CN105308042A - 作为RORc 调节剂的芳基磺内酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

式I的化合物或其可药用盐，其中m、n、p、q、Ar、A、W、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文所定义。还公开了制备所述化合物的方法和使用所述化合物治疗炎症性疾病诸如关节炎的方法。

Description

作为RORc 调节剂的芳基磺内酰胺衍生物
相关申请的交叉参考
本申请要求2013年6月21日提交的美国临时专利申请系列号61/837,757的优先权，将其内容全部引入本文作为参考。
发明领域
本发明涉及调节类视黄醇-受体相关的孤儿受体RORc(RORγ)功能的化合物以及这类化合物在治疗自身免疫疾病中的用途。
发明背景
T辅助细胞17细胞(Th17)是参与自身免疫疾病发病机制的分泌白介素(IL)-17CD4+T细胞，所述的自身免疫疾病例如类风湿性关节炎、肠易激惹疾病、银屑病、银屑病关节炎和椎关节炎(spondyloarthridities)。视黄酸-相关的孤儿受体γ(RORγ或RORc)被认为是Th17细胞分化所需的转录因子。RORc是核激素受体亚家族的孤儿成员，所述的核激素受体亚家族包括RORα(RORa)和RORβ(RORb)。RORc作为单体通过结合至DNA而控制基因转录。选择性调节RORc被认为是发现和发展Th17细胞相关的自身免疫疾病的途径。
因此，需要抑制RORc的化合物用于治疗自身免疫疾病，例如风湿性关节炎、肠易激惹疾病、银屑病、银屑病关节炎和椎关节炎。
发明概述
本发明提供了式I的化合物或其可药用盐:
其中:
m是0或1；
n是0或1；
p是0至3；
q是0至2；
t是0至4；
v是0或1、
w是0至2；
Ar是单环-或二环芳基或杂芳基；
A是:键；-(CRjRk)t-；-C(O)-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-C(O)-；-NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRa-；-C(O)NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRaC(O)-；-O-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-O-；-S-(CRjRk)t；-(CRjRk)t-S-；-SO2-(CRjRk)t-；或-(CRjRk)t-SO2-；
W是:-CRbRc-；-O-；-S-；-SO2-；或–NRd-；
X1、X2、X3和X4之一是N，且其他的是CRe；或X1、X2、X3和X4中的两个是N，且其他的是CRe；或X1、X2、X3和X4中的三个是N，且另一个是CRe；或X1、X2、X3和X4各自是CRe；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是:氢；或C1-6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起可形成亚乙基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者R5和R6与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者R7和R8与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者R3和R4之一与R5和R6之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者R5和R6之一与R7和R8之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
R9各自独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述C1-6烷基可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
R10是：氢；C1-6烷基；氰基；-(CH2)v-NRfRg；-(CH2)v-S(O)w-Rh；-(CH2)v-C(O)-NRfRg；-(CH2)v-S(O)w-NRfRg；-(CH2)v-NRf-C(O)-Rh；-(CH2)v-NRf-C(O)-NRfRg；或-(CH2)v-NRf-S(O)w-Rh；
R11各自独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地是:氢；或C1-6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者Rb和Rc之一与R7和R8之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者Rb和Rc之一与R5和R6之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
Re各自独立地是：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述C1-6烷基可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
Rf和Rg各自独立地是:氢；或C1-6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
Rh是:C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基，其各自可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
Ri是:C1-6烷基；卤素；氧代；羟基；乙酰基；或C1-6烷氧基；其中所述C1-6烷基可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；且
Rj和Rk各自独立地是:氢；或C1-6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
条件是当Ar是被甲基取代的咪唑基，A是键，且X1、X2、X3和X4各自是CRe时，Re不是甲氧基。
本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物，使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。
发明详述
定义
除非另外说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中所用的下列术语具有下面给出的定义。必须指出的是，除非明确说明，否则说明书和所附权利要求书中所用的单数形式(“a”、“an”、“the”)包括复数指示物。
“烷基”表示单价直链或支链的饱和烃结构部分，仅由碳和氢原子组成，具有1至12个碳原子。“低级烷基”表示1至6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基等。
“链烯基”表示包含至少一个双键的2至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳原子的支链单价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”表示包含至少一个三键的2至6个碳原子的直链单价烃基或3至6个碳原子的支链单价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”表示1至6个碳原子的直链饱和的二价烃基或3至6个碳原子的支链饱和的二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
可以互换使用“烷氧基”和“烷基氧基”，其表示式-OR的结构部分，其中R是本文定义的烷基结构部分。烷氧基结构部分的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”表示式Ra-O-Rb-的结构部分，其中Ra是烷基，Rb是本文定义的亚烷基。示例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基”表示式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的烷氧基。
“烷基羰基”表示式-C(O)-R的结构部分，其中R是本文定义的烷基。
“烷氧基羰基”表示式-C(O)-R的基团，其中R是本文定义的烷氧基。
“烷基羰基烷基”表示式-R-C(O)-R的基团，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的烷基。
“烷氧基烷基羰基”表示式-C(O)-R-R’的结构部分，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的烷氧基。
“烷氧基羰基烷基”表示式-R-C(O)-R的基团，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的烷氧基。
“烷氧基羰基烷氧基”表示式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的烷氧基。
“羟基羰基烷氧基”表示式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是本文定义的亚烷基。
“烷基氨基羰基烷氧基”表示式-O-R-C(O)-NHR’的基团，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的烷基。
“二烷基氨基羰基烷氧基”表示式-O-R-C(O)-NR’R”的基团，其中R是亚烷基，并且R’和R”是本文定义的烷基。
“烷基氨基烷氧基”表示式-O-R-NHR’的基团，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的烷基。
“二烷基氨基烷氧基”表示式-O-R-NR’R’的基团，其中R是亚烷基，并且R’和R”是本文定义的烷基。
“烷基磺酰基”表示式-SO2-R的结构部分，其中R是本文定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”表示式-R’-SO2-R”的结构部分，其中R’是亚烷基，并且R”是本文定义的烷基。
“烷基磺酰基烷氧基”表示式-O-R-SO2-R’的基团，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的烷基。
“氨基”表示式-NRR’的结构部分，其中R和R’各自独立地是氢或本文定义的烷基。因此，“氨基”包括“烷基氨基(其中R和R’之一是烷基，并且另一个是氢)”和“二烷基氨基(其中R和R’都是烷基)”。
“氨基羰基”表示式-C(O)-R的基团，其中R是本文定义的氨基。
“N-羟基-氨基羰基”表示式-C(O)-NR-OH的基团，其中R是氢或本文定义的烷基。
“N-烷氧基-氨基羰基”表示式-C(O)-NR-R’的基团，其中R是氢或烷基，并且R’是本文定义的烷氧基。
“N-烷基-氨基羰基”表示式-C(O)-NH-R的基团，其中R是本文定义的烷基。
“N-羟基-N-烷基氨基羰基”表示式-C(O)-NRR’的基团，其中R是本文定义的烷基，并且R’是羟基。
“N-烷氧基-N-烷基氨基羰基”表示式-C(O)-NRR’的基团，其中R是烷基，并且R’是本文定义的烷氧基。
“N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基”表示式-C(O)-NRR’的基团，其中R和R’是本文定义的烷基。
“氨基磺酰基”表示式-SO2-NH2的基团。
“N-烷基氨基磺酰基”表示式-SO2-NHR的基团，其中R是本文定义的烷基。
“N,N-二烷基氨基磺酰基”表示式-SO2-NRR’的基团，其中R和R’是本文定义的烷基。
“烷基磺酰基氨基”表示式-NR’-SO2-R的基团，其中R是烷基，并且R’是氢或本文定义的烷基。
“N-(烷基磺酰基)-氨基烷基”表示式-R-NH-SO2-R’的基团，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的烷基。
“N-(烷基磺酰基)氨基羰基”表示式-C(O)-NH-SO2-R的基团，其中R是本文定义的烷基。
“N-(烷基磺酰基)-N-烷基氨基羰基”表示式-C(O)-NR-SO2-R’的基团，其中R和R’是本文定义的烷基。
“N-烷氧基烷基-氨基羰基”表示式-C(O)-NR-R’-OR”的基团，其中R是氢或烷基，R’是亚烷基，并且R”是本文定义的烷基。
“N-羟基烷基-氨基羰基”表示式-C(O)-NR-R’-OH”的基团，其中R是氢或烷基，并且R’是本文定义的亚烷基。
“烷氧基氨基”表示式-NR-OR’的结构部分，其中R是氢或烷基，并且R’是本文定义的烷基。
“烷基硫烷基”表示式-SR的结构部分，其中R是本文定义的烷基。
“氨基烷基”表示基团-R-R’，其中R’是氨基，并且R是本文定义的亚烷基。
“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基可以用烷基取代一次或两次，分别提供“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”表示基团-OR-R’，其中R’是氨基，并且R是本文定义的亚烷基。
“烷基磺酰基氨基”表示式-NR’SO2-R的结构部分，其中R是烷基，并且R’是氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”表示式-R-O-C(O)-NR’R”，其中R是亚烷基，并且R’、R”各自独立地是氢或本文定义的烷基。
“炔基烷氧基”表示式-O-R-R’，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的炔基。
“芳基”表示由一、二或三环芳族环组成的单价环状芳族烃结构部分。芳基可以任选如本文定义被取代。芳基结构部分的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基、基、氧基二苯基、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基(sulfidyl)、二苯基磺酰基、二苯基亚异丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，其可以任选如本文定义被取代。
可以互换使用的“芳基烷基”和“芳烷基”表示基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，并且Rb是本文定义的芳基；例如苯基烷基，例如苄基、苯基乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳基磺酰基”表示式-SO2-R的基团，其中R是本文定义的芳基。
“芳基氧基”表示式-O-R的基团，其中R是本文定义的芳基。
“芳烷基氧基”表示式-O-R-R”的基团，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的芳基。
可以互换使用的“羧基”或“羟基羰基”表示式-C(O)-OH的基团。
“氰基烷基”表示式-R’-R”的结构部分，其中R’是本文定义的亚烷基，并且R”是氰基或腈。
“环烷基”表示由单环或二环组成的单价饱和碳环结构部分。特别的环烷基是未取代的或被烷基取代。环烷基可以任选如本文定义被取代。除非另外定义，否则环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基结构部分的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的(环烯基)衍生物。
“环烯基”表示包含至少一个双键或不饱和的本文定义的环烷基。示例性的环烯基包括环己烯基、环戊烯基、环丁烯基等。
“环烷基烷基”表示式-R’-R”的结构部分，其中R’是亚烷基，并且R”是本文定义的环烷基。
“环烷基烷氧基”表示式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的环烷基。
“环烷基羰基”表示式-C(O)-R的结构部分，其中R是本文定义的环烷基。
“C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基”表示式-C(O)-R的结构部分，其中R是本文定义的环烷基烷基。
“氰基烷基羰基”表示式-C(O)-R-R’的结构部分，其中R是本文定义的亚烷基，并且R’是氰基或腈。
“N-氰基-氨基羰基”表示式-C(O)-NHR的结构部分，其中R是氰基或腈。
“N-氰基-N-烷基-氨基羰基”表示式-C(O)-NRR’-R的结构部分，其中R’是本文定义的烷基，并且R是氰基或腈。
“环烷基磺酰基”表示式-SO2-R的基团，其中R是本文定义的环烷基。
“环烷基烷基磺酰基”表示式-SO2-R的基团，其中R是本文定义的环烷基烷基。
“甲酰基”表示式-C(O)-H的结构部分。
“杂芳基”表示具有至少一个芳族环的5至12个环原子的单环或二环基团，其包含1、2或3个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，应当理解的是杂芳基的连接点在芳族环上。杂芳基环可以任选如本文定义被取代。杂芳基结构部分的实例包括但不限于任选取代的咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，其各自可以任选如本文定义被取代。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”表示式-R-R’的基团，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的杂芳基。
“杂芳基磺酰基”表示式-SO2-R的基团，其中R是本文定义的杂芳基。
“杂芳基氧基”表示式-O-R的基团，其中R是本文定义的杂芳基。
“杂芳烷基氧基”表示式-O-R-R”的基团，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的杂芳基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，表示取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”表示本文定义的烷基，其中一个或多个氢被相同或不同的卤素代替。示例性的卤代烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)等。
“卤代烷氧基”表示式-OR的结构部分，其中R是本文定义的卤代烷基结构部分。示例性的卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”表示饱和的环，其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基，并且其余的环原子形成亚烷基。
“杂环基”表示由1至3个环组成的包含1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的单价饱和的结构部分。杂环基环可以任选如本文定义被取代。杂环基结构部分的实例包括但不限于任选取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基等。此类杂环基可以任选如本文定义被取代。
“杂环基烷基”表示式-R-R’的结构部分，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的杂环基。
“杂环基氧基”表示式-OR的结构部分，其中R是本文定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”表示式-OR-R’的结构部分，其中R是亚烷基，并且R’是本文定义的杂环基。
“羟基烷氧基”表示式-OR的结构部分，其中R是本文定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”表示式-NR-R’的结构部分，其中R是氢或烷基，并且R’是本文定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”表示式-R-NR’-R”的结构部分，其中R是亚烷基，R’是氢或烷基，并且R”是本文定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”表示式-R-(CO)-OH的基团，其中R是本文定义的亚烷基。
“羟基羰基烷氧基”表示式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是本文定义的亚烷基。
“羟基烷基羰基”表示式-C(O)-R-R’的结构部分，其中R是本文定义的亚烷基，并且R’是羟基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”表示式R-C(O)-O-R-OH的基团，其中每个R是亚烷基并且可以是相同的或不同的。
“羟基烷基”表示被一个或多个例如1、2或3个羟基取代的本文定义的烷基结构部分，条件是相同的碳原子不带有多于一个羟基。代表性实例包括但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”表示本文定义的环烷基结构部分，其中环烷基中1、2或3个氢原子被羟基取代基代替。代表性的实例包括但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“氧代”表示式＝O的基团(即具有双键的氧)。因此，例如1-氧代-乙基是乙酰基。
可以互换使用的“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”表示被羟基至少取代一次并且被烷氧基至少取代一次的本文定义的烷基。因此“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙-1-基等。
“脲”或“脲基”表示式-NR’-C(O)-NR”R”’的基团，其中R’、R”和R”’各自独立地是氢或烷基。
“氨基甲酸酯”表示式-O-C(O)-NR’R”的基团，其中R’和R”各自独立地是氢或烷基。
“羧基”表示式-O-C(O)-OH的基团。
“磺酰氨基”表示式-SO2-NR’R”的基团，其中R’、R”和R”’各自独立地是氢或烷基。
当“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”结构部分与“任选取代的”联用时表示这些结构部分可以是未取代的(即所有开放的原子价被氢原子占据)或被本文定义的特别的基团取代。
“离去基团”表示具有有机合成化学中常规与之相关含义的基团，即取代反应条件下可被代替的原子或基团。离去基团的实例包括但不限于卤素、烷烃-或亚芳基磺酰基氧基，例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦基氧基、任选取代的苄基氧基、异丙基氧基、酰基氧基等。
“调节剂”表示与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于本文定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”或“任选”表示随后描述的事件或情况可能但不是必需发生，并且所述的描述包括事件或情况发生的实例以及没有发生的实例。
“疾病”和“疾病状态”表示任何疾病、病症、症状、障碍或适应证。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”表示在相关描述的反应条件下是惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔丁醇、二烷、吡啶等，除非相反说明，否则本发明反应中所用的溶剂是惰性溶剂。
“可药用的”表示可用于制备药物组合物，其通常是安全、无毒，并且既不是生物学也不是其它方面不希望的，并且包括兽医和人类制药用途可接受的。
化合物的“可药用盐”表示本文定义的可药用的盐，并且具有母体化合物所需的药理学活性。
应当理解的是所有提及的可药用盐包括相同酸加成盐的本文定义的溶剂加成形式(溶剂化物)或晶体形式(多晶型物)。
“保护基”表示选择性阻断多功能化合物中的一个反应位点，从而在合成化学中常规与之相关的含义下化学反应可以在另外的未被保护的反应位点上选择性进行。本发明的某些反应依赖于保护基阻断反应物中存在的活性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基保护基”和“氮保护基”在本文中可互换使用，并且表示用于在合成过程中保护氮原子免受不希望的反应的那些有机基团。示例性的氮保护基包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄基氧基羰基(carbobenzyloxy，CBZ)、对甲氧基苄基氧基羰基、对硝基苄基氧基羰基、叔丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于离去且能抵抗后续反应的基团。
“溶剂化物”表示包含化学计量的或非化学计量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物在结晶固体状态中具有捕获固定摩尔比例溶剂分子的趋向，从而形成溶剂化物。如果溶剂是水，形成的溶剂化物是水合物，当溶剂是醇时，形成的溶剂化物是醇化物。水合物是通过将一个或多个水分子组合一种物质而形成，其中水保留它的分子状态例如H2O，这种组合能形成一种或多种水合物。
“关节炎”表示引起机体关节损伤以及与这种关节损伤相关疼痛的疾病或病症。关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮和少年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。
“呼吸障碍”表示但不限于慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“胃肠道障碍”(“GI障碍”)表示但不限于肠易激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
“疼痛”包括但不限于炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙疼痛；月经前疼痛；中枢性疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激惹综合征相关的疼痛。
“个体”表示哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物表示哺乳纲的任何成员，包括但不限于人；非人灵长动物例如黑猩猩和其它猿类和猴子物种；农场动物例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物例如兔子、狗和猫；实验室动物包括啮齿动物例如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟等。术语“个体”不表示特别的年龄和性别。
“治疗有效量”表示当施用于个体用于治疗疾病状态时，化合物的量足以有效治疗疾病状态。“治疗有效量”取决于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、施用途经和形式、主治医生或兽医的判断以及其它因素而不同。
当提及变量时，术语“上面定义的那些”和“本文定义的那些”作为参考并入广泛的变量定义以及特别的定义，如果存在的话。
“治疗”疾病状态包括特别是抑制疾病状态，即阻止疾病状态或它的临床症状的发展，和/或缓解疾病状态，即引起疾病状态或它的临床症状的暂时或永久消退。
当提及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”表示在适合的条件下加入或混合两种或多种试剂，以产生所示的和/或所需的产物。应当理解的是产生所示的和/或所需产物的反应没必要直接由最初添加的两种试剂组合而产生，即在混合物中可能产生一种或多种中间体，其最终引起所示的和/或所需的产物的形成。
命名和结构
本申请中所用的命名和化学名称通常是基于CambridgeSoftTM的ChembioOfficeTM。除非另外说明，否则本文结构中碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放化合价表示存在氢原子。当含氮的杂芳基环在氮原子上显示具有开放化合价，并且变量例如Ra、Rb或Rc显示在杂芳基环上时，这些变量可以结合或连接至开放化合价氮上。当结构中存在手性中心但是手性中心没有显示出具体的立体化学时，该结构包括与手性中心相关的所有对映异构体。当本文所示的结构存在多个互变异构形式时，该结构包括所有这些互变异构体。本文结构中所示的原子旨在包括该原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文所示的氢原子意在包括氘和氚，并且碳原子意在包括C13和C14同位素。本发明化合物的一个或多个碳原子可以被硅原子代替，并且应当注意的是本发明化合物的一个或多个氧原子可以被硫或硒原子代替。
本发明的化合物
本发明提供了式I的化合物或其可药用盐:
其中:
m是0或1；
n是0或1；
p是0至3；
q是0至2；
t是0至4；
v是0或1、
w是0至2；
Ar是单环-或二环芳基或杂芳基；
A是:键；-(CRjRk)t-；-C(O)-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-C(O)-；-NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRa-；-C(O)NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRaC(O)-；-O-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-O-；-S-(CRjRk)t；-(CRjRk)t-S-；-SO2-(CRjRk)t-；或-(CRjRk)t-SO2-；
W是:-CRbRc-；-O-；-S-；-SO2-；或–NRd-；
X1、X2、X3和X4之一是N，且其他的是CRe；或X1、X2、X3和X4中的两个是N，且其他的是CRe；或X1、X2、X3和X4中的三个是N，且另一个是CRe；或X1、X2、X3和X4各自是CRe；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是:氢；或C1-6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起可形成亚乙基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者R5和R6与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者R7和R8与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者R3和R4之一与R5和R6之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者R5和R6之一与R7和R8之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
R9各自独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述C1-6烷基可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
R10是：氢；C1-6烷基；氰基；-(CH2)v-NRfRg；-(CH2)v-S(O)w-Rh；-(CH2)v-C(O)-NRfRg；-(CH2)v-S(O)w-NRfRg；-(CH2)v-NRf-C(O)-Rh；-(CH2)v-NRf-C(O)-NRfRg；或-(CH2)v-NRf-S(O)w-Rh；
R11各自独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地是:氢；或C1-6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者Rb和Rc之一与R7和R8之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者Rb和Rc之一与R5和R6之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
Re各自独立地是：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述C1-6烷基可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
Rf和Rg各自独立地是:氢；或C1-6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
Rh是:C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基，其各自可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
Ri是:C1-6烷基；卤素；氧代；羟基；乙酰基；或C1-6烷氧基；其中所述C1-6烷基可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；且
Rj和Rk各自独立地是:氢；或C1-6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
条件是当Ar是被甲基取代的咪唑基，A是键，且X1、X2、X3和X4各自是CRe时，Re不是甲氧基。
在一些式I的实施方案中，当Ar是4-甲基-咪唑-1-基，A是键，且X1、X2、X3和X4各自是CRe时，Re不是甲氧基。
在一些式I的实施方案中，当Ar是咪唑基，A是键，R10是甲基；q是0且X1、X2、X3和X4各自是CRe时，Re不是甲氧基。
在一些式I的实施方案中，当Ar是被甲基取代的咪唑基，A是键，且X1、X2、X3和X4各自是CRe时，Re不是甲氧基。
在一些式I的实施方案中，当Ar是4-甲基-咪唑-1-基时，Re不是甲氧基。
在一些式I的实施方案中，当Ar是被甲基取代的咪唑基时，Re不是甲氧基。
在一些式I的实施方案中，m是0。
在一些式I的实施方案中，m是1。
在一些式I的实施方案中，n是0。
在一些式I的实施方案中，n是1。
在一些式I的实施方案中，p是0至2。
在一些式I的实施方案中，p是0或1。
在一些式I的实施方案中，p是0。
在一些式I的实施方案中，p是1。
在一些式I的实施方案中，p是2。
在一些式I的实施方案中，p是3。
在一些式I的实施方案中，q是0。
在一些式I的实施方案中，q是1。
在一些式I的实施方案中，q是2。
在一些式I的实施方案中，t是0至3。
在一些式I的实施方案中，t是0。
在一些式I的实施方案中，t是1。
在一些式I的实施方案中，t是2。
在一些式I的实施方案中，t是3。
在一些式I的实施方案中，t是4。
在一些式I的实施方案中，Ar是:苯基；咪唑基；吡唑基；异噁唑基；噁唑基；噻唑基；异噻唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；四唑基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；吲哚基；吲唑基；或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。
在一些式I的实施方案中，Ar是:苯基；咪唑基；吡唑基；异噁唑基；噁唑基；噻唑基；噁二唑基；三唑基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。
在一些式I的实施方案中，Ar是苯基。
在一些式I的实施方案中，Ar是咪唑基。
在一些式I的实施方案中，Ar是吡唑基。
在一些式I的实施方案中，Ar是异噁唑基。
在一些式I的实施方案中，Ar是噁唑基。
在一些式I的实施方案中，Ar是噻唑基。
在一些式I的实施方案中，Ar是噁二唑基。
在一些式I的实施方案中，Ar是三唑基。
在一些式I的实施方案中，Ar是吡啶基。
在一些式I的实施方案中，Ar是嘧啶基。
在一些式I的实施方案中，Ar是哒嗪基。
在一些式I的实施方案中，Ar是[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。
在一些式I的实施方案中，Ar是:苯基；咪唑-1-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；吡唑-3-基；吡唑-4-基；异噁唑-3-基；异噁唑-4-基；异噁唑-5-基；噁唑-2-基；噻唑-5-基；[1,2,4]噁二唑-3-基；[1,2,4]三唑-3-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；嘧啶-5-基；哒嗪基；或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基。
在一些式I的实施方案中，A是:键；-CH2-；-C(O)-；-NRa-；-O-；-S-；或-SO2-。
在一些式I的实施方案中，A是:键；-(CRjRk)t-；-C(O)-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-C(O)-；-(CRjRk)t-NRa-；-C(O)NRa-(CRjRk)t-；(CRjRk)t-NRaC(O)-；-(CRjRk)t-O-；-(CRjRk)t-S-；-或-(CRjRk)t-SO2-。
在一些式I的实施方案中，A是:键；-C(O)-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-C(O)-；-(CRjRk)t-NRa-；-C(O)NRa-(CRjRk)t-；(CRjRk)t-NRaC(O)-；或-(CRjRk)t-O。
在一些式I的实施方案中，A是:A是:键；-(CRjRk)t-NRaC(O)-；-(CRjRk)t-O-；或-C(O)NRa-(CRjRk)t-。
在一些式I的实施方案中，A是:键；-NRa-；-O-；或-S-。
在一些式I的实施方案中，A是:键；-NRa-；或–O-。
在一些式I的实施方案中，A是键。
在一些式I的实施方案中，A是-CH2-。
在一些式I的实施方案中，A是-C(O)-。
在一些式I的实施方案中，A是-NRa-。
在一些式I的实施方案中，A是-O-。
在一些式I的实施方案中，A是–S-。
在一些式I的实施方案中，A是-SO2-。
在一些式I的实施方案中，A是-C(O)NRa-(CH2)t-。
在一些式I的实施方案中，A是-(CH2)t-NRaC(O)-。
在一些式I的实施方案中，A是-(CRjRk)t。
在一些式I的实施方案中，A是-CRjRk-。
在一些式I的实施方案中，A是-C(O)-(CRjRk)t-。
在一些式I的实施方案中，A是-(CRjRk)t-C(O)-。
在一些式I的实施方案中，A是-NRa-(CRjRk)t-。
在一些式I的实施方案中，A是-(CRjRk)t-NRa-。
在一些式I的实施方案中，A是-C(O)-NRa-(CRjRk)t-。
在一些式I的实施方案中，A是(CRjRk)t-NRa-C(O)-。
在一些式I的实施方案中，A是-O-(CRjRk)t-。
在一些式I的实施方案中，A是-(CRjRk)t-O-。
在一些式I的实施方案中，A是-S-(CRjRk)t。
在一些式I的实施方案中，A是-(CRjRk)t-S-。
在一些式I的实施方案中，A是-SO2-(CRjRk)t-。
在一些式I的实施方案中，A是-(CRjRk)t-SO2-。
在一些式I的实施方案中，A是-(CH2)2-O-。
在一些式I的实施方案中，A是-(CH2)-O-。
在一些式I的实施方案中，A是-O-(CH2)2-。
在一些式I的实施方案中，A是-O-(CH2)-。
在一些式I的实施方案中，A是-(CH2)2-C(O)-。
在一些式I的实施方案中，A是-(CH2)-C(O)-。
在一些式I的实施方案中，A是-C(O)-(CH2)2-。
在一些式I的实施方案中，A是-C(O)-(CH2)-。
在一些式I的实施方案中，A是-C(O)-NH-。
在一些式I的实施方案中，A是-CH2-C(O)-NH-。
在一些式I的实施方案中，A是-NH-。
在一些式I的实施方案中，A是-(CH2)2-NH-。
在一些式I的实施方案中，A是-CH2-NH-。
在一些式I的实施方案中，A是-NH-(CH2)2-。
在一些式I的实施方案中，A是-NH-CH2-。
在一些式I的实施方案中，A是-NH-C(O)-。
在一些式I的实施方案中，t是0至3。
在一些式I的实施方案中，t是1至3。
在一些式I的实施方案中，t是0至2。
在一些式I的实施方案中，W是-CRbRc-或-O-。
在一些式I的实施方案中，W是-CRbRc-。
在一些式I的实施方案中，W是-O-。
在一些式I的实施方案中，W是–NRd-。
在一些式I的实施方案中，W是-S-。
在一些式I的实施方案中，W是-SO2-。
在一些式I的实施方案中，W是-CH2-。
在一些式I的实施方案中、X1、X2、X3和X4中的一个或两个是N，且其他的是CRe。
在一些式I的实施方案中，X1、X2、X3和X4中的三个是CRe，且另一个是N。
在一些式I的实施方案中，X1、X2、X3和X4是CRe。
在一些式I的实施方案中，X1是N且X2、X3和X4是CRe。
在一些式I的实施方案中，X2是N且X1、X3和X4是CRe。
在一些式I的实施方案中，X1和X4是N，且X2和X3是CRa。
在一些式I的实施方案中，X2和X3是N，且X1和X4是CRe。
在一些式I的实施方案中，X1和X2是N，且X3和X4是CRe。
在一些式I的实施方案中，R1是氢。
在一些式I的实施方案中，R1是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R2是氢。
在一些式I的实施方案中，R2是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R3是氢。
在一些式I的实施方案中，R3是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R4是氢。
在一些式I的实施方案中，R4是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R5是氢。
在一些式I的实施方案中，R5是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R6是氢。
在一些式I的实施方案中，R6是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R7是氢。
在一些式I的实施方案中，R7是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R8是氢。
在一些式I的实施方案中，R8是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次。
在一些式I的实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成三、四或五元的饱和的环。
在一些式I的实施方案中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次。
在一些式I的实施方案中，R5和R6与它们所连接的原子一起形成三、四或五元的饱和的环。
在一些式I的实施方案中，R7和R8与它们所连接的原子一起形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次。
在一些式I的实施方案中，R7和R8与它们所连接的原子一起形成三、四或五元的饱和的环。
在一些式I的实施方案中，R3和R4之一与R5和R6之一及它们所连接的原子一起形成三、四、五、六或七元的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次。
在一些式I的实施方案中，R5和R6之一与R7和R8之一及它们所连接的原子一起形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次。
在一些式I的实施方案中，R9各自独立地是：C1-6烷基；卤素；或卤代-C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R9是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R9是卤素。
在一些式I的实施方案中，R9是C1-6烷氧基。
在一些式I的实施方案中，R9是氰基。
在一些式I的实施方案中，R9是卤代-C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R9各自独立地是：氟；氯；或三氟甲基。
在一些式I的实施方案中，R10是氢。
在一些式I的实施方案中，R10是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R10是氰基。
在一些式I的实施方案中，R10是-(CH2)v-NRfRg。
在一些式I的实施方案中，R10是-(CH2)v-S(O)w-Rh。
在一些式I的实施方案中，R10是-(CH2)v-C(O)-NRfRg。
在一些式I的实施方案中，R10是-(CH2)v-S(O)w-NRfRg。
在一些式I的实施方案中，R10是-(CH2)v-NRf-C(O)-Rh。
在一些式I的实施方案中，R10是-(CH2)v-NRf-C(O)-NRfRg。
在一些式I的实施方案中，R10是-(CH2)v-NRf-S(O)w-Rh。
在一些式I的实施方案中，R10是:氢；C1-6烷基；-SO2-NH2；-SO2-CH3；氰基；-C(O)-NH2；-CH2-C(O)-NH2；-CH2-NH-C(O)-CH3；-C(O)-NH-CH3；-C(O)-N(CH3)2；或-NH-SO2-CH3。
在一些式I的实施方案中，R10是-SO2-CH3。
在一些式I的实施方案中，R11是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R10是卤素。
在一些式I的实施方案中，R10是C1-6烷氧基。
在一些式I的实施方案中，R10是氰基。
在一些式I的实施方案中，R10是卤代-C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R10是羟基-C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R10是卤代-C1-6烷氧基。
在一些式I的实施方案中，R10是C1-6烷基磺酰基。
在一些式I的实施方案中，R11是C1-6烷基；卤素。
在一些式I的实施方案中，R11是C1-6烷氧基。
在一些式I的实施方案中，R11是氰基。
在一些式I的实施方案中，R11是卤代-C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R11是羟基-C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，R11是卤代-C1-6烷氧基。
在一些式I的实施方案中，R11是C1-6烷基磺酰基。
在一些式I的实施方案中，Ra是氢。
在一些式I的实施方案中，Ra是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Rb是氢。
在一些式I的实施方案中，Rb是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Rc是氢。
在一些式I的实施方案中，Rc是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Rb和Rc与它们所连接的原子一起形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次。
在一些式I的实施方案中，Rb和Rc之一与R7和R8之一及它们所连接的原子一起形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次。
在一些式I的实施方案中，Rb和Rc之一与R5和R6之一及它们所连接的原子一起形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次。
在一些式I的实施方案中，Rd是氢。
在一些式I的实施方案中，Rd是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Re各自独立地是：氢；C1-6烷基；卤素；或氰基；其中所述C1-6烷基可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
在一些式I的实施方案中，Re各自独立地是：氢；C1-6烷基；卤素；或卤代-C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Re各自独立地是：氢；C1-6烷基；或卤素。
在一些式I的实施方案中，Re各自独立地是：氢；或卤素。
在一些式I的实施方案中，Re各自独立地是：氢；或氟。
在一些式I的实施方案中，Re是氢。
在一些式I的实施方案中，Re是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Re是卤素。
在一些式I的实施方案中，Re是C1-6烷氧基。
在一些式I的实施方案中，Re是氰基。
在一些式I的实施方案中，Re是卤代-C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Rf是氢。
在一些式I的实施方案中，Rf是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Rg是氢。
在一些式I的实施方案中，Rg是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Rh是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Rh是C3-6环烷基。
在一些式I的实施方案中，Rh是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Ri是:C1-6烷基；卤素；氧代；羟基；乙酰基；或C1-6烷氧基。
在一些式I的实施方案中，Ri是C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Ri是卤素。
在一些式I的实施方案中，Ri是C1-6烷氧基。
在一些式I的实施方案中，Ri是卤代-C1-6烷基。
在一些式I的实施方案中，Ri是氧代。
在一些式I的实施方案中，Ri是羟基。
在一些式I的实施方案中，Ri是乙酰基。
在一些式I的实施方案中，Rj和Rk各自独立地是:氢；或甲基。
在一些式I的实施方案中，Rj是氢。
在一些式I的实施方案中，Rk是氢。
在一些式I的实施方案中，本发明化合物可以是式Ia或Ib的化合物:
其中m、n、p、q、Ar、A、W、X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10和R11如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明化合物是式Ia的化合物。
在一些实施方案中，本发明化合物是式Ib的化合物。
在一些式I的实施方案中，本发明化合物可以是式IIa或IIb的化合物
其中s是0至3，
且m、n、p、q、Ar、A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Re如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明化合物是式IIa的化合物。
在一些实施方案中，本发明化合物是式IIb的的化合物。
在一些式IIa或IIb的实施方案中，Re是卤素。
在一些式IIa或IIb的实施方案中，Re是氟。
在一些式IIa或IIb的实施方案中，s是0或1。
在一些式IIa或IIb的实施方案中，s是0。
在一些式IIa或IIb的实施方案中，s是1。
在一些式IIa或IIb的实施方案中，s是1或2。
在一些式IIa或IIb的实施方案中，s是2。
在一些式IIa或IIb的实施方案中，s是1、2或3。
在一些式IIa或IIb的实施方案中，s是2或3。
在一些式IIa或IIb的实施方案中，s是3。
在一些式I的实施方案中，本发明化合物可以是式IIIa或IIIb的化合物:
其中m、n、p、q、s、Ar、A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Re如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明化合物是式IIIa的化合物。
在一些实施方案中，本发明化合物是式IIIb的化合物。
在一些式I的实施方案中，本发明化合物可以是式IVa或IVb的化合物
其中m、n、p、q、s、Ar、A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Re如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明化合物是式IVa的化合物。
在一些实施方案中，本发明化合物是式IVb的化合物。
在一些式I的实施方案中，本发明化合物可以是式Va或Vb的化合物:
其中m、n、p、q、s、Ar、A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Re如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明化合物是式Va的化合物。
在一些实施方案中，本发明化合物是式Vb的化合物。
在一些式I的实施方案中，本发明化合物可以是式VIa或VIb的化合物:
其中m、n、p、q、s、Ar、A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Re如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明化合物是式VIa的化合物。
在一些实施方案中，本发明化合物是式VIb的化合物。
在一些式I的实施方案中，本发明化合物可以是式VIIa或VIIb的化合物:
其中m、n、p、q、s、Ar、A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Re如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明化合物是式VIIa的化合物。
在一些实施方案中，本发明化合物是式VIIb的化合物。
在一些式I的实施方案中，本发明化合物可以是式VIIIa或VIIIb的化合物:
其中m、n、p、q、s、Ar、A、W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11和Re如本文所定义。
在一些实施方案中，本发明化合物是式VIIIa的化合物。
在一些实施方案中，本发明化合物是式VIIIb的化合物。
在一些式I的实施方案中，本发明化合物可以是式IXa或IXb的化合物:
其中p、q、s、Ar、A、Y、Z、R1、R2、R3、R9、R10、R11和Re如本文所定义。
方法
本发明还提供了治疗RORc受体介导的或与RORc受体相关的疾病或病症的方法，该方法包括给需要的个体施用有效量的本发明化合物。
所述疾病可以是关节炎，诸如类风湿性关节炎或骨关节炎。
所述疾病可以是哮喘或COPD。
本发明还提供了式(I)的化合物在治疗或预防关节炎中的用途。
本发明还提供了用于治疗或预防关节炎的式(I)的化合物。
本发明还提供了式(I)的化合物在制备用于治疗或预防关节炎的药物中的用途。
下面试验实例显示了根据本发明方法的代表性化合物。
合成
本发明化合物可以通过下面所示和描述的说明性合成反应流程图描述的多种方法制备。
制备这些化合物所用的原料和试剂通常是从商业供应商例如AldrichChemicalCo.可获得的，或者通过本领域技术人员已知的方法制备，按照文献描述的方法，例如FieserandFieser’sReagentsforOrganicSynthesis；Wiley&Sons：NewYork,1991,第1-15卷；Rodd’sChemistryofCarbonCompounds,ElsevierSciencePublishers,1989,第1-5卷和增刊；以及OrganicReactions,Wiley&Sons：NewYork,1991,第1-40卷。下列合成反应流程图仅是一些方法的说明，通过这些方法可以合成本发明化合物，可以对这些合成反应流程图进行多种修饰，并且建议本领域技术人员参考本申请包含的公开内容。
如果需要可以使用常规技术分离并且纯化合成反应流程图的原料和中间体，所述的常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。这些材料可以用常规手段包括物理常数和光谱数据来表征。
除非相反地说明，否则本文描述的反应可以在惰性气氛、大气压下在反应温度范围为约-78℃至约150℃、例如约0℃至约125℃或便利地在约室温(或环境温度)例如约20℃进行。
下面流程图A说明了可用于制备特别的式I化合物的一个合成方法，其中LG是离去基团，例如卤素、磺酸酯等，并且m、n、p、q、Ar、A、X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、Rb和Rc是本文定义的。
在流程图A的步骤1中，将烷基胺a与苄基磺酰氯b反应，形成磺酰胺化合物c。步骤1的反应可以在极性非质子溶剂例如THF或二氯甲烷中并且在叔胺碱或弱碱例如碳酸钾的存在下进行。在一些实施方案中化合物a的离去基团可以是溴。类似地，在一些实施方案中化合物b的氯基团被其它卤素或离去基团代替。
在步骤2中进行环化反应，得到噻嗪烷化合物d。环化可以在强碱例如烷基锂试剂的存在下使用极性非质子溶剂在无水条件下完成。
在步骤3中，将噻嗪烷化合物c与芳烷基卤化物化合物e反应，得到芳烷基噻嗪烷f。步骤3的反应可以在强碱例如氰化钠的存在下在无水极性非质子溶剂条件下进行。化合物e的溴基团可以被本领域所用的其它适合的离去基团代替。
然后在步骤4中噻嗪烷化合物f可以用试剂g处理，得到磺内酰胺化合物h，其是本发明的式I化合物。在实施方案(其中A是氧或包含氧，从而试剂g是醇)中，步骤4的反应可以使用铜催化剂和疏水溶剂，并且在碳酸铯或类似碱存在下。
下面流程图B显示了可用于制备特定的式I化合物的另一种合成方法，其中TBS是三-(叔丁基)-硅烷基，并且m、n、p、q、A、X1、X2、X3、X4、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R9和R10是本文定义的。
在流程图B的步骤1中，将三-(叔丁基)-硅烷基氧基胺k与苄基磺酰氯b反应，参照上面流程图A所描述的，形成磺酰胺化合物m。在一些实施方案中，三-(叔丁基)-硅烷基氧基可以用其它离去基团代替。
在步骤2中，将磺酰胺化合物m与碘氯甲烷反应，得到链烯基磺酰胺化合物n。该反应可以在强碱例如烷基锂试剂的存在下使用极性非质子溶剂例如THF在无水条件下完成。在一些实施方案中，碘氯甲烷可以用其它亚甲基试剂代替。
在步骤3中，进行环化反应，得到氧杂硫杂氮杂环庚烷化合物p。环化可以在胺碱的存在下在极性非质子溶剂条件下进行。
在步骤4中，将氧杂硫杂氮杂环庚烷化合物p与芳烷基卤化物化合物e反应，得到芳烷基氧杂硫杂氮杂环庚烷化合物q，其以上文对流程图A描述的方式来进行。
然后步骤5可以通过氧杂硫杂氮杂环庚烷化合物q与试剂g以上文对流程图A描述的方式来反应而进行，分别得到磺内酰胺化合物r和s，其是本发明的式I化合物。
对流程图A和流程图B的方法的很多变通实施方案是可能的，并且自身给本领域技术人员以启示。制备本发明化合物的具体细节在下面实施例中描述。
施用和药物组合物
本发明包括药物组合物，该药物组合物包含至少一种本发明化合物或其单个异构体、异构体的外消旋体或非外消旋体混合物或可药用盐或溶剂化物，以及至少一种可药用载体，和任选其它治疗和/或预防成分。
通常，本发明化合物以治疗有效量通过发挥类似功效的活性剂的任何可接受的施用途经施用。合适的剂量范围通常是每天1-500mg，例如每天1-100mg，并且最优选每天1-30mg，这取决于多种因素，例如所治疗疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康、所用的化合物的功效、施用途经和形式、施用靶向的适应证以及相关医生的选择和经验。本领域治疗这类疾病的普通技术人员无需过度试验，只需根据个人知识和本申请的公开内容即能确定对于给定疾病所需的本发明化合物的治疗有效量。
本发明化合物可以作为药物制剂施用，所述的药物制剂包括适合于口服(包括含服和舌下)、直肠施用、鼻、局部、肺、阴道或非肠道(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些以及适合于通过吸入或喷洒施用的形式。施用的具体方式通常是使用常规日剂量方案口服，其可以根据痛苦程度而调整。
本发明的一种或多种化合物以及一种或多种常规辅助剂、载体或稀释剂可以置于药物组合物或单位剂量形式中。药物组合物和单位剂型可以包含常规比例的常规成分并且含有或不含另外的活性化合物或成分，并且单位剂型可以包含与所用日剂量范围相当的任何适合有效量的活性成分。药物组合物可以以固体例如片剂或填充胶囊剂、半固体、散剂、缓释制剂或液体例如溶液剂、混悬剂、乳剂、酏剂或用于口服使用的填充胶囊剂应用；或者以适合于直肠或阴道施用的栓剂形式应用；或者以适合于非肠道使用的无菌可注射溶液剂形式应用。因此，每片包含约1毫克活性成分或更宽，约0.01至约100毫克的制剂是适合的代表性的单位剂型。
本发明化合物可以配制在广泛的口服施用剂型中。药物组合物和剂型可以包括本发明的一种或多种化合物或其可药用盐作为活性组分。可药用载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其还可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体通常是细分的固体，其是与细分的活性组分的混合物。在片剂中，活性组分通常是与具有所需粘合能力的载体以适合的比例混合，并且压制成所需的形状和大小。散剂和片剂可以包含约1至约70％的活性化合物。适合的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”旨在包括活性化合物与包囊材料例如载体的配制物，得到胶囊剂，其中包括或不包括载体的活性组分被与其相关的载体覆盖。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂可以是适合于口服施用的固体形式。
适合于口服施用的其它形式包括液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆剂、酏剂、水溶液剂、水混悬剂或固体形式的制剂，其在使用前快速转化为液体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如水性丙二醇溶液中制备，或者可以包含乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液剂可以通过将活性组分溶于水中并且添加适合的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂而制备。水混悬剂可以通过将细分的活性组分分散在水中而制备，所述的水包含粘稠的物质，例如天然或合成的树胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠以及其它众所周知的助悬剂。固体形式的制剂包括溶液剂、混悬剂、乳剂，并且除活性组分之外还可以包含着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造和天然甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明化合物可以配制用于非肠道施用(例如通过注射，例如推注或连续输注)，并且可以以单位剂型存在于安瓿、预填充的注射器、小体积输注或添加防腐剂的多剂量容器中。组合物可以采取在油性或水性介质中的混悬剂、溶液剂或乳剂形式，例如在水性丙二醇中的溶液剂。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的实例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和可注射有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以包含配制试剂，例如防腐剂、润湿剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，通过无菌分离无菌固体或通过冷冻干燥溶液而获得，在使用前与适合的介质例如无菌、不含热源的水重构。
本发明化合物可以配制用于局部施用于表皮，例如软膏剂、乳膏剂或洗剂，或例如透皮贴剂。软膏剂和乳膏剂可以例如用水性或油性基质与适合的增稠剂和/或胶凝剂而配制。洗剂可以用水性或油性基质配制，并且通常还包含一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适合于口腔局部施用的制剂包括在矫味基质(通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)中含有活性剂的锭剂；在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分的软锭剂；以及在适合的液体载体中含有活性成分的漱口剂。
本发明化合物可以配制用于作为栓剂施用。先将低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯或可可脂的混合物熔化，并且例如通过搅拌将活性组分均匀分散。然后将熔化的均匀混合物倒入常规尺寸的模具中，使其冷却并且固化。
本发明化合物可以配制用于阴道施用。除活性成分外还包含载体的子宫托、棉塞、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂是本领域已知适合的。
本发明化合物可以配制用于鼻施用。溶液剂或混悬剂通过常规方式例如使用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是以单剂量或多剂量形式提供。在滴管或吸管的后一种情况下，这可以通过患者施用适合的预定体积的溶液剂或混悬剂实现。在喷雾器情况下，这可以例如通过计量雾化喷雾泵的方式实现。
本发明化合物可以配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道，并且包括鼻内施用。化合物通常具有小的粒度，例如5微米或更小数量级。这种粒度可以通过本领域已知的方法例如通过微粉化获得。活性成分是以含有适合的抛射剂例如氟氯碳(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或二氧化碳或其它适合的气体的加压包装提供的。气雾剂通常还包含表面活性剂例如卵磷脂。药物剂量可以通过计量阀来控制。或者，活性成分可以以干燥粉末例如在适合的粉末基质例如乳糖、淀粉、淀粉衍生物例如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体在鼻腔内形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型例如明胶或泡状包装的胶囊剂或药筒形式存在，粉末可以通过吸入器从所述的包装中施用。
需要的话，制剂可以与肠包衣剂配制，用于缓释或控释施用活性成分。例如，本发明化合物可以配制在经皮或皮下药物递送装置中。当需要缓释化合物时以及当患者对治疗方案难以依从时，这些递送系统是有利的。经皮递送系统中的化合物通常粘附在皮肤粘性固相支持物上。感兴趣的化合物还可以与渗透增强剂例如Azone(1-月桂基氮杂环庚-2-酮)组合。缓释递送系统是通过手术或注射插入到皮下层。皮下植入物将化合物包裹在脂溶性膜例如硅橡胶或生物可降解聚合物例如聚乳酸中。
药物制剂可以是单位剂型。在这种形式中，制剂细分为包含适量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包含分离量制剂的包装，例如包装的片剂、胶囊剂和药瓶或安瓿中的粉末。同时，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者它可以是适合数量的包装形式的任何这些。
其它适合的药物载体及它们的制剂在E.W.Martin编辑的Remington：TheScienceandPracticeofPharmacy1995，MackPublishingCompany,第19版,Easton,Pennsylvania中有描述。下面描述了包含本发明化合物的代表性药物制剂。
用途
本发明化合物通常可用于治疗免疫障碍。该化合物可以用于治疗关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮和少年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。
该化合物可以用于治疗呼吸障碍，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
该化合物可以用于治疗胃肠道障碍(“GI障碍”)，例如肠易激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻型IBS、与GI膨胀相关的疼痛等。
该化合物可以用于治疗疼痛病症，例如炎性疼痛；关节炎疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙疼痛；月经前疼痛；中枢性疼痛；烧伤引起的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激惹综合征相关的疼痛。
实施例
给出下列制备例和实施例以使本领域技术人员更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为限制本发明的范围，但是仅作为其说明和代表。
除非另外说明，否则所有温度包括熔点(即MP)是摄氏度(℃)。值得注意的是产生所示的和/或所需的产物的反应不必需由最初添加的两种试剂的组合直接产生，即在混合物中产生一种或多种中间体，其最终形成所示的和/或所需的产物。在制备例和实施例中可以使用下列缩略语。
缩略语列表
AcOH乙酸
AIBN2,2’-偶氮基二(2-甲基丙腈)
Atm.大气压
(BOC)2O二碳酸二叔丁酯
DCM二氯甲烷
DIAD偶氮基二甲酸二异丙酯
DIPEA二异丙基乙基胺
DMAP4-二甲基氨基吡啶
DME1,2-二甲氧基乙烷
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DPPF1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
DTBA偶氮二甲酸二叔丁酯
Et2O乙醚
EtOH乙醇
EtOAc乙酸乙酯
HATU2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵(methanaminium)
HBTUO-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HOBT1-羟基苯并三唑
HPLC高压液相色谱法
RPHPLC反相高压液相色谱法
i-PrOH异丙醇
LCMS液相色谱/质谱法
MeOH甲醇
MW微波
NBSN-溴琥珀酰亚胺
NMP1-甲基-2-吡咯烷酮
PSI磅/平方英寸
r.t.室温
TBDMS叔丁基二甲基硅烷基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱法
制备1和2:(3R)-3-氨基丁-1-醇和(3S)-3-氨基丁-1-醇
步骤13-[[(苄氧基)羰基]氨基]丁酸
向2000-mL4-颈圆底烧瓶中加入3-氨基丁酸(100g，969.75mmol，1.00当量)在水(1000mL)中的溶液，随后分若干批次加入氢氧化钾(136g，2.42mol，2.50当量)。在0-5℃在搅拌下向其中滴加氯甲酸苄基酯(247g，1.45mol，1.50当量)。将得到的溶液在25℃搅拌5h。通过LCMS监测反应进程。将得到的溶液用3x250ml二氯甲烷萃取，并将水层合并。用氯化氢(2mol/L)将水相的pH值调节至3。通过过滤收集沉淀，并干燥，得到102g(44％)3-[[(苄氧基)羰基]氨基]丁酸，为白色固体。
步骤2:N-[(2S)-4-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄基酯和N-[(2R)-4-羟基丁-2- 基]氨基甲酸苄基酯
向使用惰性气氛净化并保持惰性气氛的2000-mL3-颈圆底烧瓶中加入3-[[(苄氧基)羰基]氨基]丁酸(102g，429.92mmol，1.00当量)在THF(300mL)中的溶液，随后在0-5℃在搅拌下滴加BH3/THF(1N)(645mL，1.50当量)。将得到的溶液在40℃搅拌2h，通过加入200ml甲醇淬灭，并在真空下浓缩。将残余物经硅胶柱用乙酸乙酯:石油醚(1:2)洗脱纯化。将粗制的产物(70g)使用以下条件(制备型SFC)经Prep-SFC纯化:柱,PhenomenexLux5uCellulose-4,2.12*25,5um；流动相,CO2(85％),乙醇(15％)；检测器,UV254nm。得到30g(31.5％)N-[(2R)-4-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄基酯，为类白色固体，和30g(31.5％)N-[(2S)-4-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄基酯，为类白色固体。
步骤3:(3R)-3-氨基丁-1-醇和(3S)-3-氨基丁-1-醇
向1000-mL圆底烧瓶中加入N-[(2S)-4-羟基丁-2-基]氨基甲酸苄基酯(30g，134.4mmol，1.00当量)在甲醇(500mL)中的溶液和钯碳(3g，0.10当量)。将得到的溶液在25℃在氢气气氛下搅拌12h。将固体过滤掉，并将滤液在真空下浓缩，得到11.7g(92％)(3S)-3-氨基丁-1-醇，为油状物。1HNMR(300MHz,DMSO,ppm):δ4.48(3H,s),3.47(2H,s),2.96(1H,s),1.47-1.41(2H,q),1.02-0.99(3H,d)；LCMS(ESI),m/z,90[M+H]+；测得[α]D 20.2+11.65°(C＝1.22g/100mL，在EtOH中)，文献[α]D 20+16.3°(c＝4.5，在EtOH中)(J.Org.Chem.1996,61,2293–2304.)。
使用以上方法，分离12.0g12g(94％)(3R)-3-氨基丁-1-醇，为油状物。1HNMR(300MHz,DMSO,ppm):δ4.48(3H,s),3.47(2H,s),2.96(1H,s),1.47-1.41(2H,q),1.02-0.99(3H,d)；LCMS(ESI),m/z,90[M+H]+；测得[α]D 20.2-11.1°(C＝0.32g/100mL，在EtOH中)，文献[α]D 25-25°(c＝1.25，在EtOH中)(Tetrahedron:Asymmetry1999,10,2213–2224.)。
制备3:(R)-N-(4-氯丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺
步骤1:(R)-苯基甲磺酸3-(苯基甲基磺酰氨基)丁基酯
在0℃向(3R)-3-氨基丁-1-醇(1.0g，11.2mmol)和三乙胺(3.3mL，23.6mmol)在四氢呋喃(37mL)中的溶液中缓慢加入苯基甲磺酰氯(4.49g，23.6mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌16小时。然后加入MTBE(100mL)，并通过过滤除去Et3N·HCl盐。然后将滤液浓缩，得到粗制的(R)-3-(苯基甲基磺酰氨基)丁基苯基甲磺酸酯，将其未经进一步纯化地使用。LCMS(ESI),m/z,398[M+H]+。
步骤2:(R)-N-(4-氯丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺
向粗制的(R)-苯基甲磺酸3-(苯基甲基磺酰氨基)丁基酯(23.6mmol)中加入氯化钠(984mg，16.8mmol)和二甲基甲酰胺(37mL)，并将该反应混合液在80℃搅拌16小时。然后将该反应物用EtOAc稀释，用水(x2)和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，并经硅胶柱色谱纯化(0-50％在庚烷中的丙酮，216nM)，得到(R)-N-(4-氯丁-2-基)-1-苯基甲磺酰胺(1.71g，6.53mmol，58％收率，历经2步骤)。LCMS(ESI),m/z,261[M+H]+。
使用以上方法制备的另外的化合物在表1中显示。
表1
制备7:N-(2-溴乙基)(苯基)甲磺酰胺
在0℃将K2CO3(8.7g，62mmol)加入苯基甲磺酰氯(6g，31mmol)和2-溴乙胺盐酸盐(6.4g，31mmol)在DCM(100mL)中的混合液中，将得到的混合液在室温搅拌4小时，并放置过夜。反应完成后，加入水(100mL)，并分离DCM相。将水相用DCM萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到粗品，将其经柱色谱分离(200–300目的硅胶，0至50％在石油醚中的EtOAc)，得到化合物N-(2-溴乙基)(苯基)甲磺酰胺(7.0g，80％)，为浅黄色固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(m,5H),4.58(m,1H),4.29(s,2H),3.34-3.29(m,4H)。LCMS(ESI),300,302[M+Na]+，发现的Br模式。
制备8N-(2-溴乙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺
还使用以上方法用4-氟-苯基甲磺酰氯代替苯基甲磺酰氯N-(2-溴乙基)(4-氟苯基)来制备甲磺酰胺。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.43-7.38(m,2H),7.13-7.07(m,2H),4.62(brs,1H),4.26(s,2H),3.41-3.32(m,4H)。
制备9:N-(3-溴丙基)(苯基)甲磺酰胺
在0℃将苯基甲磺酰氯的溶液(2.19g，10mmol)加入3-溴丙-1-胺氢溴酸盐(2.19g，10mmol)和Et3N(2.02g，20mmol)在THF(50mL)中的混悬液中。将该混合液在0℃搅拌5min。TLC证实反应完成。将固体抽滤，并将滤液浓缩，得到化合物N-(3-溴丙基)(苯基)甲磺酰胺(2.7g，定量)，为浅黄色固体，将其未经进一步纯化地用于下一个步骤。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.40(m,5H),4.48(m,1H),4.27(s,2H),3.41(t,J＝6.6Hz,2H),3.16(q,2H),2.01(m,2H)。LCMS(ESI),m/z,314和316[M+Na]+，发现的Br模式。
制备10:N-(3-溴丙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺
使用以上方法制备N-(3-溴丙基)(4-氟苯基)甲磺酰胺。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.42-7.37(m,2H),7.13-7.07(m,2H),4.26(m,1H),4.24(s,2H),3.46-3.42(m,2H),3.20-3.16(m,2H),2.05-2.00(m,2H)。
制备11:6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
在-78℃向N-(3-溴丙基)-1-苯基甲磺酰胺(2.3g，7.9mmol)、二异丙胺(0.28mL，2.0mmol)和1,10-菲咯啉(3.6mg，0.02mmol)在四氢呋喃(26mL)中的溶液中滴加n-BuLi(6.8mL，2.5M，在己烷中)，并将该反应混合液搅拌16小时。然后加入饱和的NH4Cl，并将该反应物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，并经硅胶柱色谱纯化(0-50％EtOAc/庚烷)，得到6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(1.3g，80％收率)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.35(m,5H),6.98(m,1H),4.12(dd,1H),3.26-3.20(m,2H),2.40-2.30(m,1H),2.16-2.12(m,1H),1.77-1.65(m,2H)。LCMS(ESI),m/z,234[M+Na]+。(参考:D.Askin,等Org.Lett.2003,4175.)
使用以上方法制备的另外的化合物在表2中显示。
表2
制备19:3-苯基-1,4,5-氧杂硫杂氮杂环庚烷4,4-二氧化物
步骤1:N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基甲磺酰胺
在0℃向2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙胺(11.7g，66.6mmol)和三乙胺(11.2mL，79.9mmol)在四氢呋喃(222mL)中的溶液中缓慢地分批加入苯基甲磺酰氯(12.7g，66.6mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌16小时。然后加入MTBE，并通过过滤除去Et3N·HCl盐。然后将滤液浓缩，并经硅胶柱色谱纯化(0-30％在庚烷中的丙酮,216nM)，得到N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基甲磺酰胺(17.8g，81％收率)。LCMS(ESI),m/z,330。[M+H]+。
步骤2:N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基乙磺酰胺
在-78℃通过插管向N-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-1-苯基-甲磺酰胺(33g，100.2mmol)在四氢呋喃(334mL)中的溶液中缓慢加入n-BuLi(2.5M，在己烷中)(100mL，250mmol)，并将该反应混合液在-78℃搅拌2小时。然后缓慢加入氯碘甲烷(8.3mL，110mmol)，并将该反应混合液在-78℃搅拌1小时，然后使其室温，并老化16小时。然后将该反应物用饱和的NH4Cl淬灭，用二氯甲烷萃取，用MgSO4干燥，浓缩，并经硅胶柱色谱纯化(0-60％在庚烷中的EtOAc)，得到N-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基乙基]-1-苯基-乙磺酰胺(24g，70％收率)。LCMS(ESI),m/z,342。[M+H]+。
步骤3:3-苯基-1,4,5-氧杂硫杂氮杂环庚烷4,4-二氧化物
在0℃向N-(2-((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)乙基)-1-苯基乙磺酰胺(717mg，2.1mmol)在四氢呋喃(7mL)中的溶液中滴加氟化四丁铵(1.0M，在THF中)(2.2mL，2.2mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌16小时。然后加入饱和的NH4Cl，将产物用二氯甲烷萃取(x2)，用MgSO4干燥，浓缩，并经硅胶柱色谱纯化(0-100％在庚烷中的EtOAc)，得到3-苯基-1,4,5-氧杂硫杂氮杂环庚烷4,4-二氧化物(401mg，84％收率)。(24g，70％收率)。LCMS(ESI),m/z,228。[M+H]+。(参考:P.Hansen,等Org.Lett.2008,2951)。
使用以上方法制备的另外的化合物在表3中显示。
表3
制备202-(4-溴-2-氟苄基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物
在0℃向6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(300mg，1.42mmol)和4-溴-1-(溴甲基)-2-氟苯(456mg，1.7mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中60％)(68mg，1.85mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。加入水，将该反应物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并经硅胶柱色谱纯化(0-60％EtOAc/庚烷)，得到2-(4-溴-2-氟苄基)-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物，为非对映异构体混合物(396mg，70％收率)。LCMS(ESI),m/z,398[M+H]+。
类似地制备(3S)-2-(4-溴-2-氟苄基)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物。
实施例1(3S)-2-[[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-苯基]甲基]-3-甲基 -6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
步骤1(3S)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化 物
将(3S)-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(40g，97mmol，85:15反式:顺式混合物)混悬于庚烷(750mL)中，并将该混悬液加热至回流。缓慢加入乙酸乙酯，直至物质完全溶解(250mL)。然后将该溶液热过滤，冷却至室温，并在4℃贮藏16小时。通过过滤收集结晶，得到光学纯的(3S)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物立体异构体A(30g，73mmol，72％收率)。1HNMR(300MHz,DMSO)δ7.55–7.31(m,8H),4.61–4.43(m,2H),4.41–4.29(m,1H),4.23–4.00(m,1H),2.48–2.34(m,1H),2.18–2.03(m,1H),1.92–1.72(m,1H),1.72–1.58(m,1H),1.12–1.03(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS[M+1]+＝412.1。
步骤2(3S)-2-[[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-苯基]甲基]-3-甲基 -6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物
向小瓶中装入(3S)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(50mg，0.12mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(40mg，0.18mmol)、(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2氨基乙基)-苯基]氯化钯(II)(9.1mg，0.012mmol)、2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(5.9mg，0.012mmol)和磷酸三钾(101mg，0.42mmol)，并将该小瓶用氮气净化。然后加入四氢呋喃(1mL)和水(0.3mL)，并将该反应混合液在60℃搅拌2小时。然后将该反应混合液在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配，将有机层分离，浓缩，并经制备型HPLC纯化，得到(3S)-2-[[4-(3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟-苯基]甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物立体异构体A(28.9mg，0.068mmol，56％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.40–12.23(s,1H),7.58–7.50(m,1H),7.50–7.44(m,2H),7.44–7.32(m,3H),7.19–7.12(m,1H),7.12–7.04(m,1H),4.60–4.49(m,2H),4.47–4.35(m,1H),4.22–4.07(m,1H),2.48–2.37(m,1H),2.26–2.17(s,6H),2.15–2.04(m,1H),1.91–1.76(m,1H),1.73–1.62(m,1H),1.18–1.10(d,J＝6.9Hz,3H)；LCMS[M+1]+＝428.2。
实施例2(3S)-3-甲基-2-[[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]苯基]甲基]-6-苯 基-噻嗪烷
步骤1(S)-乙酸4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基) 苯基酯
在0℃向(3S)-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(3.85g，17.1mmol)和乙酸[4-(氯甲基)苯基]酯(3.47g，18.8mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(85mL)中的溶液中加入氢化钠(在矿物油中的60％，820mg，20.5mmol)，将该反应温至室温，并在该温度搅拌3小时。然后加入水，将该反应物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，浓缩，得到粗制的(S)-乙酸4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基酯，为非对映异构体混合物。LCMS[M+1]+＝374。
步骤24-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯酚
向步骤1的粗制的(S)-乙酸4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯基酯中加入氢氧化锂(4.1g，171mmol)、四氢呋喃(50mL)和水(15mL)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。将该反应混合液用1NHCl酸化至pH＝1，并用二氯甲烷萃取，并经硅胶柱色谱纯化(0-100％EtOAc/庚烷)，得到4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯酚，为非对映异构体混合物。
步骤3光学纯的4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基] 苯酚
将步骤2的4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯酚混悬于煮沸的庚烷(100mL)中，并加入乙酸乙酯直至完全溶解。将该溶液冷却至室温，然后在-4℃储存16小时。通过过滤收集结晶，得到4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯酚立体异构体A(3.63g，11.0mmol，64％收率)。1HNMR(300MHz,DMSO)δ9.28–9.25(s,1H),7.49–7.33(m,5H),7.22–7.14(m,2H),6.76–6.68(m,2H),4.48–4.31(m,2H),4.21–4.12(m,1H),4.12–3.98(m,1H),2.47–2.33(m,1H),2.15–2.02(m,1H),1.89–1.71(m,1H),1.70–1.55(m,1H),1.11–1.03(d,J＝7.0Hz,3H)；LCMS[M+1]+＝332。
步骤4(3S)-3-甲基-2-[[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]苯基]甲基]-6-苯 基-噻嗪烷
向小瓶中装入4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯酚(30mg，0.09mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲醇(30mg，0.27mmol)、聚苯乙烯-三苯基膦(2.06mmol/g,131mg，0.27mmol)、偶氮二甲酸二叔丁酯(125mg，0.54mmol)和四氢呋喃(2mL)。然后将该小瓶加热至50℃，并在该温度搅拌16小时。将PS-PPh3树脂过滤掉，将该反应混合液浓缩，并经制备型HPLC纯化，得到(3S)-3-甲基-2-[[4-[(1-甲基吡唑-4-基)甲氧基]苯基]甲基]-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物立体异构体A(13.7mg，0.032mmol，36％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.78(s,1H),7.51–7.43(m,3H),7.43–7.32(m,3H),7.32–7.25(m,2H),6.99–6.90(m,2H),4.91(s,2H),4.46(d,J＝16.5Hz,1H),4.38(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),4.22(d,J＝16.6Hz,1H),4.11–4.01(m,1H),3.81(s,3H),2.50–2.35(m,1H),2.14–2.04(m,1H),1.89–1.73(m,1H),1.68–1.59(m,1H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H)；LCMS[M+1]+＝426.2。
实施例3N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(((3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基 -1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺
步骤1(S)-4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸 甲酯
在0℃向(S)-3-甲基-6-苯基-1,2-噻嗪烷1,1-二氧化物(20g，88.9mmol)和4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(22.4g，97.6mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(295mL)中的溶液中少量多次地加入氢化钠(60％，在矿物油中，4.6g，115mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。然后加入水(500mL)，并通过过滤收集沉淀，得到粗制的(S)-4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯。
步骤2(S)-4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸
向粗制的(S)-4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸甲酯在四氢呋喃(300mL)和水(100mL)中的溶液中加入氢氧化锂(21.3g，890mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌16小时。然后将氢氧化钠(1N，在水中，100mL)和水(200mL)加入该反应混合液中，并将溶液用乙酸乙酯洗涤。然后将水层用浓盐酸酸化至pH＝1，通过过滤收集沉淀，并在真空下干燥，得到33克粗制的(S)-4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸(85:15反式:顺式)。
步骤3光学纯的(Enantomericallypure)4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6- 苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸
将来自步骤2的(S)-4-((3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酸的粗制的非对映异构体混合物溶于沸腾的乙腈(500mL)中，进行热过滤，然后冷却至室温，并在4℃储存16小时。通过过滤收集结晶，得到4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸立体异构体A(6g，16.6mmol，19％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.99–12.69(s,1H),7.98–7.87(m,2H),7.55–7.43(m,4H),7.43–7.33(m,3H),4.67–4.55(m,1H),4.50–4.36(m,2H),4.20–4.05(m,1H),2.47–2.37(m,2H),2.19–2.06(m,1H),1.91–1.76(m,1H),1.72–1.61(m,1H),1.11–1.01(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS[M+1]+＝360.1。
步骤4N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(((3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基 -1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺
向4-[[(3S,6R)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯甲酸(75mg，0.21mmol)、(1H-吡唑-4-基)甲胺(61mg，0.63mmol)和三乙胺(0.12mL，0.83mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(121mg，0.31mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。然后将该反应混合液在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，浓缩，并经制备型HPLC纯化，得到N-((1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(((3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-1,2-噻嗪烷-2-基)甲基)苯甲酰胺立体异构体A(41.2mg，0.094mmol，45％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ12.71–12.51(brs,1H),8.78–8.67(m,1H),7.87–7.79(m,2H),7.68–7.55(brs,1H),7.51–7.32(m,8H),4.65–4.53(m,1H),4.48–4.29(m,4H),4.19–4.03(m,1H),2.47–2.35(m,1H),2.19–2.05(m,1H),1.90–1.74(m,1H),1.71–1.59(m,1H),1.10–1.02(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS[M+1]+＝439.2。
实施例4N-[3-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲 基]苯基]-3,5-二甲基-异噁唑-4-甲酰胺
步骤1N-[3-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基] 苯基]氨基甲酸酯
向250-mL圆底烧瓶中装入(3S)-2-[(4-溴-2-氟-苯基)甲基]-3-甲基-6-苯基-噻嗪烷1,1-二氧化物(2.0g，4.8mmol)、氨基甲酸叔丁酯(739mg，6.30mmol)、醋酸钯(II)(54mg，0.24mmol)2-(二环己基膦基)-2',4',6'-三异丙基联苯(354mg，0.73mmol)和碳酸铯(2.4g，7.3mmol)，并将该烧瓶用氮气净化。然后加入1,4-二噁烷(35mL)，并将该反应混合液在100℃搅拌4小时。将该反应冷却至室温，经Celite过滤，浓缩，并经硅胶柱色谱纯化(0-100％EtOAc/庚烷)，得到N-[3-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯立体异构体A(2.26g，5.04mmol，>99％收率)。LCMS[M+1]+＝449。
步骤23-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯 胺盐酸盐
向N-[3-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]氨基甲酸叔丁酯(2.26g，5.04mmol)在1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中加入盐酸(4N，在1,4-二噁烷中，30mL)，并将该反应混合液在室温搅拌3小时。通过过滤收集沉淀，得到3-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯胺盐酸盐立体异构体A(1.7g，4.4mmol，88％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.48–7.43(m,2H),7.42–7.33(m,4H),6.90–6.79(m,2H),4.53–4.47(m,1H),4.47–4.42(m,1H),4.35–4.28(m,1H),4.13–4.07(m,1H),3.94–3.77(brs,3H),2.47–2.36(m,1H),2.15–2.05(m,1H),1.88–1.73(m,1H),1.70–1.61(m,1H),1.13–1.04(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS[M+1]+＝349。
步骤3N-[3-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基] 苯基]-3,5-二甲基-异噁唑-4-甲酰胺
向小瓶中装入3-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯胺盐酸盐(75mg，0.19mmol)、3,5-二甲基异噁唑-4-甲酸(41mg，0.29mmol)、三乙胺(0.14mL，0.97mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，随后加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐(92mg，0.23mmol)，并将该反应混合液在室温搅拌2小时。然后将该反应混合液在二氯甲烷和饱和的碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离，浓缩，并经制备型HPLC纯化，得到N-[3-氟-4-[[(3S)-3-甲基-1,1-二氧代-6-苯基-噻嗪烷-2-基]甲基]苯基]-3,5-二甲基-异噁唑-4-甲酰胺立体异构体A(23.6mg，0.050mmol，26％收率)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.22–10.18(s,1H),7.67–7.60(m,1H),7.51–7.44(m,3H),7.44–7.34(m,4H),4.54–4.46(m,2H),4.39–4.33(m,1H),4.17–4.07(m,1H),2.57–2.52(s,3H),2.47–2.39(m,1H),2.34–2.29(s,3H),2.16–2.06(m,1H),1.90–1.75(m,1H),1.71–1.61(m,1H),1.13–1.07(d,J＝6.8Hz,3H)；LCMS[M+1]+＝472.2。
下表4显示了上面实施例1-4的化合物连同使用上面方法制备的另外的化合物，以及所选化合物的RORcIC50(微摩尔)和质子NMR数据。表4所示的含有与手性中心相关的“波浪线”键的结构表示已经分离的化合物的立体异构体，但是手性中心的具体立体化学尚未被鉴定。
表4
表4
实施例68体外RORc配体结合分析
本分析通过测定Kiapp、IC50或百分抑制值用于测定化合物抑制RORc活性的能力。下表5显示了本实施例中所用的消耗品。
表5
滤板制备
分析当日，将100uL0.05％CHAPS(在去离子H2O中)加入到GFBUnifilter板的所有孔中并且浸泡1小时。制备50mMHEPES(pH7.4)，150mMNaCl和5mMMgCl2的洗涤缓冲液来洗涤滤板。为了制备分析缓冲液，向洗涤缓冲液中加入BSA达到0.01％，并且加入DTT达到1mM。
化合物
对于IC50模式，将10mM化合物储备液用DMSO系列稀释在DMSO中，得到在DMSO中的20×所需的最终浓度(15uL化合物+30uLDMSO)。将20×化合物储备液用分析缓冲液在DMSO中稀释4倍，得到在25％DMSO中的5×最终试验浓度(10uL化合物+30uL分析缓冲液)。将溶液用设为50uL体积的吸管通过吸气混合。对于分析，将10uL在25％DMSO中的5×化合物储备液加入到分析板中，一式两份。
对于两点筛选，将10mM化合物储备液稀释在DMSO中，得到200uM(20×高试验浓度)，然后进一步稀释10倍，达到20uM(20×低试验浓度)。将20×储备液用分析缓冲液稀释4倍(10uL化合物+30uL分析缓冲液)，达到5×试验浓度(50uM和5uM)，并且将10uL加入到分析板中，一式两孔。每个浓度在2个板上试验，每套80个化合物使用4个分析板(1uM和10uM，n＝2)。
非特异性结合(NSB)样品，总结合(TB)样品和非受体(NoR)样品
用于测定NSB信号水平的25-羟基胆固醇(1uM)如上面化合物一样制备在DMSO中，然后稀释在分析缓冲液中，得到5uM的终浓度。对于在25％DMSO/75％分析缓冲液中的25-羟基胆固醇，每孔10uL用于NSB样品。对于总结合和非受体样品测定的孔，每孔包含10uL25％DMSO/75％分析缓冲液。
放射性配体(25-[ 3 H]羟基胆固醇)制备
将25-[3H]羟基胆固醇稀释在分析缓冲液中，得到15nM并且涡旋混合。在分析中向所有孔中加入20uL，得到6nM终浓度。
受体制备
发现RORc受体的最佳浓度为0.6ug/mL。将受体储备液稀释在分析缓冲液中，得到在分析缓冲液中的1.5ug/mL。向所有孔中加入20uL。对于非受体样品，用20uL分析缓冲液代替受体溶液。
样品加入到板中并且孵育
分析板是96-孔聚丙烯V-型底板。将10uL在25％DMSO/75％分析缓冲液中的5×化合物加入到试验孔中。将10uL25％DMSO/75％分析缓冲液加入到总结合或非受体孔中。将10uL在25％DMSO/75％分析缓冲液中的5uM25-羟基胆固醇加入到NSB孔中。将在分析缓冲液中制备的20uL15nM25-[3H]羟基胆固醇加入到所有孔中。将20uL1.5ug/mLRORc受体加入到孔中(或40uL分析缓冲液加入到非受体孔中)。加入到孔后，将板在25℃孵育3小时。
过滤
使用PackardFiltermateHarvester，将滤板洗涤4次，接着转移孵育的样品。将板干燥过滤完全(在50℃2小时或室温过夜)。向所有孔中加入50uLMicroscint0，并且在TopcountprotocolInverted上读数。
终浓度
终浓度如下：50mMHEPES缓冲液(pH7.4)；150mMNaCl；1mMDTT；5mMMgCl2；0.01％BSA；5％DMSO；0.6ug/mLRORc受体；6nM25-[3H]羟基胆固醇。对于NSB孔，还存在1uM25-羟基胆固醇。
实施例9：关节炎小鼠模型
将8至10周龄雄性DBA/1(DBA/1OlaHsd,HarlanLaboratories)小鼠饲养在无特定病原体(SPF)动物房中。通过在尾根部皮下注射两次胶原诱导关节炎。最初注射(第0天)使用II型牛胶原(2mg/mL，来自Chondrex,Redmond,Wash.)，其在含有4mg/mL结核杆菌(M.tuberculosis)(Chondrex)的等体积CFA中乳化。在第29天，CII加强注射是在不完全弗氏佐剂(IFA)中乳化的。每只动物通过在离小鼠身体2至3cm的尾部皮下/真皮内注射接受0.1mL乳剂。加强注射部位是在初始注射部位附近但又不同，并且更靠近动物身体。OR-1050如上面配制在HRC-6中。除了周末，动物每天接受两个剂量(a.m.和p.m.)的HRC-6或50mg/kgOR-1050，口服(2.5mls/kg)。周末施用单剂量100mg/kg(5mls/kg)。
基于下列定量等级每天观察小鼠的CIA临床症状。每只爪子单独检查并且打分。0级，正常；1级，踝或腕轻度但明显发红和肿胀，或明显发红和肿胀局限于单个趾，不管受侵袭的趾的数量；2级，踝或腕中度发红和肿胀；3级，整个爪子包括趾严重发红和肿胀；4级，最严重发炎的四肢并且涉及多个关节。为了评估每只动物累积的疾病严重程度，通过合计24至48天的每天后爪测量总和来计算每只动物的曲线得分下的面积。
尽管本发明已经描述了其具体实施方案，本领域技术人员应当理解的是可以进行多种改变，并且可以等价替换而不脱离本发明的真实精神和范围。此外，可以进行很多修饰，使得特定的情况、材料、物质组合物、方法、方法步骤适应本发明的目标精神和范围。所有这些修饰在所附的权利要求的范围内。

Claims (25)

1.式I的化合物或其可药用盐:
其中:
m是0或1；
n是0或1；
p是0至3；
q是0至2；
t是0至4；
v是0或1，
w是0至2；
Ar是单环-或二环芳基或杂芳基；
A是:键；-(CRjRk)t-；-C(O)-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-C(O)-；-NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRa-；-C(O)NRa-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-NRaC(O)-；-O-(CRjRk)t-；-(CRjRk)t-O-；-S-(CRjRk)t；-(CRjRk)t-S-；-SO2-(CRjRk)t-；或-(CRjRk)t-SO2-；
W是:-CRbRc-；-O-；-S-；-SO2-；或–NRd-；
X1、X2、X3和X4之一是N，且其他的是CRe；或X1、X2、X3和X4中的两个是N，且其他的是CRe；或X1、X2、X3和X4中的三个是N，且另一个是CRe；或X1、X2、X3和X4各自是CRe；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8各自独立地是:氢；或C1-6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起可形成亚乙基；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者R5和R6与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者R7和R8与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者R3和R4之一与R5和R6之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者R5和R6之一与R7和R8之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
R9各自独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述C1-6烷基可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
R10是：氢；C1-6烷基；氰基；-(CH2)v-NRfRg；-(CH2)v-S(O)w-Rh；-(CH2)v-C(O)-NRfRg；-(CH2)v-S(O)w-NRfRg；-(CH2)v-NRf-C(O)-Rh；-(CH2)v-NRf-C(O)-NRfRg；或-(CH2)v-NRf-S(O)w-Rh；
R11各自独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；氰基；卤代-C1-6烷基；羟基-C1-6烷基；卤代-C1-6烷氧基；或C1-6烷基磺酰基；
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地是:氢；或C1-6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
或者Rb和Rc与它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者Rb和Rc之一与R7和R8之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
或者Rb和Rc之一与R5和R6之一及它们所连接的原子一起可形成三、四、五、六或七元的饱和的或部分饱和的环，其可任选地包含一个或两个选自-O-、-NRa-或-S-的杂原子，且其可任选地被Ri取代一次或多次；
Re各自独立地是：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中所述C1-6烷基可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
Rf和Rg各自独立地是:氢；或C1-6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
Rh是:C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基，其各自可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
Ri是:C1-6烷基；卤素；氧代；羟基；乙酰基；或C1-6烷氧基；其中所述C1-6烷基可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；且
Rj和Rk各自独立地是:氢；或C1-6烷基，其可以是未被取代的，或被卤素取代一次或多次；
条件是当Ar是被甲基取代的咪唑基，A是键，且X1、X2、X3和X4各自是CRe时，Re不是甲氧基。
2.权利要求1的化合物，其中m是1。
3.根据权利要求1至2中任意一项的化合物，其中n是0。
4.根据权利要求1至3中任意一项的化合物，其中Ar是:苯基；咪唑基；吡唑基；异噁唑基；噁唑基；噻唑基；异噻唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；四唑基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；吲哚基；吲唑基；或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。
5.根据权利要求1至4中任意一项的化合物，其中Ar是:苯基；咪唑-1-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；吡唑-3-基；吡唑-4-基；异噁唑-3-基；异噁唑-4-基；异噁唑-5-基；噁唑-2-基；噻唑-5-基；[1,2,4]噁二唑-3-基；[1,2,4]三唑-3-基；吡啶-2-基；吡啶-3-基；吡啶-4-基；嘧啶-5-基；哒嗪基；或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-5-基。
6.根据权利要求1至3中任意一项的化合物，其中A是:键；-(CRjRk)t-NRaC(O)-；-(CRjRk)t-O-；或-C(O)NRa-(CRjRk)t。
7.根据权利要求1至6中任意一项的化合物，其中W是-CRbRc-。
8.根据权利要求1至7中任意一项的化合物，其中X1、X2、X3和X4是CRe。
9.根据权利要求1至8中任意一项的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8是氢。
10.根据权利要求1至9中任意一项的化合物，其中R3是甲基，且R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8是氢。
11.根据权利要求1至10中任意一项的化合物，其中R10是:氢；C1-6烷基；-SO2-NH2；-SO2-CH3；氰基；-C(O)-NH2；-CH2-C(O)-NH2；-CH2-NH-C(O)-CH3；-C(O)-NH-CH3；-C(O)-N(CH3)2；或-NH-SO2-CH3。
12.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式IXa或IXb的化合物:
其中s是0至3。
13.权利要求12的化合物，其中R1和R2是氢，且R3是甲基。
14.权利要求13的化合物，其中Ar是:苯基；咪唑基；吡唑基；异噁唑基；噁唑基；噻唑基；异噻唑基；噁二唑基；噻二唑基；三唑基；四唑基；吡啶基；嘧啶基；哒嗪基；吡嗪基；吲哚基；吲唑基；或[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基。
15.权利要求14的化合物，其中A是:键；-(CRjRk)t-NRaC(O)-；-(CRjRk)t-O-；或-C(O)NRa-(CRjRk)t。
16.权利要求15的化合物，其中R10是:氢；C1-6烷基；-SO2-NH2；-SO2-CH3；氰基；-C(O)-NH2；-CH2-C(O)-NH2；-CH2-NH-C(O)-CH3；-C(O)-NH-CH3；-C(O)-N(CH3)2；或-NH-SO2-CH3。
17.权利要求16的化合物，其中s是0至2，且Re是卤素。
18.权利要求17的化合物，其中q是0。
19.组合物，其包含:
(a)可药用载体；和
(b)根据权利要求1至18中任意一项的化合物。
20.治疗关节炎的方法，所述方法包括向需要的个体施用有效量的根据权利要求1至18中任意一项的化合物。
21.用作治疗活性物质的根据权利要求1至18中任意一项的化合物。
22.根据权利要求1至18中任意一项的化合物用于治疗或预防关节炎的用途。
23.用于治疗或预防关节炎的根据权利要求1至18中任意一项的化合物。
24.根据权利要求1至18中任意一项的化合物在制备用于治疗或预防关节炎的药物中的用途。
25.上文所述的本发明。
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