CN101365686A - 作为离子通道调节剂的杂环衍生物 - Google Patents

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CN101365686A
CN101365686A CNA2006800525107A CN200680052510A CN101365686A CN 101365686 A CN101365686 A CN 101365686A CN A2006800525107 A CNA2006800525107 A CN A2006800525107A CN 200680052510 A CN200680052510 A CN 200680052510A CN 101365686 A CN101365686 A CN 101365686A
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L·T·D·范宁
U·谢斯
E·马丁伯拉夫
A·特敏
T·纽伯特
N·齐默尔曼
T·诺尔
T·惠特尼
A·卡瓦特卡尔
D·莱斯坦
D·斯塔莫斯
周竞兰
V·阿勒穆加姆
C·古铁雷斯
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Abstract

本发明涉及可用作离子通道抑制剂的杂环衍生物。本发明还提供了含有本发明化合物的可药用组合物以及使用该组合物治疗各种障碍的方法。

Description

作为离子通道调节剂的杂环衍生物
发明技术领域
本发明涉及可用作离子通道抑制剂的化合物。本发明还提供了含有本发明化合物的可药用组合物以及使用该组合物治疗各种障碍的方法。
发明背景
Na通道是所有可兴奋细胞例如神经元和肌细胞中产生作用电位的核心。它们在可兴奋组织包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道中扮演关键角色。因此，它们在多种疾病状态中扮演关键角色，例如癫痫(参见，Mou lard，B.和D.Bert rand(2002)＂Epilepsy and sodium channel blockers＂Expert Opin.Ther. Patents 12(1)：85-91))、疼痛(参见，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj等人.(1999)＂Sodium channels and pain＂Proc Natl Acad Sci U S A 96(14)：7635-9和Waxman，S.G.，T.R.Cummins等人.(2000)＂Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesisof pain：a review＂J Rehabil Res Dev 37(5)：517-28)、肌强直(参 见，Meo la，G.和V.S ans one(2000)＂Therapy in myotonic disordersandin musc lechannelopathies＂Neurol Sci 21(5)：S953-61及Mankodi，A.和C.A.Tho rnton(2002)＂Myotonic syndromes＂Curr Opin Neurol 15(5)：545-52)、共济失调(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney等人.(2002)＂Mutations of voltage-gated sodiumchannels in movement disorders and epil epsy＂Novarts Found Symp 241：72-81)、多发性硬化(参见，Black，J.A.，S.Dib-Hajj等人.(2000)＂Sensory neuron-specific sodium channel SNS isabnormally expressed in the brains of mice with experimentalallergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis＂Proc Natl Acad Sci U S A 97(21)：11598-602及Renganathan，M.，M.Gelderblom等人.(2003)＂Expression of Na(v)1.8 sodiumchannel sperturbs the firing patterns of cerebellar purkinjece11s＂Brain Res 959(2)：235-42)、肠易激(参见，Su，X.，R.E.Wachtel等人.(1999)＂Capsaicin sensitivity and voltage-gatedsodium currents in colon sensory neurons from rat dorsa lrootganglia＂Am J Physiol 277(6 Pt 1)：G1180-8及Laird，J.M.，V.Souslova等人.(2002)＂Deficits in visceral pain and referredhyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice＂J Neurosci 22(19)：8352-6)、尿失禁和内脏痛(参见，Yoshimura，N.，S.Seki等人.(2001)＂The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channelNa(v)1.8(PN3/SNS)in a rat model of visceral pain＂J Neurosci21(21)：8690-6)以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参 见，Hurley，S.C.(2002)＂Lamotrigine update and its use in mooddisorders＂Ann Pharmacother 36(5)：860-73)。
电压-门控Na通道包含由9种不同亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，这些亚型显示出组织特异性的定位和功能差异(参见，Goldin，A.L.(2001)＂Resurgence of sodiumchannel research＂Annu Rev Physiol 63：871-94)。该基因家族有三个成员(NaV1.8，1.9，1.5)对于经由熟知的Na通道阻滞剂TTX的阻滞具有耐受性，这证明该基因家族内部存在亚型特异性。突变分析已经鉴别出谷氨酸387是TTX结合的决定性残基(参见，Noda，M.，H.Suzuki等人.(1989)＂A single point mutation conferstetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on thesodium channelII＂FEBS Lett 259(1)：213-6)。
表1(缩写：CNS＝中枢神经系统，PNS＝外周神经系统，DRG＝背根神经节，TG＝三叉神经节)：
 
Na亚型 组织 TTX IC50 适应症
NaV1.1 CNS，PNS神经元胞体 10nM 疼痛，癫痫，神经变性
NaV1.2 CNS，集中在轴突中 10nM 神经变性，癫痫
NaV1.3 CNS，胚胎，受损神经 15nM 疼痛
NaV1.4 骨骼肌 25nM 肌强直
NaV1.5 心脏 2μM 心律失常，QT延长
NaV1.6 遍及CNS，最丰富 6nM 疼痛，运动障碍
NaV1.7 PNS，DRG，神经内分泌末端 25nM 疼痛，神经内分泌障碍
NaV1.8 PNS，DRG & TG中的小神经元 >50μM 疼痛
NaV1.9 PNS，DRG & TG中的小神经元 1μM 疼痛
一般而言，电压-门控钠通道(Na Vs)负责引发神经系统可兴奋组织中的作用电位迅速提升，从而传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道拮抗剂可以减弱这些疼痛信号，因而可用于治疗各种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂，例如TTX、利多卡因(参见，Mao，J.和L.L.Chen(2000)＂Systemic lidocaine for neuropathic pain relief＂Pain 87(1)：7-17.)、布比卡因、苯妥英(参见，Jensen，T.S.(2002)＂Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinicalevidence＂Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)、拉莫三嗪(参见，Rozen，T.D.(2001)＂Antiepileptic drugs in the management of clusterheada che and trigeminal neuralgia＂Headache 41 Suppl 1：S25-32及Jensen，T.S.(2002)＂Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinical evidence＂Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8.)和卡马西平(参见，Backonja，M.M.(2002)＂Use of anticonvulsantsfor treatment of neuropathic pain＂Neurology 59(5Suppl 2)：S14-7)已被显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。
在组织损伤或炎症存在下形成的痛觉过敏(针对一定疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了支配损伤部位的高阈值初级传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对于神经元作用电位的产生和传播而言起决定性作用。越来越多的证据表明，NaV电流的调控是控制神经元兴奋性的内在机理(参见，Goldin，A.L.(2001)＂Resurgence of sodium channel research＂Annu Rev Physiol 63：871-94)。在背根神经节(DRG)神经元中发现存在若干动力学与药理学不同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏感，并且与其他电压-门控钠通道相比，其表现出缓慢的活化与失活动力学以及更高的去极化活化阈。TTX-耐受性钠电流主要受到可能涉及伤害感受的感觉神经元亚群的限制。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎只表达在细胞体直径小的神经元中；可以引起小直径、慢传导的轴突，后者对辣椒碱具有响应。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道被表达在C-纤维上，在向脊髓传递伤害信息中有重要作用。
鞘内施用靶向作用于TTX-耐受性钠通道独特区域(NaV1.8)的反义寡-脱氧核苷酸，可以导致PGE2-诱导的痛觉过敏显著减少(参见，Khasar，S.G.，M.S.Gold等人.(1998)＂Atetrodotoxin-resistantsodium current mediates inflammatory pain in the rat＂Neurosci Lett 256(1)：17-20)。最近，Wood和同事制备了一种缺乏功能性NaV1.8的基因敲除小鼠系。在评估动物对致炎剂鹿角菜胶的响应的试验中，该突变具有痛觉缺失效应(参见，Akopian，A.N.，V.Souslova等人.(1999)＂The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS hasa specialized function in pain pathways＂Nat Neurosci 2(6)：541-8.)。另外，在这些动物中同时观察到机械与温度感受缺陷。由NaV1.8剔除突变体显示的痛觉缺失与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的角色的观察结果一致。
免疫组织化学、原位杂交和体外电生理学实验均显示，钠通道NaV1.8选择性定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见，Akopian，A.N.，L.Sivilotti等人.(1996)＂Atetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressedby sensory neurons＂Nature 379(6562)：257-62.)。这些神经元的主要角色是感受伤害刺激的检测和传递。反义与免疫组织化学证据也支持NaV1.8在神经病性疼痛中的角色(参见，Lai，J.，M.S.Gold等人.(2002)＂Inhibition of neuropathic pain by decreasedexpression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel，NaV1.8＂Pain 95(1-2)：143-52及Lai，J.，J.C.Hunter等人.(2000)＂Blockade of neuropathic pain by antisense targeti ng oftetrodotoxin-resist antsodium channels in sensory neurons＂Methods Enzymol 314：201-13.)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维向上调节。反义处理阻止了NaV1.8沿着神经再分布，从而逆转神经病性疼痛。综合考虑基因-敲除和反义数据，映证了NaV1.8在检测和传递炎性与神经病性疼痛中的作用。
在神经病性疼痛状态中存在Na通道分布和亚型的改造。在受损神经中，NaV1.8和NaV1.9的表达大大减少，而TTX-敏感性亚单位NaV1.3的表达被上调5-10倍(参见，Dib-Hajj，S.D.，J.Fjell等人.(1999)＂Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in thechronicc onstriction injury model of neuropathic pain.＂Pain83(3)：591-600)。在继神经损伤之后的动物模型中，NaV1.3增加的时间过程平行于异常性疼痛的出现。NaV1.3通道的生物物理学的特有之处在于在动作电位后的失活之后显示出非常快的再活化作用。这可以产生持续的高发放速率，后者在受损神经中经常见到(参见，Cummins，T.R.，F.Aglieco等人.(2001)＂Nav1.3 sodium channels：rapid repriming and slow closed-state inactivation displayquantitative differences after expression in a mammalian cellline and in spinal sensory neurons＂J Neurosci 21(16)：5952-61.)。NaV1.3表达在人的中枢与外周系统中。NaV1.9类似于NaV1.8，同样选择性定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见，Fang，X.，L.Djouhri等人.(2002).＂The presence and roleof the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.9(NaN)innociceptive primary afferent neurons.＂J Neurosci 22(17)：7425-33.)。它具有缓慢的失活速率以及就活化而言左移的电压依赖性(参见，Dib-Hajj，S.，J.A.Black等人.(2002)＂NaN/Nav1.9：asodium channel with unique properties＂Trends Neurosci 25(5)：253-9.)。这两种生物物理学性质保证了NaV1.9在建立感受伤害神经元的静息膜电位中具有一定作用。表达NaV1.9的细胞的静息膜电位在-55至-50mV范围内，而大多数其他外周与中枢神经元为-65mV。这种持续性去极化在很大程度上是由持续低水平的NaV1.9通道活化引起的。这种去极化使得神经元更容易达到响应于感受伤害刺激而发放动作电位的阈值。阻滞NaV1.9通道的化合物可以在建立疼痛刺激检测的调定点中具有重要作用。在慢性疼痛状态中，神经和神经末梢可能变得肿胀和过敏，即使对温和或甚至无刺激也表现出高频率的动作电位发放。这些病理性神经肿胀被称为神经瘤，在其中被表达的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7(参见，Kretschmer，T.，L.T.Happel等人.(2002)＂Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels inpainful human neuroma-evidence from immunocytochemistry＂Acta Neurochir(Wien)144(8)：803-10；discussion 810.)。NaV1.6和NaV1.7同样表达在背根神经节神经元中，并且对在这些细胞中发现的小TTX-敏感性组分有贡献。因此除了在神经内分泌兴奋性中具有作用以外，NaV1.7还可能特别是潜在的疼痛靶(参见，Klugbauer，N.，L.Lacinova等人.(1995)＂Structure and functional expression ofa new member of the tetrodotoxin-sensitive voltage-activatedsodium channel family from human neuroendocrine cells＂Embo J14(6)：1084-90)。
NaV1.1(参见，Sugawara，T.，E.Mazaki-Miyazaki等人.(2001)＂Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated withafebrile partial seizures.＂Neurology 57(4)：703-5.)和NaV1.2(参见，Sugawara，T.，Y.Tsurubuchi等人.(2001)＂A missensemutation of the Na+ channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 ina patient with febrile and afebrile seizures causes channeldysfunction＂Proc Natl Acad Sci U S A 98(11)：6384-9)与癫痫病症包括热性癫痫发作有关。在NaV1.1中有9种以上基因突变与热性癫痫发作有关(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney等人.(2002)＂Mutations of voltage-gated sodium channels in movementdisorders and epilepsy＂Novartis Found Symp 241：72-81)。
已经开发出NaV1.5拮抗剂用于治疗心律失常。NaV1.5中产生更大的电流非失活性组分的基因缺陷与人类QT延长有关，口服有效的局部麻醉剂美西律(mexilitine)被用于治疗该病症(参见，Wang，D.W.，K.Yazawa等人.(1997)＂Pharmacological targeting of long QTmutant sodium channels.＂J Clin Invest 99(7)：1714-20)。
目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者临床试用于治疗癫痫(参 见，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)＂Epilepsy and sodiumchannel blockers＂Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91.)；急性(参见，Wiffen，P.，S.Collins等人.(2000)＂Anticonvulsantdrugs for acute and chronic pain＂Cochrane Database Syst Rev3)、慢性(参见，Wiffen，P.，S.Collins等人.(2000)＂Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain＂Cochrane Database Syst Rev 3，and Guay，D.R.(2001)＂Adjunctive agentsin the management of chronic pain＂Pharmacotherapy 21(9)：1070-81)、炎性(参见，Gold，M.S.(1999)＂Tetrodotoxin-resistantNa+currents and inflammatory hyperalgesia.＂Proc Natl Acad Sci U S A 96(14)：7645-9)和神经性疼痛(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou等人.(2002)＂The rapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain＂Novartis Found Symp 241：189-201，及Sandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger等人.(2002)＂Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nervesection＂Acta Anaesthesiol Scand 46(10)：1261-4)；心律失常(参 见，An，R.H.，R.Bangalore等人.(1996)＂Lidocaine block ofLQT-3 mutant human Na+ channels＂Circ Res 79(1)：103-8，及Wang，D.W.，K.Yazawa等人.(1997)＂Pharmacological targeting of longQT mutant sodium channels＂J Clin Invest 99(7)：1714-20)；神经保护(参见，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997)＂Sodiumchannels and therapy of central nèrvous system diseases＂Adv Pharmacol 39：47-98)并用作麻醉剂(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou等人.(2002)＂Therapeutic concentrations of localanaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain＂Novartis Found Symp 241：189-201)。
已经开发出各种具有临床意义的动物模型用于研究多种不同疼痛适应症的钠通道调节剂。例如，恶性慢性疼痛(参见，Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3)；股骨癌症疼痛(参 见，Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3)；非恶性慢性骨疼痛(参见，Ciocon，J.O.等人，J AmGeriatr Soc.1994；42(6)：593-6)；类风湿性关节炎(参见，Calvino，B.等人，Behav Brain Res.1987；24(1)：11-29)；骨关节炎(参见，Guzman，R.E.等人，Toxicol Pathol.2003；31(6)：619-24)；椎管狭窄(参见，Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods.2001；104(2)：191-8)；神经病性腰背疼痛(参见，Hines，R.等人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9；神经病性腰背疼痛(参见，Hines，R.等人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9)；肌筋膜疼痛综合征(参见，Dalpiaz & Dodds，J PainPalliat Care Pharmacother.2002；16(1)：99-104；Sluka KA等人，Muscle Nerve.2001；24(1)：37-46)；纤维肌痛(参见，Bennet & Tai，Int J Clin Pharmacol Res.1995；15(3)：115-9)；颞下颌关节疼痛(参 见，Ime H，Ren K，Brain Res Mol Brain Res.1999；67(1)：87-97)；慢性内脏疼痛，包括腹部(参见，A1-Chaer，E.D.等人，Gastroenterology.2000；119(5)：1276-85)；骨盆/会阴疼痛(参见，Wesselmann等人，Neurosci Lett.1998；246(2)：73-6)；胰腺(参见，Vera-Portocarrero，L.B.等人，Anesthesiology.2003；98(2)：474-84)；IBS疼痛(参见，Verne，G.N.等人，Pain.2003；105(1-2)：223-30；La JH等人，World Gastroenterol.2003；9(12)：2791-5)；慢性头痛(参见，Willimas & Stark，Cephalalgia.2003；23(10)：963-71)；偏头痛(参见，Yamamura，H.等人，JNeurophysiol.1999；81(2)：479-93)；紧张性头痛，包括丛集性头痛(参见，Costa，A.等人，Cephalalgia.2000；20(2)：85-91)；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛(参见，Attal，N.等人，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50：355)；糖尿病性神经病变(参见，Beidoun A等人，Clin J Pain.2004；20(3)：174-8；Courteix，C.等人，Pain.1993；53(1)：81-8)；HIV相关肾病(参见，Portegies & Rosenberg，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(15)：731-5；Joseph EK等人，Pain.2004；107(1-2)：147-58；Oh，S.B.等人，J Neurosci.2001；21(14)：5027-35)；三叉神经痛(参 见，Sato，J.等人，Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004；97(1)：18-22；Imamura Y等人，Exp Brain Res.1997；116(1)：97-103)；Charcot-Marie牙神经病(参见，Sereda，M.等人，Neuron.1996；16(5)：1049-60)；遗传性感觉性神经病(参见，Lee，M.J.等人，Hum Mol Genet.2003；12(15)：1917-25)；外周神经损伤(参 见，Attal，N.等人，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung1992，Pain 50：355；Bennett & Xie，1988，Pain 33：87；Decostered，I.& Woolf，C.J.，2000，Pain 87：149；Shir，Y.& Seltzer，Z.1990；Neurosci Lett 115：62)；疼痛性神经瘤(参见，Nahabedian & Johnson，Ann Plast Surg.2001；46(1)：15-22；Devor & Raber，Behav NeuralBiol.1983；37(2)：276-83)；异位近端与远端溢液(参见，Liu，X.等人，Brain Res.2001；900(1)：119-27)；神经根病(参见，Devers& Galer，(参见，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8；Hayashi N等人，Spine.1998；23(8)：877-85)；化疗诱发的神经病性疼痛(参见，Aley，K.O.等人，Neuroscience.1996；73(1)：259-65)；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛(参见，Devers & Galer，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8)；中枢性疼痛(Cahana，A.等人，Anesth Analg.2004；98(6)：1581-4)、脊髓损伤性疼痛(参见，Hains，B.C.等人，Exp Neurol.2000；164(2)：426-37)；中风后疼痛；丘脑疼痛(参见，LaBuda，C.J.等人，Neurosci Lett.2000；290(1)：79-83)；复合区域疼痛综合征(参见，Wallace，M.S.等人，Anesthesiology.2000；92(1)：75-83；XantosD等人，J Pain.2004；5(3Suppl 2)：S1)；幻觉疼痛(参见，Weber，W.E.，Ned TijdschrGeneeskd.2001；145(17)：813-7；Levitt & Heyback，Pain.1981；10(1)：67-73)；顽固性疼痛(参见，Yokoyama，M.等人，Can J Anaesth.2002；49(8)：810-3)；急性疼痛、急性术后疼痛(参见，Koppert，W.等人，Anesth Analg.2004；98(4)：1050-5；Brennan，T.J.等人，Pain.1996；64(3)：493-501)；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛(参见，Gotoh，S.等人，Ann Rheum Dis.1993；52(11)：817-22)；机械性腰背部疼痛(参见，Kehl，L.J.等人，Pain.2000；85(3)：333-43)；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛(参见，Sesay，M.等人，Can JAnaes th.2002；49(2)：137-43)；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等(参见，Giambernardino，M.A.等人，Pain.1995；61(3)：459-69)；胸部疼痛，包括心脏疼痛(参 见，Vergona，R.A.等人，Life Sci.1984；35(18)：1877-84)；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛(参见，Segal，S.等人，Anesth Analg.1998；87(4)：864-9)；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位症(参见，Cason，A.M.等人，Horm Behav.2003；44(2)：123-31)；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎(参见，Toma，H；Gastroenterology.2000；119(5)：1373-81)；爆发性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛(参见，Nusstein，J.等人，J Endod.1998；24(7)：487-91；Chidiac，J.J.等人，Eur J Pain.2002；6(1)：55-67)；多发性硬化(MS)疼痛(参见，Sakurai & Kanazawa，JNeurol Sci.1999；162(2)：162-8)；抑郁症疼痛(参见，Greene B，Curr Med Res Opin.2003；19(4)：272-7)；麻风疼痛；白塞氏病疼痛；痛性肥胖症(参见，Devillers & Oranje，Clin Exp Dermatol.1999；24(3)：240-1)；静脉炎疼痛；格-巴二氏疼痛；下肢疼痛与足趾运动症；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛(参见，Legroux-Crespel，E.等人，Ann Dermatol Venereol.2003；130(4)：429-33)；法布里氏病疼痛(参见，Germain，D.P.，J Soc Biol.2002；196(2)：183-90)；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁(参见，Berggren，T.等人，J Urol.1993；150(5 Pt 1)：1540-3)；膀胱过度活动症(参见，Chuang，Y.C.等人，Urology.2003；61(3)：664-70)；膀胱疼痛性综合征(参见，Yoshimura，N.等人，JNeurosci.2001；21(21)：8690-6)；间质性膀胱炎(cyctitis)(IC)(参见，Giannakopoulos& Campilomatos，Arch Ital Urol NefrolAndrol.1992；64(4)：337-9；Boucher，M.等人，J Urol.2000；164(1)：203-8)和前列腺炎(参见，Mayersak，J.S.，Int Surg.1998；83(4)：347-9；Keith，I.M.等人，J Urol.2001；166(1)：323-8)。
不幸的是，如上文所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂的疗效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱例如视力模糊、头晕、恶心和镇静状态，以及更多潜在威胁生命的心律失常和心衰。因此，仍然需要开发出其他的Na通道拮抗剂，优选具有更高效力和更小副作用的Na通道拮抗剂。
发明概述
现已发现，本发明化合物及其可药用组合物可用作电压-门控钠通道抑制剂。这些化合物具有通式I：
或其可药用盐。
这些化合物和可药用组合物可用于治疗各种疾病、障碍或病症或者减轻其严重性，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神疾病例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈痛、重度或顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛或癌性疼痛。
发明详述
在一实施方案中，本发明提供了式I化合物：
Figure A200680052510D00432
或其可药用盐；
其中：
环Z是具有1-4个选自O、S或N中的环杂原子的5-7元部分不饱和或芳香性环，其中Z任选被至多出现q次的RZ取代基取代，其中每个RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；以及q是0-4；
W和Y1各自独立地是CH或N；条件是W和Y1中至少一个是N；
x和y各自独立地是0-3；条件是x+y是2、3或4；
w是0-4；
v是0或1；
z是0-4；
V和X各自是键、O、NR2或C(R2)2；
Q是键或C1-C6直链或支链亚烷基链，其中Q中的至多2个非相邻亚甲基单位任选独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR2、-CONR2NR2-、-CO2-、-OCO-、-NR2CO2-、-O-、-NR2CONR2-、-OCONR2-、-NR2NR2、-NR2NR2CO-、-NR2CO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR2-、-SO2NR2-、NR2SO2-、-NR2SO2NR2-或螺环烷撑基团替代；
RQ是C1-C6脂族基团、具有0-3个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或具有0-5个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的8-15元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环或者三环稠合或螺环系；
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代；
R11是R2或Y；
R22是R1、R2或R4；
其中环A任选与苯基环稠合，其中所述苯基环任选被至多4个独立地选自R1、R2或R4中的取代基取代；
R1是氧代、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、＝N-OR6、＝N-OR7、R6或(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起形成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是氢或C1-C6脂族，其中每个R2任选被至多2个独立地选自R1、R4或R5中的取代基取代；
R3是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R3任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6C(S)N(R6)2、NR6C(S)NR5R6、NR6C(S)N(R5)2、NR5C(S)N(R6)2、NR5C(S)NR5R6、NR5C(S)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5))；
R5是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R5任选被至多3个R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族，其中R6任选被R7取代基取代；
R7是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，以及每个R7任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2；
Z’选自卤素、CN、NO2、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、OH、S-(C1-C6)脂族、S(O)-(C1-C6)脂族、SO2-(C1-C6)脂族、NH2、NH-(C1-C6)脂族、N((C1-C6)脂族)2、N((C1-C6)脂族)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族)或O-(C1-C6)脂族；以及
R8是CH3C(O)-、C6-C10芳基磺酰基-或C1-C6烷基磺酰基-。
出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照元素周期表，CASversion，Handbook of Chemistry and Physics，75th版。另外，有机化学的一般原理参见＂Organic Chemistry＂，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和＂March′sAdvancedOrganic Chemistry＂，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001，在此将其全部内容引入作为参考。
如本文所述，如同上文一般性阐述或者通过本发明的特定类型、亚类和种类所示例性说明的那样，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代。应该理解，短语＂任选被取代的＂可与短语＂被取代或未被取代的＂替代使用。一般而言，术语＂被取代的＂无论前面有无术语＂任选＂，均表示给定结构中的氢基团被特定取代基的部分替代。除非另外指出，任选被取代的基团可以在该基团每一个可被取代的位置(也就是具有给定取代基所需要的价键)上具有取代基，当任意给定结构中不止一个位置可以被不止一个选自特定基团中的取代基取代时，该取代基在每个位置上可以相同或不同。本发明所预期的取代基组合优选为那些导致形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。本文使用的术语＂稳定的＂是指在遇到实现其制备、检测及优选回收、纯化以及用于本文所公开的一个或多个目的的条件时，不会发生实质性改变的化合物。在部分实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是指当在40℃或更低的温度下、在不存在湿度或其它化学反应活性条件的情况下保持至少1周时，不会发生实质性改变的化合物。
本文使用的术语＂脂族＂或＂脂族基团＂是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即非支链)或支链、被取代或未被取代的烃链。除非另外特别指明，脂族基团含有1-20个碳原子。在部分实施方案中，脂族基团含有1-10个碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-8个碳原子。在其余实施方案中，脂族基团含有1-6个碳原子，在其它实施方案中，脂族基团含有1-4个碳原子。适宜的脂族基团包括但不限于直链或支链、被取代或未被取代的烷基、烯基或炔基。术语＂环脂族＂是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不具有芳香性的单环烃、二环或三环烃，其具有单个与分子剩余部分相连的连接点。在部分实施方案中，术语＂环脂族＂是指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元、但不具有芳香性的单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，其具有单个与分子剩余部分相连的连接点，且其中所述二环环系中的任何一个单独环具有3-7元。
除非另外特别指明，本文使用的术语＂杂环＂、＂杂环基＂、＂杂环脂族＂或＂杂环的＂是指其中一个或多个环成员中的一个或多个环原子是被独立选择的杂原子的非芳香性单环、二环或三环环系。杂环可以是饱和的或者含有一个或多个不饱和键。在部分实施方案中，＂杂环＂、＂杂环基＂、或＂杂环的＂基团具有其中一个或多个环成员为独立选自氧、硫、氮或磷中的杂原子的3-14个环成员，且环系中每个环含有3-7个环成员。
术语＂杂原子＂表示氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环中可被取代的氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文使用的术语＂不饱和＂是指具有一个或多个不饱和单元、但不具有芳香性的基团。
本文使用的术语＂烷氧基＂或＂烷硫基＂是指通过氧(＂烷氧基＂)或硫(＂烷硫基＂)原子与主要碳链相连的前述烷基。
单独或作为例如＂芳烷基＂、＂芳烷氧基＂或＂芳氧烷基＂的更大基团中一部分使用的术语＂芳基＂是指具有总共5-14个环成员、其中环系中至少一个环具有芳香性且环系中每个环含有3-7个环成员的单环、二环和三环碳环环系。术语＂芳基＂可以与术语＂芳基环＂替代使用。
单独或作为例如＂杂芳烷基＂或＂杂芳烷氧基＂的更大基团中一部分使用的术语＂杂芳基＂是指具有总共5-14个环成员、其中环系中至少一个环具有芳香性、环系中至少一个环含有一个或多个杂原子且环系中每个环含有3-7个环成员的单环、二环和三环碳环环系。术语＂杂芳基＂可以与术语＂杂芳基环＂或术语＂杂芳香的＂替代使用。
术语＂亚烷基链＂是指可以是完全饱和或具有一个或多个不饱和单元的直链或支链碳链，其具有两个与分子剩余部分相连的连接点。
术语＂螺环烷撑＂是指具有两个连接相同碳原子和分子剩余部分的连接点的环脂族环。
除非另外指出，本文所述的结构还意味着包括该结构的各种异构形式(例如对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体))；例如，针对各不对称中心的R和S构型，(Z)和(E)双键异构体以及(Z)和(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体以及对映异构体、非对映异构体和几何异构体(或构象异构体)混合物均包括在本发明范围内。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构形式落入本发明范围内。此外，除非另外指出，本文所述结构还意味着包括区别仅仅在于存在一个或多个同位素富集原子的化合物。例如，其中一个或多个氢原子被氘或氚替代、或者一个或多个碳原子被13C-或14C-富集碳替代的式(I)化合物落入本发明范围内。这类化合物可用作例如生物学测定中的分析工具、探针或具有改良治疗特性的钠通道阻滞剂。
在一实施方案中，Z是选自下述的任选被取代的环：
Figure A200680052510D00481
Figure A200680052510D00491
在本发明化合物的部分实施方案中，Z选自：
Figure A200680052510D00492
或
Figure A200680052510D00494
其中Z具有至多2个选自R1、R2或R5中的取代基。
在其它实施方案中，Z选自：
或者，Z是式i-a。
在其它实施方案中，Z选自：
Figure A200680052510D00501
在本发明部分实施方案中，Z选自：
Figure A200680052510D00502
或者，Z选自：
Figure A200680052510D00503
或
Figure A200680052510D00504
或者，Z选自：
Figure A200680052510D00505
在部分实施方案中，Z选自：
Figure A200680052510D00506
或
Figure A200680052510D00507
在部分实施方案中，Z选自：
Figure A200680052510D00508
或
Figure A200680052510D00509
在一实施方案中，Z是ii-b。或者，Z是iii-a。
在部分实施方案中，Z选自：
Figure A200680052510D005010
或
Figure A200680052510D005011
在其它实施方案中，Z选自：
Figure A200680052510D005012
或
Figure A200680052510D005013
在其它实施方案中，z选自：
Figure A200680052510D00511
或
Figure A200680052510D00512
在部分实施方案中，z选自：
Figure A200680052510D00513
或
Figure A200680052510D00514
在部分实施方案中，z选自：
Figure A200680052510D00515
在其它实施方案中，z选自：
Figure A200680052510D00516
或
Figure A200680052510D00517
一实施方案中，z是ix-a。或者，z是ix-c。
在一实施方案中，RZ是R1。或者，RZ是R2。在另一实施方案中，RZ是R4。
在一实施方案中，q是O。或者，q是1-2。
根据式I的一实施方案，R1是氧代。或者，R1是＝NN(R6)2、=NN(R7)2或--NN(R6R7)。根据另一实施方案，R1是R6。
根据一实施方案，R1是(CH2)n一Y。或者，R1是Y。
示例性的Y包括卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、0H、SH、S(C1-4脂族)、S(O)(C1-4脂族)、S02(C1-4脂族)、NH2、NH(C1-4脂族)、N(C1-4脂族)2、NR(C1-4脂族)R8、COOH、C00(C1-4脂族)或0(C1-4脂族)。或者，相邻环原子上的两个R1一起形成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基。在另一实施方案中，Y是卤素、OH、SH、CN、NO2、CF3、OCF3、COOH或C(O)O(C1-C4烷基)。在另一实施方案中，R1选自卤素、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基、1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-吗啉基或C(O)C1-4烷基。
在另一实施方案中，R1是(CH2)n-Y。在一实施方案中，n是0或1。或者，n是2。在一实施方案中，Y是卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OR6、SR6、S(O)R6、SO2R6、N(R6)2、NR6R8或COOR6。在另一实施方案中，Y是卤素、OH、SH、CN、NO2、CF3、OCF3或C(O)O(C1-C4烷基)。
在一实施方案中，相邻环原子上的两个R1一起形成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基。
根据式(I)的另一实施方案，R2是直链或支链(C1-C6)烷基或(C2-C6)烯基或炔基，任选被至多2个R1取代基取代。
在一实施方案中，R2是H。在另一实施方案中，R2是C1-C6脂族。在另一实施方案中，R2是C1-C6直链或支链烷基。在另一实施方案中，R2是C1-C4烷基。在另一实施方案中，R2任选被至多2个独立地选自R1或R4中的取代基取代。或者，R2任选被至多2个独立地选自R1或R5中的取代基取得。
在一实施方案中，R3是C3-C8环脂族，任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代。示例性的环脂族包括环丙基、环戊基、环己基或环庚基。在另一实施方案中，R3是C6-C10芳基，任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代。示例性的芳基环包括苯基或萘基。在另一实施方案中，R3是C3-C8杂环，任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代。示例性的杂环包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在另一实施方案中，R3是C5-C10杂芳基环，任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代。示例性的杂芳基环包括吡啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基。
在一实施方案中，R4选自OR5或OR6。或者，R4选自OC(O)R6或OC(O)R5。在另一实施方案中，R4选自C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2或C(O)N(R5R6)。在又一实施方案中，R4选自N(R6)2、N(R5)2或N(R5R6)。或者，R4选自NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6或NR5C(O)N(R5)2。
在一实施方案中，R5是C3-C8环脂族，任选被至多3个R1取代基取代。示例性的环脂族包括环丙基、环戊基、环己基或环庚基。在另一实施方案中，R5是C6-C10芳基，任选被至多3个R1取代基取代。示例性的芳基环包括苯基或萘基。在另一实施方案中，R5是C3-C8杂环，任选被至多3个R1取代基取代。示例性的杂环包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。在另一实施方案中，R5是C5-C10杂芳基环，任选被至多3个R1取代基取代。示例性的杂芳基环包括吡啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基。
在一实施方案中，R6是H。在另一实施方案中，R6是C1-C6脂族，优选C1-C6烷基。或者，R6是任选被R7取代基取代的C1-C6脂族。
在一实施方案中，R7是C3-C8环脂族，任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2。示例性的环脂族包括环丙基、环戊基、环己基或环庚基。在另一实施方案中，R7是C6-C10芳基，任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2。示例性的芳基环包括苯基或萘基。或者，R7是C3-C8杂环，任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2。示例性的杂环包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基。或者，R7是C5-C10杂芳基环，任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2。示例性的杂芳基环包括吡啶基、吡嗪基、三嗪基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、嘧啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基或蝶啶基。
在一实施方案中，Z’选自卤素、CN、NO2、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、OH、S-(C1-C6)脂族、S(O)-(C1-C6)脂族、SO2-(C1-C6)脂族、NH2、NH-(C1-C6)脂族、N((C1-C6)脂族)2、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族)或O-(C1-C6)脂族。
在一实施方案中，X是键。
在另一实施方案中，X是0。或者，X是C(R2)2。或者，X是NR2。
在一实施方案中，X是CH2。或者，X是CHMe。或者，X是C(Me)2。
在另一实施方案中，X是NMe。
在一实施方案中，Q是键。
在另一实施方案中，Q是O、S或NR2。在实施方案中，Q是0。或者，Q是S。或者，Q是NR2。或者，Q是NH或N(C1-C6)烷基。
在另一实施方案中，Q是C1-C6直链或支链亚烷基(alkylidine)链，其中Q中至多1个亚甲基单元被O、S、NH或N(C1-C4烷基)替代。
在另一实施方案中，Q是C1-C6烷基，其中1个亚甲基被螺环烷撑基团例如螺环丙撑替代。
在另一实施方案中，Q是-X2-(X1)p-，其中：
X2是C1-C6脂族，任选被至多2个独立地选自R1、R4或R5中的取代基取代；以及
p是0或1；以及
X1是O、S或NR2。
在一实施方案中，X2是C1-C6烷基或C2-C6亚烷基。或者，X2是任选被R1或R4取代的C1-C6烷基。在一实施方案中，X2选自-CH2-、-CH2-CH2-、-(CH2)3-、-C(Me)2-、-CH(Me)-、-C(Me)＝CH-、-CH＝CH-、-CH(Ph)-、-CH2-CH(Me)-、-CH(Et)-或-CH(i-Pr)-。
在部分实施方案中，X1是NH。或者，X1是-N(C1-C4烷基)-。
在一实施方案中，p是0。
在另一实施方案中，p是1以及X1是O。
在另一实施方案中，p是1以及X1是S。
在另一实施方案中，p是1以及X1是NR2。优选R2是氢。
在一实施方案中，z是0。或者，z是1。在另一实施方案中，z是2。
在一实施方案中，RQ是C1-C6脂族基团，其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代。
在另一实施方案中，RQ是具有0-3个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或芳香性单环，其中RQ任选被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代。在一实施方案中，RQ任选被至多3个选自卤素、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基中的取代基取代。
在一实施方案中，RQ是任选被取代的苯基，其中RQ任选被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代。在一实施方案中，RQ是苯基，任选被至多3个选自卤素、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基中的取代基取代。示例性的RQ包括：
Figure A200680052510D00561
Figure A200680052510D00571
Figure A200680052510D00581
在一实施方案中，RQ是任选被取代的萘基，其中RQ任选被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代。在一实施方案中，RQ是萘基，任选被至多5个选自卤素、氰基、三氟甲基、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基中的取代基取代。
或者，RQ是任选被取代的3-8元环脂族环，其中RQ任选被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代。在一实施方案中，RQ选自任选被取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
或者，RQ是任选被取代的5-6元单环、含有至多3个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的不饱和、部分饱和或芳香性环。或者，RQ是3-7元单环、杂环。
在一实施方案中，RQ选自任选被取代的下述环：
Figure A200680052510D00591
或
Figure A200680052510D00592
在另一实施方案中，RQ选自a-1至a-13或a-15中的任意环，其中所述环与任选被取代的苯基环稠合。
在另一实施方案中，RQ选自任选被取代的选自吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪中的环。
在另一实施方案中，RQ是任选被取代的下述环：
Figure A200680052510D00601
Figure A200680052510D00602
或
Figure A200680052510D00603
在另一实施方案中，RQ是上述环a-16至a-21中的任意环，其中所述环与任选被取代的苯基环稠合。
在另一实施方案中，RQ是环a-18，其中所述环任选被含有0-3个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的3-6元单螺环取代；其中所述螺环任选被至多4个独立地选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代；以及其中所述螺环任选与苯基环稠合，所述苯基环任选被至多4个独立地选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代。
在另一实施方案中，RQ是具有0-5个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环环系，其中RQ任选被至多4个选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代。在一实施方案中，RQ是任选被取代的萘基。或者，RQ是任选被取代的8-10元二环、杂芳香环。或者，RQ是任选被取代的8-10元二环、杂环。
在一实施方案中，RQ是任选被取代的下述环：
Figure A200680052510D00604
Figure A200680052510D00605
或
Figure A200680052510D00606
在另一实施方案中，RQ是任选被取代的下述环：
Figure A200680052510D00607
Figure A200680052510D00611
或
Figure A200680052510D00613
在另一实施方案中，RQ是任选被取代的下述环：
Figure A200680052510D00614
在另一实施方案中，RQ是任选被取代的下述环：
Figure A200680052510D00622
或
Figure A200680052510D00623
其中环D是含有0-3个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的3-6元螺环；其中环D任选被至多4个独立地选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代；以及其中环D任选与苯基环稠合，所述苯基环任选被至多4个独立地选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代。
在另一实施方案中，环D是吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、四氢呋喃或环戊烷。
在另一实施方案中，环D是吡咯烷、哌啶、四氢吡喃、四氢呋喃或环戊烷，各自与任选被取代的苯基环稠合。
在另一实施方案中，RQ选自：
Figure A200680052510D00624
Figure A200680052510D00631
Figure A200680052510D00632
或
Figure A200680052510D00633
在另一实施方案中，RQ选自吡咯烷-1-基、3，3-二氟吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、3-甲基-哌啶-1-基、4-甲基-哌啶-1-基、4，4-二氟哌啶-1-基、4，5-二甲基-4-吗啉-1-基、吲哚-1-基、5-氯-吲哚-1-基、四氢-异喹啉-2-基、7-氯-四氢-异喹啉-2-基、7-三氟甲基-四氢-异喹啉-2-基、7-氟-四氢-异喹啉-2-基、6-甲基-四氢-异喹啉-2-基、6-氯-四氢喹啉-1-基、8-三氟甲基-喹啉-4-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在一实施方案中，RQ是
Figure A200680052510D00634
其中环B是具有单个氮杂原子的5-7元杂环或杂芳基环；其中RQ任选被至多4个选自R1、R2或R3中的取代基取代。
RQ的示例性实施方案包括：
Figure A200680052510D00641
Figure A200680052510D00651
Figure A200680052510D00661
Figure A200680052510D00671
在一实施方案中，x和y各自是1-2。
在另一实施方案中，x是0以及y是3。或者，x是1以及y是2。或者，x和y均是2。
在一实施方案中，环A与W、Y1、x和y一起是：
Figure A200680052510D00682
在另一实施方案中，环A与W、Y1、x和y一起是：
Figure A200680052510D00683
在另一实施方案中，环A与W、Y1、x和y一起是：
Figure A200680052510D00684
在另一实施方案中，环A与W、Y1、x和y一起是：
在另一实施方案中，环A与W、Y1、x和y一起是：
Figure A200680052510D00691
在另一实施方案中，环A与W、Y1、x和y一起是：
Figure A200680052510D00692
在另一实施方案中，环A与W、Y1、x和y一起是：
Figure A200680052510D00693
在一实施方案中，本发明提供了式IA或式IB化合物：
Figure A200680052510D00694
其中：
U和T各自独立地是CH或N；条件是U和T不同时为N；
R22是R1或R2；
RZ选自R1、R2或R5；
q是0-2；
v是0或1；
Q是C1-C4亚烷基，其中Q中至多2个非相邻亚甲基单元任选独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR2-、-CONR2NR2-、-CO2-、-OCO-、-NR2CO2-、-O-、-NR2CONR2-、-OCONR2-、-NR2NR2、-NR2NR2CO-、-NR2CO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR2-、-SO2NR2-、NR2SO2-、-NR2SO2NR2-或螺环烷撑基团替代；以及
RQ是C1-C6脂族基团、具有0-3个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或者具有0-5个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的8-15元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环或者三环稠合或螺环系；
在一实施方案中，U是N以及T是CH。
在另一实施方案中，T是N以及U是CH。
在另一实施方案中，U和T均是CH。
在一实施方案中，R22是氧代。
在另一实施方案中，R22是C1-C4烷基。其示例性实施方案包括甲基、乙基或丙基。
在部分实施方案中，Q是C1-C4亚烷基，其中Q中1个亚甲基单元被-CO-、-CS-、-O-、-S-、-SO、-SO2-、-NR2-或螺杂环烷撑基团替代；
在另一实施方案中，RQ定义同上。
在一实施方案中，本发明提供了式IA-i、式IA-ii、式IA-iii、式IA-iv、式IB-i、式IB-ii、式IB-iii或式IAB-iv化合物：
Figure A200680052510D00701
IB-iv；
其中：
Q是C1-C4直链或支链亚烷基，其中Q中至多1个亚甲基单元任选独立地被-O-替代；
T是CH或N；
U是CH或N；
RQ是苯基、
Figure A200680052510D00712
或
Figure A200680052510D00713
其中环B是具有单个氮杂原子的5-7元杂环或杂芳基环；
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
在一实施方案中，RQ选自：
Figure A200680052510D00714
或
Figure A200680052510D00715
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
在一实施方案中，RQ是苯基，任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
在一实施方案中，RQ是
Figure A200680052510D00716
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
在一实施方案中，T是CH。在另一实施方案中，T是N。
在一实施方案中，U是N以及T是CH。
在另一实施方案中，T是N以及U是CH。
在另一实施方案中，U和T均是CH。
在一实施方案中，Q是C1-C4直链或支链亚烷基。示例性的Q包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(i-Pr)-等。
在式IA-i、式IA-ii、式IA-iii或式IA-iv的一实施方案中：
U是CH以及T是CH或N；
Q是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-或-C(Me)2-；以及
RQ是上述环b或环c，其中RQ任选被至多3个选自氯、氟或CF3中的取代基取代；
在式IB-i、式IB-ii、式IB-iii或式IAB-iv的一实施方案中：
U是CH以及T是N；
Q是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-或-C(Me)2-；以及
RQ是上述环b或环c，其中RQ任选被至多3个选自氯、氟或CF3中的取代基取代；
在另一实施方案中，本发明提供了式IIA或式IIB化合物：
Figure A200680052510D00721
其中U、T、R22、RZ、z、q、v、Q和RQ定义同上。
在式IIA或式IIB的一实施方案中，q是0以及v是1。
在一实施方案中，T是CH。在另一实施方案中，T是N。
在一实施方案中，U是N以及T是CH。
在另一实施方案中，T是N以及U是CH。
在另一实施方案中，U和T均是CH。
在一实施方案中，Q是C1-C4直链或支链亚烷基。示例性的Q包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(i-Pr)-等。
在一实施方案中，z是1，R22是位于直接与苯基环相连的碳原子上的OH。
在一实施方案中，RQ选自：
Figure A200680052510D00731
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R4中的取代基取代。
在式IIA的一实施方案中：
U是CH以及T是CH或N；
q和z均是0；
v是1；
Q是-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(Me)-；
RQ是环b或环f，任选被至多3个卤素取代基取代。
在式IIB的一实施方案中：
U是CH以及T是N；
q和z均是0；
v是1；
Q是-CH2-、-CH2-CH2-或-CH(Me)-；
RQ是环b或环f，任选被至多3个卤素取代基取代。
在另一实施方案中，本发明提供了式IIIA或式IIIB化合物：
Figure A200680052510D00732
其中U、T、R22、RZ、z、q、v、Q和RQ定义同上。
在式IIIA或式IIIB的一实施方案中，v、q和z均是0。
在另一实施方案中，v是0以及Q是-CH2-NH-C(O)(C1-C4亚烷基)-、-NH-C(O-(C1-C4亚烷基)-。示例性的Q包括-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-CH2-CH2-、-NH-C(O)-CH(Me)-、-CH2-NH-C(O)CH(Me)-、-NH-C(O)-C(Me)2-、-NH-C(O)-CH(i-Pr)-等。
在一实施方案中，T是CH。在另一实施方案中，T是N。
在一实施方案中，U是N以及T是CH。
在另一实施方案中，T是N以及U是CH。
在另一实施方案中，U和T均是CH。
在另一实施方案中，本发明提供了式IVA或式IVB化合物：
Figure A200680052510D00741
其中U、T、R22、RZ、z、q、v、Q和RQ定义同上。
在式IVA或式IVB的一实施方案中，v、q和z均是0。
在一实施方案中，T是CH。在另一实施方案中，T是N。
在一实施方案中，U是N以及T是CH。
在另一实施方案中，T是N以及U是CH。
在另一实施方案中，U和T均是CH。
在一实施方案中，Q是NHC(O)C1-C4直链或支链亚烷基、C1-C4直链或支链亚烷基。示例性的Q包括-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(i-Pr)-、-NHC(O)CH(Me)-等。
在一实施方案中，RQ选自：
Figure A200680052510D00742
或
Figure A200680052510D00743
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R4中的取代基取代。
在式IVA或式IVB化合物的一实施方案中：
Q是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-或-C(Me)2-；以及
RQ是上述环b，其中RQ任选被至多3个选自氯、氟或CF3中的取代基取代；
在另一实施方案中，本发明提供了式VA、式VA-i、式VB或式VB-i化合物：
其中U、T、R22、RZ、z、q、v、Q和RQ定义同上。
在一实施方案中，T是CH。在另一实施方案中，T是N。
在一实施方案中，U是N以及T是CH。
在另一实施方案中，T是N以及U是CH。
在另一实施方案中，U和T均是CH。
在式VA-i或式VB-i的一实施方案中，RQ选自：
Figure A200680052510D00752
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R4中的取代基取代。
在式VA-i或式VB-i的一实施方案中：
Q是-CH2-或-CH(Me)-；以及
RQ是上述环b，其中RQ任选被至多3个选自氯、氟或CF3中的取代基取代。
在另一实施方案中，本发明提供了式VIA或式VIB化合物：
其中V是键、O、NR2或C(R2)2以及U、T、R22、RZ、z、q、v、Q和RQ定义同上。
在部分实施方案中，V是键、O或NH。
在式VIA或式VIB的一实施方案中，v、q和z均是0。
在一实施方案中，T是CH。在另一实施方案中，T是N。
在一实施方案中，U是N以及T是CH。
在另一实施方案中，T是N以及U是CH。
在另一实施方案中，U和T均是CH。
在一实施方案中，v是0，Q和V各自是键，以及x、y、z、R22与所在的环一起是：
RQ是苯基、或
Figure A200680052510D00764
其中环B是具有单个氮杂原子的5-7元杂环或杂芳基环；
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
在一实施方案中，本发明提供了式VIA-i化合物：
Figure A200680052510D00771
其中：
U、T、RZ和q定义同上；以及
RQ是
Figure A200680052510D00772
其中环B是具有单个氮杂原子的5-7元杂环或杂芳基环；其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
在一实施方案中，U和T均是CH。
在另一实施方案中，U是CH以及T是N。
在一实施方案中，RQ选自：
Figure A200680052510D00773
其中RQ任选被至多4个选自R1、R2或R3中的取代基取代。
本发明化合物中的示例性RQ包括：
Figure A200680052510D00774
Figure A200680052510D00791
Figure A200680052510D00801
Figure A200680052510D00811
Figure A200680052510D00821
在一实施方案中，本发明提供了式VIA-ii化合物：
Figure A200680052510D00822
U、T、RZ和q定义同上；以及
其中RQ是苯基，任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
在式VIA-ii的一实施方案中，q是0。
在一实施方案中，T是CH。在另一实施方案中，T是N。
在一实施方案中，U是N以及T是CH。
在另一实施方案中，T是N以及U是CH。
在另一实施方案中，U和T均是CH。
本发明化合物中的示例性RQ包括：
Figure A200680052510D00831
Figure A200680052510D00841
Figure A200680052510D00851
在一实施方案中，本发明提供了式VIA-iii化合物：
其中U、T、RZ和q定义同上；以及
RQ是其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
在式VIA-iii的一实施方案中，q是0。
在一实施方案中，T是CH。在另一实施方案中，T是N。
在一实施方案中，U是N以及T是CH。
在另一实施方案中，T是N以及U是CH。
在另一实施方案中，U和T均是CH。
本发明化合物中的示例性RQ包括其中与所述哌嗪相连的所述任选被取代的苯基环选自下述的实施方案：
Figure A200680052510D00863
Figure A200680052510D00871
在一实施方案中，本发明提供了式VIIA或式VIIB化合物：
Figure A200680052510D00872
其中U、T、RZ和RQ、q定义同上。
在式VIIA或式VIIB的一实施方案中，q是0。
在一实施方案中，T是CH。在另一实施方案中，T是N。
在一实施方案中，U是N以及T是CH。
在另一实施方案中，T是N以及U是CH。
在另一实施方案中，U和T均是CH。
在一实施方案中，本发明提供了式VIIA-i或式VIIB-i化合物：
Figure A200680052510D00881
在一实施方案中，本发明提供了式VIIA-ii或式VIIB-ii化合物：
在一实施方案中，本发明提供了式VIIA-iii或式VIIB-iii化合物：
Figure A200680052510D00883
在式VIIA-i或式VIIA-ii的一实施方案中，U是CH以及T是N。或者，U和T均是CH。
在替代实施方案中，本发明提供了式I’化合物：
Figure A200680052510D00891
或其可药用盐；
其中：
环Z是具有1-4个选自O、S或N中的环杂原子的5-7元不饱和或芳香性环，其中Z任选被至多出现q次的RZ取代基取代，其中每个RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；以及q是0-4；
环C是具有0-2个选自O、S或N中的环原子的5-7元碳环或杂环，其中环C与苯基环稠合；以及
其中所述环C与所述稠合苯基环一起任选被至多5个独立地选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代；
R11是R2或Y；
R22是R1、R2或R4；
R1是氧代、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、＝N-OR6、＝N-OR7、R6或(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起形成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是氢或C1-C6脂族，其中每个R2任选被至多2个独立地选自R1、R4或R5中的取代基取代；
R3是C3-C8环脂族、C6-C1O芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R3任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6C(S)N(R6)2、NR6C(S)NR5R6、NR6C(S)N(R5)2、NR5C(S)N(R6)2、NR5C(S)NR5R6、NR5C(S)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
R5是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R3任选被至多3个R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族，其中R6任选被R7取代基取代；
R7是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，以及每个R7任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-z’中的取代基取代，其中m是0-2；
Z’选自卤素、CN、NO2、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、OH、S-(C1-C6)脂族、S(O)-(C1-C6)脂族、SO2-(C1-C6)脂族、NH2、NH-(C1-C6)脂族、N((C1-C6)脂族)2、N((C1-C6)脂族)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族)或O-(C1-C6)脂族；以及
R8是CH3(C(O)-、C6-C10芳基磺酰基-或C1-C6烷基磺酰基-。
在一实施方案中，环C是任选被取代的下述环：
Figure A200680052510D00911
式I’化合物中环Z、R2、R11、R22、w和z的优选实施方案同前面式I化合物所述。
示例性的本发明化合物如下表2所示。
表2
Figure A200680052510D00921
Figure A200680052510D00931
Figure A200680052510D00941
Figure A200680052510D00951
Figure A200680052510D00961
Figure A200680052510D00971
Figure A200680052510D00981
Figure A200680052510D00991
Figure A200680052510D01001
Figure A200680052510D01011
Figure A200680052510D01021
Figure A200680052510D01031
Figure A200680052510D01041
Figure A200680052510D01051
Figure A200680052510D01061
Figure A200680052510D01071
Figure A200680052510D01081
Figure A200680052510D01091
Figure A200680052510D01101
Figure A200680052510D01111
Figure A200680052510D01121
Figure A200680052510D01131
Figure A200680052510D01141
Figure A200680052510D01161
Figure A200680052510D01181
Figure A200680052510D01191
Figure A200680052510D01201
Figure A200680052510D01211
Figure A200680052510D01221
Figure A200680052510D01231
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Figure A200680052510D01651
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本发明化合物可以方便地使用本领域已知的方法制备。下面流程图1至流程图6示例性地给出了制备本发明化合物的方法。
一般流程图1
Figure A200680052510D01671
P’＝H或PG，PG＝保护基团；(a)ClSO3H；(b)Z(NR2)H，碱；(c)脱保护(如果P’是PG)；(d)RQ-Q-X-CO2H，HATU或BOP，碱。
一般流程图2
Figure A200680052510D01672
P’＝H或PG，PG＝保护基团；(a)脱保护，如果P’是PG；RQ-Q-X-CO2H，HATU或BOP，碱。(b)ClSO3H；(b)Z(NR2)H，碱。
一般流程图3
Figure A200680052510D01681
P’＝H或PG，PG＝保护基团；Hal＝卤素(a)Z(NR2)H，碱(b)联苯-2-基-二叔丁基膦，Pd2(dba)3，NaOtBu，甲苯，70℃；(c，d)如果P＝PG，然后脱保护；RQ-Q-X-CO2H，HATU或BOP，碱。
一般流程图4
Figure A200680052510D01682
(a)联苯-2-基-二叔丁基膦，Pd2(dba)3，NaOtBu，甲苯。
一般流程图5
Figure A200680052510D01691
P＝H或PG，PG＝保护基团；(a)环化或缩合；(b，c)如果P＝PG，然后脱保护；RQ-Q-X-CO2H，HATU或BOP，碱。
一般流程图6
Figure A200680052510D01692
P＝H或PG，PG＝保护基团；LG＝离去基团(a)环化或缩合；(b，c)如果P＝PG，然后脱保护，加成LG，离去基团；(d)RQ-Q-X。
中间体
1.具有式N-1的化合物：
Figure A200680052510D01693
其中：
环Z是具有1-4个选自O、S或N中的环杂原子的5-7元不饱和或芳香性环，其中Z任选被至多出现q次的RZ取代基取代，其中每个RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；以及q是0-4；
w是0-4；
z是0-4；
P是-O-PG或适宜的离去基团；
PG是适宜的离去基团；
R11是R2或Y；
R22是R1、R2或R4；
R1是(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；
R2是氢或C1-C6脂族，其中每个R2任选被至多2个独立地选自R1、R4或R5中的取代基取代；
R3是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R3任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6C(S)N(R6)2、NR6C(S)NR5R6、NR6C(S)N(R5)2、NR5C(S)N(R6)2、NR5C(S)NR5R6、NR5C(S)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
R5是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R5任选被至多3个R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族，其中R6任选被R7取代基取代；
R7是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，以及每个R7任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2；
Z’选自卤素、CN、NO2、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、OH、S-(C1-C6)脂族、S(O)-(C1-C6)脂族、SO2-(C1-C6)脂族、NH2、NH-(C1-C6)脂族、N((C1-C6)脂族)2、N((C1-C6)脂族)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族)或O-(C1-C6)脂族；以及
R8是CH3C(O)-、C6-C10芳基磺酰基-或C1-C6烷基磺酰基-。
在一实施方案中，PG是适宜的保护基团。示例性的这类离去基团包括甲氧甲基、甲氧乙基、四氢吡喃基、丙烯基碳酸酯(allycarbonate)、三甲基硅烷基、叔丁基-二苯基硅烷基、叔丁基-二甲基-硅烷基、乙酸酯、苯甲酰基、苄基、对甲氧苄基等。其它适宜的保护基团是本领域普通技术人员熟知的，例如Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.＂Protecting Groups in Organic Synthesis＂，第3版；JohnWiley & Sons，Inc.：New York，1999；第2章，第17-245页。
在另一实施方案中，P是适宜的离去基团。本文使用的适宜的离去基团是能够置换的基团。参见＂Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure，＂pp.339-357，Jerry March，第4版，John Wiley & Sons(1992)。
示例性的这类离去基团包括三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、卤素等。其它适宜的离去基团是本领域技术人员熟知的。
在另一实施方案中，本发明提供了式N-2化合物：
其中：
环Z是具有1-4个选自O、S或N中的环杂原子的5-7元不饱和或芳香性环，其中Z任选被至多出现q次的RZ取代基取代，其中每个RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；以及q是0-4；
w是0-4；
PG是适宜的保护基团；
R11是R2或Y；
R22是R1、R2或R4；
R1是(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；
R2是氢或C1-C6脂族，其中每个R2任选被至多2个独立地选自R1、R4或R5中的取代基取代；
R3是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R3任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6C(S)N(R6)2、NR6C(S)NR5R6、NR6C(S)N(R5)2、NR5C(S)N(R6)2、NR5C(S)NR5R6、NR5C(S)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
R5是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R5任选被至多3个R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族，其中R6任选被R7取代基取代；
R7是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，以及每个R7任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2；
Z’选自卤素、CN、NO2、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、OH、S-(C1-C6)脂族、S(O)-(C1-C6)脂族、SO2-(C1-C6)脂族、NH2、NH-(C1-C6)脂族、N((C1-C6)脂族)2、N((C1-C6)脂族)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族)或O-(C1-C6)脂族；以及
R8是CH3C(O)-、C6-C10芳基磺酰基-或C1-C6烷基磺酰基-。
在一实施方案中，P是适宜的保护基团。示例性的这类离去基团包括甲氧甲基、甲氧乙基、四氢吡喃基、丙烯基碳酸酯(allycarbonate)、三甲基硅烷基、叔丁基-二苯基硅烷基、叔丁基-二甲基硅烷基、乙酸酯、苯甲酰基、苄基、对甲氧苄基等。其它适宜的保护基团是本领域技术人员熟知的，例如Green，T.W.；Wuts，P.G.M.＂Protecting Groups in Organic Synthesis＂，第3版；JohnWiley & Sons，Inc.：New York，1999；第2章，第17-245页。
在另一实施方案中，本发明提供了具有式N-3的化合物：
其中：
环Z是具有1-4个选自O、S或N中的环杂原子的5-7元不饱和或芳香性环，其中Z任选被至多出现q次的RZ取代基取代，其中每个RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；以及q是0-4；
w是0-4；
R11是R2或Y；
R22是R1、R2或R4；
R1是(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；
R2是氢或C1-C6脂族，其中每个R2任选被至多2个独立地选自R1、R4或R5中的取代基取代；
R3是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R3任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6C(S)N(R6)2、NR6C(S)NR5R6、NR6C(S)N(R5)2、NR5C(S)N(R6)2、NR5C(S)NR5R6、NR5C(S)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
R5是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R5任选被至多3个R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族，其中R6任选被R7取代基取代；
R7是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，以及每个R7任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2；
Z’选自卤素、CN、NO2、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、OH、S-(C1-C6)脂族、S(O)-(C1-C6)脂族、SO2-(C1-C6)脂族、NH2、NH-(C1-C6)脂族、N((C1-C6)脂族)2、N((C1-C6)脂族)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族)或O-(C1-C6)脂族；以及
R8是CH3C(O)-、C6-C10芳基磺酰基-或C1-C6烷基磺酰基-。
在又一实施方案中，本发明提供了具有式N-4的化合物：
Figure A200680052510D01751
其中：
J是
Figure A200680052510D01761
其中L是-CH＝CH-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
其中J任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代；
R11是R2或Y；
R22是R1、R2或R4；
R1是(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；
R2是氢或C1-C6脂族，其中每个R2任选被至多2个独立地选自R1、R4或R5中的取代基取代；
R3是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R3任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6C(S)N(R6)2、NR6C(S)NR5R6、NR6C(S)N(R5)2、NR5C(S)N(R6)2、NR5C(S)NR5R6、NR5C(S)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
R5是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R5任选被至多3个R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族，其中R6任选被R7取代基取代；
R7是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，以及每个R7任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2；
Z’选自卤素、CN、NO2、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、OH、S-(C1-C6)脂族、S(O)-(C1-C6)脂族、SO2-(C1-C6)脂族、NH2、NH-(C1-C6)脂族、N((C1-C6)脂族)2、N((C1-C6)脂族)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族)或O-(C1-C6)脂族；以及
R8是CH3C(O)-、C6-C10芳基磺酰基-或C1-C6烷基磺酰基-。
在式N-1、式N-2、式N-3和式N-4化合物中，环Z、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R11、R22、w和Z的优选实施方案同前面式I化合物所述。
应用、制剂和给药
可药用组合物
如上所述，本发明提供了作为电压-门控钠离子通道抑制剂的化合物，因而本发明化合物可用于治疗各种疾病、障碍和病症，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神病症例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。因此，在本发明另一方面提供了可药用组合物，其中该组合物含有任意的本文所述化合物，同时任选含有可药用载体、助剂或赋形剂。在部分实施方案中，该组合物任选进一步含有一种或多种其它治疗剂。
还应该理解，部分本发明化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者适合的话以其可药用衍生物的形式存在用于治疗。根据本发明，可药用衍生物包括但不限于可药用的盐、酯、这类酯的盐或者任何的其它加成物或衍生物，后者在向有需要的患者给药后能够直接或间接地提供在本文中以其它方式描述的化合物或者其代谢物或残余物。
本文使用的术语＂可药用盐＂是指落入合理医学判断范畴、适合用于与人和低级动物组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应等且与合理的效益/风险比例相匹配的盐。＂可药用盐＂是指本发明化合物的任何无毒性盐或酯，在向受体给药后能够直接或间接地提供本发明化合物或其具有抑制活性的代谢物或残余物。本文使用的术语＂其具有抑制活性的代谢物或残余物＂是指其同样是电压-门控钠离子通道抑制剂的代谢物或残余物。
可药用盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，197766：1-19，中详细描述了可药用盐，在此将其引入作为参考。本发明化合物的可药用盐包括由适宜的无机和有机酸和碱得到的盐。可药用的无毒性酸加成盐的实例有与无机酸或有机酸或者使用本领域已知的其它方法例如离子交换形成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸。其它的可药用盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、硫酸月桂基盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、巴莫酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一碳酸盐、戊酸盐等。由适宜碱得到的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预期将本文所公开化合物的任何碱性含氮基团季铵化。水或油可溶性或可分散性产物可以通过这类季铵化得到。代表性碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。如果适合的话，其它可药用盐包括使用各种抗衡离子例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒性铵盐、季铵盐和胺阳离子。
如上所述，本发明的可药用组合物还包括可药用载体、助剂或赋形剂，本文使用的可药用载体、助剂或赋形剂视所需的特定剂型需要，包括任意的各种溶剂、稀释剂或其它液体赋形剂、分散剂或助悬剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。在Remington’sPharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)中公开了用于配制可药用组合物的各种载体及其制备的已知技术。除了任意的常规载体赋形剂与本发明化合物不相配伍以外，例如产生任何不希望的生物学效应或者以其它方式与可药用组合物中的任意其它组分以不利的方式相互作用，这类载体赋形剂的使用都预期落入本发明范围内。部分可用作可药用载体的材料实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵凝脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯化混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三桂酸镁、聚乙烯基吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖类例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉类例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素乙酸酯；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；赋型剂例如可可脂和栓剂蜡；油类例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类例如丙二醇或聚乙二醇；酯类例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液以及其它无毒性可配伍润滑剂例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂，它们根据配制人员判断还可以存在于组合物中。
化合物和可药用组合物的应用
在另一方面，提供了治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神病症例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈痛、重度或顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛或癌性疼痛或者减轻其严重性的方法，所述方法包括向需要该治疗的对象施用有效量的化合物或含有该化合物的可药用组合物。
在部分实施方案中，提供了治疗中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩侧索硬化、应激或运动诱导的心绞痛、心悸、高血压、偏头痛或胃肠活动异常或者减轻其严重性的方法，所述方法包括向需要该治疗的对象施用有效量的化合物或含有该化合物的可药用组合物。
在部分实施方案中，提供了治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减轻其严重性的方法，所述方法包括向需要该治疗的对象施用有效量的化合物或可药用组合物。在部分其它实施方案中，提供了治疗神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈痛或者减轻其严重性的方法，所述方法包括向需要该治疗的对象施用有效量的化合物或可药用组合物。在其它实施方案中，提供了治疗重度或顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背痛、耳鸣(tinnitis)或癌性疼痛或者减轻其严重性的方法，所述方法包括向需要该治疗的对象施用有效量的化合物或可药用组合物。
在部分实施方案中，提供了治疗股骨癌性疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经病性腰背痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节痛；慢性内脏痛包括腹部、胰脏、IBS痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性疼痛包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV相关肾病；三叉神经痛；夏科-马里-图斯神经病；遗传性感觉神经病；周围神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端溢液；神经根病；化学治疗诱导的神经性疼痛；放射治疗诱导的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑痛；复合性局部疼痛综合征；幻痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后痛；急性肌肉骨骼痛；关节痛；机械性腰背部疼痛；颈痛；腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛包括腹痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气等；胸痛包括心痛；骨盆痛、肾绞痛、急性产科痛包括产痛；剖腹产痛；急性炎性、烧伤和外伤性疼痛；急性间歇性痛包括子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；爆发性疼痛；口面疼痛包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病痛；白塞氏病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎痛；格-巴二氏痛；下肢疼痛与足趾运动症；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛；法布里氏病疼痛；膀胱和泌尿生殖疾病包括尿失禁；膀胱过度活动症；膀胱疼痛综合征；间隙性膀胱炎(cyctitis)(IC)；或前列腺炎；I型和II型复合性局部疼痛综合征(CRPS)；心绞痛诱导的疼痛或者减轻其严重性的方法，所述方法包括向需要该治疗的对象施用有效量的化合物或可药用组合物。
在本发明某些实施方案中，化合物或可药用组合物的＂有效量＂是指有效治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神疾病例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈痛、重度或顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛、耳鸣(tinnitis)或癌性疼痛或者减轻其严重性的用量。
根据本发明方法的化合物和组合物可以使用对治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神疾病例如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈痛、重度或顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛、耳鸣(tinnitis)或癌性疼痛或者减轻其严重性而言有效的任意用量和任意给药途径给药。所需要的精确用量随对象不同而变化，取决于对象的种类、年龄和一般状况、感染的严重性、特定的药剂、给药模型等。优选将本发明化合物配制成方便给药和具有剂量均匀性的剂量单位形式。本文使用的表述＂剂量单位形式＂是指适合待治疗患者的药剂的物理分散单元。然而应该理解，本发明化合物和组合物的总日用量取决于负责医生的合理医学判断。针对任何特定患者或器官的具体有效剂量水平取决于各种因素，包括：待治疗疾病和疾病的严重程度；所使用具体化合物的活性；所使用的具体组成；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间、给药途径和所使用具体化合物的排泄速率；治疗持续时间；与所使用具体化合物联合或共同使用的药物以及医学领域熟知的类似因素。本文所用的术语＂患者＂表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的可药用组合物可以通过口服、直肠、肠胃外、池内、阴道内、腹膜内、局部(以散剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等施用至人和其他动物，这取决于待治疗感染的严重性。在某些实施方式中，为了获得所需的治疗效果，可以将本发明化合物口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg对象体重，一天一次或多次。
口服给药的液体剂型包括但不限于可药用乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂例如湿润剂、乳化与助悬剂、甜味剂、矫味剂和香料。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知的技术配制可注射制剂例如无菌可注射的水性或油性混悬剂。无菌可注射制剂也可以是在无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂、混悬剂或乳剂，例如在1，3-丁二醇中的溶液剂。可使用的可接受载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
注射制剂可以通过例如借助防细菌过滤器过滤或者加入无菌固体组合物形式的灭菌剂灭菌，其中灭菌剂在使用前可以溶解或分散于无菌水或其它无菌注射媒介中。
为了延长本发明化合物的疗效，通常需要减慢化合物通过皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用具有低水溶性的结晶或无定型物质的液体悬浮液实现。这样的话，化合物的吸收速率取决于其溶出速率，而后者又取决于结晶大小和结晶形式。或者，将化合物溶解或悬浮于油媒介中也可以实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射药库形式通过在可生物降解聚合物例如聚乳酸-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微包囊基质而制得。根据化合物与聚合物的比例以及所使用特定聚合物的性质，可以控制化合物释放的速率。其它可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。药库式注射制剂还可以通过将化合物包囊在适合机体器官的脂质体或微乳剂中制备。
通过直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂，后者可以通过将本发明化合物与适宜的无刺激性赋型剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合制备，其在环境温度下为固体，但是在机体温度下成为液体，从而可以在直肠或阴道腔中熔化以释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性、可药用的赋型剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或下述物质混合：a)填充剂或增充剂例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂例如甘油，d)崩解剂例如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解延缓剂例如石蜡，f)吸收促进剂例如季铵化合物，g)润湿剂例如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂例如高岭土和皂粘土，以及i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂情形中，剂型中还可以含有缓冲剂。
使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋型剂，具有类似类型的固体组合物还可以用作软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和壳类例如肠包衣和药学制剂领域熟知的其它包衣制备。它们可以任选含有乳浊剂，同时也可以具有任选以延迟方式仅仅或者优选在肠道的某部分释放出(一种或多种)活性成分的组合物。可使用的包埋组合物实例包括聚合物质和蜡。使用例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等的赋型剂，具有类似类型的固体组合物还可以用作软或硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
使用一种或多种上述赋型剂，该活性化合物还可以是微包囊形式。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以使用包衣和壳类例如肠包衣、控释包衣和药学制剂领域熟知的其它包衣制备。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在常规实践中，这类剂型除了惰性稀释剂以外，还可以含有其它物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂情形中，剂型还可以含有缓冲剂。它们可以任选含有乳浊剂，同时也可以具有任选以延迟方式仅仅或者优选在肠道的某部分释放出(一种或多种)活性成分的组合物。可使用的包埋组合物实例包括聚合物质和蜡。
用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、散剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与可药用的载体和视条件需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂同样预期落入本发明范围内。此外，本发明预期使用经皮贴剂，后者具有向机体控制递送化合物的附加优势。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适宜媒介中制备。还可以使用吸收促进剂以增加化合物通过皮肤的流量。通过提供控速膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中，可以控制速率。
正如上文一般性描述的那样，本发明化合物可用作电压-门控钠离子通道抑制剂。在一实施方案中，本发明的化合物和组合物是一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的抑制剂，因而不希望受任意特定理论所限，该化合物和组合物尤其可用于治疗其中涉及一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活动或活动过度的疾病、病症或障碍或者减轻其严重性。当特定疾病、病症或障碍涉及NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活动或活动过度时，该疾病、病症或障碍也可称作＂由NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、病症或障碍＂。因此在另一方面，本发明提供了治疗在其疾病状态中涉及一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活动或活动过度的疾病、病症或障碍或者减轻其严重性的方法。
在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9抑制剂的化合物的活性可以按照本文实施例中一般性描述的方法或者本领域普通技术人员可获得的方法加以测定。
在部分示例性实施方案中，本发明化合物可用作NaV1.3和/或NaV1.1的抑制剂。
还应该理解，本发明化合物和可药用组合物可用于联合疗法，也就是说，所述化合物和可药用组合物可以与一种或多种其他的所需治疗剂或医药程序同时或者在其之前或之后给药。用于联合方案中的特定疗法(治疗剂或程序)组合应考虑所需治疗剂和/或程序与所希望达到的治疗效果的可相容性。还应该理解，所用疗法可以对同一病症达到所希望的效果(例如本发明化合物可与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。本文使用的通常用于治疗或预防某特定疾病或病况的其它治疗剂称作＂适合待治疗的疾病或病况＂。例如，示例性的其他治疗剂包括但不限于：非阿片类镇痛药(吲哚类例如依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁；萘基酮类例如萘丁美酮；昔康类例如吡罗昔康；对氨基苯酚衍生物例如对扑热息痛；丙酸类例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸类例如阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳；灭酸类例如甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑类例如保泰松)；或阿片(麻醉剂)激动剂(例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左啡诺、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟可酮、羟吗啡酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。此外，非药物镇痛手段可以与施用一种或多种本发明化合物联合使用。例如，也可以使用麻醉(椎内输注、神经阻滞(blocade))、神经外科(CNS通道的神经松解术)、神经刺激(经皮电刺激神经疗法、背柱刺激法)、物理治疗(物理疗法、矫形装置、透热疗)或心理学(认知方法-催眠、生物反馈或行为方法)途径。其它适宜的治疗药剂或途径一般性描述在The Merck Manual，第17版，Ed.Mark H.Beers和Robert Berkow，Merck Research Laboratories，1999以及Food and DrugAdministration网站www.fda.gov上，在此将其全部内容引入作为参考。
本发明组合物中存在的其它治疗剂的用量不应当大于正常情况下以含有该治疗剂作为唯一活性剂的组合物给药时的用量。优选其它治疗剂在本文所公开组合物中的含量为正常存在于含有该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中用量的大约50％-100％。
还可以将本发明化合物或其可药用组合物合并入组合物中，后者用于涂布可植入医学装置例如假体、人工瓣膜、人造血管、支架和导管。因此在另一方面，本发明包括用于涂布可植入装置的组合物，其中含有前面一般性描述的本发明化合物、本文中的实例和亚类以及适合用于涂布所述可植入装置的载体。在另一方面，按前面、此处各类和各亚类中一般性描述，本发明包括用包含本发明化合物的组合物涂布的可植入装置，以及适合用于涂布所述可植入装置的载体。适宜的包衣和可植入装置的一般性制备描述在美国专利6,099,562；5,886,026；和5,304,121中。包衣通常是可生物相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己酸内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯乙酸乙烯酯及其混合物。包衣可以任选进一步被适宜的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合物的顶层包衣覆盖，以使组合物具有控释特性。
本发明另一方面涉及抑制生物样品或对象中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性的方法，所述方法包括向对象施用或者将所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性包括细胞培养物或其提取物；由哺乳动物获得的活检材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、粪便、精液、泪液或其他体液或其提取物。
对生物样品中一种或多种NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性的抑制可用于实现本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于对钠离子通道在生物学和病理学现象中的研究；以及对新型钠离子通道抑制剂的对比评价。
实施例
一般方法。1H NMR(400MHz)和13C NMR(100MHz)光谱以在氘代氯仿(CDCl3)或二甲亚砜-D6(DMSO)中的溶液形式获得。质谱(MS)使用装备有Phenomenex 50 x 4.60mm luna-5μ C18柱的AppliedBiosystems API EX LC/MS系统获得。LC/MS洗脱体系为含有0.035％ v/v三氟乙酸的10-99％乙腈的H2O溶液，使用4.5分钟的线性梯度，流速为4.0mL/分钟。硅胶色谱法使用硅胶-60进行，其粒径为230-400目。吡啶、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)来自保存于干燥氮气下的Aldrich Sure-Seal瓶。除非另外指出，所有反应使用磁力搅拌。除非另外指明，所有温度是指内部反应温度。
实施例1
2，2，2-三氟-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮
Figure A200680052510D01881
在N2气氛和-78℃下，将2，2，2-三氟乙酸酐(5.6g，4.3mL，30.8mmol)逐滴加入至1-苯基哌嗪(5.0g，4.7mL，30.8mmol)、三乙胺(3.1g，4.3mL，30.8mmol)和CH2Cl2(50mL)溶液中。反应温热至RT，持续30分钟。减压蒸发除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化，使用7/3己烷/EtOAc得到2，2，2-三氟-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮，为白色固体(6.1g，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.27-7.23(m，2H)，6.98-6.96(m，2H)，6.86-6.82(m，1H)，3.74-3.69(m，4H)，3.24-3.21(m，4H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝258.90；tR＝3.06min。
4-(4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯
Figure A200680052510D01882
将2，2，2-三氟-1-(4-苯基哌嗪-1-基)乙酮(1.0g，3.9mmol)和氯磺酸(6mL)的混合物在155℃下加热15min。冷却至RT后，混合物倾入冰水，用EtOAc萃取。有机层浓缩后通过硅胶色谱法纯化，使用7/3己烷/EtOAc得到4-(4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯，为黄色固体(1.0g，72％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.93-7.89(m，2H)，6.96-6.92(m，2H)，3.88(t，J＝5.3 Hz，2H)，3.83(t，J＝5.1 Hz，2H)，3.55-3.52(m，4H)。
一般步骤1
Figure A200680052510D01891
在N2气氛下，将磺酰氯(1mmol)和氨基杂环(1mmol)及吡啶(1.0mL)的混合物在RT下搅拌19h。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用MeOH的CH2Cl2溶液。
N-(噻唑-2-基)-4-(4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺
按照一般步骤1合成。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用3％ MeOH的CH2Cl2溶液。所得到的油状物投入CH2Cl2:Et2O的2:1混合物(12mL)中，在0℃下冷却20分钟。所形成的沉淀滤出后真空干燥，得到N-(噻唑-2-基)-4-(4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺，为白色固体(280mg，28％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝421.10；tR＝2.68min。
合成1，2，4-噻二唑-5-基胺
方法A
(E)-N’-硫代氨甲酰基(Carbamothioyl)-N，N-二甲基亚胺甲基酰胺(formimidamide)
Figure A200680052510D01893
在N2气氛和RT下，将1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(174mL，150g，1.31mol)加入至硫脲(90.0g，1.2mol)和MeOH(950mL)的混合物中，反应加热回流4h。混合物放冷至RT后搅拌19h。反应随后冷却至0℃，同时搅拌1h。所形成的沉淀滤出后，用MeOH和己烷的1:1混合物洗涤得到(E)-N’-硫代氨甲酰基-N，N-二甲基亚胺甲基酰胺，为白色固体(133g，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.62(s，1H)，8.20(s，1H)，7.93(s，1H)，3.13(s，3H)，2.99(s，3H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝132.0；tR＝0.37min。
1，2，4-噻二唑-5-基胺
Figure A200680052510D01901
将(E)-N’-硫代氨甲酰基-N，N-二甲基亚胺甲基酰胺(3.9g，30mmol)、羟胺-O-磺酸(3.7g，33mmol)和EtOH(100mL)的混合物在80℃下加热8h。冷却至RT后，加入三乙胺，混合物在RT下搅拌19h。减压蒸发除去溶剂，残余物投入CH2Cl2:MeOH的9:1混合物(10mL)中，通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到1，2，4-噻二唑-5-胺，为白色固体(1.4g，47％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.95(s，2H)，7.85(s，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝102.1；tR＝0.39min。
方法B
1，2，4-噻二唑-5-基胺
向甲脒(HOAc盐，500g，4.8mol)的MeOH(1500mL)溶液中加入硫氰酸钾(465g，4.8mol)。在室温下搅拌10min后，在0℃下向所得到的溶液中加入甲氧基钠(520g，9.6mol)的MeOH(1500mL)溶液，然后在-15℃下向溶液中逐滴加入溴(250mL，4.8mol)。在-10℃下搅拌0.5h，在0℃下搅拌0.5h，在室温下搅拌3h，减压除去MeOH。残余物溶解于EtOAc中，过滤不溶性物质。滤液倾入饱和NaCl水溶液中，水层用EtOAc萃取。有机层用Na2SO4干燥后减压蒸发。残余树胶用Et2O萃取，得到粗化合物[1，2，4]噻二唑-5-基胺(221g)，其直接用于接下来的步骤中不再进一步纯化。
1，2，4-噻二唑-5-基胺盐酸盐
Figure A200680052510D01911
向1，2，4-噻二唑-5-基胺(220g，2.19mol)的MeOH(1000mL)溶液中加入HCl的MeOH(4M，1000mL)溶液。加入后，所得到的悬浮液在室温下搅拌1h。固体产物通过过滤收集，用MeOH洗涤，干燥得到1，2，4-噻二唑-5-胺盐酸盐(137.7g，21％，两步)。1H NMR(300MHz，D2O)δ 8.02(s，1H)。MS(ESI)m/e(M+H+)101.2。
N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-(4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D01912
按照一般步骤1合成。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，用CH2Cl2:Et2O的2:1混合物研磨，得到N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-(4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯磺酰胺，为白色固体(900mg，20％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝422.30；tR＝2.80min。
一般步骤2
Figure A200680052510D01913
将磺酰胺(1当量)、NaOH(10当量)和H2O(0.25M)的溶液在RT下搅拌1h，随后冷却至0℃。加入乙酸(10当量)，反应在0℃下搅拌20min。所形成的沉淀滤出后真空干燥，得到所需产物。
4-(哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D01921
按照一般步骤2合成。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.59(d，J＝8.9Hz，2H)，7.09(d，J＝4.3Hz，1H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，6.62(d，J＝4.3Hz，1H)，3.25(t，J＝5.1Hz，4H)，2.96(t，J＝5.1Hz，4H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝325.30；tR＝0.44min。
4-(哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D01922
按照一般步骤2合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝326.1；tR＝0.64min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.80(s，1H)，7.59(d，J＝8.9Hz，2H)，6.98(d，J＝9.0Hz，2H)，3.41-3.38(m，4H)，3.20-3.18(m，4H)。
一般步骤3：方法A
Figure A200680052510D01923
将4-溴苯-1-磺酰氯(1当量)、氨基杂环(1当量)和吡啶(2.2-4.4M)的混合物在N2气氛和RT下搅拌19h。通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物。
一般步骤3：方法B
将4-溴苯-1-磺酰氯(1当量，1mmol)、氨基杂环(1当量，1mmol)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)(1当量，1mmol)和乙腈(4.8mL)的混合物在RT下搅拌过夜。通过硅胶色谱法纯化，使用MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物。
4-溴-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D01931
按照一般步骤3，方法A合成。收率：99％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.77-7.71(m，4H)，7.29(d，J＝4.6Hz，1H)，6.87(d，J＝4.6Hz，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝319.0；tR＝3.22min。
4-溴-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D01932
按照一般步骤3，方法B合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝313.9；tR＝1.91min。
一般步骤4
将4-溴苯磺酰胺(1当量)、哌嗪(1-10当量)、Pd2(dba)3(0.02-0.075当量)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.08-0.2当量)、NaO-tBu(2-6当量)和甲苯(0.1-0.4M4-溴苯磺酰胺)的混合物在80℃下加热2-6h。通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液(同时加入1-2％三乙胺)洗脱得到所需产物。
4-(哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
按照一般步骤4合成。反应使用1.6mmol4-溴-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺、16.0mmol哌嗪、0.12mmol Pd2(dba)3、0.15mmol 2-(二叔丁基膦基)联苯、10mmol NaO-tBu和12mL甲苯进行。对于纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液、不加入三乙胺作为溶剂体系。收率：430mg(84％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝320.2；tR＝0.42min。
一般步骤5：方法A
将磺酰胺(1当量)、BOP-试剂(1-1.5当量)、三乙胺(1-1.5当量)和羧酸(1-1.5当量)的DMF溶液(0.3-0.5M)在N2气氛和RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA)洗脱得到所需产物。
一般步骤5：方法B
Figure A200680052510D01942
向羧酸(1.5当量，0.17mmol)和NaHCO3(1.5当量，0.17mmol)中加入HATU(1.5当量，0.17mmol)的DMF(0.15-0.25M，0.25mL)溶液。然后加入磺酰胺(1当量，0.11mmol)的DMF(0.15-0.25M，0.25mL)溶液，反应混合物在RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
(2R)-2-(4-氟-吲哚-1-基)-丙酸
Figure A200680052510D01943
向冷却后的(0-5℃)4-氟-吲哚(44.2g，327mmol)的无水DMF(400mL)溶液中加入分成数份的氢化钠(55-65％的矿物油分散体，36g，817mmol)。所得到的悬浮液在0-5℃下搅拌20分钟。逐滴加入(2S)-(-)-2-溴丙酸(31.8mL，343mmol)。在加料过程中，通过在冰浴中冷却保持温度低于10℃。加料完成后，混合物在RT下搅拌2小时。混合物倾入水(1300mL)，水溶液用庚烷(400mL)和EtOAc(2 x 400mL)洗涤。水层用浓HCl水溶液(85mL，pH<1)酸化，EtOAc(2 x 400mL)萃取。合并的有机层用1N aq.HCl溶液(2×300mL)和饱和NaCl水溶液(300mL)洗涤。溶液用硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干得到黄色油状物(67.6g，99％，82％ ee)。将上述油状物(67.6g，323mmol)溶解于200mL乙酸正丁酯中，向该温热(50℃)溶液中加入(S)-L-(-)-α-甲基苄胺(41.1mL，323mmol)。混合物放置结晶过周。所形成的固体通过过滤收集，用乙酸丁酯和庚烷(2x)洗涤(68.7g，91％ee)。上述物质由500mL水/15％乙醇重结晶2次(1st recr.：95％ ee，2nd recr.：97.5％ ee)。将上述物质溶解于EtOAc(300mL)中，用1NHCl水溶液(2×200mL)和饱和NaCl水溶液(200mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干得到(2R)-2-(4-氟-吲哚-1-基)-丙酸(18.7g，28％)为呈绿色油状物(纯度：97.5％)。
(R)-4-(4-(2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D01951
按照一般步骤5，方法A合成。反应使用0.08mmol 4-(哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、0.08mmol(2R)-2-(4-氟-吲哚-1-基)-丙酸、0.08mmol BOP试剂、0.08mmol三乙胺和200μL DMF进行。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝514.50；tR＝3.03min。
(R)-4-{4-[2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酰基]哌嗪-1-基}-N-[1，2，4]噻二唑-5-基苯磺酰胺
Figure A200680052510D01961
按照一般步骤5，方法B合成。反应使用0.61mmol 4-(哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺、0.61mmol(2R)-2-(4-氟-吲哚-1-基)-丙酸、0.61mmol HATU、0.61mmol N，N-二异丙基乙基胺和2mL(1:1)DMF：二氯甲烷进行，得到(R)-4-{4-[2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酰基]哌嗪-1-基}-N-[1，2，4]噻二唑-5-基苯磺酰胺，为白色固体(200mg，63％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝515.3；tR＝3.16min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.16(s，1H)，7.56(d，J＝9.0Hz，2H)，7.47(s，1H)，7.37(s，1H)，7.15-7.09(m，1H)，6.94(d，J＝9.1Hz，2H)，6.84-6.79(m，1H)，6.54(d，J＝3.2Hz，1H)，5.87-5.82(m，1H)，3.66(d，J＝4.6Hz，2H)，3.58-3.53(m，2H)，3.17-3.09(m，4H)，1.59(s，3H)。
2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸
Figure A200680052510D01962
向搅拌中的细磨KOH(1.2g，20.4mmol)的DMSO(6mL)溶液中加入3-氯-4-氟苯酚(1.0g，6.8mmol)。混合物在RT下搅拌10分钟，随后冷却至0℃。加入溴代乙酸甲酯(1.25g，8.2mmol)，反应缓慢温热至RT，搅拌过夜。向混合物中加入H2O(10mL)和MeOH(10mL)，反应搅拌1h。减压除去MeOH后，加入H2O(100mL)和Et2O(50mL)，分离各层。水相用浓HCl水溶液酸化至pH2，用CH2Cl2(200mL)萃取。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩，干燥得到2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸，为白色固体(1.1g，79％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.10(t，J＝8.8Hz，1H)，7.01-6.98(m，1H)，6.84-6.80(m，1H)，4.68(s，2H)。
4-(4-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D01971
按照一般步骤5，方法A合成。反应使用0.08mmol 4-(哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、0.08mmol 2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸、0.08mmol BOP试剂、0.08mmol三乙胺和200μL DMF进行。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.62(d，J＝9.0Hz，2H)，7.33(t，J＝9.1Hz，1H)，7.23-7.19(m，2H)，7.01(d，J＝9.1Hz，2H)，6.97-6.93(m，1H)，6.78(d，J＝4.5Hz，1H)，4.92(s，2H)，3.58(t，J＝5.0Hz，4H)，3.30(d，J＝5.0Hz，4H)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝511.30；tR＝2.95min。
6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉
Figure A200680052510D01972
将装有6-氯喹啉(12.0g，73.3mmol)、PtO2(2.16g，13mol％)和MeOH(500mL，6.15M)混合物的烧瓶用N2净化，然后配置充满H2的气球。反应保持在H2气氛下，搅拌4h。混合物通过硅藻土过滤，用CH2Cl2洗涤。通过硅胶色谱法纯化，使用50％ CH2Cl2的己烷溶液洗脱得到6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(7.7g，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 6.85-6.83(m，2H)，6.42-6.39(m，1H)，5.82(s，1H)，3.17-3.13(m，2H)，2.64(t，J＝6.3Hz，2H)，1.78-1.72(m，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝168.2；tR＝1.57min。
(R)-乙基2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸酯
在N2气氛和RT下，将O-三氟甲基磺酰基-L-乳酸乙酯(1.2mL，6.56mmol)缓慢加入至搅拌中的6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(1.0g，5.97mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.8mL，6.87mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液中，反应在70℃下加热过夜。混合物用H2O洗涤，CH2Cl2萃取2次。有机层用MgSO4干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-20％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到(R)-乙基2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸酯，为黄色油状物(1.54g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ 6.9(m，2H)，6.46(d，1H)，4.4(q，1H)，4.16(m，2H)，3.29(m，2H)，2.71(m，2H)，1.93(m，2H)，1.49(d，3H)，1.22(t，3H)。
(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸
Figure A200680052510D01982
在0℃下，将2.0M KOH水溶液(7.5mL，14.9mmol)加入至搅拌中的(R)-乙基2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸酯(1.0g，3.73mmol)的MeOH(7.5mL)溶液中。反应温热至RT，放置搅拌过夜。由于固体形式的终产物不稳定，因此该含有(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸的溶液直接用于接下来的步骤，不再进一步处理。
(R)-4-(4-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D01991
按照一般步骤5，方法B合成。反应使用4.5mmol 4-(哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺、4.5mmol(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸、5.5mmol HATU、5.4mmol碳酸氢钠和12mL(1:1)DMF：二氯甲烷进行，得到(R)-4-(4-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，为白色固体(1.5g，61％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝547.5；tR＝3.44min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.48(s，1H)，7.58(d，J＝9.1Hz，2H)，7.04-6.96(m，4H)，6.78(d，J＝9.1Hz，1H)，4.88-4.84(m，1H)，3.73-3.69(m，1H)，3.58-3.53(m，1H)，3.43-3.37(m，4H)，3.26-3.18(m，2H)，3.11-2.95(m，2H)，2.73-2.64(m，2H)，1.84-1.73(m，2H)，1.84-1.08(m，3H)。
3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸
Figure A200680052510D01992
在N2气氛下，将碎KOH加入至5-氯-1H-吲哚(2.0g，13.2mmol)的DMSO(19mL，0.7M)溶液中，混合物在RT下搅拌2h。逐滴加入3-溴丙酸甲酯(1.9mL，17.2mmol)，反应在RT下继续搅拌过夜。用H2O稀释后，反应用4.5N KOH水溶液清洁，用CH2Cl2洗涤3次。水层用2N HCl溶液洗脱酸化至pH3，用CH2Cl2萃取3次。有机部分合并后，用MgSO4干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-8％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸(2g，68％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.58(d，J＝2.0Hz，1H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.44(d，J＝3.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.42(dd，J＝3.2，0.7Hz，1H)，4.40(t，J＝6.8Hz，2H)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝224.5；tR＝2.74min。
4-(4-(3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照一般步骤5，方法A合成。反应使用0。11mmol 4-(哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺、0.11mmol 3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸、0.11mmol BOP试剂、0.11mmol三乙胺和250μL DMF进行。收率53％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.42(s，1H)，7.61-7.46(m，5H)，7.12(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，6.97(d，J＝9.1Hz，2H)，6.40(d，J＝2.5Hz，1H)，4.43(t，J＝6.8Hz，2H)，3.55(t，J＝5.2Hz，2H)，3.44(t，J＝4.9Hz，2H)，3.22(t，J＝5.1Hz，2H)，3.17(t，J＝5.0Hz，2H)，2.83-2.79(m，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝531.1；tR＝3.15min。
4-(4-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
按照一般步骤5，方法A合成。反应使用0.11mmol 4-(哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺、0.17mmol 2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酸、0.17mmol BOP试剂、0.17mmol三乙胺和300μLDMF进行。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝541.1；tR＝3.11min。
4-(4-(3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02011
按照一般步骤5，方法A合成。反应使用0.11mmol 4-(哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺、0.17mmol 3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸、0.17mmol BOP试剂、0.17mmol三乙胺和300μL DMF进行。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝525.2；tR＝2.87min。
4-{4-[2-(2，3-二氯-苯氧基)-丙酰基]-哌嗪-1-基}-N-嘧啶-4-基-苯磺酰胺
Figure A200680052510D02012
按照一般步骤5，方法B合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝536.3；tR＝2.71min。
4-{4-[2-(4-氯-2-甲基-苯氧基)-乙酰基]-哌嗪-1-基}-N-嘧啶-4-基-苯磺酰胺
Figure A200680052510D02021
按照一般步骤5，方法B合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝502.0；tR＝2.65min。
一般步骤6
Figure A200680052510D02022
将4-溴磺酰胺(1当量)、哌嗪(1-10当量)、Pd2(dba)3(0.02-0.075当量)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.08-0.2当量)、NaO-tBu(2-6当量)和甲苯(0.1-0.4M4-溴苯磺酰胺)的混合物在80℃下加热2-6h。通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱(同时加入1-2％三乙胺)得到所需产物。
4-{1-[3，4-亚甲二氧基苄基]-哌嗪-1-基}-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02023
按照一般步骤6合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝459.3；tR＝2.2min。
4-{1-[2-氟苯基]-哌嗪-1-基}-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02024
按照一般步骤6合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝419.3；tR＝2.95min。
(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-1-酮
Figure A200680052510D02031
向0℃的(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-丙酸(16.91g，57mmol)在二氯甲烷和DMF的(1:1)混合物(150mL)中的溶液中加入HATU(21.7g，57mmol)。反应混合物在上述温度下搅拌10分钟。向其中加入1-苯基哌嗪(8.7mL，57mmol)，接着加入碳酸氢钠(4.79g，57mmol)。加料完成后，混合物在0℃下搅拌4小时。反应混合物用250mL二氯甲烷稀释，水(1500mL)和1M HCl溶液(2 x 250mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用20-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-1-酮，为白色固体(11.84g，54％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝384.3；tR＝3.59min。
4-(4-((R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯
Figure A200680052510D02032
在5分钟内，向0℃的氯磺酸溶液中加入(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-(4-苯基哌嗪-1-基)丙-1-酮。所得到的溶液加热至120℃，持续2hrs。反应混合物冷却后，小心倾入冰-水(750mL)。溶液用二氯甲烷(4 x 250mL)萃取。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用40-70％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到4-(4-((R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯，为黄色油状物(760mg，10％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝482.3；tR＝3.65min。
一般步骤7：方法A
Figure A200680052510D02041
将4-(4-((R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(1当量)、磷腈碱P1-叔丁基-三(四甲撑)(5当量)和胺(1当量)的乙腈溶液(0.3-0.5M)在N2气氛和RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
一般步骤7：方法B
Figure A200680052510D02042
将4-(4-((R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(1当量)、DABCO(5当量)和胺(1当量)的乙腈溶液(0.3-0.5M)在N2气氛和RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
(R)-4-(4-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02051
按照一般步骤7：方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝547；tR＝3.09min。
(R)-4-(4-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(3-甲基异噻唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02052
按照一般步骤7：方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝560；tR＝3.31min。
(R)-4-(4-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(6-氯哒嗪-3-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02053
按照一般步骤：7方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝560；tR＝3.31min。
(R)-4-(4-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(6-氯吡嗪-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02061
按照一般步骤：7方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝575.2；tR＝3.45min。
(R)-4-(4-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(2-甲基嘧啶-4-基)
Figure A200680052510D02062
按照一般步骤7：方法B合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝555.3；tR＝2.49min。
(R)-4-(4-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(6-甲基嘧啶-4-基)苯磺酰胺
按照一般步骤7：方法B合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝555.3；tR＝2.57min。
实施例2
一般步骤8
Figure A200680052510D02071
将4-溴苯磺酰胺(1当量)、2-甲基哌嗪(1-10当量)、Pd2(dba)3(0.02-0.075当量)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.08-0.2当量)、NaO-tBu(2-6当量)和甲苯(0.1-0.4M4-溴苯磺酰胺)的混合物在80℃下加热2-6h。通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液(同时加入1-2％三乙胺)洗脱得到所需产物。
4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02072
按照一般步骤8合成。反应使用4-溴-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(1.0g，3.1mmol)、2-甲基哌嗪(310mg，3.1mmol)、Pd2(dba)3(56mg，0.061mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(73mg，0.25mmol)、NaO-tBu(930mg，0.25mmol)和甲苯(7.0mL)进行得到所需胺，为黄褐色固体(800mg，2.4mmol，76％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝339.3；tR＝0.68min。
4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照一般步骤8合成。反应使用4-溴-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(1.0g，3.1mmol)、2-甲基哌嗪(310mg，3.1mmol)、Pd2(dba)3(56mg，0.061mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(73mg，0.25mmol)、NaO-tBu(930mg，10mmol)和甲苯(7.0mL)进行。对于纯化，使用10％MeOH的CH2Cl2溶液、同时加入2％三乙胺作为溶剂体系得到所需酰胺，为黄褐色固体(130mg，0.38mmol，12％收率)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝340.3；tR＝0.96min。
(R)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02081
按照一般步骤8合成。反应使用4-溴-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(4.7mmol)、(R)-2-甲基哌嗪(4.7mmol)、Pd2(dba)3(0.12mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.50mmol)、NaO-tBu(10mmol)和甲苯(12mL)进行。对于纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液、同时加入1％三乙胺作为溶剂体系得到所需胺，为白色固体(300mg，19％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝340.2；tR＝1.56min。
(S)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02082
按照一般步骤8合成。反应使用4-溴-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(4.7mmol)、(S)-2-甲基哌嗪(4.7mmol)、Pd2(dba)3(0.12mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.50mmol)、NaO-tBu(10mmol)和甲苯(12mL)进行。对于纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液、同时加入1％三乙胺作为溶剂体系得到所需胺，为白色固体(300mg，19％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝340.2；tR＝1.40min。
(R)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
按照一般步骤8合成。反应使用4-溴-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(2.4mmol)、(R)-2-甲基哌嗪(4.7mmol)、Pd(dba)3(0.12mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.50mmol)、NaO-tBu(10mmol)和甲苯(12mL)进行。对于纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液、同时加入1％三乙胺作为溶剂体系得到所需胺，为白色固体(900mg，100％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝334.3；tR＝0.4min。
(S)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02092
按照一般步骤8合成。反应使用4-溴-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(2.4mmol)、(S)-2-甲基哌嗪(4.7mmol)、Pd2(dba)3(0.12mmol)，2-(二叔丁基膦基)联苯(0.50mmol)、NaO-tBu(10mmol)和甲苯(12mL)进行。对于纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液、同时加入1％三乙胺用作溶剂体系得到所需胺，为白色固体(300mg，38％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝334.3；tR＝0.39min。
一般步骤9，方法A
Figure A200680052510D02093
将甲基哌嗪(1.0当量)、羧酸(1.0当量)、BOP试剂(1.0当量)、三乙胺(1.0当量)和DMF(0.5-1.0M4-甲基哌嗪)的混合物在25℃下搅拌2-6h。通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物。
一般步骤9，方法B
Figure A200680052510D02101
将甲基哌嗪(1.0当量)、羧酸(1.0当量)、HATU试剂(1.0当量)、碳酸氢钠(1.5当量)和DMF/CH2Cl2-1/1(0.5-1.0M4-甲基哌嗪)的混合物在25℃下搅拌19h。通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物。
(S)-4-(4-(2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02102
按照一般步骤9，方法B合成。反应使用(S)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(250mg，0.74mmol)、2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸(143mg，0.74mmol)、HATU试剂(281mg，0.74mmol)、碳酸氢钠(93mg，1.11mmol)和DMF/CH2Cl2-1/1(4.0mL)进行得到所需酰胺，为白色固体(200mg，0.39mmol，53％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(旋转异构体混合物)7.63-7.59(m，2H)，7.35(s，1H)，7.30(dd，J＝2.5，9.9Hz，2H)，7.21(d，J＝4.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.95(td，J＝9.2，3.9Hz，2H)，6.76(d，J＝4.5Hz，1H)，6.43(d，J＝3.0Hz，1H)，5.41-5.04(m，2H)，4.52(s，1/2H)，4.38(s，1/2H)，4.21-4.05(m，1/2H)，3.93-3.82(m，1/2H)，3.81-3.48(m，3H)，1.33(s，1.5H)，1.14(s，1.5H)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝514.5；tR＝3.07min。
4-(4-((R)-2-(1H-吲哚-1-基)丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02111
按照一般步骤9，方法A合成。反应使用0.1mmol 4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺、0.1mmol 2-(5-氟-1H-吲哚-1-基)乙酸、0.1mmol BOP试剂、0.1mmol三乙胺和DMF(300μL)进行。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝510.4；tR＝3.08min。
4-(4-(3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02112
按照一般步骤9，方法A合成。反应使用0.1mmol 4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺、0.1mmol3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸、0.1mmol BOP试剂、0.1mmol三乙胺和DMF(300μL)进行。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝545.5；tR＝3.26min。
(R)-4-(4-(2-(7-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02121
按照一般步骤9，方法B合成。反应使用(R)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(400mg，1.2mmol)、2-(7-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸(250mg，0.15mmol)、HATU试剂(390mg，0.15mmol)、碳酸氢钠(151mg，1.8mmol)和DMF/CH2Cl2-1/1(1.0mL)进行得到所需酰胺，为白色固体(230mg，36％收率)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝531.0；tR＝3.21min。
(S)-4-(4-(3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照一般步骤9，方法A合成。反应使用0.1mmol(S)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺、0.15mmol3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸、0.15mmol BOP试剂、0.15mmol三乙胺和DMF(300μL)进行。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝545.0；tR＝3.25min。
4-(4-(2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02123
按照一般步骤9，方法A合成。反应使用4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(35mg，0.10mmol)]、2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸(23mg，0.10mmol)、BOP试剂(46mg，0.10mmol)、三乙胺(14μL，0.10mmol)和DMF(300μL)进行。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝545.0；tR＝3.25min。
4-(4-(3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
合成按照一般步骤9，方法A合成。反应使用4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(35mg，0.10mmol)、3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸(25mg，0.10mmol)、BOP试剂(46mg，0.10mmol)、三乙胺(14μL，0.10mmol)和DMF(300μL)进行。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝545.0；tR＝3.25min。
(R)-4-(4-(3-(7-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02132
按照一般步骤9，方法A合成。反应使用0.1mmol(R)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺、0.15mmol3-(7-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸、0.15mmol BOP试剂、0.15mmol三乙胺和DMF(300μL)进行。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝539.5；tR＝2.89min。
(S)-4-(4-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02141
按照一般步骤9，方法A合成。反应使用0.1mmol(S)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺、0.15mmol 2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酸、0.15mmol BOP试剂、0.15mmol三乙胺和DMF(300μL)进行。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝541.5；tR＝2.96min。
实施例3
(R)-叔丁基-3-(O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪-1-羧酸酯
Figure A200680052510D02142
将(R)-叔丁基-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸酯(1g，4.62mmol)和咪唑(0.629g，9.24mmol)的混合物溶解于CH2Cl2(10mL)中。在10分钟内逐滴加入叔丁基氯代二苯基硅烷(1.18mL，5.08mmol)。加料完成后，混合物在RT下搅拌3小时。反应混合物用50mL CH2Cl2稀释，饱和碳酸氢钠水溶液(3 x 20mL)、盐水(2 x 20mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱得到(R)-叔丁基-3-(O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪-1-羧酸酯，为白色固体(1.7g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.63-7.61(m，5H)，7.48-7.45(m，5H)，4.13-3.44(m，5H)，2.80(d，J＝11.8Hz，2H)，2.66(d，J＝5.7Hz，2H)，1.40(s，9H)，1.01(s，9H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝455.5；tR＝3.05min。
(R)-2-(O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪二盐酸盐
在N2气氛下，将(R)-叔丁基-3-(O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪-1-羧酸酯(1.7g，3.74mmol)在HCl的1，4-二噁烷(4M，60mL)溶液中的溶液在RT下搅拌16h。所形成的沉淀滤出后，用1，4-二噁烷(20mL)洗涤得到2-(O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪二盐酸盐(1.4g，88％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝355.5；tR＝2.42min。
一般步骤10
将4-溴苯磺酰胺(1当量)、哌嗪(1-10当量)、Pd2(dba)3(0.02-0.075当量)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.08-0.2当量)、NaO-tBu(2-6当量)和甲苯(0.1-0.4M4-溴苯磺酰胺)的混合物在80℃下加热1-6h。通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液(同时加入1-2％三乙胺)洗脱得到所需产物。
4-((R)-2-O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02153
使用一般步骤10制备。将(R)-2-(O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪-二盐酸盐(1g，2.33mmol)、4-溴-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.74g，2.33mmol)、Pd2(dba)3(426mg，0.466mmol)、4，5-双(联苯)膦基-9，9-二甲基夹氧杂蒽(270mg，0.466mmol)、NaO-tBu(1.34g，13.98mmo1)的混合物用N2净化(3次)。在N2下，向上述混合物中加入1，4-二噁烷(20mL)。反应在80℃下搅拌1h，冷却后用硅藻土过滤。滤液浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱得到4-((R)-3-(O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，为白色固体(0.85g，64％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝593.4；tR＝2.97min。
一般步骤11
Figure A200680052510D02161
向羧酸(1.2当量，0.17mmol)和NaHCO3(2当量，0.22mmol)中加入HATU(1.2当量，0.17mmol)的DMF(0.15-0.25M，0.25mL)溶液。然后加入胺(1当量，0.11mmol)的DMF(0.15-0.25M，0.25mL)溶液，反应混合物在RT下搅拌19h。反应混合物用5mL乙酸乙酯稀释，水(3 x 5mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3 x 5mL)和盐水(2 x 5mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩得到O-叔丁基二苯基硅烷保护的苯磺酰胺。该粗物质溶解于THF(2mL)中，冷却至0℃。向其中加入1M TBAF的THF(0.2mL.0.2mmol)溶液。反应混合物在RT下搅拌4h，浓缩后通过硅胶色谱法纯化，使用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物。
(S)-2-(2，3-二氯苯氧基)-1-((R)-2-(羟甲基)-4-(4-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺)哌嗪-1-基)丙-1-酮
Figure A200680052510D02162
使用一般步骤11制备。将(S)-2-(2，3-二氯苯氧基)丙酸(285.3mg，1.21mmol)和HATU(456mg，1.21mmol)的DMF(10mL)溶液在N2气氛和0℃下搅拌1h。在N2气氛和RT下，向上述混合物中加入4-((R)-2-O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(600mg，1.0mmol)和NaHCO3(201mg，2.4mmol)，反应搅拌16h。反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(3 x 50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3 x 50mL)和盐水(2 x 50mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到粗产物(S)-2-(2，3-二氯苯氧基)-1-((R)-2-(O-叔丁基二苯基硅烷)-4-(4-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺)哌嗪-1-基)丙-1-酮(2.0g)。该粗物质溶解于THF(5mL)中，冷却至0℃。向其中加入1M TBAF的THF(5mL，5mmol)溶液。反应混合物在RT下搅拌4h，浓缩后通过硅胶色谱法纯化，使用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱得到(S)-2-(2，3-二氯苯氧基)-1-((R)-2-(羟甲基)-4-(4-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺)哌嗪-1-基)丙-1-酮(200mg，34％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝571.2；tR＝2.95min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.61(d，J＝9.0Hz，2H)，7.28-7.18(m，3H)，7.01-6.95(m，2H)，6.88-6.87(m，1H)，6.78(d，J＝4.5Hz，1H)，5.54-4.93(m，2H)，4.39-3.49(m，6H)，3.02-2.86(m，2H)，1.52(d，J＝6.4Hz，3H)。
4-((R)-4-(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02171
使用一般步骤11制备。将(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1-(2H)-基)丙酸(483mg，2.01mmol)和HATU(763mg，2.01mmol)的DMF(5mL)溶液在N2气氛和0℃下搅拌1h。在N2气氛和RT下，向上述混合物中加入4-((R)-2-O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(1000mg，1.68mmol)和NaHCO3(282mg，3.36mmol)，反应搅拌16hr。反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(3 x 50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3 x 50mL)和盐水(2 x 50mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到粗产物4-((R)-4-(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)-3-(O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(1.0g，74％)。将该粗物质溶解于THF(5mL)中，冷却至0℃。向其中加入1M TBAF的THF(2mL，2mmol)溶液。反应混合物在RT下搅拌4h，浓缩后通过硅胶色谱法纯化，使用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱得到4-((R)-4-(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)丙酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(400mg，41％，两步)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝576.13；tR＝3.14min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.58(d，J＝11.5Hz，2H)，7.21(d，J＝7.8Hz，1H)，7.03-6.92(m，4H)，6.78-6.76(m，2H)，5.00-4.79(m，2H)，4.43(d，J＝2.9Hz，1H)，4.06-3.38(m，5H)，3.20-2.59(m，6H)，1.87-1.72(m，2H)，1.24(s，3H)。
4-((R)-4-((S)-2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02181
使用一般步骤11制备。将(S)-2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸(207.3mg，0.93mmol)和HATU(353.9mg，0.93mmol)的DMF(5mL)溶液在N2气氛和0℃下搅拌1h。在N2气氛和RT下，向上述混合物中加入4-((R)-2-O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(460mg，0.77mmol)和NaHCO3(141mg，1.68mmol)，反应搅拌16h。反应混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(3 x 50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3 x 50mL)和盐水(2 x 50mL)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用20-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到粗产物4-((R)-4-(S)-2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)-3-(O-叔丁基二苯基硅烷)甲基-哌嗪)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.32g，51％)。将该粗物质溶解于THF(5mL)中，冷却至0℃。向其中加入1M TBAF的THF(1mL，1mmol)溶液。反应混合物在RT下搅拌4h，浓缩后通过硅胶色谱法纯化，使用5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱得到4-((R)-4-((S)-2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)-3-(羟甲基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯-磺酰胺(120mg，50％，两步)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝560.2；tR＝3.02min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.66(s，1H)，7.57(t，J＝9.7Hz，3H)，7.44-7.39(m，1H)，7.21(d，J＝4.6Hz，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.93(dd，J＝16.4，9.0Hz，2H)，6.76(d，J＝4.6Hz，1H)，6.51(t，J＝3.4Hz，1H)，5.85-5.80(m，1H)，5.16(t，J＝5.5Hz，1H)，4.95(t，J＝5.2Hz，1H)，4.50(s，1H)，4.31(d，J＝14.4Hz，1H)，4.05-3.37(m，3H)，3.03-2.90(m，2H)，1.57-1.51(m，3H)。
实施例4
4-苄基-1-苯基哌嗪-2-酮
Figure A200680052510D02191
向25mL微波容器中加入4-溴苯(6.1g，39.0mmol)、4-苄基哌嗪-2-酮(5.0g，36.3mmol)、碳酸钾(3.6g，26.3mmol)和碘化亚铜(I)(500mg，2.6mmol)。反应容器密闭后，用氮气净化。通过注射器加入无水NMP(8.0mL)。容器通过微波在220℃下加热40分钟。混合物通过硅藻土床过滤，再用CH2Cl2(20mL)洗涤。滤液通过硅胶色谱法纯化，使用2％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需哌嗪酮，为白色固体(3.4g，12.7mmol，50％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.24(m，10H)，3.69(t，J＝5.4Hz，1H)，3.63(s，1H)，3.40-3.31(m，2H)，2.84(s，1H)，2.81(t，J＝5.2Hz，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝267.3；tR＝1.63min。
1-苯基哌嗪-2-酮
Figure A200680052510D02201
将4-苄基-1-苯基哌嗪-2-酮(13.0g，48.8mmol)、10％钯-碳(700mg)和乙酸(150mL)的混合物在氢气和大气压下搅拌3小时。反应用氮气净化，通过硅藻土床过滤。滤液浓缩后，残余物通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需哌嗪酮，为白色固体(8.3g，146.8mmol，96％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.43-7.38(m，2H)，7.30-7.26(m，3H)，3.70-3.67(m，4H)，3.35(s，1H)，3.22(t，J＝5.5Hz，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝177.2；tR＝0.44min。
1-苯基-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-2-酮
Figure A200680052510D02202
在-78℃下，在10分钟内向搅拌中的1-苯基哌嗪-2-酮(1.3g，7.1mmol)、三乙胺(0.72g，7.1mmol)和CH2Cl2(20mL)的溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(1.48g，7.1mmol)。混合物随后在30分钟内温热至25℃。反应混合物在CH2Cl2和水之间分配。有机部分蒸发后，通过硅胶色谱法纯化，使用30％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需酰胺，为白色固体(1.2g，4.4mmol，62％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝272.8；tR＝2.48min。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.51-7.40(m，2H)，7.39-7.21(m，3H)，4.45(s，2H)，4.11-3.98(m，2H)，3.86-3.81(m，2H)。
4-(2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯
Figure A200680052510D02211
将搅拌中的1-苯基-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-2-酮(1.2g，4.4mmol)和氯磺酸(3.0mL)的溶液在N2气氛和80℃下加热40分钟。混合物冷却至0℃，倾入冰-水(150mL)，接着加入EtOAc(300mL)。有机部分蒸发后，通过硅胶色谱法纯化，使用50％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需磺酰氯，为透明油状物(900mg，2.4mmol，55％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝370.8；tR＝3.02min。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.12(d，2H)，7.65(d，2H)，4.51(s，2H)，4.11(t，2H)，3.93(t，2H)。
一般步骤12，方法A
Figure A200680052510D02212
在N2气氛下，将磺酰氯(1mmol)和氨基杂环(1mmol)及吡啶(1.0mL)的混合物在RT下搅拌19h。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。
一般步骤12，方法B
Figure A200680052510D02213
在N2气氛下，将磺酰氯(1mmol)和氨基杂环(1mmol)及DABCO(1mmol)在乙腈(5.0mL)中的混合物在RT下搅拌19h。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。
4-(2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照一般步骤12，方法A合成。反应使用2-氨基噻唑(2.4g，24.2mmol)、无水吡啶(10mL)和4-(2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(9.0g，24.2mmol)进行。该深色油状物通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，接着在硅胶上第二次纯化，使用80％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需磺酰胺，为白色固体(5.1g，11.7mmol，48％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝435.2；tR＝2.35min。
4-(2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02222
按照一般步骤12，方法A合成。反应使用1，2，4-噻二唑-5-基胺盐酸盐(0.56g，4.0mmol)、无水吡啶(3.5mL)和4-(2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(1.5g，4.0mmol)进行。该深色油状物通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，接着在硅胶上第二次纯化，使用80％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需磺酰胺，为白色固体(0.73g，1.92mmol，48％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H20(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝436.1；tR＝2.27min。
4-(2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02231
按照一般步骤12，方法B合成。反应使用4-氨基嘧啶(0.26g，2.16mmol)、无水乙腈(10mL)、DABCO(0.24gm，2.16mmol)和4-(2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)苯-1-磺酰氯(0.80g，2.16mmol)进行。该深色油状物通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，接着在硅胶上第二次纯化，使用80％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱，得到所需磺酰胺，为白色固体(0.43g，0.93mmol，47％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝439.3；tR＝2.3min。
一般步骤13
Figure A200680052510D02232
在10分钟内，向搅拌中的氢氧化钠(10当量，10mmol)和H2O(5.0mL)的溶液中在0℃下分批加入三氟甲基乙酰基胺(1当量，1mmol)。混合物在环境温度下搅拌30分钟。溶液冷却至0℃，接着加入1.0NHCl水溶液(10当量，10mmol)。产物通过与MeOH共沸或滴定纯化。
4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02233
在0℃下，在10分钟内向搅拌中的氢氧化钠(1.38g，34.5mmol)和H2O(5.0mL)的溶液中加入4-(2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(5.0g，11.5mmol)。混合物在环境温度下搅拌30分钟。溶液冷却至0℃，接着加入1.0N HCl水溶液(34.5mL，34.5mmol)。将该浅黄色溶液与MeOH(4 x 100mL)在<30℃下共沸。将所得到的固体悬浮于50％ MeOH的CH2Cl2溶液(200mL)中，搅拌5分钟。混合物过滤后，蒸发滤液得到所需胺，为浅黄色固体(2.5g，7.4mmol，64％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝339.3；tR＝0.51min。
4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02241
使用一般步骤13制备。在0℃下，向搅拌中的氢氧化钠(0.67g，16.8mmol)和H2O(5.0mL)的溶液中在10分钟内分批加入4-(2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.73g，1.68mmol)。混合物在环境温度下搅拌30分钟。溶液冷却至0℃，接着加入1.0N HCl水溶液(16.8mL，16.8mmol)。该浅黄色溶液与MeOH(4 x 100mL)在<30℃下共沸。所得到的固体悬浮于50％ MeOH的CH2Cl2溶液(200mL)中，搅拌5分钟。混合物过滤后，蒸发滤液得到所需胺，为浅黄色固体(1.15g，1.68mmol，100％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝340.1；tR＝0.44min。
4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯-磺酰胺
Figure A200680052510D02242
使用一般步骤13制备。在0℃下，向搅拌中的氢氧化钠(1.0M H2O溶液，10mL，10mmol)中在10分钟内分批加入4-(2-氧代-4-(2，2，2-三氟乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺(0.45g，1.01mmol)。混合物在环境温度下搅拌30分钟。溶液冷却至0℃，接着加入1.0N HCl水溶液(10mL，10mmol)。该浅黄色溶液与MeOH(4 x 100mL)在<30℃下共沸。所得到的固体悬浮于50％ MeOH的CH2Cl2溶液(200mL)中，搅拌5分钟。混合物过滤后，蒸发滤液得到所需胺，为浅黄色固体(1.15g，定量收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝334.1；tR＝0.44min。
一般步骤14，方法A
将哌嗪酮(1.0当量)、羧酸(1.0当量)、HATU试剂(2.0当量)、碳酸钠(3.0当量)和DMF/CH2Cl2(0.5-1.0M，参考哌嗪酮)的混合物在25℃下搅拌19h。通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物。
一般步骤14，方法B
Figure A200680052510D02252
将哌嗪酮(1.5当量)、羧酸(1.0当量)、HATU试剂(2.0当量)、碳酸钠(2.0当量)和DMF(1.3M，参照哌嗪酮)的混合物在25℃下搅拌2-6h。通过Gilson HPLC纯化得到所需产物。
4-(2-氧代-4-(2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02253
按照一般步骤14，方法A合成。反应使用4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.29mmol)、2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(71mg，0.29mmol)、HATU试剂(220mg，0.58mmol)、碳酸氢钠(74mg，0.87mmol)和DMF/CH2Cl2-1/1(0.50mL)进行得到所需酰胺，为白色固体(55mg，0.10mmol，34％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.78(s，1H)，7.91(s，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.58(dd，J＝5.1，8.4Hz，2H)，7.52-7.48(m，1H)，7.32-7.27(m，2H)，6.85(d，J＝4.6Hz，1H)，6.61(d，J＝2.9Hz，1H)，5.40(d，J＝9.8Hz，2H)，4.49(s，1H)，4.22(s，1H)，4.01(s，2H)，3.81(s，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝564.4；tR＝3.17min。
1-甲基2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酸酯
Figure A200680052510D02261
向冷却后的(0-5℃)2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酸(19.0g，92mmol)的甲醇(250mL)溶液中逐滴加入亚硫酰二氯(15mL，207mmol)。所得到的溶液在室温下搅拌过夜。混合物蒸发至干，残余物溶解于乙酸乙酯(0.5L)。上述溶液用水(2 x 200mL)、盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干得到所需甲基酯，为呈褐色油状物(26.0g，92mmol，100％收率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ 7.24-7.23(m，1H)，7.18-7.04(m，2H)，6.82-6.78(m，1H)，6.65-6.63(m，1H)，5.17(q，J＝7.3Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.82(d，J＝7.3Hz，3H)。
2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure A200680052510D02262
在氮气氛下，将1-甲基2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酸酯(20.6g，93mmol)溶解于无水THF(100mL)中。上述溶液冷却至-78℃，通过注射器缓慢加入1.8M二异丙氨基锂的THF/己烷/乙基苯(商品级，60mL，108mmol)溶液。在加料过程中，保持内部温度低于-60℃。混合物在-78℃下搅拌1h。通过注射器加入甲基碘(11mL，177mmol)。在-78℃下15分钟后，除去干冰/丙酮浴，反应混合物温热至室温。加入乙酸乙酯(0.5L)，溶液用水(3 x 200mL)、1N aq.HCl(2 x 200mL)、水(2 x 200mL)、盐水(3 x 100mL)洗涤，硫酸钠干燥。溶液在50℃下减压蒸发至干得到所需酯(21.3g，90mmol，97％收率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ 7.10-7.04(m，1H)，6.95-6.93(m，2H)，6.82-6.75(m，1H)，6.62-6.60(m，1H)，3.68(s，3H)，1.89(s，6H)。
2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酸
Figure A200680052510D02271
将1-甲基2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酸酯(21.3g，91mmol)、1Naq.NaOH(150mL)和甲醇(150mL)的混合物加热至75℃过夜。在50℃下减压蒸发除去挥发物，向残余物中加入乙酸乙酯(250mL)和水(200mL)。分离各层，水层用浓HCl酸化至pH<1。酸化层用乙酸乙酯(1 x 200mL，1 x 50mL)萃取，合并的萃取物用盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压在50℃下蒸发至干得到所需酸，为黄色油状物(16.8g，76mmol，84％收率)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.12-6.99(m，2H)，6.83-6.77(m，2H)，6.63-6.62(m1H)，1.92(s，6H)。
2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯
向6-三氟甲基吲哚(1.33g，7.18mmol)的DMSO(7mL)溶液中分批加入氢氧化钾(0.75mL，13.37mmol)。所得到的溶液在室温下搅拌15分钟。向其中一次加入2-溴丙酸甲酯(3.6mL，32.29mmol)。反应混合物在室温下搅拌16hrs。溶液冷却至0℃，用水(20mL)猝灭。混合物用CH2Cl2(50mL)萃取。上述溶液用氯化铵饱和溶液(2 x 20mL)、盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用15-40％ CH2Cl2的己烷溶液洗脱得到甲基酯，为透明油状物(0.89g，3.23mmol，45％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝272.0；tR＝3.56min。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.45(d，J＝3.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝3.2Hz，1H)，5.26-5.20(m，1H)，3.76(s，3H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)。
2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酸甲酯
Figure A200680052510D02281
在氮气氛下，将2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-1-基)丙酸甲酯(0.89g，3.28mmol)溶解于无水THF(7mL)中。上述溶液冷却至-78℃，通过注射器缓慢加入2M二异丙氨基锂的THF/庚烷/乙基苯(1.97mL，3.94mmol)溶液。在加料过程中，保持内部温度低于-60℃。混合物在-78℃下搅拌1h。通过注射器加入甲基碘(0.39mL，6.23mmol)。在-78℃下15分钟后，除去干冰/丙酮浴，反应混合物温热至室温。加入乙酸乙酯(0.5L)，溶液用水(3 x 20mL)、1N aq.HCl(2 x 20mL)、水(2 x 20mL)、盐水(3 x 10mL)洗涤，硫酸钠干燥。溶液在50℃下减压蒸发至干得到所需酯(0.84g，2.95mmol，90％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.73(d，J＝8.3Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.45(d，J＝3.3Hz，1H)，7.39(d，J＝8.4Hz，1H)，6.67(d，J＝3.2Hz，1H)，3.76(s，3H)，1.88(s，6H)。
2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酸
Figure A200680052510D02291
将2-(6-三氟甲基-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酸甲酯(1.48g，5.18mmol)、1N aq.NaOH(9mL)和甲醇：THF(1:1，18mL)的混合物加热至75℃过夜。在50℃下减压蒸发除去挥发物，向残余物中加入乙酸乙酯(50mL)和水(15mL)。分离各层，水层用浓HCl酸化至pH<1。酸化层用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取，合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，硫酸钠干燥。溶液洗脱浓缩后，残余物通过硅胶色谱法纯化，使用0-5％甲醇的CH2Cl2溶液洗脱得到所需酸，为透明油状物(0.58g，2.12mmol，41％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.65(d，1H)，7.42(s，1H)，7.35(s，1H)，7.29(d，J＝19.0Hz，1H)，6.51(s，1H)，1.92(d，J＝39.0Hz，6H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝272.2；tR＝3.61min。
2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酸
Figure A200680052510D02292
向0℃的5-氯-2-甲基-吲哚(0.100g，0.6mmol)的DMSO(6mL)溶液中分批加入氢氧化钾(0.33g，6mmol)。所得到的溶液在室温下搅拌15分钟。向其中一次加入2-溴丙酸甲酯(0.1mL，0.9mmol)。反应混合物在室温下搅拌16h。溶液冷却至0℃，用水(20mL)猝灭。混合物用CH2Cl2(50mL)萃取。上述溶液用氯化铵饱和溶液(2 x 20mL)、盐水(200mL)洗涤，硫酸钠干燥。溶液浓缩后，残余物通过硅胶色谱法纯化，使用15-40％ CH2Cl2的己烷溶液洗脱得到甲基酯，为透明油状物(0.05g，0.21mmol，35％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝238；tR＝3.03min。
(R)-甲基2-羟基-3-甲基丁酸酯
Figure A200680052510D02301
在0℃下，在20min内向(R)-2-羟基-3-甲基丁酸(5.0gm，42.2mmol)的甲醇溶液中加入TMSCH2N2(2M)的己烷(65mL)溶液。反应混合物在0℃下搅拌1h。反应使用20℃浴温和高于50mmHg的真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-100％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到酯，为黄色油状物(438mg，12.7mmol，30％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 5.30(d，J＝5.1Hz，1H)，3.81(t，J＝0.8Hz，1H)，3.63(s，3H)，1.94-1.86(m，1H)，0.88-0.82(m，6H)。
(R)-1-(甲氧羰基)-2-甲基丙基-三氟甲磺酸酯
Figure A200680052510D02302
在N2气氛和-30℃下，将三氟甲磺酸酐(0.58mL，3.31mmol)缓慢加入至搅拌中的(R)-甲基2-羟基-3-甲基丁酸酯(0.43g，3.31mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液中。反应混合物搅拌10分钟，接着加入2，6-二甲基吡啶(0.38mL，3.31mmol)。反应在室温下搅拌16小时。反应混合物通过小型二氧化硅垫过滤，用乙酸乙酯和己烷(1:1，10mL)洗涤。使用20℃浴温和高于50mm Hg的真空浓缩得到所需三氟甲磺酸酯，为黄色油状物(0.78g，2.98mmol，90％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 5.13(s，1H)，3.81(s，3H)，2.35-2.20(m，1H)，1.05-0.84(m，6H)。
(S)-乙基2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-甲基丁酸酯
Figure A200680052510D02303
在N2气氛和25℃下，将(R)-1-(甲氧羰基)-2-甲基丙基-三氟甲磺酸酯(200mg，0.75mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液缓慢加入至搅拌中的6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(100mg，0.60mmol)、2，6-二甲基吡啶(0.105mL，9.09mmol)和1，2-二氯乙烷(5mL)溶液中。反应在70℃下加热19小时。混合物用H2O洗涤，用CH2Cl2萃取2次。有机层用MgSO4干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-20％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需酯，为黄色油状物(30mg，0.11mmol，15％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝282.2；tR＝4.04min。
(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-甲基丁酸
Figure A200680052510D02311
在0℃下，将2.0M KOH水溶液(14mL，28mmol)加入至搅拌中的(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-甲基丁酸(80mg，0.28mmol)的MeOH(2mL)溶液中。反应温热至RT，放置搅拌过夜。由于固体形式的终产物不稳定，因此该含有(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-甲基丁酸的溶液用于接下来的步骤，不再进一步处理。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝268.4；tR＝3.57min。
(S)-甲基2-羟基-4-甲基戊酸酯
Figure A200680052510D02312
在0℃下，在20min内向(S)-2-羟基-4-甲基戊酸(3.0g，22.7mmol)的甲醇溶液中逐滴加入TMS CH2N2(2M己烷溶液，34mL，17mmol)。反应混合物在0℃下搅拌1h。溶液使用20℃浴温和高于50mmHg的真空浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-100％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到酯，为黄色油状物(2.14g，14.5mmol，64％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 5.13(s，1H)，4.1-4.0(m，1H)，3.81(s，3H)，1.6-1.5(m，1H)，2.35-2.20(m，2H)，1.05-0.84(m，6H)。
(S)-1-(甲氧羰基)-3-甲基丁基-三氟甲磺酸酯
Figure A200680052510D02321
在N2气氛和-30℃下，将三氟甲磺酸酐(2.69mL，16.0mmol)缓慢加入至搅拌中的(R)-甲基2-羟基-4-甲基戊酸酯(2.11g，14.5mmol)的CH2Cl2(33mL)溶液中。反应混合物搅拌10分钟后，加入2，6-二甲基吡啶(1.94mL，16.7mmol)。反应在室温下搅拌16h。反应混合物通过小型二氧化硅垫过滤，用乙酸乙酯和己烷(1:4，400mL)洗涤。溶液使用20℃浴温和高于50mm Hg的真空浓缩得到所需三氟磺酸酯，为黄色油状物(4.03g，16.7mmol，100％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 4.08-4.01(m，1H)，3.82(s，3H)，2.52-2.50(m，2H)，1.99(s，1H)，1.19-0.90(m，6H)。
(R)-乙基2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-甲基戊酸酯
Figure A200680052510D02322
在N2气氛和25℃下，将(R)-1-(甲氧羰基)-2-甲基丙基-三氟甲磺酸酯(300mg，1.08mmol)的1，2-二氯乙烷(1mL)溶液缓慢加入至搅拌中的6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(164mg，0.98mmol)和2，6-二甲基吡啶(0.132mL，1.13mmol)的1，2-二氯乙烷(1.4mL)溶液中。反应随后在70℃下加热19小时。混合物用H2O洗涤，CH2Cl2萃取2次。有机层用MgSO4干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-20％EtOAc的己烷溶液洗脱得到酯，为黄色油状物(295mg，0.98mmol，100％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝296.5；tR＝4.25min。
(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-甲基戊酸
Figure A200680052510D02331
将KOH(2.0M H2O溶液，0.34mL，0.68mmol)加入至0℃的搅拌中的(R)-乙基2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-甲基戊酸酯(50mg，0.17mmo1)的MeOH(0.32mL)溶液中。反应温热至RT，搅拌过夜。由于固体形式的终产物不稳定，因此该(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-甲基丁酸的溶液直接用于接下来的步骤中，不再进一步处理。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝282.3；tR＝3.72min。
4-(4-(2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02332
按照一般步骤14，方法A合成。反应使用4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.29mmol)、2-(6-氟-1H-吲哚-1-基)-2-甲基丙酸(66mg，0.29mmol)、HATU试剂(220mg，0.58mmol)、碳酸氢钠(74mg，0.87mmol)和DMF/CH2Cl2-1/1(0.50mL)进行得到所需酰胺，为白色固体(50mg，0.10mmol，32％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.76(s，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.66(s，1H)，7.27-6.91(m，5H)，6.90-6.82(m，2H)，6.68(d，J＝3.0Hz，1H)，4.23(s，1H)，3.87(bs，1H)，3.57(bs，1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.06(s，1H)，2.89(s，1H)，1.81(d，J＝8.3Hz，6H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝542.5；tR＝2.91min。
4-(4-(3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02341
按照一般步骤14，方法A合成。反应使用4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.29mmol)、3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸(65mg，0.29mmol)、HATU试剂(220mg，0.58mmol)、碳酸氢钠(74mg，0.87mmol)和DMF/CH2Cl2-1/1(0.50mL)进行得到所需酰胺，为白色固体(50mg，0.10mmol，32％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.77(s，1H)，7.81(d，J＝8.6Hz，2H)，7.58-7.53(m，2H)，7.49-7.44(m，3H)，7.26(d，J＝4.6Hz，1H)，7.13(dd，J＝2.1，8.7Hz，1H)，6.84(d，J＝4.6Hz，1H)，6.42-6.41(m，1H)，4.47-4.40(m，2H)，4.18(s，1H)，4.15(s，1H)，3.77-3.74(m，4H)，2.94-2.90(m，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA)，m/z：M+1 obs＝544.2；tR＝3.00min。
4-(4-(3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02342
按照一般步骤14，方法B合成。反应使用4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(50mg，0.15mmol)、3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酸(22mg，0.10mmol)、HATU试剂(76mg，0.20mmol)、碳酸氢钠(17mg，0.20mmol)和DMF(0.20mL)进行得到所需酰胺，为白色固体(50mg，0.10mmol，32％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝574.0；tR＝3.23min。
4-(4-(2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02351
按照一般步骤14，方法B合成。反应使用4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(50mg，0.15mmol)、2-(5-氯-2-甲基-1H-吲哚-1-基)丙酸(24mg，0.10mmol)、HATU试剂(76mg，0.20mmo1)、碳酸氢钠(17mg，0.20mmol)和DMF(0.20mL)进行得到所需酰胺，为白色固体(50mg，0.10mmol，32％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝558.0；tR＝3.02min。
(S)-4-(4-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-甲基丁酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02352
按照一般步骤14，方法B合成。反应使用4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(50mg，0.15mmol)、(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-3-甲基丁酸(27mg，0.10mmol)、HATU试剂(76mg，0.20mmo1)、碳酸氢钠(17mg，0.20mmol)和DMF(0.20mL)进行得到所需酰胺，为白色固体(50mg，0.10mmol，32％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝588.0；tR＝3.37min。
4-(4-(2-甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02361
按照一般步骤14，方法B合成。反应使用4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(50mg，0.15mmol)、2-甲基-2-(6-(三氟甲基)-1H-吲哚-1-基)丙酸(27mg，0.10mmol)、HATU试剂(76mg，0.20mmo1)、碳酸氢钠(17mg，0.20mmol)和DMF(0.20mL)进行得到所需酰胺，为白色固体(50mg，0.10mmol，32％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝592.4；tR＝3.04min。
(R)-4-(4-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-甲基戊酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02362
按照一般步骤14，方法B合成。反应使用4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(50mg，0.15mmol)、(R)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-甲基戊酸(28mg，0.10mmol)、HATU试剂(76mg，0.20mmol)、碳酸氢钠(17mg，0.20mmol)和DMF(0.20mL)进行得到所需酰胺，为白色固体(50mg，0.10mmol，32％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝602.0；tR＝3.50min。
(S)-4-(4-(2-(2，3-二氯苯氧基)丙酰基)-2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02371
按照一般步骤14，方法B合成。反应使用4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(50mg，0.15mmol)、(S)-2-(2，3-二氯苯氧基)丙酸(23mg，0.10mmol)、HATU试剂(76mg，0.20mmol)、碳酸氢钠(17mg，0.20mmol)和DMF(0.20mL)进行得到所需酰胺，为白色固体(50mg，0.10mmol，32％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝555.3；tR＝2.85min。
4-(2-氧代-4-(2-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酰基)哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02372
按照一般步骤14，方法B合成。反应使用4-(2-氧代哌嗪-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(50mg，0.15mmol)、2-(6-(三氟甲基)二氢吲哚-1-基)乙酸(25mg，0.10mmol)、HATU试剂(76mg，0.20mmol)、碳酸氢钠(17mg，0.20mmol)和DMF(0.20mL)进行得到所需酰胺，为白色固体(50mg，0.10mmol，32％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，m/z：M+1 obs＝565.0；tR＝2.91min。
实施例5
2，2，2-三氟-1-(4-苯基哌啶-1-基)乙酮
Figure A200680052510D02381
在N2气氛和-78℃下，将2，2，2-三氟乙酸酐(19.5g，12.9mL，93.0mmol)加入至4-苯基哌啶(15.0g，93.0mmol)和三乙胺(13mL，93.0mmol)的CH2Cl2(200mL)溶液中。反应温热至RT，持续30分钟。混合物在H2O和CH2Cl2之间分配，有机层减压浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用7/3己烷/EtOAc洗脱得到2，2，2-三氟-1-(4-苯基哌啶-1-基)乙酮，为透明油状物(21.0g，88％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35-7.19(m，5H)，4.72-4.67(m，1H)，4.16-4.12(m，1H)，3.28-3.21(m，1H)，2.89-2.78(m，2H)，2.01-1.96(m，2H)，1.77-1.66(m，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝258.1；tR＝3.27min。
4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯-1-磺酰氯
Figure A200680052510D02382
将氯磺酸(2mL)一次加入至2，2，2-三氟-1-(4-苯基哌啶-1-基)乙酮(1.0g，3.9mmol)中，反应搅拌20分钟，直到气体停止逸出(反应放热)。溶液倾入冰水(200mL)和EtOAc(20mL)的混合物。有机层浓缩后通过硅胶色谱法纯化，使用8/2己烷/EtOAc洗脱得到4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯-1-磺酰氯，为透明油状物(1.3g，94％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ 8.02-8.00(m，2H)，7.48-7.45(m，2H)，4.78-4.73(m，1H)，4.19(dd，J＝14.0，1.6Hz，1H)，3.32-3.25(m，1H)，3.02-2.86(m，2H)，2.03-2.02(m，2H)，1.81-1.70(m，2H)。
一般步骤15，方法A
Figure A200680052510D02383
在N2气氛下，将磺酰氯(1mmol)、胺(1mmol)和吡啶(0.3mL)的混合物在RT下搅拌19h。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到所需产物。
一般步骤15，方法B
在N2气氛下，将磺酰氯(1mmol)、胺(1mmol)和DABCO(5当量，5mmol)在乙腈(1.8mL)中的混合物加热至40℃，直到反应完全。粗产物通过硅胶色谱法纯化得到所需产物。
N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02392
使用一般步骤15，方法A制备。在N2气氛下，将4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯-1-磺酰氯(13.0g，36.5mmol)、1，2，4-噻二唑-5-胺盐酸盐(5.0g，36.5mmol)和吡啶(10mL)的混合物在RT下搅拌19h。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺，为透明油状物(2.0g)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝421.1；tR＝2.85min。
N-(嘧啶-4-基)-4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02393
使用一般步骤15，方法B制备。使用4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯-1-磺酰氯(2.0g，5.6mmol)、4-氨基嘧啶(535mg，5.6mmol)、DABCO(3.1g，28.0mmol)和乙腈(10mL)的混合物制备。反应混合物在40℃下加热6h。通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液得到N-(嘧啶-4-基)-4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺(850mg，36％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝415.3；tR＝2.57min。
N-(噻唑-2-基)-4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02401
使用一般步骤15，方法A制备。将4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯-1-磺酰氯(3g，8.43mmol)和2-氨基噻唑(0.84g，8.43mmol)的吡啶(2ml)溶液在RT下搅拌过夜。反应用水猝灭，DCM萃取，Na2SO4干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-5％甲醇的DCM溶液洗脱得到N-(噻唑-2-基)-4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺(1.78g，50％收率)。LC/MS：(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z M+1 obs＝420.3；tR＝1.41min。
一般步骤16
Figure A200680052510D02402
将磺酰胺(1当量)、NaOH(10当量)和H2O(0.25M)的溶液在RT下搅拌1h，随后冷却至0℃。加入乙酸(10当量)，反应在0℃下搅拌20min。所形成的沉淀滤出后真空干燥，得到所需产物。
4-(哌啶-4-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02403
使用一般步骤16制备。将N-(1，2，4-噻二唑-5-基)-4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺(2.0g，4.8mmol)、NaOH(1.92g，48.0mmol)和H2O(25mL)的混合物在RT下搅拌30分钟。加入1.0NHCl水溶液(48.0mL，48mmol)，混合物与MeOH(3 x 100mL)共沸。加入CH2Cl2和MeOH的9:1溶液(100mL)，混合物过滤除去NaCl。滤液减压浓缩得到4-(哌啶-4-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺，为透明油状物，静置固化(1.5g，96％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝325.3；tR＝0.99min。
4-(哌啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
使用一般步骤16制备。将N-(嘧啶-4-基)-4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺(850mg，2.1mmol)、NaOH(412mg，10.3mmol)和H2O(3mL)的混合物在RT下搅拌30分钟。加入1.0N HCl水溶液(10.3mL，10.3mmol)，混合物与MeOH(3 x 50mL)共沸。加入CH2Cl2和MeOH的1:1溶液(10mL)，混合物过滤除去NaCl。滤液减压浓缩得到4-(哌啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺，为浅黄色固体(710mg)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝319.1；tR＝0.43min。
4-(哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02412
使用一般步骤16制备。向N-(噻唑-2-基)-4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)哌啶-4-基)苯磺酰胺(1.5g，3.57mmol)中加入NaOH(1.43g，在25ml H2O中的溶液)。反应在RT下搅拌30分钟。使用HOAc调节pH至10，析出粉红色固体形式的产物，随后过滤，与乙腈共沸并干燥得到4-(哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(1g，87％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝324.3；tR＝0.46min。
一般步骤17，方法A
Figure A200680052510D02421
将胺(0.15mmol)、羧酸(0.15mmol)、BOP试剂(100mg，0.23mmol)、三乙胺(32μL，0.23mmol)和DMF(0.3mL)的混合物在N2气氛和RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)得到所需产物。
一般步骤17，方法B
Figure A200680052510D02422
将(0.15mmol)、羧酸(0.15mmol)、HATU(0.15mmol)、三乙胺(0.15mmol)和CH3CN(0.3mL)的混合物在N2气氛和RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA)得到所需产物。
一般步骤17，方法C
Figure A200680052510D02423
将胺(0.15mmol)、羧酸(0.15mmol)、HATU(0.19mmol)，DIEA(0.3mmol)和THF(0.3mL)或DMF(0.3mL)的混合物在N2气氛和RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
4-(1-(3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02431
按照一般步骤17，方法A合成。收率：23％，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.47(s，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(s，1H)，7.53(d，J＝4.0Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，6.43(s，1H)，4.54-4.39(m，3H)，3.80(d，J＝13.7Hz，2H)，3.03-2.92(m，2H)，2.85-2.75(m，2H)，1.67(d，J＝12.5Hz，1H)，1.55(d，J＝12.4Hz，1H)，1.30-1.15(m，1H)，1.10-1.02(m，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝530.1；tR＝3.18min。
4-(1-(2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02432
按照一般步骤17，方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝511.2；tR＝3.15min。
4-(1-(2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照一般步骤17，方法B合成。收率42％。1H NMR(400MHz，乙酸-d4)δ 8.46(s，1H)，7.77(d，J＝8.3Hz，2H)，7.55(d，J＝8.1Hz，2H)，7.46(d，J＝8.3Hz，2H)，7.32(s，1H)，7.03(d，J＝10.2Hz，1H)，6.54(d，1H)，5.35-5.22(m，2H)，4.47(d，J＝13.2Hz，1H)，4.09(d，J＝12.7Hz，1H)，3.22(t，J＝12.2Hz，1H)，2.93(t，J＝10.3Hz，1H)，2.70(t，J＝11.9Hz，1H)，1.90-1.68(m，3H)，1.64-1.50(m，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝516.2；tR＝3.06min。
(R)-4-(4-(2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02441
按照一般步骤17，方法A合成。收率：42％。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝514.3 tR＝3.10min。
2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酸
Figure A200680052510D02442
向NaOH(5.19g，129.8mmol)的水(10mL)溶液中加入溴化四丁基铵(0.35g，1.08mmol)、5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.5g，9.83mmol)、甲苯(60mL)和2-溴乙酸甲酯(9g，59mmol)。反应在100℃下加热过夜。反应用水猝灭，分离各层，水层用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。将2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酸酯的THF溶液使用NaOH处理，在RT下搅拌5小时。反应混合物随后用水稀释，使用1NHCl调节pH至1，析出产物。反应随后过滤，与乙腈共沸并干燥得到2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酸(2g，97％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.18(d，J＝2.3Hz，1H)，8.05(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(d，J＝3.5Hz，1H)，6.42(d，J＝3.5Hz，1H)，4.74(s，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝211.1；tR＝1.10min。
4-(1-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02451
按照一般步骤17，方法C使用THF作为溶剂合成。向4-(哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.35g，1.08mmol)和2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酸(0.25g，1.19mmol)的THF(6mL)溶液中加入HATU(0.533g，1.40mmol)，接着在0℃和惰性气氛下加入DIEA(0.279g，2.16mmol)。15分钟后反应用水猝灭，分离各层，水层用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-3％甲醇的DCM溶液洗脱得到4-(1-(2-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.26g，46％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.71(s，1H)，8.22(d，J＝2.3Hz，1H)，8.10(d，J＝2.3Hz，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H)，7.57(d，J＝3.5Hz，1H)，7.44(d，J＝8.4Hz，2H)，7.26(d，J＝4.6Hz，1H)，6.83(d，J＝4.6Hz，1H)，6.49(d，J＝3.5Hz，1H)，5.25(d，J＝2.6Hz，2H)，4.44(d，J＝12.9Hz，1H)，4.16(d，J＝12.8Hz，1H)，3.24(t，J＝11.7Hz，1H)，2.95-2.88(m，1H)，2.70(t，J＝11.7Hz，1H)，1.91-1.66(m，3H)，1.55-1.45(m，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝516.5；tR＝1.57min。
3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丙酸
Figure A200680052510D02452
向NaOH(5.19g，129.8mmol)的水(10mL)溶液中加入溴化四丁基铵(0.35g，1.08mmol)、5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(1.5g，9.83mmol)、甲苯(60mL)和3-溴丙酸甲酯(9.8g，59mmol)。反应混合物在100℃下加热过夜。反应用水猝灭，分离各层，水层用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。将3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丙酸酯的THF溶液用NaOH处理，在RT下搅拌5小时。反应混合物用水稀释，使用1N HCl调节pH至1，析出产物。反应随后过滤，与乙腈共沸并干燥得到3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丙酸(1.97g，90％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.64(d，J＝3.5Hz，1H)，6.46(d，J＝3.5Hz，1H)，4.46(t，J＝7.0Hz，2H)，2.82(t，J＝7.0Hz，3H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝225.3；tR＝1.20min。
4-(1-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02461
按照一般步骤17，方法C使用THF作为溶剂合成。向4-(哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.1g，0.31mmol)和3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丙酸(0.076g，0.34mmol)的THF(2mL)溶液中加入HATU(0.153g，0.40mmol)，接着在0℃和惰性气氛下加入DIEA(0.08g，0.62mmol)。15分钟后反应用水猝灭，分离各层，水层用DCM萃取。合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-3％甲醇的DCM溶液洗脱得到4-(1-(3-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.09g，55％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.25(d，J＝2.3Hz，1H)，8.09(d，J＝2.3Hz，1H)，7.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.68(d，J＝3.5Hz，1H)，7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，6.47(d，J＝3.5Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.54-4.48(m，3H)，3.87(d，J＝13.7Hz，1H)，3.04-2.96(m，2H)，2.90-2.76(m，2H)，1.75-1.64(m，2H)，1.38-1.16(m，2H)。LC/MS：m/z 530.06(M+H)+，1.55min(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
4-(1-(2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02471
按照一般步骤17，方法C使用DMF作为溶剂合成。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝515.5；tR＝1.68min。
(R)-4-(1-(2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酰基)哌啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02472
按照一般步骤17，方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝508.5；tR＝2.91min。
4-(1-(2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)乙酰基)哌啶-4-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02473
按照一般步骤17，方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝526.3；tR＝2.93min。
实施例6
一般步骤18
Figure A200680052510D02481
在氮气氛下，将溴化物(1当量，1mmol)溶解于无水THF(1mmol)中，冷却至<-90℃。通过注射器缓慢加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，2当量，2mmol)，控制速度使得内部温度不超过-85℃。所得到的深色悬浮液在<-90℃下搅拌半小时。此时立即在-90℃下向反应混合物中加入N-BOC-4-哌啶酮，混合物缓慢温热至室温。在室温下反应通过加入氯化铵饱和水溶液猝灭，蒸发至干。向残余物中加入乙酸乙酯和氯化铵水溶液。有机相用盐水洗涤，向有机相中加入二氧化硅，然后蒸发至干。产物通过柱色谱法纯化。
4-羟基-4-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure A200680052510D02482
使用一般步骤18制备。在氮气氛下，将溴化物(5.7g，17.9mmol)溶解于无水THF(3.7g，18.6mmol)中，冷却至<-90℃。通过注射器缓慢加入n-BuLi(2.5M己烷溶液，14.3mL，35.8mmol)，控制速度使得内部温度不超过-85℃。所得到的深色悬浮液在<-90℃下搅拌半小时。此时立即在-90℃下向反应混合物中下加入N-BOC-4-哌啶酮，混合物缓慢温热至室温。在室温下反应通过加入10mL氯化铵饱和水溶液猝灭，蒸发至干。向残余物中加入乙酸乙酯(200mL)和氯化铵半饱和水溶液(300mL)。有机相用盐水洗涤，向有机相中加入10g二氧化硅，然后蒸发至干。通过硅胶色谱法纯化，使用10-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到4-羟基-4-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.7g，59％)，为粉红色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 12.67(s，1H)，7.71(d，J＝8.5Hz，2H)，7.60(d，J＝8.5Hz，2H)，7.22(d，J＝4.5Hz，1H)，6.80(d，J＝4.5Hz，1H)，3.56-3.79(m，2H)，3.20-3.00(m，2H)，1.78-1.67(m，2H)，1.56-1.36(m，2H)，1.39(s，9H)。
一般步骤19
Figure A200680052510D02491
向Boc胺(1当量，1mmol)的二氯甲烷(45mL)悬浮液中加入三氟乙酸(2mL)，所得到的透明溶液在室温下搅拌1小时。溶液在30℃下减压蒸发至干。残余物与乙酸乙酯搅拌后，固体通过过滤收集。所需产物通过将滤液用水和有机溶剂洗涤得到。
4-(4-羟基哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02492
使用一般步骤19制备。向4-羟基-4-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.7g，11mmol)的二氯甲烷(500mL)悬浮液中加入三氟乙酸(23mL)，所得到的透明溶液在室温下搅拌1小时。溶液在30℃下减压蒸发至干。残余物与乙酸乙酯(100mL)搅拌后，固体通过过滤收集，用乙酸乙酯(2x)洗涤得到三氟乙酸盐。将上述固体与饱和碳酸氢钠水溶液(25mL)搅拌后，固体通过过滤收集，用水(2x)、乙醇(2x)、TBME(2x)洗涤，在50℃下真空干燥得到4-(4-羟基哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(2.9g，79％)，为粉红色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 7.69(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，6.99(d，J＝3.8Hz，1H)，6.53(d，J＝3.8Hz，1H)，3.28-3.13(m，4H)，2.11-2.00(m，2H)，1.72-1.40(m，2H)。
一般步骤20
Figure A200680052510D02501
将羧酸(0.088mmol，1当量)和HATU(0.088mmol，1当量)的DMF(1mL)溶液在N2气氛和0℃下搅拌1h。在N2气氛和RT下，向上述混合物中加入4-(哌啶-4-醇)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.088mmol，1当量)和NaHCO3(1-2当量)，反应搅拌16h。反应混合物过滤后，通过Gilson制备型HPLC纯化(5-99％ CH3CN-H2O)，分离得到所需产物。
4-((S)-2-(2，3-二氯苯氧基)丙酰基)-哌啶-4-醇)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
使用一般步骤20制备。将(S)-2-(2，3-二氯苯氧基)丙酸(20mg，0.088mmol)和HATU(33.5mg，0.088mmol)的DMF(1mL)溶液在N2气氛和0℃下搅拌16h。在N2气氛和RT下，向上述混合物中加入4-(哌啶-4-醇)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(30mg，0.088mmol)和NaHCO3(7mg，0.088mmol)，反应搅拌16h。反应混合物过滤后，通过Gilson制备型HPLC纯化(5-99％ CH3CN-H2O)，分离得到4-((S)-2-(2，3-二氯苯氧基)丙酰基)-哌啶-4-醇)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(3mg，10％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝556.2；tR＝2.95min。
4-(1-(2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02511
使用一般步骤20制备。将2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸(184mg，0.88mmol)和HATU(335mg，0.88mmol)的DMF(3mL)溶液在N2气氛和0℃下搅拌。在N2气氛和RT下，向上述混合物中加入4-(4-羟基哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(300mg，0.88mmol)和NaHCO3(148mg，1.76mmol)，反应搅拌16h。反应混合物过滤后通过Gilson制备型HPLC纯化(5-99％ CH3CN-H2O)，分离得到4-(1-(2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基)-4-羟基哌啶-4-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(246mg，52％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝531.3；tR＝2.98min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ，7.78(d，J＝8.5Hz，2H)，7.63(d，J＝8.4Hz，2H)，7.55(d，J＝8.6Hz，2H)，7.29(dd，J＝28.5，3.9Hz，2H)，7.03(dd，J＝9.3，0.9Hz，1H)，6.83(d，J＝4.6Hz，1H)，6.47(d，J＝3.1Hz，1H)，5.23(q，J＝14.8Hz，2H)，4.27(d，J＝12.1Hz，1H)，3.87(d，J＝12.6Hz，1H)，3.51(t，J＝11.9Hz，1H)，3.02(t，J＝11.6Hz，1H)，2.04-1.97(m，1H)，1.81(m，1H)，1.67-1.61(m，2H)。
实施例7
一般步骤21
Figure A200680052510D02521
将溴化物(1当量，1mmol)、氮杂环丁烷-3-基氨甲酸酯乙酸叔丁酯(1.1当量，1.1mmol)、叔丁氧化钠(4.2当量，4.2mmol)、联苯-2-基-二叔丁基膦(0.12当量，0.12mmol)和Pd2(dba)3(0.03当量，0.03mmol)的甲苯(2.5mL)溶液在75℃下搅拌16h。反应混合物倾入H2O，调节pH至6。水层用CH2Cl2萃取，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到所需产物。
1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基氨甲酸叔丁酯
Figure A200680052510D02522
按照一般步骤21制备。将4-溴-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(2.0g，6.3mmol)、氮杂环丁烷-3-基氨甲酸酯乙酸叔丁酯(1.61g，6.9mmol)、叔丁氧化钠(2.55g，26.5mmol)、联苯-2-基-二叔丁基膦(224mg，0.76mmol)和Pd2(dba)3(172mg，0.19mmol)的甲苯(16mL)溶液在75℃下搅拌16h。反应混合物倾入H2O，调节pH至6。水层用CH2Cl2萃取4次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用50-70％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基氨甲酸叔丁酯(0.86g，33％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝411.0；tR＝2.54min。
一般步骤22
将TFA(1.4mL)逐滴加入至氮杂环丁烷基氨甲酸叔丁酯(1当量，1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，反应在RT下搅拌2h。减压蒸发除去溶剂后，残余物与EtOH共蒸发。用Et2O:CH2Cl2研磨得到所需产物，为TFA盐。
4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照一般步骤22制备。将TFA(3.0mL)逐滴加入至1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基氨甲酸叔丁酯(0.86g，2.1mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，反应在RT下搅拌2h。减压蒸发除去溶剂后，残余物与EtOH共蒸发。使用Et2O:CH2Cl2的9:1混合物研磨得到黄褐色固体，鉴定为4-(3-氨基氮杂环丁烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，为TFA盐(0.83g，93％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝311.0；tR＝0.48min。
一般步骤23
Figure A200680052510D02533
将N，N-二异丙基乙胺(78μL，0.45mmol)加入至胺(64mg，0.15mmol)、酸(0.22mmol)和HATU(91mg，0.24mmol)的乙腈(0.4mL)溶液中，反应在RT下搅拌16h。通过反相HPLC纯化(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)得到所需产物。
2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-N-(1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙酰胺
Figure A200680052510D02541
按照一般步骤23合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝532.2；tR＝3.11min。
1-(2，4-二氯苯基)-N-(1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)环丙酰胺
Figure A200680052510D02542
按照一般步骤23合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝523.2；tR＝3.04min。
(S)-2-(1H-吲哚-1-基)-N-(1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)丙酰胺
按照一般步骤23合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝482.0；tR＝2.73min。
3，4-二氯-N-{1-[4-(噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基]-氮杂环丁烷-3-基}-苯甲酰胺
Figure A200680052510D02544
按照一般步骤23合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝483.2；tR＝2.90。
一般步骤24
Figure A200680052510D02551
将溴化物(1当量，1mmol)、氮杂环丁烷-3-基甲基氨甲酸酯乙酸叔丁酯(1.1当量，1.1mmol)、叔丁氧化钠(4.2当量，4.2mmol)、联苯-2-基-二叔丁基膦(0.12当量，0.12mmol)和Pd2(dba)3(0.03当量，0.03mmol)的甲苯(2.5mL)溶液在75℃下搅拌16h。反应混合物倾入H2O，调节pH至6。水层用CH2Cl2萃取，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化得到所需产物。
(1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯
Figure A200680052510D02552
使用一般步骤24制备。将4-溴-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(2.0g，6.3mmol)、氮杂环丁烷-3-基甲基氨甲酸酯乙酸叔丁酯(1.71g，6.93mmol)、叔丁氧化钠(2.55g，26.5mmol)、联苯-2-基二叔丁基膦(224mg，0.76mmol)和Pd2(dba)3(172mg，0.19mmol)的甲苯(16mL)溶液在75℃下搅拌16h。反应混合物倾入H2O，调节pH至6。水层用CH2Cl2萃取4次，合并有机相，用饱和NaCl水溶液洗涤，用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用50-90％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到(1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯(0.58g，22％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝425.0；tR＝2.59min。
一般步骤25
Figure A200680052510D02561
将TFA(1.4mL)逐滴加入至氮杂环丁烷基氨甲酸叔丁酯(1当量，1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，反应在0℃-RT下搅拌2h。减压蒸发除去溶剂后，残余物与EtOH共蒸发。用Et2O:CH2Cl2研磨得到所需产物，为TFA盐。
4-(3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02562
使用一般步骤25制备。将TFA(2.0mL)加入至1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基氨甲酸叔丁酯(0.58g，1.2mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中，反应在0℃-RT下搅拌3h。减压蒸发除去溶剂后，残余物与EtOH共蒸发。使用Et2O:CH2Cl2的9:1混合物研磨得到白色固体，鉴定为4-(3-(氨甲基)氮杂环丁烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.65g)，为TFA盐。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝325.2；tR＝0.59min。
一般步骤26
Figure A200680052510D02563
将N，N-二异丙基乙胺(78μL，0.45mmol)加入至胺(83mg，0.15mmol)、酸(0.22mmol)和HATU(91mg，0.24mmol)的乙腈(0.4mL)溶液中，反应在RT下搅拌16h。通过反相HPLC纯化(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)得到所需产物。
(S)-2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)-N-((1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)丙酰胺
Figure A200680052510D02571
按照一般步骤26合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝514.4；tR＝2.74min。
2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-((1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)乙酰胺
Figure A200680052510D02572
按照一般步骤26合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝511.2；tR＝2.71min。
实施例8
一般步骤27
Figure A200680052510D02573
将4-溴苯磺酰胺(1当量)、哌啶(1-10当量)、Pd2(dba)3(0.02-0.075当量)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.08-0.2当量)、NaO-tBu(2-6当量)和甲苯(0.1-0.4M4-溴苯磺酰胺)的混合物在70-80℃下加热2-6h。通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液(同时加入1-2％三乙胺)洗脱得到所需产物。
1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-基氨甲酸叔丁酯
Figure A200680052510D02581
使用一般步骤27制备。将4-溴-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(500mg，1.57mmol)、哌啶-4-基氨甲酸叔丁酯(314mg，1.57mmol)、Pd2(dba)3(43mg，0.05mmol)、2-(二叔丁基膦基)联苯(56mg，0.19mmol)、NaOtBu(423mg，4.4mmol)和甲苯(4mL)的混合物在70℃下搅拌3h。混合物放冷至RT后，加入H2O(50mL)和EtOAc(50mL)。使用1M HCl溶液酸化至pH4后，分离各层，水相用CH2Cl2(50mL)萃取3次。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后，用硅藻土吸附。通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-基氨甲酸叔丁酯，为灰白色泡沫(520mg，76％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝439.5；tR＝2.56min。
1-(4-(N-1，2，4-噻二唑-5-基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-基氨甲酸叔丁酯
使用一般步骤27制备。将4-溴-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(3.7g，11.6mmol)、哌啶-4-基氨甲酸叔丁酯(2.32g，11.6mmol)、Pd2(dba)3(319mg，0.35mmol)、膦(415mg，1.39mmol)、NaO tBu(3.55g，34.8mmol)和甲苯(30mL)的混合物在70℃下加热3h。混合物放冷至RT后，加入H2O(50mL)和EtOAc(50mL)。使用1M HCl溶液酸化至pH 4后，分离各层，水相用CH2Cl2(50mL)萃取3次。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后，用硅藻土吸附。通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到1-(4-(N-1，2，4-噻二唑-5-基氨磺酰基)苯基)-哌啶-4-基氨甲酸叔丁酯，为灰白色泡沫(357mg，70％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝440.5；tR＝2.76min。
一般步骤28
方法A
将TFA(1.4mL)逐滴加入至氨甲酸叔丁酯(1当量，1mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液中，反应在RT下搅拌2h。反应经处理或蒸发。研磨或沉淀得到所需产物。
方法B
Figure A200680052510D02591
在N2气氛下，将氨甲酸叔丁酯(1当量，3.74mmol)的4MHCl/二噁烷(60mL)溶液在RT下搅拌16hrs。所形成的沉淀滤出后，用二噁烷(20mL)洗涤，得到所需产物。
4-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02592
使用一般步骤28，方法A制备。将1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-基氨甲酸叔丁酯(657mg，1.5mmol)、TFA(1.5mL)和CH2Cl2(10mL)的混合物在RT和N2气氛下搅拌2.5h。反应倾入NaHCO3饱和溶液(50mL)，使用1M HCl溶液酸化至pH 3-4。混合物随后用CH2Cl2(3×50mL)萃取。由于LCMS分析显示水层中仍然存在产物，因此将其用饱和NaHCO3中和，导致沉淀析出白色固体，过滤后用MeOH洗涤，真空干燥得到4-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(200mg，38％，两步)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.57-7.45(m，4H)，6.94-6.89(m，3H)，6.44(d，J＝3.9Hz，1H)，3.83(d，J＝13.5Hz，2H)，3.20-3.14(m，1H)，2.83(t，J＝11.8Hz，2H)，1.84(d，J＝9.3Hz，2H)，1.51-1.41(m，2H)。
4-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02601
使用一般步骤28，方法B制备。在N2气氛下，将1-(4-(N-1，2，4-噻二唑-5-基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-基氨甲酸叔丁酯(3g，7.02mmol)的4M HCl/二噁烷(100mL)溶液在RT下搅拌16h。所形成的沉淀滤出后，用二噁烷(20mL)洗涤得到4-(4-氨基哌啶-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(1.88g，81％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝340；tR＝1.28min。
一般步骤29
Figure A200680052510D02602
将HATU(38mg，0.1mmol)和三乙胺或DIEA(42μL，0.3mmol)在乙腈或CH2Cl2和DMF1:1混合物(1.0mL)中的溶液加入至胺(34mg，0.1mmol)和酸(0.1mmol)中。反应在RT下搅拌过夜。混合物使用DMSO：MeOH的1:1混合物(0.5mL)稀释，反应通过反相HPLC纯化(5％-95％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)得到所需产物。
2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure A200680052510D02603
按照一般步骤29合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝525.0；tR＝2.92min。
3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-N-(1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-基)丙酰胺
Figure A200680052510D02611
按照一般步骤29合成。收率；22.5％，LC/MS10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝544.0；tR＝3.01min。
(R)-3-((2-(4-氟-1H-吲哚-1-基))-N-(1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-基)丙酰胺
Figure A200680052510D02612
按照一般步骤29合成。收率；35％，LC/MS10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝529.3；tR＝2.90min。1H NMR(400MHz，DMSO-d4)δ，8.41(s，1H)，8.29(d，J＝7.7Hz，1H)，7.57(d，J＝9.1Hz，2H)，7.53(d，J＝3.3Hz，1H)，7.30(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13-7.08(m，1H)，7.01(d，J＝9.2Hz，2H)，6.81(dd，J＝10.6，7.8Hz，1H)，6.51(d，J＝3.3Hz，1H)，5.12(q，J＝7.0Hz，1H)，3.85-3.76(m，3H)，3.04-2.93(m，2H)，1.74(dd，J＝48.6，12.2Hz，1H)，1.64(d，J＝7.0Hz，4H)，1.50-1.31(m，2H)。
3-(7-氯-1H-吲哚-1-基)-N-(1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-基)乙酰胺
Figure A200680052510D02613
按照一般步骤29合成。收率；31％，LC/MS 10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝531.3；tR＝2.84min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.36(s，1H)，8.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(d，J＝9.1Hz，2H)，7.51(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.10(d，J＝7.6Hz，1H)，7.02-6.97(m，3H)，6.50(d，J＝3.2Hz，1H)，5.09(s，2H)，3.82(d，J＝13.4Hz，3H)，3.00(t，J＝11.2Hz，2H)，1.79(d，J＝9.4Hz，2H)，1.49-1.40(m，2H)。
2，4-二氯-N-(1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)哌啶-4-基)苯甲酰胺
按照一般步骤29合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝511.0；tR＝2.85min。
一般步骤30
将4-溴苯磺酰胺(1当量)、哌啶(1当量)、Pd2(dba)3(0.02-0.075当量)、4，5-双(联苯)膦基-9，9-二甲基夹氧杂蒽(0.08-0.3-0.8当量)或2-(二叔丁基膦基)联苯(0.08-0.2当量)、NaO-tBu(2-6当量)和1，4-二噁烷或甲苯(0.1-0.4M4-溴苯磺酰胺)的混合物在80℃下加热1-2h。通过硅胶色谱法纯化，使用10％MeOH的CH2Cl2溶液(同时加入1-2％三乙胺)洗脱得到所需产物。
4-(4-(6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)哌啶-1-基)N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
按照一般步骤30使用夹氧杂蒽配体和二噁烷合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝518.3；tR＝3.15min。
4-(1，3-二氢螺[茚-2，4’-哌啶]-1’-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02632
按照一般步骤30使用2-(二叔丁基膦基)联苯和甲苯合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝426.1；tR＝3.03min。
实施例9
一般步骤31
Figure A200680052510D02633
将4-溴苯磺酰胺(1当量)、吡咯烷-3-羧酸(1-10当量)、Pd2(dba)3(0.02-0.075当量)、2-(二环己基膦基)-2’，6’-二甲氧联苯(0.08-0.2当量)、NaO-tBu(2-6当量)和甲苯(0.1-0.4M4-溴苯磺酰胺)的混合物在80℃下加热2-6h。通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液(同时加入1-2％三乙胺)洗脱得到所需产物。
1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)吡咯烷-3-羧酸
使用一般步骤31制备。将4-溴-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(4.70g，14.7mmol)、吡咯烷-3-羧酸(3.66g，22.1mmol，1.5eq.)、NaO-t-Bu(7.62g，79.3mmol，5.4eq.)、2-(二环己基膦基)-2’，6’-二甲氧联苯(0.722g，1.76mmol，12mol％)和三(二苄叉丙酮)-二钯(0.40g，3mol％)在甲苯(45mL)中的混合物在100℃下加热20小时。该褐色悬浮液冷却至室温。通过硅胶色谱法纯化，使用1-10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)-苯基)吡咯烷-3-羧酸(2.26g，43％)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ 7.55(d，J＝8Hz，2H)；7.17(dd，J＝4.7，1.1Hz，1H)；6.73(dd，J＝4.7，1.1Hz，1H)；6.55(d，J＝8Hz，2H)；3.50-3.23(m，4H，DMSO-d6中的水导致部分遮蔽)；3.20-3.15(m，1H)；2.23-2.09(m，2H)。
一般步骤32
Figure A200680052510D02641
向羧酸(1.5当量，0.17mmol)和NaHCO3(1.5当量，0.17mmol)中加入HATU(1.5当量，0.17mmol)的DMF(0.15-0.25M，0.25mL)溶液。然后加入胺(1当量，0.11mmol)的DMF(0.15-0.25M，0.25mL)溶液，反应混合物在RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
4-(3-(1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02642
按照一般步骤32合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝469；tR＝1.59min。
4-(3-(6-氟-1，2，3，4-四氢喹啉-1-羰基)吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02651
按照一般步骤32合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝487；tR＝1.61min。
实施例10
一般步骤33
Figure A200680052510D02652
将3-溴苯-1-磺酰氯(17.61mmol，1当量)、氨基杂环(17.61mmol，1当量)和吡啶(2.2-4.4M)的混合物在N2气氛和RT下搅拌19h。通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液得到所需产物。
3-溴-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02653
按照一般步骤33合成。收率：55％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.89(t，J＝1.8Hz，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.52(t，J＝7.9Hz，2H)，7.10(dd，J＝168.4，4.6Hz，2H)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝319.0；tR＝2.56min。
一般步骤34
将3-溴苯磺酰胺(3.14mmol，1当量)、哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.76mmol，1.2当量)、Pd2(dba)3(0.23mmol，0.02-0.075当量)、2-(二叔丁基膦基)联苯(0.314mmol，0.08-0.2当量)、NaO-tBu(12.56mmol，2-6当量)和甲苯(0.1-0.4M3-溴苯磺酰胺)的混合物在80℃下加热2-6h。通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液(同时加入1-2％三乙胺)洗脱得到所需产物。
4-(3-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
Figure A200680052510D02661
按照一般步骤34合成。收率：82％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.39-7.13(m，5H)，6.81(d，J＝4.6Hz，1H)，3.60-3.13(m，8H)，1.42(s，9H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝425.2；tR＝3.24min。
一般步骤35
在N2气氛下，将氨甲酸叔丁酯(1当量，3.74mmol)的4M HCl/二噁烷(60mL)溶液在RT下搅拌16hrs。所形成的沉淀滤出后，用二噁烷(20mL)洗涤得到所需产物。
4-(哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02671
使用一般步骤35制备。在N2气氛下，将4-(3-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1g，2.35mmol)的4M HCl/二噁烷(117mL)溶液在RT下搅拌16hrs。所形成的沉淀滤出后，用二噁烷(20mL)洗涤得到4-(哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.405g，53％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝324；tR＝1.28min。
一般步骤36
Figure A200680052510D02672
向羧酸(1.5当量，0.17mmol)和NaHCO3(1.5当量，0.17mmol)中加入HATU(1.5当量，0.17mmol)的DMF(0.15-0.25M，0.25mL)溶液。然后加入胺(1当量，0.11mmol)的DMF(0.15-0.25M，0.25mL)溶液，反应混合物在RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
(S)-3-(4-(2-(2，3-二氯苯氧基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02681
按照一般步骤36合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝542；tR＝3.22min。
(S)-3-(4-(2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酰基)哌嗪-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02682
按照一般步骤36合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝514；tR＝3.08min。
实施例11
2，2，2-三氟-1-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙酮
Figure A200680052510D02683
在N2气氛和-78℃下，将2，2，2-三氟乙酸酐(5.0g，33.9mmol)逐滴加入至2-苯基吡咯烷(4.7mL，33.8mmol)、三乙胺(4.7mL，33.9mmol)和CH2Cl2(50mL)的溶液中。反应温热至RT，持续30分钟。减压蒸发除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化，使用7/3己烷/EtOAc洗脱得到2，2，2-三氟-1-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙酮，为白色固体(6.1g，62％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝244.3；tR＝3.17min。
4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯-1-磺酰氯
在0℃下，将2，2，2-三氟-1-(2-苯基吡咯烷-1-基)乙酮(2.0g，8.2mmo1)加入至氯磺酸(10mL)中，温热至25℃，持续30min。混合物随后倾入冰水，用EtOAc萃取。有机层浓缩得到4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯-1-磺酰氯，为透明油状物，其用于接下来的反应步骤中，不再进一步纯化。
一般步骤37
Figure A200680052510D02692
在N2气氛下，将4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯-1-磺酰氯(1当量，1mmol)、氨基杂环(1当量，1mmol)和吡啶(0.7mL)的混合物在RT下搅拌19h。粗产物通过硅胶色谱法纯化，研磨得到所需产物。
N-(噻唑-2-基)-4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02693
使用一般步骤37制备。在N2气氛下，将4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯-1-磺酰氯(1.1g，5.8mmol)、2-氨基噻唑(0.58g，5.8mmol)和吡啶(4.0mL)的混合物在RT下搅拌19h。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用3％ MeOH的CH2Cl2溶液。所得到的油状物投入CH2Cl2:Et2O(12mL)的2:1混合物中，冷却至0℃，持续20分钟。所形成的沉淀滤出后真空干燥，得到N-(噻唑-2-基)-4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯-磺酰胺，为白色固体(750mg，32％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝405.1；tR＝2.68min。
一般步骤38
Figure A200680052510D02701
将磺酰胺(1当量)、NaOH(10当量)和H2O(0.25M)的溶液在RT下搅拌1h，随后冷却至0℃。加入乙酸(10当量)，反应在0℃下搅拌20min。所形成的沉淀滤出后真空干燥，得到所需产物。
4-(吡咯烷-2-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02702
按照一般步骤38合成。将N-(噻唑-2-基)-4-(1-(2，2，2-三氟乙酰基)吡咯烷-2-基)苯磺酰胺(750mg，1.8mmol)、NaOH(221mg，5.5mmol)和H2O(2.5mL)的溶液在RT下搅拌1h，随后冷却至0℃。加入盐酸(0.45mL，5.5mmol)，反应在0℃下搅拌20min。所形成的沉淀滤出后真空干燥，得到4-(吡咯烷-2-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(300mg，53％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝310.3；tR＝0.44min。
一般步骤39
Figure A200680052510D02703
将磺酰胺(1当量)、BOP-试剂(1-1.5当量)、三乙胺(1-1.5当量)和羧酸(1-1.5当量)的DMF(0.3-0.5M)溶液在N2气氛和RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA)洗脱得到所需产物。
4-(1-(2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰基)吡咯烷-2-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照一般步骤39合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝501.3；tR＝3.08min。
4-(1-(3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)丙酰基)吡咯烷-2-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02712
按照一般步骤39合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝515.5；tR＝3.18min。
实施例12
一般步骤40
在10分钟内，向搅拌中的2-氨基茚满盐酸盐(1.0mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2.0mmol)和乙腈(3.4mL)的溶液中逐滴加入异氰酸酯(1.0mmol)。混合物在25℃下搅拌19小时。溶液蒸发至干，残余物通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需脲。
1-(2-氯乙基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)脲
Figure A200680052510D02721
按照一般步骤40合成。反应使用2-氨基茚满盐酸盐(5.0g，29.5mmol)、N，N-二异丙基乙胺(10.3mL，58.9mmol)、乙腈(100mL)和2-氯乙基异氰酸酯(2.52mL，29.5mmol)进行。通过硅胶色谱法纯化，使用50％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需脲，为白色固体(3.3g，13.8mmol，47％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.23-7.18(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，6.38(d，J＝7.3Hz，1H)，6.03(t，J＝5.7Hz，1H)，4.36-4.28(m，1H)，3.57(t，J＝6.2Hz，2H)，3.38-3.29(m，2H)，3.12(dd，J＝7.1，15.8Hz，2H)，2.68(dd，J＝5.5，15.8Hz，2H)。
1-(4-氯丙基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)脲
Figure A200680052510D02722
按照一般步骤40合成。反应使用2-氨基茚满盐酸盐(2.0g，11.8mmol)、N，N-二异丙基乙胺(4.1mL，23.6mmol)、乙腈(20mL)和3-氯丙基异氰酸酯(1.2mL，11.8mmol)进行。通过硅胶色谱法纯化，使用80％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需脲，为白色固体(1.9g，7.5mmol，64％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.23-7.19(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，6.13(d，J＝7.3Hz，1H)，5.86(t，J＝5.7Hz，1H)，4.35-4.27(m，1H)，3.62(t，J＝6.5Hz，2H)，3.14-3.08(m，4H)，2.68(dd，J＝5.6，15.8Hz，2H)，1.84-1.78(m，2H)。
一般步骤41
其中x是1-2。
在N2和0℃下，在10分钟内向搅拌中的脲(1.0mmol)和DMF(3.8mL)溶液中分批加入氢化钠(60％矿物油溶液，1.0mmol)。混合物在环境温度下搅拌3小时。加入MeOH(1.0mL)，溶液减压蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需环脲。
1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)咪唑烷-2-酮
Figure A200680052510D02731
按照一般步骤41合成。反应使用1-(2-氯乙基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)脲(4.0g，16.8mmol)、DMF(15.0mL)和氢化钠(60％矿物油溶液，672mg，16.8mmol)进行。通过硅胶色谱法纯化，使用50％EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需环脲，为白色固体(1.1g，5.4mmol，30％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.24-7.20(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.34(s，1H)，4.60-4.53(m，1H)，3.23-3.10(m，4H)，3.08-2.95(m，H)，2.92-2.86(m，2H)。
1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮
Figure A200680052510D02732
按照一般步骤41合成。反应使用1-(4-氯丁基)-3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)脲(1.0g，4.0mmol)、DMF和氢化钠(60％矿物油溶液，170mg，4.0mmol)进行。通过硅胶色谱法纯化，使用50％EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需环脲，为白色固体(250mg，1.2mmol，30％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.22-7.18(m，2H)，7.14-7.10(m，2H)，6.26(s，1H)，5.22-5.11(m，1H)，3.09-2.87(m，8H)，1.76-1.60(m，2H)。
一般步骤42
Figure A200680052510D02741
在N2和0℃下，向搅拌中的氨基杂环(2.4当量，2.4mmol)和吡啶(0.35mL)溶液中加入对碘苯磺酰氯(1当量，1mmol)。混合物在环境温度下搅拌17小时。加入CH2Cl2/MeOH-2/1。混合物过滤后，滤液通过硅胶色谱法纯化，使用MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。固体研磨后得到所需产物。
4-碘-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02742
使用一般步骤42合成。在N2和0℃下，向搅拌中的2-氨基噻唑(13.2g，132.2mmol)和吡啶(20mL)溶液中加入对碘苯磺酰氯(20.0g，55.1mmol)。混合物在环境温度下搅拌17小时。加入CH2Cl2/MeOH-2/1(100mL)。混合物过滤后，滤液通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。固体使用CH2Cl2研磨得到所需磺酰胺，为白色固体(8.4g，20.9mmol，38％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.83(s，1H)，7.94-7.90(m，2H)，7.57-7.54(m，2H)，7.26(d，J＝4.6Hz，1H)，6.86(d，J＝4.6Hz，1H)。
一般步骤43
其中x是1-2；
在N2气氛下，将苯基碘(1mmol)、环脲(1mmol)、碘化亚铜(I)(2mmol)、碳酸钾(3mmol)和NMP(3.0mL)的混合物搅拌后，在220℃密闭试管中通过微波加热20分钟。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。
4-(3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02751
按照一般步骤43合成。反应使用4-碘-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(250mg，0.68mmol)、1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)咪唑烷-2-酮(138mg，0.68mmol)、碘化亚铜(I)(267mg，1.4mmol)、碳酸钾(282mg，2.0mmol)和NMP(1.7mL)进行。该深色混合物通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，再用50％ Et2O的CH2Cl2溶液研磨得到所需脲，为白色固体(32mg，0.07mmol，10％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.66(s，1H)，7.75-7.69(m，4H)，7.26-7.24(m，3H)，7.19-7.17(m，2H)，6.81(d，J＝4.5Hz，1H)，4.74(dd，J＝1.3，14.2Hz，1H)，3.81-3.77(m，2H)，3.34-3.27(m，2H)，3.12(dd，J＝7.9，16.1Hz，2H)，3.00(dd，J＝6.2，16.1Hz，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝441.2；tR＝1.45min。
4-(3-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02752
按照一般步骤43合成。反应使用4-碘-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(250mg，0.68mmol)、1-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(138mg，0.68mmol)、碘化亚铜(I)(267mg，1.4mmol)、碳酸钾(282mg，2.0mmol)和NMP(1.7mL)进行。该深色混合物通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需脲，为白色固体(45mg，0.10mmol，15％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.71(s，1H)，7.71(dd，J＝1.9，6.9Hz，2H)，7.45(dd，J＝1.9，6.9Hz，2H)，7.26-7.21(m，3H)，7.23-7.11(m，2H)，6.83(d，J＝4.5Hz，1H)，5.25-5.19(m，1H)，3.68-3.65(m，2H)，3.20(t，J＝5.9Hz，2H)，3.09-2.98(m，4H)，2.01-1.91(m，2H)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝455.3；tR＝2.98min。
实施例13
一般步骤44
Figure A200680052510D02761
将磺酰胺(1当量，1mmol)和马来酸酐(1当量，1mmol)的混合物在回流下加热16hrs。反应外部使用冰浴冷却至RT，再冷却至0℃，持续4hrs。所形成的沉淀滤出后，用冷水洗涤。粗固体通过硅胶色谱法纯化，使用MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物。
(1H-吡咯-2，5-二酮)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02762
使用一般步骤44制备。将磺胺噻唑(5gm，19.5mmol)和马来酸酐(1.92g，19.5mmol)的混合物在回流下加热16hrs。反应冷却至RT，再冷却至0℃，持续4hrs。所形成的沉淀滤出后，用冷水洗涤。粗固体溶解于CH2Cl2中，用硅藻土吸附。通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到(1H-吡咯-2，5-二酮)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(2g，30％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝336.2；tR＝2.12min。
一般步骤45
Figure A200680052510D02771
使用一般步骤45制备。向(1H-吡咯-2，5-二酮)-磺酰胺(1当量，1mmol)的乙酸(17mL)溶液中加入胺(3当量，3mmol)。反应再110℃下微波加热4hrs。产物通过色谱法纯化。
4-(3-(6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉)-琥珀酰亚胺)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02772
使用一般步骤45制备。向(1H-吡咯-2，5-二酮)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(20mg，0.059mmol)的乙酸(1mL)溶液中加入6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(30mg，0.177mmol)。反应在110℃下微波加热4hrs。反应混合物过滤后，通过反相制备型HPLC纯化(5-99％CH3CN-H2O)，分离得到4-(3-(6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉)-琥珀酰亚胺)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(3mg，10％)。LC/MS(10-99％ CH3CN-H2O)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝503.2；tR＝3.29min。
实施例14
路线1
(R)-5-(2-羟乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮
Figure A200680052510D02773
在N2和0℃下，在60分钟内向搅拌中的(R)-(-)-二甲基-5-氧代-1，2-二氧戊环-4-乙酸(15.8g，91mmol)和THF(90mL)溶液中逐滴加入硼烷-THF络合物(1.0M THF溶液，100mL，100mmol)。混合物在0℃下搅拌2.5小时，然后温热至25℃。混合物在室温下搅拌19小时。混合物倾入MeOH(150mL)中，溶液在25℃下减压蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用30％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需醇，为透明油状物(7.1g，44.6mmol，49％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.61-4.51(m，1H)，3.89-3.80(m，2H)，2.20-2.12(m，2H)，2.05-1.98(m，1H)，1.64(s，3H)，1.57(s，3H)。
(R)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮
将(R)-5-(2-羟乙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-酮(33.0g，206mmol)、对甲苯磺酸单水合物(400mg，2.1mmol)和苯(300mL)的溶液在25℃下搅拌3小时。溶液在25℃下减压蒸发至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用50％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需内酯，为透明油状物(18.0g，176mmol，85％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.57-4.52(m，1H)，4.44(td，J＝9.0，3.6Hz，1H)，4.28-4.21(m，1H)，3.72(s，1H)，2.66-2.58(m，1H)，2.35-2.24(m，1H)。
(R)-3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮
Figure A200680052510D02782
在N2和0℃下，在30分钟内向搅拌中的(R)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(41.0g，401mmol)、咪唑(61.4g，920mmol)和CH2Cl2(175mL)溶液中逐滴加入叔丁基二苯基硅烷基氯化物(129mL，138g，497mmol)。混合物在室温下搅拌19小时。混合物在CH2Cl2(700mL)和H2O(100mL)之间分配。有机部分减压浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用50％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需内酯，为白色固体(127g，373mmol，93％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84-7.82(m，2H)，7.73-7.71(m，2H)，7.50-7.40(m，6H)，4.41-4.31(m，2H)，4.06-4.00(m，1H)，2.29-2.19(m，2H)，1.10(s，9H)。
一般步骤46
在N2和0℃下，在20分钟内向搅拌中的苯胺(1.3mmol)和CH2Cl2(5.5mL)悬浮液中逐滴加入三甲基铝(1.3mmol)。溶液在环境温度下搅拌30分钟。溶液冷却至0℃，接着在30分钟内逐滴加入(R)-3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(1mmol)的CH2Cl2(1.0mL)溶液。溶液在环境温度下搅拌19小时。溶液冷却至0℃，在1.5小时内逐滴加入1.0M HCl水溶液。有机部分用1.0N HCl水溶液(2 x 1.0mL)洗涤，减压蒸发至干。残余物通过硅胶纯化，使用MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需酰胺，为白色固体。
(R)-2-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-4-羟基-N-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)丁酰胺
Figure A200680052510D02792
按照一般步骤46合成。反应使用磺胺噻唑(122g，477mmol)、CH2Cl2(1.5L)、三甲基铝(2.0M己烷溶液，239mL，477mmol)和(R)-3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)二氢呋喃-2(3H)-酮(125g，367mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液进行。反应通过硅胶纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需酰胺，为白色固体(207g，348mmol，95％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.73(s，1H)，7.76(dd，J＝1.8，7.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.59-7.53(m，4H)，7.44-7.28(m，8H)，7.09(d，J＝4.6Hz，1H)，6.46(d，J＝4.6Hz，1H)，4.34(dd，J＝4.1，6.7Hz，1H)，3.64-3.59(m，1H)，3.54(dd，J＝6.1，11.4Hz，1H)，1.99-1.91(m，1H)，1.81-1.70(m，1H)，1.10(s，9H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝596.5；tR＝1.93min。
一般步骤47
Figure A200680052510D02801
方法A
在N2和0℃下，在5分钟内向搅拌中的偶氮二羧酸二叔丁酯(3.0当量，3.0mmol)和THF(2.0mL)溶液中逐滴加入三丁基膦(3.0当量，3.0mmol)。该无色溶液在0℃下搅拌30分钟。在5分钟内逐滴加入酰胺醇(1.0当量，1.0mmol)的THF(0.60mL)溶液。溶液在环境温度下搅拌2小时。向上述溶液中加入H2O(40uL)，溶液蒸发至干。残余物通过硅胶纯化，使用EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需内酰胺。
方法B
将醇(1.0当量，1.0mmol)的无水DCM(4.0mL)溶液搅拌后，冷却至0℃。向其中缓慢加入PPh3(1.5当量，1.5mmol)的无水DCM(0.90mL)溶液，再缓慢加入CBr4(1.5当量，1.5mmol)的无水DCM(0.90mL)溶液。CBr4加料完成后，维持反应在0℃持续5min。除去冰浴，反应在室温下搅拌4h。反应通过LCMS监测。反应用DCM稀释，有机层用NaHCO3饱和水溶液(X2)和盐水(X1)洗涤。有机层用Na2SO4干燥后浓缩。粗产物通过柱色谱法纯化(梯度0-100％ EtOAc/己烷)得到溴化物，为浅黄色固体(9.0g)。向该溴化物(1.0当量，1.0mmol)的氯仿(3.5mL；HPLC级)溶液中加入DBU(当量，2.0mmol)，在室温和N2气氛下搅拌～1h。反应通过LCMS监测。反应用DCM稀释，有机层用1N HCl水溶液(X3)、NaHCO3饱和水溶液(X2)和盐水(X1)洗涤。有机层用Na2SO4干燥后浓缩得到所需内酰胺，为黄色固体。
(R)-4-(3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02811
按照一般步骤47，方法A合成。反应使用偶氮二羧酸二叔丁酯(1.81g，7.88mmol)、THF(15mL)、三丁基膦(1.59g，7.88mmol)和(R)-2-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-4-羟基-N-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)丁酰胺(1.56g，2.63mmol)进行。残余物通过硅胶纯化，使用40％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需内酰胺，为白色固体(1.3g，2.3mmol，86％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.83-7.76(m，4H)，7.70(dd，J＝1.9，7.0Hz，2H)，7.65(dd，J＝1.5，8.0Hz，2H)，7.39-7.29(m，6H)，7.06(d，J＝4.6Hz，1H)，6.44(d，J＝4.6Hz，1H)，4.35(dd，J＝7.9，9.2Hz，1H)，3.67-3.62(m，1H)，3.48-3.42(m，1H)，2.18-1.98(m，2H)1.11(s，9H)。
按照一般步骤47，方法B合成。反应使用(R)-2-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-4-羟基-N-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)丁酰胺(10.0g，16.78mmol，1.0当量)、DCM(70mL)、PPh3(6.6g，25.2mmol，1.5当量)、CBr4(8.35g，25.2mmol，1.5当量)、DBU(3.53mL，23.58mmol，2.0当量)进行。有机层用Na2SO4干燥后浓缩得到内酰胺，为黄色固体(6.25g，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.83-7.76(m，4H)，7.70(dd，J＝1.9，7.0Hz，2H)，7.65(dd，J＝1.5，8.0Hz，2H)，7.39-7.29(m，6H)，7.06(d，J＝4.6Hz，1H)，6.44(d，J＝4.6Hz，1H)，4.35(dd，J＝7.9，9.2Hz，1H)，3.67-3.62(m，1H)，3.48-3.42(m，1H)，2.18-1.98(m，2H)1.11(s，9H)。
一般步骤48
Figure A200680052510D02821
在N2和0℃下，向搅拌中的苯磺酰胺(1.0mmol)的CH2Cl2(2.3mL)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.0mmol)，再加入烯丙基溴(2.0mmol)。混合物在环境温度下搅拌19小时。混合物减压蒸发至干。残余物通过硅胶纯化，使用EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需烯丙基磺酰胺。
(R)-N-烯丙基-4-(3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02822
按照一般步骤48制备。反应使用(R)-4-(3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(50.0g，86.6mmol)、CH2Cl2(200mL)、N，N-二异丙基乙胺(30.2mL，173.2mmol)和烯丙基溴(15.0mL，173.2mmol)进行。残余物通过硅胶纯化，使用50％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需磺酰胺，为白色固体(45.0g，72.7mmol，84％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ.7.85-7.79(m，6H)，7.70(dd，J＝1.6，7.7Hz，2H)，7.49-7.40(m，6H)，7.36(d，J＝4.7Hz，1H)，6.93(d，J＝4.7Hz，1H)，5.90-5.82(m，1H)，5.16(dd，J＝1.3，10.3Hz，1H)，4.97(d，J＝1.3Hz，1H)，4.56-4.52(m，3H)，3.76-3.72(m，1H)，3.56-3.48(m，1H)，2.28-2.25(m，1H)，2.19-1.98(m，1H)，1.11(s，9H)。
(R)-N-烯丙基-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02831
在N2和0℃下，在20分钟内向搅拌中的(R)-N-烯丙基-4-(3-(叔丁基联苯硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(78.7g，127mmol)和THF(300mL)溶液中逐滴加入氟化四丁基铵(1.0M THF溶液，255mL，255mmol)。混合物在环境温度下搅拌2小时。向上述溶液中加入H2O(5mL)，接着蒸发至干。残余物通过硅胶纯化，使用30％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需醇，为白色固体(39.5g，104mmol，82％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.86-7.80(m，4H)，7.37(d，J＝4.7Hz，1H)，6.93(d，J＝4.7Hz，1H)，5.92-5.83(m，2H)，5.17(dd，J＝1.3，10.3Hz，1H)，4.98(q，J＝1.4Hz，1H)，4.55(dt，J＝5.3，1.7Hz，2H)，4.36-4.30(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.70(td，J＝9.5，5.4Hz，1H)，2.45-2.38(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)。
一般步骤49
方法A
在N2和-40℃下，向搅拌中的醇(1.0mmol)和CH2Cl2(3.0mL)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(2.0mmol)，再在20分钟内逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.1mmol)。混合物在-40℃下搅拌1小时。在-40℃下，向上述溶液中加入胺(1.5mmol)。溶液保持在特定温度(-20℃至25℃)持续特定时间，接着用H2O(5.5mmol)猝灭。反应减压蒸发至干。残余物通过硅胶纯化，使用MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需内酰胺。
方法B
在N2气氛和-30℃下，将N，N-二异丙基乙胺(2-4当量)逐滴加入至醇(1当量)的CH3CN(0.5M)溶液中。向上述溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.1-2.1当量)，保持反应混合物的内部温度低于-30℃。向0℃的胺/苯酚(1.5-3当量)的CH3CN(0.5mL)溶液中逐滴加入NaH(胺/苯酚的0.9当量)的CH3CN溶液。加料完成后，混合物在0℃下搅拌1h。在-30℃下，将上述胺反应混合物加入至上述三氟甲磺酸酯混合物中。反应温热至0℃，在该温度下保持24h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×)、盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到所需产物。
一般步骤50
Figure A200680052510D02841
向搅拌中的烯丙基磺酰胺(1.0mmol)和CH3CN(3.8mL)悬浮液中加入Pd(PPh3)4(0.2mmol)和1，3-二甲基巴比妥酸(10mmol)。混合物在60℃下加热4小时。反应减压蒸发至干。残余物通过硅胶纯化，使用MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需磺酰胺。
(S)-N-烯丙基-4-(3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02842
按照一般步骤49，方法A合成。反应使用(R)-N-烯丙基-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯-磺酰胺(5.0g，13.2mmol)、三氟甲磺酸酐(2.43mL，14.5mmol)、二异丙胺(4.6mL，26.4mmol)、CH2Cl2和4-C1-5-F-二氢吲哚(3.4g，19.8mmol)进行。反应在-40℃下保持19小时，然后用H2O(0.10mL)猝灭。残余物通过硅胶纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，再用Et2O/CH2Cl2-9/1(20mL)研磨得到所需醇，为白色固体(6.8g，12.8mmol，97％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.86-7.80(m，4H)，7.37(d，J＝4.7Hz，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.93(d，J＝4.7Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.6，8.7Hz，1H)，5.92-5.82(m，1H)，5.16(dd，J＝1.3，10.3Hz，1H)，4.97(d，J＝1.3Hz，1H)，4.80(dd，J＝8.7，10.9Hz，1H)，4.55(dd，J＝1.4，4.0Hz，2H)，3.90-3.78(m，2H)，3.64-3.58(m，1H)，3.41-3.31(m，1H)，3.07-2.95(m，2H)，2.40-2.33(m，1H)，2.16-2.13(m，1H)。
(S)-4-(3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照一般步骤50合成。反应使用(S)-N-烯丙基-4-(3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(17.5g，32.8mmol)、CH3CN(125mL)、Pd(PPh3)4(7.6g，6.6mmol)和1，3-二甲基巴比妥酸(30.7g，196.8mmol)进行。所形成的沉淀过滤后，用CH3CN/CH2Cl2-1/1(300mL)洗涤，由MeOH/CH2Cl2-1/9重结晶得到所需内酰胺，为白色固体(11.0g，22.3mmol，68％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.87-7.80(m，4H)，7.26(d，J＝4.6Hz，1H)，7.03-6.99(m，1H)，6.83(d，J＝4.6Hz，1H)，6.48(dd，J＝3.6，8.7Hz，1H)，4.80(dd，J＝8.8，10.8Hz，1H)，3.90-3.78(m，2H)，3.64-3.55(m，1H)，3.41-3.32(m，1H)，3.08-2.93(m，2H)，2.40-2.33(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝493.2；tR＝1.61min。
(S)-N-烯丙基-4-(3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02861
按照一般步骤49，方法B合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝548；tR＝1.33min。
(S)-4-(3-(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺.
Figure A200680052510D02862
按照一般步骤50合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝548；tR＝1.33min。
(S)-N-烯丙基-4-(3-(7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺.
Figure A200680052510D02863
按照一般步骤49，方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝528；tR＝1.71min。
(S)-4-(3-(7-氯-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02864
按照一般步骤50合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝489.3；tR＝1.08min。
(S)-苄基5-氟-1-(2-氧代-1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基)螺[二氢吲哚-3，4-哌啶]-1’-羧酸酯
Figure A200680052510D02871
按照一般步骤49，方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝702.5；tR＝2.7min。
(S)-苄基5-氟-1-(2-氧代-1-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基)螺[二氢吲哚-3，4-哌啶]-1’-羧酸酯
Figure A200680052510D02872
按照一般步骤50合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝662.2；tR＝1.88min。
路线2
一般步骤51
在N2下，向保护的TBDPS磺酰胺(1当量)的THF(0.5-1M)溶液中加入氟化四丁基铵的THF溶液(1M，4当量)。加料完成后，混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物倾入水，用CH2Cl2(2×)萃取，硫酸镁干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物。
(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02881
在N2下，向(R)-4-(3-(叔丁基二苯基硅烷氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(5.5gm，9.53mmol)的THF(40mL)溶液中加入氟化四丁基铵的THF溶液(1M，40mL，38.12mmol)。加料完成后，混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物倾入水，用CH2Cl2(2×50mL)萃取，硫酸镁干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(2.6gm，76％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝340.0；tR＝0.54min。
一般步骤52
方法A
Figure A200680052510D02882
在N2气氛和-40℃下，将N，N-二异丙基乙胺(2-4当量)逐滴加入至醇(1当量)的CH2Cl2(0.5M)溶液中。向上述溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.1-2.1当量)，保持反应混合物的内部温度低于-40℃。加料完成后，混合物在-40℃下搅拌1h。向上述溶液中逐滴加入胺/苯酚(1.5-3当量)的CH2Cl2(40mL)溶液，保持反应混合物的内部温度低于-40℃。反应温热至-20℃，在该温度下保持48h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×)、盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-40％乙酸乙酯的己烷洗脱溶液得到所需产物。
方法B
Figure A200680052510D02883
在N2气氛和-30℃下，将N，N-二异丙基乙胺(2-4当量)逐滴加入至醇(1当量)的CH3CN(0.5M)溶液中。向上述溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.1-2.1当量)，保持反应混合物的内部温度低于-30℃。向0℃的胺/苯酚(1.5-3当量)的CH3CN(0.5mL)溶液中逐滴加入NaH(0.9当量于胺/苯酚)的CH3CN溶液。加料完成后，混合物在0℃下搅拌1h。在-30℃下，将上述胺反应混合物加入至上述三氟甲磺酸酯混合物中。反应温热至0℃，在该温度下保持24h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×)、盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到所需产物。
(S)-4-(3-(4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照一般步骤52，方法B合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝484；tR＝1.66min。
(S)-4-(3-(二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺.
Figure A200680052510D02892
按照一般步骤52，方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝441.2；tR＝2.93min。
一般步骤53
Figure A200680052510D02893
在N2气氛和0℃下，将DMAP(1.5-3当量)加入至醇(1当量)的CH2Cl2(0.5M)溶液中。随后向反应混合物中加入三乙胺(20当量)。在0℃下，将甲磺酸酐(10当量)逐滴加入至上述溶液中。加料完成后，混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物倾入水，用CH2Cl2(2×)萃取，硫酸镁干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到甲磺酸酯化的醇。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝498.3；tR＝1.18min。
一般步骤54
Figure A200680052510D02901
方法A
将甲磺酸酯(1当量)、Cs2CO3(10当量)、苯酚(2-5当量)的DMF(0.3-0.5M)溶液在N2气氛和80℃下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
方法B
将甲磺酸酯(1当量)、三乙胺(3当量)、胺(2-5当量)的DMF(0.3-0.5M)溶液在N2气氛和RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
方法C
将甲磺酸酯(1当量)、氟化钾(1当量)、胺(2-5当量)的乙腈(0.3-0.5M)溶液在150℃下微波加热10min。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
4-(3-(2-氯苯氧基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02902
按照一般步骤54，方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝450；tR＝1.58min。
4-(3-(3-氯苯氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02911
按照一般步骤54，方法C合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝449；tR＝1.51min。
(5)-4-(3-(4-甲基哌啶-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02912
按照一般步骤54，方法B合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝421.8；tR＝0.88min。
(S)-4-(3-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02913
按照一般步骤54，方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝506.2；tR＝1.56min。
4-(3-(2-氯-6-甲基苄氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02921
按照一般步骤54，方法B合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝477；tR＝1.04min。
4-(3-(2，6-二氯苯乙基氨基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02922
按照一般步骤54，方法B合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝511；tR＝1.12min。
一般步骤55
Figure A200680052510D02923
在N2气氛和-20℃下，将DMAP(1.5-3当量)加入至醇(1当量)的CH2Cl2(0.5M)溶液中。随后向反应混合物中加入三乙胺(3当量)。在-20℃下，将对甲苯磺酸酐(3当量)逐滴加入至上述溶液中。加料完成后，混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物倾入水，用CH2Cl2(2×)萃取，硫酸镁干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到双甲磺酸酯化的醇。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝648.5；tR＝1.92min。
一般步骤56
将甲磺酸酯化的醇(1当量)、三乙胺(4当量)、胺(4当量)的DMF(0.3-0.5M)溶液在N2气氛和60℃下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
(S)-4-(3-(4-(4-氯苯基)哌啶-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02932
按照一般步骤56合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝517.3；tR＝1.28min。
(S)-4-(3-(4-(3，5-二氯苯基)哌嗪-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02933
按照一般步骤56合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝552；tR＝1.35min。
4-((3S)-3-(3-((3，5-二氯苯基)吗啉代)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02941
按照一般步骤56合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝553；tR＝1.29min。
路线3
一般步骤57
Figure A200680052510D02942
在N2气氛和-20℃下，将N，N-二异丙基乙胺(3eq)逐滴加入至(R)-(+)α-羟基-γ-丁内酯(1eq)的二氯甲烷(0.5mL)溶液中。然后逐滴加入三氟甲磺酸酐(1-1.2eq)，保持反应混合物的内部温度<-20℃。加料完成后，混合物在-20℃下搅拌1小时。然后在-20℃下逐滴加入胺(1.5eq)。反应温热至RT，持续30分钟，然后继续在RT下搅拌16hrs。反应混合物用200mL乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠(3x)洗涤。有机层用饱和NaCl水溶液(2x)洗涤。溶液用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到所需产物。
一般步骤58
Figure A200680052510D02943
在5min内，向磺胺噻唑(1-1.2eq.)的CH2Cl2(0.5M)溶液中在氮气和RT下加入三甲基铝的己烷溶液(2.0M，1-1.2eq.)。在RT下搅拌20min后，在10min内加入内酯(1eq.)的CH2Cl2(0.4M)溶液。在RT或回流下继续搅拌18-36h，反应混合物随后冷却至0℃，通过小心加入1M HCl水溶液猝灭。分离各相，水相用CH2Cl2(2×)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物。
一般步骤59
Figure A200680052510D02951
在0℃和N2下，向二-叔丁基偶氮-二羧酸酯(2-4eq.)的THF(0.4M)黄色溶液中缓慢加入三丁基膦(2-4eq.)，所得到的Mitsunobu试剂的无色溶液在RT下搅拌10min，然后在0℃和N2下加入至酰胺醇(1eq.)的THF(0.3M)溶液中。反应混合物在上述温度下搅拌10min，通过加入NaHCO3饱和水溶液猝灭。加入EtOAc，分离各相，水层用EtOAc(2×)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需产物。
(S)-3-(4-氯二氢吲哚-1-基)二氢呋喃-2(3H)-酮
Figure A200680052510D02952
使用一般步骤57制备。在N2气氛和-20℃下，将二异丙基乙胺(7.59g，10.23mL，58.77mmol)逐滴加入至(R)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(3g，29.38mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。然后逐滴加入三氟甲磺酸酐(8.69g，5.18mL，30.81mmol)，保持反应混合物的内部温度<-20℃。加料完成后，混合物在-20℃下搅拌1小时。然后在-20℃下逐滴加入4-氯-二氢吲哚(6.74gm，44.07mmol)。反应温热至RT，持续30分钟，然后在RT下继续搅拌16hrs。反应混合物用200mL乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠(3 x 50mL)洗涤。有机层用饱和NaCl水溶液(2 x 50mL)洗涤。溶液用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用10-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到(S)-3-(4-氯二氢吲哚-1-基)二氢呋喃-2(3H)-酮，为白色固体(5.47g，80％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.03(t，J＝8.0Hz，1H)，6.63(dd，J＝0.6，8.0Hz，1H)，6.51(d，J＝7.9Hz，1H)，4.91(dd，J＝9.2，11.2Hz，1H)，4.45-4.40(m，1H)，4.30-4.23(m，1H)，3.55-3.48(m，1H)，3.28(dd，J＝8.5，18.0Hz，1H)，2.99-2.94(m，2H)，2.40-2.32(m，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝237.9；tR＝1.51min。
(S)-2-(4-氯二氢吲哚-1-基)-4-羟基-N-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)丁酰胺
Figure A200680052510D02961
使用一般步骤58制备。在N2气氛和RT下，在30分钟内将2M-三甲基铝的己烷溶液(9.13mL)逐滴加入至搅拌中的磺胺噻唑(4.6g，18.27mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。加料完成后，混合物在RT下搅拌1小时。在30分钟内向上述溶液中加入(S)-3-(4-氯二氢吲哚-1-基)二氢呋喃-2(3H)-酮(3.56g，14.97mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。混合物在RT下搅拌16hrs。反应混合物用500mL乙酸乙酯稀释。水相使用(1N)HCl水溶液酸化至pH2。乙酸乙酯层用(1N)HCl水溶液(3 x 200mL)洗涤，直到LCMS显示磺胺噻唑消失。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到酰胺，为白色固体(5.9g，80％收率)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝493.2；tR＝1.46min。1H NMR(400MHz，DMSO)δ 12.69(s，1H)，7.74(s，4H)，7.24(d，J＝4.6Hz，1H)，6.98(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81(d，J＝4.5Hz，1H)，6.56-6.54(m，2H)，4.71(t，J＝4.8Hz，1H)，4.43-4.39(m，1H)，3.79(q，J＝9.3Hz，1H)，3.64-3.58(m，2H)，3.51-3.48(m，1H)，3.17(d，J＝5.2Hz，1H)，3.00-2.89(m，1H)，1.93(dd，J＝6.0，13.5Hz，1H)，1.88(s，1H)。
(S)-4-(3-(4-氯二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02971
使用一般步骤59制备。向冷却后的(0℃)二叔丁基偶氮-二羧酸酯(3.73g，16.2mmol)的THF(20mL)溶液中逐滴加入三丁基膦(3.27g，4.0mL，16.2mmol)。加料完成后，混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，在10分钟内向上述溶液中逐滴加入(S)-4-(3-(4-氯二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(2.0g，4.1mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。加料完成后，混合物在0℃下搅拌1小时。混合物倾入冷水(35mL)，用EtOAc(3 x 100mL)萃取。有机部分用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用CH2Cl2洗脱得到内酰胺，为白色固体(700mg，35％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝475.2；tR＝1.65min，1H NMR(400MHz，DMSO)δ 12.74(s，1H)，7.82(m，4H)，7.26(d，J＝4.6Hz，1H)，7.00(t，J＝8.0Hz，1H)，6.83(d，J＝4.6Hz，1H)，6.59(d，J＝7.9Hz，1H)，6.50(d，J＝7.9Hz，1H)，4.82(dd，J＝8.8，10.8Hz，1H)，3.91-3.81(m，2H)，3.62-3.55(m，1H)，3.49-3.38(m，1H)，3.02-2.95(m，2H)，2.40-2.33(m，1H)，2.20-2.15(m，1H)。
(S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)二氢呋喃-2(3H)-酮
Figure A200680052510D02972
使用一般步骤57制备。在N2气氛和-20℃下，将二异丙基乙胺(15.9mL，91.4mmol)逐滴加入至(R)-3-羟基二氢呋喃-2(3H)-酮(4.67g，45.7mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液中。然后逐滴加入三氟甲磺酸酐(8.1mL，48.0mmol)，保持反应混合物的内部温度<-20℃。加料完成后，混合物在-20℃下搅拌1小时。然后在-20℃下逐滴加入6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉。反应温热至RT，持续30分钟，然后继续在RT下搅拌16hrs。反应混合物用200mL乙酸乙酯稀释，饱和碳酸氢钠(3 x 50mL)洗涤。有机层用饱和NaCl水溶液(2 x 50mL)洗涤。溶液用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用5-50％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到(S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)二氢呋喃-2(3H)-酮，为白色固体(10.74g，93％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝252.3；tR＝1.66min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.03-6.98(m，2H)，6.74(d，J＝8.9Hz，1H)，5.07(t，J＝10.0Hz，1H)，4.42(t，J＝9.5Hz，1H)，4.30-4.23(m，1H)，3.16-3.02(m，2H)，2.68(t，J＝6.4Hz，2H)，2.44-2.27(m，2H)，1.87-1.77(m，2H)。
(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基-N-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)丁酰胺
Figure A200680052510D02981
使用一般步骤58制备。在N2气氛和RT下，在30分钟内将2M-三甲基铝的己烷溶液(19.2mL，38.4mmol)逐滴加入至搅拌中的磺胺噻唑(9.81g，38.4mmol)的二氯甲烷(90mL)溶液中。加料完成后，混合物在RT下搅拌1小时。向上述溶液中在30分钟内加入(S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1-(2H)-基)二氢呋喃-2-(3H)-酮(10.7g，42.7mol)的二氯甲烷(90mL)溶液。混合物在RT下搅拌16hrs。反应混合物用500mL乙酸乙酯稀释。水相使用(1N)HCl水溶液酸化至pH2。乙酸乙酯层用(1N)HCl水溶液(3 x 200mL)洗涤，直到LCMS显示磺胺噻唑消失。有机层用MgSO4干燥，过滤，浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱得到(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基-N-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)丁酰胺，为白色固体(5.73g，30％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝507.3；tR＝1.53min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.38(s，1H)，7.78(s，4H)，7.24(d，J＝4.6Hz，1H)，7.01-6.96(m，2H)，6.82-6.76(m，2H)，4.68(s，1H)，4.59(t，J＝7.1Hz，1H)，4.03(dd，J＝14.2，7.1Hz，1H)，3.47(s，2H)，3.35-3.21(m，2H)，2.69(t，J＝6.0Hz，2H)，2.14-2.06(m，1H)，1.93-1.78(m，2H)。
(S)-4-(3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-(2H)1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D02991
使用一般步骤59制备。向冷却后的(0℃)二叔丁基偶氮二羧酸酯(0.937g，4.07mmol)的THF(5mL)溶液中逐滴加入三丁基膦(0.823g，1.01mL，4.07mmol)。加料完成后，混合物在0℃下搅拌1小时。在0℃下，在10分钟内向上述溶液中逐滴加入(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基-N-(4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)丁酰胺(0.53g，1.01mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。加料完成后，混合物在0℃下搅拌1小时。混合物倾入冷水(35mL)，用EtOAc(3 x 100mL)萃取。有机部分用硫酸镁干燥，过滤后浓缩。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用CH2Cl2洗脱得到(S)-4-(3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-(2H)1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺，为白色固体(222mg，45％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝489.5；tR＝1.77min。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.74(s，1H)，7.85(dd，J＝23.1，9.0Hz，4H)，7.26(d，J＝4.6Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.98(s，1H)，6.83(d，J＝4.6Hz，1H)，6.75(d，J＝9.2Hz，1H)，5.00(t，J＝9.6Hz，1H)，3.90-3.79(m，2H)，3.16(t，J＝5.8Hz，2H)，2.70(t，J＝6.4Hz，2H)，2.43-2.36(m，2H)，2.18-2.08(m，2H)。
路线4
(S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-二氢呋喃-2(3H)-酮
使用一般步骤57制备。在N2气氛和-40℃下，将N，N-二异丙基乙胺(34.1mL，196mmol)逐滴加入至(R)-二氢-3-羟基呋喃-2(3H)-酮(10.0g，98mmol)的CH2Cl2(100mL)溶液中。向上述溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(17.3mL，103mmol)，保持反应混合物的内部温度低于-40℃。加料完成后，混合物在-40℃下搅拌1h。向上述溶液中逐滴加入4-氯-5-氟二氢吲哚(27.6，147mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液，保持反应混合物的内部温度低于-40℃。反应温热至-20℃，在上述温度下保持48h。反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×)、盐水洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到(S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-二氢呋喃-2(3H)-酮，为白色固体(22.9g，90％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.07-7.02(m，1H)，6.50(dd，J＝3.6，8.6Hz，1H)，4.88(dd，J＝9.0，11.4Hz，1H)，4.44-4.39(m，1H)，4.29-4.22(m，1H)，3.60-3.54(m，1H)，3.28(dd，J＝8.6，17.8Hz，1H)，3.07-2.92(m，2H)，2.43-2.28(m，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝256.1；tR＝1.54min。
一般步骤60
在氮气和RT下，在5min内向苯胺(1-1.2eq.)的CH2Cl2(0.5M)溶液中加入三甲基铝的己烷溶液(2.0M，1-1.2eq.)。在RT下搅拌20min后，在10min内加入内酯(1eq.)的CH2Cl2(0.4M)溶液。继续在RT或回流下搅拌18-36h，反应混合物随后冷却至0℃，通过小心加入1M HCl水溶液猝灭。分离各相，水相用CH2Cl2(2×)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物。
(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基-N-苯基丁酰胺
Figure A200680052510D03011
使用一般步骤60制备。在氮气和RT下，在5min内向苯胺(1.0mL，11.1mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中加入三甲基铝的己烷溶液(2.0M，5.5mL，11.0mmol)。在RT下搅拌20min后，在10min内加入(S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-二氢呋喃-2(3H)-酮(2.32g，9.2mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液。继续在RT下搅拌18h，反应混合物随后冷却至0℃，通过小心加入1M HCl水溶液(25mL)猝灭。分离各相，水相用CH2Cl2(2×50mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基-N-苯基丁酰胺，为白色固体(2.56g，81％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.00(s，1H)，7.60(dd，J＝1.0，8.5Hz，2H)，7.29(dd，J＝1.8，14.1Hz，2H)，7.07-6.95(m，3H)，6.80(d，J＝9.0Hz，1H)，4.67(t，J＝4.9Hz，1H)，4.56(t，J＝7.2Hz，1H)，3.47(dd，J＝6.1，11.2Hz，2H)，3.39-3.34(m，1H)，3.31-3.25(m，1H)，2.71-2.68(m，2H)，2.15-2.04(m，1H)，1.94-1.80(m，3H)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝345.3；tR＝3.44min。
(S)-2-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-4-羟基-N-苯基丁酰胺
Figure A200680052510D03012
使用一般步骤60制备。在氮气和RT下，在5min内向苯胺(1.4mL，15.6mmol)的CH2Cl2(37mL)溶液中加入三甲基铝的己烷(2.0M，7.8mL，15.6mmol)溶液。在RT下搅拌20min后，在10min内加入(S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-二氢呋喃-2(3H)-酮(4.0g，15.6mmol)的CH2Cl2(37mL)溶液。加热回流12h，反应混合物随后冷却至0℃，通过小心加入1M HCl水溶液(70mL)猝灭。分离各相，水相用CH2Cl2(2×75L)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-7.5％MeOH的CH2Cl2溶液得到(S)-2-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-4-羟基-N-苯基丁酰胺，为白色固体(5.44g，100％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.15(s，1H)，7.59(d，J＝7.6Hz，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.07-6.99(m，2H)，6.53(dd，J＝3.6，8.6Hz，1H)，4.70(t，J＝4.9Hz，1H)，4.35(t，J＝7.4Hz，1H)，3.92-3.80(m，1H)，3.68-3.62(m，1H)，3.55-3.47(m，2H)，3.05-2.89(m，2H)，2.12-2.01(m，1H)，1.98-1.88(m，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝349.1；tR＝1.69min。
一般步骤61
Figure A200680052510D03021
在0℃和N2下，在5min内向二-叔丁基偶氮-二羧酸酯(2-4eq.)的THF(0.4M)溶液中缓慢加入三丁基膦(2-4eq.)，所得到的Mitsunobu试剂的无色溶液在RT下搅拌10min，然后在0℃和N2下加入至酰胺醇(1eq.)的THF(0.3M)溶液中。反应混合物在上述温度下搅拌10min，通过加入NaHCO3饱和水溶液猝灭。加入EtOAc，分离各相，水层用EtOAc(2×)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需产物。
(S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮
Figure A200680052510D03031
使用一般步骤61制备：在0℃和N2下，向二-叔丁基偶氮-二羧酸酯(2.23g，9.7mmol)的THF(25mL)溶液中缓慢加入三丁基膦(2.4mL，9.7mmol)，所得到的Mitsunobu试剂的无色溶液在RT下搅拌10min，然后在0℃和N2下加入至(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-4-羟基-N-苯基丁酰胺(2.56g，7.4mmol)的THF(25mL)溶液中。反应混合物在上述温度下搅拌10min，通过加入NaHCO3饱和水溶液猝灭。加入EtOAc，分离各相，水层用EtOAc(2×)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用20-40％EtOAc的己烷溶液得到(S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，为白色固体(2.43g，100％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝327.5；tR＝1.50min。
(S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮
Figure A200680052510D03032
使用一般步骤61制备：在0℃和N2下，向二-叔丁基偶氮-二羧酸酯(2.72g，11.9mmol)的THF(14mL)黄色溶液中缓慢加入三丁基膦(3.0mL，11.9mmol)，所得到的Mitsunobu试剂的无色溶液在RT下搅拌10min，然后在0℃和N2下加入至(S)-2-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-4-羟基-N-苯基丁酰胺(1.03g，7.4mmol)的THF(14mL)溶液中。反应混合物在上述温度下搅拌10min，通过加入NaHCO3饱和水溶液猝灭。加入EtOAc，分离各相，水层用EtOAc(2×)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱得到(S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮，为白色固体(2.1g，82％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.71-7.68(m，2H)，7.42-7.38(m，2H)，7.17(t，J＝7.4Hz，1H)，7.04-6.99(m，1H)，6.49(dd，J＝3.6，8.7Hz，1H)，4.77(dd，J＝8.8，10.6Hz，1H)，3.85-3.81(m，2H)，3.62(dd，J＝2.7，8.9Hz，1H)，3.40(dd，J＝8.6，17.9Hz，1H)，3.05-2.95(m，2H)，2.40-2.31(m，1H)，2.21-2.10(m，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝331.5；tR＝1.90min。
一般步骤62
Figure A200680052510D03041
在0℃和N2下，向氯磺酸(5-30eq.)中分批加入的苯基-吡咯烷-2-酮(1eq.)。反应混合物加热至50-60℃，持续15-20min，冷却至RT后，小心倾入冰-水。加入EtOAc或CH2Cl2，分离各相，水层用EtOAc或CH2Cl2(2×)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需产物。
4-((S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯
Figure A200680052510D03042
使用一般步骤62制备：在0℃和N2下，向氯磺酸(15mL，220mmol)中分批加入的(S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(2.43g，7.4mmol)。反应混合物加热至50℃，持续15min，冷却至RT后，小心倾入冰-水(500mL)。加入EtOAc(150mL)，分离各相，水层用EtOAc(2×150mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用50-80％ EtOAc的己烷溶液得到4-((S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-苯-1-磺酰氯，为白色固体(1.92g，61％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.66(dd，J＝2.1，6.8Hz，2H)，7.61(dd，J＝2.1，6.8Hz，2H)，6.99(d，J＝9.0Hz，2H)，6.77(d，J＝8.7Hz，1H)，5.01-4.96(m，1H)，3.85-3.81(m，2H)，3.17(t，J＝5.6Hz，2H)，2.70(t，J＝6.4Hz，2H)，2.42-2.32(m，1H)，2.15-2.08(m，1H)，1.92-1.79(m，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝425.1；tR＝4.03min。
4-((S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯
Figure A200680052510D03051
使用一般步骤62制备：在0℃和N2下，向氯磺酸(2.0mL)中分批加入的(S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-1-苯基吡咯烷-2-酮(1.92g，5.8mmol)。反应混合物加热至60℃，持续20min，冷却至RT后，小心倾入冰-水。加入EtOAc，分离各相，水层用EtOAc(2×)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩得到4-((S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)苯-1-磺酰氯，其直接使用不再进一步纯化。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝429.3；tR＝2.14min。
一般步骤63
Figure A200680052510D03052
方法A
将磺酰氯(1eq.)、2-叔丁基-1，1，3，3-四甲基胍(5eq.)和胺(1eq.)的乙腈溶液(0.3-0.5M)在N2气氛和RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
方法B
将磺酰氯(1eq.)、DABCO(5eq.)和胺(1eq.)的乙腈溶液(0.3-0.5M)在N2气氛和RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
方法C
将磺酰氯(1eq.)和胺(1eq.)的吡啶溶液(0.3-0.5M)在N2气氛和RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
方法D
将磺酰氯(1eq.)、磷腈碱P1-t-Bu-三(四亚甲基)(5eq.)和胺(1eq.)的乙腈溶液(0.3-0.5M)在N2气氛和RT下搅拌19h。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
4-((S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03061
按照一般步骤63，方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝490.3；tR＝3.47min。
4-((S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(嘧啶-4-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03062
按照一般步骤63，方法B合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝484.5；tR＝3.11min。
4-((S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03063
按照一般步骤63，方法C合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝489.3；tR＝3.36min。
4-((S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(5-甲基-噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03071
按照一般步骤63，方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝507；tR＝1.75min。
4-((S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(1，3，4-噻二唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03072
按照一般步骤63，方法A合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝494.3；tR＝1.68min。
4-((S)-3-(4-氯-5-氟二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(6-氯哒嗪-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03073
按照一般步骤63，方法D合成。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝522；tR＝1.83min。
路线5
(R)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡咯烷-2-酮
Figure A200680052510D03074
使用一般步骤57制备。在N2气氛和-20℃下，将N，N-二异丙基乙胺(1.74mL，10.0mmol)逐滴加入至(S)-3-羟基吡咯烷-2-酮(500mg，5.0mmol)的CH2Cl2(8mL)溶液中。向上述溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(0.88mL，5.25mmol)。加料完成后，混合物在-20℃下搅拌30min。一次加入6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(1.26g，7.5mmol)。反应温热至RT过夜。18h后，反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，硫酸镁干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用0-30％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱得到(R)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡咯烷-2-酮，为无色油状物(150mg，12％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝251.3；tR＝2.77min。
一般步骤64
Figure A200680052510D03081
将4-溴-苯磺酰胺(1eq.)、吡咯烷-2-酮(1.2eq.)、碘化亚铜(I)(10mol％)、N，N’-二甲基乙二胺(20mol％)和K2CO3(4eq.)混合在微波瓶中，置于氮气下。加入NMP(0.4M)，反应混合物使用微波辐射加热至200℃持续30min。冷却至RT后，反应混合物用DMSO/MeOH(1：1)稀释，通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到所需产物。
(R)-4-(3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03082
使用一般步骤64制备。将4-溴-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(54mg，0.17mmol)、(R)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)吡咯烷-2-酮(50mg，0.20mmol)、碘化亚铜(I)(3.8mg，10mol％)、N，N’-二甲基乙二胺(4.2μL，20mol％)和K2CO3(94mg，0.68mmol)混合在微波瓶中，置于氮气下。加入NMP(0.4mL)，反应混合物使用微波辐射加热至200℃持续30min。冷却至RT后，反应混合物用DMSO/MeOH(1:1，0.6mL)稀释，通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到(R)-4-(3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝489.3；tR＝3.27min。
(S)-4-(3-(1H-吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
将(S)-4-(3-(二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)-苯磺酰胺(10mg，0.023mmol)和活化MnO2(20mg，0.23mmol)的CH2Cl2(1.0mL)悬浮液加热至50℃，持续20h。冷却至RT后，反应混合物通过针筒式滤器过滤，浓缩后溶解于DMSO/MeOH(1:1，0.8mL)中。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到(S)-4-(3-(1H-吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.84(d，J＝2.1Hz，2H)，7.82(d，J＝3.0Hz，2H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝7.9Hz，1H)，7.19(d，J＝3.3Hz，1H)，7.08-7.03(m，1H)，7.01-6.94(m，2H)，6.62(d，J＝4.7Hz，1H)，6.44(d，J＝3.2Hz，1H)，5.51(dd，J＝8.9，10.9Hz，1H)，4.02-3.98(m，2H)，2.72-2.68(m，1H)，2.49-2.40(m，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝439.2；tR＝2.99min。
(S)-4-(3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03091
将(S)-4-(3-(5-氯二氢吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(11mg，0.023mmol)和活化MnO2(20mg，0.23mmol)的CH2Cl2(1.0mL)悬浮液加热至50℃，持续20h。冷却至RT后，反应混合物通过针筒式滤器过滤，浓缩后溶解于DMSO/MeOH(1：1，0.8mL)中。通过反相HPLC纯化，使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)洗脱得到(S)-4-(3-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺。1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ 7.83(d，J＝3.8Hz，2H)，7.81(d，J＝2.5Hz，2H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.04-6.99(m，2H)，6.62(d，J＝4.7Hz，1H)，6.43(d，J＝3.2Hz，1H)，5.51(dd，J＝8.9，11.0Hz，1H)，3.99(dd，J＝6.1，9.7Hz，2H)，2.75-2.67(m，1H)，2.48-2.38(m，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝473.2；tR＝3.21min。
路线6
(R)-S-乙基2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)硫代乙酸酯(ethanethioate)
Figure A200680052510D03101
在0℃和N2下，在5分钟内向搅拌中的(R)-(-)-二甲基-5-氧代-1，2-二氧戊环-4-乙酸(3.5g，20mmol)和CH2Cl2(40mL)的悬浮液中逐滴加入异戊酰基氯代甲酸酯(2.9mL，22mmol)。混合物在0℃下搅拌10分钟。在0℃下逐滴加入三乙胺(5.5mL，40mmol)，接着逐滴加入乙硫醇(3.4mL，44mmol)。该粉红色混合物在0℃下搅拌10分钟。向上述反应中加入Et2O(40mL)，过滤混合物。滤液用1.0NHCl水溶液(20mL)、0.1N NaOH水溶液(20mL)、H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤。有机溶液减压蒸发至干得到所需硫酯，为透明油状物(3.4g，16mmol，82％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 4.71-4.65(m，1H)，3.91-3.81(m，1H)，3.11-2.70(m，3H)，1.53(s，3H)，1.50(s，3H)，0.87-0.86(m，3H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝219.4；tR＝1.33min。
一般步骤65
Figure A200680052510D03102
在N2和25℃下，在10分钟内向搅拌中的(R)-S-乙基2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)硫代乙酸酯(1当量)、10％钯-碳(470mg)和CH2Cl2(0.5-1M)的混合物中逐滴加入三乙基硅烷(1.5当量)。混合物在25℃下搅拌1小时。混合物过滤后，滤液减压蒸发至干得到所需醛，为透明油状物。将该醛加入至搅拌中的磺胺噻唑(0.5当量)、MeOH(1M)和三氟乙酸(0.1M)的混合物中。在10分钟内向上述溶液中分批加入硼氢化钠(2.5当量)，混合物搅拌10分钟后减压蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需胺。
(R)-4-(2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
按照一般步骤65合成。在N2和25℃下，在10分钟内向搅拌中的(R)-S-乙基2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)硫代乙酸酯(1.9g，8.7mmol)、10％钯-碳(470mg)和CH2Cl2(20mL)的混合物中逐滴加入三乙基硅烷(2.08mL，13.0mmol)。混合物在25℃下搅拌1小时。混合物过滤后，滤液减压蒸发至干得到所需醛，为透明油状物(1.2g)。将该醛加入至搅拌中的磺胺噻唑(1.1g，4.3mmol)、MeOH(25mL)和三氟乙酸(2.5mL)的混合物中。在10分钟内向上述溶液中分批加入硼氢化钠(813mg，21.4mmol)。混合物搅拌10分钟后减压蒸发。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需胺，为白色固体(1.5g，3.9mmol，45％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝398.3；tR＝1.18min。
一般步骤66
Figure A200680052510D03112
将搅拌中的苯磺酰胺(1当量)、对甲苯磺酸单水合物(0.1当量)和THF(0.5-1M)的溶液在80℃下搅拌3小时。混合物减压浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需内酰胺。
(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03121
按照一般步骤66合成。将搅拌中的(R)-4-(2-(2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧戊环-4-基)乙氨基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(833mg，2.15mmol)、对甲苯磺酸单水合物(42mg，0.22mmool)和THF(10mL)的溶液在80℃下搅拌3小时。混合物减压浓缩至干。残余物通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需内酰胺，为白色固体(496g，1.4mmol，65％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.85(dd，J＝2.1，6.9Hz，4H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，5.83(d，J＝5.9Hz，1H)，4.32(d，J＝5.3Hz，1H)，3.77(dd，J＝1.9，9.0Hz，1H)，3.71-3.69(m，1H)，2.41-2.38(m，1H)，1.84(dd，J＝9.2，12.3Hz，1H))。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝340.2；tR＝0.50min。
一般步骤67
在0℃和N2下，向搅拌中的N-苯磺酰胺(1当量)的CH2Cl2(0.5-1M)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(1当量)，再加入烯丙基溴(1当量)。混合物在环境温度下搅拌19小时。混合物减压蒸发至干。残余物通过硅胶纯化，使用50％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需磺酰胺。
(R)-N-烯丙基-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03131
按照一般步骤67合成。在0℃和N2下，向搅拌中的(R)-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(200mg，0.59mmol)的CH2Cl2(0.50mL)悬浮液中加入N，N-二异丙基乙胺(0.10mL，0.59mmol)，再加入烯丙基溴(51uL，0.59mmol)。混合物在环境温度下搅拌19小时。混合物减压蒸发至干。残余物通过硅胶纯化，使用50％EtOAc的己烷溶液洗脱得到所需磺酰胺，为白色固体(220mg，0.57mmol，96％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.86-7.80(m，4H)，7.37(d，J＝4.7Hz，1H)，6.93(d，J＝4.7Hz，1H)，5.92-5.83(m，2H)，5.17(dd，J＝1.3，10.3Hz，1H)，4.98(q，J＝1.4Hz，1H)，4.55(dt，J＝5.3，1.7Hz，2H)，4.36-4.30(m，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.70(td，J＝9.5，5.4Hz，1H)，2.45-2.38(m，1H)，1.90-1.80(m，1H)。
(S)-N-烯丙基-4-(3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03132
按照一般步骤49合成。反应使用(R)-N-烯丙基-4-(3-羟基-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.26mmol)、三氟甲磺酸酐(51uL，0.29mmol)、N，N-二异丙基乙胺(90uL，0.52mmol)、CH2Cl2和6-氯-1，2，3，4-四氢喹啉(65mg，0.39mmol)进行。反应在-25℃下保持19小时后，用H2O(30uL)猝灭。残余物通过硅胶纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需内酰胺，为白色固体(102g，0.19mmol，73％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.87(m，4H)，7.37(d，J＝4.7Hz，1H)，7.99-7.95(m，3H)，6.93(d，J＝4.7Hz，1H)，6.75(d，J＝9.1Hz，1H)，5.92-5.82(m，1H)，5.17(dd，J＝1.3，10.3Hz，1H)，5.01-4.97(m，2H)，4.56-4.55(m，2H)，3.89-3.79(m，2H)，3.42-3.23(m，1H)，3.20-3.11(m，2H)，2.70(t，J＝6.3Hz，2H)，2.42-2.33(m，1H)，2.17(d，J＝9.7Hz，1H)，1.93-1.76(m，2H)。
(S)-4-(3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03141
按照一般步骤50合成。反应使用(S)-N-烯丙基-4-(3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(100mg，0.19mmol)、CH3CN(1.5mL)、Pd(PPh3)4(46mg，0.04mmol)和1，3-二甲基巴比妥酸(97mg，1.1mmol)进行。反应混合物通过硅胶色谱法纯化，使用5％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需内酰胺，为白色固体(10mg，0.02mmol，11％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 7.89-7.79(m，4H)，7.25(d，J＝4.6Hz，1H)，7.00-6.97(m，2H)，6.82(d，J＝4.6Hz，1H)，6.75(d，J＝8.7Hz，1H)，4.99(dd，J＝9.0，10.2Hz，1H)，3.89-3.79(m，2H)，3.19-3.12(m，2H)，2.70(t，J＝6.3Hz，2H)，2.42-2.36(m，1H)，2.11-2.05(m，1H)，1.91-1.77(m，2H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝489.3；tR＝1.73min。
实施例15
一般步骤68
Figure A200680052510D03151
在N2气氛和-78℃下，将2，2，2-三氟乙酸酐(1当量)逐滴加入至苯胺(1当量)、三乙胺(1当量)和CH2Cl2(0.6M)溶液中。反应温热至RT，持续30分钟。减压蒸发除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化，使用7/3己烷/EtOAc洗脱得到所需产物。
一般步骤69
将乙酰胺(1当量)和氯磺酸(5当量)的混合物在155℃下加热15min。冷却至RT后，混合物倾入冰水，用EtOAc萃取。有机层浓缩后通过硅胶色谱法纯化，使用7/3己烷/EtOAc洗脱得到所需产物。
一般步骤70
Figure A200680052510D03153
在N2气氛下，将磺酰氯(1mmol)和氨基杂环(1mmol)及吡啶(1.0mL)的混合物在RT下搅拌19h。粗产物通过硅胶色谱法纯化，使用MeOH的CH2Cl2溶液洗脱。
一般步骤71
将磺酰胺(1当量)、NaOH(10当量)和H2O(0.25M)的溶液在RT下搅拌1h，随后冷却至0℃。加入乙酸(10当量)，反应在0℃下搅拌20min。所形成的沉淀滤出后真空干燥，得到所需产物。
一般步骤72
Figure A200680052510D03161
在氮气和RT下，在5min内向磺胺噻唑(1-1.2eq.)的CH2Cl2(0.5M)溶液中加入三甲基铝的己烷溶液(2.0M，1-1.2eq.)。在RT下搅拌20min后，在10min内加入内酯(1eq.)的CH2Cl2(0.4M)溶液。在RT或回流下继续搅拌18-36h，反应混合物随后冷却至0℃，通过小心加入1M HCl水溶液猝灭。分离各相，水相用CH2Cl2(2×)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过Gilson HPLC纯化得到所需产物。
一般步骤73
在0℃和N2下，向二-叔丁基偶氮-二羧酸酯(2-4eq.)的THF(0.4M)溶液中缓慢加入三丁基膦(2-4eq.)，所得到的Mitsunobu试剂的无色溶液在RT下搅拌10min，然后在0℃和N2下加入至酰胺醇(1eq.)的THF(0.3M)溶液中。反应混合物在上述温度下搅拌10min，通过加入NaHCO3饱和水溶液猝灭。加入EtOAc，分离各相，水层用EtOAc(2×)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过Gilson HPLC纯化得到所需产物。
2，2，2-三氟-N-邻甲苯乙酰胺
Figure A200680052510D03163
按照一般步骤68合成。在N2气氛和-78℃下，将2，2，2-三氟乙酸酐(5.2mL，37.5mmol)逐滴加入至邻甲苯胺(4.015gm，37.5mmol)、三乙胺(5.2mL，37.5mmol)和CH2Cl2(63mL)的溶液中。反应温热至RT，持续30分钟。减压蒸发除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化，使用7/3己烷/EtOAc得到2，2，2-三氟-N-邻甲苯乙酰胺(6.69g，85％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝204.3；tR＝1.25min。
3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯-1-磺酰氯
Figure A200680052510D03171
按照一般步骤69合成。将2，2，2-三氟-N-邻甲苯乙酰胺(6.3gm，31mmol)和氯磺酸(10.3mL，155mmol)的混合物在155℃下加热15min。冷却至RT后，混合物倾入冰水，用EtOAc萃取。有机层浓缩后通过硅胶色谱法纯化，使用0-25％ EtOAc的己烷洗脱溶液得到3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯-1-磺酰氯(7.8g，85％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.01(s，1H)，7.53(d，J＝1.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.1，2.9Hz，1H)，2.18(s，3H)。
2，2，2-三氟-N-(2-甲基-4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure A200680052510D03172
按照一般步骤70合成。在N2气氛下，将3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯-1-磺酰氯(7.5g，24.9mmol)和2-氨基噻唑(2.49g，24.9mmol)及吡啶(15mL)的混合物在RT下搅拌19h。通过硅胶色谱法纯化，使用0-10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到2，2，2-三氟-N-(2-甲基-4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)乙酰胺(6.87g，76％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝366.1；tR＝1.13min。
4-氨基-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03181
按照一般步骤71合成。将2，2，2-三氟-N-(2-甲基-4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)乙酰胺(1g，2.74mmol)、NaOH(1.09g，27.4mmol)和H2O(5mL)的溶液在RT下搅拌1h，随后冷却至0℃。加入1N盐酸(27.4mL，27.4mmol)，反应在0℃下搅拌20min。所形成的沉淀滤出后真空干燥，得到4-氨基-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(232mg，31％)。
(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基-4-羟基-N-(2-甲基-4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)丁酰胺
Figure A200680052510D03182
按照一般步骤72合成。在氮气和RT下，在5min内向4-氨基-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(25mg，0.093mmol)的CH2Cl2(0.25mL)溶液中加入三甲基铝的己烷(2.0M，0.046mL，0.093mmol)溶液。在RT下搅拌20min后，在10min内加入(S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-二氢呋喃-2(3H)-酮(78mg，0.278mmol)的CH2Cl2(0.25mL)溶液。在RT或回流下继续搅拌18-36h，反应混合物随后冷却至0℃，通过小心加入1 M HCl水溶液猝灭。分离各相，水相用CH2Cl2(2×)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基-4-羟基-N-(2-甲基-4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)丁酰胺(5mg，10％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝521.3；tR＝1.53min。
(S)-4-(3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03191
按照一般步骤73合成。在0℃和N2下，向二-叔丁基偶氮-二羧酸酯(81mg，0.35mmol)的THF(0.2mL)黄色溶液中缓慢加入三丁基膦(0.087mL，0.35mmol)，所得到的Mitsunobu试剂的无色溶液在RT下搅拌10min，然后在0℃和N2下加入至酰胺醇(46mg，0.088mmol)的THF(0.25mL)溶液中。反应混合物在上述温度下搅拌10min，通过加入NaHCO3饱和水溶液猝灭。加入EtOAc，分离各相，水层用EtOAc(2×2mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝503.1；tR＝1.72min。
2，2，2-三氟-N-(2-氟苯基)乙酰胺
Figure A200680052510D03192
按照一般步骤68制备。在N2气氛和-78℃下，将2，2，2-三氟乙酸酐(5.2mL，37.5mmol)逐滴加入至2-氟苯胺(4.16gm，37.5mmol)、三乙胺(5.2mL，37.5mmol)和CH2Cl2(63mL)溶液中。反应温热至RT持续30分钟。减压蒸发除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化，使用7/3己烷/EtOAc洗脱得到2，2，2-三氟-N-(2-氟苯基)乙酰胺，为白色固体(6.69g，88％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.2(s，1H)，7.64-7.25(m，4H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝208；tR＝1.18min。
3-氟-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯-1-磺酰氯
Figure A200680052510D03193
按照一般步骤69合成。将2，2，2-三氟-N-邻甲苯乙酰胺(5.6gm，27.05mmol)和氯磺酸(9mL，135mmol)的混合物在155℃下加热15min。冷却至RT后，混合物倾入冰水，用EtOAc萃取。有机层浓缩后通过硅胶色谱法纯化，使用0-25％ EtOAc的己烷溶液洗脱得到3-氟-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯-1-磺酰氯(5.13g，62％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 11.4(s，1H)，7.53(d，J＝1.3Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.1，2.9Hz，1H)。
2，2，2-三氟-N-(2-氟-4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)乙酰胺
Figure A200680052510D03201
按照一般步骤70合成。在N2气氛下，将3-氟-4-(2，2，2-三氟乙酰氨基)苯-1-磺酰氯(5.0g，16.4mmol)和2-氨基噻唑(1.64g，16.4mmol)及吡啶(9.6mL)的混合物在RT下搅拌19h。通过硅胶色谱法纯化，使用0-10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到2，2，2-三氟-N-(2-氟-4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)乙酰胺(3.28g，54％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝370.1；tR＝1.07min。
4-氨基-3-甲基-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03202
按照一般步骤71合成。将2，2，2-三氟-N-(2-氟-4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)乙酰胺(2.0g，5.42mmo l)、NaOH(2.17g，54.2mmol)和H2O(9.7mL)的溶液在RT下搅拌1h，随后冷却至0℃。加入1N盐酸(54.2mL，54.2mmol)，反应在0℃下搅拌20min。所形成的沉淀滤出后真空干燥，得到4-氨基-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(1.03g，70％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝274.1；tR＝0.51min。
(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基-4-羟基-N-(2-氟-4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)丁酰胺
Figure A200680052510D03211
按照一般步骤72合成。在氮气和RT下，在5min内向4-氨基-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺(0.5g，1.83mmol)的CH2Cl2(4.3mL)溶液中加入三甲基铝的己烷(2.0M，0.91mL，1.83mmol)溶液。在RT下搅拌20min后，在10min内加入(S)-3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-二氢呋喃-2(3H)-酮(0.46g，1.83mmol)的CH2Cl2(4.3mL)溶液。在RT或回流下继续搅拌18-36h，反应混合物随后冷却至0℃，通过小心加入1M HCl水溶液猝灭。分离各相，水相用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。通过硅胶色谱法纯化，使用2-10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到(S)-2-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基-4-羟基-N-(2-氟-4-(N-噻唑-2-基氨磺酰基)苯基)丁酰胺(391mg，41％)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝525.1；tR＝1.56min。
(S)-4-(3-(6-氯-3，4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代吡咯烷-1-基)-3-氟-N-(噻唑-2-基)苯磺酰胺
Figure A200680052510D03212
按照一般步骤73合成。在0℃和N2下，向二-叔丁基偶氮-二羧酸酯(138mg，0.6mmol)的THF(0.75mL)黄色溶液中缓慢加入三丁基膦(0.15mL，0.6mmol)，所得到的Mitsunobu试剂的无色溶液在RT下搅拌10min，然后在0℃和N2下加入至酰胺醇(80mg，0.15mmol)的THF(0.25mL)溶液中。反应混合物在上述温度下搅拌10min，通过加入NaHCO3饱和水溶液猝灭。加入EtOAc，分离各相，水层用Et0Ac(2×2mL)萃取。合并的有机萃取物用MgSO4干燥后浓缩。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝507.1；tR＝1.77min。
实施例16
一般步骤74
Figure A200680052510D03221
将溴化物(1.0当量，1.0mmol)、吡咯烷(1.0当量，1.0mmol)、Pd2(dba)3(0.03当量，0.03mmol)、联苯-2-基二叔丁基膦(0.12当量，0.12mmol)、叔丁氧化钠(2.8当量，2.8mmol)和甲苯(2.6mL)的混合物在N2和70℃加热下加热1hr。反应冷却至RT，然后使用1.0N HCl水溶液中和至pH＝7。粗固体通过硅胶色谱法纯化，使用MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需产物。
(R)-叔丁基1-(4-(N-1，2，4-噻二唑-5-基氨磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨甲酸酯
Figure A200680052510D03222
使用一般步骤74制备。反应使用4-溴-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺(750mg，2.34mmol)、(R)-叔丁基吡咯烷-3-基氨甲酸酯(436mg，2.34mmol)、Pd2(dba)3(64mg，0.07mmol)、联苯-2-基二叔丁基膦(84mg，0.28mmol)、叔丁氧化钠(630mg，6.6mmol)和甲苯(6.0mL)进行。通过硅胶色谱法纯化，使用10％ MeOH的CH2Cl2溶液洗脱得到所需吡咯烷，为橙色固体(213mg，0.49mmol，21％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1obs＝326.3；tR＝1.39min。
一般步骤75
Figure A200680052510D03223
将吡咯烷-3-基氨甲酸叔丁酯(1当量，1mmol)加入至4.0N HCl的二噁烷溶液(43当量，43mmol)中。反应在25℃下搅拌5分钟。所得到的沉淀滤出后，溶解于MeOH(10mL)中。有机溶液干燥(MgSO4)后蒸发至干得到所需吡咯烷胺。
(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺盐酸盐
使用一般步骤75制备。反应使用(S)-叔丁基1-(4-(N-1，2，4-噻二唑-5-基氨磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基氨甲酸酯(995mg，2.34mmol)和4.0N HCl的二噁烷溶液(25mL，100mmol)进行，分离得到所需吡咯烷胺，为橙色固体(229mg，0.63mmol，27％收率)。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝；tR＝min。
一般步骤76
Figure A200680052510D03232
将酸(1.1当量，1.1mmol)、HATU试剂(1.1当量，1.1mmol)、DMF(2.5mL)和CH2Cl2(2.5mL)的溶液在N2和0℃下搅拌30分钟。向上述溶液中加入氨基吡咯烷(1当量，1mmol)和二异丙基乙胺(2.2当量，2.2mmol)。反应在25℃下搅拌19小时。所得到溶液通过GilsonHPLC纯化得到所需吡咯烷磺酰胺。
(S)-N-(1-(4-(N-1，2，4-噻二唑-5-基氨磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺
Figure A200680052510D03241
使用一般步骤76制备。反应使用2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸(32mg，0.10mmol)、HATU试剂(38mg，0.10mmol)、DMF(0.25mL)和CH2Cl2(0.25mL)、(S)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺盐酸盐(30mg，0.09mmol)和二异丙基乙胺(35mg，0.20mmol)进行。得到所需氨基吡咯烷，为白色固体(14mg，0.03mmol，30％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.78-8.77(m，1H)，8.62(d，J＝6.7Hz，1H)，8.55(d，J＝7.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.65-7.51(m，1H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.35(d，J＝3.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝1.9，8.4Hz，1H)，6.63(d，J＝9.0Hz，1H)，6.48(s，1H)，6.46(dd，J＝0.8，3.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.40(d，J＝5.9Hz，1H)，3.63-3.40(m，5H)，2.34-2.28(m，1H)，1.99-1.91(m，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝517.3；tR＝2.95min。
(R)-N-((R)-1-(4-(N-1，2，4-噻二唑-5-基氨磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酰胺
使用一般步骤76制备。反应使用(R)-2-(4-氟-1H-吲哚-1-基)丙酸(27mg，0.10mmol)、HATU试剂(38mg，0.10mmol)、DMF(0.25mL)和CH2Cl2(0.25mL)、(R)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺盐酸盐(30mg，0.09mmol)和二异丙基乙胺(35mg，0.20mmol)进行。得到所需氨基吡咯烷，为白色固体(33mg，0.06mmol，72％收率)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))，m/z：M+1 obs＝515.5；tR＝2.94min。
(S)-N-(1-(4-(N-1，2，4-噻二唑-5-基氨磺酰基)苯基)吡咯烷-3-基)-2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酰胺
Figure A200680052510D03251
使用一般步骤76制备。反应使用2-(6-氯-1H-吲哚-1-基)乙酸(20mg，0.10mmol)、HATU试剂(38mg，0.10mmol)、DMF(0.25mL)和CH2Cl2(0.25mL)、(R)-4-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(1，2，4-噻二唑-5-基)苯磺酰胺盐酸盐(30mg，0.09mmol)和二异丙基乙胺(35mg，0.20mmol)进行。得到所需氨基吡咯烷，为白色固体(33mg，0.06mmol，72％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 12.49(s，1H)，8.61(d，J＝6.7Hz，1H)，7.57(dd，J＝18.0，8.6Hz，3H)，7.48(s，1H)，7.35(d，J＝3.2Hz，1H)，7.20(d，J＝4.6Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.75(d，J＝4.6Hz，1H)，6.59(d，J＝8.9Hz，2H)，6.46(d，J＝3.2Hz，1H)，4.82(s，2H)，4.40(d，J＝5.3Hz，1H)，3.56-3.52(m，1H)，3.48-3.36(m，1H)，3.35-3.29(m，1H)，3.18(dd，J＝10.1，3.4Hz，1H)，2.25-2.16(m，1H)，1.98-1.92(m，1H)。LC/MS(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝516.5；tR＝3.09min。
下表3列出了前面表2化合物的分析数据。
Figure A200680052510D03261
Figure A200680052510D03271
Figure A200680052510D03291
Figure A200680052510D03301
检测和测量化合物NaV抑制性质的测定法
测定化合物NaV抑制性质的光学方法：
本发明化合物可用作电压-门控的钠离子通道的拮抗剂。对测试化合物的拮抗剂特性测定如下。将表达感兴趣NaV的细胞置于微量滴定板中。培养期后，将细胞使用对跨膜电位敏感的荧光染料染色。向微量滴定板加入测试化合物。使用化学或电学手段刺激细胞，以激发未阻滞通道的NaV依赖性膜电位变化，后者使用对跨膜电位敏感的染料进行检测和测量。将拮抗剂检测为响应于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用对电压敏感的FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1995)＂Voltage sensingby fluorescence resonance energy transfer in single cells＂Biophys J 69(4)：1272-80，和Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)＂Improved indicators of cell membrane potential that usefluorescence resonance energy transfer＂Chem Biol 4(4)：269-77)，同时与测量荧光变化的检测仪器联用例如电压/离子探针读数器
Figure A200680052510D03311
(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades等人.(1999)＂Cell-based assays an dinstrumentation for screeningion-channel targets＂Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
利用化学刺激的
Figure A200680052510D03312
光学膜电位测定方法
细胞处理和染料加载
在VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压-门控NaV的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂布的平板中，每孔60，000个细胞。按类似方式在表达感兴趣NaV的细胞系中完成其他亚型。
1)在测定当天，培养基抽吸后，细胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗涤两次。
2)通过将5mM香豆素储备溶液与10％普流罗尼克127按1:1混合，混合物随后溶解于适当体积的BS#2中，制备得到15μM CC2-DMPE溶液。
3)从96孔平板中除去浴溶液后，向细胞加载80μL CC2-DMPE溶液。平板在室温下于暗处培养30分钟。
4)在细胞使用香豆素染色的同时，制备15μL氧鎓醇(oxonol)的BS#2溶液。除DiSBAC2(3)以外，该溶液还应当含有0.75mM ABSC1和30μL藜芦定(由10mM EtOH储备液制备，Sigma #V-5754)。
5)30分钟后除去CC2-DMPE，细胞用225μL BS#2洗涤2次。同上，残留体积应为40μL。
6)除去浴溶液后，向细胞加载80μL DiSBAC2(3)溶液，然后从加药平板向每孔加入溶解于DMSO中的测试化合物达到所需的测试浓度，充分混合。孔中的体积应为大约121μL。然后细胞培养20-30分钟。
7)培养结束后，即可利用钠回加方案在
Figure A200680052510D03321
上测定细胞。加入120μL浴溶液#1刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作为NaV通道阻滞拮抗剂的阳性对照。
Figure A200680052510D03322
数据的分析
数据经分析表达为在460nm和580nm通道中测得的归一化并扣除背景的发射强度比例。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是通过在相同时间段测量经过相同处理且不含细胞的测定孔的发射强度测得的。然后将作为时间函数的响应表示为用下式得到的比例：
Figure A200680052510D03323
通过计算最初(Ri)和最终(Rf)比值，对数据进一步压缩。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。就Na+回加分析时间窗口而言，基线为2-7秒，在15-24秒对最终响应取样。
对照响应是在具有所需性质(阳性对照)的化合物例如丁卡因存在下以及没有药理学试剂(阴性对照)存在下测定获得的。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。将化合物拮抗剂活性A定义为：
A = R - P N - P * 100 . 其中R是供试化合物的响应比
溶液[mM]
浴溶液#1：NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、用NaOH调至pH 7.4
浴溶液#2 TMA-C1 160、CaCl2 0.1、MgCl2 1、HEPES 10，用KOH调至pH 7.4(最终K浓度～5mM)
CC2-DMPE：制备成5mM的DMSO储备液，在-20℃下储备
DiSBAC2(3)：制备成12mM的DMSO储备液，在-20℃下储备
ABSC1：制备成200mM蒸馏H2O的储备液，在室温下储备
细胞培养
将CHO细胞生长在DMEM(达尔伯克改良伊格尔培养基；GibcoBRL#10569-010)中，其中补充有10％ FBS(胎牛血清，合格的；GibcoBRL#16140-071)和1％ Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#15140-122)。使细胞生长在经过排气的带盖烧瓶中，在90％湿度和10％CO2下生长至100％铺满。按计划的需要，它们通常受胰蛋白酶消化分裂为1:10或1:20，并在下一次分裂之前生长2-3天。
利用电刺激的
Figure A200680052510D03332
光学膜电位测定方法
下面是如何利用光学膜电位法#2测量NaV1.3抑制活性的实例。按类似方式在表达感兴趣NaV的细胞系中完成其他亚型。
将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的培养期后，如下所述用对电压敏感的染料对细胞CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
试剂：
100mg/mL普流罗尼克F-127(Sigma #P2443)，无水DMSO
10mM DiSBAC2(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO
10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO
200mM ABSC1，H2O
汉克平衡盐溶液(Hyclone #SH30268.02)，补加10mM HEPES(Gibco #15630-080)
加载方案：
2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE：将10mM CC2-DMPE与等体积10％普流罗尼克涡旋，接着在含有10mM HEPES的所需量HBSS中涡旋。每一细胞平板需要5ml2X CC2-DMPE。向含有洗涤过的细胞的孔中加入50μL2X CC2-DMPE，使最终染色浓度为10μM。在RT下，细胞在暗处染色30分钟。
2X DISBAC2(3)与ABSC1＝6μM DISBAC2(3)和1mM ABSC1：就每ml所要制备的溶液而言，向50ml锥形管加入所需量的10mMDISBAC2(3)，与1μL 10％普流罗尼克混合，一起涡旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSC1。
2X DiSBAC2(3)溶液可用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成2X药物浓度。再次洗涤经过染色的平板，残留体积为50μL。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSC1。在RT下于暗处染色30分钟。
所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US01/21652所述，在此将其引入作为参考。仪器包括微量滴定平板处理器、用于激发香豆素染料同时记录香豆素和氧
Figure A200680052510D0334102911QIETU
醇发射的光学系统、波形发生器、受电流或电压控制的放大器以及用于在孔中插入电极的装置。在集成计算机的控制下，该仪器对微量滴定板孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。
试剂
测定缓冲液#1
140mM NaCl、4.5mM KCl、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、10mM葡萄糖，pH 7.40，330m0sm
普流罗尼克储备液(1000X)：100mg/mL普流罗尼克127、无水DMSO
氧鎓醇储备液    (3333X)：10mM DiSBAC2(3)、无水DMSO
香豆素储备液    (1000X)：10mM CC2-DMPE、无水DMSO
ABSC1储备液     (400X)：200mM ABSC1、水
测定方案
向每一待测定的孔中插入或使用电极。
利用受电流控制的放大器递送刺激波脉冲持续3秒。进行2秒钟的刺激前记录以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录以检查松弛为静息状态。
数据分析
数据经分析表达为在460nm和580nm通道中测得的归一化并扣除背景的发射强度比例。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是在相同时间段测量经过相同处理且不含细胞的测定孔的发射强度测得的。然后将作为时间的函数的响应表达为用下式得到的比例：
Figure A200680052510D03351
通过计算最初(Ri)和最终(Rf)比值，对数据进一步压缩。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应R＝Rf/Ri。
对照响应是在具有所需性质(阳性对照)的化合物例如丁卡因存在下以及没有药理学试剂(阴性对照)存在下测定获得的。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的响应。将化合物拮抗剂活性A定义为：
A = R - P N - P * 100 . 其中R是供试化合物的响应比
测试化合物NaV活性和抑制作用的电生理测定法
利用膜片钳电生理学评估钠通道阻滞剂对背根神经节神经元的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，在NGF(50ng/ml)存在下保持2-10天(培养基由NeurobasalA组成，补充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径8-12μm)，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-60mV下，利用“电压钳”模式评估化合物的IC50。另外，利用“电流钳”模式测试化合物在阻滞响应于电流注射的动作电位产生中的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。
DRG神经元中的电压钳测定法
利用膜片钳技术的全细胞变体记录来自DRG胞体的TTX-耐受性钠电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞配置后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的串联电阻，并在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。
剂量-响应关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+10mV的供试电位，每60秒一次。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。
溶液
细胞内溶液(mM)：Cs-F(130)、NaCl(10)、MgCl2(1)、EGTA(1.5)、CaCl2(0.1)、HEPES(10)、葡萄糖(2)，pH＝7.42，290m0sm。
细胞外溶液(mM)：NaCl(138)、CaCl2(1.26)、KCl(5.33)、KH2PO4(0.44)、MgCl2(0.5)、MgSO4(0.41)、NaHCO3(4)、Na2HPO4(0.3)、葡萄糖(5.6)、HEPES(10)、CdCl2(0.4)、NiCl2(0.1)、TTX(0.25x10-3)。
化合物NaV通道抑制活性的电流钳测定法
利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst)在全细胞配置中向细胞施用电流钳。向硅硼酸盐吸移管(4-5Mohm)填充(mM)：150葡萄糖酸钾、10NaCl、0.1EGTA、10Hepes、2MgCl2(用KOH缓冲至pH 7.34)。细胞浴(mM)：140NaCl、3KCl、1MgCl2、1CaCl2和10Hepes。在密封形成前吸移管电位归零；液体接界电位在获取期间未经校正。在室温下进行记录。
使用上文所述的测定进行测量，本文表2中的示例性化合物可以有效对抗一种或多种钠通道。
对于本领域技术人员而言显而易见的是，只要不偏离本发明的范围，可以对本文所述的实施方案进行各种变型和改变。本文所述的具体实施方案仅仅是出于示例性说明的目的而给出的。

Claims (72)

1.式I化合物：
Figure A200680052510C00021
或其可药用盐；
其中：
环Z是具有1-4个选自O、S或N中的环杂原子的5-7元不饱和或芳香性环，其中Z任选被至多出现q次的RZ取代基取代，其中每个RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；以及q是0-4；
W和Y1各自独立地是CH或N；条件是W和Y1中至少一个是N；
x和y各自独立地是0-3；条件是x+y是2、3或4；
w是0-4；
v是0或1；
z是0-4；
V和X各自是键、O、NR2或C(R2)2；
Q是键或C1-C6直链或支链亚烷基链，其中Q中的至多2个非相邻亚甲基单位任选独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR2-、-CONR2NR2-、-CO2-、-OCO-、-NR2CO2-、-O-、-NR2CONR2-、-OCONR2-、-NR2NR2、-NR2NR2CO-、-NR2CO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR2-、-SO2NR2-、NR2SO2-、-NR2SO2NR2-或螺环亚烷基基团替代；
RQ是C1-C6脂族基团、具有0-3个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或具有0-5个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的8-15元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环或者三环稠合或螺环系；
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代；
R11是R2或Y；
R22是R1、R2或R4；
其中环A任选与苯基环稠合，其中所述苯基环任选被至多4个独立地选自R1、R2或R4中的取代基取代；
R1是氧代、＝NN(R6)2、＝NN(R7)2、＝NN(R6R7)、＝N-OR6、＝N-OR7、R6或(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；或者
相邻环原子上的两个R1一起形成1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；
R2是氢或C1-C6脂族，其中每个R2任选被至多2个独立地选自R1、R4或R5中的取代基取代；
R3是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R3任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6C(S)N(R6)2、NR6C(S)NR5R6、NR6C(S)N(R5)2、NR5C(S)N(R6)2、NR5C(S)NR5R6、NR5C(S)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5))；
R5是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R5任选被至多3个R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族，其中R6任选被R7取代基取代；
R7是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，以及每个R7任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2；
Z’选自卤素、CN、NO2、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、OH、S-(C1-C6)脂族、S(O)-(C1-C6)脂族、SO2-(C1-C6)脂族、NH2、NH-(C1-C6)脂族、N((C1-C6)脂族)2、N((C1-C6)脂族)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族)或O-(C1-C6)脂族；以及
R8是CH3C(O)-、C6-C10芳基磺酰基-或C1-C6烷基磺酰基-。
2.根据权利要求1的化合物，其中w是0，以及每个x和y独立地是1或2。
3.根据权利要求1的化合物，其中Z选自：
Figure A200680052510C00041
Figure A200680052510C00051
或
其中Z具有至多2个独立地选自R1、R2或R5中的RZ取代基。
4.根据权利要求3的化合物，其中Z是任选被取代的具有式i、式ii、式viii、式ix或式x的环。
5.根据权利要求1的化合物，其中X选自键、-C(R2)2-或-NR2-。
6.根据权利要求5的化合物，其中X是-CH2-、-CHMe-、-C(Me)2-或-NH-。
7.根据权利要求1的化合物，其中Q选自键、-O-、-S-、-NR2-、-NH-或-N(C1-C6)烷基-。
8.根据权利要求1的化合物，其中Q是C1-C6直链或支链亚烷基链，其中Q中至多1个亚甲基单元被O、S、NH、N(C1-C4烷基)或螺环亚烷基基团替代。
9.根据权利要求1的化合物，其中RQ是任选被至多4个独立地选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代的苯基。
10.根据权利要求9的化合物，其中RQ是任选被至多3个独立地选自卤素、CN、CF3、OH、C1-4烷基、C2-4烯基、C1-4烷氧基、三氟甲氧基、C(O)NH2、NH2、NH(C1-4烷基)、N(C1-4烷基)2、NHC(O)C1-4烷基或C(O)C1-4烷基中的取代基取代的苯基环。
11.根据权利要求1的化合物，其中RQ是具有0-5个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环环系，其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代。
12.根据权利要求11的化合物，其中RQ是任选被取代的下述环：
Figure A200680052510C00053
Figure A200680052510C00061
13.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IA或式IB：
Figure A200680052510C00062
其中：
其中：
U和T各自独立地是CH或N；条件是U和T不同时为N；
R22是R1或R2；
RZ选自R1、R2或R5；
q是0-2；
v是0或1；
Q是C1-C4烷基，其中Q中至多2个非相邻亚甲基单元任选独立地被-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR2-、-CONR2NR2-、-CO2-、-OCO-、-NR2CO2-、-O-、-NR2CONR2-、-OCONR2-、-NR2NR2、-NR2NR2CO-、-NR2CO-、-S-、-SO、-SO2-、-NR2-、-SO2NR2-、NR2SO2-、-NR2SO2NR2-或螺环亚烷基基团替代；以及
RQ是C1-C6脂族基团、具有0-3个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环或者具有0-5个独立地选自O、S、N或NH中的杂原子的8-15元饱和、部分不饱和或完全不饱和二环或者三环稠合或螺环系；
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2、R3、R4或R5中的取代基取代。
14.根据权利要求13的化合物，其中所述化合物具有式IA。
15.根据权利要求13的化合物，其中U是N以及T是CH。
16.根据权利要求13的化合物，其中T是N以及U是CH。
17.根据权利要求13的化合物，其中U和T均是CH。
18.根据权利要求13的化合物，其中R22是氧代，且与连接羰基的氮相邻。
19.根据权利要求13的化合物，其中R22是C1-C4烷基，且与连接羰基的氮相邻。
20.根据权利要求13的化合物，其中Q是C1-C4亚烷基。
21.根据权利要求20的化合物，其中Q是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-或-CH(i-Pr)-。
22.根据权利要求13的化合物，其中所述化合物具有式IA-i、式IA-ii、式IA-iii、式IB-i、式IB-ii或式IB-iii：
Figure A200680052510C00071
Figure A200680052510C00081
其中：
Q是C1-C4直链或支链亚烷基，其中Q中至多1个亚甲基单元任选独立地被-O-替代；
T是CH或N；
U是CH或N；
RQ是苯基、
Figure A200680052510C00091
或
Figure A200680052510C00092
，其中环B是具有单个氮杂原子的5-7元杂环或杂芳基环；
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
23.根据权利要求22的化合物，其中RQ选自：
Figure A200680052510C00093
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
24.根据权利要求22的化合物，其中RQ是任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代的苯基。
25.根据权利要求22的化合物，其中RQ是
Figure A200680052510C00094
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
26.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IIA或式IIB：
Figure A200680052510C00095
其中U、T、R22、RZ、z、q、v、Q和RQ定义同权利要求13。
27.根据权利要求26的化合物，其中每个v、q和z是0。
28.根据权利要求26的化合物，其中U是N以及T是CH。
29.根据权利要求26的化合物，其中U是CH以及T是N。
30.根据权利要求26的化合物，其中U和T均是CH。
31.根据权利要求26的化合物，其中Q是C1-C4直链或支链亚烷基。
32.根据权利要求31的化合物，其中Q是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-、-CH(i-Pr)-。
33.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IIIA或式IIIB：
Figure A200680052510C00101
其中U、T、R22、RZ、z、q、v、Q和RQ定义同权利要求13。
34.根据权利要求33的化合物，其中每个v、q和z是0。
35.根据权利要求33的化合物，其中v是0以及Q是-NH-C(O-(C1-C4亚烷基)-。
36.根据权利要求35的化合物，其中Q是-NH-C(O)-CH2-、-NH-C(O)-CH2-CH2-、-NH-C(O)-CH(Me)-、-NH-C(O)-C(Me)2-或-NH-C(O)-CH(i-Pr)-。
37.根据权利要求33的化合物，其中U是N以及T是CH。
38.根据权利要求33的化合物，其中T是N以及U是CH。
39.根据权利要求33的化合物，其中U和T均是CH。
40.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式IVA或式IVB：
Figure A200680052510C00102
Figure A200680052510C00111
其中U、T、R22、RZ、z、q、v、Q和RQ定义同权利要求13。
41.根据权利要求40的化合物，其中每个v、q和z是0。
42.根据权利要求40的化合物，其中U是N以及T是CH。
43.根据权利要求40的化合物，其中T是N以及U是CH。
44.根据权利要求40的化合物，其中U和T均是CH。
45.根据权利要求40的化合物，其中Q是C1-C4直链或支链亚烷基。
46.根据权利要求45的化合物，其中Q是-CH2-、-CH2-CH2-、-CH(Me)-、-C(Me)2-或-CH(i-Pr)-。
47.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式VA或式VB：
Figure A200680052510C00112
其中U、T、R22、RZ、z、q、v、Q和RQ定义同权利要求13。
48.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式VIA或式VIB：
Figure A200680052510C00113
Figure A200680052510C00121
其中V是键、O、NR2或C(R2)2以及U、T、R22、RZ、z、q、v、Q和RQ定义同权利要求13。
49.根据权利要求48的化合物，其中V是键、O或NH。
50.根据权利要求48的化合物，其中所述化合物具有式VIA-i：
Figure A200680052510C00122
其中：
RQ是
Figure A200680052510C00123
其中环B是具有单个氮杂原子的5-7元杂环或杂芳基环；其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
51.根据权利要求50的化合物，其中U和T均是CH。
52.根据权利要求50的化合物，其中U是CH以及T是N。
53.根据权利要求50的化合物，其中RQ选自：
Figure A200680052510C00124
或
Figure A200680052510C00125
其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
54.根据权利要求50的化合物，其中RQ选自：
Figure A200680052510C00131
Figure A200680052510C00141
Figure A200680052510C00161
Figure A200680052510C00171
55.根据权利要求48的化合物，其中所述化合物具有式VIA-ii：
Figure A200680052510C00181
其中RQ是任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代的苯基。
56.根据权利要求55的化合物，其中RQ选自：
Figure A200680052510C00182
Figure A200680052510C00191
Figure A200680052510C00211
57.根据权利要求48的化合物，其中所述化合物具有式VIA-iii：
其中RQ是以及其中RQ任选被至多4个独立地选自R1、R2或R3中的取代基取代。
58.根据权利要求57的化合物，其中所述RQ中与哌嗪相连的任选被取代的苯基环选自：
Figure A200680052510C00214
Figure A200680052510C00221
59.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物选自表2。
60.药物组合物，其中含有根据权利要求1-59中任意一项的化合物和可药用载体、助剂或赋形剂。
61.具有式N-1的化合物：
Figure A200680052510C00231
其中：
环Z是具有1-4个选自O、S或N中的环杂原子的5-7元不饱和或芳香性环，其中Z任选被至多出现q次的RZ取代基取代，其中每个RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；以及q是0-4；
w是0-4；
z是0-4；
P是-O-PG或适宜的离去基团；
PG是适宜的离去基团；
R11是R2或Y；
R22是R1、R2或R4；
R1是(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；
R2是氢或C1-C6脂族，其中每个R2任选被至多2个独立地选自R1、R4或R5中的取代基取代；
R3是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R3任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6C(S)N(R6)2、NR6C(S)NR5R6、NR6C(S)N(R5)2、NR5C(S)N(R6)2、NR5C(S)NR5R6、NR5C(S)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
R5是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R5任选被至多3个R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族，其中R6任选被R7取代基取代；
R7是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，以及每个R7任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2；
Z’选自卤素、CN、NO2、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、OH、S-(C1-C6)脂族、S(O)-(C1-C6)脂族、SO2-(C1-C6)脂族、NH2、NH-(C1-C6)脂族、N((C1-C6)脂族)2、N((C1-C6)脂族)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族)或O-(C1-C6)脂族；以及
R8是CH3C(O)-、C6-C10芳基磺酰基-或C1-C6烷基磺酰基-。
62.根据权利要求61的化合物，其中P是-O-PG。
63.根据权利要求62的化合物，其中PG是甲氧甲基、甲氧乙基、四氢吡喃基、烯丙基碳酸酯、三甲基硅烷基、叔丁基-二苯基硅烷基、叔丁基-二甲基硅烷基、乙酸酯、苯甲酰基、苄基或对甲氧苄基。
64.根据权利要求61的化合物，其中P是适宜的离去基团。
65.根据权利要求61的化合物，其中P是三氟甲磺酸酯、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或卤素。
66.具有式N-2的化合物：
其中：
环Z是具有1-4个选自O、S或N中的环杂原子的5-7元不饱和或芳香性环，其中Z任选被至多出现q次的RZ取代基取代，其中每个RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；以及q是0-4；
w是0-4；
PG是适宜的保护基团；
R11是R2或Y；
R22是R1、R2或R4；
R1是(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；
R2是氢或C1-C6脂族，其中每个R2任选被至多2个独立地选自R1、R4或R5中的取代基取代；
R3是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R3任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6C(S)N(R6)2、NR6C(S)NR5R6、NR6C(S)N(R5)2、NR5C(S)N(R6)2、NR5C(S)NR5R6、NR5C(S)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
R5是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R5任选被至多3个R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族，其中R6任选被R7取代基取代；
R7是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，以及每个R7任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-z’中的取代基取代，其中m是0-2；
Z’选自卤素、CN、NO2、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、OH、S-(C1-C6)脂族、S(O)-(C1-C6)脂族、SO2-(C1-C6)脂族、NH2、NH-(C1-C6)脂族、N((C1-C6)脂族)2、N((C1-C6)脂族)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族)或O-(C1-C6)脂族；以及
R8是CH3C(O)-、C6-C10芳基磺酰基-或C1-C6烷基磺酰基-。
67.具有式N-3的化合物：
Figure A200680052510C00261
其中：
环Z是具有1-4个选自O、S或N中的环杂原子的5-7元不饱和或芳香性环，其中Z任选被至多出现q次的RZ取代基取代，其中每个RZ独立地选自R1、R2、R3、R4或R5；以及q是0-4；
w是0-4；
R11是R2或Y；
R22是R1、R2或R4；
R1是(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；
R2是氢或C1-C6脂族，其中每个R2任选被至多2个独立地选自R1、R4或R5中的取代基取代；
R3是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R3任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6C(S)N(R6)2、NR6C(S)NR5R6、NR6C(S)N(R5)2、NR5C(S)N(R6)2、NR5C(S)NR5R6、NR5C(S)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
R5是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R5任选被至多3个R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族，其中R6任选被R7取代基取代；
R7是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，以及每个R7任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2；
Z’选自卤素、CN、NO2、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、OH、S-(C1-C6)脂族、S(O)-(C1-C6)脂族、SO2-(C1-C6)脂族、NH2、NH-(C1-C6)脂族、N((C1-C6)脂族)2、N((C1-C6)脂族)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族)或O-(C1-C6)脂族；以及
R8是CH3C(O)-、C6-C10芳基磺酰基-或C1-C6烷基磺酰基-。
68.具有式N-4的化合物：
Figure A200680052510C00281
其中：
J是
Figure A200680052510C00282
其中L是-CH＝CH-、-CH2-CH2-或-CH2-CH2-CH2-；
其中J任选被至多4个选自R1、R2或R3中的取代基取代；
R11是R2或Y；
R22是R1、R2或R4；
R1是(CH2)n-Y；
n是0、1或2；
Y是卤素、CN、NO2、CF3、OCF3、OH、SR6、S(O)R6、SO2R6、NH2、NHR6、N(R6)2、NR6R8、COOH、COOR6或OR6；
R2是氢或C1-C6脂族，其中每个R2任选被至多2个独立地选自R1、R4或R5中的取代基取代；
R3是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R3任选被至多3个独立地选自R1、R2、R4或R5中的取代基取代；
R4是OR5、OR6、OC(O)R6、OC(O)R5、OC(O)OR6、OC(O)OR5、OC(O)N(R6)2、OC(O)N(R5)2、OC(O)N(R6R5)、OP(O)(OR6)2、OP(O)(OR5)2、OP(O)(OR6)(OR5)、SR6、SR5、S(O)R6、S(O)R5、SO2R6、SO2R5、SO2N(R6)2、SO2N(R5)2、SO2NR5R6、SO3R6、SO3R5、C(O)R5、C(O)OR5、C(O)R6、C(O)OR6、C(O)N(R6)2、C(O)N(R5)2、C(O)N(R5R6)、C(O)N(OR6)R6、C(O)N(OR5)R6、C(O)N(OR6)R5、C(O)N(OR5)R5、C(NOR6)R6、C(NOR6)R5、C(NOR5)R6、C(NOR5)R5、N(R6)2、N(R5)2、N(R5R6)、NR5C(O)R5、NR6C(O)R6、NR6C(O)R5、NR6C(O)OR6、NR5C(O)OR6、NR6C(O)OR5、NR5C(O)OR5、NR6C(O)N(R6)2、NR6C(O)NR5R6、NR6C(O)N(R5)2、NR5C(O)N(R6)2、NR5C(O)NR5R6、NR5C(O)N(R5)2、NR6C(S)N(R6)2、NR6C(S)NR5R6、NR6C(S)N(R5)2、NR5C(S)N(R6)2、NR5C(S)NR5R6、NR5C(S)N(R5)2、NR6SO2R6、NR6SO2R5、NR5SO2R5、NR6SO2N(R6)2、NR6SO2NR5R6、NR6SO2N(R5)2、NR5SO2NR5R6、NR5SO2N(R5)2、N(OR6)R6、N(OR6)R5、N(OR5)R5、N(OR5)R6、P(O)(OR6)N(R6)2、P(O)(OR6)N(R5R6)、P(O)(OR6)N(R5)2、P(O)(OR5)N(R5R6)、P(O)(OR5)N(R6)2、P(O)(OR5)N(R5)2、P(O)(OR6)2、P(O)(OR5)2或P(O)(OR6)(OR5)；
R5是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，其中每个R5任选被至多3个R1取代基取代；
R6是H或C1-C6脂族，其中R6任选被R7取代基取代；
R7是C3-C8环脂族、C6-C10芳基、C3-C8杂环或C5-C10杂芳基环，以及每个R7任选被至多2个独立地选自C1-C6脂族或(CH2)m-Z’中的取代基取代，其中m是0-2；
Z’选自卤素、CN、NO2、C(卤素)3、CH(卤素)2、CH2(卤素)、-OC(卤素)3、-OCH(卤素)2、-OCH2(卤素)、OH、S-(C1-C6)脂族、S(O)-(C1-C6)脂族、SO2-(C1-C6)脂族、NH2、NH-(C1-C6)脂族、N((C1-C6)脂族)2、N((C1-C6)脂族)R8、COOH、C(O)O(-(C1-C6)脂族)或O-(C1-C6)脂族；以及
R8是CH3C(O)-、C6-C10芳基磺酰基-或C1-C6烷基磺酰基-。
69.治疗对象中急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、一般性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍例如焦虑和抑郁、双极性障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头或颈痛、重度或顽固性疼痛、伤害性疼痛、爆发性疼痛、术后疼痛、癌性疼痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、应激或运动诱导的心绞痛、心悸、高血压、偏头痛或胃肠蠕动异常或者减轻其严重性的方法，所述方法包括向需要该治疗的对象施用有效量的根据权利要求1的化合物或含有该化合物的可药用组合物。
70.根据权利要求69的方法，其中所述方法用于治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减轻其严重性。
71.根据权利要求69的方法，其中所述方法用于治疗神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、耳鸣或癌性疼痛或者减轻其严重性。
72.根据权利要求69的方法，其中所述方法用于治疗股骨癌性疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经病性腰背痛；神经病性腰背痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节痛；慢性内脏痛包括腹部；胰腺；IBS痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性疼痛包括丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病变；HIV相关肾病；三叉神经痛；夏科-马里-图斯神经病；遗传性感觉神经病；周围神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端溢液；神经根病；化学治疗诱导的神经性疼痛；放射治疗诱导的神经性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑痛；复合性局部疼痛综合征；幻痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后痛；急性肌肉骨骼痛；关节痛；机械性腰背部疼痛；颈痛；腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛包括腹痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝气等；胸痛包括心痛；骨盆痛、肾绞痛、急性产科痛包括产痛；剖腹产痛；急性炎性、烧伤和外伤性疼痛；急性间歇性痛包括子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；爆发性疼痛；口面疼痛包括鼻窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病痛；白塞氏病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎痛；格-巴二氏痛；下肢疼痛与足趾运动症；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛；法布里氏病疼痛；膀胱和泌尿生殖疾病包括尿失禁；膀胱过度活动症；膀胱疼痛综合征；间隙性膀胱症(cyctitis)(IC)；或前列腺炎；I型和II型复全局部疼痛综合征(CRPS)；或心绞痛诱导的疼痛或者减轻其严重性。
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