием препаративной ЖХВД (система А'а1ег+ колонка Рйепошепех С18, 5 мкм, 150x50 мм, подвижная фаза А: 0,05% ТФК в Н2О и подвижная фаза В: 0,035% ТФК в ацетонитриле) с получением соединения 142 в виде красновато-коричневого твердого вещества (50 мг); [М+Н], рассчит. для С21Н25рК5О482 494,1, найдено 494,4.
Соединение 22. 2-(5-Хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-К-(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид.
Соединение 23. 2-(7-Хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-К-(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид
3-Хлор-2,6-дифторбензальдегид (0,22 г, 1,23 ммоль) и натрий циклопропансульфинат (0,19 г, 1,35 ммоль) объединяли в ΝΜΡ (3 мл) и нагревали при 140°С в течение 0,5 ч. Реакционную смесь разбавляли МеОН и очищали с использованием препаративной ЖХВД с получением смеси 5-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазола 22А и 7-хлор-4-(циклопропилсульфонил-1Н-индазола 22В в виде белого твердого вещества (0,14 г); [М+Н], рассчит. для С10Н10СШ2О28 257,0, найдено 257,1.
1Н ЯМР анализ подтвердил наличие данной смеси региоизомеров в приблизительном соотношении 1:1.
Смесь 22А и 22В (0,14 г, 0,54 ммоль) растворяли в ДМФ (4 мл), и данный раствор охлаждали до 0°С. Добавляли ХаН (0,02 г, 0,65 ммоль), и когда данная реакция затухла, к реакционной смеси добавили метил 2-бром-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропаноат (0,20, 0,81 ммоль). Затем реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры и перемешивалась в течение 1 ч. Реакцию гасили небольшим объемом МеОН и концентрировали в вакууме. Остаток распределяли между ЕЮАс и 1Ν НС1. Органический слой сушили над Ка28О4, фильтровали и очищали способом колоночной флеш-хроматографии с получением соединений 22С и 221) в виде прозрачного масла (0,41 г); [М+Н], рассчит. для С19Н24СШ2О58 427,1, найдено 427,3. Данную смесь изомеров использовали в таком виде на следующей стадии.
Соединения 22 и 23. К раствору 5-фтортиазол-2-амина (0,29 г, 1,9 ммоль) в дихлорэтане (5 мл) при
- 58 018988
0°С под атмосферой Ν2 добавляли триметилалюминий (2М в гексанах) (1,9 ммоль). Через 15 мин раствор соединений 22С и 22Ό (0,41 г, 0,96 ммоль) в дихлорэтане (3 мл) добавляли к данной реакционной смеси и раствор нагревали в микроволновой печи при 100°С в течение 1 ч. Затем реакционную смесь охлаждали на ледяной бане, гасили 1Ν НС1 и экстрагировали 2х ЕЮАс. Органический слой сушили над Ш2БО4 и неочищенный остаток подвергали очистке способом колоночной флеш-хроматографии с использованием (ДХМ/МеОН, 0-10%) с получением чистых соединений 22 и 23. Соединение 22: [М+Н], рассчит. для С21Н23С1ЖО482 513,1, найдено 513,2;
1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ м.д. 0,96-1,14 (м, 2Н), 1,28-1,48 (м, 5Н), 1,54 (шир.с, 1Н), 1,71 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 2,32-2,60 (м, 3Н), 3,19-3,37 (м, 2Н), 3,78-4,06 (м, 2Н), 5,42 (дд, 1=9,22, 6,19 Гц, 1Н), 7,08 (шир.с, 1Н), 7,45-7,60 (м, 1Н), 7,68 (д, 1=7,58 Гц, 1Н), 8,60 (с, 1Н).
Соединение 23 [М+Н], рассчит. для С21Н23С1Ж4О482 513,1, найдено 513,2;
1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ м.д. 0,93-1,20 (м, 1Н), 1,30-1,60 (м, 5Н), 1,67 (шир.с, 3Н), 2,16-2,38 (м, 1Н), 2,46-2,74 (м, 2Н), 3,17-3,44 (м, 2Н), 3,79-4,01 (м, 2Н), 6,49 (шир.с, 1Н), 7,00 (д, 1=2,53 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 1=7,83, 4,04 Гц, 1Н), 7,67-7,80 (м, 1Н), 8,72 (с, 1Н).
В дополнение к предшествующему, приведенные выше реакционные схемы и их вариации могут быть использованы для получения следующего.
Пр. Структура Способ ЖХ-МС ЯМР данные
24 о иЛ \\_о о^3С \=/ \ 4'° 2- (4-(циклопропилсульфонил)-1Н- пиразол-1-ил)-Ν-(5- метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)- 3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 1 [М+Н] рассчит. ДЛЯ 62ιΗ26Ν5Ο582, 492,13; найдено 492,0 ТН ЯМР (400 МГц, ΜθΟϋ) δ м.д. 1,00-1,14 (м, 2Н) 1,16-1,47 (м, 6Н) 1,66- 1,84 (м, 2Н) 2,15 (шир.с, 1Н) 2,32 (дд, Д=14,40, 6,82 Гц, 1Н) 2,63-2,87 (м, 1Н) 3,77 (с, ЗН) 3,85-3,98 (м, 4Н) 5,47 (дд, Э=10,23, 5,43 Гц, 1Н) 6,84 (д, Э=8,84 Гц, 1Н) 7,90-7,95 (м, 1Н) 8,51 (с, 1Н)
25 X? : Н Α^ΥΝτγΝ оХ 0 ν'€λ°χ <Г (К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)- 3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 2 и 3 [М+Н] рассчит. для 02ιΗ26Ν5Ο582, 492,13; найдено 492,0 2Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ м.д. 1,00-1,14 (м, 2Н) 1,16-1,47 (м, 6Н) 1,661,84 (м, 2Н) 2,15 (шир.с, 1Н) 2,32 (дд, Э=14,40, 6,82 Гц, 1Н) 2,63-2,87 (м, 1Н) 3,77 (с, ЗН) 3,85-3,98 (м, 4Н) 5,47 (дд, σ=10,23, 5,43 Гц, 1Н) 6,84 (д, Э=8,84 Гц, 1Н) 7,90-7,95 (м, 1Н) 8,51 (с, 1Н)
См. Соед.
и 3 [М+Н] рассчит. для
С21Н26М5О582, 492,13;
найдено 492,0 (8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид ХН ЯМР (400 МГц, МеОЬ) δ м.д. 1,00-1,14 (м, 2Н) 1,16-1,47 (м, 6Н) 1,661,84 (м, 2Н) 2,15 (шир.с, 1Н) 2,32 (дд, Э=14,40, 6,82 Гц, 1Н) 2,63-2,87 (м, 1Н) 3,77 (с, ЗН) 3,85-3,98 (м, 4Н) 5,47 (дд, Э=10,23, 5,43 Гц, 1Н) 6,84 (д, Э=8,84 Гц, 1Н) 7,90-7,95 (м, 1Н) 8,51 (с, 1Н)
- 59 018988
28 А р ϊϊ>- 2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н- пиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2- ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 4 [М+Н] рассчит. для С17Н22 £^40482, 429,10, найдено 429 1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-сО δ м.д. 1,09 (дкв, <7=7,86, 2,43 Гц, 2Н) 1,27-1,46 (м, 5Н) 1,53 (д, <7=9,35 Гц, 1Н) 1,68 (д, <7=11,87 Гц, 1Н) 2,23 (д, <7=14,15 Гц, 1Н) 2,07-2,31 (м, 1Н) 2,512,62 (м, 1Н) 3,33 (дд, <7=11,37, 2,27 Гц, 2Н) 3,95 (т, 7=11,87 Гц, 2Н) 5,19 (дд, <7=9,73, 5,68 Гц, 1Н) 6,40 (шир.с,1Н) 7,11 (д, 7=2,53 Гц, 1Н) 7,94 (с, 1Н) 8,09 (с, 1Н)
29 .Л н Ν С1 2-(4-(4-хлорфенилсульфонил)-ΊΗ- пиразол-! -ил) -Ν-(5-фтортиазол-2- ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 4 [М+Н] рассчит. ДЛЯ Ο20Η2ιΟ1ΕΝ4θ432, 499,06, найдено 499 1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-<7) δ м.д. 1,32 (шир.с, 2Н) 1,34 (д, Э=4,29 Гц, 1Н) 1,48 (шир.с, 1Н) 1,62 (шир.с, 1Н) 2,16 (д, <7=6,57 Гц, 2Н) 3,23-3,34 (м, 2Н) 3,93 (дд, 7=16,42, 11,87 Гц, 2Н) 5,11 (дд, 7=9,47, 6,19 Гц, 1Н) 5,50 (Ьг,з,, 1Н) 7,08 (д, 7=2,78 Гц, 1Н) 7,51 (д, <7=8,59 Гц, 2Н) 7,877,93 (м, ЗН) 8,10 (с, 1Н)
30 0°\ См. Соед. [М+Н] рассчит. 1Н ЯМР (400 МГц,
4 ДЛЯ хлорформ-<7) δ м.д. 1,34
г-Ч Η Ν СгзНгьСЖОэЗг, (т, 7=10,11 Гц, 2Н) 1,36
562,09, (шир.с, 1Н) 1,50 (шир.с,
С1 2- (4-(4-хлорфенилсульфонил-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)- 3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид найдено 562 1Н) 1,65 (шир.с, 1Н) 2,24 (д, <7=4,55 Гц, 1Н) 2,21 (т, <7=6,06 Гц, 1Н) 3,27-3,36 (м, 2Н) 4,00 (с, ЗН), 3,87-3,98 (м, 2Н) 5,17 (дд, 7=9,35, 6,06 Гц, 1Н) 6,87 (д, 7=8,84 Гц, 1Н) 7,51 (д, 7=8,34 Гц, 2Н) 7,86-7,93 (м, ЗН) 7,95 (с, 1Н) 8,11 (с, 1Н)
- 60 018988
31 Р,г, [ΓΝ' ° Ί (К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2- ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 2 и 3 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С17Η22ΓΝ4Ο432, 429,10, найдено 429 1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-+) δ м.д. 1,0 9 (дкв, +=7,86, 2,43 Гц, 2Н) 1,27-1,46 (м, 5Н) 1,53 (д, +=9,35 Гц, 1Н) 1,68 (д, +=11,87 Гц, 1Н) 2,23 (д, +=14,15 Гц, 1Н) 2,07-2,31 (м, 1Н) 2,512,62 (м, 1Н) 3,33 (дд, +=11,37, 2,27 Гц, 2Н) 3,95 (т, +=11,87 Гц, 2Н) 5,19 (дд, +=9,73, 5,68 Гц, 1Н) 6,40 (шир.с, 1Н) 7,11 (д, +=2,53 Гц, 1Н) 7,94 (с, 1Н) 8,09 (с, 1Н)
32 См. Соед. [М+Н] рассчит. 1Н ЯМР (400 МГц,
\ /Ν~^ т /~Ч кг 2 и 3 ДЛЯ хлорформ-сУ) δ м.д. 1,09
СпНггЖС^Зг, (дкв, +=7,86, 2,43 Гц,
ίΓΝ' ° 429,10, 2Н) 1,27-1,46 (м, 5Н)
0=8^ Λ (3)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2- ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид найдено 429 1,53 (д, +=9,35 Гц, 1Н) 1,68 (д, +=11,87 Гц, 1Н) 2,23 (д, +=14,15 Гц, 1Н) 2,07-2,31 (м, 1Н) 2,51- 2,62 (м, 1Н) 3,33 (дд, +=11,37, 2,27 Гц, 2Н) 3,95 (т, +=11,87 Гц, 2Н) 5,19 (дд, +=9,73, 5,68 Гц, 1Н) 6,40 (шир.с, 1Н) 7,11 (д, +=2,53 Гц, 1Н) 7,94 (с, 1Н) 8,09 (с, 1Н)
33 \^Ν О С1 Ν- (5-хлортиазол-2-ил)-3циклопентил-2-(4- (циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол- 1-ил)пропанамид См. Соед. 4 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С17Н22С1Ц4О332, 429,07, найдено 429 ТН ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ м.д. 1,15 (м, 4Н) 1,36 (м, 2Н) 1,59 (м, 6) 1,79 (м, 1Н) 2,29 (м, 2Н) 2,56 (м, 1Н), 5,03 (м, 1Н) 7,35 (с, 1Н) 7,99 (с, 1Н) 8,06 (м, 1Н)
34 \=Ν О 8~-^ З-циклопентил-2-(4- (циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол- 1-ил)-Ν- (5-фтортиазол-2- ил)пропанамид См. Соед. 4 [М+Н] рассчит. для с17н22ен4о3з2, 413,50, найдено 413 ХН ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ м.д. 1,13 (м, 4Н) 1,37 (м, 2Н) 1,57 (м, 6Н) 1,79 (м, 1Н) 2,25 (м, 2Н) 2,55 (м, 1Н) 5,02 (м, 1Н) 7,14 (с, 1Н) 7,97 (с, 1Н) 8,17 (с, 1Н)
- 61 018988
35 х> \^Ν 0 (В)-З-циклопентил-2-(4- (циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол- 1-ил)-Ν- (5-фтортиазол-2- ил)пропанамид См. Соед. 4 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С17Н22ГЫ4Оз82 413,50; найдено 413,36 3Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ м.д. 1,13 (м, 4Н) 1,37 (м, 2Н) 1,57 (м, 6Н) 1,79 (м, 1Н) 2,25 (м, 2Н) 2,55 (м, 1Н) 5,02 (м, 1Н) 7,14 (с, 1Н) 7,97 (с, 1Н) 8,17 (с, 1Н)
36 0 (3) -З-циклопентил-2- (4- (циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол- 1-ил)-Ν- (5-фтортиазол-2- ил)пропанамид См. Соед. 4 [М+Н] рассчит. для С17Н22ГМ4О332 413,50; найдено 413,36 2Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ м.д. 1,13 (м, 4Н) 1,37 (м, 2Н) 1,57 (м, 6Н) 1,79 (м, 1Н) 2,25 (м, 2Н) 2,55 (м, 1Н) 5,02 (м, 1Н) 7,14 (с, 1Н) 7,97 (с, 1Н) 8,17 (с, 1Н)
37 /—< Χ=Ν 0 2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2- ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 5 [М+Н] рассчит. для С19Н26ГМ4О432 457,56, найдено 457 2Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ м.д. 1,34 (м, ЗН) 1,50 (м, 1Н) 1,65 (м, ЗН) 1,77 (м, 2Н) 2,02 (м, 4Н) 2,16 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н) 3,29 (м, 2Н) 3,50 (м, 1Н) 3,94 (т, ά=16, 16 Гц, 2Н) 5,13 (м, 1Н) 7,08 (д, ά=4 Гц, 1Н) 7,98 (с, 1Н) 8,06 (с, 1Н)
38 > \=Ν 0 8-^ С1 (К)-Ν-(5-хлортиазол-2-ил)-3циклопентил-2-(4- (циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол- 1-ил)пропанамид См. Соед. 4 [М+Н] рассчит. для С17Н22С1М4Оз32 429, 96, найдено 429,36 ТН ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ м.д. 1,15 (м, 4Н) 1,36 (м, 2Н) 1,59 (м, 6) 1,79 (м, 1Н) 2,29 (м, 2Н) 2,56 (м, 1Н), 5,03 (м, 1Н) 7,35 (с, 1Н) 7,99 (с, 1Н) 8,06 (м, 1Н)
39 X 023-<^ΝΥ> Μ \^Ν о 8-^ С1 (3)-Ν-(5-хлортиазол-2-ил)-3циклопентил-2- (4- (циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол- 1-ил)пропанамид См. Соед. 4 [М+Н] рассчит. для С17Н22С1М4Оз32 429,96, найдено 429,3 ХН ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ м.д. 1,15 (м, 4Н) 1,36 (м, 2Н) 1,59 (м, 6Н) 1,79 (м, 1Н) 2,29 (м, 2Н) 2,56 (м, 1Н), 5,03 (м, 1Н) 7,35 (с, 1Н) 7,99 (с, 1Н) 8,06 (м, 1Н)
40 К)-Ν-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4- (циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол- 1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 2 и 3 [М+Н] рассчит. для С17Н22С1М4О432, 445,07; найдено 445,2, 1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ м.д. 0,931,75 (м, 9Н) 2,19 (шир.с, 2Н) 2,55 (шир.с, 1Н) 3,31 (шир. с, 2Н) 3,94 (шир.с, 2Н) 5,10 (шир.с, 1Н) 7,32 (с, 1Н) 8,01 (д, ά=9,35 Гц, 2Н) 10,35 (шир.с, 1Н)
- 62 018988
Е
См. Соед.
Ν-(5-фтортиазол-2-ил)-2- (4(метилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)3- (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид [М+Н] рассчит. для
0ι9Η2ΐΓΝ4θ452
454, найдено
454 ТН ЯМР (400 МГц, метанол-с?4) δ м.д. 1,211,42 (м, ЗН) 1,42-1,49 (м, 1Н) 1, 66-1,74 (м, 1Н) 2,13-2,22 (м, 1Н) 2,49-2,58 (м, 1Н) 3,133,26 (м, 2Н) 3,29 (шир.с, ЗН) 3,78-3,89 (м, 2Н) 5,65 (дд, <7=10, 61, 4,80 Гц, 1Н) 7,08 (д, <7=2,53 Гц, 1Н)
7,30-7,41 (м, 2Н) 7,67 (д, <7=8,08 Гц, 1Н) 8,11
(с, 1Н) [М+Н] рассчит.
ϋι7Η2201Ν40432, (3)-Ν-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид
(К)-2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид [М+Н] рассчит.
гН ЯМР (400 МГц, найдено 445,2,
[М+Н] рассчит. ТН ЯМР (400 МГц,
для хлорформ-ά), δ м.д. 1,34
СгэНгбРТБС^Зг (м, ЗН) 1,50 (м, 1Н)
457,56, 1,65 (м, ЗН) 1,77 (м,
найдено 457 2Н) 2,02 (м, 4Н) 2,16 (м, 1Н), 2,24 (м, 1Н) 3,29 (м, 2Н) 3,50 (м, 1Н) 3,94 (т, Я=16, 16 Гц, 2Н) 5,13 (м, 1Н) 7,08 (д, ά=4 Гц, 1Н) 7,98 (с, 1Н) 8,06 (с,
пиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид (3)-2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Ндля
457 хлорформ-ά) δ м.д. 1,34 (м, 1Н)
1,65 (м,
2Н) 2,02
3,29 (м,
1Н) 3,94
ЗН) (м
2Н) (т
Гц, 2Н) 5,13
7,08 (д, σ=4
1Н)
1,77 (м,
4Н) 2,16
3,50 (м,
Я=16, 16 (м, 1Н)
Гц, 1Н)
- 63 018988
45 См. Соед. [М+Н] рассчит. 1Н ЯМР (400 МГц,
р 4 для хлорформ-ά) δ м.д . 1,08
У Ν-\ С4 эН2 4Ο1Ν4Ο4 3 , (дд, 7=8,08, 2,02 Гц,
0=3 439,11, 2Н) 1,30-1,44 (м, 1Н)
найдено 439 1,36 (дд, 7=4,42, 2,15
Δ Гц, 4Н) 1,53 (д, 7=9, 0 9
Ν-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(4- Гц, 1Н) 1,68 (д, 7=9,85
(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол- Гц, 1Н) 2,19 (т, 7=6,32
1-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- Гц, 1Н) 2,25 (дд,
ил)пропанамид Э=9,85, 4,04 Гц, 1Н)
2,57 (ддд, 7=7,96 , 4,80,
3,16 Гц, 1Н) 3,31 (Γά,
<7=11,24, 8,08 Гц, 1Н)
3,25-3,37 (м, 1Н) 3,88-
4,00 (м, 2Н) 5,12 (дд,
7=9,73, 5,68 Гц, 1Н)
7,74 (дд, 7=8,84, 2,53
Гц, 1Н) 7,98 (с, 1Н)
8,11 (с, 1Н) 8,20 (д,
7=8,84 Гц, 1Н) 8, 24 (д,
7=2,27 Гц, 1Н) 9, 66
(шир.с, 1Н)
46 ΗΝ-< ? О?.Х/ 4 2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(пиразин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 4 [М+Н] рассчит. для Οι8Η24Ν5Ο43, 406,15, найдено 406 1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-<7) δ м.д. 1,0 9 (дд, 7-=7,71, 1,64 Гц, 2Н) 1,29-1,47 (м, 5Н) 1,54 (шир.с, 1Н) 1,66 (шир.с, 1Н) 2,14-2,38 (м, 2Н) 2,51-2,63 (м, 1Н) 3,23-3,42 (м, 2Н) 3,87-4,03 (м, 2Н) 5,07 (дд, Э=9,60, 5,56 Гц, 1Н) 8,03 (д, 7=6,57 Гц, 2Н) 8,32 (с, 1Н) 8,42 (д, Э=2,27 Гц, 1Н) 9,27 (шир.с, 1Н) 9,50 (с, 1Н)
47 9θ 02 (К)-Ν-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(5- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для Ο2ιΗ24Ο1Ν4Ο432 496,01, найдено 496,1
48 δ ул л н δ С| о2 (3)-Ν-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(δ- ί циклопропилсульфонил) -1Н-индазол- 1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для С21Н24С1Ы4О432 496,01, найдено 496,1
- 64 018988
49 δ<γ 2-(4-(трет-бутилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2- ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 4 [М+Н] рассчит. для СдзНгбР’МдОдЗг, 445,13, найдено 445,3 1Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-сУ) δ м.д. 1,2 91,45 (м, ЗН) 1,38 (с, 9Н) 1,51 (д, 7=2,27 Гц, 1Н) 1, 64 (д, 7=11,62 Гц, 1Н) 2,04-2,29 (м, 2Н) 3,14-3,35 (м, 2Н) 3,804,02 (м, 2Н) 5,12 (дд, 7=9,85, 5, 81 Гц, 1Н) 7,12 (д, 7=2,78 Гц, 1Н) 7,95 (с, 1Н) 8,03 (с, 1Н)
50 У 7 \=^Ν 0 N-7 г 2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2- ил)-3-(3-оксоциклопентил)пропанамид См. Соед. 4 [М+Н] рассчит. ДЛЯ СпНгоКЩОдЗг 427,08, найдено 427,1
52 с°> См. Соед. [М+Н] рассчит. 1Н ЯМР (400 МГц,
<0 2 и 3 ДЛЯ хлорформ-сУ) δ м.д. 1,2Ο-
Ά /8γρ (К)-2-(4-(трет-бутилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид С18Н26ГП4О432, Ι,45 (м, ЗН) 1,38 (с,
445,13, 9Н) 1,51 (д, 7=2,27 Гц,
найдено 445,3 1Н) 1, 64 (д, 7=11,62 Гц, 1Н) 2,04-2,29 (м, 2Н) 3,14-3,35 (м, 2Н) 3,804,02 (м, 2Н) 5,12 (дд, 7=9,85, 5,81 Гц, 1Н) 7,12 (д, 7=2,78 Гц, 1Н) 7,95 (с, 1Н) 8,03 (с, 1Н)
- 65 018988
[М+Н] рассчит.
С18Н26Е Ν4Ο432,
5)-2-(4-(трет-бутилсульфонил)-1Ηпиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид [М+Н] рассчит.
СттНгоЕЫлОлЗ?
найдено 427,1
5)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2оксоциклопентил)пропанамид [М+Н] рассчит.
υΐ7Η2οΓΝ404 32 найдено 427,1 (3) -2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2оксоциклопентил)пропанамид
М+Н] рассчит.
найдено 427,1 (В)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2оксоциклопентил)пропанамид [М+Н] рассчит.
для С18Н24М5О432
2- З-циклопентил-2-(4(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол1-ил)пропанамидо)тиазол-5(циклопентилсульфонил)-1Н-пиразол1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид
[М+Н] рассчит. 4Н ЯМР (400 МГц,
ДЛЯ хлорформ-ά), δ м.д. 1,34
с19н26сжо4з2 (м, ЗН) 1,50 (м, 1Н)
474,01, 1,65 (м, ЗН) 1,77 (м,
найдено 474 2Н) 2,02 (м, 4Н) 2,19 (м, 2Н), 3,29 (м, 2Н) 3,52 (м, 1Н) 3,95 (т, 6=12, 12 Гц, 2Н) 5,16 (м, 1Н) 7,32 (д, 6=4 Гц, 1Н) 7,98 (с, 1Н) 8,06
- 66 018988
Ν- (5-хлортиазол-2-ил)-2-(4(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид
См. Соед.
[М+Н] рассчит. для
С21Н24С1М4О432 496,01, найдено 496,1 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО~с?б)
δ м.д. 1,00-1,12 (м, 2Н)
1,14-1,38 (м, 5Н) 1,45
(шир.с, 1Н) 1,60 (шир.с,
1Н) 2,26 (д, +=6, 57 Гц,
1Н) 2,46 (шир.с, 1Н)
2,91-3,21 (м, ЗН) 3, 68-
3,84 (м, 2Н) 5,87 (дд,
+=9,98, 4,93 Гц, 1Н)
7,56 (с, 1Н) 7,63 -7, 76
(м, 2Н) 8,18 (д, +=8,34
Гц, 1Н) 8,45 (с, 1Н)
60 ° С1 Ν-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(6- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчитю для Ο2ιΗ24Ο1Ν4Ο432 496,01, найдено 496,1 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б) δ м.д. 1,00-1,09 (м, 2Н) 1,12-1,37 (м, 5Н) 1,45 (д, +=8,08 Гц, 1Н) 1,60 (д, +=12,13 Гц, 1Н) 2,21-2,33 (м, 1Н) 2,352,47 (м, 1Н) 2,83-2,94 (м, 1Н) 3,00-3,17 (м, 2Н) 3,70-3,85 (м, 2Н) 5,93 (дд, +=9,60, 5,31 Гц, 1Н) 7,56 (с, 1Н) 7,64-7,72 (м, 1Н) 8,08 (д, +=8,59 Гц, 1Н) 8,41 (д, +=10,86 Гц, 2Н)
61 Г+У? См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для 022Η26Ν5033 4Н ЯМР (400 МГц, МеСЮ), δ м.д. 1,06 (м, ЗН) 1,29
02 Р 440,53; (м, ЗН) 1,43 (м, 2Н)
найдено 440 1,60 (м, 4Н) 1,74 (м,
N 1Н) 2,31 (м, 1Н) 2,64
З-циклопентил-2-(4- (м, 1Н) 2,81 (м, 1Н)
(циклопропилсульфонил)-ΙΗ-индазол- 5,64 (м, 1Н) 7,74 (д,
1-ил)-Ν-(пиразин-2-ил)пропанамид Д=4 Гц, 1Н) 8,11 (д, Д=8 Гц, 1Н) 8,30 (с, 1Н) 8,34 (с, 1Н) 8,50 (с, 1Н)
62 \==Ν ΗΝ^34 Ог З-циклопентил-2-(4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для С21Н24™40332 463,56; найдено 463 2Н ЯМР (400 МГц, МеОБ), δ м.д. 1,07 (м, ЗН) 1,29 (м, ЗН) 1,45 (м, ЗН) 1,60 (м, ЗН) 1,74 (м, 1Н) 2,29 (м, 1Н) 2,60 (м, 1Н) 2,80 (м, 1Н) 5,64 (м, 1Н) 7,09 (д, Э=4 Гц, 1Н) 7,64 (т, С=8, 8 Гц, 1Н) 7,74 (д, σ=8 Гц, 1Н) 8,09 (д, Э=12 Гц, 1Н) 8,47 (с, 1Н)
63 С1 (К)-Ν-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для 02ιΗ2401Ν40432 496,01, найдено 496,1
- 67 018988
64 . χ Ο,ΗνΝ ΗΝ·ν\ 4° С1 5)-Ν-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4(циклопропилсульфонил)-ΙΗ-индазол1-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ 02ιΗ2401Ν4θ432 496,01, найдено 496,1
65 X С 2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Ниндазол-1-ил)-Ν-(пиразин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для 022Η26Ν5045 456,53, найдено 456,5 бН ЯМР (400 МГц, ΜθΟϋ) δ м.д. 0,91-1,03 (м, 2Н) 1,16-1,35 (м, 5Н) 1,381,47 (м, 1Н) 1,59-1,70 (м, 1Н) 2,10-2,21 (м, 1Н) 2,47-2,59 (м, 1Н) 2,72 (тт, 4=7,89, 4,74 Гц, 1Н) 3,05-3,18 (м, 2Н) 3,68-3,83 (м, 2Н) 5,71 (дд, 4=10,61, 4,80 Гц, 1Н) 7,51-7,59 (м, 1Н) 7,63-7,69 (м, 1Н) 8,02 (д, 4=8,59 Гц, 1Н) 8,24 (д, <7=15,92 Гц, 2Н) 8,40 (с, 1Н) 9,23 (шир.с, 1Н)
66 χβ ΗΝ^ Е 2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н- индазол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2- ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С21Н24ГН4О452 479,56, найдено 47 9,5 бН ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ м.д. 0,94-1,00 (м, 2Н) 1,17-1,32 (м, 5Н) 1,351,43 (м, 1Н) 1,58-1,67 (м, 1Н) 2,08-2,18 (м, 1Н) 2,48 (ддд, 4=14,46, 10,42, 4,42 Гц, 1Н) 2,72 (тт, 4=7,96, 4,80 Гц, 1Н) 3,04-3,17 (м, 2Н) 3, 69-3, 82 (м, 2Н) 5,66 (дд, 4=10,61, 5,05 Гц, 1Н) 6,99 (д, 4=2,53 Гц, 1Н) 7,55 (дд, 4=8,34, 7,33 Гц, 1Н) 7,66 (д, 4=6,57 Гц, 1Н) 7,97 (д, 4=8,59 Гц, 1Н) 8,38 (с, 1Н)
- 68 018988
67 Эр? νΝ ΗΝ^3. 2 ΪΖ01 Ν-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4(циклопропилсульфонил)-6-φτορ-1Ηиндазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для 02ΐΗ2301ΓΝ40452 514,01, найдено 514 ХН ЯМР (400 МГц, МеСЮ) δ м.д. 1,09 (м, 2Н) 1,32 (м, 5Н) 1,47 (м, 1Н) 1,70 (м, 1Н) 2,23 (м, 1Н) 2,56 (м, 1Н) 2,86 (м, 1Н) 3,20 (м, 2Н) 3,85 (м, 2Н) 5,71 (м, 1Н) 7,56 (м, 1Н) 7,87 (м, 1Н) 8,47 (с, 1Н)
68 Р -,Рр. <г Ц Р (К)-2-(4-(циклопропилсульфонил) -1Н- индазол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2- ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С21Н2 4™40432 479, 56, найдено 479,5
69 ,Р ΗΝ Ν <г Ρ (3)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Ηиндазол-1-ил)-Ν- (5-фтортиазол-2- ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ 02ΐΗ24ΓΝ40452 479,56, найдено 47 9,5
- 69 018988
72 См. Соед. [М+Н] рассчит. 1Н ЯМР (хлорформ-ά, 400
10 для МГц) : 5=8,52 (с, 1Н) ,
С22Н26ГЫ4О532 7,45 (д, 7=1,8 Гц, 1Н),
о Η Ν 1 N 509, найдено 7,00 (шир . с, 1Н) , 6,96
509 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н),
°т° 3,95 (с, ЗН) , 3,78-3,93
Δ (м, 2Н) , 3,13-3,30 (м,
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6- 2Н), 2,57-2,73 (м, 1Н),
метокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5- 2,50 (шир.с, 1Н), 2,25
фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н- (д, 7=5,6 Гц, 1Н) , 1,59
пиран-4-ил)пропанамид (д, 7=12,4 Гц, 1Н) ,
1,44-1,55 (м, 2Н), 1,28-
1,44 (м, 4Н), 1,01-1,16
м.д. (м, 2Н)
См. Соед.
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6метокси-2Н-индазол-2-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид [М+Н] рассчит.
ДЛЯ
022Η26ΕΝ40532
509, найдено
509 ‘Ή ЯМР (хлорформ-ά, 4 0 0 МГц): δ=8,37 (с, ΙΗ),
7,45 (д, 7=2, 0 Гц, 1Н) , 7,27 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 7,02 (д, 7=2, 8 Гц, 1Н), 5,2 5 (дд, 7=10,0, 5,4 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,73-3,91 (м, 2Н), 3,203,33 (м, 2Н), 2,49-2,58 (Μ, 1Н), 2,37-2,48 (м, 1Н), 2,21-2,32 (м, 1Н), 1,69 (д, 7=12,1 Гц, 1Н) , 1,51 (дд, 7=9,3, 2,0 Гц, 1Н), 1,28-1,45 (м, 5Н), О,99-1,08 м.д. (м, 2Н)
74 См. Соед. [М+Н] рассчит. λΗ ЯМР (400 МГц, МеОР) δ
О 11 ДЛЯ 022Η24Ν5θ43 м.д. 1,01-1,14 (м, 2Н)
{ ην-ΑΖ-ν 454,2, найдено 1,16-1,32 (м, 2Н) 1,62-
454,0 1,85 (м, 2Н) 2,00-2,13
υ> (м, ЗН) 2,15-2,29 (м,
т 0=5=0 2Н) 2,52 (ддд, 7=14,08,
А 7,14, 5,05 Гц, 1Н) 2,65-
(3)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н- 2,86 (м, 2Н) 5,79 (дд,
индазол-1-ил)-3-((К)-3- 7=10, 11, 5, 05 Гц, 1Н)
оксоциклопентил)-Ν-(пиразин-2- 7,55-7,72 (м, 1Н) 7,76
ил)пропанамид (д, 7=6,57 Гц, 1Н) 8,14
(д, 7=8,59 Гц, 1Н) 8,24-
8,44 (м, 2Н) 8,51 (с,
1Н) 9,29-9,37 (м, 1Н)
75 См. Соед. [М+Н] рассчит. 2Н ЯМР (400 МГц, МеОР) δ
О Г) { ην-\,ν 11 ДЛЯ Ο22Η24Ν5θ45 м.д. 0,92-1,13 (м, 2Н)
454,2, найдено 1,18-1,37 (м, 2Н) 1,50-
/”ό 454,0 1,68 (м, 1Н) 1,89-2,13
(м, 4Н) 2,14-2,39 (м,
0=5=0 2Н) 2,44 (ддд, 7=13,96,
А 8,91, 4,93 Гц, 1Н) 2,70-
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н- 2,92 (м, 2Н) 5,73 (дд,
индазол-1-ил)-3-((К)-3- 7=10,61, 4,80 Гц, 1Н)
оксоциклопентил)-Ν-(пиразин-2- 7,52-7,73 (м, 1Н) 7,75
ил)пропанамид (д, 7=6,82 Гц, 1Н) 8,13
(д, 7=8,59 Гц, 1Н) 8,35
(шир.с, 2Н) 8,51 (с, 1Н)
9,33 (шир.с, 1Н)
- 70 018988
76 См. Соед. [М+Н] рассчит. ХН ЯМР (ДМС0-с16, 4 0 0МГц) :
10 Для 6=12,70 (с, 1Н) , 10,48
<0 \ // 5 р Т I ν (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н),
495, найдено 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,23
—ν 495 (д, 7=1,8 Гц, 1Н), 5,62
0=8=0
А (д, 7=4,3 Гц, 1Н) , 3,71-
3,85 (м, ЗН), 3,06-3,21
(5) -2-(4-(циклопропилсульфонил)-6- (м, 2Н), 2,24-2,41 (м,
гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5- 1Н), 2,09-2,24 (м, 1Н),
фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н- 1,54-1, 63 (м, 1Н) , 1,48
пиран-4-ил)пропанамид (шир.с, 1Н), 1,28
(шир.с, ЗН), 1,16
(шир.с, 2Н), 1,06 м.д.
(дд, 7=7,8, 2,0 Гц, 2Н)
77 р ΗΝ-ζΤ IX/ Ν 0=8=0 А (К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-6гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для С21Н2 4 ПЦСХЗг 495, найдено 495 ТН ЯМР (ДМСО-с16, 4 00 МГц): 5=12,70 (с, 1Н), 10.48 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,33-7,36 (м, 2Н), 7,23 (д, 7=1,8 Гц, 1Н), 5,62 (д, 7=4,3 Гц, 1Н) , 3,71-3,85 (м, ЗН), 3,063,21 (м, 2Н), 2,24-2,41 (м, 1Н), 2,09-2,24 (м, 1Н), 1,54-1,63 (м, 1Н), 1.48 (шир.с, 1Н), 1,28 (шир.с, ЗН), 1,16 (шир.с, 2Н), 1,06 м.д. (дд, 7=7,8, 2,0 Гц, 2Н)
(шир.с, ЗН) , 1,16 (шир.с, 2Н), 1,06 м.д.
(дд, 7=7,8, 2,0 Гц, 2Н)
78 1 См. Соед. [М+Н] рассчит. 4Н ЯМР (400 МГц,
с 11 для хлорформ-с?) δ м.д. 1,07-
ι.ρ з-Р 02ιΗ2ι01ΓΝ40432 1,31 (м, 2Н) 1,34-1,57
511,1, найдено (м, 2Н) 1,57-1,84 (м,
ψο 0=8=0 А (К)-2-(б-хлор-4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-Ν- (5-фтортиазол-2-ил)-3-((К)- 3-оксоциклопентил)пропанамид 511,3 ЗН) 1,93-2,21 (м, ЗН) 2.32 (дд, 7=18,32, 8,21 Гц, 1Н) 2,47-2,70 (м, 2Н) 2, 97-3,20 (м, 1Н) 5.33 (дд, 7=9,98, 5,18 Гц, 1Н) 6,93-7,13 (м, 1Н) 7,71-7,91 (м, 2Н) 8,49-8,69 (м, 1Н)
79 V См. Соед. [М+Н] рассчит. ХН ЯМР (400 МГц,
О 11 для хлорформ-ά) δ м.д. 1,07-
С/ Ο2ιΗ2ιΟ1ΕΝ4Ο432 1,31 (м, 2Н) 1,39-1,69
511,1, 511,3 , найдено (м, 4Н) 1,81-1,92 (м, 1Н) 1,93-2,14 (м, 2Н)
0=8=0 2,18-2,38 (м, 2Н) 2,46
А (ддд, 7=14,02, 8,84,
(3)-2-(6-хлор-4- 5,18 Гц, 1Н) 2,53-2,79
(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- (м, 2Н) 5,27 (дд,
1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2-ил)-3-((К)- 7=10,48, 4,93 Гц, 1Н)
3-оксоциклопентил)пропанамид 7,03 (д, 7=3,03 Гц, 1Н)
7,71-7,93 (м, 2Н) 8,63
(с, 1Н)
- 71 018988
80 Η Ν Ο=δ'° λ 2-(4-(циклопропилсульфонил)-5метокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 15 [М+Н] рассчит. ДЛЯ с22н26гн4о5з2 509, найдено 509 ХН ЯМР (хлорформ-й, 400 МГц): 5=8,74 (с, 1Н) , 7, 67 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 7,33 (д, 7=9,3 Гц, 1Н), 7,02 (д, 7=2,8 Гц, 1Н) , 5,37 (дд, 7=10,6, 4,8 Гц, 1Н), 4,08 (с, ЗН), 3,82-3,95 (м, 2Н), 3,053,29 (м, ЗН), 2,49 (ддд, 7=14,2, 10,5, 5,1 Гц, 1Н), 2,23 (ддд, 7=14,0, 8,8, 4,8 Гц, 1Н), 1,531,66 (м, 1Н), 1,42-1,49 (м, 2Н), 1,27-1,42 (м, ЗН), 1,21 (дд, 7=7,5, 3.9 Гц, 1Н), 1,02 м.д. (дддд, 7=16,8, 8,1, 6,5, 4.9 Гц, 2Н)
81 Г°) См. Соед. [М+Н] рассчит. 1Н ЯМР (хлорформ-7, 400
О г 15 для МГц) : 5=8,74 (с, 1Н),
С22Н26ЕЩО532 7,67 (д, 7=9,1 Гц, 1Н),
ΓΥνν н 509, найдено 7,33 (д, 7=9,3 Гц, 1Н) ,
509 7,02 (д, 7=2,8 Гц, 1Н),
о4-<> 5,37 (дд, 7=10,6, 4,8
А ГЦ, 1Н), 4,08 (с, ЗН),
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5- 3,82 -3,95 (м, 2Н), 3,05-
метокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5- 3,29 (м, ЗН), 2,49 (ддд,
фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н- 7=14 ,2, 10,5, 5,1 Гц,
пиран-4-ил)пропанамид 1Н), 2,23 (ддд, 7=14,0,
8,8, 4,8 Гц, 1Н), 1,53-
1,66 (м, 1Н), 1,42-1,49
(м, 2Н), 1,27-1,42 (м,
ЗН) , 1,21 (дд, 7=7,5,
3,9 Гц, 1Н), 1,02 м.д.
(дддд, 7=16,8, 8,1, 6,5,
4,9 Гц, 2Н)
82 Αν Η N О=5=° А (3)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5метокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 15 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С22Н26ГМ4О532 509, найдено 509 2Н ЯМР (хлорформ-7, 400МГц): 5=8,74 (с, 1Н), 7, 67 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 7,33 (д, 7=9,3 Гц, 1Н), 7,02 (д, 7=2,8 Гц, 1Н), 5,37 (дд, 7=10,6, 4,8 Гц, 1Н) , 4,08 (с, ЗН) , 3,82-3,95 (м, 2Н), 3,053,29 (м, ЗН), 2,49 (ддд, 7=14,2, 10,5, 5,1 Гц, 1Н), 2,23 (ддд, 7=14,0, 8,8, 4,8 Гц, 1Н), 1,53- 1,66 (м, 1Н), 1,42-1,49 (м, 2Н), 1,27-1,42 (м, ЗН), 1,21 (дд, 7=7,5, 3.9 Гц, 1Н), 1,02 м.д. (дддд, 7=16,8, 8,1, 6,5, 4.9 Гц, 2Н)
- 72 018988
83 9 / о ,СНз ..... 2-(4-(циклопропилсульфонил)-6метокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(1метил-1Н-пиразол-3-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С2зНз0Ы5О53 488, найдено 488 2Н ЯМР (хлорформ-ά, 400МГц): 5=10,28 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 7,42 (д, Д=1,8 Гц, 1Н), 7,33 (д, <7=2,3 Гц, 1Н), 7,127,18 (м, 1Н), 6,77 (д, <7=2,5 Гц, 1Н), 5,40 (дд, <7=10, 1, 5, 1 Гц, 1Н) , 3,93 (с, ЗН), 3,90-4,04 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,21-3,40 (м, 2Н), 2,482,66 (м, 2Н), 2,22-2,34 (м, 1Н) , 1,68 (д, <7=12,4 Гц, 1Н), 1,51-1,61 (м, 1Н), 1,28-1,50 (м, 5Н), 0,97-1,12 м.д. (м, 2Н)
84 (3)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3- (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 13 [М+Н] рассчит. ДЛЯ СгоНгзЕЪзОдЗг 480, найдено 480 4Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) 5 м.д. 1,091,19 (м, 2Н) 1,21-1,29 (м, 1Н) 1,31-1,55 (м, 5Н) 1,59-1,72 (м, 1Н) 2,33 (ддд, <7=14,15, 8,34, 5,31 Гц, 1Н) 2,422,56 (м, 1Н) 2,64 (тт, <7=7, 96, 4, 80 Гц, 1Н) 3,22 (м, <7=17,91, 11,64, 11,64, 2,27 Гц, 2Н) 3,90 (ддд, <7=13,45, 11,43, 2.65 Гц, 2Н) 5,61 (дд, <7=10,23, 5, 43 Гц, 1Н) 7,09 (д, <7=2,78 Гц, 1Н) 8.65 (с, 1Н) 8,87 (с, 1Н) 9,34 (с, 1Н) 9,99 (шир.с, 1Н)
85 и №·αΎϊ>- (К) -2-(4-(циклопропилсульфонил)-ΙΗпиразоло [3,4-с]пиридин-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 13 [М+Н] рассчит. для СгоНгз^бОфЗг 480, найдено 480
- 73 018988
87 Ο=δ=Ο Λ 2-(4-(циклопропилсульфонил)-5(дифторметокси)-1Н-индазол-1-ил)-Ν(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 12 [М+Н] рассчит.для С22Н24РзК4О532 545, найдено 545 ТН ЯМР (400 МГц, хлорформ-с?) δ м.д. 1,021,13 (м, 2Н) 1,34-1,49 (м, 4Н) 1,50-1,61 (м, 1Н) 1,65-1, 76 (м, 1Н) 2,24-2,35 (м, 1Н) 2,472,60 (м, 1Н) 2,66-2,77 (м, 2Н) 3,20-3,36 (м, 2Н) 3,89-3,99 (м, 2Н) 5,46 (дд, Э=10,86, 4,80 Гц, 1Н) 6,93 (с, 1Н) 7,07-7,13 (м, 1Н) 7,297,60 (м, 1Н) 7,58-7,67 (м, 1Н) 8,27 (с, 1Н)
См. Соед.
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Ниндазол-1-ил)-Ν- (3,5-дифторпиридин2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид [М+Н] рассчит.
для С2зН25 Γ2Ν4Ο43 491,5, найдено 491,6
ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-с/б)
δ м.д. 0,94-1, 13 (м, 2Н)
1,13-1,37 (м, 4Н) 1,47-
1,59 (м, 1Н) 1 ,66 (д,
Э=10,11 Гц, 1Н) 2,25 (д,
Э=7,83 Гц, 1Н) 2,34-2,47
(м, 1Н) 2,92-3 ,22 (м,
4Н) 3,71-3,86 (м, 2Н)
5,82 (дд, <7=9, 73, 5,43
Гц, 1Н) 7,59-7 ,79 (м,
2Н) 8,02 (ддд, <7=9, 79,
8,40, 2,53 Гц, 1Н) 8,21
(д, <7=8,34 Гц, 1Н) 8,35
(д, <7=2,53 Гц, 1Н) 8,39-
8,51 (м, 1Н) 10,73 (с,
1Н)
89 ΗΝ N </0 (3)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Ниндазол-1-ил)-Ν-(пиразин-2-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. 10 Соед. [М+Н] рассчит. ДЛЯ С22Н2бМ5О43 456,53, найдено 456,5
90 Л X (К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Ниндазол-1-ил)-Ν-(пиразин-2-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. 10 Соед. [М+Н] рассчит. ДЛЯ С22Н2бМ5О43 456,53, найдено 456,5
- 74 018988
93 А См. Соед. [М+Н] рассчит. 2Н ЯМР (хлорформ-ά,
V 15 для СгзИгвМзОБЗ 400МГц): 5=9, 49 (с, 1Н),
А° ν-\ уА 2 /ί 486, найдено 9,20 (с, 1Н), 8,79 (с,
486 1Н), 8,32 (д, <7=1,5 Гц,
ί I αΝ
1Н), 8,36 (д, 7=2,5 Гц,
οψο 1Н), 7,71 (д, <7=9,3 Гц,
λ 1Н), 7,35 (д, <7=9,3 Гц,
(Κ.)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5- 1Н), 5,34 (дд , 7=10,5,
метокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν- 4,9 Гц, 1Н), 4,08 (с,
(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н- ЗН), 3,85-3,99 (м, 2Н),
пиран-4-ил)пропанамид 3,07-3,32 (м, ЗН), 2,54
(д, <7=3,5 Гц, 1Н), 2,28
(д, 7=5,3 Гц, 1Н), 1,60
(шир.с, 1Н), 1,26-1,48
(м, 6Н) , 0,92 -1,12 м.д.
(м, 2Н)
- 75 018988
94 г°> См. Соед. [М+Н] рассчитю ЯМР (хлорформ,
ν 15 ДЛЯ С2зН28М5О53 400МГц): 5=9,49 (с, 1Н),
Г 9
х-А 7А 486, найдено 9,20 (с, 1Н), 8,79 (с,
»лр> 486 1Н), 8,32 (д, 7=1,5 Гц,
1Н) , 8,36 (д, 7=2,5 Гц,
0=8^° Л 1Н), 7,71 (д, 7=9,3 Гц,
1Н) , 7,35 (д, 7=9,3 Гц,
(3)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5- 1Н), 5,34 (дд, 7=10,5,
метокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν- 4,9 Гц, 1Н), 4,08 (с,
(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н- ЗН) , 3,85-3,99 (м, 2Н),
пиран-4-ил)пропанамид 3,07 -3,32 (м, ЗН), 2,54
(Д, 7=3,5 Гц, 1Н), 2,28
(я, 7=5,3 Гц, 1Н) , 1, 60
(шир .с, 1Н), 1,26-1,48
(м, 6Н) , 0,92-1,12 ррт
(м, 2Н)
95 0=8=0 А 2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-1ил) -Ν-(1метил-1Н-пиразол-3-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) пропанамид См. Соед. 16 [М+Н] рассчит. ДЛЯ 021Η27Ν6043 459, найдено 459 ТН ЯМР (400 МГц, метанол-сУ4) δ м.д. 1,081,18 (м, 2Н) 1,28-1,44 (м, 5Н) 1,54 (д, 7=9,35 Гц, 1Н) 1,74 (дд, 7=10,11, 1,77 Гц, 1Н) 2,17-2,27 (м, 1Н) 2,67 (ддд, 7=14,21, 10,93, 3,66 Гц, 1Н) 2,89 (тт, 7=7,86, 4,77 Гц, 1Н) 3,10-3,28 (м, 2Н) 3,76 (с, ЗН) 3,85 (дд, 7=10,74, 4,93 Гц, 2Н) 5,99 (дд, 7=10,99, 4,67 Гц, 1Н) 6,42 (д, 7=2,53 Гц, 1Н) 7,42 (д, 7=2,27 Гц, 1Н) 7,69 (д, 7=4,80 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н) 8,81 (д, 1Н)
- 76 018988
0=5=0 λ
См. Соед. [М+Н] рассчит. 2Н ЯМР (400 МГц,
16 и 95 ДЛЯ ϋ21Η25Ν6θ43 метанол-74) δ м.д. 1,09-
457, найдено 1,20 (м, 2Н) 1,32-1,47
457 (м, 5Н) 1,56 (дд,
7=9, 47, 1,89 Гц, 1Н)
2-(4-(циклопропилсульфонил)-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид
I, 76 (дд, 7=9,73, 1,89 Гц, 1Н) 2,20-2,29 (м, 1Н) 2,73 (ддд, 7=14,15,
II, 12, 3, 54 Гц, 1Н) 2, 91 (тт, 7=7,96, 4,80 Гц, 1Н) 3,12-3,29 (м, 2Н) 3,81-3,91 (м, 2Н) 6,10 (дд, 7=11,12, 4,29 Гц, 1Н) 7,71 (д, 7=4,55 Гц,
1Н) 8,31 (д, 7=2,53 Гц,
1Н) 8,36 (дд, 7=2,53, 1,52 Гц, 1Н) 8,53 (с,
1Н) 8,83 (д, 7=4,80 Гц,
1Н) 9,29 (с, 1Н)
98 ЛПг' 0=5=0 А (3) -2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν-(1метил-1Н-пиразоло-3-ил) -3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 16 и 95 [М+Н] рассчит. для СггНггИбСцЗ 459, найдено 459 2Н ЯМР (400 МГц, метанол-сТО δ м.д. 1,081,18 (м, 2Н) 1,28-1,44 (м, 5Н) 1,54 (д, 7=9,35 Гц, 1Н) 1,74 (дд, 7=10,11, 1,77 Гц, 1Н) 2,17-2,27 (м, 1Н) 2,67 (ддд, 7=14,21, 10,93, 3,66 Гц, 1Н) 2,89 (тт, 7=7,86, 4,77 Гц, 1Н) 3,10-3,28 (м, 2Н) 3,76 (с, ЗН) 3,85 (дд, 7=10,74, 4,93 Гц, 2Н) 5,99 (дд, 7=10,99, 4,67 Гц, 1Н) 6,42 (д, 7=2,53 Гц, 1Н) 7,42 (д, 7=2,27 Гц, 1Н) 7,69 (д, 7=4,80 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н) 8,81 (д, 1Н)
99 9 Ο4ν-ν- О=8=О А (К.) -2- (4- (циклопропилсульфонил) -ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν-(1метил-1Н-пиразол-3-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 16 и 95 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С21Н27МбС>43 459, найдено 459 ХН ЯМР (400 МГц, метанол-Ь4) δ м.д. 1,081,18 (м, 2Н) 1,28-1,44 (м, 5Н) 1,54 (д, 7=9,35 Гц, 1Н) 1,74 (дд, 7=10,11, 1,77 Гц, 1Н) 2,17-2,27 (м, 1Н) 2,67 (ддд, 7=14,21, 10,93, 3,66 Гц, 1Н) 2,89 (тт, 7=7,86, 4,77 Гц, 1Н) 3,10-3,28 (м, 2Н) 3,76 (с, ЗН) 3,85 (дд, 7=10,74, 4,93 Гц, 2Н) 5,99 (дд, 7=10,99, 4,67 Гц, 1Н) 6,42 (д, 7=2,53 Гц, 1Н) 7,42 (д, 7=2,27 Гц, 1Н) 7,69 (д, 7=4,80 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н) 8,81 (д, 1Н)
- 77 018988
101 г°> См. Соед. [М+Н] рассчит. 2Н ЯМР (400 МГц,
и 10 ДЛЯ хлорформ-ά) δ 8,57 (с,
Г р
с, _ Н-П С22Н27С1Ы5О43 2Н), 7,67-7,82 (м, 2Н),
Π Ν'14'κι 492, найдено 7,23 (д, Э=2,53 Гц, 1Н) ,
ЦДр 492 6,62 (с, 1Н) , 5,28 (дд,
0=5=0 Ц=5,18, 10,23 Гц, 1Н),
А 3,84-3,98 (м, 2Н), 3,76
2-(6-хлор-4- (циклопропилсульфонил)- (с, ЗН), 3,10-3,32 (м,
1Н-индазол-1-ил)-Ν-(1-метил-1Н- 2Н), 2,56-2,67 (м, 1Н),
пиразол-3-ил)-3-(тетрагидро-2Н- 2,43-2,56 (м, 1Н), 2,23-
пиран-4-ил)пропанамид 2,36 (м, 1Н), 1,57-1,63
(м, 2Н), 1,30-1,56 (м,
5Н), 1,02-1,16 (м, 2Н)
- 78 018988
103 цл> 0=5=0 А 2- (4-(циклопропилсульфонил)-6-фтор1Н-индазол-1-ил)-Ν-(пиразин-2-ил)- 3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С22Н25^^5О4 3 474, найдено 474 ЯМР (400 МГц, метанол-+4) δ м.д. 1,051,13 (м, 2Н) 1,28-1,44 (м, 5Н) 1,52 (дд, +=9,47, 1,89 Гц, 1Н) 1,68-1,77 (м, 1Н) 2,192,28 (м, 1Н) 2,55-2,65 (м, 1Н) 2,81-2,90 (м, 1Н) 3,16-3,29 (м, 2Н) 3,80-3,92 (м, 2Н) 5,73 (дд, +=10,61, 5,05 Гц, 1Н) 7,57 (дд, +=8,34, 2,02 Гц, 1Н) 7,89-7,94 (м, 1Н) 8,32 (д, +=2,53 Гц, 1Н) 8,34-8,39 (м, 1Н) 8,48 (с, 1Н) 9,32 (д, 1Н)
104 Т 2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-фтор- 1Н-индазол-1-ил)-Ν-(1-метил-1Н- пиразол-3-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С22Н27ЕН5О43 476, найдено 476 2Н ЯМР (400 МГц, метанол-+4) δ м.д. 1,051,13 (м, 2Н) 1,27-1,43 (м, 5Н) 1,49-1,57 (м, 1Н) 1,72 (дд, +=10,23, 1.89 Гц, 1Н) 2,18-2,27 (м, 1Н) 2,50-2,59 (м, 1Н) 2,81-2,89 (м, 1Н) 3,16-3,29 (м, 2Н) 3,77 (с, ЗН) 3,81-3,91 (м, 2Н) 5,60 (дд, +=10,36, 5,31 Гц, 1Н) 6,45 (д, +=2,27 Гц, 1Н) 7,43 (д, +=2,27 Гц, 1Н) 7,56 (дд, +=8,34, 2,02 Гц, 1Н) 7.90 (дд, +=9,09, 1,01 Гц, 1Н) 8,46 (с, 1Н)
105 N А-'- ψ> 0=8=0 А (3)-2-(6-циано-4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол1-ил)-Ν- (1-метил-1Н-пиразол-3-ил)3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 19 [М+Н] рассчит. для С2зН27МбО43 483, найдено 483 1Н ЯМР (хлорформ-ά, 400МГц): δ=8,68 (с, 1Н), 8,45 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н) , 7,95 (д, +=1,0 Гц, 1Н), 7,24 (д, +=2,3 Гц, 1Н), 6,62 (д, +=2,3 Гц, 1Н) , 5,39 (дд, +=9,9, 5,8 Гц, 1Н), 3,91 (т, +=11,7 Гц, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 3,15-3,32 (м, 2Н), 2,56-2,66 (м, 1Н), 2,49 (с, 1Н) , 2,36 (д, +=5,8 Гц, 1Н) , 1,62 (м, 1Н) , 1,31-1,50 (м, 6Н), 1,081,19 м.д. (м, 2Н)
- 79 018988
106 г°> См. Соед. [М+Н] рассчит. 1Н ЯМР (хлорформ-б,
Го 19 для С23Н2714бО45 400ΜΓΗΖ): 5=8,68 (с,
мс-т^хг-Ч^Й'^Р1'- 483, найдено 1Н) , 8,45 (с, 1Н) , 8,17
483 (с, 1Н) , 7,95 (д, 6=1,0
Гц, 1Н), 7,24 (д, 6=2,3
0=5=0 А Гц, 1Н) , 6,62 (д, 6=2,3
Гц, 1Н), 5,39 (дд,
(К)-2- (6-циано-4- 6=9,9, 5,8 Гц, 1Н), 3,91
(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- (т, 6=11,7 Гц, 2Н), 3,77
1-ил)-Ν-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)- (с, ЗН) , 3,15-3,32 (м,
3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- 2Н) , 2,56-2, 66 (м, 1Н) ,
ил)пропанамид 2,49 (с, 1Н), 2,36 (д,
6=5,8 Гц, 1Н), 1,62 (м,
1Н) , 1,31-1,50 (м, 6Н) ,
1,08-1,19 м.д. (м, 2Н)
107 См. Соед. [М+Н] рассчит.
Хй N 14 ДЛЯ Ο24Η28Ν5Ο53
У π Ύ 1 498,5, найдено
о 498,5
(3)-6-(2- (4-(циклопропилсульфонил)- 1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамидо)никотинамид
108 сХ ΑΑ>ΎΝγ,'5 ΥΝ О ΙΟγΝΗ2 0 (К)-6-(2-(4-(циклопропилсульфонил)- 1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н- пиран-4-ил)пропанамидо)никотинамид СМ. Соед. 14 [М+Н] рассчит. для ΰ24Η28Ν5Ο53 498,5, найдено 498,5
109 О , ЛАС ΜβΟ γ О=3=О А (5)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5метокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(1метил-1Н-пиразол-3-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 15 [М+Н] рассчит. для Ο23Η29Ν5θ53 488, найдено 488 ТН ЯМР (хлорформ-б, 400МГц): 5=8,72 (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н), 7,67 (д, 6=9,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 6=9,1 Гц, 1Н), 7,22 (д, 6=2,5 Гц, 1Н), 6,61 (д, 6=2,3 Гц, 1Н), 5,27 (дд, 6=10,6, 4,8 Гц, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,82-3,92 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,09-3,29 (м, ЗН), 2,442,56 (м, 1Н), 2,28 (д, 6=5,1 Гц, 1Н), 1,42-1,52 (м, 2Н), 1,29-1,40 (м, ЗН) , 1,21 (д, 6=6, 1 Гц, 2Н), 0,95-1,09 м.д. (м, 2Н)
- 80 018988
110 о МеО у 0=3=0 А (К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5метокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(1метил-1Н-пиразол-3-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 15 [М+Н] рассчит. для СгзНгэМэОбЗ 488, найдено 488 1Н ЯМР (хлорформ-ά, 400МГц): 5=8,72 (с, 1Н) , 8,64 (с, 1Н), 7,67 (д, 7=9,3 Гц, 1Н), 7,30 (д, 7=9,1 Гц, 1Н), 7,22 (д, 7=2,5 Гц, 1Н), 6,61 (д, 7=2,3 Гц, 1Н), 5,27 (дд, 7=10,6, 4,8 Гц, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,82-3,92 (м, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,09-3,29 (м, ЗН), 2,442,56 (м, 1Н), 2,28 (д, ¢7=5,1 Гц, 1Н) , 1,42-1,52 (м, 2Н), 1,29-1,40 (м, ЗН) , 1,21 (д, ¢7=6,1 Гц, 2Н), 0,95-1,09 м.д. (м, 2Н)
111 Τν -θ Д 'Н - Н \=Ν О Ν-+/ О2 (К)-2-(6-амино-4- (циклопропилсульфонил)-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 16 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С20Н24™6О432 495,5, найдено 495, 5 Ή ЯМР (400 МГц, метанол-<74) δ м.д. 0,991,07 (м, 9Н) 1,29-1,42 (м, 22Н) 1,47-1,54 (м, 4Н) 1,71-1,78 (м, 4Н) 2,09-2,19 (м, 4Н) 2,522,63 (м, 5Н) 2,90 (тт, ¢7=8, 08, 4,80 Гц, 5Н) 3,12-3,28 (м, 9Н) 3,803,90 (м, 9Н) 5,86 (дд, 7=10,99, 4,42 Гц, 5Н) 7,08 (д, 7=2,53 Гц, 4Н) 8,15 (с, 4Н) 8,32 (с, 4Н) ,
112 у. гр, \=Ν О Ν—у См. Соед. 16 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С2сН24ГМ6О432 Ή ЯМР (400 МГц, метанол-Ь4) δ м.д. 0,99-
1,07 (м, 9Н) 1,29-1,42
О2 495,5, найдено (м, 22Н) 1,47-1,54 (м,
(3)-2-(6-амино-4- 495, 5 4Н) 1,71-1,78 (м, 4Н)
(циклопропилсульфонил)-ΙΗ- 2,09-2,19 (м, 4Н) 2,52-
пиразоло [3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν-(5- 2,63 (м, 5Н) 2,90 (тт,
фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н- 7=8,08, 4,80 Гц, 5Н)
пиран-4-ил)пропанамид 3,12-3,28 (м, 9Н) 3,80- 3,90 (м, 9Н) 5,86 (дд, <7=10, 99, 4,42 Гц, 5Н) 7,08 (д, 7-=2,53 Гц, 4Н) 8,15 (с, 4Н) 8,32 (с, 4Н) ,
- 81 018988
113 0 ъ 0=8=0 λ (8)-Ν-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4- (циклопропилсульфонил) -1Н-индазол- 1-ил)-3-((К)-3- оксоциклопентил)пропанамид См. Соед. 11 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С21Н22С1М40482 493,1, найдено 493,2
114 О А См. Соед. [М+Н] рассчит. бН ЯМР (400 МГц,
0 11 для метанол-с?4) δ м.д. 0,94-
С21Н22С1Ы4О432 1,13 (м, 2Н) 1,18-1,38
493,1, найдено (м, ЗН) 1,55-1,74 (м,
Η ь
о> 493,2 ЗН) 1,75-2,04 (м, ЗН)
т 0=8=0 2,21-2,41 (м, 1Н) 2,49-
А 2,72 (м, 1Н) 2,73-2,89
(К)-Ν-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4- (м, 1Н) 5,56-5,80 (м,
(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1Н) 7,30 (с, 1Н) 7,64
1-ил)-3-((К)-3- (дд, 4=8,59, 7,33 Гц,
оксоциклопентил)пропанамид 1Н) 7,75 (д, 4=7,07 Гц,
1Н) 8,07 (дд, 4=8,59,
3,03 Гц,Н) 8,48 (с, 1Н)
- 82 018988
116 Э'Ь'Аа и2 2- (4-(циклопропилсульфонил)-1Ниндазол-1-ил)-Ν-(6-метилпиридазин- 3- ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С23Б27П5О4З 471, найдено 471 ЛН ЯМР (400 МГц, метанол-74) δ м.д. 1,021,09 (м, 2Н) 1,25-1,44 (м, 5Н) 1,49 (дд, 7=9,35, 1,77 Гц, 1Н) 1,72 (д, 7=12,13 Гц, 1Н) 2,21-2,30 (м, 1Н) 2,62 (ддд, 7=14,15, 10,61, 3.79 Гц, 1Н) 2,72 (с, ЗН) 2,80 (тт, 7=7,89, 4.74 Гц, 1Н) 3,13-3,27 (м, 2Н) 3,79-3,91 (м, 2Н) 5,84 (дд, 7=10,61, 4.80 Гц, 1Н) 7, 64 (дд, 7=8,46, 7,20 Гц, 1Н) 7.75 (д, 7=6,57 Гц, 1Н) 7,99 (д, 7=9,35 Гц, 1Н) 8,10 (д, 7=8,59 Гц, 1Н) 8,48 (с, 1Н) 8,71 (д, 1Н)
117 А- О 6-(2-(4-(циклопропилсульфонил)-6фтор-1Н-индазол-1-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамидо)никотинамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для СгЩгбГМэОзЗ 517, найдено 517 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ м.д. 1,04-1,13 (м, 2Н) 1,17-1,38 (м, 5Н) 1,481,66 (м, 2Н) 2,19-2,29 (м, 1Н) 2,40-2,48 (м, 1Н) 3,03-3,19 (м, ЗН) 3,72-3,84 (м, 2Н) 5,81 (дд, 7=9,73, 5,43 Гц, 1Н) 7,48 (с, 1Н) 7,60 (дд, 7=8,34, 2,02 Гц, 1Н) 8,05 (с, 1Н) 8,188,22 (м, 1Н) 8,45 (с, 1Н) 8,83 (д, 7=1,77 Гц, 1Н) 11,26 (шир.с, 1Н)
118 02 (К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Ниндазол-1-ил)-Ν-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)-3- (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ 022Η27Ν5043 459, найдено 459 2Н ЯМР (400 МГц, метанол-74) δ м.д. 1,021,09 (м, 2Н) 1,25-1,42 (м, 5Н) 1,53 (дд, 7=9,60, 1,77 Гц, 1Н) 1,72 (дд, 7=9,98, 1,89 Гц, 1Н) 2,18-2,28 (м, 1Н) 2,54-2,63 (м, 1Н) 2,81 (с, 1Н) 3,15-3,28 (м, 2Н) 3,76 (с, ЗН) 3,81-3,90 (м, 2Н) 5,67 (дд, 7=10,36, 5,31 Гц, 1Н) 6,45 (д, 7=2,27 Гц, 1Н) 7,43 (д, 7=2,27 Гц, 1Н) 7,63 (дд, 7=8,34, 7,33 Гц, 1Н) 7,75 (д, 7=6,57 Гц, 1Н) 8,09 (д, 7=8,34 Гц, 1Н) 8,48 (с, 1Н)
- 83 018988
119 Ο2 (2)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Ниндазол-1-ил)-Ν-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для С22Н27И5О42 459, найдено 459 τΗ ЯМР (400 МГц, метанол-с?4) δ м.д. 1,021,09 (м, 2Н) 1,25-1,42 (м, 5Н) 1,53 (дд, <7=9, 60, 1,77 Гц, 1Н) 1,72 (дд, <7=9,98, 1,89 Гц, 1Н) 2,18-2,28 (м, 1Н) 2,54-2,63 (м, 1Н) 2,81 (с, 1Н) 3,15-3,28 (м, 2Н) 3,76 (с, ЗН) 3,81-3,90 (м, 2Н) 5,67 (дд, <7=10,36, 5,31 Гц, 1Н) 6,45 (д, <7=2,27 Гц, 1Н) 7,43 (д, <7=2,27 Гц, 1Н) 7,63 (дд, 7=8,34, 7,33 Гц, 1Н) 7,75 (д, <7=6,57 Гц, 1Н) 8,09 (д, <7=8,34 Гц, 1Н) 8,48 (с, 1Н)
120 Ч о2 У 2-(6-циано-4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-Ν- (5-фтортиазол-2-ил) -3(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для С22Н22™50452 505, найдено 505 ХН ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ м.д. 1,071,14 (м, 2Н) 1,27-1,45 (м, 5Н) 1,46-1,53 (м, 1Н) 1,68-1,76 (м, 1Н) 2,23-2,32 (м, 1Н) 2,60 (ддд, 7=14,46, 10,42, 4,42 Гц, 1Н) 2,89 (тт, <7=7,96, 4,80 Гц, 1Н) 3,16-3,28 (м, 2Н) 3,803,91 (м, 2Н) 5,83 (дд, 7=10,61, 5,05 Гц, 1Н) 7,10 (д, <7=2,78 Гц, 1Н) 7,99 (д, <7=1,26 Гц, 1Н) 8,59 (с, 1Н) 8,64 (с, 1Н)
121 /+->0 5 Ч о2 > 2-(6-хлор-4-(циклопропилсульфонил)1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ Ο2ιΗ23θ1ΓΝ4θ452 514,0, найдено 514,0 2Н ЯМР (400 МГц, метанол-^) δ 8,55 (с, 1Н), 8,34 (с, 1Н) , 7,92 (с, 1Н) , 7,00 (д, <7=2,78 Гц, 1Н) , 5,69 (дд, 7=5,43, 10,23 Гц, 1Н), 3,82-3,92 (м, 2Н), 3,163,29 (м, 2Н), 2,53-2,71 (м, 2Н), 2,16-2,28 (м, 1Н) , 1,67 (д, 7=12,13 Гц, 1Н), 1,48-1,58 (м, 1Н), 1,28-1,46 (м, 5Н), 1,04-1,16 (м, 2Н)
- 84 018988
122
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6метил-1Н-индазол-1-ил)-Ν- (5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид
123
(3)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-6фтор-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид
124
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Ниндазол-1-ил)-Ν- (пиримидин-4-ил) -3(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид
См. Соед.
[М+Н] рассчит. для
СггНгбГрСъЗг
493,5, найдено
493, 5 ХН ЯМР (400 МГц,
метанол-04) δ 8,45 (с,
1Н) , 8, 27 (с, 1Н) , 7,71
(с, 1Н) , 7,09 (д, 7=2,53
Гц, 1Н) , 5,68 (дд,
7=5, 05, 10, 61 Гц, 1Н) ,
3,79 '-3, 91 (м, 2Н) , 3,66
(с, 1Н) , 3,14- -3,27 (м,
2Н) , 2, 84-2,92 (м, 4Н) ,
2,57 (ддд, 7=4,29,
10,55, 14,46 Гц, 1Н),
2,15-2, 25 (м, 1Н) , 1,68-
1,76 (м , 1Н) , 1,44· -1,52
(м, 1Н) , 1,28 -1,44 (м,
ЗН), 1, 18-1,26 (м, 2Н) ,
1,05-1, 11 (м, 2Н)
См. Соед. [М+Н] рассчит. Р ЯМР (400 МГц,
10 ДЛЯ метанол-с?4) δ м.д. 1,05-
С21Н22Г2Н4О4 32 1,13 (м, 2Н) 1,26-1,37
498, найдено (м, 5Н) 1,45-1,52 (м,
498 1Н) 1,67-1,75 (м, 1Н) 2,17-2,27 (м, 1Н) 2,55 (ддд, 7=14,46, 10,42, 4,42 Гц, 1Н) 2,85 (тт, 7=7,96, 4,80 Гц, 1Н) 3,15-3,28 (м, 2Н) 3,793,91 (м, 2Н) 5,69 (дд, 7=10,61, 5,05 Гц, 1Н) 7,09 (д, 7=2,78 Гц, 1Н) 7,57 (дд, 7=8,34, 2,02 Гц, 1Н) 7,87 (дд, 7=9,09, 1,01 Гц, 1Н) 8,46 (с, 1Н)
См. Соед.
[М+Н] рассчит. для СггНгбРОр 457, найдено 457 ХН ЯМР (400 МГц, метанол-сй) δ м.д. 1,021,12 (м, 2Н) 1,25-1,41 (м, 5Н) 1,41-1,53 (м, 1Н) 1,68-1,76 (м, 1Н) 2,18-2,30 (м, 1Н) 2,59 (м, <7=14,31, 10,59, 10,59, 3,92 Гц, 1Н) 2,77-2,87 (м, 1Н) 3,123,27 (м, 2Н) 3,78-3,91 (м, 2Н) 5,62-5,86 (м, 1Н) 7,58-7,68 (м, 1Н) 7,70-7,79 (м, 1Н) 8,058,12 (м, 1Н) 8,24 (дд, 7=6,06, 1,26 Гц, 1Н) 8,49 (с, 1Н) 8,66 (д, 7=6, 06 Гц, 1Н) 8,92 (с, 1Н)
- 85 018988
125 °2 ΟΝ Ν-(5-цианотиазол-2-ил)-2-(4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для СггНгзКбСчЗг 487, найдено 487 2Н ЯМР (400 МГц, метанол-+4) δ м.д. 1,01 — 1,10 (м, 2Н) 1,26-1,42 (м, 5Н) 1,50 (дд, <7=9,35, 2,02 Гц, 1Н) 1,70-1,77 (м, 1Н) 2,232,32 (м, 1Н) 2,58 (ддд, +=14,27, 10, 61, 3, 92 Гц, 1Н) 2,81 (тт, <7=7,96, 4,80 Гц, 1Н) 3,15-3,27 (м, 2Н) 3,79-3,90 (м, 2Н) 5,77 (дд, <7=10,61, 4,80 Гц, 1Н) 7,62 (дд, <7=8,46, 7,20 Гц, 1Н) 7,74 (д, <7=6,57 Гц, 1Н) 8,03-8,07 (м, 2Н) 8,46 (с, 1Н)
126 0 М-с„ Ν-(5-цианопиримидин-2-ил)-2-(4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для С2зН24146О45 482, найдено 482 % ЯМР (400 МГц, метанол-сМ δ м.д. 1,021,11 (м, 2Н) 1,26-1,41 (м, 5Н) 1,42-1,52 (м, 1Н) 1,70-1,79 (м, 1Н) 2,18-2,30 (м, 1Н) 2,532,65 (м, 1Н) 2,77-2,87 (м, 1Н) 3,12-3,27 (м, 2Н) 3,79-3,91 (м, 2Н) 5,65 (дд, <7=11,37, 4,29 Гц, 1Н) 7,63 (+Д, +=8,59, 6,95 Гц, 1Н) 7,74 (дд, +=6,57, 5,05 Гц, 1Н) 7,99-8,10 (м, 1Н) 8,45 (д, +=12,88 Гц, 1Н) 8,54 (с, 1Н) 8,95 (с, 1Н)
127 ΓαίΡ О2 \ 2-(4-(циклопропилсульфонил)-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 16 и 95 [М+Н] рассчит. для θ2θΗ22ΓΝ5θ452 481, найдено 481 4Н ЯМР (400 МГц, метанол-+4) δ м.д. 1, ΙΟΙ,20 (м, 2Н) 1,30-1,43 (м, 5Н) 1,50-1,57 (м, 1Н) 1,76 (дд, +=10,23, 1,89 Гц, 1Н) 2,16-2,26 (м, 1Н) 2,67 (ддд, +=14,27, 10,99, 3,79 Гц, 1Н) 2,90 (тт, +=7,93, 4,71 Гц, 1Н) 3,11-3,28 (м, 2Н) 3,81-3,90 (м, 2Н) 6,05 (дд, +=11,12, 4,29 Гц, 1Н) 7,08 (д, +=2,53 Гц, 1Н) 7,71 (д, +=4,80 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н) 8,82 (д, 1Н)
- 86 018988
129 О2 р (К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-6метокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ Ο22Η26ΗΝ4Ο532 509, найдено 509 2Н ЯМР (хлорформ-ά, 400МГц): 5=8,52 (с, 1Н), 7,45 (д, Э=1, 8 Гц, 1Н), 7,00 (шир.с, 1Н), 6,96 (с, 1Н), 5,30 (с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,78-3,93 (м, 2Н), 3,13-3,30 (м, 2Н), 2,57-2,73 (м, 1Н), 2,50 (шир.с, 1Н), 2,25 (д, ά=5,6 Гц, 1Н) , 1,59 (д, ά=12,4 Гц, 1Н), 1,44-1,55 (м, 2Н), 1,281,44 (м, 4Н), 1,01-1,16 м.д. (м, 2Н)
130
См. Соед.
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3- (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид [М+Н] рассчит. для
Ο21Η24ΓΝ4Ο532
495, найдено
495
ТН ЯМР (ДМСО-с16, 400МГц) : 5=12,70 (с, 1Н), 10,48
(с, 1Н) , 8,23 (с, 1Н),
7,33-7, 36 (м, 2Н) , 7,23
(д, Э=1 ,8 Гц, 1Н) , 5, 62
(Д, Э=4 ,3 Гц, 1Н) , 3,71-
3,85 (м , ЗН) , 3,06 -3,21
(м, 2Н) , 2,24 -2,41 (м,
1Н), 2, 09-2,24 (м, 1Н) ,
1,54-1, 63 (м, 1Н) , 1,48
(шир.с, 1Н), 1,28
(шир.с, ЗН) , 1,16
(шир.с, 2Н) , 1,06 . м.д.
(дд, ά= 7,8, 2 ,0 Гц , 2Н)
- 87 018988
131
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6гидрокси-2Н-индазол-2-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид
См. Соед.
[М+Н] рассчит.
для 02ιΗ24ΓΝ40552 495, найдено
495 4Н ЯМР (ДМСО-06, 400МГц) :
δ=13,41 (шир.с, 1Н),
12,74 (с, 1Н), 8,21 (с,
1Н) , 7,35 (д, 7=2,5 Гц,
1Н) , 7,30 (д, 7=2, 0 Гц,
1Н) , 7,21 (д, 7=1,0 Гц,
1Н) , 5,18 (д, 7=9,3 Гц,
1Н), 3,79 -3,87 (м, 2Н),
3,21 -3,35 (м, 2Н), 2,93-
3,02 (м, 1Н), 1,92-2,00
(м, 1Н) , 1,84 (д, 7=3,5
гц, 1Н), 1,82 (шир.с,
1Н), 1,64 (шир.с, 2Н),
1,28 (шир .с, 2Н), 1,14-
1,19 (м, 2Н), 1,00-1,06
м.д. (Μ, 2Н)
132 г ХУ «Дур Е (К)-2-(6-циано-4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-Ν- (5-фтортиазол-2-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ Ο22Η22ΓΝ5Ο432 505, найдено 505 ХН ΝΜΗ (400 ΜΗζ, метанол-74) δ м.д. 1,071,14 (м, 2Н) 1,27-1,45 (м, 5Н) 1,46-1,53 (м, 1Н) 1,68-1,76 (м, 1Н) 2,23-2,32 (м, 1Н) 2,60 (ддд, 7=14,46, 10,42, 4,42 Гц, 1Н) 2,89 (тт, 7=7,96, 4,80 Гц, 1Н) 3,16-3,28 (м, 2Н) 3,803,91 (м, 2Н) 5,83 (дд, 7=10,61, 5,05 Гц, 1Н) 7,10 (д, 7=2,78 Гц, 1Н) 7,99 (д, 7=1,26 Гц, 1Н) 8,59 (с, 1Н) 8,64 (с, 1Н)
133 о2 \ (3)-2-(б-циано-4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ СггНггЕНйСЧЗг 505, найдено 505 2Н ЯМР (400 МГц, метанол-74) δ м.д. 1,071,14 (м, 2Н) 1,27-1,45 (м, 5Н) 1,46-1,53 (м, 1Н) 1,68-1,76 (м, 1Н) 2,23-2,32 (м, 1Н) 2,60 (ддд, 7=14,46, 10,42, 4,42 Гц, 1Н) 2,89 (тт, 7=7,96, 4,80 Гц, 1Н) 3,16-3,28 (м, 2Н) 3,803,91 (м, 2Н) 5,83 (дд, 7=10,61, 5,05 Гц, 1Н) 7,10 (д, 7=2,78 Гц, 1Н) 7,99 (д, 7=1,26 Гц, 1Н) 8,59 (с, 1Н) 8,64 (с, 1Н)
- 88 018988
См. Соед.
[М+Н] рассчит.
ДЛЯ 023^9^048
473, найдено
473
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Ниндазол-1-ил)-Ν-(1,5-диметил-1Нпиразол-3-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид
ЯМР (400 МГц, метанол-сЦ) δ м.д. 1,011,09 (м, 2Н) 1,25-1,43 (м, 5Н) 1,51 (д, +=9,35 Гц, 1Н) 1,71 (д, +=11,87 Гц, 1Н) 2,17-2,28 (м,
4Н) 2,57 (ддд, +=14,15, 10,36, 4,04 Гц, 1Н) 2,81
(тт, +=7,96, 4,80 Гц,
1Н) 3,14-3,28 (м, 2Н)
3,63 -3,69 (м, ЗН) 3,80-
3, 90 (м, 2Н) 5, 66 (дд,
+=10 ,36, 5,05 Гц, 1Н)
6,24 (с, 1Н) 7, 61 -7, 66
(м, 1Н) 7,74 (д, +=6,57
гц, 1Н) 8,08 (д, +=8,34
Гц, 1Н) 8,48 (с, 1Н)
135 ^в2 0 Ν-(5-цианопиридин-2-ил)-2-(4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ 024Η25Ν5043 481, найдено 481 2Н ЯМР (400 МГц, метанол-+4) δ м.д. 1,011,09 (м, 2Н) 1,25-1,43 (м, 5Н) 1,50 (дд, +=9,47, 1,89 Гц, 1Н) 1,72 (д, +=12,13 Гц, 1Н) 2,18-2,27 (м, 1Н) 2,60 (ддд, +=14,15, 10,48, 3,92 Гц, 1Н) 2,81 (тт, +=7,96, 4,80 Гц, 1Н) 3,13-3,27 (м, 2Н) 3,793,90 (м, 2Н) 5,79 (дд, +=10,48, 4,93 Гц, 1Н) 7,63 (дд, +=8,59, 7,33 Гц, 1Н) 7,74 (д, +=6,57 Гц, 1Н) 8,04-8,12 (м, 2Н) 8,24 (д, +=8,84 Гц, 1Н) 8,49 (с, 1Н) 8,608,64 (м, 1Н)
136
См. Соед.
[М+Н] рассчит. для СггНгзМбСЦЗг 487, найдено 487 (3)-Ν-(5-цианотиазол-2-ил)-2-(4(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид ХН ЯМР (400 МГц, метанол-с/4) δ м.д. 1,011,10 (м, 2Н) 1,26-1,42 (м, 5Н) 1,50 (дд, +=9,35, 2,02 Гц, 1Н) 1,70-1,77 (м, 1Н) 2,232,32 (м, 1Н) 2,58 (ддд, +=14,27, 10, 61, 3, 92 Гц, 1Н) 2,81 (тт, +=7,96, 4,80 Гц, 1Н) 3,15-3,27 (м, 2Н) 3,79-3, 90 (м, 2Н) 5,77 (дд, +=10,61, 4,80 Гц, 1Н) 7,62 (дд, +=8,46, 7,20 Гц, 1Н) 7,74 (д, +=6,57 Гц, 1Н) 8,03-8,07 (м, 2Н) 8,46 (с, 1Н)
- 89 018988
137 Χω °2 ΟΝ (К)-Ν-(5-цианотиазол-2-ил)-2-(4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. для СггНгз^СДЗг 487, найдено 487 ТН ЯМР (400 МГц, метанол-+4) δ м.д. 1,011,10 (м, 2Н) 1,26-1,42 (м, 5Н) 1,50 (дд, <7=9, 35, 2,02 Гц, 1Н) 1,70-1,77 (м, 1Н) 2,232,32 (м, 1Н) 2,58 (ддд, <7=14,27, 10,61, 3, 92 Гц, 1Н) 2,81 (тт, <7=7,96, 4,80 Гц, 1Н) 3,15-3,27 (м, 2Н) 3,79-3,90 (м, 2Н) 5,77 (дд, <7=10,61, 4,80 Гц, 1Н) 7,62 (дд, <7=8,46, 7,20 Гц, 1Н) 7,74 (д, +=6,57 Гц, 1Н) 8,03-8, 07 (м, 2Н) 8,46 (с, 1Н)
138 \=Ν О 8-\ о2 \ (5)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 16 и 95 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С20Н22ГН5О432 481, найдено 481 ХН ЯМР (400 МГц, метанол-+4) δ м.д. 1, ΙΟΙ,20 (м, 2Н) 1,30-1,43 (м, 5Н) 1,50-1,57 (м, 1Н) 1,76 (дд, +=10,23, 1,89 Гц, 1Н) 2,16-2,26 (м, 1Н) 2,67 (ддд, +=14,27, 10,99, 3,79 Гц, 1Н) 2,90 (тт, +=7,93, 4,71 Гц, 1Н) 3,11-3,28 (м, 2Н) 3,81-3,90 (м, 2Н) 6,05 (дд, +=11,12, 4,29 Гц, 1Н) 7,08 (д, +=2,53 Гц, 1Н) 7,71 (д, +=4,80 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н) 8,82 (д, 1Н)
139 ХСТСЯ О2 р (К)-2-(4- (циклопропилсульфонил)-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 16 и 95 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С20Н22ГН5О432 481, найдено 481 :н ЯМР (400 МГц, метанол-+4) δ м.д. 1, ΙΟΙ,20 (м, 2Н) 1,30-1,43 (м, 5Н) 1, 50-1,57 (м, 1Н) 1,76 (дд, +=10,23, 1,89 Гц, 1Н) 2,16-2,26 (м, 1Н) 2,67 (ддд, +=14,27, 10,99, 3,79 Гц, 1Н) 2,90 (тт, +=7,93, 4,71 Гц, 1Н) 3,11-3,28 (м, 2Н) 3,81-3,90 (м, 2Н) 6,05 (дд, +=11,12, 4,29 Гц, 1Н) 7,08 (д, +=2,53 Гц, 1Н) 7,71 (д, +=4,80 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н) 8,82 (д, 1Н)
- 90 018988
140 . гр АА °Т > А 2-(4-(циклопропилсульфонил)-2Нпиразоло[3,4-с]пиридин-2-ил) -Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 13 [М+Н] рссчит, для С2оН23ЕЫ50432 480, найдено 480
141 О2 > (3)-2- (6-хлор-4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ 02ιΗ2301ΓΝ40432 514,0, найдено 514,0
143
Ρ
См. Соед.
[М+Н] рассчит. для
С22Н24 Гз«4О532
545,1, найдено
545, 3
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6(дифторметокси)-1Н-индазол-1-ил)-Ν(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид ХН ЯМР (400 МГц, метанол-А) δ м.д. 1,031,14 (м, 2Н) 1,23-1,45 (м, 5Н) 1,45-1,55 (м, 1Н) 1,72 (дд, 7=12,51, 2,40 Гц, 1Н) 2,16-2,31 (м, 1Н) 2,55 (ддд, 7=14,46, 10,42, 4,42 Гц, 1Н) 2,86 (тт, 7=7,83, 4,80 Гц, 1Н) 3,22 (м, 7=17,15, 11,57, 11,57,
2,15 Гц, 2Н) (м, 2Н) 7,01
Гц, 1Н) 7,10
Гц, 1Н) 7,56
Гц, 1Н) 7,87
8,47 (с, 1Н)
3,76-3,96 (д, 7=73,01 (д, 7=2,53 (д, 7=1,77 (с, 1Н)
- 91 018988
144 /УРАХ О2 \ 2-(4-(циклопропилсульфонил)-5гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ ΰ2ιΗ24ΕΝ4Ο532 495,1, найдено 495, 3
145 о2 У (К)-2-(б-хлор-4- (циклопропилсульфонил)-1Н-индазол- 1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 10 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С21Н2зС1ЕН4О452 514,0, найдено 514,0
146 |0> См. Соед. [М+Н] рассчит. бН ЯМР (400 МГц,
10 ДЛЯ С22Н28Н5Об32 522,1, найдено хлорформ-ά) δ 9,00 (с, 1Н) , 8,66 (с, 1Н) , 7,92
02 522,1 (Д, 4=3,03 Гц, 1Н), 7,81
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н- (д, 4=6,57 Гц, 1Н), 7,74
индазол-1-ил)-Ν-(1-(метилсульфонил- (д, 4=8,84 Гц, 1Н), 7,61
1Н-пиразол-3-ил)-3-(тетрагидро-2Н- (дд, 4=7,33, 8,59 Гц,
пиран-4-ил)пропанамид 1Н), 7,02 (д, 4=2,78 Гц,
1Н), 5,38 (дд, 4=5,05,
10,61 Гц, 1Н), 3,89
(шир .с, 2Н), 3,09-3,30
(м, 5Н), 2,60-2,71 (м,
1Н) , 2,46-2,59 (м, 1Н),
2,29 (ддд, 4=5,05, 8,65,
14,08 Гц, 1Н), 1,28-1,55
(м, 6Н), 1,25 (шир.с,
1Н) , 1,01-1,20 (м, 2Н)
147 [М+Н] рассчит. для С2зН26ГГ14О43 473,2, найдено
473,2
См. Соед.
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Ниндазол-1-ил)-Ν- (6-фторпиридин-2ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид бН ЯМР (400 МГц,
хлорформ-ά) δ 8,92 (с,
1Н) , 8,67 (с, 1Н) , 8,04
(дд, 4=1,64, 7,96 Гц,
1Н), 7,73-7,86 (м, ЗН),
7,60 (дд, 4=7,33, 8, 59
Гц, 1Н), 6,68 (дд,
4=2,27, 8,08 Гц, 1Н),
5,39 (дд, 4=4,93, 10,48
Гц, 1Н), 3,81-3,97 (м,
2Н), 3,11-3,34 (м, ЗН) ,
2,46-2,70 (м, 2Н), 2,29
(ддд, 4=4,93, 8,59
14,02 Гц, 1Н), 1,62 (д,
4=12,88 Гц, 1Н), 1 , 31-
1,55 (м, 4Н), 1,26 (квд,
4=4,29, 7,66 Гц, 1Н),
0,96-1,15 (м, 2Н)
- 92 018988
148 Γί-Αζ. 4 ° 2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-φτορ2Н-индазол-2-ил)-Ν-(5-фтортиазол~2- ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 19 [М+Н] рассчит. для С21Н23Е2ЩО452 497,1, найдено 497,1 Я ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ 8,61 (с, 1Н), 8,04 (дд, 7=4,17, 9,22 Гц, 1Н), 7,24-7,35 (м, 2Н), 7,03 (шир.с, 1Н) , 5,34 (дд, 7=5,43, 9,98 Гц, 1Н), 3,91 (шир.с, 2Н), 3,18-3,34 (м, 2Н), 2,80-2,97 (м, 1Н), 2,37-2,53 (м, 1Н), 2,20-2,37 (м, 1Н), 1,68 (шир.с, 1Н), 1,45-1,55 (м, 2Н), 1,26-1,45 (м, 4Н), 1,00-1,15 (м, 2Н)
149 О2 > 2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-фтор1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2- ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 19 [М+Н] рассчит. ДЛЯ Ο2ιΗ23Ε2Ν4Ο452 497,1, найдено 497,1 ХН ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ 8,72 (с, 1Н) , 7,73 (дд, 7=2,91, 9,22 Гц, 1Н), 7,37 (т, 7=9,35 Гц, 1Н), 7,07 (д, 7=2,27 Гц, 1Н), 5,46 (дд, 7=4,93, 10,48 Гц, 1Н), 3,92 (ддд, 7=2,53, 11,37, 13,39 Гц, 2Н) , 3,14-3,31 (м, 2Н) , 2,832,94 (м, 1Н), 2,45-2,61 (м, 1Н), 2,28 (ддд, 7=4,93, 8,78, 14,08 Гц, 1Н) , 1,58-1,69 (м, 1Н) , 1,32-1,58 (м, 5Н) , 1,21 (д, 7=3,79 Гц, 1Н) , 1,04-1,17 (м, 2Н)
150 ί-^5 О 5-\ о2 \ 2-(5-бром-4-(циклопропилсульфонил)- 1Н-индазол-1-ил)-Ν-(5-фтортиазол-2- ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 19 [М+Н] рассчит. для С21Н2зВгЕН4О452 558, найдено 558 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ 9, 00 (с, 1Н), 7,82 (д, 7=7,58 Гц, 1Н), 7,56 (д, 7=7,58 Гц, 1Н), 7,38 (д, 7=2,53 Гц, 1Н), 5,82 (дд, 7=5,68, 9,73 Гц, 1Н), 3,73-3,86 (м, 2Н), 3,09-3,20 (м, 2Н), 2,893,04 (м, 1Н), 2,45-2,61 (м, 1Н) 2,20-2,36 (м, 1Н), 1,64 (д, 7=7,83 Гц, 1Н) , 1,51 (д, 7=13,14 Гц, 1Н), 1,20-1,37 (м, 5Н) , 0,97-1,09 (м, 2Н)
- 93 018988
151 Г? См. Соед. [М+Н] рассчит. 2Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-с?6)
Ν-—. \ 13 для ΰ2ΐΗ26Ν6Ο45 5 м.д. 1,03-1,13 (м, 2Н)
460, найдено 1,17-1,36 (м, 5Н) 1,48-
02 460 1,70 (м, 2Н) 2,28 (д,
2-(4-(циклопропилсульфонил)-ΙΗ- 7=6,82 Гц, 1Н) 2,44
пиразоло [3,4-с]пиридин-1-ил)-Ν- (1- (шир.с, 1Н) 3,03-3,23
метил-1Н-пиразол-3-ил)-3- (м, ЗН) 3,69-3,84 (м,
(тетрагидро-2Н-пиран-4- 5Н) 5,87 (д, 7=3,54 Гц,
ил)пропанамид 1Н) 6,37 (д, 7=2,02 Гц,
1Н) 7,55 (д, 7=2,02 Гц,
1Н) 8,51 (с, 1Н) 8,68
(с, 1Н) 9,67 (с, 1Н)
11,08 (с, 1Н)
152
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-фтор1Н-индазол-1-ил)-Ν-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)-3- (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид
См. Соед.
[М+Н] рассчит. для СггНгдГЩОдЗ 476, найдено 476 2Н ЯМР (хлорформ-ά, 400МГц): 5=8,58-8,83 (м, 2Н), 7,74 (дд, 7=9,1,
3,0 Гц, 1Н), 7,34 (т,
Гц, 1Н), 7,23 (д,
Гц, 1Н), 6, 61 (д,
Гц, 1Н), 5,33 (дд,
, 5, . 1 Гц, 1Н) ,
3,81-3,94 (м, 2Н) , 3,76 (с, ЗН), 3,08-3,32 (м, 2Н), 2,90 (дд, 7=4,8, 3,3 Гц, 1Н), 2,49 (д, 7=3,8 Гц, 1Н), 2,22-2,37 (м, 1Н) , 1,59 (д, 7=12,4 Гц, 1Н), 1,19-1,55 (м, 5Н) , 1,04-1,19 (м, 2Н) , 0,78-0,93 м.д. (м, 1Н)
- 94 018988
[М+Н] рассчит
Н ЯМР (хлорформ-ά
400МГц : 5=9,39-9,52 м,
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-фтор1Н-индазол-1-ил)-Ν-(пиразин-2-ил)3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид
Н ЯМР (хлорформ-ά _М+Н] рассчит.
400МГц : 5=9,53 (с для СггНгэЕИйОЩ найдено
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-фтор2Н-индазол-2-ил)-Ν-(пиразин-2-ил)3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид
155 См. Соед. [М+Н] рассчит. 1Н ЯМР (хлорформ-ά,
Хи ν 22 для СгэНгэЕ^ЕОзЗ 400МГц): 5=9,38 (с, 1Н),
Мп 490, найдено 8,71 (с, 1Н), 7,75-7,78
02 2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-фтор1Н-индазол-1-ил)-Ν-(1-этил-1Нпиразол-3-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид 490 (м, 1Н), 7,23-7,36 (м, 2Н) , 6, 67-6, 72 (м, 1Н) , 5,25-5,46 (м, 1Н), 4,004,12 (м, 2Н), 3,83-3,95 (м, 2Н), 3,12-3,34 (м, 2Н), 2,81-2,94 (м, 1Н), 2,39-2,59 (м, 1Н), 2,232,39 (м, 1Н), 1,32-1,54 (м, ЮН) , 0,96-1,19 м.д. (м, 2Н)
1Н) , 5,43
ЪЗ Гц,
? (м, 2Н) ,
2Н) , 2,78-
2,52 (дд,
1Н) ,
1Н) , 1, 65
1Н) ,
5Н) , 1,31-
1,11- 1,24
- 95 018988
159 Г? См. Соед. [М+Н] рассчит. ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-сД)
Ν—, Гм^ 13 для ϋ2ΐΗ26Ν6Ο48 δ м.д. 1,03-1,13 (м, 2Н)
460, найдено 1,17-1,36 (м, 5Н) 1,48-
О2 (3)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Ηпиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-Ν-(1метил-1Н-пиразол-3-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид 460 I, 70 (м, 2Н) 2,28 (д, <7=6,82 Гц, 1Н) 2,44 (шир.с, 1Н) 3,03-3,23 (м, ЗН) 3,69-3,84 (м, 5Н) 5,87 (д, 7=3,54 Гц, 1Н) 6,37 (д, 7=2,02 Гц, 1Н) 7,55 (д, 7=2,02 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н) 8,68 (с, 1Н) 9,67 (с, 1Н) II, 08 (с, 1Н)
- 96 018988
160 ХАх'Лг 02 (К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-ΙΗпиразоло [3,4-с]пиридин-1-ил)-Ν-(1метил-1Н-пиразол-3-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 13 [М+Н] рассчит. для С21Н2бМбО45 460, найдено 460 2Η ЯМР (400 МГц, ДМСО-76) δ м.д. 1,03-1,13 (м, 2Н) I, 17-1,36 (м, 5Н) 1,48- 1,70 (м, 2Н) 2,28 (д, 7=6,82 Гц, 1Н) 2,44 (шир.с, 1Н) 3,03-3,23 (м, ЗН) 3,69-3,84 (м, 5Н) 5,87 (д, 7=3,54 Гц, 1Н) 6,37 (д, 7=2,02 Гц, 1Н) 7,55 (д, 7=2,02 Гц, 1Н) 8,51 (с, 1Н) 8,68 (с, 1Н) 9,67 (с, 1Н) II, 08 (с, 1Н)
161
См. Соед.
и 92
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид [М+Н] рассчит. для Ο21Η24Ν6Ο43 458, найдено 458
ТН ЯМР (400 МГц,
метанол-Ь4) δ м.д. 1,09-
1,19 (м, 2Н) 1,33-1,46
(м, 5Н) 1,56 (дд,
7=9,47, 1,89 Гц, 1Н)
1,76 (дд, 7=9 ,73, 1,89
Гц, 1Н) 2,20- 2,30 (м,
1Н) 2,73 (ддд „ 7=14,15,
11,12, 3,54 Гц, 1Н) 2,91
(тт, 7=7, 96, 4,80 Гц,
1Н) 3,11-3,28 (м, 2Н)
3,81-3,90 (м, 2Н) 6,10
(дд, 7=11,12, 4,29 Гц,
1Н) 7,71 (д, 7=4,55 Гц,
1Н) 8,31 (д, 7=2,53 Гц,
1Н) 8,36 (дд, 7=2,53,
1,52 Гц, 1Н) 8,53 (с,
1Н) 8,83 (д, 7=4,80 Гц,
1Н) 9,29 (с, 1Н)
162
См. Соед.
и 92 [М+Н] рассчит. для Ο2ιΗ24Ν6Ο43 458, найдено 458 (3)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид ХН ЯМР (400 МГц, метанол-74) δ м.д. 1,091,19 (м, 2Н) 1,33-1,46 (м, 5Н) 1,56 (дд, 7=9,47, 1,89 Гц, 1Н)
I, 76 (дд, 7=9,73, 1,89 Гц, 1Н) 2,20-2,30 (м, 1Н) 2,73 (ддд, 7=14,15,
II, 12, 3,54 Гц, 1Н) 2,91 (тт, 7=7, 96, 4,80 Ηζ,
1Н) 3,11-3,28 (м, 2Н)
3,81-3,90 (м, 2Н) 6,10 (дд, 7=11,12, 4,29 Гц,
1Н)
1Н)
1Н)
1Н)
1Н)
7,71 (д, 7=4,55 Гц,
8,31 (д, 7=2,53 Гц
8,36 (дд, 7=2,53,
Гц, 1Н) 8,53 (с,
8,83 (д, 7=4,80 Гц
9,29 (с, 1Н)
163 ο V (Κ)-2-(6-амино-4- (циклопропилсульфонил)-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 16 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С21Н25рС>43 473, найдено 473 Р ЯМР (400 МГц, метанол-р) δ м.д. 0,991,06 (м, 2Н) 1,29-1,42 (м, 5Н) 1,52 (д, 7=9,35 Гц, 1Н) 1,71-1,79 (м, 1Н) 2,13-2,23 (м, 1Н) 2,57-2,66 (м, 1Н) 2,90 (тт, 7=7,96, 4,80 Гц, 1Н) 3,13-3,27 (м, 2Н) 3,86 (т, 7=10,74 Гц, 2Н) 5,90 (дд, 7=10,99, 4,42 Гц, 1Н) 8,17 (с, 1Н) 8,27-8,38 (м, ЗН) 9,31 (с, 1Н)
164 ΐ. Р ρΡϊ!) (3)-2-(6-амино-4(циклопропилсульфонил)-ΙΗпиразоло [3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν(пиразин-2-ил)-3- (тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 16 [М+Н] рассчит. для С2Р25рО48 473, найдено 473 Р ЯМР (400 МГц, метанол-<р) δ м.д. 0,991,06 (м, 2Н) 1,29-1,42 (м, 5Н) 1,52 (д, 7=9,35 Гц, 1Н) 1,71-1,79 (м, 1Н) 2,13-2,23 (м, 1Н) 2,57-2,66 (м, 1Н) 2,90 (тт, 7=7,96, 4,80 Гц, 1Н) 3,13-3,27 (м, 2Н) 3,86 (т, 7=10,74 Гц, 2Н) 5,90 (дд, 7=10,99, 4,42 Гц, 1Н) 8,17 (с, 1Н) 8,27-8,38 (м, ЗН) 9,31 (с, 1Н)
165 о \==/ о2 (3)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5фтор-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(1-метил1Н-пиразол-3-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 22 [М+Н] рассчит. для СггНгтГрСцЗ 476, найдено 476 Р ЯМР (хлорформ-ά, 400МГц): 6=8,58-8,83 (м, 2Н), 7,74 (дд, 7=9,1, 3,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, 7=9,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, 7=2,0 Гц, 1Н), 6,61 (д, 7=2,3 Гц, 1Н), 5,33 (дд, 7=10,4, 5,1 Гц, 1Н), 3,81-3,94 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,08-3,32 (м, 2Н), 2,90 (дд, 7=4,8, 3,3 Гц, 1Н) , 2,49 (д, 7=3,8 Гц, 1Н), 2,22-2,37 (м, 1Н) , 1,59 (д, 7=12,4 Гц, 1Н), 1,19-1,55 (м, 5Н) , 1,04-1,19 (м, 2Н) , 0,78-0,93 м.д. (м, 1Н)
- 98 018988
166 /О 02 (В) -2- (4- (циклопропилсульфонил) -5фтор-1Н-индазол-1-ил)-Ν-(1-метил1Н-пиразол-3-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 22 [М+Н] рассчит. для СггНгуЕМбО^З 476, найдено 476 1Н ЯМР (хлорформ-ά, 400МГц): 5=8,58-8,83 (м, 2Н), 7,74 (дд, +=9,1, 3,0 Гц, 1Н), 7,34 (т, +=9,3 Гц, 1Н), 7,23 (д, +=2,0 Гц, 1Н), 6,61 (д, +=2,3 Гц, 1Н), 5,33 (дд, +=10,4, 5,1 Гц, 1Н), 3,81-3,94 (м, 2Н), 3,76 (с, ЗН), 3,08-3,32 (м, 2Н) , 2,90 (дд, +=4,8, 3,3 Гц, 1Н), 2,49 (д, +=3,8 Гц, 1Н), 2,22-2,37 (м, 1Н), 1,59 (д, +=12,4 Гц, 1Н), 1,19-1,55 (м, 5Н), 1,04-1,19 (м, 2Н), 0,78-0,93 м.д. (м, 1Н)
См. Соед.
2-(6-хлор-4-(циклопропилсульфонил)2Н-индазол-2-ил)-Ν-(1-метил-1Нпиразол-3-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид
[М+Н] рассчит. ТН ЯМР (400 МГц,
ДЛЯ хлорформ-ά) δ 9,17 (с,
С22Н27С1Ы5О45 1Н) , 8,47 (д, +=1,01 Гц,
492, найдено 1Н) , 8,04 (д, +=1,01 Гц,
492 1Н) , 7,69 (д, +=1,77 Гц,
1Н) , 7,18-7,31 (м, 1Н),
6, 62 (д, +=2,27 Гц, 1Н) ,
5,26 (дд, +=5,81, 9,85
ГЦ, 1Н), 3,82-4,00 (м,
2Н) , 3,72-3,81 (м, ЗН) ,
3,26 (тд, +=1,89, 11,43
ГЦ, 2Н), 2,48-2,62 (м,
1Н) , 2,25-2,48 (м, 2Н),
1, 61 -1,76 (м, 1Н) , 1,47-
1,55 (м, 1Н), 1,26-1,47
(м, 5Н), 0,97-1,11 (м,
2Н)
168
См. Соед.
[М+Н] рассчит. для 022Η25θ1Ν5045 490,1, найдено
490,1
2- (6-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-
2Н-индазол-2-ил)-Ν-(пиразин-2-ил)-
3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид *Н ЯМР (400 МГц, хлорформ-ά) δ 9,59 (с, 1Н), 9,49 (шир.с, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 8,38 (шир.с, 1Н), 8,26 (с, 1Н) , 8,08 (с, 1Н) , 7,71 (д, +=1,52 Гц, 1Н) , 5,33 (дд, +=5,81, 9,85 Гц, 1Н), 3,81-4,02 (м, 2Н) , 3,18-3,32 (м, 2Н), 2,422,66 (м, 2Н), 2,26-2,42 (м, 1Н), 1,70 (д, +=12,13 Гц, 1Н), 1, 62 (шир.с, 1Н), 1,49-1,58 (м, 1Н), 1,29-1,49 (м, 4Н), 1,00-1,14 (м, 2Н)
- 99 018988
170 η2ν [Υ °2 2- (6-амино-4- (циклопропилсульфонил)— ΙΗ— пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ν-(1метил-1Н-пиразол-3-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4- ил)пропанамид См. Соед. 16 [М+Н] рассчит. ДЛЯ С21Н27Ы7О43 475, найдено 475 ХН ЯМР (400 МГц, метанол-с(4) δ м.д. 1,111,19 (м, 2Н) 1,28-1,44 (м, 5Н) 1,49-1,56 (м, 1Н) 1,73-1,81 (м, 1Н) 2,24 (ддд, 6=13,77, 8,97, 4,55 Гц, 1Н) 2,672,77 (м, 1Н) 2,85-2,95 (м, 1Н) 3,10-3,28 (м, 2Н) 3,79-3, 90 (м, 5Н) 6,08 (дд, 6=11,37, 4,29 Гц, 1Н) 7,72 (д, 6=4,80 Гц, 1Н) 7,75 (с, 1Н) 8,53 (с, 1Н) 8,84 (д, 1Н)
171 О2 N (3)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-Ν(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 20 [М+Н] рассчит. ДЛЯ Ο21Η25Ν6θ43 458, найдено 458 ХН ЯМР (400 МГц, ДМСО-бб) δ м.д. 1,06-1,12 (м, 2Н) 1,20-1,37 (м, 5Н) 1,50 (д, 6=11,62 Гц, 1Н) 1,66 (д, 6=11,12 Гц, 1Н) 2,25-2,35 (м, 1Н) 2,522,58 (м, 1Н) 3,04-3,17 (м, ЗН) 3,71-3,83 (м, 2Н) 6,06 (дд, 6=10,11, 5,31 Гц, 1Н) 8,40 (д, 6=2,53 Гц, 1Н) 8,42-8,46 (м, 1Н) 8,55 (с, 1Н) 8,70 (с, 1Н) 9,24 (д, 6=1,26 Гц, 1Н) 9,68 (с, 1Н)
172 гьх-о О2 N (К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Нпиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-Ν(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид См. Соед. 20 [М+Н] рассчит. для Ο2ιΗ25Ν6θ43 458, найдено 458 ХН ЯМР (400 МГц, ДМС0-6б) δ м.д. 1,06-1,12 (м, 2Н) 1,20-1,37 (м, 5Н) 1,50 (д, 6=11, 62 Гц, 1Н) 1,66 (д, 6=11,12 Гц, 1Н) 2,25-2,35 (м, 1Н) 2,522,58 (м, 1Н) 3,04-3,17 (м, ЗН) 3,71-3,83 (м, 2Н) 6,06 (дд, 6=10,11, 5,31 Гц, 1Н) 8,40 (д, 6=2,53 Гц, 1Н) 8,42-8,46 (м, 1Н) 8,55 (с, 1Н) 8,70 (с, 1Н) 9,24 (д, 6=1,26 Гц, 1Н) 9,68 (с, 1Н)
- 100 018988
Биологическое тестирование
Активность соединений как активаторов глюкокиназы может быть оценена ш уйго, 1п у1уо или в клеточной линии. Ниже дается анализ ферментативной глюкокиназной активности.
Очищенная глюкокиназа может быть получена следующим образом. ДНК кодирующие остатки 12465 полной последовательности фермента человека могут быть амплифицированы способом ПЦР и клонированы в НтйШ и ЕсоК! сайты рЕЬАО-СТС (Сигма). 8ЕЦ. Σ.ϋ. Ко. 1 соответствует остаткам 12-465 глюкокиназы.
Экспрессия рекомбинантного глюкокиназного белка может быть осуществлена путем трансформации и роста клеток ЭН10Ь-Т1г Е.соИ, инкорпорирующих (рЕЬАО-СТС) плазмиду в ЬВ среду. Экспрессия белка может быть индуцирована в этой системе путем добавления ГРТО к данной культуральной среде.
Рекомбинантный белок может быть выделен из клеточных экстрактов путем пропускания через смолу 8ерйагове Ц Еав! Е1ош (фармация). Этот частично очищенный ГК экстракт может дополнительно очищаться путем повторного пропускания через Рогов НЦ10 (прикладные биосистемы). Чистота ГК может быть определена при денатурировании 8Э8-РАОЕ геля (полиакриламидного геля в присутствии додецилсульфата натрия). Затем очищенная ГК может концентрироваться до конечной концентрации 20,0 мг/мл. После мгновенного замораживания в жидком азоте данные белки могут сохраняться при -78°С в буфере, содержащем 25 мМ ТК18-НС1, рН 7,6, 50 мМ \аС1 и 0,5 мМ ТСЕР.
Следует заметить, что для экспрессии глюкокиназы также подходит широкая разновидность других экспрессионных систем и хозяев, как это известно специалистам в данной области.
Активационные свойства соединений в отношении ГК могут быть определены с использованием зачерненного 384-луночно-планшетного формата при следующих условиях реакции: 25 мМ Нерев рН 7,2, 25 мМ НаС1, 10 мМ МдС12, 0,01% ВгЦ35, 1 мМ ΌΓΓ, 5 мкМ АТФ, 5 мМ глюкоза 2% ДМСО. Количество поглощенного АТФ может быть определено количественно путем добавления равного объема люциферазного реактива (люцифераза + люциферин жука — набор КшавеО1о Еиттевсеп! Ктаве Аввау от фирмы Рготеда). Интенсивность люминесценции может быть измерена с использованием Апа1ув1 НТ от фирмы ЫЪ Вювув1етв.
Пробная реакция может быть инициирована следующим образом: 4 мкл субстратной смеси (12,5 мкМ АТФ и 12,5 мМ О1исове) добавляли в каждую лунку планшета с последующим добавлением 2 мкл активатора (2-кратные последовательные разбавления для 11 точек данных для каждого активатора), содержащего 10% ДМСО. Для инициации реакции могут быть добавлены 4 мкл 1,25 нМ ГК раствора. Затем реакционная смесь инкубировалась при комнатной температуре в течение 60 мин и гасилась и проявлялась путем добавления 10 мкл люциферазного реактива. Интенсивности люминесценции результирующих реакционных смесей могут измеряться после 10 мин инкубации при комнатной температуре. Интенсивность люминесценции может измеряться с использованием Апа1ув1 НТ от фирмы ΕΣΕ Вювув1етв.
Значения рКас1 и % АСТтях могут вычисляться путем нелинейной подгонки кривой концентрация соединения-интенсивность люминесценции к стандартному уравнению ингибирование/активация. Кас1 представляет собой концентрацию, которая дает 50% наблюдаемого максимального увеличения ГК активности с использованием концентрации насыщения активатора. % Ас1тах представляет собой вычисленный максимальный прирост ГК ферментативной активности при концентрации насыщения данного соединения. Значения рКас1 и % АСТтах для выбранных соединений настоящего изобретения приведены в таблице.
рКас1 и % АСТтах иллюстративных соединений в отношении ГК
- 101 018988
- 102 018988
44 5,9-6,4 >111
45 4,9-5,4 >111
46 <4,8 101-105
47 4,9-5,4 >111
48 5,9-6,4 >111
49 4,9-5,4 90-100
50 <4,8 <90
51 5,9-6,4 >111
52 <4,8 90-100
53 <4,8 <90
54 4,9-5,4 <90
55 4,9-5,4 <90
56 <4,8 <90
57 4,9-5,4 101-105
58 <4,8 101-105
59 >6,5 106-110
60 <4,8 <90
61 5,9-6,4 90-100
62 5,9-6,4 90-100
63 4,9-5,4 >111
64 >6,5 >111
65 5,9-6,4 90-100
66 >6,5 101-105
67 >6,5 106-110
68 4,9-5,4 101-105
69 >6,5 106-110
70 5,5-5,8 101-105
71 5,5-5,8 <90
72 >6,5 <90
73 <4,8 90-100
74 5,5-5,8 90-100
75 5,9-6,4 90-100
76 >6,5 106-110
77 <4,8 101-105
- 103 018988
78 5,5-5,8 90-100
79 >6,5 90-100
80 >6,5 101-105
81 4,9-5,4 101-105
82 >6,5 106-110
83 4,9-5,4 <90
84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104 105 (ТФК соль) >6,5 5,5-5,8 <4,8 5,5-5,8 <4,8 5,5-5,8 <4,8 5.9- 6,4 4.9- 5,4 <4,8 >6,5 5,5-5,8 5.9- 6,4 5,9-6,4 5.9- 6,4 4.9- 5,4 5.9- 6,4 5,9-6,4 5,9-6,4 5,5-5,8 5,5-5,8 5,9-6,4 106-110 90-100 <90 90-100 <90 101-105 90-100 101-105 <90 <90 90-100 101-105 101-105 106-110 90-100 90-100 <90 90-100 90-100 101-105 90-100 <90
105 (Своб. основан.) >6,5 <90
106 <4,8 90-100
107 >6, 5 >111
108 4,9-5,4 >111
109 >6,5 101-105
110 <4,8 106-110
- 104 018988
111 5,9-6,4 106-110
112 >6,5 106-110
113 5,9-6,4 101-105
114 >6, 5 101-105
115 >6,5 106-110
116 4,9-5,4 <90
117 >6,5 106-110
118 <4,8 <90
119 5,9-6, 4 90-100
120 >6,5 90-100
121 >6,5 90-100
122 4,9-5,4 >111
123 >6,5 >111
124 4,9-5,4 >111
125 5,5-5,8 >111
126 <4,8 <90
127 >6, 5 101-105
128 >6,5 90-100
129 4,9-5,4 <90
130 >6,5 101-105
131 <4,8 <90
132 5,5-5,8 90-100
133 >6,5 101-105
134 5,5-5,8 > 111
135 5,9-6,4 106-110
136 5,9-6,4 >111
137 4,9-5,4 <90
138 5,9-6,4 90-100
139 <4,8 106-110
140 <4,8 <90
141 >6,5 90-100
142 >6,5 101-105
143 >6,5 <90
144 >6,5 106-110
- 105 018988
145 4,9-5,4 <90
146 4,9-5,4 <90
147 5,5-5,8 >111
148 4,9-5,4 <90
149 >6, 5 >111
150 5,9-6,4 >111
151 5,5-5,8 90-100
152 >6,5 106-110
153 <4,8 106-110
154 >6, 5 106-110
155 >6, 5 106-110
156 >6,5 101-105
157 5,9-6,4 > 111
158 5,9-6, 4 > 111
159 5,5-5,8 101-105
160 4,9-5,4 90-100
161 <4,8 <90
162 5,5-5,8 106-110
163 5,5-5,8 <90
164 5,9-6,4 106-110
165 >6,5 90-100
166 4,9-5,4 90-100
167 4,9-5,4 <90
168 <4,8 <90
169 <4,8 <90
170 <4,8 <90
171 5,5-5,8 106-110
Для специалистов в данной области очевидно, что могут быть сделаны различные модификации и вариации в отношении соединений, композиций, наборов и способов настоящего изобретения без отхода от сути или объема изобретения. Таким образом, предполагается, что настоящее изобретение охватывает модификации и вариации изобретения при условии, что они входят в объем пунктов прилагаемой формулы изобретения и их эквивалентов.

Claims (34)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Соединение формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где
К1 выбирается из группы, состоящей из тиазолила, пиразинила, пиразолила, пиридила, пиримидинила, пиридазинила и тиазоло[5,4-Ь]пиридинила, каждый из которых необязательно замещен одним или двумя К14;
К2 представляет собой водород;
К3 представляет собой -Ь-К18;
К4 представляет собой водород;
К5 выбирается из группы, которая включает водород, галоген и (С1-10)алкил;
К6 выбирается из группы, которая включает водород, галоген, (С1-10)алкил и -Ь1-К22;
- 106 018988 или Я5 и Я6 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или пиридил, каждый из которых замещен одним Я8 и необязательно замещен вторым Я8, где первый Я8 представляет собой Ь1-Я22 и второй Я8 выбирается из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, гидроксикарбонил, амино, (С1-1о)алкил и (С1-6)алкокси, необязательно замещенный галогеном;
Я7 выбирается из группы, которая включает водород, галоген, (С1-10)алкил и -Ь1-Я22;
I, представляет собой -СН2-;
Ь1, в каждом случае независимо, выбирается из группы, состоящей из -СО-, -С(0)КН-, -802- и М802-;
каждый Я14 независимо выбирается из группы, которая включает галоген, циано, (С1-5)алкокси, карбоксамидо, (С1-5)алкилсульфонил и (С1-10)алкил;
Я18 представляет собой тетрагидро-2Н-пиран-4-ил и
Я22 выбирается из группы, которая включает (С1-10)алкил, (С3-12)циклоалкил и фенил, необязательно замещенный галогеном.
2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол3-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -метил-1Н-индазол-1-ил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метил-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -фтор-1Н-индазол-1 -ил)-Ы-( 1 -этил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 -(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -фтор-1Н-индазол-1 -ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -фтор-1Н-индазол-1 -ил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(5-бром-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -фтор-1Н-индазол-1 -ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(6-фторпиридин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(1-(метилсульфонил)-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(Я)-2-(6-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-(дифторметокси)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(1,5-диметил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(В)-2-(6-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-или)пропанамид;
(Б)-2-(6-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(Б)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(В)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(пиримидин-4-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-метил-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(Б)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-фтор-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(6-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(6-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(6-метилпиридазин-3-ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-фтор-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-фтор-1Н-индазол-1 -ил)-№( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-фтор-1Н-индазол-1 -ил)-№(пиразин-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-
2-(6-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-
2-(6-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(6-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -метокси-1Н-индазол-1 -ил)-№(пиразин-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(3,5-дифторпиридин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -(дифторметокси)-1Н-индазол-1-ил)-№(5 -фтортиазол-2-ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-метокси-1Н-индазол-1 -ил)-№( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5 -метокси-1Н-индазол-1 -ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3 -(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
Ж-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-фтор-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
- 109 018988 (8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-Ж-(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
2-(4-(трет-бутилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(трет-бутилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
(К)-Ж-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(5-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
(К)-Ж-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-2-(4-(метилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
2-(4-(4-хлорфенилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(4-хлорфенилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(7-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
- 108 018988
2-(5-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(6-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1 Н-индазол-1 -ππ)-Ν-( 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1 Н-индазол-1 -ππ)-Ν-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-1 Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1 -ππ)-Ν-(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-(дифторметокси)-1 Н-индазол-1 -ππ)-Ν-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-
2-(3-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-№(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
2. Соединение по п.1, где Я5 и Я6 совместно с атомами, к которым они присоединены, образуют фенил или пиридил, каждый из которых замещен одним Я8 и необязательно замещен вторым Я8, где первый Я8 представляет собой Ь1-Я22 и второй Я8 выбирается из группы, включающей галоген, циано, гидрокси, гидроксикарбонил, амино, (С1-10)алкил и (С1-6)алкокси, необязательно замещенный галогеном.
3- (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-1 -ил)-№( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-
№(3-цианопиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
3. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где п' равно 1 или 2.
4-ил)пропанамид;
4- ил)пропанамид;
4-ил)пропанамид;
4-(циклопропилсульфонил)-1-(1 -(5-фтортиазол-2-иламино)-1 -оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропан-2-ил)-1Н-индазол-6-карбоновая кислота;
4-хлор-1-(1-(5-хлортиазол-2-иламино)-1-оксо-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропан-2-ил)-№ циклопропил-1 Н-пиразол-3 -карбоксамид;
4. Соединение по п.1 формулы или его фармацевтически приемлемая соль, где п равно 1 или 2.
или его фармацевтически приемлемая соль, где п' равно 1 или 2.
№(5-цианопиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(Б)-№(5-цианотиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(В)-№(5-цианотиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(Б)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(В)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамидо;
(Б)-2-(6-хлор-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
- 111 018988
№(5-цианопиримидин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
№(5-цианотиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(5-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропансульфонамидо)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
№(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
6-(2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-фтор-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамидо)никотинамид;
(В)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1 -ил)-№( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 -(тетрагидро2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(Б)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3-(тетрагидро2Н-пиран-4-ил1)пропанамид;
6-(2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамидо)никотинамид;
6. Соединение по любому из пп.1-5, где необязательный второй Я8 выбирается из группы, которая включает галоген и (С1-3)алкил, и первый Я8 выбирается из группы, которая включает (С1-3)алкилсульфонил и (С3-12)циклоалкилсульфонил.
7. Соединение по любому из пп.1-5, где первый Я8 выбирается из группы, которая включает метилсульфонил, циклопропилсульфонил и циклопентилсульфонил.
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид и (Я)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-1-ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид, или его фармацевтически приемлемая соль.
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-фтор-1Н-индазол-1 -ил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(Я)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-фтор-1Н-индазол-1-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(Я)-2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-1 -ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-Ы-(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(Я)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло [3,4-с]пиридин-1-ил)-Ы-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(Я)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло [3,4-Ь]пиридин-1 -ил)-Ы-(пиразин-2-ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(6-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(6-циано-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1 -ηί)-Ν-( 1 -метил-1Н-пиразол-3 -ил)-3 (тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
- 110 018988 (Б)-6-(2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамидо) никотинамид;
(В)-6-(2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамидо) никотинамид;
(Б)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(В)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(В)-2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(Б)-2-(6-амино-4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-Ь]пиридин-1-ил)-№(1-метил-1Н-пиразол-3-ил)-
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-№(пиразин-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-5-метокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-6-гидрокси-1Н-индазол-1-ил)-№(5-фтортиазол-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-Ж-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(трет-бутилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран4-ил)пропанамид;
(К)-Ж-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
Ж-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
Ж-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(6-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3 -(тетрагидро-2Н-пиран-4ил)пропанамид;
(К)-Ж-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-Ж-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(5-(циклопропилсульфонил)-1Н-индазол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3 -(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
Ж-(5-хлорпиридин-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран-
(8)-Ж-(5-хлортиазол-2-ил)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(4-(циклопентилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-фтортиазол-2-ил)-3-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(4-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-Ж-(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(8)-2-(3-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-№(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
(К)-2-(3-(циклопропилсульфонил)-1Н-пиразол-1-ил)-№(5-метокситиазоло[5,4-Ь]пиридин-2-ил)-3(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)пропанамид;
8. Соединение по любому из пп.1-5, где первый Я8 является - 802-Я22.
9. Соединение по любому из пп.1-5, где первый Я8 является циклопропилсульфонилом.
10. Соединение по п.1, где Я5 выбирается из группы, которая включает водород и (С1-3)алкил.
11. Соединение по любому из пп. 1 и 10, где Я6 выбирается из группы, которая включает водород, галоген, (С1-3)алкил, (С1-3)алкилсульфонил и (С3-6)циклоалкилсульфонил.
12. Соединение по любому из пп. 1 и 10, где Я6 представляет собой -Ь1-Я22.
13. Соединение по любому из пп.1-12, где Я7 выбирается из группы, состоящей из водорода, галогена и (С1-3)алкила.
14. Соединение по любому из пп.1-12, где Я7 представляет собой -Ь1-Я22-.
15. Соединение по любому из пп.1-14, где Я1 имеет формулу
- 107 018988
16. Соединение по любому из пп.1-14, где К1 имеет формулу и 1 выбирается из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
17. Соединение по любому из пп.1-14, где К1 имеет формулу и 1 выбирается из группы, состоящей из 0, 1 и 2.
18. Соединение по любому из пп.1-17, где К22 выбирается из группы, которая включает (С1.5)алкил и (С3.6)циклоалкил.
19. Соединение по любому из пп.1-17, где К22 является циклопропилом.
20. Соединение по любому из пп.1-19, где Ь1 представляет собой -802-.
21. Соединение по любому из пп.1-20, где соединение находится в форме фармацевтически приемлемой соли.
22. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
23. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-22 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
24. Применение соединения по любому из пп.1-22 в качестве лекарственного средства для лечения заболевания, ассоциированного с активностью глюкокиназы.
25. Применение соединения по любому из пп.1-22 для получения лекарственного средства для активации глюкокиназы.
26. Применение соединения по любому из пп.1-22 для получения лекарственного средства для лечения гипергликемии.
27. Применение соединения по любому из пп.1-22 для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета.
28. Применение соединения по любому из пп.1-22 для получения лекарственного средства для ле- 112 018988 чения дислипидемии.
29. Применение соединения по любому из пп.1-22 для получения лекарственного средства для лечения ожирения.
30. Применение соединения по любому из пп.1-22 для получения лекарственного средства для лечения инсулинорезистентности.
31. Применение соединения по любому из пп.1-22 для получения лекарственного средства для лечения метаболического синдрома X.
32. Применение соединения по любому из пп.1-22 для получения лекарственного средства для лечения сниженной толерантности к глюкозе.
33. Применение соединения по любому из пп.1-22 для получения лекарственного средства для лечения поликистоза яичников.
34. Применение соединения по любому из пп.1-22 для получения лекарственного средства для лечения сердечно-сосудистого заболевания.
EA201071320A 2008-05-16 2009-05-15 Активаторы глюкокиназы EA018988B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US5405208P 2008-05-16 2008-05-16
US10837008P 2008-10-24 2008-10-24
PCT/US2009/044190 WO2009140624A2 (en) 2008-05-16 2009-05-15 Glucokinase activators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201071320A1 EA201071320A1 (ru) 2011-06-30
EA018988B1 true EA018988B1 (ru) 2013-12-30

Family

ID=41076813

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201071320A EA018988B1 (ru) 2008-05-16 2009-05-15 Активаторы глюкокиназы

Country Status (27)

Country Link
US (4) US8563730B2 (ru)
EP (1) EP2294053B1 (ru)
JP (1) JP5513492B2 (ru)
KR (1) KR20110018366A (ru)
CN (1) CN102105451B (ru)
AR (1) AR071811A1 (ru)
AU (1) AU2009246167B2 (ru)
BR (1) BRPI0912802A2 (ru)
CA (1) CA2724116A1 (ru)
CL (1) CL2009001203A1 (ru)
CO (1) CO6321274A2 (ru)
CR (1) CR11827A (ru)
DO (1) DOP2010000351A (ru)
EA (1) EA018988B1 (ru)
EC (1) ECSP10010688A (ru)
GE (1) GEP20135783B (ru)
IL (1) IL209062A (ru)
MA (1) MA32391B1 (ru)
MX (1) MX2010012298A (ru)
MY (1) MY152749A (ru)
NZ (1) NZ589084A (ru)
PE (2) PE20091901A1 (ru)
SG (1) SG190625A1 (ru)
TW (1) TWI445707B (ru)
UY (1) UY31830A (ru)
WO (1) WO2009140624A2 (ru)
ZA (1) ZA201007975B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2770775C1 (ru) * 2018-05-31 2022-04-21 Хуа Медсин (Шанхай) Лтд. Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и ингибитор dpp-iv, и способ его приготовления и применения

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101835377B (zh) 2007-08-27 2014-12-10 巴斯夫欧洲公司 用于防治无脊椎动物害虫的吡唑化合物
CA2713361A1 (en) * 2008-02-05 2009-08-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Pharmaceutical compositions of a combination of metformin and a dipeptidyl peptidase-iv inhibitor
AU2009246167B2 (en) 2008-05-16 2013-08-22 Takeda California, Inc. Glucokinase activators
TWI473798B (zh) 2008-08-27 2015-02-21 Takeda Pharmaceutical 吡咯化合物
GEP20135793B (en) * 2008-09-11 2013-03-25 Pfizer Heteroaryls amide derivatives and their use as glucokinase activators
EP2342196B1 (en) * 2008-09-24 2015-07-29 Basf Se Pyrazole compounds for controlling invertebrate pests
CN102471330A (zh) 2009-07-06 2012-05-23 巴斯夫欧洲公司 用于防治无脊椎动物害虫的哒嗪化合物
WO2011003796A1 (en) 2009-07-06 2011-01-13 Basf Se Pyridazine compounds for controlling invertebrate pests
US9125414B2 (en) 2009-07-24 2015-09-08 Basf Se Pyridine derivatives compounds for controlling invertebrate pests
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
CA2800498C (en) 2010-03-31 2021-11-16 The Scripps Research Institute Reprogramming cells
AU2011258460B2 (en) 2010-05-26 2015-02-19 Vtv Therapeutics Llc Use of metformin in combination with a glucokinase activator and compositions comprising metformin and a glucokinase activator
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
EP2627654A1 (en) * 2010-10-13 2013-08-21 Takeda California, Inc. Method of making azaindazole derivatives
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
SG11201406987UA (en) 2012-05-17 2014-12-30 Transtech Pharma Llc Glucokinase activator compositions for the treatment of diabetes
EP2964198A2 (en) * 2013-03-04 2016-01-13 vTv Therapeutics LLC Stable glucokinase activator compositions
EP2878339A1 (en) * 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
SG11201704969QA (en) * 2014-12-19 2017-07-28 Aragon Pharmaceuticals Inc Process for the preparation of a diarylthiohydantoin compound
CN105092770B (zh) * 2015-01-12 2017-03-29 上海中医药大学 一种筛选二肽基肽酶四抑制剂的方法
EP3307707B1 (en) 2015-06-15 2020-10-07 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Halogen-substituted phenoxyphenylamidines and the use thereof as fungicides
EP3307706B1 (en) 2015-06-15 2019-07-24 Bayer CropScience AG Halogen-substituted phenoxyphenylamidines and the use thereof as fungicides
WO2018109002A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Active compound combinations
EP3335559A1 (en) 2016-12-14 2018-06-20 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Active compound combinations
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
JP2021526130A (ja) 2018-06-12 2021-09-30 ブイティーブイ・セラピューティクス・エルエルシー インスリンまたはインスリン類似体と組み合わせたグルコキナーゼ活性化薬の治療的使用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007143434A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents

Family Cites Families (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE910278A1 (en) 1990-02-16 1991-08-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
GB9315846D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Isis Innovation Tumour inhibitors
US5795726A (en) 1996-11-12 1998-08-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying compounds useful in treating type II diabetes
GB9806692D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
HUP0200396A3 (en) 1999-03-29 2003-04-28 Hoffmann La Roche Gluckokinase activators, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
US20030013633A1 (en) 1999-06-07 2003-01-16 Rima Kaddurah-Daouk Use of molecules that modulate an energy related associated state
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
NZ519231A (en) 1999-12-23 2004-05-28 Novartis Ag Use of nateglinide as an insulin secretion enhancer for treating impaired glucose metabolism
JP3842131B2 (ja) 2000-05-03 2006-11-08 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ヒダントイン含有グルコキナーゼ活性化物質
ES2307623T3 (es) 2000-05-08 2008-12-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Activadores de fenilamida glucokinasa para-amina sustituida.
AU2001287600B2 (en) 2000-07-20 2006-07-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Alpha-acyl and alpha-heteroatom-substituted benzene acetamide glucokinase activators
US6433188B1 (en) 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
AU2002352148A1 (en) 2001-06-29 2003-03-03 Abbott Gmnh & Co. Kg Bis-aryl thiazole derivatives
EP1453541A1 (en) 2001-12-03 2004-09-08 Novo Nordisk A/S Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
AU2002351748B2 (en) 2001-12-21 2009-07-09 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as GK activators
CA2488161A1 (en) 2002-03-26 2003-10-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel aminobenzamide derivative
WO2004026226A2 (en) 2002-05-10 2004-04-01 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
KR101116627B1 (ko) 2002-06-27 2012-10-09 노보 노르디스크 에이/에스 치료제로서 아릴 카르보닐 유도체
GB0216097D0 (en) 2002-07-11 2002-08-21 Univ London Treatment of proliferative disorders
WO2004028339A2 (en) 2002-09-27 2004-04-08 Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients with multiple sclerosis based on gene expression changes in central nervous system tissues
NZ539013A (en) 2002-10-03 2007-05-31 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
CA2499329C (en) 2002-10-03 2009-04-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Indole-3-carboxamides as glucokinase (gk) activators
CA2503422A1 (en) 2002-10-29 2004-05-13 Engene, Inc. Compositions for cancer treatment
DE60336850D1 (en) 2003-01-06 2011-06-01 Lilly Co Eli Substituierte arylcyclopropylacetamide als glucokinaseaktivatoren
JP4621198B2 (ja) 2003-02-11 2011-01-26 プロシディオン・リミテッド トリ（シクロ）置換アミドグルコキナーゼ活性化化合物
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
US7179613B2 (en) 2003-05-05 2007-02-20 Vanderbilt University Methods of screening for a candidate modulator of glucokinase
GB0325402D0 (en) * 2003-10-31 2003-12-03 Astrazeneca Ab Compounds
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
WO2005052132A2 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Exelixis, Inc Mbms as modifiers of branching morphogenesis and methods of use
GB0328178D0 (en) * 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Compounds
WO2005095418A1 (en) 2004-04-02 2005-10-13 Novartis Ag Sulfonamide-thiazolpyridine derivatives as glucokinase activators useful the treatment of type 2 diabetes
MXPA06012008A (es) 2004-04-21 2007-01-25 Prosidion Ltd Compuestos de amida tri(ciclo) sustituidos.
EP1758611A2 (en) 2004-06-17 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Use of liver-selective glucokinase activators
ES2590259T3 (es) 2004-06-17 2016-11-21 Wisconsin Alumni Research Foundation Compuestos y procedimientos para el tratamiento de convulsiones y trastornos paroxísticos
GB0418058D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
US7745491B2 (en) 2004-08-12 2010-06-29 Prosidion Limited Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
EP1789030A2 (en) 2004-08-30 2007-05-30 Interstitial Therapeutics Medical implant provided with inhibitors of atp synthesis
CN101111266A (zh) 2005-01-31 2008-01-23 味之素株式会社 含有降血糖药的用于改善或治疗糖耐量异常、临界性糖尿病、胰岛素抵抗性和高胰岛素血症的药物组合物
AU2006262490A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti S.P.A. Targets for inhibiting HCV replication
US7565029B2 (en) * 2005-07-08 2009-07-21 Seiko Epson Corporation Method for determining camera position from two-dimensional images that form a panorama
WO2007007886A1 (en) 2005-07-11 2007-01-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation An oxime derivative and preparations thereof
US20090281142A1 (en) 2005-08-31 2009-11-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivative
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
US20080293741A1 (en) 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
BRPI0618067A2 (pt) * 2005-11-03 2011-08-16 Prosidion Ltd composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, uso e processo para a preparação de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
JP2009515997A (ja) 2005-11-18 2009-04-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
WO2007075847A2 (en) 2005-12-20 2007-07-05 Takeda Pharmaceutical Company Limited Glucokinase activators
JP5302012B2 (ja) * 2006-03-08 2013-10-02 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
WO2007115968A2 (en) 2006-04-12 2007-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a glucokinase activator
US7842713B2 (en) 2006-04-20 2010-11-30 Pfizer Inc Fused phenyl amido heterocyclic compounds
SI2463283T1 (sl) 2006-04-20 2014-09-30 Pfizer Products Inc. Kondezirane fenil amino heterociklične spojine za preprečevanje in zdravljenje bolezni, ki jih posreduje glukokinaza
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
EP2091947A2 (en) 2006-12-20 2009-08-26 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
JP2010515701A (ja) 2007-01-09 2010-05-13 ノボ・ノルデイスク・エー／エス ウレアグルコキナーゼアクチベーター
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
CA2688299A1 (en) 2007-05-29 2008-12-18 President And Fellows Of Harvard College Molecules involved in regulation of osteoblast activity and osteoclast activity, and methods of use thereof
WO2009022179A2 (en) 2007-08-14 2009-02-19 Astrazeneca Ab Glucokinase activators in the treatment of osteoarthritis
AU2009246167B2 (en) 2008-05-16 2013-08-22 Takeda California, Inc. Glucokinase activators
JP2013522294A (ja) 2010-03-18 2013-06-13 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド ２−アミノ−５−フルオロチアゾールの製造プロセス
EP2627654A1 (en) 2010-10-13 2013-08-21 Takeda California, Inc. Method of making azaindazole derivatives

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007143434A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2770775C1 (ru) * 2018-05-31 2022-04-21 Хуа Медсин (Шанхай) Лтд. Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированный состав, содержащий активатор глюкокиназы и ингибитор dpp-iv, и способ его приготовления и применения

Also Published As

Publication number Publication date
MY152749A (en) 2014-11-28
ECSP10010688A (es) 2011-04-29
US20160009735A1 (en) 2016-01-14
EP2294053A2 (en) 2011-03-16
PE20141375A1 (es) 2014-10-23
US8563730B2 (en) 2013-10-22
WO2009140624A3 (en) 2010-05-27
BRPI0912802A2 (pt) 2015-10-13
CR11827A (es) 2011-03-09
ZA201007975B (en) 2012-02-29
EA201071320A1 (ru) 2011-06-30
AU2009246167A1 (en) 2009-11-19
AU2009246167B2 (en) 2013-08-22
CO6321274A2 (es) 2011-09-20
CN102105451A (zh) 2011-06-22
IL209062A (en) 2015-08-31
DOP2010000351A (es) 2011-02-15
KR20110018366A (ko) 2011-02-23
EP2294053B1 (en) 2016-01-06
MX2010012298A (es) 2011-03-15
MA32391B1 (fr) 2011-06-01
CA2724116A1 (en) 2009-11-19
AU2009246167A2 (en) 2010-12-16
PE20091901A1 (es) 2010-01-06
JP5513492B2 (ja) 2014-06-04
TW200948809A (en) 2009-12-01
GEP20135783B (en) 2013-03-11
SG190625A1 (en) 2013-06-28
UY31830A (es) 2010-01-05
US20120225887A1 (en) 2012-09-06
IL209062A0 (en) 2011-01-31
TWI445707B (zh) 2014-07-21
US9139598B2 (en) 2015-09-22
CL2009001203A1 (es) 2009-10-23
AR071811A1 (es) 2010-07-14
NZ589084A (en) 2012-06-29
US20140045859A1 (en) 2014-02-13
WO2009140624A2 (en) 2009-11-19
US20090286800A1 (en) 2009-11-19
JP2011520915A (ja) 2011-07-21
CN102105451B (zh) 2013-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA018988B1 (ru) Активаторы глюкокиназы
JP6957564B2 (ja) Ｇｌｐ−１受容体アゴニスト作用を持つピラゾロピリジン誘導体
CA3124898C (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
TWI641600B (zh) 哌啶基吲哚衍生物補體因子ｂ抑制劑及其用途
US10508104B2 (en) 6-hydroxy-5-(phenyl/heteroarylsulfonyl)pyrimidin-4(1H)-one as APJ agonists
JP5281287B2 (ja) ヘテロ環置換ベンズイミダゾール誘導体
WO2007037534A1 (ja) ２－へテロアリール置換インドール誘導体
EA015488B1 (ru) Содержащие диариловый эфир соединения мочевины
TW201211038A (en) Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US11254663B2 (en) Substituted bicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
AU2012206527A1 (en) BACE-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders
BR112018008506B1 (pt) Compostos inibidores do fator XIA, composição farmacêutica e usos dos mesmos
US9695198B2 (en) Factor IXa inhibitors
US20120101110A1 (en) Diaza-spiro[5.5]undecanes
KR20230167755A (ko) Parp7 억제제로서 유용한 트리시클릭 유도체
US10173991B2 (en) Sulfone amide linked benzothiazole inhibitors of endothelial lipase
WO2021070957A1 (ja) ベンゼン縮合環化合物、およびそれを含有する医薬組成物
TW202346289A (zh) 作為ｇｌｐ—１ｒ促效劑的化合物
US20230365551A1 (en) Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus
US20230192659A1 (en) N-(heterocyclyl and heterocyclylalkyl)-3-benzylpyridin-2-amine derivatives as sstr4 agonists
NZ612990B2 (en) Novel heterocyclic derivatives and their use in the treatment of neurological disorders

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU