CN101341124A - 可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的6元杂环 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物形式，其中变量A，B，R3和R11的定义参见本文。式(I)的化合物可用作凝固级联和/或接触激活系统的丝氨酸蛋白酶例如凝血酶，因子Xa，因子XIa，因子IXa，因子VIIa和/或血浆激肽释放酶的酶选择性抑制剂。特别地，本发明涉及作为选择性因子XIa抑制剂或fXIa和血浆激肽释放酶双重抑制剂的化合物。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物和使用其治疗血栓栓塞性病症和/或炎症性病症的方法。

Description

可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的6元杂环
相关申请的交叉引用
本申请要求2005年12月14日提交的美国临时申请60/750,416的优先权，其作为参考并入本文。
技术领域
本发明总地涉及新型的6元杂环化合物及其类似物，其可用作凝固级联和/或接触激活系统的丝氨酸蛋白酶的酶选择性抑制剂；所述酶为例如凝血酶、因子XIa、因子Xa、因子IXa、因子VIIa、和/或血浆激肽释放酶。特别地，本发明涉及作为选择性因子XIa抑制剂或fXIa和血浆激肽释放酶双重抑制剂的化合物。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物及其用法。
背景技术
因子XIa是牵涉血液凝固调控的血浆丝氨酸蛋白酶。尽管血液凝固对有机体止血的调控是必要的，其还牵涉许多病理学状况。在血栓形成中，可形成血块或血栓并局部妨碍循环，引起缺血和器官损伤。作为替代，在称作栓塞的过程中，凝块可移动并随后被截留在末端血管中，在那里凝块引起缺血和器官损伤。由病理性血栓形成引起的疾病总起来被称为血栓性或血栓栓塞性病症，并且包括急性冠状动脉综合症，不稳定型心绞痛，心肌梗死，心腔内血栓形成，缺血性卒中，深静脉血栓形成，周围闭塞性动脉病，短暂性缺血性发作，和肺栓塞。另外，血栓形成发生在与血液接触的人工表面上，包括导管和人工心脏阀。因此，抑制血液凝固的药物，或抗凝血剂，是“用于预防和治疗血栓栓塞性病症的关键药物”。(Hirsh，J.等，Blood 2005，105，453-463)。血栓栓塞性病症是工业化世界中死亡率和失去能力的最主要的病因。
血液凝固在体内通过组织因子(TF)与凝血因子(FVII)结合生成因子VIIa(FVIIa)被启动。得到的TF:FVIIa复合物激活因子IX(FIX)和因子X(FX)，它们导致因子Xa(FXa)的生成。生成的FXa催化凝血酶原转变成少量的凝血酶，在该路径被组织因子路径抑制剂(TFPI)关闭之前进行。然后凝固过程进一步通过因子V、VIII和XI被催化量的凝血酶反馈激活得以进一步扩展(Walsh，P.N.Thromb.Haemostasis.1999，82，234-242.)。产生的凝血酶爆发将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，其聚合形成血块的结构骨架，并激活血小板，血小板是凝固的关键细胞组分(Hoffman，M.Blood Reviews 2003，17，S1-S5)。因子XIa在扩展该扩增回路中起到关键作用，因此成为抗血栓治疗的有吸引力的目标。
当血液暴露于人工表面(例如在血液透析期间，“体外循环”心血管手术，容器移植，细菌性脓毒病)时，在细胞表面、细胞受体和细胞外基质上，可供选择的启动凝固的路径开始工作。该过程还称作接触激活。因子XII的表面吸附引起因子XII分子的构象变化，从而促进蛋白酶解活性因子XII分子(因子XIIa和因子XIIf)的激活。因子XIIa(或XIIf)有许多的靶蛋白，包括血浆前激肽释放酶和因子XI。活性血浆激肽释放酶进一步激活因子XII，引起接触激活的扩增。作为替代，丝氨酸蛋白酶脯氨酰基羧基肽酶可激活在细胞和基质表面上形成的多蛋白复合体内与高分子量激肽原结合的血浆激肽释放酶(Shariat-Madar etal.Blood 2006，108，192-199)。接触激活是部分地负责调控血栓形成和炎症的表面介导过程，并且至少部分地由溶血纤路径、补体路径、激肽原/激肽路径和其它体液和细胞路径所介导(综述参见Coleman，R.Contact Activation Pathway，103-122页，Hemostasis and Thrombosis，Lippincott Williams & Wilkins 2001；Schmaier A.H.Contact Activation，105-128页，Thrombosis and Hemorrhage，1998)。血栓栓塞性疾病的接触激活系统的生物学相关性得到因子XII缺乏小鼠的表型的支持。更具体地说，在几种血栓形成模型以及卒中模型中使因子XII缺乏的小鼠免于血栓性血管闭塞，并且XII缺乏小鼠的表型与XI缺乏小鼠吻合(Renne等，J.Exp.Medicine 2005，202，271-281；Kleinschmitz等，J.Exp.lMedicine，2006，203，513-518)。因子XI作为因子XIIa的下游的事实，结合XII和XI缺乏小鼠的相同表型，暗示了接触激活系统在因子XI体内激活中起重要作用。
因子XI是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原并且以相对低的浓度存在于血浆中。在内部R369-I370键处的蛋白酶解激活得到重链(369个氨基酸)和轻链(238个氨基酸)。后者包含典型的胰蛋白酶样催化三联体(H413，D464和S557)。因子XI被凝血酶激活被认为在带负电的表面上发生，很可能在激活的血小板表面上发生。血小板包含高亲合性(0.8nM)的特异性部位(130-500/血小板)用于激活的因子XI。在激活后，因子XIa保持为与表面结合，并且识别因子IX作为其标准的大分子底物(Galiani，D.，Trends Cardiovasc.Med.2000，10，198-204.)。
除了上面描述的反馈激活机制之外，凝血酶激活被凝血酶激活的纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)，一种裂解纤维蛋白上的C末端赖氨酸和精氨酸残基的血浆羧肽酶，降低纤维蛋白的能力，以增强组织型纤溶酶原激活物(tPA)依赖性纤溶酶原激活。在FXIa的抗体存在下，凝块破裂可不依赖血浆TAFI浓度而更迅速地发生。(Bouma，B.N.等，Thromb.Res.2001，101，329-354.)。因此，预期因子XIa的抑制剂是抗凝血性的和纤溶酶原性的。
靶向因子XI的抗血栓栓塞性作用的另外的证据来自因子XI缺乏小鼠。已经证明完全fXI缺乏保护小鼠免于氯化铁(FeCl3)诱导的颈动脉血栓形成(Rosen等，Thromb Haemost 2002，87，774-77；Wang等，JThromb Haemost 2005，3，695-702)。另外，因子XI缺乏挽救了完全蛋白质C缺乏的围产期致死表型(Chan等，Amer.J.Pathology 2001，158，469-479)。另外，狒狒的对人因子XI的交叉反应性功能阻断抗体防止狒狒动脉-静脉分流血栓形成(Gruber等，Blood 2003，102，953-955)。因子XIa的小分子抑制剂的抗血栓形成作用的证据还在公开的美国专利申请US20040180855A1中公开。合起来，这些研究暗示了靶向因子XI将降低血栓性和血栓栓塞性疾病的倾向。
遗传证据显示因子XI不是标准的体内平衡所需要的，暗示了可与竞争性抗血栓形成机制相比较的因子XI机理的优异安全性。与甲型血友病(因子VIII缺乏)或乙型血友病(因子IX缺乏)相比，引起因子X1缺乏(丙型血友病)的因子XI基因的突变仅仅引起轻微到中度的主要以术后或创伤后为特征的出血特异质，而很少引起自发性出血。术后出血主要发生在具有高浓度的内源性纤维蛋白溶酶活性的组织内(例如口腔和泌尿生殖系统)。大多数事件通过APTT(固有系统)的术前延长被意外确认，而没有任何的先前出血史。
作为抗凝治疗的XIa抑制的增加的安全性进一步通过因子XI敲除小鼠得到支持，该小鼠具有不可检测的因子XI蛋白质，经历正常发育，并具有正常的寿命。已经注意没有自发性出血的证据。APTT(固有系统)在基因剂量依赖性形式中被延长。有趣地是，即使在凝固体系的严重刺激(尾横切)后，出血时间与野生型和杂合的产仔配偶相比没有显著延长(Gailani，D.Frontiers，Bioscience 2001，6，201-207；Gailani，D.等，Blood Coagulation and Fibrinolysis 1997，8，134-144.)。合起来，这些观察结果暗示了因子XIa的高水平抑制应被充分耐受。这与使用其它凝血因子的基因寻靶试验相对比。
因子XI的体内激活可通过使用C1抑制剂或者α1抗胰蛋白酶的复合物形成法测定。在50位急性心肌梗塞(AMI)患者的研究中，约25％的患者具有高于正常的复合物ELISA范围的上限的值。该研究可预料作为至少在AMI患者的亚群中，因子XI激活有助于凝血酶形成的证据(Minnema，M.C.等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2000，20，2489-2493)。第二研究在冠状动脉硬化程度和与α1抗胰蛋白酶的复合的因子XIa之间建立正相关(Murakami，T.等，Arterioscler Thromb VascBiol 1995，15，1107-1113)。在又一研究中，患者的高于90th百分位的因子XI水平与静脉血栓形成的2.2倍增加的风险有关(Meijers，J.C.M.等，N.Engl.J.Med.2000，342，696-701)。
血浆激肽释放酶是胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶的酶原并以35到50μg/mL存在于血浆中。基因结构类似于因子XI的结构。总的说来，血浆激肽释放酶的氨基酸序列与因子XI具有58％的同源性。通过因子XIIa在内部I389-R390键的蛋白酶解激活得到重链(371个氨基酸)和轻链(248个氨基酸)。轻链内包含血浆激肽释放酶的活性部位。血浆激肽释放酶的轻链与包括α2巨球蛋白和C1抑制剂的蛋白酶抑制剂反应。有趣地是，肝素显著地促进抗凝血酶III在高分子量激肽原(HMWK)存在下的血浆激肽释放酶抑制。在血液中，大多数血浆激肽释放酶以与HMWK复合的形式循环。血浆激肽释放酶裂解HMWK以释放血管舒缓激肽。血管舒缓激肽释放引起血管渗透性增加和血管舒张(综述参见Coleman，R.Contact Activation Pathway，第103-122页，Hemostasisand Thrombosis，Lippincott Williams & Wilkins 2001；Schmaier A.H.Contact Activation，105-128页，Thrombosis and Hemorrhage，1998)。
据报导抑制因子XIa的蛋白质或肽在WO 01/27079中公开。然而，在制备药物时，使用小分子有机化合物具有多种优点，例如，与大分子蛋白质或肽相比，小分子化合物通常具有更好的口服生物利用率，并在生产制剂中具有更好的相容性，以帮助药物递送。因子XIa的小分子抑制剂在美国专利申请公开，例如，US20040235847A1、US20040220206A1、US20050228000A1、US20060009455A1和US20050282805A1中公开。
另外，还发现可与已知的丝氨酸蛋白酶抑制剂相比的具有改善的药理学特征的新型化合物是合乎需要的。例如，优选开发具有改善的因子XIa抑制活性和对因子XIa的选择性优于对其它丝氨酸蛋白酶类的选择性的新型化合物。此外，优选开发具有改善的血浆激肽释放酶抑制活性和对血浆激肽释放酶的选择性优于对其它丝氨酸蛋白酶类的选择性的新型化合物。还希望并优选开发具有以下给出的，作为例子而非限制性的，一类或多类的有利的和改善的特征的化合物：(a)药代动力学性质，包括口服生物利用率；(b)药学性质；(c)剂量要求；(d)降低血液浓度的峰-谷特征的因素；(e)增加活性药物在受体处的浓度的因子；(f)降低临床的药物-药物相互作用的倾向的因素；(g)降低不利的副作用的可能性的因素；和(h)改善生产成本或可行性的因素。
发明内容
本发明提供了可用作丝氨酸蛋白酶的酶选择性抑制剂，特别是因子XIa和/或血浆激肽释放酶的选择性抑制剂的新型的6元杂环化合物及其类似物，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
本发明还提供了用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药的方法和中间体。
本发明还提供了包括可药用的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药的药物组合物。
本发明还提供了调控凝固级联和/或接触激活系统的方法，包括对需要治疗的主体给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
本发明还提供了治疗血栓栓塞性病症的方法，包括对需要治疗的主体给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
本发明还提供了治疗炎症性疾病的方法，包括对需要治疗的主体给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
本发明还提供了用于治疗用途的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药的方法和中间体。
本发明还提供了本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药用于制备治疗血栓栓塞性病症的药物的用途。
本发明还提供了本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药用于制备治疗炎症性病症的药物的用途。
本发明的这些特点和其它特点将在随后的公开中以展开形式被阐述。
发明详述
在一方面，本发明特别地提供式(I)的化合物：
Figure A20068004725800351
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-7环烷基，被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-7环烯基，被0-1个R1和0-3个R2取代的苯基，被0-1个R1和0-3个R2取代的萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-12元杂环，其中所述杂环被0-1个R1和0-3个R2取代；
条件是A不是被卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，或C2-6炔基取代的噻吩基；
基团
Figure A20068004725800361
选自：
Figure A20068004725800362
R1在每种情况下独立地为-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-C(＝NH)NH2，-C(O)NH2，-CH2NH2，-(CH2)rNR7R8，-CH2NH(C1-3烷基)，-CH2N(C1-3烷基)2，-CH2CH2NH2，-CH2CH2NH(C1-3烷基)，-CH2CH2N(C1-3烷基)2，-CH(C1-4烷基)NH2，-C(C1-4烷基)2NH2，-C(＝NR8a)NR7R8，-NR8CR8(＝NR8a)，-NHC(＝NR8a)NR7R8，＝NR8，-C(O)NR8R9，-S(O)pNR8R9，-(CH2)rNR7C(O)ORa，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，ORa，SRa，CN，1-NH2-1-环丙基，或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；
R1a为-C(＝NR8a)NR7R8，-NHC(＝NR8a)NR7R8，-NR8CH(＝NR8a)，-NR7R8，-C(O)NR8R9，F，OCF3，CF3，ORa，SRa，CN，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2Rc，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，或-(CF2)rCF3；
R2在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，CHF2，CN，NO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rC(O)Ra，-(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rOC(O)Ra，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rNR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)2Rc，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，被0-2个R2a取代的C1-6烷基，被0-2个R2a取代的C2-6烯基，被0-2个R2a取代的C2-6炔基，被0-3个R2b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R2b取代；
R2a在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，I，＝O，＝NR8，CN，OCF3，CF3，ORa，SRa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8SO2Rc，-S(O)Rc，或-S(O)2Rc；
R2b在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，I，＝O，＝NR8，-(CH2)rCN，-(CH2)rNO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rC(O)Ra，-(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rOC(O)Ra，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rSO2Rc，-(CH2)rNR8SO2NR8R9，-(CH2)rNR8SO2Rc，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，或C1-4卤代烷基氧基；
或者，当R1和R2在相邻的环原子上取代时，它们可与所连接的环原子一起形成包括碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元碳环或杂环，其中所述碳环或杂环被0-2个Rg取代；
R3在每种情况下独立地为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的苯基，被0-3个R3a和0-1个R3d取代的萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-12元杂环，其中所述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d取代；
R3a在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，-(CH2)rCN，NO2，-(CH2)rOR3b，-(CH2)rSR3b，-(CH2)rNR7R8，-C(＝NR8a)NR8R9，-NHC(＝NR8a)NR7R8，-NR8CR8(＝NR8a)，-(CH2)rNR8C(O)R3b，＝NR8，-(CH2)rNR8C(O)R3b，-(CH2)rNR8C(O)2R3b，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8S(O)pR3c，-S(O)R3c，-S(O)2R3c，-C(O)-C1-4烷基，-(CH2)rCO2R3b，-(CH2)rOC(O)R3b，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rOC(O)NR8R9，-NHCOCF3，-NHSO2CF3，-SO2NHR3b，-SO2NHCOR3c，-SO2NHCO2R3c，-CONHSO2R3c，-NHSO2R3c，-CONHOR3b，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷基氧基，被R3d取代的C1-6烷基，被R3d取代的C2-6烯基，被R3d取代的C1-6炔基，被0-1个R3d取代的C3-6环烷基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；
或者，当两个R3a基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代；
R3b在每种情况下独立地为H，被0-2个R3d取代的C1-6烷基，被0-2个R3d取代的C2-6烯基，被0-2个R3d取代的C2-6炔基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；
R3c在每种情况下独立地为被0-2个R3d取代的C1-6烷基，被0-2个R3d取代的C2-6烯基，被0-2个R3d取代的C2-6炔基，被0-3个r3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；
R3d在每种情况下独立地为H，＝O，-(CH2)rORa，F，Cl，Br，CN，NO2，-(CH2)rNR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2Rc，-S(O)pRc，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；
R4在每种情况下独立地为H，＝O，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，CN，NO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rC(O)Ra，-(CH2)rC(O)ORa，-OC(O)Ra，-(CH2)rNR7R8，-NR8(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rNR8C(O)2Rb，-(CH2)rNR8C(O)NR8R9，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)2Rc，被0-2个R4a取代的C1-6烷基，被0-2个R4a取代的C2-6烯基，被0-2个R4a取代的C2-6炔基，被0-3个R4b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R4a在每种情况下独立地为H，F，＝O，C1-4烷基，ORa，SRa，CF3，CN，NO2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR7C(O)Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)Rc，或-S(O)2Rc；
R4b在每种情况下独立地为H，＝O，＝NR8，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7C(O)Rb，-NR7C(O)ORc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-S(O)2Rc，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，或C1-4卤代烷基氧基；
或者，R3和R4基团当位于相邻的原子上时，可一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代；
R6在每种情况下独立地为H，被0-3个Rd取代的C1-6烷基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基；
R7在每种情况下独立地为H，C1-6烷基，-(CH2)n-C3-10碳环，-(CH2)n-(5-10元杂芳基)，-C(O)Rc，-CHO，-C(O)2Rc，-S(O)2Rc，-CONR8Rc，-OCONHRc，-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)，或-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基、碳环、杂芳基和芳基被0-2个Rf取代；其中所述杂芳基包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p；
R8在每种情况下独立地为H，C1-6烷基，-(CH2)n-苯基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-10元杂环；其中所述烷基、苯基和杂环任选被0-2个Rf取代；
或者，R7和R8当连接相同的氮时，一起形成包括碳原子和0-3个另外的选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个Rf取代；
R8a在每种情况下独立地为R7，OH，C1-6烷基，C1-4烷氧基，(C6-10芳基)-C1-4烷氧基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-(5-10元杂芳基)；其中所述苯基，芳基和杂芳基任选被0-2个Rf取代；
R9在每种情况下独立地为H，C1-6烷基，或-(CH2)n-苯基；其中所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；
或者，R8和R9当连接相同的氮时，一起形成包括碳原子和0-2个另外的选自N、O和S(O)p的杂原子的5-12元杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R11为C1-4卤代烷基，-C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-C(O)Ra，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-C(O)ORa，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，被0-3个R11c取代的C1-6烷基，被0-3个R11a取代的C2-6烯基；被0-3个R11a取代的C2-6炔基，被0-2个R11b取代的-(CH2)s-C3-7环烷基，被0-3个R11b取代的-(CH2)s-苯基，被0-3个R11b取代的-(CH2)s-萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)s-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R11b取代；
R11a在每种情况下独立地为H，＝O，C1-4烷基，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8CHO，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷基氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-10元杂环；
R11b在每种情况下独立地为H，＝O，＝NR8，ORa，SRa，F，Cl，Br，CN，NO2，CF3，OCF3，OCHF2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)2Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷基氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-10元杂环；
或者，当两个R11b基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代的5-7元杂环；
R11c在每种情况下独立地为H，＝O，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-NR7R8，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8CHO，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷基氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-10元杂环；
Ra在每种情况下独立地为H，CF3，C1-6烷基，-(CH2)r-C3-7环烷基，-(CH2)r-C6-10芳基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环；其中所述环烷基，芳基和杂环基任选被0-2个Rf取代；
Rb在每种情况下独立地为CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rd取代的-(CH2)r-5-10元杂环；
Rc在每种情况下独立地为CF3，被0-2个Rf取代的C1-6烷基，被0-2个Rf取代的C3-6环烷基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，(C6-10芳基)-C1-4烷基，或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述芳基被0-3个Rf取代并且所述杂芳基包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rf取代；
Rd在每种情况下独立地为H，＝O，＝NR8，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2-C1-4烷基，-NR8SO2CF3，-NR8SO2-苯基，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，或被0-2个Re取代的C2-6炔基；
Re在每种情况下独立地为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2-C1-4烷基，-NR8SO2CF3，-NR8SO2-苯基，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，或-(CF2)rCF3；
Rf在每种情况下独立地为H，＝O，-(CH2)rORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NRgRg，-C(O)Rg，-C(O)ORg，-NRgC(O)Rg，-C(O)NRgRg，-SO2NRgRg，-NRgSO2NRgRg，-NRgSO2-C1-4烷基，-NRgSO2CF3，-NRgSO2-苯基，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，-(CH2)n-苯基，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)n-苯基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的-(CH2)n-5-10元杂环；
或者，当两个Rf基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代的5-7元杂环；
Rg在每种情况下独立地为H，C1-6烷基，或-(CH2)n-苯基；
n在每种情况下选自0，1，2，3，和4；
p在每种情况下选自0，1，和2；和
r在每种情况下选自0，1，2，3，和4；和
s在每种情况下选自1，2，3，和4；
条件是：当R11为-CH2CO2H时，A不是取代的哌啶基(J.Med.Chem.(1999)，42(25)，5254-5265)。
在第二方面，本发明包括处在第一方面范围内的式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
基团
Figure A20068004725800421
选自：
Figure A20068004725800422
在第三方面，本发明包括处在第一或第二方面范围内的式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R4在每种情况下独立地为H，Me，Et，Pr，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，CN，NO2，-(CH2)rOH，-(CH2)rC(O)ORa，ORa，SRa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-(CH2)rNH2，-NR8(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rC(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8R9，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc或被0-2个R4b取代的苯基；
R4b在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7C(O)Rb，-NR7C(O)ORc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-S(O)2Rc，C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，或C1-4卤代烷基氧基；和
R11为C1-4卤代烷基，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，被0-2个R11c取代的C1-6烷基，被0-2个R11a取代的C2-6烯基，被0-2个R11a取代的C2-6炔基，被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R11b取代。
在第四方面，本发明包括处在第一或第二方面范围内的式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
R1在每种情况下独立地为F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，OCH3，CH3，Et，NH2，-C(＝NH)NH2，-C(O)NH2，-CH2NH2，或-SO2NH2；
R2在每种情况下独立地为F，Cl，Br，CF3，NO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-C(O)ORa，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8SO2Rc，-NR7R8，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，被0-1个R2a取代的C1-6烷基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，其中所述杂环被0-2个R2b取代；
或者，当R1和R2基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的并且被0-2个Rg取代的5-7元碳环或杂环；
R3在每种情况下独立地为被0-2个R3a和0-1个R3d取代的苯基，被0-2个R3a和0-1个R3d取代的萘基，或被0-2个R3a和0-1个R3d取代的5-12元杂环，其中所述杂环选自：噻吩，呋喃，噻唑，四唑，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡唑，吲哚，2-羟基吲哚，二氢异吲哚，吲唑，7-氮杂吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并异噁唑、苯并噁唑、喹唑啉、喹啉、异喹啉、喹喔啉、2，3-二氮杂萘、二氢2，3-二氮杂萘、二氢异喹啉、二氢喹啉、二氢喹啉酮、二氢吲哚，二氢苯并咪唑，二氢苯并噁嗪，二氢喹唑啉，二氢喹喔啉，苯并噻嗪，苯并噁嗪，四氢苯并氮杂
Figure A20068004725800441
，二氢氮杂苯并环庚烯，和四氢喹啉；
R3a在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，Me，CN，OH，OMe，-OC(O)(t-Bu)，-CH2OMe，CF3，COMe，CO2H，CO2Me，-CH2CO2H，-(CH2)2CO2H，-CH2CO2Me，-CH2CO2Et，-CH2CH2CO2Et，-CH2CN，NH2，-CH2NH2，-CH2NMe2，-NHCOMe，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCO2(i-Pr)，-NHCO2(i-Bu)，-NHCO2(t-Bu)，-NHCO2Bn，-NHCH2CH2CO2H，-NHCO2CH2CH2OMe，-NHCO2CH2CH2CH2OMe，-NHCO2CH2CO2H，-NHCO2CH2CH2CO2H，-NHCO2CH2CH2OH，-NHCO2CH2CH2NH2，-NHCO2CH2-四氢呋喃-2-基，-NHCO2CH2CH2-吗啉基-，-CH2NHCO2Me，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，4-[(1-氨基甲酰基-环丙烷羰基)-氨基]-，-NHSO2Me，-SO2NH2，SO2NHMe，-SO2NHCH2CH2OH，-CONH2，-CONHMe，-CON(Me)2，-C(O)NHCH2CH2OMe，-CH2CONH2，-CO(N-吗啉基-)，-NHCH2CH2(N-吗啉基-)，-NR7R8，-NH(1H-咪唑-2-基)，1H-四唑-5-基，四唑-1-基，嘧啶-5-基，或N-吗啉基-；
R4在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，OMe，OH，NH2，NHMe，NHEt，NHPr，Me，Et，Pr，4-(甲氧基羰基氨基)苯基，CN，CF3，-CH2OH，-(CH2)2OH，-(CH2)3OH，-CH2NH2，-(CH2)2NH2，-(CH2)3NH2，CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHMe，-C(O)N(Me)2，-CH2CO2H，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2CO2H，-NHC(O)Me，-NHCO2Me，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，-NHCH2CO2H，-NHSO2Me，-SO2NH2，-SO2NHMe，或-SO2N(Me)2；和
R11为C1-4卤代烷基，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，被0-2个R11c取代的C1-6烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-2，3-二氢茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-苯基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个R11b取代。
在第五方面，本发明包括处在第一方面范围内的式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
A被0-1个R1和0-3个R2取代并且选自：C3-7环烷基，苯基，萘基，吡啶基，1，2，3，4-四氢萘基，吡咯烷基，吲唑基，吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，3，4-亚甲二氧基-苯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，喹啉基，异喹啉基，1H-4-氧代-异喹唑啉基，2H-1-氧代-isquinilinyl，3H-4-氧代-喹唑啉基，3，4-二氢-2H-1-氧代-异喹啉基，2，3-二氢-异二氢氮茚基，5，6，7，8-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，喹唑啉基，和2，3-二氮杂萘基；
条件是A不是被卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，或C2-6炔基取代的噻吩基；
基团
Figure A20068004725800451
选自：
Figure A20068004725800452
R1在每种情况下独立地为F，Cl，Br，CF3，NH2，-CH2NH2，-C(＝NH)NH2，-C(O)NH2，-SO2NH2，SRa，ORa，或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；
R2在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，CF3，Me，Et，ORa，CN，NO2，NR7R8，-CH2OMe，-SRa，-CH2SMe，-C(O)ORa，-CH2NR7R8，-SO2NH2，-SO2Me，-NHSO2Rc，-CH2NHSO2Rc，-C(O)NR8R9，-NHC(O)Rc，-CH2NHC(O)Rc，-NHC(O)ORc，-CH2NHC(O)ORc，-NHC(O)NHRc，-CH2NHC(O)NHRc，或被0-2个R2b取代的5-7元杂环并且选自：吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，哌啶基，吡唑基，三唑基，或四唑基；
或者，当R1和R2基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-6元杂环；
R3在每种情况下独立地为被0-2个R3a取代的苯基，被0-2个R3a取代的萘基，或包括碳原子和1-2个选自N、O和S(O)p的杂原子5-12元杂环，其中所述杂环被0-2个R3a取代；
R3a在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，Me，CN，OH，OMe，O(t-Bu)，OBn，CF3，-CH2OH，-CH2OMe，CF3，COMe，CH2CN，CO2H，CO2Me，-CH2CO2H，-(CH2)2CO2H，-CH2CO2Me，-CH2CO2Et，-CH2CH2CO2Et，-OC(O)(t-Bu)，-NHCOMe，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCO2(i-Pr)，-NHCO2(i-Bu)，-NHCO2(t-Bu)，-NHCO2Bn，-NHCH2CH2CO2H，-NHCO2CH2CH2CO2H，-NHCO2CH2CH2OH，-NHCO2CH2CH2NH2，-NHCO2CH2CH2OMe，-CHCO2CH2CH2CH2OMe，-C(＝NH)NH2，-SO2Me，-SO2NH2，-NHSO2Me，-CH2NHCO2Me，-C(O)NHCH2CH2OMe，-SO2NHCH2CH2OH，-NHC(O)NR8R9，-NR7R8，-CH2NR7R8，-S(O)pNR8R9，-C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-NHCH2CH2(N-吗啉基-)，-NH(1H-咪唑-2-基)，-CO(N-吗啉基-)，-NHCO2CH2-四氢呋喃-2-基，-NHCO2CH2CH2-吗啉基-，4-[(1-氨基甲酰基-环丙烷羰基)-氨基]-，2-氧代-哌啶-1-基，被0-1个R3d取代的苯基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-6元杂环，其中所述杂环被0-1个R3d取代；
或者，当两个R3a基团位于相邻的原子上时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代；
R4在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，OMe，OH，NH2，NHMe，NHEt，NHPr，Me，Et，Pr，4-(甲氧基羰基氨基)苯基，CN，CF3，-CH2OH，-(CH2)2OH，-(CH2)3OH，-CH2NH2，-(CH2)2NH2，-(CH2)3NH2，CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHMe，-C(O)N(Me)2，-CH2CO2H，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2CO2H，-NHC(O)Me，-NHCO2Me，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，-NHCH2CO2H，-NHSO2Me，-SO2NH2，-SO2NHMe，或-SO2N(Me)2；
R6为H，或C1-4烷基；
R11为C1-4卤代烷基，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，-CH2OBn，-CH2SBn，被0-2个R11c取代的C1-6烷基，被0-2个R11a取代的C2-6烯基，被0-2个R11a取代的C2-6炔基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-苯基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-2，3-二氢茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基，或被0-2个R11b取代并且选自以下的-(CH2)r-5-10元杂芳基：噻唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，异噁唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，异吲哚基，二氢吲哚基，异二氢氮茚基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，和2，2-二氧代-2，3-二氨-1H-2λ6-苯并[c]噻吩基；和
R11b在每种情况下独立地为H，＝O，F，Cl，Br，CF3，OMe，OEt，O(i-Pr)，OCF3，OCHF2，CN，OPh，OBn，NO2，NH2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR7R8，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)2Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-6烷基，或被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环；和
或者，当两个R11b基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代的5-7元杂环。
在第六方面，本发明包括处在第一、第二和第五的任一方面范围内的式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
A为4-氨基甲基-环己基，4-甲基环己基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-氨基甲基苯基，3-氨基甲酰基苯基，4-氨基甲酰基苯基，3-脒基苯基，4-脒基苯基，2-氟-4-甲基苯基，2，6-二氟-4-甲基苯基，2-氟-4-甲氧基苯基，2，6-二氟-4-甲氧基苯基，2-氟-4-氨基甲基苯基，2-氟-4-氨基甲酰基苯基，2-氯-4-氨基甲酰基苯基，2-甲氧基-4-氨基甲酰基苯基，4-氨基-2-氟苯基，4-氨基-2，6-二氟甲基苯基，4-氨基-3-氯-2，6-二氟苯基，4-氨基-3-氯苯基，1，2，3，4-四氢萘-2-基，5-氯噻吩-2-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基，吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-5-基，1-甲基-3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-苯并异噁唑-6-基，苯并咪唑-5-基，6-氟-苯并咪唑-5-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮-6-基，2H-异喹啉-1-酮-6-基，异喹啉-6-基，1-氨基-异喹啉-6-基，1-氨基-3-甲基-异喹啉-6-基，1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-基，或4-氨基-喹唑啉-7-基，3H-喹唑啉-4-酮-7-基；
R3在每种情况下独立地为苯基，3-联苯基，4-联苯基，3-氨基苯基，4-氨基苯基，3-N，N-二甲基氨基苯基，4-苯氧基苯基，4-苄基氧基苯基，4-(叔丁氧基甲基)-苯基，4-甲基磺酰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，3-甲氧基羰基苯基，4-甲氧基羰基苯基，3-羧基甲基苯基，4-羧基甲基苯基，4-甲氧基羰基甲基苯基，3-乙氧基羰基甲基苯基，4-乙氧基羰基甲基苯基，4-乙氧基羰基乙基苯基，3-氨基甲酰基苯基，4-氨基甲酰基苯基，3-氨基羰基甲基苯基，4-氨基羰基甲基苯基，4-甲基氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基甲基苯基，4-脒基苯基，3-甲基羰基氨基苯基，4-甲基羰基氨基苯基，4-甲氧基羰基氨基苯基，4-氨基磺酰基苯基，3-甲基磺酰基氨基苯基，4-甲基磺酰基氨基，2，4-二氟苯基，3-氟-4-氰基苯基，4-氨基-3-羧基苯基，4-氨基-3-甲氧基羰基苯基，2，4-二氯苯基，3-氰基-5-氟苯基，3-氟-4-氨基甲酰基苯基，3-羧基-4-氰基苯基，3-苯基-4-氨基甲酰基苯基，4-(2-氧代-1-哌啶子基)-苯基，噻唑-2-基，噻吩-2-基，4-甲氧基羰基-噻唑-2-基，4-氨基甲酰基-噻唑-2-基，1-苄基-吡唑-4-基，5-苯基-噁唑-2-基，5-氨基甲酰基-噻吩-2-基，5-羧基-噻吩-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-氨基-吡啶-3-基，苯并咪唑-2-基，6-甲氧基-吡啶-3-基，1-甲基-苯并咪唑-2-基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基，3-氨基-苯并异噁唑-6-基，3-氨基-苯并异噁唑-5-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-5-基，3-羟基-吲唑-5-基，3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基，3-氨基-4-氟-吲唑-6-基，3-氨基-5-氟-吲唑-6-基，3-氨基-7-氟-吲唑-6-基，4-亚氨基-3，4-二氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮-7-基，3-(5-四唑基)-苯基，2，3-二氢-异吲哚-1-酮-6-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基，喹啉-8-基，异喹啉-5-基，2H-异喹啉-1-酮-6-基，2，4-二氨基喹唑啉-7-基，4-NH2-喹唑啉-7-基，
Figure A20068004725800491
Figure A20068004725800511
R4在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，OMe，OH，NH2，Me，Et，Pr，CN，CF3，-CH2OH，-CH2NH2，-CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHMe，-C(O)N(Me)2，-CH2CO2H，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2CO2H，-NHC(O)Me，-NHCO2Me，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，-NHCH2CO2H，或-NHSO2Me；和
R11为甲基，正丙基，正丁基，辛戊基，环己基甲基，羧基甲基，苄基氨基羰基乙基，N-苯乙基氨基羰基乙基，N-苄基-N-甲基氨基羰基乙基，N-[(吡啶-2-基)甲基]氨基羰基乙基，N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基乙基，N-(噻唑-2-基甲基)氨基羰基乙基，N-(环丙基甲基)氨基羰基甲基，苄基，苯乙基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，2-溴苄基，3-溴苄基，4-溴苄基，3-羧基苄基，3-氨基甲酰基苄基，3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基，3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基，3-四唑基-苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，3-三氟甲基苄基，4-三氟甲基苄基，2-氨基苄基，3-氨基苄基，2-硝基苄基，3-硝基苄基，4-硝基苄基，3-甲氧基苄基，4-甲氧基苄基，3-二氟甲氧基苄基，2-三氟甲氧基苄基，3-三氟甲氧基苄基，2-苯氧基苄基，3-苯氧基苄基，2-苄基氧基苄基，3-苄基氧基苄基，4-苄基氧基苄基，4-苯基羰基苄基，3-甲氧基羰基苄基，3-甲基羰基氨基-苄基，2-苯基羰基氨基-苄基，2-苄基羰基氨基-苄基，3-苄基羰基氨基-苄基，3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基，3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基，2-苯基磺酰基氨基-苄基，3-苯基磺酰基氨基-苄基，3-[N-甲基-N-苯基氨基磺酰基]-苄基，3-[苯磺酰基-甲基-氨基]-苄基，3-异丁基氨基羰基-苄基，3-叔丁基羰基氨基-苄基，3-异戊基氨基羰基-苄基，3-(2-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(3-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基，3-苄基氨基甲酰基-苄基，3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基，3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基，3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基，3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基，3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基，3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基，3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基，3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基，3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-[甲基-苯乙基-氨基甲酰基)]-苄基，3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基，3-(哌啶-1-羰基)-苄基，3-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-苄基，3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄基，3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-苄基，3-(吗啉-4-磺酰基)-苄基，3-[(N-(2-甲氧基乙基)，N-甲基氨基)磺酰基]-苄基，3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基，3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苄基，3-[(4-四氢吡喃基)甲基羰基]-苄基，3-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(4-羟基哌啶-1-羰基)-苄基，3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-羰基]-苄基，3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基，3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-苄基，2-苯基-苄基，3-苯基-苄基，4-苯基-苄基，3-苯乙基-苄基，苄基氧基甲基，苄基硫甲基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，噻唑-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，1-苄基-咪唑-4-基甲基，苯并噻唑-2-基甲基，3-(1-吗啉基-羰基)-苄基，3-[(2，6-二甲基吗啉-4-羰基)-苄基，(苄基氧基羰基)甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1-甲基吡唑-4-基)甲基，(1-甲基吡唑-5-基)甲基，(3-甲基吡唑-5-基)甲基，(1-乙基吡唑-4-基)甲基，(1-正丙基吡唑-4-基)甲基，(1-异丙基吡唑-4-基)甲基，1-乙基吡唑-3-基甲基，3-吡唑基甲基，(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基，(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基，(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基，(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基，[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基，[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基，[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基，[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-甲基，(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基，吗啉-4-基羰基甲基，N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，2-羟基-1，2-二氢茚-5-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基，吡咯烷-1-基羰基甲基，2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基，氮丙啶-1-基羰基甲基，2-羟基乙基氨基羰基甲基，2-甲氧基乙基氨基羰基甲基，2-乙氧基乙基氨基羰基甲基，双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基，4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基甲基，4-氯苯基氨基羰基甲基，3-氯苯基羰基甲基，N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基，环丙基氨基羰基甲基，环丙基甲基氨基羰基甲基，环戊基氨基羰基甲基，(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基甲基，N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基，1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)羰基甲基，N-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基甲基，1H-吲哚-3-基甲基，2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩基-5-基甲基，4，4，4-三氟丁基，环丙基甲基，(4-羟基)环己基甲基，4-氧代-环己基甲基，
Figure A20068004725800541
在第七方面，本发明包括处在第一、第二、第五和第六的任一方面范围内的式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
A为4-氨基甲基-环己基，4-甲基环己基，4-甲氧基苯基，4-氨基甲基苯基，4-氨基甲酰基苯基，4-脒基苯基，2-氟-4-甲基苯基，2，6-二氟-4-甲基苯基，2-氟-4-甲氧基苯基，2，6-二氟-4-甲氧基苯基，2-氟-4-氨基甲基苯基，2-氟-4-氨基甲酰基-苯基，4-氨基-2-氟苯基，4-氨基-2，6-二氟甲基苯基，4-氨基-3-氯-2，3-二氟苯基，4-氨基-3-氯苯基，3-氯噻吩-2-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基，吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-5-基，1-甲基-3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-苯并异噁唑-6-基，苯并咪唑-5-基，6-氟-苯并咪唑-5-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基，2H-异喹啉-1-酮-6-基，异喹啉-6-基，1-氨基-异喹啉-6-基，1-氨基-3-甲基-异喹啉-6-基，1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-基，4-氨基-喹唑啉-7-基，或3H-喹唑啉-4-酮-7-基；
R3在每种情况下独立地为
Figure A20068004725800551
Figure A20068004725800561
Figure A20068004725800571
R11为甲基，正丁基，环己基甲基，羧基甲基，苄基，苯乙基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，3-羧基苄基，3-氨基甲酰基苄基，3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基，3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，3-甲氧基苄基，3-二氟甲氧基苄基，3-三氟甲氧基-苄基，3-甲氧基羰基苄基，3-甲基羰基氨基-苄基，3-苄基羰基氨基-苄基，3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基，3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基，2-苯基磺酰基氨基-苄基，3-苯基磺酰基氨基-苄基，3-[N-甲基，N-苯基氨基磺酰基]-苄基，3-(苯磺酰基-甲基-氨基)-苄基，3-(2-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(3-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基，3-苄基氨基甲酰基-苄基，3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基，3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基，3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基，3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基，3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基，3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基，3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基，3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基，3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-[甲基-苯乙基-氨基甲酰基)]-苄基，3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基，3-(哌啶-1-羰基)-苄基，3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄基，3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-苄基，3-(吗啉-4-磺酰基)-苄基，3-[(N-(2-甲氧基乙基)，N-甲基氨基)磺酰基]-苄基，3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基，3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苄基，3-[(4-四氢吡喃基)甲基羰基]-苄基，3-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(4-羟基哌啶-1-羰基)-苄基，3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-羰基]-苄基，3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基，3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-苄基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，噻唑-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，1-苄基-咪唑-4-基甲基，苯并噻唑-2-基甲基，3-(1-吗啉基-羰基)-苄基，3-[(2，6-二甲基吗啉-1-羰基)-苄基，(苄基氧基羰基)甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1-甲基吡唑-4-基)甲基，(1-甲基吡唑-5-基)甲基，(3-甲基吡唑-5-基)甲基，(1-乙基吡唑-4-基)甲基，(1-正丙基吡唑-4-基)甲基，(1-异丙基吡唑-4-基)甲基，1-乙基吡唑-3-基甲基，3-吡唑基甲基，(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基，(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基，(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基，(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基，[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基，[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基，[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基，[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-甲基，(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基，吗啉-4-基羰基甲基，N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，2-羟基-1，2-二氢茚-5-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基，吡咯烷-1-基羰基甲基，2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基，氮丙啶-1-基羰基甲基，2-羟基乙基氨基羰基甲基，2-甲氧基乙基氨基羰基甲基，2-乙氧基乙基氨基羰基甲基，双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基，4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基甲基，4-氯苯基氨基羰基甲基，3-氯苯基羰基甲基，N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基，环丙基氨基羰基甲基，环丙基甲基氨基羰基甲基，环戊基氨基羰基甲基，(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基甲基，N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基，1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)羰基甲基，N-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基甲基，1H-吲哚-3-基甲基，2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩基-5-基甲基，4，4，4-三氟丁基，环丙基甲基，(4-羟基)环己基甲基，4-氧代-环己基甲基，
Figure A20068004725800591
在第八方面，本发明包括处在第一方面范围内的式(I)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
A为氨基甲基环己基；；
基团
Figure A20068004725800592
选自：
Figure A20068004725800601
R3为苯基，4-甲氧基羰基氨基苯基，2-氨基-吡啶-4-基，或4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基；
R4为H；和
R11为苄基。
在第九方面，本发明提供选自示例性实施例或其立体异构体或可药用盐、溶剂合物或前药的化合物。
在又一方面，本发明特别地提供式(II)的化合物：
Figure A20068004725800602
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药形式，其中：
A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-7环烷基，被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-7环烯基，被0-1个R1和0-3个R2取代的苯基，被0-1个R1和0-3个R2取代的萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-12元杂环，其中所述杂环被0-1个R1和0-3个R2取代；
条件是A不是被卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，或C2-6炔基取代的噻吩基；
基团
Figure A20068004725800611
选自：
Figure A20068004725800612
Z为-CH(R11)-或NR12；
L为-C(O)NR10-，-NR10C(O)-，-CH2C(O)NR10-，-CH2NR10C(O)-，-C(O)NR10CH2-，或-NR10C(O)CH2-；
R1在每种情况下独立地为-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-C(＝NH)NH2，-C(O)NH2，-CH2NH2，-(CH2)rNR7R8，-CH2NH(C1-3烷基)，-CH2N(C1-3烷基)2，-CH2CH2NH2，-CH2CH2NH(C1-3烷基)，-CH2CH2N(C1-3烷基)2，-CH(C1-4烷基)NH2，-C(C1-4烷基)2NH2，-C(＝NR8a)NR7R8，-NR8CR8(＝NR8a)，-NHC(＝NR8a)NR7R8，＝NR8，-C(O)NR8R9，-S(O)pNR8R9，-(CH2)rNR7C(O)ORa，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，ORa，SRa，CN，1-NH2-1-环丙基，或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；
R1a为-C(＝NR8a)NR7R8，-NHC(＝NR8a)NR7R8，-NR8CH(＝NR8a)，-NR7R8，-C(O)NR8R9，F，OCF3，CF3，ORa，SRa，CN，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2Rc，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，或-(CF2)rCF3；
R2在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，CHF2，CN，NO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rC(O)Ra，-(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rOC(O)Ra，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rNR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)2Rc，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，被0-2个R2a取代的C1-6烷基，被0-2个R2a取代的C2-6烯基，被0-2个R2a取代的C2-6炔基，被0-3个R2b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R2b取代；
R2a在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，I，＝O，＝NR8，CN，OCF3，CF3，ORa，SRa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8SO2Rc，-S(O)Rc，或-S(O)2Rc；
R2b在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，I，＝O，＝NR8，-(CH2)rCN，-(CH2)rNO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rC(O)Ra，-(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rOC(O)Ra，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rSO2Rc，-(CH2)rNR8SO2NR8R9，-(CH2)rNR8SO2Rc，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，或C1-4卤代烷基氧基；
或者，当R1和R2在相邻的环原子上取代时，它们可与所连接的环原子一起形成包括碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元碳环或杂环，其中所述碳环或杂环被0-2个Rg取代；
R3在每种情况下独立地为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的苯基，被0-3个R3a和0-1个R3d取代的萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-12元杂环，其中所述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d取代；
R3a在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，-(CH2)rCN，NO2，-(CH2)rOR3b，-(CH2)rSR3b，-(CH2)rNR7R8，-C(＝NR8a)NR8R9，-NHC(＝NR8a)NR7R8，-NR8CR8(＝NR8a)，-(CH2)rNR8C(O)R3b，＝NR8，-(CH2)rNR8C(O)R3b，-(CH2)rNR8C(O)2R3b，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8S(O)pR3c，-S(O)R3c，-S(O)2R3c，-C(O)-C1-4烷基，-(CH2)rCO2R3b，-(CH2)rOC(O)R3b，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rOC(O)NR8R9，-NHCOCF3，-NHSO2CF3，-SO2NHR3b，-SO2NHCOR3c，-SO2NHCO2R3c，-CONHSO2R3c，-NHSO2R3c，-CONHOR3b，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷基氧基，被R3d取代的C1-6烷基，被R3d取代的C2-6烯基，被R3d取代的C1-6炔基，被0-1个R3d取代的C3-6环烷基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；
或者，当两个R3a基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代；
R3b在每种情况下独立地为H，被0-2个R3d取代的C1-6烷基，被0-2个R3d取代的C2-6烯基，被0-2个R3d取代的C2-6炔基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；
R3c在每种情况下独立地为被0-2个R3d取代的C1-6烷基，被0-2个R3d取代的C2-6烯基，被0-2个R3d取代的C2-6炔基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；
R3d在每种情况下独立地为H，＝O，-(CH2)rORa，F，Cl，Br，CN，NO2，-(CH2)rNR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2Rc，-S(O)pRc，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；
R4在每种情况下独立地为H，＝O，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，CN，NO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rC(O)Ra，-(CH2)rC(O)ORa，-OC(O)Ra，-(CH2)rNR7R8，-NR8(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rNR8C(O)2Rb，-(CH2)rNR8C(O)NR8R9-，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)2Rc，被0-2个R4a取代的C1-6烷基，被0-2个R4a取代的C2-6烯基，被0-2个R4a取代的C2-6炔基，被0-3个R4b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R4a在每种情况下独立地为H，F，＝O，C1-4烷基，ORa，SRa，CF3，CN，NO2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR7C(O)Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)Rc，或-S(O)2Rc；
R4b在每种情况下独立地为H，＝O，＝NR8，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7C(O)Rb，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-S(O)2Rc，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，或C1-4卤代烷基氧基；
或者，R3和R4基团当位于相邻的原子上时，可一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代；
R6在每种情况下独立地为H，被0-3个Rd取代的C1-6烷基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基；
R7在每种情况下独立地为H，C1-6烷基，-(CH2)n-C3-10碳环，-(CH2)n-(5-10元杂芳基)，-C(O)Rc，-CHO，-C(O)2Rc，-S(O)2Rc，-CONR8Rc，-OCONHRc，-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)，或-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基，碳环，杂芳基，和芳基被0-2个Rf取代；其中所述杂芳基包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R8在每种情况下独立地为H，C1-6烷基，-(CH2)n-苯基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-10-元杂环；其中所述烷基，苯基和杂环任选被0-2个Rf取代；
或者，R7和R8当连接相同的氮时，一起形成包括碳原子和0-3个另外的选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个Rf取代；
R8a在每种情况下独立地为R7，OH，C1-6烷基，C1-4烷氧基，(C6-10芳基)-C1-4烷氧基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-(5-10元杂芳基)；其中所述苯基，芳基和杂芳基任选被0-2个Rf取代；
R9在每种情况下独立地为H，C1-6烷基，或-(CH2)n-苯基；其中所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；
或者，R8和R9当连接相同的氮时，一起形成包括碳原子和0-2个另外的选自N、O和S(O)p的杂原子的5-12元杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R10在每种情况下独立地为H，被0-2个R10a取代的C1-6烷基，被0-3个R10a取代的C2-6烯基，被0-3个R10a取代的C2-6炔基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；
R10a在每种情况下独立地为H，＝O，C1-4烷基，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR7R8，-NR7C(O)Rb，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)Rc，或-S(O)2Rc；
R11为C1-4卤代烷基，-C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-C(O)Ra，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-C(O)ORa，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，被0-3个R11c取代的C1-6烷基，被0-3个R11a取代的C2-6烯基；被0-3个R11a取代的C2-6炔基，被0-2个R11b取代的-(CH2)s-C3-7环烷基，被0-3个R11b取代的-(CH2)s-苯基，被0-3个R11b取代的-(CH2)s-萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)s-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R11b取代；
R11a在每种情况下独立地为H，＝O，C1-4烷基，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8CHO，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷基氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-10元杂环；
R11b在每种情况下独立地为H，＝O，＝NR8，ORa，SRa，F，Cl，Br，CN，NO2，CF3，OCF3，OCHF2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)2Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷基氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-10元杂环；
或者，当两个R11b基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代的5-7元杂环；
R11c在每种情况下独立地为H，＝O，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-NR7R8，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8CHO，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷基氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-10元杂环；
R12为C1-6烷基，-(CH2)s-环烷基，-(CH2)s-苯基，-(CH2)s-萘基，-(CH2)rNR8C(O)Ra，-C(O)Rc，-C(O)ORc，-CONR8Rc，-S(O)2Rc，-C(O)O-(C1-4烷基)-OC(O)-(C1-4烷基)，-C(O)O-(C1-4烷基)-OC(O)-(C6-10芳基)，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)s-5-10元杂芳基；其中所述烷基，苯基，芳基，和杂芳基任选被0-3个Rf取代；
Ra在每种情况下独立地为H，CF3，C1-6烷基，-(CH2)r-C3-7环烷基，-(CH2)r-C6-10芳基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环；其中所述环烷基，芳基和杂环基任选被0-2个Rf取代；
Rb在每种情况下独立地为CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rd取代的-(CH2)r-5-10元杂环；
Rc在每种情况下独立地为CF3，被0-2个Rf取代的C1-6烷基，被0-2个Rf取代的C3-6环烷基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，(C6-10芳基)-C1-4烷基，或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述芳基被0-3个Rf取代，并且所述杂芳基包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rf取代；
Rd在每种情况下独立地为H，＝O，＝NR8，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2-C1-4烷基，-NR8SO2CF3，-NR8SO2-苯基，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，或被0-2个Re取代的C2-6炔基；
Re在每种情况下独立地为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2-C1-4烷基，-NR8SO2CF3，-NR8SO2-苯基，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，或-(CF2)rCF3；
Rf在每种情况下独立地为H，＝O，-(CH2)rORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NRgRg，-C(O)Rg，-C(O)ORg，-NRgC(O)Rg，-C(O)NRgRg，-SO2NRgRg，-NRgSO2NRgRg，-NRgSO2-C1-4烷基，-NRgSO2CF3，-NRgSO2-苯基，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，-(CH2)n-苯基，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)n-苯基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-10元杂环；
或者，当两个Rf基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代的5-7-元杂环；
Rg在每种情况下独立地为H，C1-6烷基，或-(CH2)n-苯基；
n在每种情况下选自0，1，2，3，和4；
p在每种情况下选自0，1，和2；和
r在每种情况下选自0，1，2，3，和4；和
s在每种情况下选自1，2，3，和4；
条件是：当R11为-CH2CO2H时，A不是取代的哌啶基。(J.Med.Chem.(1999)，42(25)，5254-5265)。
在又一实施方案，本发明包括式(II)的化合物、或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药，其中：
基团
Figure A20068004725800681
选自：
Figure A20068004725800682
在又一实施方案中，基团
Figure A20068004725800683
选自：
Figure A20068004725800684
在又一实施方案中，基团
Figure A20068004725800685
选自：
Figure A20068004725800691
在又一实施方案中，基团
Figure A20068004725800692
选自：
Figure A20068004725800693
在又一实施方案中，基团选自：
Figure A20068004725800695
在又一实施方案中，基团
Figure A20068004725800696
选自：
。
在又一实施方案中，基团
Figure A20068004725800701
为
Figure A20068004725800702
在又一实施方案中，基团
Figure A20068004725800703
选自：
Figure A20068004725800704
在又一实施方案中，基团
Figure A20068004725800705
为
Figure A20068004725800706
在又一实施方案中，基团
Figure A20068004725800707
选自：
Figure A20068004725800708
在又一实施方案中，基团
Figure A20068004725800709
为
Figure A200680047258007010
在另一实施方案中，A被0-1个R1和0-3个R2取代并且选自：C3-7环烷基，苯基，萘基，吡啶基，1，2，3，4-四氢萘基，吡咯烷基，吲唑基，吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，3，4-亚甲二氧基-苯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，喹啉基，异喹啉基，1H-4-氧代-异喹唑啉基，2H-1-氧代-isquinilinyl，3H-4-氧代-喹唑啉基，3，4-二氢-2H-1-氧代-异喹啉基，2，3-二氢-异二氢氮茚基，5，6，7，8-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，喹唑啉基，和2，3-二氮杂萘基。
在另一实施方案中，A被0-1个R1和0-3个R2取代并且选自：C3-7环烷基，苯基，吡啶基，吡咯烷基，吲唑基，吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，和吡唑基。
在另一实施方案中，A被0-1个R1和0-3个R2取代并且选自：萘基，1，2，3，4-四氢萘基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，3，4-亚甲二氧基-苯基，喹啉基，异喹啉基，1H-4-氧代-异喹唑啉基，2H-1-氧代-isquinilinyl，3H-4-氧代-喹唑啉基，3，4-二氢-2H-1-氧代-异喹啉基，2，3-二氢-异二氢氮茚基，5，6，7，8-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氢异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，喹唑啉基，和2，3-二氮杂萘基。
在另一实施方案中，A为4-氨基甲基-环己基，4-甲基环己基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-氨基甲基苯基，3-氨基甲酰基苯基，4-氨基甲酰基苯基，3-脒基苯基，4-脒基苯基，2-氟-4-甲基苯基，2，6-二氟-4-甲基苯基，2-氟-4-甲氧基苯基，2，6-二氟-4-甲氧基苯基，2-氟-4-氨基甲基苯基，2-氟-4-氨基甲酰基苯基，2-氯-4-氨基甲酰基苯基，2-甲氧基-4-氨基甲酰基苯基，4-氨基-2-氟苯基，4-氨基-2，6-二氟甲基苯基，4-氨基-3-氯-2，6-二氟苯基，4-氨基-3-氯苯基，1，2，3，4-四氢萘-2-基，5-氯噻吩-2-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基，吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-5-基，1-甲基-3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-苯并异噁唑-6-基，苯并咪唑-5-基，6-氟-苯并咪唑-5-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮-6-基，2H-异喹啉-1-酮-6-基，异喹啉-6-基，1-氨基-异喹啉-6-基，1-氨基-3-甲基-异喹啉-6-基，1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-基，或4-氨基-喹唑啉-7-基，3H-喹唑啉-4-酮-7-基。
在另一实施方案中，A为4-氨基甲基-环己基，4-甲基环己基，4-甲氧基苯基，4-氨基甲基苯基，4-氨基甲酰基苯基，4-脒基苯基，2-氟-4-甲基苯基，2，6-二氟-4-甲基苯基，2-氟-4-甲氧基苯基，2，6-二氟-4-甲氧基苯基，2-氟-4-氨基甲基苯基，2-氟-4-氨基甲酰基-苯基，4-氨基-2-氟苯基，4-氨基-2，6-二氟甲基苯基，4-氨基-3-氯-2，3-二氟苯基，4-氨基-3-氯苯基，或3-氯噻吩-2-基。
在另一实施方案中，A为吲哚-5-基，吲哚-6-基，吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-5-基，1-甲基-3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-苯并异噁唑-6-基，苯并咪唑-5-基，6-氟-苯并咪唑-5-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基，2H-异喹啉-1-酮-6-基，异喹啉-6-基，1-氨基-异喹啉-6-基，1-氨基-3-甲基-异喹啉-6-基，1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-基，4-氨基-喹唑啉-7-基，或3H-喹唑啉-4-酮-7-基。
在另一实施方案中，R1在每种情况下独立地为F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，OCH3，CH3，Et，NH2，-C(＝NH)NH2，-C(O)NH2，-CH2NH2或-SO2NH2。
在另一实施方案中，R2在每种情况下独立地为F，Cl，Br，CF3，NO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-C(O)ORa，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8SO2Rc，-NR7R8，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，被0-1个R2a取代的C1-6烷基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，其中所述杂环被0-2个R2b取代。
在另一实施方案中，R2在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，CF3，Me，Et，ORa，CN，NO2，NR7R8，-CH2OMe，-SRa，-CH2SMe，-C(O)ORa，-CH2NR7R8，-SO2NH2，-SO2Me，-NHSO2Rc，-CH2NHSO2Rc，-C(O)NR8R9，-NHC(O)Rc，-CH2NHC(O)Rc，-NHC(O)ORc，-CH2NHC(O)ORc，-NHC(O)NHRc，-CH2NHC(O)NHRc，或被0-2个R2b取代并且选自以下的5-7元杂环：吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，哌啶基，吡唑基，三唑基，或四唑基。
在另一实施方案中，R3在每种情况下独立地为被0-2个R3a和0-1个R3d取代的苯基，被0-2个R3a和0-1个R3d取代的萘基，或被0-2个R3a和0-1个R3d取代的5-12元杂环，其中所述杂环选自：噻吩，呋喃，噻唑，四唑，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡唑，吲哚，2-羟吲哚，二氢异吲哚，吲唑，7-氮杂吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并异噁唑，苯并噁唑，喹唑啉，喹啉，异喹啉，喹喔啉，2，3-二氮杂萘，二氢2，3-二氮杂萘，二氢异喹啉，二氢喹啉，二氢喹诺酮，二氢吲哚，二氢苯并咪唑，二氢苯并噁嗪，二氢喹唑啉，二氢喹喔啉，苯并噻嗪，苯并噁嗪，四氢苯并氮杂
Figure A20068004725800731
，二氢氮杂苯并环庚烯，和四氢喹啉。
在另一实施方案中，R3在每种情况下独立地为苯基，3-联苯基，4-联苯基，3-氨基苯基，4-氨基苯基，3-N，N-二甲基氨基苯基，4-苯氧基苯基，4-苄基氧基苯基，4-(叔丁氧基甲基)-苯基，4-甲基磺酰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，3-甲氧基羰基苯基，4-甲氧基羰基苯基，3-羧基甲基苯基，4-羧基甲基苯基，4-甲氧基羰基甲基苯基，3-乙氧基羰基甲基苯基，4-乙氧基羰基甲基苯基，4-乙氧基羰基乙基苯基，3-氨基甲酰基苯基，4-氨基甲酰基苯基，3-氨基羰基甲基苯基，4-氨基羰基甲基苯基，4-甲基氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基甲基苯基，4-脒基苯基，3-甲基羰基氨基苯基，4-甲基羰基氨基苯基，4-甲氧基羰基氨基苯基，4-氨基磺酰基苯基，3-甲基磺酰基氨基苯基，4-甲基磺酰基氨基，2，4-二氟苯基，3-氟-4-氰基苯基，4-氨基-3-羧基苯基，4-氨基-3-甲氧基羰基苯基，2，4-二氯苯基，3-氰基-5-氟苯基，3-氟-4-氨基甲酰基苯基，3-羧基-4-氰基苯基，3-苯基-4-氨基甲酰基苯基，4-(2-氧代-1-哌啶子基)-苯基，噻唑-2-基，噻吩-2-基，4-甲氧基羰基-噻唑-2-基，4-氨基甲酰基-噻唑-2-基，1-苄基-吡唑-4-基，5-苯基-噁唑-2-基，5-氨基甲酰基-噻吩-2-基，5-羧基-噻吩-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-氨基-吡啶-3-基，苯并咪唑-2-基，6-甲氧基-吡啶-3-基，1-甲基-苯并咪唑-2-基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基，3-氨基-苯并异噁唑-6-基，3-氨基-苯并异噁唑-5-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-5-基，3-羟基-吲唑-5-基，3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基，3-氨基-4-氟-吲唑-6-基，3-氨基-5-氟-吲唑-6-基，3-氨基-7-氟-吲唑-6-基，4-亚氨基-3，4-二氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮-7-基，3-(5-四唑基)-苯基，2，3-二氢-异吲哚-1-酮-6-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基，喹啉-8-基，异喹啉-5-基，2H-异喹啉-1-酮-6-基，2，4-二氨基喹唑啉-7-基，4-NH2-喹唑啉-7-基，
Figure A20068004725800741
Figure A20068004725800761
在另一实施方案中，R3在每种情况下独立地为：
Figure A20068004725800762
Figure A20068004725800771
Figure A20068004725800781
在另一实施方案中，R4在每种情况下独立地为H，Me，Et，Pr，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，CN，NO2，-(CH2)rOH，-(CH2)rC(O)ORa，ORa，SRa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-(CH2)rNH2，-NR8(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rC(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8R9，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc或被0-2个R4b取代的苯基。
在另一实施方案中，R4在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，OMe，OH，NH2，NHMe，NHEt，NHPr，Me，Et，Pr，4-(甲氧基羰基氨基)苯基，CN，CF3，-CH2OH，-(CH2)2OH，-(CH2)3OH，-CH2NH2，-(CH2)2NH2，-(CH2)3NH2，CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHMe，-C(O)N(Me)2，-CH2CO2H，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2CO2H，-NHC(O)Me，-NHCO2Me，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，-NHCH2CO2H，-NHSO2Me，-SO2NH2，-SO2NHMe，或-SO2N(Me)2。
在另一实施方案中，R4在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，OMe，OH，NH2，Me，Et，Pr，CN，CF3，-CH2OH，-CH2NH2，-CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHMe，-C(O)N(Me)2，-CH2CO2H，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2CO2H，-NHC(O)Me，-NHCO2Me，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，-NHCH2CO2H，或-NHSO2Me。
在另一实施方案中，R11为C1-4卤代烷基，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，被0-2个R11c取代的C1-6烷基，被0-2个R11a取代的C2-6烯基，被0-2个R11a取代的C2-6炔基，被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R11b取代。
在另一实施方案中，R11为被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R11b取代。
在另一实施方案中，R11为C1-4卤代烷基，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-CH2C(O)Ra，-CH2C(O)ORa，被0-2个R11c取代的C1-6烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-2，3-二氢茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个R11b取代。
在另一实施方案中，R11为被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-2，3-二氢茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-苯基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被取代0-2个R11b。
在另一实施方案中，R11为C1-4卤代烷基，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，-CH2OBn，-CH2SBn，被0-2个R11c取代的C1-6烷基，被0-2个R11a取代的C2-6烯基，被0-2个R11a取代的C2-6炔基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-苯基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-2，3-二氢茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基，或被0-2个R11b取代的并且选自以下的-(CH2)r-5-10元杂芳基：噻唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，异噁唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，异吲哚基，二氢吲哚基，异二氢氮茚基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，和2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩基。
在另一实施方案中，R11为-CH2OBn，-CH2SBn，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-苯基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-2，3-二氢茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基，或被0-2个R11b取代的并且选自以下的-(CH2)r-5-10元杂芳基：噻唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，异噁唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，异吲哚基，二氢吲哚基，异二氢氮茚基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，和2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩基。
在另一实施方案中，R11为甲基，正丁基，环己基甲基，羧基甲基，苄基，苯乙基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，3-羧基苄基，3-氨基甲酰基苄基，3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基，3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，3-甲氧基苄基，3-二氟甲氧基苄基，3-三氟甲氧基-苄基，3-甲氧基羰基苄基，3-甲基羰基氨基-苄基，3-苄基羰基氨基-苄基，3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基，3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基，2-苯基磺酰基氨基-苄基，3-苯基磺酰基氨基-苄基，3-[N-甲基，N-苯基氨基磺酰基]-苄基，3-(苯磺酰基-甲基-氨基)-苄基，3-(2-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(3-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基，3-苄基氨基甲酰基-苄基，3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基，3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基，3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基，3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基，3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基，3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基，3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基，3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基，3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-[甲基-苯乙基-氨基甲酰基)]-苄基，3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基，3-(哌啶-1-羰基)-苄基，3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄基，3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-苄基，3-(吗啉-4-磺酰基)-苄基，3-[(N-(2-甲氧基乙基)，N-甲基氨基)磺酰基]-苄基，3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基，3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苄基，3-[(4-四氢吡喃基)甲基羰基]-苄基，3-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(4-羟基哌啶-1-羰基)-苄基，3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-羰基]-苄基，3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基，3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-苄基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，噻唑-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，1-苄基-咪唑-4-基甲基，苯并噻唑-2-基甲基，3-(1-吗啉基-羰基)-苄基，3-[(2，6-二甲基吗啉-1-羰基)-苄基，(苄基氧基羰基)甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1-甲基吡唑-4-基)甲基，(1-甲基吡唑-5-基)甲基，(3-甲基吡唑-5-基)甲基，(1-乙基吡唑-4-基)甲基，(1-正丙基吡唑-4-基)甲基，(1-异丙基吡唑-4-基)甲基，1-乙基吡唑-3-基甲基，3-吡唑基甲基，(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基，(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基，(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基，(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基，[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基，[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基，[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基，[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-甲基，(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基，吗啉-4-基羰基甲基，N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，2-羟基-1，2-二氢茚-5-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基，吡咯烷-1-基羰基甲基，2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基，氮丙啶-1-基羰基甲基，2-羟基乙基氨基羰基甲基，2-甲氧基乙基氨基羰基甲基，2-乙氧基乙基氨基羰基甲基，双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基，4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基甲基，4-氯苯基氨基羰基甲基，3-氯苯基羰基甲基，N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基，环丙基氨基羰基甲基，环丙基甲基氨基羰基甲基，环戊基氨基羰基甲基，(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基甲基，N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基，1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)羰基甲基，N-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基甲基，1H-吲哚-3-基甲基，2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩基-5-基甲基，4，4，4-三氟丁基，环丙基甲基，(4-羟基)环己基甲基，4-氧代-环己基甲基，
Figure A20068004725800831
在另一实施方案中，R11为环己基甲基，苄基，苯乙基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，3-羧基苄基，3-氨基甲酰基苄基，3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基，3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，3-甲氧基苄基，3-二氟甲氧基苄基，3-三氟甲氧基-苄基，3-甲氧基羰基苄基，3-甲基羰基氨基-苄基，3-苄基羰基氨基-苄基，3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基，3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基，2-苯基磺酰基氨基-苄基，3-苯基磺酰基氨基-苄基，3-[N-甲基，N-苯基氨基磺酰基]-苄基，3-(苯磺酰基-甲基-氨基)-苄基，3-(2-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(3-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基，3-苄基氨基甲酰基-苄基，3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基，3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基，3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基，3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基，3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基，3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基，3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基，3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-[甲基-苯乙基-氨基甲酰基)]-苄基，3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基，3-(哌啶-1-羰基)-苄基，3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄基，3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-苄基，3-(吗啉-4-磺酰基)-苄基，3-[(N-(2-甲氧基乙基)，N-甲基氨基)磺酰基]-苄基，3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基，3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苄基，3-[(4-四氢吡喃基)甲基羰基]-苄基，3-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(4-羟基哌啶-1-羰基)-苄基，3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-羰基]-苄基，3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基，3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-苄基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，噻唑-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，1-苄基-咪唑-4-基甲基，苯并噻唑-2-基甲基，3-(1-吗啉基-羰基)-苄基，3-[(2，6-二甲基吗啉-1-羰基)-苄基，(苄基氧基羰基)甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1-甲基吡唑-4-基)甲基，(1-甲基吡唑-5-基)甲基，(3-甲基吡唑-5-基)甲基，(1-乙基吡唑-4-基)甲基，(1-正丙基吡唑-4-基)甲基，(1-异丙基吡唑-4-基)甲基，1-乙基吡唑-3-基甲基，3-吡唑基甲基，(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基，(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基，(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基，(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基，[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基，[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基，[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基，[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-甲基，(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基，吗啉-4-基羰基甲基，N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，2-羟基-1，2-二氢茚-5-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基，吡咯烷-1-基羰基甲基，2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基，氮丙啶-1-基羰基甲基，2-羟基乙基氨基羰基甲基，2-甲氧基乙基氨基羰基甲基，2-乙氧基乙基氨基羰基甲基，双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基，4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基甲基，4-氯苯基氨基羰基甲基，3-氯苯基羰基甲基，N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基，环丙基氨基羰基甲基，环丙基甲基氨基羰基甲基，环戊基氨基羰基甲基，(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基甲基，N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基，1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)羰基甲基，N-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基甲基，1H-吲哚-3-基甲基，2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩基-5-基甲基，4，4，4-三氟丁基，环丙基甲基，(4-羟基)环己基甲基，4-氧代-环己基甲基，
在又一实施方案中，本发明提供了包括可药用的载体和至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药的药物组合物。
在另一实施方案中，本发明提供了新型的药物组合物，其包括：可药用的载体和治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
在另一实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药的新方法。
在另一实施方案中，本发明提供了用于制备本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药的新中间体。
在另一实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包括选自以下的另外的治疗剂：钾通道开放剂，钾通道阻断剂，钙通道阻断剂，钠氢交换器抑制剂，抗心律失常药，抗动脉粥样硬化药，抗凝血剂，抗血栓形成药，纤溶酶原药，纤维蛋白原拮抗剂、利尿药、抗高血压药、ATP酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病药、抗炎药、抗氧化剂、血管生成调节剂、抗骨质疏松药，激素替代治疗药，激素受体调节剂，口服避孕药，抗糖尿病药，抗抑郁药，抗焦虑药，抗精神病药，抗增殖药，抗癌药，抗溃疡药和胃食管逆流病药物，生长激素药和/或生长激素促泌剂、甲状腺模拟药，抗感染药，抗病毒药，抗细菌药，抗真菌药，降胆固醇/降脂药，和脂类分布药，和模拟缺血性预适应和/或心肌昏迷的药物，或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包括选自以下的另外的治疗剂：抗心律失常药，抗高血压药，抗凝剂，抗血小板药，凝血酶抑制剂，血栓溶解剂，纤维蛋白溶解剂，钙通道阻断剂，钾通道阻断剂，降胆固醇/降脂药，或其组合。
在另一实施方案中，本发明提供的药物组合物进一步包括选自以下的另外的治疗剂：华法林，未分级肝素，低分子量肝素，合成的五糖，水蛭素，阿加曲班，阿司匹林，布洛芬，萘普生，舒林酸，吲哚美辛，甲芬那酸(mefenamate)，双嘧达莫，屈噁昔康，双氯芬酸，磺吡酮，吡罗昔康，噻氯匹定，氯吡格雷，替罗非班，埃替非巴肽，阿昔单抗，美拉加群，希美加曲，二硫水蛭素，组织纤溶酶原激活物，修饰组织纤溶酶原激活物，阿尼普酶，尿激酶，和链激酶，或其组合。
在优选实施方案中，本发明提供的药物组合物中，另外的治疗剂是：选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、ETA/AT-1受体双重拮抗剂，和血管肽酶抑制剂的抗高血压药，选自IKur抑制剂的抗心率失常药，选自凝血抑制因子、抗凝血酶III激活剂、肝素辅因子II激活剂、其它因子XIa抑制剂、其它激肽释放酶抑制剂、血纤蛋白溶酶原激活物抑制剂(PAI-1)拮抗剂、凝血酶可激活纤维蛋白溶解抑制剂(TAFI)抑制剂、因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂、和因子Xa抑制剂的抗凝血剂，或选自GPIIb/IIIa阻断剂、朊酶激活受体(PAR-1)拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、P2Y1受体拮抗剂、P2Y12拮抗剂、凝血噁烷受体拮抗剂、环氧酶-1抑制剂，和阿司匹林的抗血小板药，或其组合。
在优选实施方案中，本发明提供的药物组合物中，另外的治疗剂是抗血小板药或其组合。
在优选实施方案中，本发明提供的药物组合物中，另外的治疗剂是抗血小板药氯吡格雷。
在又一实施方案中，本发明提供了调控凝固级联和/或接触激活系统的方法，包括对需要治疗的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗血栓性或血栓栓塞性病症的新方法，包括：对需要治疗的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
在另一实施方案中，本发明提供了新方法，其中血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症，静脉心血管血栓栓塞性病症，动脉脑血管血栓栓塞性病症，和静脉脑血管血栓栓塞性病症。
在另一实施方案中，本发明提供了新方法，其中血栓栓塞性疾病选自不稳定型心绞痛，急性冠状动脉综合症，心房纤维性颤动，首次心肌梗死，复发性心肌梗死，缺血性猝死，短暂性脑缺血发作，卒中，动脉粥样硬化，外周闭塞性动脉病，静脉血栓形成，深静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由于医学植入物、装置或其中血液暴露于促进血栓形成的人工材料表面下的过程引起的栓塞。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗炎症性病症的方法，包括：对需要治疗的患者给予治疗有效量的至少一种本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
在另一实施方案中，本发明提供的方法中，炎症性病症选自脓毒病，急性呼吸窘迫综合征，和系统性炎性应答综合症。
在另一实施方案中，本发明提供了治疗需要血栓栓塞性病症治疗的患者的新方法，包括：给予有效治疗血栓性或血栓栓塞性病症的量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物、或前药形式。
在另一实施方案中，本发明提供了新制品，包括：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中该组合物包括：包含本发明的化合物的第一治疗剂；和(c)标明该药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和/或炎症性病症的包装说明书。
在又一优选实施方案中，本发明提供了新制品，另外包括：(d)第二容器；其中组分(a)和(b)位于第二容器内并且组分(c)位于第二容器内或外。
在另一实施方案中，本发明提供了新制品，包括：(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中该组合物包括：包含本发明的化合物的第一治疗剂；和(c)标明该药物组合物可与第二治疗剂组合用于治疗血栓栓塞性和/或炎症性病症的包装说明书。
在又一优选实施方案中，本发明提供了新制品，另外包括：(d)第二容器；其中组分(a)和(b)位于第二容器内并且组分(c)位于第二容器内或外。
在另一实施方案中，本发明提供了新方法，包括：给予有效治疗血栓栓塞性和/或炎症性病症的量的本发明的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
在另一实施方案中，本发明提供了用于治疗用途的本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供了用于治疗血栓栓塞性和/或炎症性病症的本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明还提供了本发明的化合物用于制备治疗血栓栓塞性和/或炎症性病症的药物的用途。
本发明可以其它不脱离其精神和实质属性的特定形式体现。本发明涵盖了本文所述的本发明优选方面的组合。可以理解的是，本发明的所有的实施方案可与任何其它的一个和多个实施方案结合用于描述另外的更优选实施方案。还可理解的是优选实施方案的各个元素本身是独立的优选实施方案。另外，实施方案的任何元素意在与任何实施方案的所有其它元素结合用于描述另外的实施方案。
定义
本发明的化合物可具有一个或多个不对称中心。除非另有陈述，本发明化合物的所有的手性的(对映和非对映的)和外消旋形式被归入本发明。本发明中还可存在烯烃、C＝N双键等的许多几何异构体，并且所有这些稳定的异构体被涵盖在本发明内。描述了本发明化合物的顺式和反式几何异构体，并且可作为异构体混合物或单独异构的形式被分离。本发明的化合物可以光学活性或外消旋形式被分离。本领域公知如何制备光学活性形式，诸如通过外消旋形式的拆分或通过从光学活性起始原料合成。除非特别指出特定的立体化学或异构体形式，否则涵盖了所有的手性的(对映和非对映的)和外消旋形式以及所有的几何异构形式的结构。当没有特别提及化合物(或不对称碳)的构型(顺式，反式，或R或S)时，则涵盖了任何一种异构体或超过一种的异构体的混合物。制备方法可使用外消旋物、对映体或非对映体作为起始原料。用于制备本发明的化合物的所有方法以及其中制备的中间体被认为属于本发明。当制备对映或非对映的产物时，它们可通过常规方法分离，例如通过色谱法或分步结晶法分离。本发明的化合物及其盐可以多种互变异构形式存在，其中氢原子转移到分子的其它部分，并且分子的原子之间的化学键因此重排。可理解的是，如果可能存在，则所有的互变异构形式被归入本发明。发明的化合物可为游离或水合物形式。
优选地，本发明化合物的分子量低于约500、550、600、650、700、750或800克/摩尔。优选地，分子量低于约800克/摩尔。更优选地，分子量低于约750克/摩尔，甚至更优选地，分子量低于约700克/摩尔。
本文中使用的，术语“烷基”或“亚烷基”意在包括具有特定碳原子数的支链和直链的饱和脂肪族烃基。例如，“C1-10烷基”(或亚烷基)意在包括C1，C2，C3，C4，C5，C6，C7，C8，C9，和C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”是指含1-6个碳原子的烷基。烷基可未被取代或被取代使得其一个或多个氢被另外化学基团置换。烷基的例子包括但不限于甲基(Me)，乙基(Et)，丙基(如，正丙基和异丙基)，丁基(如，正丁基，异丁基，叔丁基)，戊基(如，正戊基，异戊基，辛戊基)，等等。
“烯基”或“亚烯基”意在包括可沿着链的任何稳定点具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-6烯基”(或亚烯基)意在包括C2，C3，C4，C5，和C6烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，2-己烯基，3-己烯基，4-己烯基，5-己烯基，2-甲基-2-丙烯基，4-甲基-3-戊烯基，等等。
“炔基”或“亚炔基”意在包括可沿着链的任何稳定点具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链构型的烃链。例如，“C2-6炔基”(或亚炔基)意在包括C2，C3，C4，C5，和C6炔基；诸如乙炔基，丙炔基，丁炔基，戊炔基，己炔基等等。
术语“烷氧基”或“烷基氧基”是指-O-烷基。“C1-6烷氧基”(或烷基氧基)意在包括C1，C2，C3，C4，C5，和C6烷氧基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基，乙氧基，丙氧基(如，正丙氧基和异丙氧基)，和叔丁氧基，等等。类似地，“烷硫基”或“硫代烷氧基”表示定义如上的具有指定数的碳原子的烷基通过硫连接键连接；例如甲基-S-，乙基-S-，等等。
“卤基”或“卤素”包括氟，氯，溴，和碘。“卤代烷基”意在包括具有指定碳原子数、被1个或多个卤素置换的支链和直链的饱和脂肪族烃基。卤代烷基的例子包括但不限于氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，三氯甲基，五氟乙基，五氯乙基，2，2，2-三氟乙基，七氟丙基，和七氯丙基。卤代烷基的例子还包括“氟烷基”，其意在包括具有指定碳原子数、被一个或多个氟原子置换的支链和直链的饱和脂肪族烃基。“卤基烷氧基”或“卤代烷基氧基”表示定义如上的具有碳原子指定数的卤代烷基的通过氧连接键连接。例如，“C1-6卤基烷氧基”意在包括C1，C2，C3，C4，C5，和C6卤基烷氧基。卤基烷氧基的例子包括但不限于三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙氧基，五氟乙氧基，等等。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤基烷氧基”表示定义如上的具有指定碳原子数的卤代烷基通过硫连接键连接。例如三氟甲基-S-，五氟乙基-S-，等等。
术语“环烷基”是指环状烷基，包括单环、双环、或多环的环状系统。C3-7环烷基意在包括C3，C4，C5，C6，和C7环烷基。环烷基的例子包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，降冰片基，等等。
如本文使用的，″碳环″或″碳环残基″是指任何稳定的3、4、5、6、或7元单环或双环，或7、8、9、10、11、12、或13的双环或三环，其任一个可为饱和的、部分不饱和的、不饱和的或芳香的。这种碳环的例子包括但不限于环丙基，环丁基，环丁烯基，环戊基，环戊烯基，环己基，环庚烯基，环庚基，环庚烯基，金刚烷基，环辛基，环辛烯基，环辛二烯基，[3.3.0]二环辛烷，[4.3.0]二环壬烷，[4.4.0]二环癸烷，[2.2.2]二环辛烷，芴基，苯基，萘基，2，3-二氢茚基，金刚烷基，蒽基，和四氢萘基(1，2，3，4-四氢化萘)。如上所述，桥环也包括在碳环的定义内(如，[2.2.2]二环辛烷)。优选的碳环，除非另作说明，否则是指环丙基，环丁基，环戊基，环己基，苯基，和2，3-二氢茚基。当使用术语“碳环”时，其意在包括“芳基”。当一个或多个碳原子与两个非相邻的碳原子连接时存在桥环。优选的桥是一个或两个碳原子。需注意的是，桥总是将单环转化为三环。当环被桥接时，关于环所述的取代基还可存在于桥上。
“芳基”基团是指单环或多环芳香烃，包括例如，苯基，萘基，菲基(phenanthranyl)，等等。芳基部分是公知的并且描述在例如Hawley′sCondensed Chemical Dictionary(13ed.)，R.J.Lewis，ed.，J.Wiley & Sons，Inc.，New York(1997)中。除非另外说明，″芳基″，“C6-10芳基”或“芳香残基”可未被取代或被0-3个选自以下的取代基取代：H，OH，OCH3，Cl，F，Br，I，CN，NO2，NH2，N(CH3)H，N(CH3)2，CF3，OCF3，C(＝O)CH3，SCH3，S(＝O)CH3，S(＝O)2CH3，CH3，CH2CH3，CO2H，和CO2CH3。
如本文使用的，术语“杂环”或“杂环基”是指稳定的5、6、或7元单环或双环杂环，或7、8、9、10、11、12、13、或14元双环杂环，其是饱和的、部分不饱和的或完全不饱和的，并且其由碳原子和1、2、3或4个独立地选自N、O和S的杂原子组成；并且包括其中上述的任何杂环与苯环稠合的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即，N→O和S(O)p)。氮原子可被取代或未被取代(即，N或NR，其中R是H或另外的取代基(如果定义的话))。杂环可在得到稳定结构的任何杂原子或碳原子上与其侧基连接。本文所述的杂环可在碳或氮原子上被取代，如果得到的化合物是稳定的话。杂环内的氮可任选被季铵化。优选当杂环内的S和O原子的总数超过1时，则这些杂原子彼此不相邻。优选杂环内S和O原子的总数不超过1。当使用术语“杂环”时，其意在包括杂芳基。
杂环的例子包括但不限于吖啶基，吖辛因基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻喃基，苯并噁唑基，苯并噁唑啉基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，4aH-咔唑基，咔啉基，苯并二氢吡喃基，苯并吡喃基，1，2-二氮杂萘基，十氢喹啉基，2H，6H-1，5，2-二噻嗪基，二氢呋喃[2，3-b]四氢呋喃，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，indolenyl，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，isatinoyl，异苯并呋喃基，异苯并二氢吡喃基，异吲哚基，异二氢氮茚基，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噻唑并吡啶基，异噁唑基，异噁唑并吡啶基，亚甲二氧基苯基，吗啉基，1，5-二氮杂萘基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，2-羟基吲哚基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁噻基，吩噁嗪基，2，3-二氮杂萘基，哌嗪基，哌啶基，哌啶酮基，4-哌啶酮基，胡椒基，喋啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯烷基，2-吡咯烷酮基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，四唑基，6H-1，2，5-噻二嗪基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，噻吩，三嗪基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1，2，5-三唑基，1，3，4-三唑基，和占吨基。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
优选的5-10元杂环包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，哌嗪基，哌啶基，咪唑基，咪唑烷基，吲哚基，四唑基，异噁唑基，吗啉基，噁唑基，噁二唑基，噁唑烷基，四氢呋喃基，噻二嗪基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基，三唑基，苯并咪唑基，1H-吲唑基，苯并呋喃基，苯并噻喃基，苯并四唑基，苯并三唑基，苯并异噁唑基，苯并噁唑基，2-羟基吲哚基，苯并噁唑啉基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，isatinoyl，异喹啉基，八氢异喹啉基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，异噁唑并吡啶基，喹唑啉基，喹啉基，异噻唑并吡啶基，噻唑并吡啶基，噁唑并吡啶基，咪唑并吡啶基，和吡唑并吡啶基。
优选的5-6元杂环包括但不限于吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡唑基，吡嗪基，哌嗪基，哌啶基，咪唑基，咪唑烷基，吲哚基，四唑基，异噁唑基，吗啉基，噁唑基，噁二唑基，噁唑烷基，四氢呋喃基，噻二嗪基，噻二唑基，噻唑基，三嗪基，和三唑基。还包括含有例如上述杂环的稠环和螺环化合物。
如本文使用的，术语“芳香杂环基团”或“杂芳基”是指包括至少一个杂原子环原子如硫、氧或氮的稳定的单环和多环芳香烃。杂芳基，包括但不限于吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，三嗪基，呋喃基，喹啉基，异喹啉基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，吲哚基，吡咯基，噁唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，异噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，吲唑基，1，2，4-噻二唑基，异噻唑基，嘌呤基，咔唑基，苯并咪唑基，二氢吲哚基，苯并二氧杂环戊烷基，苯并二噁烷，等等。杂芳基可被取代或未取代。氮原子可被取代或未取代(即，N或NR，其中R是H或另外的取代基，如果定义的话)。氮和硫杂原子可任选地被氧化(即，N→O和S(O)p)。可理解的是芳香杂环中S和O原子的总数不超过1。桥环也被包括在杂环的定义内。当一个或多个原子(即，C，O，N或S)连接两个非相邻的碳或氮原子时形成桥环。优选的桥包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-单基团。制得注意的是桥总是将单环转化为三环。当环是桥环时，关于该环描述的取代基还可存在于桥上。
使用的术语“抗衡离子”表示带负电荷的小基团，如氯根、溴根、氢氧根、乙酸根、硫酸根，等等。
如本文使用的，术语“取代的”是指一个和多个氢原子被非氢原子置换，条件是保持正常化合价并且该置换得到稳定化合物。当取代基是酮(即，＝O)时，则原子上的2个氢被置换。酮取代基不存在于芳族部分上。当环状系统(如，碳环或杂环)被羰基或双键取代时，是指羰基或双键是环的一部分(即，在该环内)。本文使用的环双链是在两个相邻的环原子之间形成的双键(如，C＝C，C＝N，或N＝N)。
当在本发明的化合物上存在氮原子(如胺)时，这些化合物可通过用氧化剂(如，mCPBA和/或过氧化氢)处理被转化成N-氧化物，得到本发明的其它化合物。因此，表示的和要求保护的氮原子被认为包括氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。当本发明的化合物上具有四级碳原子时，它们可被硅原子置换，条件是它们不形成Si-N或Si-O键。
当化合物的任何组成部分或式子内的任何变量出现超过一次时，其定义在每次出现时与其它事件是独立的。因此，例如，如果说某基团被0-3个R3a取代，则所述基团可任选地被最多3个R3a基团取代，并且在每次事件中的R3a独立于R3a的定义进行选择。并且，只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时才允许取代基和/或变量的组合。
当取代基的键合表示为穿过连接环中的二个原子的键时，则该取代基可连接到环上的任何原子上。当列出了取代基但未表明该取代基通过哪个原子与所给出的式的化合物的其余部分连接时，则该取代基可通过该取代基中的任何原子连接。只有当取代基和/或变量的组合产生稳定化合物时才允许取代基和/或变量的组合。
本文使用的措词“可药用”是指在合理的医学判断范围内，适合接触人和动物的组织而没有过度的毒性、刺激、变态反应或其它问题或并发症，并与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物、和/或剂型。
如本文使用的，“可药用盐”是指其中母体化合物通过被制成其酸或碱的盐而被修饰的本发明公开的化合物的衍生物。可药用盐的例子包括但不限于碱性基团如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性基团如羧酸的碱盐或有机盐。可药用盐包括从例如无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐。例如，这种常规的无毒盐包括得自无机酸的那些盐，所述无机酸为诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、和硝酸；从有机酸制备的盐，所述有机酸为诸如乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、枸橼酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和2-羟乙基磺酸，等等。
本发明的可药用盐可从含有碱性或酸性部分的母体化合物通过常规的化学方法合成。通常，这些盐可通过使这些化合物的游离酸或碱与化学计量的适当的碱或酸在水或有机溶剂中或二者的混合物中反应合成。通常，优选非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或乙腈。适当的盐的列表参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1990，该公开作为参考并入本文。
另外，式I的化合物也可具有前药形式。在体内可转化以提供生体活性剂(即，式I的化合物)的任何化合物是处在本发明的范围和精神内的前药。本领域公知各种形式的前药。这些前药衍生物的例子，参见：
Design of Prodrugs，H.Bundgaard编，(Elsevier，1985)，和Methodsin Enzymology，Vol.42，309-396页，K.Widder等编，(Academic Press，1985)；
A Textbook of Drug Design and Development，Krosgaard-Larsen和H.Bundgaard编，Chapter 5，“Design and Application of Prodrugs，”H.Bundgaard，113-191页(1991)；
H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，Vol.8，1-38页(1992)；
H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.77，285页(1988)；and
N.Kakeya等，Chem Phar Bull.，Vol.32，p.692(1984)。
含有羧基的化合物可形成生理学可水解的酯，其用作前药，通过在体内水解得到式I化合物本身。这种前药优选口服给药，因为在许多情况下水解主要在消化酶的作用下发生。在其中酯本身是活性的情况下，或者其中水解发生在血液中的情况下，可使用非肠道给药。式I化合物的生理学可水解的酯的例子包括C1-6烷基，C1-6烷基苄基，4-甲氧基苄基，2，3-二氢茚基，邻苯二甲酰基，甲氧基甲基，C1-6烷酰基氧基-C1-6烷基，例如乙酰氧基甲基，新戊酰基氧基甲基或丙酰基氧基甲基，C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基，例如甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基，甘氨酰基氧基甲基，苯基甘氨酰基氧基甲基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲基的酯和其它公知的生理学可水解的酯，例如，在青霉素和头孢菌素领域中。这些酯可通过本领域已知的常规方法制备。
前药的制备是本领域公知的并且描述在Medicinal Chemistry：Principles and Practice，F.D.King编，The Royal Society of Chemistry，Cambridge，UK，1994中，其全文作为本文作为参考。
本文还提供了本发明的同位素标记的化合物，即，其中所述的一个或多个原子被这些原子的同位素代替(如C被13C或14C代替；氢的同位素包括氚和氘)。这种化合物具有各种可能的用途，例如在测定潜在的药物与靶蛋白质或受体结合能力中作为标准品和试剂，或用于使与生物学受体体内或体外结合的本发明的化合物成像。
本发明的化合物在其制备之后优选经过分离和纯化，从而获得包含等于或大于98wt％，优选99wt％的(“实质上纯的”)本发明的化合物的组合物，其然后如本文所述进行使用和配制。这种“实质上纯的”化合物还作为本发明的一部分被涵盖。“稳定化合物”和“稳定结构”是指化合物足够稳固，经受得住从反应混合物分离得到有用纯度的操作和配制成有效治疗剂的操作。优选本发明的化合物不含N-卤基，S(O)2H，S(O)H基。
术语“溶剂合物”是指本发明的化合物与一个或多个溶剂分子(无论是有机分子还是无机分子)形成的物理结合物。该物理结合物包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物能够分离，例如，当一个或多个溶剂分子被并入结晶固体的晶格内时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。示例性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、异丙醇合物等。本领域通常公知溶剂化的方法。
如本文使用的，术语“患者”包括人。
如本文使用的，“治疗”包括哺乳动物特别是人的疾病状态的治疗，并包括：(a)预防哺乳动物中疾病状态的发生，特别是当该哺乳动物易感该疾病状态但是尚未被诊断为患有该疾病状态；(b)抑制疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，即，使疾病状态退化。
“治疗有效量”意在包括本发明化合物的一种量，该量当单独给用或与抑制因子XIa和/或血浆激肽释放酶结合给用或用于治疗本文所列病症时是有效的。当提到组合时，该术语是指导致治疗效果的组合量的活性成分，无论所述活性成分是联合、连续或同时给药。化合物的组合优选是协同的组合。由Chou and Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55描述的协同作用当例如化合物在组合给药时的效果(在这种情况下，预防血栓形成)大于该化合物当作为单一药物单独给药时的加合效果时发生。通常，协同效应在化合物的亚最佳浓度下最明显地被表明。协同作用可以就组合与单独组分相比具有降低细胞毒性、增加抗血栓形成和/或抗炎效果、或其它的有益效果而言。
术语“药物组合物”是指包含本发明的化合物以及至少一种另外的可药用载体的组合物。“可药用的载体”是指本领域普遍接受的用于对动物特别是哺乳动物递送生物活性剂的介质，包括，助剂、赋形剂或媒介物，诸如稀释剂，防腐剂，填料，流动调节剂，崩解剂，润湿剂，乳化剂，助悬剂，甜味料，调味剂，芳香剂，抗菌剂，抗真菌药，润滑剂，和分散剂，根据给药性质和方式以及剂型的不同而异。可药用载体根据本领域普通技术人员所掌握领域内公知的多种因素进行配制。这些包括但不限于：配制的活性剂的类型和种类；包含该试剂的组合物要给用的对象；组合物的预定给药途径；和作为目标的治疗适应症。可药用载体包括水性和非水性液体介质，以及各种固体和半固体剂型。这些载体可以包括除了活性剂之外的多种不同的组分和添加剂，这些另外的组分由于种种原因被归入制剂，所述原因为例如本领域普通技术人员公知的活性剂、粘合剂等的稳定性等。适当的可药用载体以及在对它们进行选择时所涉及的因素的描述在各种可容易获得的资源中获得，诸如  例如，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，1990，其全文作为参考并入本文。
本文使用的缩写的定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，″℃”表示摄氏温度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“N”表示普通，“M”表示摩尔，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“RT”表示保留时间，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓度，“sat”或“sat’d“表示饱和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱法，“ESI”表示电喷射离子化质谱法，“HR”表示高分辨率，“HRMS”表示高分辩质谱法，“LC-MS”表示液相色谱质谱法，“HPLC”表示高压液相色谱法，“RPHPLC”表示反相HPLC，“TLC”表示薄层色谱法，“NMR”表示核磁共振谱法，“1H”表示质子，“δ”表示δ，“s”表示单峰，“d”表示双峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，和“tlc”表示薄层色谱法.“α”，“β”，“R”，“S”，“E”，和“Z”是本领域技术人员公知的立体化学命名。
Me           甲基
Et           乙基
AcOH         乙酸
MeOH         甲醇
EtOH         乙醇
EtOAc        乙酸乙酯
Et2O         乙醚
i-PrOH或IPA  异丙醇
HOAc         乙酸
Ph           苯基
Bn           苄基
t-Bu         叔丁基
BOP试剂      苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻
BBr3         三溴化硼
BINAP        rac-2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘
Boc           叔丁基氧基羰基
2MeS-ADP      2甲基硫腺苷二磷酸
cDNA          互补DNA
CH2Cl2        二氯甲烷
CH3CN         乙腈
Cs2CO3        碳酸铯
DBAD          偶氮二羧酸二叔丁基酯
DCE           1，2-二氯乙烷
DCM           二氯甲烷
DCC           二环己基碳二亚胺
DEAD          偶氮二羧酸二乙酯
DIBAL-H       二异丁基氢化铝
DIC或DIPCDI   二异丙基碳二亚胺
DIEA或DIPEA   N，N，-二异丙基乙基胺
DMEM          Dulbecco氏改进的Eagle培养基
DME           1，2-二甲氧基乙烷
DMF           二甲基甲酰胺
DMSO          二甲基亚砜
EDC(或EDC.HCl)或EDCI(或EDCI.HCl)或EDAC    3-乙基-3’-(二甲基氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)
EDTA          乙二胺四乙酸
FBS           胎牛血清
HCl           盐酸
HEPES         4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-乙烷磺酸
Hex           己烷
HOBt          1-羟基苯并三唑水合物
hunig氏碱     N，N-二异丙基乙基胺
LDA           二异丙基氨基锂
LiHMDS        双(三甲基甲硅烷基氨基)锂
mCPBA        间-氯过苯甲酸
NBS          N-溴琥珀酰亚胺
D-PBS        Dulbecco氏磷酸盐缓冲盐水
Pd/C         炭载钯
PCy3         三环己基膦
SCX          强阳离子交换剂
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
TRIS         三(羟基甲基)氨基甲烷
KOAc         乙酸钾
K3PO4        磷酸钾
LiHMDS       六甲基二硅氮烷锂
MgSO4        硫酸镁
Na2SO3       亚硫酸钠
Na2SO4       硫酸钠
NH4Cl        氯化铵
NH4OH        氢氧化铵
Pd2(dba)3    三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，与二氯甲烷复合
Pd(Ph3P)4    四(三苯基膦)钯(0)
(Ph3P)2PdCl2 双(三苯基膦)二氯化钯
合成
本发明的化合物可以根据有机合成领域的技术人员公知的多种方法制备。本发明的化合物可以使用如下所述的方法并结合合成有机化学领域已知的合成方法被合成，或其由本领域技术人员理解的变体合成。优选方法包括但不限于以下所述的方法。反应在适于所使用的并且适于所要实现的转化的试剂和材料的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员可理解的是分子上存在的官能度应当与所预计的转化一致。这有时需要判断以改变合成步骤的次序或选择特定的方法路线而不是其它路线，从而获得所需的本发明的化合物。另外，在描述如下所述的合成法时，可以理解的是所有提到的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理过程，选择那些对该反应是标准的条件，这些可由本领域的技术人员容易地辨别。有机合成领域的技术人员可理解的是在分子的多个部分上存在的官能度必需与所预计的试剂和反应是相容的。对于与反应条件相容的取代基的这些限制对于本领域的技术人员将是显而易见的，并且必须使用替代的方法。
还应当认可的是，在设计本领域的任何合成路线中的另一个主要考虑是审慎选择保护基，其用于保护本发明所述化合物内存在的反应性官能团。向实践者描述许多备选方案的权威性说明参见Greene和Wuts的(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley-Interscience，3rd Edition，1999)。
本文引用的所有文献以全文并入本文作为参考。合成大量的可用作制备本发明的化合物的起始原料的被取代的吡啶和吡啶酮化合物的方法是本领域公知为并且已经进行深入的评论。(关于可用于制备吡啶和吡啶酮起始原料的方法参见Krohnke，F.Synthesis，1976，1.；pyridine and Its Derivative，The Chemistry of Heterocyclic Compounds，Abramovitch，R.A.编；John Wiley and Sons：New York，1974；Vol 14；Supplemental 1-4.；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Vol.2，Boulton，A.J.和McKillop，A编，Pergamon Press，New York，1984，pp165-524；Comprehensive Heterocyclic Chemistry，Vol.5，McKillop，A编，Pergamon Press，New York，1996，pp 1-300)。合成大量的可用作制备本发明的化合物的起始原料的被取代的嘧啶和嘧啶酮化合物的方法是本领域公知为并且已经进行深入的评论。(关于可用于制备嘧啶和嘧啶酮起始原料的方法参见The pyridimines.在The Chemistry ofHeterocyclic Compounds，Taylor，EC.编；John Wiley and Sons：NewYork，1993；Vol 52中)。
本发明的典型的吡啶化合物可如反应路线1所示制备。被适当官能化的吡啶如1a和被适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯1b在碱如碳酸钠水溶液的存在下在诸如甲苯的溶剂中使用诸如四(三苯基膦)钯(0)的催化剂进行Suzuki偶联得到二芳基化合物1c。使用Hart所述过程的改进过程(Hart，D.J.等，J.Org.Chem.，1983，48(3)，289-294)，从1c和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂原地生成N-三甲基甲硅烷基醛亚胺，然后添加格式试剂或有机锂试剂，在水处理后，得到伯胺1d。或者，可使用有机锌试剂添加到N-三甲基甲硅烷基醛亚胺中。(参见：Miginiac，L.等，J.Organometallic Chem.，1997，548，269.，Miginiac，L.等，J.Organometallic Chem.，1991，420，155；Katritzky，A.R.等，J.Org.Chem.，1995，60，3405；Umani-Ronchi，A.等，J.Org.Chem.，1994，59，7766.；Villieras，J.等，Tetrahedron Asymmetry，1996，7(6)，1835.；和Staas，D.D.等，J.Org.Chem.，2002，67，8276.)。在1d和被适当取代的羧酸(1e)如BOC-氨甲环酸之间进行酰胺偶联，使用诸如EDCI、HOBt的适当的偶联剂和碱，生成1f(关于可供选择的偶联试剂，参见：Han，S-Y；Kim，Y-A.Tetrahedron，2004，60，2447)。使用有机合成领域技术人员公知的方法对A上的官能团的另外的操作得到本发明的另外的化合物。例如，当A是Boc-氨甲环酸部分时，可使用TFA对Boc脱保护，得到环己基甲基胺衍生物。可通过使用诸如间氯过苯甲酸的适当的氧化剂在诸如氯仿或二氯甲烷的溶剂中氧化1f制备吡啶N-氧化物衍生物1g。使用有机合成领域技术人员公知的方法对式1f和1g化合物内R3和R4上进行的官能团的另外的操作将得到本发明的另外的化合物。
反应路线1
Figure A20068004725801051
或者，可通过反应路线2所示合成中的后面的Suzuki偶联策略引入R3部分。在得自被适当取代的尼克酸衍生物2a的被适当取代的酸氯化物和被适当官能化的有机锌试剂之间使用诸如四(三苯基膦)钯(0)的催化剂在诸如THF的溶剂中进行Negishi偶联得到式2b的酮。(Tsuji，J.Transition Metal Reagents and Catalysts：Innovations in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，2000；Tsuji，J.palladium Reagents andCatalysts：Innovations in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，1996.)或者，可通过向得自尼克酸衍生物2a的酯或Weinreb酰胺中添加格式试剂或有机锂试剂制备酮2b。2b与盐酸羟胺缩合得到肟，其使用锌粉和TFA被还原得到伯胺2c。2c和羧酸1e使用如反应路线1中所述的适当的偶联剂进行酰胺偶联得到2d。在3-溴吡啶2d和被适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯1b之间在诸如无水磷酸钾的碱的存在下在诸如二甲基亚砜的溶剂中使用诸如Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2复合物进行Suzuki偶联，得到二芳基化合物1f。使用有机合成领域技术人员公知的方法对A、R3、和R4上的官能团的另外的操作将得到本发明的另外的化合物。
反应路线2
Figure A20068004725801061
本发明的另外的的吡啶化合物可如反应路线3所示制备。在得自异烟酸衍生物3a的被适当取代的酸氯化物和被适当取代的有机锌试剂之间使用诸如四(三苯基膦)钯(0)的催化剂在诸如THF的溶剂中进行Negishi偶联得到酮3b。或者，可通过向得自异烟酸衍生物3a的相应的酯或Weinreb酰胺中添加格式试剂或有机锂试剂制备酮3b。3b与盐酸羟胺缩合得到肟，其使用锌粉和TFA被还原得到伯胺3c。3c和羧酸1e使用如反应路线1所述的适当的偶联剂进行酰胺偶联得到3d。在2-氯吡啶3d和被适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯1b之间在诸如无水碳酸铯的碱的存在下在诸如二氧杂环己烷的溶剂中使用诸如Pd2(dba)3/三-叔丁基四氟硼酸鏻的催化剂进行Suzuki偶联，得到二芳基化合物3e。吡啶N-氧化物衍生物3f可如反应路线1所述从3e制备。使用有机合成领域技术人员公知的方法对A、R3和R4上的官能团的另外的操作将得到该发明的另外的化合物。
反应路线3
Figure A20068004725801071
本发明的典型的吡啶酮化合物可从式4a、5a和6a的被保护的羟基吡啶开始如反应路线4-6所示通过采用反应路线1-3所述的合成方法制备。保护基R例如Me或Bn可使用三溴化硼或HCl被除去，得到相应的本发明的吡啶酮化合物。
反应路线4
Figure A20068004725801081
反应路线5
反应路线6
Figure A20068004725801101
本发明的典型的嘧啶化合物可如反应路线7所示制备。在被适当官能化的嘧啶7a和被适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯1b之间如关于1a转化为1c所述的进行Suzuki偶联，得到二芳基化合物。碱水解得到酸衍生物7b。在得自酸衍生物7b的酰基氯和被适当取代的有机锌试剂之间采用反应路线2中所述的试剂进行Negishi偶联得到酮7c。或者，可通过向得自酸衍生物7b的相应的酯或Weinreb酰胺中添加格式试剂或有机锂试剂制备酮7c。7c与盐酸羟胺缩合得到肟，其使用锌粉和TFA被还原得到伯胺7d。在7d和羧酸1e之间使用如反应路线1所述的适当的偶联剂进行酰胺偶联得到7e。使用有机合成领域技术人员公知的方法对A、R3和R4上的官能团的另外的操作将得到该发明的另外的化合物。
反应路线7
Figure A20068004725801111
或者，本发明的典型的嘧啶化合物可如反应路线8所示制备。根据Maibaum(J.Org.Chem.，1988，53，869.)的改进过程制备的β-酮酯8b与脒在碱性条件下，诸如甲脒和甲醇钠在甲醇中进行缩合，得到嘧啶酮8c。可分两步使用三氯氧磷然后用Boc-酐进行胺的脱保护将嘧啶酮转化成氯嘧啶8d。或者，可使用氢化钠和N-苯基三氟甲烷磺酰亚胺将嘧啶酮转化成相应的三氟甲磺酸酯8e。在被适当官能化的嘧啶8d/8e和被适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯1b之间如关于1a转化为1c所述的进行Suzuki偶联，得到8f。然后用TFA除去Boc基团，得到的胺与羧酸1e采用如反应路线1所述的适当的偶联剂进行偶联得到8g。使用有机合成领域技术人员公知的方法对A、R3和R4上的官能团的另外的操作将得到该发明的另外的化合物。
反应路线8
Figure A20068004725801121
用于合成被适当取代的芳基或杂芳基硼酸或酯1b，被适当取代的羧酸(A-CO2H)1e，被适当取代的吡啶基醛的方法，和在R3上的官能团的操作在公开的美国专利申请US20060009455A1和US20060154915A1中描述，其作为参考被全文并入本文。
例如，反应路线9描述了当R3是4-羟基喹啉酮部分的R3-B(OH)2(1b)的特定例子的合成。9a在诸如聚磷酸(PPA)的酸的存在下在高温下的分子内富-克酰基化得到4-羟基喹啉酮衍生物9b。然后使用Ishiyama，T.等(J.Org.Chem.1995，60(23)，7508-7510)的方法使芳基溴化物9b经历钯介导的与二硼(diboron)物质如双(辛戊基乙二醇)二硼的偶联，得到相应的硼酸酯9c。可使用硼酸酯代替硼酸与芳基/杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯偶联，或者可将硼酸酯转化成硼酸。
反应路线9
Figure A20068004725801131
还认识到中间体合成范围可进一步延伸超过Suzuki操作法的使用，因为上述的前体芳基卤化物也是Stille，Negishi，Hiyama，和Kumada型交叉偶联的操作法的前体(Tsuji，J.Transition Metal Reagents andCatalysts：Innovations in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，2000；Tsuji，J.Palladium Reagents and Catalysts：Innovations in OrganicSynthesis，John Wiley & Sons，1996.)。
当需要时，上述反应路线1-8中获得的外消旋物质的分离可以通过使用手性柱的HPLC完成，或者通过使用例如在Wilen，S.H.Tables ofResolving Agents and Optical Resolutions 1972，308中描述的拆分试剂拆分适当的中间体完成，或使用对映纯的酸和碱完成。另外，将R11MgCl加成到得自1c的N-叔丁烷亚磺酰醛亚胺可以提供Ellman(Ellman，J.A.等，Acc.Chem.Res.2002，35，984)所述的单一的立体异构体。或者，可如Demir所述(Demir，A.S.等，Helv.Chim.Acta.，2003，86，91)，通过将得自2b、3b、4b、5b、6b和7c的肟醚类进行噁唑硼烷催化的对映体选择性还原，可以得到单一的立体异构体。
本文描述的本发明的化合物可具有不对称中心。例如，下式(I)中的手性碳原子以S或R构型存在。
(I)
例如，但不限于本文，在式(I)的化合物中，可能有以下的两种立体异构构型：：
Figure A20068004725801141
异构体-1
Figure A20068004725801142
异构体-2
它们一起以及单独地都被认为是本发明的一部分。在优选的立体异构实施方案中，本发明提供了式(I)的异构体-1的立体异构构型，或其互变异构体、可药用盐、溶剂合物或前药。
本发明的其它特征将在以下描述的示例性实施方案中变得更明显，所述示例性实施方案的给出是用于例证本发明而不对本发明构成限制。
在以下的实验过程中，除非另有说明，溶液比以体积比表示。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位。
通过在运行DiscoveryVP软件的Shimadzu分析性HPLC系统上使用以下方法的反相分析性HPLC对产品进行分析：Phenomenex LunaC18柱(4.6x50mm或4.6x75mm)以4mL/min的速度洗脱，使用2、4或8分钟梯度，从100％A到100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA，UV 220nm)，或方法B：Phenomenex Luna C18柱(4.6x50mm)以4mL/min速度洗脱，以4分钟梯度，从100％A到100％B(A：10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA，UV 220nm)。中间体和最终产物的纯化经过正相或反相色谱法进行。在使用预添装SiO2的ISCOCombiFlashTM系统上，使用己烷和乙酸乙酯或二氯甲烷和甲醇梯度洗脱进行正相色谱法。在运行DiscoveryVP软件的Shimadzu制备性HPLC系统上通过以下方法进行反相制备性HPLC：方法A：YMC Sunfire 5μm C18 30x100mm柱，10min梯度，速度40mL/min，从100％A到100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA，UV 220nm)，方法B：Phenomenex AXIA Luna 5μm C18 30x75mm柱，10min梯度，速度40mL/min，从100％A到100％B(A：10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA，UV220nm)，方法C：Phenomenex Luna 5μm C18 30x100mm柱，使用10min梯度，速度40mL/min，从100％A到100％B(A：10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA，UV 220nm)，或方法D：Phenomenex Luna 5μm C18 30x100mm柱，使用10min梯度，速度40mL/min，从100％A到100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA，UV 220nm)。或者，使用运行Star 6.2色谱法工作站软件的Varian ProStar制备性HPLC系统使用以下方法E进行反相制备性HPLC：Dynamax 10μm C18 41.4x250mm柱，30min梯度，速度30mL/min，从10％B到100％B(A 98％水，2％乙腈，0.05％TFA；B：98％乙腈，2％水，0.05％TFA，UV 254nm)，在与运行MassLynx版本3.5的waters ZQ质谱仪连接的运行DiscoveryVP软件的Shimadzu HPLC系统上进行LCMS色谱法，使用与上述分析中所使用的相同的柱和条件。
使用本文公开的方法制备、分离和表征了以下的实施例。以下的实施例阐述了本发明的一部分范围，而不意在限制本发明的范围。
实施例
实施例1
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[2-苯基-1-(5-苯基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺，双-三氟乙酸盐
1A.5-苯基-吡啶-3-甲醛：5-溴-3-甲酰基吡啶(0.500g，2.69mmol)、Pd(Ph3P)4(0.155g，0.134mmol)和苯基硼酸(0.492g，4.03mmol)的双相混合物在脱气的2.0M Na2CO3水溶液(6.0mL)和甲苯(6.7mL)的双相混合物加热回流2.5小时，将反应冷却到室温，用水和EtOAc稀释，分层，水层用EtOAc提取(1x)。合并的有机层用洗涤盐水，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到橙-褐色油状物，称重0.848g。硅胶色谱法得到0.447g(91％)的二芳基化合物，为浅黄色固体。1HNMR(500MHz，CDCl3)δ：10.19(s，1H)，9.07(s，1H)，9.04(s，1H)，8.34(s，1H)，7.62(d，J＝7.7Hz，2H)，7.52(t，J＝7.7Hz，2H)，7.47-7.44(m，1H).MS 184.2(M+H)+；216.2(M+CH3OH+H)+。
1B.2-苯基-1-(5-苯基-吡啶-3-基)-乙基胺，双-三氟乙酸盐：向冷却(0℃)的1A(0.437g，2.38mmol)的THF(6.0mL)黄色溶液中滴加在THF(2.50mL，2.50mmol)中的1.0N双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。得到的黑黄色溶液在0℃搅拌20分钟，然后，滴加2.0M苄基氯化镁的THF(1.25mL，2.50mmol)溶液，得到黑橙色溶液。反应在0℃搅拌15分钟，然后用饱和NH4Cl淬灭，用水和EtOAc稀释，分层，水层用EtOAc提取(1x)。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到橙色泡沫状物，称重0.526g。制备性HPLC得到0.152g(13％，黄色残余物)的胺，为双-TFA盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：8.89(s，1H)，8.51(s，1H)，8.24(s，1H)，7.66(d，J＝7.2Hz，2H)，7.53(t，J＝7.2Hz，2H)，7.49-7.46(m，1H)，7.30-7.23(m，3H)，7.17(d，J＝7.2Hz，2H)，4.82(t，J＝7.7Hz，1H)，3.46(dd，J＝13.4，6.4Hz，1H)，3.31-3.27(m，1H).MS 275.2(M+H)+。
1C.{反式-4-[2-苯基-1-(5-苯基-吡啶-3-基)-乙基氨基甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯：向冷却(0℃)的1B(0.152g，0.302mmol)的DMF(1.0mL)溶液中添加Hunig氏碱(0.16mL，0.91mmol)，向得到的黄色溶液中顺序地添加Boc-氨甲环酸(0.086g，0.33mmol)、HOBt(0.0612g，0.453mmol)、和EDCI(0.087g，0.453mmol)，在0℃，15分钟后，将溶液回温到室温，6.0小时后，溶液用水稀释，得到悬浮液。反应用EtOAc提取。合并的有机层用0.5M HCl洗涤，形成固体。混合物用1.0M NaOH碱化，分层，水层用EtOAc提取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到胺，为浅黄色固体(0.142g，92％)其直接用于后面步骤无需进一步纯化。MS 514.5(M+H)+。
1D：实施例1.1C(0.080g)在含30％TFA的CH2Cl2(5.0mL)溶液中搅拌30分钟，然后浓缩，从水冻干后，制备性HPLC得到0.058g(58％，白色，絮状固体)的实施例1，为双-TFA盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：8.91(s，1H)，8.67(d，J＝7.7Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.45(s，1H)，7.69(d，J＝7.1Hz，2H)，7.57-7.50(m，3H)，7.29-7.27(m，2H)，7.24-7.20(m，3H)，5.36-5.32(m，1H)，3.20(d，J＝7.7Hz，2H)，2.76(d，J＝7.2Hz，2H)，2.25-2.20(m，1H)，1.85-1.78(m，3H)，1.71-1.68(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.41-1.30(m，2H)，1.08-1.00(m，2H).MS 414.3(M+H)+。
实施例2
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[1-(1-氧基-5-苯基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基]-酰胺，双-三氟乙酸盐
向1C(0.062g，0.121mmol)在二氯甲烷(1.2mL)中的悬浮液中添加间氯过苯甲酸(0.042g，0.181mmol)。得到的溶液在室温搅拌2小时，反应用CH2Cl2稀释，用饱和亚硫酸钠、饱和NaHCO3、盐水稀释，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体(0.062g)。将该固体溶于含30％TFA的CH2Cl2(5mL)中，30分钟后，浓缩反应，从CH3CN/H2O冻干后，制备性HPLC得到0.0371g(56％，白色固体)的实施例2，为TFA盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：8.50(s，1H)，8.26(s，1H)，7.75(s，1H)，7.61(d，J＝7.2Hz，2H)，7.53-7.47(m，3H)，7.30-7.27(m，2H)，7.24-7.20(m，3H)，5.26-5.23(m，1H)，3.19-3.10(m，2H)，2.76(d，J＝7.2Hz，2H)，2.23-2.18(m，1H)，1.86-1.79(m，3H)，1.69-1.67(m，1H)，1.60-1.53(m，1H)，1.44-1.31(m，2H)，1.08-1.00(m，2H).MS 430.4(M+H)+。
实施例3
[反式-4-(5-{1-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐
3A.5-溴烟酰氯：5-溴烟酸(5.0g，24.8mmol)、亚硫酰氯(5.4mL，74.2mmol)，和DMF(几滴)在DCE(83mL)中的悬浮液加热至回流，3小时后，将反应冷却到室温并浓缩，得到灰白色固体。将固体溶于CH2Cl2并浓缩，该过程重复两次，得到酰氯，为灰白色固体。
3B.苄基氯化锌：向冷却(0℃)的0.5M的ZnCl2在THF(23.8mL，11.9mmol)中的溶液中滴加2.0M苄基氯化镁(5.7mL，11.3mmol)，得到乳白色悬浮液，30分钟后，将反应回温到室温，持续10-15分钟，然后用于后面步骤。
3C.1-(5-溴-吡啶-3-基)-2-苯基-乙酮：向冷却(-30℃)的3A(2.5g，11.3mmol)在脱气的THF(22.7mL)中的溶液中顺序地添加Pd(Ph3P)4(0.326g，0.283mmol)和BnZnCl混合物，得到黯淡的黄色悬浮液。将反应置于冰浴中并保持温度在0℃，1小时后，反应用0.5M HCl(50mL)淬灭，用EtOAc稀释，分层。有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物，称重2.96g，硅胶色谱法得到1.42g(45％)的酮，为黄色固体。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：9.11(d，J＝1.9Hz，1H)，8.82(d，J＝1.9Hz，1H)，8.39(t，J＝1.9Hz，1H)，7.36-7.34(m，2H)，7.32-7.24(m，3H)，4.28(s，2H).MS 276.3(M+H)+；278.3(M+2+H)+。
3D.1-(5-溴-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基胺，双-三氟乙酸盐：3C(1.31g，4.74mmol)和盐酸羟胺(0.989g，14.2mmol)在甲醇(19mL)中的悬浮液在室温搅拌24小时，反应经浓缩，然后在乙酸乙酯和饱和NaHCO3之间分配，分层，水层用乙酸乙酯提取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，和浓缩，得到1.36g的肟，为黄色固体。向冷却(15℃)的该肟在TFA(11mL)中的悬浮液中分份添加锌粉(2.4g，36.7mmol)以保持温度低于25℃，1.5小时后，将反应慢慢添加到剧烈搅拌的冷却(0℃)的1.0N的NaOH(400mL)溶液中，然后用CH2Cl2提取(3x)。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到黄色-橙色油状物，称重1.26g。制备性HPLC得到0.850g(35％，黄色泡沫状物)的胺，为双-TFA盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：8.67(s，1H)，8.42(d，J＝1.6Hz，1H)，8.08(d，J＝1.6Hz，1H)，7.29-7.22(m，3H)，7.13(d，J＝7.2Hz，2H)，4.68(dd，J＝8.8，6.6Hz，1H)，3.37(dd，J＝13.8，6.3Hz，1H)，3.20(dd，J＝13.8，9.4Hz，1H)。MS 277.0(M+H)+和279.0(M+2+H)+。中和后，通过手性制备性HPLC分离对映体(Chiralcel OJ；MeOH，EtOH，庚烷)，得到对映体A[＞99％ee；[α]D 27.1＝-88.02(c＝1.37，MeOH)]和对映体B[＞98％ee；[α]D 25.2＝+84.47(c＝1.22；MeOH)]。
3E.{反式-4-[1-(5-溴-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯：向3D(0.250g，0.495mmol)的DMF(1.6mL)溶液中顺序地添加Boc-氨甲环酸(0.140g，0.544mmol)、HOBt(0.100g，0.742mmol)、Hunig氏碱(0.34mL，1.98mmol)和EDC(0.142g，0.742mmol)，3.5小时后，反应被倾入到剧烈搅拌的冷水中，获得白色悬浮液，其用EtOAc提取。合并的有机层用0.5M HCl、饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体(0.267g)，与MeOH(3mL)研磨后，过滤收集固体，用MeOH(1mL)漂洗，空气干燥，并真空干燥，得到0.103g(40％，白色固体)的酰胺。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：8.51(d，J＝2.2Hz，1H)，8.39(d，J＝1.1Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.27-7.24(m，2H)，7.20-7.16(m，3H)，5.15(t，J＝8.0Hz，1H)，3.07(d，J＝8.2Hz，2H)，2.85(d，J＝6.6Hz，2H)，2.14-2.08(m，1H)，1.78-1.69(m，3H)，1.64-1.60(m，1H)，1.42(s，9H)，1.38-1.25(m，3H)，0.99-0.89(m，2H).MS 516.0(M+H)+。
3F.{反式-4-[5-(1-{[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-环己烷羰基]-氨基}-2-苯基-乙基)-吡啶-3-基]-苯基}-氨基甲酸甲酯：向用火焰干燥的1打兰小瓶(带有特氟隆瓶塞)中添加3E(0.050g，0.0968mmol)、4-(甲氧基羰基氨基)苯基硼酸(0.0378g，0.194mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(0.0079g，0.0097mmol)和磷酸钾(0.0411g，0.194mmol)。将小瓶用氮气吹扫几分钟，然后添加经脱气的DMSO(0.64mL)中，将小瓶在氩气层下用特氟龙涂层塞塞住。将小瓶置于预热的(90℃)振荡器中或油浴内，2小时后，将反应冷却到室温，用MeOH(2.3mL)稀释，通过0.45μm尼龙过滤器过滤，滤液通过制备性HPLC纯化[21.2x 100mm；8分钟，梯度；30-100％B；20mL/min.]，得到0.054g(白色固体)的二芳基化合物，为TFA盐。MS 587.2(M+H)+。
3G.实施例3：将化合物3F溶于含30％TFA的CH2Cl2(5mL)中，30分钟后，浓缩反应，从CH3CN/H2O冻干后，制备性HPLC得到0.0406g(57％，白色絮状固体)的实施例3，为双-TFA盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：8.83(s，1H)，8.51(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62(s，4H)，7.29-7.26(m，2H)，7.23-7.19(m，3H)，5.33-5.30(m，1H)，3.76(s，3H)，3.18(d，J＝8.2Hz，2H)，2.76(d，J＝7.2Hz，2H)，2.24-2.19(m，1H)，1.85-1.78(m，3H)，1.71-1.68(m，1H)，1.60-1.53(m，1H)，1.45-1.34(m，2H)，1.08-1.00(m，2H).MS 487.4(M+H)+。
实施例4
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[2-苯基-1-(2-苯基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺，双-三氟乙酸盐.
4A.{反式-4-[1-(2-氯-吡啶-4-基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-环己基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯。该化合物从2-氯异烟酸根据3A-3E所述过程制备。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：8.29(d，J＝5.0Hz，1H)，7.30-7.24(m，3H)，7.16(s，1H)，7.05-7.03(m，3H)，5.85(d，J＝7.2Hz，1H)，5.23-5.19(m，1H)，4.59(bs，1H)，3.11(dd，J＝14.2，6.6Hz，1H)，3.00-2.94(m，3H)，2.02-1.97(m，1H)，1.83-1.70(m，4H)，1.44(s，9H)，1.42-1.28(m，3H)，0.94-0.87(m，2H).MS 416.4(M-C4H8+H)+；418.4(M+2-C4H8+H)+。
4B：{反式-4-[2-苯基-1-(2-苯基-吡啶-4-基)-乙基氨基甲酰基]-环已基甲基}-氨基甲酸叔丁基酯。向用火焰干燥的1打兰小瓶(带有特氟隆瓶塞)中添加4A(0.050g，0.106mmol)、苯基硼酸(0.0258g，0.212mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.0048g，0.0053mmol)、三-叔丁基四氟硼酸鏻(0.0037g，0.0127mmol)和碳酸铯(0.069g，0.212mmol)。小瓶用氩气吹扫几分钟，并添加经脱气的二氧杂环己烷(0.53mL)。将小瓶在氩气层下用特氟龙涂层塞塞住。紫色悬浮液在室温搅拌1小时，然后置于预热的(90℃)振荡器或油浴内。13小时后，将反应冷却到室温，用CH2Cl2稀释，通过0.45μm尼龙过滤器过滤，滤液经浓缩，得到橙色固体(0.069g)，添加乙酸乙酯(1.5mL)，混合物经过超声处理，过滤收集固体，用EtOAc(1mL)漂洗，空气干燥，然后真空干燥，得到二芳基化合物，为白色固体(0.0418g，77％).MS 514.5(M+H)+。
4C.实施例4.从化合物4B开始，根据关于1D所述过程制备该化合物。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：8.68(d，J＝6.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.84(d，J＝8.2Hz，2H)，7.73(d，J＝6.0Hz，1H)，7.62-7.59(m，3H)，7.30-7.22(m，5H)，5.37-5.31(m，1H)，3.22-3.12(m，2H)，2.77(d，J＝6.6Hz，2H)，2.29-2.21(m，1H)，1.89-1.79(m，3H)，1.72-1.68(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.43-1.30(m，2H)，1.10-1.00(m，2H).MS 414.4(M+H)+。
实施例5
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[1-(1-氧基-2-苯基-吡啶-4-基)-2-苯基-乙基]-酰胺，三氟乙酸盐
从化合物4B开始，根据实施例2中所述过程制备了实施例5，为TFA盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：8.54(d，J＝7.7Hz，1H)，8.36(d，J＝6.6Hz，1H)，7.70-7.67(m，2H)，7.52-7.50(m，3H)，7.46-7.44(m，2H)，7.30-7.26(m，2H)，7.22-7.19(m，3H)，5.23-5.18(m，1H)，3.16-3.07(m，2H)，2.76(d，J＝7.2Hz，2H)，2.22-2.18(m，1H)，1.85-1.79(m，3H)，1.70-1.66(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.44-1.30(m，2H)，1.08-1.00(m，2H).MS 430.4(M+H)+。
实施例6
[4-(4-{1-[(反式-4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，双-三氟乙酸盐
从化合物4A开始，根据关于4B和4C所述过程，用4-(甲氧基羰基氨基)苯基硼酸代替苯基硼酸，制备实施例6，为双-TFA盐。1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：9.71(s，1H)，8.67(d，J＝7.2Hz，1H)，8.62(d，J＝6.0Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，2H)，7.74-7.69(m，3H)，7.30-7.21(m，5H)，5.37-5.30(m，1H)，3.78(s，3H)，3.24-3.13(m，2H)，2.77(d，J＝7.2Hz，2H)，2.30-2.20(m，1H)，1.90-1.80(m，3H)，1.72-1.68(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.44-1.30(m，2H)，1.11-0.99(m，2H).MS487.5(M+H)+。
实施例7
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[5-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-2-苯基-乙基}-酰胺，双-三氟乙酸盐
7A.N-(4-溴-苯基)-丙酰胺酸乙酯：在0℃，向4-溴苯胺(1.78g，10.3mmol)在二氯甲烷(20mL)和TEA(2.0mL，15.5mmol)中的溶液中滴加3-氯-3-氧代-丙酸乙酯(1.6mL，12.4mmol)，2小时后，混合物用二氯甲烷(20mL)稀释，用1.0N HCl(1x)、盐水(2x)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc/Hex)，得到2.80g(95％)的7A，为浅黄色固体。MS 287.9(M+2+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.33(t，J＝7.25Hz，3H)3.46(s，2H)4.26(q，J＝7.32Hz，2H)7.41-7.49(m，4H)9.34(s，1H)。
7B.6-溴-4-羟基-1H-喹啉-2-酮：向在甲醇/水(30mL/10mL)中的7A(2.8g，9.8mmol)添加碳酸钠(1.55g，14.6mmol)，混合物在室温搅拌3天，将反应混合物慢慢添加到搅拌的1.0N HCl水溶液(150mL)。得到的白色沉淀物通过过滤被收集，固体滤饼用水充分洗涤，然后真空干燥，得到2.57g(100％)的酸。MS 259.9(M+2+H)+。
将酸(0.70g，2.7mmol)和PPA(约10g)的混合物在120℃在氩气下搅拌。约1小时后，将反应冷却到室温并小心地倾入到冰上，得到的白色沉淀物被收集并用水充分洗涤，得到0.65g(100％)的7B。MS241.91(M+2+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：5.75(s，1H)7.21(d，J＝8.79Hz，1H)7.65(dd，J＝8.79，2.20Hz，1H)7.85(d，J＝2.20Hz，1H)。
7C.6-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环己烷-2-基)-4-羟基喹啉-2(1H)-酮和4-羟基-2-氧代-1，2-二氢喹啉-6-基硼酸：向在DMSO(25mL)中的7B(815mg，3.37mmol)中添加5，5，5’，5’-四甲基-2，2’-双(1，3，2-二氧杂硼杂环己烷)(837mg，3.70mmol)、乙酸钾(500mg，5.06mmol)和Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(74mg，0.10mmol)。反应经过脱气，并在氩气下在80℃加热约3小时，将反应冷却到室温，形成沉淀物，过滤收集固体，通过反相HPLC纯化(乙腈/水/0.1％TFA)，得到0.655g的7C，为白色固体。其是硼酸酯和硼酸的～2∶1的混合物，对于硼酸：MS 206.0(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6)，对于硼酸：δ：5.74(s，1H)7.20(d，J＝7.92Hz，1H)7.88(dd，J＝8.35，1.82Hz，1H)8.31(s，1H)。对于硼酸酯：δ：0.96(s，6H))3.76(s，4H)5.73(s，1H)7.22(d，J＝7.91Hz，1H)7.76(dd，J＝8.35，1.82Hz，1H)8.19(s，2H)。
7D.从化合物3D(对映体B)开始，根据关于3E-G所述过程，用7C替换4-(甲氧基羰基氨基)苯基硼酸，制备了实施例7，为双-TFA盐。MS 497.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.91-8.89(m，1H)，8.56-8.55(m，1H)，8.34-8.30(m，1H)，8.24(d，J＝1.8Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.8，1.8Hz，1H)，7.49(d，J＝8.8Hz，1H)，7.31-7.20(m，5H)，5.96(s，1H)，5.36-5.30(m，1H)，3.19(d，J＝7.9Hz，2H)，2.76(d，J＝7.0Hz，2H)，2.28-2.20(m，1H)，1.86-1.78(m，3H)，1.74-1.68(m，1H)，1.62-1.50(m，1H)，1.46-1.30(m，2H)，1.12-1.00(m，2H)。
实施例8
[4-(5-{1-[(反式-4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐
8A.5-溴-6-羟基烟酸：向在冰浴中冷却的悬浮在水(30mL)中的6-羟基烟酸(8g，57.6mmol)中添加溴(4.2mL，81.4mmol)，添加完成后，反应在室温搅拌24小时，添加完成后，反应在室温搅拌24小时，过滤收集固体，用水洗涤，在40℃的真空炉中干燥24小时，收集到共12.1g(97％)的8A，为棕褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：8.04(d，J＝2.53Hz，1H)8.16(d，J＝2.27Hz，1H)，12.59(brd s，1H)，12.90(brd s，1H)。
8B.5-溴-6-氯-烟酸：向8A(10g，45mmol)中添加四甲基氯化铵(5.4g，49mmol)和三氯氧磷(20mL)，应加热回流3小时，将反应倾入到冰上并搅拌2小时，滤出固体，溶于EtOAc(300mL)，并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩后，收集到10.5g(97％)的8B，为粉色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(d，J＝2.02Hz，1H)8.85(d，J＝2.02Hz，1H)13.57(s，1H)。
8C.6-苄基氧基-5-溴-烟酸：向在0℃的在DMF(25mL)和苄基醇(6mL)中的8B(3.3g，14mmol)中添加60％的氢化钠(1.6g，42mmol)，在室温1小时后，反应在85℃加热24小时，用冰水淬灭，用1N HCl酸化到pH 6；沉淀出产物，水层用EtOAc提取(3x 50mL)，用水和盐水洗涤，并干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到粗固体。将固体悬浮在DCM/己烷中，然后过滤，得到3.6g(84％)的8C，为白色固体。MS 307(M+H)+；309.9(M+2+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：5.55(s，2H)7.29-7.42(m，3H)7.49(d，J＝7.33Hz，2H)8.45(d，J＝2.02Hz，1H)8.81(d，J＝2.02Hz，1H).MS 307(M+H)+and 309.9(M+2+H)+。
8D.6-苄基氧基-5-溴-N-甲氧基-N-甲基-烟酰胺：向在DCM(20mL)中的8C(3.29g，10.6mmol)中添加羰基二咪唑(1.9g，11.7mmol)和TEA(2.98mL，21mmol)，反应搅拌1.5小时，添加N，O-二甲基羟胺(3.2g，32mmol)，反应搅拌24小时，反应用水淬灭，用DCM(3x50mL)提取，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，通过硅胶柱色谱法纯化(0-100％EtOAc/Hex)，得到3.51g(94％)的8D，为澄清油状物。MS 350.8(M+H)+；352.8(M+2+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：3.37(s，3H)3.59(s，3H)5.51(s，2H)7.27-7.42(m，3H)7.49(d，J＝7.33Hz，2H)8.27(d，J＝2.02Hz，1H)8.58(d，J＝2.02Hz，1H)。
8E.1-(6-苄基氧基-5-溴-吡啶-3-基)-2-苯基-乙酮：向-78℃的8D(0.96g，2.70mmol)的THF(10mL)溶液中添加苄基氯化镁(2M，3mL，5.90mmol)，使反应回温到室温并搅拌72小时，反应再次被冷却到0℃，添加另外3mL的2M苄基氯化镁，反应在3小时后完成，反应用饱和NH4Cl淬灭，用EtOAc提取(3x50mL)。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(MgSO4)。通过硅胶柱色谱法纯化(0-100％EtOAc/Hex)，得到0.65g(65％)的8E，为黄色固体。MS 381.8(M+H)+and 383.8(M+2+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：4.20(s，2H)5.52(s，1H)7.23-7.29(m，3H)7.29-7.40(m，6H)7.47(d，J＝6.57Hz，2H)8.41(d，J＝2.27Hz，1H)8.74(d，J＝2.27Hz，1H)。
8F.从化合物8E开始，根据关于3D-G所述过程，制备了实施例8，为TFA盐。在步骤3F中，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2，磷酸钾，DMSO，和90℃用双(三-叔丁基膦)钯(0)，碳酸钾，4∶1 DME/水，和70℃替代。MS 503.4(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ.0.85-1.03(m，2H)1.15-1.38(m，3H)1.41-1.51(m，1H)1.54-1.64(m，1H)1.65-1.86(m，3H)2.02-2.11(m，1H)2.66(d，J＝7.07Hz，2H)2.97(d，J＝7.83Hz，2H)3.65(s，3H)4.91(q，J＝7.83Hz，1H)7.06-7.19(m，5H)7.38(d，J＝8.84Hz，2H)7.45-7.51(d，J＝8.59Hz，2H)7.58(d，J＝2.53Hz，1H)8.21(d，J＝8.34Hz，1H)。
实施例9
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[2-苯基-1-(6-苯基-嘧啶-4-基)-乙基]-酰胺，三氟乙酸盐
根据关于3A、3C-E和3G所述过程，用6-苯基-嘧啶-4-羧酸替代5-溴烟酸，制备了实施例9，为TFA盐。MS 415.3(M+H)+.1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：9.15(s，1H)，8.04(d，J＝8.3Hz，2H)，7.73(s，1H)，7.55-7.48(m，3H)，7.27-7.16(m，5H)，5.28-5.26(m，1H)，3.27(dd，J＝13.7，6.0Hz，1H)，3.09(dd，J＝13.7，9.3Hz，1H)，2.77(d，J＝7.2Hz，2H)，2.29-2.24(m，1H)，1.85-1.80(m，3H)，1.74-1.68(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)，1.47-1.32(m 2H)，1.09-1.01(m，2H)。
实施例10
[4-(6-{1-[(反式-4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-嘧啶-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐
10A.[1-(6-氧代-1，6-二氢-嘧啶-4-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：向0.5M的甲醇钠的甲醇(58.4mL，29.2mmol)溶液中添加乙酸甲脒(1.521g，14.61mmol)，得到澄清的无色溶液，然后添加4-叔丁氧基羰基氨基-3-氧代-5-苯基-戊酸乙酯(3.5g，10.44mmol，Maibaum，J.等，J.Org.Chem.，1988，53，869.)的甲醇(20.9mL)溶液，得到的澄清无色的溶液在室温搅拌，8小时后，将澄清的黄色溶液用乙酸(1.67mL，29.2mmol)淬灭，将反应浓缩得到固体。固体在水和CHCl3(750mL)之间分配，分层，水层用CHCl3提取(250mL)。合并的有机层用饱和NaHCO3、盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到灰白色固体，称重3.45g。从EtOAc重结晶，得到白色固体，称重1.49g。滤液经浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱0-8％CHCl3/MeOH)，得到0.410g的灰白色固体，1.49g和0.41g合并得到1.90g(58％)的10A。MS316.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6，δ(旋转异构体)12.46(s，1H)，8.17(s，1H)，7.36(d，J＝8.8Hz，1H)，7.26-7.16(m，5H)，6.16(s，1H)，4.47-4.41(m，1H)，3.07(d，J＝13.6，4.4Hz，1H)，2.71(dd，J＝13.6，10.5Hz，1H)，1.28(s，9H)。
10B.[1-(6-氯-嘧啶-4-基)-2-苯基-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯：10A(1.39g，4.41mmol)在三氯氧磷(20.54mL，220mmol)中的白色悬浮液加温到50℃得到澄清的浅黄色溶液，3小时后，将橙色-褐色溶液冷却到室温，并真空浓缩，得到橙色-褐色残余物，将残余物溶于CH2Cl2中并浓缩(2x)。将残余物溶于CH2Cl2，并添加饱和NaHCO3，混合物剧烈搅拌10-15分钟，分层，水层用CH2Cl2(1x)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到0.990g的1-(6-氯嘧啶-4-基)-2-苯基乙胺，为浓稠的橙色-褐色残余物。MS  234.0(M+H)+；236(M+2+H)+。
向1-(6-氯嘧啶-4-基)-2-苯基乙胺(0.990g，4.24mmol)在乙腈(14.1mL)中的悬浮液中添加Boc-酐(1.082mL，4.66mmol)和三乙胺(0.590mL，4.24mmol)。得到的澄清的橙色-褐色溶液在室温搅拌过夜，反应在CH2Cl2/饱和NaHCO3之间分配，分层，水层用CH2Cl2(1x)提取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到橙色-褐色固体，称重1.54g。通过硅胶柱色谱法纯化(梯度洗脱0-12％CH2Cl2:EtOAc)，得到0.716g(51％，浅黄色固体)的10B。MS 334.2(M+H)+.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：8.95(s，1H)，7.30-7.18(m，3H)，7.05-6.96(m，3H)，5.41-5.37(m，1H)，4.99-4.92(m，1H)，3.17(dd，J＝13.6，6.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.6，7.3Hz，1H)，1.41(bs，9H)。通过手性制备性HPLC(Chiralpak AD；IPA/庚烷)分离对映体，得到：对映体A[＞99％ee；[α]D 25＝-26.74(c＝0.93，MeOH)]和对映体B[＞99％ee；[α]D 25＝+25.49(c＝0.88，MeOH)。
10C.根据关于3F-G和1C-D所述过程，用10B替代3E，制备了实施例10，为TFA盐。MS 488.3(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：9.56(s，1H)，9.09(s，1H)，8.01(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69(s，1H)，7.60(d，J＝8.8Hz，2H)，7.28-7.18(m，5H)，5.25(dd，J＝9.2，6.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.26(dd，J＝14.0，6.2Hz，1H)，3.07(dd，J＝14.0，9.2Hz，1H)，2.77(d，J＝7.0Hz，2H)，2.29-2.23(m，1H)，1.87-1.81(m，3H)，1.72-1.65(m，1H)，1.62-1.50(m，1H)，1.45-1.30(m，2H)，1.12-1.00(m，2H)。
实施例11
[4-(6-{1-[(反式-4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-嘧啶-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯，三氟乙酸盐
根据关于3F-G和1C-D所述过程，用10B(对映体A)替代3E，制备了实施例11，为TFA盐。通过手性分析用HPLC(Chiralcel OJ；MeOH/EtOH/庚烷)测定的对映体过量为73％ee。在3F-G或1C-D期间多少发生外消旋作用。
实施例12
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[6-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基-乙基}-酰胺，三氟乙酸盐
根据关于3F-G和1C-D所述过程，用10B(对映体A)替代3E，并用7C替代4-(甲氧基羰基氨基)苯基硼酸，制备了实施例12，为TFA盐。MS 498.3(M+H)+.1H NMR(500MHz，CD3OD)δ：9.15(s，1H)，8.65(s，1H)，8.47(d，J＝8.2Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.44(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28-7.18(m，5H)，5.93(s，1H)，5.30-5.26(m，1H)，3.26(dd，J＝13.8，6.0Hz，1H)，3.10(d，J＝13.8，8.8Hz，1H)，2.77(d，J＝7.2Hz，2H)，2.31-2.25(m，1H)，1.89-1.83(m，3H)，1.74-1.70(m，1H)，1.62-1.52(m，1H)，1.47-1.36(m，2H)，1.12-1.03(m，2H)。
实施例13
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[1-(2′-氨基-[2，4′]联吡啶基-4-基)-2-苯基-乙基]-酰胺，三-三氟乙酸盐
13A.反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[1-(2′-氟-[2，4′]联吡啶基-4-基)-2-苯基-乙基]-酰胺，三-三氟乙酸盐：从化合物4A开始。根据关于4B和4C所述过程，用2-氟-吡啶-4-硼酸替代苯基硼酸，制备了13A，为三-TFA盐。MS 433.3(M+H)+。
13B.实施例13.13A(0.029g，0.037mmol)在饱和NH4OH(1.0mL)中的悬浮液在微波炉中在150℃加热2小时，得到的澄清的无色溶液经浓缩，得到灰白色固体，从CH3CN/H2O冻干后，制备性HPLC得到0.0050g  (17％，白色固体)的实施例13，为三-TFA盐。MS 430.3(M+H)+.1H NMR(400MHz，CD3OD)δ：8.69(d，J＝4.8Hz，1H)，7.93(d，J＝6.6Hz，1H)，7.88(bs，1H)，7.64(d，J＝1.0Hz，1H)，7.49(dd，J＝5.3，1.3Hz，1H)，7.44(dd，J＝7.0，1.8Hz，1H)，7.28-7.19(m，5H)，5.24(dd，J＝9.2，6.6Hz，1H)，3.16(dd，J＝14.0，6.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.6，9.2Hz，1H)，2.76(d，J＝7.0Hz，2H)，2.22(tt，J＝12.3，3.5Hz，1H)，1.85-1.75(m，3H)，1.69-1.63(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.44-1.28(m，2H)，1.08-0.99(m，2H)。
下表1总结了本发明的化合物的示例性实施例，其合成如上所述。
表1
Figure A20068004725801291
Figure A20068004725801292
实用性
本发明的化合物是因子XIa的抑制剂，并可用作抗凝血剂用于治疗或预防哺乳动物的血栓栓塞性病症(即，因子XIa相关病症)。通常，血栓栓塞性病症是由血块引起的循环疾病(即，牵涉纤维蛋白形成、血小板激活、和/或血小板聚集的疾病)。本文中使用的，术语“血栓栓塞性病症”包括动脉心血管血栓栓塞性，静脉心血管或脑血管血栓栓塞性病症，和心腔内或外周循环内的血栓栓塞性病症。本文中使用的，术语“血栓栓塞性病症”还包括选自但不限于以下的特定疾病：不稳定型心绞痛或其它急性冠状动脉综合症，心房纤维性颤动，首次或复发性心肌梗死，缺血性猝死，短暂性脑缺血发作，卒中，动脉粥样硬化，周围闭塞性动脉病，静脉血栓形成，深静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由医学植入物、装置、或其中血液暴露于促进血栓形成的人工表面下的过程导致的血栓形成。医学植入物或装置包括但不限于：人工瓣膜，人工瓣膜，留置导管，支架，血液生氧器，旁路，血管入口，心室辅助医疗装置和人工心脏或心腔，和容器移植。过程包括但不限于：心肺分流术，经皮冠状动脉介入，和血液透析。
需注意的是血栓形成包括血管阻塞(例如在旁路术后)和再栓塞(例如在经皮冠状动脉成形术期间或之后)。血栓栓塞性病症可来自包括但不限于以下的病况：动脉粥样硬化，手术或手术并发症，延长的固定，动脉纤维性颤动，先天性血栓形成倾向，癌，糖尿病，药疗法或激素的效果，和妊娠合并症。本发明化合物的抗凝血效果据信应归于牵涉凝固级联和/或接触激活系统的丝氨酸蛋白酶类的抑制，更具体地说，应归于凝血因子：因子XIa，因子VIIa，因子IXa，因子Xa，血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制。
本文中使用的，术语“栓塞”是指血栓的形成或存在；在血管内的血块，其可引起由血管供应的组织的缺血或梗塞。本文中使用的，术语“栓塞”是指通过血流被带到其堆积部位的凝块或异物引起的突然性的动脉阻塞。本文中使用的，术语“血栓栓塞”是指被血流从起源位置携带到栓塞的另一血管的血栓性的物质引起的血管阻塞。本文中使用的，术语“卒中”是指从在颈总动脉，颈内动脉，或脑内动脉内的闭塞性血栓形成引起的栓塞性卒中或粥样动脉硬化性卒中。
本发明的化合物还是血浆激肽释放酶的抑制剂，可用作抗炎药，用于治疗或预防与接触激活系统激活有关的疾病(即，血浆激肽释放酶相关病症)。通常，接触激活系统病症是由人工表面上的血液激活引起的疾病，所述人工表面包括人工瓣膜或其它植入物，留置导管，支架，心肺分流术，血液透析，微生物(例如，细菌，病毒)，或其它的其中血液暴露于促进接触激活的人工表面下的过程，血块(即，牵涉纤维蛋白形成，血小板激活，和/或血小板聚集的疾病)。接触激活还可存在于细胞表面、细胞受体或细胞外基质上，接触激活系统的疾病还包括系统性炎性应答综合症，脓毒病，急性呼吸窘迫综合征，遗传血管神经性水肿或其它继承性或获得性接触激活组分缺乏或它们的抑制剂(血浆激肽释放酶，因子XIIa，高分子量激肽原，C1-酯酶抑制剂)。其还可包括关节、血管、或其它哺乳动物器官的急性和慢性炎症。
本发明化合物作为凝血因子XIa、VIIa、IXa、Xa、血浆激肽释放酶或凝血酶的抑制剂的有效性可分别使用有关的纯化丝氨酸蛋白酶和适当的合成底物测定。显色或荧光底物通过有关的丝氨酸蛋白酶的水解速率在本发明化合物缺乏和存在的条件下测量。底物的水解引起pNA(对硝基苯胺)的释放，其通过用分光光度法测量405纳米下的吸光度增加进行监控，和引起AMC(氨基甲基香豆素)的释放，其通过用分光光度法测量在460纳米的发射波长和380纳米的激发波长的增加进行监控。在抑制剂存在下的吸光率减小或荧光改变表示酶抑制作用。这种方法是本领域技术人员公知的。该试验的结果用抑制常数Ki表示。
因子XIa测定在pH 7.4的50mM HEPES缓冲液中进行，该缓冲液含有145mM NaCl，5mM KCl，和0.1％PEG 8000(聚乙二醇；JTBaker or Fisher Scientific)。使用在75-200pM的最终浓度下的纯化人因子XIa(Haematologic Technologies)和在0.0002-0.00025浓度下的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)进行测定。通常，本发明的优选化合物，诸如在以上实施例中公开的特定化合物，已经在因子XIa试验中确定具有活性并且表现的Ki值等于或低于15μM，从而证明了本发明的化合物作为凝血因子XIa的有效抑制剂的用途。更优选的化合物的Ki值等于或低于5μM，优选等于或低于1μM，更优选等于或低于0.5μM。
因子VIIa测定在pH 7.4的含有0.5％PEG 8000的0.005M氯化钙，0.15M氯化钠，0.05M HEPES缓冲液中进行。使用在2-5nM的最终试验浓度下的纯化人因子VIIa(Haematologic Technologies)或重组人因子VIIa(Novo Nordisk)和在0.001M浓度下的合成底物H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(S-2288；Chromogenix或BMPM-2；AnaSpec)下进行测定。通常，在因子VIIa试验中试验的化合物，如果它们表现的Ki值等于或低于15μM，则认为具有活性。
在pH 7.4的0.005M氯化钙、0.1M氯化钠、0.05M TRIS碱和0.5％PEG 8000中进行因子IXa测定。使用在20-100nM最终试验浓度下的纯化人因子(Haematologic Technologies)和在0.0004-0.0005M浓度下的合成底物PCIXA2100-B(CenterChem)或Pefafluor IXa3688(H-D-Leu-Ph′Gly-Arg-AMC；CenterChem)进行测定。通常，在因子IXa试验中试验的化合物，如果它们表现的Ki值等于或低于15μM，则认为具有活性。
因子Xa测定在pH 7.4的包含0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中进行。使用在150-1000pM的最终试验浓度下的纯化人因子Xa(Haematologic Technologies)和在0.0002-0.0003M浓度下的合成底物S-2222(Bz-Ile-Glu(gamma-OMe，50％)-Gly-Arg-pNA；Chromogenix)进行测定。通常，在因子Xa试验中试验的化合物，如果表现的Ki等于或低于15μM，则认为它们具有活性。
血浆激肽释放酶测定在pH 7.4的包含0.2M氯化钠和0.5％PEG8000的0.1M磷酸钠缓冲液中进行。使用在200pM的最终浓度下的纯化人激肽释放酶(Enzyme Research Laboratories)和在0.00008-0.0004M浓度下的合成的底物S-2302(H-(D)-Pro-Phe-Arg-pNA；Chromogenix)进行测定。用于计算Ki的Km值为0.00005到0.00007M。通常，在血浆激肽释放酶试验中试验的化合物，如果它们表现的Ki值等于或低于15μM，则认为具有活性。
凝血酶测定在pH 7.4的包含0.2M氯化钠和0.5％PEG 8000的0.1M磷酸钠缓冲液中进行。使用在200-250pM的最终浓度下的纯化人α凝血酶(Haematologic Technologies或Enzyme Research Laboratories)和在0.0002M的浓度下的合成底物S-2366(pyroGlu-Pro-Arg-pNA；Chromogenix)进行测定。通常，在凝血酶试验中试验的化合物，如果它们表现的Ki值等于或低于15μM，则认为具有活性。
通常，本发明的优选化合物在至少一种上述试验中具有被证明的Ki值等于或低于15M，从而证实了本发明的化合物作为凝固级联和/或接触激活系统的有效抑制剂的用途，并且可用作用于预防或治疗哺乳动物的血栓栓塞性病症的抗凝血剂和/或作为用于预防或治疗哺乳动物的炎症性病症的抗炎药。
底物被各种朊酶水解的米氏常数Km在25C使用Lineweaver和Burk方法测定。通过使朊酶与底物在抑制剂的存在下反应测定Ki值。反应进行20-180分钟(根据朊酶而定)并测定速度(吸光率或荧光变化对时间)。使用以下的关系式计算Ki值：
(vo-vs)/vs＝I/(Ki(1+S/Km))用于具有一个结合位点的竞争性抑制物；或
vs/vo＝A+((B-A)/1+((IC50/(I)n)))和
Ki＝IC50/(1+S/Km)用于竞争性抑制物
其中：
vo是在缺乏抑制剂时的对照速度；
vs是在抑制剂存在下的速度；
I是抑制剂的浓度；
A是最小保留活性(通常锁定在0)；
B是最大保留活性(通常锁定在1.0)；
n是Hill系数，是潜在抑制剂结合部位的数目和协同工作的量度；
IC50是在试验条件下产生50％抑制的抑制剂的浓度；
Ki是酶：抑制剂复合物的离解常数；
S是底物的浓度；和
Km是底物的米氏常数。
本发明化合物作为抗血栓形成药的有效性可使用有关的体内血栓形成模型进行测定，所述体内血栓形成模型包括体内电诱导的颈动脉血栓形成模型和体内兔动静脉旁路血栓形成模型。
体内电诱导的颈动脉血栓形成(ECAT)模型：
在该研究中可使用Wong等描述的兔ECAT模型(J Pharmacol ExpTher2000，295，212-218)。使用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)将雄性新西兰白兔麻醉。这些麻醉药根据需要进行补充。电磁流探针位于分离的颈动脉区段上以监控血流。在血栓形成启动之前将给予试验药物或媒介物(i.v.，i.p.，s.c.，或口服)。通过使用外部不锈钢双极电极在4mA下对颈动脉电刺激持续3分钟诱导血栓形成。在90分钟时段内测量颈动脉血流以监控血栓诱导的阻塞。通过梯形法则计算90分钟内的总的颈动脉血流。然后通过将在90分钟内的总的颈动脉血流转化为总的对照颈动脉血流的百分数计算90分钟内的平均颈动脉血流，如果对照血流已经连续保持90分钟将得到上述结果。使用Hill sigmoid Emax方程式(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)，通过非线性最小平方回归程序测量化合物的ED50(将90分钟内的平均颈动脉血流增加到对照的50％的剂量)。
体内兔动静脉(AV)旁路血栓形成模型
在该研究中可使用Wong等描述的兔AV旁路模型Wong，P.C.等，J Pharmacol Exp Ther 2000，292，351-357)。使用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)将雄性新西兰白兔麻醉。这些麻醉药根据需要进行补充。分离股动脉、颈静脉和股静脉并插入导管。在股动脉和股静脉套管之间连接装满盐水的AV旁路装置。AV旁路装置由外侧聚乙烯管(长度＝8cm；内径＝7.9mm)和内侧管(长度＝2.5cm；内径＝4.8mm)组成。AV旁路还包含8-cm长度的2-0丝线(Ethicon，Somerville，NJ)。血流经由AV旁路从股动脉流入股静脉。流动的血液暴露于丝线下诱导显著的血.栓形成。四十分钟后，断开旁路，称重被血栓覆盖的丝线。在开放AV旁路之前将给予试验药物或媒介物(i.v.，i.p.，s.c.，或口服)。测定每个处理组的血栓形成的抑制百分比。使用Hill Emax方程式(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)，通过非线性最小平方回归程序测定ID50值(产生血栓形成的50％抑制的剂量)。
这些化合物的抗炎作用可在使用C1-酯酶抑制剂缺乏小鼠的伊文思蓝染料溢出物试验中得以证实。在该模型中，对小鼠剂量给药本发明的化合物，伊文思蓝经由尾静脉被注射，蓝色的溢出物通过从组织提出物的分光光度设备进行测定。
本发明化合物减少或预防系统性炎性应答综合症的能力，例如，在体外循环心血管过程期间观察到的，可以在体外灌注系统中试验，或者通过在大型哺乳动物(包括狗和狒狒)中的体外循环手术过程中试验。评定本发明化合物的益处的读数包括例如血小板丧失减少，血小板/白细胞复合物减少，血浆中嗜中性弹性酶水平减少，补体因子激活降低，接触激活蛋白质(血浆激肽释放酶，因子XII，因子XI，高分子量激肽原，C1-酯酶抑制剂)的激活和/或消耗的减少。
本发明的化合物减少或预防脓毒病的发病率和/或死亡率的用途可通过使用细菌或病毒或其提出物和本发明的化合物注射哺乳动物主体进行评价。功效的典型读数包括LD50的改变和血压的保持。
本发明的化合物还可用作另外的丝氨酸蛋白酶类，特别是人凝血酶，人血浆激肽释放酶和人胞浆素的抑制剂。由于这些化合物的抑制作用，它们显示可用于预防或治疗生理反应，包括血液凝固，纤维蛋白溶解，血压调节和炎症，和由上述组别的酶催化的伤口愈合。具体而言，化合物具有作为用于治疗由上述的丝氨酸蛋白酶类的凝血酶活性增加导致的疾病诸如心肌梗死的药物的用途，并且具有作为在用于诊断和其它商业目的的将血液加工成血浆中的抗凝血剂的用途。
本发明的化合物可单独给药或与一种或多种另外的治疗剂组合给药。这些另外的治疗剂包括其它的抗凝剂或凝血抑制剂，抗血小板药或血小板抑制剂，抗炎药，凝血因子抑制剂，或溶解血栓剂或纤维蛋白溶解剂。
化合物以治疗有效量给予哺乳动物。“治疗有效量”是指本发明化合物的量，当该化合物单独或与另外的治疗剂组合给予哺乳动物时，该量有效治疗(即预防、抑制或改善)主体的血栓栓塞性和/或炎症性疾病或疾病的进行。
“组合给药”或“联合治疗”是指本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂对治疗的哺乳动物同时给药。当组合给药时，每种组分可同时地或在不同的时间点以任何次序顺序地给药。因此，每种组分单独地但是在时间上足够接近地给药以便提供所需的治疗作用。
可与本发明的化合物组合给药的化合物包括但不限于抗凝剂，抗凝血酶药，抗血小板药，纤维蛋白溶解剂，降脂药，抗高血压药，和抗缺血药。
可与本发明的化合物组合使用的其它的抗凝血剂(或凝血抑制剂)包括华法林、用素(或非官能化肝素或者任何在市场上可买到的低分子量肝素，例如LOVENOXTM)，合成五糖，直接起作用的凝血因子抑制剂包括水蛭素和阿加曲班，以及其它的因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂、因子Xa抑制剂(如，ArixtraTM，阿哌沙班，利伐沙班，LY-517717，DU-176b，DX-9065a，和在WO 98/57951，WO 03/026652，WO01/047919，和WO 00/076970中公开的那些)，因子XIa抑制剂，和本领域已知的激活的TAFI和PAI-1的抑制剂。
如本文使用的，术语抗血小板药(或血小板抑制剂)表示通过例如抑制血小板的聚集、粘着或颗粒内容物分泌抑制血小板功能的药物。这些药物包括但不限于多种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)如对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、双氯芬酸、屈噁昔康、酚太尼，布洛芬，吲哚美辛，酮咯酸，甲芬那酸(mefenamate)，吗啡，萘普生，非那西丁，吡罗昔康，舒酚太尼，磺吡酮，舒林酸，及其可药用盐或前药。其中NSAIDS，阿司匹林(乙酰水杨酸或ASA)，和吡罗昔康是优选的。其它适当的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(如，替罗非班、埃替非巴肽、阿昔单抗，和依替非巴肽(integrelin))，凝血噁烷-A2-受体拮抗剂(如，伊非曲班)，凝血噁烷-A-合成酶抑制剂，磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(如，双嘧达莫、西洛他唑)，和PDE-V抑制剂(诸如两地那非)，蛋白酶活化受体1(PAR1)拮抗剂(如，SCH-530348，SCH-203099，SCH-529153和SCH-205831)，及其可药用盐或前药。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的抗血小板药的其它例子包括阿司匹林、ADP(腺苷二磷酸受体拮抗剂，优选嘌呤能受体P2Y1和P2Y12的拮抗剂，更优选P2Y12的拮抗剂。优选的P2Y12受体拮抗剂包括氯吡格雷，噻氯匹定，普拉格雷，和AZD-6140，及其可药用盐或前药。噻氯匹定和氯吡格雷也是优选的化合物，因为已知它们与阿司匹林相比在使用时对胃肠道更温和。氯吡格雷是更优选的药物。
如本文使用的术语凝血因子抑制剂(或抗凝血酶药)表示丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，破坏了多种凝血酶介导过程，者如凝血酶介导的血小板活化(也就是说，例如血小板聚集，和/或血小板颗粒内容物(包括5-羟色胺)的分泌)和/或纤维蛋白形成。本领域技术人员已知许多凝血因子抑制剂，并且这些抑制剂被考虑用于与本发明的化合物组合使用。这些抑制剂包括但不限于硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽(boropeptides)、肝素、水蛭素、阿加曲班、dabigatran、AZD-0837、以及在WO 98/37075和WO 02/044145中公开的那些，及其可药用盐和前药。硼精氨酸衍生物和硼肽包括包括硼酸的N-乙酰基和肽的衍生物，诸如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应的异硫脲鎓盐类似物的C末端氨基硼酸衍生物。如本文使用的术语水蛭素包括水蛭素的适当的衍生物或类似物，诸如二硫水蛭素。
如本文使用的术语溶解血栓剂(或纤维蛋白溶解剂)表示使血块(血栓)溶解的药物。这些药物包括组织纤溶酶原激活物(TPA，天然的或重组的)及其修饰形式，阿尼普酶，尿激酶，链激酶，tenecteplase(TNK)，兰替普酶(nPA)，因子VIIa抑制剂，凝血因子抑制剂，因子IXa、Xa，和XIa的抑制剂，PAI-I抑制剂(即，组织纤溶酶原激活物抑制剂的灭活剂)，活化TAFI的抑制剂，α-2-抗血纤维蛋白酶抑制剂，和茴香酰基化纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其可药用盐或前药。本文使用的术语阿尼普酶是指茴香酰基化纤溶酶原链激酶活化剂复合物，诸如在欧洲专利申请028,489中所述的，该公开全文并入本文作为参考。如本文使用的术语尿激酶意在表示双链和单链的尿激酶，后者在本文中还称作尿激酶原。
与本发明的化合物组合使用的适当的抗心率失常药的例子包括：一级药剂(诸如普罗帕酮)；二级药剂(诸如卡拉洛尔和普萘洛尔)；三级药剂(诸如索他洛尔，多非利特，胺碘酮，阿齐利特和伊布利特)；四级药剂(诸如硫氮卓酮和维拉帕米)；K+通道开放剂诸如Iach抑制剂，和Ikur抑制剂(如，诸如在WO01/40231中公开的那些化合物)。
与本发明的化合物组合使用的适当的抗高血压药的例子包括α肾上腺素能阻断剂；β肾上腺素能阻断剂；钙通道阻断剂(如，地尔硫卓，维拉帕米，硝苯地平，氨氯地平和mybefradil)；利尿药(如，氯噻嗪，氢氯噻嗪，氟甲噻嗪，氢氟噻嗪，苄氟噻嗪，甲基氯噻嗪，三氯噻嗪，泊利噻嗪，苄噻嗪，依他尼酸tricrynafen，氯噻酮，呋塞米，musolimine，布美他尼，triamtrenene，阿米洛利，螺内酯)；血管紧张肽原酶抑制剂；血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂(如，卡托普利，赖诺普利，福辛普利，依那普利，ceranopril，西拉普利，地拉普利，喷托普利，喹那普利，雷米普利，赖诺普利)，血管紧张素AT-1受体拮抗剂(如，厄贝沙坦，氯沙坦，缬沙坦)；ET-A受体拮抗剂(如，塞塔生坦，阿曲生坦，和在美国专利5,612,359和6,043,265中公开的化合物)；ET-A/AT-1双重拮抗剂(如，在WO 00/01389中公开的化合物)；中性肽链内切酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(ACE/NEP双重抑制剂，例如，奥帕曲拉(omapatrilat)，gemopatrilat，硝酸酯类)和β-阻断剂(例如萘异丙促胺，纳多洛或卡维地洛)。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的钙通道阻断剂(L型或T型)的例子包括地尔硫卓，维拉帕米，硝苯地平，氨氯地平，和mybefradil。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的强心苷的例子包括迪吉塔利和毒毛花苷G。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的利尿药的例子包括：氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪，三率噻嗪，泊利噻嗪，苄噻嗪，依他尼酸替尼酸，氯噻酮，呋塞米，musolimine，布美他尼，triamtrenene，阿米洛利，和螺内酯。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的盐皮质激素受体拮抗剂的例子包括螺内酯和依普利酮。
与本发明的化合物组合使用的适当的抗糖尿病药的例子包括：双胍类(如，二甲双胍)；葡糖苷酶抑制剂(如，阿卡波糖)；胰岛素(包括胰岛素促泌剂或胰岛素增敏剂)；氯茴苯酸类(如，瑞格列奈)；磺酰脲类(如，格列美脲，格列本脲和格列吡嗪)；双胍类/格列本脲组合如，glucovance)，噻唑烷二酮类(如，曲格列酮，罗格列酮和吡格列酮)，PPAR-α激动剂，PPAR-γ激动剂，PPARα/γ双重激动剂，SGLT2抑制剂，脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂如在WO00/59506中公开的那些，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)，和二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的兴奋剂的例子包括奈法唑酮和舍曲林。
与本发明的化合物组合使用的适当的抗炎药的例子包括：泼尼松；地塞米松；依坦西普(enbrel)；蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；环氧酶抑制剂(包括AIDs，和COX-1和/或COX-2抑制剂)；阿司匹林；吲哚美辛；布洛芬；吡罗昔康；萘普生；塞来昔布；和/或罗非昔布。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的抗骨质疏松药的例子包括阿仑膦酸盐和雷洛昔芬。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的激素代替者治疗剂的例子包括雌激素(如，结合型雌激素)和雌二醇。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的抗肥胖药的例子包括奥利司他，aP2抑制剂(诸如在WO00/59506中公开的那些)，和大麻素受体CB1拮抗剂(如，利莫那班，AVE-1625，SR-147778，和CP-945598)。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的抗焦虑药的例子包括地西泮，劳拉西泮，丁螺环酮，和羟嗪双羟萘酸盐。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的抗增殖药的例子包括环孢菌素，紫杉醇，多柔比星，埃博霉素，顺铂，和卡铂。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的降胆固醇/降脂药和脂类分布治疗剂的例子包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如普伐他汀，洛伐他汀，辛伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀，和其它他汀类)，多价螯合剂(如，考来烯胺和考来替泊)，烟酸，非诺贝酸衍生物(如，吉非贝齐，安妥明，非诺贝特和苯扎贝特)，普罗布考，胆固醇吸收抑制剂，和胆固醇酯转运蛋白质抑制剂(如，CP-529414)。
用于与本发明的化合物组合使用的适当的抗溃疡和胃食管回流疾病药物的例子包括法莫替丁，雷尼替丁，和奥美拉唑。
本发明的化合物(即，第一治疗剂)与至少另外的治疗剂(即，第二治疗剂)的给药，优选给出优于单独的所述化合物和治疗剂的功效，优选同时允许使用比各自单独使用时的剂量更低的剂量。较低剂量可使潜在的副作用最小化，从而提供增加的安全限度。优选至少一种治疗剂以亚治疗剂量给药。更优选所有的治疗剂以亚治疗剂量给药。亚治疗量是指一定量的治疗剂自身不能给出用于正在治疗的病况或疾病的所需的治疗作用。协同组合是指观察到的组合使用时的效果大于单独给予各自药物时的加合效果。
本发明的化合物还可用作标准化合物或参考化合物，例如在牵涉凝血酶，因子VIIa、IXa、Xa、XIa和/或血浆激肽释放酶的抑制的实验或试验中用作例如质量标准品或对照品。这种化合物可在市售的试剂盒中被提供，例如用在牵涉凝血酶，因子VIIa、IXa、Xa、XIa、和/或血浆激肽释放酶的药物研究中。例如，本发明的化合物可在比较其已知活性与未知活性化合物的试验中用作参考品。这使得实验人员确保了适当地进行试验并且提供了比较基础，特别是如果实验化合物作为参考化合物的衍生物时。当开发新的试验或规程时，本发明的化合物可用于试验它们的有效性。
本发明的化合物还可用在牵涉凝血酶，因子VIIa、IXa、Xa、XIa、和/或血浆激肽释放酶的诊断试验中。例如，在未知样品中凝血酶，因子VIIa、IXa、Xa、XIa、和/或血浆激肽释放酶的存在可通过向一系列含有试样和任选的一种本发明的化合物的溶液中添加相关的显色底物例如用于因子XIa的S2366进行测定。如果在含有试样但不含本发明的化合物的溶液中观察到pNA的产生，则人们可得出结论：因子XIa存在。
那些针对目标蛋白酶的Ki值小于或等于0.001μM并且针对其它蛋白酶的Ki值大于或等于0.1μM的示例性的强力和选择性的本发明的化合物还可用在牵涉在血清样品中定量凝血酶，因子VIIa、IXa、Xa、XIa、和/或血浆激肽释放酶的诊断试验中。例如，血清样品中因子XIa的量可通过在相关显色底物S2366的存在下使用本发明的强力的和选择性的因子XIa抑制剂小心滴定蛋白酶活性被测定。
本发明还包括制品。本文中使用的制品包括但不限于药包和包装。本发明的制品包括；(a)第一容器；(b)位于第一容器内的药物组合物，其中该组合物包括：包括本发明的化合物或其可药用盐的第一治疗剂；和(c)表明药物组合物可用于治疗血栓栓塞性和/或炎症性疾病(定义如前文所述)的包装说明书。在另一实施方案中，包装说明书标明了该药物组合物可用于与第二治疗剂组合使用(定义如前所述)用于治疗血栓栓塞性和/或炎症性疾病。制品可以另外包括：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于第二容器内，并且组分(c)位于第二容器内或外。位于第一容器和第二容器内是指各个容器在其边界内保持所述物品。
第一容器是用于保持药物组合物的容器。该容器可用于生产、储存、运输、和/或零售/批发。第一容器意在包括瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(如，溶于霜剂)或任何其它用于生产、盛装、储存或分配药物产品的其它容器。
第二容器是用于保持第一容器和任选的包装说明书的容器。第二容器的例子包括但不限于盒(如，纸盒或塑料盒)、粗布袋、纸箱、袋(如，纸袋或塑料袋)、小袋，和麻布袋。包装说明书可物理附着于第一容器的外侧，通过带、胶、钉，或其它附着方法进行，或者，包装说明书可位于第二容器内，而没有任何与第一容器附着的物质手段。或者，包装说明书位于第二容器的外侧。当位于第二容器的外侧时，优选包装说明书通过带、胶、钉、或其它附着方法物理附着。或者，包装说明书可与第二容器的外侧邻接或接触而无物理附着。
包装说明书是位于第一容器内的描述与药物组合物优选的信息的标记物、标签、标记等。叙述的信息通常由制品售卖区域的管理当局(如，美国食品和药品监督管理局(the United States Food and DrugAdministration))规定。优选地，包装说明书特别地描述药物组合物已被批准使用的适应症。包装说明书可由任何材料制成，在该材料上人们可阅读其中或其上包含的信息。优选地，包装说明书是可印刷材料(如纸张，塑料，纸板，箔，粘着剂作背层的纸张或塑料等)，其上形成(如，印刷或施用)了所希望的信息。
剂量和制剂
本发明的化合物可以诸如以下的那些口服剂型给用：片剂、胶囊(各自包括持续释放或延时释放的制剂)、丸剂、粉末剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、悬浮剂、糖浆剂，和乳剂。它们还可以静脉内(浓注或输注)、腹膜内、皮下、或肌内形式给药，所有途径使用药物领域普通技术人员公知的剂型。它们可单独给药，但是通常与基于所选的给药途径和标准的药物实践选择的药物载体一起给药。.
本发明的化合物的给药方案当然将根据诸如以下的已知因素的不同而异：特定药物的药效特征及其给药方式和途径；接受者的种类、年龄、性别、健康状况、医学状况、和重量；症状的性质和程度；同时进行的治疗的种类；治疗频率；给药途径；患者的肾功能和肝功能，以及所需效果。医师或兽医可以确定和指示治疗、对抗、或组织血栓栓塞性疾病的进程所需的药物的有效量。
作为一般指导，各个活性成分的日口服剂量，当用于所需效果时，为约0.001到1000毫克/千克体重/天，优选约0.01到100毫克/千克体重/天，最优选约0.1到20毫克/千克体重/天。静脉内给药时，最优选的剂量为在恒速输注期间约0.001到约10毫克/千克/分钟。本发明的化合物可以每日单次剂量给药，或将总的每日剂量分成每天2、3或4次给药的分剂量给药。
本发明的化合物还可以鼻内形式通过局部使用适当的鼻内媒介物被给用，或经透皮途径使用透皮贴片。当以透皮递送系统的形式给用时，剂量给药当然是连续地而非间歇地贯穿于整个剂量给药方案。
化合物通常与适当的就所需的给药形式而适当选择的并且与常规的药物实践一致的药物稀释剂、赋形剂、或载体(本文中一起被称作药物载体)混合给药，所述给药形式为口服片剂，胶囊，酏剂，糖浆剂等等。
例如，对于片剂或胶囊的口服给药形式，活性药物组分可与诸如以下的口服无毒性的可药用惰性载体组合使用：乳糖，淀粉，蔗糖，葡萄糖，甲基纤维素，硬脂酸镁，磷酸二钙，硫酸钙，甘露醇，山梨醇等；对于液体形式的口服给药，口服药物组分可与任何口服无毒性的可药用惰性载体诸如乙醇、甘油、水等组合使用。另外，当希望或必要时，还可在混合物中引入适当的粘合剂、润滑剂、崩解剂、和着色剂。适当的粘合剂包括淀粉，明胶，天然糖类如葡萄糖或β-乳糖，玉米甜味剂，天然和合成的树胶诸如阿拉伯胶、黄蓍胶或海藻酸钠，羧基甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。在这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明的化合物还可以脂质体递送系统诸如小单层脂质体、大单层脂质体，和多层脂质体形式给药。脂质体可以从各种磷脂如胆固醇、十八胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的化合物还可与作为可针对靶标的药物载体结合。这些聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟乙基天冬酰胺苯酚，和聚氧乙烯-聚赖氨酸取代的棕榈酰基残余物。另外，本发明的化合物可与一类用于实现药物的控制释放的可生物降解的聚合物结合，所述聚合物为例如聚乳酸，聚乙醇酸，聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物，聚ε-己内酯，聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯、和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)每剂量单位可包含约1毫克到约1000毫克的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分的含量通常占组合物总重量的约0.1-95wt％。
胶囊可包含活性成分和粉末载体，诸如乳糖，淀粉，纤维素衍生物，硬脂酸镁，硬脂酸等。类似的稀释剂可用于制备压缩片剂。片剂和胶囊二者都可作为持续释放产品被生产，用于在一时段内提供药物的持续释放。压缩片剂可具有糖衣或薄膜包衣以掩盖任何令人不愉快的味道并且保护片剂免受大气的破坏，或者可具有肠溶衣用于在胃肠道内选择性崩解。
用于口服给药的液体剂型可包含着色剂和调味剂以增加患者的接受性。
通常，水、适当的油、盐水、含水葡萄糖(葡萄糖)、和相关的糖溶液和二醇类例如丙二醇或聚乙二醇是用于非肠道溶液的适当的载体。非肠道给药用溶液优选含有活性成分的水溶性盐类，适当的稳定剂，和如有必要还含有缓冲物质。抗氧化剂例如亚硫酸氢钠/亚硫酸钠或抗坏血酸，其单独或为组合形式，是适当的稳定剂。还可使用枸橼酸及其盐和EDTA钠。另外，非肠道溶液可以包含防腐剂例如苯扎氯铵，对羟基苯甲酸甲酯或丙酯，和氯丁醇。
适当的药物载体在Remington′s Pharmaceutical Sciences，MackPublishing Company中描述，其是本领域标准的参考文本。
当本发明的化合物与其它抗凝血剂组合使用时，本发明化合物的日剂量可为每千克患者体重约0.1到100毫克，第二抗凝血剂的日剂量可为每千克患者体重约0.1到7.5毫克。对于片剂剂型，本发明的化合物通常的含量为每剂量单位约5到100毫克，第二抗凝剂通常的含量为每剂量单位约1到50毫克。
当本发明的化合物与抗血小板药组合给药时，作为一般指导，本发明化合物通常的日剂量为约0.01到25毫克，抗血小板药通常的日剂量为约50到150毫克，优选本发明的化合物的日剂量为约0.1到1毫克，抗血小板药的日剂量为约1到3毫克，相对于每千克患者体重计。
当本发明的化合物与血栓溶解剂组合给药时，本发明化合物通常的日剂量为每千克患者体重约0.1到1毫克，对于血栓溶解剂，当与本发明的化合物一起给药时，血栓溶解剂当单独给用时的通常日剂量可减少约50-80％。
当两种或多种上述的第二治疗剂与本发明的化合物一起给药时，通常各自组分的典型的日剂量和典型剂型，鉴于当组合给药时的治疗剂的加合作用和协同作用，可相对于当该药物单独给药时的通常剂量减少。
特别是当作为单一剂量单位提供时，可在组合的活性成分之间存在化学相互作用的可能性。为此，当本发明的化合物和第二治疗剂在单一剂量单位中组合时，它们被配制为使得尽管活性成分组合在单一剂量单位中，但是使得在活性成分之间的物理接触最小化(也就是说减少)。例如，一种活性成分可被肠溶包衣。通过对一种活性成分进行肠溶衣包衣，有可能不仅使组合的活性成分之间的接触最小化，而且有可能控制这些组分之一在胃肠道内的释放，从而使得这些组分之一不在胃中释放而是在肠内释放。活性成分之一还可被实现为在整个胃肠道中维持释放以及足以使组合的活性成分之间的直接接触最小化的物质进行包衣。另外，维持释放组分可另外进行肠溶包衣，使得该组分的释放仅仅发生在肠内。另一种方法包括组合产品的制剂，其中一种组分被持续释放和/或肠释放聚合物包衣，而另一种组分还被具有低粘度级的羟基丙基甲基纤维素(HPMC)或其它本领域已知的适当物质包衣，从而进一步使活性组分分开。聚合物包衣足以形成与其它组分相互作用的另外的屏障。
这些以及其它使本发明的组合产物的各组分之间的接触最小化的方法，无论是在单个剂型中给药还是在分离形式中但是通过相同方式同时给药，一旦获悉本公开，则对于本领域技术人员是显而易见的。

Claims (15)

1.式(I)的化合物：
或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物，其中：
A为被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-7环烷基，被0-1个R1和0-3个R2取代的C3-7环烯基，被0-1个R1和0-3个R2取代的苯基，被0-1个R1和0-3个R2取代的萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-12元杂环，其中所述杂环被0-1个R1和0-3个R2取代；
条件是A不是被卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，或C2-6炔基取代的噻吩基；
基团
Figure A2006800472580002C2
选自：
R1在每种情况下独立地为-NH2，-NH(C1-3烷基)，-N(C1-3烷基)2，-C(＝NH)NH2，-C(O)NH2，-CH2NH2，-(CH2)rNR7R8，-CH2NH(C1-3烷基)，-CH2N(C1-3烷基)2，-CH2CH2NH2，-CH2CH2NH(C1-3烷基)，-CH2CH2N(C1-3烷基)2，-CH(C1-4烷基)NH2，-C(C1-4烷基)2NH2，-C(＝NR8a)NR7R8，-NR8CR8(＝NR8a)，-NHC(＝NR8a)NR7R8，＝NR8，-C(O)NR8R9，-S(O)pNR8R9，-(CH2)rNR7C(O)ORa，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，ORa，SRa，CN，1-NH2-1-环丙基，或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；
R1a为-C(＝NR8a)NR7R8，-NHC(＝NR8a)NR7R8，-NR8CH(＝NR8a)，-NR7R8，-C(O)NR8R9，F，OCF3，CF3，ORa，SRa，CN，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2Rc，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，或-(CF2)rCF3；
R2在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，CHF2，CN，NO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rC(O)Ra，-(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rOC(O)Ra，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rNR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)2Rc，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，被0-2个R2a取代的C1-6烷基，被0-2个R2a取代的C2-6烯基，被0-2个R2a取代的C2-6炔基，被0-3个R2b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R2b取代；
R2a在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，I，＝O，＝NR8，CN，OCF3，CF3，ORa，SRa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8SO2Rc，-S(O)Rc，或-S(O)2Rc；
R2b在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，I，＝O，＝NR8，-(CH2)rCN，-(CH2)rNO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rC(O)Ra，-(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rOC(O)Ra，-(CH2)rNR7R8，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rSO2Rc，-(CH2)rNR8SO2NR8R9，-(CH2)rNR8SO2Rc，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，或C1-4卤代烷基氧基；
或者，当R1和R2在相邻的环原子上取代时，它们可与所连接的环原子一起形成包括碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元碳环或杂环，其中所述碳环或杂环被0-2个Rg取代；
R3在每种情况下独立地为被0-3个R3a和0-1个R3d取代的苯基，被0-3个R3a和0-1个R3d取代的萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-12元杂环，其中所述杂环被0-3个R3a和0-1个R3d取代；
R3a在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，-(CH2)rCN，NO2，-(CH2)rOR3b，-(CH2)rSR3b，-(CH2)rNR7R8，-C(＝NR8a)NR8R9，-NHC(＝NR8a)NR7R8，-NR8CR8(＝NR8a)，-(CH2)rNR8C(O)R3b，＝NR8，-(CH2)rNR8C(O)R3b  ，-(CH2)rNR8C(O)2R3b，-(CH2)rS(O)pNR8R9，-(CH2)rNR8S(O)pR3c，-S(O)R3c，-S(O)2R3c，-C(O)-C1-4烷基，-(CH2)rCO2R3b，-(CH2)rOC(O)R3b，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rOC(O)NR8R9，-NHCOCF3，-NHSO2CF3，-SO2NHR3b，-SO2NHCOR3c，-SO2NHCO2R3c，-CONHSO2R3c，-NHSO2R3c，-CONHOR3b，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷基氧基，被R3d取代的C1-6烷基，被R3d取代的C2-6烯基，被R3d取代的C1-6炔基，被0-1个R3d取代的C3-6环烷基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；
或者，当两个R3a基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代；
R3b在每种情况下独立地为H，被0-2个R3d取代的C1-6烷基，被0-2个R3d取代的C2-6烯基，被0-2个R3d取代的C2-6炔基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；
R3c在每种情况下独立地为被0-2个R3d取代的C1-6烷基，被0-2个R3d取代的C2-6烯基，被0-2个R3d取代的C2-6炔基，被0-3个R3d取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R3d取代；
R3d在每种情况下独立地为H，＝O，-(CH2)rORa，F，Cl，Br，CN，NO2，-(CH2)rNR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2NR8R9，-NR8S(O)2Rc，-S(O)pRc，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，被0-2个Re取代的C2-6炔基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个Rd取代；
R4在每种情况下独立地为H，＝O，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，CN，NO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-(CH2)rC(O)Ra，-(CH2)rC(O)ORa，-OC(O)Ra，-(CH2)rNR7R8，-NR8(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rC(O)NR8R9，-(CH2)rNR8C(O)Rc，-(CH2)rNR8C(O)2Rb，-(CH2)rNR8C(O)NR8R9，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)2Rc，被0-2个R4a取代的C1-6烷基，被0-2个R4a取代的C2-6烯基，被0-2个R4a取代的C2-6炔基，被0-3个R4b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R4b取代；
R4a在每种情况下独立地为H，F，＝O，C1-4烷基，ORa，SRa，CF3，CN，NO2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-C(O)NR8R9，-NR7C(O)Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)Rc，或-S(O)2Rc；
R4b在每种情况下独立地为H，＝O，＝NR8，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7C(O)Rb，-NR7C(O)ORc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-S(O)2Rc，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，或C1-4卤代烷基氧基；
或者，R3和R4基团当位于相邻的原子上时，可一起形成被0-2个R3d取代的C3-10碳环或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代；
R6在每种情况下独立地为H，被0-3个Rd取代的C1-6烷基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-苯基；
R7在每种情况下独立地为H，C1-6烷基，-(CH2)n-C3-10碳环，-(CH2)n-(5-10元杂芳基)，-C(O)Rc，-CHO，-C(O)2Rc，-S(O)2Rc，-CONR8Rc，-OCONHRc，-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C1-4烷基)，或-C(O)O-(C1-4烷基)OC(O)-(C6-10芳基)；其中所述烷基，碳环，杂芳基，和芳基被0-2个Rf取代；其中所述杂芳基包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子；
R8在每种情况下独立地为H，C1-6烷基，-(CH2)n-苯基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-10-元杂环；其中所述烷基，苯基和杂环任选被0-2个Rf取代；
或者，R7和R8当连接相同的氮时一起形成包括碳原子和0-3个另外的选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个Rf取代；
R8a在每种情况下独立地为R7，OH，C1-6烷基，C1-4烷氧基，(C6-10芳基)-C1-4烷氧基，-(CH2)n-苯基，-(CH2)n-(5-10元杂芳基)；其中所述苯基，芳基和杂芳基任选被0-2个Rf取代；
R9在每种情况下独立地为H，C1-6烷基，或-(CH2)n-苯基；其中所述烷基和苯基任选被0-2个Rf取代；
或者，R8和R9当连接相同的氮时一起形成包括碳原子和0-2个另外的选自N、O和S(O)p的杂原子的5-12元杂环，其中所述杂环被0-2个Rd取代；
R11为C1-4卤代烷基，-C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-C(O)Ra，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-C(O)ORa，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，被0-3个R11c取代的C1-6烷基，被0-3个R11a取代的C2-6烯基；被0-3个R11a取代的C2-6炔基，被0-2个R11b取代的-(CH2)s-C3-7环烷基，被0-3个R11b取代的-(CH2)s-苯基，被0-3个R11b取代的-(CH2)s-萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)s-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R11b取代；
R11a在每种情况下独立地为H，＝O，C1-4烷基，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8CHO，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷基氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-10元杂环；
R11b在每种情况下独立地为H，＝O，＝NR8，ORa，SRa，F，Cl，Br，CN，NO2，CF3，OCF3，OCHF2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)2Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷基氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1～4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-10元杂环；
或者，当两个R11b基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代的5-7-元杂环；
R11c在每种情况下独立地为H，＝O，ORa，SRa，F，CF3，CN，NO2，-NR7R8，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8CHO，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷基氧基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rd取代的-(CH2)r-5-10元杂环；
Ra在每种情况下独立地为H，CF3，C1-6烷基，-(CH2)r-C3-7环烷基，-(CH2)r-C6-10芳基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环；其中所述环烷基，芳基和杂环基任选被0-2个Rf取代；
Rb在每种情况下独立地为CF3，OH，C1-4烷氧基，C1-6烷基，被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rd取代的-(CH2)r-5-10元杂环；
Rc在每种情况下独立地为CF3，被0-2个Rf取代的C1-6烷基，被0-2个Rf取代的C3-6环烷基，C6-10芳基，5-10元杂芳基，(C6-10芳基)-C1-4烷基，或(5-10元杂芳基)-C1-4烷基，其中所述芳基被0-3个Rf取代，并且所述杂芳基包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-3个Rf取代；
Rd在每种情况下独立地为H，＝O，＝NR8，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-OC(O)Ra，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2-C1-4烷基，-NR8SO2CF3，-NR8SO2-苯基，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，-(CF2)rCF3，被0-2个Re取代的C1-6烷基，被0-2个Re取代的C2-6烯基，或被0-2个Re取代的C2-6炔基；
Re在每种情况下独立地为＝O，ORa，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR8C(O)Rc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-NR8SO2NR8R9，-NR8SO2-C1-4烷基，-NR8SO2CF3，-NR8SO2-苯基，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，或-(CF2)rCF3；
Rf在每种情况下独立地为H，＝O，-(CH2)rORg，F，Cl，Br，I，CN，NO2，-NRgRg，-C(O)Rg，-C(O)ORg，-NRgC(O)Rg，-C(O)NRgRg，-SO2NRgRg，-NRgSO2NRgRg，-NRgSO2-C1-4烷基，-NRgSO2CF3，-NRgSO2-苯基，-S(O)2CF3，-S(O)p-C1-4烷基，-S(O)p-苯基，-(CH2)n-苯基，-(CF2)rCF3，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，-(CH2)n-苯基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)n-5-10元杂环；
或者，当两个Rf基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代的5-7元杂环；
Rg在每种情况下独立地为H，C1-6烷基，或-(CH2)n-苯基；
n在每种情况下选自0，1，2，3，和4；
p在每种情况下选自0，1，和2；和
r在每种情况下选自0，1，2，3，和4；和
s在每种情况下选自1，2，3，和4；
条件是：当R11为-CH2CO2H时，A不是取代的哌啶基。
2.权利要求1的化合物，其中化合物为式(I)，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物，其中：
基团
Figure A2006800472580009C1
选自：
Figure A2006800472580009C2
3.权利要求1或2的化合物，其中化合物为式(I)，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物，其中：
R4在每种情况下独立地为H，Me，Et，Pr，F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，CN，NO2，-(CH2)rOH，-(CH2)rC(O)ORa，ORa，SRa，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7R8，-(CH2)rNH2，-NR8(CH2)rC(O)ORa，-(CH2)rC(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8R9，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc或被0-2个R4b取代的苯基；
R4b在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，I，ORa，SRa，CN，NO2，-NR7R8，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-NR7C(O)Rb，-NR7C(O)ORc，-C(O)NR8R9，-SO2NR8R9，-S(O)2Rc，C1-4烷基，C3-6环烷基，C1-4卤代烷基，或C1-4卤代烷基氧基；和
R11为C1-4卤代烷基，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，被0-2个R11c取代的C1-6烷基，被0-2个R11a取代的C2-6烯基，被0-2个R11a取代的C2-6炔基，被0-3个R11b取代的-(CH2)r-C3-10碳环，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-3个R11b取代。
4.权利要求1或2的化合物，其中化合物为式(I)，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物，其中：
R1在每种情况下独立地为F，Cl，Br，I，OCF3，CF3，OCH3，CH3，Et，NH2，-C(＝NH)NH2，-C(O)NH2，-CH2NH2，或-SO2NH2；
R2在每种情况下独立地为F，Cl，Br，CF3，NO2，-(CH2)rORa，-(CH2)rSRa，-C(O)ORa，-C(O)NR8R9，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)ORc，-NR8C(O)NR8Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8SO2Rc，-NR7R8，-S(O)Rc，-S(O)2Rc，被0-1个R2a取代的C1-6烷基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-7元杂环，其中所述杂环被0-2个R2b取代；
或者，当R1和R2基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和0-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代的5-7元碳环或杂环；
R3在每种情况下独立地为被0-2个R3a和0-1个R3d取代的苯基，被0-2个R3a和0-1个R3d取代的萘基，或被0-2个R3a和0-1个R3d取代的5-12元杂环，其中所述杂环选自：噻吩，呋喃，噻唑，四唑，吡啶，吡啶酮，嘧啶，吡咯，吡唑，吲哚，2-羟基吲哚，二氢异吲哚，吲唑，7-氮杂吲哚，苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并异噁唑，苯并噁唑，喹唑啉，喹啉，异喹啉，喹喔啉，2，3-二氮杂萘，二氢2，3-二氮杂萘，二氢异喹啉，二氢喹啉，二氢喹诺酮，二氢吲哚，二氢苯并咪唑，二氢苯并噁嗪，二氢喹唑啉，二氢喹喔啉，苯并噻嗪，苯并噁嗪，四氢苯并氮杂，二氢氮杂苯并环庚烯，和四氢喹啉；
R3a在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，Me，CN，OH，OMe，-OC(O)(t-Bu)，-CH2OMe，CF3，COMe，CO2H，CO2Me，-CH2CO2H，-(CH2)2CO2H，-CH2CO2Me，-CH2CO2Et，-CH2CH2CO2Et，-CH2CN，NH2，-CH2NH2，-CH2NMe2，-NHCOMe，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCO2(i-Pr)，-NHCO2(i-Bu)，-NHCO2(t-Bu)，-NHCO2Bn，-NHCH2CH2CO2H，-NHCO2CH2CH2OMe，-NHCO2CH2CH2CH2OMe，-NHCO2CH2CO2H，-NHCO2CH2CH2CO2H，-NHCO2CH2CH2OH，-NHCO2CH2CH2NH2，-NHCO2CH2-四氢呋喃-2-基，-NHCO2CH2CH2-吗啉基-，-CH2NHCO2Me，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，4-[(1-氨基甲酰基-环丙烷羰基)-氨基]-，-NHSO2Me，-SO2NH2，SO2NHMe，-SO2NHCH2CH2OH，-CONH2，-CONHMe，-CON(Me)2，-C(O)NHCH2CH2OMe，-CH2CONH2，-CO(N-吗啉基-)，-NHCH2CH2(N-吗啉基-)，-NR7R8，-NH(1H-咪唑-2-基)，1H-四唑-5-基，四唑-1-基，嘧啶-5-基，或N-吗啉基-；
R4在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，OMe，OH，NH2，NHMe，NHEt，NHPr，Me，Et，Pr，4-(甲氧基羰基氨基)苯基，CN，CF3，-CH2OH，-(CH2)2OH，-(CH2)3OH，-CH2NH2，-(CH2)2NH2，-(CH2)3NH2，CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHMe，-C(O)N(Me)2，-CH2CO2H，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2CO2H，-NHC(O)Me，-NHCO2Me，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，-NHCH2CO2H，-NHSO2Me，-SO2NH2，-SO2NHMe，或-SO2N(Me)2；和
R11为C1-4卤代烷基，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，被0-2个R11c取代的C1-6烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-2，3-二氢茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-苯基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个R11b取代。
5.权利要求1的化合物，其中化合物为式(I)，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物，其中：
A被0-1个R1和0-3个R2取代并且选自：C3-7环烷基，苯基，萘基，吡啶基，1，2，3，4-四氢萘基，吡咯烷基，吲唑基，吲哚基，咪唑基，呋喃基，噻吩基，苯并咪唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，3，4-亚甲二氧基-苯基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，吡唑基，喹啉基，异喹啉基，1H-4-氧代-异喹唑啉基，2H-1-氧代-isquinilinyl，3H-4-氧代-喹唑啉基，3，4-二氢-2H-1-氧代-异喹啉基，2，3-二氢-异二氢氮茚基，5，6，7，8-四氢喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，5，6，7，8-四氯异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，喹唑啉基，和2，3-二氮杂萘基；
条件是A不是被卤素，C1-6烷基，C2-6烯基，或C2-6炔基取代的噻吩基；
基团
Figure A2006800472580012C1
选自：
Figure A2006800472580012C2
R1在每种情况下独立地为F，Cl，Br，CF3，NH2，-CH2NH2，-C(＝NH)NH2，-C(O)NH2，-SO2NH2，SRa，ORa，或被0-1个R1a取代的C1-6烷基；
R2在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，CF3，Me，Et，ORa，CN，NO2，NR7R8，-CH2OMe，-SRa，-CH2SMe，-C(O)ORa，-CH2NR7R8，-SO2NH2，-SO2Me，-NHSO2Rc，-CH2NHSO2Rc，-C(O)NR8R9，-NHC(O)Rc，-CH2NHC(O)Rc，-NHC(O)ORc，-CH2NHC(O)ORc，-NHC(O)NHRc，-CH2NHC(O)NHRc，或被0-2个R2b取代的并且选自以下的5-7元杂环：吡咯烷基，2-氧代-1-吡咯烷基，哌啶基，吡唑基，三唑基，或四唑基；
或者，当R1和R2基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和0-4个选自N、O和和S(O)p的杂原子的5-6元杂环；
R3在每种情况下独立地为被0-2个R3a取代的苯基，被0-2个R3a取代的萘基，或包括碳原子和1-2个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-12元杂环，其中所述杂环被0-2个R3a取代；
R3a在每种情况下独立地为＝O，F，Cl，Br，Me，CN，OH，OMe，O(t-Bu)，OBn，CF3，-CH2OH，-CH2OMe，CF3，COMe，CH2CN，CO2H，CO2Me，-CH2CO2H，-(CH2)2CO2H，-CH2CO2Me，-CH2CO2Et，-CH2CH2CO2Et，-OC(O)(t-Bu)，-NHCOMe，-NHCO2Me，-NHCO2Et，-NHCO2(i-Pr)，-NHCO2(i-Bu)，-NHCO2(t-Bu)，-NHCO2Bn，-NHCH2CH2CO2H，-NHCO2CH2CH2CO2H，-NHCO2CH2CH2OH，-NHCO2CH2CH2NH2，-NHCO2CH2CH2OMe，-CHCO2CH2CH2CH2OMe，-C(＝NH)NH2，-SO2Me，-SO2NH2，-NHSO2Me，-CH2NHCO2Me，-C(O)NHCH2CH2OMe，-SO2NHCH2CH2OH，-NHC(O)NR8R9，-NR7R8，-CH2NR7R8，-S(O)pNR8R9，-C(O)NR8R9，-CH2C(O)NR8R9，-NHCH2CH2(N-吗啉基-)，-NH(1H-咪唑-2-基)，-CO(N-吗啉基-)，-NHCO2CH2-四氢呋喃-2-基，-NHCO2CH2CH2-吗啉基-，4-[(1-氨基甲酰基-环丙烷羰基)-氨基]-，2-氧代-哌啶-1-基，被0-1个R3d取代的苯基，或包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的-(CH2)r-5-6元杂环，其中所述杂环被0-1个R3d取代；
或者，当两个R3a基团位于相邻的原子上时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子的5-10元杂环，其中所述杂环被0-2个R3d取代；
R4在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，OMe，OH，NH2，NHMe，NHEt，NHPr，Me，Et，Pr，4-(甲氧基羰基氨基)苯基，CN，CF3，-CH2OH，-(CH2)2OH，-(CH2)3OH，-CH2NH2，-(CH2)2NH2，-(CH2)3NH2，CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHMe，-C(O)N(Me)2，-CH2CO2H，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2CO2H，-NHC(O)Me，-NHCO2Me，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，-NHCH2CO2H，-NHSO2Me，-SO2NH2，-SO2NHMe，或-SO2N(Me)2；
R6为H，或C1-4烷基；
R11为C1-4卤代烷基，-CH2C(O)NR8R9，-CH2CH2C(O)NR8R9，-CH2C(O)Ra，-CH2CH2C(O)Ra，-CH2C(O)ORa，-CH2CH2C(O)ORa，-CH2OBn，-CH2SBn，被0-2个R11c取代的C1-6烷基，被0-2个R11a取代的C2-6烯基，被0-2个R11a取代的C2-6炔基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-C3-7环烷基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-苯基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-2，3-二氢茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-茚基，被0-2个R11b取代的-(CH2)r-萘基，或被0-2个R11b取代的并且选自以下的-(CH2)r-5-10元杂芳基：噻唑基，噁唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，异噁唑基，咪唑基，吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，吲哚基，吲唑基，异吲哚基，二氢吲哚基，异二氢氮茚基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，喹啉基，异喹啉基，四氢喹啉基，四氢异喹啉基，和2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩基；和
R11b在每种情况下独立地为H，＝O，F，Cl，Br，CF3，OMe，OEt，O(i-Pr)，OCF3，OCHF2，CN，OPh，OBn，NO2，NH2，-C(O)Ra，-C(O)ORa，-C(O)NR7R8，-NR8C(O)Rc，-NR8C(O)2Rc，-S(O)pNR8R9，-NR8S(O)pRc，-S(O)pRc，C1-6烷基，或被0-3个Rd取代的-(CH2)r-C3-10碳环；和
或者，当两个R11b基团在相邻的原子上取代时，它们可与所连接的原子一起形成包括碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子并且被0-2个Rg取代的5-7元杂环。
6.权利要求1、2和5中任一项的化合物，其中化合物为式(I)，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物，其中：
A为4-氨基甲基-环己基，4-甲基环己基，4-甲基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，4-氨基甲基苯基，3-氨基甲酰基苯基，4-氨基甲酰基苯基，3-脒基苯基，4-脒基苯基，2-氟-4-甲基苯基，2，6-二氟-4-甲基苯基，2-氟-4-甲氧基苯基，2，6-二氟-4-甲氧基苯基，2-氟-4-氨基甲基苯基，2-氟-4-氨基甲酰基苯基，2-氯-4-氨基甲酰基苯基，2-甲氧基-4-氨基甲酰基苯基，4-氨基-2-氟苯基，4-氨基-2，6-二氟甲基苯基，4-氨基-3-氯-2，6-二氟苯基，4-氨基-3-氯苯基，1，2，3，4-四氢萘-2-基，5-氯噻吩-2-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基，吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-5-基，1-甲基-3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-苯并异噁唑-6-基，苯并咪唑-5-基，6-氟-苯并咪唑-5-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-1-酮-6-基，2H-异喹啉-1-酮-6-基，异喹啉-6-基，1-氨基-异喹啉-6-基，1-氨基-3-甲基-异喹啉-6-基，1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-基，或4-氨基-喹唑啉-7-基，3H-喹唑啉-4-酮-7-基；
R3在每种情况下独立地为苯基，3-联苯基，4-联苯基，3-氨基苯基，4-氨基苯基，3-N，N-二甲基氨基苯基，4-苯氧基苯基，4-苄基氧基苯基，4-(叔丁氧基甲基)-苯基，4-甲基磺酰基苯基，3-氰基苯基，4-氰基苯基，3-氟苯基，4-氟苯基，3-氯苯基，4-氯苯基，3-溴苯基，4-溴苯基，3-羟基苯基，4-羟基苯基，2-甲氧基苯基，3-甲氧基苯基，4-甲氧基苯基，3-三氟甲基苯基，4-三氟甲基苯基，3-羧基苯基，4-羧基苯基，3-甲氧基羰基苯基，4-甲氧基羰基苯基，3-羧基甲基苯基，4-羧基甲基苯基，4-甲氧基羰基甲基苯基，3-乙氧基羰基甲基苯基，4-乙氧基羰基甲基苯基，4-乙氧基羰基乙基苯基，3-氨基甲酰基苯基，4-氨基甲酰基苯基，3-氨基羰基甲基苯基，4-氨基羰基甲基苯基，4-甲基氨基羰基苯基，4-二甲基氨基羰基甲基苯基，4-脒基苯基，3-甲基羰基氨基苯基，4-甲基羰基氨基苯基，4-甲氧基羰基氨基苯基，4-氨基磺酰基苯基，3-甲基磺酰基氨基苯基，4-甲基磺酰基氨基，2，4-二氟苯基，3-氟-4-氰基苯基，4-氨基-3-羧基苯基，4-氨基-3-甲氧基羰基苯基，2，4-二氯苯基，3-氰基-5-氟苯基，3-氟-4-氨基甲酰基苯基，3-羧基-4-氰基苯基，3-苯基-4-氨基甲酰基苯基，4-(2-氧代-1-哌啶子基)-苯基，噻唑-2-基，噻吩-2-基，4-甲氧基羰基-噻唑-2-基，4-氨基甲酰基-噻唑-2-基，1-苄基-吡唑-4-基，5-苯基-噁唑-2-基，5-氨基甲酰基-噻吩-2-基，5-羧基-噻吩-2-基，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，6-氨基-吡啶-3-基，苯并咪唑-2-基，6-甲氧基-吡啶-3-基，1-甲基-苯并咪唑-2-基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基，3-氨基-苯并异噁唑-6-基，3-氨基-苯并异噁唑-5-基，吲唑-5-基，吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-5-基，3-羟基-吲唑-5-基，3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-1-甲基-吲唑-6-基，3-氨基-4-氟-吲唑-6-基，3-氨基-5-氟-吲唑-6-基，3-氨基-7-氟-吲唑-6-基，4-亚氨基-3，4-二氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮-7-基，3-(5-四唑基)-苯基，2，3-二氢-异吲哚-1-酮-6-基，喹啉-5-基，喹啉-6-基，喹啉-8-基，异喹啉-5-基，2H-异喹啉-1-酮-6-基，2，4-二氨基喹唑啉-7-基，4-NH2-喹唑啉-7-基，
Figure A2006800472580016C1
Figure A2006800472580017C1
Figure A2006800472580018C1
R4在每种情况下独立地为H，F，Cl，Br，OMe，OH，NH2，Me，Et，Pr，CN，CF3，-CH2OH，-CH2NH2，-CO2H，-C(O)NH2，-C(O)NHMe，-C(O)N(Me)2，-CH2CO2H，-CH2C(O)NH2，-CH2CH2CO2H，-NHC(O)Me，-NHCO2Me，-NHC(O)NHMe，-NHC(O)N(Me)2，-NHCH2CO2H，或-NHSO2Me；和
R11为甲基，正丙基，正丁基，辛戊基，环己基甲基，羧基甲基，苄基氨基羰基乙基，N-苯乙基氨基羰基乙基，N-苄基-N-甲基氨基羰基乙基，N-[(吡啶-2-基)甲基]氨基羰基乙基，N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]氨基乙基，N-(噻唑-2-基甲基)氨基羰基乙基，N-(环丙基甲基)氨基羰基甲基，苄基，苯乙基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，2-溴苄基，3-溴苄基，4-溴苄基，3-羧基苄基，3-氨基甲酰基苄基，3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基，3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基，3-四唑基-苄基，2-甲基苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，3-三氟甲基苄基，4-三氟甲基苄基，2-氨基苄基，3-氨基苄基，2-硝基苄基，3-硝基苄基，4-硝基苄基，3-甲氧基苄基，4-甲氧基苄基，3-二氟甲氧基苄基，2-三氟甲氧基苄基，3-三氟甲氧基苄基，2-苯氧基苄基，3-苯氧基苄基，2-苄基氧基苄基，3-苄基氧基苄基，4-苄基氧基苄基，4-苯基羰基苄基，3-甲氧基羰基苄基，3-甲基羰基氨基-苄基，2-苯基羰基氨基-苄基，2-苄基羰基氨基-苄基，3-苄基羰基氨基-苄基，3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基，3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基，2-苯基磺酰基氨基-苄基，3-苯基磺酰基氨基-苄基，3-[N-甲基-N-苯基氨基磺酰基]-苄基，3-[苯磺酰基-甲基-氨基]-苄基，3-异丁基氨基羰基-苄基，3-叔丁基羰基氨基-苄基，3-异戊基氨基羰基-苄基，3-(2-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(3-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基，3-苄基氨基甲酰基-苄基，3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基，3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基，3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基，3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基，3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基，3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基，3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基，3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基，3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-[甲基-苯乙基-氨基甲酰基)]-苄基，3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基，3-(哌啶-1-羰基)-苄基，3-(4-苯基-哌啶-1-羰基)-苄基，3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄基，3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-苄基，3-(吗啉-4-磺酰基)-苄基，3-[(N-(2-甲氧基乙基)，N-甲基氨基)磺酰基]-苄基，3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基，3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苄基，3-[(4-四氢吡喃基)甲基羰基]-苄基，3-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(4-羟基哌啶-1-羰基)-苄基，3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-羰基]-苄基，3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基，3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-苄基，2-苯基-苄基，3-苯基-苄基，4-苯基-苄基，3-苯乙基-苄基，苄基氧基甲基，苄基硫甲基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，噻唑-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，1-苄基-咪唑-4-基甲基，苯并噻唑-2-基甲基，3-(1-吗啉基-羰基)-苄基，3-[(2，6-二甲基吗啉-4-羰基)-苄基，(苄基氧基羰基)甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1-甲基吡唑-4-基)甲基，(1-甲基吡唑-5-基)甲基，(3-甲基吡唑-5-基)甲基，(1-乙基吡唑-4-基)甲基，(1-正丙基吡唑-4-基)甲基，(1-异丙基吡唑-4-基)甲基，1-乙基吡唑-3-基甲基，3-吡唑基甲基，(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基，(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基，(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基，(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基，[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基，[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基，[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基，[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-甲基，(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基，吗啉-4-基羰基甲基，N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，2-羟基-1，2-二氢茚-5-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基，吡咯烷-1-基羰基甲基，2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基，氮丙啶-1-基羰基甲基，2-羟基乙基氨基羰基甲基，2-甲氧基乙基氨基羰基甲基，2-乙氧基乙基氨基羰基甲基，双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基，4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基甲基，4-氯苯基氨基羰基甲基，3-氯苯基羰基甲基，N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基，环丙基氨基羰基甲基，环丙基甲基氨基羰基甲基，环戊基氨基羰基甲基，(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基甲基，N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基，1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)羰基甲基，N-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基甲基，1H-吲哚-3-基甲基，2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩-5-基甲基，4，4，4-三氟丁基，环丙基甲基，(4-羟基)环己基甲基，4-氧代-环己基甲基，
Figure A2006800472580021C1
7.权利要求1、2、5和6中任一项的化合物，其中化合物为式(I)，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物，其中：
A为4-氨基甲基-环己基，4-甲基环己基，4-甲氧基苯基，4-氨基甲基苯基，4-氨基甲酰基苯基，4-脒基苯基，2-氟-4-甲基苯基，2，6-二氟-4-甲基苯基，2-氟-4-甲氧基苯基，2，6-二氟-4-甲氧基苯基，2-氟-4-氨基甲基苯基，2-氟-4-氨基甲酰基-苯基，4-氨基-2-氟苯基，4-氨基-2，6-二氟甲基苯基，4-氨基-3-氯-2，3-二氟苯基，4-氨基-3-氯苯基，3-氯噻吩-2-基，吲哚-5-基，吲哚-6-基，吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-吲唑-5-基，1-甲基-3-氨基-吲唑-6-基，3-氨基-苯并异噁唑-6-基，苯并咪唑-5-基，6-氟-苯并咪唑-5-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基，1，2，3，4-四氢异喹啉-3-基，2H-异喹啉-1-酮-6-基，异喹啉-6-基，1-氨基-异喹啉-6-基，1-氨基-3-甲基-异喹啉-6-基，1-氨基-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-基，4-氨基-喹唑啉-7-基，或3H-喹唑啉-4-酮-7-基；
R3在每种情况下独立地为：
Figure A2006800472580022C1
Figure A2006800472580023C1
和
R11为甲基，正丁基，环己基甲基，羧基甲基，苄基，苯乙基，2-氟苄基，3-氟苄基，4-氟苄基，2-氯苄基，3-氯苄基，4-氯苄基，3-羧基苄基，3-氨基甲酰基苄基，3-(N-甲基氨基甲酰基)-苄基，3-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-苄基，3-(N-乙基氨基甲酰基)-苄基，3-甲基苄基，4-甲基苄基，3-甲氧基苄基，3-二氟甲氧基苄基，3-三氟甲氧基-苄基，3-甲氧基羰基苄基，3-甲基羰基氨基-苄基，3-苄基羰基氨基-苄基，3-(苯甲酰基-甲基-氨基)-苄基，3-(2-苯基乙基)羰基氨基-苄基，2-苯基磺酰基氨基-苄基，3-苯基磺酰基氨基-苄基，3-[N-甲基，N-苯基氨基磺酰基]-苄基，3-(苯磺酰基-甲基-氨基)-苄基，3-(2-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(3-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(4-甲基苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(4-氟苯基)氨基甲酰基-苄基，3-(1-萘基)氨基甲酰基-苄基，3-苄基氨基甲酰基-苄基，3-(4-氯苯基)甲基氨基甲酰基-苄基，3-(4-甲氧基苯基)甲基氨基甲酰基-苄基，3-(2-苯基乙基)氨基甲酰基-苄基，3-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(2-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(3-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[2-(4-氯苯基)乙基]氨基甲酰基-苄基，3-[甲基-(吡啶-2-基乙基)]氨基甲酰基-苄基，3-(3-苯基丙基)氨基甲酰基-苄基，3-(乙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(异丙基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(异丁基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-(甲基-苯基-氨基甲酰基)-苄基，3-[(甲基-(3-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基，3-[甲基-(4-甲基苯基)-氨基甲酰基]-苄基，3-(苄基-甲基-氨基甲酰基)-苄基，3-[(3-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-[(4-氯苄基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-[甲基-苯乙基-氨基甲酰基)]-苄基，3-(乙基-苯基-氨基甲酰基)-苄基，3-(哌啶-1-羰基)-苄基，3-(3，4-二氢-2H-喹啉-1-羰基)-苄基，3-[(2-甲氧基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-(4-甲氧基-哌啶-1-羰基)-苄基，3-(吗啉-4-磺酰基)-苄基，3-[(N-(2-甲氧基乙基)，N-甲基氨基)磺酰基]-苄基，3-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-苄基，3-(氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(3-羟基-吡咯烷-1-羰基)-苄基，3-[(4-四氢吡喃基)甲基羰基]-苄基，3-[(2-羟基乙基)-甲基-氨基甲酰基]-苄基，3-(3-羟基-氮杂环丁烷-1-羰基)-苄基，3-(4-羟基哌啶-1-羰基)-苄基，3-[4-(N，N-二甲基氨基)-哌啶-1-羰基]-苄基，3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-苄基，3-[3-(N，N-二甲基氨基)-吡咯烷-1-羰基]-苄基，1-萘基甲基，2-萘基甲基，噻唑-4-基甲基，吡啶-2-基甲基，吡啶-3-基甲基，吡啶-4-基甲基，1-苄基-咪唑-4-基甲基，苯并噻唑-2-基甲基，3-(1-吗啉基-羰基)-苄基，3-[(2，6-二甲基吗啉-1-羰基)-苄基，(苄基氧基羰基)甲基，(1-甲基吡唑-3-基)甲基，(1-甲基吡唑-4-基)甲基，(1-甲基吡唑-5-基)甲基，(3-甲基吡唑-5-基)甲基，(1-乙基吡唑-4-基)甲基，(1-正丙基吡唑-4-基)甲基，(1-异丙基吡唑-4-基)甲基，1-乙基吡唑-3-基甲基，3-吡唑基甲基，(4-氯-3-甲基-5-吡唑基)甲基，(4-氯-1，5-二甲基-3-吡唑基)甲基，(4-氯-1，3-二甲基-5-吡唑基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-吡唑-3-基]甲基，(1，5-二甲基吡唑-3-基)甲基，(1，3-二甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-吡唑-3-基]甲基，(3-三氟甲基吡唑-5-基)甲基，[1-(4-甲氧基苄基)-3-三氟甲基吡唑-5-基]甲基，[(1-甲基-5-甲氧基羰基)-吡唑-3-基]甲基，[(1-甲基-5-羧基)-吡唑-3-基]甲基，[(1-甲基-5-氨基甲酰基)-吡唑-3-基]甲基，[(5-甲氧基羰基)-吡咯-2-基]甲基，噻唑-2-基甲基，噻唑-4-甲基，(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基，(4-(甲氧基羰基)-噁唑-2-基)甲基，吗啉-4-基羰基甲基，N-((5-甲基吡嗪-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，2-羟基-1，2-二氢茚-5-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基，4-甲基羰基哌嗪-1-基羰基甲基，吡咯烷-1-基羰基甲基，2-甲氧基吡咯烷-1-基羰基甲基，氮丙啶-1-基羰基甲基，2-羟基乙基氨基羰基甲基，2-甲氧基乙基氨基羰基甲基，2-乙氧基乙基氨基羰基甲基，双(2-甲氧基乙基)氨基羰基甲基，4-二甲基氨基吡咯烷-1-基羰基甲基，4-氯苯基氨基羰基甲基，3-氯苯基羰基甲基，N-甲基-N-苄基氨基羰基甲基，环丙基氨基羰基甲基，环丙基甲基氨基羰基甲基，环戊基氨基羰基甲基，(反式-2-苯基环丙基)氨基羰基甲基，N，N-二甲基氨基乙基氨基羰基甲基，N-((吡啶-2-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-3-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-4-基)甲基)-氨基羰基甲基，N-((吡啶-2-基)乙基)-氨基羰基甲基，1-(1，1-二氧代-1λ6-硫代吗啉-4-基)羰基甲基，N-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-3-基甲基，1H-吲哚-3-基甲基，2，2-二氧代-2，3-二氢-1H-2λ6-苯并[c]噻吩-5-基甲基，4，4，4-三氟丁基，环丙基甲基，(4-羟基)环己基甲基，4-氧代-环己基甲基，
Figure A2006800472580026C1
8.权利要求1的化合物，其中化合物为式(I)，或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物，其中：
A为氨基甲基环己基；
基团选自：
Figure A2006800472580026C3
R3为苯基，4-甲氧基羰基氨基苯基，2-氨基-吡啶-4-基，或4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基；
R4为H；和
R11为苄基。
9.权利要求1的化合物，其中化合物选自：
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[2-苯基-1-(5-苯基-吡啶-3-基)-乙基]-酰胺；
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[1-(1-氧基-5-苯基-吡啶-3-基)-2-苯基-乙基]-酰胺；
[反式-4-(5-{1-[(4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[2-苯基-1-(2-苯基-吡啶-4-基)-乙基]-酰胺；
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[1-(1-氧基-2-苯基-吡啶-4-基)-2-苯基-乙基]-酰胺；
[4-(4-{1-[(反式-4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-吡啶-2-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[5-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-吡啶-3-基]-2-苯基-乙基}-酰胺；
[4-(5-{1-[(反式-4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-2-氧代-1，2-二氢-吡啶-3-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[2-苯基-1-(6-苯基-嘧啶-4-基)-乙基]-酰胺；
[4-(6-{1-[(反式-4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-嘧啶-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；
[4-(6-{1-[(反式-4-氨基甲基-环己烷羰基)-氨基]-2-苯基-乙基}-嘧啶-4-基)-苯基]-氨基甲酸甲酯；
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸{1-[6-(4-羟基-2-氧代-1，2-二氢-喹啉-6-基)-嘧啶-4-基]-2-苯基-乙基}-酰胺；
反式-4-氨基甲基-环己烷羧酸[1-(2′-氨基-[2，4′]联吡啶基-4-基)-2-苯基-乙基]-酰胺；
或其立体异构体或可药用盐、或溶剂合物。
10.药物组合物，包括：可药用载体和权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐或溶剂合物形式。
11.治疗血栓栓塞性病症或炎症性病症的方法，包括：对有需要的患者给用治疗有效量的权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐或溶剂合物形式。
12.权利要求11的治疗血栓栓塞性病症的方法，其中血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症，静脉心血管血栓栓塞性病症，和心腔内血栓栓塞性病症。
13.权利要求11的治疗血栓栓塞性病症的方法，其中血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛，急性冠状动脉综合症，心房纤维性颤动，首次心肌梗死，复发性心肌梗死，缺血性猝死，短暂性脑缺血发作，卒中，动脉粥样硬化，外周闭塞性动脉病，静脉血栓形成，深静脉血栓形成，血栓性静脉炎，动脉栓塞，冠状动脉血栓形成，脑动脉血栓形成，脑栓塞，肾栓塞，肺栓塞，和由(a)人工瓣膜或其它植入物，(b)留置导管，(c)支架，(d)心肺分流术，(e)血液透析，或(f)其它的其中血液暴露在促进血栓形成的人工表面下的过程导致的栓塞。
14.权利要求1-9中任一项的化合物、或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂合物，其用于治疗用途。
15.权利要求1-9中任一项的化合物、或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、或溶剂合物用于制备治疗血栓栓塞性病症的药物的用途。
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