CN106458991A - 苯磺酰胺衍生物和它们作为 rorc 调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

式Ia或Ib的化合物：或其药学上可接受的盐，其中m、n、p、q、r、A、D、E、G、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。还公开了制备所述化合物的方法和使用这些化合物治疗炎性疾病例如关节炎的方法。

Description

苯磺酰胺衍生物和它们作为RORC调节剂的用途
发明领域
本发明涉及调节类视黄醇受体相关的孤儿受体(retinoid-receptor relatedorphan receptor)RORc(RORγ)的功能的化合物以及所述化合物用于治疗自身免疫性疾病的用途。
发明背景
T辅助细胞17(T helper cells 17)(Th17)是自身免疫性疾病的发病机制中涉及的分泌白介素(IL)-17的CD4+T细胞，所述自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、肠易激惹病(irritable bowel disease)、银屑病、银屑病关节炎和脊椎关节炎(spondyloarthridities)。视黄酸相关孤儿受体γ(RORγ或RORc)被公认为是Th17细胞分化所必需的转录因子。RORc是核激素受体亚族的孤儿成员，该亚族包括RORα(RORa)和RORβ(RORb)。RORc通过单体形式的DNA结合来控制基因转录。RORc的选择性调节已经被认为是Th17细胞相关的自身免疫性疾病的发现和开发途径。
因此，需要抑制RORc的化合物，其用于治疗自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎、肠易激惹病、银屑病、银屑病关节炎和脊椎关节炎。
发明概述
本发明提供了式Ia或Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
m是0或1；
n是0－3；
p是1或2；
q是1－3；
r是0－2；
A是：价键；-CH2-；＝CH-；-CH(OH)-；-C(O)-；-C(O)-NH-；-NH-(O)C-；-NRa-；-O-；-S-；或-SO2-；
D是：-N-或-CRg-；
E是：-N-或-CRh-；
G是：-N-或-CRi-；
X1、X2、X3和X4中的一个或两个是N，其余的是CRb；或者X1、X2、X3和X4中的三个是N，另一个是CRb；或者X1、X2、X3和X4各自是CRb；
Y是：-O-；-S-；-SO2-；-CRcRd-；或–NRe-；
Z是CRf或N；
R1、R2、R3和R4各自独立地是：氢；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起可以形成5-7元环，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述环是碳环或其中环成员之一被选自O、N和S的杂原子替代；
R5是：C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；或羟基-C1-6烷基，其中的C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基原子团可以被卤素取代一次或多次；
或者R5与R3和R4之一和它们所连接的原子一起可以形成5-7元环，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述环是碳环或其中环成员之一被选自O、N和S的杂原子替代；
R6各自独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中的C1-6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
R7是：氢；C1-6烷基；羟基；或卤素；
R8是：氢；C1-6烷基；卤素；羟基；或氧代；
或者R7和R8与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环；
R9各自独立地是：卤素；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；氨基；C1-6烷基-氨基；二-C1-6烷基；-氨基；氰基；或氧代；
Ra是：氢；或C1-6烷基；
Rb各自独立地是：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中的C1-6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
Rc是：氢；卤素；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
Rd是：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；卤素；C1-6烷基-羰基；C3-6环烷基-羰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基-磺酰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C1-6烷基-氨基磺酰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C1-6烷基-氨基；N,N-二-C1-6烷基-氨基；卤素-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-磺酰基；羟基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；羧基；或羟基；其中的C1-6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；且其中的C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基原子团可以是未取代的或被R9取代一次或多次；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起可以形成任选包含选自O、N和S的杂原子的4、5、6或7元环；
Re是：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C3-6环烷基-羰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基-磺酰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C1-6烷基-氨基磺酰基；氰基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-磺酰基；羟基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；羧基；或N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基；其中的C1-6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；且其中的C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基原子团可以是未取代的或被R9取代一次或多次；
或者Re和R7与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环；
Rf是：氢；羟基；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次，或者当A是＝CH-时，Rf不存在；
Rg是：氢；或C1-6烷基；
或者Rg与R3和R4之一和它们所连接的原子一起可以形成5-7元环，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述环可以是碳环或其中环成员之一可以被选自O、N和S的杂原子替代；
Rh是：氢；或C1-6烷基；且
Ri是：氢；或C1-6烷基，
其中所述化合物选自：
4-(4-((3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶；
6-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
(S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-异丁基苯磺酰胺；
1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)二氢吲哚；
(R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基-6-((1-(2-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
1-(4-(N-(2-氯苯基)-N-异丁基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-甲酸；
N-(5-(N-(4-氟苄基)-N-异丁基氨磺酰基)吡啶-2-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
5-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基苯磺酰胺；
1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-(((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
(S)-N-(4-氟苯基)-6-(4-(2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-5-磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-5-磺酰胺；
N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
2-乙基-N-(4-氟苯基)-N-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
9-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚胺萘；
2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)二氢吲哚；
甲磺酸1-(5-(N-(4-氟苄基)-N-异丁基氨磺酰基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯；
N-(4-氰基吡啶-2-基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-异丁基苯磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺；
N-苄基-N-异丁基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
3-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-(N-(4-氟苄基)-N-异丁基氨磺酰基)苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)苯磺酰胺；
N-异丁基-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基吡啶-2-磺酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；
N-异丁基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基吡啶-3-磺酰胺；
(S)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-6-((3-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
N-(6-氰基吡啶-3-基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-环丁基-N-(4-氟苄基)-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氟苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺；
6-氟-2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-异丁基-N-(2-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；
N-环丁基-N-(4-氟苄基)-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氯苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-(4-氰基吡啶-2-基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-氟苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
5-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；
N-(3-氟苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
3-苄基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)氮杂环庚烷；
N-苄基-3-氟-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-(4-氯苄基)-5-((3-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-异丁基吡啶-2-磺酰胺；
2-氟-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；
3-氟-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；
(S)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；
N-环丁基-N-(4-氟苄基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
3-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-异丁基-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-(甲氧基(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-亚基)甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-氰基苯基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
4-((1-((氰基甲基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基苯磺酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-(3-氰基苯基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-(4-氯苄基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-异丁基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-羰基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；
N-(4-氯苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；和
N-异丁基-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺。
本发明还提供了包含所述化合物的药物组合物、使用所述化合物的方法和制备所述化合物的方法。
发明详述
定义
除非另有说明，否则本申请(包括说明书和权利要求书)中使用的下列术语具有下面给出的定义。必须注意的是，除非上下文清楚显示相反含义，否则在说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式也包括其复数指代物。
“烷基”意指一价的直链或支链的饱和烃基，其仅由碳和氢原子组成，具有1－12个碳原子。“低级烷基”是指1－6个碳原子的烷基，即C1-C6烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、正-己基、辛基、十二烷基等。
“烯基”意指含有至少一个双键的2－6个碳原子的直链的一价烃基或3－6个碳原子的支链的一价烃基，例如乙烯基、丙烯基等。
“炔基”意指含有至少一个三键的2－6个碳原子的直链的一价烃基或3－6个碳原子的支链的一价烃基，例如乙炔基、丙炔基等。
“亚烷基”意指1－6个碳原子的直链的饱和二价烃基或3－6个碳原子的支链的饱和二价烃基，例如亚甲基、亚乙基、2,2-二甲基亚乙基、亚丙基、2-甲基亚丙基、亚丁基、亚戊基等。
“烷氧基”和“烷基氧基”可以互换使用，其意指式–OR的基团，其中R是本文所定义的烷基。烷氧基的实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
“烷氧基烷基”意指式Ra–O–Rb–的基团，其中Ra是烷基，Rb是本文所定义的亚烷基。举例性的烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
“烷氧基烷氧基’意指式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷氧基。
“烷基羰基”意指式–C(O)–R的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“烷氧基羰基”意指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的烷氧基。
“烷基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R的基团，其中R是亚烷基，R’是本文定义的烷基。
“烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-R的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷氧基。
“烷氧基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-R’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷氧基。
“羟基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
“烷基氨基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-NHR’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷基。
“二烷基氨基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-NR’R”的基团，其中R是亚烷基，R’和R”是本文所定义的烷基。
“烷基氨基烷氧基”意指式-O-R-NHR’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷基。
“二烷基氨基烷氧基”意指式-O-R-NR’R’的基团，其中R是亚烷基，R’和R”是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基”意指式–SO2–R的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“烷基磺酰基烷基”意指式-R'-SO2-R”的基团，其中R’是亚烷基，R”是本文所定义的烷基
“烷基磺酰基烷氧基”意指式-O-R-SO2-R’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的烷基。
“氨基”意指式-NRR'的基团，其中R和R’各自独立地是氢或本文所定义的烷基。因此，“氨基”包括“烷基氨基”(其中R和R’之一是烷基，另一个是氢)和“二烷基氨基”(其中R和R’均是烷基)。
“氨基羰基”意指式-C(O)-R的基团，其中R是本文所定义的氨基。
“烷氧基氨基”意指式-NR-OR'的基团，其中R是氢或烷基，R'是本文所定义的烷基。
“烷基硫基”意指式-SR的基团，其中R是本文所定义的烷基。
“氨基烷基”意指基团-R-R'，其中R'是氨基，R是本文所定义的亚烷基。
“氨基烷基”意指基团-R-R'，其中R'是氨基，R是本文所定义的亚烷基。
“氨基烷基”包括氨基甲基、氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基等。“氨基烷基”的氨基部分可以被烷基取代一次或两次，从而分别得到“烷基氨基烷基”和“二烷基氨基烷基”。“烷基氨基烷基”包括甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、甲基氨基丙基、乙基氨基乙基等。“二烷基氨基烷基”包括二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、二甲基氨基丙基、N-甲基-N-乙基氨基乙基等。
“氨基烷氧基”意指基团-OR-R'，其中R'是氨基，R是本文所定义的亚烷基。
“烷基磺酰基酰氨基”意指式-NR'SO2-R的基团，其中R是烷基，R'是氢或烷基。
“氨基羰基氧基烷基”或“氨基甲酰基烷基”意指式-R-O-C(O)-NR'R”的基团，其中R是亚烷基，R'、R”各自独立地是氢或本文所定义的烷基。
“炔基烷氧基”意指式-O-R-R'的基团，其中R是亚烷基，R'是本文所定义的炔基。
“芳基”意指由单环、二环或三环芳族环组成的一价的环状芳族烃基。所述芳基可以任选如本文所定义的那样被取代。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、芴基、茚基、并环戊二烯基(pentalenyl)、薁基、氧二苯基(oxydiphenyl)、联苯基、亚甲基二苯基、氨基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺酰基、二苯基异亚丙基、苯并二烷基、苯并呋喃基、苯并二烯基(benzodioxylyl)、苯并吡喃基、苯并嗪基、苯并嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯烷基、苯并吗啉基、亚甲基二氧基苯基、亚乙基二氧基苯基等，它们可以任选如本文所定义的那样被取代。
“芳基烷基”和“芳烷基”可以互换使用，意指基团-RaRb，其中Ra是亚烷基，Rb是本文所定义的芳基；例如，苯基烷基，例如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基等是芳基烷基的实例。
“芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的芳基。
“芳基氧基”意指式-O-R的基团，其中R是本文所定义的芳基。
“芳烷基氧基”意指式-O-R-R”的基团，其中R是亚烷基，R'是本文所定义的芳基。
“羧基”或“羟基羰基”可以互换使用，意指式-C(O)-OH的基团。
“氰基烷基”意指式–R’–R”的基团，其中R’是本文所定义的亚烷基，R”是氰基或腈。
“环烷基”意指由单环或二环组成的一价的饱和碳环基团。特定的环烷基是未被取代的或被烷基取代。环烷基可以任选地如本文所定义的那样被取代。除非另有说明，否则环烷基可以任选地被一个或多个取代基取代，其中每个取代基独立地是羟基、烷基、烷氧基、卤素、卤代烷基、氨基、单烷基氨基或二烷基氨基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，包括其部分不饱和的(环烯基)衍生物。
且R”是本文所定义的环烷基。
“环烷基烷氧基”意指式-O-R-R’的基团，其中R是亚烷基，R’是本文所定义的环烷基。
“杂芳基”意指5－12个环原子的单环或二环基团，其具有至少一个含有1、2或3个选自N、O或S的环杂原子、其余环原子为C的芳族环。“环烷基烷基”意指式–R’–R”的基团，其中R’是亚烷基。应当理解的是，杂芳基的连接点位于芳族环上。所述杂芳基环可以任选地如本文所定义的那样被取代。杂芳基的实例包括但不限于任选被取代的咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基、苯并噻吩基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并吡喃基、吲哚基、异吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喔啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、蝶啶基、咔唑基、氮杂基、二氮杂基、吖啶基等，它们各自可以任选地如本文所定义的那样被取代。
“杂芳基烷基”或“杂芳烷基”意指式-R-R'的基团，其中R是亚烷基，R'是本文所定义的杂芳基。
“杂芳基磺酰基”意指式-SO2-R的基团，其中R是本文所定义的杂芳基。
“杂芳基氧基”意指式-O-R的基团，其中R是本文所定义的杂芳基。
“杂芳烷基氧基”意指式-O-R-R"的基团，其中R是亚烷基，R'是本文所定义的杂芳基。
术语“卤代”、“卤素”和“卤化物”可以互换使用，是指取代基氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”意指其中一个或多个氢已经被相同或不同的卤素替代的本文所定义的烷基。举例性的卤代烷基包括–CH2Cl、–CH2CF3、–CH2CCl3、全氟代烷基(例如–CF3)等。
“卤代烷氧基”意指式–OR的基团，其中R是本文所定义的卤代烷基。举例性的卤代烷氧基是二氟甲氧基。
“杂环氨基”意指其中至少一个环原子是N、NH或N-烷基、其余环原子形成亚烷基的饱和环。
“杂环基”意指由1-3个环组成的、并入了1、2或3或4个杂原子(选自氮、氧或硫)的一价的饱和基团。杂环基环可以如本文所定义的那样任选地被取代。杂环基的实例包括、但不限于任选被取代的哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、氮杂基、吡咯烷基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、氧杂环丁烷基等。这类杂环基可以任选地如本文所定义的那样被取代。
“杂环基烷基”意指式-R-R'的基团，其中R是亚烷基，R'是本文所定义的是杂环基。
“杂环基氧基”意指式-OR的基团，其中R是本文所定义的杂环基。
“杂环基烷氧基”意指式-OR-R'的基团，其中R是亚烷基，R'是本文所定义的杂环基。
“羟基烷氧基”意指式-OR的基团，其中R是本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基”意指式-NR-R'的基团，其中R是氢或烷基，R'是本文所定义的羟基烷基。
“羟基烷基氨基烷基”意指式-R-NR'-R"的基团，其中R是亚烷基，R'是氢或烷基，R"是本文所定义的羟基烷基。
“羟基羰基烷基”或“羧基烷基”意指式-R-(CO)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
“羟基羰基烷氧基”意指式-O-R-C(O)-OH的基团，其中R是本文所定义的亚烷基。
“羟基烷基氧基羰基烷基”或“羟基烷氧基羰基烷基”意指式-R-C(O)-O-R-OH的基团，其中R各自是亚烷基，可以相同或不同。
“羟基烷基”意指被一个或多个例如1、2或3个羟基取代的本文所定义的烷基，条件是同一碳原子上不携带超过一个羟基。代表性的实例包括、但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、1-(羟基甲基)-2-甲基丙基、2-羟基丁基、3-羟基丁基、4-羟基丁基、2,3-二羟基丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基、2,3-二羟基丁基、3,4-二羟基丁基和2-(羟基甲基)-3-羟基丙基。
“羟基环烷基”意指其中环烷基中的1、2或3个氢原子已经被羟基取代基替代的本文所定义的环烷基。代表性的实例包括、但不限于2-、3-或4-羟基环己基等。
“氧代”意指式＝O的基团(即，具有双键的氧)。因此，例如，1-氧代-乙基是乙酰基。
“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”可互换使用，意指被羟基取代至少一次并且被烷氧基取代至少一次的本文所定义的烷基。因此，“烷氧基羟基烷基”和“羟基烷氧基烷基”包括例如2-羟基-3-甲氧基-丙烷-1-基等。
“脲”或“脲基”意指式-NR'-C(O)-NR”R”'的基团，其中R'、R”和R”'各自独立地是氢或烷基。
“氨基甲酸酯基”意指式-O-C(O)-NR'R”的基团，其中R'和R”各自独立地是氢或烷基。
“羧基”意指式-O-C(O)-OH的基团。
“磺酰胺基”意指式-SO2-NR'R"的基团，其中R'、R”和R”'各自独立地是氢或烷基。
“任选被取代的”或“任选地被……取代”当与“芳基”、“苯基”、“杂芳基”、“环烷基”或“杂环基”联合使用时意指所述基团可以是未被取代的(即所有开放的化合价均被氢原子占用)或被与本文相关的具体基团取代。
“离去基团”意指具有合成有机化学中通常与之相关的含义的基团，即在取代反应条件下可置换的原子或基团。离去基团的实例包括、但不限于卤素、亚烷基-或亚芳基-磺酰基氧基例如甲磺酰基氧基、乙磺酰基氧基、甲硫基、苯磺酰基氧基、甲苯磺酰基氧基和噻吩基氧基、二卤代膦酰基氧基、任选被取代的苄基氧基、异丙氧基、酰基氧基等。
“调节剂”意指与靶点相互作用的分子。所述相互作用包括但不限于本文所定义的激动剂、拮抗剂等。
“任选的”、“任选”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可以发生、但不必需发生，该描述包括其中所述事件或情况发生的情形和其中所述事件或情况不发生的情形。
“疾病”和“疾病状况”意指任何疾病、病症、症状、障碍或迹象。
“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”意指与之相关的所述反应条件下为惰性的溶剂，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、氯仿、亚甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、叔-丁醇、二烷、吡啶等。除非有相反说明，否则本发明的反应中使用的溶剂是惰性溶剂。
“药学上可接受的”意指可以在制备药物组合物中使用的，其通常是安全、无毒的，在生物学方面或其它方面不是不符合需要的，包括对于兽用以及人药物使用而言是可接受的。
化合物的“药学上可接受的盐”意指本文所定义的药学上可接受的盐，其具有母体化合物的所需的药理学活性。
应当理解的是，所有对药学上可接受的盐的提及包括同一酸加成盐的本文所定义的溶剂加成形式(溶剂合物)或结晶形式(多晶型物)。
“保护基团”或“保护基”意指选择性地阻断多官能团化合物的一个反应位点从而使得化学反应能在另一个未保护的反应位点上进行的基团，其具有合成化学领域中与其相关的常规含义。本发明的某些方法依赖于保护基团阻断反应物中存在的反应性氮和/或氧原子。例如，术语“氨基-保护基团”和“氮保护基团”在本文中可以互换使用，是指那些用于在合成操作中保护氮原子避免不符合需要的反应的有机基团。氮保护基团的实例包括但不限于三氟乙酰基、乙酰氨基、苄基(Bn)、苄氧基羰基(羰基苄基氧基，CBZ)、对-甲氧基苄氧基羰基、对-硝基苄氧基羰基、叔-丁氧基羰基(BOC)等。本领域技术人员知道如何选择易于除去并且能耐受随后的反应的基团。
“溶剂合物”意指含有化学计量或非化学计量的量的溶剂的溶剂加成形式。一些化合物在结晶性固体状态中具有捕获固定摩尔比的溶剂分子的倾向，从而形成溶剂合物。如果溶剂是水，则所形成的溶剂合物是水合物，当溶剂是醇时，则所形成的溶剂合物是醇合物。水合物是由一个或多个分子的水与其中水保持其分子状态H2O的物质之一组合形成的，所述组合能形成一种或多种水合物。
“关节炎”意指导致机体关节损害以及与该关节损害相关的疼痛的疾病或病症。关节炎包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。
“呼吸系统疾病”意指(但不限于)慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
“胃肠障碍”(“GI障碍”)是指肠易激惹综合征(IBS)、炎性肠病(IBD)、胆石绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻型肠易激惹综合征(diarrhea-dominant IBS)、与GI胀气(distension)相关的疼痛等，但不限于此。
“疼痛”包括但不限于炎性疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；月经前疼痛；中枢性疼痛；由于烧灼伤造成的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激惹综合征相关的疼痛。
“个体”意指哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物意指哺乳动物类的任何成员，包括但不限于人；非人灵长类，例如黑猩猩和其它猿类以及猴种类；农场动物，例如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，例如兔、犬和猫；实验室动物，包括啮齿类，如大鼠、小鼠和豚鼠；等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟类等。术语“个体”不表示具体的年龄或性别。
“治疗有效量”意指当使用给个体治疗疾病状态时足以实现对所述疾病状态的治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、待治疗的疾病状态、待治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相关健康情况、施用的途径和形式、主治医师或兽医执业者的判断和其它因素而变化。
当提及一个变量时，术语“上文所定义的那些”和“本文所定义的那些”通过提及囊括了该变量的宽泛定义以及具体定义(如果有的话)。
“治疗”疾病状态或疾病状态的“治疗”尤其包括抑制疾病状态(即，阻止疾病状态或其临床症状的发展)和/或减轻疾病状态(即，使疾病状态或其临床症状暂时性或永久性消退)。
当涉及化学反应时，术语“处理”、“接触”和“反应”意指在适宜的条件下加入或混合两种或更多种反应物以产生给出的和/或所需的产物。应当理解的是，产生给出的和/或所需的产物的反应并不必须直接获自最初加入的两种试剂的结合，即，可以存在在最终导致给定的和/或所需的产物的形成的混合物中产生的一个或多个中间体。
命名和结构
一般而言，本申请中使用的命名和化学名是根据ChembioOfficeTM通过CambridgeSoftTM得到的。除非另有说明，否则在本文的结构中碳、氧、硫或氮原子上出现的任何开放的化合价表示存在氢原子。当含氮杂芳基环显示在氮原子上具有开放的化合价并且该杂芳基环上显示有变量例如Ra、Rb或Rc时，这些变量可以与开放化合价的氮结合或连接。当结构中存在手性中心但针对该手性中心没有给出具体的立体化学时，与该手性中心相关的两种对映体均被该结构所涵盖。当本文中所示的结构可以以多种互变异构形式存在时，该结构涵盖所有此类互变异构体。本文的结构中所示的原子旨在涵盖该原子的所有天然存在的同位素。因此，例如，本文中所示氢原子包括氘和氚，碳原子包括C13和C14同位素。本发明的化合物的一或多个碳原子可以被硅原子替代，可以理解的是本发明的化合物的一或多个氧原子可以被硫或硒原子替代。
本发明的化合物
本发明提供了式Ia或Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
m是0或1；
n是0－3；
p是1或2；
q是1－3；
r是0－2；
A是：价键；-CH2-；＝CH-；-CH(OH)-；-C(O)-；-C(O)-NH-；-NH-(O)C-；-NRa-；-O-；-S-；或-SO2-；
D是：-N-或-CRg-；
E是：-N-或-CRh-；
G是：-N-或-CRi-；
X1、X2、X3和X4中的一个或两个是N，其余的是CRb；或者X1、X2、X3和X4中的三个是N，另一个是CRb；或者X1、X2、X3和X4各自是CRb；
Y是：-O-；-S-；-SO2-；-CRcRd-；或–NRe-；
Z是CRf或N；
R1、R2、R3和R4各自独立地是：氢；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起可以形成5-7元环，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述环是碳环或其中环成员之一被选自O、N和S的杂原子替代；
R5是：C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；或羟基-C1-6烷基，其中的C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基原子团可以被卤素取代一次或多次；
或者R5与R3和R4之一和它们所连接的原子一起可以形成5-7元环，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述环是碳环或其中环成员之一被选自O、N和S的杂原子替代；
R6各自独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中的C1-6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
R7是：氢；C1-6烷基；羟基；或卤素；
R8是：氢；C1-6烷基；卤素；羟基；或氧代；
或者R7和R8与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环；
R9各自独立地是：卤素；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；氨基；C1-6烷基-氨基；二-C1-6烷基；-氨基；氰基；或氧代；
Ra是：氢；或C1-6烷基；
Rb各自独立地是：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中的C1-6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
Rc是：氢；卤素；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
Rd是：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；卤素；C1-6烷基-羰基；C3-6环烷基-羰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基-磺酰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C1-6烷基-氨基磺酰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C1-6烷基-氨基；N,N-二-C1-6烷基-氨基；卤素-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-磺酰基；羟基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；羧基；或羟基；其中的C1-6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；且其中的C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基原子团可以是未取代的或被R9取代一次或多次；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起可以形成任选包含选自O、N和S的杂原子的4、5、6或7元环；
Re是：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C3-6环烷基-羰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基-磺酰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C1-6烷基-氨基磺酰基；氰基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-磺酰基；羟基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；羧基；或N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基；其中的C1-6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；且其中的C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基原子团可以是未取代的或被R9取代一次或多次；
或者Re和R7与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环；
Rf是：氢；羟基；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次，或者当A是＝CH-时，Rf不存在；
Rg是：氢；或C1-6烷基；
或者Rg与R3和R4之一和它们所连接的原子一起可以形成5-7元环，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述环可以是碳环或其中环成员之一可以被选自O、N和S的杂原子替代；
Rh是：氢；或C1-6烷基；且
Ri是：氢；或C1-6烷基，
其中所述化合物选自：
4-(4-((3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶；
6-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
(S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-异丁基苯磺酰胺；
1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)二氢吲哚；
(R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基-6-((1-(2-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
1-(4-(N-(2-氯苯基)-N-异丁基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-甲酸；
N-(5-(N-(4-氟苄基)-N-异丁基氨磺酰基)吡啶-2-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
5-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基苯磺酰胺；
1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-(((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
(S)-N-(4-氟苯基)-6-(4-(2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-5-磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-5-磺酰胺；
N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
2-乙基-N-(4-氟苯基)-N-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
9-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚胺萘；
2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)二氢吲哚；
甲磺酸1-(5-(N-(4-氟苄基)-N-异丁基氨磺酰基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯；
N-(4-氰基吡啶-2-基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-异丁基苯磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺；
N-苄基-N-异丁基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
3-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-(N-(4-氟苄基)-N-异丁基氨磺酰基)苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)苯磺酰胺；
N-异丁基-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基吡啶-2-磺酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；
N-异丁基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基吡啶-3-磺酰胺；
(S)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-6-((3-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
N-(6-氰基吡啶-3-基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-环丁基-N-(4-氟苄基)-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氟苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺；
6-氟-2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-异丁基-N-(2-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；
N-环丁基-N-(4-氟苄基)-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氯苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-(4-氰基吡啶-2-基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-氟苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
5-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；
N-(3-氟苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
3-苄基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)氮杂环庚烷；
N-苄基-3-氟-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-(4-氯苄基)-5-((3-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-异丁基吡啶-2-磺酰胺；
2-氟-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；
3-氟-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；
(S)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；
N-环丁基-N-(4-氟苄基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
3-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-异丁基-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-(甲氧基(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-亚基)甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-氰基苯基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
4-((1-((氰基甲基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基苯磺酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-(3-氰基苯基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-(4-氯苄基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-异丁基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-羰基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；
N-(4-氯苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；和
N-异丁基-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺。
在某些实施方案中，本发明的化合物是式Ia的化合物。
在某些实施方案中，本发明的化合物是式Ib的化合物。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，当A是＝CH-、-NRa-、-O-或-S-时，Z是CRf。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，当A是＝CH-时，Rf不存在。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，m是0。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，m是1。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，n是0。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，n是1。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，n是2。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，n是3。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，p是1。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，p是2。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是1或2。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是2或3。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是1。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是2。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，q是3。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是0－2。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是0或1。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是0。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是1。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，r是2。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是价键；-CH2-；-C(O)-、-NRa-；-O-；-S-；或-SO2-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是价键；-NRa-；-O-；-S-；或-SO2-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是价键；-NRa-；或-O-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是价键。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-CH2-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是＝CH-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-C(O)-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-CH(OH)-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是–NRa-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-O-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-S-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-SO2-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，A是-NH-(O)C-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，D是-N-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，D是-CRg-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，E是：-N-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，E是-CRh-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，G是：-N-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，G是-CRi-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X3和X4中的一个或两个是N，其余的是CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X3和X4中的三个是N，另一个是CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X3和X4各自是CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X3和X4之一是N，其余的是CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1、X2、X3和X4中的两个是N，其余的是CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1是N，且X2、X3和X4是CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X4是N，且X1、X2和X3是CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1和X2是N，且X3和X4是CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X3和X4是N，且X1和X2是CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X2和X4是N，且X1和X3是CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，X1和X4是N，且X2和X3是CRb。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-O-；-CRcRd-；或–NRe-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-CRcRd-；或–NRe-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-O-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-S-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-SO2-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是-CRcRd-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Y是–NRe-。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Z是CRf。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Z是N。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Z是CH。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1、R2、R3和R4是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1是C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R1是C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R2是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R2是C2-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R2是C2-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3是C3-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3是C3-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R4是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R4是C4-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R4是C4-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R3和R4与它们所连接的原子一起形成5-7元环，其是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述环是碳环或其中环成员之一被选自O、N和S的杂原子替代。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是：C1-6烷基；C3-6环烷基；或C3-6环烷基-C1-6烷基，其中的C1-6烷基和C3-6环烷基原子团可以被卤素取代一次或多次。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是卤素-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是C3-6环烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5是羟基-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R5与R3和R4之一和它们所连接的原子一起形成5-7元环，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述环是碳环或其中环成员之一被选自O、N和S的杂原子替代。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6各自独立地是：C1-6烷基；卤素-C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6各自独立地是：C1-6烷基；卤素-C1-6烷基；或卤素。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是卤素。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是C1-6烷氧基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是氰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R6是卤素或三氟甲基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7和R8是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是氢或C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是羟基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7是卤素。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是氢或C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是卤素。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是羟基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R8是氧代。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R7和R8与它们所连接的原子一起形成4、5、6或7元环。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9各自独立地是：卤素；氨基；C1-6烷基-氨基；二-C1-6烷基；-氨基；或氧代。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是卤素。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是羟基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是C1-6烷氧基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是C1-6烷基磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是氨基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是C1-6烷基-氨基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是二-C1-6烷基；-氨基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是氰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，R9是氧代。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Ra是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Ra是C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc和Rd是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb各自独立地是：氢；C1-6烷基；卤素-C1-6烷基；或卤素。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb各自独立地是氢、卤素或卤素-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rb是卤素。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc是：氢；卤素；C1-6烷基；或卤素-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc是卤素。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc是C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc是卤素-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；卤素；C1-6烷基-羰基；C3-6环烷基-羰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基-磺酰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C1-6烷基-氨基磺酰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C1-6烷基-氨基；N,N-二-C1-6烷基-氨基；羟基；或卤素-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是：氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C1-6烷基-氨基磺酰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基；或C1-6烷基-磺酰基氨基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是C3-6环烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是卤素。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是C1-6烷基-羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是C3-6环烷基-羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是C1-6烷基-磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是C3-6环烷基-磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是C3-6环烷基-C1-6烷基-磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是氨基羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是N-C1-6烷基-氨基羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是氨基磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是N-C1-6烷基-氨基磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是氰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是C1-6烷氧基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是C1-6烷基-磺酰基氨基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是氨基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是N-C1-6烷基-氨基。在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是N,N-二-C1-6烷基-氨基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是卤素-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是羟基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是氰基-C1-6烷基-羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是氰基-C1-6烷基-磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是羟基-C1-6烷基-羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是C1-6烷氧基-羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rd是羧基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rc和Rd与它们所连接的原子一起形成任选包含选自O、N和S的杂原子的4、5、6或7元环。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是：C1-6烷基-羰基；C3-6环烷基-羰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基-磺酰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C1-6烷基-氨基磺酰基；或N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C3-6环烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C3-6环烷基-C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C1-6烷基-羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C3-6环烷基-羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C1-6烷基-磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C3-6环烷基-磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C3-6环烷基-C1-6烷基-磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氨基羰基。在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是N-C1-6烷基-氨基羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氨基磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是N-C1-6烷基-氨基磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氰基-C1-6烷基-羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是氰基-C1-6烷基-磺酰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是羟基-C1-6烷基-羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是C1-6烷氧基-羰基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re是羧基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Re和R7与它们所连接的原子一起形成4、5、6或7元环。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rf是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rf是C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rf是氢或C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rf是羟基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rf不存在。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rg是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rg是C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rg与R3和R4之一和它们所连接的原子一起形成5-7元环，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述环可以是碳环或环成员之一可以被选自O、N和S的杂原子替代。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rh是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Rh是C1-6烷基。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Ri是氢。
在式Ia或Ib的某些实施方案中，Ri是C1-6烷基。
在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式IIa-IIg的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
s是0-2；
R10各自独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或卤素-C1-6烷基；且
A、Y、Z、m、n、p、q、R、R1、R2、R3、R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8如本文所定义。
在式IIa－IIg的某些实施方案中，s是0或1。
在式IIa－IIg的某些实施方案中，s是0。
在式IIa－IIg的某些实施方案中，s是1。
在式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg的某些实施方案中，R10各自独立地是：C1-6烷基；或卤素。
在式IIa、IIb、IIc、IId、IIe、IIf和IIg的某些实施方案中，R10各自独立地是：甲基；或氟。
在某些实施方案中，主题化合物是式IIa的化合物。
在某些实施方案中，主题化合物是式IIb的化合物。
在某些实施方案中，主题化合物是式IIc的化合物。
在某些实施方案中，主题化合物是式IId的化合物。
在某些实施方案中，主题化合物是式IIe的化合物。
在某些实施方案中，主题化合物是式IIf的化合物。
在某些实施方案中，主题化合物是式IIg的化合物。
在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式III的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中A、Y、Z、n、p、q、r、s、R5、R6、R7、R8和R10如本文所定义。
在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式IV的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中Y、Z、n、p、q、r、s、R5、R6、R7、R8和R10如本文所定义。
在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式V的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中A、Y、Z、n、r、s、R5、R6、R7、R8和R10如本文所定义。
在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式VI的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中Y、Z、n、r、s、R5、R6、R7、R8和R10如本文所定义。
在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式VII的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中n、r、s、R5、R6、R7、R8、R10和Re如本文所定义。
在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式VIII的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中n、r、s、R5、R6、R7、R8、R10和Re如本文所定义。
在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式IX的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中n、r、s、R5、R6、R7、R8、R10和Re如本文所定义。
在式Ia的某些实施方案中，主题化合物可以是式X的化合物：
其中
s是：0；或1；
t是：1；或2；
J是：-CRjRk-；-NRm-；-O-；或-S-；且
Rj；Rk和Rm各自独立地是：氢；或C1-6烷基。
在式X的某些实施方案中，s是0。
在式X的某些实施方案中，s是1。
在式X的某些实施方案中，t是1。
在式X的某些实施方案中，t是2。
在式X的某些实施方案中，J是-CRjRk-。
在式X的某些实施方案中，J是-NRm-。
在式X的某些实施方案中，J是-O-。
在式X的某些实施方案中，J是-S-。
在式X的某些实施方案中，Rj是氢。
在式X的某些实施方案中，Rj是C1-6烷基。
在式X的某些实施方案中，Rk是氢。
在式X的某些实施方案中，Rk是C1-6烷基。
在式X的某些实施方案中，Rm是氢。
在式X的某些实施方案中，Rm是C1-6烷基。
本发明还提供了用于治疗由RORc受体介导的或与RORc受体相关的疾病或病症的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物。
所述疾病可以是关节炎例如类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、肌肉硬化、狼疮、舍格伦病、哮喘或COPD。
所述疾病可以是关节炎，例如类风湿性关节炎或骨关节炎。
所述疾病可以是银屑病、肌肉硬化、狼疮或舍格伦病。
所述疾病可以是哮喘或COPD。
所述疾病可以是银屑病。
所述疾病可以是肌肉硬化。
用于本发明的方法的代表性化合物如下面的实验实施例中所示。
合成
本发明的化合物可以通过下文所示的和所述的举例说明性合成反应方案中所描绘的各种方法制备。
在制备这些化合物中使用的原料和试剂通常是可从商业供应商例如AldrichChemical Co.获得的，或者是根据参考文献中所给出的操作通过本领域技术人员已知的方法制备的，所述参考文献例如Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis；Wiley&Sons:New York,1991,第1－15卷；Rodd’s Chemistry ofCarbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989,第1－5卷及增刊；和Organic Reactions,Wiley&Sons:New York,1991,第1－40卷。下面的合成反应方案仅用于举例说明可合成本发明的化合物的一些方法，可以对这些合成反应方案进行各种修改，参考本申请中所包含的公开内容本领域技术人员将获知对这些修改的启示。
如果需要，合成反应方案中的原料和中间体可以采用常规技术进行分离和纯化，所述技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等。所述材料可以采用包括物理常数和光谱数据在内的常规方法表征。
除非有相反说明，否则本文所述的反应可以在惰性气氛下、在大气压下、在约-78℃至约150℃、例如约0℃至约125℃的反应温度范围下、或便利地在约室温(环境温度)、例如约20℃下进行。
下面的方案A举例说明了可用于制备式Ia的具体化合物的一种合成操作，其中X是离去基团且在每次出现时可以相同或不同，并且m、n、r、X1、X2、X3、X4、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R5、R6、R7和R8如本文所定义。
方案A
在方案A的步骤1中，芳基或芳烷基磺酰基卤化物化合物a与芳基或芳烷基胺化合物b反应，得到芳基磺酰胺化合物c。步骤1的反应可以在叔胺的存在下在极性非质子溶剂中进行。
在步骤2中，N-烷基化通过用烷基化剂d(其可以是例如烷基卤化物或三氟甲磺酸烷基酯)处理化合物c来进行，得到芳基磺酰胺化合物e。作为实例，该反应可以在极性非质子溶剂条件下进行。
然后步骤3a中的化合物e与环胺f的反应可以得到芳基磺酰胺g，其是本发明的式I的化合物。步骤3a的反应可以在非极性溶剂中、在适合的钯催化剂的存在下进行。
或者，可以在步骤3b中用醇化合物h处理化合物e，得到芳基磺酰胺化合物i，其是本发明的式I的化合物。步骤3b的反应可以在极性溶剂中、在无水条件下并且在碱金属氢化物碱的存在下进行。
在另一种可选方式中，化合物e可以与环胺j进行反应，得到芳基磺酰胺化合物k，其是本发明的式I的化合物。步骤3c的反应可以在非极性溶剂中、在适合的钯催化剂的存在下进行。
方案A的操作的许多变化形式是可能的且自身可以启示本领域技术人员。例如，在某些实施方案中，可以在步骤1之前用试剂d使胺化合物b烷基化。不同的保护基策略可以用于方案A的反应。用于生产本发明的化合物的具体详细细节如下文实施例中所述。
施用和药物组合物
本发明包括药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物或其单个异构体、异构体的外消旋或非外消旋混合物或药学上可接受的盐或溶剂合物以及至少一种药学上可接受的载体，并且任选包含其它治疗性和/或预防性成分。
一般而言，本发明的化合物通过用于类似功效的物质的任意一种常规施用模式以治疗有效量被施用。合适的剂量范围典型地是每天1-500mg，优选每天1-100mg，最优选每天1-30mg，其取决于多种因素如待治疗的疾病的严重程度、个体的年龄和相对健康状况、所用的化合物的效力、施用途径和形式、施用所针对的适应症以及所涉及的医学执业者的偏好和经验。治疗所述疾病领域的任意一个普通技术人员无需过多实验依靠个人知识和本申请的公开内容即能确定本发明的化合物对于所给定的疾病的治疗有效量。
本发明的化合物可以以药物制剂的形式被施用，所述药物制剂包括适于口服(包括口含和舌下)、直肠、鼻、局部、肺、阴道或肠胃外(包括肌内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些，或以适于吸入或吹入施用的形式被施用。具体的施用方式一般是口服，使用合适的日剂量方案，可根据病痛的程度对其进行调整。
可将一种或多种本发明的化合物与一种或多种常规助剂、载体或稀释剂一起配制成药物组合物和单位剂型的形式。药物组合物和单位剂型可包含常规比例的常规成分，含有或不含有另外的活性化合物或成分，单位剂型可以含有与所应用的计划日剂量范围相称的任何适宜的有效量的活性成分。药物组合物的应用形式可以是固体如片剂或填充胶囊剂、半固体、粉末、缓释制剂或液体如溶液、混悬剂、乳剂、酏剂或口服使用的填充胶囊剂；或是用于直肠或阴道施用的栓剂形式；或是用于胃肠外使用的无菌注射用溶液形式。因此，每片中含有约一(1)毫克活性成分或更宽地约0.01至约一百(100)毫克活性成分的制剂是合适的代表性的单位剂型。
本发明的化合物可以配制成各种口服施用的剂型。药物组合物和剂型可以包含一种或多种本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性组分。药学上可接受的载体可以是固体或液体。固体形式的制剂包括散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、扁囊剂、栓剂和可分散的颗粒剂。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以用作稀释剂、矫味剂、增溶剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂或包囊材料。在散剂中，载体一般是研细的固体，其与研细的活性组分形成混合物。在片剂中，活性成分一般以合适的比例与具有必需粘合能力的载体相混合并被压制成所需的形状和大小。散剂和片剂优选含有约百分之一(1％)至约百分之七十(70％)的活性化合物。合适的载体包括但不限于碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。术语“制剂”包括含有包囊材料作为载体以提供胶囊的活性化合物的制剂，在所述胶囊中带有或不带有载体的活性组分被与之结合的该载体所包围。类似地，包括扁囊剂和锭剂。片剂、散剂、胶囊剂、丸剂、扁囊剂和锭剂均可以是适于口服施用的固体形式。
适于口服施用的其它形式包括：液体形式的制剂，包括乳剂、糖浆、酏剂、水溶液、水性混悬剂，或在使用前即刻被转变为液体形式制剂的固体形式的制剂。乳剂可以在溶液例如丙二醇水溶液中制备或者可以含有乳化剂例如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶。水溶液可通过将活性组分溶解在水中并加入合适的着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂来制备。水性混悬剂可通过用粘性材料如天然或合成的胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它公知的助悬剂将研细的活性组分分散在水中来制备。液体形式的制剂包括溶液、混悬剂和乳剂，除了活性组分外其还可以含有着色剂、矫味剂、稳定剂、缓冲剂、人造的和天然的甜味剂、分散剂、增稠剂、增溶剂等。
本发明的化合物可被配制用于肠胃外施用(例如，通过注射如推注或连续输注施用)，并且可以以单位剂量形式存在于安瓿、预先灌装的注射器、小容量输液中或存在于添加了防腐剂的多剂量容器中。组合物可采用的形式如在油性或水性介质中的混悬剂、溶液或乳剂，例如在聚乙二醇水溶液中的溶液。油性或非水性载体、稀释剂、溶剂或介质的例子包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄榄油)和注射用有机酯(例如油酸乙酯)，并且可以含有制剂物质如防腐剂、湿润剂、乳化剂或助悬剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是粉末形式，其获得方法是将无菌固体进行无菌分装或通过将溶液冻干以便在使用前用合适的介质例如无菌、无热原的水进行构建。
本发明的化合物可被配制用于以软膏剂、乳膏剂或洗剂形式或以透皮贴剂形式局部施用于表皮。软膏剂和乳膏剂可以例如用添加了合适的增稠剂和/或胶凝剂的水性或油性基质进行配制。洗剂可以用水性或油性基质配制并且一般还含有一种或多种乳化剂、稳定剂、分散剂、助悬剂、增稠剂或着色剂。适于在口中局部施用的制剂包括包含处于矫味基质、通常为蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶中的活性剂的锭剂；包含处于惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的活性成分的软锭剂；以及包含处于合适的液体载体中的活性成分的漱口剂。
本发明的化合物可被配制用于以栓剂形式施用。可首先将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物或可可脂熔化，并将活性组分例如通过搅拌均匀分散于其中。然后将熔融的均匀混合物倒入合适大小的模具中，使其冷却并固化。
本发明的化合物可被配制用于阴道施用。除活性成分外还含有本领域公知的载体的阴道栓、卫生栓、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂(foam)或喷雾剂是适宜的。
主题化合物可被配制用于鼻施用。可将溶液或混悬剂通过常规方法、例如用滴管、吸管或喷雾器直接应用于鼻腔。制剂可以是单剂量或多剂量形式。对于滴管或吸管的多剂量形式，这可以通过由患者施用适宜的、预定体积的溶液或混悬剂来实现。对于喷雾器，这可以例如通过计量雾化喷雾泵来实现。
本发明的化合物可被配制用于气雾剂施用，特别是施用于呼吸道，包括鼻内施用。化合物一般具有小的粒度，例如五(5)微米或更小数量级的粒度。所述的粒度可通过本领域已知的方法、例如通过微粉化获得。活性成分以具有合适抛射剂如含氯氟烃(CFC)例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷或者二氧化碳或其它合适气体的加压包装提供。气雾剂还可适当地含有表面活性剂如卵磷脂。药物剂量可通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉末形式、例如在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷(PVP)中的化合物的粉末混合物形式提供。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂量形式例如以例如明胶胶囊剂或药筒或者泡罩包装形式存在，可通过吸入器由其中施用粉末。
如果需要，制剂可以用适于缓释或控释施用活性成分的肠溶包衣进行制备。例如，本发明的化合物可被配制成透皮或皮下药物递送装置。当必须缓释化合物时和当患者对治疗方案的依从性至关重要时，这些递送系统是有利的。透皮递送系统中的化合物经常附着在皮肤粘着性固体支撑物上。所关注的化合物也可以与渗透促进剂例如月桂氮酮(1-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮)组合使用。可通过手术或注射将缓释递送系统皮下插入到皮下层。皮下植入物将化合物包囊在脂质可溶性膜例如硅橡胶或生物可降解的聚合物例如聚乳酸中。
药物制剂优选为单位剂型。在所述形式中，制剂被细分为含有适宜量活性组分的单位剂量。单位剂型可以是包装的制剂，包装中含有离散量的制剂，例如成盒的片剂、胶囊剂和在小瓶或安瓿中的粉末。另外，单位剂型可以是胶囊剂、片剂、扁囊剂或锭剂本身，或者其可以是包装形式中适宜数量的这些形式中的任意一种。
其它合适的药用载体及它们的配制在以下文献中有描述：Remington:TheScience and Practice of Pharmacy 1995,E.W.Martin编辑,Mack Publishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania。含有本发明的化合物的代表性药物制剂在下文中描述。
效用
概括而言，本发明的化合物用于治疗免疫性障碍。所述化合物可用于治疗关节炎，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、脓毒性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、系统性红斑狼疮和幼年关节炎、骨关节炎和其它关节炎病症。
所述化合物可用于治疗呼吸系统障碍，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘、支气管痉挛等。
所述化合物可用于治疗胃肠障碍(“GI障碍”)，例如肠易激惹综合征(IBS)、炎症性肠病(IBD)、胆石绞痛和其它胆障碍、肾绞痛、腹泻型肠易激惹综合征(diarrhea-dominantIBS)、与GI胀气(distension)相关的疼痛等。
所述化合物可用于治疗疼痛病症，例如炎性疼痛；关节炎疼痛；手术疼痛；内脏疼痛；牙痛；月经前疼痛；中枢性疼痛；由于烧灼伤造成的疼痛；偏头痛或丛集性头痛；神经损伤；神经炎；神经痛；中毒；缺血性损伤；间质性膀胱炎；癌症疼痛；病毒、寄生虫或细菌感染；创伤后损伤；或与肠易激惹综合征相关的疼痛。
实施例
给出下面的制备例和实施例以使本领域技术人员能更清楚地理解和实施本发明。它们不应被视为对本发明的范围的限制，而仅仅是其举例说明和代表。
除非另有说明，否则包括熔点(即MP)在内的所有温度单位均是摄氏度(℃)。应当理解的是，生成所示的和/或所需的产物的反应不一定是直接由最初加入的两种试剂的组合所产生的，即，可能存在一种或多种在该混合物中产生的中间体，其最终导致所示的和/或所需的产物形成。下列缩略语可能用在制备例和实施例中。
一般实验
LCMS方法：
用于测定保留时间(RT)和相关质量离子的高效液相色谱法–质谱法(LCMS)实验是使用如下方法之一进行的：
方法A：使用以下条件分析化合物：使用与具有UV二极管阵列检测器和100位置自动采样器的Hewlett Packard HP1100LC系统连接的Waters ZMD单一四极质谱仪进行实验。质谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷雾源。该系统使用在环境温度下的PhenomenexLuna 3μm C18(2)30x 4.6mm柱和2.0mL/分钟的流速。起始溶剂系统为：前0.5分钟，含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，然后在接下来的4分钟中梯度至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持1分钟，然后在接下来的0.5分钟恢复至95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间为6分钟。
方法B：使用以下条件分析化合物：使用与具有PDA UV检测器的Waters AcquityUPLC系统连接的Waters Micromass ZQ2000四极质谱仪进行实验。质谱仪具有以正和负离子模式操作的电喷雾源。该系统使用维持在40℃的Acquity BEH C18 1.7μm 100x 2.1mm柱或维持在40℃的Acquity BEH Shield RP18 1.7μm 100x 2.1mm柱和0.4mL/分钟的流速。起始溶剂系统为：前0.4分钟，含有0.1％甲酸的95％水(溶剂A)和含有0.1％甲酸的5％乙腈(溶剂B)，然后在接下来的5.6分钟中梯度至5％溶剂A和95％溶剂B。将其维持0.8分钟，然后在接下来的1.2分钟中恢复至95％溶剂A和5％溶剂B。总运行时间为8分钟。
NMR方法：
如说明的那样，1H NMR光谱是使用下面的机器在环境温度下或在80℃下记录的：具有三重共振5mm探头的Varian Unity Inova(400MHz)光谱仪；具有三重共振5mm探头的Bruker Avance DRX 400(400MHz)；装配有用于检测1H和13C的标准5mm双频率探头的BrukerAvance DPX300(300MHz)；使用BBI Broad Band Inverse 5mm探头的Bruker AVIII(400MHz)；或使用QNP(Quad Nucleus检测)5mm探头的Bruker AVIII(500MHz)。以相对于内标四甲基硅烷(ppm＝0.00)的ppm表示化学位移。使用如下缩写：br＝宽峰信号,s＝单峰,d＝双峰,dd＝双重双峰,t＝三重峰,q＝四重峰,m＝多重峰，或其任意组合。
微波反应器：
使用在适合于反应规模的小瓶中、在实验详细描述中所述的温度和时间下进行微波反应。
纯化设备：
使用预填充的硅胶柱、应用Teledyne ISCO或Isolera或使用施加外部压力的压缩空气进行纯化。使用实验详细描述中所示的溶剂和梯度。
反相高压液相色谱法(HPLC)用于纯化所示的化合物。在作为固定相的PhenomenexGemini C18柱(250x 21.2mm,5微米)上使用梯度洗脱和使用所示的流动相进行分离，在18mL/min的流速下操作，使用Gilson UV/Vis-155双通道检测器和Gilson GX-271自动液体处理器。
相分离柱是由以相分离柱形式提供的。
缩略语列表
AcOH 乙酸
AIBN 2,2’-偶氮双(2-甲基丙腈)
Atm. 大气压
BOC 叔丁氧基羰基
(BOC)2O 焦碳酸二叔丁酯
CDCl3 氘代氯仿
DavePhos 2-二环己基膦基-2′-(N,N-二甲基氨基)联苯
DCM 二氯甲烷/亚甲基氯
DMA N,N-二甲基乙酰胺
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
DIPEA DIPEA
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
DPPF 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
ES 电喷雾
Et2O 乙醚
Et3N 三乙胺
EtOH 乙醇/乙基醇
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)--1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐甲铵
HBTU O-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐
HCl 盐酸
HOBT 1-羟基苯并三唑
HPLC 高压液相色谱法
RP HPLC 反相高压液相色谱法
IBX 2-碘酰基苯甲酸
IMS 工业用甲基化酒精
K2CO3 碳酸钾
i-PrOH 异丙醇/异丙基醇/丙-2-醇
LCMS 液相色谱法/质谱法
MeOH 甲醇/甲基醇
MW 微波
NaH 氢化钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
Na2CO3 碳酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NBS N-溴琥珀酰亚胺
NH4Cl 氯化铵
NMP 1-甲基-2-吡咯烷酮
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
PSI 磅/平方英寸
RT 室温
sat. 饱和的
SCX-2 基于预填充二氧化硅的带有化学键合的丙磺酸官能团的吸附剂
TBDMS 叔丁基二甲基硅烷基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TIPS 三异丙基硅烷基
TLC 薄层色谱法
XantPhos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
实施例1：1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-N-(3-氯苯基)-N-异丁基甲磺酰胺
步骤1：硫代乙酸S-(4-溴-苄基)酯
在0℃向4-溴苄醇(2g,10.7mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入Et3N(2.2mL,16.0mmol)，然后加入甲磺酰氯(910μL,11.8mmol)。将反应温热至室温，搅拌2小时，然后用水猝灭。加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM萃取产物，通过相分离柱过滤合并的有机萃取物，浓缩，得到甲磺酸4-溴-苄基酯(2.67g,10mmol,94％)。将粗产物(2.67g,10mmol)在DMSO(40mL)中的溶液在室温与硫代乙酸钾(1.26g,11mmol)一起搅拌16小时。用水处理反应，用DCM萃取，通过相分离器过滤，浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-50％DCM在环己烷中的溶液)纯化，得到硫代乙酸S-(4-溴-苄基)酯(1.81g,7.39mmol,69％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.41(d,2H),7.16(d,2H),4.05(s,2H),2.35(s,3H).
步骤2：(4-溴-苯基)-甲磺酰氯
历时60分钟，在0℃向N-氯琥珀酰亚胺(3.95g,29.6mmol)在乙腈(11.6mL)和1MHCl(2.31mL)中的溶液中缓慢地加入硫代乙酸S-(4-溴-苄基)酯(1.81g,7.39mmol)在乙腈(6.3mL)中的溶液，同时使反应温热至15℃。加入其余的溶液，使反应温热至室温达10分钟。将混合物冷却至0℃，搅拌1小时。加入水，用EtOAc萃取产物，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，得到(4-溴-苯基)-甲磺酰氯(2.6g,9.6mmol)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.60(d,2H),7.36(d,2H),4.81(s,2H).
步骤3：C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯-苯基)-甲磺酰胺
在室温向(4-溴-苯基)-甲磺酰氯(1.4g,5.2mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入吡啶(1.26mL,15.6mmol)，然后加入3-氯苯胺(1.1mL,10.4mmol)，将反应在室温搅拌3小时。加入1M HCl水溶液，然后用DCM萃取，通过分离器过滤，浓缩，干燥荷载到硅胶上，通过硅胶柱色谱法(0-100％DCM在环己烷中的溶液)纯化，得到C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯-苯基)-甲磺酰胺(0.61g,1.68mmol)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.49(d,2H),7.26(m,1H),7.13-7.15(m,4H),6.96-6.98(m,1H),6.31(s,1H),4.31(s,2H).
步骤4：C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯-苯基)-N-异丁基-甲磺酰胺
向C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯-苯基)-甲磺酰胺(0.61g,1.68mmol)和K2CO3(464mg,3.4mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中加入1-碘-2-甲基丙烷(584μL,5.0mmol)。将混合物在100℃在微波反应器中加热3小时。加入水，用EtOAc萃取反应，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-50％DCM在环己烷中的溶液)纯化，得到C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯-苯基)-N-异丁基-甲磺酰胺(423mg,1.0mmol,60％)。LCMS(m/z,方法A)ES+415.8[M+1]+.
步骤4：1-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯基)-N-(3-氯苯基)-N-异丁基甲磺酰胺
用氮气给C-(4-溴-苯基)-N-(3-氯-苯基)-N-异丁基-甲磺酰胺(150mg,361μmol)、1-甲磺酰基哌嗪(59.2mg,361μmol)、Pd2(dba)3(33mg,36μmol)、XantPhos(20.9mg,36μmol)和叔丁醇钠(104mg,1.08mmol)在甲苯(3mL)中的混合物脱气，然后在120℃在微波反应器中加热30分钟。加入水，用EtOAc萃取反应，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，然后冷冻干燥，得到标题化合物(22.4mg)。1HNMR(400MHz,DMSO)：δ7.33-7.34(m,4H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,2H),4.37(s,2H),3.45(d,J＝7.3Hz,2H),3.22-3.27(m,8H),2.92(s,3H),1.44-1.46(m,1H),0.82(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+499.9[M+1]+.
实施例2：N-(4-氟-苄基)-N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-苯磺酰胺
步骤1：4-溴-N-异丁基-苯磺酰胺
向4-溴苯磺酰氯(2g,7.8mmol)在DCM(40mL)中的溶液中加入吡啶(1.9mL,23.5mmol)，然后加入异丁基胺(1.56mL,15.7mmol)，将反应在室温搅拌16小时。加入1M HCl水溶液，用DCM萃取反应，通过相分离器过滤，浓缩，得到4-溴-N-异丁基-苯磺酰胺(1.99g)。LCMS(m/z,方法A)ES+294[M+1]+
步骤2：4-溴-N-(4-氟-苄基)-N-异丁基-苯磺酰胺
向4-溴-N-异丁基-苯磺酰胺(0.25g,856μmol)在无水二甲基乙酰胺(5mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中的分散物,37.7mg,942μmol)，将混合物在室温搅拌15分钟。加入4-氟苄基溴(117μL,942μmol)，将反应在90℃加热2小时。使反应冷却至室温，加入水，然后用DCM萃取，通过相分离器过滤，浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-25％DCM在环己烷中的溶液)纯化，得到4-溴-N-(4-氟-苄基)-N-异丁基-苯磺酰胺(267mg,78％)1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.65-7.66(m,4H),7.23(m,2H),6.99(t,2H),4.27(s,2H),2.89(d,2H),1.64(dt,1H),0.74(d,6H).
步骤3：4-{4-[(4-氟-苄基)-异丁基-氨磺酰基]-苯基氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
用氮气给4-溴-N-(4-氟-苄基)-N-异丁基-苯磺酰胺(200mg,500μmol)、4-氨基-1-boc-哌啶(120mg,600μmol)、Pd2(dba)3(46mg,50μmol)、XantPhos(29mg,50μmol)和叔丁醇钠(106mg,1.1mmol)在甲苯(5mL)中的混合物脱气，然后在125℃在微波反应器中加热30分钟。加入水，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到4-{4-[(4-氟-苄基)-异丁基-氨磺酰基]-苯基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(208mg,80％)。LCMS(m/z,方法A)ES-518[M-1]-.
步骤4：N-(4-氟-苄基)-N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-苯磺酰胺)
向4-{4-[(4-氟-苄基)-异丁基-氨磺酰基]-苯基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(208mg)在DCM(9mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，将反应在室温搅拌30分钟。浓缩反应，通过SCX柱纯化，用2M NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到N-(4-氟-苄基)-N-异丁基-4-(哌啶-4-基氨基)-苯磺酰胺。向粗产物(149mg)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(124μL,711μmol)，然后加入甲磺酰氯(28μL,356μmol)，将反应在室温搅拌30分钟。然后加入水，通过相分离器，通过相分离器再次萃取，浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-75％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(139mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ7.51(d,J＝8.7Hz,2H),7.4(dd,J＝8.5,5.6Hz,2H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),6.71(d,J＝8.7Hz,2H),6.55(d,J＝7.8Hz,1H),4.15(s,2H),3.48-3.53(m,3H),2.93(d,J＝11.6Hz,2H),2.89(s,3H),2.76(d,J＝7.4Hz,2H),1.99(m,2H),1.44-1.49(m,3H),0.65(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+498.0[M+1]+.
实施例3：N-(4-氟-苯基)-N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺
步骤1：4-氟-N-(4-氟-苯基)-苯磺酰胺
在室温将4-氟苯磺酰氯(2g,10.3mmol)的溶液与吡啶(2.49mL,30.8mmol)和4-氟苯胺(1.95mL,20.6mmol)一起搅拌2小时。用1M HCl水溶液猝灭反应，然后用DCM萃取，通过相分离器过滤，通过硅胶柱色谱法(0-100％DCM在环己烷中的溶液)纯化，得到4-氟-N-(4-氟-苯基)-苯磺酰胺(2.15g,78％)。LCMS(m/z,方法A)ES+270[M+1]+.
步骤2：4-氟-N-(4-氟-苯基)-N-异丁基-苯磺酰胺
向4-氟-N-(4-氟-苯基)-苯磺酰胺(1.0g,3.7mmol)和K2CO3(1.03g,7.4mmol)在二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物中加入1-溴-2-甲基丙烷(1.21mL,11.2mmol)。将混合物在100℃在微波反应器中加热3小时。加入水，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩。将粗产物再溶于环己烷，然后浓缩，得到4-氟-N-(4-氟-苯基)-N-异丁基-苯磺酰胺(1.05g,86％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)：δ7.56-7.57(m,2H),7.12-7.13(m,2H),7.00(d,4H),3.28(d,2H),1.54(m,1H),0.91(d,6H).
步骤3：(N-(4-氟-苯基)-N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺)
在室温向1-甲磺酰基-哌啶-4-醇(61mg)在无水四氢呋喃(5mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中的分散物,15mg,369μmol)，将反应在室温搅拌30分钟。加入4-氟-N-(4-氟-苯基)-N-异丁基-苯磺酰胺(100mg,308μmol)，将反应在90℃加热3小时。将反应冷却至室温，加入水，然后用EtOAc萃取，浓缩，通过制备型反相HPLC纯化，然后冷冻干燥，得到标题化合物(51.8mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ7.44(d,J＝8.8Hz,2H),7.13-7.14(m,7H),4.69(t,J＝3.8Hz,1H),3.35(d,J＝10.8Hz,4H),3.28(d,J＝7.4Hz,3H),3.12-3.14(m,2H),2.91(s,3H),2.03(br s,3H),1.71-1.79(m,3H),1.41(t,J＝6.8Hz,1H),0.84(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+484.9[M+1]+.
实施例4：N-环丁基-N-(3-氟-苯基)-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺
步骤1：环丁基-(3-氟-苯基)-胺
用氮气给3-氟碘苯(1.0g,4.5mmol)、环丁基胺(320μL,3.8mmol)、Pd2(dba)3(34mg,38μmol)、XantPhos(54mg,94μmol)和叔丁醇钠(541mg,5.6mmol)在甲苯(10mL)中的混合物脱气，然后在120℃在微波反应器中加热30分钟。加入饱和NaHCO3水溶液，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-50％DCM在环己烷中的溶液)纯化，得到环丁基-(3-氟-苯基)-胺(447mg,71％)。LCMS(m/z,方法A)ES+166[M+1]+.
步骤2：N-环丁基-4-氟-N-(3-氟-苯基)-苯磺酰胺
向环丁基-(3-氟-苯基)-胺(447mg,2.7mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入吡啶(438μL,5.4mmol)，然后加入在DCM(3mL)中的4-氟苯磺酰氯(633mg,3.3mmol)，然后将反应在室温搅拌2小时。使反应在室温静置64小时。加入1M HCl水溶液，然后用DCM萃取，通过相分离器过滤，然后通过硅胶柱色谱法(0-50％DCM在环己烷中的溶液)纯化，得到N-环丁基-4-氟-N-(3-氟-苯基)-苯磺酰胺(756mg,2.3mmol,85％)。LCMS(m/z,方法A)ES+324[M+1]+.
步骤3：4-{4-[环丁基-(3-氟-苯基)-氨磺酰基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向叔丁基-4-羟基-1-哌啶甲酸酯(137mg,681μmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中的分散物,30mg,743μmol)，将反应在室温搅拌15分钟。加入N-环丁基-4-氟-N-(3-氟-苯基)-苯磺酰胺(200mg,619μmol)，将反应在90℃加热4小时。保持反应冷却至室温，加入水，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到4-{4-[环丁基-(3-氟-苯基)-氨磺酰基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg)。LCMS(m/z,方法A)ES+527[M+23]+.
步骤4：(N-环丁基-N-(3-氟-苯基)-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺)
向4-{4-[环丁基-(3-氟-苯基)-氨磺酰基]-苯氧基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(330mg,655μmol)在DCM(9mL)中的溶液中加入TFA(1mL)，然后将反应在室温搅拌30分钟。浓缩反应，然后通过SCX纯化，用2M NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到N-环丁基-N-(3-氟-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺(195mg,483μmol)。向N-环丁基-N-(3-氟-苯基)-4-(哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺在DCM(10mL)中的溶液中加入DIPEA(168μL,965μmol)和甲磺酰氯(41μL,531μmol)，将反应在室温搅拌30分钟。加入水，然后用DCM萃取，通过相分离器过滤，浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，然后通过制备型反相HPLC纯化，得到标题化合物(169mg).1H NMRδ(DMSO)：7.46(2H,d,J＝8.8Hz),7.38-7.39(1H,m),7.16-7.17(3H,m),6.77-6.78(2H,m),4.69-4.71(1H,m),4.20-4.22(1H,m),3.33-3.38(4H,m),3.13(2H,ddd,J＝12.1,8.09,3.4Hz),2.91(3H,s),2.03-2.06(4H,m),1.77-1.81(4H,m),1.53-1.56(2H,m).LCMS(m/z,方法B)ES+482.9[M+1]+.
实施例5：N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶- 3-磺酰胺
步骤1：(4-氟-苯基)-异丁基-胺
在室温向4-氟苯胺(1g,9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入异丁醛(985μL,10.8mmol)，然后分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.86g,13.5mmol)，将反应在室温搅拌64小时。浓缩反应，然后溶于DCM和MeOH，干燥荷载到硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法(0-25％DCM在环己烷中的溶液)纯化，得到(4-氟-苯基)-异丁基-胺(817mg,54％)。LCMS(m/z,方法A)ES+168[M+1]+.
步骤2：6-氯-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺
向(4-氟-苯基)-异丁基-胺(250mg,1.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入吡啶(242μL,3.0mmol)，然后加入6-氯吡啶-3-磺酰氯(379mg,1.8mmol)，将反应在室温搅拌2小时。加入水和饱和NaHCO3，然后用DCM萃取，通过相分离器过滤，然后通过硅胶柱色谱法(0-20％EtOAC在环己烷中的溶液)纯化，得到氯-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺(411mg,80％)LCMS(m/z,方法A)ES+343[M+1]+.
步骤3：(6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰 胺)
在室温向1-甲磺酰基-哌啶-4-醇(86mg,482μmol)在无水THF(5mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中的分散物,21mg,526μmol)，将反应在室温搅拌15分钟。加入氯-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺(150mg,439μmol)，将反应在室温搅拌45分钟，然后在80℃加热2小时。加入水和饱和NaHCO3，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-25％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(137mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.30(dd,J＝2.6,0.67Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.60Hz,1H),7.19-7.20(m,4H),6.97(dd,J＝8.8,0.7Hz,1H),5.23-5.25(m,1H),3.39(d,J＝8.8Hz,4H),3.13(ddd,J＝12.2,8.56,3.46Hz,2H),2.91(s,3H),2.04-2.09(m,2H),1.78-1.80(m,2H),1.44(dd,J＝13.6,6.9Hz,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+485.9[M+1]+.
实施例6：N-(4-氟苯基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶- 2-磺酰胺
步骤1：(4-氟-苯基)-异丁基-胺
在室温向4-氟苯胺(1g,9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入异丁醛(985μL,10.8mmol)，然后分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.86g,13.5mmol)，将反应在室温搅拌64小时。浓缩反应，然后溶于DCM和MeOH，干燥荷载到硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法(0-25％DCM在环己烷中的溶液)纯化，得到(4-氟-苯基)-异丁基-胺(817mg,54％)。LCMS(m/z,方法A)ES+168[M+1]+.
步骤2：5-溴-吡啶-2-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺
向5-溴-吡啶-2-磺酰氯(330mg,1.29mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入吡啶(208μL,2.57mmol)，然后加入(4-氟-苯基)-异丁基-胺(215mg,1.29mmol)在DCM(10mL)中的溶液，将反应在室温搅拌16小时。加入水和饱和NaHCO3水溶液，然后用DCM萃取，通过相分离器过滤，然后通过硅胶柱色谱法(0-20％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到5-溴-吡啶-2-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺(414mg,78％)。LCMS(m/z,方法A)ES+387/389[M+1]+.
步骤3：5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-2-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺
用氮气给5-溴-吡啶-2-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺(150mg,388μmol)、4-氨基-1-甲磺酰基哌啶(82.8mg,465μmol)、Pd2(dba)3(36mg,39μmol)、XantPhos(22mg,39μmol)和叔丁醇钠(82mg,853μmol)在甲苯(4mL)中的混合物脱气，然后在125℃在微波反应器中加热30分钟。加入饱和NaHCO3水溶液，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤，浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-75％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(103mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ8.10(d,1H),7.36(d,1H),7.15(d,4H),6.96(dd,1H),6.81(d,1H),3.50-3.52(m,5H),2.89(s,5H),1.99(s,2H),1.43-1.47(m,3H),0.83(d,6H).LCMS(m/z,方法A)ES+484.9[M+1]+.
实施例7：N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶- 3-磺酰胺
步骤1：(4-氟-苯基)-异丁基-胺
在室温向4-氟苯胺(1g,9mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入异丁醛(985μL,10.8mmol)，然后分份加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.86g,13.5mmol)，将反应在室温搅拌64小时。浓缩反应，然后溶于DCM和MeOH，干燥荷载到硅胶上，然后通过硅胶柱色谱法(0-25％DCM在环己烷中的溶液)纯化，得到(4-氟-苯基)-异丁基-胺(817mg,54％)。LCMS(m/z,方法A)ES+168[M+1]+.
步骤2：6-氯-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺
向(4-氟-苯基)-异丁基-胺(250mg,1.5mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入吡啶(242μL,3.0mmol)，然后加入6-氯吡啶-3-磺酰氯(379mg,1.8mmol)，将反应在室温搅拌2小时。加入水和饱和NaHCO3水溶液，然后用DCM萃取，通过相分离器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(0-20％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到6-氯-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺(411mg,67％)。LCMS(m/z,方法A)ES+343[M+1]+.
步骤3：4-{5-[(4-氟-苯基)-异丁基-氨磺酰基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-甲酸叔 丁酯
向6-氯-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺(150mg,439μmol)和4-氨基-1-boc哌啶(114mg,570μmol)在乙腈(3mL)中的溶液中加入DIPEA(115μl,658μmol)，将反应在160℃在微波反应器中加热2.5小时。加入EtOAc和饱和NaHCO3水溶液，萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到4-{5-[(4-氟-苯基)-异丁基-氨磺酰基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(69mg,31％)。LCMS(m/z,方法A)ES-506[M-1]-.
步骤4：(6-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰 胺)
向4-{5-[(4-氟-苯基)-异丁基-氨磺酰基]-吡啶-2-基氨基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯(66mg,130μmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将反应在室温搅拌30分钟。浓缩反应，通过SCX柱纯化，用2M NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺(41mg,101μmol)。向6-(哌啶-4-基氨基)-吡啶-3-磺酸(4-氟-苯基)-异丁基-酰胺(41mg,101μmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(35μL,202μmol)，然后加入甲磺酰氯(1mL的78μL,1mmol在10mL DCM中的溶液)，将反应在室温搅拌30分钟。然后加入水和饱和NaHCO3，萃取，通过相分离器过滤，浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到标题化合物(49mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ8.03(d,J＝2.52Hz,1H),7.54(d,J＝7.47Hz,1H),7.35(dd,J＝8.95,2.54Hz,1H),7.17(t,J＝8.01Hz,4H),6.51(d,J＝8.98Hz,1H),3.91(br s,1H),3.51(d,J＝11.88Hz,2H),3.25(d,J＝7.31Hz,2H),2.86(m,5H),1.97(d,J＝12.65Hz,2H),1.44-1.49(m,2H),0.82(d,J＝6.63Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+485.0[M+1]+.
实施例8：N-(4-氯苄基)-4-(((+/-)反式-3-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧 基)-N-异丁基苯磺酰胺
步骤1：N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺
向4-甲氧基苯磺酰氯(1g,4.8mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入吡啶(1.17mL,14.5mmol)，然后加入异丁基胺(961μL,9.7mmol)，将反应在室温搅拌16小时。加入1M HCl水溶液，用DCM萃取，通过相分离器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(100％DCM)纯化，得到N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺(1.03g,88％)。LCMS(m/z,方法A)ES-242[M-1]-.
步骤2：N-(4-氯-苄基)-N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺
在0℃向N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺(1.03g,4.2mmol)在无水二甲基乙酰胺(20mL)中的溶液中加入NaH(60％在矿物油中的分散物,186mg,4.6mmol)，直到不再有气体放出，然后再搅拌10分钟。加入4-氯苄基溴(951mg,4.6mmol)，将反应在90℃加热2小时。使反应冷却至室温，加入水，用DCM萃取，通过相分离器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(0-50％DCM在环己烷中的溶液)纯化，得到N-(4-氯-苄基)-N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺(1.03g,67％)。LCMS(m/z,方法A))ES+368[M+1]+.
步骤3：N-(4-氯-苄基)-4-羟基-N-异丁基-苯磺酰胺
向N-(4-氯-苄基)-N-异丁基-4-甲氧基-苯磺酰胺(1.03g,2.8mmol)在DCM(25mL)中的溶液中加入碘化四丁基铵(1.14g,3.1mmol)，将反应冷却至-78℃。历时2分钟，向溶液中加入三氯化硼(4.2mL,4.2mmol的1M在DCM中的溶液)，然后再搅拌5分钟。使反应温热至0℃，再搅拌2小时。加入水和饱和NaHCO3水溶液，用DCM萃取，通过相分离器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到N-(4-氯-苄基)-4-羟基-N-异丁基-苯磺酰胺(629mg,64％)。LCMS(m/z,方法A)ES-352[M-1]-.
步骤4：(+/-)反式-4-{4-[(4-氯-苄基)-异丁基-氨磺酰基]-苯氧基}-3-羟基-哌 啶-1-甲酸叔丁酯
向7-氧杂-3-氮杂-二环[4.1.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(354mg,1.8mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入K2CO3(246mg,1.8mmol)和N-(4-氯-苄基)-4-羟基-N-异丁基-苯磺酰胺(629mg,1.78mmol)在EtOH(5mL)中的溶液，将反应在95℃加热16小时。使反应冷却至室温，浓缩。加入水和EtOAc，萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到(+/-)反式-4-{4-[(4-氯-苄基)-异丁基-氨磺酰基]-苯氧基}-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(259mg,26％)。LCMS(m/z,方法A)ES+553[M+1]+.
步骤5：N-(4-氯-苄基)-4-((+/-)反式-3-羟基-哌啶-4-基氧基)-N-异丁基-苯磺 酰胺
向(+/-)反式-4-{4-[(4-氯-苄基)-异丁基-氨磺酰基]-苯氧基}-3-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(222mg,402μmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将反应在室温搅拌30分钟。浓缩反应，通过SCX柱纯化，用2M NH3在MeOH中的溶液洗脱，得到N-(4-氯-苄基)-4-((+/-)反式-3-羟基-哌啶-4-基氧基)-N-异丁基-苯磺酰胺(202mg,447μmol)。LCMS(m/z,方法A)ES+453[M+1]+.
步骤6：N-(4-氯-苄基)-N-异丁基-4-((+/-)反式-3-三异丙基硅烷基氧基-哌啶- 4-基氧基)-苯磺酰胺
向N-(4-氯-苄基)-4-((+/-)反式-3-羟基-哌啶-4-基氧基)-N-异丁基-苯磺酰胺(202mg,447μmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三乙胺(187μL,1.34mmol)，然后加入三氟甲磺酸三异丙基硅烷基酯(132μL,492μmol)，将反应在室温搅拌1小时。向反应中加入Et3N(187μL,1.34mmol)，然后加入三氟甲磺酸三异丙基硅烷基酯(132μL,492μmol)，将反应在室温再搅拌30分钟。加入水，用DCM萃取该混合物，通过相分离器过滤，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(0-10％MeOH在DCM中的溶液)纯化，得到N-(4-氯-苄基)-N-异丁基-4-((+/-)反式-3-三异丙基硅烷基氧基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺(189mg,70％)。LCMS(m/z,方法A)ES+609[M+1]+.
步骤7：N-(4-氯-苄基)-N-异丁基-4-((+/-)反式-1-甲磺酰基-3-三异丙基硅烷基 氧基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺
向N-(4-氯-苄基)-N-异丁基-4-((+/-)反式-3-三异丙基硅烷基氧基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺(185mg,304μmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入DIPEA(106μL,609μmol)，然后加入甲磺酰氯(1mL的231μL,3mmol在10mL DCM中的溶液)，将反应在室温搅拌1小时。加入饱和NaHCO3水溶液，用DCM萃取，通过相分离器过滤，浓缩，得到N-(4-氯-苄基)-N-异丁基-4-((+/-)反式-1-甲磺酰基-3-三异丙基硅烷基氧基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺(271mg,100％)。LCMS(m/z,方法A)ES+709[M+23]+.
步骤8：(N-(4-氯-苄基)-4-((+/-)反式-3-羟基-1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-N- 异丁基-苯磺酰胺)
向N-(4-氯-苄基)-N-异丁基-4-((+/-)反式-1-甲磺酰基-3-三异丙基硅烷基氧基-哌啶-4-基氧基)-苯磺酰胺(271mg)在THF(5mL)中的溶液中加入1M氟化四丁基铵在THF中的溶液(609μL,609μmol)，将反应在室温搅拌30分钟。加入水，然后用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法(0-75％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，冷冻干燥，得到标题化合物(107mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)：δ7.76(d,2H),7.36-7.37(m,4H),7.20(d,2H),5.54(d,1H),4.41(td,1H),4.23(s,2H),3.70-3.72(m,1H),3.52(dd,1H),3.42(d,1H),3.04-3.08(m,1H),2.94(s,3H),2.90(dd,1H),2.83(d,2H),2.12-2.19(m,1H),1.57-1.59(m,2H),0.67(d,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+531[M+1]
实施例9：4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苄基)-苯磺酰胺
步骤1：4-氟-N-异丁基-苯磺酰胺
用4-氟苯磺酰氯(10.0g,51.4mmol)处理异丁基胺(6.64mL,66.8mmol)和吡啶(6.24mL,77.1mmol)在DCM(100mL)中的溶液，在室温搅拌18小时。用DCM稀释该混合物，用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。与戊烷一起研磨，得到4-氟-N-异丁基-苯磺酰胺(10.48g,88％)，为浅黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.88-7.81(m,2H),7.63(t,J＝6.1Hz,1H),7.47-7.39(m,2H),2.54(t,J＝6.5Hz,2H),1.67-1.55(m,1H),0.80(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+232.0[M+1]+.
步骤2：N-异丁基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺
向微波小瓶中加入4-氟-N-异丁基-苯磺酰胺(1.0g,4.32mmol)、哌嗪(1.86g,21.60mmol)和水(20mL)，使用微波反应器在150℃加热1小时。通过过滤从反应混合物中收集固体，用水洗涤，干燥，得到N-异丁基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(1.15g,90％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝9.0Hz,2H),6.90(d,J＝9.0Hz,2H),4.33(t,J＝6.5Hz,1H),3.32-3.25(m,4H),3.05-2.99(m,4H),2.73(t,J＝6.6Hz,2H),1.78-1.65(m,1H),0.87(d,J＝6.7Hz,7H).LCMS(m/z,方法A)ES+298.2[M+1]+.
步骤3：4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-异丁基-苯磺酰胺
用乙酰氯(340μL,4.79mmol)处理N-异丁基-4-哌嗪-1-基-苯磺酰胺(1.14g,3.83mmol)和Et3N(795μL,5.75mmol)在DCM(25mL)中的溶液，在室温搅拌30分钟。用DCM稀释该混合物，用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(60-75％EtOAc/DCM)纯化，得到4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-异丁基-苯磺酰胺(1.23g,95％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(t,J＝6.2Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),3.62-3.54(m,4H),3.38-3.26(m,8H),2.49-2.43(m,2H),2.04(s,3H),1.65-1.54(m,1H),0.80(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+340.0[M+1]+.
步骤4：(4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苄基)-苯磺酰胺)
用NaH(60％在矿物油中是分散物,18mg,0.443mmol)处理4-(4-乙酰基-哌嗪-1-基)-N-异丁基-苯磺酰胺(100mg,0.295mmol)在DMA(2mL)中的溶液，在室温搅拌30分钟。加入2-(三氟甲基)苄基溴(141mg,0.590mmol)，将该混合物在90℃加热1小时。用EtOAc稀释冷却的混合物，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc/DCM)纯化，得到标题化合物(110mg,75％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.81(d,J＝7.9Hz,1H),7.69-7.71(m,4H),7.50(t,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.36(s,2H),3.59(d,J＝5.26Hz,4H),3.38(dd,J＝26.2,5.0Hz,4H),2.86(d,J＝7.2Hz,2H),2.05(s,3H),1.36(t,J＝6.7Hz,1H),0.70(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z方法B)ES+498.1[M+1]+.
实施例10：N-(4-氟苄基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶- 2-磺酰胺
步骤1：4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在0℃通过滴加偶氮二甲酸二异丙酯(11.14mL,57.90mmol)处理2-氯-5-羟基吡啶(5.00g,38.60mmol)、1-Boc-4-羟基哌啶(9.32g,46.31mmol)和三苯膦(15.19g,57.90mmol)在THF(200mL)中的溶液。将该混合物在室温搅拌18小时，用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(25-40％EtOAc在汽油(40-60℃)中的溶液)纯化，得到4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.70g,47％)，为浅黄色残余物。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝2.8Hz,1H),7.23-7.16(m,2H),4.51-4.41(m,1H),3.75-3.64(m,2H),3.40-3.29(m,2H),1.99-1.86(m,2H),1.83-1.67(m,2H),1.47(s,9H).LCMS(m/z,方法A)ES+311.1[M+1]+.
步骤2：2-氯-5-(哌啶-4-基氧基)-吡啶
用TFA(25mL)处理4-(6-氯-吡啶-3-基氧基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(5.68g,18.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液，在室温搅拌1小时。真空浓缩混合物，溶于1N HCl水溶液，用EtOAc洗涤。用氢氧化铵碱化水相，萃取入EtOAc。用Na2SO4干燥合并的萃取物，真空浓缩，得到2-氯-5-(哌啶-4-基氧基)-吡啶(4.58g)，为黄色固体。1H NMR(300MHz,DMSO)δ8.54(brs,1H),8.18(d,J＝3.1Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),4.76-4.65(m,1H),3.30-3.19(m,2H),3.11-3.00(m,2H),2.15-2.03(m,2H),1.89-1.74(m,2H).LCMS(m/z,方法A)ES+213.1[M+1]+.
步骤3：2-氯-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶
用甲磺酰氯(2.48mL,32.09mmol)处理2-氯-5-(哌啶-4-基氧基)-吡啶(4.55g,21.39mmol)和Et3N(5.92mL,42.8mmol)在DCM(50mL)中的溶液，在室温搅拌2小时。用DCM稀释混合物，用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-70％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到2-氯-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(3.19g,51％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝2.9Hz,1H),7.28-7.16(m,2H),4.58-4.49(m,1H),3.44-3.28(m,4H),2.83(s,3H),2.13-1.92(m,4H).LCMS(m/z,方法A)ES+290.9[M+1]+.
步骤4：2-苄基硫基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶
在0℃通过滴加苄硫醇(1.21mL,10.32mmol)处理NaH(60％在矿物油中的分散物,413mg,10.32mmol)在干燥DMF(12mL)中的混悬液。添加后，将该混合物在室温搅拌15分钟。加入2-氯-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(1.00g,3.44mmol)，将该混合物在室温搅拌18小时，在80℃再加热8小时，冷却过夜。用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(30-50％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到2-苄基硫基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(659mg,51％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.20(brs,1H),7.40-7.34(m,2H),7.32-7.18(s,4H),7.14-7.05(m,2H),4.52-4.43(m,1H),4.39(s,2H),3.36(t,J＝5.6Hz,4H),2.82(s,3H),2.08-1.91(m,4H).LCMS(m/z,方法A)ES+379.1[M+1]+.
步骤5：5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-磺酰氯
在0℃用N-氯琥珀酰亚胺(917mg,6.87mmol)处理2-苄基硫基-5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶(650mg,1.72mmol)在乙酸(8mL)和水(4mL)中的混悬液，在室温搅拌4小时。真空浓缩混合物，用EtOAc萃取水相。用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-磺酰氯(269mg,44％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝2.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),4.79-4.71(m,1H),3.50-3.33(m,4H),2.85(s,3H),2.21-1.99(m,4H).LCMS(m/z,方法A)ES+355.1[M+1]+.
步骤6：(5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-磺酸(4-氟-苄基)-异丁基-酰 胺)
用5-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基氧基)-吡啶-2-磺酰氯(75mg,0.211mmol)处理(4-氟苄基)-异丁基胺(53mg,0.295mmol)和吡啶(34μL,0.423mmol)在DCM(3mL)中的溶液，在室温搅拌18小时。用DCM稀释混合物，用1M柠檬酸水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，再通过硅胶柱色谱法(0-10％EtOAc在DCM中的溶液)纯化，得到标题化合物(39mg,37％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.89(d,J＝8.7Hz,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.17-7.09(m,2H),4.84-4.76(m,1H),4.39(s,2H),3.43-3.34(m,2H),3.18-3.10(m,2H),3.00(d,J＝7.5Hz,2H),2.92(s,3H),2.11-2.01(m,2H),1.84-1.73(m,2H),1.63-1.52(m,1H),0.68(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+499.9[M+1]+.
实施例11：1-甲磺酰基-哌啶-4-甲酸{4-[异丁基-(2-三氟甲基-苯基)-氨磺酰 基]-苯基}-酰胺
步骤1：4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺
用4-硝基苯磺酰氯(1.48g,6.69mmol)处理2-(三氟甲基)苯胺(1.51g,9.37mmol)和吡啶(1.08mL,13.38mmol)在DCM(30mL)中的溶液，在室温搅拌18小时。用DCM稀释混合物，用1M HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。与戊烷一起研磨，得到4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(1.91g,82％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.31-8.23(m,2H),7.95-7.85(m,3H),7.64-7.50(m,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),6.89(brs,1H).LCMS(m/z,方法A)ES+347.1[M+1]+.
步骤2：N-异丁基-4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺
将4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(1.90g,5.49mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(1.19mL,10.97mmol)和K2CO3(1.51g,10.97mmol)在DMF(20mL)中的混合物在100℃加热18小时。用EtOAc稀释冷却的混合物，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-30％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到N-异丁基-4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(1.69g,77％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),7.78-7.70(m,1H),7.61-7.47(m,2H),7.23-7.16(m,1H),3.48-3.31(m,2H),1.76-1.60(m,1H),0.88(dd,J＝10.1,6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法A)未测定ES+质量离子。
步骤3：4-氨基-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺
用铁粉(～325目,936mg,16.76mmol)和氯化铵(896mg,16.76mmol)处理N-异丁基-4-硝基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(1.68g,4.19mmol)在EtOH(IMS级,50mL)和水(15mL)中的部分溶液，在回流下加热1小时。通过硅藻土过滤冷却的混合物，用EtOH洗涤滤饼，将滤液真空浓缩至小体积。用水稀释得到的残余物，萃取入DCM。用Na2SO4干燥合并的萃取物，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-75％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到4-氨基-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(1.53g,98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(dd,J＝7.5,2.1Hz,1H),7.54-7.39(m,4H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),6.70-6.63(m,2H),3.35(dd,J＝13.5,8.3Hz,1H),3.15(dd,J＝13.5,5.3Hz,1H),1.71-1.55(m,1H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H),0.77(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z,方法A)ES+373.1[M+1]+.
步骤4：(1-甲磺酰基-哌啶-4-甲酸{4-[异丁基-(2-三氟甲基-苯基)-氨磺酰基]- 苯基}-酰胺)
将4-氨基-N-异丁基-N-(2-三氟甲基-苯基)-苯磺酰胺(100mg,0.268mmol)、1-(甲基磺酰基)-4-哌啶甲酰氯(108mg,0.48mmol)和DIPEA(138μL,0.804mmol)在DCM(8mL)中的溶液在室温搅拌3小时。用DCM稀释混合物，用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，与Et2O/戊烷一起研磨，得到标题化合物(98mg,65％)。1H NMR(400MHz,DMSOδ10.42(s,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.82(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),7.62-7.63(m,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),3.63(d,J＝11.8Hz,2H),3.38-3.39(m,1H),3.11(dd,J＝13.4,4.7Hz,1H),2.90(s,3H),2.76-2.78(m,2H),1.95(d,J＝13.5Hz,2H),1.63-1.68(m,2H),1.44-1.48(m,1H),1.09(t,J＝7.0Hz,1H),0.88(d,J＝6.5Hz,3H),0.71(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z,方法B)ES+562.0[M+1]+.
实施例12：4-[(4-氟-苯基)-异丁基-氨磺酰基]-N-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-苯 甲酰胺
步骤1：4-(4-氟-苯基氨磺酰基)-苯甲酸甲酯
用4-(氯磺酰基)苯甲酸甲酯(1.00g,4.26mmol)处理4-氟苯胺(484μL,5.11mmol)和吡啶(688μL,8.52mmol)在DCM(20mL)中的溶液，在室温搅拌3小时。用DCM稀释混合物，用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。与戊烷一起研磨，得到4-(4-氟-苯基氨磺酰基)-苯甲酸甲酯(1.02g,77％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.78(d,J＝8.4Hz,2H),7.07-6.99(m,2H),6.98-6.88(m,2H),6.75(brs,1H),3.94(s,3H).LCMS(m/z,方法A)ES+310.0[M+1]+.
步骤2：4-[(4-氟-苯基)-异丁基-氨磺酰基]-苯甲酸甲酯
将4-(4-氟-苯基氨磺酰基)-苯甲酸甲酯(1.00g,3.23mmol)、1-溴-2-甲基丙烷(527μL,4.85mmol)和K2CO3(891mg,6.46mmol)在DMF(10mL)中的混合物在90℃加热18小时。用EtOAc稀释冷却的混合物，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到4-[(4-氟-苯基)-异丁基-氨磺酰基]-苯甲酸甲酯(1.69g,77％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),6.99(d,J＝6.5Hz,4H),3.96(s,3H),3.31(d,J＝7.3Hz,2H),1.58-1.56(m,1H),0.92(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z,方法A)ES+366.1[M+1]+.
步骤3：4-[(4-氟-苯基)-异丁基-氨磺酰基]-苯甲酸
用1M NaOH水溶液(8.6mL,8.60mmol)处理4-[(4-氟-苯基)-异丁基-氨磺酰基]-苯甲酸甲酯(1.05g,2.87mmol)在MeOH(40mL)中的溶液，在室温搅拌2.5小时。真空除去MeOH，用水稀释水相，用EtOAc洗涤，用1N HCl水溶液酸化至pH 1-2。用EtOAc萃取酸性水相。用Na2SO4干燥合并的萃取物，真空浓缩，得到4-[(4-氟-苯基)-异丁基-氨磺酰基]-苯甲酸(914mg,91％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.48(br s,1H),8.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.65(d,J＝8.3Hz,2H),7.25-7.05(m,4H),3.35(d,J＝7.3Hz,2H),1.51-1.33(m,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法A)ES+352.0[M+1]+.
步骤4：4-[(4-氟-苯基)-异丁基-氨磺酰基]-N-(1-甲磺酰基-哌啶-4-基)-苯甲酰 胺
用HATU(162mg,0.428mmol)处理4-[(4-氟-苯基)-异丁基-氨磺酰基]-苯甲酸(100mg,0.285mmol)、4-氨基-1-甲磺酰基哌啶(66mg,0.370mmol)和DIPEA(146μL,0.855mmol)在DMF(2mL)中的溶液，在室温搅拌18小时。用EtOAc稀释混合物，用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc在DCM中的溶液)纯化，与Et2O一起研磨，得到标题化合物(124mg,85％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.60(d,J＝7.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.20(t,J＝8.7Hz,2H),7.11(dd,J＝8.8,5.0Hz,2H),3.93-3.95(m,1H),3.58(d,J＝11.8Hz,2H),2.88(s,5H),1.93(s,1H),1.90(s,2H),1.58-1.61(m,2H),1.42-1.44(m,1H),0.85(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+511.8[M+1]+.
实施例13：N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基)-N-(2-三氟甲基-苄基)- 苯磺酰胺
步骤1：4-溴甲基-N-异丁基-苯磺酰胺
用4-(溴甲基)苯磺酰氯(2.00g,7.42mmol)处理异丁基胺(1.10mL,11.14mmol)和吡啶(600μL,7.42mmol)在DCM(60mL)中的溶液，在室温搅拌1.5小时。用DCM稀释混合物，用1N HCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-50％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到4-溴甲基-N-异丁基-苯磺酰胺(1.08g,48％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.1Hz,2H),7.53(d,J＝8.1Hz,2H),4.50(s,2H),4.43(t,J＝6.4Hz,1H),2.78(t,J＝6.6Hz,2H),1.81-1.65(m,1H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z,方法A)ES+308.0[M+Na]+.
步骤2：溴化4-异丁基氨磺酰基-苄基-
将4-溴甲基-N-异丁基-苯磺酰胺(1.08g,3.53mmol)和三苯膦(1.39g,5.29mmol)在甲苯(20mL)中的混合物在回流下加热18小时。从冷却的混合物中收集沉淀物，用甲苯洗涤，风干，得到溴化4-异丁基氨磺酰基-苄基-(1.88g,94％)。1H NMR(300MHz,DMSO)δ7.96-7.88(m,2H),7.79-7.56(m,15H),7.20-7.13(m,2H),5.29(d,J＝16.1Hz,2H),2.53-2.46(m,2H),1.64-1.48(m,1H),0.77(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z,方法A)ES+488.1[M+Na]+.
步骤3：N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基)-苯磺酰胺
用NaH(60％在矿物油中的分散物,329mg,8.22mmol)处理溴化4-异丁基氨磺酰基-苄基-(1.87g,3.29mmol)在DMF(10mL)中的溶液，在室温搅拌1小时。加入1-(甲基磺酰基)哌啶-4-酮(758mg,4.28mmol)，将混合物在室温搅拌18小时。用EtOAc稀释混合物，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，得到N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基)-苯磺酰胺(392mg,31％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.2Hz,2H),6.43(s,1H),4.40(t,J＝6.5Hz,1H),3.37(t,J＝5.7Hz,2H),3.25(t,J＝5.8Hz,2H),2.82-2.76(m,5H),2.60(t,J＝5.7Hz,2H),2.53(t,J＝5.7Hz,2H),1.80-1.66(m,1H),0.88(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z,方法A)ES+523.1[M+Na]+.
步骤4：(N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-苯 磺酰胺)
将N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基)-苯磺酰胺(375mg,0.97mmol)、2-(三氟甲基)苄基溴(289mg,1.22mmol)和K2CO3(201mg,1.46mmol)在DMF(5mL)中的混合物在110℃加热6小时。用EtOAc稀释冷却的混合物，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，从Et2O中浓缩残余物，得到标题化合物(290mg,55％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.83(d,J＝8.3Hz,2H),7.70-7.73(m,3H),7.49(t,J＝8.1Hz,3H),6.51(s,1H),4.46(s,2H),3.22(dt,J＝30.4,5.7Hz,4H),2.96(d,J＝7.3Hz,2H),2.89(s,3H),2.49-2.50(m,4H),1.39-1.40(m,1H),0.70(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+544.9[M+1]+.
实施例14：4-(羟基(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)甲基-N-异丁基-N-(2-(三氟甲 基)苄基)苯磺酰胺
在氮气氛下用硼烷THF复合物(1.0M的在THF中的溶液,15.4mL,15.4mmol)处理N-异丁基-4-(1-甲磺酰基-哌啶-4-亚基甲基)-N-(2-三氟甲基-苄基)-苯磺酰胺(1.05g,1.93mmol)在THF(5mL)中的溶液，在室温搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃，通过添加95％乙醇(IMS级)、2M NaOH水溶液(10mL)和过氧化氢(50wt％的在水中的溶液,10mL)猝灭。将混合物搅拌1小时，用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的萃取物，用Na2SO4干燥，真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(0-100％EtOAc在环己烷中的溶液)纯化，再通过制备型反相HPLC(梯度含有0.1％甲酸的30-98％乙腈的水溶液)纯化，然后通过硅胶柱色谱法(0-20％EtOAc在DCM中的溶液)纯化，得到标题化合物(75mg,7％)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.83(d,J＝8.2Hz,2H),7.70-7.69(m,3H),7.55(d,J＝8.1Hz,2H),7.52-7.47(m,1H),5.52(d,J＝4.5Hz,1H),4.50-4.43(m,3H),3.61-3.49(m,2H),2.94(m,2H),2.81(s,3H),2.64-2.53(m,2H),1.83-1.75(m,1H),1.67-1.56(m,1H),1.44-1.20(m,4H),0.69(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z,方法B)ES+563.0[M+1]+.
使用上面的操作，制备了本发明的化合物，如下面的表1中所示，该表中还有用下文所述的测定法测定的选择的化合物的RORc IC50(微摩尔)数据。在分离了化合物的立体异构体、但未能指定立体化学的情况下，使用术语“立体异构体A”和“立体异构体B”。
表1
表1
实施例15体外RORc配体结合测定法
通过测定Kiapp、IC50或抑制百分比值，用该测定法测定了化合物抑制RORc活性的效能。本实施例中所用的消耗品如下面的表2中所示。
通过测定Kiapp、IC50或抑制百分比值，用该测定法测定了化合物抑制
表2
表2
滤板制备
在测定的当天，将100uL 0.05％CHAPS(在去离子H2O中)加至GFB Unifilter板的所有孔中，使其浸泡1h。制备50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl和5mM MgCl2的洗涤缓冲液以洗涤滤板。为了制备试验缓冲液，将BSA加至洗涤缓冲液中，使其浓度达到0.01％，加入DTT，使其浓度达到1mM。
化合物
对于IC50模式，将10mM化合物储备液在DMSO中用DMSO进行系列稀释，产生在DMSO中的20×所需最终浓度(15uL化合物+30uL DMSO)。将20×化合物储备液在DMSO中用测定缓冲液稀释4倍，使其在25％DMSO中达到5×最终测试浓度(10uL化合物+30uL测定缓冲液)。采用设定为50uL体积的吸管通过数次抽吸将溶液混合。为了进行测定，将10uL在25％DMSO中的5×化合物储备液加至一式两份地加入测定板中。
为了进行两个点的筛选，将10mM储备化合物溶液在DMSO中稀释，获得200uM(20×高测试浓度)，然后进一步稀释10倍达到20uM(20×低测试浓度)。将20×储备液用测定缓冲液稀释4倍(10uL化合物+30uL测定缓冲液)，达到5×测试浓度(50uM和5uM)，将10uL加至两个测定板以一式两份的孔中。对于2个板上测试的每个浓度，80种化合物的每一个组采用4个测定板(1uM和10uM，n＝2)。
非特异性结合(NSB)样品、总结合(TB)样品和无受体(无R)样品
如上面针对化合物所述那样在DMSO中制备用于测定NSB信号水平的25-羟基胆固醇(1uM)，然后在测定缓冲液中稀释，得到5uM的终浓度。对于在25％DMSO/75％测定缓冲液中的25-羟基胆固醇；每孔10uL用于NSB样品。用于总结合样品和无受体样品测定的孔每孔含有10uL 25％DMSO/75％测定缓冲液。
放射性配体(25-[ 3 H]羟基胆固醇)制备
将25-[3H]羟基胆固醇在测定缓冲液中稀释，获得15nM浓度，涡旋混合。向所有孔中加入20uL，使其在测定中达到6nM终浓度。
受体制备
发现RORc受体的最佳浓度为0.6ug/mL。将储备受体溶液在测定缓冲液中稀释，获得在测定缓冲液中1.5ug/mL的浓度。向所有孔中加入20uL。对于无受体样品而言，用20uL测定缓冲液替代受体溶液。
向板中加入样品和孵育
测定板为96-孔聚丙烯V-底板。向测试孔中加入10uL 5×化合物在25％DMSO/75％测定缓冲液中的溶液。向总结合孔或无受体孔中加入10uL25％DMSO/75％测定冲液。向NSB孔中加入10uL 5uM的25-羟基胆固醇在25％DMSO/75％测定冲液中的溶液。向所有孔中加入20uL在测定缓冲液中制备的15nM的25-[3H]羟基胆固醇。向孔中加入20uL 1.5ug/mL的RORc受体(或者向无R孔中加入40uL测定缓冲液)。加入孔中后，将板于25℃孵育3h。
过滤
在转移孵育的样品后用Packard Filtermate Harvester将滤板洗涤4次。将板充分干过滤(在50℃下2h或在室温下过夜)。向所有孔中加入50uL Microscint 0，在Topcountprotocol Inverted上读数。
终浓度
终浓度如下：50mM HEPES缓冲液(pH7.4)；150mM NaCl；1mM DTT；5mM MgCl2；0.01％BSA；5％DMSO；0.6ug/mL RORc受体；6nM 25-[3H]羟基胆固醇。对于NSB孔，还存在1uM25-羟基胆固醇。
尽管已经参照其具体实施方案描述了本发明，但是本领域技术人员应当理解，可以在不脱离本发明精神和范围的情况下进行各种改变和替代为等效方案。此外，可以进行许多变型以使特定的情形、材料、物质的组合物、方法、一个或多个方法步骤适合于本发明的目标精神和范围。所有这类变型均在所附的权利要求的范围内。

Claims (9)

1.式Ia或Ib的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中：
m是0或1；
n是0－3；
p是1或2；
q是1－3；
r是0－2；
A是：价键；-CH2-；＝CH-；-CH(OH)-；-C(O)-；-C(O)-NH-；-NH-(O)C-；-NRa-；-O-；-S-；或-SO2-；
D是：-N-或-CRg-；
E是：-N-或-CRh-；
G是：-N-或-CRi-；
X1、X2、X3和X4中的一个或两个是N，其余的是CRb；或者X1、X2、X3和X4中的三个是N，另一个是CRb；或者X1、X2、X3和X4各自是CRb；
Y是：-O-；-S-；-SO2-；-CRcRd-；或–NRe-；
Z是CRf或N；
R1、R2、R3和R4各自独立地是：氢；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
或者R3和R4与它们所连接的原子一起可以形成5-7元环，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述环是碳环或其中环成员之一被选自O、N和S的杂原子替代；
R5是：C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；或羟基-C1-6烷基，其中的C1-6烷基、C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基原子团可以被卤素取代一次或多次；
或者R5与R3和R4之一和它们所连接的原子一起可以形成5-7元环，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述环是碳环或其中环成员之一被选自O、N和S的杂原子替代；
R6各自独立地是：C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中的C1-6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
R7是：氢；C1-6烷基；羟基；或卤素；
R8是：氢；C1-6烷基；卤素；羟基；或氧代；
或者R7和R8与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环；
R9各自独立地是：卤素；羟基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺酰基；氨基；C1-6烷基-氨基；二-C1-6烷基；-氨基；氰基；或氧代；
Ra是：氢；或C1-6烷基；
Rb各自独立地是：氢；C1-6烷基；卤素；C1-6烷氧基；或氰基；其中的C1-6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
Rc是：氢；卤素；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；
Rd是：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；卤素；C1-6烷基-羰基；C3-6环烷基-羰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基-磺酰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C1-6烷基-氨基磺酰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基；氰基；C1-6烷氧基；C1-6烷基-磺酰基氨基；氨基；N-C1-6烷基-氨基；N,N-二-C1-6烷基-氨基；卤素-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-磺酰基；羟基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；羧基；或羟基；其中的C1-6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；且其中的C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基原子团可以是未取代的或被R9取代一次或多次；
或者Rc和Rd与它们所连接的原子一起可以形成任选包含选自O、N和S的杂原子的4、5、6或7元环；
Re是：氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；C3-6环烷基-C1-6烷基；C1-6烷基-羰基；C3-6环烷基-羰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷基-磺酰基；C3-6环烷基-磺酰基；C3-6环烷基-C1-6烷基-磺酰基；氨基羰基；N-C1-6烷基-氨基羰基；N,N-二-C1-6烷基-氨基羰基；氨基磺酰基；N-C1-6烷基-氨基磺酰基；氰基-C1-6烷基-羰基；氰基-C1-6烷基-磺酰基；羟基-C1-6烷基-羰基；C1-6烷氧基-羰基；羧基；或N,N-二-C1-6烷基-氨基磺酰基；其中的C1-6烷基原子团可以是未取代的或被卤素取代一次或多次；且其中的C3-6环烷基和C3-6环烷基-C1-6烷基原子团可以是未取代的或被R9取代一次或多次；
或者Re和R7与它们所连接的原子一起可以形成4、5、6或7元环；
Rf是：氢；羟基；或C1-6烷基，其可以是未取代的或被卤素取代一次或多次，或者当A是＝CH-时，Rf不存在；
Rg是：氢；或C1-6烷基；
或者Rg与R3和R4之一和它们所连接的原子一起可以形成5-7元环，其可以是未取代的或被C1-6烷基取代一次或多次，且其中所述环可以是碳环或其中环成员之一可以被选自O、N和S的杂原子替代；
Rh是：氢；或C1-6烷基；且
Ri是：氢；或C1-6烷基，
其中所述化合物选自：
4-(4-((3-(4-氯苯基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯氧基)-1-(甲基磺酰基)哌啶；
6-(4-(2-氰基乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(4-氟苯基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
(S)-N-(5-氟吡啶-2-基)-4-((1-(2-羟基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-异丁基苯磺酰胺；
1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)二氢吲哚；
(R)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基-6-((1-(2-甲氧基丙酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
1-(4-(N-(2-氯苯基)-N-异丁基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-甲酸；
N-(5-(N-(4-氟苄基)-N-异丁基氨磺酰基)吡啶-2-基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
5-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢苯并[b][1,4]氧杂氮杂
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基苯磺酰胺；
1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,5-四氢苯并[e][1,4]氧杂氮杂
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-(((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
(S)-N-(4-氟苯基)-6-(4-(2-羟基丙酰基)哌嗪-1-基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)嘧啶-5-磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-2-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)嘧啶-5-磺酰胺；
N-((5-氰基吡啶-2-基)甲基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-((6-氰基吡啶-3-基)甲基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
2-乙基-N-(4-氟苯基)-N-甲基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
9-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢-1,4-桥亚胺萘；
2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)二氢吲哚；
甲磺酸1-(5-(N-(4-氟苄基)-N-异丁基氨磺酰基)嘧啶-2-基)哌啶-4-基酯；
N-(4-氰基吡啶-2-基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-异丁基苯磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基甲基)苯磺酰胺；
N-苄基-N-异丁基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)吡啶-3-磺酰胺；
6-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-(4-氟苄基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-4-基甲基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
3-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-(N-(4-氟苄基)-N-异丁基氨磺酰基)苯基)-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-甲酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-3-基)苯磺酰胺；
N-异丁基-5-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基吡啶-2-磺酰胺；
N-(5-氰基吡啶-2-基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-2-基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；
N-异丁基-6-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基吡啶-3-磺酰胺；
(S)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-6-((3-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-异丁基吡啶-3-磺酰胺；
1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
N-(6-氰基吡啶-3-基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-环丁基-N-(4-氟苄基)-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-6-((4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)甲基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氟苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(吡啶-2-基甲基)苯磺酰胺；
6-氟-2-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-1,2,3,4-四氢喹啉；
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-异丁基-N-(2-(三氟甲基)苄基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；
N-环丁基-N-(4-氟苄基)-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氯苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-(4-氰基吡啶-2-基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-氟苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
5-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
(S)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-异丁基-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-2-磺酰胺；
N-(3-氟苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-(2-氟苯基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
3-苄基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)氮杂环庚烷；
N-苄基-3-氟-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；
N-(4-氯苄基)-5-((3-羟基-1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-异丁基吡啶-2-磺酰胺；
2-氟-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；
3-氟-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；
(S)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；
N-环丁基-N-(4-氟苄基)-5-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
3-甲基-1-((4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯基)磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[b]氮杂
4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-N-异丁基-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-(甲氧基(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-亚基)甲基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-(3-氯苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-(2-氰基苯基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
4-((1-((氰基甲基)磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(5-氟吡啶-2-基)-N-异丁基苯磺酰胺；
N-(4-氰基苯基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-(3-氰基苯基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)-N-(3-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
(R)-N-(1-(4-氟苯基)乙基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)苯磺酰胺；
N-(4-氯苄基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-N-异丁基-4-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氨基)苯磺酰胺；
N-(4-氟苯基)-N-异丁基-6-((1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡啶-3-磺酰胺；
N-异丁基-4-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-羰基)-N-(2-(三氟甲基)苯基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-苯基丙基)苯磺酰胺；
N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺；
N-(4-氯苯乙基)-N-异丁基-4-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺；和
N-异丁基-3-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-N-苯乙基苯磺酰胺。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式X的化合物：
其中
s是：0；或1；
t是：1；或2；
J是：-CRjRk-；-NRm-；-O-；或-S-；且
Rj；Rk和Rm各自独立地是：氢；或C1-6烷基。
3.组合物，其包含：
药学上可接受的载体；和
权利要求1或2的化合物。
4.治疗关节炎的方法，所述方法包括给需要其的个体施用有效量的权利要求1或2的化合物。
5.权利要求1或2的化合物，其用作治疗活性物质。
6.权利要求1或2的化合物用于治疗关节炎的用途。
7.权利要求1或2的化合物，其用于治疗关节炎。
8.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗关节炎的药剂中的用途。
9.如上文所述的本发明。
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