CN102105451B - 葡糖激酶活化剂 - Google Patents

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Abstract

提供了与葡糖激酶一起使用的化合物，所述化合物包括下式：

Description

葡糖激酶活化剂
发明领域
本发明涉及可以用于活化己糖激酶的化合物以及包括这些化合物的物质组合物、药盒和制品。本发明还涉及用于活化己糖激酶的方法和使用根据本发明的化合物的治疗方法。此外，本发明涉及制备本发明的化合物的方法，以及在这些方法中有用的中间体。具体地，本发明涉及葡糖激酶活化剂，包括这些化合物的物质组合物、药盒和制品，用于活化葡糖激酶的方法和制备活化剂的方法。
发明背景
葡糖激酶（GK，己糖激酶IV）是在哺乳动物中发现的四种己糖激酶中的一种（Colowick,S.P.，在The Enzymes（酶）中，第9卷(P.Boyer编)Academic Press，New York,N.Y.，第1-48页，1973）。己糖激酶催化葡萄糖代谢中的第一步，即葡萄糖转化为葡糖-6-磷酸。葡糖激酶主要存在于胰腺β-细胞和肝实质细胞，已知这两种细胞类型在全身葡萄糖稳态中起关键作用。具体地，在这两种细胞类型中，GK是葡萄糖代谢的速率控制酶(Chipkin,S.R.,Kelly，K.L.和Ruderman,N.B.在Joslin′s Diabetes（Joslin的糖尿病）中(C.R.Khan和G.C.Wier编),Lea and Febiger，Philadelphia,Pa.，第97-115页，1994)。
GK显示为半数最大活性时的葡萄糖的浓度为约8mM。其他三种己糖激酶用浓度低很多(<1mM)的葡萄糖饱和。因此，当血液中葡萄糖的浓度从饥饿水平(5mM)升高至含碳水化合物的进餐之后的餐后水平(约10-15mM)时，葡萄糖通过GK途径的通量（flux）升高(Printz,R.G.,Magnuson,M.A.和Granner，D.K.在Ann.Rev.Nutrition中，第13卷(R.E.Olson,D.M.Bier和D.B.McCormick编)，Annual Review,Inc.,PaloAlto,Calif.，第463-496页，1993)。这些发现表明GK在β-细胞和肝细胞中起葡萄糖感受器的作用(Meglasson,M.D.和Matschinsky，F.M.Amer.JPhysiol.246,E1-E13,1984)。
最近，转基因动物的研究证实GK的确在全身葡萄糖稳态中起关键作用。不表达GK的动物在出生后数天内因严重的糖尿病而死亡，而过度表达GK的动物已经提高了葡萄糖的耐受性(Grupe,A.,Hultgren,B.,Ryan,A.等人，Cell 83,69-78,1995;Ferrie,T.,Riu,E.,Bosch,F.等人，FASEB J.,10,1213-1218,1996)。葡萄糖暴露的增加通过β-细胞中的GK与增加的胰岛素分泌相关联，并且通过肝细胞中的GK与增加的糖原沉积和可能减少的葡萄糖产生相关联。
青年的II型成人发作的糖尿病（MODY-2）是由GK基因中功能丢失的突变引起，这一发现表明GK在人中也起葡萄糖感受器的作用(Liang,Y.,Kesavan,P.,Wang,L.等人，Biochem.J.309，167-173，1995)。鉴别表达突变体形式的GK的患者具有增加的酶活性提供了支持GK在人的葡萄糖代谢的调节中起重要作用的额外证据。这些患者表现出与血浆胰岛素的不当升高水平相关的空腹低血糖(Glaser，B.,Kesavan,P.,Heyman,M等人，New England J.Med.338，226-230，1998)。因此，活化GK并且因此增加GK感受器系统的敏感度的化合物期望用于治疗所有II型糖尿病的高血糖特征。葡糖激酶活化剂应该增加葡萄糖代谢在β-细胞和肝细胞中的通量，这将与增加的胰岛素分泌相关。
对寻找治疗人类疾病的新的治疗剂有持续的需要。己糖激酶，特别是但不限于葡糖激酶，由于它们在糖尿病、高血糖和其他疾病中的重要作用，因此是开发新的治疗剂的特别有吸引力的靶。
发明概述
本发明涉及活化葡糖激酶的化合物。本发明还提供包括这些化合物的组合物、制品和药盒。此外，本发明涉及制备本发明的化合物的方法，以及在这些方法中有用的中间体。
在一个实施方案中，提供了包括作为活性成分的根据本发明的葡糖激酶活化剂的药物组合物。根据本发明的药物组合物可以任选地包括0.001%-100%的本发明的一种或多种活化剂。这些药物组合物可以通过多种途径施用或共施用（coadminister），所述途径包括例如口服、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、颊面、鼻内、经脂质体、经吸入、阴道、眼内、经局部递送（例如通过导管或支架）、皮下、脂肪内、关节内或鞘内。所述组合物还可以以缓释剂型施用或共施用。
本发明还涉及用于治疗与葡糖激酶相关的疾病状态的药盒和其他制品。
在一个实施方案中，提供了包括包含本发明的至少一种葡糖激酶活化剂的组合物以及说明书的药盒。说明书可以指出组合物将被施用的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关于如何施用组合物的说明。药盒还可以包括包装材料。包装材料可包括用于容纳组合物的容器。药盒还可任选地包括另外的部件，诸如用于施用组合物的注射器。药盒可包括单一剂量形式或多剂量形式的组合物。
在另一个实施方案中，提供了包括包含本发明的至少一种葡糖激酶活化剂的组合物以及包装材料的制品。包装材料可包括用于容纳组合物的容器。容器可以任选地包括标签，所述标签指出组合物将被施用的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关于如何施用组合物的说明。药盒还可任选地包括另外的部件，诸如用于施用组合物的注射器。药盒可包括单一剂量形式或多剂量形式的组合物。
还提供了用于制备根据本发明的化合物、组合物和药盒的方法。例如，本文提供了用于合成根据本发明的化合物的几种合成方案。
还提供了使用根据本发明的化合物、组合物、药盒和制品的方法。
在一个实施方案中，所述化合物、组合物、药盒和制品用于调节葡糖激酶。具体地，所述化合物、组合物、药盒和制品可用于活化葡糖激酶。
在另一个实施方案中，所述化合物、组合物、药盒和制品用于治疗疾病状态，对所述疾病状态而言，增加葡糖激酶活性改善所述疾病状态的病理学和/或症候学。
在另一个实施方案中，将化合物施用于受治疗者，其中受治疗者中的葡糖激酶活性被改变，并且在一个实施方案中被增加。
在另一个实施方案中，将化合物的前药施用于受治疗者，所述化合物的前药体内转化为化合物，所述化合物体内活化葡糖激酶。
在另一个实施方案中，提供了活化葡糖激酶的方法，其包括用根据本发明的化合物接触葡糖激酶。
在另一个实施方案中，提供了活化葡糖激酶的方法，其包括使根据本发明的化合物存在于受治疗者中，以便体内活化葡糖激酶。
在另一个实施方案中，提供了活化葡糖激酶的方法，其包括向受治疗者施用第一化合物，所述第一化合物体内转化为第二化合物，其中第二化合物体内活化葡糖激酶。应注意，本发明的化合物可以是第一化合物或第二化合物。
在另一个实施方案中，提供了治疗方法，其包括施用根据本发明的化合物。
在另一个实施方案中，提供了治疗患者中的已知由葡糖激酶介导的或已知通过葡糖激酶活化剂治疗的疾患的方法，其包括向患者施用治疗有效量的根据本发明的化合物。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗疾病状态的方法，对所述疾病状态而言，增加葡糖激酶活性改善所述疾病状态的病理学和/或症候学，所述方法包括：使根据本发明的化合物以对所述疾病状态的治疗有效量存在于受治疗者。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗疾病状态的方法，对所述疾病状态而言，增加葡糖激酶活性改善所述疾病状态的病理学和/或症候学，所述方法包括：向受治疗者施用第一化合物，该第一化合物体内转化为第二化合物，使得第二化合物以对所述疾病状态的治疗有效量存在于受治疗者。应注意，本发明的化合物可以是第一化合物或第二化合物。
在另一个实施方案中，提供了用于治疗疾病状态的方法，对所述疾病状态而言，增加葡糖激酶活性改善所述疾病状态的病理学和/或症候学，所述方法包括：向受治疗者施用根据本发明的化合物，使得所述化合物以对所述疾病状态的治疗有效量存在于受治疗者。
在另一个实施方案中，提供了使用根据本发明的化合物以制造用于治疗已知由葡糖激酶介导的或已知由葡糖激酶活化剂治疗的疾病状态的药物的方法。
应注意，关于所有以上实施方案，本发明意在包括所述化合物的所有药学上可接受的离子化形式（例如盐）和溶剂化物（例如水合物），不管是否指出所述离子化形式和溶剂化物，因为施用离子化或溶剂化形式的药剂在本领域中是公知的。还应注意，除非指定特定的立体化学，否则列举的化合物意在包括所有可能的立体异构体（例如取决于手性中心数量的对映体或非对映体），不依赖于化合物是否作为单一异构体或异构体的混合物存在。此外，除非另有说明，列举的化合物意在包括所有可能的共振形式和互变异构体。对于权利要求，措辞“包括式…的化合物”意在包括所述化合物和所有药学上可接受的离子化形式和溶剂化物、所有可能的立体异构体和所有可能的共振形式和互变异构体，除非在特定的权利要求中另外具体说明。
应进一步注意，还可以施用体内改变并变为根据本发明的化合物的前药。不管是否指定前药递送，使用本发明的化合物的不同方法意在包括施用体内转化为根据本发明的化合物的前药。还应注意，本发明的某些化合物可以在活化葡糖激酶之前在体内改变，并且因此它们本身可以是另一种化合物的前药。另一种化合物的这类前药本身可以或不可以独立地具有葡糖激酶活性。
附图简述
图1图示本申请涉及的SEQ.ID No.1。
定义
就本申请而言，除非另有说明，否则说明书和权利要求中所使用的以下术语应该具有以下含义。
应注意，如在说明书和所附的权利要求中使用，单数形式“一（a）”、“一（an）”和“该（the）”包括复数对象，除非上下文中另外清楚地指出。此外，标准化学术语的定义可参见参考工具书，所述参考工具书包括Carey和Sundberg“Advanced Organic Chemistry（高等有机化学）第4版”，第A(2000)和B(2001)卷，Plenum Press,New York。此外，除非另外指出，否则使用本领域技术内的质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学的常规方法。
“脂环（alicyclic）”指含括非芳环结构的部分。脂环部分可以是饱和的或具有一个、两个或更多个双键或三键的部分不饱和的。脂环部分还可以任选地包括杂原子，诸如氮、氧和硫。氮原子可以任选地被季铵化或氧化，并且硫原子可以任选地被氧化。脂环部分的实例包括但不限于具有(C3-8)环的部分，诸如环丙基、环己烷、环戊烷、环戊烯、环戊二烯、环己烷、环己烯、环己二烯、环庚烷、环庚烯、环庚二烯、环辛烷、环辛烯和环辛二烯。
“脂肪族”指以组成碳原子的直链或支链排列为特征的部分，并且可以是饱和的或具有一个、两个或更多个双键或三键的部分不饱和的。
“烯基”指含有至少一个碳碳双键的直链或支链碳链(-CR=CR′-或–CR=CR′R″，其中R、R′和R″各自独立地是氢或另外的取代基)。烯基的实例包括乙烯基、烯丙基、异丙烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基以及类似基团。在特定的实施方案中，“烯基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C2-20)烯基、(C2-15)烯基、(C2-10)烯基、(C2-5)烯基或(C2-3)烯基。可选地，“烯基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C2)烯基、(C3)烯基或(C4)烯基。
“亚烯基（alkenylene）”指具有一个或多个碳碳双键的直链或支链的二价碳链（-CR=CR′-，其中R和R′各自独立地是氢或另外的取代基）。亚烯基的实例包括乙烯-1,2-二基、丙烯-1,3-二基、亚甲基-1,1-二基以及类似基团。在特定的实施方案中，“亚烯基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C2-20)亚烯基、(C2-15)亚烯基、(C2-10)亚烯基、(C2-5)亚烯基或(C2-3)亚烯基。可选地，“亚烯基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C2)亚烯基、(C3)亚烯基或(C4)亚烯基。
“烷氧基”指具有另外的烷基取代基的氧部分。本发明的烷氧基可以被任选地取代。
“烷基”被单独地表示时，指具有碳原子链的直链或支链的饱和脂肪族基团，任选地碳原子中的一个或多个用氧（参见“氧杂烷基”）、羰基(参见“氧代烷基”)、硫(参见“硫代烷基”)和/或氮(参见“氮杂烷基”)取代。通常使用(CX)烷基和(CX-Y)烷基，其中X和Y表示链中碳原子的数量。例如，(C1-6)烷基包括具有1个和6个之间的碳的链的烷基（例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基烯丙基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基以及类似基团）。与另一种基团一起表示的烷基（例如在芳基烷基、杂芳基烷基以及类似基团中）指具有指定原子数量的直链或支链的饱和或不饱和的二价脂肪族基团或当没有指定原子时指键（例如(C6-10)芳基(C1-3)烷基包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、2-噻吩基甲基、2-吡啶基甲基以及类似基团）。在特定的实施方案中，“烷基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C1-20)烷基、(C1-15)烷基、(C1-10)烷基、(C1-5)烷基或(C1-3)烷基。可选地，“烷基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C1)烷基、(C2)烷基或(C3)烷基。
除非另外指出，“亚烷基”指直链或支链的饱和或不饱和的二价脂肪族基团。通常使用(CX)亚烷基和(CX-Y)亚烷基，其中X和Y表示链中碳原子的数量。例如，(C1-6)亚烷基包括亚甲基(-CH2-)、1,2-亚乙基(-CH2CH2-)、1,3-亚丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)、1,4-亚丁-2-烯基(-CH2CH=CHCH2-)、2-甲基-1,4-亚丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、1,5-亚戊基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)以及类似基团。在特定的实施方案中，“亚烷基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C1-20)亚烷基、(C1-15)亚烷基、(C1-10)亚烷基、(C1-5)亚烷基或(C1-3)亚烷基。可选地，“亚烷基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C1)亚烷基、(C2)亚烷基或(C3)亚烷基。
“亚烷基（alkylidene）”指通过双键连接到母体分子的直链或支链的饱和或不饱和的脂肪族基团。通常使用(CX)亚烷基和(CX-Y)亚烷基，其中X和Y表示链中碳原子的数量。例如，(C1-6)亚烷基包括亚甲基(=CH2)、亚乙基(=CHCH3)、异亚丙基(=C(CH3)2)、亚丙基(=CHCH2CH3)、亚烯丙基(=CH-CH=CH2)以及类似基团。在特定的实施方案中，“亚烷基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C1-20)亚烷基、(C1-15)亚烷基、(C1-10)亚烷基、(C1-5)亚烷基或(C1-3)亚烷基。可选地，“亚烷基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C1)亚烷基、(C2)亚烷基或(C3)亚烷基。
“炔基”指含有至少一个碳碳叁键的直链或支链碳链(-C≡C-或–C≡CR，其中R是氢或另外的取代基)。炔基的实例包括乙炔基、炔丙基、3-甲基-1-戊炔基、2-庚炔基以及类似基团。在特定的实施方案中,“炔基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C2-20)炔基、(C2-15)炔基、(C2-10)炔基、(C2-5)炔基或(C2-3)炔基。可选地，“炔基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C2)炔基、(C3)炔基或(C4)炔基。
“亚炔基”指具有一个或多个碳碳叁键的直链或支链的二价碳链（-CR≡CR′-，其中R和R′各自独立地是氢或另外的取代基）。亚炔基的实例包括乙炔-1,2-二基、丙炔-1,3-二基以及类似基团。在特定的实施方案中，“亚炔基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C2-20)亚炔基、(C2-15)亚炔基、(C2-10)亚炔基、(C2-5)亚炔基或(C2-3)亚炔基。可选地，“亚烯基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C2)亚炔基、(C3)亚炔基或(C4)亚炔基。
“酰氨基”指基团–C(=O)-NR-、–C(=O)-NRR′、-NR-C(=O)-和/或-NR-C(=O)R′，其中每个R和R′独立地是氢或另外的取代基。
“氨基”指具有两个另外的取代基的氮部分，其中例如，氢或碳原子连接于氮。例如，代表性的氨基包括-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NH((C1-10)烷基)、-N((C1-10)烷基)2、-NH(芳基)、-NH(杂芳基)、-N(芳基)2、-N(杂芳基)2以及类似基团。任选地，两个取代基和氮一起还可以形成环。除非另外指出，含有氨基部分的本发明的化合物可包括其被保护的衍生物。氨基部分的合适保护基包括乙酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基以及类似基团。
“动物”包括人、非人哺乳动物（例如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿以及类似动物）和非哺乳动物（例如鸟以及类似动物）。
“芳烃”指这样一个部分，其中组成原子构成不饱和的环体系，环体系中所有的原子是sp2杂化的，并且π电子的总数等于4n+2。芳环可以是环原子仅为碳原子或可以包括碳或非碳原子（参见“杂芳基”）的环。
“芳基”指单环或多环集合环，其中每个环是芳族的，或当与一个或多个环稠合时形成芳族集合环。如果一个或多个环原子不是碳（例如N、S），则芳基是杂芳基。通常使用(CX)芳基和(CX-Y)芳基，其中X和Y表示环中碳原子的数量。在特定的实施方案中，“芳基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C3-14)芳基、(C3-10)芳基、(C3-7)芳基、(C8-10)芳基或(C5-7)芳基。可选地，“芳基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C5)芳基、(C6)芳基、(C7)芳基、(C8)芳基、(C9)芳基或(C10)芳基。
“氮杂烷基”指如上所定义的烷基，只是其中形成烷基链的碳原子中的一个或多个用取代或未取代的氮原子取代(-NR-或-NRR′，其中R和R′各自独立地是氢或另外的取代基)。例如(C1-10)氮杂烷基指包括1个和10个之间的碳原子和一个或多个氮原子的链。
“二环烃基”指饱和或部分不饱和的稠合二环、螺二环或桥二环集合环。在特定的实施方案中，“二环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C4-15)二环烃基、(C4-10)二环烃基、(C6-10)二环烃基或(C8-10)二环烃基。可选地，“二环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C8)二环烃基、(C9)二环烃基或(C10)二环烃基。
“二环芳基”指稠合二环、螺二环或桥二环集合环，其中构成所述集合环的环中的至少一个是芳族的。通常使用(CX)二环芳基和(CX-Y)二环芳基，其中X和Y表示在二环集合环中并直接连接到环的碳原子的数量。在特定的实施方案中，“二环芳基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C4-15)二环芳基、(C4-10)二环芳基、(C6-10)二环芳基或(C8-10)二环芳基。可选地，“二环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C8)二环芳基、(C9)二环芳基或(C10)二环芳基。
如本文所用，“桥环（Bridging ring）”和“桥环（bridged ring）”指连接到另一个环以形成具有双环或多环结构的化合物的环，其中两个环共用的两个环原子不直接相互连接。具有桥环的常见化合物的非排他实例包括冰片、降莰烷、7-氧杂二环[2.2.1]庚烷以及类似化合物。二环体系中的一个或两个环还可以包含杂原子。
“氨基甲酰基”指基团-OC(O)NRR′，其中R和R′各自独立地是氢或另外的取代基。
“碳环”指由碳原子组成的环。
“羰基”指基团–C(=O)-和/或–C(=O)R，其中R是氢或另外的取代基。应注意，羰基可以用多种取代基进一步取代以形成不同的羰基，包括酸、卤化酰基、醛、酰胺、酯和酮。
“羧基”指基团–C(=O)-O-和/或–C(=O)-OR，其中R是氢或另外的取代基。应注意，含有羧基部分的本发明的化合物可包括其被保护的衍生物，即，其中氧用保护基取代。羧基部分的合适保护基包括苄基、叔丁基以及类似基团。
“氰基”指基团-CN。
“环烃基”指非芳族的饱和或部分不饱和的单环、二环或多环集合环。通常使用(CX)环烃基和(CX-Y)环烃基，其中X和Y表示集合环中碳原子的数量。例如，(C3-10)环烃基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、2,5-环己二烯基、二环[2.2.2]辛基、金刚烷-1-基、十氢化萘基、氧代环己基、二氧代环己基、硫代环己基、2-氧代二环[2.2.1]庚-1-基以及类似基团。在特定的实施方案中，“环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C3-14)环烃基、(C3-10)环烃基、(C3-7)环烃基、(C8-10)环烃基或(C5-7)环烃基。可选地，“环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C5)环烃基、(C6)环烃基、(C7)环烃基、(C8)环烃基、(C9)环烃基或(C10)环烃基。
“亚环烃基”指二价的饱和或部分不饱和的单环、二环或多环集合环。通常使用(CX)亚环烃基和(CX-Y)亚环烃基，其中X和Y表示集合环中碳原子的数量。在特定的实施方案中，“亚环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C3-14)亚环烃基、(C3-10)亚环烃基、(C3-7)亚环烃基、(C8-10)亚环烃基或(C5-7)亚环烃基。可选地，“亚环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是(C5)亚环烃基、(C6)亚环烃基、(C7)亚环烃基、(C8)亚环烃基、(C9)亚环烃基或(C10)亚环烃基。
“疾病”具体包括动物或其部分的任何不健康的状态，并且包括可以由施用于该动物的医学或兽医治疗引起的或伴随的不健康的状态，即所述治疗的“副作用”。
如本文所用，“稠环”指连接于另一个环以形成具有二环结构的化合物的环，其中两个环共用的环原子直接相互连接。稠环的非排他实例包括萘烷、萘、蒽、菲、吲哚、呋喃、苯并呋喃、喹啉以及类似稠环。具有稠环体系的化合物可以是饱和的、部分饱和的碳环化合物、杂环化合物、芳族化合物、杂芳族化合物以及类似化合物。
“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代。
“杂烷基”指如本申请中所定义的烷基，条件是烷基链中的原子中一个或多个是杂原子。在特定的实施方案中，“杂烷基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是杂(C1-20)烷基、杂(C1-15)烷基、杂(C1-10)烷基、杂(C1-5)烷基、杂(C1-3)烷基或杂(C1-2)烷基。可选地，“杂烷基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是杂(C1)烷基、杂(C2)烷基或杂(C3)烷基。
“杂芳基”指单环、二环或多环芳族基团，其中至少一个环原子是杂原子并且剩余的环原子是碳。单环杂芳基包括但不限于具有五个或六个环原子的环芳基，其中至少一个环原子是杂原子，并且剩余的环原子是碳。氮原子可以任选地被季铵化，并且硫原子可以任选地被氧化。本发明的杂芳基包括但不限于从以下化合物衍生的那些杂芳基：呋喃、咪唑、异噻唑、异噁唑、噁二唑、噁唑、1,2,3-噁二唑、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯啉、噻唑、1,3,4-噻二唑、三唑和四唑。“杂芳基”还包括但不限于二环或三环，其中杂芳基环稠合于独立地选自由芳环、环烃基环、环烯基环和另一个单环杂芳环或杂环烃基环组成的组的一个或两个环。这些二环杂芳基或三环杂芳基包括但不限于从以下化合物衍生的那些基团：苯并[b]呋喃、苯并[b]噻吩、苯并咪唑、咪唑并[4,5-c]吡啶、喹唑啉、噻吩并[2,3-c]吡啶、噻吩并[3,2-b]吡啶、噻吩并[2,3-b]吡啶、吲嗪、咪唑并[1,2a]吡啶、喹啉、异喹啉、酞嗪、喹喔啉、萘啶、喹嗪、吲哚、异吲哚、吲唑、二氢吲哚、苯并噁唑、苯并吡唑、苯并噻唑、咪唑并[1,5-a]吡啶、吡唑并[1,5-a]吡啶、咪唑并[1,2-a]嘧啶、咪唑并[1,2-c]嘧啶、咪唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,5-c]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡啶、吡咯并[2,3-c]吡啶、吡咯并[3,2-c]吡啶、吡咯并[3,2-b]吡啶、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡咯并[3,2-d]嘧啶、吡咯并[2,3-b]吡嗪、吡唑并[1,5-a]吡啶、吡咯并[1,2-b]哒嗪、吡咯并[1,2-c]嘧啶、吡咯并[1,2-a]嘧啶、吡咯并[1,2-a]吡嗪、三唑并[1,5-a]吡啶、蝶啶、嘌呤、咔唑、吖啶、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪、1,2-二氢吡咯并[3,2,1-hi]吲哚、吲嗪、吡啶并[1,2-a]吲哚和2(1H)-吡啶酮。二环杂芳基或三环杂芳基可通过杂芳基本身或其所稠合的芳基、环烃基、环烯基或杂环烃基连接到母体分子。本发明的杂芳基可以是取代的或未取代的。在特定的实施方案中，“杂芳基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是杂(C1-13)芳基、杂(C2-13)芳基、杂(C2-6)芳基、杂(C3-9)芳基或杂(C5-9)芳基。可选地，“杂芳基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是杂(C3)芳基、杂(C4)芳基、杂(C5)芳基、杂(C6)芳基、杂(C7)芳基、杂(C8)芳基或杂(C9)芳基。
“杂原子”指不是碳原子的原子。杂原子的特定实例包括但不限于氮、氧和硫。
“杂原子部分”包括这样一种部分，其中通过其连接该部分的原子不是碳。杂原子部分的实例包括-NR-、-N+(O-)=、-O-、-S-或-S(O)2-，其中R是氢或另外的取代基。
“杂二环烃基”指本申请中所定义的二环烃基，条件是环中的原子中的一个或多个是杂原子。例如，如本申请中所用的杂(C9-12)二环烃基包括但不限于3-氮杂-二环[4.1.0]庚-3-基、2-氮杂-二环[3.1.0]己-2-基、3-氮杂-二环[3.1.0]己-3-基以及类似基团。在特定的实施方案中，“杂二环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是杂(C1-14)二环烃基、杂(C4-14)二环烃基、杂(C4-9)二环烃基或杂(C5-9)二环烃基。可选地，“杂二环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是杂(C5)二环烃基、杂(C6)二环烃基、杂(C7)二环烃基、杂(C8)二环烃基或杂(C9)二环烃基。
“杂二环芳基”指本申请中所定义的二环芳基，条件是环中的原子中的一个或多个是杂原子。例如，如本申请中所用的杂(C4-12)二环芳基包括但不限于2-氨基-4-氧代-3,4-二氢蝶啶-6-基、四氢异喹啉基以及类似基团。在特定的实施方案中，“杂二环芳基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是杂(C1-14)二环芳基、杂(C4-14)二环芳基、杂(C4-9)二环芳基或杂(C5-9)二环芳基。可选地，“杂二环芳基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是杂(C5)二环芳基、杂(C6)二环芳基、杂(C7)二环芳基、杂(C8)二环芳基或杂(C9)二环芳基。
“杂环烃基”指如本申请中所定义的环烃基，条件是形成环的原子中的一个或多个是独立地选自N、O或S的杂原子。杂环烃基的非排他实例包括哌啶基、4-对氧氮己环基、4-哌嗪基、吡咯烷基、全氢吡咯嗪基、1,4-二氮杂全氢甲乙双酮（1,4-diazaperhydroepinyl）、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基以及类似基团。在特定的实施方案中，“杂环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是杂(C1-13)环烃基、杂(C1-9)环烃基、杂(C1-6)环烃基、杂(C5-9)环烃基或杂(C2-6)环烃基。可选地，“杂环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是杂(C2)环烃基、杂(C3)环烃基、杂(C4)环烃基、杂(C5)环烃基、杂(C6)环烃基、杂(C7)环烃基、杂(C8)环烃基或杂(C9)环烃基。
“杂亚环烃基”指如本申请中所定义的亚环烃基，条件是环成员碳原子中的一个或多个由杂原子取代。在特定的实施方案中，“杂亚环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是杂(C1-13)亚环烃基、杂(C1-9)亚环烃基、杂(C1-6)亚环烃基、杂(C5-9)亚环烃基或杂(C2-6)亚环烃基。可选地，“杂亚环烃基”单独或与另一个基团一起表示时，可以是杂(C2)亚环烃基、杂(C3)亚环烃基、杂(C4)亚环烃基、杂(C5)亚环烃基、杂(C6)亚环烃基、杂(C7)亚环烃基、杂(C8)亚环烃基或杂(C9)亚环烃基。
“羟基”指基团-OH。
“IC50”指引起靶酶的50%抑制的抑制剂的摩尔浓度。
“亚氨基”指基团–CR(=NR′)和/或–C(=NR′)-，其中R和R′各自独立地是氢或另外的取代基。
“异构体”指具有相同分子式但是在它们的原子的性质或连接顺序不同或在它们的原子的空间排列不同的化合物。它们的原子的空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。相互之间不是镜像的立体异构体称为“非对映体”，并且，是不能重叠的镜像的立体异构体称为“对映体”或有时称为“光学异构体”。连接四个不同的取代基的碳原子称为“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两种相反手性的对映体形式。两种对映体形式的混合物称为“消旋混合物”。具有超过一个手性中心的化合物具有2n-1对映体对，其中n是手性中心的数目。具有多于一个手性中心的化合物可以以单一非对映体存在或以称为“非对映体混合物”的非对映体的混合物存在。当存在一个手性中心时，立体异构体可以表征为那个手性中心的绝对构型。绝对构型指连接到手性中心的取代基的空间排列。对映体通过它们手性中心的绝对构型来表征，并且通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-次序规则来描述。立体化学命名的惯例、确定立体化学的方法和立体异构体分离的方法是本领域公知的(例如参见“Advanced OrganicChemistry（高等有机化学）”，第4版，三月，Jerry，John Wiley&Sons,NewYork,1992)。
“离去基团”指具有与其在合成有机化学常规相关的含义的基团，即在反应(例如烷基化)条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤代（例如F、Cl、Br和I）、烷基（例如，甲基和乙基）和磺酰氧基（例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基和甲苯磺酰氧基）、硫代甲基、噻吩氧基、二卤代膦酰氧基、四卤代磷酰氧基（tetrahalophosphoxy）、苄氧基、异丙氧基、酰氧基以及类似基团。
在两个其他部分之间的“提供Ｘ个原子间距的部分”和“提供Ｘ个原子间距的连接体”指直接连接两个其他部分的原子链是Ｘ个原子的长度。当X被给定为一个范围（例如X1-X2）时，则原子链是至少X1个原子的长度并且不超过X2个原子的长度。应理解，原子链可以由原子的组合形成，所述原子包括，例如碳、氮、硫和氧原子。此外，当化合价允许时，每个原子可以任选地连接到一个或多个取代基。此外，原子链可以形成环的一部分。因此，在一个实施方案中，在两个其他部分（R和R′）之间的提供Ｘ个原子间距的部分可以由R-(L)X-R′表示，其中每个Ｌ独立地选自由CR″R″′、NR″″、O、S、CO、CS、C=NR″″′、SO、SO2以及类似基团组成的组，其中R″、R″′、R″″和R″″′中的任何两个或更多个可以合在一起以形成取代的或未取代的环。
“硝基”指基团-NO2。
“氧杂烷基”指如上所定义的烷基，只是其中形成烷基链的碳原子中的一个或多个用氧原子替换（-O-或–OR，其中R是氢或另外的取代基）。例如，氧杂(C1-10)烷基指包含1个和10个之间的碳和一个或多个氧原子的链。
“氧代烷基”指如上所定义的烷基，只是其中形成烷基链的碳原子中的一个或多个用羰基替换(-C(=O)-或–C(=O)-R，其中R是氢或另外的取代基)。羰基可以是醛、酮、酯、酰胺、酸或卤化酰基。例如，氧代(C1-10)烷基指包含1个和10个之间的碳和一个或多个羰基的链。
“氧基（oxy）”指基团-O-或–OR，其中R是氢或另外的取代基。因此应注意，氧基可以用多种取代基进一步取代以形成不同的氧基，其包括羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基或羰氧基。
“药学上可接受的”指用于制备一般来说安全的、无毒的并且既不是生物上也不是其它方面不合需要的药物组合物的那些，并且包括兽医使用以及人类药用可接受的那些。
“药学上可接受的盐”指是如上所定义的药学上可接受的且具有所需的药理学活性的本发明的化合物的盐。这种盐包括由无机酸或由有机酸形成的酸加成盐，无机酸诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸以及类似的无机酸；有机酸诸如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻（4-羟基苯甲酰基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4′-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸、黏康酸以及类似的有机酸。
药学上可接受的盐还包括碱加成盐，它可以在当存在的酸性质子能够与无机碱或有机碱反应时形成。可接受的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺以及类似的有机碱。
“多核环”包括二环和多环的环。包含多核环的各个环可以是稠环、螺环或桥环。
“前药”指体内经代谢可转化为根据本发明的抑制剂的化合物。前药自身可具有或也可没有关于给定靶蛋白的活性。例如，包含羟基的化合物可以作为酯来施用，该酯体内通过水解转化为羟基化合物。可以体内转化为羟基化合物的合适的酯包括乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、磷酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对甲苯酰酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺酸酯、奎尼酸酯、氨基酸的酯以及类似的酯。相似地，包含胺基的化合物可以作为酰胺施用，酰胺体内通过水解转化为胺化合物。
“被保护的衍生物”指其中一个或多个活性位点用保护基封闭的抑制剂的衍生物。被保护的衍生物用于制备抑制剂，或本身可有作为抑制剂的活性。合适保护基的综合列表可参见T.W.Greene,Protecting Groups inOrganic Synthesis（有机合成中的保护基），第3版，John Wiley&Sons,Inc.1999。
“环”和“集合环”指碳环或杂环体系，并且包括芳族体系和非芳族体系。所述体系可以是单环、二环或多环。此外，对于二环和多环体系，包含多核环的各个环可以是稠环、螺环或桥环。
“受治疗者”和“患者”包括人、非人的哺乳动物（例如狗、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿以及类似动物）和非哺乳动物（例如鸟以及类似动物）。
“体内可转化为氢的取代基”指通过酶学或化学方法可转化为氢原子的任何基团，酶学或化学方法包括但不限于水解和氢解。实例包括可水解基团，诸如酰基、具有氧羰基的基团、氨基酸残基、肽残基、邻硝基苯硫基（o-nitrophenylsulfenyl）、三甲基硅烷基、四氢吡喃基、二苯基氧膦基以及类似基团。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基以及类似基团。具有氧羰基的基团的实例包括乙氧羰基、叔丁氧羰基[(CH3)3C-OCO-]、苄氧羰基、对甲氧基苄氧羰基、乙烯氧羰基、β-(对甲苯磺酰基)乙氧羰基以及类似基团。合适的氨基酸残基的实例包括氨基酸残基本身和用保护基保护的氨基酸残基。合适的氨基酸残基包括但不限于以下氨基酸的残基：Gly(甘氨酸)、Ala(丙氨酸；CH3CH(NH2)CO-)、Arg(精氨酸)、Asn(天冬酰胺)、Asp(天冬氨酸)、Cys(半胱氨酸)、Glu(谷氨酸)、His(组氨酸)、Ile(异亮氨酸)、Leu(亮氨酸；(CH3)2CHCH2CH(NH2)CO-)、Lys(赖氨酸)、Met(蛋氨酸)、Phe(苯丙氨酸)、Pro(脯氨酸)、Ser(丝氨酸)、Thr(苏氨酸)、Trp(色氨酸)、Tyr(酪氨酸)、Val(缬氨酸)、Nva(正缬氨酸)、Hse(高丝氨酸)、4-Hyp(4-羟基脯氨酸)、5-Hyl(5-羟基赖氨酸)、Orn(鸟氨酸)和β-Ala。合适的保护基的实例包括通常在肽合成中使用的那些保护基，包括酰基（诸如甲酰基和乙酰基）、芳基甲基氧羰基(诸如苄氧羰基和对硝基苄氧羰基)、叔丁氧羰基[(CH3)3C-OCO-]以及类似基团。合适的肽残基包括含有2个至5个并且任选地2个至3个上述氨基酸残基的肽残基。这样的肽残基的实例包括但不限于，诸如Ala-Ala[CH3CH(NH2)CO-NHCH(CH3)CO-]、Gly-Phe、Nva-Nva、Ala-Phe、Gly-Gly、Gly-Gly-Gly、Ala-Met、Met-Met、Leu-Met和Ala-Leu的肽的残基。这些氨基酸残基或肽残基可以以D型、L型或其混合物的立体化学构型存在。此外，氨基酸残基和肽残基可具有不对称碳原子。具有不对称碳原子的合适氨基酸残基的实例包括Ala、Leu、Phe、Trp、Nva、Val、Met、Ser、Lys、Thr和Tyr的残基。具有不对称碳原子的肽残基包括具有一个或多个组成氨基酸残基的肽残基，所述氨基酸残基具有不对称碳原子。合适的氨基酸保护基的实例包括通常在肽合成中使用的那些保护基，所述保护基包括酰基（诸如甲酰基和乙酰基）、芳基甲基氧羰基(诸如苄氧羰基和对硝基苄氧羰基)、叔丁氧羰基[(CH3)3C-OCO-]以及类似基团。“体内可转化为氢的”取代基的其他实例包括可还原消除的可氢解基团（hydrogenolyzable group）。合适的可还原消除的可氢解基团的实例包括但不限于芳基磺酰基(诸如邻甲苯磺酰基)；用苯基或苄氧基取代的甲基（诸如苄基、三苯甲基和苄氧基甲基）；芳基甲氧羰基(诸如苄氧羰基和邻甲氧基-苄氧羰基)；和卤代乙氧羰基(诸如β,β,β-三氯乙氧羰基和β-碘乙氧羰基)。
“取代或未取代”指给定部分可以仅由氢取代基通过可用的化合价（available valency）组成（未取代的）或可通过可用的化合价进一步包括一个或多个非氢取代基（取代的），它们不用给定部分的名称另外指定。例如，异丙基是用-CH3取代的1,2-亚乙基部分的实例。一般来说，非氢取代基可以是可连接到指定被取代的给定部分的原子的任何取代基。取代基的实例包括但不限于醛、脂环、脂肪族、(C1-10)烷基、亚烷基、亚烷基、酰胺、氨基、氨基烷基、芳香族、芳基、二环烃基、二环芳基、氨基甲酰基、碳环基、羧基、羰基、环烃基、亚环烃基、酯、卤代、杂二环烃基、杂亚环烃基、杂芳基、杂二环芳基、杂环烃基、氧代、羟基、亚氨基酮、酮、硝基、氧杂烷基和氧代烷基部分，它们每个还可任选地为取代的或未取代的。在一个特定的实施方案中，取代基的实例包括但不限于氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基（sulfinyl）、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基。此外，取代基自身由另外的取代基任选地取代。在一个特定的实施方案中，另外的取代基的实例包括但不限于氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、(C1-10)氮杂烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基。
“亚磺酰基”指基团–SO-和/或–SO-R，其中R是氢或另外的取代基。应注意，亚磺酰基可用多种取代基进一步取代以形成不同的亚磺酰基，其包括亚磺酸、亚磺酰胺（sulfinamide）、亚磺酰酯和亚砜。
“磺酰基”指基团-SO2-和/或–SO2-R，其中R是氢或另外的取代基。应注意，磺酰基可用多种取代基进一步取代以形成不同的磺酰基，其包括磺酸、磺酰胺、磺酸酯和砜。
“治疗有效量”指当施用于动物以治疗疾病时，足以实现对该疾病的这种治疗的量。
“硫代”指用硫取代氧，并且包括但不限于含有-SR、-S-和=S的基团。
“硫代烷基”指如上所定义的烷基，只是其中形成烷基链的碳原子中的一个或多个用硫原子替换（-S-或–S-R，其中R是氢或另外的取代基）。例如，硫代(C1-10)烷基指含有1个和10个之间的碳原子和一个或多个硫原子的链。
“硫代羰基”指基团–C(=S)-和/或–C(=S)-R，其中R是氢或另外的取代基。应注意，硫代羰基可用多种取代基进一步取代以形成不同的硫代羰基，其包括硫代酸、硫代酰胺、硫代酸酯和硫酮。
“治疗（treatment）”或“治疗（treating）”指本发明化合物的任何施用，并且包括：
（1）预防疾病在可能易患该疾病但是还没有经受或呈现出该疾病的病理学或症状学的动物中出现，
（2）抑制经受或呈现出疾病的病理学或症状学的动物中的疾病（即阻止病理学和/或症状学的进一步发展），或
（3）缓解正经受或呈现出疾病的病理学或症状学的动物中的疾病（即逆转病理学和/或症状学）。
应注意，关于本文所提供的所有的定义，从可包括所指定取代基之外的另外的取代基这个意义上说，这些定义应该被理解为开放性的。因此，C1烷基表示有一个碳原子，但是不表示碳原子上的取代基是什么。因此，(C1)烷基包括甲基(即-CH3)以及-CRR′R″，其中R、R′和R″各自独立地为氢或另外的取代基，其中连接到碳的原子是杂原子或氰基。因此例如，CF3、CH2OH和CH2CN都是(C1)烷基。类似地，诸如烷基氨基以及类似物的术语包括二烷基氨基和类似物。
具有用虚线键表示的式的化合物意在包括任选地具有零个、一个或多个双键的式，如以下所示例和示出：
Figure GDA00001807170100201
此外，组成本发明的化合物的原子意在包括该原子的所有同位素形式。如本文所用，同位素包括具有相同原子序数但是不同的质量数的那些原子。作为一般实例且并非限制，氢的同位素包括氚和氘，碳的同位素包括13C和14C。
发明详述
本发明涉及可用于调节己糖激酶的化合物，并且具体是活化葡糖激酶（本文称为“GK”）的化合物。本发明还涉及包括所述化合物的药物组合物、药盒和制品。此外，本发明涉及用于制备所述化合物的方法和中间体。进一步地，本发明涉及使用所述化合物的方法。应注意，本发明的化合物还可具有对其他己糖激酶家族成员的活性，并且因此可用于解决与这些其他家族成员相关的疾病状态。
葡糖激酶活化剂
在一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式或其多晶型物、溶剂化物、酯、互变异构体、对映体、药学上可接受的盐或前药：
Figure GDA00001807170100211
其中
R1选自由杂(C3-12)环烃基、杂(C3-12)二环烃基、杂芳基和杂(C4-12)二环芳基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和体内可转化为氢的取代基组成的组；
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R6是–L1-R22；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
或任何两个R5、R6和R7合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在以上实施方案的一个变化方案中，当R5和R6与它们所连接的环一起形成未取代的吲唑-1-基时，R1不是5-(3-乙酰氨基环丁基)-1H-吡唑-3-基。在以上实施方案的另一个变化方案中，当R3是苯基并且R2、R4、R5、R6和R7都是氢时，R1不是5-(2-氯苄基)噻唑-2-基。
在另一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100251
其中
m选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11组成的组；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100252
其中
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100261
其中
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
其中
q选自由3、4和5组成的组；
每个X独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环，且
剩余的变量如上所述。
在以上实施方案的一个变化方案中，当R5和R6与它们所连接的环一起形成未取代的吲唑-1-基时，环A不是5-(3-乙酰氨基环丁基)-1H-吡唑-3-基。在以上实施方案的另一个变化方案中，当R3是苯基并且R2、R4、R5、R6和R7都是氢时，环A不是5-(2-氯苄基)噻唑-2-基。
在另一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100291
其中
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
q选自由3、4和5组成的组；
每个X独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环，且
剩余的变量如上所述。
在另一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
其中
X1、X2和X3各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
或任何两个R7、R9、R10、R11和R12合在一起以形成取代的或未取代的环。
在一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100331
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
或任何两个R7、R9、R10、R11和R12合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100351
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在以上实施方案的一个变化方案中，当R7和每个R8都是氢时，R1不是5-(3-乙酰氨基环丁基)-1H-吡唑-3-基。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100352
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在以上实施方案的一个变化方案中，当R7和每个R8都是氢时，R1不是5-(3-乙酰氨基环丁基)-1H-吡唑-3-基。
在又一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100361
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
m选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100371
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
p′选自由0、1、2、3、4、5、6和7组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100381
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100401
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
q选自由3、4和5组成的组；
每个X独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在以上实施方案的一个变化方案中，当R7和每个R8都是氢时，环A不是5-(3-乙酰氨基环丁基)-1H-吡唑-3-基。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100431
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
q选自由3、4和5组成的组；
每个X独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在另一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100451
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100461
其中
n″选自由0、1和2组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100462
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
m选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100481
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
p′选自由0、1、2、3、4、5、6和7组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100491
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100501
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100511
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
q选自由3、4和5组成的组；
每个X独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100531
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
q选自由3、4和5组成的组；
每个X独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100561
其中
n″选自由0、1和2组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100571
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
m选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
p′选自由0、1、2、3、4、5、6和7组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100601
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100611
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
q选自由3、4和5组成的组；
每个X独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100631
其中
n′选自由0、1、2和3组成的组；
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
q选自由3、4和5组成的组；
每个X独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R7或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在另一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100651
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R5或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100661
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
m选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R5或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100671
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R5或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100681
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R5或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100701
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
q选自由3、4和5组成的组；
每个X独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R5或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个进一步的实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100721
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
q选自由3、4和5组成的组；
每个X独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或R8和R5或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在又一个实施方案中，本发明的葡糖激酶活化剂具有下式：
Figure GDA00001807170100741
其中
X1、X2和X3各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
或任何两个R5、R9、R10、R11和R12合在一起以形成取代的或未取代的环；且
剩余的变量如上所述。
在本发明的另一个方面中，本发明涉及制备用作葡糖激酶活化剂的化合物的方法。在一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
使具有式
Figure GDA00001807170100761
的化合物与具有式
Figure GDA00001807170100762
的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170100763
的第一反应产物；
使第一反应产物与具有式
Figure GDA00001807170100764
的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170100765
的第二反应产物；
处理第二反应产物以形成具有式
Figure GDA00001807170100766
的第三反应产物；以及
使第三反应产物与具有式NHR1R2的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170100771
的第四反应产物，
其中
R1选自由杂(C3-12)环烃基、杂(C3-12)二环烃基、杂芳基和杂(C4-12)二环芳基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和体内可转化为氢的取代基组成的组；
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R6是–L1-R22；
或R5和R6合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；且
G1和G2各自独立地是离去基团。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
使具有式的化合物与具有式
Figure GDA00001807170100802
的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170100803
的第一反应产物；
使第一反应产物与具有式SHR22的化合物反应以形成具有式的第二反应产物；
处理第二反应产物以形成具有式
Figure GDA00001807170100805
的第三反应产物；以及
使第三反应产物与具有式NHR1R2的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170100806
的第四反应产物，
其中
R1选自由杂(C3-12)环烃基、杂(C3-12)二环烃基、杂芳基和杂(C4-12)二环芳基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和体内可转化为氢的取代基组成的组；
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
或R5和R7合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；且
G1和G2各自独立地是离去基团。
在又一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
处理具有式
Figure GDA00001807170100831
的化合物以形成具有式
Figure GDA00001807170100841
的第一反应产物；
使第一反应产物与具有式
Figure GDA00001807170100842
的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170100843
的第二反应产物；以及
处理第二反应产物以形成具有式
Figure GDA00001807170100844
的第三反应产物，
其中
R2选自由氢和体内可转化为氢的取代基组成的组；
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R6是–L1-R22；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
或任何两个R5、R6和R7合在一起以形成取代的或未取代的环；
X5选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
Z选自由CR14R15、NR16、O和S组成的组；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在又一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
使具有式
Figure GDA00001807170100901
的化合物与具有式NHR27R28的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170100902
的第一反应产物；
使第一反应产物与具有式的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170100904
的第二反应产物；以及
使第二反应产物与具有式
Figure GDA00001807170100905
的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170100911
的第三反应产物，
其中
R2选自由氢和体内可转化为氢的取代基组成的组；
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R6是–L1-R22；
或R5和R6合在一起以形成取代的或未取代的环；
X5和X6各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
Z选自由CR14R15、NR16、O和S组成的组；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；且
G2和G3各自独立地是离去基团。
在一个进一步的实施方案中，所述方法包括以下步骤：
使具有式
Figure GDA00001807170100961
的化合物与具有式
Figure GDA00001807170100962
的化合物反应以形成具有式的第一反应产物；
处理第一反应产物以形成具有式
Figure GDA00001807170100964
的第二反应产物；
使第二反应产物与具有式
Figure GDA00001807170100971
的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170100972
的第三反应产物；以及
使第三反应产物与具有式NHR1R2的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170100973
的第四反应产物，
其中
R1选自由杂(C3-12)环烃基、杂(C3-12)二环烃基、杂芳基和杂(C4-12)二环芳基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和体内可转化为氢的取代基组成的组；
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
或R5和R7合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；且
G2和G6各自独立地是离去基团。
在又一个进一步的实施方案中，所述方法包括以下步骤：
使具有式的化合物与具有式的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170101003
的第一反应产物；
使第一反应产物与具有式
Figure GDA00001807170101004
的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170101005
第二反应产物；以及
使第二反应产物与具有式NHR1R2的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170101006
的第三反应产物；
其中
X1和X2各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R1选自由杂(C3-12)环烃基、杂(C3-12)二环烃基、杂芳基和杂(C4-12)二环芳基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和体内可转化为氢的取代基组成的组；
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
或任何两个R7、R9、R10、R11和R12合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；且
G2和G4各自独立地是离去基团。
在又一个进一步的实施方案中，所述方法包括以下步骤：
使具有式
Figure GDA00001807170101051
的化合物与具有式
Figure GDA00001807170101052
的化合物反应以形成具有式的第一反应产物；
使第一反应产物与具有式
Figure GDA00001807170101054
的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170101055
的第二反应产物；
使第二反应产物与具有式NHR1R2的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170101056
的第三反应产物；以及
处理第三反应产物以形成具有式
Figure GDA00001807170101061
的第四反应产物，
其中
X1和X2各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R1选自由杂(C3-12)环烃基、杂(C3-12)二环烃基、杂芳基和杂(C4-12)二环芳基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和体内可转化为氢的取代基组成的组；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
或任何两个R7、R9、R10、R11和R12合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和环之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；
G2和G4各自独立地是离去基团；且
G5是保护基。
在另一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：在足以形成具有式
Figure GDA00001807170101091
的第二反应产物的条件下处理具有式
Figure GDA00001807170101092
的第一反应产物，
其中
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R6是–L1-R22；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
或任何两个R5、R6和R7合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在以上实施方案的一个变化方案中，所述方法进一步包括以下步骤：
使具有式
Figure GDA00001807170101131
的化合物与具有式
Figure GDA00001807170101132
的化合物反应以形成第一反应，其中G2是离去基团。
在以上实施方案和变化方案的另一个变化方案中，所述方法进一步包括以下步骤：
使第二反应产物与具有式NHR1R2的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170101133
的第三反应产物，
其中
R1选自由杂(C3-12)环烃基、杂(C3-12)二环烃基、杂芳基和杂(C4-12)二环芳基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的；且
R2选自由氢和体内可转化为氢的取代基组成的组。
在又一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
使具有式
Figure GDA00001807170101134
的化合物与具有式
Figure GDA00001807170101135
的化合物反应以形成具有式的第一反应产物；
在足以形成具有式
Figure GDA00001807170101141
的第二反应产物的条件下处理第一反应产物；
使第二反应产物与具有式
Figure GDA00001807170101142
的化合物反应以形成具有式的第三反应产物；
使第三反应产物与具有式
Figure GDA00001807170101144
的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170101145
的第四反应产物；以及
使第四反应产物与具有式NHR1R2的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170101146
的第五反应产物，
其中
X1、X2和X3各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R1选自由杂(C3-12)环烃基、杂(C3-12)二环烃基、杂芳基和杂(C4-12)二环芳基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和体内可转化为氢的取代基组成的组；
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
或任何两个R9、R10、R11和R12合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；且
G2和G4各自独立地是离去基团。
在又一个实施方案中，所述方法包括以下步骤：
使具有式
Figure GDA00001807170101181
的化合物与具有式
Figure GDA00001807170101182
的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170101183
的第一反应产物；
在足以形成具有式
Figure GDA00001807170101184
的第二反应产物的条件下处理第一反应产物；
在足以形成具有式
Figure GDA00001807170101185
的第三反应产物的条件下处理第二反应产物；
使第三反应产物与具有式
Figure GDA00001807170101186
的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170101187
的第四反应产物；
使第四反应产物与具有式
Figure GDA00001807170101191
的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170101192
的第五反应产物；以及
使第五反应产物与具有式NHR1R2的化合物反应以形成具有式
Figure GDA00001807170101193
的第六反应产物，
其中
X1和X2各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R1选自由杂(C3-12)环烃基、杂(C3-12)二环烃基、杂芳基和杂(C4-12)二环芳基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和体内可转化为氢的取代基组成的组；
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R8选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R8是–L1-R22，或两个R8合在一起以形成取代的或未取代的环；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
或任何两个R9、R10、R11和R12合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；
G2是离去基团；且
G5是保护基。
在本发明的又一个方面，本发明涉及用于制备葡糖激酶活化剂的中间体。在一个实施方案中，所述中间体包括：
Figure GDA00001807170101231
其中
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R6是–L1-R22；
或R5和R6合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；
在另一个实施方案中，所述中间体包括：
Figure GDA00001807170101261
其中
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R6是–L1-R22；
或R5和R6合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在又一个实施方案中，所述中间体包括：
Figure GDA00001807170101291
其中
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
或R5和R7合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在又一个实施方案中，所述中间体包括：
Figure GDA00001807170101321
其中
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
或R5和R7合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在一个进一步的实施方案中，所述中间体包括：
Figure GDA00001807170101351
其中
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R6是–L1-R22；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
或任何两个R5、R6和R7合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在又一个进一步的实施方案中，所述中间体包括：
Figure GDA00001807170101381
其中
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R6选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R6是–L1-R22；
或R5和R6合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在又一个进一步的实施方案中，所述中间体包括：
Figure GDA00001807170101411
其中
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
或R5和R7合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在另一个实施方案中，所述中间体包括：
Figure GDA00001807170101441
其中
X1和X2各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
或任何两个R7、R9、R10、R11和R12合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；且
G4是离去基团。
在又一个实施方案中，所述中间体包括：
Figure GDA00001807170101481
其中
X1和X2各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R3选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3是–L-R18；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
或任何两个R7、R9、R10、R11和R12合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在又一个实施方案中，所述中间体包括：
Figure GDA00001807170101521
其中
X1和X2各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
或任何两个R7、R9、R10、R11和R12合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；
G4是离去基团；且
G5是保护基。
在一个进一步的实施方案中，所述中间体包括：
Figure GDA00001807170101561
其中
X1和X2各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
或任何两个R7、R9、R10、R11和R12合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和环之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；且
G5是保护基。
在又一个进一步的实施方案中，所述中间体包括：
其中
X1和X2各自独立地选自由CR9R10、CO、CS、C(NR11)、NR12、S和O组成的组；
R1选自由杂(C3-12)环烃基、杂(C3-12)二环烃基、杂芳基和杂(C4-12)二环芳基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的；
R2选自由氢和体内可转化为氢的取代基组成的组；
R4选自由以下基团组成的组：氢、羰基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R3和R4合在一起以形成取代的或未取代的环；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R7是–L1-R22；
R9选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、(C3-12)环烃基磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R10选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R9和R10合在一起以形成氧代，条件是当R10所连接的原子形成双键的一部分时，R10不存在；
R11选自由以下基团组成的组：氢、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；
R12选自由以下基团组成的组：氢、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R12所连接的原子形成双键的一部分时，R12不存在；
或任何两个R7、R9、R10、R11和R12合在一起以形成取代的或未取代的环；
L是在L所连接的C和环之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环；且
G5是保护基。
在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个变化方案中，R1是取代的或未取代的杂芳基。在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R1选自由噻唑基、吡嗪基、吡唑基和吡啶基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的。在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R1选自由以下基团组成的组：噻唑-2-基；2-吡啶基；5-甲基-噻唑-2-基；6-甲基-吡啶-2-基；4-甲基-吡啶-2-基；5-溴-6-甲基-吡啶-2-基；5-苯基-吡啶-2-基；苯并噻唑-2-基；烟酸甲酯；和5-溴-吡啶-2-基。在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R1是取代的或未取代的2-吡嗪基。在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R1是取代的或未取代的1-甲基-吡唑-3-基。在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R1是取代的或未取代的5-氟-噻唑-2-基。
在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R1包括：
Figure GDA00001807170101631
其中
q选自由3、4和5组成的组；
每个X独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R1包括：
其中
X5、X6和X7各自独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组；
Z选自由CR14R15、NR16、O和S组成的组；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R1包括：
Figure GDA00001807170101681
其中
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22。
在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R1包括：
Figure GDA00001807170101682
其中
X5和X6各自独立地选自由CR14R15、CO、CS、NR16、O、S、SO和SO2组成的组；
Z选自由CR14R15、NR16、O和S组成的组；
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
R15选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R15所连接的原子形成双键的一部分时，R15不存在；
R16选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，条件是当R16所连接的原子形成双键的一部分时，R16不存在；
或任何两个R14、R15和R16合在一起以形成取代的或未取代的环；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R1包括：
Figure GDA00001807170101701
其中
t选自由0、1和2组成的组；且
每个R14独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22，或两个R14合在一起以形成取代的或未取代的环；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R1包括：
其中
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R1包括：
Figure GDA00001807170101731
其中
t选自由0、1和2组成的组；且
每个R14独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22，或两个R14合在一起以形成取代的或未取代的环；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R1包括：
Figure GDA00001807170101751
其中
R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R1包括：
其中
l选自由1和2组成的组；
r选自由0、1、2、3、4、5、6、7和8组成的组；
W选自由CR17或N组成的组；
每个R14独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22，或两个R14合在一起以形成取代的或未取代的环；
R17选自由氢、卤代、(C1-3)烷基、芳基和杂芳基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的，或R17和R14合在一起以形成环，条件是当R17所连接的原子形成双键的一部分时，R17不存在；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有W的以上变化方案中的一个变化方案中，W是CR17。在含有W的以上变化方案中的另一个变化方案中，W是N。
在含有R1的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R1包括：
Figure GDA00001807170101781
其中
n选自由0、1、2、3和4组成的组；
每个R14独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、甲酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、氧杂(C1-5)烷基、氧代(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R14是–L1-R22，或两个R14合在一起以形成取代的或未取代的环；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有环A的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，环A是取代的或未取代的杂芳基。在含有环A的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，环A选自由噻唑基、吡嗪基、吡唑基和吡啶基组成的组，它们每个都是取代的或未取代的。在含有A的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，A是取代的或未取代的2-吡嗪基。在含有A的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，A是取代的或未取代的1-甲基-吡唑-3-基。在含有A的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，A是取代的或未取代的5-氟-噻唑-2-基。
在含有Z的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，Z是S。
在含有X1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，X1是–CH=。在含有X1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，X1是–N=。
在含有X2的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，X2是–CH=。在含有X2的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，X2是-N=。
在含有X3的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，X3是–CR9=。在含有X3的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，X3是–CH=。
在含有X4的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，X4是–CR9=。在含有X4的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，X4是–CH=。
在含有X1、X2、X3和X4的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，X1是–CH=，X2是–N=，X3是–CH=且X4是–CR9=。在含有X1、X2、X3和X4的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，X1是–CH=，X2是–CH=，X3是–CR9=且X4是–CR9=。
在含有X5的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，X5是–CH=。
在含有X6的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，X6是–CH=。
在含有X7的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，X7是–CH=。在含有X7的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，X7是–N=。
在含有R2的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R2是氢。
在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R3是–L-R18；
L是在L所连接的C和R18之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；且
R18选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R3包括：
Figure GDA00001807170101811
其中
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
L是在L所连接的C和环之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
Q选自由O、S、CS、CO、SO、SO2、CR19R20和NR21组成的组；
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环；
R19和R20各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R21选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R3包括：
Figure GDA00001807170101821
其中
m选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10和11组成的组；
L是在L所连接的C和环之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；且
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R3包括：
Figure GDA00001807170101831
其中
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
L是在L所连接的C和环之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；且
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R3包括：
其中
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
L是在L所连接的C和环之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；且
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R3选自由以下基团组成的组：(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R3包括：
Figure GDA00001807170101851
其中
p选自由0、1、2、3、4、5、6、7、8和9组成的组；
L是在L所连接的C和环之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；且
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R3包括：
Figure GDA00001807170101861
其中
p′选自由0、1、2、3、4、5、6和7组成的组；
L是在L所连接的C和环之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；且
R13选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或两个R13合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R3包括：
Figure GDA00001807170101862
其中
Q选自由O、S、CS、CO、SO、SO2、CR19R20和NR21组成的组；
L是在L所连接的C和环之间提供0、1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R19和R20各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R21选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R3选自由以下基团组成的组：(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基和杂芳基(C1-5)烷基，它们每个都是取代的或未取代的。在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R3选自由以下基团组成的组：丁基；己基甲基；苄基；咪唑-4-基甲基、苯基和(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R3是取代的或未取代的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基。在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R3选自由以下基团组成的组：丁基；己基甲基；苄基；咪唑-4-基甲基和苯基。在含有R3的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R3选自由以下基团组成的组：烷基、环烃基-烷基、二卤代芳基-烷基、烷氧基芳基-烷基、烷氧基环烃基-烷基、四氢呋喃基-烷基、呋喃基-烷基和四氢-2H-吡喃基-烷基（alky），它们每个都是取代的或未取代的。
在含有L的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，L是–CH2-。在含有L的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，L选自由以下基团组成的组：–CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2C(O)-、-CH2-C(O)CH2-、-CH2CH2C(O)-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-CH2CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-CH2S-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-CH2C(O)S-和-CH2SC(O)-，它们每个都是取代的或未取代的。在含有L的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，L选自由以下基团组成的组：-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-C(O)-、-CH2C(O)-、-C(O)CH2-、-CH2-C(O)CH2-、-C(O)CH2CH2-、-CH2CH2C(O)-、-O-、-OCH2-、-CH2O-、-CH2OCH2-、-OCH2CH2-、-CH2CH2O-、-N(CH3)-、-NHCH2-、-CH2NH-、-CH2NHCH2-、-NHCH2CH2-、-CH2CH2NH-、-NH-C(O)-、-NCH3-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)NCH3-、-NHC(O)CH2-、-C(O)NHCH2-、-C(O)CH2NH-、-CH2NHC(O)-、-CH2C(O)NH-、-NHCH2C(O)-、-S-、-SCH2-、-CH2S-、-SCH2CH2-、-CH2SCH2-、-CH2CH2S-、-C(O)S-、-C(O)SCH2-、-CH2C(O)S-、-C(O)CH2S-和-CH2SC(O)-，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有L的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，L选自由–(CR24R25)s-组成的组；
s选自由1、2、3、4、5和6组成的组；且
R24和R25各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有Q的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，Q是–CR19R20-。在含有Q的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，Q是-CH2-。在含有Q的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，Q是–NR21-。在含有Q的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，Q是-NH-。在含有Q的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，Q是-O-。
在含有R4的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R4选自由以下基团组成的组：羰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有R4的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R4选自由以下基团组成的组：氢、(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基和杂芳基(C1-5)烷基，它们每个都是取代的或未取代的。在含有R4的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R4选自由以下基团组成的组：(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基和杂芳基(C1-5)烷基，它们每个都是取代的或未取代的。在含有R4的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R4选自由以下基团组成的组：氢；丁基；环己基甲基；苄基；咪唑-4-基甲基和苯基。在含有R4的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R4选自由以下基团组成的组：丁基；环己基甲基；苄基；咪唑-4-基甲基和苯基。在含有R4的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R4是氢。
在含有R5的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R5是氢。在含有R5的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R5是卤代。在含有R5的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R5是取代的或未取代的(C1-3)烷基。
在含有R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R6是氢。在含有R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R6是卤代。在含有R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R6是取代的或未取代的(C1-3)烷基。在含有R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R6是取代的或未取代的(C1-3)烷基磺酰基。在含有R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R6是取代的或未取代的(C1-6)环烃基磺酰基。在含有R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R6选自由以下基团组成的组：甲基磺酰基、环丙基磺酰基和环戊基磺酰基，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，
R6是–L1-R22；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R6是–SO2-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R6是–CO-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R6是-NH-SO2-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R6是-NH-CO-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R6是-CO-NH-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R7的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R7是氢。在含有R7的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R7是卤代。在含有R7的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R7是取代的或未取代的(C1-3)烷基。
在含有R7的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，
R7是–L1-R22；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R7的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R7是–CO-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R7的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R7是-NH-SO2-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R5和R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的芳基。在含有R5和R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的苯基。在含有R5和R6的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的杂芳基。
在含有R6和R7的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的芳基。在含有R6和R7的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的苯基。在含有R6和R7的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R6和R7与它们所连接的原子一起形成取代的或未取代的杂芳基。
在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R8是氢。在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R8是卤代。在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R8是取代的或未取代的(C1-3)烷基。在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R8是取代的或未取代的磺酰基(C1-3)烷基。在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R8是取代的或未取代的(C1-3)烷基磺酰基。在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R8是取代的或未取代的(C3-12)环烃基磺酰基。在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R8选自由以下基团组成的组：磺酰基甲基、甲基磺酰基、环丙基磺酰基和环戊基磺酰基，它们每个都是取代的或未取代的。在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R8是取代的或未取代的环丙基磺酰基。在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R8是氰基。在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R8是取代的或未取代的(C1-6)烷氧基。在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R8是甲氧基。
在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，
R8是–L1-R22；
L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；
R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R8是–SO2-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R8是–CO-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R8是-NH-SO2-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R8是-NH-CO-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R8是-CO-NH-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R3和R8的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R3是取代的或未取代的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基，且R8是取代的或未取代的环丙基磺酰基。
在含有R9的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R9是取代的或未取代的环丙基磺酰基。在含有R9的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R9是取代的或未取代的(C1-3)烷氧基。在含有R9的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R9是甲氧基。
在含有R3和R9的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R3是取代的或未取代的(四氢-2H-吡喃-4-基)甲基，且R9是取代的或未取代的环丙基磺酰基。
在含有R10的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R10是氢。在含有R10的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R10是卤代。在含有R10的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R10是取代的或未取代的(C1-3)烷基。
在含有R11的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R11是氢。在含有R11的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R11是取代的或未取代的(C1-3)烷基。
在含有R12的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R12是氢。在含有R12的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R12是取代的或未取代的(C1-3)烷基。
在含有R13的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R13是氢。在含有R13的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R13是卤代。在含有R13的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R13是取代的或未取代的(C1-3)烷基。
在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，每个R14独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤代、取代的或未取代的(C1-5)烷基和取代的或未取代的甲酰氨基。在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，至少一个R14是取代的或未取代的甲酰氨基。在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，至少一个R14是氢。在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，至少一个R14是卤代。在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，至少一个R14是氟代。在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，至少一个R14是氯代。在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，至少一个R14是取代的或未取代的(C1-5)烷基。在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，至少一个R14是甲基。在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，两个R14连同它们所连接的原子合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R14是氧杂(C1-5)烷基。在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R14是氧代(C1-5)烷基。在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R14是–L1-R22，其中L1不存在或是在L1所连接的R22和环之间提供1、2、3、4、5或6个原子间距的连接体，其中提供该间距的连接体的原子选自由碳、氧、氮和硫组成的组；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R14选自由以下基团组成的组：氢、卤代、氰基、-OR22、-SO2-R22、-NH-SO2-R22和-SO2-NH-R22；R22选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R22是–NR27R28；且R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。在含有R14的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R14选自由以下基团组成的组：卤代、(C1-5)烷基、氧杂(C1-5)烷基和氧代(C1-5)烷基，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有R15的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R15是氢。在含有R15的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R15是卤代。在含有R15的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R15是取代的或未取代的(C1-5)烷基。
在含有R16的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R16是(C1-5)烷基。在含有R16的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R16是甲基。
在含有R17的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R17不存在。在含有R17的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R17是氢。在含有R17的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R17是(C13)烷基。在含有R17的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R17是甲基。在含有R17的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R17是卤代。
在含有R18的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R18选自由以下基团组成的组：烷基、环烃基、杂环烃基、芳基和杂芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有R19的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R19是氢。在含有R19的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R19是卤代。在含有R19的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R19是取代的或未取代的(C1-3)烷基。
在含有R20的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R20是氢。在含有R20的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R20是卤代。在含有R20的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R20是取代的或未取代的(C1-3)烷基。
在含有R21的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R21是氢。在含有R21的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R21是取代的或未取代的(C1-3)烷基。
在含有R22的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R22是取代的或未取代的(C1-5)烷基。在含有R22的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R22是取代的或未取代的(C3-6)环烃基。在含有R22的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R22是取代的或未取代的(C4-8)芳基。在含有R22的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R22是取代的或未取代的苯基。在含有R22的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R22是取代的或未取代的杂(C1-6)芳基。在含有R22的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，R22是环丙基。
在含有R22的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，
R22是–NR27R28；且
R27和R28各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、羟基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羰基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羰基(C1-3)烷基、硫代羰基(C1-3)烷基、磺酰基(C1-3)烷基、亚磺酰基(C1-3)烷基、氨基(C1-10)烷基、亚氨基(C1-3)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、芳基、杂芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的，或R27和R28合在一起以形成取代的或未取代的环。
在含有L1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，
L1选自由以下基团组成的组：–(CR24R25)s-、-NR26-、-O-、-S-、-CO-、-CS-、-SO-、-SO2-及其组合；
s选自由1、2、3、4、5和6组成的组；
R24和R25各自独立地选自由以下基团组成的组：氢、卤代、硝基、氰基、硫代、氧基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的；且
R26选自由以下基团组成的组：氢、氰基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有L1的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，L1是-SO2-。在含有L1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，L1是–C(O)-NR26-，且R26选自由以下基团组成的组：氢、氰基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有L1的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，L1是-C(S)-NR26-，且R26选自由以下基团组成的组：氢、氰基、羟基、羰氧基、(C1-10)烷氧基、(C4-12)芳氧基、杂(C1-10)芳氧基、羰基、氧羰基、酰氨基、氨基、(C1-10)烷基氨基、亚磺酰氨基、亚氨基、磺酰基、亚磺酰基、(C1-10)烷基、卤代(C1-10)烷基、羟基(C1-10)烷基、羰基(C1-10)烷基、硫代羰基(C1-10)烷基、磺酰基(C1-10)烷基、亚磺酰基(C1-10)烷基、氮杂(C1-10)烷基、(C1-10)氧杂烷基、(C1-10)氧代烷基、亚氨基(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基(C1-5)烷基、杂(C3-12)环烃基(C1-10)烷基、芳基(C1-10)烷基、杂(C1-10)芳基(C1-5)烷基、(C9-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C8-12)二环芳基(C1-5)烷基、杂(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基、杂(C3-12)环烃基、(C9-12)二环烃基、杂(C3-12)二环烃基、(C4-12)芳基、杂(C1-10)芳基、(C9-12)二环芳基和杂(C4-12)二环芳基，它们每个都是取代的或未取代的。
在含有R24的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R24选自由H和取代的或未取代的(C1-5)烷基组成的组。
在含有R25的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R25选自由H和取代的或未取代的(C1-5)烷基组成的组。
在含有R26的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R26选自由氢和取代的或未取代的(C1-10)烷基组成的组。
在含有R27的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，R27是取代的或未取代的(C3-12)环烃基。在含有R27的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，R27是取代的或未取代的环丙基。
在含有R28的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，R28是氢。
在含有l的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，l是1。
在含有m的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，m是0。在含有m的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，m是1。在含有m的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，m是2。
在含有n的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，n是0。在含有n的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，n是1。在含有n的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，n是2。
在含有n′的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，n′是0。在含有n′的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，n′是1。在含有n′的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，n′是2。
在含有n″的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，n″是0。在含有n″的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，n″是1。在含有n″的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，n″是2。
在含有p的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，p是0。在含有p的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，p是1。在含有p的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，p是2。
在含有p′的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，p′是0。在含有p′的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，p′是1。在含有p′的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个变化方案中，p′是2。
在含有q的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，q是3。在含有q的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，q是4。
在含有r的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，r是1。
在含有s的以上实施方案和变化方案中的每一个的一个进一步的变化方案中，s是0。在含有s的以上实施方案和变化方案中的每一个的又一个进一步的变化方案中，s是1。
在含有t的以上实施方案和变化方案中的每一个的另一个变化方案中，t是1。
应注意，本发明的化合物可以是以其药学上可接受的盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的氨基甲酸酯、溶剂化物、水合物或前药的形式。例如，所述化合物任选地包括体内可转化为诸如氢的不同取代基的取代基。应进一步注意，所述化合物可以以立体异构体的混合物存在，或所述化合物可包括单一立体异构体。
本发明还提供了包括作为活性成分的根据以上实施方案和变化方案中的任一个的化合物的药物组合物。在一个特定的变化方案中，所述组合物是适合于口服施用的固体制剂。在另一个特定的变化方案中，所述组合物是适合于口服施用的液体制剂。在又一个特定的变化方案中，所述组合物是片剂。在又一个特定的变化方案中，所述组合物是适合于胃肠外施用的液体制剂。
在其另一方面，提供了包括根据以上实施方案和变化方案中的任一个的化合物的药物组合物，其中所述组合物适合于通过选自由以下途径组成的组的途径来施用：口服、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、颊面、鼻内、经脂质体、经吸入、阴道、眼内、经局部递送（例如通过导管或支架）、皮下、脂肪内、关节内或鞘内。
在其又一方面，提供了药盒，所述药盒包括以上实施方案和变化方案中的任一个的化合物；和说明书，所述说明书包括选自由以下信息组成的组的一种或多种形式的信息：指出组合物将被施用的疾病状态、组合物的储存信息、剂量信息和关于如何施用组合物的说明。在一个特定的变化方案中，药盒包括多剂量形式的化合物。
在其又一方面，提供了制品，所述制品包括以上实施方案和变化方案中的任一个的化合物；和包装材料。在一个变化方案中，包装材料包括用于容纳化合物的容器。在一个特定的变化方案中，容器包括指出由以下成员组成的组的一个或多个成员的标签：组合物将被施用的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关于如何施用化合物的说明。在另一个变化方案中，制品包括多剂量形式的化合物。
在其进一步的方面，提供了包括向受治疗者施用以上实施方案和变化方案中的任一个的化合物的治疗方法。
在其另一方面，提供了活化葡糖激酶的方法，所述方法包括用以上实施方案和变化方案中的任一个的化合物接触葡糖激酶。
在其又一方面，提供了活化葡糖激酶的方法，所述方法包括使以上实施方案和变化方案中的任一个的化合物存在于受治疗者中，以便体内活化葡糖激酶。
在其进一步的方面，提供了活化葡糖激酶的方法，所述方法包括向受治疗者施用第一化合物，所述第一种化合物体内转化为第二化合物，其中第二化合物体内活化葡糖激酶，第二化合物是根据以上实施方案和变化方案中的任一个的化合物。
在其另一方面，提供了一种治疗疾病状态的方法，对所述疾病状态而言，增加葡糖激酶活性改善该疾病状态的病理学和/或症候学，所述方法包括使以上实施方案和变化方案中的任一个的化合物以对所述疾病状态的治疗有效量存在于受治疗者中。
在其又一方面，提供了一种治疗疾病状态的方法，对所述疾病状态而言，增加葡糖激酶活性改善所述疾病状态的病理学和/或症候学，所述方法包括向受治疗者施用以上实施方案和变化方案中的任一个的化合物，其中所述化合物以对所述疾病状态的治疗有效量存在于受治疗者中。
在其进一步的方面，提供了一种治疗疾病状态的方法，对所述疾病状态而言，增加葡糖激酶活性改善所述疾病状态的病理学和/或症候学，所述方法包括向受治疗者施用第一化合物，所述第一化合物体内转化为第二化合物，其中第二化合物体内活化葡糖激酶，所述第二化合物是根据以上实施方案和变化方案中的任一个的化合物。
在以上方法中的每一个的一个变化方案中，疾病状态选自由以下组成的组：高血糖、糖尿病、脂血异常症、肥胖症、胰岛素抵抗、代谢综合征X、葡萄糖耐量减低、多囊卵巢综合征和心血管疾病。
葡糖激酶活化剂的盐、水合物和前药
应认识到，本发明的化合物可以以体内转化为本发明的化合物的盐、水合物和前药的形式存在并以该形式任选地被施用。例如，以下在本发明的范围内：将本发明的化合物转化为它们药学上可接受的盐的形式并以该形式使用它们，所述药学上可接受的盐根据本领域公知的程序由不同的有机的和无机的酸和碱衍生而来。
当本发明的化合物具有游离碱形式时，所述化合物可通过使所述化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应来制备成药学上可接受的酸加成盐，例如氢卤化物，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐；其他的无机酸和它们相应的盐，诸如硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等等；以及烷基磺酸盐和单芳基磺酸盐，诸如乙磺酸盐、甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其他的有机酸和它们相应的盐，诸如乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和抗坏血酸盐。本发明的更多的酸加成盐包括但不限于：己二酸盐、海藻酸盐、精氨酸盐（arginate）、天冬氨酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、溴化物、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、辛酸盐、氯化物、氯苯甲酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、二氢磷酸盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、富马酸盐、半乳糖酸盐（galacterate）（来自黏酸）、半乳糖醛酸盐、葡庚糖酸盐（glucoheptaoate）、葡糖酸盐、谷氨酸盐、甘油磷酸盐、半琥珀酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、马尿酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、羟乙磺酸盐、异丁酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、丙二酸、扁桃酸盐、偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲基苯甲酸盐、一氢磷酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、油酸盐、双羟萘酸盐（pamoate）、果胶盐（pectinate）、过硫酸盐、苯乙酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、膦酸盐和酞酸盐。应认识到，游离碱形式将通常在诸如在极性溶剂中的溶解度的物理性质上稍微不同于它们相应的盐形式，但是在其他方面，对于本发明来说，所述盐等同于它们相应的游离碱形式。
当本发明的化合物具有游离酸形式时，药学上可接受的碱加成盐可通过使所述化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机碱或有机碱反应来制备。这样的碱的实例是：碱金属氢氧化物，其包括氢氧化钾、氢氧化钠和氢氧化锂；碱土金属氢氧化物，诸如氢氧化钡和氢氧化钙；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及不同的有机碱，诸如氢氧化铵、哌啶、二乙醇胺和N-甲基谷氨酰胺。还包括了本发明的化合物的铝盐。本发明的更多的碱盐包括但不限于：铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐和锌盐。有机碱盐包括但不限于以下物质的盐：伯胺、仲胺和叔胺、包括天然存在的取代的胺的取代的胺、环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、氯普鲁卡因、胆碱、N,N’-二苄基乙二胺（苄星）、二环己胺、二乙醇胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、海巴（hydrabamine）、异丙胺、利多卡因、赖氨酸、甲葡胺、N-甲基-D-葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙醇胺、三乙胺、三甲胺、三丙胺和三（羟甲基）-甲胺（氨丁三醇）。应认识到，游离酸形式将通常在诸如在极性溶剂中的溶解度的物理性质上稍微不同于它们相应的盐形式，但是在其他方面，对于本发明来说，所述盐等同于它们相应的游离酸形式。
包括含有碱性氮的基团的本发明的化合物可用诸如以下试剂来季铵化：(C1-4)卤代烷，例如甲基、乙基、异丙基和叔丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二(C1-4)烷基硫酸酯，例如二甲基硫酸酯、二乙基硫酸酯和二戊基硫酸酯；(C10-18)卤代烷，例如癸基、十二烷基、月桂基、十四烷基和硬脂酰的氯化物、溴化物和碘化物；以及芳基(C1-4)卤代烷，例如苄基氯和苯乙基溴。这种盐允许制备本发明的水溶性和油溶性的化合物。
根据本发明的化合物的N-氧化物可通过本领域普通技术人员所知的方法来制备。例如，可通过用氧化剂（例如三氟过氧乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸或类似物）在合适的惰性有机溶剂（例如卤化烃，诸如二氯甲烷）中在约0℃下处理非氧化形式的化合物来制备N-氧化物。可选地，可由合适起始物料的N-氧化物来制备化合物的N-氧化物。
根据本发明的化合物的前药衍生物可通过修饰本发明的化合物的取代基来制备，所述取代基然后体内转化为不同的取代基。应注意，在许多实例中，前药本身也属于根据本发明的化合物的范围。例如，可通过使化合物与氨甲酰化剂（例如1,1-酰氧基烷基氯甲酸酯（1,1-acyloxyalkylcarbonochloridate）、碳酸对硝基苯酯或类似试剂）或酰化剂反应来制备前药。制备前药的方法的更多实例描述于Saulnier等人（1994），Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters，第4卷，第1985页中。
还可制备本发明的化合物的被保护的衍生物。应用于产生保护基并除去它们的技术的实例可参见T.W.Greene,Protecting Groups in OrganicSynthesis（有机合成中的保护基），第3版，John Wiley&Sons,Inc.1999。
在本发明的方法期间，本发明的化合物还可方便地制备成或形成溶剂化物（例如水合物）。可通过使用诸如二噁英、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，从水溶剂/有机溶剂混合物重结晶来方便地制备本发明的化合物的水合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”意在包括根据本发明的任何化合物，它们以其盐的形式被利用，特别是所述盐与化合物的游离形式或化合物的不同的盐的形式比较，赋予化合物改善的药物动力学性质。药学上可接受的盐形式还可一开始就赋予化合物其先前没有的所需的药物动力学性质，并且甚至可以积极地影响关于其在体内的治疗活性的化合物的药物动力学。可以被有利地影响的药物动力学性质的实例是化合物穿过细胞膜运输的方式，该方式又可直接地并积极地影响化合物的吸收、分布、生物转化和排泄。尽管药物组合物的施用途径是重要的，并且不同的解剖学的、生理学的和病理学的因素可决定性地影响生物利用度，但是化合物的溶解度通常取决于所利用的其特定的盐形式的特征。本领域技术人员应理解，化合物的水溶液将提供化合物进入正被治疗的受治疗者的身体中的最快速的吸收，而脂质溶液和悬浮液，以及固体剂型将导致化合物较低的快速吸收。
包括葡糖激酶活化剂的组合物
多种组合物和施用方法可和本发明的化合物一起使用。除本发明的化合物以外，这样的组合物可包括常规的药物赋形剂和其他常规的药学上无活性的制剂。此外，除本发明的化合物外，组合物可包括活性剂。这些额外的活性剂可包括额外的根据本发明的化合物和/或一种或多种其他的药学上活性剂。
组合物可以是以适合于所使用的施用途径的方式配制的气体、液体、半液体或固体形式。对于口服施用，通常使用胶囊和片剂。对于胃肠外施用，通常使用按照本文描述制备的冻干粉末的重新构建。
可口服、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、直肠、颊面、鼻内、经脂质体、经吸入、阴道、眼内、经局部递送（例如通过导管或支架）、皮下、脂肪内、关节内或鞘内施用或共施用包括本发明的化合物的组合物。根据本发明的化合物和/或组合物还可以以缓释剂型施用或共施用。
葡糖激酶活化剂和包括它们的组合物可以以任何常规的剂型施用或共施用。在本发明的上下文中，共施用意在指在协同治疗期间施用多于一种治疗剂以实现改善的临床结果，所述治疗剂之一包括葡糖激酶活化剂。这种共施用还可以是在时间上共同的（coextensive），即在重叠时间段期间发生。
用于胃肠外、皮内、皮下或局部应用的溶液或悬浮液可任选地包括以下组分中的一种或多种：无菌稀释剂，诸如注射用水、盐溶液、不挥发油、聚乙二醇、甘油、丙二醇和其他合成溶剂；抗微生物剂，诸如苄醇和羟苯甲酯；抗氧化剂，诸如抗坏血酸和亚硫酸氢钠；螯合剂，诸如乙二胺四乙酸（EDTA）；缓冲剂，诸如乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；用于调节张力的试剂，诸如氯化钠或右旋糖；以及用于调节组合物的酸度或碱度的试剂，诸如碱剂或酸化剂或缓冲剂，如碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、盐酸和有机酸，所述有机酸如乙酸和柠檬酸。胃肠外制剂可任选地装于安瓿、一次性注射器或由玻璃、塑料或其他合适材料制成的单一剂量或多剂量小瓶。
当根据本发明的化合物出现溶解度不足时，可使用增溶化合物的方法。这些方法为本领域技术人员所知，并且包括但不限于使用诸如二甲基亚砜（DMSO）的助溶剂、使用诸如TWEEN的表面活性剂或溶解于碳酸氢钠水溶液中。化合物的衍生物，诸如化合物的前药，还可用于配制有效的药物组合物。
当将根据本发明的化合物混合或添加于组合物中时，可形成溶液、悬浮液、乳剂或类似物。产生的组合物的形式将取决于多种因素，所述因素包括施用的预期模式和化合物在选定的载体或媒介物（vehicle）中的溶解度。改善正被治疗的疾病所需的有效浓度可以根据经验来确定。
根据本发明的组合物以单位剂型被任选地提供用于施用于人和动物，所述单位剂型诸如片剂、胶囊、丸剂、粉末、用于吸入器的干燥粉末、颗粒剂、无菌胃肠外溶液或悬浮液和口服溶液或悬浮液，以及油-水乳剂，其含有合适量的化合物，尤其是其药学上可接受的盐，优选钠盐。药学上治疗活性化合物及其衍生物通常以单位剂量形式或多剂量形式来配制并施用。如本文所用，单位剂量形式指适合于人和动物受治疗者的并且如本领域已知的单独包装的物理上分离的单位。每个单位剂量含有与所需的药物载体、媒介物或稀释剂结合的足以产生所需疗效的预定量的治疗活性化合物。单位剂量形式的实例包括安瓿和注射器单独地包装的片剂或胶囊。单位剂量形式可以以其部分或倍数来施用。多剂量形式是将被以分离的单位剂量形式施用的包装于单一容器中的多个相同的单位剂量形式。多剂量形式的实例包括小瓶、片剂瓶或胶囊瓶、或品脱瓶或加仑瓶。因此，多剂量形式是在包装中没有分离的多个单位剂量。
除了根据本发明的一种或多种化合物之外，组合物可包括：稀释剂，诸如乳糖、蔗糖、磷酸二钙或羧甲基纤维素；润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸钙和滑石；和粘合剂，诸如淀粉、天然树胶，诸如阿拉伯树胶明胶、葡萄糖、糖蜜、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素及其衍生物、聚维酮、交聚维酮和本领域技术人员所知的其他此类粘合剂。可以例如通过将如上所定义的活性化合物和任选的药物佐剂溶解、分散或以其他方式混合在载体中以形成溶液或悬浮液，来制备液体药学上可施用的组合物，所述载体诸如，例如水、盐水、右旋糖水溶液、甘油、乙二醇、乙醇以及类似载体。如果需要的话，将被施用的药物组合物还可包含少量辅助物质，诸如润湿剂、乳化剂或增溶剂、pH缓冲剂以及类似物，例如乙酸酯、柠檬酸钠、环糊精衍生物、失水山梨醇单月桂酸酯、三乙醇胺醋酸钠（triethanolamine sodiumacetate）、油酸三乙醇胺和其他这类试剂。制备这类剂型的实际方法为本领域所知，或对本领域技术人员来说将是明显的；例如参见Remington′sPharmaceutical Sciences（雷明顿的药物科学），Mack PublishingCompany，Easton，Pa.，第15版，1975。任何情况下，将被施用的组合物或制剂将包含足量的本发明的活化剂以增加体内葡糖激酶活性，因而治疗了受治疗者的疾病状态。
剂量形式或组合物可任选地包括在0.005%至100%（重量/重量）范围内的根据本发明的一种或多种化合物，且剩余（balance）包括诸如本文描述的那些另外的物质。对于口服施用，药学上可接受的组合物可任选地包括任一种或多种通常使用的赋型剂，诸如，例如药品级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、纤维素衍生物、交联羧甲基纤维素钠（sodiumcrosscarmellose）、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁、糖精钠、滑石。这类组合物包括溶液、悬浮液、片剂、胶囊、粉末、用于吸入器的干燥粉末和持续释放制剂，诸如但不限于植入物和微胶囊化的递送系统以及可生物降解的、可生物相容的聚合物，所述聚合物诸如胶原、乙烯醋酸乙烯酯、聚酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸和其他的聚合物。制备这些制剂的方法为本领域技术人员所知。组合物可任选地包含0.01%-100%（重量/重量）的一种或多种葡糖激酶活化剂，任选地0.1-95%和任选地1-95%。
活化剂的盐，优选钠盐，可以用载体来制备，所述载体保护化合物免于从体内快速消失，诸如延时释放制剂或包衣。制剂可进一步包括其他活性化合物以获得所需的性质的组合。
口服施用的制剂
口服药物剂型可以是固体、凝胶或液体。固体剂型的实例包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂和整装粉末（bulk power）。口服片剂的更加具体的实例包括压制的、可咀嚼的锭剂和片剂，它们可以是肠溶衣的、糖衣的或薄膜衣的。胶囊的实例包括硬明胶胶囊或软明胶胶囊。颗粒剂和粉末可以以非泡腾或泡腾的形式来提供。每个都可以与本领域技术人员所知的其他成分组合。
在某些实施方案中，将根据本发明的化合物提供为固体剂型，优选胶囊或片剂。片剂、丸剂、胶囊、糖锭以及类似剂型可任选地包含一种或多种以下成分或相似性质的化合物：粘合剂；稀释剂；崩解剂；润滑剂；助流剂；甜味剂和调味剂。
可使用的粘合剂的实例包括但不限于微晶纤维素、黄蓍胶、葡萄糖溶液、阿拉伯胶浆、明胶溶液、蔗糖和糨糊。
可使用的润滑剂的实例包括但不限于滑石、淀粉、硬脂酸镁或硬脂酸钙、石松粉和硬脂酸。
可使用的稀释剂的实例包括但不限于乳糖、蔗糖、淀粉、高岭土、盐、甘露醇和磷酸二钙。
可使用的助流剂的实例包括但不限于胶体二氧化硅。
可使用的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、淀粉乙醇酸钠（sodium starch glycolate）、藻酸、玉米淀粉、马铃薯淀粉、膨润土、甲基纤维素、琼脂和羧甲基纤维素。
可使用的着色剂的实例包括但不限于已批准的经认证的水溶性FD和C染料中的任一种，其混合物；和悬浮于水合氧化铝的水溶性FD和C染料。
可使用的甜味剂的实例包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇和人工甜味剂，诸如环氨酸钠和糖精钠以及任何数量的喷雾干燥的调味剂。
可使用的调味剂的实例包括但不限于从诸如果实的植物提取的天然调味剂和产生愉快感觉的化合物的合成混合物，诸如但不限于薄荷和水杨酸甲酯。
可使用的润湿剂的实例包括但不限于丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、单月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯十二烷基醚。
可使用的镇吐衣（anti-emetic coating）的实例包括但不限于脂肪酸、脂肪、蜡、紫胶、氨化紫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
可使用的薄膜衣的实例包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。
如果需要口服施用，可任选地将化合物的盐提供于保护其免受胃的酸性环境影响的组合物中。例如，可将组合物配制于肠溶衣中，所述肠溶衣在胃中维持其完整性并且在肠中释放活性化合物。还可将组合物与抗酸剂或其他这类成分组合配制。
当剂量单位形式是胶囊时，其可任选地另外包括液体载体，诸如脂肪油。此外，剂量单位形式可任选地另外包括改性剂量单位的物理形式的各种其它材料，例如糖衣和其他肠溶剂。
根据本发明的化合物还可作为酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂（wafer）、喷雾剂（sprinkle）、口香糖或类似物的组分来施用。除了活性化合物以外，糖浆可任选地包括作为甜味剂的蔗糖，以及某些防腐剂、染料和着色剂以及调味剂。
本发明的化合物还可与不会损害所需作用的其他活性材料混合，或与补充所需作用的材料混合，所述材料诸如抗酸剂、H2阻断剂和利尿剂。例如，如果化合物用于治疗哮喘或高血压，那么所述化合物可以分别与其他的支气管扩张药和抗高血压药一起使用。
可被包括于包括本发明的化合物的片剂中的药学上可接受的载体的实例包括但不限于粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、调味剂和润湿剂。肠溶衣片剂，由于肠溶衣，而耐受胃酸的作用，并且在中性或碱性的肠中溶解或崩解。糖衣片剂可以是对其应用了不同层的药学上可接受的物质的压制片。薄膜衣片剂可以是已经包衣有聚合物或其他合适的包衣的压制片。多重压制片可以是利用以上提到的药学上可接受的物质，通过多于一个压制循环制备的压制片。着色剂也可以用于片剂。调味剂和甜味剂可以用于片剂，并且特别用于形成咀嚼片剂和锭剂。
可使用的液体口服剂型的实例包括但不限于水溶液、乳剂、悬浮液、从非泡腾颗粒剂重新构建的溶液和/或悬浮液和从泡腾颗粒剂重新构建的泡腾制剂。
可使用的水溶液的实例包括但不限于酏剂和糖浆。如本文所用，酏剂指澄清的、增甜的水醇制剂（hydroalcoholic preparation）。可用于酏剂的药学上可接受的载体的实例包括但不限于溶剂。可使用的溶剂的特定的实例包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆。如本文所用，糖浆指糖例如蔗糖的浓缩水溶液。糖浆可任选地进一步包括防腐剂。
乳剂指两相系统，其中一种液体以小液滴的形式完全分散于另一种液体中。乳剂可以任选地是水包油或油包水乳剂。可用于乳剂的药学上可接受的载体的实例包括但不限于非水液体、乳化剂和防腐剂。
可用于非泡腾颗粒剂的、将被重新构建成液体口服剂型的药学上可接受的物质的实例包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。
可用于泡腾颗粒剂的、将被重新构建成液体口服剂型的药学上可接受的物质的实例包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可任选地用于所有以上的剂型。
可使用的防腐剂的特定的实例包括甘油、羟苯甲酯和羟苯丙酯、苯甲酸（benzoic add）、苯甲酸钠和醇。
可用于乳剂的非水液体的特定的实例包括矿物油和棉籽油。
可使用的乳化剂的特定的实例包括明胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、膨润土和表面活性剂如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯。
可使用的悬浮剂的特定的实例包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、硅酸镁铝和阿拉伯树胶。稀释剂包括乳糖和蔗糖。甜味剂包括蔗糖、糖浆、甘油和人工增甜剂如环氨酸钠和糖精钠。
可使用的润湿剂的特定的实例包括丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单油酸酯、单月桂酸二甘醇酯和聚氧乙烯十二烷基醚。
可使用的有机酸的特定的实例包括柠檬酸和酒石酸。
可用于泡腾组合物中的二氧化碳源包括碳酸氢钠和碳酸钠。着色剂包括已批准的经认证的水溶性FD和C染料中的任一种及其混合物。
可使用的调味剂的特定的实例包括从诸如果实的植物提取的天然调味剂和产生愉快味觉的化合物的合成混合物。
对于固体剂型，在例如碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液或悬浮液优选地包封于明胶胶囊中。这类溶液及其制备和包封公开于美国专利第4,328,245；4,409,239和4,410,545号中。对于液体剂型，例如在聚乙二醇中的溶液，可用足量的药学上可接受的液体载体例如水来稀释，以便为了施用而容易地测量。
可选地，可通过将活性化合物或盐溶解或分散于植物油、乙二醇、甘油三酯、丙二醇酯（例如碳酸丙烯酯）或其他这类载体中，并将这些溶液或悬浮液包封于硬明胶胶囊壳或软明胶胶囊壳中，来制备液体或半固体口服制剂。其他有用的制剂包括在美国专利第Re 28,819和4,358,603号中所述的那些制剂。
注射剂、溶液和乳剂
本发明还涉及被设计成通过胃肠外施用来施用本发明的化合物的组合物，所述胃肠外施用的一般特征为皮下、肌肉内或静脉内注射。注射剂可以以任何常规形式制备成例如液体溶液或悬浮液、适合于在注射前溶于或悬浮于液体的固体形式，或制备成乳剂。
可以与根据本发明的注射剂联合使用的赋形剂的实例包括但不限于水、盐水、右旋糖、甘油或乙醇。可注射的组合物还可任选地包括少量的无毒辅助物质，诸如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂、稳定剂、增溶剂和其他这类试剂，诸如例如乙酸钠、失水山梨醇单月桂酸酯、油酸三乙醇胺和环糊精。本文还涵盖缓释或持续释放系统的植入，以使得维持剂量的恒定水平（参见例如美国专利第3,710,795号）。这类胃肠外组合物中所包含的活性化合物的百分比将高度取决于其具体的性质，以及化合物的活性和受治疗者的需要。
制剂的胃肠外施用包括静脉内、皮下和肌肉内施用。胃肠外施用的制剂包括为注射准备的无菌溶液、准备仅在使用前与溶剂组合的无菌干燥可溶性产品如本文描述的冻干粉末（包括皮下注射用片剂）、为注射而准备的无菌悬浮液、准备仅在使用前与媒介物组合的无菌干燥不溶性产品和无菌乳剂。溶液可以是含水的或非水的。
当静脉内施用时，合适载体的实例包括但不限于生理盐水或磷酸缓冲盐溶液(PBS)和含有增稠剂和增溶剂的溶液，所述增稠剂和增溶剂诸如葡萄糖、聚乙二醇和聚丙二醇及其混合物。
可任选地用于胃肠外制剂的药学上可接受的载体的实例包括但不限于水媒介物（aqueous vehicle）、非水媒介物、抗微生物剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、乳化剂、隐蔽剂或螯合剂以及其他药学上可接受的物质。
可任选地使用的水媒介物的实例包括氯化钠注射剂、林格氏注射剂、等渗右旋糖注射剂、无菌水注射剂、右旋糖和乳酸化林格氏注射剂。
可任选地使用的非水胃肠外媒介物的实例包括植物源的不挥发油、棉籽油、玉米油、芝麻油和花生油。
可将抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂添加于胃肠外制剂中，特别是此时制剂被包装于多剂量容器中，并且因此被设计成将被储存和将移出多个等分部分（multiple aliquot）。可使用的抗微生物剂的实例包括苯酚或甲酚、汞制剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵和苄索氯铵。
可使用的等渗剂的实例包括氯化钠和右旋糖。可使用的缓冲剂的实例包括磷酸盐和柠檬酸盐。可使用的抗氧化剂的实例包括硫酸氢钠。可使用的局部麻醉剂的实例包括盐酸普鲁卡因。可使用的悬浮剂和分散剂的实例包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。可使用的乳化剂的实例包括聚山梨酯80(TWEEN 80)。金属离子的隐蔽剂或螯合剂包括EDTA。
药物载体还可任选地包括用于水溶性媒介物的乙醇、聚乙二醇和丙二醇，以及用于pH调节的氢氧化钠、盐酸、柠檬酸或乳酸。
可调节胃肠外制剂中的活化剂的浓度，以便注射施用足以产生所需药理学效应的药学上有效量。如本领域中所知，将被使用的活化剂的精确浓度和/或剂量将最终取决于患者或动物的年龄、体重和状态。
单位剂量的胃肠外制剂可被包装于安瓿、小瓶或具有针头的注射器中。如本领域所知和所实践的，用于胃肠外施用的所有制剂应该是无菌的。
注射剂可以被设计成用于局部施用和全身施用。通常，治疗有效剂量被配制为含有至所治疗的组织的至少约0.1%w/w多至约90%w/w或更高，优选超过1%w/w的浓度的葡糖激酶活化剂。活化剂可以一次施用，或可被分成以一定的时间间隔施用的多个较小剂量。应理解，治疗的精确剂量和持续时间将是组合物被胃肠外施用的部位、载体和其他变量的函数，所述其他变量可根据经验使用已知的试验方案或通过来自体内或体外试验数据的外推法来确定。应注意，浓度和剂量值还可随着被治疗的个体的年龄而变化。应进一步理解，对于任何特定的受治疗者，具体的剂量方案可能需要根据个体需要和施用或指导制剂的施用的人士的专业判断随时调整。因此，本文所述的浓度范围意为示例性的，并且不期望限制所要求的制剂的范围或实践。
葡糖激酶活化剂可任选地以微粉化或其他合适的形式被悬浮，或可被衍生化以产生更加可溶的活性产物或产生前药。所产生的混合物的形式取决于多个因素，所述因素包括预期的施用模式和化合物在选定的载体或媒介物中的溶解度。有效浓度足以缓解疾病状态的症状并且可以根据经验来确定。
冻干粉末
本发明的化合物还可被制备成冻干粉末，其可被重新构建以便作为溶液、乳剂和其他的混合物施用。冻干粉末还可被配制为固体或凝胶。
可通过将化合物溶解于含有右旋糖或其他合适赋形剂的磷酸钠缓冲溶液中，来制备无菌的冻干粉末。随后将溶液无菌过滤，之后在本领域技术人员所知的标准条件下冻干，提供了所需的制剂。简单地说，可任选地通过以下方法来制备冻干粉末：将约1-20%，优选地约5%至15%的右旋糖、山梨醇、果糖、玉米糖浆、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他合适的试剂溶解于通常约中性pH的合适的缓冲剂中，所述缓冲剂诸如柠檬酸盐、磷酸钠或磷酸钾或本领域技术人员所知的其他这类缓冲剂。然后，优选地在高于室温下，更优选地在约30-35℃下将葡糖激酶活化剂加入到所产生的混合物中，并且搅拌直到葡糖激酶活化剂溶解。通过加入更多的缓冲剂将所产生的混合物稀释到所需的浓度。将所产生的混合物无菌过滤或处理以除去颗粒并确保无菌性，且分配到用于冻干的小瓶中。每个小瓶可含有单一剂量或多剂量的活化剂。
局部施用
本发明的化合物还可作为局部混合物来施用。局部混合物可用于局部施用和全身施用。所产生的混合物可以是溶液、悬浮液、乳剂或类似混合物，并且被配制为乳膏、凝胶、软膏、乳剂、溶液、酏剂、洗剂、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫剂、气溶胶、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带、皮肤贴片或适合于局部施用的任何其他制剂。
葡糖激酶活化剂可以被配制为用于局部施用的气溶胶，诸如通过吸入（参见美国专利第4,044,126、4,414,209和4,364,923号，它们描述了用于递送用于治疗炎性疾病，尤其是哮喘的类固醇的气溶胶）。用于施用至呼吸道的这些制剂可以是以用于喷雾器的气溶胶或溶液的形式，或作为单独的或与惰性载体如乳糖组合的用于吹入的超细粉末。在这种情况下，制剂的颗粒将通常具有小于50微米，优选小于10微米的直径。
活化剂还可被配制为用于局部（local）施用或局部（topical）施用，例如用于以凝胶、乳膏和洗剂的形式局部施用于皮肤和黏膜，诸如在眼中，以及用于施用于眼或用于脑池内或脊柱内施用。局部施用涵盖透皮递送并且还涵盖施用于眼或黏膜，或涵盖吸入治疗。还可施用单独的或与其他药学上可接受的赋形剂组合的葡糖激酶活化剂的鼻溶液（nasal solution）。
用于其他施用途径的制剂
根据正被治疗的疾病状态，还可以使用其他施用途径，诸如局部施用、透皮贴片和直肠施用。例如，用于直肠施用的药物剂型是用于全身效应的直肠栓剂、胶囊和片剂。如本文所用，直肠栓剂指在体温下融化或软化，释放了一种或多种药理学上或治疗上活性成分的插入直肠的固体。直肠栓剂中利用的药学上可接受的物质是基质或媒介物和升高熔点的试剂。基质的实例包括可可脂（可可豆油）、甘油-明胶、碳蜡（聚氧化乙二醇）和脂肪酸的单酸甘油脂、甘油二脂和甘油三脂的合适的混合物。可使用多种基质的组合。升高栓剂熔点的试剂包括鲸蜡和蜡。可通过压制的方法或通过模塑来制备直肠栓剂。直肠栓剂的典型重量是约2gm至3gm。用于直肠施用的片剂和胶囊可使用相同的药学上可接受的物质并通过与用于口服施用的制剂相同的方法来制造。
制剂的实例
以下是可任选地与本发明的化合物一起使用的口服、静脉内和片剂制剂的特定的实例。应注意，这些制剂可根据正被使用的特定化合物和打算使用的制剂的适应症（indication）来变化。
Figure GDA00001807170102271
包括葡糖激酶活化剂的药盒
本发明还涉及用于治疗与葡糖激酶相关的疾病的药盒和其他制品。应注意，疾病意在覆盖所有这样的状态，对所述状态而言，增加葡糖激酶活性（例如上调葡糖激酶）缓解所述状态的病理学和/或症候学。
在一个实施方案中，提供了包括与说明书组合的包含本发明的至少一种活化剂的组合物的药盒。说明书可指出组合物将被施用的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关于如何施用组合物的说明。药盒还可包括包装材料。包装材料可包括用于容纳组合物的容器。药盒还可任选地包括另外的部件，诸如用于施用组合物的注射器。药盒可包括单一剂量形式或多剂量形式的组合物。
在另一个实施方案中，提供了包括与包装材料组合的包含本发明的至少一种活化剂的组合物的制品。包装材料可包括用于容纳组合物的容器。容器可任选地包括标签，所述标签指出组合物将被施用的疾病状态、储存信息、剂量信息和/或关于如何施用组合物的说明。药盒还可任选地包括另外的部件，诸如用于施用组合物的注射器。药盒可包括单一剂量形式或多剂量形式的组合物。
应注意，在根据本发明的药盒和制品中使用的包装材料可形成多个分开的容器，诸如分开的瓶或分开的箔袋。容器可以是以本领域所知的任何常规形状或形式，它是由药学上可接受的材料制成，例如纸或纸板盒、玻璃或塑料瓶或罐、可重新密封的包（例如，以保持将片剂放入不同容器的“再填充（refill）”）或便于根据治疗方案压出包外的具有个体剂量的泡罩包装。所使用的容器将取决于所涉及的精确剂量形式，例如常规纸板盒将一般不用于容纳液体悬浮液。在单一包装中可一起使用多于一个容器以销售单一剂量形式，是可行的。例如，片剂可被容纳于瓶中，瓶又被容纳于箱内。通常，药盒包括施用单独的组分的用法。当优选地以不同的剂型（例如口服、局部、透皮和胃肠外）施用单独的组分、以不同的剂量间隔施用单独的组分时，或当开处方的医生需要滴定组合的单个组分时，药盒形式是特别有优势的。
根据本发明的药盒的一个特定的实例是所谓的泡罩包装。泡罩包装在包装工业是公知的，并且被广泛用于包装药物单位剂型（片剂、胶囊及类似剂型）。泡罩包装一般由覆盖有优选透明塑性材料的箔的相对硬的材料片组成。在包装加工期间，在塑料箔中形成凹槽。凹槽具有将被包装的单个片剂或胶囊的大小和形状，或可具有容纳将被包装的多个片剂和/或胶囊的大小和形状。然后，因此将片剂或胶囊置于凹槽中，并将相对硬的材料片在与形成凹槽的方向相反的箔表面逆着塑料箔密封。结果，按照需要，片剂或胶囊被单独密封或共同地密封于塑料箔和片之间的凹槽中。优选地，片的强度应使得可以通过在凹槽上手工应用压力，由此在片中凹槽的位置处形成开口而从泡罩包装中移出片剂或胶囊。然后，可以经所述开口移出片剂或胶囊。
药盒的另一个具体的实施方案是被设计成按日剂量的预期用途的顺序一次分配一份日剂量的分配器。优选地，分配器设置有记忆辅助设备（memory-aid），以便进一步促进与方案的一致。这样的记忆辅助设备的一个实例是机械计数器，其指出已经分配的日剂量的数量。这样的记忆辅助设备的另一个实例是与液晶读数器或可听提示信号联合的电池供电的微芯片存储器，所述液晶读数器或可听提示信号例如读出已服用最后日剂量的日期和/或当将服用下一剂量时提示人们。
剂量、宿主和安全性
本发明的化合物是稳定的并且可以安全使用。特别地，本发明的化合物作为葡糖激酶活化剂用于各种受治疗者（例如人、非人哺乳动物和非哺乳动物）。最佳剂量可随诸如以下条件变化：例如，受治疗者的类型、受治疗者的体重、施用途径和所使用的特定化合物的具体性质。一般来说，成人（约60kg体重）口服施用的日剂量是约1mg至1000mg、约3mg至300mg或约10mg至200mg。应理解，日剂量可以以每天一次施用或以多（例如2或3）份来提供。
组合疗法
多种治疗剂可与根据本发明的GK活化剂具有治疗加和或协同效应。特别地，本发明还涉及与一种或多种其他抗糖尿病化合物组合的本发明GK活化剂的用途。这类其他抗糖尿病化合物的实例包括但不限于S9蛋白酶，如二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂；胰岛素信号传导途径调节剂，如蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP酶)抑制剂和谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶(GFAT)抑制剂；影响调节异常的肝葡萄糖生产的化合物，如葡萄糖-6-磷酸酶（G6P酶）抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶(F-1,6-BP酶)抑制剂、糖原磷酸化酶(GP)抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂和烯醇丙酮酸磷酸羧激酶(PEPCK)抑制剂；丙酮酸脱氢酶激酶(PDHK)抑制剂；胰岛素敏感性增强子（胰岛素增敏剂）；胰岛素分泌增强子（胰岛素促分泌素）；α-葡糖苷酶抑制剂；胃排空抑制剂；其他的葡糖激酶(GK)活化剂；GLP-1受体激动剂；UCP调节剂；RXR调节剂；GSK-3抑制剂；PPAR调节剂；甲福明；胰岛素和α2-肾上腺素能拮抗剂。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地是选自由以下组成的组的DPP-IV抑制剂：阿格列汀(Nesina；TakedaPharmaceutical Company Limited)、西他列汀(Januvia；Merck)、Saxagliptin(Onglyza；Bristol Myers Squibb)和维格列汀(Galvus；Novartis)。此外，与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地是与甲福明组合的DPP-IV抑制剂，诸如例如阿格列汀加上甲福明(Takeda Pharmaceutical Company Limited)、西他列汀加上甲福明(Janumet；Merck)、Saxagliptin加上甲福明(Bristol Myers Squibb)和维格列汀加上甲福明(Eucreas；Novartis)。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自由以下组成的组：蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂、谷氨酰胺-果糖-6-磷酸酰胺转移酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素受体拮抗剂、烯醇丙酮酸磷酸羧激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α-葡糖苷酶抑制剂、胃排空抑制剂、葡糖激酶活化剂、GLP-1受体激动剂、GLP-2受体激动剂、UCP调节剂、RXR调节剂、GSK-3抑制剂、PPAR调节剂、甲福明、胰岛素和α2-肾上腺素能拮抗剂。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自由以下组成的组：GSK-3抑制剂、类视黄醇X受体激动剂、β-3AR激动剂、UCP调节剂、抗糖尿病噻唑烷二酮、非格列酮类PPARγ激动剂、双PPARγ/PPARα激动剂、抗糖尿病的含有钒的化合物和双胍。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地是选自由以下组成的组的噻唑烷二酮：(S)-((3,4-二氢-2-(苯基-甲基)-2H-1-苯并吡喃-6-基)甲基-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(3-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-1-氧代-丙基)-苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(1-甲基-环己基)甲氧基)-苯基]甲基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(1-吲哚基)乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基)]苄基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-(2-萘基磺酰基)-噻唑烷-2,4-二酮、双{4-[(2,4-二氧代-5-噻唑烷基)-甲基]苯基}甲烷、5-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-2-羟基乙氧基]-苄基}--噻唑烷-2,4-二酮、5-[4-(1-苯基-1-环丙烷羰基氨基)-苄基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(2,3-二氢吲哚-1-基)乙氧基)苯基甲基)-噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯-苯基])-2--丙炔基]-5-苯基磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-[3-(4-氯苯基])--2-丙炔基]-5-(4-氟苯基-磺酰基)噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(甲基-2-吡啶基-氨基)-乙氧基)苯基]甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-(2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基)苯基]-甲基}-噻唑烷-2,4-二酮、5-{[4-((3,4-二氢-6-羟基-2,5,7,8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基)-苯基]-甲基)-噻唑烷-2,4-二酮、5-[6-(2-氟-苄氧基)-萘-2-基甲基]-噻唑烷-2,4-二酮、5-([2-(2-萘基)-苯并噁唑-5-基]-甲基}噻唑烷-2,4-二酮和5-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-(4-三氟甲基-苄基)苯甲酰胺，它们包括任何其药学上可接受的盐。
在一个变化方案中，与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物包括甲福明。在一个特定的变化方案中，这一组合中的甲福明包括一种或多种其药学上可接受的盐。在另一个特定的变化方案中，这一组合中的甲福明包括甲福明盐酸盐。在又一个特定的变化方案中，这一组合中的甲福明以125mg和2550mg之间的日剂量施用。在又一个变化方案中，这一组合中的甲福明以250mg和2550mg之间的日剂量施用。
在另一个变化方案中，与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物包括一种或多种磺酰脲衍生物。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自由以下组成的组：格列派特、格列本脲（glyburide）、格列本脲（glibenclamide）、醋磺己脲、氯磺丙脲、格列波脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、格列吡嗪、氨磺丁脲、格列喹酮、格列己脲、苯磺丁脲、甲磺环己脲、格列美脲和格列齐特，它们包括任何其药学上可接受的盐。在一个变化方案中，与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物包括格列美脲。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自由肠降血糖素激素或其模拟物、β细胞咪唑啉受体拮抗剂和短效胰岛素促分泌素组成的组。
在另一个变化方案中，与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物包括胰岛素。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为一种或多种GLP-1激动剂，GLP-1激动剂包括例如extendatide。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为一种或多种GLP-2激动剂，GLP-2激动剂包括例如人重组GLP-2。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为一种或多种抗糖尿病D-苯丙氨酸衍生物。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自由以下组成的组：瑞格列奈、米格列奈和那格列奈，它们包括任何其药学上可接受的盐。在一个变化方案中，与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物包括米格列奈钙盐水合物。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为一种或多种α-葡糖苷酶抑制剂。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地选自由以下组成的组：阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇，它们包括任何其药学上可接受的盐。在一个变化方案中，与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物包括伏格列波糖。在另一个变化方案中，这一组合中的伏格列波糖以0.1mg和1mg之间的日剂量施用。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为罗格列酮（包括任何其药学上可接受的盐）。在一个变化方案中，这一组合中的罗格列酮包括罗格列酮马来酸盐。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为替格列扎、莫格列扎或naveglitazar，它们包括任何其药学上可接受的盐。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地为匹格列酮（包括任何其药学上可接受的盐）。在一个变化方案中，这一组合中的匹格列酮包括匹格列酮盐酸盐。在另一个变化方案中，这一组合中的匹格列酮以7.5mg和60mg之间的日剂量施用。在又一个变化方案中，这一组合中的匹格列酮以15mg和45mg之间的日剂量施用。
与本发明的GK活化剂组合施用的一种或多种抗糖尿病化合物还可任选地包括甲福明和匹格列酮。在一个变化方案中，这一组合中的匹格列酮包括一种或多种其药学上可接受的盐。在另一个变化方案中，这一组合中的匹格列酮包括匹格列酮盐酸盐。在又一个变化方案中，这一组合中的匹格列酮以7.5mg和60mg之间的日剂量施用。在又一个变化方案中，这一组合中的匹格列酮以15mg和45mg之间的日剂量施用。在以上变化方案中的每一个的另一个变化方案中，这一组合中的甲福明包括一种或多种其药学上可接受的盐。在一个特定的变化方案中，这一组合中的甲福明包括甲福明盐酸盐。在另一个特定的变化方案中，这一组合中的甲福明以125mg和2550mg之间的日剂量施用。在又一个变化方案中，这一组合中的甲福明以250mg和2550mg之间的日剂量施用。
在与本发明的化合物一起的组合治疗的情况下，其他抗糖尿病化合物可以以对于该化合物本身已知的方式来施用（例如途径和剂型）。本发明的化合物和其他抗糖尿病化合物可以顺序地（即以单独的次数）施用或同时施用，分别地以两种单独的剂型一个接着一个地施用，或在一个组合的单一剂型中施用。在一个特定的实施方案中，其他抗糖尿病化合物与本发明的化合物作为单一的组合剂型施用。抗糖尿病化合物的剂量可选自已知的临床上使用该化合物的范围。糖尿病并发症的治疗化合物、抗高血脂化合物或抗肥胖化合物中的任一种可与本发明的化合物以与以上抗糖尿病化合物相同的方式组合使用。
实施例
葡糖激酶活化剂的制备
可开发用于合成根据本发明的化合物的多种方法。在实施例中提供了合成这些化合物的代表性方法。然而应注意，本发明的化合物还可通过其他人可能设计的其他合成路线来合成。
应容易认识到，根据本发明的某些化合物具有与其他原子键合的原子，这赋予该化合物特定的立体化学（例如手性中心）。应认识到，根据本发明的化合物的合成可导致产生不同立体异构体（即对映体和非对映体）的混合物。除非指定特定的立体化学，否则化合物的引用意在包括所有不同的可能的立体异构体。
本领域中已知分离不同立体异构体的混合物的多种方法。例如，化合物的消旋混合物可以与光学活性的拆分剂反应以形成一对非对映体化合物。然后，可分离非对映体以便回收光学纯的对映体。还可使用可分离的络合物来拆分对映体（例如结晶非对映异构体的盐）。非对映体通常具有明显不同的物理性质（例如熔点、沸点、溶解度、反应性等等）并且可容易地通过利用这些不同来分离。例如，通常可通过色谱法或通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映体。适用于从化合物的消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更加详细的描述可参见Jean JacquesAndre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions(对映体、消旋体和拆分),John Wiley&Sons,Inc.(1981)。
还可通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应，将根据本发明的化合物制备成药学上可接受的酸加成盐。可选地，可通过使化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机碱或有机碱反应，来制备化合物的药学上可接受的碱加成盐。适合于制备化合物的药学上可接受的盐的无机的和有机的酸和碱在本申请的定义部分列出。可选地，化合物的盐形式可使用起始物料或中间体的盐来制备。
化合物的游离酸或游离碱形式可从相应的碱加成盐或酸加成盐形式来制备。例如，酸加成盐形式的化合物通过用合适的碱（例如氢氧化铵溶液、氢氧化钠以及类似的碱）处理可转化为相应的游离碱。碱加成盐形式的化合物通过用合适的酸（例如盐酸等等）处理可转化为相应的游离酸。
根据本发明的化合物的N-氧化物可通过本领域普通技术人员所知的方法来制备。例如，可通过用氧化剂（例如三氟过氧乙酸、过马来酸、过苯甲酸、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸或类似物）在合适的惰性有机溶剂（例如卤化烃，诸如二氯甲烷）中在约0℃下处理非氧化形式的化合物来制备N-氧化物。可选地，可由合适起始物料的N-氧化物来制备化合物的N-氧化物。
通过用还原剂（例如硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氢化锂、硼氢化钠、三氯化磷、三溴化物或类似的还原剂）在合适的惰性有机溶剂（例如乙腈、乙醇、二噁烷水溶液或类似溶剂）中在0℃至80℃下处理，可从化合物的N-氧化物制备非氧化形式的化合物。
化合物的前药衍生物可通过本领域普通技术人员所知的方法制备（例如，对于更多细节，参见Saulnier等人（1994）Bioorganic and MedicinalChemistry Letters，第4卷，第1985页）。例如，可通过使未衍生的化合物与合适的氨甲酰化剂（例如1,1-酰氧基烷基氯甲酸酯、碳酸对硝基苯酯或类似试剂）反应来制备合适的前药。
可通过本领域普通技术人员所知的方法来制备化合物的被保护的衍生物。适用于产生保护基并除去它们的技术的详细描述可参见T.W.Greene,Protecting Groups in Organic Synthesis（有机合成中的保护基），第3版，John Wiley&Sons,Inc.1999。
在本发明的方法期间，根据本发明的化合物还可方便地制备成或形成溶剂化物（例如水合物）。可通过使用诸如二噁英、四氢呋喃或甲醇的有机溶剂，从水溶剂/有机溶剂混合物重结晶来方便地制备本发明的化合物的水合物。
通过使化合物的消旋混合物与光学活性的拆分剂反应以形成一对非对映异构体的化合物，分离非对映体并回收光学纯的对映体，还可将根据本发明的化合物制备成它们的单个立体异构体。尽管对映体的拆分可使用化合物的共价非对映体衍生物来进行，但优选可分离的络合物（例如结晶非对映异构体的盐）。非对映体具有不同的物理性质（例如熔点、沸点、溶解度、反应性等等）并且可容易地通过利用这些不同来分离。可通过色谱法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来分离非对映体。然后，通过将不会导致消旋作用的任何实际方法，回收光学纯的对映体和拆分剂。适用于从化合物的消旋混合物中拆分化合物的立体异构体的技术的更加详细的描述可参见Jean Jacques Andre Collet,Samuel H.Wilen,Enantiomers,Racemates and Resolutions(对映体、消旋体和拆分),JohnWiley&Sons,Inc.(1981)。
如本文所用，在这些方法、方案和实施例中所使用的符号和约定（convention）与在当代科学文献例如美国化学学会期刊或生物化学期刊中所使用的那些一致。一般使用标准的单字母或三字母缩写来指明氨基酸残基，它们被假定为处于L-构型，除非另有说明。除非另有说明，所有的起始物料均来自商业供应商，并且没有进一步纯化就使用。具体地，以下缩写可用于实施例和整个说明书中：
Figure GDA00001807170102361
Figure GDA00001807170102381
所有对醚或Et2O的引用是指乙醚；并且盐水指NaCl的饱和水溶液。除非另外说明，所有的温度以℃（摄氏度）表示。所有的反应在惰性气氛下于室温下进行，除非另有说明。
1H NMR光谱在Bruker Avance 400上记录。化学位移以百万分率(ppm)表示。耦合常数以赫兹(Hz)为单位。分裂方式描述明显的多重性并且指明为s(单峰)、d(双峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)。
低分辨率质谱(MS)和化合物纯度数据在装备有电喷雾离子化（ESI）源、UV检测器（220nm和254nm）和蒸发光散射检测器(ELSD)的WatersZQ LC/MS单四极杆系统上获得。薄层色谱法在0.25mm E.Merck硅胶板(60F-254)上进行，用UV光、5%乙醇磷钼酸、茚三酮或对茴香醛溶液显色。在硅胶（230-400目，Merck）上进行快速柱色谱法。
在制备这些化合物中使用的起始物料和试剂是从商业供应商诸如Aldrich Chemical Company(Milwaukee,WI)、Bachem(Torrance,CA)、Sigma(St.Louis,MO)处获得，或可通过本领域普通技术人员公知的方法、在诸如以下标准工具书中所描述的以下过程来制备：Fieser and Fieser’sReagents for Organic Synthesis（Fieser和Fieser的有机合成试剂），第1-17卷，John Wiley和Sons，New York,NY，1991；Rodd’s Chemistry of CarbonCompounds（Rodd的碳化合物化学），第1-5卷和补充，Elsevier SciencePublishers，1989；Organic Reactions（有机反应），第1-40卷，John Wiley和Sons，New York，NY，1991；March J.：Advanced Organic Chemistry（高等有机化学），第4版，John Wiley和Sons，New York，NY；和Larock：Comprehensive Organic Transformations（综合有机转化），VCHPublishers，New York，1989。
本申请全篇中引用的所有文件的全部公开内容通过引用并入本文。
本发明的化合物的合成方案
根据本发明的化合物可根据以下所示的反应方案来合成。本领域技术人员可以容易地设计出其他的合成方案。应理解，各种不同的溶剂、温度和其他的反应条件可以变化以优化反应的收率。
在下文描述的反应中，可能有必要保护反应性官能团以防止它们不期望地参与反应，所述反应性官能团例如羟基、氨基、亚氨基、硫代或羧基，其中这些是最终产物所需要的。可根据标准实践使用常规的保护基，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicChemistry（有机化学中的保护基）”John Wiley and Sons，1991。
制备本发明的化合物的一般合成路线如下所示。
方案A
关于方案A，在2,2′-联吡啶的存在下，用NiBr和Zn处理卤代-吡唑(A1，其中G1是离去基团(例如，卤代诸如溴代))和二硫化物以获得中间体A2。随后用碱和试剂A3(其中G2是离去基团(例如，卤代诸如溴代))处理A2获得中间体A4。用Oxone
Figure GDA00001807170102392
氧化A4的硫官能团获得类似物A5，然后用各种含胺的分子处理A5以获得酰胺A6。
方案B
Figure GDA00001807170102401
关于方案B，用碱和试剂B2(其中G2是离去基团(例如，卤代诸如溴代))处理卤代-吡唑(B1，其中G1是离去基团(例如，卤代诸如溴代))以获得中间体B3。随后在三（二苄基丙酮）二钯和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽的存在下，用各种硫醇处理这一材料获得B5。氧化B5的硫官能团获得类似物B6，然后用各种含胺的分子处理B6以获得酰胺B7。
方案C
Figure GDA00001807170102411
关于方案C，将可例如根据方案B产生的酯C1皂化为酸C2并与氨基杂环C3偶联以获得中间体C4。皂化这一中间体获得目标化合物C5。
方案D
Figure GDA00001807170102412
关于方案D，可通过在碱的存在时用胺D2处理取代的吡唑-3-碳酰氯(D1，其中G3是离去基团(例如，卤代诸如氯代))来获得中间体D3。使用与方案A类似的过程，可进行烷基化，随后与氨基杂环D6偶联以获得目标化合物D7。
方案E
Figure GDA00001807170102421
关于方案E，用碱和试剂E2(其中G2是离去基团(例如，卤代诸如溴代))处理硝基吡唑E1以获得中间体E3。还原硝基，随后在碱的存在下用亲电子试剂E5(其中G6是离去基团(例如，卤代诸如氯代))处理获得中间体E6。与胺偶联获得目标化合物E7。
方案F
关于方案F，在碱的存在下，用试剂F2(其中G2是离去基团(例如，卤代诸如溴代))处理取代的吲唑(F1，其中G4是离去基团(例如，卤代诸如溴代))以获得N-1和N-2烷基化的产物F3的混合物，其可通过快速柱色谱法分离。在Pd或Cu的存在下，通过偶联可实现引入砜基团以获得中间体F5，然后用胺处理F5以获得所需的目标F6。
方案G
Figure GDA00001807170102431
关于方案G，在碱的存在下，用卤代烷(G2，其中G2是离去基团(例如，卤代诸如溴代)并且G5是保护基(例如，苄基))处理取代的吲唑(G1，其中G4是离去基团(例如，卤代诸如溴代))以获得N-1和N-2烷基化的产物(G3)的混合物，其可通过快速柱色谱法来分离。在Pd或Cu的存在下，通过偶联可实现引入砜基团以获得中间体G5，然后用胺处理G5以获得中间体（G6）。使苄基去保护，随后氧化醇获得所需的目标(G7)。
方案H
Figure GDA00001807170102441
关于方案H，在碱的存在下，用试剂A3(其中G2是离去基团(例如，卤代诸如溴代))处理取代的吡唑H1以获得烷基化产物H2的混合物，其可通过柱色谱法来分离。将该酯水解成H3，随后与胺偶联获得目标化合物H4。
方案I
关于方案I，邻位锂化I1，其中G4是离去基团(例如，卤代诸如氟代)，随后将醛邻位引入到氟化物，获得I2。用肼处理获得腙，腙在加热时环化为中间体吲唑。通过用亚磺酸酯置换或通过在Pd或Cu的存在下偶联，可实现引入砜基团以获得中间体I3。在碱的存在下，用试剂I4(其中G2是离去基团(例如，卤代诸如溴代))处理吲唑I3以获得N-1和N-2烷基化产物I5和I6的混合物，其可通过快速柱色谱法来分离。用胺处理I5和/或I6分别获得所需的目标I7和I8。
方案J
Figure GDA00001807170102461
关于方案J，溴化3-甲基-4-硝基苯酚获得区域异构体（regioisomer）的混合物，其可通过柱色谱法来分离。在碱的存在下，用卤代烷(J2，其中G5是离去基团(例如，卤代诸如溴代))处理J1获得J3。还原硝基产生J4，然后在碱的存在下，用亚硝酸异戊酯处理J4获得取代的吲唑J5。在碱的存在下，用试剂A3(其中G2是离去基团(例如，卤代诸如溴代))处理取代的吲唑J5以获得N-1和N-2烷基化产物J6和J7的混合物，其可通过快速柱色谱法来分离。在Pd或Cu的存在下通过偶联，可实现将砜基团引入J6和/或J7以分别获得中间体J8和J9。然后可用胺处理J8和/或J9以分别获得J10和J11。
可使用本领域技术人员所知的多种技术中的任一种来分离和纯化手性组分。例如，可使用超临界流体色谱法(SFC)来纯化手性组分。在一个特定的变化方案中，使用Berger分析SFC系统(AutoChem,Newark,DE)进行手性分析的SFC/MS分析，Berger分析SFC系统由具有Berger FCM1100/1200超临界流体泵和FCM 1200调节器流体泵的Berger SFC双泵流体控制模块、Berger TCM 2000炉和Alcott 718自动进样器组成。通过BI-SFC Chemstation软件3.4版控制集成系统。可用以正模式操作的Waters ZQ 2000检测器完成检测，Waters ZQ 2000检测器具有ESI接口和每次扫描0.5秒的200-800Da的扫描范围。可在具有10%至40%甲醇作为改性剂并且具有或没有醋酸铵(10mM)的ChiralPak AD-H、ChiralPak AS-H、ChiralCel OD-H或ChiralCel OJ-H柱(5μ，4.6x250mm；Chiral Technologies,Inc.West Chester，PA)上进行色谱分离。可利用多种流速中的任一种，所述流速包括例如1.5mL/min或3.5mL/min，且入口压力设置在100bar。此外，可使用多种进样条件，所述进样条件包括例如以0.1mg/ml浓度在甲醇中的5μL或10μL的进样。
在另一个变化方案中，使用Berger MultiGram II SFC纯化系统进行制备性手性分离。例如，可将样品装载于ChiralPak AD柱(21x250mm,10μ)上。在特定的变化方案中，分离的流速可以是70mL/min，进样体积多达2mL，并且入口压力设置为130bar。可应用叠式进样以增加效率。
在以上反应过程或方案中的每一个中，可从本文其他处教导的不同取代基中选择不同的取代基。
本文列出基于以上反应方案的根据本发明的特定化合物的合成的描述。
葡糖激酶活化剂的实施例
通过描述根据本发明的特定化合物的合成的以下实施例来进一步示例本发明，但是实施例不限制本发明。
化合物1：2-(3-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA00001807170102481
将3-溴-1H-吡唑(1.0g，6.8mmol)、NiBr(0.148g，0.68mmol)、2,2′-联吡啶(0.106g，0.68mmol)、锌粉(0.993g，13.6mmol)和1,2-二环丙基二硫烷(0.993g，6.8mmol)加入DMF的溶液(20mL)中，并且将混合物于80℃在N2下加热18小时。在真空下从粗反应混合物中除去溶剂，并且用MeOH处理橙色胶。过滤并弃掉产生的ppt。用制备型HPLC纯化滤液获得浅棕色油状化合物1A(367mg)。C6H9N2S的[M+H]计算值141.04；实测值141.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 0.73(q,J＝5.05Hz,2H)1.02-1.17(m,2H)2.26(ddd,J＝7.58,3.66,3.41Hz,1H)6.48(br.s.,1H)7.82(br.s.,1H)。
将3-(环丙基硫代)-1H-吡唑(1A)(0.083g，0.6mmol)溶解于NMP(2mL)中并将溶液冷却至0℃。加入NaH(0.060g，1.8mmol)，并且当反应平息时，加入2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(0.060g，1.8mmol)，并且将反应在80℃加热1小时。冷却反应并用少量MeOH猝灭反应，且粗混合物使用制备型HPLC来纯化。收集化合物1B以及少量1B的羧酸。除去溶剂并且用TMSCH2N2处理酸，随后通过与1B混合获得油状标题化合物(81mg)。C15H23N2O3S(1B酯)的[M+H]计算值311.14；实测值311.0；C14H21N2O3S(1B酸)的[M+H]计算值297.12；实测值297.0。
用Oxone
Figure GDA00001807170102491
(0.147g，0.24mmol)在1:1的THF/H2O溶液(10mL)中处理来自上步的直接使用的化合物1B。判断氧化完成之后，除去溶剂，并且在EtOAc和H2O之间分配残留物。将有机层分离、干燥并浓缩以获得油状粗化合物1C。使用制备型HPLC纯化这一材料，并且直接用于下一步骤，C15H23N2O5S的[M+H]计算值343.12；实测值343.3。
将5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺(0.048g，0.26mmol)加入微波瓶中，随后加入DCE(2mL)。将反应混合物在N2气氛下冷却至0℃。加入三甲基铝(2M，于己烷中)(0.13mL，0.26mmol)，并且当反应平息时，除去冷却浴，然后室温下将溶液搅拌15分钟。向这一溶液加入2-(3-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯1C(0.015g，0.04mmol)的DCE(2mL)溶液，并且将反应混合物在微波中在110℃下加热1小时。然后，反应用1N HCl猝灭，并且用DCM萃取2次。合并有机层，用Na2SO4干燥；除去溶剂，并且通过制备型HPLC纯化粗残留物以获得化合物1(46mg)。C21H26N5O5S2的[M+H]计算值492.13；实测值492.0。1HNMR(400MHz,MeOD)d ppm 1.07(dd,J＝7.96,2.15Hz,2H)1.18-1.42(m,6H)1.52(d,J＝9.35Hz,1H)1.74(d,J＝2.02Hz,1H)2.14(t,J＝6.32Hz,1H)2.32(t,J＝10.48Hz,1H)2.61-2.80(m,1H)3.29(m,1H,在MeOD信号下)3.79-3.98(m,5H)5.50(ddd,J＝10.80,5.68,5.49Hz,1H)6.81-6.90(m,2H)7.94(d,J＝8.84Hz,1H)8.10(d,J＝2.53Hz,1H)。
化合物2和3：(S)-2-(3-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺和(R)-2-(3-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA00001807170102501
将化合物1在Berger SFC仪器上经受手性分离。对于这一特定化合物，已发现使用Chiralpak AD-H介质，用16%MeOH洗脱来获得化合物2和3是最佳的。
化合物2：C21H26N5O5S2的[M+H]计算值492.13；实测值492.0。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm 1.07(dd,J＝7.96,2.15Hz,2H)1.18-1.42(m,6H)1.52(d,J＝9.35Hz,1H)1.74(d,J＝2.02Hz,1H)2.14(t,J＝6.32Hz,1H)2.32(t,J＝10.48Hz,1H)2.61-2.80(m,1H)3.29(m,1H,在MeOD信号下)3.79-3.98(m,5H)5.50(ddd,J＝10.80,5.68,5.49Hz,1H)6.81-6.90(m,2H)7.94(d,J＝8.84Hz,1H)8.10(d,J＝2.53Hz,1H)。
化合物3：C21H26N5O5S2的[M+H]计算值492.13；实测值492.0。1HNMR(400MHz,MeOD)δppm 1.07(dd,J＝7.96,2.15Hz,2H)1.18-1.42(m,6H)1.52(d,J＝9.35Hz,1H)1.74(d,J＝2.02Hz,1H)2.14(t,J＝6.32Hz,1H)2.32(t,J＝10.48Hz,1H)2.61-2.80(m,1H)3.29(m,1H,在MeOD信号下)3.79-3.98(m,5H)5.50(ddd,J＝10.80,5.68,5.49Hz,1H)6.81-6.90(m,2H)7.94(d,J＝8.84Hz,1H)8.10(d,J＝2.53Hz,1H)。
化合物4：N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA00001807170102511
将4-溴-1H-吡唑(4.0g，26.9mmol)溶解于THF(100mL)中并冷却至0℃。加入在THF中的1.6M n-BuLi，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后将反应冷却至0℃，并加入1,2-二环丙基二硫烷(3.9g，26.9mmol)；将反应在0℃下搅拌1小时，并用饱和NH4Cl猝灭，且用EtOAc萃取。获得油状粗产物，并将其直接用于下一步骤。C6H9N2S的[M+H]计算值141.04；实测值141.9。
将4-(环丙基硫代)-1H-吡唑(4A)(1.0g，7.14mmol)溶解于NMP(5mL)中并将溶液冷却至0℃。加入NaH(0.263g，7.9mmol)，且当反应平息时，加入2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(1.1g，7.9mmol)，并将反应在80℃下加热1小时。将反应冷却并用少量MeOH猝灭，且使用制备型HPLC纯化粗混合物。收集化合物4B以及少量4B的羧酸。除去溶剂并且用TMSCH2N2处理酸，随后通过与4B混合获得油状标题化合物(0.68g)。C15H23N2O3S(4B酯)的[M+H]计算值311.14；实测值311.2；C14H21N2O3S(4B酸)的[M+H]计算值297.12；实测值297.1。
用Oxone
Figure GDA00001807170102512
(2.4g，3.8mmol)在1:1的MeOH/H2O溶液(20mL)中处理化合物4B(0.68g，1.9mmol)。判断氧化完成之后，除去溶剂，并且在EtOAc和H2O之间分配残留物。将有机层分离、干燥并浓缩以获得油状粗化合物4C(0.729g)。使用制备型HPLC纯化这一材料，并且直接用于下一步骤，C15H23N2O5S的[M+H]计算值343.12；实测值343.0。
将5-氯噻唑-2-胺(0.519g，3.03mmol)加入微波瓶中，随后加入DCE(3mL)。将反应混合物在N2气氛下冷却至0℃。加入三甲基铝(2M，于己烷中)(2.6mmol)，并且当反应平息时，除去冷却浴，然后室温下将溶液搅拌15分钟。向这一溶液加入2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯4C(0.173g，0.51mmol)的DCE(2mL)溶液，并且将反应混合物在微波中在110℃下加热1小时。然后，反应用1N HCl猝灭，并且用DCM萃取2次。合并有机层，用Na2SO4干燥并且除去溶剂。通过制备型HPLC纯化这一粗残留物以获得化合物4(0.21g)。C17H22ClN4O4S2的[M+H]计算值445.07；实测值445.2.1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.93-1.75(m,9H)2.19(br.s.,2H)2.55(br.s.,1H)3.31(br.s.,2H)3.94(br.s.,2H)5.10(br.s.,1H)7.32(s,1H)8.01(d,J＝9.35Hz,2H)10.35(bs,1H)。
化合物5：N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环戊基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA00001807170102521
将氢化钠(63mg，2.47mmol)悬浮于DMF(5ml)中，并冷却至0℃。逐滴加入4-溴-1H-吡唑(300mg，2.06mmol)的DMF(5mL)溶液。0℃下搅拌20分钟之后，加入2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(620mg，2.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应用饱和氯化铵猝灭，并且萃取入乙酸乙酯中。有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，通过高真空浓缩以获得粗化合物5A(492mg)。C12H17BrN2O3的[M+H]计算值318.18；实测值318。
将化合物5A(492mg，1.56mmol)溶解于二噁烷(5ml)中。加入环戊基硫醇(159mg，1.56mmol)，随后加入二异丙基乙胺(0.54ml，3.12mmol)、三(二苄基丙酮)二钯(71mg，0.078mmol)和4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基夹氧杂蒽(90mg，0.156mmol)。将反应混合物在密封的小瓶中在100℃下加热过夜。冷却至室温之后，将溶液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，并用MgSO4干燥，通过高真空浓缩成粗化合物5B(695mg)。C17H26N2O3S的[M+H]计算值339.46；实测值339。
将化合物5B(695mg，2.06mmol)溶解于二氯甲烷(20ml)中，并且冷却至0℃。加入间氯过氧苯甲酸(1.84g，8.22mmol)。室温下搅拌3小时之后，用二氯甲烷稀释反应溶液，用1N NaOH、水洗涤，用MgSO4干燥，真空浓缩以获得粗化合物5C(593mg)。C17H26N2O5S的[M+H]计算值371.46；实测值371。
根据结合化合物4所描述的过程合成化合物5。C19H25FN4O4S2的[M+H]计算值457.56.01；实测值457。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm1.34(m,3H)1.50(m,1H)1.65(m,3H)1.77(m,2H)2.02(m,4H)2.16(m,1H),2.24(m,1H)3.29(m,2H)3.50(m,1H)3.94(t,J=16,16Hz,2H)5.13(m,1H)7.08(d,J=4Hz,1H)7.98(s,1H)8.06(s,1H)。
化合物6：2-(3-环戊基-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰氨基)噻唑-5-羧酸甲酯
将根据结合化合物1所描述的过程形成的化合物6A(1.663g，5.1mmol)溶解于二噁烷(15ml)中。加入2M LiOH(5.1ml，10.2mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液，将其倾入水中，用20%HCl酸化，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥，真空浓缩成粗化合物6B(1.494g)。C14H20N2O4S的[M+H]计算值313.38；实测值313。
将化合物6B(200mg，0.64mmol)溶解于NMP(5ml)中。加入2-氨基噻唑-5-羧酸甲酯(184mg，1.282mmol)，随后加入2-氯-1-甲基碘代吡啶(360mg，1.41mmol)、二异丙基乙胺(0.25ml，1.41mmol)。将反应混合物在密封的小瓶中在90℃下加热过夜。冷却至室温后，将反应溶液倾入水中，用乙酸乙酯萃取，浓缩。用HPLC纯化残留物以获得化合物6(85mg)。C19H24N4O5S2的[M+H]计算值453.55；实测值453。1H NMR(400MHz,MeOD).δppm 1.23(m,6H)1.60(m,6H)1.82(m,1H)2.20(m,1H)2.34(m,1H)2.75(m,1H),3.86(s,3H)5.34(m,1H)7.90(s,1H)8.10(s,1H)8.47(s,1H)。
化合物7：2-(3-环戊基-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)丙酰氨基)噻唑-5-羧酸
Figure GDA00001807170102542
将化合物6(67mg，0.149mmol)溶解于二噁烷(3ml)中，并加入2MLiOH(0.15ml，0.3mmol)溶液。室温搅拌过夜之后，加入水(10ml)，并用20%HCl酸化反应混合物，随后用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，干燥并浓缩。使用制备型HPLC纯化这一材料以获得化合物7(36.3mg)。C18H22N4O5S2的[M+H]计算值439.52；实测值439。1H NMR(400MHz,MeOD).δppm 1.09(m,3H)1.23(m,3H)1.52(m,2H)1.65(m,4H)1.82(m,1H)2.19(m,1H),2.34(m,1H)2.75(m,1H)5.35(m,1H)7.90(s,1H)8.06(s,1H)8.48(s,1H)。
化合物8：4-氯-1-(1-(5-氯噻唑-2-基氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)-N-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺
Figure GDA00001807170102551
0℃下，将TEA(0.46ml，3.33mmol)加入在二氯甲烷(10ml)中的4-氯-1H-吡唑-3-碳酰氯(0.5g，3.03mmol)中，随后逐滴加入环丙胺(0.419ml，6.06mmol)。允许反应混合物升至室温，并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，萃取入乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢盐和盐水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥，浓缩以获得0.55g的油状8A，并且原态用于下一步骤。C7H8ClN3O的[M+H]计算值186.61；实测值186.6。
将2ml DMF中的Cs2CO3(0.373g，1.14mmol)和2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(0.271g，1.08mmol)加入到DMF(6ml)中的化合物8A(0.20g，1.08mmol)中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，萃取入乙酸乙酯中，并用饱和盐水溶液洗涤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩至油状。通过硅胶快速柱(己烷中的75%乙酸乙酯)纯化这一材料以获得0.3g化合物8B。C16H22ClN3O4的[M+H]计算值356.82；实测值356.80。
使用2-(4-氯-3-(环丙基氨基甲酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(8B)作为起始物料，使用结合化合物1所描述的类似过程，来合成化合物8。C18H21Cl2N5O3S的[M+H]计算值459.36；实测值459.30.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.52-0.60(m,2H)0.61-0.71(m,2H)1.13-1.38(m,3H)1.44-1.65(m,2H)1.89-2.05(m,1H)2.26-2.38(m,1H)2.76(td,J＝7.33,4.04Hz,1H)3.19(q,J＝11.79Hz,2H)3.71-3.90(m,2H)5.35(dd,J＝10.99,4.42Hz,1H)7.58(s,1H)8.18(d,J＝4.29Hz,1H)8.37(s,1H)13.01(s,1H)。
化合物9：N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环丙烷亚磺酰氨基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰
Figure GDA00001807170102561
使用4-硝基-1H-吡唑和2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯作为起始物料，使用结合化合物1所描述的类似过程，来合成化合物9A。
将化合物9A(0.37g)溶解于EtOH(15mL)中。加入催化量的Pd-C。悬浮液用氢气排气3次，且然后在氢气下于室温下搅拌过夜。然后过滤悬浮液，并真空浓缩滤液以获得9B(0.121g)。C12H19N3O3的[M+H]计算值254.3，实测值254.3。
将吡啶(0.038ml)、DMAP(0.057g)加入0℃下的10ml DCM中的胺9B(0.120g)中，随后逐滴加入甲磺酰氯(0.052ml)。允许反应混合物升至室温并搅拌过夜。反应混合物用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩以获得油状中间体9C。C15H23N3O5S的[M+H]计算值358.4，实测值358.4。
使用2-(4-(环丙烷亚磺酰氨基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(9C)作为起始物料，使用结合化合物1所描述的类似过程，来合成化合物9。C17H22ClN5O4S2的[M+H]计算值460.97，实测值461.0；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.80-0.87(m,2H)0.88-0.96(m,2H)1.14-1.31(m,3H)1.46(d,J＝10.36Hz,1H)1.59(d,J＝9.35Hz,1H)1.92-2.02(m,1H)2.12-2.23(m,1H)2.54-2.57(m,1H)3.09-3.21(m,3H)3.74-3.86(m,2H)5.30(dd,J＝10.10,5.31Hz,1H)7.36(s,1H)7.57(s,1H)7.82(s,1H)9.22(s,1H)12.87(s,1H)。
化合物10：N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(5-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
使用5-溴-1H-吲唑和2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯作为起始物料，使用结合化合物1所描述的类似过程，来合成化合物10A。获得N-1对N-2烷基化产物的混合物(～4：1)。使用快速柱色谱法(4:1，己烷:乙酸乙酯)纯化获得化合物10A。
将环丙烷亚磺酸钠(0.23g)、碘化铜(0.011g)、二甲基乙二胺(0.013ml)和K2CO3(0.167g)加入到10ml DMSO中的2-(5-溴-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(0.22g)中。在100℃下将反应加热过夜。将反应混合物萃取入乙酸乙酯中，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩以获得油状中间体10B。C19H24N2O5S的[M+H]计算值393.47，实测值393.5。
使用2-(5-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(10B)作为起始物料，使用结合化合物1所描述的类似过程，来合成化合物10。C21H23ClN4O4S2的[M+H]计算值496.01，实测值496.1。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 1.01-1.11(m,2H)1.18-1.29(m,1H)1.31-1.52(m,5H)1.59-1.71(m,1H)2.31(ddd,J＝14.02,8.72,4.80Hz,1H)2.45-2.59(m,2H)3.20(m,J＝19.48,11.67,11.67,2.15Hz,2H)3.84-3.97(m,2H)5.51(dd,J＝10.36,4.80Hz,1H)7.26(s,1H)7.61(d,J＝8.84Hz,1H)7.94(dd,J＝8.84,1.52Hz,1H)8.35(s,1H)8.44(s,1H)。
在Berger SFC仪器上，使用Chiralpak AD-H介质，用40%MeOH洗脱，使化合物10经受手性分离以获得化合物47和48。
使用类似过程，用与化合物10B相关的吲唑的N-2异构体获得化合物70。
化合物11：N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-((R)-3-氧代环戊基)丙酰胺
Figure GDA00001807170102581
使用4-溴-1H-吲唑和3-((1R)-3-(苄氧基)环戊基)-2-溴丙酸甲酯作为起物材料，使用结合化合物1所描述的类似过程，来合成化合物11A。获得N-1对N-2烷基化产物的混合物。使用快速柱色谱法(3:1，己烷:乙酸乙酯)纯化获得化合物11A。C23H26BrN2O3的[M+H]计算值457.1，实测值457.1。
将环丙烷亚磺酸钠(0.57g)、碘化铜(0.085g)、二甲基乙二胺(0.096ml)加入到10ml DMSO中的3-((1R)-3-(苄氧基)环戊基)-2-(4-溴-1H-吲唑-1-基)丙酸甲酯(0.327g)中。将反应在150℃下加热过夜。将反应混合物冷却并用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并真空浓缩以获得11B。C26H31N2O5S的[M+H]计算值483.19，实测值483.2。
将5-氯噻唑-2-胺(0.35g，2.04mmol)加入微波瓶中，随后加入DCE(3mL)。将反应混合物在N2气氛下冷却至0℃。加入三甲基铝(2M，于己烷中)(2.0mmol)，并且当反应平息时，除去冷却浴，然后室温下将溶液搅拌15分钟。向这一溶液加入3-((1R)-3-(苄氧基)环戊基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)丙酸甲酯11B(0.165g，0.34mmol)的DCE(2mL)溶液，并且将反应混合物在微波中在110℃下加热1小时。然后，反应用1N HCl猝灭，并且用DCM萃取2次。合并有机层，用Na2SO4干燥并除去溶剂。通过制备型HPLC纯化这一粗残留物以获得黄色油状化合物11C(0.193g)。C28H29ClN4O4S2的[M+H]计算值585.13；实测值585.2。
通过在50℃下用过量的TMSI处理化合物11C(0.142g)0.5小时来合成化合物11。反应混合物用MeOH猝灭，真空除去溶剂，并且将残留物在EtOAc和NaHCO3溶液之间分配，有机物用Na2SO4干燥并真空浓缩。随后将粗材料再次溶解于DCM中，并用在碱式铝（basic aluminum）上的20%科里试剂（pyridinium chlorochromate）处理。氧化完成之后，通过硅藻土垫过滤反应混合物，并浓缩。通过制备型HPLC纯化获得化合物11(0.040g)。C21H31ClN4O4S2的[M+H]计算值493.07；实测值493.1。1H NMR(MeOD)δppm:8.48(s,1H),8.07(dd,J=8.6,3.0Hz,1H),7.75(d,J=7.1Hz,1H),7.64(dd,J=8.6,7.3Hz,1H),7.30(s,1H),5.59-5.73(m,1H),2.73-2.85(m,1H),2.52-2.70(m,1H),2.24-2.42(m,1H),1.76-1.87(m,2H),1.57-1.75(m,3H),1.42-1.56(m,1H),1.18-1.35(m,3H),0.98-1.11(m,2H)。
化合物12：2-(4-(环丙基磺酰基)-6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA00001807170102601
通过在5ml DMF中用TBSCl(0.78g，5.2mmol)和咪唑(0.35g，5.2mmol)处理4-溴-1H-吲唑-6-醇(1.0g，4.7mmol)，并在室温下将溶液搅拌过夜来合成化合物12A。使用标准保护基引入方案来建立反应混合物，并且使产生的橙红色油状物静置时结晶(1.2g)。将这一材料溶解于CH3CN(10mL)中，并用Boc2(0.88g，4.03mmol)、Et3N(0.48g，4.8mmol)和催化量的DMAP处理。将反应在室温下搅拌过夜，在真空下浓缩并在DCM和1N HCl之间分配。有机层用MgSO4干燥并浓缩。使用快速柱色谱法纯化获得澄清油状标题材料(519mg，收率33%)。C18H28BrN2O3Si的[M+H]计算值427.1，实测值427.1。
0℃下，通过用1M TBAF(2.4mmol)处理THF(5mL)中的12A(0.52g，1.2mmol)15分钟，来合成化合物12B。将反应混合物倾入饱和NH4Cl中，并用EtOAc萃取。有机物用Na2SO4干燥并在真空下浓缩。在下一步骤中使用之前，将产生的物质在高真空下干燥。用1-2mL DMF完成该化合物向耐压瓶的转移；随后加入Cs2CO3(0.39g，1.2mmol)。将该悬浮液冷却，并将过量的二氟一溴甲烷冷凝到反应混合物中。将耐压瓶密封，允许升至室温，并连续搅拌2天。随后升温至50℃，持续1天，获得产物和起物材料的70/30混合物，该混合物用快速柱色谱法来分离。室温下，该物质用TFA/DFCM的1:1混合物处理1小时。除去溶剂，并且在EtOAc和饱和NaHCO3之间分配残留物，获得标题化合物(0.18g，收率57%)。
使用结合化合物1所描述的类似过程，从12B(0.18g，0.67mmol)和2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(0.25g，1.0mmol)合成化合物12C。将标题化合物（黄色油）分离为主要具有所需的N1物质的粗N1&N2混合物(70/30)。用快速柱色谱法分离区域异构体；C17H20BrF2N2O4的[M+H]计算值433.1，实测值433.2。
使用结合化合物10所描述的类似过程，从12C合成化合物12D。将标题物质分离，并使用制备型HPLC纯化；C19H23F2N2O6S的[M+H]计算值445.1，实测值445.3。
从溶解于DCM(5mL)中的12D(0.08g，0.17mmol)合成化合物12。室温下，向这一溶液加入1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.04g，0.3mmol)，并将混合物搅拌30分钟。随后加入1-甲基-1H-吡唑-3-胺(0.03g，0.3mmol)以及DIPEA(0.04g，0.3mmol)。减压下除去溶剂，并且将残留物在EtOAc和饱和碳酸氢盐溶液之间分配。干燥有机物，并通过快速柱色谱法纯化以获得化合物12(0.044g)。C23H28F2N5O5S的[M+H]计算值524.2；实测值524.4。1H NMR(MeOD)δppm:0.94-1.13(m,2H)1.22-1.46(m,5H)1.52(dd,J=9.47,1.89Hz,1H)1.72(dd,J=9.98,1.89Hz,1H)2.05-2.29(m,1H)2.54(ddd,J=14.15,10.23,4.17Hz,1H)2.84(tt,J=7.96,4.80Hz,1H)3.12-3.29(m,2H)3.65(s,1H)3.73-3.80(m,3H)3.80-3.96(m,2H)5.63(dd,J=10.36,5.31Hz,1H)6.45(d,J=2.27Hz,1H)7.42(d,J=2.27Hz,1H)7.54(d,J=1.77Hz,1H)7.89(d,J=2.27Hz,1H)8.46(s,1H)。
化合物13：2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA00001807170102621
化合物13A：将LDA(68ml，478mmol)和THF(500ml)冷却至0℃，同时在氮气下搅拌并逐滴加入n-BuLi(192ml，478mmol，2.5M，于己烷中)。30分钟之后，将混合物冷却至-78℃（干冰/丙酮浴），并逐滴加入溶解于500ml THF中的3,5-二氟吡啶(50g，434mmol)，同时维持温度低于-69℃。4小时之后，逐滴加入溶解于135ml THF中的甲酸甲酯(54ml，868mmol)（在1.25小时内完成加入）。在单独的瓶中，在搅拌的同时将1L饱和NaHCO3冷却至0℃。在搅拌的同时将反应混合物加入到NaHCO3溶液中，并允许混合物升至室温。分离有机层，并用乙酸乙酯(4×，250mL)萃取水层。合并的有机萃取物用饱和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以获得暗紫色油状物。使用快速柱色谱法纯化获得32.5g(收率52%)的化合物13A。
化合物13B：将无水腈(2.3ml，70.69mmol)逐滴加入到0℃下的3,5-二氟异烟碱醛（3,5-difluoroisonicotinaldehyde）(10.15g，70.60mmol)的NMP(50ml)溶液中。室温下，将反应溶液搅拌2小时（通过LC-MS监测成腙反应的完成）。然后，在140℃下将反应混合物加热过夜，从而转变成吲唑（通过LC-MS监测反应的完成）。然后，将环丙基亚磺酸钠盐(18.1g，141.38mmol)加入到反应混合物中，并且将其在180℃下加热过夜。当反应完成（通过LC-MS监测）后，使用高真空泵浓缩反应混合物以除去NMP，且然后萃取入乙酸乙酯中。有机层用水洗涤，并且通过硅藻土过滤所得到的任何固体。合并的有机层用H2O洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。通过快速柱色谱法（己烷中的80%EtOAc至100%EtOAc）纯化油状物以获得5.492g（收率54%）的化合物13B。C9H9N3O2S的[M+H]计算值224.2；实测值224.25。
化合物13C：将氢化钠(557mg，22.0mmol)悬浮于DMF(5ml)中，并冷却至0℃。向它逐滴加入化合物13B(3.77g，16.92mmol)的DMF(15mL)溶液。0℃下搅拌20分钟之后，向反应混合物逐滴加入2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(5.52g，22.0mmol)，且允许反应混合物升至室温并搅拌2小时。反应混合物用饱和氯化铵猝灭，并萃取入乙酸乙酯中。有机层用水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗化合物13C(5.94g；收率89%)。C18H23N3O5S的[M+H]计算值394.4；实测值394.46。
化合物13D：在0℃，氮气气氛下将三甲基铝(2M，于己烷中)(30.3mL，60.5mmol)逐滴加入到5-氟噻唑-2-胺盐酸盐(9.36g，60.5mmol)的DCE(30mL)悬浮液中。室温下搅拌30分钟之后，逐滴加入化合物13C(5.94g；15.12mmol)的DCE(30ml)溶液，并在100℃下将反应混合物加热2小时。冷却至0℃之后，反应混合物用1N HCl猝灭，并用DCM萃取2次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得粗化合物13D。
使用制备型HPLC(Waters系统：柱是Phenomenex C18，5μ，150X50mm，流动相A：H2O中的0.05%TFA，并且流动相B是乙腈中的0.035%TFA，溶剂梯度40-55%B)纯化之后，从化合物13D获得TFA盐形式的化合物13和140。C20H22FN5O4S2的[M+H]计算值480.5；实测值480.55。
通过浓缩HPLC的馏分获得游离碱形式的化合物13，随后萃取入乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO3洗涤。有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以获得化合物13。
在Berger SFC仪器上，使用Chiralpak AD-H介质，用40%MeOH洗脱，使化合物13经受手性分离以获得化合物84和85。
化合物14：6-(2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰氨基)烟酰胺
使用4-溴-1H-吲唑和2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯作为起物材料，使用结合化合物10所描述的类似过程，来合成化合物14A。获得N-1对N-2烷基化产物的混合物(～3：1)。使用快速柱色谱法(4：1，己烷：乙酸乙酯)纯化获得化合物14A。
通过0℃下，在用1M LiOH(3.0mmol)处理THF-H2O(5：1，10mL)中的14A(0.4g，1.0mmol)15分钟，合成化合物14B，并将混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用1N HCl酸化，并且用EtOAc萃取。有机物用Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。在下一步骤中使用之前，将产生的物质在高真空下干燥。
从溶解于NMP(5mL)中的14B(0.15g，0.39mmol)合成化合物14。向这一溶液中加入6-氨基烟酰胺(0.109g，0.79mmol)。随后，室温下加入2-氯-1-甲基碘代吡啶(0.15g，0.58mmol)以及DIPEA(0.092mL，0.53mmol)，并将混合物在80℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却，并在EtOAc和饱和NaCl溶液之间分配。干燥有机层，并通过制备型HPLC(Waters系统：柱是SunFire C18，5μ，30X75mm，流动相A：H2O中的0.05%TFA，并且流动相B是乙腈中的0.035%TFA，溶剂梯度是30-45%B)纯化以获得化合物14(158mg)。C24H28N5O5S的[M+H]计算值498.3；实测值498.6。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.94-1.13(m,2H)1.13-1.43(m,5H)1.43-1.67(m,2H)2.12-2.28(m,1H)2.50(ddd,J＝14.21,10.42,5.18Hz,1H)2.93-3.22(m,3H)3.79-3.95(m,2H)5.89(dd,J＝9.47,4.93Hz,1H)7.48(br.s.,1H)7.61-7.77(m,2H)7.95-8.12(m,2H)8.12-8.28(m,2H)8.43(s,1H)8.83(d,J＝1.77Hz,1H)11.32(s,1H)。
在Berger SFC仪器上，使用Chiralpak AD-H介质，用40%MeOH洗脱，使化合物14经受手性分离以获得化合物107和108。
化合物15：2-(4-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA00001807170102661
化合15A：45分钟内将溴(15.69g，0.097mol)的乙酸(8.88ml)溶液逐滴加入到3-甲基-4-硝基苯酚(14.8g，0.097mol)的乙酸(118ml)溶液中，并将混合物搅拌另外3个小时。因为如使用LC-MS对完全性（completeness）所监测的，反应没有完成，因此将1ml溴的乙酸（2ml）溶液加入到反应混合物中，并将混合物搅拌过夜。在减压下除去溶剂，且将残留物悬浮于水中，并用乙酸乙酯萃取。通过硅藻土过滤混合物。分离有机层，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以获得2:1比率的粗化合物化合物15A(15g)和其他区域异构体(3-甲基-4-硝基-6-溴苯酚)。粗化合物没有纯化就用于下一步骤。
化合物15B：室温下，将K2CO3(68g，0.49mol)和碘甲烷(74g，0.52mol)加入到丙酮(1000ml)中的粗化合15A(104g，0.45mol)中。将混合物回流1.5小时。因为如LC-MS对完全性所监测的，反应没有完成，因此向反应混合物加入K2CO3(325目)(22.6g，0.16mol)和MeI(10ml，0.16mol)，并允许混合物回流过夜。通过LC-MS再次对反应的完全性进行监测。将额外的K2CO3(325目)(8g，0.058mol)和MeI(4ml)加入到反应混合物中，并允许混合物回流另一个小时。然后，将反应混合物冷却至室温，过滤并浓缩。残留物在EtOAc和H2O之间分配。分离有机层，干燥并浓缩以获得棕色固体状的粗化合物15B(152g)。
化合物15C：将NH4VO3(2.18g，0.0186mol)、P(OPh)3(0.964g，0.00311mol)和Pt/C(5%)(15.5g)加入到化合物15B(76.4g，0.311mol)的DCM(160ml)溶液中。在85psi在H2下，将混合物搅拌过夜。通过硅藻土过滤反应混合物，并将其浓缩以获得64.9g粗化合物15C。在这一步骤中，通过快速柱色谱法(己烷中的0-100%乙酸乙酯)分离含有其他区域异构体(5-溴-4-甲氧基-2-甲基苯胺)的粗化合物15C，以获得化合物15C(34.66g)。
化合物15D：将Ac2O(32.65ml，0.345mol)加入到CHCl3(470ml)中的化合物15C(32.2g，0.149mol)中。将反应混合物在室温下搅拌40分钟。将KOAc(4.47g，0.0455mol)和亚硝酸异戊酯(44.3ml，0.331mol)加入到反应混合物中。将反应混合物回流过夜，在冰浴中冷却，并用1N NaOH中和。将有机层和水层分离开，用盐水洗涤以及用Na2SO4干燥并浓缩。将残留物置于甲醇(296ml)和6N HCl溶液(90ml)中。将反应混合物加热至回流，持续1小时。冷却之后，将反应混合物浓缩。固体用饱和NaHCO3水溶液中和，通过过滤分离，用水洗涤，并干燥以获得化合物15D(23g)。
化合物15E：将化合物15D(12g，0.0529mol)溶解于DMF(140mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入NaH(2.65g，0.0663mol)，并且当反应平息时，将2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(15.9g，0.0635mol)加入到反应混合物中。然后，将反应混合物升至室温，并搅拌过夜。当如通过LC-MS所监测的，反应完成时（N1:N2比率是3:1），将反应混合物在冰浴中冷却，用少量的水猝灭，并萃取入EtOAc中。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得油状物，该油状物通过快速柱色谱法纯化以获得化合物15E(7.54g)。
化合物15G：将环丙烷亚磺酸钠(6.93g，0.0546mol)、碘化铜(3.46g，0.0182mol)和二甲基乙二胺(1.96ml，0.0182mol)加入到48ml DMSO中的化合物15E(7g，0.0177mol)中。将反应在150℃下加热40分钟。然后将反应混合物在冰浴中冷却，用EtOAc稀释，并通过硅藻土过滤。有机层用Na2SO4干燥并浓缩以获得化合物15F和化合物15G的混合物。将残留物溶解于MeOH(100ml)并且向其加入HCl(6N，10ml)。将反应混合物加热至回流，并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温之后，将其在真空下浓缩并萃取入EtOAc中。将有机层用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得油状物。粗油状物通过快速柱色谱法纯化以获得化合物15G(2.7g)。
化合物15：于0℃，在氮气气氛下将三甲基铝(2M，于己烷中)(12.89mL，25.8mmol)加入到1-甲基-1H-吡唑-3-胺(2.50g，25.78mmol)的DCE(25mL)溶液中。15分钟之后，将化合物15G(2.72g，6.46mmol)的DCE(12ml)溶液加入到反应混合物中，并将溶液在90℃下加热2小时。然后，将反应混合物在冰浴中冷却，用1N HCl猝灭，并用EtOAc萃取2次。有机层用Na2SO4干燥，并且粗残留物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc，30%-100%)纯化以获得化合物15(2.7g)。C23H29N5O5S的[M+H]计算值488，实测值488，1H NMR(氯仿-d,400MHz):δ=8.72(s,1H),8.64(s,1H),7.67(d,J＝9.3Hz,1H),7.30(d,J＝9.1Hz,1H),7.22(d,J＝2.5Hz,1H),6.61(d,J＝2.3Hz,1H),5.27(dd,J＝10.6,4.8Hz,1H),4.07(s,3H),3.82-3.92(m,2H),3.75(s,3H),3.09-3.29(m,3H),2.44-2.56(m,1H),2.28(d,J＝5.1Hz,1H),1.42-1.52(m,2H),1.29-1.40(m,3H),1.21(d,J＝6.1Hz,2H),0.95-1.09ppm(m,2H)。
在Berger SFC仪器上，使用Chiralpak OD-H介质，并用25%异丙醇洗脱，使化合物15经受手性分离以获得化合物109和110。
化合物16：2-(6-氨基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA00001807170102691
化合物16A：将肼一水合物(1.12g，14.34mmol)加入到2-氟-4-碘烟碱醛（2-fluoro-4-iodonicotinaldehyde）(3.0g，11.95mmol)的乙醇(45ml)溶液中，并将反应混合物在密封小瓶中在120℃下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，且然后在减压下浓缩。残留物用水(30ml)和1N NaOH(20ml)处理，并用CHCl3(40×4ml)萃取。分离有机层，用MgSO4干燥并浓缩以产生固体状的粗化合物16A(2.74g)。C6H4IN3的[M+H]计算值246；实测值246。
化合物16B：将环丙烷亚磺酸钠(1.57g，12.2mmol)加入到16A(1.00g，4.02mmol)的DMF(12ml)溶液中，并将反应在120℃下加热4小时。冷却至室温之后，将反应混合物浓缩，并用水处理残留物，随后将其萃取入乙酸乙酯中。分离有机层，用MgSO4干燥并在减压下浓缩以产生粗16B(0.98g)。C9H9N3O2S的[M+H]计算值224；实测值224。
使用结合化合物10所描述的类似过程，从化合物16B合成化合物16C以产生固体状的粗16C(1.496g，86%)。C18H23N3O5S的[M+H]计算值394；实测值394。
化合物16D：将硝酸四丁铵(1.021g，3.35mmol)加入到化合物16C(878mg，2.23mmol)的DCM(10ml)溶液中，并将溶液冷却至0℃。然后，将三氟乙酸酐(0.47ml，3.35mmol)逐滴加入到反应混合物中，并将其在0℃下搅拌1.5小时。之后，在0℃下，将另外1.5当量的硝酸四丁铵和三氟乙酸酐加入到反应混合物中，并搅拌1.5小时。将反应混合物用DCM稀释，并用水洗涤。分离有机层，用MgSO4干燥并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(Waters系统：柱是Phenomenex C18，5μ，150×50mm，流动相A：H2O中的0.05%TFA，并且流动相B是乙腈中的0.035%TFA，溶剂梯度是40-55%B)纯化所获得的残留物；以获得固体状的16D(176mg，18%)。C18H22N4O7S的[M+H]计算值439；实测值439。
使用结合化合物10所描述的类似过程，从化合物16D合成化合物16E以获得粗6E(233mg)。C20H21FN6O6S2的[M+H]计算值525；实测值525。
化合物16：向装有偏钒酸铵(5mg，0.032mmol)和亚磷酸三苯酯(2mg，0.05mmol)的小瓶中加入化合物16E(233mg，0.54mmol)的THF(12ml)溶液，随后加入催化量的Pt/C(5%)。将反应混合物在氢气(85psi)下搅拌24小时。然后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并在减压下浓缩以获得残留物，该残留物经由制备型HPLC(Waters系统：柱是Phenomenex C18，5μ，150×50mm，流动相A：H2O中的0.05%TFA，并且流动相B是乙腈中的0.035%TFA，溶剂梯度是40-55%B)纯化；以获得化合物16(54mg)。C20H23FN6O4S2的[M+H]计算值496，实测值496。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 0.99-1.07(m,9H)1.29-1.42(m,22H)1.47-1.54(m,4H)1.71-1.78(m,4H)2.09-2.19(m,4H)2.52-2.63(m,5H)2.90(tt,J＝8.08,4.80Hz,5H)3.12-3.28(m,9H)3.80-3.90(m,9H)5.86(dd,J＝10.99,4.42Hz,5H)7.08(d,J＝2.53Hz,4H)8.15(s,4H)8.32(s,4H)。
使化合物16在Berger SFC仪器上经受手性分离。对于这一特定化合物，已发现使用Chiralpak AD-H介质，并用40%MeOH洗脱，获得化合物111和112。
使用结合化合物10所描述的类似过程，从化合物16C合成化合物95。粗化合物通过制备型HPLC(Waters系统：柱是Phenomenex C18，5μ，150×50mm，流动相A：H2O中的0.05%TFA，并且流动相B是乙腈中的0.035%TFA，溶剂梯度是40-55%B)纯化以获得化合物95。C21H27N6O4S的[M+H]计算值459，实测值459。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 1.08-1.18(m,2H)1.28-1.44(m,5H)1.54(d,J＝9.35Hz,1H)1.74(dd,J＝10.11,1.77Hz,1H)2.17-2.27(m,1H)2.67(ddd,J＝14.21,10.93,3.66Hz,1H)2.89(tt,J＝7.86,4.77Hz,1H)3.10-3.28(m,2H)3.76(s,3H)3.85(dd,J＝10.74,4.93Hz,2H)5.99(dd,J＝10.99,4.67Hz,1H)6.42(d,J＝2.53Hz,1H)7.42(d,J＝2.27Hz,1H)7.69(d,J＝4.80Hz,1H)8.51(s,1H)8.81(d,1H)。
化合物19：2-(6-氰基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA00001807170102721
化合物19A：0℃下，将无水肼(2.06g，0.064mol)加入到3,5-二氟-4-甲酰基苄腈(9.76g，0.058mol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(100ml)溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。然后，允许溶液升至室温，并搅拌2小时（通过LC-MS监测成腙反应的完成）。然后，将反应混合物加热至180℃，持续4小时。将溶液冷却至室温，并加入环丙烷亚磺酸钠(9.73g，0.076mol)。然后，将反应混合物在180℃下加热过夜，随后在190℃下加热另外5小时。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并通过硅藻土垫过滤。将滤液用盐水溶液洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩以获得残留物，该残留物通过快速柱色谱法纯化以获得化合物19A(8.5g)。C11H9N3O2S的[M+H]计算值248，实测值248
化合物19B：将化合物19A(4.2g，16.99mmol)溶解于DMF(50mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入NaH(0.88g，22.08mmol)，并且当反应平息时，将2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(5.54，22.08mmol)加入到反应混合物中。然后，将反应混合物升至室温，并搅拌过夜。当如通过LC-MS所监测的，反应完成时（N1:N2比率是3:1），将反应混合物在冰浴中冷却，用少量水猝灭，并萃取入EtOAc中。有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得油状物，该油状物通过快速柱色谱法纯化以获得化合物19B的N1异构体(1.8g，25%)，C20H23N3O5S的[M+H]计算值418，实测值418。
化合物19：于0℃，在氮气气氛下将三甲基铝(2M，于己烷中)(26.8mL，53.7mmol)加入到1-甲基-1H-吡唑-3-胺(5.21g，53.7mmol)的DCE(70mL)溶液中。15分钟之后，将化合物19B(5.6g，13.41mmol)的DCE(15ml)溶液加入到反应混合物中，并将该溶液在90℃加热过夜。然后，将反应混合物在冰浴中冷却，用1N HCl猝灭，并用EtOAc萃取2次。有机层用Na2SO4干燥，并且粗残留物通过快速柱色谱法(己烷/EtOAc，40%-100%)纯化以获得游离碱形式的化合物19(4.47g，69%)。C23H26N6O4S的[M+H]计算值483，实测值483。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.60-8.71(m,2H),8.24(s,1H),7.96(d,J=1.01Hz,1H),7.22-7.28(m,1H),6.62(d,J=2.27Hz,1H),5.45(dd,J=5.56,9.85Hz,1H),3.84-3.98(m,2H),3.77(s,3H),3.13-3.32(m,2H),2.55-2.67(m,1H),2.44-2.55(m,1H),2.35(dd,J=7.71,13.77Hz,1H),1.63(d,J=12.13Hz,1H),1.31-1.58(m,6H),1.06-1.19(m,2H)。
化合物19也经由制备型HPLC(Waters系统：柱是Phenomenex C18，5μ，150×50mm，流动相A：H2O中的0.05%TFA，并且流动相B是乙腈中的0.035%TFA，溶剂梯度是40-55%B)纯化；以获得TFA盐形式的化合物19。
在Berger SFC仪器上，使用Chiralpak AD-H介质，并用20%IPOH洗脱，使化合物19经受手性分离以获得化合物105和106。
化合物20：2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
Figure GDA00001807170102741
化合物20A：于0℃，在氮气气氛下将三甲基铝(2M，于己烷中)(17.89mL，35.8mmol)加入到氨基-吡嗪(3.4g，35.8mmol)的DCE(40mL)溶液中。15分钟之后，将化合物13C(3.52g，8.95mmol)的DCE(20ml)溶液加入到反应混合物中，并将该溶液在90℃下加热过夜。然后，将反应混合物在冰浴中冷却，用1N HCl猝灭，并用EtOAc萃取2次。有机层用Na2SO4干燥，并且粗残留物为化合物20A。
使用制备型HPLC(Waters系统：柱是Phenomenex C18，5μ，150×50mm，流动相A：H2O中的0.05%TFA，并且流动相B是乙腈中的0.035%TFA，溶剂梯度是40-55%B)纯化之后，从化合物20A获得TFA盐形式的化合物20。C21H24N6O4S的[M+H]计算值457.5；实测值457.55。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.06-1.12(m,2H)1.20-1.37(m,5H)1.50(d,J＝11.62Hz,1H)1.66(d,J＝11.12Hz,1H)2.25-2.35(m,1H)2.52-2.58(m,1H)3.04-3.17(m,3H)3.71-3.83(m,2H)6.06(dd,J＝10.11,5.31Hz,1H)8.40(d,J＝2.53Hz,1H)8.42-8.46(m,1H)8.55(s,1H)8.70(s,1H)9.24(d,J＝1.26Hz,1H)9.68(s,1H)。
使用制备型HPLC(Waters系统：柱是Phenomenex C18，5μ，150×50mm，流动相A：H2O中的10mM NH4HCO3，并且流动相B是80%乙腈中的10mM NH4HCO3，溶剂梯度为30-35%B)纯化之后，获得游离碱形式的化合物20。
在Berger SFC仪器上，使用Chiralpak AD-H介质，并用40%MeOH洗脱，使化合物20经受手性分离以获得化合物171和172。
化合物21：4-(环丙基磺酰基)-1-(1-(5-氟噻唑-2-基氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸
Figure GDA00001807170102751
将2-(6-氰基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺120(0.06g，0.11mmol)的EtOH(5mL)溶液加入到微波瓶中，随后加入3N NaOH(1mL)，并将混合物在100℃下加热40分钟。在真空下除去溶剂，并将残留物在1N HCl和EtOAc之间分配。有机层用Na2SO4干燥以获得粗羧酸21。C22H24FN4O6S2的[M+H]计算值523.1，实测值523.3。
将4-(环丙基磺酰基)-1-(1-(5-氟噻唑-2-基氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸21(0.1g，0.19mmol)、叠氮磷酸二苯酯（diphenyl phosphorazidate）(0.05g，0.19mmol)、三乙胺(0.03g，0.3mmol)和tBuOH(0.016g，0.21mmol)混合在甲苯(10mL)中，并回流2小时。除去溶剂，并用TFA/DCM(1/1)处理残留物15分钟。将混合物在减压下浓缩，并使用制备型HPLC(Waters系统：柱是Phenomenex C18，5μ，150×50mm，流动相A：H2O中的0.05%TFA，并且流动相B是乙腈中的0.035%TFA)纯化以获得红棕色固体状的化合物142(50mg)；C21H25FN5O4S2的[M+H]计算值494.1，实测值494.4。
化合物22：2-(5-氯-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
化合物23：2-(7-氯-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺
将3-氯-2,6-二氟苯甲醛(0.22g，1.23mmol)和环丙烷亚磺酸钠(0.19g，1.35mmol)混合在NMP(3mL)中，并在140℃下加热0.5小时。反应混合物用MeOH稀释，并使用HPLC纯化以获得白色固体状的5-氯-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑22A和7-氯-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑22B的混合物(0.14g)；C10H10ClN2O2S的[M+H]计算值257.0，实测值257.1。1HNMR分析确认了约1:1比率的区域异构体的混合物。
将22A和22B的混合物(0.14g，0.54mmol)溶解于DMF(4mL)中，并将溶液冷却至0℃。加入NaH(0.02g，0.65mmol)，并且当反应平息时，将2-溴-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酸甲酯(0.20，0.81mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物升至室温，并搅拌1小时。反应用少量MeOH猝灭，并在真空下浓缩。将残留物在EtOAc和1N HCl之间分配。有机层用Na2SO4干燥，过滤并通过快速柱色谱法纯化以获得澄清油状化合物22C和22D(0.41g)；C19H24ClN2O5S的[M+H]计算值427.1，实测值427.3。异构体的混合物原态用于下一步骤。
化合物22和23：于0℃，在氮气气氛下将三甲基铝(2M，于己烷中)(1.9mmol)加入到5-氟噻唑-2-胺(0.29g，1.9mmol)的DCE(5mL)溶液中。15分钟之后，将化合物22C和22D(0.41g，0.96mmol)的DCE(3ml)溶液加入到反应混合物中，并将该溶液在微波炉中在100℃下加热1小时。然后，将反应混合物在冰浴中冷却，用1N HCl猝灭，并用EtOAc萃取2次。有机层用Na2SO4干燥，并且粗残留物通过快速柱色谱法使用(DCM/MeOH，0%-10%)纯化以获得纯化合物22和23。化合物22：C21H23ClFN4O4S2的[M+H]计算值513.1，实测值513.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.96-1.14(m,2H)1.28-1.48(m,5H)1.54(br.s.,1H)1.71(d,J＝7.58Hz,1H)2.32-2.60(m,3H)3.19-3.37(m,2H)3.78-4.06(m,2H)5.42(dd,J＝9.22,6.19Hz,1H)7.08(br.s.,1H)7.45-7.60(m,1H)7.68(d,J＝7.58Hz,1H)8.60(s,1H)。化合物23：C21H23ClFN4O4S2的[M+H]计算值513.1，实测值513.2；1H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 0.93-1.20(m,1H)1.30-1.60(m,5H)1.67(br.s.,3H)2.16-2.38(m,1H)2.46-2.74(m,2H)3.17-3.44(m,2H)3.79-4.01(m,2H)6.49(br.s.,1H)7.00(d,J＝2.53Hz,1H)7.60(dd,J＝7.83,4.04Hz,1H)7.67-7.80(m,1H)8.72(s,1H)。
除了上述化合物之外，以上反应方案和其变化方案可用于制备以下化合物。
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生物试验
可体外、体内或在细胞系中测定化合物作为葡糖激酶活化剂的活性。以下提供酶法葡糖激酶活性测定。
可按照以下方法获得纯化的葡糖激酶。编码人类酶的全长序列的残基12-465的DNA可通过PCR扩增，并克隆到pFLAG-CTC（Sigma）的HindIII和EcoRI位点中。SEQ.I.D.No.1对应葡糖激酶的残基12-465。
可通过在LB介质中，结合(pFLAG-CTC)质粒的DH10b-T1r大肠杆菌细胞的转化和生长，来进行重组葡糖激酶蛋白质的表达。在这一系统中，可通过向培养基添加IPTG来介导蛋白质表达。
可通过穿过琼脂糖Q快速流动树脂（Sepharose Q Fast Flow resin）(Pharmacia)，从细胞提取物中分离出重组蛋白质。然后，这一部分纯化的GK提取物可通过额外穿过Poros HQ10(Applied Biosystems)来进一步纯化。GK的纯度可在变性SDS-PAGE凝胶上测定。然后，将纯化的GK浓缩到最终浓度20.0mg/ml。在液氮中快速冷冻后，可将蛋白质储存在-78℃下，在含有25mM TRIS-HCl pH 7.6、50mM NaCl和0.5mM TCEP的缓冲液中。
应注意，如本领域技术人员应容易地理解的，多种其他表达系统和宿主也适合于表达葡糖激酶。
化合物对GK的活化性质可使用黑色384孔板规格（format）在以下反应条件下确定：25mM Hepes pH 7.2、25mM NaCl、10mM MgCl2、0.01%Brij35、1mM DTT、5μM ATP、5mM葡萄糖2%DMSO。所消耗的ATP的量可通过加入等体积的荧光素酶试剂（荧光素酶+甲虫荧光素---来自Promega的KinaseGlo发光激酶测定药盒）来定量确定。可通过使用来自LJL Biosystems的Analyst HT测量发光强度。
测定反应可如下启动：将4μl的底物混合物(12.5μM ATP和12.5mM葡萄糖)加入到板的每个孔中，随后加入含有10%DMSO的2μl活化剂（对每种活化剂都进行2倍连续稀释直到获得11个数据点）。可加入4μL的1.25nM GK溶液以启动反应。然后，可将反应混合物在室温下温育60分钟，并猝灭，且通过加入10μL荧光素酶试剂来显影。可在室温下温育10分钟之后，测量产生的反应混合物的发光强度。可通过使用来自LJLBiosystems的Analyst HT测量发光强度。
可通过将化合物浓度和发光强度拟和到标准抑制/活化等式的非线性曲线来计算pKact和%ACTmax值。Kact是表现出使用饱和活化剂浓度所观察的GK活性的最大增加的50%的浓度。%Actmax表示饱和浓度的化合物的GK酶活性的计算最大增益。选定的本发明化合物的pKact和%ACTmax值在表1中列出。
表1：示例化合物对GK的pKact和%ACTmax
Figure GDA00001807170103351
Figure GDA00001807170103361
对本领域技术人员来说将明显的是，可对本发明的化合物、组合物、药盒和方法进行多种变更和变化，而没有偏离本发明的精神或范围。因此，所期望的是，本发明覆盖本发明的变更和变化，只要所述变更和变化在附加的权利要求和它们的等同物的范围内。
Figure IDA0000043776210000011
Figure IDA0000043776210000021

Claims (34)

1.下式的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA00003144267700011
式中，
R1选自由以下基团组成的组：噻唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基和哒嗪基，它们每个任选地被一个或两个R14取代；
R2是氢；
R3是–L-R18；
R4是氢；
R5选自由以下基团组成的组：氢、卤代和(C1-10)烷基；
R6选自由以下基团组成的组：氢、卤代、(C1-10)烷基和–L1-R22；
或R5和R6与其所连接的原子一起形成苯基或吡啶基环，它们各自任选地被一个或两个R8取代；
R7选自由以下基团组成的组：氢、卤代、(C1-10)烷基和–L1-R22；
L是-CH2-；
每个L1独立地选自由以下基团组成的组：-CO-、-CONH-、-O-、-SO2-和-NH-SO2-；
每个R8独立地选自由以下基团组成的组：卤代、氰基、羟基、氨基、(C1-10)烷基、(C1-6)烷氧基和–L1-R22；
每个R14独立地选自由以下基团组成的组：卤代、氰基、甲酰氨基、(C1-5)烷基、-OR22和-SO2R22；
R18是四氢-2H-吡喃-4-基；且
每个R22独立地选自由以下基团组成的组：羟基、取代的或未取代的(C1-10)烷基、(C3-12)环烃基和取代的或未取代的苯基，其中所述取代的(C1-10)烷基和取代的苯基各自独立地通过可用的化合价被一个或多个卤素取代基取代。
2.如权利要求1所述的化合物，式中R5和R6与其所连接的原子一起形成苯基或吡啶基环，它们各自任选地被一个或两个R8取代。
3.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，所述化合物具有下式：
Figure FDA00003144267700021
式中，n′选自由0、1和2组成的组。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，所述化合物具有下式：
Figure FDA00003144267700022
式中，n选自由0、1和2组成的组。
5.如权利要求1所述的化合物，或其药学可接受的盐，所述化合物具有下式：
Figure FDA00003144267700023
式中，n′选自由0、1和2组成的组。
6.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中R1具有下式：
Figure FDA00003144267700024
7.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中R1具有下式：
Figure FDA00003144267700031
式中，t选自由0、1和2组成的组。
8.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中R1具有下式：
Figure FDA00003144267700032
式中，t选自由0、1和2组成的组。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自由氢和(C1-3)烷基组成的组。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R6选自由以下基团组成的组：氢、卤代、(C1-3)烷基、(C1-3)烷基磺酰基和(C3-6)环烃基磺酰基。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中R6是–L1-R22。
12.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中R7选自由氢、卤代和(C1-3)烷基组成的组。
13.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中R7是–L1-R22。
14.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中每个R8独立地选自由以下基团组成的组：卤代、(C1-3)烷基、(C1-3)烷基磺酰基和(C3-12)环烃基磺酰基。
15.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中每个R8独立地选自由以下基团组成的组：甲基磺酰基、环丙基磺酰基和环戊基磺酰基。
16.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中R8是–L1-R22。
17.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中R8是环丙基磺酰基。
18.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中每个R22独立地选自由以下基团组成的组：(C1-5)烷基和(C3-6)环烃基。
19.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中R22是环丙基。
20.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中L1是-SO2-。
21.根据权利要求1～5中任一项所述的化合物，其中所述化合物是呈药学上可接受的盐的形式。
22.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：
N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环戊基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
4-氯-1-(1-(5-氯噻唑-2-基氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)-N-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环丙烷亚磺酰氨基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(5-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
6-(2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰氨基)烟酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(6-氨基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(6-氰基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
4-(环丙基磺酰基)-1-(1-(5-氟噻唑-2-基氨基)-1-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-2-基)-1H-吲唑-6-羧酸；
2-(5-氯-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(7-氯-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-3,5-二甲基-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(4-氯苯基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环戊基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-(5-氟噻唑-2-基)-2-(4-(甲基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环戊基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环戊基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-(5-氯吡啶-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(5-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(5-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(叔丁基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(叔丁基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(叔丁基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环戊基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(6-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-(5-氯噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-6-氟-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-6-羟基-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-6-羟基-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-(3-氰基吡啶-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(3,5-二氟吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(6-氨基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(6-氰基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(6-氯-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(6-氯-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-6-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-6-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(6-氰基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(6-氰基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-6-(2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰氨基)烟酰胺；
(R)-6-(2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰氨基)烟酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(6-氨基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(6-氨基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-6-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(6-甲基哒嗪-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
6-(2-(4-(环丙基磺酰基)-6-氟-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰氨基)烟酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(6-氰基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(6-氯-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-6-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-6-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(嘧啶-4-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-(5-氰基嘧啶-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-6-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-6-羟基-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(6-氰基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(6-氰基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-N-(5-氰基噻唑-2-基)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(6-氯-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(6-氨基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-6-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-5-羟基-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(6-氯-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(1-(甲基磺酰基)-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(6-氟吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-5-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(5-溴-4-(环丙基磺酰基)-1H-吲唑-1-基)-N-(5-氟噻唑-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-5-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-5-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-5-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(6-氨基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(6-氨基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-5-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-5-氟-1H-吲唑-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(6-氨基-4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-1-基)-N-(吡嗪-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；以及
上述化合物的任意一种药学上可接受的盐。
23.化合物，其选自由以下化合物组成的组：
2-(3-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(3-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(3-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(R)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
(S)-2-(4-(环丙基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；
2-(4-(4-氯苯基磺酰基)-1H-吡唑-1-基)-N-(5-甲氧基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺；以及
上述化合物的任意一种药学上可接受的盐。
24.一种药物组合物，该药物组合物包含权利要求1～23任一项中所限定的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
25.根据权利要求1～23任一项中所限定的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于活化葡糖激酶。
26.根据权利要求1～23任一项中所限定的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗高血糖。
27.根据权利要求1～23任一项中所限定的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗糖尿病。
28.根据权利要求1～23任一项中所限定的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗脂血异常症。
29.根据权利要求1～23任一项中所限定的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗肥胖症。
30.根据权利要求1～23任一项中所限定的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗胰岛素抵抗。
31.根据权利要求1～23任一项中所限定的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗代谢综合征X。
32.根据权利要求1～23任一项中所限定的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗葡萄糖耐量减低。
33.根据权利要求1～23任一项中所限定的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗多囊卵巢综合征。
34.根据权利要求1～23任一项中所限定的化合物在制备药物中的用途，其中所述药物用于治疗心血管疾病。
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Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2516290C2 (ru) * 2007-08-27 2014-05-20 Басф Се Пиразольные соединения и их использование в способе борьбы с беспозвоночными вредителями, в способе защиты материала размножения растений, в способе лечения или защиты животных от инвазии или инфицирования, в материале размножения растений и сельскохозяйственные композиции, содержащие пиразольные соединения
JP2011510986A (ja) * 2008-02-05 2011-04-07 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション メトホルミン及びジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤の併用医薬組成物
AR071811A1 (es) 2008-05-16 2010-07-14 Takeda Pharmaceutical Derivados de diazol como activadores de glucoquinasa
UY32074A (es) 2008-08-27 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Compuestos de pirrol
KR101258331B1 (ko) * 2008-09-11 2013-04-26 화이자 인코포레이티드 헤테로아릴 아미드 유도체 및 글루코키나제 활성화제로서의 그의 용도
CN104211688B (zh) * 2008-09-24 2016-04-13 巴斯夫欧洲公司 防治无脊椎动物害虫的吡唑化合物
JP2012532176A (ja) 2009-07-06 2012-12-13 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 無脊椎動物系害虫防除用ピリダジン化合物
ES2461618T3 (es) 2009-07-06 2014-05-20 Basf Se Compuestos de piridacina para el control de plagas de invertebrados
EP2456308A2 (en) 2009-07-24 2012-05-30 Basf Se Pyridine derivatives for controlling invertrebate pests
WO2011107494A1 (de) 2010-03-03 2011-09-09 Sanofi Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
ES2624780T3 (es) 2010-03-31 2017-07-17 The Scripps Research Institute Reprogramación de células
CA2799591C (en) * 2010-05-26 2019-06-11 Transtech Pharma, Inc. Use of metformin in combination with a glucokinase activator and compositions comprising metformin and a glucokinase activator
US8530413B2 (en) 2010-06-21 2013-09-10 Sanofi Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215388A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Sa (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments
TW201215387A (en) 2010-07-05 2012-04-16 Sanofi Aventis Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament
TW201221505A (en) 2010-07-05 2012-06-01 Sanofi Sa Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament
JP2013544787A (ja) * 2010-10-13 2013-12-19 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド アザインダゾール誘導体の調製方法
WO2013037390A1 (en) 2011-09-12 2013-03-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
EP2760862B1 (en) 2011-09-27 2015-10-21 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
KR102371364B1 (ko) 2012-05-17 2022-03-07 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 당뇨병 치료를 위한 글루코키나아제 활성화제 조성물
KR20150123838A (ko) * 2013-03-04 2015-11-04 브이티브이 테라퓨틱스 엘엘씨 안정한 글루코키나제 활성화제 조성물
EP2878339A1 (en) 2013-12-02 2015-06-03 Siena Biotech S.p.A. SIP3 antagonists
TWI667233B (zh) 2013-12-19 2019-08-01 德商拜耳製藥公司 新穎吲唑羧醯胺，其製備方法、含彼等之醫藥製劑及其製造醫藥之用途
BR112017013113B1 (pt) * 2014-12-19 2023-11-21 Aragon Pharmaceuticals, Inc. Processo para a preparação de um composto de diaril tio-hidantoína
CN105092770B (zh) * 2015-01-12 2017-03-29 上海中医药大学 一种筛选二肽基肽酶四抑制剂的方法
WO2016202688A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Halogen-substituted phenoxyphenylamidines and the use thereof as fungicides
WO2016202742A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Halogen-substituted phenoxyphenylamidines and the use thereof as fungicides
EP3335559A1 (en) 2016-12-14 2018-06-20 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Active compound combinations
WO2018109002A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Active compound combinations
GB201714777D0 (en) 2017-09-14 2017-11-01 Univ London Queen Mary Agent
WO2019228363A1 (zh) 2018-05-31 2019-12-05 华领医药技术（上海）有限公司 含有葡萄糖激酶激活剂和k-atp通道阻断剂的药物组合、组合物和复方制剂及其制备方法和用途
EP3806852A1 (en) 2018-06-12 2021-04-21 vTv Therapeutics LLC Therapeutic uses of glucokinase activators in combination with insulin or insulin analogs

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1890219A (zh) * 2003-12-05 2007-01-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作葡糖激酶(glk)激活剂的苯甲酰基氨基吡啶基羧酸衍生物
CN1898209A (zh) * 2003-10-31 2007-01-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 葡糖激酶调节剂吡啶羧酸衍生物
WO2007143434A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE910278A1 (en) 1990-02-16 1991-08-28 Ici Plc Heterocyclic compounds
US5612360A (en) 1992-06-03 1997-03-18 Eli Lilly And Company Angiotensin II antagonists
GB9315846D0 (en) 1993-07-30 1993-09-15 Isis Innovation Tumour inhibitors
US5795726A (en) 1996-11-12 1998-08-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for identifying compounds useful in treating type II diabetes
GB9806692D0 (en) 1998-03-27 1998-05-27 Pharmacia & Upjohn Spa Benzoheterocyclic distamycin derivatives, process for preparing them and their use as antitumour agents
KR100455635B1 (ko) 1999-03-29 2004-11-06 에프. 호프만-라 로슈 아게 글루코키나제 활성화제
US20030013633A1 (en) 1999-06-07 2003-01-16 Rima Kaddurah-Daouk Use of molecules that modulate an energy related associated state
US6353111B1 (en) 1999-12-15 2002-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Trans olefinic glucokinase activators
HUP0600522A2 (en) 1999-12-23 2006-11-28 Novartis Ag Use of hypoglycemic agent for treating impaired glucose metabolism
CN1209361C (zh) 2000-05-03 2005-07-06 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含乙内酰脲的葡糖激酶激活剂
PT1283830E (pt) 2000-05-08 2008-08-18 Hoffmann La Roche Activadores da glucoquinase de fenilamida substituída com para-amino
JP4138478B2 (ja) 2000-07-20 2008-08-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー アルファ−アシル及びアルファ−ヘテロ原子置換ベンゼンアセトアミドのグルコキナーゼアクチベーター
US6433188B1 (en) 2000-12-06 2002-08-13 Wendy Lea Corbett Fused heteroaromatic glucokinase activators
US6482951B2 (en) 2000-12-13 2002-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Isoindolin-1-one glucokinase activators
WO2003002062A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 Tularik Inc. Bis-aryl thiazole derivatives
WO2003047626A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Novo Nordisk A/S Use of a glucokinase activator in combination with a glucagon antagonist for treating type 2 diabetes
HUP0402309A3 (en) 2001-12-21 2008-09-29 Novo Nordisk As Amide derivatives as glucokinase activators and pharmaceutical compositions containing them
DE60328671D1 (de) 2002-03-26 2009-09-17 Banyu Pharma Co Ltd Neue aminobenzamidderivate
AU2003290507A1 (en) 2002-05-10 2004-04-08 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
PL215132B1 (pl) 2002-06-27 2013-10-31 Novo Nordisk As Pochodna arylokarbonylowa jako srodek terapeutyczny, jej zastosowanie i kompozycja farmaceutyczna ja zawierajaca
GB0216097D0 (en) 2002-07-11 2002-08-21 Univ London Treatment of proliferative disorders
AU2003275029A1 (en) 2002-09-27 2004-04-19 Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients with multiple sclerosis based on gene expression changes in central nervous system tissues
DK1549638T3 (da) 2002-10-03 2008-01-21 Hoffmann La Roche Indol-3-carboxamider som glucokinase (GK) aktivatorer
BR0314864A (pt) 2002-10-03 2005-08-02 Novartis Ag Compostos orgânicos
CN1741821B (zh) 2002-10-29 2011-08-10 恩根尼公司 用于癌症治疗的组合物
DE60336850D1 (en) 2003-01-06 2011-06-01 Lilly Co Eli Substituierte arylcyclopropylacetamide als glucokinaseaktivatoren
PL378117A1 (pl) 2003-02-11 2006-03-06 Prosidion Limited Tricyklopodstawione związki amidowe
WO2004072066A1 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Prosidion Limited Tri(cyclo) substituted amide glucokinase activator compounds
US7179613B2 (en) 2003-05-05 2007-02-20 Vanderbilt University Methods of screening for a candidate modulator of glucokinase
WO2005052132A2 (en) 2003-11-24 2005-06-09 Exelixis, Inc Mbms as modifiers of branching morphogenesis and methods of use
EP1532980A1 (en) 2003-11-24 2005-05-25 Novo Nordisk A/S N-heteroaryl indole carboxamides and analogues thereof, for use as glucokinase activators in the treatment of diabetes
BRPI0509573A (pt) 2004-04-02 2007-09-25 Novartis Ag derivados de sulfonamida-tiazolpiridina como ativadores de glicocinase úteis para o tratamento de diabetes do tipo 2
US20080242869A1 (en) 2004-04-21 2008-10-02 Matthew Fyfe Tri(Cyclo) Substituted Amide Compounds
US20080026987A1 (en) 2004-06-17 2008-01-31 Novo Nordisk A/S Use of Liver-Selective Glucokinase Activators
BRPI0512161A (pt) 2004-06-17 2008-02-12 Wisconsin Alumni Res Found métodos para tratar e prevenir um distúrbio paroxìsmico em um animal adulto ou jovem, para aumentar o limite de ataques no cérebro ou tecido neural de um animal, para tratar e evitar dor em um animal e para reduzir surto epiléptico em células cerebrais, e, composição farmacêutica
CN101035767A (zh) 2004-08-12 2007-09-12 普洛希典有限公司 被取代的苯乙酰胺及其作为葡糖激酶激活剂的用途
GB0418058D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Prosidion Ltd Fluorination process
EP1789030A2 (en) 2004-08-30 2007-05-30 Interstitial Therapeutics Medical implant provided with inhibitors of atp synthesis
JP4974057B2 (ja) 2005-01-31 2012-07-11 味の素株式会社 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物
CA2611528A1 (en) 2005-06-22 2007-01-04 Merck & Co., Inc. Targets for inhibiting hcv replication
US7565029B2 (en) * 2005-07-08 2009-07-21 Seiko Epson Corporation Method for determining camera position from two-dimensional images that form a panorama
CN101218237B (zh) 2005-07-11 2012-03-28 田边三菱制药株式会社 肟衍生物及其制备方法
US20090281142A1 (en) 2005-08-31 2009-11-12 Astellas Pharma Inc. Thiazole derivative
GT200600429A (es) 2005-09-30 2007-04-30 Compuestos organicos
US20080293741A1 (en) 2005-11-03 2008-11-27 Matthew Colin Thor Fyfe Tricyclo Substituted Amides as Glucokinase Modulators
JP2009514836A (ja) * 2005-11-03 2009-04-09 プロシディオン・リミテッド トリシクロ置換型アミド
JP2009515997A (ja) 2005-11-18 2009-04-16 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド グルコキナーゼ活性剤
US20070244169A1 (en) 2005-12-20 2007-10-18 Jun Feng Glucokinase activators
US8034822B2 (en) 2006-03-08 2011-10-11 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2007115968A2 (en) 2006-04-12 2007-10-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Process for the preparation of a glucokinase activator
PT2463283E (pt) 2006-04-20 2014-08-27 Pfizer Prod Inc Compostos heterocíclicos de fenil amido condensados para a prevenção e tratamento de doenças mediadas pela glucoquinase
US7842713B2 (en) 2006-04-20 2010-11-30 Pfizer Inc Fused phenyl amido heterocyclic compounds
US7910747B2 (en) 2006-07-06 2011-03-22 Bristol-Myers Squibb Company Phosphonate and phosphinate pyrazolylamide glucokinase activators
WO2008079787A2 (en) 2006-12-20 2008-07-03 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
WO2008084043A1 (en) 2007-01-09 2008-07-17 Novo Nordisk A/S Urea glucokinase activators
US8173645B2 (en) 2007-03-21 2012-05-08 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
JP2010530217A (ja) 2007-05-29 2010-09-09 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 造骨活性及び破骨活性の調節に関与する分子、並びにその使用法
WO2009022179A2 (en) 2007-08-14 2009-02-19 Astrazeneca Ab Glucokinase activators in the treatment of osteoarthritis
AR071811A1 (es) 2008-05-16 2010-07-14 Takeda Pharmaceutical Derivados de diazol como activadores de glucoquinasa
US20130281708A1 (en) 2010-03-18 2013-10-24 Takeda California, Inc. Process for the Production of 2-Amino-5-Fluorothiazole
JP2013544787A (ja) 2010-10-13 2013-12-19 タケダ カリフォルニア インコーポレイテッド アザインダゾール誘導体の調製方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1898209A (zh) * 2003-10-31 2007-01-17 阿斯利康(瑞典)有限公司 葡糖激酶调节剂吡啶羧酸衍生物
CN1890219A (zh) * 2003-12-05 2007-01-03 阿斯利康(瑞典)有限公司 用作葡糖激酶(glk)激活剂的苯甲酰基氨基吡啶基羧酸衍生物
WO2007143434A2 (en) * 2006-05-31 2007-12-13 Takeda San Diego, Inc. Indazole and isoindole derivatives as glucokinase activating agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20090286800A1 (en) 2009-11-19
CA2724116A1 (en) 2009-11-19
EA201071320A1 (ru) 2011-06-30
MA32391B1 (fr) 2011-06-01
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IL209062A (en) 2015-08-31
AU2009246167A2 (en) 2010-12-16
JP5513492B2 (ja) 2014-06-04
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IL209062A0 (en) 2011-01-31
DOP2010000351A (es) 2011-02-15
PE20141375A1 (es) 2014-10-23
US8563730B2 (en) 2013-10-22
AU2009246167B2 (en) 2013-08-22
NZ589084A (en) 2012-06-29
BRPI0912802A2 (pt) 2015-10-13
US9139598B2 (en) 2015-09-22
WO2009140624A3 (en) 2010-05-27
US20160009735A1 (en) 2016-01-14
KR20110018366A (ko) 2011-02-23
SG190625A1 (en) 2013-06-28
AU2009246167A1 (en) 2009-11-19
WO2009140624A2 (en) 2009-11-19
EP2294053A2 (en) 2011-03-16
UY31830A (es) 2010-01-05
EP2294053B1 (en) 2016-01-06
AR071811A1 (es) 2010-07-14
CO6321274A2 (es) 2011-09-20
CL2009001203A1 (es) 2009-10-23
CR11827A (es) 2011-03-09
TWI445707B (zh) 2014-07-21
ECSP10010688A (es) 2011-04-29
TW200948809A (en) 2009-12-01
EA018988B1 (ru) 2013-12-30
PE20091901A1 (es) 2010-01-06
GEP20135783B (en) 2013-03-11
ZA201007975B (en) 2012-02-29
JP2011520915A (ja) 2011-07-21
MX2010012298A (es) 2011-03-15
CN102105451A (zh) 2011-06-22
US20120225887A1 (en) 2012-09-06

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