CN101068794B - 可用作离子通道调控剂的喹唑啉 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及可用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。

Description

可用作离子通道调控剂的喹唑啉
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119要求保护2004年9月2日提交的美国临时申请流水号60/607,150、2004年9月2日提交的美国临时申请流水号60/607,037、2004年9月2日提交的美国临时申请流水号60/607,033、2004年9月2日提交的美国临时申请流水号60/607,036、2004年9月2日提交的美国临时申请流水号60/607,245的权益，每一上述申请的完整内容引用在此作为参考。 
技术领域
本发明涉及可用作离子通道抑制剂的化合物。本发明也提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗各种疾患的方法。 
背景技术
Na通道是所有可兴奋细胞产生作用电位的核心，例如神经元和肌细胞。它们在可兴奋组织中起重要作用，包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经系统、脊髓和气道。因此，它们在多种疾病状态中起重要作用，例如癫痫(参见，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy andsodium channel blockers″Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91))、疼痛(参见，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj，et al.(1999)″Sodium channels and pain″Proc Natl Acad Sci USA96(14)：7635-9and Waxman，S.G.，T.R.Cummins，et al.(2000)″Voltage-gatedsodium channels and the molecular pathogenesis of pain：a review″J Rehabil Res Dev 37(5)：517-28)、肌强直(参见，Meola，G.and V.Sansone(2000)″Therapy in myotonic disorders and in musclechannelopathies″Neurol Sci 21(5)：S953-61 and Mankodi，A.andC.A.Thornt on(2002)″Myotonic syndromes″Curr Opin Neurol 15(5)：545-52)、共济失调(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney，et al.(2002)″Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disordersand epilepsy″Novartis Found Symp 241：72-81)、多发性硬化(参见，Black，J.A.，S.Dib-Hajj，et al.(2000)″Sensory neuron-specificsodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of micewith experimental allergic encephalomyelitis and humans withmultiple sclerosis″Proc Natl Acad SciUSA 97(21)：11598-602，and Renganathan，M.，M.Gelderblom，et al.(2003)″Expression ofNa(v)1.8sodium channels perturbs the firing patterns ofcerebellar purkinje cells″Brain Res 959(2)：235-42)、肠易激(参见，Su，X.，R.E.Wachtel，et al.(1999)″Capsaicin sensitivityand voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons fromrat dorsal root ganglia″Am J Physiol 277(6Pt1)：G1180-8，andLaird，J.M.，V.Souslova，et al.(2002)″Deficits in visceral painand referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice″JNeurosci 22(19)：8352-6)、尿失禁和内脏疼痛(参见，Yoshimura，N.，S.Seki，et al.(2001)″The involyement of thetetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a ratmodel of visceral pain″J Neurosci21(21)：8690-6)，以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见，Hurley，S.C.(2002)″Lamotrigine update and its use in mood disorders″AnnPharmacother36(5)：860-73)。 
电压-门控Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1- NaV1.9)。这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence of sodium channel research″Annu RevPhysiol63：871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX所阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的决定性残基(参见，Noda，M.，H.Suzuki，et al.(1989)″Asinglepoint mutation conferstetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II″ FEBS Lett259(1)：213-6)。 
一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经系统可兴奋组织作用电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经病性疼痛。已知的NaV拮抗剂、例如TTX、利多卡因(参见，Mao，J.and L.L.Chen(2000)″Systemiclidocaine for neuropathic pain relief″Pain87(1)：7-17)、布比卡因、苯妥英(参见，Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants inneuropathic pain：rationale and clinical evidence″Eur J Pain6(Suppl A)：61-8)、拉莫三嗪(参见，Rozen，T.D.(2001)″Antiepilepticdrugs in the management of cluster headache and trigeminalneuralgia″Headache41 Suppl 1：S25-32 and Jensen，T.S.(2002)″Anticonvulsants in neuropathic pain：rationale and clinicalevidence″Bur J Pain6(Suppl A)：61-8)和卡马西平(参见，Backonja，M.M.(2002)″Use of anticonvulsants for treatment of neuropathicpain″Neurology59(5 Suppl 2)：S14-7)，已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。 
在组织损伤或炎症的存在下形成的痛觉过敏(对一定的疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了支配损伤部位的高阈值主要传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对神经元作用电位的产生和传播而 言是决定性的。越来越多的证据表明，NaV电流的调控是用于控制神经元兴奋性的内在机理(参见，Goldin，A.L.(2001)″Resurgence ofsodium channel research″Annu Rev Phys iol63：871-94)。在背根神经节(DRG)神经元中发现有若干动力学与药理学不同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏感，并且与其他电压-门控钠通道相比，表现缓慢的活化与失活动力学和更高的去极化活化阈。TTX-耐受性钠电流主要受到可能涉及伤害感受的感觉神经元亚群的限制。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎仅在细胞体直径小的神经元中被表达；引起小直径的、慢传导的轴突，并且对辣椒碱有应答。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道在C-纤维上被表达，在感受脊髓伤害的信息传递中发挥重要作用。 
靶向于TTX-耐受性钠通道独特区域(NaV1.8)的反义寡-脱氧核苷酸的鞘内给药导致PGE2-诱导的痛觉过敏的显著减少(参见，Khasar，S.G.，M.S.Gold，et al.(1998)″A tetrodotoxin-resistant sodium currentmediates inflammatory pain in the rat″Neurosci Lett256(1)：17-20)。最近，Wood和同事创建了一种剔除小鼠系，它缺乏功能性NaV1.8。在评估动物对致炎剂角叉菜胶的应答的试验中，该突变具有痛觉缺失效应(参见，Akopian，A.N.，V.Souslova，et al.(1999)″Thetetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specializedfunction in pain pathways″Nat Neurosci2(6)：541-8)。另外，在这些动物中观察到机械与温度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突变体所显示的痛觉缺失与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的角色的观察结果是一致的。 
免疫组织化学、就地杂交和体外电生理学实验都已显示，钠通道NaV1.8选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见，Akopian，A.N.，L.Sivilotti，et al.(1996)″A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons″Nature379(6562)：257-62)。这些神经元的主要角色是感受伤害刺激的检测和传递。反义与免疫组织化学证据也支持了NaV1.8在神经病性疼痛中的角色(参见，Lai，J.，M.S.Gold，et al.(2002)″Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of thetetrodotoxin-resistantsodium channel，NaV1.8″Pain95(1-2)：143-52，and Lai，J.，J.C.Hunter，et al.(2000)″Blockade ofneuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistantsodium channels in sensory neurons″Methods Enzymol314：201-13)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维被增量调节。反义处理预防NaV1.8沿着神经的再分布，逆转神经病性疼痛。综合基因-剔除和反义数据，支持了NaV1.8在炎性与神经病性疼痛的检测和传递中的角色。 
目前有若干种Na通道阻滞剂被用于或者临床试用于癫痫(参见，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)″Epilepsy and sodium channelblockers″Expert Opin.Ther.Patents12(1)：85-91)；急性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，et al.(2000)″Anticonvulsant drugs foracute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev3)、慢性(参见，Wiffen，P.，S.Collins，et al.(2000)″Anticonvulsant drugsfor acute and chronic pain″Cochrane Database Syst Rev3，and Guay，D.R.(2001)″Adjunctive agents in the management of chronic pain″ Pharmacotherapy21(9)：1070-81)、炎性(参见，Gold，M.S.(1999)″Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatoryhyperalgesia.″Proc Natl Acad Sci USA96(14)：7645-9)与神经病性疼痛(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou，et al.(2002)″Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil thepotential role of sodium channels in neuropathic pain″NovartisFound Symp241：189-201，and Sandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger，et al.(2002)″Lamotrigine monotherapy for control ofneuralgia after nerve section″Acta Anaesthesiol Scand46(10)：1261-4)；心律失常(参见，An，R.H.，R.Bangalore，et al.(1996)″Lidocaine block of LQT-3mutant human Na+ channels″Circ Res79(1)：103-8，and Wang，D.W.，K.Yazawa，et al.(1997)″Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels″JClin Invest99(7)：1714-20)；神经保护(参见，Taylor，C.P.and L.S.Narasimhan(1997)″Sodium channels and therapy of centralnervous system diseases″Adv Pharmacol39：47-98)和用作麻醉剂(参见，Strichartz，G.R..Z.Zhou，et al.(2002)″Therapeuticconcentrations of local anaesthetics unveil the potential role ofsodium channels in neuropathic pain.″Novartis Found Symp241：189-201)。 
已经开发了各种具有临床意义的动物模型，用于大量不同疼痛适应症的钠通道调控剂研究。例如，恶性慢性疼痛(参见，Kohase，H.，et al.，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3)；股骨癌症疼痛(参见，Kohase，H.，et al.，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3)；非恶性慢性骨疼痛(参见，Ciocon，J.O.et al.，J Am GeriatrSoc.1994；42(6)：593-6)；类风湿性关节炎(参见，Calvino，B.et al.，Behav Brain Res.1987；24(1)：11-29)；骨关节炎(参见，Guzman，R.E.，et al.，Toxicol Pathol.2003；31(6)：619-24)；脊柱狭窄(参见，Takenobu，Y.et al.，J Neurosci Methods.2001；104(2)：191-8)；神经病性下背部疼痛(参见，Hines，R.，et al.，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.，et al.，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9)；肌筋膜疼痛综合征(参见，Dalpiaz & Dodds，J Pain Palliat CarePharmacother.2002；16(1)：99-104；Sluka KA et al.，Muscle Nerve.2001；24(1)：37-46)；纤维肌痛(参见，Bennet & Tai，Int J Clin Pharmacol Res.1995；15(3)：115-9)；颞下颌关节疼痛(参见，Ime H，Ren K，Brain Res Mol Brain Res.1999；67(1)：87-97)；慢性内脏疼痛，包括腹部(参见，Al-Chaer，E.D.，et al.，Gastroenterology.2000；119(5)：1276-85)、骨盆/会阴(参见，Wesselmann et al.，Neurosci Lett.1998；246(2)：73-6)、胰腺(参见，Vera-Portocarrero，L.B.，et al.，Anesthesiology.2003；98(2)：474-84)；IBS疼痛(参见，Verne，G.N.，et al.，Pain.2003；105(1-2)：223-30；La JH etal.，World Gastroenterol.2003；9(12)：2791-5)；慢性头痛(参见，Willimas & Stark，Cephalalgia.2003；23(10)：963-71)；偏头痛(参见，Yamamura，H.，et al.，J Neurophysiol.1999；81(2)：479-93)；紧张性头痛，包括簇性头痛(参见，Costa，A.，et al.，Cephalalgia.2000；20(2)：85-91)；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛(参见，Attal，N.，et al.，Neurology.2004；62(2)：218-95；Kim & Chung1992，Pain50：355)；糖尿病性神经病(参见，Beidoun A et al.，ClinJ Pain.2004；20(3)：174-8；Courteix，C.，et al.，Pain.1993；53(1)：81-8)；与HIV有关的神经病(参见，Portegies & Rosenberg，NedTijdschr Geneeskd.2001；145(15)：731-5；Joseph EK et al.，Pain.2004；107(1-2)：147-58；Oh，S.B.，et al.，J Neurosci.2001；21(14)：5027-35)；三叉神经痛(参见，Sato，J.，et al.，Oral Surg OralMed Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004；97(1)：18-22；Imamura Yet al.，Exp Brain Res.1997；116(1)：97-103)；Charcot-Marie牙神经病(参见，Sereda，M..et al.，Neuron.1996；16(5)：1049-60)；遗传性感觉神经病(参见，Lee，M.J.，et al.，Hum Mol Genet.2003；12(15)：1917-25)；外周神经损伤(参见，Attal，N.，et al.，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung1992，Pain50：355；Bennett &Xie，1988，Pain33：87；Decostered，I.& Woolf，C.J.，2000，Pain87：149；Shir，Y.& Seltzer，Z.1990；Neurosci Lett 115：62)； 疼痛性神经瘤(参见，Nahabedian & Johnson，Ann Plast Surg.2001；46(1)：15-22；Devor & Raber，Behav Neural Biol.1983；37(2)：276-83)；异位近侧与远侧溢液(参见，Liu，X.et al.，Brain Res.2001；900(1)：119-27)；神经根病(参见，Devers & Galer，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8；Hayashi N et al.，Spine.1998；23(8)：877-85)；化疗诱发的神经病性疼痛(参见，Aley，K.O.，et al.，Neuroscience.1996；73(1)：259-65)；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛(参见，Devers & Galer，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8)；中枢性疼痛(Cahana，A.，et al.，Anesth Analg.2004；98(6)：1581-4)、脊髓损伤性疼痛(参见，Hains，B.C.，et al.，Exp Neurol.2000；164(2)：426-37)；中风后疼痛；丘脑疼痛(参见，LaBuda，C.J.，et al.，Neurosci Lett.2000；290(1)：79-83)；复合区域疼痛综合征(参见，Wallace，M.S.，et al.，Anesthesiology.2000；92(1)：75-83；Xantos D et al.，J Pain.2004；5(3Suppl2)：S1)；幻觉疼痛(参见，Weber，W.E.，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(17)：813-7；Levitt & Heyback，Pain.1981；10(1)：67-73)；顽固性疼痛(参见，Yokoyama，M.，et al.，Can J Anaesth.2002；49(8)：810-3)；急性疼痛、急性术后疼痛(参见，Koppert，W.，et al.，Anesth Analg.2004；98(4)：1050-5；Brennan，T.J.，et al.，Pain.1996；64(3)：493-501)；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛(参见，Gotoh，S.，et al.，AnnRheum Dis.1993；52(11)：817-22)；机械性下背部疼痛(参见，Kehl，L.J.，et al.，Pain.2000；85(3)：333-43)；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛(参见，Sesay，M.，et al.，Can J Anaesth.2002；49(2)：137-43)；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等(参见，Giambernardino，M.A.，et al.，Pain.1995；61(3)：459-69)；胸部疼痛，包括心脏疼痛(参见，Vergona，R.A.，et al.，Life Sci.1984；35(18)：1877-84)；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼 痛，包括分娩疼痛(参见，Segal，S.，et al.，Anesth Analg.1998；87(4)：864-9)；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位(参见，Cason，A.M.，et al.，Horm Behav.2003；44(2)：123-31)；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎(参见，Toma，H；Gastroenterology.2000；119(5)：1373-81)；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛(参见，Nusstein，J.，et al.，JEndod.1998；24(7)：487-91；Chidiac，J.J.，et al.，Eur J Pain.2002；6(1)：55-67)；多发性硬化(MS)疼痛(参见，Sakurai & Kanazawa，J Neurol Sci.1999；162(2)：162-8)；抑郁中的疼痛(参见，Greene B，Curr Med Res Opin.2003；19(4)：272-7)；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛(参见，Devillers & Oranje，Clin Exp Dermatol.1999；24(3)：240-1)；静脉炎疼痛；格-巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛(参见，Legroux-Crespe l，E.，etal.，Ann Dermatol Venereol.2003；130(4)：429-33)；法布里氏病疼痛(参见，Germain，D.P.，J Soc Biol.2002；196(2)：183-90)；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁(参见，Berggren，T.，et al.，J Urol.1993；150(5Pt1)：1540-3)、活动过度性膀胱(参见，Chuang，Y.C.，et al.，Urology.2003；61(3)：664-70)、疼痛性膀胱综合征(参见，Yoshimura，N.，et al.，J Neurosci.2001；21(21)：8690-6)、间质性睫状体炎(IC)(参见，Giannakopoulos & Campilomatos，Arch ItalUrol Nefrol Androl.1992；64(4)：337-9；Boucher，M.，et al.，JUrol.2000；164(1)：203-8)和前列腺炎(参见，Mayersak，J.S.，IntSurg.1998；83(4)：347-9；Keith，I.M.，et al.，J Urol.2001；166(1)：323-8)。 
不幸地，如上所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂和钙通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头晕、恶心和镇静，以及更多潜在威胁 生命的心律失常和心衰。这类不可取的副作用可以通过使用在其Na通道亚型活性上表现一定程度选择性的Na通道阻滞剂加以避免。不过，目前上市的Na通道阻滞剂缺乏这样的选择性。也许因为缺乏这种分子选择性，目前上市的药物表现用途-依赖性阻滞作用，一般在去极化电位下显示较高的亲和性，导致优先靶向主动燃放的神经元，据信这是现有Na通道阻滞药的治疗窗中的关键因素。尽管每种药物都具有其自己独特的治疗行为，不过目前的Na通道阻滞剂一般都与中枢神经系统(CNS)和心血管(CV)副作用有关，包括血压改变，这经常是剂量-限制性的因素。头晕、镇静、恶心、共济失调和精神混乱是一些关于苯妥英TM、美西律TM和利多卡因TM所观察到的具体副作用。 
也需要开发具有微小或没有hERG通道抑制活性的Na通道阻滞剂。hERG(人ether a-go-go相关基因)编码参与心脏再极化的钾离子通道(hERG通道)。例如参见Pearlstein，R.，R.Vaz，et al.(2003).″Understanding the Structure-Activity Relationship of the HumanEther-a-go-go-Related Gene Cardiac K(+)Channel.A Model for BadBehavior.″J Med Chem46(11)：2017-22。与hERG通道的相互作用是一种潜在心脏毒性的指标。hERG-阻滞增加心脏QT-间隔延长和分散。一小组延长QT间隔的化合物能够导致室性纤颤和心力衰竭。Belardinelli，L.，C.Antzelevi tch and M.A.Vos(2003).“Assessing predictorsof drug-induced torsade de pointes”.Trends Pharmacol Sci.24(12)：619-25；A1-Khatib，S.M.，N.M.LaPointe，et al.(2003).″What clinicians should know about the QT interval.″Jama289(16)：2120-7：http://www.fenichel.net/pages/site-map.htm。 
也需要开发具有微小或没有细胞色素P450酶家族抑制活性的Na通道阻滞剂。在这种家族内，CYP3A4同工型据信是存在于肝脏和小肠中的主要同工型。其他关键的同工型包括CYP 2D6、CYP 2C9和CYP 1A2。例如参见美国专利6,514,687，其公开内容引用在此作为参考。抑制一 种或多种同工型的Na通道阻滞剂能够导致不可取的副作用，或者在与另一种作用于该同工型的药物一起给药时能够导致不可取的药物-药物相互作用。例如参见Davit，B.，et al.(1999)，“FDA Evaluations UsingIn Vitro Metabolism to Predict and Interpret In Vivo MetabolicDrug-Drug Interact ions：Impact on Labeling，”J.Clin.Pharmacol.，39：899-910；“Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in theDrug Development Process：Studies In Vi tro，Dept.of Heal th andHuman Services，U.S.F.D.A(http://www.fda.gov/cder/guidance.htm)。 
也需要开发表现某些Na通道亚型选择性的Na通道阻滞剂。特别有用的是具有低得可取的NaV1.2活性的化合物。 
也需要开发具有低得可取的L-型钙通道1.2活性的Na通道阻滞剂。CaV1.2钙通道在平滑肌和纹状肌中被大量表达，尤其在心脏、脑和内分泌细胞中。阻滞这些通道可能在治疗上是有用的，但是也可能导致显著的副作用。最显著的担心是心收缩性减退(也就是负变力效应)和心脏起博区电传导延缓。例如参见Kizer，J.R.，et al.，“EpidemiologicReview of the Calcium Channel Blocker Drugs，”Arch.Intern Med.2001；161：1145-1158。 
也需要具有低得可取的钾通道1.5(“Kv1.5”，也称KCNA5)活性的Na通道阻滞剂。Kv1.5主要见于人心房细胞，但是也见于脑。例如参见Gutman，G.A.，et al.，“Compendium of Voltage-Gated IonChannels：Potassium Channels，”Pharmacol.Rev.，55：583-585(2003)。所不希望的Kv1.5阻滞可能产生惊厥或共济失调。 
也需要开发具有提高了的药动学和/或药效学性质的Na通道阻滞剂，因此更适合于治疗目的的体内给药。这类性质包括水溶性、生物利用度、廓清动力学等。例如参见Shargel，L.，Yu，A.，Ed′s″AppliedBiopharmaceutics & Pharmacokinetics″，4th Ed.，McGraw-Hill，New York，1999；Yacobi，A.，Skelly，J.P.，Shah，V.P.，Benet，L.Z.，Ed′s.″Integrat ion of Pharmacokinetics，Pharmacodynamics，andToxicokinetics in Rational Drug Development″，Plenum Press，NewYork，1993；Lee，J.S.，Obach，R.S.，Fisher，M.B.，Ed′s.″DrugMetabolizing Enzymes Cytochrome P450and Other Enzymes in DrugDiscovery and Development″，Marcel Dekker，New York，2003；Birkett，D.J.″Pharmacokinetics Made Easy″，McGraw-Hill Australia，Roseville，Australia，2002；Katzung，B.G.″Basic & ClinicalPharmacology″，McGraw-Hill，New York，2001；Welling，P.G.，Tse，F.L.S.，Ed′s.″Pharmcokinetics″，Marcel Dekker，New York，1988；Thomas，G.″Medicinal Chemistry An Introduction″，Wiley & Sons，New York，2000；and Gennaro，A.R.，et al.，“Remington：TheScience and Practice of Pharmacy，”20th Ed.，Lippincott，Williams，& Wilkins(2003)。 
满足一种或多种上述尚未满足的需要的Na通道阻滞剂将是目前上市的Na通道阻滞剂的非常可取的进步，并将大大有益于需要这种疗法的患者。 
发明内容
本发明提供了式I化合物： 
Figure S05837496920070509D000121
或者其药学上可接受的盐或衍生物。 
这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、疾患或 病症或者减轻其严重性，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛或者癌症疼痛。 
发明详细内容
I.本发明化合物的一般说明： 
本发明提供式I化合物： 
Figure S05837496920070509D000131
或者其药学上可接受的盐或衍生物，其中： 
R1和R2与氮原子一起构成取代的环，选自： 
Figure S05837496920070509D000132
Figure S05837496920070509D000141
其中在环(A)中： 
每个m1和n1独立地是0-3，其条件是m1+n1是2-6； 
z1是0-4； 
Sp1是-O-、-S-、-NR′-或C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR’-、-CONR’NR’-、-CO2-、-OCO-、-NR’CO2-、-NR’CONR’-、-OCONR’-、-NR’NR’、-NR’NR’CO-、-NR’CO-、-SO、-SO2-、-NR’-、-SO2NR’-、NR’SO2-或-NR’SO2NR’-代替，其条件是Sp1通过除碳以外的原子与羰基连接； 
环B1是4-8元饱和、部分不饱和或芳族的单环杂环，所述环具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B1可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-4； 
其中在环(B)中： 
G2是-N-或CH； 
每个m2和n2独立地是0-3，其条件是m2+n2是2-6； 
p2是0-2；其条件是若G2是N，则p2不是0； 
q2是0或1； 
z2是0-4； 
Sp2是价键或C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR’-、-CONR’NR’-、 -CO2-、-OCO-、-NR’CO2-、-NR’CONR’-、-OCONR’-、-NR’NR’、-NR’NR’CO-、-NR’CO-、-SO、-SO2-、-NR’-、-SO2NR’-、NR’SO2-或-NR’SO2NR’-代替； 
环B2是4-8元饱和、部分不饱和或芳族的单环杂环，所述环具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w2次独立出现的-R12++ 取代，其中w2是0-4； 
其中在环(C)或环(D)中： 
G3是-N-、-CH-NH-或-CH-CH2-NH-； 
每个m3和n3独立地是0-3，其条件是m3+n3是2-6； 
p3是0-2； 
z3是0-4； 
每个RXX是氢、C1-6脂族基团、具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系；其中RXX可选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-3； 
其条件是两个RXX不同时是氢； 
RYY是氢、-COR’、-CO2R’、-CON(R’)2、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-COCOR’、-COCH2COR’、-P(O)(OR’)2、-P(O)2OR’或-PO(R’)； 
其中在环(E)中： 
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6； 
p4是1-2； 
z4是0-4； 
RYZ是C1-C6脂族基团，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3； 
x和y各自独立地是0-4； 
W是ORXY； 
RXY是氢或者选自如下的基团：
Figure S05837496920070509D000161
或
其中： 
每个wA、WB、wC和wD独立地是0或1； 
每个M独立地选自氢、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R7)4、C1-C12-烷基、C2--C12-烯基或-R6；其中烷基或烯基的1至4个-CH2原子团、除了与Z键合的-CH2以外，可选地被选自如下的杂原子基团代替：O、S、S(O)、S(O2)或N(R7)；其中所述烷基、烯基或R6的任意氢可选地被选自如下的取代基代替：氧代基、-OR7、-R7、N(R7)2、N(R7)3、R7OH、-CN、-CO2R7、-C(O)-N(R7)2、S(O)2-N(R7)2、N(R7)-C(O)-R7、C(O)R7、-S(O)n-R7、OCF3、-S(O)n-R6、N(R7)-S(O)2(R7)、卤代基、-CF3或-NO2； 
n是0-2； 
M′是H、C1-C12-烷基、C2-C12-烯基或-R6；其中烷基或烯基的1至4个-CH2原子团可选地被选自如下的杂原子基团代替：O、S、S(O)、S(O2)或N(R7)；其中所述烷基、烯基或R6的任意氢可选地被选自如下的取代基代替：氧代基、-OR7、-R7、-N(R7)2、N(R7)3、-R7OH、-CN、-CO2R7、-C(O)-N(R7)2、-S(O)2-N(R7)2、-N(R7)-C(O)-R7、-C(O)R7、-S(O)n-R7、-OCF3、-S(O)n-R6、-N(R7)-S(O)2(R7)、卤代基、-CF3或-NO2； 
Z是-CH2-、-O-、-S-、-N(R7)2-；或者， 
若M不存在，则Z是氢、＝O或＝S； 
Y是P或S，其中若Y是S，则Z不是S； 
X是O或S； 
每个R7独立地选自氢，或者C1-C4脂族基，可选地被至多两个Q1取代； 
每个Q1独立地选自3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环环系；或者5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环，含有一个或多个选自 如下的的杂原子或杂原子基团：O、N、NH、S、SO或SO2；其中Q1可选地被至多三个选自如下的取代基取代：氧代基、-OH、-O(C1-C4脂族基)、-C1-C4脂族基、-NH2、NH(C1-C4脂族基)、-N(C1-C4脂族基)2、-N(C1-C4脂族基)-C(O)-C1-C4脂族基、-(C1-C4脂族基)-OH、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C4脂族基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C4脂族基)、-C(O)-N(C1-C4脂族基)2、卤代基或-CF3； 
R6是5-6元饱和、部分饱和或不饱和的碳环或杂环环系，或者8-10元饱和、部分饱和或不饱和的二环环系；其中任意所述杂环环系含有一个或多个选自如下的杂原子：O、N、S、S(O)n或N(R7)；并且其中任意所述环系可选地含有1至4个独立选自如下的取代基：OH、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基或O-C(O)-C1-C4烷基； 
R9是C(R7)2、O或N(R7)； 
每次出现的R11、R12、R13、R14、R3、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R’、卤素、＝O、＝NR’、-NO2、-CN、-OR’、-SR’、-N(R’)2、-NR’COR’、-NR’CON(R’)2、-NR’CO2R’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-NR’SO2R’、-NR’SO2N(R’)2、-COCOR’、-COCH2COR’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(OR’)2、-OP(O)2OR’、-P(O)2OR’、-PO(R’)2或-OPO(R’)2；而 
每次出现的R独立地是氢或者具有至多三个取代基的C1-6脂族基团；每次出现的R’独立地是氢或者C1-6脂族基团、具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱 和或完全不饱和的二环环系，其中R’具有至多四个取代基；或者R和R’、两次出现的R或者两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。 
2.化合物和定义： 
本发明化合物包括如上一般描述的那些，并且由本文公开的种类、小类和品种作进一步阐述。本文所用的下列定义应当适用，另有指示除外。出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照the Periodic Table of theElements，CAS version，Handbook of Chemistry and Physics，75th Ed。另外，有机化学的一般原理参见″Organic Chemistry″，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和″March′s AdvancedOrganic Chemistry″，5th Ed.，Ed.：Smith，M.B.and March，J.，JohnWiley & Sons，New York：2001，其完整内容引用在此作为参考。 
如本文所述，本发明化合物可以可选地被一个或多个取代基取代，例如上文的一般阐述，或者例如本发明的确切种类、小类和品种所述。将理解的是，措辞“可选被取代的”可与措辞“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代”无论前面有无术语“可选”都表示给定结构中的氢原子团被指定取代基的原子团代替。除非另有指示，可选被取代的基团可以在该基团每一可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中一个以上位置可以被一个以上选自指定基团的取代基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致稳定的或化学上可行的化合物生成的那些。本文所用的术语“稳定的”表示当出于本文公开的一种或多种目的而受到允许它们的生产、检测、优选回收、纯化和使用的条件处理时基本上不改变的化合物。在有些实施方式中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在没有水分的存在或其他化学反应性条件下、在40℃或以下的温度下保持至少一周 时基本上没有改变的化合物。 
本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族”或“环烷基”)，它具有单一的与分子其余部分连接的点。除非另有指定，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在有些实施方式中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方式中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方式中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在有些实施方式中，“环脂族”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-8烃或二环C8-12烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但是不是芳族的，它具有单一的与分子其余部分连接的点，其中所述二环环系中任意单一的环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。 
本文所用的术语“杂脂族基”表示脂族基团，其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替。杂脂族基团可以是取代或未取代的，分支或未分支的，环状或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。 
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在有些实施方式中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团具有三至十四个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该系统中每个环含有3至7个环成员。 
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、 磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。 
本文所用的术语“不饱和的”意味着该部分具有一个或多个不饱和单元。 
本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”表示如前文所定义的烷基，通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子与主体碳链连接。 
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示被一个或多个卤原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、C1、Br或I。 
单独或者作为更大部分“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。 
单独或者作为更大部分“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计五至十四个环成员的单环、二环和三环环系，其中该系统中至少一个环是芳族的，该系统中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该系统中每个环含有3至7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。 
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基，因而可以是“可选被取代的”。除非上文和本文另有定义，芳基或杂芳基的不饱和碳原子上适合的取代基一般选自卤素、-Ro、-ORo、-SRo、可选被Ro取代的苯基(Ph)、可选被Ro取代的-O(Ph)、可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NRoC(O)Ro、-NRoC(S)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoC(S)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、 -NRoNRo(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(S)Ro、-C(O)N(Ro)2、-C(S)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-OC(O)Ro、-C(O)N(ORo)Ro、-C(NORo)Ro、-S(O)2Ro、-S(O)3Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-N(ORo)Ro、-C(＝NH)-N(Ro)2、-P(O)2Ro、-PO(Ro)2、-OPO(Ro)2、-(CH2)0-2NHC(O)Ro、可选被Ro取代的苯基(Ph)、可选被Ro取代的-O(Ph)、可选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、或者可选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)；其中每次独立出现的Ro选自氢、可选被取代的C1-6脂族基、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。 
Ro的脂族基团上可选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中Ro的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。 
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基，因而可以是“可选被取代的”。除非上文和本文另有定义，脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳原子上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的那些，并且另外包括下列基团：＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NNHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR*，其中每个R*独立地选自氢或者可选被取代的C1-6脂族基团。 
除非上文和本文另有定义，非芳族杂环氮上可选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、可选被取代的C1-6脂族基团、可选被取代的苯基、可选被取代的-O(Ph)、可选被取代的-CH2(Ph)、可选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、可选被取代的-CH＝CH(Ph)、或者 具有一至四个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基或杂环，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。 
R+的脂族基团或苯基环上可选的取代基选自-NH2、-NH(C1-4脂族基团)、-N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、-OH、-O(C1-4脂族基团)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基团)、-O(卤代C1-4脂族基团)或卤代(C1-4脂族基团)，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。 
术语“亚烷基链”表示直链或支链碳链，它可以是完全饱和的或者具有一个或多个不饱和单元，并且具有两个与分子其余部分连接的点。 
如上所述，在有些实施方式中，两次独立出现的Ro(或者R+、R、R’或本文相似定义的任意其他变量)与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。 
两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定义的任意其他变量)与每一可变因素所键合的原子一起所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两个独立出现的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定义的任意其他变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中出现的两个Ro与氮原子一起构成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；和b)两个独立出现的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定义的任意其他变量)键合于不同原子，并且与这些原子一起构成一个环，例如其中苯基被两次出现的ORo取代
Figure S05837496920070509D000221
这两次出现的Ro与它们所键合的氧原子一起构成稠合的6-元含氧环：
Figure S05837496920070509D000222
将被领会的是，两次独立出现的Ro(或者R+、R、R′或本文相似定义的任意其他变量)与每一变 量所键合的原子一起可以构成多种其他环，上述详细实例不打算是限制性的。 
除非另有规定，本文所描绘的结构也意味着包括该结构的所有异构(例如对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，这些化合物的单一立体化学异构体以及对映异构、非对映异构和几何异构(或构象异构)混合物都属于本发明的范围。除非有相反规定，本发明化合物的所有互变异构形式都属于本发明的范围。另外，除非有相反规定，本文所描绘的结构也意味着包括仅在一个或多个同位素富集原子的存在上有所不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都属于本发明的范围。这类化合物例如可用作生物学测定法中的分析工具或探针。 
3.示范性化合物的说明： 
在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6脂族基。示范性R包括C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基。 
在一种实施方式中，R’是氢。 
在一种实施方式中，R’是C1-C8脂族基团，可选地被至多3个选自如下的取代基取代：卤代基、CN、CF3、CHF2、OCF3或OCHF2，其中所述C1-C8脂族基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-代替。 
在一种实施方式中，R’是具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，其中R’可选地被至多3个选自如下的取代基取代：卤代基、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或 C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-代替。 
在一种实施方式中，R’是具有O-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系；其中R’可选地被至多3个选自如下的取代基取代：卤代基、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-代替。 
在一种实施方式中，两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子，其中R’可选地被至多3个选自如下的取代基取代：卤代基、CN、CF3、CHF2、OCF3、OCHF2或C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基的至多两个亚甲基单元可选地被-CO-、-CONH(C1-C4烷基)-、-CO2-、-OCO-、-N(C1-C4烷基)CO2-、-O-、-N(C1-C4烷基)CON(C1-C4烷基)-、-OCON(C1-C4烷基)-、-N(C1-C4烷基)CO-、-S-、-N(C1-C4烷基)-、-SO2N(C1-C4烷基)-、N(C1-C4烷基)SO2-或-N(C1-C4烷基)SO2N(C1-C4烷基)-代替。 
在另一种实施方式中，W是OH。 
在另外一种实施方式中，RXY是： 
Figure S05837496920070509D000241
在某些实施方式中，Y是P，且X是O。 
在另一种实施方式中，每个Z是-O-。 
在另外一种实施方式中，RXY选自： 
Figure S05837496920070509D000251
或
Figure S05837496920070509D000252
在另外一种实施方式中，RXY选自： 
Figure S05837496920070509D000253
(L)-赖氨酸、-PO3Na2、
Figure S05837496920070509D000254
-(L)-酪氨酸、 
Figure S05837496920070509D00025091505QIETU
-PO3Mg， 
-PO3(NH4)2、-CH2-OPO3Na2、
Figure S05837496920070509D000256
-(L)-丝氨酸， 
-SO3Na2、
Figure S05837496920070509D000257
-SO3Mg、-SO3(NH4)2， 
-CH2-OSO3Na2、-CH2-OSO3(NH4)2、
Figure S05837496920070509D000258
Figure S05837496920070509D000259
酰基、
Figure S05837496920070509D0002510
-(L)-缬氨酸、-(L)-谷氨酸、-(L)-天冬氨酸、-(L)-γ-叔丁基-天冬氨酸、
Figure S05837496920070509D0002511
-(L)-3-吡啶基丙氨酸、-(L)-组氨酸、-CHO、
Figure S05837496920070509D0002512
Figure S05837496920070509D000261
Figure S05837496920070509D000262
Figure S05837496920070509D000263
Figure S05837496920070509D000264
PO3K2、PO3Ca、PO3-精胺、PO3-(精胺)2或PO3-(meglamine)2。 
在另外一种实施方式中，RXY选自：
Figure S05837496920070509D000281
在一种实施方式中，x是0-2。或者，x是1或2。或者，x是1。 
在一种实施方式中，R3位于喹唑啉环的6-或7-位。 
在另一种实施方式中，R3选自卤代基、CN、NO2、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、COR’、-NHCOOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。 
在一种实施方式中，R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者选自如下的可选被取代的基团：-哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。 
在另一种实施方式中，每个R3基团独立地是卤素、CN、可选被取代的C1-C6烷基、OR’、N(R’)2、CON(R’)2或NRCOR’。 
在一种实施方式中，x是1或2，每个R3基团是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。 
在另外一种实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，选自-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。 
在另外一种实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。 
在一种实施方式中，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R’)2或NRCOR’。
在另一种实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，选自-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。 
在另外一种实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。或者，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R’)2或NRCOR’。 
在一种实施方式中，y是0-4，R5独立地是卤素、CN、NO2、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、--NRCOR’、-CON(R’)2、-S(O)2N(R’)2、-OCOR’、-COR’、-CO2R’、-OCON(R’)2、-NR，SO2R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(OR’)2、-OP(O)2OR’、-P(O)2OR’、-PO(R’)2、-OPO(R’)2或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。 
在另一种实施方式中，R5独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、可选被取代的苯氧基或可选被取代的苄氧基。 
在某些实施方式中，每个z1、z2、z3或z4独立地是0-2。在其他实施方式中，每个z1、z2、z3或z4是0，该环是未取代的。优选的R4基团在存在时各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、COR’、-NHCOOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。其他示范性R4基团是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、 -O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH2)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者选自如下的可选被取代的基团：哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-C4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。 
在某些实施方式中，x是0-2。在其他实施方式中，x是1或2。在其他实施方式中，x是1，R3被取代在喹唑啉环的6-或7-位。当喹唑啉环被取代时(x是1-4)，R3基团是卤素、CN、NO2、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、COR’、-NHCOOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。在其他实施方式中，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者选自如下的可选被取代的基团：-哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团独立地是卤素、CN、可选被取代的C1-C6烷基、OR’、N(R’)2、CON(R’)2或NRCOR’。在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于 喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R’)2或NRCOR’。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R’)2或NRCOR’。 
在有些实施方式中，y是0-4，R5基团在存在时各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、--NRCOR’、-CON(R’)2、-S(O)2N(R’)2、-OCOR’、-COR’、-CO2R’、-OCON(R’)2、-NR’SO2R’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(OR’)2、-OP(O)2OR’、-P(O)2OR’、-PO(R’)2、-OPO(R’)2或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。 
在其他实施方式中，y是0-4，每次出现的R5独立地是Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2NHC(CH3)2、-OCOC(CH3)3、-OCOCH2C(CH3)3、-O(CH2)2N(CH3)2、4-CH3-哌嗪-1-基、OCOCH(CH3)2、OCO(环戊基)、-COCH3、可选被取代的苯氧基或可选被取代的苄氧基。 
在另外一种实施方式中，每个z1、z2、z3或z4是0-4，R4基团在存在时各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、COR’、-NHCOOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。 
在其他实施方式中，每个z1、z2、z3或z4是0-4，R4基团各自独立地是Cl、Br、F、CF3、CH3、-CH2CH3、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、 -SO2(CH2)3CH3、-SO2CH(CH3)2、-SO2N(CH3)2、-SO2CH2CH3、-C(O)OCH2CH(CH3)2、-C(O)NHCH2CH(CH3)2、-NHCOOCH3、-C(O)C(CH3)3、-COO(CH2)2CH3、-C(O)NHCH(CH3)2、-C(O)CH2CH3或者选自如下的可选被取代的基团：-哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、-CH2环己基、吡啶基、-CH2吡啶基或-CH2噻唑基。 
就刚才所述化合物而言，在有些实施方式中，x是0-4，R3基团在存在时各自独立地是卤素、CN、NO2、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、COR’、-NHCOOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2或者选自如下的可选被取代的基团：C1-C6脂族基、芳基、杂芳基、环脂族基、杂环脂族基、芳基C1-C6烷基、杂芳基C1-C6烷基、环脂族基C1-C6烷基或杂环脂族基C1-C6烷基。 
在其他实施方式中，x是1或2，每次出现的R3独立地是Cl、Br、F、CF3、-OCF3、Me、Et、CN、-COOH、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-NHCOCH(CH3)2、-SO2NH2、-CONH(环丙基)、-CONHCH3、-CONHCH2CH3或者选自如下的可选被取代的基团：-哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、苯基、苯氧基、苄基或苄氧基。 
在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团独立地是卤素、CN、可选被取代的C1-C6烷基、OR’、N(R’)2、CON(R’)2或NRCOR’。 
在其他实施方式中，x是1或2，每个R3基团是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。 
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH2、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。 
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、 -NH2、-OCH2CH3或-CN。 
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。 
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCR3或-OCH2CH3。 
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R’)2或NRCOR’。 
在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。 
在刚才所述化合物的其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-CONH(环丙基)、-OCH3、-NH2、-OCH2CH3或-CN。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、-CF3、-OCF3、-OCH3或-OCH2CH3。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的6-位，是-CON(R’)2或NRCOR’。在其他实施方式中，x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CON(R’)2或NRCOR’。 
在一种实施方式中，本发明提供式I-A化合物：
I-A； 
其中x、y、n1、m1、z1、RXY、R4、R5、Sp1和环B1是如上所定义的。 
在一种实施方式中，Sp1选自-O-、-S-或-NR′-。或者，Sp1是-O-。或者，Sp1是-O-CH2-。在另一种实施方式中，Sp1是-NR′-。或者，Sp1是-NH-。或者，Sp1是-NH-CH2-。 
在一种实施方式中，每个m1和n1是1。在另一种实施方式中，每个m1和n1是2。 
在一种实施方式中，环B1是4-8元饱和、部分不饱和或芳族的单环杂环，所述环具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B1可选地被w次独立出现的-R11取代，其中w1是0-4。 
在另一种实施方式中，环B1是4-8元饱和单环杂环，所述环具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B1可选地被w次独立出现的-R11取代，其中w1是0-4。 
在另外一种实施方式中，环B1是5-6元饱和单环杂环，所述环具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B1可选地被w次独立出现的-R11取代，其中w1是0-4。 
在一种实施方式中，w1是0。 
在另一种实施方式中，环B1是四氢呋喃基。 
在另外一种实施方式中，Sp1是价键、O或-O-CH2-；R是氢；n1和m1 同时都是1或2。 
在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的R包括甲基、乙基、丙基或丁基。 
在另一种实施方式中，z1是O。 
按照另一种实施方式，环B1是四氢呋喃基、四氢-[2H]-吡喃基、吡啶基或苯基。 
按照另外一种实施方式，Sp1是价键、-O-、-O-CH2-或-NH-CH2。 
在一种实施方式中： 
n1和m1各自是2； 
Rxy是氢； 
y是0或1，R5是氟； 
x是1，R3是7-位Me或6-位氟； 
z1是O； 
Sp1是-O-CH2-； 
w1是0；和 
环B1是四氢呋喃-3-基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或四氢[2H]-吡喃-4-基。 
按照另一种实施方式，本发明提供式I-B化合物： 
Figure S05837496920070509D000361
I-B； 
其中x、y、n2、m2、z2、q2、R、Sp2、环B2、RXY、R3、R4和R5是如上所定义的。 
在一种实施方式中，G2是N。或者，G2是CH。 
在一种实施方式中，p2是0。或者，p2是1。或者，p2是2。 
在另一种实施方式中，q2是0。或者，q2是1。 
在一种实施方式中，p2是1，q2是1。 
在另一种实施方式中，G2是CH，p2是0，q2是1。 
在一种实施方式中，m2和n2各自是1。或者，m2和n2各自是2。或者，n2是1，m2是2。或者，n2是1，m2是3。 
在另一种实施方式中，Sp2选自-O-、-S-或-NR′-。在一种实施方式中，Sp2是-O-。或者，Sp2是-NR′-。或者，Sp2是-NH-。 
在一种实施方式中，环B2是4-8元饱和、部分不饱和或芳族的单环杂环，所述环具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w次独立出现的一R12取代，其中w2是0-4。 
在另一种实施方式中，环B2是4-8元饱和单环杂环，所述环具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B2可选地被w次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。 
在另外一种实施方式中，环B2是5-6元饱和单环杂环，所述环具有1-2个选自O、S或N的杂原子，其中环B2可选地被w次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4。 
在一种实施方式中，w2是0。 
按照另外一种实施方式，Sp2是价键、-O-或-O-CH2-。 
在另一种实施方式中，环B2是四氢呋喃基、四氢[2H]吡喃基或吡啶基。 
在另外一种实施方式中， 
i)Sp2是价键、O或-O-CH2-；
ii)p2是1； 
iii)R是氢；和 
iv)n2是1，m2是2或3。 
在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的R包括甲基、乙基、丙基或丁基。 
在一种实施方式中，式I-B化合物具有式I-B-i或式I-B-ii： 
Figure S05837496920070509D000381
在式I-B-i的一种实施方式中： 
p2是1； 
m2是3； 
Sp2是-O-； 
y是0或1，R5是氟； 
x是1，R3是7-Me；和 
环B2是四氢呋喃基。 
在式I-B-i的另一种实施方式中： 
p2是0或1； 
m2是1或2，优选2； 
Sp2是-O-或-O-CH2-； 
y是0；
x是1，R3是7-Me；和 
环B2是四氢呋喃基、四氢[2H]吡喃基、吡啶基或苯基。 
在式I-B-ii的一种实施方式中： 
n2是1，m2是1或2，优选2； 
y是0或1，R5是氟； 
x是1，R3是7-Me或6-F；和 
环B2是可选被C1-C4烷基或吡啶基取代的环丙基。 
在式I-B-ii的另一种实施方式中： 
n2和m2都是2； 
y是0； 
x是1，R3是7-位C1-C4烷基；和 
环B2是可选被取代的四氢呋喃基。 
在式I-B-i或式I-B-ii的一种实施方式中，RXY是氢。 
按照一种实施方式，本发明提供式I-C或式I-D化合物： 
其中x、y、n3、m3、z3、p3、RXX、RYY、RXY、R3、R4和R5是如上所定义的。 
在本发明的一种实施方式中，一个RXX是氢，另一个RXX不是氢。
在本发明的另一种实施方式中，两个RXX都不是氢。 
在另一种实施方式中，一个RXX是氢，另一个RXX是可选被卤代基取代的C1-C6烷基。或者，两个RXX同时是C1-C6烷基。示范性烷基包括甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。 
在本发明的一种实施方式中，p3是0。或者，p3是1。或者，p3是2。 
在本发明的一种实施方式中，m3和n3各自是1。或者，m3和n3各自是2。或者，m3和n3各自是3。 
在本发明的一种实施方式中，RXX是C1-C6脂族基团，其中RXX可选地被w次独立出现的-R13取代，其中w3是0-3。或者，RXX是C1-C6烷基，可选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-3。 
在本发明的一种实施方式中，RXX是C1-C6烷基。 
在本发明的另一种实施方式中，RXX是具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，或者具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，其中RXX可选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-3。 
在另一种实施方式中，RXX是具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环，其中RXX可选地被w次独立出现的-R13取代，其中w3是0-3。 
在另一种实施方式中，RXX是具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，其中RXX可选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-3。 
在另一种实施方式中，RYY是氢、-COR’、-CO2R’、-CON(R’)2、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-COCOR’、-COCH2COR’、-P(O)(OR')2、-P(O)2OR’或-PO(R’)。 
或者，RYY是氢。 
在另一种实施方式中，RYY是-COR’、-CO2R’、-CON(R’)2、-SOR’、-SO2R’、 -SO2N(R’)2、-COCOR’、-COCH2COR’、-P(O)(OR’)2、一P(O)2OR’或-PO(R’)。 
在另一种实施方式中，RYY是RXY。 
在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的R包括甲基、乙基、丙基或丁基。 
在一种实施方式中，本发明提供式I-C-i或式I-D-i化合物： 
其中x、y、n3、m3、z3、p3、RXX、RYY、RXY、R3、R4和R5是如上所定义的。 
在I-C-i或I-D-i的一种实施方式中，RXX是C1-C6烷基。在另一种实施方式中，x是1，R3是7-位C1-C4烷基。或者，x是1，R3是6-位F、CN或CF3。 
在一种实施方式中，RXX是甲基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。 
在一种实施方式中，R3是C1-C6烷基。或者，R3是甲基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。 
在I-C-i或I-D-i的一种实施方式中，RXY是氢，y是0。或者，RXY是氢，y是1，R5是6-F。 
在另一种实施方式中，本发明提供式I-C-ii化合物：
Figure S05837496920070509D000421
其中R3和RXX是如上所定义的。 
在另一种实施方式中，R3位于喹唑啉环6-或7-位的甲基。 
在式I-C-ii的另一种实施方式中，RXX是CH2C(O)OH或CH2C(O)NH2。 
按照一种实施方式，本发明提供式I-E化合物： 
其中x、y、n4、m4、z4、p4、RYZ、RXY、R3、R4和R5是如上所定义的。 
在一种实施方式中，p4是1。或者，p4是2。 
在一种实施方式中，m4和n4各自是1。或者，m4和n4各自是2。或者，m4和n4各自是3。在一种实施方式中，n4是1，m4是3。在另一种实施方式中，n4是1，m4是2。 
在一种实施方式中，n4是1，m4是3，z4是0，p4是1，y是0或1，x是1。
在另一种实施方式中，n4是1，m4是2，z4是0，p4是1，y是0或1，x是1。 
在一种实施方式中，n4是1，m4是3、z4是0，p4是1，y是0或1，x是1，R和RXY都是氢。 
在另一种实施方式中，n4是1，m4是2，z4是0，p4是1，y是0或1，x是1，R和RXY都是氢。 
在一种实施方式中，RYZ是C1-C6烷基，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。在另一种实施方式中，RYZ是C1-C4烷基，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。或者，RY是C1-C6烷基。 
在一种实施方式中，R是氢。或者，R是C1-C6烷基。优选的R包括甲基、乙基、丙基或丁基。 
在另一种实施方式中： 
(i)n4是1，m4是3； 
(ii)p4是1； 
(iii)z4是0； 
(iv)RYZ是C1-C6烷基，其中的至多两个-CH2-基团可选地被-O-代替； 
(v)y是0或1，R5是6-氟；和 
(vi)x是1，R3是C1-C4烷基。 
在另一种实施方式中： 
(i)n4是1，m4是2； 
(ii)p4是1； 
(iii)z4是0； 
(iv)RYZ是C1-C6烷基，其中的至多两个-CH2-基团可选地被-O-代替； 
(v)y是0或1，R5是6-氟；和 
(vi)x是1，R3是C1-C4烷基。 
在另一种实施方式中： 
(i)n4是1，m4是3；
(ii)p4是1； 
(iii)z4是0； 
(iv)RYZ是苄基； 
(v)y是0或1，R5是6-氟；和 
(vi)x是1，R3是C1-C4烷基。 
在另一种实施方式中，本发明提供式I-F化合物： 
Figure S05837496920070509D000441
其中： 
R1和R2与氮原子一起构成取代的环，选自： 
Figure S05837496920070509D000442
其中在环(A)中： 
每个m1和n1独立地是0-3，其条件是m1+n1是2-6； 
z1是0-4； 
Sp1是-O-、-S-、-NR′或C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR，-、-CONR’NR’-、-CO2-、-OCO-、-NR’CO2-、-NR’CONR’-、-OCONR’-、-NR’NR’、-NR’NR’CO-、-NR’CO-、-SO、-SO2-、-NR’-、-SO2NR’-、NR’SO2-或-NR’SO2NR’-代替，其条件是Sp1通过除碳以外的原子与羰基连接； 
环B1是4-8元饱和、部分不饱和或芳族的单环杂环，所述环具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B1可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-4； 
其中在环(B)中： 
G2是-N-或CH； 
每个m2和n2独立地是0-3，其条件是m2+n2是2-6； 
p2是0-2；其条件是若G2是N，则p2不是0； 
q2是0或1； 
z2是0-4； 
Sp2是价键或C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-、-S-、-CO-、-CS-、-COCO-、-CONR’-、-CONR’NR’-、-CO2-、-OCO-、-NR’CO2-、-NR’CONR’-、-OCONR’-、-NR’NR’、-NR’NR’CO-、-NR'CO’-、-SO、-SO2-、-NR’-、-SO2NR’-、NR’SO2-或-NR’SO2NR’-； 
环B2是4-8元饱和、部分不饱和或芳族的单环杂环，所述环具有1-4个选自O、S或N的杂原子，其中环B可选地被w次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4； 
其中在环(C)或环(D)中： 
G3是-N-、-CH-NH-或-CH-CH2-NH-； 
每个m3和n3独立地是0-3，其条件是m3+n3是2-6；
p3是0-2； 
z3是0-4； 
每个RXX是氢、C1-6脂族基团、具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系；其中RXX可选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-3； 
其条件是两个RXX不同时是氢； 
RYY是氢、-COR’、-CO2R’、-CON(R’)2、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-COCOR’、-COCH2COR’、-P(O)(OR’)2、-P(O)2OR’或-PO(R’)； 
其中在环(E)中： 
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6； 
p4是1-2； 
z4是0-4； 
RYZ是C1-C6脂族基团，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3； 
x和y各自独立地是0-4； 
W是ORXY； 
RXY是氢或者选自如下的基团： 
Figure S05837496920070509D000461
或
其中： 
每个wA、wB、wC和wD独立地是0或1； 
每个M独立地选自氢、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba、-N(R7)4、C1-C12-烷基、C2-C12-烯基或-R6；其中烷基或烯基的1至4个-CH2原子团、除了与Z键合的-CH2以外，可选地被选自如下的杂原子基团代替：O、S、S(O)、 S(O2)或N(R7)；其中所述烷基、烯基或R6的任意氢可选地被选自如下的取代基代替：氧代基、-OR7、-R7、N(R7)2、N(R7)3、R7OH、-CN、-CO2R7、-C(O)-N(R7)2、S(O)2-N(R7)2、N(R7)-C(O)-R7、C(O)R7、-S(O)n-R7、OCF3、-S(O)n-R6、N(R7)-S(O)2(R7)、卤代基、-CF3或-NO2； 
n是0-2； 
M′是H、C1-C12-烷基、C2-C12-烯基或-R6；其中烷基或烯基的1至4个-CH2原子团可选地被选自如下的杂原子基团代替：O、S、S(O)、S(O2)或N(R7)；其中所述烷基、烯基或R6的任意氢可选地被选自如下的取代基代替：氧代基、-OR7、-R7、-N(R7)2、N(R7)3、-R7OH、-CN、-CO2R7、-C(O)-N(R7)2、-S(O)2-N(R7)2、-N(R7)-C(O)-R7、-C(O)R7、-S(O)n-R7、-OCF3、-S(O)n-R6，-N(R7)-S(O)2(R7)、卤代基、-CF3或-NO2； 
Z是-CH2-、-O-、-S-、-N(R7)2-；或者， 
若M不存在，则Z是氢、＝O或＝S； 
Y是P或S，其中若Y是S，则Z不是S； 
X是O或S； 
每个R7独立地选自氢，或者C1-C4脂族基，可选地被至多两个Q1取代； 
每个Q1独立地选自3-7元饱和、部分饱和或不饱和的碳环环系；或者5-7元饱和、部分饱和或不饱和的杂环，含有一个或多个选自如下的的杂原子或杂原子基团：O、N、NH、S、SO或SO2；其中Q1可选地被至多三个选自如下的取代基取代：氧代基、-OH、-O(C1-C4脂族基)、-C1-C4脂族基、-NH2、NH(C1-C4脂族基)、-N(C1-C4脂族基)2、-N(C1-C4脂族基)-C(O)-C1-C4脂族基、-(C1-C4脂族基)-OH、-CN、-CO2H、-CO2(C1-C4脂族基)、-C(O)-NH2、-C(O)-NH(C1-C4脂族基)、-C(O)-N(C1-C4脂族基)2、卤代基或-CF3； 
R6是5-6元饱和、部分饱和或不饱和的碳环或杂环环系，或者8-10元饱和、部分饱和或不饱和的二环环系；其中任意所述杂环环系含 有一个或多个选自如下的杂原子：O、N、S、S(O)n或N(R7)；并且其中任意所述环系可选地含有1至4个独立选自如下的取代基：OH、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基或O-C(O)-C1-C4烷基； 
R9是C(R7)2、O或N(R7)； 
每次出现的R11R、12、R13、R14、R3、R4和R5独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元可选地和独立地被-NR-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR-、-NRCO-、-NRCO2-、-SO2NR-、-NRSO2-、-CONRNR-、-NRCONR-、-OCONR-、-NRNR-、-NRSO2NR-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、-OP(O)(OR)-或-POR-代替；每次出现的RX独立地选自-R’、卤素、＝O、＝NR’、-NO2、-CN、-OR’、-SR’、-N(R’)2、-NR’COR’、-NR’CON(R’)2、-NR'CO2R’、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CON(R’)2、-OCON(R’)2、-SOR’、-SO2R’、-SO2N(R’)2、-NR’SO2R’、-NR’SO2N(R’)2、-COCOR’、-COCH2COR’、-OP(O)(OR’)2、-P(O)(OR’)2、-OP(O)2OR’、-P(O)2OR’、-PO(R’)2或-OPO(R’)2；和 
每次出现的R独立地是氢或者C1-6具有至多三个取代基的脂族基团；每次出现的R’独立地是氢或者C1-6脂族基团、具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或者具有0-5个独立选自氮、氧或硫的杂原子的8-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环环系，其中R’具有至多四个取代基；或者R和R’、两次出现的R或者两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成可选被取代的3-12元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环，所述环具有0-4个独立选自氮、氧或硫的杂原子。 
在式I-F化合物中，n1、m1、n2、m2、n3、m3、n4、m4、x、y、z1、z2、z3、z4、q2、p3、p4、RXY、RXX、RYY、RYZ、R3、R4、R5、R11、R12、R13、R14、R、Sp1、Sp2、环B1、环B2等的示范性实施方式是如上式I-A至式I-E化合物所定义的。
在一种实施方式中，本发明提供下表2所示化合物。
表2 
Figure S05837496920070509D000501
Figure S05837496920070509D000511
Figure S05837496920070509D000521
Figure S05837496920070509D000541
Figure S05837496920070509D000561
Figure S05837496920070509D000571
Figure S05837496920070509D000581
Figure S05837496920070509D000591
Figure S05837496920070509D000601
Figure S05837496920070509D000611
Figure S05837496920070509D000631
Figure S05837496920070509D000641
Figure S05837496920070509D000651
Figure S05837496920070509D000661
Figure S05837496920070509D000671
Figure S05837496920070509D000681
Figure S05837496920070509D000691
Figure S05837496920070509D000711
4.一般合成方法： 
本发明化合物一般可以借助本领域技术人员已知用于类似化合物的方法加以制备，如下面的通用流程和制备实施例所述。 
流程A：经由4-氯喹唑啉的一般制备
Figure S05837496920070509D000731
条件：a)aq.NH4OH；b)水合氯醛，HCl，Na2SO4，HONH2 *HCl c)H2SO4；d)乙酸，H2SO4，aq.H2O2；e)Et3N，THF；f)Et3N，DMAP，CH2Cl2；g)aq.NaOH；h)aq.NaOH，aq.H2O2i)POCl3，N，N-二甲基苯胺，苯；j)R1R2NH，Et3N，CH2Cl2
流程B：经由2，4-二氯喹唑啉的一般制备
Figure S05837496920070509D000741
条件：a)AcOH，KOCN；b)POCl3；c)Et3N，DCM，R1R2NH；d)Pd(PPh3)4，K2CO2，CH3CN，H2O 
式I-A的流程I-A：
Figure S05837496920070509D000751
条件：a)DCM或THF，三乙胺，0℃至室温；b)DCM或THF，三乙 胺，0C至室温；c)i.DCM或THF，三乙胺，0℃至室温，ii.去保护：1：1TFA/DCM，rt，用于Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；d)就酰卤而言，DCM或THF，三乙胺；就羧酸而言，EDC，HOBt，三乙胺，DMF；对于X＝OR’，THF或DMF，加热。 
式I-B的流程I-B：
Figure S05837496920070509D000771
条件：a)DCM或THF，三乙胺，0℃至室温；b)DCM或THF，三乙 胺，0C至室温；c)i.DCM或THF，三乙胺，0℃至室温，ii.去保护：1:1TFA/DCM，rt，用于Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；d)就酰卤而言，DCM或THF，三乙胺；就羧酸而言，EDC，HOBt，三乙胺，DMF；对于X＝OR’，THF或DMF，加热。 
式I-C的流程I-C：
Figure S05837496920070509D000791
条件：a)DCM或THF，三乙胺，0℃至室温；b)DCM或THF，三乙胺，0℃至室温；c)i.DCM或THF，三乙胺，0℃至室温，ii.去保护： 1:1TFA/DCM，rt，用于Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；d)就酰卤而言，DCM或THF，三乙胺；就羧酸而言，EDC，HOBt，三乙胺，DMF；对于X＝OR’，THF或DMF，加热。 
式I-D的流程I-D：
Figure S05837496920070509D000811
条件：a)DCM或THF，三乙胺，0℃至室温；b)DCM或THF，三乙 胺，0℃至室温；c)i.DCM或THF，三乙胺，0℃至室温，ii.去保护：1:1TFA/DCM，rt，用于Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；d)就酰卤而言，DCM或THF，三乙胺；就羧酸而言，EDC，HOBt，三乙胺，DMF；对于X＝OR’，THF或DMF，加热。 
式I-E的流程I-E：
条件：a)DCM或THF，三乙胺，0℃至室温；b)DCM或THF，三乙 胺，0℃至室温；c)i.DCM或THF，三乙胺，0℃至室温，ii.去保护：1:1TFA/DCM，rt，用于Boc；H2，Pd/C用于Bn；NaOH用于Bz，TBAF用于R3Si，等等；d)对于X＝Cl，CCl3，咪唑基，OR’，etc.，DCM或THF，三乙胺，rt或加热。 
制备式I-F化合物的流程I-F： 
Figure S05837496920070509D000841
条件：a)AcOH，KOCN；b)POCl3；c)Et3N，DCM，R1R2NH；d)Pd(PPh3)4，K2CO3，CH3CN，H2O。 
5.用途、制剂和给药： 
WO2004/078733公开了一类涵盖本发明化合物的钠通道阻滞剂。不过，本发明化合物表现下述意外的性质，这赋予它们在治疗上更加有用。 
在一种实施方式中，某些本发明化合物可用作改进了的钠通道抑制剂。 
在另一种实施方式中，某些本发明化合物在抑制一种钠通道、例如NaV1.8上具备提高了的优于一种或多种其他钠通道的选择性。特别有用的是具有低得可取的NaV1.2或NaV1.5活性的化合物。 
在另一种实施方式中，某些本发明化合物是改进了的NaV1.8抑制剂。 
在另一种实施方式中，某些本发明化合物具有提高了的水溶性，例 如在生理学相关的pH下。 
在另外一种实施方式中，某些本发明化合物具有提高了的药动学和/或药效学性质，因此更适合于治疗目的的体内给药。这类性质包括口服生物利用度、廓清动力学、功效等。 
在另一种实施方式中，某些本发明化合物具有低得可取的hERG通道活性。 
在另一种实施方式中，某些本发明化合物具有低得可取的细胞色素P450酶家族关键同工型活性，包括同工酶CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19或CYP2D6。 
在另一种实施方式中，某些本发明化合物具有低得可取的CaV1.2通道和/或Kv 1.5活性。 
因而在本发明的一种实施方式中，这些化合物具有一种或多种下列意外的和治疗上有益的特性：有力的NaV 1.8通道抑制作用，一种钠通道、例如NaV 1.8优于一种或多种其他钠通道的选择性，提高了的水溶性，提高了的药动学和/或药效学性质，低得可取的hERG通道活性，低得可取的细胞色素P450酶家族关键同工型活性，或者低得可取的L-型CaV 1.2和/或Kv 1.5活性。这类特性无论单独还是联合存在，都赋予这些化合物更适合于对人类给药，治疗下述各种疾病。 
本文所用的措辞“低得可取的活性”表示在评价所述化合物对人类给药的适合性时，化合物对于靶/酶的活性水平是足够低的，从而所述活性将被视为有利的(例如缓和危险因素)。 
这些化合物可用于治疗疾病、疾患和病症，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。因此在本发明的另一方面，提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意上 述化合物，并且可选地包含药学上可接受的载体、助剂或媒介物。在某些实施方式中，这些组合物可选地进一步包含一种或多种另外的治疗剂。 
按照一种实施方式，本发明化合物可用于治疗选自如下的疾病：股骨癌症疼痛；非恶性慢性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼痛，包括腹部、胰腺；IBS疼痛；慢性头痛；偏头痛；紧张性头痛，包括簇性头痛；慢性神经病性疼痛，包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie牙神经病；遗传性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢液；神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛，包括腹部疼痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝等；胸部疼痛，包括心脏疼痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛，包括分娩疼痛；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛，包括子宫内膜异位；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛，包括窦炎疼痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病，包括尿失禁、活动过度性膀胱、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎(IC)和前列腺炎。 
在另一种实施方式中，本发明化合物可用于治疗下部尿道疾患。例如参见国际专利公报No.WO 2004/066990，其内容引用在此作为参考。 
也将被领会到，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者酌情为其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生 物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，一旦对需要的患者给药即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。 
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示这样的盐，在合理的医学判断范围内，它们适合用于与人体和低等动物组织接触，没有不适当的毒性、刺激性、变态反应等，与合理的利益/风险比相称。“药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯盐，一旦对接受者给药，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”意味着其代谢产物或残余物也是靶向通道的抑制剂。 
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，引用在此作为参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的那些。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的 盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。借助这类季铵化作用可以得到可溶于水或油或可分散在水或油中的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。当适当的时候，其他药学上可接受的盐包括无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子盐，利用抗衡离子生成，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。 
如上所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，Sixteenth Edition，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不可取的生物学效应或者以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如 油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香料、防腐剂和抗氧化剂。 
化合物和药学上可接受的组合物的用途 
另一方面，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些实施方式中，提供治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在其他实施方式中，提供治疗神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在其他实施方式中，提供治疗严重的或顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性的方法，包括对有需要的受治疗者给予有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。 
在本发明的某些实施方式中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、 癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性而言有效的量。 
根据本发明方法的化合物和组合物可以利用就治疗一种或多种急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛或癌症疼痛或者减轻其严重性而言有效的任意量和任意给药途径加以给药。所需确切的量将因受治疗者而异，依赖于受治疗者的种类、年龄与一般状态、感染的严重性、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，有易于给药和剂量的一致性。本文所用的表达方式“剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，对所治疗的患者而言是适当的。不过将被理解的是，本发明化合物和组合物的总每日用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任意特定患者或生物体的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重性；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的排泄速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；和医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“患者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可以对人和其他动物口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等方式给药，这依赖于所治疗感染的严重性。在某些实施方式中，本发明化合物可以被口服或肠胃外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg至约50mg/kg、优选约1mg/kg至约25mg/kg受治疗者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。 
口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，和它们的混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物也可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。 
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制备物，例如无菌可注射的水性或油性悬液。无菌可注射制备物也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。 
可注射制剂可以这样进行灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。 
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内 注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现肠胃外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式是这样制备的，在生物可降解的聚合物中，例如聚交酯-聚乙醇酸交酯，生成化合物的微囊包封基质。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包合在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。 
直肠或阴道给药组合物优选地是栓剂，它们可以这样制备，将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合，例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或阴道腔中融化，释放出活性化合物。 
口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型也可以包含缓冲剂。 
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳， 例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子聚乙二醇等。 
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以带有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂混合，例如蔗糖、乳糖或淀粉。在正常情况下，这类剂型也可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。它们可以可选地含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，可选地为延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。 
本发明化合物的局部或透皮给药剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合，根据需要而定。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。也可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。 
也将被领会到，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医药程序同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要 达到的所需治疗效果的可相容性。也将被领会到，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何副作用)。如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的其他治疗剂被称为“就所治疗的疾病或病症而言是适当的”。例如，示范性另外的治疗剂包括但不限于：非类阿片止痛剂(吲哚类，例如依托度酸、消炎痛、舒林酸、托美丁；萘基烷酮类，例如萘丁美酮；昔康类，例如吡罗昔康；对-氨基酚衍生物，例如对乙酰氨基酚；丙酸类，例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸类，例如阿司匹林、胆碱镁三水杨酸盐、二氟尼柳；芬那酸类，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸；和吡唑类，例如保泰松)；或类阿片激动剂(麻醉剂)(例如可待因、芬太尼、氢吗啡酮、左吗啡、哌替啶、美沙酮、吗啡、羟考酮、羟吗啡酮、丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。另外，可以利用无药止痛方法与一种或多种本发明化合物的给药相结合。例如，还可以利用麻醉学(脊柱内输注、神经阻滞)、神经外科学(CNS途径的神经松解术)、神经刺激性(经皮电神经刺激、脊柱刺激)、物理性(物理疗法、矫正装置、透热法)或心理学(认知方法-催眠、生物反馈或行为方法)方法。另外适当的治疗剂或方法一般描述在The Merck Manual，Seventeenth Edition，Ed.Mark H.Beers and Robert Berkow，Merck Research Laboratories，1999和the Food and Drug Administration网址www.fda.gov中，其全部内容引用在此作为参考。 
另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常的给药量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常的包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％至100％。 
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以引入到涂覆可植 入医药装置的组合物中，例如假肢、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括涂覆可植入装置的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入装置，所述组合物包含如上一般性描述和在本文大类与小类中所述的本发明化合物，和适合于涂覆所述可植入装置的载体。适合的涂料和涂覆可植入装置的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物和它们的混合物。涂料可以可选地进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物的控释特征。 
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制NaV1.8活性，该方法包含对患者给予或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物及其提取物；从哺乳动物或其提取物获得的活组织检查材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其他体液或者其提取物。 
在生物样品中抑制NaV1.8活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于钠离子通道在生物学与病理学现象中的研究；和新型钠离子通道抑制剂的对比评价。 
为了可以更充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发明。 
实施例
一般LC/MS方法
利用PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson215自动进样器，Gilson819注射模块，3.0ml/min流速，10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna 5u C18柱 (50x4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis检测器，Cedex 75ELSD检测器获取LC/MS数据。 
实施例101
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4，4-二甲基戊烷-1-酮 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600011
N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600012
向搅拌着的4-甲基-2-氨基苄腈(100g，0.75mol)的800ml CH2Cl2溶液加入三乙胺(77.4g，0.76mol)和二甲氨基吡啶(4.62g，0.037mol)。将溶液冷却至0-5℃，历经1h加入邻-茴香酰氯(129g，0.75mol)，同时维持反应温度在0-5℃。然后将反应在30-40℃下搅拌3h。加入水(400ml)，将混合物搅拌15分钟。分离有机层，水溶液用CH2Cl2(600ml)萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在真空中浓缩，得到固体残余物，向其中加入800ml己烷。将浆液搅拌，过滤，得到N-(2-氰基-5- 甲基-苯基)-2-甲氧基-苯甲酰胺，为黄色粉末(180g，90％)。mp 147-149℃.1H NMR(CDCl3)δ2.429(s，3H)，4.2(s，3H)，6.8-7.2(m，3H)，7.4-7.6(m，2H)，8.2-8.4(d，1H)，8.6(s，1H)，10.8(bs，1H)； 
2-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600021
在N2气氛下，向机械搅拌着的N-(2-氰基-5-甲基苯基)-2-甲氧基苯甲酰胺(180g，0.67mol)的1.8L乙醇悬液加入6N氢氧化钠溶液(310g，1.25L水)。向上述混合物缓慢加入30％过氧化氢(350ml，3.64mol)。然后将溶液缓慢加热至80℃，维持在该温度达4h。在减压下浓缩反应混合物以除去乙醇，得到悬液，用冰冷的水(1.8L)淬灭，用乙酸酸化至pH5-6，得到固体残余物。将固体过滤，用水洗涤，然后溶于5.5L CH2Cl2，用水洗涤(2x 18L)。水层经硫酸钠干燥，在减压下除去溶剂，得到浅黄色固体(100g，54％)。mp165-170℃. 
4-氯-2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹唑啉 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600022
向机械搅拌着的2-(2-甲氧基苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(100g，0.37mol)的1L甲苯悬液加入二异丙基乙胺(100ml)，继之以磷酰氯(69g，0.45mol)。然后将反应加热至80℃达4h。在减压下蒸馏反应混合物以除去甲苯，将所得残余物溶于2.2L CH2Cl2。加入冰水，用饱和碳酸氢钠 水溶液调节pH至8-9，同时维持温度低于20℃。分离所得有机层，水溶液用CH2Cl2萃取，然后合并有机层，经硫酸钠干燥，在减压下蒸馏。将粗产物溶于2:1CH2Cl2/己烷，使溶液穿过硅胶(2.5kg，60-120目)，继之以用2:1CH2Cl2/己烷洗涤二氧化硅床，直至洗脱产物。收集纯的级分，合并，在减压下除去溶剂。加入己烷(500ml)，将混合物搅拌，过滤，得到4-氯-2-(2-甲氧基-苯基)-7-甲基-喹唑啉，为白色至灰白色固体(77g，72％)。mp161-164℃.1H NMR(CDCl3)δ2.6(s，3H)，3.9(s，3H)，6.9-7.2(m，2H)，7.4-7.6(m，2H)，7.7-8(d，2H)，8.2(d，1H)； 13C NMR(CDCl3)δ22.23，56.06，112.2，120.26，120.69，125.34，127.94，130.45，131.08，131.08.M/z(obs.，[m+H]+)＝285. 
2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚 
Figure S05837496920070509D000981
在N2气氛下，将4-氯-2-(2-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉(91g，320mmol)的CH2Cl2(2.0L)溶液冷却至-30℃。在-30至-40℃下历经30分钟滴加三溴化硼(957ml，957mmol，1.0M CH2Cl2溶液)。除去冷却浴，使混合物升温至25℃。将混合物小心地倒入搅拌着的饱和NaHCO3水溶液(4.0L)中。分离有机部分，经MgSO4干燥，蒸发至干。在N2气氛下将所得固体悬浮在CH2Cl2(400ml)中，继之以加入三乙胺(64.8g，640mmol)。将溶液冷却至-10℃。一次性加入哌嗪(55.0g，640mmol)的CH2Cl2(400ml)溶液，将溶液在环境温度下搅拌1小时。加入哌嗪后的溶液温度上升至23℃。使溶液在CH2Cl2与H2O之间分配。将有机部分经MgSO4干燥，蒸发至干。残余物经由硅胶色谱纯化，用5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到黄褐色固体。所得固体用1:1Et2O/己烷研制，得到黄色固体，真空干燥，得到2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚，为浅黄色固体 (93.0g，290mmol，91％)。LC/MS：m/z321.1(M+H)+于2.34min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4，4-二甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D000991
方法A
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)放置在带有搅拌杆的试管中，继之以(R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酸的1mLDMF溶液和三乙胺(31.57mg，0.312mmol)，将反应冷却至0℃。然后加入HATU(71mg，0.187mmol)，将反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。40分钟后反应完全，过滤，经过反相HPLC纯化，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4，4-二甲基戊烷-1-酮的TFA盐。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.75min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。 
方法B
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(250mg，0.74mmol)悬浮在无水DMF(5ml)中，冷却至0℃内部温度。在N2气氛下，加入(R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酸(125.4mg，0.858mmol)，继之以三乙胺(0.218ml，1.56mmol)。向这种搅拌着的溶液加入HATU(356mg，0.936mmol)。完全加入HATU后，使混合物升温至10℃。45min后反应完全，用等量冰水淬灭。有黄色沉淀生成，真空过滤收集，溶于CH2Cl2。将该溶液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到粘性黄色-橙色的油。粗产物经由硅胶色谱纯化， 用88％CH2Cl2-己烷(1:1)和12％EtOAc洗脱，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4，4-二甲基戊烷-1-酮，为微黄色泡沫(265mg，76％)。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.75min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，8.02(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.41-7.37(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，4.89(d，J＝7.2Hz，1H)，4.49-4.44(m，1H)，4.06-3.67(m，8)，2.52(s，3H)，1.56(dd，J＝14.3，3.0Hz，1H)，1.42(dd，J＝14.3，8.8Hz，1H)，0.97(s，9H) 
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4，4-二甲基戊烷-1-酮盐酸盐 
Figure S05837496920070509D001001
在N2气氛下，将(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4，4-二甲基戊烷-1-酮(265mg，0.367mmol)溶于无水CH2Cl2(3ml)，继之以加入Et2O(6ml)。历经1分钟加入2.0M HCl的Et2O溶液(0.296ml，0.591mmol)。反应溶液从澄清黄色溶液变为奶油状灰白色浆液。完全加入HCL)溶液后，将反应搅拌另外10分钟。真空过滤收集产物，用3ml Et2O洗涤，在真空下干燥，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4，4-二甲基戊烷-1-酮盐酸盐，为白色固体(261mg，91％)。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.79min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.47-7.43(m，2H)，7.04-6.98(m，2H)， 4.47-4.44(m，1H)，4.13-4.04(m，4H)，3.91-3.68(m，4H)，2.54(s，3H)，1.57(dd，J＝14.3，3.1Hz，1H)，1.42(dd，J＝14.3，8.8Hz，1H)，0.97(s，9H)。 
实施例102
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001011
2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮 
方法A
向冷却(0-5℃)的氨茴酰胺(350g，2.57mol)与三乙胺(286g，2.83mol)在THF(2.5L)中的混合物滴加邻-茴香酰氯(437g，2.57mol)，同时维持温度在0-20℃之间。将所得悬液在室温下搅拌过夜。在真空中蒸发溶剂，残余物用水洗涤若干次。将湿的残余物悬浮在2M aq.NaOH(13L)中，加热混合物至回流。20分钟后得到澄清溶液。回流1h后，将澄清的溶液在冰水浴中冷却，然后用浓aq.HCl酸化至pH6。将悬液过滤，残余物用水充分洗涤。使白色固体与甲苯共沸蒸馏进行干燥。得到2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(567g)，收率82％。1H-NMR(200MHz，Me2SO-d6)：δ3.90(s，3H)，7.20(m，2H)，7.60(t，2H)，7.85(m，3H)，8.20(d，1H)，12.20(s，1H)。 
方法B
在装有液上搅拌器和回流冷凝器的2L三颈圆底烧瓶中，将氨茴酰胺(20.0g，147mmol)和碳酸钾(28.4g，206mmol)悬浮在1L无水醚中，加热至回流。向回流着的混合物缓慢加入邻-茴香酰氯(32.5g，191mmol)。回流3小时后，使反应混合物冷却至室温，在减压下除去醚，过滤所得残余物，用水洗涤。然后将所得固体悬浮在600ml 5％aq.Na0H溶液中，沸腾一小时。使反应冷却至室温，用乙酸中和，沉淀出2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮。过滤收集产物，用水洗涤，在真空下干燥过夜，得到27g(73％)纯的2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮。LC/MS：m/z253.0(M+H)+于3.22min(10％-99％CH 3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(DMSO)δ3.86(s，3H)，δ7.09(t，1H)，δ7.18(d，1H)，δ7.53(m，2H)，δ7.70(m，2H)，δ7.80(m，1H)，δ8.14(d，1H)，δ12.11(s，1H)；13C NMR(DMSO)δ55.75，δ111.86，δ120.89，δ120.97，δ122.74，δ125.75，δ126.45，δ127.26，δ130.41，δ132.13，δ134.32，δ148.97，δ152.48，δ157.12，δ161.35 
4-氯-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600031
将2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(567g，2.1mol)的磷酰氯(2L，21mol)悬液和催化量的N，N-二甲基苯胺加热至回流。在加入N，N-二甲基苯胺后立即开始反应，伴有气体(HCl)的放出。气体的产生停止后，将混合物冷却至室温。蒸发过量的POCl3。将所得深色溶液冷却至室温，缓慢倒在冰水上，同时维持温度低于5℃。棱的悬液用二氯甲烷萃取。将萃取液经硫酸钠干燥，过滤，在真空中除去溶剂。粗产物经过柱色谱纯化(硅胶，CH2Cl2)。收率：189g(33％)4-氯-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉。1H-NMR(300MHz，Me2SO-d6)：δ3.85(S，3H)，7.15(t，1H)，7.25(d，1H)，7.60(t，2H)，7.70(d，1H)，7.8(d，1H)， 7.9(t，1H)，8.2(d，1H)。 
2-(4-氯喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D001031
在-78℃下，向4-氯-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉(1.0g，3.7mmol)的40ml CH2Cl2溶液滴加5当量1M BBr3。完全加入后除去冷却浴，90分钟后用NaHCO3淬灭反应。家逆光产物用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用60:40CH2Cl2:己烷洗脱，得到2-(4-氯喹唑啉-2-基)苯酚(700mg，74％)。LC/MS：m/z257.1(M+H)+于3.75min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(m，1H)，8.24(m，3H)，7.89(m，1H)，7.49(m，1H)，7.05(m，2H)。 
2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D001032
在0℃下，向2-(4-氯喹唑啉-2-基)苯酚(2.0g，7.8mmol)的CH2Cl2溶液迅速加入哌嗪(2.01g，23.4mmol)与三乙胺(2.17ml，15.6mmol)的10ml CH2Cl2溶液。将反应升温至室温，搅拌5小时。将反应用25ml水淬灭，用3x15ml CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(1.98g，83％)。LC/MS：m/z307.3(M+H)+于1.47min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(d，J＝10.1Hz，1H)，8.04(d。J＝8.3Hz，1H)，7.85(m，2H)，7.53(m，1H)，7.38(m，1H)，6.95 (m，2H)，3.85(t，J＝4.8Hz，4H)，2.94(t，J＝4.8Hz，4H). 
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001041
向2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(250mg，0.82mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液加入三乙胺(227μL，1.63mmol)，继之以加入(R)-2-羟基-4-甲基戊酸(140mg，1.06mmol)和HATU(403mg，1.06mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后用H2O淬灭。将水层用CH2Cl2萃取两次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％EtOAc的50:50CH2Cl2:己烷溶液洗脱，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮(265mg，77％)。LC/MS：m/z421.30(M+H)+于2.57min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)7.88(m，2H)，7.57(m，1H)，7.40(m，1H)，6.96(m，2H)，4.92(d，J＝7.2Hz，1H)，4.39(m，1H)，3.95(m，4H)，3.76(m，4H)，1.80(m，1H)，1.43(m，2H)，0.92(q，J＝3.8Hz，6H). 
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮盐酸盐
Figure S05837496920070509D001051
在惰性气氛下，向(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮(265mg，0.63mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液加入10ml醚，继之以滴加2M HCl(0.315ml，0.63mmol)。将反应搅拌30min，然后过滤所生成的沉淀，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮盐酸盐(261mg，91％)。LC/MS：m/z421.3(M+H)+于2.60min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.28(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(d，J＝3.9Hz，2H)，7.65(m，1H)，7.48(m，1H)，7.04(m，2H)，4.37(m，1H)，4.10(m，4H)，3.80(m，4H)，1.77(m，1H)，1.41(m，2H)，0.91(dd，J＝6.6，3.1Hz，6H). 
实施例103
(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D001052
(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D001053
将(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲醇(2g，13.14mmol)与二(1H-咪唑-1-基)甲酮(4.26g，26.28mmol)的20ml CH2Cl2溶液在50℃下加热过夜。将反应用水淬灭，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用10-70％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，得到(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(2.8g，86％)。 
(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D001061
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)、(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(78mg，0.32mmol)与三乙胺(44.6μL，0.32mmol)的DMSO(500μL)溶液在200℃微波合成仪中加热10分钟。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z499.3(M+H)+于2.97min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例104
(R)-3-羟基-4-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-4-氧代丁酰胺
Figure S05837496920070509D001071
(R)-3-(甲氧羰基)-2-羟基丙酸 
Figure S05837496920070509D001072
将甲基2-((R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酸酯(17.1g，90.9mmol)在1:1THF：1M HCl(200ml)中的混合物在室温下搅拌1h。加入NaCl至几乎饱和水层后，将混合物用EtOAc萃取，萃取液经Na2SO4干燥，浓缩，得到(R)-3-(甲氧羰基)-2-羟基丙酸，为油。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ4.58-4.55(m，1H)，3.75(s，3H)，2.98-2.84(m，2H). 
4-((R)-2-羟基-3-甲氧羰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯 
Figure S05837496920070509D001073
将EDCI(3.6g，19mmol)加入到(R)-3-(甲氧羰基)-2-羟基丙酸(2.8g，19mmol)与HOBt(2.6g，19mmol)的DMF(200ml)溶液中。搅拌该混合物达5min后，加入苄基哌嗪-1-羧酸酯(4.2g，3.6ml，19mmol)和三乙胺(2.6ml，19mmol)，在室温下搅拌3天。将反应混合物倒入水中，用EtOAc萃取。将有机层用盐水和水洗涤后，经Na2SO4干燥，浓缩，经由硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到4-((R)-2-羟基-3-甲氧 羰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯，为油(2.19g，33％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.31(m，5H)，5.15(s，2H)，4.79-4.74(m，1H)，3.95(d，J＝8.0Hz，1H)，3.79-3.74(m，1H)，3.74(s，3H)，3.71-3.44(m，7H)，2.62(d，J＝5.8Hz，2H). 
(R)-甲基3-羟基-4-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸酯 
Figure S05837496920070509D001081
将4-((R)-2-羟基-3-甲氧羰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯(0.52g，1.5mmol)和MeOH(15ml)与10％Pd/C在H2气氛和环境压力下搅拌过夜。过滤和蒸发溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2，加入2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.40g，1.50mmol)加三乙胺(0.41ml，3.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到(R)-甲基3-羟基-4-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸酯(0.38g，57％)。LC/MS：m/z451.1(M+H)+于2.18min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-3-羟基-4-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁酸 
Figure S05837496920070509D001082
将LiOH·H2O(19.8mg，0.47mmol)加入到(R)-3-羟基-4-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁酸甲基酯(71mg，0.16mmol)的2ml THF:H2O(1:1)溶液中，在室温下搅拌3h。将反应混合物用1M HCl酸化，然后用EtOAc萃取。有机层经Na2SO4干燥后，浓缩，然后经由硅胶色谱纯化，用0-15％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到(R)-3-羟基-4-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁酸(52mg，75％)。LC/MS：m/z437.3(M+H)+于2.04min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-3-羟基-4-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-4-氧代丁酰胺 
将(R)-3-羟基-4-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁酸(17mg，0.039mmol)和HATU(16mg，0.043mmol)在DMF(0.5ml)中加入。加入二甲胺(2M THF溶液，0.10ml，0.19mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌5h。经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-3-羟基-4-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-N，N-二甲基-4-氧代丁酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z436.3(M+H)+于1.94min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例105
(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉 -4-基)哌嗪-1-基)乙酮 
Figure S05837496920070509D001101
(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酮 
Figure S05837496920070509D001102
在室温下，向2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(30mg，0.09mmol)的DMF(1ml)溶液加入2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(13.5mg，0.09mmol)，继之以加入三乙胺(25μL)，然后是HATU(44mg)。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酮，为TFA盐。LC/MS：m/z447.10(M+H)+于2.32min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例106
(R)-2-羟基-1-((R)-2-(羟甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮
Figure S05837496920070509D001111
(R)-叔丁基2-((苄氧基)甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D001112
向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(450mg，1.66mmol)的10mlDMF溶液加入(R)-叔丁基2-((苄氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸酯(610mg，1.99mmol)的DMF溶液和三乙胺(0.46ml)。然后将反应混合物在85℃下回流30分钟，用水淬灭，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，浓缩，得到(R)-叔丁基2-((苄氧基)甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(760mg，85％)。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS：m/z541.5(M+H)+于3.37min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-((R)-3-((苄氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D001113
向(R)-叔丁基2-((苄氧基)甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(760mg，1.72mmol)的15ml CH2Cl2溶液加入10mlTFA。将反应搅拌1小时。在真空下除去TFA，用1M NaOH溶液中和反应。将水层用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(4-((R)-3-((苄氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(570mg，92％)。该产物无需进一步纯化即可用于下一步。LC/MS：m/z441.5(M+H)+于2.44min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-1-((R)-2-((苄氧基)甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001121
在室温下，向2-(4-((R)-3-((苄氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(100mg，0.22mmol)的DMF(1ml)溶液加入(R)-2-羟基-4-甲基戊酸(30mg，0.22mmol)，继之以加入三乙胺(61μL)，然后是HATU(109mg)。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-1-((R)-2-((苄氧基)甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z555.7(M+H)+于3.13min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-2-羟基-1-((R)-2-(羟甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600041
向(R)-1-((R)-2-((苄氧基)甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮TFA盐(29.6mg，0.053mmol)的乙醇溶液加入Pd(OH)2(188mg)，在H2气氛和环境压力下将反应在50℃下加热。过滤反应，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-2-羟基-1-((R)-2-(羟甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z 465.50(M+H)+于2.47mi n(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例107
(吡啶-3-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600042
(吡啶-3-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D001141
将(吡啶-3-基)甲醇(2g，18.32mmol)与二(1H-咪唑-1-基)甲酮(5.94g，36.65mmol)的20ml CH2Cl2溶液在50℃下加热过夜。将反应用水淬灭，用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用10-70％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，得到(吡啶-3-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(3.1g，84％)。LC/MS：m/z204.1(M+H)+于0.39min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝1.9Hz，1H)，8.68(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.81(m，1H)，7.44(s，1H)，7.38(m，1H)，7.09(s，1H)，5.46(s，2H). 
(吡啶-3-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D001142
将2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)、(吡啶-3-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(67mg，0.32mmol)与三乙胺(44.6μL，0.32mmol)的DMSO(500μL)溶液在200℃微波合成仪中加热10分钟。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(吡啶-3-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z442.50(M+H)+于1.97min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例108
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮 
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001152
在室温下，将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到2-羟基-2-甲基丙酸(29.6mg，0.284mmol)中，继之以加入三乙胺(61μL)，然后是HATU(108mg)的0.5mlDMF溶液。将过夜。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丙烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z407.50(M+H)+于2.21min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例109
(S)-3-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮
Figure S05837496920070509D001161
(S)-3-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001162
在室温下，将2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.23mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到(S)-3-羟基丁酸(31.0mg，0.297mmol)中，继之以加入三乙胺(63μL)，然后是HATU(113mg)的0.5mlDMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-3-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z393.1(M+H)+于2.04min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例110
2-(三氟甲基)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮
2-(三氟甲基)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001172
在室温下，将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到2-(三氟甲基)-2-羟基丙酸(45mg，0.284mmol)中，继之以加入三乙胺(61μL)，然后是HATU(108mg)的0.5mlDMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-(三氟甲基)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z461.1(M+H)+于2.56min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例111
(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮
(E)-N-(4-氟苯基)-2-(肟基)乙酰胺 
Figure S05837496920070509D001182
将4-氟苯胺(58.2g，0.50mol)缓慢加入到10％HCl水溶液中。将该悬液加入到水合氯醛(95g，0.55mol)与硫酸钠(0.5kg)在750ml水中的混合物中，同时机械搅拌。加入盐酸羟胺(116g，1.63mol)的水(250ml)溶液，将所得浆液在100℃下加热。达到该温度后，立即除去加热套，冷却溶液至室温。过滤收集所生成的沉淀，用水洗涤(2x300ml)，在60℃真空烘箱中干燥。收率：78.2gN-(4-氟苯基)-2-肟基乙酰胺，为灰白色固体。 
5-氟二氢吲哚-2，3-二酮 
Figure S05837496920070509D001183
将浓硫酸(200ml)在50℃下加热，缓慢加入N-(4-氟苯基)-2-肟基乙酰胺。将黑色溶液小心地在90℃下加热。在该温度下，略加冷却是必要的，以保持温度在90℃。当不再有热量形成时，将反应混合物在90℃下加热另外半小时。将深红色溶液冷却至室温，倒在3L冰水和1L乙酸乙酯上，同时剧烈搅拌。分离各层，水层用乙酸乙酯萃取(1x 1L，1x 0.5L)。合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。收率：35.3g(52％)深红色固体，5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮。 
2-氨基-5-氟苯甲酰胺 
将5-氟-1H-吲哚-2，3-二酮(35.3g，213mmol)在乙酸(300ml)、1ml浓硫酸和22ml 35％aq.过氧化氢中、在70℃下加热。保持溶液在该温度下达一个半小时，在此期间反应混合物中有固体生成。冷却至室温后，过滤收集该固体，用水洗涤三次。将湿的固体悬浮在150ml水中，加入40ml 25％氨水溶液。将该混合物在室温下搅拌3天。过滤收集所生成的固体，用水洗涤两次。使固体与甲苯共沸蒸馏进行干燥(3x 100ml)，得到2-氨基-5-氟苯甲酰胺(9.5g)。合并滤液，用乙酸乙酯萃取(2x100ml)。合并萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到2-氨基-5-氟苯甲酰胺(3.5g)，为灰白色固体。合并两个级分，用于下一反应步骤。 
6-氟-2-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600052
将邻-茴香酰氯(15.7g，92mmo l)滴加到在冰浴中冷却的、2-氨基-5-氟苯甲酰胺(13.0g，84mmol)与三乙胺(16m l，110mmol)的四氢呋喃(100ml)溶液中。立即有沉淀开始生成。继续在室温下搅拌溶液达5小时。过滤收集所生成的沉淀，用二乙醚洗涤两次，在50℃真空中干燥。将经过干燥的固体悬浮在2N氢氧化钠水溶液(250ml)中，在回流下加热，直至得到澄清的溶液(3小时)。将反应混合物冷却至室温，过滤。用浓HCl水溶液酸化滤液至pH<1。过滤收集所生成的沉淀，用水洗涤两次，用甲醇洗涤两次，用二乙醚洗涤两次。在45℃烘箱中干燥固体，得到6-氟-2-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(18.2g，80％)，为白色固体。 
4-氯-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉 
Figure S05837496920070509D001201
将6-氟-2-(2-甲氧基苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(14.0g，52mmol)、N，N-二甲基苯胺(6.6ml，52mmol)与磷酰氯(4.8ml，52mmol)的苯(100ml)悬液在回流下加热，直至得到澄清的深色溶液(1小时)。将反应混合物冷却至室温，在减压下缩小体积。将黑色油性残余物倒在300g冰上。加入二氯甲烷(600ml)，同时剧烈搅拌，全程保持温度低于5℃。监测pH，加入1N氢氧化钠水溶液，直至pH为10-11。将混合物在低于5℃的温度下搅拌一小时，加入1N氢氧化钠水溶液保持pH在10-11之间。分离各层，有机层用冰冷的1N氢氧化钠水溶液洗涤(2x200ml)。向有机层加入庚烷(300ml)。将该混合物通过短硅胶塞过滤，用二氯甲烷/庚烷(2：1)洗脱。合并所有含有产物的级分，蒸发至干。将残余物用庚烷研制，得到4-氯-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)-喹唑啉(11.5g，76％)，为白色固体。 
2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D001202
将4-氯-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉(3.0g，10.3mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液冷却至-78℃。然后滴加1M BBr3(51.95ml，59.95mmol)。将反应升温至室温，用NaHCO3淬灭，用CH2Cl2萃取两次。将有机层经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用5-20％CH2Cl2的己烷溶液洗脱，得到2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(1.61g，57％)。LC/MS：m/z275.1(M+H)+于3.8min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600061
在0℃和N2气氛下，向搅拌着的2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(500mg，1.82mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液迅速加入哌嗪(0.263g，7.28mmol)与三乙胺(0.35ml，2.55mmol)的CH2Cl2溶液。将混合物搅拌1h，然后用H2O淬灭，用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到2-(6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(400mg，68％)。LC/MS：m/z325.5(M+H)+于2.12min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42(m，1H)，7.97(m，1H)，7.78(m，2H)，7.39(m，1H)，6.95(m，2H)，3.83(t，J＝4.9Hz，4H)，2.92(t，J＝4.9Hz，4H). 
(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600071
方法A
在室温下，向2-(6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.08mmol)的DMF(1ml)溶液加入(R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酸(20.28mg，0.14mmol)，继之以加入三乙胺(25μL)，然后是HATU(44mg)。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))-H2O)，得到(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z 453.52(M+H)+于3.21min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
向2-(6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(200mg，0.61mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液加入三乙胺(170μL，1.22mmol)，继之以加入(R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酸(116mg，0.79mmol)，然后是HATU(301mg，0.79mmol)。加入另外3ml CH2Cl2，将反应搅拌3h。用水淬灭后，混合物用CH2Cl2萃取两次。将有机相经MgSO4干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％EtOAc的50∶50 CH2Cl2∶己烷溶液洗脱，得到(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮(240mg，86％)。m/z：M+1 obs＝453.5；tR＝3.19 minutes 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(m，1H)，8.01(m，1H)，7.84(m，2H)，7.40(m，1H)，6.96(m，2H)，4.89(d，J＝7.1Hz，1H)，4.45(m，1H)，3.97(m，4H)，3.76(m，4H)，1.56(m，1H)，1.42(m，1H)，0.97(s，9H). 
(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟 基-4，4-二甲基戊烷-1-酮盐酸盐 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600081
在惰性气氛下，向(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮(230mg，0.51mmo l)的CH2Cl2(3ml)溶液滴加2M HCl醚溶液(0.255ml，0.51mmol)。然后向其中加入醚(15ml)，导致沉淀的生成，搅拌一小时。真空过滤收集产物，干燥，得到(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮盐酸盐(230mg，92％)。LCMS：m/z 453.5(M+H)+于3.19min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，8.04(m，1H)，7.88(m，2H)，7.43(m，1H)，6.99(m，2H)，4.45(dd，J＝8.8，3.0Hz，1H)，4.02(m，4H)，3.79(m，4H)，1.56(m，1H)，1.42(m，1H)，0.97(s，9H). 
实施例112
4，4，4-三氟-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600082
4，4，4-三氟-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001241
在室温下，将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(87mg，0.27mmol)、4，4，4-三氟-2-羟基丁酸(43mg，0.27mmol)、HATU(0.12g，0.33mmol)和三乙胺(45μL，0.33mmol)在DMF(3ml)中搅拌过夜。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取。合并有机层，用盐水和水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-20％EtOAc的1:1CH2Cl2:己烷溶液洗脱，得到4，4，4-三氟-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮，为灰白色固体(86mg，66％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H)，7.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.31(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.05-7.03(m，1H)，6.97-6.93(m，1H)，4.80-4.75(m，1H)，4.07-3.68(m，9H)，2.56(s，3H)，2.50-2.39(m，2H)；LC/MS：m/z461.3(M+H)+于2.49min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例113
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮
Figure S05837496920070509D001251
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮 
方法A
在N2气氛下，将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.08mmol)、2-羟基-3-甲基丁酸(9mg，0.08mmol)、BOP(35mg，0.08mmol)、三乙胺(22μL，0.16mmol)与DMF(0.2ml)的混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物然后经由制备型反相HPLC纯化，用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)洗脱，得到2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z421.10(M+H)+于2.76min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
向2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(250mg，0.78mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液加入三乙胺(217μL，1.56mmol)，继之以加入2-羟基-3-甲基丁酸(120mg，1.0mmol)和HATU(380mg，1.00mmol)。将反应 混合物在室温下搅拌3h，然后用H2O淬灭。将水层用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％EtOAc的50：50CH2Cl2：己烷溶液洗脱，得到2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮(230mg，70％)。LC/MS：m/z421.3(M+H)+于2.43min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(m，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.39(m，2H)，6.95(m，2H)，4.79(d，J＝7.2Hz，1H)，4.11(dd，J＝7.0，5.9Hz，1H)，3.87(m，8H)，2.52(s，3H)，1.91(m，1H)，0.88(dd，J＝22.8，6.7Hz，6H). 
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮盐酸盐 
Figure S05837496920070509D001261
在惰性气氛下，向2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮(230mg，0.54mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液加入醚(12ml)，继之以滴加2M HCl醚溶液(0.27ml，0.54mmol)，导致沉淀的生成，搅拌一小时，然后真空过滤收集，干燥，得到2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基丁烷-1-酮盐酸盐(205mg，83％)。LC/MS：m/z421.3(M+H)+于2.48min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz， DMSO-d6)δ8.25(d，J＝7.9Hz，1H)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.48(t，J＝6.6Hz，2H)，7.04(m，2H)，4.10(m，5H)，3.79(m，4H)，2.53(s，3H)，1.90(m，1H)，0.87(dd，J＝16.3，6.7Hz，6H) 
实施例114
(吡啶-4-基)甲基4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 102841DEST_PATH_GAB00000000000171246600091
N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-氟-6-甲氧基-苯甲酰胺 
Figure 19981DEST_PATH_GAB00000000000171246600092
将6-氟-2-洋茴香酸(110g，0.70mol)历经15分钟逐份加入到亚硫酰氯(230ml，3.2mol)、甲苯(200ml)与DMF(1ml)的混合物中。将所得混合物在室温下搅拌过夜。将溶液蒸发至干，滴加到冰浴冷却的2-氨基-4-甲基苯甲腈(92.5g，0.70mol)的吡啶(200ml)溶液中。加液漏斗用少量乙腈洗涤。将所得混合物在室温氮气氛下搅拌过夜，随后倒入2L冰水中。将所得浆液剧烈搅拌1小时。过滤收集所生成的固体，用水洗涤两次。将滤饼溶于2L二氯甲烷，该溶液用1N aq.HCl(400ml)和饱和aq.NaCl(400ml) 洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到N-(2-氰基-5-甲基苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(186g，93％)，为褐色固体。1H-NMR(CDCl3，200MHz)：δ9.09(s，1H)，8.58(s，1H)，7.59-7.42(m，2H)，7.09-7.02(m，1H)，6.94-6.83(m，2H)，4.11(s，3H)，2.57(s，3H)ppm. 
2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮 
Figure S05837496920070509D001281
向N-(2-氰基-5-甲基苯基)-2-氟-6-甲氧基苯甲酰胺(31.5g，111mmol)的乙醇(626ml)悬液加入6M NaOH水溶液(205ml)。10分钟后加入30％H2O2水溶液(60ml)，形成浆液。将反应加热至回流达18h，冷却至室温。加入NaOH(22.2g，0.56mol)和30％H2O2水溶液(26ml)，将反应加热至回流达6小时。将反应冷却至室温，加入30％H2O2水溶液(45ml)，将反应加热至回流达18h。将反应冷却至室温，加入NaOH(10g，0.25mol)和30％H2O2水溶液(70ml)，将反应加热至回流达6小时。将反应冷却至室温，倒在冰(800ml)上。加入浓HCl)溶液调节pH至3-4，过滤所沉淀的灰白色固体，用水洗涤(3x40ml)。在真空下干燥固体，得到2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(28g，89％)。 
4-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉 
Figure S05837496920070509D001282
在N2气氛下，将2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(20g，70.35mmol)悬浮在苯(300ml)中，继之以加入N，N-二甲基苯胺 (26.8ml，211.05mmol)，然后是POCl3(13.11ml，140.7mmol)。将反应在回流下加热，1.5h后观察到产物生成的完成。冷却至室温后，将混合物缓慢倒在1升冰上。然后将溶液用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液调节pH至7。分配各层，分离，用CH2Cl2萃取。合并所有有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至深色的油。粗产物经过硅胶色谱纯化，用75％CH2Cl2/25％己烷洗脱，得到4-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉，为黄色固体(18.82g，88％)。LC/MS：m/z302.9(M+H)+于3.28min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.42-7.40(m，1H)，6.86-6.84(m，2H)，3.81(s，3H)，2.64(s，3H) 
2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚 
在N2气氛下，将4-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉(7.0g，23.12mmol)溶于CH2Cl2(110ml)，利用干冰/丙酮浴冷却至-50C内部温度。经由加液漏斗滴加1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(115.6ml，115.6mmol)，同时维持内部温度在-50℃。使反应混合物升温至0℃，1.5h后反应完全。然后缓慢用饱和NaHCO3水溶液淬灭至pH7。在CH2Cl2与H2O之间分配后，分离混合物，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至褐色固体。经由硅胶色谱纯化，用75％CH2Cl2/25％己烷溶液洗脱，得到2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚，为黄色固体(4.37g，66％)。LC/MS：m/z289.1(M+H)+于3.71min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.22(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.60(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.42-7.36 (m，1H)，6.86-6.82(m，2H)，3.81(s，3H)，2.64(s，3H) 
3-氟-2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure 330877DEST_PATH_GAB00000000000171246600101
在N2气氛下，将2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(4.37g，15.14mmol)悬浮在CH2Cl2(65ml)中，置于冰水浴中。向该溶液一次性加入哌嗪(4.00g，45.42mmol)与三乙胺(4.2ml，30.28mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液。搅拌反应达30分钟后，在CH2Cl2与H2O之间分配，分离，水层再用CH2Cl2萃取两次。将有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至浅黄色固体，经由硅胶色谱纯化，用95％/5％CH2Cl2/MeOH混合物洗脱，得到3-氟-2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(4.32g，85％)，为浅黄色固体。LC/MS：m/z 339.3(M+H)+于1.80min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(吡啶-4-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯 
Figure 726086DEST_PATH_GAB00000000000171246600102
将(吡啶-4-基)甲醇(2.0g，18.3mmol)与二(1H-咪唑-1-基)甲酮(5.94g，36.6mmol)的20ml CH2Cl2溶液在50℃下加热过夜。将反应用水淬灭，用CH2Cl2萃取，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用10-70％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，得到(吡啶-4-基)甲基1H-咪唑-1- 羧酸酯(3g，81％)。LC/MS：m/z204.3(M+H)+于0.38min(v).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.69(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，8.20(t，J＝0.9Hz，1H)，7.47(t，J＝1.5Hz，1H)，7.34(dd，J＝4.4，1.6Hz，2H)，7.11(dd，J＝1.6，0.8Hz，1H)，5.45(s，2H). 
(吡啶-4-基)甲基4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D001311
将3-氟-2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)、(吡啶-4-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(53mg，0.26mmol)和三乙胺(30.4mg，0.3mmol)加入到试管中，继之以加入DMSO(1ml)。将混合物在室温下搅拌18h，然后过滤，经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(吡啶-4-基)甲基4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯。LC/MS：m/z474.30(M+H)+于1.19min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例115
2-乙基-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮
Figure S05837496920070509D001321
2-乙基-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001322
在室温下，向2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.23mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入2-乙基-2-羟基丁酸(39.30mg，0.297mmol)。继之以加入三乙胺(63μL)，然后是HATU(113mg)的0.5mlDMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-乙基-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z421.3(M+H)+于2.51min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例116
(吡啶-4-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure S05837496920070509D001331
(吡啶-4-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
将2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)、(吡啶-4-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(67mg，0.32mmol)与三乙胺(45μL，0.32mmol)的DMSO(500μL)溶液在200℃微波合成仪中加热10分钟。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(吡啶-4-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z442.50(M+H)+于1.96min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例117
(S)-四氢呋喃-3-基4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure S05837496920070509D001341
(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯 
Figure S05837496920070509D001342
在N2气氛下，将搅拌着的(S)-四氢呋喃-3-醇(7.9g，90mmol)的无水CH2Cl2(50ml)溶液在冰浴中冷却，缓慢加入20％光气的甲苯溶液(134ml，270mmol)。使反应升温至室温过夜，在真空下除去溶剂，得到(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(12.1g，85％)，为澄清液体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.42-5.39(m，1H)，4.01-3.84(m，4H)，2.31-2.13(m，2H). 
(S)-四氢呋喃-3-基4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D001343
在0℃下，向2-(6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.08mmol)的DMF(1ml)溶液加入三乙胺(22μL，0.16mmol)，继之以滴加(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(12mg，0.08mmol)。在加入氯甲酸酯后反应立即完成。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-四氢呋喃-3-基4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z 439.5(M+H)+于2.79min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
实施例118
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
Figure 540458DEST_PATH_GAB00000000000171246600111
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
Figure 520178DEST_PATH_GAB00000000000171246600112
方法A
在室温下，将2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.23mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到(R)-2-羟基丁酸(31mg，0.297mmol)中，继之以加入三乙胺(63μL)，然后是HATU(113mg)的0.5ml DMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z393.30(M+H)+ 于2.22min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
向2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(250mg，0.82mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液加入三乙胺(227μL，1.63mmol)，继之以加入(R)-2-羟基丁酸(110mg，1.06mmol)和HATU(380mg，1.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后用H2O淬灭。将水层用CH2Cl2萃取两次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％EtOAc的50∶50CH2Cl2∶己烷溶液洗脱，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮(280mg，88％)。LC/MS：m/z 393.3(M+H)+于2.17min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(m，1H)，8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.89(m，2H)，7.57(m，1H)，7.40(m，1H)，6.96(m，2H)，4.92(d，J＝7.1Hz，1H)，3.88(m，8H)，1.67(m，1H)，1.51(m，1H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H). 
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮盐酸盐 
Figure 787211DEST_PATH_GAB00000000000171246600121
在N2气氛下，向(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮(280mg，0.71mmol)的CH2Cl2溶液加入2M HCl醚溶液(0.355ml，0.71mmol)，继之以加入醚，导致沉淀的生成，搅拌一小时，然后过滤，干燥，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮盐酸盐(272mg，90％)。LC/MS：m/z 393.1(M+H)+ 于2.23min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，7.96(m，2H)，7.65(m，1H)，7.48(m，1H)，7.04(m，2H)，4.26(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，，4.03(m，4H)，3.79(m，5H)，1.65(m，1H)，1.50(m，1H)，0.90(t，J＝7.4Hz，3H). 
实施例119
(S)-3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羧酸四氢-呋喃-3-基酯 
Figure S05837496920070509D001371
(S)-3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羧酸四氢-呋喃-3-基酯 
在0℃下，向2-[4-(2-羟甲基-哌嗪-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(69.2mg，0.19mmol)的650μLCH2Cl2溶液加入(S)-四氢-呋喃-3-醇-氯甲酸酯(26.8mg，0.17mmol)、继之以三乙胺(30μL，0.22mmol)。将反应混合物搅拌一小时，然后用5ml CH2Cl2和5ml水稀释，分离有机层，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，对残余物进行纯化，用30-100％EtOAc-己烷洗脱，得到所需产物。LC/MS：m/z465.2(M+H)+于2.5min (10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例120
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)己烷-1-酮 
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)己烷-1-酮。 
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到2-羟基己酸(37.5mg，0.284mmol)中。继之以在室温下加入三乙胺(61μL)，然后是HATU(108mg)的0.5ml DMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)己烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z435.3(M+H)+于2.65min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
实施例121
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001391
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001392
将2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.23mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到(R)-2-羟基丁酸(31mg，0.297mmol)中。继之以在室温下加入三乙胺(63μL)，然后是HATU(113mg)的0.5ml DMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z393.3(M+H)+于2.21min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例122
2-乙基-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮
Figure S05837496920070509D001401
2-乙基-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到2-乙基-2-羟基丁酸(37.5mg，0.284mmol)中。继之以在室温下加入三乙胺(61μL)，然后是HATU(108mg)的0.5ml DMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-乙基-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z435.3(M+H)+于2.56min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例123
4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-羟基-苯基)-喹唑啉-7-羧酸
Figure 986111DEST_PATH_GAB00000000000171246600141
(R)-α-羟基异己酸 
Figure 654990DEST_PATH_GAB00000000000171246600142
向冷却(0-5℃)的D-亮氨酸(200g，1.5mol)的硫酸(3L，1M)溶液滴加亚硝酸钠(240g，3.5mol)的水(1L)溶液，同时维持温度在0-5℃之间。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将溶液用氯化钠饱和，用叔丁基甲基醚萃取(3x)。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。分离(R)-α-羟基异己酸，为白色固体，收率67％(132g)。 
(R)-1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基-戊烷-1-酮 
Figure 179512DEST_PATH_GAB00000000000171246600143
向冷却(0-5℃)的(R)-α-羟基异己酸(64.5g，0.5mol)、1-苄基哌嗪(88g，0.5mol)与三乙胺(71ml，0.5mol)的CH2Cl2(850ml)溶液逐份加入HOBt(68g，0.5mol)和EDCI·HCl(96g，0.5mol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将有机层用水洗涤(3x)，用盐水洗涤一次，经Na2SO4干燥，过滤，在真空中除去溶剂。粗的(R)-1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-羟基 -4-甲基-戊烷-1-酮(132g，91％)无需进一步纯化即可用于下一步。 
(R)-2-羟基-4-甲基-1-哌嗪-1-基-戊烷-1-酮 
Figure 933842DEST_PATH_GAB00000000000171246600151
向1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基-戊烷-1-酮(132g)的甲醇(1L)溶液加入Pd/C(20g，10重量％披钯碳)。将反应混合物在室温氢气氛下搅拌过夜。通过C盐过滤反应混合物，在真空中除去溶剂。得到(R)-2-羟基-4-甲基-1-哌嗪-1-基-戊烷-1-酮，为油(68g，74％)。 
1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-7-羧酸 
Figure 670853DEST_PATH_GAB00000000000171246600152
向搅拌着的二甲基2-氨基苯-1，4-二酸酯(10.5g，50mmol)与AcOH(3.4ml，60mmol)在H2O(200ml)中的混合物加入KOCN(8.1g，100mmol)。将反应混合物在100℃下加热3h。在冰浴中冷却后，向混合物缓慢加入NaOH(24g，600mmol)，在室温下搅拌另外3h。用浓HCl酸化，导致黄色固体的生成，过滤，用水洗涤，在真空下干燥(8.3g)。NMR数据显示该固体由所需1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-7-羧酸与副产物的3∶1混合物组成。该混合物无需进一步纯化即可用于下一步。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，7.75(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H). 
2，4-二氯喹唑啉-7-羧酸 
Figure 194239DEST_PATH_GAB00000000000171246600153
将1，2，3，4-四氢-2，4-二氧代喹唑啉-7-羧酸(1.0g，4.9mmol)、POCl3(10ml)与二甲基苯胺(0.5m l，3.94mmol)的混合物在90℃下加热3h。将反应混合物冷却，倒在冰上，用EtOAc萃取。合并萃取液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到2，4-二氯喹唑啉-7-羧酸，为黄色固体(0.45g，38％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(d，J＝1.4Hz，1H)，8.42(d，J＝8.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)；LC/MS：m/z243.1(M+H)+于2.49min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-氯-4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-7-羧酸 
Figure S05837496920070509D001431
向2，4-二氯喹唑啉-7-羧酸(0.45g，1.9mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液加入(R)-2-羟基-4-甲基-1-哌嗪-1-基-戊烷-1-酮(0.37g，1.9mmol)和三乙胺(0.52ml，3.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后经由硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到2-氯-4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-7-羧酸(0.58g，77％)。LC/MS：m/z407.3(M+H)+于2.44min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-羟基-苯基)-喹唑啉-7-羧酸
Figure S05837496920070509D001441
在密封的微波小瓶中，将2-氯-4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-喹唑啉-7-羧酸(114mg，0.28mmol)、2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(88μL，0.42mmol)、Pd(dppf)Cl2(14mg，0.017mmol)与K2CO3(155mg，1.1mmol)在DMF(4ml)和H2O(1ml)中的混合物在170℃下加热6分钟。过滤，蒸发溶剂，混合物用制备型HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-羟基-苯基)-喹唑啉-7-羧酸，为TFA盐。LC/MS：m/z465.3(M+H)+于2.50min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例124
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001442
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮
Figure S05837496920070509D001451
方法A：将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到(S)-2-羟基丁酸(31mg，0.297mmol)中。继之以在室温下加入三乙胺(63μL)，然后是HATU(113mg)的0.5mlDMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z407.5(M+H)+于2.31min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B：向2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(250mg，0.78mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液加入三乙胺(217μL，1.56mmol)，继之以加入(S)-2-羟基丁酸(105mg，1.0mmol)和HATU(380mg，1.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h，然后用H2O淬灭。将水层用CH2Cl2萃取两次，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％EtOAc的50:50CH2Cl2:己烷溶液洗脱，得到(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮(300mg，95％)。LC/MS：m/z407.5(M+H)+于2.31min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(m，1H)，8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.39(m，2H)，6.95(m，2H)，4.92(d，J＝7.0Hz，1H)，4.28(q，J＝6.5Hz，1H)，3.89(m，8H)，2.52(s，3H)，1.67(m，1H)，1.51(m，1H)，0.91(t，J＝7.4Hz，3H) 
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1- 基)丁烷-1-酮盐酸盐 
Figure S05837496920070509D001461
向(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮(300mg，0.73mmol)的CH2Cl2溶液加入2M HCl醚溶液(0.365ml，0.73mmol)，继之以加入醚，直至盐沉淀出来，搅拌一小时，真空过滤收集，干燥，得到(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮盐酸盐(270mg，84％)。LC/MS：m/z407.5(M+H)+于2.31min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，8.07(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.47(m，2H)，7.03(m，2H)，4.26(dd，J＝7.7，4.8Hz，1H)，4.08(m，4H)，3.79(m，4H)，2.53(s，3H)，1.65(m，1H)，1.50(m，1H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H). 
实施例125
(R)-4-氟-2-羟基-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001462
4-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁-2-烯酸乙基酯
Figure S05837496920070509D001471
在室温下，向2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚(787mg，2.46mmol)的8ml CH2Cl2溶液先后加入丁-2-烯二酸一乙基酯(531mg，3.69mmol)、三乙胺(686μL，4.92mmol)、BOP(1.63g，3.69mmol)。将反应混合物搅拌20min，用水和CH2Cl2稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到油。残余物经过正相LC纯化，用10-100％EtOAc-己烷洗脱，得到4-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁-2-烯酸乙基酯(1.00g，91％收率)。LC/MS：m/z447.3(M+H)+于2.93min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
4-羟基-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊-2-烯-1-酮 
在-20℃下，向4-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁-2-烯酸乙基酯(655mg，1.47mmol)的2ml二乙醚溶液加入溴化甲基镁(8.4ml，11.7mmol，1.4M THF/甲苯溶液)，使反应混 合物历经15分钟升温至0℃。混合物用10ml水和15ml CH2Cl2稀释。过滤所得乳液，分离有机层，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到醇。LC/MS：m/z433.5(M+H)+于2.56min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
4-氟-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊-2-烯-1-酮 
Figure S05837496920070509D001481
在-78℃下，向4-羟基-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊-2-烯-1-酮(330mg，0.76mmol)的3ml CH2Cl2溶液加入三氟化(二乙氨基)硫(185mg，1.15mmol)。将反应混合物在-78℃下搅拌2.5h。反应混合物用10ml水和10ml CH2Cl2稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到油。残余物经过正相LC纯化，用10-100％EtOAc-己烷洗脱，得到4-氟-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊-2-烯-1-酮(133mg，40％收率)。LC/MS：m/z435.4.3(M+H)+于2.92min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
4-氟-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊烷-1-酮
Figure S05837496920070509D001491
向4-氟-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊-2-烯-1-酮(228mg)的1.5ml甲醇溶液加入Pd/C(34mg，10重量％披钯碳)，反应混合物用氢气囊氢化1h。通过C盐过滤所得混合物，除去溶剂，得到4-氟-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊烷-1-酮。LC/MS：m/z437.4(M+H)+于2.86min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-4-氟-2-羟基-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001492
在-78℃下，向4-氟-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊烷-1-酮(225mg，0.53mmol)的500μL THF溶液加入2.7M LDA溶液(0.8ml，2.1mmol)。将所得溶液在-78℃下搅拌25min，然后缓慢加入(1R)-(-)-(10-樟脑磺酰基)氧氮杂环丙烷(361mg，1.6mmol)的1.5ml THF溶液。使反应混合物历经30min升温至-45℃，然后用水和CH2Cl2稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。 残余物经过制备型反相HPLC纯化，用10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，得到(R)-4-氟-2-羟基-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基)-4-甲基-戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z453.4(M+H)+于2.79min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例126
3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羧酸苯基酯 
3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯 
Figure S05837496920070509D001502
向2-(4-氯-7-甲基-喹唑啉-2-基)-苯酚(245mg，0.91mmol)的3.0ml CH2Cl2溶液加入3-羟甲基-哌嗪-1-羧酸苄基酯(226mg，0.58mmol)和三乙胺(190μL，1.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，加入另外的3-羟甲基-哌嗪-1-羧酸苄基酯(100mg，0.4mmol)和三乙胺(200μL，1.4mmol)，将反应混合物在40℃下加热6h。将反应混合物冷却，用 5ml CH2Cl2和5ml水稀释，分离有机层，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残余物经过硅胶色谱纯化，用20-85％EtOAc/己烷洗脱，得到3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯(216mg，65％)。LCMS：m/z485(M+H)+于3.03min(10％-99％CH3CN/H2O}。 
2-[4-(2-羟甲基-哌嗪-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚 
Figure S05837496920070509D001511
向3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯(200mg，0.41mmol)的1.7ml甲醇溶液加入39mg Pd/C(10％wt披钯碳)。将反应混合物在氢气氛下搅拌3h。通过C盐过滤混合物，除去溶剂，得到2-[4-(2-羟甲基-哌嗪-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚。LCMS：m/z351.2(M+H)+于2.11min(10％-99％CH3CN/H2O). 
3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羧酸苯基酯 
Figure S05837496920070509D001512
在0℃下，向2-[4-(2-羟甲基-哌嗪-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]- 苯酚(31.9mg，0.091mmol)的300μLCH2Cl2溶液先后加入三乙胺(13.9μL)和苯基氯甲酸酯(14.3mg，0.091mmol)。将反应混合物搅拌30min，升温至室温，搅拌另外40分钟。此阶段结束后，除去溶剂，将残余物溶于DMSO，经过制备型反相HPLC纯化，使用10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)作为洗脱剂，得到3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羧酸苯基酯，为TFA盐。LC/MS：m/z471.2(M+H)+于2.93min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例127
3-环戊基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001521
3-环戊基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001522
方法A
向2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(53mg，0.17mmol) 先后加入3-环戊基丙酰氯(29mg，0.19mmol)的550μLCH2Cl2溶液和三乙胺(28μL，0.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。加入H2O和CH2Cl2后，分离各相，有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。利用制备型反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到3-环戊基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z445.5(M+H)+于2.32min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
在N2气氛下搅拌2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(200mg，0.62mmol)的CH2Cl2(6.0ml)溶液。然后加入三乙胺(170μL，1.24mmol)，将反应冷却至-10至-20℃。加入3-环戊基丙酰氯(96μL在600μLTHF中的溶液，0.62mmol)后，将反应混合物搅拌30分钟。加入CH2Cl2，将有机相用H2O洗涤2x，经Na2SO4干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％EtOAc的50:50CH2Cl2:己烷溶液洗脱，得到3-环戊基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(240mg，86％)。LC/MS：m/z445.50(M+H)+于3.07min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.39(m，2H)，6.95(m，2H)，3.95(dd，J＝19.9，5.6Hz，4H)，3.74(m，4H)，2.52(s，3H)，2.38(t，J＝7.8Hz，2H)，1.76(m，3H)，1.55(m，6H)，1.16(m，2H). 
3-环戊基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮盐酸盐
Figure S05837496920070509D001541
在N2气氛下，将1M HCl的二乙醚溶液(0.54ml，0.54mmol)滴加到搅拌着的3-环戊基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮(240mg，0.54mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中。10min后加入醚，直至生成沉淀。过滤收集固体，在真空下干燥，得到3-环戊基-1-(-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮盐酸盐(230mg，88％)。LC/MS：m/z445.30(M+H)+于3.08min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝8.0Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.46(m，2H)，7.09(d，J＝8.1Hz，1H)，7.04-7.00(m，1H)，4.15-4.11(m，4H)，3.79-3.74(m，4H)，2.54(s，3H)，2.37(t，J＝7.7Hz，2H)，1.82-1.74(m，3H)，1.60-1.45(m，6H)，1.12-1.08(m，2H)。 
实施例128
1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮 
Figure S05837496920070509D001542
1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮
Figure 30608DEST_PATH_GAB00000000000171246600161
将2-(6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.077mmol)、2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(14.3mg，0.10mmol)、三乙胺(22μL，0.154mmol)和HATU(38mg，0.10mmol)在DMF(1ml)中搅拌过夜。经由反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮TFA盐。LC/MS：m/z 451.5(M+H)+于2.60min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例129
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁烷-1-酮 
Figure 272233DEST_PATH_GAB00000000000171246600162
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁烷-1-酮 
Figure 547357DEST_PATH_GAB00000000000171246600171
将2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.23mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到2-羟基-2-甲基丁酸(39.3mg，0.297mmol)中。继之以在室温下加入三乙胺(63μL)和HATU(113mg)的0.5ml DMF溶液。 
将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z 407.5(M+H)+于2.31min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例130
(R)-2-羟基-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-3-苯基-丙烷-1-酮 
2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚，草酸盐 
Figure 57152DEST_PATH_GAB00000000000171246600181
向2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚(30.6g，95.4mmol)的900ml CH2Cl2溶液加入草酸(9.45g，105mmol，1.1eq.)的36ml甲醇溶液。将所得浑浊溶液搅拌3h，过滤所得固体，用己烷洗涤，干燥，得到29.3g(75％)2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚的草酸盐。LC/MS：m/z 321.2(M+H)+于2.36min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚 
Figure 786074DEST_PATH_GAB00000000000171246600182
在室温下，向2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚的草酸盐(1.32g，3.2mmol)的10ml CH2Cl2溶液加入三乙胺(2.2ml，16.0mmol)。将所得混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物用10mL水稀释，分离有机层，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚，为油，无需进一步纯化即可使用。 
(R)-2-羟基-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-3-苯基丙烷-1-酮 
Figure 864888DEST_PATH_GAB00000000000171246600191
在室温下，向2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚(64mg，0.19mmol)的600μLCH2Cl2溶液先后加入3-(R)-苯基乳酸(35mg，0.21mmol)、BOP(93mg，0.21mmol)和三乙胺(27.7μL，0.2mmol)。将反应混合物搅拌1.5h，用10mL亚甲基氯稀释，用水洗涤(2x 10ml)。在减压下除去溶剂，得到油，经过正相LC纯化(35％-100％EtOAc/己烷)，得到(R)-2-羟基-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-3-苯基丙烷-1-酮。LC/MS：m/z469.3(M+H)+于2.87min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例131
(S)-2-羟基-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-3-苯基丙烷-1-酮 
Figure 362866DEST_PATH_GAB00000000000171246600192
(S)-2-羟基-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-3-苯基丙烷-1-酮 
Figure 134513DEST_PATH_GAB00000000000171246600201
在室温下，向2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚(79.9mg，0.25mmol)的800μL CH2Cl2溶液先后加入3-(S)-苯基乳酸(41.4mg，0.25mmol)、BOP(110mg，0.25mmol)、三乙胺(34.7μL，0.25mmo l)。将反应混合物搅拌1.5h，用10mL亚甲基氯稀释，用水洗涤(2x 10ml)。在减压下除去溶剂，得到油，经过正相LC纯化(35％-100％EtOAc/己烷)，得到(S)-2-羟基-1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-3-苯基丙烷-1-酮。LC/MS：m/z469.4(M+H)+于2.88min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例132
(吡啶-3-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 85151DEST_PATH_GAB00000000000171246600202
(吡啶-3-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯 
Figure 623449DEST_PATH_GAB00000000000171246600203
将(吡啶-3-基)甲醇(2g，18.32mmol)与二(1H-咪唑-1-基)甲酮(5.94g，36.65mmol)的20ml CH2Cl2溶液在50℃下加热过夜。将反应用水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用10-70％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，得到(吡啶-3-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(3g，81％)。LC/MS：m/z204.1(M+H)+于0.39min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.74(d，J＝1.9Hz，1H)，8.68(dd，J＝4.8，1.4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.81(m，1H)，7.44(s，1H)，7.38(m，1H)，7.09(s，1H)，5.46(s，2H). 
(吡啶-3-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D001601
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)、(吡啶-3-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(67mg，0.32mmol)与三乙胺(44.6μL，0.32mmol)的DMSO(500μL)溶液在200℃微波合成仪中加热10分钟。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(吡啶-3-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z456.5(M+H)+于2.04min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例133
1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮
Figure S05837496920070509D001611
1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001612
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(30mg，0.09mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到3-(吡啶-2-基)丙酸(21.23mg，0.14mmol)中。在室温下加入三乙胺(25μL)，继之以加入HATU(45mg)的0.5ml DMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-(吡啶-2-基)丙烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z454.3(M+H)+于1.94min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例134
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)戊烷-1-酮
Figure S05837496920070509D001621
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001622
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到2-羟基戊酸(33.6mg，0.28mmol)中。继之以在室温下加入三乙胺(61μL)和HATU(108mg)的0.5ml DMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z421.1(M+H)+于2.46min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例135
(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮
Figure S05837496920070509D001631
(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001632
方法A
将3-氟-2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmoL)置于装有搅拌杆、(R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酸(26mg，0.18mmol)的1ml DMF溶液和三乙胺(30mg，41μL，0.29mmol)的试管中，将试管冷却至0℃。加入HATU(68mg，0.18mmol)，将反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。40分钟后过滤反应，经过反相HPLC纯化，得到(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮的TFA盐。LC/MS：m/z467.1(M+H)+于2.59min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
将3-氟-2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(250mg，0.74mmol)悬浮在无水DMF(5ml)中，冷却至0℃(内部温度)。在N2气 氛下，加入(R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酸(118.4mg，0.81mmol)、继之以三乙胺(0.207ml，1.48mmol)。向该搅拌着的溶液加入HATU(337mg，0.888mmol)。HATU加入完全后，使混合物升温至10℃。45min后反应完全，用等量冰水淬灭。有黄色沉淀生成，真空过滤收集，溶于CH2Cl2，将CH2Cl2溶液用Na2SO4干燥，过滤，浓缩至粘性黄色-橙色的油。粗产物经由硅胶色谱纯化，用70％CH2Cl2/己烷(1:1)和30％EtOAc洗脱，得到(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮，为黄色固体(171mg，50％)。LC/MS：m/z467.1(M+H)+于2.63min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.43(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76-6.71(m，1H)，4.87(d，J＝7.2Hz，1H)，4.47-4.43(m，1H)，4.01-3.75(m，8H)，2.52(s，3H)，1.55(dd，J＝14.3，3.0Hz，1H)，1.40(dd，J＝14.3，8.8Hz，1H)，0.96(s，9H)。 
(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮盐酸盐 
Figure S05837496920070509D001641
在N2气氛下，将(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮(171mg，0.367mmol)溶于无水CH2Cl2(2ml)，继之以加入Et2O(6ml)。历经1分钟加入2.0M HCl的Et2O溶液(0.184ml，0.367mmol)。反应溶液从澄清黄色溶液变为乳状 白色浆液。HCl溶液的加入完全后，将反应搅拌另外10分钟。真空过滤收集产物，在真空下干燥，得到(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊烷-1-酮盐酸盐，为浅黄色固体(170mg，92％)。LC/MS：m/z467.3(M+H)+于2.60min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.17(d，J＝8.3Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48-7.43(m，1H)，6.92-6.83(m，2H)，4.44-4.41(m，1H)，3.87-3.68(m，8H)，2.56(s，3H)，1.55(dd，J＝14.3，3.0Hz，1H)，1.41(dd，J＝14.3，8.8Hz，1H)，0.96(s，9H). 
实施例136
(R)-1-(4-(2-(5-氟-2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001651
7-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮 
Figure S05837496920070509D001652
向2-氨基-4-甲基苯甲酸(58.9g，390mmol)的水(1.5L)与冰乙酸(50ml)溶液滴加氰酸钾(80.5g，993mmol)的水(300ml)溶液。加入完全后，在室温下搅拌半小时，以这样一种速率加入氢氧化钠颗粒(500g)，以便温度保持低于50℃(用冰冷却)。在加入期间，混合物短时间变为澄清溶液，继续加入氢氧化钠后开始生成奶油状沉淀。将悬液冷却至0 -5℃，过滤收集沉淀，用水(150ml)洗涤两次。将固体倒在水(1L)中，用浓HCl水溶液(30％，150ml)酸化。过滤收集固体，用水(150ml)洗涤，在45℃真空下干燥后得到7-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(57.0g，83％)。 
2，4-二氯-7-甲基-喹唑啉 
Figure S05837496920070509D001661
在装有氯化钙护管的烧瓶中，使7-甲基喹唑啉-2，4(1H，3H)-二酮(57.0g，324mmol)在磷酰氯(250ml)中回流过夜。将澄清的深色溶液在冰浴中冷却，缓慢倒入2L冰水中。过滤收集巧克力色固体，用冷水(150ml)洗涤。将固体溶于二氯甲烷(500ml)，过滤。将滤液用饱和NaCl溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，蒸发至干，得到43.0g粗的2，4-二氯-7-甲基-喹唑啉。将该产物溶于热的庚烷(0.5L)，趁热过滤，冷却至室温后，过滤收集所沉淀的固体，用戊烷(100ml)洗涤。固体经过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷作为洗脱剂，得到2，4-二氯-7-甲基-喹唑啉(28.5g，41％)，为灰白色固体。 
1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(R)-羟基-4-甲基-戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001662
将(R)-α-羟基异己酸(52.1g，0.394mol)加入到1-苄基哌嗪(69.46g，0.394mol)的CH2Cl2(500ml)溶液中。将混合物在冰中冷却，加入Et3N(57ml，0.5mol)，继之以HOBt(53.25g，0.394mol)和EDCI.HCl(76.0g，0.396mol)。使反应混合物升温至室温过夜。有机层用水洗涤(3 x200ml)。合并水层，用CH2Cl2反萃取(3x25ml)。合并有机层，用水洗涤(3x20ml)，经Na2SO4干燥，浓缩，得到1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(R)-羟基-4-甲基-戊烷-1-酮，为褐色的油(109g，0.375mol，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.24(m，5H)；4.35(dd，J＝10Hz，2Hz，1H)；3.77-3.55(m，4H)；3.52(s，2H)；3.36(m，2H)；4.45(m，4H)；1.97(m，1H)；1.47-1.38(m，1H)；1.29-1.21(m，1H)；0.96(d，J＝6Hz，3H)；0.94(d，J＝6Hz，3H). 
2-(R)-羟基-4-甲基-1-哌嗪-1-基-戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001671
将1-(4-苄基-哌嗪-1-基)-2-(R)-羟基-4-甲基-戊烷-1-酮(109g，0.375mol)溶于MeOH(0.5L)。加入10％Pd/C(16克)后生成晶体。使混合物在1-4巴氢压下氢化2天。滤出催化剂，浓缩滤液，得到2-(R)-羟基-4-甲基-1-哌嗪-1-基-戊烷-1-酮，为褐色的油(72.7g，0.363mol，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.36(dd，J＝10Hz，2Hz，1H)；3.76-3.66(m，1H)；3.62-3.52(m，1H)；3.37(m，2H)；2.99(br.s，2H)；2.89(br.m，4H)；1.96(m，1H)；1.48-1.38(m，1H)；1.29-1.21(m，1H)；0.96(d，J＝9Hz，3H)；0.94(d，J＝9Hz，3H). 
2-(R)-羟基-4-甲基-1-哌嗪-1-基-戊烷-1-酮草酸盐 
Figure S05837496920070509D001672
将上述产物溶于乙醇(250ml)。加入草酸二水合物(45.76g，0.363mol)。将浓稠的浆液用乙醇(250ml)稀释，在室温下搅拌3小时。 滤出盐，用乙醇洗涤(2x100ml)，在真空中用干燥珠干燥。收率：89.0克(0.307mol，84％)2-(R)-羟基-4-甲基-1-哌嗪-1-基-戊烷-1-酮草酸盐，为白色固体。1H NMR(300MHz，D2O)：δ4.68(dd，J＝3.3，9.9Hz，1H)；3.95(m，4H)；3.35(m，4H)；1.80(m，1H)；1.59(m，1H)；1.41(m，1H)；0.96(d，J＝6.5Hz，3H)；0.95(d，J＝6.5Hz，3H). 
(R)-1-(4-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001681
在0℃下，向2，4-二氯-7-甲基喹唑啉(2.09g，9.83mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液加入三乙胺(2.74ml，19.66mmol)，继之以加入(R)-2-羟基-4-甲基-1-(哌嗪-1-基)戊烷-1-酮(1.97g，9.83mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌过夜。然后将混合物用水淬灭，用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到(R)-1-(4-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮(6.78g，95％)。LC/MS：m/z377.5(M+H)+于2.61min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-1-(4-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮
Figure S05837496920070509D001691
将(R)-1-(4-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮(50mg，0.13mmol)、5-氟-2-甲氧基苯基代硼酸(27mg，0.16mmol)、Pd(Ph3P)4(9.2mg，0.008mmol)和K2CO3(37mg，0.27mmol)置于带有搅拌杆的微波试管中。加入乙腈(2ml)和H2O(400μL)，将容器密封，在160℃微波反应器中加热12分钟。使反应在EtOAc与H2O之间分配，分离各层，水层再用EtOAc萃取一次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至橙色凝胶。反应经过硅胶色谱纯化，用10％-30％EtOAc的CH2Cl2/己烷(2:1)溶液洗脱，得到(R)-1-(4-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮，为白色泡沫(70％)。LC/MS：m/z467.30(M+H)+于2.38min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-1-(4-(2-(5-氟-2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001692
将(R)-1-(4-(2-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮(30mg，0.064mmol)溶于1.5ml无水CH2Cl2。将烧瓶用隔片密封，置于N2气氛下，冷却至-78℃，历经2分钟加入0.32ml1M BBr3的CH2Cl2溶液。使反应升温至室温。5小时后，将反应用饱和NaHCO3水溶液淬灭，在CH2Cl2与水之间分配，分离各层。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至红色的油。反应经过反相HPLC纯化，得到(R)-1-(4-(2-(5-氟-2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z453.30(M+H)+于3.02min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例137
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001702
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到(S)-2-羟基丁酸(29.6mg，0.284mmol)中。继 之以在室温下加入三乙胺(61μL)和HATU(108mg)的0.5ml溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)H2O(0.05％TFA))，得到(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z407.3(M+H)+于2.28min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例138
(S)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-3，3-二甲基丁烷-1-酮 
(S)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-3，3-二甲基丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001712
将3-氟-2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(30mg，0.09mmol)、(S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸(15.24mg，0.12mmol)、三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(45.6mg，0.12mmol)在DMF(1ml)中搅拌过夜。经由反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1- 基)-2-羟基-3，3-二甲基丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z453.3(M+H)+于2.43min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例139
(S)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-3，3-二甲基丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001721
(S)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-3，3-二甲基丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001722
将2-(6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(30mg，0.09mmol)、(S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸(16mg，0.12mmol)、三乙胺(25ml，0.18mmol)和HATU(45.6mg，0.12mmol)在DMF(1ml)中搅拌过夜。经由反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-3，3-二甲基丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z439.5(M+H)+于2.95min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例140
(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 975933DEST_PATH_GAB00000000000171246600211
(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯 
Figure 918481DEST_PATH_GAB00000000000171246600212
将(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲醇(2.0g，13.1mmol)与二(1H-咪唑-1-基)甲酮(4.26g，26.2mmol)的20ml CH2Cl2溶液在50℃下加热过夜。将反应用水淬灭，用CH2Cl2萃取，合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用10-70％EtOAc的CH2Cl2 gave(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(2.8g，86％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(t，J＝0.9Hz，1H)，7.44(t，J＝1.4Hz，1H)，7.07(dd，J＝1.6，0.8Hz，1H)，6.95(m，2H)，6.84(m，1H)，6.01(s，2H)，5.33(s，2H). 
(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)喹唑 
Figure 356416DEST_PATH_GAB00000000000171246600213
将2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)、(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(78mg，0.32mmol)与三乙胺(44.6μL，0.32mmol)的DMSO(500μL)溶液在200℃微波合成仪中加热10分钟。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z485.5(M+H)+于2.94min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例141
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001741
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001742
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(87mg，0.27mmol)、(S)-2-羟基-3-(1H-咪唑-5-基)丙酸(64mg，0.41mmol)、三乙胺(76μL，0.54mmol)和BOP(180mg，0.41mmol)的1ml CH2Cl2溶液在室温下搅拌1.5h。反应混合物用H2O和CH2Cl2稀释。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩。使用1-15％MeOH的CH2Cl2溶液纯化，得到(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-(1H-咪唑-5-基)丙烷-1-酮。LC/MS：m/z459.3(M+H)+于2.13min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H20(0.05％TFA)). 
实施例142
4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-羟基-苯基)-喹唑啉-6-甲腈 
6-溴-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮 
Figure S05837496920070509D001752
在50℃下，将溴(35ml，660mmol)滴加到衣托酸酐(100g，610mmol)的1.6L水溶液中。维持该温度达另外2小时。冷却溶液至室温后，过滤固体，用水洗涤两次，用丙酮洗涤两次，得到125.6g(85％)6-溴-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮，为粉红色固体。 
2-氨基-5-溴-苯甲酰胺
Figure S05837496920070509D001761
将6-溴-1H-苯并[d][1，3]噁嗪-2，4-二酮(56.0g，230mmol)悬浮在1N aq.NH4OH(600ml，2.6当量)中，将悬液在室温下搅拌3天。过滤后，收集固体，用水洗涤，随后溶于四氢呋喃。将该溶液过滤，蒸发至干，反复与甲苯共沸蒸馏进行干燥。将固体悬浮在CH2Cl2中，过滤，用CH2Cl2洗涤一次，得到35.4g(71.2％)2-氨基-5-溴-苯甲酰胺。 
2-(邻-茴香酰基)-氨基-5-溴-苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D001762
向2-氨基-5-溴-苯甲酰胺(29.2g，136mmol)与三乙胺(25.0ml，173mmol)的THF(500ml)溶液滴加邻-茴香酰氯(24.0g，140mmol)。继续在室温下搅拌3h，然后过滤所生成的沉淀，用THF洗涤一次，用二氯甲烷洗涤两次，得到2-(邻-茴香酰基)-氨基-5-溴-苯甲酰胺(51.4g，84％)和1当量三乙胺盐酸盐。 
6-溴-2-(2-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮 
Figure S05837496920070509D001763
将2-(o-茴香酰基)-氨基-5-溴-苯甲酰胺(50.8g，105mmol)悬浮在 2N aq.NaOH(500ml)中，加热至回流，直至得到澄清的溶液(1.5h)。将溶液冷却至室温，过滤。将滤液用浓aq.HCl酸化，过滤所生成的沉淀，用1N aq.HCl洗涤两次，用水洗涤两次。使固体与甲苯反复共沸蒸馏进行干燥，得到6-溴-2-(2-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(31.3g，91％)。 
6-溴-4-氯-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉 
Figure S05837496920070509D001771
方法A
将6-溴-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(674mg，2.0mmol)、POCl3(624mg，4mmol)和N，N-二甲基苯胺(740mg，6.1mmol)溶于苯(12ml)，回流3h。将反应混合物用EtOAc稀释，有机相用饱和NaHCO3水溶液(1x)和H2O(2x)洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-5％EtOAc的CH2Cl2/己烷(1:1)溶液洗脱，得到6-溴-4-氯-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉。LC/MS：m/z348.9(M+H)+于3.66min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
使6-溴-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉-4(3H)-酮(0.31g，0.94mmol)、POCl3(86μL，0.94mmol)和N，N-二甲基苯胺(180μL，1.4mmol)在无水甲苯中回流3h。加入另外的POCl3(0.94mmol)，使反应回流另外一小时。反应混合物用EtOAc和水稀释。水层用碳酸氢钠调至碱性，分离各层。将有机相用水洗涤后，经Na2SO4干燥，浓缩，经由硅胶色谱纯化，用0-50％EtOAc的1:1己烷：CH2Cl2溶液洗脱，得到6-溴-4-氯-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉，为黄色固体(144mg，44％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.45-8.45(m，1H)，8.04-7.99(m，2H)，7.82(dd，J＝7.6，1.7Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.12-7.08(m，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，1H)，3.90(s，3H)；LC/MS：m/z350.9(M+H)+于3.56min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(6-溴-4-氯喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D001781
方法A
将6-溴-4-氯-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉(393mg，1.12mmol)溶于CH2Cl2(3ml)，用N2冲洗烧瓶。冷却反应混合物至-78℃后，滴加1M BBr3的CH2Cl2溶液(3.37ml，3.37mmol)，然后将反应缓慢升温至室温，搅拌2h。用饱和NaHCO3水溶液淬灭(1x)混合物后，转移至含有CH2Cl2的分液漏斗。将有机层用H2O洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-5％EtOAc和CH2Cl2:己烷(1:1)洗脱，得到2-(6-溴-4-氯喹唑啉-2-基)苯酚(229mg，61％)。LC/MS：m/z335.30(M+H)+于4.18min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
将6-溴-4-氯-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉(0.14g，0.4mmol)的CH2Cl2(mL)溶液在干冰/丙酮浴中冷却。缓慢加入1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(1.2ml，1.2mmol)。除去冷却浴，将反应在室温下搅拌2h。将反应用CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3溶液调至碱性。分离有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到6-溴-4-氯-2-(2-羟基苯基)喹唑啉(0.15g)。 
(R)-1-(4-(6-溴-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮
Figure 308191DEST_PATH_GAB00000000000171246600221
方法A
向2-(6-溴-4-氯喹唑啉-2-基)苯酚(228mg，0.68mmol)、三乙胺(129μL，0.92mmol)与CH2Cl2(6ml)的溶液加入(R)-2-羟基-4-甲基-1-(哌嗪-1-基)戊烷-1-酮(185mg，0.92mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液。用N2冲洗烧瓶，搅拌3小时。然后将反应混合物转移至含有CH2Cl2的分液漏斗，有机相用H2O洗涤(2x)，经Na2SO4干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0至20％EtOAc和CH2Cl2∶己烷(1∶1)洗脱，得到(R)-1-(4-(6-溴-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮(285mg，84％)。LC/MS：m/z 500.30(M+H)+于3.29min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
将6-溴-4-氯-2-(2-羟基苯基)喹唑啉(75mg，0.22mmo l)、(R)-2-羟基-4-甲基-1-哌嗪-1-基-戊烷-1-酮(60mg，0.3mmol)、三乙胺(42μL，0.3mmol)与CH2Cl2(2ml)的溶液在室温下搅拌过夜。用CH2Cl2稀释后，将反应混合物用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物经过硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到(R)-1-{4-[6-溴-2-(2-羟基苯基)-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-2-羟基-4-甲基-戊烷-1-酮(40mg，36％)。 
4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-羟基-苯基)-喹唑啉-6-甲腈 
Figure 780761DEST_PATH_GAB00000000000171246600231
方法A
将(R)-1-{4-[6-溴-2-(2-羟基-苯基)-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-2-羟基-4-甲基-戊烷-1-酮(20mg，0.04mmol)、Zn(CN)2(4.7mg，0.04mmol)与Pd(PPh3)4(1.4mg，1.4μmol)在DMF(0.5ml)中的混合物在200℃微波合成仪中加热15分钟。经由制备型HPLC纯化，得到4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-羟基-苯基)-喹唑啉-6-甲腈，为TFA盐。LC/MS：m/z446.3(M+H)+于3.17min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
将(R)-1-(4-(6-溴-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮(188mg，0.38mmol)、Zn(CN)2(44mg，0.38mmol)和Pd(Ph3)4(6.5mg，0.0112mmol)溶于DMF(4ml)，将反应混合物在200℃微波合成仪中加热15分钟。加入EtOAc(50ml)，混合物用H2O洗涤两次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-40％EtOAc的CH2Cl2∶己烷(1∶1)溶液洗脱，得到4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-羟基-苯基)-喹唑啉-6-甲腈(127mg，75％)。LC/MS：m/z446(M+H)+于3.24min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(d，J＝1.5Hz，1H)，8.46(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.7，1.7Hz，1H)，8.00(d，J＝8.7Hz，1H)，7.45-7.41(m，1H)，6.99-6.95(m，2H)，4.94(d，J＝7.0Hz，1H)，4.39-4.36(m，1H)，4.14-4.04(m，4H)，3.89-3.67(m，4H)，1.82-1.76(m，1H)，1.47-1.37(m，2H)， 0.93-0.91(m，6H). 
4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-羟基-苯基)-喹唑啉-6-甲腈盐酸盐 
Figure S05837496920070509D001811
将4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-羟基-苯基)-喹唑啉-6-甲腈(137mg，0.31mmol)溶于少量CH2Cl2。在N2气氛下搅拌溶液达30分钟后，向溶液滴加1M HCl醚溶液(0.31ml，0.31mmol)，搅拌10分钟。加入醚以沉淀出4-[4-((R)-2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-基]-2-(2-羟基-苯基)-喹唑啉-6-甲腈的盐酸盐，过滤，干燥，得到136mg固体(91％)。LC/MS：m/z446(M+H)+于3.21min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.62(s，1H)，8.43-8.41(m，1H)，8.17(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.7Hz，1H)，7.47-7.43(m，1H)，7.00-6.96(m，2H)，4.39-4.36(m，1H)，4.18-4.00(m，4H)，3.91-3.68(m，4H)，1.85-1.75(m，1H)，1.51-1.35(m，2H)，0.94-0.91(m，6H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ172.5，161.7，160.6，135.1，133.6，132.4，129.7，126.9，118.8，118.4，118.2，117.4，113.3，107.3，66.9，48.7，48.1，43.5，42.8，41.1，24.0，23.4，21.6. 
实施例143
(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮
Figure S05837496920070509D001821
(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001822
方法A
在0℃下，向2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.09mmol)的DMF(1ml)溶液加入三乙胺(25μL，0.18mmol)，继之以加入(R)-2-羟基-4-甲基-1-(哌嗪-1-基)戊烷-1-酮草酸盐(52mg，0.18mmol)。将反应搅拌2小时，利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z439.5(M+H)+于2.99min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
向2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(200mg，0.72mmol)与CH2Cl2(7ml)的混合物加入(R)-2-羟基-4-甲基-1-(哌嗪-1-基)戊烷-1-酮草酸盐(275mg，0.95mmol)。2小时反应完全。经由硅胶色谱纯化，用0-10％ EtOAc的50:50CH2Cl2:己烷溶液洗脱，得到(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮(289mg，91％)。LC/MS：m/z439.30(M+H)+于3.00min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(m，1H)，8.02(m，1H)，7.84(m，2H)，7.40(m，1H)，6.97(m，2H)，4.92(d，J＝7.2Hz，1H)，4.38(m，1H)，3.98(m，4H)，3.76(m，4H)，1.80(m，1H)，1.42(m，2H)，0.92(q，J＝3.8Hz，6H). 
(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮盐酸盐 
Figure S05837496920070509D001831
在N2气氛下，向(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮(285mg，0.65mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液加入醚(10ml)，继之以滴加2M HCl醚溶液(0.325ml，0.65mmol)。有沉淀生成，搅拌30min，真空收集，过滤，干燥，得到(R)-1-(4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮盐酸盐(284mg，92％)。LC/MS：m/z439.30(M+H)+于3.00min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.32(dd，J＝8.1，1.5Hz，1H)，8.02(m，1H)，7.92(dd，J＝9.7，2.7Hz，1H)，7.85(m，1H)，7.45(m，1H)，7.01(m，2H)，4.37(dd，J＝9.2，4.1Hz，1H)，4.04(m，4H)，3.83(m，4H)，1.76(m，1H)，1.41(m，2H)，0.90(dd，J＝6.6，3.7Hz，6H). 
实施例144
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001841
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001842
在N2气氛下，将BOP(137mg，0.31mmol)一次性加入到搅拌着的2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(100mg，0.31mmol)、(S)-2-羟基-4-甲基戊酸(41mg，0.31mmol)与三乙胺(43μL，0.31mmol)的DMF(0.5ml)溶液中。在室温下搅拌混合物达1h后，在H2O与醚之间分配。将有机相用H2O洗涤(3x20ml)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用1:1乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮，为白色固体。LC/MS：m/z435.3(M+H)+于2.62min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(dd，J＝8.2，1.7Hz，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，6.96-6.93(m，2H)，4.92(d，J＝7.2Hz，1H) 4.41-4.36(m，1H)，4.06-3.67(m，8H)，2.51(s，3H)，1.85-1.73(m，1H)，1.49-1.35(m，2H)，0.93-0.91(m，6H). 
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮盐酸盐 
将(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮(90mg，0.20mmol)溶于1ml CH2Cl2，用1当量2.0M HCl醚溶液(100μL，0.20mmol)处理。过滤所生成的沉淀，真空干燥，得到(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮盐酸盐。LC/MS：m/z435.5(M+H)+于2.62min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.27(d，J＝6.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.50-7.45(m，2H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，7.03-6.99(m，1H)，4.39-4.35(m，1H)，4.16-3.68(m，8H)，2.54(s，3H)，1.84-1.72(m，1H)，1.49-1.35(m，2H)，0.93(d，J＝2.8Hz，6H). 
实施例145
(R)-3-羟基-4-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸
Figure S05837496920070509D001861
(R)-3-羟基-4-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸 
Figure S05837496920070509D001862
将(R)-甲基3-羟基-4-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸酯(88mg，0.20mmol)和LiOH·H2O(33mg，0.78mmol)在THF:H2O1:1中、在室温下搅拌3h。用1M HCl酸化和用EtOAc萃取后，将有机萃取液用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。粗产物然后经由硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到(R)-3-羟基-4-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(75mg，88％)。LC/MS：m/z437.3(M+H)+于2.04min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例146
(R)-1-(4-(2-(2-氯-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮
Figure 894210DEST_PATH_GAB00000000000171246600241
2-氨基-苯甲酰胺 
Figure 819441DEST_PATH_GAB00000000000171246600242
将衣托酸酐(40g，245mmol)悬浮在650ml 1N NH4OH(2.5equiv)中，在室温下搅拌3天。过滤沉淀，用水洗涤。然后将产物溶于THF，过滤，浓缩至干。使产物与甲苯共沸蒸馏进行干燥，用CH2Cl2洗涤，得到10.9g(32.7％)2-氨基-苯甲酰胺。 
N-(2-氨基甲酰基苯基)-2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺 
Figure 450274DEST_PATH_GAB00000000000171246600243
将2-氨基-苯甲酰胺(6.9g，50.8mmol)溶于50ml吡啶，冷却至0℃。向溶液滴加2-氯-6-甲氧基-苯甲酰氯。完全加入后，将反应在室温下搅拌3天，导致褐色浑浊溶液的形成。然后将反应混合物倒入150ml冰水中。过滤沉淀，用水洗涤两次，用THF洗涤两次，最后用CH2Cl2洗涤两次，得到N-(2-氨基甲酰基苯基)-2-氯-6-甲氧基苯甲酰胺(13.3g，43.7mmol，86％)。 
2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮 
将N-(2-氨基甲酰基苯基)-2-氯-6-甲氧基-苯甲酰胺(13g，42.7mmo l)悬浮在100ml 2N NaOH溶液中，加热至回流。回流3小时后，加入另外25ml 2N NaOH溶液，使反应回流另外一小时。将混合物冷却至室温，用乙酸酸化至pH 5。过滤收集所生成的沉淀。产物经过氧化铝纯化，使用EtOAc作为洗脱剂，得到1.7g(5.9mmol，14％)2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮。 
4-氯-2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-喹唑啉 
Figure 796121DEST_PATH_GAB00000000000171246600252
将2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-3H-喹唑啉-4-酮(1.7g，5.9mmo l)溶于25ml苯。然后加入N，N-二甲基苯胺(1.15ml，9mmol)和POCl3(1.65ml，17.7mmol)。使反应混合物回流3小时，在此期间黄色悬液变为深红色。将混合物冷却，用50ml甲苯稀释。将溶液倒在冰上。加入饱和aq.NaHCO3，同时搅拌和冷却混合物，直至pH保持恒定在7。分离各层，水层用100ml甲苯萃取。合并甲苯层，用100ml饱和NaCl水溶液、150ml 0.5N HCl、150ml 5％aq.NaHCO3和饱和NaCl水溶液洗涤。将甲苯层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到1.87g不纯的产物。产物经过硅胶纯化，用庚烷/CH2Cl2(2∶1)作为洗脱剂，得到4-氯-2-(2-氯-6-甲氧基-苯基)-喹唑啉(1.22g，64％)。 
3-氯-2-(4-氯喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D001891
在-78℃下，向4-氯-2-(2-氯-6-甲氧基苯基)喹唑啉(300mg，0.98mmol)的10ml CH2Cl2溶液滴加5当量1M BBr3的CH2Cl2溶液。使反应升温至室温，在30分钟内完全。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应至pH7。水层用CH2Cl2萃取，合并萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到3-氯-2-(4-氯喹唑啉-2-基)苯酚。LC/MS：m/z291.3(M+H)+于3.16min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-1-(4-(2-(2-氯-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001892
向3-氯-2-(4-氯喹唑啉-2-基)苯酚(42mg，0.14mmol)的2ml CH2Cl2溶液加入三乙胺(40μL)，继之以加入(R)-2-羟基-4-甲基-1-(哌嗪-1-基)戊烷-1-酮(37.5mg，0.187mmol)。1小时后反应完全。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-1-(4-(2-(2-氯-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z455.5(M+H)+于2.45min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例147
(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001901
(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D001902
方法A
向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(50mg，0.174mmol)的1ml DMF溶液加入三乙胺(35.2mg，0.348mmol)，继之以加入(R)-2-羟基-4-甲基-1-(哌嗪-1-基)戊烷-1-酮(42.1mg，0.21mmol)。搅拌反应达1小时后，过滤，经由制备型反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z453.3(M+H)+于2.40min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
将2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(300mg，1.04mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液用冰水浴冷却。向该搅拌着的溶液加入(R)-2-羟基-4- 甲基-1-(哌嗪-1-基)戊烷-1-酮(312mg，1.56mmol)、继之以三乙胺(210mg，291μL，2.08mmol)。使反应升温至室温后，搅拌过夜。使混合物在水与CH2Cl2之间分配，分离，水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至粘性黄色的油。经由硅胶色谱纯化，用0-30％EtOAc的CH2Cl2/己烷(2:1)溶液洗脱，得到(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮，为浅黄色泡沫/固体(413mg，88％)。LC/MS：m/z453.1(M+H)+于2.44min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.01(d，J＝8.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.42(d，J＝8.5Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76-6.71(m，1H)，4.91(d，J＝7.2Hz，1H)，4.40-4.35(m，1H)，4.02-3.65(m，8H)，2.52(s，3H)，1.82-1.73(m，1H)，1.47-1.34(m，2H)，0.91(dd，J＝6.5，4.1Hz，6H). 
(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮盐酸盐 
Figure S05837496920070509D001911
在N2气氛下，将(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮(406mg，0.898mmol)溶于无水CH2Cl2(3ml)，继之以加入Et20(6ml)。历经2分钟加入2.0M HCl的Et2O溶液(0.449ml，0.898mmol)。反应溶液从澄清黄色溶液变为浑浊白色浆液。完全加入HCl溶液后，将反应搅拌另外15分钟。真空过滤收 集产物，在真空下干燥，得到(R)-1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮盐酸盐，为白色固体(403mg，92％)。LC/MS：m/z453.5(M+H)+于2.44min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.60-7.60(m，1H)，7.50-7.44(m，1H)，6.99(d，J＝8.4Hz，1H)，6.87(t，J＝9.1Hz，1H)，4.36-4.33(m，1H)，4.25-3.67(m，8H)，2.57(s，3H)，1.83-1.71(m，1H)，1.49-1.35(m，2H)，0.91(d，J＝6.7Hz，6H). 
实施例148
(R)-四氢呋喃-3-基4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D001921
(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯 
Figure S05837496920070509D001922
在N2气氛下，将搅拌着的(R)-四氢呋喃-3-醇(7.9g，90mmol)的无水CH2Cl2(50ml)溶液在冰浴中冷却，缓慢加入20％光气的甲苯溶液(134ml，270mmol)。使反应升温至室温过夜，在真空下除去溶剂，得到(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(12.1g，85％)，为澄清液体。
(R)-四氢呋喃-3-基4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 208648DEST_PATH_GAB00000000000171246600261
将2-(6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.08mmol)、(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(12mg，0.08mmol)、三乙胺(22μL，0.154mmol)在DMF(1ml)中搅拌过夜。经由反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-四氢呋喃-3-基4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z439.5(M+H)+于2.80min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例149
(2R)-(R)-四氢呋喃-3-基2-(羟甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 236647DEST_PATH_GAB00000000000171246600262
(2R)-(R)-四氢呋喃-3-基2-((苄氧基)甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 418230DEST_PATH_GAB00000000000171246600271
在0℃下，向2-(4-((R)-3-((苄氧基)甲基)哌嗪-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(75mg，0.17mmol)的DMF(1ml)溶液加入三乙胺(47μL)，继之以滴加(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(25mg，0.17mmol)。将反应升温至室温，搅拌10分钟。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2R)-(R)-四氢呋喃-3-基2-((苄氧基)甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。 
(2R)-(R)-四氢呋喃-3-基2-(羟甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 139061DEST_PATH_GAB00000000000171246600272
向(2R)-(R)-四氢呋喃-3-基2-((苄氧基)甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯TFA盐(94mg，0.17mmol)的乙醇溶液加入Pd(OH)2(78mg)，在50℃和环境压力H2气氛下加热反应。过滤反应，利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2R)-(R)-四氢呋喃-3-基2-(羟甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯三氟乙酸盐。LC/MS：m/z465.5(M+H)+于2.23min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例150
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基-6-甲基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮 
2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸 
Figure S05837496920070509D001952
将乙基-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸酯(30.4g，0.157mol)加入到100ml3.2M NaOH(2equiv)和150ml热EtOH中。使混合物回流过夜，然后在真空中除去EtOH。水性混合物用5M HCl酸化至pH3。加入CH2Cl2(200ml)，分离各层。水层用200ml CH2Cl2萃取两次，合并有机层，经Na2SO4干燥。过滤Na2SO4，浓缩CH2Cl2至干，得到21.4g(0.129mol，82.3％)2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸。 
2-甲氧基-6-甲基-苯甲酰氯 
Figure S05837496920070509D001953
使2-甲氧基-6-甲基-苯甲酸(21.4g，0.129mol)在230ml亚硫酰氯中回流3小时。在减压下除去过量亚硫酰氯。使残余物与甲苯共蒸发，得到23.8g2-甲氧基-6-甲基-苯甲酰氯。 
N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-6-甲基-苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D001961
将2-氨基-4-甲基-苄腈(15.4g，0.117mol)溶于100ml吡啶，冷却至0℃。向该混合物滴加2-甲氧基-6-甲基苯甲酰氯(24g，0.13mol，1.1equiv)。在加入期间，温度没有超过2℃。将反应在室温下搅拌48小时。将混合物倒入400ml冰水中，过滤收集沉淀，用水洗涤。将粗产物溶于600ml CH2Cl2，该溶液用500ml 1N HCl溶液洗涤两次，用400ml饱和aq.NaCl溶液洗涤一次。将CH2Cl2层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至干，得到25.44g(0.09mol，77.6％)N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-6-甲基-苯甲酰胺。 
2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮 
Figure S05837496920070509D001962
将N-(2-氰基-5-甲基-苯基)-2-甲氧基-6-甲基-苯甲酰胺(25g，0.09mol)悬浮在500ml EtOH中，加入121.3g33％aq.NaOH(1mol，11equiv)。向其中加入35％H2O2溶液(50ml，0.58mol)，将反应加热至回流。滴加另外的H2O2溶液，直至反应混合物变得澄清。在减压下除去EtOH，过滤除去所生成的沉淀。将溶液用乙酸酸化至pH5，过滤收集所生成的沉淀。沉淀用水洗涤两次，用二乙醚洗涤一次。产物经过氧化铝纯化，使用EtOAc/庚烷(1:1)作为洗脱剂。进行另一次硅胶纯化，洗脱剂相同， 得到2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(1.61g)。 
4-氯-2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-7-甲基-喹唑啉 
将2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-7-甲基-3H-喹唑啉-4-酮(1.61g，5.74mmol)悬浮在苯中，然后加入加入N，N-二甲基苯胺(1.1ml，8.62mmol)和POCl3(1.61ml，17.27mmol)。使反应混合物回流3小时，在此期间颜色从黄色变为深红色。将反应混合物冷却至室温，用40ml甲苯稀释，倒在冰上。小心地加入饱和aq.NaHCO3，直至pH保持恒定在7和不再有气体生成。分离各层，水层用甲苯萃取。合并有机层，分别用50ml饱和aq.NaCl、60ml0.5N HCl、40ml5％NaHCO3和50ml饱和aq.NaCl洗涤。将溶液经Na2SO4干燥，蒸发至干，得到1.7g不纯产物。通过硅胶过滤产物，用CH2Cl2:庚烷(2:1)洗涤，得到4-氯-2-(2-甲氧基-6-甲基-苯基)-7-甲基-喹唑啉(1.22g，71％)。 
2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-甲基苯酚 
在-78℃下，向4-氯-2-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-7-甲基喹唑啉(669mg，2.24mmol)的7ml CH2Cl2溶液滴加5当量1M BBr3的CH2Cl2溶液。使反应升温至室温，在30分钟内完全。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，直至pH为中性。将水层用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-甲基苯酚。LC/MS：m/z285.1(M+H)+ 于3.94min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基-6-甲基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮 
向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-甲基苯酚(60mg，2.1mmol)的2ml CH2Cl2溶液加入三乙胺，继之以加入(R)-2-羟基-4-甲基-1-(哌嗪-1-基)戊烷-1-酮(54.8mg，2.73mmol)。1小时后反应完全。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基-6-甲基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.22min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例151
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)戊烷-1，4-二酮 
Figure S05837496920070509D001982
甲基2-((R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酸酯 
Figure S05837496920070509D001991
将2-((R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酸(15.8g，90.9mmol)在3:1THF:MeOH混合物(100ml)中的溶液在冰浴中冷却。加入2.0M TMSCHN2(50ml，100mmol)后，除去冷却浴，将混合物在室温下搅拌3h。蒸发溶剂，粗产物经由硅胶色谱纯化，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到甲基2-((R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酸酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.73(dd，J＝6.6，3.8Hz，1H)，3.74(s，3H)，2.95(dd，J＝17.0，3。9Hz，1H)，2.81(dd，J＝17.0，6.6Hz，1H)，1.63(s，3H)，1.57(s，3H). 
4-((R)-2-羟基-3-甲氧羰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯 
Figure S05837496920070509D001992
在室温下，将甲基2-((R)-2，2-二甲基-5-氧代-1，3-二氧杂环戊烷-4-基)乙酸酯(17.1g，90.9mmol)在1:1THF:1M HCl混合物(200ml)中搅拌1h。加入NaCl至几乎饱和水层后，将混合物用EtOAc萃取，萃取液经Na2SO4干燥，浓缩。向所得油的无水DMF(500ml)溶液加入HOBt(13.5g，100mmol)和EDCI(19.2g，100mmol)。搅拌5min后，向反应混合物加入苄基哌嗪-1-羧酸酯(19.3ml，100mmol)和三乙胺(13.9ml，100mmol)，在室温下搅拌过夜。经由硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到无色的油4-((R)-2-羟基-3-甲氧羰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯 (6.71g，21％)。LC/MS：m/z351.5(M+H)+于2.67min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
4-((R)-2-羟基-4-氧代-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯 
Figure S05837496920070509D002001
向在干冰/丙酮浴中冷却的4-((R)-2-羟基-3-甲氧羰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯(8.5g，24.0mmol)的THF(240ml)溶液加入1.4MMeMgBr(61ml，85mmol)。使反应缓慢升温至室温过夜。将混合物用饱和NH4Cl淬灭和用EtOAc萃取后，合并有机萃取液，用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到4-((R)-2-羟基-4-氧代-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯，为无色的油(0.9g，11％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.31(m，5H)，5.15(s，2H)，4.79-4.74(m，1H)，4.00(d，J＝7.8Hz，1H)，3.75-3.45(m，8H)，2.85(dd，J＝16.6，7.3Hz，1H)，2.63(dd，J＝16.6，3.4Hz，1H)，2.26(s，3H)；LC/MS：m/z335.1(M+H)+于2.17min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)戊烷-1，4-二酮 
Figure S05837496920070509D002002
将4-((R)-2-羟基-4-氧代-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯(0.13g，0.39mmol)与MeOH(4ml)的混合物与10mg Pd/C(10％wt披钯碳)在环境压力H2气氛下搅拌过夜。过滤和蒸发溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2，加入2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.11g，0.39mmol)和三乙胺(0.11ml，0.78mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，用水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)戊烷-1，4-二酮，为黄色固体(91mg，54％)。LC/MS：m/z435.5(M+H)+于2.13min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例152 
(吡啶-4-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 38884DEST_PATH_GAB00000000000171246600281
(吡啶-4-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯. 
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)、(吡啶-4-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(67mg，0.32mmol)与三乙胺(44.6μL，0.32mmol)的DMSO(500μL)溶液在200℃微波合成仪中加热10分钟。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(吡啶-4-基)甲基4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z456.5(M+H)+于2.02min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例153
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲硫基)丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002021
1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲硫基)丁烷-1，2-二酮 
Figure S05837496920070509D002022
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(200mg，0.63mmol)、4-甲硫基-2-氧代-丁酸钠(160mg，0.94mmol)、BOP(414mg， 0.94mmol)与三乙胺(348μL，2.5mmol)在2.1ml CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌1h。加入饱和NaHCO3溶液后，混合物用CH2Cl2萃取。将有机萃取液经Na2SO4干燥，浓缩，得到1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲硫基)丁烷-1，2-二酮。LC/MS：m/z451.2(M+H)+于3.10min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲硫基)丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002031
将NaBH4(34mg，0.88mmol)加入到1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲硫基)丁烷-1，2-二酮(200mg，0.44mmol)的1.5m lMeOH溶液中，将反应混合物在0℃下搅拌20分钟。使反应混合物升温至室温，加入饱和NaHCO3，水层用CH2Cl2萃取。将有机层经Na2SO4干燥，浓缩。利用制备型反相HPLC纯化，用10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)洗脱，得到2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-(甲硫基)丁烷-1-酮，为TFA盐。(LC/MS：m/z453.4(M+H)+于2.73min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例154
(R)-3-羟基-4-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺
Figure S05837496920070509D002041
Figure 906663DEST_PATH_GAB00000000000171246600291
(R)-3-羟基-4-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺 
Figure 267237DEST_PATH_GAB00000000000171246600292
在DMF(0.5ml)中搅拌(R)-3-羟基-4-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-氧代-丁酸(17mg，0.039mmol)和HATU(16mg，0.043mmol)。加入0.5M NH3的二烷溶液(0.38ml，0.19mmol)后，将反应混合物在室温下搅拌5h。经由制备型反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-3-羟基-4-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z436.3(M+H)+于1.94min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例155
(R)-2-羟基-1-((S)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure 178485DEST_PATH_GAB00000000000171246600301
向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(200mg，0.74mmol)的10mlDMF溶液加入(S)-1-苄基-3-异丙基哌嗪，继之以加入三乙胺(206μL)。将反应在85℃下加热2小时。冷却至室温后，用水淬灭反应。将水层用CH2Cl2萃取两次，合并萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。反应经由硅胶色谱纯化，用1∶1己烷∶CH2Cl2溶剂系统洗脱，得到2-(4-((S)-4-苄基-2-异丙基哌嗪-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(230mg，64％)。LC/MS：m/z453.5(M+H)+于2.61min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-((S)-2-异丙基哌嗪-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure 69080DEST_PATH_GAB00000000000171246600302
将20mg Pd/C加入到圆底烧瓶中，用氮冲洗烧瓶，继之以在真空下排空大气。然后向烧瓶加入2-(4-((S)-4-苄基-2-异丙基哌嗪-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(200mg，0.44mmol)的甲醇溶液，继之以加入甲酸铵(32mg，0.88mmol)。使反应回流过夜。通过C盐垫过滤反应以除去催化剂。蒸发溶剂，得到2-(4-((S)-2-异丙基哌嗪-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(126mg)。LC/MS：m/z363.5(M+H)+于2.13min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-2-羟基-1-((S)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002061
向2-(4-((S)-2-异丙基哌嗪-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.19mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入(R)-2-羟基-4-甲基戊酸(32.6mg，0.247mmol)。继之以在室温下加入三乙胺(52μL)和HATU(94mg)的0.5ml DMF溶液。在一小时内反应完全。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-2-羟基-1-((S)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)-3-异丙基哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z477.5(M+H)+于2.96min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例156
(吡啶-3-基)甲基4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯
Figure S05837496920070509D002071
(吡啶-3-基)甲基4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D002072
将3-氟-2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)、(吡啶-3-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(53mg，0.26mmol)、三乙胺(30.4mg，0.3mmol)和DMSO(1ml)在室温下搅拌18小时。反应经过制备型反相HPLC纯化，得到(吡啶-3-基)甲基4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z474.30(M+H)+于1.19min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例157
3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯 
3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯 
Figure S05837496920070509D002081
向2-(4-氯-7-甲基-喹唑啉-2-基)-苯酚(245mg，0.91mmol)的3.0ml CH2Cl2溶液先后加入3-羟甲基-哌嗪-1-羧酸苄基酯(336.3mg，1.34mmol)和三乙胺(190ml，1.37mmol)，将反应混合物在40℃下加热6h。将反应混合物冷却，用水萃取(2x10ml)，分离有机层，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，得到油。残余物经过正相LC纯化(20-85％EtOAc-己烷)，得到3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯(216mg，64％收率)。LC/MS：m/z485.4(M+H)+于3.02min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
苄基3-(羟甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐 
Figure S05837496920070509D002082
在室温下，将2.0M HCl的Et2O溶液(212μL，0.42mmol)缓慢加入到搅拌着的3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌 嗪-1-羧酸苄基酯(206mg，0.42mmol)的500μLCH2Cl2溶液中。将反应搅拌1小时。在减压下除去溶剂，将残余物用乙醚研制，过滤，得到苄基3-(羟甲基)-4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯盐酸盐。LC/MS：m/z485.5(M+H)+于3.07min(1O％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例158
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁-3-炔-1-酮 
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁-3-炔-1-酮 
Figure S05837496920070509D002092
向2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(75mg，0.23mmol)在0.78ml CH2Cl2中的混合物连续加入2-羟基丁-3-炔酸(30mg，0.30mmol)、BOP(134mg，0.30mmol)和三乙胺(36mg，49μL，0.35mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。经由硅胶色谱纯化，用0-100％乙酸乙酯/己烷溶液洗脱，得到2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁-3-炔-1-酮。(LC/MS：m/z403.5(M+H)+于2.34min (10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例159
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)己烷-1-酮 
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)己烷-1-酮 
将2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.23mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到2-羟基己酸(39.3mg，0.297mmol)中。在室温下加入三乙胺(63μL)，然后是HATU(113mg)的0.5ml DMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁烷-1-酮。LC/MS：m/z421.3(M+H)+于2.60min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例160
(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基) 哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 866135DEST_PATH_GAB00000000000171246600311
(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯 
Figure 474971DEST_PATH_GAB00000000000171246600312
将(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(1g，8.60mmol)与二(1H-咪唑-1-基)甲酮(2.8g，17.2mmol)的17ml CH2Cl2溶液在50℃下加热过夜。将反应用水淬灭，用CH2Cl2萃取，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。 
(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 179622DEST_PATH_GAB00000000000171246600313
将2-(6-氟-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.077mmo l)、(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(48.5mg，0.23mmol)、三 乙胺(22μL，0.154mmol)在DMF(1ml)中搅拌过夜。经由反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基4-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z467.3(M+H)+于3.13min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例162
(四氢呋喃-3-基)甲基4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 190303DEST_PATH_GAB00000000000171246600321
4-苄基-哌嗪-1-羧酸四氢-呋喃-3-基甲基酯 
Figure 158259DEST_PATH_GAB00000000000171246600322
在氮气氛下，向冷却(0℃)的三光气(5.0g，17mmol)的50ml二氯甲烷溶液滴加四氢-3-呋喃甲醇(5.4g，53mmol)的10ml二氯甲烷溶液。滴加吡啶(4.3ml，53mmol)，使溶液升温至室温。在室温下2小时后，滴加三乙胺(7.5ml，52mmol)与N-苄基哌嗪(9.5ml，54mmol)的混合物，同时冷却。使所得混合物回流1小时。将溶液在室温和氮气氛下搅拌过夜。混合物用碳酸氢钠水溶液(5％，2x 50ml)和饱和NaCl水溶液(50ml)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干。使残余物与甲苯(50ml)共蒸发三次，得到4-苄基-哌嗪-1-羧酸四氢-呋喃-3-基甲基酯(13.0g，81％)， 为褐色的油。 
哌嗪-1-羧酸四氢-呋喃-3-基甲基酯. 
Figure S05837496920070509D002131
将4-苄基-哌嗪-1-羧酸四氢-呋喃-3-基甲基酯(11.0g)溶于100ml乙醇。加入披钯碳(10％Pd/C，0.5g)，在室温下施加氢气氛过夜。通过C盐过滤溶液以除去催化剂，C盐滤饼用50ml乙醇冲洗。合并滤液，蒸发至干，得到哌嗪-1-羧酸四氢-呋喃-3-基甲基酯(8.0g)，为无色的油。 
(四氢呋喃-3-基)甲基4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
将2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(50mg，0.174mmol)溶于1ml DMF，继之以加入三乙胺(35.2mg，0.348mmol)。然后加入(四氢呋喃-3-基)甲基哌嗪-1-羧酸酯(45mg，0.21mmol)。在室温下1小时后，反应完全。过滤，经过反相制备型HPLC纯化，得到(四氢呋喃-3-基)甲基4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z467.3(M+H)+于2.33min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
实施例163
(S)-四氢呋喃-3-基4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 254391DEST_PATH_GAB00000000000171246600331
(S)-四氢呋喃-3-基4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 965995DEST_PATH_GAB00000000000171246600332
在N2气氛下，将3-氟-2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.21mmol)溶于1ml无水DMF，冷却至0℃。将(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(34.3mg，0.228mmol)溶于150μL无水DMF，滴加到反应中，继之以三乙胺(42mg，0.41mmol)。1小时后反应完全，过滤，经过反相HPLC纯化，得到(S)-四氢呋喃-3-基4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z 453.3(M+H)+于2.25min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例164
(R)-2，4-二羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure 237708DEST_PATH_GAB00000000000171246600341
(R)-苄基-4-(2-羟基-4-甲氧基-4-氧代丁酰基)-哌嗪-1-羧酸酯 
Figure 376565DEST_PATH_GAB00000000000171246600342
向在干冰/丙酮浴中冷却的4-((R)-2-羟基-3-甲氧羰基-丙酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯(5.26g，15.0mmol)的THF(150ml)溶液加入1.4MMeMgBr(32ml，45mmol)。使反应缓慢升温至室温过夜。将混合物用饱和NH4Cl淬灭和用EtOAc萃取后，合并有机萃取液，用水洗涤，经Na2SO4 干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到(R)-苄基-4-(2-羟基-4-甲氧基-4-氧代丁酰基)-哌嗪-1-羧酸酯，为无色的油(0.79g，15％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.31(m，5H)，5.15(s，2H)，4.71-4.68(m，1H)，4.05(d，J＝6.8Hz，1H)，3.80-3.73(m，1H)，3.62-3.42(m，6H)，3.31-3.23(m，1H)，1.72-1.61(m，2H)，1.35(s，3H)，1.30(s，3H)；LC/MS：m/z351.3(M+H)+于2.22min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-2，4-二羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure 959993DEST_PATH_GAB00000000000171246600351
将(R)-苄基-4-(2-羟基-4-甲氧基-4-氧代丁酰基)-哌嗪-1-羧酸酯(0.79g，2.20mmol)与MeOH(25ml)的混合物和40mg Pd/C(10％wt披钯碳)在环境压力H2气氛下搅拌过夜。过滤和蒸发溶剂后，将残余物溶于CH2Cl2，加入2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.61g，2.20mmol)和三乙胺(0.63ml，4.50mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。经由硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH/CH2Cl2洗脱，得到(R)-2，4-二羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮，为黄色固体(372mg，37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)，7.75(d，J＝8.5Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.40-7.36(m，1H)， 7.29(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96-6.92(m，1H)，4.81-4.76(m，1H)，4.09(d，J＝6.8Hz，1H)，4.03-3.77(m，6H)，3.75-3.67(m，2H)，3.28(s，1H)，2.55(s，3H)，1.78-1.69(m，2H)，1.40(s，3H)，1.33(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ173.1，164.0，161.3，160.5，150.1，144.5，132.7，129.2，127.7，126.8，124.4，119.3，118.5，117.7，112.7，70.6，66.4，49.9，49.0，46.1，44.5，42.4，30.6，29.2，21.9；LC/MS：m/z451.1(M+H)+于2.12min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例165
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002171
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002172
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到2-羟基-2-甲基丁酸(33.6mg，0.284mmol)中。在室温下加入三乙胺(61μL)、继之以HATU(108mg)的0.5ml DMF溶液。 将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z421.3(M+H)+于2.40min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例166
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁烷-1-酮 
(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁烷-1-酮 
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚盐酸盐(30mg，0.09mmol)、(S)-2-羟基-3，3-二甲基丁酸(16mg，0.12mmol)、三乙胺(37.5μL，0.27mmol)和HATU(45.6mg，0.12mmol)在DMF(1ml)中搅拌过夜。经由反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3，3-二甲基丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z434.53(M+H)+于2.61min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
实施例167
1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酮 
Figure S05837496920070509D002191
1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酮 
Figure S05837496920070509D002192
将3-氟-2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(30mg，0.09mmol)、2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酸(19.62mg，0.12mmol)、三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(45.6mg，0.12mmol)在DMF(1ml)中搅拌过夜。经由反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到1-(4-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酮，为TFA盐。LC/MS：m/z491.3(M+H)+于2.46min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例168
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮
Figure S05837496920070509D002201
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1- 
Figure S05837496920070509D002202
在N2气氛下，将BOP(138mg，0.31mmol)一次性加入到搅拌着的2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(100mg，0.31mmol)、(R)-2-羟基-4-甲基戊酸(41mg，0.31mmol)与三乙胺(43μL，0.31mmol)的DMF(0.5ml)溶液中。在室温下搅拌混合物达1h后，在H2O与醚之间分配。将有机相用H2O洗涤(3x20ml)，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用20％EtOAc和80％CH2Cl2洗脱，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮，为浅黄色固体(89mg，60％)。LC/MS：m/z435.1(M+H)+于2.93min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.76(d，J＝8.5Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.30(dd，J＝8.5，1.5Hz，1H)，7.06-7.04(m，1H)，6.98-6.94(m，1H)，4.51-4.45(m，1H)，4.04-3.80(m，6H)，3.72-3.62(m，3H)，2.56(s，3H)，2.12-1.99(m，1H)， 1.57-1.49(m，1H)，1.38-1.32(m，1H)，1.05(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，3H). 
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮盐酸盐 
将(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮(90mg，0.20mmol)溶于1ml CH2Cl2，用1当量2.0M HCl醚溶液(100μL，0.20mmol)处理。过滤所生成的沉淀，真空干燥，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮盐酸盐。LC/MS：m/z435.1(M+H)+于2.84min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.39-8.37(m，1H)，8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.61-7.55(m，2H)，7.15-7.11(m，2H)，4.57(dd，J＝9.5，3.5Hz，1H)，4.49-4.32(m，4H)，4.07-3.79(m，4H)，2.62(s，3H)，1.97-1.87(m，1H)，1.65-1.58(m，1H)，1.53-1.47(m，1H)，1.03-1.00(m，6H). 
(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮硫酸盐
Figure S05837496920070509D002221
在N2气氛下，向搅拌着的黄色的(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮(200mg，0.46mmol)与THF(0.9ml)溶液一次性加入浓H2SO4溶液(95.9％)(26μL，0.46mmol)和CH3CN(0.75ml)。历经1h缓慢生成白色沉淀。过滤固体，真空干燥，得到(R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-4-甲基戊烷-1-酮硫酸盐，为白色固体(229mg，94％)。LC/MS：m/z435.3(M+H)+于2.81min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，8.12(d，J＝8.6Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.10-7.03(m，2H)，4.39-4.35(m，1H)，4.30-4.04(m，4H)，3.93-3.69(m，4H)，2.55(s，3H)，1.86-1.73(m，1H)，1.52-1.33(m，2H)，0.93-0.91(m，6H). 
实施例169
(R)-[甲基-(2-甲基氨基-乙酰基)-氨基]-乙酸1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羰基}-3-甲基-丁基酯 
Figure S05837496920070509D002222
{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸 
Figure S05837496920070509D002231
向(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酸(2.73g，14.4mmol)的70ml THF溶液先后加入二异丙基乙胺(7.5ml，14.4mmol)和HBTU(5.47g，14.4mmol)，将反应混合物在室温下搅拌一小时。向该反应混合物一次性加入甲氨基-乙酸乙基酯(2.22g，14.4mmol)，将反应混合物在65℃下加热12h。将反应混合物冷却，用饱和NaHCO3溶液稀释，用EtOAc萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸乙基酯。 
将该酯溶于49ml甲醇，向该溶液加入1M NaOH溶液(25.1ml，25mmol)。将反应混合物在65℃下加热3h。将反应混合物冷却，在减压下除去甲醇。将残余物用50ml水稀释，用冰乙酸酸化直至pH为5。该溶液用EtOAc(50ml)萃取，分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸，为油。 
4-(2(R)-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯 
Figure S05837496920070509D002232
在室温下，向(R)-2-羟基-4-甲基-戊酸(1.71g，12.9mmol)的48mlDMF溶液先后加入三乙胺(4.9ml，35mmol)、HOBt(1.75g，12.9mmol)、EDCI·HCl(2.48g，12.9mmol)和哌嗪-1-羧酸苄基酯(2.59g，11.8mmol)。将反应混合物搅拌4h，然后用EtOAc(50ml)稀释，用50ml水萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到油。残余物经过正相LC纯化，用40-85％EtOAc-己烷洗脱，得到(1.92g，49％收率)4-(2(R)- 羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯所需产物。LC/MS：m/z335.4(M+H)+于2.96min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
4-[2-(2-{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-4-甲基-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯 
Figure S05837496920070509D002241
在室温下，向{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸(427mg，1.57mmol)的2ml THF溶液先后加入HBTU(624mg，1.2mmol)、二异丙基乙胺(860μL，4.71mmol)。5min后向反应混合物加入4-(2-羟基-4-甲基-戊酰基)-哌嗪-1-羧酸苄基酯(403mg，1.2mmol)的2ml THF溶液，将溶液在65℃下加热12h。将反应混合物冷却，用20mlCH2Cl2和10ml水稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到油。残余物经过正相LC纯化，用30-100％EtOAc-己烷洗脱，得到4-[2-(2-{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-4-甲基-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯(283mg，41％收率)。LC/MS：m/z577(M+H)+于3.43min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羰基}-3-甲基-丁基酯.
Figure S05837496920070509D002251
向4-[2-(2-{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酰氧基)-4-甲基-戊酰基]-哌嗪-1-羧酸苄基酯(208mg，0.49mmol)的1.6ml甲醇溶液加入70mg Pd/C(10％wt披钯碳)。将反应混合物在室温下用H2气囊氢化4h。然后通过C盐过滤混合物，除去溶剂，得到{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸3-甲基-1-(哌嗪-1-羰基)-丁基酯。 
将该胺溶于1ml CH2cl2，用2-(4-氯-7-甲基-喹唑啉-2-基)-苯酚(53mg，0.19mmol)和49μL三乙胺处理，在室温下搅拌3h。反应混合物用10ml CH2Cl2和10ml水稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羰基}-3-甲基-丁基酯。LC/MS：m/z677.4(M+H)+于3.25min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
[甲基-(2-甲基氨基-乙酰基)-氨基]-乙酸1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羰基}-3-甲基-丁基酯.
Figure S05837496920070509D002261
在室温下，向{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙酰基]-甲基-氨基}-乙酸1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羰基}-3-甲基-丁基酯(42mg，0.062mmol)加入300μL1.25M HCl的甲醇溶液，将反应混合物搅拌12h。除去溶剂，残余物用反相LC纯化，使用10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)作为洗脱剂，得到[甲基-(2-甲基氨基-乙酰基)-氨基]-乙酸1-{4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-羰基}-3-甲基-丁基酯，为TFA盐。LC/MS：m/z577.4(M+H)+于2.50min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例170
2-(4-氟苯基)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酮 
Figure S05837496920070509D002262
2-(4-氟苯基)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酮
Figure S05837496920070509D002271
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚盐酸盐(类似于2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚，草酸盐制备，参见实施例130；30mg，0.09mmol)、2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酸(20mg，0.12mmol)、三乙胺(37.5μL，0.27mmol)和HATU(45mg，0.12mmol)在DMF(1ml)中搅拌过夜。经由制备型反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-(4-氟苯基)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酮，为TFA盐。LC/MS：m/z473.1(M+H)+于2.63min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例171
2-(2-异丙基-5-甲基环己氧基)-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酮 
Figure S05837496920070509D002272
2-(2-异丙基-5-甲基环己氧基)-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酮
Figure S05837496920070509D002281
在0℃下，向2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(30mg，0.09mmol)的DMF(1ml)溶液加入三乙胺(25μL)，继之以滴加2-(2-异丙基-5-甲基环己氧基)乙酰氯(21μL，0.09mmol)。使反应升温至室温，利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-(2-异丙基-5-甲基环己氧基)-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)乙酮，为TFA盐。LC/MS：m/z517.5(M+H)+于3.49min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例172
(R)-2-羟基-1-{3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002282
(R)-2-羟基-1-{3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊烷-1-酮
向3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基1-哌嗪-1-羧酸苄基酯(200mg，0.41mmol)的1.7ml甲醇溶液加入39mg Pd/C(10重量％披钯碳)。将反应混合物用H2气囊氢化3h。通过C盐过滤反应混合物，除去溶剂，得到2-[4-(2-羟甲基-哌嗪-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚。在室温下将该胺用(R)-2-羟基-4-甲基-戊酸(60mg，0.45mmol)、BOP(200mg，0.45mmol)与115μL三乙胺的1.6ml DMF溶液处理12h。将反应混合物用20ml CH2Cl2和20ml水稀释，分离有机层，经Na2SO4干燥。在减压下除去溶剂，残余物经过纯化，用60-100％EtOAc-己烷洗脱，得到(R)-2-羟基-1-{3-羟甲基-4-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌嗪-1-基}-4-甲基-戊烷-1-酮。LC/MS：m/z465(M+H)+于2.77min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例173
(R)-3-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002292
(R)-3-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002301
将2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.23mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到(R)-3-羟基丁酸(31mg，0.30mmol)中。然后在室温下加入三乙胺(63μL)、继之以HATU(113mg)的0.5ml DMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-3-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z393.1(M+H)+于2.03min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例174
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002302
2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)戊烷-1-酮
Figure S05837496920070509D002311
将2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.23mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到2-羟基戊酸(35mg，0.30mmol)中。继之以在室温下加入三乙胺(63μL)和HATU(113mg)的0.5ml DMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-甲基丁烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z407.5(M+H)+于2.41min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例175
1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002312
1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-酮
Figure 209709DEST_PATH_GAB00000000000171246600361
向2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(53mg，0.17mmol)溶液先后加入3-(哌啶-1-基)丙酰氯(33mg，O.19mmol)的28μL CH2Cl2溶液和三乙胺(28μL，0.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌20分钟。加入H2O和CH2Cl2后，分离各相，将有机层经Na2SO4干燥，在真空下浓缩。利用制备型反相HPLC纯化，用10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)洗脱，得到1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-(哌啶-1-基)丙烷-1-酮，为双TFA盐。LC/MS：m/z460.5(M+H)+于2.33min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例176
(2R，3R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基戊烷-1-酮 
(2R，3R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002331
向2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(80mg，0.25mmol)的800μL CH2Cl2溶液加入(2R，3R)-2-羟基-3-甲基-戊酸钠(50mg，0.33mmol)、BOP(144mg，0.33mmol)和三乙胺(52μL，0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h。加入H2O和CH2Cl2后，分离各层，将有机层经Na2SO4干燥，浓缩。经由制备型反相HPLC纯化，用10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)洗脱，得到(2R，3R)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-3-甲基戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z435.5(M+H)+于2.62min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例177
(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002332
(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮
Figure S05837496920070509D002341
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(64mg，0.2mmol)、(S)-3，3，3-三氟-2-羟基丙酸(29mg，0.2mmol)、HATU(76mg，0.2mmol)与三乙胺(28μL，0.2mmol)在DMF(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。经由制备型HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-3，3，3-三氟-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z447.1(M+H)+于2.53min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例178
2-(三氟甲基)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002342
2-(三氟甲基)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮
将2-(4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(70mg，0.23mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入到2-(三氟甲基)-2-羟基丙酸(47.0mg，0.297mmol)中。然后在室温下加入三乙胺(63μL)、继之以HATU(113mg)的0.5ml DMF溶液。将反应搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-(三氟甲基)-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z447.3(M+H)+于2.50min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例179
3-氯-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D002352
3-氯-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮
Figure S05837496920070509D002361
将2-(7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(121mg，0.38mmol)、3-氯-2-羟基丙酸(61mg，0.49mmol)、BOP(217mg，0.49mmol)与三乙胺(79μL，0.56mmol)在1.2ml CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌1h。将反应用水洗涤，有机层经Na2SO4干燥，浓缩。经由制备型反相HPLC纯化，用10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)洗脱，得到3-氯-2-羟基-1-(4-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)丙烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z427.2(M+H)+于2.59min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例201
1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)-N-((吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-酰胺 
Figure S05837496920070509D002362
哌啶-3-羧酸 
Figure S05837496920070509D002363
向1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-羧酸(500mg，2.18mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液加入TFA(5ml)。将反应混合物搅拌一小时。在减压下除去过量TFA，哌啶-3-羧酸无需中和即可用于下一步。LC/MS：m/z1303(M+H)+于0.35min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-羧酸 
Figure S05837496920070509D002371
向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.449mg，1.66mmol)的CH2Cl2溶液加入5当量三乙胺，继之以加入哌啶-3-羧酸的TFA盐。将反应搅拌2小时，用水淬灭。分离各层，将有机萃取液经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-羧酸，无需进一步纯化即可使用。LC/MS：m/z364.3(M+H)+于2.22min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)-N-((吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-酰胺 
Figure S05837496920070509D002372
将1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-羧酸(45mg，0.12mmol)、(吡啶-3-基)甲胺(14μL，0.136mmol)与三乙胺(25mg，35μL，0.25mmol)的500μL DMF溶液冷却至0℃，加入HATU(57mg，0.15mmol)。将反应升温至室温，搅拌过夜，经过反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)-N-((吡啶-3-基)甲基)哌啶-3-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z454.5(M+H)+于1.87min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例203
(R)-四氢呋喃-3-基(S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 
苄基(S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002382
在0℃惰性气氛下，向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(1.15g，4.26mmol)的CH2Cl2(25ml)溶液缓慢加入苄基(S)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(1.0g，4.26mmol)与三乙胺(1.18ml，8.52mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液。使反应升温至室温，然后用水淬灭。将混合物用CH2Cl2萃取，合并有机层，经MgSO4干燥，浓缩，得到苄基(S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯(2.03g)。该产物无需进一步纯化即可使用。LC/MS：m/z469.1(M+H)+于2.86min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))
2-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D002391
将Pd/C(175mg，10重量％披钯碳)溶液加入到圆底烧瓶中，用N2冲洗烧瓶。然后向该烧瓶加入MeOH(10ml)。再次用N2净化烧瓶后，加入(S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯(1.75g，3.74mmol)的EtOAc(60ml)与MeOH(50ml)溶液。用N2冲洗烧瓶3次和在真空下排空后，使H2穿过剧烈搅拌着的混合物达4h，直至氢化完全。通过C盐垫过滤混合物。浓缩滤液，得到2-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.62g，50％)。LC/MS：m/z335.5(M+H)+于1.50min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-四氢呋喃-3-基(S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002392
在0℃下，在DMF(1ml)中搅拌2-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)、(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(22.6mg，0.15mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)。使反应升温至室温后，经由反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-四氢呋喃-3-基(S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌 啶-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z449.3.5(M+H)+于1.52min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例204
(S)-四氢呋喃-3-基(S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002401
(S)-四氢呋喃-3-基(S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002402
在0℃下，在DMF(1ml)中搅拌2-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)、(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(22.6mg，0.15mmol)和三乙胺(30mg，0.3mmol)。使反应升温至室温后，经由反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-四氢呋喃-3-基(S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.33min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例205
(2R)-四氢-N-((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D002411
(2R)-四氢-N-((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D002412
在室温下，将2-(4-((S)-3-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)、(R)-四氢呋喃-2-羧酸(22.6mg，0.195mmol)、三乙胺(30mg，0.3mmol)和HATU(74.14mg，0.195mmol)在DMF中搅拌1h。经由反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2R)-四氢-N-((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)呋喃-2-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z433.3(M+H)+于2.33min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例206
(2R)-四氢-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)呋喃-2-酰胺
Figure S05837496920070509D002421
叔丁基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002422
在0℃下，向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.5g，1.84mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液滴加叔丁基(R)-哌啶-3-基氨基甲酸酯(0.37g，1.84mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，然后是三乙胺(0.51ml，3.68mmol)。使混合物升温至室温，搅拌3h。用水淬灭后，用CH2Cl2萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用5:1CH2Cl2:己烷溶液洗脱，得到叔丁基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯(0.54g，68％)。LC/MS：m/z435.5(M+H)+于2.80min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚.
Figure S05837496920070509D002431
将叔丁基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯(0.54g，1.24mmol)溶于CH2Cl2(15ml)，继之以加入TFA(8ml)。将混合物搅拌1.5h，蒸发溶剂至油性液体，用CH2Cl2稀释，用1M NaOH水溶液中和。分离有机层，水层用CH2Cl2洗涤两次。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚，为固体(0.354g，85％)。LC/MS：m/z335.7(M+H)+于1.42min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
(2R)-四氢-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D002432
在室温下，将2-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)、(R)-四氢呋喃-2-羧酸(22.6mg，0.15mmol)、三乙胺(30mg，0.3mmol)和HATU(74.14mg，0.195mmol)在DMF中搅拌1h。经由反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2R)-四氢-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)呋喃-2-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z433.3(M+H)+于2.34min(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例207
(R)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 
(R)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002442
将2-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)的DMF(0.5ml)溶液冷却至0℃。然后滴加三乙胺(30mg，0.3mmol)与(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(22.6mg，0.15mmol)的DMF(0.5ml)溶液。使混合物历经30min升温至室温，然后利用反相HPLC纯化HPLC(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z449.5(M+H)+于2.34min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例208
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002451
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002452
将2-(4-((R)-3-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)的DMF(0.5ml)溶液冷却至0℃。然后加入(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(22.6mg，0.15mmol)的DMF(0.5ml)溶液、继之以三乙胺(30mg，0.3mmol)。使混合物历经30min升温至室温，然后利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基氨基甲 酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z449.5(M+H)+于2.33min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例209
(2S)-四氢-N-((1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基)呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D002461
3-(苄氧羰基氨基-甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 
Figure S05837496920070509D002462
在N2气氛下，将3-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(3.6g，16.8mmol)溶于42ml无水CH2Cl2，在冰水浴中冷却。加入三乙胺(4.7ml，33.6mmol)，继之以滴加苄基氯甲酸酯(3.55ml，25.2mmol)。16小时，使反应混合物在CH2Cl2/H2O之间分配，分离，水层用CH2Cl2萃取两次。合并所有有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至浅黄色油。经过硅胶色谱纯化，用97％CH2Cl2/3％MeOH洗脱，得到产物，为澄清无色的油(55％)。LC/MS：m/z349.3(M+H)+于3.22min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
苄基(哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐
Figure S05837496920070509D002471
将苄基(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(3.22g，9.25mmol)用4.0M HCl的二噁烷溶液(11.3ml，46.25mmol)处理。观察到有白色沉淀生成。3h后反应完全。在减压下除去溶剂和过量HCl，得到苄基(哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐，为白色固体。LC/MS：m/z249.3(M+H)+于1.28min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
苄基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002472
在N2气氛下，将2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(1.5g，5.54mmol)悬浮在无水CH2Cl2(15ml)中，冷却至0℃。滴加苄基(哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐(1.73g，6.09mmol)在CH2Cl2(20ml)和三乙胺(23ml，16.67mmol)中的混合物。使反应混合物冷却至室温，一小时后反应完全。然后在CH2Cl2/H2O之间分配，分离，将有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至橙色固体。经过硅胶色谱纯化，用98％CH2Cl2/2％EtOAc洗脱，得到苄基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为浅黄色固体(1.75g，66％)。LC/MS：m/z483.5(M+H)+于2.81min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚
Figure S05837496920070509D002481
加热苄基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(1.75g，3.63mmol)与EtOH/EtOAc(50ml/20ml)的混合物，得到均匀的溶液。冷却至室温后，加入Pd/C(175mg，10％wt披钯碳)，用隔片密封烧瓶。向同一烧瓶充以N2和在真空下排空3次。然后将混合物在环境压力H2气氛下搅拌1h。通过C盐塞过滤收集产物，用MeOH洗脱。浓缩滤液至黄色固体(1.26g)，得到2-(4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚。LC/MS：m/z349.3(M+H)+于1.80min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(2S)-四氢-N-((1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基)呋喃-2-酰胺 
将2-(4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(60mg，0.17mmol)溶于无水DMF(1ml)，在冰水浴中冷却。向其中加入(S)-四氢呋喃-2-羧酸(24.0mg，19.8μL，0.2mmol)和三乙胺(50μL，0.34mmol)。5分钟后，一次性加入HATU(78.3mg，0.2mmol)，使反应升 温至室温过夜。经过反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2S)-四氢-N-((1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基)呋喃-2-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z447.5(M+H)+于2.27min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例210
(R)-四氢呋喃-3-基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
(R)-四氢呋喃-3-基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
将2-(4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(60mg，0.17mmol)溶于DMF(0.5ml)，置于冰水浴中。滴加(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(31mg，0.2mmol)的DMF(0.1ml)溶液，继之以加入三乙胺(50μL，0.34mmol)。使反应升温至室温，搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-四氢呋喃-3-基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基 甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.34min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例211
(S)-四氢呋喃-3-基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002501
(S)-四氢呋喃-3-基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002502
将2-(4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(60mg，0.17mmol)的DMF(0.5ml)溶液冷却至0℃。向反应混合物滴加(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(31mg，0.2mmol)的DMF(0.1ml)溶液，继之以加入三乙胺(50μL，0.34mmol)。使反应升温至室温，搅拌过夜。反应经过反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-四氢呋喃-3-基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶 -3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.34min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例212
N-((1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基)环丙烷酰胺 
N-((1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基)环丙烷酰胺 
将2-(4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(60mg，0.17mmol)溶于DMF(0.5ml)，冷却至0℃。滴加环丙烷碳酰氯(15.7mg，0.2mmol)的DMF(0.1ml)溶液，继之以加入三乙胺(50μL，0.34mmol)。使反应升温至室温，搅拌过夜。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基)环丙烷酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z417.0(M+H)+于2.30min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
实施例213
(2R)-N-(1-(2-(2-氯-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-四氢呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D002521
3-氯-2-(4-氯喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D002522
在-78℃下，向4-氯-2-(2-氯-6-甲氧基苯基)喹唑啉(0.3g，0.98mmol)的CH2Cl2溶液加入5当量1M BBr3的CH2Cl2溶液(4.9ml，4.9mmol)。30分钟后反应完全。升温至室温后，反应混合物用NaHCO3水溶液淬灭至pH7，分离各层，水层用CH2Cl2萃取。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用2：1CH2Cl2：己烷洗脱，得到3-氯-2-(4-氯喹唑啉-2-基)苯酚(0.17g，60％)。LC/MS：m/z291.1(M+H)+于3.16 
min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
(2R)-N-(1-(2-(2-氯-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-四氢呋喃-2-酰胺
Figure S05837496920070509D002531
在0℃下，向3-氯-2-(4-氯喹唑啉-2-基)苯酚(42mg，0.144mmol)的CH2Cl2溶液加入三乙胺(80μL，0.58mmol)，继之以加入(R)-四氢-N-(哌啶-4-基)呋喃-2-酰胺草酸盐。使反应升温至室温后，经由反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2R)-N-(1-(2-(2-氯-6-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-四氢呋喃-2-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z453.5(M+H)+于1.98min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例214
(R)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002532
方法1
苄基((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯
Figure S05837496920070509D002541
在N2气氛下，将(S)-叔丁基3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸酯(1.00g，4.67mmol)溶于14ml无水CH2Cl2，冷却至0℃。加入三乙胺(1.30ml，945mg，9.34mmol)，继之以滴加苄基氯甲酸酯(0.99ml，1.20g，7.00mmol)。16h后，使反应混合物在H2O与CH2Cl2之间分配，分离，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至浅黄色油。经由硅胶色谱纯化，用97％CH2Cl2/3％MeOH洗脱，得到苄基((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为澄清无色的油(895mg，55％)。LC/MS：m/z349.5(M+H)+于3.21min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
苄基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002542
将苄基((S)-1-(叔-丁氧羰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(895mg，2.57mmol)用4.0M HCl二烷溶液(3.2ml，12.85mmol)处理。观察到有白色沉淀生成。3h后，TLC见到原料完全转化。在减压下除去溶剂和过量HC l，得到苄基((R)-哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐，为白色固体。 
将该固体悬浮在DMF/CH2Cl2(3ml/3ml)中，继之以加入2-(4-氟-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(696mg，2.57mmol)和三乙胺(1.8ml，1.3g，12.85mmol)。将混合物在室温和N2气氛下搅拌16h。然后使反应在H2O/CH2Cl2之间分配，分离，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-5％MeOH in CH2Cl2gave苄基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为浓稠黄色的油(610mg，49％)。LC/MS：m/z 483.3(M+H)+于2.83min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚 
在圆底烧瓶中，向苄基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(610mg，1.26mmol)与EtOH(15ml)的混合物加入Pd/C(61mg，10％wt披钯碳)，用隔片密封烧瓶。排空烧瓶中的气氛，用N2净化，装配充有H2的气囊。然后将混合物在环境压力H2气氛下搅拌3h。通过C盐塞过滤后，使用MeOH作为洗脱溶剂，浓缩反应混合物至黄色固体2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(441mg)。LC/MS：m/z349.3(M+H)+于1.52min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 8.43-8.45(m，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.35-7.39(m，2H)，6.92-6.96(m，2H)，4.52(d，J＝12.5Hz，1H)，4.41(d，J＝13.2Hz，1H)，3.26-3.29(m，2H)，3.02-3.08(m，1H)，2.55-2.61(m，1H)，2.45-2.48(m，1H)，1.84-1.91(m，2H)，1.65-1.77(m，3H)，1.24-1.36(m，1H). 
(R)-四氢呋喃-3-基((.S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
方法A
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(60mg，0.17mmol)溶于无水DMF(1ml)，冷却至0℃，滴加(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(31mg，0.2mmol)的DMF(100μL)溶液、继之以三乙胺(35mg，48μL，0.34mmol)。使反应升温至室温。2小时后反应完全。利用反相HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.32min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H20(0.05％TFA)). 
方法B
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(127mg，0.364mmol)溶于5ml无水DMF，冷却至0℃，滴加(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(65.4mg，0.436mmol)的200μLDMF溶液，继之以加入三 乙胺(74mg，0.10ml，0.73mmol)。使反应升温至室温。2小时后反应完全。使混合物在H2O与CH2Cl2之间分配，分离，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至黄色固体。经由硅胶色谱纯化，用98％CH2Cl2/2％MeOH洗脱，得到(R)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为灰白色固体(116mg，69％)。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.37min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41-8.43(m，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.33-7.44(m，3H)，6.90-6.95(m，2H)，5.11(dd，J＝6.2，4.6Hz，1H)，4.38(t，J＝14.5Hz，2H)，3.68-3.79(m，3H)，3.60-3.63(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，2.98-3.07(m，3H)，2.50(s，3H)，2.06-2.15(m，1H)，1.85-1.91(m，4H)，1.70(d，J＝12.9Hz，1H)，1.24-1.37(m，1H). 
(R)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐 
将(R)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(116mg，0.251mmol)悬浮在8ml无水CH2Cl2中，轻微加热，直至形成均匀的溶液。将反应冷却至室温后，一次性加入2.0M HCl的Et2O溶液(0.126ml，0.251mmol)。将反应混合物用25mlEt2O稀释，产物从溶液中沉淀出来。将反应搅拌另外30分钟，然后过滤固体，干燥，得到(R)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯 基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐，为浅黄色固体(99mg，70％)。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.37min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.22(d，J＝7.7Hz，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.42-7.49(m，3H)，6.97-7.08(m，2H)，5.08(dd，J＝6.1，4.6Hz，1H)，4.52-4.54(m，2H)，3.66-3.78(m，3H)，3.58-3.60(m，1H)，3.48(t，J＝10.7Hz，1H)，3.23(t，J＝11.5Hz，1H)，3.00(t，J＝6.3Hz，2H)，2.53(s，3H)，2.05-2.14(m，1H)，1.80-1.91(m，4H)，1.72(d，J＝9.0Hz，1H)，1.34-1.43(m，1H). 
方法2
叔丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.478g，1.76mmol)的CH2Cl2溶液加入三乙胺(0.98ml，0.712g，7.04mmol)，将混合物冷却至0℃。向反应混合物加入叔丁基((R)-哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯草酸盐(类似于2-(7-甲基-4-哌嗪-1-基-喹唑啉-2-基)-苯酚，草酸盐制备，参见实施例130；700mg，2.3mmol)。使反应升温至室温，搅拌过夜。用水淬灭反应，水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-2％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，得到叔丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(700mg，88％)。LC/MS：m/z 449.5(M+H)+于2.77min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure 106623DEST_PATH_GAB00000000000171246600381
向叔丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(700mg，1.56mmol)加入20ml CH2Cl2，继之以加入7mlTFA。将反应搅拌1小时后，用1.0M NaOH水溶液中和。使混合物在H2O与CH2Cl2之间分配，分离，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(400mg，74％)。LC/MS：m/z 349.3(M+H)+于1.52min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002601
在0℃下，向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(210mg，0.6mmol)的DMF溶液同时加入(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(0.09g，0.6mmol)和三乙胺(167μL，1.2mmol)。加入后10至15分钟反应完全，用水淬灭，用CH2Cl2萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到(R)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(150mg，54％)。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.37min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.41-8.43(m，1H)，7.86(d，J＝8.5Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.33-7.44(m，3H)，6.90-6.95(m，2H)，5.11(dd，J＝6.2，4.6Hz，1H)，4.38(t，J＝14.5Hz，2H)，3.68-3.79(m，3H)，3.60-3.63(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，2.98-3.07(m，3H)，2.50(s，3H)，2.06-2.15(m，1H)，1.85-1.91(m，4H)，1.70(d，J＝12.9Hz，1H)，1.24-1.37(m，1H). 
实施例215
(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002611
方法A
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(60mg，0.17mmol)溶于无水DMF(1ml)，冷却至0℃，滴加(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(31mg，0.2mmol)的DMF(100μL)溶液、继之以三乙胺(35mg，48μL，0.34mmol)。使反应升温至室温。2小时后反应完全。利用制备型HPLC纯化(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.37min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(126.8mg，0.364mmol)溶于5ml无水DMF，冷却至0℃，滴加(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(65.4mg，0.436mmol)的200μl DMF溶液，继之以加入三乙胺(74mg，0.102ml，0.728mmol)。使反应升温至室温，2小时后完全。使混合物在H2O与CH2Cl2之间分配，分离，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机相，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至黄色固体。经由硅胶色谱纯化，用98％CH2Cl2/2％MeOH洗脱，得到(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为灰白色固体(116mg，69％)。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.37min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
方法C
在0℃下，向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(175mg，0.5mmol)的DMF溶液同时加入(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(75mg，0.5mmol)和三乙胺(137μL，1.0mmol)。加入后10至15分钟反应完全，用水淬灭，用CH2Cl2萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用98％CH2Cl2/2％MeOH洗脱，得到(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(150mg，54％)。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.37min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐 
Figure S05837496920070509D002631
将(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(115mg，0.251mmol)悬浮在8ml无水CH2Cl2中，轻微加热直至形成均匀的溶液。冷却至室温后，一次性加入2.0M HCl的Et20溶液(0.126ml，0.251mmol)。将反应混合物用25ml Et2O稀释，产物从溶液中沉淀出来。将反应搅拌另外30分钟，然后过滤固体，干燥，得到(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐(108mg，86％)，为浅黄色固体。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.37min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝6.6Hz，1H)，7.94(d，J＝8.6Hz，1H)，7.73(s，1H)，7.44-7.51(m，2H)，7.00-7.07(m，2H)，5.06-5.09(m，1H)，4.52-4.62(m，2H)，3.62-3.74(m，4H)，3.23-3.29(m，1H)，3.00(d，J＝6.8Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.02-2.11(m，1H)，1.61-2.01(m，4H)，1.24-1.43(m，2H)，0.84-0.89(m，1H). 
实施例216
(R)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002632
苄基((R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002641
在N2气氛下，将(R)-叔丁基3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸酯(1.00g，4.67mmol)溶于14ml无水CH2Cl2，冷却至0℃。加入三乙胺(1.30ml，945mg，9.34mmol)，继之以滴加苄基氯甲酸酯(0.99ml，1.20g，7.00mmol)。16h后反应完全。使混合物在H2O与CH2Cl2之间分配，分离，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至浅黄色油。经由硅胶色谱纯化，用97％CH2Cl2/3％MeOH洗脱，得到苄基((R)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为澄清无色的油(1.2g，74％)。LC/MS：m/z349.5(M+H)+于3.21min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
苄基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002642
将苄基((R)-1-(叔丁氧羰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(1.2g，3.54mmol)用4.0M HCl二烷溶液(4.3ml，17.2mmol)处理。观察到有白色沉淀生成。3小时后反应完全。在减压下除去溶剂和过量HCl，得到苄基((S)-哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐，为白色固体。将该固体悬浮在DMF/CH2Cl2(3ml/3ml)中，继之以加入2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(958mg，3.54mmol)，然后是三乙胺(1.8ml，1.3g，12.85mmol)。将混合物在室温和N2气氛下搅拌16h。然后使反应在H2O与CH2Cl2之间分配，分离，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-5％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到苄基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为浓稠黄色的油(855mg，51％)。LC/MS：m/z 483.5(M+H)+于2.81min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-((R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚 
向苄基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(855mg，1.77mmol)与EtOH(15ml)在圆底烧瓶中的混合物加入Pd/C(86mg，10％wt披钯碳)，用隔片密封烧瓶。排空烧瓶中的气氛，用N2净化，装配充有H2的气囊。将混合物在环境压力H2气氛下搅拌3h。通过C盐塞过滤后，使用MeOH作为洗脱溶剂，浓缩反应混合物至2-(4-((R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚 (625mg)，为黄色固体。LC/MS：m/z349.3(M+H)+于1.82min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
方法A
将2-(4-((R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(60mg，0.17mmol)溶于无水DMF(1ml)，冷却至0℃，然后滴加(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(31mg，0.2mmol)的DMF(100μL)溶液，继之以加入三乙胺(35mg，48μL，0.34mmol)。使反应升温至室温，2小时后完全。利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.35min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
在0℃和N2气氛下，向搅拌着的2-(4-((R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(150mg，0.43mmol)溶液加入三乙胺(87mg，0.86mmol)，继之以滴加(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(65mg，0.43mmol)。使反应升温至室温，搅拌2h。使混合物在H2O与CH2Cl2之间分配，分离，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用4:1CH2Cl2:EtOAc洗脱，得到(R)-四氢呋喃-3-基 ((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.34min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐 
Figure S05837496920070509D002671
向(R)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.085g，0.18mmol)的9ml CH2Cl2溶液滴加2.0M HCl醚溶液(0.09ml，0.18mmol)。然后加入醚(20ml)，引起(R)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐的沉淀，过滤，干燥(85mg，95％)。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.33min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例217
(S)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
(S)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基) 哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002681
方法A
将2-(4-((R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(60mg，0.17mmol)溶于无水DMF(1ml)，冷却至0℃，然后滴加(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(31mg，0.2mmol)的DMF(100μL)溶液、继之以三乙胺(35mg，48μL，0.34mmol)。使反应升温至室温，2h后完全。经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.35min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
在0℃和N2气氛下，向搅拌着的2-(4-((R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(200mg，0.57mmol)的DMF溶液加入三乙胺(115mg，1.14mmol)，继之以滴加(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(86mg，0.57mmol)。使反应升温至室温，搅拌2h。使混合物在水与二氯甲烷之间分配，分离，水层用二氯甲烷萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用4:1CH2Cl2:EtOAc洗脱，得到(S)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.34min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
((S)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐 
Figure S05837496920070509D002691
向(S)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯的12ml CH2Cl2溶液滴加2.0M HCl醚溶液(0.13ml，0.25mmol)。然后向该溶液加入20ml醚，引起((S)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐的沉淀，过滤，干燥(116mg，92％)。LC/MS：m/z463.5(M+H)+于2.33min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例218
(2R)-四氢-N-(1-(2-(2-羟基-6-甲基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D002692
(R)-四氢呋喃-2-羧酸(1-苄基-哌啶-4-基)-酰胺
Figure S05837496920070509D002701
在装有CaCl2护管的烧瓶中，使(R)-四氢-2-糠酸(58.5g，504mmol)和草酰氯(86ml，1.0mol)的100ml CH2Cl2溶液回流2小时。将溶液冷却至室温后，在减压下蒸发除去溶剂和过量草酰氯。将所得酰氯溶于200mlCH2Cl2，滴加到在冰浴中冷却的、1-苄基-4-氨基哌啶二盐酸盐(142g，539mmol)与三乙胺(240ml，1.7mol)的300ml CH2Cl2溶液中。将所得混合物在室温下搅拌2小时，随后用300ml5％aq.NaHCO3和300ml饱和aq.NaCl溶液洗涤两次，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发至干。将固体残余物用500ml庚烷研制，过滤收集，用200ml庚烷洗涤两次。使固体在45℃下风干，得到(R)-四氢呋喃-2-羧酸(1-苄基-哌啶-4-基)-酰胺(128g，88％)，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.20(m，5H)，6.58(bs，1H)，4.29(dd，J＝5.9，8.4Hz，1H)，3.92-3.77(m，2H)，3.48(s，2H)，2.82-2.74(m，2H)，2.32-2.21(m，1H)，2.19-1.95(m，3H)，1.94-1.78(m，4H)，1.58-1.40(m，2H)ppm. 
(R)-四氢-呋喃-2-羧酸哌啶-4-基酰胺的草酸盐 
Figure S05837496920070509D002702
将(R)-四氢-呋喃-2-羧酸(1-苄基-哌啶-4-基)-酰胺(128g，444mmol)溶于300ml乙醇和50ml乙酸。加入披钯活性碳(5g)。施加5巴的氢压，继续氢化直至氢不再被消耗(约5天)。通过C盐过滤悬液，在减压下蒸发滤液至干。将残余物和草酸(50g，555mmol)悬浮在500ml2-丙醇中，加热以溶解固体。冷却后，R-四氢-呋喃-2-羧酸哌啶-4-基酰胺的草酸盐结晶出来，过滤收集，得到(R)-四氢-呋喃-2-羧酸哌啶-4-基酰胺的草酸盐(99.0g，77％)，为灰白色固体。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.84(d，J＝7.8Hz，1H)，5.90(bs，2H)，4.18-4.14(m，1H)，3.89-3.67(m，3H)，3.25-3.20(m，2H)，2.94-2.71(m，2H)，2.13-2.00(m，1H)，1.56-1.58(m，6H)ppm. 
(2R)-四氢-N-(1-(2-(2-羟基-6-甲基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D002711
向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-甲基苯酚(60mg，2.1mmol)的DMF(1ml)溶液加入三乙胺(1.17ml，8.4mmol)和(R)-四氢-N-(哌啶-4-基)呋喃-2-酰胺的草酸盐(80mg，2.73mmol)。将该混合物在室温下搅拌2h，然后经由反相HPLC纯化，用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)洗脱，得到(2R)-四氢-N-(1-(2-(2-羟基-6-甲基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)呋喃-2-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z447.5(M+H)+于2.19min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
实施例219
{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸四氢-吡喃-2-基甲基酯 
Figure S05837496920070509D002721
(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯 
将(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(369mg，3.18mmol)与二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.0g，6.36mmol)在0.3M CH3Cl(10ml)中的混合物在50℃下搅拌3h。使反应冷却至室温后，在减压下蒸发溶剂，得到(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(412mg)，无需进一步纯化即可使用。LC/MS：m/z211.1(M+H)+于0.94min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸四氢-吡喃-2-基甲基酯
Figure S05837496920070509D002731
向2-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(100mg，0.3mmol)的1ml CH2Cl2溶液先后加入三乙胺(62.5μL，0.45mmol)和咪唑-1-羧酸四氢-吡喃-2-基甲基酯(94mg，0.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12h，在45℃下搅拌3h。将反应混合物冷却，用水和CH2Cl2稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到油。残余物经过反相HPLC纯化，使用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)作为洗脱剂，得到所需产物{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸四氢-吡喃-2-基甲基酯，为TFA盐。LC/MS：m/z477.4(M+H)+于2.84min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例220
四氢-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2H-吡喃-4-酰胺 
Figure S05837496920070509D002732
叔丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯 
向冷却(0-5℃)的2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50.2g，186mmol)的二氯甲烷(200ml)悬液缓慢加入叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(39.0g，195mmol)与三乙胺(56ml，390mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液。将所得混合物在室温下搅拌过夜。加入水(400ml)，分离各层。水层用二氯甲烷萃取(2x200ml)，合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，在减压下蒸发至干。残余物经过柱色谱纯化(SiO2，洗脱剂：二氯甲烷/庚烷4:6-1:0)。得到两种级分：38.7g叔丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，为黄色固体，和不太纯的级分(26.1g)，从甲醇中重结晶纯化，得到叔丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯。合并这两种级分(17.0g，69％)。 
2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D002742
将叔丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯(55.7g，128mmol)溶于二氯甲烷(200ml)，缓慢加入三氟乙酸(215ml)(小心：立即有气体放出！)。将所得溶液在室温和氮气氛下搅拌过夜，蒸发至干。向残余物加入等量水和二氯甲烷(300ml)。所得乳液用33％aq.NaOH碱化至pH9。加入甲醇使乳液澄清，分离各层。水层用二氯甲烷(200ml)萃取，合并有机萃取液，经硫酸钠干燥，过滤，蒸发至干，得到粗的2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚。粗产物经过柱色谱纯化(SiO2，2％甲醇的二氯甲烷溶液)，得到2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(44g，97％)，为黄色固体. 1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.52(dd，J＝2.1，8.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.37(dt，J＝1.5，7.2Hz，1H)，7.22(dd，J＝1.5，9.0Hz，1H)，7.04(dd，J＝1.2，6.9Hz，1H)，6.92(dt，2＝1.2，7.2Hz，1H)，4.49-4.39(m，2H)，3.34(dt，J＝2.4，12.2Hz，2H)，3.12-3.02(m，1H)，2.54(s，3H)，2.09-2.00(m，2H)，1.68-1.55(m，2H)，1.40-1.25(m，2H)ppm. 
四氢-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2H-吡喃-4-酰胺 
Figure S05837496920070509D002751
向2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(30mg，0.09mmol)的DMF(1ml)溶液加入四氢-2H-吡喃-4-羧酸(17.5mg， 0.13mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(44mg，0.117mmol)。将反应搅拌16h，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到四氢-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2H-吡喃-4-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z447.5(M+H)+于2.19min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例221
2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺 
Figure S05837496920070509D002761
2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-H-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺 
Figure S05837496920070509D002762
向2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(30mg，0.09mmol)的DMF(1ml)溶液加入2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(13mg，0.09mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(44mg，0.117mmol)。将反应搅拌16h，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z461.5(M+H)+于2.22min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例222
2-(2-异丙基-5-甲基环己氧基)-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺) 
Figure S05837496920070509D002771
2-(2-异丙基-5-甲基环己氧基)-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺 
在0℃下，向2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(30mg，0.09mmol)的DMF(1ml)溶液加入三乙胺(25μL，0.18mmol)，继之以加入2-(2-异丙基-5-甲基环己氧基)乙酰氯(21mg，0.09mmol)。将反应搅拌16h，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-(2-异丙基-5-甲基环己氧基)-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)乙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z531.3(M+H)+于3.08min(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例223
N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰胺 
Figure S05837496920070509D002781
N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰胺 
Figure S05837496920070509D002782
向2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(30mg，0.09mmol)的DMF(1ml)溶液加入3-(吡啶-2-基)丙酸(20mg，0.13mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(44mg，0.117mmol)。将反应搅拌16h，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶 -4-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z468.3(M+H)+于1.86min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例224
(2R)-N-(1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-四氢呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D002791
(2R)-N-(1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-四氢呋喃-2-酰胺 
向2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.09mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液加入(R)-四氢-N-(哌啶-4-基)呋喃-2-酰胺草酸盐(33mg，0.117mmol)，继之以加入三乙胺(50μL，0.36mmol)。将反应搅拌2h，然后过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2R)-N-(1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4- 基)-四氢呋喃-2-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z437.1(M+H)+于2.54min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例225
N-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-3-基-丙酰胺 
Figure S05837496920070509D002801
N-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-3-吡啶-3-基-丙酰胺 
Figure S05837496920070509D002802
在室温下，向2-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(238mg，0.71mmol)的2.4ml CH2Cl2溶液先后加入3-吡啶-3-基-丙酸(118.3mg，0.78mmol)、三乙胺(129μL，0.92mmol)和BOP(346mg，0.78mmol)。将反应混合物搅拌40min，用水和CH2Cl2稀释。分离有机层， 经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到油。残余物经过反相LC纯化，使用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)作为洗脱剂，得到所需产物，为TFA盐。LC/MS：m/z468.6(M+H)+于2.19min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例226
N-(((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基)环丙烷酰胺 
Figure S05837496920070509D002811
N-(((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基)环丙烷酰胺 
Figure S05837496920070509D002812
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(35mg，0.10mmol)溶于DMF(1ml)。加入环丙烷羧酸(9.7mg，0.11mmol)，继之以加入三乙胺(28μL，0.2mmol)，将混合物在冰水浴中冷却。一次性加入HATU(42mg，0.11mmol)，使反应升温至室温，同时搅拌16h。过滤反应混合物，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-(((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基) 哌啶-3-基)甲基)环丙烷酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z417.5(M+H)+于2.30min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例227
(吡啶-3-基)甲基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002821
叔丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002822
在0℃和N2气氛下，向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(2.0g，7.38mmol)的CH2Cl2(25ml)悬液滴加叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(1.92g，9.6mmol)的CH2Cl2(10ml)与三乙胺(2.0ml，14.76mmol)溶液。将反应搅拌6小时，然后用水(25ml)淬灭，分离各层。水相用CH2Cl2(10ml)萃取两次，合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到叔丁基1-(2-(2- 羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，为黄色固体(3.24g，100％)。LC/MS：m/z435.3(M+H)+于2.79min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D002831
将叔丁基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯(3.21g，7.39mmol)溶于CH2Cl2(55ml)。加入TFA(50ml)，将反应搅拌1小时。在真空中蒸发溶剂后，将粗产物用CH2Cl2稀释，用1N NaOH溶液中和。分离各层，水层用CH2Cl2(30ml)萃取三次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚，为黄色固体(2.06g，83％)。LC/MS：m/z335.3(M+H)+于1.42min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(吡啶-3-基)甲基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002832
向2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)的DMSO(1ml)溶液加入(吡啶-3-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(53mg，0.263mmol)和三乙胺(30.4mg，42μL，0.3mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(吡啶-3-基)甲基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z470.5(M+H)+于1.98min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例228
(吡啶-4-基)甲基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002841
(吡啶-4-基)甲基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯 
向2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)的DMSO(1ml)溶液加入(吡啶-4-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(53mg，0.263mmol)和三乙胺(30.4mg，42μL，0.3mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(O.05％TFA))，得到(吡啶-4-基)甲基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z470.5(M+H)+于1.98min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例229
(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002851
(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯
Figure S05837496920070509D002861
向2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)的DMSO(1ml)溶液加入(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(65mg，0.263mmol)，继之以加入三乙胺(30.4mg，42μL，0.3mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z513.3(M+H)+于2.82min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例230
N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-酰胺 
Figure S05837496920070509D002862
N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-酰胺
Figure S05837496920070509D002871
将1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-羧酸(45mg，0.12mmol)的500μL DMF溶液冷却至0℃，加入(四氢呋喃-2-基)甲胺(13.2mg，0.13mmol)和三乙胺(25mg，35μL，0.25mmol)。10分钟后，向反应混合物一次性加入HATU(57mg，0.15mmol)。使反应升温至室温，搅拌过夜，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z447.3(M+H)+于2.21min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例231
(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002872
叔丁基哌啶-3-基甲基氨基甲酸酯
Figure S05837496920070509D002881
将冷的HC l的MeOH溶液(向1L MeOH加入乙酰氯(13.5ml，14.9g，0.19mol)加以制备)加入到冷的叔丁基吡啶-3-基甲基氨基甲酸酯(41.0g，0.20mol)的MeOH(100ml)溶液中。将溶液转移至12℃Parr氢化设备。加入PtO2(3g)，施加12巴的H2压力。16小时后，浓缩样品的1H NMR表明反应完全。过滤催化剂，加入浓aq.NaOH(20ml)以中和HCl。浓缩溶液以除去大量MeOH，用叔丁基甲基醚(4x200ml)。合并有机层，用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到产物(40.16g，0.187mol，95％)，为黄色的油，放置后结晶。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.62(bs.s，1H)，3.06-2.94(m，4H)，2.52(dt，J＝12Hz，3Hz，1H)，2.28(dd，J＝12Hz，10Hz，1H)，1.82-1.72(m，1H)，1.70-1.51(m，3H)，1.49-1.34(m，1H)，1.42(s，9H)，1.06(dq，J＝12Hz，4Hz，1H). 
(R)-叔丁基哌啶-3-基甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002882
向叔丁基哌啶-3-基甲基氨基甲酸酯(162g，0.758mol)的EtOH溶液加入(+)-二茴香酰基酒石酸(316g，0.756mol)。加热悬液直至澄清，冷却至室温过夜。使所沉淀的盐从EtOH中重结晶三次。将盐用EtOH洗涤(2x200ml)，风干。在真空中除去残余溶剂。将盐溶于叔丁基甲基醚和10％aq.NaOH。分离有机层，水层用叔丁基甲基醚萃取(3x200ml)。向水层加入30％aq.NaOH后，萃取更多的产物。合并有机层，用水和饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，得到(R)-叔丁基哌啶-3-基甲基氨基甲酸酯，为白色结晶性固体(41.3g，0.192mol，25％)。就ee测定而言，将盐的样品溶于CH2Cl2和1N aq.NaOH。将有机层用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤。加入一滴1-萘基异氰酸酯，15分钟后加入一滴吗啉以淬灭过量异氰酸酯。另外15分钟后蒸发挥发物。将样品溶于EtOH供手性HPLC分析(Chiralcel OD-H；庚烷/EtOH/Et2NH 90/10/0.2；0.5ml/min；Rt(R)：46min，Rt(S)：57min，Rt(N-(萘-1-基)吗啉-4-酰胺)：64min. 
2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚 
Figure S05837496920070509D002891
在N2气氛下，将2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(1.0g，3.46mmol)溶于15ml无水CH2Cl2，利用冰浴冷却，逐份加入(S)哌啶-3-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯/草酸(1.16g，3.81mmol)、继之以三乙胺(1.05g，1.45ml，10.4mmol)。使反应升温至室温，1.5小时后完全。使混合物在CH2Cl2与H2O之间分配，分离，水层再用CH2Cl2萃取一次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩至黄色固体。将该固体悬浮在40ml CH2Cl2中，加入20ml TFA。1小时后反应完全。在真空中除去溶剂和过量TFA，将残余物重新溶于CH2Cl2，用1M NaOH溶液调节pH至7。使反应在CH2Cl2与H2O之间分配，分离，水层再用CH2Cl2萃取一次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7- 甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(900mg，71％总收率)，为黄色固体。LC/MS：m/z367.3(M+H)+于1.35min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002901
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.11mmol)溶于无水DMF(800μL)，冷却至0℃，然后滴加(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(16.3mg，0.12mmol)的DMF(100μL)溶液、继之以三乙胺(22mg，30.3μL，0.218mmo1)。使反应升温至室温，2h后反应完全。混合物用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z481.1(M+H)+于2.17min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例232
(2R)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-4，4-二甲基戊酰胺 
Figure S05837496920070509D002902
(2R)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-4，4-二甲基戊酰胺 
Figure S05837496920070509D002911
将2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)溶于DMF(1ml)，冷却至0℃。加入(2R)-羟基-4，4-二甲基-戊酸(26.3mg，0.18mmol)，继之以加入三乙胺(42μL，0.3mmol)。10分钟后一次性加入HATU(6gmg，0.18mmol)。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后升温至室温。40分钟后反应完全，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2R)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-4，4-二甲基戊酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z463.3(M+H)+于2.58min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例233
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺 
Figure S05837496920070509D002912
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺 
Figure 655602DEST_PATH_GAB00000000000171246600421
向2-羟基-2-甲基丙酸(28mg，0.27mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.21mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.058ml，0.42mmol)和HATU(0.103g，0.273mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z421.2(M+H)+于2.17min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例234 
2-乙基-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺 
Figure 136262DEST_PATH_GAB00000000000171246600422
2-乙基-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺 
向2-乙基-2-羟基丁酸(36mg，0.27mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.21mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.058ml，0.42mmol)和HATU(0.103g，0.273mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-乙基-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z449.2(M+H)+于2.42min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例235
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺 
Figure S05837496920070509D002932
叔丁基1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D002941
在0℃和N2气氛下，向2-(4-氯喹唑啉-2-基)苯酚(2.0g，7.79mmol)的CH2Cl2(25ml)悬液滴加叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(2.08g，10.13mmol)与三乙胺(2.20ml，15.8mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液。将反应搅拌过夜，用水淬灭，用CH2Cl2萃取，合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到叔丁基1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯(3.27g，100％-溶剂残余物)。LC/MS：m/z421.3(M+H)+于2.70min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D002942
向叔丁基1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯(3.27g，8.09mmol)的CH2Cl2(75ml)溶液加入TFA(50ml)。45分钟后反 应完全。在真空中蒸发溶剂后，将粗产物用CH2Cl2稀释，加入1N NaOH水溶液中和。分离各层，水层用CH2Cl2萃取(2×15ml)。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚，为固体(2.09g，84％)。LC/MS：m/z321.3(M+H)+于1.28min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺 
向2-羟基-2-甲基丙酸(27mg，0.28mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.061ml，0.44mmol)和HATU(0.107g，0.284mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z407.5(M+H)+于2.04min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例236
(2R)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺
(2R)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺 
Figure S05837496920070509D002962
向(R)-2-羟基丁酸(30mg，0.28mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.061ml，0.44mmol)和HATU(0.107g，0.284mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2R)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z407.3(M+H)+于2.08min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例237
(2S)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁 酰胺 
Figure S05837496920070509D002971
(2S)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺 
Figure S05837496920070509D002972
向(S)-2-羟基丁酸(30mg，0.28mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.061ml，0.44mmol)和HATU(0.107g，0.284mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2S)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z407.3(M+H)+于2.09 min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例238
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)己酰胺 
Figure S05837496920070509D002981
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)己酰胺 
Figure S05837496920070509D002982
向2-羟基己酸(38mg，0.28mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.061ml，0.44mmol)和HATU(0.107g，0.284mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)己酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z435.3(M+H)+于2.4min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例239
2-(三氟甲基)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙酰胺 
2-(三氟甲基)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙酰胺 
Figure S05837496920070509D002992
向2-(三氟甲基)-2-羟基丙酸(45mg，0.28mmol)加入2-(4-(4-氨基 哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.061ml，0.44mmol)和HATU(0.107g，0.284mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-(三氟甲基)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z461.1(M+H)+于2.4min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例240
2-乙基-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺 
Figure S05837496920070509D003001
2-乙基-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺 
向2-乙基-2-羟基丁酸(3gmg，0.28mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.061ml，0.44mmol)和HATU(0.107g，0.284mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-乙基-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z435.5(M+H)+于2.29min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例241
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)戊酰胺 
Figure S05837496920070509D003011
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)戊酰胺 
Figure S05837496920070509D003012
向2-羟基戊酸(34mg，0.28mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.061ml，0.44mmol)和HATU(0.107g，0.284mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)戊酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z421.1(M+H)+于2.24min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例242
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丁酰胺 
Figure S05837496920070509D003021
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丁酰胺 
Figure S05837496920070509D003022
向2-羟基-2-甲基丁酸(34mg，0.28mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.22mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.061ml，0.44mmol)和HATU(0.107g，0.284mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丁酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z421.3(M+H)+于2.18min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例243
(2R)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺 
Figure S05837496920070509D003031
(2R)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺 
Figure S05837496920070509D003032
向(R)-2-羟基丁酸(28mg，0.27mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.21mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.058ml，0.42mmol)和HATU(0.103g，0.273mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2R)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z421.3(M+H)+于2.18min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例244
(2S)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺 
Figure S05837496920070509D003041
(2S)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺 
Figure S05837496920070509D003042
向(S)-2-羟基丁酸(28mg，0.27mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.21mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.058ml，0.42mmol)和HATU(0.103g，0.273mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，然后过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2S)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丁酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z421.3(M+H)+于2.18min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例245
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)己酰胺 
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)己酰胺
Figure S05837496920070509D003061
向2-羟基己酸(36mg，0.27mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.21mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.058ml，0.42mmol)和HATU(0.103g，0.273mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)己酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.45min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例246
2-(三氟甲基)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙酰胺 
2-(三氟甲基)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙酰胺
Figure S05837496920070509D003071
向2-(三氟甲基)-2-羟基丙酸(43mg，0.27mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.21mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.058ml，0.42mmol)和HATU(0.103g，0.273mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-(三氟甲基)-2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)丙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z475.1(M+H)+于2.46min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例247
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)戊酰胺 
Figure S05837496920070509D003072
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)戊酰胺 
Figure S05837496920070509D003081
向2-羟基戊酸(32mg，0.27mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.21mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.058ml，0.42mmol)和HATU(0.103g，0.273mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)戊酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z435.3(M+H)+于2.31min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例248
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丁酰胺 
Figure S05837496920070509D003082
2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丁酰胺 
Figure S05837496920070509D003091
向2-羟基-2-甲基丁酸(32mg，0.27mmol)加入2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.07g，0.21mmol)的DMF(0.5ml)溶液，继之以加入三乙胺(0.058ml，0.42mmol)和HATU(0.103g，0.273mmol)的DMF(0.5ml)溶液。将反应搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-羟基-N-(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-甲基丁酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z435.3(M+H)+于2.24min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例249
(2R)-N-(1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊酰胺 
Figure S05837496920070509D003092
叔丁基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003101
在0℃下，向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(700mg，2.42mml)的10ml CH2Cl2溶液加入三乙胺(0.67ml，4.8mmol)，继之以在N2气氛下加入叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(630mg，3.14mmol)。将反应逐渐升温至室温，搅拌过夜。反应混合物然后用水淬灭，分离各层。水层用CH2Cl2萃取两次，合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到叔丁基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯(1.05g，96％)LC/MS：m/z453.3(M+H)+于2.60min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚 
向叔丁基1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯(1.05g，2.3mmol)的20ml CH2Cl2溶液缓慢加入TFA(5ml)。将反应搅拌一小时，然后蒸发至干。向残余物加入CH2Cl2，反应用1M NaOH水溶液中和。水层用CH2Cl2萃取两次，合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(0.75g，92％)。LC/MS：m/z353.3(M+H)+于1.35min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(2R)-N-(1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊酰胺 
Figure S05837496920070509D003111
在0℃下，向2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(50mg，0.14mmol)的1ml DMF溶液加入(R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酸(25mg，0.17mmol)，继之以加入三乙胺(29mg，0.28mmol)。然后加入HATU(65mg，0.17mmol)，将反应在0℃下搅拌另外10分钟，然后升温至室温。40分钟后反应完全，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2R)-N-(1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-2-羟基-4，4-二甲基戊酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z481.3(M+H)+于2.42min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例250
异丁基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure 428703DEST_PATH_GAB00000000000171246600431
异丁基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
将2-(4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(60mg，0.17mmol)溶于无水DMF(1ml)，冷却至0℃，然后滴加异丁基氯甲酸酯(27μL，0.2mmol)的DMF(100μL)溶液、继之以三乙胺(35mg，48μL，0.34mmol)。使反应升温至室温，2h后完全。经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到异丁基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z 449.5(M+H)+于2.77min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例251
乙基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
乙基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003132
将2-(4-(3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(60mg，0.17mmol)溶于无水DMF(1ml)，冷却至0℃，然后滴加乙基氯甲酸酯(20μL，0.2mmol)的DMF(100μL)溶液，继之以加入三乙胺(35mg，48μL，0.34mmol)。使反应升温至室温，2h后完全。经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到乙基(1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z421.0(M+H)+于2.48min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例252
异丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003141
异丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003142
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(60mg，0.17mmol)溶于无水DMF(1ml)，冷却至0℃，然后滴加异丁基氯甲酸酯(27μL，0.2mmol)的DMF(100μL)溶液，继之以加入三乙胺(35mg，48μL，0.34mmol)。使反应升温至室温，2h后完全。经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到异丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.80min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例253
异丁基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
异丁基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003152
将2-(4-((R)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(60mg，0.172mmol)溶于无水DMF(1ml)，冷却至0℃，然后滴加异丁基氯甲酸酯(27μL，0.21mmol)的DMF(100μL)溶液，继之以加入三乙胺(35mg，48μL，0.34mmol)。使反应升温至室温，2h后完全。经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到异丁基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.78min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
实施例254
乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003161
乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(35mg，0.10mmol)溶于无水DMF(1ml)，冷却至0℃，然后滴加乙基氯甲酸酯(10.5μL，0.11mmol)的DMF(100μL)溶液、继之以三乙胺(20.2mg，27.8μL，0.2mmol)。使反应升温至室温，2h后完全。经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z421.1(M+H)+于2.50min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
实施例255
异丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003171
异丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003172
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(35mg，0.10mmol)溶于无水DMF(1ml)，冷却至0℃，然后滴加异丙基氯甲酸酯(1M甲苯溶液，98.1mg，110μL，0.11mmol)的DMF(100μL)溶液、继之以三乙胺(20.2mg，27.8μL，0.2mmol)。使反应升温至室温，2h后完全。经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到异丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z435.5(M+H)+于2.61min (10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例256
丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003181
丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003182
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(35mg，0.10mmol)溶于无水DMF(1ml)，冷却至0℃，然后滴加丙基氯甲酸酯(12.4μL，0.11mmol)的DMF(100μL)溶液、继之以三乙胺(20.2mg，27.8μL，0.2mmol)。使反应升温至室温，2h后完全。经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z435.5(M+H)+于2.61min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例257
2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003191
2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003192
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(35mg，0.1mmol)溶于无水DMF(1ml)，冷却至0℃，然后滴加2-甲氧基乙基氯甲酸酯(11.6μL，0.1mmol)的DMF(100μL)溶液、继之以三乙胺(20.2mg，27.8μL，0.2mmol)。使反应升温至室温，2h后完全。经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z451.1(M+H)+于2.34min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例258
2-甲氧基乙基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨 基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003201
2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚 
向搅拌着的2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.20g，0.73mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液滴加叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(0.19g，0.95mmol)与三乙胺(203μL，147mg，1.46mmol)的CH2Cl2溶液。将反应搅拌3h，然后用水淬灭。水层用CH2Cl2萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到叔丁基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯。将残余物溶于10ml CH2Cl2和3ml TFA。将反应搅拌2小时，用1.0M Na0H水溶液中和。使混合物在H2O/CH2Cl2之间分配，分离，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚。LC/MS：m/z339.3(M+H)+于1.87min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))
2-甲氧基乙基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003211
将2-(4-(4-氨基哌啶-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.15mmol)的DMF(1ml)溶液冷却至-40℃(外部温度)。向其中滴加三乙胺(41μL，30mg，0.29mmol)和2-甲氧基乙基氯甲酸酯(17μL，20mg，0.15mmol)的100μL DMF溶液。使反应升温至室温，搅拌2h。经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-甲氧基乙基1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z441.5(M+H)+于2.6min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)) 
实施例259
{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯 
{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯 
Figure S05837496920070509D003221
向哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁基酯(887mg，4.4mmol)的10ml CH2Cl2溶液先后加入三乙胺(720μL，5.2mmol)和2-(4-氯-7-甲基-喹唑啉-2-基)-苯酚(1.0g，3.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用水和CH2Cl2稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。残余物经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁基酯，为TFA盐。LC/MS：m/z435.2(M+H)+于3.03min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例260
异丁基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003222
异丁基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003231
在0℃下，向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.11mmol)的DMF(400μL)溶液滴加异丁基氯甲酸酯(15.7μL，0.12mmol)的DMF(400μL)溶液，继之以加入三乙胺(30μL，0.22mmol)。使反应升温至室温，2h后完全。经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到异丁基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z467.1(M+H)+于2.56min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例261
2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003232
方法A
2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003241
在0℃下，向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.11mmol)的DMF(400μL)溶液滴加2-甲氧基乙基氯甲酸酯(12.6μL，0.11mmol)的DMF(400μL)溶液，继之以加入三乙胺(30μL，0.22mmol)。使反应升温至室温，2h后完全。经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z469.1(M+H)+于2.20min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
2-甲氧基乙基((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003242
在-10℃下，向(S)-叔丁基3-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸酯(500mg，2.33mmol)的CH2Cl2溶液加入三乙胺(650μL，4.66mmol)，继之以滴加2-甲氧基乙基氯甲酸酯(325μL，2.79mmol)。将反应升温至室温，用水淬灭。 水层用CH2Cl2萃取，合并萃取液，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。经由硅胶色谱纯化，用0至10％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，得到2-甲氧基乙基((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(496mg，67％)。LC/MS：m/z317.3(M+H)+于2.56min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-甲氧基乙基((R)-哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003251
向2-甲氧基乙基((S)-1-(叔丁氧基羰基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(496mg，1.6mmol)的10ml CH2Cl2溶液加入5ml TFA，将反应搅拌1小时。用1N NaOH溶液中和混合物后，用CH2Cl2萃取，合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到2-甲氧基乙基((R)-哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(300mg，87％)无需进一步纯化即可使用。LC/MS：m/z217.5(M+H)+于0.49min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003252
向2-甲氧基乙基((R)-哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.24g，1.1mmol)与2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(250mg，O.865mmol)的CH2Cl2溶液加入三乙胺(2.41ml，1.73mmol)。将反应在室温下搅拌2h后，用水淬灭，然后用CH2Cl2萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0％-10％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，得到2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(357mg，88％)。LC/MS：m/z469.5(M+H)+于2.30min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐 
Figure 511246DEST_PATH_GAB00000000000171246600441
在N2气氛下，向((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(352mg，0.75mmol)的CH2Cl2(3ml)溶液滴加2.0M HCl醚溶液(0.375ml，0.75mmol)。继之以加入20ml醚，引起2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐(350mg，92％)的沉淀，然后过滤，干燥。LC/MS：m/z469.5(M+H)+于2.29min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O (0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.97(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.45(m，3H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(t，J＝9.5Hz，1H)，4.54(s，1H)，4.03(d，J＝2.7Hz，2H)，3.47(t，J＝4.6Hz，4H)，3.24(s，3H)，2.99(m，2H)，2.54(s，3H)，1.89(m，3H)，1.70(m，1H)，1.38(m，1H) 
实施例262
乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003272
方法A
在0℃下，向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.11mmol)的DMF(400μL)溶液滴加乙基氯甲酸酯(10.4μl，0.10mmol)的DMF(400μL)溶液，继之以加入三乙胺(30μL， 0.22mmol)。使反应升温至室温，2h后完全。经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-甲氧基乙基乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z 439.5(M+H)+于2.31min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
方法B
在室温下，向搅拌着的2-(4-((S)-3-(氨基甲基)哌啶-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(200mg，0.54mmol)的12ml THF溶液加入二异丙基乙胺(188μL，1.08mmol)。将混合物冷却至-60℃，滴加乙基氯甲酸酯(52μL，0.54mmol)的0.6ml THF溶液。使反应升温至室温后，使混合物在H2O与CH2Cl2之间分配。分离各层，水层再用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％EtOAc的50∶50己烷∶CH2Cl2洗脱，得到乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(92mg，38％)。LC/MS：m/z439.5(M+H)+于2.40min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐 
Figure 162807DEST_PATH_GAB00000000000171246600451
在N2气氛下，向乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯(89mg，0.2mmol)的2ml CH2Cl2溶液加入醚(10ml)，继之以滴加2.0M HCl醚溶液(0.1ml，0.2mmol)，导致乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐的沉淀，然后过滤，干燥(85mg，90％)。LC/MS：m/z439.5(M+H)+于2.37min(1O％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.26(d，J＝8.5Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.45(m，2H)，6.81(m，2H)，4.57(m，2H)，3.89(m，2H)，3.52(m，1H)，3.36(m，1H)，2.95(s，2H)，2.52(s，3H)，1.86(m，3H)，1.66(m，1H)，1.39(m，1H)，1.07(t，J＝6.6Hz，3H). 
实施例276
(R)-四氢-呋喃-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基)-酰胺 
Figure S05837496920070509D003291
(R)-四氢-呋喃-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基)-酰胺
Figure 208124DEST_PATH_GAB00000000000171246600461
方法A：将(R)-四氢呋喃-2-羧酸(23mg，0.20mmo l)和HATU(84mg，0.22mmol)溶于0.75ml DMF，然后加入三乙胺(40mg，55μL，0.40mmol)、立即继之以2-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(67mg，0.20mmol)。然后将反应在室温下搅拌30min，用0.75ml 1∶1甲醇/DMSO稀释，过滤，经过反相HPLC纯化(2-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-四氢-呋喃-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z 433.2(M+H)+于2.33min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B：将(R)-四氢呋喃-2-羧酸(193mg，1.66mmol)溶于DMF(6ml)，继之以加入HATU(696mg，1.83mmol)。然后将混合物在室温和N2气氛下搅拌15min，将2-[4-(4-氨基-哌啶-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(556mg，1.66mmol)溶于DMF(8ml)，加入到该混合物中、继之以三乙胺(336mg，0.463ml，3.32mmol)。30min后，在真空中除去除去DMF，使粗产物在水与乙酸乙酯之间分配。分离水层，用乙酸乙酯洗涤，合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗产物，为橙色的油。经由硅胶色谱纯化(20％乙酸乙酯/80％1∶1CH2Cl2∶己烷)，得到纯的(R)-四氢呋喃-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-酰胺(303mg，42％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.44(dd，J＝8.2，1.5Hz，1H)，7.90(d，J＝8.5Hz，1H)，7.75(d，J＝8.3Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.40-7.36(m，2H)，6.97-6.93(m，2H)，4.48-4.45(m，2H)， 4.20(dd，J＝8.2，5.3Hz，1H)，4.06-3.96(m，1H)，3.88(dd，J＝14.3，6.6Hz，1H)，3.74(dd，J＝14.5，6.7Hz，1H)，3.43-3.32(m，2H)，2.51(s，3H)，2.16-2.07(m，1H)，1.89-1.69(m，7H).13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ171.7，162.8，160.7，159.5，149.3，144.1，132.5，129.0，127.3，125.7，125.4，118.9，118.4，117.2，111.9，77.6，68.5，48.3，45.5，31.3，31.2，30.0，24.9，21.2. 
(R)-四氢-呋喃-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-酰胺盐酸盐 
将(R)-四氢-呋喃-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-酰胺(303mg，0.701mmo l)溶于9ml 2∶1无水醚/无水CH2Cl2，滴加2.0M HCl醚溶液(0.35ml，0.70mmol)，产生白色沉淀，过滤收集，得到(R)-四氢-呋喃-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-哌啶-4-基}-酰胺盐酸盐(268mg，82％)。LC/MS：m/z 433.5(M+H)+于2.26min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H)，7.80-7.79(m，2H)，7.51-7.47(m，2H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-7.01(m，1H)，4.66-4.63(m，2H)，4.21(dd，J＝8.2，5.2Hz，1H)，4.12-4.03(m，1H)，3.91-3.84(m，1H)，3.78-3.70(m，1H)，3.59(t，J＝12.3Hz，2H)，2.54(s，3H)，2.16-2.05(m，1H)，1.97-1.94(m，2H)，1.89-1.72(m，5H).
实施例301
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
叔丁基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
在室温下，向2-(4-氯-7-甲基-喹唑啉-2-基)-苯酚(644mg，2.4mmol)的2.9ml DMF溶液先后加入(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(857mg，4.6mmol)和三乙胺(662μL，4.8mmol)，将反应混合物搅拌12h。反应混合物用水(10ml)和CH2Cl2(10ml)稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)，残余物经过硅胶色谱纯化，用25-85％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到叔丁基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(856mg，86％)。LC/MS：m/z421(M+H)+于2.82min(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
方法A
在室温下，向叔丁基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(850mg，2.02mmol)加入4ml1:1TFA:CH2Cl2。将反应混合物搅拌50min，用20ml CH2Cl2稀释，用15ml饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到(R)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚，为油，无需进一步纯化即可使用。 
向45.9mg(0.14mmol)来自上步工艺的胺加入570μL CH2Cl2，将溶液冷却至0℃。向该溶液先后加入24μL(0.17mmol)三乙胺和19.4mg(0.13mmol)(S)-四氢-呋喃-3-醇氯甲酸酯。将反应混合物在0℃下搅拌45min，用水和CH2Cl2(10ml)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。残余物经由制备型反相HPLC纯化，用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)洗脱，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z435(M+H)+于2.41min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
向叔丁基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(907.2mg，2.16mmol)加入4ml1:1TFA:CH2Cl2。将混合物在室温下搅拌5小时。反应用饱和NaHCO3水溶液和CH2Cl2稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下浓缩，得到2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚。向这种游离胺(640mg，2mmol)加入8mlCH2Cl2和三乙胺(335μL，2.4mmol)。冷却混合物至0℃后，加入(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(271mg，1.8mmol)，将反应搅拌30分钟。在硅胶上纯化，用30-100％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ14.8(bs，1H)，8.34(d，J＝6.4Hz，1H)，7.83(d，J＝4.0Hz，1H)，7.48(bs，1H)，7.27(m，1H)，7.08(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝8.1Hz，1H)，6.82(t，J＝7.5Hz，1H)，5.21(s，1H)，5.06(s，1H)，4.37(s，1H)，4.15(m，1H)，4.02(s，1H)，3.97(d，J＝5.6Hz，1H)，3.87-3.77(m，5H)，2.42(s，3H)，2.24(t，J＝6.0Hz，1H)，2.15-2.06(m，1H)，1.98(q，J＝9.3Hz，2H). 
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐 
Figure S05837496920070509D003341
在-20℃下，将2.0M HCl的Et2O溶液(192μL，0.38mmol)缓慢加入到搅拌着的(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(167mg，0.38mmol)的700μLCH2Cl2溶液。使反应升温至室温，搅拌25分钟。在减压下除去溶剂，将残余物用Et2O 研制，过滤，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐。LC/MS：m/z435.2(M+H)+于2.41min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例302
(R，R)-四氢-呋喃-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-酰胺 
Figure S05837496920070509D003351
(R，R)-四氢-呋喃-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-酰胺. 
Figure S05837496920070509D003352
在室温下，向850mg(2.02mmol)(R2)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯加入4ml1:1TFA:CH2Cl2。将反应混合物搅拌50min，用20ml CH2Cl2稀释，用15ml饱和NaHCO3溶液萃取。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到(R)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚，为油，无需进一步纯化即可使用. 
向52.6mg(0.16mmol)来自上步工艺的胺加入600μL CH2Cl2。在室温下向该溶液先后加入27.4μL(0.19mmol)三乙胺、20.9mg(0.18mmol)(R)-四氢-呋喃-2-羧酸、24.2mg(0.18mmol)HOBt、34.6mg(0.18mmol)EDCI。将反应混合物搅拌12h，然后用水和CH2Cl2(10ml)稀释。分离有机 层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。残余物经由制备型反相HPLC纯化，用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)洗脱，得到(R，R)-四氢-呋喃-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z419(M+H)+于2.35min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例303
(2R)-四氢-N-((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D003361
(S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯 
Figure S05837496920070509D003362
在室温下，向2-(4-氯-7-甲基-喹唑啉-2-基)-苯酚(551mg，2.03mmol)的2.5ml DMF溶液先后加入(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁基酯(740mg，3.9mmol)和三乙胺(567μL，4.0mmol)，将反应混合物搅拌 12h。反应混合物用水(10ml)和CH2Cl2(10ml)稀释。分离有机层，干燥(Na2SO4)，残余物经由硅胶色谱纯化，用25-85％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到(S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(694mg，81％)。LC/MS：m/z421(M+H)+于2.79min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(2R)-四氢-N-((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D003371
在室温下，向(S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(690mg，1.64mmol)加入3ml1:1TFA:CH2Cl2。将反应混合物搅拌55min，用20ml CH2Cl2稀释，用15ml饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到(S)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚，为油，无需进一步纯化即可使用. 
向来自上步工艺的胺(133.3mg，0.42mmol)加入1.6ml CH2Cl2。在室温下向该溶液先后加入三乙胺(174μL，1.25mmol)、(R)-四氢-呋喃-2-羧酸(57.9mg，0.5mmol)、HOBt(67.5mg，0.5mmol)、EDCI(95.8mg，0.5mmol)。将反应混合物搅拌12h，用水和CH2Cl2(10ml)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。残余物经由制备型反相HPLC纯化，用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，得到(2R)-四氢-N-((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)呋喃 -2-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z419(M+H)+于2.34min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例304
(S，S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸四氢-呋喃-3-基酯 
(S，S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸四氢-呋喃-3-基酯 
在室温下，向(S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁基酯(690mg，1.64mmol)加入3ml1:1TFA:CH2Cl2。将反应混合物搅拌55min，用20ml CH2Cl2稀释，用15ml饱和NaHCO3溶液洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到(S)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚，为油，无需进一步纯化即可使用.
向来自上步工艺的胺(134.7mg，0.42mmol)加入1.6ml CH2Cl2，将溶液冷却至0℃。向该溶液先后加入三乙胺(88μL，0.63mmol)和(S)-四氢-呋喃-3-醇氯甲酸酯(82.3mg，0.55mmol)。搅拌反应混合物，历经12h升温至室温，用水和CH2Cl2(10ml)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。残余物经由制备型反相HPLC纯化，用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，得到(S，S)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸四氢-呋喃-3-基酯，为TFA盐。LC/MS：m/z435(M+H)+于2.39min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例305
(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003391
苄基((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯
Figure S05837496920070509D003401
将(S)-叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.0g，5.0mmol)与50ml THF的混合物在冰浴中冷却。向其中加入苄基氯甲酸酯(0.77ml，5.5mmol)、继之以三乙胺(1.39ml，10mmol)。除去冰浴后，将反应搅拌4h。将混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。将有机萃取液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用EtOAc的己烷溶液(0-40％)洗脱，得到苄基((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(1.29g，77％)as a colorless oil. 1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.39-7.28(m，5H)，5.10(s，2H)，4.87(s，1H)，3.52-2.95(m，6H)，2.41-2.35(m，1H)，2.10-1.79(m，2H)，1.45(s，9H). 
苄基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
将苄基((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.20g，0.60mmol)和4M HCl二噁烷溶液(10ml)在室温下搅拌3h。在减压下蒸发溶剂后，将固体用Et2O研制，在真空下干燥，然后溶于CH2Cl2(10ml)。向该溶液加入2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.16g，0.60mmol)和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用水洗涤。将有机萃取液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到苄基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为无色的油(0.19g，68％)。LC/MS：m/z469.1(M+H)+于2.58min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D003411
将苄基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.19g，0.41mmol)的MeOH(5ml)溶液与Pd/C(20mg，10重量％披钯碳)在环境压力H2气氛下搅拌过夜。经由硅胶色谱纯化，用MeOH的CH2Cl2溶液(0-10％)洗脱，得到2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(27mg，19％)。LC/MS：m/z335.5(M+H)+于1.28min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯
Figure S05837496920070509D003421
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(13mg，0.04mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液在冰浴中冷却。向该混合物加入(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(6μL，0.04mmol)、继之以三乙胺(11μL，0.08mmol)。除去冰浴后，将反应在室温下搅拌3h。经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.18min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例306
(R)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003422
苄基((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003431
将(R)-叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.0g，5.0mmol)的50ml THF溶液在冰浴中冷却。向该混合物加入苄基氯甲酸酯(0.77ml，5.5mmol)、继之以三乙胺(1.39ml，10mmol)。除去冰浴后，将反应搅拌4h。将混合物倒入冰水中，用EtOAc萃取。将有机萃取液用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用EtOAc的己烷溶液(0-40％)洗脱，得到苄基((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(1.29g，77％)，为无色的油。1H NMR(400MHz，CDC13)δ7.39-7.28(m，5H)，5.10(s，2H)，4.87(s，1H)，3.52-2.95(m，6H)，2.41-2.35(m，1H)，2.10-1.79(m，2H)，1.45(s，9H). 
苄基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
将苄基((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.20g，0.60mmol)与4M HCl二噁烷溶液(10ml)在室温下搅拌3h。在减压下蒸发溶剂后，将所得固体用Et2O研制，在真空下干燥，然后溶于CH2Cl2(10ml)。向该溶液加入2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.16g，0.60mmol)和三乙胺(0.25ml，1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用水洗涤。将CH2Cl2溶液经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到苄基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为无色的油(0.19g，68％)。LC/MS：m/z469.1(M+H)+于2.58min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-((R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D003441
将苄基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.19g，0.41mmol)的MeOH(5ml)溶液与Pd/C(20mg，10重量％披钯碳)在环境压力H2气氛下搅拌过夜。经由硅胶色谱纯化，用MeOH的CH2Cl2溶液(0-10％)洗脱，得到2-(4-((R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(63mg，45％)。LC/MS：m/z335.7(M+H)+于1.23min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯
Figure S05837496920070509D003451
将2-(4-((R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(15mg，0.045mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液在冰浴中冷却。向该混合物加入(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(7μL，0.045mmol)、继之以三乙胺(13μL，0.090mmol)。除去冰浴后，将反应在室温下搅拌3h。经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.17min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例307
(S)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
(S)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003461
将2-(4-((R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(15mg，0.045mmol)与CH2Cl2(0.5ml)的混合物在冰浴中冷却。向其中加入(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(7μL，0.045mmol)、继之以三乙胺(13μL，0.090mmol)。除去冰浴后，将反应在室温下搅拌3h。经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-四氢呋喃-3-基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.18min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例308
(2R)-四氢-N-(((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D003462
(2R)-四氢-N-(((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D003471
向2-(4-((R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(15mg，0.045mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入(R)-四氢呋喃-2-羧酸(6μL，0.062mmol)，继之以加入HATU(26mg，67mmol)和三乙胺(13μL，0.090mmol)。将反应在室温下搅拌3h。经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H20(0.05％TFA))，得到(2R)-四氢-N-(((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)呋喃-2-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z433.5(M+H)+于2.11min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例309
(R)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苄基酯 
{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3R-基)-氨基甲酸叔丁基酯 
Figure S05837496920070509D003481
向冷却(-15℃)的2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(43.8g，0.15mol)的CH2Cl2(125ml)溶液滴加(3R)-(+)-3-(叔丁氧基羰基氨基)吡咯烷(30g，0.16mol)与三乙胺(38ml，0.27mol)的CH2Cl2(170ml)溶液。在20分钟内完成加入，在此期间温度低于30℃。除去外部冷却，将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入水(1L)和CH2Cl2(1L)。过滤收集所得沉淀，用水和CH2Cl2洗涤，风干，得到33g纯的{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3R-基)-氨基甲酸叔丁基酯。蒸发滤液，得到另一批粗的{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3R-基)-氨基甲酸叔丁基酯，用CH2Cl2研制纯化。总收率：43.5g(70％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.45(dd，J＝8Hz，1.7Hz，1H)，7.95(d，J＝8.8Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.37-7.31(m，1H)，7.18(dd，J＝8.5Hz，1.7，1H)，7.0(dd，J＝8.3Hz，1.1Hz，1H)，6.9(dt，J＝8.9Hz，1.4Hz，1H)，4.77(bs，1H)，4.40(bs，1H)，4.27-4.21(m，1H)，4.14-4.03(m，2H)，3.86(dd，J＝11.8Hz，4.4Hz，1H)，2.50(s，3H)，2.34-2.28(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)，1.46(s，9H)ppm. 
2-(4-(3R-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚
Figure S05837496920070509D003491
在室温下，将{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3R-基)-氨基甲酸叔丁基酯(43.5g，100mmol)与CF3CO2H(142ml)在CH2Cl2(300ml)中搅拌过夜。浓缩溶液至干，将残余物悬浮在1O％aq.Na2CO3(900ml)中，搅拌2小时。过滤悬液，黄色固体用水洗涤若干次。使产物在45℃下风干，得到2-(4-(3R-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(34.2g)，为浅黄色固体。1H-NMR(300MHz，CD3OD)：δ8.41(dd，J＝7.4Hz，1.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.34-7.28(m，1H)，7.23(dd，J＝8.8Hz，1.9Hz，1H)，6.91-6.85(m，2H)，4.16-4.09(m，2H)，4.00-3.94(m，1H)，3.73-3.64(m，2H)，2.48(s，3H)，2.26-2.20(m，1H)，1.92-1.86(m，1H)ppm. 
(R)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸苄基酯 
方法A
Figure S05837496920070509D003492
向(R)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(50.8mg，0.16mmol)加入500μL CH2Cl2，将溶液冷却至0℃。向该溶液先后加入三乙胺(33.2μL，0.24mmol)和苄基氯甲酸酯(29.2mg，0.17mmol)。将反应混合物在0℃至5℃下搅拌45min，然后用水和CH2Cl2(10ml)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到(R)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸苄基酯。LC/MS：m/z455.2(M+H)+于2.81min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
苄基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003501
向叔丁基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(398mg，0.94mmol)加入3ml1：1TFA：CH2Cl2。然后将混合物在室温下搅拌30分钟。反应混合物用饱和NaHCO3溶液和CH2Cl2稀释。分离有机层，用1N NaOH溶液洗涤，经Na2SO4干燥，在减压下蒸发，得到中间体胺。向该胺(300mg，0.94mmol)加入3ml CH2Cl2和三乙胺(145μL，1.04mmol)。冷却混合物至0℃后，加入苄基氯甲酸酯(161.6mg，0.94mmol)，将反应搅拌30分钟。经由硅胶色谱纯化，用20-100％乙酸乙酯/己烷溶液洗脱，得到苄基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉 -4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯。LC/MS：m/z455.2(M+H)+于2.81min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
苄基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐 
Figure S05837496920070509D003511
将2.0M HCl的Et2O溶液(318μL，0.636mmol)缓慢加入到搅拌着的苄基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(289mg，0.636mmol)的2.1ml CH2Cl2溶液中。在减压下除去溶剂，将残余物用Et2O研制，过滤，得到苄基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐。LC/MS：m/z455.2(M+H)+于2.80min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例310
(2R)-四氢-N-(((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D003512
(2R)-四氢-N-(((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)呋喃-2-酰胺 
向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.075mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入(R)-四氢呋喃-2-羧酸(8.6μL，0.09mmol)，继之以加入HATU(34mg，0.09mmol)和三乙胺(21μL，0.15mmol)。将反应在室温下搅拌3h。经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2R)-四氢-N-(((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)呋喃-2-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z433.5(M+H)+于2.13min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例311
N-(((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)环丙烷酰胺 
Figure S05837496920070509D003522
N-(((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)环丙烷酰胺 
Figure S05837496920070509D003531
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.075mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液在冰浴中冷却。向该混合物加入环丙烷碳酰氯(7.5μL，82mmol)、继之以三乙胺(21μL，0.15mmol)。除去冰浴后，将反应在室温下搅拌3h。经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-(((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)环丙烷酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z403.7(M+H)+于2.17min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例312
(R)-环丙烷羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-酰胺 
(R)-环丙烷羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-酰胺
Figure S05837496920070509D003541
向(R)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(49.3mg，0.15mmol)加入500μLCH2Cl2，将溶液冷却至0℃。向该溶液先后加入三乙胺(21.5μL，0.15mmol)和环丙烷碳酰氯(16.1mg，0.15mmol)。将反应混合物在0℃至5℃下搅拌40min，用水和CH2Cl2(10ml)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。残余物经由制备型反相HPLC纯化，用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，得到(R)-环丙烷羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z389(M+H)+于2.38min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例313
(R)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸苯基酯 
(R)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸苯基酯
Figure S05837496920070509D003551
向(R)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(48mg，0.15mmol)加入500μL CH2Cl2，将溶液冷却至0℃。向该溶液先后加入三乙胺(21μL，0.15mmol)和苯基氯甲酸酯(22.8mg，0.15mmol)。将反应混合物在0℃至5℃下搅拌40min，用水和CH2Cl2(10ml)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。残余物经由制备型反相HPLC纯化，用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，得到(R)-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-氨基甲酸苯基酯，为TFA盐。LC/MS：m/z441(M+H)+于2.78min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例314
(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003552
(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D003561
向(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(369mg，3.17mmol)与二(1H-咪唑-1-基)甲酮(1.03g，6.35mmol)的混合物加入10.5ml CH2Cl2。将反应在50℃下搅拌3小时。反应混合物无需进一步纯化即可使用。LC/MS：m/z211.1(M+H)+于0.94min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003562
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(100mg，0.31mmol)与(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(98mg，0.47mmol)的混合物加入1.04ml CH2Cl2和三乙胺(65μL，47mg，0.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。向混合物加入另一当量的(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(100mg，0.47mmol)，将反应在45℃下加热4小时。经由硅胶色谱纯化，用10％-100％乙酸乙酯/己 烷洗脱，得到(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯。LC/MS：m/z463.4(M+H)+于2.66min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例315
(R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-酰胺 
Figure S05837496920070509D003571
(R)-5-氧代-吡咯烷-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-酰胺 
Figure S05837496920070509D003572
向(R)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(71mg，0.22mmol)加入890μLCH2Cl2。向该溶液先后加入三乙胺(47μL，0.34mmol)、5-氧代-吡咯烷-2-羧酸(34.8mg，0.27mmol)和BOP(119mg，0.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用水和CH2Cl2(10ml)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂，得到(R)-5-氧代-吡咯 烷-2-羧酸{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-酰胺。LC/MS：m/z432.5(M+H)+于2.24min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例316
四氢-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2H-吡喃-4-酰胺 
Figure S05837496920070509D003581
四氢-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2H-吡喃-4-酰胺 
Figure S05837496920070509D003582
向冷却至0℃的、搅拌着的2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)的1ml DMF溶液加入四氢-2H-吡喃-4-羧酸(24mg，0.19mmol)，继之以加入三乙胺(32mg，44μL，0.31mnol)和HATU(71.1mg，0.187mmol)。将反应在0℃下搅拌10分钟，然后逐渐升温至室温，然后过滤。经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到四氢-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2H-吡喃-4-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z433.5(M+H)+于2.05min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例317
2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺 
Figure S05837496920070509D003591
2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-((R)-l-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺 
向冷却至0℃的、搅拌着的2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)的1ml DMF溶液加入2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(27mg，0.19mmol)，继之以加入三乙胺(32mg，44μL，0.31mmol)和HATU(71.1mg，0.187mmol)。将反应在0℃下搅拌10分钟， 然后逐渐升温至室温。过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-(四氢-2H-吡喃-4-基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z477.3(M+H)+于2.07min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例318
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰胺 
Figure S05837496920070509D003601
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰胺 
Figure S05837496920070509D003602
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.05g，0.15mmol)的DMF(1ml)溶液加入3-(吡啶-2-基)丙酸(30mg，0.195mmol)，继之以加入三乙胺(42μL，0.30mmol)和HATU(74mg，0.195mmol)。将反应在室温下搅拌2h，然后经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)丙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z454.3(M+H)+于1.79min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例319
(吡啶-3-基)甲基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)咯烷-3-基氨基甲酸酯 
(吡啶-3-基)甲基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003612
在室温下，向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)的DMSO(0.5ml)溶液加入三乙胺(43μL，0.31mmol)，继之以加入(吡啶-3-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(63mg，0.31mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(吡啶-3-基)甲基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z456.5(M+H)+于1.85min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例320
(吡啶-4-基)甲基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003621
(吡啶-4-基)甲基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯
Figure S05837496920070509D003631
在室温下，向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)的DMSO(0.5ml)溶液加入三乙胺(43μL，0.31mmol)，继之以加入(吡啶-4-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(63mg，0.31mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(吡啶-4-基)甲基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z456.5(M+H)+于1.84min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例321
(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003632
(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003641
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)的DMSO(0.5ml)溶液加入三乙胺(43μl，0.31mmol)，继之以加入(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-4-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(77mg，0.31mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-7-基)甲基(R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z499.3(M+H)+于2.57min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例322
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺 
Figure S05837496920070509D003642
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺 
Figure S05837496920070509D003651
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(249mg，0.778mmol)溶于2.6ml CH2Cl2。加入3-(吡啶-3-基)丙酸(129mg，0.85mmol)、继之以三乙胺(102mg，141μL，1.01mmol)和BOP(378mg，0.85mmol)。将反应在室温下搅拌35分钟后，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-3-基)丙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z454.4(M+H)+于2.08min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例323
(R)-3-环戊基-N-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基)-丙酰胺 
Figure S05837496920070509D003652
(R)-3-环戊基-N-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺 
Figure 558650DEST_PATH_GAB00000000000171246600481
向(R)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(100mg，0.31mmol)加入1ml CH2Cl2，将溶液冷却至0℃。向该溶液先后加入三乙胺(56.6μL，0.41mmol)和3-环戊基-丙酰氯(57mg，0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后用水和CH2Cl2(10ml)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。残余物经由制备型反相HPLC纯化，用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，得到((R)-3-环戊基-N-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-丙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z 445.4(M+H)+于2.85min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例324
(R)-N-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-3-哌啶-1-基-丙酰胺 
Figure 646692DEST_PATH_GAB00000000000171246600482
(R)-N-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-3-哌啶-1-基-丙酰胺 
Figure 913725DEST_PATH_GAB00000000000171246600491
向(R)-2-[4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-喹唑啉-2-基]-苯酚(58.6mg，0.18mmol)加入700μL CH2Cl2。向该溶液先后加入三乙胺(38.3μL，0.27mmol)、3-哌啶-1-基-丙酸(37.4mg，0.24mmol)和BOP(119mg，0.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，用水和二氯甲烷(10ml)稀释。分离有机层，经Na2SO4干燥，在减压下除去溶剂。残余物经由制备型反相HPLC纯化，用10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)，得到(R)-N-{1-[2-(2-羟基-苯基)-7-甲基-喹唑啉-4-基]-吡咯烷-3-基}-3-哌啶-1-基-丙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z 460.4(M+H)+于2.1min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例325
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺 
Figure 112626DEST_PATH_GAB00000000000171246600492
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003681
向搅拌着的2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(32mg，0.10mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入3-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(19μL，0.10mmol)，继之以加入三乙胺(28μL，0.2mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，过滤，经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-3-(三氟甲氧基)苯甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z509.5(M+H)+于2.71min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例326
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003682
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003691
向搅拌着的2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(32mg，0.10mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入3-甲氧基苯甲酰氯(14μL，0.1mmol)，继之以加入三乙胺(28μL，0.2mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后过滤，经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z455.3(M+H)+于2.43min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例327
3-氰基-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003692
3-氰基-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003701
向搅拌着的2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(32mg，0.10mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入3-氰基苯甲酰氯(17mg，0.10mmol)，继之以加入三乙胺(28μL，0.20mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后过滤，经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到3-氰基-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z450.3(M+H)+于2.39min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例328
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)烟酰胺 
Figure S05837496920070509D003702
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)烟 酰胺 
Figure S05837496920070509D003711
向搅拌着的2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(32mg，0.1mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入烟酰氯(18mg，0.1mmol)，继之以加入三乙胺(28μL，0.2mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后过滤，经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)烟酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z426.3(M+H)+于1.91min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例329
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺 
Figure S05837496920070509D003712
方法A
2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚 
将4-氯-6-氟-2-(2-甲氧基苯基)喹唑啉(3.0g，10.39mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液冷却至-78℃。向其中滴加1.0M BBr3的CH2Cl2溶液(52ml，52mmol)。使反应升温至室温。用饱和NaHCO3水溶液中和，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用5-20％CH2Cl2/己烷溶液洗脱，得到2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(1.68g，60％)。LC/MS：m/z275.3(M+H)+于3.39min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
叔丁基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003722
在0℃和N2气氛下，将叔丁基(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(264mg，1.42mmol)与三乙胺(0.33ml，2.36mmol)的CH2Cl2溶液迅速加入到搅拌着的2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(325mg，1.18mmol)的15ml CH2Cl2溶 液中。将反应混合物搅拌1h，然后用水淬灭，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到叔丁基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯。LC/MS：m/z425.5(M+H)+于2.74min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D003731
向叔丁基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(480mg，1.11mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液加入TFA(4ml)。将反应搅拌一小时，用10ml CH2Cl2稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和。水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用3-20％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚。LC/MS：m/z325.5(M+H)+于1.26min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺 
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.025g，0.08mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入环丙烷羧酸(10mg，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(22μL，0.16mmol)和HATU(40mg，0.1mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z393.3(M+H)+于2.23min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
苄基(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
在-10℃下，将三乙胺(2.3ml，16.6mmol)加入到苄基(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯草酸盐(2.0g，6.4mmol)的MeOH溶液中，继之以缓慢加入Boc2O(1.92ml，8.3mmol)。使反应升温至室温，搅拌过夜。将混合物用水淬灭，用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，得到苄基(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.85g，90％)。LC/MS：m/z321.3(M+H)+于3.01min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-叔丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯
Figure S05837496920070509D003751
在N2气氛下，将苄基(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(1.85g，5.75mmol)的10ml MeOH溶液加入到含有Pd/C(185mg，10重量％披钯碳)的烧瓶中。在真空下排空烧瓶和用N2净化两次后，将反应在环境压力H2气氛下搅拌3h。通过C盐床过滤反应，在减压下蒸发溶剂，得到(R)-叔丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯，无需进一步纯化即可使用。LC/MS：m/z187.3(M+H)+于1.07min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-叔丁基3-(环丙烷甲酰氨基)吡咯烷-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D003752
向(R)-叔丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(500mg，2.68mmol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物加入环丙烷羧酸(276μL，3.48mmol)，继之以加入HATU(1.3g，3.48mmol)和三乙胺(725μL，5.2mmol)。搅拌1h后，反应完全。用水淬灭后，水层用CH2Cl2萃取两次，合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经由硅胶色谱纯化0-20％EtOAc/CH2Cl2，得到(R)-叔丁基3-(环丙烷甲酰氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(500mg，73％)。LC/MS：m/z 255.3(M+H)+于2.33min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
N-((R)-吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺 
Figure S05837496920070509D003761
将TFA(1ml)加入到(R)-叔丁基3-(环丙烷甲酰氨基)吡咯烷-1-羧酸酯(500mg，1.96mmol)的5ml CH2Cl2溶液中。搅拌30min后，将反应用1M NaOH溶液淬灭直至中性，用EtOAc萃取两次。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到N-((R)-吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺(250mg)无需进一步纯化即可使用。LC/MS：m/z155.3(M+H)+于0.6min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺 
将N-((R)-吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺(250mg，0.86mmol)、2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(250mg，0.86mmol)与三乙胺(0.240ml，1.72mmol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物在室温下搅拌。一小时后反应完 全。用水淬灭反应，水层用CH2Cl2萃取两次，合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺(230mg，68％)。LC/MS：m/z393.3(M+H)+于2.35min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42-8.46(m，2H)，8.03(dd，J＝10.5，2.6Hz，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，7.35-7.39(m，1H)，6.92-6.96(m，2H)，4.44-4.47(m，1H)，4.01-4.28(m，3H)，3.83-3.87(m，1H)，2.20-2.28(m，1H)，1.99-2.06(m，1H)，1.51-1.57(m，1H)，0.63-0.73(m，4H). 
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺盐酸盐 
Figure S05837496920070509D003771
向N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺(225mg，0.57mmol)的5ml CH2Cl2溶液加入2M HCl醚溶液(0.28ml，0.57mmol)，导致固体的沉淀。加入20ml醚后，将反应混合物搅拌1h。在减压下蒸发溶剂，得到N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺盐酸盐(225mg，91％)。LC/MS：m/z393.3(M+H)+于2.43min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(d，J＝8.3Hz，1H)，8.04(d，J＝10.6Hz，1H)，7.91-7.94(m，1H)，7.79-7.83(m，1H)，7.44-7.48(m，1H)，7.00-7.03(m，2H)，4.44(t，J＝4.9Hz，1H)，4.09-4.23(m，3H)，3.87-3.90(m，1H)，2.25-2.34(m，1H)，2.02-2.09(m，1H)，1.49-1.55(m，1H)，0.68-0.71(m，4H).
实施例330
(2S)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2-苯基环丙烷酰胺 
Figure S05837496920070509D003781
(2S)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2-苯基环丙烷酰胺 
Figure S05837496920070509D003782
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)溶于260μL无水CH2Cl2，冷却至0℃。向混合物滴加(2R)-2-苯基环丙烷碳酰氯(31mg，0.17mmol)的260μL无水CH2Cl2溶液、继之以三乙胺(21mg，28μL，0.20mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2S)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2-苯基环丙烷酰胺，为TFA盐。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))，LC/MS：m/z465.4(M+H)+于2.88min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例331
2-氯-6-氟-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
2-氯-6-氟-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003792
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)溶于260μL无水CH2Cl2，冷却至0℃。向混合物滴加2-氯-6-氟苯甲酰氯(36mg，0.18mmol)的260μL无水CH2Cl2溶液、继之以三乙胺(21mg，28μL，0.20mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2- 氯-6-氟-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z477.3(M+H)+于2.81min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例332
4-氟-3-(三氟甲基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003801
4-氟-3-(三氟甲基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003802
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)溶于260μL无水CH2Cl2，冷却至0℃。向混合物滴加 4-氟-3-(三氟甲基)苯甲酰氯(42mg，0.18mmol)的260μL无水CH2Cl2溶液、继之以三乙胺(21mg，28μL，0.20mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到4-氟-3-(三氟甲基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z511.5(M+H)+于3.07min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例333
3-氟-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003811
3-氟-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003812
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)溶于260μL无水CH2Cl2，冷却至0℃。向混合物滴加3-氟苯甲酰氯(30mg，0.18mmol)的260μL无水CH2Cl2溶液、继之以三乙胺(21mg，28μL，0.20mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到3-氟-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z443.5(M+H)+于2.83min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例334
3-氟-4-(三氟甲基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003821
3-氟-4-(三氟甲基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003822
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)溶于260μL无水CH2Cl2，冷却至0℃。向混合物滴加3-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(42mg，0.18mmol)的260μL无水CH2Cl2溶液、继之以三乙胺(21mg，28μL，0.20mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到3-氟-4-(三氟甲基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z511.5(M+H)+于3.1min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例335
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003831
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003832
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.092mmol)的DMF(1.0ml)溶液冷却至-40℃。向该混合物加入三乙胺(26μL，0.184mmol)，继之以加入(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(0.014g，0.092mmol)。使反应升温至室温后，过滤混合物，经由反相HPLC纯化(1O％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z439.5(M+H)+于2.25min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003841
向(R)-叔丁基3-氨基吡咯烷-1-羧酸酯(500mg，2.6mmol)的5mlCH2Cl2溶液加入三乙胺(0.73ml，5.2mmol)，将反应冷却至-20℃。历经10分钟向上述反应混合物逐份加入(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(525mg，3.48mmol)。使反应升温至室温后，用水淬灭，用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯。经由硅胶色谱纯化，用0-20％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(490mg，63％)。LC/MS：m/z301.3(M+H)+于2.35min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯
Figure S05837496920070509D003851
将TFA(1ml)加入到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(490mg，1.63mmol)的5ml CH2Cl2溶液中。搅拌30min后，将反应用NaOH淬灭，用EtOAc萃取两次。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(230mg)无需进一步纯化即可使用。LC/MS：m/z201.3(M+H)+于0.59min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003852
将(S)-四氢呋喃-3-基(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(225mg，1.12mmol)、2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(250mg，0.86mmol)与三乙胺(0.240ml，1.72mmol)在CH2Cl2(10ml)中的混合物在室温下搅拌。一小时内反应完全。用水淬灭反应，水层用CH2Cl2萃取两次，合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-1O％ EtOAc/CH2Cl2洗脱，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(250mg，66％)。LC/MS：m/z439.5(M+H)+于2.40min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.99(d，J＝2.6Hz，1H)，7.87-7.91(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，7.70(d，J＝6.2Hz，1H)，7.35-7.39(m，1H)，6.91-6.96(m，2H)，5.15(s，1H)，4.21-4.25(m，2H)，4.12-4.14(m，1H)，4.01-4.06(m，1H)，3.87-3.89(m，1H)，3.65-3.78(m，4H)，2.02-2.26(m，3H)，1.82-1.89(m，1H). 
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐 
Figure S05837496920070509D003861
向(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(250mg，0.57mmol)与CH2Cl2(25ml)的混合物加入2.0M HCl醚溶液(0.285ml，0.57mmol)。加入醚(40ml)后，将反应搅拌1h。过滤所得固体，干燥，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐。LC/MS：m/z439.5(M+H)+于2.25min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，8.00(d，J＝9.6Hz，1H)，7.90-7.94(m，1H)，7.78-7.83(m，1H)，7.45-7.49 (m，1H)，7.00-7.03(m，2H)，5.10(s，1H)，4.09-4.25(m，4H)，3.90-3.92(m，1H)，3.62-3.75(m，4H)，2.22-2.27(m，1H)，2.03-2.14(m，2H)，1.83-1.91(m，1H). 
实施例336
3-(三氟甲基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003871
3-(三氟甲基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003872
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(130mg，0.406mmol)溶于0.7ml无水CH2Cl2，冷却至0℃。向混合物滴加3-(三氟甲基)苯甲酰氯(42mg，0.18mmol)的0.7ml无水CH2Cl2溶液、继 之以三乙胺(53mg，74μL，O.52mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到3-(三氟甲基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z493.5(M+H)+于3.03min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例337
(R)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003881
(R)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
向冷却至-40℃的、2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.092mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入三乙胺(26μL， 0.184mmol)，继之以加入(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(0.014g，0.092mmol)。升温至室温后，过滤混合物，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z439.5(M+H)+于2.25min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例338
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺 
Figure S05837496920070509D003891
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺 
Figure S05837496920070509D003892
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.092mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酸(0.017g，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(25.6μL，0.184mmol)和HATU(0.045g，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z451.5(M+H)+于2.15min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例339
(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003902
在室温下，向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)的DMSO(0.5ml)溶液加入三乙胺(43μL，0.31mmo l)，继之以加入(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基1H-咪唑-1-羧酸酯(39mg，0.13mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(四氢-2H-吡喃-2-基)甲基(R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z467.3(M+H)+于3.13min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例340
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2，2，3，3-四甲基环丙烷酰胺 
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2，2，3，3-四甲基环丙烷酰胺 
Figure 306027DEST_PATH_GAB00000000000171246600502
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.156mmol)溶于0.52ml无水CH2Cl2。加入2，2，3，3-四甲基环丙烷羧酸(26.63mg，0.18mmol)、继之以三乙胺(22.14mg，30.49μL，0.22mmol)和BOP(82.93mg，0.18mmol)。将混合物在室温下搅拌30分钟后，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2，2，3，3-四甲基环丙烷酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z445.4(M+H)+于2.95min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例341
4-氟-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003921
4-氟-N((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
Figure S05837496920070509D003931
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)溶于260μL无水CH2Cl2，冷却至0℃。向混合物滴加4-氟苯甲酰氯(25mg，0.15mmol)的260μL无水CH2Cl2溶液、继之以三乙胺(19mg，26μL，0.18mmol)。将反应在0℃下搅拌15分钟，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到4-氟-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z443.4(M+H)+于2.73min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例342
3-(二甲基氨基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003932
3-(二甲基氨基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003933
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)溶于260μL无水CH2Cl2，冷却至0℃。向混合物滴加3-(二甲基氨基)苯甲酰氯盐酸盐(34mg，0.15mmol)的260μL无水CH2Cl2溶液、继之以三乙胺(32mg，44μL，0.31mmol)。将反应在0℃下搅拌1.5小时。经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到3-(二甲基氨基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z468.4(M+H)+于2.39min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例343
2-(三氟甲基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003941
2-(三氟甲基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003942
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)溶于260μL无水CH2Cl2，冷却至0℃。向混合物滴加2-(三氟甲基)苯甲酰氯(39mg，0.18mmol)的260μL无水CH2Cl2溶液、继 之以三乙胺(21mg，28μL，0.20mmol)。将反应在0℃下搅拌20分钟，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-(三氟甲基)-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z493.4(M+H)+于2.76min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例344
2-氟-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
2-氟-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺 
Figure S05837496920070509D003952
将2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50.6mg，0.158mmol)溶于260μL无水CH2Cl2，冷却至0℃。向混合物滴加2-氟苯甲酰氯(27mg，0.17mmol)的260μL无水CH2Cl2溶液、继之以三乙胺(21mg，28μL，0.20mmol)。将反应在0℃下搅拌15分钟。经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-氟 -N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)苯甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z443.4(M+H)+于2.69min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例345
Figure S05837496920070509D003961
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
叔丁基(R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003962
在0℃和N2气氛下，将叔丁基(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(368mg，1.97mmol)与三乙胺(0.46ml，3.28mmol)的CH2Cl2溶液迅速加入到搅拌着的2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(475mg，1.65mmol)的15mlCH2Cl2溶液中。将反应搅拌1h，然后用水淬灭，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用 0-10％EtoAc/CH2Cl2洗脱，得到叔丁基(R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯.LC/MS：m/z439.5(M+H)+于2.42min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚 
Figure S05837496920070509D003971
向叔丁基(R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(500mg，1.14mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液加入TFA(5ml)。将混合物搅拌1h，然后用1M NaOH溶液中和，水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用3-20％EtoAc/CH2Cl2洗脱，得到2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚。LC/MS：m/z339.5(M+H)+于0.56min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D003972
方法A
向冷却至0℃的、搅拌着的2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.12mmol)的800μL无水DMF溶液滴加(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(20mg，19μL，0.13mmol)，继之以加入三乙胺(24mg，33μL，0.23mmol)。将反应升温至室温，搅拌过夜，产物经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z453.3(M+H)+于2.05min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
在室温下，将N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(155ml，0.88mmol)加入到2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(150mg，0.40mmol)的THF溶液中。将混合物在冰浴中冷却，历经10分钟缓慢加入(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(63mg，0.42mmol)。升温至室温后，将反应用水淬灭，用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-10％EtOAc的CH2Cl2/己烷(1:1)，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(160mg，84％)。LC/MS：m/z453.3(M+H)+于2.12min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.18(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(d，J＝6.3Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.29-7.38(m，2H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，6.67-6.72(m，1H)，5.14(s，1H)，4.23-4.24(m，1H)，3.99-4.13(m，3H)，3.64-3.85(m，5H)，2.50(s，3H)，，2.07-2.22(m，2H)，2.00-2.03(m，1H)，1.85-1.90(m，1H). 
(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐
Figure S05837496920070509D003991
向(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(160mg，0.35mmol)的2ml CH2Cl2溶液加入2M HCl醚溶液(0.176ml，0.35mmol)，导致固体的沉淀。加入10ml醚后，将反应搅拌30分钟，过滤，干燥所得固体，得到(S)-四氢呋喃-3-基(R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯盐酸盐(130mg，76％)。LC/MS：m/z453.3(M+H)+于2.13min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.29(s，1H)，7.57(s，2H)，7.43-7.49(m，1H)，6.83-6.89(m，2H)，5.08(s，1H)，4.23-4.42(m，4H)，3.62-3.73(m，5H)，2.24-2.34(m，1H)，2.04-2.11(m，2H)，1.86-1.92(m，1H). 
实施例346
N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺 
Figure S05837496920070509D003992
N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3- 基)环丙烷酰胺 
Figure S05837496920070509D004001
方法A
在0℃下，向搅拌着的2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(40mg，0.12mmol)的800μL无水DMF溶液加入环丙烷羧酸(11mg，0.13mmol)，继之以加入三乙胺(24mg，33μL，0.24mmol)和HATU(60mg，0.16mmol)。使混合物升温至室温，搅拌过夜。过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z407.5(M+H)+于2.2min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
在-20℃下，向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(100mg，0.295mmol)的10ml DMF溶液加入环丙烷羧酸(23μL，0.30mmol)，继之以加入三乙胺(82μL，0.59mmol)和HATU(124mg，0.32mmol)的4ml DMF溶液。将混合物升温至室温，搅拌1h。向反应混合物加入冷水，导致沉淀的生成，过滤收集，溶于CH2Cl2。然后将溶液经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺(80mg，66％)。LC/MS：m/z407.5(M+H)+于2.08min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺盐酸盐 
Figure S05837496920070509D004011
在N2气氛下，将2M HCl醚溶液(0.16ml，0.32mmol)加入到N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺(133mg，0.32mmol)的CH2Cl2(4ml)溶液中。然后加入另外的醚(15ml)，将反应混合物搅拌一小时。然后过滤所生成的沉淀，干燥，得到N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)环丙烷酰胺盐酸盐(135mg，95％)。LC/MS：m/z407.5(M+H)+于2.07min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz.DMSO-d6)δ8.32(d，J＝7.6Hz，1H)，7.56-7.58(m，2H)，7.43-7.49(m，1H)，6.83-6.88(m，2H)，3.94-4.41(m，5H)，2.52(s，3H)，2.25-2.36(m，1H)，1.91-2.13(m，1H)，1.47-1.54(m，1H)，0.63-0.69(m，4H) 
实施例347
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺
Figure S05837496920070509D004021
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺 
Figure S05837496920070509D004022
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入异烟酸(0.015g，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(0.045g，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z430.5(M+H)+于1.95min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例348
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶 甲酰胺 
Figure S05837496920070509D004031
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶甲酰胺 
Figure S05837496920070509D004032
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入吡啶甲酸(0.015g，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(0.045g，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z430.5(M+H)+于2.43min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例349
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)烟酰 胺 
Figure S05837496920070509D004041
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)烟酰胺 
Figure S05837496920070509D004042
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入烟酸(0.015g，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(0.045g，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)烟酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z430.5(M+H)+于1.98min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例350
N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺 
Figure S05837496920070509D004051
N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺 
Figure S05837496920070509D004052
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(0.5ml)溶液加入异烟酸(0.014g，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(0.045g，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z444.5(M+H)+于1.85min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例351
N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶甲酰胺 
Figure S05837496920070509D004061
N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶甲酰胺 
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入吡啶甲酸(0.014g，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(0.045g，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z444.5(M+H)+于2.24min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
实施例352
N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)烟酰胺 
Figure S05837496920070509D004071
N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)烟酰胺 
Figure S05837496920070509D004072
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入烟酸(0.014g，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(0.045g，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)烟酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z444.5(M+H)+于1.89min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例353
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺 
Figure S05837496920070509D004081
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺 
Figure S05837496920070509D004082
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入异烟酸(0.015g，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(0.045g，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)异烟酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z426.1(M+H)+于1.93min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例354
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)吡 啶甲酰胺 
Figure S05837496920070509D004091
N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶甲酰胺 
Figure S05837496920070509D004092
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入吡啶甲酸(0.015g，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(0.045g，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)吡啶甲酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z426.1(M+H)+于2.33min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例355
(R)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基) 吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004101
苄基((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004102
在0℃下，向搅拌着的(S)-叔丁基3-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.5g，7.5mmol)的25ml CH2Cl2溶液加入三乙胺(2.1ml，15mmol)，继之以滴加苄基氯甲酸酯(1.58ml，11.2mmol)。使反应升温至室温，搅拌过夜。将混合物用水淬灭，水层用二氯甲烷萃取两次.合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用3％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到苄基((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(1.5g，60％)。LC/MS：m/z335.5(M+H)+于3.01min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
苄基((R)-吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯
Figure 217613DEST_PATH_GAB00000000000171246600511
向搅拌着的((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(1.5g，4.48mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液缓慢加入TFA(5ml)。将反应搅拌2h。在减压下除去溶剂后，将混合物用1M NaOH溶液中和，用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到苄基((R)-吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(800mg，76％)。LC/MS：m/z 235.3(M+H)+于1.22min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
苄基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
将三乙胺(507μL，3.64mmol)与苄基((R)-吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.47g，2mmol)的CH2Cl2溶液滴加到2-(4-氯-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.5g，1.82mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中。将反应在室温下搅拌3h。用水淬灭反应后，水相用CH2Cl2萃取两次。合并有机层，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用5-10％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，得到苄基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲 基氨基甲酸酯。LC/MS：m/z473.1(M+H)+于2.91min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚 
Figure S05837496920070509D004121
在N2气氛下，将苄基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.770g，1.6mmol)与MeOH(5ml)的混合物加入到含有Pd/C(77mg，10重量％披钯碳)的100ml烧瓶中。排空烧瓶中的气氛，用N2净化三次，将反应混合物在环境压力H2气氛下剧烈搅拌过夜，然后通过C盐垫过滤，浓缩，干燥，得到2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.45g，81％)。LC/MS：m/z459.5(M+H)+于2.81min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004122
在-60℃(外部温度)下，向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入三乙胺(25ml，0.18mmol)和(R)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(13mg，0.09mmol)。将反应升温至室温，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(R)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z453.3(M+H)+于2.29min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例356
(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004131
(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004132
在-60℃(外部温度)下，向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入三乙胺(25ml，0.18mmol)和(S)-四氢呋喃-3-基氯甲酸酯(13mg，0.09mmol)。将反应升温至室温，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(S)-四氢呋喃-3-基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z453.3(M+H)+于2.29min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例357
N-(((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)环丙烷酰胺 
Figure S05837496920070509D004141
N-(((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)环丙烷酰胺 
Figure S05837496920070509D004142
向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)与环丙烷羧酸(10mg，0.12mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入三乙胺(25μL，0.18mmol)，继之以加入HATU(45mg，0.117mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-(((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基)环丙烷酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z407.3(M+H)+于2.26min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例358
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺 
Figure S05837496920070509D004151
N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺 
Figure S05837496920070509D004152
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酸(20mg，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(0.045g，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z477.3(M+H)+于2.80min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例359
N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺 
Figure S05837496920070509D004161
N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺 
Figure S05837496920070509D004162
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酸(0.020g，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(25.6μL，0.184mmol)和HATU(0.045g，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-((R)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z4491.3(M+H)+于2.46min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例360
2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺 
Figure S05837496920070509D004171
2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺 
Figure S05837496920070509D004172
向2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入2-(4-氟苯基)-2-羟基乙酸(0.02g，0.12mmol)，继之以加入三乙胺(25μL，0.18mmol)和HATU(0.045g，0.12mmol)。将反应在室温下搅拌2h，过滤，利用反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-(4-氟苯基)-2-羟基-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)乙酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z473.1(M+H)+于2.32min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例361
(2R)-2-羟基-N--((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-4，4-二甲基戊酰胺 
Figure S05837496920070509D004181
(2R)-2-羟基-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-4，4-二甲基戊酰胺 
Figure S05837496920070509D004182
向在0℃下冷却的、搅拌着的2-(4-((R)-3-氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(50mg，0.16mmol)的1ml DMF溶液加入(R)-2-羟基-4，4-二甲基戊酸(27.Smg，0.187mmol)，继之以加入三乙胺(32mg，44μL，0.31mmol)，然后是HATU(71.1mg，0.187mmol)。将反应在0℃下搅拌10分钟，升温至室温，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到(2R)-2-羟基-N-((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)-4，4-二甲基戊酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.4min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例362
苄基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
苄基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004192
将苄基((R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.20g，0.60mmol)与4M HCl二噁烷溶液(10ml)的混合物在室温下搅拌3h。在减压下蒸发溶剂后，将固体用Et2O研制，在真空下干燥，溶于CH2Cl2(10ml)。向该溶液加入2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.16g，0.60mmol)，继之以加入三乙胺(0.25ml，1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到苄基((R)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为无色的油(0.19g，68％收率)。LC/MS：m/z469.1(M+H)+于2.58min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例363
苄基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004201
苄基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004202
将苄基((S)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.20g，0.60mmol)与4M HCl二噁烷溶液(10ml)的混合物在室温下搅拌3h。在减压下蒸发溶剂后，将固体用Et2O研制，在真空下干燥，溶于CH2Cl2(10ml)。向该溶液加入2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.16g，0.60mmol)，继之以加入三乙胺(0.25ml，1.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2稀释，用水洗涤。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-40％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到苄基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为无色的油(0.19g，68％收率)。LC/MS：m/z469.1(M+H)+于2.58min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例364
乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004211
乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004212
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.075mmol)的CH2Cl2(1.0ml)溶液在冰浴中冷却。向该混合物加入乙基氯甲酸酯(7.8μL，0.082mmol)、继之以三乙胺(21μL，0.15mmol)。除去冰浴后，将反应在室温下搅拌3h。经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z407.1(M+H)+于2.29min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例365
异丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
异丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004222
方法A
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.075mmol)的CH2Cl2(1.0ml)溶液在冰浴中冷却。向该混合物加入异丁基氯甲酸酯(11μL，0.082mmol)，继之以加入三乙胺(21μL，0.15mmol)。除去冰浴后，将反应在室温下搅拌3h。经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到异丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z435.3(M+H)+于2.55min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(200mg，0.6mmol)、THF(6.0ml)与CH2Cl2的混合物在N2气氛下搅拌。加入三乙胺(0.166ml，1.2mmol)，在冰浴中冷却反应。向其中加入1M异丁基氯甲酸酯溶液(78μL的600μL THF溶液，0.6mmol)。使反应混合物升温至室温后，加入CH2Cl2，将有机溶液用水洗涤两次，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-20％EtOAc的CH2Cl2/己烷(1:1)溶液洗脱，得到异丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(183mg，70％)。LC/MS：m/z435.5(M+H)+于2.63min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))。LC/MS：m/z435(M+H)+于2.63min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.42-7.31(m，3H)，6.93-6.89(m，2H)，4.17-3.91(m，3H)，3.80-3.69(m，3H)，3.34-3.30(m，1H)，3.21-3.07(m，2H)，2.49(s，3H)，2.16-2.08(m，1H)，1.88-1.74(m，2H)，0.88(d，J＝6.7Hz，6H). 
异丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐
Figure S05837496920070509D004241
将异丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(183mg，0.42mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液在N2气氛下搅拌。向该溶液滴加1.0M HCl醚溶液(0.42ml，0.42mmol)。10分钟后加入5ml醚，过滤所生成的沉淀，干燥，得到异丁基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐(169mg，85％)。LC/MS：m/z435.5(M+H)+于2.64min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，8.24(d，J＝6.8Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.53-7.45(m，2H)，7.41-7.38(m，1H)，7.12(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05-7.02(m，1H)，4.36-3.85(m，5H)，3.77-3.70(m，2H)，3.22-3.06(m，2H)，2.54(s，3H)，2.18-2.13(m，1H)，1.87-1.77(m，2H)，0.87(d，J＝6.7Hz，6H). 
实施例366
2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004242
2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
方法A
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(25mg，0.075mmol)的无水CH2Cl2溶液在冰浴中冷却。然后加入2-甲氧基乙基氯甲酸酯(8.6μL，0.075mmol)，继之以加入三乙胺(16μL，0.11mmol)。除去冰浴后，将反应在室温下搅拌4h。加入水和和饱和NaHCO3水溶液，将反应混合物在室温下搅拌过夜。分离水层和有机层后，将有机相经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由制备型反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，m/z：M+1 obs＝437.3；tR＝2.18minutes 
方法B
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(0.12g，0.35mmol)与三乙胺(98μL，0.7mmol)的无水DMF(4.0ml)溶液在冰浴中冷却。加入2-甲氧基乙基氯甲酸酯(40ml，0.35mmol)，除去冰浴。将溶液在室温下搅拌过夜。经由硅胶色谱纯化，用0-10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.12g，80％)。LC/MS：m/z437.5(M+H)+于2.20min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐
将1.0M HCl的Et2O溶液(0.27ml，0.27mmol)缓慢加入到搅拌着的2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(0.12g，0.27mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液中。将反应在室温下搅拌30分钟，然后向溶液缓慢加入Et2O，直至有沉淀生成。搅拌1h后，过滤固体，用Et2O洗涤，得到2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐(0.10g，77％)。LC/MS：m/z437.1(M+H)+于2.19min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例367
丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004271
丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
方法A
将丙基氯甲酸酯(12mg，0.10mmol)和三乙胺(30mg，42μL，0.30mmol)加入到2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(33mg，0.10mmol)的1ml无水DMF溶液中。将反应在室温下搅拌过夜，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z421.1(M+H)+于2.43min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(301mg，0.9mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液在N2气氛下搅拌。加入三乙胺(0.25ml，1.8mmol)，将溶液冷却至-30℃。加入1M丙基氯甲酸酯溶液(0.1ml的0.9ml CH2Cl2溶液，0.9mmol)，使反应混合物历经30分钟升温至室温。向反应混合物加入CH2Cl2后，用水洗涤两次，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-20％EtOAc的CH2Cl2溶液洗脱，得到丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(236mg，62％)。LC/MS：m/z421(M+H)+于2.54min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.43(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.39-7.31(m，3H)，6.93-6.89(m，2H)，4.09-3.86(m，6H)，3.78-3.73(m，1H)，3.21-3.09(m，2H)，2.49(s，3H)，2.15-2.09(m，1H)，1.83-1.74(m，1H)，1.62-1.48(m，2H)，0.89-0.86(m，3H). 
丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐 
将丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(232mg，0.552mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液在N2气氛下搅拌。向该溶液滴加2.0M HCl醚溶液(0.276ml，0.552mmol)。10分钟 后加入醚(8ml)，直至有沉淀生成，过滤，干燥，得到丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐(223mg，88％)。LC/MS：m/z421(M+H)+于2.54min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.31(d，J＝8.7Hz，1H)，8.24(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.41-7.37(m，1H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，7.06-7.02(m，1H)，4.29-3.78(m，7H)，3.24-3.08(m，2H)，2.54(s，3H)，2.18-2.12(m，1H)，1.84-1.79(m，1H)，1.59-1.50(m，2H)，0.87(t，J＝7.4Hz，3H). 
实施例368
异丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004291
异丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
将异丙基氯甲酸酯(12mg，0.10mmol)和三乙胺(30mg，42μL，0.30mmol)加入到2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(33mg，0.10mmol)的1ml无水DMF溶液中。将反应在室温下搅拌过夜，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到异丙基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z421.1(M+H)+于2.42min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例369
新戊基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
新戊基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004302
方法A
将新戊基氯甲酸酯(15mg，0.10mmol)和三乙胺(30mg，42μL，0.30mmol)加入到2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(33mg，0.10mmol)的1ml无水DMF溶液中。将反应在室温下搅拌过夜，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到新戊基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z449.3(M+H)+于2.67min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
方法B
将2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(200mg，0.6mmol)、THF(6.0ml)与DMF(1ml)的混合物在N2气氛下搅拌。加入三乙胺(0.166ml，1.2mmol)，在冰浴中冷却反应。向其中加入1M新戊基氯甲酸酯溶液(89μL的600μLTHF溶液，0.6mmol)。使反应混合物历经30分钟升温至室温后，向反应混合物加入CH2Cl2，用水洗涤一次，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-20％EtOAc的CH2Cl2/己烷(1:1)溶液洗脱，得到新戊基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(222mg，94％)。LC/MS：m/z449(M+H)+于2.73min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).1H NMR(400MHz，乙酸-d4)δ8.42(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，8.20(d，J＝8.7Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.40-7.29(m，3H)，6.92-6.89(m，2H)，4.11-3.92(m，3H)，3.78-3.61(m，3H)，3.33-3.28(m，1H)，3.23-3.10(m，2H)，2.49(s，3H)，2.16-2.08(m，1H)，1.83-1.75(m，1H)，0.89(s，9H). 
新戊基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐
Figure 907854DEST_PATH_GAB00000000000171246600531
将新戊基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯(215mg，0.48mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液在N2气氛下搅拌。向该溶液加入1.0M HCl醚溶液(0.48ml，0.48mmol)。10分钟后加入醚(8ml)，直至有沉淀生成，过滤，干燥，得到新戊基((S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯盐酸盐(214mg，92％)。LC/MS：m/z 449(M+H)+于2.75min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例370
叔丁基(S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
叔丁基(S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯 
将叔丁基(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸酯(245mg，1.31mmol)溶于1.8ml无水CH2Cl2，冷却至0℃。向混合物滴加2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(300mg，1.1mmol)的1.8ml无水CH2Cl2溶液、继之以三乙胺(134mg，184μL，1.32mmol)。使反应升温至室温，搅拌过夜。经由硅胶色谱纯化，用10-100％乙酸乙酯/己烷溶液洗脱，得到叔丁基(S)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基氨基甲酸酯。LC/MS：m/z421.0(M+H)+于2.84min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例371
异丙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004332
2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚 
Figure S05837496920070509D004341
利用Dean Stark设备，使((S)-吡咯烷-3-基)甲胺(0.6g，6.0mmol)、Na2CO3(2.2g，21mmol)与甲基异丁基酮(12ml，6.0mmol)的混合物在N2气氛下回流过夜。使反应冷却至室温后，加入2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(1.73g，5.99mmol)，将混合物在室温和N2气氛下搅拌过夜。然后用水淬灭反应。水层用CH2Cl2萃取两次。合并有机萃取液，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到含有2-(4-((S)-3-((E)-(4-甲基戊烷-2-基idene氨基)甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚的粗产物，然后在50℃下、在80ml水/异丙醇混合物(1：1)中加热6小时进行水解。将反应冷却至室温，水层用CH2Cl2萃取两次，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用5-20％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(400mg，19％，3个步骤后)。LC/MS：m/z353.1(M+H)+于1.22min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
异丙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯
在-78℃(外部温度)下，将异丙基氯甲酸酯(10mg，0.09mmol)加入到2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(0.03g，0.09mmol)与三乙胺(25ml，0.18mmol)的DMF(0.6ml)溶液中。将反应混合物升温至室温，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到异丙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z439.5(M+H)+于2.31min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例372
异丁基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004352
异丁基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯 烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
在-70℃(外部温度)下，将异丁基氯甲酸酯(12mg，0.09mmol)加入到2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(0.03g，0.09mmol)与三乙胺(25ml，0.18mmol)的DMF(0.6ml)溶液中。将反应混合物升温至室温，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到异丁基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z453.5(M+H)+于2.46min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例373
2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基) 
Figure S05837496920070509D004361
Figure S05837496920070509D004362
在-78℃下，将2-甲氧基乙基氯甲酸酯(12mg，0.09mmol)加入到 2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)-7-甲基喹唑啉-2-基)-3-氟苯酚(0.03g，0.09mmol)与三乙胺(25ml，0.18mmol)的DMF(0.6ml)溶液中。将反应混合物升温至室温，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-甲氧基乙基((S)-1-(2-(2-氟-6-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z455.5(M+H)+于2.11min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例374
丙基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004371
丙基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004372
在-60℃(外部温度)下，向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1- 基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入三乙胺(25ml，0.18mmol)，继之以加入丙基氯甲酸酯(11mg，0.09mmol)。将反应升温至室温，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到丙基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z425.3(M+H)+于2.31min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例375
新戊基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
新戊基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004382
在-60℃(外部温度)下，向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1- 基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入三乙胺(25ml，0.18mmol)，继之以加入新戊基氯甲酸酯(13mg，0.09mmol)。将反应升温至室温，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到新戊基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z453.5(M+H)+于2.88min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例376
异丁基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004391
异丁基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004392
在-60℃(外部温度)下，向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1- 基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入三乙胺(25ml，0.18mmol)，继之以加入异丁基氯甲酸酯(12mg，0.09mmol)。将反应升温至室温，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到异丁基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z439.5(M+H)+于2.76min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例377
2-甲氧基乙基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004401
2-甲氧基乙基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯 
Figure S05837496920070509D004402
在-60℃(外部温度)下，向2-(4-((S)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1- 基)-6-氟喹唑啉-2-基)苯酚(0.03g，0.09mmol)的DMF(1.0ml)溶液加入三乙胺(25ml，0.18mmol)，继之以加入2-甲氧基乙基氯甲酸酯(12mg，0.09mmol)。将反应升温至室温，过滤，经由反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到2-甲氧基乙基((S)-1-(6-氟-2-(2-羟基苯基)喹唑啉-4-基)吡咯烷-3-基)甲基氨基甲酸酯，为TFA盐。LC/MS：m/z441.5(M+H)+于2.30min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例401
1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)-N-((吡啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-酰胺 
Figure S05837496920070509D004411
1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸 
Figure S05837496920070509D004412
向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(2.84g，10.5mmol)与氮杂环丁烷-3-羧酸(1.06g，10.5mmol)的DMF(100ml)溶液加入三乙胺 (3.18g，4.39ml，31.5mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用H2O(400ml)稀释。加入1M HCl水溶液调节溶液的pH至3-4。然后过滤所得白色沉淀，用H2O洗涤，经过硅胶色谱纯化，用0-15％MeOH-CH2Cl2洗脱，得到1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸。LC/MS：m/z336.3(M+H)+于1.97min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)-N-((吡啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-酰胺 
Figure S05837496920070509D004421
向1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(34mg，0.1mmol)与HATU(57mg，0.15mmol)的DMF(1ml)溶液加入(吡啶-4-基)甲胺(32mg，30μL，0.30mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)-N-((吡啶-4-基)甲基)氮杂环丁烷-3-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z426.3(M+H)+于1.72min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例402
1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)-N-((吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-酰胺
Figure S05837496920070509D004431
1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸 
Figure S05837496920070509D004432
向2-(4-氯-7-甲基喹唑啉-2-基)苯酚(2.84g，10.5mmol)与氮杂环丁烷-3-羧酸(1.06g，10.5mmol)的DMF(100ml)溶液加入三乙胺(3.18g，4.39ml，31.5mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，然后用H2O(400ml)稀释。加入1M HCl水溶液调节溶液的pH至3-4。然后过滤所得白色沉淀，用H2O洗涤，经过硅胶色谱纯化，用0-15％MeOH-CH2Cl2洗脱，得到1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸。LC/MS：m/z336.3(M+H)+于1.97min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)-N-((吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-酰胺
Figure S05837496920070509D004441
向1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(34mg，0.1mmol)与HATU(57mg，0.15mmol)的DMF(1ml)溶液加入(吡啶-3-基)甲胺(32mg，30μL，0.30mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)-N-((吡啶-3-基)甲基)氮杂环丁烷-3-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z426.3(M+H)+于1.72min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例403
N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-酰胺 
Figure S05837496920070509D004442
N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4- 基)氮杂环丁烷-3-酰胺 
Figure 955762DEST_PATH_GAB00000000000171246600541
向1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-羧酸(34mg，0.10mmol)与HATU(57mg，0.15mmol)的DMF(1ml)溶液加入(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺(57μL，0.30mmol)。将反应在室温下搅拌过夜，过滤，经过反相HPLC纯化(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到N-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1-(2-(2-羟基苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)氮杂环丁烷-3-酰胺，为TFA盐。LC/MS：m/z509.3(M+H)+于2.73min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例502
1-(4-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure 599233DEST_PATH_GAB00000000000171246600542
叔丁基4-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D004461
将2，4-二氯-7-甲基喹唑啉(0.43g，2.0mmol)、叔丁基哌嗪-1-羧酸酯(0.37g，2.0mmol)与三乙胺(0.56ml，4.0mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液在室温下搅拌过夜。将溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发，得到叔丁基4-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.72g，99％)。LC/MS：m/z363.1(M+H)+于3.21min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
2-氯-7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉二盐酸盐 
Figure S05837496920070509D004462
将叔丁基4-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-羧酸酯(0.72g，2.0mmol)在4M HCl二噁烷溶液(10ml)中的混合物在室温下搅拌5小时。蒸发溶剂，得到2-氯-7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉二盐酸盐(0.67g，100％)。LC/MS：m/z263.3(M+H)+于1.75min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
1-(4-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮
Figure S05837496920070509D004471
将2-氯-7-甲基-4-(哌嗪-1-基)喹唑啉二盐酸盐(127mg，0.38mmol)、2-羟基-4-甲基戊酸(55mg，0.42mmol)、HATU(158mg，0.42mmol)与三乙胺(163μL，1.2mmol)的DMF(4ml)溶液在室温下搅拌4小时。将反应用水稀释，用EtOAc萃取。合并萃取液，用饱和NaCl水溶液和水洗涤，经Na2SO4干燥，蒸发。经由硅胶色谱纯化，用0-50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到1-(4-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮(23mg，16％)。LC/MS：m/z377.3(M+H)+于2.71min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
1-溴-2-(二氟甲基)苯 
Figure S05837496920070509D004472
将2-溴苯甲醛(27.1g，0.15mol)与三氟化(二乙氨基)硫(52g，0.32mol)在无水苯(250ml)中的混合物在N2气氛下加热至回流过夜。将混合物用NaHCO3(sat.aq.)和CH2Cl2处理，分离有机相。水相用CH2Cl2萃取，合并有机层，用水和饱和aq.NaCl洗涤。除去溶剂，得到1-溴-2-二氟甲基苯(16g，52％)。1H NMR(CDCl3)：δ7.68(d，1H，J＝7.6)，7.62(d，1H，J＝7.6)，7.43(t，1H，J＝7.6)，7.34(t，1H，J＝7.6)，7.06-6.79(t，1H，J＝55.2). 
2-(二氟甲基)苯基代硼酸
在-78℃下，向1-溴-2-二氟甲基苯(16g，0.077mol)的THF(300ml)溶液滴加n-BuLi(2.5M，46ml，0.12mol)。一小时后滴加硼酸三甲酯(16g，0.15mol)。将混合物缓慢升温至室温过夜，然后用水和乙酸乙酯处理。有机层用10％NaOH水溶液萃取。将水溶液用稀aq.HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，得到2-(二氟甲基)苯基代硼酸(0.7g，5.3％)。1HNMR(CDCl3)：δ8.28(d，1H，J＝7.2)，7.86(d，1H，J＝7.2)，7.58-7.79(m，1H)，7.73(t，1H，J＝7.2)，7.65(t，1H). 
1-(4-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮 
Figure S05837496920070509D004482
在密封的微波小瓶中，将1-(4-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮(23mg，61μmol)、2-(二氟甲基)苯基代硼酸(13mg，73μmol)、Pd(dppf)Cl2(3mg，3.7μmol)与K2CO3(17mg，122μmol)在DMF(1ml)与H2O(0.5ml)中的混合物在170℃下加热6分钟。过滤和蒸发溶剂后，利用制备型反相HPLC纯化混合物(10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA))，得到1-(4-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌嗪-1-基)-2-羟基-4-甲基戊烷-1-酮，为TFA盐。LC/MS：m/z469.3(M+H)+于2.44min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)).
实施例501
(2R)-N-(1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-四氢呋喃-2-酰胺 
Figure 934399DEST_PATH_GAB00000000000171246600551
叔丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯 
Figure 663321DEST_PATH_GAB00000000000171246600552
在N2气氛下，向在冰浴中冷却的、2，4-二氯-7-甲基喹唑啉(1.06g，5.0mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液加入叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(1.0g，5.0mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液。向其中加入三乙胺(1.4ml，10.0mmol)，使反应升温至室温。搅拌1h后，将溶液用水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，得到叔丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯，为黄色固体(1.6g，85％)。LC/MS：m/z377.5(M+H)+于2.96min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐 
在N2气氛下，将4M HCl二噁烷溶液(50ml)溶液加入到叔丁基1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基氨基甲酸酯(1.06g，2.82mmol)中，将混合物搅拌3h。蒸发溶剂后，将所得固体溶于CH2Cl2和EtOAc，浓缩，得到1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-胺二盐酸盐，为淡粉红色粉末(985mg，100％)。LC/MS：m/z277.3(M+H)+于1.57min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(R)-N-(1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-四氢呋喃-2-酰胺 
Figure S05837496920070509D004502
向(R)-四氢呋喃-2-羧酸(0.13ml，1.58mmol)在CH2Cl2(2ml)中的混合物加入HATU(0.5g，1.58mmol)。加入三乙胺(0.74ml，5.28mmol)后，将溶液搅拌30min。加入1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-胺二 盐酸盐(460mg，1.32mmol)，将反应搅拌过夜。将黄色浑浊溶液用H2O洗涤4次，水层用CH2Cl2反萃取。浓缩所合并的有机相后，经由硅胶色谱纯化，用0-100％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到(R)-N-(1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-四氢呋喃-2-酰胺(0.17g，33％)。LC/MS：m/z475.3(M+H)+于2.20min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
1-溴-2-二氟甲基-苯 
Figure S05837496920070509D004511
将2-溴苯甲醛(55.5g，300mmol)与三氟化(二乙氨基)硫(75.0g，467mmol)的250ml二氯甲烷溶液在氮气氛下回流过夜。将冷却了的溶液倒入0.5L15％NaHCO3水溶液中，搅拌直至不再有CO2产生。分离各层，水层用250ml二氯甲烷萃取。合并有机层，用250ml5％aq.NaHCO3和饱和aq.NaCl洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发至干。粗产物经过真空蒸馏纯化，收集在62-63℃和12mbar下沸腾的级分，得到1-溴-2-二氟甲基-苯(42.6g，69％)，为浅黄色油。 
2-(2-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷 
Figure S05837496920070509D004512
在-78℃和氮气氛下，向1-溴-2-二氟甲基-苯(19.8g，95.7mmol)的无水THF(200ml)溶液缓慢加入2.5Mn-BuLi己烷溶液(42ml，105mmol)。加入完全后，将所得深色溶液在-78℃下搅拌另外一小时。随 后加入2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(25ml，123mmol)，使溶液缓慢升温至室温。在室温和氮气氛下搅拌过夜后，将溶液倒入400ml水中。加入乙酸乙酯(300ml)，分离各层。水层用乙酸乙酯萃取两次(分别为150ml和50ml)，合并有机层，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发至干。所得褐色的油(21g)在3x10-3mbar和90-95℃下经过球-对-球(bulb-to-bulb)蒸馏纯化，得到2-(2-二氟甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(14.4g，59％)，为微黄色油。 
(2R)-N-(1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-四氢呋喃-2-酰胺 
向(R)-N-(1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-四氢呋喃-2-酰胺(65.2mg，0.17mmol)、2-(2-(二氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(0.09ml，0.35mmol)、Pd(dppf)Cl2(17.1mg，0.02mmol)与K2CO3(48.1mg，0.35mmol)的混合物加入DMF(3.3ml)，将反应在170℃微波合成仪中加热6min。由于LC/MS显示反应不完全，加入另外2当量的2-(2-(二氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(0.09ml，0.38mmol)，将反应在170℃微波合成仪中加热6min。将溶液用EtOAc稀释，用H2O洗涤。水性级分用EtOAc反萃取，合并有机层，经Na2SO4干燥，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-40％EtOAc的CH2Cl2/己烷(1：1)，得到(2R)-N-(1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)-四氢呋喃-2-酰胺(38mg，47％)。LC/MS：m/z467.3(M+H)+ 于2.20min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
实施例503
(2S)-N-((1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺 
Figure S05837496920070509D004531
叔丁基4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸酯 
Figure S05837496920070509D004532
在装有Dean-Stark捕集器的烧瓶中，将4-(氨基甲基)-哌啶(25.3g，222mmol)与苯甲醛(23.5g，222mmol)的250ml甲苯溶液在氮气氛下回流过夜。将溶液在冰浴中冷却至0-5℃，一次性加入Boc2O(53.2g，244mmol)。除去冰浴，继续在室温下搅拌6小时。在减压下蒸发混合物至干，将残余物与硫酸氢钾水溶液(33.2g KHSO4的244ml水溶液)搅拌过夜。将溶液用200ml二乙醚萃取两次，用50ml 30％氢氧化钠水溶液调至碱性。将溶液用氯化钠饱和后，用二氯甲烷萃取(1x150ml，2x50ml)。合并有机层，经Na2SO4，过滤，蒸发至干，得到叔丁基4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸酯(4l.8g，88％)，为橙色的油。
4-[((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600561
将HOBt(23.5g，174mmol)和EDCI·HCl(33.5g，174mmol)加入到在冰浴中冷却的、叔丁基4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸酯(37.3g，174mmol)、(S)-(+)-2-羟基-3-甲基-丁酸(20.6g，174mmol)与三乙胺(50ml，349mmol)在二氯甲烷(500ml)与DMF(250ml)混合物中的混合物中。将反应在室温下搅拌过夜。加入另外的EDCI·HCl(5g)和三乙胺(4ml)，继续搅拌另外4小时。将混合物用二氯甲烷稀释至1L，用500ml的水、1N HCl溶液、5％aq.NaHCO3溶液、水和饱和NaCl水溶液洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在减压下蒸发至干，得到52g粗产物。将该粗产物与200ml二异丙醚搅拌，过滤收集固体，用100ml二异丙醚洗涤两次，得到33g(64％)4-[((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯. 
(S)-2-羟基-3-甲基-N-哌啶-4-基甲基-丁酰胺·盐酸盐 
Figure DEST_PATH_GAB00000000000171246600562
将乙酰氯(30ml)滴加到在冰浴中冷却的500ml甲醇中，加入完全后将溶液在室温下搅拌30分钟。加入4-[((S)-2-羟基-3-甲基-丁酰氨基)-甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(33g)的150ml甲醇溶液，继续在室温下搅拌2小时。蒸发溶液至干，得到26.6g(S)-2-羟基-3-甲基-N-哌啶-4- 基甲基-丁酰胺盐酸盐，为白色固体。 
(S)-N-((1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺 
Figure S05837496920070509D004551
将2，4-二氯-7-甲基喹唑啉(1.07g，5.0mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液在冰浴中冷却。逐份加入(S)-2-羟基-3-甲基-N-((哌啶-4-基)甲基)丁酰胺盐酸盐(1.25g，5.0mmol)的30ml CH2Cl2悬液，继之以加入三乙胺(2.79ml，20.0mmol)。使反应升温至室温，搅拌1.5h。将混合物用H2O洗涤4次后，水性部分用CH2Cl2反萃取。合并有机层，经Na2SO4，过滤，浓缩，在真空下干燥，得到(S)-N-((1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺，为黄色固体(1.83g，94％)。LC/MS：m/z391.3(M+H)+于2.32min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
(2S)-N-((1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺
Figure S05837496920070509D004561
向(S)-N-((1-(2-氯-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺(200mg，0.51mmol)、2-(2-(二氟甲基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(195μL，0.77mmol)与K2CO3(142mg，1.02mmol)在DMF:H2O混合物(4:1)中的溶液加入Pd(dppf)Cl2(25.3mg，0.03mmol)。将反应混合物在170℃微波合成仪中加热6分钟。将反应用EtOAc稀释，用30ml饱和NaCl水溶液洗涤。将有机部分用H2O洗涤3次，合并水层，用EtOAc反萃取3次。合并所有有机部分，然后经Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经由硅胶色谱纯化，用0-70％EtOAc的CH2Cl2:己烷(1:1)溶液洗脱，得到177mg(71％)(2S)-N-((1-(2-(2-(二氟甲基)苯基)-7-甲基喹唑啉-4-基)哌啶-4-基)甲基)-2-羟基-3-甲基丁酰胺，冷冻1h后结晶，为白色固体。LC/MS：m/z483.3(M+H)+于2.24min(10％-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)). 
下表3引用本发明示范性化合物的分析数据。 
表3
Figure S05837496920070509D004571
Figure S05837496920070509D004591
  
        化合物号 LC-MS     M+1   LC-RT     min  
507 469.3 2.97
508 441.3 2.54
509 455.5 2.13
510 469.5 2.37
511 471.3 2.28
512 467.3 2.14
513 483.3 2.25
514 483.3 2.24
[2482]  方法：
(A)Micromass MUX LCT4通道LC/MS，Waters60F泵，Gilson2154探针自动进样器，Gilson849注射模块，1.5ml/min/柱流速，10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna5uC18柱(50x4.60mm)，Waters MUX UV-2488UV检测器，Cedex75ELSD检测器。 
(B)PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson215自动进样器，Gilson819注射模块，3.0ml/min流速，10-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna 5u C18柱(50x4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis检测器，Cedex75 ELSD检测器。 
(C)PESciex API-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson215自动进样器，Gilson819注射模块，3.0ml/min流速，40-99％CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％TFA)梯度，Phenomenex Luna 5u C18柱(50x4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis检测器，Cedex75ELSD检测器。 
检测和测量化合物NaV抑制性质的测定法
A)测定化合物NaV抑制性质的光学方法：
本发明化合物可用作电压-门控的钠离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关NaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用化学或电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的NaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为应答于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells″Biophys J69(4)：1272-80，and Gonzal ez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cell membranepotential that use fluorescence resonance energy transfer″ChemBiol4(4)：269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器
Figure S05837496920070509D004621
(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，et al.(1999)″Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channeltargets″Drug Discov Today4(9)：431-439)。 
B)利用化学刺激的光学膜电位测定方法
细胞处理和染剂加载
在VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压-门控NaV的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂覆的平板中，每孔60,000个细胞。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。 
1)在测定当天，抽吸培养基，将细胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗涤两次。 
2)如下制备15μMCC2-DMPE溶液：将5mM香豆素储备溶液与10％Pluronic127按1:1混合，然后将混合物溶于适当体积的BS#2。 
3)从96孔平板中除去浴溶液后，向细胞加载80μ LCC2-DMPE溶液。在室温下，将平板在暗处温育30分钟。 
4)在细胞被香豆素染色的同时，制备15μL oxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外，该溶液还应当含有0.75mM ABSCl和30μL藜芦定(从10mM EtOH储备液制备，Sigma#V-5754)。 
5)30分钟后，除去CC2-DMPE，将细胞用225μLBS#2洗涤两次。同上，残留体积应为40μL。 
6)除去浴溶液后，向细胞加载80μL DiSBAC2(3)溶液，然后从加药平板向每孔加入供试化合物的DMSO溶液，以达到所需供试浓度，充分混合。小孔中的体积应为大约121μL。然后将细胞温育20-30分钟。 
7)一旦温育完成，即可利用钠回加方案在
Figure S05837496920070509D004623
上测定细胞。加入 120μL浴溶液#1，以刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作为NaV通道阻滞的拮抗剂阳性对照。 
数据的分析
分析数据，以经过正常化的在460nm和580nm通道中测量的扣除背景扣除发射强度比例表示。然后从每一测定通道中的背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的应答然后以利用下式所得比例表示： 
Figure S05837496920070509D004632
通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步还原数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的应答R＝Rf/Ri。就Na+回加分析时间窗而言，基线为2-7秒，在15-24秒对最终应答取样。 
对照应答是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的应答。化合物拮抗剂活性A被定义为： 
A = R - P N - P * 100 . 其中R是供试化合物的应答比。 
溶液[mM] 
浴溶液#1：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，pH7.4(NaOH) 
浴溶液#2：TMA-Cl 160，CaCl2 0.1，MgCl2 1，HEPES 10，pH7.4(KOH) (最终K浓度～5mM) 
CC2-DMPE：制备成5mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下 
DiSBAC2(3)：制备成12mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃下 
ABSCl：制备成200mM水储备溶液，贮存在室温下 
细胞培养
使CHO细胞生长在DMEM(Dulbecco氏改性Eagle培养基；GibcoBRL#10569-010)中，其中补充有10％FBS(胎牛血清，量化；GibcoBRL#16140-071)和1％Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL#15140-122)。使细胞生长在经过排气的带盖烧瓶中，在90％湿度和10％CO2中生长至100％融合。它们通常受胰蛋白酶作用分裂为1:10或1:20，这依赖于计划的需要，在下一次分裂之前生长2-3天。 
C)利用电刺激的光学膜电位测定方法
下面是如何利用光学膜电位法#2测量NaVl.3抑制活性的买例。按类似方式在表达有关NaV的细胞系中进行其他亚型。 
将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染剂CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。 
试剂： 
100mg/ml Pluronic F-127(Sigma#P2443)，无水DMSO 
10mM DiSBAC2(3)(Aurora#00-100-010)，无水DMSO 
10mM CC2-DMPE(Aurora#00-100-008)，无水DMSO 
200mM ABSCl，H2O 
Hank氏平衡盐溶液(Hyclone#SH30268.02)，补充有10mM HEPES(Gibco#15630-080) 
加载方案：
2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE：使10mM CC2-DMPE与等体积10％Pluronic涡旋，继之以在含有10mM HEPES的所需量HBSS中涡旋。每一细胞平板将需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在RT下，将细胞在暗处染色30分钟。 
2X DISBAC2(3)与ABSC1＝6μM DISBAC2(3)和1mM ABSC1：向50ml圆锥形管加入所需量的10mM DiSBAC2(3)，与1μL 10％ Pluronic混合，就每ml所要制备的溶液而言，一起涡旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSCl。 
2X DiSBAC2(3)溶液可以用于溶剂化化合物平板。注意化合物平板被制成2X的药物浓度。再次洗涤经过染色的平板，残留体积为50μL。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSCl。在RT下，在暗处染色30分钟。 
所用电刺激仪器和方法如离子通道测定方法PCT/US01/21652所述，引用在此作为参考。仪器包含微量滴定平板处理器、用于激发香豆素染剂同时记录香豆素和oxonol发射的光学系统、波形发生器、电流或电压控制的放大器、和用于在小孔中插入电极的装置。在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。 
试剂
测定缓冲液#1：140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mM MgCl2，10mMHEPES，10mM葡萄糖，pH7.40，330mOsm 
Pluronic储备液(1000X)：100mg/ml Pluronic127，无水DMSO 
Oxonol储备液(3333X)：10mM DiSBAC2(3)，无水DMSO 
香豆素储备液(1000X)：10mM CC2-DMPE，无水DMSO 
ABSC1储备液(400X)：200mM ABSCl，水 
测定方案
1.向每一待测定的小孔插入或使用电极。 
2.利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。 
数据分析
分析数据，以经过正常化的在460nm和580nm通道中测量的扣除背景的发射强度比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的，在相同的时间阶段测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，其中没有细胞存在。作为时间函数的应答然后以利用下式所得比例表示： 
Figure S05837496920070509D004661
通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步还原数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的应答R＝Rf/Ri。 
对照应答是这样获得的，在具有所需性质的化合物的存在下(阳性对照)，例如丁卡因，和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定。如上计算对阴性(N)和阳性(P)对照的应答。化合物拮抗剂活性A被定义为： 
A = R - P N - P * 100 其中R是供试化合物的应答比。 
供试化合物NaV活性和抑制作用的电生理测定法
利用片钳电生理学评估钠通道阻滞剂对背根神经节神经元的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，在NGF(50ng/ml)的存在下 供养2至10天(培养基由NeurobasalA组成，补充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径8-12μm)，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-60mV下，利用“电压钳”模式评估化合物IC50。另外，利用“电流钳”模式测试化合物在阻滞应答于电流注射的动作电位产生中的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效行为。 
DRG神经元中的电压钳测定法
利用片钳技术的全细胞变体记录来自DRG体的TTX-耐受性钠电流。利用Axopatch200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。电流在2-5kHz之间低通过滤，在10kHz下数字化取样。补偿60-70％的系列抗性，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接界电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注系统(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。 
剂量-应答关系是这样测定的，按照电压钳模式，使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+10mV的供试电位，每60秒一次。在进行下一供试浓度之前允许阻滞效应达到坪值。 
溶液
细胞内溶液(mM)：Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mosm. 
细胞外溶液(mM)：NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25x10-3). 
化合物NaV通道抑制活性的电流钳测定法
利用Multiplamp700A放大器(Axon Inst)在全细胞构造中向细胞 施用电流钳。向硅硼酸盐吸移管(4-5MOhm)填充(mM)：150葡萄糖酸钾、10NaCl、0.1EGTA、10Hepes、2MgCl2(用KOH缓冲至pH7.34)。细胞浴(mM)：140NaCl、3KCl、1MgCl2、1CaCl2和10Hepes。在密封形成之前吸移管电位为零；液体接界电位在获取期间没有校正。在室温下进行记录。 
采用这些方法，发现如本文的化合物具有期望的电压-门控的钠通道活性和选择性。 
检测和测量化合物L-型CaV 1.2抑制性质的测定法
A)测定化合物CaV抑制性质的光学方法： 
本发明化合物可用作电压-门控的钙离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗剂性质。将表达有关CaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，将细胞用对跨膜电位敏感的荧光染剂染色。向微量滴定板加入供试化合物。用电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的CaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-感性染剂检测和测量。拮抗剂被检测为应答于刺激的膜电位降低。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，如Gonzalez和Tsien所述(参见，Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1995)″Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer insingle cells″Biophys J69(4)：1272-80，and Gonzalez，J.E.andR.Y.Tsien(1997)″Improved indicators of cell membrane potentialthat use fluorescence resonance energy transfer″Chem Biol 4(4)：269-77)，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器
Figure S05837496920070509D004681
(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades，et al.(1999)″Cell-based assaysand instrumentation for screening ion-channel targets″DrugDiscov Today4(9)：431-439)。 
利用电刺激的
Figure S05837496920070509D004682
光学膜电位测定方法 
阳性对照(100％阻滞)
本测定的阳性对照是125μM咪拉地解剖学(mibefradil)，向含有25μL测定缓冲液的测定平板加入25μL250μM溶液而得。每一测定平板包括阳性对照孔。 
阴性对照(没有阻滞)
本测定的阴性(基线)对照是DMSO。向含有25μL测定缓冲液的测定平板加入25μL 1％DMSO(的测定缓冲液)而得。每一测定平板包括阴性对照孔。 
减去背景
在相同光学构型下通过EVIPR运行无细胞平板，评估来自测定平板塑性(或者来自测定缓冲液)的荧光背景。在MOD3中减去每行和每一波长的平均背景值，然后进行比例变化和活性计算。 
试剂
测定缓冲液： 
浴液Y(由Vertex Lab Support制备) 
140mM TMA-Cl 
4.1mM KCl 
1mM MgCl2
10mM HEPES，pH7.4 
10mM葡萄糖 
摩尔渗透压浓度＝295mOsm(280-310可接受的范围) 
500mM BaCl2(Sigma#B0750)，H2O溶液 
100mg/mL Pluronic F-127(Sigma#P2443)，无水DMSO溶液 
10mM DiSBAC2(3)(Aurora#00-100-010)的无水DMSO溶液 
10mM CC2-DMPE(Aurora#00-100-008)的无水DMSO溶液 
200mM酸性黄17(Aurora#VABSC)的H2O溶液 
测定体积
50μL 
测定中的DMSO浓度
0.5％(1μL75％DMSO/25％水，稀释因子160) 
化合物的温育时间
20-25分钟 
仪器
在AllegroTM系统上进行本筛选。该系统介绍如下： 
AllegroTM装配有化合物平板贮存单元(存贮器)。存贮器容纳一组托盘(每一托盘容纳12只化合物平板)。从Compound Management接受文库，按照384孔格式预先点在中间平板中(1μL/孔化合物和对照)，为在75％DMSO/25％去离子H2O中的1.6mM储备溶液。将平板稀释在80μLoxonol染剂溶液中，生成2X储备液。由Mitsubishi机械手向Allergro系统整合三只EVIPR读数器。每次运行仅使用一只EVIPR。 
仪器设置
光学 
读取频率：10Hz 
激发波长：400nm 
发射波长：460nm和560nm 
电刺激： 
脉冲宽度：11.1ms 
刺激电流：0.8amps 
刺激频率：90Hz 
预刺激时间：2s 
刺激时间：3s 
刺激后时间：1s 
波形：两相矩形波 
平板洗涤设置：
ELx405洗涤的设置将留下25μL的残余体积。 
平板类型：384 
循环次数：3 
浸泡/振荡：无 
分配：分配体积100 
      分配流速1 
      分配高度80 
      水平分配位置 -20 
      水平y分配位置 -5 
抽吸：抽吸高度 48 
      水平抽吸位置 -18 
      水平y抽吸位置 -5 
      抽吸率 0 
      抽吸延迟 0 
      最终抽吸延迟 500 
测定工艺
在HTS AllegroTM上的工艺： 
1.Carousel：向carousel模块#1加载测定平板(细胞平板)(CO2＝5％，环境温度和Rh) 
2.屏障：从carousel取回测定平板，穿过环境屏障(其余步骤在室温和环境CO2下进行) 
3.洗涤：在Biotek ELx405上用浴液Y洗涤测定平板 
4.多试剂分配(MRD)：向每孔加入25uL含有CC2-DMPE(和等体积Pluronic)的浴液Y，达到10μM 
5.屏障：使测定平板通过屏障 
6.Carousel：在室温下温育30分钟
7.屏障：使测定平板通过屏障 
8.洗涤：在Biotek ELx405上用浴液Y洗涤测定平板 
9.高密度转移站： 
a.利用MultiDrop(离线)，向化合物平板(预先点有1μL化合物)加入80μL oxonol染剂加载溶液(含有4μM DiSBAC2(3)，1mM VABSC和30mM BaCl2的浴液Y) 
b.在CyBiWell上(离线)混和平板(3次20μL)。向化合物托盘上加载平板 
c.从化合物托盘存贮器取回化合物托盘，读取化合物平板条形码 
d.测定平板条形码读数，移送至SciClone甲板 
e.从SciClone甲板上的化合物平板抽吸25μL化合物加oxonol，转移至测定平板 
i.最终测定体积＝50μL 
ii.最终化合物浓度＝10μM 
f.在DMSO和5％乙醇水溶液中洗涤SciClone尖，以除去外部夹带物 
10.Carousel：在RT下温育测定平板达20分钟 
11.屏障：使测定平板通过最终的屏障 
12.Mitsubishi机械手：从屏障出口取回测定平板，递送细胞平板至EvIPR384-1，发送命令引发EVIPR运行。 
测定窗
测定窗标准： 
通过的平板≤0.5，拒绝的平板>0.5 
Figure S05837496920070509D004721
数据还原
还原EVIPR文件，以减少泵送进入数据库中的数据数量。每一EVIPR文件过滤出两个有关“窗口”。每一窗口是在每孔中测量的一片应答。在刺激之前测量第一窗口。第二窗口采样于应答峰值。利用二者之比测定应答大小。 
数据分析
一旦在VIPR上收集数据，把它们存档，以还原形式上载至Mod3。一旦在Mod3中，每一单个测定平板被QC化(寻找可接受的窗口和动态范围)。 
HERG测定法 
在被hERG结构基因稳定转导的中国仓鼠肺细胞系(CHL)中测定hERG-抑制作用。细胞表达大量的hERG通道，导致500pA至1.5nA的hERG向外K+电流。该方法利用平面拼接仪器(IonWorks HT，MolecularDevices)，允许以384-孔格式中等输出电生理学测量结果。在1.1μM、3.3μM、10μM和30μM所研究的化合物的存在下测量hERG抑制作用的效力。从3x水性加入缓冲液加入化合物。 
本发明化合物表现低得可取的hERG活性。 
CYP-450同工酶测定法 
化合物准备：
1.按照8nL每孔，利用Pieso Sample Distribution Robot(PSDRTM)平板接种所需化合物(2mM的75％DMSO/25％H2O)。 
2.在大约1000rpm下略微离心化合物，使化合物下移至小孔底部。 
3.按照100nL每孔，利用PSDRTM平板接种PVP10K(赋形剂，含0.2％的75％DMSO/25％H2O)。 
4.在大约1000rpm下略微离心化合物和PVP10K，确保化合物与 赋形剂充分混合。 
5.利用室内真空达至少3小时引发平板的干燥。 
6.将平板转移至高真空(50毫托)设备，继续干燥过程达15小时。 
下列测定方案用于所需的CYP-450同工酶(CYP3A4，CYP2C9，CYP1A2，CYP2C19或CYP2D6)。 
测定方案 
利用Flying Reagent Dispenser(FRDTM)加入所有下列试剂。 
1.向100％活性对照、化合物和背景对照孔加入800nL dH2O。 
2.向药物对照孔加入800nL适当的对照药物(3A4：克霉唑，2C9：咪康唑，1A2：噻氯匹定，2C19：兰索拉唑，或者2D6：propanolol；含有最终10μM的dH2O)。 
3.向100％活性对照、药物对照和化合物孔加入200nL500mM K+磷酸盐缓冲液(pH8.4)。 
4.向背景对照孔加入600nL含有Control Insect Baculosomes(PanVera P2315)的500mM K+磷酸盐缓冲液(pH8.4)。基于100％活性对照孔的蛋白质浓度计算这种试剂。 
5.利用NanoPlateTM荧光平板读数器(NPRTM)扫描平板的化合物荧光。 
6.向所有小孔加入200nL含有NADP+(Sigma，最终100μM)和底物的100mM K+磷酸盐缓冲液(50mM K+磷酸盐缓冲液，就2C9和2C19而言)。加入荧光底物(3A4：5μM VividTM3A4Red，2C9：1μM VividTM2C9Green，1A2：2μM VividTM1A2Blue，2C19：10μM VividTM2C19Blue，和2D6：10μM VividTM2D6 Blue)，最终浓度相当于该底物的有关CYP450同工酶Km。 
7.向100％活性对照、药物对照和化合物孔加入400nL含有所需CYP450同工酶和循环缓冲液(3.3mM葡萄糖-6-磷酸，0.4单位/ml葡萄 糖-6-磷酸脱氢酶，100mM MgCl2和0.00025％Antifoam289；各试剂从从Sigma获得)的100mM K+磷酸盐缓冲液(50mM K+磷酸盐缓冲液，就2C9和2C19而言)。加入所需的同工酶，得到下列所需同工酶的最终浓度：5nM CYP3A4、10nM CYP2C9、5nM CYP1A2、5nM CYP2C19或者20nM CYP2D6。 
8.在室温下温育平板达60分钟。 
9.利用NanoPlateTM荧光平板读数器(NPRTM)扫描平板的溶液荧光。 
10.将NPRTM数据转化为与数据观察者兼容的格式，完成所得数据的分析。 
本发明化合物表现低得可取的一种或多种CYP450同工酶活性。 
所选择的本发明化合物的NaV1.8通道活性如下表4所示。表4中，各符号具有下列含义： 
“+++”表示<2μM；“++”表示在2μM与10μM之间；“+”表示>10μM。
表4 
Figure S05837496920070509D004761
Figure S05837496920070509D004771

Claims (77)

1.式I化合物：
Figure FSB00000847655900011
或者其药学上可接受的盐，其中：
R1和R2与氮原子一起构成取代的环，选自：
Figure FSB00000847655900012
其中在环(A)中：
每个m1和n1独立地是0-3，其条件是m1+n1是2-6；
z1是0-4；
Sp1是价键、O或-O-CH2-；
环B1是四氢呋喃基、四氢-[2H]-吡喃基、吡啶基或苯基，其中环B1可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-4；
其中在环(B)中：
G2是CH；
每个m2和n2独立地是0-3，其条件是m2+n2是2-6；
p2是0-2；
q2是0或1；
z2是0-4；
Sp2是价键或C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-或-CO-代替；
环B2是四氢呋喃基、四氢-[2H]-吡喃基或吡啶基，其中环B2可选地被w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4；
其中在环(C)或环(D)中：
G3是-N-、-CH-NH-或-CH-CH2-NH-；
每个m3和n3独立地是0-3，其条件是m3+n3是2-6；
p3是0-2；
z3是0-4；
每个RXX是氢或C1-6脂族基团；其中RXX可选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-3；
其条件是两个RXX不同时是氢；
RYY是氢；
其中在环(E)中：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是1-2；
z4是0-4；
RYZ是C1-C6脂族基团，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3；
x和y各自独立地是0-4；
W是ORXY；RXY是氢；
R3为C1-C6烷基、卤素、COOH或CN；
R4为OH；
R5为卤代基；
每次出现的R11、R12、R13和R14独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基链；每次出现的RX独立地选自-R’、卤素、＝O、-OR’、-N(R’)2、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CON(R’)2；而
每次出现的R独立地是氢或者C1-6脂族基团；每次出现的R’独立地是氢或者C1-6脂族基团。
2.根据权利要求1的化合物，其中x是1，R3位于喹唑啉环的6-或7-位。
3.根据权利要求2的化合物，其中R3选自-Cl、-CH3、-CH2CH3、-F、或-CN。
4.根据权利要求3的化合物，其中x是1，R3位于喹唑啉环的7-位，是-CH3。
5.根据权利要求1的化合物，其中y是0。
6.根据权利要求1的化合物，其中y是1。
7.根据权利要求6的化合物，其中R5是6-位卤代基。
8.根据权利要求1的化合物，其中z1、z2、z3和z4各自是0。
9.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式I-A：
Figure FSB00000847655900041
10.根据权利要求9的化合物，其中Sp1是-O-。
11.根据权利要求9的化合物，其中每个m1和n1是2。
12.根据权利要求9的化合物，其中R是氢；n1和m1同时是2。
13.根据权利要求9的化合物，其中：
n1和m1各自是2；
y是0或1，R5是氟；
x是1，R3是7-位Me或6-位氟；
z1是0；
Sp1是-O-CH2-；
w1是0；而
环B1是四氢呋喃-3-基、苯基、吡啶-3-基、吡啶-4-基或四氢[2H]-吡喃-4-基。
14.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式I-B：
Figure FSB00000847655900051
15.根据权利要求14的化合物，其中G2是CH，p2是1或2。
16.根据权利要求14的化合物，其中m2和n2各自是1或2。
17.根据权利要求14的化合物，其中m2是1和n2是2。
18.根据权利要求14的化合物，其中n2是1，m2是3。
19.根据权利要求14的化合物，其中Sp2是-O-或-O-CH2-。
20.根据权利要求14的化合物，其中环B2是四氢呋喃基或四氢[2H]吡喃基。
21.根据权利要求14的化合物，其中
p2是1；
R是氢；而
n2是1，m2是2或3。
22.根据权利要求14的化合物，其中所述化合物具有式I-B-i或式I-B-ii：
Figure FSB00000847655900061
I-B-i或I-B-ii；
其中：
m2是2或3；而
Sp2是-O-或-O-CH2。
23.根据权利要求22的式I-B-i化合物，其中：
p2是1；
m2是3；
Sp2是-O-；
y是0或1，R5是氟；
x是1，R3是7-Me；而
环B2是四氢呋喃基。
24.式I-B-i化合物，
Figure FSB00000847655900071
其中：
p2是0或1；
m2是2；
Sp2是-O-或-O-CH2-；
y是0；
x是1，
R3是7-Me，
RXY是氢；
R5是氢；
B2是四氢呋喃基、四氢-[2H]-吡喃基，吡啶基或苯基。
25.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式I-C或式I-D：
Figure FSB00000847655900081
26.根据权利要求25的化合物，其中一个RXX是氢，另一个RXX不是氢。
27.根据权利要求25的化合物，其中一个RXX是氢，另一个RXX是可选被卤代基取代的C1-C6烷基。
28.根据权利要求25的化合物，其中两个RXX同时是C1-C6烷基。
29.根据权利要求27或28的化合物，其中所述烷基选自甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
30.根据权利要求25的化合物，其中p3是0。
31.根据权利要求25的化合物，其中m3和n3各自是2。
32.根据权利要求25的化合物，其中RYY是氢。
33.根据权利要求25的化合物，其中所述化合物具有式I-C-i或式I-D-i：
Figure FSB00000847655900091
34.根据权利要求33的化合物，其中RXX是C1-C6烷基。
35.根据权利要求33的化合物，其中x是1，R3是7-位C1-C4烷基。
36.根据权利要求33的化合物，其中x是1，R3是6-位F、CN或CF3。
37.根据权利要求33的化合物，其中RXX是甲基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
38.根据权利要求35的化合物，其中R3是甲基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。
39.根据权利要求33的化合物，其中RXY是氢，y是0。
40.根据权利要求33的化合物，其中RXY是氢，y是1和R5是6-F。
41.根据权利要求25的化合物，其中所述化合物具有式I-C-ii：
Figure FSB00000847655900101
42.根据权利要求41的化合物，其中R3是喹唑啉环7-位甲基。
43.根据权利要求41的化合物，其中RXX是CH2C(O)OH或CH2C(O)NH2。
44.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式I-E：
Figure FSB00000847655900102
45.根据权利要求44的化合物，其中p4是1。
46.根据权利要求44的化合物，其中m4和n4各自是2。
47.根据权利要求44的化合物，其中n4是1，m4是3，z4是0，p4是1，y是0或1，x是1。
48.根据权利要求44的化合物，其中n4是1，m4是2，z4是0，p4是1，y是0或1，x是1。
49.根据权利要求44的化合物，其中n4是1，m4是3，z4是0，p4是1，y是0或1，x是1，R和RXY都是氢。
50.根据权利要求44的化合物，其中n4是1，m4是2，z4是0，p4是1，y是0或1，x是1，R和RXY都是氢。
51.根据权利要求44的化合物，其中RYZ是C1-C4烷基，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3。
52.根据权利要求44的化合物、其中：
n4是1，m4是3；
p4是1；
z4是0；
RYZ是C1-C6烷基，其中的至多两个-CH2-基团可选地被-O-代替；
y是0或1，R5是6-氟；而
x是1，R3是C1-C4烷基。
53.根据权利要求44的化合物、其中：
n4是1，m4是2；
p4是1；
z4是0；
RYZ是C1-C6烷基，其中的至多两个-CH2-基团可选地被-O-代替；
y是0或1，R5是6-氟；而
x是1，R3是C1-C4烷基。
54.根据权利要求44的化合物、其中：
n4是1，m4是3；
p4是1；
z4是0；
RYZ是苄基；
y是0或1，R5是6-氟；而
x是1，R3是C1-C4烷基。
55.根据式I-F的化合物：
Figure FSB00000847655900121
其中：
R1和R2与氮原子一起构成取代的环，选自：
Figure FSB00000847655900122
Figure FSB00000847655900131
其中在环(A)中：
每个m1和n1独立地是0-3，其条件是m1+n1是2-6；
z1是0-4；
Sp1是价键、O或-O-CH2-；
环B1是四氢呋喃基、四氢-[2H]-吡喃基、吡啶基或苯基，其中环B1可选地被w1次独立出现的-R11取代，其中w1是0-4；
其中在环(B)中：
G2是CH；
每个m2和n2独立地是0-3，其条件是m2+n2是2-6；
p2是0-2；
q2是0或1；
z2是0-4；
Sp2是价键或C1-C6亚烷基连接基团，其中至多两个亚甲基单元可选地和独立地被-O-或-CO-代替；
环B2是四氢呋喃基、四氢-[2H]-吡喃基或吡啶基，其中环B2可选地被w2次独立出现的-R12取代，其中w2是0-4；
其中在环(C)或环(D)中：
G3是-N-、-CH-NH-或-CH-CH2-NH-；
每个m3和n3独立地是0-3，其条件是m3+n3是2-6；
p3是0-2；
z3是0-4；
每个RXX是氢或C1-6脂族基团；其中RXX可选地被w3次独立出现的-R13取代，其中w3是0-3；
其条件是两个RXX不同时是氢；
RYY是氢；
其中在环(E)中：
每个m4和n4独立地是0-3，其条件是m4+n4是2-6；
p4是1-2；
z4是0-4；
RYZ是C1-C6脂族基团，可选地被w4次独立出现的-R14取代，其中w4是0-3；
x和y各自独立地是0-4；
R3为C1-C6烷基、卤素、COOH或CN；
R4为OH；
R5为卤代基；
每次出现的R11、R12、R13和R14独立地是Q-RX；其中Q是价键或者是C1-C6亚烷基链；每次出现的RX独立地选自-R’、卤素、＝O、-OR’、-N(R’)2、-COR’、-CO2R’、-OCOR’、-CON(R’)2；而
每次出现的R独立地是氢或者C1-6脂族基团；每次出现的R’独立地是氢或者C1-6脂族基团。
56.选自下表的化合物：
Figure FSB00000847655900151
Figure FSB00000847655900161
Figure FSB00000847655900181
Figure FSB00000847655900191
Figure FSB00000847655900201
Figure FSB00000847655900211
Figure FSB00000847655900221
Figure FSB00000847655900231
Figure FSB00000847655900241
Figure FSB00000847655900261
Figure FSB00000847655900271
Figure FSB00000847655900291
Figure FSB00000847655900321
Figure FSB00000847655900331
Figure FSB00000847655900341
Figure FSB00000847655900351
Figure FSB00000847655900361
Figure FSB00000847655900371
57.药物组合物，包含根据权利要求1-56任一项的化合物。
58.根据权利要求1-56任一项的化合物在制备用于治疗选自如下的疾病、疾患或病症或减轻其严重性的药物中的用途：急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫症、神经变性疾患、精神病学疾患、肌强直、心律失常、运动疾患、神经内分泌疾患、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏疼痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部或颈部疼痛、严重的或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、突破性疼痛、手术后疼痛或者癌症疼痛。
59.根据权利要求58的用途，其中该疾病、病症或疾患在电压-门控钠通道的活化或活性过高中有牵连。
60.根据权利要求58的用途，其中该疾病、病症或疾患是急性、慢性、神经病性或炎性疼痛。
61.根据权利要求58的用途，其中该疾病、病症或疾患是神经根疼痛、坐骨神经痛、背部疼痛、头部疼痛或颈部疼痛。
62.根据权利要求58的用途，其中该疾病、病症或疾患是严重的或顽固性疼痛、急性疼痛、手术后疼痛、背部疼痛或癌症疼痛。
63.根据权利要求58的用途，其中所述疾病选自股骨癌症疼痛；非恶性慢性骨疼痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经病性下背部疼痛；肌筋膜疼痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节疼痛；慢性内脏疼痛；慢性头痛；偏头痛；紧张性头痛；慢性神经病性疼痛；糖尿病性神经病；与HIV有关的神经病；三叉神经痛；Charcot-Marie牙神经病；遗传性感觉神经病；外周神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近侧与远侧溢液；神经根病；化疗诱发的神经病性疼痛；放射疗法诱发的神经病性疼痛；乳房切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤性疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复合区域疼痛综合征；幻觉疼痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后疼痛；急性肌肉骨骼疼痛；关节疼痛；机械性下背部疼痛；颈部疼痛；腱炎；损伤/运动性疼痛；急性内脏疼痛；胸部疼痛；骨盆疼痛；肾绞痛；急性产科疼痛；剖腹产疼痛；急性炎性、灼伤与创伤疼痛；急性间歇性疼痛；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；突破性疼痛；口面疼痛；多发性硬化疼痛；抑郁中的疼痛；麻风疼痛；贝切特氏病疼痛；肥胖症痛；静脉炎疼痛；格巴二氏疼痛；疼痛性腿与移动性趾；黑格隆德氏综合征；红斑性肢痛症疼痛；法布里氏病疼痛；膀胱与泌尿生殖疾病。
64.根据权利要求58的用途，其中所述精神病学疾患选自焦虑和抑郁。
65.根据权利要求63的用途，其中所述慢性内脏疼痛选自腹部疼痛、胰腺疼痛、IBS疼痛。
66.根据权利要求63的用途，其中所述紧张性头痛为簇性头痛。
67.根据权利要求63的用途，其中所述慢性神经病性疼痛为疱疹后神经痛。
68.根据权利要求63的用途，其中所述急性内脏疼痛为腹部疼痛，肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻或疝。
69.根据权利要求63的用途，其中所述胸部疼痛为心脏疼痛。
70.根据权利要求63的用途，其中所述急性产科疼痛为分娩疼痛。
71.根据权利要求63的用途，其中所述急性间歇性疼痛为子宫内膜异位。
72.根据权利要求63的用途，其中所述口面疼痛为窦炎疼痛。
73.根据权利要求63的用途，其中所述膀胱与泌尿生殖疾病选自：尿失禁、活动过度性膀胱、疼痛性膀胱综合征、间质性膀胱炎和前列腺炎。
74.根据权利要求56的化合物，其为化合物101：
Figure FSB00000847655900391
75.根据权利要求56的化合物，其为化合物102：
Figure FSB00000847655900401
76.根据权利要求56的化合物，其为化合物135：
Figure FSB00000847655900402
77.根据权利要求56的化合物，其为化合物168：
Figure FSB00000847655900403
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