CN101253172A - 用于治疗血栓症状的p2y1受体的n－连接的杂环拮抗剂 - Google Patents
用于治疗血栓症状的p2y1受体的n－连接的杂环拮抗剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101253172A CN101253172A CNA2006800314252A CN200680031425A CN101253172A CN 101253172 A CN101253172 A CN 101253172A CN A2006800314252 A CNA2006800314252 A CN A2006800314252A CN 200680031425 A CN200680031425 A CN 200680031425A CN 101253172 A CN101253172 A CN 101253172A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- substituted
- alkyl
- yuan
- turn
- occurring
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供新的脲或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物形式，该脲包含N－芳基或N－杂芳基取代的式(I)的杂环，其中变量A、B、D和W如本申请所定义。这些化合物是人P2Y1受体的选择性抑制剂，其可用作治疗血栓栓塞性病症的药物。
Description
有关申请的相互参考
本申请要求2005年6月27日提交的美国临时申请60/694596号和2006年5月2日提交的美国临时申请60/797064号的优先权权益。前述各申请的所有公开内容整体地引入本申请作为参考。
技术领域
本发明提供新的N-芳基或N-杂芳基取代的杂环及其类似物，其为人P2Y1受体的选择性抑制剂。本发明还提供它们的各种药物组合物以及响应P2Y1受体活性调节的疾病的治疗方法。
背景技术
嘌呤受体与各种核糖基化(核苷酸)和非核糖基化(核苷)的嘌呤结合并被它们所活化。人们利用该区别将这些受体分为两个主要的组：与核苷腺苷结合并被其活化的P1受体(A1，A2a，A2b，及A3)；以及P2受体，其包括另外更多不同种类的受体，这些受体被很多种核苷酸如ATP、ADP、UTP及UDP活化。P2受体可进一步细分成两种不同类型的受体：响应ATP而介导穿越细胞膜的阳离子流的离子型P2X受体，及作为G-蛋白偶联受体的代谢型P2Y受体家族。对于人而言，P2Y受体家族通常被认为由七个关系遥远的成员组成：P2Y1、P2Y2、P2Y4、P2Y6、P2Y11、P2Y12及P2Y13(Boeynaems，J.M.et al.Drug Development Research 2001，52，187-9)。另外，第八个受体P2Y14被一些人认为是该类别的成员，尽管其不响应核糖基化核苷酸并被UDP-葡萄糖所活化(Abbracchio，M.P.et al.Trends Pharmacol.Sci.2003，24，52-5)。
几项研究提出，P2Y受体家族的具体成员的调节剂对于各种病症的治疗会具有潜在的疗效(参见Burnstock，G.and Williams，M.J.Pharm.Exp Ther.2000，295，862-9)，所述病症包括糖尿病、癌症、囊性纤维化和缺血-再灌注损伤的治疗(Abbracchio M.P.and Burnstock G.Pharmacol.Ther.1994，64，445-475)。P2Y1受体几乎遍及人的器官(Janssens，R.et al.Biochem.Biophys.Res.Comm.1996，221，588-593)，其已经在小胶质细胞(Norenberg，W.et al.Br.J.Pharmacol.1994，111，942-950)和星形胶质细胞(Salter M.W.and Hicks J.L.J.Neurosc.1995，15，2961-2971)上确认。细胞外的ATP通过P2Y受体活化小胶质和/或星形胶质细胞，并直接导致炎性介质的释放。据信，小胶质细胞和星形胶质细胞在阿耳茨海默病和其它CNS炎性病症如中风和多发性硬化症的发展中起作用。
P2Y家族的两成员P2Y1和P2Y12特别令人感兴趣，因为迄今已经表明它们均充当血小板中ADP的重要受体(Jin，J.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.1998，95，8070-4)。ADP是血小板的关键活化剂，而且已经知道血小板活化在高剪切应力条件下的血栓形成(如动脉循环中发现的血栓形成)中发挥枢纽性作用。另外，最近的资料提出，血小板活化在低剪切应力条件下的血栓形成(如静脉循环中发现的血栓形成)的介导中也发挥作用。ADP是这样活化血小板的，即同时与P2Y1和P2Y12相互作用，以产生两个单独的细胞内信号，该信号一起协同以产生完全的血小板活化(Jin，J.et al.J. Biol.Chem.1998，273，2030-4)。第一个信号源自ADP驱动的P2Y1受体的活化，并且可以通过测量细胞内游离Ca+2的瞬时增加来轻易地跟踪。该信号似乎介导最初的形状变化反应并启动血小板活化的过程。第二个信号似乎源自P2Y12受体的ADP活化，并且可用于巩固上述过程并产生不可逆的血小板聚集。利用三个结构上相关但不同的P2Y1抑制剂(A3P5P、A3P5PS和A2P5P)，Danie1，J.L.等人(J.Biol.Chem.1998，273，2024-9)，Savi，P.等人(FEBS Letters 1998，422，291-5)，及Hechler，B.等人(Br.J. Haematol.1998，103，858-66)是首先发表下列观测报告的人，即对P2Y1活性的单独抑制可以阻断ADP驱动的聚集，而与P2Y12受体无关。尽管对血小板反应性的抑制经常被视为抗血栓形成活性的强有力证据，但是这些拮抗剂就体内研究而言缺乏必要的药理性质。Leon，C.等人(Circulation 2001，103，718-23)，在使用敲掉P2Y1的小鼠和P2Y1拮抗剂MRS-2179的凝血活素诱导的血栓栓塞模型(Baurand，A.and Gachet，C.Cardiovascular Drug Reviews 2003，21，67-76)中，报道了有关对P2Y1活性的抑制可以在体内产生抗血栓形成作用的首次直接证明。这些结果随后被拓展至包括对大鼠静脉和动脉血栓形成的抑制(Lenain，N.et al.J.Thromb.Haemost.2003，1，1144-9)，并在使用独立衍生动物的第二实验室中证实了敲掉P2Y1的小鼠的表型(Fabre，J-E.et al.Nature Medicine 1999，5，1199-1202)。这些研究突显需要更具功效和选择性的P2Y1拮抗剂，而且最近使用P2Y1拮抗剂MRS-2500(Hechler，B.et al.J. Pharmacol Exp.Ther.2006，316，556-563)，成功地证明了选择性P2Y1拮抗剂在小鼠中具有强抗血栓形成活性。总而言之，这些资料暗示，寻求具有改进药物特性的新的P2Y1拮抗剂可以在各种血栓形成或血栓栓塞性病症中具有重要的效用(最近的述评参见Gachet，C.etal.Blood Cell，Molecules and Disease 2006，36，223-227)。
发明内容
因此，本发明提供新的N-芳基或N-杂芳基取代的杂环，包括其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或者前药，所述杂环可用作P2Y1受体的选择性抑制剂。
本发明还提供制备本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的方法和中间体。
本发明还提供药物组合物，其包含可药用载体和本发明化合物中的至少一种或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供调节血小板反应性的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物中的至少一种或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药给药于需要这种治疗的宿主。
本发明还提供治疗血栓形成或血栓栓塞性病症的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物中的至少一种或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药给药于需要这种治疗的宿主。
本发明还提供用于治疗的本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
本发明还提供本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药在制备用于治疗血栓形成、血栓栓塞或其它病症的药物中的用途。
现将以展开的方式阐述本发明的这些及其它特征，作为公开内容的继续。
具体实施方式
第一方面，本发明尤其提供下面式(I)的化合物：
或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
环A为取代有0-5个R1的C6-10芳基，或者5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-5个R1；
环B为取代有0-4个R7的C6-10芳基，或者5～10元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、NR11、N→O、S(O)p和O的环杂原子，其中所述杂芳基取代有0-4个R7；
环D取代有0-5个R6a并选自：
其中D1为5～7元碳环或者5～6元杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的环杂原子和0-2个羰基及0-3个双键；
W为NR18、O、S、-NHCOCH＝CH-、-NHCO-、-NHCO2-、-NHCO2CH2-、-NHCON(Me)-、-NHCOCH2NH-、-NHCOCH(Me)-、-NHCOCH2CH2-、-NHCOCH2CONH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2CH2-、-NHSO2-、-NHSO2NH-、-NHSO2CH2-、-NHSO2CH＝CH-、-NHCONHNHCO-、-CH2CONH-、
R1每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)rORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)Rc(O)Rc、-(CRfRf)RcO2Rc、-(CRfRf)Rc(O)NR12R13、-C(O)NR14(CRfRf)tN12R13、-(CRfRf)rOC(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rNR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)RcR13(＝NORc)、-(CH2)r-C(NH2)(＝NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)rNR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、-O(CH2)2OP(O)(OEt)2、-N(C1-4烷基)3 +Cl-、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环基、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-5个Rb的-(CRfRf)r-C3-13碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-5个Rb；
或者，两个相邻碳原子上的两个R1与所相连的碳原子结合形成5～10元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子及0-2个羰基，其中所述碳环或杂环取代有0-4个Rb；
R6a每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-(CRfRf)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、Si(Me)3、Si(C1-4烷基)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-1个Ra的C1-8烷基、取代有0-1个Ra的C2-8烯基、取代有0-1个Ra的C2-8炔基、取代有0-2个Re的-(CRfRf)r-C3-10碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Re；
或者，当两个R6a基团连接在同一碳原子或硅原子上时，它们与所相连的碳原子或硅原子一起形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子及0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；
或者，当两个R6a基团连接在相邻原子上时，它们与所相连的原子一起形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子及0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；
R7每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-3个Rb的-(CRfRf)r-C3-10碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR7b、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Rb；
或者，两个相邻碳原子上的两个R7形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自O、N、NR7b和S(O)p的环杂原子，其中所述碳环或杂环取代有0-2个R7c；
R7b为H、C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基或者苄基；
R7c每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4烷基、取代有0-3个Rb的苯基或者取代有0-3个Rb的苄基；
R11每次出现时独立地为H、C1-4烷氧基、取代有1-5个氟的C1-6烷基、-(CRfRf)Rc(O)NR12R13、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-1个Ra的C2-4烯基、取代有0-1个Ra的C2-4炔基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5～10元杂芳基)、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)O(CH2)n(5～10元杂芳基)、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-8烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)NH(CH2)n(5～10元杂芳基)、-S(O)2(C1-8烷基)、-S(O)2(CH2)n(C3-6环烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5～10元杂芳基)、-(CRfRf)r-C3-10碳环或者-(CRfRf)r-5～10元杂环；其中所述烷基、环烷基、芳基及碳环取代有0-2个Rb，及所述杂芳基和杂环取代有0-2个Rb并包含碳原子以及1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子；
R12每次出现时独立地为H、取代有1-5个氟的C1-6烷基、-(CRfRf)Rc(O)NRfRf、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5～10元杂芳基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OCH2(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)OCH2(5～10元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)(C6-10芳基)、-(CH2)nOC(O)(5～10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)nC(O)O(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)O(5～10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)NH(5～10元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(5～10元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5～10元杂芳基)、-(CRfRf)n-(C6-10芳基)或者-(CRfRf)n-5～10元杂芳基；其中所述烷基和芳基取代有0-2个Rg；及所述杂芳基取代有0-2个Rg并包含碳原子以及1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；
R13每次出现时独立地为H、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
或者，R12和R13当连接在同一氮上时结合形成5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子；
R14每次出现时独立地为H、取代有0-2个R14a的C1-6烷基、取代有0-2个R14a的C2-6烯基、取代有0-2个R14a的C2-6炔基、取代有0-3个Rg的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Rg；
R14a每次出现时独立地为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、NR12R13、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或者-S(O)pRf；
R16每次出现时独立地为H、F、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-2个Ra的C2-6烯基、取代有0-2个Ra的C2-6炔基或者取代有0-2个Rb的-(CH2)r-苯基；
R17每次出现时独立地为H、OH、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
或者，同一碳原子上的R16和R17结合形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子及0-1个羰基和0-3个双键，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
或者，两个相邻原子上的两个R16基团结合形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子及0-1个羰基和0-3个双键，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
R18为H、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-2个Ra的C2-6烯基、取代有0-2个Ra的C2-6炔基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-S(O)2Rh、-S(O)2NR12R13、取代有0-3个Rb的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并取代有0-3个Rb；
Ra每次出现时独立地为H、＝O、F、OCF3、CF3、-(CRfRf)rORc、-(CRfRf)rSRc、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)Rc(O)Rc、-(CRfRf)Rc(O)ORc、-(CRfRf)Rc(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)pNR12R13、-(CRfRf)rS(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)2Rd、取代有1-5个氟的C1-4烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rb每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CRfRf)rNR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rc每次出现时独立地为H、-OP(O)(OEt)2、取代有0-3个Re的C1-8烷基、取代有0-3个Re的C2-8烯基、取代有0-3个Re的C2-8炔基、取代有0-3个Re的-(CRfRf)r-C3-8环烷基、取代有0-3个Re的-(CRfRf)r-C6-10芳基或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rd每次出现时独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Re每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-ORh、-(CF2)RcF3、Si(Me)3、Si(Me)2(t-Bu)、Si(C1-4烷基)3、取代有0-2个Rg的C1-8烷基、取代有0-2个Rg的C2-8烯基、取代有0-2个Rg的C2-8炔基、取代有0-2个Rg的-(CH2)r-C3-8环烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)r-C6-10芳基或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rg；
或者，两个Re基团与所相连的原子一起形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子及0-1个羰基和0-3个双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rg；
Rf每次出现时独立地为H、F、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
Rg每次出现时独立地为H、＝O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)RcF3、C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基；
Rh每次出现时独立地为取代有0-2个Rg的C1-6烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)n-苯基或者-(CH2)n-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rg；
Ri每次出现时独立地为H、取代有0-2个Rg的C1-6烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)n-苯基或者-(CH2)n-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rg；
n在每次出现时，选自0、1、2、3及4；
p在每次出现时，选自0、1及2；
r在每次出现时，选自0、1、2、3及4；
s在每次出现时，选自0、1、2及3；以及
t在每次出现时，选自1、2、3及4；
条件是：
(i)当W为-NHCO-、-NHCO2-或-NHCOCH2CH2-，环B为取代或未取代的亚苯基，及环D为取代或未取代的2，3-二氢-1H-吲哚-1-基或取代或未取代的3，4-二氢-1(2H)-喹啉基时，则环A不是未取代或取代的苯基、呋喃基、吡啶基或4-甲基-哌嗪-1-基；
(ii)当W为-NHSO2-，环B为亚喹喔啉基，及环D为3，4-二氢-1(2H)-喹啉基时，则环A不是苯基或取代的苯基；
(iii)所述化合物不包括2-(2，3-二氢-7-甲基环戊并[b]吲哚-4(1H)-基)-N，N-二苯基苯甲酰胺。
第二方面，本发明提供第一方面范围内的式(I)的化合物，其中：
环B为取代有0-4个R7的C6-10芳基或者5～6元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、NR11、S(O)p和O的环杂原子，其中所述杂芳基取代有0-4个R7；
W为NR18、O、S、-NHCOCH＝CH-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-或者-NHSO2CH＝CH-；及
环D取代有0-5个R6a并选自：
其中D1选自：环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基及噁唑基。
在另一实施方案中，本发明提供第一方面范围内的式(I)的化合物，其中：
环A取代有0-5个R1并选自：
环B取代有0-3个R7并选自：
环D取代有0-5个R6a并选自：
其中D1选自：环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基及噁唑基。
在另一实施方案中，本发明提供第一方面范围内的式(I)的化合物，其中：
环A取代有0-4个R1并选自：
环B取代有0-3个R7并选自：
在另一实施方案中，本发明提供第一方面范围内的式(I)的化合物，其中：
R1每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环基、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-5个Rb的-(CRfRf)r-C3-13碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-5个Rb；
或者，两个相邻碳原子上的两个R1与所相连的碳原子结合形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子及0-2个羰基，其中所述碳环或杂环取代有0-4个Rb。
在另一实施方案中，本发明提供第一方面范围内的式(I)的化合物，其中：
R6a每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-Si(Me)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-2个Re的-(CRfRf)r-C3-10碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Re；及
或者，当两个R6a基团连接在同一碳原子或硅原子上时，它们与所相连的碳原子或硅原子一起形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子及0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；
或者，当两个R6a基团连接在相邻原子上时，它们与所相连的原子一起形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子及0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb。
在另一实施方案中，本发明提供第一方面范围内的式(I)的化合物，其中：
R11每次出现时独立地为H、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n苯基、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-(CRfRf)r-C3-7环烷基、-(CRfRf)r-苯基或者-(CRfRf)r-5～6元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基及芳基取代有0-2个Rb，所述杂芳基和杂环取代有0-2个Rb并包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子。
在另一实施方案中，本发明提供第一方面范围内的式(I)的化合物，其中：
环A取代有0-4个R1并选自：
环B取代有0-3个R7并选自：
环D取代有0-5个R6a并选自：
其中D1选自：环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基及噁唑基；
R1每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)r-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环基、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-5个Rb的-(CRfRf)r-C3-13碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-5个Rb；
或者，两个相邻碳原子上的两个R1与所相连的碳原子结合形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子及0-2个羰基，其中所述碳环或杂环取代有0-4个Rb；
R6a每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-Si(Me)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-2个Re的-(CRfRf)r-C3-10碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Re；
或者，当两个R6a基团连接在同一碳原子或硅原子上时，它们与所相连的碳原子或硅原子一起形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子及0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；
或者，当两个R6a基团连接在相邻原子上时，它们与所相连的原子一起形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子及0-1个羰基和0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；及
R11每次出现时独立地为H、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n苯基、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-(CRfRf)r-C3-7环烷基、-(CRfRf)r-苯基或者-(CRfRf)r-5～6元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基及取代有0-2个Rb芳基，且所述杂芳基和杂环取代有0-2个Rb并包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子。
第三方面，本发明提供下面式(II)的化合物：
或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
环A取代有0-4个R1并选自：
环B取代有0-3个R7并选自：
环D取代有0-5个R6a并选自：
R1每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)u-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)u-C(O)NR12R13、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环基、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Rb的-(CRfRf)u-C3-6碳环，或者-(CRfRf)u-5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rb；
或者，两个相邻碳原子上的两个R1与所相连的碳原子结合形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子及0-1个羰基，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
R6a每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-Si(Me)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-2个Re的-(CRfRf)r-C3-10碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Re；
或者，当两个R6a基团连接在同一碳原子或硅原子上时，它们与所相连的碳原子或硅原子一起形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；
或者，当两个R6a基团连接在相邻原子上时，它们与所相连的原子一起形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；
R7每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Rb的-(CH2)u-C3-10碳环，或者-(CH2)u-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR7b、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Rb；
R7b为H、C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基或者苄基；
R11每次出现时独立地为H、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n苯基、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)，-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-(CRfRf)r-C3-7环烷基、-(CRfRf)r-苯基或者-(CRfRf)X-5～6元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基及芳基取代有0-2个Rb，所述杂芳基和杂环取代有0-2个Rb并包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子；
R12每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)(CH2)n(5～6元杂芳基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OCH2苯基、-(CH2)nC(O)OCH2(5～6元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)苯基、-(CH2)nOC(O)(5～6元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)nC(O)O苯基、-(CH2)nC(O)O(5～6元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH苯基、-(CH2)nC(O)NH(5～6元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH苯基、-(CH2)tOC(O)NH(5～6元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-S(O)2(CH2)n(5～6元杂芳基)、-(CRfRf)n-苯基或者-(CRfRf)n-5～6元杂芳基；其中所述烷基和芳基取代有0-2个Rg；所述杂芳基取代有0-2个Rg并包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；
R13每次出现时独立地为H、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
或者，R12和R13当连接在同一氮上时结合形成5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子；
R14每次出现时独立地为H、取代有0-2个R14a的C1-6烷基、取代有0-2个R14a的C2-6烯基、取代有0-2个R14a的C2-6炔基、取代有0-3个Rg的-(CH2)u-C3-6环烷基、取代有0-3个Rg的-(CH2)u-苯基或者-(CH2)u-5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Rg；
R14a每次出现时独立地为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或者-S(O)pRf；
Ra每次出现时独立地为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C3-10碳环，或者-(CH2)u-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rb每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-2个Ra的C2-4烯基、取代有0-2个Ra的C2-4炔基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C3-10碳环，或者-(CH2)u-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rc每次出现时独立地为H、-OP(O)(OEt)2、取代有0-3个Re的C1-8烷基、取代有0-3个Re的C2-4烯基、取代有0-3个Re的C2-4炔基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C3-8环烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C6-10芳基或者-(CH2)u-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rd每次出现时独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C3-10碳环，或者-(CH2)u-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Re每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)u-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)uCF3、取代有0-2个Rg的C1-6烷基、取代有0-2个Rg的C2-4烯基、取代有0-2个Rg的C2-4炔基、取代有0-2个Rg的-(CH2)u-C3-8环烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)u-C6-10芳基或者-(CH2)u-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rg；
Rf每次出现时独立地为H或者C1-4烷基；
Rg每次出现时独立地为H、＝O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)uCF3、C1-6烷基、C2-4烯基或者C2-4炔基；
Rh每次出现时独立地为取代有0-2个Rg的C1-6烷基或者取代有0-2个Rg的-(CH2)n-苯基；
n在每次出现时，选自0、1及2；
p在每次出现时，选自0、1及2；
r在每次出现时，选自0、1、2、3及4；
s在每次出现时，选自0、1、2及3；
t在每次出现时，选自1及2；以及
u在每次出现时，选自0、1及2。
第四方面，本发明提供下面式(II)的化合物：
或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
环A取代有0-4个R1并选自：
环B为
环D选自：
其中各结构式中的苯基环取代有0-2个R6a；
R1每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-(CH2)u-C(O)Rc、-(CH2)r-CO2Rc、-(CH2)u-C(O)NR12R13、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环基、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Rb的-(CH2)u-C3-6环烷基、取代有0-2个Rb的-(CH2)u-苯基或者-(CH2)u-5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rb；
或者，两个相邻碳原子上的两个R1与所相连的碳原子结合形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子及0-1个羰基，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
R6a每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-C(Me)2CN、C1-8烷基、C2-8烯基、OH、SMe、S(i-Pr)、-C(Me)2OMe、-C(Me)2OEt、-C(Me)2OPr、-CHMeO(CH2)2OMe、-C(Me)2O(CH2)2OMe、-C(Et)2OMe、-C(Et)2OEt、COPh、-CH＝CHCO2(t-Bu)、CF3、OCF3、C1-4烷氧基、CO2Me、-CH2CO2Me、C3-7环烷基、Ph、Bn、1-吡咯烷基、5-异噁唑基、N-吗啉基、4-Bn-哌嗪基、1-哌啶基、1-Bn-哌啶-4-基或者-Si(Me)3；
或者，当两个R6a基团连接在同一碳原子上时，它们与所相连的碳原子一起形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
或者，当两个R6a基团连接在相邻原子上时，它们与所相连的原子一起形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
R7、R7a、R7b及R7d每次出现时独立地为H、Me、Cl、Br、CN、OMe、SMe或者NHMe；
R8、R8a、R8b及R8e每次出现时独立地为H、Me、Cl或者CN；
R11每次出现时独立地为C1-6烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)O苄基、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH苄基、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2苯基、-S(O)2苄基、苯基或者苄基；
R12每次出现时独立地为H、C1-6烷基，、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)(CH2)n(5～6元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH苯基、-(CH2)nC(O)NH(5～6元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-S(O)2(CH2)n(5～6元杂芳基)、-(CH2)n-苯基或者-(CH2)n-5～6元杂芳基；且所述杂芳基包含碳原子以及1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；
R13每次出现时独立地为H、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
或者，R12和R13当连接在同一氮上时结合形成5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子；
Ra每次出现时独立地为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、取代有0-2个Re的-(CH2)u-C3-6环烷基、取代有0-2个Re的-(CH2)u-苯基或者-(CH2)u-5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Re；
Rb每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基或者苄基；
Rc每次出现时独立地为H、-OP(O)(OEt)2、取代有0-3个Re的C1-8烷基、取代有0-3个Re的C2-4烯基、取代有0-3个Re的C2-4炔基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C3-6环烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-苯基或者-(CH2)u-5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rd每次出现时独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C3-6环烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-苯基或者-(CH2)u-5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NHf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Re每次出现时独立地为H、F、Cl、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3或者C1-4烷氧基；
Rf每次出现时独立地为H或者C1-4烷基；以及
n在每次出现时，选自0、1及2；
p在每次出现时，选自0、1及2；
r在每次出现时，选自0、1、2、3及4；以及
u在每次出现时，选自0、1及2。
第五方面，本发明提供第四方面范围内的式(II)的化合物，其中：
环B为
环D选自：
其中各结构式中的苯基环取代有0-1个R6a；
R7、R7a及R7d每次出现时独立地为H、Me、Cl、Br、CN、OMe、SMe或者NHMe；
R8和R8a每次出现时独立地为H、Me、F、Cl或者CN；
R9和R9a每次出现时独立地为H、Me、F、Cl或者CN；
R11每次出现时独立地为C1-6烷基、Bn、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CO(i-Pr)、CO2Me、CO2Et、CO2Bn、-CH2CO2H、-CH2CO2Me、-CONH(i-Pr)或者SO2(i-Pr)；
Rb每次出现时独立地为H、F、Cl、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3或者C1-4烷氧基；及
Re每次出现时独立地为H、F、Cl、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3或者C1-4烷氧基。
第六方面，本发明包括第五方面范围内的式(II)的化合物，其中：
环B为
环D选自：
第七方面，本发明包括第六方面范围内的式(II)的化合物，其中：
环A取代有0-2个R1并选自：噻唑基、苯并噻唑基及苯并咪唑基；
环B为
环D选自：
R1每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-(CH2)u-C(O)Rc、-(CH2)r-CO2Rc、-(CH2)u-C(O)NR12R13或者取代有0-2个Ra的C1-4烷基；
R12每次出现时独立地为H、C1-4烷基、苯基或者苄基；
R13每次出现时独立地为H、C1-4烷基、苯基或者苄基；
或者，R12和R13当连接在同一氮上时结合形成5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子；
Ra每次出现时独立地为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc，、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13或者-S(O)pNR12R13；及
Rc每次出现时独立地为H、C1-4烷基、苯基或者苄基。
第八方面，本发明包括下面式(III)的化合物：
或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
环A为4-CF3-噻唑-2-基、4-CF3-5-Me-噻唑-2-基、4-Me-5-CO2Me-噻唑-2-基、4-CF3-5-CO2Et-噻唑-2-基、4-CF3-5-Ph-噻唑-2-基、3-(t-Bu)-1，2，4-噻二唑-5-基、苯并噻唑-2-基、5-Cl-苯并噻唑-2-基、5-CF3-苯并噻唑-2-基、6-(t-Bu)-苯并咪唑-2-基或者7-CO2Et-苯并咪唑-2-基；及
环D选自：
第九方面，本发明提供选自示例性本发明实施例的化合物或者其立体异构体、可药用盐、溶剂化物或前药形式。
在另一实施方案中，环A为取代有0-5个R1的C6-10芳基或者5～10元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-5个R1。
在另一实施方案中，环A取代有0-4个R1并选自：
在另一实施方案中，环A取代有0-2个R1并选自：噻唑基、苯并噻唑基和苯并咪唑基。
在另一实施方案中，环A为4-CF3-噻唑-2-基、4-CF3-5-Me-噻唑-2-基、4-Me-5-CO2Me-噻唑-2-基、4-CF3-5-CO2Et-噻唑-2-基、4-CF3-5-Ph-噻唑-2-基、3-(t-Bu)-1，2，4-噻二唑-5-基、苯并噻唑-2-基、5-Cl-苯并噻唑-2-基、5-CF3-苯并噻唑-2-基、6-(t-Bu)-苯并咪唑-2-基或者7-CO2Et-苯并咪唑-2-基。
在另一实施方案中，环B为取代有0-4个R7的苯基或萘基或者5～6元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、NR11、S(O)p和O的环杂原子，其中所述杂芳基取代有0-4个R7取代有。
在另一实施方案中，环B为取代有0-4个R7的苯基或萘基或者5～6元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、NR11、S(O)p和O的环杂原子，其中所述杂芳基取代有0-4个R7。
在另一实施方案中，环B取代有0-4个R7并选自：苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡唑基及咪唑基。
在另一实施方案中，环B取代有0-3个R7并选自：
在另一实施方案中，环B为
在另一实施方案中，环B为
在另一实施方案中，环B为
在另一实施方案中，环B为
在另一实施方案中，W为NR18、O、S、-NHCOCH＝CH-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-或者-NHSO2CH＝CH-。
在另一实施方案中，W为NH、-NHCOCH＝CH-或者-NHSO2-。
在另一实施方案中，W为NH。
在另一实施方案中，环D取代有0-5个R6a并选自：
其中D1选自：环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基及噁唑基。
在另一实施方案中，环D取代有0-5个R6a并选自：
其中D1选自：环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基及噁唑基。
在另一实施方案中，环D取代有0-5个R6a并选自：
在另一实施方案中，环D选自：
其中各结构式中的苯基环取代有0-2个R6a。
在另一实施方案中，环D选自：
其中各结构式中的苯基环取代有0-1个R6a。
在另一实施方案中，环D选自：
其中各结构式中的苯基环取代有0-1个R6a。
在另一实施方案中，环D选自：
其中各结构式中的苯基环取代有0-1个R6a。
在另一实施方案中，环D选自：
其中各结构式中的苯基环取代有0-1个R6a。
在另一实施方案中，环D选自：
在另一实施方案中，环D选自：
在另一实施方案中，R1每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-(CH2)u-C(O)Rc、-(CH2)r-CO2Rc、-(CH2)u-C(O)NR12R13或者取代有0-2个Ra的C1-4烷基。
在另一实施方案中，R12每次出现时独立地为H、C1-4烷基、苯基或者苄基。
在另一实施方案中，R13每次出现时独立地为H、C1-4烷基、苯基或者苄基。
在另一实施方案中，Ra每次出现时独立地为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13或者-S(O)pNR12R13。
在另一实施方案中，Rc每次出现时独立地为H、C1-4烷基、苯基或者苄基。
在另一实施方案中，本发明尤其提供下面式(IV)的化合物：
或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
环A为取代有0-5个R1的C3-13碳环，或者4～14元杂环，该杂环包含碳原子和1-5个选自O、N、NR11和S(O)p的环杂原子，其中所述杂环取代有0-5个R1；
环B为取代有0-4个R7的苯基、取代有0-5个R7的萘基或者5～10元杂芳基，该杂芳基包含碳原子以及1-4个选自N、NR11、N→O、S(O)p和O的环杂原子，其中所述杂芳基取代有0-5个R7；
环D为5～10元杂环，其除了示出的N原子之外还包含碳原子以及0-4个选自N、NR11、S(O)p、Si和O的环杂原子，其中所述杂环取代有0-5个R6a；
W为NR18、O、S、-NR18COCH＝CH-、-NR18CO-、-NR18CO2-、-NR18CO2CH2-、-NR18CONR18-、-NR18COCH(Me)-、-NR18COCH2CH2-、-NR18COCH2NR18-、-NR18COCH2CONR18-、-NR18SO2-、-NR18SO2NR18-、-NR18SO2CH2-、-NR18SO2CH＝CH-、-NR18CONHNHCO-、-CH2CONR18-、
X1和X2每次独立出现时，为-(CR16R17)s-、-(CR16R17)rCR16＝CR16(CR16R17)r-、-(CR16R17)rC≡C(CR16R17)r-、-(CR16R17)tO(CR16R17)r-、-(CR16R17)tNR14(CR16R17)r-、-(CR16R17)tC(O)(CR16R17)r-、-(CR16R17)tC(O)O(CR16R17)r-、-(CR16R17)tOC(O)(CR16R17)r-、-(CR16R17)tC(O)NR14(CR16R17)r-、-(CR16R17)tS(CR16R17)r-、-(CR16R17)tS(O)(CR16R17)s-、-(CR16R17)tS(O)2(CR16R17)r-、-(CR16R17)tSO2NR14(CR16R17)r-或者-(CR16R17)tNR14SO2(CR16R17)r-；
R1每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、-OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)rORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)Rc(O)Rc、-(CRfRf)RcO2Rc、-(CRfRf)Rc(O)NR12R13、-C(O)NR14(CRfRf)tN12R13、-(CRfRf)rOC(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rNR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)RcR13(＝NORc)、-(CH2)r-C(NH2)(＝NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)rNR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、-O(CH2)2OP(O)(OEt)2、-N(C1-4烷基)3 +Cl-、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环基、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-5个Rb的-(CRfRf)r-C3-13碳环，或者-(CRfRf)r-5～12元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-5个Rb；
或者，两个相邻碳原子上的两个R1与所相连的碳原子结合形成5～10元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子及0-2个羰基，其中所述碳环或杂环取代有0-4个Rb；
或者，位于同一碳原子上的两个R1与所相连的碳原子结合形成3～10元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子及0-2个羰基，其中所述碳环或杂环取代有0-4个Rb；
R6a每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、I、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-(CRfRf)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-Si(Me)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-3个Re的-(CRfRf)r-C3-10碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
或者，当两个R6a基团连接在同一碳原子或硅原子上时，它们与所相连的碳原子或硅原子一起形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；
或者，当两个R6a基团连接在相邻原子上时，它们与所相连的原子一起形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；
R7每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-3个Rb的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR7b、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Rb；
或者，两个相邻碳原子上的两个R7形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自O、N、NR7b和S(O)p的环杂原子，其中所述碳环或杂环取代有0-3个R7c；
R7b每次出现时独立地为H、C1-4烷基、(C1-4烷基)C(O)-、苯基-C(O)-、苄基-C(O)-、苄基-S(O)2-、(C1-4烷基)NHC(O)-、(C1-4烷基)2NC(O)-、苯基-NHC(O)-、苄基-NHC(O)-、(C1-4烷基)-S(O)2-、苯基-S(O)2-、取代有0-3个Rb的苯基或者取代有0-3个Rb的苄基；
R7c每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4烷基、取代有0-3个Rb的苯基或者取代有0-3个Rb的苄基；
R11每次出现时独立地为H、C1-4烷氧基、取代有1-5个氟的C1-6烷基、-(CRfRf)Rc(O)NR12R13、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-1个Rd的C2-4烯基、取代有0-1个Ra的C2-4炔基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5～10元杂芳基)、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)O(CH2)n(5～10元杂芳基)、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-8烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)NH(CH2)n(5～10元杂芳基)、-S(O)2(C1-8烷基)、-S(O)2(CH2)n(C3-6环烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5～10元杂芳基)、-(CRfRf)r-C3-10碳环或者-(CRfRf)r-5～10元杂环；其中所述烷基、环烷基、芳基和碳环取代有0-2个Rb，及所述杂芳基和杂环取代有0-2个Rb并包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子；
R12每次出现时独立地为H、取代有1-5个氟的C1-6烷基、-(CRfRf)Rc(O)NRfRf、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5～10元杂芳基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OCH2(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)OCH2(5～10元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)(C6-10芳基)、-(CH2)nOC(O)(5～10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)nC(O)O(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)O(5～10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)NH(5～10元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(5～10元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5～10元杂芳基)、-(CH2)n-(C6-10芳基)或者-(CH2)n-5～10元杂芳基；其中所述烷基和芳基取代有0-2个Rg；及所述杂芳基取代有0-2个Rg并包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；
R13每次出现时独立地为H、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
或者，R12和R13当连接在同一氮上时结合形成5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子；
R14每次出现时独立地为H、取代有0-2个R14a的C1-8烷基、取代有0-2个R14a的C2-8烯基、取代有0-2个R14a的C2-8炔基、取代有0-3个Rg的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Rg；
R14a每次出现时独立地为H、C1-4烷基、ORf，、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、NR12R13、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或者-S(O)pRf；
R16每次出现时独立地为H、F、Cl、Br，、I，、OCF3、CF3、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-(CH2)r-C(O)Rc、-(CH2)r-CO2Rc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-(CH2)r-OC(O)NR12R13、-(CH2)r-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-NR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14SO2Rd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-5个Rb的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-5个Rb；
R17每次出现时独立地为H、OH、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
或者，R16和R17结合形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
或者，两个相邻原子上的两个R16基团结合形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
R18为H、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-2个Ra的C2-6烯基、取代有0-2个Ra的C2-6炔基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-S(O)2Rh、-S(O)2NR12R13、取代有0-3个Rb的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并取代有0-3个Rb；
Ra每次出现时独立地为H、＝O、F、OCF3、CF3、-(CRfRf)rORc、-(CRfRf)rSRc、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)Rc(O)Rc、-(CRfRf)Rc(O)ORc、-(CRfRf)Rc(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)pNR12R13、-(CRfRf)rS(O)Rd、-(CR1R1)rS(O)2Rd、取代有1-5个氟的C1-4烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rb每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CRfRf)rNR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-，C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rc每次出现时独立地为H、-OP(O)(OEt)2、取代有0-3个Re的C1-8烷基、取代有0-3个Re的C2-8烯基、取代有0-3个Re的C2-8炔基、取代有0-3个Re的-(CRfRf)r-C3-8环烷基、取代有0-3个Re的-(CRfRf)r-C6-10芳基或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rd每次出现时独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Re每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-ORh、-(CF2)RcF3、Si(Me)3、Si(Me)2(t-Bu)、Si(C1-4烷基)3、取代有0-2个Rg的C1-8烷基、取代有0-2个Rg的C2-8烯基、取代有0-2个Rg的C2-8炔基、取代有0-2个Rg的-(CH2)r-C3-8环烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)r-C6-10芳基或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rg；
或者，两个Re基团与所相连的原子一起形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rg；
Rf每次出现时独立地为H、F、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
Rg每次出现时独立地为H、＝O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)RcF3、C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基；
Rh每次出现时独立地为取代有0-2个Rg的C1-6烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)n-苯基或者-(CH2)n-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rg；
Ri每次出现时独立地为H、取代有0-2个Rg的C1-6烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)n-苯基或者-(CH2)n-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rg；
n在每次出现时，选自0、1、2、3及4；
p在每次出现时，选自0、1及2；
r在每次出现时，选自0、1、2、3及4；
s在每次出现时，选自0、1、2、3、4、5及6；以及
t在每次出现时，选自1、2、3及4；
条件是：
(i)当W为-NHCO-、-NHCO2-或-NHCOCH2CH2-，环B为取代或未取代的亚苯基，及环D为取代或未取代的2，3-二氢-1H-吲哚-1-基或取代或未取代的3，4-二氢-1(2H)-喹啉基时，则环A不是未取代或取代的苯基、呋喃基、吡啶基或4-甲基-哌嗪-1-基；
(ii)当W为-NHSO2-，环B为亚喹喔啉基，及环D为3，4-二氢-1(2H)-喹啉基时，则环A不是苯基或取代的苯基；或者
(iii)该化合物不包括2-(2，3-二氢-7-甲基环戊并[b]吲哚-4(1H)-基)-N，N-二苯基苯甲酰胺。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含可药用载体以及本发明化合物中的至少一种或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含可药用载体以及治疗有效量的本发明化合物中的至少一种或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药。
在另一实施方案中，本发明提供制备本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的新的方法。
在另一实施方案中，本发明提供用于制备本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药的新的中间体。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含至少一种另外的治疗剂，该治疗剂选自钾通道开放剂、钾通道阻滞剂、钙通道阻滞剂、钠氢交换抑制剂、抗心律不齐药、抗动脉粥样硬化药、抗凝血剂、抗血栓形成药、预血栓溶解剂、纤维蛋白素原拮抗剂、利尿剂、抗高血压剂、ATP酶抑制剂、盐皮质激素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、抗糖尿病剂、抗炎剂、抗氧化剂、血管形成调节剂、抗骨质疏松剂、激素补充疗法、激素受体调节剂、口服避孕药、减肥药、抗抑郁药、抗焦虑药、抗紧张剂、抗增殖药、抗肿瘤剂、抗溃疡和胃食管返流疾病药剂、生长激素药剂和/或生长激素促分泌剂、甲状腺拟态药、抗感染剂、抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂、降胆固醇/脂质药和脂质分布疗法及仿缺血预适应和/或心肌顿抑的药剂或者它们的组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述另外的治疗剂为选自ACE抑制剂、AT-1受体拮抗剂、β-肾上腺素能受体拮抗剂、ETA受体拮抗剂、双ETA/AT-1受体拮抗剂和血管肽酶抑制剂的抗高血压剂，选自IKur抑制剂的抗心律不齐药，选自凝血酶抑制剂、抗凝血酶-III活化剂、肝素辅-因子II活化剂(heparin co-factor II activators)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血因子Xa抑制剂、凝血因子XIa抑制剂和激肽释放酶抑制剂的抗凝血剂，或者选自GPIIb/IIIa阻滞剂、蛋白酶活化受体(PAR-1)拮抗剂、磷酸二酯酶-III抑制剂、其它P2Y1拮抗剂、P2Y12拮抗剂、血栓烷受体拮抗剂、环氧化酶-1抑制剂和阿斯匹林的抗血小板药或者它们的组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自下列的另外的治疗剂：抗心律不齐药、抗高血压剂、抗凝血药、抗血小板药、凝血酶抑制剂、血栓溶解剂、纤维蛋白溶解剂、钙通道阻滞剂、钾通道阻滞剂、降胆固醇/脂质药或者它们的组合。
在另一实施方案中，本发明提供药物组合物，其进一步包含选自下列的另外的治疗剂：华法林、未分级肝素、低分子量肝素、合成戊多糖、水蛭素、阿加曲班、阿斯匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、吲哚美辛、甲灭酸、双嘧达莫、哚昔康、双氯芬酸、磺吡酮、吡罗昔康、噻氯匹定、氯吡格雷、替罗非班、依替巴肽、阿昔单抗、美拉加群、希美加群(ximelagatran)、二硫酸根合水蛭素(disulfatohirudin)、组织纤维蛋白溶酶原激活剂、改性组织纤维蛋白溶酶原激活剂、复合纤溶酶链激酶、尿激酶、链激酶或者它们的组合。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗血小板药或者其组合。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述另外的治疗剂为选自下列的抗血小板药：氯吡格雷、阿斯匹林或者它们的组合。
在优选的实施方案中，本发明提供药物组合物，其中所述另外的治疗剂为抗血小板药氯吡格雷。
在另一实施方案中，本发明提供调节血小板反应性的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物中的至少一种或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药给药于需要这种治疗的患者。
在另一实施方案中，本发明提供治疗血栓形成或血栓栓塞性病症的方法，包括将治疗有效量的本发明化合物中的至少一种或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药给药于需要这种治疗的患者。
在另一实施方案中，所述血栓栓塞性病症选自：动脉心血管血栓栓塞性病症(arterial cardiovascular thromboembolic disorders)、静脉心血管血栓栓塞性病症(venous cardiovascular thromboembolic disorders)、动脉脑血管血栓栓塞性病症(arterial cerebrovascular thromboembolic disorders)、静脉脑血管血栓栓塞性病症(venous cerebrovascular thromboembolic disorders)及心脏腔室(thechambers of the heart)中的血栓栓塞性病症。
在另一实施方案中，所述血栓栓塞性病症选自：不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、原发性心肌梗塞(first myocardialinfarction)、复发性心肌梗塞(recurrent myocardial infarction)、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病(peripheralocclusive arterial disease)、静脉血栓形成(vein thrombosis)、深部静脉血栓形成(deep vein thrombosis)、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓症(thrombosisresulting from medical implants，devices，or procedures in which blood isexposed to an artificial surface that promotes thrombosis)。
在另一实施方案中，本发明提供治疗需要血栓栓塞性病症治疗的患者的方法，包括：以治疗血栓栓塞性病症有效的量，将本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药形式给药。
在另一实施方案中，本发明提供一种方法，包括：以治疗血栓形成或血栓栓塞性病症有效的量，将本发明的化合物或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药形式给药。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗的本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明提供用于治疗血栓形成和血栓栓塞性病症的本发明的化合物。
在另一实施方案中，本发明还提供本发明的化合物在制备用于治疗血栓形成或血栓栓塞性病症的药物中的用途。
在另一实施方案中，本发明提供提供新的制品，包括：(a)第一容器；(b)置于第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含包括本发明的化合物的第一治疗剂；及(c)说明该药物组合物可用于治疗血栓形成或血栓栓塞性病症的包装说明书。
在另一优选实施方案中，本发明提供新的制品，其还包括：(d)第二容器；其中组成部分(a)和(b)置于第二容器内而组成部分(c)置于第二容器内或第二容器外。
在另一实施方案中，本发明提供新的制品，包括：(a)第一容器；(b)置于第一容器内的药物组合物，其中该组合物包含包括本发明的化合物的第一治疗剂；及(c)说明该药物组合物可与第二治疗剂联用以治疗血栓形成或血栓栓塞性病症的包装说明书。
在另一优选的实施方案中，本发明提供新的制品，其还包括：(d)第二容器；其中组成部分(a)和(b)置于第二容器内而组成部分(c)置于第二容器内或第二容器外。
本发明在不脱离本发明的构思和基本属性的情况下可以其它特定的形式具体化。本发明包括本申请记载的本发明的优选方面的所有组合。应当理解，本发明的任一种和所有的实施方案均可与一或多项其它任何实施方案结合，以描述另外的更优选的实施方案。还应当理解，优选实施方案的每个单个要素本身就是独立的优选实施方案。而且，实施方案的任何要素可与来自任何实施方案的任一种和所有的其它要素结合，以描述另外的实施方案。
<定义>
本申请所述的化合物可具有不对称中心。可将包含不对称取代的原子的本发明的化合物分离成光活性或外消旋形式。本领域中众所周知如何制备光活性形式，例如通过外消旋形式的拆分或者通过光活性原料或光活性催化剂的合成。本申请所述的化合物中也可以存在双键(如链烯烃和C＝N双键)的几何异构体，且所有这类稳定的异构体均包括在本发明中。本发明的化合物的顺式和反式几何异构体将得到说明并且可被分离成异构体的混合物或者分离成分开的异构体形式分离。本发明包括结构的所有手性形式、非对映体形式、外消旋形式和所有几何异构体形式，除非具体指出特定的立体化学或异构形式。当没有具体提及化合物(或者不对称碳)的构型(顺式、反式或者R或S)时，则包括异构体中的任一种构型或者一种以上异构体的混合物。制备过程可以使用外消旋体、对映体或非对映体作为原料。制备本申请所制备的本发明的化合物和中间体的所有方法视为本发明的一部分。当制备对映体或非对映体产物时，它们可通过常规方法分离，例如通过色谱法或分步结晶。本发明的化合物及其盐可以多种互变异构体的形式存在，其中氢原子换位到分子的其它部分，分子的原子之间的化学键因而重排。应当理解，所有互变异构形式，只要它们存在，均包括在本发明的范围内。本发明的化合物可以呈游离或水合物形式。
优选地，本发明的化合物的分子量小于约500、550、600、650、700、750或者800克/摩尔。优选地，该分子量小于约800克/摩尔。更优选地，该分子量小于约750克/摩尔。甚至更优选地，该分子量小于约700克/摩尔。
本申请所用术语″取代的″的意思是，指定原子上的任意一个或多个氢用从指定基团中选定的基团代替，只要不超出指定原子的正常价且该取代产生稳定的化合物。当取代基为酮基(即＝O)时，则原子上的2个氢被取代。当提到环系(例如碳环或杂环)用羰基或双键取代时，意思是羰基的碳原子或者双键的一个碳原子为环的一部分(即包括在环内)。本申请所用的“环双键”是形成于两个相邻环原子之间的双键(例如C＝C、C＝N或N＝N)。
当本发明的化合物存在氮原子(如胺)时，这些氮原子可通过氧化剂(如MCPBA和/或过氧化氢)处理转化成N-氧化物，以得到本发明的其它化合物。因而，所有示出和声称的氮原子均视为包括所示的氮及其N-氧化物(N→O)衍生物。当本发明的化合物存在季碳原子时，这些季碳原子可以被硅原子代替，只要它们不形成Si-N或Si-O键。
当任何变量在化合物的任何组成或结构式中出现一次以上时，其每次出现时的定义独立于其在每一次其它出现时的定义。因而，例如，如果表明基团取代有0-3个R1，则所述基团可任选取代有多至三个R1基团，且R1每次出现时独立地选自R1的定义。此外，取代基和/或变量的组合是允许的，只要该组合形成稳定的化合物。
当示出连接取代基的键与连接环中两个原子的键交叉时，则该取代基可以与环上的任何原子连接。当列出取代基但是没有指出该取代基通过哪个原子连接到给定结构式的化合物的其它部分时，则该取代基可通过该取代基中的任何原子连接。取代基和/或变量的组合是允许的，只要该组合形成稳定的化合物。
本申请所用的″烷基″或“亚烷基”意在包括具有规定碳原子数的支链和直链的饱和脂族烃基。例如，“C1-C10烷基”(或亚烷基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9及C10烷基。另外，例如，“C1-C6烷基”表示具有1～6个碳原子的烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基丁基、2-甲基戊基、2-乙基丁基、3-甲基戊基及4-甲基戊基。
″烯基″或“亚烯基”意在包括直链或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数以及一或多个可以存在于链的任何稳定点的不饱和碳-碳键。例如，“C2-C6烯基”(或亚烯基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6烯基。烯基的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基等。
″炔基″或“亚炔基”意在包括直链或支链构型的烃链，其具有规定的碳原子数以及一或多个可以存在于链的任何稳定点的碳-碳叁键。例如，“C2-C6炔基”(或亚炔基)意在包括C2、C3、C4、C5及C6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
术语“环烷基”是指环化的烷基，包括单环、双环或多环环系。C3-7环烷基意在包括C3、C4、C5、C6及C7环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降莰烷基等。
″烷氧基″或“烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的烷基。例如，“C1-C6烷氧基”(烷基氧基)意在包括C1、C2、C3、C4、C5及C6烷氧基。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基及仲戊氧基。类似地，“烷硫基”或“烷基硫基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的烷基；例如甲基-S-、乙基-S-等。
本申请所用″卤代″或″卤素″是指氟、氯、溴及碘；并用″反离子″表示带负电的小物质如氯离子、溴离子、氢氧根离子、乙酸根离子、硫酸根离子等。
″卤代烷基″意在包括取代有一或多个卤素的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2，2，2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。卤代烷基的实例还包括“氟代烷基”，其意在包括取代有一或多个氟原子的具有规定碳原子数的支链和直链饱和脂族烃基。
″卤代烷氧基″或“卤代烷基氧基”表示通过氧桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基。例如，“C1-C6卤代烷氧基”包括意在C1、C2、C3、C4、C5及C6卤代烷氧基。卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基等。类似地，“卤代烷硫基”或“硫代卤代烷氧基”表示通过硫桥连接的如上定义的具有规定碳原子数的卤代烷基；例如三氟甲基-S-、五氟乙基-S-等。
本申请所用的″碳环″意指任何稳定的3，4，5，6，或者7元单环或双环或者7，8，9，10，11，12，或者13元双环或三环，其中任何环可以是饱和的、部分饱和的或者芳香性的。这种碳环的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、金刚烷基、环辛基、[3.3.0]双环辛烷、[4.3.0]双环壬烷、[4.4.0]双环癸烷(萘烷)、[2.2.2]双环辛烷、芴基、苯基、萘基、茚满基、金刚烷基或者四氢萘基(萘满)。优选的碳环，除非另外说明，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基及茚满基。当使用术语“碳环”时，意味着包括“芳基”。
本申请所用的术语″双环碳环″或″双环碳环基″意指稳定的9或10元碳环系，其包含两个稠环并由碳原子构成。在两个稠环中，一个环为稠合在第二环上的苯并环；及第二环为饱和、部分饱和或者不饱和的5或6元碳环。双环碳环基可在任何形成稳定结构的碳原子处连接到其侧基上。本申请所述的双环碳环基可以在任何碳上被取代，只要所得化合物是稳定的。双环碳环基的实例是但不限于萘基、1，2-二氢萘基、1，2，3，4-四氢萘基及茚满基。
本申请所用的术语“芳基”、“C6-C10芳基”或“芳香性残基”意指芳香性部分，其在具体指出时包含规定数目的碳原子；例如苯基或萘基。除非另外说明，″芳基″、“C6-C10芳基”或“芳香性残基”可以是未取代的或者取代有0～3个选自下列的基团：H、OH、OCH3、Cl、F、Br、I、CN、NO2、NH2、N(CH3)H、N(CH3)2、CF3、OCF3、C(＝O)CH3、SCH3、S(＝O)CH3、S(＝O)2CH3、CH3、CH2CH3、CO2H及CO2CH3。
本申请所用的术语″杂环″或“杂环基”意指稳定的3，4，5，6，或者7元单环或双环或者7，8，9，10，11，12，13，或者14元双环或三环杂环，其为饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的，而且其由碳原子以及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成，术语″杂环″或“杂环基”包括其中上述杂环稠合到苯环上的任何双环基团。氮和硫杂原子可任选氧化成-NO-、-SO-或者-SO2-。杂环可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接到其侧基上。本申请所述的杂环可在碳或氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的。如果具体指明，杂环中的氮原子可任选季铵化。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不大于1。当使用术语“杂环”时，意味着包括杂芳基。
杂环的实例包括但不限于2-吡咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、氮杂环辛四烯基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、b-咔啉基、色满基(chromanyl)、色烯基(chromenyl)、噌啉基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、咪唑并吡啶基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚满基、吲嗪基、吲哚基、二氢吲哚二酮基(isatinoyl)、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚满基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噻唑并吡啶基、异噁唑基、异噁唑并吡啶基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑烷基萘嵌间二氮杂苯基、羟吲哚基、菲啶基、菲咯啉基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁噻基、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、咔啉基、四唑基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻唑并吡啶基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基及夹氧杂蒽基。
优选的5～10元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并呋喃基、苯并噻喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、羟吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、靛红酰基、异喹啉基、八氢异喹啉基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、异噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、异噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。
优选的5～6元杂环包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑烷基、吲哚基、四唑基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑烷基、四氢呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。
本申请所用的术语″双环杂环″或″双环杂环基″意指稳定的9或10元杂环系，其包含两个稠环并由碳原子以及1、2、3或4个独立选自N、O和S的杂原子构成。在两个稠环中，一个环为5或6元单环芳香环，包括5元杂芳基环、6元杂芳基环或苯并环。第二个环为5或6元单环，其是饱和的、部分不饱和的或者完全不饱和的，并且包括5元杂环、6元杂环或碳环(条件是当第二个环为碳环时第一个环不为苯并环)。
双环杂环基可在形成稳定结构的任何杂原子或碳原子处与其侧基相连。本申请所述的双环杂环基可在碳或氮原子上被取代，只要所得化合物是稳定的。优选的是，当杂环中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。优选的是，杂环中S和O原子的总数不大于1。
双环杂环基的实例为但不限于喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、吲哚基、异吲哚基、吲哚满基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、5，6，7，8-四氢-喹啉、2，3-二氢-苯并呋喃基、色满基、1，2，3，4-四氢-喹喔啉及1，2，3，4-四氢-喹唑啉。
还包括例如包含上述碳环或杂环的稠环和螺环化合物。
桥环也包含在碳环或杂环的定义中。当一个或多个原子(即C、O、N或S)连接两个不相邻的碳或氮原子时，出现桥环。优选的桥包括但不限于一个碳原子、两个碳原子、一个氮原子、两个氮原子和碳-氮基团。注意，桥总是将单环转化成三环。当环被桥接时，提及的环取代基也可以存在于桥上。
本申请所用的术语″胺保护基″意指有机合成领域中已知的用于保护胺基团的任何基团，其对酯还原剂、二取代的肼、R4-M和R7-M、亲核试剂、肼还原剂、催化剂、强碱、位阻胺碱和环化剂稳定。适合这些标准的这类胺保护基包括Greene和Wuts的″Protective Groups in Organic Synthesis″JohnWiley & Sons，New York(1991)和″The Peptides：Analysis，Synthesis，Biology，Vol.3，Academic Press，New York(1981)中所列举的那些保护基，其公开内容作为参考并入本申请。胺保护基的实例包括但不限于下面的内容：(Fmoc(9-芴甲氧羰基))；(1)酰基型，如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基及对甲苯磺酰基；(2)芳族氨基甲酸酯型，如苄氧羰基(Cbz)和取代的苄氧羰基、1-(对联苯)-1-甲基乙氧基羰基及9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；(3)脂族氨基甲酸酯型，如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基及烯丙氧基羰基；(4)环烷基氨基甲酸酯型，如环戊氧基羰基和金刚烷氧基羰基；(5)烷基型，如三苯甲基和苄基；(6)三烷基硅烷型，如三甲基硅烷；(7)含硫醇型，如苯硫基羰基和二硫琥珀酰基；及(8)烷基型，如三苯甲基、甲基及苄基；取代烷基型，如2，2，2-三氯乙基、2-苯基乙基及叔丁基；以及三烷基硅烷型，如三甲基硅烷。
本申请使用的短语″可药用的″是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型，其在合理的医学判断范围内适于与人和动物的组织接触，不存在过度的毒性、刺激、变态反应或者其它问题或并发症，且具有相称和合理的益处/风险比例。
本申请所用的″可药用盐″是指所公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成其酸或碱加成盐而改性。可药用盐的实例包括但不限于碱性基团如胺的无机或有机酸盐；以及酸性基团如羧酸的碱金属或有机盐。可药用盐包括母体化合物的常规的无毒盐或季铵盐，其是由例如无毒的无机或有机酸形成的。举例来说，这类常规的无毒盐包括源于无机酸的盐，所述无机酸例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸及硝酸等；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸例如为乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羟乙磺酸等。
本发明的可药用盐可通过常规的化学方法由包含碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般地，这类盐可以如此制备，即在水或有机溶剂或者二者的混合物中，令这些化合物的游离酸或碱形式与化学计量量的适宜的碱或酸反应；通常优选无水介质，如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。适宜盐的列举参见Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，Mack PublishingCompany，Easton，PA，1990，其公开内容作为参考并入本申请。
本发明还提供同位素标记的本发明的化合物，即其中所述原子中的一或多个被该原子的同位素所代替(例如，C被13C或14C所代替；及氢的同位素包括氚和氘)。这类化合物具有多种潜在的用途，例如，作为潜在药物与靶标蛋白或受体结合能力的测定中的标准物或试剂，或者用于体内或体外结合到生物受体上的本发明的化合物的成像。
本发明的化合物在其制备之后，优选进行分离和纯化，以得到包含以重量计等于或大于99％的本发明化合物的合成物(″基本上单纯的″)，然后如本申请所述使用或配制。在本申请中，这种“基本上单纯的″化合物也算作本发明的一部分。
″稳定的化合物″和″稳定的结构″意指这样的化合物，其足够稳固，经受得住从反应混合物到可用纯度的分离以及到有效治疗剂的配制。优选的是，本发明的化合物不含N-卤素、S(O)2H或S(O)H基团。
另外，式I化合物可具有前药形成。在本发明的范围和构思内，任何在体内可转化成生物活性剂(即式I化合物)的化合物即为前药。各种形式的前药在本领域中是已知的。关于这类前药衍生物的实例，参见：
a)Design of Prodrugs，edited by H.Bundgaard，(Elsevier，1985)，andMethods in Enzymology，Vol.112，at pp.309-396，edited by K.Widder，et.al.(Academic Press，1985)；
b)A Textbook of Drug Design and Development，edited by Krosgaard-Larsen and H.BundgaaRd，Chapter5，“Design and Application of prodrugs，”byH.Bundgaard，at pp.113-191(1991)；
c)H.BundgaaRd，Advanced Drug Delivery Reviews，Vol.8，p.1-38(1992)；
d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，Vol.77，p.285(1988)；及
e)N.Kakeya，et.al.，Chem Phar Bull.，Vol.32，p.692(1984)。
含羧基的化合物可形成能在生理条件下水解的酯，其充当在体内水解以产生本发明的化合物本身的前药。这类前药优选口服给药，因为在很多情况下水解主要在消化酶的影响下发生。如果酯本身是活性的，或者在水解发生于血液中的情况下，可以使用胃肠外给药。式I化合物可在生理条件下水解的酯的实例包括C1-6烷基苄酯、4-甲氧基苄酯、茚满酯、萘酯、甲氧基甲酯、C1-6烷酰氧基-C1-6烷酯(如乙酰氧基甲酯、新戊酰氧基甲酯或丙酰氧基甲酯)、C1-6氧基羰氧基-C1-6烷酯(如甲氧基羰氧基甲酯或乙氧基羰氧基甲酯)、甘氨酰氧基甲酯、苯基甘氨酰氧基甲酯、(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)-甲酯及其它如青霉素和头孢菌素领域使用的已知的可在生理条件下水解的酯。这类酯可通过本领域中已知的常规技术制备。
术语″溶剂化物″意指本发明的化合物与一或多个(有机或无机的)溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括氢键缔合。在某些情况下，溶剂化物是能够分离的，例如一或多个溶剂分子进入结晶固体的晶格中时。″溶剂化物″包括溶液相的溶剂化物和可分离的溶剂化物。示例性的溶剂化物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物、异丙醇合物等。溶剂化的方法是本领域中已知的。
本申请所用的术语“患者”包括所有的哺乳动物类。
本申请所用的“治疗”涵盖对哺乳动物特别是人的疾病状态的治疗，并且包括：(a)预防哺乳动物疾病状态的发生，特别是在该哺乳动物易患该疾病状态但尚未诊断患有该疾病状态时；(b)抑制疾病状态，即阻止其发展；和/或(c)缓解疾病状态，即令疾病状态消退。
“治疗有效量”意指单独给药或与其它活性成分联合给药时有效地抑制P2Y1或治疗本申请所列举的症状或病症的本发明的化合物的量。当用于联合给药时，该术语是指产生疗效的活性成分的组合量(combined amount)，无论是顺次还是同时联合给药。化合物的组合优选为协同组合。协同作用，如Chou and Talalay，Adv.Enzyme Regul.1984，22：27-55中所述，在化合物组合给药时的效果(此时即P2Y1的抑制作用)大于化合物作为单个药剂单独给药时的累加效果时出现。一般地，协同作用在亚适浓度(suboptimal concentration)的化合物浓度下得到最清楚的证实。协同作用可以用较低的细胞毒性，增加的抗血栓形成效果，或者组合与单个组分相比的某些其它有益效果来衡量。
术语″药物组合物″意指包含本发明的化合物连同至少一种另外的药用载体的组合物。“可药用载体”是指本领域中通常接受的用于将生物活性剂递送给动物特别是哺乳动物的媒介，包括辅料、赋形剂或载体，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜味剂、调味剂、增香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分散剂，这取决于给药方式和剂型的特性。可药用载体根据多种因素并在本领域的普通技术人员的能力范围内配制。这些因素包括但不限于：要配制的活性剂的类型和特性；含该药剂的组合物要给药的对象；该组合物的预定给药途径；及要靶向的治疗指征。可药用载体包括水性和非水性液体媒介，以及各种固体和半固体剂型。除活性剂之外，这些载体可包括多种不同的成分和添加剂，出于本领域普通技术人员已知的各种原因，例如活性剂、粘结剂等的稳定性，这些其它成分包含在制剂中。有关适宜的可药用载体及其选择所涉及的因素的说明，可见各种容易得到的资料，例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th ed.，1990，该文献作为参考整体引入本申请。
本申请所用的缩写定义如下：“1x”表示一次，“2x”表示两次，“3x”表示三次，″℃″表示摄氏度，“eq”表示当量，“g”表示克，“mg”表示毫克，“L”表示升，“mL”表示毫升，“μL”表示微升，“M”表示摩尔浓度，“mmol”表示毫摩尔，“min”表示分钟，“h”表示小时，“rt”表示室温，“atm”表示大气压，“psi”表示磅/平方英寸，“conc.”表示浓的，“sat”或“sat′d”表示饱和的，“MW”表示分子量，“mp”表示熔点，“MS”或“Mass Spec”表示质谱，“ESI”表示电喷离子化质谱，“HR”表示高分辨率，“LC-MS”表示液相色谱-质谱，“HPLC”表示高压液相色谱，“RP HPLC”表示反相HPLC，“TLC”表示薄层色谱，“NMR”表示核磁共振光谱，“1H”表示质子，“δ”表示化学位移，“s”表示单峰，“d”表示二重峰，“t”表示三重峰，“q”表示四重峰，“m”表示多重峰，“br”表示宽峰，“Hz”表示赫兹，“tlc”表示薄层色谱，及“α”、“β”、“R”、“S”、“E”和“Z”是本领域的技术人员熟悉的立体化学标记。
Me 甲基
Et 乙基
MeOH 甲醇
EtOH 乙醇
i-PrOH 异丙醇
Ph 苯基
Bn 苄基
Bu 丁基
iBu或i-Bu 异丁基
Pr 丙基
iPr或i-Pr 异丙基
t-Bu 叔丁基
AcOH 乙酸
BINAP 2，2′-二(二苯基膦基)-1，1′-联萘
EtOAc 乙酸乙酯
ADP 二磷酸腺苷
2MeS-ADP 2-甲硫基二磷酸腺苷
cDNA 互补DNA
DCC 二环己基碳二亚胺
DCE 1，2-二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIC或DIPCDI 二异丙基碳二亚胺
DIEA 二乙基丙基胺
DMAP 4-二甲氨基吡啶
DMEM Dulbecco的改进Eagle培养基
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC(或EDC·HCl)或者EDCI(或EDCI·HCl)或者EDAC 3-乙基-3′-(二甲氨基)丙基-碳二亚胺盐酸盐(或者1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)
EDTA 乙二胺四乙酸
FBS 胎牛血清
HEPES 4-(2-羟乙基)哌嗪-1-乙磺酸
LDA 二异丙基氨基锂
mCPBA或MCPBA 间-氯过苯甲酸
OMs 甲磺酸盐(酯)(mesylate)
OTf 三氟甲磺酸盐(酯)(triflate)
OTs 对甲苯磺酸盐(酯)(tosylate)
D-PBS Dulbecco的磷酸盐缓冲盐水
Pd/C 钯/碳
SCX 强阳离子交换剂
THF 四氢呋喃
TFA 三氟乙酸
TRIS 三(羟甲基)氨基甲烷
除非另外声明，溶液比例表示体积关系。NMR化学位移(δ)按ppm记录。快速色谱按Still方法在硅胶上进行(Still，W.C.etal.J.Org.Chem.1978，43，2923)。或者，快速色谱使用预充填的SiO2筒，用梯度的己烷和乙酸乙酯进行洗脱，在ISCO CombiFlashTM System Sq16x上进行。
<合成>
本发明的化合物可按有机合成领域的技术人员已知的多种方法来合成。本发明的化合物可利用下述方法连同合成有机化学领域已知的合成方法，或者通过本领域的技术人员明了的这些方法的变化形式来合成。优选的方法包括但不限于下面所述的方法。反应在适合所使用的试剂和原料并且适于实现转化的溶剂中进行。有机合成领域的技术人员应当理解，分子上存在的官能性应当与提出的转化相一致。这有时需要作出判断，以改变合成步骤的顺序或者选择一个优于另一个方案的特定过程方案，以得到所需的本发明的化合物。
可用于制备本发明化合物的特别有用的合成方法的概要，可参见Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations，VCH：New York，1989。优选的方法包括但不限于下面所述的方法。本申请引用的所有参考文献均整体引作参考。
本发明的新化合物可利用该部分所述的反应和技术来制备。此外，在下述合成方法的说明中应当理解，所提出的所有反应条件，包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和处理(workup)方法的选择，均选择为该反应的标准条件，这应当是本领域的技术人员欣然公认的。对与反应条件相容的取代基的限制是本领域的技术人员容易明白的，此时需要使用备用方法。
还公认的是，在该领域中策划任何合成途径时的另一主要考虑是明智地选择保护基，用于保护存在于本发明所述化合物中的反应性官能团。记载了多种可供受训的从业者选择的方法的权威性报道是Greene和Wuts(Protective Groups In Organic Synthesis，Wiley and Sons，1991)。本申请引用的所有参考文献均整体引作参考。
2005年5月10日提交的美国专利申请11/126567号(公开号US20050261244A1)，及2005年1月19日提交的美国专利申请11/038862号(公开号US 20050203146A1)均引入本申请作为参考，它们公开了可用于制备本发明的化合物的原料和中间体的制备方法。
方案1说明了由官能化的式1.1中间体(其中X例如为亲核的氮或氧类)制备本发明的化合物的方法。可通过有机合成领域的技术人员已知的方法，在加热的条件下完成式1.1中间体与式1.2中间体(其中G例如为卤素或甲苯磺酸酯基)的偶联，即在-78℃至250℃的温度下，在多种溶剂如四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺或二氧己环中进行偶联，得到式1.3化合物。
方案1
或者，式1.1中间体与式1.2中间体(其中G例如为卤素、甲苯磺酸酯基、硼酸基、硼酸酯基或三烷基锡烷基)的偶联可以如此完成，即利用有机合成领域的技术人员已知的或者本申请所述的金属催化偶联，在-78℃至250℃的温度下，在多种有机溶剂如四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺或二氧己环中进行偶联，得到式1.3化合物。这类金属催化偶联的多种实例提供于下列文献中：Muci，A.R.；Buchwald，S.L.Top.Curr.Chem.2002，219，131及Hartwig，J.F.In Modern Amination Methods；Ricci，A.，Ed.，Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2000。金属催化剂通常为与诸如二膦或二茂铁等配位体络合的钯或镍。式1.2结构或者式1.5结构示例于方案1中。
按与上述类似的方式，可以偶联式1.4和式1.5的中间体，得到式1.3的化合物。式1.1、1.2、1.4和1.5的中间体可以商购，也容易通过有机合成领域的技术人员已知的方法由商购的原料制备，还可以通过本申请提供的方案和实施例由商购的原料制备。
图1
方案2说明了由官能化的式2.1的中间体(其中G例如为卤素或甲苯磺酸酯基)制备本发明的化合物的方法。式2.1的中间体与式2.2的环胺的偶联可在加热下如此完成，即通过有机合成领域的技术人员已知的方法，在-78℃至250℃的温度，在各种溶剂如四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺或二氧己环中进行，得到式2.3的本发明的化合物。或者，式2.1的中间体(其中G例如为卤素、甲苯磺酸酯基、硼酸基、硼酸酯基或三烷基锡烷基)与式2.2的环胺中间体的偶联可通过以下方法完成：使用有机合成领域的技术人员已知的或者本申请所述的金属催化偶联方法，在-78℃至250℃的温度，在各种溶剂如四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯、二甲基甲酰胺或二氧己环中，进行偶联，得到式2.3的本发明的化合物。这类金属催化偶联的各种实例提供于下列文献中：Muci，A.R.；Buchwald，S.L.Top.Curr.Chem.2002，219，131和Hartwig，J.F.In Modern AminationMethods；Ricci，A.，Ed.，Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2000。金属催化剂通常为与诸如二膦或二茂铁等配位体络合的钯或镍。
式2.1、2.2和2.3的中间体可以商购，也容易通过有机合成领域的技术人员已知的方法由商购的原料制备，还可以通过本申请提供的方案和实施例由商购的原料制备。
方案2
方案3概述了关键的异氰酸酯或异硫氰酸酯中间体3.2的制备。根据方案4和5制备的苯胺3.1可以用光气或者硫光气等价物在有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或甲苯中处理，以制备相应的异氰酸酯或异硫氰酸酯。光气或者硫光气等价物包括二光气、三光气、羰基二咪唑、氯甲酸三氯甲酯及碳酸二琥珀酰亚胺或者硫代碳酸O，O-二吡啶-2-基酯、1，1′-硫代羰基二-2，2′-吡啶酮、二硫化碳、硫代羰基-二咪唑及硫光气。
方案3
方案4概述了氨基衍生物4.4的一种可能的制备方法，其通过芳香亲核取代和随后的还原来进行。被卤素(如氯、氟或溴)取代于邻位的硝基芳基衍生物或硝基杂芳基衍生物4.1，可以商购，也可以容易地由有机合成领域的技术人员制备。它们可与作为亲核试剂的含NH的环4.2反应，得到相应的化合物4.3。典型的反应条件包括亲核试剂与卤代硝基芳基/杂芳基衍生物在以下条件下的反应：在有机溶剂如THF、DMF、甲苯、二氧己环或正丁醇中，或者在纯净条件下，存在碱，例如碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、叔丁醇盐或DIEA。反应温度通常为室温至回流状态。反应条件可根据4.2的亲核性和/或卤素的差异来选择。可以使用微波辐射和/或在较高温度下加热，以提高反应速度。例如，当4.2为四氢喹啉衍生物时，SNAr反应可以用纯净的4.1和4.2在2，4，6-三甲基吡啶存在下在250℃和微波辐射下进行。
方案4
在芳香亲核取代之后，所得硝基衍生物4.3可以还原成相应的苯胺。典型的条件包括在金属催化剂如钯或铂存在下的氢化。其它条件包括用还原剂例如SnCl2或锌粉及氯化铵进行处理。
中间体5.4可通过以下方法合成：利用1，2-取代的芳基/杂芳基卤化物与含NH的环5.3之间的Cu或Pd化学(关于评述性文章，参见Angew.Chem.Int.Ed 42，5400-5449)以及随后的去保护或官能团转化(如方案5中所示例的)。当使用Pd或Cu化学时，也可以使用微波辐射，以提高偶联步骤的反应速度。
方案5
方案6描述了本发明的化合物的制备，其中A环来自其中Z为氮或硫的式6.1的官能化中间体。中间体6.1通过以下方法处理：在含或不含碱(如2，6-二甲基吡啶或NaOAc)的溶剂如乙醇中，在0℃至110℃的温度，用试剂如α-卤代酮或α-卤代醛或者等效的试剂处理所述中间体，得到式6.3的化合物(关于Z＝硫的类似化学参见：Udapudi，V.T.et al.Indian Journal ofChemistry，Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1986，25B(12)，1269-72。Singh，S.P.；et.al.Indian Journal of Chemistry，Section B：Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1985，24B(1)，119-23)。
方案6
方案7描述了本发明的化合物的制备，其中A环为来自式7.1的官能化中间体的取代噁唑。中间体7.1通过以下方法处理：在甲苯或DMF等溶剂中，在0℃至150℃的温度，用试剂如α-叠氮基酮或α-叠氮基醛或者等价的试剂以及三苯基膦或者等价的试剂处理所述中间体，得到式7.3的化合物。α-叠氮基酮和α-叠氮基醛可通过合成化学领域的技术人员已知的方法，由相应的商购的α-卤代酮或α-卤代醛或者等价的试剂制备。
方案7
方案8描述了本发明的化合物的制备，其中A环为取代的1，2，4-噻二唑，源于式8.1的官能化中间体。中间体8.1通过以下方法处理：在溶剂如二甲基甲酰胺中，在70℃到120℃的温度，用式8.2的脒处理所述中间体，得到式8.3的中间体。式8.3的中间体通过以下方法处理：在溶剂如乙醇或乙腈中，在0℃至70℃的温度，用DEAD(M.Furukawa et al.，Synthesis，1990，1020-1023)或者等价的试剂处理所述中间体，得到式8.4的化合物。脒8.2可商购商购，也可以根据合成化学领域的技术人员已知的方法(例如参见M.Anbazhagan，D.W.Boykin，C.E.Stephens，Synthesis，2003，2467-2469)来制备。
方案8
方案9描述了本发明的化合物的制备，其中A环为取代的1，3，4-噻二唑，源于式9.1的官能化中间体。异硫氰酸酯中间体9.1通过以下方法处理：在溶剂如二氯甲烷中，在0℃至50℃的温度，用式9.2的酰肼处理所述中间体，得到式9.3的中间体。式9.3的中间体通过以下方法处理：在0℃至20℃的温度，用酸如纯净的硫酸或者等价的试剂，处理所述中间体得到式9.4的化合物。式9.2的酰肼可商购，也可以通过合成化学领域的技术人员已知的方法，由羧酸、酰氯或者等价的试剂制备。
或者，式9.4的化合物也可以这样制备，即中间体9.1通过以下方法处理：在溶剂如二氯甲烷中，在0℃至50℃的温度，用肼基甲酸叔丁酯9.6或者等价的试剂处理所述中间体。然后在溶剂如二氯甲烷中，用酸如TFA去除叔丁氧基羰基，得到式9.7的中间体。式9.7的中间体通过以下方法处理：在溶剂如四氢呋喃中，在0℃至50℃的温度，用酰氯或者类似的适当活化的酰化试剂处理所述中间体，得到式9.3的中间体。式9.3的中间体通过以下方法处理：在0℃至20℃的温度，用酸如纯净的硫酸或者等价的试剂如三氟乙酸处理所述中间体，得到式9.4的化合物。
方案9
方案10描述了本发明的化合物的制备，其中A环为取代的1，3，4-噁二唑，源自式10.1的官能化中间体。异氰酸酯中间体10.1通过以下方法处理：在溶剂如四氢呋喃中，在20℃至65℃的温度，用式10.2的酰肼处理所述中间体，得到式10.3的中间体。式10.3的中间体通过以下方法处理：在含有碱如三乙胺的溶剂如六氯乙烷中，在0℃至50℃的温度，用三苯基膦或者等价的试剂处理所述中间体，得到式10.4的化合物。式10.2的酰肼可商购，也可以根据合成化学领域的技术人员已知的方法，由羧酸、酰氯或等价的试剂制备。
方案10
方案11描述了本发明的化合物的制备，其中A环为取代的1，2，4-噁二唑，源于式11.1的官能化中间体。式11.1的中间体通过以下方法处理：在溶剂如四氢呋喃中，在-78℃至70℃的温度，用式11.2的酰基异硫氰酸酯处理所述中间体，得到式11.3的中间体。式11.4的中间体通过以下方法处理：在溶剂如THF中，在-78℃至70℃温度，用碱如氢化钠处理所述中间体，然后用烷基化试剂如碘甲烷处理，得到式11.4的中间体。式11.4的中间体通过以下方法处理：在溶剂如THF中，在-78℃至20℃的温度，用羟胺处理所述中间体，得到式11.5的化合物(T.G.M.Dhar et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，3125)。式11.2的酰基异硫氰酸酯可商购，也可以根据合成化学领域的技术人员已知的方法，由羧酸、酰氯或等价的试剂制备。
方案11
方案12描述了本发明的化合物的制备，其中A环为取代的异噁唑，源于式12.1的官能化中间体。式12.2的酮或醛通过以下方法处理：在溶剂如二甲基甲酰胺中，在-78℃至20℃的温度，用碱如氢化钠处理所述中间体，然后添加式12.1的异硫氰酸酯中间体，得到式12.3的中间体。式12.3的中间体通过以下方法处理：在溶剂如THF中，在-78℃至70℃的温度，用碱如氢化钠处理所述中间体，然后用烷基化试剂如碘甲烷处理，得到式12.4的中间体。式12.4的中间体通过以下方法处理：在溶剂如二甲基甲酰胺中，在-78℃至70℃的温度，用羟胺处理所述中间体，得到式12.5的化合物。式12.2的酮和醛可商购，也可以根据合成化学领域的技术人员已知的方法，由羧酸、酰氯、醇或者等价的试剂制备。
方案12
方案13描述了本发明的化合物的制备，其中A环为取代的吡唑，源于式13.1的官能化中间体(前述的中间体12.3)。式13.1的中间体通过以下方法处理：在酸如乙酸存在下，在溶剂如乙醇中，在20℃至70℃的温度，用肼或者等价的试剂处理所述中间体，得到式13.2的化合物。13.2通过以下方法处理：在溶剂如四氢呋喃、二氧己环或二甲基甲酰胺中，用碱如LDA或NaH处理13.2，然后添加烷基化试剂，得到式13.3和13.4的化合物。
或者，中间体13.1可通过以下方法处理：在酸如乙酸存在下，在溶剂如乙醇中，用试剂如烷基-、芳基-或杂芳基取代的肼处理所述中间体，得到式13.3的化合物。
方案13
方案14描述了本发明的化合物的制备，其中A环为取代的苯并咪唑，源于关键的异硫氰酸酯中间体14.1。2-氨基取代的苯胺可商购，也可以根据有机合成领域的技术人员已知的方法由商购的原料容易地制备。异硫氰酸酯14.1与1-氨基取代的苯胺14.2的反应通常在20℃至60℃的温度下于各种溶剂如四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷或二氧己环中进行。该反应产生两种异构的硫脲14.3和14.4，二者均可接着进行反应以生成苯并咪唑14.5的单一异构体。硫脲到咪唑的转化可通过以下方法实现：在室温，在有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲酰胺中，用碳二亚胺试剂实现所述转化。适宜的碳二亚胺试剂包括EDC、DCC或DIC。将14.4转化成14.5的可供选择方法包括在沸腾的乙醇中用黄色氧化汞和硫处理14.4或者在乙醇中用碘甲烷处理14.4。
方案14
方案15描述了本发明的化合物的制备，其中A环为取代的苯并噁唑，源于关键的异硫氰酸酯中间体15.1。2-氨基取代的苯酚可商购，也可以根据有机合成领域的技术人员已知的方法由商购的原料容易地制备。异硫氰酸酯15.1与1-氨基取代的苯胺15.2的反应通常在20℃至60℃的温度在各种溶剂如四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷或二氧己环中进行。该反应产生硫脲15.3，其可以接着进行反应以制备苯并噁唑15.4。硫脲到苯并噁唑的转化可通过以下方法实现：在室温，在有机溶剂如二氯甲烷、二氯乙烷或二甲基甲酰胺中，用碳二亚胺试剂实现所述转化。适宜的碳二亚胺试剂包括EDC、DCC或DIC。将15.3转化成15.4的可供选择方法包括在甲醇中用氧化汞处理15.3或者在乙醇中用碘甲烷处理15.3。
方案15
方案16-a描述了本发明的化合物的制备，其中A环为取代的苯并噻唑，源于关键的异硫氰酸酯中间体16.1。取代的苯胺如16.2可商购，也可以根据有机合成领域的技术人员已知的方法由商购的原料容易地制备。异硫氰酸酯16.1与取代的苯胺16.2的反应通常在20℃至60℃的温度在各种溶剂如四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷或二氧己环中进行。该反应产生硫脲16.3，其可随后进行反应以生成苯并噻唑16.4。硫脲到苯并噻唑的转化可通过以下方法实现：用纯净的亚硫酰氯处理，或者在溶剂如乙酸或氯仿中用溴处理，从而实现所述转化。
方案16-a
本发明化合物(其中A环为取代的苯并噻唑)的可供选择的制备方法概述于方案16-b中。关键的异硫氰酸酯中间体16.1可与2-氨基取代的噻吩16.2b反应，所述16.2b可商购，也可以根据有机合成领域的技术人员已知的方法由商购的原料容易地制备。异硫氰酸酯16.1与2-氨基取代的噻吩16.2b的反应通常在20℃至160℃的温度在不同的反应惰性溶剂如四氢呋喃、吡啶、1-甲基-2-吡咯烷酮中进行。
方案16-b
方案17示例说明可用于制备本发明的化合物的一些单环/杂环B卤代芳基、卤代杂芳基中间体。环B任选被取代。这些中间体或者是商购的，或者可以利用有机合成领域的技术人员已知的方法制备。R′为NO2或N-PG，PG为保护基，及X为卤素。
方案17
取代吡啶胺如18.2、18.3、18.4或18.5的制备示于方案18中。按方案4中所述制备的吡啶胺18.1可通过以下方法进行溴化或氯化：在诸如DMF等有机溶剂中，利用诸如N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺等试剂进行溴化或氯化。所得芳族溴化物可通过金属催化的氰化作用转化成相应的腈。例如，溴化物18.2(X＝Br)与氰化亚铜(I)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯、二苯基膦二茂铁和四丁基氰化铵反应，得到相应的腈18.3。所得腈可利用有机合成领域已知的方法(如用氢氧化钠水溶液处理)水解成相应的羧酸。相应羧酸到甲酯的转化可通过以下方法完成：用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(trimethylsilyldiazomethane)或者用盐酸-甲醇溶液处理。或者，腈18.3可通过酸性或碱性水解转化成相应的酯18.4和酰胺18.5。
方案18
取代的吡啶胺如19.4、19.5、19.5或19.7的制备示于方案19中。硝基氯吡啶19.1可如上面就方案4所述那样制备。所得芳族溴化物可通过金属催化的氰化作用转化成相应的腈。例如，溴化物19.4(X＝Br)与氰化亚铜(I)、三-(二亚苄基丙酮)-二钯、二苯基膦二茂铁和四丁基氰化铵反应，得到相应的腈19.5。所得腈可利用有机合成领域已知的方法(如用氢氧化钠水溶液处理)水解成相应的羧酸。相应羧酸到甲酯19.6的转化可通过以下方法完成：用三甲基硅烷基重氮甲烷或者用盐酸-甲醇溶液处理。或者，腈19.5可通过酸性或碱性水解转化成相应的酰胺19.7。
方案19
方案20描述了脲20.1的进一步官能化，即通过用醇按Mitsunobu化学进行烷基化或者通过直接与烷基卤化物反应而形成20.2。环B和环D任选被取代。这类酚的烷基化的优选条件包括在偶氮二羧酸酯等价物如偶氮二羧酸二乙酯、二异丙酯或二叔丁酯以及三苯基膦或聚苯乙烯结合的三苯基膦存在下，用过量的伯醇或仲醇进行处理。反应可在以下条件下进行：在溶剂例如四氢呋喃、甲苯或二氯甲烷中，在0℃至50℃的温度，进行所述反应。
方案20
方案21示例说明了可用于制备本发明的化合物的各种含NH的双环D中间体。下列每个结构中的苯基环任选被取代。
方案21
本发明的其中环D为含NH双环的化合物可利用下面方案22-29中所述的方法并利用有机合成领域的技术人员已知的方法来制备。当D为取代的二氢吲哚衍生物时，其可利用方案22-24中所示的方法并利用有机合成领域的技术人员已知的方法来制备。当D为取代的四氢喹啉衍生物时，其可利用方案25中所示的方法并利用有机合成领域的技术人员已知的方法来制备。当D为取代的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噁嗪衍生物或取代的3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]噻嗪衍生物时，其可利用方案26中所示的方法并利用有机合成领域的技术人员已知的方法来制备。当D为取代的1，2，3，4-四氢喹喔啉衍生物时，其可利用方案27中所示的方法并利用有机合成领域的技术人员已知的方法来制备。下示每个结构中的苯基环任选被取代。
方案22
方案23
方案24
方案25
方案26
方案27
在本发明的化合物中，当两个R6a基团连接在同一碳原子上时，它们与所相连的碳原子一起形成3-7元碳环/杂环，产生含NH的螺环D。这些螺环系可利用有机合成领域的技术人员已知的方法以及方案28和29中所示的方法来制备。
方案28
方案29
本发明的化合物的可供选择的合成方法包括苯胺4.4与芳基或杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯的金属催化偶联(方案30)。这类偶联的各种实例参见下列论文和书籍：Muci，A.R.and Buchwald，S.L.Top.Curr.Chem.2002，219，131和Hartwig，J.F.in Modern Amination Methods；Ricci，A.，Ed.，Wiley-VCH：Weinheim，Germany，2000。金属催化剂通常为与配位体如二膦或二茂铁络合的钯或镍。图2非穷举地列出了可用于该反应的可能的杂芳基卤化物或三氟甲磺酸酯。
方案30
图2
本发明化合物的可供选择的合成方法包括根据方案31，使硼酸衍生物31.3(或者硼酸酯(boronate或borate))与商购的或者本领域的技术人员容易制备的氨基化合物31.4偶联。依据所包含的结构和取代基，该反应可在以下条件下进行：利用或不利用微波或分子筛，在0℃至200℃的温度，在适宜的有机溶剂如CH2Cl2中，在碱如吡啶或TEA存在下，进行所述反应。图3非穷举地列出了可用于该反应的可能的芳基或杂芳基胺。
标题化合物也可通过下述关于铜介导的C(芳基)-O、C(芳基)-N和C(芳基)-S键形成的文章中所述方法之一来制备：Lay，S.V.and Thomas，A.W.inAngew.Chem.Int.Ed.2003，42，5400-5449或者Chan，D.M.and Lam，P.Y.S.in Boronic Acids，Ed Hall，D.G.p 205-240，Wiley-VCH 2005。或者，可以使用其它有机金属化合物如硅氧烷、锡烷或有机铋试剂代替硼酸衍生物。
图3
氨基衍生物31.1通过已知的重氮化反应转化成相应的卤代中间体31.2。接下来31.2通过文献中已知的经典的硼酸衍生物制备方法转化成有机硼酸化合物31.3(Pd-catalyzed borylation of aryl halides，Marshall，J.A.Chemtracts2000，13(4)，219-222)；new methods for the synthesis of proximallyfunctionalized arylboranes and silanes.Katz，H.E.Organometallics 1986，5(11)，2308-11；Murata，M.et al.Journal of Organic Chemistry 2000，65(1)，164-168)。
方案31
在下面的实验方法中，除非另外说明，溶液比例表示体积关系。NMR化学位移(δ)按ppm报告。
产物通过反相分析性HPLC进行分析，所述反相分析性HPLC在运行DiscoveryVP软件的Shimadzu分析HPLC系统上进行，使用方法A：Phenomenex Luna C18色谱柱(4.6×50mm)，以4mL/分钟的速度洗脱，在4分钟内梯度由100％A变至100％B(A：10％甲醇，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％甲醇，0.1％TFA，UV 220nm)，方法B：Phenomenex LunaC18色谱柱(4.6×50mm)，以4mL/分钟的速度洗脱，在4分钟内梯度由100％A变至100％B(A：10％乙腈，89.9％水，0.1％TFA；B：10％水，89.9％乙腈，0.1％TFA，UV 220nm)，或者方法C：Zorbax SB C18色谱柱(4.6×75mm)，以2.5mL/分钟的速度用甲醇/水(含0.2％H3PO4)洗脱，梯度从10％甲醇变至90％甲醇，历时8分钟，然后保持90％甲醇3分钟(UV 220nm)。中间体和最终产物的纯化通过正相或反相色谱进行。正相色谱在ISCO CombiFlashTMSystem Sq16x上进行，使用预填充的SiO2筒(cartridge)，用己烷和乙酸乙酯的梯度液洗脱。使用运行DiscoveryVP软件的Shimadzu制备性HPLC系统，在Shim-PackVP-ODS色谱柱(50L×20mm)上，进行反相制备性HPLC，速度为20mL/分钟，在6分钟内梯度从100％A变至100％B，溶剂体系为上述分析用溶剂。在相连的Shimadzu HPLC系统和Waters Model PlatformLC质谱仪上，使用与上述分析用相同的色谱柱和条件，得到LCMS，所述HPLC系统运行DiscoveryVP软件，所述质谱仪运行MassLynx version 3.5软件。
实施例
下面的实施例已经利用本申请所述的方法制备、分离和表征。下面的实施例表示本发明范围的一部分而不是对本发明范围的限制。
实施例1
N-(2-(4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺
1a.4，4-二甲基-3，4-二氢-1H-喹啉-2-酮：
将苯胺(7.26g，45.2mmol)和3-甲基丁-2-烯酰氯(53.2g，45.2mmol)在氯仿中加热回流2小时。冷却后，将该混合物过滤。将滤液浓缩至干并真空干燥。将粗3-甲基-丁-2-烯酸苯基酰胺(约10g)溶解于甲苯(50mL)。将该甲苯溶液逐份地加到搅拌的AlCl3粉末(27g)中。添加之后，将所得暗棕色溶液在80℃加热2.5小时。将温的浆液小心倒在搅拌的碎冰上。所得混合物用EtOAc(3x)萃取，用饱和的NaHCO3、H2O和盐水洗涤，并用MgSO4干燥。剩余物通过硅胶快速色谱(CH2Cl2，然后EtOAc)进行纯化，得到2.2g纯净的1a和约4-5g较不纯净的部分1a。LC-MS ESI 176(M+H)。
1b.4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢喹啉：
在0℃和氮气下，在5分钟内，向搅拌的LiAlH4溶液(1.0M的THF溶液，35mL，35mmol)中添加1a(2.17g，12.4mmol)的THF(10mL)溶液。将所得混合物逐步升温至回流，并在回流状态下加热5.5小时。在搅拌下向冷却的混合物中滴加饱和的Na2SO4，至LiAlH4完全分解。将该混合物过滤，并用EtOAc冲洗。有机相用H2O和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩至干。其通过快速色谱(硅胶，0-20％EtOAc的己烷溶液)纯化，得到纯净的1b(1.86g，收率93％)。LC-MS ESI 162(M+H)。
1c.4，4-二甲基-1-(2-硝基-苯基)-1，2，3，4-四氢-喹啉：
将1b(0.762g，4.73mmol)、邻氟硝基苯(0.88g，5.67mmol，1.19eq)和2，4，6-三甲基吡啶(0.66mL，1.05eq)在圆锥形微波容器中预搅拌40秒。然后将其在具有正常吸收的个人化学微波(Personal Chemistry Microwave)反应器中，在250℃加热搅拌1小时。将粗混合物溶解于CHCl3，并通过快速色谱(己烷/EtOAc)进行纯化，得到0.66g的粗1c。LC-MS ESI 283(M+H)。
1d.2-(4，4-二甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-基)-苯基胺：
在室温，在MeOH(20mL)中，搅拌粗1c(0.66g)。添加固体NH4Cl(0.62g)，接着逐份地添加Zn粉末(3.0g)。将所得混合物在室温搅拌2小时。将其过滤经过
，用CH2Cl2冲洗，并浓缩至干。剩余物通过快速色谱(己烷/EtOAc)进行纯化，得到纯净的胺1d(0.43g，两步得率为73％)。LC-MS ESI 253(M+H)。
1e.1-苯甲酰基-3-(2-(4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯基)硫脲：
将1d(65.4mg，mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(60mg)在回流CH2Cl2的状态下加热2小时。冷却后，蒸发溶剂。将所得粗1e真空干燥并直接用于下一步骤：LC-MS ESI，416.3(M+H)(10-90％MeOH的H2O溶液(含有0.1％TFA)，运行4分钟，tR＝4.49分钟)。
1f.1-(2-(4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯基)硫脲：
将1e在80℃和MeOH(2.5mL和1N NaOH 0.5mL)存在下加热40分钟。LC-MS显示反应完全。将溶剂浓缩，添加1N HCl，接着添加Et2O。分离Et2O层并用H2O(2x)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。所得粗1f直接用于下一步骤：LC-MS(ESI)312.1(M+H)(10-90％MeOH的H2O溶液(含0.1％TFA)，运行4分钟，tR＝3.51分钟)。
实施例1
将1f(22mg)和3-溴-1，1，1-三氟丙-2-酮(0.01mL)的混合物在EtOH(0.7mL)中加热2小时。LC-MS显示反应完成。将该混合物浓缩。剩余物溶解于少量的CH2Cl2，并通过硅胶色谱(己烷∶EtOAc＝100∶0至80∶20)进行纯化，得到纯净的实施例1，其为无色的无定形固体(16mg，收率56％)：LC-MS ESI404.3(M+H)(10-90％MeOH的H2O溶液(含0.1％TFA)，运行4分钟，tR＝4.43分钟)。1H NMR(CDCl3)δ8.03(m，1H)，7.29(td，J＝8，4Hz，1H)，7.23(dd，J＝8，3Hz，1H)，7.16(dd，J＝8，2.5Hz，1H)，7.05(dd，J＝8，2Hz，1H)，7.02(s，br，1H)，6.81(td，J＝8，4Hz，1H)，6.70(td，J＝8，3Hz，1H)，6.09(dd，J＝8，2Hz，1H)，3.48(td，J＝12，4Hz，1H)，3.24(dt，J＝12，4Hz，1H)，1.99(td，J＝12，4Hz，1H)，1.78(dt，J＝12，4Hz，1H)，1.34(s，3H)，1.31(s，3H)ppm。
实施例2
N-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺
2a.1-乙酰基-1，3-二氢-吲哚-2-酮：
将二氢吲哚-2-酮(6.65g，50mmol)和乙酸酐(9mL)加热回流15小时。冷却后，将产物过滤并用Et2O洗涤，真空干燥后得到2a(8.2g，收率93.7％)，为固体。
2b.3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮：
在-78℃和氮气下，向搅拌的2a(3.2g，18.29mmol)的无水THF(100mL)溶液中添加MeI(2.6mL，41.75mmol，2.3eq)，然后添加18-冠醚-6(0.51g，4.57mmol，0.25eq)。逐份地添加叔丁醇钾(5.12g，45.73mmol，2.5eq)。所得浆液在-78℃搅拌1小时。将该混合物在-78℃至室温搅拌3小时。在冰浴中冷却，添加饱和的NH4Cl。将其用EtOAc萃取，用H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。剩余物通过快速色谱(硅胶，己烷/EtOAc)进行纯化，分别得到纯净的1-乙酰基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(1.3g)(LC-MS ESI 204(M+H))和纯净的3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(1.0g)(LC-MSESI 162(M+H))。将1-乙酰基-3，3-二甲基二氢吲哚-2-酮(1.3g)在6N HCl中加热回流1小时。冷却后，将其倒入碎冰中。将其用Et2O萃取，用饱和的NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩至干，得到几乎纯净的2b(1.0g)。
2c.3，3-二甲基二氢吲哚：
向1M的LAH的THF溶液(30mL)中逐份地添加2b(630mg，3.88mmol)。将反应混合物在室温搅拌2小时，然后回流1小时。将反应混合物用1份H2O(10mL)、1份15％的NaOH(5mL)和另一份H2O(5mL)淬灭。水层用EtOAc萃取。EtOAc层用Na2SO4干燥并过滤。减压蒸发溶剂，得到2c(320mg，56％)，为油状物。MS(ES)m/z 150[M+H]+。
2d.3，3-二甲基-1-(2-硝基苯基)二氢吲哚：
向2c(317mg，2.12mmol)中添加1-氟-2-硝基苯(200mg，1.42mmol)。将反应混合物在175℃搅拌8小时。将反应混合物用CH2Cl2稀释并用1N HCl洗涤、用Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂并通过柱色谱进行纯化，使用0-10％EtOAc的己烷溶液作为洗脱溶剂(历时30分钟)，得到2d(360mg，95％)，为油状物。MS(ES)m/z 269[M+H]+。
2e.2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)苯胺：
向2d(123mg，0.458mmol)的MeOH溶液中添加10％Pd/C(20mg)。将反应混合物在室温和H2下搅拌2小时。经过Celite
滤饼过滤催化剂，减压蒸发滤液，得到2e(80mg，75％)，为黄色粉末。MS(ES)m/z 239[M+H]+。
2f.1-苯甲酰基-3-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)苯基)硫脲：
向2e(40mg，0.168mmol)的CH2Cl2溶液中添加苯甲酰基异硫氰酸酯(30mg，0.189mmol)。将反应混合物保持回流2.5小时。将反应混合物过滤经过Celite
滤饼，并用CH2Cl2洗涤该滤饼。减压蒸发溶剂。所需产物通过柱色谱进行纯化，使用0至80％EtOAc的己烷溶液作为洗脱梯度液(历时60分钟)，得到2f(76mg，99％)，为粉末。MS(ES)m/z 402[M+H]+。
2g.1-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)苯基)硫脲：
向2f(60mg，0.149mmol)的MeOH溶液中添加1N NaOH(0.2mL，0.2mmol)。将反应混合物在50℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并与甲苯共蒸发，得到2g(35mg，80％)。MS(ES)m/z 298[M+H]+。
实施例3
向1-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)苯基)硫脲(30mg，0.101mmol)的EtOH溶液中添加3-溴-1，1，1-三氟丙-2-酮(0.05mL，0.149mmol)。将反应混合物在80℃搅拌2小时。减压蒸发溶剂并通过柱色谱进行纯化，使用0至30％EtOAc的己烷溶液作为洗脱梯度液，得到实施例2(32mg，81％)，为灰白色粉末。MS(ES)m/z 298[M+H]+。
实施例4
4-叔丁基-N-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)苯磺酰胺
4a.3，3-二甲基-1-(3-硝基吡啶-2-基)二氢吲哚：
向2a(90mg，0.61mmol)中添加2-硝基-3-氯吡啶(200mg，1.26mmol)。将反应混合物在220℃微波加热15分钟。所需化合物通过制备性HPLC分离，得到4a(30mg，18％)，为白色冻干物(lyophilizes)。色谱柱：Luna25×100mm；从35％CH3CN的H2O溶液(含0.1％TFA)洗脱至100％CH3CN的H2O溶液(含0.1％TFA)。MS(ES)m/z269[M+H]+。
4b.2-(3，3-二甲基二氢吲哚-基)吡啶-3-胺：
向4a(30mg，0.111mmol)的MeOH溶液中添加10％的Pd/C(10mg)。将反应混合物在室温和H2下搅拌2小时。经过
滤饼过滤催化剂，减压蒸发滤液，得到4b(20mg，76％)，为黄色粉末。MS(ES)m/z240[M+H]+。
实施例4
向4b(20mg，0.083mmol)的DMF溶液中添加Et3N(0.026ml，0.186mmol)，接着添加叔丁基-苄基磺酰氯(29mg，0.124mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。所需产物通过柱色谱进行纯化，使用0至50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱梯度液，并用1eq的TFA进行尝试，得到实施例4(18mg，50％)，为白色冻干物。MS(ES)m/z 436[M+H]+。
实施例5
N-(2-(4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡啶-3-基)肉桂酰胺
向4b(15mg，0.062mmol)的DMF溶液中添加吡啶(0.015mL，0.094mmol)，接着添加肉桂酰氯(15mg，0.064mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。所需化合物通过柱色谱进行纯化，使用0至50％EtOAc的己烷溶液作为洗脱梯度液，然后经过制备性HPLC，得到实施例5(13mg，56％)，为白色冻干物。MS(ES)m/z 370[M+H]+。
实施例6
1-[2-[[5-(1，1-二甲基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]氨基]苯基]-1，2-二氢-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸苯基甲酯
6a.1，2-二氢-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]：
6a根据文献方法(Journal of Medicinal Chemistry，1983，26，981-6)由2-氟苯基乙腈和2，2′-二氯-N-甲基-二乙胺盐酸盐得到。LC-MS，ESI 189(M+H)+。
6b.1，2-二氢-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸苯基甲酯：
在室温和N2下，向6a(0.90g，4.78mmol)的无水THF(25mL)溶液中添加(N-苄氧基羰氧基)-琥珀酰亚胺(1.2g，4.8mmol)的THF(5mL)溶液，历时2分钟。将所得混合物在室温搅拌1小时。添加EtOAc。将其用饱和的NaHCO3、H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩至干。剩余物通过快速色谱(硅胶，己烷/EtOAc)进行纯化，得到纯净的6b，其为无色结晶(0.96g，收率69％)，LC-MS ESI 323.15(M+H)+(tR＝2.62分钟，10％-90％MeOH的H2O溶液，运行4分钟)。
6c.1，2-二氢-1-(2-硝基苯基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸苯基甲酯：
向6b(200mg，0.62mmol，10025-B)中添加2-氟-硝基苯(400mg，2.8mmol)。将反应物在175℃搅拌8小时。所需化合物通过柱色谱进行纯化，使用0％至40％EtOAc的己烷溶液作为洗脱梯度液，得到6c(250mg，91％)。MS(ES)m/z 444[M+H]+。
6d.1-(2-氨基苯基)-1，2-二氢-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸苯基甲酯：
向6c(250mg，0.564mmol)的MeOH溶液中添加氯化铵(632mg，11.2mmol)，接着添加锌(733mg，11.3mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时。将反应混合物过滤经过
饼。减压蒸发溶剂，得到6d(230mg，99％)。LC-MS ESI 414.06(M+H)+(tR＝3.55分钟，10％-90％MeOH的H2O溶液，运行4分钟)。
6e.1，2-二氢-1-(2-异硫氰酸基苯基)-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸苯基甲酯：
向6d(500mg，1.21mmol)的CH2Cl2溶液中添加吡啶(0.030ml，0.160mmol)，接着添加3-(4-溴-2-氟)苯基-丙烯酰氯(30mg，0.160mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。所需产物通过柱色谱进行纯化，使用100％己烷作为洗脱梯度液，得到标题化合物(30mg，55％)。MS(ES)m/z506[M+H]+。
实施例6
向苯-1，2-二胺(44mg，0.26mmol)的2mL CH2Cl2溶液中添加于DCM中的6e(50mg，0.109mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时。然后将EDC(57mg，0.26mmol)加到反应混合物中并在室温下搅拌16小时。粗剩余物经历柱色谱，使用0至5％MeOH的CH2Cl2溶液作为洗脱溶剂，得到实施例6(63mg，98％)，为灰白色粉末。MS(ES)m/z586[M+H]+。
实施例7
5-(1，1-二甲基乙基)-N-[2-[1′-(2-甲基丙基)螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基]苯基]-1H-苯并咪唑-2-胺，
7a.5-(1，1-二甲基乙基)-N-(2-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1(2H)-基苯基)-1H-苯并咪唑-2-胺：
向实施例6的产物(63mg，0.107mmol)的2mL MeOH溶液中添加10％的Pd/C(20mg)。将反应混合物在室温和H2下搅拌2小时。滤除催化剂。然后减压蒸发溶剂，得到7a(30mg，62％)，为灰白色粉末。MS(ES)m/z 452[M+H]+。
实施例7
向7a(25mg，0.055mmol)的1mL MeOH溶液中添加NaBH3CN(10mg，0.159mmol)，异丁醛(0.01mL，0.109mmol)，接着添加HOAc(0.01mL)。将反应混合物在室温搅拌4小时。粗剩余物通过制备性HPLC进行分离，使用0至100％ACN的H2O溶液(含0.1％TFA)作为洗脱溶剂，得到实施例7(15mg，55％)，为灰白色粉末。MS(ES)m/z508[M+H]+。
实施例8
1-[2-(2-苯并噻唑基氨基)苯基]-1，2-二氢-螺[3H-吲哚-3，4′-哌啶]-1′-羧酸苯基甲酯
向2-氨基噻吩(44mg，0.35mmol)的2mL CH2Cl2溶液中添加6e(50mg，0.17mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。粗剩余物经过柱色谱，使用0至10％MeOH/CH2Cl2作为洗脱溶剂，得到实施例8(51mg，55％)，为灰白色粉末。MS(ES)m/z547[M+H]+。
实施例9
2-(2-(4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯
其是按照类似于实施例1、实施例9的方法得到的。LC-MS m/z 476[M+H]+
实施例10
N-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
将51.2mg(0.183mmol)的1-(2-异硫氰酸基苯基)-3，3-二甲基二氢吲哚与22.9mg(0.183mmol)的2-氨基苯硫酚和4mL的无水吡啶混合。将该混合物在室温和N2气氛下搅拌过夜，然后在110℃加热6小时。冷却后，添加冰/水并将该混合物用DCM萃取，用MgSO4干燥，并浓缩，得到102.4mg的粗油状物，其通过制备性HPLC(A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)进行纯化，得到实施例10，为灰色粉末。[M+H]+＝372；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.24(s，6H)；3.57(s，2H)；6.62(d，J＝9.1Hz，1H)；6.79(t，J＝7.25Hz，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，7.07(d，J＝7.03Hz，1H)，7.23-7.28(m，2H)，7.38-7.45(m，2H)，7.49(d，J＝9.1Hz，2H)；7.54-7.59(m，2H)；HRMS(ESI)m/z：C23H22N3S[M+H]+计算为372.1534，实测为372.1539。
根据实施例10的方法并使用适当的试剂，制备实施例11-12。
实施例11
5-氯-N-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)苯基)苯并[d]噻唑-2-胺
由52.2mg(0.186mmol)的1-(2-异硫氰酸基苯基)-3，3-二甲基二氢吲哚和29.7mg(0.186mmol)的2-氨基-4-氯苯硫酚，得到实施例11，为灰色粉末。HRMS(ESI)m/z：C23H21N3SCl[M+H]+计算为406.1145，实测为406.1133。
实施例12
N-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)苯基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺
由68mg(0.243mmol)的1-(2-异硫氰酸基苯基)-3，3-二甲基二氢吲哚和64.5mg(0.243mmol)的2-氨基-4-三氟甲基苯硫酚，得到实施例12，为灰色粉末。HRMS(ESI)m/z：C24H21N3SF3[M+H]+计算为440.1408，实测为440.1407。
实施例13
5-叔丁基-N-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
将4-叔丁基-1，2-二氨基苯(94mg，0.517mmol，2eq)溶解于DCE(4mL)。在0℃，缓慢添加1-(2-异硫氰酸基苯基)-3，3-二甲基二氢吲哚(80mg，0.285mmol)的DCE(2mL)溶液。将全部混合物搅拌过夜，添加EDC(78mg，0.41mmol)，并将该混合物再次在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩并通过制备性HPLC(A＝90∶10∶0.1的H2O∶MeOH∶TFA；B＝90∶10∶0.1的MeOH∶H2O∶TFA)进行纯化，得到实施例13，为灰白色固体。LC-MS ESI m/z 411[M+H]+。
根据实施例13的方法，通过使如上制备的2-(4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯胺与适当的试剂反应，制备实施例14-15。
实施例14
5-叔丁基-N-(2-(4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
LC-MS m/z 425[M+H]+。
实施例15
2-(2-(4，4-二甲基-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)苯基氨基)-3H-苯并[d]咪唑-4-羧酸乙酯
LC-MS m/z 441[M+H]+。
根据实施例10的方法，通过使1-(3-异硫氰酸基吡啶-2-基)-3，3-二甲基二氢吲哚与适当的试剂反应，制备实施例16-18。
实施例16
5-氯-N-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)苯并[d]噻唑-2-胺
由58mg(0.206mmol)的1-(3-异硫氰酸基吡啶-2-基)-3，3-二甲基二氢吲哚和40.4mg(0.420mmol)的2-氨基-4-氯苯硫酚HCl盐，得到实施例16，为黄色粉末。HRMS(ESI)m/z：C22H20N4ClS[M+H]+计算为407.1097，实测为407.1093。
实施例17
N-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-胺
由64.8mg(0.230mmol)的1-(3-异硫氰酸基吡啶-2-基)-3，3-二甲基二氢吲哚和52.8mg(0.230mmol)的2-氨基-4-三氟甲基苯硫酚，得到实施例17，为黄色粉末。HRMS(ESI)m/z：C23H20N4SF3[M+H]+计算为441.1361，实测为441.1358。
实施例18
5-叔丁基-N-(2-(3，3-二甲基二氢吲哚-1-基)吡啶-3-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
由97mg(0.59mmol)的1，2-二氨基苯和(144mg，0.51mmol，0.87eq)的异硫氰酸酯，得到实施例18，为黄色粉末。HRMS(ESI)m/z：C26H30N5[M+H]+计算为412.2501，实测为412.2510。
实施例19
6-叔丁基-N-(2-(1-新戊基-2′，3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4，4′-喹啉]-1′-基)苯基)-1H-苯并[d]咪唑-2-胺
制备实施例19的一般反应方案
19a.1′-(2，2，2-三氟乙酰基)螺[茚-1，4′-哌啶]-3(2H)-酮：
在0℃，将TFA(25mL)加到商购的3-氧代-2，3-二氢螺[茚-1，4′-哌啶]-1′-羧酸叔丁酯(5.0g，16.6mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中。使反应物升温至室温，保持30分钟。将反应物蒸发，在高真空下干燥30分钟。将粗胺溶解于二氯甲烷(25mL)，并依次添加三乙胺(6.9mL，49.8mmol)、三氟乙酸酐(2.6mL，18.3mmol)和DMAP(20mg，0.17mmol)。将反应物在室温搅拌2小时，然后稀释于二氯甲烷，并用水、饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤。然后将有机相干燥(MgSO4)、过滤并蒸发，得到19a，为淡黄色固体(4.55g，92％)。(M+H)+＝298。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.75(d，J＝7.6Hz，1H)；7.66(t，J＝7.0Hz，1H)；7.48(d，J＝7.9Hz，1H)；7.44(t，J＝7.5Hz，1H)；4.69(d，J＝15.9Hz，1H)；4.13(d，J＝14.1Hz，1H)；3.30(t，J＝11.8Hz，1H)；2.90(t，J＝13.4Hz，1H)；2.68(m，2H)；2.05(dt，J＝13.6，3.8Hz，2H)；1.66(d，J＝13.9Hz，2H)。
19b.1-(2，2，2-三氟乙酰基)-1′H-螺[哌啶-4，4′-喹啉]-2′(3′H)-酮：
将浓H2SO4(1.1mL)缓慢地加到叠氮化钠(2.49g，38.3mmol)的水(2.7mL)和氯仿(15mL)中，同时保持温度为0-5℃。10分钟之后，移除冷却浴，并将反应物在室温搅拌3小时。将Na2SO4加到溶液中以使之干燥，然后将所得氯仿溶液(含HN3)滗到19a(4.55g，15.3mmol)的氯仿(16mL)溶液中。添加浓H2SO4(4.1mL)，并将反应物在室温下搅拌30分钟。将该混合物在50℃加热45分钟，然后在室温搅拌2小时。将反应物倒入饱和的NaHCO3溶液中并用CH2Cl2(3x)和EtOAc(2x)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速色谱在Biotage上使用EtOAc/CH2Cl2(50-80％)进行纯化，得到19b，为浅色泡沫状物(2.6g，54％)。(M+H)+＝313。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.29(s，1H)；7.29(d，J＝7.8Hz，1H)；7.24(t，J＝7.8Hz，1H)；7.10(t，J＝7.6Hz，1H)；6.83(d，J＝7.8Hz，1H)；4.44(d，J＝13.9Hz，1H)；3.92(d，J＝14.1Hz，1H)；3.48(t，J＝13.2Hz，1H)；3.18(t，J＝11.9Hz，1H)；2.77(m，2H)；2.00(m，2H)；1.85(m，2H)。
19c.1-新戊酰基-1′H-螺[哌啶-4，4′-喹啉]-2′(3′H)-酮：
将KOH(0.65g，11.5mmol)的水(3.0mL)溶液加到19b(1.20g，3.8mmol)的甲醇(15mL)溶液中，并在室温搅拌过夜。将反应物用浓HCl(1mL)中和，然后浓缩。粗反应混合物用甲苯蒸发，以除去水。将粗胺吸收于二氯甲烷(30mL)中，添加三乙胺(2.5mL，19.2mmol)和新戊酰氯(0.9mL，7.7mmol)。将其在室温搅拌4小时，然后加水以淬灭反应。水层用二氯甲烷(3x)萃取，并将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤和蒸发，得到粗产物。粗产物通过快速色谱在Biotage上使用EtOAc/己烷(50-100％)进行纯化，得到19c，为白色固体(0.91g，79％)。(M+H)+＝301.1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.90(s，1H)；7.30(d，J＝7.3Hz，1H)；7.22(t，J＝7.7Hz，1H)；7.08(t，J＝7.6Hz，1H)；6.78(d，J＝7.8Hz，1H)；4.30(m，2H)；3.18(m，2H)；2.75(s，2H)；1.91(m，2H)；1.71(m，2H)；1.28(s，9H)。
19d.1-新戊基-2′，3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4，4′-喹啉]：
在室温，将氢化铝锂(0.57g，15.2mmol)加到19c的THF(30.0mL)溶液中，搅拌过夜。将反应物用二氯甲烷(30mL)稀释，并通过滴加几滴饱和的Na2SO4溶液使反应淬灭。待铝盐沉淀之后，将所得混合物过滤经过
蒸发，得到19d(670mg，81％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.35(d，J＝7.8Hz，1H)；6.96(t，J＝7.6Hz，1H)；6.69(t，J＝7.6Hz，1H)；6.48(d，J＝7.8Hz，1H)；3.70(br s，1H)；3.23(m，2H)；2.64(m，2H)；2.49(t，J＝12.0Hz，2H)；2.13(m，2H)；2.08(s，2H)；1.93(m，2H)；1.53(d，J＝13.1Hz，2H)；0.89(s，9H)。
19e.1-新戊基-1′-(2-硝基苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4，4′-喹啉]：
在氩气下，将甲苯(2.0mL，用氩气鼓泡30分钟)加到可密封的烧瓶中，该烧瓶装有19d(100mg，0.37mmol)、1-溴-2-硝基苯(148mg，0.73mmol)、Pd2(dba)3(3mg，0.004mmol)、rac-BINAP(7mg，0.011mmol)和碳酸铯(167mg，0.51mmol)。然后将反应物密封并加热至100℃过夜。将反应物冷却，直接通过快速色谱在Biotage上使用EtOAc/己烷(10-20％)进行纯化，得到19e，为红色固体(130mg，90％)。(M+H)+＝394。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.86(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)；7.54(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)；7.43(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)；7.38(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)；7.24(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)；6.90(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)；6.81(td，J＝7.4，1.3Hz，1H)；6.42(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)；3.70(br s，1H)；3.30(br s，1H)；2.68(d，J＝11.6Hz，2H)；2.50(t，J＝11.8Hz，2H)；2.50-1.90(br m，4H)；2.09(s，2H)；1.70(br s，2H)；0.89(s，9H)。
19f.1-新戊基-1′-(2-氨基苯基)-2′，3′-二氢-1′H-螺[哌啶-4，4′-喹啉]：
在室温，将锌(216mg，3.30mmol)加到19e(130mg，0.33mmol)和氯化铵(177mg，3.30mmol)的乙醇(5.0mL)溶液中，搅拌过夜。将反应物用EtOAc稀释，过滤经过，然后浓缩，得到粗产物。该粗产物通过制备性HPLC纯化，得到19f，为棕褐色固体(76mg，63％)。(M+H)+＝364。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.42(d，J＝7.6Hz，1H)；7.15-7.07(m，2H)；6.91(m，1H)；6.87-6.74(m，3H)；6.22(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H)；3.70(br s，2H)；3.50(m，1H)；3.37(m，1H)；2.70(br m，2H)；2.55(br m，2H)；2.37(m，1H)；2.28(m，1H)；2.10(m，3H)；1.89(m，1H)；1.75(d，J＝13.1Hz，1H)；1.55(d，J＝12.4Hz，1H)；0.92(s，9H)。
实施例19
在室温，将1，1′-硫代羰基二咪唑(12mg，0.07mmol)加到19f(20mg，0.06mmol)的THF(0.5mL)溶液中，搅拌过夜。将反应物用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，得到粗异硫氰酸酯。将4-叔丁基苯-1，2-二胺(9mg，0.06mmol)加到所述异硫氰酸酯的甲苯(1.0mL)和乙腈(0.5mL)溶液中，在室温搅拌过夜。添加(10mg)、氯化亚铜(I)(11mg，0.12mmol)和二异丙基乙基胺(16mg，0.12mmol)，并将反应物在80℃加热1小时。将反应物冷却至室温并添加饱和的NH4Cl溶液(1mL)，然后搅拌1小时。将该混合物过滤经过
塞，然后分离出有机相并蒸发，得到粗产物。将粗产物吸收于DMF中并通过制备性HPLC纯化，得到实施例19，为棕褐色固体(4mg，14％)。(M+H)+＝536。
实施例20
2-(2-(1′-新戊基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1-基)苯基氨基)-4-(三氟甲基)噻唑-5-羧酸乙酯
20a.1-新戊酰基哌啶-4-羧酸乙酯：
将4-哌啶甲酸乙酯(ethyl isonipecotate)(20mL，130mmol)溶解于130mL的二氯甲烷中并冷却至0℃，然后添加三乙胺(19.9mL，143mmol)。滴加三甲基乙酰氯(16.8mL，136mmol)并使反应物升温至室温，然后搅拌16小时。将反应混合物用盐酸溶液(1.0M，aq)、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化纳水溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，过滤并除去溶剂，得到29.5g(94％)的20a，为淡橙色液体。LC-MS m/z 242[M+H]+。
20b.(1-新戊基哌啶-4-基)甲醇：
将20a(29.5g，122mmol)溶解于200mL的四氢呋喃并冷却至0℃。缓慢地添加氢化铝锂(s)(10.6g，279mmol)，使反应物升温至室温并搅拌24小时。将反应淬灭，即缓慢地添加水合硫酸钠结晶(Na2SO4.10H2O)，直至添加时不再出现气泡为止，然后添加20mL水。将该混合物过滤经过
，并用乙醚洗涤
。从滤液中除去溶剂，得到20g(97％)所需的产物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)。
20c.1-新戊基哌啶-4-甲醛：
在-78℃，向草酰氯(490μL，5.6mmol)的DCM(10mL)溶液中滴加DMSO(796μL，11.2mmol)，然后添加20b(943mg，5.6mmol)的DCM(2mL)溶液。将该混合物在-78℃搅拌30分钟，添加TEA(3.6mL，25.5mmol)。将反应物在-78℃搅拌5分钟，升温至室温并在室温下搅拌30分钟。将反应用水淬灭并用DCM萃取。合并有机层并用水洗涤，用硫酸镁干燥，得到20c，其为黄色的半固体(880mg)。
20d.1′-新戊基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]：
向20c(2.6g，14.2mmol)的AcOH(40mL)溶液中添加苯基肼(14.6mL，14.9mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，添加三氟化硼乙醚化物(4.9mL，38.3mmol)。将反应物立即在80℃(预热的油浴)加热1.5小时。然后将该混合物冷却至-20℃，小心和逐份地添加NaBH4。将反应物在室温搅拌过夜，用水淬灭并浓缩。剩余物用饱和的碳酸氢钠溶液碱化并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，得到粗产物，为橙色固体。粗产物通过快速色谱(硅胶，0-20％MeOH/DCM)纯化，得到20d(1.91g)，为黄色固体。LC-MS m/z259.1[M+H]+。
20e.1′-新戊基-1-(2-硝基苯基)螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]：
向20d(1.61g，8mmol)的甲苯(30mL)溶液中添加CsCO3(5.2g，16mmol)、rac-BINAP(224mg、0.36mmol)和Pd2(dba)3(110mg，0.12mmol)，同时使氩气鼓泡经过该混合物。将该混合物在100℃加热6小时。将该混合物用己烷稀释并加载在40g硅胶柱上，用0-50％的EtOAc/己烷洗脱，得到20e(1.44g)，为橙色粘稠油状物。LC-MS m/z 380.1[M+H]+。
20f.2-(1′-新戊基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1-基)苯胺：
向20e(1.44g，3.79mmol)的MeOH/THF(2∶1，75mL)溶液中添加10％的Pd/C(387mg)。将该混合物在氢气氛下搅拌过夜。将反应物过滤，并浓缩滤液，得到20f(1.3g)，为白色固体。LC-MS m/z 350.1[M+H]+。
20g.N-(2-(1′-新戊基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1-基)苯基硫代氨甲酰基)苯甲酰胺：
在室温，将20f(118mg，0.33mmol)和苯甲酰基异硫氰酸酯(63μL，0.47mmol)在DCM(3mL)中的混合物搅拌3小时。将反应物浓缩，剩余物通过快速色谱(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到20g(156mg)，为黄色固体。LC-MS m/z513.06[M+H]+。
20h.1-(2-(1′-新戊基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1-基)苯基)硫脲：
在50℃，将20g(138mg，0.27mmol)和1N LiOH(0.5mL)在THF/MeOH(2∶1，3mL)中的混合物搅拌2小时。将反应物浓缩，剩余物用EtOAc萃取。合并的有机层用硫酸镁干燥，浓缩并通过快速色谱(硅胶，0-10％MeOH/DCM)纯化，得到20h(83mg)，为黄色固体。LC-MS m/z 409.0[M+H]+。
实施例20
将20h(20mg，0.05mmol)、2-氯-4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯(15μL)和2，6-二甲基吡啶(9μL，0.07mmol)在乙醇(2mL)中的混合物在95℃加热过夜。将反应物浓缩，剩余物通过反相制备性HPLC纯化，得到实施例20(TFA盐，12mg)，为黄色膜状物。LC-MS m/z573.1[M+H]+。
实施例21
5-甲基-N-(2-(1′-新戊基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺
利用实施例20所述的方法，由20h制备实施例21，得到TFA盐，为黄色膜状物。LC-MS m/z515.1[M+H]+。
实施例22
4-甲基-2-(2-(1′-新戊基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1-基)苯基氨基)噻唑-5-羧酸甲酯
利用实施例1所述的方法，由20h制备实施例22，得到TFA盐，为黄色膜状物。LC-MS m/z 505.1[M+H]+。
实施例23
N-(2-(1′-新戊基螺[二氢吲哚-3，4′-哌啶]-1-基)苯基)-5-苯基-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺
利用实施例20所述的方法，由20h制备实施例23，得到TFA盐，为黄色膜状物。LC-MS m/z577.2[M+H]+。
实施例24
1-(3-(3-叔丁基-1，2，4-噻二唑-5-基氨基)吡啶-2-基)-1，2，3，4-四氢喹啉-8-醇
24a.3-氨基-苯氧基吡啶基中间体((8-(3-氨基吡啶-2-基氧基)-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)(苯基)甲酮)：
24a是按照方案13中所述的顺序依照美国专利申请11/126915号制备的，该申请引入本申请作为参考。
将24a(12mg，0.025mmol)的THF(3mL)溶液冷却至-78℃。添加丁基锂(120μL，0.19mmol)，并将该混合物搅拌1小时。添加饱和的氯化铵溶液，将反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机相合并，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。粗产物通过制备性HPLC纯化，得到实施例24(1.3mg)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz，丙酮)δppm 1.38(s，9H)1.83-1.94(m，2H)2.83(t，J＝6.44Hz，2H)3.41(ddd，J＝5.12，3.03，2.72Hz，2H)6.51(dd，J＝7.83，1.26Hz，1H)6.63(dd，J＝7.45，1.14Hz，1H)6.72(t，J＝7.71Hz，1H)7.16(dd，J＝8.08，4.80Hz，1H)7.86(dd，J＝4.80，1.77Hz，1H)8.84(dd，J＝8.08，1.52Hz，1H)9.73(s，1H)。M+H＝382。
实用性
本发明的化合物为抗血小板药，因而可用于保持血液的流动性。另外，本发明的化合物可用于治疗或预防与血小板有关的病症。本申请所用的术语“与血小板有关的病症”是指可通过给予抗血小板药来预防、部分缓解或治愈的任何病症。
本申请所用术语抗血小板药(或者血小板抑制剂)是指通过抑制血小板聚集、粘附或颗粒内容物分泌来抑制血小板功能的药剂。
本申请所用术语“血栓形成”是指血栓块的形成或存在；在血管内的凝聚，这会导致由血管供给的组织发生缺血或者梗塞。本申请所用术语“栓塞”是指由血凝块或异物引起的动脉突然堵塞，所述血凝块或异物被血流带到其沉积位点。本申请所用术语“血栓栓塞”是指由血栓物质引起的血管阻塞，所述血栓物质被血流从初始位置携带起来而堵塞另一血管。
一般地，血栓栓塞性病症是血凝块导致的循环疾病(即涉及血纤维形成、血小板活化和/或血小板聚集的疾病)。本申请所用术语“血栓栓塞性病症(或症状)”还包括动脉或静脉心血管或者脑血管血栓栓塞性病症，以及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
因而，本发明的化合物可用于治疗或预防各种与血小板有关的病症，包括：血栓形成或血栓栓塞性症状；急性冠状动脉综合征(如冠状动脉疾病、心肌梗塞(MI)、不稳定型心绞痛及非-Q波MI)；血栓栓塞性中风(如源于心房纤维性颤动或源于心室附壁血栓的血栓栓塞性中风(低射血分数))；静脉血栓形成(包括深部静脉血栓形成)；动脉血栓形成；脑血栓形成；肺栓塞；脑栓塞；肾栓塞；外周闭塞性动脉病(如外周动脉病、间歇性跛行、严重的腿缺血、截肢术的预防、心血管发病如MI的预防、短暂性缺血发作、中风或者缺血性猝死)；手术、介入性心脏学或固定引起的血栓栓塞后果，；药疗法(如口服避孕药、激素替代及肝素)引起的血栓栓塞后果；动脉粥样硬化血管疾病和动脉粥样硬化斑块破裂引起的血栓形成后果，导致组织缺血；动脉粥样硬化斑块形成的预防；移植物引起的动脉粥样硬化；妊娠(包括胎儿丧失(fetal loss))引起的血栓栓塞并发症；血栓形成倾向(如因子V Leiden和高胱氨酸症)引起的血栓栓塞后果；前血栓溶解的(prothrombotic)后果和/或癌并发症；凝血紊乱(如弥散性血管内凝血(DIC))；凝血综合征；血管再造性动脉粥样硬化，再狭窄和全身感染；转移和肿瘤植入的预防；糖尿病并发症，包括视网膜病、肾病和神经病；炎症(如血栓性静脉炎)；缺血(如源于血管闭塞、脑梗塞、短暂性缺血发作、中风和相关脑血管疾病的缺血)；卡-梅综合征(Kasabach-Merritt syndrome)；心房纤维性颤动；心室扩大(包括膨胀性心肌病和心力衰竭)；再狭窄(如动脉损伤后引起的内源性或外源性再狭窄)；由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓症。这些医疗植入物或装置包括但不限于：修复性瓣膜、人工瓣膜、留置导管、支架、血液充氧器、分流器(shunt)、血管通路端口及血管移植物。所述过程包括但不限于：心肺分流术、经皮冠脉介入及血液透析。
除作为抗血小板药之外，本发明的化合物还可用于各种其它情况，包括作为骨再吸收(如各种骨质疏松症状中遇到的骨再吸收)的抑制剂，作为高胰岛素血症中胰岛素分泌的抑制剂，作为血管收缩剂，如感染性或低血容量性休克时使用的血管收缩剂，作为平滑肌松弛的抑制剂，用于治疗失禁，或者用于对交感神经传递的抑制会有治疗益处的情形，如伤害性知觉或神经组织再生。最近已经综述而且在本申请也提到了P2Y1拮抗剂的这些及很多其它用途(Burnstock，G.and Williams，M.J.Pharm.Exp Ther.2000，295，862-9)。
本发明的化合物还可用作诊断剂和辅助药。例如，本发明的化合物可用于使分开的含血小板的全血保持反应性，所述全血例如为分析和生物试验或者输血所需的全血。另外，本发明的化合物可与血管外科手术结合用于保持血管开放性，所述外科手术包括旁路移植，动脉再造，经皮腔内斑块旋切术，血管移植和支架开放，器官、组织和细胞植入和移植。另外，本发明的化合物也可与介入性心脏学或血管外科结合用于保持血管开放性，所述介入性心脏学或血管外科包括旁路移植，动脉再造，经皮腔内斑块旋切术，血管移植和支架开放，器官、组织和细胞植入和移植。
P2Y1试验
<结合试验>
使用膜结合试验，鉴别与克隆的人P2Y1受体结合的[33P]2MeS-ADP的抑制剂。人P2Y1的cDNA克隆得自Incyte Pharmaceuticals，其序列通过已建立的技术证实(所用技术的概要参见Ausubel，F.et al.Current Protocols inMolecular Biology 1995 John Wiley and Sons，NY，NY)。将基本的编码序列亚克隆到pCDNA 3.1(Invitrogen)中以产生P2Y1表达构造。然后将该构造转染到人胚胎肾细胞系HEK-293并在
(硫酸G418；Life Technologies)中所选择的稳定转染子。针对结合活性筛选若干个系，并选择一个(HEK293#49)用于进一步表征。通过以下方法制备膜：在1mg/ml G418存在下，在150mm器皿中，将HEK293#49培养于DMEM/10％FBS中，直至细胞80-90％融合。然后将培养板用冷(4℃)D-PBS洗涤两次，并通过刮取将细胞采集到10mL D-PBS中。细胞通过离心来沉淀(1000g，10分钟，4℃)，并将所得沉淀重新悬浮于Lysis Buffer中(10mM Tris(7.4)，5mM MgCl2，按制造商推荐含
蛋白酶抑制剂鸡尾酒(roche Cat#1873580))。然后将该悬浮液在Dounce匀浆器中匀浆(10-15次冲击；B杵棒，在冰上)，匀浆物在4℃以1000g旋转5分钟，以沉淀大的碎片。上清液在4℃以150,000g离心1小时，将所得膜沉淀重新悬浮在0.5～1mL的Buffer B(15mM HEPES(7.4)，145mMNaCl，0.1mM MgCl2，5mM EDTA，5mM KCl)中，并在使用前贮存在-70℃。
在WGA FlashPlates(PerkinElmer Life Sciences，Cat#SMP 105A)中，以200μL的容量进行结合反应，所述200μL容量包含～45fmol的P2Y1受体(5μg的总蛋白)，0.5nM[33P]2MeS-ADP(PerkinElmer；2000Ci/mmol)，及不同浓度的试验化合物(通常为50μM至10pM)，这些成分在含有1％DMSO的Buffer B中。使反应在室温进行1小时，以使反应完全，然后抽吸该水溶液。将培养板密封，并通过闪烁计数来测定结合在板上的残余的[33P]。通过非线性回归(XLFit，ID Business Solutions Ltd.)来拟合剂量-响应曲线(IC50)，并利用Cheng-Prusoff关系(Ki＝IC50/(1+L/Kd))计算结合常数(Ki)，其中对P2Y1受体的2MeS-ADP而言，Kd测得为1.4nM。
一般地，已经鉴别出，本发明的优选化合物，例如上述实施例中所公开的具体化合物，在P2Y1结合试验中具有等于或小于10μM的Ki，因而证实本发明这些优选的化合物是具有P2Y1活性的特别有效调节剂。更优选的化合物具有等于或小于5μM，优选等于或小于1μM，更优选等于或小于0.5μM的Ki。
本发明的化合物作为抗血栓形成药的有效性可利用相关的体内血栓形成模型来确定，包括体内电诱导的颈动脉血栓形成模型和体内兔动静脉分流血栓形成模型。
<体内电诱导的颈动脉血栓形成(ECAT)模型>
Wong等人所述的兔ECAT模型(J Pharmacol Exp Ther 2000，295，212-218)可用于本研究。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/hIM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。将电磁流量探针放置在分离的颈动脉区段以监测血流量。在血栓形成开始之前给用(静脉注射、腹腔注射、皮下或口服给药)试验药剂或载体。使用外部不锈钢双极电极，以4mA对颈动脉进行电刺激，历时3分钟，由此诱发血栓形成。在90分钟时段内，连续测量颈动脉血流量，以监测血栓引起的阻塞。通过梯形规则，计算90分钟的总颈动脉血流量。然后通过将90分钟的总颈动脉血流量转化成占总对照颈动脉血流量的百分数，确定90分钟的平均颈动脉流量，所述总对照颈动脉血流量为对照血流已连续保持90分钟时的结果。通过非线性最小二乘法回归程序，利用Hill的S形Emax方程(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)，评价化合物的ED50(在90分钟内提高平均颈动脉血流量至对照的50％的剂量)。
<体内兔动静脉(AV)分流血栓形成模型>
Wong等人所述的兔AV分流模型(Wong，P.C.et al.J Pharmacol ExpTher 2000，292，351-357)可用于本研究。将雄性新西兰白兔用氯胺酮(50mg/kg+50mg/kg/h IM)和甲苯噻嗪(10mg/kg+10mg/kg/h IM)麻醉。按需要补充这些麻醉剂。分离股动脉、颈静脉和股静脉并插入导管。将装有盐水的AV分流装置连接在股动脉和股静脉插管之间。AV分流装置由外段聚乙烯管(长度＝8cm；内径＝7.9mm)和内段管(长度＝2.5cm；内径＝4.8mm)构成。AV分流器还包含8cm长的2-0丝线(Ethicon，Somerville，NJ)。血液从股动脉经AV-分流器流入股静脉。流动的血液与丝线接触，这诱发了明显的血栓形成。40分钟之后，切断分流器并称量被血栓包覆的丝线。在打开AV分流器之前给用(静脉注射、腹腔注射、皮下或口服给药)试验药剂或载体。测定每个治疗组的血栓形成抑制百分数。通过非线性最小二乘法回归程序，利用Hill的S形Emax方程(DeltaGraph；SPSS Inc.，Chicago，IL)，评价ID50值(对血栓形成产生50％抑制的剂量)。
本发明的化合物可以单独给药，或者与一种或多种其它治疗剂组合给药。这些其它治疗剂包括但不限于抗凝血剂或凝固抑制剂、其它抗血小板剂或血小板抑制剂或者血栓溶解剂或纤维蛋白溶解剂。
″组合给药″或″联合治疗″的意思是，本发明的化合物与一或多种其它治疗剂同时给药于要治疗的哺乳动物。当组合给药时，各组分可以同时或者在不同时间点以任意顺序依次给药。因而，各组分可以分开给药，但是时间要足够接近，以提供所期望的疗效。
与本发明的化合物联用的适宜的抗心律不齐药的实例包括：I类药(如普罗帕酮)；II类药(如卡维地洛(carvadiol)和普萘洛尔)；III类药(如索他洛尔、多非利特、胺碘酮、阿齐利特和伊布利特)；IV类药(如地尔硫卓和维拉帕米)；K+通道开放剂如IAch抑制剂，及IKur抑制剂(如WO01/40231中公开的化合物)。
与本发明的化合物联用的适宜的抗高血压剂的实例包括：α-肾上腺素能阻滞剂；β-肾上腺素能阻滞剂；钙通道阻滞剂(如地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和咪拉地尔(mybefradil))；利尿剂(如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸、氯噻苯氧酸(tricrynafen)、氯噻酮、呋噻米、莫唑胺(musolimine)、布美他尼、氨苯喋啶(triamtrenene)、阿米洛利、螺内酯)；肾素抑制剂；血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂(如卡托普利、佐芬普利、福辛普利、依那普利、西纳普利(ceranopril)、西拉普利(cilazopril)、地拉普利、喷托普利、喹那普利、雷米普利、赖诺普利)；血管紧张素AT-1受体拮抗剂(如氯沙坦、依贝沙坦、缬沙坦)；ET-A受体拮抗剂(如司他生坦(sitaxsentan)、阿曲生坦(atrsentan)及美国专利5612359和6043265中公开的化合物)；双ET-A/AT-1拮抗剂(如WO 00/01389中公开的化合物)；中性内肽酶(NEP)抑制剂；血管肽酶抑制剂(双NEP-ACE抑制剂)(如奥马曲拉、gemopatrilat及硝酸酯)；以及β-阻滞剂(如心得安、纳多洛尔或者卡维地洛)。
与本发明的化合物联用的适宜的抗血小板药的实例包括但不限于，各种已知的非甾体抗炎药(NSAIDS)如扑热息痛、阿斯匹林、可待因、双氯芬酸、哚昔康、奋乃静、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、甲灭酸、吗啡、萘普生、非那西汀、吡罗昔康、舒芬大尼、磺吡酮、舒林酸及其可药用盐或前药。在NSAIDS中，优选阿斯匹林(乙酰水杨酸或ASA)和吡罗昔康。其它适宜的血小板抑制剂包括糖蛋白IIb/IIIa阻滞剂(如阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班、引替瑞林)、血栓烷-A2-受体拮抗剂(如伊非曲班)、血栓烷-A2-合成酶抑制剂、磷酸二酯酶-III(PDE-III)抑制剂(如双嘧达莫、西洛他唑)及PDE V抑制剂(如昔多芬)、蛋白酶活化受体1(PAR-1)拮抗剂(如SCH-530348、SCH-203099，SCH-529153和SCH-205831)及其可药用盐或前药。
与本发明的化合物以及与或不与阿司匹林联用的适宜的抗血小板药的其它实例包括：ADP(二磷酸腺苷)受体拮抗剂，包括P2Y12拮抗剂和其它P2Y1拮抗剂。优选的P2Y12受体拮抗剂包括但不限于氯吡格雷、噻氯匹定、普拉格雷(prasugrel)及AZD-6140，包括其可药用盐或前药。噻氯匹定和氯吡格雷同样是优选的化合物，因为已知它们使用时对胃肠道比阿斯匹林更温和。氯吡格雷是更优选的药剂。
与本发明的化合物联用的适宜的抗凝血剂的实例包括华法林和肝素(或者是未分级肝素如依诺肝素和达肝素，也可以是商购的低分子量肝素如LOVENOXTM)、合成戊多糖、直接发挥作用的凝血酶抑制剂包括水蛭素和阿加曲班、因子VIIa抑制剂、因子IXa抑制剂、因子Xa抑制剂(如ArixtraTM、阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、LY-517717、DU-176b、DX-9065a以及WO 98/57951、WO 03/026652、WO 01/047919和WO 00/076970中公开的那些)、因子XIa抑制剂以及本领域中已知的活化TAFI和PAI-1的抑制剂。
本申请所用术语“凝血酶抑制剂(或抗凝血酶药剂)”是指丝氨酸蛋白酶凝血酶的抑制剂。通过抑制凝血酶，中断了各种凝血酶介导的过程，如凝血酶介导的血小板活化(即例如血小板的聚集和/或血小板颗粒内容物(包括血清素)的分泌)和/或纤维蛋白形成。多种凝血酶抑制剂是本领域的技术人员已知的，而且意图将这些抑制剂与本发明的化合物联用。这类抑制剂包括但不限于硼精氨酸(boroarginine)衍生物、硼肽(boropeptide)、肝素、水蛭素、阿加曲班、达比加群、AZD-0837、WO 98/37075和WO 02/044145中公开的那些及其可药用盐和前药。硼酸精氨酸衍生物和硼酸肽包括硼酸的N-乙酰基和肽衍生物，如赖氨酸、鸟氨酸、精氨酸、高精氨酸及其相应异硫脲鎓类似物的C端-氨基硼酸衍生物。本申请所用术语“水蛭素”包括水蛭素的适宜衍生物或类似物，这里指的是二价水蛭素如二硫酸根合水蛭素。
本申请所用术语“血栓溶解剂(或溶解纤维蛋白剂)(或者溶栓剂或纤溶剂)”是指溶解血凝块(血栓)的药剂。这类药剂包括组织纤维蛋白溶酶原激活剂(TPA，天然或重组的)及其改性形式、复合纤溶酶链激酶、尿激酶、链激酶、替奈普酶(TNK)、拉诺替普酶(nPA)、凝血因子VIIa抑制剂、凝血酶抑制剂、凝血因子IXa、Xa和XIa的抑制剂、PAI-1抑制剂(即组织纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂的灭活剂)、活化TAFI的抑制剂、α-2-抗血纤维蛋白酶抑制剂及茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，包括其可药用盐或前药。本申请所用术语“复合纤溶酶链激酶”是指茴香酰化的纤溶酶原链激酶活化剂复合物，如例如在欧洲专利申请028489中所描述，其公开内容引入本申请作为参考。本申请所用术语“尿激酶”意指双链或单链尿激酶，后者在本申请也称之为尿激酶原。
与本发明的化合物联用的适宜的钙通道阻滞剂(L-型或T-型)的实例包括地尔硫卓、维拉帕米、硝苯地平、氨氯地平和咪拉地尔。
与本发明的化合物联用的适宜的强心苷的实例包括洋地黄和乌本甙。
与本发明的化合物联用的适宜的利尿剂的实例包括：氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄噻嗪、依他尼酸替尼酸、氯噻酮、呋噻米、莫唑胺、布美他尼、氨苯喋啶、阿米洛利和螺内酯。
与本发明的化合物联用的适宜的盐皮质激素受体拮抗剂的实例包括螺内酯和依普利酮(eplirinone)。
与本发明的化合物联用的适宜的降胆固醇/脂质药和脂质分布疗法的实例包括：HMG-CoA还原酶抑制剂(如普伐他汀、阿伐他汀、辛伐他汀、NK-104(也称伊伐他汀或者尼伐他汀(nisvastatin)或nisbastatin)和ZD-4522(也称作罗苏伐他汀或者阿伐他汀(atavastatin)或visastatin))；角鲨烯合成酶抑制剂；贝特类；胆汁酸螯合剂(如消胆胺)；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；脂加氧酶抑制剂；烟酸；非诺贝酸衍生物(如吉非贝齐、氯贝丁酯、非诺贝特和苯扎贝特)；普罗布考；胆固醇吸收抑制剂；及胆固醇酯转移蛋白抑制剂(如CP-529414)。
与本发明的化合物联用的适宜的抗糖尿病剂的实例包括：双胍类(如二甲双胍)；葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖)；胰岛素类(包括胰岛素促分泌剂或胰岛素敏化剂)；氯茴苯酸类(如瑞格列奈)；磺脲类(如格列美脲，格列本脲和格列吡嗪)；双胍/格列本脲联用药(如格列本脲盐酸二甲双胍(glucovance))；噻唑烷二酮类(如曲格列酮、罗格列酮及吡格列酮)；PPAR-α激动剂；PPAR-γ激动剂；PPAR-α/γ双激动剂；SGLT2抑制剂；脂肪酸结合蛋白(aP2)的抑制剂如WO 00/59506中所公开的；类高血糖素肽-1(GLP-1)；及二肽基肽酶IV(DPP4)抑制剂。
与本发明的化合物联用的适宜的抗抑郁剂的实例包括奈法唑酮和舍曲林。
与本发明的化合物联用的适宜的抗炎剂的实例包括：泼尼松；地塞米松；依那西普(enbrel)；蛋白质酪氨酸激酶(PTK)抑制剂；环氧化酶抑制剂(包括NSAID、以及COX-1和/或COX-2抑制剂)；阿斯匹林；吲哚美辛；布洛芬；吡罗昔康(prioxicam)；萘普生；塞来考昔；和/或罗非考昔。
与本发明的化合物联用的适宜的抗骨质疏松剂的实例包括阿伦膦酸盐和雷洛昔芬。
与本发明的化合物联用的适宜的激素代替疗法的实例包括雌激素(如结合雌激素(congugated estrogens))和雌二醇。
与本发明的化合物联用的适宜的减肥药的实例包括奥利斯特、aP2抑制剂(如WO 00/59506所公开的)及大麻素受体CB1拮抗剂(如利莫那班、AVE-1625、SR-147778和CP-945598)。
与本发明的化合物联用的适宜的抗焦虑药的实例包括地西泮、劳拉西泮、丁螺环酮及双羟萘酸羟嗪。
与本发明的化合物联用的适宜的抗增殖药的实例包括环孢霉素A、紫杉醇、多柔比星、环硫酰胺(epithilone)、顺铂及卡铂。
与本发明的化合物联用的适宜的抗溃疡和胃食管返流疾病的药剂的实例包括法莫替丁、雷尼替丁及奥美拉唑。
本发明的化合物(即第一治疗剂)与至少一种其它治疗剂(即第二治疗剂)的联合给药，优选提供比单独的化合物和治疗剂更有利的功效，优选同时允许使用各自更低的剂量。更低的剂量使副作用的可能性最小化，从而提供增加的安全范围。优选的是，至少一种治疗剂以次治疗剂量(sub-therapeutic dose)给药。更优选的是，所有的治疗剂以次治疗剂量给药。“次治疗剂量”意指治疗剂本身对所要治疗的症状或疾病不产生期望疗效的量。“协同性联用(synergistic combination)”意指联合给药的观察效果大于各药剂单独给药的效果之和。
本发明的化合物还可用作标准或参考化合物，例如在涉及血小板ADP受体抑制的试验或测定中用作质量标准或对照。这些化合物可以商用试剂盒的形式提供，例如，用于在涉及血小板ADP受体的药物研究中使用。举例来说，本发明的化合物可用作测试中的参考，以将其已知的活性与活性未知的化合物比较。这会使实验人员确保测试正确地进行并为比较提供依据，特别是当试验化合物为参考化合物的衍生物时。当开发新的测试方法或实验设计时，可使用本发明的化合物，来试验其有效性。
本发明的化合物也可用于涉及血小板ADP受体的诊断试验。例如，可通过将相关的放射标记化合物加至样品中并测量与P2Y1受体结合的程度，来确定未知样品中P2Y1的存在。
本发明还包括制品。本申请所用的“制品”意在包括但不限于试剂盒和包装(package)。本发明的制品包括：(a)第一容器；(b)放置在第一容器中的药物组合物，其中该组合物包含第一治疗剂，该第一治疗剂包括本发明的化合物或其可药用盐形式；及(c)包装说明书，其说明该药物组合物可用于治疗血栓栓塞性病症(如前面所定义)。在另一实施方案中，该包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用(如前面所定义)，用于治疗血栓栓塞性病症。该制品可进一步包括：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)放置在第二容器内，而组分(c)放置在第二容器内或第二容器外。放置在第一和第二容器内，意指各容器容纳所述组分于其边界内。
第一容器是用于容纳药物组合物的容器。该容器可用于制造、贮存、输运和/或零售/批发。第一容器包括瓶、罐、小瓶、细颈瓶、注射器、管(如用于乳膏制剂的管)，或者用于制造、容纳、贮存或分配药品的任何其它容器。
第二容器是容纳第一容器以及任选的包装说明书的容器。第二容器的实例包括但不限于盒子(如厚纸板盒或塑料盒)、板条箱、硬纸盒、袋(如纸袋或塑料袋)、小药袋及大药袋(sack)。包装说明书可通过带、胶水、钉书钉或其它附着方法，物理地附着在第一容器的外部，其也可置于第二容器内而不采用任何物理手段来附着在第一容器上。或者，包装说明书可置于第二容器的外面上。当置于第二容器的外面时，优选的是，包装说明书通过带、胶水、钉书钉或其它附着方法物理地附着。或者，其也可与第二容器的外部相邻或接触而不物理附着。
包装说明书是记载与置于第一容器内的药物组合物有关的信息的标签、签条、标识等。所记载的信息通常由管理该制品销售区域的管理机构(如美国食品与药品监督管理局)确定。优选地，包装说明书明确地记载该药物组合物已被批准的适应症。包装说明书可由人们能够读取其中或其上包含的信息的任何材料制成。优选地，包装说明书是其上已形成所需信息(如印刷的或涂布的信息)的可印刷的材料(如纸张、塑料、纸板、箔、背面涂胶的纸张或塑料等)。
剂量和制剂
本发明的化合物可以以口服剂型给药，如片剂、胶囊(每种胶囊包括持续释放或定时释放剂型)、丸剂、粉剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂、糖浆剂及乳剂。它们也可以静脉内(推注或输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给药，所有给药形式均采用药物领域的普通技术人员已知的剂型。它们可以单独给药，但通常与药物载体一起给药，所述药物载体根据选定的给药途径和标准的药学实践来选择。
当然，本发明化合物的给药方案会依据已知的因素而变化，如特定药剂的药物动力学特性及其给药方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况及体重；症状的性质和程度；并行治疗的种类；治疗的频率；给药途径；患者的肾和肝功能；及所期望的效果。医师或兽医可确定预防、逆转或阻止血栓栓塞性病症发展所需的药物有效量，并开具处方。
根据一般指导，当针对适应的效果使用各活性成分时，各活性成分的口服日剂量范围为约0.001～1000mg/kg体重，优选为每天约0.01～100mg/kg体重，最优选为约0.1～20mg/kg/天。对于静脉内给药，在恒定速度输注期间，最优选的剂量范围为约0.001～10mg/kg/分钟。本发明的化合物可以单一的日剂量给药，或者将总的日剂量以每日两次、三次或四次的分份剂量给药。
本发明化合物可以通过局部使用适宜的鼻内载体，以鼻内形式给药，或者通过经皮途径，利用经皮的皮肤贴剂来给药。当以经皮递送系统给药时，剂量给药在整个给药方案中当然是连续的而非间歇的。
化合物通常以与适宜的药物稀释剂、赋形剂或载体(本申请统称为药物载体)的混合物给药，所述药物载体是参照预定的给药形式(即口服片剂、胶囊剂、酏剂、糖浆剂等)进行适当选取的并与常规的药学实践相一致。
例如，对于片剂或胶囊剂形式的口服给药，活性药组分可与口服、无毒、可药用的惰性载体混合，所述载体有乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨糖醇等；对于液体形式的口服给药，口服的药物组分可与任何口服、无毒、可药用的惰性载体混合，该惰性载体有乙醇、甘油、水等。而且，当需要或者必要时，还可以向混合物中引入适宜的粘结剂、润滑剂、崩解剂及着色剂。适宜的粘结剂包括淀粉、明胶、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米增甜剂、天然和合成胶如阿拉伯胶、黄蓍树胶或海藻酸钠，羧甲基纤维素，聚乙二醇，蜡等。这些剂型中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
本发明的化合物也可以以脂质体递送系统的形式给药，如单层小泡、单层大泡及多层囊泡。脂质体可由各种磷脂如胆固醇、硬脂酰胺或磷酸卵磷酯形成。
本发明的化合物还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物结合。这类聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬氨酸酰胺苯酚或者取代有棕榈酰基的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。而且，本发明的化合物可与用于实现药物受控释放的生物可降解的聚合物结合，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适于给药的剂型(药物组合物)在每剂量单位中可包含约1～100毫克的活性成分。在这些药物组合物中，按组合物的总重量计，活性成分通常以约0.1～95％重量的量存在。
明胶胶囊可包含活性成分和粉末载体，如乳糖、淀粉、纤维素衍生物、硬脂酸镁、硬脂酸等。可以使用类似的稀释剂制造压制片。片剂和胶囊二者均可以制成缓释产品，以在数小时的期限内提供连续释放的药物。压制片可以是糖衣或覆膜的，以掩饰任何不愉快的味道并使片剂与空气隔离；也可以是肠溶衣的，以选择性地在胃肠道崩解。
口服给药的液体剂型可包含着色剂和调味剂，以提高患者的接受性。
一般地，水、适宜的油、盐水、右旋糖(葡萄糖)水溶液及相关糖溶液和二醇如丙二醇或聚乙二醇是注射液的适宜载体。注射给药的溶液优选包含活性成分的水溶性盐、适宜的稳定剂及需要时的缓冲物质。抗氧剂如单独的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或抗坏血酸或其组合，均为适宜的稳定剂。也可以使用柠檬酸及其盐和EDTA钠盐。另外，注射液可包含防腐剂，如苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯以及三氯叔丁醇。
适宜的可药用载体参见本领域的标准参考文献，即Mack出版公司的Remington′s Pharmaceutical Sciences。
如果本发明的化合物与其它抗凝血剂联合给药，例如，日剂量可以为每千克患者体重约0.1～100毫克的本发明化合物和约0.1～7.5毫克的第二抗凝血剂。对于片剂剂型，本发明的化合物通常可以约5～100毫克/剂量单位的量存在，及第二抗凝血剂可以约1～50毫克/剂量单位的量存在。
如果本发明的化合物与抗血小板药联合给药，根据一般的指导，日剂量通常可以为每千克患者体重约0.01～25毫克的本发明的化合物和约50～150毫克的抗血小板药，优选为约0.1～1毫克的本发明的化合物和约1～3毫克的抗血小板药。
如果本发明的化合物与血栓溶解剂联合给药，则日剂量通常可以为每千克患者体重约0.1～1毫克本发明的化合物，对于血栓溶解剂而言，当与本发明的化合物一起给药时，血栓溶解剂单独给药时的通常剂量可以降低约50～80％。
当两种或多种前述第二治疗剂与本发明的化合物一起给药时，鉴于联合给药时各治疗剂的累加或协同作用，在通常日剂量和通常剂型中的各组分的量，相对于单独给药时药剂的通常剂量，一般可以降低。
特别是以单个剂量单位提供时，联合给药的活性成分之间潜在地存在化学相互作用。为此，当本发明的化合物和第二治疗剂在单个剂量单位中结合时，它们的配制使得尽管活性成分在单个剂量单位中结合，但是活性成分之间的物理接触是最小化的(亦即降低)。例如，一种活性成分可以覆以肠溶衣。通过用肠溶衣包覆活性成分之一，不仅可以使结合的活性成分之间的接触最小化，而且可以控制这些组分之一在胃肠道中的释放，使得这些组分之一不在胃中释放而在肠中释放。活性成分之一也可以包覆这样的材料，该材料影响在整个胃肠道中的持续释放并且还具有使结合活性成分之间物理接触最小化的作用。此外，缓释组分可另外包覆肠溶衣，使得该组分的释放仅发生在肠中。另一种方法涉及组合产品的配制，其中一种组分覆以缓释和/或肠溶性聚合物，而另一组分也覆以聚合物如低粘度级的羟丙基甲基纤维素(HPMC)或本领域已知的其它适宜材料，以进一步隔离各活性组分。聚合物包衣的作用是对与其它组分相互作用形成额外的屏障。
依据本公开，本领域的技术人员容易明了这些以及其它减小本发明的组合产品的各组分之间接触的方法，无论是以单个剂型给药还是以分开的形式但以同样的方式同时给药。
Claims (14)
1. 式(I)的化合物或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药：
其中：
环A为取代有0-5个R1的C6-10芳基，或者5～10元杂环，该杂环包含碳原子以及1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-5个R1；
环B为取代有0-4个R7的C6-10芳基，或者5～10元杂芳基，该杂芳基包含碳原子以及1-4个选自N、NR11、N→O、S(O)p和O的环杂原子，其中所述杂芳基取代有0-4个R7；
环D取代有0-5个R6a并选自：
其中D1为5～7元碳环或者5～6元杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的环杂原子及0-2个羰基和0-3个双键；
W为NR18、O、S、-NHCOCH＝CH-、-NHCO-、-NHCO2-、-NHCO2CH2-、-NHCON(Me)-、-NHCOCH2NH-、-NHCOCH(Me)-、-NHCOCH2CH2-、-NHCOCH2CONH-、-NHCH2-、-NHCH2CH2CH2-、-NHSO2-、-NHSO2NH-、-NHSO2CH2-、-NHSO2CH＝CH-、-NHCONHNHCO-、-CH2CONH-、
R1每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)rORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)Rc(O)Rc、-(CRfRf)RcO2Rc、-(CRfRf)Rc(O)NR12R13、-C(O)NR14(CRfRf)tNR12R13、-(CRfRf)rOC(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rNR14C(O)ORh、-NR14(CRfRf)nC(O)Rd、-NR14CO(CRfRf)nORc、-(CH2)RcR13(＝NORc)、-(CH2)r-C(NH2)(＝NORc)、-S(O)pNR12R13、-(CRfRf)rNR14S(O)pNR12R13、-NR14SO2CF3、-NR14S(O)pRd、-S(O)2CF3、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、-OP(O)(OEt)2、-O(CH2)2OP(O)(OEt)2、-N(C1-4烷基)3 +Cl-、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环基、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-5个Rb的-(CRfRf)r-C3-13碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-5个Rb；
或者，两个相邻碳原子上的两个R1与所相连的碳原子结合形成5～10元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子及0-2个羰基，其中所述碳环或杂环取代有0-4个Rb；
R6a每次出现时独立地为＝O、F、Cl、Br、I、-(CRiRi)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-(CRfRf)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-(CRfRf)r-C(O)NR12R13、-(CRfRf)r-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、Si(Me)3、Si(C1-4烷基)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-1个Ra的C1-8烷基、取代有0-1个Ra的C2-8烯基、取代有0-1个Ra的C2-8炔基、取代有0-2个Re的-(CRfRf)r-C3-10碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Re；
或者，当两个R6a基团连接在相同碳原子或硅原子上时，它们与所相连的碳原子或硅原子一起形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；
或者，当两个R6a基团连接在相邻原子上时，它们与所相连的原子一起形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；
R7每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-3个Rb的-(CRfRf)r-C3-10碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR7b、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Rb；
或者，两个相邻碳原子上的两个R7形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自O、N、NR7b和S(O)p的环杂原子，其中所述碳环或杂环取代有0-2个R7c；
R7b为H、C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基或者苄基；
R7c每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4烷基、取代有0-3个Rb的苯基或者取代有0-3个Rb的苄基；
R11每次出现时独立地为H、C1-4烷氧基、取代有1-5个氟的C1-6烷基、-(CRfRf)Rc(O)NR12R13、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-1个Ra的C2-4烯基、取代有0-1个Ra的C2-4炔基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5～10元杂芳基)、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)O(CH2)n(5～10元杂芳基)、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-8烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)NH(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)NH(CH2)n(5～10元杂芳基)、-S(O)2(C1-8烷基)、-S(O)2(CH2)n(C3-6环烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5～10元杂芳基)、-(CRfRf)r-C3-10碳环或者-(CRfRf)r-5～10元杂环；其中所述烷基、环烷基、芳基及碳环取代有0-2个Rb，且所述杂芳基和杂环取代有0-2个Rb并包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子；
R12每次出现时独立地为H、取代有1-5个氟的C1-6烷基、-(CRfRf)Rc(O)NRfRf、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n(C6-10芳基)、-C(O)(CH2)n(5～10元杂芳基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OCH2(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)OCH2(5～10元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)(C6-10芳基)、-(CH2)nOC(O)(5～10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)nC(O)O(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)O(5～10元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)nC(O)NH(5～10元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH(C6-10芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(5～10元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n(C6-10芳基)、-S(O)2(CH2)n(5～10元杂芳基)、-(CRfRf)n-(C6-10芳基)或者-(CRfRf)n-5～10元杂芳基；其中所述烷基和芳基取代有0-2个Rg；及所述杂芳基取代有0-2个Rg并包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；
R13每次出现时独立地为H、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
或者，R12和R13当连接在同一氮上时结合形成5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子；
R14每次出现时独立地为H、取代有0-2个R14a的C1-6烷基、取代有0-2个R14a的C2-6烯基、取代有0-2个R14a的C2-6炔基、取代有0-3个Rg的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Rg；
R14a每次出现时独立地为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、NR12R13、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或者-S(O)pRf；
R16每次出现时独立地为H、F、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-2个Ra的C2-6烯基、取代有0-2个Ra的C2-6炔基或者取代有0-2个Rb的-(CH2)r-苯基；
R17每次出现时独立地为H、OH、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
或者，同一碳原子上的R16和R17结合形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
或者，两个相邻原子上的两个R16基团结合形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
R18为H、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-2个Ra的C2-6烯基、取代有0-2个Ra的C2-6炔基、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-S(O)2Rh、-S(O)2NR12R13、取代有0-3个Rb的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、O和S(O)p的杂原子，并且取代有0-3个Rb；
Ra每次出现时独立地为H、＝O、F、OCF3、CF3、-(CRfRf)rORc、-(CRfRf)rSRc、CN、-(CRfRf)rNR12R13、-(CRfRf)Rc(O)Rc、-(CRfRf)Rc(O)ORc、-(CRfRf)Rc(O)NR12R13、-(CRfRf)rNR14C(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)pNR12R13、-(CRfRf)rS(O)Rd、-(CRfRf)rS(O)2Rd、取代有1-5个氟的C1-4烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rb每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CRfRf)rNR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rc每次出现时独立地为H、-OP(O)(OEt)2、取代有0-3个Re的C1-8烷基、取代有0-3个Re的C2-8烯基、取代有0-3个Re的C2-8炔基、取代有0-3个Re的-(CRfRf)r-C3-8环烷基、取代有0-3个Re的-(CRfRf)r-C6-10芳基或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rd每次出现时独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)r-C3-10碳环，或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Re每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-ORh、-(CF2)RcF3、Si(Me)3、Si(Me)2(t-Bu)、Si(C1-4烷基)3、取代有0-2个Rg的C1-8烷基、取代有0-2个Rg的C2-8烯基、取代有0-2个Rg的C2-8炔基、取代有0-2个Rg的-(CH2)r-C3-8环烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)r-C6-10芳基或者-(CH2)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rg；
或者，两个Re基团与所相连的原子一起形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rg；
Rf每次出现时独立地为H、F、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
Rg每次出现时独立地为H、＝O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)RcF3、C1-6烷基、C2-6烯基或者C2-6炔基；
Rh每次出现时独立地为取代有0-2个Rg的C1-6烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)n-苯基或者-(CH2)n-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rg；
Ri每次出现时独立地为H、取代有0-2个Rg的C1-6烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)n-苯基或者-(CH2)n-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rg；
n在每次出现时，选自0、1、2、3及4；
p在每次出现时，选自0、1及2；
r在每次出现时，选自0、1、2、3及4；
s在每次出现时，选自0、1、2及3；以及
t在每次出现时，选自1、2、3及4；
条件是：
(i)当W为-NHCO-、-NHCO2-或-NHCOCH2CH2-，环B为取代或未取代的亚苯基，及环D为取代或未取代的2，3-二氢-1H-吲哚-1-基或者取代或未取代的3，4-二氢-1(2H)-喹啉基时，则环A不是未取代或取代的苯基、呋喃基、吡啶基或者4-甲基-哌嗪-1-基；
(ii)当W为-NHSO2-，环B为亚喹喔啉基，及环D为3，4-二氢-1(2H)-喹啉基时，则环A不是苯基或取代的苯基；或者
(iii)该化合物不为2-(2，3-二氢-7-甲基环戊并[b]吲哚-4(1H)-基)-N，N-二苯基苯甲酰胺。
2. 权利要求1的化合物，其中：
环B为取代有0-4个R7的C6-10芳基或者5～6元杂芳基，该杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、NR11、S(O)p和O的环杂原子，其中所述杂芳基取代有0-4个R7；
W为NR18、O、S、-NHCOCH＝CH-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-或者-NHSO2CH＝CH-；及
环D取代有0-5个R6a并选自：
其中D1选自：环戊基、环己基、哌啶基、四氢吡喃基、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基及噁唑基。
3. 权利要求1的化合物，其中该化合物为下面式(II)的化合物：
或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
环A取代有0-4个R1并选自：
环B取代有0-3个R7并选自：
环D取代有0-5个R6a并选自：
R1每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CRfRf)r-NR12R13、-(CRfRf)u-C(O)Rc、-(CRfRf)r-CO2Rc、-(CRfRf)u-C(O)NR12R13、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环基、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Rb的-(CRfRf)u-C3-6碳环，或者-(CRfRf)u-5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rb；
或者，两个相邻碳原子上的两个R1与所相连的碳原子结合形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子及0-1个羰基，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
R6a每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、-(CRfRf)r-ORc、SRc、CN、CF3、OCF3、-CF2CF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-NR12R13、-C(O)Rc、-(CRfRf)r-C(O)ORc、-Si(Me)3、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-C4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Ra的C2-8烯基、取代有0-2个Ra的C2-8炔基、取代有0-2个Re的-(CRfRf)r-C3-10碳环，或者-(CRfRf)r-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Re；
或者，当两个R6a基团连接在同一碳原子或硅原子上时，它们与所相连的碳原子或硅原子一起形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；
或者，当两个R6a基团连接在相邻原子上时，它们与所相连的原子一起形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O、Si和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-3个Rb；
R7每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、NO2、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-3个Rb的-(CH2)u-C3-10碳环，或者-(CH2)u-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR7b、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Rb；
R7b为H、C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基或者苄基；
R11每次出现时独立地为H、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、-C(O)(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)O(C1-8烷基)、-C(O)O(CH2)n(C3-6环烷基)、-C(O)O(CH2)n苯基、-C(O)O(CH2)2-4(C1-4烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-(CRfRf)r-C3-7环烷基、-(CRfRf)r-苯基或者-(CRfRf)r-5～6元杂环；其中所述烷基、环烷基、苯基及芳基取代有0-2个Rb，且所述杂芳基和杂环取代有0-2个Rb并包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子；
R12每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)(CH2)n(5～6元杂芳基)、-C(O)O(C1-4烷基)、-C(O)OCH2苯基、-(CH2)nC(O)OCH2(5～6元杂芳基)、-(CH2)nOC(O)(C1-4烷基)、-(CH2)nOC(O)苯基、-(CH2)nOC(O)(5～6元杂芳基)、-(CH2)nC(O)O(C1-4烷基)、-(CH2)nC(O)O苯基、-(CH2)nC(O)O(5～6元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH苯基、-(CH2)nC(O)NH(5～6元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)tOC(O)NH苯基、-(CH2)tOC(O)NH(5～6元杂芳基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-S(O)2(CH2)n(5～6元杂芳基)、-(CRfRf)n-苯基或者-(CRfRf)n-5～6元杂芳基；其中所述烷基和芳基取代有0-2个Rg；及所述杂芳基取代有0-2个Rg并包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；
R13每次出现时独立地为H、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
或者，R12和R13当连接在同一氮上时结合形成5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子；
R14每次出现时独立地为H、取代有0-2个R14a的C1-6烷基、取代有0-2个R14a的C2-6烯基、取代有0-2个R14a的C2-6炔基、取代有0-3个Rg的-(CH2)u-C3-6环烷基、取代有0-3个Rg的-(CH2)u-苯基或者-(CH2)u-5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Rg；
R14a每次出现时独立地为H、C1-4烷基、ORf、Cl、F、Br、I、＝O、CF3、CN、NO2、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-C(O)NR12R13或者-S(O)pRf；
Ra每次出现时独立地为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C3-10碳环，或者-(CH2)u-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rb每次出现时独立地为H、＝O、F、Cl、Br、I、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、CF3、OCF3、-(CH2)r-NR12R13、-C(O)Rc、-(CH2)r-C(O)ORc、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、C1-4卤代烷基、C1-4卤代烷氧基-、C1-4烷氧基-、C1-4烷硫基-、C1-4烷基-C(O)-、C1-4烷基-O-C(O)-、C1-4烷基-C(O)NH-、取代有0-2个Ra的C1-6烷基、取代有0-2个Ra的C2-4烯基、取代有0-2个Ra的C2-4炔基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C3-10碳环，或者-(CH2)u-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rc每次出现时独立地为H、-OP(O)(OEt)2、取代有0-3个Re的C1-8烷基、取代有0-3个Re的C2-4烯基、取代有0-3个Re的C2-4炔基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C3-8环烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C6-10芳基，或者-(CH2)u-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rd每次出现时独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C3-10碳环，或者-(CH2)u-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Re每次出现时独立地为H、＝O、-(CH2)r-ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-(CH2)u-NR12R13、-C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)ORf、-NR14C(O)Rf、-(CH2)r-C(O)NR12R13、-SO2NR12R13、-NR14SO2NR12R13、-NR14SO2-C1-4烷基、-NR14SO2CF3、-NR14SO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)uCF3、取代有0-2个Rg的C1-6烷基、取代有0-2个Rg的C2-4烯基、取代有0-2个Rg的C2-4炔基、取代有0-2个Rg的-(CH2)u-C3-8环烷基、取代有0-2个Rg的-(CH2)u-C6-10芳基，或者-(CH2)u-5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rg；
Rf每次出现时独立地为H或者C1-4烷基；
Rg每次出现时独立地为H、＝O、ORf、F、Cl、Br、I、CN、NO2、-NRfRf、-C(O)Rf、-C(O)ORf、-NRfC(O)Rf、-C(O)NRfRf、-SO2NRfRf、-NRfSO2NRfRf、-NRfSO2-C1-4烷基、-NRfSO2CF3、-NRfSO2-苯基、-S(O)2CF3、-S(O)p-C1-4烷基、-S(O)p-苯基、-(CF2)uCF3、C1-6烷基、C2-4烯基或者C2-4炔基；
Rh每次出现时独立地为取代有0-2个Rg的C1-6烷基或者取代有0-2个Rg的-(CH2)n-苯基；
n在每次出现时，选自0、1及2；
p在每次出现时，选自0、1及2；
r在每次出现时，选自0、1、2、3及4；
s在每次出现时，选自0、1、2及3；
t在每次出现时，选自1及2；以及
u在每次出现时，选自0、1及2。
4. 权利要求1的化合物，其中该化合物为下面式(II)的化合物：
环A取代有0-4个R1并选自：
环B为
环D选自：
其中各结构式中的苯基环取代有0-2个R6a；
R1每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、SiMe3、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-(CH2)u-C(O)Rc、-(CH2)r-CO2Rc、-(CH2)u-C(O)NR12R13、-OP(O)(OEt)2、4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂戊环基、取代有0-2个Ra的C1-8烷基、取代有0-2个Rb的-(CH2)u-C3-6环烷基、取代有0-2个Rb的-(CH2)u-苯基，或者-(CH2)u-5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Rb；
或者，两个相邻碳原子上的两个R1与所相连的碳原子结合形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-3个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子及0-1个羰基，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
R6a每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、I、CN、-C(Me)2CN、C1-8烷基、C2-8烯基、OH、SMe、S(i-Pr)、-C(Me)2OMe、-C(Me)2OEt、-C(Me)2OPr、-CHMeO(CH2)2OMe、-C(Me)2O(CH2)2OMe、-C(Et)2OMe、-C(Et)2OEt、COPh、-CH＝CHCO2(t-Bu)、CF3、OCF3、C1-4烷氧基、CO2Me、-CH2CO2Me、C3-7环烷基、Ph、Bn、1-吡咯烷基、5-异噁唑基、N-吗啉基、4-Bn-哌嗪基、1-哌啶基、1-Bn-哌啶-4-基或者-Si(Me)3；
或者，当两个R6a基团连接在同一碳原子上时，它们与和其连接的碳原子一起形成3～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
或者，当两个R6a基团连接在相邻原子上时，它们与所相连的原子一起形成5～7元碳环或杂环，所述环包含碳原子和0-2个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子、0-1个羰基及0-3个环双键，其中所述碳环或杂环取代有0-2个Rb；
R7、R7a、R7b及R7d每次出现时独立地为H、Me、Cl、Br、CN、OMe、SMe或者NHMe；
R8、R8a、R8b及R8e每次出现时独立地为H、Me、Cl或者CN；
R11每次出现时独立地为C1-6烷基、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)苯基、-C(O)苄基、-C(O)O(C1-6烷基)、-C(O)O苄基、-CH2CO2H、-CH2CO2(C1-6烷基)、-C(O)NH(C1-6烷基)、-C(O)NH苄基、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2苯基、-S(O)2苄基、苯基或者苄基；
R12每次出现时独立地为H、C1-6烷基、-C(O)(C1-6烷基)、-C(O)(CH2)n苯基、-C(O)(CH2)n(5～6元杂芳基)、-(CH2)nC(O)NH(C1-6烷基)、-(CH2)nC(O)NH苯基、-(CH2)nC(O)NH(5～6元杂芳基)、-(CH2)tOC(O)NH(C1-6烷基)、-S(O)2(C1-6烷基)、-S(O)2(CH2)n苯基、-S(O)2(CH2)n(5～6元杂芳基)、-(CH2)n-苯基或者-(CH2)n-5～6元杂芳基；及所述杂芳基包含碳原子和1-4个选自N、NR11、O和S(O)p的杂原子；
R13每次出现时独立地为H、C1-6烷基或者-(CH2)n-苯基；
或者，R12和R13当连接在同一氮上时结合形成5～10元杂环，该杂环包含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子；
Ra每次出现时独立地为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13、-NR14C(O)Rd、-S(O)pNR12R13、-S(O)Rd、-S(O)2Rd、取代有0-2个Re的-(CH2)u-C3-6环烷基、取代有0-2个Re的-(CH2)u-苯基，或者-(CH2)u-5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-2个Re；
Rb每次出现时独立地为H、F、Cl、Br、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3、C1-4烷氧基、C3-7环烷基、苯基或者苄基；
Rc每次出现时独立地为H、-OP(O)(OEt)2、取代有0-3个Re的C1-8烷基、取代有0-3个Re的C2-4烯基、取代有0-3个Re的C2-4炔基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C3-6环烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-苯基，或者-(CH2)u-5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NRf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Rd每次出现时独立地为CF3、OH、C1-4烷氧基、C1-6烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-C3-6环烷基、取代有0-3个Re的-(CH2)u-苯基，或者-(CH2)u-5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-4个选自N、NHf、O和S(O)p的杂原子，其中所述杂环取代有0-3个Re；
Re每次出现时独立地为H、F、Cl、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3或者C1-4烷氧基；
Rf每次出现时独立地为H或者C1-4烷基；以及
n在每次出现时，选自0、1及2；
p在每次出现时，选自0、1及2；
r在每次出现时，选自0、1、2、3及4；以及
u在每次出现时，选自0、1及2。
5. 权利要求4的化合物，其中：
环B为
环D选自：
其中各结构式中的苯基环取代有0-1个R6a；
R7、R7a及R7d每次出现时独立地为H、Me、Cl、Br、CN、OMe、SMe或者NHMe；
R8和R8a每次出现时独立地为H、Me、F、Cl或者CN；
R9和R9a每次出现时独立地为H、Me、F、Cl或者CN；
R11每次出现时独立地为C1-6烷基、Bn、-CH2CH2OH、-CH2CH2OMe、-CO(i-Pr)、CO2Me、CO2Et、CO2Bn、-CH2CO2H、-CH2CO2Me、-CONH(i-Pr)或者SO2(i-Pr)；
Rb每次出现时独立地为H、F、Cl、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3或者C1-4烷氧基；以及
Re每次出现时独立地为H、F、Cl、C1-4烷基、OH、CO2H、NH2、CF3、OCF3或者C1-4烷氧基。
6. 权利要求5的化合物，其中：环B为
环D选自：
7. 权利要求6的化合物，其中：
环A取代有0-2个R1并选自：噻唑基、苯并噻唑基及苯并咪唑基；
环B为
环D选自：
R1每次出现时独立地为F、Cl、Br、I、CF3、-CF2CF3、OCF3、-OCF2CF2H、-OCF2CF3、-(CH2)r-ORc、SRc、CN、NO2、-(CH2)r-NR12R13、-(CH2)u-C(O)Rc、-(CH2)r-CO2Rc、-(CH2)u-C(O)NR12R13或者取代有0-2个Ra的C1-4烷基；
R12每次出现时独立地为H、C1-4烷基、苯基或者苄基；
R13每次出现时独立地为H、C1-4烷基、苯基或者苄基；
或者，R12和R13当连接在同一氮上时结合形成5～6元杂环，该杂环包含碳原子和1-2个选自N、NR11、O和S(O)p的额外杂原子；
Ra每次出现时独立地为H、＝O、F、OCF3、CF3、ORc、SRc、CN、-NR12R13、-C(O)Rc、-C(O)ORc、-C(O)NR12R13或者-S(O)pNR12R13；及
Rc每次出现时独立地为H、C1-4烷基、苯基或者苄基。
8. 权利要求1的化合物，其中该化合物为下面式(III)的化合物：
或者其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中：
环A为4-CF3-噻唑-2-基、4-CF3-5-Me-噻唑-2-基、4-Me-5-CO2Me-噻唑-2-基、4-CF3-5-CO2Et-噻唑-2-基、4-CF3-5-Ph-噻唑-2-基、3-(t-Bu)-1，2，4-噻二唑-5-基、苯并噻唑-2-基、5-Cl-苯并噻唑-2-基、5-CF3-苯并噻唑-2-基、6-(t-Bu)-苯并咪唑-2-基或者7-CO2Et-苯并咪唑-2-基；及
环D选自：
9. 权利要求1的化合物，其中该化合物选自本发明的示例性实例或者其立体异构体、可药用盐或溶剂化物。
10. 一种药物组合物，包含：可药用载体和权利要求1～9中任一项的化合物。
11. 权利要求1～9中任一项的化合物，其用于治疗。
12. 权利要求1～9中任一项的化合物在制备用于治疗血栓栓塞性病症的药物中的用途。
13. 权利要求12的用途，其中所述血栓栓塞性病症选自动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症及心脏腔室或外周循环中的血栓栓塞性病症。
14. 权利要求12的用途，其中所述血栓栓塞性病症选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、原发性心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉病、静脉血栓形成、深部静脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉血栓形成、脑动脉血栓形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞，以及由于血液暴露于促进血栓形成的人造表面的医疗植入物、装置或过程而引起的血栓症。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69459605P | 2005-06-27 | 2005-06-27 | |
| US60/694,596 | 2005-06-27 | ||
| US60/797,064 | 2006-05-02 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101253172A true CN101253172A (zh) | 2008-08-27 |
Family
ID=39956009
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2006800314252A Pending CN101253172A (zh) | 2005-06-27 | 2006-06-26 | 用于治疗血栓症状的p2y1受体的n－连接的杂环拮抗剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101253172A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105308042A (zh) * | 2013-06-21 | 2016-02-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为RORc 调节剂的芳基磺内酰胺衍生物 |
-
2006
- 2006-06-26 CN CNA2006800314252A patent/CN101253172A/zh active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105308042A (zh) * | 2013-06-21 | 2016-02-03 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为RORc 调节剂的芳基磺内酰胺衍生物 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1984655B (zh) | 可用于治疗血栓形成性疾病的p2y1受体脲拮抗剂 | |
| CN109219604B (zh) | 四氢异喹啉雌激素受体调节剂及其用途 | |
| EP2077992B1 (en) | Indole antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions | |
| TWI761315B (zh) | 醫藥化合物 | |
| EP1896466B1 (en) | N-linked heterocyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions | |
| TWI773651B (zh) | 醫藥化合物 | |
| JP5237810B2 (ja) | ５−ＨＴ２Ｃ受容体アゴニストとしての６−置換された２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］アゼピン | |
| US20040209863A1 (en) | Sulfonyl-amidino-containing and tetrahydropyrimidino-containing compounds as factor Xa inhibitors | |
| JP2008527043A (ja) | 血栓塞栓障害治療用のｐ２ｙ１受容体阻害剤としての２−フェノキシ−ｎ−（１，３，４−チアジアゾール−２−イル）ピリジン−３−アミン誘導体および関連化合物 | |
| CN101341124A (zh) | 可用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的6元杂环 | |
| EP2462123A1 (en) | 4, 5, 6-trisubstituted pyrimidine derivatives as factor ixa inhibitors | |
| WO2005032472A2 (en) | Pyrrolidine and piperidine derivatives as factor xa inhibitors | |
| MX2010012635A (es) | Compuestos heterociclicos como inhibidores de factor ixa. | |
| CN106536491B (zh) | 作为盐皮质激素受体调节剂的苯并噁嗪酮酰胺 | |
| TW201111356A (en) | Nitrogen-containing compound and pharmaceutical composition | |
| WO2007002634A1 (en) | Carbocycle and heterocycle antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions | |
| WO2019062657A1 (zh) | 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途 | |
| CN101253172A (zh) | 用于治疗血栓症状的p2y1受体的n－连接的杂环拮抗剂 | |
| CN101006063B (zh) | 用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的五元杂环类化合物 | |
| ES2362116T3 (es) | Antagonistas heterocíclicos con enlace n del receptor p2y1, útiles en el tratamiento de afecciones trombóticas. | |
| CN101142212A (zh) | 用于治疗血栓栓塞病症的作为p2y1受体抑制剂的2－苯氧基－n－(1,3,4－噻二唑－2－基)吡啶－3－胺类衍生物及有关化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080827 |