BRPI0620010A2 - compostos ánalogos de arilpropionamida, arilacrilamida, arilpropinamida, ou arilmetiluréia, processo para sua preparação, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

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J.P. Pinto Donald
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J. Gilligan Paul
L. Quan Mimi
M. Smith Ii Leon
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Abstract

COMPOSTOS ANáLOGOS DE ARILPROPIONAMIDA, ARILACRILAMIDA, ARILPROPINAMIDA, OU ARILMETILURéIA, PROCESSO PARA SUA PREPARAçãO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA E USO DOS MESMOS. A presente invenção fornece compostos de acordo com a Fórmula (I): ou um estereoisómero, tautómero, sal farmaceuticamente aceitável ou forma de solvato dos mesmos, em que as variáveis A, L~ 1~, M e R^ 11^ são como definido aqui. Os compostos de acordo com a Fórmula (I) são inibidores seletivos de enzimas serina protease da cascata de coagulação e/ou sistema de ati- vação de contato; por exemplo trombina, fator Xa, fator Xla, fator IXa, fator VIla e/ou calicreína de plasma. Em particular, ela refere-se a compostos que são inibidores de fator Xla seletivos ou inibidores duais de fXla e calicreína de plasma. Esta invenção também refere-se às composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e métodos de tratar distúrbios tromboembólicos e/ou inflamatórios usando as mesmas.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS ANÁLOGOS DE ARILPROPIONAMIDA, ARILACRILAMIDA, ARIL- PROPINAMIDA, OU ARILMETILURÉIA, PROCESSO PARA SUA PREPA- RAÇÃO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS MESMOS".
Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
O presente pedido reivindica o benefício de prioridade dos pedi- dos provisórios dos Estados Unidos n° de série 60/750.130, depositado em 14 de dezembro de 2005; n° de série 60/821.163, depositado em 2 de agos- to de 2006; e n° de série 60/865.211, depositado em 10 de novembro de 2006, cada dos quais é incorporado aqui por referência.
Campo da Invenção
A presente invenção refere-se geralmente a novos compostos de arilpropionamida, arilacrilamida, arilpropinamida, ou arilmetiluréia, e aná- logos dos mesmos, que são úteis como inibidores seletivos de enzimas seri- na protease da cascata de coagulação e/ou sistema de ativação de contato; por exemplo trombina, fator XIa, fator Xa, fator IXa e/ou fator VIIa, e/ou cali- creína de plasma. Em particular, ela refere-se a compostos que são inibido- res de fator XIa seletivos ou inibidores duais de fXIa e calicreína de plasma. Esta invenção também refere-se às composições farmacêuticas compreen- dendo estes compostos e métodos de uso dos mesmos.
Antecedentes da Invenção
Fator XIa é uma serina protease de plasma envolvida na regula- ção de coagulação de. sangue. Ao mesmo tempo que a coagulação de san- gue é essencial para a regulação de uma hemostase de organismo, está também envolvida em muitas condições patológicas. Em trombose, um coá- gulo dé sangue, ou trombo, pode formar-se e obstruir a circulação localmen- te, causando isquemia e dano de órgão. Alternativamente, em um processo conhecido como embolismo, o coágulo pode desalojar-se e subseqüente- mente tornar-se capturado em um vaso distai, onde ele novamente causa isquemia e dano de órgão. Doenças que surgem de formação de trombo patológica são coletivamente referidas como distúrbios trombóticos ou trom- boembólicos e incluem síndrome coronariana aguda, angina instável, infarto do miocárdio, trombose na cavidade do coração, acidente vascular cerebral isquêmico, trombose de veia profunda, doença arterial oclusiva periférica, ataque isquêmico transitório, e embolismo pulmonar. Além disso, a trombose ocorre sobre superfícies artificiais em contato com sangue, incluindo catete- res e válvulas de coração artificiais. Portanto, fármacos que inibem a coagu- lação de sangue, ou anticoagulantes, são "agentes fundamentais para pre- venção e tratamento de distúrbios tromboembólicos" (Hirsh, J. e outro, San- gue 2005, 105, 453-463).
Distúrbios tromboembólicos são a maior causa de mortalidade e incapacidade no mundo industrializado.
A coagulação do sangue é iniciada in vivo pela ligação de fator de tecido (TF) ao Fator VII (FVII) para gerar o Fator Vlla (FVIIa). O complexo de TF:FVIIa resultante ativa o Fator IX (FIX) e Fator X (FX) que induz à pro- dução de Fator Xa (FXa). O FXa que é gerado catalisa a transformação de protrombina em pequenas quantidades de trombina antes desta série de reação ser paralisada pelo inibidor da série de reação de fator de tecido (TFPI). O processo de coagulação é então também propagado por meio da ativação de regeneração dos Fatores V, VIII e XI por quantidades cataiíticas de trombina. (Walsh, Ρ. N. Thromb. Haemostasis. 1999, 82, 234-242). A ex- plosão resultante de trombina abriga fibrinogênio em fibrina, que polimeriza- se para formar a estrutura estrutural de um coágulo de sangue, e ativa as plaquetas, que são um componente celular fundamental de coagulação (Hoffman, M. Sangue Reviews 2003, 17, S1-S5). Fator XIa desempenha um papel fundamental na propagação desta alça de amplificação e é desse mo- do um alvo atrativo para a terapia anti-trombótica.
Um modo alternativo de iniciação de coagulação é operativo quando o sangue é exposto a superfícies artificiais (por exemplo, durante hemodiálise, cirurgia cardiovascular 'em-bomba', enxertos de vaso, sepse bacteriana), em superfícies celulares, receptores celulares, e matrizes extra- celulares. Este processo é também denominado ativação de contato. A ab- sorção de superfície de fator Xll induz a uma mudança conformacional na molécula de fator XII, desse modo facilitando a ativação para moléculas de fator XII ativo proteolítico (fator XIIa e fator XIIf). Fator Xlla (ou XIIf) tem um número de proteínas alvo, incluindo precalicreína de plasma e fator XI. Acti- ve calicreína de plasma também ativa o fator XII, induzindo a uma amplifica- ção de ativação de contato. Alternativamente, a serina protease prolilcarbo- xilpeptidase pode ativar a calicreína de plasma complexada com cininogênio de alto peso molecular em um complexo de multiproteína formado sobre a superfície de célulase matrizes (Shariat-Madar e outro, Sangue 2006, 108, 192-199/ A ativação de contato é um processo mediado pela superfície res- ponsável em parte pela regulação de trombose e inflamação, e é mediada, pelo menos em parte, por séries de reação fribrinolíticas, de complemento, cininogênio/cinina, e outras humorais e celulares (para revisão, Coleman, R. Contact Activation Pathway, páginas 103-122 em Hemostasis e Trombose, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation, pági- nas 105-128 in Trombose e Hemorrhage, 1998). A relevância biológica do sistema de ativação de contato para doenças tromboembólicas é sustentada pelo fenótipo de camundongos deficientes do fator XII. Mais especificamen- te, os camundongos deficientes de fator XII foram protegidos de oclusão vascular trombótica em diversos modelos de trombose bem como modelos de acidente vascular cerebral e o fenótipo dos camundongos deficientes de XII foi idêntico aos camundongos deficientes de XI (Renne e outro, J. Exp. 1 Medicine 2005, 202, 271-281; Kleinschmitz e outro, J. Exp.i Medicine, 2006, 203, 513-518). O fato de que o fator XI é a jusante do fator XIIa, combinado com o fenótipo idêntico dos camundongos deficientes de Xll e XI sugere que o sistema de ativação de contato pode desempenhar um papel principal na ativação do fator XI in vivo.
O Fator XI é um zimogênio de uma serina protease semelhante à tripsina e está presente em plasma em uma concentração relativamente baixa. A ativação proteolítica em uma ligação de R369-I370 interna produz uma cadeia pesada (369 aminoácidos) e uma cadeia leve (238 aminoáci- dos). A última contém uma tríade catalítica semelhante à tripsina típica (H413, D464, e S557). A ativação do fator XI pela trombina é acreditada o- correr em superfícies negativamente carregadas, mais provavelmente sobre a superfície de plaquetas ativadas. As plaquetas contêm sítios específicos de alta afinidade (0,8 nM) (130-500/plaqueta) para o fator Xl ativado. Após ativação, o fator XIa permanece ligado à superfície e reconhece o IX como seu substrato macromolecular normal. (Galiani, D. Trends Cardiovasc. Med. 2000, 10, 198-204).
Além dos mecanismos de ativação de regeneração descritos acima, a trombina ativa o inibidor de ibrinólise ativada por trombina (TAFI), uma carboxipeptidase de plasma que cliva os resíduos de Iisina e arginina de terminal C na fibrina, reduzindo a capacidade da fibrina realçar a ativação de plasminogêniò dependente e ativador de plasminogênio tipo tecido (tPA). Na presença de anticorpos para FXIa, Iise de coágulo pode ocorrer mais ra- pidamente independente de concentração de TAFI plasma. (Bouma, Β. N. e outro, Thromb. Res. 2001, 101, 329-354). Desse modo, inibidores de fator XIa são experados serem anticoagulantes e profibrinolíticos.
Outra evidência para os efeitos antitromboembólicos de fator Xl de alvejamento é derivado de camundongos deficientes em fator XI. Foi de- monstrado que camundongos protegidos contra a deficiência de fXI comple- ta de trombose de artéria carótida induzida por cloreto férrico (FeCl3) (Rosen e outro, Thromb Haemost 2002, 87, 774-77; Wang e outro, J Thromb Hae- most 2005, 3, 695-702). Além disso, a deficiência de fator Xl salva o fenótipo letal perinatal de deficiência de proteína C completa (Chan e outro, , Amer. J. Pathology 2001, 158, 469-479). Além disso, os anticorpos de bloqueio de função de reação cruzada de babuíno para fator XI humano protegem contra trombose de desvio venoso - arterial de babuíno (Gruber e outro, Sangue 2003, 102, 953-955). Evidência para um efeito antitrombótico de inibidores de molécula pequena de fator XIa é também descrita no Pedido de Patente dos Estados Unidos publicado US20040180855A1. Considerados juntos, estes estudos sugerem que o alvejamento do fator XI reduzirá a propensão para doenças trombóticas e tromboembólicas.
Evidência genética indica que o fator XI não é requerido para homeostase normal, implicando um perfil de segurança superior do meca- nismo de fator XI em comparação com os mecanismos antitrombóticos de competição. Ao contrário da hemofilia A (deficiência do fator VIII) ou hemofi- lia B (deficiência de fator IX), mutações do gene de fator Xl que causam a deficiência de fator Xl (hemofilia C) resultam em apenas uma diatese de sangramento brando a moderado caracterizado primariamente por hemorra- gia pós-operatória ou pós-traumática, porém raramente espontânea. O san- gramento pós-operatório ocorre principalmente em tecido com concentra- ções elevadas de atividade fibrinolítica endógena (por exemplo, cavidade oral, sistema urogenital). A maioria das causas são fortuitamente identifica- das por prolongamento pré-operatório de APTT (sistema intrínseco) sem qualquer história de sangramento anterior.
A segurança aumentada de inibição de Xla como uma terapia anticoagulação é também sustentada pelo fato de que os camundongos de nocaute de Fator XI, que não têm nenhuma proteína de fator Xl detectável, passam por desenvolvimento normal, e têm um ciclo de vida normal. Ne- nhuma evidência de sangramento espontâneo tem sido observada. O APTT (sistema intrínsico) é prolongado de um modo dependente da dose de gene. Interessantemente, mesmo após severa estimulação do sistema de coagula- ção (transecção de calda), o tempo de sangramento não é significantemente prolongado em comparação com filhotes tipo selvagem e heterozigoto. (Gailani, D. Frontiers in Bioscience 2001, 6, 201-207; Gailani, D. e outro, co- • agulação de sangue e Fibrinolysis 1997, 8, 134-144). Considerados juntas, estas observações sugerem que os níveis elevados de inibição de fator Xla devem ser bem tolerados. Isto está em contraste com os experimentos de alvejamento de gene com outros fatores de coagulação.
A ativação in vivo de fator Xl pode ser determinada pela forma- ção de complexo com ou o inibidor antitripsina alfa 1 ou C1. Em um estudo de 50 pacientes com infarto do miocárdio agudo (AMI), aproximadamente 25% dos pacientes tiveram valores acima da faixa normal superior do ELISA complexo. Este estudo pode ser revisto como a evidência de que pelo me- nos em uma subpopulação de pacientes com AMI, a ativação do fator Xl contribui para a formação de trombina (Minnema, M.C. e outro, Arterioscier. Thromb. Vasc. Biol. 2000, 20, 2489-2493). Um segundo estudo estabelece uma correlação positiva entre a extensão de arteriosclerose coronariana e fator XIa em complexo com a antitripsina alfa 1 (Murakami, T. e outro, Arteri- oscler Thromb Vasc Biol 1995, 15, 1107-1113). Em outro estudo, os níveis de Fator XI acima do 90Q percentual em pacientes foram associados com um risco aumentado de 2,2 vezes para trombose venosa (Meijers, J. C. M. e ou- tro, N. EngL J. Med. 2000, 342, 696-701).
A calicreína de plasma é um zimogênio de serina protease se- melhante à tripsina e está presente em plasma a 35 a 50 μg/mL-. A estrutura de gene é similar àquela de fator XI. De modo geral, a seqüência de amino- ácido de calicreína de plasma tem 58% de homologia ao fator XI. A ativação proteolítica pelo fator XIIa em uma ligação de I 389- R390 interna produz uma cadeia pesada (371 aminoácidos) e uma cadeia leve (248 aminoáci- dos). O sítio ativo de calicreína de plasma está contido na cadeia leve. A cadeia leve de calicreína de plasma reage com inibidores de protease, inclu- indo inibidor de macroglobulina alfa 2 e C1. De modo interessante, a hepari- na significantemente acelera a inibição de calicreína de plasma por antitrom- bina III na presença de cininogênio de alto peso molecular (HMWK). Em sangue, a maioria das calicreínas de plasma circula em complexo com HMWK. Calicreína de plasma cliva HMWK para liberar bradicinina. A Iibera- ção de bradicinina resulta em aumento de permeabilidade e vasodilatação vascular (para revisão, Coleman, R. Contact Activation Pathway, páginas 103-122 em Hemostasis e Trombose, Lippincott Williams & Wilkins 2001; Schmaier A.H. Contact Activation, páginas 105-128 em Trombose e Hemor- rhage, 1998).
As proteínas ou peptídeos que declaradamente inibem o Fator XIa são descritas no WO 01/27079. Existem vantagens no uso de pequenos compostos orgânicos, entretanto, na preparação de produtos farmacêuticos, por exemplo, pequenos compostos geralmente têm melhor biodisponibilida- de oral e compatibilidade na preparação de formulações para ajudar na Iibe- ração do fármaco, quando comparado com proteínas ou peptídeos grandes. Inibidores de molécula pequena de Fator XIa estão descritos nas Publica- ções de Pedido de Patente dos Estados Unidos, por exemplo, nos US20040235847A1, US20040220206A1, US20050228000A1,
US20060009455A1, e US20050282805A1.
Além disso, é também desejável encontrar novos compostos com características farmacológicas melhoradas em comparação com inibido- res de serina protease conhecidos. Por exemplo, prefere-se encontrar novos compostos com atividade inibidora melhorada de fator Xla e seletividade pa- ra fator Xla versus outras serina proteases. Além disso, prefere-se encontrar novos compostos com atividade inibidora melhorada de calicreína de plasma e seletividade para calicreína de plasma versus outras serina proteases. É também desejável e preferível encontrar compostos com características van- tajosas e melhoradas em uma ou mais das seguintes categorias, que são fornecidas como exemplos e não se destinam a ser limitantes: (a) proprieda- des farmacocinéticas, incluindo biodisponibilidade oral; (b) propriedades far- macêuticas; (c) requisitos de dosagem; (d) fatores que diminuem as caracte- rísticas peak-to-trough de concentração de sangue; (e) fatores que aumen- tam a concentração de fármaco ativo no receptor; (f) fatores que diminuem o risco de interações fármaco-fármaco clínicas; (g) fatores que diminuem o potencial de efeitos colaterais adversos; e (h) fatores que melhoram os cus- tos de fabricação ou viabilidade.
Sumário da Invenção
A presente invenção fornece novos compostos de arilpropiona- mída, arilacrilamida, arilpropinamida, ou arilmetiluréia, e análogos dos mes- mos, que são úteis como inibidores seletivos de enzimas serina protease, especialmente fator Xla e/ou calicreína de plasma, ou estereoisômeros, tau- tômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos. A presente invenção também fornece processos e intermediários para preparar os compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tau- tômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos.
A presente invenção também fornece composições farmacêuti- cas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos.
A presente invenção também fornece um método para modula- ção da cascata de coagulação e/ou do sistema de ativação de contato com- preendendo administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceutica- mente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos.
A presente invenção também fornece um método para tratar dis- túrbios tromboembólicos compreendendo administrar a um hospedeiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos.
A presente invenção também fornece um método para tratar dis- túrbios de doenças inflamatórias compreendendo administrar a um hospe- deiro em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou estereoi- sômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou pró- fármacos dos mesmos.
A presente invenção também fornece os compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitá- veis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos, para uso em terapia.
A presente invenção também fornece o uso dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio trombóticos ou tromboem- bólicos.
A presente invenção também fornece o uso dos compostos da presente invenção ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio inflamatório.
Estes e outros aspectos da invenção serão mencionados na forma expandida quando a descrição continua. Descrição Detalhada da Invenção
Em um primeiro aspecto, a presente invenção fornece, entre ou- tras coisas, compostos de acordo com a Fórmula (I):
<formula>formula see original document page 10</formula>
ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solva- tos, ou pró-fármacos dos mesmos, em que:
A é um C3-10 carbociclo substituído com 0 a 1 R1 e 0 a 3 R2, ou um heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 1 R1 e 0 a 3 R2; contanto que quando A for um hetero- ciclo contendo um ou mais átomos de nitrogênio, A não seja ligado a Li por meio de qualquer dos átomos de nitrogênio no anel A;
L1 é -CH(R5)CH2-, -CH(NR7R8)CH2-, -C(R5)=CH-, -C=C-, -OCH2-, -CR5R6NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NR10-, ou -NHNH-;
contanto que, quando L1 é -CH2O-, então A é diferente de uma fenila não-substituída;
<formula>formula see original document page 10</formula> R1 é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3,-(CH2)rORa,
-(CH2)rSRa,CN,-(CH2)rNR7R8,-C(=NR8)NR8R9,-C(O)NR8R9,-S(O)pNR8R9, ou C1-6 alquila substituída com O a 1 R1a;
R1a é F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, - NR8C(O)Rc,
-S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, ou -(CF2)rCF3;
R2 é, independentemente em cada ocorrência, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, - (CH2)rC(O)ORa,
-(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc,
-(CH2)rNR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc,-S(O)Rc,
-S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com O a 1 R2a, -(CH2)r- carbociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com O a 2 R2b, ou - (CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heteroci- clo é substituído com O a 2 R2b;
alternadamente, quando grupos R1 e R2 são substituintes nos átomos adja,- centes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um carbociclo ou heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e O a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com O a 2 R9;
R2a é F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9,
-NR8C(O)Rc,
-NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, ou -(CF2)rCF3;
R2b é, independentemente em cada ocorrência, =O, F, Br, Cl, OCF3,CF3,
-(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)ORa,
-(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc,
-(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8SO2Rc, C1-4alquila ou -(CF2)rCF3;
R3 é, independentemente em cada ocorrência, -(CH2)r-C3-10 car- bociclo substituído com 0 a 3 R3a e O a 1 R3d, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos se- lecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3 R3a e 0 a 1 R3d;
R3a é, independentemente em cada ocorrência, =O, =NR8, F, Cl, Br, I, OCF3i CF3,
-(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rOR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R8, -NHC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)OR3b, -C(O)C1-4 alquila, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8CO2R3c, -(CH2)rNR8SO2Rc,
-(CH2)rNR8S(O)pR3c, -NHSO2CF3, -S(O)R3c, -S(O)2R3c1 -(CH2)rOC(O)R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2R3c, - CONHOR3b, C-)-4 haloalquila, C1-4 haloalquilóxi-, C1-6 alquila substituída por R3e, C2-6 alquenila substituída por R3e, C1-6 alquinila substituída por R3e, C3-6 cicloalquila substituída por O a 1 R3d, -(CH2)r-C6-10 carbociclo substituído por 0 a 3 R3d ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: áto- mos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3 R3d;
alternadamente, quando dois grupos R3a são substituídos nos átomos adja- centes, eles são tomados juntamente com os átomos aos quais eles são li- gados para formar um C3-10 carbociclo substituído com 0 a 2 R3d, ou a hete- 1 rociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 he- teroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 2 R3d;
R3b é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila substituída com 0 a 2 R3d, C2-6 alquenila substituído com 0 a 2 R3d, C2-6 al- quinila substituída com 0 a 2 R3d,
-(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com 0 a 3 R3d, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3 R3d;
R3c é, independentemente em cada ocorrência, C1-6 alquila subs- tituída com 0 a 2 R3d, C2-6 alquenila substituído com 0a 2 R3d, C2-6 alquinila substituída com 0 a 2 R3d,
-(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com 0 a 3 R3d, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3 R3d;
R3d é, independentemente em cada ocorrência, H, =0, F,Cl, Br, CN, NO2,
-(CH2)rNR7R8, -(CH2)rORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR7R8, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc,
-(CF2)rCF3, C1-6 alquila substituída com 0 a 2 Re, C2-6 alquenila substituído com O a 2 Re, C2-6 alquinila substituída com O a 2 R61 -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com 0 a 3 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros com- preendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3 Rd;
R3e é, independentemente em cada ocorrência, H, -(CH2)rORa, F, =0, CN, NO2,
-(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com 0 a 3 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3 Rd;
R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, F1 Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa,-OC(O)Ra,
-(CH2)rNR7R8, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)2Rb, -(CH2)rNR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, ou C1-4 alquila substituída com O a 2 R4a;
R4a é, independentemente em cada ocorrência, H, F, =0, C1-6 alquila, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, - NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc1 ou -S(O)2Rc;
R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, CF3, - (CH2)rORa, =0,
-(CH2)rNR7R8, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rCO2Ra, -(CH2)rCONR8R9, ou C1-4 alquila;
R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, ou C1-4 al- quila;
R7 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila, - (CH2)n-C3-10 carbociclo, -(CH2)n-(heteroarila de 5 a 10 membros), -C(O)Rc, - CHO, -C(O)2Rc,
-S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc1 -C(O)O-(C1-4 alquil)OC(O)-(C1-4 alquil), ou -C(O)O-(C1-4 alquil)OC(O)-(C6-10 aril); onde a referida alquila, carbociclo, he- teroarila, e arila são substituídos com 0 a 2 Rf; onde a referida heteroarila compreende: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p;
R8 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila, - (CH2)n-fenila, ou
-(CH2)n- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p; onde a referida alquila, fenila e heterociclo são opcionalmente substituído com 0 a 2 Rf; alternativamente, R7 e R8, quando ligados ao mesmo nitrogênio, combinam- se para formar um heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e O a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S(0)P, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 2 Rf;
R8a é H ou C1-4 alquila;
R9 é, independentemente em cada ocorrência, H1 C1-6 alquila, ou
-(CH2)n-fenila; onde as referidas alquila e fenila são opcionalmente substituí- das com 0 a 2 Rf;
alternativamente, R8 e R9, quando ligados ao mesmo nitrogênio, combinam- se para formar um heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e O a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S(0)p>
onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 2 Rd;
R10 é, independentemente em cada ocorrência, H ou C1-6 alquila substituída com 0 a 3 R10a;
R10a é, independentemente em cada ocorrência, H1 =O1 C1-4 al- quila, ORa1 SRa1 F1 CF3, CN1 NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, - NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, ou -S(O)pRc;
R11 é C1-4 haloalquila,-C(O)NR8R9,-CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9,-C(O)Ra,-C^C(O)Ra,-CH2CH2C(0)Ra,-C(O)ORa, - CH2C(0)0Ra,
-CH2CH2C(O)ORa, C-i-6 alquila substituída com O a 3 R11c, C2.6 alquenila substituído com O a 3 R11a, C2.6 alquinila substituída com O a 3 R11a, -(CH2)r
C3-10 carbociclo substituído com O a 3 R11b, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos sele- cionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 3R11b;
R11a é, independentemente em cada ocorrência H, =0, ORa, S- Ra, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R81 -C(O)NR8R91 -NR8C(O)Rc1 -NR8C(O)ORc,
-NR8CHO, -S(O)pNR8R91 -NR8S(O)pRc1 -S(O)pRc1 C1-4 alquila, C3.6 cicloalqui- la,
C1-4 haloalquila, C1-4 haloalquilóxi-, -(CH2)r-C3--Io carbociclo subs- tituído com O a 3 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreen- dendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, e substituído com O a 3 Rd1
R11b é, independentemente em cada ocorrência, H, =0, =NR8, ORa, -CH2ORa, F, Cl, Br, CN1 NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(CH3)2ORa, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8,
-C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila, C2.6 alquenila, C2.6 alquinila, C3.6 cicloalquila, C1-4 ha- loalquila,
C1-4 haloalquilóxi-, -(CH2)r-C3--Io carbociclo substituído com O a 3 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, e substituído com O a 3 Rd; alternadamente, quando dois grupos R11b são substituintes nos átomos adja- centes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com O a 2R"g;
R11c é, independentemente em cada ocorrência H, =0, OR"a, S- R"a, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -NR8C(O)R"c, -NR8C(O)OR"c, -NR8CHO, - S(O)pNR8R9,-NR8S(O)pR"c,
-S(O)pRc, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalquilóxi-, -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com O a 3 R"d, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, e substituído com O a 3 R"d;
Ra é, independentemente em cada ocorrência, H, CF3, Ci6 alquila, - (CH2)r-C3-7 cicloalquila, -(CH2)r-C6-10 arila, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecio- nados de N, O, e S(O)p, onde os referidos grupos cicloalquila, arila ou hete- rociclo são opcionalmente substituído com O a 2 R"f;
R"b é, independentemente em cada ocorrência, CF3, OH, C1-4 alcóxi, C1-6 alquila,
-(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com O a 2 R"d, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com O a 3 R"d;
R"c é, independentemente em cada ocorrência, CF3, C1-6 alquila substituída com O a 2 R"f, C3-6 cicloalquila substituída com O a 2 R"f, C6-10 arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-10 aril)-C1-4 alquila, ou (heteroarila de 5 a membros)-C1-4 alquila, onde a referida arila é substituída com 0 a 3 R"f e e as referidas heteroarilas compreende: átomos de carbono e 1 a 4 heteroá- tomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com 0 a 3 R"f;
Rd é, independentemente em cada ocorrência, H, =O, =NR8, OR"a, F, Cl, Br, I, CN1 NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, - NR8C(O)R"c,-C(O)NR8R91
-SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8S02-C1-4 alquila, -NR8SO2CF3, -NR8SO2- fenila, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1-4 alquila, -S(O)p-fenila, -(CF2)rCF3, C1-6 alquila substituída com 0 a 2 Re, C2-6 alquenila substituído com O0a 2 Re, ou C2-6 al- quinila substituída com 0 a 2 Re;
Re é, independentemente em cada ocorrência, =0, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2,
-NR7R8, -C(O)Ra1 -C(O)ORa, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 alquila, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenila, - S(O)2CF3, -S(O)p-C1-4 alquila, -S(O)p-fenila, ou -(CF2)rCF3;
Rf é, independentemente em cada ocorrência, H, =O, - (CH2)rORg, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRgRg, -C(O)Rg, -C(O)ORg, -NRgC(O)Rg, - C(O)NRgRg, -SO2NRgRg,
-NRgSO2NRgRg, -NRgS02-C1-4 alquila, -NRgSO2CF3, -NRgSO2-fenila, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1-4 alquila, -S(O)p-fenila, -(CF2)rCF3, Ci-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)n-fenila, ou -(CH2)n- heterociclo de 5 a 10 membros compre- endendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p;
Rg é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila, ou -(CH2)n-fenila;
n, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2, 3, e 4; p, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é selecionado de 0, 1, 2, 3, e 4; contanto que:
quando M é um anel de imidazol, L1 é -C(R5R6)NH- ou -CH2O-, e R3 é fenila não-substituída, então R11 é diferente de -CH2-(3-indolila); M é um anel de imidazol, L1 é -CH=CH-, A é fenila substituída por halogênio, e R11 é -CH2-(piridila), então R3a é diferente de morfolila que é opcionalmen- te substituída.
Em um segundo aspecto, a presente invenção inclui compostos de acordo com a Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, sais farma- ceuticamente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos, dentro do escopo do primeiro aspecto em que:
R3 é, independentemente em cada ocorrência, fenila substituída com 0 a 3 R3a e 0 a 1 R3d, naftila substituída com 0 a 3 R3a e.0 a 1 1,2,3,4-tetraidrónaftila substituída com 0 a 3 R3a e 0 a 1 R3d, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(0)p, onde o referido heterociclo é
substituído com 0 a 3 R3a e 0 a 1 R3d;
R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, Me, Et, Pr, F, Cl, Br, I, OCF3,CF3,CN,NO2,-(CH2)rOH,-(CH2)rC(O)ORa, ORa, SRa, - C(O)Ra1-C(O)ORa,
-NR7R8, -(CH2)rNH2, -NR8(CH2)rC(O)ORa,-(CH2)rC(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(0)NR8R9-S(O)pNR8R9,-NR8S(O)pRc, ou -S(O)2Rc; e R11 é C1-4 haloalquila,-CH2C(O)NR8R9,-CH2CH2C(O)NR8R9, - CH2C(0)Ra, -CH2CH2C(0)Ra,-CH2C(0)0Ra,-CH2CH2C(O)ORa1 C1^ alqui- la substituída com O a 2 R11c, C2-6 alquenila substituído com O a 2 R11a, C2-6 alquinila substituída com O a 2 R11a,
-(CH2)rC3-10 carbociclo substituído com O a 3 R11b, ou -(CH2)r- heterociclo de a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 3 R11b.
• Em um terceiro aspecto, a presente invenção inclui compostos
de acordo com a Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, sais farma- ceuticamente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos, dentro do escopo do primeiro aspecto em que:
R1 é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 ou -SO2NH2;
R2 é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, CF3, NO2, -(CH2)rORa,
-(CH2)rSRa, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc1 -S(O)pNR8R91 -NR8SO2Rc1 -NR7R8, -S(O)Rc, -S(O)2Rc,
C1-6 alquila substituída com O a 1 R2a, ou a heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de Ν, Ο, e S(O)p, onde ο referido heterociclo é substituído com O a 2 R2b; alternadamente, quando grupos R1 e R2 são substituintes nos átomos adja- centes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um carbociclo ou heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e O a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com O a 2 Rg;
R3 é, independentemente em cada ocorrência, fenila substituída com O a 2 R3a e O a 1 R3d, naftila substituída com O a 2 R3a e O a 1 R3d, 1,2,3,4-tetraidronaftila substituída com O a 2 R3a e O a 1 R3d, ou um heteroci- cio de 5 a 12 membros substituído com O a 2 R3a e O a 1 R3d1 onde o referido heterociclo é selecionado de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, pirido- na, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolina, indazol, 7-azaindol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzisoxazol, benzoxazol, quina- zolina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, diidroftalazina, diidroi- soquinolina, diidroquinolina, diidroquinolinona, diidroindol, diidróbenzimida- zol, diidrobenzoxazina, diidroquinazolina, diidroquinoxalina, benzotiazina, benzoxazina, tetraidrobenzazepina, diidroazabenzocicloepteno, e tetraidro- quinolina;
R3a é, independentemente em cada ocorrência, =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe,
-0C(0)(t-Bu), -CH2OMe, CF3, COMe, CO2 H, CO2Me, -CH2CO2 H, -(CH2)2CO2 h. -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2,
-CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCH2 CH2CO2 H,
-NHCO2(Z-Pr), -NHCO2(Z-Bu), -NHC02(f-Bu), -NHC02Bn, -NHCO2 CH2CH2OMe,
-NHCO2CH2CH2CH2OMe,-NHCO2CH2CO2 H,-NHCo2CH2CH2Co2 h>
-NHC02CH2CH20H, -NHCo2CH2CH2NH2, -NHC02CH2-tetraidrofuran-2-ila,
-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe, -NHC02CH2CH2C(0)NH2,
-NHC(0)NHCH2CH2-morfolino, -NHC(0)NHCH2-pirid-4-ila,
-NHC02CH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2-pirid-3-ila, -NHC02CH2-pirid-2-ila, -NHC02CH2-(piperidin-4-ila), -NHC(0)NHCH2CH2-pirid-4-ila, -NHCO2CH2CH2-PiricM-Na, -NHC02CH2CH2-morfolino,
-CH2NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHC(O)NHCH2 CH2OMe,
4-[(1-carbamoil-ciclopropanocarbonil)-amino]-, -NHS02Me, -SO2NH2, -S02NHMe, -SO2NHCH2CH2OH, -S02NHCH2CH20Me, -C0NH2, -CONHMe,
-C0N(Me)2, -C(0)NHCH2CH20Me, -CH2CONH2, -CO(N-morfolino), -NHCH2CH2(N-morfolino), -NR7R8, -NH(1H-imidazol-2-ila), 1H-tetrazol-5-
ila, tetrazol-1-ila, pirimidin-5-ila, N-morfolino, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos sele- cionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 1 R3d;
R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OH, OMe, NH2, Me, Et, CF3, -CH2OH, -C(0)2 H- C02Me, C02Et, -C(0)NH2, - C(O)NHMe,-C(O)N(Me)2, ou-CH2CO2 h; e
R11 é C1.4 haloalquila, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, - CH2C(0)Ra, -CH2CH2C(0)Ra, -CH2C(0)0Ra, -CH2CH2C(O)ORa, C1-6alqui- la substituída com 0 a 2 R11c, -(CH2)r-C3-7 cicloalquila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)r-IndaniIa substituída com O a 2 R11b, -(CH2)r-IndeniIa substituída com O a 2 R11b, -(CH2)r-fenila substituída com O a 2 R11b, -(CH2)r-naftila subs- tituída com O a 2 R11b, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreen- dendo átomos0de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 2 R11b.
Em um quarto aspecto, a presente invenção inclui compostos de acordo com a Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuti- camente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos, em que:
A é substituído com 0 a 1 R1 e 0 a 3 R2 e selecionado de: C3-7 cicloalquila, fenila, naftila, 1,2,3,4-tetraidronaftila, pirrolidinila, piridila, indazo- lila, indolila, imidazolila, furanila, tienila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzotiofenila, 3,4-metilenodióxi-fenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, e pirazolila;
L1 é -CH2CH2-, -CH(NH2)CH2-, -CH(NHCOMe)CH2-, - CH(NHCOEt)CH2-, -CH(NHC02(f-Bu))CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, -CH2NH-,
-CH(CH2C02 H)NH-, -CH2O-, -NHNH-, -SCH2-, -SO2CH2- ou -OCH2-; Mé
<formula>formula see original document page 21</formula>
R1 é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, CF3,
NH2, -CH2NH2,
-C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -SO2NH2, SRa, ORa, ou Cm aiquila substituída com O a 1 R1a;
R2 é, independentemente em cada ocorrência, =0, F, Cl, Br, CF3, Me,Et,ORa,CN, NO2, NR7RS,-CH2OMe,- SRa,-C^SMe1-C(O)ORa, -CH2NR7R8,-SO2NH2,
-S02Me, -NHS02Rc,-CH2NHS02Rc,-C(O)NR8R9,-NHC(O)Rc, - CH2NHC(0)Rc,
-NHC(O)ORc,-CH2NHC(0)0Rc,-NHC(O)NHRc,-CH2NHC(0)NHRc, ou a heterociclo de 5 a 7 membros substituído com O a 2 R2b e selecionado de: pirrolidinila,
2-0x0-1 -pirrolidinila, piperidinila, pirazolila, triazolila, e tetrazolila; alternadamente, quando grupos R1 e R2 são substituintes nos átomos adja- centes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar a heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e O a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p;
R3 é, independentemente em cada ocorrência, fenila substituída com O a 2 R3a, naftila substituída com O a 2 R3a, 1,2,3,4-tetraidro-naftila subs- tituída com O a 3 R3a e O a 1 R3d, ou um heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N1 O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 2 R3a;
R3a é, independentemente em cada ocorrência, =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -OC(O)(t-Bu), CH2OMe, CF3, COMe, CO2 H, CO2Me, -CH2CO2 H, - (CH2)2CO2H,
-CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, - CH2NMe2,
-NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCH2CH2CO2 H, -NHCO2(i-Pr),
-NHCO2(i-Bu), -NHCO2(t-Bu), -NHCO2Bn, -NHCO2CH2CH2OMe,
-NHCO2CH2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CO2 H. -NHCO2CH2CH2CO2 H,
-NHCO2CH2CH20H, -NHCO2CH2CH2NH2, -NHCO2CH2-tetraidrofuran-2-ila,
-NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe, -NHCO2CH2CH2C(O)NH2,
-NHC(O)NHCH2CH2-morfolino,-NHC(O)NHCH2-pirid-4-ila,
-NHCO2CH2-pirid-4-ila, -NHCO2CH2-pirid-3-ila, -NHCO2CH2-pirid-2-ila,
-NHCO2CH2-(piperidin-4-ila), -NHC(O)NH CH2CH2-pirid-4-ila,
-NHCO2CH2CH2-pirid-4-ila, -NHCO2CH2CH2-morfolino, -CH2NHCO2Me,
-NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHC(O)NHCH2CH2OMe, 4-[(1-carbamoil-ciclopropanocarbonil)-amino]-, -NHSO2Me, -SO2NH2,
-S02NHMe, -SO2NHCH2CH2OH, -S02NHCH2CH20Me, -CONH2, - CONHMe,
-CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH20Me, -CH2CONH2, -CO(N-morfolino),
-NHCH2CH2(N-morfolino), -NR7R8, -NH(1 H-imidazol-2-ila), 1 H-tetrazol-5- ila, tetrazol-1-ila, pirimidin-5-ila, ou N-morfolino, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos sele- cionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 1 R3d;
alternativamente, dois dos grupos R3a localizados nos átomos adjacentes, eles são tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados pa- ra formar um heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referi- do heterociclo é substituído com O a 2 R3d;
R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, Me, Et, CO2H, CO2Me, ou CO2Et; R8a é H, Me ou Et;
R11 é C1-4 haloalquila, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, - CH2C(O)Fta, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, C1-6 alqui- la substituída com 0 a 2 R11c, -CH20Bn, -CH2SBn, -(CH2)r-C3-7 cicloalquila substituída com 0 a 2 R11b,
-(CH2)r-fenila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)HndaniIa substituída com 0 a 2 R11b,
-(CH2)r-indenila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)r-naftila substituída com 0 al 2 R11b, ou -(CH2)r-heteroarila de 5 a 10 membros substituído com 0 a 2 R11b e selecionados de tiazolila, oxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazo- lila, isoxazolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indoli- la,indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, benzimidazolila, benzotiazoli- la, benzotriazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroiso- quinolinila, e
2,2-dioxo-2,3-diidro-1H-2λ6-benzo[c]tiofenila;
R11b é, independentemente em cada ocorrência, H1 =0, F, Cl, Br, CF3, OH, OMe, OEt, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OMe, O(i-Pr), OCF3, O- CHF2, CN, OPh, OBn, NO2, NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7RS, - NR8C(O)Rc,-NR8C(O)2Rc,
-S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila, ou -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com 0 a 3 Rd; e
alternadamente, quando dois grupos R11b são substituintes nos átomos adja- centes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com 0 a 2 R9.
Em um quinto aspecto, a presente invenção inclui compostos de acordo com a Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuti- camente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos, em que:
A é substituído com O a 2 R2 e selecionado de: <formula>formula see original document page 24</formula>
R2 é, independentemente em cada ocorrência, =O, F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, OPh, OBn, SMe, SEt, S(n-Pr), SBn, -CH2SMe, SO2Me, NH2, -CH2NH2, NO2, CO2 H, CO2Me, CONH2, -CH2NHCOPh,
-NHCO2Me,-CH2NHCO2Et, -CH2NHCO2(i-Pr), -CH2NHCO2(f-Bu), -CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO (CH2)2CO2 H, -CONHPh, -NHCONHMe, -CH2NHCONHEt, -CH2NHCONH(CH2)2CO2Et, -CH2NHCONHPh, -CH2NHCONH(4-CI-Ph), -CH2NHCONHBn, -NHSO2Me, -CH2NHSO2Me, -CH2NHSO2Et, -CH2NHSO2(n-Pr), -CH2NHSO2(i-Pr), -CH2NHSO2(n-pentil), -CH2NHS02Ph, -CH2NHSO2(4-NHC0Me-Ph), -CH2NHSO2(4-CI-Bn), -CH2NHSO2CH2CH2Ph, -CH2NHSO2CH2CH2(2-CI- Ph), -CH2NHSO2CH2CH2(3-CI-Ph), -CH2NHSO2CH2CH2(4-CI-Ph), -CH2NHSO2(3,4-dimetil-isoxazol-4-ila), 1-pirrolidinila, 2-oxo-1-pirrolidinila, 3-carbóxi-N-piperidinila, pirazol-1-ila, 4-carbóxi-pirazol-1-ila, 1,2,3-triazol-1- ila, 1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-1,2,3-triazol-1-ila, 4-(etoxicarbonil)-1,2,3-triazol-1-ila, tetrazol-1-ila, tetrazol-5-ila, 5-Me-tetrazol- 1-ila, 5-CF3-tetrazol-1-ila, ou-OCH2(2-tetraidrofuranila);
R3 é, independentemente em cada ocorrência, fenila substituída com 0 a 2 R3a, naftila substituída com 0 a 2 R3a, 1,2,3,4-tetraidro-naftila subs- tituída com 0 a 2 R3a1 ou um heterociclo de 5 a 12 membros substituído com 0 a 2 R3a e selecionado de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, piridino- na, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolin-1-ona, indazol, 1 H- indazole-3-ona, 7-azaindol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzi- soxazol, benzoxazol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, 3H-quinazolin-4- ona, ftalazina, 2 tf-ftalazin-1-ona, 2 H-3,4-diidroftalazin-1-ona, 1 H-quinolin-4- ona, 1 H-quinólin-2-ona, 2 H-3,4-diidroisoquinolin-1-ona, 3,4-diidro-1H- quinolin-2-ona, 1,3-diidroindol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona, 1,3- diidrobenzimidazol-2-ona, 1,4-diidro-3,1 -benzoxazin-2-ona, 3,4-diidro-1 H-quinazolin-2-ona, 1,3-diidro-quinazolina-2,4-dioná, 1,4-diidro-quinoxalina-2,3-diona, 4H-benzo[1,4]tiazina-3-ona, 2 H-benzo[1,4]tiazin-3(4H)-ona, 4H-1,4-benzoxazin-3-ona, 1,3,4,5-tetraidro-1 -benzazepin-2-ona, 1,3,4,5-tetraidro-1,3-benzodiazepin-2- ona, 8,9-diidro-5H-7-oxa-5-aza-benzocicloepten-6-ona, benzimidazol-2-ona, 1,3-diidrobenzimidazol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona, 3H-quinazolin-4-ona, e 1,2,3,4-tetraidroquinolina; e
R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2H, CO2Me, ou CO2Et.
Em um sexto aspecto, a presente invenção inclui compostos de acordo com a Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, tautômeros, sais farma- ceuticamente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos, dentro do escopo do primeiro aspecto em que:
A é fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 2-clorofenila, 3- clorofenila, 2-bromofenila, 3-bromofenila, 3-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 3-aminometilfenila, 4-aminometilfenila, 2-carbóxi-5-clorofenila, 2-metoxicarbonil-5-clorofenila, 2-(N-(metoxicarbonil)-amino)-5-clorofenila, 2-(N-(etoxicarbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(isopropoxicarbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(íerc-butoxicarbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(fenilcarbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(benzoxicárbonil)-àminometil)-5-clorofenila, 2-((N-(ácido 3-propanóico)carbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(3-metilureído)-5-clorofenila, 2-(3-etilureidometil)-5-clorofenila, 2-[3-(2-etoxicarbonil-etil)-ureidometil]-5-clorofenila, 2-(3-fenilureído)metil)-5-clorofenila, 2-(3-(4-clorofenil)ureído)metil)-5-clorofenila, 2-(3-benzilureído)metil)-5-clorofenila, 2-(N-(metilsulfonil)-amino)-5-clorofenila, 2-(N-(metilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(etilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(n-propilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(isopropilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(n-pentilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(fenilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-((N-(4-metilcarbonilaminofenil)sulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(4-clorobenzilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(fenetilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(2-clorofenetilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(3-clorofenetilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(4-clorofenetilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(3,4-dimetil-isoxazol-4-il)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(3,4-dimetil-isoxazol-4-ilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 3-carbamoil-fenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,5-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 5-cloro-2-fluorofenila, 3-cloro-2-fluorofenila, 3-cloro-4-metilfenila, 2-metil-5-clorofenila, 2-metóxi-5-clorofenila, 2-etóxi-5-clorofenila, 2-benzilóxi-5-clorofenila, 2-metiltio-5-clorofenila, 2- etiltio-5-clorofenila, 2-propiltio-5-clorofenila, 2-benziltio-5-clorofenila, 2-metiltiometil-5-clorofenila, 2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-5-clorofenila, 3-trifluorometil-2-fluorofenila, 2-trifluorometil-5-clorofenila, 5-bromo-2-fluorofenila, 2-amino-5-clorofenila, 2- aminometil-5-clorofenila, 2-metilsulfonil-5-clorofenila,
2-metilsulfonamida-5-clorofenila, 2-fenilcarbamoil-5-clorofenila,
2-(3-carbóxi-N-piperidinil)-5-clorofenila, 2,6-difluoro-3-metilfenila,
2-cloro-6-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-6-cloro-3-metilfenila,
2,6-difluoro-3-clorofenila, 2,3-dicloro-6-aminofenila, 2,3-dicloro-6-nitrofenila,
2-fenoxifenila, 2-fenóxi-5-clorofenila, 2-(N-pirrolidinil)-5-clorofenila,
2-(pirazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(4-carbóxi-pirazol-1-il)-5-clorofenila,
2-(1,2,3-triazoM -il)-5-metilfenila, 2-(1,2,3-triazol-1-il)-5-clorofenila,
2-(1,2,3-triazol-2-il)-5-clorofenila, 2-(1,2,4-triazol-1-il)-5-clorofenila,
2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1-il]-5-metilfenila,
2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1-il]-5-clorofenila,
2-[(4-etoxicarbonil)-1,2,3-triazol-1-il]-5-clorofenila,
2-(tetrazol-1-il)-5-metilfenila, 2-(tetrazol-1-il)-5-clorofenila,
2-(tetrazol-5-il)-5-clorofenila, 2-(5-metil-tetrazol-1-il)-5-clorofenila,
2-(tetrazol-1-il)-3-flúor-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1-il)-3-flúor-5-metilfenila,
2-(5-metiltetrazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-5- clorofenila,
2-(2-tetraidrofuranil-metóxi)-5-clorofenila, 3,4-metilenodióxi-fenila, ciclopentil,
2-oxo-1-pirrolidinila, 2-furanila, 2-tienila, 3-tienila, 5-cloro-2-tienila, 5-cloro-3- tienila, 2,5-dicloro-3-tienila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 3-cloro- 5-isoxazolila, 4-piridila, 3-flúor-2-piridila, 2(1H)-oxo-5-cloropiridin-1-ila, 1- indolila, 3-indolila, 2-benzimidazolila, 6-clorobenzimidazol-4-ila, 2-metil-6- clorobenzotiazol-4-il ou 2,6-diclorobenzotiazol-4-ila;
L1 é -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, -CH2NH-, -CH2O-, -NHNH-,-SCH2-,-SO2CH2-ou-OCH2-;
R3 é, independentemente em cada ocorrência, fenila, 3-bifenila, 4-bifenila,
3-aminofenila, 4-aminofenila, 3-N,N-dimetilaminofenila, 4-fenoxifenila,
4-benziloxifenila, 4-(t-butoximetil)-fenila, 4-metilsulfonilfenila,
3-cianofenila, 4-cianofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 3-clorofenila,
4-clorofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, 3-carboxifenila, 4-carboxifenila, 3-metoxicarbonilfenila, 4-metoxicarbonilfenila, 3-carboximetilfènila, 4-carboximetilfenila, 4-metoxicarbonilmetilfenila, 3- etoxicarbonilmetilfenila, 4-etoxicarbonilmetilfenila, 4-etoxicarboniletilfenila, 3-carbamoilfenila, 4-carbamoilfenila, 3-aminocarbonilmetilfenila, 4-aminocarbonilmetilfenila, 4-metilaminocarbonilfenila, 4-dimetilaminocarbonilmetilfenila, 4-amidinofenila, 3-metilcarbonilaminofenila, 4-metilcarbonilaminofenila, 4-metoxicarbonilaminofenila, 4-aminossuifonilfenila, 3-metilsulfonilaminofenila, 4- metilsulfonilamino, 2,4-difluorofenila, 3-flúor-4-cianofenila, 4-amino-3-carboxifenila, 4-amino-3-metoxicarbonilfenila, 2,4-diclorofenila, 3-ciano-5-fluorofenila, 3-flúor-4-carbamoilfenila, 3-carbóxi-4-cianofenila, 3-fenil-4-carbamoilfenila, 4-(2-oxo-1-piperidino)-fenila, tiazol-2-ila, thien-2-ila, 4-metoxicarbonil-tiazol-2-ila, 4-carbamoil-tiazol-2-ila, 1 -benzil-pirazol-4-ila, 5-fenil-oxazol-2-ila, 5-carbamoil-thien-2-ila, 5-carbóxi-thien-2-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, 6-amino-pirid-3-ila, ben- zimidazol-2-ila, 6-metóxi-pirid-3-ila, 1-metil-benzimidazol-2-ila, benzoxazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, 3-amino-benzisoxazol-6-ila, 3-amino-benzisoxazol-5-ila, indazol-5-ila, indazol-6-ila, 3-amino-indazol-5-ila, 3-hidróxi-indazol-5-ila, 3-amino-indazol-6-ila, 3-amino-1 -metil-indazol-6-ila, 3-amino-4-flúor-indazol-6-ila, 3-amino-5-flúor-indazol-6-ila, 3-amino-7-flúor-indazol-6-ila, 4-imino-3,4-diidro-2H-ftalazin-1-on-7-ila, 3-(5-tetrazolil)-fenila, 2,3-diidro-isoindol-1-on-6-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6- ila, quinolin-8-ila, isoquinolin-5-ila, 2H-isoquinolin-1-on-6-ila, 2,4-diaminoquinazolin-7-ila, 4-NH2-quinazolin-7-ila, <formula>formula see original document page 29</formula> <formula>formula see original document page 30</formula> <formula>formula see original document page 31</formula>
R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2 H, CO2Me, ou CO2Et; e
R11 é metila, n-propil, n-butila, neopentila, cicloexilmetila, carbo- ximetila, benzilaminocarboniletila, N-fenetilaminocarboniletila, N-benzil-N-metilaminocarboniletila, N-[(piridin-2-il)metil]aminocarboniletila, N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]aminoetila, N-(tiazol-2-ilmetil)aminocarboniletila,
N-(ciclopropilmetil)aminocarbonilmetila, benzila, fenetila, 2-fluorobenzila, 3-fluorobenzila, 4-fluorobenzila, 2-clorobenzila, 3-clorobenzila, 4- clorobenzíla,
2-bromobenzila, 3-bromobenzila, 4-bromobenzila, 3-carboxibenzila, 3-carbamoilbenzila, 3-(N-metilcarbamoil)-benzila, 3-(N-etilcarbamoil)-benzila, 3-(N,N-dimetilcarbamoil)-benzila, 3-tetrazolil-benzila, 2-metilbenzila, 3-metilbenzila, 4-metilbenzila, 3-trifluorometilbenzila, 4-trifluorometilbenzila, 2-aminobenzila, 3-aminobenzila, 2-nitrobenzila, 3-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, 3-metoxibenzila, 4-metoxibenzila, 3-difluorometoxibenzila, 2-trifluorometoxibenzila, 3-trifluorometoxibenzila, 2-fenoxibenzila, 3-fenoxibenzila, 2-benziloxibenzila, 3-benziloxibenzila, 4-benziloxibenzila, 4-fenilcarbonilbenzila, 3-metoxicarbonilbenzila, 3-metilcarbonilamino-benzila, 2-fenilcarbonilamino-benzila, 2-benzilcarbonilamino-benzila, 3-benzilcarbonilamino-benzila, 3-(benzoil-metil-amino)-benzila, 3-(2-feniletil)carbonilamino-benzila, 2-fenilsulfonilamino-benzila, 3-fenilsulfonilamino-benzila, 3-[N-metil-N-fenilaminossulfonil]-benzila, 3-[benzenossulfonil-metil-amino]-benzila, 3-isobutilaminocarbonil-benzila, 3-t-butilcarbonilamino-benzila, 3-isopentilaminocarbamoil-benzila, 3-(2-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(3-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(4-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(4-fluorofenil)carbamoil-benzila, 3-(1-naftil)carbamoil-benzila, 3-benzilcarbamoil-benzila, 3-(4-clorofenil)metilcarbamoil-benzila, 3-(4-metoxifenil)metilcarbamoil-benzila, 3-(2-feniletil)carbamoil-benzila, 3-[2-(4-metoxifenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(2-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(3-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(4-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[metil-(piridin-2-iletil)]carbamoil-benzil 3-(3-fenilpropil)carbamoil-benzila, 3-(etil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(isopropil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(isobutil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(metil-fenil-carbamoil)-benzila, 3-[(metil-(3-metilfenil)-carbamoil]-benzila, 3-[metil-(4-metilfenil)-carbamoil]-benzila, 3-(benzil-metil-carbamoil)-benzila, 3-[(3-clorobenzil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-[(4-clorobenzil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-[metil-fenetil-carbamoil)]-benzila, 3-(etil-fenil-carbamoil)-benzila, 3-(piperidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(4-fenil-piperidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(3,4-diidrò-2 H-quinolin-1 -ilcarbonil)- benzila, 3-[(2-metoxietil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-(4-metóxi-piperidin-1 -ilcarbonil)-benzila, 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-benzila, 3-(morfolin-4-ilsulfonil)-benzila, 3-[(N-(2-metoxietil), N-metilamino)sulfonil]-benzila, 3-(N,N-dimetilaminossulfonil)-benzila, 3-(azetidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(3-metóxi-azetidin-1 -ilcarbonil)-benzila, 3-(3-hidróxi-pirrolidin-1 -ilcarbonil)-benzila, 3-[(4-tetraidropiranil)metilcarbonil]-benzila, 3-[(2-hidroxietil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-(3-hidróxi-azetidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(4-hidroxipiperidin-1-ilcarbonil)-benzila,
3-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidin-1-ilcarbonil]-benzila,
3-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-benzila,
3-[3-(N,N-dimetilamino)-pirrolidin-1-ilcarbonil]-benzila, 2-fenil-benzila,
3-fenil-benzila, 4-fenil-benzila, 3-fenetil-benzila, benziloximetila, benziltiometi- la, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila, tiazol-4-ilmetila, pirid-2-ilmetila, pirid-3-ilmetila, pirid-4-Nmetila, 1-benzil-imidazol-4-ilmetila, benzotiazol-2-ilmetila, 3-[(2,6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil)-benzila, (benziloxi- carbonil)metila, (1-metilpirazol-3-il)metila, (1-metilpirazol-4-il)metila, (1- metilpirazol-5-il)metila,
(3-metilpirazol-5-il)metila, (1-etilpirazol-4-il)metila, (1-n-propilpirazol-4- il)metila, (1-isopropilpirazol-4-il)metila, 1-etilpirazol-3-ilmetila, 3- pirazolilmetila,
(4-cloro-3-metil-5-pirazolil)metila, (4-cloro-1,5-dimetil-3-pirazolil)metila,
(4-cloro-1,3-dimetil-5-pirazolil)metila, (4-cloro-1-metil-3-pirazolil)metila,
[1-(4-metoxibenzil)-pirazol-3-il]metila, (1,5-dimetilpirazol-3-il)metila, (1,3- dimetilpirazol-5-il)metila, [1-(4-metoxibenzil)-5-metil-pirazol-3-il]metila, (3- trifluorometilpirazol-5-il)metila,
[1-(4-metoxibenzil)-3-trifluorometilpirazol-5-il]metila, [(1-metil-5-metoxicarbo- nil)-pirazol-3-il]metila, [(1-metil-5-carbóxi)-pirazol-3-il]metila, [(1-metil-5- carbamoil)-pirazol-3-il]metila,
[(5-metoxicarbonil)-pirrol-2-il]metila, tiazol-2-ilmetila, tiazol-4-metila, (2-metoxipiridin-3-il)metila, (6-metoxipiridin-3-il)metila, (4-(metoxicarbonil)-oxazol-2-il)metila, morfolin-4-ilcarbonilmetila, (2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonilmetila, N-((5-metilpirazin-2-il)metil)-amino- carbonilmetila,
2-hidróxi-indan-5-ilmetila, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetila, piperazin-1-ilcarbonilmetila, 4-metilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonilmetila, pirro- lidin-1-ilcarbonilmetila, 2-metoxipirrolidin-1-ilcarbonilmetila, aziridin-1-ilcarbonilmetila, [3-(4-metoxifenóxi)-azetidin-1-il]carbonilmetila, 2- hidroxietilaminocarbonilmetila, 2-metoxietilaminocarbonilmetila,
2-etoxietilaminocarbonilmetila, bis(2-metoxietil)aminocarbonilmetila, 4-dimetilaminopirrolidin-1-ilcarbonilmetila, (3-fenil-pirrolidin-1-il)carbonilme- tila,
(3,3-dimetil-piperidin-1-il)carbonilmetila, [2-(4-piridila)-pirrolidin-1- il]carbonilmetilá, 4-clorofenilaminocarbonilmetila, 3-clorofenilcarbonilmetila, N-metil-N-benzilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, ciclo- propilmetilaminocarbonilmetila, ciclopentilaminocarbonilmetila, (trans- 2- fenilciclopropil)aminocarbonilmetila, N,N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetila, N-((piridin-2-il)metil)-aminocarbonilmetila, N-((piridin-3-il)metil)-aminocarbo- nilmetila,
N-((piridin-4-il)metil)-aminocarbonilmetila, N-((piridin-2-il)etil)-aminocarbonil- metila,
N-((6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)metil)-aminocarbonilmetila, (1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)carbonilmetila, (tiomorfolin-4-il)carbonilmetila, N-(íerc-butoxicarbonil)-1H-indol-3-ilmetila, 1H-indol-3-ilmetila, 2,2-dioxo-2,3- diidro-1H-2À6-benzo[c]tiofen-5-ilmetila, 4,4,4-trifluorobutila, ciclopropilmetila, (4-hidróxi)cicloexilmetila,
4-oxo-cicloexilmetila, 2-(t-butoxicarbonilamino)etila, 2-aminoetila, (1,3-diidro-isoindol-2-il)carbonilmetila, (4-acetil-perhidro-1,4-diazepin-1- il)carbonilmetila,
(4-(2-N,N-dietilaminoetil)-perhidro-1,4-diazepin-1-il)carbonilmetila, (6-oxo-7,10-diaza-triciclo[7,2,1,02,7]dodeca-2,4-dien-10-ilcarbonil)metila, (1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonano-4-carbonil)metila, (5-t-butoxicarbonil-2,5- diaza-biciclo[2,2,1 ]heptano-2-carbonil)metila, (1-metil-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbonil)metila,
<formula>formula see original document page 34</formula> <formula>formula see original document page 35</formula>
Em um sétimo aspecto, a presente invenção inclui compostos de acordo com a Fórmula (I) ou seus estereoisômeros, tautômeros, sais farma- ceuticamente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos, dentro do escopo do primeiro aspecto em que:
A é 3-clorofenila, 3-bromofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 2,5-diclorofenila, 5-cloro-2-fluorofenila, 5-bromo-2-fluorofenila, 3-cloro-2-fluorofenila, 2-metil-5-clorofenila, 2-metóxi-5-clorofenila, 2-metiltio-5-clorofenila, 2-etiltio-5-clorofenila, 2-propiltio-5-clorofenila, 2-benziltio-5-clorofenila, 2-amino-5-clorofenila, 2-aminometil-5-clorofenila, 2,6-difluoro-3-metilfenila, 2-cloro-6-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-6-cloro-3-metilfenila, 2,6-difluoro-3-clorofenila, 2,3-dicloro-6-nitrofenila, 5-cloro-2-tienila, 3,4-metilenodioxifenila, 2-metoxicarbonil-5-clorofenila, 6-clorobenzimidazol-4-ila, 2-(1,2,3-triazol-1-il)-5-metilfenila, 2-(1,2,3-triazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(1,2,4-triazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(1,2,3-triazol-2-il)-5-clorofenila, 2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1-il]-5-clorofenila, 2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1 -il]-5-metilfenila, 2-[(4-etoxicarbonil)-1,2,3-triazol-1 -il]-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1-il)-5-metilfenila, 2-(tetrazol-1 -il)-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1-il)-3-flúor-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1 -il)-3-flúor-5-metilfenila, ou 2- (5-metiltetrazol-1-il)-5-clorofenila;
L1 é -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, ou -CH2NH-;
<formula>formula see original document page 35</formula>
R3 é, independentemente em cada ocorrência, <formula>formula see original document page 36</formula> <formula>formula see original document page 37</formula> <formula>formula see original document page 38</formula>
R4 é Η, Me ou CI; e
R11 é metila, n-butila, carboximetila, ciclopropilmetila, benzila, 4-flúor-benzila, (benziloxicarbonil)metila, 3-carbóxi-benzila, 3-carbamoil- benzila,
3-(N-metilcarbamoil)-benzila, 3-(N,N-dimetilcarbamoil)-benzila,
(1-metilpirazol-3-il)metila, (1-metilpirazol-4-il)metila,
(1-etilpirazol-4-il)metila, (1-n-propilpirazol-4-il)metila,
(1-isopropilpirazol-4-il)metila, 1-etilpirazol-3-ilmetila, 3-pirazolilmetila,
1-(4-metoxibenzil)-pirazol-3-il]metila, (1,5-dimetilpirazol-3-il)metila,
(1,3-dimetilpirazol-5-il)metila,
[1-(4-metoxibenzil)-5-metil-pirazol-3-il]metila,
(3-metilpirazol-5-il)metila, (1-metilpirazol-5-il)metila,
[1-(4-metoxibenzil)-3-trifluorometilpirazol-5-il]metila,
(3-metilpirazol-5-il)metila, (1-metilpirazol-5-il)metila,
(2-metoxipiridin-3-il)metila, (6-metoxipiridin-3-il)metila,
(4-(metoxicarbonil)-oxazol-2-il)metila, morfolin-4-ilcarbonilmetila,
N-((5-metilpirazin-2-il)metil)-aminocarbonilmetila,
N-((piridin-2-il)metil)-aminocarbonilmetila,
N-((piridin-3-il)metil)-aminocarbonilmetila,
N-((piridin-4-il)metil)-aminocarbonilmetila,
N-((piridín-2-il)etil)-aminocarbonilmetila, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetila, 4-metilcarbonilpiperazin-1 -ilcarbonilmetila, pirrolidin-1 -ilcarbonilmetila, 2-metoxipirrolidin-1 -ilcarbonilmetila, aziridin-1 -ilcarbonilmetila, 2-hidroxietilaminocarbonilmetila, 2-metoxietilaminocarbonilmetila, bis(2-metoxietil)aminocarbonilmetila, 4-dimetilaminopirrolidin-1-ilcarbonilmetila, 4-clorofenilaminocarbonilmetila, 3-clorofenilcarbonilmetila, N-metil-N-benzilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, ciclo propilmetilaminocarbonilmetila, ciclopentilaminocarbonilmetila, (frans-2-fenilciclôpropil)aminocarbonilmetila, N,N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetila, 1-(1,1-dioxo-1À6-tiomorfolin-4-il)carbonilmetila, N-(ferc-butoxicarbonil)-1H-indol-3-ilmetila, 1 H-indol-3-ilmetila, 2,2-dioxo-2,3-diidro-1H-2λ6-benzo[c]tiofen-5-ilmetila, (4-hidróxi)cicloexilmetila ou 4-oxo-cicloexilmetila, cicloexilmetila, fenetila, 2 fluorobenzila, 3-fluorobenzila, 2-clorobenzila, 3-(N-etilcarbamoil)-benzila, 3-metilbenzila, 4-metilbenzila, 3-metoxibenzila, 3-difluorometoxibenzila, 3-trifluorometóxi-benzila, 3-metoxicarbonilbenzila, 3-metilcarbonilamino-benzila, 3-benzilcarbonilamino-benzila, 3-(benzoil-metil-amino)-benzila, 3-(2-feniletil)carbonilamino-benzila, 2-fenilsulfonilamino-benzila, 3-fenilsulfonilamino-benzila, 3-[N-metila, N-fenilaminossulfonil]-benzila, 3-(benzenossulfonil-metil-amino)-benzila, 3-(2-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(3-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(4-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(4-fluorofenil)carbamoil-benzila, 3-(1-naftil)carbamoil-benzila, 3-benzilcarbamoil-benzila, 3-(4-clorofenil)metilcarbamoil-benzila, 3-(4-metoxifenil)metilcarbamoil-benzila, 3-(2-feniletil)carbamoil-benzila, 3-[2-(4-metoxifenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(2-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(3-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(4-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[metil-(piridin-2-iletil)]carbamoil-benzil 3-(3-fenilpropil)carbamoil-benzila, 3-(etil-metil-carbamoil)-benzila,
3-(isopropil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(isobutil-metil-carbamoil)-benzila,
3-(metil-fenil-carbamoil)-benzila,
3-[(metil-(3-metilfenil)-carbamoil]-benzila,
3-[metil-(4-metilfenil)-carbamoil]-benzila,
3-(benzil-metil-carbamoil)-benzila, 3-[(3-clorobenzil)-metil-carbamoil]-benzila,
3-[(4-clorobenzil)-metil-carbamoil]-benzila,
3-[metil-fenetil-carbamoil)]-benzila, 3-(etil-fenil-carbamoil)-benzila,
3-(piperidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(3,4-diidro-2 H-quinolin-1-ilcarbonil) benzila,
3-[(2-metoxietil)-metil-carbamoil]-benzila,
3-(4-metóxi-piperidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-benzila,
3-(morfolin-4-ilsulfonil)-benzila,
3-[(N-(2-metoxietil), N-metilamino)sulfonil]-benzila,
3-(N,N-dimetilaminossulfonil)-benzila, 3-(azetidin-1 -ilcarbonil)-benzila,
3-(3-metóxi-azetidin-1-ilcarbonil)-benzila,
3-(3-hidróxi-pirrolidin-1 -ilcarboníl)-benzila,
3-[(4-tetraidropiranil)metilcarbonil]-benzila,
3-[(2-hidroxietil)-metil-carbamoil]-benzila,
3-(3-hidróxi-azetidin-1-ilcarbonil)-benzila,
3-(4-hidroxipiperidin-1-ilcarbonil)-benzila,
3-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidin-1-ilcarbonil]-benzila,
3-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-benzila,
3-[3-(N,N-dimetilamino)-pirrolidin-1-ilcarbonil]-benzila, 1-naftilmetila,
2-naftilmetila, tiazol-4-ilmetila, pirid-2-ilmetila, pirid-3-ilmetila, pirid-4-i|metila, 1-benzil-imidazol-4-ilmetila, benzotiazol-2-ilmetila, 3-[(2,6-dimetilmorfolin-1-ilcarbonil)-benzila, (benziloxi carbonil)metila, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil)metila, (4-cloro-1,5-dimetil-3-pirazolil)metila, (4-cloro-1,3-dimetil-5-pirazolil)metila,
[(1-metil-5-metoxicarbonil)-pirazol-3-il]metila,
[(1-metil-5-carbóxi)-pirazol-3-il]metila, [(1-metil-5-carbamoil)-pirazol-3-il]metila,
[(5-metoxicarbonil)-pirrol-2-il]metila, tiazol-2-ilmetila, tiazol-4-metila, 2-hidróxi-indan-5-ilmetila, 2-etoxietilaminocarbonilmetila,
4,4,4-trifluorobutila, N-((6-oxo-1,6-diiclropiridin-3-il)metil)-aminocarbonilmetila, (tiomorfolin-4-il)carbonilmetila, (2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonilmetila, pipe- razin-1-ilcarbonilmetila, (4-cloro-1-metil-3-pirazolil)metila,
<formula>formula see original document page 41</formula>
Em um oitavo aspecto, a presente invenção fornece um compos- to selecionado dos exemplos exemplificados ou um estereoisômero, tautô- mero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-fármaco dos mes- mos.
Em um nono aspecto, a presente invenção fornece Processo para preparar
compostos de acordo com as fórmulas (VIII), (IX) ou (X):
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-fármaco dos mesmos, em que A, R3, R4, e R11 são cada qual iguais ao definido no primeiro aspecto; que compreende:
contatar os compostos de acordo com a Fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 41</formula>
ou sais de HCI ou TFA dos mesmos, em que R3, R4, e R11 são cada qual iguais ao definido no primeiro aspecto;
com ácidos carboxílicos de acordo com as fórmulas (V), (VI) ou (VII)
A-(CH2)2CO2H A-CR5=CH-CO2 Η A-C=C-CO2 H (V) (VI) (VII)
em que A e R5 são iguais ao definido no primeiro aspecto;
alternadamente, contatar os compostos de acordo com a Fórmula (IV) com os correspondentes haletos de carbonila, preferivelmente cloretos de carbo- nila, ou com os correspondentes anidridos carboxílicos mistos dos ácidos carboxílicos de acordo com a Fórmula (V), (VI) ou (VII) em solventes inertes, se apropriado, na presença de um agente de ativação ou acoplamento e/ou uma base para fornecer compostos de acordo com as fórmulas gerais (VIII), (IX) ou (X), respectivamente.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece Processo para preparar compostos de acordo com as fórmulas (VIIIa), (IXa) ou (Xa):
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-fármaco dos mesmos, em que A, M e R11 são cada qual iguais ao definido no primeiro aspecto; que compreende:
contatar os compostos de acordo com a Fórmula (IVa)
<formula>formula see original document page 42</formula>
ou sais de HCI ou TFA dos mesmos, em que M e R11 são cada qual iguais ao definido no primeiro aspecto;
com ácidos carboxílicos de acordo com as fórmulas (V), (VI) ou (VII)
A-(CH2)2CO2 H A-CR5=CH-CO2 Η A-C=C-CO2 Η (V) (VI) (VII)
em que A e R5 são iguais ao definido no primeiro aspecto; alternadamente, contatar os compostos de acordo com a Fórmula (IVa) com os correspondentes haletos de carbonila, preferivelmente cloretos de carbo- nila, ou com os correspondentes anidridos carboxílicos mistos dos ácidos carboxílicos de acordo com a Fórmula (V), (VI) ou (VII) em solventes inertes, se apropriado, na presença de um agente de ativação ou acoplamento e/ou uma base para fornecer compostos de acordo com as fórmulas gerais (VIII- a), (IXa) ou (Xa), respectivamente.
Em um décimo aspecto, a presente invenção fornece Processo para preparar
compostos de acordo com a Fórmula (XII):
<formula>formula see original document page 43</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-fármaco dos mesmos, em que A, R3, R4, e R11 são cada qual iguais ao definido no primeiro aspecto; que compreende: contatar os compostos de acordo com a Fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 43</formula>
ou sais de HCI ou TFA dos mesmos, em que R3, R4, e R11 são cada qual iguais ao definido no primeiro aspecto;
em um solvente inerte com p-nitrocloroformiato ou carbonildimidiazol para formar uma espécie de acilamina ativada, que é também reagida, ou in situ ou após o isolamento, em um solvente inerte, se apropriado na presença de uma base, com aminas de acordo com a Fórmula ACH2NH2, em que A é igual ao definido no primeiro aspecto.
alternadamente, contatar os compostos de acordo com a Fórmu- la (IV) com reagentes de isocianato de acordo com a Fórmula ACH2N=C=O, em que A é igual ao definido no primeiro aspecto o, para fornecer compostos de acordo com as fórmulas gerais XII. Em outro aspecto, a presente invenção fornece Processo para preparar compostos de acordo com a Fórmula (XIIa):
<formula>formula see original document page 44</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-fármaco dos mesmos, em que A, M e R11 são cada qual iguais ao definido no primeiro aspecto; que compreende:
contatar os compostos de acordo com a Fórmula (IVa)
<formula>formula see original document page 44</formula>
ou sais de HCI ou TFA dos mesmos, em que M e R11 são cada qual iguais ao definido no primeiro aspecto;
em um solvente inerte com p-nitrocloroformiato ou carbonildimidiazol para formar uma espécie de acilamina ativada, que é também reagida, ou in situ ou após o isolamento, em um solvente inerte, se apropriado na presença de uma base, com aminas de acordo com a Fórmula ACH2NH2, em que A é igual ao definido no primeiro aspecto.
Alternadamente, contatar os compostos de acordo com a Fórmu- la (IVa) com reagentes de isocianato de acordo com a Fórmula A- CH2N=C=O, em que A é igual ao definido no primeiro aspecto o, para forne- cer compostos de acordo com as fórmulas gerais XII.
Em um décimo primeiro aspecto, a presente invenção fornece Processo para preparar compostos de acordo com a Fórmula (XI):
<formula>formula see original document page 44</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-fármaco dos mesmos, em que A, R3, R4, e R11 são cada qual iguais ao definido no primeiro aspecto; que compreende: contatar os compostos de acordo com a Fórmula (IV)
<formula>formula see original document page 45</formula>
ou sais de HCI ou TFA dos mesmos, em que R3, R4, e R1, são cada qual iguais ao definido no primeiro aspecto;
com reagentes dè cloroformiato de acordo com a Fórmula ACH2OC(O)CI em que A é igual ao definido no primeiro aspecto.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece Processo para preparar compostos de acordo com a Fórmula (Xla):
<formula>formula see original document page 45</formula>
ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-fármaco dos mesmos, em que A, M e R11 são cada qual iguais ao definido no primeiro aspecto; que compreende:
contatar os compostos de acordo com a Fórmula (IVa)
<formula>formula see original document page 45</formula>
ou sais de HCI ou TFA dos mesmos, em que M e R11 são cada qual iguais ao definido no primeiro aspecto;
com reagentes de cloroformiato de acordo com a Fórmula ACH2OC(O)CI em que A é igual ao definido no primeiro aspecto .
Em outra modalidade, a presente invenção inclui compostos de acordo com a Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuti- camente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos, em que: A é substituído com 0 a 1 R1 e 0 a 3 R2 e selecionado de: fenila e piridila, <formula>formula see original document page 46</formula>
Mé
R1 é, independentemente em cada ocorrência, Cl, Br, OMe, ou
Me;
R2 é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, Me, OMes ou a heterociclo de 5 a 7 membros substituído com O a 2 R2b e sele- cionado de: pirazolila, triazolila, ou tetrazolila;
alternadamente, quando grupos R1 e R2 são substituintes nos átomos adja- centes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar a heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e O a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p;
R3 é, independentemente em cada ocorrência, fenila substituída com O a 2 R3a, ou um heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: áto- mos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 2 R3a;
R3a é, independentemente em cada ocorrência, =O, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe,
-0C(0)(t-Bu), CH2OMe, CF3, COMe, CO2 H, C02Me, -CH2CO2 H, - (CH2)2CO2 H,
-CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, - CH2NMe2,
-NHCOMe, -NHC02Me, -NHC02Et, -NHCH2CH2CO2 H, -NHC02(/-Pr), -NHC02(/-Bu), -NHC02(t-Bu), -NHC02Bn, -NHCO2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CO2 H, -NHC02CH2CH2C02 H, -NHC02CH2CH20H, -NHC02CH2CH2NH2, -NHC02CH2-tetraidrofuran-2-ila, -NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe, -NHC02CH2CH2C(0)NH2, -NHC(0)NHCH2CH2-morfolino, -NHC(0)NHCH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2-pirid-3-ila, -NHC02CH2-pirid-2-ila, -NHC02CH2-(piperidin-4-ila), -NHC(O)NH CH2CH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2CH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2CH2-morfolino, -CH2NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHC(O)NHCH2CH2OMe, 4-[(1-carbamoil-ciclopropanocarbonil)-amino]-, -NHS02Me, -SO2NH2, -SO2NHMe, -S02NHCH2CH20H, -SO2NHCH2CH2OMe1 -CONH2, -CONHMe,
-CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO(N-morfolino), NH- CH2CH2(N-NiorfoIino), -NR7R8, -NH(1 H-imidazol-2-ila), 1 H-tetrazol-5-ila, tetrazol-1-ila, pirimidin-5-ila, ou N-morfolino, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos sele- cionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 1 R3d;
alternativamente, dois dos grupos R3a localizados nos átomos adjacentes, eles são tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados pa- ra formar um heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referi- do heterociclo é substituído com O a 2 R3d;
R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, Me, Et, CO2 H, CO2Me, ou CO2Et;
R11 é -CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)ORa, C1-6 alquila substituída com 0 a 2 R11c, -(CH2)r-C3-7 cicloalquila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)r- fenila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)r-indanila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)r-naftila substituída com 0 a 2 R11b, ou -(CH2)r-lieteroarila de 5 a 10 membros substituído com 0 a 2 R11b e selecionados de tiazolila, oxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, isoxazolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila.indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, quinolinila, iso- quinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, e 2,2-dioxo-2,3-diidro- 1 H-2λ6-benzo[c]tiofenila; e
R11b é, independentemente em cada ocorrência, H, =O, F, Cl, Br, CF3, OMe, OEt,
OCF3, OCHF2, CN, NH2, -CH2ORa, -C(CH3)2ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR7RS, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1-4 alquila, ou -CH2-fenila onde a referida fenila é substituído com 0 a 3 Rd. Em outra modalidade a presente invenção inclui compostos de acordo com a Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuti- camente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos, em que:
A é substituído com 0 a 2 R2 e selecionado de:
<formula>formula see original document page 48</formula>
R2 é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, pirazol-1 -ila, 4-carbóxi-pirazol-1 -ila, 1,2,3-triazol-1 -ila, 1,2,4-triazol-1 -ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-1,2,3-triazol-1-ila, 4-(etoxicarbonil)-1,2,3-triazol- 1 -ila, tetrazol-1-ila, ou tetrazol-5-ila;
R3 é, independentemente em cada ocorrência, fenila substituída com O a 2 R3a, ou um heterociclo de 5 a 12 membros substituído com O a 2 R3a e selecionado de: piridina, piridinona, indol, indolin-2-ona, indazol, 7- azaindol, quinazolina, quinolina,
1H-quinolin-2-ona, 3,4-diidro-1H-quinolin-2-ona; e
R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2 H, CO2Me, ou CO2Et.
Em outra modalidade a presente invenção inclui compostos de 1 acordo com a Fórmula (I), ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuti- camente aceitáveis, solvatos, ou pró-fármacos dos mesmos, em que:
A é 2-(pirazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(4-carbóxi-pirazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(1,2,3-triazol-1-il)-5-metilfenila, 2-(1,2,3-triazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(1,2,3-triazol-2-il)-5-clorofenila, 2-(1,2,4-triazol-1-il)-5-clorofenila, 2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1-il]-5-metilfenila, 2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1-il]-5-clorofenila, 2-[(4-etoxicarbonil)-1,2,3-triazol-1-il]-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1-il)-5-metilfenila, 2-(tetrazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(tetrazol-5-il)-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1-il)-3-flúor-5-clorofenila, ou 2-(tetrazol-1-il)-3-flúor-5-metilfenila, L1 é -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, ou -CH2NH-,
<formula>formula see original document page 49</formula>
R3 é, independentemente em cada ocorrência,
<formula>formula see original document page 49</formula>
R4 é H ou Cl; e
R11 é metila, n-butila, carboximetila, benzila, 4-flúor-benzila, 3-carbóxi-benzila, 3-(N,N-dimetilcarbamoil)-benzila, (benziloxicarbonil)metila, (1-metilpirazol-3-il)metila, (1-metilpirazol-4-il)metila, (1-metilpirazol-5-il)metila, (3-metilpirazol-5-il)metila, (1-etilpirazol-4-il)metila, (1 -n-propilpirazol-4-il)metila, (1 -isopropilpirazol-4-il)metila, 1-etilpirazol-3-ilmetila, 3-pirazolilmetila, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil)metila, (4-cloro-1,5-dimetil-3-pirazolil)metila, (4-cloro-1,3-dimetil-5-pirazolil)metila, [1 -(4-metoxibenzil)-pirazol-3-il]metila, (1,5-dimetilpirazol-3-il)metila, (1,3-dimetilpirazol-5-il)metila,
[1-(4-metoxibenzil)-5-metil-pirazol-3-il]metila,
(3-trifluorometilpirazol-5-il)metila,
[1-(4-metoxibehzil)-3-trifluorometilpirazol-5-il]metila,
[(1-metil-5-metoxicarbonil)-pirazol-3-il]metila,
[(1-metil-5-carbóxi)-pirazol-3-il]metila,
[(1-metil-5-carbamoil)-pirazol-3-il]metila,
[(5-metoxicarbonil)-pirrol-2-il]metila, tiazol-2-ilmetila, tiazol-4-metila,
(2-metoxipiridin-3-il)metila, (6-metoxipiridin-3-il)metila,
(4-(metoxicarbonil)-oxazol-2-il)metila, morfolin-4-ilcarbonilmetila,
N-((5-metilpirazin-2-il)metil)-aminocarbonilmetilá,
2-hidróxi-indan-5-ilmetila, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetila,
4-metilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonilmetila, pirrolidin-1-ilcarbonilmetila,
2-metoxipirrolidin-1-ilcarbonilmetila, aziridin-1-ilcarbonilmetila,
2-hidroxietilaminocarbonilmetila, 2-metoxietilaminocarbonilmetila,
2-etoxietilaminocarbonilmetila, bis(2-metoxietil)aminocarbonilmetila,
4-dimetilaminopirrolidin-1-ilcarbonilmetila,
4-clorofenilaminocarbonilmetila, 3-clorofenilcarbonilmetila,
N-metil-N-benzilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, ciclo- propilmetilaminocarbonilmetila, ciclopentilaminocarbonilmetila, (trans-2-fenilciclopropil)aminocarbonilmetila,
N,N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetila,
N-((piridin-2-il)metil)-aminocarbonilmetila,
N-((piridin-3-il)metil)-aminocarbonilmetila,
N-((piridin-4-il)metil)-aminocarbonilmetila,
N-((piridin-2-il)etil)-aminocarbonilmetila, 1-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)carbonilmetila,
N-(íerc-butoxicarbonil)-1H-indol-3-ilmetila, 1H-indol-3-ilmetila, 2,2-dioxo-2,3-diidro-1H-2X6-benzo[c]tiofen-5-ilmetila, ciclopropilmetila, (4-hidróxi)cicloexilmetila ou 4-oxo-cicloexilmetil.
Em outra modalidade, A é substituído com 0 a 1 R1 e 0 a 3 R2 e selecionado de: C3-7 cicloalquila, fenila, naftila, 1,2,3,4-tetraidronaftila, pirroli- dinila, piridila, indazolila, indolila, imidazolila, furanila, tienila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzotiofenila, 3,4-metilenodióxi-fenila, oxa- zolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, e pirazolila.
Em outra modalidade, A é substituído com 0 a 2 R2 e seleciona- do de:
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em outra modalidade, A é substituído com 0 a 2 R2 e seleciona- do de:
<formula>formula see original document page 51</formula>
Em outra modalidade, A é fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 2- clorofenila, 3-clorofenila, 2-bromofenila, 3-bromofenila, 3-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 3-aminometilfenila, 4-aminometilfenila, 2-carbóxi-5-clorofenila, 2-metoxicarbonil-5-clorofenila, 2-(N-(metoxicarbonil)-amino)-5-clorofenila, 2-(N-(etoxicarbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(isopropoxicarbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(terc-butoxicarbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(fenilcarbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(benzoxicarbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-((N-(3-propanóico acid)carbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(3-metilureído)-5-clorofenila, 2-(3-etilureidometil)-5-clorofenila, 2-[3-(2-etoxicarbonil-etil)-ureidometil]-5-clorofenila, 2-(3-fenilureído)metil)-5-clorofenila, 2-(3-(4-clorofenil)ureído)metil)-5-clorofenila, 2-(3-benzilureído)metil)-5-clorofenila, 2-(N-(metilsulfonil)-amino)-5-clorofenila, 2-(N-(metilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(etilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(n-propilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(isopropilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(n-pentilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(fenilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-((N-(4-metilcarbonilaminofenil)sulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(4-clorobenzilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(fenetilsu!fonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(2-clorofenetilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(3-clorofenetilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(4-clorofenetilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(3,4-dimetil-isoxazol-4-il)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(3,4-dimetil-isoxazol-4-ilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 3-carbamoil-fenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,5-diclorofenila, 3,5-diclorofenila, 5-cloro-2-fluorofenila, 3-cloro-2-fluorofenila, 3-cloro-4-metilfenila, 2-metil-5-clorofenila, 2-metóxi-5-clorofenila, 2-etóxi-5-clorofenila, 2-benzilóxi-5-clorofenila, 2-metiltio-5-clorofenila, 2- etiltio-5-clorofenila, 2-propiltio-5-clorofenila, 2-benziltio-5-clorofenila, 2-metiltiometil-5-clorofenila, 2-(2-oxo-1-pirrolidinil)-5-clorofenila, 3-trifluorometil-2-fluorofenila, 2-trifluorometil-5-clorofenila, 5-bromo-2-fluorofenila, 2-amino-5-clorofenila, 2- aminometil-5-clorofenila, 2-metilsulfonil-5-clorofenila, 2-metilsulfonamida-5-clorofenila, 2-fenilcarbamoil-5-clorofenila, 2-(3-carbóxi-N-piperidinil)-5-clorofenila, 2,6-difluoro-3-metilfenila, 2-cloro-6-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-6-cloro-3-metilfenila, 2,6-difluoro-3-clorofenila, 2,3-dicloro-6-aminofenila, 2,3-dicloro-6-nitrofenila, 2-fenoxifenila, 2-fenóxi-5-clorofenila, 2-(N-pirrolidinil)-5-clorofenila, 2-(pirazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(4-carbóxi-pirazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(1,2,3-triazol-1-il)-5-metilfenila, 2-(1,2,3-triazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(1,2,3-triazol-2-il)-5-clorofenila, 2-(1,2,4-triazol-1 -il)-5-clorofenila, 2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1-il]-5-metilfenila, 2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1 -il]-5-clorofenila, 2-[(4-etoxicarbonil)-1,2,3-triazol-1-il]-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1 -il)-5-metilfenila, 2-(tetrazol-1 -il)-5-clorofenila, 2-(tetrazol-5-il)-5-clorofenila, 2-(5-metil-tetrazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1 -il)-3-flúor-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1 -il)-3-flúor-5-metilfenila, 2-(5-metiltetrazol-1-il)-5-clorofenila 2-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(2-tetraidrofuranil-metóxi)-5-clorofenila, 3,4-metilenodióxi-fenila, ciclopentil, 2-oxo-l -pirrolidinila, 2-furanila, 2-tienila, 3-tienila, 5-cloro-2-tienila, 5-cloro-3- tienila, 2,5-dicloro-3-tienila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 3-cloro- 5-isoxazolila, 4-piridila, 3-flúor-2-piridila, 2(1 H)-oxo-5-cloropiridin-1-ila, 1- indolila, 3-indolila, 2-benzimidazolila, 6-clorobenzimidazol-4-ila, 2-metil-6-clorobenzotiazol-4-il ou 2,6-diclorobenzotiazol-4-il.
Em outra modalidade, A é 3-clorofenila, 3-bromofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 2,5-diclorofenila, 5-cloro-2-fluorofenila, 5-bromo-2-fluorofenila, 3-cloro-2-fluorofenila, 2-metil-5-clorofenila, 2-metóxi-5-clorofenila, 2-metiltio-5-clorofenila, 2-etiltio-5-clorofenila, 2-propiltio-5-clorofenila, 2-benziltio-5-clorofenila, 2-amino-5-clorofenila, 2-aminometil-5-clorofenila, 2,6-difluoro-3-metilfenila, 2-cloro-6-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-6-cloro-3-metilfenila, 2,6-difluoro-3-clorofenila, 2,3-dicloro-6-nitrofenila, 5-cloro-2-tienila, 3,4-metilenodioxifenila, 2-metoxicarbonil-5-clorofenila, 6-clorobenzimidazol-4-ila, 2-(1,2,3-triazol-1 -il)-5-metilfenila, 2-(1,2,3-triazol-1 -il)-5-clorofenila, 2-(1,2,4-triazoM -il)-5-clorofenila, 2-(1,2,3-triazol-2-il)-5-clorofenila, 2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1-il]-5-clorofenila, 2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1-il]-5-metilfenila, 2-[(4-etoxicarbonil)-1,2,3-triazol-1-il]-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1 -il)-5-metilfenila, 2-(tetrazol-1 -il)-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1-il)-3-flúor-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1-il)-3-flúor-5-metilfenila, ou 2- (5-metiltetrazol-1-il)-5-clorofenil.
Em outra modalidade, L1 é -CH2CH2-, -CH(NH2)CH2-, -CH(NHCOMe)CH2-, -CH(NHCOEt)CH2-, -CH(NHC02(f-Bu))CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, -CH2NH-, -CH(CH2C02 h)NH-, -CH2O-, -NHNH-, -SCH2-, -SO2CH2- ou -OCH2-.
Em outra modalidade, L1 é -CH2CH2-, -CH(Me)CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, -OCH2-, -CH2NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, - CH2NH-, ou-NHNH-.
Em outra modalidade, L1 é -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, -CH2NH-, -CH2O-, -NHNH-, -SCH2-, -SO2CH2- ou -OCH2-.
Em outra modalidade, L1 é -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, -CH2NH-, -CH2O-, -NHNH-, ou -SCH2-.
Em outra modalidade, L1 é -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, ou-CH2NH-.
Em outra modalidade, L1 é -CH2CH2- ou -CH2NH-. Em outra modalidade, L1 é -CH2CH2-. Em outra modalidade, L1 é -CH2NH-. Em outra modalidade, L1 é -CH=CH- ou -C(Me)=CH-. Em outra modalidade, L1 é -C=C-.
Em outra modalidade, M é
<formula>formula see original document page 54</formula> Em outra modalidade, M é
<formula>formula see original document page 55</formula>
Em outra modalidade, M é
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Em outra modalidade, M é
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Em outra modalidade, M e
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Em outra modalidade, M é
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Em outra modalidade, M é
Em outra modalidade, R2 é, independentemente em cada ocor- rência, F, Cl, Br, CF3, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -C(O)ORa, -C(O)NR8R91-NR8C(O)Rc,
-NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, -NR7R8, -S(O)Rc,
-S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com Oa 1 R2a, ou a heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecio- nados de Ν, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 2 R2b.
Em outra modalidade, R2 é, independentemente em cada ocor- rência, =0, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, ORa, CN, NO2, NR7R8, -CH2OMe, -SRa, - CH2SMe,
-C(O)ORa, -CH2NR7r8, -SO2NH2, -SO2Me, -NHSO2RC, -CH2NHSO2Rc, -C(O)NR8R9, -NHC(O)Rc, -CH2NHC(O)RC, -NHC(O)ORc, -CH2NHC (O)ORc,
-NHC(O)NHRc, -CH2NHC(O)NHRc, ou a heterociclo de 5 a 7 membros substituído com 0 a 2 R2b e selecionado de: pirrolidinila, 2-oxo-1-pirrolidinila, piperidinila, pirazolila, triazolila e tetrazolila.
Em outra modalidade, R2 é substituído com 0 a 2 R2b e selecio- nado de: pirazolila, triazolila e tetrazolila.
Em outra modalidade, R2 é, independentemente em cada ocor- rência, =O, F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, OPh, OBn, SMe, SEt, S(n-Pr), SBn, -CH2SMe, SO2Me, ΝΗ2, -CH2NH2, NO2, CO2 H, CO2Me, CONH2, -CH2NHCOPh,
-NHCO2Me, -CH2NHCO2Et, -CH2NHCO2(i-Pr), -CH2NHCO2(t-Bu),
-CH2NHCO2Bn, -CH2NHCO(CH2)2CO2 H, -CONHPh, -NHCONHMe,
-CH2NHCONHEt, -CH2NHCONH(CH2)2CO2Et, -CH2NHCONHPh,
-CH2NHCONH(4-Cl-Ph),-CH2NHCONHBn,-NHSO2Me,-CH2NHSO2Me,
-CH2NHSO2Et, -CH2NHSO2(n-Pr), -CH2NHSO2(i-Pr), -CH2NHSO2(n- pentila),
-CH2NHSO2Ph,-CH2NHSO2(4-NHCOMe-Ph),-CH2NHSO2(4-Cl-Bn),
-CH2NHSO2CH2CH2Ph, -CH2NHSO2CH2CH2(2-Cl-Ph),
-CH2NHSO2CH2CH2(3-Cl-Ph), -CH2NHSO2CH2CH2(4-Cl-Ph),
-CH2NHSO2(3,4-dimetil-isoxazol-4-ila), 1 -pirrolidinila, 2-oxo-1 -pirrolidinila, 3-carbóxi-N-piperidinila, pirazol-1-ila, 4-carbóxi-pirazol-1-ila, 1,2,3-triazol-1- ila,
1,2,4-triazol-1-ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-1,2,3-triazol-1-ila, 4-(etoxicarbonil)-1,2,3-triazol-1-ila, tetrazol-1-ila, tetrazol-5-ila, 5-Me-tetrazol- 1-ila, 5- CF3-tetrazol-1-ila, ou -OCH2(2-tetraidrofuranila). Em outra modalidade, R3 é, independentemente em cada ocor- rência, fenila substituída com 0 a 3 R3a e 0 a 1 R3d, naftila substituída com 0 a 3 R3a e 0 a 1 R3d, 1,2,3,4-tetraidronaftila substituída com 0 a 3 R3a e 0 a 1 R3d,ou
-(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, 0, e S(O)p, onde o referido hetero- ciclo é substituído com 0 a 3 R3a e 0 a 1 R3d.
Em outra modalidade, R3 é, independentemente em cada ocor- rência, fenila substituída com 0 a 2 R3a e 0 a 1 R3d, naftila substituída com 0 a 2 R3a e
0-1 R3d, 1,2,3,4-tetraidronaftila substituída com 0 a 2 R3a e 0 a 1 R3d, ou um heterociclo de 5 a 12 membros substituído com 0 a 2 R3a e 0 a 1 R3d, onde o referido heterociclo é selecionado de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, piridona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolina, indazol, 7- azaindol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzisoxazol, benzoxa- zol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, diidroftalazina, diidroisoquinolina, diidroquinolina, diidroquinolinona, diidroindol, diidrobenzi- midazol, diidrobenzoxazina, diidroquinazolina, diidro-quinoxalina, benzotiazi- na, benzoxazina, tetraidrobenzazepina, diidroazabenzocicloepteno, e tetrai- droquinolina.
Em outra modalidade, R3 é, independentemente em cada ocor- rência, fenila substituída com 0 a 2 R3a, naftila substituída com 0 a 2 R3a, 1,2,3,4-tetraidro-naftila substituída com 0 a 2 R3a, ou um heterociclo de 5 a 12 membros substituído com 0 a 2 R3a e selecionado de: tiofeno, furano, tia- zol, tetrazol, piridina, piridinona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolin-1-ona, indazol, 1H-indazol-3-ona, 7-azaindol, benzofurano, benzo- tiofeno, benzimidazol, benzisoxazol, benzoxazol, quinazolina, quinolina, iso- quinolina, 3H-quinazolin-4-ona, ftalazina, 2H-ftalazin-1-ona, 2H-3,4-diidroftalazin-1-ona, 1H-quinolin-4-ona, 1H-quiholin-2-ona, 2H-3,4-diidroisoquinolin-1 -ona, 3,4-diidro-1H-quinolin-2-ona, 1,3-diidroindol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona, 1,3-diidrobenzimidazol-2-ona, 1.4-diidr,-3,1-benzoxazin-2-ona, 3,4-diidro-1H-quinazolin-2-ona, 1,3-diidro-quinazolina-2,4-diona, 1(4-diidro-quinoxalina-2,3-diona, 4H-benzo[1,4]tiazina-3-ona, 2H-benzo[1,4]tiazin-3(4H)-ona, 4H-1,4-benzoxazin-3-ona, 1,3,4,5-tetraidro-1-benzazepin-2-ona, 1,3,4,5-tetraidró-1,3-benzodiazepin-2-ona, 8,9-diidro-5H-7-oxa-5-aza-benzocicloepten-6-ona, benzimidazol-2-ona, 1,3-diidrobenzimidazol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona, 3H-quinazolin-4-ona, e 1,2,3,4-tetraidroquinolina.
Em outra modalidade, R3 é, independentemente em cada ocor- rência, fenila, 3-bifenila, 4-bifenila, 3-aminofenila, 4-aminofenila, 3-N,N-dimetilaminofenila, 4-fenoxifenila, 4-benziloxifenila, 4-(f-butoximetil)-fenila, 4-metilsulfonilfenila, 3-cianofenila, 4-cianofenila, 3- fluorofenila, 4-fluorofenila, 3-clorofenila, 4-clorofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 2-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, 3-carboxifenila, 4-carboxifenila, 3-metoxicarbonilfenila, 4-metoxicarbonilfenila, 3-carboximetilfenila, 4-carboximetilfenila, 4-metoxicarbonilmetilfenila, 3-etoxicarbonilmetilfenila, 4-etoxicarbonilmetilfenila, 4-etoxicarboniletilfenila, 3-carbamoilfenila, 4-carbamoilfenila, 3-aminocarbonilmetilfenila, 4-aminocarbonilmetilfenila, 4-metilaminocarbonilfenila, 4-dimetilaminocarbonilmetilfenila, 4-amidinofenila, 3-metilcarbonilaminofenila, 4-metilcarbonilaminofenila, 4-metoxicarbonilaminofenila, 4-aminossulfonilfenila, 3-metilsulfonilaminofenila, 4- metilsulfonilamino, 2,4-difluorofenila, 3-flúor-4-cianofenila, 4-amino-3-carboxifenila, 4-amino-3-metoxicarbonilfenila, 2,4-diclorofenila, 3-ciano-5-fluorofenila, 3-flúor-4-carbamoilfenila, 3-carbóxi-4-cianofenila, 3-fenil-4-carbamoilfenila, 4-(2-oxo-1 -piperidino)-fenila, tiazol-2-ila, tien-2-ila, 4-metoxicarbonil-tiazol-2-ila, 4-carbâmoil-tiazol-2-ila, 1-benzil-pirazol-4-ila, 5-fenil-oxazol-2-ila, 5-carbamoil-tien-2-ila, 5-carbóxi-thien-2-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, 6-amino-pirid-3-ila, ben- zimidazol-2-ila, 6-metóxi-pirid-3-ila, 1-metil-benzimidazol-2-ila, benzoxazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, 3-amino-benzisoxazol-6-ila, 3-amino-benzisoxazol-5-ila, indazol-5-ila, indazol-6-ila, 3-amino-indazol-5-ila, 3-hidróxi-indazol-5-ila, 3-amino-indazol-6-ila, 3-amino-1 -metil-indazol-6-ila, 3-amino-4-flúor-indazol-6-ila, 3-amino-5-flúor-indazol-6-ila, 3-amino-7-flúor-indazol-6-ila, 4-imino-3,4-diidro-2 H-ftalazin-1 -οn-7-ila, 3-(5-tetrazolil)-fenila, 2,3-diidro-isoindol-1-on-6-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6- ila, quinolin-8-ila, isoquinolin-5-ila, 2 H-isoquinolin-1 -οn-6-ila, 2,4-diaminoquinazolin-7-ila, 4-NH2-quinazolin-7-ila,
<formula>formula see original document page 59</formula> <formula>formula see original document page 60</formula> <formula>formula see original document page 61</formula>
Em outra modalidade, R3 é, independentemente em cada ocor- rência,
<formula>formula see original document page 61</formula> <formula>formula see original document page 62</formula> <formula>formula see original document page 63</formula>
Em outra modalidade, R3 é, independentemente em cada ocorrência, <formula>formula see original document page 64</formula>
Em outra modalidade, R3 é, independentemente em cada ocor- rencia,
<formula>formula see original document page 64</formula>
Em outra modalidade, R3 é, independentemente em cada ocor- rencia,
<formula>formula see original document page 64</formula>
Em outra modalidade, R3 é, independentemente em cada ocor- rência, <formula>formula see original document page 65</formula>
Em outra modalidade, R4 é H, F, Cl, Br, OH, OMe, NH2, Me, Et, CF3, -CH2OH, -C(O)2 H, CO2Me, CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe, -C(O)N(Me)2, ou-CH2CO2 H-
Em outra modalidade, R4 é H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, Me, Et, δ CO2 Η, C02Me, ou C02Et.
Em outra modalidade, R4 é H, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2 H, CO2Me, ou CO2Et.
Em outra modalidade, R4 é H, Me ou Cl.
Em outra modalidade, R4 é H ou Cl.
Em outra modalidade, R4 é Cl.
Em outra modalidade, R11 é Cv4 haloalquila,-CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)0Ra, -CH2CH2C(O) ORa,
C1-6 alquila substituída com O a 2 R,-(CH2)r-C3-7 cicloalquila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)r-fenila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)r- iridanila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)r-indenila substituída com O a 2 R11b, -(CH2)r-naftila substituída com
0-2 R11b, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreen- dendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 2 R11b.
Em outra modalidade, R11 é C1-4 haloalquila, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)0Ra, -CH2CH2C(O)ORa, Ci-6 alquila substituída com 0 a 2 R11c, -CH2OBn, -CH2SBn,
-(CH2)r-C3-7 cicloalquila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)r-fenila substituída com
0-2 R11b, -(CH2)r-indanila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)r-indenila substitu- ída com O a 2 R11b, -(CH2)r-naftila substituída com O a 2 R11b, ou -(CH2)r- heteroarila de 5 a 10 membros substituído com 0 a 2 R11b e selecionados de tiazolila, oxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, isoxazolila, imi- dazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila.indazolila, isoindo- lila, indolinila, isoindolinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, e 2,2-dioxo-2,3-diidro-1H-2λ6-benzo[c]tiofenila.
Em outra modalidade, R11 é metila, n-propila, n-butila, neopenti- la, cicloexilmetila, carboximetila, benzilaminocarboniletila, N-fenetilaminocarboniletila, N-benzil-N-metilaminocarboniletila, N-[(piridin-2-il)metil]aminocarboniletila, N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]aminoetila, N-(tiazol-2-ilmetil)aminocarboniletila, N-(ciclopropilmetil)aminocarbonilmetila, benzila, fenetila, 2-fluorobenzila, 3-fluorobenzila, 4-fluorobenzila, 2-clorobenzila, 3-clorobenzila, 4- clorobenzila, 2-bromobenzila, 3-bromobenzila, 4-bromobenzila, 3-carboxibenzila, 3-carbamoilbenzila, 3-(N-metilcarbamoil)-benzila, 3-(N-etilcarbamoil)-benzila, 3-(N,N-dimetilcarbamoil)-benzila, 3-tetrazolil-benzila, 2-metilbenzila, 3-metilbenzila, 4-metilbenzila, 3-trifluorometilbenzila, 4-trifluorometilbenzila, 2-aminobenzila, 3-aminobenzila, 2-nitrobenzila, 3-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, 3-metoxibenzila, 4-metoxibenzila, 3-difluorometoxibenzila, 2-trifluorometoxibenzila, 3-trifluorometoxibenzila, 2-fenoxibenzila, 3-fenoxibenzila, 2-benziloxibenzila, 3-benziloxibenzila, 4-benziloxibenzila, 4-fenilcarbonilbenzila, 3-metoxicarbonilbenzila, 3-metilcarbonilamino-benzila, 2-fenilcarbonilamino-benzila, 2-benzilcarbonilamino-benzila, 3-benzilcarbonilamino-benzila, 3-(benzoil-metil-amino)-benzila, 3-(2-feniletil)carbonilamino-benzila, 2-fenilsulfonilamino-benzila, 3-fenilsulfonilamino-benzila, 3-[N-metil-N-fenilaminossulfonil]-benzila, 3-[benzenossulfonil-metil-amino]-benzila, 3-isobutilaminocarbonil-benzila, 3-t-butilcarbonilamino-benzila, 3-isopentilaminocarbamoil-benzila, 3-(2-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(3-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(4-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(4-fluorofenil)carbamoil-benzila, 3-(1-naftil)carbamoil-benzila, 3-benzilcarbamoil-benzila, 3-(4-clorofenil)metilcarbamoil-benzila, 3-(4-metoxifenil)metilcarbamoil-benzila, 3-(2-feniletil)carbamoil-benzila, 3-[2-(4-metoxifenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(2-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(3-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(4-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[metil-(piridin-2-iletil)]carbamoil-benzil 3-(3-fenilpropil)carbamoii-benzila, 3-(etil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(isopropil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(isobutil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(metil-fenil-carbamoil)-benzila, 3-[(metil-(3-metilfenil)-carbamoil]-benzila, 3-[metil-(4-metilfenil)-carbamoil]-benzila, 3-(benzil-metil-carbamoil)-benzila, 3-[(3-clorobenzil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-[(4-clorobenzil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-[metil-fenetil-carbamoil)]-benzila, 3-(etil-fenil-carbamoil)-benzila, 3-(piperidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(4-fenil-piperidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(3,4-diidro-2H-quinolin-1-ilcarbonil)- benzila, 3-[(2-mètoxietil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-(4-metóxi-piperidin-1 -ilcarbonil)-benzila, 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-benzila, 3-(morfolin-4-ilsulfonil)-benzila, 3-[(N-(2-metoxietil), N-metilamino)sulfonil]-benzila, 3-(N,N-dimetilaminossulfonil)-benzila, 3-(azetidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(3-metóxi-azetidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(3-hidróxi-pirrolidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-[(4-tetraidropiranil)metilcarbonil]-benzila, 3-[(2-hidroxietil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-(3-hidróxi-azetidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(4-hidroxipiperidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-[-(N,N-dimetilamino)-piperidin-1-ilcarbonil]-benzila, 3-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-[3-(N,N-dimetilamino)-pirrolidin-1-ilcarbonil]-benzila, 2-fenil-benzila, 3-fenil-benzila, 4-fenil-benzila, 3-fenetil-benzila, benziloximetila, benziltiometi- la, 1 -naftilmetiia, 2-naftilmetila, tiazol-4-ilmetila, pirid-2-ilmetila, pirid-3-ilmetila, pirid-4-ilmetila, 1-benzil-imidazol-4-ilmetila, benzotiazol-2-ilmetila, 3-[(2,6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil)-benzila, (benziloxi- carbonil)metila, (1-metilpirazol-3-il)metila, (1-metilpirazol-4-il)metila, (1- metilpirazol-5-il)metila, (S-metilpirazol-õ-iOmetila, (1 -etilpirazol-4-il)metila, (1 -n-propilpirazol-4-il)metila, (1 -isopropilpirazol-4-il)metila, 1 -etilpirazol-3-ilmetila, 3-pirazolilmetila, (4-cloro-3-metii-5-pirazolil)metila, (4- cloro-1,5-dimetil-3-pirazolil)metila, (4-cloro-1,3-dimetil-5-pirazolil)metila, (4- cloro-1-metil-3-pirazolil)metila, [1-(4-metoxibenzil)-pirazol-3-il]metila, (1,5- dimetilpirazol-3-il)metila, (1,3-dimetilpirazol-5-il)metila, [1 -(4-metoxibenzil)-5- metil-pirazol-3-il]metila, (3-trifluorometilpirazol-5-il)metila, [1-(4-metoxibenzil)-3-trifluorometilpirazol-5- il]metila, [(1-metil-5-metoxicarbonil)-pirazol-3-il]metila, [(1-metil-5-carbóxi)-pirazol-3- il]metila, [(1-metil-5-carbamoil)-pirazol-3-il]metila, [(5-metoxicarbonil)-pirrol-2-il]metila, tiazol-2-ilmetila, tiazol-4-metila, (2-metoxipiridin-3-il)metila, (6-metoxipiridin-3-il)metila, (4-(metoxicarbonil)-oxazol-2-il)metila, morfolin-4-ilcarbonilmetila, (2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonilmetila, N-((5-metilpirazin-2-il)metil)-aminocarbonilmetila, 2-hidróxi-indan-5-ilmetila, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetila, piperazin-1-ilcarbonilmetila, 4-metilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonilmetila, pirro- lidin-1 -ilcarbonilmetila, 2-metoxipirrolidin-1-ilcarbonilmetila, aziridin-1 -ilcarbonilmetila, [3-(4-metoxifenóxi)-azetidin-1 -il]carbonilmetila, 2- hidroxietilaminocarbonilmetila, 2-metoxietilaminocarbonilmetila, 2-etoxietilaminocarbonilmetila, bis(2-metoxietil)aminocarbonilmetila, 4-dimetilaminopirrolidin-1-ilcarbonilmetila, (3-fenil-pirrolidin-1-il)carbonilmetila, (3,3-dimetil-piperidin-1 -il)carbonilmetila, [2-(4-piridila)-pirrolidin-1 -il]carbonilmetila, 4-clorofenilaminocarbonilmetila, 3- clorofenilcarboniimetiia, N-metil-N-benzilaminocarbonilmetila, ciclopropilami- nocarbonilmetila, ciclopropilmetilaminocarbonilmetila, ciclopentilaminocarbo- nilmetila, (?rans-2-fenilciclopropil)aminocarbonilmetila, N,N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetila, N-((piridin-2-il)metil)-aminocarbonilmeti(a, N-((piridin-3-il)metil)-aminocarbonilmetila, N-((piridin-4-il)metil)-aminocarbonilmetila, N-((piridin-2-il)etil)-aminocarbonilmetila, N-((6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)metil)-aminocarbonilmetila, (1,1-dioxo-1X6-tiòmorfolin-4-il)carbonilmetila, (tiomorfolin-4-il)carbonilmetila, N-(ferc-butoxicarbonil)-1H-indol-3-ilmetila, 1 H-indol-3-ilmetila, 2,2-dioxo-2,3-diidro-1H-2λ6-benzo[c]tiofen-5-ilmetila, 4,4,4-trifluorobutila, ciclopropilmetila, (4-hidróxi)cicloexilmetila, 4-oxo-cicloexilmetila, 2-(t-butoxicarbonilamino)etila, 2-aminoetila, (1,3-diidro-isoindol-2-il)carbonilmetila,
(4-acetil-perhidro-1,4-diazepin-1 -il)carbonilmetila, (4-(2-N,N-dietilaminoetil)-perhidro-1,4-diazepin-1-il)carbonilmetila, (6-0X0-7,10-diaza-triciclo[7,2,1,02,7]dodeca-2,4-dien-10-ilcarbonil)metila, (1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonano-4-carbonil)metila, (5-t-butoxicarbonil-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)metila, (1 -metil-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbonil)metila,
<formula>formula see original document page 69</formula> <formula>formula see original document page 70</formula>
Em outra modalidade, R11 é metila, n-butila, carboximetila, ciclo- propilmetila, benzila, 4-flúor-benzila, (benziloxicarbonil)metila, 3-carbóxi-benzila, 3-carbamoil-benzila, 3-(N-metilcarbamoil)-benzila, 3-(N,N-dimetilcarbamoil)-benzila, (1-metilpirazol-3-il)metila, (1-metilpirazol-4-il)metila, (1-etilpirazol-4-il)metila, (1-n-propilpirazol-4-il)metila, (1-isopropilpirazol-4-il)metila, 1-etilpirazol-3-ilmetila, 3-pirazolilmetila, 1 -(4-metoxibenzil)-pirazol-3-il]metila, (1,5-dimetilpirazol-3-il)metila, (1,3-dimetilpirazol-5-il)metila, [1-(4-metoxibenzil)-5-metil-pirazol-3-il]metila, (3-trifluorometilpirazol-5-il)metila, [1 -(4-metoxibenzil)-3-trifluorometilpirazol-5-il]metila, (3-metilpirazol-5-il)metila, (1-metilpirazol-5-il)metila, (2-metoxipiridin-3-il)metila, (6-metoxipiridin-3-il)metila, (4-(metoxicarbonil)-oxazol-2-il)metila, morfolín-4-ilcarbonilmetila, N-((5-metilpirazin-2-il)metil)-aminocarbonilmetila, N-((piridin-2-il)metil)-aminocarbonilmetila, N-((piridin-3-il)metil)-aminocarbonilmetila, N-((piridin-4-il)metil)-arriinocarbonilmetila, N-((piridin-2-il)etil)-aminocarbonilmetila, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetila, 4-metilcarbonilpiperazin-1 -ilcarbonilmetila, pirrolidin-1 -ilcarbonilmetila, 2-metoxipirrolidin-1 -ilcarbonilmetila, aziridin-1 -ilcarbonilmetila, 2-hidroxietilaminocarbonilmetila, 2-metoxietilaminocarbonilmetila, bis(2-metoxietil)aminocarbonilmetila, 4-dimetilaminopirrolidin-1-ilcarbonilmetila, 4-clorofenilaminocarbonilmetila, 3-clorofenÍlcarbonilmetila, N-metil-N-benzilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, ciclo- propilmetilaminocarboniimetila, ciclopentilaminocarbonilmetila, (trans-2-fenilciclopropil)aminocarbonilmetila, N,N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetila, 1-(1,1-dioxo-1λ6-tiomorfolin-4-il)carbonilmetila, N-(ferc-butoxicarbonil)-1H-indol-3-ilmetila, 1H-indol-3-ilmetila, 2,2-dioxo-2,3-diidro-1H-2X6-benzo[c]tiofen-5-ilmetila, (4-hidróxi)cicloexilmetila ou 4-oxo-cicloexilmetila, cicloexilmetila, fenetila, 2- fluorobenzila, 3-fluorobenzila, 2-clorobenziia, 3-(N-eiiicarbamoil)-benzila, 3- metilbenzila, 4-metilbenzila, 3-metoxibenzila, 3-difluorometoxibenzila, 3-trifluorometóxi-benzila, 3-metoxicarbonilbenzila, 3-metilcarbonilamino-benzila, 3-benzilcarbonilamino-benzila, 3-(benzoil-metil-amino)-benzila, 3-(2-feniletil)carbonilamino-benzila, 2-fenilsulfonilamino-benzila, 3-fenilsulfonilamino-benzila, 3-[N-metila, N-fenilaminossulfonil]-benzila, 3-(benzenossulfonil-metil-amino)-benzila, 3-(2-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(3-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(4-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(4-fluorofenil)carbamoil-benzila, 3-(1-naftil)carbamoil-benzila, 3-benzilcarbamoil-benzila, 3-(4-clorofenil)metilcarbamoil-benzila, 3-(4-metoxifenil)metilcarbamoil-benzila, 3-(2-feniletil)carbamoil-benzila, 3-[2-(4-metoxifenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(2-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(3-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(4-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[metil-(piridin-2-iletil)]carbamoil-benzila, 3-(3-fenilpropil)carbamoil-benzila, 3-(etil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(isopropil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(isobutil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(metil-fenil-carbamoil)-benzila, 3-[(metil-(3-metilfenil)-carbamoil]-benzila, 3-[metil-(4-metilfenil)-carbamoil]-benzila, 3-(benzil-metil-carbamoil)-benzila, 3-[(3-clorobenzil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-[(4-clorobenzil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-[metil-fenetil-carbamoil)]-benzila, 3-(etil-fenil-carbamoil)-benzila, 3-(piperidin-1 -ilcarbonil)-benzila, 3-(3,4-diidro-2H-quinolin-1 -ilcarbonil)- benzila,
3-[(2-metoxietilà)-metil-carbamoil]-benzila, 3-(4-metóxi-piperidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-benzila, 3-(morfolin-4-ilsulfonil)-benzila, 3-[(N-(2-metoxietila), N-metilamino)sulfonil]-benzila, S-ÍN.N-dimeíilaminossulfonilJ-benziía, 3-(azetidin-1 -ilcarbonil)-benzila, 3-(3-metóxi-azetidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(3-hidróxi-pirrolidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-[(4-tetraidropiranil)metilcarbonil]-benzila, 3-[(2-hidroxietil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-(3-hidróxi-azetidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(4-hidroxipiperidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidin-1 -ilcarbonil]-benzila, 3-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-benzila,
3-[3-(N,N-dimetilamino)-pirrolidin-1-ilcarbonil]-benzila, 1-naftilmetila, 2-naftilmetila, tiazol-4-ilmetila, pirid-2-ilmetila, pirid-3-ilmetila, pirid-4-ilmetila, 1-benzil-imidazol-4-ilmetila, benzotiazol-2-ilmetila, 3-[(2,6-dimetilmorfolin-1-ilcarbonil)-benzila, (benziloxi- carbonil)metila, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil)metila, (4-cloro-1,5-dimetil-3-pirazolil)metila, (4-cloro-1,3-dimetil-5-pirazolil)metila, [(1-metil-5-metoxicarbonil)-pirazol-3-il]metila, [(1-metil-5-carbóxi)-pirazol-3-il]metila, [(1-metil-5-carbamoil)-pirazol-3-il]metila,
[(5-metoxicarbonil)-pirrol-2-il]metila, tiazol-2-ilmetila, tiazol-4-metila, 2-hidróxi-indan-5-ilmetila, 2-etoxietilaminocarbonilmetila, 4,4,4-trifluorobutila, N-((6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)metil)-aminocarbonilmetila, (tiomorfolin-4-il)carbonilmetila,
(2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonilmetila, piperazin-1-ilcarbonilmetila, (4-cloro-1 -metil-3-pirazolil)metila, <formula>formula see original document page 73</formula>
Em outra modalidade, R11 é -CH2C(O)NR8R9.
Em outra modalidade, R11 é -(CH2)r-C3-7 cicloalquila substituída com 0 a R 11b
Em outra modalidade, R11 é C1-6 alquila substituída com 0 a 2 R11c
Em outra modalidade, R é -(CH2)r-fenila substituída com 0-2 R11b, -(CH2)r-indanila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)r-indenila substitu- ída com O a 2 R11b, -(CH2)r-naftila substituída com 0 a 2 R11b, ou -(CH2)r- heteroarila de 5 a 10 membros substituído com 0 a 2 R11b e selecionados de tiazolila, oxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, isoxazolila, imi- dazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila,indazolila, isoindo- lila, indolinila, isoindolinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, e 2,2-dioxo-2,3-diidro-1H-2À6-benzo[c]tiofenila.
Em outra modalidade, R11 é ou -(CH2)r-heteroarila de 5 a 10 membros substituído com 0 a 2 R11b e selecionados de tiazolila, oxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazolila, isoxazolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indolila, indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, benzimidazolila, benzotiazolila, benzotriazolila, quinolinila, iso- quinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroisoquinolinila, e 2,2-dioxo-2,3-diidro-1H-2λ6-benzo[c]tiofenila.
Em outro aspecto, a presente invenção fornece, entre outras coisas, compostos de acordo com a Fórmula (II):
<formula>formula see original document page 73</formula>
ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, solva- tos, ou pró-fármacos dos mesmos, em que: A é um C3-10 carbociclo substituído com 0 a 1 R1 e 0 a 3 R21 ou um heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)pi onde o referido heterociclo é substituído cóm 0 a 1 R1 e 0 a 3 R2; contanto que quando A for um hetero- ciclo contendo um ou mais átomos de nitrogênio, A não seja ligado a L por meio de qualquer dos átomos de nitrogênio no anel A; L é -(CR5R6)2C(0)NR10-, -(Cr5r6)2NR1 0C(O)-, -CRS=CR6C(O)NR1 0., -C=CCONR10=, -SC(R5R6)C(0)NR10-, -0C(R5R6)C(0)NR1 0-, -NR10CR5R6C(0)NR10-, -SO2C(R5R6)C(O)NR10-, -C(RSRe)OC(O)NRlO-, -C(R5Re)NHC(O)NR1O-, -NR1 OC(O)NR10CR5R6-, -NHNHCiOiNR^-, -C(O)NR1 0(CR5R6)2-, ou-NR1 0C(O)(CR5R6)2-;
contanto que quando L é -C(R5R6)OC(O)NR1O-, então A é dife- rente de fenila não-substituída; M é a heterociclo de 5 a 6 membros selecionado de :
<formula>formula see original document page 74</formula>
R1 é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3l-(CH2)rORa,
-(CH2)rSRa, CN1 -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8)NR8R9, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, ou C1-6 alquila substituída com 0 a 1 R1a;
R1a é F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc,
-S(O)PNR8R9,-NR8SO2Rc,ou-(CF2)rCF3;
R2 é, independentemente em cada ocorrência, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa,
-(CH2)rOC(O)Ra, =(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc,
-S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com 0 a 1 R2a, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com 0 a 2 R2b, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 2 R2b;
alternadamente, quando grupos R1 e R2 são substituintes nos átomos adja- centes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um çarbociclo ou heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 0 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com 0 a 2 R9;
R2a é F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc,
-NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, ou -(CF2)rCF3;
R2b é, independentemente em cada ocorrência, =0, F, Br, Cl, OCF3,CF3,
-(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNRSc (O)ORC, -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8SO2Rc, C1-4 alquila ou -(CF2)rCF3;
R3 é, independentemente em cada ocorrência, -(CH2)r-C3-10 çar- bociclo substituído com 0 a 3 R3a e 0 a 1 R3d, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos se- lecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 3 R3a e 0 a 1 R3d;
R3a é, independentemente em cada ocorrência, =O, =NR8, F, CI, Br, I, OCF3, CF3,
-(CH2)rCN, NO2, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rS R3b, -(CH2)rNR7R8, -NHC(O) NR8R9, -(CH2)rC(O)OR3b, -C(O)C1-4 alquila, -SO2NHR3b, -SO2NHCOR3c, -SO2NHCO2R3c, -CONHSO2R3c, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNRS CO2R3c, - (CH2)rS(O)pNR8R9,
-(CH2)rNR8s(O)pR3c, -NHSO2CF3, -S(O)R3c, -S(O)2R3c, -(CH2)rOC (O)RSb, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R9, -NHCOCF3, -NHSO2R3c, -CONHO R3b, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalquilóxi-, C1-6 alquila substituída por R3e, C2-6 alquenila substituída por R3e, C1-6 alquinila substituída por R3e, C3-6 cicloalquila substituída por O a 1 R3d, -(CH2)r-C6-10 carbociclo substituído por 0 a 3 R3d ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: áto- mos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3 R3d;
alternadamente, quando dois grupos R3a são substituídos nos átomos adja- centes, eles são tomados juntamente com os átomos aos quais eles são li- gados para formar um C3-10 carbociclo substituído com 0 a 2 R3d, ou a hete- rociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 he- teroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 2 R3d;
R3b é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila substituída com 0 a 2 R3d, C2-6 alquenila substituído com 0 a 2 R3d, C2-6 al- quinila substituída com O a 2 R3d,
-(CH2)r-C3-I0 carbociclo substituído com 0 a 3 R3d, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3 R3d;
R3c é, independentemente em cada ocorrência, C1-6 alquila subs- tituída com 0 a 2 R3d, C2-6 alquenila substituído com 0 a 2 R3d, C2-6 alquinila substituída com 0 a 2 R3d,
-(CH2)r-C3-K) carbociclo substituído com 0 a 3 R3d, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3 R3d;
R3d é, independentemente em cada ocorrência, H, =O, F,CI, Br, CN, NO2,
-(CH2)rNR7R8, -(CH2)rORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc,
-C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR7R8, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, - S(O)pRc,
-(CF2)rCF3, C1-6 alquila substituída com O a 2 Re, C2-6 alquenila substituído com O a 2 Re, C2-6 alquinila substituída com O a 2 Re, -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com O a 3 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros com- preendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3 Rd;
R3e é, independentemente em cada ocorrência, H, -(CH2)rORa, F, =O, CN, NO2,
-(CH2)rNR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9,
-S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3,
-(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com 0 a 3 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3 Rd;
R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra,
-(CH2)rC(O)ORa, -OC(O)Ra,
-(CH2)rNR7R8, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNRSC (O)RC
-(CH2)rNR8C(O)2Rb, -(CH2)rNR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(0) pR<V
-S(O)2Rc, ou C1-4 alquila substituída com O a 2 R4a;
R4a é, independentemente em cada ocorrência, H, F, =O, C1-6 alquila, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8,
-C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, ou -S(O)2Rc;
R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, CF3, -(CH2)rORa,=O,
-(CH2)rNR7R8, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rCO2Ra, -(CH2)rCONR8R9, ou C1-4 alquila;
R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, ou C1-4 al- quila;
R7 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila, - (CH2)n-C3-10 carbociclo, -(CH2)n-(heteroarila de 5 a 10 membros), -C(O)Rc, - CHO, -C(O)2Rc,
-S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(O)O-(C1-4 alquil)OC(O)-(C1-4 alquila), ou
-C(O)O-(C1-4 alquil)OC(O)-(C6-10 arila); onde a referida alquila, carbociclo, heteroarila, e arila são substituídos com 0 a 2 Rf; onde a referida heteroarila compreende: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, 0, e S(O)p;
R8 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila, - (CH2)n-fenila, ou
-(CH2)n- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p; onde a re- ferida alquila, fenila e heterociclo são opcionalmente substituído com O a 2 Rf;
alternativamente, R7 e R8, quando ligados ao mesmo nitrogênio, combinam- se para formar um heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 0 a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S(O)fv
onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 2 Rf;
R8a é H ou C1-4 alquila;
R9 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila, ou -(CH2)n-fenila; onde as referidas alquila e fenila são opcionalmente substituí- das com O a 2 Rf;
alternativamente, R8 e R9, quando ligados ao mesmo nitrogênio, combinam- se para formar um heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e O a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S(0)P) onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 2 Rd;
R10 é, independentemente em cada ocorrência, H ou C1-6 alquila substituída com 0 a 3 R10a;
R10a é, independentemente em cada ocorrência, H, =O, C1-4 al- quila, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, ou -S(O)pRc;
R11 é C1-4 haioaiquila, -C(O)NR8R9, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, -C(O)Ra, -CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -C(O)ORa, - CH2C(O)ORa,
-CH2CH2C(O)ORa, C1-6 alquila substituída com O a 3 R11c, C2-6 alquenila substituído com O a 3 R11a, C2-6 alquinila substituída com O a 3 R11a, -(CR14R15)r-C3-10 carbociclo substituído com O a 3 R11b, Ou-(CR14R1S)r-
heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 3 R11b;
R11a é, independentemente em cada ocorrência H, =O, ORa, S- Ra, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc,-S(O)pRc, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 haioaiquila,
C1-4 haloalquilóxi-, -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com O a 3 Rd, ou - (CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, e substituído com 0 a 3 Rd;
R11b é, independentemente em cada ocorrência, H, =O, =NR8, ORa, -CH2ORa, F, CI, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(CH3)2ORa, -C(O)Ra,-C(O)ORa,-NR7R8,
-C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-6 cicloalquila, C1-4 haioaiquila,
C1-4 haloalquilóxi-, -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com 0 a 3 Rd, ou - (CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, e substituído com 0 a 3 Rd;
alternadamente, quando dois grupos R11b são substituintes nos átomos adja- centes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com O a 2 R9;
R11c é, independentemente em cada ocorrência H, =O, ORa, S- Ra, F, CF3, CN, NO2, -NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO,
-S(O)pNR8R9,-NR8S(O)pRc,
-S(O)pRc, C1-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalquilóxi-,
-(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com 0 a 3 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, e substituído com 0 a 3 Rd;
R14 e R15 são, independentemente em cada ocorrência, H, F, ou C1-4 alquila;
Ra é, independentemente em cada ocorrência, H1 CF3l Ci-6 al- quila, -(CH2)r-C3-7 cicloalquila, -(CH2)r-C6-10 arila, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde os referidos grupos cicloalquila, arila ou heterociclo são opcionalmente substituído com O a 2 Rf;
Rb é, independentemente em cada ocorrência, CF3, OH, C1-4 alcóxi, C1-6 alquila,
-(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com O a 2 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e i a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com O a 3 Rd;
Rc é, independentemente em cada ocorrência, CF3, C1-6 alquila substituída com 0 a 2 Rf, C3-6 cicloalquila substituída com 0 a 2 Rf, C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-10 aril)-C1-4 alquila, ou (heteroarila de 5 a 10 membros)-C1-4 alquila, onde a referida arila é substituída com 0 a 3 Rf e as referidas heteroarilas compreendem: átomos de carbono e 1 a 4 heteroá- tomos selecionados de N, O,e S(O)p e substituído com 0 a 3 Rf; Rd é, independentemente em cada ocorrência, H, =O, =NR8, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 alquila, -NR8SO2CF3, -NR8S02-fenila, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1-4 alquila, -S(O)p-fenila, -(CF2)rCF3, C1-6 alquila substituída com 0 a 2 Re, C2-6 alquenila substituído com 0 a 2 Re, ou C2-6 alquinila substituída com 0 a 2 Re;
Re é, independentemente em cada ocorrência, =O, ORa, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR7R8,-C(O)Ra,-C(O)ORa,-NR8C(O)Rc,-C(O)NR8R9,-SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-C1-4 alquila, -NR8SO2CF3, -NR8SO2-fenila, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1-4 alquila, -S(O)p-fenila, ou -(CF2)rCF3;
Rf é, independentemente em cada ocorrência, H, =0, -(CH2)rOR9, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9R9, -C(O)R9,-C(O)OR9, -NR9C(O)R9, -C(O)NR9R9, -SO2NR9R9,
-NR9SO2NR9R9, -N R9SO2-C1-4 alquila, -NR9SO2CF3, -NR9S02-fenila, -S(O)2CF3,
-S(O)p-C1-4 alquila, -S(O)p-fenila, -(CF2)rCF3, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)n-fenila, ou -(CH2)n- heterociclo de 5 a 10 membros compre- endendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p;
R9 é, independentemente em cada ocorrência, H1 C1-6 alquila, ou -(CH2)n-fenila;
n, em cada ocorrência, é selecionado de O, 1, 2, 3, e 4;
p, em cada ocorrência, é selecionado de O, 1, e 2; e
r, em cada ocorrência, é selecionado de O1 1, 2, 3, e 4;
contanto que:
quando M é um heterociclo de 5 membros, L é -CHR6CR5R6CONH-, R6 é H ou C1-6 alquila, então R5 é diferente de NR7R8;
quando M é um anel de imidazol, L é -C(R5R6)NHCONH- ou -CH2OC(O)NH-, e R3 é fenila não-substituída, então R11 é diferente de - CH2-(3-indolila); ou
quando M é um anel de imidazol, L -CR5=CR6C(O)NR10-, A é fenila substi- tuída por halogênio, e R3 é fenila ou piridila substituída com morfolila que é opcionalmente substituída, então R11 é diferente de -CH2-(Piridila).
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to em que: L é -CH2CH2C(O)NR10-, -CH(NR7R8)CH2C(O)NH-, -CH=CHC(O)NH-,
-C(R5)=CHCONH-, -C=CCONH-, -OCH2C(O)NH-, -CR5R6NHC(O)NH-, -CH2OC(O)NH-, -SCH2C(O)NH-, -SO2CH2C(O)NH-, -CH2NHC(O)NH-, ou -NHNHCONH-,
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to em que: L é -CH2CH2C(O)NH-, -CH(NR7R8)CH2CONH-, - CH=CHC(O)NH-,
-C(Me)=CHCONH-, -C=CCONH-, -OCH2C(O)NH-, -SCH2C(O)NH-, -SO2CH2CONH-, -C(R5R6)NHCONH-, -CH2OCONH-, ou -NHNHCONH-,
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to em que: L é -CH2CH2CONH-, -CH(NH2)CH2CONH-, -CH(NHCOMe)CH2CONH-, -CH(NHCOEt)CH2CONH-, -CH(NHCO2(t-Bu))CH2CONH-, -CH=CHCONH-, -C(Me)=CHCONH-, -C^CCONH-,-CH2NHCONH-,-CH(CH2CO2 H)NHCONH-,-CH2OCONH-, -NHNHCONH-, -SCH2CONH-, -SO2CH2CONH- ou -OCH2CONH-.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to em que: L é -CH2CH2CONH-, -CH=CHCONH-, -C(Me)=CHCONH-, -C=CCONH-, -CH2NHCONH-, -CH2OCONH-, -NHNHCONH-, ou - SCH2CONH-.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to em que: L é -CH2CH2CONH-, -CH=CHCONH-, -C(Me)=CHCONH-, -C=CCONH-, ou -CH2NHCONH-.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to em que: L é -CH2CH2CONH- ou -CH2NHCONH-.
Em outra modalidade a presente invenção fornece um composto em que: L é -CH2CH2CONH-.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to em que: L é -CH2NHCONH-.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to em que: L é-CH=CHCONH-ou-C(Me)=CHCONH-.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to em que: L é -C=CCONH-.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece Composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e pe- lo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-fármaco dos mesmos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece Composição farmacêutica, compreendendo: um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceutica- mente aceitável, solvato ou pró-fármaco dos mesmos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo processo para preparar um composto da presente invenção ou um estereoi- sômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco dos mesmos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo in- termediário para preparar um composto da presente invenção ou um estere- oisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró- fármaco dos mesmos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece Composição farmacêutica também compreendendo agente(s) terapêuticos adicionais se- lecionados de abridores de canal de potássio, bloqueadores de canal de po- tássio, bloqueadores de canal de cálcio, inibidores de permutador de hidro- gênio de sódio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroscleróticos, anticoa- gulantes, agentes antitrombóticos, agentes pró-trombolíticos, antagonistas de fibrinogênio, diuréticos, agentes anti-hipertensivos, inibidores de ATPase, antagonistas de receptor mineralocorticóide, inibidores de fosfodiesterase, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatórios, antioxidantes, modulado- res de angiogênese, agentes antiosteoporose, terapias de substituição de hormônio, modüladores de receptor de hormônio, contraceptivos orais, agen- tes antiobesidade, antidepressores, agentes antiansiedade, agentes antipsi- cótiços, agentes antiproliferativos, agentes antitumor, antiúlcera e agentes de doença de refluxo gastroesofágico, agentes de hormônio de crescimento e/ou secretagogos de hormônio de crescimento, miméticos de tireóide, agen- tes antiinfecciosos, agentes antivirais, agentes antibacterianos, agentes anti- fúngicos, agentes de redução de colesterol/lipídeo e terapias de perfil de Ii- pídeo, e agentes que imitam pré-condicionamento isquêmico e/ou atordoan- te miocardial, ou uma combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece composição farmacêutica também compreendendo agente(s) terapêuticos adicionais se- lecionados de um agente antiarritmico, um agente anti-hipertensivo, um a- gente anti-coagulante, um agente anti-plaquetas, um agente inibidor de trombina, um agente trombolítico, um agente fibrinolítico, um bloqueador de canal de cálcio, um bloqueador de canal de potássio, um agente de redução de colesterol/lipídeo, ou uma combinação dos mesmos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece composição farmacêutica também compreendendo agente(s) terapêuticos adicionais se- lecionados de warfarina, heparina não fracionada, heparina de baixo peso molecular, pentassacarídeo sintético, hirudina, argatroban, aspirin, ibuprofen, naproxen, sulindac, indomethacin, mefenamate, dipiridamol, droxicam, diclo- fenac, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, ativador de plasmi- nogênio de tecido, ativador de plasminogênio de tecido modificado, anistre- plase, urocinase, e estreptocinase, ou uma combinação dos mesmos.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece Composição farmacêutica em que o agente terapêutico adicional é um agen- te anti-hipertensivo selecionado de inibidores de ACE1 antagonistas de re- ceptor de AT-1, antagonistas de receptor beta-adrenérgico, antagonistas de receptor ETA, antagonistas de receptor de ETA/AT-1 dual, e inibidores de vasopepsidase, um agente antiarrítmico selecionado de inibidores de IKur, um anticoagulante selecionado de inibidores de trombina, ativadores anti- trombina-III, ativadores de co-fator II de heparina, outros inibidores de fator Xla, outros inibidores de calicreína, antagonistas de inibidor de ativâdor de plasminogênio (PAI-1), inibidores de inibidor de fibrinólise ativável por trom- bina (TAFI), inibidores de fator Vlla, inibidores de fator IXa, e inibidores de fator Xa, ou um agente antiplaqueta selecionado de bloqueadores de GPI- Ib/IIIa, antagonistas de receptor ativado de protease (PAR-1), inibidores de fosfodiesterase-III, antagonistas de receptor de P2Y1, antagonistas de P2Y-12, antagonistas de receptor de tromboxano, inibidores de ciclooxigena- se-1, e aspirina, ou uma combinação dos mesmos.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece composição farmacêutica, em que o(s) agente(s) terapêutico(s) adicional(is) é(são) um agente anti-plaqueta ou uma combinação dos mesmos.
Em uma modalidade preferida, a presente invenção fornece Composição farmacêutica, em que o agente terapêutico adicional é o agente antiplaqueta clopidogrel.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para modulação da cascata de coagulação e/ou sistema de ativação de con- tato compreendendo administrar a um paciente em necessidade de tal tra- tamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal far- maceuticamente aceitável, solvato ou pró-fármaco dos mesmos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo mé- todo para tratar distúrbios trombóticos ou tromboembólicos compreendendo: administrar a um paciente em necessidade de tal tratamento uma quantida- de terapeuticamente eficaz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitá- vel, solvato ou pró-fármaco dos mesmos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo mé- todo, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado do grupo que consis- te em distúrbios tromboembóiicos cardiovasculares arteriais, distúrbios trom- boembólicos cardiovasculares venosos, distúrbios tromboembóiicos cere- brovasculares arteriais, e distúrbios tromboembóiicos cerebrovasculares ve- nosos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo mé- todo, em que o distúrbio tromboembólico é selecionado de angina instável, uma síndrome coronariana aguda, fibrilação atrial, primeiro infarto do mio- cárdio, recurrent infarto do miocàrdio, morte súbita isquêmica, ataque is- quêmico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença arteri- al oclusiva periférica, trombose venosas, trombose de veia profunda, trombo- flebite, embolismo arterial, trombose arterial coronariana, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo dos rins, embolismo pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trom- bose.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método para tratar distúrbios inflamatórios compreendendo: administrar a um pacien- te em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente efi- caz de pelo menos um dos compostos da presente invenção ou um estere- oisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou pró- fármaco dos mesmos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método, em que o distúrbio inflamatório é selecionado do grupo que consiste em sepse, síndrome da angústia respiratória aguda, e síndrome de resposta inflamatória sistêmica.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo mé- todo de tratar um paciente em necessidade de tratamento de distúrbio trom- boembólico, compreendendo: administrar um composto da presente inven- ção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, sol- vato, ou forma de pró-fármaco em uma quantidade eficaz para tratar um dis- túrbio trombóticos ou tromboembóiicos.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um método de tratar um paciente em necessidade de tratamento de distúrbio inflamató- rio, compreendendo: administrar um composto da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou forma de pró-fármaco dos mesmos em uma quantidade eficaz para tratar um distúrbio inflamatório.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo ar- tigo de fabricação, compreendendo: (a) um primeiro recipiente; (b) composi- ção farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a compo- sição, compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente invenção; e (c) um suplemento de embalagem esta- belecendo que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamen- to de um distúrbio tromboembólico e/ou inflamatório.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção fornece um novo artigo de fabricação, também compreendendo: (d) um segundo recipi- ente; em que componentes (a) e (b) são localizados dentro do segundo reci- piente e o componente (c) é localizado dentro ou fora do segundo recipiente.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo ar- tigo de fabricação, compreendendo: (a) um primeiro recipiente; (b) composi- ção farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente, em que a compo- sição, compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente invenção; e (c) um suplemento de embalagem esta- belecendo que a composição farmacêutica pode ser usada em combinação com um segundo agente terapêutico para tratar um distúrbio tromboembólico e/ou inflamatório.
Em outra modalidade preferida, a presente invenção fornece um novo artigo de fabricação, também compreendendo: (d) um segundo recipi- ente; em que components (a) e (b) são localizados dentro do segundo reci- piente e o componente (c) é localizado dentro ou fora do segundo recipiente.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um novo mé- todo, compreendendo: administrar um composto da presente invenção ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou pró-fármaco form dos mesmos em uma quantidade eficaz para tratar um dis- túrbio tromboembólico e/ou inflamatório.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to da presente invenção para uso em terapia.
Em outra modalidade, a presente invenção fornece um compos- to da presente invenção para uso em terapia para tratar um distúrbio trom- boembólico e/ou inflamatório.
Em outra modalidade, a presente invenção também fornece o uso de um composto da presente invenção para a fabricação de um medi- camento para o tratamento de um distúrbio tromboembólico e/ou inflamató- rio.
A presente invenção pode ser representada em outras formas específicas sem afastar-se do espírito ou essential attributes dos mesmos. Esta invenção abrange todas as combinações de aspectos preferidos da invenção mencionados aqui. Entende-se que qualquer e todas as modalida- des da presente invenção podem ser consideradas em conjunto com qual- quer outra modalidade ou modalidades para descrever modalidades mais preferidas adicionais. Deve-se também entender que cada elemento indivi- dual das modalidades preferidas é por si próprio modalidade preferida inde- pendente. Além disso, qualquer elemento de uma modalidade é entendido ser combinado com qualquer e todos os outros elementos de qualquer mo- dalidade para descrever uma modalidade adicional.
Definições
Compostos desta invenção podem ter um ou mais centros assi- métricos. A menos que de outro modo indicado, todas as formas quirais (e- nantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas de compostos da presente invenção são incluídas na presente invenção. Muitos isômeros geométricos de olefinas, ligações duplas C=N, e similares podem também estar presen- tes nos compostos, e todos os tais isômeros estáveis são contemplados na presente invenção. Isômeros geométricos eis e trans dos compostos da pre- sente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isoméricas separadas. Os presentes compostos podem ser isolados em formas oticamente ativas ou racêmicas. É bem co- nhecido na técnica como preparar formas oticamente ativas, tal como por resolução de formas racêmicas ou por síntese de materiais de partida otica- mente ativos. Todas as formas quirais, (enantioméricas e diastereoméricas) e racêmicas e todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a estereoquímica específica ou forma de isômero seja especificamente indicada. Quando nenhuma menção específica é feita da configuração (eis, trans ou R ou S) de um composto (ou de um carbono assimétrico), então qualquer um dos isômeros ou uma mistura de mais do que um isômero é pretendida. Os processos para a preparação podem utili- zar racematos, énantiômeros ou diastereômeros como materiais de partida. Todos os processos empregados para preparar compostos da presente in- venção e intermediários preparados deles são considerados ser parte da presente invenção. Quando os produtos enantioméricos ou diastereoméricos são preparados, eles podem ser separados por métodos convencionais, por exemplo, por cromatografia ou cristalização fracional. Compostos da presen- te invenção, e sais dos mesmos, podem existir em múltiplas formas tautomé- ricas, em que átomos de hidrogênio são transpostos para outras partes das moléculas e as ligações químicas entre os átomos das moléculas são con- seqüentemente redispostas. Deve-se entender que todas as formas tauto- méricas, à medida que elas possam existir, são incluídas na invenção. Os compostos inventivos podem ser na forma livre ou de hidrato.
Preferivelmente, o peso molecular de compostos da presente invenção é menor do que cerca de 500, 550, 600, 650, 700, 750, ou 800 gramas por mol. Preferivelmente, o peso molecular é menor do que cerca de 800 gramas por mol. Mais preferivelmente, o peso molecular é menor do que cerca de 750 gramas por mol. Ainda mais preferivelmente, o peso molecular é menor do que cerca de 700 gramas por mol.
Como aqui empregado, o termo "alquila" ou "alquileno" destina- se a incluir grupos de hidrocarboneto saturado tanto de cadeia ramificada quanto linear tendo o número especificado de átomos de carbono. Por e- xemplo, "C1-10 alquila" (ou alquileno), destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, Cs, Cg, e C10 alquila. Adicionalmente, por exemplo, "C1-C6 alquila" denota alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono. Grupos alqui- la podem ser não-substituídos ou substituídos de modo que um ou mais de seus hidrogênios sejam substituídos por outro grupo químico. Exemplos de grupos alquila incluem, porém não estão limitados à, metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butiía (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, neopentila), e similares.
"Alquenila" ou "alquenileno" destina-se a incluir cadeias de hi- drocarboneto de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais liga- ções de carbono-carbono duplas que podem ocorrer em qualquer ponto es- tável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2-6 alquenila" (ou alquenileno), des- tina-se a incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquenila. Exemplos de alqueni- la incluem, porém não estão limitados à, etenila, 1-propenila, 2-propenila, 2-butenila, 3-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 4-pentenila, 2- hexenila, 3-hexenila, 4-hexenila, 5-hexenila, 2-metil-2-propenila, 4-metil-3-pentenila, e similares.
"Alquinila" ou "alquileno" destina-se a incluir cadeias de hidro- carboneto de configuração linear ou ramificada e tendo uma ou mais liga- ções de carbono-carbono triplas que podem ocorrer em qualquer ponto es- tável ao longo da cadeia. Por exemplo, "C2-6 alquinila" (ou alquileno), desti- na-se à incluir grupos C2, C3, C4, C5, e C6 alquinila; tais como etinila, pro- pinila, butinila, pentinila, hexinila e similares.
O termo "alcóxi" ou "alquilóxi" refere-se a um grupo -O-alquila. " C1-6 alcóxi" (ou alquilóxi), destina-se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, e C6 alcóxi. Exemplos de grupos alcóxi incluem, porém não estão limitados a, metóxi, etóxi, propoxi (por exemplo, n-propóxi e isopropóxi), e t-butóxi, e si- milares. Similarmente, "alquiltio" ou "tioalcóxi" representa um grupo alquila como acima definido com o número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de enxofre; Por exemplo metil-S-, etil-S-, e similares.
"Halo" ou "halogênio" inclui fluoro, cloro, bromo, e iodo. "Haloal- quila" destina-se a incluir grupos de hidrocarboneto alifáticos saturados tanto de cadeia ramificada quanto linear tendo o número especificado de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais halogênios. Exemplos de haloalquila incluem, porém não estão limitados a, fluorometila, difluorometíla, trifluoro- metila, triclorometila, pentafluoroetila, pentacloroetila, 2,2,2-trifluoroetila, hep- tafluoropropila, e heptacloropropila. Exemplos de haloalquila também inclu- em "fluoroalquila" que destina-se a incluir grupos de hidrocarboneto alifáticos saturados tanto de cadeia ramificada quanto linear tendo o número especifi- cado de átomos de carbono, substituído com 1 ou mais átomos de flúor.
"Haloalcóxi" ou "haloalquilóxi" representa um grupo haloalquila como acima definido com o número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de oxigênio. Por exemplo, " C1-6 haloalcóxi", destina- se a incluir grupos C1, C2, C3, C4, C5, e C6 haloalcóxi. Exemplos de haloal- cóxi incluem, porém não estão limitados a, trifluorometóxi, 2,2,2- trifluoroetóxi, pentafluorotoxi, e similares. Similarmente, "haloalquiltio" ou "ti- ohaloalcóxi" representa um grupo haloalquila como acima definido com o número indicado de átomos de carbono ligados por meio de uma ponte de enxofre; Por exemplo trifluorometil-S-, pentafluoroetil-S-, e similares.
O termo "cicloalquila" refere-se a grupos alquila ciclizados, inclu- indo sistemas de anel mono-, bi- ou poli-cíclico. C3-7 cicloalquila destina-se a incluir grupos C3, C4, C5, C6, e C7 cicloalquila. Exemplos de grupos cicloal- quila incluem, porém não estão limitados à, ciclopropila, ciclobutila, ciclopen- tila, cicloexila, norbornila, e similares.
Como aqui usado, "carbociclo" ou "resíduo carbocíclico" destina- se a significar qualquer anel monocíclico ou bicíclico de 3, 4, 5, 6, ou 7 membros ou bicíclico ou tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, ou 13 membros es- tável, qualquer dos quais pode ser saturado, parcialmente insaturado, insatu- rado ou aromático. Exemplos de tais carbociclos incluem, porém não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclobutenila, ciclopentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloeptenila, cicloeptila, cicloeptenila, adamantila, ciclooctila, ci- clooctenila, ciclooctadienila, [3,3,0]biciclooctano, [4,3,0]biciclononano, [4,4,0]biciclodecano, [2,2,2]biciclooctano, fluorenila, fenila, naftila, indanila, adamantila, antracenila, e tetraidronaftila (tetralina). Como mostrado acima, anéis em ponte são também incluídos na definição de carbociclo (por exem- plo, [2,2,2]biciclooctano). Carbociclos preferidos, a menos que de outro mo- do especificado, são ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, fenila, e indanila, Quando o termo "carbociclo" é empregado, ele destina-se à incluir "arila". Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos de carbono liga dois átomos de carbono não-adjacentes. As pontes preferidas são um ou dois átomos de carbono. É mencionado que uma ponte sempre converte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em ponte, os substituintes mencionados para o anel podem também estar presentes na ponte.
Grupos "arila" refere-se a hidrocarbonetos aromáticos monocícli- cos ou policíclicos, incluindo, por exemplo, fenila, naftila, fenantranila, e simi- lares. As porções arila são bem conhecidas e descritas, por exemplo, em Hawley'S Condensed Chemical Dictionary {13 ed.), R.J. Lewis, ed., J. Wiley & Sons, Inc., Nova Iorque (1997). A menos que de outro modo especificado, "arila", "C6-10 arila" ou "resíduo aromático" pode ser não-substituído ou subs- tituído com O a 3 grupos selecionados de H, OH, OCH3, CI, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O) CH3, SCH3, S(=O) CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2 H, e CO2CH3.
Como aqui empregado, o termo "heterociclo" ou "grupo heterocí- clico" destina-se a significar um anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 5, 6, ou 7 membros ou bicíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, ou 14 membros que é saturado, parcialmente insaturado ou totalmente insaturado, e que consiste em átomos de carbono e 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos independente- mente selecionados de N, O e S; e incluindo qualquer grupo bicíclico em que qualquer dos anéis heterocíclicos acima definidos é fundido a um anel ben- zeno. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N->O e S(O)p). O átomo de nitrogênio pode ser substituído ou não-substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). O anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável. Os anéis heterocíclicos descritos aqui podem ser substituídos no carbono ou em átomo de nitrogênio se o composto resultante for estável. Um nitrogênio no heterociclo pode opcionalmente ser quaternizado. Prefere-se que, quando o número total de átomos de S e O no heterociclo exceda a 1, estes heteroátomos não sejam adjacentes um ao outro. Prefere-sè 5 que o número total de átomos de S e O no heterociclo não seja maior do que 1. Quando o termo "heterociclo" é usado, ele destina-se a incluir heteroarila.
Exemplos de heterociclos incluem, porém não estão limitados à, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzo- xazolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzi- soxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, 4aH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, decaidroquinolinila, 2 H,6 H- 1,5,2-ditiazinila, diidrofuro[2,3-b]tetraidrofurano, furanila, furazanila, imidazo- lidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizi- nila, indolila, 3H-indolila, isatinoíla, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazo- lila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isotiazolopiridinila, iso- xazolila, isoxazolopiridinila, metilenodioxifenila, morfolinila, naftiridinila, octai- droisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,5- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxindolila, pirimidini- la, fenantridinila, fenanthrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxathinila, feno- xazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, piperidonila, 4-piperidonila, pipe- ronila, pteridinila, purinila, piranil, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazoli- la, piridazinila, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2-pirrolidonila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, qui- nolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetraidrofuranila, tetrai- droisoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetrazolila, 6 H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tianthrenila, tiazolila, tienila, thienotiazolila, thienooxazolila, thienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, e xan- tenila. São também incluídos compostos de anel fundido e espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
Os heterociclos de 5 a 10 membros preferidos incluem, porém não estão limitados a, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, piperazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, iso- xazolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetraidrofuranila, tiadiazinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, triazolila, benzimidazolila, 1H- indazolila, berizofuranila, benzotiofuranila, benztetrazolila, benzotriazolila, benzisoxazolila, benzoxazolila, oxindolila, benzoxazolinila, benztiazolila, benzisotiazolila, isatinoíla, isoquinolinila, octaidroisoquinolinila, tetraidroiso- quinolinila, tetraidroquinolinila, isoxazolopiridinila, quinazolinila, quinolinila, isòtiazolopiridinila, tiazolopiridinila, oxazolopiridinila, imidazolopiridinila, e pi- razolopiridinila.
Heterociclos preferidos de 5 a 6 membros incluem, porém não estão limitados à, piridinila, furanila, tienila, pirrolila, pirazolila, pirazinila, pi- perazinila, piperidinila, imidazolila, imidazolidinila, indolila, tetrazolila, isoxa- zolila, morfolinila, oxazolila, oxadiazolila, oxazolidinila, tetraidrofuranila, tiadi- azinila, tiadiazolila, tiazolila, triazinila, e triazolila. São também incluídos compostos de anel fundido e espiro contendo, por exemplo, os heterociclos acima.
Como aqui empregado, o termo "grupo heterocíclico aromático" ou "heteroarila" destina-se a significar hidrocarbonetos aromáticos monocí- clicos e policíclicos estáveis que incluem pelo menos um membro de anel heteroátomo tal como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirroíla, oxa- zolila, benzofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, purinila, carbazolila, ben- zimidazolila, indolinila, benzodioxolanila, benzodioxano, e similares. Grupos heteroarila podem ser substituídos ou não-substituídos. O átomo de nitrogê- nio pode ser substituído ou não-substituído (isto é, N ou NR em que R é H ou outro substituinte, se definido). Os heteroátomos de enxofre e nitrogênio podem opcionalmente ser oxidados (isto é, N—>0 e S(O)p). Deve-se observar que o número total de átomos de S e O no heterociclo aromático não seja maior do que 1. Anéis em ponte são também incluídos na definição de hete- rociclo. Um anel em ponte ocorre quando um ou mais átomos (isto é, C, O, Ν, ou S) ligam dois átomos de carbono ou nitrogênio não-adjacentes. Pontes preferidas incluem, porém não estão limitados a, um átomo de carbono, dois átomos de carbono, um átomo de nitrogênio, dois átomos de nitrogênio, e um grupo de carbono-nitrogênio. É mencionado que uma ponte sempre con- verte um anel monocíclico em um anel tricíclico. Quando um anel é em pon- te, os substituintes mencionados para o anel podem também estar presente na ponte.
O termo "contra-íon" é utilizado para representar uma espécies pequena, negativamente carregada tal como cloreto, brometo, hidróxido, acetato, sulfato, é similares.
Como referido aqui, o termo "substituído" significa que um ou mais átomos de hidrogênio é substituído com um grupo de não-hidrogênio, contanto que valências normais sejam mantidas e que a substituição resulte em um composto estável. Quando um substituinte é ceto (isto é, =O), então 2 hidrogênios no átomo são substituídos. Os substituintes ceto não estão presente em porções aromáticas. Quando um sistema de anel (por exemplo, carbocíclico ou heterocíclico) é dito ser substituído com um grupo carbonila ou uma ligação dupla, pretende-se que o grupo carbonila ou ligação dupla seja parte (isto é, dentro) do anel. Ligações duplas de anel, como aqui usa- do, são ligações duplas que são formadas entre dois átomos de anel adja- centes (por exemplo, C=C, C=N, ou N=N).
Nos casos em que existem átomos de nitrogênio (por exemplo, aminas) nos compostos da presente invenção, estes podem ser convertidos em N-óxidos por tratamento com um agente de oxidação (por exemplo, mCPBA e/ou peróxidos de hidrogênio) para fornecer outros compostos desta invenção. Desse modo, os átomos de nitrogênio mostrados e reivindicados são considerados abranger tanto o nitrogênio mostrado quanto seu derivado de N-óxido (N->0). Em casos em que existem átomos de carbono quaterná- rios nos compostos da presente invenção, estes podem ser substituídos por átomos de silício, contanto que eles não formem ligação Si-N ou Si-O.
Quando qualquer variável ocorre mais do que uma vez em qual- quer constituinte ou fórmula para um composto, sua definição em cada ocor- rência é independente de sua definição em todas as outras ocorrências. Desse modo, por exemplo, se um grupo é mostrado ser substituído com 0 a 3 R3a, então o referido grupo pode opcionalmente ser substituído com até três grupos R3v e R3a em cada ocorrência é selecionado independentemente da definição de R3a. Além disso, combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultam em compostos está- veis.
Quando uma ligação a um substituinte é mostrada cruzar uma ligação conectando dois átomos em um anel, então tal substituinte pode ser ligado a qualquer átomo no anel. Quando um substituinte é listado sem indi- car o átomo por meio do qual tal substituinte é ligado ao resto do composto de uma determinadas fórmula, então tal substituinte pode ser ligado por meio de qualquer átomo em tal substituinte. Combinações de substituintes e/ou variáveis são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis.
A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se àqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosa- gem que incluem-se no escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem ex- cessiva toxicidade, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou compli- cação, comensurados com uma releção risco/benefício razoável.
Como aqui usado, "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se a derivados dos compostos descritos, em que o composto de origem é modi- ficado preparando-se sais de ácido ou base dos mesmos. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não estão limitados a, sais de ácido mineral ou orgânico de grupos básicos tais como aminas; e sais dè álcali ou orgânicos de grupos acídicos tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não-tóxicos convencionais ou os sais de amônio quaternário do composto de origem formado, por exem- pio, de ácidos inorgânicos ou orgânicos não-tóxicos. Por exemplo, tais sais não-tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, e nítrico; e os sais preparados de ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succíni- co, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamóico, maléico, hidroximaléico, fenilacéticoc, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfaní- iico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, eta- nodissulfônico, oxálico, e isetiônico, e similares.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção po- dem ser sintetizados do composto de origem que contém uma porção básica ou acídica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais po- dem ser preparados reagindo-se o ácido livre ou formas de base dos mes- mos compostos com uma quantidade estequiométrica da base apropriada ou ácido em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, meios não-aquosos semelhante ao éter, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitrila são preferidos. Listas de sais adequados são encontrados em Remington1S Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publi- shing Company, Easton, PA, 1990, a descrição do qual é por meio do mes- mo incorporada por referência.
Além disso, compostos de acordo com a Fórmula I podem ter formas de pró-fármaco. Qualquer composto que será convertido in vivo para fornecer o agente bioativo (isto é, um composto de acordo com a Fórmula I) é um pró-fármaco dentro do escopo ou espírito da invenção. Várias formas de pró-fármacos são bem conhecidas na técnica. Por exemplos de tais deri- vados de pró-fármaco, veja:
a) Projeto de Pró-fármacos, editado por H. Bundgaard, (Elsevier, 1985), e Métodos in Enzymology, Vol. 42, nas pág. 309-396, editado por K. Widder, e outro, (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design e Development, editado por Kros- gaard-Larsen e H. Bundgaard, Capítulo 5, "Design e Application of Pro- drugs," por H. Bundgaard, nas pág. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 8, p. 1- 38(1992);
d) H. Bundgaard, e outro,, Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 77, p. 285 (1988); e e) Ν. Kakeya, e outro,, Chem Phar Bull., Vol. 32, p. 692 (1984).
Compostos contendo um grupo carbóxi podem formar ésteres fisiologicamente hidrolisáveis que servem como pró-fármacos sendo hidroli- sados no corpo para produzir compostos de fórmula I por si próprios. Tais pró-fármacos são preferivelmente administrados oralmente, uma vez que a hidrólise em muitos casos ocorre principalmente sob a influência das enzi- mas digestivas. A administração parenteral pode ser usada onde o éster por si próprio é ativo, ou naqueles casos onde a hidrólise ocorre no sangue. E- xemplos de ésteres fisiologicamente hidrolisáveis de compostos de acordo com a Fórmula I incluem C1-6alquila, C1-6alquilbenzila, 4-metoxibenzila, in- danila, ftalila, metoximetila, C1-6 alcanoilóxi- C1-6alquila, por exemplo, aceto- ximetila, pivaloiloximetil ou propioniloximetila, C1-6alcoxicarbonilóxi- C1-6alquila, por exemplo, metoxicarbonil-oximetila ou etoxicarboniloximetila, gliciloximetila, fenilgliciloximetila, (5-metil-2-oxo-1,3-dioxolen-4-il)-metila e outros ésteres fisiologicamente hi- drolisáveis bem conhecidos utilizados, por exemplo, nas técnicas de penicili- na e cefalosporina. Tais ésteres podem ser preparados por técnicas conven- cionais conhecidas na técnica.
A preparação de pró-fármacos é bem conhecida na técnica e descrita, por exemplo, em Medicinal Chemistry: Principies e Practice, ed. F. D. King, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK, 1994, que é aqui incorporado por referência em sua totalidade.
Os compostos isotopicamente rotulados da presente invenção, isto é, em que um ou mais dos átomos descritos são substituídos por um isótopo daquele átomo (por exemplo, C substituído por 13C ou por 14C; e isótopos de hidrogênio incluem trítio e deutério) são também fornecidos aqui. Tais compostos têm uma variedade de usos potenciais, por exemplo, como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um produto farma- cêutico potencial para ligar-se às proteínas alvo ou receptores, ou para ima- gear compostos desta invenção ligados a receptores biológicos in vivo ou in vitro.
Compostos da presente invenção são, subseqüentes à sua pre- paração, preferível mente isolados e purificados para obter uma composição contendo uma quantidade em peso igual a ou maior do que 98%, preferivel- mente 99%, composto da presente invenção ("substancialmente puro"), que é então usado ou formulado como aqui descrito. Tais compostos "substanci- almente puros" são também contemplados aqui como parte da presente in- venção.
"Composto estável" e "estrura estável" são entendidos indicar um composto que é suficientemente forte para sobreviver ao isolamento em um grau útil de pureza de uma mistura de reação, e formulação em um a- gente terapêutico eficaz. É preferido que os compostos da presente inven- ção não contenham um grupo N-halo, S(O)2 H, ou S(O)H.
O termo "solvato" significa uma associação física de um compos- to desta invenção com uma ou mais moléculas solventes, seja orgânica ou inorgânica. Esta associação física inclui ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas na treliça de cristal do sólido cristalino. "Solvato" abrange solvatos tanto de fase de solução quanto isolá- veis. Solvatos exemplares incluem hidratos, etanolatos, metanolatos, isopror panolatos e similares. Métodos de solvação são geralmente conhecidos na técnica.
Como aqui empregado, o termo "paciente" abrange todas as es- pécies mamíferas.
Como aqui usado, "tratando" ou "tratamento" abrange o trata- mento de um estado de doença em um mamífero, particularmente em um ser humano, e inclui: (a) prevenir o estado de doença de ocorrer em um mamífero, em particular, quando tal mamífero está é predisposto ao estado de doença, porém ainda não foi diagnosticado como tendo-o; (b) inibir o es- tado de doença, isto é, detendo seu desenvolvimento; e/ou (c) aliviando o estado de doença, isto é, causando a regressão do estado de doença.
"Quantidade terapeuticamente eficaz" destina-se a incluir uma quantidade de um composto da presente invenção que é eficaz quando ad- ministrado sozinho ou em combinação para inibir o fator Xla e/ou calicreína de plasma ou para tratar os distúrbios listados aqui. Quando aplicado em uma combinação, o termo refere-se às quantidades combinadas dos ingre- dientes ativos que resultam no efeito terapêutico, se administrado em com- binação, serialmente ou simultaneamente. A combinação de compostos é preferivelmente uma combinação sinérgica. Sinergia, como descrito, por e- xemplo, por Chou e Talalay, Adv. Enzyme ReguL 1984, 22:27-55, ocorre quando o efeito (neste caso, prevenção de trombose) dos compostos quan- do administrados em combinação é maior do que o efeito aditivo dos com- postos quando administrados sozinhos como um agente único. Em geral, um efeito sinérgico é o mais claramente demonstrado em concentrações subi- deais dos compostos. Sinergia pode ser em termos de citotoxicidade menor, efeito antiinflamatório antitrombótico e/ou antiinflamatório aumentado, ou algum outro efeito benéfico da combinação comparada com os componentes individuais.
O termo "composição farmacêutica" significa uma composição compreendendo um composto da invenção em combinação com pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável adicional. Um "veículo farmaceuti- camente aceitável" refere-se a meios geralmente aceitos na técnica para a liberação de agentes biologicamente ativos a animais, em particular, mamí- feros, incluindo, isto é, adjuvante, excipiente ou veículo, tais como diluentes, agentes conservantes, cargas, agentes reguladores de fluxo, agentes desin- tegrantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes, agentes de suspen- são, agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes de perfumação, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes lubrificantes e agen- tes de distribuição, dependendo da natureza do modo de administração e formas de dosagem. Veículos farmaceuticamente aceitáveis são formulados de acordo com diversos fatores bem dentro da competência daqueles versa- dos na técnica. Estes incluem, sem limitação: o tipo e natureza do agente ativo que está sendo formulado; o indivíduo ao qual a composição contendo agente deve ser administrada; a rotina pretendida de administração da com- posição; e a indicação terapêutica que está sendo alvejada. Veículos farma- ceuticamente aceitáveis incluem veículos líquidos tanto aquosos quanto não- aquosos, bem como uma variedade de formas de dosagem sólida e semi- sólida. Tais veículos podem incluir diversos diferentes ingredientes e aditivos em adição ao agente ativo, tais ingredientes adicionais sendo incluídos na formulação para uma variedade de razões, por exemplo, estabilização do agente ativo, aglutinantes, etc., bem conhecidos por aqueles versados na técnica. Descrições de veículos farmaceuticamente aceitáveis adequados, e fatores envolvidos em sua seleção, são encontrados em uma variedade de fontes facilmente disponíveis tais como, por exemplo, Remington's Pharma- ceutical Sciences, 18a ed., 1990, que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
Abreviações como aqui usadas, são definidas como segue: "1 x" para uma vez, "2 x" para duas vezes, "3 x" para três vezes, "°C" para graus Celsius, "eq" para equivalente ou equivalentes, "g" para grama ou gramas, "mg" para miligrama ou miligramas, "L" para litro ou litros, "mL" para mililitro ou mililitros, "μL" para microlitro ou microlitros, "N" para normal, "M" para mo- lar, "mmol" para milimol ou milimoles, "min" para minuto ou minutos, "h" para horas ou horas, "rt" para temperatura ambiente, "RT" para tempo de reten- ção, "atm" para atmosfera, "psi" para libras por polegada ao quadrado, "conc." para concentrado, "sat" ou "sat'd " para saturado, "MW" para peso molecular, "mp" para ponto de fusão, "MS" ou "Mass Spec" para espectro- metria de massa, "ESI" para espectroscopia de massa por ionização por ele- trovaporização, "HR" para alta resolução, "HRMS" para espectrometria de massa de alta resolução, "LC-MS" para espectrometria de massa por croma- tografia líquida, "HPLC" para cromatografia líquida de alta pressão, "RP H- PLC" para HPLC de fase reversa, "TLC" para cromatografia de camada fina, "RMN" para espectroscopia de ressonância magnética nuclear, "1 H" para próton, "6" para delta, "s" para singleto, "d" para dubleto, "t" para tripleto, "q" para quarteto, "m" para multipleto, "br" para amplo, "Hz" para hertz, e "tlc" para cromatografia de camada fina. "α", "β", "R", "S", "E", e "Z" são designa- coes estereoquimicas familiares a alguem versado na tecnica.
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SÍNTESE
Os compostos da presente invenção podem ser preparados de diversas maneiras conhecidas por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados usan- do os métodos descritos abaixo, juntamente com os métodos sintéticos co- nhecidos na técnica de química orgânica sintética, ou por variações neles como apreciado por aqueles versados na técnica. Métodos preferidos inclu- em, porém não estão limitados àqueles descritos abaixo. As reações são realizadas em um solvente apropriado para os reagentes e materiais empre- gados e adequadas para as transformações que estão sendo realizadas. Será entendido por aqueles versados na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com as transfor- mações propostas. Isto algumas vezes requererá um diagnóstico para modi- ficar a ordem das etapas sintéticas ou para selecionar um esquema de pro- cesso particular sobre outro a fim de obter um composto desejado da inven- ção. Além disso, na descrição dos métodos sintéticos descritos abaixo, deve ser entendido que todas as condições de reação propostas, incluindo a es- colha de solvente, atmosfera de reação, temperatura de reação, duração do experimento e procedimentos de preparação, são escolhidos ser as condi- ções padrão para aquela reação, que devem ser facilmente reconhecidas por alguém versado na técnica. Deve ser entendido por alguém versado na técnica de síntese orgânica que a funcionalidade presente em várias por- ções da molécula devem ser compatíveis com os reagentes e reações pro- postas. Tais restrições aos substituintes que são compatíveis com as condi- ções de reação serão facilmente evidentes para alguém versado na técnica e métodos alternados devem então ser usados.
Será também reconhecido que outra consideração maior no pla- nejamento de qualquer rotina sintética neste campo é a escolha judiciosa do grupo de proteção usado para proteção dos grupos funcionais reativos pre- sentes nos compostos descritos nesta invenção. Uma narrativa autoritativa descrevendo as muitas alternativas para o prático treinado é Greene e Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley-lnterscience, 3a Edição, 1999).
Todas as referências citadas aqui são pelo presente incorpora- das em sua totalidade aqui por referência.
Compostos desta invenção em que L é -CH2NHC(O)NH- po- dem ser preparados como delineado no Esquema 1. Condensação de um intermediário de amina apropriadamente funcionalizado 1a com um benzili- socianato adequadamente substituído 1b em um solvente tal como tetraidro- furano ou cloreto de metileno na presença de uma base tal como trietilamina, diisopropiletilamina ou carbonato de potássio fornece uréias de acordo com a Fórmula 1c. Alternativamente, uréias de acordo com a Fórmula 1c desta invenção podem ser preparadas por condensação de um intermediário de amina 1a com carbonildiimidazol em um solvente tal como tetraidrofurano ou Ν,Ν-dimetilformamida seguido por tratamento in situ com uma benzilamina adequadamente substituída 1d. Compostos ligados à uréia desta invenção de acordo com a Fórmula 1c podem também ser preparados por condensa- ção de intermediário de amina 1a com p-nitrofenilcloroformiato na presença de uma base adequada tal como trietilamina, seguido por tratamento do re- sultante p-nitrofenilcarbamato com uma amina substituída apropriada 1d. Esquema 1
<formula>formula see original document page 107</formula>
Isocianatos de acordo com a Fórmula 1b utilizados no Esquema 1 acima são ou comercialmente disponíveis ou podem ser facilmente prepa- rados das correspondentes aminas 1d por tratamento com fosgêne ou por vários outros métodos conhecidos na técnica (veja, por exemplo, H. Eckert & B. Forster, Angew. Chem. Int. Ed. 1987, 26, 894; H. Knolker & T. Braxmeier, Synlett, 1997, 925; S. Porwanski e outro, Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5027). Aminas de acordo com a Fórmula 1d são também comercialmente disponí- veis ou podem ser preparadas por aqueles instruídos na técnica de uma va- riedade de materiais de partida facilmente acessíveis como nitrilos, aldeídos, álcoois, haletos, ácidos e ésteres por métodos incluindo, porém não limita- dos àqueles delineados no Esquema 2. Esquema 2
<formula>formula see original document page 108</formula>
50 psi = 3,51 Kg/cm2
Compostos desta invenção em que L é -NHNHC(O)NH- de a- cordo com a Fórmula 3c podem ser sintetizados similarmente como delinea- do no Esquema 3 por tratamento de um intermediário de amina adequada- mente funcionalizada 1a com p-nitrocloroformiato como descrito acima se- guido por tratamento do resultante p-nitrofenilcarbamato 3a com uma hidra- zina adequadamente substituída de acordo com a Fórmula 3b.
Esquema 3
<formula>formula see original document page 108</formula>
Reagentes de hidrazina de acordo com a Fórmula 3b utilizados para preparar os compostos desta invenção no Esquema 3 são comercial- mente disponíveis ou podem ser preparados por aqueles versados na técni- ca de síntese orgânica por outros métodos. Por exemplo, quando A é um grupo arila ou heteroarila, o reagente de hidrazina de requisito é facilmente disponível por meio de diazotização de uma heteroarilamina ou arila de par- tida 4a seguido por redução do sal de diazônio resultante com cloreto de estanho para a correspondente arilhidrazina 4b como ilustrado no Esquema 4.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 109</formula>
Os compostos desta invenção em que L é -(CH2)2CONH-, -CH=CHCOnH-, -C=CCONH-, -OCH2CONH-, OU -SCH2CONH-, podem ser obtidos pela condensação do intermediário de amina 1a mostrado no Es- quema 1 com cloretos de ácido carboxílico apropriadamente substituídos, anidridos de ácido carboxílico mistos ou ácidos carboxílicos usando condi- ções de formação de ligação de amida padrão conhecidas por alguém ver- sado na técnica. Combinações de reagente que podem ser empregadas pa- ra o acoplamento de aminas de acordo com a Fórmula 1a com ácidos car- boxílicos adequadamente substituídos incluem, porém não estão limitados a: reagente BOP e trietilamina, EDCI, HOBt, e N-metilmorfolina, ou HATU e base de Hunig (DIPEA). Solventes adequados para estra transformação in- cluem, porém não estão limitados a tetraidrofurano e dimetilformamida. O acoplamento de aminas de acordo com a Fórmula 1a com cloretos de ácido carboxílico adequadamene substituídos ou anidridos mistos pode ser reali- zado em solventes tais como cloreto de metileno ou tetraidrofurano na pre- sença de uma base tal como trietilamina, Ν,Ν-dimetilaminopiridina (DMAP) ou carbonato de potássio. Ácidos carboxílicos adequadamente substituídos (A-(CH2)2C02 h) 5a são ou comercialmente disponíveis, ou eles podem ser preparados dos correspondentes brometos, álcoois, aldeídos, ou ésteres como mostrado no Esquema 5 usando métodos conhecidos por alguém ver- sado na técnica. Esquema 5
<formula>formula see original document page 110</formula>
Os intermediários de ácido carboxílico adicionais de fórmulas 6a, 6b, 6c, e 6d úteis para a preparação de compostos de amida desta invenção podem ser preparados como delineado nos Esquemas 6 e 6A.
Esquema 6
<formula>formula see original document page 110</formula>
Esquema 6A
<formula>formula see original document page 110</formula> A síntese de aminas de acordo com a Fórmula 1a úteis para a síntese de compostos desta invenção como delineado nos esquemas acima, onde M é um imidazol substituído de acordo com a Fórmula lia, é descrita no pedido de patente dos Estados Unidos, 2005/282805 publicado em 22/12/05, que é incorporado em sua totalidade aqui por referência. Aminas adicionais aminas de acordo com a Fórmula 1a onde M é uma piridona ou piridina substituída de acordo com a Fórmula IIb ou IIc são preparadas como descri- to no pedido de patente PCT WO2005/123680, publicado em 29/12/05, que é incorporado em sua totalidade aqui por referência. Outros regioisômeros de piridina de IIb, juntamente com análogos de pirimidina, podem ser prepa- rados de acordo com Pedido Provisório dos Estados Unidos n° 60/750416, depositado em 14 de dezembro de 2005, que é incorporado em sua totalida- de aqui por referência.
<formula>formula see original document page 111</formula>
A síntese de alguns exemplos representativos de compostos desta invenção é representada nos Esquemas 7-10A. A substituição de ou- tros aminoácidos N-protegidos em lugar de Boc-Fe ou Boc-Asp(OBn)-OH nos Esquemas 7, e 8-10A abaixo fornecerá compostos adicionais desta in- venção. Esquema 7
<formula>formula see original document page 112</formula>
Esquema 8
<formula>formula see original document page 112</formula> Esquema 9
<formula>formula see original document page 113</formula> Esquema 10
<formula>formula see original document page 114</formula> Esquena 10Α
<formula>formula see original document page 115</formula>
Alternadamente, os compostos de imidazol desta invenção po- dem ser preparados por introdução de grupos R3 por meio de acoplamento mediado por paládio a um intermediário de
4-bromo-5-cloroimidazol preparado como mostrado no Esquema 11. Os par- ceiros de acoplamento ácido borônico ou éster borônico alternados que são comercialmente disponíveis ou facilmente sintetizados por métodos conheci- dos por alguém versado na técnica podem ser empregados nesta etapa me- diada por paládio para fornecer compostos adicionais desta invenção. Esquema 11
<formula>formula see original document page 116</formula>
Os aminoácidos quirais úteis para a síntese de compostos de imidazol desta invenção são ou comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por qualquer de diversos métodos conhecidos na técnica. Por exemplo, como mostrado no Esquema 12, derivados de dideidroaminoácido de acordo com a Fórmula 12c podem ser reduzidos para fornecer os (S)- aminoácidos protegidos de acordo com a Fórmula 12d por hidrogenação na presença de um catalisador quiral tal como (S,S)-EtDuPhosRh(l) utilizando um procedimento modificado de Burk (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 8518). Os derivados de Dideidroaminoácido de acordo com a Fórmula 12c podem ser preparados por meio de diversos métodos, tal como por exemplo, um acoplamento Heck entre um iodeto, brometo ou tosilato de arila, de acordo com a Fórmula 12a e éster benzílico de Boc-dideidroalanina, utilizando um procedimento modificado de Carlstróm, e outro, (Synthesis, 1989, 414). Al- ternativamente, os dideidroaminoácidos protegidos de acordo com a Fórmu- la 12c podem ser preparados por condensação do tipo Horner-Emmons de um aldeído de acordo com a Fórmula 12b Boc-metil-2- (dimetilfosfono)glicinato, usando modificações de procedimentos de literatura (Wang, e outro, Tetrahedron, 2002, 58, 3101). Aminoácidos protegidos de acordo com a Fórmula 12d podem também ser preparados por alquilação de 2-(difenjlmetilenoamino)acetato de metila com um benzilbrometo apropria- damente substituído na presença de um catalisador de cinconidínio quiral em um solvente adequado, tal como cloreto de metileno, usando um proce- dimento similar àquele descrito por O'Donnell, e outro, (Tetrahedron, 1999, 55, 6347), seguido por preparação acídica branda e reproteção da funciona- lidade de amino com um grupo Boc de acordo com métodos conhecidos por alguém versado na técnica. Substituição de brometos ou iodetos de heteroa- rila para 12a, aldeídos de heteroarila ou alquila para 12b, e heteroarilalquila ou alquilbrometos para 12c no Esquema 12 induziria aos aminoácidos qui- rais adicionais úteis para a síntese de compostos de imidazol desta inven- ção. Por exemplo, carbaldeídos de pirazol opcionalmente substituídos po- dem ser utilizados em lugar de benzaldeídos 12b para fornecer compostos desta invenção em que R11 é um grupo de pirazolilmetila opcionalmente substituída.
Esquema 12
<formula>formula see original document page 117</formula>
Métodos para a síntese de uma grande variedade de compostos de piridona e piridina substituída úteis como materiais de partida para a pre- paração de compostos da presente invenção são bem conhecidos na técnica e têm sido extensivamente revistos. (Para exemplos de métodos úteis para a preparação de materiais de partida de piridina e piridona, veja: Krohnke, F. Synthesis, 1976, 1.; Piridine e Its Derivatives. In The Chemistry of Heterocí- clico Compounds, Abramovitch, R.A., Ed.; John Wiley e Sons: Nova lorque, 1974; Vol 14; Supplemental 1-4.; Comprehensive Heterocíclico Chemistry, Vol. 2, Boulton, A.J. e McKillop, A, Eds. Pergamon Press, Nova lorque, 1984, pp 165-524; Comprehensive Heterocíclico Chemistry, Vol. 5, McKiIIop, A, Ed. Pergamon Press, Nova lorque, 1996, pp 1-300).
Os compostos de piridina representativos desta invenção podem ser preparados como mostrado no Esquema 13. O acoplamento Suzuki en- tre uma piridina apropriadamente funcionalizada, tal como 13a e uma arila apropriadamente substituída ou ácido heteroarilborônico ou éster 13b na presença de uma base tal como carbonato de potássio anidroso em um sol- vene tal como metanol ou THF utilizando um catalisador tal como PXPd2 fornece o composto de biarila. Usando uma modificação do procedimento descrito por Schlosser (Schlosser, M. e Cottet, F. Eur. J. Org. Chem., 2002, 24, 4181-4184), o derivado de 2-cloropiridina é tratado com brometo de tri- metilsilila em propionitrila em temperatura elevada em um microondas para fornecer o derivado de 2-bromopiridina 13c. A troca de metal-halogênio com n-butil lítio e resfriamento do ânion intermediásrio com uma fonte de formila adequada tal como 1-formil piperidina ou DMF fornece o aldeído 13d. Utili- zando uma modificação do procedimento descrito por Hart (Hart, D.J. e ou- tro, J. Org. Chem., 1983, 48(3), 289-294), a geração in situ de N- trimetilsililaldiminas de 13d e fc>/s(trimetilsilil)amida de lítio, seguido pela adi- ção de reagentes de Grignard ou alquil lítio fornece após preparação aquosa a amina primária 13e. O acoplamento entre 13e e 1b ou 1d, de acordo com o Esquema 1, fornece 13f. Alternadamente, o acoplamento entre 13e e 3b, de acordo com o Esquema 3, fornece 13g. Alternadamente, o acoplamento de amida entre 13e e 5a, 6b, 6c, ou 6d empregando reagentes de acopla- mento adequados, tais como EDCI, HOBt, e base gera 13h, 13i, e 13n. (pa- ra os reagentes de acoplamento alternativo veja: Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetra- hedron, 2004, 60, 2447). Os derivados de N-óxido de piridina 13j-m e 13o podem ser preparados por oxidação de 13f-i e 13n com um oxidante ade- quado tal como ácido m-cloroperbenzóico em clorofórmio. Outra manipula- ção de grupos funcionais em A, R3, e R4 usando métodos conhecidos por alguém versado na técnica de síntese orgânica fornecerá compostos adicio- nais da invenção.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 119</formula>
Alternadamente, a porção R3 pode ser introduzida por meio de uma estratégia de acoplamento Suzuki posterior na síntese como mostrado no Esquema 14. O composto 14c pode ser preparado em três etapas de a- cordo com um procedimento modificado descrito por Negi (Negi, S. e outro, Synthesis, 1996, 991). A adição de reagentes de Grignard ou lítio a um éster adequadamente substituído ou amida Weinreb 14a produz a cetona 14b. A condensação de 14b com hidrocloreto de hidroxilamina gera a oxima que pode ser reduzida para a amina primária 14c com pó de zinco e TFA. A pro- teção de Boc de 14c fornece 14d. O acoplamento Suzuki entre 4- cloropiridina 14d e uma arila apropriadamente substituída ou ácido borônico de heteroarila ou éster 13b na presença de uma base tal como carbonato de césio anidroso, fluoreto de potássio, ou fosfato de potássio em um solvente, tal como dioxano, dimetilsulfóxido, ou dimetilformamida, usando um catalisa- dor tal como tetracis(trifenilfosfina)paládio(0), tris(dibenzilidenoacetono) dipaládio(0) e tetrafluoroborato de tri-f-butilfosfônio ou complexo de Pd(dppf)2Cl2*CH2Cl2 fornece o composto de biarila. A desproteção de Boc com TFA fornece 13e. O acoplamento entre 13e e 1b ou 1d, de acordo com o Esquema 1, fornece 13f. Altemadamente1 acoplamento entre 13e e 3b, de acordo com o Esquema 3, fornece 13g. Alternadamente, o acoplamento de amida entre 13e e 5a, 6b, 6c, ou 6d empregando reagentes de acoplamento adequados, tais como EDCI, HOBt, e base gera 13h, 13i, e 13n. (para rea- gentes de acoplasmento alternativo veja: Han1 S-Y; Kim1 Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447). Os derivados de N-óxido de piridina 13j-m e 13o podem ser preparados por oxidação de 13f-i e 13n com um oxidante adequado tal co- mo ácido m-cloroperbenzóico em clorofórmio. Além disso a manipulação de grupos funcionais em A1 R3, e R4 utilizando métodos conhecidos por alguém versado na técnica de síntese orgânica fornecerá compostos adicionais da invenção. Esquema 14
<formula>formula see original document page 121</formula>
Em casos onde ácidos borônicos adequadamente substituídos não são comercialmente disponíveis, uma modificação a este método pode ser adotada em que um haleto de arila é submetido a um acoplamento me- diado por paládio com uma espécie de diboro tal como diboro de bis(pinacolato) para fornecer o correspondente intermediário de 4,4,5,5- tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano utilizando o método de Ishiyama, T. e outro, (J. Org. Chem. 1995, 60(23), 7508-7510). Alternadamente, este mesmo in- termediário pode ser preparado por reação do haleto intermediário com o correspondente dialcoxihidroborano como descrito por Murata e outro, (J. Org. Chem. 1997, 62(19), 6458-6459). Os intermediários de pinacolatode boro podem ser utilizados em lugar de ácidos borônicos para acoplamento aos haletos ou triflatos de arila/heteroarila ou o intermediário de pinacolato de boro pode ser convertido nos ácidos borônicos. Alternadamente, os cor- respondentes ácidos borônicos podem ser preparados por permuta de me- tal-halogênio do haleto de arila/heteroarila, saciamento com um reagente de trialcoxiborato, e preparação aquosa para fornecer os ácidos borônicos (Mi- yaura, N.; Suzuki, A. Chem. Review, 1995, 95, 2457).
É também realizado que o escopo de síntese intermediária pode ser também estendida fora do uso da metodologia Suzuki, uma vez que os haletos ou triflatos de arila precursores descritos acima são também precur- sores para metodologias de acoplamento cruzado do tipo Stille, Negishi, Hi- yama, e Kumada (Tsuji, J. Transition Metal Reagents e Catalysts: Innovati- ons in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 2000; Tsuji, J. Paladium Rea- gents e Catalysts: Innovations in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1996)
Os compostos de piridona representativos desta invenção po- dem ser preparados como mostrado no Esquema 15. O composto 15d pode ser preparado em duas etapas de acordo com um procedimento modificado descrito por Resmini (Resmini, M. e outro, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847). Um éster de amino adequadamente substituído 15a pode ser convertido no correspondente β-cetofosfonato 15b por tratamento com dime- tilmetilfosfonato de dimetilmetil lítio. Reação Horner-Wadsworth-Emmons de 15b e um aldeído adequadamente substituído 15c na presença de base tal como carbonato de potássio em um solvente tal como etanol ou tetraidrofu- rano fornece a cetona α,β-insaturada 15d. Condensação de 15d com cloreto de 1-(etoxicarbonilmetil)-piridínio ou cloreto de
1-(carbamoilmetil)-piridínio na presença de acetato de amônio em um sol- vente tal como etanol ou ácido acético glacial gera a piridona 15e. A despro- teção de Boc com TFA fornece 15f. O acoplamento entre 15f e 1b ou 1d, de acordo com o Esquema 1, dá-se 15g. Alternadamente, o acoplamento entre 15f e 3b, de acordo com o Esquema 3, fornece 15h. Alternadamente, o aco- plamento de amida entre 15f e 5a, 6b, 6c, ou 6d empregando reagentes dé acoplamento adequados, tais como EDCI, HOBt, e base gera 15i, 15j, ou 15k. (para reagentes de acoplamento alternativos veja: Han, S-Y; Kim, Y-A. Tetrahedron, 2004, 60, 2447). Outra manipulação de grupos funcionais em A e R3 utilizando métodos conhecidos por alguém versado na técnica de sínte- se orgânica fornecerá compostos adicionais da invenção.
Esquema 15
<formula>formula see original document page 123</formula>
Deve ser reconhecido que etapas de desproteção adicionais e outras manipulações de grupo funcional de compostos obtidos por meio dos Esquemas 1-15 acima utilizando métodos conhecidos na técnica então for- nece compostos adicionais desta invenção.
O composto da presente invenção aqui descrito pode ter cen- trais) assimétrico(s). Por exemplo, o átomo de carbono quiral na Fórmula (I) como indicado abaixo, existe como configuração S ou R.
<formula>formula see original document page 124</formula>
Por exemplo, porém não limitado nesse particular, em compos- tos de acordo com a Fórmula (I), as seguintes duas configurações estereoi- soméricas são possíveis:
<formula>formula see original document page 124</formula>
Eles são coletivamente, bem como individualmente, considera- dos parte da invenção. Em uma modalidade estereoisomérica preferida a presente invenção provê uma configuração estereoisomérica de isômero-1 para a Fórmula (I) ou tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, ou forma de pró-fármaco dos mesmos.
Outros aspectos da invenção tornar-se-ão evidentes no curso das seguintes descrições de modalidades exemplares que são mencionadas para ilustração da invenção e não são pretendidas para serem limitantes desta.
Nos seguintes procedimentos experimentais, relações de solu- ção expressam uma ligação de volume, a menos que dé outro modo estabe- lecido. Deslocamentos químicos de RMN (δ) são reportados em partes por milhão (ppm).
Produtos foram analisados por HPLC analítica de fase reversa realizada em um sistema de HPLC Analítica Shimadzu executando o softwa- re DiscoveryVP empregando o Método A: coluna Fenomenex Luna C18 (4,6 χ 50 mm ou 4,6 χ 75 mm) eluiram a 4 mL/minuto com um gradiente de 2, 4 ou 8 minutos de 100% A a 100% B (A: 10% de metanol, 89,9% de água, 0,1% de TFA; Β: 10% de água, 89,9% de metanol, 0,1% de TFA, UV 220 nm), ou Método B: coluna C18 Fenomenex Luna (4,6 χ 50 mm) eluíram a 4 mUminuto com um gradiente de 4 minutos de 100% A a 100% B (A: 10% de acetonitrila, 89,9% de água, 0,1% de TFA; B: 10% de água, 89,9% de aceto- nitrila, 0,1% de TFA, UV 220 nm). Purificação de intermediários e produtos finais foi realizada por meio de cromatografia normal ou fase reversa. Cro- matografia de fase normal foi realizada em um Sistema ISCO CombiFlash™ utilizando cartuchos de S1O2 pré-embalados eluiu com gradientes de hexa- nos e acetato de étila ou cloreto de metileno e metanol. HPLC preparativa de fase reversa foi realizada usando um sistema de HPLG Preparativo Shimad- zu executando o software DiscoveryVP empregando o Método A: YMC Sun- fire 5 □m coluna C18 30x100 mm com um gradiente de 10 minutos a 40 mL/minutos de 100% A a 100% B (A: 10% de metanol, 89,9% de água, 0,1% de TFA; B: 10% de água, 89,9% de metanol, 0,1 % de TFA, UV 220 nm), Mé- todo B: Fenomenex AXIA Luna 5 μm coluna C18 30 χ 75 mm com um gradi- ente de 10 minutos a 40 mL/minuto de 100% A a 100% B (A: 10% de aceto- nitrila, 89,9% de água, 0,1% de TFA; B: 10% de água, 89,9% acetonitrila, 0,1% de TFA, UV 220 nm), Método C: Fenomenex Luna 5 μm coluna C18 30 χ 100 mm com um gradiente de 10 minutos a 40 mL/minuto de 100% A a 100% B (A: 10% acetonitrila, 89,9% de água, 0,1 % de TFA; B: 10% de água, 89,9% acetonitrila, 0,1% de TFA, UV 220 nm), ou Método D: Fenomenex Luna 5 μm coluna C18 30 χ 100 mm com um gradiene de 10 minutos a 40 mL/minuto de 100% A a 100% B (A: 10% de metanol, 89,9% de água, 0,1% de TFA; B: 10% de água, 89,9% de metanol, 0,1% de TFA, UV 220 nm). Al- ternativamente, HPLC preparativa de fase reversa foi realizada usando um Sistema de HPLC Preparativa Varian ProStar executando o software Star 6,2 Cromatography Workstation empregado o Método E: Dynamax 10 μm coluna C18 41,4 χ 250 mm com um gradiente de 30 minutos a 30 mL/minutos de 10%B a 100% B (A 98% de água, 2% acetonitrila, 0,05% de TFA; B: 98% acetonitrila, 2% de água, 0,05% de TFA, UV 254 nm). Croma- togramas de LCMS foram obtidos em um sistema de HPLC Shimadzu exe- cutando o software DiscoveryVP, acoplado com um espectrômetro de massa Waters ZQ executando o software MassLynx versão 3,5 utilizando as mes- mas colunas e condições como utilizado para analítico descrito acima.
Exemplos
Exemplo 1
N-((S)-1-(4-(3-amino-1H-indazol-6-il)-5-cloro-1H-imidazol-2-il)-2-feniletil)- 3-fenilpropanamida
1A: Ácido 4-ciano-3-fluorobenzóico: ácido 4-bromo-3- fluorobenzóico (7,5 g, 0,034 mol), Zn(CN)2 (4,0 g, 0,034 mol) e Pd(PPh3)4
(3,95 g, 0,0034 mol) foram adicionados juntamente com 60 mL de DMF (desgaseificado). A mistura foi aquecida a 90°C sob N2 durante 3 horas. Ela foi resfriada para a temperatura ambiente e filtrada para remover os sais i- norgânicos insolúveis (descartados). O filtrado foi diluído com água e extraí- do com EtOAc. A mistura de EtOAc foi lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, e concentrada para produzir 4,5 g do produto desejado com 90% de pureza. Este material foi usado na etapa seguinte sem outra purifi- cação. 1H-RMN (500 MHz, d4-MeOH) δ 7,82 (m, 1H), 7,90 (m, 3H), 7,56 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1 H).
1B: 4-(2-Bromoacetil)-2-fluorobenzonitrilo: 1A (4,0 g de mate- rial puro a 90%, 0,02 mol) foi dissolvido em CH2CI2 (50 mL). A ele foi adicio- nado gota a gota cloreto de oxalila durante 15 minutos (2,3 mL, 0,026 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida aquecida ao refluxo durante 1 hora sob N2. O solvente foi removido, e o re- síduo foi redissolvido em CH3CN (50 mL). Esta solução foi resfriada para -15 °C, e a ela foi adicionado (trimetilsilil)diazometano (11,5 mL de 2,OM em he- xano) gota a gota durante 20 minutos. A mistura resultante foi agitada a -15 °C durante 1 hora sob N2. A uma mistura foi adicionado gota a gota uma so- lução de HBr em HOAc (4,25 mL de 33% em peso) durante 20 minutos, e a mistura reacional foi agitada a -15°C durante 20 minutos. O solvente foi re- movido, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água, salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado para 3,2 g do produto desejado. MS: 240,1, 242,1, (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 2,42 (s, 2H), 7,76- 7,85 (m, 3H). 1C: (S)-1-(4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-feniletilcarbamato de terc-butila: 1B (3,2 g 0,013 mol), L-Boc-fenilalanina (3,5 g, 0,013 mol), e CS2CO3 (2,6 g, 0,008 mol) foram adicionados juntamente com DMF (20 mL).
A mistura foi agitada a 15°C durante 1 hora sob N2. Ela foi diluída com 100 mL de EtOAc, lavada com água, salmoura, secada sobre MgSO4, concen- trada, e purificada por cromatografia instantânea ( 120 g χ 2 sílica, 10-55% de EtOAc em hexano) para fornecer 3,5 g do éster desejado. LC/MS: 425,3. Este material foi então combinado com acetato de amônio (12 g) e suspenso em xilenos (100 mL). A mistura foi aquecida sob N2 a 150°C durante 2,5 horas em um frasco equipado com uma armadilha Dean-Stark. Os xilenos foram removidos. O resíduo foi dissolvido em EtOAc1 e lavado com água e salmoura. Ele foi secado sobre MgSO4, concentrado, e purificado por croma- tografia instantânea ( 120 g χ 2 sílica, 15-70% de EtOAc em hexano) para fornecer 2,2 g do imidazol desejado. MS: 407 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,39 (s, 9H), 3,30 (m, 2 H), 4,86 (d, J = 6,59 Hz, 1 H), 5,32 (d, J = 7,47 Hz, 1 H), 7,14-7,24 (m, 6 H), 7,53-7,61 (m, 3H).
1 D: (S)-1 -(5-cloro-4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1 H-imidazol-2-il)-2- feniletilcarbamato terc-butila: 1C (2,2 g, 5,4 mmols) e N-clorossucinimida (0,80 g, 6,7 mmols) foram adicionados juntamente com CH3CN (100 mL). A mistura foi aquecida ao refluxo durante 7 horas sob N2. O solvente foi remo- vido, e o resíduo foi dissolvido em EtOAc. Ele foi lavado com água, NaHC03 aquoso, e salmoura, secado sobre MgSO4, e concentrado para fornecer 2,4 g de espuma. MS: 441,3, (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,27 (s, 9H), 3,23 (m, 2 H), 4,89 (m, 1 H), 5,46 (d, J =7,03 Hz, 1 H), 7,07 (d, J= 6,15 Hz, 2 H), 7,25-7,26 (m, 5H), 7,54 (m, 1 H).
1E: 4-(2-((S)-1 -amino-2-feniletil)-5-cloro-1 H-imidazol-4-il)-2- fluorobenzonitrilo: 1D (0,20 g, 0,45 mmol) foi agitado com CH2CI2 (6 mL) e TFA (1,5 mL) sob N2 durante 0,5 hora. Os solventes foram removidos. O re- síduo foi secado sob vácuo para fornecer 0,26 g do sal de bis-TFA. MS: 340,94, (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, d4-MeOH) δ 3,33 (m, 2 H), 4,56 (dd, J = 8,57, 6,37 Hz, 1 H), 7,12 (d, J= 6,59 Hz, 2 H), 7,25-7,30 (m, 3H), 7,67 (m, 2 H), 7,81 (m, 1 H). 1F. Exemplo 1: A uma solução de THF (2 mL) de 1E (0,09 g, 0,26 mmol) e ácido (E)-3-(3-clorofenil)acrílico (0,04 g, 0,26 mmol) foram adicionados rea- gente de BOP (0,12 g, 0,26 mmol) e trietilamina (0,3 mL). A mistura reacio- nal foi agitada èm temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfri- ada com NaOH (1N, 50 mL) e os orgânicos foram extraídos com acetato de etila (2 χ 50 mL), secados (MgSO4) e evaporados para um óleo que foi usa- do diretamente na etapa seguinte. O óleo foi dissolvido em n-butanol (2 mL) e transferido para dentro de um frasco de microondas. A esta mistura foi adi- cionado hidrazina (0,1 mL) e o frasco foi capeado. A mistura foi irradiada em um forno de microondas a 150 0C durante 15 minutos, resfriada e purificada diretamente por HPLC de fase reversa prep. (acetonitrila:água: 0,05% de TFA). Frações puras foram coletadas e Iiofilizadas em um pó incolor (0,02 g). LCMS m/z 485,32 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,91 (d, J = 8,0Hz, 1H), 7,67 (s, 1 H), 7,42 (d, 1 H), 7,27 (m, 5H), 7,17 (m, 2 H), 7,01 (m, 2 H), 6,91 (m, 1 H), 5,75(t. 1 H), 3,60 (t, 2 H), 3,20 (m, 2 H), 2,29 (t, 2 H).
Exemplo 2
(E)-N-((S)-1 -(4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2- feniletil)-3-(3-clorofenil)acrilamida
2A. (E)-N-((S)-1-(5-cloro-4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1 H-imidazol-2-il)-2- feniletil)-3-(3-clorofenil)acrilamida: A uma solução de THF (10 mL) de 1E 1 (0,07 g, 0,2 mmol) e ácido (E)-3-(3-clorofenil)acrílico (0,036 g, 0,2 mmol) foi adicionado reagente de BOP (0,91 g, 0,2 mmol) e trietilamina (0,3 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada com NaOH (1N, 50 mL) e os orgânicos foram extraídos com acetato de etila (2 χ 50 mL), secados (MgSO4) e evaporados para um óleo (0,13 g). LCMS m/z 505,22 (M+H)+, 527,20 (M+Na). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,80 (bd, 1 H), 7,45 (m, 3H), 7,29-7,15 (m, 14H), 6,35 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 5,45 (m, 1 H), 3,30 (m, 2 H).
2B. Exemplo 2: 2A (0,07 g), foi dissolvido em n-butanol (2 mL) e transferido para dentro de um frasco de microondas. A esta mistura foi adicionado hi- drazina (0,1 mL) e o frasco foi capeado. A mistura foi irradiada em um forno de microondas a 150 °C durante 15 minutos, resfriada, e purificada por H- PLC de fase reversa preparativa (acetonitrila:água: 0,05% de TFA). Frações puras foram coletadas e Iiofilizadas em um pó incolor (0,02 g). LCMS m/z 517,35 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400MHz) δ: 7,80 (m, 1 H), 7,75-7,00 (m, 12 H), 6,50 (dm, 1 H), 5,30 (m, 1 H), 3,20 (m, 2 H).
Exemplo 3
N-((S)-1-(4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-feniletil)- 3-(3-metoxifenil)propanamida
3A. N-((S)-1 -(5-cloro-4-(4-ciano-3-fluorofenil)-1 H-imidazol-2-il)-2- feniletil)-3-(3-metoxifenil)propanamida: A uma solução de THF (5 mL) de 1E (0,2 g, 0,59 mmol) e ácido 3-(3-metoxifenil)propanóico (0,10 g, 0,58 mmol) foram adicionados reagente de BOP (0,26 g, 0,58 mmol) e trietilamina (0,5 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, resfriada com água (100 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL), lavada com salmoura (50 mL), secada (MgSO^ e evaporada para um óleo amarelo-claro (0,135 g). LCMS m/z 503,25 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3, 400MHz) δ: 7,42 (m, 3H), 7,21-6,95 (m, 7H), 6,63-6,54 (m, 3H), 5,28 (m, 1 H), 3,61 (s, 3H), 3,20-3,01 (m, 2 H), 2,72 (t, 2 H), 2,41 (t, 2 H). 3B. Exemplo 3: O produto bruto de 3A (0,05 g) foi tratado com hidrazina (0,1 mL) em n-butanol (2 mL), irradiado em um forno microondas como des- crito previamente e purificado por meio de HPLC de fase reversa (acetonitri- la:água: 0,05% de TFA) e Iiofilizado para fornecer o produto desejado como um sólido incolor. (0,05 g). Pureza de HPLC >95%. LCMS m/z 515,37 (M+H)+. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7,86 (d, J= 7,8Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,42 (ss, J= 1,5 & 7,9Hz, 1 H), 7,17-6,99 (m, 6 H), 6,60 (m, 3H), 5,10 (t, 1 H), 3,60 (s, 3H), 3,15-3,02 (m, 2 H), 2,25 (t, 2 H), 2,40 (t, 2 H).
Exemplo 4
N-((S)-1-(4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-feniletil)- 3-m-tolilpropanamida
Exemplo 4 foi preparado de um modo similar como descrito acima para E- xemplo 3. LCMS m/z 499,37 (M+H)+. 1H-RMN (DMSO-d6, 400ΜΗζ)δ:
8,48(d, J = 8,5Hz, 1 H), 7,88(d, J = 6,4Hz, 1 H), 7,62(s, 1 H), 7,39(d, J = 7,9Hz, 1 H), 7,25-6,92(m, 8H), 5,21 (m, 1 H), 3,20(m, 1 H), 3,05(m, 1 H), 2,70(t, 2 Η), 2,40(t, 2 Η), 2,23(s, 3H).
Exemplo 5
N-((S)-1 -(4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-feniletil)- 3-(3-clorofenil)propanamida
Exemplo 5 foi preparado de um modo similar descrito previamente para E- xemplo 3. Sólido incolor. Pureza de HPLC >95%. LCMS m/z 519,33 (M+H)+; 543,34 (M+Na)+. 1H-RMN (DMSO-d6, 400MHz) δ: 7,87(dd, J= 1,5 & 9,5Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,42 (dd, J = 2,5 & 9,5Hz, 1 H), 7,17-6,95 (m, 9H), 5,07 (t, 1 H), 3,10 (m, 2 H), 2,73 (t, 2 H), 2,40 (t, 2 H).
Exemplos 6-12 na tabela 1 foram preparados de um modo de biblioteca pa- ralela de 1E (-40 mg) em THF anidroso (2 mL) e uma quantidade equivalen- te do ácido apropriado, reagente de BOP e trietilamina (0,4 mL). As reações foram agitadas a ta durante a noite. Preparação seguida por tratamento de hidrazina e purificação como descrita nos exemplos anteriores forneceu os compostos alvos.
Exemplo 6
N(S)-I -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(2,4-difluoro-fenil)-propionamida
Exemplo 7
N(S)-I -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- 1 etil}-3-(2-metóxi-fenil)-propionamida
Exemplo 8
N(S)-I -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(2-cloro-fenil)-propionamida
Exemplo 9
N-{( S)-1 -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(3-bromo-fenil)-propionamida
Exemplo 10
N-{( S)-1 -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(2-flúor-fenil)-propionamida
Exemplo 11
N(S)-I -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(2,5-dicloro-fenil)-propionamida
Exemplo 12
AH(S)-I -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(2-bromo-fenil)-propionamida
Exemplo 13
N-((S)-1 -(4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-feniletil)- 2-(3-clorofeniltio)acetamida
Exemplo 13 foi preparado por acoplamento (BOP reagente/TEA, THF) de ácido 2-(3-clorofeniltio)acético comercialmente disponível e 1E seguido por tratamento com hidrazina em um microondas como descrito para Exemplo 2. O produto desejado foi obtido como um sólido incolor seguindo purificação por meio de cromatografia de fase reversa e liofilização. LCMS m/z 537,34 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400MHz) δ: 7,84 (d, J = 7,9Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,38 (dd, J = 1,4 & 8Hz, 1 H), 7,21 (m, 1 H), 7,11 - 7,04 (m, 8H), 5,08 (t, 1 H), 3,68 (s, 2 H), 3,18-3,02 (m, 2 H).
Exemplo 14
N-((S)-1 -(4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-feniletil)- 2-(3-clorofenilsulfonil)acetamida
Exemplo 14 foi obtido por tratamento de Exemplo 13 com mCPBA (2,5 eq) em diclorometano. Purificação por HPLC de fase reversa seguida por liofili- zação das frações puras forneceu o produto desejado como um sólido inco- lor. LCMS m/z 569,28 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400MHz) δ: 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,79 (t, 1 H),7,72 (s, 2 H), 7,69-7,62 (m, 2 H), 7,24-7,14 (m, 7H), 5,09 (t, 1 H), 4,22(s, 2 H), 3,25-3,09 (m, 2 H).
Exemplo 15
N-((S)-1-(4-(3-amlno-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-feniletil)- 2-(3-clorofenoxi)acetamida
Exemplo 15 foi preparado de ácido 2-(3-clorofenoxi)acético e 1E seguindo os procedimentos descritos sob Exemplo 2 para fornecer Exemplo 15 como um sólido incolor. LCMS m/z 521,38 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400MHz) δ: 8,00 (dd, J= 0,7 & 9,3Hz, 1 H), 7,74 (bs, 1 H), 7,55 (dd, J= 1,3 & 8,6 Hz, 1 H), 7,31 - 7,17 (m, 6 H), 7,40 - 7,00 (m, 2 H), 6,91 - 6,86 (dm, J= 0,3 & 8,5Hz, 1 Η), 5,40 (t, J = 8,3hz, 1 Η), 4,60 - 4,50 (q, (AB)., 2 Η), 3,28 - 3,20 (m, 2 Η).
Exemplo 16
1 -(3-clorobenzil)-3-((S)-1 -(4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H- imidazol-2-il)-2-feniletil)uréia
A uma solução de THF (3 mL) da base livre de IE (0,075 g, 0,22 mmol) foram adicionados p-nitrofenilcloroformiato (0,044 g, 0,22 mmol) e 3- clorofenilbenzilamina (0,031 g, 0,22 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, resfriada com água (50 mL) e ex- traída com acetato de etila (2 χ 25 mL), secada (MgSO4) e evaporada para um óleo amarelo. LCMS m/z 508,31 (M+H)+. O óleo foi redissolvido em me- tanol (2 mL) e a esta solução foi adicionada hidrazina (0,5 mL). A mistura reacional foi transferida para dentro de um frasco de microondas e irradiada em um forno de microondas a 150°C durante 0,15 hora. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC de fase reversa (acetonitrila:água:0,05% de TFA) para fornecer, após liofilização, Exemplo 16 como um sólido incolor. LCMS m/z 520,03 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400MHz) δ: 7,86 - 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,63 (bs, 1 H), 7,40 - 7,38 (dd, J= 0,7 & 10,1 Hz, 1 H), 7,27- 7,10 (m, 9H), 5,07 (t, 1 H), 4,31-4,24 (q (AB), 2 H), 3,20 - 2,14 (m, 2 H).
Exemplos 17-31 na tabela 1 abaixo foram preparados em paralelo utilizando um procedimento similar como descrito para Exemplo 16.
Exemplo 17
1 -{(S)-1 -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(2,5-dicloro-benzil)-uréia.
Exemplo 18
1-{(S)-1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(3,5-dicloro-benzil)-uréia.
Exemplo 19
1 -{(S)-1 -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(3-metil-benzil)-uréia.
Exemplo 20
1 -{(S)-1 -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- 132
etil}-3-piridin-4-ilmetil-uréia.
Exemplo 21
(S)-N-(1 -(4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-feniletil)- 2-(3-clorofenil)hidrazinacarboxamida.
Exemplo 22
1-{(S)-1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(5-cloro-2-metil-benzil)-uréia.
Exemplo 23
1 -{(S)-1 -[4-(3-Am i no-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(5-cloro-2-flúor-benzil)-uréia.
Exemplo 24
1 -{(S)-1 -[4-(3-Am i no-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(3-cloro-2-flúor-benzil)-uréia.
Exemplo 25
1 -{(S)-1 -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(3-cloro-2,6-difluoro-benzil)-uréia.
Exemplo 26
1 -{(S)-1 -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(3-cloro-4-metil-benzil)-uréia.
Exemplo 27
1 -{(S)-1 -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(6-cloro-2-flúor-3-metil-benzil)-uréia.
Exemplo 28
1-{(S)-1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(2,6-difluoro-3-metil-benzil)-uréia
Exemplo 29
1 -{(S)-1 [4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(2-cloro-6-flúor-3-metil-benzil)-uréia
Exemplo 30
1 -{(S)-1 -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(5-cloro-2-metóxi-benzil)-uréia
Exemplo 31 1-{(S)-1-[4-(3-Amíno-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1H-imidazol-2-il]-2-fenil- eti l}-3-(2,3-d ic loro-6-η itro-benzil)-uréia
Exemplo 32
(E)-N-((S)-1-(4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1H-imidazol-2-il)-2- feniletil)-3-(tiofen-3-il)acrilamida
A uma solução de THF (10 mL) de 1E (0,045 g, 0,13 mmol) fo- ram adicionados reagente de BOP (0,058 g, 0,13 mmol), ácido (E)-3-(tiofen- 3-il)acrílico (0,02 g, 0,13 mmol) e trietilamina (0,2 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi resfriada com NaOH (1N, 50 mL) e os orgânicos foram extraídos com acetato de etila (2 χ 25 mL), secados (MgSO4) e evaporados para um produto oleoso aco- plado bruto (0,07 g). O produto foi dissolvido em n-butanol (2 mL) e transfe- rido para dentro de um frasco de microondas. A esta mistura foi adicionada hidrazina (0,1 mL) e o frasco tampado. A mistura foi irradiada em um forno de microondas a 150°C durante 0,15 minuto, resfriada e purificada direta- mente por meio de HPLC de fase reversa preparativa. Frações puras foram coletadas e Iiofilizadas em um pó incolor (0,02 g). LCMS m/z 489,03 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400MHz) δ: 7,73 (d, J = 9Hz, 1 H), 7,70 (m, 1 H), 7,57 (bs, 1 H), 7,68-7,45 (bd, J= 15Hz, 1 H), 7,60 (m, 1 H), 7,36 (d, 1 H), 7,30-7,15 (m, 7H), 6,50-6,46 (d, J= 15Hz, 1 H), 5,30 (t, 1 H), 3,20 (m, 2 H). 1 Exemplo 33
1-{(S)-1-[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(3-aminometil-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 33 foi preparado de 3-(aminometil)-benzilcarbamato de terc-butila comercialmente disponível seguindo o procedimento delineado para Exem- plo 16. 1H-RMN (CD3OD, 400MHz) δ: 7,92 (d, J= 8,5Hz, 1 H), 7,69 (bs, 1 H), 7,50 (bs, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,39 (t, 1 H), 7,31-7,12 (m, 8H), 5,10(t, 1 H), 4,31 (d, 2 H), 4,07 (s, 2 H), 3,18 (m, 2 H). LCMS m/z 515,3 (M+H)+.
Exemplo 34
1-(6-amino-2,3-dicloro-benzil)-3-{(S)-1-[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5- cloro-1H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-uréia, sal de ácido trifluoroacético Exemplo 34 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para E- xemplo 16 de cloridrato de (2,3-dicloro-6-nitrofenil)metanamina comercial- mente disponível. O grupo nitro foi reduzido com cloreto de estanho seguido por conversão para o aminoindazol e purificação como descrito previamente para Exemplo 16. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,96 (d, J = 8,8z, 1 H), 7,69 (s, 1 H), 7,51 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,31 (d, J= 8,8Hz, 1 H), 7,21 - 7,09 (m, 5H), 6,87 (d, J= 8,8Hz, 1 H), 5,06 (t, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,20 (m, 2 H). LCMS m/z 569,2 (M+H)+.
Exemplo 35
(S)-1 -(1 -(4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1H-imidazol-2-il)-2-feniletil)- 3-(5-cloro-2-(trifluorometil)benzil)uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 35 foi preparado de (5-cloro-2-(trifluorometil)fenil)metanamina co- mercialmente disponível de acordo com o procedimento descrito previamen- te para Exemplo 16. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,91 (d, J= 8,7Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,65 (d, J= 8,3Hz, 1 H), 7,50-7,40 (m, 3H), 7,31-7,10 (m, 5H), 5,11 (t, 1 H), 4,53 (q, 2 H), 3,21 (m, 2 H). LCMS m/z 588,1 (M+H)+.
Exemplo 36
3-(3-{(S)-1 -[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-ureidometil)-benzamida, sal de ácido trifluoroacético Exemplo 36 foi preparado de 3-(aminometil)benzamida comercialmente dis- ponível de acordo com o procedimento descrito para Exemplo 16. 1H-RMN (CDCI3/ CD3OD, 400 MHz) δ: 7,71 (d, J= 8,2 Hz, 3H), 7,51 (s, 1 H), 7,33 (s, 5H), 7,26-7,15 (m, 3H), 7,14 (d, J= 7,8Hz, 1 H), 5,12 (t, J=TJWz, 1 H), 4,40 (q(AB), 2 H), 3,20 (m, 2 H). LCMS m/z 529,2 (M+H)+.
Exemplo 37
1 -{(S)-1 -[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(2-aminometil-5-cloro-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 37 foi preparado de 2-(aminometil)-4-clorobenzil-carbamato-3- (aminometil)benzamida de terc-butila (Morissette, M.M. e outros Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14, 4161-4164) de acordo com o procedimento des- crito para Exemplo 16, seguido por remoção do grupo de proteção Boc com TFA em cloreto de metileno. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,93 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,68 (s, 1 H), 7,46 (dd, J= 1,3 , 8,6 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,33 (s, 2 Η), 7,24 - 7,10 (m, 5Η), 5,07 (t, J = 7,6 Hz, 1 Η), 4,33 - 4,13 (m, 4Η), 3,20 (m, 2 Η). LCMS m/z 549,12 (Μ+Η)+. Exemplo 38
1-(2-amino-5-cloro-benzil)-3-{(S)-1-[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro- 1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 38 foi preparado de 2-(aminometil)-4-cloroanilina de acordo com o procedimento descrito para Exemplo 16. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,40 (d, J= 8,4Hz, 1 H), 7,21-7,05 (m, 7H), 6,93 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 4,98 (t, 1 H), 4,10 (q, 2 H), 3,15 (m, 2 H). LCMS m/z 535,08 (M+H)+.
Exemplo 39
1-{(S)-1-[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(5-cloro-2-pirazol-1-il-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 39 foi preparado de (5-cloro-2-(1 H-pirazol-1-il)fenil)-metanamina (preparado de acordo com um procedimento similar de Young, Μ. B. e ou- tros J. Med. Chem. 2004, 47, 2995) de acordo com o procedimento descrito para Exemplo 16. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,89 (m, 2 H), 7,75 (d, J = 1,7Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,48 (d, J= 2,2z, 1 H), 7,44-7,16 (m, 8H), 6,53 (m, 1H), 5,09 (t, 1 H), 4,17 (q, 2 H), 3,20 (m, 2 H). LCMS m/z 586,09 (M+H)+.
Exemplo 40
1-{(S)-1-[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(5-cloro-2-etóxi-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético 40A. (5-cloro-2-metoxifenil)metanamina: 40A foi preparado pela redução de LAH/THF de 2-etóxi-5-clorobenzonitrilo. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,24(m, 1 H), 7,19 (d, J= 2,6 & 8,6 Hz, 1 H), 6,79 (d, J= 8,7Hz, 1 H), 4,04 (t, 2H), 3,82 (s, 2 H), 2,02 (bs, 2 H), 1,45 (t, 3H). LCMS m/z 186,2 (M+H)+. 40B. Exemplo 40 foi preparado de 40A de acordo com o procedimento des- crito para Exemplo 16. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,98 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,53 (d, J= 8,7Hz, 1 H), 7,33 - 7,15 (m, 7H), 6,90 (d, J = 7,4Hz, 1 H), 5,12 (t, 1 H), 4,82 (s, 2 H), 4,11 (m, 2 H), 3,20 (d, 2 H), 1,48 (t, 3H). LCMS m/z 564,73 (M+H)+.
Exemplo 41 1 -{(S)-1 -[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(2-benzilóxi-5-cloro-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético 41 A. (2-(benziloxi)-5-clorofenil)metanamina: 41A foi preparado pelo des- locamento aromático nucleofílico de 2-flúor-5-clorobenzonitrilo com benzilál- cool seguido por redução da nitrila com LAH em THF anidroso. A reação foi resfriada com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL), se- cada (MgSO4) e purificada por meio de cromatografia de coluna por sílica- gel (hexano:acetato de etila 1:1) para fornecer o produto como um sólido incolor. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,47 (d, J = 2,5Hz, 1 H), 7,38-7,19 (m, 6 H), 6,88 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 5,14 (s, 2 H). LCMS m/z 244,04 (M+H)+.
41B. Exemplo 41 foi preparado de 41A de acordo com o procedimento des- crito para
Exemplo 16. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,83 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,57(s, 1 H), 7,38-7,32(m, 3H), 7,26-7,04(m, 10H), 6,87(d, J= 8,4Hz, 1 H), 5,06 (s, H), 4,99 (t, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,20 (m, 2 H). LCMS m/z 626,74 (M+H)+. Exemplo 42
1-{(S)-1-[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(5-cloro-2-metilsulfanil-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético 42A. (5-cloro-2-(metiltio)fenil)metanamina: 42A foi preparado pelo deslo- camento aromático nucleofílico de 2-flúor-5-clorobenzonitrilo com tiometóxi- do de sódio seguido por redução do nitrilo com LAH em THF anidroso. A reação foi resfriada com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (2 χ 50 mL), secada (MgSO4) e concentrada para um óleo amarelo. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,45 (s, 1 H), 7,35-7,12 (m, 2 H), 4,86 (s, 1 H), 3,83 (s, 1 H), 2,50 (s,3H). LCMS m/z 188,47 (M+H)+.
42B. Exemplo 42 foi preparado de 42A de acordo com o procedimento des- crito para Exemplo 16. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,79 (d, = 8,6 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,34 (dd, J= 8,6 & 1,2 Hz, 1 H), 7,17 - 7,05 (m, 8H), 5,00 (t, 1 H), 4,24 (q, 2 H), 3,11 (m, 2 H), 2,35 (s, 3H). LCMS m/z 566,62 (M+H)+.
Exemplo 43
2-metóxi-etil éster de ácido {4-[2-((S)-1-{3-[2-(ferobutoxicarbonilamino- metil)-5-cloro-benzil]-ureído}-2-fenil-etil)-5-cloro-1 H-imidazol-4-il]-fenil}- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
43A. 2-metóxi-etil éster de ácido {4-[2-((S)-1-amino-2-fenil-etil)-5-cloro- 1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico, bis-sai de ácido trifluoroacético: 43A foi preparado pelos procedimentos análogos a 89A, 89B, 89C, 89F, 89G, e 89H iniciando de Boc-Phe em lugar de 84C.
43B. Exemplo 43 foi preparado de acordo com o procedimento para forma- ção de uréia descrito para Exemplo 16 de 2-(aminometil)-4- clorobenzilcarbamato de terc-butila e 43A de acordo com o procedimento descrito para Exemplo 16. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,32-7,20 (m, 8H), 7,18-7,10 (m, 4H), 7,00 (bs, 1 H), 6,20 (bs, 1 H), 5,41 m (1 H), 4,35 (m, 2 H), 4,19 (bd, J = 7,4Hz, 4H), 3,67 (m, 2 H), 3,43 (s, 3H), 3,31-3,12 (m, 2 H). LCMS m/z 711,12 (M+H)+.
Exemplo 44
2-metóxi-etil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-[3-(2-aminometil-5-cloro-benzil)- ureído]-fenil-etil-5-cloro-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, bis-sai de ácido trifluoroacético
Remoção do grupo de proteção Boc de Exemplo 43 com TFA seguida por purificação por HPLC de fase reversa (acetonitrila/água/0,05 TFA) e liofilização forneceu Exemplo 44 como um sólido incolor. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,44 - 7,40 (s, 4H), 7,31 (s, 1 H), 7,24 (d, J = 1,1 Hz, 2 H), 7,17 - 7,05 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,4Hz, 2 H), 4,93 (t, 1 H), 4,20 (m, 4H), 4,10 (m, 2 H), 3,58 (m, 2 H), 3,30 (s, 3H), 3,10 (m, 2 H). LCMS m/z 611,11 (M+H)+.
Exemplo 45
2-metóxi-etil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2- tetrazol-1 -il-benzil)-ureído]-2-fenil-etil}-1 H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 45 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para E- xemplo 16 de (5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)fenil)metanamina (Young, Μ. B. e outros J. Med. Chem. 2004, 47, 2995) e 43A. Purificação por HPLC de fase reversa e liofilização forneceu Exemplo 45 como um sólido incolor. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 9,36 (s, 1 H), 7,47 - 7,34 (m,7H), 7,18-7,03 (m, 5H), 4,95 (t, 1 Η), 4,20 (m, 2 Η), 4,09 (q, 2 Η), 3,57 (m, 2 Η), 3,10 (m, 2 Η). LCMS m/z 650,17 (Μ+Η)+.
Exemplo 46
2-metóxi-etil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2- metilsulfanil-benzil)-ureído]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 46 foi preparado de (5-cloro-2-(metiltio)fenil)metanamina de acordo com o procedimento descrito para Exemplo 45.1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,59 (s, 4Η), 7,55-7,17 (m, 8H), 5,11 (t, 1 H), 4,32 (m, 2 H), 3,71 (m, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 2,50 (s, 3H). LCMS m/z 628,07 (M+H)+.
Exemplo 47
1-{(S)-1 -[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 47 foi preparado de (5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)fenil)metanamina de acordo com o procedimento descrito para Exemplo 16. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 9,36 (s, 1 H), 8,04 (d, J= 8,4Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,49-7,33 (m, 3H), 7,20-7,03 (m, 5H), 6,80 (d, J= 8Hz, 1 H), 4,95 (t, 1 H), 4,05 (q, 2 H), 3,20 (m, 2 H). LCMS m/z 588,12 (M+H)+.
Exemplo 48
1 -{(S)-1 -[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(5-cloro-2-etilsulfanil-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético Exemplo 48 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para E- xemplo 16 de (5-cloro-2-(etiltio)fenil)metanamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,77 (d, J= 8,9Hz, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,33 (d, J= 11,4Hz, 1 H), 7,25 (d, J= 8,3Hz, 1 H), 7,18-7,05 (m, 7H), 6,10 (s, 1 H), 4,98 (t, 1 H), 4,26 (q, 2 H), 3,09 (m, 2 H), 2,83 (q, 2 H), 1,17 (t, 3H). LCMS m/z 580,3 (M+H)\
Exemplo 49
1 -{(S)-1 -[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(5-cloro-2-propilsulfanil-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 49 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para E- xemplo 16 de (5-cloro-2-(propiltio)fenil)metanamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,83 (d, J= 8,4Hz, 1 H), 7,58 (s, 1 H), 7,39 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1 Η), 7,19-7,06 (m, 7H), 6,01 (s, 1 Η), 4,98 (t, 1 Η), 4,26 (s, 2 Η), 3,11 (m, 2 Η), 2,80 (t, 2 Η), 1,54 (m, 2 Η), 0,91 (t, 3H). LCMS m/z 594,3 (M+H )+.
Exemplo 50
1-{(S)-1-[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(3-flúor-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 50 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para E- xemplo 16 de 3-fluorobenzilamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,20 - 7,06 (m, 6 H), 6,93 - 6,82 (m,3H), 4,99 (t, 1 H), 4,20 (q, 2 H), 3,09 (m, 2 H). LCMS m/z 504,2 (M+H )+.
Exemplo 51
1-{(S)-1-[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(2,5-difluoro-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 51 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para E- xemplo 16 com 3,5-fluorobenzilamina facilmente acessível com 1E e p- nitrofenil-cloroformiato. Tratamento com hidrazina em metanol a 150°C se- guido por tratamento com TFA e purificação por meio de HPLC de fase re- versa (acetonitrila/água e 0,05% de TFA), liofilização da fração pura forne- ceu Exemplo 51 como um sólido incolor. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,84 (d, J= 8,9z, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,39 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,17-7,05 (m, 5H), 7,00-6,85 (m, 3H), 6,00 (s, 1 H), 4,98 (t, 1 H), 4,22 (q, 2 H), 3,09 (m, 2 H). LCMS m/z 522,3 (M+H )+.
Exemplo 52
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-benzil)- ureído]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido tri- fluoroacético
52A. metil éster de ácido {4-[2-((S)-1-ferobutoxicarbonilamino-2-fenil- etil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico: A uma mistura de 82D (4,66g, 0,017 mol) e L-Boc-Phe-OH (3,78g, 0,14 mol) em DMF (350 mL) a 0°C foi adicionado em porções CS2CO3 (10,2g, 0,31 mol). Após adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob N2 durante 3 horas. Em seguida a mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite®. O filtrado foi concen- trado e secado sob vácuo para fornecer o ceto éster bruto que foi dissolvido em tolueno (250 mL), e a esta solução foi adicionado NH4OAC (1,65g, 0,21 mol). A mistura resultante foi agitada ao refluxo sob N2 durante a noite. A mistura foi resfriada para ta, lavada com água, salmoura e secada sobre Na2SO4 anidroso. Purificação por cromatografia sobre sílica-gel (5% a 50 % de EtOAc/hexano, gradiente) produziu 52A como um sólido marrom-claro. LCMS m/z 437,0 (M+H)+.
52B. metil éstèr de ácido {4-[2-((S)-1-amino-2-fenil-etil)-5-cloro-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico, bis-sal de ácido trifluoroacético: A uma solução de 52A (436 mg, 1,0 mmol) em CHCI3 (60 mL) foi adicionado NCS (134 mg, 1,0 mmol). A mistura foi agitada a 60 °C sob N2 durante 3 horas.
Em seguida a mistura foi resfriada para ta, lavada com água, 1N de HCI, salmoura e secada sobre Na2SO4 anidroso. Purificação em TLC preparativa (40% de EtOAc/hexano) produziu o produto desejado como um sólido mar- rom-claro. LCMS m/z 471,4 (M+H)+. Este intermediário foi desprotegido com TFA em DCM para fornecer 52B. LCMS m/z 371,2 (M+H)+.
52C. Exemplo 52 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para formação de uréia em Exemplo 16 pelo acoplamento de (5-cloro-2-(1 H- tetrazol-1-il)fenil)metanamina (preparado de acordo com um procedimento similar de Young, Μ. B. e outros J. of Med. Chem. 2004, 47, 2995), com 52B e p-nitrofenil-cloroformiato, Purificação por HPLC de fase reversa e liofiliza- ção forneceu Exemplo 52 como um sólido incolor. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 9,39 (s, 1 H), 7,49-7,37 (m, 4H), 7,18-7,03 (m, 7H), 4,92 (t, 1 H), 4,05 (q(AB), 2 H), 3,65 (s, 3H), 3,19 (d, 2 H). LCMS m/z 606,15 (M+H )+.
Exemplo 53
1 -[6-(5-cloro-2-{(S)-1 -[3-(5-cloro-2-tetrazol-1 -il-benzil)-ureído]-2-fenil- etil}-1 H-imidazol-4-il)-1 H-indazol-3-il]-3-(5-cloro-2-pentazol-1 -il-benzil)- uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 53 foi preparado de acordo com o procedimento para formação de uréia descrito para Exemplo 16 utilizando excesso de (5-cloro-2-(1 H- tetrazol-1-il)fenil)metanamina e (S)-6-(2-(1-amino-2-feniletil)-5-cloro-1 H- imidazol-4-il)-1H-indazol-3-amina. Purificação por HPLC de fase reversa e liofilização do produto de bisuréia como um sólido incolor. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 9,51 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 7,71 (t, 2 H), 7,51-7,30 (m, 6 H), 7,21-7,05 (m, 5H), 4,99 (t, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 4,07 (q(AB), 2 H), 3,20 (m, 2 H). LCMS m/z 823,19 (M+H )+.
Exemplo 54
1 -{(S)-1 -[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(5-cloro-2-[1,2,4]triazol-1 -il-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 54 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para E- xemplo 16 de (5-cloro-2-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)fenil)metanamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 8,66 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,59 (m, 1 H), 7,42 (m, 2 H), 7,22-7,04 (m, 7H), 4,97 (t, 1 H), 4,08 (q, 1 H), 3,20 (m, 2 H). LCMS m/z 587,2 (M+H )+.
Exemplo 55
2-metóxi-etil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2- metanosulfonil-benzil)-ureído]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 55 foi preparado pela oxidação de Exemplo 46 com mCPBA em diclorometano. Purificação por HPLC de fase reversa e liofilização forneceu Exemplo 55 como um sólido incolor. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,53-7,48 (m, 6 H), 7,29-7,11 (m, 5H), 5,06 (t, 1 H), 4,62 (q(AB), 2 H), 4,28 (m, 2 H), 3,64 (m, 2 H), 3,38 (s, 3H), 3,20 (d, 2 H), 3,16 (s, 3H). LCMS m/z 660,14 (M+H)+.
Exemplo 56
metil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-[3-(2-benzilsulfanil-5-cloro-benzil)- ureído]-2-fenil-etil}-5-cloro-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de á- cido trifluoroacético
Exemplo 56 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para E- xemplo 16 de (2-(benziltio)-5-clorofenil)metanamina e 52B. Purificação por HPLC de fase reversa e liofilização forneceu Exemplo 56 como um sólido incolor. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,52 (m, 5H), 7,30-7,15 (m, 12 H), 5,08 (t, 1 H), 4,24 (q(AB), 2 H), 4,06 (S, 2 H), 3,74 (s, 3H), 3,20 (m, 2 H). LCMS m/z 660,16 (Μ+Η )+.
Exemplo 57
2-metóxi-etil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2- metanosulfonilamino-benzil)-ureído]-2-fenil-etil}-1 H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 57 foi preparado de cloridrato de N-(2-(aminometil)-4- clorofenil)metanosulfonamida e 43A de acordo com o procedimento descrito para Exemplo 16. Purificação por HPLC de fase reversa e liofilização forne- ceu Exemplo 57 como um sólido incolor. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,44 (bs, 4H), 7,30 (d, J = 8,5Hz, 1 H), 7,23-7,03 (m, 7H), 5,00 (t, 1 H), 4,23-4,17 (m, 4H), 3,57-3,54 (m, 2 H), 3,30 (s, 3H), 3,10 (d, J = 7,7Hz, 2 H), 2,82 (s, 3H). LCMS m/z 675,2 (M+H)+.
Exemplo 58
1-{(S)-1-[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(2-benzílsulfanil-5-cloro-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 58 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para E- xemplo 16 de (2-(benziltio)-5-clorofenil)metanamina. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,81 (d, J= 9,3Hz, 1 H), 7,56 (s, 1 H), 7,36 (dd, J= 2,3 & 10,3Hz, 1 H), 7,21 -7,04 (m, 13H), 5,01 (t, 1 H), 4,29 (q(AB), 2 H), 3,97 (s, 2 H), 3,10 (m, 2 H). LCMS m/z 642,4 (M+H )+.
Exemplo 59
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-tiofen-3-ilmetil)- ureído]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido tri- fluoroacético
59A. (5-cloro-tiofen-3-il)-metanol: Complexo de borano-tetraidrofurano (2,306 mL, 2,306 mmols) foi aplicado por seringa em uma solução de THF (4 mL) de ácido 5-clorotiofeno-3-carboxílico (250 mg, 1,538 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi resfriada com HCI (0,5N, 10 mL) e permitida agitar em tempera- tura ambiente durante 1 hora. Ela foi também resfriada com água (20 mL). Os orgânicos foram extraídos com EtOAc (2 χ 20 mL), lavados com NaOH (1N, 20 mL) e salmoura (2x15 mL), secados (Na2S04), filtrados e evapora- dos até um produto bruto, que foi purificada por cromatografia em sílica-gel (EtOAc-Hex: 0-50% de gradiente de EtOAc 15 minutos) produzindo 59A (188 mg) como um óleo. LCMS m/z 130,8 (M-H20+H)+. 1H-RMN (CD3OD1 400 MHz) δ: 4,49 (s, 2 H), 6,94 (d, J= 1,76 Hz, 1 H), 7,09 (s, 1 H). 59B. 4-bromometil-2-cloro-tiofeno: PBrç (0,140 mL, 1,487 mmol) foi apli- cado por seringa em uma solução clara de 59A (170 mg, 1,144 mmol) em DCM (5 mL). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente du- rante 15 minutos. A mistura foi resfriada com água (15 mL), e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Os orgânicos foram extraídos com DCM (2x10 mL), secados (Na2S04), filtrados e concentrados para um óleo incolor (224 mg) que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 4,48 (s, 2 H), 7,02 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H).
59C. 4-azidometil-2-cloro-tiofeno: 59B (220 mg, 1,040 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL). Azida de sódio (0,366 mL, 10,40 mmols) foi adicionada a esta solução. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente du- rante 16 horas. A mistura foi resfriada com água (30 mL), e os orgânicos fo- ram extraídos com EtOAc (25 mL), lavados com salmoura, secados (Na2S04), filtrados e concentrados para um óleo incolor (168 mg) que foi usado diretamente na etapa seguinte. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 4,28 (s, 2 H), 6,98 (d, J=4,83 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H).
59D. 5-cloro-(tiofen-3-il)-metilamina: 10% de paládio sobre carbono foram adicionados a uma solução de 59C (80 mg, 0,415 mmol) em MeOH (5 mL).
A mistura resultante foi agitada sob um balão de hidrogênio durante 40 minu- tos. O catalisador foi removido por filtração através de Celite®. O filtrado foi concentrado para um óleo incolor. O óleo foi dissolvido em HCI (0,5N, 7 mL), e lavado com EtOAc (10 mL). A camada aquosa foi basificada com NaOH (1N) e extraída com EtOAc (3x10 mL). Os extratos combinados foram lava- dos com salmoura, secados (Na2S04), filtrados e concentrados para um óleo incolor (32 mg) que foi usado diretamente na etapa seguinte. LCMS m/z 148,0 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,70 (s, 2 H), 6,97 (s, 1 H), 7,05 (s, 1 H).
59E. Exemplo 59 foi preparado de acordo com o procedimento para forma- ção de uréia descrito para Exemplo 16 pelo acoplamento de 59D com 52B. Purificação por meio de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água e 0,05% de TFA), e liofilização da fração pura forneceram Exemplo 59 como um sólido incolor. LCMS m/z 544,2 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 3,12 - 3,22 (m, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,15 (q, J=13,18 Hz, 2 H), 5,08 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 7,15 (d, J=6,59 Hz, 2 H), 7,24 (m, 3 H), 7,52 (s, 4H).
Exemplo 60
metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-2-fenil-1-(3-tiofen-3-ilmetil-ureido)- etil]-1H-imidazól-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 60 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para for- mação de uréia em Exemplo 16 de tiofen-3-ilmetanamina e 52B. Purificação por meio de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água e 0,05% de TFA), liofili- zação da fração pura forneceram Exemplo 60 como um sólido incolor. LCMS m/z 510,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3/ CD3OD, 400 MHz) δ: 3,09 (d, J=7,91 Hz, 2 H), 3,72 (s, 3 H), 4,15 - 4,25 (m, 2 H), 5,02 (t, J= 7,91 Hz, 1 H), 6,85 (d, J= 5,27 Hz, 1 H), 6,93 (s, 1 H), 7,04 (d, J=6,59 Hz, 2 H), 7,12 - 7,20 (m, 4 H), 7,33 - 7,44 (m, 4 H).
Exemplo 61
metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-(3-1H-imidazol-4-il- propionilamino)-2-fenil-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 61 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para 3A de ácido 3-(1 H-imidazol-4-il)propanóico comercialmente disponível e 52B. Purificação por meio de HPLC de fase reversa (acetonitrila/água e 0,05% de TFA), liofilização da fração pura forneceram Exemplo 61 como um sólido incolor. LCMS m/z 493,2 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 2,54 - 2,65 (m, 2 H), 2,94 (d, J=5,27 Hz, 2 H), 3,08 - 3,12 (m, 1 H), 3,20-3,28 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 5,17-5,21 (m, 1 H), 7,14 - 7,27 (m, 6 H), 7,49 - 7,56 (m, 4 H), 8,74 (s, 1 H).
Exemplo 62
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
62A. metil éster de ácido (E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrílico: A uma suspensão resfriada (0 °C) de NaH (0,262 g, 6,56 mmols) em THF (27,3 mL) foi adicionado gota a gota 2-(dimetoxifosforil)-acetato de metila (1,150 mL, 7,10 mmols). A suspensão branca espessa resultante foi diluída com mais THF (15 mL) para facilitar a mistura, em seguida deixada aquecer para ta e agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos. Em seguida,uma solução azul ligeiramente turva de 5-cloro-2-tetrazol-1-il-benzaldeído (1,14 g, 5,46 mmols), preparada de acordo com uma modificação do procedimento descrita por Howard (J. Med. Chem., 2006, 49, 1346), em THF (8 mL) foi adicionada. A suspensão amarelo/verde foi agitada vigorosamente. Após 30 minutos, a reação foi vertida em cloreto de amônio saturado gelado e extraí- da com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura, secadas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer um sólido verde/azul pesando 1,76 g. O sólido foi dissolvido em EtOAc e filtrado através de um tampão de sílica-gel, eluindo com EtOAc. O filtrado verde foi concentrado para fornecer um sólido esverdeado pesando 1,36 g. Recristali- zação de EtOAc forneceu um sólido não totalmente branco pesando 0,476 g.
Mais produto foi obtido por concentração do filtrado de recristalização, adi- cionando metanol, sonicando, e coletando o produto sólido por filtração. Um total de 0,829 g (57%) de 62A foi obtido. LCMS m/z 265,1 (M+H)+; 287,2 (M+Na)+ 1H-RMN (CDCI3, 500 MHz) δ: 8,80 (s, 1 H), 7,78 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,42 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J= 16,0 Hz, 1 H), 6,45 (d, J= 16,0 Hz1 1 H), 3,78 (s, 3H).
62B. ácido (E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acn1ico: A uma suspensão branca de 62A (0,140 g, 0,529 mmol) em MeOH (3,0 mL) foi adicionado 1,0 M de hidróxido de sódio (1,587 ml, 1,587 mmol). A suspensão resultante foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A sus- pensão amarela foi neutralizada com 1,0 N de HCI (1,60 mL), e concentrada para fornecer um sólido bege. O sólido foi dividido entre 1,0 N de HCI e E- tOAc, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer 0,137
g (100%) de 62B como um sólido branco. LCMS m/z 251,1 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSOd6) δ: 12,72 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1
H), 7,77 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 6,70 (d, J= 16,0 Hz, 1H).
Alternativamente, 62B pode ser preparado como segue. A uma suspensão gelada (0-5°C) de 4-cloro-2-iodoanilina (10,0 g, 39,5 mmols) e azida de sódio (7,95 g, 122 mmols) em ortoformiato de trimetila (13,08 mL, 118 mmols) foi adicionado ácido acético (150 mL). A solução ligeiramente marrom-clara resultante foi agitada vigorosamente a 0-5°C durante 30 minu- tos e em seguida aquecida para ta. Um precipitado bege formado em tempo prolongado e em seguida redissolvido para fornecer uma solução marrom clara. Após 22 horas, água (400 mL) foi adicionada e a suspensão foi agita- da vigorosamente durante 1 hora. O sólido foi coletado por filtração, enxa- guado com água, secado por ar, e secado sob vácuo para fornecer 11,16 g (92%) de 1-(4-cloro-2-iodo-fenil)-1H-tetrazol como um sólido bege. LCMS m/z 307,0. (M+H)V Um vaso de tubo selado secado por chama contendo este intermediário (0,250 g, 0,816 mmol) e acetato de paládio (0,018 g, 0,082 mmol) foi purgado com argônio durante diversos minutos. Em seguida acetonitrila desgaseificado (3,26 mL) foi adicionado seguido pela adição de acrilato de etila (0,133 mL, 1,224 mmol) e trietilamina (0,171 mL, 1,224 mmol). O vaso foi selado e a solução marrom laranja foi aquecida para 85°C para fornecer uma suspensão marrom. Após 21 horas, a reação foi inter- rompida e resfriada para ta. A reação foi filtrada através de uma microfibra de vidro de 0,45 mícron (GMF), enxaguando com acetonitrila, e o filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo marrom. Cromatografia instantânea forneceu 0,098 g (43%) de etil éster de ácido (E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acrílico como um sólido amarelo-claro. LCMS m/z 279,1 (M+H)+ e 281 (M+2+H)+. Saponificação como descrito acima forneceu 62B. 62C. Exemplo 62: A um frasconate contendo 62B (0,030 g, 0,120 mmol), a base livre de 52B (0,044 g, 0,120 mmol), EDC (0,029 g, 0,150 mmol), e HOBt (0,023 g, 0,150 mmol) foi adicionado DMF (0,399 mL) e base de Hunig (0,042 mL, 0,239 mmol). A solução amarela-clara resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 6 horas. A reação foi diluída com água para fornecer uma suspensão e em seguida extraída com EtOAc (2 x). As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com 1,0 N de HCI, NaHCOs satu- rado, salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. Purifica- ção por HPLC de fase reversa preparativa (MeOH:água:0,1% de TFA) e Iiofi- lização forneceram Exemplo 62 (0,053 g, 62%) como um sólido não total- mente branco macio. LCMS m/z 603,1 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 9,50 (s, 1 H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1 H), 7,55 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,51-7,47 (m, 4H), 7,27-7,16 (m, 5H), 7,08 (d, J= 15,4 Hz, 1 H), 6,71 (d, J= 15,4 Hz, 1 H), 5,24 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3H), 3,30-3,20 (m, 2 H).
Exemplo 63
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- propionilamino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
63A. ácido 3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-propiônico: A uma suspensão de 62B (0,030 g, 0,120 mmol) em MeOH (5,0 mL) foi adicionado oxido de platina (0,005 g, 0,022 mmol). Hidrogênio de um balão foi borbulhado atra- vés da reação durante 1-2 minutos e em seguida a reação foi agitada vigo- rosamente sob uma atmosfera de hidrogênio. Mais quantidades de óxido de platina (0,010 g, 0,044 mmol) foram adicionadas durante o curso da reação. Após 27 horas, a reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo marrom. O resíduo foi dissolvido em MeOH, refiltrado, e o filtrado foi concentrado para fornecer 0,025 g (83%) de 63A como um resíduo inco- lor transparente. LCMS m/z 253,1 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 9,51 (s, 1 H), 7,63 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,43 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 2,72 (t, J= 7,5 Hz, 2 H), 2,55 (t, J= 7,5 Hz, 2 H).
Uma síntese alternativa de 63A é como segue. A uma solução ligeiramente verde clara de 62A (0,617 g, 2,331 mmols) em EtOAc (46,6 mL) foi adicionado óxido de platina (IV) (0,106 g, 0,466 mmol). Após uma série de inundações de vácuo, o vaso foi pressurizado com hidrogênio para 4,21 kg/cm2, e a suspensão foi agitada vigorosamente. Após 24 horas, a reação foi interrompida e a pressão foi liberada. A reação foi filtrada através de um tampão de Celite®/sílica-gel, eluindo com EtOAc1 para fornecer uma solução verde clara. Concentração forneceu um óleo preto esverdeado pesando 0,705 g. Cromatografia instantânea forneceu 0,572 g (92%) de metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-tetrazol-1 -il-fenil)-propiônico como um óleo viscoso incolor claro. LCMS m/z 267,1 (M+H)+. Saponificação de acordo com o procedimen- to para 62B forneceu 63A.
63B. Exemplo 63 foi preparado por acoplamento de 63A com a base livre de 52B de acordo com o procedimento descrito para 62C. LCMS m/z 605,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 9,43 (s, 1 H), 7,54-7,48 (m, 5H), 7,43 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,3 Hz1 1 H), 7,22-7,15 (m, 3H), 7,11 (d, J= 8,4 Hz1 2 H), 5,11 (t, J= 7,9 Hz, 1 H), 3,74 (s, 3H), 3,18 (dd, J= 13,6, 7,9 Hz, 1 H), 3,10 (dd, J= 13,6, 7,9 Hz, 1 H), 2,68-2,64 (m, 2 H), 2,47-2,43 (m, 2 H).
Exemplo 64
metil éster de ácido [4-(6-{1-[3-(5-metil-2-tetrazol-1-il-benzil)-ureído]-2- fenil-etil}-2-oxo-1,2-diidro-piridin-4-il)-fenil]-carbâmico 64A. terc-butil éster de ácido {1-[4-(4-Nitro-fenil)-6-oxo-1,6-diidro- piridin-2-il]-2-fenil-etil}-carbâmico: Uma suspensão de dimetil éster de á- cido ((S)-3-íerc-butoxicarbonilamino-2-oxo-4-fenil-butil)-fosfônico (1,114 g, 3 mmols, Resmini, M. e outros, Tetrahedron Asymmetry, 2004, 15, 1847.), 4- nitrobenzaldeído (0,453 g, 3 mmols) e carbonato de potássio (0,415 g, 3 mmols) em etanol (60 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmou- ra, e secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer 1,276 g de terc-butil éster de ácido [(E)-(S)-I-benzil-4-(4-nitro-fenil)-2-oxo-but-3-enil]- carbâmico como um sólido amarelo. Este sólido amarelo foi suspenso em etanol (30 mL), em seguida cloreto de 1-etoxicarbonilmètil-piridínio (0,605 g, 3 mmols) e acetato de amônio (4,63 g, 60 mmols) foram adicionados. A mis- tura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, en- tão aquecida a 80 0C durante 5 horas para produzir uma suspensão branca. A reação foi resfriada para ta e o sólido foi coletado por filtração, lavado com metanol, e secado em vácuo (50 0C) para fornecer 0,85 g (62%) de 64A co- mo um sólido branco. LCMS m/z 436,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO- D6) δ: 1,26 (s, 9 H), 2,76-2,82 (m, 1 H), 3,01-3,06 (m, 1 H), 4,68-4,74 (m, 1 H), 6,54-6,60 (m, 2 H), 7,18-7,29 (m, 5 H), 7,40 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 8,34 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 11,96 (s, 1 H).
64B. metil éster de ácido {4-[6-(1-Amino-2-fenil-etil)-2-oxo-1,2-diidro- piridin-4-il]-fenil}-carbâmico: A uma suspensão de 64A (0,956 g, 2,2 mmols) em MeOH (44 mL) foram adicionados pó de zinco (1,436 g, 22 mmols) e cloreto de amônio (0,235 g, 4,4 mmols). A mistura reacional foi agi- tada a 60°C durante 2 horas, filtrada, e o filtrado concentrado para fornecer a anilina. LC/MS m/z 406,3 (M+H)+. A anilina foi suspensa em diclorometano (10 mL), em seguida piridina (0,35 mL, 4,4 mmols) e cloroformiato de metila (0,25 mL, 3,3 mmols) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada em ta. Após 30 minutos, a reação foi diluída com diclorometano, lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para forne- cer um resíduo. A uma solução resfriada (0°C) do resíduo em MeOH (10 mL) foi adicionado 1 N de NaOH (2 mL). Após 30 minutos, a mistura reacio- nal foi resfriada com 1 N de HCI (2,4 mL) para fornecer uma suspensão. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água , e secado em vácuo (50 °C). O filtrado foi extraído com diclorometano. As camadas orgânicas combi- nadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentradas. Um total de 0,7 g de sólido foi obtido. LC/MS m/z 464,4 (M+H)+. Este sólido foi tratado com 50% de TFA/DCM (10 mL) em temperatura ambiente durante 1 hora e concentrado. Purificação por HPLC de fase reversa forneceu um sólido. O sólido foi dissolvido em 25% de /-PrOH/CHCl3, lavado com NaHC03 satura- do e salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado, e concentrado para fornecer 0,45 g (56%) de 64B. Os enantiômeros de 64B podem ser separados por HPLC quiral (Chiralcel OD). LC/MS m/z 364,3 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 3,22-3,31 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,52-4,55 (m, 1 H), 6,78-6,79 (m, 2 H), 7,17 (d, J= 7,2 Hz, 2 H), 7,25-7,32 (m, 3 H), 7,50-7,56 (m, 4 H). Enantiômero A: [α]ρ25 + 30,1 (c =1,19, MeOH). Enantiômero B: [«]d25-34,1 (c =1,07, MeOH).
64C. Exemplo 64 foi preparado por acoplamento de 64B (enantiômero A) e 168D de acordo com o procedimento para a formação de uréia descrita em Exemplo 16. LCMS m/z 579,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ:
2,20 (s, 3 H), 2,85 (dd, J = 9,9 Hz, 13,7 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J = 4,9 Hz, 13,7 Hz, 1 H), 3,68 (s, 3 H), 3,84-3,98 (m, 2 H), 4,75-4,81 (m, 1 H), 6,43-6,44 (m, 2 H), 6,64-6,60 (m, 2 H), 7,15-7,29 (m, 8 H), 7,34 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,56 (s, 4 H), 9,72 (s, 1 H), 9,87 (s, 1 H). Exemplo 65
(S)-1-(3-cloro-2-fluorobenzil)-3-(1-(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-2-feniletil)uréia, sal de ácido trifIuo- roacético
65A. (S)-2-(4-nitrofenil)-2-oxoetil 2-(ferobutoxicarbonilamino)-3- fenilpropanoato: A uma solução de N-Boc-(S)-fenilalanina (12,16 g, 47,5 mmols) em DMF (100 ml_) foram adicionados em temperatura ambiente car- bonato de potássio (6,60 g, 47,5 mmols) e 2-bromo-1-(4-nitrofenil)etanona (11,6 g, 47,5 mmols). A mistura foi permitida agitar em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 5 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com 1N de HCI e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e solvente foi removido para fornecer um sólido amarelo-claro. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 1,40 (s, 9 H), 3,12 (dd, J=14,06, 7,47 Hz, 1 H), 3,32 (dd, J=14,06, 5,71 Hz, 1 H), 4,73 (q, J= 7,03 Hz, 1 H), 5,01 (d, J=8,35 Hz, 1 H), 5,32 (d, J=I 6,26 Hz, 1 H), 5,48 (d, J=16,70 Hz, 1 H), 7,23 - 7,33 (m, 5 H), 8,07 (d, J= 8,79 Hz, 2 H), 8,33 (d, J=8,79 Hz, 2 H). LCMS: m/z 329,07 (M+H-Boc)+.
65B. 1-(4-(4-nitrofenil)-1H-imidazol-2-il)-2-feniletilcarbamato de (S)-terc- butila: A uma solução de 65A (21,6 g, 47,5 mmols) em m-xileno (250 ml_) foi adicionado acetato de amônio (18,3 g, 238 mmols). A reação foi permitida agitar em 140 0C durante 1 hora. A reação foi resfriada para ta e solvente foi 30 removido sob pressão reduzida. O resíduo foi apreendido em acetato de eti- la, que foi lavado com 1N de HCI, bicarbonato de sódio saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, ace- tato de etila/hexanos 0-50% de gradiente) para fornecer o produto puro. 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) 6: 1,41 (s, 9 H), 3,12 - 3,48 (m, 2 H), 4,91 (db, J=6,59 Hz, 1 H), 5,37 (d, ^7,47 Hz, 1 H), 7,04 - 7,37 (m, 5 H), 7,90 (d, J= 8,79 Hz, 2 H), 8,22 (d, J= 8,79 Hz, 2 H), 10,18 (sb, amplo, 1 H). LCMS: m/z 409,08 (M+H)+.
65C. 1-(5-cloro-4-(4-nitrofenil)-1 H-imidazol-2-il)-2-feniletilcarbamato de (S)-ferobutila: A uma solução de 65B (11,24 g, 27,5 mmols) em clorofórmio (400 mL) foi adicionado em temperatura ambiente NCS (3,68 g, 27,5 mmols). A reação foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 24 horas. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromato- grafia instantânea (sílica-gel, acetato de etila/hexanos 0-30% de gradiente) para fornecer 65C como um sólido amarelo-claro. 1H-BMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,36 (s, 9 H), 3,06 - 3,42 (m, 2 H), 4,94 (d, J= 7,03 Hz, 1 H), 5,48 (d, J= 5,27 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=6,59 Hz, 2 H), 7,18 - 7,34 (m, 3Ή), 7,50 (d, J=6,59 Hz, 2 H), 8,17 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 11,25 (s, 1 H). LCMS m/z 443,00 (M+H)+. 65D. 1-(4-(4-aminofenil)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-feniletilcarbamato de (S)-ferobutila: A uma solução desgaseificada de 65C (7,86 g, 17,8 mmols) em EtOH/MeOH/EtOAc (150 mL/100 mL/50 mL) foi adicionada uma suspen- são de Ni Raney (Aldrich 2400 suspensa em água, 3 mL). Hidrogênio foi su- prido por um balão de hidrogênio e a reação foi agitada em ta. Após cerca de 8 horas, a reação foi completada como mostrado por LCMS. A reação foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. O catalisador foi filtrado, e o sol- vente foi removido para fornecer 65D como um sólido marrom. LCMS m/z 413,04 (M+H)+.
65E. (S)-metil 3-(4-(2-(1 -(íerc-butoxicarbonilamino)-2-feniletil)-5-cloro- 1H-imidazol-4-il)fenilamino)-3-oxopropanoato: A uma solução de 65D (8,15 g, 19,74 mmols) em CH2CI2 (200 mL) foram adicionados TEA (4,13 ml, 29,6 mmols) e 3-cloro-3-oxopropanoato de metila (2,96 g, 21,71 mmols) a 0 °C. A mistura reacional foi agitada sob nitrogênio a 0°C durante 4 horas.
A mistura reacional foi diluída com CH2CI2, lavada com 1M de HCI (2 χ 50 mL), NaHCO3 saturado (1 χ 50 mL) e NaCl saturado (1 χ 50 mL). A fase or- gânica foi secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada para fornecer um sólido laranja claro (10,1 g, 100%). 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ: 1,35 (s, 9 H), 3,33 (s, amplo, 2 H), 3,52 (s, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 4,98 (amplo, 1 H), 7,08 - 7,30 (m, 5 H), 7,45 - 7,63 (m, 4 H), 9,40 (s, 1 H). LCMS m/z 513,06 (M+H)+. 65F. ácido (S)-3-(4-(2-(1-(terobutoxicarbonilamino)-2-feniletil)-5-cloro- 1H-imidazol-4-il)fenilamino)-3-oxopropanóico: A uma solução de 65E (10,1 g, 19,69 mmols) em MeOH (120 mL) e água (30 mL) foi adicionado carbonato de sódio (3,13 g, 29,5 mmols) em ta. A mistura reacional vermelha foi agitada sob nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistu- ra reacional foi neutralizada com 1M de HCI (60 mL) e adicionada à água (-1000 mL) para formar um precipitado branco, que foi coletado por filtração para fornecer 65F (8,11 g, 83%). LCMS m/z 499,02 (M+H)+. 65G. (S)-6-(2-(1-amino-2-feniletil)-5-cloro-1H-imidazol-4-il)-4-hidroxiqui- nolin-2(1 H)-ona: A um pó bem moído de 65F (2,60 g, 5,21 mmols) foi adi- cionado PPA (24,27 mL, 5,21 mmols) e a suspensão pegajosa foi agitada a 130°C durante 5 horas resultando em uma mistura reacional clara. A mistu- ra foi resfriada para ta e vertida cuidadosamente sobre 200 mL de gelo-água para formar um precipitado, que foi coletado por filtração para fornecer 65G (2,20 g). LCMS m/z 381,08 (M+H)+. 65H. (S)-6-(5-cloro-2-(1-isocianato-2-feniletil)-1 H-imidazol-4-il)-4-
• hidroxiquinolin-2(1 H)-ona: A uma solução de 65G (1,98 g, 5,21 mmols) em DMF (100 mL) foi adicionado carbonato de sódio (2,76 g, 26,1 mmols) e cloroformiato de 4-nitrofenila (1,26 g, 6,25 mmols) a 0 °C. A mistura reacio- nal foi agitada sob Nitrogênio a 0 0C durante 1,5 hora. Outra porção de cloro- formiato de 4-nitrofenila (1,26 g, 6,25 mmols) foi adicionada. Agitação foi continuada em temperatura ambiente durante 48 horas. A reação foi filtrada e filtrado foi diluído com acetato de etila, que foi lavada com 1M de HCI (2 x 50 mL) e NaCI saturado (1 x 50 mL). Solvente foi removido da fase orgânica. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea (sílica-gel, elu- indo com MeOH/CH2Cl2 0% a 20% para 20% gradiente). O solvente foi re- movido para fornecer um sólido branco. LCMS m/z 407,18 (M+H)+.
65I. Exemplo 65: A uma solução de (3-cloro-2-fluorofenil)metanamina (70 mg, 0,439 mmols) em DMF (1 ml) foram adicionados piridina (0,1 mL, 1,236 mmol) e 65H (40 mg, 0,098 mmol) em ta. A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio em temperatura ambiente durante 5 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC (CH3CN/H2O com 0,1% de TFA). O solvente foi remo- vido da fração desejada e o produto foi Iiofilizado para fornecer Exemplo 65 (43,8 mg, 65,5%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,20 (dd, J=7,69, 2,42 Hz, 2 H), 4,34 (dd, 2 H), 5,10 (t, J= 7,69 Hz1 1 H), 5,95 (s, 1 H), 7,07 (t, J= 7,69 Hz1 1 H), 7,13 - 7,18 (m, 3 H), 7,21 - 7,29 (m, 3 H), 7,31 - 7,35 (m, 1 H), 7,41 (d, J= 8,35 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,79, 2,20 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=1,76 Hz, 1 H). LCMS m/z 566,14 (M+H)+.
Exemplo 66
(S)-1 -(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-6-il)-1 H-imidazol-2- il)-2-feniletil)-3-(2-flúor-3-(trifluorometil)benzil)uréia, sal de ácido trifluo- roacético
Exemplo 66 foi preparado seguindo um procedimento similar aquele descri- to para Exemplo 65. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,22 (d, J=7,91 Hz, 2 H), 4,38 (dd, 2 H), 5,12 (t, J=7,69 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 7,13 - 7,31 (m, 6 H), 7,41 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,48 (t, J= 7,03 Hz, 1 H), 7,54 (t, J= 7,25 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J=8,57, 1,98 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=1,32 Hz, 1 H). LCMS m/z 600,26 (M+H)+.
Exemplo 67
1 -(5-Bromo-2-flúor-benzil)-3-{(S)-1 -[5-cloro-4-(4-hldróxi-2-oxo-1,2-diidro- quinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-uréia, sal de ácido trifluoroa- cético
Exemplo 67 foi preparado seguindo um procedimento similar aquele descri- to para Exemplo 65. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,21 (d, J=7,91 Hz1 2 H), 4,30 (dd, 2 H), 5,09 (t, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 7,00 (dd, J=9,67, 8,79 Hz1 í H), 7,15 - 7,23 (m, 3 H), 7,28 (m, 2 H), 7,36 - 7,43 (m, 3 H), 7,83 (dd, J= 8,57, 1,98 Hz, 1 H) 8,21 (d, J= 1,76 Hz1 1 H). LCMS m/z 612,09 (M+H)+.
Exemplo 68
(S)-1 -(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-6-il)-1 H-imidazol-2- il)-2-feniletil)-3-(3-metilfenetil)uréia, sal de ácido trifluoroacético Exemplo 68 foi preparado seguindo um procedimento similar aquele descri- to para Exemplo 65. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,27 (s, 3 H), 2,68 (t, J= 7,03 Hz1 2 H), 3,17 (d, J=7,47 Hz, 2 H), 3,25 - 3,36 (sobrepostos com pico de solvente, t, 2 H), 5,07 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 6,89 - 7,02 (m, 3 H), 7,08 - 7,31 (m, 6 H), 7,41 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,79, 2,20 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=1,76 Hz, 1 H). LCMS m/z 542,32 (M+H)+.
Exemplo 69
(S)-1 -(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-6-il)-1 H-imidazol-2- il)-2-feniletil)-3-(3-metoxibenzil)uréia, sal de ácido trifluoroacético Exemplo 69 foi preparado seguindo um procedimento similar aquele descri- to para Exemplo 65. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,21 (d, J=7,91 Hz, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 4,25 (dd, 2 H), 5,11 (t, J=7,69 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 6,75 - 6,80 (m, 3 H), 7,15 - 7,24 (m, 4 H), 7,25 - 7,28 (m, J= 7,03 Hz, 2 H), 7,41 (d, J=Q,79 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,79, 2,20 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=1,76 Hz, 1 H). LCMS m/z 544,24 (M+H)+.
Exemplo 70
(S)-1 -(6-cloro-2-flúor-3-metilbenzil)-3-(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-2-feniletil)uréia, sal de ácido trifluo- roacético
Exemplo 70 foi preparado seguindo um procedimento similar aquele descri- to para Exemplo 65. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,21 (s, 3 H), 3,17 (d, J=I,Al Hz, 2 H), 4,40 - 4,50 (m, 2 H), 5,06 (t, J= 7,69 Hz, 1 H),5,94 (s, 1 H) 7,11 - 7,15 (m, 4 H), 7,18 - 7,27 (m, 3 H), 7,40 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J=8,79, 2,20 Hz, 1 H), 8,20 (d, J= 2,20 Hz, 1 H). LCMS m/z 580,20 (M+H)+.
Exemplo 71
(S)-1 -(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-6-il)-1 H-imidazol-2- il)-2-feniletil)-3-(2-cloro-6-flúor-3-metilbenzil)uréia, sal de ácido trifluo- roacético
Exemplo 71 foi preparado seguindo um procedimento similar aquele descri- to para Exemplo 65. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,33 (s, 3 H), 3,17 (d, J=7,91 Hz, 2 H), 4,43 - 4,52 (m, 2 H), 5,06 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 6,97 (t, J=8,79 Hz, 1 H), 7,13 (d, J= 7,03 Hz, 2 H), 7,17 - 7,27 (m, 4 H), 7,40 (d, J=8,35 Hz, 1 Η), 7,81 (dd, J=8,79, 2,20 Hz1 1 Η), 8,20 (d, J=1,76 Hz, 1 H). LCMS m/z 580,21 (M+H)+.
Exemplo 72
2-(2-{(S)-1 -[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etilcarbamoil}-etil)-4-cloro-N-fenil-benzamida, sal de ácido trifluoroacético
72A. ácido 3-(5-cloro-2-fenilcarbamoil-fenil)-propiônico: 3-(5-cloro-2- (fenilcarbamoil)fenil)propanoato de etila (0,287 g, 0,865 mmol) e hidróxido de lítio (21 mg, 0,865 mmol) foram agitados em THF (10 mL) com água (0,5 ml_) durante 2 dias. A reação foi resfriada com água e lavada com EtOAc. A ca- mada aquosa foi acidificada com 1N de HCI e extraída com EtOAc (2 χ ), secada (MgSO4), e evaporada para fornecer 72A (0,21 g, quantitativa). LCMS m/z 304,3 (M+H)+.
72B. Exemplo 72 foi preparado de 72A e 1E seguindo o procedimento deli- neado para Exemplo 16. LCMS m/z 638,6 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 7,85 (d, J = 8,0Hz, 1 H), 7,57 (m, 3H), 7,43 (dd, J = 1,4 & 10,1 Hz, 1 H), 7,34 (d, J= 8,1 Hz, TH), 7,31-7,02 (m, 10H), 5,09 (t, 1 H), 3,2 (m, 2 H), 3,00 (t, 2 H), 2,55 (t, 2 H).
Exemplo 73
(S)-1-(5-cloro-2-fluorobenzil)-3-(1-(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-2-feniletil)uréia, sal de ácido trifluo- roacético
Exemplo 73 foi preparado seguindo um procedimento similar aquele descri- to para Exemplo 65. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,21 (d, J=7,47 Hz, 2 H), 4,30 (dd, 2 H), 5,09 (t, J=7,47 Hz, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 7,05 (t, J=9,01 Hz, 1 H), 7,16 (d, J=7,03 Hz, 2 H), 7,20 - 7,29 (m, 5 H), 7,41 (d, J=8,35 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,57, 1,98 Hz, 1 H), 8,22 (d, ^1,76 Hz, 1 H). LCMS m/z 566,21 (M+H)+.
Exemplo 74
(S)-I -(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetil)-3-(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-2-feniletil)uréia, sal de ácido trifluo- roacético Exemplo 74 foi preparado seguindo um procedimento similar aquele descri- to para Exemplo 65. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,21 (d, J=7,47 Hz, 2 H), 4,19 (dd, 2 H), 5,11 (t, J=7,47 Hz, 1 H), 5,89 (s, 2 H), 5,95 (s, 1 H), 6,65 - 6,72 (m, 3 H), 7,16 (d, J=7,03 Hz, 2 H), 7,20 - 7,30 (m, 3 H), 7,41 (d, J=8,35 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,57, 1,98 Hz, 1 H), 8,22 (d, J= 1,76 Hz, 1 H). LCMS m/z 558,27 (M+H)V Exemplo 75
(S)-1 -(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-6-il)-1 H-imidazol-2- il)-2-feniletil)-3-((5-clorotiofen-2-il)metil)uréia, sal de ácido trifluoroacé- tico
Exemplo 75 foi preparado seguindo um procedimento similar aquele descri- to para Exemplo 65. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,20 (d, J= 7,91 Hz, 2 H), 4,33 (dd, 2 H), 5,09 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 6,70 (d, J=3,95 Hz, 1 H), 6,73 - 6,76 (m, 1 H), 7,16 (d, J= 7,03 Hz, 2 H), 7,19 - 7,29 (m, 3 H), 7,41 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J=8,57, 1,98 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=I ,76 Hz, 1 H). LCMS m/z 554,31 (M+H)+.
Exemplo 76
(S)-1 -(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-3-metil-2-oxo-1,2-diidroquinolin-6-il)-1 H- imidazol-2-il)-2-feniletil)-3-(3-clorobenzil)uréia, sal de ácido trifluoroacé- tico
76A. 4-nitrofenil 3-clorobenzilcarbamato: A uma solução de (3- clorofenil)metanamina (600 mg, 4,24 mmols) em CH2CI2 (10 mL) foram adi- cionados piridina (0,377 mL, 4,66 mmols) e cloroformiato de 4-nitrofenila (854 mg, 4,24 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio a 0°C durante a noite. O sólido formado foi filtrado, e purificado por croma- tografia instantânea (sílica-gel, acetato de etila/hexano 0-20% gradiente). Remoção do solvente em pressão reduzida forneceu 76A (1235 mg, 95%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4,45 (d, J=6,15 Hz, 2 H), 5,53 (s, 1 H), 7,13 - 7,43 (m, 6 H), 8,25 (d, J=8,79 Hz, 2 H). LCMS 307,09 m/z (M+H)+.
76B. etil éster de ácido /V-{4-[2-((S)-1-ferobutoxicarbonilamino-2-fenil- etil)-5-cloro-1H-imidazol-4-il]-fenil}-2-metil-malonâmico: A uma solução de 65D (2,Og1 4,84 mmols) em DMF (20 mL) foram adicionados ácido 3- etóxi-2-metil-3-oxopropanóico (0,849 g, 5,81 mmols), DIEA (1,692 mL, 9,69 mmols) e BOP (2,57 g, 5,81 mmols) em ta. A mistura marrom-clara resultan- te foi agitada sob N2 em ta. durante 1,5 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com 1 ,ON de HCI (2 χ 20 mL), NaHCOs satura- do (1 χ 20 mL) e salmoura (1 χ 20mL). A fase orgânica foi secada sobre Mg- SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea de sílica-gel (acetato de etila/hexano). Remoção do solvente em pressão reduzida forneceu 76B (1,98 g, 76%) como um sólido castanho. LCMS m/z 541,07 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,24 - 1,34 (m, 12 H), 1,54 (dd, J=7,25, 1,54 Hz, 3 H), 3,21 (d, J= 7,03 Hz, 2 H), 3,51 (qd, J=7,32, 4,39 Hz, 1 H), 4,23 (qd, J= 7,10, 1,54 Hz, 2 H), 4,98 (d, J=4,83 Hz, 1 H), 5,83 (dd, J=7,25, 5,49 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=6,59 Hz, 2 H), 7,19 (ddd, J=19,11, 7,03, 6,81 Hz, 3 H), 7,40 (m, 4 H), 7,50 (dd, J=10,77, 8,57 Hz, 2 H), 7,76 (d, J=7,91, 1 H), 7,82 (d, J=8,35, 1 H), 8,95 (d, J= 3,52 Hz, 1 H).
76C. ácido N-{4-[2-((S)-1 -ferc-butoxicarbonilamino-2-fenil-etil)-5-cloro- 1H-imidazol-4-il]-fenil}-2-metil-malonâmico : A uma solução de 76B (1,98 g, 3,66 mmols) em MeOH e água foi adicionado carbonato de sódio (0,582 g, 5,49 mmols). A mistura reacional foi agitada sob N2 em temperatura ambien- te durante a noite. HCl (1,0 M, 15 mmols) foi adicionado para neutralizar a mistura para ligeiramente pH~4. Alguns precipitados formaram-se e foram extraídos com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura. O solvente foi removido para fornecer o produto ácido bruto, que foi secado e utilizado na próxima etapa. LCMS m/z 512,99 (M+H)+.
76D. 6-[2-((S)-1-amino-2-fenil-etil)-5-cloro-1H-imidazol-4-il]-4-hidróxi-3- metil-1H-quinolin-2-ona: A sólido 76C (1,878 g, 3,66 mmols) foi adicionado PPA (9,71 ml, 0,00 pmol). A mistura reacional foi agitada sob N2 a 120°C durante 3 horas, em seguida resfriada para ta. A mistura foi vertida em gelo- água (150 mL) e neutralizada com 50% de NaOH para pH ~5. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo pegajoso foi secado em vácuo para fornecer um sólido claro que foi usado na próxima etapa sem outra puri- ficação. LC-MS m/z 395,03 (M+H)+. 76Ε. Exemplo 76: A uma solução de 76D (50 mg, 0,127 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados piridina (0,053 mL, 0,652 mmol) e 76A (40 mg, 0,130 mmol) em ta. A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio a 60 0C durante 5 horas. A mistura reacional foi resfriada para ta e diretamente purificada por HPLC de fase reversa (CH3CN/H2O com 0,1% de TFA). O solvente foi re- movido e a fração desejada foi Iiofilizada para fornecer Exemplo 76 (29,7 mg, 33,7%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,11 (s, 3 H), 3,22 (d, J=I,Al Hz, 2 H), 4,26 (dd, 2 H), 5,11 (t, J=7,47 Hz, 1 H), 7,10 - 7,31 (m, 9 H), 7,37 (d, J=8,35 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 8,21 (d, J= 1,76 Hz, 1 H). LCMS m/z 562,05 (M+H)+.
Exemplo 77
(S)-1 -(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-6-il)-1 H-imidazol-2- il)-2-feniletil)-3-(3-clorobenzil)uréia, sal de ácido trifluoroacético Exemplo 77 foi preparado dos compostos 65G e 76A seguindo o procedi- mento descrito para 76E. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,22 (d, J=7,91 Hz, 2 H), 4,26 (dd, 2 H), 5,11 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 7,05 - 7,33 (m, 9 H), 7,41 (d, J= 8,35 Hz, 1 H), 7,84 (dd, J=8,79, 2,20 Hz, 1 H), 8,22 (d, J=2,20 Hz, 1 H). LCMS m/z 548,26 (M+H)+.
Exemplo 78
(S)-1 -(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -i IJbenzi l)-3-(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo- 1 1,2-diidroquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-2-feniletil)uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 78 foi preparado utilizando precedimentos similares aqueles des- critos para Exemplo 76.1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,20 (d, J=7,47 Hz, 2 H), 4,04 - 4,20 (dd, 2 H), 5,05 (t, J=7,69 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 7,10 - 7,32 (m, 5 H), 7,37 - 7,52 (m, 3 H), 7,56 (d, J= 2,20 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,79, 2,20 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=1,76 Hz1 1 H), 9,48 (s, 1 H). LCMS m/z 616,26 (M+H)+.
Exemplo 79
(S)-N-(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-6-il)-1 H-imidazol- 2-il)-2-feniletil)-3-(1 H-imidazol-4-il)propanamida, sal de ácido trifluoroa- cético A uma solução de 65G (50 mg, 0,131 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados ácido 3-(1 H-imidazol-4-il)propanóico (18,40 mg, 0,131 mmol), DIEA (0,115 mL, 0,656 mmol) e reagente de BOP (69,7 mg, 0,158 mmol). A mistura reacional foi agitada sob N2 em ta. durante 2 horas. O pro- duto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa (MeOH/H2O com 0,1 % de TFA). A maioria do solvente foi removido da fração desejada, e o produto foi Iiofilizado para fornecer Exemplo 79 como um sólido branco ((7,6 mg, 7,92%). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,55 - 2,66 (m, 2 Ή), 2,95 (m, 2 H), 3,08 - 3,19 (m, 1 H), 3,21- 3,27 (m, 1 H), 5,21 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 7,14 (s, 1 H), 7,17 - 7,28 (m, 5 H), 7,39 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J=8,57, 1,98 Hz, 1 H), 8,22 (d, J= 1,76 Hz, 1 H), 8,73 (s, 1 H). LCMS m/z 502,99 (M+H)+.
Exemplo 80
(S,E)-N-(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-6-il)-1 H- imidazol-2-il)-2-feniletil)-3-(1 H-imidazol-4-il)acrilamida, sal de ácido tri- fluoroacético
Exemplo 80 foi preparado de 65G utilizando o procedimento similar aquele descrito para Exemplo 79. 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 3,21 - 3,28 (m, 2 H), 5,33 (t, J=7,69 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 6,67 (d, J=15,82 Hz, 1 H), 7,17 - 7,21 (m, 3 H), 7,23 - 7,28 (m, 2 H), 7,36 - 7,44 (m, 2 H), 7,82 - 7,86 (m, 2 H), 8,22 (d, J= 1,76 Hz, 1 H), 8,96 (s, 1 H). LCMS m/z 500,96 (M+H)+.
Exemplo 81
(S)-N-(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-6-il)-1 H-imidazol- 2-il)-2-feniletil)-3-(3-clorofenil)propanamida, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 81 foi preparado de 65G utilizando o procedimento similar aquele descrito para Exemplo 79. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,51 (t, J= 7,69 Hz, 2 H), 2,83 (t, J= 7,91 Hz, 2 H), 3,12 - 3,24 (m, 2 H), 5,18 (t, J= 7,91 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 7,05 (d, J=7,47 Hz, 1 H), 7,12 - 7,21 (m, 6 H), 7,25 (t, J=7,25 Hz, 2 H), 7,42 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J=8,57, 1,98 Hz, 1 H), 8,22 (d, J= 2,20 Hz, 1 H). LCMS m/z 547,34 (M+H)+.
Exemplo 82
(S)-metil 4-(5-cloro-2-(1 -(3-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)benzil)ureido)-2- (1-metil-1H-pirazol-3-il)etil)-1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato 82A. metil éster de ácido (E)-2-terc-butoxicarbonÍlamino-3-(1-metil-1H- pirazol-3-il)-acrílico: Boc-metil-2-(dimetilfosfono)glicinato (1,620 g, 5,45 mmols) foi dissolvido em CH2Cl2 (10 mL) e agitado sob Nitrogênio em ta. A esta solução foi adicionado DBU (0,753 mL, 4,99 mmols) e a mistura foi agi- tada durante 10 minutos, seguida por adição gota a gota de uma solução de 1-metil-1H-pirazol-3-carbaldeído (0,5 g, 4,54 mmols) em CH2CI2 (10 mL) durante 15-20 minutos. Agitação foi continuada em temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi removido em um evaporador giratório e o re- síduo foi apreendido na mistura de CH2Cl2/EtOAc, lavado com 5% de ácido cítrico e salmoura, em seguida secado sobre sulfato de sódio anidroso, fil- trado e evaporado. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e carre- gado para um cartucho de sílica-gel de 120 g que foi eluído com um gradien- te de 30 minutos de 0-60% de EtOAc em hexano para fornecer o produto de olefina (0,95 g, 74,4%) como um óleo viscoso espesso. 1H-RMN (500 MHz, CDCl3) δ: 8,49 (1 Η, s), 7,32 (1 Η, d, J= 2,2 Hz), 6,50 (1 Η, s), 6,28 (1 Η, d, J= 2,2 Hz), 3,94 (3 Η, s), 3,84 (3 Η, s), 1,48 (9 Η, s). LCMS m/z 226,1 v(M+H- tBu)+; 182,2 (M+H-Boc)+.
82B. metil éster de ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-(1-metil-1H- pirazol-3-il)-propiônico: 82A (0,95 g, 3,38 mmols) foi dissolvido em MeOH (15 mL) e transferido para um frasco de hidrogenação de 250 mL. A solução foi evacuada e estimulada com nitrogênio 3 χ e em seguida (S1S)- EtDuPhosRh(I) (0,1 g, 0,138 mmol) foi adicionado. O frasco foi conectado a um cano de hidrogenação e os conteúdos evacuados e inundados com ni- trogênio 3 χ em seguida agitado em temperatura ambiente sob 3,16 a 3,51 kg/cm2 de H2 durante 3-3,5 horas. Mais 20 mg de catalisador foram adicio- nados como descrito acima e a mistura reacional foi agitada sob 3,86 kg/cm2 de H2 em temperatura ambiente durante a noite. MeOH foi removido em um evaporador giratório e o produto bruto foi dissolvido em cloreto de metileno e carregado para um cartucho de sílica-gel de 80 g que foi eluído com um gra- diente de 20 minutos de 0-60% de EtOAc em hexano para fornecer 82B (0,928 g, 97%) como um óleo incolor. 1H-RMN (500 MHz, CHCI3) δ: 7,24 (1 Η, d, J= 2,2 Hz), 6,00 (1 Η, d, J= 2,2 Hz), 5,43 (1 Η, d, J= 8,2 Hz), 4,52 - 4,62 (1 Η, m), 3,84 (3 Η, s), 3,72 (3 Η, s), 2,99 - 3,21 (2 Η, m), 1,43 (9 Η, s). LCMS m/z 228,2 (M+H-tBu)+; 184,2 (M+H-Boc)+.
82C. ácido (S)-2-ferobutoxicarbonilamino-3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)- propiônico: 82B (0,92 g, 3,25 mmols) foi dissolvido em THF (20 mL) e 1 M de hidróxido de Iftio (5,0 mL, 5,00 mmols) e um pouco de MeOH foi adicio- nado. A mistura reacional resultante foi agitada durante 3 dias em tempera- tura ambiente sob Nitrogênio. A reação foi diluída com um pouco de água para dissolver pequena quantidade de sólido e THF removido em um evapo- rador giratório. O aquoso foi diluído com 5% de solução de ácido cítrico para reduzir o pH <5 e em seguida extraído 2 χ com EtOAc. Os extratos combina- dos foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SÜ4 anidroso, filtrados e evaporados para fornecer 82C (0,79 g, 90%) como um sólido cristalino branco. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,27 (1 Η, d, J= 2,2 Hz), 6,10,(1 Η, d, J= 2,2 Hz), 5,49 (1 Η, d, J=6,6 Hz), 4,55 (1 H, t, J=6,6 Hz), 3,90 (3 H, s), 3,23 - 3,36 (1 H, m), 3,10 - 3,24 (1 H1 m), 1,46 (9 H, s). LCMS mz 214,1 (M+H- tBu)+; 170,2 (M+H-Boc)+.
82D. 4-(2-bromoacetil)fenilcarbamato de metila: 4-Aminoacetofenona foi suspenso em uma mistura de 1:1 de dioxano e água (150 mL), e NaOH (4,4 g, 0,11 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada até o NaOH dissolver-se, em seguida resfriada para 0°C antes da adição gota a gota de metilcloro- formiato (8,5 mL, 0,11 mol). A mistura resultante foi agitada a 0 0C por mais 10 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante 2 horas, seguida por repouso durante a noite. O solvente foi removido por evaporação e os sólidos residuais foram divididos entre EtOAc e água. As camadas foram separadas e o aquoso foi reextraído 2 x com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e evaporados para pro- duzir um pó castanho. O produto bruto foi suspenso em EtOAc, lavado 3 x com 1N de HCI para remover anilina não reagida, em seguida lavado com salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado e evaporado para fornecer metil-4- acetilfenilcarbamato como um sólido laranja/castanho (11,2 g, 53%). Uma porção do mesmo material (3 g, 15,53 mmols) foi suspensa em CHCl3 (60 mL) e bromo (0,960 mL, 18,63 mmols) foi adicionado em pequenas porções. Em torno da metade da adição, a maior parte do material de partida dissol- veu-se na mistura reacional laranja-escura. Neste ponto, a mistura rapida- mente descoloriu-se com a formação de um precipitado castanho. O bromo restante foi adicionado durante ~5 minutos, em seguida a mistura foi agitada em ta. Após -30 minutos, o produto sólido foi coletado por filtração e lavado com CHCI3 e secados a ar durante a noite para fornecer o bromocetona (3,25 g, 77%) que foi usado sem outra purificação. 1H-RMN (500 MHz, DM- SO-d6) δ: 10,14 (1 Η, s), 7,95 (2 Η, d, J= 8,8 Hz), 7,59 (2 Η, d, J=8,8 Hz), 4,83 (2 H, s), 3,57 - 3,83 (3 H, m).
82E. metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-fer<>butoxicarbonilamino-2-(1- metil-1H-pirazol-3-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico: 82C (0,79 g, 2,93 mmols) foi dissolvido em DMF (10 mL) e KHCO3 (0,352 g, 3,52 mmols) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob Nitrogê- nio durante 0,5-1 hora, em seguida resfriada em um banho de gelo enquanto uma solução de 82D (0,958 g, 3,52 mmols) em 5 mL de DMF foi adicionada em gotas. Agitação foi continuada durante ~2 horas em um banho de gelo, em seguida a reação foi permitida resfriar para ta e foi deixada agitando du- rante a noite. A mistura reacional foi diluída com água e extraída 2 χ com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, em seguida secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados e evaporados. O éster bruto foi apreendido em Xileno (8 mL) e transferido para uma vaso de microondas de 20 mL. Acetato de amônio (2,261 g, 29,3 mmols) foi adicio- nado, o tubo foi tampado e a mistura foi aquecida com agitação durante 30 minutos a 160 °C em um Emrys Personal Microwave e em seguida resfriada para ta. A mistura foi dividida entre EtOAc e água e fases separadas. A ca- mada orgânica foi lavada com salmoura e secada sobre Na2S04 anidroso, filtrada e evaporada. O resíduo (contendo Xileno) foi dissolvido em cloreto de metileno mais um pouco de MeOH e carregado para um cartucho de sílica- gel de 120 g que foi eluído com um gradiente de 30 minutos de cloreto de metileno para 10% de MeOH em cloreto de metileno para fornecer 82E (0,685 g, 53,0%) como um sólido castanho escuro. LCMS m/z 441,3 (M+H)+. 82F. metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-fercbutoxicarbonilamino-2-(1- metil-1 H-pirazol-3-il)-etil]-5-cloro-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico: 82E
(0,68 g, 1,544 mmol) foi dissolvido em uma mistura de clorofórmio (10 mL) e acetonitrila (10 mL). À solução foi adicionado N-clorossucinimida (0,247 g, 1,852 mmol). O frasco foi equipado com um condensador de refluxõ e uma entrada de nitrogênio, e a reação foi aquecida em um banho de óleo a 60 0C durante 4 horas, resfriada para ta, diluída com EtOAc, em seguida lavada com água (2 x) e salmoura, secada sobre Na2SC>4 anidroso, filtrada e eva- porada. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e carregado para um cartucho de sílicá-gel de 80 g que foi eluído com um gradiente de 20 minutos de cloreto de metileno para 10% de MeOH em cloreto de metileno para for- necer 82F (0,625 g, 85%) como uma espuma laranja-marrom. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 11,70 (1 Η, s), 7,61 (2 Η, d, J= 8,2 Hz), 7,46 (2 Η, d, J= 8,2 Hz), 7,29 (1 Η, d, J= 2,2 Hz), 6,71 (1 Η, s), 6,16 (1 Η, s), 5,74 (1 Η, s), 4,95 (1 Η, dd, J=12,1, 6,6 Hz), 3,89 (3 H, s), 3,80 (3 H, s), 3,37 (1 H, d, J=13,7 Hz), 3,21 (1 H, dd, J=15,1, 8,0 Hz), 1,45 (9 H, s). LC/MS m/z 475,2 (M+H)+. 82G. metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-amino-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)- etil]-5-cloro-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de bis-HCI: 82F (0,625 g, 1,316 mmol) foi dissolvido em dioxano (5 mL) e 4 N de HCI em dioxano (5 ml, 20,00 mmols) foram adicionados. Um precipitado gomoso espesso for- mou-se. MeOH suficiente foi adicionado para obter uma solução homogênea que foi em seguida agitada durante a noite em temperatura ambiente sob Nitrogênio. Uma suspensão amarela clara foi obtida, a qual foi diluída com éter e agitada durante 15-20 minutos, em seguida o sólido foi coletado por filtração, lavado com éter e secado em vácuo para fornecer 82G (0,57 g, 97%) como um sólido amarelo-claro. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,84 (1 Η, s), 8,73 (3 Η, d, J=4,9 Hz), 7,66 (2 H1 d, J=8,8 Hz), 7,52 - 7,57 (3 H, m), 5,91 (1 H, d, J= 2,2 Hz), 4,40 - 4,78 (1 H, m), 3,74 (3 H, s), 3,67 (3 H, s), 3,27 - 3,37 (1 H, m), 3,19 - 3,27 (1 H, m). LCMS m/z 375,2 (M+H)+; 358,2 (M+H- NH3)+.
82 H. Exemplo 82: (5-Cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)fenil)metanamina (24,5 mg, 0,117 mmol) foi dissolvido em 0,5 mL de THF e tratado com 40 μl de TEA seguido por uma solução de cloroformiato de 4-nitrofenila (26 mg, 0,129 mmol) em 1 mL de THF. Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente sob Nitrogênio durante -30 minutos. Nesse meio tempo, 82G (50 mg, 0,112 mmol) foi suspenso em 1 mL de THF e 40 μL de TEA adicionados juntamen- te com -0,1 mL de DMF. Esta mistura foi misturada cuidadosamente, em seguida adicionada como uma suspensão à mistura reacional de 4- nitrofenilcarbamato. O frasco foi enxaguado com mais 0,5 mL de THF que foi também adicionado à reação. O todo foi em seguida agitado durante a noite em ta. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água (2 x), 0,1 N de NaOH e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio ani- droso, filtrada e evaporada. O resíduo foi redissolvido em MeOH, filtrado e purificado por HPLC de fase reversa. As frações de pico máximo foram eva- poradas para um sólido branco. O sólido foi apreendido na mistura de EtOAc e NaHC03 saturado, e as fases separadas. A camada orgânica foi relavada com mais solução de NaHC03 seguida por salmoura, em seguida secada sobre Na2S04, filtrada e evaporada. O resíduo foi dissolvido em uma pe- quena quantidade da mistura de EtOAc/CH2Cl2/MeOH e carregado para um rotor de sílica-gel de 2 mm que foi secado, em seguida eluído por TLC pre- parativa giratória com CH2Cl2/EtOAc/EtOH de 10:10:1. As frações da maior faixa de UV foram combinadas e concentradas, e o resíduo foi secado du- rante a noite sob bomba a vácuo para fornecer Exemplo 82 (11 mg, 16,14%) como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ: 12,46 (1 Η, s), 9,83 (1 Η, s), 9,76 (1 Η, s), 7,55 - 7,61 (4 Η, m), 7,49 - 7,54 (3 Η, m), 7,47 (1 Η, d, J= 2,2 Hz), 6,64 (1 Η, d, J= 8,2 Hz), 6,54 (1 Η, t, J= 5,8 Hz), 5,82 (1 Η, d, J= 2,2 Hz), 4,92 - 5,02 (1 Η, m), 4,02 (2 Η, d, J=6,0 Hz), 3,72 (3 H, s), 3,66 (3 H, s), 2,98 - 3,07 (1 H, m), 2,89 - 2,97 (1 H, m). LCMS m/z 610,4 (M+H)+.
Exemplo 83
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-benzil)- ureído]-2-[1 -(4-metóxi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-etil}-1H-imidazol-4-il)- fenil]-carbâmico
83A. 1-(4-metóxi-benzil)-1H-pirazol-3-carbaldeído: Hidreto de sódio, 60% em óleo (0,229 g, 5,72 mmols), foi suspenso em DMF (5 mL) a 0 0C sob Ni- trogênio com agitação. Uma solução de 1 H-pirazol-3-carbaldeído (0,5 g, 5,20 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionada durante 5-10 minutos por meio de seringa. A mistura resultante foi agitada a 0-5 °C durante 10-15 minutos seguida por adição de cloreto de 4-metoxibenzila (0,815 mL, 5,98 mmols). Agitação foi continuada durante a noite permitindo o banho de gelo derreter e a reação atingir ta. A mistura reacional foi diluída com água e extraída 3 χ com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, em seguida secados sobre sulfato de sódio anidroso, filtrados e evaporados.
O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno e carregado para um cartu- cho de sílica-gel de 120 g que foi eluído com um gradiente de 30 minutos de 0-40% de EtOAc em hexano. O maior produto foi 1 -(4-metoxibenzil)-1 H- pirazol-3-carbaldeído (0,768 g, 68,3%) que foi obtido como um óleo incolor. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 9,99 (1 Η, s), 7,38 (1 Η, s), 7,22 (2 Η, d, J= 8,2 Hz), 6,90 (2 Η, d, J=8,8 Hz), 6,80 (1 H, d, J= 2,7 Hz), 5,32 (2 H, s), 3,81 (3 H, s). Evaporação das frações de menor pico produziu 1-(4-metoxibenzil)-1H- pirazol-5-carbaldeído como um sólido cristalino (0,138 g, 12,26%). 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 9,85 (1 Η, s), 7,59 (1 Η, d, J=2,2 Hz), 7,26 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,91 (1 H, d, J=2,2 Hz), 6,83 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 5,67 (2 H, s), 3,77 (3 H,s).
83B. Exemplo 83: 83A foi levado adiante para fornecer Exemplo 83 se- guindo o procedimentos previamente descritos para Exemplo 82. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 9,50 (1 Η, s), 7,52 - 7,62 (3 H1 m), 7,41 - 7,52 (5 H, m), 7,01 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,73 (2 H, d, J=8,8 Hz), 6,05 (1 H, d, J= 2,2 Hz), 5,15 (2 H, s), 5,07 (1 H, t, ^=7,4 Hz), 4,04 - 4,20 (2 H, m), 3,74 (3 H, s), 3,68 (3 H, s), 3,08 - 3,21 (2 H, m). LCMS m/z 716,5 (M+H)+.
Exemplo 84
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-benzil)- ureído]-2-[3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
84A. benzil éster de ácido 2-ferc-butoxicarbonilamino-acrílico: Rac- serina (50 g, 0,475 mol) em dioxano (500 mL) foi combinada com hidróxido de sódio (38 g, 0,98 mol) em água (200 mL) e resfriada para 0°C. Anidrido de boc (105 g, 0,48 mol) foi adicionado gota a gota e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada para remover dioxano e a camada aquosa foi lavada com éter de petróleo. A camada aquosa foi acidificada para pH 4 com solução de ácido cítrico e ex- traída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lava- das com água e salmoura e concentradas para fornecer N-boc-dl-serina (79 g, 81 %). A este intermediário (14 g, 0,068 mol) em DMF (140 mL) foi adicio- nado carbonato de césio (13,2 g, 0,041 mol) e a mistura reacional foi agitada em ta durante 30 minutos sob uma atmosfera de nitrogênio. Brometo de ben- zila (11,7 g, 0,07 mol) foi adicionado gota a gota a 0 0C e a reação foi agita- da em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi resfria- da com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com salmoura e concentradas. O produto bruto obtido foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel utilizando clorofór- mio como eluente para fornecer o benzil éster intermediário (17 g, 85%). Ao benzil éster (10 g, 0,0339 mol) em DCM (150 mL) a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado cloreto de mesila (5 g, 0,0435 mol). Trietil amina (10g, 0,0990 mol) foi em seguida adicionado gota a gota e a reação foi agi- tada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi lavada com 1% de solução de bissulfato de sódio, secada sobre Na2S04 anidroso, e concentrada para fornecer 84A (10 g).
84B. metil éster de ácido 3-((E)-2-benziloxicarbonil-2-fero- butoxicarbonilamino-vinil)-benzóico: A 84A (10 g, 0,036 mol) dissolvido em DMF (100 mL) foram adicionados 3-iodobenzoato metila (9,5 g, 0,036 mol), acetato de paládio (0,25 g, 1,08 mmol), tetrabutiIcloreto de amônio (11 g, 0,039 mol), e trietil amina (15 mL, 0,108 mol). A mistura foi estimulada com nitrogênio durante 1 hora, em seguida aquecida a 85 0C durante a noite. A mistura reacional foi diluída com salmoura e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel eluindo com 10% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer 84B (10 g, 67,5%). 84C. metil éster de ácido 3-((S)-2-ferobutoxicarbonilamino-2-carbóxi- etil)-benzóico: 84B (1 g, 0,0024 mol) em metanol (10 mL) foi colocado em uma autoclave e a mistura reacional foi desgaseificada por estimulação com nitrogênio. Trifluorometanossulfonato de (-)-1,2-bis((2S,5S)-2,5- dietilfosfolano)benzeno(ciclooctadieno)ródio(l) (100 mg, 10 mol%) foi adicio- nado e a mistura reacional foi novamente desgaseificada por estimulação com nitrogênio. A reação foi colocada sob 3,86 kg/cm2 (55 psi) de hidrogênio e agitada durante 2 dias. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® e concentrada para fornecer 0,7 g (70 %) de produto. Ao intermediário quiral (0,6 g, 0,0014 mói) em metanol (3 mL) e acetato de etila (3 mL) foi adiciona- do hidróxido de paládio (0,06 g) purgando a solução com gás de nitrogênio.
A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio em tempe- ratura ambiente durante 4 horas, em seguida filtrada através de Gelite® e concentrada para fornecer 84C (0,4 g ,86 %). 1H-RMN (DMSO-d6) δ; 7,85 (s 1 H), 7,79 (d 1 H), 7,52 (d 1 H), 7,43 (m 1 H), 7,18 (d, 1 H), 4,03 (m, 1 H), 3,84 (s, 3H ), 3,08 (m, 1 H), 2,88 (m, 1 H), 1,23 (s, 9H). LCMS m/z 222 (Μ-Η)'.
84D. metil éster de ácido 3-{(S)-2-ferobutoxicarbonilamino-2-[2-(4- metoxicarbonilamino-fenil)-2-oxo-etoxicarbonil]-etil}-benzóico: 84C (4,0 g, 12,37 mmols) e bicarbonato de potássio (1,49 g, 14,85 mmols) foram dis- solvidos em DMF (30 mL) e agitados sob Nitrogênio em temperatura ambi- ente durante 1 hora. A mistura reacional foi resfriada para 0 °C em um banho de gelo, e 82D (4,04 g, 14,85 mmols) dissolvido em DMF (20 mL) foi adicio- nado gota a gota durante diversos minutos. A reação foi agitada a 0 °C du- rante 1 hora, em seguida aquecida para ta e agitada durante 1 hora. A rea- ção foi diluída com água e em seguida extraída 3 χ com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2S04 anidroso, filtrados e evaporados para fornecer o cetoéster como um sólido branco. LCMS m/z 513,2 (M-H)"; 515,1 (M+H)+.
84E. metil éster de ácido 3-{(S)-2-ferobutoxicarbonilamino-2-[4-(4- metoxicarbonilamino-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-benzóico: 84D (6,36 g, 12,37 mmols) e acetato de amônio (19,07 g, 247 mmols) foram suspensos em o-Xileno (60 mL). A mistura reacional foi aquecida ao refluxo com uma armadilha Dean-Stark durante 2 horas, em seguida permitida resfriar para ta. A reação foi diluída com salmoura e extraída 3 χ com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4 anidroso, filtrados e evaporados para deixar o produto bruto como um sólido verme- lho/marrom. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, carregado em um cartucho de sílica-gel de 80 g que foi pretratado com trietilamina em clo- reto de metileno, e eluído com um gradiente de 30 minutos de 0-20% de me- tanol em cloreto de metileno para fornecer o produto (2,76 g, 45,2%) como um sólido rosa/marrom. LCMS m/z 493,3 (M-H)"; 495,4 (M+H)+.
84F. metil éster de ácido 3-{(S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-2-[5-cloro-4- (4-metoxicarbonilamino-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-benzóico: 84E foi dissolvido em uma mistura de clorofórmio (40 mL) e acetonitrila (30 mL) para fornecer uma solução rosa/vermelha. Na adição de /V-clorossucínimida (1,12 g, 8,38 mmols), a solução rosa/vermelha turnou-se preta/marrom. Conversão para o produto desejado foi confirmada por LCMS, em seguida a mistura reacional foi diluída com água e extraída 3 χ com cloreto de metileno. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2S04 anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno, e purificado por cromatografia instantânea em sílica-gel (0-10% de metanol em cloreto de metileno) para fornecer o produto clorado (2,40 g, 80%). LCMS m/z 527,3 (M-H)"; 529,4 (M+H)+.
84G. ácido 3-{(S)-2-ferí>butoxicarbonilamino-2-[5-cloro-4-(4- metoxicarbonilamino-fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-benzóico: 84F (1,28 g, 2,43 mmols) foi dissolvido em etanol (12 mL) e agitado durante a noite com 1 M de hidróxido de sódio (6 mL, 6,00 mmols). A mistura reacional foi diluída com água, acidificada para pH 2 com 1 N de ácido clorídrico aquoso, e extra- ída 3 χ com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com ácido clorídrico aquoso diluído e salmoura, secados sobre Na2S04 anidro- so, filtrados e evaporados para fornecer o ácido (1,16 g, 92%). LCMS m/z 515,4 (M+H)+; 513,3 (M-H)-.
84H. metil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-ferobutoxicarbonilamino-2-[3- (moríolina-4-carbonil)-fenil]-etil}-5-cloro-1H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico: 84G (0,75 g, 1,42 mmol), N-metilmorfolina (0,78 mL, 7,09 mmols), e morfolina (0,124 mL, 1,42 mmol) foram combinados em DMF e agitados durante diversos minutos. EDC (0,33 g, 1,70 mmol) e HOBt (0,26 g, 1,70 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi agitada sob Nitrogê- nio durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água e extraída 3 x com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2S04 anidroso, filtrados e evaporados para for- necer o produto de amida como um sólido marrom. LCMS m/z 584,4 (M+H)+; 582,3 (M-H)-.
841. metil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-amino-2-[3-(morfolina-4-carbonil)- fenil]-etil}-5-cloro-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, bis-sal de ácido trifluoroacético: 84H (0,828 g, 1,418 mmol) foi dissolvido em cloreto de me· tileno (6 mL). Ácido trifluoroacético (6 mL, 78 mmols) foi adicionado e a mis- tura reacional foi agitada em ta durante 1 hora. Voláteis foram removidos em um evaporador giratório e o produto bruto foi triturado diversas vezes com a mistura de dietil éter e hexanos para fornecer 84I como um sólido marrom (0,69 g, 67,9%). LCMS m/z 482,2 (M-H) ; 484,1 (M+H)+. 84J. Exemplo 84: 5-Cloro-2-tetrazol-1-il-benzilamina (0,022 g, 0,107 mmol) e trietil amina (0,150 mL, 1,07 mmol) dissolvido em THF (0,5 mL) foram tra- tados com cloroformiato de 4-nitrofenila (0,022 g, 0,107 mmol) dissolvido em THF (1 mL) para fornecer uma solução amarela clara turva que foi agitada durante 15 minutos. 841 foi tratado com solução aquosa de NaHC03 satura- da, em seguida extraído com EtOAc para obter a base livre correspondente (0,052 g, 0,107 mmol) que foi dissolvida em THF (2 mL) e adicionada à mis- tura reacional. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noi- te. Voláteis foram removidos por evaporação giratória para deixar a mistura de produto bruto como um sólido amarelo. O resíduo purificado por HPLC de fase reversa (H2O/CH3CN/TFA de 98:2:0,05). O composto desejado foi iso- lado como um sólido amarelo (0,0275 g, 30,7%) após evaporação de solven- tes. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 3,00 - 3,13 (m, 2 H), 3,19 - 3,62 (m, 8 H), 3,66 (s, 3 H), 4,00 (d, J=6,05 Hz, 2 H), 4,93 - 5,01 (m, 1 H), 6,77 (d, J=8,80 Hz, 1 Η), 7,05 (s, 1 Η), 7,17 - 7,22 (m, 2 Η), 7,32 (t, J=7,70 Hz, 1 Η), 7,47 (s, 1 Η), 7,49 - 7,56 (m, 4 Η), 7,58 (s, 2 Η), 9,77 (s, 1 Η), 9,82 (s, 1 Η). LCMS m/z 719,4 (M+H)+.
Exemplos 85-87 na tabela 1 foram similarmente preparados utilizando os procedimentos descritos para Exemplo 84.
Exemplo 85
metil éster de ácido [4-(2-{(S)-2-(3-Carbamoil-fenil)-1-[3-(5-cloro-2- tetrazol-1 -il-benzil)-ureído]-etil}-5-cloro-1 H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico
Exemplo 86
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-benzil)- ureído]-2-(3-dimetilcarbamoil-fenil)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico
Exemplo 87
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1 -[3-(5-cloro-2-tetrazol-1 -il-benzil)- ureído]-2-(3-metilcarbamoil-fenil)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico
Exemplo 88
Ácido 3-{(S)-2-[5-cloro-4-(4-metoxicarbonilamino-fenil)-1H-imidazol-2-il]- 2-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-benzil)-ureído]-etil}-benzóico, sal de ácido trifluoroacético
88A. metil éster de ácido 3-{(S)-2-amino-2-[5-cloro-4-(4- metoxicarbonilamino-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-benzóico: ácido trifluo- roacético (3 ml, 38,9 mmols) foi adicionado ao 84F (0,7345 g, 1,389 mmol) dissolvido em cloreto de metileno (6 mL) para fornecer uma solução marrom escura. Após agitar durante 30 minutos, voláteis foram removidos por evapo- ração giratória, deixando um sólido preto/marrom. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com NaHC03 aquoso saturado. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2S04 anidroso, filtrados e evaporados para fornecer 88A (0,4166 g, 70,0%) como um sólido marrom escuro. LCMS m/z 427,2 (M-H)-; 429,1 (M+H)+.
88B. metil éster de ácido 3-{(S)-2-[5-cloro-4-(4-metoxicarbonilamino- fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1 -il-benzil)-ureído]-etil}- benzóico: 5-Cloro-2-tetrazol-1-il-benzilamina (0,204 g, 0,971 mmol) foi dis- solvido em THF (2 mL) com trietil amina (1,354 mL, 9,71 mmols). Clorofor- miato de 4-nitrofenila (0,196 g, 0,971 mmol) dissolvida em THF (3,5 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 15 minutos fornecendo uma suspensão amarela-clara turva. 88A (0,4166 g, 0,971 mmol) dissolvido em THF (5 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante a noi- te. A reação foi diluída com NaOH aquoso diluído e extraída 3 χ com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio aquoso diluído e salmoura, secadas sobre Na2SÜ4 anidroso, e evapo- radas para fornecer a uréia (0,5383 g, 83%) como uma espuma marrom es- cura. LCMS m/z 662,3 (M-H)-; 664,2 (M+H)+.
88C. Exemplo 88 foi preparado de 88B por hidrólise do metil éster utilizando o procedimento descrito para 84G. LCMS m/z 648,3 (M-H)'; 650,1 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-dô) δ: 3,08 (dd, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,00 (d, J=5,50 Hz1 2 H), 4,91 - 4,99 (m, 1 H), 6,52 (t, J=6,05 Hz, 1 H), 6,78 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,32 - 7,36 (m, 2 H), 7,45 (s, 1 H), 7,48 - 7,60 (m, 7 H), 7,72 - 7,77 (m, 2 H), 9,77 (s, 1 H), 9,81 (s, 1 H). 19f RMN (471 MHz, DMSO-d6)
δ:-74,59 (s, 3 F).
Exemplo 89
2-metóxi-etil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- benzil)-ureído]-2-[3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-etil}-1 H-imidazol-4-il)- fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
89A. metil éster de ácido 3-{(S)-2-ferobutoxicarbonilamino-2-[2-(4-nitro- fenil)-2-oxo-etoxicarbonil]-etil}-benzóico: A uma solução de 84C (5,75 g, 17,78 mmols) em DMF (50 mL) foi adicionado carbonato de césio (6,95 g, 21,34 mmols) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente sob uma at- mosfera de nitrogênio durante 30 minutos. A mistura reacional foi resfriada para 0 0C em um banho de gelo e brometo de 4-nitrofenacila(5,21 g, 2Í,34 mmols) em DMF (8 mL) foi adicionado por meio de seringa durante diversos minutos. Após 30 minutos, a mistura reacional foi aquecida para ta e agitada por mais 30 minutos. A reação foi diluída com água e extraída com 3 χ diclo- rometano. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidroso, e evaporadas, deixando um sólido escuro. Filtração de diclorometano/metanol forneceu alguns produtos como um sólido não totalmente branco. Mais produto foi purificado dissol- vendo-se o resíduo restante em cloreto de metileno e carregando em um cartucho de sílica-gel que foi eluído com um gradiente de 30 minutos de 0- 10% de metanol em diclorometano para fornecer 89A (8,5363 g, 99%). LCMS m/z 485,1 (M-H)-.
89B. metil éster de ácido 3-{(S)-2-íerobutoxicarbonilamino-2-[4-(4-nitro- fenil)-1H-imidazol-2-il]-etil}-benzóico: uma suspensão de 89A (8,5363 g, 17,55 mmols) e acetato de amônio (27 g, 350 mmols) em o-Xileno (75 mL) foi aquecida a 145°C durante 1,5 hora. Após resfriamento para ta, a mistura reacional foi diluída com salmoura e extraída 3 χ com diclorometano. Os ex- tratos orgânicos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre Na2S04 anidroso, e evaporados para fornecer 89B (8,19 g, 100%).
LCMS m/z 467,4 (M+H)+; 465,4 (M-H)-.
89C. metil éster de ácido 3-{(S)-2-ferobutoxicarbonilamino-2-[5-cloro-4- (4-nitro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-etil}-benzóico: 89B (8,19 g, 17,55 mmols) e N-clorossuccinamida (2,80 g, 20,97 mmols) foram dissolvidos em 100 mL de uma mistura de 1:1 de diclorometano e acetonitrila, e a reação foi aqueci- da a 60°C durante 4,5 horas. Após resfriamento para ta, a reação foi diluída com água e extraída 3 χ com diclorometano. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SÜ4 anidro- so, e evaporadas. O resíduo resultante foi dissolvido em cloreto de metileno, carregado em um cartucho de sílica-gel de 120g, e eluído com um gradiente de 30 minutos de 0-10% de metanol em diclorometano para fornecer 89C (5,45 g, 62%). LCMS m/z 499,2 (M-H)'; 501,1 (M+H)+.
89D. ácido 3-{(S)-2-feroButoxicarbonilamino-2-[5-cloro-4-(4-nitro-fenii)- 1H-imidazol-2-il]-etil}-benzóico: 89C (3,0 g, 5,99 mmols) e 1 M de hidróxi- do de sódio (18 mL, 18,00 mmols) foram agitados em etanol (36 mL) durante a noite. A reação foi diluída com água, acidificada para pH 2 com 1 N de áci- do clorídrico aquoso, e extraída 3 χ com diclorometano. As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2S04 anidroso, e evaporadas para fornecer 89D (2,41 g, 83%). LCMS m/z 485,2 (M-H)-; 487,1 (M+H)+.
89E. terc-butil éster de ácido {(S)-1-[5-cloro-4-(4-nitro-fenil)-1H-imidazol- 2-il]-2-[3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-etil}-carbâmico: 89D (2,41 g, 4,95 mmols), morfolina (0,431 ml, 4,95 mmols), e N-metilmorfolina (2,72 ml, 24,75 mmols) foram combinadas em DMF (30 mL). EDC (1,139 g, 5,94 mmols) e HOBt (0,910 g, 5,94 mmols) foram adicionados e a mistura reacional foi agi- tada sob uma atmosfera de N2 durante 1,5 hora. A mistura reacional foi dilu- ída com água e extraída 3 χ com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidroso, e evaporadas para fornecer 89E (2,75 g, 100%). LCMS m/z 554,3 (M-H)-; 556,2 (M+H)+.
89F. terc-butil éster de ácido {(S)-1-[4-(4-amino-fenil)-5-cloro-1H- imidazol-2-il]-2-[3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-etil}-carbâmico: A uma suspensão de 89E (2,75 g, 4,95 mmols) e pó de zinco (3,24 g, 49,5 mmols) em etanol (150 mL) foi adicionado cloreto de amônio (0,794 g, 14,85 mmols) dissolvido em água (6 mL). A mistura foi agitada a 80 0C durante 3 horas, em seguida foi resfriada para ta. A mistura reacional foi filtrada através de um tampão de Celite® e evaporada. O resíduo resultante foi dissolvido em clore- to de metileno, carregado em um cartucho de sílica-gel de 80 g, e eluído com um gradiente de 25 minutos de 0-60% de acetato de etila em hexanos para fornecer 89F (0,6645 g, 25,5%). LCMS m/z 524,3 (M-H)-; 526,2 (M+H)+. 89G. 2-metóxi-etil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-2- [3-(morfolina-4-carbonil)-fenil]-etil}-5-cloro-1H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico: 89F (0,6645 g, 1,263 mmol) foi dissolvido em THF (20 mL) e agitado com carbonato de potássio (0,436 g, 3,16 mmols) durante diversos minutos. A mistura foi resfriada para 0°C em um banho de gelo e 2- metoxietilcloroformiato (0,323 ml, 2,78 mmols) foi adicionado em gotas. Após 30 minutos, a reação foi deixada aquecer para ta. Após agitar 1 hora, a mis- tura reacional foi diluída com água e extraída 3 χ com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SÜ4 e evaporadas. O resíduo resultante foi dissolvido em diclorometano e agitado sobre resina de PS tris-amina (200 mg) durante a noite para remo- ver excesso de cloroformiato. Filtração através de um tampão de Celite® e evaporação forneceu uma mistura de produtos, que foi redissolvida em diclo- rometano (10 mL) e piridina (0,202 mL, 2,500 mmols). 2- Metoxietilcloroformiato (0,232 mL, 2,000 mmols) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1,25 hora. Voláteis foram evaporados e o resíduo resul- tante foi dissolvido em metanol (12 mL) e agitado com 1 N de NaOH (4 mL) durante 30 minutos. Evaporação da mistura reacional forneceu um óleo ver- melho escuro que foi diluído com água e extraído com 3 x acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas sobre Na2SO4 anidroso, e evaporadas para fornecer 89G. LCMS m/z 626,3 (M-H)"; 628,3 (M+H)+.
89H. 2-metóxi-etil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-amino-2-[3-(morfolina-4- carbonil)-fenil]-etil}-5-cloro-1 H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, bis-sal de ácido trifluoroacético: 89G (0,628 g, 1 mmol) foi dissolvido em diclorome- tano (8 mL) e agitado com ácido trifluoroacético (0,077 mL, 1,000 mmol) du- rante a noite. Após evaporação de voláteis, o resíduo marrom resultante foi triturado diversas vezes com a mistura de éter e hexanos para fornecer 89H como o sal de bisTFA (0,5756 g, 76%). LCMS m/z 526,3 (M-H)"; 538,2 (M+H)+
891. Exemplo 89: A 5-Cloro-2-tetrazol-1-il-benzilamina (,025 g, 0,119 mmol) dissolvido em THF (0,5 mL) foi adicionada trietilamina (0,166 mL, 1,193 mmol) e em seguida cloroformiato de 4-nitrofenila (0,024 g, 0,119 mmol) dis- solvido em THF (1 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos. Entretanto, 89H (0,098 g, 0,130 mmol) foi tratado com NaHC03 aquoso saturado e ex- traído com EtOAc para obter a base livre. As camadas orgânicas combina- das foram secadas sobre Na2S04 anidroso e evaporadas para deixar a ba- se livre, que foi dissolvida em THF (1,5 mL) e adicionada à mistura reacional. Após agitar durante a noite, a reação foi diluída com hidróxido de sódio a- quoso diluído e extraída 3 χ com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio aquoso diluído e salmou- ra, secadas sobre Na2S04 anidroso, e evaporadas. O resíduo resultante foi redissolvido em metanol, filtrado e purificado por HPLC de fase reversa (H- CH3CN/H2O/TFA) para fornecer Exemplo 89 (33,4 mg, 31,9%). LCMS m/z 763.2 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,99 - 3,67 (m, 8 H), 3,00 - 3,17 (m, 2 H), 3,27 (s, 3 H), 3,54 - 3,58 (m, 2 H), 4,01 (d, J=5,50 Hz, 2 H), 4,18 - 4,21 (m, 2 H), 4,92 - 5,02 (m, 1 H), 6,52 (t, J=6,32 Hz, 1 H), 6,77 (d, J=8,80 Hz, 1 H), 7,05 (s, 1 H), 7,17 - 7,22 (m, 2 H), 7,29-7,35 (m, 1 H), 7,47 (s, 1 H), 7,49 - 7,56 (m, 4 H), 7,58 (s, 2 H), 9,82 (s, 1 H), 9,87 (s, 1 H).
Exemplos 90 e 91 na tabela 1 foram preparados dos aminoácidos protegi- dos por Boc comercialmente disponíveis indicados seguindo o procedimento descrito para 84D, 84E, 84F, & 841.
Exemplo 90
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-benzil)- ureído]-butil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroa- cético
(De Boc-NVa-OH): 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 0,85 (t, J= 7,42 Hz, 3 H), 1,13 - 1,31 (m, 2 H), 1,59 - 1,75 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 4,05 (d, J=6,05 Hz, 2 H), 4,72 (q, J=7,51 Hz, 1 H), 6,49 (t, J=6,05 Hz, 1 H), 6,61 (d, J= 8,80 Hz, 1 H), 7,49 - 7,55 (m, 3 H), 7,57 - 7,6.1 (m, 4 H), 9,77 (s, 1 H), 9,84 (s, 1 H), 12,51 (s, 1 H). LCMS m/z 558,4 (M+H)+.
Exemplo 91
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-benzil)- ureído]-pentil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoro- acético
(De Boc-NLe-OH): 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 0,83 (t, J= 7,03 Hz, 3 H), 1,10 - 1,32 (m, 4 H), 1,58 - 1,78 (m, J=30,32 Hz, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 4,04 (d, J=5,71 Hz, 2 H), 4,64 - 4,75 (m, 1 H), 6,50 (t, J= 5,71 Hz, 1 H), 6,62 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,45 - 7,63 (m, 7 H), 9,78 (s, 1 H), 9,85 (s, 1 H). LCMS m/z 572.3 (M+H)+.
Exemplo 92
(S)-metil 4-(5-cloro-2-(1 -(3-(5-cloro-2-(pirrolidin-1 -il)benzil)ureido)-2- feniletil)-1 H-imidazol-4-il)fenilcarbamato, sal de ácido trifluoroacético 92A. 5-cloro-2-(pirrolidin-1-il)benzonitrilo: 5-Cloro-2-fluorobenzonitrilo (0,25 g, 1,607 mmol), carbonato de potássio (0,44 g, 3,18 mmols), e pirrolidi- na (0,2 mL, 2,418 mmols) foram combinados em DMF (1,5 ml) e agitados 72 horas. A reação foi dividida com EtOAc/água e extraída com EtOAc. As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com água (100 mL) e salmoura (50 mL), secadas (MgSO4), e concentradas para fornecer 92A como um só- lido branco (0,33g, 94%). 1H-RMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,97 - 2,08 (m, 4 H), 3,52 - 3,66 (m, 4 H), 6,50 - 6,65 (m, 1 H), 7,19 - 7,31 (m, 1 H), 7,38 (t, J=2,65 Hz, 1 H). LCMS m/z 207,0 (M+H)+.
92B. (5-cloro-2-(pirrolidin-1-il)fenil)metanamina: A 92A em 20 mL de 2M de NH3 em MeOH, foi adicionada suspensão de níquel Raney, e a reação foi agitada sob 3,51 kg/cm2 (50 psi) de H2 durante 24 horas. A reação foi filtra- da através de Celite®, concentrada e o resíduo dissolvido em acetato de etila e secado (MgSO4). O resíduo obtido foi dividido em dietil éter/1N de HCI e camadas separadas. A camada aquosa foi basificada com bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila e secada (MgSO4) para fornecer 92B como um óleo amarelo (0,23g). LCMS m/z 211,2(M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,92 (q, J=6,48 Hz, 4 H), 1,98 - 2,08 (m, 2 H), 3,05 - 3,25 (m, 4 H), 3,72 - 4,07 (m, 2 H), 6,78 - 6,89 (m, 1 H), 7,08 (dd, J=8,59, 2,53 Hz, 1 H), 7,21 - 7,30 (m, 1 H).
92C. terc-butil éster de ácido [(S)-1-(1 H-imidazol-2-il)-2-fenil-etil]- carbâmico: A metil éster de ácido (S)-2-ferc-butoxicarbonilamino-3-fenil- propiônico (100,0 g, 0,35 mol) em tolueno (1 L) a -78°C foi adicionado Dl- BAL-H (2M de solução em tolueno, 322 mL, 0,64 mol) gota a gota e a reação agitada a -78 0C durante 30 minutos. A reação foi resfriada com metanol (40 mL) e a mistura foi agitada com NH4CI (350 g em 100 mL de água) durante 10 minutos. A solução foi filtrada através de Celite® e os sais de alumínio foram lavados com acetato de etila gelado e água. As camadas de filtrado foram separadas e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada em uma temperatura abaixo de 35°C para fornecer terc-butil éster de ácido ((S)-1-benzil-2-oxo-etil)-carbâmico (93 g). A este intermediário (93 g, 0,37 mol) em metanol (1 L) foi adicionado diidrato trimérico glioxal (39,2 g, 0,18 mol), seguido por 2M de NH3 em metanol (838 mL) e a mistura reacional foi agitada em ta durante 48 horas. A mistura reacional foi evapo- rada e o bruto foi purificado por cromatografia de coluna seguida por cristali- zação de hexano para fornecer 92C como um sólido cinza (23 g, 23 %). 1H- RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 9,8 (bs, 1 H), 7,27 (m, 3H), 7,21 (m, 2 H), 6,95 (d, 2 H), 5,32, 4,91 (2d, 2 H), 3,32 (d, 2 H), 1,3 (s, 9H). LCMS m/z 287 (M+H)+. 92D. terc-butil éster de ácido {(S)-1-[5-bromo-1-(4-metóxi-benzil)-1H- imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-carbâmico: A uma solução de 92C (115,0 g, 0,49 mol) em DMF (1400 mL) a 0 °C foi adicionado cloreto de p-metoxibenzila (100,4 g, 0,64 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida vertida em água gelada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter terc-butil éster de ácido {(S)-1-[1-(4-metóxi-benzil)-1 H- imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-carbâmico como um sólido branco (120 g, 74 %).
1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 7,21 (d, 2 H), 7,02 (d, 2 H), 6,78 (m, 6 H), 6,6 (s, 1 H), 5,08, 5,04 (2d, 1 H), 4,64 (dd, 2 H), 3,78 (s, 2 H), 3,2 (m,1 H), 1,3 (m, 9H). LCMS m/z 407 (M+H)+. A este intermediário (25 g, 60 mmols) em acetonitrila a -20 °C foi adicionado N-bromosucinimida (8,7 g, 49 mmols) em porções e a reação foi agitada a -20 °C durante 30 minutos. A reação foi res- friada com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi la- vada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 92D como um sólido branco (11 g, 38 %). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,25 (d, 2 H), 7,04 (d, 2 H), 6,83 (m, 6 H), 5,2 (s, 1 H), 5,09 (m, 2 H), 4,8 (d, 1 H), 3,78 (s, 3H), 3,2 (m, 2 H), 1,3 (m, 9H). LCMS m/z 486 (M+H)+.
92E. terc-butil éster de ácido [(S)-1-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-2-fenil- etil]-carbâmico: A uma solução de 92D (30 g) em anisol (100 mL) foi adi- cionado TFA (250 mL) e a reação foi agitada a 100 °C durante 18 horas. A mistura reacional foi evaporada completamente, basificada com 5 % de so- lução de NaOH e extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. Recristalização de hexano forneceu (S)-1-(5-bromo-1H-imidazol-2-il)-2-fenil-etilamina como um sólido branco 6 (11 g, 67 %). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz), δ 7,26 (m, 3H), 7,06 (d, 2 H), 6,96 ($, 1 H), 4,18 (m, 1 H), 3,09 (m, 2 H). LCMS m/z 266 (M+H)+. A este intermediário (10 g, 37 mmols) em clorofórmio (250 mL) foi adicionado anidrido de boc (8,6 g, 39 mmols) gota a gota a -15°C durante um período de 30 minutos. A reação foi aquecida para 15°C e agitada na mesma temperatura durante 8 horas. A mistura reacional foi diluída com clo- rofórmio, lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio e con- centrada. O produto bruto foi purificado por recristalização de hexano para fornecer 92E como um sólido não totalmente branco (12,5 g, 91 %). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz), δ: 10,2 (bs, 1 H), 7,3 (m, 5H), 7,15 (d, 2 H), 6,85 (s,1H), 5,34 (bs, 1 H), 4,84 (m, 1 H), 3,28 (dd, 2 H), 1,38 (s, 9H). LCMS m/z 366 (M+H)+.
92F. metil éster de ácido {4-[2-((S)-1-ferobutoxicarbonilamino-2-fenil- etil)-5-cloro-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico: A 92E (4,5g, 12,2 mmols) foram adicionados ácido 4-( metoxicarbonilamino)-fenilborônico (2,97g, 15,0 mmols), e carbonato de potássio (5g, 36 mmols). A esta mistura foi adicio- nado 4:1 DME/água (100 mL) que foi desgaseificado com N2.
Tetracis[(trifenil)fosfina]paládio (0,7g, 0,61 mmol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 80°C durante 24 horas. A reação foi resfriada e sol- ventes removidos em vácuo. O resíduo foi dividido com acetato de etila/água e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de eti- la, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e se- cadas (MgSO4). Filtração e concentração forneceram metil éster de ácido {4- [2-((S)-1-ferc-butoxicarbonilamino-2-fenil-etil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}- carbâmico como uma espuma amarela (8,1 g). LCMS m/z 437,02 (M+H)+. A este intermediário (5,3g, 12,2 mmols) em acetonitrila (60 mL) foi adicionado N-clorossucinimida (1,8 g, 13,4 mmols), e a reação foi aquecida para 55°C durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo, o resíduo foi dividido com acetato de etila/carbonato de sódio aquoso saturado, e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila, e as cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (Mg- SO4). Purificação por cromatografa em sílica-gel (hexano/acetato de etila) forneceu 92F (1,92g, 33,6% durante 2 etapas) como uma espuma amarela.
LCMS m/z 471,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,39 (s, 9 H), 3,30 (d, J=7,07 Hz, 2 H,) 3,79 (s, 3 H), 4,85 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 5,20 (d, J=7,58 Hz, 1 H), 6,68 (s, 1 H), 7,14 - 7,32 (m, 4 H), 7,38 - 7,56 (m, 5 H).
92G. 4-(2-(1^amino-2-feniletil)-5-cloro-1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S)-metila: A 92F (2 g, 4,25 mmols) em DCM (75 mL) foi adicionado TFA (32 mL) e a mistura foi agitada durante 24 horas. A reação foi concentrada, res- friada com água , e extraída com éter (2 χ 100mL). A camada aquosa foi ba- sificada com NaHC03 e extraída com EtOAc (2 χ 100mL), lavada com sal- moura (100 mL) é secada (MgSO4). A camada orgânica foi concentrada para uma espuma castanha (0,35 g). A camada de éter acima foi também basifi- cada com NaHC03 aquoso e extraída com EtOAc (2 χ 50 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 mL), secadas (Mg- SO4), filtradas e concentradas para fornecer 92G como uma espuma casta- nha (1,5 g de base livre). LCMS m/z 371,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,20 - 3,31 (m, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 4,45 (dd, J=8,59, 6,57 Hz, 1 H), 7,11-7,18 (m, 2 H), 7,23 - 7,37 (m, 3 H), 7,48 - 7,58 (m, 4 H). 92 H. Exemplo 92: A uma solução de 92G (36 mg, 0,097 mmol) em THF (2 mL) foram adicionados carbonildiimidazol (17,32 mg, 0,107 mmol) e TEA (0,041 mL, 0,291 mmol), e a reação foi agitada 30 minutos. A esta mistura foi adicionado 92B (22,50 mg, 0,107 mmol), e a agitação foi continuada durante 24 horas. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc/água. As fases foram separadas e camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura e secadas (MgSO4). Purifi- cação por HPLC de fase reversa (MeOH, H2O, TFA) seguida por concentra- ção da fração desejada e liofilização forneceu 92 H (18 mg, 22%) como um sólido branco. LCMS m/z 607,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,03 (s, 4 H), 2,93 - 3,04 (m, 1 H), 3,04 - 3,14 (m, 1 H), 3,29 - 3,49 (m, 4 H), 3,65 (s, 3 H), 4,16 - 4,32 (dd, Λ=15,79, 39,23 Hz, 2 Η), 4,91 (dd, J=8,46, 6,69 Hz, 1H), 7,01 - 7,14 (m, 5 H), 7,41 - 7,45 (m, 5 H), 7,45 (t, J=2,91 Hz, 1 H), 7,50 - 7,53 (m, 1 H), 9,25 (s, 1 H).
Exemplos 93-98 na tabela 1 foram similarmente preparados utilizando os procedimentos descritos para Exemplo 92.
Exemplo 93
metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-(3-aminometil-benzoilamino)-2-fenil- etil]-5-cloro-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
Sólido incolor. LCMS m/z 532,92 (M+H)+; 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 3,15 - 3,20 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,06 (s, 2 H), 4,30 (s, 2 H), 5,07 (t, J=7,45 Hz, 1 H), 7,13 - 7,16 (m, 2 H), 7,19 - 7,32 (m, 6 H), 7,32 - 7,41 (m, 1 H), 7,48 - 7,56 (m, 4 H).
Exemplo 94
metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-(3-cloro-2,6-difluoro-benzoilamino)-2- fenil-etil]-5-cloro-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de ácido trifluo- roacético
Sólido incolor. LCMS m/z 573,83(M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,13 - 3,24 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,32 - 4,48 (m, 2 H), 5,05 (t, J=7,71 Hz, 1 H), 6,92 - 7,01 (m, 1 H), 7,09 - 7,15 (m, 2 H), 7,19 - 7,28 (m, 3 H), 7,35 - 7,44 (m, 1 H), 7,48 - 7,58 (m, 4 H).
Exemplo 95
metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-(3,6-dicloro-2-flúor-benzoilamino)-2- fenil-etil]-5-cloro-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de ácido trifluo- roacético
Sólido incolor. LCMS m/z 569,85 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,19 - 2,23 (m, 3 H), 3,16 (d, J= 7,58 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,38 - 4,51 (m, 2 H), 5,05 (t, J=7,45 Hz, 1 H), 7,06 - 7,13 (m, 4 H), 7,16 - 7,29 (m, 3 H), 7,45 - 7,54 (m, 4 H).
Exemplo 96
metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-(4-aminometil-benzoilamino)-2-fenil- etil]-5-cloro-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
Sólido incolor. LCMS m/z 532,91 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,18 (dd, J=7,45, 2,91 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,07 (s, 2 H), 4,21 - 4,37 (m, 2 H), 5,09 (t, J=7,58 Hz, 1 H), 7,14 - 7,18 (m, 2 H), 7,20 - 7,30 (m, 5 H), 7,34 - 7,38 (m, 2 Η), 7,50 - 7,56 (m, 4 Η).
Exemplo 97
metil éster de ácido {4-[2-((S)-1-benzoilamino-2-fenil-etil)-5-cloro-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
LCMS m/z 503,89 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,15 - 3,25 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,17 - 4,36 (m, 2 H), 5,10 (t, J= 7,58 Hz, 1 H), 7,13 - 7,17 (m, 2 H), 7,18 - 7,29 (m, 7 H), 7,44 - 7,51 (m, 1 H), 7,53 (s, 4 H).
Exemplo 98
metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-(5-cloro-2-flúor-benzoilamino)-2- fenil-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
LCMS m/z 555,75 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,09 - 3,21 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,21 - 4,42 (m, 2 H), 5,01 - 5,12 (m, 1 H), 6,99 - 7,05 (m, 1 H), 7,11 - 7,27 (m, 7 H), 7,46 - 7,50 (m, 2 H), 7,51 - 7,57 (m, 2 H).
Exemplo 99
metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-(5-cloro-2-pirrolidin-1-il- benzoilamino)-2-fenil-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de áci- do trifluoroacético
Exemplo 99 foi preparado de acordo com o procedimento delineado no E- xemplo 16. LCMS m/z 589,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,02 (s, 4 H), 2,96 - 3,05 (m, 1 H), 3,07 - 3,16 (m, 1 H), 3,33 - 3,46 (m, 4 H), 4,16 - 4,32 (m, 2 H), 4,96 (dd, J=8,46, 6,69 Hz, 1 H), 6,98 - 7,19 (m, 5 H), 7,33 (dd, J=8,59, 1,26 Hz, 1 H), 7,38 - 7,50 (m, 3 H), 7,57 (s, 1 H), 7,80 (d, J=7,83 Hz,1H).
Exemplo 100
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(1 H-imidazol-2-ilmetil)- ureído]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, bis-sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 100 foi preparado de acordo com o procedimento para formação de uréia descrito para Exemplo 16 de sal de bis-cloridrâto de (1 H-imidazol- 2-il)metanamina e 52B. LCMS m/z 494,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,13 - 3,24 (m, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,46 - 4,51 (m, 1 H), 4,56 - 4,61 (m, 1 H), 5,06 (t, J=7,47 Hz, 1 H), 7,15 (d, J=6,59 Hz, 2 H), 7,19 - 7,28 (m, 3 Η), 7,41 (s, 2 Η), 7,50 - 7,55 (m, 4 Η).
Exemplo 101
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(3-flúor-piridin-2-ilmetil)- ureído]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, bis-sal de ácido trifluoroacético
101 A. C-(3-flúor-piridin-2-il)-metilamina, sai de bis-cloridrato: Seguindo o procedimento de Burgey, e outros (J.Med.Chem., 2003, 46, 461-473), a 3- fluoropicolinonitrilo (0,2 g, 1,638 mmol) e 10% de paládio sobre carbono (50 mg, 0,470 mmol) foram adicionados etanol (20 ml) e diversas gotas de HCI concentrado. A reação foi agitada sob 2,46 kg/cm2 (35 psi) de hidrogênio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de Celite® e concen- trada para fornecer 101A como um sólido branco (0,37 g). LCMS m/z 127,1 (M+H)+.
101B. Exemplo 101 foi preparado de acordo com o procedimento para for- mação de uréia descrito para Exemplo 16 de 101A e 52B. LCMS m/z 523,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,23 - 3,30 (m, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,45 - 4,63 (m, 2 H), 5,13 (t, J= 7,58 Hz, 1 H), 7,14 - 7,22 (m, 2 H), 7,23 - 7,34 (m, 3 H), 7,40 - 7,47 (m, 1 H), 7,51 - 7,62 (m, 4 H), 7,63 - 7,70 (m, 1 H), 8,36 (d, J=4,80 Hz, 1 H).
Exemplo 102
Ácido 1-[4-cloro-2-(3-{(S)-1-[5-cloro-4-(4-metoxicarbonilamino-fenil)-1H- imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-ureidometil)-fenil]-piperidina-3-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético
A. etil éster de ácido 1-(4-cloro-2-ciano-fenil)-piperidina-3- carboxílico: 5-cloro-2-fluorobenzonitrila (0,2 g, 1,286 mmol), piperidina-3- carboxilato de etila (0,300 ml, 1,929 mmol), e carbonato de potássio (0,355 g, 2,57 mmols) foram combinados em DMF (1 mL) e agitados durante a noi- te. A mistura reacional foi dividida com EtOAc/água/salmoura e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e sal- moura, secadas (MgSO4), e evaporadas para fornecer 102A como um óleo claro (0,3 g). LCMS m/z 293,2 (M+H)+.
102B. etil éster de ácido 1-(2-Aminometil-4-cloro-fenil)-piperidina-3- carboxílico: 102A (0,37 g, 1,327 mmol), 2M de NH3 em MeOH (20 mL) e uma pipeta de suspensão de níquel Raney foram agitadas sob 3,51 kg/cm2 (50 psi) de hidrogênio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de Celite®, evaporada, redissolvida em EtOAc, e secada (MgSO4). Filtração e evaporação forneceram 102B como um óleo claro (0,278 g). LCMS m/z 297.3 (M+H)+; 280,2 (M+H-NH3)+.
102C. etil éster de ácido 1-[4-cloro-2-(3-{(S)-1-[5-cloro-4-(4- metoxicarbonilamino-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-ureidometil)- fenil]-piperidina-3-carboxílico: 102C foi preparado de acordo com o proce- dimento para formação de uréia descrito para Exemplo 16 de 102B e 52B. LCMS m/z 693,4 (M+H)+.
102D. Exemplo 102: A 102C (8,3 mg, 0,012 mmol) em THF (1 mL), metanol (1 mL), e água (2 mL) foi adicionado hidrato de hidróxido de lítio (2,51 mg, 0,060 mmol) e a reação foi agitada durante a noite. Após evaporação de vo- láteis, Exemplo 102 foi purificado por HPLC (MeOH, H2O, TFA). LCMS m/z 665.4 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,22 (dd, J=15,03, 7,71 Hz, 1 H), 1,70 - 2,01 (m, 4 H), 2,88 - 3,14 (m, 4 H), 3,29 - 3,40 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 4,07 - 4,40 (m, 2 H), 4,96 (dd, J=8,84, 6,32 Hz, 1 H), 6,94 - 7,17 (m, 5 H), 7,34 - 7,49 (m, 7 H).
Exemplo 103
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(2,5-dicloro-tiofen-3-ilmetil)- ureído]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido tri- fluoroacético
103A. 3-bromometil-2,5-dicloro-tiofeno: Complexo de Borano-THF (6,009 mL, 6,01 mmols) foi adicionado gota a gota em uma solução de THF (5 mL)de ácido 2,5-diclorotiofeno-3-carboxílico (296 mg, 1,502 mmol). A solu- ção resultante foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante a noite. A reação foi resfriada com HCI diluído (12 mL) e agitada em tempera- tura ambiente durante 1 Hora. A reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (2 χ 20 mL), lavada com solução de NaOH e salmoura, secada (Na2SO4), filtrada e evaporada para fornecer (2,5-dicloro-tiofen-3-il)- metanol, que foi purificado por cromatografia instantânea. LCMS m/z 183,2 (Μ+Η)+. A uma solução do mesmo intermediário (215 mg, 1,175 mmol) em DCM (7 mL) foi adicionado PBr3 (0,144 mL, 1,527 mmol) por meio de serin- ga. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 15 minutos, em seguida resfriada com água (18 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 χ 10ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secadas (Na2SO4), filtradas e concentradas produzindo 103A (250 mg). 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,47 (s, 2 H), 7,02 (s, 1 H).
103B. C-(2,5-dicloro-tiofen-3-il)-metilamina: A 103A (250 mg, 1,016 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionada azida de sódio (661 mg, 10,16 mmols) e a mistura reacional foi agitada em ta durante 16 horas. A mistura reacional foi resfriada com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada produ- zindo 3-azidometil-2,5-dicloro-tiofeno (135 mg). A uma solução do mesmo intermediário (135 mg, 0,519 mmol) em metanol (5 mL) foram adicionados 10% de paládio sobre carbono. A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 1 hora. A mistura foi fil- trada e o catalisador foi lavado com MeOH. O filtrado combinado foi concen- trado e o resíduo resultante foi dissolvido em 0,25 N de HCl (2 mL) e lavado com EtOAc (10 mL). A camada aquosa foi basificada com 1N de NaOH e extraída com EtOAc (5x10 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas com Na2S04, filtradas e concentradas pro- duzindo 103B (41 mg). LCMS m/z 182,1 (M+H)+.
103C. Exemplo 103 foi preparado de acordo com o procedimento para for- mação de uréia descrito para Exemplo 16 de 103B e 52B. LCMS m/z 578,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,21 (d, J=7,47 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 4,08 - 4,15 (m, 2 H), 5,11 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 7,16 (d, J= 6,59 Hz1 2 H), 7,25 - 7,31 (m, 3 H), 7,50 - 7,58 (m, 4 H).
Exemplos 104 e 105
1 -{(S)-1 -[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(5-cloro-2-fenóxi-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético e 1-{(S)-1- [4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-3-(2- fenóxi-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético
104A. 5-cloro-2-fenóxi-benzonitrilo: A mistura de 5-cloro-2- fluorobenzonitrila (0,318 g, 2,044 mmols), fenol (0,192 g, 2,044 mmols), e carbonato de potássio (1,515 g, 10,96 mmols) em DMF (2 ml_) foi agitada durante a noite em ta. A reação foi resfriada com água e extraída com EtOAc (2 χ 50mL), secada (MgSO4) e evaporada para fornecer 104A. LCMS m/z 230.2 (M+H)+.
104 B e 105C. 5-cloro-2-fenóxi-benzilamina e 2-fenóxi-benzilamina: LAH (76 mg, 1,99 mmol) foi adicionado à solução de THF (5 mL) de 104A (457 mg, 1,99 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Após saciar a reação com metanol (5 mL) e solução de hidróxido de sódio (20 mL), a mistura foi extraída com EtOAc (2 χ 50 mL), secada (Mg- SO4), e concentrada para fornecer a mistura de 104B, LCMS m/z 234,1 (M+H)+, e 104C, LCMS m/z 200,2 (M+H)+.
104D e 104E. Exemplos 104 e 105: Os compostos do título foram prepara- dos de acordo com o procedimento descrito para exemplo 16 da mistura a- cima descrita de 104B/104C e 1E. Os compostos foram separados e purifi- cados por HPLC preparativa. Exemplo 104: LCMS m/z 612,2 (M+H)+. 1H- RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,98 (d,J = 9,2 Hz, 1 H), 7,71 (s, 1 H), 7,53 (dd, J = 1,4 & 8,7Hz, 1 H), 7,49-7,12 (m, 10H), 6,97 (dd, J = 1,0 & 8,7z, 2 H), 6,80 (d, J= 8,7Hz, 1 H), 5,12 (t, 1 H), 4,37 (q(AB), 2 H), 3,25 (m, 2 H). Exemplo 105: LCMS m/z 578,2 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,98 (d, J= 8,6 Hz, 1 H), 7,70 (s, 1 H), 7,53(dd, J= 1,4 & 8,7Hz, 1 H), 7,31-7,05(m, H), 6,94(dd, J= 1,0& 8,7Hz, 1 H), 5,12(t, 1 H), 4,39(q(AB), 2 H), 3,21 (m, 2 H).
Exemplo 106
1 -{(S)-1 -[4-(3-Amlno-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(5-cloro-2-metilsulfanilmetil-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 106 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para Exemplo 16 de 5-cloro-2-metilsulfanilmetil-benzilamina e 1E. LCMS m/z 580.3 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,87 (dd, J= 0,7 & 8,6 Hz, 1 H), 7,61 (s, 1 H), 7,43 (dd, J= 1,4 & 8,7Hz, 1 H), 7,24-6,95(m, 8H), 5,01 (t, 1 Η), 4,78 (q,AB), 2 Η), 3,61 (s, 2 Η), 3,21 (m, 2 Η), 1,89 (s, 3Η). Exemplo 107
1 -{(S)-1 -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-[5-cloro-2-(tetraidro-furan-2-ilmetoxi)-benzil]-uréia, sal de ácido trifluoroacético
107A. 5-Çloro-2-(tetraidro-furan-2-ilmetoxi)-benzonitrilo: A mistura de 5- cloro-2-fluorobenzonitrilo (0,29 g, 1,86 mmol), (tetraidrofuran-2-il)metanol (0,19 g, 1,86 mmol) e carbonato de potássio (0,81 g, 5,86 mmols) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A esta mistura foi adicionado NaH (100 mg) e a mistura reacional foi agitada em ta durante a noite. A reação foi resfriada com água , extraída com EtOAc (2 x), secada (MgSO4), filtrada e evaporada. O resíduo resultante foi purificado por croma- tografia instantânea para fornecer 107A (0,35 g, 75%). LCMS m/z 238,2 (M+H)+.
107B. 5-Cloro-2-(tetraidro-furan-2-ilmetoxi)-benzilamina: uma pequena quantidade de níquel Raney foi adicionada a 107A (0,35 g, 1,47 mmol) em solução de MeOH/amônia (30 mL) e a reação foi agitada sob 4,21 kg/cm2 (60 psi) de hidrogênio durante a noite. A reação foi filtrada através de Celite® e concentrada para fornecer 107B. LCMS m/z 242,2 (M+H)+. 107C. Exemplo 107 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para exemplo 16 de 107B e 1E. LCMS m/z 620,3 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 7,85 (d, J=8,3Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 1,4 & 8,4Hz, 1 H), 7,16-7,03 (m, 7H), 6,82 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 5,00 (t, 1 H), 4,18 (s, 3H), 3,95-70 (m, 4H), 3,15 (m, 2 H), 2,05-1,69 (m, 4H).
Exemplo 108
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-tiofen-2-ilmetil)- ureído]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido tri- fluoroacético
108A. C-(5-cloro-tiofen-2-il)-metilamina, sal de ácido trifluoroacético: A uma solução de 5-clorotiofeno-2-carbaldeído (1,0 g, 6,82 mmols) em dicloro- etano (10 mL) foram adicionados acetato de amônio (1,052 g, 13,64 mmols) e triacetoxiboroidreto de sódio (1,590 g, 7,50 mmols). A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio em temperatura ambiente durante 2 dias. A reação foi resfriada com MeOH e água e em seguida evaporada. O produto foi purifica- do por HPLC preparativa para fornecer 108A (142 mg, 7,96%). LCMS m/z 148,04 (M+H)+.
108B. Exemplo 108 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para exemplo 16 de 108A e 52B. LCMS m/z 544,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,17 (d, J=7,47 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,27 - 4,34 (m, 2 H), 5,06 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 6,69 (d, J=3,52 Hz, 1 H), 6,75 (d, J=3,95 Hz, 1 H), 7,14 (d, J=6,59 Hz, 2 H), 7,23 (ddd, J=14,39, 7,14, 7,03 Hz, 3 H), 7,53 (s, 4 H).
Exemplo 109
terc-butil éster de ácido [2-{(S)-1-[5-Cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro- quinolin-6-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etilcarbamoil}-1-(3-cloro-fenil)- etil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
A uma solução de 65G (50 mg, 0,131 mmol) em DMF (1,5 mL) foram adicionados ácido 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-(3- clorofenil)propanóico (50 mg, 0,167 mmol), PyBOP (100 mg, 0,192 mmol) e DIEA (0,1 ml, 0,573 mmol), e a mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio em temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto foi diluído com metanol e purificado por HPLC preparativa para fornecer 109 (24mg, 23,54%). LCMS m/z 662,36 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD, dois diaste- reômeros) δ: 1,35 (d, J=9,67 Hz, 9 H), 2,47 - 2,73 (m, 2 H), 3,02 - 3,25 (m, 2 H), 4,81 - 5,04 (m, 1 H), 5,15 (t, J=7,91 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 7,02 ^ 7,34 (m, 8 H), 7,41 (dd, J=8,79, 2,20 Hz, 1 H), 7,85 (ddd, J=8,68, 2,09, 1,98 Hz, 1 H), 8,15-8,31 (m, 1 H).
Exemplo 110
AH(S)-I -[5-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etii}-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-propionamida, sal de ácido trifluoro- acético
110A. 6-[2-((S)-1 -Amino-2-fenil-etil)-5-cloro-1 H-imidazol-4-il]-1 H-indazol- 3-ilamina, bis sal de ácido trifluoroacético: A mistura de 1D (3,0 g, 6,8 mols) e monoidrato de hidrazina (3,5 mL, 72,2 mmols) em n-butanol (35 mL) foi refluxada em um banho de óleo a 120 9C durante 3 horas, em seguida resfriada para ta e agitada durante a noite. Mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc. Extratos combinados foram lavados com sal- moura, secados sobre Na2S04, filtrados e evaporados para fornecer um sólido não totalmente branco. LCMS m/z 453 (M+H)+. O sólido foi redissolvi- do em uma mistura de TFA (5 mL) e diclorometano (7mL) e agitada em tem- peratura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi evaporada para fornecer um óleo laranja que foi triturado 2X com dietil éter, em seguida 2X com he- xano. O sólido amarelo-laranja claro resultante foi coletado por filtração, Ia- vado com hexanos e secado em vácuo para fornecer a amina desprotegida como seu sal de bis-TFA (4g, 99% durante duas etapas). LCMS m/z 353 (M+H)+.
110B. Exemplo 110 foi preparado por acoplamento de 63A e a base livre de 110A de acordo com o procedimento descrito para 62C. LCMS m/z 587,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, metanol-D4) δ: 9,44 (s, 1 H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,69 (s, 1 H), 7,50-7,48 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J= 7,4 Hz, 1 H), 7,24-7,11 (m, 5H), 5,12 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J = 13,2, 7,9 Hz, 1 H), 3,09 (dd, J= 13,6, 7,9 Hz, 1 H), 2,67 (t, J= 7,3 Hz, 2 H), 2,45 (t, J= 7,3 Hz, 2 H).
Exemplo 112
3-Amino-AH(S)-1-[5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-6-il)-1 H- imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-3-(3-cloro-fenil)-propionamida, bis-sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 112 foi preparado por tratamento de Exemplo 109 com TFA em CH2CI2 seguido por purificação por HPLC preparativa. LCMS m/z 562*27 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,83 - 2,93 (m, 2 H), 3,04 - 3,14 (m, 1 H), 3,16 - 3,24 (m, 1 H), 4,60 - 4,68 (m, 1 H), 5,17 (td, J=7,69, 3,52 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 7,09 - 7,13 (m, 1 H), 7,15 - 7,25 (m, 4 H), 7,28 - 7,33 (m, 1 H), 7,36 - 7,43 (m, 3 H), 7,43 - 7,47 (m, 1 H), 7,84 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 H), 8,20 (d, J=2,20 Hz, 1 H).
Exemplo 113
AH(S)-I -[5-Cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-6-il)-1 H-imidazol- 2-il]-2-fenil-etil}-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-propionamida, sal de áci- do trifluoroacético
Exemplo 113 foi preparado de acordo com o procedimento descrito para Exemplo 109 de 63A e 65G. LCMS m/z 615,33 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,47 (t, J= 7,47 Hz1 2 H), 2,67 (t, J=6,81 Hz1 2 H), 3,13 - 3,17 (m, 2 H), 5,14 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 7,11 - 7,14 (m, 2 H), 7,18 - 7,26 (m, 3 H), 7,36 - 7,45 (m, 3 H), 7,50 (d, J= 2,20 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J= 8,79, 1,76 Hz, 1 H), 8,21 (d, J= 2,20 Hz, 1 H), 9,45 (s, 1 H).
Exemplo 114
metil éster de ácido {4-[5-Cloro-2-((S)-1-{3-[5-cloro-2-(1 H-tetrazol-5-il)- benzil]-ureído}-2-fenil-etil)-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico, sal de áci- do trifluoroacético
114A. 5-(4-Cloro-2-metil-fenil)-1 -tritil-1 H-tetrazol: A 4-cloro-2-metil- benzonitrila (4 g, 26,4 mmols) em DMF (20 mL) foram adicionados azida de sódio (5,15 g, 79 mmols) e cloreto de amônio (4,23 g, 79 mmols) e a reação foi aquecida a 85 0C durante a noite. A reação foi resfriada para ta e mais azida de sódio (3,4 g) e NH4CI (2,8 g) foram adicionados. A reação foi aque- cida durante 24 h a 110°C, em seguida dividida com Et2O/1 N de Na- OH/água e extraída com Et2Ü. A camada aquosa foi acidificada e 5-(4-cloro- 2-metil-fenil)-1 H-tetrazol foi coletado por filtração como um precipitado bran- co (3,45 g). LCMS m/z 195,2 (M+H)+. A este intermediário (3,45 g) foram adicionados DMF (20 mL), cloreto de tritila (5,45 g, 19,55 mmols), e TEA (3,68 mL, 26,4 mmols) e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi dividida com EtOAc/água/salmoura e extraída com EtOAc. Camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), e concentradas para fornecer 114A (8 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,49 (s, 3 H), 7,10 - 7,19 (m, 5 H), 7,22 - 7,29 (m, 3 H), 7,27 - 7,40 (m, 9 H), 8,03 (d, J=8,Q4 Hz, 1 H).
114B. 5-(2-Azidometil-4-cloro-fenil)-1-tritil-1 H-tetrazol: A 114A (4 g, 9,15 mmols) em clorofórmio (20 mL) foram adicionados NBS (1,711 g, 9,61 mmols) e peróxido de benzoíla (30 mg, 0,124 mmol) e a reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. Mais NBS e peróxido foram adicionados e a rea- ção foi aquecida mais 2 horas. A reação foi resfriada para ta, filtrada, e puri- ficada por cromatografia instantânea para fornecer 5-(2-bromometil-4-cloro- fenil)-1 -tritil-1 H-tetrazol (3,5 g, 74,1%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,78 (s, 2H), 7,04 - 7,14 (m, 5 H), 7,24 - 7,35 (m, 11 H), 7,40 (d, J= 2,02 Hz, 1 H), 8,06 (d, J= 8,34 Hz, 1 H). Este intermediário (1,57 g, 3,04 mmols) e azida de sódio (0,198 g, 3,04 mmols) em DMF (8 mL) foram agitados durante dois dias. A reação foi dividida com EtOAc/água/salmoura e extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgS04), e purificadas por cromatografia instantânea para fornecer 114B. LCMS m/z 195,2 (M+H-N3)+; 152,1 (M+H-N6)+.
114C. 5-Cloro-2-(1 H-tetrazol-5-il)-benzilamina: A 114B (0,153 g, 0,649 mmol) em 2M de ΝΗβ/ΜβΟΗ (5 mL) foi adicionado uma pequena quantidade de suspensão de níquel Raney e a reação foi agitada sob 1,75 kg/cm2 (25 psi) de H2 durante 3 horas, em seguida sob 3,51 kg/cm2 (50 psi) de H2 du- rante 1 hora. A reação foi filtrada e concentrada para fornecer 114C. LCMS m/z 210,2 (M+H)+; 193,2 (M+H-NH3)+.
114D. Exemplo 114 foi preparado de acordo com o procedimento para for- mação de uréia descrito para Exemplo 16 de 114C e 52B. LCMS m/z 606,5 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,08 (d, J= 7,58 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 4,39 (d, J=3,28 Hz, 2 H), 4,95 (t, J= 7,58 Hz, 1 H), 6,99 - 7,05 (m, 2 H), 7,05 - 7,16 (m, 3 H), 7,37 (dd, J=8,34, 2,02 Hz, 1 Η), 7,43 (s, 4 Η), 7,46 (d, J= 2,27 Hz, 1 Η), 7,66 (d, J=8,34 Hz, 1 H).
Exemplo 115
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-2-fenil-1-(3-tiofen-3-il- propionilamino)-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de ácido tri- fluoroacético
Ácido 3-Tiofen-3-il-propiônico foi sintetizado de ácido (E)-3- tiofen-3-il-acrílico seguindo um procedimento de literatura (Bonini, e outros, Eur. J. Org. Chem., 2004, 21, 4442-4451). Este intermediário foi acoplado a 52B de acordo com o procedimento descrito para 62C para fornecer Exem- plo 115. LCMS m/z 509,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d 2,48 (t, J= 7,47 Hz, 2 H), 2,84 (t, J=7,47 Hz, 2 H), 3,05 - 3,11 (m, 1 H), 3,17 - 3,23 (m, 1 Η), 3,74 (s, 3 Η), 5,18 (m, 1 Η), 6,87 (d, J= 5,27 Hz, 1 Η), 6,92 (d, J=2,64 Hz, 1 Η), 7,13 - 7,16 (m, 2 Η), 7,19 (d, J= 7,03 Hz, 1 Η), 7,21 - 7,26 (m, 3 Η), 7.51 (q, J=8,79 Hz, 4 Η).
Exemplo 116
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-Í3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- propionilamino]-2-ciclopropil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
116A. metil éster de ácido {4-[2-((S)-1-Amino-2-ciclopropil-etil)-5^cloro- 1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico, bis-sal de ácido trifluoroacético: 116A foi preparado de ácido (S)-2-íerc-butoxicarbonilamino-3-ciclopropil- propiônico comercialmente disponível seguindo os procedimentos descritos para 84D, 84E, 84F, e 84I. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 7,63 (d, 2 H,J = 8), 7.52 (d, 2 H, J= 8), 4,07 (m, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,30 (m, 4H), 1,74 (m, 2 H), 0,67 (m, 1 H), 0,43 (m, 2 H), 0,08 (m, 2 H).
116B. Exemplo 116 foi preparado por acoplamento de 63A com 116A de acordo com o procedimento descrito para 62C. LCMS m/z 569 (M+H)+. 1H- RMN (CD3OD, 400 MHz): 9,47 (s, 1 H), 7,60 (d, 2 H, J= 8), 7,55 (m, 1 H), 7,54 (d, 2 H, J= 8), 7,40 (m, 2 H), 4,96 (t, 1 H, J= 7), 3,75 (s, 3H), 3,30 (m, 3H), 2,76 (t, 2 H, J= 7), 2,50 (t, 2 H, J= 7), 1,71 (m, 2 H), 0,59 (m, 1 HJ1 0,43 (m,2H), 0,10 (m, 1 H), 0,0 (m, 1 H).
Exemplo 117
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[3-(5-metil-2-tetrazol-1-il-fenil)- propionilamino]-2-fenil-etil}-1 H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
117A. 1-(2-Bromo-4-metil-fenil)-1H-tetrazol: A uma solução de 2-bromo-4- metilanilina (7,50 g, 40,3 mmols) em AcOH (20 mL) foram adicionados orto- formiato de trimetila (4,71 g, 44,3 mmols) e azida de sódio (3,93 g, 60,5 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio, aquecendo de 0°C até ta, durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com H2O (2 x), NaHC03 saturado e NaCI saturado. A fase orgânica foi se- cada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cro- matografia instantânea (7,90 g, 82 % de produção). LCMS m/z 241,11 (Μ+Η)+.
117Β. ácido 3-(5-Metil-2-tetrazoM-il-fenil)-propiônico: a uma mistura de 117A (956 mg, 4,00 mmols), 3,3-dietoxiprop-1-eno (1562 mg, 12,00 mmols), e BU4NCI (1110 mg, 4,00 mmols) em DMF (22 mL) foi adicionado BU3N (1480 mg, 8,00 mmols). A esta mistura sob N2 foi adicionado Pd(OAc)2 (26,9 mg, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada a 90°C durante 1,5 hora, em seguida resfriada para ta e resfriada com 2N de HCI (10 mL). A mistura re- sultante foi agitada durante 20 minutos, em seguida evaporada. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secada sobre MgSO4, e purificada por cromatografia instantânea para fornecer etil éster de ácido 3- (5-Metil-2-tetrazol-1-il-fenil)-propiônico (695 mg, 66,8%). LCMS m/z 261,2 (M+H)+. A uma solução do mesmo intermediário (690 mg, 2,65 mmols), em THF (10 mL) foram adicionados 2N de LiOH (10 mL). A mistura resultante foi agitada em ta durante 3 horas, em seguida acidificada para pH 3-4 com 2N de HCI a 0°C. A mistura foi concentrada e extraída com EtOAc (5 χ 20 mL).
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, e purificadas por HPLC preparativa para fornecer 117B (567 mg, 92%). LCMS m/z 233,2 (M+H)+.
117C. Exemplo 117 foi preparado por acoplamento de 117B com 52B de acordo com o procedimento descrito para 62C. LCMS m/z 585,3 (M+H)+.
Exemplo 118
N-{(S)-1-[5-Cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-6-il)-1 H-imidazol- 2-il]-2-fenil-etil}-3-(5-metil-2-tetrazol-1-il-fenil)-propionamida, sal de áci- do trifluoroacético
Exemplo 118 foi preparado de 117B e 65G seguindo o procedimento descri- to para 109. LCMS m/z 595,4 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,34 (s, 3 H), 2,43 (td, J=7,47, 3,08 Hz, 2 H), 2,56 - 2,66 (m, 2 H), 3,08 (dd, J=13,62, 7,91 Hz, 1 H), 3,19 (dd, J=13,62, 7,47 Hz, 1 H), 5,15 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 7,12 (d, ^6,59 Hz, 2 H), 7,16 - 7,25 (m, 6 H), 7,38 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J=8,57, 1,98 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 9,40 (s, 1 H).
Exemplo 119 1 -(3-Cloro-2,6-difluoro-benzíl)-3-{(S)-1 -[5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2- diidro-quinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-uréia, sal de ácido tri- fluoroacético
119 A. 6-[5-Cloro-2-((S)-1 -isocianato-2-fenil-etil)-1 H-imidazol-4-il]-4- hidróxi-1H-quinolin-2-ona: A uma solução de 65G (3,81 g, 10 mmols) em DMF foram adicionados piridina (2,426 mL, 30,0 mmols) e cloroformiato de 4-nitrofenila (2,419 g, 12,00 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio de 0°C até ta durante 4 dias. Voláteis foram removidos sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea pa- ra fornecer 119A (0,52 g, 12,78%). LCMS m/z 409,22 (M+H)+.
119B. Exemplo 119: A uma solução de (3-cloro-2,6- difluorofenil)metanamina (50mg, 0,282 mmol) em DMF (1 mL) foram adicio- nados 119A (30mg, 0,074 mmol) e piridina (0,1 mL, 1,236 mmol). A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio 2 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer Exemplo 119. LCMS m/z 584,27 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 3,18 (d, J=7,47 Hz, 2 H), 4,34 - 4,45 (m, J=14,94 Hz, 2 H), 5,06 (t, J=7,69 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 6,96 (td, J=9,01, 1,76 Hz, 1 H), 7,10 - 7,14 (m, 2 H), 7,16 - 7,27 (m, 3 H), 7,36 - 7,43 (m, J=8,46, 8,46, 5,93 Hz, 2 H), 7,80 (dd, J=8,79, 2,20 Hz, 1 H), 8,19 (d, J=1,76 Hz, 1 H). 19p RMN (376 MHz, CD3OD) δ: -117,64 (s, 1 F) -117,07 (s, 1 F) - 77,42 (S, 7 F).
Exemplos 120 e 121
Ácido 3-(3-{(S)-1 -[5-Cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-6-il)-1 H- imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-ureido)-3-(3-cloro-fenil)-propiônico
Os compostos títulos foram preparados de ácido 3-amino-3-(3- clorofenil)propanóico e 119A seguindo o procedimento descrito para 119B.
Os dois diastereômeros foram separados por HPLC preparativa. Exemplo 120: Diastereômero A (RT = 1,85min, coluna: Phenomenex Luna C18, 30x4,6mm, 5μ, taxa de fluxo: 5mL/min, MeOH/ágüa com 0,1% de TFA 0% a 100% gradiente em 2 min). LCMS m/z 606,32 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,74 (ddd, J=19,55, 15,82, 6,81 Hz, 2 H), 3,18 (d, J=7,47 Hz, 2 Η), 5,03 (t, J= 7,47 Hz, 1 Η), 5,10 (t, J=6,81 Hz, 1 H), 5,92 (s, 1 H), 7,13 (d, J= 7,03 Hz1 2 Η), 7,17 - 7,22 (m, 2 Η), 7,23 - 7,28 (m, 4 Η), 7,32 (s, 1 Η), 7,36 (d, J= 8,79 Hz, 1 Η), 7,78 (dd, J=8,79, 1,76 Hz, 1 Η), 8,17 (d, J=1,76 Hz,1Η).
Exemplo 121: Diastereômero B (RT = 1,91min, coluna: Phenomenex Luna C18, 30x4,6mm, 5μ, taxa de fluxo: 5mL/min, MeOH/água com 0,1% de TFA 0% a 100% gradiente em 2 min). LCMS m/z 606,31 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,74 (d, J=7,03 Hz, 2 H), 3,12 - 3,23 (m, J=13,84, 13,84, 7,03 Hz1 2 H), 5,05 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 5,09 (t, J= 7,03 Hz, 1 H), 5,93 (s, 1 H), 7,11 - 7,15 (m, 2 H), 7,16 - 7,21 (m, 2 H), 7,21 - 7,29 (m, 4 H), 7,30 (s, 1 H), 7,40 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,85 (dd, J=8,57, 1,98 Hz1 1 H), 8,22 (d, J= 2,20 Hz, 1H).
Exemplo 122
3-cloro-2,6-difluoro-benzil éster de ácido {(S)-1-[5-Cloro-4-(4-hidróxi-2- oxo-1,2-diidro-quinolin-6-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
122A. éster de 4-nitro-fenila de éster de 3-cloro-2,6-difluoro-benzila de ácido carbônico : A uma solução de (3-cloro-2,6-difluorofenil)metanol (1,50 g, 8,40 mmols) em CH2CI2 (25 mL) foram adicionados piridina (0,747 mL, 9,24 mmols) e cloroformiato de 4-nitrofenila (1,693 g, 8,40 mmols) a 0°C. A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio de 0°C até ta durante a noite. A mistura reacional foi diluída com CH2CI2, lavada com 1% de NaOH gelado, 1M de HCI, e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2S04, filtrada, e evaporada para fornecer 122A (2,82 g, 98%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 5,40 (s, 2 H), 6,94 (t, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=8,79 Hz, 2 H), 7,41 - 7,52 (m, 1 H), 8,26 (d, J= 9,23 Hz, 2 H). 19f RMN (376 MHz, CDCI3) δ: -114,60 (s, 1F) -113,32 (s, 1 F).
122B. Exemplo 122: A uma solução de 65G (75mg, 0,197 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados piridina (0,159 mL, 1,969 mmol) e 122A (67,7 mg, 0,197 mmol). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de nitrogê- nio a 50°C durante 5 horas, em seguida resfriada para ta. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer Exemplo 122 (58,6mg, 42,5%). LCMS m/z 585,3 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 3,08 - 3,28 (m, 2 Η), 4,97 (t, J= 7,70 Hz, 1 Η), 5,05 - 5,31 (m, 2 Η), 5,95 (s, 1 Η) 7,02 (t, J= 9,07 Hz, 1 Η), 7,07 - 7,29 (m, 5 Η), 7,41 (d, J= 8,80 Hz, 1 Η), 7,48 - 7,57 (m, 1 Η), 7,85 (d, J= 7,70 Hz, 1 Η), 8,22 (s, 1 Η). ^F RMN (471 MHz, CD3OD) δ: -116,84 (s, 1 F) -116,11 (s, 1 F) -77,43 (s, 3 F).
Exemplo 123
6-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(3-cloro-2-flúor-benzil)-ureído]-2-fenil-etil}-1 H- imidazol-4-il)-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-4-il éster de ácido 2,2-dimetil- propiônico, sal de ácido trifluoroacético
A uma solução de Exemplo 65 (20,4 mg, 0,030 mmol) em CH2CI2 (2 mL) foram adicionados piridina (0,024 mL, 0,300 mmol) e cloreto de pivaloíla (5,42 mg, 0,045 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio a O0C durante 1 hora, em seguida evaporada. O resíduo resultan- te foi dissolvido em MeOH/água (1:1) e deixado assentar em temperatura ambiente durante 10 minutos. O produto bruto foi purificado por HPLC pre- parativa para fornecer Exemplo 123 (17,5mg, 76%). LCMS m/z 650,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,46 (s, 9 H), 3,15 - 3,22 (m, 2 H), 4,29 - 4,39 (m, 2 H), 5,06 (t, J=7,47 Hz, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 7,06 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 7,11 - 7,18 (m, 3 H), 7,19 - 7,27 (m, 3 H), 7,30 - 7,35 (m, 1 H), 7,45 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J=8,57, 1,98 Hz, 1 H), 8,01 (d, J= 1,76 Hz, 1 H).
Exemplo 124
N-C(S)-I-[5-Cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidro-quinolin-6-il)-1 H-imidazol- 2-il]-2-fenil-etil}-3-(3-cloro-fenil)-3-propionilamino-propionamida, sal de ácido trifluoroacético
A uma solução de Exemplo 112 (11,2mg, 0,014 mmol) em CH2Cl2 (2 mL) foram adicionados piridina (0,011 ml, 0,142 mmol) e cloreto de propionila (3,93 mg, 0,043 mmol) a 0°C. A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio a 0 0C durante 30 minutos. Duas gotas de água foram adicio- nadas à mistura reacional e agitação foi continuada em temperatura ambien- te durante a noite. O solvente foi removido sob vácuo é o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer Exemplo 124 (7,2mg, 69,4%). LCMS m/z 618,44 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,95 - 1,11 (m, 3 H), 2,08 - 2,25 (m, 2 H), 2,59 - 2,75 (m, 2 H), 3,03 - 3,25 (m, 2 H), 5,10 - 5,19 (m, 1 Η), 5,28 (t, J= 7,03 Hz, 1 Η), 5,95 (s, 1 Η), 7,05 - 7,34 (m, 9 Η), 7,40 (dd, J=8,35, 3,08 Hz, 1 Η), 7,77 - 7,95 (m, 1 Η), 8,22 (dd, J=11,64, 1,98 Hz, 1 Η).
Exemplo 125
metil éster de ácido {4-[5-Cloro-2-((S)-1-{3-[5-cloro-2-(2-oxo-pirrolidin-1- il)-benzil]-ureído}-2-fenil-etil)-1 H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
125 A. 1-(2-Aminometil-4-cloro-fenil)-pirrolidin-2-ona: A 5-cloro-2- fluorobenzonitrilo (0,3 g, 1,929 mmol) e pirrolidin-2-ona (0,246 g, 2,89 mmols) em DMF (5 mL) foi adicionado NaH (0,116 g, 2,89 mmols) e a rea- ção foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi dividida com EtO- Ac/água/salmoura e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combina- das foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), e evaporadas para fornecer 5-Cloro-2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzonitrilo (0,42 g). LCMS m/z 221,2 (M+H)+. Este intermediário foi convertido para 125A seguindo o pro- cedimento descrito para 102B. LCMS m/z 207,2 (M+H-NH3)+. 1H-RMN (400 MHz, CLOROFORM-D) δ: 2,08 - 2,20 (m, 2 H) 2,57 (t, J= 7,71 Hz, 2 H) 3,56 (t, J= 6,69 Hz, 2 H) 4,61 (s, 2 H) 6,50 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 6,97 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,11 (dd, J=8,34, 2,27 Hz, 1 H).
125B. Exemplo 125 foi preparado de acordo com o procedimento para for- mação de uréia descrito para Exemplo 16 de 125A e 52B. LCMS m/z 621,5 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,01 - 2,09 (m, 2 H) 2,40 (t, J=8,08 Hz, 2 H) 3,11 (d, J= 7,58 Hz, 2 H) 3,60 - 3,65 (m, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 4,08 (d, J= 8,84 Hz, 2 H) 4,98 (t, J=7,58 Hz, 1 H) 7,06 (d, J=6,82 Hz, 2 H) 7,09 - 7,25 (m, 5 H) 7,27 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 7,45 (s, 4 H).
Exemplo 126
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[3-(3-cloro-benzil)-ureído]-2- fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético 126A. N,N-bis(íerc-butoxicarbonil)-2-bromo-5-clorobenzilamina: A 1- bromo-4-cloro-2-metilbenzeno (3,3 g, 16,06 mmols) em CCI4 (30 mL) foram adicionados NBS (3,43 g, 19,27 mmols) e peróxido de benzoíla (10 mg, 0,041 mmol). A reação foi aquecida 80°C durante a noite, em seguida filtrada e purificada por cromatografia instantânea para fornecer 1-bromo-2- bromometil-4-cloro-benzeno (4,5 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,53 (s, 2 H) 7,15 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1 H), 7,40 - 7,47 (m, 1 H), 7,49 (d, Λ=8,59 Hz, 1 Η). Este intermediário foi combinado com iminodicarbonato de di-terc-butila (3,49 g, 16,06 mmols) e carbonato de césio (5,23 g, 16,06 mmols) em DMF (16 mL) e agitado durante a noite. A reação foi dividida com EtOAc/água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), e evaporadas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 126A (3,4 g). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,43-1,51 (m, 18 H), 4,82 (s, 2 H), 7,08 - 7,18 (m, 1 H), 7,39 - 7,53 (m, 2 H).
126B. 2-Bromo-5-cloro-benzilamina, sal de ácido hidroclórico : A 126A (3,4 g, 8,08 mmols) foram adicionados 4N de HCI em dioxano (10 mL, 40,0 mmols) e a reação foi agitada durante a noite. A reação foi diluída com Et20, filtrada, e evaporada para fornecer 126B (1,47 g). LCMS m/z 220,1 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-dô) δ: 4,09 (s, 2 H), 7,41 (dd, J=8,52, 2,47 Hz, 1 H), 7,71 (d, J=8,79 Hz1 1 H), 7,77 (d, J= 2,75 Hz1 1 H), 8,74 (s, 3 H). 126C. metil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-[3-(2-Bromo-5-cloro-benzil)- ureído]-2-fenil-etil}-5-cloro-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico: 126C foi preparado de acordo com o procedimento para formação de uréia descrito para Exemplo 16 de 126B e 52B. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 3,30 (t, J=6,82 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 4,35 (dd, J=8,72, 6,44 Hz, 2 H), 4,98 - 5,12 (m, 1 H), 6,03 - 6,13 (m, 1 H), 6,21 - 6,35 (m, 1 H), 7,07 (dd, J=8,21, 2,40 Hz, 1H), 7,18 (t, J=8,59 Hz, 3 H), 7,23 - 7,29 (m, 2 H), 7,42 (d, J=8,59 Hz, 1 H), 7,44 - 7,51 (m, 2 H), 7,56 (d, J=8,84 Hz, 2 H), 7,77 (s, 1 H).
126D. Exemplo 126: A 126C (50 mg, 0,081 mmol) foram adicionados 3,3- dietoxiprop-1-eno (31,6 mg, 0,243 mmol), BU3N (30,0 mg, 0,162 mmol), brometo de tetrabutilamônio (26,1 rrig, 0,081 mmol), DMF (1 mL) e acetato de paládio(ll) (0,546 mg, 2,430 Mmols). A reação foi aquecida a 80 0C duran- te a noite. Mais alíquota de 3,3-dietoxiprop-1-eno, BU3N, brometo dé tetrabu- tilamônio, e acetato de paládio(ll) foi adicionada e o aquecimento foi conti- nuado. A mistura reacional foi evaporada, em seguida purificada por croma- tografia instantânea e HPLC preparativa para fornecer Exemplo 126. LCMS m/z 538,5 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,24 (dd, J=7,58, 2,78 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 4,21 - 4,36 (m, 2 H), 5,12 (t, J= 7,71 Hz, 1 H), 7,12 - 7,21 (m, 3 H), 7,20 - 7,35 (m, 6 H), 7,49 - 7,62 (m, 4 H).
Exemplo 127
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- propionilamino]-2-(1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
63A foi acoplado a 82G de acordo com o procedimento descrito para 62C para fornecer Exemplo 127. LCMS m/z 609,5 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,72 - 9,80 (2 Η, m), 8,40 (1 Η, d, J= 8,2 Hz), 7,57 - 7,59 (2 Η,
m, J= 3,3 Hz), 7,55 - 7,57 (1 Η, m), 7,49 - 7,54 (4 Η, m), 7,43 (1 Η, d, J= 2,2 Hz), 5,79 (1 H1 d, J= 2,2 Hz), 5,05 - 5,12 (1 H, m), 3,70 (3 H, s), 3,66 (3 H, s), 3,07 (1 H, dd, J=14,3, 7,1 Hz), 2,87 (1 H, dd, J=14,0, 7,4 Hz), 2,56 (2 H, t, J=7,4 Hz), 2,34 (2 H, t, J=7,4 Hz).
Exemplo 128
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazoM-il-fenil)- propionilamino]-2-[1 -(4-metóxi-benzil)-1H-pirazol-3-il]-etil}-1 H-imidazol- 4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
128A. metil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-Amino-2-[1-(4-metóxi-benzil)-1H- 1 pirazol-3-il]-etil}-5-cloro-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido di-hidroclórico: 128A foi preparado de 83A seguindo o procedimento des- crito para 82A-G. LCMS m/z 481,3 (M+H)+.
128B. Exemplo 128 foi preparado por acoplamento de 63A com 128A de acordo com o procedimento descrito para 62C. LCMS m/z 715,6 (M+H)+. 1H- RMN (500 MHz, DMSO-dô) δ: 9,73 - 9,79 (2 Η, m), 8,40 (1 Η, d, J= 8,2 Hz),
7,54 - 7,61 (3 Η, m), 7,48 - 7,54 (5 Η, m), 7,04 (2 Η, d, J=8,8 Hz), 6,76 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 5,85 (1 H, d, J= 2,2 Hz), 5,08 - 5,15 (3 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,65 (3 H, s), 3,08 (1 H, dd, J=14,3, 7,7 Hz), 2,88 (1 H, dd, J=14,3, 7,1 Hz), 2,55 (2 H, t, J=7A Hz), 2,33 (2 H, t, J=7,7 Hz).
Exemplo 129
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- propionilamino]-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}- fenil)-carbâmico
Metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-Amino-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol- 3-il)-etil]-5-cloro-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, bis-sal de ácido trifluoroa- cético, foi preparado de 1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-carbaldeído seguindo o pro- cedimento descrito para 82A-G. Este intermediário foi acoplado a 63A de acordo com o procedimento descrito para 62C para fornecer Exemplo 129. LCMS m/z 623,6 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-dô) δ ppm 12,57 (1 H,
s), 9,73 - 9,85 (2 H, m), 8,50 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 7,60 (1 H, d, J= 2,2 Hz), 7,50 -7,59 (6 H, m), 5,64(1 H, s), 5,04 - 5,12 (1 H, m), 3,67 (3 H, s), 3,63 (3 H, s), 3,13 (1 H, dd, J=15,1, 7,4 Hz), 2,93 (1 H1 dd, J=15,1, 7,4 Hz), 2,57 (2 H, t, J=IJ Hz), 2,34 (2 H, t, J= 7,4 Hz), 2,00 (3 H, s).
Exemplo 130
metil éster de ácido (4-{2-[1-[3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- propionilamino]-2-(1 -metil-1H-pirazol-4-il)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
130A. benzil éster de ácido (E)-2-feroButoxicarbonilamino-3-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-acrílico: 4-iodo-1-metil-1 H-pirazol (0,750 g, 3,61 mmols) e benzil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino-acrílico (1,00 g, 3,61 mmols) foram dissolvidos em DMF (10 mL). À solução foram adicionados tetra-n- butilcloreto de amônio (1,102 g, 3,97 mmols) e TEA (1,508 mL, 10,82 mmols). A solução foi desgaseificada evacuando e estimulando com N2 (3x).
Acetato de paládio(ll) (0,040 g, 0,180 mmol) foi adicionado, e a mistura foi desgaseificada como descrito acima, em seguida agitada sob N2 durante a noite a 85 °C. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, e a camada orgâni- ca foi lavada com água, 5% de ácido cítrico, e salmoura, em seguida as ca- madas orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SÜ4 anidroso, filtra- das, e evaporadas para deixar um óleo marrom-escuro que foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 130A como um óleo amarelo/laranja (0,37 g, 29%).
130B. ácido 2-ferc-Butoxicarbonilamino-3-(1 -metil-1 H-pirazol-4-il)- propiônico: 130A (0,374 g, 1,046 mmol) foi dissolvido em MeOH (20 mL). A solução foi evacuada e estimulada com nitrogênio 3x, em seguida (S,S)- EtDuPhosRh(I) (0,038 g, 0,052 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante 3 dias sob 3,86 kg/cm2 (55 psi) de pressão de H2. O MeOH foi re- movido em um evaporador giratório. A mistura do produto e material de par- tida foi obtida. O material foi separado do catalisador por cromatografa em sílica-gel para fornecer um óleo viscoso incolor que foi determinado por RMN ser aproximadamente uma mistura de 3:1 de material de partida para produ- to. Este material foi redissolvido em 20 mL de MeOH e adicionado a um frasco contendo 90 mg de 10% de Pd/C (úmido, Degussa) sob Nitrogênio. A mistura foi agitada e evacuada e estimulada com nitrogênio (3x) em seguida agitada sob um balão de H2 durante a noite. O catalisador foi removido por filtração através de uma almofada de Celite®, lavado com MeOH, e descar- tado. O filtrado foi evaporado. 130B (0,187 g, 66,4 % de produção) foi obtido como um sólido branco após secagem durante a noite em vácuo. LC/MS m/z 270,3 (M+H)+; 214,2 (M+H-tBu)+.
130C. metil éster de ácido (4-{2-[1-ferc-Butoxicarbonilamino-2-(1-metil- 1 H-pirazol-4-il)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico: 130B (0,185 g, 0,687 mmol) foi dissolvido em DMF (4,5 mL) e KHCO3 (0,083 g, 0,824 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente duran- te 20-30 minutos, em seguida resfriada em um banho de gelo, enquanto uma solução de 82D (0,224 g, 0,824 mmol) em DMF (1,5 mL) foi adicionada em gotas. O banho de gelo foi removido após ~1 hora e a agitação foi continua- da durante a noite emta. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água (2x), NaHC03 saturado e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada. O cetoèster foi redissolvido em uma mistura de Xileno (6 mL) e EtOH (1 mL) e transferido para um fras- conete de microondas de 20 mL. Acetato de amônio (0,530 g, 6,87 mmols) foi adicionado, e o frasco foi tampado. A reação foi aquecida com agitação em um reator de microondas a 160°C durante 30 minutos, em seguida dei- xada descansar em ta. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada é evaporada. Cromatografia instantânea forneceu o produto de imi- dazol (0,203 g, 67,1 %) como um sólido laranja claro. LC/MS m/z 441,5 (M+H)+.
130D. Exemplo 130:130C (60 mg, 0,136 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (1 mL) e TFA (0,25 mL, 3,24 mmols) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob Nitrogênio, em segui- da evaporada até a securas e utilizada sem purificação. O sal de TFA bruto da amina desprotegida foi redissolvido em DMF (1,5 mL) e 63A (34,4 mg, 0,136 mmol), HOBT (25,03 mg, 0,163 mmol), N-metilmorfolina (0,075 mL, 0,681 mmol) e EDC (31,3 mg, 0,163 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante â noite em temperatura ambiente sob uma manta de argô- nio. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água , NaHC03 saturado e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer Exemplo 130 (32 mg, 34,1 % de produção) como um sólido não totalmente branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,79 (1 H, s), 9,68 (1 Hf s), 8,54 (1 H, d, J= 5,5 Hz), 7,77 (1 H, s), 7,51 - 7,58 (2 H, m), 7,39 - 7,51 (15 H, m), 7,30 (1 H, s), 7,00 (1 H, s), 4,84 - 4,96 (1 H, m), 3,62 (3 H, s), 3,58 (3 H1 s), 2,86 - 3,02 (2 H, m), 2,45 - 2,51 (2 H, m), 2,30 - 2,36 (2 H, m). LC/MS m/z 575,6 (M+H)+.
Exemplo 131
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-(1-etil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
131 A. metil éster de ácido (E)-2-feroButoxicarbonilamino-3-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-acrnico: Boc-metil-2-(dimetilfosfono)glicinato (0,718 g, 2,417 mmols) foi dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e agitado sob Nitrogênio em ta. A esta solução foi adicionado DBU (0,334 mL, 2,215 mmol), e a mistura foi agi- tada durante 10 minutos, seguida por adição gota a gota de uma solução de 1-etil-1H-pirazol-4-carbaldeído (0,25 g, 2,014 mmol) em CH2CI2 (5 mL) du- rante 15-20 minutos. Agitação foi continuada em temperatura ambiente du- rante a noite. A mistura reacional diluída com EtOAc e lavada com 5% de ácido cítrico aquoso e salmoura, em seguida secada sobre Na2S04 anidro- so, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantâ- nea para fornecer 131A (0,434 g, 73,0 % de produção) como uma goma pe- gajosa incolor.
131B. metil éster de ácido 2-ferc-Butoxicarbonilamino-3-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-propiônico: 131A (0,434 g, 1,470 mmol) foi dissolvido em Me- OH (20 mL) e transferido para um frasco de hidrogenação de 200 mL. A so- lução foi evacuada e estimulada com nitrogênio 3x, em seguida (S,S)- EtDuPhosRh(I) (0,053 g, 0,073 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada durante o fim-de-semana sob 3,86 kg/cm2 (50 psi) de pressão de H2. O MeOH foi removido em um evaporador giratório. O resíduo foi dissolvido em uma pequena quantidade de cloreto de metileno e purificado por cromato- grafia instantânea para fornecer uma mistura de -1:1 de material de partida e produto por 1H-RMN (0,286 g, 65,5 % de produção). Esta mistura foi redis- solvida em MeOH (20 mL) e adicionada ao frasco contendo 90 mg de 10%Pd/C (úmido, Degussa) sob Nitrogênio. A mistura foi agitada e evacuada e estimulada com nitrogênio (3x) em seguida agitada sob um balão de H2 durante a noite. O catalisador foi removido por filtração através de uma al- mofada de Celite®, lavado com MeOH, e descartado. O filtrado foi evaporado para fornecer o amino éster saturado (0,284 g, 65,0 % de produção) como um xarope incolor após secagem em vácuo durante a noite. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 7,27 (1 H, s), 7,18 (1 H, s), 5,01 (1 H1 d, J=7,7 Hz), 4,50 (1 H, d, J=7,7 Hz), 4,12 (2 H, q, J=7,1 Hz), 3,73 (3 H, s), 2,95 - 2,99 (2 H, m), 1,46 (3 H, t, J=7,4 Hz), 1,44 (9 H, s). LC/MS m/z 298,3 (M+H)+; 242,2 (M+H- tBu)+.
131C. ácido 2-feroButoxicarbonilamino-3-(1-etil-1H-pirazol-4-il)- propiônico: 131B (0,28 g, 0,942 mmol) foi dissolvido em THF (5,6 mL) e 1M de hidróxido de lítio (1,412 mL, 1,412 mmol) foi adicionado juntamente com uma pequena quantidade de MeOH. A mistura reacional resultante foi agita- da em temperatura ambiente sob Nitrogênio durante -2 horas. A mistura re- acional foi diluída com 5% de solução de ácido cítrico aquoso e extraída 2x com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2S04, filtrados e evaporados para fornecer o ácido (0,257 g, 96 % de produção) como um sólido branco após secagem em vácuo. LC/MS m/z 284,3 (M+H)+; 228,2 (M+H-tBu)+.
131 D. metil éster de ácido (4-{2-[1-feroButoxicarbonilamino-2-(1-etil-1H- pirazol-4-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico: Este intermediário foi preparado em 65% de produção de 131C utilizando o procedimento descrito para 130C. LCMS m/z 455,4 (M+H)+.
131E. metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-feroButoxicarbonilamino-2-(1-etil- 1H-pirazol-4-il)-etil]-5-cloro-1 H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico: 131D (0,205 g, 0,451 mmol) foi dissolvido em uma mistura de clorofórmio (10 mL) e acetonitrila (10 mL) e NCS (0,072 g, 0,541 mmol) foi adicionado. A mistura reacional resultante foi aquecida em um banho de óleo a 65°C durante 4 ho- ras. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmou- ra, em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada.
O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 131E (0,199 g, 90 % de produção) como um sólido laranja-marrom. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 10,20 (1 H, s), 7,54 (2 H, d, J=8,8 Hz), 7,44 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 7,33 (1 H, s), 7,22 (1 H, s), 6,68 (1 H, s), 5,13 (1 H, d, J=8,8 Hz), 4,70 - 4,82 (1 H1 m), 4,09 (2 H, q, J= 7,1 Hz), 3,80 (3 H, s), 3,18 (2 H, d, J=6,6 Hz), 1,42 - 1,46 (12 H, m). LC/MS m/z 489,1 (M+H)+.
131F. Exemplo 131 foi preparado de 131E e 62B em 67% de produção utili- zando os procedimentos descritos para 130D seguida por purificação por HPLC de fase reversa. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,57 (1 H, s), 9,86 (1 H, s), 9,78 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J=8,2 Hz), 7,93 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,66 - 7,78 (2 H, m), 7,54 - 7,61 (2 H, m), 7,48 - 7,54 (2 H, m), 7,37 (1 H, s), 7,10 (1 H, s), 6,77 - 6,91 (2 H, m), 5,03 (1 H, t, J=8,0 Hz), 4,00 (2 H, q, J=7,1 Hz), 3,66 (3 H, s), 2,96 - 3,08 (1 H, m), 2,89 (1 H, dd, J=14,6, 7,4 Hz), 1,25 (3 H, t, J=7,1 Hz). LC/MS m/z 621,0 (M+H)+.
Exemplo 132
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-(1 -n-propil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
132 foi preparado utilizando as etapas descritas para Exemplo 131 iniciando de 1-n-propilpirazol-4-carboxaldeído comercialmente disponível. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,56 (1 H, s), 9,86 (1 H1 s), 9,78 (1 H, s), 8,71 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 7,92 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,65 - 7,77 (2 H, m), 7,54 - 7,59 (2 H,m), 7,47 - 7,54 (2 H, m), 7,33 (1 H, s), 7,12 (1 H, s), 6,79 - 6,90 (2 H, m), 4,97 - 5,11 (1 H, m), 3,92 (2 H, t, J= 6,9 Hz), 3,66 (3 H, s), 2,95 - 3,05 (1 H, m), 2,89 (1 H, dd, J=14,6, 7,4 Hz), 1,54 - 1,72 (2 H, m), 0,68 (3 Η, J=7,4 Hz). LC/MS m/z 635,0 (M+H)V
Exemplo 133
metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1 -[3-(5-Cloro-2-tetrazol-1 -il-fenil)- propionilamino]-2-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}- fenil)-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
133A. metil éster de ácido (E)-2-ferc*Butoxicarbonilamino-3-(1-isopropil- 1H-pirazol-4-il)-acrílico: O produto de olefina foi obtido em 86% de produ- ção de 1 -isopropil-4-pirazolcarboxialdeído seguindo o procedimento descrito para 131 A. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,70 (1 H, s), 7,63.(1 H, s), 7,40 (1 H, s), 6,05 (1 H, bs), 4,43 - 4,56 (1 H, m), 3,82 (3 H, s), 1,52 (3 H, s), 1,51 (3 H, s), 1,48 (9 H, s). LC/MS m/z 310,4 (M+H)+
133B. metil éster de ácido 2-teroButoxicarbonilamino-3-(1-isopropil-1H- pirazol-4-il)-propiônico: 133A (0,58 g, 1,875 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e transferido para um frasco de hidrogenação de 100 mL. A solução foi desgaseificada em um tubo por evacuação e estimulação com N2 (3x). (SlS)-EtDuPhosRh(I) (60 mg, 0,083 mmol) foi em seguida adicionado ao frasco, e os conteúdos foram agitados sob 3,86 kg/cm2 de pressão de H2 durante a noite. A reação foi desgaseificada como acima e uma alíquota fresca de catalisador (-35 mg) foi adicionada. A reação foi em seguida agi- tada sob 3,86 kg/cm2 de atmosfera de H2 mais 3-4 horas. Cromatografia ins- tantânea forneceu uma mistura de -3:1 de produto para material de partida (306 mg). Esta mistura foi redissolvida em MeOH (15 mL), e hidrogenação sobre (S1S)-EtDuPhosRh(I) (0,036 g, 0,050 mmol) foi repetida como descrito acima. O metanol foi removido em um evaporador giratório. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 133B (0,178 g, 57,2 % de produção) como um óleo incolor. LC/MS m/z 312,4 (M+H)+; 256,3 (M+H-tBu)+.
133C. ácido 2-feroButoxicarbonilamino-3-(1-isopropil-1H-pirazol-4-il)- propiônico: 133C foi obtido por saponificação de 133B seguindo o procedi- mento descrito para 132C.
133D. Exemplo 133 foi preparado de 133C utilizando os procedimentos descritos para 130C e 130D. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,77 (1
H, s), 9,68 (1 H, s), 8,56 (1 H, s), 7,74 (1 H, s), 7,50 - 7,57 (2 H, m), 7,40 - 7,50 (5 H1 m), 7,31 (1 H, s), 7,02 (1 H, s), 4,84 - 4,95 (1 H, m), 4,17 - 4,32 (1 H, m), 3,58 (3 H, s), 2,93 (2 H, d, J= 7,7 Hz), 2,44 - 2,57 (2 H, m), 2,26 - 2,36 (2 H, m), 1,19 (6 H, d, J=6,6 Hz). LC/MS m/z 603,6 (M+H)+.
Exemplo 134
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
134A. metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-feroButoxicarbonilãmino-2-(1- metil-1 H-pirazol-4-il)-etil]-5-cloro-1 H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico: 130C foi tratado com NCS utilizando o procedimento descrito para 131E pa- ra fornecer 134A em 79% de produção como um sólido amarelo-claro. 1H- RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 10,23 (1 H, s), 7,54 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 7,45 (2 H, d, J= 8,8 Hz), 7,32 (1 H, s), 7,20 (1 H, s), 6,68 (1 H, s), 5,11 (1 H, d, J= 6,0 Hz), 4,76 (1 H, q, J=7,1 Hz), 3,83 (3 H, s), 3,80 (3 H, s), 3,19 (2 H, d, J=6,6 Hz), 1,44 (9 H, s). LC/MS m/z 475,1 (M+H)+.
134B. Exemplo 134 foi preparado em 64% de produção de 134A e 62B uti- lizando os procedimentos descritos para 130D e purificado por HPLC de fase reversa. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-dô) δ ppm 12,57 (1 H, s), 9,86 (1 H, s),
9,78 (1 H1 s), 8,70 (1 H, d, J=8,2 Hz), 7,93 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,69 - 7,78 (2 H, m), 7,55 - 7,61 (2 H, m), 7,48 - 7,55 (2 H, m), 7,35 (1 H, s), 7,09 (1 H, s), 6,78 - 6,91 (2 H, m), 5,00 - 5,08 (1 H, m), 3,72 (3 H, s), 3,66 (3 .H1 s), 3,01 (1 H, dd, J=14,3, 7,1 Hz), 2,88 (1 H, dd, J=14,6, 7,4 Hz). LC/MS m/z 607,0 (M+H)+.
Exemplo 135
metil éster de ácido (4-{2-[1-[3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- propionilamino]-2-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
135 foi preparado de 131D utilizando os procedimentos descritos para 130D. 1H-RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 9,78 (1H, s), 9,68 (1H, s), 8,53 (1H,
5 d, J= 4,9 Hz), 7,76 (1 H, s), 7,50 - 7,58 (2 H, m), 7,40 - 7,50 (5 H, m), 7,31 (1 H, s), 7,02 (1 H, s), 4,84 - 4,95 (1 H, m), 3,91 (2 H, q, J=I,λ Hz), 3,58 (3 Η, s), 2,94 (2 Η, d, J=7,7 Hz), 2,44 - 2,56 (2 H, m), 2,27 - 2,36 (2 H, m), 1,15 (3 H, t, J=7,1Hz). LC/MS m/z 589,4 (M+H)+.
Exemplo 136
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
A mistura de 82G (51 mg, 0,114 mmol), 62B (28,5 mg, 0,114 mmol), HOBT (20,93 mg, 0,137 mmol), N-metilmorfolina (65 μL, 0,591 mmol), e EDC (26,2 mg, 0,137 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada sob argônio durante a noite em ta. Mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água (2x), NaHC03 saturado e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada. O resíduo foi redissolvido em MeOH, filtrado e purifica- do por HPLC de fase reversa para fornecer Exemplo 136 (45 mg, 54,8 % de produção) como um sólido branco. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,85 (1H, s), 9,76 (1H, s), 8,69 (1H, d, J= 8,2 Hz), 7,92 (1H, d, J= 2,2 Hz), 7,68 - 7,77 (2H, m), 7,54 - 7,62 (2 H, m), 7,49 - 7,55 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,76 - 6,91. (2 H, m), 5,87 (1H, d,.JM ,6 Hz), 5,22 (1 H, q, J=I,7 Hz), 3,72 (3H, s), 3,66 (3 H, s), 3,15 (1H, dd, J=14,6, 7,4Hz), 2,99 (1H, dd, J=14,3, 7,7 Hz). LC/MS m/z 607,3 (M+H)+.
Exemplo 137
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético 137A. metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-terc-Butoxicarbonilamino-2-(1- etil-1H-pirazol-3-il)-etil]-5-cloro-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico: O in- termediário de cloroimidazol foi preparado em 5 etapas de 1 -etil-3- pirazolcarboxaldeído seguindo os procedimentos descritos para 82A-C e 82E-F. LC/MS m/z 389,3 (M+H)+.
137B. Exemplo 137: 137 A (0,2 g, 0,409 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (2,5 mL) e TFA (0,6 mlL, 7,79 mmols) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente sob Nitrogênio durante ~ 5 horas. A solução foi eva- porada até a secura e triturada com éter/hexano para fornecer um sólido que foi resuspenso em éter, decantado e secado em vácuo para fornecer o sal de bis-TFA da amina desprotegida (0,101 g, 40,0 % de produção) como um sólido que foi utilizado sem purificação. LC/MS m/z 389,3 (M+H)+. Este in- termediário (50 mg, 0,081 mmol) foi dissolvido em DMF (1,5 mL) e 62B (22,5 mg, 0,090 mmol), HOBT (16 mg, 0,104 mmol), N-metilmorfolina (0,050 mL, 0,455 mmol) e EDC (20 mg, 0,104 mmol) foram adicionados. A mistura rea- cional foi agitada durante a noite sob uma manta de argônio em ta. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água (2x), NaHC03 saturado e salmou- ra, em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada. O resíduo foi redissolvido em MeOH, filtrado e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer Exemplo 137 (20 mg, 33,5 % de produção) como um sólido não totalmente branco. LC/MS m/z 621,1 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz1 DMSO-d6) δ ppm 9,85 (1 H, s), 9,77 (1 H, s), 8,70 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 7,91 (1 H, s), 7,67 - 7,79 (2 H, m), 7,54 - 7,60 (2 H, m), 7,47 - 7,55 (3 H, m), 6,84 (2 H, d, J=3,8 Hz), 5,87 (1 H, d, J=2,2 Hz), 5,21 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 4,00 (2 H, q, J= 7,1 Hz), 3,66 (3 H1 s), 3,15 (1 H, dd, J= 14,3, 7,1 Hz), 3,00 (1 H, dd, J=14,3, 7,7 Hz), 1,27 (1 H, t, J=7,1 Hz). Exemplo 138
4-{5-Cloro-2-[(S)-1 -[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1 -il-fenil)-acriloilamino]-2- (1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}-benzamida, sal de áci- do trifluoroacético
138A. ácido (S)-2-feroButoxicarbonilamino-3-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3- il)-propiônico: O aminoácido quiral foi preparado de 1,5-dimetil-3- pirazolcarboxaldeído utilizando os procedimentos descritos para 82A-C. LCMS m/z 284,1 (M+H)+; 228,1 (M+H-tBu)+.
138B. terc-butil éster de ácido [(S)-1-[4-(4-Ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]- 2-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-etil]-carbâmico: 138A (0,25 g, 0,882 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e KHCO3 (0,106 g, 1,059 mmol) foi adiciona- do. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob Nitrogênio durante -20 minutos, ém seguida resfriada em um banho de gelo, enquanto uma solução de 4-(2-bromoacetil)benzonitrila (0,237 g, 1,059 mmol) em DMF (2 mL) foi adicionada em gotas. A reação foi agitada em temperatura de banho gelado durante 2 horas, em seguida permitida assumir a ta. A mistura rea- cional foi diluída com EtOAc e lavada com água, NaHC03 saturado e sal- moura, em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evapo- rada para fornecer o intermediário de cetoéster bruto. Este material foi dis- solvido em uma mistura de Xileno (5 mL) e EtOH (1 mL) e transferido para um frasconete de microondas de 20 mL. Acetato de amônio (0,680 g, 8,82 mmols) foi adicionado e o frasconete foi selado. A mistura resultante foi a- quecida com agitação em um reator de microondas a 160°C durante 30 mi- nutos, em seguida deixada em temperatura ambiente durante a noite. A mis- tura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, em se- guida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada. O resí- duo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o imidazol como uma espuma laranja (0,254 g, 70,8 % de produção). LCMS m/z 407,1 (M+H)+
138C. terc-butil éster de ácido [(S)-1-[5-Cloro-4-(4-ciano-fenil)-1H- imidazol-2-il]-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-etil]-carbâmico: 138B (0,25 g, 0,615 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (10 mL) e NCS (0,099 g, 0,738 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada ao refluxo em um ba- nho de óleo a 80°C durante 4 horas sob N2. A reação foi resfriada para ta, diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o produto desejado contaminado com duas impurezas menores (0,248 g, 91 % de produção) como uma es- puma laranja. LCMS para produto: m/z 441,0 (M+H)+.
138D. Exemplo 138: 138C (0,245 g, 0,556 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (2 mL) e TFA (0,5 mL, 6,49 mmols) foi adicionado. A solução escura resul- tante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob Nitrogênio. A solução foi evaporada até a secura. O resíduo foi triturado com éter para fornecer um sólido castanho que foi secado em vácuo para fornecer o sal de bis-TFA da amina desejada (0,18 g, 56,9 % de produção) contaminada com algum produto de dicloro da etapa anterior. A porção do mesmo intermediá- rio (90 mg, 0,158 mmol) foi dissolvida em DMF (2 mL) e 62B (39,7 mg, 0,158 mmol), HOBT (29,1 mg, 0,190 mmol), N-metilmorfolina (0,087 mL, 0,791 mmol) e EDC (36,4 mg, 0,190 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada sob uma manta de argônio durante a noite em ta. A reação foi diluída com EtOAc e lavada com água, NaHC03 saturado e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada. O pro- duto bruto foi redissolvido em DMSO (2 mL) e K2CO3 (65,6 mg, 0,475 mmol) seguido por 30 % de H2O2 (0,194 mL, 1,899 mmol) foram adicionados. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente sob Nitrogênio.
A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, em seguida secados so- bre sulfato de sódio anidroso, filtrados e evaporados. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer Exemplo 138 (9,4 mg, 8,42 % de produção) como um sólido amarelo-claro. LC/MS m/z 591,0 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,85 (1 H, s), 8,95 (1 H, s), 7,89 - 8,07 (3 H, m), 7,81 (2 H, d, J= 8,2 Hz), 7,70 - 7,78 (2 H, m), 7,40 (1 H, s), 6,91 (1 H, d, J= 15,9 Hz), 6,72 - 6,82 (1 H, m), 5,31 (1 H, q, J= 7,5 Hz), 3,71 (3 H, s), 3,28 - 3,41 (2 H, m, J=IJ Hz), 2,01 (3 H, s).
Exemplo 139
2-(2-(3-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil)acrilamido)-2-(4-cloro-5-(4- (metoxicarbonilamino)fenil)-1H-imidazol-2-il)etil)oxazol-4-carboxilato de (E)-metila
139 A. 2-(3-terc-butóxi-2-(difenilmetilenoamino)-3-oxopropil)oxazol-4- carboxilato de metila: A mistura de 2-(difenilmetilenoamino)acetato de terc- butila (1,0 g, 3,39 mmols), 2-(clorometil)oxazol-4-carboxilato de metila (0,594 g, 3,39 mmols) e brometo de tetrabutilamônio (0,109 g, 0,339 mmol) em DCM anidroso (25 mL) foi agitada a -78°C sob uma atmosfera de argônio, em seguida 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidrodiazafosforina (1,208 g, 4,40 mmols) foi adicionada em gotas. Agitação foi continuada en- quanto gradualmente aquecendo a solução para ta durante 26 horas. O sol- vente foi removido em vácuo para fornecer um óleo marrom-claro, que foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 139A como um óleo amarelo-claro. LC/MS m/z 435 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 8,09 (s, 1H), 7,56 (d, 2 H, J = 7), 7,43 (m, 4H), 7,30 (m, 2 H), 7,09 (m, 2 H), 4,51 (dd, 1H, J = 9, 7), 3,88 (s, 3H), 3,47 (dd, 1 H, J= 16, 7), 3,38 (dd, 1 H, J= 16, 9), 1,43 (s,9H).
139B. 2-(2-amino-3-terc-butóxi-3-oxopropil)oxazol-4-carboxilato de me- tila: A mistura de 139A (620 mg, 1,427 mmol), 15% de ácido cítrico (25 mL) e THF (25 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A re- ação foi vertida em um funil separatório e extraída três vezes com Et20. A
camada aquosa foi basificada com 1 N de NaOH para pH 9, em seguida ex- traída três vezes com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram seca- das sobre MgS04 e filtradas. Solvente foi removido do filtrado em vácuo para fornecer 139B como um óleo turvo. LC/MS m/z 271 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 8,50 (s, 1 H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (t, 1 H, J= 7), 3,30 (m, 2 H), 3,17 (m, 2 H), 1,43 (s, 9H). 139C. ácido 2-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-(4-(metoxicarbonil)oxazol-2- il)propanóico: A mistura de 139B (380 mg, 1,406 mmol) e TFA (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A solução turva foi concentrada em vácuo para fornecer um sólido ceroso amarelo. Este inter- mediário bruto foi apreendido em água (2 mL) e THF (2 mL), di-t- butildicarbonato (0,307 g, 1,406 mmol) foram adicionados, e quando bicar- bonato de sódio (591 mg, 7,03 mmols) foi adicionado em porções uma pe- quena quantidade de evolução de gás ocorreu. A mistura branca turva foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura reacional foi diluída com água e cuidadosamente neutralizada com 1N de HCI. Três ex- trações com EtOAc, secagem sobre MgSO4, filtração e remoção de solvente
em vácuo forneceu 139C como um óleo amarelo (440 mg). LC/MS m/z 315 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 8,19 (s, 1H), 6,03 (m, 1 H + H2O), 5,59 (m, 1 Η), 4,76 (m, 1 Η), 3,89 (s, 3Η), 3,44 (m, 2 Η), 1,42 (s, 9Η). 139D. 2-(2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(2-(4-(metoxicarbonilamino) fenil)-2-oxoetoxi)-3-oxopropil)oxazol-4-carboxilato de metila: A mistura de 139C (440 mg, 1,400 mmol), 82D (381 mg, 1,400 mmol) e carbonato de césio (228 mg, 0,700 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada em temperatura am- biente durante 16,5 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc (70 mL) e a mistura foi lavada três vezes com uma solução de LiCI a 10%. A solução orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada. Solvente foi removido em vácuo para fornecer 139D como um óleo amarelo (540 mg). LCMS m/z 506 (M+H)+.
1H-RMN (CDCI3l 400 MHz): 8,19 (s, 1 H), 7,87 (m, 3H), 7,53 (m, 2 H), 5,54 (s, 1 H), 5,43 (d, 1 H, J = 16), 5,32 (d, 1 H, J = 16), 4,84 (d, 1 H,J = 6), 3,90 (s, 3H), 3,81 (s, 4H), 3,53 (m, 1 H), 1,41 (s, 9H).
139E. 2-(2-(terc-ButoxicarbonNamino)-2-(5-(4-(metoxicarbonilamino)fe- nil)-1H-imidazol-2-il)etil)oxazol-4-carboxilato de metila: A mistura de 139D (540 mg, 1,068 mmol) e acetato de amônio (412 mg, 5,34 mmols) em Xileno (10 ml) foi imersa em um banho de óleo, preaquecida para 140°C. Agitação foi continuada durante 2 horas. Mistura reacional foi resfriada para ta, e solvente foi removido em vácuo para fornecer óleo marrom amarelado. Cromatografia instantânea forneceu o produto de imidazol desejado como um sólido castanho claro, (103 mg, 20%). LCMS m/z 486 (M+H)+ 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz): 8,17 (s, 1 H), 7,68 (d, 2 H, J= 7), 7,39 (m, 2 H), 7,17 (s, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 5,92(m,1 H), 5,28 (d, 1 H, J= 7), 5,25 (d, 1 H1J= 9), 3,91 (s, 3H), 3,78(s, 3H), 3,62 (m, 1 H), 3,43 (m, 1 H), 1,44 (s, 9H).
139F. 2-(2-(terc-Butoxicarbonilamino)-2-(4-cloro-5-(4-(metoxicarbonila- mino)fenil)-1H-imidazol-2-il)etil)oxazol-4-carboxilato de metila: A mistura de 139E (103 mg, 0,212 mmol) e NCS (34,0 mg, 0,255 mmol) em acetonitrila (6 mL) foi agitada na temperatura de refluxo durante 3 horas sob argônio, A mistura reacional foi resfriada para ta. Solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo amarelo amarronado. Cromatografia instantânea forneceu 139F como um pó amarelo-claro (90 mg). LC/MS m/z 520 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD1 400 MHz): 8,49 (s, 1 H), 7,64 (d, 2 H1 J = 8), 7,54 (d, 2 H, J = 8), 5,23 (m, 1 H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,49 (m, 1 H), 3,33 (m, 4H), 1,41 (s, 9Η). 139G. 2-(2-amino-2-(4-cloro-5-(4-(metoxicarbonilamino)fenil)-1 H- imidazol-2-il)etil)oxazol-4-carboxilato de metila: A mistura de 139F (90 mg, 0,173 mmól) e TFA (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi tratado com solu- ção de Na2C03 saturada e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e filtradas. Solvente foi removido em vácuo para fornecer 139G como um óleo amarelo que solidificou-se em repouso (76 mg). LC/MS m/z 420 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz): 8,38 (s, 1H), 7,53 (d, 2 H,J = 8), 7,43 (d, 2 H, J = 8), 4,79 (m, 2 H, dependente da concentração), 4,62 (t, 1 H, J = B), 3,77 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 3,43 (dd, 1 H, J= 16, 8), 3,32 (dd, 1 H,J = 16, 8), 3,22 (s 2 H).
139H. Exemplo 139: A mistura de 62B (45,4 mg, 0,181 mmol), HOBT (30,5 mg, 0,199 mmol), EDC (38,2 mg, 0,199 mmol) e DIEA (0,158 ml, 0,905 mmol) em DMF (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Uma solução de 139F (76 mg, 0,181 mmol) em DMF (1 mL) foi adi- cionada e agitação foi continuada durante 19 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e a mistura resultante foi lavada com uma solução de LiCI a 10% três vezes. A solução orgânica foi secada sobre MgSO4 e filtrada. Solvente foi removido em vácuo para fornecer um óleo avermelhado, que foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer Exemplo 139 como um sólido castanho (100 mg). LC/MS m/z 652 (M+H)+. 1H-RMN (DMSO-d6,
400 MHz): 12,78 (s, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 9,80 (s, 1 H), 8,90 (d, 1 H, J = 6), 8,75 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,75 (m, 2 H), 7,60 (d, 2 H, J= 7), 7,54 (d, 2 H, J = 7), 6,90 (d, 1 H, J= 14), 6,78 (d, 1H, J= 14), 5,51 (m, 1 H), 3,87 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,48 (m, 1 H), 3,33 (m, 1H). Exemplo 140
(S,E)-metil 4-(5-cloro-2-(1 -(3-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil)acrilami- do)-2-(4-oxocicloexil)etil)-1 H-imidazol-4-il)fenilcarbamato 140A. 1,4-dioxaspiro[4,5]decano-8-carboxilato de etila: A mistura de 4- oxocicloexanocarboxilato de etila (2 g, 11,75 mmols), etileno glicol (0,655 mL, 11,75 mmols) e monoidrato de ácido p-toluenossulfônico (0,020 g, 0,118 mmol) em tolueno (25 mL) foi agitada na temperatura de refluxo durante 24 horas. O solvente foi removido em vácuo para fornecer um líquido amarelo- claro que foi purificado por destilação a vácuo para fornecer 140Â como um líquido claro (1,31g). 1H-RMN (CDCI3l 400 MHz) δ 4,13 (q, 2 H1 J = 7), 3,94 (s, 4H), 2,33 (m, 1 H), 1,92 (m, 2 H), 1,79 (m, 4H), 1,58 (m, 2 H), 1,25 (t, 3H, J = 7).
140B. 1,4-Dioxaspiro[4,5]decan-8-ilmetanol: Hidreto de alumínio de lítio (0,251 mL, 6,07 mmols) foi adicionado em porções a uma solução de 140A (1,3 g, 6,07 mmols) em THF (15 mL) sob argônio. Vigorosa evolução de gás ocorreu. Agitação foi continuada durante 27 horas, em seguida a suspensão foi tratada com 0,25 mL de água, 0,25 mL de 1N de NaOH e 0,75 mL de á- gua. Após 5 minutos de agitação, uma suspensão branca formou-se. Filtra- ção através de Celite® e remoção de solvente em vácuo do filtrado forneceu 140B como um líquido incolor claro (1,01 g). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 3,94 (s, 4H), 3,48 (br s, 2 H), 1,78 (d, 4H, J = 7), 1,55 (t, 4H, J = 7), 1,26 (d, 2 H,J= 7).
140C. 1,4-Dioxaspiro[4,5]decano-8-carbaldeído: Dicromato de piridínio (3,31 g, 8,80 mmols) foi adicionado em porções a uma solução de 140B (1,01 g, 5,86 mmols) em DCM (5 mL) e a mistura reacional foi agitada em ta durante 25 horas. A mistura reacional foi diluída com éter (100 mL) e os sais de crômio foram quebrados em grânulos finos. A suspensão marrom foi fil- trada através de uma almofada de sílica-gel sobre Celite®. A almofada foi lavada com mais 50 mL de éter. Solvente foi removido em vácuo do filtrado para fornecer 140C como um líquido incolor claro (490 mg). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 9,65 (s, 1 H), 3,94 (s, 4H), 2,25 (m, 1 H), 1,95 (m, 2 H), 1,76 (m, 4H), 1,60 (m, 2 H).
140D. 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8- il)propanoato de (2S)-2-(4-(metoxicarbonilamino)fenil)-2-oxoetila: 140D foi preparado de 140C por uma série de etapas similares a 82A-82E, com Cs2CO3 utilizado em lugar de KHCO3 na etapa 82E. LC/MS m/z 520 (M-H)". 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,86 (d, 2 H, J = 8), 7,51 (d, 2 H, J= 8), 6,93 (s, 1 H), 5,46 (d, 1 H, J= 16), 5,26 (d, 1 H, J= 16), 5,20 (s, 1 H), 4,93 (m 1 H), 4,49 (m, 1 Η), 3,94 (s, 4Η), 3,81 (s, 3Η), 1,91 (m, 1 Η), 1,54 (m, 9Η), 1,45 (s, 9Η).
140Ε. 4-(2-(1-amino-2-(4-oxocicloexil)etil)-5-cloro-1 H-imidazol-4- il)fenilcarbamàto de (S)-metila: 4-(2-(1-t-butoxicarbonilamino-2-(4- oxocicloexil)etil)-5-cloro-1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S)-metila foi pre- parado de 140D por um procedimento similar a 82F. Este intermediário (109 mg, 0,204 mmol) e TFA (2 mL) foram agitados em temperatura ambiente durante 1,25 horas. Solvente foi removido em vácuo e o resíduo foi tratado com uma solução de Na2COa saturada e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para fornecer 140E como um sólido amarelo-claro (67 mg). LC/MS m/z 390 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,54 (m, 2 H), 7,46 (m, 2 H), 4,82 (m, 5H), 3,66 (s, 3H), 2,24 (m, 1 H), 2,09 (m, 4H), 1,73 (m, 2 H), 1,35 (m, 3H). 140F. Exemplo 140 foi preparado de 140E e 62B por um procedimento simi- lar a 62C. LC/MS m/z 623 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD, 400, MHz) δ 9,51 (s, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,59 (m, 6 H), 7,13 (m, 1 H), 7,13 (d, 1 H, J= 16), 6,74 (d, 1 H, J = 16), 5,19 (m, 1 H), 3,74 (s, 3H), 3,33 (m, 3H), 2,32 (m, 1 H), 2,21 (m, 1 H), 2,11 (m 2 H), 1,98 (m, 2 H), 1,78 (m, 2 H), 1,42 (m, 2 H).
Exemplo 141
(S,E)-3-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-N-(1-(5-cloro-4-(3-ciano-4- 1 hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolin-6-il)-1 H-imidazol-2-il)-2- feniletil)acrilamida, sal de ácido trifluoroacético
141 A. 6-bromo-4-hidróxi-2-oxo-1,2-diidroquinolina-3-carbonitrila: A mis- tura de 6-bromo-1 H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (2,420 g, 10 mmols), 2- cianoacetato de etila (1,064 mL, 10,00 mmols) e TEA (2,79 mL, 20,00 mmols) em DMF (20 mL) foi aquecida a 150°C durante 8 horas, em seguida resfriada para ta. A mistura foi concentrada em vácuo, em seguida 1N de HCI foi adicionado. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água, e secado. O sólido resultante foi suspenso em DCM (20 mL) e sonicado ao mesmo tempo que agitando durante 1 hora, em seguida filtrado.
O sólido foi secado em vácuo a 50°C durante a noite para fornecer 141A (2,266 g, 79%). LC/MS m/z 265,0 (M+H)+. 141 Β. ácido 3-ciano-2,4-diidroxiquinolin-6-ilborônico: A mistura de 141A (1,09 g, 4,11 mmols), 5,5,5',5'-tetrametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborinano) (1,393 g, 6,17 mmols), acetato de potássio (1,211 g, 12,34 mmols), e complexo de Pd(dppf)CI2-DCM (0,168 g, 0,206 mmol) em DMSO (27,4 mL) foi desgaseifi- cada por borbulhamento de argônio através da solução durante 10 minutos, em seguida aquecida a 859C durante 10 horas. A mistura foi resfriada para ta, em seguida purificada por HPLC de fase reversa para fornecer 141B (0,492 g, 49%). LC/MS m/z 231,1 (M+H)+.
141C. terc-butil éster de ácido [(S)-I-(1 H-imidazol-2-il)-2-fenii-etil]- carbâmico: A nríetil éster de Boc-L-fenilalanina (100,0 g, 0,35 mol) em tolue- no (1 mL) a -78 0C foi adicionado DIBAL-H (322 mL, 0,64 mol, 2M de solu- ção em tolueno) em gotas, e a solução foi agitada a -78°C durante 30 minu- tos. A reação foi resfriada com metanol (40 mL) e agitada com NH4CI (350
g) em água (100 mL) durante 10 minutos. O sólido resultante foi filtrado atra- vés de Celite® e lavado com EtOAc e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada na tem- peratura abaixo de 35 °C. A este aldeído bruto (93 g, 0,37 mmol) em metanol (1 L) foi adicionado diidrato trimérico glioxal (39,2 g, 0,18 mol), seguido por NH3 em metanol (838 mL, 2M de solução). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura reacional foi evapora- da e o produto bruto resultante foi purificado por cromatografia instantânea seguido por cristalização de hexano para fornecer 141C (23 g, 23 %) como um sólido cinza. LC/MS m/z 287 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 9,8 (bs, 1 H), 7,27 (m, 3H), 7,21 (m, 2 H), 6,95 (d, 2 H), 5,32, 4,91 (2d, 2 H), 3,32 (d, 2 H), 1,3 (s, 9H).
141 D. terc-butil éster de ácido [(S)-1-(4-bromo-5-cioro-1H-imidazol-2-il)- 2-fenil-etil]-carbâmico: A uma suspensão de 141C (5,0 g, 17 mmols) em acetonitrila (400 mL) a 0°C foi adicionado NCS (2,3 g, 17 mmols). A mistura reacional foi agitada a 0°C durante 1 hora, em seguida em temperatura am- biente durante 1 hora seguida por 50°C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água e salmoura, secado sobre sulfato de sódio, e concentrado. O bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para fornecer terc-butil éster de ácido [(S)-1-(4-cloro-1H-imidazol-2-il)-2-feniÍ-etil]-carbâmico como sólido branco (2 g, 36 %). LCMS m/z 321 (M+H)+. A uma solução do mesmo intermediário (2 g, 6,20 mmols) em clorofórmio foi adicionado NBS (1,2 g, 6,8 mmols) e a mistura reacional foi agitada em ta durante 20 minutos. A re- ação foi resfriada com água . A camada orgânica foi lavada com água e sal- moura, secada sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi pu- rificado por cristalização de hexano para fornecer 141D como um sólido não totalmente branco (1,7 g, 71 %). LC/MS m/z 400 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,28 (m, 3H), 7,12 (d, 2 H), 5,33 (d, 1 H), 4,81 (d, 1 H), 3,27 (dd, 2 H), 1,3 (s, 9H).
141E. Exemplo 141: uma suspensão de 141D (100 mg, 0,250 mmol), 141B (86 mg, 0,374 mmol), carbonato de potássio (138 mg, 0,998 mmol) e bis(tri-f- butilfosfina)paládio(O) (12,75 mg, 0,025 mmol) em DME (4 mL) e água (1 mL) foi aquecida a 140 0C em um reator de microondas durante 30 minutos, em seguida resfriada para ta. A mistura reacional foi filtrada e o sólido lavado com MeOH. O filtrado combinado foi concentrado, tratado com 30% de TFA em DCM (3 mL) durante 30 minutos, e evaporado. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa. As frações combinadas foram concentradas e dissolvidas em DMF (2 mL). A esta solução foram adicionados 62B (0,024 g, 10,095 mmol), EDC (0,036 g, 0,189 mmol), HOBt (0,029 g, 0,189 mmol) e TEA (0,066 ml, 0,473 mmol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Concentração e purificação por HPLC de fase reversa forneceu Exemplo 141 como um sólido não totalmente branco (8mg, 4,2% de produção). LC/MS m/z 638,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,23-3,34 (m, 2 H), 5,24-5,28 (m, 1 H), 6,72 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 7,17-7,27 (m, 5 H), 7,35 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J= 2,2 Hz, 8,3 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J= 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 8,25 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 9,49 (s, 1 H).
Exemplo 142
Ácido 6-(5-Cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-propionilami- no]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-2-oxo-1,2-diidro-quinolina-4- carboxílico, sal de ácido trifluoroacético
142A. 6-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-2-oxo-1,2-diidroquinolina-4- carboxilato de metila: 142A foi preparado de 6-bromo-2-oxo-1,2- diidroquinolina-4-carboxilato de metila por um procedimento similar a 141B. LCMS m/z 248,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 1,04 (s, 6 H), 3,79 (s, 4 H), 4,03 (s, 3 H), 7,18 (s, 1 H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,96 (dd, J = 1,1 Hz, 8,3 Hz1 1 H), 8,70 (s, 1 H), 12,07 (bs, 1 H).
142B. Ácido (S)-6-(2-(1-amino-2-feniletil)-5-cloro-1H-imidazol-4-il)-2-oxo- 1,2-diidroquinolina-4-carboxílico: 142B foi preparado de 142A por um pro- cedimento similar às primeiras duas partes de 141E (interrompendo após a desproteção por TFA da amina). LC/MS m/z 409,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,31-3,42 (m, 2 H), 4,59 (dd, J= 6,6 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 7,14- 7,16 (m, 3 H), 7,24-7,33 (m, 3 H), 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,81 (dd, J= 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 8,71 (d, J= 2,2 Hz, 1 H).
142C. Exemplo 142: A uma solução de 63A (7,54 mg, 0,030 mmol), em DMF (0,5 mL) foram adicionados EDC (0,011 g, 0,060 mmol), HOBT (9,14 mg, 0,060 mmol), e TEA (0,021 mL, 0,149 mmol). A mistura reacional foi agi- tada em temperatura ambiente durante 0,5 hora, em seguida uma solução de 142B (0,019 g, 0,030 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer Exemplo 142 (9 mg, 40%) como um sólido verde/amarelo. LCMS m/z 643,1 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,42-2,46 (m, 2 H), 2,65-2,68 (m, 2 H), 3,06- 3,11 (m, 1 H), 3,20 (dd, J= 7,7 Hz, 13,7 Hz, 1 H), 5,13 (t, J= 7,7 Hz, 1 H), 7,11-7,24 (m, 6 H), 7,37-7,50 (m, 4 H), 7,80 (dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,44 (s, 1 H).
Exemplo 143
Ácido 6-(5-Cloro-2-{(S)-1 -[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloila- mino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-2-oxo-1,2-diidro-quinolina-4- carboxílico, sal de ácido trifluoroacético
143 foi descrito por um procedimento similar a Exemplo 142, substituindo 62B por 63A. LCMS m/z 641,1 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,21- 3,35 (m, 2 Η), 5,26 (t, J= 7,7 Hz, 1 Η), 6,72 (d, J = 15,4 Hz, 1 Η), 7,08 (d, J = 15,4 Hz, 1 Η), 7,15-7,28 (m, 6 Η), 7,44 (d, J= 8,8 Hz, 1 Η), 7,55 (d, J= 8,8 Hz, 1 Η), 7,64 (dd, J= 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1 Η), 7,80 (dd, J= 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1 Η), 7,95 (d, J= 2,2 Hz, 1 Η), 8,69 (d, J= 2,2 Hz, 1 Η), 9,50 (s, 1 Η).
Exemplo 144
(S)-5-Cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)benzil 1-(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-2-feniletilcarbamato, sal de ácido trifluoroacético
Carbonato de 5-Cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)benzil-4-nitrofenila foi preparado por um procedimento similar a 122A. Exemplo 144 foi preparado do mesmo intermediário e 65G por um procedimento similar a 122B. LC/MS m/z 617,57 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,13 - 3,24 (m, 2 H) 4,92 - 4,98 (m, 3 H) 5,96 (s, 1 H) 7,14 - 7,20 (m, 3 H) 7,22 - 7,26 (m, 2 H) 7,42 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 7,50 - 7,56 (m, 1 H) 7,57 - 7,63 (m, 1 H) 7,69 (s, 1 H) 7,86 (dd, J=8,35, 1,76 Hz, 1 H) 7,97 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H) 9,46 (s, 1 H).
Exemplo 145
(S)-3-(5-cloro-2-oxopiridin-1 (2 H)-il)-N-(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-2-feniletil)propanamida, sal de áci- do trifluoroacético
145A. 3-(5-cloro-2-oxopiridin-1(2 H)-il)propanoato de terc-butila: A uma solução de acrilato de terc-butila (1,187 g, 9,26 mmols) em dioxano (10 mL) foi adicionado 5-cloropiridin-2-ol (1,0 g, 7,72 mmols). A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio a 100°C durante 14 horas. A reação foi resfriada pa- ra ta e solvente foi removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purifi- cado por cromatografia instantânea para fornecer 145A como um sólido branco. LC/MS m/z 258,25 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,38 (s, 9 H) 2,70 (t, J= 6,32 Hz, 2 H) 4,08 (t, J=6,05 Hz, 2 H) 6,51 (d, J=9,35 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J=9,90, 2,75 Hz, 1 H) 7,46 (d, J=2,75 Hz, 1 H). 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ ppm 27,96, 34,09, 46,77, 81,49, 112,10, 121,45, 136,27, 140,70, 160,86, 170,30.
145B. ácido 3-(5-Cloro-2-oxopiridin-1(2 H)-il)propanóico: A uma solução de 145A (0,36 g, 1,397 mmol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado TFA (2,0 mL, 26,0 mmols) em ta. A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio em tempe- ratura ambiente durante 3 horas, em seguida o solvente foi removido e o resíduo resultante foi secado em vácuo para deixar 145B como um sólido. LC/MS m/z 202,14 (M+H)+.
145C. Exemplo 145 foi preparado de 65G e 145B por um procedimento si- milar a Exemplo 109. LC/MS m/z 564,31 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2,65 - 2,73 (m, 2 H) 3,14 (dd, J=13,75, 8,25Hz, 1 H) 3,25 (dd, J=13,75, 7,70 Hz, 1 H) 4,16 (tq, J=13,30, 6,53 Hz, 2 H) 5,19 (t, J=IJO Hz, 1 H) 5,97 (s, 1 H) 6,48 (d, J= 9,90 Hz, 1 H) 7,14 - 7,21 (m, 3 H) 7,25 (t, J=7,15 Hz, 2 H) 7,40 - 7,46 (m, 2 H) 7,62 (d, J=2,75 Hz, 1H) 7,88 (dd, J= 8,52, 1,92 Hz, 1 H) 8,24 (d, J=1,65 Hz, 1H).
Exemplo 146
Pivalato de (S)-6-(5-cloro-2-(1-(3-(5-metil-2-(1 H-tetrazol-1- il)fenil)propanamido)-2-feniletil)-1H-imidazol-4-il)-2-oxo-1,2- diidroquinolin-4-ila, sal de ácido trifluoroacético
A uma solução de Exemplo 118 (194 mg, 0,326 mmol) em DCM (5,0 mL) foi adicionado cloreto de pivaloíla (79 mg, 0,652 mmol) a 0°C, e a mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio a 0°C durante 30 minutos. O solvente foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em 1:1 de MeOH/água e agitado com TFA (0,5 mL) em temperatura ambiente durante 1 hora. O pro- duto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer Exemplo 146. LC/MS m/z 679,42 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1,45 (s, 9H) 2,35 (s, 3 H) 2,44 (t, J=7,15 Hz, 2 H) 2,63 (tq, J=7,15, 6,96 Hz, 2 H) 3,12 (dd, J=13,75, 7,70 Hz, 1 H) 3,19 (dd, J=13,20, 7,70 Hz, 1 H) 5,12 (t, J=7,70 Hz, 1 H) 6,54 (s, 1 H) 7,12 (d, J=6,60 Hz, 2 H) 7,15 - 7,19 (m, 1 H) 7,20 - 7,24 (m, 4 H) 7,25 (s, 1 H) 7,45 (d, J=8,80 Hz, 1H) 7,71 (dd, J=8,52, 1,92 Hz, 1H) 8,01 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1H).
Exemplo 147
(S)-N-(1 -(5-cloro-4-(2-oxo-1,2-diidroquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-2- feniletil)-3-(5-metil-2-(1 H-tetrazol-1-il)fenil)propanamida, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 147 foi preparado de 148A e 117B por um procedimento de aco- plamento similar a 148B. LC/MS m/z 579,45 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,37 (s, 3 H) 2,44 (t, J= 7,91 Hz, 2 H) 2,57 - 2,67 (m, 2 H) 3,08 - 3,20 (m, 2 H) 5,12 (t, J=7,91 Hz, 1 H) 6,66 (d, J= 9,67 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=6,59 Hz, 2 H) 7,17 - 7,28 (m, 6 H) 7,42 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,80 (dd, J=8,79, 2,20 Hz, 1 H) 7,89 (d, J= 1,76 Hz, 1 H) 7,99 (d, J= 9,67 Hz, 1 H) 9,40 (S,1H).
Exemplo 148
(S,E)-3-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)-N-(1 -(5-cloro-4-(2-oxo-1,2,3,4- tetraidroquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-2-feniletil)acrilamida, sal de áci- do trifluoroacético
148 A. (S)-6-(2-(1-amino-2-feniletil)-5-cloro-1 H-imidazol-4-il)-3,4- diidroquinolin-2(1 H)-ona, bis-sal de ácido trifluoroacético: 148A foi pre- parado por uma série de etapas similares a 52A e 52B, utilizando 6-(2- bromoacetil)-3,4-diidroquinolin-2(1H)-ona em lugar de 82D e K2CO3 em lugar de Cs2CO3. LC/MS m/z 367,46 (M+H)+.
148B. Exemplo 148: A uma solução de 148A (637 mg, 1,071 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados 62B (268 mg, 1,071 mmol), DIEA (0,935 mL, 5,36 mmols) e EDC (246 mg, 1,285 mmol) em ta. A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio em temperatura ambiente durante 3 horas, em segui- da o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer Exem- plo 148 (408,3mg, 53,4 % de produção) como um sólido branco. LC/MS m/z 599,49 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,58 (t, J=7,47 Hz, 2 H) 2,94 - 3,01 (m, 2 H) 3,28 - 3,32 (m, 2 H) 5,25 (t, J= 7,69 Hz, 1 H) 6,71 (d, J=15,82 Hz, 1 H) 6,92 (d, J=8J9 Hz, 1 H) 7,08 (d, Λ=15,38 Hz, 1 Η) 7,15 - 7,19 (m, 2 Η) 7,21 (d, J= 7,03 Hz, 1 Η) 7,23 - 7,29 (m, 2 Η) 7,38 - 7,44 (m, 2 Η) 7,55 (d, J=8,35 Hz, 1 H) 7,64 (dd, J=8,35, 2,20 Hz, 1 H) 7,94 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 9,49 (s, 1 H).
Exemplo 149
(S,E)-metil 4-(5-cloro-2-(1-(3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)acrilamido)-2- feniletil)-1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato, sal de ácido trifluoroacético Exemplo 149 foi preparado de ácido (E)-3-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)-acrílico e 52B por um procedimento similar a 3A. LC/MS m/z 571,0 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,25 - 3,37 (m, 2 Η, sobrepostos com pico de sol- vente)) 3,74 (s, 3 H) 5,32 (t, J=7,69 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=16,26 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=9,45 Hz, 1 H) 7,16 - 7,24 (m, 3 H) 7,24 - 7,32 (m, 2 H) 7,46 - 7,51 (m, 1 H) 7,53 (s, 4 H) 7,57 (d, J=16,26 Hz, 1 H). 19f RMN (376 MHz, CD3OD) δ ppm -113,50 (s, 1F) -113,28 (s, 1 F) -77,41 (s, 3,5 F, TFA).
Exemplo 150
(S,E)-3-(3-cloro-2,6-difluorofenil)-N-(1-(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo-1,2- diidroquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-2-feniletil)acrilamida, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 150 foi preparado de 65G e ácido (E)-3-(3-cloro-2,6-difluoro-fenil)- acrílico por um procedimento similar a Exemplo 109. LC/MS m/z 581,1 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,29 - 3,32 (m, 2 H) 5,34 (t, J= 7,69 Hz, 1 H) 5,95 (s, 1 H) 6,97 (d, J=16,26 Hz, 1 H) 7,07 (t, J=9,45 Hz, 1 H) 7,18 - 7,24 (m, 3 H) 7,24 - 7,30 (m, 2 H) 7,40 (d, J=8,79 Hz, 1 H) 7,50 (td, J=8,68, 5,93 Hz, 1 H) 7,57 (d, J=16,26 Hz, 1 H) 7,86 (dd, J=8,79, 2,20 Hz, 1 H) 8,23 (d, J= 1,76 Hz, 1 H). RMN (376 MHz, CD3OD) δ ppm -113,52 (s, 1 F) -113,31 (S, 1 Fj -77,44 (s, 4,5 F, TFA).
Exemplo 151
(S,E)-3-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil)-N-(1 -(5-cloro-4-(4-hidróxi-2-oxo- 1,2-diidroquinolin-6-il)-1H-imidazol-2-il)-2-feniletil)acrilamida, sal de áci- do trifluoroacético
Exemplo 151 foi preparado de 65G e 62B por um procedimento similar a Exemplo 109. LC/MS m/z 613,1 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 3,28 - 3,33 (m, 2 H, sobrepostos com pico de solvente) 5,26 (t, J= 7,70 Hz, 1 H) 5,95 (s, 1 H) 6,72 (d, J=15,40 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=15,95 Hz, 1 H) 7,16 - 7,23 (m, 3 H) 7,26 (t, J=7,42 Hz, 2 H) 7,40 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,56 (d, J= 8,25 Hz, 1 H) 7,65 (dd, J=8,25, 2,20 Hz1 1 H) 7,85 (dd, J=8,52, 1,92 Hz, 1 H) 7,97 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 8,22 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 9,50 (s, 1 H).
Exemplo 152
(S)-metil 4-(5-cloro-2-(1-(3-((6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-4-il)metil) ureído)-2-feniletil)-1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato, sal de ácido trifluo- roacético 152Α. 5-cloro-3-metilbenzeno-1,2-diamina: 4-cloro-2-metil-6-nitroanilina (1,3 g, 6,97 mmols) em 2M de NH3 em MeOH (35 mL) foi hidrogenado a 3,51 kg/cm2 (50 psi) de H2 na presença de catalisador de níquel Raney durante 5 horas. A reação foi filtrada através de Celite® e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc e secado (MgSO4), filtrado e concentrado para fornecer
152A (1,1 g) como um sólido escuro. LC/MS m/z 157,1 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,02 (s, 3 H) 4,26 (s, 2 H), 4,72 (s, 2 H), 6,31 (d, J= 1,77 Hz, 1 H), 6,43 (d ,J= 2,53 Hz, 1 H) ppm.
152B. 6-cloro-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc-butila: 152A (0,45 g, 2,87 mmols) foi aquecido a 130°C em ácido fórmico (3 mL) em um reator de microondas durante 15 minutos. A reação foi dividida com E- t0Ac/NaHC03 saturado e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas com- binadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4). Filtração e con- centração forneceram um sólido marrom que foi dissolvido em DCM (15 mL) e tratado com di-tercbutildicarbonato (0,667 mL, 2,87 mmols) e trietilamina (0,801 mL, 5,75 mmols) e a reação foi agitada durante 24 horas. A reação foi concentrada, dividida com EtOAc/água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, em seguida se- cadas (MgSO4) e purificadas por cromatografia instantânea para fornecer 152B (0,74g, 97%) como um sólido castanho. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,70 (s, 9 H), 2,62 (s, 3 H), 7,16 (d, J= 1,26 Hz, 1 H), 7,83 (d, J= 1,52 Hz, 1 H) 8,36 (s, 1H) ppm.
152C. 4-(azidometil)--6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc- butila: A 152D (0,74 g, 2,77 mmols) em CCI4 (20 mL) foram adicionados NBS (0,494 g, 2,77 mmols) e uma quantidade cataiítica de peróxido de ben- zoíla. A reação foi aquecida ao refluxo durante 24 horas, em seguida resfria- da e filtrada. Purificação por cromatografia instantânea forneceu 1,1 g de um sólido oleoso. LC/MS m/z 289,1 (M+H-tBu)+; 245,1 (M+H-Boc)+. A este in- termediário em DMF (10 mL) foi adicionado azida de sódio (0,180 g, 2,77 mmols) e a reação foi agitada durante 24 horas. A reação foi dividida com EtOAc/água/salmoura e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combi- nadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), e purificadas por cromatografia instantânea para fornecer 152C (0,49 g, 57%) como um óleo amarelo. LC/MS m/z 308,3 (M+H)+.
152D. 4-(aminometil)-6-cloro-1H-benzo[d]imidazol-1-carboxilato de terc- butila: A diidrato de cloreto estanoso (0,539 g, 2,388 mmols) em MeOH (10 mL) foi adicionada uma solução de 152C (0,49 g, 1,592 mmol) em MeOH (10 mL). Após agitar durante 2 horas, mais diidrato de cloreto estanoso (0,6 g) foi adicionado e a reação foi agitada durante 24 horas. A reação foi concen- trada e o resíduo foi diluído com água, tornado básico com 10N de NaOH e extraído com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secadas (MgSO4) para fornecer 152D (0,3 g, 66%). LC/MS m/z 282,3 (M+H)+.
152E. Exemplo 152 foi preparado pelo acoplamento de 152D e 52B por um procedimento similar a Exemplo 16, seguida por remoção do Grupo de pro- teção Boc com 30% de TFA em DCM e purificação por HPLC de fase rever- sa. LC/MS m/z 578,5 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,99 - 3,08 (m, 1H), 3,08 - 3,15 (m, 1 H), 3,65 (s, 3 H), 4,40 - 4,56 (m, 2 H), 5,02 (dd, J= 8,08, 7,07 Hz, 1 H), 6,99 - 7,07 (m, 3 H), 7,07 - 7,15 (m, 2 H), 7,35 (d, J= 1,77 Hz, 1 H), 7,38 - 7,51 (m, 4 H), 7,65 (d, J= 1,77 Hz, 1 H), 9,14 (s, 1 H).
Exemplo 153
(S)-Metil 4-(5-cloro-2-(1-(3-((2,6-diclorobenzo[d]tiazol-4-il)metil)ureido)- 2-feniletil)-1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato, sal de ácido trifluoroacético Exemplo 153 foi preparado por um procedimento similar aquele descrito pa- ra 152C-E iniciando de 2,6-dicloro-4-metilbenzo[d]tiazol comercialmente dis- ponível. LC/MS m/z 629,5 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,08 (dd, J= 7,58, 2,53 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 4,57 (s, 2 H), 4,97 (t, J= 7,58 Hz, 1 H), 7,02 - 7,06 (m, 2 H), 7,09 (d, J= 7,07 Hz, 1 H), 7,11 - 7,17 (m, 2 H), 7,26 (d, J= 2,02 Hz, 1 H), 7,41 (s, 4 H), 7,76 (d, J= 2,02 Hz, 1 H).
Exemplo 154
4-(5-cloro-2-((1S)-1-(3-(5-cloro-2-(5-metil-1H-tetrazol-1 - il)fenil)propanamido)-2-feniletil)-1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato de me- tila, sal de ácido trifluoroacético
154A. 1-(2-bromo-4-clorofenil)-5-metil-1H-tetrazol: A N-(2-bromo-4- clorofenil)acetamida (5,1 g, 20,52 mmol) em tolueno (50 mL) foi adicionado PCI5 (4,27 g, 20,52 mmols) e a reação foi aquecida a 100°C durante 6 ho- ras. A reação foi concentrada e o resíduo foi dissolvido em DMF (25 mL) e adicionado a uma solução de azida de sódio (2,67 g, 41,0 mmols) em DMF (25 mL) a 0°C. A reação foi permitida aquecer para ta e agitar durante 2 di- as. A reação foi dividida com EtOAc/água/salmoura e extraída com EtOAc.
As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (Na2S04), e purificadas por cromatografia instantânea para forne- cer 154A (5 g, 89%) como um sólido amarelo. LC/MS m/z 275,0 (M+H)+. 1H- RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 2,49 (s, 3 H) 7,37 (d, J= 8,59 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J= 8,34, 2,27 Hz1 1 H), 7,84 (d, J= 2,02 Hz, 1 H).
154B. 3-(5-cloro-2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)fenil)propanoato de etila: A 154A (3 g, 10,97 mmols) foram adicionados brometo de tetrabutilamônio (3,2 g, 9,93 mmols), acetato de paládio(ll) (0,985 g, 4,39 mmols), 3,3-dietoxiprop- 1-eno (3,36 mL, 21,94 mmols), tributilamina (5,22 mL, 21,94 mmols), e DMF (15 mL). A reação foi aquecida a 90°C durante 24 horas. A reação foi resfri- ada e agitada com 1N de HCI durante 15 minutos, em seguida dividida com EtOAc/salmoura e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas (MgSO4), e purificadas por cromatografia instantânea para fornecer 154B (2,3g, 71%) como um óleo amarelo. LC/MS m/z 295,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 1,21 (t, J= 7,20 Hz, 3 H), 2,48 (s, 3 H), 2,48 - 2,53 (m, 2 H), 2,60 - 2,67 (m, 2 H), 4,08 (q, 2 H), 7,15 (d, J= 8,34 Hz, 1 H), 7,40 - 7,43 (m, 1 H), 7,49 (d, J= 2,27 Hz, 1H).
154C. ácido 3-(5-Cloro-2-(5-metil-1H-tetrazol-1-il)fenil)propanóico: 154B (2,3 g, 7,80 mmols) foi tratado com hidrato de hidróxido de lítio (0,327 g, 7,80 mmols) em THF (20 mL) e água (20 mL) durante 24 horas. A reação foi con- centrada e o resíduo foi dividido com Et20/água. A camada aquosa foi acidi- ficada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram Ia- vadas com salmoura, secadas (MgSO4), filtradas e concentradas para forne- cer 154C (1,74g, 84%) como um sólido castanho. LC/MS m/z 267,2 (M+H)+.
1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ 2,47 (s, 3 H), 2,56 - 2,68 (m, 4 H), 7,16 (d, J= 8,59 Hz1 1 Η), 7,43 (dd, J= 8,34, 2,27 Hz, 1 Η), 7,50 (d, J= 2,27 Hz1 1 Η). 154D. Exemplo 154 foi preparado por acoplamento de 154D e 52B por um procedimento similar a 62C utilizando TEA em lugar de base de Hunig. LC/MS m/z 619,6 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,29 (s, 3 H), 2,31 - 2,38 (m, 2 H), 2,40 - 2,48 (m, 2 H), 2,99 - 3,11 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 5,00 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 6,99 - 7,03 (m, 2 H), 7,08 - 7,16 (m, 3 H), 7,25 (d, J= 8,59 Hz, 1 H), 7,34 - 7,39 (m, 1 H), 7,41 - 7,45 (m, 5 H). Exemplo 155
N-((S)-1 -(4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-feniletil)- 3-(5-cloro-2-(5-rhetil-1H-tetrazol-1-il)fenil)propanamida, sal de ácido tri- fluoroacético
Exemplo 155 foi preparado por acoplamento de 11OA e 154C por um pro- cedimento similar a 62C utilizando TEA em lugar de base de Hunig. LC/MS m/z 601,6 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,30 (s, 3 H), 2,31 - 2,37 (m, 2 H), 2,41 - 2,50 (m, 2 H), 2,95 - 3,05 (m, 1 H), 3,05 - 3,13 (m, 1 H), 5,01 (t, J= 7,83 Hz, 1 H), 6,95 - 7,05 (m, 2 H), 7,05 - 7,16 (m, 3 H), 7,25 (d, J= 8,34 Hz, 1 H), 7,32 - 7,41 (m, 2 H), 7,43 (d, J= 2,27 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,85 (d, J= 8,84 Hz, 1H).
Exemplo 156
4-(5-cloro-2-((1 S)-1 -((E)-3-(3-clorofenil)acrilamido)-2-(2-hidróxi-2,3- diidro-1H-inden-5-il)etil)-1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato de metila, sal de ácido trifluoroacético
156A. ácido (2S)-3-(2-acetóxi-indan-5-il)-2-(terc-butoxicarbonilamino)- propanóico: Este intermediário foi preparado em cinco etapas como segue: 10 g (0,075 mol) de 2-indanol foram resfriados para 0°C sob Nitrogênio. A este foram adicionados 30 mL de cloreto de acetila gota a gota durante um período de 30 minutos e a mistura resultante foi permitida agitar em tempe- ratura ambiente durante a noite. A reação foi concentrada utilizando bomba a vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com 10 % de NaHCO3, água, e salmoura, em seguida concentrado para fornecer 2- acetoxiindano (13 g, 99 %). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,19-7,27 (m, 4H), 5,54 (m, 1 H), 3,34 (m, 2 H), 3,04 (dd, 2 H), 2,06(s, 3H). LC-MS: m/z 176 (M+H)+. Uma porção do mesmo intermediário (5 g, 0,0284 mol) foi apreendi- da em 150 mL de acetonitrila seco sob Nitrogênio e NBS (15,15 g, 0,085 mol) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 9 dias. A mistura reacional foi concentrada, dissolvida em DCM, lavada com água, solução de salmoura e concentrada. O produto foi purificado por colu- na instantânea para fornecer 2-acetóxi-5-bromo-indano (3,75 g, 52 %) como um sólido não totalmente branco. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,39 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 5,5 (m, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 3,0 (t, 2 H), 2,06 (s, 3H). A mistura do brometo (3,5 g, 0,0137 mol), benzil éster de ácido 2-terc- butoxicarbonilamino-acrílico (4,94 g (0,0178 mol), fosfina de tri-o-tolila, (0,68 g, 0,00226 mol), acetato de paládio (0,16 g, 0,00075 mol) e trietilamina (4,57 g, 0,045 mol) em 35 mL de DMF seco foi desgaseificada durante 1 hora, em seguida aquecida para 110 0C durante a noite. A reação foi resfriada com água e extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura e concentrados. O composto foi purificado por cromatografia ins- tantânea para fornecer benzil éster de ácido (E)-3-(2-acetóxi-indan-5-il)-2- ferc-butoxicarbonilamino-acrílico (1,7 g, 27,5%) como um sólido não total- mente branco. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,39 (s, 1 H), 7,33 (d, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 5,5 (m, 1 H), 3,32 (m, 2 H), 3,0 (t, 2 H), 2,06 (s, 3H). LC-MS: m/z 451 (M+H)+. A olefina (14 g, 0,031 mol) foi dissolvida em 350 mL de metanol.
A solução foi desgaseificada com nitrogênio e uma quantidade cataiítica de catalisador (S1S)-Et-DUPHOS-Rh (0,67 g) foi adicionada. A solução foi des- gaseificada durante 30 minutos, em seguida agitada sob 4,92 kg/cm2 (50 psi) de pressão de hidrogênio durante a noite. A reação foi filtrada através de Celite® e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o produto reduzido (12 g, 85 %). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,39 (m, 3H), 7,33 (m, 2 H), 7,1 (d, 1 H), 6,8 (m, 2 H) 5,5 (m, 1 H), 5,3 (m, 1 H), 5,2 (s, 1 H), 5 (d, 1 H) 3,3 (m, 2 H), 3,10 (d, 2 H), 2,99 (t, 2 H) 2,06 (s, 3H). LC-MS: m/z 445,2 (M+1)+. Este material foi dissolvido em uma mistura de 1:1 de acetato de etila:metanol, e hidróxido de paládio (1 g, 10 %) foi adi- cionado sob Nitrogênio. A mistura reacional foi agitada a 3,51 kg/cm2 (50 psi) de pressão de hidrogênio durante a noite. O catalisador foi removido por fil- tração através de Celite®, e o filtrado concentrado. Purificação por cromato- grafia instantânea forneceu o ácido desejado (2 g, 25 %) como um líquido viscoso. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 12,5 (bs, 1 H), 7,15 (m, 3H), 5,40 (m, 1 H), 4,0 (m, 1 H), 3,28 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 2,82 (m, 3H), 1,98 (s, 3H), 1,3 (s, 9H). LC-MS: m/z 363,4 (M+H)+.
156B. Acetato de 5-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(4-(4- (metoxicarbonilamino)fenil)-1H-imidazol-2-il)etil)-2,3-diidro-1 H-inden-2- ila: A 156A (1,4 g, 3,85 mmols) em DMF (7 mL) foi adicionado carbonato de césio (0,628 g, 1,926 mmol), e a mistura foi agitada em temperatura ambien- te durante 1 hora sob argônio, seguida por adição de 82D (1,048 g, 3,85 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada para remover o sólido inorgânico. O filtrado orgânico foi concentrado sob vácuo, e secado em vácuo para forne- cer o cetoéster bruto. LCMS m/z 555,4 (M+H)4; 455,3 (M+H-Boc)+. Um fras- co de 100 mL equipado com um condensador e uma armadilha Dean-Stark foi carregado com o intermediário de cetoéster (2,135 g, 3,85 mmols), aceta- to de amônio (6,53 g, 85 mmols) e Xileno (50 mL). A mistura foi agitada ao refluxo (150°C) durante 3 horas, e em seguida agitada em temperatura am- biente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para fornecer um óleo laranja-claro. O produto bruto foi purificado por cromatogra- fia instantânea para produzir 156B (1,6 g) como uma espuma amarela. LCMS m/z 535,4 (M+H)+.
156C. 5-((S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-(5-cloro-4-(4-(metoxicarboni- lamino)fenil)-1H-imidazol-2-il)etil)-2,3-diidro-1H-inden-2-il acetato: A mis- tura de 156B (1,6 g, 2,99 mmols) e NCS (0,520 g, 3,89 mmols) em acetonitri- la (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 5,5 ho- ras, e em seguida mantida a 0 0C durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. O produto bruto oleoso foi purificado por cromato- grafia instantânea para fornecer o produto desejado (1,43g, 84%) como uma espuma. LCMS m/z 569,4 (M+H)+.
156D. Acetato de 5-((S)-2-amino-2-(5-cloro-4-(4-(metoxicarbo- nilamino)fenil)-1 H-imidazol-2-il)etil)-2,3-diidro-1 H-inden-2-ila, bis-sal de ácido trifluoroacético: 156C (285 mg, 0,501 mmol) foi dissolvido em 8 mL de DCM/TFA (7:1) e agitado em temperatura ambiente sob argônio durante 1,5 horas. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e o sal de amina desprotegida bruta foi utilizado sem purificação. LCMS m/z: 469,3 (M+H)+. 156E. Acetato de 5-((S)-2-(5-cloro-4-(4-(metoxicarbonilamino)fenil)-1H imidazol-2-il)-2-((E)-3-(3-clorofenil)acrilamido)etil)-2,3-diidro-1 H-inden-2- ila: A uma solução de ácido (E)-3-(3-clorofenil)acrílico (36,8 mg, 0,201 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados reagente de BOP (89 mg, 0,201 mmol) e
TEA (234 pL, 1,679 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 30 minutos, em seguida 156D (117 mg, 0,168 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 2 dias. A mistura reacional foi concentrada por evaporação giratória. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com água e salmoura, secado (Na2SÜ4) e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para produzir 156E (99 mg, 93%). LCMS m/z 633,4(M+H)+. 156F. Exemplo 156: A uma solução de 156E (84 mg, 0,133 mmol) em Me- OH (4 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (200 pL, 0,200 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 2,5 horas. A mistu- ra reacional foi concentrada por evaporação giratória. Purificação por HPLC de fase reversa e liofilização forneceram o Exemplo 156 (0,070 g, 75%) co- mo um sólido não totalmente branco macio. LCMS m/z 591,2 (M+H)+. 1H- RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 2,79 (dd, J=16,26, 2,64 Hz, 2 H), 3,04 - 3,13 (m, 2 H), 3,27 (d, J=7,47 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3 H), 4,57 (dd, J=5,71, 3,52 Hz, 1 H), 5,26 (q, J=7,47 Hz, 1 H), 6,69 (dd, J=15,82, 2,20 Hz, 1 H), 6,96 (t, J=8,35 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,12 (d, J=7,47 Hz, 1 H), 7,37 (d, J=5,27 Hz, 2 H), 7,44 - 7,49 (m, 2 H), 7,51 - 7,58 (m, 5 H). Exemplo 157
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazoM-il-fenil)- propionilamino]-2-(2,2-dioxo-2,3-diidro-1 H-2X6-benzo[c]tiofen-5-il)-etil]- 1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético 157A. benzil éster de ácido (S)-2-ferobutoxicarbonilamino-3-(2,2-dioxo- 2,3-diidro-1H-2X6-benzo[c]tiofen-5-il)-propiônico: Este intermediário foi preparado em 5 etapas como segue: 4-bromo-o-Xileno (50 g, 0,2703 mL) foi dissolvido em tetracloreto de carbono (500 mL) e NBS (100 g, 0,5676 mol) foi adicionado seguido por AIBN (0,89 g. 0,02 eq). A mistura reacional foi refluxada vigorosamente durante 2 horas, em seguida resfriada com água.
A camada orgânica foi lavada com água, e salmoura e concentrada. O pro- duto bruto foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 4- bromo-1,2-bis-bromometil-benzeno (35 g, 38 %) como um sólido não total- mente branco. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,0-7,5 (m, 3H), 4,7 (m, 4H). LC- MS: m/z 343 (M+H)+. O dibrometo (35 g, 0,1021 mol) foi dissolvido em 700 mL de etanol absoluto e sulfeto de sódio (98 g, 0,4082 mol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada a 50°C durante 1 hora, em seguida resfriada com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e concentrados. O resíduo foi purificado por cromato- grafia instantânea para fornecer 5-bromo-1,3-diidro-benzo[c]tiofeno (7 g, 32 %) como um sólido amarelo. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,4 (s, 1 H), 7,3 (d, 1 H), 7,1 (d, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 4,24 (s, 2 H). LC-MS m/z 215 (M+H) Uma solução do mesmo intermediário (7 g, 0,0326 mol) em 350 mL de DCM seco foi resfriada para -25°C. A este foi adicionado m-mCPBA (23 g, 0,1302 mol) e a reação foi lentamente trazida para ta e agitada durante 4 horas. A mistura resultante foi diluída com DCM e lavada com 10 % de solução de NaOH1 água, e salmoura, em seguida concentrada para fornecer 5-bromo- 1,3-diidro-benzo[c]tiofeno 2,2-dióxido (6,8 g, 85 %) como um sólido amarelo. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,54 (m, 2 H), 7,21 (d, 1 H), 4,33 (s, 2 H), 4,37 (s, 2 H). LC-MS: m/z 247 (M+H). A mistura do mesmo intermediário de bro- mo (10 g, 0,0405 mol), benzil éster de ácido 2-terc-butoxicarbonilamino- acrílico (10 g, 0,0405 mol), acetato de paládio (0,3 g, 0,0012 mol), cloreto de amônio de tetrabutila (2,4 , 0,0446 mol) e trietilamina (5,3 g, 0,0528 mol) em DMF seco (115 mL) foi desgaseificada durante 1 hora e em seguida aqueci- da para 85°C durante a noite. A reação foi resfriada com água e extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura e em seguida concentrados. Cromatografia instantânea forneceu benzil éster de ácido (E)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-(2,2-dioxo-2,3-diidro-1H-2À6- benzo[c]tiofen-5-il)-acrílico (6 g, 33 %) como um sólido amarelo. 1H-RMN (CDCl3, 400 MHz) δ 7,1-7,7,5 (m, 8H), 6,5 (m, 1 H), 5,30 (s, 2 H), 4,35 (s, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 1,40 (s, 9H). LC-MS: m/z 443,5 (M+H)+. A olefina (0,5 g, 0,0011 mol) foi dissolvida em metanol (50 mL) e DCM (25 mL). A solução foi desgaseificada com nitrogênio e catalisador (S1S)-Et-DUPHOS-Rh (0,075 g) foi adicionado. Mistura foi desgaseificada durante 30 minutos e em seguida agitada sob 4,92 kg/cm2 de pressão de hidrogênio durante 4 dias em ta. A reação foi filtrada através de Celite® e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer 157A (0,2 g, 40 %) como um sólido amarelo-claro. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,4 (m, 1 H), 7,39 (m, 2 H), 7,15 (d, 1 H), 7,13 (d, 1 H) 6,8 (s, 1 H), 5,26 (d, 1 H), 5,2 (d, 1 H), 5,0 (d, 1 H) 4,6 (q, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 4,21 (s, 2 H), 3,12 (m, 2 H), 1,43 (s 9H). LC- MS: m/z 445,5 (M+H)+.
157B. ácido (S)-2-ferí>Butoxicarbonilamino-3-(2,2-dioxo-2,3-diidro-1 H- 2λ6-benzo[c]tiofen-5-il)-prοpionicο: A uma solução de 157A em MeOH (25 mL)-EtOAc(35 mL) foi adicionado hidróxido de paládio sobre carbono (100 mg, 0,712 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente sob 1 atm de H2 durante a noite. A mistura foi filtrada através de Celite®, e o filtrado foi concentrado sob vácuo e secado em vácuo para fornecer o ácido desprote- gido em produção quantitativa. LCMS m/z 256,2 (M+H-Boc)+. 157C. metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-ferc-Butoxicarbonilamino-2-(2,2- dioxo-2,3-diidro-1 H-2X®-benzo[c]tiofen-5-il)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico: 157C foi preparado de 157B e 82D em 61% de produção utili- zando os procedimentos descritos para 156B. LCMS m/z 527,4 (M+H)+. 157D. metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-feroButoxicarbonilamino-2-(2,2- dioxo-2,3-diidro-1H-2X6-benzo[c]tiofen-5-il)-etil]-5-cloro-1 H-imidazol-4- il}-fenil)-carbâmico: 157C foi tratado com NCS utilizando o procedimento descrito para 156C para fornecer o produto clorado em 92% de produção. LCMS m/z 561,3 (M+H)+.
157E. metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-Amino-2-(2,2-dioxo-2J3-diidro-1H- 2λ6-benzo[c]tiofen-5-il)-etil]-5-cloro-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, bis-sal de ácido trifluoroacético: 157D foi desprotegido com TFA em DCM como descrito para 157D para fornecer a amina como seu bis-sal de ácido trifluoroacético. LCMS m/z 461,2 (M+H)+.
157F. Exemplo 157: Auma solução de 63A (37,8 mg, 0,150 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados HOAt (24,45 mg, 0,180 mmol), EDCI (34,4 mg, 0,180 mmol), e 4-metilmorfolina (165 μL, 1,497 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 50 minutos, e em seguida 157E (69 mg, 0,150 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover DMF. O resíduo foi purificado por H- PLC de fase reversa para fornecer Exemplo 157 (21 mg, 17%). LC/MS m/z 695,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 2,45 (td, J=7,36, 3,74 Hz, 2H), 2,65 (td, J=7,36, 3,30 Hz, 2 H), 3,10 - 3,16 (m, 1 H), 3,19 - 3,24 (m, 1 H), 3,75 (s, 3 H), 4,37 (d, J=4,83 Hz, 4 H), 5,15 (t, J= 7,69 Hz, 1 H), 7,13 (d, J= 7,91 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,25 (d, J=7,91 Hz, 1 H), 7,37 - 7,40 (m, 1 H), 7,42 - 7,46 (m, 1 H), 7,51 (d, J=2,20 Hz, 2 H), 7,53 (s, 3 H), 9,44 (s, 1H).
Exemplo 158
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- propionilamino]-2-(4-flúor-fenil)-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
158A. metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-ferobutoxicarbonilamino-2-(4- flúor-fenil)-etil]-5-cloro-1 H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico: Este interme- diário foi preparado iniciando de 82D e Boc-4-fluorofenilalanina comercial- mente disponível utilizando os procedimentos descritos para 156B e 156C. LCMS m/z 489,3 (M+H)+. 158B. Exemplo 158 foi preparado de 158A por desproteção com TFA se- guida por acoplamento a 63A utilizando os procedimentos descritos para 156D e 156E. LCMS m/z 623,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 2,48 (t, J=7,25 Hz, 2 H), 2,68 (t, J=7,25 Hz, 2 H), 3,15 (t, J=8,57 Hz, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 5,10 (t, J=7,91 Hz, 1 H), 6,97 (t, J=8,13 Hz, 2 H), 7,14 (dd, J=7,69, 5,49 Hz, 2 H), 7,37 - 7,45 (m, 2 H), 7,50 - 7,56 (m, 5 H), 9,46 (s, 1 H). Exemplo 159
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-(4-flúor-fenil)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 159 foi preparado de 158A e 62B como descrito para 158B. LCMS m/z 621,13 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm: 3,15 - 3,22 (m, 1 H), 3,24 - 3,29 (m, 1 H), 3,74 (s, 3 H), 5,19 - 5,24 (m, 1 H), 6,70 (dd, J=15,82, 2,20 Hz, 1 H), 6,95 - 7,01 (m, 2 H), 7,09 (dd, J=15,60, 1,98 Hz, 1 H), 7,18 (t, J=5,93 Hz, 2 H), 7,48 - 7,57 (m, 5 H), 7,62 - 7,66 (m, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 9,50 (d, J=2,20 Hz, 1 H).
Exemplo 160
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-fenil-etil}-1 -metil-1 H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
160A. metil éster de ácido {4-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-2-fenil- etil)-5-cloro-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico: Este composto foi prepa- rado de 84D e Boc-fenilalanina utilizando os procedimentos descritos para 52A-B com a exceção de que a desproteção de TFA do grupo de Boc não foi realizada. 1H-RMN ((DMSO, 400 MHz) δ 12,5 (s, 1 H), 9,79 (s, 1 H), 7,16- 7,59 (m, 5H), 4,96 (m, 1 H), 3,65 (s, 3H), 3,14 (m, 1 H), 2,9 (m, 1 H) 1,35 (s, 9H). LC-MS:m/z 470,95 (M+H)+.
160B. metil éster de ácido { 4-[2-((S)-1-feroButoxicarbonilamino-2-fenil- etil)-5-cloro-1-metil-1 H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico: A uma solução de 160A (300 mg, 0,637 mmol) em DMF (7 mL) foi adicionado carbonato de potássio (132 mg, 0,956 mmol). A mistura foi agitada, e seguida por adição de iodometano (48 μl, 0,769 mmol). A reação foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc. A extração orgânica foi lavada com água e sal- moura, secada (Na2S04), filtrada, e concentrada sob vácuo para produzir 160B. LCMS m/z 485,3 (M+H)+.
160C. Exemplo 160: A uma solução de 63A (105 mg, 0,418 mmol) em DMF (4 mL) foram adicionados HOAt (56,8 mg, 0,418 mmol), EDCI (80 mg, 0,418 mmol), e 4-metilmorfolina (383 pL, 3,48 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante 20 minutos, em seguida o sal de bis-TFA da amina obtida de desproteção de TFA/DCM de 160B (142 mg, 0,232 mmol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo para remover DMF. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer Exemplo 160. LCMS m/z 617,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm: 3,40(s,3H), 3,41 - 3,50 (m, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 5,39 - 5,49 (m, 1 H), 6,67 (d, J=15,39 Hz, 1 H), 7,04 - 7,15 (m, 4 H), 7,23 - 7,31 (m, 1 H), 7,35 (d, J=8,79 Hz, 1 H), 7,48 - 7,57 (m, 3 H), 7,75 - 7,82 (m, 3 H), 8,81 (s, 1 H), 10,60 (d, J=7,70 Hz, 1 H).
Exemplo 161
(E)-N-{(S)-1 -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal de ácido trifluoroacé- tico
Exemplo 161 foi preparado de 11OA e 62B por um procedimento similar a Exemplo 110. LCMS m/z 585,2 (M+H)+.
Exemplo 162
metil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-[3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- propionilamino]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
162A. metil éster de ácido 4-cloro-piridina-2-carboxílico (de acordo com um procedimento modificado descrito por Varlet, D. e outro, Heterocycles, 2000, 53(4), 797): Uma suspensão verde de ácido 2-picolínico (50,0 g, 406 mmols) em cloreto de tionila (200 mL) foi aquecida até o refluxo. Após 41 horas, a solução vermelha-laranja clara foi resfriada para ta e o excesso de cloreto de tionila foi removido por meio de evaporação giratória para obter um líquido vermelho-laranja contendo uma pequena quantidade de sólido. Dicloroetano (200 mL) foi adicionado, e a reação foi concentrada. O proces- so acima foi repetido uma segunda vez para obter um resíduo laranja. Dietil éter (1,4 L) foi adicionado para obter uma suspensão è a mistura reacional foi resfriada para 0°C e vigorosamente agitada quando metanol (200 mL) foi adicionado em gotas. A suspensão amarela resultante foi agitada a 0°C du- rante 30 minutos e em seguida aquecida para ta e agitada durante 1 hora. Filtração forneceu um sólido amarelo que foi lavado com dietil éter, secado a ar, em seguida secado sob vácuo para obter 21,20 g de 95% do produto pu- ro. O filtrado foi concentrado até a secura e dietil éter (500 mL) foi adiciona- do. Sonicação produziu uma suspensão fina que foi filtrada para fornecer um sólido amarelo que foi lavado com dietil éter, secado a ar, em seguida seca- do sob vácuo para produzir mais 35,5 g de 50% de produto puro. A uma suspensão resfriada (0°C) do último material (35,5 g) em CH2CI2 (500 mL) foi adicionado NaHC03 saturado (300 mL). A suspensão foi agitada vigoro- samente para dissolver a maioria do sólido. As camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída com CH2CI2 (200 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer um líquido laranja pesando 28 g. Cromatografia de coluna em sílica-gel (0-10% de acetato de etila em CH2CI2 e em seguida 15:1 de CH2Cl2:acetato de etila) produziu 13,0 g do produto desejado como um sólido branco. Neutralização do primeiro sólido isolado acima e extração da base livre da mesma maneira forneceram mais 17,4 g para um total de 30,4 g (44%) de 162A. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,66 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 2,6 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 5,0, 2,0 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3H). 162B. 1-(4-Cloro-piridin-2-il)-2-fenil-etanona: A uma solução resfriada (-40 °C) de 162A (14,5g, 84,5 mmols) em THF (192 mL) foi adicionado rapi- damente por meio de cânula, uma solução marrom-clara resfriada (-40 °C) de 0,6 M de cloreto de benzilmagnésio (142 mL, 84,5 mmols) em THF. A solução laranja clara resultante foi agitada a -40°C durante 1 hora e em se- guida a reação foi resfriada com ácido acético glacial (5,4 mL, 93 mmols). A reação foi permitida aquecer para ta. A reação foi dividida entre acetato de etila e NaHC03 saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas para fornecer 21,6 g de líquido vermelho-marrom. Cromatografia de coluna em sílica-gel (1,5:1 de CH2Cl2:hexano) forneceu 162B (10,1 g, 52%) como um líquido laranja. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 8,63 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 8,03 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J= 5,0, 2,2 Hz, 1 H), 7,34-7,28 (m, 4H), 7,27-7,22 (m, 1 Η), 4,52 (s, 2 Η). MS 232,1 (Μ+Η)+.
162C. 1-(4-Cloropiridin-2-il)-2-feniletanamina: A uma solução amarela cla- ra de 162B (3,96 g, 17,1 mmols) em metanol (34 mL) foi adicionado cloridra- to de hidroxilamina (3,56 g, 51,3 mmols). A suspensão foi agitada em ta. Em tempo prolongado o cloridrato de hidroxilamina entrou na solução. Após 14 horas a reação foi concentrada para produzir um sólido amarelo. O sólido foi dissolvido em acetato de etila e lavado com NaHCOs saturado. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas so- bre Na2SO4, filtradas, e concentradas para produzir a oxima como um sólido rosa pesando 4,13 g.
162D. terc-butil éster de ácido [(S)-1-(4-cloro-pindin-2-il)-2-fenil-etil]- carbâmico: A uma solução resfriada (0°C) de 162C (15 g, 0,064 mol) em diclorometano (150 mL) foi adicionado DMAP (0,78 g, 0,0064 mol) seguido pela adição em porções de B0C2O (16,9 g, 0,0775 mol). A mistura reacional foi permitida aquecer para ta e agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada. Cromatografia instantânea forneceu 162D (9,0 g, 43 %) co- mo um sólido branco. Os enantiômeros foram separados por SFC (Cromato- grafia de Fluido supercrítica) utilizando Chiralpak AS. Enantiômero B, se- guindo desproteção por Boc e conversão da amina para a amida o- metilmandélica, foi determinado por 1H-RMN possuir a configuração (S)- absoluta. LCMS m/z 333,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,45 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,22-7,16 (m, 4H), 6,99-6,91 (m, 3H), 5,62-5,58 (m, 1 H), 4,97- 4,93 (m, 1 H), 3,19-3,14 (m, 1 H), 3,06 (dd, J = 13,2, 7,5 Hz, 1 H), 1,41 (bs, 9H).
162E. metil éster de ácido {4-[2-[(S)-1-amino-2-fenil-etil)-piridin-4-il]- fenil}-carbâmico: A um frasco de base redonda secado por chama foram adicionados 162D (0,300 g, 0,901 mmol), ácido 4- (metoxicarbonilamino)fenilborônico (0,264 g, 1,352 mmol), CS2CO3 (0,441 g, 1,352 mmol), Pd2dba3 (0,041 g, 0,045 mmol), e tetrafluoroborato de tn-terc- butilfosfina (0,031 g, 0,108 mmol). O frasco foi purgado com argônio durante diversos minutos e em seguida desgaseificado. 1,4-Dioxano (4,51 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida aquecida para 90 °C. Após 3,5 horas, a reação foi inter- rompida e resfriada para ta. A suspensão cinza/preta resultante foi filtrada através de um GMF de 0,45 mícron para fornecer um filtrado laranja. Con- centração seguida por cromatografia instantânea forneceu uma espuma branca pesando 0,363 g. LCMS m/z 448,3 (M+H)+. Este intermediário foi dissolvido em 15% de TFA/CH2CI2 (20 mL) para fornecer uma solução ligei- ramente amarela-clara. Após 1 hora, a reação foi concentrada, redissolvida em CH2CI2 e concentrada para fornecer um óleo amarelo-claro. O óleo foi dissolvido em CH2CI2 e lavado com NaHC03 saturado e salmoura, secado sobre MgSO4, filtrado, e concentrado para fornecer 162E (0,248 g, 79%) como uma espuma branca. LCMS m/z 348,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,61 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,48 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,37-7,35 (m, 2 H), 7,30-7,26 (m, 2 H), 7,23-7,17 (m, 3H), 6,83 (bs, 1H), 4,29 (dd, J= 8,3, 5,7 Hz, 1 H), 3,80 (s, 3H), 3,18 (dd, J= 13,2, 5,3 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 13,2, 8,8 Hz, 1 H), 1,80 (s, 3H).
162F. Exemplo 162 foi preparado por acoplamento de 162E e 63A de acor- do com o procedimento descrito para 62C. LCMS m/z 582,3 (M+H)+. 1H- RMN (500 MHz1 DMSO-dô) δ: 9,96 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 8,60 (d, J= 5,5 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,78-7,72 (m, 4H), 7,63 (d, J = 8,8 Hz, 2 H), 7,50-7,49 (m, 2 H), 7,44 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,20 (t, J= 7,1 Hz, 2 H), 7,16-7,12 (m, 3H), 5,18-5,14 (m, 1 H), 3,69 (s, 3H), 3,13-3,09 (m, 1 H), 3,10- 2,96 (m, 1 H), 2,52-2,47 (m, 2 H), 2,37-2,34 (m, 2H).
Exemplo 163
metil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-fenil-etil}-piridin-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido tri- fluoroacético
Exemplo 163 foi preparado por acoplamento de 162C e 62B de acordo com o procedimento descrito para 62C. LCMS m/z 580,3 (M+H)+; 582 (M+2+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 9,96 (s, 1 H), 9,83 (s, 1 H), 8,84 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,62 (d, J= 5,5 Hz, 1 H), 7,96 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,79-7,75 (m, 4H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η), 7,26-7,23 (m, 2 Η), 7,20-7,15 (m, 3Η), 6,85 (d, J = 15,4 Hz, 1 Η), 6,80 (d, J = 15,4 Hz1 1 Η), 5,31-5,28 (m, 1 Η), 3,68 (s, 3Η), 3,18 (dd ,J = 13,8, 5,8 Hz, 1 Η), 3,10 (dd, J = 13,8, 8,8 Hz, 1 Η).
Exemplo 164
Ácido 1 -[4-Cloro-2-((E)-2-{(S)-1 -[5-cloro-4-(4-metoxicarbonilamino-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-2-feníl-etilcarbamoil}-vinil)-fenil]-1 H-pirazol-4- carboxílico, sal de ácido trifluoroacético
164 A. etil éster de ácido 1-(4-cloro-2-formil-fenil)-1H-pirazol-4- carboxílico: uma suspensão de 5-cloro-2-fluorobenzaldeído (0,950 g, 5,99 mmols), 1 H-pirazol-4-carboxilato de etila (0,840 g, 5,99 mmols), e carbonato de césio (1,952 g, 5,99 mmols) em DMSO (5,99 mL) foi aquecida a 75°C. Após 30 minutos, a reação foi resfriada para ta e filtrada através de um filtro de GMF de 0,45 mícron, eluindo com EtOAc. O filtrado foi diluído com EtOAc e lavado com água, salmoura, secado sobre Na2S04, filtrado e concentrado para fornecer um sólido amarelo pesando 1,80 g. Trituração de EtOAc forne- ceu 164A (0,649 g, 39%) como um sólido branco. LCMS m/z 279 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3) δ: 10,00 (s, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J= 2,6 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,36 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,39 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
164B. etil éster de ácido 1-[2-((E)-2-terc-butoxicarbonil-vinil)-4-cloro- fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico: A uma suspensão de NaH (9,04 mg, 0,226 mmol) em THF (0,404 mL) foi adicionado gota a gota 2- (dimetoxifosforil)acetato de terc-butila (0,048 mL, 0,242 mmol). A mistura reacional ligeiramente turva foi agitada em temperatura ambiente durante 45 minutos e em seguida resfriada para 0°C. Em seguida uma solução de 164A (0,045g, 0,161 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada. Após 30 minutos, a reação foi resfriada com NH4CI saturado e extraída com EtOAc. As cama- das orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas. Cromatografia instantânea forneceu 164B (0,0248g, 41%) como um sólido branco. LCMS m/z 321,2 (M-C4H8+H)+. 1H- RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,15 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,71 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,40 (d, J= 16,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J= 8,3 Hz, 1 Η), 6,36 (d, J = 15,8 Hz, 1 Η), 4,34 (q, J = 7,0 Hz, 2 Η), 1,49 (s, 9Η), 1,37 (t, J= 7,0 Hz, 3H).
164C. etil éster de ácido 1-[2-((E)-2-carbóxi-vinil)-4-cloro-fenil]-1H- pirazol-4-carbòxílico: Uma solução incolor clara de 164B (0,024 g, 0,064 mmol) em diclorometano (2,55 mL) e TFA (0,30 mL, 3,89 mmols) foi agitada em ta. Após 6 horas, a reação foi concentrada para fornecer um resíduo que foi usado na próxima etapa sem outra purificação. LCMS m/z 321,2 (M+H)+.
164D. etil éster de ácido 1-[4-cloro-2-((E)-2-{(S)-1-[5-cloro-4-(4- metoxicarbonilamino-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etilcarbamoil}-vinil)- fenil]-1H-pirazol-4-carboxílico: A amida foi preparada por acoplamento de 164C e a base livre de 52B de acordo com o procedimento descrito para 62C. LCMS m/z 673,3 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 9,36 (s, 1 H), 8,39 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,85 (d, J= 1,4 Hz1 1 H), 7,56-7,46 (m, 6 H), 7,26- 7,23 (m, 3H), 7,19-7,16 (m, 3H), 6,66 (d, J= 15,4 Hz, 1 H), 5,24 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,30 (q, J= 7,2 Hz, 2 H), 3,74 (s, 3H), 3,30-3,26 (m, 1 H), 3,21 (dd, J = 13,2, 7,7 Hz, 1 H) 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
164E. Exemplo 164 foi preparado por saponificação de 164D de acordo com o procedimento descrito em 62B. LCMS m/z 645,2 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 12,51 (s, 1 H), 9,72 (s, 1 H), 8,67 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 8,52 (s, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 7,73 (d, J= 2,2 Hz1 1 H), 7,55 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,51-7,49 (m, 3H), 7,45 (d, J= 8,8 Hz, 2 H), 7,19-7,16 (m, 2 H), 7,13-7,08 (m, 3H), 7,00 (d, J= 15,4 Hz, 1 H), 6,71 (d, J= 15,4 Hz, 1 H), 5,15- 5,10 (m, 1 H), 3,60 (s, 3H), 3,14 (dd, J= 13,8, 6,9 Hz, 1 H), 2,98 (dd, J = 13,8, 8,2 Hz, 1 H).
Exemplo 165
metil éster de ácido 2-amino-5-(5-cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol- 1-il-fenil)-acriloilamino]-2-fenil-etil}-1 H-imidazol-4-il)-benzóico, bis-sal de ácido trifluoroacético
165A. metil éster de ácido 2-amino-5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2- il)-benzóico: A um frasco de base redonda secado por chama equipado com um condensador foram adicionados metil éster de ácido 2-amino-5- bromo-benzóico (0,7 g, 3,0 mmols), complexo de Pd(dppf)Cl2üCH2Cl2 (0,106 g, 0,130 mmol), KOAc (1,28 g, 13,0 mmols), e £>/s(neopentil glicola- to)diboro (1,08 g, 4,78 mmols). Em seguida DMSO desgaseificado (29 mL) foi adicionado e a reação foi agitada a 80 °C. Após 5 horas, a reação foi res- friada para ta, diluída com EtOAc (100 mL), lavada com água , salmoura, secada sobre Na2S04, filtrada e concentrada. Cromatografia de coluna em sílica-gel (eluição gradiente de 0-20% de EtOAc/Hexano) forneceu 165A (0,858 g, 75%) como um sólido branco. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 1,01 (s, 6 H), 3,74 (s, 4 H), 3,86 (s, 3 H), 5,91 (bs, 2 H), 6,63 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,66-7,68 (m, 1 H), 8,33 (s, 1 H). MS 196,1 (M - C5H8 + H)+. 165B. metil éster de ácido 2-amino-5-[2-((S)-1-amino-2-fenil-etil)-5-cloro- 1H-imidazol-4-il]-benzóico, tris-sal de ácido trifluoroacético: uma sus- pensão de 141D (0,300 g, 0,749 mmol), 165A (0,394 g, 1,497 mmol), carbo- nato de potássio (0,414 g, 2,99 mmols), e £>/s(tri-ferc-butilfosfina)paládio(0) (0,019 g, 0,037 mmol) em DME (3,99 mL) e água (0,998 mL) foi aquecida em um reator de microondas a 140°C durante 15 minutos para fornecer uma mistura bifásica marrom. A reação foi dividida entre EtOAc e água e as ca- madas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com salmoura, se- cada sobre Na2S04, filtrada, e concentrada para fornecer um óleo marrom.
Cromatografia instantânea forneceu uma espuma laranja clara (0,116 g) que foi dissolvida em 30% de TFA/CH2CI2 (5 mL) para fornecer uma solução marrom alaranjada clara. Após 30 minutos, a reação foi concentrada para fornecer um óleo marrom que foi purificado por HPLC de fase reversa, se- guida por liofilização de acetonitrila/água para fornecer 165B (0,119 g, 22%) como um Iiofilato não totalmente branco. LCMS m/z 371,1 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 8,04 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,32-7,25 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,52 (dd, J = 9,0, 6,3 Hz, 1 H), 3,86 (s, 3H), 3,36 (dd, J= 13,2, 8,8 Hz, í H), 3,30-3,26 (m, 1H).
165C. Exemplo 165 foi preparado por acoplamento dé 165B com 62B de acordo com o procedimento descrito em 62C. LCMS m/z 603,2 (M+H)+. 1H- RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 9,50 (s, 1 H), 8,04 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 7,65 (dd, J= 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J= 8,8 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1 Η), 7,28-7,25 (m, 2 Η), 7,22-7,19 (m, 1 Η), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 2 Η), 7,09 (d, J = 15,4 Hz, 1 Η), 6,82 (d, J= 8,8 Hz, 1 Η), 6,71 (d, J= 15,4 Hz, 1 Η), 5,23 (t, J= 7,7 Hz, 1 Η), 3,87 (s, 3Η), 3,28-3,25 (m, 2 Η).
Exemplo 166
Ácido 2-amino-5-(5-cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-fenil-etil}1 H-imidazol-4-il)-benzóico, bis-sal de ácido trifluoroacético
166A. Ácido 2-amino-5-[2-((^-1-amino-2-fenil-etil)-5-cloro-1H-imidazol- 4-il]-benzóico, sal de ácido tri-hidroclórico: A uma solução amarela clara de 165B (0,089 g, 0,125 mmol) em MeOH (1,248 mL) foi adicionado 1,0 N de NaOH (0,749 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora e em seguida a 50 0C durante 5 horas. A reação foi resfriada para ta e agitada durante a noite. A reação foi concentrada, redissolvida em água, acidificada com 1,0 N de HCI, e extraída com EtOAc. As camadas or- gânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para fornecer 166A em produção quantitativa como um sólido laranja/marrom. LC/MS m/z 357,1 (M+H)+.
166B. Exemplo 166 foi preparado por acoplamento de 166A com 62B de acordo com o procedimento descrito em 62C. LC/MS m/z 589,2 (M+H)+. 1H- RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 9,50 (s, 1 H), 8,09 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J= 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J= 8,6, 2,4 Hz, 1 H), 7,29-7,25 (m, 2 H), 7,22-7,16 (m, 3H), 7,09 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 5,24 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,30-3,26 (m, 2 H),
Exemplo 167
(E)-AK(S)-1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(5-cloro-3-flúor-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal de ácido triflu- oroacético
167A. 1-(4-Cloro-2-flúor-6-iodo-fenil)-1H-tetrazol: A uma suspensão gela- da (0-5 °C) de 4-eloro-2-flúor-6-iodoanilina (1,50 g, 5,53 mmols) e azida de sódio (1,114 g, 17,13 mmols) em ortoformiato de trimetila (1,832 mL, 16,58 mmols) foi adicionado ácido acético (21,01 mL). A suspensão foi agitada vi- gorosamente a 0-5°C durante 30 minutos e em seguida aquecida para ta. Uma solução marrom-clara transparente formou-se. Após 7 dias, água (100 mL) foi adicionada para fornecer uma suspensão. Após 1 hora de agitação, o sólido foi coletado e enxaguado com água, secado a ar, em seguida secado sob vácuo para fornecer um sólido não totalmente branco. Trituração de CH2Cl2 forneceu 167A (0,380 g, 21%) como um sólido branco. LC/MS m/z 325,0 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,81 (s, 1 H), 7,86 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H). 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ: -112,52. 167B. ácido (E)-3-(5-cloro-3-flúor-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrílico: 167B foi preparado de 167A de acordo com o aclopamento Heck e procedimentos de saponificação descritos em 62B. LCMS m/z 269 (M+H)+. 167C. Exemplo 167 foi preparado por acoplamento de 167B com a base livre de 11OA de acordo com o procedimento descrito em 62C. LCMS m/z 603,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 9,55 (s, 1 H), 7,94 (d, J= 8,4 Hz, 1 H), 7,83 (s, 1 H), 7,68-7,64 (m, 2 H), 7,49 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,26-7,22 (m, 2 H), 7,19-7,16 (m, 3H), 6,93 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 5,23 (t, J= 7,7 Hz, 1 H), 3,30-3,22 (m, 2 H). 1SF RMN (376 MHz, CD3OD) δ:-120,62,-77,19. Exemplo 168
(S)-1 -(1 -(4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-feniletil)- 3-(5-metil-2-(1 H-tetrazol-1-il)benzil)uréia
168A. ácido 5-metil-2-(1 H-tetrazol-1-il)benzóico: uma solução de ácido 2- amino-5-metilbenzóico (2,5 g, 16,54 mmols), ortoformiato de trimetila (5,48 mL, 49,6 mmols), e azida de sódio (3,23 g, 49,6 mmols) em ácido acético (56 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida filtra- da. O sólido branco foi lavado com ácido acético e secado a ar para fornecer 168A (2,73 g, 81%) como um sólido branco. LC/MS m/z 205,2 (M+H)+. 1H- RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,52 (s, 3 H), 7,46 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 7,61 (dd, J= 1,6 Hz, 8,2 Hz1 1 H), 7,98 (d, J = 1 ,6 Hz, 1H), 9,42 (s, 1 H). 168B. (5-metil-2-(1 H-tetrazol-1-il)fenil)metanol: Borano em THF (1 M, 20 mL) foi aplicado por seringa em uma solução de THF (50 mL) de 168A (2,73 g, 13,37 mmols). A mistura reacional foi permitida agitar em temperatura ambiente durante 3 dias. A mistura reacional turva foi resfriada para 0 °C, resfriada com 1 N de HCI (50 mL) e agitada em temperatura ambiente duran- te 1 hora. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram filtradas, e o filtrado foi lavado com 1N de solução de NaOH e salmoura, secado (Na2SC>4), filtrado, e eva- porado para fornecer 168B como um sólido branco (1,35 g, 53%). LC/MS m/z 191,1 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 2,47 (s, 3 H), 2,85 (bs, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 7,31 -7,36 (m, 2 H), 7,47 (s, 1 H), 9,05 (s, 1 H). 168C. 1 -(2-(azidometil)-4-metilfenil)-1 H-tetrazol: PBrç (0,870 mL, 9,23 mmols) foi adicionado a uma solução de 168B (1,35 g, 7,10 mmols) em DCM 4 (47 mL). A mistura turva resultante foi agitada durante 10 minutos, em se- guida resfriada com água (50 mL) e agitada em temperatura ambiente du- rante 1 hora. A camada aquosa foi extraída com DCM, e as camadas orgâ- nicas combinadas foram secadas (MgSO^, filtradas, e concentradas para um sólido branco. A este intermediário dissolvido em DMF (47 mL) foi adi- cionada azida de sódio (4,61 g, 71,0 mmols) e a mistura reacional foi agitada em ta durante 16 horas. A reação foi resfriada com água (200 mL) e um sóli- do branco precipitou-se da solução. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas. O óleo bruto foi dissolvido em DMF 1 (5 mL). Adição de água (50 mL) forneceu um precipitado branco que foi cole- tado por filtração, lavado com água , e secado para fornecer 168C (1,2g, 79%) como um sólido branco. LC/MS m/z 216,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 2,50 (s, 3 H), 4,26 (s, 2 H), 7,30-7,40 (m, 3 H), 7,47 (s, 1 H), 8,89 (s, 1H).
168D. (5-metil-2-(1 H-tetrazol-1-il)fenil)metanamina: A uma solução de 168C (1,2 g, 5,58 mmols) em etanol (28 mL) foram adicionados 5% de palá- dio sobre carbono. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente sob um balão de H2 durante 1 hora, em seguida filtrada. O sólido foi lavado com MeOH e o filtrado combinado foi concentrado. O óleo resultante foi dis- solvido em 1N de HCI (25 mL) e lavado com EtOAc. A camada aquosa foi tornada básica com NaOH (1,5 g) e extraída com EtOAc. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre MgSC>4, fil- tradas e concentradas. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase re- versa para fornecer um sólido branco que foi dissolvido em EtOAc e lavado com 1N de NaOH. A camada aquosa foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4, filtradas, e concentra- das para fornecer 168D (0,300 g, 28%) como um sólido branco. LC/MS 190,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 1,28 (bs, 2 H), 2,46 (s, 3 H), 3,65 (s, 2 H), 7,25-7,31 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 9,20 (s, 1 H). 168E. Exemplo 168 foi preparado de 168D e 11OA por um procedimento similar a Exemplo 16. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase re- versa para fornecer um sal de TFA que foi dissolvido em MeOH e basificado com NH4OH, concentrado, filtrado, lavado com água , e secado para forne- cer Exemplo 168 (0,03 g, 25%) como um sólido não totalmente branco. LC/MS m/z 568,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,39 (s, 3 H), 3,09- 3,20 (m, 2 H), 4,04-4,13 (m, 2 H), 5,00-5,04 (m, 1 H), 7,13-7,34 (m, 9 H), 7,53 (s, 1 H), 7,70 (d, J= 8,2 Hz, 1 H), 9,40 (s, 1 H). Exemplo 169
3-(3-(5-cloro-2-(IH-tetrazol-1-il)fenil)acrilamido)-3-(5-cloro-4-(4- (metoxicarbonilamino)fenil)-1H-imidazol-2-il)propanoato de (S,E)- benzila
169A. 1 -(2-(4-(metoxicarbonilamino)fenil)-2-oxoetil)2-(ferobutoxicarbo- nilamino)sucinato de (S)-4-benzila: A mistura de Boc-Asp(OBn)-OH (10 g, 30,9 mmols), 82D (8,42 g, 30,9 mmols), e carbonato de césio (5,04 g, 15,46 mmols) em DMF (60 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noi- te. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com 10% de solução de LiCI. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e purificadas por cromatografia instantânea para fornecer o produto desejado (13,4 g, 84%). LC/MS m/z 515,3 (M+H)+.
169B. 3-(ferc-butoxicarbonilamino)-3-(4-(4-(metoxicarbonilamino)fenil)- 1H-imidazol-2-ll)propanoato de (S)-benzíla: A mistura de 169A (13,4 g, 26,0 mmols) e acetato de amônio (20,07 g, 260 mmols) em Xileno (60 mL) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSO4 e purificadas por cromatografia instantânea para for- necer 169B (7,8 g, 61 %). LC/MS m/z 495,4 (M+H)+. 169C. 3-(íèrc-butoxicarbonilamino)-3-(5-cloro-4-(4-(metoxicarbonila- mino)fenil)-1H-imidazol-2-il)propanoato de (S)-benzila: A mistura de 169B (7,64 g, 15,45 mmols) e NCS (2,063 g, 15,45 mmols) em acetonitrila (300 ml_) foi agitada a 80 0C sob argônio durante 4 horas. A mistura reacio- nal foi concentrada e purificada por cromatografia instantânea para fornecer 169C (6,8 g, 83%). LC/MS m/z 529,2 (M+H)+. 169D. 3-amino-3-(5-cloro-4-(4-(metoxicarbonilamino)fenil)-1 H-imidazol- 2-il)propanoato de (S)-benzila: uma solução de 50% de TFA em DCM (vo- lume total de 25 mL) foi adicionada a 169C (3,0 g, 5,67 mmols) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistu- ra foi concentrada para fornecer 169D (2,4 g, 99%). LC/MS m/z 429,3 (M+H)+.
169E. Exemplo 169: A uma solução de 62B (1,286 g, 5,13 mmols) em DMF (50 mL) foram adicionados EDC (1,967 g, 10,26 mmols), HOBT (1,571 g, 10,26 mmols) e DIEA (3,58 mL, 20,52 mmols) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A esta solução foi adicionado 169D (2,2 g, 5,13 mmols) e a reação foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lava- da com 10% de solução de LiCI, e secada sobre MgSO4 para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer Exemplo 169 (3,1 g, 91%). LC/MS m/z 661,3 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9,41 (s, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,53 - 7,59 (m, 1 H) 7,45 - 7,52 (m, 3 H) 7,39 - 7,44 (m, 2 H) 7,11 - 7,19 (m, 5 H) 7,03 (d, J = 15,40 Hz, 1H) 6,56 (d, J = 15,40 Hz, 1 H) 5,37 - 5,43 (m, 1 H) 4,97 - 5,06 (m, 2 H) 3,65 (s, 3 H) 3,20 (m, 3 H) 3,03 - 3,10 (m, 1 H) 2,87 - 2,99 (m, 1H).
Exemplo 170
Ácido (S,£)-3-(3-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acrilamido)-3-(5-cloro- 4-(4-(metoxicarbonilamino)fenil)-1H-imidazol-2-il)propanóico
A uma solução de Exemplo 169 (1,8 g, 2,72 mmols) em THF (12 mL) e água (10 mL) foi adicionado hidróxido de Iftio (0,130 g, 5,44 mmols) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi concentrada, diluída com salmoura, acidificada com 2 N de HCI e extraída com EtOAc. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea pa- ra fornecer Exemplo 170 (450 mg, 29%). LC/MS m/z 571,0 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9,40 (s, 1 H) 7,85 (d, J=2,20 Hz, 1 H) 7,36 - 7,60 (m, 6 H) 7,03 (d, J=15,40 Hz1 1 H) 6,60 (d, J=15,40 Hz, 1 H) 5,35 (t, J=7,15 Hz, 1 H) 3,64 (s, 3 H) 3,32 (m, 4 H) 2,93 - 3,01 (m, 1 H) 2,84 - 2,90 (m, 1 H). Exemplo 171
3-(3-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)propanamido)-3-(5-cloro-4-(4- (metoxicarbonilamino)fenil)-1H-imidazol-2-il)propanoato de (S)-benzila
A uma solução de 63A (500 mg, 1,979 mmol) em DMF (20 mL) foram adicionados EDC (759 mg, 3,96 mmols), HOBT (606 mg, 3,96 mmols) e DIEA (1,383 mL, 7,92 mmols). A mistura reacional foi agitada em tempera- tura ambiente durante 15 minutos sob argônio. A esta mistura foi adicionado 169D (849 mg, 1,979 mmol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc e lavada com 10% de LiCI. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre Mg- SO4 e concentradas para fornecer um produto bruto que foi purificado por cromatografia instantânea para produzir Exemplo 171 (280 mg, 22%). LC/MS m/z 663,3 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9,40 (s, 1 H)
7.39 - 7,53 (m, 5 H) 7,25 - 7,36 (m, 2 H) 7,09 - 7,23 (m, 5 H) 5,27 (t, J = 7,15 Hz, 1 H) 4,94 - 5,04 (m, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 3,21 (m, 3 H) 2,92 - 2,99 (m, 1 H) 2,82 (dd, J = 16,50, 7,15 Hz, 1 H) 2,62 (t, J= 7,42 Hz, 2 H) 2,29 - 2,42 (m, 2 H).
Exemplo 172
Ácido (S)-3-(3-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil)propanamido)-3-(5-cloro- 4-(4-(metoxicarbonilamino)fenil)-1 H-imidazol-2-il)propanóico Exemplo 172 foi preparado de Exemplo 171 por um procedimento similar a Exemplo 170. LC/MS m/z 573,3 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9.40 (s, 1 H) 7,49 - 7,54 (m, 3 H) 7,47 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 7,42 (d, J= 8,80 Hz, 2 H) 7,31 - 7,35 (m, 1 H) 7,27 - 7,30 (m, 1 H) 5,21 (t, J= 7,15 Hz, 1 H) 3,66 (s, 3 Η) 3,22 (m, 3 Η) 2,83 - 2,93 (m, 1 Η) 2,69 - 2,80 (m, 1 Η) 2,65 (t, J = 7,42 Hz, 2 Η) 2,39 (t, J= 7,42 Hz, 2 Η).
Exemplo 173
4-(5-cloro-2-(1 -(3-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil)propanamido)-3-((5- metilpirazin-2-il)metilamino)-3-oxopropil)-1H-imidazol-4- il)feniIcarbamato de (S)-metila
A uma solução de Exemplo 172 (100 mg, 0,174 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados EDC (66,9 mg, 0,349 mmol), HOBT (53,4 mg, 0,349 mmol) e DIEA (0,122 mL, 0,698 mmol) e a reação foi agitada em tem- peratura ambiente sob argônio durante 15 minutos. A esta mistura foi adicio- nado (5-metilpirazin-2-il)metanamina (21,48 mg, 0,174 mmol) e a reação foi agitada sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtO- Ac e lavada com 10% de LiCI. As camadas orgânicas combinadas foram se- cadas sobre MgSO4 e concentradas. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer Exemplo 173 (15 mg, 13%). LC/MS m/z 678,6 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,79 (s, 1 H) 9,76 (s, 1 H) 8,55 (t, J = 5,77 Hz, 1 H) 8,29 - 8,39 (m, 3 H) 7,62 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 7,49 - 7,59 (m, 7 H) 5,24 - 5,32 (m, 1 H) 4,29 (dd, J= 11,00, 5,50 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 2,82 (dd, J= 14,85, 8,25 Hz, 1 H) 2,53 - 2,62 (m, 3 H) 2,40 (s, 3 H) 2,34 (t, J = 7,70 Hz, 2 H).
Exemplo 174
4-(5-cloro-2-(1 -(3-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil)propanamido)-3- morfolino-3-oxopropil)-1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S)-metila, sal de ácido trifluoroacético
A uma solução de Exemplo 172 (50 mg) em DMF (5 mL) foram adicionados pyBOP (46 mg) e DIEA (0,061 mL) e a reação foi agitada em temperatura ambiente sob argônio durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com 10% de LiCI. O produto bruto foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer Exemplo 174. LC/MS m/z 642,3 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9,43 (s, 1 H) 7,43 - 7,55 (m, 5 H) 7,28 - 7,39 (m, 2 H) 5,29 (t, 1 H) 3,67 (s, 3 H) 3,59 (t, J= 4,67 Hz1 2 H) 3,52 (q, J= 4,95 Hz, 2 H) 3,38 - 3,47 (m, 4 H) 3,22 (m, 3 H) 2,96 - 3,05 (m, 1 H) 2,82 - 2,92 (m, 1 Η) 2,66 (t, J=7,42 Hz, 2 Η) 2,41 (t, J= 7,15 Hz, 2 Η).
Exemplo 175
4-(5-cloro-2-(1 -(3-(5-cloro-2-(1 W-tetrazol-1 -il)fenil)acrilamido)-3- morfolino-3-oxopropil)-1 H-imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S,£)-metila, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 175 foi preparado de Exemplo 170 por um procedimento similar a
Exemplo 174. LC/MS m/z 640,4 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9,41 (s, 1 H) 7,85 (d, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,37 - 7,60 (m, 6 H) 7,04 (d, J= 15,95 Hz, 1 H) 6,60 (d, J= 15,40 Hz, 1 H) 5,41 (t, J= 6,87 Hz, 1 H) 3,64 (s, 3 H) 3,57 (m, 2 H) 3,48 - 3,54 (m, 2 H) 3,46 (m, 2 H) 3,40 - 3,44 (m, 2 H) 3,32 (m, 3 H) 3,06 - 3,14 (dd, J= 16,50, 7,70 Hz, 1 H) 2,95 (dd, J= 16,22, 6,32 Hz, 1 H).
Exemplo 176
4-(5-cloro-2-(1-(3-(5-cloro-2-(1 H tetrazol-1-il)feniÍ)acrilamido)-3-((5- metilpirazin-2-il)metilamino)-3-oxopropil)-1H-imidazol-4- il)fenilcarbamato de (S,f)-metila, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 176 foi preparado de Exemplo 170 por um procedimento similar a Exemplo 173. LC/MS m/z 676,3 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-de) δ ppm 12,61 (s, 1 H) 9,86 (s, 1 H) 9,77 (s, 1 H) 8,58 - 8,72 (m, 2 H) 8,35 (d, J = 19,25 Hz1 2 H) 7,94 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 7,69 - 7,79 (m, 2 H) 7,56 - 7,63 (m, 2 H) 7,51 (d, J = 8,80 Hz, 2 H) 6,85 - 6,93 (m, 1 H) 6,76 - 6,82 (m, 1 H) 5,39 (d, J= 7,15 Hz1 1 H) 4,31 (dd, J= 5,50, 2,75 Hz, 2 H) 3,66 (s, 3 H) 2,86 - 2,94 (m, 1 H) 2,71 (dd, J= 15,12, 6,32 Hz, 1 H) 2,39 (s, 3 H).
Exemplo 177
(S,E)-3-(5-cloro-2-(1 H- tetrazol-1 -il)fenil)-N-(1 -(5-cloro-4-(4-cianofenil)-1 H- imidazol-2-il)-3-((5-metilpirazin-2-il)metilamino)-3-oxopropil)acrilamida 177A: benzil éster de ácido (S)-3-terobutoxicarbonilamino-3-[5-(4- ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-propiônico: A mistura de Boc-Asp(OBn)-OH (5 g, 0,015 mol) e carbonato de césio (5 g, 0,015 mol) em DMF seco (25 mL) foi agitada durante 30 minutos. A reação foi resfriada para 0°C e 2-bromo- 4'-cianoacetofenona (3,5 g, 0,015 mol) em DMF seco (12,5 mL) foi adiciona- do gota a gota e agitado durante 30 minutos a 0°C e em temperatura ambi- ente durante 2 horas. A reação foi resfriada com água , extraída com acetato de etila, lavada com salmoura, secada sobre Na2SÜ4 anidroso e concentra- da. O material bruto foi purificado por cromatografia instantânea para forne- cer o intermediário de cetoéster. (5,5 g, 76 %) 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,9 (d, 2 H), 7,8 (d, 2 H), 7,3 (m, 5H), 5,6 (d, 1 H), 5,3 (dd, 2 H), 5,2 (s, 2 H), 4.8 (d, 1 H), 3,1 (d, 1 H), 3,0 (d, 1 H), 1,45 (s, 9H). LCMS m/z 466 (M+H)+.
Uma mistura de cetoéster (5,5 g, 0,012 mol) e NH4OAC (18,2 g, 0,23 mol) em Xileno (160 mL) foi refluxada a 170°C utilizando um aparelho Dean Stark durante 4 horas. A reação foi concentrada, e o resíduo foi apreendido em acetato de etila, lavado com água, salmoura, secado sobre Na2S04 anidro- so e concentrado para fornecer o produto de imidazol bruto (3,9 g, 75 %). 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 7,7 (d, 2 H), 7,6 (d, 2 H), 7,3 (m, 5H), 6,0 (d, 1 H), 5,2 (m, 3H), 3,2 (d, 1 H), 3,0 (d, 1 H), 1,45 (s, 9H). LCMS m/z 446 (M+H)+.
177B: benzil éster de ácido (S)-3-ferc-butoxicarbonilamino-3-[5-cloro-4- (4-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-propiônico: A uma solução de 177A (2,8 g, 6,2 mmols) em acetonitrila seco (70 mL), N-clorossucinimida (0,85 g, 6,3 mmols) foi adicionada e a mistura foi refluxada a 95 0C durante a noite. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi apreendido em acetato de etila, Iava- do com água , salmoura, secado sobre Na2SÜ4 anidroso e concentrado. Purificação por cromatografia instantânea forneceu 177B. (2 g, 66 %). 1H- RMN (CDCI3, 400 MHz) δ11,0 (bs, 1 H), 7,7 (d,2 H), 7,6 (d, 2 H), 7,3 (m, 5H), 5,2 (m, 3H), 3,2 (d, 1 H), 3,0 (d, 1 H), 1,45 (s, 9H). LCMS m/z 480 (M+H)+. 177C: ácido (S)-3-fero-butoxicarbonilamino-3-[5-(4-ciano-fenil)-1H- imidazol-2-il]-propiônico: A uma solução de 177B (2 g, 4,15 mmols) em THF (20 mL), uma solução de LiOH (0,4 g, 0,016 mol) em água (20 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada durante 4 horas. THF foi evaporado e a camada aquosa foi lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi então acidificada com ácido cítrico e extraída com acetato de etila e concentrada. O sólido obtido foi cristalizado utilizando hexano para fornecer o ácido.(1,2 g, 75 %). 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz) δ 7,9 (d, 2 H), 7,8 (d, 2 H), 5,1 (m, 1 H), 2,9(dd, 2 H), 1,45 (s, 9H). LCMS m/z 390 (M+H)+. 177D. 1-(5-cloro-4-(4-cianofenil)-1 H-imidazol-2-il)-3-((5-metilpirazin-2- il)metilamino)-3-oxopropilcarbamato de (S)-terc-butila: 177D foi prepara- do de 177C por um procedimento similar a Exemplo 173. LC/MS m/z 496,3 (M+H)+.
177E. (S)-3-amino-3-(5-cloro-4-(4-cianofenil)-1 H-imidazol-2-il)-N-((5- metilpirazin-2-il)metil)propanamida: 177E foi preparado de 177D por um
procedimento similar a 169D. LC/MS m/z 396,0 (M+H)+. 177F. Exemplo 177 foi preparado de 177Ε e 62B por um procedimento simi- lar a 169E e purificado por cromatografia instantânea. LC/MS m/z 628,0 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9,86 (s, 1 H) 8,74 (d, J= 7,70 Hz, 1 H) 8,66 (t, J=5,77 Hz, 1 H) 8,37 (s, 1 H) 8,30 (s, 1 H) 7,86 - 7,98 (m, 5 H) 7,69 - 7,80 (m, 2 H) 6,87 - 6,92 (m, 1 H) 6,77 - 6,82 (m, 1 H) 5,41 (d, J=7,15 Hz, 1 H) 4,24 - 4,39 (m, 2 H) 2,87 - 2,96 (m, 1 H) 2,71 - 2,79 (m, 1 H) 2,37 (s, 3 H).
Exemplos 178,179 e 180 na tabela 1 foram preparados de 62B e os aldeí- dos comercialmente disponíveis indicados por procedimentios similares a 82A-F e 82 H. Exemplo 178
4-(5-cloro-2-(1-(3-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acrilamido)-2-(6- metoxipiridin-3-il)etil)-1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S,£)-metila
(6-metoxipiridina-3-carboxialdeído). LC/MS m/z 634,3 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz1 CD3OD) δ ppm 9,37 (s, 1 H) 7,84 - 7,88 (m, 1 H) 7,81 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 7,57 (dd, J = 8,80, 2,20 Hz, 1 H) 7,48 - 7,53 (m, 1 H) 7,40 - 7,45 (m, 3 H) 7,36 - 7,40 (m, 2 H) 6,94 (d, J= 15,40 Hz, 1 H) 6,75 - 6,80 (m, 1H) 6,56 (d, J= 15,40 Hz, 1 H) 5,12 (t, J= 7,42 Hz, 1 H) 3,79 (s, 3 H) 3,59 - 3,64 (m, 3 H) 3,15 - 3,22 (m, 4 H) 3,02 - 3,09 (m, 1 H). Exemplo 179
3-(2-(3-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil)acrilamido)-2-(5-cloro-4-(4- (metoxicarbonilamino)fenil)-1 H-imidazol-2-il)etil)-1 H-indol-1 -carboxilato de (S,E)-terc-butila
(N-Boc-indol-3-carboxaldeído). LC/MS m/z 742,4 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 9,39 (s, 1 H) 7,96 (d, J= 7,70 Hz, 1 H) 7,86 (d, J= 2,20 Hz, 1 Η) 7,54 (dd, J= 8,52, 2,47 Hz, 1 Η) 7,40 - 7,47 (m, 2 Η) 7,37 (s, 4 Η) 7,22 (s, 1 Η) 7,16 (t, J= 7,42 Hz, 1 Η) 7,08 (t, J= 7,42 Hz, 1 Η) 7,01 (d, J = 15,40 Hz, 1 Η) 6,63 (d, J= 15,40 Hz, 1 Η) 5,20 (t, J= 7,42 Hz, 1 Η) 3,63 (s, 3 Η) 3,24 - 3,29 (m, 2 Η) 3,20 (m, 3 Η) 1,45 -1,51 (m, 9 Η).
Exemplo 180
4-(5-cloro-2-(1 -(3-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1 -il)fenil)acrilamido)-2-(2- metoxipiridin-3-il)etil)-1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S,E)-metila (2-metoxipiridina-3-carboxialdeído). LC/MS m/z 634,0 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,58 (s, 1 H) 9,83 (s, 1 H) 9,77 (s, 1 H) 8,69 (d, J = 8,80 Hz, 1 H) 7,98 (dd, J= 4,95, 2,20 Hz, 1 H) 7,90 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 7,67
- 7,76 (m, 2 H) 7,53 - 7,58 (m, 2 H) 7,48 - 7,53 (m, 2 H) 7,37 (d, J= 7,15 Hz, 1 H) 6,83 (dd, J = 7,15, 2,20 Hz1 1 H) 6,77 (m, 2 H) 5,26 - 5,33 (m, 1 H) 3,81
- 3,86 (m, 3 H) 3,63 - 3,69 (s, 3 H) 3,14 (dd, J= 14,02, 6,32 Hz, 1 H) 2,96 - 3,03 (dd, J= 14,02, 6,32 Hz, 1 H).
Exemplo 181
1-{(S)-1-[5-Cloro-4-(4-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-fenil-eti
2-tetrazol-1-il-benzil)-uréia, sal de ácido trifluoroacético
181 A. (S)-4-(2-(1 -amino-2-feniletil)-5-cloro-1 H-imidazol-4-il)benzonitrilo, sal de bis-TFA : Este material foi preparado de L-Boc-Phe-OH e 4-(2- Bromo-acetil)-benzonitrilo seguindo o procedimentos descritos em 52A-B.
LCMS m/z 323,3 (M+H)+.
181B. Exemplo 181 foi preparado de (5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1- il)fenil)metanamina (Young, Μ. B. e outros J. Med. Chem. 2004, 47, 2995) e a base livre de 181A utilizando um procedimento de formação de uréia des- crito em Exemplo 16. LC/MS m/z 558,2 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD) δ 9,37 (s, 1 H), 7,72-7,66 (m, 4H), 7,46-7,34 (m, 3H), 7,16-7,03 (m, 6 H), 4,94 (t, 1 H), 4,05 (q(AB), 2 H), 3,10 (m, 2 H).
Exemplo 182
4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenll)-propionilamino]-2- fenil-etil}-1 H-imidazol-4-il)-benzamida, sal de ácido trifluoroacético
182A. AH(S)-I-[5-Cloro-4-(4-ciano-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-propionamida: O intermediário de nitrilo foi preparado de 63A e 181A por um procedimento similar aquele descrito para 63B.
182B. Exemplo 182: 182Afoi dissolvido em DMSO e excesso de carbonato de potássio (5 g) foi adicionado seguido por peróxido de hidrogênio (4 mL). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida resfriada com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, e evaporadas para fornecer um óleo amarelo que foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer Exemplo 182 como um sólido branco. LC/MS m/z 575,2 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD) .59,45 (s, 1 H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,78 (d, J = 8,4Hz, 2 H), 7,53 (d, J= 2,1 Hz, 1 H), 7,46-7,38 (m, 2 H), 7,24-7,12 (m, 4H), 5,18 (t, 1 H), 3,22 (m, 1 H), 3,11 (m, 1 H), 2,21 (m, 2 H), 2,48 (m, 2 H). Exemplo 183
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-fenilcarbamoil- fenil)-propionilamino]-2-fenil-etil}-1 H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
183A. ácido 3-(5-cloro-2-fenilcarbamoil·fenil)-propiônico: A mistura de acetato de paládio (0,022g, 0,1 mmol), 2-iodo-4-clorobenzamida (0,954 g, 2,67 mmols), 3,3-dietoxiprop-1-eno (0,693 g, 5,32 mmols), brometo de tetra- butilamônio (0,86 g, 2,67 mmols), e tributilamina (0,984 g, 5,32 mmols) em DMF (25 mL) foi aquecida a 80 0C durante a noite. A reação foi resfriada com 1N de HCI (50 mL) e agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas fo- ram lavadas com 1N de HCI, secadas (MgSO4), filtradas, e evaporadas para fornecer um óleo. Este resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer etil éster de ácido 3-(5-cloro-2-fenilcarbamoil-fenil)-propiônico (0,287 g, 32%). LC/MS m/z 332,3 (M+H)+. Este intermediário (0,278 g, 0,865 mmol) foi agitado com LiOH (21 mg, 0,865 mmol) em THF (10 mL) e água (0,5 mL) durante 2 dias. A mistura foi diluída com água è lavada com EtOAc. A camada aquosa foi acidificada com 1N de HCI e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas (MgSO4), filtradas, evapora- das, e purificadas por HPLC de fase reversa para fornecer 183A. LC/MS m/z 304,3 (Μ+Η)+. 1H-RMN (CDCI3) δ 7,68 (d, J = 8,0Hz, 2 Η), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 1 Η), 7,41-7,25 (m, Η), 7,15 (t, 1 Η), 4,00 (bs, 1 Η), 3,11 (t, 2 Η), 2,80 (tm, 2 Η).
183Β. Exemplo 183: 183Α foi acoplado a 52B por um procedimento similar aquele descrito para 1F para fornecer Exemplo 183. LC/MS m/z 656,3 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) δ 9,52 (bs, 1 H), 7,65 (d, J= 7,9Hz, 2 H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 2 H), 7,33-7,26 (m, 4H), 7,16-6,93 (m, 8H), 5,21 (q, 1 H), 3,13 (m, 2 H), 2,97 (m, 1 H), 2,81 (m, 1 H), 2,50 (m, 2 H), 2,11 (bs, 3H).
Exemplo 184
metil éster de ácido 4-cloro-2-((E)-2-{(S)-1-[5-cloro-4-(4- metoxicarbonilamino-fenil)-1 H-imidazol-2-N]-2-fenil-etilcarbamoil}-vinil)- benzóico
184A. ácido (E)-3-(5-cloro-2-(metoxicarbonil)fenil)acrílico: 184A foi pre- parado de metil-2-iodo-4-cloro-benzoato e terc-butilacrilato por um procedi- mento similar a 183A seguido por tratamento com TFA em DCM. LC/MS m/z 241,1 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) δ8,54 (d, J = 15,9Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 2,3 & 10,6 Hz, 1 H), 7,33 (d, J= 15,9Hz, 1 H), 3,94 (s, 3H), 2,75 (bs, 1 H).
184B. Exemplo 184: 184A foi acoplado a 52B por um procedimento similar aquele descrito para 1F. Exemplo 184 foi purificado por cromatografia ins- tantânea. LC/MS m/z 593,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,26 (d, J= 15,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,4Hz, 1 H), 7,75 (bs, 1 H), 7,57 (bm, 3H), 7,46 (bd, J = 8,4Hz, 2 H), 7,39 (dd,.J= 2,1 & 8,4Hz, 1 H), 7,26-7,16 (m, 5H), 6,36 (d, J = 15,4Hz, 1 H), 5,26 (t, 1H), 3,78 (s,3H), 3,27 (m, 2 H).
Exemplo 185
Ácido 4-cloro-2-((E)-2-{(S)-1-[5-cloro-4-(4-metoxicarbonilamino-fenil)- 1H-imidazol-2-il]-2-fenil-etilcarbamoil}-vinil)-benzóico Exemplo 185 foi preparado por hidrólise de Exemplo 184 com Li- OH/THF/metanol e água. LC/MS m/z 579,2 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,35 (d, J= 15,7Hz, 1 H), 7,99 (d, J= 8,5Hz, 1 H), 7,70 (d, J= 1,1 Hz, 1 H), 7,56 (s, 3H), 7,51 (dd, J= 2,1 & 8,4Hz, 1 H), 7,33-7,21 (m, 4H), 6,57 (d, J = 15,7Hz, 1 H), 5,33 (t, 1 H), 3,77 (s, 3H), 3,3 (m, 2 H). Exemplo 186
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-[1,2,3]triazol-1- il-fenil)-acriloilamino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
186A e 186B. ácido (E)-3-(5-cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-acrílico: e á- cido (E)-3-(5-cloro-2-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-acrílico e 1 H-1,2,3-triazol (0,684 g, 9,84 mmols) foram dissolvidos em DMF (20 mL). A esta solução foram adicionados 5-cloro-2-fluorobenzaldeído (1,56g, 9,84 mmols) e exces- so de carbonato de potássio (4,26 g, 30,84 mmols). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, resfriada com água (100 mL) e os orgânicos foram extraídos com EtOAc (2X100 mL), lavados com salmoura (50 mL) e secados (MgSO4). Os produtos de adição de triazol fo- ram obtidos como uma mistura de regioisômeros que foram inseparáveis. A mistura bruta foi tratada com 2-(dietoxifosforil)acetato de terc-butila (1,078 g, 4,27 mmols), e NaH (0,103 g, 4,07 mmols), e a mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi resfriada com água e extraída com EtOAc (2X100 mL), secada (MgSO4) e evaporada para um óleo amarelo. Redissolvido em DCM (2 mL) e carregado para uma coluna instantânea de sílica-gel que foi eluída com 10% de EtOAc em hexa- no seguida por um gradiente de 10-50% de EtOAc em hexano. O produto de eluição mais rápido é o análogo de triazol 2-substituído que foi obtido como um óleo incolor que gradualmente solidificou-se (909 mg). 1H-RMN (CDCb) δ: 7,91 (s, 2 H), 7,82 (d, J = 15,9Hz, 1 H), 7,74 (d, J= 2,3Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 2,3 & 8,6 Hz, 1 H), 6,40 (d, J = 15,9Hz, 1 H), 1,52 (s, 9H) ppm. Tratamento do mesmo éster com TFA forneceu ácido (E)- 3-(5-cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenil)-acrílico 186A. 1H-RMN (CDCIa/MeOD) δ: 7,99 (d, J= 15,9, 1 H), 7,86 (s, 2 H), 7,68 (m, 2 H), 7,47 (d, J =2,3, 8,8Hz, 1 H), 6,37 (d, J= 15,9Hz, 1 H) ppm. O produto de eluição mais lento da coluna instantânea descrito acima correspondeu ao análogo de terc-butil éster de 1,2,3-triazol 1-substituído (60 mg de sólido). 1H-RMN (CDCl3) δ: 7,82 (d, J = 0,9Hz, 1 H), 7,71 (d, J= 1,0Hz, 1 H), 7,68 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 2,2 & 8,5Hz, 1 H), 7,38 (d, J= 8,5Hz, 1 H), 7,16 (d, J= 15,9Hz, 1 H), 6,31 (d, J= 15,6 Hzl 1 Η), 1,41 (s, 9Η) ppm. Este composto foi tratado com TFA para fornecer o derivado de ácido (E)-3-(5-cloro-2-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-acrílico 186 B. 1H-RMN (CDCI3/ CD3OD) δ: 7,95 (d, J = 13,3, 1 H), 7,82 (d, J= 2,0, 2 H), 7,58 (dd, J = 2,3 & 8,6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,8Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 15,9Hz, 1 H), 6,45 (d, J= 15,9Hz, 1 H) ppm.
186C. Exemplo 186 foi preparado por meio do acoplamento de 186B e 52B por um procedimento similar aquele descrito para 1F. LC/MS m/z 602,2 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD) δ 8,15 (d, J = 1,0Hz, 1 H), 7,839 (m, 2 H), 7,53 (dd, J= 2,3 & 8,5z, 1 H), 7,43 (s, 5H), 7,19-7,06 (m, 4H), 7,049 (d, J= 15,6 Hz, 1 H), 6,61 (d, J= 15,8Hz, 1 H), 5,13 (t, 1 H), 3,62 (s, 3H), 3,20 (m, 2 H). Exemplo 187
(E)-AH(S)-I -[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(5-cloro-2-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal de ácido trifluo- roacético
Exemplo 187 foi preparado de 186B e 11OA utilizando um procedimento de acoplamento similar àquele descrito para 1F. LC/MS m/z 584,2 (M+H)+. 1H- RMN (CD3OD) .08,25 (s, 1 H), 7,96 (m, 3H), 7,69 (s, 1 H), 7,62 (dd, J= 2,4 & 8,4Hz, 1 H), 7,52-7,46 (m, 2 H), 7,26-7,24 (m, 7,23-7,17(3H0, 7,13 (d, J = 15,7Hz, 1 H), 6,73 (d, J= 15,7Hz, 1 H), 5,26 (t, 1 H), 3,20 (m, 2 H).
Exemplo 188
(E)-N-{(S)-1 -[4-(3-Amino-1H-indazol-6-il)-5-cloro-1H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(5-cloro-2-[1,2,3]triazol-2-il-fenjl)-acrilamida, sal de ácido trifluo- roacético
Exemplo 188 foi preparado de 186A e 11OA por um procedimento de aco-
plamento de amida similar àquele descrito para 1F. LC/MS m/z 584,2 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD) 07,91-7,85 (m, 3H), 7,75 (d, J= 2,3Hz, 1 H), 7,63- 7,40 (m, 5H), 7,21-7,10 (m, 6 H), 6,59 (d, J= 15,7hz, 1 H), 5,19 (t, 1 H), 3,20 (m, 2 H). Exemplo 189
metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- propinoilamino]-2-fenil-etil}-1 H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético 189Α. ácido 3-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)fenil)propiólico: Em um frasco de base redonda de 250 mL foram adicionados diisopropilamina (0,68 mL, 4,82 mmols) e THF (20 mL). A solução agitada sob Nitrogênio e resfriada para -78°C. A esta solução foi adicionado nBuLi (2,5N, 1,98 mL, 0,482 mmol) 5 por meio de seringa, e a solução foi agitada durante 0,25 hora. Uma solução de etilpropiolato em THF (2 mL) foi em seguida adicionada, e a mistura rea- cional foi agitada a -78°C durante 2 horas, seguida por adição de uma solu- ção de THF (10 mL) de ZnBr2 (1N, 0,48 mmol). A reação tornou-se verme- lha. Separadamente, 1-(4-cloro-2-iodofenil)-1H-tetrazol (1,17 g, 3,82 mmols) foi dissolvido em THF (10 mL) e resfriado para -78°C. A esta solução foi ca- nulado o zincato de etilpropiolato gerado acima, seguido por adição de 0,03 g de catalisador de paládio de tetracistrifenilfosfina. A mistura reacional foi agitada nesta temperatura e permitida gradualmente aquecer para ta, em seguida agitada durante 24 horas. Após um HCI diluído (1N, 100 mL) aquoso resfriar, os orgânicos foram extraídos com EtOAc (2X100 mL), secados (Mg- SO4) e evaporados para um óleo marrom avermelhado. Purificação por meio de cromatografia de coluna de síliça-ge! forneceu o produto como o etil éster (150mg, 11%). 1H-RMN (CDCI3) δ: 9,22 (s, 1 H), 7,74 (d, J = 2,3hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J= 2,3 & 8,6 Hz, 1 H), 4,25 (q, 2 H), 1,23 (t, 3H) ppm. LCMS m/z 277,3 (M+H)+. Hidrólise do éster com Li- OH/THF/MeOH/água forneceu o ácido desejado 189A (97mg). 1H-RMN (CDCI3 contendo MeOD ) δ: 9,41 (s, 1 H), 7,81 (d, J= 2,3Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,7Hz, 1 H), 7,68 (dd, J= 2,3 &8,5Hz, 1 H) ppm. LCMS m/z 249,2(M+H)+. 189B. Exemplo 189 foi preparado por acoplamento de 189A e 52B por um procedimento similar àquele descrito para 1F. LC/MS m/z 601,4 (M+H)+. 1H- RMN (CD3OD) δ 9,72 (s, 1 H), 7,92 (m, 1 H), 7,77 (s, 2 H), 7,57-7,48 (m, 4H), 7,29-7,12 (m, 5H), 5,23 (t, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,20 (m, 2 H).
Exemplo 190
{(S)-1 -[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- amida de ácido 3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-propinóico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 190 foi preparado de 189A e 11OA por um procedimento similar àquele descrito para 1F. LC/MS m/z 583,2 (M+H)+. 1H-RMN (CD3OD) δ 9,72 (s, 1 H), 9,14 (s, 1 H), 8,02 (m, 3H), 7,95-7,15 (m, 10H), 5,31 (t, 1 H), 3,20 (m, 2 H). Exemplo 191
{(S)-1-[5-cloro-4-(4-ciano-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-amida de ácido 3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-propinóico, sal de ácido trifIuoroa- cético
Exemplo 191 foi preparado de 63A e 181A por um procedimento similar à- quele descrito para 1F. LC/MS m/z 557,2 (M+H)+. 1H-RMN (CDCI3) δ 8,84 (s, 1H), 7,70 (m, 3H), 7,38-7,31 (m, 2 H), 7,30-7,19 (m, 5H), 7,11 (d, J = 8,5Hz, 1H), 6,34 (bd, 1 H), 5,07 (q, 21 H), 3,22 (m, 2 H), 2,68 (t, 2 H), 2,40 (t,2 H). Exemplo 192
4-(2-(1-(3-(2-amino-5-clorobenzil)ureido)-2-feniletil)-5-cloro-1 H-imidazol- 4-il)fenilcarbamato de (S)-metila, bis-sal de ácido trifluoroacético 192A. 2-(aminometil)-4-clorofenilcarbamato de terc-butila: A uma solu- ção de Boc-2-amino-5-clorobenzilálcool (5,0 g, 19,40 mmols) e azida de di- fenilfosforila (4,18 mL, 19,40 mmols) em tolueno seco (100 mL) a 0 0C foi adicionado DBU (3,22 mL, 21,34 mmols) e a reação foi agitada em tempera- tura ambiente durante 14 horas (J. Med. Chem. 2002, 45, 2388-2409). Após concentração, o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHC03 saturadoe salmoura, secado sobre sulfato de sódio, filtrado, e con- centrado. Este intermediário de azida foi dissolvido em MeOH (75 mL) e tra- tado com cloreto estanoso (8,76 g, 38,8 mmols) sob uma atmosfera de nitro- gênio. Após agitar durante 48 horas, o excesso de MeOH foi removido sob pressão reduzida e o resíduo diluído com água gelada (75 mL). A mistura foi em seguida tornada básica com 1N de solução de NaOH e agitação foi con- tinuada durante 15 minutos. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, se- cados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados para fornecer 192A (2,55 g, 51,2%) como um óleo âmbar. LC/MS m/z 527 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,45 (s, 9 H), 3,75 (s, 2 H), 7,22 (dd, J=8,52, 2,47 Hz1 1 H), 7,27 (d, J= 2,75 Hz, 1 H), 7,73 (d, J= 8,79 Hz, 1 H). 192Β. Exemplo 192: O composto título protegido por Boc foi preparado de 192A e 52B de acordo com o procedimento de acoplamento de uréia descri- to em Exemplo 16. Este intermediário foi tratado com 1:1 de TFA/DCM du- rante 1 hora para remover o grupo de Boc e fornecer Exemplo 192. LCMS m/z 553,1 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 2,95 - 3,18 (m, 2 H), 3,66 (s, 3 H), 4,04 (s, 1 H), 4,99 (m, 1 H), 6,54 (m, 1 H), 6,70 (d, J=8,24 Hz, 1 H) 6,79 (d, J=9,34 Hz, 1 H) 7,03 - 7,27 (m, 7 H) 7,50 - 7,57 (m, 4 H) 9,78 (s, 1H).
Exemplo 193
4-(5-cloro-2-(1 -(3-(5-cloro-2-(3-metilureldo)benzil)ureído)-2-feniletil)-1 H- imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S)-metila, sal de ácido trifluoroacético
A uma solução de Exemplo 192 (100 mg, 0,181 mmol) e N- metilmorfolina (19,87 μL, 0,181 mmol) em THF (5 mL) em temperatura ambi- ente, isocianato de metila (10,31 mg, 0,181 mmol) foi adicionado. Após agi- tar durante 15 horas, a mistura foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer Exemplo 193 como um sólido amarelo-claro (23 mg, 20%). LCMS m/z 608,2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,61 (s, 3H), 2,96 - 3,17 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,10 (d, J=6,05 Hz, 2 H), 5,01 (m, 1 H), 6,17 (s, 1 H), 6,55 (t, J=6,05 Hz, 1 H), 6,74 (d, J=8,25 Hz, 1 H), 7,07 - 7,26 (m, 7 H), 7,49 - 7,60 (m, 4 H), 7,78 (d, J=8,25 Hz1 1 H), 8,23 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H).
Exemplo 194
metil éster de ácido [4-cloro-2-(3-{(S)-1-[5-cloro-4-(4- metoxicarbonilamino-fenil)-1H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-ureidometil)- fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
A uma solução de Exemplo 192 (100 mg, 0,181 mmol) e piridina (29,2 µL, 0,361 mmol) em THF (5 mL) em ta, cloroformiato de metila (34,1 mg, 0,361 mmol) foi adicionado. Após agitar durante 16 horas, a mistura re- acional foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (3 mL), resfriado para 0°C, e tratado com 1N de NaOH (0,5 mL). Após 30 minutos, salmoura (5 mL) foi adicionada, e a mistura extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, e con- centrado. Purificação por HPLC de fase reversa forneceu Exemplo 194 co- mo um sólido amarelo-claro (27 mg, 23%). LCMS m/z 611,2. 1H-RMN: (400 MHz, DMSO) δ 2,93 - 3,13 (m, 2 H), 3,62 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 4,03 - 4,18 (m, 2 H), 5,00 (q, J= 7,70 Hz, 1 H), 6,60 (t, J=6,05 Hz, 1 H), 6,76 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,08 - 7,29 (m, 7 H), 7,48 - 7,62 (m, 5 H), 9,52 (s, 1 H) 9,78 (s, 1 H) 12,54 (s, 1 H). Exemplo 195
4-(5-cloro-2-(1-(3-(5-cloro-2-(metilsulfonamido)benzil)ureido)-2-feniletil)- 1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S)-metila, sal de ácido trifluoroacé- tico
A uma solução de Exemplo 192 (100 mg, 0,181 mmol) e piridina (29,2 μjL, 0,361 mmol) em THF (5 mL) em temperatura ambiente, cloreto de metanossulfonila (41,4 mg, 0,361 mmol) foi adicionado com agitação. Após 15 horas, a mistura foi concentrada e purificada por HPLC de fase reversa para fornecer Exemplo 195 como um sólido amarelo-claro (24 mg, 21%). LCMS m/z 629,2. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,95 (s, 3 H), 2,97 - 3,13 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,17 - 4,23 (m, 2 H), 4,99 (m, 1 H), 6,61 (t, J=6,05 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=8,24 Hz, 1 H), 7,07 - 7,25 (m, 5 H), 7,31 (s, 3 H), 7,48 - 7,60 (m, 4 H), 9,66 (s, 1 H), 9,78 (s, 1 H). Exemplos 196-204 na tabela 1 foram preparados de acordo com o seguinte procedimento geral: Tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (14,42 mg, 0,012 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada de DME/H2O (4:1, 3
mL) contendo 141D (50 mg, 0,125 mmol), o ácido borônico apropriado ou boronato (0,187 mmol), e carbonato de potássio (69,0 mg, 0,499 mmol) sob uma manta de argônio. A mistura foi aquecida sob irradiação de microondas a 150 °C durante 15 minutos. Posteriormente, a mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. O extrato orgânico separado foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado. Desproteção por Boc foi realizada por tratamento subsequente com 50% de TFA/DCM durante 1 hora. Posteriormente, o solvente foi removido e o resíduo dissolvido com EtOAc e agitado com solução de bicarbonato de sódio saturado. Após 15 minutos, a camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada so- bre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. A amina livre desse modo obti- da, 62B (31,3 mg, 0,125 mmol), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (20,23 mg, 0,150 mmol) foram dissolvidos em DMF (3 mL) em temperatura ambiente com agitação. Em seguida, EDCI (35,9 mg, 0,187 mmol) e N-metilmorfolina (27,4 μl, 0,250 mmol) foram adicionados, respectivamente, e agitação conti- nuada. Após 14 horas, a mistura reacional foi vertida em uma mistura bifási- ca de EtOAc e salmoura/água. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. Produtos finais foram purificados por HPLC de fase reversa.
Exemplo 196
4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-2- fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-N-metil-benzamida, sal de ácido trifluoroacé- tico
Exemplo 197
(E)-N-((S)-1 -{5-Cloro-4-[6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-piridin-3-il]-1 H- imidazol-2-il}-2-fenil-etil)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, bis- sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 198
(E)-N-((S)-1-{5-Cloro-4-[5-(morfolina-4-carbonil)-piridin-3-il]-1 H-imidazol- 2-il}-2-fenil-etil)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, bis-sal de áci- do trifluoroacético
Exemplo 199
(E)-N-[(S)-1 -(4-1,3-Benzodioxol-5-il-5-cloro-1 H-imidazol-2-il)-2-fenil-etil]- 3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 200
metil éster de ácido 4-(5-0ΙθΓθ-2-{(8)-1-[(Ε)-3-(5-οΙθΓθ-2-ΙβίΓ3ΖθΙ-1-ίΙ- fenil)-acriloilamino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-benzóico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 201
etil éster de ácido 3-[4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-propiônico, sal de ácido trifluoroacético Exemplo 202
metil éster de ácido 3-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-benzóico, sal de ácido trifluoroacéticò
Exemplo 203
(E)-N-{(S)-1-[4-(6-Amino-piridin-3-il)-5-cloro-1H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- 3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, bis-sal de ácido trifluoroacéti- co
Exemplo 204
(E)-W-{(S)-1-[5-Cloro-4-(6-metóxi-piridin-3-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, bis-sal de ácido trifluoro- acético
Exemplo 205
(S,E)-2-metoxietil 5-(5-cloro-2-(1-(3-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1- il)fenil)acrilamido)-2-feniletil)-1 H-imidazol-4-il)piridin-2-ilcarbamato, sal de ácido trifluoroacético
205A. 2-Metoxietil 5-bromopiridin-2-ilcarbamato: 2-amino-5-bromopiridina (5,0 g, 28,9 mmols) e piridina (3,51 mL, 43,3 mmols) foram adicionados a DCM (50 mL) a 0 °C. Cloroformiato de 2-metoxietila (6,01 g, 34,7 mmols) foi lentamente adicionada e a mistura foi deixada vir para ta e agitada durante 48 horas. A suspensão resultante foi vertida em solução de bicarbonato de sódio saturado com agitação. Os sólidos foram coletados por filtração, lava- dos com água diversas vezes, e secados sob vácuo para fornecer 205A co- mo um sólido branco (6,38 g, 80%). LC/MS m/z 275 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 (s, 3 H), 3,50 - 3,59 (m, 2 H), 4,17 - 4,30 (m, 2 H),
7,79 (d, J=8,84 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=2,53 Hz, 1 H), 8,36 (d, J= 2,53 Hz, 1 H), 10,39 (S,1H).
205B. 5-(5,5-dimetil-1,3,2-dioxaborinan-2-il)piridin-2-ilcarbamato de 2- metoxietila: 206A (1,0 g, 3,64 mmols), 5,5,5,,5,-tetrametil-2,2,-bi(1,3,2- dioxaborinano) (1,232 g, 5,45 mmols), acetato de potássio (1,070 g, 10,91 mmols), e Pd(dppf)Cl2 (0,150 g, 0,182 mmol) foram adicionados a dioxano (36,4 mL) com agitação. Argônio foi borbulhado através desta mistura duran- te 15 minutos antes de aquece-la a 85 0C durante 16 horas. Após resfria- mento para ta, a mistura foi dividida entre EtOAc e água. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para deixar um sólido bege. Purificação por cromatografia ins- tantânea forneceu 205B como um sólido bege claro (509 mg, 45%). LC/MS m/z 241 (M+H)+ para ácido borônico. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 0,94 (s, 6 H) 3,23 - 3,30 (m, 4 H) 3,69 - 3,83 (m, 4 H) 4,14 - 4,33 (m, 3 H) 7,74 - 7,85 (m, 1 H) 7,89 - 8,00 (m, 1 H) 8,47 (s, 1 H) 10,30 (s, 1 H).
205C. Exemplo 205 foi preparado de 205B de acordo com o procedimento geral descrito acima para Exemplosl 96-204. LCMS m/z 648,2 (M+H)+. 1H- RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,05 - 3,17 (m, 2 H), 3,29 (s, 3 H), 3,54 - 3,58 (m, 2 H), 4,20 - 4,24 (m, 2 H), 5,13 (m, 1 H), 6,61 (d, J=15,39 Hz, 1 H), 6,97 (d, J=15,39 Hz, 1 H), 7,04 - 7,11 (m, 3 H), 7,14 (t, J=7,15 Hz, 1 H), 7,44 - 7,47 (m, 1 H), 7,55 (dd, J=8,24, 2,20 Hz, 1 H), 7,77 - 7,93 (m, 3 H), 8,39 (d, J=2,75 Hz, 1 H) 9,40 (s, 1 H).
Exemplo 206
4-(2-(1-(3-(2-(aminometil)-5-clorofenil)propanamido)-2-feniletil)-5-cloro- 1 H-imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S)-metila, bis-sal de ácido trifluoro- acético
206A. (4-Cloro-2-iodofenil)metanol: complexo de borano-tetraidrofurano (52,0 mL, 52 mmols) foi adicionado em uma solução de ácido 4-cloro-2- iodobenzóico (8,47 g, 30 mmols) em THF (60 mL) a 0 0C sob atmosfera de nitrogênio, gota a gota por meio de um funil de adição durante 1 hora. A mis- tura foi agitada em temperatura ambiente durante 60 horas, antes de saciar com 1M de HCI (75 mL). Após agitar durante 1 hora, a solução foi novamen- te diluída com água (75 mL) e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1N de NaOH e salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados para deixar 206A (8,0 g, 99%) como um sólido branco. LC/MS m/z 267 (M-H)-. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 4,38 (s, 2 H) 5,52 (s, 1 H) 7,40 - 7,52 (m, 2 H) 7,86 (d, J=2,20 Hz1 1 H).
206B. 4-cloro-2-iodobenzilcarbamato de terc-butila: A uma solução agita- da de 206A (8,0 g, 29,8 mmols) e DPPA (9,84 g, 35,8 mmols) em tolueno seco (50 mL) a 0°C foi adicionado DBU (4,94 mL, 32,8 mmols). A mistura gradualmente veio para temperatura ambiente e foi agitada em temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura foi lavada com água e 5% de HCI. A camada orgânica foi lavada novamente com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada em vácuo para deixar um óleo incolor. Este intermediário em MeOH (15 mL) foi adicionado gota a gota a uma suspensão de diidrato de cloreto estanoso (10,09 g, 44,7 mmols) em metanol (40 mL) com vigorosa agitação. Após 5 horas, o excesso de MeOH foi removido, á- gua gelada foi adicionada, e a suspensão foi tornada básica com 1N de Na- OH. A mistura foi extraída com Et20 e EtOAc. NaCl foi adicionado à camada aquosa e ela foi extraída novamente com E2O. Os extratos orgânicos com- binados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados para deixar o intermediário de benzil amina como um sólido branco. LC/MS m/z 267 (M+H)+. Este intermediário foi dissolvido em THF (75 mL) e tratado com DMAP (0,364 g, 2,98 mmols) seguido por dicarbonato de di-ferc-butila (7,80 g, 35,8 mmols) a 0°C. Após agitar durante 15 horas, a mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. O óleo resultante foi purificado por cromatografia instantânea 206B como um óleo âmbar (4,8 g, 44%).
LC/MS m/z 368 (M+H)+.
206C. ácido 3-(2-((terc-butoxicarbonilamino)metil)-5-clorofenil)propa- nóico: a uma mistura.de 206B (4,70 g, 12,79 mmols), 3,3-dietoxiprop-1-eno (1,958 ml, 12,79 mmols), acetato de paládio(ll) (0,287 g, 1,279 mmols), e brometo de tetrabutilamônio (4,12 g, 12,79 mmols) em DMF (50 mL) foi adi- cionada tributilamina (3,04 ml, 12,79 mmols) sob uma atmosfera de nitrogê- nio. A mistura agitada a 90 0C durante 16 horas. Após resfriamento para ta, 1M de HCI (20 mL) foi adicionado e agitação foi continuada durante 30 minu- tos. A solução foi dividida entre EtOAc e salmoura/água. A camada orgânica foi lavada novamente com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada para deixar um óleo marrom. Este intermediário foi dissolvido em THF (50 mL) e tratado com monoidrato de hidróxido de lítio (1,610 g, 38,4 mmols) dissolvido em água (10 mL). A reação foi aquecida a 60°C du- rante 36 horas. A mistura reacional foi resfriada para ta e concentrada até a secura sob vácuo para fornecer 206C. LC/MS m/z 314 (M+H)+. 206D. Exemplo 206: 206C (3,0 g, 9,56 mmols), 52B (3,55 g, 9,56 mmols), e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,292 g, 9,56 mmols) foram adicionados a DMF (50 mL). Em seguida EDCI (2,199 g, 11,47 mmols) e N-metilmorfolina (2,102 mL, 19,12 mmols) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 20 horas. A mistura foi dividida entre EtOAc e salmoura/água. A camada or- gânica foi lavada novamente com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia ins- tantânea. Este material foi tratado com 50% de TFA/DCM durante 1 hora antes da concentração. Purificação por HPLC de fase reversa forneceu E- xemplo 206 como um sólido branco (366 mg, 68%). LCMS m/z 566,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 2,44 (t, J=7,42 Hz, 2 H), 2,79 (t, J=7,42 Hz, 2 H), 3,07 - 3,18 (m, 2 H), 3,67 (s, 3 H), 4,03 (d, J=5,50 Hz, 2 H), 5,09 (m, 1 H), 7,08 - 7,25 (m, 5 H), 7,28 - 7,41 (m, 2 H), 7,54 (m, 4 H), 8,11 (m, 1 H), 8,55 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 9,77 (s, 1 H). Exemplo 207
EtiI éster de ácido 1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-Amino-1H-indazol-6-il)-5-cloro- 1H-imidazol-2-il]-2-fenil-etilcarbamoil}-vinil)-4-cloro-fenil]-1 H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico.
207A: 1-azido-4-cloro-2-iodobenzeno. 2-amino-5-cloro-iodobenzeno (1,75g, 6,71 mmols) foi adicionado a TFA resfiado (0 °C) (10ml). Água (5 mL) foi adicionada e a mistura reacional foi agitada nesta temperatura durante 0,5 hora. A esta solução foi adicionada uma solução aquosa de nitrito de sódio (0,5 g, 0,5 mmol) em gotas. Após agitar nesta temperatura durante mais 0,5 hora, uma solução aquosa de excesso de azida de sódio (2 g) foi adicionada em gotas. A mistura reacional foi agitada nesta temperatura du- rante 2 horas, em seguida filtrada. O resíduo foi lavado com excesso de á- gua (500 mL) e secado sob Nitrogênio para fornecer o produto desejado co- mo um sólido branco acinzentado (1,45 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 7,80 (s, 1 H), 7,40 (dd, J = 2,4 & 8,7Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) ppm. 207Β. Etil éster de ácido 1-(4-cloro-2-iodo-fenil)-1H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico: 207A (1,45g) foi agitado em um tubo selado com tolueno (5 mL) e excesso de etilpropiolato (7 mL) e aquecido sob irradiação de microondas a 100°C durante -1,5 horas. O vaso foi resfriado e os conteúdos foram dis- solvidos em etilacetato (50ml) e filtrados através de uma almofâda de Celi- te®, O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea para fornecer o regioisômero de 4-etiléster desejado como o principal produto (1,047g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,41 (s, 1 H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J =2,2 & 8,4Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 8,5Hz, 1 H), 4,54 q, 2 H), 1,50 (t, 3H) ppm. LCMS m/z 378,0 (M+H)+.
207C. Etil éster de ácido 1-[2-((E)-2-carbóxi-vinil)-4-cloro-fenil]-1 H- [1,2,3]triazol-4-carboxílico: 207B (0,28g) foi dissolvido em 1 mL de DMF. A mistura foi desgaseificada durante 0,5 hora, seguida pela adição de terc- butilacrilato (4 mL), tributilamina (0,214 mL), paládio sobre carbono (10%, 0,5 g) e cat. Pd(OAc)2- O vaso de reação foi selado e aquecido para 100 0C durante a noite, em seguida foi resfriado e diluído com etilacetato (100 mL) e filtrado através de uma almofada de Celite®. O filtrado foi lavado com água (100 mL) e a camada orgânica separada, e concentrada para fornecer o produto desejado (0,31 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,22 (s, 1 H), 7,69 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J= 2,2 & 8,5Hz, 1 H), 7,37 (d, J= 8,5Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 15,8Hz, 1 H), 6,34 (d, J = 15,8Hz, 1 H), 4,43 (q, 2 H), 1,39 (s, 9H) 1,37 (t, 3H) ppm. LCMS m/z 378,1 (M+H)+ ; 322 (M+H-tBu)+. O éster bruto foi dissolvido em DCM (5 mL) e TFA (2 mL) foi adicionada. A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, em seguida concentrada e resfria- da com água (100 mL), extraída com DCM (2X100 mL), e secada (MgSO4) e evaporada para fornecer o ácido como um sólido incolor (0,206 g). 1H-RMN (CDCI3) δ: 8,37 (s, 1 H), 7,81 d, J= 2,3Hz, 1 H), 7,57 (dd, J= 2,3, 8,5Hz, 1 H), 7,56 (d, J= 8,4Hz, 1 H), 7,32 (d, J= 15,8Hz, 1 H), 6,47 (d, J= 15,9Hz, 1 H), 4,50 (q, 2 H), 1,43 (t, 3H) ppm. LCMS m/z 322,2 (M+H)+.
207D. Exemplo 207 foi preparado de 207C e 11OA utilizando um procedi- mento similar àquele descrito para 1F e purificado por meio de HPLC de fase reversa seguida por liofilização para fornecer Exemplo 207 como sólido in- color. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,84 (s, 1 Η), 7,95(m, 2 Η), 7,70-7,48 (m, 4H0, 7,27-7,16(m, 5H), 7,12 (d, J = 15,7Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 15,7Hz, 1 H), 5,26 (t, 1 H), 4,43(q, 2 H), 3,22 (m, 2 H), 1,38 (t, 3H) ppm. LCMS m/z 656,2 (M+H)+. Exemplo 208
Ácido 1 -[2-((E)-2-{(S)-1 -[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol- 2-il]-2-fenil-etilcarbamoil}-vinil)-4-cloro-fenil]-1 H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico
207D foi hidrolisado com LiOH (0,1g) em metanol (5ml) e água (0,5ml). A mistura reacional foi concentrada e diretamente purificada por meio de HPLC de fase reversa e Iiofilizada para fornecer Exemplo 208 como um sólido in- color. 1H-RMN (CD3OD) δ: 8,80(s, 1 H), 7,95 (m, 2 H), 7,69 (s, 1 H), 7,64 (dd, J= 2,3 & 8,5Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,5Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 1,4 & 8,3Hz, 1 H), 7,26-7,16 (m, 5H), 7,15(d, J= 15,7Hz, 1 H), 6,73 (d, J= 15,7Hz, 1 H), 5,24 (t, 1 H), 3,22(171, 2 H) ppm. LCMS m/z 628,1 (M+H)+.
Exemplo 209
Etil éster de ácido 1-[4-cloro-2-((E)-2-{(S)-1-[5-cloro-4-(4- metoxicarbonilamino-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etilcarbamoil}-vinil)- fenil]-1 H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico
Exemplo 209 foi preparado de 52B e 207C utilizando um procedimento simi- lar àquele descrito para 1F. Purificação por meio de HPLC de fase reversa e liofilização forneceram o produto desejado como um sólido incolor. LCMS m/z 674,2 (M+H)+. 1H-RMN (CH3OD) δ: 8,83 (s, 1 H), 7,93 (d, J= 2,2 Hz, 1
H), 7,64 (dd, J = 2,3 & 8,5Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,5Hz, 1 H), 7,51 (s, 4H), 7,27-7,15(m, 5H), 7,12 (d, J= 15,7Hz, 1 H), 6,72 (d, J= 15,7Hz, 1 H), 5,26 (t, 1 H), 4,43(q, 2 H), 3,74 (s, 3H), 3,26 (m, 2 H), 1,40 (t, 3H) ppm.
Exemplo 210
Ácido 1-[4-cloro-2-((E)-2-{(S)-1-[5-cloro-4-(4-metoxicarbonilamino-fenil)- 1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etilcarbamoil}-vinil)-fenil]-1 H-[1,2,3]triazol-4- carboxílico
Exemplo 210 foi preparado de Exemplo 209 utilizando o procedimento des- crito para Exemplo 208. LCMS m/z 646,2 (M+H)+. 1H-RMN (CH3OD) δ: 8,79 (s, 1 H), 7,94 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J= 2,3& 8,5Hz, 1 H), 7,549 (d, J = 8,5Hz, 1 Η), 7,49 (s, 4H), 7,28-7,15 (m, 5H), 7,14 (d, J = 15,7Hz, 1 H), 6,72 (d, J = 15,8 Hz, 1 H), 5,26 (t, 1 H), 3,74 (s, 3H), 3,24 (m, 2 H) ppm. Exemplo 211
metilamida de ácido 6-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazo(-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-2-oxo-1,2-diidro- quinolina-4-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético 211 A. metilamida de ácido 6-[2-((S)-1-amino-2-fenil-etil)-5-cloro-1H- imidazol-4-il]-2-oxo-1,2-diidro-quinolina-4-carboxílico, bis-sal de ácido trifluoroacético: A uma suspensão marrom do precursor protegido por Boc a 142B, (0,033 g, 0,065 mmol) em DMF (0,3 mL) foi adicionado 1,1'- carbonildiimidazol (0,013 g, 0,078 mmol). A reação foi agitada em temperatu- ra ambiente durante 5 minutos, aquecida para 85 0C durante 30 minutos, e em seguida resfriada para ta. Em seguida, trietilamina (0,027 mL, 0,195 mmol) e cloridrato de metilamina (4,38 mg, 0,065 mmol) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada em ta durante 2 horas. Água foi adicionada, e a reação foi filtrada. O sólido foi lavado com água e secado a ar para forne- cer 0,020 g da amida como um sólido marrom. LCMS m/z 522,4 (M+H)+. Es- te sólido marrom foi tratado com 30% de TFA/DCM (1 mL) durante 30 minu- tos e em seguida concentrado. Purificação por HPLC de fase reversa (Me- OH,água,0,1% de TFA) forneceu 211A (0,025 g, 59%) como um sólido ama- relo. LCMS m/z 422,1 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,98 (s, 3 H), 3,28-3,40 (m, 2 H), 4,54-4,58 (m, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 7,13-7,15 (m, 2 H), 7,24-7,32 (m, 3 H), 7,44 (d, J= 8,8 Hz1 1 H), 7,84 (dd, J= 1,7 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 8,09 (d, J =2,2 Hz, 1 H). 211B. Exemplo 211 foi preparado por acoplamento de 211A com 62B de acordo com o procedimento descrito em 62C. LCMS m/z 654,2 (M+H)+. 1H- RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ: 2,81 (d, J= 5,0 Hz, 3 H), 3,05 (dd, J= 8,3 Hz,
13,8 Hz, 1 H), 3,20 (dd, J= 6,6 Hz, 13,8 Hz, 1 H), 5,18-5,22 (m, 1 H), 6,54 (s, 1 H), 6,76-6,85 (m, 2 H), 7,14-7,25 (m, 5 H), 7,39 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 7,69- 7,78 (m, 3 H), 7,91 (d, J= 2,2 Hz, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,68-8,71 (m, 1 H), 8,81 (d, J= 8,3 Hz, 1 H), 9,84 (s, 1 H), 12,03 (s, 1 H), 12,76 (s, 1 H). Exemplos 212-219 na tabela 1 foram preparados em um formato de biblio- teca de acordo com o seguinte procedimento geral: Exemplo 206 (15,9 mg, 0,020 mmol) foi dissolvido em DCM e adicionado ao isocianato pré-pesado apropriado, cloroformiato, cloreto de sulfonila ou anidrido (2,5 eq., 0,050 mmol) em frasco de 1 dracma. DIPEA (3 eq., 0,060 mmol) foi adicionado e as reações foram agitadas durante a noite. O solvente foi removido em um SpeedVac e os produtos foram purificados por HPLC de fase reversa.
Exemplo 212
Metil éster de ácido {4-[5-cloro-2-((S)-1-{3-[5-cloro-2- (etoxicarbonilamino-metil)-fenil]-propionilamino}-2-fenil-etil)-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico.
Exemplo 213
Metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-(3-{5-cloro-2-[(3-etil-ureido)- metil]-fenil}-propionilamino)-2-fenil-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico.
Exemplo 214
Ácido N-[4-cloro-2-(2-{(S)-1 -[5-cloro-4-(4-metoxicarbonilamino-fenil)-1H- imidazol-2-il]-2-fenil-etilcarbamoil}-etil)-benzil]-succinâmico.
Exemplo 215
Metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-(3-{5-cloro-2-[(propano-2- sulfonilamino)-metil]-fenil}-propionilamino)-2-fenil-etil]-1H-imidazol-4- il}-fenil)-carbâmico
Exemplo 216
Metil éster de ácido {4-[5-cloro-2-((S)-1-{3-[5-cloro-2- (metanosulfonilamino-metil)-fenil]-propionilamino}-2-fenil-etil)-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico
Exemplo 217
metil éster de ácido {4-[5-Cloro-2-((S)-1-{3-[5-cloro-2- (etanosulfonilamino-metil)-fenil]-propionilamino}-2-fenil-etil)-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico
Exemplo 218
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-(3-{5-cloro-2-[(propano-1- sulfonilamino)-metil]-fenil}-propionilamino)-2-fenil-etil]-1 H-imidazol-4- il}-fenil)-carbâmico
Exemplo 219
etil éster de ácido 3-{3-[4-Cloro-2-(2-{(S)-1-[5-cloro-4-(4- metoxicarbonilamino-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etilcarbamoil}-etil)- benzil]-ureído}-propiônico
Exemplos 220-242 na tabela 1 foram preparados em um formato de biblio- teca de ácido carboxílico, Exemplo 170 e as aminas comercialmente dispo- níveis apropriadas utilizando o procedimento seguinte. O ácido foi dissolvido em DMF seco (20 mL) e HATU e DIPEA foram adicionados. A mistura foi agitada durante 2 minutos e a solução foi em seguida adicionada em ami- nas. As reações foram agitadas durante 6 horas, naquele momento LC-MS mostrou que as reações estavam completas. As amostras foram transferidas para placas de 96 cavidades profundas e purificadas por HPLC de fase re- versa.
Exemplo 220
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-2-(4-cloro-benzilcarbamoil)-1-[(E)- 3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-etil}-1 H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico
Exemplo 221
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- 1 fenil)-acriloilamino]-2-(2-metóxi-etilcarbamoil)-etil]-1 H-imidazol-4-il}- fenil)-carbâmico
Exemplo 222
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-2-(3-cloro-benzilcarbamoil)-1-[(E)- 3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il·fenil)-acriloilamino]-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico
Exemplo 223
metil éster de ácido [4-(2-{(S)-3-azetidin-1-il-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol- 1-il-fenil)-acriloilamino]-3-oxo-propil}-5-cloro-1 H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico
Exemplo 224
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-oxo-3-pirrolidin-1 -il-propiI}-1 H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico
Exemplo 225
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-(4-metil-piperazin-1 -il)-3-oxo-propi!]-1 H-imidazol- 4-il}-fenil)-carbâmico
Exemplo 226
metil éster de ácido [4-(2-{(S)-2-(benzil-metil-carbamoil)-1-[(E)-3-(5- cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-etil}-5-cloro-1H-imidazol-4-il)- fenil]-carbâmicò
Exemplo 227
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-»l- fenil)-acriloilamino]-3-((R)-2-metóxi-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]-1H- imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico
Exemplo 228
metil éster de ácido [4-(2-{(S)-2-[bis-(2-metòxi-etil)-carbamoil]-1-[(E)-3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-etil}-5-cloro-1 H-imidazol-4-il)- fenil]-carbâmico
Exemplo 229
metil éster de ácido [4-(2-{(S)-3-(4-acetil-piperazin-1-il)-1-[(E)-3-(5-cloro- 2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-3-oxo-propil}-5-cloro-1 H-imidazol-4- il)-fenil]-acético
Exemplo 230
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-((R)-3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-3-oxo-propil]- 1H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico
Exemplo 231
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-[(piridin-4-ilmetil)-carbamoil]-etil}-1H-imidazol-4- il)-fenil]-carbâmico
Exemplo 232
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-ciclopropilcarbamoil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico
Exemplo 233
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-ciclopentilcarbamoil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico
Exemplo 234
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-(ciclopropilmetil-carbamoil)-etil]-1H-imidazol-4-il}- fenil)-carbâmico
Exemplo 235
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-((1 S,2R)-2-fenil-ciclopropilcarbamoil)-etil]-1H- imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico
Exemplo 236
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-(2-etóxi-etilcarbamoil)-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico
Exemplo 237
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- 1 fenil)-acriloilamino]-2-(2-hidróxi-etilcarbamoil)-etil]-1H-imidazol-4-il}- fenil)-carbâmico
Exemplo 238
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-(2-dimetilamino-etilcarbamoil)-etil]1H-imidazol-4- il}-fenil)-carbâmico
Exemplo 239
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-etil}-1H-imidazol-4- il)-fenil]-carbâmico
Exemplo 240
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-[(piridin-3-Hmetil)-carbamoil]-etil}-1H-imidazol-4- il)-fenil]-carbâmico
Exemplo 241
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-(2-piridin-2-il-etilcarbamoil)-etil]-1H-imidazol-4-il}- fenil)-carbâmico
Exemplo 242
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(8)-1-[(Ε)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-(1,1 -dioxo-1 λ6-tiomorfolin-4-il)-3-οχο-ρropil]-1H- imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico
Exemplo 243
4-(4-cloro-2-(1-(3-(5-cloro-2-(1 H-tetrazol-1-il)fenil)acrilamido)-2-(4- hidroxicicloexil)etil)-1 H-imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S,E)-metila
A mistura de Exemplo 140 (20 mg, 0,032 mmol) e boroidreto de sódio (2,4 mg, 0,064 mmol) em etanol (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 66 horas. Solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi tratado com uma solução de NaOH a 1N e extraído três vezes com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram secadas sobre MgSÜ4 e filtradas. Solvente foi removido em vácuo para fornecer um sólido oleoso amarelo. HPLC preparativa de fase normal (0 a 100% de EtOAc-hexano) forneceu Exemplo 243 como um sólido amarelo-claro (7,9 mg) LCMS: m/z 627 (M+H)+; 1H-RMN (CD3OD, 400 MHz):9,41 (s, 0,5H), 9,39 (s, 0,5H), 7,87 (s, 1 H), 7,49 (m, 6 H), 7,31 (m, 1 H), 7,02 (d, 1 H, J= 14), 6,64 (d, 1 H, J= 14), 5,00 (m, 1 H), 3,65 (s, 3H), 3,35 (m, 1 H), 3,30 (m, 4H), 2,65 (m, 1 H), 2,40 (m, 1 H), 1,74 (m,4H), 1,10 (m,4H).
Exemplo 244
Ácido 3-[4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloila- mino]-2-fenil-etil}-1 H-imidazol-4-il)-fenil]-propiônico
TetracÍs(trifenilfosfina)paládio (0) (0,014 g, 0,012 mmol) foi adi- cionado a uma solução desgaseificada de DME/H2O (4:1,4 mL) contendo 141D (0,1 g, 0,250 mmol), ácido 4-(3-etóxi-3-oxopropil)fenilborônico (0,111 g, 0,499 mmol), e carbonato de potássio (0,207 g, 1,497 mmol) sob uma manta de argônio. A mistura foi aquecida a 150 0C sob irradiação de micro- ondas durante 30 minutos. A solução resfriada foi dividida entre EtOAc (10 mL) e H2O (10 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 χ 5 mL).
Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio e Florosil®, filtrados, e concentrados para deixar bruto um óleo marrom. Este material foi tratado com 50% de TFA/DCM durante 1 hora. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc(10 mL) e solução de bicar- bonato de sódio saturada e agitada durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF (3 mL), e 62B (0,094 g, 0,374 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (0,057 g, 0,374 mmol), EDC (0,072 g, 0,374 mmol), e N-metilmorfolina (0,055 mL, 0,499 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada durante a noite em ta. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água/salmoura (1:1). O extrato orgânico foi secado sobre sul- fato de sódio, filtrado, e concentrado. O éster foi hidrolisado por dissolução em MeOH (5 mL) e tratamento com 1M de hidróxido de sódio (0,499 mL, 0,499 mmol). Após 1 hora, a mistura reacional foi evaporada para remover solvente, novamente diluída com água (5mL), e acidificada com 1,0 M de HCl (2,0 mL). A suspensão foi extraída com EtOAc (3x5 mL). Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e 1 concentrados. Purificação por HPLC preparativa de fase reversa e Iiofiliza- ção forneceram Exemplo 244 como o sal de TFA (6,32 mg, 3,49 % de pro- dução) como um sólidp branco. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2,51 (t,
J= 7,69 Hz, 2 H) 2,82 (t, J=7,47 Hz1 2 H) 3,04 - 3,17 (m, 2 H) 5,13 (t, J= 7,69 Hz, 1 H) 6,61 (d, J=15,38 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=15,82 Hz, 1 H) 7,03-7,11 (m, 3 H) 7,11 - 7,21 (m, 4 H) 7,44 (dd, J=11,86, 8,35 Hz, 3 H) 7,52 - 7,57 (m, 1 H) 7,86 (d, J=2,64 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1 H). LC/MS: m/z 602 (M+H)+.
Exemplo 245
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- propinoilamino]-2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico
Exemplo 245 foi preparado de 189A e 82G utilizando o procedimento des- crito para a síntese de 1F. 1H-RMN (CD3OD1 400MHz) δ: 9,63 (s, 1 H), 7,839 (m, 1 H), 7,67 (s, 2 H), 7,51 (d, J = 8,5Hz, 2 H), 7,43 (d, 2 HO, 7,34 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 5,90 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 3,73 (s, 3H), 3,67(s, 3H), 3,15 (m, 2 H)ppm. LCMS m/z 605,0 (M+H)+.
Exemplo 246
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-etil]-1 H-imidazol-4-il}- fenil)-carbâmico
Exemplo 246 foi preparado em 62% de produção como descrito para E- xemplo 129 substituindo 62B em lugar de 63A naquele procedimento. 1H- RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12,66 (1 H, s), 9,85 (1 H, s), 9,78 (1 H, s),
8,81 (1 H1 d, J=TJ Hz), 7,92 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,69 - 7,79 (2 H, m), 7,55 - 7,60 (2 H, m), 7,49 - 7,55 (2 H, m), 6,87 - 6,94 (1 H, m), 6,75-6,82 (1 H, m), 5,70 (1 H, s), 5,20 (1 H, q, J= 7,7 Hz), 3,66 (3 H, s), 3,65 (3 H, s), 3,21 (1 H, dd, J=15,1, 7,4 Hz), 3,03 - 3,10 (1 H, m), 2,01 (3 H, s). LC/MS m/z 621,1 (M+H)+.
Exemplo 247
metil éster de ácido (4-{5-0ΙθΓθ-2-[(8)-1-[(Ε)-3-(5^6ΐίΙ-2-ΐ6ΐΓ3ΖθΙ-1-ίΙ- fenil)-acriloilamino]-2-(1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-etil]-1 H-imidazol-4-il}- fenil)-carbâmico
Exemplo 247 foi preparado em 67% de produção como descrito para E- xemplo 246 por substituição de ácido (E)-3-(5-metil-2-tetrazol-1-il-fenil)- acrílico para 62B. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 12,66 (1 H, s), 9,82
(1 H, s), 9,78 (1 H, s), 8,81 (1 H, s), 7,67 (1 H, s), 7,55 - 7,61 (2 H, m), 7,52 25 (3 H, d, J= 7,7 Hz), 7,42 - 7,48 (1 H, m), 6,85 - 6,95 (1 H, m), 6,72 (1 H, d, J=15,4 Hz), 5,71 (1 H, s), 5,15 - 5,25 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,66 - 3,66 (3 H, s), 3,21 (1 H, dd, J= 15,4, 7,1 Hz), 3,06 (1 H, dd, JM 5,1, 7,4 Hz), 2,44 (3 H, s), 2,01 (3 H, s). LC/MS m/z 601,1 (M+H)+.
Exemplo 248
(E)-AH(S)-1-[5-Cloro-4-(2-oxo-1,2-diidro-piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-2- fenil-etil}-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal de ácido trifluo- roacético 248Α. (S)-1-[5-Cloro-4-(2-flúor-piridin-4-il)-1H-imidazol-2-il]-2-fenil- etilamina: 248A foi preparado de 141D e ácido 2-fluoropiridin-4-ilborônico comercialmente disponível por um procedimento similar àquele descrito para 141E, utilizando K3PO4 em lugar de K2CO3 e dioxano em lugar de DME/água. LC/MS m/z 317,2 (M+H)+.
248B. 4-[2-((S)-1 -Amino-2-fenil-etil)-5-cloro-1 H-imidazol-4-il]-piridin-2-ol: uma suspensão de 248Â (110 mg, 0,202 mmol) em 1N de hidróxido de sódio (4,0 mL, 4,00 mmols) foi aquecida em um reator de microondas a 160°C du- rante 25 minutos. O solvente foi removido sob pressão reduzida para forne- cer 248B (63,6 mg, 100%). LC/MS m/z 315,2 (M+H)+.
248C. Exemplo 248 foi preparado de 248B e 62B por um procedimento si- milar a 62C. LC/MS m/z 547,1 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,16 - 3,26 (m, 2 H) 5,23 (t, J= 7,69 Hz, 1 H) 6,71 (d, J=^5,38 Hz, 1 Η) 6,84 - 6,91 (m, 2 Η) 7,08 (d, J=15,38 Hz, 1 H) 7,12 - 7,21 (m, 3 H) 7,24 (t, J= 7,03 Hz, 2 H) 7,49 - 7,60 (m, 2 H) 7,61 - 7,70 (m, 1 H) 7,96 (s, 1 H) 9,50 (s, 1 H). Exemplos 249-253 foram preparados de 141D e o ácido borônico comerci- almente disponível apropriado ou éster borônico por um procedimento simi- lar àquele descrito para 141E, seguido por reação da amina resultante com 62B de acordo com o procedimento descrito para 62C.
Exemplo 249
• Ácido 4-(5-Cloro-2-{(S)-1 -[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1 -il-fenil)- acriloilamino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-benzóico, sal de ácido triflu- oroacético
LC/MS m/z 574 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,04 - 3,18 (m, 2 H), 5,10 - 5,21 (m, 1 H), 6,61 (d, J=15,82 Hz1 1 H), 6,97 (d, J=15,82 Hz, 1 H), 7,02 - 7,18 (m, 5 H), 7,45 (d, J= 8,79 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J=8,35, 2,20 Hz, 1 H), 7,63 (d, J= 8,35 Hz, 2 H), 7,86 (d, J= 2,20 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=8,35 Hz, 2 H), 9,39 (s, 1 H).
Exemplo 250
(E)-N-{(S)-1-[5-Cloro-4-(2,4-dicloro-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-3- (5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal de ácido trifluoroacético
LC/MS m/z 564 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 3,22 - 3,35 (m, 2 H), 5,22 (t, J=8,13 Hz, 1 Η), 7,01 (d, J=15,82 Hz, 1 Η), 7,06 (d, ^6,59 Hz, 2 Η), 7,10 - 7,20 (m, 3 Η), 7,35 (dd, J=8,35, 2,20 Hz, 1 H), 7,43 - 7,48 (m, 2 H), 7,51 - 7,59 (m, 3 H), 7,86 (d, J= 2,20 Hz, 1 H), 9,40 (s, 1 H).
Exemplo 251
4-(5-Cloro-2-{(S)-1 -[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1 -il-fenil)-acriloilamino]-2- fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-benzamida, sal de ácido trifluoroacético
LC/MS m/z 573 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2,99 - 3,10 (m, 1 H) 3,21 (dd, J=13,74, 6,60 Hz1 1 H) 5,15 - 5,30 (m, J=7,70 Hz, 1 H) 6,73 - 6,93 (m, 2 H) 7,11 - 7,29 (m, 5 H) 7,39 (s, 1 H) 7,68 - 7,83 (m, 4 H) 7,89 - 8,00 (m, 4 H) 8,82 (d, J=8,25 Hz1 1 H) 9,84 (s, 1 H).
Exemplo 252
(E)-N-[(S)-1 -(5-Cloro-4-piridin-3-il-1 H-imidazol-2-il)-2-fenil-etil]-3-(5-cloro- 2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, bis-sal de ácido trifluoroacético LC/MS m/z 531 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ 3,07 - 3,15 (m, 1 H) 3,21 - 3,28 (m, 1 H) 5,12 (t, J= 7,69 Hz, 1 H) 6,60 (d, J=15,38 Hz, 1 H) 6,96 (d, J=15,38 Hz, 1 H) 7,03 - 7,18 (m, 5 H) 7,42 - 7,47 (m, 1 H) 7,51 - 7,57 (m,
1H) 7,75 (dd, J=8,35, 5,27 Hz, 1 H) 7,84 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 8,40 - 8,57 (m, 2H) 8,88 (d, J=1,76 Hz, 1 H) 9,38 (s, 1 H). Exemplo 253
(E)-N-{(S)-1-[5-Cloro-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1 H-imidazol-2-il]-2- fenii-etil}-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, bis-sal de ácido tri- fluoroacético
LC/MS m/z 570 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,06 - 3,16 (m, 2 H) 5,15 (t, J= 7,69 Hz, 1 H) 6,52 (d, J=3,52 Hz, 1 H) 6,61 (d, J=15,82 Hz, 1 H) 6,97 (d, J=15,82 Hz, 1 H) 7,04 - 7,11 (m, 3 H) 7,12 - 7,19 (m, 2 H) 7,37 - 7,48 (m, 2 H) 7,50 - 7,56 (m, 1 H) 7,85 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 8,22 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 8,33 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 9,39 (s, 1H).
Exemplo 254
4-(5-cloro-2-(1-(3-(5-cloro-2-(1H-tetrazol-1-il)fenil)acrilamido)etil)-1H- imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S,E)-metila, sal de ácido trifluoroacéti- co
254A. metil éster de ácido {4-[2-((S)-1-terc-butoxicarbonilamino-etil)-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico: 254A foi preparado de ácido (S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)propanóico e 82D por um procedimento similar àquele descrito para 82E utilizando CS2CO3 em lugar de KHCO3. LC/MS m/z 361 (M+H)+.
254B. 4-(2-(1-aminoetil)-5-cloro-1H-imidazol-4-il)fenilcarbamato de (S)- metila, bis-sal de ácido trifluoroacético: 254B foi preparado de 254A por um procedimento similar àquele descrito para 52B. LC/MS m/z 295 (M+H)+. 254C. Exemplo 254 foi preparado de 254B e 62B por um procedimento si- milar a 62C. LC/MS m/z 527 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) δ 1,42 (d, J= 6,60 Hz, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 5,00 - 5,11 (m, 1 H), 6,72 - 6,94 (m, 2 H), 7,49 - 7,64 (m, 4 H), 7,68 - 7,83 (m, 2 H), 7,91 (d, J= 2,20 Hz, 1 H), 8,67 (d, J= 7,70 Hz, 1 H), 9,78 (s, 1 H), 9,86 (s, 1 H).
Exemplo 255
etil éster de ácido 1-[4-Cloro-2-((E)-2-{(S)-1-[5-cloro-4-(2-oxo-1,2-diidro- piridin-4-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etilcarbamoil}-vinil)-fenil]-1H-1,2,3- triazol-4-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 255 foi preparado por acoplamento de 248B e 207C por um pro- cedimento similar a 62C. LC/MS m/z 618 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,28 (t, J= 6,87 Hz, 3 H) 3,02 - 3,16 (m, 2 H) 4,31 (q, J=7,15 Hz, 2 H) 5,06-5,17 (m, 1 H) 6,60 (d, J=15,39 Hz, 1 H) 6,67 - 6,75 (m, 2 H) 6,94 - 7,18 (m, 7 H) 7,36 (d, J= 7,70 Hz, 1 H) 7,41 - 7,48 (m, 1 H) 7,49 - 7,55 (m, 1 H) 7,84 (d, J= 2,20 Hz1 1 H) 8,74 (s, 1 H).
Exemplo 256
Ácido 1-[4-Cloro-2-((E)-2-{(S)-1-[5-cloro-4-(2-oxo-1,2-diidro-piridin-4-il)- 1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etilcarbamoil}-vinil)-fenil]-1 H-1,2,3-triazol-4- carboxílico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 256 foi preparado tratando Exemplo 255 com 1N de NaOH (1,0 mL) durante 2 horas. A mistura foi diluída com água e acidificada com 1,0 M de HCI. A suspensão foi extraída com EtOAc e os extratos orgânicos combi- nados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. O material de reação bruto foi diluído com MeOH e purificado por HPLC de fa- se reversa. LC/MS m/z 590 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ 2,99 - 3,17 (m, 2 Η) 5,12 (t, J= 7,69 Hz, 1 Η) 6,59 (d, J=15,82 Hz, 1 Η) 6,69 - 6,77 (m, 2 Η) 6,96 - 7,19 (m, 6 Η) 7,38 (d, J=7,91 Hz, 1 Η) 7,42 - 7,48 (m, 1 Η) 7,49 - 7,56 (m, 1 Η) 7,83 (d, J=2,20 Hz, 1 Η) 8,69 (s, 1 Η).
Exemplo 257
(E)-N-[(S)-1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-1 H-imidazol-2-il]-2-(4-cloro-1,5- dimetil-1 H-pirazol-3-il)-etil]-3-(5-cloro-2-tetrazol-1 -il-fenil)-acrilamida, sal de ácido trifluoroacético
257A. terc-butil éster de ácido [(S)-1-[4-(4-Ciano-3-flúor-fenil)-1H- imidazol-2-il]-2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-etil]-carbâmico: ácido (S)-2- terc-Butoxicarbonilamino-3-(1,5-dimetil-1H-pirazol-3-il)-propiônico foi prepa- rado de 1,5-dimetil-1H-pirazol-3-carbaldeído comercialmente disponível de acordo com o procedimento similar a 82A-C. LC/MS m/z 284,2 (M+H)+. Este intermediário foi condensado com 1B e o intermediário resultante foi tratado com NH4OAC por um procedimento similar àquele descrito para 1C para for- necer 257A. LC/MS m/z 425,4 (M+H)+.
257B. 6-{2-[(S)-1 -Amino-2-(4-cloro-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-etil]-1 H- imidazol-4-il}-1H-indazol-3-ilamina, bis-sal de ácido trifluoroacético: 257A (0,495 g, 1,166 mmol) foi dissolvido em ACN (20 mL) e NCS (0,171 g, 1,283 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada sob Nitrogênio a 80 °C durante 4 horas, em seguida deixada descansar em temperatura am- biente durante a noite. A mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com água e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e evaporada. O produto bruto foi redissolvido em etanol (5 mL) e hi- drazina (0,5 mL, 15,93 mmols) foi adicionada. A solução escura resultante foi aquecida a 150°C durante 20 minutos em um reator de microondas, em se- guida evaporada para remover EtOH. O produto bruto foi dividido entre EtO- Ac e água e extraído com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, e secados sobre Na2S04. A solução foi filtrada e evaporada, e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa para fornecer terc-butil éster de ácido [(S)-1 -[4-(3-amino-1H-indazol-6-il)-1 H- imidazol-2-il]-2-(4-cloro-1,5-dimetil-1 H-pirazol-3-il)-etil]-carbâmico. LC/MS m/z 471,1 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,05 (1 H, s), 7,85 (1 Η, d, J= 8,2 Hz), 7,67 (2 Η, s), 7,35 (1 Η, d, J= 8,2 Hz), 4,96 - 5,14 (1 Η, m), 3,74 (3 Η, s), 3,31 (2 Η, d, J=6,6 Hz), 2,02 (3 Η, s), 1,33 (9 Η, s). Este inter- mediário foi tratado com TFA em DCM para fornecer 257B como um sólido não totalmente branco. LC/MS m/z 371,1 (M+H)+. 257C. Exemplo 257 foi preparado de 62B e 257B por um procedimento si- milar a 62C. LC/MS m/z 603,0 (M+H)+. Exemplo 258
(E)-N-{(S)-1 -[4-(3-Amino-1H-indazol-6-il)-5-cloro-1H-imidazol-2-il]-2-fenil- etil}-3-[5-cloro-2-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrilamida, sal de ácido trifluoroacético
258A. terc-butil éster de ácido (E)-3-[5-Cloro-2-(5-trifluorometil-tetrazol- 1-il)-fenil]-acrílico: A PPh3 (2,483 g, 9,47 mmols) e CCI4 (15 mL) resfriadas para 0°C foram adicionados TEA (0,605 mL, 4,34 mmols) e TFA (0,274 mL, 3,55 mmols) e a solução foi agitada durante 10 minutos antes de 4-cloro-2- iodoanilina (1 g, 3,95 mmols) ser adicionado e a reação foi aquecida ao re- fluxo durante a noite. A mistura reacional foi resfriada para ta e evaporada. O resíduo resultante foi dissolvido em hexanos, filtrado, e concentrado. O óleo amarelo resultante foi dissolvido em AcOH (15 mL). Azida de sódio (0,7 g, 10,77 mmols) foi adicionada e a reação foi aquecida a 70 0C durante 3 ho- ras. O solvente foi removido sob vácuo e o resíduo resultante foi purificado 1 por cromatografia instantânea para fornecer a mistura de 1-(4-cloro-2-iodo- fenil)-5-trifluorometil-1 H-tetrazol e N-(4-cloro-2-iodo-fenil)-2,2,2-trifluoro- acetamida. Para o intermediário de tetrazol, 1H-RMN (400 MHz, CLORO- FÓRMIO-D) δ ppm 7,35 (d, J=8,34 Hz, 1 H) 7,59 (dd, J=8,59, 2,27 Hz, 1H) 8,06 (d, J= 2,27 Hz1 1H). Esta mistura de 1-(4-cloro-2-iodo-fenil)-5- trifluorometil-1H-tetrazol (0,4 g, 1,068 mmol) e N-(4-cloro-2-iodo-fenil)-2,2,2- trifluoro-acetamida (0,2 g, 0,572 mmol) foi dissolvida em DMF (2 mL) e des- gaseificada. K2CO3 (0,4 g, 2,89 mmols), DABCO (4,55 mg, 0,041 mmol),
acetato de paládio(ll) (4,80 mg, 0,021 mmol), e acrilato de terc-butila (1 mL, 6,89 mmols) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 110°C em um tu- bo selado durante a noite. A mistura reacional foi evaporada e purificada por cromatografia instantânea para fornecer 258A como um óleo marrom. LC/MS m/z 375,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ ppm 1,46 (s, 9 H) 6,36 (d, J=15,94 Hz, 1 H) 6,81 (d, J=15,39 Hz, 1 H) 7,33 (d, J= 8,79 Hz, 1 H) 7,58 (dd, J=8,24, 2,20 Hz1 1 H) 7,83 (d, J= 2,20 Hz, 1 H).
258B. ácido (E)-3-[5-Cloro-2-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-fenil]-acrílico:
A 258A (0,35 g, 0,934 mmol) em dioxano (4 mL) foram adicionados 4N de HCI em dioxano (8 mL) e a solução foi agitada durante 2 dias. Solvente foi removido sob vácuo e 258B foi obtido como um sólido castanho. LC/MS m/z 319,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6,71 - 6,76 (d, J=15,912
Hz1 1 H) 6,79 - 6,86 (d, J=15,91 Hz,1 H) 7,83 - 7,87 (dd,J=8,34,2,27Hz, 1 H) 7,88 - 7,93 (d,J= 8,59Hz, 1 H) 8,33 (d, J= 2,27 Hz, 1 H) 12,76 (bs, 1 H).
258C. Exemplo 258 foi preparado de 258B e 110A por um procedimento similar a 62C. LC/MS m/z 653,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ ppm 3,17 - 3,24 (m, 2 H) 5,23 (t, J=7,97 Hz, 1 H) 6,71 - 6,77 (d, J= 15,39 Hz, 1 H) 6,77 - 6,84 (d, J= 15,39 Hz, 1 H) 7,13 - 7,21 (m, 3 H) 7,21 - 7,28 (m, 2 H) 7,48 (d, J=9,89 Hz, 1 H) 7,61 - 7,65 (d, J= 8,79 Hz, 1 H) 7,66 - 7,73 (m, 2 H) 7,93 (d, J= 8,79 Hz, 1 H) 8,04 (d, J= 2,20 Hz, 1 H).
Exemplo 259
(E)-N-C(S)-I -[5-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]- 2-fenil-etil}-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acrilamida, sal de ácido triflu- oroacético
259A. terc-butil éster de ácido {(S)-1-[5-Cloro-4-(4-ciano-3-flúor-fenil)-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}-carbâmico: A uma suspensão de hidreto de sódio (60% de dispersão; 0,091 g, 2,268 mmols) em DMF (4,54 mL) 1D (1,0 g, 2,268 mmols) foi adicionado em por- ções durante um período de 20 minutos. Evolução de gás foi observada e a suspensão laranja-marrom resultante foi agitada vigorosamente durante 1,5 hora. À solução laranja-clara resultante foi adicionado SEM-CI (0,421 mL, 2,382 mmols) para fornecer uma suspensão amarela. Após 30 minutos, a reação foi resfriada com água e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, se- cadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para fornecer um sólido ama- relo-claro pesando 1,26 g. Purificação por cromatografia de coluna em sílica- gel (eluição gradiente 0-25% de EtOAc/Hex) forneceu 0,929 g (72%) de 259A como um sólido branco). LCMS m/z 571,3 (M+H)+ e 573,3 (M+2+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 7,94 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1 H), 7,90 (dd, J = 10,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,1, 6,8 Hz, 1 H), 7,26-7,19 (m, 3H), 7,15- 7,12 (m, 2 H), 5,31-5,28 (m, 2 H), 5,18-5,13 (m, 1 H), 4,92 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,40-3,35 (m, 2 H), 3,28-3,21 (m, 2 H), 1,40 (s, 9H), 0,90-0,76 (m, 2 H), - 0,03 (s, 9H). 19p RMN (376 MHz, CDCl3) δ: -106,35.
259B. terc-butil éster de ácido {(S)-1-[4-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-6-il)- 5-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- carbâmico: uma modificação do procedimento descrita por Palermo (Tetra- hedron Letters, 1996, 37(17), 2885.) foi utilizada. A um frasco secado por chama contendo uma suspensão de terc-butóxido de potássio (0,913 g, 8,13 mmols) em DMF (16,27 mL) foi adicionado ácido acetoidroxâmico (0,610 g, 8,13 mmols). A suspensão resultante foi agitada vigorosamente em tempera- tura ambiente durante 40 minutos e em seguida 259A (0,929 g, 1,627 mmol) foi adicionado. A suspensão amarela resultante foi agitada vigorosamente em temperatura ambiente durante 19 horas. A reação foi vertida em gelo, diluída com água e NH4Cl saturado, e extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas e concentradas para aproximadamente 100 mL de EtOAc. Metanol (50 mL) foi adicionado e a reação foi agitada durante 3 horas e em seguida concentrada para fornecer um óleo amarelo-claro viscoso pesando 1,10 g. Purificação por cromatografia de coluna em sílica-gel (eluição gradi- ente 0-100% de EtOAc:Hex) forneceu 0,712 g (75%) de 259B como uma espuma branca. LCMS m/z 584,3 (M+H)+ e 586,3 (M+2+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 8,05 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,27-7,16 (m, 5H), 5,45-5,41 (m, 1 H), 5,29 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 5,19-5,15 (m, 1 H), 4,92 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,42 (d, 2 H, NH2), 3,45-3,37 (m, 2 H), 3,35-3,23 (m, 2 H), 1,40 (s, 9H), 0,91-0,85 (m, 1 H), 0,82-0,76 (m, 1 H),-0,03 (s, 9H).
259C. 6-[2-((S)-1 -Amino-2-fenil-etil)-5-cloro-1 H-imidazol-4-il]-1,2- benzisoxazol-3-ilamina: uma solução incolor clara de 259B (0,547 g, 0,936 mmol) e PPTS (0,259 g, 1,030 mmol) em MeOH (1,873 mL) foi aquecida pa- ra 60°C durante 8 horas. A reação foi concentrada para fornecer um sólido branco, e o sólido foi dividido entre água e EtOAc. As camadas foram sepa- radas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgâni- cas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, fil- tradas e concentradas para fornecer um resíduo incolor claro 0,525 g. LCMS m/z 454,4 (M+H)+. O resíduo foi dissolvido em 20% de TFA/CH2CI2 (40 mL)
para fornecer uma solução incolor clara. Após 30 minutos a reação foi con- centrada. Purificação por HPLC preparativa de fase reversa (Me- OH:água:0,1% de TFA) forneceu um resíduo claro pesando 0,339 g. LCMS m/z 354,4 (M+H)+ e 356,3 (M+2+H)+. 1H-RMN (500 MHz, MeOD4) δ: 7,81 (d,
J = 8,2 Hz, 1 H)r 7,62 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,32-7,25 (m, 3H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 4,59 (dd, J = 9,4, 6,3 Hz, 1 H), 3,39 (dd, J = 13,2, 9,4 Hz1 1 H), 3,34-3,32 (m, 1 H). Este resíduo foi dividido entre EtOAc e NaHC03 saturado e as camadas separadas. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre Na2S04, filtradas, e concentradas para 0,213 g
(64%) de 259C como uma espuma amarela clara. 259D. Exemplo 259 foi preparado como o sal de TFA por acoplamento de 62B com 259C de acordo com o procedimento descrito em 62C. LCMS m/z 586,5 (M+H)+ e 588,4 (M+2+H)+ e 590,4 (M+4+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DM- SO-d6) δ: 9,84 (s, 1 H), 8,82 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 2,2 Hz, 1 H),
7,86 (d, J = 8,2 Hz1 1 H), 7,74 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz1 1 H), 7,70 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,26-7,23 (m, 2 H), 7,19-7,15 (m, 3H), 6,84 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 6,78 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 5,21 (dd, J = 15,1, 8,0 Hz, 1 H), 3,22 (d, J = 13,7, 6,6 Hz, 1 H), 3,06 (dd, J = 13,2, 8,2 Hz, 1 H). Exemplo 260
N-{(S)-1-[5-(3-Amino-1,2-benzisoxazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2- fenil-etil}-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-propionamida, sal de ácido tri- fluoroacético
Exemplo 260 foi preparado como o sal de TFA por acoplamento de 63A com 259C de acordo com o procedimento descrito em 62C. LCMS m/z 588,4 (M+H)+ e 590,4 (Μ+2+Η)+ e 592,4 (Μ+4+Η)+. 1H-RMN (400 MHz1 CD3OD) δ: 9,44 (s, 1 Η), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 1 Η), 7,61 (s, 1 Η), 7,53 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1 Η), 7,50 (d, J = 2,2 Hz, 1 Η), 7,43 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 Η), 7,38 (d, J = 8,8 Hz, 1 Η), 7,25-7,15 (m, 3Η), 7,13-7,10 (m, 2 Η), 5,14 (t, J = 7,9 Hz, 1 Η), 3,20 (dd, J = 13,6, 7,9 Hz, 1 Η), 3,11 (dd, J = 13,6, 7,9 Hz, 1 Η), 2,69-2,65 (m, 2 Η), 2,46 (t, J = 7,0 Hz, 2 Η).
Os seguintes exemplos adicionais na tabela 1 foram preparados utilizando uma combinação dos métodos descritos acima e outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica de síntese orgânica que deve ser evidente para o técnico experiente.
Exemplo 261
(E)-N-{(S)-1 -[5-(3-Amino-1 -metil-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2- il]-2-fenil-etil}-3-(5-cloro-2-tetrazol-1 -il-fenil)-acrilamida
Exemplo 262
amida de ácido 6-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-2-oxo-1,2-diidro-quinolina-4- carboxílico
Exemplo 263
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-tiazol-2-il-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico
Exemplo 264
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-(2-metil-2 H-pirazol-3-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico
Exemplo 265
metil éster de ácido (4-{5-Cioro-2-[1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-ii-fenil)- acriloilamino]-2-(5-metil-2 H-pirazol-3-il)-etil]-1H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico
Exemplo 266
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{2-(4-cloro-5-metil-2 H-pirazol-3-il)-1- [(E)-3-(5-cloro-2-tetrazoi-1-il-fenil)-acriloilamino]-etil}-1 H-imidazol-4-il)- fenil]-carbâmico Exemplo 267
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-2-(6-oxo-1,6-diidro-piridin-3-il)-etil]-3H-imidazol-4- il}-fenil)-carbâmico
267A. metil éster de ácido (4-{2-[(S)-1-amino-2-(6-metóxi-piridin-3-il)-etil]-5- cloro-3H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico foi preparado de 6-metoxipiridina-3- carboxialdeído comercialmente disponível por procedimentos similares a 82A-F. A uma solução do mesmo intermediário (50 mg, 0,124 mmol) em CHCI3 (5 mL) foi adicionado TMS-I (0,017 mL, 0,124 mmol) e a reação foi aquecida a 60 0C durante 72 horas. A mistura reacional foi resfriada com metanol e evaporada. O resíduo resultante foi lavado com sulfeto de sódio e purificado por HPLC de fase reversa para fornecer 267A. LC/MS m/z 388,2 (M+H)+.
267B. Exemplo 267: O composto do título foi preparado de 267A e 62B por um procedimento similar a 62E. LC/MS m/z 620,3 (M+H)+. Exemplo 268 metil éster de ácido [ 4-(5-cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-oxo-3-piperazin-1-il-propil}-1 H-imidazol-4-il)-fenil]- carbâmico
Exemplo 268 foi preparado de Exemplo 170 por um procedimento similar a Exemplo 174 utilizando piperazina em lugar de morfolina. LC/MS m/z 639,2 (M+H)+. Exemplo 269
Ácido 6-(5-C I oro-2-{(S)-2-(4-c loro-1 -metil-1 H-pirazol-3-il)-1 -[(E)-3-(5- cloro-2-tetrazol-1 -il-fenil)-acriloilamino]-etil}-1 H-imidazol-4-il)-2-oxo-1,2- diidro-quinolina-4-carboxílico, sal de ácido trifluoroacético Exemplo 269 foi preparado por hidrólise de Exemplo 270 com NaOH em MeOH. LCMS m/z 679,1 (M+H)+. 1hRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,27-3,31 (m, 2H), 3,80 (s, 3 H), 5,37-5,41 (m, 1 H), 6,74 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,65 (dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H). Exemplo 270
metil éster de ácido 6-(5-Cloro-2-{(S)-2-(4-cloro-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-1- [(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-acriloilamino]-etil}-1 H-imidazol-4-il)-2- oxo-1,2-diidro-quinolina-4-carboxílico, sal de ácido trifiuoroacético Exemplo 270 foi preparado como o sal de TFA de acordo com a seguinte seqüência. Formação de imidazol de acordo com o procedimento descrito em 82E, substituindo 82D com 271B. Cloração do imidazol e anéis de pira- zol por um procedimento similar a 82F. Desproteção do grupo de Boc de acordo com o procedimento descrito em 1E. Acoplamento de amida de a- cordo com o procedimento descrito em 62C forneceu Exemplo 270. LC/MS m/z 693,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,28-3,34 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,01 (s, 3 H), 5,38-5,41 (m, 1 H), 6,74 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J = 15,7 Hz, 1 H), 7,15 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,65 (dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H).
Exemplo 271
Ácido 6-{2-[(S)-1 -[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1 -i l-feni l)-acri Ioi iam ino]-2-(1 - metil-1 H-pirazol-3-il)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-2-oxo-1,2-diidro-quinolina-4- carboxílico, sal de ácido trifiuoroacético
271 A. metil éster de ácido 6-acetil-2-oxo-1,2-diidro-quinolina-4- carboxílico: 271A foi preparado de acordo com o procedimento descrito em 274A, substituindo 1-(4-cloro-2-iodofenil)-1 H-tetrazol com metil éster de áci- do 6 -bromo-2-oxo-1,2-diidro-quinolina-4-carboxílico. LCMS m/z 246,2,0 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 2,68 (s, 3 H), 4,05 (s, 3 H), 7,34 (s, 1 H), 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,19 (dd, J = 1,7 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 9,08 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 12,23 (s, 1 H).
271B. metil éster de ácido 6 -(2-Bromo-acetil)-2-oxo-1,2-diidro- quinolina-4-carboxílico: A uma suspensão em refluxo de brometo de cobre (II) (0,730 g, 3,27 mmols) em acetato de etila (6,0 mL) foi adicionada uma suspensão de 27ÍA (0,444 g, 1,635 mmol) em clorofórmio (6,0 mL). Após 5 horas, a reação foi resfriada para ta e concentrada. O resíduo foi dissolvido em DMF e em seguida água foi adicionada para fornecer uma suspensão marrom. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água, e secado a ar.
O sólido foi suspenso em clorofórmio, sonicado, e filtrado para fornecer um 271B (0,43 g, 60%, 74% puro por HPLC) como um sólido marrom. LCMS m/z 324,0 (M+H)+ e 326,0 (M+2+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ: 3,95 (s, 3 H), 4,89 (s, 2 H), 7,01 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 2,2 Hz1 8,8 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 12,47 (s, 1 H). 271C. Exemplo 271 foi preparado como o sal de TFA de acordo com a se- guinte seqüência. Formação de imidazol de acordo com o procedimento descrito em 82E, substituindo 82D com 271B. Desproteção do grupo de Boc de acordo com ò procedimento descrito em 1E. Hidrólise do éster de acordo com o procedimento descrito em 62B. Acoplamento de amida de acordo com o procedimento descrito em 62C forneceu Exemplo 271. LCMS m/z 611,3 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,31-3,48 (m, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 5,40-5,44 (m, 1 H), 6,12 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 7,20 (s, 1 H), 7,49-7,51 (m, 2 H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz1 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,86 (dd, J = 2,2 Hz, 8,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 9,51 (s, 1 H).
Exemplos 272 e 273 na tabela 1 foram preparados por um procedimento similar a Exemplo 164.
Exemplo 272
Ácido 1-[2-((E)-2-{(S)-1-[4-(3-Amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1H-imidazol- 2-il]-2-fenil-etilcarbamoil}-vinil)-4-cloro-fenil]-1 H-pirazol-4-carboxílico
Exemplo 273
Ácido 1 -[2-(2-{(S)-1 -[4-(3-Am i no-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2- il]-2-fenil-etilcarbamoil}-etil)-4-cloro-fenil]-1 H-pirazol-4-carboxílico
Exemplo 274
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-but-2-enoilamino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
274A.1-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-etanona: Um frasco secado por cha- ma contendo 1-(4-cloro-2-iodofenil)-1H-tetrazol (2,15 g, 7,01 mmols), da sín- tese alternativa de 62B, e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(ll) (0,246 g, 0,351 mmol) foi purgado com argônio. Em seguida, tolueno desgaseificado (23,38 mL) e tributil(1-etoxivinil)estanho (2,61 mL, 7,72 mmols) foram adicio- nados. A suspénsão resultante foi aquecida até o refluxo para fornecer uma solução amarela-laranja clara. Após 1,5 hora, a suspensão escura foi resfri- ada para ta, filtrada através de um filtro de membrana de vidro de 0,45 mí- cron, eluindo com EtOAc, e concentrada para fornecer um líquido Iaranja- marrom-claro. Uma mistura heterogênea do mesmo líquido em uma 1:1 de THF:1,0 N de HCI (100 mL) foi agitada vigorosamente. Após 3 horas, EtOAc foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada com KF saturado e a suspensão resultante foi filtrada para remover o sólido. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmou- ra, secada sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada para fornecer um sólido preto. Purificação por cromatografia instantânea forneceu 274A (1,14 g, 73%) como um sólido não totalmente branco. LCMS m/z 223,0 (M+H)+ e 225,0 (M+2+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) δ: 8,92 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 2,46 (s, 3H).
274B.ácido (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-but-2-enóico: Uma mistura de 3:1 E-enolato:Z-enolato, separáveis por HPLC de fase reversa, foi prepa- rada reagindo 274A e 2-(dimetoxifosforil)acetato de terc-butila de acordo com o procedimento para 62A. Desproteção do E-enolato de acordo com o procedimento para 1E forneceu 274B. LCMS m/z 265,0 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) 6: 9,48 (s, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,8, 2,2 Hz, 1 H), 7,61 (d, J =8,8 Hz, 1 H), 7,60 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 5,71-5,70 (m, 1 H), 2,11 (d, J = 1,1 Hz, 3H).
274C. Exemplo 274 foi preparado como o sal de TFA por acoplamento de 274B com a base livre de 52B de acordo com o procedimento descrito para 62C. LCMS m/z 617,2 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ: 9,43 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1 H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 7,53 (bs, 4H), 7,29-7,26 (m, 2 H), 7,22-7,19 (m, 1 H), 7,15 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 5,85 (d, J = 1,1 Hz, 1 H), 5,18 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,75 (s, 3H), 3,27- 3,17 (m, 2 Η), 1,96 (d, J = 1,1 Hz, 3Η).
Exemplo 275
metil éster de ácido[4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(Z)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-but-2-enoilamino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico Exemplo 275 foi preparado pelos procedimentos descritos para 274B e 274C, utilizando o Z-enolato produzido em 274B. LCMS m/z 617,2 (M+H)+.
Exemplo 276
metil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-fenil-etil}-5-metil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
276A. terc-butil éster de ácido [(S)-1-(5-Metil-1H-imidazol-2-il)-2-fenil- etil]-carbâmico: Uma mistura de terc-butil éster de ácido ((S)-1-Benzil-2- oxo-etil)-carbâmieo (7,25 g, 29,0 mmols), aldeído pirúvico (40% em água, 15 mL, 98 mmols) e 7N de amônia (50 ml_) em 20 mL de MeOH foi permitida agitar em temperatura ambiente durante a noite. Solvente foi removido sob vácuo para deixar um produto bruto como um sólido marrom. LC/MS m/z 302,3 (M+H)+.
276B. terc-butil éster de ácido [(S)-1-(4-Bromo-5-metil-1H-imidazol-2-il)- 2-fenil-etil]-carbâmico: Ao produto bruto de 276A dissolvido em clorofórmio (250 mL) foi adicionado NBS (5,22 g, 29 mmols) a 0 °C. Após agitar durante 3 horas, a mistura reacional foi lavada com água , salmoura, e secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e solvente foi removido sob vácuo. O produto bruto foi passado através de uma almofada de sílica-gel eluindo com 3:7 de aceta- to de etila:hexanos para fornecer o produto desejado. LC/MS m/z 382,2 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3) d ppm 1,35 (s, 9 H) 2,06 (s, 3 H) 3,15 - 3,27 (m, 2 H) 4,79 (q, J=7,03 Hz, 1 H) 5,37 (d, J=7,91 Hz, 1 H) 7,09 (d, J=6,59 Hz, 2 H) 7,17 - 7,27 (m, 3 H) 10,20 (s, br, 1 H). 276C. metil éster de ácido {4-[2-((S)-1-feroButoxicarbonilamino-2-fenil- etil)-5-metil-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico: A uma solução de 276B (510 mg, 1,341 mmol) em DME (15 mL) foram adicionados ácido 4- (metoxicarbonilamino)-fenilborônico (392 mg, 2,012 mmols) e carbonato de sódio (355 mg, 3,35 mmols). A mistura foi desgaseificada e purgada com nitrogênio, e bis(tri-t-butilfosfina)paládio(0) (34,3 mg, 0,067 mmol) foi adicio- nado em ta. A mistura reacional foi agitada sob Nitrogênio a 85 0C durante 12 horas. A mistura foi filtrada e solvente foi removido do filtrado para deixar 276C como o produto bruto. LC/MS m/z 451,2 (M+H)+. 276D. metil éster de ácido {4-[2-((S)-1-Amino-2-fenil-etil)-5-metil-1H- imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico, bis-sal de ácido trifluoroacético: 276D foi preparado de 276C por um procedimento similar a 1E. LC/MS m/z 351,2 (M+H)+. 276E. Exemplo 276: O composto título foi preparado de 276D e 62B por um procedimento similar a 62E. LC/MS m/z 583,0 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 3,24 - 3,35 (m, 1 H, sobreposto com pico de solvente) 3,42 (dd, J=13,75, 7,70 Hz, 1 H) 3,75 (s, 3 H) 5,28 (t, J=8,25 Hz, 1 H) 6,72 (d, J=15,95 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=15,40 Hz1 1 H) 7,18 (d, J=7,15 Hz1 2 H) 7,26 (t, J=7,15 Hz, 1 H) 7,28 - 7,34 (m, 2 H) 7,36 (d, J=8,80 Hz, 2 H) 7,54 - 7,62 (m, 3 H) 7,68 (dd, J=8,25, 2,20 Hz, 1 H) 7,97 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 9,51 (s, 1 H).
Exemplo 277
metil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-[3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- propionilamino]-2-fenil-etil}-5-metil-1 H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 277 foi preparado de 276D e 63A por um procedimento similar a 62C. LC/MS m/z 585,1 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 2,36 (s, 3 H) 2,50 - 2,56 (td, J= 7,15, 2,75 Hz, 2 H) 2,67 (td, J= 7,15, 2,75 Hz, 2 H) 3,21 (dd, J=13,75, 8,80 Hz, 1 H) 3,31 (dd, J=13,75, 8,80 Hz, 1 H, sobrepostos com pico de solvente) 3,76 (s, 3 H) 5,16 (t, J= 8,25 Hz, 1 H) 7,12 (d, J=6,60 Hz, 2 H) 7,21 - 7,30 (m, 3 H) 7,36 (d, J=8,25 Hz, 2 H) 7,42 (d, J= 8,25 Hz, 1 H) 7,47 (dd, J=8,25, 2,20 Hz, 1 H) 7,52 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 7,60 (d, J= 8,25 Hz, 2 H) 9,46 (s, 1 H). Exemplo 278 metil éster de ácido [4-(2-{(S)-1-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-fenil-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de áci- do trifluoroacético metil éster de ácido{4-[2-((S)-1-Amino-2-fenil-etil)-1H-imidazol-4- il]-fenil}-carbâmico, bis-sal de ácido trifluoroacético, foi preparado por des- proteção de TFA/DCM de 52A. Exemplo 278 foi preparado do mesmo in- termediário e 62B seguindo um procedimento similar a 62C. LC/MS m/z 569 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO) δ ppm 3,20 - 3,40 (m, 2 H) 3,67 (s, 3 H) 5,24 - 5,34 (m, J= 7,03 Hz, 1 H) 6,75 - 6,91 (m, 2 H) 7,17 - 7,23 (m, 3 H) 7,24 - 7,30 (m, 2 H) 7,54 (d, J=8,35 Hz, 2 H) 7,62 - 7,66 (m, 2 H) 7,71 - 7,80 (m, 2 H) 7,94 (d, J= 2,20 Hz, 1 H) 8,98 (s, 1 H) 9,85 (s, 1 H).
Exemplo 279
metil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- propinoilamino]-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido tri- fluoroacético
Exemplo 279 foi preparado de 189A e 254B por um procedimento similar a 62C. LC/MS m/z 525 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO) δ 1,42 (d, J= 7,03 Hz, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 4,96 - 5,06 (m, 1 H), 7,50 - 7,63 (m, 5 H), 7,86 - 7,88 (m, J= 3,52 Hz, 1 H), 8,02 (d, J=1,76 Hz, 1 H), 9,39 (d, J=7,47 Hz, 1 H), 9,79 (s, 1 H) 10,01 (s, 1 H).
Exemplo 280
2-metóxi-etil éster de ácido [4-(5-Cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol- 1-il-fenil)-acriloilamino]-etil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
280A. 2-metóxi-etil éster de ácido [4-(2-Bromo-acetil)-fenil]-carbâmico:
A uma solução em agitação de 1-(4-aminofenil)etanona (1,0 g, 7,40 mmols) e piridina (0,898 mL, 11,10 mmols) em THF (20 mL), carbonocloridato de 2- metoxietila (1,128 g, 8,14 mmols) foi adicionado. A mistura reacional agitada durante a noite. A mistura reacional foi apreendida em EtOAc, lavada com água seguida por salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada, e con- centrada para deixar um sólido castanho. Este material foi dissolvido em clo- rofórmio e tratado com bromo (0,457 mL, 8,88 mmols) em ta. Após agitar durante 1 hora, a mistura reacional foi concentrada. LC/MS mostrou tanto o produto desejado quanto um subproduto bis-bromado; Este material foi con- tinuado sem outra purificação. 280Β. 2-[4-(2-metóxi-etoxicarbonilamino)-fenil]-2-oxo-etil éster de ácido (S)-2-ferobutoxicarbonilamino-propiônico: A uma solução em agitação de ácido (S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)propanóico (1,317 g, 6,96 mmols) em DMF (15 mL) em ta, carbonato de césio (1,360 g, 4,18 mmols) foi adicio- nado. Após 30 minutos, 280A (2,2 g* 3,48 mmols) dissolvido em DMF (10 mL) foi adicionado gota a gota e a mistura agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi dividida entre EtOAc e água:salmoura (1:1). O extrato orgânico foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, filtrado, e concentrado para fornecer um sólido amarelo. LG/MS m/z 351 (M-H).
280C. Exemplo 280: O composto título foi preparado por formação de imi- dazol de 280B por um procedimento similar àquele descrito para 82E, clora- ção por um procedimento similar a 1D, remoção do Grupo de Boc utilizando TFA/DCM por um procedimento similar a 1E, e subsequente acoplamento de amida com 62B por um procedimento similar a 62C. LC/MS m/z 571 (M+H)+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (d, J=7,15 Hz, 3 H), 3,27 (s, 3 H), 3,50
- 3,61 (m, 2 H), 4,18 - 4,25 (m, 2 H), 4,97 - 5,11 (m, 1 H), 6,73 - 6,84 (m, 1 H), 6,85 - 6,98 (m, 1 H), 7,48 - 7,64 (m, 4 H), 7,70 - 7,79 (m, 2 H), 7,91 (d, J= 2,20 Hz, 1 H), 8,67 (d, J= 8,25 Hz, 1 H), 9,80 - 9,93 (m, 2 H), 12,48 - 12,65 (s, 1 H).
• Exemplo 281
metil éster de ácido (4-{5-Cloro-2-[1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-(1 H-pirazol-3-il)-etil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 281 foi preparado utilizando as etapas descritas para Exemplo 131 iniciando de 1 H-pirazol-3-carbaldeído comercialmente disponível. LC/MS m/z 593,1 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,86 (1 H, s), 9,78 (1 H, s), 8,72 (1 H, d, J= 8,2 Hz), 7,92 (1 H, d, J=2,2 Hz), 7,68 - 7,77 (2 H, m), 7,54 - 7,61 (2 H, m), 7,48 - 7,54 (2 H, m), 7,46 (1 H, s), 6,77 - 6,89 (2 H, m), 5,90 (1 H, d, J= 2,2 Hz), 5,19- 5,28 (1 H, m), 3,66 (3 H, s), 3,22 (1 H, dd, J=14,3, 7,7 Hz), 3,07 (1 H1 dd, J=14,6, 7,4 Hz).
Exemplo 282 {(S)-1 -[4-(3-amino-1 H-indazol-6-il)-5-cloro-1 H-imidazol-2-il]-2-fenil-etil}- amida de ácido (E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)-but-2-enóico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 282 foi preparado por acoplamento de 274B e 11OA por um pro- cedimento similar a 62C. LC/MS m/z 599,2 (M+H)+.
Exemplo 283
metil éster de ácido [4-(6-{(S)-1-[(E)-3-(5-Cloro-2-tetrazol-1-il-fenil)- acriloilamino]-2-fenil-etil}-2-oxo-1,2-diidro-piridin-4-il)-fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético
Exemplo 283 foi preparado por acoplamento de 64B (enantiômero A) e 62B por um procedimento similar a 62C. LC/MS m/z 596,3 (M+H)+.
Exemplo 284
metil éster de ácido [4-(2-{(S)-3-terc-Butoxicarbonilamino-1-[(E)-3-(5- cloro-2-tetrazol-1 -il-fenil)-acriloilamino]-propil}-5-cloro-1 H-imidazol-4-il)- fenil]-carbâmico, sal de ácido trifluoroacético 284A. terc-butil éster de ácido {(S)-3-Benziloxicarbonilamino-3-[4-cloro- 5-(4-metoxicarbonilamino-fenil)-1 H-imidazol-2-il]-propil}-carbâmico: 284A foi preparado de 82D e ácido (S)-2-benziloxicarbonilamino-4-ferc- butoxicarbonilamino-butírico por procedimentos similares a 82E-F. LC/MS m/z 558,3 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,50 (d, J = 8,80 Hz1 2 H) 7,40 (m, 3 H) 7,15 - 7,27 (m, 4 H) 4,98 (q, J = 12,65 Hz, 2 H) 4,67 (t, J = 7,42 Hz1 1 H) 3,64 (s, 3 H) 3,20 (m, 4 H) 2,95 - 3,09 (m, 2 H) 1,95 - 1,86 (m, 2H)1,31 (s, 9 H).
284B. metil éster de ácido {4-[2-((S)-1-amino-3- terc- butoxicarbonilamino-propil)-5-cloro-1H-imidazol-4-il]-fenil}-carbâmico:
A uma solução desgaseificada de 284A (1,42 g, 2,54 mmols) foi adicionado paládio sobre carbono (0,014 g, 0,127 mmol) e a reação foi agitada em tem- peratura ambiente sob um balão de hidrogênio durante 5 minutos. A reação foi filtrada através de uma almofada de Celita e evaporada para fornecer 284B. LC/MS m/z 424,3 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, CD3OD) δ ppm 7,50 (d, J = 8,25 Hz, 2 H) 7,39 (d, J= 8,80 Hz, 2 H) 3,82 (t, J= 7,15 Hz, 1 H) 3,61 (s, 3H) 3,21 (s, 1 H) 3,20 (m, 1 H) 2,98 (dd, J= 13,20, 6,60 Hz, 2 H) 2,55 - 2,54 (s, 3 Η) 1,81 (dd, J= 13,20, 6,60 Hz, 2 Η) 1,28 (s, 9 Η). 284C. Exemplo 284 foi preparado de 284B e 62B por um procedimento si- milar a 62C. LC/MS m/z 656,3 (M+H)+. 1H-RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm
12,57 (s, 1 H) 9,86 (s, 1 H) 9,79 (s, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 7,69 - 7,77 (m, 2 H) 7,57 - 7,61 (m, 2 H) 7,51 - 7,55 (m, 2 H) 6,87 - 6,93 (m, 1 H) 6,80 - 6,86 (m, 1 H) 6,77 (t, J=5,50 Hz, 1 H) 5,00 (q, J=IJO Hz, 1 H) 3,66 (s, 3 H) 2,83 - 2,98 (m, 2 H) 1,94 - 2,02 (m, 1 H) 1,81-1,92 (m, 1 H) 1,35 (s, 9 H). Exemplo 285
Metil éster de ácido [4-(2-{(S)-3-amino-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-propil}-5-cloro-1 H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico, bis-sal de ácido trifluoroacético.
Exemplo 285 foi preparado de Exemplo 284 por tratamento com TFA em DCM para remover o grupo de proteção Boc. LC/MS m/z 556,2 (M+H)+. Exemplos 286-299 na tabela 1 foram preparados em um formato de biblio- teca de ácido carboxílico Exemplo 170 e as aminas comercialmente dispo- níveis apropriadas utilizando o procedimento seguinte. O ácido foi dissolvido em DMF seco (20 mL) e HATU e DIPEA foram adicionados. A mistura foi agitada durante 2 minutos e a solução foi em seguida adicionada em ami- nas. As reações foram agitadas durante 6 horas, naquele ponto LC-MS mos- trou que as reações foram completas. As amostras foram transferidas em placas de 96 cavidades profundas e purificadas por HPLC de fase reversa. Exemplo 287
Metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-3-oxo-propil]-1H- imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico
Exemplo 288
Metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-oxo-3-tiomorfolin-4-il-propil}-1H-imidazol-4-il)- fenil]-carbâmico
Exemplo 289
Metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-(3,3-dimetil-piperidin-1 -il)-3-oxo-propil]-1H- imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico
Exemplo 290
Metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-(1,3-diidro-isoindol-2-il)-3-oxo-propil]-1 H- imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico.
Exemplo 291
Metil éster de ácido [4-(2-{(S)-3-(4-acetil-perhidro-1,4-diazepin-1-ii)-1- [(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il-fenii)-acriloilamino]-3-oxo-propil}-5-cloro- 1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico.
Exemplo 292
Metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-oxo-3-(2-piridin-4-il-pirrolidin-1 -il)-propil]-1 H- imidazol-4-i l}-feni l)-carbâm ico.
Exemplo 293
Metil éster de ácido [4-(5-cioro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-[3-(4-metóxi-fenoxi)-azetidin-1-il]-3-oxo-propil}- 1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico.
Exemplo 294
terc-butil éster de ácido (1 S,4S)-5-{(S)-3-[5-cloro-4-(4- metoxicarbonilamino-fenil)-1H-imidazol-2-il]-3-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazoi- 1-il-fenil)-acriloilamino]-propionil}-2,5-diaza-biciclo[2,2,1]heptano-2- carboxílico.
Exemplo 295
Metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-oxo-3-(8-oxo-1,5,6,8-tetraidro-2 H,4H-1,5-metano- pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-il)-propil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico.
Exemplo 296
Metil éster de ácido [4-(5-cloro-2-{(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-[4-(2-dietilamino-etil)-perhidro-1,4-diazepin-1 -il]-3- oxo-propil}-1H-imidazol-4-il)-fenil]-carbâmico.
Exemplo 297
Metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-(1-metil-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-il)-3-oxo- propil]-1 H-imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico.
Exemplo 298
Metil éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-oxo-3-((1 S,5R)-8-oxo-1,5,6,8-tetraidro-2 H,4W-1,5- metano-pirido[1,2-a][1,5]diazocin-3-il)-propil]-3H-imidazol-4-il}-fenil)- carbâmico.
Exemplo 299
Metii éster de ácido (4-{5-cloro-2-[(S)-1-[(E)-3-(5-cloro-2-tetrazol-1-il- fenil)-acriloilamino]-3-(1,4-diaza-biciclo[3,2,2]non-4-il)-3-oxo-propil]-1H- imidazol-4-il}-fenil)-carbâmico.
Tabela 1 abaixo sumaria exemplos representativos dos compostos na pre- sente invenção sintetizada como descrito acima.
Tabela 1
<table>table see original document page 295</column></row><table> <table>table see original document page 296</column></row><table> <table>table see original document page 297</column></row><table> <table>table see original document page 298</column></row><table> <table>table see original document page 299</column></row><table> <table>table see original document page 300</column></row><table> <table>table see original document page 301</column></row><table> <table>table see original document page 302</column></row><table> <table>table see original document page 303</column></row><table> <table>table see original document page 304</column></row><table> <table>table see original document page 305</column></row><table> <table>table see original document page 306</column></row><table> <table>table see original document page 307</column></row><table> <table>table see original document page 308</column></row><table> <table>table see original document page 309</column></row><table> <table>table see original document page 310</column></row><table> <table>table see original document page 311</column></row><table> <table>table see original document page 312</column></row><table> <table>table see original document page 313</column></row><table> <table>table see original document page 314</column></row><table> <table>table see original document page 315</column></row><table> <table>table see original document page 316</column></row><table> <table>table see original document page 317</column></row><table> <table>table see original document page 318</column></row><table> <table>table see original document page 319</column></row><table> <table>table see original document page 320</column></row><table> <table>table see original document page 321</column></row><table> <table>table see original document page 322</column></row><table> <table>table see original document page 323</column></row><table> <table>table see original document page 324</column></row><table> <table>table see original document page 325</column></row><table> <table>table see original document page 326</column></row><table> <table>table see original document page 327</column></row><table> <table>table see original document page 328</column></row><table> <table>table see original document page 329</column></row><table> <table>table see original document page 330</column></row><table> <table>table see original document page 331</column></row><table> <table>table see original document page 332</column></row><table> <table>table see original document page 333</column></row><table> <table>table see original document page 334</column></row><table> <table>table see original document page 335</column></row><table> <formula>formula see original document page 336</formula> <table>table see original document page 337</column></row><table> <table>table see original document page 338</column></row><table>
Os compqstos desta invenção são inibidores de fator Xla e são úteis como anticoagulantes para o tratamento ou prevenção de distúrbios tromboembólicos em mamíferos (isto é, distúrbios associados com o fator Xla). Em geral, um distúrbio tromboembólico é uma doença circulatória cau- sada por coágulos de sangue (isto é, doenças envolvendo a formação de fibrina, ativação de plaqueta, e/ou agregação de plaqueta). O termo "distúr- bios tromboembólicos" como aqui usado inclui distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteriais, distúrbios cardiovascular venosos ou tromboem- bólicos cerebovasculares, e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do co- ração ou na circulação periférica. O termo "distúrbios tromboembólicos" co- mo aqui usado também inclui distúrbios específicos selecionados de, porém não limitados a, angina instável ou outras síndromes coronarianas agudas, fibrilação atrial, primeiro ou recorrente infarto do miocárdio, morte súbita is- quêmica, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, ateroscle- rose, doença arterial oclusiva periférica, trombose venosas, trombose de veia profunda, tromboflebite, embolismo arterial, trombose arterial coronaria- na, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo dos rins, em- bolismo pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose. Os implantes ou dispositivos médicos incluem, porém não estão limitados a: válvulas proféticas, válvulas artificiais, sondas de de- mora, stents, oxigenadores de sangue, desvios, portas de acesso vascular, dispositivos de auxílio e corações artificiais ou câmaras de coração, e enxer- tos de vaso. Os procedimentos incluem, porém não estão limitados a: desvio cardiopulmonar, intervenção coronariana percutânea, e hemodiálise.
Observou-se que a trombose inclui oclusão de vaso (por exem- plo, após um desvio) e reoclusão (por exemplo, durante ou após angioplastia coronariana transluminal percutânea). Os distúrbios tromboembólicos podem resultar de condições incluindo, porém não limitadas à aterosclerose, cirurgia ou complicações cirúrgicas, imobilização prolongada, fibrilação arterial, trombofilia congênita, câncer, diabetes, efeitos de medicações ou hormônios, e complicações de gravidez. O efeito anticoagulante de compostos da pre- sente invenção é acreditado ser devido à inibição de serina proteases envol- vidas na cascata de coagulação e/ou sistema de ativação de contato, mais especificamente, a inibição dos fatores de coagulação: fator Xla, fator Vila, fator IXa, fator Xa, calicreína de plasma ou trombina.
O termo "trombose", como aqui usado, refere-se à formação ou presença de um trombo (plural trombos); coagulação dentro de um vaso sangüíneo que pode causar isquemia ou infarto de tecidos supridos pelo va- so. O termo "embolismo", como aqui usado, refere-se a bloqueio súbito de uma artéria por um coágulo ou material estranho que foi trazido para seu sítio de alojamento pela corrente sangüínea. O termo "tromboembolismo", como aqui usado, refere-se à obstrução de um vaso sangüíneo com material trombótico transportado pela corrente sangüínea do sítio de origem para obstruir outro vessel. O termo "acidente vascular cerebral", como aqui usa- do, refere-se a acidente vascular cerebral embólico ou acidente vascular ce- rebral aterotrombótico que surgem de trombose oclusiva na carótida com- munis, carótida interna, ou artérias intracerebrais.
Os compostos desta invenção também são inibidores de calicre- ína de plasma e são úteis como agentes antiinflamatórios para o tratamento ou prevenção de doenças associadas com uma ativação do sistema de ati- vação de contato (isto é, distúrbios associados com calicreína de plasma). Em geral, um distúrbio do sistema de ativação de contato é uma doença causada pela ativação de sangue nas superfícies artificiais, incluindo válvu- las protéticas ou outros implantes, sondas de demora, stents, desvios cardi- opulmonares, hemodiálise, microorganismo (por exemplo, bactérias, vírus), ou outros procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artifi- cial que promove a ativação de contato, coágulos sangüíneos (isto é, doen- ças envolvendo a formação de fibrina, ativação de plaquetas, e/ou agrega- ção de plaquetas). A ativação de contato pode também ocorrer sobre as su- perfícies celulares, receptores celulares ou matrizes extracelulares, doenças do sistema de ativação de contato também incluem síndrome de resposta 1 inflamatória sistêmica, sepse, síndrome da insuficiência respiratória aguda, angioedemà hereditário ou outras deficiências herdadas ou adquiridas de componentes de ativação de contato ou seus inibidores (calicreína de plas- ma, fator Xlla, cininogênio de peso molecular elevado, inibidor de C1- esterase). Ela pode também incluir inflamações agudas e crônicas de articu- lações, vasos, ou outros órgãos mamíferos.
A eficácia de compostos da presente invenção como inibidores dos fatores de coagulação Xla, Vila, IXa, Xa, calicreína de plasma ou trom- bina, pode ser determinada usando uma serina protease purificada relevan- te, respectivamente, e um substrato sintético apropriado. A taxa de hidrólise do substrato cromogênico ou fluorogênico pela serina protease relevante foi avaliada tanto na ausência quanto na presença de compostos da presente invenção. A hidrólise do substrato resultou na liberação de pNA (para nitroa- nilina), que foi monitorada espectrofotometricamente avaliando-se o aumen- to em absorvência a 405 nm, ou a liberação de AMC (metilcoumarina de me- tila), que foi monitorada espectrofIuorometricamente por avaliação do au- mento em emissão a 460 nm com excitação a 380 nm. Um decréscimo na taxa de absorção ou mudança de fluorescência na presença de inibidor o de inibição de enzima. Tais métodos são conhecidos por alguém versado na técnica. Os resultados do mesmo ensaio são expressos como a constante inibidora, Ki.
As determinações de Fator Xla foram feitas em 50 mM de tam- pão HEPES em pH 7,4 contendo 145 mM de NaCI1 5 mM de KCI1 e 0,1% de PEG 8000 (polietileno glicol; JT Baker ou Fisher Scientific). Determinações foram feitas usando Fator Xla humano purificado em uma concentração final de 75-200 pM (Haematologic Technologies) e o substrato sintético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Cromogenix) em uma concentração de 0,0002- 0,00025 M. Em geral, os compostos preferidos da presente invenção, tais como os compostos particulares descritos nos exemplos acima, foram identi- ficados ser ativos e exibem Kj's de igual a ou menor do que 15 μΜ no ensaio de Fator Xla, desse modo demonstrando a utilidade dos compostos da pre- sente invenção como inibidores especialmente eficazes de coagulação Fator Xla. Compostos mais preferidos têm Kj's igual a ou menor do que 5 μΜ, pre- ferivelmente igual a ou menor do que 1 μΜ, mais preferivelmente igual a ou menor do que 0,5 μΜ.
Determinações do Fator Vlla foram feitas em 0,005 M de cloreto de cálcio, 0,15 M de cloreto de sódio, 0,05 M de tampão de HEPES conten- do 0,5% de PEG 8000 em um pH of 7,4. As determinações foram feitas u- sando Fator Vlla humano purificado (Haematologic Technologies) ou Fator Vlla humano recombinante (Novo Nordisk) em uma concentração de ensaio final de 2-5 nM, fator de tecido solúvel recombinante em uma concentração de 18-35 nM e o substrato sintético H-D-lle-Pro-Arg-pNA (S-2288; Cromoge- nix ou BMPM-2; AnaSpec) em uma concentração de 0,001 M. Em geral, compostos testados no ensaio de Fator Vlla são considerados ser ativos se eles exibirem um Kj igual a ou menor do que 15 μΜ.
Determinações de Fator IXa foram feitas em 0,005 M de cloreto de cálcio, 0,1 M de cloreto de sódio, 0,05 M de base TRIS e 0,5% PEG 8000 em um pH de 7,4. Determinações feitas utilizando o Fator IXa humano purifi- cado (Haematologic Technologies) em uma concentração de ensaio de 20- 100 nMeo substrato sintético PCIXA2100-B (CenterChem) ou Pefafluor IXa 3688 (H-D-Leu-Ph1GIy-Arg-AMC; CenterChem) em uma concentração de 0,0004-0,0005 M. Em geral, compostos testados no ensaio de Fator IXa são considerados ser ativos se eles exibirem um Kj igual a ou menor do que 15 μΜ.
As determinações de Fator Xa foram feitas em tampão de fosfa- to de sódio a 0,1 M em um pH de 7,4 contendo 0,2 M de cloreto de sódio e PEG 8000 a 0,5%. Determinações foram feittas utilizando o Fator Xa huma- no purificado (Haematologic Technologies) em uma concentração de ensaio final de 150-1000 pM e o substrato sintético S-2222 (Bz-lle-GIu (gama-OMe, 50%)-Gly-Arg-pNA; Cromogenix) em uma concentração de 0,0002-0,0003 M. Em geral, os compostos testados no ensaio de Fator Xa são considera- dos ser ativos se eles exibirem um Kj igual a ou menor do que 15 μΜ.
As determinações de calicreína de plasma foram feitas em tam- pão de fosfato de sódio a 0,1 M em um pH de 7,4 contendo cloreto de sódio a 0,2 M e 0,5% PEG 8000. As determinações foram feitas utilizando calicreí- na humana purificada (Enzyme Research Laboratories) em uma concentra- ção de ensaio final de 200 pM e o substrato sintético S-2302 (H-(D)-Pro-Fe- Arg-pNA; Cromogenix) em uma concentração de 0,00008-0,0004 Μ. O valor Km utilizado para cálculo de Ki foi de 0,00005 a 0,00007 M. Em geral, os compostos testados no ensaio de calicreína de plasma são considerados ser ativos se eles exibirem um Kj igual a ou menor do que 15 μΜ.
As determinações de trombina foram feitas em 0,1 M de tampão de fosfato de sódio em um pH de 7,4 contendo cloreto de sódio a 0,2 M e PEG 8000 a 0,5%. Determinações foram feitas utilizando alfa-trombina hu- mana purificada (Haematologic Technologies or Enzyme Research Laborato- ries) em uma concentração de ensaio final de 200-250 pM e o substrato sin- tético S-2366 (pyroGlu-Pro-Arg-pNA; Cromogenix) em uma concentração de 0,0002 Μ. Em geral, os compostos testados no ensaio de trombina são con- siderados ser ativos se eles exibirem um Kj igual a ou menor do que 15 μΜ.
Em geral, os compostos preferidos da presente invenção têm demonstrado valores Kj iguais a ou menores do que 15 μΜ em pelo menos um dos ensaios acima, desse modo confirmando a utilidade dos compostos da presente invenção como inibidores eficazes da cascata de coagulação e/ou sistema de ativação de contato, e úteis como anticoagulantes para a prevenção ou tratamento de distúrbios tromboembólicos em mamíferos e/ou como agentes antiinflamatórios para a prevenção ou tratamento de distúr- bios inflamatórios em mamíferos.
• A constante Michaelis, Km, para hidrólise de substrato por cada protease foi determinada a 25 0C utilizando o Método de Lineweaver e Burk. Valores de Kj foram determinados deixando a protease reagir com o substra- to na presença do inibidor. As reações foram deixadas prosseguir durante períodos de 20-180 minutos (dependendo da protease) e as velocidades (taxa de absorvência ou mudança de fluorescência versus o tempo) foram avaliadas. As seguintes ligações foram usadas para calculate valores Kj:
(vo-vs)/vs = 1/(Kj(1+S/Km)) para um inibidor competitivo com um sítio de ligação; ou
<formula>formula see original document page 343</formula>
Kj = IC50/(1 + S/Km) para um inibidor competitivo onde:
V0 é a velocidade do controle na ausência de inibidor;
vs é a velocidade na presença de inibidor;
I é a concentração de inibidor;
A é a atividade mínima restante (geralmente bloqueada em zero);
B é a atividade máxima restante (geralmente bloqueada em 1,0);
η é o coeficiente Hill1 uma medida do número e cooperatividade de sítios de ligação de inibidor potential;
IC50 é a concentração de inibidor que produz 50% de inibição sob as condi- ções de ensaio;
Kj é a constante de dissociação da enziman: complexo inibidor; S é a concentração de substrato; e
Km é uma constante Michaelis para o substrato.
A eficácia de compostos da presente invenção como agentes antitrombóticos pode ser determinada usando modelos de trombose in vivo relevante, incluindo Modelos de Trombose de Artéria Carótida Eletricamente Induzida In Vivo e Modelos de Trombose de Desvio Arteriovenoso de Coelho In Vivo.
Modelo de Trombose de Artéria Carótida Eietricamente Induzida In Vivo (ECAT):
O modelo de ECAT de coelho, descrito por Wong e outro, (J Pharmacol Exp Ther 2000, 295, 212-218), pode ser usado neste estudo. Co- elhos Branco New Zealand Machos são anesteziados com cetamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) e xilazina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM). Estes anes- tésicos são suplementados como necessário. Uma sonda de fluxo eletro- magnético é colocada em um segmento de uma artéria carótida isolada para monitorar o fluxo de sangue. Agentes ou veículo de teste serão fornecidos (i.v., i.p., s.c., ou oralmente) antes do início da trombose. A formação de trombo é induzida por estimulação elétrica da artéria carótida durante 3 mi- nutos a 4 mA usando um eletrodo bipolar de aço inoxidável externo. O fluxo de sangue da carótida é medido continuamente durante um período de 90 minutos para monitorar a oclusão induzida por trombo. O fluxo de sangue da carótida total durante 90 minutos é calculado por norma trapezoidal. O fluxo de carótida médio durante 90 minutos é então determinado convertendo-se o fluxo de sangue de carótida total durante 90 minutos para o percentual de fluxo de sangue de carótida de controle total, que resultaria se o fluxo de sangue de controle fosse mantido continuamente durante 90 minutos. O ED50 (dose que aumentou o fluxo de sangue da carótida médio durante 90
minutos para 50% do controle) de compostos são estimados por um progra- ma de regressão quadrada mínima não linear utilizando a equação de Emax de sigmoid Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
Modelo de Trombose de Desvio Arteriovenoso de Coelho In Vivo (AV) O modelo de desvio AV de coelho, descrito por Wong e outro, (Wong, Ρ. C. e outro, J Pharmacol Exp Ther 2000, 292, 351-357), pode ser usado neste estudo. Coelhos Brancos New Zealand Machos são anestesia- dos com cetamina (50 mg/kg + 50 mg/kg/h IM) e xilazina (10 mg/kg + 10 mg/kg/h IM). Estes anestésicos são suplementados como necessário. A arté- ria femoral, veia jugular e veia femoral são isoladas e cateterizadas. Um dis- positivo de desvio AV carregado de salina é conectado ente as cânulas fe- moral arterial e a femoral venosa. O dispositivo de desvio AV consiste em uma parte externa de sonda (comprimento = 8 cm; diâmetro interno = 7,9 mm) e uma parte interna da sonda (comprimento = 2,5 cm; diâmetro interno =4,8 mm). O desvio AV contém um fio de seda 2-0 de 8 cm de comprimento (Ethicon, Somerville, NJ). O sangue flui da artéria femoral por meio do des- vio AV na veia femoral. A exposição de fluxo de sangue para um fio de seda induz a formação de um trombo significante. Quarenta minutos depois, o desvio é desconectado e o fio de seda coberto com trombo é pesado. Os agentes ou veículos de teste serão mencionados (i.v., i.p., s.c., ou oralmen- te) antes da abertura do desvio AV. A percentagem de inibição de formação de trombo é determinada para cada grupo de tratamento. Os valores ID50
(dose que produz 50% de inibição de formação de trombo) são estimados por um programa de regressão quadrada mínima não linear utilizando a e- quação de Emax sigmóide Hill (DeltaGraph; SPSS Inc., Chicago, IL).
O efeito antiinflamatório dos mesmos compostos pode ser de- monstrado em um ensaio de extravasamento de corante Evans Blue utili- zando camundongos deficientes de inibidor de C1-esterase. Neste modelo, os camundongos são dosados com um composto da presente invenção, E- vans Blue é injetado por meio da veia do rabo, e o extravasamento do coran- te blue é determinado por recursos espectrofotométrico de extratos de teci- do.
A capacidade dos compostos da presente invenção para reduzir ou prevenir a síndrome de resposta inflamatória sistêmica, por exemplo, co- mo observado durante procedimentos cardiovasculares em-bomba, pode ser testada em sistemas de perfusão in vitro, ou por procedimentos cirúrgicos em-bomba em mamíferos maiores, incluindo cães e babuínos. "Read-outs" para avaliar o benefício dos compostos da presente invenção incluem, por exemplo, perda de plaquetas reduzida, complexos de plaqueta / célula de sangue branco reduzidos, níveis de elastase de neutrófilo reduzidos em plasma, ativação reduzida de fatores de complemento, e ativação reduzida e/ou consumo de proteínas de ativação de contato (calicreína de plasma, fator XII, fator XI, cininogênio de peso molecular elevado, inibidores de C1- esterase).
A utilidade dos compostos da presente invenção para reduzir ou prevenir a morbidez e/ou mortalidade de sepse pode ser avaliada injetando- se um hospedeiro mamífero com bactérias ou viroses ou extratos destas e compostos da presente invenção. Read-outs da eficácia incluem mudanças no LD50 e a preservação de pressão sangüínea.
Os compostos da presente invenção podem também ser úteis como inibidores de serina proteases adicionais, notavelmente trombina hu- mana, calicreína de plasma humano e plasmina humana. Por causa de sua ação inibidora, estes compostos são indicados para uso na prevenção ou tratamento de reações fisiológicas, incluindo coagulação de sangue, fibrinóli- se, regulação da pressão sangüínea e inflamação, e cicatrização de ferimen- to catalisada pela classe supracitada de enzimas. Especificamente, os com- postos têm utilidade como fármacos para o tratamento de doenças que sur- • gem de atividade de trombina elevada das serine proteases anteriormene mencionadas, tal como infarto do miocárdio, e como reagentes usados como anticoagulantes no processamento de sangue em plasma para diagnóstico e outros propósitos comerciais.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicio- nais. Estes incluem outros agentes anticoagulantes ou inibidores de coagu- lação, agentes antiplaqueta ou inibidores de plaqueta, agentes antiinflamató- rios, inibidores de trombina, ou agentes trombolíticos ou fibrinolíticos.
Os compostos são administrados a um mamífero em uma quan- tidade terapeuticamente eficaz. Por "quantidade terapeuticamente eficaz" entende-se uma quantidade de um composto da presente invenção que, quando administrado sozinho ou em combinação com um agente terapêutico adicional a um mamífero, é eficaz para tratar (isto é, prevenir, inibir ou me- lhorar) a condição de doença tromboembólica e/ou condição de doença in- flamatória ou tratar o progresso da doença em um hospedeiro.
Por "administrado em combinação" ou "terapia de combinação" é entendido que o composto da presente invenção e um ou mais agentes te- rapêuticos adicionais são administrados concomitantemente ao mamífero que está sendo tratado. Quando administrado em combinação cada compo- nente pode ser administrado ao mesmo tempo ou seqüencialmente em qualquer ordem em diferentes pontos no tempo. Desse modo, cada compo- nente pode ser administrado separadamente, porém suficientemente em momentos próximos a fim de fornecer o efeito terapêutico desejado.
Os compostos que podem ser administrados em combinação com os compostos da presente invenção incluem, porém não estão limitados a, agentes anticoagulantes, antitrombina, agentes antiplaquetas, agentes fibrinolíticos, agentes hipolipidêmicos, agentes antihipertensivos, e agentes antiisquêmicos.
Outros agentes anticoagulantes (ou agentes inibidores de coa- gulação) que podem ser usados em combinação com os compostos desta invenção incluem warfarina, heparina (ou heparina não fracionada ou qual- quer heparina de baixo peso molecular comercialmente disponível, por e- xemplo, LOVENOX®), pentassacarídeo sintético, inibidores de trombina de ação direta incluindo hirudina e argatroban, bem como outros inibidores de fator Vila, inibidores de fator IXa, inibidores de fator Xa (por exemplo, Arix- tra®, apixaban, rivaroxaban, LY-517717, DU-176b, DX-9065a, e aqueles descritos nos WO 98/57951, WO 03/026652, WO 01/047919, e WO 00/076970), inibidores de fator Xla, e inibidores de TAFI e PAI-1 ativados conhecidos na técnica.
O termo agentes antiplaquetas (ou agentes inibidores de plaque- tas), como aqui usado, denota agentes que inibem a função de plaqueta, por exemplo, inibindo a agregação, adesão ou secreção do conteúdo de grânulo de plaquetas. Tais agentes incluem, porém não estão limitados aos vários fármacos antiinflamatórios não-esteroidais conhecidos (NSAIDS) tais como acetaminofeno, aspirina, codeína, diclofenac, droxicam, fentanil, ibuprofeno, indometacina, cetorolac, mefenamato, morfina, naproxen, fenacetina, piroxi- cam, sufentanila, sulfinpirazona, sulindac, e sais farmaceuticamente açeitá- veis ou pró-fármacos dos mesmos. Dos NSAIDS, a aspirina (ácido acetilsali- cílico ou AAS), e piroxicam são os preferidos. Outros agentes inibidores de plaqueta adequados incluem antagonistas de glicoproteína llb/llla (por e- xemplo, tirofiban, eptifibatida, abciximab, e integrelina), antagonistas de re- ceptor de tromboxano-A2 (por exemplo, ifetroban), inibidores de sintetase de tromboxano-A, inibidores de fosfodiesterase-lll (PDE-III) (por exemplo, dipiri- damol, cilostazol), e inibidores de PDE-V (tal como sildenafil), antagonistas de receptor 1 ativado por protease (PAR1) (por exemplo, SCH-530348, SCH-203099, SCH-529153 e SCH-205831), e sais farmaceuticamente acei- táveis ou pró-fármacos dos mesmos.
Outros exemplos de agentes antiplaquetas adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção, com ou sem aspi- rina, antagonistas de receptor de ADP (difosfato de adenosina), preferivel- mente antagonistas dos receptores purinérgicos P2Y1 e P2Y12. com P2Y12 sendo ainda mais preferido. Os antagonistas de receptor de P2Y12 preferi- dos incluem clopidogrel, ticlopidina, prasugrel, e AZD-6140, e sais farmaceu- ticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos. Ticlopidina e clopidogrel são também compostos preferidos, visto que eles são conhecidos serem mais suaves do que a aspirina sobre o trato gastro-intestinal em uso. O clo- pidogrel é um agente ainda mais preferido.
O termo inibidores de trombina (ou agentes anti-trombina), como aqui usado, denota inibidores da trombina de serina protease. Inibindo a trombina, vários processos mediados por trombina, tais como ativação de plaqueta mediada por trombina (isto é, por exemplo, a agregação de plaque- tas, e/ou a secreção de conteúdos de grânulo de plaqueta incluindo seroto- nina) e/ou formação de fibrina são rompidos. Diversos inibidores de trombina são conhecidos por alguém versado na técnica e estes inibidores são con- templados para serem usados em combinação com os presentes compos- tos. Tais inibidores incluem, porém não estão limitados a, derivados de bo- roarginina, boropeptídeos, heparinas, hirudina, argatroban, dabigatran, AZD- 0837, e aqueles descritos nos WO 98/37075 e WO 02/044145, e sais farma- ceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos. Derivados de boroar- ginina e boropeptídeos incluem derivados de N-acetila e peptídeo de ácido borônico, tais como derivados de ácido a-aminoborônico de terminal C de lisina, ornitina, arginina, homoarginina e os correspondentes análogos de isotiourônio dos mesmos. O termo hirudina, como aqui usado, inclui deriva- dos ou análogos adequados de hirudina, referidos aqui como hirulogos, tais como disulfatohirudina.
O termo agentes trombolíticos (ou fibrinolítico) (ou trombolíticos ou fibrinolíticos), como aqui usado, denota agentes que Iisam coágulos de sangue (trombos). Tais agentes incluem ativador de plasminogênio de tecido (TPA, natural ou recombinante) e formas modificadas dos mesmos, anistre- plase, urocinase, estreptocinase, tenecteplase (TNK), Ianoteplase (nPA), inibidores de fator VII, inibidores de trombina, inibidores de fatores IXa, Xa, e Xla, PAI-I (isto é, inibidores de inativatores de ativador de plasminogênio de tecido), inibidores de TAFI ativado, inibidores de alfa-2-antiplasmina, e com- plexo de ativador de estreptocinase de plasminogênio anisoilado, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis ou pró-fármacos dos mesmos. O termo anistreplase, como aqui usado, refere-se a complexo de ativador de estrep- tocinase de plasminogênio anisoilado, como descrito, por exemplo, no Pedi- do de Patente Européia nQ 028.489, a descrição dos quais é pelo presente incorporada aqui por referência. O termo urocinase, como aqui usado, é des- tinado a denotar tanto a urocinase de cadeia dual quanto simples, a última também sendo referida aqui como pró-urocinase.
Exemplos de agentes antiarrítmico adequados para uso em combinação com os presentes compostos incluem: agentes Classe I (tal co- mo propafenona); agentes Classe Il (tal como carvadiol e propranolol); agen- tes Classe Ill (tal como sotalol, dofetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes Classe IV (tal como ditiazem e verapamil); abridores de canal de K+ tais como inibidores de l^ch» e inibidores de !«ur (P°r exemplo, compostos tais como aqueles descritos no W001/40231).
Exemplos de agentes anti-hipertensivos adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem bloqueadores alfa adrenérgicos; bloqueadores beta adrenérgicos; bloqueadores de canal de cálcio (por exemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina e mibe- fradil); diruéticos (por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furose- mida, musolimina, bumetanida, triantreneno, amilorida, espironolactona); inibidores de renina; inibidores de enzima conversora de angiotensina (ACE) (por exemplo, captopril, lisinopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril), antagonistas de receptor de angiotensina AT-1 (por exemplo, irbesartan, losartan, valsartan); antagonis- tas de receptor de ET-A (por exemplo, sitaxsentan, atrsentan e compostos descritos nas Patentes dos Estados Unidos n— 5.612.359 e 6.043.265); an- tagonistas de ET-A/AT-1 dual (por exemplo, compostos descritos no WO 00/01389); inibidores de endopeptidase neutra (NEP); inibidores de vaso- pepsidase (inibidores de ACE/NEP dual, por exemplo, omapatrilat gemopa- trilat, nitratos) e β-bloqueadores (por exemplo, propanolol, nadolo, ou carve- dilol).
• Exemplos de bloqueadores de canal de cálcio adequados (tipo-L ou tipo-T) para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem diltiazem, verapamil, nifedipina, anlodipina e mibefradil.
Exemplos de glicosídeos cardíacos adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem digitalis e ou- abain.
Exemplos de diuréticos adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem: clorotiazida, hidroclorotia- zida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, tricrinafeno de ácido etacrínico, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triantreneno, amilorida, e espironolactona. Exemplos de antagonistas de receptor mineralocorticóide ade- quados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem espironolactona e eplirinona.
Exemplos de agentes antidiabéticos para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem: biguanidas (por exemplo, metformina); inibidores de glucosidase (por exemplo, acarbose); insulinas (incluindo secretagogos de insulina ou sensibilizantes de insulina); meglitini- das (por exemplo, repaglinida); sulfoniluréias (por exemplo, glimepirida, Qli- burida e glipizida); combinações de biguanida/gliburida (por exemplo, gluco- vance), tiozolidinadionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglita- zona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gama, agonistas duais de PPAR alfa/gama, inibidores de SGLT2, inibidores de proteína de ligação de ácido graxo (aP2) tais como aqueles descritos no WO 00/59506, inibido- res de peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1), e dipeptidil peptidase IV (DPP4).
Exemplos de agentes antidepressores adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem nefazodona e sertralina.
Exemplos de agentes antiinflamatórios adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem: prednisona; dexametasona; enbrel; inibidores de proteína tirosina cinase (PTK); inibido- res de ciclooxigenase (incluindo inibidores de NSAIDs, e COX-1 e/ou COX- 2); aspirina; indometacina; ibuprofeno; piroxicam; naproxen; celecoxib; e/ou rofecoxib.
Exemplos de agentes antiosteoporose adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem alendronato e raloxifeno.
Exemplos de terapias adequados de substituição de hormônio para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem estrogênio (por exemplo, estrogênios conjugados) e estradiol.
Exemplos de agentes antiobesidade adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem orlistat, inibi- dores de aP2 (tais como aqueles descritos no WO 00/59506), e antagonistas de CB1 de receptor canabinóide (por exemplo, rimonabant, AVE-1625, SR- 147778, e CP-945598).
Exèmplos de agentes antiansiedade adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem diazepam, lorazepam, buspirona, e pamoato de hidroxizina.
Exemplos de agentes antiproliferativos adequados para uso em combinação com os compostos da presente invenção incluem ciciosporina A, paclitaxel, adriamicina; epitilonas, cisplatina, e carboplatina.
Exemplos de agentes de redução de colesterol/lipídeo adequa- dos e terapias de perfil de lipídeo para uso em combinação com os compos- tos da presente invenção incluem inibidores de HMG-CoA redutase (por e- xemplo, pravastatina, lovastatina, sinvastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, e outras estatinas), seqüestrantes (por exemplo, colestiramina e colestipol), ácido nicotônico, derivados de ácido fenofíbrico (por exemplo, genfibrozil, clofibrat, fenofibrato e benzafibrato), probucol, inibidores de ab- sorção de colesterol, e inibidores de proteína de transferência de éster de colesterol (por exemplo, CP-529414).
Exemplos de agentes antiúlcera e agentes de doença de refluxo gastroesofágico para uso em combinação com os compostos da presente • invenção incluem famotidina, ranitidina, e omeprazol.
Administração dos compostos da presente invenção (isto é, um primeiro agente terapêutico) em combinação com pelo menos um agente terapêutico adicional (isto é, um segundo agente terapêutico), preferivelmen- te fornece uma vantagem de eficácia sobre os compostos e agentes sozi- nhos, preferivelmente enquanto permitindo o uso de doses inferiores de ca- da. Uma dosagem inferior minimiza o potencial de efeitos colaterais, desse modo fornecendo uma margem aumentada de segurança. É preferido que pelo menos um dos agentes terapêuticos seja administrado em uma dose sub-terapêutica. É ainda mais preferido que todos os agentes terapêuticos sejam administrados em doses subterapêuticas. Subterapêutica destina-se a significar uma quantidade de um agente terapêutico que sozinho não fornece o efeito terapêutico desejado para a condição ou doença que está sendo tratada. Combinação sinérgica destina-se a significar que o efeito observado da combinação é maior do que a soma dos agentes individuais administra- dos sozinhos.
Os compostos da presente invenção são também úteis como compostos padrão ou de referência, por exemplo como uma qualidade pa- drão ou de controle, em testes ou ensaios que envolvem a inibição de trom- bina, Fator Vila, IXa, Xa, Xla, e/ou calicreína de plasma. Tais compostos po- dem ser fornecidos em um kit comercial, por exemplo, para uso em pesquisa farmacêutica envolvendo trombina, Fator Vila, IXa1 Xa, Xla, e/ou calicreína de plasma. Xla. Por exemplo, um composto da presente invenção pode ser usado como uma referência em um ensaio para comparar sua atividade co- nhecida a um composto com uma atividade desconhecida. Isto assegura ao experimentador que o ensaio estava sendo realizado adequadamente e for- nece uma base para comparação, especialmente se o composto teste foi um derivado do composto de referência. Quando desenvolvendo nosos ensaios ou protocolos, compostos de acordo com a presente invenção podem ser usados para testar sua eficácia-
Os compostos da presente invenção podem também ser usados em ensaios diagnósticos envolvendo trombina, Fator Vila, IXa, Xa, Xla, e/ou calicreína de plasma. Por exemplo, a presença de trombina, Fator Vila, IXa, Xa Xla, e/ou calicreína de plasma em uma amostra desconhecidas pode ser determinada pela adição do substrato cromogênico relevante, por exemplo, S2366 ao Fator Xla, para uma série de soluções contendo amostra de teste e opcionalmente um dos compostos da presente invenção. Se a produção de pNA for observada nas soluções contendo amostra de teste, porém não na presença de um composto da presente invenção, então alguém concluiria que o Fator Xla estava presente.
Compostos da presente invenção extramarhente potentes e se- letivos, aqueles tendo valores Kj menores do que ou igual a 0,001 μΜ contra a protease alvo e maior do que ou igual a 0,1 μΜ contra as outras proteases, podem também ser usados em ensaios diagnósticos envolvendo a quantifi- cação de trombina, Fator Vila, IXa, Xa1 Xla, e/ou calicreína de plasma em amostras de soro. Por exemplo, a quantidade de Fator Xla em amostras de soro pode ser determinada por titulação cuidadosa de atividade de protease na presença dó substrato cromogênico relevante, S2366, com um inibidor de Fator Xla potente e seletivo da presente invenção.
A presente invenção também abrange um artigo de fabricação. Como aqui usado, o artigo de fabricação destina-se a incluir, porém não está limitado a, kits e embalagens. O artigo de fabricação da presente invenção, compreende: (a) um primeiro recipiente; (b) composição farmacêutica Iocali- zada dentro do primeiro recipiente, em que a composição, compreende: um primeiro agente terapêutico, compreendendo: um composto da presente in- venção ou a sal farmaceuticamente aceitável form dos mesmos; e, (c) um suplemento de embalagem estabelecendo que a composição farmacêutica pode ser usada para o tratamento de um distúrbio tromboembólico e/ou in- flamatório (como previamente definido). Em outra modalidade, o suplemento de embalagem estabelece que a composição farmacêutica pode ser usada em combinação (como previamente definido) com um segundo agente tera- pêutico para tratar um distúrbio tromboembólico e/ou inflamatório. O artigo de fabricação pode também compreender: (d) um segundo recipiente, em que componentes (a) e (b) são localizados dentro do segundo recipiente e o componente (c) é localizado dentro ou fora do segundo recipiente. Localiza- do dentro dos primeiro e segundo recipientes significa que o respectivo reci- piene retem o item dentro de seus limites.
O primeiro recipiente é um receptáculo usado para reter a com- posição farmacêutica. Este recipiente pode ser para fabricação, armazena- gem, expedição, e/ou venda individual/em grande quantidade. O primeiro recipiente é destinado a tampar a garrafa, jarra, frasconete, frasco, seringa, tubo (por exemplo, para uma preparação de creme), ou qualquer outro reci- piente usado para fabricar, reter, armazenar, ou distribuir um produto farma- cêutico.
O segundo recipiente é aquele usado para reter o primeiro reci- piente e, opcionalmente, o suplemento de embalagem. Exemplos do segun- do recipiente incluem, porém não estão limitados a, caixas (por exemplo, papelão ou plástico), engradados, caixas de papelão, bolsas (por exemplo, bolsas de papel ou plástico), sacolas, e sacos. O suplemento de embalagem pode ser fisicamente preso ao exterior do recipiente por meio de fica, cola, grampo, ou outro método de fixação, ou ele pode repousar no interior do se- gundo recipiente sem qualquer recurso físico de ligação ao primeiro recipien- te. Alternativamente, o suplemento de embalagem é localizado no exterior do segundo recipiente. Quando localizado, no exterior do segundo recipiente, é preferível que o suplemento de embalagem seja fisicamente preso por meio de fita, cola, grampo ou outro método de fixação. Alternativamente, ele pode ser adjacente a ou tocar o exterior do segundo recipiente sem ser fisi- camente preso.
O suplemento de embalagem é um rótulo, etiqueta, marcador, etc. que cita informação com relação à composição farmacêutica localizada dentro do primeiro recipiente. A informação citada será geralmente determi- nada pela agência reguladora que controla a área em que o artigo de fabri- cação deve ser vendido (por exemplo, o United States Food e Drug Adminis- tration). Preferivelmente, o suplemento de embalagem especificamente cita as indicações para as quais a composição farmacêutica foi aprovada. O su- plemento de embalagem pode ser feito de qualquer material sobre o qual uma pessoa pode ler a informação contida nele ou sobre ele. Preferivelmen- te, o suplemento de embalagem é um material imprimível (por exemplo, pa- pel, plástico, papelão, lâmina de metal, papel reforçado por adesivo ou plás- tico, etc.) sobre o qual a informação desejada foi formada (por exemplo, im- pressa ou aplicada).
Dosagem e Formulação
Os compostos desta invenção podem ser administrados em tais formas de dosagem oral como comprimidos, cápsulas (cada das quais inclui formulações de liberação controlada ou liberação cronometrada), pílulas, pós, grânulos, elixíres, tinturas, suspensões, xaropes, e emulsões. Eles po- dem também ser administrados em forma intravenosa (em bolo ou infusão), intraperitoneal, subcutânea, ou intramuscular, todos usando formas de do- sagem bem conhecidas por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas. Eles podem ser administrados sozinhos, porém geralmente serão adminis- trados com um veículo farmacêutico selecionado com base na rotina de ad- ministração escolhida e prática farmacêutica padrão.
O regime de dosagem para os compostos da presente invenção variará, de fato, dependendo de fatores conhecidos, tais como as caracterís- ticas farmacodinâmicas do agente particular e seu modo e rotina de adminis- tração; as espécies, idade, sexo, saúde, condição médica, e peso do recipi- ente; a natureza e extensão dos sintomas; o tipo de tratamento concomitan- te; a freqüência de tratamento; a rotina de administração, a função renal e hepática do paciente, e o efeito desejado. Um médico ou veterinário pode determinar e prescrever a quanidade eficaz do fármaco requerido para pre- venir, controlar, ou deter o progresso dos distúrbios tromboembólicos.
A título de orientação geral, a dosagem oral diária de cada in- grediente ativo, quando usado para os efeitos indicados, variará entre cerca de 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferivelmente entre cerca de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por dia, e mais preferivelmente entre cer- ca de 0,1 a 20 mg/kg/dia. Intravenosamente, as doses mais preferidas varia- rão de cerca de 0,001 a cerca de 10 mg/kg/minuto durante uma infusão de freqüencia constane. Os compostos desta invenção podem ser administra- 1 dos em uma dose única diária, ou a dosagem total diária pode ser adminis- trada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia.
Os compostos desta invenção podem ser administrados em for- ma intranasal por meio do uso tópico de veículos intranasais adequados, ou por meio de rotinas transdérmicas, usando emplastros de pele transdérmi- cos. Quando administrada na forma de um sistema de liberação transdérmi- ca, a administração de dosagem será, de fato, contínua em vez de intermi- tente em todo o regime de dosagem.
Os compostos são tipicamente administrados em mistura com diluentes, excipientes, ou veículos farmacêuticos adequados (coletivamente referidos aqui como veículos farmacêuticos) adequadamente selecionados com respeito à forma pretendida de administração, isto é, comprimidos orais, cápsulas, elixíres, xaropes e similares, e consistente com as práticas farma- cêuticas convencionais.
Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimi- do ou cápsula, o componente de fármaco ativo pode ser combinado com um veículo farmaceuticamente aceitável, oral, não-tóxico tal como lactose, ami- do, sacarose, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, fosfato de dicál- cio, sulfato de cálcio, manitol, sorbitol e similares; para administração em forma líquida, os componentes de fármaco orais podem ser combinados com qualquer veículo inerte farmaceuticamente aceitável oral, não-tóxico, tais como etanol, glicerol, água, e similares. Além disso, quando desejado ou necessário, agentes aglutinantes adequados, lubrificantes, disintegrates, e agentes colorantes podem também ser incorporados na mistura. Aglutinan- tes adequados incluem amido, gelatina, açúcares naturais tais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais e sintéticas tais como acácia, tragacanto, ou alginato de sódio, carboximetilcelulose, polietileno glicol, ceras, e similares. Lubrificantes usados nestas formas de dosagens incluem oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoa- to de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio, e similares. Disintegrantes incluem, sem limitação, amido, metil celulose, ágar, bentonita, goma de xan- tano, e similares.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como veículos unila- melares pequenos, vesículas unilamelares grandes, e vesículas multilamela- res. Lipossomas podem ser formadas de uma variedade de fosfolipídeos, tais como colesterol, estearilamina, ou fosfatidilcolinas.
Compostos da presente invenção podem também ser acoplados com polímeros solúveis como veículos de fármaco alvejáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilme- tacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamidafenol, ou polietileneóxido- polilisina substituído com resíduos palmitoíla. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser acoplados a uma classe de polímeros biode- gradáveis úteis na obtenção de liberação controlada de um fármaco, por e- xemplo, ácido polilático, ácido poliglicólico, copolímeros de polilático e ácido poliglicólico, caprolactona de poliepsilon, ácido polihidroxibutírico, poliortoés- teres, poliacetais, polidiidropiranos, policianoacilatos, e copolímeros de bloco reticulados ou antipáticos de hidrogéis.
As formas de dosagem (composições farmacêuticas) adequadas para administração podem conter de cerca de 1 miligrama a cerca de 1000 miligramas de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Nestas composi- ções farmacêuticas o ingrediente ativo ordinariamente estará presente em uma quantidade de cerca de 0,1-95% em peso com base no peso total da composição.
As cápsulas de gelatina podem conter o ingrediente ativo e veí- culos em pó, tais como lactose, amido, derivados de celulose, estearato de magnésio, ácido esteárico, e similares. Diluentes similares podem ser usas- dos para preparar comprimidos prensados. Tanto os comprimidos quanto as cápsulas podem ser preparadas como produtos de liberação controlada para prover liberação contínua de medicação durante um período de horas. Os comprimidos prensados podem ser revestidos de açúcar ou revestidos de película para mascarar qualquer sabor desagradável e proteger o comprimi- do da atmosfera, ou revestido entérico para desintegração seletiva no trato gastrointestinal.
As formas de dosagem líquida para administração oral podem conter colorantes e saborizantes para aumentar a aceitação do paciente.
Em geral, ·água, um óleo adequado, salina, dextrose aquosa (gli- cose), e soluções de açúcar relacionadas e glicóis tais como propileno glicol ou polietileno glicóis são veículos adequados para soluções parenterais. So- luções para administração parenteral preferivelmente contêm um sal solúvel em água do ingrediente ativo, agentes estabilizantes adequados, e se ne- cessário, substâncias de tampão. Agentes antioxidantes tais como bissulfeto de sódio, sulfito de sódio, ou ácido ascórbico, ou sozinhos ou combinados, são agentes estabilizantes adequados. São também usados o ácido cítrico e seus sais e EDTA de sódio. Além disso, soluções parenterais podem conter conservantes, tais como cloreto de benzalcônio, metil- ou propil-parabeno, e clorobutanol.
Veículos farmacêuticos adequados são descritos em Reming- toris Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, um texto de refe- rência padrão neste campo.
Onde os compostos desta invenção são combinados com outros agentes anticoagulantes, por exemplo, uma dosagem diária pode ser de cer- ca de 0,1 a 100 miligramas do composto da presente invenção e cerca de 0,1 a 7,5 miligramas do segundo anticoagulante, por quilograma de peso corporal do paciente. Para uma forma de dosagem de comprimido, os com- postos desta invenção geralmente podem estar presente em uma quantida- de de cerca de 5 a 100 miligramas por unidade de dosagem, e o segundo anti-coagulante em uma quantidade de cerca de 1 a 50 miligramas por uni- dade de dosagem.
Onde os compostos da presente invenção são administrados em combinação com um agente antiplaqueta, por meio de orientação geral, tipi- camente uma dosasgem diária pode ser de cerca de 0,01 a 25 miligramas do composto da presente invenção e cerca de 50 a 150 miligramas do agen- te anti-plaquetas, preferivelmente cerca de 0,1 a 1 miligrama do composto da presente invenção e cerca de 1 a 3 miligramas de agentes antiplaquetas, por quilograma de peso corporal do paciente.
Onde os compostos da presente invenção são administrados em combinação com agente trombolítico, tipicamente uma dosagem diária pode ser de cerca de 0,1 a 1 miligrama do composto da presente invenção, por quilograma de peso corporal do paciente e, no caso dos agentes trombolíti- cos, a dosagem usual do agente trombolítico quando administrado sozinho pode ser reduzida em cerca de 50-80% quando administrado com um com- posto da presente invenção.
Onde dois ou mais dos segundos agentes terapêuticos anterio- res são administrados com o composto da presente invenção, geralmente a quantidade de cada componente em uma dosagem diária típica e forma de dosagem típica pode ser reduzida com relação à dosagem usual do agente quando administrado sozinho, em vista do efeito aditivo ou sinérgico dos a- gentes terapêuticos quando administrados em combinação.
Particularmente quando fornecido como uma unidade de dosa- gem única, existe o potencial para uma interação química entre os ingredien- tes ativos combinados. Por esta razão, quando o composto da presente in- venção e um segundo agente terapêutico são combinados em uma unidade de dosagem única eles são formulados tal que embora os ingredientes ati- vos sejam combinados em uma unidade de dosagem única, o contato físico entre os ingredientes ativos seja minimizado (isto é, reduzido). Por exemplo, um ingrediente ativo pode ser revestido por entérico. O entérico revestindo um dos ingredientes ativos, é possível não apenas minimizar o contato entre os ingredientes ativos combinados, porém também, é possível controlar a liberação de um dos mesmos componentes no trato gastrointestinal de modo que um dos mesmos componentes não seja liberado no estômago, porém de preferência seja liberado nos intestinos. Um dos ingredientes ativos pode também ser revestido com um material que afeta uma liberação controlada em todo o trato gastrointestinal e também serve para minimizar o contato físico entre os ingredientes ativos combinados. Além disso, o componente de liberação controlada pode ser adicionalmente revestido por entérico, de mo- do que a liberação do mesmo componente ocorra apenas nos intestinos.
Ainda outro método envolveria a formulação de um produto de combinação no qual o um componente é revestido com um polímero de liberação contro- lada e/ou entérica, e o outro componente seja também revestido com um polímero tal como um. grau de baixa viscosidade de hidroxipropilmetilcelulo- se (HPMC) ou outros materiais apropriados como conhecido na técnica, a fim de também separar os componentes ativos. O revestimento polímero serve para formar uma barreira adicional para interação com o outro componente.
Estas bem como outras maneiras de minimizar o contato entre os componentes de produtos de combinação da presente invenção, se ad- ministrados em uma forma de dosagem única ou administrados em formas separadas, porém ao mesmo tempo pela mesma maneira, será facilmente evidente para aqueles versados na técnica, visto que ligados à presente descrição.

Claims (16)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta Fórmula (I) <formula>formula see original document page 361</formula> ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou sol- vatos destes, em que: A é um C3-10 carbociclo substituído com O a 1 R1 e 0 a 3 R2, ou um heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(0)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 1 R1 e 0 a 3 R2; contanto que, quando A for um hete- rociclo contendo um ou mais átomos de nitrogênio, A não seja ligado a Lt por meio de qualquer um dos átomos de nitrogênio no anel A; L1 é -CH(R5)CH2-, -CH(NR7R8)CH2-, -C(R5)=CH-, -C=C-, -OCH2-, -CR5R6NH-, -CH2O-, -SCH2-, -SO2CH2-, -CH2NR10-, ou -NHNH-; contanto que quando Li for -CH2O-, então A seja diferente de uma fenila não substituída; <formula>formula see original document page 361</formula> R1 é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, CN1 -(CH2)rNR7R8, -C(=NR8)NR8R9, -C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, ou C1-6 alquila substituída com 0 a 1 R1a; R1a é F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)R0, -S(O)pNR8R9,-NR8SO2Rc1Ou-(CF2)rCF3; R2 é, independentemente em cada ocorrência, =O, F, Cl, Br, OCF3, CF3, CHF2, CN, NO2, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com O a 1 R2a, -(CH2)r-carbociclo de 3 a 7 membros opcionalmente substituído com O a 2 R2b, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O1 e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 2 R2b; alternadamente, quando grupos R1 e R2 são substituintes nos átomos adja- centes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um carbociclo ou heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e O a 4 heteroátomos selecionados de -1 N1 O1 e S(O)p e substituído com O a 2 R9; R2a é F, OCF3, CF3, ORa, SRa, CN, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8SO2Rc, ou -(CF2)rCF3; R2b é, independentemente em cada ocorrência, =O, F, Br, Cl, OCF3, CF3, -(CH2)rORa, -(CH2)rSRa, -(CH2)rCN, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rOC(O)Ra, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C(O)Rc1 -(CH2)rNR8C(O)ORc1 -(CH2)rS(O)pNR8R9, -(CH2)rNR8SO2Rc, Ch alquila ou -(CF2)rCF3; R3 é, independentemente em cada ocorrência, -(CH2)r-C3-10 car- bociclo substituído com O a 3 R3a e O a 1 R3d1 ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a -12 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos se- lecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 3 R3a e O a 1 R3d; R3a é, independentemente em cada ocorrência, =0, =NR8, F, Cl, Br,l,OCF3,CF3, -(CH2)rCN1 NO2, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rSR3b, -(CH2)rNR7R81 -NHC(O)NR8R9, -(CH2)rC(O)OR3b, -C(0)Ci-4 alquila, -SO2NHR3b1 -SO2NHCOR3c1 -SO2NHCO2R3c1 -CONHSO2R3c, -(CH2)rNR8C(O)R3b, -(CH2)rNR8C02 R3c, - (CH2)rS(O)pNR8R91 -(CH2)rNR8S(0)pR3c, -NHSO2CF3l -S(O)R3c1 -S(O)2R3c1-(CH2)rOC(O)R3b, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rOC(O)NR8R91 -NHCOCF3, -NHSO2R3c, -CONHOR3b, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalquilóxi-, C1-6 alquila substituída por R3e, C2-6 alquenila substituída por R3e1 Cv6 alquinila substituída por R3e1 C3-6 cicloalquila substituída por O a 1 R3d, -(CH2)r-C6-10 carbociclo substituído por O a 3 R3d ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: áto- mos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(0)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 3 R3d; alternadamente, quando dois grupos R3a são substituídos nos átomos adjacentes, eles são tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um C3-10 carbociclo substituído com O a 2 R3d1 ou a heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N1 O1 e S(0)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 2 R3d; R3b é, independentemente em cada ocorrência, H1 Ci-6 alquila substituída com O a 2 R3d1 C2.6 alquenila substituído com O a 2 R3d1 C2-6 al- quinila substituída com O a 2 R3d1 -(CH2)r-C3-I0 carbociclo substituído com O a -3 R3d1 ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S(0)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 3 R3d; R3c é, independentemente em cada ocorrência, C1-6 alquila subs- tituída com O a 2 R3d, C2-6 alquenila substituído com O a 2 R3d1 C2-6 alquinila substituída com O a 2 R3d1 -(CH2)r-C3 -10 carbociclo substituído com O a 3 R , ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de car- bono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(0)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3 R3d; R3d é, independentemente em cada ocorrência, H, =O, F,CI, Br, CN, NO2, -(CH2)rNR7R8, -(CH2)rORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R9, -S(O)2NR8R9, -NR7R8, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc1-S(O)pRc, -(CF2)rCF3, C1-6 alquila substituída com 0 a 2 Re, C2.6 alquenila substituída com O a 2 Re, C2-6 alquinila substituída com 0 a 2 Re, -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com O a 3 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros com- preendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(0)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 3 Rd; R3e é, independentemente em cada ocorrência, H, -(CH2)rORa, F, =0, CN, NO2, -(CH2)rNR7R81 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc1 -C(O)NR8R91 -S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2NR8R9, -NR8S(O)2Rc, -S(O)pRc, -(CF2)rCF3, -(CH2)r-C3-I0 carbociclo substituído com O a 3 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(0)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 3Rd; • R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rORa1 -(CH2)rSRa, -(CH2)rC(O)Ra1 -(CH2)rC(O)ORa, TOC(O)Ra, -(CH2)rNR7R8, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -(CH2)rNR8C (O)Rc, -(CH2)rNR8C(O)2Rb, -(CH2)rNR8C(O)NR8R9,-S(O)pNR8R9,-NR8S(O)pRc, -S(O)2Rc, ou C1-4 alquila substituída com O a 2 R4a; R4a é, independentemente em cada ocorrência, H, F, =0, C1-6 alquila, ORa, SRa, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa1 -NR7R81 -C(O)NR8R9, - NR8C(O)Rc, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)Rc, ou -S(O)2Rc; R5 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, CF3, -(CH2)rORa, =0, -(CH2)rNR7R8, -S(O)pNR8R9, -(CH2)rCO2Ra, -(CH2)rCONR8R9, ou C1-4 alquila; R6 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, ou C1-4 al- quila; R7 é, independentemente em cada ocorrência, H, Ci-6 alquila, - (CH2)n-C3-10 carbociclo, -(CH2)n-(heteroarila de 5 a 10 membros), -C(O)Rc, - CHO, -C(O)2Rc, -S(O)2Rc, -CONR8Rc, -OCONHRc, -C(0)0-(C1-4 al- quil)OC(O)-(C1-4 alquila), ou -C(O)O-(1-4 alquil)OC(O)-(C6-10 arila); onde a referida alquila, carbociclo, heteroarila, e arila são substituídos com O a 2 Rf; onde a referida heteroarila compreende: átomos de carbono e 1 a 4 heteroá- tomos selecionados de N, O, e S(0)p; R8 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila, - (CH2)n-fenila, ou -(CH2)n- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p; onde a referida alquila, fenila e heterociclo são opcionalmente substituído com O a 2 Rf; alternativamente, R7 e R8, quando ligados ao mesmo nitrogênio, combinam- se para formar um heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e O a 3 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 2 Rf; R8a é H; R9 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila, ou -(CH2)n-fenila; onde as referidas alquila e fenila são opcionalmente substituí- das com O a 2 Rf; alternativamente, R8 e R9, quando ligados ao mesmo nitrogênio, combinam- se para formar um heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e O a 2 heteroátomos adicionais selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 2 Rd; R10 é, independentemente em cada ocorrência, H ou C1-6 alquila substituída com O a 3 R10a; R10a é, independentemente em cada ocorrência, H, =O, C1-4 al- quila, ORa, SRa, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc1-S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, ou -S(O)pRc; R11 é C1-4 haloalquila, -C(O)NR8R9, -CH2C(O)NR8R9, - CH2CH2C(O)NR8R9, -C(O)Ra, -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -C(O)ORa, - CH2C(0)0Ra, -CH2CH2C(O)ORa, C1-6 alquila substituída com O a 3 R11c, C2-6 alquenila substituída com O a 3 R11a, C2-6 alquinila substituída com O a 3 R11a, -(CH2)r- C3-10 carbociclo substituído com O a 3 R11b, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos sele- cionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a -3 R11b; R11a é, independentemente em cada ocorrência H, =O, ORa, S- Ra, F, CF3, CN, NO2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila, C3.6 cicloalqui- la, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalquilóxi-, -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com O a 3 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, e substituído com O a 3 Rd; R11b é, independentemente em cada ocorrência, H, =O, =NR8, ORa, -CH2ORa, F, Cl, Br, CN, NO2, CF3, OCF3, OCHF2, -C(CH3)2ORa, - C(O)Ra, -C(O)ORa, -NR7R8, -C(O)NR8R9, -NR7C(O)Rb, -NR8C(O)2Rc, - S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2.6 alquini- la, C3-6 cicloalquila, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalquilóxi-, -(CH2)r-C3-10 carboci- clo substituído com O a 3 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, e substituído com O a 3 Rd; alternadamente, quando dois grupos R11b são substituintes nos átomos adjacentes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um heterociclo de 5 a 7 membros com- preendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com O a 2 R9; R11c é, independentemente em cada ocorrência H, =0, ORa, S- Ra, F, CF3, CN1 NO2, -NR7R8, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8CHO, - S(O)pNR8R91 -NR8S(O)pRc, -S(O)pRc, Ci-4 alquila, C3-6 cicloalquila, C1-4 halo- alquila, C1.4 haloalquilóxi-, -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com O a 3 Rd, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo átomos de car- bono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, e substituído com O a 3 Rd; Ra é, independentemente em cada ocorrência, H, CF3, Ci-6 al- quila, -(CH2)r-C3-T cicloalquila, -(CH2)r-C6-10 arila, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N1 O, e S(O)p, onde os referidos grupos cicloalquila, arila ou heterociclo são opcionalmente substituído com O a 2 Rf; Rb é, independentemente em cada ocorrência, CF3, OH1 C1-4 alcóxi, C1-6 alquila, -(CH2)r-C3-I0 carbociclo substituído com O a 2 Rd1 ou - (CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com O a 3 Rd; Rc é, independentemente em cada ocorrência, CF3, C1-6 alquila substituída com O a 2 Rf1 C3-6 cicloalquila substituída com O a 2 Rf1 C6-io arila, heteroarila de 5 a 10 membros, (C6-io aril)-C1-4 alquila, ou (heteroarila de 5 a membros)C1-4 alquila, onde a referida arila é substituída com 0 a 3 Rf e e as referidas heteroarilas compreende: átomos de carbono e 1 a 4 heteroá- tomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com 0 a 3 Rf; Rd é, independentemente em cada ocorrência, H, =0, =NR8, ORa, F1 Cl, Br, I, CN, NO2l -NR7R81 -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)Ra, -NR8C(O)Rc, -C(O)NR8R91-SO2NR8R9, -NR8SO2NR8R9, -NR8SO2-Cv4 alqui- la, -NR8SO2CF3, -NR8S02-fenila, -S(O)2CF3, -S(0)p-C1-4 alquila, -S(0)p-fenila, -(CF2)rCF3, C1-6 alquila substituída com O a 2 Re1 C2-6 alquenila substituído com O a 2 Re1 ou C2-6 alquinila substituída com O a 2 Re; Re é, independentemente em cada ocorrência, =O, ORa, F1 Cl1 Br, I, CN, NO2, -NR7R81 -C(O)Ra1 -C(O)ORa1 -NR8C(O)Rc1 -C(O)NR8R91 -SO2NR8R91 -NR8SO2NR8R91 -NR8S02-Ci-4 alquila, -NR8SO2CF3, -NR8SOrfeniIa1 -S(O)2CF3, -S(O)p-C!^ alquila, -S(0)p-fenila, ou -(CF2)rCF3; Rf é, independentemente em cada ocorrência, H, =O, -(CH2)rOR9, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NR9R9, -C(O)R9, -C(O)OR9, -NR9C(O)R9, -C(O)NR9R9, -SO2NR9R91 -NR9SO2NR9R9, -NR9SO2-C1-4 alqui- la, -NR9SO2CF3, -NR9S02-fenila, -S(O)2CF3, -S(O)p-C1-4 alquila, -S(O)p-fenila, -(CF2)rCF3, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, -(CH2)n-fenila, ou - (CH2)n- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p; R9 é, independentemente em cada ocorrência, H, C1-6 alquila, ou -(CH2)n-fenila; n, em cada ocorrência, é selecionado de O, 1, 2, 3, e 4; p, em cada ocorrência, é selecionado de O, 1, e 2; e r, em cada ocorrência, é selecionado de O, 1, 2, 3, e 4; contanto que: quando M é um anel de imidazol, L1 é -C(R5R6)NH- Ou -CH2O-, e R3 é fenila não-substituída, então R11 é diferente de -CH2-(3-indolila); M é um anel de imidazol, L1 é -CH=CH-, A é fenila substituída por halogênio, e R11 é -CH2-(PiridiIa), então R3a é diferente de morfolila que é opcionalmente substituída.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula (I), ou estereoisôme- ros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos destes, em • que: R3 é, independentemente em cada ocorrência, fenila substituída com O a 3 R3a e O a. 1 R3d, naftila substituída com O a 3 R3a e O a 1 R3d, -1,2,3,4-tetraidronaftila substituída com O a 3 R3a e O a 1 R3d, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 3 R3a e O a 1 R3d; R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, Me, Et, Pr, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, CN, NO2, -(CH2)rOH, -(CH2)rC(O)ORa, ORa, SRa, - C(O)Ra1-C(O)ORa, -NR7R8, -(CH2)rNH2, -NR8(CH2)rC(O)ORa, -(CH2)rC(O)NR8R9, -NR8C(O)Rc, -NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8R9, -S(O)pNR8R9, -NR8S(O)pRc, ou -S(O)2Rc; e R11 é C1-4 haloalquila, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R9, - CH2C(O)Ra, -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa, -CH2CH2C(O)ORa, C1-6 alquila substituída com O a 2 R11c, C2-6 alquenila substituída com O a 2 R11a, C2-6 alquinila substituída com O a 2 R11a, -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com O a 3 R11b, Ou-(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 3 R11b.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula (I), ou estereoisôme- ros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos destes, em que: R1 é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, I, OCF3, CF3, OCH3, CH3, Et, NH2, -C(=NH)NH2, -C(O)NH2, -CH2NH2 ou -SO2NH2; R2 é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, CF3, NO2,-(CH2)rORa, -(CH2)rSRa,-C(O)ORa,-C(O)NR8R9,-NR8C(O)Rc,-NR8C(O)ORc, -NR8C(O)NR8Rc1 -S(O)pNR8R91 -NR8SO2Rc1 -NR7R81 -S(O)Rc1 -S(O)2Rc, C1-6 alquila substituída com O a 1 R2a, ou a heterociclo de 5 a 7 membros com- preendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 2 R2b; alternadamente, quando grupos R1 e R2 são substituintes nos átomos adjacentes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um carbociclo ou heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e O a 4 heteroátomos selecio- nados de N, O, e S(O)p e substituído com O a 2 R9; R3 é, independentemente em cada ocorrência, fenila substituída com O a 2 R3a e O a 1 R3d, naftila substituída com O a 2 R3a e O a 1 R3d, - 1,2,3,4-tetraidronaftila substituída com O a 2 R3a e O a 1 R3d, ou um heteroci- cio de 5 a 12 membros substituído com O a 2 R3a e O a 1 R3d, onde o referido heterociclo é selecionado de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, pirido- na, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolina, indazol, 7-azaindol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzisoxazol, benzoxazol, quina- zolina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, ftalazina, diidroftalazina, diidroi- soquinolina, diidroquinolina, diidroquinolinona, diidroindol, diidrobenzimida- zol, diidrobenzoxazina, diidroquinazolina, diidroquinoxalina, benzotiazina, benzoxazina, tetraidrobenzazepina, diidroazabenzocicloepteno, e tetraidro- quinolina; R3a é, independentemente em cada ocorrência, =0, F, Cl, Br, Me, CN, OH, OMe, -0C(0)(t-Bu), -CH2OMe, CF3, COMe, CO2 H, C02Me, -CH2CO2 H, -(CH2)2CO2 h, -CH2CO2Me, -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, nh2, -CH2NH2, -CH2NMe2, -NHCOMe, -NHCO2Me, -NHCO2Et, -NHCH2CH2CO2 h, -NHCO2(Z-Pr), -NHCO2(Z-Bu), -NHC02(í-Bu), -NHCO2Bn, -NHCO2CH2CH2 OMe, -NHCO2CH2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CO2 Hi -NHCO2CH2CH2CO2 h, -NHC02CH2CH20H, -NHCo2CH2CH2NH2, -NHC02CH2-tetraidrofuran-2-ila, -NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe, -NHC02CH2CH2C(0)NH2, -NHC(0)NHCH2CH2-morfolino, -NHC(0)NHCH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2-pirid-3-ila, -NHC02CH2-pirid-2-ila, -NHC02CH2-(piperidin-4-ila), -NHC(0)NHCH2CH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2CH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2CH2-morfolino, -CH2NHCO2Me,-NHC(O)NHMe,-NHC(O)N(Me)2,-NHC(O)NHCH2 CH20Me, -4-[(1 -carbamoil-ciclopropanocarbonil)-amino]-, -NHSO2Me, -SO2NH2, -SO2NHMe, -S02NHCH2CH20H, -SO2NHCH2CH2OMe, -CONH2, -CONHMe, -CON(Me)2, -C(O)NHCH2CH2OMe, -CH2CONH2, -CO(N-morfolino), -NHCH2CH2(N-morfolino), -NR7R8, -NH(1 H-imidazol-2-ila), 1 H-tetrazol-5- ila, tetrazol-1-ila, pirimidin-5-ila, N-morfolino, ou -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos sele- cionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a -1 R3d; R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OH, OMe, nh2, Me, Et, CF3, -CH2OH, -C(O)2 h, CO2Me, CO2Et, -C(O)NH2, -C(O)NHMe,-C(0)N(Me)2, ou-CH2CO2 η; e R11 é C1-4 haloalquila, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(O)NR8R91 -CH2C(O)Ra1 -CH2CH2C(O)Ra, -CH2C(O)ORa1 -CH2CH2C(O)ORa1 C^6 alquila substituída com O a 2 R11c, -(CH2)r-C3-T cicloalquila substituída com O a 2 R11b, -(CH2)r-IndaniIa substituída com O a 2 R11b, -(CH2)r-indenila substituída com O a 2 R11b, -(CH2)r-fenila substituída com O a 2 R11b, -(CH2)r-naftila subs- tituída com O a 2 R11b, ou -(CH2)r- heterociclo de 5 a 10 membros compreen- dendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 2 R11b.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula (I), ou estereoisôme- ros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos destes, em que: A é substituído com 0a1 R1 e O a 3 R2 e selecionado de: C3.7 cicloalquila, fenila, naftila, 1,2,3,4-tetraidronaftila, pirrolidinila, piridila, indazo- lila, indolila, imidazolila, furanila, tienila, benzimidazolila, benzisoxazolila, benzotiazolila, benzotiofenila, 3,4-metilenodióxi-fenila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, e pirazolila; Li é -CH2CH2-, -CH(NH2)CH2-, -CH(NHC0Me)CH2-, -CH(NHC0Et)CH2-, -CH(NHC02(f-Bu))CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, -CH2NH-, -CH(CH2C02 H)NH-, -CH2O-, -NHNH-, -SCH2-, -SO2CH2- ou -OCH2-; Mé <formula>formula see original document page 371</formula> R1 é, independentemente em cada ocorrência, F, Cl, Br, CF3, NH2, -CH2NH2, -C(=NH)NH2, -C(0)NH2, -SO2NH2, SRa, ORa, ou C1* alquila substituída com O a 1 R1a; R2 é, independentemente em cada ocorrência, =0, F, Cl, Br, CF3, Me, Et, ORa, CN, NO2, NR7RS, -CH2OMe, -SRa, -CH2SMe, -C(O)ORa1-CH2NR7R8,-SO2NH2, -S02Me, -NHS02Rc, -CH2NHSO2RC, -C(O)NR8B91 -NHC(O)RC, -CH2NHC(0)RC -NHC(O)ORC -CH2NHC(0)0RC, -NHC(O)NHRC, -CH2NHC(0)NHRC, ou a heterociclo de 5 a 7 membros substituído com O a 2 R2b e selecionado de: pirrolidinila, -2-oxo-l-pirrolidinila, piperidinila, pirazolila, triazolila, e tetrazolila; alternadamente, quando grupos R1 e R2 são substituintes nos átomos adja- centes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar a heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo átomos de carbono e O a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p; R3 é, independentemente em cada ocorrência, fenila substituída com O a 2 R3a, naftila substituída com O a 2 R3a, 1,2,3,4-tetraidro-naftila subs- tituída com O a 3 R3a e 0 a 1 R3d, ou um heterociclo de 5 a 12 membros compreendendo: átomos de carbono e 1-2 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com O a 2 R3a; R3a é, independentemente em cada ocorrência, =0, F, Cl, Br, Me1 CN, OH1 OMe, -OC(O)(t-Bu), CH20Me, CF3, COMe, CO2 H, C02Me, -CH2CO2 H, - (CH2)2CO2H, -CH2CO2Me1 -CH2CO2Et, -CH2CH2CO2Et, -CH2CN, NH2, -CH2NH2, - CH2NMe2, -NHCOMe, -NHC02Me, -NHC02Et, -NHCH2CH2CO2 H. -NHC02(/-Pr), -NHCO2(/-Bu), -NHC02(í-Bu), -NHC02Bn, -NHCO2CH2CH2OMe, -NHCO2CH2CH2CH20Me, -NHCO2CH2CO2H, -NHCO2CH2CH2CO2 H. -NHCO2CH2CH20H, -NHCO2CH2CH2N, -NHC02CH2-tetraidrofuran-2-ila, -NHCO2CH2CH2CH(Me)OMe1 -NHCO2CH2CH2C(O)NH2, -NHC(O)NHCH2CH2-morfolino, -NHC(O)NHCH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2-pirid-3-ila, -NHC02CH2-pirid-2-ila, -NHC02CH2-(piperidin-4-ila), -NHC(O)NH CH2CH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2CH2-pirid-4-ila, -NHC02CH2CH2-morfolino, -CH2NHCO2Me, -NHC(O)NHMe, -NHC(O)N(Me)2, -NHC(O)NHCH2CH2OMe, -4-[(1-carbamoil-ciclopropanocarbonil)-amino]-, -NHS02Me, -SO2NH2, -S02NHMe, -SO2NHCH2CH2OH, -S02NHCH2CH20Me, -CONH2, - CONHMe, -CON(Me)2, -C(0)NHCH2CH20Me, -CH2CONH2, -CO(N-morfolino), -NHCH2CH2(N-morfolino),-NR7R8, -NH(1H-imidazol-2-ila), 1H-tetrazol-5- ila, tetrazol-1-ila, pirimidin-5-ila, ou N-morfolino, ou -(CH2),-heterociclo de 5 a 6 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos sele- cionados de N1 O, e S(O)p, onde o referido heterociclo é substituído com 0 a 1 R3d; alternativamente, dois dos grupos R3a localizados nos átomos adjacentes, eles são tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados pa- ra formar um heterociclo de 5 a 10 membros compreendendo: átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p, onde o referi- do heterociclo é substituído com 0 a 2 R3d; R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, F, Cl, Br, OMe, NH2, CF3, Me, Et, CO2 H, C02Me, ou C02Et; R8a éH; R11 é c1,4 haloalquila, -CH2C(O)NR8R9, -CH2CH2C(0) NR8R9 -CH2C(0)Ra, -CH2CH2C(0)Ra, -CH2C(0)0Ra, -CH2CH2C(O)ORa, C1-6 alquila substituída com O a 2 R11c, -CH20Bn, -CH2SBn,-(CH2),C3-7 Cicloalquila substituída com O a2 R11b, -(CH2)r-fenila substituída com O a 2 R11b, -(CH2)r-indanila substituída com 0 a 2 R11b, -(CH2)r-IndeniIa substituída com O a 2 R11b, -(CH2)r-naftila substituída com O a - 2 R11b, ou -(CH2)r-heteroarila de 5 a 10 membros substituído com O a 2 R11b e selecionados de tiazolila, oxazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, tiadiazo- lila, isoxazolila, imidazolila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, indoli- la,indazolila, isoindolila, indolinila, isoindolinila, benzimidazolila, benzotiazoli- la, benzotriazolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroquinolinila, tetraidroiso- quinolinila, e 2,2-dioxo-2,3-diidro-1H-2X6-benzo[c]tiofenila; R11b é, independentemente em cada ocorrência, H, =O, F, Cl, Br, CF3, OH, OMe, OEt, -CH2OH, -C(CH3)20H, -CH2OMe, O(Z-Pr), OCF3, O- CHF2, CN, OPh, OBn, NO2, NH2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(0)NR7r8, . NR8C(O)Rc1 -NR8C(O)2Rc, -S(O)pNR8R91 -NR8S(O)pRc1 -S(O)pRc, Cm alquila, ou -(CH2)r-C3-10 carbociclo substituído com O a 3 Rd; e alternadamenté, quando dois grupos R11b são substituintes nos átomos adja- centes, eles podem ser tomados juntamente com os átomos aos quais eles são ligados para formar um heterociclo de 5 a 7 membros compreendendo átomos de carbono e 1 a 4 heteroátomos selecionados de N, O, e S(O)p e substituído com O a 2 R9.
5. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 4, caracteriza- do pelo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula (I), ou estereoi- sômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos des- tes, em que: A é substituído com O a 2 R2 e selecionado de: <formula>formula see original document page 374</formula> R2 é, independentemente em cada ocorrência, =0, F, Cl, Br, Me, CF3, OMe, OEt, OPh, OBn, SMe, SEt, S(n-Pr), SBn, -CH2SMe, S02Me, NH2, -CH2NH2, NO2, C02H, C02Me, CONH2, -CH2NHC0Ph, -NHC02Me, -CH2NHC02Et, -CH2NHC02(/-Pr), -CH2NHC02(f-Bu), -CH2NHC02Bn, -CH2NHCO(CH2)2 CO2 H, -CONHPh, -NHCONHMe, -CH2NHC0NHEt, -CH2NHCONH (CH2)2C02Et, -CH2NHC0NHPh, -CH2NHCONH(4-CI-Ph), -CH2NHCONHBn, -NHS02Me, -CH2NHS02Me, -CH2NHS02Et, -CH2NHS02(n-Pr), -CH2NHS02(/-Pr), -CH2NHS02(n-pentila), -ChteNHSC^Ph, -CH2NHS02(4-NHC0Me-Ph), -CH2NHS02(4-CI-Bn), -CH2NHSC>2CH2CH2Ph, -CH2NHSC>2CH2CH2(2-CI- Ph), -CH2NHS02CH2CH2(3-CI-Ph),-CH2NHS02CH2CH2(4-CI-Ph), -CH2NHS02(3,4-dimetil-isoxazol-4-ila), 1 -pirrolidinila, 2-oxo-1 -pirrolidinila, -3-carbóxi-N-piperidinila, pirazol-1 -ila, 4-carbóxi-pirazol-1-ila, 1,2,3-triazoM- ila, -1,2,4-triazol-l -ila, 1,2,3-triazol-2-ila, 4-carbóxi-1,2,3-triazol-1 -ila, -4-(etoxicarbonil)-1,2,3-triazol-1-ila,tetrazol-1-ila, tetrazol-5-ila, 5-Me-tetrazol- -1-ila, 5-CF3-tetrazol-1-ila, ou-OCH2(2-tetraidrofuranila); R3 é, independentemente em cada ocorrência, fenila substituída com 0 a 2 R3a naftila substituída com 0 a 2 R^a, 1,2,3,4-tetraidro-naftila substituída com O a 2 R^a1 ou um heterociclo de 5 a 12 membros substituído com 0 a 2 R^a e selecionado de: tiofeno, furano, tiazol, tetrazol, piridina, piri- dinona, pirimidina, pirrol, pirazol, indol, 2-oxindol, isoindolin-1-ona, indazol, 1 H-indazole-3-ona, 7-azaindol, benzofurano, benzotiofeno, benzimidazol, benzisoxazol, benzoxazol, quinazolina, quinolina, isoquinolina, 3H- quinazolin-4-ona, ftalazina, 2 H-ftalazin-1-ona, 2H-3,4-diidroftalazin-1-ona, 1 H-quinolin-4-ona, 1H-quinolin-2-ona, 2H-3,4-diidroisoquinolin-1-ona, 3,4- diidro-1H-quinolin-2-ona, 1,3-diidroindol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona, 1,3- diidrobenzimidazol-2-ona, 1,4-diidro-3,1-benzoxazin-2-ona, 3,4-diidro-1H- quinazolin-2-ona, 1,3-diidro-quinazolina-2,4-diona, 1,4-diidro-quinoxalina-2,3- diona, 4H-benzo[1,4]tiazina-3-ona, 2 H-benzo[1,4]tiazin-3(4H)-ona, 4H-\,A- benzoxazin-3-ona, -1,3,4,5-tetraidro-1-benzazepin-2-ona, 1,3,4,5-tetraidro-1,3- benzodiazepin-2-ona, 8,9-diidro-5H-7-oxa-5-aza-benzocicloepten-6-ona, benzimidazol-2-ona, 1,3-diidrobenzimidazol-2-ona, 3H-benzoxazol-2-ona, 3H-quinazolin-4-ona, e 1,2,3,4-tetraidroquinolina; e R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, Me, F, Br, Cl, CF3, C02 H. C02Me, ou CC>2Et.
6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula (I), ou estereoisôme- ros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos destes, em que: A é fenila, 2-fluorofenila, 3-fluorofenila, 2-clorofenila, 3- clorofenila, 2-bromofenila, 3-bromofenila, 3-metilfenila, 2-metoxifenila, 3- metoxifenila, 3-aminometilfenila, 4-aminometilfenila, 2-carbóxi-5-clorofenila, 2-metoxicarbonil-5-clorofenila, 2-(N-(metoxicarbonil)-amino)-5-clorofenila, 2-(N-(etoxicarbonil)-aminometil)- 5-clorofenila, 2-(N-(isopropoxicarbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(íerc-butoxicarbo- nil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(fenilcarbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2- (N-(benzoxicarbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-((N-(3-propanóico a- cid)carbonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(3-metilureído)-5-clorofenila, 2-(3-etilureidometil)-5-clorofenila, 2-[3-(2-etoxicarbonil-etil)-ureidometil]-5-clorofenila, 2-(3-fenilureído)metil)-5- clorofenila, 2-(3-(4-clorofenil)ureído)metil)-5-clorofenila, 2-(3-benzilureído)metil)-5-cloro- fenila, 2-(N-(metilsulfonil)-amino)-5-clorofenila, 2-(N-(metilsulfonil)-aminometil)-5- clorofenila, 2-(N-(etilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(n-propilsulfonil)-aminome- til)-5-clorofenila, 2-(N-(isopropilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(n-peritilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(fenilsulfonil)-amino- metil)-5-clorofenila, 2-((N-(4-metilcarbonilaminofenil)sulfonil)-aminometil)-5- clorofenila, 2-(N-(4-clorobenzilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(fenetilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(2-clorofenetilsulfonil)- aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(3-clorofenetilsulfonil)-aminometil)-5-clorofe- nila, 2-(N-(4-clorofenetilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(3,4-dimetil-isoxazol-4-il)-aminometil)-5-clorofenila, 2-(N-(3,4-dimetil-isoxazol-4-ilsulfonil)-aminometil)-5-clorofenila, 3-carbamoil-fenila, 2,4-difluorofenila, 2,5-difluorofenila, 2,5-diclorofenila, 3,5- diclorofenila, 5-cloro-2-fluorofenila, 3-cloro-2-fluorofenila, 3-cloro-4- metilfenila, 2-metil-5-clorofenila, 2-metóxi-5-clorofenila, 2-etóxi-5-clorofenila, -2-benzilóxi-5-clorofenila, 2-metiltio-5-clorofenila, 2-etiltio-5-clorofenila, 2- propiltio-5-clorofenila, 2-benziltio-5-clorofenila, 2-metiltiometil-5-clorofenila, 2- (2-oxo-1-pirrolidinil)-5-clorofenila, 3-trifluorometil-2-fluorofenila, -2-trifluorometil-5-clorofenila, 5-bromo-2-fluorofenila, 2-amino-5-clorofenila, 2- aminometil-5-clorofenila, 2-metilsulfonil-5-clorofenila, 2-metilsulfonamida-5- clorofenila, 2-fenilcarbamoil-5-clorofenila, 2-(3-carbóxi-N-piperidinil)-5- clorofenila, 2,6-difluoro-3-metilfenila, -2-cloro-6-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-6-cloro-3-metilfenila, 2,6-difluoro-3- clorofenila, 2,3-dicloro-6-aminofenila, 2,3-dicloro-6-nitrofenila, 2-fenoxifenila, -2-fenóxi-5-clorofenila, 2-(N-pirrolidinil)-5-clorofenila, 2-(pirazol-1 -il)-5- clorofenila, 2-(4-carbóxi-pirazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(1,2,3-triazol-1-il)-5- metilfenila, 2-(1,2,3-triazol-1-il)-5-clorofenila, -2-(1,2,3-triazol-2-il)-5-clorofenila, 2-(1,2,4-triazol-1 -il)-5-clorofenila, -2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1 -il]-5-metilfenila, 2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1 -il]- -5-clorofenila, -2-[(4-etoxicarbonil)-1,2,3-triazol-1 -il]-5-clorofenila, 2-(tetrazo!-1 -il)-5- metilfenila, 2-(tetrazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(tetrazol-5-il)-5-clorofenila, 2-(5- metil-tetrazol-1-il)-5-clorofenila, -2-(tetrazol-1 -il)-3-flúor-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1 -il)-3-flúor-5-metilfenila, -2-(5-metiltetrazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(5-trifluorometil-tetrazol-1-il)-5- clorofenila, -2-(2-tetraidrofuranil-metóxi)-5-clorofenila, 3,4-metilenodióxi-fenila, ciclopentil, -2-oxo-l -pirrolidinila, 2-furanila, 2-tienila, 3-tienila, 5-cloro-2-tienila, 5-cloro-3- tienila, 2,5-dicloro-3-tienila, 1-imidazolila, 2-imidazolila, 4-imidazolila, 3-cloro- -5-isoxazolila, 4-piridila, 3-flúor-2-piridila, 2(1 /-/)-oxo-5-cloropiridin-1-ila, 1- indolila, 3-indolila, 2-benzimidazolilã, 6-clorobenzimidazol-4-ila, 2-metil-6- clorobenzotiazol-4-ila ou 2,6-diclorobenzotiazol-4-ila; L1 é -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, -CH2NH-, -CH2O-, -NHNH-, -SCH2-, -SO2CH2- ou -OCH2-; R3 é, independentemente em cada ocorrência, fenila, 3-bifenila, - 4-bifenila, - 3-aminofenila, 4-aminofenila, 3-N,N-dimetilaminofenila, 4-fenoxifenila, - 4-benziloxifenilà, 4-(t-butoximetil)-fenila, 4-metilsulfonilfenila, - 3-cianofenila, 4-cianofenila, 3-fluorofenila, 4-fluorofenila, 3-clorofenila, - 4-clorofenila, 3-bromofenila, 4-bromofenila, 3-hidroxifenila, - 4-hidroxifenila, 2-metoxÍfenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, - 3-trifluorometilfenila, 4-trifluorometilfenila, 3-carboxifenila, - 4-carboxifenila, 3-metoxicarbonilfenila, 4-metoxicarbonilfenila, - 3-carboximetilfenila, 4-carboximetilfenila, 4-metoxicarbonilmetilfenila, 3- etoxicarbonilmetilfenila, 4-etoxicarbonilmetilfenila, - 4-etoxicarboniletilfenila, 3-carbamoilfenila, 4-carbamoilfenila, - 3-aminocarbonilmetilfenila, 4-aminocarbonilmetilfenila, - 4-metilaminocarbonilfenila, 4'dimetilaminocarbonilmetilfenila, - 4-amidinofenila, 3-metilcarbonilaminofenila, 4-metilcarbonilaminofenila, - 4-metoxicarbonilaminofenila, 4-aminosulfonilfenila, - 3-metilsulfonilaminofenila, 4- metilsulfonilamino, 2,4-difluorofenila, - 3-flúor-4-cianofenila, 4-amino-3-carboxifenila, - 4-amino-3-metoxicarbonilfenila, 2,4-diclorofenila, 3-ciano-5-fluorofenila, - 3-flúor-4-carbamoilfenila, 3-carbóxi-4-cianofenila, 3-fenil-4-carbamoilfenila, 4- - 1 (2-oxo-1-piperidino)-fenila, tiazol-2-ila, thien-2-ila, 4-metoxicarbonil-tiazol-2- ila, 4-carbamoil-tiazol-2-ila, 1-benzil-pirazol-4-ila, 5-fenil-oxazol-2-ila, 5- carbamoil-thien-2-ila, 5-carbóxi-thien-2-ila, pirid-2-ila, pirid-3-ila, pirid-4-ila, 6- amino-pirid-3-ila, benzimidazol-2-ila, 6-metóxi-pirid-3-ila, 1-metil- benzimidazol-2-ila, benzoxazol-2-ila, benzotiazol-2-ila, 3-amino- benzisoxazol-6-ila, - 3-amino-benzisoxazol-5-ila, indazol-5-ila, indazol-6-ila, 3-amino-indazol-5-ila, - 3-hidróxi-indazol-5-ila, 3-amino-indazol-6-ila, 3-amino-1-metil-indazol-6-ila, - 3-amino-4-flúor-indazol-6-ila, 3-amino-5-flúor-indazol-6-ila, - 3-amino-7-flúor-indazol-6-ila, 4-imino-3,4-diidro-2 H-ftalazin-1-on-7-ila, - 3-(5-tetrazolil)-fenila, 2,3-diidro-isoindol-1-on-6-ila, quinolin-5-ila, quinolin-6- ila, quinolin-8-ila, isoquinolin-5-ila, 2 H-isoquinolin-1-on-6-ila, 2,4- diaminoquinazolin-7-ila, 4-NH2-quinazolin-7-ila, <formula>formula see original document page 379</formula> <formula>formula see original document page 380</formula> <formula>formula see original document page 381</formula> R4 é, independentemente em cada ocorrência, H, Me, F, Br, Cl, CF3, CO2 H. C02Me, ou CO2Et; e R11 é metila, cicloexilmetila, carboximetila, benzilaminocarboniletila, N-fenetilaminocarboniletila, N-benzil-N-metilaminocarboniletila, N-[(piridin-2-il)metil]aminocarboniletila, N-[(5-metilpirazin-2-il)metil]aminoetila, N-(tiazol-2-ilmetil)aminocarboniletila, N-(ciclopropilmetil)aminocarbonilmetila, benzila, fenetila, 2-fluorobenzila, -3-fluorobenzila, 4-fluorobenzila, 2-clorobenzila, 3-clorobenzila, 4- clorobenzila, -2-bromobenzila, 3-bromobenzila, 4-bromobenzila, 3-carboxibenzila, -3-carbamoilbenzila, 3-(N-metilcarbamoil)-benzila, 3-(N-etilcarbamoil)-benzila, -3-(N,N-dimetilcarbamoil)-benzila, 3-tetrazolil-benzila, 2-metilbenzila, -3-metilbenzila, 4-metilbenzila, 3-trifluorometilbenzila, 4-trifluorometilbenzila, -2-arriinobenzila, 3-aminobenzila, 2-nitrobenzila, 3-nitrobenzila, 4-nitrobenzila, -3-metoxibenzila, 4-metoxibenzila, 3-difluorometoxibenzila, 2- trifluorometoxibenzila, 3-trifluorometoxibenzila, 2-fenoxibenzila, 3- fenoxibenzila, 2-benziloxibenzila, 3-benziloxibenzila, 4-benziloxibenzila, 4- fenilcarbonilbenzila, 3-metoxicarbonilbenzila, 3-metilcarbonilamino-benzila, -2-fenilcarbonilamino-benzila, 2-benzilcarbonilamino-benzila, -3-benzilcarbonilamino-benzila, 3-(benzoil-metil-amino)-benzila, -3-(2-feniletil)carbonilamino-benzila, 2-fenilsulfonilamino-benzila, -3-fenilsulfonilamino-benzila, 3-[N-metil-N-fenilaminosulfonil]-benzila, -3-[benzenossulfonil-metil-amino]-benzila, 3-isobutilaminocarbonil-benzila, -3-t-butilcarbonilamino-benzila, 3-isopentilaminocarbamoil-benzila, -3-(2-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(3-metilfenil)carbamoil-benzila, -3-(4-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(4-fluorofenil)carbamoil-benzila, -3-(1-naftil)carbamoil-benzila, 3-benzilcarbamoil-benzila, 3-(4- clorofenil)metilcarbamoil-benzila, 3-(4-metoxifenil)metilcarbamoil-benzila, 3- (2-feniletil)carbamoil-benzila, -3-[2-(4-metoxifenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(2-clorofenil)etil]carbamoil- benzila, -3-[2-(3-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(4-clorofenil)etil]carbamoil- benzila, -3-[metil-(piridin-2-iletil)]carbamoil-benzila, 3-(3-fenilpropil)carbamoil-benzila, -3-(etil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(isopropil-metil-carbamoil)-benzila, 3- (isobutil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(metil-fenil-carbamoil)-benzila, 3-[(metil- -(3-metilfenil)'Carbamoil]-benzila, -3-[metil-(4-metilfenil)-carbamoil]-benzilâ, 3-(benzil-metil-carbamoil)-benzila, -3-[(3-clorobenzil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-[(4-clorobenzil)-metil-carbamoil]- benzila, -3-[metil-fenetil-carbamoil)]-benzila, 3-(etil-fenil-carbamoil)-benzila, -3-(piperidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(4-fenil-piperidin-1-ilcarbonil)-benzila, -3-(3,4-diidro-2H-quinolin-1 -ilcarbonil)- benzila, 3-[(2-metoxietil)-metil- carbamoil]-benzila, -3-(4-metóxi-piperidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-benzila, -3-(morfolin-4-ilsulfonil)-benzila, 3-[(N-(2-metoxietil), N-metilamino)sulfonil]- benzila, -3-(N,N-dimetilaminosulfonil)-benzila, 3-(azetidin-1-ilcarbonil)-benzila, -3-(3-metóxi-azetidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(3-hidróxi-pirrolidin-1-ilcarbonil)- benzila, -3-[(4-tetraidropiranil)metilcarbonil]-benzila, 3-[(2-hidroxietil)-metil-carbamoil]- benzila, -3-(3-hidróxi-azetidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-(4-hidroxipiperidin-1-ilcarbonil)- benzila, -3-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidin-1 -ilcarbonil]-benzila, 3-(4-metil-piperazin-1 - ilcarbonil)-benzila,3-[3-(N,N-dimetilamino)-pirrolidin-1-ilcarbonil]-benzila, 2- fenil-benzila, -3-fenil-benzila, 4-fenil-benzila, 3-fenetil-benzila, benziloximetila, benziltiometi- la,1-naftilmetila, 2-naftilmetila, tiazol-4-ilmetila, pirid-2-ilmetila, pirid-3- ilmetila, pirid-4-ilmetila, 1-benzil-imidazol-4-ilmetila, benzotiazol-2-ilmetila, 3- [(2,6-dimetilmorfolin-4-ilcarbonil)-benzila, (benziloxicarbonil)metila, (1 - metilpirazol-3-il)metila, (1-metilpirazol-4-il)metila, (1-metilpirazol-5-il)metila, (3-metilpirazol-5-íl)metila, (1-etilpirazol-4-il)metila, (1-n-propilpirazol-4-il)metila, (1-isopropílpirazol-4-il)metila, -1-etilpirazol-3-ilmetila, 3-pirazolilmetila, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil)metila, (4- cloro-1,5-dimetil-3-pirazolil)metila, (4-cloro-1,3-dimetil-5-pirazolil)metila, (4- cloro-1-metil-3-pirazolil)metila, [1-(4-metoxibenzil)-pirazol-3-il]metila, (1,5- dimetilpirazol-3-il)metila, (1,3-dimetilpirazol-5-il)metila, [1-(4-metoxibenzil)-5- metil-pirazol-3-il]metila, (3-trifluorometilpirazol-5-il)metila, [1-(4-metoxibenzil)-3-trifluorometilpirazol-5- il]metila, [(1 -metil-5-metoxicarbonil)-pirazol-3-il]metila, [(1 -metil-5-carbóxi)-pirazol-3- il]metila, [(1 -metil-5-carbamoil)-pirazol-3-il]metila, [(5-metoxicarbonil)-pirrol-2-il]metila, tiazol-2-ilmetila, tiazol-4-metila, (2-metoxipiridin-3-il)metila, (6-metoxipiridin-3- il)metila, (4-(metoxicarbonil)-oxazol-2-il)metila, morfolin-4-ilcarbonilmetila, (2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonilmetila, N-((5-metilpirazin-2-il)metil)- aminocarbonilmetila, -2-hidróxi-indan-5-ilmetila, 4-metilpiperazin-1-ilcarbonilmetila, piperazin-1- ilcarbonilmetila, 4-metilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonilmetila, pirrolidin-1 - ilcarbonilmetila, 2-metoxipirrolidin-1 -ilcarbonilmetila, aziridin-1 - ilcarbonilmetila, [3-(4-metoxifenóxi)-azetidin-1-il]ca:rbonilmetila, 2- hidroxietilaminocarbonilmetila, 2-metoxietilaminocarbonilmetila, -2-etoxietilaminocarbonilmetila, bis(2-metoxietil)aminocarbonilmetila, -4-dimetilaminopirrolidin-1 -ilcarbonilmetila, (3-fenil-pirrolidin-1 - il)carbonilmetila, (3,3-dimetil-piperidin-1 -il)carbonilmetila, [2-(4-piridila)-pirrolidin-1 - il]carbonilmetila, 4-clorofenilaminocarbonilmetila, 3-clorofenilcarbonilmetila, N-metil-N-benzilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, ciclo- propilmetilaminocarbonilmetila, ciclopentilaminocarbonilmetila, (trans-2- fenilciclopropil) aminocarbonilmetila, N,N-dimetilaminoetilaminocarbonilmetila, N-((piridin-2-il)metil)-aminocarbonilmetila, N-((piridin-3-il)metil)- aminocarbonilmetila, N-((piridin-4-il)metil)-aminocarbonilmetila, N-((piridin-2-il)etil)- aminocarbonilmetila, N-((6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)metil)-aminocarbonilmetila, (1,1 -dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)carbonilmetila, (tiomorfolin-4-il)carbonilmetila, N-(terc-butoxicarbonil)-1H-indol-3-ilmetila, 1 H-indol-3-ilmetila, 2,2-dioxo-2,3- diidro-1H-2À6-benzo[c]tiofen-5-ilmetila, 4,4,4-trifluorobutila, ciclopropilmetila, (4-hidróxi)cicloexilmetila, - 4-oxo-cicloexilmetila, 2-(t-butoxicarbonilamino)etila, 2-aminoetila, (1,3-diidro-isoindol-2-il)carbonilmetila, (4-acetil-perhidro-1,4-diazepin-1 - il)carbonilmetila, (4-(2-N,N-dietilaminoetil)-perhidro-1,4-diazepin-1 -il)carbonilmetila, (6-0X0-7,10-diaza-triciclo[7,2,1 )027]dodeca-2,4-dien-10-ilcarbonil)metila, (1,4-diaza-biciclo[3,2,2]nonano-4-carbonil)metila, (5-t-butoxicarbonil-2,5rdiaza-biciclo[2,2,1]heptano-2-carbonil)metila, (1-metil-hexaidro-pirrolo[1,2-a]pirazin-2-ilcarbonil)metila, <formula>formula see original document page 385</formula>
7. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o composto é de acordo com a Fórmula (I), ou estereoisôme- ros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos destes, em que: A é 3-clorofenila, 3-bromofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, -2,5-diclorofenila, 5-cloro-2-fluorofenila, 5-bromo-2-fluorofenila, -3-cloro-2-fluorofenila, 2-metil-5-clorofenila, 2-metóxi-5-clorofenila, -2-metiltio-5-clorofenila, 2-etiltio-5-clorofenila, 2-propiltio-5-clorofenila, 2- benziltio-5-clorofenila, 2-amino-5-clorofenila, 2-aminometil-5-clorofenila, 2,6- difluoro-3-metilfenila, -2-cloro-6-flúor-3-metilfenila, 2-flúor-6-cloro-3-metilfenila, 2,6-difluoro-3- clorofenila, 2,3-dicloro-6-nitrofenila, 5-cloro-2-tienila, 3,4-metilenodioxifenila, -2-metoxicarbonil-5-clorofenila, 6-clorobenzimidazol-4-ila, 2-(1,2,3-triazol-1-il)-5-metilfenila, 2-(1,2,3-triazol-1- il)-5-clorofenila, 2-(1,2,4-triazol-1 -il)-5-clorofenila, 2-(1,2,3-triazol-2-il)-5- clorofenila, -2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1 -il]-5-clorofenila, 2-[(4-carbóxi)-1,2,3-triazol-1 -il]- -5-metilfenila, -2-[(4-etoxicarbonil)-1,2,3-triazol-1-il]-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1-il)-5-metilfe- nila, 2-(tetrazol-1-il)-5-clorofenila, 2-(tetrazol-1-il)-3-flúor-5-clorofenila, 2- (tetrazol-1-il)-3-flúor-5-metilfenila, ou 2-(5-metiltetrazol-1-il)-5-clorofenila; L1 é -CH2CH2-, -CH=CH-, -C(Me)=CH-, -C=C-, ou -CH2NH-; <formula>formula see original document page 385</formula> <formula>formula see original document page 386</formula> <formula>formula see original document page 387</formula> <formula>formula see original document page 388</formula> R4 é H, Me ou Cl; e R11 é metila, carboximetila, ciclopropilmetila, benzila, 4-flúor-benzila, (benziloxicarbonil)metila, 3-carbóxi-benzila, 3-carbamoil- benzila, 3-(N-metilcarbamoil)-benzila, 3-(N,N-dimetilcarbamoil)-benzila, (1-metilpirazol-3-il)metila, (1-metilpirazol-4-il)metila, (1-etilpirazol-4-il)metila, (1-n-propilpirazol-4-il)metila, (1-isopropilpirazol-4-il)metila, 1-etilpirazol-3- ilmetila, 3-pirazolilmetila, 1-(4-metoxibenzil)-pirazol-3-il]metila, (1,5- dimetilpirazol-3-il)metila, (1,3-dimeti|pirazol-5-il)metila, [1-(4-metoxibenzil)-5-metil-pirazol-3-il]metila, (3-trifluorometilpirazol-5-il)metila, [1-(4-metoxibenzil)-3-trifluorometilpirazol-5- il]metila, (3-metilpirazol-5-il)metila, (1-metilpirazol-5-il)metila, (2-metoxipiridin-3- il)metila, (6-metoxipiridin-3-il)metila, (4-(metoxicarbonil)-oxazol-2-il)metila, morfolin-4-ilcarbonilmetila, N-((5-metilpirazin-2-il)metil)-aminocarbonilmetila, N-((piridin-2-il)metil)- aminocarbonilmetila, N-((piridin-3-il)metil)-aminocarbonilmetila, N-((piridin-4-il)metil)-aminocarbonilmetila, N-((piridin-2-il)etil)-aminocarbonil- metila, 4-metilpiperazin-1 -ilcarbonilmetila, 4-metilcarbonilpiperazin-1-ilcarbonilmetila, pirrolidin-1-ilcarbonilmetila, 2-metoxipirrolidin-1-ilcarbonilmetila, aziridin-1- ilcarbonilmetila, -2-hidroxietilaminocarbonilmetila, 2-metoxietilaminocarbonilmetila, bis(2-metoxietil)aminocarbonilmetila, 4-dimetilaminopirrolidin-1-iícarbonilme- tila, -4-clorofenilaminocarbonilmetila, 3-clorofenilcarbonilmetila, N-metil-N-benzilaminocarbonilmetila, ciclopropilaminocarbonilmetila, ciclo- propilmetilaminocarbonilmetila, ciclopentilaminocarbonilmetila, (frans-2-fenilciclopropil)aminocarbonilmetila, N,N-dimetilaminoetilaminocar- bonilmetila, -1-(1,1 -dioxo-1λ6-tiomofolin-4-il)carbonilmetila, N-(terc-butoxicarbonil)-1H- indol-3-ilmetila, 1H-indol-3-ilmetila, 2,2-dioxo-2,3-diidro-1 Η-2λ6- benzo[c]tiofen-5-ilmetila, (4-hidróxi)cicloexilmetila ou 4-oxo-cicloexilmetila, cicloexilmetila, fenetila, 2- fluorobenzila, 3-fluorobenzila, 2-clorobenzila, 3-(N-etilcarbamoil)-benzila, 3- metilbenzila, 4-metilbenzila, 3-metoxibenzila, 3-difluorometoxibenzila, 3- trifluorometóxi-benzila, 3-metoxicarbonilbenzila, -3-metilcarbonilamino-benzila, 3-benzilcarbonilamino-benzila, -3-(benzoil-metil-amino)-benzila, 3-(2-feniletil)carbonilamino-benzila, -2-fenilsulfonilamino-benzila, 3-fenilsulfonilamino-benzila, -3-[N-metila, N-fenilaminosulfonil]-benzila, 3-(benzenossulfonil-metil-amino)- benzila, 3-(2-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(3-metilfenil)carbamoil-benzila, 3- (4-metilfenil)carbamoil-benzila, 3-(4-fluorofenil)carbamoil-benzila, 3-(1- naftil)carbamoil-benzila, -3-benzilcarbamoil-benzila, 3-(4-clorofenil)metilcarbamoil-benzila, -3-(4-metoxifenil)metilcarbamoil-benzila, 3-(2-feniletil)carbamoil-benzila, -3-[2-(4-metoxifenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(2-clorofenil)etil]carbamoil- benzila, -3-[2-(3-clorofenil)etil]carbamoil-benzila, 3-[2-(4-clorofenil)etil]carbamoil- benzila, -3-[metil-(piridin-2-iletil)]carbamoil-benzila, 3-(3-fenilpropil)carbamoil-benzila, -3-(etil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(isopropil-metil-carbamoil)-benzila, 3- (isobutil-metil-carbamoil)-benzila, 3-(metil-fenil-carbamoil)-benzila, 3-[(metil- (3-metilfenil)-carbamoil]-benzila, -3-[metil-(4-metilfenil)-carbamoil]-benzila, 3-(benzil-metil-earbamoil)-benzila, -3-[(3-clorobenzil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-[(4-clorobenzil)-metil-carbamoil]- benzila, -3-[metil-fenetil-carbamoil)]-benzila, 3-(etil-fenil-carbamoil)-benzila, -3-(piperidin-1 -ilcarbonil)-benzila, 3-(3,4-diidro-2H-quinolin-1 -ilcarbonil)- benzila, -3-[(2-metoxietil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-(4-metóxi-piperidin-1 -ilcarbonil)- benzila, 3-(morfolin-4-ilcarbonil)-benzila, 3-(morfolin-4-ilsulfonil)-benzila, -3-[(N-(2-metoxietil), N-metilamino)sulfonil]-benzila, 3-(N,N-dimetila- minosulfonil)-benzila, 3-(azetidin-1 -ilcarbonil)-benzila, 3-(3-metóxi-azetidin-1 - ilcarbonil)-benzila, -3-(3-hidróxi-pirrolidin-1-ilcarbonil)-benzila, 3-[(4-tetraidropiranil)metilcarbonil]- benzila, -3-[(2-hidroxietil)-metil-carbamoil]-benzila, 3-(3-hidróxi-azetidin-1 -ilcarbonil)- benzila, -3-(4-hidroxipiperidin-1 -ilcarbonil)-benzila, 3-[4-(N,N-dimetilamino)-piperidin-1 - ilcarbonil]-benzila, 3-(4-metil-piperazin-1-ilcarbonil)-benzila, -3-[3-(N,N-dimetilamino)-pirrolidin-1 -ilcarbonil]-benzila, 1 -naftilmetila, -2-naftilmetila, tiazol-4-ilmetila, pirid-2-ilmetila, pirid-3-ilmetila, pirid-4-ilmetila, -1-benzil-imidazol-4-ilmetila, benzotiazol-2-ilmetila, 3-[(2,6-dimetilmorfolin-1- ilcarbonil)-benzila, (benziloxicarbonil)metila, (4-cloro-3-metil-5-pirazolil)metila, (4-cloro-1,5-dimetil-3-pirazolil)metila, (4-cloro-1,3-dimetil-5-pirazolil)metila, [(1-metil-5-metoxicarbonil)-pirazol-3-il]metila, [(1-metil-5-carbóxi)-pirazol-3- il]metila, [(1-metil-5-carbamoil)-pirazol-3-il]metila, [(5-metoxicarbonil)-pirrol-2-il]metila, tiazol-2-ilmetila, tiazol-4-metila, 2-hidróxi-indan-5-ilmetila, 2- etoxietilaminocarbonilmetila, -4,4,4-trifluorobutila, N-((6-oxo-1,6-diidropiridin-3-il)metil)-aminocarbonilmetila, (tiomorfolin-4-il)carbonilmetila, (2,6-dimetil-morfolin-4-il)carbonilmetila, pipe- razin-1-ilcarbonilmetila, (4-cloro-1 -metil-3-pirazolil)metila, <formula>formula see original document page 391</formula>
8. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pe- lo fato de que o composto é selecionado dos exemplos citados ou estereoi- sômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos des- tes.
9. Processo para preparar compostos de fórmulas (VIII), (IX) ou <formula>formula see original document page 391</formula> ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou sol- vato destes, em que A, R3, R4, e R11 são como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: contatar os compostos de acordo com a Fórmula (IV) <formula>formula see original document page 391</formula> ou sais de HCI ou TFA destes, em que R3, R4, e R11 são cada qual iguais ao definido na reivindicação 1; com ácidos carboxílicos de acordo com as fórmulas (V), (VI) ou (VII) <formula>formula see original document page 391</formula> em que A é igual ao como definido na reivindicação 1; alternadamente, contatar os compostos de acordo com a Fórmula (IV) com os correspondentes haletos de carbonila, preferivelmente cloretos de carbo- nila, ou com os correspondentes anidridos carboxílicos mistos dos ácidos carboxílicos de acordo com a Fórmula (V), (VI) ou (VII) em solventes inertes, se apropriado, na presença de um agente de ativação ou acoplamento e/ou uma base para fornecer compostos de acordo com as fórmulas gerais (VIII), (IX) ou (X), respectivamente.
10. Processo para preparar compostos de acordo com a Fórmu- la (XII): <formula>formula see original document page 392</formula> ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou sol- vato destes, em que A, R3, R4, e R11 são como definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que compreende: contatar os compostos de acordo com a Fórmula (IV) <formula>formula see original document page 392</formula> ou sais de HCI ou TFA destes, em que R3, R4, e R11 são como definido na reivindicação 1; em um solvente inerte com p-nitrocloroformiato ou carbonildimidiazol para formar uma espécie de acilamina ativada, que é também reagida, ou in situ ou após o isolamento, em um solvente inerte, se apropriado na presença de uma base, com aminas de acordo com a Fórmula ACH2NH2, em que A é como definido na reivindicação 1; alternadamente, contatar os compostos de acordo com a Fórmu- la (IV) com reagentes de isocianato de acordo com a Fórmula ACh^N=C=O, em que A é como definido na reivindicação 1, para fornecer compostos de acordo com as fórmulas gerais XII.
11. Processo para preparar compostos de Fórmula (XI): <formula>formula see original document page 393</formula> ou um estereoisômero, tautômero, sal farmaceuticamente aceitável, ou sol- vato destes, em que A, R3, R4, e R11 são como definidos na reivindicação 1; caracterizado pelo fato de que compreende: contatar os compostos de acordo com a Fórmula (IV) <formula>formula see original document page 393</formula> ou sais de HCI ou TFA destes, em que R3, R4, e R11 são como definido na reivindicação 1; com reagentes de cloroformiato de acordo com a Fórmula ACh2OC(O)Cl em que A é como definido na reivindicação 1.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou estereoisômeros, tau- tômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos destes.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis, ou solvatos destes, caracterizado pelo fato de ser para uso em terapia.
14. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 8, ou estereoisômeros, tautômeros, sais farmaceutica- mente aceitáveis, ou solvatos destes, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio trombo- embólico.
15. Uso de um composto como definido na reivindicação 14, ca- racterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é selecionado do grupo que consiste em distúrbios tromboembólicos cardiovasculares arteri- ais, distúrbios tromboembólicos cardiovasculares venosos, e distúrbios tromboembólicos nas câmaras do coração ou na circulação periférica.
16. Uso de um composto como definido na reivindicação 14, ca- racterizado pelo fato de que o distúrbio tromboembólico é selecionado de angina instável, uma síndrome coronariana aguda, fibrilação atrial, primeiro infarto do miocárdio, recurrent infarto do miocárdio, morte súbita isquêmica, ataque isquêmico transitório, acidente vascular cerebral, aterosclerose, do- ença arterial oclusiva periférica, trombose venosas, trombose de veia pro- funda, trombofIebite, embolismo arterial, trombose arterial coronariana, trombose arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo dos rins, embo- lismo pulmonar, e trombose resultante de implantes médicos, dispositivos, ou procedimentos em que o sangue é exposto a uma superfície artificial que promove a trombose.
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