ES2327945T4 - Quinazolinas utiles como moduladores de los canales ionicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I:** ver fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo sustituido seleccionado de: en las que, en el anillo (A):** ver fórmula** cada uno de m1 y n1 es independientemente 0-3, con la condición de que m1+n1 sea 2-6; z1 es 0-4; Sp1 es -O-, -S-, -NR''-, o un conector de alquilideno C1-C6, en el que hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR''-, -CONR''NR''-, -CO2-, -OCO-, -NR''CO2-, -NR''CONR''-, -OCONR''-, -NR''NR'', -NR''NR''CO-, -NR''CO-, -SO, -SO2-, -NR''-, -SO2NR''-, NR''SO2-, o -NR''SO2NR''-, con la condición de que Sp1 esté unido al grupo carbonilo a través de un átomo diferente de carbono; el anillo B1 es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B1 está opcionalmente sustituido con w1 apariciones independientes de -R11, en el que w1 es 0-4; en las que, en el anillo (B): G2 es -N-, o CH; cada uno de m2 y n2 es independientemente 0-3, con la condición de que m2 + n2 sea 2-6; p2 es 0-2; con la condición de que cuando G2 es N, entonces p2 no es 0; q2 es 0 ó 1; z2 es 0-4; Sp2 es un enlace o un conector de alquilideno C1-C6, en el que hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR''-, -CONR''NR''-, -CO2-, -OCO-, -NR''CO2-, -NR''CONR''-, -OCONR''-, -NR''NR'', -NR''NR''CO-, -NR''CO-, -SO, -SO2-, -NR''-, -SO2NR''-, NR''SO2-, o -NR''SO2NR''-; el anillo B2 es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R12, en el que w2 es 0-4; en las que, en el anillo (C) o en el anillo (D): G3 es -N-, -CH-NH-, o -CH-CH2-NH-; cada uno de m3 y n3 es independientemente 0-3, con la condición de que m3+n3 sea 2-6; p3 es 0-2; z3 es 0-4; cada RXX es hidrógeno, un grupo C1-6 alifático, un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que RXX está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en el que w3 es 0-3; con la condición de que ambos RXX no sean simultáneamente hidrógeno; RYY es hidrógeno, -COR'', -CO2R'', -CON(R'')2, -SOR'', -SO2R'', -SO2N(R'')2, -COCOR'', -COCH2COR'', -P(O)(OR'')2, -P(O)2OR'', o -PO(R''); en las que, en el anillo (E): cada uno de m4 y n4 es independientemente 0-3, con la condición de que m4 + n4 sea 2-6; p4 es 1-2; z4 es 0-4; RYZ es un grupo C1-C6 alifático, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en el que w4 es 0-3; x e y, cada uno, es independientemente 0-4; W es ORXY; RXY es hidrógeno o un grupo seleccionado de: ** ver fórmula** en las que: cada uno de wA, wB, wC, y wD es independientemente 0 ó 1; cada M se selecciona independientemente de hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R7)4, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, o -R6; en el que de 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo, diferentes del -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O2), o N(R7); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR7, -R7, N(R7)2, N(R7)3, R7OH, -CN, -CO2 R7, -C(O)-N(R7)2, S(O)2-N(R7)2, N(R7)-C(O)- R7, C(O) R7, -S(O)n-R7, OCF3, -S(O)n-R6, N(R7)-S(O)2(R7), halo, -CF3, o -NO2; n es 0-2; M'' es H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, o -R6; en el que de 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O2), o N(R7); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -O R7, -R7, -N(R7)2, N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2 R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)- R7, -C(O) R7, -S(O)n- R7, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), halo, -CF3, o -NO2; Z es -CHO2-, -O-, -S-, -N(R7)2-; o, cuando M está ausente, entonces Z es hidrógeno, =O, o =S; Y es P o S, en el que cuando Y es S, entonces Z no es S; X es O o S; cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, o C1-C4 alifático, opcionalmente sustituido con hasta dos Q1; cada Q1 se selecciona independientemente de un sistema de anillos carbocíclico, de 3-7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado; o un anillo heterocíclico, de 5-7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos o grupo heteroátomo seleccionados de O, N, NH, S, SO, o SO2; en los que Q1 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH, -O(C1-C4 alifático), -C1-C4 alifático, -NH2,NH(C1-C4 alifático), -N(C1-C4 alifático)2, -N(C1-C4 alifático)-C(O)-C1-C4 alifático, -(C1-C4 alifático)- OH, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C4 alifático), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4 alifático), -C(O)-N(C1-C4 alifático)2, halo o -CF3; R6 es un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico, de 5-6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, o un sistema de anillos bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado; en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)n o N(R7); y en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4 o O-C(O)-alquilo C1-C4; R9 es C(R7)2, O o N(R7); cada aparición de R11, R12, R13, R14, R3, R4 y R5 es independientemente Q-RX; en el que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 en la que hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2- -PO-, -PO2-, -OP(O)(OR)-, o -POR-; y cada aparición de RX se selecciona independientemente de -R'', halógeno, =O, =NR'', -NO2, -CN, -OR'', -SR'', -N(R'')2, -NR''COR'', -NR''CON(R'')2, -NR''CO2R'', -COR'', -CO2R'', -OCOR'', -CON(R'')2, -OCON(R'')2, -SOR'', -SO2R'', -SO2N(R'')2, -NR''SO2R'', -NR''SO2N(R'')2, -COCOR'', -COCH2COR'', -OP(O)(OR'')2, -P(O)(OR'')2, -OP(O)2OR'', -P(O)OR'', -PO(R'')2, o -OPO(R'')2; y cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo C1-6 alifático que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo C1-6 alifático, un anillo monocíclico, de 3- 8 miembros, saturado, parcialmente instaurado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que R'' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R'', dos apariciones de R, o dos apariciones de R'', se toman junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0- 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Description
Quinazolinas útiles como moduladores de los
canales iónicos.
La presente invención se refiere a compuestos
útiles como inhibidores de canales iónicos. La invención también
proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que
comprenden los compuestos de la invención y el uso de las
composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
Los canales de Na son fundamentales para la
generación de potenciales de acción en todas las células excitables
tales como las neuronas y los miocitos. Desempeñan funciones
principales en los tejidos excitables, incluidos el cerebro, los
músculos lisos del tracto gastrointestinal, el músculo esquelético,
el sistema nervioso periférico, la médula espinal y las vías
aéreas. Como tales, desempeñan funciones principales en una
diversidad de estados de enfermedad tales como la epilepsia
(Véase, Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and
sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents
12(1): 85-91)), el dolor (Véase,
Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, y col. (1999) "Sodium
channels and pain" Proc Natl Acad Sci U S A 96(14):
7635-7639 y Waxman, S. G., T. R. Cummins, y col.
(2000) "Voltage-gated sodium channels and the
molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev
37(5): 517-528), la miotonía (Véase,
Meola, G. and V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and
in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5):
S953-961 y Mankodi, A. and C. A. Thornton (2002)
"Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5):
545-552), la ataxia (Véase, Meisler, M. H.,
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y el dolor visceral (Véase, Yoshimura, N., S. Seki, y col.
(2001) "The involvement of the
tetrodotoxin-resistant sodium channel
Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral
pain" J Neurosci 21(21): 8690-8696), así
como una selección de disfunciones psiquiátricas tales como la
ansiedad y la depresión (Véase, Hurley, S. C. (2002)
"Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann
Pharmacother 36(5): 860-873).
Los canales de Na regulados por voltaje
comprenden una familia de genes constituida por 9 subtipos
diferentes (NaV1.1-NaV1.9). Estos subtipos muestran
localización específica de tejido y diferencias funcionales
(Véase, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel
research" Annu Rev Physiol 63: 871-894). Tres
miembros de la familia de genes (NaV1.8, 1.9, 1.5) son resistentes
al bloqueo por el muy conocido bloqueador de canales de Na TTX,
demostrando especificidad de subtipo dentro de esta familia de
genes. El análisis mutacional ha identificado al glutamato 387 como
un residuo crítico para la unión de TTX (Véase, Noda, M., H.
Suzuki, y col. (1989) "A single point mutation confers
tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel
II" FEBS Lett 259(1): 213-216).
En general, los canales de sodio regulados por
voltaje (NaVs) son responsables de iniciar la rápida elevación de
los potenciales de acción en los tejidos excitables en el sistema
nervioso, que transmiten las señales eléctricas que componen y
codifican las sensaciones normales y las aberrantes del dolor. Los
antagonistas de los canales NaV pueden atenuar estas señales de
dolor y son útiles para tratar una diversidad de afecciones de
dolor, incluidos, pero no limitado a, dolor agudo, crónico,
inflamatorio y neuropático. Se ha demostrado que los antagonistas
de NaV conocidos, tales como la TTX, la lidocaína (Véase,
Mao, J. and L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic
pain relief" Pain 87(1): 7-17), la
bupivacaína, la fenitoína (Véase, Jensen, T. S. (2002)
"Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical
evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-68), la
lamotrigina (Véase, Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic
drugs in the management of cluster headache and trigeminal
neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 y Jensen,
T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and
clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A):
61-68.), y la carbamazepina (Véase, Backonja,
M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic
pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S14-17),
son útiles para atenuar el dolor en seres humanos y en modelos
animales.
La hiperalgesia (sensibilidad extrema a algo
doloroso) que se desarrolla en presencia de la herida o inflamación
tisular refleja, al menos en parte, un aumento en la excitabilidad
de las neuronas primarias aferentes de umbral elevado que inervan
el sitio de la herida. La activación de los canales de sodio
sensibles al voltaje es crítica para la generación y la propagación
de los potenciales de acción neuronales. Hay una cantidad creciente
de evidencias que indican que la modulación de las corrientes de los
NaV es un mecanismo endógeno usado para controlar la excitabilidad
neuronal (Véase, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium
channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94.).
En las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG) se encuentran
varios canales de sodio regulados por voltaje cinéticamente y
farmacológicamente diferentes. La corriente resistente a la TTX es
insensible a las concentraciones micromolares de tetrodotoxina, y
exhibe una cinética de activación e inactivación lenta y un umbral
de activación más despolarizado cuando se compara con otros canales
de sodio regulados por voltaje. Las corrientes de sodio resistentes
a la TTX están restringidas principalmente a una subpoblación de
neuronas sensoriales que probablemente estén involucradas en la
nocicepción. Específicamente, las corrientes de sodio resistentes a
la TTX se expresan casi exclusivamente en las neuronas que tienen un
diámetro de cuerpo celular pequeño; y dan lugar a axones de
conducción lenta, de diámetro pequeño, que responden a la
capsaicina. Una gran cantidad de evidencias experimentales
demuestran que los canales de sodio resistentes a la TTX se
expresan en las fibras C y son importantes en la transmisión de
información nociceptiva a la médula espinal.
La administración intratecal de
oligodesoxinucleótidos antisentido dirigidos a una región única del
canal de sodio resistente a la TTX (NaV1.8) dio como resultado una
reducción significativa en la hiperalgesia inducida por PGE_{2}
(Véase, Khasar, S. G., M. S. Gold, y col. (1998) "A
tetrodotoxin-resistant sodium current mediates
inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1):
17-20). Más recientemente, se generó una línea de
ratón knockout por Wood y col., que carece de NaV1.8 funcional. La
mutación tiene un efecto analgésico en las pruebas que evalúan la
respuesta del animal al agente inflamatorio carragenano
(Véase, Akopian, A. N., V. Souslova, y col. (1999) "The
tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a
specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6):
541-548.). Además, en estos animales se observó una
deficiencia en la recepción de estímulos mecánicos y térmicos. La
analgesia mostrada en los mutantes knockout para NaV1.8 es coherente
con las observaciones sobre la función de las corrientes resistentes
a la TTX en la nocicepción.
Los experimentos de inmunohistoquímica,
hibridación in situ y electrofisiología in vitro han
demostrado todos que el canal de sodio NaV1.8 se localiza
selectivamente en las neuronas sensoriales pequeñas del ganglio de
la raíz dorsal y del ganglio del nervio trigémino (Véase,
Akopian, A. N., L. Sivilotti, y col. (1996) "A
tetrodotoxin-resistant
voltage-gated sodium channel expressed by sensory
neurons" Nature 379(6562): 257-262.). La
función principal de estas neuronas es la detección y la
transmisión de los estímulos nociceptivos. Las evidencias
inmunohistoquímicas y antisentido también respaldan una función
para NaV1.8 en el dolor neuropático (Véase, Lai, J., M. S.
Gold, y col. (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased
expression of the tetrodotoxinresistant sodium channel, NaV1.8"
Pain 95(1-2): 143-152, y Lai,
J., J. C. Hunter, y col. (2000) "Blockade of neuropathic pain by
antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium
channels in sensory neurons" Methods Enzymol 314:
201-213.). La proteína NaV1.8 se regula por
incremento a lo largo de las fibras C adyacentes a la herida del
nervio. El tratamiento antisentido evita la redistribución de NaV1.8
a lo largo del nervio y revierte el dolor neuropático. Tomados
juntos, los datos del knockout del gen y del tratamiento antisentido
respaldan una función para NaV1.8 en la detección y transmisión del
dolor inflamatorio y neuropático.
Actualmente se usan o se están probando en la
clínica varios bloqueadores de canales de Na para tratar la
epilepsia (Véase, Moulard, B. and D. Bertrand (2002)
"Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther.
Patents 12(1): 85-91.); el dolor agudo
(Véase, Wiffen, P., S. Collins, y col. (2000)
"Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane
Database Syst Rev 3), crónico (Véase, Wiffen, P., S.
Collins, y col. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and
chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3, y Guay, D. R.
(2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain"
Pharmacotherapy 21(9): 1070-1081),
inflamatorio (Véase, Gold, M. S. (1999)
"Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and
inflammatory hyperalgesia".Proc Natl Acad Sci U S A
96(14): 7645-7649), y neuropático
(Véase, Strichartz, G. R., Z. Zhou, y col. (2002)
"Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the
potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis
Found Symp 241: 189-201, y
Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, y col.
(2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after
nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10):
1261-4); las arritmias cardiacas (Véase, An,
R. H., R. Bangalore, y col. (1996) "Lidocaine block of
LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res
79(1): 103-108, y Wang, D. W., K. Yazawa, y
col. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium
channels" J Clin Invest 99(7):
1714-1120); para neuroprotección (Véase,
Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan (1997) "Sodium channels and
therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39:
47-98) y como anestésicos (Véase,
Strichartz, G. R., Z. Zhou, y col. (2002) "Therapeutic
concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of
sodium channels in neuropathic pain". Novartis Found Symp 241:
189-201).
Se han desarrollado diversos modelos animales
con significación clínica para el estudio de los moduladores de
canales de sodio para numerosas indicaciones de dolor diferentes.
Por ejemplo, el dolor crónico por enfermedades neoplásicas, véase,
Kohase, H., y col., Acta Anaesthesiol Scand. 2004;
48(3):382-383; el dolor del cáncer de fémur
(véase, Kohase, H., y col., Acta Anaesthesiol Scand. 2004;
48(3):382-383); el dolor óseo crónico no
neoplásico (véase, Ciocon, J. O. y col., J Am Geriatr Soc. 1994;
42(6): 593-596); la artriris reumatoide
(véase, Calvino, B. y col., Behav Brain Res. 1987; 24(1):
11-29); la osteoartritis (véase, Guzman, R. E., y
col., Toxicol Pathol. 2003; 31(6): 619-624);
la estenosis espinal (véase, Takenobu, Y. y col., J Neurosci
Methods. 2001; 104(2): 191-198); el dolor
lumbar neuropático (véase, Hines, R., y col., Pain Med. 2002;
3(4): 361-365; Massie, J. B., y col., J
Neurosci Methods. 2004; 137 (2): 283-289; el dolor
lumbar neuropático (véase, Hines, R., y col., Pain Med. 2002;
3(4): 361-365; Massie, J. B., y col., J
Neurosci Methods. 2004; 137(2): 283-289); el
síndrome del dolor miofascial (véase, Dalpiaz & Dodds, J Pain
Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(1):
99-104; Sluka KA y col., Muscle Nerve. 2001;
24(1): 37-46); la fibromialgia (véase, Bennet
& Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995; 15(3):
115-119); el dolor de la articulación
temporomandibular (véase, Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res.
1999; 67(1): 87-97); el dolor visceral
crónico, incluido el dolor abdominal (véase;
Al-Chaer, E. D., y col., Gastroenterology. 2000;
119(5): 1276-1285); el dolor
pélvico/perineal, (véase, Wesselmann y col., Neurosci Lett. 1998;
246(2): 73-76); pancreático (véase,
Vera-Portocarrero, L. B., y col., Anesthesiology.
2003; 98(2): 474-484); el dolor del síndrome
del intestino irritable "IBS" (véase, Verne, G. N., y col.,
Pain. 2003; 105(1-2):
223-230; La JH y col., World Gastroenterol. 2003;
9(12): 2791-2795); el dolor de cabeza
crónico (véase, Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003;
23(10): 963-971); la migraña (véase,
Yamamura, H., y col., J Neurophysiol. 1999; 81(2):
479-493); la cefalea por tensión, incluidas las
cefaleas en racimos (véase, Costa, A., y col., Cephalalgia. 2000;
20(2): 85-91); el dolor neuropático crónico,
incluida la neuralgia postherpética (véase, Attal, N., y col.,
Neurology. 2004; 62(2): 218-225; Kim &
Chung 1992, Pain 50: 355); la neuropatía diabética (véase, Beidoun
A y col., Clin J Pain. 2004; 20(3):174-178;
Courteix, C., y col., Pain. 1993; 53(1):
81-8); la neuropatía asociada al VIH (véase,
Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;
145(15): 731-735; Joseph EK y col., Pain.
2004; 107(1-2): 147-58; Oh,
S. B., y col., J Neurosci. 2001; 21(14):
5027-5035); la neuralgia del trigémino (véase, Sato,
J., y col., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004;
97(1): 18-22; Imamura Y y col., Exp Brain
Res. 1997; 116(1): 97-103); la neuropatía de
Charcot-Marie Tooth (véase, Sereda, M., y col.,
Neuron. 1996; 16(5): 1049-1060); las
neuropatías sensoriales hereditarias (véase, Lee, M. J., y col.,
Hum Mol Genet. 2003; 12(15): 1917-1925); la
herida de nervios periféricos (véase, Attal, N., y col., Neurology.
2004; 62(2): 218-225; Kim & Chung 1992,
Pain 50:355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33:87; Decostered, I.
& Woolf, C. J., 2000, Pain 87:149; Shir, Y. & Seltzer, Z.
1990; Neurosci Lett 115:162); los neuromas dolorosos (véase,
Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46(1):
15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983;
37(2): 276-283); las descargas ectópicas
proximales y distales (véase, Liu, X. y col., Brain Res. 2001;
900(1): 119-127); la radiculopatía (véase,
Devers & Galer, (véase, Clin J Pain. 2000; 16(3):
205-208; Hayashi N y col., Spine. 1998;
23(8): 877-885); el dolor neuropático
inducido por la quimioterapia (véase, Aley, K. O., y col.,
Neuroscience. 1996; 73(1): 259-265); el dolor
neuropático inducido por la radioterapia; el dolor postmastectomía
(véase, Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3):
205-208); el dolor central (Cahana, A., y col.,
Anesth Analg. 2004; 98(6): 1581-1584), el
dolor de heridas de la médula espinal (véase, Hains, B. C., y col.,
Exp Neurol. 2000; 164(2): 426-437); el dolor
postictus; el dolor talámico (véase, LaBuda, C. J., y col.,
Neurosci Lett. 2000; 290(1): 79-83); el
síndrome del dolor regional complejo (véase, Wallace, M. S., y
col., Anesthesiology. 2000; 92(1): 75-83;
Xantos D y col., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1); el dolor
fantasma (véase, Weber, W. E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001;
145(17): 813-817; Levitt & Heyback,
Pain. 1981; 10(1): 67-73); el dolor
refractario al tratamiento (véase, Yokoyama, M., y col., Can J
Anaesth. 2002; 49(8): 810-813); el dolor
agudo, el dolor postoperatorio agudo (véase, Koppert, W., y col.,
Anesth Analg. 2004; 98(4): 1050-1055;
Brennan, T. J., y col., Pain. 1996; 64(3):
493-501); el dolor musculoesquelético agudo; el
dolor articular (véase, Gotoh, S., y col., Ann Rheum Dis. 1993;
52(11): 817-822); el dolor lumbar mecánico
(véase, Kehl, L. J., y col., Pain. 2000; 85(3):
333-343); el dolor cervical; la tendinitis; el dolor
por heridas/ejercicio (véase, Sesay, M., y col., Can J Anaesth.
2002; 49(2): 137-143); el dolor visceral
agudo, incluido, el dolor abdominal; la pielonefritis; la
apendicitis; la colecistitis; la obstrucción intestinal; las
hernias; etc. (véase, Giambernardino, M. A., y col., Pain. 1995;
61(3): 459-469); el dolor de pecho, incluido
el dolor cardiaco (véase, Vergona, R. A., y col., Life Sci. 1984;
35(18): 1877-1884); el dolor pélvico, el
dolor del cólico renal, el dolor obstétrico agudo, incluido el
dolor del parto (véase, Segal, S., y col., Anesth Analg. 1998;
87(4): 864-869); el dolor de la cesárea; el
dolor inflamatorio, de las quemaduras y de los traumatismos; el
dolor agudo intermitente, incluida la endometriosis (véase, Cason,
A. M., y col., Horm Behav. 2003; 44(2):
123-131); el dolor agudo por herpes zoster; la
anemia drepanocítica; la pancreatitis aguda (véase, Toma, H;
Gastroenterology. 2000; 119 (5): 1373-1381); el
dolor irruptivo; el dolor orofacial, incluidos el dolor de la
sinusitis, el dolor dental (véase, Nusstein, J., y col., J Endod.
1998; 24(7): 487-491; Chidiac, J. J., y
col., Eur J Pain. 2002; 6(1): 55-67); el
dolor de la esclerosis múltiple (MS) (véase, Sakurai & Kanazawa,
J Neurol Sci. 1999; 162(2): 162-168); el
dolor en la depresión (véase, Greene B, Curr Med Res Opin. 2003;
19(4): 272-277); el dolor de la lepra; el
dolor de la enfermedad de Behcet; la adiposis dolorosa (véase,
Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 24 (3):
240-241); el dolor de la flebitis; el dolor del
Guillain-Barre; el síndrome de las piernas
dolorosas y dedos inquietos; el síndrome de Haglund; el dolor de la
eritromelalgia (véase, Legroux-Crespel, E., y col.,
Ann Dermatol Venereol. 2003; 130(4):
429-433); el dolor de la enfermedad de Fabry
(véase, Germain, D. P., J Soc Biol. 2002; 196(2):
183-190); la enfermedad vesical y urogenital,
incluida la incontinencia urinaria (véase, Berggren, T., y col., J
Urol. 1993; 150(5 Pt 1): 1540-1543); la
vejiga hiperactiva (véase, Chuang, Y. C., y col., Urology. 2003;
61(3): 664-670); el síndrome de vejiga
dolorosa (véase, Yoshimura, N., y col., J Neurosci. 2001;
21(21): 8690-8696); la cistitis intersticial
(IC) (véase, Giannakopoulos & Campilomatos, Arch Ital Urol
Nefrol Androl. 1992; 64(4): 337-339; Boucher,
M., y col., J Urol. 2000; 164(1): 203-208); y
la prostatitis (véase, Mayersak, J. S., Int Surg. 1998;
83(4): 347-349; Keith, I. M., y col., J Urol.
2001; 166 (1): 323-328).
Desafortunadamente, como se describió
anteriormente, la eficacia de los bloqueadores de canales de sodio y
los bloqueadores de canales de calcio para los estados de
enfermedad descritos anteriormente ha estado limitada en gran
medida por una serie de efectos laterales. Estos efectos laterales
incluyen diversos trastornos del SNC tales como la visión borrosa,
los mareos, las náuseas y la sedación así como las arritmias
cardiacas y la insuficiencia cardiaca con más riesgo potencial para
la vida. Tales efectos laterales indeseables pueden evitarse usando
un bloqueador de canales de Na que exhiba un grado de selectividad
en su actividad frente a un subtipo de canal de Na. Sin embargo,
los bloqueadores de canales de Na actualmente disponibles en el
mercado carecen de tal selectividad. Tal vez por esta falta de
selectividad molecular, los fármacos actualmente en el mercado
exhiben un bloqueo dependiente del uso y por lo general muestran
mayor afinidad en potenciales despolarizados dando como resultado
que las dianas de preferencia sean las neuronas disparadas
activamente, que se cree que es un factor principal en la ventana
terapéutica de los fármacos bloqueadores de canales de Na
existentes. Mientras que cada fármaco tiene su único perfil
terapéutico, los actuales bloqueadores de canales de Na se asocian
por lo general con efectos laterales del sistema nervioso central
(SNC) y cardiovasculares (CV), incluidos los cambios de la tensión
arterial, que con frecuencia son limitantes de la dosis. Los mareos,
la sedación, las náuseas, la ataxia y la confusión son algunos de
los efectos laterales específicos observados para phenytoin^{TM},
mexiletine^{TM} y lidocaine^{TM}.
Hay también una necesidad de desarrollar
bloqueadores de canales de Na que tengan actividad inhibidora mínima
o que no tengan actividad inhibidora frente al canal hERG. El hERG
(gen relacionado con
éter-a-go-go humano)
codifica un canal iónico de potasio (canal hERG) que está implicado
en la repolarización cardiaca. Véase, por ejemplo, Pearlstein, R.,
R. Vaz, y col. (2003). "Understanding the
Structure-Activity Relationship of the Human
Ether-a-go-go-Related
Gene Cardiac K(+) Channel. A Model for Bad Behavior". J Med Chem
46(11): 2017-2022. La interacción con el
canal hERG es un indicador de toxicidad cardiaca potencial. El
bloqueo de hERG aumenta la probabilidad de prolongación y
dispersión del intervalo QT cardiaco. Un subgrupo de compuestos que
prolongan el intervalo QT puede causar fibrilación ventricular e
insuficiencia cardiaca. Belardinelli, L., C. Antzelevitch and M.A.
Vos (2003). "As sessing predictors of drug-induced
torsade de pointes". Trends Pharmacol Sci. 24 (12):
619-625; Al-Khatib, S. M., N. M.
LaPointe, y col. (2003). "What clinicians should know about the QT
interval". Jama 289(16): 2120-2127;
http://www.fenichel.net/pages/site map.htm.
Hay también una necesidad de desarrollar
bloqueadores de canales de Na que tengan actividad inhibidora mínima
o que no tengan actividad inhibidora frente a la familia de enzimas
del citocromo P450. Dentro de esta familia, se cree que la isoforma
CYP 3A4 es la principal isoforma presente en el hígado y en el
intestino delgado. Otras isoformas principales incluyen CYP
2d_{6}, CYP 2C9 y CYP 1A2. Véase, por ejemplo, la patente de
Estados Unidos 6.514.687. Un bloqueador de canales de Na que inhibe
una o más de las isoformas puede causar efectos laterales
indeseables o puede causar interacciones indeseables entre fármacos
cuando se administra con otro fármaco que interactúa con esa
isoforma. Véase, por ejemplo, Davit, B., y col. (1999), "FDA
Evaluations Using In Vitro Metabolism to Predict and
Interpret In Vivo Metabolic Drug-Drug
Interactions: Impact on Labeling", J. Clin. Pharmacol., 39:
899-910; ``Drug Metabolism/Drug Interaction Studies
in the Drug Development Process: Studies In Vitro, Dept. of
Health and Human Services, U.S.F.D.A
(http://www.fda.gov/cder/guidance.htm).
Hay también una necesidad de desarrollar
bloqueadores de canales de Na que exhiban selectividad frente a
ciertos subtipos de canales de Na. Resultan particularmente útiles
los compuestos que tienen una actividad deseablemente baja frente a
NaV 1.2.
Hay también una necesidad de desarrollar
bloqueadores de canales de Na que tengan una actividad deseablemente
baja frente al canal de calcio tipo L 1.2. Los canales de calcio
CaV1.2 se expresan de manera abundante en el músculo liso y
estriado, especialmente en las células del corazón, cerebro y
endocrinas. El bloqueo de estos canales puede ser terapéuticamente
útil, pero también puede dar lugar a efectos laterales
significativos. Las preocupaciones más importantes son el deterioro
de la contractilidad cardiaca (es decir, un efecto inotrópico
negativo) y la disminución de la velocidad de conducción eléctrica
en las regiones de marcapasos del corazón. Véase, por ejemplo,
Kizer, J. R., y col., "Epidemiologic Review of the Calcium Channel
Blocker Drugs", Arch. Intern Med. 2001; 161:
1145-1158.
Hay también una necesidad de bloqueadores de
canales de Na que tengan una actividad deseablemente baja frente al
canal de potasio 1.5 ("Kv1.5", también conocido como KCNA5). El
Kv1.5 se encuentra principalmente en células atriales humanas, pero
también en el cerebro. Véase, por ejemplo, Gutman, G. A., y col.,
"Compendium of Voltage-Gated Ion Channels:
Potassium Channels", Pharmacol. Rev., 55: 583-585
(2003). El bloqueo no deseado de Kv1.5 podría producir convulsión o
ataxia.
Hay también una necesidad de desarrollar
bloqueadores de canales de Na que tengan mejores propiedades
farmacocinéticas y/o farmacodinámicas y, por consiguiente, sean más
adecuados para la administración in vivo para fines
terapéuticos. Tales propiedades incluyen la solubilidad, la
biodisponibilidad, la cinética de aclaramiento, etc. Véase, por
ejemplo, Shargel, L., Yu, A., Ed's "Applied Biopharmaceutics &
Pharmacokinetics", 4º Ed., McGraw-Hill, Nueva
York, 1999; Yacobi, A., Skelly, J.P., Shah, V.P., Benet, L.Z., Ed's.
"Integration of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and
Toxicokinetics in Rational Drug Development", Plenum Press, Nueva
York, 1993; Lee, J.S., Obach, R.S., Fisher, M.B., Ed's. "Drug
Metabolizing Enzymes Cytochrome P450 and Other Enzymes in Drug
Discovery and Development", Marcel Dekker, Nueva York, 2003;
Birkett, D.J. "Pharmacokinetics Made Easy",
McGraw-Hill Australia, Roseville, Australia, 2002;
Katzung, B.G. "Basic & Clinical Pharmacology",
McGraw-Hill, Nueva York, 2001; Welling, P.G., Tse,
F.L.S., Ed's. "Pharmcokinetics", Marcel Dekker, Nueva York,
1988; Thomas, G. "Medicinal Chemistry An Introduction", Wiley
& Sons, Nueva York, 2000; y Gennaro, A. R., y col.,
"Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20º Ed.,
Lippincott, Williams, & Wilkins (2003).
El bloqueador de canales de Na que satisfaga una
o más de las anteriores necesidades insatisfechas representará una
mejora muy deseable sobre los bloqueadores de canales de Na que se
comercializan actualmente y beneficiará, en gran medida, a los
pacientes que necesiten una terapia con los mismos.
El documento WO01/32632A describe el uso de
derivados de pirimidina 4-sustituidos como
antagonistas de mGluRI, formulaciones farmacéuticas que comprenden
dichos derivados de pirimidina 4-sustituidos, un
procedimiento de preparación de dichos derivados de pirimidina
4-sustituidos e intermediarios útiles en la
preparación de dichos derivados de pirimidina
4-sustituidos.
\newpage
La presente invención proporciona compuestos de
la fórmula I:
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
Estos compuestos y las composiciones
farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o aliviar la
gravedad de una diversidad de enfermedades, trastornos o
afecciones, incluidos, pero no limitados a, dolor agudo, crónico,
neuropático o inflamatorio, artritis, migrañas, cefaleas de racimo,
neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales,
epilepsia o afecciones de epilepsia, trastornos neurodegenerativos,
trastornos psiquiátricos tales como la ansiedad y la depresión,
miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos
neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino
irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de la osteoartritis,
neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular,
ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o
refractario, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor
postquirúrgico o dolor por cáncer.
La presente invención proporciona un compuesto
de la fórmula I:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R^{1} y R^{2}, tomados junto con el átomo de
nitrógeno, forman un anillo sustituido seleccionado de:
en las que, en el anillo
(A):
cada uno de m_{1} y n_{1} es
independientemente 0-3, con la condición de que
m_{1}+n_{1} sea 2-6;
z_{1} es 0-4;
Sp^{1} es -O-, -S-, -NR'-, o un conector de
alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos
unidades metileno están opcionalmente e independientemente
reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-,
-CO_{2}-, -OCO-, -NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR',
-NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-,
NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-, con la condición de que Sp^{1}
esté unido al grupo carbonilo a través de un átomo diferente de
carbono;
el anillo B^{1} es un anillo monocíclico
heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado,
parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4
heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B^{1}
está opcionalmente sustituido con w_{1} apariciones independientes
de -R^{11}, en el que w_{1} es 0-4;
en las que, en el anillo (B):
G_{2} es -N-, o CH;
cada uno de m_{2} y n_{2} es
independientemente 0-3, con la condición de que
m_{2} + n_{2} sea 2-6;
p_{2} es 0-2; con la condición
de que cuando G_{2} es N, entonces p_{2} no es 0;
q_{2} es 0 ó 1;
z_{2} es 0-4;
Sp^{2} es un enlace o un conector de
alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos
unidades metileno están opcionalmente e independientemente
reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-,
-CO_{2}-, -OCO-,
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-; el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{12}, en el que w_{2} es 0-4;
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-; el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{12}, en el que w_{2} es 0-4;
en las que, en el anillo (C) o en el anillo
(D):
G_{3} es -N-, -CH-NH-, o
-CH-CH_{2}-NH-;
cada uno de m_{3} y n_{3} es
independientemente 0-3, con la condición de que
m_{3}+n_{3} sea 2-6;
p_{3} es 0-2;
z_{3} es 0-4;
cada R^{XX} es hidrógeno, un grupo
C_{1-6} alifático, un anillo monocíclico, de
3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o
totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o
un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros,
saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene
0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que R^{XX} está opcionalmente
sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en
el que w_{3} es 0-3;
con la condición de que ambos R^{XX} no sean
simultáneamente hidrógeno;
R^{YY} es hidrógeno, -COR', -CO_{2}R',
-CON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R',
-SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR',
-P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R');
-P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R');
en las que, en el anillo (E):
cada uno de m_{4} y n_{4} es
independientemente 0-3, con la condición de que
m_{4} + n_{4} sea 2-6;
p_{4} es 1-2;
z_{4} es 0-4;
R^{YZ} es un grupo
C_{1}-C_{6} alifático, opcionalmente sustituido
con w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en el que
w_{4} es 0-3;
x e y, cada uno, es independientemente
0-4;
W es OR^{XY};
R^{XY} es hidrógeno o un grupo seleccionado
de:
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
cada uno de w_{A}, w_{B}, w_{C}, y w_{D}
es independientemente 0 ó 1;
cada M se selecciona independientemente de
hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R^{7})_{4},
alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en el que de 1 a 4
radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, diferentes del
-CH_{2} que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por
un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O),
S(O_{2}), o N(R^{7}); y en el que cualquier
hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente
reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR^{7},
-R^{7}, N(R^{7})_{2},
N(R^{7})_{3}, R^{7}OH, -CN, -CO_{2} R^{7},
-C(O)-N(R^{7})_{2},
S(O)_{2}-N(R^{7})_{2},
N(R^{7})-C(O)-R^{7},
C(O) R^{7},
-S(O)_{n}-R^{7}, OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
N(R^{7})-S(O)_{2}(R^{7}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
n es 0-2;
M' es H, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en el que de 1 a 4
radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo están
opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de
O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{7}); y en el
que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está
opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo,
-O R^{7}, -R^{7}, -N(R^{7})_{2},
N(R^{7})_{3}, -R^{7}OH, -CN, -CO_{2} R^{7},
-C(O)-N(R^{7})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{7})_{2},
-N(R^{7})-C(O)-R^{7},
-C(O) R^{7},
-S(O)_{n}-R^{7}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
-N(R^{7})-S(O)_{2}(R^{7}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es -CHO_{2}-, -O-, -S-,
-N(R^{7})_{2}-; o,
cuando M está ausente, entonces Z es hidrógeno,
=O, o =S;
Y es P o S, en el que cuando Y es S, entonces Z
no es S;
X es O o S;
cada R^{7} se selecciona independientemente de
hidrógeno, o C_{1}-C_{4} alifático,
opcionalmente sustituido con hasta dos Q_{1}; cada Q_{1} se
selecciona independientemente de un sistema de anillos carbocíclico,
de 3-7 miembros, saturado, parcialmente saturado o
insaturado; o un anillo heterocíclico, de 5-7
miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene
uno o más heteroátomos o grupo heteroátomo seleccionados de O, N,
NH, S, SO, o SO_{2}; en los que Q_{1} está opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH,
-O(C_{1}-C_{4} alifático),
-C_{1}-C_{4} alifático,
-NH_{2},NH(C_{1}-C_{4} alifático),
-N(C_{1}-C_{4} alifático)_{2},
-N(C_{1}-C_{4}
alifático)-C(O)-C_{1}-C_{4}
alifático, -(C_{1}-C_{4}
alifático)-OH, -CN, -CO_{2}H,
-CO_{2}(C_{1}-C_{4} alifático),
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(C_{1}-C_{4}
alifático),
-C(O)-N(C_{1}-C_{4}
alifático)_{2},
halo o -CF_{3};
halo o -CF_{3};
\newpage
R^{6} es un sistema de anillos carbocíclico o
heterocíclico, de 5-6 miembros, saturado,
parcialmente saturado o insaturado, o un sistema de anillos
bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente
saturado o insaturado; en el que cualquiera de dichos sistemas de
anillos heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados
de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{7}); y en el
que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente
de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de OH,
alquilo C_{1}-C_{4}, O-alquilo
C_{1}-C_{4} o
O-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{9} es C(R^{7})_{2}, O o
N(R^{7});
cada aparición de R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es independientemente
Q-R^{X}; en el que Q es un enlace o es una cadena
de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos
unidades metileno no adyacentes de Q están opcional e
independientemente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-,
-CO_{2}-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO_{2}-,
-SO_{2}NR-,
-NRSO_{2}-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO_{2}NR-, -SO-, -SO_{2}-PO-, -PO_{2}-, -OP(O)(OR)-, o
-POR-; y cada aparición de R^{X} se selecciona independientemente de -R', halógeno, =O, =NR', -NO_{2}, -CN, -OR', -SR', -N(R')_{2}, -NR'COR', -NR'CON(R')_{2}, -NR'CO_{2}R', -COR', -CO_{2}R', -OCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -NR'SO_{2}R', -NR'SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}
OR', -P(O)_{2}OR', -PO(R')_{2}, o -OPO(R')_{2}; y
-NRSO_{2}-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO_{2}NR-, -SO-, -SO_{2}-PO-, -PO_{2}-, -OP(O)(OR)-, o
-POR-; y cada aparición de R^{X} se selecciona independientemente de -R', halógeno, =O, =NR', -NO_{2}, -CN, -OR', -SR', -N(R')_{2}, -NR'COR', -NR'CON(R')_{2}, -NR'CO_{2}R', -COR', -CO_{2}R', -OCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -NR'SO_{2}R', -NR'SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}
OR', -P(O)_{2}OR', -PO(R')_{2}, o -OPO(R')_{2}; y
cada aparición de R es independientemente
hidrógeno o un grupo C_{1-6} alifático que tiene
hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es
independientemente hidrógeno o un grupo C_{1-6}
alifático, un anillo monocíclico, de 3-8 miembros,
saturado, parcialmente instaurado o totalmente insaturado, que tiene
0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de
8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o
totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en
el que R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R', dos
apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman junto con
el(los) átomo(s) a los que están unidos para formar un
anillo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, de
3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o
totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención incluyen
los descritos anteriormente en general, y se ilustran más por medio
de las clases, subclases y especies divulgadas en el presente
documento. Según se usa en este documento, a menos que se indique
de otra manera, se aplicarán las siguientes definiciones. Para los
objetos de esta invención, los elementos químicos se identifican
según la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of
Chemistry and Physics, 75º Ed. Además, se describen principios
generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas
Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's
Advanced Organic Chemistry", 5º Ed., Ed.: Smith, M.B. and March,
J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Según se describe en el presente documento, los
compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos
con uno o más sustituyentes, tales como los que se ilustraron
anteriormente en general, o como los ejemplificados por las clases,
subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que
la frase "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con
la frase "sustituido o insustituido". En general, el término
"sustituido", precedido o no por el término
"opcionalmente", se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno
en una estructura dada con el radical de un sustituyente
especificado. A menos que se indique de otra manera, un grupo
opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada
posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en
cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un
sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente
puede ser el mismo o puede ser diferente en cada posición. Las
combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención son
de preferencia las que dan como resultado la formación de compuestos
estables, químicamente factibles. El término "estable", según
se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se
alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten
su producción, detección y de preferencia su recuperación,
purificación y su uso para uno o más de los objetos divulgados en el
presente documento. En algunas formas de realización, un compuesto
estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se
altera de manera sustancial cuando se mantiene a una temperatura de
40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones
químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "alifático" o "grupo
alifático", según se usa en el presente documento, significa una
cadena de hidrocarburo, sustituido o insustituido, de cadena lineal
(es decir, no ramificada) o ramificada, que está completamente
saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, o un
hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está
completamente saturado o que contiene una o más unidades de
insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el
presente documento "carbociclo", "cicloalifático" o
"cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de
la molécula. A menos que se especifique de otra manera, los grupos
alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono
alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos
contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En
otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen
1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras
formas de realización, los grupos alifáticos contienen
1-6 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras
formas de realización, los grupos alifáticos contienen
1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas
de realización, "cicloalifático" (o "carbociclo" o
"cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo
C3-C_{8} o a un hidrocarburo
C_{8}-C_{12} bicíclico que está completamente
saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que
no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la
molécula en la que cualquier anillo individual de dicho sistema de
anillos bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos
alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo,
alquenilo, alquinilo, sustituidos o insustituidos, lineales o
ramificados, y sus híbridos tales como (cicloalquil)alquilo,
(cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término "heteroalifático", según se usa
en el presente documento, significa grupos alifáticos en los que
uno o dos átomos de carbono están reemplazados independientemente
por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los
grupos heteroalifáticos pueden ser grupos sustituidos o
insustituidos, lineales o ramificados, cíclicos o acíclicos, e
incluyen grupos "heterociclo", "heterociclilo",
"heterocicloalifáticos" o "heterocíclicos".
El término "heterociclo",
"heterociclilo", "heterocicloalifático" o
"heterocíclico" según se usa en el presente documento
significa sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos,
bicíclicos o tricíclicos en los que uno o más miembros de anillo es
un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas formas de
realización, el grupo "heterociclo", "heterociclilo",
"heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene de tres a
catorce miembros de anillo en los que uno o más miembros de anillo
es un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno,
azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de
3 a 7 miembros de anillo.
El término "heteroátomo" significa uno o
más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluidos,
cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la
forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno
sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en
3,4-dihidro-2H-pirrolilo),
NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo
N-sustituido)).
El término "insaturado", según se usa en el
presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades
de insaturación.
El término "alcoxi" o "tiolaquilo",
según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo
alquilo, como se definió anteriormente, unido a la cadena de
carbonos principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o
azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalquilo",
"haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo,
alquenilo o alcoxi, según el caso pueden estar sustituidos con uno o
más átomos de halógeno. El término "halogeno" significa F, Cl,
Br o I.
El término "arilo" usado solo o como parte
de un resto mayor, como en "aralquilo", "aralcoxi" o
"ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco
a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el
sistema es aromático y en los que cada anillo en el sistema
contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" puede
usarse indistintamente con el término "anillo arilo". El
término "arilo" se refiere también a sistemas de anillos
heteroarilo como se define a continuación en el presente
documento.
El término "heteroarilo", usado solo o como
parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o
"heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos
monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco
a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el
sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno
o más heteroátomos, y en los que cada anillo en el sistema contiene
de 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroarilo" puede
usarse indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el
término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluidos aralquilo, aralcoxi,
ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluidos heteroaralquilo
y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más
sustituyentes y por consiguiente puede estar "opcionalmente
sustituido". A menos que esté definido de otra manera
anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes
adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o
heteroarilo se seleccionan generalmente de halógeno; -Rº; -ORº;
-SRº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph)
opcionalmente sustituido con Rº;
-(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente
sustituido con Rº; -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con
Rº; -NO_{2}; -CN; -N(Rº)_{2}; -NRºC(O)Rº;
-NRºC(S)Rº; -NRºC(O)N(Rº)_{2};
-NRºC(S)N(Rº)_{2}; -NRºCO_{2}Rº;
-NRºNRºC(O)Rº;
-NRºNRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºNRºCO_{2}Rº;
-C(O)C(O)Rº;
-C(O)CH_{2}C(O)Rº; -CO_{2}Rº;
-C(O)Rº; -C(S)Rº;
-C(O)N(Rº)_{2};
-C(S)N(Rº)_{2};
-OC(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)Rº;
-C(O)N(ORº) Rº; -C(NORº) Rº;
-S(O)_{2}Rº; -S(O)_{3}Rº;
-SO_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº;
-NRºSO_{2}N(Rº)_{2}; -NRºSO_{2}Rº; -N(ORº)Rº;
-C(=NH)-N(Rº)_{2};
-P(O)_{2}Rº; -PO(Rº)_{2};
-OPO(Rº)_{2};
-(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº;
fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph)
opcionalmente sustituido con Rº;
-(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente
sustituido con Rº; o -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido
con Rº; en los que cada aparición de Rº se selecciona de hidrógeno,
C_{1-6} alifático opcionalmente sustituido, un
anillo heteroarilo o heterocíclico insustituido de
5-6 miembros, fenilo, -O(Ph), o
-CH_{2}(Ph), o, no obstante la definición anterior, dos
apariciones independientes de Rº, en el mismo sustituyente o en
sustituyentes diferentes, tomados junto con el(los)
átomo(s) a los que está unido en grupo Rº, forman un anillo
monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, de
3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o
totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes opcionales en el grupo
alifático de Rº se seleccionan de NH_{2},
NH(C_{1-4} alifático),
N(C_{1-4}
alifático)_{2}, halógeno, C_{1-4} alifático, OH, O(C_{1-4} alifático), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-4} alifático), O(halo C_{1-4} alifático), o halo C_{1-4} alifático, en los que cada uno de los anteriores grupos C_{1-4} alifático de Rº está insustituido.
alifático)_{2}, halógeno, C_{1-4} alifático, OH, O(C_{1-4} alifático), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-4} alifático), O(halo C_{1-4} alifático), o halo C_{1-4} alifático, en los que cada uno de los anteriores grupos C_{1-4} alifático de Rº está insustituido.
Un grupo alifático o heteroalifático, o un grupo
heterocíclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes
y por consiguiente puede estar "opcionalmente sustituido". A
menos que esté definido de otra manera anteriormente y en el
presente documento, los sustituyentes adecuados en el carbono
saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo
heterocíclico no aromático, se seleccionan de los presentados
anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o
heteroarilo y además incluyen los siguientes: =O, =S, =NNHR*,
=NN(R*)_{2}, =NNHC(O)R*,
=NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), o =NR*,
donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un
grupo C_{1-6} alifático opcionalmente
sustituido.
A menos que esté definido de otra manera
anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes
opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático
se seleccionan generalmente de -R^{+},
-N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+},
-CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+},
-C(O)CH_{2}C(O)R^{+},
-SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2},
-C(=S)N(R^{+}1)_{2},
-C(=NH)-N(R^{+})_{2}, o
-NR^{+}SO_{2}R^{+}; en los que R^{+} es hidrógeno, un
C_{1-6} alifático opcionalmente sustituido, fenilo
opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido,
-CH_{2}(Ph) opcionalmente sustituido,
-(CH_{2})_{1-2} (Ph) opcionalmente
sustituido; CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo
heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros
insustituido que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados
independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, o, no obstante la
definición anterior, dos apariciones independientes de R^{+}, en
el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados junto
con el(los)
átomos a los que está unido cada grupo R^{+}, forma un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
átomos a los que está unido cada grupo R^{+}, forma un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes opcionales en el grupo
alifático o el anillo fenilo de R^{+} se seleccionan de -NH_{2},
-NH(C_{1-4} alifático),
-N(C_{1-4} alifático)_{2},
halógeno, C_{1-4} alifático, -OH,
-O(C_{1-4} alifático), -NO_{2}, -CN,
-CO_{2}H, -CO_{2}(C_{1-4} alifático),
-O(halo C_{1-4} alifático), o
halo(C_{1-4} alifático), en los que cada
uno de los anteriores grupos C_{1-4} alifático de
R^{+} está insustituido.
El término "cadena de alquilideno" se
refiere a una cadena de carbonos lineal o ramificada que puede estar
totalmente saturada o puede tener una o más unidades de insaturación
y que tiene dos puntos de unión al resto de la molécula.
Según se detalló anteriormente, en algunas
formas de realización, dos apariciones independientes de Rº (o
R^{+}, R, R' o cualquier otra variable definida de manera similar
en el presente documento), se toman junto con el(los)
átomo(s) a los que están unidos para formar un anillo
monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, de
3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o
totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los anillos ejemplares que se forman cuando dos
apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra
variable definida de manera similar en el presente documento), se
toman junto con el(los) átomo(s) a los que está unida
cada variable incluyen, pero no se limitan a los siguientes: a) dos
apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra
variable definida de manera similar en el presente documento) que
están unidas al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para
formar un anillo, por ejemplo, N(Rº)_{2}, donde ambas
apariciones de Rº se toman junto con el átomo de nitrógeno para
formar un grupo piperidin-1-ilo,
piperazin-1-ilo, o
morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones
independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable
definida de manera similar en el presente documento) que están
unidas a átomos diferentes y que se toman junto con ambos átomos
para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo está
sustituido con dos apariciones de
estas dos apariciones de Rº se
toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos para
formar un anillo condensado de 6 miembros que contiene
oxígeno:
Podrá apreciarse que pueden formarse una
diversidad de otros anillos cuando dos apariciones independientes de
Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable definida de manera
similar en el presente documento) se toman junto con el(los)
átomo(s) a los que está unida cada variable y que los
ejemplos detallados anteriormente no tienen la intención de ser
limitantes.
A menos que se establezca de otra manera, las
estructuras representadas en el presente documento tienen también
la intención de incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo,
enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o
conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las
configuraciones R y S de cada centro asimétrico, isómeros de doble
enlace (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por
consiguiente, los isómeros estereoquímicos únicos así como las
mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o
conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del
ámbito de la invención. A menos que se establezca de otra manera,
todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención
están dentro del ámbito de la invención. Además, a menos que se
establezca de otra manera, las estructuras representadas en el
presente documento tienen también la intención de incluir los
compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos
enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen
las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por
deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono
enriquecido ^{13}C- o ^{14}C están dentro del ámbito de esta
invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como
herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, R es hidrógeno. O,
R es C_{1}-C_{6} alifático. Los grupos R
ejemplares incluyen alquilo C_{1}-C_{6}, por
ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo.
En una forma de realización, R' es
hidrógeno.
En una forma de realización, R' es un grupo
C_{1}-C_{8} alifático, opcionalmente sustituido
con hasta 3 sustituyentes seleccionados de, CN, CF_{3},
CHF_{2}; OCF_{3}, o OCHF_{2}, en la que hasta dos unidades
metileno de dicho C_{1}-C_{8} alifático están
opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONH(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -CO_{2}-, -OCO-,
-N(alquilo C_{1}-C_{4})CO_{2}-,
-O-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})CON(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -OCON(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})CO-, -S-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{4})-, N(alquilo
C_{1}-C_{4})SO_{2}-,
o-N(alquilo C_{1}-C_{4})
SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})-.
En una forma de realización, R' es un anillo
monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente
insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3
heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno
o azufre, en la que R' está opcionalmente sustituido con hasta 3
sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2},
OCF_{3}, OCHF_{2}, o alquilo C_{1}-C_{6}, en
la que hasta dos unidades metileno de dicho alquilo
C_{1}-C_{6} están reemplazadas opcionalmente con
-CO-, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4})-,
-CO_{2}-OCO-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})CO_{2}-, -O-,
-N(alquilo
C_{1}-C_{4})CON(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -OCON(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})CO-, -S-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{4})-, N(alquilo
C_{1}-C_{4})SO_{2}-, o
-N(alquilo
C_{1}-C_{4})SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{4})-.
En una forma de realización, R' es un sistema de
anillos bicíclico de 8-12 miembros, saturado,
parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene
0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno o azufre; en la que R' está opcionalmente
sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de from halo,
CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, OCHF_{2}, o alquilo
C_{1}-C_{6}, en la que hasta dos unidades
metileno de dicho alquilo C_{1}-C_{6} están
reemplazadas opcionalmente con -CO-, -CONH(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -CO_{2}-, -OCO-,
-N(alquilo C_{1}-C_{4})CO_{2}-,
-O-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})CON(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -OCON(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})CO-, -S-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{4})-, N(alquilo
C_{1}-C_{4})SO_{2}-, o
-N(alquilo
C_{1}-C_{4})SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{4})-.
En una forma de realización, dos apariciones de
R' se toman junto con el(los) átomo(s) a los que están
unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente
sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente
insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-4
heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno
o azufre, en la que R' está opcionalmente sustituido con hasta 3
sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2},
OCF_{3}, OCHF_{2}, o alquilo C_{1}-C_{6}, en
la que hasta dos unidades metileno de dicho alquilo
C_{1}-C_{6} están opcionalmente reemplazadas con
-CO-, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4})-,
-CO_{2}-OCO-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})CO_{2}-, -O-,
-N(alquilo
C_{1}-C_{4})CON(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -OCON(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})CO-, -S-, -N(alquilo
C_{1}-C_{4})-, -SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{4})-, N(alquilo
C_{1}-C_{4})SO_{2}-, o
-N(alquilo
C_{1}-C_{4})SO_{2}N(alquilo
C_{1}-C_{4})-.
En otra forma de realización, W es OH.
En aún otra forma de realización, R^{XY}
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En cierta forma de realización, Y es P y X es
O.
En otra forma de realización, cada Z es -O-.
\newpage
En aún otra forma de realización, R^{XY} se
selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra forma de realización, R^{XY} se
selecciona de:
\newpage
En aún otra forma de realización, R^{XY} se
selecciona de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, x es
0-2. O, x es 1 ó 2. O, x es 1.
En una forma de realización, R^{3} está
presente en la posición 6- ó 7- del anillo quinazolina.
En otra forma de realización, R^{3} se
selecciona de halo, CN, NO_{2}, -N(R')_{2},
-CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR',
-CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2},
-OCON(R')_{2}, COR', -NHCOOR', -SO_{2}R',
-SO_{2}N(R')_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido
seleccionado de C_{1}-C_{6} alifático, arilo,
heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalifático.
En una forma de realización, R^{3} es
independientemente Cl, Br, F, CF_{3}, -OCF_{3}, Me, Et, CN,
-COOH, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2},
-N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2},
-O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2},
-COOCH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2} OH,
-NHCOCH_{3}, -NHCOCH(CH_{3})_{2},
-SO_{2}NH_{2} -CONH(ciclopropilo), -CONHCH_{3},
-CONHCH_{2}CH_{3}, o un grupo opcionalmente sustituido
seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo,
feniloxi, bencilo, o benciloxi.
En otra forma de realización, cada grupo R^{3}
es independientemente halógeno, CN, alquilo
C_{1}-C_{6}opcionalmente sustituido, OR',
N(R')_{2}, CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En una forma de realización, x es 1 ó 2, y cada
grupo R^{3} es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3},
-CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2},
-OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
En aún otra forma de realización, x es 1 y
R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y se selecciona
de -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3},
-CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo),
-OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
En aún otra forma de realización, x es 1 y
R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl,
-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3},
o -OCH_{2}CH_{3}.
En una forma de realización, R^{3} está en la
posición 6 del anillo quinazolina y es -CON(R')_{2}, o
NRCOR'.
En otra forma de realización, x es 1 y R^{3}
está en la posición 7 del anillo quinazolina y se selecciona de -Cl,
-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3},
-CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo),
-OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
En aún otra forma de realización, x es 1 y
R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl,
-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3},
o -OCH_{2}CH_{3}. O, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del
anillo quinazolina y es -CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En una forma de realización, y es
0-4 y R^{5} es independientemente halógeno, CN,
NO_{2}, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR',
-CH_{2}OR' -SR', -CH_{2}SR', -NRCOR', -CON(R')_{2},
-S(O)_{2}N(R')_{2}, -OCOR', -COR',
-CO_{2}R', -OCON(R')_{2}, -NR'SO_{2}R',
-OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2},
-OP(O)_{2}OR', -P(O)_{2}OR',
-PO(R')_{2}, -OPO(R')_{2}, o un grupo
opcionalmente sustituido seleccionado de
C_{1}-C_{6} alifático, arilo, heteroarilo,
cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalifático.
En otra forma de realización, R^{5} es
independientemente Cl, Br, F, CF_{3}, Me, Et, CN, -COOH,
-NH_{2}, -N(CH_{3})_{2},
-N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2},
-O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2},
-COOCH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH,
-NHCOCH_{3}, -SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHC(CH_{3})_{2}, -OCOC(CH_{3})_{3}, -OCOCH_{2}C(CH_{3})_{3}, -O(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, 4-CH_{3}-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH_{3})_{2},
OCO(ciclopentilo), -COCH_{3}, fenoxi opcionalmente sustituido, o benciloxi opcionalmente sustituido.
-SO_{2}NHC(CH_{3})_{2}, -OCOC(CH_{3})_{3}, -OCOCH_{2}C(CH_{3})_{3}, -O(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, 4-CH_{3}-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH_{3})_{2},
OCO(ciclopentilo), -COCH_{3}, fenoxi opcionalmente sustituido, o benciloxi opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de realización, cada uno de
z_{1}, z_{2}, z_{3} o z_{4} es independientemente
0-2. En otras formas de realización, cada uno de
z_{1}, z_{2}, z_{3} o z_{4} es 0 y el anillo está
insustituido. Los grupos R^{4} de preferencia, cuando están
presentes, son cada uno independientemente halógeno, CN, NO_{2},
-N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR',
-CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR',
-CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, COR', -NHCOOR',
-SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, o un grupo opcionalmente
sustituido seleccionado de C_{1}-C_{6}
alifático, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático,
arilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalifático. Otros grupos
R^{4} ejemplares son Cl, Br, F, CF_{3}, CH_{3},
-CH_{2}CH_{3}, CN, -COOH, N(CH_{3})_{2},
-N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2},
-O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2},
-COOCH_{3}, -OH, -CH_{2}OH, -NHCOCH_{3}, -SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3},
-SO_{2}CH(CH_{3})_{2},
-SO_{2}N(CH_{3})_{2},
-SO_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)OCH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-C(O)NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-NHCOOCH_{3}, -C(O)C(CH_{3})_{3},
-COO(CH_{2})_{2}CH_{3},
-C(O)NHCH(CH_{3})_{2},
-C(O)CH_{2}CH_{3}, o un grupo opcionalmente
sustituido seleccionado de piperidinilo, piperizinilo, morfolino,
alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo,
benciloxi, -CH_{2} ciclohexilo, piridilo, -CH_{2} piridilo, o
-CH_{2} tiazolilo.
En ciertas formas de realización, x es
0-2. En otras formas de realización, x es 1 ó 2. En
aún otras formas de realización x es 1 y R^{3} está sustituido en
la posición 6 ó 7 del anillo quinazolina. Cuando el anillo
quinazolina está sustituido (x es 1-4), los grupos
R^{3} son halógeno, CN, NO_{2}, -N(R')_{2},
-CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR',
-CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2},
-OCON(R')_{2}, COR', -NHCOOR', -SO_{2}R',
-SO_{2}N(R')_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido
seleccionado de C_{1}-C_{6} alifático, arilo,
heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalifático. En aún otras
formas de realización, cada aparición de R^{3} es
independientemente Cl, Br, F, CF_{3}, -OCF_{3}, Me, Et, CN,
-COOH, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2},
-N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2},
-O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2},
-COOCH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH,
-NHCOCH_{3}, -NHCOCH(CH_{3})_{2},
-SO_{2}NH_{2}, -CONH(ciclopropilo), -CONHCH_{3},
-CONHCH_{2}CH_{3}, o un grupo opcionalmente sustituido
seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo,
feniloxi, bencilo, o benciloxi. En aún otras formas de realización,
x es 1 ó 2 y cada grupo R^{3} es independientemente halógeno, CN,
alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido,
OR', N(R')_{2}, CON(R')_{2}, o NRCOR'. En aún
otras formas de realización, x es 1 ó 2, y cada grupo R^{3} es
-Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3},
-CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo),
-OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN. En aún otras
formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del
anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3},
-CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2},
-OCH_{2}CH_{3}, o -CN. En aún otras formas de realización, x es
1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl,
-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3},
-CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH (ciclopropilo),
-OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN. En otras formas de
realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo
quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3},
-OCF_{3}, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}. En aún otras formas de
realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo
quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3},
-OCF_{3}, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}. En otras formas de
realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo
quinazolina y es -CON(R')_{2}, o NRCOR'. En aún otras
formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del
anillo quinazolina y es -CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En algunas formas de realización, y es
0-4 y el grupo R^{5}, cuando está presente, es
independientemente halógeno, CN, NO_{2}, -N(R')_{2},
-CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR',
-NRCOR', -CON(R')_{2},
-S(O)_{2}N(R')_{2}, -OCOR', -COR',
-CO_{2}R', -OCON(R')_{2}, -NR'SO_{2}R',
-OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2},
-OP(O)_{2}OR', -P(O)_{2}OR',
-PO(R')_{2}, -OPO(R')_{2}, o un grupo
opcionalmente sustituido seleccionado de
C_{1}-C_{6} alifático, arilo, heteroarilo,
cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalifático.
En aún otras formas de realización, y es
0-4 y cada aparición de R^{5} es
independientemente Cl, Br, F, CF_{3}, Me, Et, CN, -COOH,
-NH_{2}, N(CH_{3})_{2},
-N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2},
-O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2},
-COOCH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH,
-NHCOCH_{3}, -SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHC(CH_{3})_{2},
-OCOC(CH_{3})_{3},
-OCOCH_{2}C(CH_{3})_{3},
-O(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2},
4-CH_{3}-piperazin-1-ilo,
OCOCH(CH_{3})_{2}, OCO(ciclopentilo),
-COCH_{3}, fenoxi opcionalmente sustituido, o benciloxi
opcionalmente sustituido.
En aún otra forma de realización, cada uno de
z_{1}, z_{2}, z_{3} o z_{4} es 0-4, y los
grupos R^{4}, cuando están presentes, son cada uno
independientemente halógeno, CN, NO_{2}, -N(R')_{2},
-CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR',
-CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2},
-OCON(R')_{2}, COR', -NHCOOR', -SO_{2}R',
-SO_{2}N(R')_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido
seleccionado de C_{1}-C_{6} alifático, arilo,
heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalifático.
En aún otras formas de realización, cada uno de
z_{1}, z_{2}, z_{3} o z_{4} es 0-4 y los
grupos R^{4} son cada uno independientemente Cl, Br, F, CF_{3},
CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, CN, -COOH,
-N(CH_{3})_{2}, -N(Et)_{2},
-N(iPr)_{2},
-O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2},
-COOCH_{3}, -OH, -CH_{2}OH, -NHCOCH_{3}, -SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3},
-SO_{2}CH(CH_{3})_{2},
-SO_{2}N(CH_{3})_{2},
-SO_{2}CH_{2}CH_{3},
-C(O)OCH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-C(O)NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2},
-NHCOOCH_{3}, -C(O)C(CH_{3})_{3},
-COO(CH_{2})_{2}CH_{3},
-C(O)NHCH(CH_{3})_{2},
-C(O)CH_{2}CH_{3}, o un grupo opcionalmente
sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino,
alcoxi C_{1}-C_{4}, fenilo, feniloxi, bencilo,
benciloxi, -CH_{2} ciclohexilo, piridilo, -CH_{2} piridilo, o
-CH_{2} tiazolilo.
Para los compuestos descritos directamente
anteriormente, en algunas formas de realización, x es
0-4, y los grupos R^{3}, cuando están presentes,
son cada uno independientemente halógeno, CN, NO_{2},
-N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR',
-CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR',
-CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, COR', -NHCOOR',
-SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, o un grupo opcionalmente
sustituido seleccionado de C_{1}-C_{6}
alifático, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático,
arilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo
C_{1}-C_{6}, alquilo
C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo
C_{1}-C_{6} heterocicloalifático.
En aún otras formas de realización, x es 1 ó 2,
y cada aparición de R^{3} es independientemente Cl, Br, F,
CF_{3},
-OCF_{3}, Me, Et, CN, -COOH, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2}, -O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2}, -COOCH_{3}, -OH, -OCH_{3},
-OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -NHCOCH_{3}, -NHCOCH(CH_{3})_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -CONH(ciclopropilo), -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}
CH_{3}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo, o benciloxi.
-OCF_{3}, Me, Et, CN, -COOH, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2}, -O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2}, -COOCH_{3}, -OH, -OCH_{3},
-OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -NHCOCH_{3}, -NHCOCH(CH_{3})_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -CONH(ciclopropilo), -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}
CH_{3}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo, o benciloxi.
En aún otras formas de realización, x es 1 ó 2 y
cada grupo R^{3} es independientemente halógeno, CN, alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, OR',
N(R')_{2}, CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En aún otras formas de realización, x es 1 ó 2,
y cada grupo R^{3} es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F,
-CF_{3}, -OCF_{3},
-CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
-CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
En aún otras formas de realización, x es 1 y
R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl,
-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3},
-CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo),
-OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
En aún otras formas de realización, x es 1 y
R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl,
-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3},
-CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo),
-OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
En aún otras formas de realización, x es 1 y
R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl,
-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3},
o -OCH_{2}CH_{3}.
En aún otras formas de realización, x es 1 y
R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl,
-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3},
o -OCH_{2}CH_{3}.
En aún otras formas de realización, x es 1 y
R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es
-CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En aún otras formas de realización, x es 1 y
R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl,
-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3},
o -OCH_{2}CH_{3}.
\newpage
En aún otras formas de realización para los
compuestos descritos directamente anteriormente, x es 1 y R^{3}
está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3},
-CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3},
-CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3},
-NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN. En aún otras formas de
realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo
quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3},
-CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2},
-OCH_{2}CH_{3}, o -CN. En aún otras formas de realización, x es
1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl,
-CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3},
-OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}. En aún otras formas de
realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo
quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3},
-OCF_{3}, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}. En aún otras formas
de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo
quinazolina y es -CON(R')_{2}, o NRCOR'. En aún otras
formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del
anillo quinazolina y es -CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona compuestos de fórmula I-A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que x, y, n_{1}, m_{1},
z_{1}, R^{XY}, R^{4}, R^{5}, Sp^{1}, y el anillo B^{1}
son como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, Sp^{1} se
selecciona de -O-, -S-, o -NR'-. O, Sp^{1} es -O-. O, Sp^{1} es
-O-CH_{2}-. En otra forma de realización, Sp^{1}
es -NR'-. O, Sp^{1} es -NH-. O, Sp^{1} es
-NH-CH_{2}-.
En una forma de realización, cada uno de m_{1}
y n_{1} es 1. En otra forma de realización, cada uno de m_{1} y
n_{1} es 2.
En una forma de realización, el anillo B^{1}
es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8
miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene
1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la
que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w
apariciones independientes de -R^{11}, en la que w_{1} es
0-4.
En otra forma de realización, el anillo B^{1}
es a 4-8 es un anillo monocíclico heterocíclico, de
4-8 miembros, saturado, que tiene
1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la
que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w
apariciones independientes de -R^{11}, en la que w_{1} es
0-4.
En aún otra forma de realización, el anillo
B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de
5-6 miembros, saturado, que tiene
1-2 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la
que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w
apariciones independientes de -R^{11}, en la que w_{1} es
0-4.
En una forma de realización, w_{1} es 0.
En otra forma de realización, el anillo B^{1}
es tetrahidrofuranilo.
En aún otra forma de realización, Sp^{1} es un
enlace, O, o -O-CH_{2}-; R es hidrógeno; y n_{1}
y m_{1} son ambos simultáneamente 1 ó 2.
\newpage
En una forma de realización, R es hidrógeno. O,
R es alquilo C_{1}-C_{6}. El R de preferencia
incluye metilo, etilo, propilo o butilo.
En otra forma de realización, z_{1} es 0.
Según otra forma de realización, el anillo
B^{1} es tetrahidrofuranilo,
tetrahidro-[2H]-piranilo, piridilo, o
fenilo.
Según aún otra forma de realización, Sp^{1} es
un enlace, -O-, -O-CH_{2}-, o
NH-CH_{2}.
En una forma de realización:
n_{1} y m_{1} es cada uno 2;
R^{xy} es hidrógeno;
y es 0 ó 1 y R^{5} es fluoro;
x es 1 y R^{3} es Me en la posición 7 o flúor
en la posición 6;
z_{1} es 0;
Sp^{1} es -O-CH_{2}-;
w_{1} es 0; y
el anillo B^{1} es
tetrahidrofuran-3-ilo, fenilo,
piridin-3-ilo,
piridin-4-ilo, o
tetrahidro[2H]-piran-4-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra forma de realización, la presente
invención proporciona compuestos de fórmula I-B:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que x, y, n_{2}, m_{2},
z_{2}, q_{2}, R, Sp_{2}, el anillo B^{2}, R^{XY}, R^{3},
R^{4}, y R^{5} son como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, G_{2} es N. O,
G_{2} es CH.
En una forma de realización, p_{2} es 0. O,
p_{2} es 1. O, p_{2} es 2.
En otra forma de realización, q_{2} es 0. O,
q_{2} es 1.
En una forma de realización, p_{2} es 1, y
q_{2} es 1.
En otra forma de realización, G_{2} es CH,
p_{2} es 0, y q_{2} es 1.
En una forma de realización, m_{2} y n_{2}
es cada uno 1. O, m_{2} y n_{2} es cada uno 2. O, n_{2} es 1 y
m_{2} es 2. O, n_{2} es 1, y m_{2} es 3.
En otra forma de realización, Sp_{2} se
selecciona de -O-, -S-, o -NR'-. En una forma de realización,
Sp_{2} es -O-. O, Sp_{2} es -NR'-. O, Sp_{2} es -NH-.
En una forma de realización, el anillo B^{2}
es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8
miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene
1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la
que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones
independientes de -R^{12}, en la que w_{2} es
0-4.
En otra forma de realización, el anillo B^{2}
es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8
miembros, saturado, que tiene 1-4 heteroátomos
seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B^{2} está
opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de
-R^{12}, en la que w_{2} es 0-4.
En aún otra forma de realización, el anillo
B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de
5-6 miembros, saturado, que tiene
1-2 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la
que el anillo B^{2} está opcionalmente sustituido con w
apariciones independientes de -R^{12}, en la que w_{2} es
0-4.
En una forma de realización, w_{2} es 0.
Según aún otra forma de realización, Sp_{2} es
un enlace, -O-, o -O-CH_{2}-.
En otra forma de realización, el anillo B^{2}
es tetrahidrofuranilo, tetrahidro[2H]piranilo, o
piridilo.
En aún otra forma de realización,
i) Sp_{2} es un enlace, O, o
-O-CH_{2}-;
ii) p_{2} es 1;
iii) R es hidrógeno; y
iv) n_{2} es 1 y m_{2} es 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, R es hidrógeno. O,
R es alquilo C_{1}-C_{6}. Los R de preferencia
incluyen metilo, etilo, propilo o butilo.
En una forma de realización, los compuestos de
fórmula I-B tienen la fórmula
I-B-i o la fórmula
I-B-ii:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
En una forma de realización de la fórmula
I-B-i:
i) p_{2} es 1;
ii) m_{2} es 3;
iii) Sp_{2} es -O-;
iv) y es 0 ó 1, y R^{5} es flúor;
v) x es 1 y R^{3} es 7-Me;
y
vi) el anillo B^{2} es tetrahidrofuranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la fórmula
I-B-i:
i) p_{2} es 0 ó 1;
ii) m_{2} es 1 ó 2, de preferencia 2;
iii) Sp_{2} es -O- ó
-O-CH_{2}-;
iv) y es 0;
v) x es 1 y R^{3} es 7-Me;
y
vi) el anillo B^{2} es tetrahidrofuranilo,
tetrahidro[2H]piranilo, piridilo, o fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de la fórmula
I-B-ii:
(i) n_{2} es 1, m_{2} es 1 ó 2, de
preferencia 2;
(ii) y es 0 ó 1, y R^{5} es flúor;
(iii) x es 1 y R^{3} es 7-Me o
6-F; y
(iv) el anillo B^{2} es ciclopropilo
opcionalmente sustituido con alquilo
C_{1}-C_{4}, o piridilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de la fórmula
I-B-ii:
(i) n_{2} y m_{2} son ambos 2;
(ii) y es 0;
(iii) x es 1 y R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4} en la posición 7; y
(iv) el anillo B^{2} es un tetrahidrofuranilo
opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de la fórmula
I-B-i o de la fórmula
I-B-ii, R^{XY} es hidrógeno.
\newpage
Según una forma de realización, la presente
invención proporciona compuestos de fórmula I-C o de
fórmula I-D:
en las que x, y, n_{3}, m_{3},
z_{3}, p_{3}, R^{XX}, R^{YY}, R^{XY}, R^{3}, R^{4}, y
R^{5} son como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de la presente
invención, un R^{XX} es hidrógeno y el otro R^{XX} no es
hidrógeno.
En otra forma de realización de la presente
invención, ninguno de los R^{XX} es hidrógeno.
En otra forma de realización, un R^{XX} es
hidrógeno y el otro R^{XX} es alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halo.
O, ambos R^{XX} son simultáneamente alquilo
C_{1}-C_{6}. Los alquilo ejemplares incluyen
metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo,
sec-butilo, o t-butilo.
En una forma de realización de la presente
invención, p_{3} es 0. O, p_{3} es 1. O, p_{3} es 2.
En una forma de realización de la presente
invención, m_{3} y n_{3} son cada uno 1. O, m_{3} y n_{3}
son cada uno 2. O, m_{3} y n_{3} son cada uno 3.
En una forma de realización de la presente
invención, R^{XX} es un grupo C_{1-6} alifático,
en la que R^{XX} está opcionalmente sustituido con w apariciones
independientes de -R^{13}, en la que w_{3} es
0-3. O, R^{XX} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con w_{3}
apariciones independientes de -R^{13}, en la que w_{3} es
0-3.
En una forma de realización de la presente
invención, R^{XX} es un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}.
En otra forma de realización de la presente
invención, R^{XX} es un anillo monocíclico, de 3-8
miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado,
que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados
independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de
anillos bicíclico de 8-12 miembros, saturado,
parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene
0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que R^{XX} está opcionalmente
sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en
la que w_{3} es 0-3.
En otra forma de realización, R^{XX} es un
anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado,
parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene
0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que R^{XX} está opcionalmente
sustituido con w apariciones independientes de -R^{13}, en la que
w_{3} es 0-3.
En otra forma de realización, R^{XX} es un
sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros,
saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene
0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que R^{XX} está opcionalmente
sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en
la que w_{3} es 0-3.
En otra forma de realización, R^{YY} es
hidrógeno, -COR', -CO_{2}R', -CON(R')_{2}, -SOR',
-SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2},
-COCOR', -COCH_{2}COR', -P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R').
-COCOR', -COCH_{2}COR', -P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R').
O, R^{YY} es hidrógeno.
En otra forma de realización, R^{YY} es -COR',
-CO_{2}R', -CON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R',
-SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR',
-COCH_{2}COR', -P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R').
-COCH_{2}COR', -P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R').
En otra forma de realización, R^{YY} es
R^{XY}.
En una forma de realización, R es hidrógeno. O,
R es alquilo C_{1}-C_{6}. Los R de preferencia
incluyen metilo, etilo, propilo o butilo.
En una forma de realización, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula
I-C-i o de la fórmula
I-D-i:
en las que x, y, n_{3}, m_{3},
z_{3}, p_{3}, R^{XX}, R^{YY}, R^{XY}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} son como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de
I-C-i o
I-D-i, R^{XX} es alquilo
C_{1}-C_{6}. En otra forma de realización, x es
1, y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} en la
posición 7. O, x es 1 y R^{3} es F, CN, o CF_{3} en la posición
6.
En una forma de realización, R^{XX} es metilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o
t-butilo.
En una forma de realización, R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{6}. O, R^{3} es metilo, n
-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o
t-butilo.
En una forma de realización de
I-C-i o
I-D-i, R^{XY} es hidrógeno, e y es
0. O, R^{XY} es hidrógeno, y es 1 y R^{5} es
6-F.
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula
I-C-ii:
en la que R^{3} y R^{XX} son
como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, R^{3} es metilo
en la posición 6 ó 7 del anillo quinazolina.
En otra forma de realización de la fórmula
I-C-ii, R^{XX} es
CH_{2}C(O)OH o
CH_{2}C(O)NH_{2}.
Según una forma de realización, la presente
invención proporciona un compuesto de la fórmula
I-E:
en la que x, y, n_{4}, m_{4},
z_{4}, p_{4}, R^{YZ}, R^{XY}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
como se definieron
anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, p_{4} es 1. O,
p_{4} es 2.
En una forma de realización, m_{4} y n_{4}
son cada uno 1. O, m_{4} y n_{4} son cada uno 2. O, m_{4} y
n_{4} son cada uno 3. En una forma de realización, n_{4} es 1 y
m_{4} es 3. En otra forma de realización, n_{4} es 1 y m_{4}
es 2.
En una forma de realización, n_{4} es 1,
m_{4} es 3, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es 0 ó 1, y x es 1.
En otra forma de realización, n_{4} es 1,
m_{4} es 2, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es 0 ó 1, y x es 1.
En una forma de realización, n_{4} es 1,
m_{4} es 3, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es 0 ó 1, x es 1, y R y
R^{XY} son ambos hidrógeno.
En otra forma de realización, n_{4} es 1,
m_{4} es 2, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es 0 ó 1, x es 1, y R y
R^{XY} son ambos hidrógeno.
En una forma de realización, R^{YZ} es alquilo
C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con
w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en la que w_{4}
es 0-3. En otra forma de realización, R^{YZ} es un
grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido con w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en
la que w_{4} es 0-3. O, R^{Y} es un grupo
alquilo C_{1}-C_{6}.
En una forma de realización, R es hidrógeno. O,
R es alquilo C_{1}-C_{6}. Los R de preferencia
incluyen metilo, etilo, propilo o butilo.
En otra forma de realización:
(i) n_{4} es 1 y m_{4} es 3;
(ii) p_{4} es 1;
(iii) z_{4} es 0;
(iv) R^{YZ} es alquilo
C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos grupos
-CH_{2}- en el mismo están opcionalmente reemplazados por -O-;
(v) y es 0 ó 1, y R^{5} es
6-flúor; y
(vi) x es 1 y R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización:
(i) n_{4} es 1 y m_{4} es 2;
(ii) p_{4} es 1;
(iii) z_{4} es 0;
(iv) R^{YZ} es alquilo
C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos grupos
-CH_{2}- en el mismo están opcionalmente reemplazados por -O-;
(v) y es 0 ó 1, y R^{5} es
6-flúor; y
(vi) x es 1 y R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización:
(i) n_{4} es 1 y m_{4} es 3;
(ii) p_{4} es 1;
(iii) z_{4} es 0;
(iv) R^{YZ} es bencilo;
(v) y es 0 ó 1, y R^{5} es
6-flúor; y
(vi) x es 1 y R^{3} es alquilo
C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, la presente
invención proporciona compuestos de la fórmula
I-F:
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
R^{1} y R^{2}, tomados junto con el átomo de
nitrógeno, forman un anillo sustituido seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, en el anillo
(A):
cada uno de m_{1} y n_{1} es
independientemente 0-3, con la condición de que
m_{1}+n_{1} sea 2-6;
z_{1} es 0-4;
Sp^{1} es -O-, -S-, -NR'-, o un conector
alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos
unidades metileno están opcionalmente e independientemente
reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-,
-CO_{2}-, -OCO-,
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-, con la condición de que Sp^{1} esté unido al grupo carbonilo a través de un átomo diferente de carbono; el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w_{1} apariciones independientes de -R^{11}, en la que w_{1} es 0-4;
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-, con la condición de que Sp^{1} esté unido al grupo carbonilo a través de un átomo diferente de carbono; el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w_{1} apariciones independientes de -R^{11}, en la que w_{1} es 0-4;
en la que, en el anillo (B):
G_{2} es -N-, o CH;
cada uno de m_{2} y n_{2} es
independientemente 0-3, con la condición de que
m_{2} + n_{2} sea 2-6;
p_{2} es 0-2; con la condición
de que cuando G_{2} es N, entonces p_{2} no es 0;
q_{2} es 0 ó 1;
Z_{2} es 0-4;
Sp_{2} es un enlace o un conector de
alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos
unidades metileno están opcionalmente e independientemente
reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-,
-CO_{2}-, -OCO-,
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-NR'-, -SO_{2}NR'-NR'SO_{2}- o
-NR'SO_{2}NR'-; el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de R^{12}, en la que w_{2} es 0-4;
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-NR'-, -SO_{2}NR'-NR'SO_{2}- o
-NR'SO_{2}NR'-; el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de R^{12}, en la que w_{2} es 0-4;
en la que, en el anillo (C) o el anillo (D):
G_{3} es -N-, -CH-NH-, o
-CH-CH_{2}-NH-;
cada uno de m_{3} y n_{3} es
independientemente 0-3, con la condición de que
m_{3}+n_{3} sea 2-6;
p_{3} es 0-2;
z_{3} es 0-4;
cada R^{XX} es hidrógeno, un grupo
C_{1-6} alifático, un anillo monocíclico de
3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o
totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o
un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros,
saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene
0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno o azufre; en la que R^{XX} está opcionalmente
sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en
la que w_{3} es 0-3; con la condición de que ambos
R^{XX} no sean simultáneamente hidrógeno;
R^{YY} es hidrógeno, -COR', -CO_{2}R',
-CON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R',
-SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR',
-P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R');
-P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R');
en la que, en el anillo (E):
cada uno de m_{4} y n_{4} es
independientemente 0-3, con la condición de que
m_{4} + n_{4} sea 2-6;
p_{4} es 1-2;
z_{4} es 0-4;
R^{YZ} es un grupo
C_{1}-C_{6} alifático, opcionalmente sustituido
con w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en la que
w_{4} es 0-3;
x e y, es cada uno independientemente
0-4;
W es OR^{XY};
R^{XY} es hidrógeno o un grupo seleccionado
de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que:
cada uno de w_{A}, w_{B}, w_{C} y w_{D}
es independientemente 0 ó 1;
cada M se selecciona independientemente de
hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R^{7})_{4},
alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en el que de 1 a 4
radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, diferentes del
-CH_{2} que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por
un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O),
S(O_{2}), o N(R^{7}); y en el que cualquier
hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente
reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR^{7},
-R^{7}, N(R^{7})_{2},
N(R^{7})_{3}, R^{7}OH, -CN, -CO_{2} R^{7},
-C(O)-N(R^{7})_{2},
S(O)_{2}-N(R^{7})_{2},
N(R^{7})-C(O)-R^{7},
C(O) R^{7},
-S(O)_{n}-R^{7}, OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
N(R^{7})-S(O)_{2}(R^{7}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
n es 0-2;
M' es H, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en el que de 1 a 4
radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo está opcionalmente
reemplazado por un grupo de heteroátomo seleccionado de O, S,
S(O), S(O_{2}), o N(R^{7}); y en el que
cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está
opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo,
-O R^{7}, -R^{7}, -N(R^{7})_{2},
N(R^{7})_{3}, -R^{7}OH, -CN, -CO_{2} R^{7},
-C(O)-N(R^{7})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{7})_{2},
-N(R^{7})-C(O)-R^{7},
-C(O) R^{7},
-S(O)_{n}-R^{7}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
-N(R^{7})-S(O)_{2}(R^{7}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es -CH_{2}-, -O-, -S-,
-N(R^{7})_{2}-; o,
cuando M está ausente, entonces Z es hidrógeno,
=O, o =S;
Y es P o S, en el que cuando Y es S, entonces Z
no es S;
X es O o S;
cada R^{7} se selecciona independientemente de
hidrógeno, o C_{1}-C_{4} alifático,
opcionalmente sustituido con hasta dos Q_{1}; cada Q_{1} se
selecciona independientemente de un sistema de anillos carbocíclico,
de 3-7 miembros, saturado, parcialmente saturado o
insaturado; o un anillo heterocíclico, de 5-7
miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene
uno o más heteroátomos o grupo de heteroátomos seleccionado de O, N,
NH, S, SO, o SO_{2}; en el que Q_{1} está opcionalmente
sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH,
-O(C_{1}-C_{4} alifático),
-C_{1}-C_{4} alifático, -NH_{2},
NH(C_{1}-C_{4} alifático),
-N(C_{1}-C_{4} alifático)_{2},
-N(C_{1}-C_{4}
alifático)-C(O)-C_{1}-C_{4}
alifático, -(C_{1}-C_{4}
alifático)-OH, -CN, -CO_{2}H,
-CO_{2}(C_{1}-C_{4} alifático),
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(C_{1}-C_{4}
alifático),
-C(O)-N(C_{1}-C_{4}
alifático)_{2}, halo o -CF_{3};
\newpage
R^{6} es un sistema de anillos carbocíclico o
heterocíclico, de 5-6 miembros, saturado,
parcialmente saturado o insaturado, o un sistema de anillos
bicíclico, de 8-10 miembros, saturado, parcialmente
saturado o insaturado; en el que cualquiera de dichos sistemas de
anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados
de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{7}); y en el
que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente
de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de OH, alquilo
C_{1}-C_{4}, O-alquilo
C_{1}-C_{4} o
O-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{9} es C(R^{7})_{2}, O o
N(R^{7});
cada aparición de R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es independientemente
Q-R^{X}; en el que Q es un enlace o es una cadena
de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos
unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente e
independientemente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-,
-CO_{2}-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-,
-NRCO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO_{2}NR-, -SO-, -SO_{2}-, -PO-,
-PO_{2}-, -OP(O)(OR)-, o -POR-; y cada aparición de R^{X} se selecciona independientemente de -R', halógeno, =O, =NR', -NO_{2}, -CN, -OR', -SR', -N(R')_{2}, -NR'COR', -NR'CON(R')_{2}, -NR'CO_{2}R', -COR', -CO_{2}R', -OCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -NR'SO_{2}R', -NR'SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}OR', -P(O)_{2}OR', -PO(R')_{2}, o -OPO(R')_{2}; y
-NRCO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO_{2}NR-, -SO-, -SO_{2}-, -PO-,
-PO_{2}-, -OP(O)(OR)-, o -POR-; y cada aparición de R^{X} se selecciona independientemente de -R', halógeno, =O, =NR', -NO_{2}, -CN, -OR', -SR', -N(R')_{2}, -NR'COR', -NR'CON(R')_{2}, -NR'CO_{2}R', -COR', -CO_{2}R', -OCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -NR'SO_{2}R', -NR'SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}OR', -P(O)_{2}OR', -PO(R')_{2}, o -OPO(R')_{2}; y
cada aparición de R es independientemente
hidrógeno o un grupo C_{1-6} alifático que tiene
hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es
independientemente hidrógeno o un grupo C_{1-6}
alifático, un anillo monocíclico, de 3-8 miembros,
saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene
0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de
8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o
totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en
el que R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R', dos
apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman junto con
el(los) átomo(s) a los que están unidos para formar un
anillo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, de
3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o
totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
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En los compuestos de la fórmula
I-F, las formas de realización ejemplares de
n_{1}, m_{1}, n_{2}, m_{2}, n_{3}, m_{3}, n_{4},
m_{4} x, y, z_{1}, z_{2}, z_{3}, z_{4}, q_{2}, p_{3}
p_{4}, R^{XY}, R^{XX}, R^{YY}, R^{YZ}, R^{3}, R^{4},
R^{5}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R, Sp^{1},
Sp_{2}, anillo B^{1}, anillo B^{2}, etc., son como se
definieron anteriormente para los compuestos de la fórmula
I-A hasta la fórmula I-E. En una
forma de realización, la presente invención proporciona los
compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 2.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse en general por medio de procedimientos conocidos por los
expertos en la técnica para compuestos análogos, según se ilustra
por medio de los esquemas generales a continuación, y los siguientes
ejemplos preparativos.
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Esquema
A
Preparaciones generales a través
de
4-cloroquinazolinas
Condiciones: a) NH_{4}OH ac. b) hidrato de
cloral, HCl, Na_{2}SO_{4}, HONH_{2}*HCl c) H_{2}SO_{4}; d)
ácido acético, H_{2}SO_{4}, H_{2}O_{2} ac.; e) Et_{3}N,
THF; f) Et_{3}N, DMAP, CH_{2}Cl_{2}; g) NaOH ac.; h) NaOH ac.,
H_{2}O_{2} ac. i) POCl_{3},
N,N-dimetilanilina, benceno; j) R^{1}R^{2}NH,
Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}
\newpage
Esquema
B
Preparaciones generales a través
de
2,4-dicloroquinazolinas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones: a) AcOH, KOCN; b) POCl_{3}; c)
Et_{3}N, DCM, R^{1}R^{2}NH; d)
Pd(PPh_{3})_{4}, K_{2}CO_{3}, CH_{3}CN,
H_{2}O
\newpage
Esquema I-A para la
fórmula
I-A
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones: a) DCM o THF, trietilamina, 0ºC
hasta temperatura ambiente; b) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta
temperatura ambiente; c) i. DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta
temperatura ambiente, ii. Desprotección: 1:1 TFA/DCM, ta, para Boc;
H_{2}, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; d) Para
haluros de ácido, DCM o THF, trietilamina; para ácidos carboxílicos,
EDC, HOBt, trietilamina, DMF; para X=OR', THF o DMF, calor.
\newpage
Esquema I-B para la
fórmula
I-B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones: a) DCM o THF, trietilamina, 0ºC
hasta temperatura ambiente; b) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta
temperatura ambiente; c) i. DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta
temperatura ambiente, ii. Desprotección: 1:1 TFA/DCM, ta, para Boc;
H_{2}, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; d) Para
haluros ácidos, DCM o THF, trietilamina; para ácidos carboxílicos,
EDC, HOBt, trietilamina, DMF; para X=OR', THF o DMF, calor.
\newpage
Esquema I-C para la
fórmula
I-C
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones: a) DCM o THF, trietilamina, 0ºC
hasta temperatura ambiente; b) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta
temperatura ambiente; c) i. DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta
temperatura ambiente, ii. Desprotección: 1:1 TFA/DCM, ta, para Boc;
H_{2}, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; d) Para
haluros de ácido, DCM o THF, trietilamina; para ácidos carboxílicos,
EDC, HOBt, trietilamina, DMF; para X=OR', THF o DMF, calor.
\newpage
Esquema I-D para la
fórmula
I-D
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones: a) DCM o THF, trietilamina, 0ºC
hasta temperatura ambiente; b) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta
temperatura ambiente; c) i. DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta
temperatura ambiente, ii. Desprotección: 1:1 TFA/DCM, ta, para Boc;
H_{2}, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; d) Para
haluros de ácido, DCM o THF, trietilamina; para ácidos carboxílicos,
EDC, HOBt, trietilamina, DMF; para X=OR', THF o DMF, calor.
\newpage
Esquema I-E para la
fórmula
I-E
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones: a) DCM o THF, trietilamina, 0ºC
hasta temperatura ambiente; b) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta
temperatura ambiente; c) i. DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta
temperatura ambiente, ii. Desprotección: 1:1 TFA/DCM, ta, para Boc;
H_{2}, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; d) Para
X=Cl, CCl_{3}, imidazolilo, OR', etc., DCM o THF, trietilamina, ta
o calor.
\newpage
Esquema I-F para
preparar los compuestos de la fórmula
I-F
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones: a) AcOH, KOCN; b) POCl_{3}; c)
Et_{3}N, DCM, R^{1}R^{2}NH; d)
Pd(PPh_{3})_{4}, K_{2}CO_{3}, CH_{3}CN,
H_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
El documento WO 2004/078733 divulga un género de
bloqueadores de canales de sodio que abarca los compuestos de la
presente invención. Sin embargo, los compuestos de la presente
invención exhiben propiedades inesperadas que se exponen a
continuación que los hace terapéuticamente más útiles.
En una forma de realización, ciertos compuestos
de la presente invención son útiles como inhibidores mejorados de
canales de sodio.
En otra forma de realización, ciertos compuestos
de la presente invención tienen mejor selectividad para inhibir un
canal de sodio, por ejemplo, NaV 1.8, sobre uno o más de otros
canales de sodio. Son particularmente útiles los compuestos que
tienen una actividad deseablemente baja frente a NaV 1.2 o NaV
1.5.
En otra forma de realización, ciertos compuestos
de la presente invención son inhibidores mejorados de NaV 1.8.
En otra forma de realización, ciertos compuestos
de la presente invención tienen mejor solubilidad en agua, por
ejemplo, a pH fisiológicamente relevante.
En aún otra forma de realización, ciertos
compuestos de la presente invención tienen mejores propiedades
farmacocinéticas y/o farmacodinámicas y, por consiguiente, son más
adecuados para la administración in vivo para fines
terapéuticos. Tales propiedades incluyen la biodisponibilidad oral,
la cinética de aclaramiento, la eficacia, etc.
En otra forma de realización, ciertos compuestos
de la presente invención tienen actividad deseablemente baja frente
al canal hERG.
En otra forma de realización, ciertos compuestos
de la presente invención tienen actividad deseablemente baja frente
a las formas principales de la familia de enzimas del citocromo
P450, incluidas las isoenzimas CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C_{1}9,
o CYP2d6.
En otra forma de realización, ciertos compuestos
de la presente invención tienen actividad deseablemente baja frente
al canal CaV 1.2 y/o Kv 1.5.
Por consiguiente, en una forma de realización de
la presente invención, los compuestos tienen una o más de las
siguientes características inesperadas y terapéuticamente
beneficiosas: potente inhibición del canal NaV 1.8, selectividad
para un canal de sodio, por ejemplo, NaV 1.8 sobre uno o más de
otros canales de sodio, mejor solubilidad acuosa, mejores
propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas, actividad
deseablemente baja frente al canal hERG, actividad deseablemente
baja frente a las isoformas principales de la familia de enzimas
del citocromo P450, o actividad deseablemente baja frente a CaV 1.2
tipo L y/o Kv1.5. La presencia de tales características, de manera
individual o en combinación, hace a los compuestos más adecuados
para la administración a seres humanos para tratar diversas
enfermedades como se expone a continuación.
La frase "actividad deseablemente baja",
según se utiliza en el presente documento, significa un nivel de
actividad de un compuesto frente a la diana/enzima que es
suficientemente bajo tal que dicha actividad se considerará
ventajosa (por ejemplo, mitigar un factor de riesgo), cuando se
evalúa la idoneidad de dicho compuesto para la administración en
seres humanos.
Los presentes compuestos son útiles para el
tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones incluidos,
pero no limitados a, dolor agudo, crónico, neuropático o
inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia del
trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o
afecciones de la epilepsia, trastornos neurodegenerativos,
trastornos psiquiátricos tales como la ansiedad y la depresión,
miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos
neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino
irritable, e incontinencia. Por consiguiente, en otro aspecto de la
presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente
aceptables, en el que estas composiciones comprenden cualquiera de
los compuestos según se describes en el presente documento, y
opcionalmente comprenden un portador, coadyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable. En ciertas formas de realización,
estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más
agentes terapéuticos adicionales.
Según una forma de realización, los compuestos
de la presente invención son útiles para tratar una enfermedad
seleccionada del dolor del cáncer de fémur; el dolor óseo crónico no
neoplásico; la artriris reumatoide; la osteoartritis; la estenosis
espinal; el dolor lumbar neuropático; el dolor lumbar neuropático;
el síndrome del dolor miofascial; la fibromialgia; el dolor de la
articulación temporomandibular; el dolor visceral crónico, incluido
el dolor abdominal; el dolor del síndrome del intestino irritable;
el dolor de cabeza crónico; la migraña; la cefalea por tensión,
incluidas las cefaleas en racimos; el dolor neuropático crónico,
incluida la neuralgia postherpética; la neuropatía diabética; la
neuropatía asociada al VIH; la neuralgia del trigémino; la
neuropatía de Charcot-Marie Tooth; las neuropatías
sensoriales hereditarias; la herida de nervios periféricos; los
neuromas dolorosos; las descargas ectópicas proximales y distales;
la radiculopatía; el dolor neuropático inducido por la
quimioterapia; el dolor neuropático inducido por la radioterapia; el
dolor postmastectomía; el dolor central; el dolor de heridas de la
médula espinal; el dolor postictus; el dolor talámico; el síndrome
del dolor regional complejo; el dolor fantasma; el dolor refractario
al tratamiento; el dolor agudo, el dolor postoperatorio agudo; el
dolor musculoesquelético agudo; el dolor articular; el dolor lumbar
mecánico; el dolor cervical; la tendinitis; el dolor por
heridas/ejercicio; el dolor visceral agudo, incluido, el dolor
abdominal; la pielonefritis; la apendicitis; la colecistitis; la
obstrucción intestinal; las hernias; etc.; el dolor de pecho,
incluido el dolor cardiaco; el dolor pélvico, el dolor del cólico
renal, el dolor obstétrico agudo, incluido el dolor del parto; el
dolor de la cesárea; el dolor inflamatorio, de las quemaduras y de
los traumatismos; el dolor agudo intermitente, incluida la
endometriosis; el dolor agudo por herpes zoster; la anemia
drepanocítica; la pancreatitis aguda; el dolor irruptivo; el dolor
orofacial, incluidos el dolor de la sinusitis, el dolor dental; el
dolor de la esclerosis múltiple (MS); el dolor en la depresión; el
dolor de la lepra; el dolor de la enfermedad de Behcet; la adiposis
dolorosa; el dolor de la flebitis; el dolor del
Guillain-Barre; el síndrome de las piernas dolorosas
y dedos inquietos; el síndrome de Haglund; el dolor de la
eritromelalgia; el dolor de la enfermedad de Fabry; la enfermedad
vesical y urogenital, incluida la incontinencia urinaria; la vejiga
hiperactiva; el síndrome de vejiga dolorosa; la cistitis
intersticial (IC); y la prostatitis.
En otra forma de realización, los compuestos de
la presente invención son útiles para tratar trastornos del tracto
urinario inferior. Véase, por ejemplo, la Publicación de Patente
Internacional Nº WO 2004/066990.
También se apreciará que algunos de los
compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre
para el tratamiento, o donde resulte adecuado, como uno de sus
derivados farmacéuticamente aceptables. Según la presente
invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no
se limita a, sales, ésteres, sales de tales ésteres, o cualquier
otro aducto o derivado farmacéuticamente aceptables que tras la
administración a un paciente que lo necesita es capaz de
proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se
describe de otra manera en el presente documento, o uno de sus
metabolitos o residuos.
Según se usa en el presente documento, el
término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las
sales que son, dentro del ámbito del criterio médico válido,
adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos
y de animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación,
respuesta alérgica y similares, y que tienen una relación de
ventajas/riesgos razonable. Una "sal farmacéuticamente
aceptable" significa cualquier sal o sal de un éster no tóxica
de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un
receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un
compuesto de esta invención o uno de sus metabolitos o residuos
activos como inhibidores. Según se usa en el presente documento, el
término "sus metabolitos o residuos activos como inhibidores"
significa que uno de sus metabolitos o residuos es también un
inhibidor del canal diana.
Las sales farmacéuticamente aceptables son muy
conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, y col.
Describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J.
Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19.
Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta
invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y
orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácidos, no
tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son las sales de un grupo
amino formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y
ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como el ácido
acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido
cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por medio del uso de
otros procedimientos utilizados en la técnica tales como el
intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables
incluyen las sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato,
bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato,
canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato,
dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato,
glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato,
hidroyoduro,
2-hidroxi-etanosulfonato,
lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato,
malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato,
nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato,
pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato,
picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato,
tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato,
undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases
adecuadas incluyen las sales de metales alcalinos, metales
alcalinotérreos, amonio y N^{+}(alquilo
C_{1-4})_{4}. Esta invención también
contempla la cuaternización de cualquier grupo que contiene
nitrógeno básico de los compuestos divulgados en el presente
documento. Por medio de tal cuaternización pueden obtenerse
productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Las sales de
metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sales
de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales
farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando resulta adecuado,
amonio, amonio cuaternario y cationes de aminas no tóxicos formados
usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato,
sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y aril
sulfonato.
Según se describió anteriormente, las
composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención
comprenden además un portador, coadyuvante o vehículo
farmacéuticamente aceptable, que, según se usa en el presente
documento, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes u
otro vehículo líquido, ayudas para la dispersión o suspensión,
agentes tensoactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o
emulsivos, conservantes, ligantes sólidos, lubricantes y similares,
según sea adecuado para la forma de dosificación particular
deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E.
W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga diversos
vehículos usados en la formulación de composiciones
farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para prepararlos.
Excepto en la medida en que cualquier medio vehículo convencional
sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por
producir un efecto biológico indeseable o interactuar de otra
manera en forma perjudicial con cualquier otro componente(s)
de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su
uso está dentro del ámbito de esta invención. Algunos ejemplos de
materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de
iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del
suero, tales como la albúmina del suero humano, sustancias
tamponadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato
de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos
vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato
de protamina, hidrógeno fosfato de disodio, hidrógeno fosfato de
potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal,
trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras,
polímeros de bloque de
polietileno-polioxipropileno, grasa de lana,
azúcares tales como la lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales
como el almidón de maíz y el almidón de patata; celulosa y sus
derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y
acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco;
excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios;
aceites tales como el aceite de cacahuete, aceite de semilla de
algodón; aceite de alazor; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite
de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o
polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de
etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio
e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos;
disolución salina isotónica; disolución de Ringer; alcohol etílico,
y disoluciones de tampones de fosfato, así como otros lubricantes
no tóxicos compatibles tales como lauril sulfato de sodio y
estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de
liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y
agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden también
estar presentes en la composición, según el criterio del
formulador.
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otro aspecto, se proporciona el uso de un
compuesto, o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables,
que comprende un compuesto para el tratamiento o para aliviar la
gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, la
artritis, la migraña, las cefaleas en racimo, la neuralgia del
trigémino, la neuralgia herpética, las neuralgias generales, la
epilepsia o las afecciones de la epilepsia, los trastornos
neurodegenerativos, los trastornos psiquiátricos tales como la
ansiedad y la depresión, la miotonía, las arritmias, los trastornos
del movimiento, los trastornos neuroendocrinos, la ataxia, la
esclerosis múltiple, el síndrome del intestino irritable, la
incontinencia, el dolor visceral, el dolor de la osteoartritis, la
neuralgia postherpética, la neuropatía diabética, el dolor
radicular, la ciática, el dolor de espalda, el dolor de cabeza o
cuello, el dolor grave o refractario al tratamiento, el dolor
nociceptivo, el dolor irruptivo, el dolor postquirúrgico, o el
dolor del cáncer, que comprende administrar una cantidad eficaz de
un compuesto, o una de sus composiciones farmacéuticamente
aceptables a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de
realización, se proporciona el uso de un compuesto o una de sus
composiciones farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o
para aliviar la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o
inflamatorio, que comprende administrar una cantidad eficaz de un
compuesto o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables a
un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de realización, se
proporciona el uso de un compuesto o una de sus composiciones
farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o para aliviar la
gravedad del dolor radicular, la ciática, el dolor de espalda, el
dolor de cabeza, o el dolor de cuello, que comprende administrar una
cantidad eficaz de un compuesto o una de sus composiciones
farmacéuticamente aceptables a un sujeto que lo necesita. En aún
otras formas de realización, se proporciona el uso de un compuesto
o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables para el
tratamiento o para aliviar la gravedad del dolor grave o refractario
al tratamiento, el dolor agudo, el dolor postquirúrgico, el dolor
de espalda, o el dolor del cáncer, que comprende administrar una
cantidad eficaz de un compuesto o una de sus composiciones
farmacéuticamente aceptables a un sujeto que lo necesita.
En ciertas formas de realización de la presente
invención, una "cantidad eficaz" del compuesto o de la
composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad eficaz para
tratar o aliviar la gravedad de uno o más de los siguientes, dolor
agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña,
cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética,
neuralgias generales, epilepsia o afecciones de la epilepsia,
trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como
la ansiedad y la depresión, miotonía, arritmias, trastornos del
movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis
múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, dolor
visceral, dolor de la osteoartritis, neuralgia postherpética,
neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda,
dolor de cabeza o cuello,
dolor grave o refractario al tratamiento, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico, o el dolor del cáncer.
dolor grave o refractario al tratamiento, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico, o el dolor del cáncer.
Los compuestos y las composiciones, según el
procedimiento de la presente invención, pueden administrarse usando
cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para
tratar o aliviar la gravedad de uno o más de los siguientes, dolor
agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña,
cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética,
neuralgias generales, epilepsia o afecciones de la epilepsia,
trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como
la ansiedad y la depresión, miotonía, arritmias, trastornos del
movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple,
síndrome del intestino irritable, incontinencia, dolor visceral,
dolor de la osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía
diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de
cabeza o cuello, dolor grave o refractario al tratamiento, dolor
nociceptivo, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico, o el dolor del
cáncer. La cantidad exacta requerida variará entre los sujetos,
dependiendo de la especie, la edad y la condición general del
sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo
de administración, y similares. Los compuestos de la invención se
formulan de preferencia en formas de monodosis para facilitar la
administración y para uniformidad de la dosificación. La expresión
"forma de monodosis" según se usa en el presente documento se
refiere a una unidad físicamente discreta del agente adecuado para
el paciente a tratar. Debe entenderse, sin embargo, que el uso
diario total de los compuestos y composiciones de la presente
invención lo decidirá el médico dentro del ámbito del criterio
médico válido. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier
paciente u organismo particular dependerá de una diversidad de
factores, incluidos el trastorno a tratar y la gravedad del
trastorno; la actividad del compuesto específico usado; la
composición específica usada; la edad, el peso corporal, la salud
general, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo de
administración, la vía de administración, y la tasa de excreción
del compuesto específico usado, y factores similares bien conocidos
en la técnica médica. El término "paciente", según se usa en
el presente documento, significa un animal, de preferencia un
mamífero, y de más preferencia un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables
de esta invención pueden administrarse a los seres humanos y a
otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por medio de polvos,
ungüentos o gotas), bucal, como una vaporización oral o nasal, o
similares, dependiendo de la gravedad de la infección a tratar. En
ciertas formas de realización, los compuestos de la invención
pueden administrarse por vía oral o parenteral en niveles de
dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 50
mg/kg y de preferencia desde aproximadamente 1 mg/kg hasta
aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o
más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para
administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones,
microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires
farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las
formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes
usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u
otros disolventes, agentes solubilizadores y emulsivos tales como
alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato
de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en
particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen,
oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilenglicoles y ésteres de sorbitano de ácidos grasos, y sus
mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales
pueden también incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes,
emulsivos y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y
agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las
suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles, pueden
formularse según la técnica conocida usando agentes de dispersión o
humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación
inyectable estéril puede ser también una disolución, suspensión o
emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente
parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una
disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y
disolventes aceptables que pueden usarse están el agua, la
disolución de Ringer, la disolución U.S.P. y de cloruro de sodio
isotónica. Además, se utilizan convencionalmente aceites no
volátiles, estériles, como un medio disolvente o de suspensión.
Para este objeto, puede usarse cualquier aceite no volátil
insípido, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Además, en
la preparación de inyectables se usan los ácidos grasos tales como
el ácido oleico.
Las formulaciones inyectables pueden
esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de
retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la
forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o
dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de
usar.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la
presente invención, con frecuencia resulta deseable retardar la
absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o
intramuscular. Esto puede llevarse a cabo por medio del uso de una
suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca
solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende por
consiguiente de su tasa de disolución que, a su vez, depende del
tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la
absorción retardada de una forma de un compuesto administrado por
vía parenteral se realiza disolviendo o suspendiendo el compuesto en
un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se fabrican
formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros
biodegradables tales como polilactida-poliglicólido.
Según la proporción de compuesto a polímero y la naturaleza del
polímero particular usado, puede controlarse la tasa de liberación
del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables
incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las
formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando
el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con
los tejidos del cuerpo.
Las composiciones para administración rectal o
vaginal son de preferencia supositorios que pueden prepararse
mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o
vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera de supositorios que son sólidos a
temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por
consiguiente se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan
el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte,
farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato
dicálcico y/o a) rellenos o expansores tales como almidones,
lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) agentes
ligantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos,
gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c)
humectantes tales como el glicerol, d) agentes desagregantes tales
como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de
patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato
de sodio, e) agentes para retardar la disolución tales como la
parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de
amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo,
alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales
como caolín y bentonita, e i) lubricantes tales como el talco,
estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles
sólidos, lauril sulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de las
cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también
comprende agentes
tamponadores.
tamponadores.
También pueden usarse composiciones sólidas de
un tipo similar como rellenos en cápsulas blandas y duras de
gelatina rellenas usando excipientes tales como la lactosa o azúcar
de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y
similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos,
pastillas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con
recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y
otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación
farmacéutica. Pueden también contener agentes opacificadores y
pueden también ser de una composición que libere el
componente(s) activo(s) sólo, o de preferencia, en
cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera
retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden
usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden
prepararse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos
en cápsulas blandas y duras de gelatina rellenas usando excipientes
tales como la lactosa o azúcar de la leche así como
polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos pueden también estar en
forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó
anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos,
pastillas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con
recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos,
recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos
bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales
formas de dosificación sólidas el compuesto activo puede mezclarse
con al menos un diluyente inerte tal como la sacarosa, lactosa o
almidón. Tales formas de dosificación pueden también comprender,
como es la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de
los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y
otros coadyuvantes de compresión tales como el estearato de magnesio
y la celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas,
comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden también
comprender agentes tamponadores. Pueden también contener agentes
opacificadores y pueden también ser de una composición que libere
el componente(s) activo(s) sólo, o de preferencia, en
cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera
retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden
usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración
tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen
ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones,
vaporizadores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla
bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente
aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se
requiera. También están contempladas dentro del ámbito de esta
invención las formulaciones oftálmicas, las gotas óticas y las
gotas oculares. Además, la presente invención contempla el uso de
parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar
administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas
de dosificación se preparan disolviendo o dispersando el compuesto
en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la
absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel.
La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de
control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz de
polímero o en un gel.
Se apreciará también que los compuestos y las
composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención
pueden usarse en terapias de combinación, es decir, los compuestos y
las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse
al mismo tiempo con, previo a, o posteriormente a, uno o más
compuestos terapéuticos o procedimientos médicos diferentes. La
combinación particular de terapias (compuestos terapéuticos o
procedimientos) para utilizar en un régimen de combinación tendrá en
cuenta la compatibilidad de los compuestos terapéuticos deseados y/o
procedimientos y el efecto terapéutico deseado a alcanzar. Se
apreciará también que las terapias utilizadas pueden alcanzar un
efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, puede
administrarse un compuesto de la invención al mismo tiempo con otro
agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden alcanzar
diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualquier efecto
adverso). Según se usa en el presente documento, los agentes
terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar
o prevenir una enfermedad, o afección particular, se conocen como
"adecuados para la enfermedad, o afección, que se está
tratando". Por ejemplo, los agentes terapéuticos adicionales
ejemplares incluyen, pero no se limitan a: analgésicos no opioides
(indoles tales como Etodolac, Indometacina, Sulindac, Tolmetina;
napftilalkanonas tales como Nabumetona; oxicams tales como
Piroxicam; derivados de para aminofenol, tales como Acetaminofeno;
ácidos propiónicos tales como Fenoprofen, Flurbiprofeno, Ibuprofeno,
Ketoprofeno, Naproxeno, Naproxeno sódico, Oxaprozina; salicilatos
tales como Asprina, trisalicilato de colina magnesio, Diflunisal;
fenamatos tales como el ácido meclofenámico, ácido Mefenámico; y
pirazoles tales como Fenilbutazona); o agonistas opioides
(narcóticos) (tales como Codeína, Fentanilo, Hidromorfona,
Levorfanol, Meperidina, Metadona, Morfina, Oxicodona, Oximorfona,
Propoxifeno, Buprenorfina, Butorfanol, Dezocina, Nalbufina, y
Pentazocina). Además, pueden utilizarse enfoques de analgésicos no
fármacos en combinación con la administración de uno o más
compuestos de la invención. Por ejemplo, también pueden utilizarse
enfoques anestesiológicos (infusión intraespinal, bloqueo neural),
neuroquirúrgicos (neurolisis de vías del SNC), neuroestimuladores
(estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, estimulación de la
columna dorsal), fisiátricos (terapia física, dispositivos
ortésicos, diatermia), o psicológicos (procedimientos cognitivos,
hipnosis, bioretroalimentación, o procedimientos conductuales).
Otros agentes o enfoques adecuados están descritos en general en The
Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert
Berkow, Merck Research Laboratories, 1999, y en el sitio web de Food
and Drug Administration,
www.fda.gov.
www.fda.gov.
La cantidad de agente terapéutico adicional
presente en las composiciones de la invención no será mayor que la
cantidad que se administrará normalmente en una composición que
comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De
preferencia, la cantidad del agente terapéutico adicional en las
composiciones divulgadas en el presente documento variará desde
aproximadamente 50% hasta 100% de la cantidad normalmente presente
en una composición que comprende ese agente como el único agente
terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención o sus
composiciones farmacéuticamente aceptables pueden también
incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico
implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos
vasculares, muelles y catéteres. Por consiguiente, la presente
invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir
un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente
invención como se describe en general anteriormente, y en clases y
subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para
recubrir dicho dispositivo implantable. En aún otro aspecto, la
presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto
con una composición que comprende un compuesto de la presente
invención como se describe en general anteriormente, y en clases y
subclases en este documento, y un vehículo adecuado para recubrir
dicho dispositivo implantable. Los recubrimientos adecuados y la
preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se
describen en las Patentes de EEUU 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121.
Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos
biocompatibles tales como un polímero de hidrogel,
polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido
poliláctico, vinil acetato de etileno, y sus mezclas. Los
recubrimientos pueden recubrirse además por medio de un
recubrimiento superior adecuado de fluorosilicona, polisacáridos,
polietilenglicol, fosfolípidos, o sus combinaciones, para impartir
características de liberación controlada en la composición.
Otro aspecto de la invención se refiere a
inhibir la actividad de NaV1.8 en una muestra biológica o en un
paciente, cuyo procedimiento comprende administrar al paciente, o
poner dicha muestra biológica en contacto con, un compuesto de la
presente invención o una composición que comprende dicho compuesto.
El término "muestra biológica" según se usa en el presente
documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus
extractos; materiales de biopsias obtenidos de un mamífero o sus
extractor; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros
líquidos corporales o sus extractos.
La inhibición de la actividad de NaV 1.8 en una
muestra biológica es útil para una diversidad de objetos que son
conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de tales
objetos incluyen, pero no se limitan a, el estudio de los canales
iónicos de sodio en fenómenos biológicos y patológicos; y la
evaluación comparadora de nuevos inhibidores de canales iónicos de
sodio.
Para que la invención descrita en el presente
documento se entienda de manera más completa, se exponen los
siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son sólo
para objeto ilustrativo y no deben considerarse de ninguna manera
como limitantes de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos de CL/EM se adquirieron usando un
CL/EM PESciex API-150-EX, bombas
Shimadzu LC-8A, procesador de muestras automatizado
Gilson 215, módulo de inyección Gilson 819, caudal 3,0 ml/minuto,
gradiente de CH_{3}CN al 10-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%), columna C18Phenomenex Luna 5u (50 x
4,60 mm), detector UV/Visible Shimadzu SPD-10A,
detector de dispersión de luz evaporativo (ELSD) Cedex 75.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
4-metil-2-aminobenzonitrilo
(100 g, 0,75 mol) en 800 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió
trietilamina (77,4 g, 0,76 mol) y dimetilaminopiridina (4,62 g,
0,037 mol). La disolución se enfrió hasta 0-5ºC y
se añadió cloruro de o-anisoílo (129 g, 0,75 mol)
durante 1 hora manteniendo la temperatura de reacción a
0-5ºC. La reacción se agitó a continuación a
30-40ºC durante 3 horas. Se añadió agua (400 ml) y
la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se separó la fase orgánica y
la disolución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (600 ml). Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtró y se concentró en vacío para dar un residuo sólido, al que
se le añadieron 800 ml de hexano. La suspensión se agitó y se
filtró para dar
N-(2-ciano-5-metil-fenil)-2-metoxi-benzamida
como un polvo amarillo (180 g, 90%). pf 147-149ºC.
RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,429 (s, 3H), 4,2 (s, 3H),
6,8-7,2 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 2H),
8,2-8,4 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,8 (sa, 1H); RMN de
^{13}C (CDCl_{3}) \delta 22,68, 55,7, 99, 111,27, 116,7,
120,3, 121,1, 124,15, 131,7, 132,25, 133,67, 141,32, 141,1, 157,2,
163. M/z (obs., [m+H]^{+}) = 268.
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A una suspensión agitada mecánicamente de
N-(2-ciano-5-metilfenil)-2-metoxibenzamida
(180 g, 0,67 mol) en 1,8 l de etanol bajo una atmósfera de N_{2}
se le añadió una disolución de hidróxido de sodio 6 N (310 g en
1,25 l de agua). A la mezcla anterior, se le añadió lentamente
peróxido de hidrógeno al 30% (350 ml, 3,64 mol). A continuación se
calentó la disolución lentamente hasta 80ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró
bajo presión reducida para eliminar el etanol, dando una suspensión
que se extinguió con agua helada (1,8 l) y se acidificó con ácido
acético hasta pH 5-6 para dar un residuo sólido. El
sólido se filtró y se lavó con agua, a continuación se disolvió en
5,5 l de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua (2 x 18 l). La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente
bajo presión reducida para dar un sólido amarillo claro (100 g,
54%). pf 165-170ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 2,429 (s, 3H), 4,2 (s,3), 6,8-7,2 (m, 3H),
7,4-7,6 (m, 2H), 8,2-8,4 (d, 1H),
8,6 (s, 1H), 10,8 (sa, 1H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta
21,68, 55,6, 111,3, 118,2, 119,6, 121,1, 125,7, 127,14, 127,64,
130,96, 132,56, 144,9, 149,06, 150,42, 157,25, 161,52. M/z (obs.,
[m+H]^{+}) = 268.
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A una suspensión agitada mecánicamente de
2-(2-metoxifenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona
(100 g, 0,37 mol) en 1 l de tolueno se le añadió diisopropil
etilamina (100 ml), seguido por oxicloruro de fósforo (69 g, 0,45
mol). A continuación, se calentó la reacción hasta 80ºC durante 4
horas. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida para
eliminar el tolueno y el residuo resultante se disolvió en 2,2 l de
CH_{2}Cl_{2}. Se añadió agua helada y se ajustó el pH hasta
8-9 con disolución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio manteniendo la temperatura por debajo de los 20ºC. Se separó
la fase orgánica resultante y se extrajo la disolución acuosa con
CH_{2}Cl_{2}, a continuación se secaron las fases orgánicas
combinadas sobre sulfato de sodio y se destiló bajo presión
reducida. El producto bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/hexano
2:1 y se hizo pasar la disolución a través de gel de sílice (2,5
kg, malla 60-120), seguido por el lavado en lecho de
sílice con CH_{2}Cl_{2}/hexano 2:1 hasta la elución del
producto. Las fracciones puras se recogieron y se combinaron y se
eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se añadió hexano (500
ml) y la mezcla se agitó y se filtró para dar
4-cloro-2-(2-metoxifenil)-7-metil-quinazolina
como un sólido blanco a blancuzco (77 g, 72%). pf
161-164ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,6
(s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,9-7,2 (m, 2H),
7,4-7,6 (m, 2H), 7,7-8 (d, 2H), 8,2
(d,1H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 22,23, 56,06, 112,2,
120,26, 120,69, 125,34, 127,94, 130,45, 131,08, 131,08. M/z (obs.,
[m+H^{+}]) =285.
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Se enfrió una disolución en agitación de
4-cloro-2-(2-metoxifenil)-7-metilquinazolina
(91 g, 320 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (2,0 l) bajo una atmósfera de
N_{2} hasta -30ºC. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (957
ml, 957 mmol, 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}) durante un período de 30
minutos a -30 hasta -40ºC. Se retiró el baño de enfriamiento y se
dejó calentar la mezcla hasta 25ºC. La mezcla se vertió
cuidadosamente en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}
(4,0 l) en agitación. Se separó la porción orgánica, se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se
suspendió en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) bajo una atmósfera de
N_{2}, seguido por la adición de trietilamina (64,8 g, 640 mmol).
La disolución se enfrió hasta -10ºC. Se añadió una disolución de
piperazina (55,0 g, 640 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) en una
única porción y se agitó la disolución a temperatura ambiente
durante 1 hora. La temperatura de la disolución se elevó hasta 23ºC
tras la adición de la piperazina. La disolución se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La porción orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por
medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2} para obtener un sólido color bronce. Se trituró el
sólido resultante con Et_{2}O/hexanos 1:1 para obtener un sólido
amarillo que se secó bajo vacío para dar
2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol
como un sólido amarillo claro (93,0 g, 290 mmol, 91%). CL/EM:
m/z 321,1 (M+H)^{+} a los 2,34 minutos (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
A
Se colocó
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en un tubo cargado con una varilla de agitación
seguido por ácido
(R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico
en 1 ml de DMF y trietilamina (31,57 mg, 0,312 mmol) y la reacción
se enfrió hasta 0ºC. A continuación se añadió HATU (71 mg, 0,187
mmol) y se dejó agitar la reacción a 0ºC durante 10 minutos y a
continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La
reacción se completó tras 40 minutos, se filtró y se purificó por
medio de HPLC en fase inversa para dar la sal TFA de
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4,4-dimetilpentan-1-ona.
CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,75 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
B
Se suspendió
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(250 mg, 0,74 mmol) en DMF anhidro (5 ml) y se enfrió hasta una
temperatura interna de 0ºC. Bajo una atmósfera de N2, se añadió
ácido
(R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico
(125,4 mg, 0,858 mmol) seguido por trietilamina (0,218 ml, 1,56
mmol). A esta disolución en agitación se le añadió HATU (356 mg,
0,936 mmol). Tras completar la adición de HATU, la mezcla se dejó
calentar hasta 10ºC. Tras 45 minutos se completó la reacción y se
extinguió con una porción igual de agua helada. Se formó un
precipitado amarillo que se recogió por medio de filtración en
vacío y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. Esta disolución se desecó
con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar un aceite
viscoso amarillo-anaranjado. El material bruto se
purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2} al 88%-hexanos (1:1) y EtOAc al 12% para dar
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4,4-dimetilpentan-1-ona
como una espuma de color amarillo pálido (265 mg, 76%). CL/EM: m/z
449,3 (M+H)^{+} a los 2,75 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz,
1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H),
7,41-7,37 (m, 2H), 6,97-6,93 (m,
2H), 4,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,49-4,44 (m, 1H),
4,06-3,67 (m,8), 2,52 (s, 3H), 1,56 (dd, J = 14,3,
3,0 Hz, 1H), 1,42 (dd, J = 14,3, 8,8 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H).
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Se disolvió
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4,4-dimetilpentan-1-ona
(265 mg, 0,367 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml) seguido por
la adición de Et_{2}O (6 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. Se
añadió una disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,296 ml, 0,591
mmol) durante un período de 1 minuto. La disolución de reacción
cambió de una disolución amarilla transparente a una suspensión
cremosa blancuzca. Tras completar la adición de la disolución de
HCl, la reacción se dejó agitar durante otros 10 minutos. Se
recogió el producto por medio de filtración en vacío, se lavó con 3
ml de Et_{2}O y se secó bajo vacío para obtener clorhidrato de
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4,4-dimetilpentan-1-ona
como un sólido blanco (261 mg, 91%). CL/EM: m/z 449,3
(M+H)^{+} a los 2,79 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H),
8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,47-7,43
(m, 2H), 7,04-6,98 (m, 2H),
4,47-4,44 (m, 1H), 4,13-4,04 (m,
4H), 3,91-3,68 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,57 (dd, J =
14,3, 3,1 Hz, 1H), 1,42 (dd, J = 14,3, 8,8 Hz, 1H), 0,97 (s,
9H).
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Procedimiento
A
A una mezcla enfriada (0-5ºC) de
antranilamida (350 g, 2,57 mol) y trietilamina (286 g, 2,83 mol) en
THF (2,5 l) se le añadió gota a gota cloruro de
o-anisoílo (437 g, 2,57 mol) manteniendo la
temperatura entre 0-20ºC. La suspensión resultante
se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se
evaporó en vacío y el residuo se lavó varias veces con agua. El
residuo húmedo se suspendió en NaOH ac. 2 M (13 l) y la mezcla se
calentó hasta reflujo. Tras 20 minutos, se obtuvo una disolución
transparente. Tras 1 hora de reflujo se enfrió la disolución
transparente en un baño de agua helada y a continuación se acidificó
hasta pH 6 con HCl ac. conc. Se filtró la suspensión y el residuo
se lavó minuciosamente con agua. Se secó el sólido blanco por medio
de destilación azeotrópica con tolueno, se obtuvo
2-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona
(567 g) en un 82%. RMN de ^{1}H (200 MHz,
Me_{2}SO-d_{6}): \delta 3,90 (s, 3 H), 7,20 (m, 2 H),
7,60 (t, 2 H), 7,85 (m, 3 H), 8,20 (d, 1 H), 12,20 (s, 1 H).
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Procedimiento
B
En un matraz de 2 l de base redonda, de tres
bocas, equipado con un agitador superior y condensador de reflujo
se suspendió antranilamida (20,0 g, 147 mmol) y carbonato de potasio
(28,4 g, 206 mmol) en 1 l éter seco y se calentó hasta reflujo. Se
añadió lentamente cloruro de o-anisoílo (32,5 g, 191
mmol) a la mezcla en reflujo. Tras 3 horas a reflujo, se dejó
enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se eliminó
el éter bajo presión reducida, el residuo resultante se filtró y se
lavó con agua. El sólido resultante se suspendió a continuación en
600 ml de disolución ac. de NaOH al 5% y se hirvió durante una hora.
La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se
neutralizó con ácido acético, tras lo que precipitó
2-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona.
El producto se recogió por medio de filtración, se lavó con agua y
se secó durante la noche en vacío para dar 27 g (73%) de
2-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona
pura. CL/EM: m/z 253,0 (M+H)^{+} a los 3,22 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN
de ^{1}H (DMSO) \delta 3,86 (s, 3H), \delta 7,09 (t, 1H),
7,18 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), \delta 7,70 (m, 2H), \delta 7,80 (m,
1H), \delta 8,14 (d, 1H), \delta 12,11 (s, 1H); RMN de ^{13}C
(DMSO) \delta 55,75, \delta 111,86, \delta 120,89, \delta
120,97, \delta 122,74, \delta 125,75, \delta 126,45, \delta
127,26, 130,41, 132,13, 134,32, 148,97, \delta 152,48, \delta
157,12, \delta 161,35
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Se llevó hasta reflujo una suspensión de
2-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona
(567 g, 2,1 mol) en cloruro de fosforilo (2 l, 21 mol) y una
cantidad catalítica de N,N-dimetil anilina. La
reacción comenzó inmediatamente con la evolución de gas (HCl) tras
la adición de N,N-dimetil anilina. Tras cesar la
producción de gas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente.
Se evaporó el POCl_{3} en exceso. La disolución oscura resultante
se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió lentamente en hielo
y agua, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La
suspensión fría se extrajo con diclorometano. El extracto se secó
sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó en
vacío. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en
columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}). Rendimiento: 189 g (33%)
de
4-cloro-3,4-dihidro-2-(2-metoxifenil)quinazolina.
RMN de ^{1}H (300 MHz, Me_{2}SO-d_{6}): \delta 3,85
(s, 3 H), 7,15 (t, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,60 (t, 2 H), 7,70 (d, 1
H), 7,8 (d, 1 H), 7,9 (t, 1 H), 8,2 (d, 1 H).
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A una disolución de
4-cloro-2-(2-metoxifenil)quinazolina
(1,0 g, 3,7 mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se le añadió
gota a gota 5 equivalentes de BBr_{3} 1 M. Tras completar la
adición se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se extinguió
con NaHCO_{3} tras 90 minutos. El producto se extrajo dos veces
con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando CH_{2}Cl_{2}:hexanos 60:40 dio
2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol
(700 mg, 74%). CL/EM: m/z 257,1 (M+H)^{+} a los 3,75
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,44 (m, 1H), 8,24 (m, 3H), 7,89 (m, 1H), 7,49 (m, 1H),
7,05 (m, 2H).
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A una disolución de
2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol
(2,0 g, 7,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió
rápidamente una disolución de piperazina (2,01 g, 23,4 mmol) y
trietilamina (2,17 ml, 15,6 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. La
reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5
horas. La reacción se extinguió con 25 ml de agua y se extrajo con
(3 x 15) ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(1,98 g, 83%). CL/EM: m/z 307,3 (M+H)^{+} a los
1,47 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,43 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,95 (m, 2H),
3,85 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,94 (t, J = 4,8 Hz,
4H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(250 mg, 0,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se le añadió
trietilamina (227 \mul, 1,63 mmol) seguido por la adición de ácido
(R)-2-hidroxi-4-metilpentanoico
(140 mg, 1,06 mmol) y HATU (403 mg, 1,06 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a
continuación se extinguió con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo
dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró
y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 0-10% en
CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)
quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
(265 mg, 77%). CL/EM: m/z 421,30 (M+H)^{+} a los
2,57 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,47 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J =
8,3 Hz, 1 H) 7,88 (m, 2H), 7,57 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 6,96 (m,
2H), 4,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,95 (m, 4H),
3,76 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0,92 (q, J = 3,8
Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
(265 mg, 0,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) bajo atmósfera
inerte se le añadieron 10 ml de éter seguidos por la adición gota a
gota de HCl 2 M (0,31 ml, 0,63 mmol). La reacción se agitó durante
30 minutos antes de filtrar el precipitado formado para dar
clorhidrato de
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
(261 mg, 91%). CL/EM: m/z 421,3 (M+H)^{+} a los
2,60 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,28 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (m,
1H), 7,04 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 1,77
(m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,91 (dd, J = 6,6, 3,1 Hz, 6H).
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Se calentó una disolución de
(benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metanol
(2 g, 13,14 mmol) y
di(1H-imidazol-1-il)metanona
(4,26 g, 26,28 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante la noche a
50ºC. La reacción se extinguió con agua, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 10-70% en CH_{2}Cl_{2}
dio 1H-imidazol-1-carboxilato
de
(benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
(2,8 g, 86%).
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Se calentó una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol),
1H-imidazol-1-carboxilato de
(benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
(78 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (44,6 \mul, 0,32 mmol) en DMSO
(500 \mul) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 10
minutos. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de
(benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 499,3 (M+H)^{+} a los
2,97 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)).
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Se agitó
2-((R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)acetato
de metilo (17,1 g, 90,9 mmol) en una mezcla de THF:HCl 1 M 1:1 (200
ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras la adición de NaCl
hasta casi saturación de la fase acuosa, se extrajo la mezcla con
EtOAc y los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró para obtener ácido
(R)-3-(metoxicarbonil)-2-hidroxipropanoico
como un aceite. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
4,58-4,55 (m, 1H), 3,75 (s, 3H),
2,98-2,84 (m, 2H).
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Se añadió EDCI (3,6 g, 19 mmol) a una disolución
de ácido
(R)-3-(metoxicarbonil)-2-hidroxipropanoico
(2,8 g, 19 mmol) y HOBt (2,6 g, 19 mmol) en DMF(200 ml). Tras
agitar esta mezcla durante 5 minutos, se añadió
piperazin-1-carboxilato de bencilo
(4,2 g, 3,6 ml, 19 mmol) y trietilamina (2,6 ml, 19 mmol) y se agitó
durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Tras lavar las fases
orgánicas con salmuera y agua, secar sobre Na_{2}SO_{4} y
concentrar, la purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio
benciléster del ácido
4-((R)-2-hidroxi-3-metoxicarbonilpropionil)-piperazin-1-carboxílico
como un aceite (2,19 g, 33%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,40-7,31 (m, 5H), 5,15 (s, 2H),
4,79-4,74 (m, 1H), 3,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H),
3,79-3,74 (m, 1H), 3,74 (s, 3H),
3,71-3,44 (m, 7H), 2,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
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Se agitó benciléster del ácido
4-((R)-2-hidroxi-3-metoxicarbonil-propionil)-piperazin-1-carboxílico
(0,52 g, 1,5 mmol) y MeOH (15 ml) con Pd al 10%/C bajo una
atmósfera de H_{2} a presión ambiental durante la noche. Tras la
filtración y evaporación del disolvente, el residuo se resuspendió
en CH_{2}Cl_{2} y se añadió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,40 g, 1,50 mmol) más trietilamina (0,41 ml, 3,00 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche,
se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH
al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} proporcionó
3-hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanoato
de (R)-metilo (0,38 g, 57%). CL/EM: m/z
451,1 (M+H)^{+} a los 2,18 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió LiOH\cdotH_{2}O (19,8 mg, 0,47
mmol) a una disolución de metiléster del ácido
(R)-3-hidroxi-4-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metilquinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-butírico
(71 mg, 0,16 mmol) en 2 ml de THF:H_{2}O (1:1) y se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
acidificó con HCl 1 M y a continuación se extrajo con EtOAc. Tras
secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se la concentró y a
continuación se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice
usando MeOH al 0-15%/CH_{2}Cl_{2} para dar ácido
(R)-3-hidroxi-4-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-butírico
(52 mg, 75%). CL/EM: m/z 437,3 (M+H)^{+} a los 2,04
minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó ácido
(R)-3-hidroxi-4-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-butírico
(17 mg, 0,039 mmol) y HATU (16 mg, 0,043 mmol) en DMF (0,5 ml). Tras
añadir dimetilamina (2 M en THF, 0,10 ml, 0,19 mmol), se agitó la
mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. La
purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(R)-3-hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-N,N-dimetil-4-oxobutanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 436,3 (M+H)^{+} a los
1,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(30 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido
2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético
(13,5 mg, 0,09 mmol) seguido por la adición de trietilamina (25
\mul), a continuación HATU (44 mg) a temperatura ambiente. La
reacción se agitó durante la noche. La Purificación usando HPLC en
fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) dio
(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etanona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,10 (M+H)^{+} a los
2,32 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(450 mg, 1,66 mmol) en 10 ml DMF se le añadió una disolución de
2-((benciloxi)metil)piperazin-1-carboxilato
de (R)-terc-butilo (610 mg,
1,99 mmol) en DMF y trietilamina (0,46 ml). A continuación se
sometió la mezcla de reacción a reflujo a 85ºC durante 30 minutos,
se extinguió con agua, se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar
2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de (R)-terc-butilo (760 mg,
85%). Este material se usó en la siguiente etapa sin otra
purificación. CL/EM: m/z 541,5 (M+H)^{+} a los 3,37
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de (R)-terc-butilo (760 mg,
1,72 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió 10 ml de TFA.
La reacción se agitó durante 1 hora. Se eliminó el TFA bajo vacío y
la reacción se neutralizó usando a disolución de NaOH 1 M. La fase
acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para obtener
2-(4-((R)-3-((benciloxi)metil)piperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(570 mg, 92%). Este material se usó en la siguiente etapa sin otra
purificación. CL/EM: m/z 441,5 (M+H)^{+} a los 2,44
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-((benciloxi)metil)piperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(100 mg,
0,22 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido (R)-2-hidroxi-4-metilpentanoico (30 mg, 0,22 mmol) seguido por la adición de trietilamina (61 \mul), a continuación HATU (109 mg) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-1-((R)-2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 555,7 (M+H)^{+} a los 3,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
0,22 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido (R)-2-hidroxi-4-metilpentanoico (30 mg, 0,22 mmol) seguido por la adición de trietilamina (61 \mul), a continuación HATU (109 mg) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-1-((R)-2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 555,7 (M+H)^{+} a los 3,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A una disolución de trifluoroacetato de
(R)-1-((R)-2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(29,6 mg, 0,053 mmol) en etanol se le añadió
Pd(OH)_{2} (188 mg) y la reacción se calentó a 50ºC
bajo atmósfera de H_{2} a presión ambiental. Se filtró la reacción
y la purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(R)-2-hidroxi-1-((R)-2-(hidroximetil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 465,50 (M+H)^{+} a los
2,47 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se calentó una disolución de
(piridin-3-il)metanol (2 g,
18,32 mmol) y
di(1H-imidazol-1-il)metanona
(5,94 g, 36,65 mmol) en 20 ml CH_{2}Cl_{2} durante la noche a
50ºC. La reacción se extinguió con agua, se extrajo dos veces con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 10-70% en CH_{2}Cl_{2}
dio 1H-imidazol-1-carboxilato
de (piridin-3-il)metilo (3,1
g, 84%). CL/EM: m/z 204,1 (M+H)^{+} a los 0,39
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,74 (d,
J = 1,9 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,16
(s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,09 (s, 1H),
5,46 (s, 2H).
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Se calentó una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol),
1H-imidazol-1-carboxilato de
(piridin-3-il)metilo (67 mg,
0,32 mmol) y trietilamina (44,6 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (500
\mul) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 10 minutos.
La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de (piridin-3-il)metilo como
la sal TFA. CL/EM: m/z 442,50 (M+H)^{+} a los 1,97
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se añadió una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
2-hidroxi-2-metilpropanoico
(29,6 mg, 0,284 mmol). Se siguió por la adición de trietilamina (61
\mul), a continuación una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml de
DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche.
La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,50 (M+H)^{+} a los
2,21 (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se añadió una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
(S)-3-hidroxibutanoico (31,0
mg, 0,297 mmol). Se siguió por la adición de trietilamina (63
\mul), a continuación una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml
DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche.
La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(S)-3-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 393,1 (M+H)^{+}
a los 2,04 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
a los 2,04 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
2-(trifluorometil)-2-hidroxipropanoico
(45 mg, 0,284 mmol). Se siguió por la adición de trietilamina (61
\mul) y a continuación una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml
de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la
noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
2-(trifluorometil)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 461,1 (M+H)^{+} a los
2,56 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)).
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Se añadió lentamente
4-fluoroanilina (58,2 g, 0,50 mol) a una disolución
acuosa de HCl al 10%. Esta suspensión se añadió a una mezcla de
hidrato de cloral (95 g, 0,55 mol) y sulfato de sodio (0,5 kg) en
750 ml agua con agitación mecánica. Se añadió clorhidrato de
hidroxilamina (116 g, 1,63 mol) disuelto en agua (250 ml) y la
suspensión resultante se calentó a 100ºC. Tras alcanzar esta
temperatura, se retiró inmediatamente el manto calefactor y se
enfrió la disolución hasta temperatura ambiente. El precipitado
formado se recogió por medio de filtración, se lavó con agua (2 x
300 ml) y se secó en un horno de vacío a 60ºC. Rendimiento: 78,2 g
de
N-(4-fluorofenil)-2-hidroxiiminoacetamida
como un sólido blancuzco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó ácido sulfúrico concentrado (200 ml)
a 50ºC y se añadió lentamente
N-(4-fluorofenil)-2-hidroxiiminoacetamida.
La disolución negra se calentó cuidadosamente a 90ºC. A esta
temperatura, fue necesario enfriar ligera para mantener la
temperatura a 90ºC. Cuando no hubo más desarrollo de calor, la
mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante otra media hora. La
disolución rojo oscuro se enfrió hasta temperatura ambiente y se
vertió en 3 l de agua helada y 1 l de acetato de etilo con agitación
vigorosa. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con
acetato de etilo (1 x 1 l, 1 x 0,5 l). Los extractos orgánicos
combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó
hasta sequedad. Rendimiento: 35,3 g (52%) de un sólido rojo oscuro,
5-fluoro-1H-indol-2,3-diona.
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Se calentó
5-fluoro-1H-indol-2,3-diona
(35,3 g, 213 mmol) en ácido acético (300 ml), 1 ml de ácido
sulfúrico concentrado y 22 ml de peróxido de hidrógeno ac. al 35% a
70ºC. La disolución se mantuvo a esa temperatura una hora y media,
tiempo durante el que se formó un sólido en la mezcla de reacción.
Tras enfriar hasta temperatura ambiente este sólido se recogió por
medio de filtración y se lavó tres veces con agua. El sólido húmedo
se suspendió en 150 ml de agua y se añadieron 40 ml de una
disolución de amoniaco ac. al 25%. Esta mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 días. El sólido formado se recogió
mediante filtración y se lavó dos veces con agua. El sólido se secó
por medio de destilación azeotrópica con tolueno (3 x 100 ml) para
dar
2-amino-5-fluorobenzamida
(9,5 g). Los filtrados combinados se extrajeron con acetato de
etilo (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar
2-amino-5-fluorobenzamida
(3,5 g) como un sólido blancuzco. Se combinaron ambas fracciones
para uso en la siguiente etapa de la reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de
o-anisoílo (15,7 g, 92 mmol) a una disolución de
2-amino-5-fluorobenzamida
de aminobenzamida (13,0 g, 84 mmol) y trietilamina (16 ml, 110
mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) enfriada en un baño de hielo.
Inmediatamente comenzó a formarse un precipitado. La agitación de la
disolución continuó durante 5 horas a temperatura ambiente. El
precipitado formado se recogió mediante filtración y se lavó dos
veces con éter dietílico y se secó a 50ºC en vacío. El sólido seco
se suspendió en una disolución de hidróxido de sodio acuosa 2 N
(250 ml) y se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una disolución
transparente (3 horas). La mezcla de reacción se enfrió hasta
temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se acidificó hasta
pH<1 con HCl acuoso concentrado. El precipitado formado se
recogió mediante filtración y se lavó dos veces con agua, dos veces
con metanol y dos veces con éter dietílico. El sólido se secó en un
horno a 45ºC para dar
6-fluoro-2-(2-metoxifenil)-3H-quinazolin-4-ona
(18,2 g, 80%) como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una suspensión de
6-fluoro-2-(2-metoxifenil)-3H-quinazolin-4-ona
(14,0 g, 52 mmol), N,N-dimetilani-
lina (6,6 ml, 52 mmol) y oxicloruro de fósforo (4,8 ml, 52 mmol) en benceno (100 ml) a reflujo hasta que se obtuvo una disolución oscura, transparente (1 hora). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se redujo el volumen bajo presión reducida. El residuo oleoso, negro se vertió en 300 g de hielo. Se añadió diclorometano (600 ml) con agitación vigorosa y se mantuvo la temperatura en todo momento por debajo de 5ºC. Se controló el pH y se añadió el hidróxido de sodio acuoso 1 N hasta que el pH fue 10-11. La mezcla se agitó durante una hora a una temperatura inferior a 5ºC y el pH se mantuvo entre 10 y 11 por adición de hidróxido de sodio acuoso 1 N. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó hidróxido de sodio acuoso 1 N helado (2 x 200 ml). Se añadieron heptanos (300 ml) a la fase orgánica. Esta mezcla se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/heptanos (2:1). Se combinaron todas las fracciones que contenían el producto y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con heptanos para dar 4-cloro-6-fluoro-2-(2-metoxifenil)-quinazolina (11,5 g, 76%) como un sólido blanco.
lina (6,6 ml, 52 mmol) y oxicloruro de fósforo (4,8 ml, 52 mmol) en benceno (100 ml) a reflujo hasta que se obtuvo una disolución oscura, transparente (1 hora). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se redujo el volumen bajo presión reducida. El residuo oleoso, negro se vertió en 300 g de hielo. Se añadió diclorometano (600 ml) con agitación vigorosa y se mantuvo la temperatura en todo momento por debajo de 5ºC. Se controló el pH y se añadió el hidróxido de sodio acuoso 1 N hasta que el pH fue 10-11. La mezcla se agitó durante una hora a una temperatura inferior a 5ºC y el pH se mantuvo entre 10 y 11 por adición de hidróxido de sodio acuoso 1 N. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó hidróxido de sodio acuoso 1 N helado (2 x 200 ml). Se añadieron heptanos (300 ml) a la fase orgánica. Esta mezcla se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/heptanos (2:1). Se combinaron todas las fracciones que contenían el producto y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con heptanos para dar 4-cloro-6-fluoro-2-(2-metoxifenil)-quinazolina (11,5 g, 76%) como un sólido blanco.
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Se enfrió una disolución de
4-cloro-6-fluoro-2-(2-metoxifenil)quinazolina
(3,0 g, 10,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) hasta -78ºC. A
continuación, se añadió gota a gota BBr_{3} 1 M (51,95 ml, 59,95
mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se
extinguió con NaHCO_{3} y se extrajo dos veces con
CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en
gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 5-20% en
hexanos dio
2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(1,61 g, 57%). CL/EM: m/z 275,1 (M+H)^{+} a los 3,8
minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución en agitación de
2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(500 mg, 1,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC, bajo una
atmósfera de N2 se le añadió rápidamente una disolución de
piperazina (0,263 g, 7,28 mmol) y trietilamina (0,35 ml, 2,55 mmol)
en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 1 hora y a
continuación se extinguió con H_{2}O, se extrajo dos veces con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando MeOH al 0-5% en CH_{2}Cl_{2} dio
2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(400 mg, 68%). CL/EM: m/z 325,5 (M+H)^{+} a los
2,12 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,42 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,39 (m, 1H),
6,95 (m, 2H), 3,83 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,92 (t, J =
4,9 Hz, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
A una disolución de
2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,08 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido
(R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico
(20,28 mg, 0,14 mmol) seguido por la adición de trietilamina (25
\mul), a continuación HATU (44 mg) a temperatura ambiente. La
reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en
fase inversa ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)) dio
(R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,52 (M+H)^{+} a los
3,21 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
A una disolución de
2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(200 mg, 0,61 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió
trietilamina (170 \mul, 1,22 mmol) seguido por la adición de ácido
(R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico
(116 mg, 0,79 mmol), a continuación HATU (301 mg, 0,79 mmol). Se
añadieron otros 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y la reacción se agitó
durante 3 horas. Tras extinguir con agua, la mezcla se extrajo dos
veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} y se concentró. La purificación por medio de
cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al
0-10% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio
(R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
(240 mg, 86%). m/z: M+1 obs = 453,5; t_{R} = 3,19
minutos RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,46 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,40 (m, 1H),
6,96 (m, 2H), 4,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,97
(m, 4H), 3,76 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,97 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
(230 mg, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) bajo una atmósfera
inerte se le añadió gota a gota una disolución de HCl 2 M en éter
(2,55 ml, 0,51 mmol). A continuación se le añadió éter (15 ml) que
dio como resultado la formación de un precipitado que se dejó en
agitación durante una hora. El producto se recogió por medio de
filtración en vacío y se secó para dar clorhidrato de
(R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
(230 mg, 92%). CLEM: m/z 453,5 (M+H)^{+} a los 3,19
minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,40 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,88
(m, 2H), 7,43 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 4,45 (dd, J = 8,8, 3,0
Hz, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 1,42 (m, 1H),
0,97 (s, 9H).
\newpage
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Se agitó
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(87 mg, 0,27 mmol), ácido
4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutanoico
(43 mg, 0,27 mmol), HATU (0,12 g, 0,33 mmol) y trietilamina (45
\mul, 0,33 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante la
noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se
lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y agua, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de
cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-20%
en CH_{2}Cl_{2}:hexanos 1:1 dio
4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
como un sólido blancuzco (86 mg, 66%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,46 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41-7,37 (m,
1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H),
7,05-7,03 (m, 1H), 6,97-6,93 (m,
1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 4,07-3,68
(m, 9H), 2,56 (s, 3H), 2,50-2,39 (m, 2H); CL/EM:
m/z 461,3 (M+H)^{+} a los 2,49 minutos ((CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
A
Se agitó una mezcla de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,08 mmol), ácido
2-hidroxi-3-metilbutanoico
(9 mg, 0,08 mmol), BOP (35 mg, 0,08 mmol), trietilamina (22 \mul,
0,16 mmol) y DMF (0,2 ml), bajo una atmósfera de N_{2} a
temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se
purificó a continuación por medio de HPLC preparativa en fase
inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%) para dar
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,10 (M+H)^{+} a los
2,76 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Procedimiento
B
A una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(250 mg, 0,78 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se le añadió
trietilamina (217 \mul, 1,56 mmol) seguido por la adición de ácido
2-hidroxi-3-metilbutanoico
(120 mg, 1,0 mmol) y HATU (380 mg, 1,00 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a
continuación se extinguió con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 0-10% en
CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona
(230 mg, 70%). CL/EM: m/z 421,3 (M+H)^{+} a los
2,43 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,45 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (s,
1H), 7,39 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
4,11 (dd, J = 7,0, 5,9 Hz, 1H), 3,87 (m, 8H), 2,52 (s, 3H),
1,91 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 22,8,6,7 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona
(230 mg, 0,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) bajo una atmósfera
inerte, se le añadió éter (12 ml) seguido por la adición gota a
gota de disolución de HCl 2 M en éter (0,27 ml, 0,54 mmol) que dio
como resultado la formación de un precipitado que se agitó durante
una hora y a continuación se recogió por medio de filtración en
vacío y se secó para dar clorhidrato de
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona
(205 mg, 83%). CL/EM: m/z 421,3 (M+H)^{+} a los
2,48 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,04 (m,
2H), 4,10 (m, 5H), 3,79 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 0,87
(dd, J = 16,3, 6,7 Hz, 6H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió ácido
6-fluoro-2-anisoico
(110 g, 0,70 mol) en porciones durante 15 minutos a una mezcla de
cloruro de tionilo (230 ml, 3,2 mol), tolueno (200 ml) y DMF (1
ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura
ambiente. Se evaporó la disolución hasta sequedad y se añadió gota a
gota a una disolución de antranilonitrilo enfriada en baño de hielo
(92,5 g, 0,70 mol) en piridina (200 ml). Se aclaró el embudo del
goteo con una mínima cantidad de acetonitrilo. La mezcla resultante
se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera
de nitrógeno y se vertió posteriormente en 2 l de agua helada. La
suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 1 hora. El
sólido formado se recogió mediante filtración y se lavó dos veces
con agua. La torta del filtrado se disolvió en 2 l de diclorometano
y esta disolución se lavó con HCl ac. 1 N (400 ml) y con NaCl ac.
saturado (400 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se
evaporó hasta sequedad para dar
N-(2-ciano-5-metilfenil)-2-fluoro-6-metoxibenzamida
(186 g, 93%) como un sólido parduzco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3},
200 MHz): 9,09 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,59-7,42 (m,
2H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,94-6,83
(m, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) ppm.
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A una suspensión de
N-(2-ciano-5-metilfenil)-2-fluoro-6-metoxibenzamida
(31,5 g, 111 mmol) en etanol (626 ml) se le añadió disolución de
NaOH acuosa 6 M (205 ml). Tras 10 minutos, se añadió H_{2}O_{2}
acuoso al 30% (60 ml), formando una suspensión. La reacción se
calentó hasta reflujo durante 18 horas y se enfrió hasta
temperatura ambiente. Se añadió NaOH (22,2 g, 0,56 mol) y
H_{2}O_{2} acuoso al 30% (26 ml) y se calentó la reacción hasta
reflujo durante seis horas. La reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente, se añadió H_{2}O_{2} acuoso al 30% (45 ml) y la
reacción se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió NaOH (10 g, 0,25 mol) y
H_{2}O_{2} acuoso al 30% (70 ml) y se calentó la reacción hasta
reflujo durante seis horas. La reacción se enfrió hasta temperatura
ambiente y se vertió sobre hielo (800 ml). Se ajustó el pH hasta
3-4 añadiendo disolución de HCl conc. y el
precipitado sólido blancuzco se filtró y se lavó con agua (3 x 40
ml). El sólido se secó bajo vacío para dar
2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona
(28 g, 89%).
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Se suspendió
2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-7-metilquinazolin-4(3H)-ona
(20 g, 70,35 mmol) en benceno (300 ml) bajo una atmósfera de
N_{2}, se siguió por la adición de N,N-dimetilanilina (26,8
ml, 211,05 mmol), a continuación POCl_{3} (13,11 ml, 140,7 mmol).
La reacción se calentó a reflujo y se observó la completa formación
del producto tras 1,5 horas. Tras enfriar hasta temperatura
ambiente, la mezcla se vertió lentamente sobre 1 litro de hielo. A
continuación se diluyó la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se
ajustó el pH hasta 7 usando una disolución de NaHCO_{3} acuosa
saturada. Se repartieron las fases, se separaron y se extrajeron
con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron todas las fases orgánicas, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener
un aceite oscuro. El material bruto se purificó por medio de
cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al
75%/hexanos al 25% para obtener
4-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-7-metilquinazolina
como un sólido amarillo (18,82 g, 88%). CL/EM: m/z 302,9
(M+H)^{+} a los 3,28 minutos (10%-99% CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,95 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H),
7,42-7,40 (m, 1H), 6,86-6,84 (m,
2H), 3,81 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
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Se disolvió
4-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-7-metilquinazolina
(7,0 g, 23,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (110 ml) bajo una atmósfera
de N_{2} y se enfrió hasta una temperatura interna de -50ºC usando
un baño de hielo seco/acetona. Se añadió gota a gota una disolución
de BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2} (115,6 ml, 115,6 mmol) por
medio de un embudo del goteo manteniendo la temperatura interna a
-50ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC y se
completó la reacción tras 1,5 horas. A continuación se extinguió
lentamente con disolución de NaHCO_{3} acuosa saturada hasta pH 7.
Tras repartir entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O, la mezcla se
separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}.
Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4},
se filtró y se concentró hasta obtener un sólido marrón. La
purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2} al 75%/hexanos al 25% dio
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
como un sólido amarillo (4,37 g, 66%). CL/EM: m/z 289,1
(M+H)^{+} a los 3,71 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H),
7,60 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m,
1H), 6,86-6,82 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,64 (s,
3H).
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Se suspendió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(4,37 g, 15,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (65 ml) bajo una atmósfera
de N2 y se colocó en un baño de agua helada. A esta disolución se le
añadió una disolución de piperazina (4,00 g, 45,42 mmol) y
trietilamina (4,2 ml, 30,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) en una
porción. Tras agitar la reacción durante 30 minutos, se repartió
entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y se separó, se extrajo la fase
acuosa dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un sólido
amarillo brillante que se purificó por medio de cromatografía en
gel de sílice usando una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95%/5% para
dar
3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(4,32 g, 85%) como un sólido amarillo brillante. CL/EM: m/z
339,3 (M+H)^{+} a los 1,80 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,92 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,63 (s, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 6,78 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 3,83 (t,
J = 4,8 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 4,9 Hz, 4H).
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Se calentó una disolución de
(piridin-4-il)metanol (2,0 g,
18,3 mmol) y
di(1H-imidazol-1-il)metanona
(5,94 g, 36,6 mmol) en 20 ml CH_{2}Cl_{2} durante la noche a
50ºC. La reacción se extinguió con agua, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 10-70% en CH_{2}Cl_{2}
dio 1H-imidazol-1-carboxilato
de (piridin-4-il)metilo (3
g, 81%). CL/EM: m/z 204,3 (M+H)^{+} a los 0,38
minutos (v). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,69
(dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,20 (t, J = 0,9 Hz, 1H),
7,47 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz,
2H), 7,11 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H).
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Se añadió
3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol),
1H-imidazol-1-carboxilato de
(piridin-4-il)metilo (53 mg,
0,26 mmol) y trietilamina (30,4 mg, 0,3 mmol) en un tubo, seguido
por la adición de DMSO (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 18 horas y a continuación se filtró y se purificó
por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dando
4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de (piridin-4-il)metilo.
CL/EM: m/z 474,30 (M+H)^{+} a los 1,19 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió ácido
2-etil-2-hidroxibutanoico
(39,30 mg, 0,297 mmol). A continuación se añadió trietilamina (63
\mul), posteriormente una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml
DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche.
La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
2-etil-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)
quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,3 (M+H)^{+} a los
2,51 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se calentó una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol),
1H-imidazol-1-carboxilato de
(piridin-4-il)metilo (67 mg,
0,32 mmol) y trietilamina (45 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (500
\mul) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 10
minutos. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de (piridin-4-il)metilo como
la sal TFA. CL/EM: m/z 442,50 (M+H)^{+} a los 1,96
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se enfrió una disolución de
(S)-tetrahidrofuran-3-ol
(7,9 g, 90 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) bajo una
atmósfera de N_{2} en un baño de hielo y se añadió lentamente una
disolución de fosgeno al 20% en tolueno (134 ml, 270 mmol). La
reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la
noche se eliminó y el disolvente bajo vacío para dar cloroformato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(12,1 g, 85%) como un líquido transparente. RMN de ^{1}H (400
MHz, CDCl_{3}) \delta 5,42-5,39 (m, 1H),
4,01-3,84 (m, 4H), 2,31-2,13 (m,
2H).
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A una disolución de
2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,08 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió trietilamina (22
\mul, 0,16 mmol) seguido por la adición gota a gota de
cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(12 mg, 0,08 mmol) a 0ºC. La reacción se completó inmediatamente
tras la adición del cloroformato. La purificación usando HPLC en
fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) dio
4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los
2,79 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Procedimiento
A
Se añadió una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
(R)-2-hidroxibutanoico (31
mg, 0,297 mmol), seguido por la adición de trietilamina (63 \mul),
a continuación una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml DMF a
temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La
purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,30 (M+H)^{+}
a los 2,51 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
a los 2,51 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
B
A una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(250 mg, 0,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se le añadió
trietilamina (227 \mul, 1,63 mmol) seguido por la adición de ácido
(R)-2-hidroxibutanoico (110 mg,
1,06 mmol) y HATU (380 mg, 1,00 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se
extinguió con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo dos veces con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 0-10% en
CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
(280 mg, 88%). CL/EM: m/z 393,3 (M+H)^{+} a los
2,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,47 (m, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (m,
2H), 7,57 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,92 (d, J =
7,1 Hz, 1H), 3,88 (m, 8H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 0,91 (t,
J = 7,4 Hz, 3H).
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A una disolución de
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
(280 mg, 0,71 mmol) en CH_{2}Cl_{2} bajo una atmósfera de
N_{2} se le añadió una disolución de HCl 2 M en éter (0,355 ml,
0,71 mmol), seguido por la adición de éter que dio como resultado la
formación de un precipitado que se agitó durante una hora y a
continuación se filtró y se secó para dar clorhidrato de
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
(272 mg, 90%). CL/EM: m/z 393,1 (M+H)^{+} a los
2,23 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,27 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J =
8,4 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,04 (m, 2H),
4,26 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,03 (m, 4H), 3,79 (m, 5H),
1,65 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
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A
2-[4-(2-hidroximetil-piperazin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
(69,2 mg, 0,19 mmol) en 650 \mul de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le
añadió cloroformato
(S)-tetrahidro-furan-3-ol
(26,8 mg, 0,17 mmol), seguido por trietilamina (30 \mul, 0,22
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora y a
continuación se diluyó con 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 5 ml de agua
y se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El
disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se sometió
a purificación usando EtOAc al 30-100%-hexanos para
dar el producto deseado. CL/EM: m/z 465,2 (M+H)^{+}
a los 2,5 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Se añadió una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
2-hidroxihexanoico (37,5 mg, 0,284 mmol). A
continuación se añadió trietilamina (61 \mul) y a continuación
una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura
ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación
usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)hexan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,3 (M+H)^{+} a los
2,65 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se añadió una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
(R)-2-hidroxibutanoico (31
mg, 0,297 mmol). A continuación se añadió trietilamina (63 \mul),
posteriormente una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml DMF a
temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La
purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 393,3 (M+H)^{+}
a los 2,21 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
a los 2,21 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
2-etil-2-hidroxibutanoico
(37,5 mg, 0,284 mmol). A continuación se añadió trietilamina (61
\mul) y posteriormente una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml
de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la
noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
2-etil-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,3 (M+H)^{+} a los
2,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A un disolución enfriada (0-5ºC)
de D-leucina (200 g, 1,5 mol) en ácido sulfúrico (3
l, 1 M) se le añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio
(240 g, 3,5 mol) en agua (1 l) manteniendo la temperatura entre
0-5ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante la noche. La disolución se saturó con cloruro de
sodio y se extrajo con metiléter de terc-butilo
(3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente en vacío. Se
aisló el ácido
(R)-\alpha-hidroxiisocaproico
como un sólido blanco en un rendimiento del 67% (132 g).
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A una disolución enfriada
(0-5ºC) de ácido
(R)-\alpha-hidroxiisocaproico
(64,5 g, 0,5 mol), 1-bencilpiperazina (88 g, 0,5
mol) y trietilamina (71 ml, 0,5 mol) en CH_{2}Cl_{2} (850 ml) se
le añadió en porciones HOBt (68 g, 0,5 mol) y EDCI\cdotHCl (96 g,
0,5 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche. La fase orgánica se lavó con agua (3x) y una vez
con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó
el disolvente en vacío. La
1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona
bruta (132 g, 91%) se usó en la siguiente etapa sin otra
purificación.
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A una disolución de
1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona
(132 g) en metanol (1 l) se le añadió Pd/C (20 g, Pd al 10% en peso
sobre carbono). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró
la mezcla de reacción a través de Celite y se eliminó el disolvente
en vacío. Se obtuvo
2-hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona
como un aceite (68 g, 74%).
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A una mezcla en agitación de
2-aminobenceno-1,4-dioato
de dimetilo (10,5 g, 50 mmol) y AcOH (3,4 ml, 60 mmol) en H_{2}O
(200 ml) se le añadió KOCN (8,1 g, 100 mmol). La mezcla de reacción
se calentó a 100ºC durante 3 horas. Tras enfriar en un baño de
hielo, se añadió lentamente NaOH (24 g, 600 mmol) a la mezcla y se
agitó durante otras 3 horas a temperatura ambiente. La
acidificación con HCl concentrado dio como resultado la formación
de un sólido amarillo que se filtró, se lavó con agua y se secó bajo
vacío (8,3 g). Los datos de la RMN mostraron que el sólido estaba
constituido por una mezcla 3:1 del ácido
1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxoquinazolin-7-carboxílico
deseado y un subproducto. Esta mezcla se usó en la siguiente etapa
sin otra purificación. RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,98 (d, J = 8,2 Hz,
1H), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,2, 1,4
Hz, 1H).
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Se calentó una mezcla de ácido
1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxoquinazolin-7-carboxílico
(1,0 g, 4,9 mmol), POCl_{3} (10 ml) y dimetilanilina (0,5 ml,
3,94 mmol) a 90ºC durante 3 horas. Tras enfriar y verter la mezcla
de reacción sobre hielo, se la extrajo con EtOAc. Los extractos
combinados se lavaron con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}
proporcionó ácido
2,4-dicloroquinazolin-7-carboxílico
como un sólido amarillo (0,45 g, 38%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,46 (d, J = 1,4 Hz,
1H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,6, 1,5
Hz, 1H); CL/EM: m/z 243,1 (M+H)^{+} a los 2,49
minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de ácido
2,4-dicloroquinazolin-7-carboxílico
(0,45 g, 1,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió
(R)-2-hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona
(0,37 g, 1,9 mmol) y trietilamina (0,52 ml, 3,7 mmol). La mezcla de
reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a
continuación se purificó por medio de cromatografía en gel de
sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} para
obtener ácido
2-cloro-4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-quinazolin-7-carboxílico
(0,58 g, 77%). CL/EM: m/z 407,3 (M+H)^{+} a los
2,44 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se calentó una mezcla de ácido
2-cloro-4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-quinazolin-7-carboxílico
(114 mg, 0,28 mmol),
2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol
(88 \mul, 0,42 mmol) Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0,017
mmol) y K_{2}CO_{3} (155 mg, 1,1 mmol) en DMF (4 ml) y H_{2}O
(1 ml) en un vial de microondas sellado a 170ºC durante 6 minutos.
Tras la filtración y evaporación de los disolventes, la mezcla se
purificó usando HPLC preparativa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ácido
4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-7-carboxílico
como la sal TFA. CL/EM: m/z 465,3 (M+H)^{+} a los
2,50 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Procedimiento
A
Se añadió una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
(S)-2-hidroxibutanoico (31
mg, 0,297 mmol). A continuación se añadió trietilamina (63 \mul),
posteriormente una disolución de HATU(113 mg) en 0,5 ml de
DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche.
La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los
2,31 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Procedimiento
B
A una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(250 mg, 0,78 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se le añadió
trietilamina (217 \mul, 1,56 mmol) seguido por la adición de ácido
(S)-2-hidroxibutanoico (105
mg, 1,0 mmol) y HATU (380 mg, 1,00 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se
extinguió con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo dos veces con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 0-10% en
CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio
(S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
(300 mg, 95%). CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los
2,31 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,4 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (s,
1H), 7,39 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H),
4,28 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,89 (m, 8H), 2,52 (s, 3H), 1,67
(m, 1H), 1,51 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
(300 mg, 0,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió una disolución
de HCl 2 M en éter (0,365 ml, 0,73 mmol), seguido por la adición de
éter hasta que precipitó la sal, que se agitó durante una hora, se
recogió por medio de filtración en vacío y se secó para dar
clorhidrato de
(S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
(270 mg, 84%). CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los 2,31
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,26 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J =
8,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,26 (dd,
J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 2,53 (s,
3H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz,
3H).
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\vskip1.000000\baselineskip
A
2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol
(787 mg, 2,46 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura
ambiente se le añadió de manera secuencial monoetiléster del ácido
but-2-enodioico (531 mg, 3,69 mmol),
trietilamina (686 \mul, 4,92 mmol), BOP (1,63 g, 3,69 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se diluyó con agua
y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó bajo presión reducida
para dar un aceite. El residuo se sometió a purificación por CL en
fase normal usando EtOAc al 10-100%-hexanos para dar
etiléster del ácido
4-{4-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-but-2-enoico
(1,00 g, rendimiento: 91%). CL/EM: m/z 447,3
(M+H)^{+} a los 2,93 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A etiléster del ácido
4-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-but-2-enoico
(655 mg, 1,47 mmol) en 2 ml de éter dietílico a -20ºC se le añadió
bromuro de metil magnesio (8,4 ml, 11,7 mmol, THF 1,4 M/Tolueno) y
se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 0ºC durante 15 minutos
La mezcla se diluyó con 10 ml de agua y 15 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Se filtró la emulsión resultante, se separó la fase orgánica y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó bajo presión
reducida dando el alcohol. CL/EM: m/z 433,5
(M+H)^{+} a los 2,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
4-hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pent-2-en-1-ona
(330 mg, 0,76 mmol) a -78ºC en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le
añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (185 mg, 1,15
mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2,5 horas. La
mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua y 10 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó bajo presión reducida
dando un aceite. El residuo se sometió a purificación por medio de
CL en fase normal usando EtOAc al 10-100%-hexanos
para dar
4-fluoro-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pent-2-en-1-ona
(133 mg, 40% rendimiento). CL/EM: m/z 435,4,3
(M+H)^{+} a los 2,92 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A
4-fluoro-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pent-2-en-1-ona
(228 mg) en 1,5 ml de metanol se le añadió Pd/C (34 mg, Pd al 10%
en peso sobre carbono) y se hidrogenó la mezcla de reacción con un
balón de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla resultante se filtró a
través de Celite y se eliminó el disolvente para dar
4-fluoro-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona.
CL/EM: m/z 437,4 (M+H)^{+} a los 2,86 minutos
((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
4-fluoro-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona
(225 mg, 0,53 mmol) en 500 \mul de THF se le añadió una
disolución de LDA 2,7 M (0,8 ml, 2,1 mmol) a -78ºC. La disolución
resultante se agitó a -78ºC durante 25 minutos y a continuación se
añadió lentamente
(1R)-(-)-(10-canforsulfonil)oxaziridina
(361 mg, 1,6 mmol) en 1,5 ml de THF. Se dejó calentar la mezcla de
reacción hasta -45ºC durante 30 minutos y a continuación se diluyó
con agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó bajo presión
reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en
fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%) para dar
(R)-4-fluoro-2-hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,4 (M+H)^{+} a los
2,79 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il)-fenol
(245 mg, 0,91 mmol) en 3,0 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió
benciléster del ácido
3-hidroximetil-piperazin-1-carboxílico
(226 mg, 0,58 mmol) y trietilamina (190 \mul, 1,37 mmol). La
mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente,
se añadió más benciléster del ácido
3-hidroximetil-piperazin-1-carboxílico
(100 mg, 0,4 mmol) y trietilamina (200 \mul, 1,4 mmol) y se
calentó la mezcla de reacción a 40ºC durante 6 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y se diluyó con 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 5 ml
de agua, se separó la fase orgánica y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y
el residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice
eluyendo con EtOAc al 20-85%/hexanos para dar
benciléster del ácido
3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
(216 mg, 65%). CLEM: m/z 485 (M+H)^{+} a los 3,03
minutos (CH_{3}CN al 10%-99%/H_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
Al benciléster del ácido
3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
(200 mg, 0,41 mmol) en 1,7 ml de metanol se le añadieron 39 mg de
Pd/C (Pd al 10% en peso sobre carbono). La mezcla de reacción se
agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se
filtró a través de Celite y se eliminó el disolvente para dar
2-[4-(2-hidroximetil-piperazin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol.
CLEM: m/z 351,2 (M+H)^{+} a los 2,11 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99%/H_{2}O)
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A
2-[4-(2-hidroximetil-piperazin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
(31,9 mg, 0,091 mmol) en 300 \mul de CH_{2}Cl_{2} se le
añadió a 0ºC de manera secuencial trietilamina (13,9 \mul) y
cloroformato de fenilo (14,3 mg, 0,091 mmol). La mezcla de reacción
se agitó durante 30 minutos, se calentó hasta temperatura ambiente
y se agitó durante otros 40 minutos A final de este período, se
eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en DMSO y se
purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando
CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) como
eluyente para dar feniléster del ácido
3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
como la sal TFA. CL/EM: m/z 471,2 (M+H)^{+} a los
2,93 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Procedimiento
A
A
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(53 mg, 0,17 mmol) se le añadió de manera secuencial clorhidrato de
3-ciclopentilpropanoílo (29 mg, 0,19 mmol) en 550
\mul de CH_{2}Cl_{2} y trietilamina (28 \mul, 0,2 mmol). La
mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos. Tras añadir H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}, se separaron las fases y se secó la fase orgánica
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío. La purificación
usando HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
3-ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 445,5 (M+H)^{+} a los
2,32 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se agitó una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(200 mg, 0,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6,0 ml) bajo una atmósfera
de N_{2}. A continuación se añadió trietilamina (170 \mul, 1,24
mmol) y se enfrió la reacción hasta -10 a -20ºC. Tras añadir cloruro
de 3-ciclopentilpropanoílo (96 \mul en 600 \mul
de THF, 0,62 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos. Se añadió CH_{2}Cl_{2} y se lavó la fase orgánica 2 x
con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
EtOAc al 0-10% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio
3-ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
(240 mg, 86%). CL/EM: m/z 445,50 (M+H)^{+} a los
3,07 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,45 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,95 (dd,
J = 19,9, 5,6 Hz, 4H), 3,74 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,38 (t,
J = 7,8 Hz, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,55 (m, 6H), 1,16 (m,
2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió gota a
gota una disolución de HCl 1 M en éter dietílico (0,54 ml, 0,54
mmol) a una disolución en agitación de
3-ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
(240 mg, 0,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Tras 10 minutos, se
añadió éter hasta que se formó un precipitado. El sólido se recogió
por medio de filtración y se secó bajo vacío para dar clorhidrato de
3-ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
(230 mg, 88%). CL/EM: m/z 445,30 (M+H)^{+} a los
3,08 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,09 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H),
4,15-4,11 (m, 4H), 3,79-3,74 (m,
4H), 2,54 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,7 Hz, 2H),
1,82-1,74 (m, 3H), 1,60-1,45 (m,
6H), 1,12-1,08 (m, 2H).
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Se agitó
2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,077 mmol), ácido
2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético
(14,3 mg, 0,10 mmol), trietilamina (22 \mul, 0,154 mmol) y HATU
(38 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación
por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona.
CL/EM: m/z 451,5 (M+H)^{+} a los 2,60 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
2-hidroxi-2-metilbutanoico
(39,3 mg, 0,297 mmol). A continuación se añadió trietilamina (63
\mul) y una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml
de DMF a temperatura ambiente. La
reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en
fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) dio
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilbutan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los
2,31 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A
2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol
(30,6 g, 95,4 mmol) en 900 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió ácido
oxálico (9,45 g, 105 mmol, 1,1 eq.) disuelto en 36 ml de metanol. La
disolución turbia resultante se agitó durante 3 horas y se filtró el
sólido resultante, se lavó con hexanos y se secó para dar 29,3 g
(75%) de la sal oxalato de
2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol.
CL/EM: m/z 321,2 (M+H)^{+} a los 2,36 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A la sal oxalato de
2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol
(1,32 g, 3,2 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió
trietilamina (2,2 ml, 16,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La
mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua, se separó la fase
orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó
bajo presión reducida para dar
2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol
como un aceite que se usó sin otra purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
A
2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol
(64 mg, 0,19 mmol) en 600 \mul de CH_{2}Cl_{2} se le añadió de
manera secuencial ácido 3-(R)-fenil láctico
(35 mg, 0,21 mmol), BOP (93 mg, 0,21 mmol) y trietilamina (27,7
\mul, 0,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
agitó durante 1,5 horas, se diluyó con 10 ml de cloruro de metileno
y se lavó con agua (2 x 10 ml). El disolvente se eliminó bajo
presión reducida para dar un aceite que se purificó por medio de CL
en fase normal (EtOAc al 35%-100%/hexanos) para dar
(R)-2-hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-2-fenil-etanona.
CL/EM: m/z 469,3 (M+H)^{+} a los 2,87 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A
2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol
(79,9 mg, 0,25 mmol) en 800 \mul de CH_{2}Cl_{2} se le añadió
de manera secuencial ácido 3-(R)-fenil láctico (41,4
mg, 0,25 mmol), BOP (110 mg, 0,25 mmol), trietilamina (34,7 \mul,
0,25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó
durante 1,5 horas, se diluyó con 10 ml de cloruro de metileno y se
lavó con agua (2 x 10 ml). El disolvente se eliminó bajo presión
reducida para dar un aceite que se purificó por medio de CL en fase
normal (EtOAc al 35%-100%/hexanos) para dar
(S)-2-hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-2-fenil-etanona.
CL/EM: m/z 469,4 (M+H)^{+} a los 2,88 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de
(piridin-3-il)metanol (2 g,
18,32 mmol) y
di(1H-imidazol-1-il)metanona
(5,94 g, 36,65 mmol) en 20 ml CH_{2}Cl_{2} durante la noche a
50ºC. La reacción se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en
gel de sílice usando EtOAc al 10-70% en
CH_{2}Cl_{2} dio
1H-imidazol-1-carboxilato de
(piridin-3-il)metilo (3 g,
81%). CL/EM: m/z 204,1 (M+H)^{+} a los 0,39 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN
de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,74 (d, J = 1,9
Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,81
(m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,46 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol),
1H-imidazol-1-carboxilato de
(piridin-3-il)metilo (67 mg,
0,32 mmol) y trietilamina (44,6 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (500
\mul) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 10 minutos.
La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de (piridin-3-il)metilo como
la sal TFA. CL/EM: m/z 456,5 (M+H)^{+} a los 2,04
minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se añadió una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(30 mg, 0,09 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
3-(piridin-2-il)propanoico
(21,23 mg, 0,14 mmol). Se añadió trietilamina (25 \mul), seguido
por una disolución de HATU (45 mg) en 0,5 ml DMF a temperatura
ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación
usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-(piridin-2-il)propan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 454,3 (M+H)^{+} a los
1,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
2-hidroxipentanoico (33,6 mg, 0,28 mmol). A
continuación se añadió trietilamina (61 \mul) y una disolución de
HATU (108 mg) en 0,5 ml DMF a temperatura ambiente. La reacción se
agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)pentan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,1 (M+H)^{+} a los
2,46 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Se colocó
3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol) en un tubo cargado con una varilla de agitación
y con ácido
(R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico
(26 mg, 0,18 mmol) en 1 ml de DMF y trietilamina (30 mg, 41 \mul,
0,29 mmol) y se enfrió el tubo hasta 0ºC. Se añadió HATU (68 mg,
0,18 mmol) y se agitó la reacción a 0ºC durante 10 minutos y a
continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Tras 40
minutos, la reacción se filtró y se purificó por medio de HPLC en
fase inversa para dar la sal TFA de
(R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona.
CL/EM: m/z 467,1 (M+H)^{+} a los 2,59 minutos
((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se suspendió
3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(250 mg, 0,74 mmol) en DMF anhidro (5 ml) y se enfrió hasta 0ºC
(temperatura interna). Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió
ácido
(R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico
(118,4 mg, 0,81 mmol) seguido por trietilamina (0,207 ml, 1,48
mmol). A esta disolución en agitación se le añadió HATU (337 mg,
0,888 mmol). Tras la adición completa de HATU, se dejó la mezcla
calentar hasta 10ºC. Tras 45 minutos se completó la reacción y se
extinguió con una porción igual de agua helada. Se formó un
precipitado amarillo que se recogió por medio de filtración en
vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se secó la disolución de
CH_{2}Cl_{2} con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
hasta obtener un aceite amarillo-naranja. El
material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de
sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 70%/hexanos (1:1) y EtOAc al 30%
para dar
(R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
como un sólido amarillo (171 mg, 50%). CL/EM: m/z 467,1
(M+H)^{+} a los 2,63 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,02 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 7,69 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H),
7,37-7,32 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
6,76-6,71 (m, 1H), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
4,47-4,43 (m, 1H), 4,01-3,75 (m,
8H), 2,52 (s, 3H), 1,55 (dd, J = 14,3, 3,0 Hz, 1H), 1,40 (dd,
J = 14,3, 8,8 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
(171 mg, 0,367 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 ml) seguido por
la adición de Et_{2}O (6 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. Se
añadió una disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,184 ml, 0,367
mmol) durante un período de 1 minuto. La disolución de reacción
cambió de una disolución amarilla transparente a una suspensión
lechosa blanca. Tras completar la adición de la disolución de HCl,
se dejó agitar la reacción durante otros 10 minutos. El producto se
recogió por medio de filtración en vacío y se secó bajo vacío para
obtener clorhidrato de
(R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
como un sólido amarillo claro (170 mg, 92%). CL/EM: m/z
467,3 (M+H)^{+} a los 2,60 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,17 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,48-7,43 (m, 1H), 6,92-6,83 (m,
2H), 4,44-4,41 (m, 1H), 3,87-3,68
(m, 8H), 2,56 (s, 3H), 1,55 (dd, J = 14,3, 3,0 Hz, 1H), 1,41
(dd, J = 14,3, 8,8 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H).
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A una suspensión de ácido
2-amino-4-metilbenzoico
(58,9 g, 390 mmol) en agua (1,5 l) y ácido acético glacial (50 ml)
se le añadió gota a gota a una disolución de cianato de potasio
(80,5 g, 993 mmol) en agua (300 ml). Tras completar la adición y
agitar a temperatura ambiente durante media hora, se añadieron
perlas de hidróxido de sodio (500 g) a una velocidad tal que la
temperatura se mantuvo por debajo de 50ºC (enfriando con hielo).
Durante la adición la mezcla se volvió una disolución transparente
durante un corto período y, tras continuar con la adición del
hidróxido de sodio, comenzó a formarse un precipitado color crema.
Se enfrió la suspensión hasta 0-5ºC y se recogió el
precipitado mediante filtración y se lavó dos veces con agua (150
ml). El sólido se vertió en agua (1 l) y se acidificó con HCl
acuoso concentrado (al 30%, 150 ml). El sólido se recogió mediante
filtración y se lavó con agua (150 ml) para dar
7-metilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona
(57,0 g, 83%) tras secar a 45ºC bajo vacío.
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Se sometió a reflujo durante la noche
7-metilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona
(57,0 g, 324 mmol) en oxicloruro de fósforo (250 ml) en un matraz
equipado con un tubo de protección de cloruro de calcio. La
disolución oscura, transparente se enfrió en un baño de hielo y se
vertió lentamente en 2 l de agua helada. El sólido de color marrón
chocolate se recogió mediante filtración y se lavó con agua fría
(150 ml). El sólido se disolvió en diclorometano (500 ml) y se
filtró. El filtrado se lavó con una disolución saturada de NaCl, se
secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad
dando 43,0 g de
2,4-dicloro-7-metilquinazolina
bruta. Este material se disolvió en heptanos calientes (0,5 l) y se
filtró mientras estaba caliente y, tras enfriar hasta temperatura
ambiente, se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se
lavó con pentano (100 ml). El sólido se purificó por medio de
cromatografía en gel de sílice con diclorometano como el eluyente
para dar
2,4-dicloro-7-metilquinazolina
(28,5 g, 41%) como un sólido blancuzco.
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Se añadió ácido
(R)-\alpha-hidroxiisocaproico
(52,1 g, 0,394 mol) a una disolución de
1-bencilpiperazina (69,46 g, 0,394 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (500 ml). La mezcla se enfrió en hielo y se añadió
Et_{3}N (57 ml, 0,5 mol), seguido por HOBt (53,25 g, 0,394 mol) y
EDCI\cdotHCl (76,0 g, 0,396 mol). Se dejó calentar la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente durante la noche. La fase
orgánica se lavó con agua (3 x 200 ml). Las fases acuosas
combinadas se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar
1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(R)-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona
como un aceite marrón (109 g, 0,375 mol, 95%). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 7,35-7,24 (m, 5H); 4,35 (dd,
J = 10 Hz, 2 Hz, 1H); 3,77-3,55 (m, 4H); 3,52
(s, 2H); 3,36 (m, 2H); 4,45 (m, 4H); 1,97 (m, 1H);
1,47-1,38 (m, 1H); 1,29-1,21 (m,
1H); 0,96 (d, J = 6 Hz, 3H); 0,94 (d, J = 6 Hz,
3H).
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Se disolvió
1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(R)-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona
(109 g, 0,375 mol) en MeOH (0,5 l). Tras la adición de Pd al 10%/C
(16 gramos) se formaron cristales. La mezcla se hidrogenó bajo
presión de hidrógeno de 1-4 bares durante dos días.
Se eliminó el catalizador por filtración, se concentró el filtrado
para dar
2-(R)-hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona
como un aceite de color parduzco (72,7 g, 0,363 mol, 97%). RMN de
^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,36 (dd, J = 10 Hz,
2 Hz, 1H); 3,76-3,66 (m, 1H);
3,62-3,52 (m, 1H); 3,37 (m, 2H); 2,99 (s a, 2H);
2,89 (m a, 4H); 1,96 (m, 1H); 1,48-1,38 (m, 1H);
1,29-1,21 (m, 1H); 0,96 (d, J = 9 Hz, 3H);
0,94 (d, J = 9 Hz, 3H).
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Se disolvió el producto anterior en etanol (250
ml). Se añadió ácido oxálico dihidratado (45,76 g, 0,363 mol). Se
diluyó la suspensión espesa con etanol (250 ml) y se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó la sal por
filtración, se lavó con etanol (2 x 100 ml) y se secó en vacío sobre
perlas de secado. Rendimiento: 89,0 gramos (0,307 mol, 84%) de
oxalato de
2-(R)-hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona
como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, D_{2}O): \delta
4,68 (dd, J =3,3, 9,9 Hz, 1H); 3,95 (m, 4H); 3,35 (m, 4H);
1,80 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,41 (m, 1H); 0,96 (d, J = 6,5
Hz, 3H); 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
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A una disolución de
2,4-dicloro-7-metilquinazolina
(2,09 g, 9,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se le añadió
trietilamina (2,74 ml, 19,66 mmol), seguido por la adición de
(R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona
(1,97 g, 9,83 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación se
extinguió la mezcla con agua y se extrajo dos veces con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener
(R)-1-(4-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(6,78 g, 95%). CL/EM: m/z 377,5 (M+H)^{+} a los
2,61 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se colocó
(R)-1-(4-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(50 mg,
0,13 mmol), ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico (27 mg, 0,16 mmol), Pd(Ph_{3}P)_{4} (9,2 mg, 0,008 mmol) y K_{2}CO_{3} (37 mg, 0,27 mmol) en un tubo para microondas cargado con una varilla de agitación. Se añadió acetonitrilo (2 ml) y H_{2}O (400 \mul), se tapó el recipiente y se calentó a 160ºC durante 12 minutos en el reactor de microondas. La reacción se repartió entre EtOAc y H_{2}O, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa una vez más con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un gel color naranja. La reacción se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 10%-30% en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (2:1) para dar (R)-1-(4-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como una espuma blanca (70%). CL/EM: m/z 467,30 (M+H)^{+} a los 2,38 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
0,13 mmol), ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico (27 mg, 0,16 mmol), Pd(Ph_{3}P)_{4} (9,2 mg, 0,008 mmol) y K_{2}CO_{3} (37 mg, 0,27 mmol) en un tubo para microondas cargado con una varilla de agitación. Se añadió acetonitrilo (2 ml) y H_{2}O (400 \mul), se tapó el recipiente y se calentó a 160ºC durante 12 minutos en el reactor de microondas. La reacción se repartió entre EtOAc y H_{2}O, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa una vez más con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un gel color naranja. La reacción se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 10%-30% en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (2:1) para dar (R)-1-(4-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como una espuma blanca (70%). CL/EM: m/z 467,30 (M+H)^{+} a los 2,38 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se disolvió
(R)-1-(4-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(30 mg, 0,064 mmol) en 1,5 ml CH_{2}Cl_{2} anhidro. Se selló el
matraz con un séptum, se colocó bajo una atmósfera de N_{2} y se
enfrió hasta -78ºC, se añadieron 0,32 ml de una disolución de
BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} durante 2 minutos. La reacción se
dejó calentar hasta temperatura ambiente. Tras 5 horas, se
extinguió la reacción con NaHCO_{3} acuoso saturado y se repartió
entre CH_{2}Cl_{2} y agua y se separaron las fases. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
hasta obtener un aceite rojo. La reacción se purificó por medio de
HPLC en fase inversa para dar
(R)-1-(4-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,30 (M+H)^{+} a los
3,02 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió ácido
(S)-2-hidroxibutanoico (29,6
mg, 0,284 mmol). A continuación se añadió trietilamina (61 \mul) y
una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura
ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación
usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,3 (M+H)^{+} a los
2,28 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)).
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Se agitó
3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(30 mg, 0,09 mmol), ácido
(S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoico
(15,24 mg, 0,12 mmol), trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU
(45,6 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación
por medio de HLC de fase inversa ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(S)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los
2,43 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó
2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(30 mg, 0,09 mmol), ácido
(S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoico
(16 mg, 0,12 mmol), trietilamina (25 ml, 0,18 mmol) y HATU (45,6
mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(S)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los
2,95 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se calentó una disolución de
(benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metanol
(2,0 g, 13,1 mmol) y
di(1H-imidazol-1-il)metanona
(4,26 g, 26,2 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante la noche a
50ºC La reacción se extinguió con agua y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases combinadas sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró. La purificación por medio de
cromatografía en gel de sílice usando 10-70% EtOAc
en CH_{2}Cl_{2} dio
1H-imidazol-1-carboxilato de
(benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
(2,8 g, 86%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (t,
J = 0,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,07 (dd,
J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,01 (s,
2H), 5,33 (s, 2H).
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Se calentó una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol),
1H-imidazol-1-carboxilato de
(benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
(78 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (44,6 \mul, 0,32 mmol) en DMSO
(500 \mul) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 10
minutos. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de
(benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 485,5 (M+H)^{+} a los
2,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(87 mg, 0,27 mmol), ácido
(S)-2-hidroxi-3-(1H-imida-
zol-5-il) propanoico (64 mg, 0,41 mmol), trietilamina (76 \mul, 0,54 mmol) y BOP (180 mg, 0,41 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación usando MeOH al 1-15% en CH_{2}Cl_{2} dio (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-(1H-imidazol-5-il)propan-1-ona. CL/EM: m/z 459,3 (M+H)^{+} a los 2,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
zol-5-il) propanoico (64 mg, 0,41 mmol), trietilamina (76 \mul, 0,54 mmol) y BOP (180 mg, 0,41 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación usando MeOH al 1-15% en CH_{2}Cl_{2} dio (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-(1H-imidazol-5-il)propan-1-ona. CL/EM: m/z 459,3 (M+H)^{+} a los 2,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió gota a gota bromo (35 ml, 660 mmol) a
una suspensión de anhídrido isatoico (100 g, 610 mmol) en 1,6 l de
agua a 50ºC. Se mantuvo esta temperatura durante otras 2 horas. Tras
enfriar la disolución hasta temperatura ambiente, el sólido se
filtró y se lavó dos veces con agua y dos veces con acetona, dando
125,6 g (85%)
6-bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona
como un sólido rosa.
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Se suspendió
6-bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona
(56,0 g, 230 mmol) en NH_{4}OH ac. 1 N (600 ml, 2,6 equivalentes)
y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 3 días. Tras
filtrar, se recogió el sólido, se lavó con agua y posteriormente se
disolvió en tetrahidrofurano. Se filtró esta disolución, se evaporó
hasta sequedad y se secó por medio de destilación azeotrópica
repetida con tolueno. El sólido se suspendió en CH_{2}Cl_{2}, se
filtró y se lavó una vez con CH_{2}Cl_{2} dando 35,4 g (71,2%)
de
2-amino-5-bromo-benzamida.
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A una disolución de
2-amino-5-bromo-benzamida
(29,2 g, 136 mmol) y trietilamina (25,0 ml, 173 mmol) en THF (500
ml) se le añadió gota a gota cloruro de o-anisoílo
(24,0 g, 140 mmol). Se siguió agitando a temperatura ambiente
durante 3 horas, a continuación se filtró el precipitado formado y
se lavó una vez con THF y dos veces con diclorometano dando
2-(o-anisoil)-amino-5-bromo-benzamida
(51,4 g, 84%) con 1 equivalente de clorhidrato de trietilamina.
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Se suspendió
2-(o-anisoil)-amino-5-bromo-benzamida
(50,8 g, 105 mmol) en NaOH ac. 2 N (500 ml) y se calentó hasta
reflujo hasta que se obtuvo una disolución transparente (1,5 horas).
La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El
filtrado se acidificó con HC ac. conc. y el precipitado formado se
filtró y se lavó dos veces con HCl ac. 1 N y dos veces con agua. El
sólido se secó por medio de destilación azeotrópica repetida con
tolueno dando
6-bromo-2-(2-metoxifenil)-3H-quinazolin-4-ona
(31,3 g, 91%).
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Procedimiento
A
Se disolvió
6-bromo-2-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona
(674 mg, 2,0 mmol), POCl_{3} (624 mg, 4 mmol) y
N,N-dimetilanilina (740 mg, 6,1 mmol) en benceno (12 ml) y se
sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó
con EtOAc y se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado
(1x) y H_{2}O (2x), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró.
La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
en CH_{2}Cl_{2} al 0-5% EtOAc/hexanos (1:1) dio
6-bromo-4-cloro-2-(2-metoxifenil)quinazolina.
CL/EM: m/z 348,9 (M+H)^{+} a los 3,66 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\newpage
Procedimiento
B
Se sometió a reflujo
6-bromo-2-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona
(0,31 g, 0,94 mmol), POCl_{3} (86 \mul, 0,94 mmol) y
N,N-dimetilanilina (180 \mul, 1,4 mmol) en tolueno seco
durante 3 horas. Se añadió más POCl_{3} (0,94 mmol) y la reacción
se sometió a reflujo durante otra hora. La mezcla de reacción se
diluyó con EtOAc y agua. La fase acuosa se alcalinizó con
NaHCO_{3} y se separaron las fases. A continuación la fase
orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró, la purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 0-50% en
hexanos:CH_{2}Cl_{2} 1:1 dio
6-bromo-4-cloro-2-(2-metoxifenil)quinazolina
como un sólido amarillo (144 mg, 44%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,45-8,45 (m, 1H),
8,04-7,99 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz,
1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,12-7,08
(m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H); CL/EM:
m/z 350,9 (M+H)^{+} a los 3,56 minutos (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
A
Se disolvió
6-bromo-4-cloro-2-(2-metoxifenil)quinazolina
(393 mg, 1,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se limpió el
matraz con N_{2}. Tras enfriar la mezcla de reacción hasta -78ºC,
se añadió gota a gota BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} (3,37 ml,
3,37 mmol), a continuación se calentó la reacción lentamente hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Tras extinguir la
mezcla con NaHCO_{3} acuoso saturado (1x), se transfirió a un
embudo de separación con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó
con H_{2}O (2x), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró.
La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
EtOAc al 0-5%y CH_{2}Cl_{2}:hexanos (1:1) dio
2-(6-bromo-4-cloroquinazolin-2-il)fenol
(229 mg, 61%). CL/EM: m/z 335,30 (M+H)^{+} a los
4,18 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Procedimiento
B
Se enfrió una disolución de
6-bromo-4-cloro-2-(2-metoxifenil)quinazolina
(0,14 g, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (ml) en un baño de hielo
seco/acetona. Se añadió lentamente una disolución de BBr_{3} 1,0 M
en CH_{2}Cl_{2} (1,2 ml, 1,2 mmol). Se retiró el baño de
enfriamiento y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2
horas. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se alcalinizó
con una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se separó la fase
orgánica, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
evaporó para dar
6-bromo-4-cloro-2-(2-hidroxifenil)quinazolina
(0,15 g).
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Procedimiento
A
A una disolución de
2-(6-bromo-4-cloroquinazolin-2-il)fenol
(228 mg, 0,68 mmol), trietilamina (129 \mul, 0,92 mmol) y
CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se le añadió
(R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona
(185 mg, 0,92 mmol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). El matraz
se limpió con N_{2} y se agitó durante 3 horas. La mezcla de
reacción se transfirió a continuación a un embudo de separación con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó la fase orgánica con H_{2}O (2x), se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por
medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0 hasta 20%
y CH_{2}Cl_{2}:hexanos (1:1) dio
(R)-1-(4-(6-bromo-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(285 mg, 84%). CL/EM: m/z 500,30 (M+H)^{+} a los
3,29 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Procedimiento
B
Se agitó una disolución de
6-bromo-4-cloro-2-(2-hidroxifenil)quinazolina
(75 mg, 0,22 mmol),
(R)-2-hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona
(60 mg, 0,3 mmol), trietilamina (42 \mul, 0,3 mmol) y
CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche.
Tras diluir con CH_{2}Cl_{2}, la mezcla de reacción se lavó con
H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El
material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de
sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} para
dar
(R)-1-{4-[6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona
(40 mg, 36%). CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 3,26
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Se calentó una mezcla de
(R)-1-{4-[6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona
(20 mg, 0,04 mmol), Zn(CN)_{2} (4,7 mg, 0,04 mmol) y
Pd(PPh_{3})_{4} (1,4 mg, 1,4 \mumol) en DMF (0,5
ml) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 15 minutos. La
purificación por medio de HPLC preparativa dio
4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-6-carbonitrilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 446,3 (M+H)^{+} a los
3,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Procedimiento
B
Se disolvió
(R)-1-(4-(6-bromo-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(188 mg, 0,38 mmol), Zn(CN)_{2} (44 mg, 0,38 mmol) y Pd(Ph3)4 (6,5 mg, 0,0112 mmol) en DMF (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 15 minutos. Se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla se lavó dos veces con H_{2}O. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-40% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos (1:1) dio 4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-6-carbonitrilo (127 mg, 75%). CL/EM: m/z 446 (M+H)^{+}
a los 3,24 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 2H), 4,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 4H), 3,89-3,67 (m, 4H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,47-1,37 (m, 2H), 0,93-0,91 (m, 6H).
(188 mg, 0,38 mmol), Zn(CN)_{2} (44 mg, 0,38 mmol) y Pd(Ph3)4 (6,5 mg, 0,0112 mmol) en DMF (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 15 minutos. Se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla se lavó dos veces con H_{2}O. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-40% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos (1:1) dio 4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-6-carbonitrilo (127 mg, 75%). CL/EM: m/z 446 (M+H)^{+}
a los 3,24 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 2H), 4,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 4H), 3,89-3,67 (m, 4H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,47-1,37 (m, 2H), 0,93-0,91 (m, 6H).
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Se disolvió
4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-6-carbonitrilo
(137 mg, 0,31 mmol) en una mínima cantidad de CH_{2}Cl_{2}. Tras agitar la disolución bajo una atmósfera de N_{2} durante 30 minutos, se añadió gota a gota HCl 1 M en éter (0,31 ml, 0,31 mmol) a la disolución y se agitó durante 10 minutos. Se añadió éter para precipitar la sal clorhidrato de 4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-6-carbonitrilo, que se filtró y se secó para obtener 136 mg del sólido (91%). CL/EM: m/z 446 (M+H)^{+} a los 3,21 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) d 8,62 (s, 1H), 8,43-8,41 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 4,39-4,36 (m, 1H), 4,18-4,00 (m, 4H), 3,91-3,68 (m, 4H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,51-1,35 (m, 2H), 0,94-0,91 (m, 6H); RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 172,5, 161,7, 160,6, 135,1, 133,6, 132,4, 129,7, 126,9, 118,8, 118,4, 118,2, 117,4, 113,3, 107,3, 66,9, 48,7, 48,1, 43,5, 42,8, 41,1, 24,0, 23,4, 21,6.
(137 mg, 0,31 mmol) en una mínima cantidad de CH_{2}Cl_{2}. Tras agitar la disolución bajo una atmósfera de N_{2} durante 30 minutos, se añadió gota a gota HCl 1 M en éter (0,31 ml, 0,31 mmol) a la disolución y se agitó durante 10 minutos. Se añadió éter para precipitar la sal clorhidrato de 4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-6-carbonitrilo, que se filtró y se secó para obtener 136 mg del sólido (91%). CL/EM: m/z 446 (M+H)^{+} a los 3,21 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) d 8,62 (s, 1H), 8,43-8,41 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 4,39-4,36 (m, 1H), 4,18-4,00 (m, 4H), 3,91-3,68 (m, 4H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,51-1,35 (m, 2H), 0,94-0,91 (m, 6H); RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 172,5, 161,7, 160,6, 135,1, 133,6, 132,4, 129,7, 126,9, 118,8, 118,4, 118,2, 117,4, 113,3, 107,3, 66,9, 48,7, 48,1, 43,5, 42,8, 41,1, 24,0, 23,4, 21,6.
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Procedimiento
A
A una disolución de
2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) seguido por la adición de oxalato de
(R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona
(52 mg, 0,18 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó durante 2 horas, la
purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los
2,99 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
A una mezcla de
2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(200 mg, 0,72 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se le añadió oxalato
de
(R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona
(275 mg, 0,95 mmol). La reacción se completó tras dos horas. La
purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
EtOAc al 0-10% en mezcla de CH_{2}Cl_{2}:hexanos
50:50 dio
(R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(289 mg, 91%). CL/EM: m/z 439,30 (M+H)^{+} a los
3,00 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,46 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,40 (m, 1H),
6,97 (m, 2H), 4,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,98
(m, 4H), 3,76 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 0,92 (q, J
= 3,8 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(285 mg, 0,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) bajo una atmósfera
de N_{2} se le añadió éter (10 ml), seguido por la adición gota a
gota de una disolución de HCl 2 M en éter (0,325 ml, 0,65 mmol). Se
formó un precipitado que se agitó durante 30 minutos, se recogió
por medio de filtración en vacío y se secó para dar clorhidrato de
(R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(284 mg, 92%). CL/EM: m/z 439,30 (M+H)^{+} a los
3,00 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)): RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,32 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,92
(dd, J = 9,7, 2,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,01
(m, 2H), 4,37 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1 H), 4,04 (m, 4H), 3,83
(m, 4H), 1,76 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,90 (dd, J = 6,6, 3,7
Hz, 6H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió BOP
(137 mg, 0,31 mmol) en una única porción a una disolución en
agitación de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(100 mg, 0,31 mmol), ácido
(S)-2-hidroxi-4-metilpentanoico
(41 mg, 0,31 mmol) y trietilamina (43 \mul, 0,31 mmol) en DMF (0,5
ml). Tras agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se
repartió entre H_{2}O y éter. La fase orgánica se lavó con
H_{2}O (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando 1:1 acetato de etilo/hexano dio
(S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
como un sólido blanco. CL/EM: m/z 435,3 (M+H)^{+} a
los 2,62 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,44 (dd, J = 8,2,
1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H),
7,40-7,36 (m, 2H), 6,96-6,93 (m,
2H), 4,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 4,41-4,36 (m,
1H), 4,06-3,67 (m, 8H), 2,51 (s, 3H),
1,85-1,73 (m, 1H), 1,49-1,35 (m,
2H), 0,93-0,91 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
(90 mg, 0,20 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con 1
equivalente de HCl 2,0 M en éter (100 \mul, 0,20 mmol). El
precipitado formado se filtró y se secó en vacío para obtener
clorhidrato de
(S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona.
CL/EM: m/z 435,5 (M+H)^{+} a los 2,62 minutos
((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,27
(d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78
(s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,2
Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H),
4,39-4,35 (m, 1H), 4,16-3,68 (m,
8H), 2,54 (s, 3H), 1,84-1,72 (m, 1H),
1,49-1,35 (m, 2H), 0,93 (d, J = 2,8 Hz,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
3-hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanoato
de (R)-metilo (88 mg, 0,20 mmol) y
LiOH\cdotH_{2}O (33 mg, 0,78 mmol) en THF:H_{2}O 1:1 a
temperatura ambiente durante 3 horas. Tras acidificar con HCl 1 M y
extraer con EtOAc, se lavaron los extractos orgánicos con agua, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. A continuación se
purificó el material bruto por medio de cromatografía en gel de
sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} para
obtener ácido
(R)-3-hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanoico
(75 mg, 88%). CL/EM: m/z 437,3 (M+H)^{+} a los 2,04
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió anhídrido isatoico (40 g, 245 mmol)
en 650 ml de NH_{4}OH 1 N (2,5 equiv.) y se agitó a temperatura
ambiente durante 3 días. El precipitado se filtró y lavó con agua. A
continuación se disolvió el producto en THF, se filtró y se
concentró hasta sequedad. El producto se secó por medio de
destilación azeotrópica con tolueno y se lavó con CH_{2}Cl_{2}
para dar 10,9 g (32,7%) de
2-amino-benzamida.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-amino-benzamida (6,9 g, 50,8 mmol)
en 50 ml de piridina y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de
2-cloro-6-metoxi-benzoílo
gota a gota a la disolución. Tras completar la adición, se dejó
agitar la reacción a temperatura ambiente durante tres días, que dio
como resultado la formación de una disolución marrón, turbia. A
continuación se vertió la mezcla de reacción en 150 ml de agua
helada. El precipitado se filtró y se lavó dos veces con agua, dos
veces con THF y finalmente dos veces con CH_{2}Cl_{2} para
obtener 2-cloro-N-(ácido
2-carboxílico amido
fenil)-2-metoxi-benzamida
(13,3 g, 43,7 mmol, 86%).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
2-cloro-N-(ácido
2-carboxílico amido
fenil)-2-metoxi-benzamida
(13 g, 42,7 mmol) en 100 ml de una disolución de NaOH 2 N y se
calentó hasta reflujo. Tras someter a reflujo durante 3 horas, se
añadieron otros 25 ml de una disolución de NaOH 2 N y la reacción se
sometió a reflujo durante otra hora. La mezcla se enfrió hasta
temperatura ambiente y se acidificó con ácido acético hasta pH 5. El
precipitado formado se recogió mediante filtración. El producto se
purificó sobre alúmina usando EtOAc como un eluyente dando 1,7 g
(5,9 mmol, 14%) de
2-(2-cloro-6-metoxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(2-cloro-6-metoxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona
(1,7 g, 5,9 mmol) en 25 ml de benceno. A continuación, se añadió
N,N-dimetilanilina (1,15 ml, 9 mmol) y POCl_{3} (1,65 ml,
17,7 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3
horas durante las que la suspensión amarilla cambió a un color rojo
oscuro. La mezcla se enfrió y se diluyó con 50 ml de tolueno. Se
vertió la disolución en hielo. Se añadió NaHCO_{3} ac. saturado
mientras la mezcla se agitaba y se enfriaba hasta que el pH
permaneció constante en 7. Se separaron las fases y se extrajo la
fase acuosa con 100 ml de tolueno. Las fases de tolueno se
combinaron y se lavó con 100 ml de disolución acuosa saturada de
NaCl, 150 ml de HCl 0,5 N, 150 ml de NaHCO_{3} ac. al 5% y
disolución acuosa saturada de NaCl. Se secó la fase de tolueno
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad
para dar 1,87 g de producto impuro. El producto se purificó en gel
de sílice con heptano/CH_{2}Cl_{2} (2:1) como un eluyente para
dar
4-cloro-2-(2-cloro-6-metoxifenil)-quinazolina
(1,22 g, 64%).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-cloro-2-(2-cloro-6-metoxifenil)quinazolina
(300 mg, 0,98 mmol) en 10 ml CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 5
equivalentes de una disolución de BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2}
gota a gota a -78ºC. La reacción se calentó hasta temperatura
ambiente y se completó en 30 minutos. La reacción se extinguió con
una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} hasta pH 7. La fase
acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos combinados se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para
obtener
3-cloro-2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol.
CL/EM: m/z 291,3 (M+H)^{+} a los 3,16 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-cloro-2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol
(42 mg, 0,14 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió
trietilamina (40 \mul) seguido por la adición de
(R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona
(37,5 mg, 0,187 mmol). La reacción se completó tras 1 hora. La
purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(R)-1-(4-(2-(2-cloro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 455,5 (M+H)^{+} a los
2,45 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
A una disolución de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(50 mg, 0,174 mmol) en 1 ml DMF se le añadió trietilamina (35,2 mg,
0,348 mmol), seguido por la adición de
(R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona
(42,1 mg, 0,21 mmol). Tras agitar la reacción durante 1 hora, se
filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa
((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%))
para obtener
(R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los
2,40 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se enfrió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(300 mg, 1,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) usando un baño agua
helada. A esta disolución en agitación se le añadió
(R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona
(312 mg, 1,56 mmol), seguido por trietilamina (210 mg, 291 \mul,
2,08 mmol). Tras dejar calentar la reacción hasta temperatura
ambiente, se la agitó durante la noche. La mezcla se repartió entre
agua y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite
amarillo viscoso. La purificación por medio de cromatografía en gel
de sílice usando EtOAc al 0-30% en
CH_{2}Cl_{2}/hexanos (2:1) dio
(R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
como una espuma/sólido amarillo brillante. (413 mg, 88%). CL/EM:
m/z 453,1 (M+H)^{+} a los 2,44 minutos (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) RMN de ^{1}H
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (d, J
= 8,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,37-7,32 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
6,76-6,71 (m, 1H), 4,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H),
4,40-4,35 (m, 1H), 4,02-3,65 (m,
8H), 2,52 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H),
1,47-1,34 (m, 2H), 0,91 (dd, J = 6,5, 4,1 Hz,
6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
(R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(406 mg, 0,898 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml) seguido por
la adición de Et_{2}O (6 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. Se
añadió una disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,449 ml, 0,898
mmol) durante un período de 2 minutos. La disolución de reacción
cambió de una disolución amarilla transparente a una suspensión
blanca turbia. Tras completar la adición de la disolución de HCl, la
reacción se dejó en agitación durante otros 15 minutos. El producto
se recogió por medio de filtración en vacío y se secó bajo vacío
para obtener clorhidrato de
(R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
como un sólido blanco (403 mg, 92%). CL/EM: m/z 453,5
(M+H)^{+} a los 2,44 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,20 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 7,71 (s, 1H), 7,60-7,60 (m, 1H),
7,50-7,44 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
6,87 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,36-4,33 (m, 1H),
4,25-3,67 (m, 8H), 2,57 (s, 3H),
1,83-1,71 (m, 1H), 1,49-1,35 (m,
2H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
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Se enfrió una disolución agitada de
(R)-tetrahidrofuran-3-ol
(7,9 g, 90 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) bajo una
atmósfera de N_{2} en un baño de hielo y se añadió lentamente una
disolución de fosgeno al 20% en tolueno (134 ml, 270 mmol). La
reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la
noche y se eliminó el disolvente bajo vacío para dar cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(12,1 g, 85%) como un líquido transparente.
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Se agitó
2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,08 mmol), cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(12 mg, 0,08 mmol), trietilamina (22 \mul, 0,154 mmol) y HATU (38
mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación por
medio de HLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los
2,80 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-((benciloxi)metil)piperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(75 mg, 0,17 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió trietilamina (47
\mul) seguido por la adición de cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(25 mg, 0,17 mmol) gota a gota a 0ºC. La reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La purificación
usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de
(2R)-(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 455,3 (M+H)^{+} a los
2,95 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de sal TFA de
2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de
(2R)-(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(94 mg, 0,17 mmol) en etanol se le añadió Pd(OH)_{2}
(78 mg) y se calentó la reacción a 50ºC bajo una atmósfera de
H_{2} a presión ambiente. Se filtró la reacción y la purificación
usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio trifluoroacetato de
2-(hidroximetil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de
(2R)-(R)-tetrahidrofuran-3-ilo.
CL/EM: m/z 465,5 (M+H)^{+} a los 2,23 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió
etil-2-metoxi-6-metilbenzoato
(30,4 g, 0,157 mol) a 100 ml de NaOH 3,2 M (2 equiv.) y 150 ml de
EtOH caliente. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche tras
la que se eliminó el EtOH en vacío. La mezcla acuosa se acidificó
con HCl 5 M hasta pH 3. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se
separaron las fases. La fase del agua se extrajo dos veces con 200
ml de CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas se combinaron y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. El filtrado del Na_{2}SO_{4} y la
concentración del CH_{2}Cl_{2} hasta sequedad dio 21,4 g (0,129
mol, 82,3%) del ácido
2-metoxi-6-metil-benzoico.
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Se sometió a reflujo ácido
2-metoxi-6-metil-benzoico
(21,4 g, 0,129 mol) durante 3 horas en 230 ml de cloruro de tionilo.
El exceso de cloruro de tionilo se eliminó bajo presión reducida. La
evaporación conjunta del residuo con tolueno dio 23,8 g de cloruro
de
2-metoxi-6-metil-benzoílo.
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Se disolvió
2-amino-4-metil-benzonitrilo
(15,4 g, 0,117 mol) en 100 ml de piridina y se enfrió hasta 0ºC. A
esta mezcla se le añadió gota a gota cloruro de
2-metoxi-6-metilbenzoílo
(24 g, 0,13 mol, 1,1 equivalentes). Durante la adición la
temperatura no excedió los 2ºC. La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió en 400 ml de agua
helada y se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó
con agua. El producto bruto se disolvió en 600 ml de
CH_{2}Cl_{2}, se lavó disolución dos veces con 500 ml de una
disolución de HCl 1 N y una vez con 400 ml de una disolución ac.
saturada de NaCl. Se secó la fase de CH_{2}Cl_{2} sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar
25,44 g (0,09 mol, 77,6%) de
N-(2-ciano-5-metil-fenil)-2-metoxi-6-metil-benzamida.
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Se suspendió
N-(2-ciano-5-metil-fenil)-2-metoxi-6-metil-benzamida
(25 g, 0,09 mol) en 500 ml de EtOH y se añadieron 121,3 g de NaOH
ac. al 33% (1 mol, 11 equivalentes). Se añadió a esto una disolución
de H_{2}O_{2} al 35% (50 ml, 0,58 mol) y se calentó la reacción
hasta reflujo. Se añadió más H_{2}O_{2} gota a gota hasta que
la mezcla de reacción se volvió transparente. Se eliminó el EtOH
bajo presión reducida y se eliminó el precipitado formado mediante
filtración. Se acidificó la disolución con ácido acético hasta pH 5
y se recogió el precipitado formado mediante filtración. El
precipitado se lavó dos veces con agua y una vez con éter dietílico.
El producto se purificó sobre alúmina usando EtOAc/heptano (1:1)
como un eluyente. Se realizó otra purificación, sobre gel de sílice
con el mismo eluyente para dar
2-(2-metoxi-6-metil-fenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona
(1,61 g).
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Se suspendió
2-(2-metoxi-6-metil-fenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona
(1,61 g, 5,74 mmol) en benceno, a continuación se añadió
N,N-dimetilanilina (1,1 ml, 8,62 mmol) y POCl_{3} (1,61 ml,
17,27 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3
horas durante las que cambió el color de amarillo a rojo oscuro. La
mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó
con 40 ml de tolueno y se vertió sobre hielo. Se añadió
cuidadosamente NaHCO_{3} ac. saturado hasta que el pH se mantuvo
constante en 7 y no se formó más gas. Se separaron las fases y se
extrajo la fase del agua con tolueno. Se combinaron las fases
orgánicas y se lavó respectivamente con 50 ml de NaCl ac. saturado,
60 ml de HCl 0,5 N, 40 ml de NaHCO_{3} al 5% y 50 ml de NaCl ac.
saturado. La disolución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó
hasta sequedad para dar 1,7 g del producto impuro. El producto se
filtró a través de gel de sílice y se lavó con
CH_{2}Cl_{2}:heptano (2:1) para dar de
4-cloro-2-(2-metoxi-6-metil-fenil)-7-metil-quinazolina
(1,22 g, 71%).
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A una disolución de
4-cloro-2-(2-metoxi-6-metilfenil)-7-metilquinazolina
(669 mg, 2,24 mmol) en 7 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 5
equivalentes de una disolución de BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2}
gota a gota a -78ºC. La reacción se calentó hasta temperatura
ambiente y se completó en 30 minutos. La reacción se extinguió con
una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} hasta que el pH fue
neutro. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-metilfenol.
CL/EM: m/z 285,1 (M+H)^{+} a los 3,94 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-metilfenol
(60 mg, 2,1 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió
trietilamina seguido por la adición de
(R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona
(54,8 mg, 2,73 mmol). La reacción se completó tras 1 hora. La
purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxi-6-metilfenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los
2,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se enfrió ácido
2-((R)-2,2-Dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)
acético (15,8 g, 90,9 mmol) en una mezcla 3:1 de THF:MeOH (100 ml)
en un baño de hielo. Tras añadir TMSCHN_{2} 2,0 M (50 ml, 100
mmol) se retiró el baño y se agitó la mezcla a temperatura ambiente
durante 3 horas. El disolvente se evaporó y se purificó el material
bruto por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al
0-50%/hexanos para dar
2-((R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)acetato
de metilo. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,73 (dd,
J = 6,6, 3,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,95 (dd, J =
17,0, 3,9 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 17,0, 6,6 Hz, 1H), 1,63 (s,
3H), 1,57 (s, 3H).
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Se agitó
2-((R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)acetato
de metilo (17,1 g, 90,9 mmol) en una mezcla 1:1 de THF: HCl 1 M
(200 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras la adición de
NaCl hasta casi saturar la fase acuosa, se extrajo la mezcla con
EtOAc y se secaron los extractos sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentraron. Al aceite resultante disuelto en DMF seco (500 ml) se
le añadió HOBt (13,5 g, 100 mmol) y EDCI (19,2 g, 100 mmol). Tras
agitar durante 5 minutos, se añadió
piperazin-1-carboxilato de bencilo
(19,3 ml, 100 mmol) y trietilamina (13,9 ml, 100 mmol) a la mezcla
de reacción, que se dejó en agitación a temperatura ambiente durante
la noche. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2}
proporcionó un aceite incoloro de benciléster del ácido
4-((R)-2-hidroxi-3-metoxicarbonil-propionil)-piperazin-1-carboxílico
(6,71 g, 21%). CL/EM: m/z 351,5 (M+H)^{+} a los
2,67 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de benciléster del ácido
4-((R)-2-hidroxi-3-metoxicarbonil-propionil)-piperazin-1-carboxílico
(8,5 g, 24,0 mmol) en THF (240 ml) enfriado en un baño de hielo seco
y acetona,
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se le añadió MeMgBr 1,4 M (61 ml,
85 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura
ambiente durante la noche. Tras extinguir la mezcla con NH_{4}Cl
saturado y extraer con EtOAc, se lavaron los extractos orgánicos
combinados con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró.
La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio benciléster del
ácido
4-((R)-2-hidroxi-4-oxo-pentanoil)-piperazin-1-carboxílico
como un aceite incoloro (0,9 g, 11%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,39-7,31 (m, 5H), 5,15 (s,
2H), 4,79-4,74 (m, 1H), 4,00 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 3,75-3,45 (m, 8H), 2,85 (dd, J =
16,6,7,3 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 16,6, 3,4 Hz, 1H), 2,26 (s,
3H); CL/EM: m/z 335,1 (M+H)^{+} a los 2,17 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\newpage
Se agitó una mezcla de benciléster del ácido
4-((R)-2-hidroxi-4-oxo-pentanoil)-piperazin-1-carboxílico
(0,13 g, 0,39 mmol) y MeOH (4 ml) con 10 mg de Pd/C (Pd al 10% en
peso sobre carbono) bajo una atmósfera de H_{2} a presión
ambiental durante la noche. Tras la filtración y evaporación del
disolvente, se resuspendió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se
añadió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,11 g, 0,39 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,78 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se
lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH
al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} proporcionó
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)pentano-1,4-diona
como un sólido amarillo (91 mg, 54%). CL/EM: m/z 435,5
(M+H)^{+} a los 2,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se calentó una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol),
1H-imidazol-1-carboxilato de
(piridin-4-il)metilo (67 mg,
0,32 mmol) y trietilamina (44,6 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (500
\mul) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 10 minutos.
La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de (piridin-4-il)metilo como
la sal TFA. CL/EM: m/z 456,5 (M+H)^{+} a los 2,02
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó una mezcla de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(200 mg, 0,63 mmol),
4-metilsulfanil-2-oxo-butirato
de sodio (160 mg, 0,94 mmol), BOP (414 mg, 0,94 mmol) y
trietilamina (348 \mul, 2,5 mmol) en 2,1 ml de CH_{2}Cl_{2} a
temperatura ambiente durante 1 hora. Tras añadir la disolución
saturada de NaHCO_{3}, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se
concentró para dar
1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(metiltio)butan-1,2-diona.
CL/EM: m/z 451,2 (M+H)^{+} a los 3,10 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió NaBH_{4} (34 mg, 0,88 mmol) a
1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(metiltio)butan-1,2-diona
(200 mg, 0,44 mmol) en 1,5 ml de MeOH y la mezcla de reacción se
agitó a 0ºC durante 20 minutos La mezcla de reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente, se añadió NaHCO_{3} saturado
y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación
usando HPLC en fase inversa preparativa con CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) dio
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(metiltio)butan-1-ona
como la sal TFA. (CL/EM: m/z 453,4 (M+H)^{+} a los
2,73 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó ácido
(R)-3-hidroxi-4-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-butírico
(17 mg, 0,039 mmol) y HATU (16 mg, 0,043 mmol) en DMF (0,5 ml). Tras
añadir NH_{3} 0,5 M en dioxano (0,38 ml, 0,19 mmol), la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La
purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa
((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(R)-3-hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 436,3 (M+H)^{+}
a los 1,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
a los 1,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(200 mg, 0,74 mmol) en 10 ml de DMF se le añadió
(S)-1-bencil-3-isopropilpiperazina
seguido por la adición de trietilamina (206 \mul). La reacción se
calentó a 85ºC durante dos horas. Se extinguió la reacción con agua
tras enfriarla hasta temperatura ambiente. La fase acuosa se
extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y se secaron los extractos
combinados sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La reacción
se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando el
sistema de disolventes hexanos:CH_{2}Cl_{2} 1:1 para dar
2-(4-((S)-4-bencil-2-isopropilpiperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(230 mg, 64%). CL/EM: m/z 453,5 (M+H)^{+} a los
2,61 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se añadieron 20 mg de Pd/C a un matraz de base
redonda y se limpió el matraz con nitrógeno seguido por la
evacuación de la atmósfera bajo vacío. A continuación se añadió al
matraz una disolución de
2-(4-((S)-4-bencil-2-isopropilpiperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(200 mg, 0,44 mmol) en metanol, a continuación se añadió formato de
amonio (32 mg, 0,88 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante
la noche. Se filtró la reacción a través de un lecho de Celite para
eliminar el catalizador. Se evaporó el disolvente para dar
2-(4-((S)-2-isopropilpiperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(126 mg). CL/EM: m/z 363,5 (M+H)^{+} a los 2,13
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((S)-2-isopropilpiperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,19 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió ácido
(R)-2-hidroxi-4-metilpentanoico
(32,6 mg, 0,247 mmol). A continuación se añadió trietilamina (52
\mul) y una disolución de HATU (94 mg) en 0,5 ml de DMF a
temperatura ambiente. La reacción se completó en una hora. La
purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(R)-2-hidroxi-1-((S)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-3-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 477,5 (M+H)^{+} a los
2,96 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó
3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol),
1H-imidazol-1-carboxilato de
(piridin-3-il)metilo (53 mg,
0,26 mmol), trietilamina (30,4 mg, 0,3 mmol) y DMSO (1 ml) durante
18 horas a temperatura ambiente. La reacción se purificó por medio
de HPLC preparativa en fase inversa para dar
4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de (piridin-3-il)metilo como
la sal TFA. CL/EM: m/z 474,30 (M+H)^{+} a los 1,19
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A
2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il)-fenol
(245 mg, 0,91 mmol) en 3,0 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió de
manera secuencial benciléster del ácido
3-hidroximetil-piperazin-1-carboxílico
(336,3 mg, 1,34 mmol) y trietilamina (190 ml, 1,37 mmol) y se
calentó la mezcla de reacción a 40ºC durante 6 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y se extrajo con agua (2 x 10 ml), se separó la
fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se
eliminó bajo presión reducida para dar un aceite. El residuo se
purificó por medio de CL de fase normal (EtOAc al
20-85%-hexanos) para dar benciléster del ácido
3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
(216 mg, rendimiento: 64%). CL/EM: m/z 485,4
(M+H)^{+} a los 3,02 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió lentamente una disolución de HCl 2,0 M
en Et_{2}O (212 \mul, 0,42 mmol) a temperatura ambiente a una
disolución en agitación de benciléster del ácido
3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
(206 mg, 0,42 mmol) en 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se
agitó durante 1 hora. Se eliminaron los disolventes bajo presión
reducida y se trituró el residuo con Et_{2}O y se filtró para dar
clorhidrato de
3-(hidroximetil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de bencilo. CL/EM: m/z 485,5 (M+H)^{+} a los 3,07
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una mezcla de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(75 mg, 0,23 mmol) en 0,78 ml CH_{2}Cl_{2} se le añadió
sucesivamente ácido
2-hidroxibut-3-inoico
(30 mg, 0,30 mmol), BOP (134 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (36 mg,
49 \mul, 0,35 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos.
La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
acetato de etilo al 0-100%/hexanos dio
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)but-3-in-1-ona.
(CL/EM: m/z 403,5 (M+H)^{+} a los 2,34 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
2-hidroxihexanoico (39,3 mg, 0,297 mmol). Se añadió
trietilamina (63 \mul) a temperatura ambiente, a continuación una
disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml de DMF. La reacción se agitó
durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilbutan-1-ona.
CL/EM: m/z 421,3 (M+H)^{+} a los 2,60 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se calentó una disolución de
(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol
(1 g, 8,60 mmol) y
di(1H-imidazol-1-il)metanona
(2,8 g, 17,2 mmol) en 17 ml de CH_{2}Cl_{2} durante la noche a
50ºC. La reacción se extinguió con agua, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (t,
J = 0,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,07 (dd,
J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,01 (s,
2H), 5,33 (s, 2H).
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Se agitó
2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,077 mmol),
1H-imidazol-1-carboxilato de
(tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
(48,5 mg, 0,23 mmol), trietilamina (22 \mul, 0,154 mmol) y HATU
(38 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación
por medio de HLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de
(tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 467,3 (M+H)^{+} a los
3,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución enfriada (0ºC) de trifosgeno
(5,0 g, 17 mmol) en 50 ml de diclorometano bajo una atmósfera de
nitrógeno se le añadió gota a gota una disolución de
tetrahidro-3-furanmetanol (5,4 g, 53
mmol) en 10 ml de diclorometano. Se añadió piridina (4,3 ml, 53
mmol) gota a gota y se calentó la disolución hasta temperatura
ambiente. Tras 2 horas a temperatura ambiente se añadió una mezcla
de trietilamina (7,5 ml, 52 mmol) y N-bencilpiperazina (9,5
ml, 54 mmol) gota a gota con enfriamiento. La mezcla resultante se
sometió a reflujo durante 1 hora. Se agitó la disolución a
temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de
nitrógeno. La mezcla se lavó con disolución de bicarbonato de sodio
acuoso (al 5%, 2 x 50 ml) y con una disolución acuosa saturada de
NaCl (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se
filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se evaporó
conjuntamente tres veces con tolueno (50 ml) para dar
tetrahidrofuran-3-ilmetiléster del
ácido
4-bencil-piperazin-1-carboxílico
(13,0 g, 81%) como un aceite color parduzco.
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Se disolvió
tetrahidro-furan-3-ilmetiléster
del ácido
4-bencil-piperazin-1-carboxílico
(11,0 g) en 100 ml de etanol. Se añadió Paladio sobre carbono (Pd al
10%/C, 0,5 g) y se aplicó una atmósfera de hidrógeno durante la
noche a temperatura ambiente. La disolución se filtró a través de
Celite para eliminar el catalizador y se aclaró la torta de Celite
con 50 ml de etanol. Los filtrados combinados se evaporaron hasta
sequedad para dar
tetrahidrofuran-3-ilmetiléster del
ácido piperazin-1-carboxílico (8,0
g) como un aceite incoloro.
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Se disolvió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(50 mg, 0,174 mmol) en 1 ml de DMF, seguido por la adición de
trietilamina (35,2 mg, 0,348 mmol). Se añadió a continuación
piperazin-1-carboxilato de
(tetrahidrofuran-3-il)metilo
(45 mg, 0,21 mmol). Tras 1 hora a temperatura ambiente, se completó
la reacción. Se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa
en fase inversa para dar
4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de
(tetrahidrofuran-3-il)metilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 467,3 (M+H)^{+} a los
2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se disolvió
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,21 mmol) en 1 ml de DMF anhidro bajo una atmósfera de
N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se disolvió cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(34,3 mg, 0,228 mmol) en 150 ml DMF anhidro y se añadió gota a gota
a la reacción, seguido por trietilamina (42 mg, 0,41 mmol). Tras 1
hora se completó la reacción, se filtró y se purificó por medio de
HPLC en fase inversa para dar
4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los
2,25 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de benciléster del ácido
4-((R)-2-hidroxi-3-metoxicarbonil-propionil)-piperazin-1-carboxílico
(5,26 g, 15,0 mmol) en THF (150 ml) enfriado en un baño de hielo
seco y acetona se le añadió MeMgBr 1,4 M (32 ml, 45 mmol). La
reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente
durante la noche. Tras extinguir la mezcla con NH_{4}Cl saturado
y extraer con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron
con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio benciléster del
ácido
4-((R)-2-hidroxi-4-oxo-pentanoil)-piperazin-1-carboxílico
como un aceite incoloro (0,79 g, 15%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 7,40-7,31 (m, 5H), 5,15 (s,
2H), 4,71-4,68 (m, 1H), 4,05 (d, J = 6,8 Hz,
1H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,62-3,42
(m, 6H), 3,31-3,23 (m, 1H),
1,72-1,61 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (s, 3H);
CL/EM: m/z 351,3 (M+H)^{+} a los 2,22 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se agitó una mezcla de benciléster del ácido
4-((R)-2,6-dihidroxi-6-metil-4-oxo-heptanoil)-piperazin-1-carboxílico
(0,79 g, 2,20 mmol) y MeOH (25 ml) con 40 mg de Pd/C (Pd al 10% en
peso sobre carbono) bajo atmósfera de H^{2} a presión ambiental
durante la noche. Tras filtrar y evaporar el disolvente, se
resuspendió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se añadió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,61 g, 2,20 mmol) y trietilamina (0,63 ml, 4,50 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a
continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por
medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al
0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio
(R)-2,6-dihidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-6-metilheptano-1,4-diona
como un sólido amarillo (372 mg, 37%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,45 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,75
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,40-7,36
(m, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J =
8,2 Hz, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H),
4,81-4,76 (m, 1H), 4,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H),
4,03-3,77 (m, 6H), 3,75-3,67 (m,
2H), 3,28 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,78-1,69 (m, 2H),
1,40 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3})
\delta 173,1, 164,0, 161,3, 160,5, 150,1, 144,5, 132,7, 129,2,
127,7, 126,8, 124,4, 119,3, 118,5, 117,7, 112,7, 70,6, 66,4, 49,9,
49,0, 46,1, 44,5, 42,4, 30,6, 29,2, 21,9; CL/EM: m/z 451,1
(M+H)^{+} a los 2,12 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
2-hidroxi-2-metilbutanoico
(33,6 mg, 0,284 mmol). Se añadió trietilamina (61 \mul), seguido
por una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura
ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación
usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilbutan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,3 (M+H)^{+} a los
2,40 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó clorhidrato de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(30 mg, 0,09 mmol), ácido
(S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoico
(16 mg, 0,12 mmol), trietilamina (37,5 \mul, 0,27 mmol) y HATU
(45,6 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación
por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 434,53 (M+H)^{+} a los
2,61 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó
3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(30 mg, 0,09 mmol), ácido
2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético
(19,62 mg, 0,12 mmol), trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU
(45,6 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación
por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietanona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 491,3 (M+H)^{+} a los
2,46 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió BOP
(138 mg, 0,31 mmol) en una única porción a una disolución en
agitación de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(100 mg, 0,31 mmol), ácido
(R)-2-hidroxi-4-metilpentanoico
(41 mg, 0,31 mmol) y trietilamina (43 \mul, 0,31 mmol) en DMF (0,5
ml). Tras agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se
repartió entre H_{2}O y éter. La fase orgánica se lavó con
H_{2}O (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 20% y CH_{2}Cl_{2} al 80% dio
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
como un sólido amarillo claro (89 mg, 60%). CL/EM: m/z 435,1
(M+H)^{+} a los 2,93 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta 8,46 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d,
J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,41-7,37 (m,
1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H),
7,06-7,04 (m, 1H), 6,98-6,94 (m,
1H), 4,51-4,45 (m, 1H), 4,04-3,80
(m, 6H), 3,72-3,62 (m, 3H), 2,56 (s, 3H),
2,12-1,99 (m, 1H), 1,57-1,49 (m,
1H), 1,38-1,32 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz,
3H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
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Se disolvió
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
(90 mg, 0,20 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con 1
equivalente de HCl 2,0 M en éter (100 \mul, 0,20 mmol). El
precipitado formado se filtró y se secó bajo vacío para obtener
clorhidrato de
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona.
CL/EM: m/z 435,1 (M+H)^{+} a los 2,84 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta
8,39-8,37 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,78 (s, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H),
7,15-7,11 (m, 2H), 4,57 (dd, J = 9,5, 3,5 Hz,
1H), 4,49-4,32 (m, 4H), 4,07-3,79
(m, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 1H),
1,65-1,58 (m, 1H), 1,53-1,47 (m,
1H), 1,03-1,00 (m, 6H).
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A una disolución amarilla en agitación de
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
(200 mg, 0,46 mmol) y THF (0,9 ml) bajo una atmósfera de N_{2} se
le añadió una disolución de H_{2}SO_{4} concentrado (95,9%) (26
\mul, 0,46 mmol) y CH_{3}CN (0,75 ml) en una única porción. Se
formó lentamente un precipitado blanco durante un período de 1
hora. Se filtró el sólido y se secó en vacío para obtener sulfato
de
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
como un sólido blanco (229 mg, 94%). CL/EM: m/z 435,3
(M+H)^{+} a los 2,81 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,20 (dd, J = 7,9,
1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H),
7,53-7,49 (m, 2H), 7,10-7,03 (m,
2H), 4,39-4,35 (m, 1H), 4,30-4,04
(m, 4H), 3,93-3,69 (m, 4H), 2,55 (s, 3H),
1,86-1,73 (m, 1H), 1,52-1,33 (m,
2H), 0,93-0,91 (m, 6H).
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Al ácido
(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acético
(2,73 g, 14,4 mmol) en 70 ml de THF se le añadió de manera
secuencial diisopropil etilamina (7,5 ml, 14,4 mmol) y HBTU (5,47 g,
14,4 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente
durante una hora. A esta mezcla de reacción se le añadió etiléster
del ácido metilamino-acético (2,22 g, 14,4 mmol) en
una porción, se calentó la mezcla de reacción a 65ºC durante 12
horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con una disolución
de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase
orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente
bajo presión reducida para dar etiléster del ácido
{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acético.
El éster se resuspendió en 49 ml de metanol y se le añadió una
disolución de NaOH 1 M (25,1 ml, 25 mmol). La mezcla de reacción se
calentó a 65ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se
eliminó el metanol bajo presión reducida. El residuo se diluyó con
50 ml de agua y se acidificó con ácido acético glacial hasta que pH
5. Se extrajo esta disolución con EtOAc (50 ml) y se separó la fase
orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó
bajo presión reducida para dar ácido
{[2-(terc-Butoxicarbonilmetil-amino)-acetil]-metil-amino}-acético
como un aceite.
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Al ácido
(R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoico
(1,71 g, 12,9 mmol) en 48 ml de DMF se le añadió de manera
secuencial trietilamina (4,9 ml, 35. mmol), HOBt (1,75 g, 12,9
mmol), EDCI\cdotHCl (2,48 g, 12,9 mmol) y benciléster del ácido
piperazin-1-carboxílico (2,59 g,
11,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó
durante 4 horas y a continuación se diluyó con EtOAc (50 ml) y se
extrajo con 50 ml de agua. Se separó la fase orgánica, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión
reducida para dar un aceite. El residuo se sometió a purificación
por medio de CL en fase normal usando EtOAc al
40-85%-hexanos para dar (1,92 g, rendimiento: 49%)
de benciléster del ácido
4-(2(R)-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-carboxílico,
el producto deseado. CL/EM: m/z 335,4 (M+H)^{+} a
los 2,96 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Al ácido
{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acético
(427 mg, 1,57 mmol) en 2 ml de THF, se le añadió de manera
secuencial HBTU (624 mg, 1,2 mmol), diisopropil etilamina (860
\mul, 4,71 mmol) a temperatura ambiente. Tras 5 minutos, se
añadió benciléster del ácido
4-(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-carboxílico
(403 mg 1,2 mmol) en 2 ml de THF a la mezcla de reacción y se
calentó la disolución a 65ºC durante 12 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y 10 ml
de agua. Se separó la fase orgánica y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se eliminó el disolvente bajo presión reducida
para dar un aceite. El residuo se sometió a purificación por medio
de CL en fase normal usando EtOAc-hexanos al
30-100% para dar benciléster del ácido
4-[2-(2-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acetoxi)-4-metil-pentanoil]-piperazin-1-carboxílico
(283 mg, rendimiento: 41%). CL/EM: m/z 577 (M+H)^{+}
a los 3,43 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Al benciléster del ácido
4-[2-(2-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acetoxi)-4-metil-pentanoil]-piperazin-1-carboxílico
(208 mg, 0,49 mmol) en 1,6 ml de metanol se le añadieron 70 mg de
Pd/C (Pd al 10% en peso sobre carbono). La mezcla de reacción se
hidrogenó usando un balón de H_{2} durante 4 horas a temperatura
ambiente. A continuación se filtró la mezcla a través de Celite y se
eliminó el disolvente para dar
3-metil-1-(piperazin-1-carbonil)-butiléster
del ácido
{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metilamino}-acético.
Se resuspendió la amina en 1 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se trató con
2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il)-fenol
(53 mg, 0,19 mmol) y 49 \mul de trietilamina y se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y 10 ml de agua. Se separó la
fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó el
disolvente bajo presión reducida para dar
1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carbonil}-3-metil-butiléster
del ácido
{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acético.
CL/EM: m/z 677,4 (M+H)^{+} a los 3,25 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
Al
1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carbonil}-3-metil-butiléster
del ácido
{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acético
(42 mg, 0,062 mmol) se añadieron 300 \mul de HCl 1,25 M en metanol
a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante 12
horas. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo con CL de
fase inversa usando (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)) como eluyente para dar
1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carbonil}-3-metil-butiléster
del ácido
[metil-(2-metilamino-acetil)-amino]-acético
como la sal TFA. CL/EM: m/z 577,4 (M+H)^{+} a los
2,50 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó clorhidrato de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(preparado de manera análoga a la sal oxalato de
2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol,
véase Ejemplo 130; 30 mg, 0,09 mmol), ácido
2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético
(20 mg, 0,12 mmol), trietilamina (37,5 \mul, 0,27 mmol) y HATU
(45 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación
por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etanona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 473,1 (M+H)^{+} a los
2,63 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(30 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió trietilamina (25
\mul), seguido por la adición de cloruro de
2-(2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)acetilo
(21 ml, 0,09 mmol) gota a gota a 0ºC. La reacción se calentó hasta
temperatura ambiente y la purificación usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
2-(2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etanona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 517,5 (M+H)^{+} a los
3,49 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Al benciléster del ácido
3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
(200 mg, 0,41 mmol) en 1,7 ml de metanol se le añadieron 39 mg de
Pd/C (Pd al 10% en peso sobre carbono). La mezcla de reacción se
sometió a hidrogenación usando un balón de H_{2} durante 3 horas.
La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se eliminó el
disolvente para dar
2-[4-(2-hidroximetil-piperazin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol.
Esta amina se trató con ácido
(R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoico
(60 mg, 0,45 mmol), BOP (200 mg, 0,45 mmol) y 115 \mul de
trietilamina en 1,6 ml de DMF a temperatura ambiente durante 12
horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 20 ml de agua, se separó la fase orgánica y se
secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente bajo presión
reducida y se sometió el residuo a purificación usando EtOAc al
60-100%-hexanos para dar
(R)-2-hidroxi-1-{3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona.
CL/EM: m/z 465 (M+H)^{+}
a los 2,77 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
a los 2,77 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
(R)-3-hidroxibutanoico (31
mg, 0,30 mmol). A continuación, se añadió trietilamina (63 \mul),
seguido por una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml de DMF a
temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La
purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(R)-3-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 393,1 (M+H)^{+}
a los 2,03 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
a los 2,03 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
2-hidroxipentanoico (35 mg, 0,30 mmol). A
continuación se añadió trietilamina (63 \mul) y una disolución de
HATU (113 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente. La reacción
se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) dio
2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilbutan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los
2,41 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)).
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A
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(53 mg, 0,17 mmol) se le añadió de manera secuencial cloruro de
3-(piperidin-1-il)propanoílo
(33 mg, 0,19 mmol) en 28 \mul de CH_{2}Cl_{2} y trietilamina
(28 \mul, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos.
Tras añadir H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separaron las fases, se
secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo
vacío. La purificación usando HPLC preparativa en fase inversa con
CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) dio
3-ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 460,5 (M+H)^{+} a los
2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(80 mg, 0,25 mmol) en 800 \mul de CH_{2}Cl_{2} se le añadió
(2R,3R)-2-hidroxi-3-metil-pentanoato
de sodio (50 mg, 0,33 mmol), BOP (144 mg, 0,33 mmol) y trietilamina
(52 \mul, 0,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 2 horas. Tras añadir H_{2}O y CH_{2}Cl_{2},
se separaron las fases, se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de HPLC
preparativa en fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) dio
(2R,3R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilpentan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,5 (M+H)^{+}
a los 2,62 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
a los 2,62 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se agitó una mezcla de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(64 mg, 0,2 mmol), ácido
(S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoico
(29 mg, 0,2 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (28 \mul,
0,2 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La
purificación por medio de HPLC preparativa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,1 (M+H)^{+} a los
2,53 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se añadió una disolución de
2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido
2-(trifluorometil)-2-hidroxipropanoico
(47,0 mg, 0,297 mmol). A continuación, se añadió trietilamina (63
\mu), seguido por una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml de DMF
a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La
purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
2-(trifluorometil)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,3 (M+H)^{+} a los
2,50 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó una mezcla de
2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(121 mg, 0,38 mmol), ácido
3-cloro-2-hidroxipropanoico
(61 mg, 0,49 mmol), BOP (217 mg, 0,49 mmol) y trietilamina (79
\mul, 0,56 mmol) en 1,2 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura
ambiente durante 1 hora. La reacción se lavó con agua y la fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La
purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
3-cloro-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 427,2 (M+H)^{+} a los
2,59 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de ácido
1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-carboxílico
(500 mg, 2,18 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió TFA (5
ml). La mezcla de reacción se agitó durante una hora. El exceso de
TFA se eliminó bajo presión reducida, y el ácido
piperidin-3-carboxílico se usó sin
neutralización para la siguiente etapa. CL/EM: m/z 1303
(M+H)^{+}
a los 0,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
a los 0,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,449 mg, 1,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 5
equivalentes de trietilamina seguido por la adición de ácido
piperidin-3-carboxílico como una sal
TFA. La reacción se agitó durante 2 horas y se extinguió con agua.
Se separaron las fases, se secaron los extractos orgánicos sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar ácido
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-carboxílico
que se usó sin otra purificación. CL/EM: m/z 364,3
(M+H)^{+} a los 2,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de ácido
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-carboxílico
(45 mg, 0,12 mmol),
(piridin-3-il)metanamina (14
\mul, 0,136 mmol) y trietilamina (25 mg, 35 \mul, 0,25 mmol) en
500 ml de DMF hasta 0ºC y se añadió HATU (57 mg, 0,15 mmol). La
reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante la
noche y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dando
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-N-((piridin-3-il)metil)piperidin-3-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 454,5 (M+H)^{+} a los
1,87 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(1,15 g, 4,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC bajo
atmósfera inerte se le añadió lentamente una disolución de
(S)-piperidin-3-ilcarbamato
de bencilo (1,0 g, 4,26 mmol) y trietilamina (1,18 ml, 8,52 mmol)
en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se dejó calentar la reacción hasta
temperatura ambiente y a continuación se extinguió con agua. La
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se
combinaron, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para obtener
(S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato
de bencilo (2,03 g). Este material se usó sin otra purificación.
CL/EM: m/z 469,1 (M+H)^{+} a los 2,86 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Pd/C (175 mg, Pd al 10% en peso sobre
carbono) a un matraz de base redonda y se limpió el matraz con
N_{2}. A este matraz se le añadió a continuación MeOH (10 ml).
Tras purgar el matraz nuevamente con N_{2}, se añadió
(S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato
(1,75 g, 3,74 mmol) disuelto en EtOAc (60 ml) y MeOH (50 ml). Tras
limpiar el matraz 3 veces con N_{2}, y evacuarlo bajo vacío, se
hizo pasar H_{2} a través de la mezcla agitada vigorosamente
durante 4 horas hasta que se completó la hidrogenación. La mezcla
se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se
concentró para dar
2-(4-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,62 g, 50%). CL/EM: m/z 335,5(M+H)^{+} a
los 1,50 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Se agitó
2-(4-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol), cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(22,6 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (30 mg, 0,3 mmol) en DMF (1 ml)
a 0ºC. Tras dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente,
se la purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
(S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3,5(M+H)^{+}
a los 1,52 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Se agitó
2-(4-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol), cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(22,6 mg, 0,15 mmol), y trietilamina (30 mg, 0,3 mmol) en DMF (1 ml)
a 0ºC. Tras dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente se
la purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
(S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los
2,33 min. (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó
2-(4-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol), ácido
(R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
(22,6 mg, 0,195 mmol), trietilamina (30 mg, 0,3 mmol) y HATU (74,14
mg, 0,195 mmol) a temperatura ambiente en DMF durante 1 hora. La
purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(2R)-tetrahidro-N-((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)furan-2-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 433,3(M+H)^{+} a
los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,5 g, 1,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se le añadió
gota a gota una disolución de
(R)-piperidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (0,37 g, 1,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5
ml), a continuación trietilamina (0,51 ml, 3,68 mmol). La mezcla se
dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3
horas. Tras extinguir con agua, se la extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
Las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO_{4} y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando CH_{2}Cl_{2}:hexanos 5:1 dio
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (0,54 g, 68%). CL/EM: m/z
435,5(M+H)^{+} a los 2,80 minutos (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se disolvió
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (0,54 g, 1,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15
ml) seguido por la adición de TFA (8 ml). La reacción se agitó
durante 1,5 horas, se evaporaron los disolventes hasta obtener un
líquido oleoso que se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó
con una disolución acuosa de NaOH 1 M. Se separó la fase orgánica y
la fase acuosa se lavó dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Tras secar
las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para dar
2-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
como un sólido (0,354 g, 85%). CL/EM: m/z
335,7(M+H)^{+} a los 1,42 minutos ((CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se agitó
2-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol), ácido
(R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
(22,6 mg, 0,15 mmol), trietilamina (30 mg, 0,3 mmol) y HATU (74,14
mg, 0,195 mmol) a temperatura ambiente en DMF durante 1 hora. La
purificación por medio de HPLC de fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(2R)-tetrahidro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)furan-2-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 433,3(M+H)^{+} a
los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Se enfrió una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,5 ml) hasta 0ºC. A continuación, se
añadió gota a gota una disolución de trietilamina (30 mg, 0,3 mmol)
y cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(22,6 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,5 ml). La mezcla se dejó calentar
hasta temperatura ambiente durante un período de 30 minutos antes de
purificarla usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,5(M+H)^{+} a
los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Se enfrió una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,5 ml) hasta 0ºC. A continuación se
añadió una disolución de cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(22,6 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por trietilamina (30
mg, 0,3 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante un período de 30 minutos antes de purificarla usando HPLC en
fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para obtener
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,5(M+H)^{+} a
los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Se disolvió terc-butiléster del ácido
3-aminometil-piperidin-1-carboxílico
(3,6 g, 16,8 mmol) en 42 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro bajo una
atmósfera de N_{2} y se enfrió en un baño de agua helada. Se
añadió trietilamina (4,7 ml, 33,6 mmol) seguido por la adición gota
a gota de cloroformato de bencilo (3,55 ml, 25,2 mmol). Tras 16
horas, se repartió la mezcla de reacción entre
CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O y se separó, la fase acuosa se extrajo
dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron todos los extractos
orgánicos, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró
hasta obtener un aceite amarillo claro. La purificación por medio
de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al
97%/MeOH al 3% dio el producto como un aceite incoloro transparente
(55%). CL/EM: m/z 349,3 (M+H)^{+} a los 3,22 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se trató
(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (3,22 g, 9,25 mmol) con una disolución de HCl 4,0 M en
dioxano (11,3 ml, 46,25 mmol). Se observó la formación de un
precipitado blanco. Tras 3 horas, se completó la reacción. El
disolvente y el HCl en exceso se eliminaron bajo presión reducida
para obtener clorhidrato de
(piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo como un sólido blanco. CL/EM: m/z 249,3
(M+H)^{+} a los 1,28 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se suspendió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(1,5 g, 5,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml) y se enfrió
hasta 0ºC bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió gota a gota una
mezcla de clorhidrato de
(piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (1,73 g, 6,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y
trietilamina (23 ml, 16,67 mmol). La mezcla de reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y la reacción se completó tras
una hora. A continuación se repartió entre
CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O, se separó, se secó la fase orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un sólido
naranja. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 98%/EtOAc al 2% dio
(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo como un sólido amarillo brillante (1,75 g, 66%). CL/EM:
m/z 483,5 (M+H)^{+} a los 2,81 minutos (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se calentó una mezcla de
(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (1,75 g, 3,63 mmol) y EtOH/EtOAc (50 ml/20 ml) hasta
obtener una disolución homogénea. Tras enfriar hasta temperatura
ambiente, se añadió Pd/C (175 mg, Pd al 10% en peso sobre carbono) y
se selló el matraz con un séptum. Se cargó el mismo matraz 3 veces
con N_{2} y se evacuó bajo vacío. A continuación se agitó la
mezcla bajo una atmósfera de H_{2} a presión ambiental durante 1
hora. El producto se recogió mediante filtración a través de un
tapón de Celite, se eluyó con MeOH. El filtrado se concentró hasta
obtener un sólido amarillo (1,26 g) para dar
2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol.
CL/EM: m/z 349,3 (M+H)^{+} a los 1,80 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió en un baño de
agua helada. A esto se le añadió ácido
(S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
(24,0 mg, 19,8 \mul, 0,2 mmol) y trietilamina (50 \mul, 0,34
mmol). Tras 5 minutos, se añadió HATU (78,3 mg, 0,2 mmol) en una
porción, y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante la noche. La purificación por medio de HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(2S)-tetrahidro-N-((1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metil)furan-2-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,5 (M+H)^{+} a los
2,27 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se disolvió
2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(60 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,5 ml) y se colocó en un baño de agua
helada. Se disolvió cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(31 mg, 0,2 mmol) en DMF (0,1 ml) y se añadió gota a gota, a
continuación se añadió trietilamina (50 \mul, 0,34 mmol). La
reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los
2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se enfrió
2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(60 mg, 0,17 mmol) disuelto en DMF (0,5 ml) hasta 0ºC. Se disolvió
cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(31 mg, 0,2 mmol) en DMF (0,1 ml) y se añadió gota a gota a la
mezcla de reacción, a continuación se añadió trietilamina (50
\mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se purificó por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los
2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se disolvió
2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(60 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,5 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se
disolvió cloruro de ciclopropancarbonilo (15,7 mg, 0,2 mmol) en DMF
(0,1 ml) y se añadió gota a gota, a continuación se añadió
trietilamina (50 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar
hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La
purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
N-((1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metil)ciclopropancarboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 417,0 (M+H)^{+} a los
2,30 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
4-cloro-2-(2-cloro-6-metoxifenil)quinazolina
(0,3 g, 0,98 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se le añadieron 5
equivalentes de disolución de BBr_{3} 1 M (4,9 ml, 4,9 mmol) en
CH_{2}Cl_{2}. La reacción se completó tras 30 minutos. Tras
dejarla calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción
se extinguió con NaHCO_{3} acuoso hasta pH 7, se separaron las
fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía
en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:hexanos 2:1 dio
3-cloro-2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol
(0,17 g, 60%). CL/EM: m/z 291,1(M+H)^{+} a
los 3,16 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-cloro-2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol
(42 mg, 0,144 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, a 0ºC, se le añadió
trietilamina (80 \mul, 0,58 mmol) seguido por la adición de
oxalato de
(R)-tetrahidro-N-(piperidin-4-il)furan-2-carboxamida.
Tras dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente, se la
purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
(2R)-N-(1-(2-(2-cloro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,5(M+H)^{+} a
los 1,98 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
1
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Se disolvió
3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo (1,00 g,
4,67 mmol) en 14 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro bajo una atmósfera
de N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió trietilamina (1,30 ml,
945 mg, 9,34 mmol) seguido por la adición gota a gota de
cloroformato de bencilo (0,99 ml, 1,20 g, 7,00 mmol). Tras 16
horas, se repartió la mezcla de reacción entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces
con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite
amarillo claro. La purificación por medio de cromatografía en gel
de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 97%/MeOH al 3% dio
((S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo como un aceite incoloro transparente (895 mg, 55%).
CL/EM: m/z 349,5 (M+H)^{+} a los 3,21 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (895 mg, 2,57 mmol) con una disolución de HCl 4,0 M en
dioxano (3,2 ml, 12,85 mmol). Se observó la formación de un
precipitado blanco. Tras 3 horas, se vio la conversión completa del
material de partida por medio de TLC. El disolvente y el HCl en
exceso se eliminaron bajo presión reducida para obtener clorhidrato
de
((R)-piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo como un sólido blanco. Este sólido se suspendió en
DMF/CH_{2}Cl_{2} (3 ml/3 ml), a continuación se añadió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(696 mg, 2,57 mmol), y trietilamina (1,8 ml, 1,3 g, 12,85 mmol). La
mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}
durante 16 horas. A continuación la reacción se repartió entre
H_{2}O/CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos
veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo
presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel
de sílice usando MeOH al 0-5% en CH_{2}Cl_{2}
dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo como un aceite amarillo espeso (610 mg, 49%). CL/EM:
m/z 483,3 (M+H)^{+} a los 2,83 minutos (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (610 mg, 1,26 mmol) y EtOH (15 ml) en un matraz de base
redonda se le añadió Pd/C (61 mg, Pd al 10% en peso sobre carbono)
y se selló el matraz con un séptum. Se evacuó la atmósfera del
matraz, se purgó con N_{2} y se equipó con un balón cargado con
H_{2}. A continuación se agitó la mezcla bajo una atmósfera de
H_{2} a presión ambiental durante 3 horas. Tras la filtración a
través de un tapón de Celite, usando MeOH como disolvente de
elución, la mezcla de reacción se concentró hasta obtener un sólido
amarillo
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(441 mg). CL/EM: m/z 349,3 (M+H)^{+} a los 1,52
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,43-8,45 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35-7,39 (m, 2H),
6,92-6,96 (m, 2H), 4,52 (d, J = 12,5 Hz, 1H),
4,41 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,26-3,29 (m,
2H), 3,02-3,08 (m, 1H), 2,55-2,61
(m, 1H), 2,45-2,48 (m, 1H),
1,84-1,91 (m, 2H), 1,65-1,77 (m,
3H), 1,24-1,36 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Procedimiento
A
Se disolvió
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, se
añadió gota a gota cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(31 mg, 0,2 mmol) disuelto en DMF (100 ml) seguido por trietilamina
(35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente. La reacción se completó tras dos horas. La
purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los
2,32 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se disolvió
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(127 mg, 0,364 mmol) en 5 ml de DMF anhidro y se enfrió hasta 0ºC,
se añadió gota a gota una disolución de cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(65,4 mg, 0,436 mmol) en 200 ml de DMF y a continuación se añadió
trietilamina (74 mg, 0,10 ml, 0,73 mmol). La reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se completó tras
dos horas. La mezcla se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2},
se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un sólido
amarillo. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 98%/MeOH al 2% dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
como un sólido blancuzco (116 mg, 69%). CL/EM: m/z 463,5
(M+H)^{+} a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,41-8,43
(m, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H),
7,33-7,44 (m, 3H), 6,90-6,95 (m,
2H), 5,11 (dd, J = 6,2, 4,6 Hz, 1H), 4,38 (t, J =
14,5 Hz, 2H), 3,68-3,79 (m, 3H),
3,60-3,63 (m, 1H), 3,28-3,31 (m,
1H), 2,98-3,07 (m, 3H), 2,50 (s, 3H),
2,06-2,15 (m, 1H), 1,85-1,91 (m,
4H), 1,70 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,24-1,37 (m,
1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(116 mg, 0,251 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se
calentó suavemente hasta que se formó una disolución homogénea.
Tras enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, se añadió en
una porción una disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,126 ml,
0,251 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de Et_{2}O
y el producto precipitó desde la disolución. La reacción se agitó
durante otros 30 minutos antes de filtrar y secar el sólido para
obtener clorhidrato de
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
como un sólido amarillo claro (99 mg, 70%). CL/EM: m/z 463,5
(M+H)^{+} a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,22 (d, J = 7,7 Hz,
1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H),
7,42-7,49 (m, 3H), 6,97-7,08 (m,
2H), 5,08 (dd, J = 6,1, 4,6 Hz, 1H),
4,52-4,54 (m, 2H), 3,66-3,78 (m,
3H), 3,58-3,60 (m, 1H), 3,48 (t, J = 10,7
Hz, 1H), 3,23 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,00 (t, J = 6,3
Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,05-2,14 (m, 1H),
1,80-1,91 (m, 4H), 1,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
1,34-1,43 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,478 g, 1,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina
(0,98 ml, 0,712 g, 7,04 mmol), y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. A la
mezcla de reacción se le añadió oxalato de
((R)-piperidin-3-il)metilcarbamato
de terc-butilo (preparado de manera análoga a la sal oxalato
de
2-(7-Metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol,
véase Ejemplo 130; 700 mg, 2,3 mmol). La reacción se dejó calentar
hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción
se extinguió con agua y se extrajo la fase acuosa con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtró, y se concentró. La purificación por medio de
cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-2%
en CH_{2}Cl_{2} dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de terc-butilo (700 mg, 88%). CL/EM: m/z 449,5
(M+H)^{+} a los 2,77 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Al
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
(700 mg, 1,56 mmol) se le añadieron 20 ml de CH_{2}Cl_{2}
seguido por la adición de 7 ml de TFA. Tras agitar la reacción
durante 1 hora se neutralizó con una disolución acuosa de NaOH 1,0
M. La mezcla se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se
separó y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para dar
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(400 mg, 74%). CL/EM: m/z 349,3 (M+H)^{+} a los
1,52 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,43-8,45 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35-7,39 (m, 2H),
6,92-6,96 (m, 2H), 4,52 (d, J = 12,5 Hz, 1H),
4,41 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,26-3,29 (m,
2H), 3,02-3,08 (m, 1H), 2,55-2,61
(m, 1H), 2,45-2,48 (m, 1H),
1,84-1,91 (m, 2H), 1,65-1,77 (m,
3H), 1,24-1,36 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(210 mg, 0,6 mmol) en DMF a 0ºC se le añadió cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(0,09 g, 0,6 mmol) y trietilamina (167 \mul, 1,2 mmol)
simultáneamente. Diez a quince minutos tras la adición, se completó
la reacción y se extinguió con agua, se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(150 mg, 54%). CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,37
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,41-8,43 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,5
Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,33-7,44 (m, 3H),
6,90-6,95 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 6,2, 4,6
Hz, 1H), 4,38 (t, J = 14,5 Hz, 2H), 3,68-3,79
(m, 3H), 3,60-3,63 (m, 1H),
3,28-3,31 (m, 1H), 2,98-3,07 (m,
3H), 2,50 (s, 3H), 2,06-2,15 (m, 1H),
1,85-1,91 (m, 4H), 1,70 (d, J = 12,9 Hz, 1H),
1,24-1,37 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Se disolvió
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, se
añadió gota a gota cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(31 mg, 0,2 mmol) en DMF (100 \mul) seguido por trietilamina (35
mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente. La reacción se completó tras dos horas. La
purificación usando HPLC preparativa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los
2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se disolvió
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(126,8 mg, 0,364 mmol) en 5 ml de DMF anhidro y se enfrió hasta
0ºC, se añadió gota a gota una disolución de cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(65,4 mg, 0,436 mmol) en 200 \mul de DMF seguido por la adición
de trietilamina (74 mg, 0,102 ml, 0,728 mmol). La reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras dos horas. La
mezcla se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y
se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró hasta obtener un sólido amarillo. La purificación por
medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al
98%/MeOH al 2% dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como un sólido blancuzco (116 mg, 69%). CL/EM: m/z 463,5
(M+H)^{+} a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)), RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (dd, J = 8,1,
1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H),
7,34-7,43 (m, 3H), 6,91-6,95 (m,
2H), 5,10-5,11 (m, 1H), 4,38 (t, J = 12,4
Hz, 2H), 3,65-3,77 (m, 4H),
2,98-3,08 (m, 3H), 2,04-2,13 (m,
1H), 1,80-1,87 (m, 4H), 1,68-1,74
(m, 1H), 1,30-1,38 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
C
A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(175 mg, 0,5 mmol) en DMF a 0ºC se le añadió simultáneamente
cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(75 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (137 \mul, 1,0 mmol). Diez a
quince minutos tras la adición, se completó la reacción, se
extinguió con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases
orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 98%/MeOH al 2% dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(150 mg, 54%). CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+}
a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,34-7,43 (m, 3H), 6,91-6,95 (m, 2H), 5,10-5,11 (m, 1H), 4,38 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,65-3,77 (m, 4H), 2,98-3,08 (m, 3H), 2,04-2,13 (m, 1H), 1,80-1,87 (m, 4H), 1,68-1,74 (m, 1H), 1,30-1,38 (m, 1H).
a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,42 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,34-7,43 (m, 3H), 6,91-6,95 (m, 2H), 5,10-5,11 (m, 1H), 4,38 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,65-3,77 (m, 4H), 2,98-3,08 (m, 3H), 2,04-2,13 (m, 1H), 1,80-1,87 (m, 4H), 1,68-1,74 (m, 1H), 1,30-1,38 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se suspendió
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(115 mg, 0,251 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se
calentó suavemente hasta que se formó una disolución homogénea. Tras
enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió en una porción una
disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,126 ml, 0,251 mmol). La
mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de Et_{2}O, y el producto
precipitó desde la disolución. La reacción se agitó durante otros 30
minutos antes de filtrar y secar el sólido para obtener clorhidrato
de
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(108 mg, 86%) como un sólido amarillo claro. CL/EM: m/z
463,5(M+H)^{+} a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H
(400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,18 (d, J =
6,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H),
7,44-7,51 (m, 2H), 7,00-7,07 (m,
2H), 5,06-5,09 (m, 1H), 4,52-4,62
(m, 2H), 3,62-3,74 (m, 4H),
3,23-3,29 (m, 1H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H),
2,52 (s, 3H), 2,02-2,11 (m, 1H),
1,61-2,01 (m, 4H), 1,24-1,43 (m,
2H), 0,84-0,89 (m, 1H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato
de (R)-terc-butilo (1,00 g, 4,67
mmol) en 14 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro bajo una atmósfera de
N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió trietilamina (1,30 ml, 945
mg, 9,34 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloroformato
de bencilo (0,99 ml, 1,20 g, 7,00 mmol). Tras 16 horas, se completó
la reacción. La mezcla se repartió entre H_{2}O y
CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces
con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un
aceite amarillo claro. La purificación por medio de cromatografía
en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 97%/MeOH al 3% dio,
((R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo como un aceite incoloro transparente (1,2 g, 74%).
CL/EM: m/z 349,5 (M+H)^{+} a los 3,21 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se trató
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo(1,2 g,
3,54 mmol) con disolución de HCl 4,0 M en dioxano (4,3 ml, 17,2 mmol). Se observó la formación de un precipitado blanco. La reacción se completó tras tres horas. El disolvente y el HCl en exceso se eliminaron bajo presión reducida para obtener clorhidrato de ((S)-piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un sólido blanco. Este sólido se suspendió en DMF/CH_{2}Cl_{2} (3 ml/3 ml), seguido por la adición de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (958 mg, 3,54 mmol) y a continuación trietilamina (1,8 ml, 1,3 g, 12,85 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2} durante 16 horas. A continuación se repartió la reacción entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-5% en CH_{2}Cl_{2} dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un aceite amarillo espeso (855 mg, 51%). CL/EM: m/z 483,5 (M+H)^{+} a los 2,81 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
3,54 mmol) con disolución de HCl 4,0 M en dioxano (4,3 ml, 17,2 mmol). Se observó la formación de un precipitado blanco. La reacción se completó tras tres horas. El disolvente y el HCl en exceso se eliminaron bajo presión reducida para obtener clorhidrato de ((S)-piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un sólido blanco. Este sólido se suspendió en DMF/CH_{2}Cl_{2} (3 ml/3 ml), seguido por la adición de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (958 mg, 3,54 mmol) y a continuación trietilamina (1,8 ml, 1,3 g, 12,85 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2} durante 16 horas. A continuación se repartió la reacción entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-5% en CH_{2}Cl_{2} dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un aceite amarillo espeso (855 mg, 51%). CL/EM: m/z 483,5 (M+H)^{+} a los 2,81 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (855 mg, 1,77 mmol) y EtOH (15 ml) en un matraz de base
redonda se le añadió Pd/C (86 mg, Pd al 10% en peso sobre carbono)
se selló y el matraz con un séptum. Se evacuó la atmósfera del
matraz, se purgó con N_{2} y se equipó con un balón cargado con
H_{2}. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H_{2} a presión
ambiental durante 3 horas. Tras la filtración a través de un tapón
de Celite usando MeOH como el disolvente de elución, la mezcla de
reacción se concentró hasta obtener
2-(4-((R)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(625 mg) como un sólido amarillo. CL/EM: m/z 349,3
(M+H)^{+} a los 1,82 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Se disolvió
2-(4-((R)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras
lo que se añadió cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(31 mg, 0,2 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) gota a gota, seguido
por la adición de trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La
reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó
tras dos horas. La purificación usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los
2,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
A una disolución agitada de
2-(4-((R)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(150 mg, 0,43 mmol) bajo una atmósfera de N_{2} a 0ºC se le
añadió trietilamina (87 mg, 0,86 mmol) seguido por la adición gota
a gota de cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(65 mg, 0,43 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se repartió entre
H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa
dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La
purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 4:1 dio
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo.
CL/EM: m/z 463,5(M+H)^{+} a los 2,34 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A una disolución de
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(0,085 g, 0,18 mmol) en 9 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió gota a
gota una disolución de HCl 2,0 M en éter (0,09 ml, 0,18 mmol). A
continuación se añadió éter (20 ml), que dio lugar a la
precipitación del clorhidrato de
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
que se filtró y se secó (85 mg, 95%. CL/EM: m/z
463,5(M+H)^{+} a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
A
Se disolvió
2-(4-((R)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras
lo que se añadió cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(31 mg, 0,2 mmol) disuelto en DMF (100 ml) gota a gota seguido por
trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La
purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los
2,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Procedimiento
B
A una disolución agitada de
2-(4-((R)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(200 mg, 0,57 mmol) en DMF bajo una atmósfera de N_{2} a 0ºC se
le añadió trietilamina (115 mg, 1,14 mmol) seguido por la adición
gota a gota de cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(86 mg, 0,57 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura
ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se repartió entre
H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa
dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La
purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 4:1 dio
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo.
CL/EM: m/z 463,5(M+H)^{+} a los 2,34 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
en 12 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió gota a gota una disolución
de HCl 2,0 M en éter (0,13 ml, 0,25 mmol). A continuación se añadió
a la disolución 20 ml de éter dando como resultado la precipitación
de clorhidrato de
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
((S)-tetrahidrofuran-3-ilo
que se filtró y se secó (116 mg, 92%). CL/EM: m/z
463,5(M+H)^{+} a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Una disolución de ácido
(R)-tetrahidro-2-furoico
(58,5 g, 504 mmol) y cloruro de oxalilo (86 ml, 1,0 mol) en 100 ml
de CH_{2}Cl_{2} se sometió a reflujo durante 2 horas en un
matraz equipado con un tubo de protección de CaCl_{2}. Tras
enfriar la disolución hasta temperatura ambiente se eliminaron los
disolventes y el cloruro de oxalilo en exceso por medio de
evaporación bajo presión reducida. Se disolvió el cloruro ácido
resultante en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió gota a gota a
una disolución de diclorhidrato de
1-bencil-4-amino
piperidina (142 g, 539 mmol) y trietilamina (240 ml, 1,7 mol) en 300
ml de CH_{2}Cl_{2} enfriada en un baño de hielo. La mezcla
resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y
posteriormente se lavó dos veces con porciones de 300 ml de
NaHCO_{3} ac. al 5% y 300 ml de disolución ac. saturada de NaCl,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta
sequedad bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con
500 ml de heptanos, se recogió mediante filtración y se lavó dos
veces con porciones de 200 ml de heptanos. El sólido se secó al
aire a 45ºC para dar
(1-bencil-piperidin-4-il)-amida
del ácido
(R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
(128 g, 88%) como un sólido blancuzco. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 7,35-7,20 (m, 5H), 6,58 (sa,
1H), 4,29 (dd, J = 5,9, 8,4 Hz, 1H),
3,92-3,77 (m, 2H), 3,48 (s, 2H),
2,82-2,74 (m, 2H), 2,32-2,21 (m,
1H), 2,19-1,95 (m, 3H), 1,94-1,78
(m, 4H), 1,58-1,40 (m, 2H) ppm.
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Se disolvió
(1-bencil-piperidin-4-il)-amida
del ácido
(R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico
(128 g, 444 mmol) en 300 ml etanol y 50 ml ácido acético. Se añadió
paladio sobre carbón activado (5 g). Se aplicó una presión de
hidrógeno de 5 bares y se continuó la hidrogenación hasta que no se
consumió más hidrógeno (aproximadamente 5 días). Se filtró la
suspensión a través de Celite y se evaporó el filtrado hasta
sequedad bajo presión reducida. El residuo y el ácido oxálico (50
g, 555 mmol) se suspendieron en 500 ml de 2-propanol
y se calentó para disolver los sólidos. Tras enfriar, cristalizó la
sal oxalato de piperidin-4-ilamida
del ácido
R-tetrahidro-furan-2-carboxílico
y se recogió mediante filtración para dar
piperidin-4-ilamida del ácido
(R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico
como una sal oxalato (99,0 g, 77%) como un sólido blancuzco. RMN de
^{1}H (300 MHz, DMSO-d_{6}): \delta 7,84 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 5,90 (sa, 2H), 4,18-4,14 (m, 1H),
3,89-3,67 (m, 3H), 3,25-3,20 (m,
2H), 2,94-2,71 (m, 2H), 2,13-2,00
(m, 1H), 1,56-1,58 (m, 6H) ppm.
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A una disolución de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-metilfenol
(60 mg, 2,1 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió trietilamina (1,17 ml,
8,4 mmol) y
(R)-tetrahidro-N-(piperidin-4-il)furan-2-carboxamida
como una sal oxalato (80 mg, 2,73 mmol). Esta mezcla se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente antes de purificarla por
medio de HPLC en fase inversa usando (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
(2R)-tetrahidro-N-(1-(2-(2-hidroxi-6-metilfenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)furan-2-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,5(M+H)^{+} a
los 2,19 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Se agitó una mezcla de
(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol
(369 mg, 3,18 mmol) y
di(1H-imidazol-1-il)metanona
(1,0 g, 6,36 mmol) en CH_{3}Cl 0,3 M (10 ml) a 50ºC durante 3
horas. Tras dejar enfriar la reacción hasta temperatura ambiente,
se evaporó el disolvente bajo presión reducida dando
1H-imidazol-1-carboxilato de
(tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
(412 mg) que se usó sin otra purificación. CL/EM: m/z
211,1(M+H)^{+} a los 0,94 minutos (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A
2-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
(100 mg, 0,3 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió de
manera secuencial trietilamina (62,5 \mul, 0,45 mmol) y
tetrahidro-piran-2-ilmetiléster
del ácido imidazol-1-carboxílico
(94 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 12 horas y a 45ºC durante 3 horas. La mezcla de
reacción se enfrió y se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. Se
separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó
el disolvente bajo presión reducida para dar un aceite. El residuo
se purificó por medio de HPLC en fase inversa usando CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) como eluyente para
dar el producto deseado
tetrahidro-piran-2-ilmetiléster
del ácido
{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbámico
como la sal TFA. CL/EM: m/z 477,4 (M+H)^{+} a los
2,84 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una suspensión enfriada
(0-5ºC) de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50,2 g, 186 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadió
lentamente una disolución de
piperidin-4-ilcarbamato de
terc-butilo (39,0 g, 195 mmol) y trietilamina (56 ml, 390
mmol) en diclorometano (200 ml). Se agitó la mezcla resultante
durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (400 ml) y
se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano
(2 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo
presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía
en columna (SiO_{2}, eluyente: diclorometano/heptanos
4:6-1:0). Se obtuvieron dos fracciones: 38,7 g de
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo como un sólido amarillo y una fracción menos
pura (26,1 g) que se purificó por medio de recristalización desde
metanol para dar
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo. Se combinaron ambas fracciones (17,0 g,
69%).
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Se disolvió
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo (55,7 g, 128 mmol) en diclorometano (200 ml)
y se añadió lentamente ácido trifluoroacético (215 ml) (cuidado:
¡inmediata evolución de gas!). La disolución resultante se agitó
durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de
nitrógeno y se evaporó hasta sequedad. Se añadieron al residuo
cantidades iguales de agua y diclorometano (300 ml). La emulsión
obtenida se alcalinizó hasta pH 9 con NaOH ac. al 33%. La emulsión
se aclaró por medio de la adición de metanol y se separaron las
fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml) y los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se
filtró y se evaporó hasta sequedad para dar
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
bruto. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en
columna (SiO_{2}, metanol en diclorometano al 2%) para dar
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(44 g, 97%) como un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (300 MHz,
CDCl_{3}): \delta 8,52 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,77
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (dt, J = 1,5,
7,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,04 (dd,
J = 1,2, 6,9 Hz, 1H), 6,92 (dt, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H),
4,49-4,39 (m, 2H), 3,34 (dt, J = 2,4, 12,2
Hz, 2H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,54 (s, 3H),
2,09-2,00 (m, 2H), 1,68-1,55 (m,
2H), 1,44-1,25 (m, 2H) ppm.
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A una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(30 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido
tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
(17,5 mg, 0,13 mmol), a continuación se añadió trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) y HATU (44 mg, 0,117 mmol). La reacción se agitó
durante 16 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
tetrahidro-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2H-piran-4-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,5(M+H)^{+} a
los 2,19 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(30 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido
2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético
(13 mg, 0,09 mmol) seguido por la adición de trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) y HATU (44 mg, 0,117 mmol). La reacción se agitó
durante 16 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)acetamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 461,5(M+H)^{+} a
los 2,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(30 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) a 0ºC se le añadió trietilamina
(25 \mul, 0,18 mmol) seguido por la adición de cloruro de
2-(2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)acetilo
(21 mg, 0,09 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas, se
filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
2-(2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)acetamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 531,3(M+H)^{+} a
los 3,08 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(30 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido
3-(piridin-2-il)propanoico
(20 mg, 0,13 mmol) seguido por la adición de trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) y HATU (44 mg, 0,117 mmol). La reacción se agitó
durante 16 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-3-(piridin-2-il)propanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 468,3 (M+H)^{+} a los
1,86 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió oxalato
de
(R)-tetrahidro-N-(piperidin-4-il)furan-2-carboxamida
(33 mg, 0,117 mmol), seguido por la adición de trietilamina (50
\mul, 0,36 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas antes de
filtrarla y purificarla por medio de HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%))
para dar
(2R)-N-(1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 437,1(M+H)^{+} a
los 2,54 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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A
2-[4-(4-Amino-piperidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
(238 mg, 0,71 mmol) en 2,4 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió de
manera secuencial ácido
3-piridin-3-il-propiónico
(118,3 mg, 0,78 mmol), trietilamina (129 \mul, 0,92 mmol) y BOP
(346 mg, 0,78 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se
agitó durante 40 minutos y se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}.
Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar un aceite. El
residuo se purificó por medio de CL en fase inversa usando
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) como
eluyente para dar el producto deseado como la sal TFA. CL/EM:
m/z 468,6 (M+H)^{+} a los 2,19 minutos (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(35 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml). Se añadió ácido
ciclopropancarboxílico (9,7 mg, 0,11 mmol), seguido por la adición
de trietilamina (28 \mul, 0,2 mmol) y se enfrió la mezcla en un
baño de agua helada. Se añadió en una porción HATU (42 mg, 0,11
mmol) y se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente
agitando durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se
purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
N-(((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metil)ciclopropanocarboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 417,5 (M+H)^{+} a los
2,30 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una suspensión de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(2,0 g, 7,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC bajo una
atmósfera de N_{2} se le añadió gota a gota una disolución de
piperidin-4-ilcarbamato de
terc-butilo (1,92 g, 9,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y
trietilamina (2,0 ml, 14,76 mmol). La reacción se agitó durante 6
horas, a continuación se la extinguió con agua (25 ml) y se
separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa dos veces con
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo como un sólido amarillo (3,24 g, 100%). CL/EM:
m/z 435,3 (M+H)^{+} a los 2,79 minutos (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se disolvió
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo (3,21 g, 7,39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (55
ml). Se añadió TFA (50 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora.
Tras evaporar los disolventes en vacío, se diluyó el material bruto
con CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó con una disolución de NaOH 1 N.
Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa tres veces con
CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
como un sólido amarillo (2,06 g, 83%). CL/EM: m/z 335,3
(M+H)^{+} a los 1,42 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió
1H-imidazol-1-carboxilato de
(piridin-3-il)metilo (53 mg,
0,263 mmol) y trietilamina (30,4 mg, 42 \mul, 0,3 mmol). La
reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a
continuación se purificó por medio de HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de (piridin-3-il)metilo como
la sal TFA. CL/EM: m/z 470,5 (M+H)^{+} a los 1,98
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió
1H-imidazol-1-carboxilato de
(piridin-4-il)metilo (53 mg,
0,263 mmol) y trietilamina (30,4 mg, 42 \mul, 0,3 mmol). La
reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se
purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)
piperidin-4-ilcarbamato de
(piridin-4-il)metilo como la
sal TFA. CL/EM: m/z 470,5 (M+H)^{+} a los 1,98
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió
1H-imidazol-1-carboxilato de
(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)metilo
(65 mg, 0,263 mmol), seguido por la adición de trietilamina (30,4
mg, 42 \mul, 0,3 mmol). La reacción se agitó durante la noche a
temperatura ambiente y a continuación se purificó por medio de HPLC
en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)) para dar
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de
(benzo[d][1,3]-dioxol-7-il)metilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 513,3 (M+H)^{+} a los
2,82 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se enfrió una disolución de ácido
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-carboxílico
(45 mg, 0,12 mmol) en 500 \mul de DMF hasta 0ºC, y se añadió
(tetrahidrofuran-2-il)metanamina
(13,2 mg, 0,13 mmol) y trietilamina (25 mg, 35 \mul, 0,25 mmol).
Tras diez minutos se añadió HATU (57 mg, 0,15 mmol) en una porción
a la mezcla de reacción. La reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se purificó por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dando
N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,3 (M+H)^{+} a los
2,21 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se añadió una disolución fría de HCl en MeOH
(preparada añadiendo cloruro de acetilo (13,5 ml, 14,9 g, 0,19 mol)
a 1 l de MeOH) a una disolución fría de
piridin-3-ilmetilcarbamato de
terc-butilo (41,0 gramos, 0,20 mol) en MeOH (100 ml). Se
transfirió la disolución a un aparato de hidrogenación de Parr a
12ºC. Se añadió PtO_{2} (3 g) y se aplicaron 12 bares de presión
de H_{2}. Tras 16 horas la RMN de ^{1}H de una muestra
concentrada indicó que la reacción se había completado. Se filtró el
catalizador y se añadió NaOH ac. conc. (20 ml) para neutralizar el
HCl. La disolución se concentró para eliminar la carga del MeOH y se
extrajo con metiléter de terc-butilo (4 x 200 ml). Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con disolución de NaCl acuosa
saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el
producto (40,16 g, 0,187 mol, 95%) como un aceite amarillo que
cristalizó tras el reposo. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}):
\delta 4,62 (sa. s, 1H), 3,06-2,94 (m, 4H), 2,52
(dt, J = 12 Hz, 3Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 12 Hz, 10Hz,
1H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,70-1,51
(m, 3H), 1,49-1,34 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (dq,
J = 12 Hz, 4Hz, 1H).
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A una disolución de
piperidin-3-ilmetilcarbamato de
terc-butilo (162 g, 0,758 mol) en EtOH se le añadió ácido
(+)-dianisoiltartárico (316 g, 0,756 mol). La
suspensión se calentó hasta que se volvió transparente y se dejó
enfriar hasta temperatura ambiente durante la noche. La sal
precipitada se recristalizó tres veces desde EtOH. Se lavó la sal
con EtOH (2 x 200 ml) y se secó al aire. Se eliminó el disolvente
residual en vacío. La sal se resuspendió en metiléter de
terc-butilo y NaOH. ac al 10%. Se separó la fase
orgánica y se extrajo la fase acuosa con metiléter de
terc-butilo (3 x 200 ml). Se extrajo más producto
tras la adición de NaOH ac. al 30% a la fase acuosa. Las fases
orgánicas combinadas se lavaron con agua y disolución de NaCl acuosa
saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar
piperidin-3-ilmetilcarbamato de
(R)-terc-butilo como un
sólido cristalino blanco (41,3 g, 0,192 mol, 25%). Para las
determinaciones de ee, se resuspendieron las muestras de la sal en
CH_{2}Cl_{2} y NaOH ac. 1 N. La fase orgánica se lavó con agua,
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se añadió una gota de
isocianato de 1-naftilo, y tras 15 minutos se añadió
un agota de morfolina para extinguir el exceso de isocianato. Los
volátiles se evaporaron tras otros 15 minutos. La muestra se
disolvió en EtOH para la HPLC quiral (Chiralcel OD-H
heptano/EtOH/Et_{2}NH 90/10/0,2; 0,5 ml/min.; Tr (R): 46
minutos, Tr (S): 57 minutos, Tr
(N-(naftalen-1-il)morfolin-4-carboxamida):
64 min.
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Se disolvió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(1,0 g, 3,46 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro bajo una
atmósfera de N_{2} y se enfrió usando un baño de hielo, se añadió
terc-butiléster del ácido
piperidin-3-ilmetil-carbámico/ácido
oxálico (1,16 g, 3,81 mmol) en porciones, seguido por trietilamina
(1,05 g, 1,45 ml, 10,4 mmol). La reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se completó tras 1,5 horas. La mezcla se
repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y se separó, se extrajo
la fase acuosa una vez más con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los
extractos orgánicos, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró hasta obtener un sólido amarillo. Este sólido se suspendió
en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 20 ml de TFA. La
reacción se completó tras 1 hora. El disolvente y el exceso de TFA
se eliminaron en vacío, el residuo se redisolvió en
CH_{2}Cl_{2} y se ajustó el pH hasta 7 usando una disolución
acuosa de NaOH 1 M. La reacción se repartió entre CH_{2}Cl_{2}
y H_{2}O y se separó, se extrajo la fase acuosa una vez más con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se combinaron, se secó
sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(900 mg, 71% del rendimiento total) como un sólido amarillo. CL/EM:
m/z 367,3 (M+H)^{+} a los 1,35 minutos (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se disolvió
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(40 mg, 0,11 mmol) en DMF anhidro (800 \mul) y se enfrió hasta
0ºC, tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(16,3 mg, 0,12 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por
trietilamina (22 mg, 30,3 \mul, 0,218 mmol). La reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y, tras 2 horas, se completó la
reacción. La mezcla se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%))
para dar
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 481,1 (M+H)^{+} a los
2,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se disolvió
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió
ácido
(2R)-hidroxi-4,4-dimetil-pentanoico
(26,3 mg, 0,18 mmol), seguido por la adición de trietilamina (42
\mul, 0,3 mmol). Tras diez minutos se añadió HATU (68 mg, 0,18
mmol) en una porción. La reacción se agitó a 0ºC durante 10
minutos, y a continuación se dejó calentar hasta temperatura
ambiente. La reacción se completó tras 40 minutos, a continuación se
filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
(2R)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-4,4-dimetilpentanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,3 (M+H)^{+} a los
2,58 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Al ácido
2-hidroxi-2-metilpropanoico
(28 mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103
g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,2(M+H)^{+} a
los 2,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Al ácido
2-etil-2-hidroxibutanoico
(36 mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103
g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
2-etil-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,2(M+H)^{+} a
los 2,42 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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A una suspensión de
2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol
(2,0 g, 7,79 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC bajo una
atmósfera de N_{2}, se le añadió gota a gota
piperidin-4-ilcarbamato de
terc-butilo (2,08 g, 10,13 mmol) y trietilamina (2,20 ml,
15,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La reacción se agitó durante
la noche, se extinguió con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2},
las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró para dar
1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo (3,27 g, 100% - residuo de disolvente). CL/EM:
m/z 421,3(M+H)^{+} a los 2,70 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo (3,27 g, 8,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75
ml) se le añadió TFA (50 ml). La reacción se completó tras 45
minutos. Tras evaporar los disolventes en vacío, se diluyó el
material bruto con CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó añadiendo una
disolución acuosa de NaOH 1 N. Se separaron las fases y se extrajo
la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2315 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
para dar
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
como un sólido (2,09 g, 84%). CL/EM: m/z
321,3(M+H)^{+} a los 1,28 minutos (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido
2-hidroxi-2-metilpropanoico
(27 mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107
g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,5(M+H)^{+} a
los 2,04 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Al ácido
(R)-2-hidroxibutanoico (30
mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107
g, 0,284 mmol) disuelto en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó
durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
(2R)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,3(M+H)^{+} a
los 2,08 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Al ácido
(S)-2-hidroxibutanoico (30
mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107
g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
(2S)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,3(M+H)^{+} a
los 2,09 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Al ácido 2-hidroxihexanoico (38
mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107
g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)hexanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,3(M+H)^{+} a
los 2,4 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)).
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Al ácido
2-(trifluorometil)-2-hidroxipropanoico
(45 mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,22 mmol) disuelta en DMF (0,5 ml), seguido por la
adición de trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de
HATU (0,107 g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó
durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
2-(trifluorometil)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)propanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 461,1(M+H)^{+} a
los 2,4 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)).
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Al ácido
2-etil-2-hidroxibutanoico
(38 mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107
g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
2-etil-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,5(M+H)^{+} a
los 2,29 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Al ácido 2-hidroxipentanoico (34
mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107
g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, se filtró y se purificó usando HPLC de fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)pentanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,1 (M+H)^{+} a los
2,24 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Al ácido
2-hidroxi-2-metilbutanoico
(34 mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107
g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilbutanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,3(M+H)^{+} a
los 2,18 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Al ácido
(R)-2-hidroxibutanoico (28
mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103
g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
(2R)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,3(M+H)^{+} a
los 2,18 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Al ácido
(S)-2-hidroxibutanoico (28
mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103
g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, a continuación se filtró y se purificó usando HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
(2S)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,3(M+H)^{+} a
los 2,18 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Al ácido 2-hidroxihexanoico (36
mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103
g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)hexanamida
como la sal TFA, CL/EM m/z 449,3(M+H)^{+} a
los 2,45 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Al ácido
2-(trifluorometil)-2-hidroxipropanoico
(43 mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,21 mmol) en DMF(0,5 ml), seguido por la adición
de trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU
(0,103 g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante
la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
2-(trifluorometil)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)propanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 475,1 (M+H)^{+} a los
2,46 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Al ácido 2-hidroxipentanoico (32
mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103
g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)pentanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,3(M+H)^{+} a
los 2,31 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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Al ácido
2-hidroxi-2-metilbutanoico
(32 mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de
trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103
g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la
noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilbutanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,3(M+H)^{+} a
los 2,24 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(700 mg, 2,42 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió
trietilamina (0,67 ml, 4,8 mmol) seguido por la adición de
piperidin-4-ilcarbamato de
terc-butilo (630 mg, 3,14 mmol) bajo una atmósfera de
N_{2}. La reacción se calentó gradualmente hasta temperatura
ambiente y se agitó durante la noche. A continuación se extinguió la
mezcla de reacción con agua y se separaron las fases. La fase acuosa
se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y las se secaron fases
orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para
obtener
1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo (1,05 g, 96%) CL/EM: m/z 453,3
(M+H)^{+} a los 2,60 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo (1,05 g, 2,3 mmol) en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} se le añadió lentamente TFA (5 ml). La reacción se
agitó durante una hora antes de evaporarla hasta sequedad. Al
residuo se le añadió CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó la reacción
usando una disolución acuosa de NaOH 1 M. La fase acuosa se extrajo
dos veces con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases orgánicas
combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(0,75 g, 92%). CL/EM: m/z 353,3(M+H)^{+} a
los 1,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(50 mg, 0,14 mmol) en 1 ml de DMF a 0ºC se le añadió ácido
(R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico
(25 mg, 0,17 mmol), seguido por la adición de trietilamina (29 g,
0,28 mmol). A continuación se añadió HATU (65 mg, 0,17 mmol) y la
reacción se agitó a 0ºC durante otros 10 minutos, a continuación se
calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se completó tras 40
minutos, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa
((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%))
para dar
(2R)-N-(1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 481,3 (M+H)^{+} a los
2,42 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras
lo que se añadió gota a gota cloroformato de isobutilo (27 \mul,
0,2 mmol) disuelto en DMF (100 ml) seguido por trietilamina (35 mg,
48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La purificación por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,5
(M+H)^{+} a los 2,77 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC,
tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de etilo (20 \mul,
0,2 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por la adición de
trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La
purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de etilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,0
(M+H)^{+} a los 2,48 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC,
tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de isobutilo (27
\mul, 0,2 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por la
adición de trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción
se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2
horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3
(M+H)^{+} a los 2,80 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-((R)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(60 mg, 0,172 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC,
tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de isobutilo (27
\mul, 0,21 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por la
adición de trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción
se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se la completó tras 2
horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3
(M+H)^{+} a los 2,78 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disolvió
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(35 mg, 0,10 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras
lo que se añadió gota a gota cloroformato de etilo (10,5 \mul,
0,11 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por trietilamina
(20,2 mg, 27,8 \mul, 0,2 mmol). La reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se la completó tras 2 horas. La purificación
por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de etilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,1 (M+H)^{+}
a los 2,50 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(35 mg, 0,10 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC,
tras lo que se disolvió cloroformato de isopropilo (disolución 1 M
en tolueno, 98,1 mg, 110 \mul, 0,11 mmol) en DMF (100 \mul) y se
añadió gota a gota, seguido por trietilamina (20,2 mg, 27,8 \mul,
0,2 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y
se la completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en
fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de isopropilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,5
(M+H)^{+} a los 2,61 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(35 mg, 0,10 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC,
tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de propilo (12,4
\mul, 0,11 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por
trietilamina (20,2 mg, 27,8 \mul, 0,2 mmol). La reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La
purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de propilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,5
(M+H)^{+} a los 2,61 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se disolvió
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(35 mg, 0,1 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras
lo que se añadió gota a gota cloroformato de
2-metoxietilo (11,6 \mul, 0,1 mmol) disuelto en
DMF (100 \mul) seguido por trietilamina (20,2 mg, 27,8 \mul, 0,2
mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-piperidin
3-il)metilcarbamato de
2-metoxietilo como la sal TFA. CL/EM: m/z
451,1 (M+H)^{+} a los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A una disolución agitada de
2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,20 g, 0,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió gota a
gota una disolución de
piperidin-4-ilcarbamato de
terc-butilo (0,19 g, 0,95 mmol) y trietilamina (203 \mul,
147 mg, 1,46 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó durante
3 horas y a continuación se extinguió con agua. La fase acuosa se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener
1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo. El residuo se disolvió en 10 ml de
CH_{2}Cl_{2} y 3 ml de TFA. La reacción se agitó durante 2
horas y se neutralizó con una disolución acuosa de NaOH 1,0 M. La
mezcla se repartió entre H_{2}O/CH_{2}Cl_{2}, se separó y se
extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró
para obtener
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol.
CL/EM: m/z 339,3(M+H)^{+} a los 1,87 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se enfrió una disolución de
2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) hasta -40ºC (temperatura externa).
Se le añadió trietilamina (41 l, 30 mg, 0,29 mmol) y gota a gota
una disolución de cloroformato 2-de metoxietilo (17
\mul, 20 mg, 0,15 mmol) en 100 \mul de DMF. La reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La
purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de 2-metoxietilo como la sal TFA. CL/EM: m/z
441,5(M+H)^{+} a los 2,6 minutos (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A terc-butiléster del ácido
piperidin-4-il-carbámico
(887 mg, 4,4 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió de
manera secuencial trietilamina (720 \mul, 5,2 mmol) y
2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il)-fenol(1,0
g, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas y a continuación se diluyó con agua y
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida.
El residuo se sometió a purificación por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar terc-butiléster del ácido
{1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbámico
como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,2 (M+H)^{+} a los
3,03 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(40 mg, 0,11 mmol) en DMF (400 \mul) a 0ºC se le añadió gota a
gota cloroformato de isobutilo (15,7 \mul, 0,12 mmol) en DMF (400
\mul), seguido por la adición de trietilamina (30 \mul, 0,22
mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 467,1
(M+H)^{+} a los 2,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
A
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A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(40 mg, 0,11 mmol) en DMF (400 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota
cloroformato de 2-metoxietilo (12,6 \mul, 0,11
mmol) en DMF (400 \mul), seguido por la adición de trietilamina
(30 \mul, 0,22 mmol). La reacción se dejó calentar hasta
temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La purificación por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de 2-metoxietilo como la sal TFA. CL/EM: m/z
469,1 (M+H)^{+} a los 2,20 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato
de (S)-terc-butil (500 mg,
2,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a
-10ºC se le añadió trietilamina (650 \mul, 4,66 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloroformato de 2-metoxietilo (325 \mul, 2,79 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se extinguió con agua. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secaron los extractos combinados sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0 hasta 10% en CH_{2}Cl_{2} dio 2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de metoxietilo (496 mg, 67%). CL/EM: m/z 317,3 (M+H)^{+} a los 2,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
-10ºC se le añadió trietilamina (650 \mul, 4,66 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloroformato de 2-metoxietilo (325 \mul, 2,79 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se extinguió con agua. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secaron los extractos combinados sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0 hasta 10% en CH_{2}Cl_{2} dio 2-((S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de metoxietilo (496 mg, 67%). CL/EM: m/z 317,3 (M+H)^{+} a los 2,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A
((S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato
de 2-metoxietilo (496 mg, 1,6 mmol) disuelto en 10
ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 5 ml de TFA, y la reacción se
agitó durante 1 hora. Tras neutralizar la mezcla con una disolución
de NaOH 1 N se la extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las
fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para dar
((R)-piperidin-3-il)metilcarbamato
de 2-metoxietilo (300 mg, 87%) que se usó sin otra
purificación. CL/EM: m/z 217,5 (M+H)^{+} a los 0,49
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
((R)-piperidin-3-il)metilcarbamato
de 2-metoxietilo (0,24 g, 1,1 mmol) y
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(250 mg, 0,865 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina
(2,41 ml, 1,73 mmol). Tras agitar la reacción a temperatura
ambiente durante 2 horas, se la extinguió con agua y a continuación
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación
por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0%-10%
en CH_{2}Cl_{2} dio
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de 2-metoxietilo (357 mg, 88%). CL/EM: m/z
469,5 (M+H)^{+} a los 2,30 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,86 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
6,71 (m, 2H), 4,40 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,48
(m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,05 (m, 3H), 1,82 (m, 3H),
1,63 (m, 1H), 1,32 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
(352 mg, 0,75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadió gota a
gota una disolución de HCl 2,0 M en éter (0,375 ml, 0,75 mmol) bajo
una atmósfera de N_{2}. A continuación se añadieron 20 ml de éter,
que dio lugar a la precipitación de clorhidrato de
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de 2-metoxietilo (350 mg, 92%) que a continuación
se filtró y se secó. CL/EM: m/z 469,5 (M+H)^{+} a
los 2,29 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \mu 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
7,63 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82
(t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,03 (d, J = 2,7
Hz, 2H), 3,47 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,99 (m,
2H), 2,54 (s, 3H), 1,89 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(40 mg, 0,11 mmol) en DMF (400 \mul) a 0ºC se le añadió gota a
gota cloroformato de etilo (10,4 \mul, 0,10 mmol) en DMF (400
\mul), seguido por la adición de trietilamina (30 \mul, 0,22
mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se
completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de 2-metoxietil etilo como la sal TFA. CL/EM:
m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,31 minutos (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
A una disolución agitada de
2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(200 mg, 0,54 mmol) en 12 ml de THF se le añadió diisopropil
etilamina (188 \mul, 1,08 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla
se enfrió hasta -60ºC y se añadió gota a gota una disolución de
cloroformato de etilo (52 \mul, 0,54 mmol) en 0,6 ml THF. Tras
dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente, la mezcla se
repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las fases y
se extrajo la fase acuosa dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Las
fases orgánicas se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía
en gel de sílice usando EtOAc al 0-10%en
hexanos:CH_{2}Cl_{2} 50:50 dio
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de etilo (92 mg, 38%). CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a
los 2,40 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 7,87 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 7,64 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,78 (d, J =
8,3 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,27 (m, 1H),
3,05 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 1,84 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 1,67
(d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,32 (dd, J = 20,8, 11,3 Hz, 1H),
1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H)
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A una disolución de
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de etilo (89 mg, 0,2 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo una
atmósfera de N_{2} se le añadió éter (10 ml) seguido por la
adición gota a gota de una disolución de HCl 2,0 M en éter (0,1 ml,
0,2 mmol) que dio como resultado la precipitación de clorhidrato de
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato
de etilo que a continuación se filtró y se secó (85 mg, 90%).
CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,37 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN
de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,26
(d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,81 (m,
2H), 4,57 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,95
(s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,86 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,39 (m, 1H),
1,07 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
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Procedimiento
A
Se disolvió ácido
(R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
(23 mg, 0,20 mmol) y HATU (84 mg, 0,22 mmol) en 0,75 ml de DMF, a
continuación se añadió trietilamina (40 mg, 55 \mul, 0,40 mmol),
seguido inmediatamente por
2-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
(67 mg, 0,20 mmol). A continuación se agitó la reacción durante 30
minutos a temperatura ambiente, se diluyó con 0,75 ml de
metanol/DMSO 1:1, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 2%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-amida
del ácido
(R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico
como la sal TFA. CL/EM: m/z 433,2 (M+H)^{+} a los
2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se disolvió ácido
(R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
(193 mg, 1,66 mmol) en DMF (6 ml), seguido por la adición de HATU
(696 mg, 1,83 mmol). A continuación se agitó la mezcla durante 15
minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}. Se
disolvió el
2-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
(556 mg, 1,66 mmol) en DMF (8 ml) y se añadió a la mezcla, seguido
por trietilamina (336 mg, 0,463 ml, 3,32 mmol). Tras 30 minutos, se
eliminó el DMF en vacío y el producto bruto se repartió entre agua y
acetato de etilo. La fase acuosa se separó, se lavó con acetato de
etilo y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4},
se filtró y se concentró para dar el producto bruto como un aceite
de color naranja. La purificación por medio de cromatografía en gel
de sílice (acetato de etilo al 20%/CH_{2}Cl_{2}:hexano 1:1 al
80%) dio
(R)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-amida
pura (303 mg, 42%). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,44 (dd, J = 8,2, 1,5
Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3
Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H),
6,97-6,93 (m, 2H), 4,48-4,45 (m,
2H), 4,20 (dd, J = 8,2, 5,3 Hz, 1H),
4,06-3,96 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 14,3, 6,6
Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 14,5, 6,7 Hz, 1H),
3,43-3,32 (m, 2H), 2,51 (s, 3H),
2,16-2,07 (m, 1H), 1,89-1,69 (m,
7H). RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 171,7, 162,8, 160,7, 159,5, 149,3, 144,1, 132,5, 129,0,
127,3, 125,7, 125,4, 118,9, 118,4, 117,2, 111,9, 77,6, 68,5, 48,3,
45,5, 31,3, 31,2, 30,0,24,9,21,2.
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Se disolvió
(R)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-amida
(303 mg, 0,701 mmol) en 9 ml de éter seco/CH_{2}Cl_{2} seco 2:1
y se le añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter (0,35 ml, 0,70 mmol),
produciendo un precipitado blanco que se recogió mediante filtración
para dar clorhidrato de
{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metilquinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-amida
del ácido
(R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico
(268 mg, 82%). CL/EM: m/z 433,5 (M+H)^{+}
a los 2,26 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,20 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80-7,79 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 4,66-4,63 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,59 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 5H).
a los 2,26 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,20 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80-7,79 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 4,66-4,63 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,59 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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A
2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il)-fenol
(644 mg, 2,4 mmol) en 2,9 ml de DMF a temperatura ambiente se le
añadió de manera secuencial terc-butiléster del ácido
(R)-pirrolidin-3-il-carbámico
(857 mg, 4,6 mmol) y trietilamina (662 \mul, 4,8 mmol), y la
mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción
se diluyó con agua (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la
fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se purificó el residuo
por medio de cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al
25-85%/hexanos para dar
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (856 mg, 86%). CL/EM: m/z 421
(M+H)^{+} a los 2,82 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
A
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (850 mg, 2,02 mmol) se le añadieron a
temperatura ambiente 4 ml de TFA:CH_{2}Cl_{2} 1:1. La mezcla de
reacción se agitó durante 50 minutos, se diluyó con 20 ml de
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 15 ml de disolución de NaHCO_{3}
sat. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar
(R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il]-fenol
como un aceite que se usó sin otra purificación.
A 45,9 mg (0,14 mmol) de la amina del
procedimiento anterior se le añadieron 570 \mul de
CH_{2}Cl_{2} y la disolución se enfrió hasta 0ºC. A esta
disolución se le añadió de manera secuencial 24 \mul (0,17 mmol)
de trietilamina y 19,4 mg (0,13 mmol) de cloroformato de
(S)-tetrahidro-furan-3-ol.
La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 45 minutos, se diluyó
con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se eliminó bajo
presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC
preparativa en fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 435 (M+H)^{+} a los
2,41 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
A
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (907,2 mg, 2,16 mmol) se le añadieron 4 ml de
TFA:CH_{2}Cl_{2} 1:1. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 5 horas. La reacción se diluyó con una disolución acuosa
saturada de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase
orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo presión
reducida para dar
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol.
A esta amina libre (640 mg, 2 mmol) se le añadieron 8 ml de
CH_{2}Cl_{2} y trietilamina (335 \mul, 2,4 mmol). Tras
enfriar la mezcla hasta 0ºC, se añadió cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(271 mg, 1,8 mmol) y se dejó agitar la reacción durante 30 minutos.
La purificación en gel de sílice usando acetato de etilo al
30-100%/hexanos dio
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo.
RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 14,8 (sa, 1H), 8,34
(d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,48
(sa, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d,
J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 (s,
1H), 5,06 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,97
(d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,87-3,77 (m, 5H), 2,42 (s,
3H), 2,24 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,15-2,06 (m,
1H), 1,98 (q, J = 9,3 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente una disolución de HCl 2,0 M
en Et_{2}O (192 \mul, 0,38 mmol) a -20ºC a una disolución
agitada de
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(167 mg, 0,38 mmol) en 700 \mul de CH_{2}Cl_{2}. Se dejó
calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante
25 minutos. Se eliminaron los disolventes bajo presión reducida, y
el residuo se trituró con Et_{2}O y se filtró para dar
clorhidrato de
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo.
CL/EM: m/z 435,2 (M+H)^{+} a los 2,41 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A 850 mg (2,02 mmol) de terc-butiléster
del ácido
(R)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico
se le añadió a temperatura ambiente 4 ml de TFA:CH_{2}Cl_{2}
1:1. La mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos y se diluyó
con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con 15 ml de disolución
sat. de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida
para dar
(R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
como un aceite que se usó sin otra purificación.
A 52,6 mg (0,16 mmol) de la amina del
procedimiento anterior se le añadieron 600 \mul de
CH_{2}Cl_{2}. A esta disolución se le añadió de manera
secuencial 27,4 \mul (0,19 mmol) de trietilamina y 20,9 mg (0,18
mmol) de ácido
(R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico,
24,2 mg (0,18 mmol) de HOBt y 34,6 mg (0,18 mmol) de EDCI a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12
horas, a continuación se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml).
Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se
eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó
por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
{1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida
del ácido (R,
R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico
como la sal TFA. CL/EM: m/z 419 (M+H)^{+} a los 2,35
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A
2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il)-fenol
(551 mg, 2,03 mmol) en 2,5 ml de DMF a temperatura ambiente se le
añadió de manera secuencial terc-butiléster del ácido
(S)-pirrolidin-3-il-carbámico
(740 mg, 3,9 mmol) y trietilamina (567 \mul, 4,0 mmol), y la
mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción
se diluyó con agua (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la
fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se purificó el residuo
por medio de cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al
25-85%/hexanos para dar terc-butiléster del
ácido
(S)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico
(694 mg, 81%). CL/EM: m/z 421 (M+H)^{+} a los 2,79
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A terc-butiléster del ácido
(S)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico
(690 mg, 1,64 mmol) se le añadió a temperatura ambiente 3 ml de
TFA:CH_{2}Cl_{2} 1:1. La mezcla de reacción se agitó durante 55
minutos, se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 15 ml
de disolución sat. de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión
reducida para dar
(S)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
como un aceite que se usó sin otra purificación. A la amina del
procedimiento anterior (133,3 mg, 0,42 mmol) se le añadieron 1,6 ml
de CH_{2}Cl_{2}. A esta disolución se añadió de manera
secuencial trietilamina (174 \mul, 1,25 mmol) y ácido
(R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico
(57,9 mg, 0,5 mmol), HOBt (67,5 mg 0,5 mmol) y EDCI (95,8 mg 0,5
mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante
12 horas y se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó
la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el
disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio
de HPLC preparativa en fase inversa usando (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
(2R)-tetrahidro-N-((S)-1-(2-(2-hidroxiphonil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)furan-2-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 419 (M+H)^{+} a los 2,34
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A terc-butiléster del ácido
(S)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico
(690 mg, 1,64 mmol) se le añadió a temperatura ambiente, 3 ml de
TFA:CH_{2}Cl_{2} 1:1. La mezcla de reacción se agitó durante 55
minutos, se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 15 ml
de disolución sat. de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión
reducida para dar
(S)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
como un aceite que se usó sin otra purificación.
A la amina del procedimiento anterior (134,7 mg,
0,42 mmol) se le añadieron 1,6 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se enfrió
la disolución hasta 0ºC. A esta disolución se le añadió de manera
secuencial trietilamina (88 \mul, 0,63 mmol) y cloroformato de
(S)-tetrahidro-furan-3-ol
(82,3 mg, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se dejó
calentar desde 0ºC hasta temperatura ambiente durante 12 horas y se
diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase
orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente
bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC
preparativa en fase inversa usando (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
tetrahidro-furan-3-il
éster del ácido
(S,S)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico
como la sal TFA. CL/EM: m/z 435 (M+H)^{+} a los
2,39 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se enfrió una mezcla de
3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo (1,0 g,
5,0 mmol) y 50 ml de THF en un baño de hielo. A esto se le añadió
cloroformato de bencilo (0,77 ml, 5,5 mmol), seguido por
trietilamina (1,39 ml, 10 mmol). Tras retirar el baño de hielo, se
agitó la reacción durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua
helada y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron
con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
EtOAc en hexanos (0-40%) dio
((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (1,29 g, 77%) como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) \mu 7,39-7,28 (m, 5H), 5,10
(s, 2H), 4,87 (s, 1H), 3,52-2,95 (m, 6H),
2,41-2,35 (m, 1H), 2,10-1,79 (m,
2H), 1,45 (s, 9H).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de
((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (0,20 g, 0,60 mmol) y HCl 4 M en dioxano (10 ml) durante
3 horas a temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente bajo
presión reducida, el sólido se trituró con Et_{2}O y se secó bajo
vacío, a continuación se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). A
esta disolución se le añadió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,16 g, 0,60 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a
continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Los
extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 0-40% en hexanos dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo como un aceite incoloro (0,19 g, 68%). CL/EM: m/z
469,1 (M+H)^{+} a los 2,58 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (0,19 g, 0,41 mmol) y MeOH (5 ml) con Pd/C (20 mg, Pd al
10% en peso sobre carbono) bajo una atmósfera de H_{2} a presión
ambiental durante la noche. La purificación por medio de
cromatografía en gel de sílice usando MeOH en CH_{2}Cl_{2}
(0-10%) dio
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(27 mg, 19%). CL/EM: m/z 335,5 (M+H)^{+} a los 1,28
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(13 mg, 0,04 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) en un baño de hielo.
A esta mezcla se le añadió cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(6 \mul, 0,04 mmol), seguido por trietilamina (11 \mul, 0,08
mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó durante 3
horas a temperatura ambiente. La purificación por medio de HPLC
preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los
2,18 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato
de (R)-terc-butilo (1,0 g,
5,0 mmol) y 50 ml de THF en un baño de hielo. A esta mezcla se le
añadió cloroformato de bencilo (0,77 ml, 5,5 mmol), seguido por
trietilamina (1,39 ml, 10 mmol). Tras retirar el baño de hielo, la
reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua
helada y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron
con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró.
La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
EtOAc en hexanos (0-40%) dio
((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (1,29 g, 77%) como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H
(400 MHz, CDCl_{3}) m 7,39-7,28 (m, 5H), 5,10 (s,
2H), 4,87 (s, 1H), 3,52-2,95 (m, 6H),
2,41-2,35 (m, 1H), 2,10-1,79 (m,
2H), 1,45 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de
((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (0,20 g, 0,60 mmol) y HCl 4 M en dioxano (10 ml) durante
3 horas a temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente bajo
presión reducida, se trituró el sólido resultante con Et_{2}O y se
secó bajo vacío, a continuación se resuspendió en CH_{2}Cl_{2}
(10 ml). A esta disolución se le añadió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,16 g, 0,60 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a
continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La
disolución de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en
gel de sílice usando EtOAc al 0-40% en hexanos dio
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo como un aceite incoloro (0,19 g, 68%). CL/EM: m/z
469,1 (M+H)^{+} a los 2,58 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (0,19 g, 0,41 mmol) y MeOH(5 ml) con Pd/C (20 mg,
Pd al 10% en peso sobre carbono) bajo una atmósfera de H_{2} a
presión ambiental durante la noche. La purificación por medio de
cromatografía en gel de sílice usando MeOH en CH_{2}Cl_{2}
(0-10%) dio
2-(4-((R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(63 mg, 45%). CL/EM: m/z 335,7 (M+H)^{+} a los 1,23
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-(4-((R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(15 mg, 0,045 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) en un baño de
hielo. A esta mezcla se le añadió cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(7 \mul, 0,045 mmol), seguido por trietilamina (13 \mul, 0,090
mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación por medio de
HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los
2,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una mezcla de
2-(4-((R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(15 mg, 0,045 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) en un baño de hielo.
A esto se le añadió cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(7 \mul, 0,045 mmol), seguido por trietilamina (13 \mul, 0,090
mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación por medio de
HPLC preparativa en fase inversa ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los
2,18 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-((R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(15 mg, 0,045 mmol) y DMF (0,5 ml) se le añadió ácido
(R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
(6 \mul, 0,062 mmol), seguido por la adición de HATU (26 mg, 67
mmol) y trietilamina (13 \mul, 0,090 mmol). La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación por medio de
HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(2R)-tetrahidro-N-(((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)furan-2-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 433,5 (M+H)^{+} a los
2,11 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución enfriada (-15ºC) de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(43,8 g, 0,15 mol) en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) se le añadió gota a
gota una disolución de
(3R)-(+)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina
(30 g, 0,16 mol) y trietilamina (38 ml, 0,27 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (170 ml). La adición, durante la cual la
temperatura se mantuvo por debajo de 30ºC, se completó en 20
minutos. Se retiró el enfriamiento externo y la mezcla de reacción
se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (1
l) y CH_{2}Cl_{2} (1 l). El precipitado resultante se recogió
mediante filtración, se lavó con agua y CH_{2}Cl_{2} y se secó
al aire para dar 33 g de terc-butiléster del ácido
{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3R-il}-carbámico
puro. Los filtrados se evaporaron para dar otro lote de
terc-butiléster del ácido
{1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il]-pirrolidin-3R-il}-carbámico
bruto que se purificó por medio de trituración con
CH_{2}Cl_{2}. Rendimiento total: 43,5 g (70%). RMN de ^{1}H
(300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,45 (dd, J = 8 Hz, 1,7 Hz,
1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H),
7,37-7,31 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1,7,
1H), 7,0 (dd, J = 8,3 Hz, 1,1 Hz, 1H), 6,9 (dt, J =
8,9 Hz, 1,4 Hz, 1H), 4,77 (sa, 1H), 4,40 (sa, 1H),
4,27-4,21 (m, 1H), 4,14-4,03 (m,
2H), 3,86 (dd, J = 11,8 Hz, 4,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H),
2,34-2,28 (m, 1H), 2,08-2,02 (m,
1H), 1,46 (s, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó terc-butiléster del ácido
{1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3R-il}-carbámico
(43,5 g, 100 mmol) con CF_{3}CO_{2}H (142 ml) en
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) a temperatura ambiente durante la noche.
La disolución se concentró hasta sequedad, y el residuo se suspendió
en Na_{2}CO_{3} ac. al 10% (900 ml) y se agitó durante 2 horas.
Se filtró la suspensión y se lavó el sólido amarillo con agua varias
veces. El producto se secó al aire a 45ºC para dar
2-(4-(3R-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(34,2 g) como un sólido amarillo brillante. RMN de ^{1}H (300
MHz, CD_{3}OD): \delta 8,41 (dd, J = 7,4 Hz, 1,4 Hz,
1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H),
7,34-7,28 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 8,8 Hz, 1,9
Hz, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H),
4,16-4,09 (m, 2H), 4,00-3,94 (m,
1H), 3,73-3,64 (m, 2H), 2,48 (s, 3H),
2,26-2,20 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H)
ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
A
(R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
(50,8 mg, 0,16 mmol) se le añadieron 500 \mul de CH_{2}Cl_{2}
y la disolución se enfrió hasta 0ºC. A esta disolución se le añadió
de manera secuencial trietilamina (33,2 \mul, 0,24 mmol) y
cloroformato de bencilo (29,2 mg, 0,17 mmol). La mezcla de reacción
se agitó desde 0ºC hasta 5ºC durante 45 minutos, a continuación se
diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase
orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente
bajo presión reducida para dar benciléster del ácido
(R)-{1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico.
CL/EM: m/z 455,2 (M+H)^{+} a los 2,81 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\newpage
Procedimiento
B
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (398 mg, 0,94 mmol) se le añadieron 3 ml de
TFA:CH_{2}Cl_{2} 1:1. A continuación se agitó la mezcla a
temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se
diluyó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se lavó con una
disolución de NaOH 1 N, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó
bajo presión reducida para dar la amina intermedia. A esta amina
(300 mg, 0,94 mmol) se le añadieron 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y
trietilamina (145 \mul 1,04 mmol). Tras enfriar la mezcla hasta
0ºC, se añadió cloroformato de bencilo (161,6 mg, 0,94 mmol) y se
agitó la reacción durante 30 minutos. La purificación por medio de
cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al
20-100%/hexanos dio
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de bencilo. CL/EM: m/z 455,2 (M+H)^{+} a los 2,81
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se añadió lentamente una disolución de HCl 2,0 M
en Et_{2}O (318 \mul, 0,636 mmol) a una disolución en agitación
de
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de bencilo (289 mg, 0,636 mmol) en 2,1 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se
eliminaron los disolventes bajo presión reducida y se trituró el
residuo con Et_{2}O y se filtró para dar clorhidrato de
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de bencilo. CL/EM: m/z 455,2 (M+H)^{+} a los 2,80
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,075 mmol) y DMF (0,5 ml) se le añadió ácido
(R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
(8,6 \mul, 0,09 mmol), seguido por la adición de HATU (34 mg,
0,09 mmol) y trietilamina (21 \mul, 0,15 mmol). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación por
medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
(2R)-tetrahidro-N-(((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)furan-2-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 433,5 (M+H)^{+} a los
2,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,075 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) en un baño de
hielo. A esta mezcla se le añadió cloruro de ciclopropancarbonilo
(7,5 \mul, 82 mmol), seguido por trietilamina (21 \mul, 0,15
mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación por medio de
HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
N-(((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)ciclopropancarboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 403,7 (M+H)^{+} a los
2,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A
(R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
(49,3 mg, 0,15 mmol) se le añadieron 500 ml de CH_{2}Cl_{2} y
la disolución se enfrió hasta 0ºC. A esta disolución se le añadió de
manera secuencial trietilamina (21,5 \mul, 0,15 mmol) y cloruro
de ciclopropancarbonilo (16,1 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción
se agitó desde 0ºC hasta 5ºC durante 40 minutos y se diluyó con agua
y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó bajo presión
reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en
fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%) para dar
{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida
del ácido (R)-ciclopropancarboxílico como la
sal TFA. CL/EM: m/z 389 (M+H)^{+} a los 2,38 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A
(R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
(48 mg, 0,15 mmol) se le añadieron 500 \mul de CH_{2}Cl_{2},
y la disolución se enfrió hasta 0ºC. A esta disolución se le añadió
de manera secuencial trietilamina (21 \mul, 0,15 mmol) y
cloroformato de fenilo (22,8 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción
se agitó desde 0ºC hasta 5ºC durante 40 minutos, se diluyó con agua
y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión
reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en
fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%) para dar feniléster del ácido
(R)-{1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico
como la sal TFA. CL/EM: m/z 441 (M+H)^{+} a los
2,78 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una mezcla de
(tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol
(369 mg, 3,17 mmol) y
di(1H-imidazol-1-il)metanona
(1,03 g, 6,35 mmol) se le añadieron 10,5 ml de CH_{2}Cl_{2}. La
reacción se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se
usó sin otra purificación. CL/EM: m/z 211,1
(M+H)^{+} a los 0,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A una mezcla de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(100 mg, 0,31 mmol) y
1H-imida-
zol-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (98 mg, 0,47 mmol) se le añadieron 1,04 ml de CH_{2}Cl_{2} y trietilamina (65 \mul, 47 mg, 0,46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la mezcla otro equivalente de 1H-imidazol-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (100 mg, 0,47 mmol), y la reacción se calentó a 45ºC durante 4 horas. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 10%-100%/hexanos dio (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo. CL/EM: m/z 463,4 (M+H)^{+} a los 2,66 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
zol-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (98 mg, 0,47 mmol) se le añadieron 1,04 ml de CH_{2}Cl_{2} y trietilamina (65 \mul, 47 mg, 0,46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la mezcla otro equivalente de 1H-imidazol-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (100 mg, 0,47 mmol), y la reacción se calentó a 45ºC durante 4 horas. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 10%-100%/hexanos dio (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo. CL/EM: m/z 463,4 (M+H)^{+} a los 2,66 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A
(R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
(71 mg, 0,22 mmol) se le añadieron 890 \mul de CH_{2}Cl_{2}.
A esta disolución se le añadió de manera secuencial trietilamina (47
\mul, 0,34 mmol) y ácido
5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico
(34,8 mg, 0,27 mmol) y BOP (119 mg, 0,27 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó
con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión
reducida para dar
{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metilquinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida
del ácido
(R)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico.
CL/EM: m/z 432,5 (M+H)^{+} a los 2,24 (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se enfrió una disolución agitada de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en 1 ml de DMF hasta 0ºC y se le añadió ácido
tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico
(24 mg, 0,19 mmol), seguido por la adición de trietilamina (32 mg,
44 \mul, 0,31 mmol) y HATU (71,1 mg, 0,187 mmol). La reacción se
agitó a 0ºC durante 10 minutos, a continuación se calentó
gradualmente hasta temperatura ambiente, a continuación se filtró.
La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%))) dio
tetrahidro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2H-piran-4-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 433,5 (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A una disolución agitada de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en 1 ml de DMF enfriada hasta 0ºC se le añadió
ácido
2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético
(27 mg, 0,19 mmol), seguido por la adición de trietilamina (32 mg,
44 \mul, 0,31 mmol) y HATU (71,1 mg, 0,187 mmol). La reacción se
agitó a 0ºC durante 10 minutos, a continuación se calentó
gradualmente hasta temperatura ambiente. Se filtró y se purificó por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 477,3 (M+H)^{+} a los
2,07 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,05 g, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido
3-(piridin-2-il)propanoico
(30 mg, 0,195 mmol), seguido por la adición de trietilamina (42
\mul, 0,30 mmol) y HATU (74 mg, 0,195 mmol). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se purificó
por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)propanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 454,3 (M+H)^{+} a los
1,79 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en DMSO (0,5 ml) a temperatura ambiente se le
añadió trietilamina (43 \mul, 0,31 mmol), seguido por la adición
de 1H-imidazol-1-carboxilato
de (piridin-3-il)metilo (63
mg, 0,31 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de (piridin-3-il)metilo como
la sal TFA. CL/EM: m/z 456,5 (M+H)^{+} a los 1,85
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en DMSO (0,5 ml) a temperatura ambiente se le
añadió trietilamina (43 \mul, 0,31 mmol), seguido por la adición
de 1H-imidazol-1-carboxilato
de (piridin-4-il)metilo (63
mg, 0,31 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de (piridin-4-il)metilo como
la sal TFA. CL/EM: m/z 456,5 (M+H)^{+} a los 1,84
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en DMSO (0,5 ml) se le añadió trietilamina (43
\mul, 0,31 mmol), seguido por la adición de
1H-imidazol-1-carboxilato de
(benzo[d][1,3]dioxol-4-il)metilo
(77 mg, 0,31 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 499,3 (M+H)^{+} a los
2,57 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(249 mg, 0,778 mmol) en 2,6 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió ácido
3-(piridin-3-il)propanoico
(129 mg, 0,85 mmol) seguido por trietilamina (102 mg, 141 \mul,
1,01 mmol) y BOP (378 mg, 0,85 mmol). Tras agitar la reacción
durante 35 minutos a temperatura ambiente, se la filtró y se
purificó por medio de HPLC en fase inversa ((CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(piridin-3-il)propanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 454,4 (M+H)^{+} a los
2,08 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A
(R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
(100 mg, 0,31 mmol) se le añadió 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la
disolución se enfrió hasta 0ºC. A esta disolución se le añadió de
manera secuencial trietilamina (56,6 \mul, 0,41 mmol) y cloruro de
3-ciclopentil-propionilo (57 mg,
0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 2 horas, a continuación se diluyó con agua y
CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida.
El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa
usando (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
((R)-3-ciclopentil-N-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metilquinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-propionamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 445,4 (M+H)^{+} a los
2,85 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A
(R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
(58,6 mg, 0,18 mmol) se le añadieron 700 \mul de CH_{2}Cl_{2}.
A esta disolución se le añadió de manera secuencial trietilamina
(38,3 \mul, 0,27 mmol), ácido
3-piperidin-1-il-propiónico
(37,4 mg, 0,24 mmol) y BOP (119 mg, 0,27 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó
con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión
reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en
fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%) para dar
(R)-N-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-3-piperidin-1-il-propionamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 460,4 (M+H)^{+} a los
2,1 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución agitada de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(32 mg, 0,10 mmol) y DMF (1,0 ml) se le añadió cloruro de
3-(trifluorometoxi)benzoílo (19 \mul, 0,10 mmol), a
continuación se añadió trietilamina (28 \mul, 0,2 mmol). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se
filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%))
para dar
N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benzamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 509,5 (M+H)^{+} a los
2,71 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución en agitación de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(32 mg, 0,10 mmol) y DMF (1,0 ml) se le añadió cloruro de
3-metoxibenzoílo (14 \mul, 0,1 mmol), seguido por
la adición de trietilamina (28 \mul, 0,2 mmol). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se
filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%))
para dar
N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-metoxibenzamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 455,3 (M+H)^{+} a los
2,43 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(32 mg, 0,10 mmol) y DMF (1,0 ml) se le añadió cloruro de
3-cianobenzoílo (17 mg, 0,10 mmol), seguido por la
adición de trietilamina (28 \mul, 0,20 mmol). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se filtró y
se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
3-ciano-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 450,3 (M+H)^{+} a los
2,39 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(32 mg, 0,1 mmol) y DMF (1,0 ml) se le añadió cloruro de nicotinoílo
(18 mg, 0,1 mmol), seguido por la adición de trietilamina (28
\mul, 0,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche, a continuación se filtró y se purificó por medio
de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)nicotinamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 426,3 (M+H)^{+}
a los 1,91 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
a los 1,91 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
A
Se enfrió una disolución de
4-cloro-6-fluoro-2-(2-metoxifenil)quinazolina
(3,0 g, 10,39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) hasta -78ºC. A esta
disolución se le añadió gota a gota una disolución de BBr_{3} 1,0
M en CH_{2}Cl_{2} (52 ml, 52 mmol). La reacción se dejó calentar
hasta temperatura ambiente. Se la neutralizó con un disolución
acuosa saturada de NaHCO_{3}, y la fase acuosa se extrajo dos
veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación
por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}
al 5-20%/hexanos dio
2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(1,68 g, 60%). CL/EM: m/z 275,3 (M+H)^{+} a los 3,39
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A 0ºC bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió
rápidamente una disolución de
(R)-pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (264 mg, 1,42 mmol) y trietilamina (0,33 ml,
2,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a una disolución en agitación de
2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(325 mg, 1,18 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora antes de extinguirla con agua, y se
extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía
en gel de sílice usando EtOAc al
0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio
(R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo. CL/EM: m/z 425,5 (M+H)^{+} a
los 2,74 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (480 mg, 1,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10
ml) se le añadió TFA (4 ml). La reacción se agitó durante una hora,
se diluyó con 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó con una
disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se
extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró.
La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
EtOAc al 3-20%/CH_{2}Cl_{2} dio
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol.
CL/EM: m/z 325,5 (M+H)^{+} a los 1,26 minutos
((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,025 g, 0,08 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido
ciclopropanocarboxílico (10 mg, 0,12 mmol), seguido por la adición
de trietilamina (22 \mul, 0,16 mmol) y HATU (40 mg, 0,1 mmol). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró
y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 393,3 (M+H)^{+} a los
2,23 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\newpage
Procedimiento
B
A -10ºC, se añadió trietilamina (2,3 ml, 16,6
mmol) a una disolución de oxalato de
(R)-pirrolidin-3-ilcarbamato
de bencilo (2,0 g, 6,4 mmol) en MeOH, seguido por la lenta adición
de Boc_{2}O (1,92 ml, 8,3 mmol). La reacción se dejó calentar
hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se
extinguió con agua y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y
se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 0-10% en CH_{2}Cl_{2} dio
(R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato
de bencilo (1,85 g, 90%). CL/EM: m/z 321,3 (M+H)^{+}
a los 3,01 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió una
disolución de
(R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato
de bencilo (1,85 g, 5,75 mmol) en 10 ml MeOH a un matraz que
contenía Pd/C (185 mg, Pd al 10% en peso sobre carbono). Tras
evacuar el matraz bajo vacío y purgarlo dos veces con N_{2}, la
reacción se agitó durante 3 horas bajo una atmósfera de H_{2} a
presión ambiental. La reacción se filtró a través de un lecho de
Celite y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener
3-aminopirrolidina-1-carboxilato
de (R)-terc-butilo que se usó
sin otra purificación. CL/EM: m/z 187,3 (M+H)^{+} a
los 1,07 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
3-aminopirrolidin-1-carboxilato
de (R)-terc-butilo (500 mg,
2,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió ácido
ciclopropanocarboxílico (276 ml, 3,48 mmol), seguido por la adición
de HATU (1,3 g, 3,48 mmol) y trietilamina (725 \mul, 5,2 mmol).
La reacción se completó tras agitar durante 1 hora. Tras extinguir
con agua, se extrajo dos veces la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y
se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró. El material bruto se purificó por medio de
cromatografía en gel de sílice EtOAc al
0-20%/CH_{2}Cl_{2} para dar
3-(ciclopropancarboxamido)pirrolidin-1-carboxilato
de (R)-terc-butilo (500 mg,
73%). CL/EM: m/z 255,3 (M+H)^{+} a los 2,33 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se añadió TFA (1 ml) a una disolución de
3-(ciclopropancarboxamido)pirrolidin-1-carboxilato
de (R)-terc-butilo (500 mg,
1,96 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Tras agitar durante 30
minutos, la reacción se extinguió con una disolución de NaOH 1 M
hasta neutralidad y se extrajo dos veces con EtOAc. Se combinaron
los extractos orgánicos, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para dar
N-((R)-pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
(250 mg) que se usó sin otra purificación. CL/EM: m/z 155,3
(M+H)^{+} a los 0,6 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
N-((R)-pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
(250 mg, 0,86 mmol),
2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(250 mg, 0,86 mmol) y trietilamina (0,240 ml, 1,72 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente. La reacción se
completó tras una hora. La reacción se extinguió con agua, la fase
acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio
N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
(230 mg, 68%). CL/EM: m/z 393,3 (M+H)^{+} a los
2,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,42-8,46 (m, 2H), 8,03 (dd, J =
10,5, 2,6 Hz, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H),
7,74-7,79 (m, 1H), 7,35-7,39 (m,
1H), 6,92-6,96 (m, 2H), 4,44-4,47
(m, 1H), 4,01-4,28 (m, 3H),
3,83-3,87 (m, 1H), 2,20-2,28 (m,
1H), 1,99-2,06 (m, 1H), 1,51-1,57
(m, 1H), 0,63-0,73 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
(225 mg, 0,57 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió una
disolución de HCl 2 M en éter (0,28 ml, 0,57 mmol), que dio como
resultado la precipitación de un sólido. Tras la adición de 20 ml de
éter, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Los
disolventes se evaporaron bajo presión reducida para dar clorhidrato
de
N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
(225 mg, 91%). CL/EM: m/z 393,3 (M+H)^{+} a los
2,43 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 10,6
Hz, 1H), 7,91-7,94 (m, 1H),
7,79-7,83 (m, 1H), 7,44-7,48 (m,
1H), 7,00-7,03 (m, 2H), 4,44 (t, J =4,9 Hz,
1H), 4,09-4,23 (m, 3H), 3,87-3,90
(m, 1H), 2,25-2,34 (m, 1H),
2,02-2,09 (m, 1H), 1,49-1,55 (m,
1H), 0,68-0,71 (m, 4H).
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Se disolvió
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de
(2R)-2-fenilciclopropancarbonilo (31
mg, 0,17 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a
la mezcla seguido por trietilamina (21 mg, 28 \mul, 0,20 mmol). La
reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC y se purificó por medio
de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
(2S)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-fenilciclopropancarboxamida
como la sal TFA. CL/EM (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)), CL/EM: m/z 465,4
(M+H)^{+} a los 2,88 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se disolvió
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de
2-cloro-6-fluorobenzoílo
(36 mg, 0,18 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2}
anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (21 mg, 28 \mul, 0,20
mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC y se purificó
por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
2-cloro-6-fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 477,3 (M+H)^{+} a los
2,81 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se disolvió
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de
4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo
(42 mg, 0,18 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2}
anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (21 mg, 28 \mul,
0,20 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC y se
purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
4-fluoro-3-(trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 511,5 (M+H)^{+} a los
3,07 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de
3-fluorobenzoílo (30 mg, 0,18 mmol) disuelto en 260
\mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por
trietilamina (21 mg, 28 \mul, 0,20 mmol). La reacción se agitó
durante 20 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase
inversa ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
3-fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 443,5 (M+H)^{+} a los
2,83 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de
3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoílo
(42 mg, 0,18 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2}
anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (21 mg, 28 \mul,
0,20 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC y se
purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
3-fluoro-4-(trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 511,5 (M+H)^{+} a los
3,1 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,092 mmol) en DMF (1,0 ml) hasta -40ºC. A esta mezcla se
le añadió trietilamina (26 \mul, 0,184 mmol), seguido por la
adición de cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(0,014 g, 0,092 mmol). Tras dejar calentar la reacción hasta
temperatura ambiente la mezcla se filtró y se purificó por medio de
HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
(R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los
2,25 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
A una disolución de
3-aminopirrolidin-1-carboxilato
de (R)-terc-butilo (500 mg,
2,6 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina
(0,73 ml, 5,2 mmol), y la reacción se enfrió hasta -20ºC. Se añadió
cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(525 mg, 3,48 mmol) en porciones durante un período de 10 minutos a
la mezcla de reacción anterior. Tras dejar calentar la reacción
hasta temperatura ambiente, se la extinguió con agua y se extrajo
dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se
secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar
(R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo.
La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
EtOAc al 0-20% en CH_{2}Cl_{2} dio
(R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(490 mg, 63%). CL/EM: m/z 301,3 (M+H)^{+} a los
2,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se añadió TFA (1 ml) a una disolución de
(R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(490 mg, 1,63 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Tras agitar
durante 30 minutos, la reacción se extinguió con NaOH y se extrajo
dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secó
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar
(R)-pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(230 mg) que se usó sin otra purificación. CL/EM: m/z 201,3
(M+H)^{+} a los 0,59 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se agitó una mezcla de
(R)-pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(225 mg, 1,12 mmol),
2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(250 mg, 0,86 mmol), y trietilamina (0,240 ml, 1,72 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente. La reacción se
completó en una hora. La reacción se extinguió con agua, se extrajo
la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}, y los extractos
orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio
(R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(250 mg, 66%). CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,40
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,43 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J =
2,6 Hz, 1H), 7,87-7,91 (m, 1H),
7,74-7,79 (m, 1H), 7,70 (d, J = 6,2 Hz, 1H),
7,35-7,39 (m, 1H), 6,91-6,96 (m,
2H), 5,15 (s, 1H), 4,21-4,25 (m, 2H),
4,12-4,14 (m, 1H), 4,01-4,06 (m,
1H), 3,87-3,89 (m, 1H), 3,65-3,78
(m, 4H), 2,02-2,26 (m, 3H),
1,82-1,89 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
(R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(250 mg, 0,57 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se le añadió una
disolución de HCl 2,0 M en éter (0,285 ml, 0,57 mmol). Tras la
adición del éter (40 ml), se agitó la reacción durante 1 hora. El
sólido resultante se filtró y se secó para dar clorhidrato de
(R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo.
CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,25 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,18
(dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H),
7,90-7,94 (m, 1H), 7,78-7,83 (m,
1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,00-7,03
(m, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,09-4,25 (m, 4H),
3,90-3,92 (m, 1H), 3,62-3,75 (m,
4H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,03-2,14
(m, 2H), 1,83-1,91 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disolvió
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(130 mg, 0,406 mmol) en 0,7 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de
3-(trifluorometil)benzoílo (42 mg, 0,18 mmol) disuelto en
0,7 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por
trietilamina (53 mg, 74 \mul, 0,52 mmol). La reacción se agitó
durante 20 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
3-(trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 493,5 (M+H)^{+} a los
3,03 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,092 mmol) en DMF (1,0 ml) se la enfrió hasta -40ºC, se
añadió trietilamina (26 \mul, 0,184 mmol), seguido por la adición
de cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(0,014 g, 0,092 mmol). Tras calentar hasta temperatura ambiente, se
filtró la mezcla y se purificó por medio de HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
obtener
(R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los
2,25 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,092 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido
2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético
(0,017 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25,6
\mul, 0,184 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se
purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 451,5 (M+H)^{+} a los
2,15 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en DMSO (0,5 ml) a temperatura ambiente se le
añadió trietilamina (43 \mul, 0,31 mmol), seguido por la adición
de 1H-imidazol-1-carboxilato
de
(tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
(39 mg, 0,13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
(R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 467,3 (M+H)^{+} a los
3,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se disolvió
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,156 mmol) en 0,52 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro. Se
añadió ácido
2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (26,63 mg,
0,18 mmol), seguido por trietilamina (22,14 mg, 30,49 \mul, 0,22
mmol) y BOP (82,93 mg, 0,18 mmol). Tras agitar la mezcla durante 30
minutos a temperatura ambiente, se la filtró y se purificó por medio
de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 445,4 (M+H)^{+} a los
2,95 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de
4-fluorobenzoílo (25 mg, 0,15 mmol) disuelto en 260
\mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por
trietilamina (19 mg, 26 \mul, 0,18 mmol). La reacción se agitó
durante 15 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
4-fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 443,4 (M+H)^{+} a los
2,73 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota clorhidrato de cloruro de
3-(dimetilamino)benzoílo (34 mg, 0,15 mmol) disuelto en 260
\mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por
trietilamina (32 mg, 44 \mul, 0,31 mmol). La reacción se agitó
durante 1,5 horas a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
3-(dimetilamino)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 468,4 (M+H)^{+} a los
2,39 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
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Se disolvió
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de
2-(trifluorometil)benzoílo (39 mg, 0,18 mmol) disuelto en 260
\mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por
trietilamina (21 mg, 28 \mul, 0,20 mmol). La reacción se agitó
durante 20 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
2-(trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 493,4 (M+H)^{+} a los
2,76 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se disolvió
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50,6 mg, 0,158 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de
2-fluorobenzoílo (27 mg, 0,17 mmol) disuelto en 260
\mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por
trietilamina (21 mg, 28 \mul, 0,20 mmol). La reacción se agitó
durante 15 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase
inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) para dar
2-fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 443,4 (M+H)^{+} a los
2,69 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se añadió rápidamente una disolución de
(R)-pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (368 mg, 1,97 mmol) y trietilamina (0,46 ml,
3,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a una disolución agitada de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(475 mg, 1,65 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC bajo una
atmósfera de N_{2}. La reacción se agitó durante 1 hora antes de
extinguirla con agua, y la fase acuosa se extrajo dos veces con
CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por
medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al
0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio
(R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a
los 2,42 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-
butilo (500 mg, 1,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió TFA (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se neutralizó con una disolución de NaOH 1 M, y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 3-20%/CH_{2}Cl_{2} dio 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol. CL/EM: m/z 339,5 (M+H)^{+} a los 0,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
butilo (500 mg, 1,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió TFA (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se neutralizó con una disolución de NaOH 1 M, y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 3-20%/CH_{2}Cl_{2} dio 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol. CL/EM: m/z 339,5 (M+H)^{+} a los 0,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
A
A una disolución agitada de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(40 mg, 0,12 mmol) en 800 \mul de DMF anhidro enfriada hasta 0ºC
se le añadió cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(20 mg, 19 ml, 0,13 mmol) gota a gota, seguido por la adición de
trietilamina (24 mg, 33 \mul, 0,23 mmol). La reacción se calentó
hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche y el producto
se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
(R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+}
a los 2,05 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
a los 2,05 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
B
A temperatura ambiente, se añadió
N-etil-N-isopropilpropan-2-amina
(155 ml, 0,88 mmol) a una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(150 mg, 0,40 mmol) en THF. La mezcla se enfrió en un baño de
hielo, y se añadió lentamente cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(63 mg, 0,42 mmol) durante un período de 10 minutos. Tras calentar
hasta temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua y se
extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró.
La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
EtOAc al 0-10% en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1:1) dio
(R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(160 mg, 84%). CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los 2,12
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,3
Hz, 1 H), 7,58 (s, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 6,76 (d,
J = 8,3 Hz, 1H), 6,67-6,72 (m, 1H), 5,14 (s,
1H), 4,23-4,24 (m, 1H), 3,99-4,13
(m, 3H), 3,64-3,85 (m, 5H), 2,50 (s, 3H),
2,07-2,22 (m, 2H), 2,00-2,03 (m,
1H), 1,85-1,90 (m, 1H).
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A una disolución de
(R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(160 mg, 0,35 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió una
disolución de HCl 2 M en éter (0,176 ml, 0,35 mmol) dando como
resultado la precipitación de un sólido. Tras la adición de 10 ml
de éter, la reacción se agitó durante 30 minutos, se filtró y se
secó el sólido resultante para obtener clorhidrato de
(R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(130 mg, 76%). CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los
2,13 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,29 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,43-7,49 (m,
1H), 6,83-6,89 (m, 2H), 5,08 (s, 1H),
4,23-4,42 (m, 4H), 3,62-3,73 (m,
5H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,04-2,11
(m, 2H), 1,86-1,92 (m, 1H).
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Procedimiento
A
A una disolución agitada de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(40 mg, ,0,12 mmol) en 800 \mul de DMF anhidro a 0ºC se le añadió
ácido ciclopropanocarboxílico (11 mg, 0,13 mmol), seguido por la
adición de trietilamina (24 mg, 33 \mul, 0,24 mmol) y HATU (60 mg,
0,16 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y
se agitó durante la noche. La filtración y la purificación por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los
2,2 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Procedimiento
B
A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(100 mg, 0,295 mmol) en 10 ml de DMF, a -20ºC, se le añadió ácido
ciclopropanocarboxílico (23 \mul, 0,30 mmol), seguido por la
adición de trietilamina (82 \mul, 0,59 mmol) y una disolución de
HATU (124 mg, 0,32 mmol) en 4 ml de DMF. La mezcla se calentó hasta
temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua fría
a la mezcla de reacción, que dio como resultado la formación de un
precipitado que se recogió mediante filtración y se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. A continuación se secó la disolución sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar
N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropan-carboxamida
(80 mg, 66%) CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los 2,08
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de HCl 2 M en éter
(0,16 ml, 0,32 mmol) a una disolución de
N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
(133 mg, 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) bajo una atmósfera
de N_{2}. A continuación se añadió más éter (15 ml) y la mezcla
de reacción se agitó durante una hora. A continuación se filtró el
precipitado formado y se secó para dar clorhidrato de
N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
(135 mg, 95%). CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los
2,07 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6})
\delta 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56-7,58
(m, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H),
6,83-6,88 (m, 2H), 3,94-4,41 (m,
5H), 2,52 (s, 3H), 2,25-2,36 (m, 1H),
1,91-2,13 (m, 1H), 1,47-1,54 (m,
1H), 0,63-0,69 (m, 4H)
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido
isonicotínico (0,015 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de
trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró
y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 430,5 (M+H)^{+} a los
1,95 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido picolínico
(0,015 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó
usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)picolinamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 430,5 (M+H)^{+} a los
2,43 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido nicotínico
(0,015 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó
usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)nicotinamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 430,5 (M+H)^{+} a los
1,98 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió ácido isonicotínico
(0,014 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 444,5 (M+H)^{+} a los
1,85 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido picolínico
(0,014 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)picolinamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 444,5 (M+H)^{+} a los
2,24 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido nicotínico
(0,014 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)nicotinamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 444,5 (M+H)^{+} a los
1,89 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido isonicotínico
(0,015 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 426,1 (M+H)^{+}
a los 1,93 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
a los 1,93 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido picolínico
(0,015 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)picolinamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 426,1 (M+H)^{+}
a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
3-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato
de (S)-terc-butilo (1,5 g,
7,5 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina
(2,1 ml, 15 mmol) a 0ºC, seguido por la adición gota a gota de
cloroformato de bencilo (1,58 ml, 11,2 mmol). La reacción se dejó
calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La
mezcla se extinguió con agua, y la fase acuosa se extrajo dos veces
con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por
medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 3% en
CH_{2}Cl_{2} dio
((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (1,5 g, 60%). CL/EM: m/z: 335,5 (M+H)^{+}
a los 3,01 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de
((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
(1,5 g, 4,48 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió lentamente TFA (5 ml). La reacción se agitó durante 2 horas. Tras eliminar los disolventes bajo presión reducida, la mezcla se neutralizó con una disolución NaOH 1 M y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar ((R)-pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (800 mg, 76%). CL/EM: m/z 335,3 (M+H)^{+} a los 1,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió lentamente TFA (5 ml). La reacción se agitó durante 2 horas. Tras eliminar los disolventes bajo presión reducida, la mezcla se neutralizó con una disolución NaOH 1 M y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar ((R)-pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (800 mg, 76%). CL/EM: m/z 335,3 (M+H)^{+} a los 1,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió una disolución de trietilamina (507
\mul, 3,64 mmol) y
((R)-pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (0,47 g, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} gota a gota a una
disolución de
2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,5 g, 1,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras extinguir la
reacción con agua, se extrajo la fase acuosa dos veces con
CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de
cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al
5-10% en CH_{2}Cl_{2} dio
((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo. CL/EM: m/z 473,1 (M+H)^{+} a los 2,91
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió una
mezcla de
((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (0,770 g, 1,6 mmol) y MeOH (5 ml) a Pd/C (77 mg, Pd 10%
en peso sobre carbono) pesado en un matraz de 100 ml. Tras evacuar
la atmósfera del matraz y purgarlo con N_{2} tres veces, la mezcla
de reacción se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de H_{2} a
presión ambiental durante la noche y a continuación se filtró a
través de una almohadilla de Celite, se concentró y se secó para
obtener
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,45 g, 81%). CL/EM: m/z 459,5 (M+H)^{+} a los
2,81 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a -60ºC (temperatura externa) se
le añadió trietilamina (25 ml, 0,18 mmol) y cloroformato de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
(13 mg, 0,09 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura
ambiente, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de
(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los
2,29 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a -60ºC (temperatura externa) se
le añadió trietilamina (25 ml, 0,18 mmol) y cloroformato de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
(13 mg, 0,09 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura
ambiente, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para
dar
((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de
(S)-tetrahidrofuran-3-ilo
como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los
2,29 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) y ácido ciclopropanocarboxílico (10 mg, 0,12
mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió trietilamina (25 \mul, 0,18
mmol) seguido por la adición de HATU (45 mg, 0,117 mmol). La
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró
y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-(((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)ciclopropancarboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,3 (M+H)^{+} a los
2,26 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido
2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético
(20 mg, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó
usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 477,3 (M+H)^{+} a los
2,80 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido
2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético
(0,020 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25,6
\mul, 0,184 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se
purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 4491,3 (M+H)^{+} a los
2,46 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido
2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético
(0,02 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25
\mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó
a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó
usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener
2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 473,1 (M+H)^{+} a los
2,32 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución agitada de
2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(50 mg, 0,16 mmol) en 1 ml de DMF enfriada a 0ºC se le añadió ácido
(R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico
(27,3 mg, 0,187 mmol), seguido por la adición de trietilamina (32
mg, 44 \mul, 0,31 mmol), a continuación HATU (71,1 mg, 0,187
mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos, se calentó
hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por medio de
HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)) para dar
(2R)-2-hidroxi-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-4,4-dimetil-pentanamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los
2,4 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó una mezcla de
((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (0,20 g, 0,60 mmol) y HCl 4 M (10 ml) en dioxano a
temperatura ambiente durante 3 horas. Tras evaporar el disolvente
bajo presión reducida, el sólido se trituró con Et_{2}O, se secó
bajo vacío y se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). A esta
disolución se le añadió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,16 g, 0,60 mmol), seguido por la adición de trietilamina (0,25
ml, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche, a continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y
se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre
Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por
medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al
0-40% en hexanos dio
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo como un aceite incoloro (0,19 g, 68% de rendimiento).
CL/EM: m/z 469,1 (M+H)^{+} a los 2,58 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se agitó una mezcla de
((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo (0,20 g, 0,60 mmol) y HCl 4 M en dioxano (10 ml) durante
3 horas a temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente bajo
presión reducida, el sólido se trituró con Et_{2}O, se secó bajo
vacío y se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,16 g, 0,60 mmol) a esta disolución, seguido por la adición de
trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, a continuación se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La
purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
EtOAc al 0-40% en hexanos dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de bencilo como un aceite incoloro (0,19 g, 68% de rendimiento).
CL/EM: m/z 469,1 (M+H)^{+} a los 2,58 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se enfrió una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,075 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) en un baño de
hielo. A esta mezcla se le añadió cloroformato de etilo (7,8
\mul, 0,082 mmol), seguido por trietilamina (21 \mul, 0,15
mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó durante
3 horas a temperatura ambiente. La purificación por medio de HPLC
preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de etilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,1
(M+H)^{+} a los 2,29 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
A
Se enfrió una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,075 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) en un baño de
hielo. A esta mezcla se le añadió cloroformato de isobutilo (11
\mul, 0,082 mmol), seguido por la adición de trietilamina (21
\mul, 0,15 mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se
agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La purificación por
medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,3
(M+H)^{+} a los 2,55 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
B
Se agitó una mezcla de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(200 mg, 0,6 mmol), THF (6,0 ml) y CH_{2}Cl_{2} bajo una
atmósfera de N_{2}. Se añadió trietilamina (0,166 ml, 1,2 mmol),
y la reacción se enfrió en un baño de hielo. A esta disolución se le
añadió disolución de cloroformato de isobutilo 1 M (78 \mul en
600 \mul de THF, 0,6 mmol). Tras dejar calentar la mezcla de
reacción hasta temperatura ambiente, se añadió CH_{2}Cl_{2} y
se lavó la disolución orgánica dos veces con agua, a continuación
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La
purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando
EtOAc al 0-20% en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1:1) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de isobutilo (183 mg, 70%). CL/EM: m/z 435,5
(M+H)^{+} a los 2,63 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). CL/EM: m/z 435
(M+H)^{+} a los 2,63 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (dd, J = 8,2,
1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H),
7,42-7,31 (m, 3H), 6,93-6,89 (m,
2H), 4,17-3,91 (m, 3H), 3,80-3,69
(m, 3H), 3,34-3,30 (m, 1H),
3,21-3,07 (m, 2H), 2,49 (s, 3H),
2,16-2,08 (m, 1H), 1,88-1,74 (m,
2H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
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Se agitó una disolución de
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de isobutilo (183 mg, 0,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) bajo
una atmósfera de N_{2}. A esta disolución se le añadió gota a
gota una disolución de HCl 1,0 M en éter (0,42 ml, 0,42 mmol). Tras
10 minutos, se añadieron 5 ml de éter, y se formó un precipitado
que se filtró y se secó para obtener clorhidrato de
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de isobutilo (169 mg, 85%). CL/EM: m/z 435,5
(M+H)^{+} a los 2,64 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,31 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 8,24 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H),
7,53-7,45 (m, 2H), 7,41-7,38 (m,
1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m,
1H), 4,36-3,85 (m, 5H), 3,77-3,70
(m, 2H), 3,22-3,06 (m, 2H), 2,54 (s, 3H),
2,18-2,13 (m, 1H), 1,87-1,77 (m,
2H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
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Procedimiento
A
Se enfrió una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(25 mg, 0,075 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro en un baño de
hielo. A continuación se añadió cloroformato de
2-metoxietilo (8,6 \mul, 0,075 mmol), seguido por
la adición de trietilamina (16 \mul, 0,11 mmol). Tras retirar el
baño de hielo, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4
horas. Se añadió agua y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3},
y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche. Tras separar las fases acuosa y orgánica, la fase orgánica
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La
purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de 2-metoxietilo como la sal TFA. CL/EM (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)), m/z: M+1
obs. = 437,3; t_{R} = 2,18 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
B
Se enfrió una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(0,12 g,
0,35 mmol) y trietilamina (98 \mul, 0,7 mmol) en DMF anhidro (4,0 ml) en un baño de hielo. Se añadió cloroformato de 2-metoxietilo (40 ml, 0,35 mmol), y se retiró el baño de hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante la noche. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10% en CH_{2}Cl_{2} dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo (0,12 g, 80%). CL/EM: m/z 437,5 (M+H)^{+} a los 2,20 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
0,35 mmol) y trietilamina (98 \mul, 0,7 mmol) en DMF anhidro (4,0 ml) en un baño de hielo. Se añadió cloroformato de 2-metoxietilo (40 ml, 0,35 mmol), y se retiró el baño de hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante la noche. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10% en CH_{2}Cl_{2} dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo (0,12 g, 80%). CL/EM: m/z 437,5 (M+H)^{+} a los 2,20 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió lentamente una disolución de HCl 1,0 M
en Et_{2}O (0,27 ml, 0,27 mmol) a una disolución en agitación de
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de 2-metoxietilo (0,12 g, 0,27 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos a
temperatura ambiente, a continuación se añadió lentamente Et_{2}O
a la disolución hasta que se formó un precipitado. Tras agitar
durante 1 hora, el sólido se filtró y se lavó con Et_{2}O para
obtener clorhidrato de
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de 2-metoxietilo (0,10 g, 77%). CL/EM: m/z
437,1 (M+H)^{+} a los 2,19 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,31 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 8,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H),
7,52-7,48 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H),
7,05-7,02 (m, 1H), 4,22-4,12 (m,
2H), 4,08-4,05 (m, 3H), 3,87-3,83
(m, 1H), 2H), 3,24 (s, 3H), 3,23-3,12 (m, 2H), 2,54
(s, 3H), 2,55-2,52 (m, 1H),
2,17-2,13 (m, 1H), 1,84-1,77 (m,
1H).
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Procedimiento
A
Se añadió cloroformato de propilo (12 mg, 0,10
mmol) y trietilamina (30 mg, 42 \mul, 0,30 mmol) a
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(33 mg, 0,10 mmol) en 1 ml de DMF anhidro. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de propilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,1
(M+H)^{+} a los 2,43 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\newpage
Procedimiento
B
Se agitó una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(301 mg,
0,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol), y la disolución se enfrió hasta -30ºC. Se añadió una disolución de cloroformato de propilo 1 M (0,1 ml en 0,9 ml de CH_{2}Cl_{2}, 0,9 mmol), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un período de 30 minutos. Tras añadir CH_{2}Cl_{2} a la mezcla de reacción, se la lavó 2 veces con agua, antes de secarla sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-20% en CH_{2}Cl_{2} dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de propilo (236 mg, 62%). CL/EM: m/z 421 (M+H)^{+} a los 2,54 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 3H), 6,93-6,89 (m, 2H), 4,09-3,86 (m, 6H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,21-3,09 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,15-2,09 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,62-1,48 (m, 2H), 0,89-0,86 (m, 3H).
0,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol), y la disolución se enfrió hasta -30ºC. Se añadió una disolución de cloroformato de propilo 1 M (0,1 ml en 0,9 ml de CH_{2}Cl_{2}, 0,9 mmol), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un período de 30 minutos. Tras añadir CH_{2}Cl_{2} a la mezcla de reacción, se la lavó 2 veces con agua, antes de secarla sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-20% en CH_{2}Cl_{2} dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de propilo (236 mg, 62%). CL/EM: m/z 421 (M+H)^{+} a los 2,54 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,43 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 3H), 6,93-6,89 (m, 2H), 4,09-3,86 (m, 6H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,21-3,09 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,15-2,09 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,62-1,48 (m, 2H), 0,89-0,86 (m, 3H).
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Se agitó una disolución de
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de propilo (232 mg, 0,552 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) bajo una
atmósfera de N_{2}. A esta disolución se le añadió gota a gota
una disolución de HCl 2,0 M en éter (0,276 ml, 0,552 mmol). Tras 10
minutos, se añadió éter (8 ml) hasta que se formó un precipitado,
que se filtró y se secó para obtener clorhidrato de
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de propilo (223 mg, 88%). CL/EM: m/z 421 (M+H)^{+}
a los 2,54 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O
(TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,31 (d, J = 8,7 Hz,
1H), 8,24 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H),
7,54-7,49 (m, 2H), 7,41-7,37 (m,
1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m,
1H), 4,29-3,78 (m, 7H), 3,24-3,08
(m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 1H),
1,84-1,79 (m, 1H), 1,59-1,50 (m,
2H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
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Se añadió cloroformato de isopropilo (12 mg,
0,10 mmol) y trietilamina (30 mg, 42 \mul, 0,30 mmol) a una
disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(33 mg, 0,10 mmol) en 1 ml de DMF anhidro. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de isopropilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,1
(M+H)^{+} a los 2,42 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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\newpage
Procedimiento
A
Se añadió cloroformato de neopentilo (15 mg,
0,10 mmol) y trietilamina (30 mg, 42 \mul, 0,30 mmol) a una
disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(33 mg, 0,10 mmol) en 1 ml de DMF anhidro. La reacción se agitó a
temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de neopentilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3
(M+H)^{+} a los 2,67 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Procedimiento
B
Se agitó una mezcla de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(200 mg, 0,6 mmol), THF (6,0 ml) y DMF (1 ml) bajo una atmósfera de
N_{2}. Se añadió trietilamina (0,166 ml, 1,2 mmol), y la reacción
se enfrió en un baño de hielo. A esta disolución se le añadió una
disolución de cloroformato de neopentilo 1 M (89 \mul en 600
\mul de THF, 0,6 mmol). Tras dejar calentar la mezcla de reacción
hasta temperatura ambiente durante un período de 30 minutos, se
añadió CH_{2}Cl_{2} a la mezcla de reacción y se la lavó una vez
con agua antes de secarla sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 0-20% en
CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1:1) dio
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de neopentilo (222 mg, 94%). CL/EM: m/z 449
(M+H)^{+} a los 2,73 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, ácido
acético-d4) \delta 8,42 (dd, J = 8,1, 1,8
Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H),
7,40-7,29 (m, 3H), 6,92-6,89 (m,
2H), 4,11-3,92 (m, 3H), 3,78-3,61
(m, 3H), 3,33-3,28 (m, 1H),
3,23-3,10 (m, 2H), 2,49 (s, 3H),
2,16-2,08 (m, 1H), 1,83-1,75 (m,
1H), 0,89 (s, 9H).
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Se agitó una disolución de
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de neopentilo (215 mg, 0,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) bajo
una atmósfera de N_{2}. A esta disolución se le añadió gota a gota
una disolución de HCl 1,0 M en éter (0,48 ml, 0,48 mmol). Tras 10
minutos, se añadió éter (8 ml) hasta que se formó un precipitado,
que se filtró y se secó para obtener clorhidrato de
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de neopentilo (214 mg, 92%). CL/EM: m/z 449
(M+H)^{+} a los 2,75 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 8,31 (d, J = 8,7 Hz,
1H)1H), 7,85 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H),
7,47-7,45 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H),
7,05-7,02 (m, 1H), 4,33-3,74 (m,
5H), 3,70-3,64 (m, 2H), 3,19-3,16
(m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H),
1,87-1,81 (m, 1H), 0,88 (s, 9H).
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Se disolvió
(S)-pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo (245 mg, 1,31 mmol) en 1,8 ml de
CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a
gota
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(300 mg, 1,1 mmol) disuelto en 1,8 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro a
la mezcla seguido por trietilamina (134 mg, 184 \mul, 1,32 mmol).
La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó
durante la noche. La purificación por medio de cromatografía en gel
de sílice usando acetato de etilo al
10-100%/hexanos dio
(S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato
de terc-butilo. CL/EM: m/z 421,0 (M+H)^{+} a los
2,84 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se sometió a reflujo una mezcla de
((S)-pirrolidin-3-il)metanamina
(0,6 g, 6,0 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,2 g, 21 mmol) y
metilisobutil cetona (12 ml, 6,0 mmol) bajo una atmósfera de N_{2}
durante la noche usando un aparto de Dean Stark. Tras dejar enfriar
la reacción hasta temperatura ambiente, se añadió
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(1,73 g, 5,99 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}. A continuación
se extinguió la reacción con agua. La fase acuosa se extrajo dos
veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se combinaron,
se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para
obtener un material bruto que contenía
2-(4-((S)-3-((E)-(4-metilpentan-2-ilidenamino)metil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol,
que a continuación se hidrolizó calentando a 50ºC en 80 ml de una
mezcla de agua/isopropanol (1:1) durante 6 horas. La reacción se
enfrió hasta temperatura ambiente, y la fase acuosa se extrajo dos
veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en
gel de sílice usando MeOH al 5-20% y
CH_{2}Cl_{2} dieron
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(400 mg, 19% tras 3 etapas). CL/EM: m/z 353,1
(M+H)^{+} a los 1,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió cloroformato de isopropilo (10 mg,
0,09 mmol) a una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(0,03 g, 0,09 mmol) y trietilamina (25 ml, 0,18 mmol) en DMF (0,6
ml) a -78ºC (temperatura externa). La mezcla de reacción se calentó
hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por medio de
HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de isopropilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5
(M+H)^{+} a los 2,31 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA
al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió cloroformato de isobutilo (12 mg, 0,09
mmol) a una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(0,03 g, 0,09 mmol) y trietilamina (25 ml, 0,18 mmol) en DMF (0,6
ml) a -70ºC (temperatura externa). La mezcla de reacción se calentó
hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por medio de
HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,5
(M+H)^{+} a los 2,46 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Se añadió cloroformato de
2-metoxietilo (12 mg, 0,09 mmol) a una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol
(0,03 g, 0,09 mmol) y trietilamina (25 ml, 0,18 mmol) en DMF (0,6
ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura
ambiente, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%))
para dar
((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de 2-metoxietilo como la sal TFA. CL/EM: m/z
455,5 (M+H)^{+} a los 2,11 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a -60ºC (temperatura externa)
se le añadió trietilamina (25 ml, 0,18 mmol), seguido por la
adición de cloroformato de propilo (11 mg, 0,09 mmol). La reacción
se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por
medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de propilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 425,3
(M+H)^{+} a los 2,31 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a -60ºC (temperatura externa)
se le añadió trietilamina (25 ml, 0,18 mmol), seguido por la
adición de cloroformato de neopentilo (13 mg, 0,09 mmol). La
reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y se
purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de neopentilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,5
(M+H)^{+} a los 2,88 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a -60ºC (temperatura externa)
se le añadió trietilamina (25 ml, 0,18 mmol), seguido por la
adición de cloroformato de isobutilo (12 mg, 0,09 mmol). La reacción
se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y la purificación
por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio
((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5
(M+H)^{+} a los 2,76 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
(0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a -60ºC (temperatura externa)
se le añadió trietilamina (25 ml, 0,18 mmol), seguido por la
adición de cloroformato de 2-metoxietilo (12 mg,
0,09 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se
filtró y la purificación por medio de HPLC en fase inversa (10%-99%
CH_{3}CN (0,035% TFA)/H_{2}O (0,05% TFA)) dio
((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato
de 2-metoxietilo como la sal TFA. CL/EM: m/z
441,5 (M+H)^{+} a los 2,30 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%
(TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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A una disolución de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(2,84 g, 10,5 mmol) y ácido
azetidin-3-carboxílico (1,06 g,
10,5 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió trietilamina (3,18 g, 4,39
ml, 31,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante
la noche, a continuación se diluyó con H_{2}O (400 ml). Se ajustó
el pH de la disolución hasta 3-4 añadiendo una
disolución acuosa de HCl 1 M. A continuación se filtró el
precipitado blanco obtenido, se lavó con H_{2}O y se purificó por
medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al
0-15%-CH_{2}Cl_{2} dando ácido
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxílico.
CL/EM: m/z 336,3 (M+H)^{+} a los 1,97 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxílico
(34 mg, 0,1 mmol) y HATU (57 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se le
añadió
(piridin-4-il)metanamina (32
mg, 30 \mul, 0,30 mmol). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante la noche, se filtró y purificó por medio de HPLC en
fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)) dando
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-N-((piridin-4-il)metil)azetidin-3-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 426,3 (M+H)^{+} a los
1,72 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol
(2,84 g, 10,5 mmol) y ácido
azetidin-3-carboxílico (1,06 g, 10,5
mmol) en DMF (100 ml) se le añadió trietilamina (3,18 g, 4,39 ml,
31,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la
noche, a continuación se diluyó con H_{2}O (400 ml). Se ajustó el
pH de la disolución hasta 3-4 añadiendo una
disolución acuosa de HCl 1 M. A continuación se filtró el
precipitado obtenido, se lavó con H_{2}O y se purificó por medio
de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al
0-15% -CH_{2}Cl_{2} dando ácido
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxílico.
CL/EM: m/z 336,3 (M+H)^{+} a los 1,97 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxílico
(34 mg, 0,1 mmol) y HATU (57 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se le
añadió
(piridin-3-il)metanamina (32
mg, 30 \mul, 0,30 mmol). La reacción se agitó a temperatura
ambiente durante la noche, se filtró y se purificó por medio de HPLC
en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)) para dar
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-N-((piridin-3-il)metil)azetidin-3-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 426,3 (M+H)^{+} a los
1,72 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxílico
(34 mg, 0,10 mmol) y HATU (57 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se le
añadió (3-(trifluorometoxi)fenil)metanamina (57
\mul, 0,30 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente
durante la noche, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase
inversa (10%-99% CH_{3}CN (0,035% TFA)/H_{2}O (0,05% TFA)) para
dar
N-(3-(trifluorometoxi)bencil)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxamida
como la sal TFA. CL/EM: m/z 509,3 (M+H)^{+} a los
2,73 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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Se agitó una disolución de
2,4-dicloro-7-metilquinazolina
(0,43 g, 2,0 mmol),
piperazin-1-carboxilato de
terc-butilo (0,37 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,56 ml, 4,0
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a temperatura ambiente durante la
noche. La disolución se lavó con agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar
4-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,72 g, 99%). CL/EM: m/z 363,1
(M+H)^{+} a los 3,21 minutos (10%-99% CH_{3}CN (0,035%
TFA)/H_{2}O (0,05% TFA)).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó
4-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato
de terc-butilo (0,72 g, 2,0 mmol) en HCl 4 M en dioxano (10
ml) a temperatura ambiente durante cinco horas. Se evaporó el
disolvente para dar diclorhidrato de
2-cloro-7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolina
(0,67 g, 100%). CL/EM: m/z 263,3 (M+H)^{+} a los
1,75 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de diclorhidrato de
2-cloro-7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolina
(127 mg, 0,38 mmol), ácido
2-hidroxi-4-metilpentanoico
(55 mg, 0,42 mmol), HATU (158 mg, 0,42 mmol) y trietilamina (163
\mul, 1,2 mmol) en DMF (4 ml) a temperatura ambiente durante
cuatro horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc.
Los extractos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado y agua,
se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La purificación por
medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al
0-50% en hexanos dio
1-(4-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(23 mg, 16%). CL/EM: m/z 377,3 (M+H)^{+} a los 2,71
minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó una mezcla de 2-bromo
benzaldehído (27,1 g, 0,15 mol) y trifluoruro de
(dietilamino)azufre (52 g, 0,32 mol) en benceno anhidro (250
ml) hasta reflujo durante la noche bajo una atmósfera de N_{2}. La
mezcla se trató con NaHCO_{3} (ac. sat.) y CH_{2}Cl_{2}, y se
separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} y se lavaron las fases orgánicas combinadas con
agua y NaCl ac. saturado. La eliminación del disolvente dio
1-bromo-2-difluorometilbenceno
(16 g, 52%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,68 (d, 1H,
J = 7,6), 7,62 (d, 1 H, J = 7,6), 7,43 (t, 1 H,
J = 7,6), 7,34 (t, 1 H, J = 7,6),
7,06-6,79 (t, 1 H, J = 55,2).
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A una disolución de
1-bromo-2-difluorometilbenceno
(16 g, 0,077 mol) en THF (300 ml) se le añadió gota a gota
n-BuLi (2,5 M, 46 ml, 0,12 mol) a -78ºC. Tras una hora, se
añadió gota a gota borato de trimetilo (16 g, 0,15 mol). La mezcla
se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche, y
a continuación se trató la mezcla con agua y acetato de etilo. La
fase orgánica se extrajo con una disolución acuosa de NaOH al 10%.
La disolución acuosa se acidificó con HCl ac. diluido y se extrajo
con acetato de etilo. La eliminación del disolvente dio ácido
2-(difluorometil)fenilborónico (0,7 g, 5,3%). RMN de ^{1}H
(CDCl_{3}): \delta 8,28 (d, 1 H, J = 7,2), 7,86 (d, 1H,
J = 7,2), 7,58-7,79 (m, 1 H), 7,73 (t, 1 H,
J = 7,2), 7,65 (t, 1 H).
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Se calentó una mezcla de
1-(4-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(23 mg, 61 mmol), ácido 2-(difluorometil)fenilborónico (13
mg, 73 \mumol), Pd(dppf)Cl_{2} (3 mg, 3,7
\mumol) y K_{2}CO_{3} (17 mg, 122 \mumol) en DMF (1 ml) y
H_{2}O (0,5 ml) en un vial de microondas sellado a 170ºC durante 6
minutos. Tras filtrar y evaporar los disolventes, la mezcla se
purificó usando HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al
10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar
1-(4-(2-(2-(difluorometil)fenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
como la sal TFA. CL/EM: m/z 469,3 (M+H)^{+} a los
2,44 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%)).
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A una disolución de
2,4-dicloro-7-metilquinazolina
(1,06 g, 5,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) enfriado en un baño
de hielo bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió
piperidin-4-ilcarbamato de
terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2}
(30 ml). A esta disolución se le añadió trietilamina (1,4 ml, 10,0
mmol), y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente.
Tras agitar durante 1 hora, la disolución se lavó con agua y se secó
sobre Na_{2}SO_{4}. Los disolventes se evaporaron para obtener
1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo como un sólido amarillo (1,6 g, 85%). CL/EM:
m/z 377,5 (M+H)^{+} a los 2,96 minutos (CH_{3}CN
al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió una
disolución de HCl 4 M en dioxano (50 ml) a
1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato
de terc-butilo (1,06 g, 2,82 mmol), y la mezcla se agitó
durante 3 horas. Tras evaporar los disolventes, el sólido resultante
se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} y EtOAc y se concentró para dar
diclorhidrato de
1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-amina
como un polvo rosa pálido (985 mg, 100%). CL/EM: m/z 277,3
(M+H)^{+} a los 1,57 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de ácido
(R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
(0,13 ml, 1,58 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió HATU
(0,5 g, 1,58 mmol). Tras añadir trietilamina (0,74 ml, 5,28 mmol),
se agitó la disolución durante 30 minutos. Se añadió diclorhidrato
de
1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-amina
(460 mg, 1,32 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Se
lavó 4 veces la disolución turbia, amarilla con H_{2}O, y la fase
acuosa se volvió a extraer con CH_{2}Cl_{2}. Tras concentrar las
fases orgánicas combinadas, la purificación por medio de
cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al
0-100% en hexanos proporcionó
(R)-N-(1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida
(0,17 g, 33%). CL/EM: m/z 475,3 (M+H)^{+} a los
2,20 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA
al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió a reflujo una disolución de
2-bromobenzaldehído de (55,5 g, 300 mmol) y
trifluoruro de (dietilamino)azufre (75,0 g, 467 mmol) en 250
ml diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche.
La disolución enfriada se vertió en 0,5 l de NaHCO_{3} acuoso al
15% y se agitó hasta que no se produjo más CO_{2}. Se separaron
las fases y la fase acuosa se extrajo con 250 ml de diclorometano.
Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 250 ml de NaHCO_{3}
ac. al 5% y NaCl ac. saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
filtró y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El
material bruto se purificó por medio de destilación en vacío, y se
recogió la fracción que hirvió a 62-63ºC a 12
mbares, dando
1-bromo-2-difluorometil-benceno
(42,6 g, 69%) como un aceite amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
1-bromo-2-difluorometil-benceno
(19,8 g, 95,7 mmol) en THF seco (200 ml) a -78ºC bajo una atmósfera
de nitrógeno se le añadió lentamente n-BuLi 2,5 M en
hexanos (42 ml, 105 mmol). Tras completar la adición, la disolución
oscura resultante se agitó durante otra hora a -78ºC.
Posteriormente, se añadió
2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(25 ml, 123 mmol), y la disolución se calentó lentamente hasta
temperatura ambiente. Tras agitar durante la noche a temperatura
ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se vertió la disolución en
400 ml agua. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y se separaron las
fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo
(150 ml y 50 ml respectivamente), y las fases orgánicas combinadas
se lavaron con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El aceite marrón
resultante (21 g) se purificó por medio de destilación entre
ampollas a 3 x 10^{-3} mbares a 90-95ºC para dar
2-(2-difluorometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
(14,4 g, 59%) como un aceite ligeramente amarillo.
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A una mezcla de
(R)-N-(1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida
(65,2 mg, 0,17 mmol),
2-(2-(difluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(0,09 ml, 0,35 mmol), Pd(dppf) Cl_{2} (17,1 mg, 0,02 mmol)
y K_{2}CO_{3} (48,1 mg, 0,35 mmol) se le añadió DMF (3,3 ml), y
la reacción se calentó en un sintetizador de microondas a 170ºC
durante 6 minutos. Como la CL/EM mostró que la reacción no se había
completado, se añadieron otros 2 equivalentes de
2-(2-(difluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(0,09 ml, 0,38 mmol) y la reacción se calentó hasta 170ºC en un
sintetizador de microondas durante 6 minutos. Se diluyó la
disolución con EtOAc y se lavó con H_{2}O. Se volvió a extraer la
fracción acuosa con EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por
medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al
0-40% en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1:1) dio
(2R)-N-(1-(2-(2-(difluorometil)fenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida
(38 mg, 47%). CL/EM: m/z 467,3 (M+H)^{+} a los 2,20 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
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Una disolución de
4-(aminometil)-piperidina (25,3 g, 222 mmol) y
benzaldehído (23,5 g, 222 mmol) en 250 ml tolueno se sometió a
reflujo durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno en un
matraz equipado con una trampa de Dean-Stark. La
disolución se enfrió hasta 0-5ºC en un baño de
hielo, y se añadió en una porción Boc_{2}O (53,2 g, 244 mmol). Se
retiró el baño de hielo y se siguió agitando a temperatura ambiente
durante 6 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad bajo presión
reducida, y el residuo se agitó durante la noche con bisulfato de
potasio en agua (33,2 g KHSO_{4} en 244 ml de agua). La disolución
se extrajo dos veces con porciones de 200 ml de éter dietílico y se
alcalinizó con 50 ml de disolución acuosa de hidróxido de sodio al
30%. Tras saturar la disolución con cloruro de sodio, se la extrajo
con diclorometano (1 x 150 ml, 2 x 50 ml). Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó
hasta sequedad, dando
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (41,8 g, 88%) como un aceite color
naranja.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HOBt (23,5 g, 174 mmol) y
EDCI\cdotHCl (33,5 g, 174 mmol) a una mezcla de
4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato
de terc-butilo (37,3 g, 174 mmol), ácido
(S)-(+)-2-hidroxi-3-metil-butanoico
(20,6 g, 174 mmol) y trietilamina (50 ml, 349 mmol) en una mezcla
de diclorometano (500 ml) y DMF (250 ml) enfriada en un baño de
hielo. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente.
Se añadió otra porción de EDCI\cdotHCl (5 g) y trietilamina (4
ml), y se siguió agitando durante otras 4 horas. La mezcla se diluyó
hasta 1 l por la adición de diclorometano y se lavó con porciones
de 500 ml de agua, disolución de HCl 1 N, disolución acuosa de
NaHCO_{3} al 5%, agua y disolución acuosa saturada de NaCl. La
fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se
evaporó hasta sequedad bajo presión reducida dando 52 g del producto
bruto. Este material bruto se agitó con 200 ml de éter
diisopropílico y se recogió el sólido mediante filtración y se lavó
dos veces con porciones de 100 ml de éter diisopropílico para dar
hasta 33 g (64%) de terc-butiléster del ácido
4-[((S)-2-hidroxi-3-metil-butirilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (30 ml)
a 500 ml de metanol enfriado en un baño de hielo, y tras completar
la adición se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 30
minutos. Se añadió terc-butiléster del ácido
4-[((S)-2-hidroxi-3-metil-butirilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico
(33 g) en 150 ml metanol y se siguió agitando durante 2 horas a
temperatura ambiente. La disolución se evaporó hasta sequedad para
dar hasta 26,6 g de clorhidrato de
(S)-2-hidroxi-3-metil-N-piperidin-4-ilmetil-butiramida
como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de
2,4-dicloro-7-metilquinazolina
(1,07 g, 5,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) en un baño de hielo.
Se añadió en porciones clorhidrato de
(S)-2-hidroxi-3-metil-N-((piperidin-4-il)metil)butanamida
(1,25 g, 5,0 mmol) suspendido en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}, seguido
por la adición de trietilamina (2,79 ml, 20,0 mmol). La reacción se
dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5
horas. Tras lavar la mezcla 4 veces con H_{2}O, la porción acuosa
se volvió a extraer con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas
combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se
concentró y se secó bajo vacío para obtener
(S)-N-((1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida
como un sólido amarillo (1,83 g, 94%). CL/EM: m/z 391,3
(M+H)^{+} a los 2,32 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al
0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de
(S)-N-((1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida
(200 mg, 0,51 mmol),
2-(2-(difluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
(195 \mul, 0,77 mmol), y K_{2}CO_{3} (142 mg, 1,02 mmol) en
una mezcla de DMF:H_{2}O (4:1) se le añadió
Pd(dppf)Cl_{2} (25,3 mg, 0,03 mmol). La mezcla de
reacción se calentó en un sintetizador de microondas a 170ºC durante
6 minutos La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 30 ml de
disolución acuosa saturada de NaCl. La porción orgánica se lavó 3
veces con H_{2}O, y las fases acuosas combinadas se volvieron a
extraer 3 veces con EtOAc. A continuación todas las porciones
orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y
se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de
sílice usando EtOAc al 0-70% en
CH_{2}Cl_{2}:hexanos (1:1) dio 177 mg (71%) de
(2S)-N-((1-(2-(2-(difluorometil)fenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida
que cristalizó como un sólido blanco tras congelarlo durante 1
hora. CL/EM: m/z 483,3 (M+H)^{+} a los 2,24 minutos
(CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\newpage
La Tabla 3 dada a continuación enumera los datos
analíticos de los compuestos ejemplares de la presente
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(A) CL/EM Micromass MUX LCT 4 canales, bomba
Waters 60F, procesador de muestras automatizado de 4 sondas Gilson
215, módulo de inyección Gilson 849, caudal 1,5 ml/min/columna,
gradiente CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%), columna C18 Phenomenex Luna 5u (50 x 4,60 mm), detector UV
MUX UV-2488 Waters, detectores ELSD Cedex 75.
(B) CL/EM PESciex
API-150-EX, bombas Shimadzu
LC-8A, procesador de muestras automatizado Gilson
215, módulo de inyección Gilson 819, caudal 3,0 ml/minutos,
gradiente de CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%), columna C18 Phenomenex Luna 5u (50 x 4,60 mm), detector
UV/Visible Shimadzu SPD-10A, detector ELSD Cedex
75.
(C) CL/EM PESciex
API-150-EX, bombas Shimadzu
LC-8A, procesador de muestras automatizado Gilson
215, módulo de inyección Gilson 819, caudal 3,0 ml/minutos,
gradiente CH_{3}CN al 40%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al
0,05%), columna C18 Phenomenex Luna 5u (50 x 4,60 mm), detector
UV/Visible Shimadzu SPD-10A, detector ELSD Cedex
75.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención son útiles como
antagonistas de canales iónicos de sodio regulados por voltaje. Las
propiedades antagonistas de los compuestos de prueba se evaluaron de
la siguiente manera. Se colocaron células que expresan el NaV de
interés en placas de microvaloración. Tras un período de incubación,
se tiñeron las células con colorantes fluorescentes sensibles al
potencial transmembranario. Se añadieron los compuestos de prueba a
la placa de microvaloración. Se estimularon las células por medios
químicos o eléctricos para evocar un cambio de potencial de
membrana dependiente de NaV de los canales no bloqueados, que se
detectó y se midió con colorantes sensibles al potencial
transmembranario. Los antagonistas se detectaron como una respuesta
disminuida del potencial de membrana al estímulo. El ensayo óptico
de potencial de membrana utilizó los sensores FRET sensibles al
voltaje descritos por González and Tsien (Véase, González, J.
E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence
resonance energy transfer en single cells" Biophys J
69(4): 1272-1280, y González, J. E. and R.
Y. Tsien (1997) "Improved indicators de cell membrane potential
that use fluorescence resonance energy transfer" Chem
Biol 4(4): 269-277) en combinación con
instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como
el Voltage/Ion Probe Reader (VIPR®) (Véase, González, J. E.,
K. Oades, y col. (1999) "Cell-based assays y
instrumentation for screening ion-channel
targets" Drug Discov Toddy 4(9):
431-439).
\vskip1.000000\baselineskip
24 horas antes del ensayo en VIPR, se siembran
células CHO que expresan de manera endógena un NaV regulado por
voltaje del tipo NaV1.2 en placas de 96 pocillos recubiertas con
polilisina a razón de 60.000 células por pocillo. Otros subtipos se
llevan a cabo de una manera análoga en una línea celular que expresa
el NaV de interés.
1) En el día del ensayo, se aspira el medio y se
lavan las células dos veces con 225 \mul de Disolución de baño Nº
2 (BSNº2).
2) Se prepara una disolución de
CC2-DMPE 15 uM mezclando disolución madre de
cumarina 5 mM con Pluronic 127 al 10% 1:1 y a continuación
disolviendo la mezcla en el volumen adecuado de (BSNº2).
3) Tras retirar la disolución de baño de las
placas de 96 pocillos, se cargan las células con 80 \mul de
disolución de CC2-DMPE. Se incuban las placas en la
oscuridad durante 30 minutos a temperatura ambiente.
4) Mientras las células se están tiñendo con
cumarina, se prepara una disolución de 15 \mul de oxonol en BSNº2.
Además de DiSBAC_{2}(3) esta disolución debe contener ABSC1
0,75 mM y 30 \mul de veratridina (preparada a partir de la
disolución madre de EtOH 10 mM, Sigma Nº
V-5754).
5) Tras 30 minutos, se elimina el
CC2-DMPE y se lavan las células dos veces con 225
\mul de BSNº2. Como anteriormente, el volumen residual debería ser
de 40 \mul.
6) Tras retirar el baño, se cargan las células
con 80 \mul de disolución de DiSBAC_{2}(3), tras lo que
se añade el compuesto de prueba, disuelto en DMSO, hasta alcanzar la
concentración deseada de la prueba a cada pocillo de la placa de
adición del fármaco y se mezcla minuciosamente. El volumen en el
pocillo debe ser aproximadamente 121 \mul. A continuación se
incuban las células durante 20-30 minutos.
\newpage
7) Una vez completa la incubación, las células
están listas para el ensayo en VIPR® con protocolo de restitución de
sodio. Se añaden 120 \mul de disolución de baño Nº1 para estimular
la despolarización dependiente de NaV. Se usaron 200 \mul de
tetracaína como un control positivo de agonista para bloquear el
canal NaV.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos se analizan y se informan como
relaciones normalizadas de intensidades de emisión menos el fondo
medidas en los canales de 460 nm y 580 nm. Las intensidades de fondo
se restan a continuación de cada canal de ensayo. Las intensidades
de fondo se obtienen midiendo las intensidades de emisión durante
los mismos períodos de tiempo de pocillos de ensayo tratados de
manera idéntica en los que no hay células. A continuación se informa
la respuesta como una función del tiempo según las relaciones
obtenidas usando la siguiente fórmula
El dato se reduce además calculando las
relaciones inicial (R_{i}) y final (R_{f}). Estos son los
valores promedio de las relaciones durante parte o todo el período
previo a la estimulación, y durante los puntos de las muestras
durante el período de estimulación. A continuación se calcula la
respuesta al estímulo R = R_{f}/R_{i}. Para la ventana de
tiempo del análisis de restitución de Na^{+}, el estado basal es
2-7 segundos y la respuesta final se toma a los
15-24 segundos.
Las respuestas de control se obtienen realizando
los ensayos en presencia de un compuesto con las propiedades
deseadas (control positivo), tal como la tetracaína, y en ausencia
de agentes farmacológicos (control negativo). Las respuestas para
los controles negativo (N) y positivo (P) se calculan
como anteriormente. La actividad antagonista del compuesto A
se define como:
en la que R es la relación de
respuesta del compuesto de
prueba.
Disoluciones
[mM]
Disolución de baño Nº 1: NaCl 160, KCl 4,5,
CaCl_{2} 2, MgCl_{2} 1, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH.
Disolución de baño Nº 2: TMA-C1
160, CaCl_{2} 0,1, MgCl_{2} 1, HEPES 10, pH 7,4 con KOH
(concentración final de K, aproximadamente 5 mM).
CC2-DMPE: preparado como una
disolución madre 5 mM en DMSO y almacenada a -20ºC.
DiSBAC_{2}(3): preparado como una
disolución madre 12 mM en DMSO y almacenada a -20ºC.
ABSC1: preparado como una disolución madre 200
mM en H_{2}O destilada y almacenada a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivan células CHO en medio DMEM (Medio
Eagle modificado de Dulbecco; GibcoBRL Nº10569-010)
suplementado con FBS al 10% (Suero fetal de ternera, cualificado;
GibcoBRL Nº16140-071) y Pen-Strep al
1% (Penicilina-Estreptomicina; GibcoBRL
Nº15140-122). Las células se cultivan en matraces
con tapón ventilado, en humedad del 90% y CO_{2} al 10%, hasta
confluencia del 100%. Se separan usualmente por tratamiento con
tripsina 1:10 ó 1:20; según las necesidades programadas, y se hacen
crecer durante 2-3 días antes de la siguiente
separación.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente es un ejemplo de cómo se mide la
actividad de inhibición de NaV1.3 usando el procedimiento óptico de
potencial de membrana Nº2. Otros subtipos se llevan a cabo de una
manera análoga en una línea celular que expresa el NaV de
interés.
Se plaquean células HEK293 que expresan NaV1.3
de manera estable en placas de microvaloración de 96 pocillos. Tras
un período de incubación adecuado, se tiñen las células con los
colorantes sensibles al voltaje
CC2-DMPE/DiSBAC2(3) de la siguiente
manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Pluronic F-127 100 mg/ml (Sigma
Nº P2443), en DMSO seco.
DiSBAC_{2}(3) 10 mM (Aurora Nº
00-100-010) en DMSO seco.
CC2-DMPE 10 mM (Aurora Nº
00-100-008) en DMSO seco.
ABSC1 200 mM en H_{2}O
Disolución salina equilibrada de Hank (Hyclone
Nº SH30268,02) suplementada con HEPES 10 mM (Gibco
Nº 15630-080).
Nº 15630-080).
\vskip1.000000\baselineskip
2X CC2-DMPE =
CC2-DMPE 20 \muM: se somete
CC2-DMPE 10 mM a agitación con vórtex con un volumen
equivalente de pluronic al 10%, seguido por la agitación con vórtex
en cantidad necesaria de HBSS que contiene HEPES 10 mM. Cada placa
de células requerirá 5 ml de 2X CC2-DMPE. 50 \mul
de 2X CC2-DMPE es para los pocillos que contiene las
células lavadas, dando como resultado una concentración final de
tinción de 10 \muM. Las células se tiñen durante 30 minutos en la
oscuridad a TA.
2X DISBAC_{2}(3) con ABSC1 =
DISBAC_{2}(3) 6 \muM y ABSC1 1 mM: Se añade la
cantidad necesaria de DISBAC_{2}(3) 10 mM a un tubo cónico
de 50 ml y se mezcla con 1 \mul de pluronic al 10% por cada ml de
disolución a producir y se someten a vórtex juntos. A continuación
se añade HBSS/HEPES para obtener la disolución 2X. Finalmente, se
añade el ABSC1.
La disolución 2X DiSBAC_{2}(3) puede
usarse para solvatar placas de compuestos. Nótese que las placas de
compuestos se producen a una concentración de fármaco de 2X. Lavar
nuevamente la placa teñida, dejando un volumen residual de 50
\mul. Añadir 50 \mul/pocillo de 2X DiSBAC_{2}(3) con
ABSC1. Teñir durante 30 minutos en la oscuridad a TA.
El instrumento de estimulación eléctrica y los
procedimientos de uso se describen en ION Channel Assay Methods
PCT/US01/21652. El instrumento comprende un manipulador de placas de
microvaloración, un sistema óptico para excitar el colorante de
cumarina mientras registra simultáneamente las emisiones de cumarina
y oxonol, un generador de ondas, un amplificador controlado por
corriente o por voltaje, y un dispositivo para insertar electrodos
en el pocillo. Bajo el control integrado del ordenador, este
instrumento pasa los protocolos de estímulos eléctricos programados
por el usuario a las células dentro de los pocillos de la placa de
microvaloración.
\vskip1.000000\baselineskip
Tampón de ensayo Nº 1
NaCl 140 mM, KCl 4,5 mM, CaCl_{2} 2 mM,
MgCl_{2} 1 mM, HEPES 10 mM, glucosa 10 mM, pH 7,40, 330 mOsm
Disolución madre de Pluronic (1000X): pluronic
127 100 mg/ml en DMSO seco
Disolución madre de Oxonol (3333X):
DiSBAC_{2}(3) 10 mM en DMSO seco
Disolución madre de Cumarina (1000X):
CC2-DMPE 10 mM en DMSO seco
Disolución madre de ABSC1 (400X): ABSC1 200 mM
en agua
\vskip1.000000\baselineskip
1. Insertar o usar los electrodos en cada
pocillo a ensayar.
2. Usar el amplificador controlado por corriente
para administrar los pulsos de onda de estimulación durante 3
segundos. Se realizan dos segundos de registro de estimulación
previa para obtener las intensidades no estimuladas. Se realizan
cinco segundos de registro posteriores a la estimulación para
examinar la relajación hasta el estado de reposo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos se analizan y se informan como
relaciones normalizadas de intensidades de emisión menos el fondo
medidas en los canales de 460 nm y 580 nm. Las intensidades de fondo
se restan a continuación de cada canal de ensayo. Las intensidades
de fondo se obtienen midiendo las intensidades de emisión durante
los mismos períodos de tiempo de pocillos de ensayo tratados de
manera idéntica en los que no hay células. A continuación se informa
la respuesta como una función del tiempo según las relaciones
obtenidas usando la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El dato se reduce además calculando las
relaciones inicial (R_{i}) y final (R_{f}). Estos son los
valores promedio de las relaciones durante parte o todo el período
previo a la estimulación, y durante los puntos de las muestras
durante el período de estimulación. A continuación se calcula la
respuesta al estímulo R = R_{f}/R_{i}.
Las respuestas de control se obtienen realizando
los ensayos en presencia de un compuesto con las propiedades
deseadas (control positivo), tal como la tetracaína, y en ausencia
de agentes farmacológicos (control negativo). Las respuestas para
los controles negativo (N) y positivo (P) se calculan
como anteriormente. La actividad antagonista del compuesto A
se define como:
\vskip1.000000\baselineskip
donde R es la relación de respuesta
del compuesto de
prueba
\vskip1.000000\baselineskip
Se usó la electrofisiología de pinzamiento zonal
"patch clamp" para evaluar la eficacia y la selectividad de
los bloqueadores de canales de sodio en neuronas del ganglio de la
raíz dorsal. Se aislaron neuronas de rata de ganglios de la raíz
dorsal y se mantuvieron en cultivo durante 2 a 10 días en presencia
de NGF (50 ng/ml) (el medio de cultivo estaba constituido por
Neurobasa1A suplementado con B27, glutamina y antibióticos). Las
neuronas de diámetro pequeño (nociceptores, diámetro de
8-12 \mum) se habían identificado y sondado con
electrodos de vidrio de punta fina conectados a un amplificador
(Axon Instruments). Se ha usado el modo "pinzamiento de
voltaje" para evaluar la CI50 de los compuestos manteniendo las
células a -60 mV. Además, se ha usado el "pinzamiento de
corriente" para probar la eficacia de los compuestos en la
generación potencial de acción bloqueadora en respuesta a
inyecciones de corriente. Los resultados de estos experimentos han
contribuido a la definición del perfil de eficacia de los
compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se registraron las corrientes de sodio
resistentes a TTX de somata de DRG usando la variación de célula
completa de la técnica de pinzamiento de zonal. Los registros se
realizaron a temperatura ambiente (aproximadamente 22ºC) con
electrodos de vidrio de borosilicato de paredes gruesas (WPI;
resistencia 3-4 M\Omega) usando un amplificador
Axopatch 200B (Axon Instruments). Tras establecer la configuración
de célula completa, se dejaron aproximadamente 15 minutos para
equilibrar la pipeta de la disolución dentro de la célula antes de
comenzar a registrar. Se filtraron los pasos de interferencia de las
corrientes entre 2-5 kHz y se tomaron muestras
digitales a 10 kHz. La resistencia en serie se compensó al
60-70% y se controló continuamente a lo largo del
experimento. El potencial de interfaz de líquidos (-7 mV) entre la
disolución de la pipeta intracelular y la disolución externa de
registro no se tuvo en cuenta para el análisis de los datos. Se
aplicaron disoluciones de prueba a las células con un sistema de
perfusión rápida por gravedad (SF-77; Warner
Instruments).
Se determinaron las relaciones
dosis-respuesta en el modo de pinzamiento de voltaje
despolarizando repetidamente la célula desde el potencial específico
del experimento hasta el potencial de prueba de -10 mV una vez cada
60 segundos. Se dejó estabilizar los efectos bloqueadores antes de
proceder a la siguiente concentración de prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Disolución intracelular (en mM):
Cs-F (130), NaCl (10), MgCl_{2} (1), EGTA (1,5),
CaCl_{2} (0,1), HEPES (10), glucosa (2), pH = 7,42, 290 mOsm.
Disolución extracelular (en mM): NaCl (138),
CaCl_{2} (1,26), KCl (5,33), KH_{2}PO_{4} (0,44), MgCl_{2}
(0,5), MgSO_{4} (0,41), NaHCO_{3} (4), Na_{2}HPO_{4} (0,3),
glucosa (5,6), HEPES (10), CdCl_{2} (0,4), NiCl_{2} (0,1), TTX
(0,25 x 10^{-3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizó el pinzamiento de corriente de las
células en la configuración de célula completa con un amplificador
Multiplamp 700A (Axon Inst). Se llenaron pipetas de borosilicato
(4-5 MOhm) con (en mM): K-gluconato
150, NaCl 10, EGTA 0,1, Hepes 10, MgCl_{2} 2, (tamponado hasta pH
7,34 con KOH). Se bañaron las células en (en mM): NaCl 140, KCl 3,
MgCl 1, CaCl 1, y Hepes 10). El potencial de las pipetas se llevó a
cero antes de sellarlas; los potenciales de interfaz de líquidos no
se corrigieron durante la adquisición. Los registros se realizaron a
temperatura ambiente.
Siguiendo estos procedimientos, se encontró que
los compuestos representativos de la presente invención tienen
actividad y selectividad deseada para canales de sodio regulados por
voltaje.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la invención son útiles como
antagonistas de los canales iónicos de calcio regulados por
voltaje. Las propiedades antagonistas de los compuestos de prueba se
evaluaron de la siguiente manera. Se colocaron células que expresan
el CaV de interés en placas de microvaloración. Tras un período de
incubación, se tiñeron las células con colorantes fluorescentes
sensibles al potencial transmembranario. Se añadieron los
compuestos de prueba a la placa de microvaloración. Se estimularon
las células por medios eléctricos para evocar un cambio de
potencial de membrana dependiente de CaV de los canales no
bloqueados, que se detectó y se midió con colorantes sensibles al
potencial transmembranario. Los antagonistas se detectaron como una
respuesta disminuida del potencial de membrana al estímulo. El
ensayo óptico de potencial de membrana utilizó los sensores FRET
sensibles al voltaje descritos por González and Tsien (Véase,
González, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by
fluorescence resonance energy transfer en single cells"
Biophys J 69(4): 1272-1280, y
González, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators de
cell membrane potential that use fluorescence resonance energy
transfer" Chem Biol 4(4): 269-277) en
combinación con instrumentación para medir los cambios de
fluorescencia tales como el Voltage/Ion Probe Reader (VIPR®)
(Véase, González, J. E., K. Oades, y col. (1999)
"Cell-based assays y instrumentation for screening
ion-channel targets" Drug Discov Toddy
4(9): 431-439).
\vskip1.000000\baselineskip
El control positivo para este ensayo fue
mibefradil 125 \muM, que se obtuvo añadiendo 25 \mul de
disolución 125 \muM a las placas de ensayo que contenían 25 \mul
de tampón de ensayo. Cada placa de ensayo incluyó pocillos de
control positivo.
\vskip1.000000\baselineskip
El control negativo (basal) para este ensayo fue
DMSO. Este se obtuvo añadiendo 25 \mul de DMSO al 1% (en tampón de
ensayo) a las placas de ensayo que contenían 25 \mul de tampón de
ensayo. Cada placa de ensayo incluyó pocillos de control
negativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó el fondo de fluorescencia del plástico
en las placas de ensayo (o del tampón de ensayo) procesando una
placa sin células por el EVIPR bajo la misma configuración óptica.
Los valores promedio de fondo para cada fila y cada longitud de onda
se restaron en MOD3 previo a los cálculos de cambio de relación y
actividad.
\vskip1.000000\baselineskip
Baño Y (Preparado por Vertex Lab
Support)
- TMA-Cl 140 mM
- KCl 4,5 mM
- MgCl_{2}1 mM
- HEPES 10 mM, pH7,4
- glucosa 10 mM
- Osmolaridad = 295 mOsm (intervalo aceptable 280-310)
\vskip1.000000\baselineskip
BaCl_{2} 500 mM (Sigma NºB0750), en
H_{2}O
Pluronic F-127 100 mg/ml (Sigma
NºP2443), en DMSO seco
DiSBAC_{2}(3) 10 mM (Aurora
Nº00-100-010) en DMSO seco
CC2-DMPE 10 mM (Aurora
Nº00-100-008) en DMSO seco
Amarillo ácido 17 200 mM (Aurora NºVABSC) en
H_{2}O
\vskip1.000000\baselineskip
50 ul
\vskip1.000000\baselineskip
0,5% (1 ul de DMSO al 75%/agua al 25%, factor de
dilución 160)
\vskip1.000000\baselineskip
20-25 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Esta pantalla se llevó a cabo en el sistema
Allegro^{TM}. El sistema está esquematizado a continuación: El
Allegro^{TM} está equipado con una unidad de almacenamiento de
placas de compuestos (apiladora). La apiladora tiene una serie de
bandejas (cada bandeja tiene 12 placas de compuestos). Las
bibliotecas se recibieron de Compound Management, como placas
intermedias precargadas (1 \mul/pocillo de compuesto y controles)
en formato de 384 pocillos, como una disolución madre 1,6 M en DMSO
al 75%/H_{2}O desionizada al 25%. Las placas se diluyeron en 80
\mul de disolución de colorante oxonol para crear una madre 2X.
Tres lectores EVIPR están integrados en el sistema Allegro por un
brazo robótico Mitsubishi. Se usó un solo EVIPR por proceso.
\vskip1.000000\baselineskip
- Frecuencia de lectura: 10 Hz
- Longitud de onda de excitación: 400 nm
- Longitud de onda de emisión: 460 nm y 560 nm
- Estimulación eléctrica:
- Ancho del pulso: 11,1 msegundos
- Corriente de estimulación: 0,8 amperes
- Frecuencia de estimulación: 90 Hz
- Tiempo de estimulación previa: 2 segundos
- Tiempo de estimulación: 3 segundos
- Tiempo posterior a la estimulación: 1 segundo
- Onda: Onda cuadrada bifásica
\vskip1.000000\baselineskip
Las configuraciones para el lavador ELx405
dejarán un volumen residual de 25 \mul.
\vskip1.000000\baselineskip
1. Carrusel: Placas de ensayo (placas de
células) cargadas en el módulo de carrusel Nº1 (CO_{2} = 5%, Hr y
temperatura ambiente).
2. Barrera: Placas de ensayo recuperadas
del carrusel y pasadas a través de la barrera ambiental (Las etapas
restantes se llevan a cabo a temperatura ambiente y CO_{2}
ambiente).
3. Lavador: Placas de ensayo lavadas con
Baño Y en Biotek ELx405.
4. Administrador de múltiples reactivos
(MRD): 25 \mul de CC2-DMPE (y volumen igual de
Pluronic) en Baño Y adicionados a cada pocillo para llegar a 10
\muM.
5. Barrera: Placas de ensayo pasadas a
través de la barrera.
6. Carrusel: Incubación de 30 minutos a
temperatura ambiente.
7. Barrera: Placas de ensayo pasadas a
través de la barrera.
8. Lavador: Placas de ensayo lavadas con
Baño Y en Biotek ELx405
9. Estación de transferencia de alta
densidad:
- a.
- 80 ul de disolución de carga de colorante oxonol (DiSBAC_{2}(3) 4 \muM, VABSC 1 mM y BaCl_{2} 30 mM en Baño Y) añadidos a las placas de compuestos (precargadas con 1 ul de compuesto) usando un MultiDrop (fuera de línea)
- b.
- Placas mezcladas (3 veces 20 ul) en CyBiWell (fuera de línea). Placas cargadas en la bandeja de compuestos.
- c.
- Bandeja de compuestos recuperada del apilador de bandejas de compuestos y lectura de códigos de barras de las placas de compuestos.
- d.
- Lectura de códigos de barras de placas de ensayo y transferencia a la plataforma SciClone.
- e.
- 25 \mul de compuesto más oxonol aspirados de la placa de compuesto en la plataforma SciClone y transferidos a la placa de ensayo.
- i.
- Volumen final del ensayo = 50 ul
- ii.
- Concentración final del compuesto = 10 uM
- f.
- Puntas del SciClone lavadas en DMSO y etanol al 5% en agua para eliminar el arrastre externo.
10. Carrusel: Placas de ensayo incubadas
durante 20 minutos a TA
11. Barrera: Placas de ensayo pasadas a
través de la barrera final
12. Brazo robótico Mitsubishi: Recupera
la placa de ensayo de la salida de la barrera, administra las placas
de células al EVIPR 384-1, y envía el comando para
inicial el proceso de EVIPR.
\vskip1.000000\baselineskip
Placas \cdot
aceptadas \leq 0,5, placas \cdot rechazadas >
0,5
Los archivos de EVIPR se redujeron para
disminuir la cantidad de datos enviados a la base de datos. Se
filtraron dos "ventanas" de interés de cada archivo de EVIPR.
Cada ventana es un corte de la respuesta medida en cada pocillo. La
primera ventana se mide antes de la estimulación. La segunda ventana
mide el pico de la respuesta. La relación de las dos se usa para
determinar el tamaño de respuesta.
\vskip1.000000\baselineskip
Una vez recogidos los datos en el VIPR, se
archivaron y subieron, en forma reducida, a Mod3. Una vez en Mod3,
se sometió cada placa de ensayo individual al control de calidad (en
busca de la ventana aceptable y el intervalo dinámico).
\vskip1.000000\baselineskip
Se evaluó la inhibición de hERG en una línea
celular de pulmón de hámster chino (CHL) transducida de manera
estable con el gen estructural para hERG. Las células expresan
cantidades altas de canales hERG que dan lugar a 500 pA hasta 1,5 A
de corrientes de salida de K^{+} de hERG. El procedimiento usó un
instrumento de zona bidimensional (IonWorks HT, Molecular Devices)
que permitió realizar mediciones de electrofisiología de rendimiento
medio en un formato de 384 pocillos. La potencia de inhibición de
hERG se midió a concentraciones 1,1 \muM, 3,3 \muM, 10 \muM y
30 \muM del compuesto estudiado. El compuesto se añadió desde un
tampón de adición acuoso 3x.
Los compuestos de la presente invención exhiben
una actividad deseablemente baja frente a hERG.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Se plaqueó el compuesto deseado (2 mM en DMSO al 75%/H_{2}O al 25%) con un Pieso Sample Distribution Robot (PSDR^{TM}) a razón de 8 nl por pocillo.
- 2.
- Se centrifugó el compuesto brevemente a aproximadamente 1000 rpm para mover la gota del compuesto al fondo del pocillo.
- 3.
- Se plaqueó PVP 10K (excipiente, al 0,2% en DMSO al 75%/H_{2}O al 25%) con un PSDR^{TM} a razón de 100 nl por pocillo.
- 4.
- Se centrifugó el compuesto y PVP 10K brevemente a aproximadamente 1000 rpm para asegurar una mezcla adecuada del compuesto y el excipiente.
- 5.
- El secado de las placas se inició usando el sistema de vacío del centro durante al menos 3 horas.
- 6.
- Las placas se transfirieron a un aparato de alto vacío (0,07 milibares (50 militorr)) y se continuó el proceso de secado durante al menos 15 horas.
El siguiente protocolo de ensayo se utilizó para
una isoenzima de CYP-450 deseada (CYP3A4, CYP2C9,
CYP1A2, CYP2C19 o CYP2d_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Todos los siguientes reactivos se añadieron
usando un Flying Reagent Dispenser (FRD^{TM}).
- 1.
- Se añadieron 800 nl de H_{2}Od a los pocillos de control de 100% de actividad, compuesto y control de fondo.
- 2.
- Se añadieron 800 nl del fármaco de control adecuado (3A4:clotrimazol, 2C9:miconazol, 1A2:ticlopidina, 2C19:lansoprazol, o 2d_{6}:propanolol; concentración final 10 uM disueltos en dH_{2}O) a los pocillos de control del fármaco.
- 3.
- Se añadieron 200 nl de tampón de fosfato K^{+} 500 mM (pH 8,4) a los pocillos de control de 100% de actividad, control del fármaco y compuesto.
- 4.
- Se añadieron 600 nl de Baculosomas Control de Insecto (PanVera P2315) en tampón de fosfato K^{+} 500 mM (pH 8,4) a los pocillos de control de fondo. El cálculo para este reactivo se basó en la concentración de proteínas del pocillo de control de 100% de actividad.
- 5.
- Se exploró la fluorescencia del compuesto en la placa usando un lector NanoPlate^{TM} Fluorescence Plate Reader (NPR^{TM}).
- 6.
- Se añadieron 200 nl de NADP^{+} (Sigma, final 100 \muM) y sustrato en tampón de fosfato K^{+} 100 mM (tampón de fosfato K^{+} 50 mM para 2C9 y 2C19) a todos los pocillos. Se añadió sustrato fluorogénico (3A4:5 \muM Vivid^{TM} 3A4 Rojo, 2C9:1 \muM Vivid^{TM} 2C9 Verde, 1A2:2 \muM Vivid^{TM} 1A2 Azul, 2C19:10 \muM Vivid^{TM} 2C19 Azul, y 2d_{6}: 10 \muM Vivid^{TM} 2d_{6} Azul) a una concentración final que corresponde a la K_{m} del sustrato para su isoenzima de CYP450 pertinente.
- 7.
- Se añadieron 400 nl de la isoenzima de CYP450 deseada y tampón de reciclado (glucosa-6-fosfato 3,3 mM, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 0,4 unidades/ml, MgCl_{2} 100 mM y Antiespumante 289 al 0,00025%; reactivos obtenidos de Sigma) en tampón de fosfato K^{+} 100 mM (tampón de fosfato K^{+} 50 mM para 2C9 y 2C19) a los pocillos de control de 100% de actividad, control de fármaco y compuesto. Se añadió la isoenzima deseada para obtener las siguientes concentraciones finales de la isoenzima deseada: CYP3A4 5 nM, CYP2C9 10 nM, CYP1A2 5 nM, CYP2C19 5 nM, o CYP2d6 20 nM.
- 8.
- Se incubó la placa durante 60 minutos a temperatura ambiente.
\newpage
- 9.
- Se exploró la fluorescencia de la disolución en la placa usando un lector NanoPlate^{TM} Fluorescence Plate Reader (NPR^{TM}).
- 10.
- Se convirtieron los datos del NPR^{TM} a un formato compatible con la importación en un visualizador de datos y se completó el análisis de los datos adquiridos.
Los compuestos de la presente invención exhiben
una actividad deseablemente baja frente a una o más isoenzimas de
CYP450.
La actividad de los compuestos seleccionados de
la presente invención frente al canal NaV1.8 se muestra a
continuación en la Tabla 4. En la Tabla 4, los símbolos tienen el
siguiente significado:
"+++" significa < 2 \muM; "++"
significa entre 2 \muM y 10 \muM; y "+" significa > 10
\muM.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (70)
1. Un compuesto de fórmula I:
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R^{1} y R^{2}, tomados junto con el átomo de
nitrógeno, forman un anillo sustituido seleccionado de:
en las que, en el anillo
(A):
cada uno de m_{1} y n_{1} es
independientemente 0-3, con la condición de que
m_{1}+n_{1} sea 2-6;
z_{1} es 0-4;
Sp^{1} es -O-, -S-, -NR'-, o un conector de
alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos
unidades metileno están opcional e independientemente reemplazadas
por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO_{2}-,
-OCO-,
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-, con la condición de que Sp^{1} esté unido al grupo carbonilo a través de un átomo diferente de carbono; el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w_{1} apariciones independientes de -R^{11}, en el que w_{1} es 0-4;
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-, con la condición de que Sp^{1} esté unido al grupo carbonilo a través de un átomo diferente de carbono; el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w_{1} apariciones independientes de -R^{11}, en el que w_{1} es 0-4;
en las que, en el anillo (B):
G_{2} es -N-, o CH;
cada uno de m_{2} y n_{2} es
independientemente 0-3, con la condición de que
m_{2} + n_{2} sea 2-6;
p_{2} es 0-2; con la condición
de que cuando G_{2} es N, entonces p_{2} no es 0;
q_{2} es 0 ó 1;
z_{2} es 0-4;
Sp^{2} es un enlace o un conector de
alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos
unidades metileno están opcionalmente e independientemente
reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-,
-CO_{2}-, -OCO-,
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-; el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{12}, en el que w_{2} es 0-4;
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-; el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{12}, en el que w_{2} es 0-4;
en las que, en el anillo (C) o en el anillo
(D):
G_{3} es -N-, -CH-NH-, o
-CH-CH_{2}-NH-;
cada uno de m_{3} y n_{3} es
independientemente 0-3, con la condición de que
m_{3}+n_{3} sea 2-6;
p_{3} es 0-2;
z_{3} es 0-4;
cada R^{XX} es hidrógeno, un grupo alifático
(C_{1-6}), un anillo monocíclico, de
3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o
totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o
un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros,
saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene
0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que R^{XX} está opcionalmente
sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en
el que w_{3} es 0-3; con la condición de que ambos
R^{XX} no sean simultáneamente hidrógeno;
R^{YY} es hidrógeno, -COR', -CO_{2}R',
-CON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R',
-SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR',
-P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R');
-P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R');
en las que, en el anillo (E):
cada uno de m_{4} y n_{4} es
independientemente 0-3, con la condición de que
m_{4} + n_{4} sea 2-6;
p_{4} es 1-2;
z_{4} es 0-4;
R^{YZ} es un grupo alifático
(C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con
w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en el que w_{4}
es 0-3;
x e y, cada uno, es independientemente
0-4;
W es OR^{XY};
R^{XY} es hidrógeno o un grupo seleccionado
de:
en las
que:
cada uno de w_{A}, w_{B}, w_{C}, y w_{D}
es independientemente 0 ó 1;
cada M se selecciona independientemente de
hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R^{7})_{4},
alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en el que de 1 a 4
radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, diferentes del
-CH_{2} que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por
un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O),
S(O_{2}), o N(R^{7}); y en el que cualquier
hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente
reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR^{7},
-R^{7}, N(R^{7})_{2},
N(R^{7})_{3}, R^{7}OH, -CN, -CO_{2} R^{7},
-C(O)-N(R^{7})_{2},
S(O)_{2}-N(R^{7})_{2},
N(R^{7})-C(O)-R^{7},
C(O) R^{7},
-S(O)_{n}-R^{7}, OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
N(R^{7})-S(O)_{2}(R^{7}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
n es 0-2;
M' es H, alquilo
C_{1}-C_{12}, alquenilo
C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en el que de 1 a 4
radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo están
opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de
O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{7}); y en el
que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está
opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo,
-O R^{7}, -R^{7}, -N(R^{7})_{2},
N(R^{7})_{3}, -R^{7}OH, -CN, -CO_{2} R^{7},
-C(O)-N(R^{7})_{2},
-S(O)_{2}-N(R^{7})_{2},
-N(R^{7})-C(O)-R^{7},
-C(O) R^{7},
-S(O)_{n}-R^{7}, -OCF_{3},
-S(O)_{n}-R^{6},
-N(R^{7})-S(O)_{2}(R^{7}),
halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es -CH_{2}-, -O-, -S-,
-N(R^{7})_{2}-; o,
cuando M está ausente, entonces Z es hidrógeno,
=O, o =S;
Y es P o S, en el que cuando Y es S, entonces Z
no es S;
X es O o S;
cada R^{7} se selecciona independientemente de
hidrógeno, o C_{1}-C_{4} alifático,
opcionalmente sustituido con hasta dos Q_{1};
cada Q_{1} se selecciona independientemente de
un sistema de anillos carbocíclico, de 3-7 miembros,
saturado, parcialmente saturado o insaturado; o un anillo
heterocíclico, de 5-7 miembros, saturado,
parcialmente saturado o insaturado, que contiene uno o más
heteroátomos o grupo heteroátomo seleccionados de O, N, NH, S, SO, o
SO_{2}; en los que Q_{1} está opcionalmente sustituido con hasta
tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH,
-O(C_{1}-C_{4} alifático),
-C_{1}-C_{4} alifático,
-NH_{2},NH(C_{1}-C_{4} alifático),
-N(C_{1}-C_{4} alifático)_{2},
-N(C_{1}-C_{4}
alifático)-C(O)-C_{1}-C_{4}
alifático, -(C_{1}-C_{4}
alifático)-OH, -CN, -CO_{2}H,
-CO_{2}(C_{1}-C_{4} alifático),
-C(O)-NH_{2},
-C(O)-NH(C_{1}-C_{4}
alifático),
-C(O)-N(C_{1}-C_{4}
alifático)_{2}, halo o -CF_{3};
R^{6} es un sistema de anillos carbocíclico o
heterocíclico, de 5-6 miembros, saturado,
parcialmente saturado o insaturado, o un sistema de anillos
bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente
saturado o insaturado; en el que cualquiera de dichos sistemas de
anillos heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados
de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{7}); y en el
que cualquiera de
dichos sistemas de anillos contiene
opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados
independientemente de OH, alquilo C_{1}-C_{4},
O-alquilo C_{1}-C_{4} o
O-C(O)-alquilo
C_{1}-C_{4};
R^{9} es C(R^{7})_{2}, O o
N(R^{7});
cada aparición de R^{11}, R^{12}, R^{13},
R^{14}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es independientemente
Q-R^{X}; en el que Q es un enlace o es una cadena
de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos
unidades metileno no adyacentes de Q están opcional e
independientemente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-,
-CO_{2}-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO_{2}-,
-SO_{2}NR-,
-NRSO_{2}-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO_{2}NR-, -SO-, -SO_{2}-PO-, -PO_{2}-, -OP(O)(OR)-, o
-POR-; y cada aparición de R^{X} se selecciona independientemente de -R', halógeno, =O, =NR', -NO_{2}, -CN, -OR', -SR', -N(R')_{2}, -NR'COR', -NR'CON(R')_{2}, -NR'CO_{2}R', -COR', -CO_{2}R', -OCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, -SOR, -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -NR'SO_{2}R', -NR'SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}
OR', -P(O)OR', -PO(R')_{2}, o -OPO(R')_{2}; y
-NRSO_{2}-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO_{2}NR-, -SO-, -SO_{2}-PO-, -PO_{2}-, -OP(O)(OR)-, o
-POR-; y cada aparición de R^{X} se selecciona independientemente de -R', halógeno, =O, =NR', -NO_{2}, -CN, -OR', -SR', -N(R')_{2}, -NR'COR', -NR'CON(R')_{2}, -NR'CO_{2}R', -COR', -CO_{2}R', -OCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, -SOR, -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -NR'SO_{2}R', -NR'SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}
OR', -P(O)OR', -PO(R')_{2}, o -OPO(R')_{2}; y
cada aparición de R es independientemente
hidrógeno o un grupo alifático (C_{1-6}) que tiene
hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R es
independientemente hidrógeno o un grupo alifático
(C_{1-6},), un anillo monocíclico, de
3-8 miembros, saturado, parcialmente instaurado o
totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos
seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o
un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros,
saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene
0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que R' tiene hasta cuatro
sustituyentes; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de
R', se toman junto con el(los) átomo(s) a los que
están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico,
opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros,
saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene
0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de
nitrógeno, oxígeno o azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que W es OH.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que x es 1 y R^{3} está presente en la posición 6 ó 7 del anillo
quinazolina.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el
que R^{3} se selecciona de -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F,
-CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3},
-CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2},
-OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el
que x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y
es -CH_{3}.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que y es 0.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que y es 1, y R^{5} es halo.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el
que R^{5} es halo en la posición 6.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el
que z_{1}, z_{2}, z_{3} y z_{4} son cada uno 0.
10. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que dicho compuesto tiene la fórmula I-A:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto según la reivindicación 10, en
el que Sp^{1} es -O-, -O-CH_{2}-, -S-, o -NH-, o
-NH-CH_{2}-.
12. El compuesto según la reivindicación 10, en
el que cada uno de m_{1} y n_{1} es 2.
13. El compuesto según la reivindicación 10, en
el que el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de
5-6 miembros, saturado, que tiene
1-2 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el
que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w
apariciones independientes de -R^{11}, en el que w_{1} es
0-4.
14. El compuesto según la reivindicación 13, en
el que el anillo B^{1} es tetrahidrofuranilo,
tetrahidro-[2H]-piranilo, piridilo, o fenilo.
15. El compuesto según la reivindicación 10, en
el que Sp^{1} es un enlace, O, o -O-CH_{2}-; R
es hidrógeno; y n_{1} y m_{1} son ambos simultáneamente 2.
16. El compuesto según la reivindicación 10, en
el que:
- n_{1} y m_{1} es cada uno 2;
- R^{xy} es hidrógeno;
- y es 0 ó 1 y R^{5} es flúor;
- x es 1 y R^{3} es Me en la posición 7 o flúor en la posición 6;
- z_{1} es 0;
- Sp^{1} es -O-CH_{2}-;
- w_{1} es 0; y
- el anillo B^{1} es tetrahidrofuran-3-ilo, fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, o tetrahidro[2H]-piran-4-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que dicho compuesto tiene la fórmula I-B:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto según la reivindicación 17, en
el que G_{2} es CH y p_{2} es 1 ó 2.
19. El compuesto según la reivindicación 17, en
el que m_{2} y n_{2} son cada uno 1 ó 2.
20. El compuesto según la reivindicación 17, en
el que m_{2} es 1 y n_{2} es cada uno 2.
21. El compuesto según la reivindicación 17, en
el que n_{2} es 1, y m_{2} es 3.
22. El compuesto según la reivindicación 17, en
el que Sp^{2} es -O o -O-CH_{2}-.
23. El compuesto según la reivindicación 17, en
el que el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de
5-6 miembros, saturado, que tiene
1-2 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el
que el anillo B^{2} está opcionalmente sustituido con w
apariciones independientes de -R^{12}, en el que w_{2} es
0-4.
24. El compuesto según la reivindicación 23, en
el que el anillo B^{2} es tetrahidrofuranilo,
tetrahidro[2H]piranilo, o piridilo.
25. El compuesto según la reivindicación 17, en
el que
- Sp^{2} es un enlace, O, o -O-CH_{2}-;
- p_{2} es 1;
- R es hidrógeno; y
- n_{2} es 1 y m_{2} es 2 ó 3.
\newpage
26. El compuesto según la reivindicación 17, en
el que dicho compuesto tiene la fórmula
I-B-i o la fórmula
I-B-ii:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- m_{2} es 2 ó 3; y
- Sp^{2} es -O- o -O-CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
27. El compuesto de la fórmula
I-B-i según la reivindicación 26, en
el que:
- p_{2} es 1;
- m_{2} es 3;
- Sp^{2} es -O-;
- y es 0 ó 1, y R^{5} es flúor;
- x es 1 y R^{3} es 7-Me; y
- el anillo B^{2} es tetrahidrofuranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto de la fórmula
I-B-i según la reivindicación 26, en
el que:
- p_{2} es 0 ó 1;
- m_{2} es 2;
- Sp^{2} es -O- o -O-CH_{2}-;
- y es 0;
- x es 1 y R^{3} es 7-Me; y
- el anillo B^{2} es tetrahidrofuranilo, tetrahidro[2H]piranilo, piridilo, o fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
29. El compuesto de la fórmula
I-B-ii según la reivindicación 26,
en el que:
- p_{2} es 0;
- m_{2} es 2;
- Sp^{2} es un enlace;
- y es 0 ó 1, y R^{5} es flúor;
- x es 1 y R^{3} es 7-Me o 6-F; y
- el anillo B^{2} es ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, o piridilo.
\vskip1.000000\baselineskip
30. El compuesto de la fórmula
I-B-i o la fórmula
I-B-ii según la reivindicación 17,
en el que R^{XY} es hidrógeno.
31. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que dicho compuesto tiene la fórmula I-C ó la
fórmula I-D:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
32. El compuesto según la reivindicación 31, en
el que un R^{XX} es hidrógeno y el otro R^{XX} no es
hidrógeno.
33. El compuesto según la reivindicación 31, en
el que un R^{XX} es hidrógeno y el otro R^{XX} es alquilo
C1-C6 opcionalmente sustituido con halo.
34. El compuesto según la reivindicación 31, en
el que ambos R^{XX} son simultáneamente alquilo
C1-C6.
35. El compuesto según las reivindicaciones 33 ó
34, en el que dicho alquilo se selecciona de metilo, etilo,
isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo o
t-butilo.
36. El compuesto según la reivindicación 31, en
el que p_{3} es 0.
37. El compuesto según la reivindicación 31, en
el que m_{3} y n_{3} son cada uno 2.
38. El compuesto según la reivindicación 31, en
el que R^{XY} es hidrógeno.
\newpage
39. El compuesto según la reivindicación 31, en
el que dicho compuesto tiene la fórmula
I-C-i o la fórmula
I-D-i:
40. El compuesto según la reivindicación 39, en
el que R^{XX} es alquilo C1-C6.
41. El compuesto según la reivindicación 39, en
el que x es 1, y R^{3} es alquilo C1-C4 en la
posición 7.
42. El compuesto según la reivindicación 39, en
el que x es 1 y R^{3} es F, CN, o CF_{3} en la posición 6.
43. El compuesto según la reivindicación 39, en
el que R^{XX} es metilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, o t-butilo.
44. El compuesto según la reivindicación 41, en
el que R^{3} es metilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, o t-butilo.
45. El compuesto según la reivindicación 39, en
el que R^{XY} es hidrógeno, e y es 0.
46. El compuesto según la reivindicación 39, en
el que R^{XY} es hidrógeno, y es 1 y R^{5} es
6-F.
47. El compuesto según la reivindicación 31, en
el que dicho compuesto tiene la fórmula
I-C-ii;
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
48. El compuesto según la reivindicación 47, en
el que R^{3} es metilo en la posición 7 del anillo
quinazolina.
49. El compuesto según la reivindicación 47, en
el que R^{XX} es CH_{2}C(O)OH o
CH_{2}C(O)NH_{2}.
\newpage
50. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que dicho compuesto tiene la fórmula I-E:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
51. El compuesto según la reivindicación 50, en
el que p_{4} es 1.
52. El compuesto según la reivindicación 50, en
el que m_{4} y n_{4} son cada uno 2.
53. El compuesto según la reivindicación 50, en
el que n_{4} es 1, m_{4} es 3, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es
0 ó 1, y x es 1.
54. El compuesto según la reivindicación 50, en
el que n_{4} es 1, m_{4} es 2, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es
0 ó 1, y x es 1.
55. El compuesto según la reivindicación 50, en
el que n_{4} es 1, m_{4} es 3, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es
0 ó 1, x es 1, y R y R^{XY} son ambos hidrógeno.
56. El compuesto según la reivindicación 50, en
el que n_{4} es 1, m_{4} es 2, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es
0 ó 1, x es 1, y R y R^{XY} son ambos hidrógeno.
57. El compuesto según la reivindicación 50, en
el que R^{YZ} es un grupo alquilo C1-C4
opcionalmente sustituido con w_{4} apariciones independientes de
-R^{14}, en el que w_{4} es 0-3.
58. El compuesto según la reivindicación 50, en
el que:
- n_{4} es 1 y m_{4} es 3;
- p_{4} es 1;
- z_{4} es 0;
- R^{YZ} es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos grupos -CH_{2}- en el mismo están opcionalmente reemplazados por -O-;
- y es 0 ó 1, y R^{5} es 6-flúor; y
- x es 1 y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
59. El compuesto según la reivindicación 50, en
el que:
- n_{4} es 1 y m_{4} es 2;
- p_{4} es 1;
- z_{4} es 0;
- R^{YZ} es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos grupos -CH_{2}- en el mismo están opcionalmente reemplazados por -O-;
- y es 0 ó 1, y R^{5} es 6-flúor; y
- x es 1 y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
60. El compuesto según la reivindicación 50, en
el que:
- n_{4} es 1 y m_{4} es 3;
- p_{4} es 1;
- z_{4} es 0;
- R^{YZ} es bencilo;
- y es 0 ó 1, y R^{5} es 6-flúor; y
- x es 1 y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
61. Un compuesto que tiene la fórmula
I-F:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
- R^{1} y R^{2}, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo sustituido seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las que, en el anillo
(A):
- cada uno de m_{1} y n_{1} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{1}+n_{1} sea 2-6;
- z_{1} es 0-4;
- Sp^{1} es -O-, -S-, -NR'-, o un conector alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO_{2}-, -OCO-, -NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-, con la condición de que Sp^{1} esté unido al grupo carbonilo a través de un átomo diferente de carbono; el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w_{1} apariciones independientes de -R^{11}, en la que w_{1} es 0-4;
en las que, en el anillo (B):
- G_{2} es -N-, o CH;
- cada uno de m_{2} y n_{2} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{2} + n_{2} sea 2-6;
- p_{2} es 0-2; con la condición de que cuando G_{2} es N, entonces p_{2} no es 0;
- q_{2} es 0 ó 1;
- Z_{2} es 0-4;
- Sp_{2} es un enlace o un conector de alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos unidades metileno están opcional e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO_{2}-, -OCO-, -NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-NR'-, -SO_{2}NR'-NR'SO_{2}- o -NR'SO_{2}NR'-; el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de R^{12}, en la que w_{2} es 0-4;
en las que, en el anillo (C) o el anillo
(D):
- G_{3} es -N-, -CH-NH-, o -CH-CH_{2}-NH-;
- cada uno de m_{3} y n_{3} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{3}+n_{3} sea 2-6;
- p_{3} es 0-2;
- z_{3} es 0-4;
- cada R^{XX} es hidrógeno, un grupo C_{1-6} alifático, un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en la que R^{XX} está opcionalmente sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en la que w_{3} es 0-3;
- con la condición de que ambos R^{XX} no sean simultáneamente hidrógeno;
- R^{YY} es hidrógeno, -COR', -CO_{2}R', -CON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R');
en las que, en el anillo (E):
- cada uno de m_{4} y n_{4} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{4} + n_{4} sea 2-6;
- p_{4} es 1-2;
- z_{4} es 0-4;
- R^{YZ} es un grupo alifático (C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido con w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en la que w_{4} es 0-3;
- x e y, es cada uno independientemente 0-4;
- cada aparición de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es independientemente Q-R^{X}; en el que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO_{2}-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO_{2}NR-, -SO-, -SO_{2}-, -PO-, -PO_{2}-, -OP(O)(OR)-, o -POR-; y cada aparición de R^{X} se selecciona independientemente de -R', halógeno, =O, =NR', -NO_{2}, -CN, -OR', -SR', -N(R')_{2}, -NR'COR', -NR'CON(R')_{2}, -NR'CO_{2}R', -COR', -CO_{2}R', -OCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -NR'SO_{2}R', -NR'SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}OR', -P(O)_{2}OR', -PO(R')_{2}, o -OPO(R')_{2}; y
- cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo C_{1-6} alifático que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo alifático (C_{1-6}), un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
62. El compuesto según la reivindicación 1, en
el que dicho compuesto se selecciona de la Tabla 2.
63. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la reivindicación 1.
64. El uso de una composición según la
reivindicación 63 en la fabricación de un medicamento para tratar o
aliviar la gravedad de una enfermedad, un trastorno o una afección
seleccionado de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio,
artritis, migrañas, cefaleas de racimo, neuralgia del trigémino,
neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o afecciones de
epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos
tales como la ansiedad y la depresión, miotonía, arritmia,
trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia,
esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia,
dolor visceral, dolor de la osteoartritis, neuralgia postherpética,
neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda,
dolor de cabeza o cuello, dolor grave o refractario, dolor
nociceptivo, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico o dolor del
cáncer.
65. El uso según la reivindicación 64, en el que
la enfermedad, la afección o el trastorno está implicado en la
activación o hiperactividad de los canales de sodio regulados por
voltaje.
66. El uso según la reivindicación 64, en el que
la enfermedad, la afección o el trastorno es el dolor agudo,
crónico, neuropático o inflamatorio.
67. El uso según la reivindicación 64, en el que
la enfermedad, la afección o el trastorno es el dolor radicular, la
ciática, el dolor de espalda, el dolor de cabeza o el dolor de
cuello.
68. El uso según la reivindicación 64, en el que
la enfermedad, la afección o el trastorno es el dolor grave o
refractario al tratamiento, el dolor agudo, el dolor postquirúrgico,
el dolor de espalda o el dolor del cáncer.
69. El uso según la reivindicación 64, en el que
dicha enfermedad se selecciona del dolor del cáncer de fémur; el
dolor óseo crónico no neoplásico; la artritis reumatoide; la
osteoartritis; la estenosis espinal; el dolor lumbar neuropático; el
dolor lumbar neuropático; el síndrome del dolor miofascial; la
fibromialgia; el dolor de la articulación temporomandibular; el
dolor visceral crónico, incluido el dolor abdominal; pancreatitis;
el dolor del síndrome del intestino irritable; el dolor de cabeza
crónico; la migraña; la cefalea por tensión, incluidas las cefaleas
en racimos; el dolor neuropático crónico, incluida la neuralgia
postherpética; la neuropatía diabética; la neuropatía asociada al
VIH; la neuralgia del trigémino; la neuropatía de
Charcot-Marie Tooth; las neuropatías sensoriales
hereditarias; la herida de nervios periféricos; los neuromas
dolorosos; las descargas ectópicas proximales y distales; la
radiculopatía; el dolor neuropático inducido por la quimioterapia;
el dolor neuropático inducido por la radioterapia; el dolor
postmastectomía; el dolor central; el dolor de heridas de la médula
espinal; el dolor postictus; el dolor talámico; el síndrome del
dolor regional complejo; el dolor fantasma; el dolor refractario al
tratamiento; el dolor agudo, el dolor postoperatorio agudo; el dolor
musculoesquelético agudo; el dolor articular; el dolor lumbar
mecánico; el dolor cervical; la tendinitis; el dolor por
heridas/ejercicio; el dolor visceral agudo, incluido el dolor
abdominal; la pielonefritis; la apendicitis; la colecistitis; la
obstrucción intestinal; las hernias; etc.; el dolor de pecho,
incluido el dolor cardiaco; el dolor pélvico, el dolor del cólico
renal, el dolor obstétrico agudo, incluido el dolor del parto; el
dolor de la cesárea; el dolor agudo inflamatorio, de las quemaduras
y de los traumatismos; el dolor agudo intermitente, incluida la
endometriosis; el dolor agudo por herpes zoster; la anemia
drepanocítica; la pancreatitis aguda; el dolor irruptivo; el dolor
orofacial, incluidos el dolor de la sinusitis, el dolor dental; el
dolor de la esclerosis múltiple (MS); el dolor en la depresión; el
dolor de la lepra; el dolor de la enfermedad de Behcet; la adiposis
dolorosa; el dolor de la flebitis; el dolor del
Guillain-Barre; el síndrome de las piernas dolorosas
y dedos inquietos; el síndrome de Haglund; el dolor de la
eritromelalgia; el dolor de la enfermedad de Fabry; la enfermedad de
la vejiga y urogenital, incluida la incontinencia urinaria; la
vejiga hiperactiva; el síndrome de vejiga dolorosa; la cistitis
intersticial (IC); o la prostatitis.
70. El uso de una composición según la
reivindicación 63 en la fabricación de un medicamento.
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