ES2327945T3 - Quinazolinas utiles como moduladores de los canales ionicos. - Google Patents

Quinazolinas utiles como moduladores de los canales ionicos. Download PDF

Info

Publication number
ES2327945T3
ES2327945T3 ES05807734T ES05807734T ES2327945T3 ES 2327945 T3 ES2327945 T3 ES 2327945T3 ES 05807734 T ES05807734 T ES 05807734T ES 05807734 T ES05807734 T ES 05807734T ES 2327945 T3 ES2327945 T3 ES 2327945T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pain
ring
compound according
baselineskip
piperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES05807734T
Other languages
English (en)
Other versions
ES2327945T4 (es
Inventor
Dean M. Wilson
Andreas P. Termin
Jesus E. Gonzalez, Iii
Lev T. D. Fanning
Timothy D. Neubert
Paul Krenitsky
Pramod Joshi
Dennis J. Hurley
Urvi Sheth
Joshua S. Boger
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Vertex Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Inc filed Critical Vertex Pharmaceuticals Inc
Application granted granted Critical
Publication of ES2327945T3 publication Critical patent/ES2327945T3/es
Publication of ES2327945T4 publication Critical patent/ES2327945T4/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/94—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I:** ver fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R1 y R2, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo sustituido seleccionado de: en las que, en el anillo (A):** ver fórmula** cada uno de m1 y n1 es independientemente 0-3, con la condición de que m1+n1 sea 2-6; z1 es 0-4; Sp1 es -O-, -S-, -NR''-, o un conector de alquilideno C1-C6, en el que hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR''-, -CONR''NR''-, -CO2-, -OCO-, -NR''CO2-, -NR''CONR''-, -OCONR''-, -NR''NR'', -NR''NR''CO-, -NR''CO-, -SO, -SO2-, -NR''-, -SO2NR''-, NR''SO2-, o -NR''SO2NR''-, con la condición de que Sp1 esté unido al grupo carbonilo a través de un átomo diferente de carbono; el anillo B1 es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B1 está opcionalmente sustituido con w1 apariciones independientes de -R11, en el que w1 es 0-4; en las que, en el anillo (B): G2 es -N-, o CH; cada uno de m2 y n2 es independientemente 0-3, con la condición de que m2 + n2 sea 2-6; p2 es 0-2; con la condición de que cuando G2 es N, entonces p2 no es 0; q2 es 0 ó 1; z2 es 0-4; Sp2 es un enlace o un conector de alquilideno C1-C6, en el que hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR''-, -CONR''NR''-, -CO2-, -OCO-, -NR''CO2-, -NR''CONR''-, -OCONR''-, -NR''NR'', -NR''NR''CO-, -NR''CO-, -SO, -SO2-, -NR''-, -SO2NR''-, NR''SO2-, o -NR''SO2NR''-; el anillo B2 es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R12, en el que w2 es 0-4; en las que, en el anillo (C) o en el anillo (D): G3 es -N-, -CH-NH-, o -CH-CH2-NH-; cada uno de m3 y n3 es independientemente 0-3, con la condición de que m3+n3 sea 2-6; p3 es 0-2; z3 es 0-4; cada RXX es hidrógeno, un grupo C1-6 alifático, un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que RXX está opcionalmente sustituido con w3 apariciones independientes de -R13, en el que w3 es 0-3; con la condición de que ambos RXX no sean simultáneamente hidrógeno; RYY es hidrógeno, -COR'', -CO2R'', -CON(R'')2, -SOR'', -SO2R'', -SO2N(R'')2, -COCOR'', -COCH2COR'', -P(O)(OR'')2, -P(O)2OR'', o -PO(R''); en las que, en el anillo (E): cada uno de m4 y n4 es independientemente 0-3, con la condición de que m4 + n4 sea 2-6; p4 es 1-2; z4 es 0-4; RYZ es un grupo C1-C6 alifático, opcionalmente sustituido con w4 apariciones independientes de -R14, en el que w4 es 0-3; x e y, cada uno, es independientemente 0-4; W es ORXY; RXY es hidrógeno o un grupo seleccionado de: ** ver fórmula** en las que: cada uno de wA, wB, wC, y wD es independientemente 0 ó 1; cada M se selecciona independientemente de hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R7)4, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, o -R6; en el que de 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo, diferentes del -CH2 que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O2), o N(R7); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR7, -R7, N(R7)2, N(R7)3, R7OH, -CN, -CO2 R7, -C(O)-N(R7)2, S(O)2-N(R7)2, N(R7)-C(O)- R7, C(O) R7, -S(O)n-R7, OCF3, -S(O)n-R6, N(R7)-S(O)2(R7), halo, -CF3, o -NO2; n es 0-2; M'' es H, alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, o -R6; en el que de 1 a 4 radicales -CH2 del grupo alquilo o alquenilo están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O2), o N(R7); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R6 está opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -O R7, -R7, -N(R7)2, N(R7)3, -R7OH, -CN, -CO2 R7, -C(O)-N(R7)2, -S(O)2-N(R7)2, -N(R7)-C(O)- R7, -C(O) R7, -S(O)n- R7, -OCF3, -S(O)n-R6, -N(R7)-S(O)2(R7), halo, -CF3, o -NO2; Z es -CHO2-, -O-, -S-, -N(R7)2-; o, cuando M está ausente, entonces Z es hidrógeno, =O, o =S; Y es P o S, en el que cuando Y es S, entonces Z no es S; X es O o S; cada R7 se selecciona independientemente de hidrógeno, o C1-C4 alifático, opcionalmente sustituido con hasta dos Q1; cada Q1 se selecciona independientemente de un sistema de anillos carbocíclico, de 3-7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado; o un anillo heterocíclico, de 5-7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos o grupo heteroátomo seleccionados de O, N, NH, S, SO, o SO2; en los que Q1 está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH, -O(C1-C4 alifático), -C1-C4 alifático, -NH2,NH(C1-C4 alifático), -N(C1-C4 alifático)2, -N(C1-C4 alifático)-C(O)-C1-C4 alifático, -(C1-C4 alifático)- OH, -CN, -CO2H, -CO2(C1-C4 alifático), -C(O)-NH2, -C(O)-NH(C1-C4 alifático), -C(O)-N(C1-C4 alifático)2, halo o -CF3; R6 es un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico, de 5-6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, o un sistema de anillos bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado; en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)n o N(R7); y en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C1-C4, O-alquilo C1-C4 o O-C(O)-alquilo C1-C4; R9 es C(R7)2, O o N(R7); cada aparición de R11, R12, R13, R14, R3, R4 y R5 es independientemente Q-RX; en el que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C1-C6 en la que hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO2-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO2-, -SO2NR-, -NRSO2-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO2NR-, -SO-, -SO2- -PO-, -PO2-, -OP(O)(OR)-, o -POR-; y cada aparición de RX se selecciona independientemente de -R'', halógeno, =O, =NR'', -NO2, -CN, -OR'', -SR'', -N(R'')2, -NR''COR'', -NR''CON(R'')2, -NR''CO2R'', -COR'', -CO2R'', -OCOR'', -CON(R'')2, -OCON(R'')2, -SOR'', -SO2R'', -SO2N(R'')2, -NR''SO2R'', -NR''SO2N(R'')2, -COCOR'', -COCH2COR'', -OP(O)(OR'')2, -P(O)(OR'')2, -OP(O)2OR'', -P(O)OR'', -PO(R'')2, o -OPO(R'')2; y cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo C1-6 alifático que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo C1-6 alifático, un anillo monocíclico, de 3- 8 miembros, saturado, parcialmente instaurado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que R'' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R'', dos apariciones de R, o dos apariciones de R'', se toman junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0- 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.

Description

Quinazolinas útiles como moduladores de los canales iónicos.
Campo técnico de la invención
La presente invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de canales iónicos. La invención también proporciona composiciones farmacéuticamente aceptables que comprenden los compuestos de la invención y el uso de las composiciones en el tratamiento de diversos trastornos.
Antecedentes de la invención
Los canales de Na son fundamentales para la generación de potenciales de acción en todas las células excitables tales como las neuronas y los miocitos. Desempeñan funciones principales en los tejidos excitables, incluidos el cerebro, los músculos lisos del tracto gastrointestinal, el músculo esquelético, el sistema nervioso periférico, la médula espinal y las vías aéreas. Como tales, desempeñan funciones principales en una diversidad de estados de enfermedad tales como la epilepsia (Véase, Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91)), el dolor (Véase, Waxman, S. G., S. Dib-Hajj, y col. (1999) "Sodium channels and pain" Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7635-7639 y Waxman, S. G., T. R. Cummins, y col. (2000) "Voltage-gated sodium channels and the molecular pathogenesis of pain: a review" J Rehabil Res Dev 37(5): 517-528), la miotonía (Véase, Meola, G. and V. Sansone (2000) "Therapy in myotonic disorders and in muscle channelopathies" Neurol Sci 21(5): S953-961 y Mankodi, A. and C. A. Thornton (2002) "Myotonic syndromes" Curr Opin Neurol 15(5): 545-552), la ataxia (Véase, Meisler, M. H., J. A. Kearney, y col. (2002) "Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disorders and epilepsy" Novartis Found Symp 241: 72-81), la esclerosis múltiple (Véase, Black, J. A., S. Dib-Hajj, y col. (2000) "sensory neuron-specific sodium channel SNS is abnormally expressed in the brains of mice with experimental allergic encephalomyelitis and humans with multiple sclerosis" Proc Natl Acad Sci U S A 97(21): 11598-11602, y Renganathan, M., M. Gelderblom, y col. (2003) "Expression of Na(v)1.8 sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinje cells" Brain Res 959(2): 235-242), el intestino irritable (Véase, Su, X., R. E. Wachtel, y col. (1999) "Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currents in colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia" Am J Physiol 277(6 Pt 1): G1180-8, y Laird, J. M., V. Souslova, y col. (2002) "Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8 (SNS/PN3)-null mice" J Neurosci 22(19): 8352-8356), la incontinencia urinaria y el dolor visceral (Véase, Yoshimura, N., S. Seki, y col. (2001) "The involvement of the tetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8 (PN3/SNS) in a rat model of visceral pain" J Neurosci 21(21): 8690-8696), así como una selección de disfunciones psiquiátricas tales como la ansiedad y la depresión (Véase, Hurley, S. C. (2002) "Lamotrigine update and its use in mood disorders" Ann Pharmacother 36(5): 860-873).
Los canales de Na regulados por voltaje comprenden una familia de genes constituida por 9 subtipos diferentes (NaV1.1-NaV1.9). Estos subtipos muestran localización específica de tejido y diferencias funcionales (Véase, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-894). Tres miembros de la familia de genes (NaV1.8, 1.9, 1.5) son resistentes al bloqueo por el muy conocido bloqueador de canales de Na TTX, demostrando especificidad de subtipo dentro de esta familia de genes. El análisis mutacional ha identificado al glutamato 387 como un residuo crítico para la unión de TTX (Véase, Noda, M., H. Suzuki, y col. (1989) "A single point mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on the sodium channel II" FEBS Lett 259(1): 213-216).
En general, los canales de sodio regulados por voltaje (NaVs) son responsables de iniciar la rápida elevación de los potenciales de acción en los tejidos excitables en el sistema nervioso, que transmiten las señales eléctricas que componen y codifican las sensaciones normales y las aberrantes del dolor. Los antagonistas de los canales NaV pueden atenuar estas señales de dolor y son útiles para tratar una diversidad de afecciones de dolor, incluidos, pero no limitado a, dolor agudo, crónico, inflamatorio y neuropático. Se ha demostrado que los antagonistas de NaV conocidos, tales como la TTX, la lidocaína (Véase, Mao, J. and L. L. Chen (2000) "Systemic lidocaine for neuropathic pain relief" Pain 87(1): 7-17), la bupivacaína, la fenitoína (Véase, Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-68), la lamotrigina (Véase, Rozen, T. D. (2001) "Antiepileptic drugs in the management of cluster headache and trigeminal neuralgia" Headache 41 Suppl 1: S25-32 y Jensen, T. S. (2002) "Anticonvulsants in neuropathic pain: rationale and clinical evidence" Eur J Pain 6 (Suppl A): 61-68.), y la carbamazepina (Véase, Backonja, M. M. (2002) "Use of anticonvulsants for treatment of neuropathic pain" Neurology 59(5 Suppl 2): S14-17), son útiles para atenuar el dolor en seres humanos y en modelos animales.
La hiperalgesia (sensibilidad extrema a algo doloroso) que se desarrolla en presencia de la herida o inflamación tisular refleja, al menos en parte, un aumento en la excitabilidad de las neuronas primarias aferentes de umbral elevado que inervan el sitio de la herida. La activación de los canales de sodio sensibles al voltaje es crítica para la generación y la propagación de los potenciales de acción neuronales. Hay una cantidad creciente de evidencias que indican que la modulación de las corrientes de los NaV es un mecanismo endógeno usado para controlar la excitabilidad neuronal (Véase, Goldin, A. L. (2001) "Resurgence of sodium channel research" Annu Rev Physiol 63: 871-94.). En las neuronas del ganglio de la raíz dorsal (DRG) se encuentran varios canales de sodio regulados por voltaje cinéticamente y farmacológicamente diferentes. La corriente resistente a la TTX es insensible a las concentraciones micromolares de tetrodotoxina, y exhibe una cinética de activación e inactivación lenta y un umbral de activación más despolarizado cuando se compara con otros canales de sodio regulados por voltaje. Las corrientes de sodio resistentes a la TTX están restringidas principalmente a una subpoblación de neuronas sensoriales que probablemente estén involucradas en la nocicepción. Específicamente, las corrientes de sodio resistentes a la TTX se expresan casi exclusivamente en las neuronas que tienen un diámetro de cuerpo celular pequeño; y dan lugar a axones de conducción lenta, de diámetro pequeño, que responden a la capsaicina. Una gran cantidad de evidencias experimentales demuestran que los canales de sodio resistentes a la TTX se expresan en las fibras C y son importantes en la transmisión de información nociceptiva a la médula espinal.
La administración intratecal de oligodesoxinucleótidos antisentido dirigidos a una región única del canal de sodio resistente a la TTX (NaV1.8) dio como resultado una reducción significativa en la hiperalgesia inducida por PGE_{2} (Véase, Khasar, S. G., M. S. Gold, y col. (1998) "A tetrodotoxin-resistant sodium current mediates inflammatory pain in the rat" Neurosci Lett 256(1): 17-20). Más recientemente, se generó una línea de ratón knockout por Wood y col., que carece de NaV1.8 funcional. La mutación tiene un efecto analgésico en las pruebas que evalúan la respuesta del animal al agente inflamatorio carragenano (Véase, Akopian, A. N., V. Souslova, y col. (1999) "The tetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized function in pain pathways" Nat Neurosci 2(6): 541-548.). Además, en estos animales se observó una deficiencia en la recepción de estímulos mecánicos y térmicos. La analgesia mostrada en los mutantes knockout para NaV1.8 es coherente con las observaciones sobre la función de las corrientes resistentes a la TTX en la nocicepción.
Los experimentos de inmunohistoquímica, hibridación in situ y electrofisiología in vitro han demostrado todos que el canal de sodio NaV1.8 se localiza selectivamente en las neuronas sensoriales pequeñas del ganglio de la raíz dorsal y del ganglio del nervio trigémino (Véase, Akopian, A. N., L. Sivilotti, y col. (1996) "A tetrodotoxin-resistant voltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons" Nature 379(6562): 257-262.). La función principal de estas neuronas es la detección y la transmisión de los estímulos nociceptivos. Las evidencias inmunohistoquímicas y antisentido también respaldan una función para NaV1.8 en el dolor neuropático (Véase, Lai, J., M. S. Gold, y col. (2002) "Inhibition of neuropathic pain by decreased expression of the tetrodotoxinresistant sodium channel, NaV1.8" Pain 95(1-2): 143-152, y Lai, J., J. C. Hunter, y col. (2000) "Blockade of neuropathic pain by antisense targeting of tetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons" Methods Enzymol 314: 201-213.). La proteína NaV1.8 se regula por incremento a lo largo de las fibras C adyacentes a la herida del nervio. El tratamiento antisentido evita la redistribución de NaV1.8 a lo largo del nervio y revierte el dolor neuropático. Tomados juntos, los datos del knockout del gen y del tratamiento antisentido respaldan una función para NaV1.8 en la detección y transmisión del dolor inflamatorio y neuropático.
Actualmente se usan o se están probando en la clínica varios bloqueadores de canales de Na para tratar la epilepsia (Véase, Moulard, B. and D. Bertrand (2002) "Epilepsy and sodium channel blockers" Expert Opin. Ther. Patents 12(1): 85-91.); el dolor agudo (Véase, Wiffen, P., S. Collins, y col. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3), crónico (Véase, Wiffen, P., S. Collins, y col. (2000) "Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain" Cochrane Database Syst Rev 3, y Guay, D. R. (2001) "Adjunctive agents in the management of chronic pain" Pharmacotherapy 21(9): 1070-1081), inflamatorio (Véase, Gold, M. S. (1999) "Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatory hyperalgesia",Proc Natl Acad Sci U S A 96(14): 7645-7649), y neuropático (Véase, Strichartz, G. R., Z. Zhou, y col. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain" Novartis Found Symp 241: 189-201, y Sandner-Kiesling, A., G. Rumpold Seitlinger, y col. (2002) "Lamotrigine monotherapy for control of neuralgia after nerve section" Acta Anaesthesiol Scand 46(10): 1261-4); las arritmias cardiacas (Véase, An, R. H., R. Bangalore, y col. (1996) "Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+ channels" Circ Res 79(1): 103-108, y Wang, D. W., K. Yazawa, y col. (1997) "Pharmacological targeting of long QT mutant sodium channels" J Clin Invest 99(7): 1714-1120); para neuroprotección (Véase, Taylor, C. P. and L. S. Narasimhan (1997) "Sodium channels and therapy of central nervous system diseases" Adv Pharmacol 39: 47-98) y como anestésicos (Véase, Strichartz, G. R., Z. Zhou, y col. (2002) "Therapeutic concentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels in neuropathic pain", Novartis Found Symp 241: 189-201).
Se han desarrollado diversos modelos animales con significación clínica para el estudio de los moduladores de canales de sodio para numerosas indicaciones de dolor diferentes. Por ejemplo, el dolor crónico por enfermedades neoplásicas, véase, Kohase, H., y col., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-383; el dolor del cáncer de fémur (véase, Kohase, H., y col., Acta Anaesthesiol Scand. 2004; 48(3):382-383); el dolor óseo crónico no neoplásico (véase, Ciocon, J. O. y col., J Am Geriatr Soc. 1994; 42(6): 593-596); la artriris reumatoide (véase, Calvino, B. y col., Behav Brain Res. 1987; 24(1): 11-29); la osteoartritis (véase, Guzman, R. E., y col., Toxicol Pathol. 2003; 31(6): 619-624); la estenosis espinal (véase, Takenobu, Y. y col., J Neurosci Methods. 2001; 104(2): 191-198); el dolor lumbar neuropático (véase, Hines, R., y col., Pain Med. 2002; 3(4): 361-365; Massie, J. B., y col., J Neurosci Methods. 2004; 137 (2): 283-289; el dolor lumbar neuropático (véase, Hines, R., y col., Pain Med. 2002; 3(4): 361-365; Massie, J. B., y col., J Neurosci Methods. 2004; 137(2): 283-289); el síndrome del dolor miofascial (véase, Dalpiaz & Dodds, J Pain Palliat Care Pharmacother. 2002; 16(1): 99-104; Sluka KA y col., Muscle Nerve. 2001; 24(1): 37-46); la fibromialgia (véase, Bennet & Tai, Int J Clin Pharmacol Res. 1995; 15(3): 115-119); el dolor de la articulación temporomandibular (véase, Ime H, Ren K, Brain Res Mol Brain Res. 1999; 67(1): 87-97); el dolor visceral crónico, incluido el dolor abdominal (véase; Al-Chaer, E. D., y col., Gastroenterology. 2000; 119(5): 1276-1285); el dolor pélvico/perineal, (véase, Wesselmann y col., Neurosci Lett. 1998; 246(2): 73-76); pancreático (véase, Vera-Portocarrero, L. B., y col., Anesthesiology. 2003; 98(2): 474-484); el dolor del síndrome del intestino irritable "IBS" (véase, Verne, G. N., y col., Pain. 2003; 105(1-2): 223-230; La JH y col., World Gastroenterol. 2003; 9(12): 2791-2795); el dolor de cabeza crónico (véase, Willimas & Stark, Cephalalgia. 2003; 23(10): 963-971); la migraña (véase, Yamamura, H., y col., J Neurophysiol. 1999; 81(2): 479-493); la cefalea por tensión, incluidas las cefaleas en racimos (véase, Costa, A., y col., Cephalalgia. 2000; 20(2): 85-91); el dolor neuropático crónico, incluida la neuralgia postherpética (véase, Attal, N., y col., Neurology. 2004; 62(2): 218-225; Kim & Chung 1992, Pain 50: 355); la neuropatía diabética (véase, Beidoun A y col., Clin J Pain. 2004; 20(3):174-178; Courteix, C., y col., Pain. 1993; 53(1): 81-8); la neuropatía asociada al VIH (véase, Portegies & Rosenberg, Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(15): 731-735; Joseph EK y col., Pain. 2004; 107(1-2): 147-1458; Oh, S. B., y col., J Neurosci. 2001; 21(14): 5027-5035); la neuralgia del trigémino (véase, Sato, J., y col., Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2004; 97(1): 18-22; Imamura Y y col., Exp Brain Res. 1997; 116(1): 97-103); la neuropatía de Charcot-Marie Tooth (véase, Sereda, M., y col., Neuron. 1996; 16(5): 1049-1060); las neuropatías sensoriales hereditarias (véase, Lee, M. J., y col., Hum Mol Genet. 2003; 12(15): 1917-1925); la herida de nervios periféricos (véase, Attal, N., y col., Neurology. 2004; 62(2): 218-225; Kim & Chung 1992, Pain 50:355; Bennett & Xie, 1988, Pain 33:87; Decostered, I. & Woolf, C. J., 2000, Pain 87:149; Shir, Y. & Seltzer, Z. 1990; Neurosci Lett 115:162); los neuromas dolorosos (véase, Nahabedian & Johnson, Ann Plast Surg. 2001; 46(1): 15-22; Devor & Raber, Behav Neural Biol. 1983; 37(2): 276-283); las descargas ectópicas proximales y distales (véase, Liu, X. y col., Brain Res. 2001; 900(1): 119-127); la radiculopatía (véase, Devers & Galer, (véase, Clin J Pain. 2000; 16(3): 205-208; Hayashi N y col., Spine. 1998; 23(8): 877-885); el dolor neuropático inducido por la quimioterapia (véase, Aley, K. O., y col., Neuroscience. 1996; 73(1): 259-265); el dolor neuropático inducido por la radioterapia; el dolor postmastectomía (véase, Devers & Galer, Clin J Pain. 2000; 16(3): 205-208); el dolor central (Cahana, A., y col., Anesth Analg. 2004; 98(6): 1581-1584), el dolor de heridas de la médula espinal (véase, Hains, B. C., y col., Exp Neurol. 2000; 164(2): 426-437); el dolor postictus; el dolor talámico (véase, LaBuda, C. J., y col., Neurosci Lett. 2000; 290(1): 79-83); el síndrome del dolor regional complejo (véase, Wallace, M. S., y col., Anesthesiology. 2000; 92(1): 75-83; Xantos D y col., J Pain. 2004; 5(3 Suppl 2):S1); el dolor fantasma (véase, Weber, W. E., Ned Tijdschr Geneeskd. 2001; 145(17): 813-817; Levitt & Heyback, Pain. 1981; 10(1): 67-73); el dolor refractario al tratamiento (véase, Yokoyama, M., y col., Can J Anaesth. 2002; 49(8): 810-813); el dolor agudo, el dolor postoperatorio agudo (véase, Koppert, W., y col., Anesth Analg. 2004; 98(4): 1050-1055; Brennan, T. J., y col., Pain. 1996; 64(3): 493-501); el dolor musculoesquelético agudo; el dolor articular (véase, Gotoh, S., y col., Ann Rheum Dis. 1993; 52(11): 817-822); el dolor lumbar mecánico (véase, Kehl, L. J., y col., Pain. 2000; 85(3): 333-343); el dolor cervical; la tendinitis; el dolor por heridas/ejercicio (véase, Sesay, M., y col., Can J Anaesth. 2002; 49(2): 137-143); el dolor visceral agudo, incluido, el dolor abdominal; la pielonefritis; la apendicitis; la colecistitis; la obstrucción intestinal; las hernias; etc. (véase, Giambernardino, M. A., y col., Pain. 1995; 61(3): 459-469); el dolor de pecho, incluido el dolor cardiaco (véase, Vergona, R. A., y col., Life Sci. 1984; 35(18): 1877-1884); el dolor pélvico, el dolor del cólico renal, el dolor obstétrico agudo, incluido el dolor del parto (véase, Segal, S., y col., Anesth Analg. 1998; 87(4): 864-869); el dolor de la cesárea; el dolor inflamatorio, de las quemaduras y de los traumatismos; el dolor agudo intermitente, incluida la endometriosis (véase, Cason, A. M., y col., Horm Behav. 2003; 44(2): 123-131); el dolor agudo por herpes zoster; la anemia drepanocítica; la pancreatitis aguda (véase, Toma, H; Gastroenterology. 2000; 119 (5): 1373-1381); el dolor irruptivo; el dolor orofacial, incluidos el dolor de la sinusitis, el dolor dental (véase, Nusstein, J., y col., J Endod. 1998; 24(7): 487-491; Chidiac, J. J., y col., Eur J Pain. 2002; 6(1): 55-67); el dolor de la esclerosis múltiple (MS) (véase, Sakurai & Kanazawa, J Neurol Sci. 1999; 162(2): 162-168); el dolor en la depresión (véase, Greene B, Curr Med Res Opin. 2003; 19(4): 272-277); el dolor de la lepra; el dolor de la enfermedad de Behcet; la adiposis dolorosa (véase, Devillers & Oranje, Clin Exp Dermatol. 1999; 24 (3): 240-241); el dolor de la flebitis; el dolor del Guillain-Barre; el síndrome de las piernas dolorosas y dedos inquietos; el síndrome de Haglund; el dolor de la eritromelalgia (véase, Legroux-Crespel, E., y col., Ann Dermatol Venereol. 2003; 130(4): 429-433); el dolor de la enfermedad de Fabry (véase, Germain, D. P., J Soc Biol. 2002; 196(2): 183-190); la enfermedad vesical y urogenital, incluida la incontinencia urinaria (véase, Berggren, T., y col., J Urol. 1993; 150(5 Pt 1): 1540-1543); la vejiga hiperactiva (véase, Chuang, Y. C., y col., Urology. 2003; 61(3): 664-670); el síndrome de vejiga dolorosa (véase, Yoshimura, N., y col., J Neurosci. 2001; 21(21): 8690-8696); la cistitis intersticial (IC) (véase, Giannakopoulos & Campilomatos, Arch Ital Urol Nefrol Androl. 1992; 64(4): 337-339; Boucher, M., y col., J Urol. 2000; 164(1): 203-208); y la prostatitis (véase, Mayersak, J. S., Int Surg. 1998; 83(4): 347-349; Keith, I. M., y col., J Urol. 2001; 166 (1): 323-328).
Desafortunadamente, como se describió anteriormente, la eficacia de los bloqueadores de canales de sodio y los bloqueadores de canales de calcio para los estados de enfermedad descritos anteriormente ha estado limitada en gran medida por una serie de efectos laterales. Estos efectos laterales incluyen diversos trastornos del SNC tales como la visión borrosa, los mareos, las náuseas y la sedación así como las arritmias cardiacas y la insuficiencia cardiaca con más riesgo potencial para la vida. Tales efectos laterales indeseables pueden evitarse usando un bloqueador de canales de Na que exhiba un grado de selectividad en su actividad frente a un subtipo de canal de Na. Sin embargo, los bloqueadores de canales de Na actualmente disponibles en el mercado carecen de tal selectividad. Tal vez por esta falta de selectividad molecular, los fármacos actualmente en el mercado exhiben un bloqueo dependiente del uso y por lo general muestran mayor afinidad en potenciales despolarizados dando como resultado que las dianas de preferencia sean las neuronas disparadas activamente, que se cree que es un factor principal en la ventana terapéutica de los fármacos bloqueadores de canales de Na existentes. Mientras que cada fármaco tiene su único perfil terapéutico, los actuales bloqueadores de canales de Na se asocian por lo general con efectos laterales del sistema nervioso central (SNC) y cardiovasculares (CV), incluidos los cambios de la tensión arterial, que con frecuencia son limitantes de la dosis. Los mareos, la sedación, las náuseas, la ataxia y la confusión son algunos de los efectos laterales específicos observados para phenytoin^{TM}, mexiletine^{TM} y lidocaine^{TM}.
Hay también una necesidad de desarrollar bloqueadores de canales de Na que tengan actividad inhibidora mínima o que no tengan actividad inhibidora frente al canal hERG. El hERG (gen relacionado con éter-a-go-go humano) codifica un canal iónico de potasio (canal hERG) que está implicado en la repolarización cardiaca. Véase, por ejemplo, Pearlstein, R., R. Vaz, y col. (2003). "Understanding the Structure-Activity Relationship of the Human Ether-a-go-go-Related Gene Cardiac K(+) Channel. A Model for Bad Behavior", J Med Chem 46(11): 2017-2022. La interacción con el canal hERG es un indicador de toxicidad cardiaca potencial. El bloqueo de hERG aumenta la probabilidad de prolongación y dispersión del intervalo QT cardiaco. Un subgrupo de compuestos que prolongan el intervalo QT puede causar fibrilación ventricular e insuficiencia cardiaca. Belardinelli, L., C. Antzelevitch and M.A. Vos (2003). "As sessing predictors of drug-induced torsade de pointes". Trends Pharmacol Sci. 24 (12): 619-625; Al-Khatib, S. M., N. M. LaPointe, y col. (2003). "What clinicians should know about the QT interval", Jama 289(16): 2120-2127; http://www.fenichel.net/pages/site map.htm.
Hay también una necesidad de desarrollar bloqueadores de canales de Na que tengan actividad inhibidora mínima o que no tengan actividad inhibidora frente a la familia de enzimas del citocromo P450. Dentro de esta familia, se cree que la isoforma CYP 3A4 es la principal isoforma presente en el hígado y en el intestino delgado. Otras isoformas principales incluyen CYP 2D6, CYP 2C9 y CYP 1A2. Véase, por ejemplo, la patente de Estados Unidos 6.514.687. Un bloqueador de canales de Na que inhibe una o más de las isoformas puede causar efectos laterales indeseables o puede causar interacciones indeseables entre fármacos cuando se administra con otro fármaco que interactúa con esa isoforma. Véase, por ejemplo, Davit, B., y col. (1999), "FDA Evaluations Using In Vitro Metabolism to Predict and Interpret In Vivo Metabolic Drug-Drug Interactions: Impact on Labeling'', J. Clin. Pharmacol., 39: 899-910; "Drug Metabolism/Drug Interaction Studies in the Drug Development Process: Studies In Vitro, Dept. of Health and Human Services, U.S.F.D.A (http://www.fda.gov/cder/guidance.htm).
Hay también una necesidad de desarrollar bloqueadores de canales de Na que exhiban selectividad frente a ciertos subtipos de canales de Na. Resultan particularmente útiles los compuestos que tienen una actividad deseablemente baja frente a NaV 1.2.
Hay también una necesidad de desarrollar bloqueadores de canales de Na que tengan una actividad deseablemente baja frente al canal de calcio tipo L 1.2. Los canales de calcio CaV1.2 se expresan de manera abundante en el músculo liso y estriado, especialmente en las células del corazón, cerebro y endocrinas. El bloqueo de estos canales puede ser terapéuticamente útil, pero también puede dar lugar a efectos laterales significativos. Las preocupaciones más importantes son el deterioro de la contractilidad cardiaca (es decir, un efecto inotrópico negativo) y la disminución de la velocidad de conducción eléctrica en las regiones de marcapasos del corazón. Véase, por ejemplo, Kizer, J. R., y col., "Epidemiologic Review of the Calcium Channel Blocker Drugs", Arch. Intern Med. 2001; 161: 1145-1158.
Hay también una necesidad de bloqueadores de canales de Na que tengan una actividad deseablemente baja frente al canal de potasio 1.5 ("Kv1.5", también conocido como KCNA5). El Kv1.5 se encuentra principalmente en células atriales humanas, pero también en el cerebro. Véase, por ejemplo, Gutman, G. A., y col., "Compendium of Voltage-Gated Ion Channels: Potassium Channels", Pharmacol. Rev., 55: 583-585 (2003). El bloqueo no deseado de Kv1.5 podría producir convulsión o ataxia.
Hay también una necesidad de desarrollar bloqueadores de canales de Na que tengan mejores propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas y, por consiguiente, sean más adecuados para la administración in vivo para fines terapéuticos. Tales propiedades incluyen la solubilidad, la biodisponibilidad, la cinética de aclaramiento, etc. Véase, por ejemplo, Shargel, L., Yu, A., Ed's "Applied Biopharmaceutics & Pharmacokinetics", 4º Ed., McGraw-Hill, Nueva York, 1999; Yacobi, A., Skelly, J.P., Shah, V.P., Benet, L.Z., Ed's. "Integration of Pharmacokinetics, Pharmacodynamics, and Toxicokinetics in Rational Drug Development", Plenum Press, Nueva York, 1993; Lee, J.S., Obach, R.S., Fisher, M.B., Ed's. "Drug Metabolizing Enzymes Cytochrome P450 and Other Enzymes in Drug Discovery and Development", Marcel Dekker, Nueva York, 2003; Birkett, D.J. "Pharmacokinetics Made Easy", McGraw-Hill Australia, Roseville, Australia, 2002; Katzung, B.G. "Basic & Clinical Pharmacology", McGraw-Hill, Nueva York, 2001; Welling, P.G., Tse, F.L.S., Ed's. "Pharmcokinetics", Marcel Dekker, Nueva York, 1988; Thomas, G. "Medicinal Chemistry An Introduction", Wiley & Sons, Nueva York, 2000; y Gennaro, A. R., y col., "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20º Ed., Lippincott, Williams, & Wilkins (2003).
El bloqueador de canales de Na que satisfaga una o más de las anteriores necesidades insatisfechas representará una mejora muy deseable sobre los bloqueadores de canales de Na que se comercializan actualmente y beneficiará, en gran medida, a los pacientes que necesiten una terapia con los mismos.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona compuestos de la fórmula I:
1
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Estos compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables son útiles para tratar o aliviar la gravedad de una diversidad de enfermedades, trastornos o afecciones, incluidos, pero no limitados a, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migrañas, cefaleas de racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o afecciones de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como la ansiedad y la depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de la osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o refractario, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico o dolor por cáncer.
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada de la invención 1. Descripción general de los compuestos de la invención
La presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I:
2
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} y R^{2}, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo sustituido seleccionado de:
3 
\newpage
en las que, en el anillo (A):
cada uno de m_{1} y n_{1} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{1}+n_{1} sea 2-6;
z_{1} es 0-4;
Sp^{1} es -O-, -S-, -NR'-, o un conector de alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO_{2}-, -OCO-, -NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-, con la condición de que Sp^{1} esté unido al grupo carbonilo a través de un átomo diferente de carbono;
el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w_{1} apariciones independientes de -R^{11}, en el que w_{1} es 0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
en las que, en el anillo (B):
G_{2} es -N-, o CH;
cada uno de m_{2} y n_{2} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{2} + n_{2} sea 2-6;
p_{2} es 0-2; con la condición de que cuando G_{2} es N, entonces p_{2} no es 0;
q_{2} es 0 ó 1;
z_{2} es 0-4;
Sp^{2} es un enlace o un conector de alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO_{2}-, -OCO-,
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-; el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{12}, en el que w_{2} es 0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
en las que, en el anillo (C) o en el anillo (D):
G_{3} es -N-, -CH-NH-, o -CH-CH_{2}-NH-;
cada uno de m_{3} y n_{3} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{3}+n_{3} sea 2-6;
p_{3} es 0-2;
z_{3} es 0-4;
cada R^{XX} es hidrógeno, un grupo C_{1-6} alifático, un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que R^{XX} está opcionalmente sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en el que w_{3} es 0-3;
con la condición de que ambos R^{XX} no sean simultáneamente hidrógeno;
R^{YY} es hidrógeno, -COR', -CO_{2}R', -CON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -P(O)
(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R');
\vskip1.000000\baselineskip
en las que, en el anillo (E):
cada uno de m_{4} y n_{4} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{4} + n_{4} sea 2-6;
p_{4} es 1-2;
z_{4} es 0-4;
R^{YZ} es un grupo C_{1}-C_{6} alifático, opcionalmente sustituido con w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en el que w_{4} es 0-3;
x e y, cada uno, es independientemente 0-4;
W es OR^{XY};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{XY} es hidrógeno o un grupo seleccionado de:
4
en las que:
cada uno de w_{A}, w_{B}, w_{C}, y w_{D} es independientemente 0 ó 1;
cada M se selecciona independientemente de hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R^{7})_{4}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en el que de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, diferentes del -CH_{2} que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{7}); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR^{7}, -R^{7}, N(R^{7})_{2}, N(R^{7})_{3}, R^{7}OH, -CN, -CO_{2} R^{7}, -C(O)-N(R^{7})_{2}, S(O)_{2}-N(R^{7})_{2}, N(R^{7})-C(O)- R^{7}, C(O) R^{7}, -S(O)_{n}-R^{7}, OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, N(R^{7})-S(O)_{2}(R^{7}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
n es 0-2;
M' es H, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en el que de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{7}); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -O R^{7}, -R^{7}, -N(R^{7})_{2}, N(R^{7})_{3}, -R^{7}OH, -CN, -CO_{2} R^{7}, -C(O)-N(R^{7})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})-C(O)- R^{7}, -C(O) R^{7}, -S(O)_{n}- R^{7}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{7})-S(O)_{2}(R^{7}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es -CHO_{2}-, -O-, -S-, -N(R^{7})_{2}-; o,
cuando M está ausente, entonces Z es hidrógeno, =O, o =S;
Y es P o S, en el que cuando Y es S, entonces Z no es S;
X es O o S;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno, o C_{1}-C_{4} alifático, opcionalmente sustituido con hasta dos Q_{1}; cada Q_{1} se selecciona independientemente de un sistema de anillos carbocíclico, de 3-7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado; o un anillo heterocíclico, de 5-7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos o grupo heteroátomo seleccionados de O, N, NH, S, SO, o SO_{2}; en los que Q_{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH, -O(C_{1}-C_{4} alifático), -C_{1}-C_{4} alifático, -NH_{2},NH(C_{1}-C_{4} alifático), -N(C_{1}-C_{4} alifático)_{2}, -N(C_{1}-C_{4} alifático)-C(O)-C_{1}-C_{4} alifático, -(C_{1}-C_{4} alifático)-OH, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}(C_{1}-C_{4} alifático), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(C_{1}-C_{4} alifático), -C(O)-N(C_{1}-C_{4} alifático)_{2},
halo o -CF_{3};
R^{6} es un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico, de 5-6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, o un sistema de anillos bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado; en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{7}); y en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C_{1}-C_{4}, O-alquilo C_{1}-C_{4} o O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4};
R^{9} es C(R^{7})_{2}, O o N(R^{7});
cada aparición de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es independientemente Q-R^{X}; en el que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcional e independientemente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO_{2}-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO_{2}NR-, -SO-, -SO_{2}- -PO-, -PO_{2}-, -OP(O)(OR)-, o -POR-; y cada aparición de R^{X} se selecciona independientemente de -R', halógeno, =O, =NR', -NO_{2}, -CN, -OR', -SR', -N(R')_{2}, -NR'COR', -NR'CON(R')_{2}, -NR'CO_{2}R', -COR', -CO_{2}R', -OCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -NR'SO_{2}R', -NR'SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}
OR', -P(O)_{2}OR', -PO(R')_{2}, o -OPO(R')_{2}; y
cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo C_{1-6} alifático que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo C_{1-6} alifático, un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente instaurado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuestos y definiciones
Los compuestos de la presente invención incluyen los descritos anteriormente en general, y se ilustran más por medio de las clases, subclases y especies divulgadas en el presente documento. Según se usa en este documento, a menos que se indique de otra manera, se aplicarán las siguientes definiciones. Para los objetos de esta invención, los elementos químicos se identifican según la Tabla Periódica de los Elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75º Ed. Además, se describen principios generales de química orgánica en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March's Advanced Organic Chemistry", 5º Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
Según se describe en el presente documento, los compuestos de la invención pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes, tales como los que se ilustraron anteriormente en general, o como los ejemplificados por las clases, subclases y especies particulares de la invención. Se apreciará que la frase "opcionalmente sustituido" se usa indistintamente con la frase "sustituido o insustituido". En general, el término "sustituido", precedido o no por el término "opcionalmente", se refiere al reemplazo de radicales hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente especificado. A menos que se indique de otra manera, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada puede estar sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo especificado, el sustituyente puede ser el mismo o puede ser diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes contempladas por esta invención son de preferencia las que dan como resultado la formación de compuestos estables, químicamente factibles. El término "estable", según se usa en el presente documento, se refiere a compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a condiciones que permiten su producción, detección y de preferencia su recuperación, purificación y su uso para uno o más de los objetos divulgados en el presente documento. En algunas formas de realización, un compuesto estable o un compuesto químicamente factible es uno que no se altera de manera sustancial cuando se mantiene a una temperatura de 40ºC o menos, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas, durante al menos una semana.
El término "alifático" o "grupo alifático", según se usa en el presente documento, significa una cadena de hidrocarburo, sustituido o insustituido, de cadena lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o un hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático (también denominado en el presente documento "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique de otra manera, los grupos alifáticos contienen 1-20 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-10 átomos de carbono alifáticos. En otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-8 átomos de carbono alifáticos. En aún otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-6 átomos de carbono alifáticos, y en aún otras formas de realización, los grupos alifáticos contienen 1-4 átomos de carbono alifáticos. En algunas formas de realización, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C_{8} o a un hidrocarburo C_{8}-C_{12} bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático, que tiene un único punto de unión al resto de la molécula en la que cualquier anillo individual de dicho sistema de anillos bicíclico tiene 3-7 miembros. Los grupos alifáticos adecuados incluyen, pero no se limitan a, grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, sustituidos o insustituidos, lineales o ramificados, y sus híbridos tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término "heteroalifático", según se usa en el presente documento, significa grupos alifáticos en los que uno o dos átomos de carbono están reemplazados independientemente por uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio. Los grupos heteroalifáticos pueden ser grupos sustituidos o insustituidos, lineales o ramificados, cíclicos o acíclicos, e incluyen grupos "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifáticos" o "heterocíclicos".
El término "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" según se usa en el presente documento significa sistemas de anillos no aromáticos, monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos en los que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente. En algunas formas de realización, el grupo "heterociclo", "heterociclilo", "heterocicloalifático" o "heterocíclico" tiene de tres a catorce miembros de anillo en los que uno o más miembros de anillo es un heteroátomo seleccionado independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo, y cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo.
\newpage
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno, fósforo o silicio (incluidos, cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre, fósforo o silicio; la forma cuaternizada de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en pirrolidinilo) o NR^{+} (como en pirrolidinilo N-sustituido)).
El término "insaturado", según se usa en el presente documento, significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación.
El término "alcoxi" o "tiolaquilo", según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo, como se definió anteriormente, unido a la cadena de carbonos principal a través de un átomo de oxígeno ("alcoxi") o azufre ("tioalquilo").
Los términos "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" significan alquilo, alquenilo o alcoxi, según el caso pueden estar sustituidos con uno o más átomos de halógeno. El término "halogeno" significa F, Cl, Br o I.
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto mayor, como en "araqulilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático y en los que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "arilo" puede usarse indistintamente con el término "anillo arilo". El término "arilo" se refiere también a sistemas de anillos heteroarilo como se define a continuación en el presente documento.
El término "heteroarilo", usado solo o como parte de un resto mayor como en "heteroaralquilo" o "heteroarilalcoxi", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos y tricíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros de anillo, en los que al menos un anillo en el sistema es aromático, al menos un anillo en el sistema contiene uno o más heteroátomos, y en los que cada anillo en el sistema contiene de 3 a 7 miembros de anillo. El término "heteroarilo" puede usarse indistintamente con el término "anillo heteroarilo" o el término "heteroaromático".
Un grupo arilo (incluidos aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluidos heteroaralquilo y heteroarilalcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes y por consiguiente puede estar "opcionalmente sustituido". A menos que esté definido de otra manera anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes adecuados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo se seleccionan generalmente de halógeno; -Rº; -ORº; -SRº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº;-O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con Rº;-CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; -NO_{2}; -CN; -N(Rº)_{2}; -NRºC(O)Rº; -NRºC(S)Rº;-NRºC(O)N(Rº)_{2}; -NRºC(S)N(Rº)_{2}; -NRºCO_{2}Rº; -NRºNRºC(O)Rº; -NRºNRºC(O)N(Rº)_{2};-NRºNRºCO_{2}Rº; -C(O)C(O)Rº; -C(O)CH_{2}C(O)Rº; -CO_{2}Rº; -C(O)Rº; -C(S)Rº; -C(O)N(Rº)_{2}; -C(S)N(Rº)_{2}; -OC(O)N(Rº)_{2}; -OC(O)Rº; -C(O)N(ORº) Rº; -C(NORº) Rº; -S(O)_{2}Rº; -S(O)_{3}Rº; -SO_{2}N(Rº)_{2}; -S(O)Rº; -NRºSO_{2}N(Rº)_{2}; -NRºSO_{2}Rº; -N(ORº)Rº; -C(=NH)-N(Rº)_{2}; -P(O)_{2}Rº; -PO(Rº)_{2}; -OPO(Rº)_{2}; -(CH_{2})_{0-2}NHC(O)Rº; fenilo (Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -O(Ph) opcionalmente sustituido con Rº; -(CH_{2})_{1-2}(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; o -CH=CH(Ph), opcionalmente sustituido con Rº; en los que cada aparición de Rº se selecciona de hidrógeno, C_{1-6} alifático opcionalmente sustituido, un anillo heteroarilo o heterocíclico insustituido de 5-6 miembros, fenilo, -O(Ph), o -CH_{2}(Ph), o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de Rº, en el mismo sustituyente o en sustituyentes diferentes, tomados junto con el(los) átomo(s) a los que está unido en grupo Rº, forman un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático de Rº se seleccionan de NH_{2}, NH(C_{1-4} alifático), N(C_{1-4} alifáti-
co)_{2}, halógeno, C_{1-4} alifático, OH, O(C_{1-4} alifático), NO_{2}, CN, CO_{2}H, CO_{2}(C_{1-4} alifático), O(halo C_{1-4} alifático), o halo C_{1-4} alifático, en los que cada uno de los anteriores grupos C_{1-4} alifático de Rº está insustituido.
Un grupo alifático o heteroalifático, o un grupo heterocíclico no aromático pueden contener uno o más sustituyentes y por consiguiente puede estar "opcionalmente sustituido". A menos que esté definido de otra manera anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes adecuados en el carbono saturado de un grupo alifático o heteroalifático, o de un anillo heterocíclico no aromático, se seleccionan de los presentados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y además incluyen los siguientes: =O, =S, =NNHR*, =NN(R*)_{2}, =NNHC(O)R*, =NNHCO_{2}(alquilo), =NNHSO_{2}(alquilo), o =NR*, donde cada R* se selecciona independientemente de hidrógeno o un grupo C_{1-6} alifático opcionalmente sustituido.
A menos que esté definido de otra manera anteriormente y en el presente documento, los sustituyentes opcionales en el nitrógeno de un anillo heterocíclico no aromático se seleccionan generalmente de -R^{+}, -N(R^{+})_{2}, -C(O)R^{+}, -CO_{2}R^{+}, -C(O)C(O)R^{+}, -C(O)CH_{2}C(O)R^{+}, -SO_{2}R^{+}, -SO_{2}N(R^{+})_{2}, -C(=S)N(R^{+}1)_{2}, -C(=NH)-N(R^{+})_{2}, o -NR^{+}SO_{2}R^{+}; en los que R^{+} es hidrógeno, un C_{1-6} alifático opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, -O(Ph) opcionalmente sustituido, -CH_{2}(Ph) opcionalmente sustituido, -(CH_{2})_{1-2} (Ph) opcionalmente sustituido; CH=CH(Ph) opcionalmente sustituido; o un anillo heteroarilo o heterocíclico de 5-6 miembros insustituido que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, nitrógeno o azufre, o, no obstante la definición anterior, dos apariciones independientes de R^{+}, en el mismo sustituyente o en diferentes sustituyentes, tomados junto con el(los) átomos a los que está unido cada grupo R^{+}, forma un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes opcionales en el grupo alifático o el anillo fenilo de R^{+} se seleccionan de -NH_{2}, -NH(C_{1-4} alifático), -N(C_{1-4} alifático)_{2}, halógeno, C_{1-4} alifático, -OH, -O(C_{1-4} alifático), -NO_{2}, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}(C_{1-4} alifático), -O(halo C_{1-4} alifático), o halo(C_{1-4} alifático), en los que cada uno de los anteriores grupos C_{1-4} alifático de R^{+} está insustituido.
El término "cadena de alquilideno" se refiere a una cadena de carbonos lineal o ramificada que puede estar totalmente saturada o puede tener una o más unidades de insaturación y que tiene dos puntos de unión al resto de la molécula.
Según se detalló anteriormente, en algunas formas de realización, dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento), se toman junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los anillos ejemplares que se forman cuando dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento), se toman junto con el(los) átomo(s) a los que está unida cada variable incluyen, pero no se limitan a los siguientes: a) dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) que están unidas al mismo átomo y se toman junto con ese átomo para formar un anillo, por ejemplo, N(Rº)_{2}, donde ambas apariciones de Rº se toman junto con el átomo de nitrógeno para formar un grupo piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, o morfolin-4-ilo; y b) dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) que están unidas a átomos diferentes y que se toman junto con ambos átomos para formar un anillo, por ejemplo donde un grupo fenilo está sustituido con dos apariciones de
5
estas dos apariciones de Rº se toman junto con los átomos de oxígeno a los que están unidos para formar un anillo condensado de 6 miembros que contiene oxígeno:
6
Podrá apreciarse que pueden formarse una diversidad de otros anillos cuando dos apariciones independientes de Rº (o R^{+}, R, R' o cualquier otra variable definida de manera similar en el presente documento) se toman junto con el(los)
átomo(s) a los que está unida cada variable y que los ejemplos detallados anteriormente no tienen la intención de ser limitantes.
A menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en el presente documento tienen también la intención de incluir todas las formas isoméricas (por ejemplo, enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S de cada centro asimétrico, isómeros de doble enlace (Z) y (E), e isómeros conformacionales (Z) y (E). Por consiguiente, los isómeros estereoquímicos únicos así como las mezclas enantioméricas, diastereoméricas y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos están dentro del ámbito de la invención. A menos que se establezca de otra manera, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del ámbito de la invención. Además, a menos que se establezca de otra manera, las estructuras representadas en el presente documento tienen también la intención de incluir los compuestos que difieren sólo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno por deuterio o tritio, o el reemplazo de un carbono por un carbono enriquecido ^{13}C- o ^{14}C están dentro del ámbito de esta invención. Tales compuestos son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Descripción de compuestos ejemplares
En una forma de realización, R es hidrógeno. O, R es C_{1}-C_{6} alifático. Los grupos R ejemplares incluyen alquilo C_{1}-C_{6}, por ejemplo, metilo, etilo, propilo o butilo.
En una forma de realización, R' es hidrógeno.
En una forma de realización, R' es un grupo C_{1}-C_{8} alifático, opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de, CN, CF_{3}, CHF_{2}; OCF_{3}, o OCHF_{2}, en la que hasta dos unidades metileno de dicho C_{1}-C_{8} alifático están opcionalmente sustituidas con -CO-, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4})-, -CO_{2}-, -OCO-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})CO_{2}-, -O-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})CON(alquilo C_{1}-C_{4})-, -OCON(alquilo C_{1}-C_{4})-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})CO-, -S-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})-, -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})-, N(alquilo C_{1}-C_{4})SO_{2}-, o-N(alquilo C_{1}-C_{4}) SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})-.
En una forma de realización, R' es un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, OCHF_{2}, o alquilo C_{1}-C_{6}, en la que hasta dos unidades metileno de dicho alquilo C_{1}-C_{6} están reemplazadas opcionalmente con -CO-, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4})-, -CO_{2}- -OCO-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})CO_{2}-, -O-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})CON(alquilo C_{1}-C_{4})-, -OCON(alquilo C_{1}-C_{4})-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})CO-, -S-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})-, -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})-, N(alquilo C_{1}-C_{4})SO_{2}-, o -N(alquilo C_{1}-C_{4})SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})-.
En una forma de realización, R' es un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en la que R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de from halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, OCHF_{2}, o alquilo C_{1}-C_{6}, en la que hasta dos unidades metileno de dicho alquilo C_{1}-C_{6} están reemplazadas opcionalmente con -CO-, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4})-, -CO_{2}-, -OCO-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})CO_{2}-, -O-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})CON(alquilo C_{1}-C_{4})-, -OCON(alquilo C_{1}-C_{4})-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})CO-, -S-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})-, -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})-, N(alquilo C_{1}-C_{4})SO_{2}-, o -N(alquilo C_{1}-C_{4})SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})-.
En una forma de realización, dos apariciones de R' se toman junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que R' está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados de halo, CN, CF_{3}, CHF_{2}, OCF_{3}, OCHF_{2}, o alquilo C_{1}-C_{6}, en la que hasta dos unidades metileno de dicho alquilo C_{1}-C_{6} están opcionalmente reemplazadas con -CO-, -CONH(alquilo C_{1}-C_{4})-, -CO_{2}- -OCO-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})CO_{2}-, -O-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})CON(alquilo C_{1}-C_{4})-, -OCON(alquilo C_{1}-C_{4})-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})CO-, -S-, -N(alquilo C_{1}-C_{4})-, -SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})-, N(alquilo C_{1}-C_{4})SO_{2}-, o -N(alquilo C_{1}-C_{4})SO_{2}N(alquilo C_{1}-C_{4})-.
En otra forma de realización, W es OH.
En aún otra forma de realización, R^{XY} es:
7
En cierta forma de realización, Y es P y X es O.
En otra forma de realización, cada Z es -O-.
En aún otra forma de realización, R^{XY} se selecciona de:
8
En aún otra forma de realización, R^{XY} se selecciona de:
9
900 
\vskip1.000000\baselineskip
En aún otra forma de realización, R^{XY} se selecciona de:
10
11 
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, x es 0-2. O, x es 1 ó 2. O, x es 1.
En una forma de realización, R^{3} está presente en la posición 6- ó 7- del anillo quinazolina.
En otra forma de realización, R^{3} se selecciona de halo, CN, NO_{2}, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, COR', -NHCOOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C_{1}-C_{6} alifático, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo C_{1}-C_{6} heterocicloalifático.
En una forma de realización, R^{3} es independientemente Cl, Br, F, CF_{3}, -OCF_{3}, Me, Et, CN, -COOH, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2}, -O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2}, -COOCH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2} OH, -NHCOCH_{3}, -NHCOCH(CH_{3})_{2}, -SO_{2}NH_{2} -CONH(ciclopropilo), -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo, o benciloxi.
En otra forma de realización, cada grupo R^{3} es independientemente halógeno, CN, alquilo C_{1}-C_{6}opcionalmente sustituido, OR', N(R')_{2}, CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En una forma de realización, x es 1 ó 2, y cada grupo R^{3} es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
En aún otra forma de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y se selecciona de -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
En aún otra forma de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}.
En una forma de realización, R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En otra forma de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y se selecciona de -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
En aún otra forma de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}. O, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En una forma de realización, y es 0-4 y R^{5} es independientemente halógeno, CN, NO_{2}, -N(R')_{2}, - CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR' -SR', -CH_{2}SR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -S(O)_{2}N(R')_{2}, -OCOR', -COR', -CO_{2}R', -OCON(R')_{2},
-NR'SO_{2}R', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}OR', -P(O)_{2}OR', -PO(R')_{2}, -OPO(R')_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C_{1}-C_{6} alifático, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo C_{1}-C_{6} heterocicloalifático.
En otra forma de realización, R^{5} es independientemente Cl, Br, F, CF_{3}, Me, Et, CN, -COOH, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2}, -O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2}, -COOCH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -NHCOCH_{3}, -SO_{2}NH_{2},
-SO_{2}NHC(CH_{3})_{2}, -OCOC(CH_{3})_{3}, -OCOCH_{2}C(CH_{3})_{3}, -O(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, 4-CH_{3}-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH_{3})_{2},
OCO(ciclopentilo), -COCH_{3}, fenoxi opcionalmente sustituido, o benciloxi opcionalmente sustituido.
En ciertas formas de realización, cada uno de z_{1}, z_{2}, z_{3} o z_{4} es independientemente 0-2. En otras formas de realización, cada uno de z_{1}, z_{2}, z_{3} o z_{4} es 0 y el anillo está insustituido. Los grupos R^{4} de preferencia, cuando están presentes, son cada uno independientemente halógeno, CN, NO_{2}, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, COR', -NHCOOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C_{1}-C_{6} alifático, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo C_{1}-C_{6} heterocicloalifático. Otros grupos R^{4} ejemplares son Cl, Br, F, CF_{3}, CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, CN, -COOH, N(CH_{3})_{2}, -N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2}, -O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2}, -COOCH_{3}, -OH, -CH_{2}OH, -NHCOCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}, -SO_{2}CH(CH_{3})_{2}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, -SO_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(O)NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -NHCOOCH_{3}, -C(O)C(CH_{3})_{3}, -COO(CH_{2})_{2}CH_{3}, -C(O)NHCH(CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}CH_{3}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de piperidinilo, piperizinilo, morfolino, alcoxi C_{1-4}, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH_{2} ciclohexilo, piridilo, -CH_{2} piridilo, o -CH_{2} tiazolilo.
En ciertas formas de realización, x es 0-2. En otras formas de realización, x es 1 ó 2. En aún otras formas de realización x es 1 y R^{3} está sustituido en la posición 6 ó 7 del anillo quinazolina. Cuando el anillo quinazolina está sustituido (x es 1-4), los grupos R^{3} son halógeno, CN, NO_{2}, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, COR', -NHCOOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C_{1}-C_{6} alifático, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo C_{1}-C_{6} heterocicloalifático. En aún otras formas de realización, cada aparición de R^{3} es independientemente Cl, Br, F, CF_{3}, -OCF_{3}, Me, Et, CN, -COOH, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2}, -O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2}, -COOCH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -NHCOCH_{3}, -NHCOCH(CH_{3})_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -CONH(ciclopropilo), -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo, o benciloxi. En aún otras formas de realización, x es 1 ó 2 y cada grupo R^{3} es independientemente halógeno, CN, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, OR', N(R')_{2}, CON(R')_{2}, o NRCOR'. En aún otras formas de realización, x es 1 ó 2, y cada grupo R^{3} es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN. En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN. En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH (ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN. En otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}. En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}. En otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -CON(R')_{2}, o NRCOR'. En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En algunas formas de realización, y es 0-4 y el grupo R^{5}, cuando está presente, es independientemente halógeno, CN, NO_{2}, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -S(O)_{2}N(R')_{2}, -OCOR', -COR', -CO_{2}R', -OCON(R')_{2}, -NR'SO_{2}R', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}OR', -P(O)_{2}OR', -PO(R')_{2}, -OPO(R')_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C_{1}-C_{6} alifático, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo C_{1}-C_{6} heterocicloalifático.
En aún otras formas de realización, y es 0-4 y cada aparición de R^{5} es independientemente Cl, Br, F, CF_{3}, Me, Et, CN, -COOH, -NH_{2}, N(CH_{3})_{2}, -N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2}, -O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2}, -COOCH_{3}, -OH, -OCH_{3}, -OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -NHCOCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}NHC(CH_{3})_{2}, -OCOC(CH_{3})_{3}, -OCOCH_{2}C(CH_{3})_{3}, -O(CH_{2})_{2}N(CH_{3})_{2}, 4-CH_{3}-piperazin-1-ilo, OCOCH(CH_{3})_{2}, OCO(ciclopentilo), -COCH_{3}, fenoxi opcionalmente sustituido, o benciloxi opcionalmente sustituido.
En aún otra forma de realización, cada uno de z_{1}, z_{2}, z_{3} o z_{4} es 0-4, y los grupos R^{4}, cuando están presentes, son cada uno independientemente halógeno, CN, NO_{2}, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR', -CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, COR', -NHCOOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C_{1}-C_{6} alifático, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo C_{1}-C_{6} heterocicloalifático.
En aún otras formas de realización, cada uno de z_{1}, z_{2}, z_{3} o z_{4} es 0-4 y los grupos R^{4} son cada uno independientemente Cl, Br, F, CF_{3}, CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, CN, -COOH, -N(CH_{3})_{2}, -N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2}, -O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2}, -COOCH_{3}, -OH, -CH_{2}OH, -NHCOCH_{3}, -SO_{2}NH_{2}, -SO_{2}(CH_{2})_{3}CH_{3}, -SO_{2}CH(CH_{3})_{2}, -SO_{2}N(CH_{3})_{2}, -SO_{2}CH_{2}CH_{3}, -C(O)OCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -C(O)NHCH_{2}CH(CH_{3})_{2}, -NHCOOCH_{3}, -C(O)C(CH_{3})_{3}, -COO(CH_{2})_{2}CH_{3}, -C(O)NHCH(CH_{3})_{2}, -C(O)CH_{2}CH_{3}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, alcoxi C_{1}-C_{4}, fenilo, feniloxi, bencilo, benciloxi, -CH_{2} ciclohexilo, piridilo, -CH_{2} piridilo, o -CH_{2} tiazolilo.
Para los compuestos descritos directamente anteriormente, en algunas formas de realización, x es 0-4, y los grupos R^{3}, cuando están presentes, son cada uno independientemente halógeno, CN, NO_{2}, -N(R')_{2}, -CH_{2}N(R')_{2}, -OR',
-CH_{2}OR', -SR', -CH_{2}SR', -COOR', -NRCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, COR', -NHCOOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de C_{1}-C_{6} alifático, arilo, heteroarilo, cicloalifático, heterocicloalifático, arilalquilo C_{1}-C_{6}, heteroarilalquilo C_{1}-C_{6}, alquilo C_{1}-C_{6} cicloalifático, o alquilo C_{1}-C_{6} heterocicloalifático.
En aún otras formas de realización, x es 1 ó 2, y cada aparición de R^{3} es independientemente Cl, Br, F, CF_{3},
-OCF_{3}, Me, Et, CN, -COOH, -NH_{2}, -N(CH_{3})_{2}, -N(Et)_{2}, -N(iPr)_{2}, -O(CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CONH_{2}, -COOCH_{3}, -OH, -OCH_{3},
-OCH_{2}CH_{3}, -CH_{2}OH, -NHCOCH_{3}, -NHCOCH(CH_{3})_{2}, -SO_{2}NH_{2}, -CONH(ciclopropilo), -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}
CH_{3}, o un grupo opcionalmente sustituido seleccionado de -piperidinilo, piperizinilo, morfolino, fenilo, feniloxi, bencilo, o benciloxi.
En aún otras formas de realización, x es 1 ó 2 y cada grupo R^{3} es independientemente halógeno, CN, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, OR', N(R')_{2}, CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En aún otras formas de realización, x es 1 ó 2, y cada grupo R^{3} es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3},
-OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}.
En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}.
En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}.
\newpage
En aún otras formas de realización para los compuestos descritos directamente anteriormente, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN. En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN. En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}. En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -OCH_{3}, o -OCH_{2}CH_{3}. En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 6 del anillo quinazolina y es -CON(R')_{2}, o NRCOR'. En aún otras formas de realización, x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -CON(R')_{2}, o NRCOR'.
En una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I-A:
12
en la que x, y, n_{1}, m_{1}, z_{1}, R^{XY}, R^{4}, R^{5}, Sp^{1}, y el anillo B^{1} son como se definieron anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, Sp^{1} se selecciona de -O-, -S-, o -NR'-. O, Sp^{1} es -O-. O, Sp^{1} es -O-CH_{2}-. En otra forma de realización, Sp^{1} es -NR'-. O, Sp^{1} es -NH-. O, Sp^{1} es -NH-CH_{2}-.
En una forma de realización, cada uno de m_{1} y n_{1} es 1. En otra forma de realización, cada uno de m_{1} y n_{1} es 2.
En una forma de realización, el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{11}, en la que w_{1} es 0-4.
En otra forma de realización, el anillo B^{1} es a 4-8 es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{11}, en la que w_{1} es 0-4.
En aún otra forma de realización, el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 5-6 miembros, saturado, que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{11}, en la que w_{1} es 0-4.
En una forma de realización, w_{1} es 0.
En otra forma de realización, el anillo B^{1} es tetrahidrofuranilo.
En aún otra forma de realización, Sp^{1} es un enlace, O, o -O-CH_{2}-; R es hidrógeno; y n_{1} y m_{1} son ambos simultáneamente 1 ó 2.
En una forma de realización, R es hidrógeno. O, R es alquilo C_{1}-C_{6}. El R de preferencia incluye metilo, etilo, propilo o butilo.
En otra forma de realización, z_{1} es 0.
Según otra forma de realización, el anillo B^{1} es tetrahidrofuranilo, tetrahidro-[2H]-piranilo, piridilo, o fenilo.
Según aún otra forma de realización, Sp^{1} es un enlace, -O-, -O-CH_{2}-, o NH-CH_{2}.
En una forma de realización:
n_{1} y m_{1} es cada uno 2;
R^{xy} es hidrógeno;
y es 0 ó 1 y R^{5} es fluoro;
x es 1 y R^{3} es Me en la posición 7 o flúor en la posición 6;
z_{1} es 0;
Sp^{1} es -O-CH_{2}-;
w_{1} es 0; y
el anillo B^{1} es tetrahidrofuran-3-ilo, fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, o tetrahidro[2H]-piran-4-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Según otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I-B:
13
en la que x, y, n_{2}, m_{2}, z_{2}, q_{2}, R, Sp_{2}, el anillo B^{2}, R^{XY}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} son como se definieron anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, G_{2} es N. O, G_{2} es CH.
En una forma de realización, p_{2} es 0. O, p_{2} es 1. O, p_{2} es 2.
En otra forma de realización, q_{2} es 0. O, q_{2} es 1.
En una forma de realización, p_{2} es 1, y q_{2} es 1.
En otra forma de realización, G_{2} es CH, p_{2} es 0, y q_{2} es 1.
En una forma de realización, m_{2} y n_{2} es cada uno 1. O, m_{2} y n_{2} es cada uno 2. O, n_{2} es 1 y m_{2} es 2. O, n_{2} es 1, y m_{2} es 3.
En otra forma de realización, Sp_{2} se selecciona de -O-, -S-, o -NR'-. En una forma de realización, Sp_{2} es -O-. O, Sp_{2} es -NR'-. O, Sp_{2} es -NH-.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una forma de realización, el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{12}, en la que w_{2} es 0-4.
En otra forma de realización, el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B^{2} está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{12}, en la que w_{2} es 0-4.
En aún otra forma de realización, el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 5-6 miembros, saturado, que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B^{2} está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{12}, en la que w_{2} es 0-4.
En una forma de realización, w_{2} es 0.
Según aún otra forma de realización, Sp_{2} es un enlace, -O-, o -O-CH_{2}-.
En otra forma de realización, el anillo B^{2} es tetrahidrofuranilo, tetrahidro[2H]piranilo, o piridilo.
En aún otra forma de realización,
i)
Sp_{2} es un enlace, O, o -O-CH_{2}-;
ii)
p_{2} es 1;
iii)
R es hidrógeno; y
iv)
n_{2} es 1 y m_{2} es 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, R es hidrógeno. O, R es alquilo C_{1}-C_{6}. Los R de preferencia incluyen metilo, etilo, propilo o butilo.
En una forma de realización, los compuestos de fórmula I-B tienen la fórmula I-B-i o la fórmula I-B-ii:
14
En una forma de realización de la fórmula I-B-i:
i)
p_{2} es 1;
ii)
m_{2} es 3;
iii)
Sp_{2} es -O-;
iv)
y es 0 ó 1, y R^{5} es flúor;
v)
x es 1 y R^{3} es 7-Me; y
vi)
el anillo B^{2} es tetrahidrofuranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización de la fórmula I-B-i:
i)
p_{2} es 0 ó 1;
ii)
m_{2} es 1 ó 2, de preferencia 2;
iii)
Sp_{2} es -O- ó -O-CH_{2}-;
iv)
y es 0;
v)
x es 1 y R^{3} es 7-Me; y
vi)
el anillo B^{2} es tetrahidrofuranilo, tetrahidro[2H]piranilo, piridilo, o fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de la fórmula I-B-ii:
(i)
n_{2} es 1, m_{2} es 1 ó 2, de preferencia 2;
(ii)
y es 0 ó 1, y R^{5} es flúor;
(iii)
x es 1 y R^{3} es 7-Me o 6-F; y
(iv)
el anillo B^{2} es ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, o piridilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de la fórmula I-B-ii:
(i)
n_{2} y m_{2} son ambos 2;
(ii)
y es 0;
(iii)
x es 1 y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} en la posición 7; y
(iv)
el anillo B^{2} es un tetrahidrofuranilo opcionalmente sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de la fórmula I-B-i o de la fórmula I-B-ii, R^{XY} es hidrógeno.
Según una forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de fórmula I-C o de fórmula I-D:
15
en las que x, y, n_{3}, m_{3}, z_{3}, p_{3}, R^{XX}, R^{YY}, R^{XY}, R^{3}, R^{4}, y R^{5} son como se definieron anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de la presente invención, un R^{XX} es hidrógeno y el otro R^{XX} no es hidrógeno.
En otra forma de realización de la presente invención, ninguno de los R^{XX} es hidrógeno.
En otra forma de realización, un R^{XX} es hidrógeno y el otro R^{XX} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halo. O, ambos R^{XX} son simultáneamente alquilo C_{1}-C_{6}. Los alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo, o t-butilo.
En una forma de realización de la presente invención, p_{3} es 0. O, p_{3} es 1. O, p_{3} es 2.
En una forma de realización de la presente invención, m_{3} y n_{3} son cada uno 1. O, m_{3} y n_{3} son cada uno 2. O, m_{3} y n_{3} son cada uno 3.
En una forma de realización de la presente invención, R^{XX} es un grupo C_{1-6} alifático, en la que R^{XX} está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{13}, en la que w_{3} es 0-3. O, R^{XX} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en la que w_{3} es 0-3.
En una forma de realización de la presente invención, R^{XX} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
En otra forma de realización de la presente invención, R^{XX} es un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que R^{XX} está opcionalmente sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en la que w_{3} es 0-3.
En otra forma de realización, R^{XX} es un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que R^{XX} está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{13}, en la que w_{3} es 0-3.
En otra forma de realización, R^{XX} es un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en la que R^{XX} está opcionalmente sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en la que w_{3} es 0-3.
En otra forma de realización, R^{YY} es hidrógeno, -COR', -CO_{2}R', -CON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2},
-COCOR', -COCH_{2}COR', -P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R').
O, R^{YY} es hidrógeno.
En otra forma de realización, R^{YY} es -COR', -CO_{2}R', -CON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR',
-COCH_{2}COR', -P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R').
En otra forma de realización, R^{YY} es R^{XY}.
En una forma de realización, R es hidrógeno. O, R es alquilo C_{1}-C_{6}. Los R de preferencia incluyen metilo, etilo, propilo o butilo.
En una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-C-i o de la fórmula I-D-i:
16
en las que x, y, n_{3}, m_{3}, z_{3}, p_{3}, R^{XX}, R^{YY}, R^{XY}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definieron anteriormente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización de I-C-i o I-D-i, R^{XX} es alquilo C_{1}-C_{6}. En otra forma de realización, x es 1, y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4} en la posición 7. O, x es 1 y R^{3} es F, CN, o CF_{3} en la posición 6.
En una forma de realización, R^{XX} es metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o t-butilo.
En una forma de realización, R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}. O, R^{3} es metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o t-butilo.
En una forma de realización de I-C-i o I-D-i, R^{XY} es hidrógeno, e y es 0. O, R^{XY} es hidrógeno, y es 1 y R^{5} es 6-F.
En otra forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-C-ii:
17
en la que R^{3} y R^{XX} son como se definieron anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, R^{3} es metilo en la posición 6 ó 7 del anillo quinazolina.
En otra forma de realización de la fórmula I-C-ii, R^{XX} es CH_{2}C(O)OH o CH_{2}C(O)NH_{2}.
Según una forma de realización, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula I-E:
18
en la que x, y, n_{4}, m_{4}, z_{4}, p_{4}, R^{YZ}, R^{XY}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definieron anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En una forma de realización, p_{4} es 1. O, p_{4} es 2.
En una forma de realización, m_{4} y n_{4} son cada uno 1. O, m_{4} y n_{4} son cada uno 2. O, m_{4} y n_{4} son cada uno 3. En una forma de realización, n_{4} es 1 y m_{4} es 3. En otra forma de realización, n_{4} es 1 y m_{4} es 2.
En una forma de realización, n_{4} es 1, m_{4} es 3, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es 0 ó 1, y x es 1.
En otra forma de realización, n_{4} es 1, m_{4} es 2, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es 0 ó 1, y x es 1.
En una forma de realización, n_{4} es 1, m_{4} es 3, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es 0 ó 1, x es 1, y R y R^{XY} son ambos hidrógeno.
En otra forma de realización, n_{4} es 1, m_{4} es 2, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es 0 ó 1, x es 1, y R y R^{XY} son ambos hidrógeno.
En una forma de realización, R^{YZ} es alquilo C_{1}-C_{6}, opcionalmente sustituido con w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en la que w_{4} es 0-3. En otra forma de realización, R^{YZ} es un grupo alquilo C_{1}-C_{4} opcionalmente sustituido con w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en la que w_{4} es 0-3. O, R^{Y} es un grupo alquilo C_{1}-C_{6}.
En una forma de realización, R es hidrógeno. O, R es alquilo C_{1}-C_{6}. Los R de preferencia incluyen metilo, etilo, propilo o butilo.
En otra forma de realización:
(i)
n_{4} es 1 y m_{4} es 3;
(ii)
p_{4} es 1;
(iii)
z_{4} es 0;
(iv)
R^{YZ} es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos grupos -CH_{2}- en el mismo están opcionalmente reemplazados por -O-;
(v)
y es 0 ó 1, y R^{5} es 6-flúor; y
(vi)
x es 1 y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización:
(i)
n_{4} es 1 y m_{4} es 2;
(ii)
p_{4} es 1;
(iii)
z_{4} es 0;
(iv)
R^{YZ} es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos grupos -CH_{2}- en el mismo están opcionalmente reemplazados por -O-;
(v)
y es 0 ó 1, y R^{5} es 6-flúor; y
(vi)
x es 1 y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización:
(i)
n_{4} es 1 y m_{4} es 3;
(ii)
p_{4} es 1;
(iii)
z_{4} es 0;
(iv)
R^{YZ} es bencilo;
(v)
y es 0 ó 1, y R^{5} es 6-flúor; y
(vi)
x es 1 y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra forma de realización, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I-F:
19
en la que:
R^{1} y R^{2}, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo sustituido seleccionado de:
20
en la que, en el anillo (A):
cada uno de m_{1} y n_{1} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{1}+n_{1} sea 2-6;
z_{1} es 0-4;
Sp^{1} es -O-, -S-, -NR'-, o un conector alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO_{2}-, -OCO-,
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-, con la condición de que Sp^{1} esté unido al grupo carbonilo a través de un átomo diferente de carbono; el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w_{1} apariciones independientes de -R^{11}, en la que w_{1} es 0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, en el anillo (B):
G_{2} es -N-, o CH;
cada uno de m_{2} y n_{2} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{2} + n_{2} sea 2-6;
p_{2} es 0-2; con la condición de que cuando G_{2} es N, entonces p_{2} no es 0;
q_{2} es 0 ó 1;
Z_{2} es 0-4;
Sp_{2} es un enlace o un conector de alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO_{2}-, -OCO-,
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}- -NR'-, -SO_{2}NR'- NR'SO_{2}- o -NR'SO_{2}NR'-; el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de R^{12}, en la que w_{2} es 0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, en el anillo (C) o el anillo (D):
G_{3} es -N-, -CH-NH-, o -CH-CH_{2}-NH-;
cada uno de m_{3} y n_{3} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{3}+n_{3} sea 2-6;
p_{3} es 0-2;
z_{3} es 0-4;
cada R^{XX} es hidrógeno, un grupo C_{1-6} alifático, un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en la que R^{XX} está opcionalmente sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en la que w_{3} es 0-3; con la condición de que ambos R^{XX} no sean simultáneamente hidrógeno;
R^{YY} es hidrógeno, -COR', -CO_{2}R', -CON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR',
-P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R');
\vskip1.000000\baselineskip
en la que, en el anillo (E):
cada uno de m_{4} y n_{4} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{4} + n_{4} sea 2-6;
p_{4} es 1-2;
z_{4} es 0-4;
R^{YZ} es un grupo C_{1}-C_{6} alifático, opcionalmente sustituido con w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en la que w_{4} es 0-3;
x e y, es cada uno independientemente 0-4;
W es OR^{XY};
\vskip1.000000\baselineskip
R^{XY} es hidrógeno o un grupo seleccionado de:
21
en el que:
cada uno de w_{A}, w_{B}, w_{C} y w_{D} es independientemente 0 ó 1;
cada M se selecciona independientemente de hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R^{7})_{4}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en el que de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, diferentes del -CH_{2} que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{7}); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR^{7}, -R^{7}, N(R^{7})_{2}, N(R^{7})_{3}, R^{7}OH, -CN, -CO_{2} R^{7}, -C(O)-N(R^{7})_{2}, S(O)_{2}-N(R^{7})_{2}, N(R^{7})-C(O)- R^{7}, C(O) R^{7}, -S(O)_{n}-R^{7}, OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, N(R^{7})-S(O)_{2}(R^{7}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
n es 0-2;
M' es H, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en el que de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo está opcionalmente reemplazado por un grupo de heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{7}); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -O R^{7}, -R^{7}, -N(R^{7})_{2}, N(R^{7})_{3}, -R^{7}OH, -CN, -CO_{2} R^{7}, -C(O)-N(R^{7})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})-C(O)- R^{7}, -C(O) R^{7}, -S(O)_{n}- R^{7}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{7})-S(O)_{2}(R^{7}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es -CH_{2}-, -O-, -S-, -N(R^{7})_{2}-; o,
cuando M está ausente, entonces Z es hidrógeno, =O, o =S;
Y es P o S, en el que cuando Y es S, entonces Z no es S;
X es O o S;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno, o C_{1}-C_{4} alifático, opcionalmente sustituido con hasta dos Q_{1}; cada Q_{1} se selecciona independientemente de un sistema de anillos carbocíclico, de 3-7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado; o un anillo heterocíclico, de 5-7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos o grupo de heteroátomos seleccionado de O, N, NH, S, SO, o SO_{2}; en el que Q_{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH, -O(C_{1}-C_{4} alifático), -C_{1}-C_{4} alifático, -NH_{2}, NH(C_{1}-C_{4} alifático), -N(C_{1}-C_{4} alifático)_{2}, -N(C_{1}-C_{4} alifático)-C(O)-C_{1}-C_{4} alifático, -(C_{1}-C_{4} alifático)-OH, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}(C_{1}-C_{4} alifático), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(C_{1}-C_{4} alifático), -C(O)-N(C_{1}-C_{4} alifático)_{2}, halo o -CF_{3};
R^{6} es un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico, de 5-6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, o un sistema de anillos bicíclico, de 8-10 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado; en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos heterocíclicos contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{7}); y en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de OH, alquilo C_{1}-C_{4}, O-alquilo C_{1}-C_{4} o O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4};
R^{9} es C(R^{7})_{2}, O o N(R^{7});
cada aparición de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es independientemente Q-R^{X}; en el que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO_{2}-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-,
-NRCO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO_{2}NR-, -SO-, -SO_{2}-, -PO-,
-PO_{2}-, -OP(O)(OR)-, o -POR-; y cada aparición de R^{X} se selecciona independientemente de -R', halógeno, =O, =NR', -NO_{2}, -CN, -OR', -SR', -N(R')_{2}, -NR'COR', -NR'CON(R')_{2}, -NR'CO_{2}R', -COR', -CO_{2}R', -OCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -NR'SO_{2}R', -NR'SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}OR', -P(O)_{2}OR', -PO(R')_{2}, o -OPO(R')_{2}; y
cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo C_{1-6} alifático que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo C_{1-6} alifático, un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
En los compuestos de la fórmula I-F, las formas de realización ejemplares de n_{1}, m_{1}, n_{2}, m_{2}, n_{3}, m_{3}, n_{4}, m_{4} x, y, z_{1}, z_{2}, z_{3}, z_{4}, q_{2}, p_{3} p_{4}, R^{XY}, R^{XX}, R^{YY}, R^{YZ}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R, Sp^{1}, Sp_{2}, anillo B^{1}, anillo B^{2}, etc., son como se definieron anteriormente para los compuestos de la fórmula I-A hasta la fórmula I-E. En una forma de realización, la presente invención proporciona los compuestos que se muestran a continuación en la Tabla 2.
TABLA 2
22
TABLA 2 (continuación)
23
TABLA 2 (continuación)
24
TABLA 2 (continuación)
25
TABLA 2 (continuación)
26
TABLA 2 (continuación)
27
TABLA 2 (continuación)
28
TABLA 2 (continuación)
29
TABLA 2 (continuación)
30
TABLA 2 (continuación)
31
TABLA 2 (continuación)
32
TABLA 2 (continuación)
33
TABLA 2 (continuación)
34
TABLA 2 (continuación)
35
TABLA 2 (continuación)
36
TABLA 2 (continuación)
37
TABLA 2 (continuación)
38
TABLA 2 (continuación)
39
TABLA 2 (continuación)
40
TABLA 2 (continuación)
41
TABLA 2 (continuación)
42
TABLA 2 (continuación)
43 
\vskip1.000000\baselineskip
4. Procedimientos sintéticos generales
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse en general por medio de procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para compuestos análogos, según se ilustra por medio de los esquemas generales a continuación, y los siguientes ejemplos preparativos.
\newpage
Esquema A
Preparaciones generales a través de 4-cloroquinazolinas
44 
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones: a) NH_{4}OH ac. b) hidrato de cloral, HCl, Na_{2}SO_{4}, HONH_{2}*HCl c) H_{2}SO_{4};) ácido acético, H_{2}SO_{4}, H_{2}O_{2} ac.; e) Et_{3}N, THF; f) Et_{3}N, DMAP, CH_{2}Cl_{2}; g) NaOH ac.; h) NaOH ac., H_{2}O_{2} ac. i) POCl_{3}, N,N-dimetilanilina, benceno; j) R^{1}R^{2}NH, Et_{3}N, CH_{2}Cl_{2}.
\newpage
Esquema B
Preparaciones generales a través de 2,4-dicloroquinazolinas 
\vskip1.000000\baselineskip
45 
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones: a) AcOH, KOCN; b) POCl_{3}; c) Et_{3}N, DCM, R^{1}R^{2}NH; d) Pd(PPh_{3})_{4}, K_{2}CO_{3}, CH_{3}CN, H_{2}O.
\newpage
Esquema I-A para la fórmula I-A:
\vskip1.000000\baselineskip
46 
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones: a) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente; b) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente; c) i. DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente, ii. Desprotección: 1:1 TFA/DCM, ta, para Boc; H_{2}, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; d) Para haluros de ácido, DCM o THF, trietilamina; para ácidos carboxílicos, EDC, HOBt, trietilamina, DMF; para X=OR', THF o DMF, calor.
\newpage
Esquema I-B para los compuestos de fórmula I-B:
\vskip1.000000\baselineskip
47 
\vskip1.000000\baselineskip
Condiciones: a) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente; b) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente; c) i. DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente, ii. Desprotección: 1:1 TFA/DCM, ta, para Boc; H_{2}, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; d) Para haluros ácidos, DCM o THF, trietilamina; para ácidos carboxílicos, EDC, HOBt, trietilamina, DMF; para X=OR', THF o DMF, calor.
\newpage
Esquema I-C para la fórmula I-C:
48
Condiciones: a) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente; b) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente; c) i. DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente, ii. Desprotección: 1:1 TFA/DCM, ta, para Boc; H_{2}, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; d) Para haluros de ácido, DCM o THF, trietilamina; para ácidos carboxílicos, EDC, HOBt, trietilamina, DMF; para X=OR', THF o DMF, calor.
\newpage
Esquema I-D para la fórmula I-D:
49
Condiciones: a) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente; b) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente; c) i. DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente, ii. Desprotección: 1:1 TFA/DCM, ta, para Boc; H_{2}, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; d) Para haluros de ácido, DCM o THF, trietilamina; para ácidos carboxílicos, EDC, HOBt, trietilamina, DMF; para X=OR', THF o DMF, calor.
\newpage
Esquema I-E para la fórmula I-E:
50
Condiciones: a) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente; b) DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente; c) i. DCM o THF, trietilamina, 0ºC hasta temperatura ambiente, ii. Desprotección: 1:1 TFA/DCM, ta, para Boc; H_{2}, Pd/C para Bn; NaOH para Bz, TBAF para R3Si, etc.; d) Para X=Cl, CCl_{3}, imidazolilo, OR', etc., DCM o THF, trietilamina, ta o calor.
\newpage
Esquema I-F para preparar los compuestos de la fórmula I-F:
51
Condiciones: a) AcOH, KOCN; b) POCl_{3}; c) Et_{3}N, DCM, R^{1}R^{2}NH; d) Pd(PPh_{3})_{4}, K_{2}CO_{3}, CH_{3}CN, H_{2}O.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Usos, formulación y administración
El documento WO 2004/078733 divulga un género de bloqueadores de canales de sodio que abarca los compuestos de la presente invención. Sin embargo, los compuestos de la presente invención exhiben propiedades inesperadas que se exponen a continuación que los hace terapéuticamente más útiles.
En una forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores mejorados de canales de sodio.
En otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención tienen mejor selectividad para inhibir un canal de sodio, por ejemplo, NaV 1.8, sobre uno o más de otros canales de sodio. Son particularmente útiles los compuestos que tienen una actividad deseablemente baja frente a NaV 1.2 o NaV 1.5.
En otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención son inhibidores mejorados de NaV 1.8.
En otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención tienen mejor solubilidad en agua, por ejemplo, a pH fisiológicamente relevante.
En aún otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención tienen mejores propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas y, por consiguiente, son más adecuados para la administración in vivo para fines terapéuticos. Tales propiedades incluyen la biodisponibilidad oral, la cinética de aclaramiento, la eficacia, etc.
En otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención tienen actividad deseablemente baja frente al canal hERG.
En otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención tienen actividad deseablemente baja frente a las formas principales de la familia de enzimas del citocromo P450, incluidas las isoenzimas CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C_{1}9, o CYP2D6.
En otra forma de realización, ciertos compuestos de la presente invención tienen actividad deseablemente baja frente al canal CaV 1.2 y/o Kv 1.5.
Por consiguiente, en una forma de realización de la presente invención, los compuestos tienen una o más de las siguientes características inesperadas y terapéuticamente beneficiosas: potente inhibición del canal NaV 1.8, selectividad para un canal de sodio, por ejemplo, NaV 1.8 sobre uno o más de otros canales de sodio, mejor solubilidad acuosa, mejores propiedades farmacocinéticas y/o farmacodinámicas, actividad deseablemente baja frente al canal hERG, actividad deseablemente baja frente a las isoformas principales de la familia de enzimas del citocromo P450, o actividad deseablemente baja frente a CaV 1.2 tipo L y/o Kv1.5. La presencia de tales características, de manera individual o en combinación, hace a los compuestos más adecuados para la administración a seres humanos para tratar diversas enfermedades como se expone a continuación.
La frase "actividad deseablemente baja", según se utiliza en el presente documento, significa un nivel de actividad de un compuesto frente a la diana/enzima que es suficientemente bajo tal que dicha actividad se considerará ventajosa (por ejemplo, mitigar un factor de riesgo), cuando se evalúa la idoneidad de dicho compuesto para la administración en seres humanos.
Los presentes compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones incluidos, pero no limitados a, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o afecciones de la epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como la ansiedad y la depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, e incontinencia. Por consiguiente, en otro aspecto de la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticamente aceptables, en el que estas composiciones comprenden cualquiera de los compuestos según se describes en el presente documento, y opcionalmente comprenden un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. En ciertas formas de realización, estas composiciones comprenden además opcionalmente uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Según una forma de realización, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar una enfermedad seleccionada del dolor del cáncer de fémur; el dolor óseo crónico no neoplásico; la artriris reumatoide; la osteoartritis; la estenosis espinal; el dolor lumbar neuropático; el dolor lumbar neuropático; el síndrome del dolor miofascial; la fibromialgia; el dolor de la articulación temporomandibular; el dolor visceral crónico, incluido el dolor abdominal; el dolor del síndrome del intestino irritable; el dolor de cabeza crónico; la migraña; la cefalea por tensión, incluidas las cefaleas en racimos; el dolor neuropático crónico, incluida la neuralgia postherpética; la neuropatía diabética; la neuropatía asociada al VIH; la neuralgia del trigémino; la neuropatía de Charcot-Marie Tooth; las neuropatías sensoriales hereditarias; la herida de nervios periféricos; los neuromas dolorosos; las descargas ectópicas proximales y distales; la radiculopatía; el dolor neuropático inducido por la quimioterapia; el dolor neuropático inducido por la radioterapia; el dolor postmastectomía; el dolor central; el dolor de heridas de la médula espinal; el dolor postictus; el dolor talámico; el síndrome del dolor regional complejo; el dolor fantasma; el dolor refractario al tratamiento; el dolor agudo, el dolor postoperatorio agudo; el dolor musculoesquelético agudo; el dolor articular; el dolor lumbar mecánico; el dolor cervical; la tendinitis; el dolor por heridas/ejercicio; el dolor visceral agudo, incluido, el dolor abdominal; la pielonefritis; la apendicitis; la colecistitis; la obstrucción intestinal; las hernias; etc.; el dolor de pecho, incluido el dolor cardiaco; el dolor pélvico, el dolor del cólico renal, el dolor obstétrico agudo, incluido el dolor del parto; el dolor de la cesárea; el dolor inflamatorio, de las quemaduras y de los traumatismos; el dolor agudo intermitente, incluida la endometriosis; el dolor agudo por herpes zoster; la anemia drepanocítica; la pancreatitis aguda; el dolor irruptivo; el dolor orofacial, incluidos el dolor de la sinusitis, el dolor dental; el dolor de la esclerosis múltiple (MS); el dolor en la depresión; el dolor de la lepra; el dolor de la enfermedad de Behcet; la adiposis dolorosa; el dolor de la flebitis; el dolor del Guillain-Barre; el síndrome de las piernas dolorosas y dedos inquietos; el síndrome de Haglund; el dolor de la eritromelalgia; el dolor de la enfermedad de Fabry; la enfermedad vesical y urogenital, incluida la incontinencia urinaria; la vejiga hiperactiva; el síndrome de vejiga dolorosa; la cistitis intersticial (IC); y la prostatitis.
En otra forma de realización, los compuestos de la presente invención son útiles para tratar trastornos del tracto urinario inferior. Véase, por ejemplo, la Publicación de Patente Internacional Nº WO 2004/066990.
También se apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención pueden existir en forma libre para el tratamiento, o donde resulte adecuado, como uno de sus derivados farmacéuticamente aceptables. Según la presente invención, un derivado farmacéuticamente aceptable incluye, pero no se limita a, sales, ésteres, sales de tales ésteres, o cualquier otro aducto o derivado farmacéuticamente aceptables que tras la administración a un paciente que lo necesita es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto como se describe de otra manera en el presente documento, o uno de sus metabolitos o residuos.
Según se usa en el presente documento, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro del ámbito del criterio médico válido, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de los seres humanos y de animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares, y que tienen una relación de ventajas/riesgos razonable. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal o sal de un éster no tóxica de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o uno de sus metabolitos o residuos activos como inhibidores. Según se usa en el presente documento, el término "sus metabolitos o residuos activos como inhibidores" significa que uno de sus metabolitos o residuos es también un inhibidor del canal diana.
Las sales farmacéuticamente aceptables son muy conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge, y col. Describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Los ejemplos de sales de adición de ácidos, no tóxicas, farmacéuticamente aceptables, son las sales de un grupo amino formadas con ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico o con ácidos orgánicos tales como el ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o por medio del uso de otros procedimientos utilizados en la técnica tales como el intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencensulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluensulfonato, undecanoato, valerato, y similares. Las sales derivadas de bases adecuadas incluyen las sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N^{+}(alquilo C_{1-4})_{4}. Esta invención también contempla la cuaternización de cualquier grupo que contiene nitrógeno básico de los compuestos divulgados en el presente documento. Por medio de tal cuaternización pueden obtenerse productos solubles o dispersables en agua o en aceite. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, y similares. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen, cuando resulta adecuado, amonio, amonio cuaternario y cationes de aminas no tóxicos formados usando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y aril sulfonato.
Según se describió anteriormente, las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención comprenden además un portador, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable, que, según se usa en el presente documento, incluye cualquiera y todos los disolventes, diluyentes u otro vehículo líquido, ayudas para la dispersión o suspensión, agentes tensoactivos, agentes isotónicos, agentes espesantes o emulsivos, conservantes, ligantes sólidos, lubricantes y similares, según sea adecuado para la forma de dosificación particular deseada. Remington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga diversos vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y técnicas conocidas para prepararlos. Excepto en la medida en que cualquier medio vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como por producir un efecto biológico indeseable o interactuar de otra manera en forma perjudicial con cualquier otro componente(s) de la composición farmacéuticamente aceptable, se contempla que su uso está dentro del ámbito de esta invención. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del suero, tales como la albúmina del suero humano, sustancias tamponadoras tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato de disodio, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares tales como la lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como el almidón de maíz y el almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como carboximetil celulosa sódica, etil celulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como manteca de cacao y ceras de supositorios; aceites tales como el aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón; aceite de alazor; aceite de sésamo; aceite de oliva; aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol o polietilenglicol; ésteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponadores tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; disolución salina isotónica; disolución de Ringer; alcohol etílico, y disoluciones de tampones de fosfato, así como otros lubricantes no tóxicos compatibles tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden también estar presentes en la composición, según el criterio del formulador.
Usos de los compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
En aún otro aspecto, se proporciona el uso de un compuesto, o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables, que comprende un compuesto para el tratamiento o para aliviar la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, la artritis, la migraña, las cefaleas en racimo, la neuralgia del trigémino, la neuralgia herpética, las neuralgias generales, la epilepsia o las afecciones de la epilepsia, los trastornos neurodegenerativos, los trastornos psiquiátricos tales como la ansiedad y la depresión, la miotonía, las arritmias, los trastornos del movimiento, los trastornos neuroendocrinos, la ataxia, la esclerosis múltiple, el síndrome del intestino irritable, la incontinencia, el dolor visceral, el dolor de la osteoartritis, la neuralgia postherpética, la neuropatía diabética, el dolor radicular, la ciática, el dolor de espalda, el dolor de cabeza o cuello, el dolor grave o refractario al tratamiento, el dolor nociceptivo, el dolor irruptivo, el dolor postquirúrgico, o el dolor del cáncer, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto, o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de realización, se proporciona el uso de un compuesto o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o para aliviar la gravedad del dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables a un sujeto que lo necesita. En ciertas formas de realización, se proporciona el uso de un compuesto o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o para aliviar la gravedad del dolor radicular, la ciática, el dolor de espalda, el dolor de cabeza, o el dolor de cuello, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables a un sujeto que lo necesita. En aún otras formas de realización, se proporciona el uso de un compuesto o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o para aliviar la gravedad del dolor grave o refractario al tratamiento, el dolor agudo, el dolor postquirúrgico, el dolor de espalda, o el dolor del cáncer, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o una de sus composiciones farmacéuticamente aceptables a un sujeto que lo necesita.
En ciertas formas de realización de la presente invención, una "cantidad eficaz" del compuesto o de la composición farmacéuticamente aceptable es la cantidad eficaz para tratar o aliviar la gravedad de uno o más de los siguientes, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o afecciones de la epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como la ansiedad y la depresión, miotonía, arritmias, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de la osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o refractario al tratamiento, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico, o el dolor del cáncer.
Los compuestos y las composiciones, según el procedimiento de la presente invención, pueden administrarse usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o aliviar la gravedad de uno o más de los siguientes, dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migraña, cefaleas en racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o afecciones de la epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como la ansiedad y la depresión, miotonía, arritmias, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome del intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de la osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o refractario al tratamiento, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico, o el dolor del cáncer. La cantidad exacta requerida variará entre los sujetos, dependiendo de la especie, la edad y la condición general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente particular, su modo de administración, y similares. Los compuestos de la invención se formulan de preferencia en formas de monodosis para facilitar la administración y para uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de monodosis" según se usa en el presente documento se refiere a una unidad físicamente discreta del agente adecuado para el paciente a tratar. Debe entenderse, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención lo decidirá el médico dentro del ámbito del criterio médico válido. El nivel de dosis eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una diversidad de factores, incluidos el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico usado; la composición específica usada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administración, la vía de administración, y la tasa de excreción del compuesto específico usado, y factores similares bien conocidos en la técnica médica. El término "paciente", según se usa en el presente documento, significa un animal, de preferencia un mamífero, y de más preferencia un ser humano.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención pueden administrarse a los seres humanos y a otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por medio de polvos, ungüentos o gotas), bucal, como una vaporización oral o nasal, o similares, dependiendo de la gravedad de la infección a tratar. En ciertas formas de realización, los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral o parenteral en niveles de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg y de preferencia desde aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 25 mg/kg, de peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizadores y emulsivos tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de sorbitano de ácidos grasos, y sus mezclas. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden también incluir coadyuvantes tales como agentes humectantes, emulsivos y agentes de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y agentes perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleosas inyectables estériles, pueden formularse según la técnica conocida usando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser también una disolución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden usarse están el agua, la disolución de Ringer, la disolución U.S.P. y de cloruro de sodio isotónica. Además, se utilizan convencionalmente aceites no volátiles, estériles, como un medio disolvente o de suspensión. Para este objeto, puede usarse cualquier aceite no volátil insípido, incluidos los mono o diglicéridos sintéticos. Además, en la preparación de inyectables se usan los ácidos grasos tales como el ácido oleico.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de usar.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, con frecuencia resulta deseable retardar la absorción del compuesto a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede llevarse a cabo por medio del uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La tasa de absorción del compuesto depende por consiguiente de su tasa de disolución que, a su vez, depende del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de un compuesto administrado por vía parenteral se realiza disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices microencapsuladas del compuesto en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. Según la proporción de compuesto a polímero y la naturaleza del polímero particular usado, puede controlarse la tasa de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos del cuerpo.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son de preferencia supositorios que pueden prepararse mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y por consiguiente se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o expansores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) agentes ligantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acacia, c) humectantes tales como el glicerol, d) agentes desagregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio, e) agentes para retardar la disolución tales como la parafina, f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes tales como caolín y bentonita, e i) lubricantes tales como el talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también comprende agentes tamponadores.
También pueden usarse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas blandas y duras de gelatina rellenas usando excipientes tales como la lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, pastillas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden también contener agentes opacificadores y pueden también ser de una composición que libere el componente(s) activo(s) sólo, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. También pueden prepararse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas blandas y duras de gelatina rellenas usando excipientes tales como la lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos pueden también estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, pastillas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de control de la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas el compuesto activo puede mezclarse con al menos un diluyente inerte tal como la sacarosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación pueden también comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de compresión y otros coadyuvantes de compresión tales como el estearato de magnesio y la celulosa microcristalina. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden también comprender agentes tamponadores. Pueden también contener agentes opacificadores y pueden también ser de una composición que libere el componente(s) activo(s) sólo, o de preferencia, en cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, disoluciones, vaporizadores, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. También están contempladas dentro del ámbito de esta invención las formulaciones oftálmicas, las gotas óticas y las gotas oculares. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja añadida de proporcionar administración controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se preparan disolviendo o dispersando el compuesto en el medio apropiado. También pueden usarse potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz de polímero o en un gel.
Se apreciará también que los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden usarse en terapias de combinación, es decir, los compuestos y las composiciones farmacéuticamente aceptables pueden administrarse al mismo tiempo con, previo a, o posteriormente a, uno o más compuestos terapéuticos o procedimientos médicos diferentes. La combinación particular de terapias (compuestos terapéuticos o procedimientos) para utilizar en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los compuestos terapéuticos deseados y/o procedimientos y el efecto terapéutico deseado a alcanzar. Se apreciará también que las terapias utilizadas pueden alcanzar un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, puede administrarse un compuesto de la invención al mismo tiempo con otro agente usado para tratar el mismo trastorno), o pueden alcanzar diferentes efectos (por ejemplo, el control de cualquier efecto adverso). Según se usa en el presente documento, los agentes terapéuticos adicionales que se administran normalmente para tratar o prevenir una enfermedad, o afección particular, se conocen como "adecuados para la enfermedad, o afección, que se está tratando". Por ejemplo, los agentes terapéuticos adicionales ejemplares incluyen, pero no se limitan a: analgésicos no opioides (indoles tales como Etodolac, Indometacina, Sulindac, Tolmetina; napftilalkanonas tales como Nabumetona; oxicams tales como Piroxicam; derivados de para aminofenol, tales como Acetaminofeno; ácidos propiónicos tales como Fenoprofen, Flurbiprofeno, Ibuprofeno, Ketoprofeno, Naproxeno, Naproxeno sódico, Oxaprozina; salicilatos tales como Asprina, trisalicilato de colina magnesio, Diflunisal; fenamatos tales como el ácido meclofenámico, ácido Mefenámico; y pirazoles tales como Fenilbutazona); o agonistas opioides (narcóticos) (tales como Codeína, Fentanilo, Hidromorfona, Levorfanol, Meperidina, Metadona, Morfina, Oxicodona, Oximorfona, Propoxifeno, Buprenorfina, Butorfanol, Dezocina, Nalbufina, y Pentazocina). Además, pueden utilizarse enfoques de analgésicos no fármacos en combinación con la administración de uno o más compuestos de la invención. Por ejemplo, también pueden utilizarse enfoques anestesiológicos (infusión intraespinal, bloqueo neural), neuroquirúrgicos (neurolisis de vías del SNC), neuroestimuladores (estimulación nerviosa eléctrica transcutánea, estimulación de la columna dorsal), fisiátricos (terapia física, dispositivos ortésicos, diatermia), o psicológicos (procedimientos cognitivos, hipnosis, bioretroalimentación, o procedimientos conductuales). Otros agentes o enfoques adecuados están descritos en general en The Merck Manual, Seventeenth Edition, Ed. Mark H. Beers and Robert Berkow, Merck Research Laboratories, 1999, y en el sitio web de Food and Drug Administration,
www.fda.gov.
La cantidad de agente terapéutico adicional presente en las composiciones de la invención no será mayor que la cantidad que se administrará normalmente en una composición que comprende ese agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia, la cantidad del agente terapéutico adicional en las composiciones divulgadas en el presente documento variará desde aproximadamente 50% hasta 100% de la cantidad normalmente presente en una composición que comprende ese agente como el único agente terapéuticamente activo.
Los compuestos de esta invención o sus composiciones farmacéuticamente aceptables pueden también incorporarse en composiciones para recubrir un dispositivo médico implantable, tales como prótesis, válvulas artificiales, injertos vasculares, muelles y catéteres. Por consiguiente, la presente invención, en otro aspecto, incluye una composición para recubrir un dispositivo implantable que comprende un compuesto de la presente invención como se describe en general anteriormente, y en clases y subclases en el presente documento, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. En aún otro aspecto, la presente invención incluye un dispositivo implantable recubierto con una composición que comprende un compuesto de la presente invención como se describe en general anteriormente, y en clases y subclases en este documento, y un vehículo adecuado para recubrir dicho dispositivo implantable. Los recubrimientos adecuados y la preparación general de los dispositivos implantables recubiertos se describen en las Patentes de EEUU 6.099.562; 5.886.026; y 5.304.121. Los recubrimientos son típicamente materiales poliméricos biocompatibles tales como un polímero de hidrogel, polimetildisiloxano, policaprolactona, polietilenglicol, ácido poliláctico, vinil acetato de etileno, y sus mezclas. Los recubrimientos pueden recubrirse además por medio de un recubrimiento superior adecuado de fluorosilicona, polisacáridos, polietilenglicol, fosfolípidos, o sus combinaciones, para impartir características de liberación controlada en la composición.
Otro aspecto de la invención se refiere a inhibir la actividad de NaV1.8 en una muestra biológica o en un paciente, cuyo procedimiento comprende administrar al paciente, o poner dicha muestra biológica en contacto con, un compuesto de la presente invención o una composición que comprende dicho compuesto. El término "muestra biológica" según se usa en el presente documento, incluye, sin limitación, cultivos celulares o sus extractos; materiales de biopsias obtenidos de un mamífero o sus extractor; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros líquidos corporales o sus extractos.
La inhibición de la actividad de NaV 1.8 en una muestra biológica es útil para una diversidad de objetos que son conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de tales objetos incluyen, pero no se limitan a, el estudio de los canales iónicos de sodio en fenómenos biológicos y patológicos; y la evaluación comparadora de nuevos inhibidores de canales iónicos de sodio.
Para que la invención descrita en el presente documento se entienda de manera más completa, se exponen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son sólo para objeto ilustrativo y no deben considerarse de ninguna manera como limitantes de la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Procedimientos generales de CL/EM
Los datos de CL/EM se adquirieron usando un CL/EM PESciex API-150-EX, bombas Shimadzu LC-8A, procesador de muestras automatizado Gilson 215, módulo de inyección Gilson 819, caudal 3,0 ml/minuto, gradiente de CH_{3}CN al 10-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%), columna C18Phenomenex Luna 5u (50 x 4,60 mm), detector UV/Visible Shimadzu SPD-10A, detector de dispersión de luz evaporativo (ELSD) Cedex 75.
Ejemplo 101 (R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4,4-dimetilpentan-1-ona
52
N-(2-Ciano-5-metil-fenil)-2-metoxi-benzamida
53
A una disolución agitada de 4-metil-2-aminobenzonitrilo (100 g, 0,75 mol) en 800 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina (77,4 g, 0,76 mol) y dimetilaminopiridina (4,62 g, 0,037 mol). La disolución se enfrió hasta 0-5ºC y se añadió cloruro de o-anisoílo (129 g, 0,75 mol) durante 1 hora manteniendo la temperatura de reacción a 0-5ºC. La reacción se agitó a continuación a 30-40ºC durante 3 horas. Se añadió agua (400 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se separó la fase orgánica y la disolución acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (600 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró en vacío para dar un residuo sólido, al que se le añadieron 800 ml de hexano. La suspensión se agitó y se filtró para dar N-(2-ciano-5-metil-fenil)-2-metoxi-benzamida como un polvo amarillo (180 g, 90%). pf 147-149ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,429 (s, 3H), 4,2 (s, 3H), 6,8-7,2 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 2H), 8,2-8,4 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,8 (sa, 1H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 22,68, 55,7, 99, 111,27, 116,7, 120,3, 121,1, 124,15, 131,7, 132,25, 133,67, 141,32, 141,1, 157,2, 163. M/z (obs., [m+H]^{+}) = 268.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-Metoxifenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona
54
A una suspensión agitada mecánicamente de N-(2-ciano-5-metilfenil)-2-metoxibenzamida (180 g, 0,67 mol) en 1,8 l de etanol bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió una disolución de hidróxido de sodio 6 N (310 g en 1,25 l de agua). A la mezcla anterior, se le añadió lentamente peróxido de hidrógeno al 30% (350 ml, 3,64 mol). A continuación se calentó la disolución lentamente hasta 80ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para eliminar el etanol, dando una suspensión que se extinguió con agua helada (1,8 l) y se acidificó con ácido acético hasta pH 5-6 para dar un residuo sólido. El sólido se filtró y se lavó con agua, a continuación se disolvió en 5,5 l de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua (2 x 18 l). La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar un sólido amarillo claro (100 g, 54%). pf 165-170ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,429 (s, 3H), 4,2 (s,3), 6,8-7,2 (m, 3H), 7,4-7,6 (m, 2H), 8,2-8,4 (d, 1H), 8,6 (s, 1H), 10,8 (sa, 1H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 21,68, 55,6, 111,3, 118,2, 119,6, 121,1, 125,7, 127,14, 127,64, 130,96, 132,56, 144,9, 149,06, 150,42, 157,25, 161,52. M/z (obs., [m+H]^{+}) = 268.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Cloro-2-(2-metoxi-fenil)-7-metil-quinazolina
55
A una suspensión agitada mecánicamente de 2-(2-metoxifenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona (100 g, 0,37 mol) en 1 l de tolueno se le añadió diisopropil etilamina (100 ml), seguido por oxicloruro de fósforo (69 g, 0,45 mol). A continuación, se calentó la reacción hasta 80ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida para eliminar el tolueno y el residuo resultante se disolvió en 2,2 l de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió agua helada y se ajustó el pH hasta 8-9 con disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio manteniendo la temperatura por debajo de los 20ºC. Se separó la fase orgánica resultante y se extrajo la disolución acuosa con CH_{2}Cl_{2}, a continuación se secaron las fases orgánicas combinadas sobre sulfato de sodio y se destiló bajo presión reducida. El producto bruto se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/hexano 2:1 y se hizo pasar la disolución a través de gel de sílice (2,5 kg, malla 60-120), seguido por el lavado en lecho de sílice con CH_{2}Cl_{2}/hexano 2:1 hasta la elución del producto. Las fracciones puras se recogieron y se combinaron y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. Se añadió hexano (500 ml) y la mezcla se agitó y se filtró para dar 4-cloro-2-(2-metoxifenil)-7-metil-quinazolina como un sólido blanco a blancuzco (77 g, 72%). pf 161-164ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,6 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 6,9-7,2 (m, 2H), 7,4-7,6 (m, 2H), 7,7-8 (d, 2H), 8,2 (d,1H); RMN de ^{13}C (CDCl_{3}) \delta 22,23, 56,06, 112,2, 120,26, 120,69, 125,34, 127,94, 130,45, 131,08, 131,08. M/z (obs., [m+H^{+}]) =285.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(7-Metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol
56
Se enfrió una disolución en agitación de 4-cloro-2-(2-metoxifenil)-7-metilquinazolina (91 g, 320 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (2,0 l) bajo una atmósfera de N_{2} hasta -30ºC. Se añadió gota a gota tribromuro de boro (957 ml, 957 mmol, 1,0 M en CH_{2}Cl_{2}) durante un período de 30 minutos a -30 hasta -40ºC. Se retiró el baño de enfriamiento y se dejó calentar la mezcla hasta 25ºC. La mezcla se vertió cuidadosamente en una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} (4,0 l) en agitación. Se separó la porción orgánica, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El sólido resultante se suspendió en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) bajo una atmósfera de N_{2}, seguido por la adición de trietilamina (64,8 g, 640 mmol). La disolución se enfrió hasta -10ºC. Se añadió una disolución de piperazina (55,0 g, 640 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (400 ml) en una única porción y se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 1 hora. La temperatura de la disolución se elevó hasta 23ºC tras la adición de la piperazina. La disolución se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O. La porción orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó hasta sequedad. El residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 5% en CH_{2}Cl_{2} para obtener un sólido color bronce. Se trituró el sólido resultante con Et_{2}O/hexanos 1:1 para obtener un sólido amarillo que se secó bajo vacío para dar 2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol como un sólido amarillo claro (93,0 g, 290 mmol, 91%). CL/EM: m/z 321,1 (M+H)^{+} a los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4,4-dimetilpentan-1-ona
57
Procedimiento A
Se colocó 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en un tubo cargado con una varilla de agitación seguido por ácido (R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico en 1 ml de DMF y trietilamina (31,57 mg, 0,312 mmol) y la reacción se enfrió hasta 0ºC. A continuación se añadió HATU (71 mg, 0,187 mmol) y se dejó agitar la reacción a 0ºC durante 10 minutos y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se completó tras 40 minutos, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa para dar la sal TFA de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4,4-dimetilpentan-1-ona. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,75 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se suspendió 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (250 mg, 0,74 mmol) en DMF anhidro (5 ml) y se enfrió hasta una temperatura interna de 0ºC. Bajo una atmósfera de N2, se añadió ácido (R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico (125,4 mg, 0,858 mmol) seguido por trietilamina (0,218 ml, 1,56 mmol). A esta disolución en agitación se le añadió HATU (356 mg, 0,936 mmol). Tras completar la adición de HATU, la mezcla se dejó calentar hasta 10ºC. Tras 45 minutos se completó la reacción y se extinguió con una porción igual de agua helada. Se formó un precipitado amarillo que se recogió por medio de filtración en vacío y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. Esta disolución se desecó con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar un aceite viscoso amarillo-anaranjado. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 88%-hexanos (1:1) y EtOAc al 12% para dar (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4,4-dimetilpentan-1-ona como una espuma de color amarillo pálido (265 mg, 76%). CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,75 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,46 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 2H), 4,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,49-4,44 (m, 1H), 4,06-3,67 (m,8), 2,52 (s, 3H), 1,56 (dd, J = 14,3, 3,0 Hz, 1H), 1,42 (dd, J = 14,3, 8,8 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4,4-dimetilpentan-1-ona
58
Se disolvió (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4,4-dimetilpentan-1-ona (265 mg, 0,367 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml) seguido por la adición de Et_{2}O (6 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió una disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,296 ml, 0,591 mmol) durante un período de 1 minuto. La disolución de reacción cambió de una disolución amarilla transparente a una suspensión cremosa blancuzca. Tras completar la adición de la disolución de HCl, la reacción se dejó agitar durante otros 10 minutos. Se recogió el producto por medio de filtración en vacío, se lavó con 3 ml de Et_{2}O y se secó bajo vacío para obtener clorhidrato de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4,4-dimetilpentan-1-ona como un sólido blanco (261 mg, 91%). CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,79 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,33 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,47-7,43 (m, 2H), 7,04-6,98 (m, 2H), 4,47-4,44 (m, 1H), 4,13-4,04 (m, 4H), 3,91-3,68 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,57 (dd, J = 14,3, 3,1 Hz, 1H), 1,42 (dd, J = 14,3, 8,8 Hz, 1H), 0,97 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 102 (R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
59
2-(2-Metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona
Procedimiento A
60
A una mezcla enfriada (0-5ºC) de antranilamida (350 g, 2,57 mol) y trietilamina (286 g, 2,83 mol) en THF (2,5 l) se le añadió gota a gota cloruro de o-anisoílo (437 g, 2,57 mol) manteniendo la temperatura entre 0-20ºC. La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El disolvente se evaporó en vacío y el residuo se lavó varias veces con agua. El residuo húmedo se suspendió en NaOH ac. 2 M (13 l) y la mezcla se calentó hasta reflujo. Tras 20 minutos, se obtuvo una disolución transparente. Tras 1 hora de reflujo se enfrió la disolución transparente en un baño de agua helada y a continuación se acidificó hasta pH 6 con HCl ac. conc. Se filtró la suspensión y el residuo se lavó minuciosamente con agua. Se secó el sólido blanco por medio de destilación azeotrópica con tolueno, se obtuvo 2-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona (567 g) en un 82%. RMN de ^{1}H (200 MHz, Me_{2}SO-d_{6}): \delta 3,90 (s, 3 H), 7,20 (m, 2 H), 7,60 (t, 2 H), 7,85 (m, 3 H), 8,20 (d, 1 H), 12,20 (s, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
En un matraz de 2 l de base redonda, de tres bocas, equipado con un agitador superior y condensador de reflujo se suspendió antranilamida (20,0 g, 147 mmol) y carbonato de potasio (28,4 g, 206 mmol) en 1 l éter seco y se calentó hasta reflujo. Se añadió lentamente cloruro de o-anisoílo (32,5 g, 191 mmol) a la mezcla en reflujo. Tras 3 horas a reflujo, se dejó enfriar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se eliminó el éter bajo presión reducida, el residuo resultante se filtró y se lavó con agua. El sólido resultante se suspendió a continuación en 600 ml de disolución ac. de NaOH al 5% y se hirvió durante una hora. La reacción se dejó enfriar hasta temperatura ambiente y se neutralizó con ácido acético, tras lo que precipitó 2-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona. El producto se recogió por medio de filtración, se lavó con agua y se secó durante la noche en vacío para dar 27 g (73%) de 2-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona pura. CL/EM: m/z 253,0 (M+H)^{+} a los 3,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (DMSO) \delta 3,86 (s, 3H), \delta 7,09 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,53 (m, 2H), \delta 7,70 (m, 2H), \delta 7,80 (m, 1H), \delta 8,14 (d, 1H), \delta 12,11 (s, 1H); RMN de ^{13}C (DMSO) \delta 55,75, \delta 111,86, \delta 120,89, \delta 120,97, \delta 122,74, \delta 125,75, \delta 126,45, \delta 127,26, 130,41, 132,13, 134,32, 148,97, \delta 152,48, \delta 157,12, \delta 161,35.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Cloro-3,4-dihidro-2-(2-metoxifenil)quinazolina
61
Se llevó hasta reflujo una suspensión de 2-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona (567 g, 2,1 mol) en cloruro de fosforilo (2 l, 21 mol) y una cantidad catalítica de N,N-dimetil anilina. La reacción comenzó inmediatamente con la evolución de gas (HCl) tras la adición de N,N-dimetil anilina. Tras cesar la producción de gas, la mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente. Se evaporó el POCl_{3} en exceso. La disolución oscura resultante se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió lentamente en hielo y agua, manteniendo la temperatura por debajo de 5ºC. La suspensión fría se extrajo con diclorometano. El extracto se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se eliminó en vacío. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (gel de sílice, CH_{2}Cl_{2}). Rendimiento: 189 g (33%) de 4-cloro-3,4-dihidro-2-(2-metoxifenil)quinazolina. RMN de ^{1}H (300 MHz, Me_{2}SO-d_{6}): \delta3,85 (s, 3 H), 7,15 (t, 1 H), 7,25 (d, 1 H), 7,60 (t, 2 H), 7,70 (d, 1 H), 7,8 (d, 1 H), 7,9 (t, 1 H), 8,2 (d, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-Cloroquinazolin-2-il)fenol
62
A una disolución de 4-cloro-2-(2-metoxifenil)quinazolina (1,0 g, 3,7 mmol) en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se le añadió gota a gota 5 equivalentes de BBr_{3} 1 M. Tras completar la adición se retiró el baño de enfriamiento y la reacción se extinguió con NaHCO_{3} tras 90 minutos. El producto se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:hexanos 60:40 dio 2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol (700 mg, 74%). CL/EM: m/z 257,1 (M+H)^{+} a los 3,75 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,44 (m, 1H), 8,24 (m, 3H), 7,89 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,05 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-(Piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
63
A una disolución de 2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol (2,0 g, 7,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió rápidamente una disolución de piperazina (2,01 g, 23,4 mmol) y trietilamina (2,17 ml, 15,6 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 5 horas. La reacción se extinguió con 25 ml de agua y se extrajo con (3 x 15) ml de CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (1,98 g, 83%). CL/EM: m/z 307,3 (M+H)^{+} a los 1,47 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,43 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,85 (m, 2H), 7,53 (m, 1H), 7,38 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 3,85 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,94 (t, J = 4,8 Hz, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
64
A una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (250 mg, 0,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se le añadió trietilamina (227 \mul, 1,63 mmol) seguido por la adición de ácido (R)-2-hidroxi-4-metilpentanoico (140 mg, 1,06 mmol) y HATU (403 mg, 1,06 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se extinguió con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil) quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona (265 mg, 77%). CL/EM: m/z 421,30 (M+H)^{+} a los 2,57 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,47 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1 H) 7,88 (m, 2H), 7,57 (m, 1 H), 7,40 (m, 1 H), 6,96 (m, 2H), 4,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 1,43 (m, 2H), 0,92 (q, J = 3,8 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
65
A una disolución de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona (265 mg, 0,63 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) bajo atmósfera inerte se le añadieron 10 ml de éter seguidos por la adición gota a gota de HCl 2 M (0,31 ml, 0,63 mmol). La reacción se agitó durante 30 minutos antes de filtrar el precipitado formado para dar clorhidrato de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona (261 mg, 91%). CL/EM: m/z 421,3 (M+H)^{+} a los 2,60 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,28 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,10 (m, 4H), 3,80 (m, 4H), 1,77 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,91 (dd, J = 6,6, 3,1 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103 4-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
66
1H-imidazol-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
67
Se calentó una disolución de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metanol (2 g, 13,14 mmol) y di(1H-imidazol-1-il)metanona (4,26 g, 26,28 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante la noche a 50ºC. La reacción se extinguió con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 10-70% en CH_{2}Cl_{2} dio 1H-imidazol-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo (2,8 g, 86%).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
68
Se calentó una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol), 1H-imidazol-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo (78 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (44,6 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (500 \mul) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 10 minutos. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 499,3 (M+H)^{+} a los 2,97 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 104 (R)-3-Hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-N,N-dimetil-4-oxobutanamida
69
Ácido (R)-3-(Metoxicarbonil)-2-hidroxipropanoico
70
Se agitó 2-((R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)acetato de metilo (17,1 g, 90,9 mmol) en una mezcla de THF:HCl 1 M 1:1 (200 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras la adición de NaCl hasta casi saturación de la fase acuosa, se extrajo la mezcla con EtOAc y los extractos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para obtener ácido (R)-3-(metoxicarbonil)-2-hidroxipropanoico como un aceite. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,58-4,55 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,98-2,84 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Benciléster del ácido 4-((R)-2-hidroxi-3-metoxicarbonil-propionil)-piperazin-1-carboxílico
71
Se añadió EDCI (3,6 g, 19 mmol) a una disolución de ácido (R)-3-(metoxicarbonil)-2-hidroxipropanoico (2,8 g, 19 mmol) y HOBt (2,6 g, 19 mmol) en DMF(200 ml). Tras agitar esta mezcla durante 5 minutos, se añadió piperazin-1-carboxilato de bencilo (4,2 g, 3,6 ml, 19 mmol) y trietilamina (2,6 ml, 19 mmol) y se agitó durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Tras lavar las fases orgánicas con salmuera y agua, secar sobre Na_{2}SO_{4} y concentrar, la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio benciléster del ácido 4-((R)-2-hidroxi-3-metoxicarbonilpropionil)-piperazin-1-carboxílico como un aceite (2,19 g, 33%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,31 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,79-4,74 (m, 1H), 3,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,79-3,74 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,71-3,44 (m, 7H), 2,62 (d, J = 5,8 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-Hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanoato de (R)-metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
72
Se agitó benciléster del ácido 4-((R)-2-hidroxi-3-metoxicarbonil-propionil)-piperazin-1-carboxílico (0,52 g, 1,5 mmol) y MeOH (15 ml) con Pd al 10%/C bajo una atmósfera de H_{2} a presión ambiental durante la noche. Tras la filtración y evaporación del disolvente, el residuo se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} y se añadió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,40 g, 1,50 mmol) más trietilamina (0,41 ml, 3,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} proporcionó 3-hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanoato de (R)-metilo (0,38 g, 57%). CL/EM: m/z 451,1 (M+H)^{+} a los 2,18 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-3-hidroxi-4-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-butírico
73
Se añadió LiOH\cdotH_{2}O (19,8 mg, 0,47 mmol) a una disolución de metiléster del ácido (R)-3-hidroxi-4-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metilquinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-butírico (71 mg, 0,16 mmol) en 2 ml de THF:H_{2}O (1:1) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se acidificó con HCl 1 M y a continuación se extrajo con EtOAc. Tras secar la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se la concentró y a continuación se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-15%/CH_{2}Cl_{2} para dar ácido (R)-3-hidroxi-4-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-butírico (52 mg, 75%). CL/EM: m/z 437,3 (M+H)^{+} a los 2,04 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-3-Hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-N,N-dimetil-4-oxobutanamida
74
Se agitó ácido (R)-3-hidroxi-4-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-butírico (17 mg, 0,039 mmol) y HATU (16 mg, 0,043 mmol) en DMF (0,5 ml). Tras añadir dimetilamina (2 M en THF, 0,10 ml, 0,19 mmol), se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 horas. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-3-hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-N,N-dimetil-4-oxobutanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 436,3 (M+H)^{+} a los 1,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 105 (2-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etanona
75
(2-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etanona
76
A una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (30 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (13,5 mg, 0,09 mmol) seguido por la adición de trietilamina (25 \mul), a continuación HATU (44 mg) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La Purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etanona como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,10 (M+H)^{+} a los 2,32 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 106 (R)-2-Hidroxi-1-((R)-2-(hidroximetil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
77
2-((Benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo
78
A una disolución de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (450 mg, 1,66 mmol) en 10 ml DMF se le añadió una disolución de 2-((benciloxi)metil)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (610 mg, 1,99 mmol) en DMF y trietilamina (0,46 ml). A continuación se sometió la mezcla de reacción a reflujo a 85ºC durante 30 minutos, se extinguió con agua, se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (760 mg, 85%). Este material se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. CL/EM: m/z 541,5 (M+H)^{+} a los 3,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((R)-3-((Benciloxi)metil)piperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
79
A una disolución de 2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (760 mg, 1,72 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió 10 ml de TFA. La reacción se agitó durante 1 hora. Se eliminó el TFA bajo vacío y la reacción se neutralizó usando a disolución de NaOH 1 M. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para obtener 2-(4-((R)-3-((benciloxi)metil)piperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (570 mg, 92%). Este material se usó en la siguiente etapa sin otra purifica-
ción. CL/EM: m/z 441,5 (M+H)^{+} a los 2,44 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-((R)-2-((Benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
80
A una disolución de 2-(4-((R)-3-((benciloxi)metil)piperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (100 mg, 0,22
mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido (R)-2-hidroxi-4-metilpentanoico (30 mg, 0,22 mmol) seguido por la adición de trietilamina (61 \mul), a continuación HATU (109 mg) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-1-((R)-2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 555,7 (M+H)^{+} a los 3,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\global\parskip0.900000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2-Hidroxi-1-((R)-2-(hidroximetil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
81
A una disolución de trifluoroacetato de (R)-1-((R)-2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona (29,6 mg, 0,053 mmol) en etanol se le añadió Pd(OH)_{2} (188 mg) y la reacción se calentó a 50ºC bajo atmósfera de H_{2} a presión ambiental. Se filtró la reacción y la purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-2-hidroxi-1-((R)-2-(hidroximetil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 465,50 (M+H)^{+} a los 2,47 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 107 4-(2-(2-Hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo
82
1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo
83
Se calentó una disolución de (piridin-3-il)metanol (2 g, 18,32 mmol) y di(1H-imidazol-1-il)metanona (5,94 g, 36,65 mmol) en 20 ml CH_{2}Cl_{2} durante la noche a 50ºC. La reacción se extinguió con agua, se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 10-70% en CH_{2}Cl_{2} dio 1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo (3,1 g, 84%). CL/EM: m/z 204,1 (M+H)^{+} a los 0,39 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,46 (s, 2H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-(2-Hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
84
Se calentó una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol), 1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo (67 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (44,6 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (500 \mul) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 10 minutos. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 442,50 (M+H)^{+} a los 1,97 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 108 2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona
85 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona
86
Se añadió una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (29,6 mg, 0,284 mmol). Se siguió por la adición de trietilamina (61 \mul), a continuación una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilpropan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,50 (M+H)^{+} a los 2,21 (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 109 (S)-3-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
87 
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-3-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
88
Se añadió una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido (S)-3-hidroxibutanoico (31,0 mg, 0,297 mmol). Se siguió por la adición de trietilamina (63 \mul), a continuación una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (S)-3-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 393,1 (M+H)^{+}
a los 2,04 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 110 2-(Trifluorometil)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
89
2-(Trifluorometil)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
90
Se añadió una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido 2-(trifluorometil)-2-hidroxipropanoico (45 mg, 0,284 mmol). Se siguió por la adición de trietilamina (61 \mul) y a continuación una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-(trifluorometil)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 461,1 (M+H)^{+} a los 2,56 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 111 (R)-1-(4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
91
(E)-N-(4-Fluorofenil)-2-(hidroxiimino)acetamida
92
Se añadió lentamente 4-fluoroanilina (58,2 g, 0,50 mol) a una disolución acuosa de HCl al 10%. Esta suspensión se añadió a una mezcla de hidrato de cloral (95 g, 0,55 mol) y sulfato de sodio (0,5 kg) en 750 ml agua con agitación mecánica. Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (116 g, 1,63 mol) disuelto en agua (250 ml) y la suspensión resultante se calentó a 100ºC. Tras alcanzar esta temperatura, se retiró inmediatamente el manto calefactor y se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente. El precipitado formado se recogió por medio de filtración, se lavó con agua (2 x 300 ml) y se secó en un horno de vacío a 60ºC. Rendimiento: 78,2 g de N-(4-fluorofenil)-2-hidroxiiminoacetamida como un sólido blancuzco.
\vskip1.000000\baselineskip
5-Fluoroindolin-2,3-diona
93
Se calentó ácido sulfúrico concentrado (200 ml) a 50ºC y se añadió lentamente N-(4-fluorofenil)-2-hidroxiiminoacetamida. La disolución negra se calentó cuidadosamente a 90ºC. A esta temperatura, fue necesario enfriar ligera para mantener la temperatura a 90ºC. Cuando no hubo más desarrollo de calor, la mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante otra media hora. La disolución rojo oscuro se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió en 3 l de agua helada y 1 l de acetato de etilo con agitación vigorosa. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (1 x 1 l, 1 x 0,5 l). Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. Rendimiento: 35,3 g (52%) de un sólido rojo oscuro, 5-fluoro-1H-indol-2,3-diona.
\vskip1.000000\baselineskip
2-Amino-5-fluorobenzamida
94
Se calentó 5-fluoro-1H-indol-2,3-diona (35,3 g, 213 mmol) en ácido acético (300 ml), 1 ml de ácido sulfúrico concentrado y 22 ml de peróxido de hidrógeno ac. al 35% a 70ºC. La disolución se mantuvo a esa temperatura una hora y media, tiempo durante el que se formó un sólido en la mezcla de reacción. Tras enfriar hasta temperatura ambiente este sólido se recogió por medio de filtración y se lavó tres veces con agua. El sólido húmedo se suspendió en 150 ml de agua y se añadieron 40 ml de una disolución de amoníaco ac. al 25%. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El sólido formado se recogió mediante filtración y se lavó dos veces con agua. El sólido se secó por medio de destilación azeotrópica con tolueno (3 x 100 ml) para dar 2-amino-5-fluorobenzamida (9,5 g). Los filtrados combinados se extrajeron con acetato de etilo (2 x 100 ml). Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 2-amino-5-fluorobenzamida (3,5 g) como un sólido blancuzco. Se combinaron ambas fracciones para uso en la siguiente etapa de la reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
6-Fluoro-2-(2-metoxifenil)-3H-quinazolin-4-ona
95
Se añadió gota a gota cloruro de o-anisoílo (15,7 g, 92 mmol) a una disolución de 2-amino-5-fluorobenzamida de aminobenzamida (13,0 g, 84 mmol) y trietilamina (16 ml, 110 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) enfriada en un baño de hielo. Inmediatamente comenzó a formarse un precipitado. La agitación de la disolución continuó durante 5 horas a temperatura ambiente. El precipitado formado se recogió mediante filtración y se lavó dos veces con éter dietílico y se secó a 50ºC en vacío. El sólido seco se suspendió en una disolución de hidróxido de sodio acuosa 2 N (250 ml) y se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una disolución transparente (3 horas). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se acidificó hasta pH<1 con HCl acuoso concentrado. El precipitado formado se recogió mediante filtración y se lavó dos veces con agua, dos veces con metanol y dos veces con éter dietílico. El sólido se secó en un horno a 45ºC para dar 6-fluoro-2-(2-metoxifenil)-3H-quinazolin-4-ona (18,2 g, 80%) como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Cloro-6-fluoro-2-(2-metoxifenil)quinazolina
96
Se calentó una suspensión de 6-fluoro-2-(2-metoxifenil)-3H-quinazolin-4-ona (14,0 g, 52 mmol), N,N-dimetilanili-
na (6,6 ml, 52 mmol) y oxicloruro de fósforo (4,8 ml, 52 mmol) en benceno (100 ml) a reflujo hasta que se obtuvo una disolución oscura, transparente (1 hora). La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se redujo el volumen bajo presión reducida. El residuo oleoso, negro se vertió en 300 g de hielo. Se añadió diclorometano (600 ml) con agitación vigorosa y se mantuvo la temperatura en todo momento por debajo de 5ºC. Se controló el pH y se añadió el hidróxido de sodio acuoso 1 N hasta que el pH fue 10-11. La mezcla se agitó durante una hora a una temperatura inferior a 5ºC y el pH se mantuvo entre 10 y 11 por adición de hidróxido de sodio acuoso 1 N. Se separaron las fases y la fase orgánica se lavó hidróxido de sodio acuoso 1 N helado (2 x 200 ml). Se añadieron heptanos (300 ml) a la fase orgánica. Esta mezcla se filtró a través de un tapón corto de gel de sílice y se eluyó con diclorometano/heptanos (2:1). Se combinaron todas las fracciones que contenían el producto y se evaporó hasta sequedad. El residuo se trituró con heptanos para dar 4-cloro-6-fluoro-2-(2-metoxifenil)-quinazolina (11,5 g, 76%) como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-Cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
97
Se enfrió una disolución de 4-cloro-6-fluoro-2-(2-metoxifenil)quinazolina (3,0 g, 10,3 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) hasta -78ºC. A continuación, se añadió gota a gota BBr_{3} 1 M (51,95 ml, 59,95 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se extinguió con NaHCO_{3} y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 5-20% en hexanos dio 2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (1,61 g, 57%). CL/EM: m/z 275,1 (M+H)^{+} a los 3,8 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(6-Fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
98
A una disolución en agitación de 2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (500 mg, 1,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a 0ºC, bajo una atmósfera de N2 se le añadió rápidamente una disolución de piperazina (0,263 g, 7,28 mmol) y trietilamina (0,35 ml, 2,55 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se extinguió con H_{2}O, se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-5% en CH_{2}Cl_{2} dio 2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (400 mg, 68%). CL/EM: m/z 325,5 (M+H)^{+} a los 2,12 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,42 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,78 (m, 2H), 7,39 (m, 1H), 6,95 (m, 2H), 3,83 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,92 (t, J = 4,9 Hz, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
99
Procedimiento A
A una disolución de 2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,08 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido (R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico (20,28 mg, 0,14 mmol) seguido por la adición de trietilamina (25 \mul), a continuación HATU (44 mg) a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,52 (M+H)^{+} a los 3,21 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A una disolución de 2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (200 mg, 0,61 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió trietilamina (170 \mul, 1,22 mmol) seguido por la adición de ácido (R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico (116 mg, 0,79 mmol), a continuación HATU (301 mg, 0,79 mmol). Se añadieron otros 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y la reacción se agitó durante 3 horas. Tras extinguir con agua, la mezcla se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio (R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona (240 mg, 86%). m/z: M+1 obs = 453,5; t_{R} = 3,19 minutos RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,46 (m, 1H), 8,01 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,89 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,45 (m, 1H), 3,97 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,97 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
100
A una disolución de (R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona (230 mg, 0,51 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) bajo una atmósfera inerte se le añadió gota a gota una disolución de HCl 2 M en éter (2,55 ml, 0,51 mmol). A continuación se le añadió éter (15 ml) que dio como resultado la formación de un precipitado que se dejó en agitación durante una hora. El producto se recogió por medio de filtración en vacío y se secó para dar clorhidrato de (R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona (230 mg, 92%). CLEM: m/z 453,5 (M+H)^{+} a los 3,19 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,40 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,43 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 4,45 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 4,02 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 1,56 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 0,97 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 112 4,4,4-Trifluoro-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
101
4,4,4-Trifluoro-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
102
Se agitó 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (87 mg, 0,27 mmol), ácido 4,4,4-trifluoro-2-hidroxibutanoico (43 mg, 0,27 mmol), HATU (0,12 g, 0,33 mmol) y trietilamina (45 \mul, 0,33 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera y agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-20% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos 1:1 dio 4,4,4-trifluoro-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona como un sólido blancuzco (86 mg, 66%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,46 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,31 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,05-7,03 (m, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 4,80-4,75 (m, 1H), 4,07-3,68 (m, 9H), 2,56 (s, 3H), 2,50-2,39 (m, 2H); CL/EM: m/z 461,3 (M+H)^{+} a los 2,49 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 113 2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona
103
2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona
104
Procedimiento A
Se agitó una mezcla de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,08 mmol), ácido 2-hidroxi-3-metilbutanoico (9 mg, 0,08 mmol), BOP (35 mg, 0,08 mmol), trietilamina (22 \mul, 0,16 mmol) y DMF (0,2 ml), bajo una atmósfera de N_{2} a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción se purificó a continuación por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,10 (M+H)^{+} a los 2,76 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
Procedimiento B
A una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (250 mg, 0,78 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se le añadió trietilamina (217 \mul, 1,56 mmol) seguido por la adición de ácido 2-hidroxi-3-metilbutanoico (120 mg, 1,0 mmol) y HATU (380 mg, 1,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se extinguió con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (230 mg, 70%). CL/EM: m/z 421,3 (M+H)^{+} a los 2,43 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,45 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 7,0, 5,9 Hz, 1H), 3,87 (m, 8H), 2,52 (s, 3H), 1,91 (m, 1H), 0,88 (dd, J = 22,8,6,7 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona
105
A una disolución de 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (230 mg, 0,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) bajo una atmósfera inerte, se le añadió éter (12 ml) seguido por la adición gota a gota de disolución de HCl 2 M en éter (0,27 ml, 0,54 mmol) que dio como resultado la formación de un precipitado que se agitó durante una hora y a continuación se recogió por medio de filtración en vacío y se secó para dar clorhidrato de 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilbutan-1-ona (205 mg, 83%). CL/EM: m/z 421,3 (M+H)^{+} a los 2,48 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 7,04 (m, 2H), 4,10 (m, 5H), 3,79 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,90 (m, 1H), 0,87 (dd, J = 16,3, 6,7 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 114 4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo
106
N-(2-Ciano-5-metil-fenil)-2-fluoro-6-metoxi-benzamida
107
Se añadió ácido 6-fluoro-2-anisoico (110 g, 0,70 mol) en porciones durante 15 minutos a una mezcla de cloruro de tionilo (230 ml, 3,2 mol), tolueno (200 ml) y DMF (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se evaporó la disolución hasta sequedad y se añadió gota a gota a una disolución de antranilonitrilo enfriada en baño de hielo (92,5 g, 0,70 mol) en piridina (200 ml). Se aclaró el embudo del goteo con una mínima cantidad de acetonitrilo. La mezcla resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se vertió posteriormente en 2 l de agua helada. La suspensión resultante se agitó vigorosamente durante 1 hora. El sólido formado se recogió mediante filtración y se lavó dos veces con agua. La torta del filtrado se disolvió en 2 l de diclorometano y esta disolución se lavó con HCl ac. 1 N (400 ml) y con NaCl ac. saturado (400 ml), se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar N-(2-ciano-5-metilfenil)-2-fluoro-6-metoxibenzamida (186 g, 93%) como un sólido parduzco. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}, 200 MHz): 9,09 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,59-7,42 (m, 2H), 7,09-7,02 (m, 1H), 6,94-6,83 (m, 2H), 4,11 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona
108
A una suspensión de N-(2-ciano-5-metilfenil)-2-fluoro-6-metoxibenzamida (31,5 g, 111 mmol) en etanol (626 ml) se le añadió disolución de NaOH acuosa 6 M (205 ml). Tras 10 minutos, se añadió H_{2}O_{2} acuoso al 30% (60 ml), formando una suspensión. La reacción se calentó hasta reflujo durante 18 horas y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se añadió NaOH (22,2 g, 0,56 mol) y H_{2}O_{2} acuoso al 30% (26 ml) y se calentó la reacción hasta reflujo durante seis horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió H_{2}O_{2} acuoso al 30% (45 ml) y la reacción se calentó hasta reflujo durante 18 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se añadió NaOH (10 g, 0,25 mol) y H_{2}O_{2} acuoso al 30% (70 ml) y se calentó la reacción hasta reflujo durante seis horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre hielo (800 ml). Se ajustó el pH hasta 3-4 añadiendo disolución de HCl conc. y el precipitado sólido blancuzco se filtró y se lavó con agua (3 x 40 ml). El sólido se secó bajo vacío para dar 2-(2-fluoro-6-metoxi-fenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona (28 g, 89%).
\vskip1.000000\baselineskip
4-Cloro-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-7-metilquinazolina
109
Se suspendió 2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-7-metillquinazolin-4(3H)-ona (20 g, 70,35 mmol) en benceno (300 ml) bajo una atmósfera de N_{2}, se siguió por la adición de N,N-dimetilanilina (26,8 ml, 211,05 mmol), a continuación POCl_{3} (13,11 ml, 140,7 mmol). La reacción se calentó a reflujo y se observó la completa formación del producto tras 1,5 horas. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, la mezcla se vertió lentamente sobre 1 litro de hielo. A continuación se diluyó la disolución con CH_{2}Cl_{2} y se ajustó el pH hasta 7 usando una disolución de NaHCO_{3} acuosa saturada. Se repartieron las fases, se separaron y se extrajeron con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron todas las fases orgánicas, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite oscuro. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 75%/hexanos al 25% para obtener 4-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-7-metilquinazolina como un sólido amarillo (18,82 g, 88%). CL/EM: m/z 302,9 (M+H)^{+} a los 3,28 minutos (10%-99% CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 6,86-6,84 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-Cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol 
\vskip1.000000\baselineskip
110
Se disolvió 4-cloro-2-(2-fluoro-6-metoxifenil)-7-metilquinazolina (7,0 g, 23,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (110 ml) bajo una atmósfera de N_{2} y se enfrió hasta una temperatura interna de -50ºC usando un baño de hielo seco/acetona. Se añadió gota a gota una disolución de BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2} (115,6 ml, 115,6 mmol) por medio de un embudo del goteo manteniendo la temperatura interna a -50ºC. La mezcla de reacción se dejó calentar hasta 0ºC y se completó la reacción tras 1,5 horas. A continuación se extinguió lentamente con disolución de NaHCO_{3} acuosa saturada hasta pH 7. Tras repartir entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O, la mezcla se separó y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un sólido marrón. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 75%/hexanos al 25% dio 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol como un sólido amarillo (4,37 g, 66%). CL/EM: m/z 289,1 (M+H)^{+} a los 3,71 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,60 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,42-7,36 (m, 1H), 6,86-6,82 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,64 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
3-Fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
111
Se suspendió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (4,37 g, 15,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (65 ml) bajo una atmósfera de N2 y se colocó en un baño de agua helada. A esta disolución se le añadió una disolución de piperazina (4,00 g, 45,42 mmol) y trietilamina (4,2 ml, 30,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) en una porción. Tras agitar la reacción durante 30 minutos, se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y se separó, se extrajo la fase acuosa dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un sólido amarillo brillante que se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando una mezcla de CH_{2}Cl_{2}/MeOH 95%/5% para dar 3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (4,32 g, 85%) como un sólido amarillo brillante. CL/EM: m/z 339,3 (M+H)^{+} a los 1,80 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,39-7,30 (m, 2H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,74-6,69 (m, 1H), 3,83 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 4,9 Hz, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo
112
Se calentó una disolución de (piridin-4-il)metanol (2,0 g, 18,3 mmol) y di(1H-imidazol-1-il)metanona (5,94 g, 36,6 mmol) en 20 ml CH_{2}Cl_{2} durante la noche a 50ºC. La reacción se extinguió con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 10-70% en CH_{2}Cl_{2} dio 1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo (3 g, 81%). CL/EM: m/z 204,3 (M+H)^{+} a los 0,38 minutos (v). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,69 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 8,20 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 2H), 7,11 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 5,45 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo
113
Se añadió 3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol), 1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo (53 mg, 0,26 mmol) y trietilamina (30,4 mg, 0,3 mmol) en un tubo, seguido por la adición de DMSO (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y a continuación se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dando 4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo. CL/EM: m/z 474,30 (M+H)^{+} a los 1,19 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 115 2-Etil-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
114
2-Etil-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
115
A una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió ácido 2-etil-2-hidroxibutanoico (39,30 mg, 0,297 mmol). A continuación se añadió trietilamina (63 \mul), posteriormente una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-etil-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil) quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,3 (M+H)^{+} a los 2,51 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 116 4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo
116
4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo
117
Se calentó una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol), 1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo (67 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (45 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (500 \mul) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 10 minutos. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 442,50 (M+H)^{+} a los 1,96 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 117 4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
118
Cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
119 
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de (S)-tetrahidrofuran-3-ol (7,9 g, 90 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) bajo una atmósfera de N_{2} en un baño de hielo y se añadió lentamente una disolución de fosgeno al 20% en tolueno (134 ml, 270 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche se eliminó y el disolvente bajo vacío para dar cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (12,1 g, 85%) como un líquido transparente. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 5,42-5,39 (m, 1H), 4,01-3,84 (m, 4H), 2,31-2,13 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil) quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,08 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió trietilamina (22 \mul, 0,16 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (12 mg, 0,08 mmol) a 0ºC. La reacción se completó inmediatamente tras la adición del cloroformato. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,79 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 118 (R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
121
(R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
122
Procedimiento A
Se añadió una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido (R)-2-hidroxibutanoico (31 mg, 0,297 mmol), seguido por la adición de trietilamina (63 \mul), a continuación una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)qumazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,30 (M+H)^{+}
a los 2,51 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (250 mg, 0,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se le añadió trietilamina (227 \mul, 1,63 mmol) seguido por la adición de ácido (R)-2-hidroxibutanoico (110 mg, 1,06 mmol) y HATU (380 mg, 1,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se extinguió con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona (280 mg, 88%). CL/EM: m/z 393,3 (M+H)^{+} a los 2,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,47 (m, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,89 (m, 2H), 7,57 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,88 (m, 8H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
123
A una disolución de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona (280 mg, 0,71 mmol) en CH_{2}Cl_{2} bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió una disolución de HCl 2 M en éter (0,355 ml, 0,71 mmol), seguido por la adición de éter que dio como resultado la formación de un precipitado que se agitó durante una hora y a continuación se filtró y se secó para dar clorhidrato de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona (272 mg, 90%). CL/EM: m/z 393,1 (M+H)^{+} a los 2,23 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,27 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 (m, 2H), 7,65 (m, 1H), 7,48 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,03 (m, 4H), 3,79 (m, 5H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 119 Tetrahidro-furan-3-il éster del ácido (S)-3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
124
Tetrahidro-furan-3-il éster del ácido (S)-3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
125
A 2-[4-(2-hidroximetil-piperazin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol (69,2 mg, 0,19 mmol) en 650 \mul de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió cloroformato (S)-tetrahidro-furan-3-ol (26,8 mg, 0,17 mmol), seguido por trietilamina (30 \mul, 0,22 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una hora y a continuación se diluyó con 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 5 ml de agua y se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se sometió a purificación usando EtOAc al 30-100%-hexanos para dar el producto deseado. CL/EM: m/z 465,2 (M+H)^{+} a los 2,5 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120 2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)hexan-1-ona
126
2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)hexan-1-ona
127
Se añadió una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido 2-hidroxihexanoico (37,5 mg, 0,284 mmol). A continuación se añadió trietilamina (61 \mul) y a continuación una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)hexan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,3 (M+H)^{+} a los 2,65 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 121 (R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
128
(R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
129
Se añadió una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido (R)-2-hidroxibutanoico (31 mg, 0,297 mmol). A continuación se añadió trietilamina (63 \mul), posteriormente una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 393,3 (M+H)^{+}
a los 2,21 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 122 2-Etil-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
130 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Etil-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
131 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido 2-etil-2-hidroxibutanoico (37,5 mg, 0,284 mmol). A continuación se añadió trietilamina (61 \mul) y posteriormente una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-etil-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,3 (M+H)^{+} a los 2,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 123 Ácido 4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxifenil)-quinazolin-7-carboxílico
132
Ácido (R)-\alpha-hidroxiisocaproico
133
A un disolución enfriada (0-5ºC) de D-leucina (200 g, 1,5 mol) en ácido sulfúrico (3 l, 1 M) se le añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (240 g, 3,5 mol) en agua (1 l) manteniendo la temperatura entre 0-5ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se saturó con cloruro de sodio y se extrajo con metiléter de terc-butilo (3x). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente en vacío. Se aisló el ácido (R)-\alpha-hidroxiisocaproico como un sólido blanco en un rendimiento del 67% (132 g).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-Bencil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona
134
A una disolución enfriada (0-5ºC) de ácido (R)-\alpha-hidroxiisocaproico (64,5 g, 0,5 mol), 1-bencilpiperazina (88 g, 0,5 mol) y trietilamina (71 ml, 0,5 mol) en CH_{2}Cl_{2} (850 ml) se le añadió en porciones HOBt (68 g, 0,5 mol) y EDCI\cdotHCl (96 g, 0,5 mol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se lavó con agua (3x) y una vez con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente en vacío. La 1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona bruta (132 g, 91%) se usó en la siguiente etapa sin otra purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
2-Hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona
135
A una disolución de 1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona (132 g) en metanol (1 l) se le añadió Pd/C (20 g, Pd al 10% en peso sobre carbono). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de hidrógeno. Se filtró la mezcla de reacción a través de Celite y se eliminó el disolvente en vacío. Se obtuvo 2-hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona como un aceite (68 g, 74%).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxoquinazolin-7-carboxílico
136
A una mezcla en agitación de 2-aminobenceno-1,4-dioato de dimetilo (10,5 g, 50 mmol) y AcOH (3,4 ml, 60 mmol) en H_{2}O (200 ml) se le añadió KOCN (8,1 g, 100 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 100ºC durante 3 horas. Tras enfriar en un baño de hielo, se añadió lentamente NaOH (24 g, 600 mmol) a la mezcla y se agitó durante otras 3 horas a temperatura ambiente. La acidificación con HCl concentrado dio como resultado la formación de un sólido amarillo que se filtró, se lavó con agua y se secó bajo vacío (8,3 g). Los datos de la RMN mostraron que el sólido estaba constituido por una mezcla 3:1 del ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxoquinazolin-7-carboxílico deseado y un subproducto. Esta mezcla se usó en la siguiente etapa sin otra purificación. RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2,4-dicloroquinazolin-7-carboxílico
137
Se calentó una mezcla de ácido 1,2,3,4-tetrahidro-2,4-dioxoquinazolin-7-carboxílico (1,0 g, 4,9 mmol), POCl_{3} (10 ml) y dimetilanilina (0,5 ml, 3,94 mmol) a 90ºC durante 3 horas. Tras enfriar y verter la mezcla de reacción sobre hielo, se la extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} proporcionó ácido 2,4-dicloroquinazolin-7-carboxílico como un sólido amarillo (0,45 g, 38%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,46 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H); CL/EM: m/z 243,1 (M+H)^{+} a los 2,49 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-cloro-4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-quinazolin-7-carboxílico
138
A una disolución de ácido 2,4-dicloroquinazolin-7-carboxílico (0,45 g, 1,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió (R)-2-hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona (0,37 g, 1,9 mmol) y trietilamina (0,52 ml, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} para obtener ácido 2-cloro-4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-quinazolin-7-carboxílico (0,58 g, 77%). CL/EM: m/z 407,3 (M+H)^{+} a los 2,44 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxifenil)-quinazolin-7-carboxílico
139
Se calentó una mezcla de ácido 2-cloro-4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-quinazolin-7-carboxílico (114 mg, 0,28 mmol), 2-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (88 \mul, 0,42 mmol) Pd(dppf)Cl2 (14 mg, 0,017 mmol) y K_{2}CO_{3} (155 mg, 1,1 mmol) en DMF (4 ml) y H_{2}O (1 ml) en un vial de microondas sellado a 170ºC durante 6 minutos. Tras la filtración y evaporación de los disolventes, la mezcla se purificó usando HPLC preparativa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ácido 4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-7-carboxílico como la sal TFA. CL/EM: m/z 465,3 (M+H)^{+} a los 2,50 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 124 (S)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
140 
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
141 
\newpage
Procedimiento A
Se añadió una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido (S)-2-hidroxibutanoico (31 mg, 0,297 mmol). A continuación se añadió trietilamina (63 \mul), posteriormente una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los 2,31 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (250 mg, 0,78 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se le añadió trietilamina (217 \mul, 1,56 mmol) seguido por la adición de ácido (S)-2-hidroxibutanoico (105 mg, 1,0 mmol) y HATU (380 mg, 1,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y a continuación se extinguió con H_{2}O. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona (300 mg, 95%). CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los 2,31 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,4 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 4,92 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,28 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,89 (m, 8H), 2,52 (s, 3H), 1,67 (m, 1H), 1,51 (m, 1H), 0,91 (t, J = 7,4 Hz, 3H)
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
142
A una disolución de (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona (300 mg, 0,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió una disolución de HCl 2 M en éter (0,365 ml, 0,73 mmol), seguido por la adición de éter hasta que precipitó la sal, que se agitó durante una hora, se recogió por medio de filtración en vacío y se secó para dar clorhidrato de (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona (270 mg, 84%). CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los 2,31 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,26 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 4,26 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,08 (m, 4H), 3,79 (m, 4H), 2,53 (s, 3H), 1,65 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 125 (R)-4-Fluoro-2-hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona
143
Etil éster del ácido 4-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-but-2-enoico
144
A 2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol (787 mg, 2,46 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente se le añadió de manera secuencial monoetiléster del ácido but-2-enodioico (531 mg, 3,69 mmol), trietilamina (686 \mul, 4,92 mmol), BOP (1,63 g, 3,69 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos y se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar un aceite. El residuo se sometió a purificación por CL en fase normal usando EtOAc al 10-100%-hexanos para dar etiléster del ácido 4-{4-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-but-2-enoico (1,00 g, rendimien-
to: 91%). CL/EM: m/z 447,3 (M+H)^{+} a los 2,93 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
4-Hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pent-2-en-1-ona
145
A etiléster del ácido 4-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-but-2-enoico (655 mg, 1,47 mmol) en 2 ml de éter dietílico a -20ºC se le añadió bromuro de metil magnesio (8,4 ml, 11,7 mmol, THF 1,4 M/Tolueno) y se dejó calentar la mezcla de reacción hasta 0ºC durante 15 minutos La mezcla se diluyó con 10 ml de agua y 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se filtró la emulsión resultante, se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó bajo presión reducida dando el alcohol. CL/EM: m/z 433,5 (M+H)^{+} a los 2,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pent-2-en-1-ona
146
A 4-hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pent-2-en-1-ona (330 mg, 0,76 mmol) a -78ºC en 3 ml de CH_{2}Cl_{2}, se le añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (185 mg, 1,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua y 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó bajo presión reducida dando un aceite. El residuo se sometió a purificación por medio de CL en fase normal usando EtOAc al 10-100%-hexanos para dar 4-fluoro-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pent-2-en-1-ona (133 mg, 40% rendimiento). CL/EM: m/z 435,4,3 (M+H)^{+} a los 2,92 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
4-Fluoro-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona
147
A 4-fluoro-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pent-2-en-1-ona (228 mg) en 1,5 ml de metanol se le añadió Pd/C (34 mg, Pd al 10% en peso sobre carbono) y se hidrogenó la mezcla de reacción con un balón de hidrógeno durante 1 hora. La mezcla resultante se filtró a través de Celite y se eliminó el disolvente para dar 4-fluoro-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona. CL/EM: m/z 437,4 (M+H)^{+} a los 2,86 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-4-Fluoro-2-hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona
148
A 4-fluoro-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona (225 mg, 0,53 mmol) en 500 \mul de THF se le añadió una disolución de LDA 2,7 M (0,8 ml, 2,1 mmol) a -78ºC. La disolución resultante se agitó a -78ºC durante 25 minutos y a continuación se añadió lentamente (1R)-(-)-(10-canforsulfonil)oxaziridina (361 mg, 1,6 mmol) en 1,5 ml de THF. Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta -45ºC durante 30 minutos y a continuación se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar (R)-4-fluoro-2-hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,4 (M+H)^{+} a los 2,79 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 126 Feniléster del ácido 3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
149
Benciléster del ácido 3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
150
A 2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il)-fenol (245 mg, 0,91 mmol) en 3,0 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió benciléster del ácido 3-hidroximetil-piperazin-1-carboxílico (226 mg, 0,58 mmol) y trietilamina (190 \mul, 1,37 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas a temperatura ambiente, se añadió más benciléster del ácido 3-hidroximetil-piperazin-1-carboxílico (100 mg, 0,4 mmol) y trietilamina (200 \mul, 1,4 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 40ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con 5 ml de CH_{2}Cl_{2} y 5 ml de agua, se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice eluyendo con EtOAc al 20-85%/hexanos para dar benciléster del ácido 3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico (216 mg, 65%). CLEM: m/z 485 (M+H)^{+} a los 3,03 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%/H_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
2-[4-(2-Hidroximetil-piperazin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol
151
Al benciléster del ácido 3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico (200 mg, 0,41 mmol) en 1,7 ml de metanol se le añadieron 39 mg de Pd/C (Pd al 10% en peso sobre carbono). La mezcla de reacción se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró a través de Celite y se eliminó el disolvente para dar 2-[4-(2-hidroximetil-piperazin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol. CLEM: m/z 351,2 (M+H)^{+} a los 2,11 minutos (CH_{3}CN al 10%-99%/H_{2}O).
\vskip1.000000\baselineskip
Feniléster del ácido 3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
152
A 2-[4-(2-hidroximetil-piperazin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol (31,9 mg, 0,091 mmol) en 300 \mul de CH_{2}Cl_{2} se le añadió a 0ºC de manera secuencial trietilamina (13,9 \mul) y cloroformato de fenilo (14,3 mg, 0,091 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante otros 40 minutos A final de este período, se eliminó el disolvente y se disolvió el residuo en DMSO y se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) como eluyente para dar feniléster del ácido 3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico como la
sal TFA. CL/EM: m/z 471,2 (M+H)^{+} a los 2,93 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 127 3-Ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
153
3-Ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
154
Procedimiento A
A 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (53 mg, 0,17 mmol) se le añadió de manera secuencial clorhidrato de 3-ciclopentilpropanoílo (29 mg, 0,19 mmol) en 550 \mul de CH_{2}Cl_{2} y trietilamina (28 \mul, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos. Tras añadir H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separaron las fases y se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío. La purificación usando HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 3-ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 445,5 (M+H)^{+} a los 2,32 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se agitó una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (200 mg, 0,62 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6,0 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. A continuación se añadió trietilamina (170 \mul, 1,24 mmol) y se enfrió la reacción hasta -10 a -20ºC. Tras añadir cloruro de 3-ciclopentilpropanoílo (96 \mul en 600 \mul de THF, 0,62 mmol), la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió CH_{2}Cl_{2} y se lavó la fase orgánica 2 x con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio 3-ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (240 mg, 86%). CL/EM: m/z 445,50 (M+H)^{+} a los 3,07 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,45 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,95 (m, 2H), 3,95 (dd, J = 19,9, 5,6 Hz, 4H), 3,74 (m, 4H), 2,52 (s, 3H), 2,38 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,55 (m, 6H), 1,16 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 3-ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
155
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió gota a gota una disolución de HCl 1 M en éter dietílico (0,54 ml, 0,54 mmol) a una disolución en agitación de 3-ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (240 mg, 0,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). Tras 10 minutos, se añadió éter hasta que se formó un precipitado. El sólido se recogió por medio de filtración y se secó bajo vacío para dar clorhidrato de 3-ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona (230 mg, 88%). CL/EM: m/z 445,30 (M+H)^{+} a los 3,08 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50-7,46 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,04-7,00 (m, 1H), 4,15-4,11 (m, 4H), 3,79-3,74 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 2,37 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 1,82-1,74 (m, 3H), 1,60-1,45 (m, 6H), 1,12-1,08 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 128 1-(4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona
156
1-(4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
157 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó 2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,077 mmol), ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (14,3 mg, 0,10 mmol), trietilamina (22 \mul, 0,154 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanona. CL/EM: m/z 451,5 (M+H)^{+} a los 2,60 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 129 2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilbutan-1-ona
158 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilbutan-1-ona
159
Se añadió una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido 2-hidroxi-2-metilbutanoico (39,3 mg, 0,297 mmol). A continuación se añadió trietilamina (63 \mul) y una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml
160
de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilbutan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los 2,31 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 130 (R)-2-Hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-2-fenil-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
161
Sal oxalato de 2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol
A 2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol (30,6 g, 95,4 mmol) en 900 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió ácido oxálico (9,45 g, 105 mmol, 1,1 eq.) disuelto en 36 ml de metanol. La disolución turbia resultante se agitó durante 3 horas y se filtró el sólido resultante, se lavó con hexanos y se secó para dar 29,3 g (75%) de la sal oxalato de 2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol. CL/EM: m/z 321,2 (M+H)^{+} a los 2,36 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(7-Metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol
162
A la sal oxalato de 2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol (1,32 g, 3,2 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina (2,2 ml, 16,0 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de agua, se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar 2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol como un aceite que se usó sin otra purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2-Hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-2-fenil-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
163 
\vskip1.000000\baselineskip
A 2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol (64 mg, 0,19 mmol) en 600 \mul de CH_{2}Cl_{2} se le añadió de manera secuencial ácido 3-(R)-fenil láctico (35 mg, 0,21 mmol), BOP (93 mg, 0,21 mmol) y trietilamina (27,7 \mul, 0,2 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas, se diluyó con 10 ml de cloruro de metileno y se lavó con agua (2 x 10 ml). El disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar un aceite que se purificó por medio de CL en fase normal (EtOAc al 35%-100%/hexanos) para dar (R)-2-hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-2-fenil-etanona. CL/EM: m/z 469,3 (M+H)^{+} a los 2,87 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131 (S)-2-Hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-2-fenil-etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
164
(S)-2-Hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-2-fenil-etanona
165
A 2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol (79,9 mg, 0,25 mmol) en 800 \mul de CH_{2}Cl_{2} se le añadió de manera secuencial ácido 3-(R)-fenil láctico (41,4 mg, 0,25 mmol), BOP (110 mg, 0,25 mmol), trietilamina (34,7 \mul, 0,25 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas, se diluyó con 10 ml de cloruro de metileno y se lavó con agua (2 x 10 ml). El disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar un aceite que se purificó por medio de CL en fase normal (EtOAc al 35%-100%/hexanos) para dar (S)-2-hidroxi-1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-2-fenil-etanona. CL/EM: m/z 469,4 (M+H)^{+} a los 2,88 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 132 4-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo
166
1H-indazol-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo
167
Se calentó una disolución de (piridin-3-il)metanol (2 g, 18,32 mmol) y di(1H-imidazol-1-il)metanona (5,94 g, 36,65 mmol) en 20 ml CH_{2}Cl_{2} durante la noche a 50ºC. La reacción se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 10-70% en CH_{2}Cl_{2} dio 1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo (3 g, 81%). CL/EM: m/z 204,1 (M+H)^{+} a los 0,39 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,74 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,38 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,46 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo
168
Se calentó una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol), 1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo (67 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (44,6 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (500 \mul) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 10 minutos. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 456,5 (M+H)^{+} a los 2,04 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 133 1-(4-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-(piridin-2-il)propan-1-ona
169
1-(4-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-(piridin-2-il)propan-1-ona
170
Se añadió una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (30 mg, 0,09 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido 3-(piridin-2-il)propanoico (21,23 mg, 0,14 mmol). Se añadió trietilamina (25 \mul), seguido por una disolución de HATU (45 mg) en 0,5 ml DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-(piridin-2-il)propan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 454,3 (M+H)^{+} a los 1,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 134 2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)pentan-1-ona
171
2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)pentan-1-ona
172
Se añadió una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido 2-hidroxipentanoico (33,6 mg, 0,28 mmol). A continuación se añadió trietilamina (61 \mul) y una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)pentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,1 (M+H)^{+} a los 2,46 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 135 (R)-1-(4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
173
(R)-1-(4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
174
Procedimiento A
Se colocó 3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol) en un tubo cargado con una varilla de agitación y con ácido (R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico (26 mg, 0,18 mmol) en 1 ml de DMF y trietilamina (30 mg, 41 \mul, 0,29 mmol) y se enfrió el tubo hasta 0ºC. Se añadió HATU (68 mg, 0,18 mmol) y se agitó la reacción a 0ºC durante 10 minutos y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Tras 40 minutos, la reacción se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa para dar la sal TFA de (R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona. CL/EM: m/z 467,1 (M+H)^{+} a los 2,59 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se suspendió 3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (250 mg, 0,74 mmol) en DMF anhidro (5 ml) y se enfrió hasta 0ºC (temperatura interna). Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió ácido (R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico (118,4 mg, 0,81 mmol) seguido por trietilamina (0,207 ml, 1,48 mmol). A esta disolución en agitación se le añadió HATU (337 mg, 0,888 mmol). Tras la adición completa de HATU, se dejó la mezcla calentar hasta 10ºC. Tras 45 minutos se completó la reacción y se extinguió con una porción igual de agua helada. Se formó un precipitado amarillo que se recogió por medio de filtración en vacío, se disolvió en CH_{2}Cl_{2} y se secó la disolución de CH_{2}Cl_{2} con Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo-naranja. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 70%/hexanos (1:1) y EtOAc al 30% para dar (R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona como un sólido amarillo (171 mg, 50%). CL/EM: m/z 467,1 (M+H)^{+} a los 2,63 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 4,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,47-4,43 (m, 1H), 4,01-3,75 (m, 8H), 2,52 (s, 3H), 1,55 (dd, J = 14,3, 3,0 Hz, 1H), 1,40 (dd, J = 14,3, 8,8 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona
175
Se disolvió (R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona (171 mg, 0,367 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (2 ml) seguido por la adición de Et_{2}O (6 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió una disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,184 ml, 0,367 mmol) durante un período de 1 minuto. La disolución de reacción cambió de una disolución amarilla transparente a una suspensión lechosa blanca. Tras completar la adición de la disolución de HCl, se dejó agitar la reacción durante otros 10 minutos. El producto se recogió por medio de filtración en vacío y se secó bajo vacío para obtener clorhidrato de (R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentan-1-ona como un sólido amarillo claro (170 mg, 92%). CL/EM: m/z 467,3 (M+H)^{+} a los 2,60 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,48-7,43 (m, 1H), 6,92-6,83 (m, 2H), 4,44-4,41 (m, 1H), 3,87-3,68 (m, 8H), 2,56 (s, 3H), 1,55 (dd, J = 14,3, 3,0 Hz, 1H), 1,41 (dd, J = 14,3, 8,8 Hz, 1H), 0,96 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 136 (R)-1-(4-(2-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
176
7-Metilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona
177
A una suspensión de ácido 2-amino-4-metilbenzoico (58,9 g, 390 mmol) en agua (1,5 l) y ácido acético glacial (50 ml) se le añadió gota a gota a una disolución de cianato de potasio (80,5 g, 993 mmol) en agua (300 ml). Tras completar la adición y agitar a temperatura ambiente durante media hora, se añadieron perlas de hidróxido de sodio (500 g) a una velocidad tal que la temperatura se mantuvo por debajo de 50ºC (enfriando con hielo). Durante la adición la mezcla se volvió una disolución transparente durante un corto período y, tras continuar con la adición del hidróxido de sodio, comenzó a formarse un precipitado color crema. Se enfrió la suspensión hasta 0-5ºC y se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó dos veces con agua (150 ml). El sólido se vertió en agua (1 l) y se acidificó con HCl acuoso concentrado (al 30%, 150 ml). El sólido se recogió mediante filtración y se lavó con agua (150 ml) para dar 7-metilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona (57,0 g, 83%) tras secar a 45ºC bajo vacío.
\vskip1.000000\baselineskip
2,4-Dicloro-7-metil-quinazolina
178
Se sometió a reflujo durante la noche 7-metilquinazolin-2,4(1H,3H)-diona (57,0 g, 324 mmol) en oxicloruro de fósforo (250 ml) en un matraz equipado con un tubo de protección de cloruro de calcio. La disolución oscura, transparente se enfrió en un baño de hielo y se vertió lentamente en 2 l de agua helada. El sólido de color marrón chocolate se recogió mediante filtración y se lavó con agua fría (150 ml). El sólido se disolvió en diclorometano (500 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con una disolución saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad dando 43,0 g de 2,4-dicloro-7-metilquinazolina bruta. Este material se disolvió en heptanos calientes (0,5 l) y se filtró mientras estaba caliente y, tras enfriar hasta temperatura ambiente, se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se lavó con pentano (100 ml). El sólido se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice con diclorometano como el eluyente para dar 2,4-dicloro-7-metilquinazolina (28,5 g, 41%) como un sólido blancuzco.
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-Bencil-piperazin-1-il)-2-(R)-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona
179
Se añadió ácido (R)-\alpha-hidroxiisocaproico (52,1 g, 0,394 mol) a una disolución de 1-bencilpiperazina (69,46 g, 0,394 mol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml). La mezcla se enfrió en hielo y se añadió Et_{3}N (57 ml, 0,5 mol), seguido por HOBt (53,25 g, 0,394 mol) y EDCI\cdotHCl (76,0 g, 0,396 mol). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante la noche. La fase orgánica se lavó con agua (3 x 200 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con CH_{2}Cl_{2} (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 20 ml), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(R)-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona como un aceite marrón (109 g, 0,375 mol, 95%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,35-7,24 (m, 5H); 4,35 (dd, J = 10 Hz, 2 Hz, 1H); 3,77-3,55 (m, 4H); 3,52 (s, 2H); 3,36 (m, 2H); 4,45 (m, 4H); 1,97 (m, 1H); 1,47-1,38 (m, 1H); 1,29-1,21 (m, 1H); 0,96 (d, J = 6 Hz, 3H); 0,94 (d, J = 6 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(R)-hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona
180
Se disolvió 1-(4-bencil-piperazin-1-il)-2-(R)-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona (109 g, 0,375 mol) en MeOH (0,5 l). Tras la adición de Pd al 10%/C (16 gramos) se formaron cristales. La mezcla se hidrogenó bajo presión de hidrógeno de 1-4 bares durante dos días. Se eliminó el catalizador por filtración, se concentró el filtrado para dar 2-(R)-hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona como un aceite de color parduzco (72,7 g, 0,363 mol, 97%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,36 (dd, J = 10 Hz, 2 Hz, 1H); 3,76-3,66 (m, 1H); 3,62-3,52 (m, 1H); 3,37 (m, 2H); 2,99 (s a, 2H); 2,89 (m a, 4H); 1,96 (m, 1H); 1,48-1,38 (m, 1H); 1,29-1,21 (m, 1H); 0,96 (d, J = 9 Hz, 3H); 0,94 (d, J = 9 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Oxalato de 2-(R)-hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
181
Se disolvió el producto anterior en etanol (250 ml). Se añadió ácido oxálico dihidratado (45,76 g, 0,363 mol). Se diluyó la suspensión espesa con etanol (250 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se eliminó la sal por filtración, se lavó con etanol (2 x 100 ml) y se secó en vacío sobre perlas de secado. Rendimiento: 89,0 gramos (0,307 mol, 84%) de oxalato de 2-(R)-hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona como un sólido blanco. RMN de ^{1}H (300 MHz, D_{2}O): \delta 4,68 (dd, J =3,3, 9,9 Hz, 1H); 3,95 (m, 4H); 3,35 (m, 4H); 1,80 (m, 1H); 1,59 (m, 1H); 1,41 (m, 1H); 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H); 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(4-(2-Cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
182
A una disolución de 2,4-dicloro-7-metilquinazolina (2,09 g, 9,83 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se le añadió trietilamina (2,74 ml, 19,66 mmol), seguido por la adición de (R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona (1,97 g, 9,83 mmol). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación se extinguió la mezcla con agua y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener (R)-1-(4-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona (6,78 g, 95%). CL/EM: m/z 377,5 (M+H)^{+} a los 2,61 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(4-(2-(5-Fluoro-2-metoxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
183
Se colocó (R)-1-(4-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona (50 mg, 0,13
mmol), ácido 5-fluoro-2-metoxifenilborónico (27 mg, 0,16 mmol), Pd(Ph_{3}P)_{4} (9,2 mg, 0,008 mmol) y K_{2}CO_{3} (37 mg, 0,27 mmol) en un tubo para microondas cargado con una varilla de agitación. Se añadió acetonitrilo (2 ml) y H_{2}O (400 \mul), se tapó el recipiente y se calentó a 160ºC durante 12 minutos en el reactor de microondas. La reacción se repartió entre EtOAc y H_{2}O, se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa una vez más con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un gel color naranja. La reacción se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 10%-30% en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (2:1) para dar (R)-1-(4-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como una espuma blanca (70%). CL/EM: m/z 467,30 (M+H)^{+} a los 2,38 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(4-(2-(5-Fluoro-2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
184
Se disolvió (R)-1-(4-(2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona (30 mg, 0,064 mmol) en 1,5 ml CH_{2}Cl_{2} anhidro. Se selló el matraz con un séptum, se colocó bajo una atmósfera de N_{2} y se enfrió hasta -78ºC, se añadieron 0,32 ml de una disolución de BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} durante 2 minutos. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Tras 5 horas, se extinguió la reacción con NaHCO_{3} acuoso saturado y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua y se separaron las fases. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite rojo. La reacción se purificó por medio de HPLC en fase inversa para dar (R)-1-(4-(2-(5-fluoro-2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,30 (M+H)^{+} a los 3,02 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 137 (S)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
185
(S)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
186
A una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió ácido (S)-2-hidroxibutanoico (29,6 mg, 0,284 mmol). A continuación se añadió trietilamina (61 \mul) y una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,3 (M+H)^{+} a los 2,28 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 138 (S)-1-(4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutan-1-ona
187
(S)-1-(4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutan-1-ona
188
Se agitó 3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (30 mg, 0,09 mmol), ácido (S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoico (15,24 mg, 0,12 mmol), trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (45,6 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación por medio de HLC de fase inversa ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (S)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los 2,43 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 139 (S)-1-(4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutan-1-ona
189
(S)-1-(4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutan-1-ona
190
Se agitó 2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (30 mg, 0,09 mmol), ácido (S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoico (16 mg, 0,12 mmol), trietilamina (25 ml, 0,18 mmol) y HATU (45,6 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (S)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,95 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 140 4-(2-(2-Hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (benzo[d][1,3] dioxol-7-il)metilo
191
1H-imidazol-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
192
Se calentó una disolución de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metanol (2,0 g, 13,1 mmol) y di(1H-imidazol-1-il)metanona (4,26 g, 26,2 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} durante la noche a 50ºC La reacción se extinguió con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando 10-70% EtOAc en CH_{2}Cl_{2} dio 1H-imidazol-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo (2,8 g, 86%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,33 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(4a,8a-Dihidro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
193
Se calentó una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol), 1H-imidazol-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo (78 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (44,6 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (500 \mul) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 10 minutos. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 485,5 (M+H)^{+} a los 2,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 141 (S)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-(1H-imidazol-5-il)propan-1-ona
194
(S)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-(1H-imidazol-5-il)propan-1-ona
195
Se agitó 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (87 mg, 0,27 mmol), ácido (S)-2-hidroxi-3-(1H-imida-
zol-5-il) propanoico (64 mg, 0,41 mmol), trietilamina (76 \mul, 0,54 mmol) y BOP (180 mg, 0,41 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación usando MeOH al 1-15% en CH_{2}Cl_{2} dio (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-(1H-imidazol-5-il)propan-1-ona. CL/EM: m/z 459,3 (M+H)^{+} a los 2,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 142 4-[4-((R)-2-Hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxifenil)-quinazolin-6-carbonitrilo
196
6-Bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazin-2,4-diona
197
Se añadió gota a gota bromo (35 ml, 660 mmol) a una suspensión de anhídrido isatoico (100 g, 610 mmol) en 1,6 l de agua a 50ºC. Se mantuvo esta temperatura durante otras 2 horas. Tras enfriar la disolución hasta temperatura ambiente, el sólido se filtró y se lavó dos veces con agua y dos veces con acetona, dando 125,6 g (85%) 6-bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona como un sólido rosa.
\vskip1.000000\baselineskip
2-Amino-5-bromo-benzamida
198
Se suspendió 6-bromo-1H-benzo[d][1,3]oxazina-2,4-diona (56,0 g, 230 mmol) en NH_{4}OH ac. 1 N (600 ml, 2,6 equivalentes) y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 3 días. Tras filtrar, se recogió el sólido, se lavó con agua y posteriormente se disolvió en tetrahidrofurano. Se filtró esta disolución, se evaporó hasta sequedad y se secó por medio de destilación azeotrópica repetida con tolueno. El sólido se suspendió en CH_{2}Cl_{2}, se filtró y se lavó una vez con CH_{2}Cl_{2} dando 35,4 g (71,2%) de 2-amino-5-bromo-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(o-Anisoil)-amino-5-bromo-benzamida
199
A una disolución de 2-amino-5-bromo-benzamida (29,2 g, 136 mmol) y trietilamina (25,0 ml, 173 mmol) en THF (500 ml) se le añadió gota a gota cloruro de o-anisoílo (24,0 g, 140 mmol). Se siguió agitando a temperatura ambiente durante 3 horas, a continuación se filtró el precipitado formado y se lavó una vez con THF y dos veces con diclorometano dando 2-(o-anisoil)-amino-5-bromo-benzamida (51,4 g, 84%) con 1 equivalente de clorhidrato de trietilamina.
\vskip1.000000\baselineskip
6-Bromo-2-(2-metoxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona
200
Se suspendió 2-(o-anisoil)-amino-5-bromo-benzamida (50,8 g, 105 mmol) en NaOH ac. 2 N (500 ml) y se calentó hasta reflujo hasta que se obtuvo una disolución transparente (1,5 horas). La disolución se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se acidificó con HC ac. conc. y el precipitado formado se filtró y se lavó dos veces con HCl ac. 1 N y dos veces con agua. El sólido se secó por medio de destilación azeotrópica repetida con tolueno dando 6-bromo-2-(2-metoxifenil)-3H-quinazolin-4-ona (31,3 g, 91%).
\vskip1.000000\baselineskip
6-Bromo-4-cloro-2-(2-metoxifenil)quinazolina
201
Procedimiento A
Se disolvió 6-bromo-2-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona (674 mg, 2,0 mmol), POCl_{3} (624 mg, 4 mmol) y N,N-dimetilanilina (740 mg, 6,1 mmol) en benceno (12 ml) y se sometió a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó la fase orgánica con NaHCO_{3} acuoso saturado (1x) y H_{2}O (2x), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando en CH_{2}Cl_{2} al 0-5% EtOAc/hexanos (1:1) dio 6-bromo-4-cloro-2-(2-metoxifenil)quinazolina. CL/EM: m/z 348,9 (M+H)^{+} a los 3,66 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se sometió a reflujo 6-bromo-2-(2-metoxifenil)quinazolin-4(3H)-ona (0,31 g, 0,94 mmol), POCl_{3} (86 \mul, 0,94 mmol) y N,N-dimetilanilina (180 \mul, 1,4 mmol) en tolueno seco durante 3 horas. Se añadió más POCl_{3} (0,94 mmol) y la reacción se sometió a reflujo durante otra hora. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y agua. La fase acuosa se alcalinizó con NaHCO_{3} y se separaron las fases. A continuación la fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró, la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-50% en hexanos:CH_{2}Cl_{2} 1:1 dio 6-bromo-4-cloro-2-(2-metoxifenil)quinazolina como un sólido amarillo (144 mg, 44%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45-8,45 (m, 1H), 8,04-7,99 (m, 2H), 7,82 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,49-7,45 (m, 1H), 7,12-7,08 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H); CL/EM: m/z 350,9 (M+H)^{+} a los 3,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(6-Bromo-4-cloroquinazolin-2-il)fenol
202
Procedimiento A
Se disolvió 6-bromo-4-cloro-2-(2-metoxifenil)quinazolina (393 mg, 1,12 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) y se limpió el matraz con N_{2}. Tras enfriar la mezcla de reacción hasta -78ºC, se añadió gota a gota BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} (3,37 ml, 3,37 mmol), a continuación se calentó la reacción lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Tras extinguir la mezcla con NaHCO_{3} acuoso saturado (1x), se transfirió a un embudo de separación con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (2x), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-5%y CH_{2}Cl_{2}:hexanos (1:1) dio 2-(6-bromo-4-cloroquinazolin-2-il)fenol (229 mg, 61%). CL/EM: m/z 335,30 (M+H)^{+} a los 4,18 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se enfrió una disolución de 6-bromo-4-cloro-2-(2-metoxifenil)quinazolina (0,14 g, 0,4 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (ml) en un baño de hielo seco/acetona. Se añadió lentamente una disolución de BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2} (1,2 ml, 1,2 mmol). Se retiró el baño de enfriamiento y se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se alcalinizó con una disolución saturada de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 6-bromo-4-cloro-2-(2-hidroxifenil)quinazolina (0,15 g).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(4-(6-Bromo-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
203
Procedimiento A
A una disolución de 2-(6-bromo-4-cloroquinazolin-2-il)fenol (228 mg, 0,68 mmol), trietilamina (129 \mul, 0,92 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (6 ml) se le añadió (R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona (185 mg, 0,92 mmol) disuelta en CH_{2}Cl_{2} (3 ml). El matraz se limpió con N_{2} y se agitó durante 3 horas. La mezcla de reacción se transfirió a continuación a un embudo de separación con CH_{2}Cl_{2} y se lavó la fase orgánica con H_{2}O (2x), se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0 hasta 20% y CH_{2}Cl_{2}:hexanos (1:1) dio (R)-1-(4-(6-bromo-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona (285 mg, 84%). CL/EM: m/z 500,30 (M+H)^{+} a los 3,29 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se agitó una disolución de 6-bromo-4-cloro-2-(2-hidroxifenil)quinazolina (75 mg, 0,22 mmol), (R)-2-hidroxi-4-metil-1-piperazin-1-il-pentan-1-ona (60 mg, 0,3 mmol), trietilamina (42 \mul, 0,3 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (2 ml) a temperatura ambiente durante la noche. Tras diluir con CH_{2}Cl_{2}, la mezcla de reacción se lavó con H_{2}O, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} para dar (R)-1-{4-[6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona (40 mg, 36%). CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 3,26 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
4-[4-((R)-2-Hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxifenil)-quinazolin-6-carbonitrilo
204
Procedimiento A
Se calentó una mezcla de (R)-1-{4-[6-bromo-2-(2-metoxi-fenil)-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-2-hidroxi-4-metil-pentan-1-ona (20 mg, 0,04 mmol), Zn(CN)_{2} (4,7 mg, 0,04 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (1,4 mg, 1,4 \mumol) en DMF (0,5 ml) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 15 minutos. La purificación por medio de HPLC preparativa dio 4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-6-carbonitrilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 446,3 (M+H)^{+} a los 3,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se disolvió (R)-1-(4-(6-bromo-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
(188 mg, 0,38 mmol), Zn(CN)_{2} (44 mg, 0,38 mmol) y Pd(Ph3)4 (6,5 mg, 0,0112 mmol) en DMF (4 ml) y la mezcla de reacción se calentó en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 15 minutos. Se añadió EtOAc (50 ml) y la mezcla se lavó dos veces con H_{2}O. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-40% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos (1:1) dio 4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-6-carbonitrilo (127 mg, 75%). CL/EM: m/z 446 (M+H)^{+}
a los 3,24 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,60 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45-7,41 (m, 1H), 6,99-6,95 (m, 2H), 4,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,39-4,36 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 4H), 3,89-3,67 (m, 4H), 1,82-1,76 (m, 1H), 1,47-1,37 (m, 2H), 0,93-0,91 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de 4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxifenil)-quinazolin-6-carbonitrilo
205
Se disolvió 4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-6-carbonitrilo
(137 mg, 0,31 mmol) en una mínima cantidad de CH_{2}Cl_{2}. Tras agitar la disolución bajo una atmósfera de N_{2} durante 30 minutos, se añadió gota a gota HCl 1 M en éter (0,31 ml, 0,31 mmol) a la disolución y se agitó durante 10 minutos. Se añadió éter para precipitar la sal clorhidrato de 4-[4-((R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-il]-2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-6-carbonitrilo, que se filtró y se secó para obtener 136 mg del sólido (91%). CL/EM: m/z 446 (M+H)^{+} a los 3,21 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) d 8,62 (s, 1H), 8,43-8,41 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47-7,43 (m, 1H), 7,00-6,96 (m, 2H), 4,39-4,36 (m, 1H), 4,18-4,00 (m, 4H), 3,91-3,68 (m, 4H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,51-1,35 (m, 2H), 0,94-0,91 (m, 6H); RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d6) \delta 172,5, 161,7, 160,6, 135,1, 133,6, 132,4, 129,7, 126,9, 118,8, 118,4, 118,2, 117,4, 113,3, 107,3, 66,9, 48,7, 48,1, 43,5, 42,8, 41,1, 24,0, 23,4, 21,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 143 (R)-1-(4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
206
(R)-1-(4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
207
Procedimiento A
A una disolución de 2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) seguido por la adición de oxalato de (R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona (52 mg, 0,18 mmol) a 0ºC. La reacción se agitó durante 2 horas, la purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,99 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A una mezcla de 2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (200 mg, 0,72 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se le añadió oxalato de (R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona (275 mg, 0,95 mmol). La reacción se completó tras dos horas. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10% en mezcla de CH_{2}Cl_{2}:hexanos 50:50 dio (R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona (289 mg, 91%). CL/EM: m/z 439,30 (M+H)^{+} a los 3,00 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,46 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,84 (m, 2H), 7,40 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 4,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,38 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 3,76 (m, 4H), 1,80 (m, 1H), 1,42 (m, 2H), 0,92 (q, J = 3,8 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
208
A una disolución de (R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona (285 mg, 0,65 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió éter (10 ml), seguido por la adición gota a gota de una disolución de HCl 2 M en éter (0,325 ml, 0,65 mmol). Se formó un precipitado que se agitó durante 30 minutos, se recogió por medio de filtración en vacío y se secó para dar clorhidrato de (R)-1-(4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona (284 mg, 92%). CL/EM: m/z 439,30 (M+H)^{+} a los 3,00 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)): RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,32 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (m, 1H), 7,92 (dd, J = 9,7, 2,7 Hz, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,01 (m, 2H), 4,37 (dd, J = 9,2, 4,1 Hz, 1 H), 4,04 (m, 4H), 3,83 (m, 4H), 1,76 (m, 1H), 1,41 (m, 2H), 0,90 (dd, J = 6,6, 3,7 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 144 (S)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
209 
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
210
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió BOP (137 mg, 0,31 mmol) en una única porción a una disolución en agitación de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (100 mg, 0,31 mmol), ácido (S)-2-hidroxi-4-metilpentanoico (41 mg, 0,31 mmol) y trietilamina (43 \mul, 0,31 mmol) en DMF (0,5 ml). Tras agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se repartió entre H_{2}O y éter. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando 1:1 acetato de etilo/hexano dio (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona como un sólido blanco. CL/EM: m/z 435,3 (M+H)^{+} a los 2,62 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,44 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 6,96-6,93 (m, 2H), 4,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H) 4,41-4,36 (m, 1H), 4,06-3,67 (m, 8H), 2,51 (s, 3H), 1,85-1,73 (m, 1H), 1,49-1,35 (m, 2H), 0,93-0,91 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
211
Se disolvió (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona (90 mg, 0,20 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con 1 equivalente de HCl 2,0 M en éter (100 \mul, 0,20 mmol). El precipitado formado se filtró y se secó en vacío para obtener clorhidrato de (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona. CL/EM: m/z 435,5 (M+H)^{+} a los 2,62 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,27 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,09 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 4,39-4,35 (m, 1H), 4,16-3,68 (m, 8H), 2,54 (s, 3H), 1,84-1,72 (m, 1H), 1,49-1,35 (m, 2H), 0,93 (d, J = 2,8 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 145 Ácido (R)-3-hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanoico
212 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido (R)-3-hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanoico
213
Se agitó 3-hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanoato de (R)-metilo (88 mg, 0,20 mmol) y LiOH\cdotH_{2}O (33 mg, 0,78 mmol) en THF:H_{2}O 1:1 a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras acidificar con HCl 1 M y extraer con EtOAc, se lavaron los extractos orgánicos con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. A continuación se purificó el material bruto por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} para obtener ácido (R)-3-hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanoico (75 mg, 88%). CL/EM: m/z 437,3 (M+H)^{+} a los 2,04 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 146 (R)-1-(4-(2-(2-Cloro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
214 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Amino-benzamida
215
Se suspendió anhídrido isatoico (40 g, 245 mmol) en 650 ml de NH_{4}OH 1 N (2,5 equiv.) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El precipitado se filtró y lavó con agua. A continuación se disolvió el producto en THF, se filtró y se concentró hasta sequedad. El producto se secó por medio de destilación azeotrópica con tolueno y se lavó con CH_{2}Cl_{2} para dar 10,9 g (32,7%) de 2-amino-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
2-Cloro-N-(ácido 2-carboxílico amido fenil)-2-metoxi-benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
216
Se disolvió 2-amino-benzamida (6,9 g, 50,8 mmol) en 50 ml de piridina y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió cloruro de 2-cloro-6-metoxi-benzoílo gota a gota a la disolución. Tras completar la adición, se dejó agitar la reacción a temperatura ambiente durante tres días, que dio como resultado la formación de una disolución marrón, turbia. A continuación se vertió la mezcla de reacción en 150 ml de agua helada. El precipitado se filtró y se lavó dos veces con agua, dos veces con THF y finalmente dos veces con CH_{2}Cl_{2} para obtener 2-cloro-N-(ácido 2-carboxílico amido fenil)-2-metoxi-benzamida (13,3 g, 43,7 mmol, 86%).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-Cloro-6-metoxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona
217
Se suspendió 2-cloro-N-( ácido 2-carboxílico amido fenil)-2-metoxi-benzamida (13 g, 42,7 mmol) en 100 ml de una disolución de NaOH 2 N y se calentó hasta reflujo. Tras someter a reflujo durante 3 horas, se añadieron otros 25 ml de una disolución de NaOH 2 N y la reacción se sometió a reflujo durante otra hora. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se acidificó con ácido acético hasta pH 5. El precipitado formado se recogió mediante filtración. El producto se purificó sobre alúmina usando EtOAc como un eluyente dando 1,7 g (5,9 mmol, 14%) de 2-(2-cloro-6-metoxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
4-Cloro-2-(2-cloro-6-metoxi-fenil)-quinazolina
218
Se disolvió 2-(2-cloro-6-metoxi-fenil)-3H-quinazolin-4-ona (1,7 g, 5,9 mmol) en 25 ml de benceno. A continuación, se añadió N,N-dimetilanilina (1,15 ml, 9 mmol) y POCl_{3} (1,65 ml, 17,7 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas durante las que la suspensión amarilla cambió a un color rojo oscuro. La mezcla se enfrió y se diluyó con 50 ml de tolueno. Se vertió la disolución en hielo. Se añadió NaHCO_{3} ac. saturado mientras la mezcla se agitaba y se enfriaba hasta que el pH permaneció constante en 7. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con 100 ml de tolueno. Las fases de tolueno se combinaron y se lavó con 100 ml de disolución acuosa saturada de NaCl, 150 ml de HCl 0,5 N, 150 ml de NaHCO_{3} ac. al 5% y disolución acuosa saturada de NaCl. Se secó la fase de tolueno sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 1,87 g de producto impuro. El producto se purificó en gel de sílice con heptano/CH_{2}Cl_{2} (2:1) como un eluyente para dar 4-cloro-2-(2-cloro-6-metoxifenil)-quinazolina (1,22 g, 64%).
\vskip1.000000\baselineskip
3-Cloro-2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol
219
A una disolución de 4-cloro-2-(2-cloro-6-metoxifenil)quinazolina (300 mg, 0,98 mmol) en 10 ml CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 5 equivalentes de una disolución de BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} gota a gota a -78ºC. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se completó en 30 minutos. La reacción se extinguió con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} hasta pH 7. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y los extractos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para obtener 3-cloro-2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol. CL/EM: m/z 291,3 (M+H)^{+} a los 3,16 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(4-(2-(2-Cloro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
220
A una disolución de 3-cloro-2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol (42 mg, 0,14 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina (40 \mul) seguido por la adición de (R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona (37,5 mg, 0,187 mmol). La reacción se completó tras 1 hora. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-1-(4-(2-(2-cloro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 455,5 (M+H)^{+} a los 2,45 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 147 (R)-1-(4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
221
(R)-1-(4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
222
Procedimiento A
A una disolución de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (50 mg, 0,174 mmol) en 1 ml DMF se le añadió trietilamina (35,2 mg, 0,348 mmol), seguido por la adición de (R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona (42,1 mg, 0,21 mmol). Tras agitar la reacción durante 1 hora, se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener (R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los 2,40 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se enfrió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (300 mg, 1,04 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) usando un baño agua helada. A esta disolución en agitación se le añadió (R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona (312 mg, 1,56 mmol), seguido por trietilamina (210 mg, 291 \mul, 2,08 mmol). Tras dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente, se la agitó durante la noche. La mezcla se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo viscoso. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-30% en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (2:1) dio (R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como una espuma/sólido amarillo brillante. (413 mg, 88%). CL/EM: m/z 453,1 (M+H)^{+} a los 2,44 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,76-6,71 (m, 1H), 4,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,40-4,35 (m, 1H), 4,02-3,65 (m, 8H), 2,52 (s, 3H), 1,82-1,73 (m, 1H), 1,47-1,34 (m, 2H), 0,91 (dd, J = 6,5, 4,1 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
223 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió (R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona (406 mg, 0,898 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (3 ml) seguido por la adición de Et_{2}O (6 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió una disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,449 ml, 0,898 mmol) durante un período de 2 minutos. La disolución de reacción cambió de una disolución amarilla transparente a una suspensión blanca turbia. Tras completar la adición de la disolución de HCl, la reacción se dejó en agitación durante otros 15 minutos. El producto se recogió por medio de filtración en vacío y se secó bajo vacío para obtener clorhidrato de (R)-1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como un sólido blanco (403 mg, 92%). CL/EM: m/z 453,5 (M+H)^{+} a los 2,44 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,60-7,60 (m, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,36-4,33 (m, 1H), 4,25-3,67 (m, 8H), 2,57 (s, 3H), 1,83-1,71 (m, 1H), 1,49-1,35 (m, 2H), 0,91 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 148 4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
224 
\vskip1.000000\baselineskip
Cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
225
Se enfrió una disolución agitada de (R)-tetrahidrofuran-3-ol (7,9 g, 90 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (50 ml) bajo una atmósfera de N_{2} en un baño de hielo y se añadió lentamente una disolución de fosgeno al 20% en tolueno (134 ml, 270 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche y se eliminó el disolvente bajo vacío para dar cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (12,1 g, 85%) como un líquido transparente.
\vskip1.000000\baselineskip
4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
226
Se agitó 2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,08 mmol), cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (12 mg, 0,08 mmol), trietilamina (22 \mul, 0,154 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación por medio de HLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,80 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 149 2-(Hidroximetil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (2R)-(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
227
(2-((Benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de 2R)-(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
228
A una disolución de 2-(4-((R)-3-((benciloxi)metil)piperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (75 mg, 0,17 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió trietilamina (47 \mul) seguido por la adición de cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (25 mg, 0,17 mmol) gota a gota a 0ºC. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 10 minutos. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (2R)-(R)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 455,3 (M+H)^{+} a los 2,95 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(Hidroximetil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (2R)-(R)-tetrahidrofuran-3-ilo
229
A una disolución de sal TFA de 2-((benciloxi)metil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (2R)-(R)-tetrahidrofuran-3-ilo (94 mg, 0,17 mmol) en etanol se le añadió Pd(OH)_{2} (78 mg) y se calentó la reacción a 50ºC bajo una atmósfera de H_{2} a presión ambiente. Se filtró la reacción y la purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio trifluoroacetato de 2-(hidroximetil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (2R)-(R)-tetrahidrofuran-3-ilo. CL/EM: m/z 465,5 (M+H)^{+} a los 2,23 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 150 (R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxi-6-metilfenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
230
Ácido 2-metoxi-6-metil-benzoico
231
Se añadió etil-2-metoxi-6-metilbenzoato (30,4 g, 0,157 mol) a 100 ml de NaOH 3,2 M (2 equiv.) y 150 ml de EtOH caliente. La mezcla se sometió a reflujo durante la noche tras la que se eliminó el EtOH en vacío. La mezcla acuosa se acidificó con HCl 5 M hasta pH 3. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (200 ml) y se separaron las fases. La fase del agua se extrajo dos veces con 200 ml de CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas se combinaron y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El filtrado del Na_{2}SO_{4} y la concentración del CH_{2}Cl_{2} hasta sequedad dio 21,4 g (0,129 mol, 82,3%) del ácido 2-metoxi-6-metil-benzoico.
\vskip1.000000\baselineskip
Cloruro de 2-metoxi-6-metil-benzoílo
232
Se sometió a reflujo ácido 2-metoxi-6-metil-benzoico (21,4 g, 0,129 mol) durante 3 horas en 230 ml de cloruro de tionilo. El exceso de cloruro de tionilo se eliminó bajo presión reducida. La evaporación conjunta del residuo con tolueno dio 23,8 g de cloruro de 2-metoxi-6-metil-benzoílo.
\vskip1.000000\baselineskip
N-(2-Ciano-5-metil-fenil)-2-metoxi-6-metil-benzamida
233
Se disolvió 2-amino-4-metil-benzonitrilo (15,4 g, 0,117 mol) en 100 ml de piridina y se enfrió hasta 0ºC. A esta mezcla se le añadió gota a gota cloruro de 2-metoxi-6-metilbenzoílo (24 g, 0,13 mol, 1,1 equivalentes). Durante la adición la temperatura no excedió los 2ºC. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla se vertió en 400 ml de agua helada y se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con agua. El producto bruto se disolvió en 600 ml de CH_{2}Cl_{2}, se lavó disolución dos veces con 500 ml de una disolución de HCl 1 N y una vez con 400 ml de una disolución ac. saturada de NaCl. Se secó la fase de CH_{2}Cl_{2} sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta sequedad para dar 25,44 g (0,09 mol, 77,6%) de N-(2-ciano-5-metil-fenil)-2-metoxi-6-metil-benzamida.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-Metoxi-6-metil-fenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
234
Se suspendió N-(2-ciano-5-metil-fenil)-2-metoxi-6-metil-benzamida (25 g, 0,09 mol) en 500 ml de EtOH y se añadieron 121,3 g de NaOH ac. al 33% (1 mol, 11 equivalentes). Se añadió a esto una disolución de H_{2}O_{2} al 35% (50 ml, 0,58 mol) y se calentó la reacción hasta reflujo. Se añadió más H_{2}O_{2} gota a gota hasta que la mezcla de reacción se volvió transparente. Se eliminó el EtOH bajo presión reducida y se eliminó el precipitado formado mediante filtración. Se acidificó la disolución con ácido acético hasta pH 5 y se recogió el precipitado formado mediante filtración. El precipitado se lavó dos veces con agua y una vez con éter dietílico. El producto se purificó sobre alúmina usando EtOAc/heptano (1:1) como un eluyente. Se realizó otra purificación, sobre gel de sílice con el mismo eluyente para dar 2-(2-metoxi-6-metil-fenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona (1,61 g).
\vskip1.000000\baselineskip
4-Cloro-2-(2-metoxi-6-metil-fenil)-7-metil-quinazolina
235
Se suspendió 2-(2-metoxi-6-metil-fenil)-7-metil-3H-quinazolin-4-ona (1,61 g, 5,74 mmol) en benceno, a continuación se añadió N,N-dimetilanilina (1,1 ml, 8,62 mmol) y POCl_{3} (1,61 ml, 17,27 mmol). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 3 horas durante las que cambió el color de amarillo a rojo oscuro. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con 40 ml de tolueno y se vertió sobre hielo. Se añadió cuidadosamente NaHCO_{3} ac. saturado hasta que el pH se mantuvo constante en 7 y no se formó más gas. Se separaron las fases y se extrajo la fase del agua con tolueno. Se combinaron las fases orgánicas y se lavó respectivamente con 50 ml de NaCl ac. saturado, 60 ml de HCl 0,5 N, 40 ml de NaHCO_{3} al 5% y 50 ml de NaCl ac. saturado. La disolución se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó hasta sequedad para dar 1,7 g del producto impuro. El producto se filtró a través de gel de sílice y se lavó con CH_{2}Cl_{2}:heptano (2:1) para dar de 4-cloro-2-(2-metoxi-6-metil-fenil)-7-metil-quinazolina (1,22 g, 71%).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-Cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-metilfenol 
\vskip1.000000\baselineskip
236
A una disolución de 4-cloro-2-(2-metoxi-6-metilfenil)-7-metilquinazolina (669 mg, 2,24 mmol) en 7 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 5 equivalentes de una disolución de BBr_{3} 1 M en CH_{2}Cl_{2} gota a gota a -78ºC. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se completó en 30 minutos. La reacción se extinguió con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} hasta que el pH fue neutro. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-metilfenol. CL/EM: m/z 285,1 (M+H)^{+} a los 3,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxi-6-metilfenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
237
A una disolución de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-metilfenol (60 mg, 2,1 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina seguido por la adición de (R)-2-hidroxi-4-metil-1-(piperazin-1-il)pentan-1-ona (54,8 mg, 2,73 mmol). La reacción se completó tras 1 hora. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxi-6-metilfenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 151 (R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)pentano-1,4-diona
238
2-((R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)acetato de metilo
239
Se enfrió ácido 2-((R)-2,2-Dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il) acético (15,8 g, 90,9 mmol) en una mezcla 3:1 de THF:MeOH (100 ml) en un baño de hielo. Tras añadir TMSCHN_{2} 2,0 M (50 ml, 100 mmol) se retiró el baño y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se evaporó y se purificó el material bruto por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-50%/hexanos para dar 2-((R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)acetato de metilo. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 4,73 (dd, J = 6,6, 3,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,95 (dd, J = 17,0, 3,9 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 17,0, 6,6 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,57 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Benciléster del ácido 4-((R)-2-hidroxi-3-metoxicarbonil-propionil)-piperazin-1-carboxílico
240
Se agitó 2-((R)-2,2-dimetil-5-oxo-1,3-dioxolan-4-il)acetato de metilo (17,1 g, 90,9 mmol) en una mezcla 1:1 de THF: HCl 1 M (200 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Tras la adición de NaCl hasta casi saturar la fase acuosa, se extrajo la mezcla con EtOAc y se secaron los extractos sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron. Al aceite resultante disuelto en DMF seco (500 ml) se le añadió HOBt (13,5 g, 100 mmol) y EDCI (19,2 g, 100 mmol). Tras agitar durante 5 minutos, se añadió piperazin-1-carboxilato de bencilo (19,3 ml, 100 mmol) y trietilamina (13,9 ml, 100 mmol) a la mezcla de reacción, que se dejó en agitación a temperatura ambiente durante la noche. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} proporcionó un aceite incoloro de benciléster del ácido 4-((R)-2-hidroxi-3-metoxicarbonil-propionil)-piperazin-1-carboxílico (6,71 g, 21%). CL/EM: m/z 351,5 (M+H)^{+} a los 2,67 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Benciléster del ácido 4-((R)-2-hidroxi-4-oxo-pentanoil)-piperazin-1-carboxílico
A una disolución de benciléster del ácido 4-((R)-2-hidroxi-3-metoxicarbonil-propionil)-piperazin-1-carboxílico (8,5 g, 24,0 mmol) en THF (240 ml) enfriado en un baño de hielo seco y acetona,
241
se le añadió MeMgBr 1,4 M (61 ml, 85 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Tras extinguir la mezcla con NH_{4}Cl saturado y extraer con EtOAc, se lavaron los extractos orgánicos combinados con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio benciléster del ácido 4-((R)-2-hidroxi-4-oxo-pentanoil)-piperazin-1-carboxílico como un aceite incoloro (0,9 g, 11%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,39-7,31 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,79-4,74 (m, 1H), 4,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,75-3,45 (m, 8H), 2,85 (dd, J = 16,6,7,3 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 16,6, 3,4 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H); CL/EM: m/z 335,1 (M+H)^{+} a los 2,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\global\parskip0.900000\baselineskip
(R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)pentano-1,4-diona
242
Se agitó una mezcla de benciléster del ácido 4-((R)-2-hidroxi-4-oxo-pentanoil)-piperazin-1-carboxílico (0,13 g, 0,39 mmol) y MeOH (4 ml) con 10 mg de Pd/C (Pd al 10% en peso sobre carbono) bajo una atmósfera de H_{2} a presión ambiental durante la noche. Tras la filtración y evaporación del disolvente, se resuspendió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se añadió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,11 g, 0,39 mmol) y trietilamina (0,11 ml, 0,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} proporcionó (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)pentano-1,4-diona como un sólido amarillo (91 mg, 54%). CL/EM: m/z 435,5 (M+H)^{+} a los 2,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo
243
4-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo
244
Se calentó una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol), 1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo (67 mg, 0,32 mmol) y trietilamina (44,6 \mul, 0,32 mmol) en DMSO (500 \mul) en un sintetizador de microondas a 200ºC durante 10 minutos. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 456,5 (M+H)^{+} a los 2,02 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 153 2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(metiltio)butan-1-ona
245
1-(4-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(metiltio)butan-1,2-diona
246
Se agitó una mezcla de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (200 mg, 0,63 mmol), 4-metilsulfanil-2-oxo-butirato de sodio (160 mg, 0,94 mmol), BOP (414 mg, 0,94 mmol) y trietilamina (348 \mul, 2,5 mmol) en 2,1 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 1 hora. Tras añadir la disolución saturada de NaHCO_{3}, la mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar 1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(metiltio)butan-1,2-diona. CL/EM: m/z 451,2 (M+H)^{+} a los 3,10 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(metiltio)butan-1-ona
247
Se añadió NaBH_{4} (34 mg, 0,88 mmol) a 1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(metiltio)butan-1,2-diona (200 mg, 0,44 mmol) en 1,5 ml de MeOH y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 20 minutos La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se añadió NaHCO_{3} saturado y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación usando HPLC en fase inversa preparativa con CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) dio 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-(metiltio)butan-1-ona como la sal TFA. (CL/EM: m/z 453,4 (M+H)^{+} a los 2,73 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 154 (R)-3-Hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanamida
248
(R)-3-Hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanamida
249
Se agitó ácido (R)-3-hidroxi-4-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-oxo-butírico (17 mg, 0,039 mmol) y HATU (16 mg, 0,043 mmol) en DMF (0,5 ml). Tras añadir NH_{3} 0,5 M en dioxano (0,38 ml, 0,19 mmol), la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-3-hidroxi-4-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-oxobutanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 436,3 (M+H)^{+}
a los 1,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155 (R)-2-Hidroxi-1-((S)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin4-il)-3-isopropilpipe-razin-1-il)-4-metilpentan-1-ona 2-(4-((S)-4-Bencil-2-isopropilpiperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
250
2-(4-((S)-4-Bencil-2-isopropilpiperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
251
A una disolución de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (200 mg, 0,74 mmol) en 10 ml de DMF se le añadió (S)-1-bencil-3-isopropilpiperazina seguido por la adición de trietilamina (206 \mul). La reacción se calentó a 85ºC durante dos horas. Se extinguió la reacción con agua tras enfriarla hasta temperatura ambiente. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y se secaron los extractos combinados sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La reacción se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando el sistema de disolventes hexanos:CH_{2}Cl_{2} 1:1 para dar 2-(4-((S)-4-bencil-2-isopropilpiperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (230 mg, 64%). CL/EM: m/z 453,5 (M+H)^{+} a los 2,61 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((S)-2-Isopropilpiperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
252
Se añadieron 20 mg de Pd/C a un matraz de base redonda y se limpió el matraz con nitrógeno seguido por la evacuación de la atmósfera bajo vacío. A continuación se añadió al matraz una disolución de 2-(4-((S)-4-bencil-2-isopropilpiperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (200 mg, 0,44 mmol) en metanol, a continuación se añadió formato de amonio (32 mg, 0,88 mmol). La reacción se sometió a reflujo durante la noche. Se filtró la reacción a través de un lecho de Celite para eliminar el catalizador. Se evaporó el disolvente para dar 2-(4-((S)-2-isopropilpiperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (126 mg). CL/EM: m/z 363,5 (M+H)^{+} a los 2,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2-Hidroxi-1-((S)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-3-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
253
A una disolución de 2-(4-((S)-2-isopropilpiperazin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,19 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió ácido (R)-2-hidroxi-4-metilpentanoico (32,6 mg, 0,247 mmol). A continuación se añadió trietilamina (52 \mul) y una disolución de HATU (94 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente. La reacción se completó en una hora. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-2-hidroxi-1-((S)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-3-isopropilpiperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 477,5 (M+H)^{+} a los 2,96 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 156 4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
254 
\vskip1.000000\baselineskip
4-2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
255 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó 3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol), 1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo (53 mg, 0,26 mmol), trietilamina (30,4 mg, 0,3 mmol) y DMSO (1 ml) durante 18 horas a temperatura ambiente. La reacción se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa para dar 4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 474,30 (M+H)^{+} a los 1,19 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157 Benciléster del ácido 3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
256
Benciléster del ácido 3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico
257
A 2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il)-fenol (245 mg, 0,91 mmol) en 3,0 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió de manera secuencial benciléster del ácido 3-hidroximetil-piperazin-1-carboxílico (336,3 mg, 1,34 mmol) y trietilamina (190 ml, 1,37 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 40ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo con agua (2 x 10 ml), se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó por medio de CL de fase normal (EtOAc al 20-85%-hexanos) para dar benciléster del ácido 3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico (216 mg, rendimiento: 64%). CL/EM: m/z 485,4 (M+H)^{+} a los 3,02 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Clorhidrato de 3-(hidroximetil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo
258
Se añadió lentamente una disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (212 \mul, 0,42 mmol) a temperatura ambiente a una disolución en agitación de benciléster del ácido 3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico (206 mg, 0,42 mmol) en 500 ml de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó durante 1 hora. Se eliminaron los disolventes bajo presión reducida y se trituró el residuo con Et_{2}O y se filtró para dar clorhidrato de 3-(hidroximetil)-4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de bencilo. CL/EM: m/z 485,5 (M+H)^{+} a los 3,07 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 158 2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)but-3-in-1-ona
259
2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)but-3-in-1-ona
260
A una mezcla de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (75 mg, 0,23 mmol) en 0,78 ml CH_{2}Cl_{2} se le añadió sucesivamente ácido 2-hidroxibut-3-inoico (30 mg, 0,30 mmol), BOP (134 mg, 0,30 mmol) y trietilamina (36 mg, 49 \mul, 0,35 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 0-100%/hexanos dio 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)but-3-in-1-ona. (CL/EM: m/z 403,5 (M+H)^{+} a los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 159 2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)hexan-1-ona
261
2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)hexan-1-ona
262
Se añadió una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido 2-hidroxihexanoico (39,3 mg, 0,297 mmol). Se añadió trietilamina (63 \mul) a temperatura ambiente, a continuación una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml de DMF. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilbutan-1-ona. CL/EM: m/z 421,3 (M+H)^{+} a los 2,60 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 160 4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
263
1H-imidazol-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
264
Se calentó una disolución de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (1 g, 8,60 mmol) y di(1H-imidazol-1-il)metanona (2,8 g, 17,2 mmol) en 17 ml de CH_{2}Cl_{2} durante la noche a 50ºC. La reacción se extinguió con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,15 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 1,6, 0,8 Hz, 1H), 6,95 (m, 2H), 6,84 (m, 1H), 6,01 (s, 2H), 5,33 (s, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
4-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
265
Se agitó 2-(6-fluoro-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,077 mmol), 1H-imidazol-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (48,5 mg, 0,23 mmol), trietilamina (22 \mul, 0,154 mmol) y HATU (38 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación por medio de HLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 4-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 467,3 (M+H)^{+} a los 3,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 162 4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (tetrahidrofuran-3-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
266 
\vskip1.000000\baselineskip
Tetrahidro-furan-3-ilmetiléster del ácido 4-bencil-piperazin-1-carboxílico
267
A una disolución enfriada (0ºC) de trifosgeno (5,0 g, 17 mmol) en 50 ml de diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió gota a gota una disolución de tetrahidro-3-furanmetanol (5,4 g, 53 mmol) en 10 ml de diclorometano. Se añadió piridina (4,3 ml, 53 mmol) gota a gota y se calentó la disolución hasta temperatura ambiente. Tras 2 horas a temperatura ambiente se añadió una mezcla de trietilamina (7,5 ml, 52 mmol) y N-bencilpiperazina (9,5 ml, 54 mmol) gota a gota con enfriamiento. La mezcla resultante se sometió a reflujo durante 1 hora. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se lavó con disolución de bicarbonato de sodio acuoso (al 5%, 2 x 50 ml) y con una disolución acuosa saturada de NaCl (50 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad. El residuo se evaporó conjuntamente tres veces con tolueno (50 ml) para dar tetrahidrofuran-3-ilmetiléster del ácido 4-bencil-piperazin-1-carboxílico (13,0 g, 81%) como un aceite color parduzco.
\vskip1.000000\baselineskip
Tetrahidro-furan-3-ilmetiléster del ácido piperazin-1-carboxílico
268
Se disolvió tetrahidro-furan-3-ilmetiléster del ácido 4-bencil-piperazin-1-carboxílico (11,0 g) en 100 ml de etanol. Se añadió Paladio sobre carbono (Pd al 10%/C, 0,5 g) y se aplicó una atmósfera de hidrógeno durante la noche a temperatura ambiente. La disolución se filtró a través de Celite para eliminar el catalizador y se aclaró la torta de Celite con 50 ml de etanol. Los filtrados combinados se evaporaron hasta sequedad para dar tetrahidrofuran-3-ilmetiléster del ácidopiperazin-1-carboxílico (8,0 g) como un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (tetrahidrofuran-3-il)metilo
269
Se disolvió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (50 mg, 0,174 mmol) en 1 ml de DMF, seguido por la adición de trietilamina (35,2 mg, 0,348 mmol). Se añadió a continuación piperazin-1-carboxilato de (tetrahidrofuran-3-il)metilo (45 mg, 0,21 mmol). Tras 1 hora a temperatura ambiente, se completó la reacción. Se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa para dar 4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (tetrahidrofuran-3-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 467,3 (M+H)^{+} a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 163 4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
270
4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
271
Se disolvió 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,21 mmol) en 1 ml de DMF anhidro bajo una atmósfera de N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se disolvió cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (34,3 mg, 0,228 mmol) en 150 ml DMF anhidro y se añadió gota a gota a la reacción, seguido por trietilamina (42 mg, 0,41 mmol). Tras 1 hora se completó la reacción, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa para dar 4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los 2,25 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 164 (R)-2,6-Dihidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)- 6-metilheptano-1,4-diona
272
Benciléster del ácido 4-((R)-2,6-dihidroxi-6-metil-4-oxo-heptanoil)-piperazin-1-carboxílico
273
A una disolución de benciléster del ácido 4-((R)-2-hidroxi-3-metoxicarbonil-propionil)-piperazin-1-carboxílico (5,26 g, 15,0 mmol) en THF (150 ml) enfriado en un baño de hielo seco y acetona se le añadió MeMgBr 1,4 M (32 ml, 45 mmol). La reacción se dejó calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche. Tras extinguir la mezcla con NH_{4}Cl saturado y extraer con EtOAc, los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio benciléster del ácido 4-((R)-2-hidroxi-4-oxo-pentanoil)-piperazin-1-carboxílico como un aceite incoloro (0,79 g, 15%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 7,40-7,31 (m, 5H), 5,15 (s, 2H), 4,71-4,68 (m, 1H), 4,05 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,62-3,42 (m, 6H), 3,31-3,23 (m, 1H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (s, 3H); CL/EM: m/z 351,3 (M+H)^{+} a los 2,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2,4-Dihidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
274
Se agitó una mezcla de benciléster del ácido 4-((R)-2,6-dihidroxi-6-metil-4-oxo-heptanoil)-piperazin-1-carboxílico (0,79 g, 2,20 mmol) y MeOH (25 ml) con 40 mg de Pd/C (Pd al 10% en peso sobre carbono) bajo atmósfera de H^{2} a presión ambiental durante la noche. Tras filtrar y evaporar el disolvente, se resuspendió el residuo en CH_{2}Cl_{2} y se añadió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,61 g, 2,20 mmol) y trietilamina (0,63 ml, 4,50 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche y a continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2}, se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio (R)-2,6-dihidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-6-metilhepta-no-1,4-diona como un sólido amarillo (372 mg, 37%). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,45 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96-6,92 (m, 1H), 4,81-4,76 (m, 1H), 4,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,03-3,77 (m, 6H), 3,75-3,67 (m, 2H), 3,28 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,78-1,69 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); RMN de ^{13}C (100 MHz, CDCl_{3}) \delta 173,1, 164,0, 161,3, 160,5, 150,1, 144,5, 132,7, 129,2, 127,7, 126,8, 124,4, 119,3, 118,5, 117,7, 112,7, 70,6, 66,4, 49,9, 49,0, 46,1, 44,5, 42,4, 30,6, 29,2, 21,9; CL/EM: m/z 451,1 (M+H)^{+} a los 2,12 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 165 2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilbutan-1-ona
275
2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metil-butan-1-ona
276
Se añadió una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido 2-hidroxi-2-metilbutanoico (33,6 mg, 0,284 mmol). Se añadió trietilamina (61 \mul), seguido por una disolución de HATU (108 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilbutan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,3 (M+H)^{+} a los 2,40 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 166 (S)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona
277
(S)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
278
Se agitó clorhidrato de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (30 mg, 0,09 mmol), ácido (S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoico (16 mg, 0,12 mmol), trietilamina (37,5 \mul, 0,27 mmol) y HATU (45,6 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (S)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3,3-dimetilbutan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 434,53 (M+H)^{+} a los 2,61 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 167 1-(4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietanona
279 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietanona
280
Se agitó 3-fluoro-2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (30 mg, 0,09 mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético (19,62 mg, 0,12 mmol), trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (45,6 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 1-(4-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxietanona como la sal TFA. CL/EM: m/z 491,3 (M+H)^{+} a los 2,46 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 168 (R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
281
(R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
282
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió BOP (138 mg, 0,31 mmol) en una única porción a una disolución en agitación de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (100 mg, 0,31 mmol), ácido (R)-2-hidroxi-4-metilpentanoico (41 mg, 0,31 mmol) y trietilamina (43 \mul, 0,31 mmol) en DMF (0,5 ml). Tras agitar la mezcla durante 1 hora a temperatura ambiente, se repartió entre H_{2}O y éter. La fase orgánica se lavó con H_{2}O (3 x 20 ml), se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 20% y CH_{2}Cl_{2} al 80% dio (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona como un sólido amarillo claro (89 mg, 60%). CL/EM: m/z 435,1 (M+H)^{+} a los 2,93 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,46 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,06-7,04 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,51-4,45 (m, 1H), 4,04-3,80 (m, 6H), 3,72-3,62 (m, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,12-1,99 (m, 1H), 1,57-1,49 (m, 1H), 1,38-1,32 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
283
Se disolvió (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona (90 mg, 0,20 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con 1 equivalente de HCl 2,0 M en éter (100 \mul, 0,20 mmol). El precipitado formado se filtró y se secó bajo vacío para obtener clorhidrato de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona. CL/EM: m/z 435,1 (M+H)^{+} a los 2,84 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 8,39-8,37 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,61-7,55 (m, 2H), 7,15-7,11 (m, 2H), 4,57 (dd, J = 9,5, 3,5 Hz, 1H), 4,49-4,32 (m, 4H), 4,07-3,79 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,65-1,58 (m, 1H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,03-1,00 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Sulfato de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona
284
A una disolución amarilla en agitación de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona (200 mg, 0,46 mmol) y THF (0,9 ml) bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió una disolución de H_{2}SO_{4} concentrado (95,9%) (26 \mul, 0,46 mmol) y CH_{3}CN (0,75 ml) en una única porción. Se formó lentamente un precipitado blanco durante un período de 1 hora. Se filtró el sólido y se secó en vacío para obtener sulfato de (R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-4-metilpentan-1-ona como un sólido blanco (229 mg, 94%). CL/EM: m/z 435,3 (M+H)^{+} a los 2,81 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,20 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53-7,49 (m, 2H), 7,10-7,03 (m, 2H), 4,39-4,35 (m, 1H), 4,30-4,04 (m, 4H), 3,93-3,69 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,86-1,73 (m, 1H), 1,52-1,33 (m, 2H), 0,93-0,91 (m, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 169 1-{4-[2-(2-Hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carbonil}-3-metil-butiléster del ácido (R)-[metil-(2-metilamino-acetil)-amino]-acético
285
Ácido {[2-(terc-ButoxIcarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acético
286
Al ácido (terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acético (2,73 g, 14,4 mmol) en 70 ml de THF se le añadió de manera secuencial diisopropil etilamina (7,5 ml, 14,4 mmol) y HBTU (5,47 g, 14,4 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante una hora. A esta mezcla de reacción se le añadió etiléster del ácido metilamino-acético (2,22 g, 14,4 mmol) en una porción, se calentó la mezcla de reacción a 65ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se diluyó con una disolución de NaHCO_{3} saturado y se extrajo con EtOAc. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar etiléster del ácido {[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acético. El éster se resuspendió en 49 ml de metanol y se le añadió una disolución de NaOH 1 M (25,1 ml, 25 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 65ºC durante 3 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se eliminó el metanol bajo presión reducida. El residuo se diluyó con 50 ml de agua y se acidificó con ácido acético glacial hasta que pH 5. Se extrajo esta disolución con EtOAc (50 ml) y se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó bajo presión reducida para dar ácido {[2-(terc-Butoxicarbonilmetil-amino)-acetil]-metil-amino}-acético como un aceite.
\vskip1.000000\baselineskip
Benciléster del ácido 4-(2(R)-Hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-carboxílico
287
Al ácido (R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoico (1,71 g, 12,9 mmol) en 48 ml de DMF se le añadió de manera secuencial trietilamina (4,9 ml, 35. mmol), HOBt (1,75 g, 12,9 mmol), EDCI\cdotHCl (2,48 g, 12,9 mmol) y benciléster del ácido piperazin-1-carboxílico (2,59 g, 11,8 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y a continuación se diluyó con EtOAc (50 ml) y se extrajo con 50 ml de agua. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar un aceite. El residuo se sometió a purificación por medio de CL en fase normal usando EtOAc al 40-85%-hexanos para dar (1,92 g, rendimiento: 49%) de benciléster del ácido 4-(2(R)-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-carboxílico, el producto deseado. CL/EM: m/z 335,4 (M+H)^{+} a los 2,96 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Benciléster del ácido 4-[2-(2-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acetoxi)-4-metil-pentanoil]-piperazin-1-carboxílico
288
Al ácido {[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acético (427 mg, 1,57 mmol) en 2 ml de THF, se le añadió de manera secuencial HBTU (624 mg, 1,2 mmol), diisopropil etilamina (860 \mul, 4,71 mmol) a temperatura ambiente. Tras 5 minutos, se añadió benciléster del ácido 4-(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)-piperazin-1-carboxílico (403 mg 1,2 mmol) en 2 ml de THF a la mezcla de reacción y se calentó la disolución a 65ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y 10 ml de agua. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar un aceite. El residuo se sometió a purificación por medio de CL en fase normal usando EtOAc-hexanos al 30-100% para dar benciléster del ácido 4-[2-(2-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acetoxi)-4-metil-pentanoil]-piperazin-1-carboxílico (283 mg, rendimiento: 41%). CL/EM: m/z 577 (M+H)^{+} a los 3,43 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carbonil}-3-metil-butiléster del ácido {[2-(terc-butoxi-carbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acético
289
Al benciléster del ácido 4-[2-(2-{[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acetoxi)-4-metil-pentanoil]-piperazin-1-carboxílico (208 mg, 0,49 mmol) en 1,6 ml de metanol se le añadieron 70 mg de Pd/C (Pd al 10% en peso sobre carbono). La mezcla de reacción se hidrogenó usando un balón de H_{2} durante 4 horas a temperatura ambiente. A continuación se filtró la mezcla a través de Celite y se eliminó el disolvente para dar 3-metil-1-(piperazin-1-carbonil)-butiléster del ácido {[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metilamino}-acético.
Se resuspendió la amina en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} y se trató con 2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il)-fenol (53 mg, 0,19 mmol) y 49 \mul de trietilamina y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y 10 ml de agua. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar 1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carbonil}-3-metil-butiléster del ácido {[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acético. CL/EM: m/z 677,4 (M+H)^{+} a los 3,25 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
1-{4-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carbonil}-3-metil-butiléster del ácido [metil-(2-metilamino-acetil)-amino]-acético 
\vskip1.000000\baselineskip
290
Al 1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carbonil}-3-metil-butiléster del ácido {[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetil]-metil-amino}-acético (42 mg, 0,062 mmol) se añadieron 300 \mul de HCl 1,25 M en metanol a temperatura ambiente y se agitó la mezcla de reacción durante 12 horas. Se eliminó el disolvente y se purificó el residuo con CL de fase inversa usando (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) como eluyente para dar 1-{4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carbonil}-3-metil-butiléster del ácido [metil-(2-metilamino-acetil)-amino]-acético como la sal TFA. CL/EM: m/z 577,4 (M+H)^{+} a los 2,50 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 170 2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
291 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etanona 
\vskip1.000000\baselineskip
292
Se agitó clorhidrato de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (preparado de manera análoga a la sal oxalato de 2-(7-metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol, véase Ejemplo 130; 30 mg, 0,09 mmol), ácido 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético (20 mg, 0,12 mmol), trietilamina (37,5 \mul, 0,27 mmol) y HATU (45 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) durante la noche. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etanona como la sal TFA. CL/EM: m/z 473,1 (M+H)^{+} a los 2,63 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 171 2-(2-Isopropil-5-metilciclohexiloxi)-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etanona
293 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-Isopropil-5-metilciclohexiloxi)-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etanona
294
A una disolución de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (30 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió trietilamina (25 \mul), seguido por la adición de cloruro de 2-(2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)acetilo (21 ml, 0,09 mmol) gota a gota a 0ºC. La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y la purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-(2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)etanona como la sal TFA. CL/EM: m/z 517,5 (M+H)^{+} a los 3,49 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 172 (R)-2-Hidroxi-1-{3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona
295
(R)-2-Hidroxi-1-{3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona
296
Al benciléster del ácido 3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-carboxílico (200 mg, 0,41 mmol) en 1,7 ml de metanol se le añadieron 39 mg de Pd/C (Pd al 10% en peso sobre carbono). La mezcla de reacción se sometió a hidrogenación usando un balón de H_{2} durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se eliminó el disolvente para dar 2-[4-(2-hidroximetil-piperazin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol. Esta amina se trató con ácido (R)-2-hidroxi-4-metil-pentanoico (60 mg, 0,45 mmol), BOP (200 mg, 0,45 mmol) y 115 \mul de trietilamina en 1,6 ml de DMF a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y 20 ml de agua, se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Se eliminó el disolvente bajo presión reducida y se sometió el residuo a purificación usando EtOAc al 60-100%-hexanos para dar (R)-2-hidroxi-1-{3-hidroximetil-4-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperazin-1-il}-4-metil-pentan-1-ona. CL/EM: m/z 465 (M+H)^{+}
a los 2,77 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 173 (R)-3-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
297
(R)-3-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona
298
Se añadió una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido (R)-3-hidroxibutanoico (31 mg, 0,30 mmol). A continuación, se añadió trietilamina (63 \mul), seguido por una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (R)-3-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)butan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 393,1 (M+H)^{+}
a los 2,03 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 174 2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)pentan-1-ona
299 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)pentan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
300
Se añadió una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido 2-hidroxipentanoico (35 mg, 0,30 mmol). A continuación se añadió trietilamina (63 \mul) y una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-metilbutan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los 2,41 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 175 1-(4-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
301 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-(piperidin-1-il)propan-1-ona
302 
\vskip1.000000\baselineskip
A 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (53 mg, 0,17 mmol) se le añadió de manera secuencial cloruro de 3-(piperidin-1-il)propanoílo (33 mg, 0,19 mmol) en 28 \mul de CH_{2}Cl_{2} y trietilamina (28 \mul, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 20 minutos. Tras añadir H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separaron las fases, se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo vacío. La purificación usando HPLC preparativa en fase inversa con CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) dio 3-ciclopentil-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 460,5 (M+H)^{+} a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 176 (2R,3R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilpentan-1-ona
303
(2R,3R)-2-Hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilpentan-1-ona
304
A 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (80 mg, 0,25 mmol) en 800 \mul de CH_{2}Cl_{2} se le añadió (2R,3R)-2-hidroxi-3-metil-pentanoato de sodio (50 mg, 0,33 mmol), BOP (144 mg, 0,33 mmol) y trietilamina (52 \mul, 0,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Tras añadir H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separaron las fases, se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) dio (2R,3R)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-3-metilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,5 (M+H)^{+}
a los 2,62 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.830000\baselineskip
Ejemplo 177 (S)-3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
305
(S)-3,3,3-Trifluoro-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
306
Se agitó una mezcla de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (64 mg, 0,2 mmol), ácido (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropanoico (29 mg, 0,2 mmol), HATU (76 mg, 0,2 mmol) y trietilamina (28 \mul, 0,2 mmol) en DMF (1 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La purificación por medio de HPLC preparativa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,1 (M+H)^{+} a los 2,53 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 178 2-(Trifluorometil)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
307
2-(Trifluorometil)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
308
Se añadió una disolución de 2-(4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (70 mg, 0,23 mmol) en DMF (0,5 ml) al ácido 2-(trifluorometil)-2-hidroxipropanoico (47,0 mg, 0,297 mmol). A continuación, se añadió trietilamina (63 \mu), seguido por una disolución de HATU (113 mg) en 0,5 ml de DMF a temperatura ambiente. La reacción se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 2-(trifluorometil)-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,3 (M+H)^{+} a los 2,50 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 179 3-Cloro-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona 
\vskip1.000000\baselineskip
309 
\vskip1.000000\baselineskip
3-Cloro-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona
310
Se agitó una mezcla de 2-(7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (121 mg, 0,38 mmol), ácido 3-cloro-2-hidroxipropanoico (61 mg, 0,49 mmol), BOP (217 mg, 0,49 mmol) y trietilamina (79 \mul, 0,56 mmol) en 1,2 ml de CH_{2}Cl_{2} a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se lavó con agua y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 3-cloro-2-hidroxi-1-(4-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 427,2 (M+H)^{+} a los 2,59 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 201 1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-N-((piridin-3-il)metil)piperidin-3-carboxamida
311
Ácido piperidin-3-carboxílico
312
A una disolución de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-carboxílico (500 mg, 2,18 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió TFA (5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una hora. El exceso de TFA se eliminó bajo presión reducida, y el ácido piperidin-3-carboxílico se usó sin neutralización para la siguiente etapa. CL/EM: m/z 1303 (M+H)^{+}
a los 0,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-carboxílico
313
A una disolución de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,449 mg, 1,66 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 5 equivalentes de trietilamina seguido por la adición de ácido piperidin-3-carboxílico como una sal TFA. La reacción se agitó durante 2 horas y se extinguió con agua. Se separaron las fases, se secaron los extractos orgánicos sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar ácido 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-carboxílico que se usó sin otra purificación. CL/EM: m/z 364,3 (M+H)^{+} a los 2,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-N-((piridin-3-il)metil)piperidin-3-carboxamida
314
Se enfrió una disolución de ácido 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-carboxílico (45 mg, 0,12 mmol), (piridin-3-il)metanamina (14 \mul, 0,136 mmol) y trietilamina (25 mg, 35 \mul, 0,25 mmol) en 500 ml de DMF hasta 0ºC y se añadió HATU (57 mg, 0,15 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dando 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-N-((piridin-3-il)metil)piperidin-3-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 454,5 (M+H)^{+} a los 1,87 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 203 (S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
315
(S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de bencilo
316
A una disolución de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (1,15 g, 4,26 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC bajo atmósfera inerte se le añadió lentamente una disolución de (S)-piperidin-3-ilcarbamato de bencilo (1,0 g, 4,26 mmol) y trietilamina (1,18 ml, 8,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y a continuación se extinguió con agua. La mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO_{4}, y se concentró para obtener (S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de bencilo (2,03 g). Este material se usó sin otra purificación. CL/EM: m/z 469,1 (M+H)^{+} a los 2,86 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((S)-3-Aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
317
Se añadió Pd/C (175 mg, Pd al 10% en peso sobre carbono) a un matraz de base redonda y se limpió el matraz con N_{2}. A este matraz se le añadió a continuación MeOH (10 ml). Tras purgar el matraz nuevamente con N_{2}, se añadió (S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato (1,75 g, 3,74 mmol) disuelto en EtOAc (60 ml) y MeOH (50 ml). Tras limpiar el matraz 3 veces con N_{2}, y evacuarlo bajo vacío, se hizo pasar H_{2} a través de la mezcla agitada vigorosamente durante 4 horas hasta que se completó la hidrogenación. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite. El filtrado se concentró para dar 2-(4-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,62 g, 50%). CL/EM: m/z 335,5(M+H)^{+} a los 1,50 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
318
Se agitó 2-(4-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol), cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (22,6 mg, 0,15 mmol) y trietilamina (30 mg, 0,3 mmol) en DMF (1 ml) a 0ºC. Tras dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente, se la purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3,5(M+H)^{+} a los 1,52 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 204 (S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
319
(S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
320
Se agitó 2-(4-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol), cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (22,6 mg, 0,15 mmol), y trietilamina (30 mg, 0,3 mmol) en DMF (1 ml) a 0ºC. Tras dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente se la purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,33 min. (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 205 (2R)-Tetrahidro-N-((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il) furan-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
321 
\vskip1.000000\baselineskip
(2R)-Tetrahidro-N-((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il) furan-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
322
Se agitó 2-(4-((S)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol), ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (22,6 mg, 0,195 mmol), trietilamina (30 mg, 0,3 mmol) y HATU (74,14 mg, 0,195 mmol) a temperatura ambiente en DMF durante 1 hora. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (2R)-tetrahidro-N-((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)furan-2-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 433,3(M+H)^{+} a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 206 (2R)-Tetrahidro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)furan-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
323
(R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
324
A una disolución de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,5 g, 1,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota una disolución de (R)-piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,37 g, 1,84 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml), a continuación trietilamina (0,51 ml, 3,68 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas. Tras extinguir con agua, se la extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre MgSO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:hexanos 5:1 dio (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,54 g, 68%). CL/EM: m/z 435,5(M+H)^{+} a los 2,80 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((R)-3-Aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
325
Se disolvió (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (0,54 g, 1,24 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) seguido por la adición de TFA (8 ml). La reacción se agitó durante 1,5 horas, se evaporaron los disolventes hasta obtener un líquido oleoso que se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó con una disolución acuosa de NaOH 1 M. Se separó la fase orgánica y la fase acuosa se lavó dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Tras secar las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 2-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol como un sólido (0,354 g, 85%). CL/EM: m/z 335,7(M+H)^{+} a los 1,42 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(2R)-Tetrahidro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3- il)furan-2-carboxamida
326
Se agitó 2-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol), ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (22,6 mg, 0,15 mmol), trietilamina (30 mg, 0,3 mmol) y HATU (74,14 mg, 0,195 mmol) a temperatura ambiente en DMF durante 1 hora. La purificación por medio de HPLC de fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (2R)-tetrahidro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)furan-2-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 433,3(M+H)^{+} a los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 207 (R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
327 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
328
Se enfrió una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,5 ml) hasta 0ºC. A continuación, se añadió gota a gota una disolución de trietilamina (30 mg, 0,3 mmol) y cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (22,6 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,5 ml). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un período de 30 minutos antes de purificarla usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,5(M+H)^{+} a los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 208 (R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
329
(R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
330
Se enfrió una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,5 ml) hasta 0ºC. A continuación se añadió una disolución de cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (22,6 mg, 0,15 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por trietilamina (30 mg, 0,3 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un período de 30 minutos antes de purificarla usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,5(M+H)^{+} a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 209 (2S)-Tetrahidro-N-((1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metil)furan-2-carboxamida
331
terc-Butiléster del ácido 3-(benciloxicarbonilamino-metil)-piperidin-1-carboxílico
332
Se disolvió terc-butiléster del ácido 3-aminometil-piperidin-1-carboxílico (3,6 g, 16,8 mmol) en 42 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro bajo una atmósfera de N_{2} y se enfrió en un baño de agua helada. Se añadió trietilamina (4,7 ml, 33,6 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloroformato de bencilo (3,55 ml, 25,2 mmol). Tras 16 horas, se repartió la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O y se separó, la fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron todos los extractos orgánicos, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo claro. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 97%/MeOH al 3% dio el producto como un aceite incoloro transparente (55%). CL/EM: m/z 349,3 (M+H)^{+} a los 3,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo
333
Se trató (1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (3,22 g, 9,25 mmol) con una disolución de HCl 4,0 M en dioxano (11,3 ml, 46,25 mmol). Se observó la formación de un precipitado blanco. Tras 3 horas, se completó la reacción. El disolvente y el HCl en exceso se eliminaron bajo presión reducida para obtener clorhidrato de (piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un sólido blanco. CL/EM: m/z 249,3 (M+H)^{+} a los 1,28 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo
334
Se suspendió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (1,5 g, 5,54 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro (15 ml) y se enfrió hasta 0ºC bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió gota a gota una mezcla de clorhidrato de (piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (1,73 g, 6,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y trietilamina (23 ml, 16,67 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y la reacción se completó tras una hora. A continuación se repartió entre CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O, se separó, se secó la fase orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un sólido naranja. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 98%/EtOAc al 2% dio (1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un sólido amarillo brillante (1,75 g, 66%). CL/EM: m/z 483,5 (M+H)^{+} a los 2,81 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-(3-(Aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
335
Se calentó una mezcla de (1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (1,75 g, 3,63 mmol) y EtOH/EtOAc (50 ml/20 ml) hasta obtener una disolución homogénea. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió Pd/C (175 mg, Pd al 10% en peso sobre carbono) y se selló el matraz con un séptum. Se cargó el mismo matraz 3 veces con N_{2} y se evacuó bajo vacío. A continuación se agitó la mezcla bajo una atmósfera de H_{2} a presión ambiental durante 1 hora. El producto se recogió mediante filtración a través de un tapón de Celite, se eluyó con MeOH. El filtrado se concentró hasta obtener un sólido amarillo (1,26 g) para dar 2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol. CL/EM: m/z 349,3 (M+H)^{+} a los 1,80 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(2S)-Tetrahidro-N-((1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metil)furan-2-carboxamida
336
Se disolvió 2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió en un baño de agua helada. A esto se le añadió ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (24,0 mg, 19,8 \mul, 0,2 mmol) y trietilamina (50 \mul, 0,34 mmol). Tras 5 minutos, se añadió HATU (78,3 mg, 0,2 mmol) en una porción, y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante la noche. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (2S)-tetrahidro-N-((1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metil)furan-2-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,5 (M+H)^{+} a los 2,27 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 210 (1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
337
(1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
338
Se disolvió 2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (60 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,5 ml) y se colocó en un baño de agua helada. Se disolvió cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (31 mg, 0,2 mmol) en DMF (0,1 ml) y se añadió gota a gota, a continuación se añadió trietilamina (50 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 211 (1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
339 
\vskip1.000000\baselineskip
(1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
340 
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió 2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (60 mg, 0,17 mmol) disuelto en DMF (0,5 ml) hasta 0ºC. Se disolvió cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (31 mg, 0,2 mmol) en DMF (0,1 ml) y se añadió gota a gota a la mezcla de reacción, a continuación se añadió trietilamina (50 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener (1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 212 N-((1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metil)ciclopropan-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
341
N-((1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metil)ciclopropan-carboxamida
342
Se disolvió 2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (60 mg, 0,17 mmol) en DMF (0,5 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se disolvió cloruro de ciclopropancarbonilo (15,7 mg, 0,2 mmol) en DMF (0,1 ml) y se añadió gota a gota, a continuación se añadió trietilamina (50 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio N-((1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metil)ciclopropancarboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 417,0 (M+H)^{+} a los 2,30 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 213 (2R)-N-(1-(2-(2-Cloro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida
343
3-Cloro-2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol
344
A una disolución de 4-cloro-2-(2-cloro-6-metoxifenil)quinazolina (0,3 g, 0,98 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a -78ºC se le añadieron 5 equivalentes de disolución de BBr_{3} 1 M (4,9 ml, 4,9 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. La reacción se completó tras 30 minutos. Tras dejarla calentar hasta temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extinguió con NaHCO_{3} acuoso hasta pH 7, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:hexanos 2:1 dio 3-cloro-2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol (0,17 g, 60%). CL/EM: m/z 291,1(M+H)^{+} a los 3,16 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(2R)-N-(1-(2-(2-Cloro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida
345
A una disolución de 3-cloro-2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol (42 mg, 0,144 mmol) en CH_{2}Cl_{2}, a 0ºC, se le añadió trietilamina (80 \mul, 0,58 mmol) seguido por la adición de oxalato de (R)-tetrahidro-N-(piperidin-4-il)furan-2-carboxamida. Tras dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente, se la purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (2R)-N-(1-(2-(2-cloro-6-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,5(M+H)^{+} a los 1,98 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 214 ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
346
Procedimiento 1
((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo
347
Se disolvió 3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,00 g, 4,67 mmol) en 14 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro bajo una atmósfera de N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió trietilamina (1,30 ml, 945 mg, 9,34 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloroformato de bencilo (0,99 ml, 1,20 g, 7,00 mmol). Tras 16 horas, se repartió la mezcla de reacción entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta un aceite amarillo claro. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 97%/MeOH al 3% dio ((S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un aceite incoloro transparente (895 mg, 55%). CL/EM: m/z 349,5 (M+H)^{+} a los 3,21 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo
348
Se trató ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (895 mg, 2,57 mmol) con una disolución de HCl 4,0 M en dioxano (3,2 ml, 12,85 mmol). Se observó la formación de un precipitado blanco. Tras 3 horas, se vio la conversión completa del material de partida por medio de TLC. El disolvente y el HCl en exceso se eliminaron bajo presión reducida para obtener clorhidrato de ((R)-piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un sólido blanco. Este sólido se suspendió en DMF/CH_{2}Cl_{2} (3 ml/3 ml), a continuación se añadió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (696 mg, 2,57 mmol), y trietilamina (1,8 ml, 1,3 g, 12,85 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2} durante 16 horas. A continuación la reacción se repartió entre H_{2}O/CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-5% en CH_{2}Cl_{2} dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un aceite amarillo espeso (610 mg, 49%). CL/EM: m/z 483,3 (M+H)^{+} a los 2,83 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((S)-3-(Aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
349
A una mezcla de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (610 mg, 1,26 mmol) y EtOH (15 ml) en un matraz de base redonda se le añadió Pd/C (61 mg, Pd al 10% en peso sobre carbono) y se selló el matraz con un séptum. Se evacuó la atmósfera del matraz, se purgó con N_{2} y se equipó con un balón cargado con H_{2}. A continuación se agitó la mezcla bajo una atmósfera de H_{2} a presión ambiental durante 3 horas. Tras la filtración a través de un tapón de Celite, usando MeOH como disolvente de elución, la mezcla de reacción se concentró hasta obtener un sólido amarillo 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (441 mg). CL/EM: m/z 349,3 (M+H)^{+} a los 1,52 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,43-8,45 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35-7,39 (m, 2H), 6,92-6,96 (m, 2H), 4,52 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,26-3,29 (m, 2H), 3,02-3,08 (m, 1H), 2,55-2,61 (m, 1H), 2,45-2,48 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 3H), 1,24-1,36 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
350
Procedimiento A
Se disolvió 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, se añadió gota a gota cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (31 mg, 0,2 mmol) disuelto en DMF (100 ml) seguido por trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se completó tras dos horas. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,32 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se disolvió 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (127 mg, 0,364 mmol) en 5 ml de DMF anhidro y se enfrió hasta 0ºC, se añadió gota a gota una disolución de cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (65,4 mg, 0,436 mmol) en 200 ml de DMF y a continuación se añadió trietilamina (74 mg, 0,10 ml, 0,73 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se completó tras dos horas. La mezcla se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un sólido amarillo. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 98%/MeOH al 2% dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo como un sólido blancuzco (116 mg, 69%). CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,41-8,43 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,33-7,44 (m, 3H), 6,90-6,95 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 6,2, 4,6 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 14,5 Hz, 2H), 3,68-3,79 (m, 3H), 3,60-3,63 (m, 1H), 3,28-3,31 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,06-2,15 (m, 1H), 1,85-1,91 (m, 4H), 1,70 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,24-1,37 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
351
Se suspendió ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (116 mg, 0,251 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se calentó suavemente hasta que se formó una disolución homogénea. Tras enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, se añadió en una porción una disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,126 ml, 0,251 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de Et_{2}O y el producto precipitó desde la disolución. La reacción se agitó durante otros 30 minutos antes de filtrar y secar el sólido para obtener clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo como un sólido amarillo claro (99 mg, 70%). CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,42-7,49 (m, 3H), 6,97-7,08 (m, 2H), 5,08 (dd, J = 6,1, 4,6 Hz, 1H), 4,52-4,54 (m, 2H), 3,66-3,78 (m, 3H), 3,58-3,60 (m, 1H), 3,48 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 3,00 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,05-2,14 (m, 1H), 1,80-1,91 (m, 4H), 1,72 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,34-1,43 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 2
((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo
352
A una disolución de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,478 g, 1,76 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina (0,98 ml, 0,712 g, 7,04 mmol), y la mezcla se enfrió hasta 0ºC. A la mezcla de reacción se le añadió oxalato de ((R)-piperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (preparado de manera análoga a la sal oxalato de 2-(7-Metil-4-piperazin-1-il-quinazolin-2-il)-fenol, véase Ejemplo 130; 700 mg, 2,3 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con agua y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-2% en CH_{2}Cl_{2} dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de terc-butilo (700 mg, 88%). CL/EM: m/z 449,5 (M+H)^{+} a los 2,77 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((S)-3-(Aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
353
Al ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato (700 mg, 1,56 mmol) se le añadieron 20 ml de CH_{2}Cl_{2} seguido por la adición de 7 ml de TFA. Tras agitar la reacción durante 1 hora se neutralizó con una disolución acuosa de NaOH 1,0 M. La mezcla se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y la fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (400 mg, 74%). CL/EM: m/z 349,3 (M+H)^{+} a los 1,52 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,43-8,45 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35-7,39 (m, 2H), 6,92-6,96 (m, 2H), 4,52 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,26-3,29 (m, 2H), 3,02-3,08 (m, 1H), 2,55-2,61 (m, 1H), 2,45-2,48 (m, 1H), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 3H), 1,24-1,36 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
354
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (210 mg, 0,6 mmol) en DMF a 0ºC se le añadió cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (0,09 g, 0,6 mmol) y trietilamina (167 \mul, 1,2 mmol) simultáneamente. Diez a quince minutos tras la adición, se completó la reacción y se extinguió con agua, se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (150 mg, 54%). CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,41-8,43 (m, 1H), 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,33-7,44 (m, 3H), 6,90-6,95 (m, 2H), 5,11 (dd, J = 6,2, 4,6 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 14,5 Hz, 2H), 3,68-3,79 (m, 3H), 3,60-3,63 (m, 1H), 3,28-3,31 (m, 1H), 2,98-3,07 (m, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,06-2,15 (m, 1H), 1,85-1,91 (m, 4H), 1,70 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,24-1,37 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 215 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
355
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
356
Procedimiento A
Se disolvió 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, se añadió gota a gota cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (31 mg, 0,2 mmol) en DMF (100 \mul) seguido por trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se completó tras dos horas. La purificación usando HPLC preparativa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se disolvió 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (126,8 mg, 0,364 mmol) en 5 ml de DMF anhidro y se enfrió hasta 0ºC, se añadió gota a gota una disolución de cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (65,4 mg, 0,436 mmol) en 200 \mul de DMF seguido por la adición de trietilamina (74 mg, 0,102 ml, 0,728 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras dos horas. La mezcla se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un sólido amarillo. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 98%/MeOH al 2% dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como un sólido blancuzco (116 mg, 69%). CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)), RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,42 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,34-7,43 (m, 3H), 6,91-6,95 (m, 2H), 5,10-5,11 (m, 1H), 4,38 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,65-3,77 (m, 4H), 2,98-3,08 (m, 3H), 2,04-2,13 (m, 1H), 1,80-1,87 (m, 4H), 1,68-1,74 (m, 1H), 1,30-1,38 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento C
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (175 mg, 0,5 mmol) en DMF a 0ºC se le añadió simultáneamente cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (75 mg, 0,5 mmol) y trietilamina (137 \mul, 1,0 mmol). Diez a quince minutos tras la adición, se completó la reacción, se extinguió con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 98%/MeOH al 2% dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (150 mg, 54%). CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,42 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,34-7,43 (m, 3H), 6,91-6,95 (m, 2H), 5,10-5,11 (m, 1H), 4,38 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 3,65-3,77 (m, 4H), 2,98-3,08 (m, 3H), 2,04-2,13 (m, 1H), 1,80-1,87 (m, 4H), 1,68-1,74 (m, 1H), 1,30-1,38 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
357
Se suspendió ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (115 mg, 0,251 mmol) en 8 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se calentó suavemente hasta que se formó una disolución homogénea. Tras enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió en una porción una disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (0,126 ml, 0,251 mmol). La mezcla de reacción se diluyó con 25 ml de Et_{2}O, y el producto precipitó desde la disolución. La reacción se agitó durante otros 30 minutos antes de filtrar y secar el sólido para obtener clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (108 mg, 86%) como un sólido amarillo claro. CL/EM: m/z 463,5(M+H)^{+} a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,18 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,44-7,51 (m, 2H), 7,00-7,07 (m, 2H), 5,06-5,09 (m, 1H), 4,52-4,62 (m, 2H), 3,62-3,74 (m, 4H), 3,23-3,29 (m, 1H), 3,00 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,52 (s, 3H), 2,02-2,11 (m, 1H), 1,61-2,01 (m, 4H), 1,24-1,43 (m, 2H), 0,84-0,89 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 216 ((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
358
((R)-1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo
359
Se disolvió 3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,00 g, 4,67 mmol) en 14 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro bajo una atmósfera de N_{2} y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió trietilamina (1,30 ml, 945 mg, 9,34 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloroformato de bencilo (0,99 ml, 1,20 g, 7,00 mmol). Tras 16 horas, se completó la reacción. La mezcla se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un aceite amarillo claro. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 97%/MeOH al 3% dio, ((R)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un aceite incoloro transparente (1,2 g, 74%). CL/EM: m/z 349,5 (M+H)^{+} a los 3,21 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo
360
Se trató ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (1,2 g, 3,54
mmol) con disolución de HCl 4,0 M en dioxano (4,3 ml, 17,2 mmol). Se observó la formación de un precipitado blanco. La reacción se completó tras tres horas. El disolvente y el HCl en exceso se eliminaron bajo presión reducida para obtener clorhidrato de ((S)-piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un sólido blanco. Este sólido se suspendió en DMF/CH_{2}Cl_{2} (3 ml/3 ml), seguido por la adición de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (958 mg, 3,54 mmol) y a continuación trietilamina (1,8 ml, 1,3 g, 12,85 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2} durante 16 horas. A continuación se repartió la reacción entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró bajo presión reducida. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-5% en CH_{2}Cl_{2} dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un aceite amarillo espeso (855 mg, 51%). CL/EM: m/z 483,5 (M+H)^{+} a los 2,81 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((R)-3-(Aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
361
A una mezcla de ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (855 mg, 1,77 mmol) y EtOH (15 ml) en un matraz de base redonda se le añadió Pd/C (86 mg, Pd al 10% en peso sobre carbono) se selló y el matraz con un séptum. Se evacuó la atmósfera del matraz, se purgó con N_{2} y se equipó con un balón cargado con H_{2}. La mezcla se agitó bajo una atmósfera de H_{2} a presión ambiental durante 3 horas. Tras la filtración a través de un tapón de Celite usando MeOH como el disolvente de elución, la mezcla de reacción se concentró hasta obtener 2-(4-((R)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (625 mg) como un sólido amarillo. CL/EM: m/z 349,3 (M+H)^{+} a los 1,82 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
362
Procedimiento A
Se disolvió 2-(4-((R)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras lo que se añadió cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (31 mg, 0,2 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) gota a gota, seguido por la adición de trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras dos horas. La purificación usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A una disolución agitada de 2-(4-((R)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (150 mg, 0,43 mmol) bajo una atmósfera de N_{2} a 0ºC se le añadió trietilamina (87 mg, 0,86 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (65 mg, 0,43 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 4:1 dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
363
A una disolución de ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (0,085 g, 0,18 mmol) en 9 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió gota a gota una disolución de HCl 2,0 M en éter (0,09 ml, 0,18 mmol). A continuación se añadió éter (20 ml), que dio lugar a la precipitación del clorhidrato de ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo que se filtró y se secó (85 mg, 95%. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 217 ((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
364 
\vskip1.000000\baselineskip
((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
365 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A
Se disolvió 2-(4-((R)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras lo que se añadió cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (31 mg, 0,2 mmol) disuelto en DMF (100 ml) gota a gota seguido por trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A una disolución agitada de 2-(4-((R)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (200 mg, 0,57 mmol) en DMF bajo una atmósfera de N_{2} a 0ºC se le añadió trietilamina (115 mg, 1,14 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (86 mg, 0,57 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La mezcla se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:EtOAc 4:1 dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo. CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
A una disolución de ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo en 12 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió gota a gota una disolución de HCl 2,0 M en éter (0,13 ml, 0,25 mmol). A continuación se añadió a la disolución 20 ml de éter dando como resultado la precipitación de clorhidrato de ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato ((S)-tetrahidrofuran-3-ilo que se filtró y se secó (116 mg, 92%). CL/EM: m/z 463,5 (M+H)^{+} a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 218 (2R)-Tetrahidro-N-(1-(2-(2-hidroxi-6-metilfenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)furan-2-carboxamida
366 
\vskip1.000000\baselineskip
(1-Bencil-piperidin-4-il)-amida del ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico
367
Una disolución de ácido (R)-tetrahidro-2-furoico (58,5 g, 504 mmol) y cloruro de oxalilo (86 ml, 1,0 mol) en 100 ml de CH_{2}Cl_{2} se sometió a reflujo durante 2 horas en un matraz equipado con un tubo de protección de CaCl_{2}. Tras enfriar la disolución hasta temperatura ambiente se eliminaron los disolventes y el cloruro de oxalilo en exceso por medio de evaporación bajo presión reducida. Se disolvió el cloruro ácido resultante en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadió gota a gota a una disolución de diclorhidrato de 1-bencil-4-amino piperidina (142 g, 539 mmol) y trietilamina (240 ml, 1,7 mol) en 300 ml de CH_{2}Cl_{2} enfriada en un baño de hielo. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y posteriormente se lavó dos veces con porciones de 300 ml de NaHCO_{3} ac. al 5% y 300 ml de disolución ac. saturada de NaCl, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró con 500 ml de heptanos, se recogió mediante filtración y se lavó dos veces con porciones de 200 ml de heptanos. El sólido se secó al aire a 45ºC para dar (1-bencil-piperidin-4-il)-amida del ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (128 g, 88%) como un sólido blancuzco. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,35-7,20 (m, 5H), 6,58 (sa, 1H), 4,29 (dd, J = 5,9, 8,4 Hz, 1H), 3,92-3,77 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,82-2,74 (m, 2H), 2,32-2,21 (m, 1H), 2,19-1,95 (m, 3H), 1,94-1,78 (m, 4H), 1,58-1,40 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Piperidin-4-ilamida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico como una sal oxalato
368
Se disolvió (1-bencil-piperidin-4-il)-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico (128 g, 444 mmol) en 300 ml etanol y 50 ml ácido acético. Se añadió paladio sobre carbón activado (5 g). Se aplicó una presión de hidrógeno de 5 bares y se continuó la hidrogenación hasta que no se consumió más hidrógeno (aproximadamente 5 días). Se filtró la suspensión a través de Celite y se evaporó el filtrado hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo y el ácido oxálico (50 g, 555 mmol) se suspendieron en 500 ml de 2-propanol y se calentó para disolver los sólidos. Tras enfriar, cristalizó la sal oxalato de piperidin-4-ilamida del ácido R-tetrahidro-furan-2-carboxílico y se recogió mediante filtración para dar piperidin-4-ilamida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico como una sal oxalato (99,0 g, 77%) como un sólido blancuzco. RMN de ^{1}H (300 MHz, DMSO-d6): \delta 7,84 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,90 (sa, 2H), 4,18-4,14 (m, 1H), 3,89-3,67 (m, 3H), 3,25-3,20 (m, 2H), 2,94-2,71 (m, 2H), 2,13-2,00 (m, 1H), 1,56-1,58 (m, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
(2R)-Tetrahidro-N-(1-(2-(2-hidroxi-6-metilfenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)furan-2-carboxamida
369
A una disolución de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-metilfenol (60 mg, 2,1 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió trietilamina (1,17 ml, 8,4 mmol) y (R)-tetrahidro-N-(piperidin-4-il)furan-2-carboxamida como una sal oxalato (80 mg, 2,73 mmol). Esta mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente antes de purificarla por medio de HPLC en fase inversa usando (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (2R)-tetrahidro-N-(1-(2-(2-hidroxi-6-metilfenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)furan-2-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,5 (M+H)^{+} a los 2,19 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 219 Tetrahidro-piran-2-ilmetiléster del ácido {1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbámico
370
1H-imidazol-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
371
Se agitó una mezcla de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (369 mg, 3,18 mmol) y di(1H-imidazol-1-il)metanona (1,0 g, 6,36 mmol) en CH_{3}Cl 0,3 M (10 ml) a 50ºC durante 3 horas. Tras dejar enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, se evaporó el disolvente bajo presión reducida dando 1H-imidazol-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (412 mg) que se usó sin otra purificación. CL/EM: m/z 211,1(M+H)^{+} a los 0,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Tetrahidro-piran-2-ilmetiléster del ácido {1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbámico
372
A 2-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol (100 mg, 0,3 mmol) en 1 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió de manera secuencial trietilamina (62,5 \mul, 0,45 mmol) y tetrahidro-piran-2-ilmetiléster del ácido imidazol-1-carboxílico (94 mg, 0,45 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas y a 45ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó por medio de HPLC en fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) como eluyente para dar el producto deseado tetrahidro-piran-2-ilmetiléster del ácido {1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbámico como la sal TFA. CL/EM: m/z 477,4 (M+H)^{+} a los 2,84 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 220 Tetrahidro-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2H-piran-4-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
373 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
374
A una suspensión enfriada (0-5ºC) de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50,2 g, 186 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadió lentamente una disolución de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (39,0 g, 195 mmol) y trietilamina (56 ml, 390 mmol) en diclorometano (200 ml). Se agitó la mezcla resultante durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió agua (400 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía en columna (SiO_{2}, eluyente: diclorometano/heptanos 4:6-1:0). Se obtuvieron dos fracciones: 38,7 g de 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo como un sólido amarillo y una fracción menos pura (26,1 g) que se purificó por medio de recristalización desde metanol para dar 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo. Se combinaron ambas fracciones (17,0 g, 69%).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-(4-Aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
375
Se disolvió 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (55,7 g, 128 mmol) en diclorometano (200 ml) y se añadió lentamente ácido trifluoroacético (215 ml) (cuidado: &#161;inmediata evolución de gas!). La disolución resultante se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno y se evaporó hasta sequedad. Se añadieron al residuo cantidades iguales de agua y diclorometano (300 ml). La emulsión obtenida se alcalinizó hasta pH 9 con NaOH ac. al 33%. La emulsión se aclaró por medio de la adición de metanol y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (200 ml) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio, se filtró y se evaporó hasta sequedad para dar 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol bruto. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en columna (SiO_{2}, metanol en diclorometano al 2%) para dar 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (44 g, 97%) como un sólido amarillo. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,52 (dd, J = 2,1, 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,37 (dt, J = 1,5, 7,2 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 1,5, 9,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 1,2, 6,9 Hz, 1H), 6,92 (dt, J = 1,2, 7,2 Hz, 1H), 4,49-4,39 (m, 2H), 3,34 (dt, J = 2,4, 12,2 Hz, 2H), 3,12-3,02 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 2,09-2,00 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 1,44-1,25 (m, 2H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Tetrahidro-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2H-piran-4-carboxamida
376 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (30 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (17,5 mg, 0,13 mmol), a continuación se añadió trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (44 mg, 0,117 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar tetrahidro-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2H-piran-4-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,5 (M+H)^{+} a los 2,19 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 221 2-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
377
2-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
378 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (30 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (13 mg, 0,09 mmol) seguido por la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (44 mg, 0,117 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)acetamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 461,5 (M+H)^{+} a los 2,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222 2-(2-Isopropil-5-metilciclohexiloxi)-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)acetamida 
\vskip1.000000\baselineskip
379 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-Isopropil-5-metilciclohexiloxi)-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)acetamida
A una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (30 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) a 0ºC se le añadió trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) seguido por la adición de cloruro de 2-(2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)acetilo (21 mg, 0,09 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-(2-isopropil-5-metilciclohexiloxi)-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)acetamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 531,3(M+H)^{+} a los 3,08 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223 N-(1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-3-(piridin-2-il)propanamida
380
N-(1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-3-(piridin-2-il)propanamida
381
A una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (30 mg, 0,09 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido 3-(piridin-2-il)propanoico (20 mg, 0,13 mmol) seguido por la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (44 mg, 0,117 mmol). La reacción se agitó durante 16 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-3-(piridin-2-il)propanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 468,3 (M+H)^{+} a los 1,86 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 224 (2R)-N-(1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida
382
(2R)-N-(1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida
383
A una disolución de 2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1 ml) se le añadió oxalato de (R)-tetrahidro-N-(piperidin-4-il)furan-2-carboxamida (33 mg, 0,117 mmol), seguido por la adición de trietilamina (50 \mul, 0,36 mmol). La reacción se agitó durante 2 horas antes de filtrarla y purificarla por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (2R)-N-(1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 437,1(M+H)^{+} a los 2,54 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 225 N-{1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-3-piridin-3-il-propionamida
384
N-{1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-3-piridin-3-il-propionamida
385
A 2-[4-(4-Amino-piperidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol (238 mg, 0,71 mmol) en 2,4 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió de manera secuencial ácido 3-piridin-3-il-propiónico (118,3 mg, 0,78 mmol), trietilamina (129 \mul, 0,92 mmol) y BOP (346 mg, 0,78 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos y se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar un aceite. El residuo se purificó por medio de CL en fase inversa usando (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) como eluyente para dar el producto deseado como la sal TFA. CL/EM: m/z 468,6 (M+H)^{+} a los 2,19 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 226 N-(((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metil)ciclopro-panocarboxamida
386 
\vskip1.000000\baselineskip
N-(((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metil)ciclopro-panocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
387 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (35 mg, 0,10 mmol) en DMF (1 ml). Se añadió ácido ciclopropancarboxílico (9,7 mg, 0,11 mmol), seguido por la adición de trietilamina (28 \mul, 0,2 mmol) y se enfrió la mezcla en un baño de agua helada. Se añadió en una porción HATU (42 mg, 0,11 mmol) y se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente agitando durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar N-(((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metil)ciclopropanocar-boxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 417,5 (M+H)^{+} a los 2,30 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 227 1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de (piridin-3-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
388
1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
389
A una suspensión de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (2,0 g, 7,38 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió gota a gota una disolución de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (1,92 g, 9,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y trietilamina (2,0 ml, 14,76 mmol). La reacción se agitó durante 6 horas, a continuación se la extinguió con agua (25 ml) y se separaron las fases. Se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (3,24 g, 100%). CL/EM: m/z 435,3 (M+H)^{+} a los 2,79 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-(4-Aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol
390
Se disolvió 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (3,21 g, 7,39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (55 ml). Se añadió TFA (50 ml) y la reacción se agitó durante 1 hora. Tras evaporar los disolventes en vacío, se diluyó el material bruto con CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó con una disolución de NaOH 1 N. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa tres veces con CH_{2}Cl_{2} (30 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol como un sólido amarillo (2,06 g, 83%). CL/EM: m/z 335,3 (M+H)^{+} a los 1,42 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de (piridin-3-il)metilo
391
A una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió 1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo (53 mg, 0,263 mmol) y trietilamina (30,4 mg, 42 \mul, 0,3 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de (piridin-3-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 470,5 (M+H)^{+} a los 1,98 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 228 1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de (piridin-4-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
392 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de (piridin-4-il)metilo
393
A una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió 1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-4-il)metilo (53 mg, 0,263 mmol) y trietilamina (30,4 mg, 42 \mul, 0,3 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il) piperidin-4-ilcarbamato de (piridin-4-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 470,5 (M+H)^{+} a los 1,98 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 229 1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
394 
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
395
A una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió 1H-imidazol-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-4-il)metilo (65 mg, 0,263 mmol), seguido por la adición de trietilamina (30,4 mg, 42 \mul, 0,3 mmol). La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y a continuación se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de (benzo[d][1,3]-dioxol-7-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 513,3 (M+H)^{+} a los 2,82 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 230 N-((Tetrahidrofuran-2-il)metil)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
396
N-((Tetrahidrofuran-2-il)metil)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-carboxamida
397
Se enfrió una disolución de ácido 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-carboxílico (45 mg, 0,12 mmol) en 500 \mul de DMF hasta 0ºC, y se añadió (tetrahidrofuran-2-il)metanamina (13,2 mg, 0,13 mmol) y trietilamina (25 mg, 35 \mul, 0,25 mmol). Tras diez minutos se añadió HATU (57 mg, 0,15 mmol) en una porción a la mezcla de reacción. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dando N-((tetrahidrofuran-2-il)metil)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 447,3 (M+H)^{+} a los 2,21 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 231 ((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
398 
\vskip1.000000\baselineskip
Piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo
399
Se añadió una disolución fría de HCl en MeOH (preparada añadiendo cloruro de acetilo (13,5 ml, 14,9 g, 0,19 mol) a 1 l de MeOH) a una disolución fría de piridin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo (41,0 gramos, 0,20 mol) en MeOH (100 ml). Se transfirió la disolución a un aparato de hidrogenación de Parr a 12ºC. Se añadió PtO_{2} (3 g) y se aplicaron 12 bares de presión de H_{2}. Tras 16 horas la RMN de ^{1}H de una muestra concentrada indicó que la reacción se había completado. Se filtró el catalizador y se añadió NaOH ac. conc. (20 ml) para neutralizar el HCl. La disolución se concentró para eliminar la carga del MeOH y se extrajo con metiléter de terc-butilo (4 x 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con disolución de NaCl acuosa saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar el producto (40,16 g, 0,187 mol, 95%) como un aceite amarillo que cristalizó tras el reposo. RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 4,62 (sa. s, 1H), 3,06-2,94 (m, 4H), 2,52 (dt, J = 12 Hz, 3Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 12 Hz, 10Hz, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,70-1,51 (m, 3H), 1,49-1,34 (m, 1H), 1,42 (s, 9H), 1,06 (dq, J = 12 Hz, 4Hz, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Piperidin-3-ilmetilcarbamato de (R)-terc-butilo
400
A una disolución de piperidin-3-ilmetilcarbamato de terc-butilo (162 g, 0,758 mol) en EtOH se le añadió ácido (+)-dianisoiltartárico (316 g, 0,756 mol). La suspensión se calentó hasta que se volvió transparente y se dejó enfriar hasta temperatura ambiente durante la noche. La sal precipitada se recristalizó tres veces desde EtOH. Se lavó la sal con EtOH (2 x 200 ml) y se secó al aire. Se eliminó el disolvente residual en vacío. La sal se resuspendió en metiléter de terc-butilo y NaOH. ac al 10%. Se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con metiléter de terc-butilo (3 x 200 ml). Se extrajo más producto tras la adición de NaOH ac. al 30% a la fase acuosa. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua y disolución de NaCl acuosa saturada, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró para dar piperidin-3-ilmetilcarbamato de (R)-terc-butilo como un sólido cristalino blanco (41,3 g, 0,192 mol, 25%). Para las determinaciones de ee, se resuspendieron las muestras de la sal en CH_{2}Cl_{2} y NaOH ac. 1 N. La fase orgánica se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se filtró. Se añadió una gota de isocianato de 1-naftilo, y tras 15 minutos se añadió un agota de morfolina para extinguir el exceso de isocianato. Los volátiles se evaporaron tras otros 15 minutos. La muestra se disolvió en EtOH para la HPLC quiral (Chiralcel OD-H heptano/EtOH/Et_{2}NH 90/10/0,2; 0,5 ml/min.; Tr (R): 46 minutos, Tr (S): 57 minutos, Tr (N-(naftalen-1-il)morfolin-4-carboxamida): 64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((S)-3-(Aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol 
\vskip1.000000\baselineskip
401 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (1,0 g, 3,46 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro bajo una atmósfera de N_{2} y se enfrió usando un baño de hielo, se añadió terc-butiléster del ácido piperidin-3-ilmetil-carbámico/ácido oxálico (1,16 g, 3,81 mmol) en porciones, seguido por trietilamina (1,05 g, 1,45 ml, 10,4 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 1,5 horas. La mezcla se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y se separó, se extrajo la fase acuosa una vez más con CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los extractos orgánicos, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró hasta obtener un sólido amarillo. Este sólido se suspendió en 40 ml de CH_{2}Cl_{2} y se añadieron 20 ml de TFA. La reacción se completó tras 1 hora. El disolvente y el exceso de TFA se eliminaron en vacío, el residuo se redisolvió en CH_{2}Cl_{2} y se ajustó el pH hasta 7 usando una disolución acuosa de NaOH 1 M. La reacción se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y H_{2}O y se separó, se extrajo la fase acuosa una vez más con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para dar 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (900 mg, 71% del rendimiento total) como un sólido amarillo. CL/EM: m/z 367,3 (M+H)^{+} a los 1,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
402
Se disolvió 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (40 mg, 0,11 mmol) en DMF anhidro (800 \mul) y se enfrió hasta 0ºC, tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (16,3 mg, 0,12 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por trietilamina (22 mg, 30,3 \mul, 0,218 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y, tras 2 horas, se completó la reacción. La mezcla se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 481,1 (M+H)^{+} a los 2,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 232 (2R)-2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-4,4-dimetilpentanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
403 
\vskip1.000000\baselineskip
(2R)-2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-4,4-dimetilpentanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
404 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió ácido (2R)-hidroxi-4,4-dimetil-pentanoico (26,3 mg, 0,18 mmol), seguido por la adición de trietilamina (42 \mul, 0,3 mmol). Tras diez minutos se añadió HATU (68 mg, 0,18 mmol) en una porción. La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos, y a continuación se dejó calentar hasta temperatura ambiente. La reacción se completó tras 40 minutos, a continuación se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (2R)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-4,4-dimetilpentanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 463,3 (M+H)^{+} a los 2,58 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 233 2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanamida
405
2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanamida
406
Al ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (28 mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103 g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,2(M+H)^{+} a los 2,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Etil-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
407
2-Etil-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
408
Al ácido 2-etil-2-hidroxibutanoico (36 mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103 g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-etil-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,2(M+H)^{+} a los 2,42 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 235 2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanamida
409
1-(2-(2-Hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo
410
A una suspensión de 2-(4-cloroquinazolin-2-il)fenol (2,0 g, 7,79 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2}, se le añadió gota a gota piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (2,08 g, 10,13 mmol) y trietilamina (2,20 ml, 15,8 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). La reacción se agitó durante la noche, se extinguió con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}, las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (3,27 g, 100% - residuo de disolvente). CL/EM: m/z 421,3(M+H)^{+} a los 2,70 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-(4-Aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol
411
A una disolución de 1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (3,27 g, 8,09 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) se le añadió TFA (50 ml). La reacción se completó tras 45 minutos. Tras evaporar los disolventes en vacío, se diluyó el material bruto con CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó añadiendo una disolución acuosa de NaOH 1 N. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} (2315 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol como un sólido (2,09 g, 84%). CL/EM: m/z 321,3(M+H)^{+} a los 1,28 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanamida
412
Al ácido 2-hidroxi-2-metilpropanoico (27 mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107 g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilpropanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los 2,04 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo 236 (2R)-2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
413
(2R)-2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
414
Al ácido (R)-2-hidroxibutanoico (30 mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107 g, 0,284 mmol) disuelto en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (2R)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,3(M+H)^{+} a los 2,08 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 237 (2S)-2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
415
(2S)-2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
416
Al ácido (S)-2-hidroxibutanoico (30 mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107 g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (2S)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,3(M+H)^{+} a los 2,09 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 238 2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)hexanamida
417 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)hexanamida
418
Al ácido 2-hidroxihexanoico (38 mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107 g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)hexanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,3(M+H)^{+} a los 2,4 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 239 2-(Trifluorometil)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)propanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
419 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(Trifluorometil)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)propanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
420 
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido 2-(trifluorometil)-2-hidroxipropanoico (45 mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,22 mmol) disuelta en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107 g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-(trifluorometil)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)propa-namida como la sal TFA. CL/EM: m/z 461,1(M+H)^{+} a los 2,4 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 240 2-Etil-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
421
2-Etil-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
422
Al ácido 2-etil-2-hidroxibutanoico (38 mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107 g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-etil-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,5 (M+H)^{+} a los 2,29 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 241 2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)pentanamida
423
2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)pentanamida
424 
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido 2-hidroxipentanoico (34 mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107 g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC de fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)pentanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,1 (M+H)^{+} a los 2,24 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 242 2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilbutanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
425 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilbutanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
426
Al ácido 2-hidroxi-2-metilbutanoico (34 mg, 0,28 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)quinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,22 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,061 ml, 0,44 mmol) y una disolución de HATU (0,107 g, 0,284 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilbutanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,3(M+H)^{+} a los 2,18 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 243 (2R)-2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
427 
\vskip1.000000\baselineskip
(2R)-2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida
428 
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido (R)-2-hidroxibutanoico (28 mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103 g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (2R)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,3(M+H)^{+} a los 2,18 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 244 (2S)-2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
429 
\vskip1.000000\baselineskip
(2S)-2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
430 
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido (S)-2-hidroxibutanoico (28 mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103 g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, a continuación se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (2S)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)butanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,3(M+H)^{+} a los 2,18 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 245 2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)hexanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
431 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)hexanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
432 
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido 2-hidroxihexanoico (36 mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103 g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)hexanamida como la sal TFA, CL/EM m/z 449,3(M+H)^{+} a los 2,45 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 246 2-(Trifluorometil)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)propanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
433 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(Trifluorometil)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)propanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
434 
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido 2-(trifluorometil)-2-hidroxipropanoico (43 mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,21 mmol) en DMF(0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103 g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-(trifluorometil)-2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)propanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 475,1 (M+H)^{+} a los 2,46 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 247 2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)pentanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
435 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)pentanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
436 
\vskip1.000000\baselineskip
Al ácido 2-hidroxipentanoico (32 mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103 g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)pentanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,3(M+H)^{+} a los 2,31 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 248 2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilbutanamida
437
2-Hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilbutanamida
438
Al ácido 2-hidroxi-2-metilbutanoico (32 mg, 0,27 mmol) se le añadió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,07 g, 0,21 mmol) en DMF (0,5 ml), seguido por la adición de trietilamina (0,058 ml, 0,42 mmol) y una disolución de HATU (0,103 g, 0,273 mmol) en DMF (0,5 ml). La reacción se agitó durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-hidroxi-N-(1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-metilbutanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,3(M+H)^{+} a los 2,24 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 249 (2R)-N-(1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida
439
1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
440 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (700 mg, 2,42 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC se le añadió trietilamina (0,67 ml, 4,8 mmol) seguido por la adición de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (630 mg, 3,14 mmol) bajo una atmósfera de N_{2}. La reacción se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación se extinguió la mezcla de reacción con agua y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y las se secaron fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener 1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (1,05 g, 96%) CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los 2,60 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-(4-Aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol 
\vskip1.000000\baselineskip
441 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (1,05 g, 2,3 mmol) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió lentamente TFA (5 ml). La reacción se agitó durante una hora antes de evaporarla hasta sequedad. Al residuo se le añadió CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó la reacción usando una disolución acuosa de NaOH 1 M. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (0,75 g, 92%). CL/EM: m/z 353,3(M+H)^{+} a los 1,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(2R)-N-(1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
442 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (50 mg, 0,14 mmol) en 1 ml de DMF a 0ºC se le añadió ácido (R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico (25 mg, 0,17 mmol), seguido por la adición de trietilamina (29 g, 0,28 mmol). A continuación se añadió HATU (65 mg, 0,17 mmol) y la reacción se agitó a 0ºC durante otros 10 minutos, a continuación se calentó hasta temperatura ambiente. La reacción se completó tras 40 minutos, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (2R)-N-(1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 481,3 (M+H)^{+} a los 2,42 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 250 (1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo 
\vskip1.000000\baselineskip
443 
\vskip1.000000\baselineskip
(1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo 
\vskip1.000000\baselineskip
444
Se disolvió 2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de isobutilo (27 \mul, 0,2 mmol) disuelto en DMF (100 ml) seguido por trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,5 (M+H)^{+} a los 2,77 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 251 (1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de etilo
445
(1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de etilo
446
Se disolvió 2-(4-(3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de etilo (20 \mul, 0,2 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por la adición de trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de etilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,0 (M+H)^{+} a los 2,48 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 252 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo
447
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo
448
Se disolvió 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (60 mg, 0,17 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de isobutilo (27 \mul, 0,2 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por la adición de trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,80 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 253 ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo
449
((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo
450
Se disolvió 2-(4-((R)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (60 mg, 0,172 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de isobutilo (27 \mul, 0,21 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por la adición de trietilamina (35 mg, 48 \mul, 0,34 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se la completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,78 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 254 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
451 
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
452 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (35 mg, 0,10 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de etilo (10,5 \mul, 0,11 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por trietilamina (20,2 mg, 27,8 \mul, 0,2 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se la completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de etilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,1 (M+H)^{+} a los 2,50 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 255 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isopropilo 
\vskip1.000000\baselineskip
453
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isopropilo
454
Se disolvió 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (35 mg, 0,10 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras lo que se disolvió cloroformato de isopropilo (disolución 1 M en tolueno, 98,1 mg, 110 \mul, 0,11 mmol) en DMF (100 \mul) y se añadió gota a gota, seguido por trietilamina (20,2 mg, 27,8 \mul, 0,2 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se la completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isopropi-lo como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,5 (M+H)^{+} a los 2,61 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 256 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de propilo
455
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de propilo
456
Se disolvió 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (35 mg, 0,10 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de propilo (12,4 \mul, 0,11 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por trietilamina (20,2 mg, 27,8 \mul, 0,2 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de propilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,5 (M+H)^{+} a los 2,61 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 257 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo 
\vskip1.000000\baselineskip
457 
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo 
\vskip1.000000\baselineskip
458 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (35 mg, 0,1 mmol) en DMF anhidro (1 ml) y se enfrió hasta 0ºC, tras lo que se añadió gota a gota cloroformato de 2-metoxietilo (11,6 \mul, 0,1 mmol) disuelto en DMF (100 \mul) seguido por trietilamina (20,2 mg, 27,8 \mul, 0,2 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-piperidin 3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 451,1 (M+H)^{+} a los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 258 1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de de 2-metoxietilo 
\vskip1.000000\baselineskip
459
2-(4-(4-Aminopiperidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
460 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de 2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,20 g, 0,73 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) se le añadió gota a gota una disolución de piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (0,19 g, 0,95 mmol) y trietilamina (203 \mul, 147 mg, 1,46 mmol) en CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó durante 3 horas y a continuación se extinguió con agua. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener 1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo. El residuo se disolvió en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y 3 ml de TFA. La reacción se agitó durante 2 horas y se neutralizó con una disolución acuosa de NaOH 1,0 M. La mezcla se repartió entre H_{2}O/CH_{2}Cl_{2}, se separó y se extrajo la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para obtener 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol. CL/EM: m/z 339,3(M+H)^{+} a los 1,87 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de 2-metoxietilo 
\vskip1.000000\baselineskip
461 
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de 2-(4-(4-aminopiperidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) hasta -40ºC (temperatura externa). Se le añadió trietilamina (41 l, 30 mg, 0,29 mmol) y gota a gota una disolución de cloroformato 2-de metoxietilo (17 \mul, 20 mg, 0,15 mmol) en 100 \mul de DMF. La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio 1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de 2-metoxietilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 441,5 (M+H)^{+} a los 2,6 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 259 terc-Butiléster del ácido {1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbámico
462 
\vskip1.000000\baselineskip
terc-Butiléster del ácido {1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbámico
463
A terc-butiléster del ácido piperidin-4-il-carbámico (887 mg, 4,4 mmol) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió de manera secuencial trietilamina (720 \mul, 5,2 mmol) y 2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il)-fenol(1,0 g, 3,7 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se sometió a purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar terc-butiléster del ácido {1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-carbámico como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,2 (M+H)^{+} a los 3,03 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 260 ((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo 
\vskip1.000000\baselineskip
464
((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo
465
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (40 mg, 0,11 mmol) en DMF (400 \mul) a 0ºC se le añadió gota a gota cloroformato de isobutilo (15,7 \mul, 0,12 mmol) en DMF (400 \mul), seguido por la adición de trietilamina (30 \mul, 0,22 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 467,1 (M+H)^{+} a los 2,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 261 ((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo
466 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A
((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo
467
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (40 mg, 0,11 mmol) en DMF (400 ml) a 0ºC se le añadió gota a gota cloroformato de 2-metoxietilo (12,6 \mul, 0,11 mmol) en DMF (400 \mul), seguido por la adición de trietilamina (30 \mul, 0,22 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 469,1 (M+H)^{+} a los 2,20 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\newpage
Procedimiento B
((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo
468
A una disolución de 3-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de (S)-terc-butil (500 mg, 2,33 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a
-10ºC se le añadió trietilamina (650 \mul, 4,66 mmol) seguido por la adición gota a gota de cloroformato de 2-metoxietilo (325 \mul, 2,79 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se extinguió con agua. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secaron los extractos combinados sobre MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0 hasta 10% en CH_{2}Cl_{2} dio 2- ((S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de metoxietilo (496 mg, 67%). CL/EM: m/z 317,3 (M+H)^{+} a los 2,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
((R)-Piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo
469
A ((S)-1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo (496 mg, 1,6 mmol) disuelto en 10 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadieron 5 ml de TFA, y la reacción se agitó durante 1 hora. Tras neutralizar la mezcla con una disolución de NaOH 1 N se la extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar ((R)-piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo (300 mg, 87%) que se usó sin otra purificación. CL/EM: m/z 217,5 (M+H)^{+} a los 0,49 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo
470
A una disolución de ((R)-piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo (0,24 g, 1,1 mmol) y 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (250 mg, 0,865 mmol) en CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina (2,41 ml, 1,73 mmol). Tras agitar la reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, se la extinguió con agua y a continuación se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0%-10% en CH_{2}Cl_{2} dio ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo (357 mg, 88%). CL/EM: m/z 469,5 (M+H)^{+} a los 2,30 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,86 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 6,78 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,71 (m, 2H), 4,40 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 4,05 (m, 2H), 3,48 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 3,25 (s, 3H), 3,05 (m, 3H), 1,82 (m, 3H), 1,63 (m, 1H), 1,32 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo
471
A una disolución de ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato (352 mg, 0,75 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (3 ml) se le añadió gota a gota una disolución de HCl 2,0 M en éter (0,375 ml, 0,75 mmol) bajo una atmósfera de N_{2}. A continuación se añadieron 20 ml de éter, que dio lugar a la precipitación de clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo (350 mg, 92%) que a continuación se filtró y se secó. CL/EM: m/z 469,5 (M+H)^{+} a los 2,29 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \mu 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (m, 3H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,03 (d, J = 2,7 Hz, 2H), 3,47 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,24 (s, 3H), 2,99 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,89 (m, 3H), 1,70 (m, 1H), 1,38 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 262 ((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de etilo
472 
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de etilo
473 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (40 mg, 0,11 mmol) en DMF (400 \mul) a 0ºC se le añadió gota a gota cloroformato de etilo (10,4 \mul, 0,10 mmol) en DMF (400 \mul), seguido por la adición de trietilamina (30 \mul, 0,22 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se completó tras 2 horas. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietil etilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,31 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A una disolución agitada de 2-(4-((S)-3-(aminometil)piperidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (200 mg, 0,54 mmol) en 12 ml de THF se le añadió diisopropil etilamina (188 \mul, 1,08 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se enfrió hasta -60ºC y se añadió gota a gota una disolución de cloroformato de etilo (52 \mul, 0,54 mmol) en 0,6 ml THF. Tras dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente, la mezcla se repartió entre H_{2}O y CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa dos veces más con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10%en hexanos:CH_{2}Cl_{2} 50:50 dio ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de etilo (92 mg, 38%). CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,40 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 7,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,21 (m, 1H), 6,78 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,40 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,97 (m, 2H), 1,84 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,32 (dd, J = 20,8, 11,3 Hz, 1H), 1,15 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de etilo
474
A una disolución de ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de etilo (89 mg, 0,2 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió éter (10 ml) seguido por la adición gota a gota de una disolución de HCl 2,0 M en éter (0,1 ml, 0,2 mmol) que dio como resultado la precipitación de clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-3-il)metilcarbamato de etilo que a continuación se filtró y se secó (85 mg, 90%). CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,37 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (m, 2H), 6,81 (m, 2H), 4,57 (m, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,52 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,52 (s, 3H), 1,86 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,39 (m, 1H), 1,07 (t, J = 6,6 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 276 {1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico
475
{1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico
476
Procedimiento A
Se disolvió ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (23 mg, 0,20 mmol) y HATU (84 mg, 0,22 mmol) en 0,75 ml de DMF, a continuación se añadió trietilamina (40 mg, 55 \mul, 0,40 mmol), seguido inmediatamente por 2-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol (67 mg, 0,20 mmol). A continuación se agitó la reacción durante 30 minutos a temperatura ambiente, se diluyó con 0,75 ml de metanol/DMSO 1:1, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 2%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar {1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico como la sal TFA. CL/EM: m/z 433,2 (M+H)^{+} a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se disolvió ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (193 mg, 1,66 mmol) en DMF (6 ml), seguido por la adición de HATU (696 mg, 1,83 mmol). A continuación se agitó la mezcla durante 15 minutos a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}. Se disolvió el 2-[4-(4-amino-piperidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol (556 mg, 1,66 mmol) en DMF (8 ml) y se añadió a la mezcla, seguido por trietilamina (336 mg, 0,463 ml, 3,32 mmol). Tras 30 minutos, se eliminó el DMF en vacío y el producto bruto se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se separó, se lavó con acetato de etilo y se secaron las fases orgánicas combinadas sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar el producto bruto como un aceite de color naranja. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo al 20%/CH_{2}Cl_{2}:hexano 1:1 al 80%) dio (R)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-amida pura (303 mg, 42%). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,44 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,40-7,36 (m, 2H), 6,97-6,93 (m, 2H), 4,48-4,45 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 8,2, 5,3 Hz, 1H), 4,06-3,96 (m, 1H), 3,88 (dd, J = 14,3, 6,6 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 14,5, 6,7 Hz, 1H), 3,43-3,32 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,89-1,69 (m, 7H). RMN de ^{13}C (100 MHz, DMSO-d6) \delta 171,7, 162,8, 160,7, 159,5, 149,3, 144,1, 132,5, 129,0, 127,3, 125,7, 125,4, 118,9, 118,4, 117,2, 111,9, 77,6, 68,5, 48,3, 45,5, 31,3, 31,2, 30,0,24,9,21,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de {1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico
477
Se disolvió (R)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-amida (303 mg, 0,701 mmol) en 9 ml de éter seco/CH_{2}Cl_{2} seco 2:1 y se le añadió gota a gota HCl 2,0 M en éter (0,35 ml, 0,70 mmol), produciendo un precipitado blanco que se recogió mediante filtración para dar clorhidrato de {1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metilquinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-amida del ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico (268 mg, 82%). CL/EM: m/z 433,5 (M+H)^{+}
a los 2,26 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,20 (dd, J = 7,8, 1,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,80-7,79 (m, 2H), 7,51-7,47 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05-7,01 (m, 1H), 4,66-4,63 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 4,12-4,03 (m, 1H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,78-3,70 (m, 1H), 3,59 (t, J = 12,3 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,97-1,94 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 5H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 301 (R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
478
(R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
479
A 2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il)-fenol (644 mg, 2,4 mmol) en 2,9 ml de DMF a temperatura ambiente se le añadió de manera secuencial terc-butiléster del ácido (R)-pirrolidin-3-il-carbámico (857 mg, 4,6 mmol) y trietilamina (662 \mul, 4,8 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se purificó el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 25-85%/hexanos para dar (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (856 mg, 86%). CL/EM: m/z 421 (M+H)^{+} a los 2,82 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
480
Procedimiento A
A (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (850 mg, 2,02 mmol) se le añadieron a temperatura ambiente 4 ml de TFA:CH_{2}Cl_{2} 1:1. La mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos, se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 15 ml de disolución de NaHCO_{3} sat. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar (R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il]-fenol como un aceite que se usó sin otra purificación.
A 45,9 mg (0,14 mmol) de la amina del procedimiento anterior se le añadieron 570 \mul de CH_{2}Cl_{2} y la disolución se enfrió hasta 0ºC. A esta disolución se le añadió de manera secuencial 24 \mul (0,17 mmol) de trietilamina y 19,4 mg (0,13 mmol) de cloroformato de (S)-tetrahidro-furan-3-ol. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 45 minutos, se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 435 (M+H)^{+} a los 2,41 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (907,2 mg, 2,16 mmol) se le añadieron 4 ml de TFA:CH_{2}Cl_{2} 1:1. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La reacción se diluyó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró bajo presión reducida para dar 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol. A esta amina libre (640 mg, 2 mmol) se le añadieron 8 ml de CH_{2}Cl_{2} y trietilamina (335 \mul, 2,4 mmol). Tras enfriar la mezcla hasta 0ºC, se añadió cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (271 mg, 1,8 mmol) y se dejó agitar la reacción durante 30 minutos. La purificación en gel de sílice usando acetato de etilo al 30-100%/hexanos dio (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 14,8 (sa, 1H), 8,34 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,48 (sa, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,82 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 5,21 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,37 (s, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,97 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 3,87-3,77 (m, 5H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 1,98 (q, J = 9,3 Hz, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
481 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente una disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (192 \mul, 0,38 mmol) a -20ºC a una disolución agitada de (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (167 mg, 0,38 mmol) en 700 \mul de CH_{2}Cl_{2}. Se dejó calentar la reacción hasta temperatura ambiente y se agitó durante 25 minutos. Se eliminaron los disolventes bajo presión reducida, y el residuo se trituró con Et_{2}O y se filtró para dar clorhidrato de (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo. CL/EM: m/z 435,2 (M+H)^{+} a los 2,41 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 302 {1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (R,R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico
482
{1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (R,R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico
483
A 850 mg (2,02 mmol) de terc-butiléster del ácido (R)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico se le añadió a temperatura ambiente 4 ml de TFA:CH_{2}Cl_{2} 1:1. La mezcla de reacción se agitó durante 50 minutos y se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se extrajo con 15 ml de disolución sat. de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar (R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol como un aceite que se usó sin otra purificación.
A 52,6 mg (0,16 mmol) de la amina del procedimiento anterior se le añadieron 600 \mul de CH_{2}Cl_{2}. A esta disolución se le añadió de manera secuencial 27,4 \mul (0,19 mmol) de trietilamina y 20,9 mg (0,18 mmol) de ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico, 24,2 mg (0,18 mmol) de HOBt y 34,6 mg (0,18 mmol) de EDCI a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas, a continuación se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar {1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (R,R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico como la sal TFA. CL/EM: m/z 419 (M+H)^{+} a los 2,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 303 (2R)-Tetrahidro-N-((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)furan-2-carboxamida
484
terc-Butiléster del ácido (S)-{1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
485 
\vskip1.000000\baselineskip
A 2-(4-cloro-7-metil-quinazolin-2-il)-fenol (551 mg, 2,03 mmol) en 2,5 ml de DMF a temperatura ambiente se le añadió de manera secuencial terc-butiléster del ácido (S)-pirrolidin-3-il-carbámico (740 mg, 3,9 mmol) y trietilamina (567 \mul, 4,0 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se purificó el residuo por medio de cromatografía en gel de sílice con acetato de etilo al 25-85%/hexanos para dar terc-butiléster del ácido (S)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (694 mg, 81%). CL/EM: m/z 421 (M+H)^{+} a los 2,79 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(2R)-Tetrahidro-N-((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)furan-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
486 
\vskip1.000000\baselineskip
A terc-butiléster del ácido (S)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (690 mg, 1,64 mmol) se le añadió a temperatura ambiente 3 ml de TFA:CH_{2}Cl_{2} 1:1. La mezcla de reacción se agitó durante 55 minutos, se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 15 ml de disolución sat. de NaHCO_{3} . Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar (S)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol como un aceite que se usó sin otra purificación. A la amina del procedimiento anterior (133,3 mg, 0,42 mmol) se le añadieron 1,6 ml de CH_{2}Cl_{2}. A esta disolución se añadió de manera secuencial trietilamina (174 \mul, 1,25 mmol) y ácido (R)-tetrahidro-furan-2-carboxílico (57,9 mg, 0,5 mmol), HOBt (67,5 mg 0,5 mmol) y EDCI (95,8 mg 0,5 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas y se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (2R)-tetrahidro-N-((S)-1-(2-(2-hidroxiphonil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)furan-2-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 419 (M+H)^{+} a los 2,34 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 304 Tetrahidrofuran-3-il éster del ácido (S,S)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico
487
Tetrahidrofuran-3-il éster del ácido (S,S)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico
488
A terc-butiléster del ácido (S)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico (690 mg, 1,64 mmol) se le añadió a temperatura ambiente, 3 ml de TFA:CH_{2}Cl_{2} 1:1. La mezcla de reacción se agitó durante 55 minutos, se diluyó con 20 ml de CH_{2}Cl_{2} y se lavó con 15 ml de disolución sat. de NaHCO_{3}. Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar (S)-2-[4-(3-amin-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol como un aceite que se usó sin otra purificación.
A la amina del procedimiento anterior (134,7 mg, 0,42 mmol) se le añadieron 1,6 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se enfrió la disolución hasta 0ºC. A esta disolución se le añadió de manera secuencial trietilamina (88 \mul, 0,63 mmol) y cloroformato de (S)-tetrahidro-furan-3-ol (82,3 mg, 0,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó y se dejó calentar desde 0ºC hasta temperatura ambiente durante 12 horas y se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar tetrahidro-furan-3-il éster del ácido (S,S)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico como la sal TFA. CL/EM: m/z 435 (M+H)^{+} a los 2,39 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 305 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
489
((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
490 
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una mezcla de 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) y 50 ml de THF en un baño de hielo. A esto se le añadió cloroformato de bencilo (0,77 ml, 5,5 mmol), seguido por trietilamina (1,39 ml, 10 mmol). Tras retirar el baño de hielo, se agitó la reacción durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc en hexanos (0-40%) dio ((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (1,29 g, 77%) como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) \mu 7,39-7,28 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 3,52-2,95 (m, 6H), 2,41-2,35 (m, 1H), 2,10-1,79 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
491 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de ((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (0,20 g, 0,60 mmol) y HCl 4 M en dioxano (10 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente bajo presión reducida, el sólido se trituró con Et_{2}O y se secó bajo vacío, a continuación se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). A esta disolución se le añadió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,16 g, 0,60 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-40% en hexanos dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un aceite incoloro (0,19 g, 68%). CL/EM: m/z 469,1 (M+H)^{+} a los 2,58 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((S)-3-(Aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
492 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (0,19 g, 0,41 mmol) y MeOH (5 ml) con Pd/C (20 mg, Pd al 10% en peso sobre carbono) bajo una atmósfera de H_{2} a presión ambiental durante la noche. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH en CH_{2}Cl_{2} (0-10%) dio 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (27 mg, 19%). CL/EM: m/z 335,5 (M+H)^{+} a los 1,28 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
493 
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (13 mg, 0,04 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) en un baño de hielo. A esta mezcla se le añadió cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (6 \mul, 0,04 mmol), seguido por trietilamina (11 \mul, 0,08 mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,18 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 306 ((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
494 
\vskip1.000000\baselineskip
((R)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo
495
Se enfrió una disolución de 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) y 50 ml de THF en un baño de hielo. A esta mezcla se le añadió cloroformato de bencilo (0,77 ml, 5,5 mmol), seguido por trietilamina (1,39 ml, 10 mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó durante 4 horas. La mezcla se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos se lavaron con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc en hexanos (0-40%) dio ((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (1,29 g, 77%) como un aceite incoloro. RMN de ^{1}H (400 MHz, CDCl_{3}) m 7,39-7,28 (m, 5H), 5,10 (s, 2H), 4,87 (s, 1H), 3,52-2,95 (m, 6H), 2,41-2,35 (m, 1H), 2,10-1,79 (m, 2H), 1,45 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo
496
Se agitó una disolución de ((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (0,20 g, 0,60 mmol) y HCl 4 M en dioxano (10 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente bajo presión reducida, se trituró el sólido resultante con Et_{2}O y se secó bajo vacío, a continuación se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). A esta disolución se le añadió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,16 g, 0,60 mmol) y trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. La disolución de CH_{2}Cl_{2} se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-40% en hexanos dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un aceite incoloro (0,19 g, 68%). CL/EM: m/z 469,1 (M+H)^{+} a los 2,58 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((R)-3-(Aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol 
\vskip1.000000\baselineskip
497 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (0,19 g, 0,41 mmol) y MeOH(5 ml) con Pd/C (20 mg, Pd al 10% en peso sobre carbono) bajo una atmósfera de H_{2} a presión ambiental durante la noche. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH en CH_{2}Cl_{2} (0-10%) dio 2-(4-((R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (63 mg, 45%). CL/EM: m/z 335,7 (M+H)^{+} a los 1,23 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
498 
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de 2-(4-((R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (15 mg, 0,045 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) en un baño de hielo. A esta mezcla se le añadió cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (7 \mul, 0,045 mmol), seguido por trietilamina (13 \mul, 0,090 mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 307 ((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
499
(R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
500
Se enfrió una mezcla de 2-(4-((R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (15 mg, 0,045 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) en un baño de hielo. A esto se le añadió cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (7 \mul, 0,045 mmol), seguido por trietilamina (13 \mul, 0,090 mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,18 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 308 (2R)-Tetrahidro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)furan-2-carboxamida
501
(2R)-Tetrahidro-N-(((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)furan-2-carboxamida
502
A una disolución de 2-(4-((R)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (15 mg, 0,045 mmol) y DMF (0,5 ml) se le añadió ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (6 \mul, 0,062 mmol), seguido por la adición de HATU
(26 mg, 67 mmol) y trietilamina (13 \mul, 0,090 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (2R)-tetrahidro-N-(((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)furan-2-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 433,5 (M+H)^{+} a los 2,11 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 309 Benciléster del ácido (R)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico
503
terc-Butiléster del ácido {1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3R-il}-carbámico
504
A una disolución enfriada (-15ºC) de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (43,8 g, 0,15 mol) en CH_{2}Cl_{2} (125 ml) se le añadió gota a gota una disolución de (3R)-(+)-3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (30 g, 0,16 mol) y trietilamina (38 ml, 0,27 mol) en CH_{2}Cl_{2} (170 ml). La adición, durante la cual la temperatura se mantuvo por debajo de 30ºC, se completó en 20 minutos. Se retiró el enfriamiento externo y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió agua (1 l) y CH_{2}Cl_{2} (1 l). El precipitado resultante se recogió mediante filtración, se lavó con agua y CH_{2}Cl_{2} y se secó al aire para dar 33 g de terc-butiléster del ácido {1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3R-il}-carbámico puro. Los filtrados se evaporaron para dar otro lote de terc-butiléster del ácido {1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il]-pirrolidin-3R-il}-carbámico bruto que se purificó por medio de trituración con CH_{2}Cl_{2}. Rendimiento total: 43,5 g (70%). RMN de ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 8,45 (dd, J = 8 Hz, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,37-7,31 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,5 Hz, 1,7, 1H), 7,0 (dd, J = 8,3 Hz, 1,1 Hz, 1H), 6,9 (dt, J = 8,9 Hz, 1,4 Hz, 1H), 4,77 (sa, 1H), 4,40 (sa, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 4,14-4,03 (m, 2H), 3,86 (dd, J = 11,8 Hz, 4,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,34-2,28 (m, 1H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,46 (s, 9H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-(3R -Aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenilo
505
Se agitó terc-butiléster del ácido {1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3R-il}-carbámico (43,5 g, 100 mmol) con CF_{3}CO_{2}H (142 ml) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se concentró hasta sequedad, y el residuo se suspendió en Na_{2}CO_{3} ac. al 10% (900 ml) y se agitó durante 2 horas. Se filtró la suspensión y se lavó el sólido amarillo con agua varias veces. El producto se secó al aire a 45ºC para dar 2-(4-(3R-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (34,2 g) como un sólido amarillo brillante. RMN de ^{1}H (300 MHz, CD_{3}OD): \delta 8,41 (dd, J = 7,4 Hz, 1,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,34-7,28 (m, 1H), 7,23 (dd, J = 8,8 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,91-6,85 (m, 2H), 4,16-4,09 (m, 2H), 4,00-3,94 (m, 1H), 3,73-3,64 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,26-2,20 (m, 1H), 1,92-1,86 (m, 1H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Benciléster del ácido (R)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico
Procedimiento A
506
A (R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol (50,8 mg, 0,16 mmol) se le añadieron 500 \mul de CH_{2}Cl_{2} y la disolución se enfrió hasta 0ºC. A esta disolución se le añadió de manera secuencial trietilamina (33,2 \mul, 0,24 mmol) y cloroformato de bencilo (29,2 mg, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó desde 0ºC hasta 5ºC durante 45 minutos, a continuación se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar benciléster del ácido (R)-{1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico. CL/EM: m/z 455,2 (M+H)^{+} a los 2,81 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
(R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
507 
\vskip1.000000\baselineskip
A (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (398 mg, 0,94 mmol) se le añadieron 3 ml de TFA:CH_{2}Cl_{2} 1:1. A continuación se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con una disolución saturada de NaHCO_{3} y CH_{2}Cl_{2}. Se separó la fase orgánica, se lavó con una disolución de NaOH 1 N, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó bajo presión reducida para dar la amina intermedia. A esta amina (300 mg, 0,94 mmol) se le añadieron 3 ml de CH_{2}Cl_{2} y trietilamina (145 \mul 1,04 mmol). Tras enfriar la mezcla hasta 0ºC, se añadió cloroformato de bencilo (161,6 mg, 0,94 mmol) y se agitó la reacción durante 30 minutos. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 20-100%/hexanos dio (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo. CL/EM: m/z 455,2 (M+H)^{+} a los 2,81 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
508 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente una disolución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (318 \mul, 0,636 mmol) a una disolución en agitación de (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (289 mg, 0,636 mmol) en 2,1 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se eliminaron los disolventes bajo presión reducida y se trituró el residuo con Et_{2}O y se filtró para dar clorhidrato de (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo. CL/EM: m/z 455,2 (M+H)^{+} a los 2,80 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 310 (2R)-Tetrahidro-N-(((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)furan-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
509 
\vskip1.000000\baselineskip
(2R)-Tetrahidro-N-(((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)furan-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
510
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,075 mmol) y DMF (0,5 ml) se le añadió ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (8,6 \mul, 0,09 mmol), seguido por la adición de HATU (34 mg, 0,09 mmol) y trietilamina (21 \mul, 0,15 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio (2R)-tetrahidro-N-(((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)furan-2-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 433,5 (M+H)^{+} a los 2,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 311 N-(((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)ciclopro-panocarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
511
N-(((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)ciclopro-panocarboxamida
512
Se enfrió una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,075 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (0,5 ml) en un baño de hielo. A esta mezcla se le añadió cloruro de ciclopropancarbonilo (7,5 \mul, 82 mmol), seguido por trietilamina (21 \mul, 0,15 mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio N-(((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)ciclopropancarboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 403,7 (M+H)^{+} a los 2,17 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 312 {1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (R)-ciclopropanocarboxílico
513
{1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (R)-ciclopropanocarboxílico.
514
A (R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol (49,3 mg, 0,15 mmol) se le añadieron 500 ml de CH_{2}Cl_{2} y la disolución se enfrió hasta 0ºC. A esta disolución se le añadió de manera secuencial trietilamina (21,5 \mul, 0,15 mmol) y cloruro de ciclopropancarbonilo (16,1 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó desde 0ºC hasta 5ºC durante 40 minutos y se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y el disolvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar {1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (R)-ciclopropancarboxílico como la sal TFA. CL/EM: m/z 389 (M+H)^{+} a los 2,38 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 313 Feniléster del ácido (R)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico 
\vskip1.000000\baselineskip
515 
\vskip1.000000\baselineskip
Feniléster del ácido (R)-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico
516
A (R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol (48 mg, 0,15 mmol) se le añadieron 500 \mul de CH_{2}Cl_{2}, y la disolución se enfrió hasta 0ºC. A esta disolución se le añadió de manera secuencial trietilamina (21 \mul, 0,15 mmol) y cloroformato de fenilo (22,8 mg, 0,15 mmol). La mezcla de reacción se agitó desde 0ºC hasta 5ºC durante 40 minutos, se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar feniléster del ácido (R)-{1-[2-(2-hidroxifenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-carbámico como la sal TFA. CL/EM: m/z 441 (M+H)^{+} a los 2,78 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 314 (R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
517
1H-imidazol-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
518 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metanol (369 mg, 3,17 mmol) y di(1H-imidazol-1-il)metanona (1,03 g, 6,35 mmol) se le añadieron 10,5 ml de CH_{2}Cl_{2}. La reacción se agitó a 50ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se usó sin otra purificación. CL/EM: m/z 211,1 (M+H)^{+} a los 0,94 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
519 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (100 mg, 0,31 mmol) y 1H-imida-
zol-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (98 mg, 0,47 mmol) se le añadieron 1,04 ml de CH_{2}Cl_{2} y trietilamina (65 \mul, 47 mg, 0,46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió a la mezcla otro equivalente de 1H-imidazol-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (100 mg, 0,47 mmol), y la reacción se calentó a 45ºC durante 4 horas. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 10%-100%/hexanos dio (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo. CL/EM: m/z 463,4 (M+H)^{+} a los 2,66 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 315 {1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-7-metilquinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (R)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
520
{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metilquinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (R)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico
521
A (R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol (71 mg, 0,22 mmol) se le añadieron 890 \mul de CH_{2}Cl_{2}. A esta disolución se le añadió de manera secuencial trietilamina (47 \mul, 0,34 mmol) y ácido 5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico (34,8 mg, 0,27 mmol) y BOP (119 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida para dar {1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metilquinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-amida del ácido (R)-5-oxo-pirrolidina-2-carboxílico. CL/EM: m/z 432,5 (M+H)^{+} a los 2,24 (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 316 Tetrahidro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2H-piran-4-carboxamida
522
Tetrahidro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2H-piran-4-carboxamida
523
Se enfrió una disolución agitada de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en 1 ml de DMF hasta 0ºC y se le añadió ácido tetrahidro-2H-piran-4-carboxílico (24 mg, 0,19 mmol), seguido por la adición de trietilamina (32 mg, 44 \mul, 0,31 mmol) y HATU (71,1 mg, 0,187 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos, a continuación se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente, a continuación se filtró. La purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%))) dio tetrahidro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2H-piran-4-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 433,5 (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 317 2-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida
524 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(Tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida
525
A una disolución agitada de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en 1 ml de DMF enfriada hasta 0ºC se le añadió ácido 2-(tetrahidro-2Hpiran-4-il)acético (27 mg, 0,19 mmol), seguido por la adición de trietilamina (32 mg, 44 \mul, 0,31 mmol) y HATU (71,1 mg, 0,187 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos, a continuación se calentó gradualmente hasta temperatura ambiente. Se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 477,3 (M+H)^{+} a los 2,07 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 318 N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)propanamida
526
N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)propanamida
527
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,05 g, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió ácido 3-(piridin-2-il)propanoico (30 mg, 0,195 mmol), seguido por la adición de trietilamina (42 \mul, 0,30 mmol) y HATU (74 mg, 0,195 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y a continuación se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(piridin-2-il)propanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 454,3 (M+H)^{+} a los 1,79 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 319 (R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (piridin-3-il)metilo
528
(R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (piridin-3-il)metilo
529
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en DMSO (0,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (43 \mul, 0,31 mmol), seguido por la adición de 1H-imidazol-1-carboxilato de (piridin-3-il)metilo (63 mg, 0,31 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (piridin-3-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 456,5 (M+H)^{+} a los 1,85 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 320 (R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (piridin-4-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
530 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (piridin-4-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
531 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en DMSO (0,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (43 \mul, 0,31 mmol), seguido por la adición de 1H-imidazol-l-carboxilato de (piridin-4-il)metilo (63 mg, 0,31 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (piridin-4-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 456,5 (M+H)^{+} a los 1,84 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 321 (R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
532
(R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo
533
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en DMSO (0,5 ml) se le añadió trietilamina (43 \mul, 0,31 mmol), seguido por la adición de 1H-imidazol-1-carboxilato de (benzo[d][1,3]dioxol-4-il)metilo (77 mg, 0,31 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (benzo[d][1,3]dioxol-7-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 499,3 (M+H)^{+} a los 2,57 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 322 N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(piridin-3-il)propanamida
534
N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(piridin-3-il)propanamida
535
Se disolvió 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (249 mg, 0,778 mmol) en 2,6 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se añadió ácido 3-(piridin-3-il)propanoico (129 mg, 0,85 mmol) seguido por trietilamina (102 mg, 141 \mul, 1,01 mmol) y BOP (378 mg, 0,85 mmol). Tras agitar la reacción durante 35 minutos a temperatura ambiente, se la filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(piridin-3-il)propanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 454,4 (M+H)^{+} a los 2,08 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 323 (R)-3-Ciclopentil-N-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-propionamida 
\vskip1.000000\baselineskip
536 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-3-Ciclopentil-N-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metil-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-propionamida 
\vskip1.000000\baselineskip
537
A (R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol (100 mg, 0,31 mmol) se le añadió 1 ml de CH_{2}Cl_{2}, y la disolución se enfrió hasta 0ºC. A esta disolución se le añadió de manera secuencial trietilamina (56,6 \mul, 0,41 mmol) y cloruro de 3-ciclopentil-propionilo (57 mg, 0,35 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ((R)-3-ciclopentil-N-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-7-metilquinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-propionamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 445,4 (M+H)^{+} a los 2,85 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 324 (R)-N-{1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-3-piperidin-1-il-propionamida 
\vskip1.000000\baselineskip
538 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-{1-[2-(2-Hidroxi-fenil)-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-3-piperidin-1-il-propionamida 
\vskip1.000000\baselineskip
539 
\vskip1.000000\baselineskip
A (R)-2-[4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-7-metil-quinazolin-2-il]-fenol (58,6 mg, 0,18 mmol) se le añadieron 700 \mul de CH_{2}Cl_{2}. A esta disolución se le añadió de manera secuencial trietilamina (38,3 \mul, 0,27 mmol), ácido 3-piperidin-1-il-propiónico (37,4 mg, 0,24 mmol) y BOP (119 mg, 0,27 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se diluyó con agua y CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se separó la fase orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se eliminó el disolvente bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa usando CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%) para dar (R)-N-{1-[2-(2-hidroxi-fenil)-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-3-piperidin-1-il-propionamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 460,4 (M+H)^{+} a los 2,1 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 325 N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benzamida
540
N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benzamida
541
A una disolución agitada de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (32 mg, 0,10 mmol) y DMF (1,0 ml) se le añadió cloruro de 3-(trifluorometoxi)benzoílo (19 \mul, 0,10 mmol), a continuación se añadió trietilamina (28 \mul, 0,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-(trifluorometoxi)benzamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 509,5 (M+H)^{+} a los 2,71 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 326 N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-metoxibenzamida
542
N-((R)-1-(2-(Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-metoxibenzamida
543
A una disolución en agitación de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (32 mg, 0,10 mmol) y DMF (1,0 ml) se le añadió cloruro de 3-metoxibenzoílo (14 \mul, 0,1 mmol), seguido por la adición de trietilamina (28 \mul, 0,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-3-metoxibenzamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 455,3 (M+H)^{+} a los 2,43 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 327 3-Ciano-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
544 
\vskip1.000000\baselineskip
3-Ciano-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
545
A una disolución agitada de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (32 mg, 0,10 mmol) y DMF (1,0 ml) se le añadió cloruro de 3-cianobenzoílo (17 mg, 0,10 mmol), seguido por la adición de trietilamina (28 \mul, 0,20 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 3-ciano-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 450,3 (M+H)^{+} a los 2,39 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 328 N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
546 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
547 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución agitada de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (32 mg, 0,1 mmol) y DMF (1,0 ml) se le añadió cloruro de nicotinoílo (18 mg, 0,1 mmol), seguido por la adición de trietilamina (28 \mul, 0,2 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se filtró y se purificó por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)nicotinamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 426,3 (M+H)^{+}
a los 1,91 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 329 N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropano-carboxamida
548
Procedimiento A
2-(4-Cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
549
Se enfrió una disolución de 4-cloro-6-fluoro-2-(2-metoxifenil)quinazolina (3,0 g, 10,39 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) hasta -78ºC. A esta disolución se le añadió gota a gota una disolución de BBr_{3} 1,0 M en CH_{2}Cl_{2} (52 ml, 52 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se la neutralizó con un disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2} al 5-20%/hexanos dio 2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (1,68 g, 60%). CL/EM: m/z 275,3 (M+H)^{+} a los 3,39 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
550
A 0ºC bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió rápidamente una disolución de (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (264 mg, 1,42 mmol) y trietilamina (0,33 ml, 2,36 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a una disolución en agitación de 2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (325 mg, 1,18 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2}. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora antes de extinguirla con agua, y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio (R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo. CL/EM: m/z 425,5 (M+H)^{+} a los 2,74 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((R)-3-Aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
551
A una disolución de (R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (480 mg, 1,11 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió TFA (4 ml). La reacción se agitó durante una hora, se diluyó con 10 ml de CH_{2}Cl_{2} y se neutralizó con una disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 3-20%/CH_{2}Cl_{2} dio 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol. CL/EM: m/z 325,5 (M+H)^{+} a los 1,26 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropano-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
552
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,025 g, 0,08 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido ciclopropanocarboxílico (10 mg, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (22 \mul, 0,16 mmol) y HATU (40 mg, 0,1 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 393,3 (M+H)^{+} a los 2,23 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
(R)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
553
A -10ºC, se añadió trietilamina (2,3 ml, 16,6 mmol) a una disolución de oxalato de (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (2,0 g, 6,4 mmol) en MeOH, seguido por la lenta adición de Boc_{2}O (1,92 ml, 8,3 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se extinguió con agua y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10% en CH_{2}Cl_{2} dio (R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (1,85 g, 90%). CL/EM: m/z 321,3 (M+H)^{+} a los 3,01 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
3-Aminopirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
554 
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió una disolución de (R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de bencilo (1,85 g, 5,75 mmol) en 10 ml MeOH a un matraz que contenía Pd/C (185 mg, Pd al 10% en peso sobre carbono). Tras evacuar el matraz bajo vacío y purgarlo dos veces con N_{2}, la reacción se agitó durante 3 horas bajo una atmósfera de H_{2} a presión ambiental. La reacción se filtró a través de un lecho de Celite y se evaporó el disolvente bajo presión reducida para obtener 3-aminopirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butilo que se usó sin otra purificación. CL/EM: m/z 187,3 (M+H)^{+} a los 1,07 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
3-(Ciclopropancarboxamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
555 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (500 mg, 2,68 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se le añadió ácido ciclopropanocarboxílico (276 ml, 3,48 mmol), seguido por la adición de HATU (1,3 g, 3,48 mmol) y trietilamina (725 \mul, 5,2 mmol). La reacción se completó tras agitar durante 1 hora. Tras extinguir con agua, se extrajo dos veces la fase acuosa con CH_{2}Cl_{2} y se secaron los extractos orgánicos combinados sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El material bruto se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice EtOAc al 0-20%/CH_{2}Cl_{2} para dar 3-(ciclopropancarboxamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (500 mg, 73%). CL/EM: m/z 255,3 (M+H)^{+} a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
N-((R)-Pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
556
Se añadió TFA (1 ml) a una disolución de 3-(ciclopropancarboxamido)pirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (500 mg, 1,96 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Tras agitar durante 30 minutos, la reacción se extinguió con una disolución de NaOH 1 M hasta neutralidad y se extrajo dos veces con EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar N-((R)-pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida (250 mg) que se usó sin otra purificación. CL/EM: m/z 155,3 (M+H)^{+} a los 0,6 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
557
Se agitó una mezcla de N-((R)-pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida (250 mg, 0,86 mmol), 2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (250 mg, 0,86 mmol) y trietilamina (0,240 ml, 1,72 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente. La reacción se completó tras una hora. La reacción se extinguió con agua, la fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2} y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida (230 mg, 68%). CL/EM: m/z 393,3 (M+H)^{+} a los 2,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,42-8,46 (m, 2H), 8,03 (dd, J = 10,5, 2,6 Hz, 1H), 7,88-7,92 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 6,92-6,96 (m, 2H), 4,44-4,47 (m, 1H), 4,01-4,28 (m, 3H), 3,83-3,87 (m, 1H), 2,20-2,28 (m, 1H), 1,99-2,06 (m, 1H), 1,51-1,57 (m, 1H), 0,63-0,73 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
558
A una disolución de N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida (225 mg, 0,57 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió una disolución de HCl 2 M en éter (0,28 ml, 0,57 mmol), que dio como resultado la precipitación de un sólido. Tras la adición de 20 ml de éter, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron bajo presión reducida para dar clorhidrato de N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida (225 mg, 91%). CL/EM: m/z 393,3 (M+H)^{+} a los 2,43 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 7,91-7,94 (m, 1H), 7,79-7,83 (m, 1H), 7,44-7,48 (m, 1H), 7,00-7,03 (m, 2H), 4,44 (t, J =4,9 Hz, 1H), 4,09-4,23 (m, 3H), 3,87-3,90 (m, 1H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,02-2,09 (m, 1H), 1,49-1,55 (m, 1H), 0,68-0,71 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 330 (2S)-N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-fenilciclopropancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
559 
\vskip1.000000\baselineskip
(2S)-N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-fenilciclopropancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
560 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de (2R)-2-fenilciclopropancarbonilo (31 mg, 0,17 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (21 mg, 28 \mul, 0,20 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (2S)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-fenilciclopropancarboxamida como la sal TFA. CL/EM (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)), CL/EM: m/z 465,4 (M+H)^{+} a los 2,88 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 331 2-Cloro-6-fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
561
2-Cloro-6-fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
562
Se disolvió 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de 2-cloro-6-fluorobenzoílo (36 mg, 0,18 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (21 mg, 28 \mul, 0,20 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-cloro-6-fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 477,3 (M+H)^{+} a los 2,81 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 332 4-Fluoro-3-(trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
563
4-Fluoro-3-(trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
564
Se disolvió 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de 4-fluoro-3-(trifluorometil)benzoílo (42 mg, 0,18 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (21 mg, 28 \mul, 0,20 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 4-fluoro-3-(trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 511,5 (M+H)^{+} a los 3,07 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 333 3-Fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
565 
\vskip1.000000\baselineskip
3-Fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
566
Se disolvió 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de 3-fluorobenzoílo (30 mg, 0,18 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (21 mg, 28 \mul, 0,20 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase inversa ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 3-fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 443,5 (M+H)^{+} a los 2,83 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 334 3-Fluoro-4-(trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
567 
\vskip1.000000\baselineskip
3-Fluoro-4-(trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
568 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de 3-fluoro-4-(trifluorometil)benzoílo (42 mg, 0,18 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (21 mg, 28 \mul, 0,20 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 3-fluoro-4-(trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 511,5 (M+H)^{+} a los 3,1 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 335 (R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
569 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
570 
\vskip1.000000\baselineskip
Se enfrió una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,092 mmol) en DMF (1,0 ml) hasta -40ºC. A esta mezcla se le añadió trietilamina (26 \mul, 0,184 mmol), seguido por la adición de cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (0,014 g, 0,092 mmol). Tras dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente la mezcla se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener (R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,25 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
(R)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
571 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 3-aminopirrolidin-1-carboxilato de (R)-terc-butilo (500 mg, 2,6 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina (0,73 ml, 5,2 mmol), y la reacción se enfrió hasta -20ºC. Se añadió cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (525 mg, 3,48 mmol) en porciones durante un período de 10 minutos a la mezcla de reacción anterior. Tras dejar calentar la reacción hasta temperatura ambiente, se la extinguió con agua y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar (R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-20% en CH_{2}Cl_{2} dio (R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (490 mg, 63%). CL/EM: m/z 301,3 (M+H)^{+} a los 2,35 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-Pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
572 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió TFA (1 ml) a una disolución de (R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (490 mg, 1,63 mmol) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}. Tras agitar durante 30 minutos, la reacción se extinguió con NaOH y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se combinaron, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (230 mg) que se usó sin otra purificación. CL/EM: m/z 201,3 (M+H)^{+} a los 0,59 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
573 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (225 mg, 1,12 mmol), 2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (250 mg, 0,86 mmol), y trietilamina (0,240 ml, 1,72 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente. La reacción se completó en una hora. La reacción se extinguió con agua, se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}, y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio (R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (250 mg, 66%). CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,40 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,43 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,87-7,91 (m, 1H), 7,74-7,79 (m, 1H), 7,70 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,35-7,39 (m, 1H), 6,91-6,96 (m, 2H), 5,15 (s, 1H), 4,21-4,25 (m, 2H), 4,12-4,14 (m, 1H), 4,01-4,06 (m, 1H), 3,87-3,89 (m, 1H), 3,65-3,78 (m, 4H), 2,02-2,26 (m, 3H), 1,82-1,89 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato (R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
574
A una mezcla de (R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (250 mg, 0,57 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se le añadió una disolución de HCl 2,0 M en éter (0,285 ml, 0,57 mmol). Tras la adición del éter (40 ml), se agitó la reacción durante 1 hora. El sólido resultante se filtró y se secó para dar clorhidrato de (R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,25 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,18 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,90-7,94 (m, 1H), 7,78-7,83 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,00-7,03 (m, 2H), 5,10 (s, 1H), 4,09-4,25 (m, 4H), 3,90-3,92 (m, 1H), 3,62-3,75 (m, 4H), 2,22-2,27 (m, 1H), 2,03-2,14 (m, 2H), 1,83-1,91 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 336 3-(Trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
575 
\vskip1.000000\baselineskip
3-(Trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
576
Se disolvió 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (130 mg, 0,406 mmol) en 0,7 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de 3-(trifluorometil)benzoílo (42 mg, 0,18 mmol) disuelto en 0,7 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (53 mg, 74 \mul, 0,52 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 3-(trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 493,5 (M+H)^{+} a los 3,03 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 337 (R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
577 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
578 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,092 mmol) en DMF (1,0 ml) se la enfrió hasta -40ºC, se añadió trietilamina (26 \mul, 0,184 mmol), seguido por la adición de cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (0,014 g, 0,092 mmol). Tras calentar hasta temperatura ambiente, se filtró la mezcla y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener (R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,25 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 338 N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
579
N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida
580
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,092 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acético (0,017 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25,6 \mul, 0,184 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)acetamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 451,5 (M+H)^{+} a los 2,15 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 339 (R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo
581
(R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo 
\vskip1.000000\baselineskip
582
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en DMSO (0,5 ml) a temperatura ambiente se le añadió trietilamina (43 \mul, 0,31 mmol), seguido por la adición de 1H-imidazol-1-carboxilato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo (39 mg, 0,13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (tetrahidro-2H-piran-2-il)metilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 467,3 (M+H)^{+} a los 3,13 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 340 N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
583 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
584
Se disolvió 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,156 mmol) en 0,52 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro. Se añadió ácido 2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxílico (26,63 mg, 0,18 mmol), seguido por trietilamina (22,14 mg, 30,49 \mul, 0,22 mmol) y BOP (82,93 mg, 0,18 mmol). Tras agitar la mezcla durante 30 minutos a temperatura ambiente, se la filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2,2,3,3-tetrametilciclopropancarboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 445,4 (M+H)^{+} a los 2,95 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 341 4-Fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
585
4-Fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
586
Se disolvió 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de 4-fluorobenzoílo (25 mg, 0,15 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (19 mg, 26 \mul, 0,18 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 4-fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 443,4 (M+H)^{+} a los 2,73 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 342 3-(Dimetilamino)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
587
3-(Dimetilamino)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
588
Se disolvió 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota clorhidrato de cloruro de 3-(dimetilamino)benzoílo (34 mg, 0,15 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (32 mg, 44 \mul, 0,31 mmol). La reacción se agitó durante 1,5 horas a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 3-(dimetilamino)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 468,4 (M+H)^{+} a los 2,39 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 343 2-(Trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
589
2-(Trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida
590
Se disolvió 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de 2-(trifluorometil)benzoílo (39 mg, 0,18 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (21 mg, 28 \mul, 0,20 mmol). La reacción se agitó durante 20 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-(trifluorometil)-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 493,4 (M+H)^{+} a los 2,76 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 344 2-Fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
591 
\vskip1.000000\baselineskip
2-Fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida 
\vskip1.000000\baselineskip
592 
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50,6 mg, 0,158 mmol) en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota cloruro de 2-fluorobenzoílo (27 mg, 0,17 mmol) disuelto en 260 \mul de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (21 mg, 28 \mul, 0,20 mmol). La reacción se agitó durante 15 minutos a 0ºC y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 2-fluoro-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)benzamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 443,4 (M+H)^{+} a los 2,69 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 345 (R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
593
(R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
594
Se añadió rápidamente una disolución de (R)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (368 mg, 1,97 mmol) y trietilamina (0,46 ml, 3,28 mmol) en CH_{2}Cl_{2} a una disolución agitada de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (475 mg, 1,65 mmol) en 15 ml de CH_{2}Cl_{2} a 0ºC bajo una atmósfera de N_{2}. La reacción se agitó durante 1 hora antes de extinguirla con agua, y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10%/CH_{2}Cl_{2} dio (R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,42 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((R)-3-Aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol 
\vskip1.000000\baselineskip
595
A una disolución de (R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-bu-
tilo (500 mg, 1,14 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) se le añadió TFA (5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora y a continuación se neutralizó con una disolución de NaOH 1 M, y se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 3-20%/CH_{2}Cl_{2} dio 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol. CL/EM: m/z 339,5 (M+H)^{+} a los 0,56 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
596
Procedimiento A
A una disolución agitada de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (40 mg, 0,12 mmol) en 800 \mul de DMF anhidro enfriada hasta 0ºC se le añadió cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (20 mg, 19 ml, 0,13 mmol) gota a gota, seguido por la adición de trietilamina (24 mg, 33 \mul, 0,23 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se agitó durante la noche y el producto se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+}
a los 2,05 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A temperatura ambiente, se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (155 ml, 0,88 mmol) a una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (150 mg, 0,40 mmol) en THF. La mezcla se enfrió en un baño de hielo, y se añadió lentamente cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (63 mg, 0,42 mmol) durante un período de 10 minutos. Tras calentar hasta temperatura ambiente, la reacción se extinguió con agua y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-10% en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1:1) dio (R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (160 mg, 84%). CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los 2,12 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,58 (s, 1H), 7,29-7,38 (m, 2H), 6,76 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67-6,72 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,23-4,24 (m, 1H), 3,99-4,13 (m, 3H), 3,64-3,85 (m, 5H), 2,50 (s, 3H), , 2,07-2,22 (m, 2H), 2,00-2,03 (m, 1H), 1,85-1,90 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato (R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo 
\vskip1.000000\baselineskip
597 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de (R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (160 mg, 0,35 mmol) en 2 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió una disolución de HCl 2 M en éter (0,176 ml, 0,35 mmol) dando como resultado la precipitación de un sólido. Tras la adición de 10 ml de éter, la reacción se agitó durante 30 minutos, se filtró y se secó el sólido resultante para obtener clorhidrato de (R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (130 mg, 76%). CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los 2,13 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,29 (s, 1H), 7,57 (s, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H), 6,83-6,89 (m, 2H), 5,08 (s, 1H), 4,23-4,42 (m, 4H), 3,62-3,73 (m, 5H), 2,24-2,34 (m, 1H), 2,04-2,11 (m, 2H), 1,86-1,92 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 346 N-((R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
598 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
599 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A
A una disolución agitada de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (40 mg, ,0,12 mmol) en 800 \mul de DMF anhidro a 0ºC se le añadió ácido ciclopropanocarboxílico (11 mg, 0,13 mmol), seguido por la adición de trietilamina (24 mg, 33 \mul, 0,24 mmol) y HATU (60 mg, 0,16 mmol). La mezcla se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La filtración y la purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los 2,2 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (100 mg, 0,295 mmol) en 10 ml de DMF, a -20ºC, se le añadió ácido ciclopropanocarboxílico (23 \mul, 0,30 mmol), seguido por la adición de trietilamina (82 \mul, 0,59 mmol) y una disolución de HATU (124 mg, 0,32 mmol) en 4 ml de DMF. La mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 hora. Se añadió agua fría a la mezcla de reacción, que dio como resultado la formación de un precipitado que se recogió mediante filtración y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. A continuación se secó la disolución sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropan-carboxamida (80 mg, 66%) CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los 2,08 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida
600
Se añadió una disolución de HCl 2 M en éter (0,16 ml, 0,32 mmol) a una disolución de N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida (133 mg, 0,32 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. A continuación se añadió más éter (15 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una hora. A continuación se filtró el precipitado formado y se secó para dar clorhidrato de N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)ciclopropancarboxamida (135 mg, 95%). CL/EM: m/z 407,5 (M+H)^{+} a los 2,07 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,56-7,58 (m, 2H), 7,43-7,49 (m, 1H), 6,83-6,88 (m, 2H), 3,94-4,41 (m, 5H), 2,52 (s, 3H), 2,25-2,36 (m, 1H), 1,91-2,13 (m, 1H), 1,47-1,54 (m, 1H), 0,63-0,69 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 347 N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida
601 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida
602
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido isonicotínico (0,015 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 430,5 (M+H)^{+} a los 1,95 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 348 N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)picolinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
603 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)picolinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
604 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido picolínico (0,015 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)picolinamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 430,5 (M+H)^{+} a los 2,43 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 349 N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)nicotinamida
605 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)nicotinamida
606
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido nicotínico (0,015 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)nicotinamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 430,5 (M+H)^{+} a los 1,98 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 350 N-((R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida
607
N-((R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida
608
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (0,5 ml) se le añadió ácido isonicotínico (0,014 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 444,5 (M+H)^{+} a los 1,85 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 351 N-((R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)picolinamida
609 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)picolinamida
610
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido picolínico (0,014 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)picolinamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 444,5 (M+H)^{+} a los 2,24 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 352 N-((R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
611 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)nicotinamida 
\vskip1.000000\baselineskip
612 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido nicotínico (0,014 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)nicotinamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 444,5 (M+H)^{+} a los 1,89 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 353 N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida
613 
\vskip1.000000\baselineskip
N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida
614
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido isonicotínico (0,015 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)isonicotinamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 426,1 (M+H)^{+}
a los 1,93 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 354 N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)picolinamida
615
N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)picolinamida
616
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido picolínico (0,015 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)picolinamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 426,1 (M+H)^{+}
a los 2,33 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 355 ((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
617
((S)-1-(terc-Butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo
618
A una disolución agitada de 3-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butilo (1,5 g, 7,5 mmol) en 25 ml de CH_{2}Cl_{2} se le añadió trietilamina (2,1 ml, 15 mmol) a 0ºC, seguido por la adición gota a gota de cloroformato de bencilo (1,58 ml, 11,2 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla se extinguió con agua, y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 3% en CH_{2}Cl_{2} dio ((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (1,5 g, 60%). CL/EM: m/z: 335,5 (M+H)^{+} a los 3,01 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
((R)-Pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo
619
A una disolución agitada de ((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato (1,5 g, 4,48 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (20 ml) se le añadió lentamente TFA (5 ml). La reacción se agitó durante 2 horas. Tras eliminar los disolventes bajo presión reducida, la mezcla se neutralizó con una disolución NaOH 1 M y se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró para dar ((R)-pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (800 mg, 76%). CL/EM: m/z 335,3 (M+H)^{+} a los 1,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo
620
Se añadió una disolución de trietilamina (507 \mul, 3,64 mmol) y ((R)-pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (0,47 g, 2 mmol) en CH_{2}Cl_{2} gota a gota a una disolución de 2-(4-cloro-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,5 g, 1,82 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras extinguir la reacción con agua, se extrajo la fase acuosa dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 5-10% en CH_{2}Cl_{2} dio ((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo. CL/EM: m/z 473,1 (M+H)^{+} a los 2,91 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-((S)-3-(Aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol
621
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió una mezcla de ((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (0,770 g, 1,6 mmol) y MeOH (5 ml) a Pd/C (77 mg, Pd 10% en peso sobre carbono) pesado en un matraz de 100 ml. Tras evacuar la atmósfera del matraz y purgarlo con N_{2} tres veces, la mezcla de reacción se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de H_{2} a presión ambiental durante la noche y a continuación se filtró a través de una almohadilla de Celite, se concentró y se secó para obtener 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,45 g, 81%). CL/EM: m/z 459,5 (M+H)^{+} a los 2,81 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo
622
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a -60ºC (temperatura externa) se le añadió trietilamina (25 ml, 0,18 mmol) y cloroformato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo (13 mg, 0,09 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (R)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los 2,29 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 356 ((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
623
((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo
624
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a -60ºC (temperatura externa) se le añadió trietilamina (25 ml, 0,18 mmol) y cloroformato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo (13 mg, 0,09 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de (S)-tetrahidrofuran-3-ilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,3 (M+H)^{+} a los 2,29 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 357 N-(((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)ciclopropancarboxamida
625
N-(((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)ciclopropancarboxamida
626
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) y ácido ciclopropanocarboxílico (10 mg, 0,12 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) seguido por la adición de HATU (45 mg, 0,117 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-(((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metil)ciclopropancarboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,3 (M+H)^{+} a los 2,26 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 358 N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-(4-fluorofe-nil)-2-hidroxiacetamida
627
N-((R)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin4-il)pirrolidin-3-il)-2-(4-fluorofe-nil)-2-hidroxiacetamida
628
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético (20 mg, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 477,3 (M+H)^{+} a los 2,80 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 359 N-((R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida
629
N-((R)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida
630
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético (0,020 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25,6 \mul, 0,184 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener N-((R)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacetamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 4491,3 (M+H)^{+} a los 2,46 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 360 2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida
631 
\vskip1.000000\baselineskip
2-(4-Fluorofenil)-2-hidroxi-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida
632
A una disolución de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió ácido 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxiacético (0,02 g, 0,12 mmol), seguido por la adición de trietilamina (25 \mul, 0,18 mmol) y HATU (0,045 g, 0,12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se filtró y se purificó usando HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para obtener 2-(4-fluorofenil)-2-hidroxi-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)acetamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 473,1 (M+H)^{+} a los 2,32 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 361 (2R)-2-Hidroxi-N-((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-4,4-dimetilpentanamida 
\vskip1.000000\baselineskip
633
(2R)-2-Hidroxi-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-4,4-dimetilpentanamida
634
A una disolución agitada de 2-(4-((R)-3-aminopirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (50 mg, 0,16 mmol) en 1 ml de DMF enfriada a 0ºC se le añadió ácido (R)-2-hidroxi-4,4-dimetilpentanoico (27,3 mg, 0,187 mmol), seguido por la adición de trietilamina (32 mg, 44 \mul, 0,31 mmol), a continuación HATU (71,1 mg, 0,187 mmol). La reacción se agitó a 0ºC durante 10 minutos, se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar (2R)-2-hidroxi-N-((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)-4,4-dimetil-pentanamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,4 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 362 ((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
635 
\vskip1.000000\baselineskip
((R)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo
636
Se agitó una mezcla de ((R)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (0,20 g, 0,60 mmol) y HCl 4 M (10 ml) en dioxano a temperatura ambiente durante 3 horas. Tras evaporar el disolvente bajo presión reducida, el sólido se trituró con Et_{2}O, se secó bajo vacío y se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). A esta disolución se le añadió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,16 g, 0,60 mmol), seguido por la adición de trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-40% en hexanos dio ((R)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un aceite incoloro (0,19 g, 68% de rendimiento). CL/EM: m/z 469,1 (M+H)^{+} a los 2,58 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 363 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
637 
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo 
\vskip1.000000\baselineskip
638 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de ((S)-1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo (0,20 g, 0,60 mmol) y HCl 4 M en dioxano (10 ml) durante 3 horas a temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente bajo presión reducida, el sólido se trituró con Et_{2}O, se secó bajo vacío y se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} (10 ml). Se añadió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,16 g, 0,60 mmol) a esta disolución, seguido por la adición de trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se diluyó con CH_{2}Cl_{2} y se lavó con agua. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-40% en hexanos dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de bencilo como un aceite incoloro (0,19 g, 68% de rendimiento). CL/EM: m/z 469,1 (M+H)^{+} a los 2,58 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 364 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de etilo 
\vskip1.000000\baselineskip
639 
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de etilo
640
Se enfrió una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,075 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) en un baño de hielo. A esta mezcla se le añadió cloroformato de etilo (7,8 \mul, 0,082 mmol), seguido por trietilamina (21 \mul, 0,15 mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de etilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 407,1 (M+H)^{+} a los 2,29 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.850000\baselineskip
Ejemplo 365 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo 
\vskip1.000000\baselineskip
641
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo
642
Procedimiento A
Se enfrió una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,075 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,0 ml) en un baño de hielo. A esta mezcla se le añadió cloroformato de isobutilo (11 \mul, 0,082 mmol), seguido por la adición de trietilamina (21 \mul, 0,15 mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 435,3 (M+H)^{+} a los 2,55 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se agitó una mezcla de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (200 mg, 0,6 mmol), THF (6,0 ml) y CH_{2}Cl_{2} bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió trietilamina (0,166 ml, 1,2 mmol), y la reacción se enfrió en un baño de hielo. A esta disolución se le añadió disolución de cloroformato de isobutilo 1 M (78 \mul en 600 \mul de THF, 0,6 mmol). Tras dejar calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se añadió CH_{2}Cl_{2} y se lavó la disolución orgánica dos veces con agua, a continuación se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-20% en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1:1) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo (183 mg, 70%). CL/EM: m/z 435,5 (M+H)^{+} a los 2,63 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). CL/EM: m/z 435 (M+H)^{+} a los 2,63 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,43 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 6,93-6,89 (m, 2H), 4,17-3,91 (m, 3H), 3,80-3,69 (m, 3H), 3,34-3,30 (m, 1H), 3,21-3,07 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 2H), 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo
643
Se agitó una disolución de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo (183 mg, 0,42 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. A esta disolución se le añadió gota a gota una disolución de HCl 1,0 M en éter (0,42 ml, 0,42 mmol). Tras 10 minutos, se añadieron 5 ml de éter, y se formó un precipitado que se filtró y se secó para obtener clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo (169 mg, 85%). CL/EM: m/z 435,5 (M+H)^{+} a los 2,64 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,53-7,45 (m, 2H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 4,36-3,85 (m, 5H), 3,77-3,70 (m, 2H), 3,22-3,06 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,87-1,77 (m, 2H), 0,87 (d, J = 6,7 Hz, 6H).
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 366 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo 
\vskip1.000000\baselineskip
644 
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo
Procedimiento A
Se enfrió una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (25 mg, 0,075 mmol) en CH_{2}Cl_{2} anhidro en un baño de hielo. A continuación se añadió cloroformato de 2-metoxietilo (8,6 \mul, 0,075 mmol), seguido por la adición de trietilamina (16 \mul, 0,11 mmol). Tras retirar el baño de hielo, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se añadió agua y disolución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Tras separar las fases acuosa y orgánica, la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo como la sal TFA. CL/EM (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)), m/z: M+1 obs. = 437,3; t_{R} = 2,18 minutos.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se enfrió una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (0,12 g, 0,35
mmol) y trietilamina (98 \mul, 0,7 mmol) en DMF anhidro (4,0 ml) en un baño de hielo. Se añadió cloroformato de 2-metoxietilo (40 ml, 0,35 mmol), y se retiró el baño de hielo. Se agitó la disolución a temperatura ambiente durante la noche. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-10% en CH_{2}Cl_{2} dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo (0,12 g, 80%). CL/EM: m/z 437,5 (M+H)^{+} a los 2,20 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo 
\vskip1.000000\baselineskip
645 
\newpage
Se añadió lentamente una disolución de HCl 1,0 M en Et_{2}O (0,27 ml, 0,27 mmol) a una disolución en agitación de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo (0,12 g, 0,27 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml). La reacción se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, a continuación se añadió lentamente Et_{2}O a la disolución hasta que se formó un precipitado. Tras agitar durante 1 hora, el sólido se filtró y se lavó con Et_{2}O para obtener clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo (0,10 g, 77%). CL/EM: m/z 437,1 (M+H)^{+} a los 2,19 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,52-7,48 (m, 3H), 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 4,22-4,12 (m, 2H), 4,08-4,05 (m, 3H), 3,87-3,83 (m, 1H), 2H), 3,24 (s, 3H), 3,23-3,12 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,55-2,52 (m, 1H), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,84-1,77 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 367 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de propilo 
\vskip1.000000\baselineskip
646 
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de propilo 
\vskip1.000000\baselineskip
647 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento A
Se añadió cloroformato de propilo (12 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (30 mg, 42 \mul, 0,30 mmol) a 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (33 mg, 0,10 mmol) en 1 ml de DMF anhidro. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de propilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,1 (M+H)^{+} a los 2,43 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\newpage
Procedimiento B
Se agitó una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (301 mg, 0,9
mmol) en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol), y la disolución se enfrió hasta -30ºC. Se añadió una disolución de cloroformato de propilo 1 M (0,1 ml en 0,9 ml de CH_{2}Cl_{2}, 0,9 mmol), y la mezcla de reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante un período de 30 minutos. Tras añadir CH_{2}Cl_{2} a la mezcla de reacción, se la lavó 2 veces con agua, antes de secarla sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-20% en CH_{2}Cl_{2} dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de propilo (236 mg, 62%). CL/EM: m/z 421 (M+H)^{+} a los 2,54 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,43 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 3H), 6,93-6,89 (m, 2H), 4,09-3,86 (m, 6H), 3,78-3,73 (m, 1H), 3,21-3,09 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,15-2,09 (m, 1H), 1,83-1,74 (m, 1H), 1,62-1,48 (m, 2H), 0,89-0,86 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de propilo
648
Se agitó una disolución de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de propilo (232 mg, 0,552 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. A esta disolución se le añadió gota a gota una disolución de HCl 2,0 M en éter (0,276 ml, 0,552 mmol). Tras 10 minutos, se añadió éter (8 ml) hasta que se formó un precipitado, que se filtró y se secó para obtener clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de propilo (223 mg, 88%). CL/EM: m/z 421 (M+H)^{+} a los 2,54 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,41-7,37 (m, 1H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06-7,02 (m, 1H), 4,29-3,78 (m, 7H), 3,24-3,08 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,84-1,79 (m, 1H), 1,59-1,50 (m, 2H), 0,87 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 368 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isopropilo
649
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isopropilo
650
Se añadió cloroformato de isopropilo (12 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (30 mg, 42 \mul, 0,30 mmol) a una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (33 mg, 0,10 mmol) en 1 ml de DMF anhidro. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isopropilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 421,1 (M+H)^{+} a los 2,42 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 369 ((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de neopentilo
651
((S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de neopentilo
652
Procedimiento A
Se añadió cloroformato de neopentilo (15 mg, 0,10 mmol) y trietilamina (30 mg, 42 \mul, 0,30 mmol) a una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (33 mg, 0,10 mmol) en 1 ml de DMF anhidro. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de neopentilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 449,3 (M+H)^{+} a los 2,67 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento B
Se agitó una mezcla de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)fenol (200 mg, 0,6 mmol), THF (6,0 ml) y DMF (1 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. Se añadió trietilamina (0,166 ml, 1,2 mmol), y la reacción se enfrió en un baño de hielo. A esta disolución se le añadió una disolución de cloroformato de neopentilo 1 M (89 \mul en 600 \mul de THF, 0,6 mmol). Tras dejar calentar la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente durante un período de 30 minutos, se añadió CH_{2}Cl_{2} a la mezcla de reacción y se la lavó una vez con agua antes de secarla sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-20% en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1:1) dio ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de neopentilo (222 mg, 94%). CL/EM: m/z 449 (M+H)^{+} a los 2,73 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, ácido acético-d4) \delta 8,42 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,40-7,29 (m, 3H), 6,92-6,89 (m, 2H), 4,11-3,92 (m, 3H), 3,78-3,61 (m, 3H), 3,33-3,28 (m, 1H), 3,23-3,10 (m, 2H), 2,49 (s, 3H), 2,16-2,08 (m, 1H), 1,83-1,75 (m, 1H), 0,89 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de neopentilo 
\vskip1.000000\baselineskip
653 
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una disolución de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de neopentilo (215 mg, 0,48 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) bajo una atmósfera de N_{2}. A esta disolución se le añadió gota a gota una disolución de HCl 1,0 M en éter (0,48 ml, 0,48 mmol). Tras 10 minutos, se añadió éter (8 ml) hasta que se formó un precipitado, que se filtró y se secó para obtener clorhidrato de ((S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de neopentilo (214 mg, 92%). CL/EM: m/z 449 (M+H)^{+} a los 2,75 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)). RMN de ^{1}H (400 MHz, DMSO-d6) \delta 8,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H)1H), 7,85 (s, 1H), 7,54-7,49 (m, 2H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 4,33-3,74 (m, 5H), 3,70-3,64 (m, 2H), 3,19-3,16 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 1H), 0,88 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 370 (S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
654 
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo
655
Se disolvió (S)-pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo (245 mg, 1,31 mmol) en 1,8 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro y se enfrió hasta 0ºC. Se añadió gota a gota 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (300 mg, 1,1 mmol) disuelto en 1,8 ml de CH_{2}Cl_{2} anhidro a la mezcla seguido por trietilamina (134 mg, 184 \mul, 1,32 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo al 10-100%/hexanos dio (S)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-ilcarbamato de terc-butilo. CL/EM: m/z 421,0 (M+H)^{+} a los 2,84 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 371 ((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isopropilo 
\vskip1.000000\baselineskip
656
2-(4-((S)-3-(Aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol 
\vskip1.000000\baselineskip
657 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió a reflujo una mezcla de ((S)-pirrolidin-3-il)metanamina (0,6 g, 6,0 mmol), Na_{2}CO_{3} (2,2 g, 21 mmol) y metilisobutil cetona (12 ml, 6,0 mmol) bajo una atmósfera de N_{2} durante la noche usando un aparto de Dean Stark. Tras dejar enfriar la reacción hasta temperatura ambiente, se añadió 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (1,73 g, 5,99 mmol), y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de N_{2}. A continuación se extinguió la reacción con agua. La fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}. Los extractos orgánicos se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró para obtener un material bruto que contenía 2-(4-((S)-3-((E)-(4-metilpentan-2-ilidenamino)metil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol, que a continuación se hidrolizó calentando a 50ºC en 80 ml de una mezcla de agua/isopropanol (1:1) durante 6 horas. La reacción se enfrió hasta temperatura ambiente, y la fase acuosa se extrajo dos veces con CH_{2}Cl_{2}, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 5-20% y CH_{2}Cl_{2} dieron 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (400 mg, 19% tras 3 etapas). CL/EM: m/z 353,1 (M+H)^{+} a los 1,22 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcar-bamato de isopropilo 
\vskip1.000000\baselineskip
658 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloroformato de isopropilo (10 mg, 0,09 mmol) a una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (0,03 g, 0,09 mmol) y trietilamina (25 ml, 0,18 mmol) en DMF (0,6 ml) a -78ºC (temperatura externa). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isopropilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,31 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 372 ((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo 
\vskip1.000000\baselineskip
659 
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo
Se añadió cloroformato de isobutilo (12 mg, 0,09 mmol) a una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (0,03 g, 0,09 mmol) y trietilamina (25 ml, 0,18 mmol) en DMF (0,6 ml) a -70ºC (temperatura externa). La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,5 (M+H)^{+} a los 2,46 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 373 ((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcar-bamato de 2-metoxietilo 
\vskip1.000000\baselineskip
660 
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(2-(2-Fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcar-bamato de 2-metoxietilo
661
Se añadió cloroformato de 2-metoxietilo (12 mg, 0,09 mmol) a una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-7-metilquinazolin-2-il)-3-fluorofenol (0,03 g, 0,09 mmol) y trietilamina (25 ml, 0,18 mmol) en DMF (0,6 ml) a -78ºC. La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ((S)-1-(2-(2-fluoro-6-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 455,5 (M+H)^{+} a los 2,11 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 374 ((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de propilo 
\vskip1.000000\baselineskip
662 
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de propilo 
\vskip1.000000\baselineskip
663 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a -60ºC (temperatura externa) se le añadió trietilamina (25 ml, 0,18 mmol), seguido por la adición de cloroformato de propilo (11 mg, 0,09 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de propilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 425,3 (M+H)^{+} a los 2,31 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 375 ((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de neopentilo
664 
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de neopentilo
665
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a -60ºC (temperatura externa) se le añadió trietilamina (25 ml, 0,18 mmol), seguido por la adición de cloroformato de neopentilo (13 mg, 0,09 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar ((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de neopentilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 453,5 (M+H)^{+} a los 2,88 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 376 ((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo
666
((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo 
\vskip1.000000\baselineskip
667 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a -60ºC (temperatura externa) se le añadió trietilamina (25 ml, 0,18 mmol), seguido por la adición de cloroformato de isobutilo (12 mg, 0,09 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y la purificación por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dio ((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de isobutilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 439,5 (M+H)^{+} a los 2,76 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 377 ((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo 
\vskip1.000000\baselineskip
668 
\vskip1.000000\baselineskip
((S)-1-(6-Fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo 
\vskip1.000000\baselineskip
669
A una disolución de 2-(4-((S)-3-(aminometil)pirrolidin-1-il)-6-fluoroquinazolin-2-il)fenol (0,03 g, 0,09 mmol) en DMF (1,0 ml) a -60ºC (temperatura externa) se le añadió trietilamina (25 ml, 0,18 mmol), seguido por la adición de cloroformato de 2-metoxietilo (12 mg, 0,09 mmol). La reacción se calentó hasta temperatura ambiente, se filtró y la purificación por medio de HPLC en fase inversa (10%-99% CH_{3}CN (0,035% TFA)/H_{2}O (0,05% TFA)) dio ((S)-1-(6-fluoro-2-(2-hidroxifenil)quinazolin-4-il)pirrolidin-3-il)metilcarbamato de 2-metoxietilo como la sal TFA. CL/EM: m/z 441,5 (M+H)^{+} a los 2,30 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 401 1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-N-((piridin-4-il)metil)azetidin-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
670 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
671 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (2,84 g, 10,5 mmol) y ácido azetidin-3-carboxílico (1,06 g, 10,5 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió trietilamina (3,18 g, 4,39 ml, 31,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se diluyó con H_{2}O (400 ml). Se ajustó el pH de la disolución hasta 3-4 añadiendo una disolución acuosa de HCl 1 M. A continuación se filtró el precipitado blanco obtenido, se lavó con H_{2}O y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-15%-CH_{2}Cl_{2} dando ácido 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxílico. CL/EM: m/z 336,3 (M+H)^{+} a los 1,97 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-N-((piridin-4-il)metil)azetidin-3-carboxamida
672
A una disolución de ácido 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxílico (34 mg, 0,1 mmol) y HATU (57 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió (piridin-4-il)metanamina (32 mg, 30 \mul, 0,30 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) dando 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-N-((piridin-4-il)metil)azetidin-3-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 426,3 (M+H)^{+} a los 1,72 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 402 1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-N-((piridin-3-il)metil)azetidin-3-carboxamida
673 
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
674
A una disolución de 2-(4-cloro-7-metilquinazolin-2-il)fenol (2,84 g, 10,5 mmol) y ácido azetidin-3-carboxílico (1,06 g, 10,5 mmol) en DMF (100 ml) se le añadió trietilamina (3,18 g, 4,39 ml, 31,5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, a continuación se diluyó con H_{2}O (400 ml). Se ajustó el pH de la disolución hasta 3-4 añadiendo una disolución acuosa de HCl 1 M. A continuación se filtró el precipitado obtenido, se lavó con H_{2}O y se purificó por medio de cromatografía en gel de sílice usando MeOH al 0-15% -CH_{2}Cl_{2} dando ácido 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxílico. CL/EM: m/z 336,3 (M+H)^{+} a los 1,97 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(2-(2-Hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-N-((piridin-3-il)metil)azetidin-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
675 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de ácido 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxílico (34 mg, 0,1 mmol) y HATU (57 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió (piridin-3-il)metanamina (32 mg, 30 \mul, 0,30 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)-N-((piridin-3-il)metil)azetidin-3-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 426,3 (M+H)^{+} a los 1,72 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 403 N-(3-(Trifluorometoxi)bencil)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
676
N-(3-(Trifluorometoxi)bencil)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxamida
677
A una disolución de ácido 1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxílico (34 mg, 0,10 mmol) y HATU (57 mg, 0,15 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió (3-(trifluorometoxi)fenil)metanamina (57 \mul, 0,30 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se filtró y se purificó por medio de HPLC en fase inversa (10%-99% CH_{3}CN (0,035% TFA)/H_{2}O (0,05% TFA)) para dar N-(3-(trifluorometoxi)bencil)-1-(2-(2-hidroxifenil)-7-metilquinazolin-4-il)azetidin-3-carboxamida como la sal TFA. CL/EM: m/z 509,3 (M+H)^{+} a los 2,73 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 501 1-(4-(2-(2-(Difluorometil)fenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
678
4-(2-Cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo
679
Se agitó una disolución de 2,4-dicloro-7-metilquinazolina (0,43 g, 2,0 mmol), piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,37 g, 2,0 mmol) y trietilamina (0,56 ml, 4,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) a temperatura ambiente durante la noche. La disolución se lavó con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó para dar 4-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,72 g, 99%). CL/EM: m/z 363,1 (M+H)^{+} a los 3,21 minutos (10%-99% CH_{3}CN (0,035% TFA)/H_{2}O (0,05% TFA)).
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 2-cloro-7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolina
680
Se agitó 4-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-carboxilato de terc-butilo (0,72 g, 2,0 mmol) en HCl 4 M en dioxano (10 ml) a temperatura ambiente durante cinco horas. Se evaporó el disolvente para dar diclorhidrato de 2-cloro-7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolina (0,67 g, 100%). CL/EM: m/z 263,3 (M+H)^{+} a los 1,75 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-(2-Cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
681
Se agitó una disolución de diclorhidrato de 2-cloro-7-metil-4-(piperazin-1-il)quinazolina (127 mg, 0,38 mmol), ácido 2-hidroxi-4-metilpentanoico (55 mg, 0,42 mmol), HATU (158 mg, 0,42 mmol) y trietilamina (163 \mul, 1,2 mmol) en DMF (4 ml) a temperatura ambiente durante cuatro horas. La reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con NaCl acuoso saturado y agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-50% en hexanos dio 1-(4-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona (23 mg, 16%). CL/EM: m/z 377,3 (M+H)^{+} a los 2,71 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
1-Bromo-2-(difluorometil)benceno
682
Se calentó una mezcla de 2-bromo benzaldehído (27,1 g, 0,15 mol) y trifluoruro de (dietilamino)azufre (52 g, 0,32 mol) en benceno anhidro (250 ml) hasta reflujo durante la noche bajo una atmósfera de N_{2}. La mezcla se trató con NaHCO_{3} (ac. sat.) y CH_{2}Cl_{2}, y se separó la fase orgánica. La fase acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y se lavaron las fases orgánicas combinadas con agua y NaCl ac. saturado. La eliminación del disolvente dio 1-bromo-2-difluorometilbenceno (16 g, 52%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 7,68 (d, 1H, J = 7,6), 7,62 (d, 1 H, J = 7,6), 7,43 (t, 1 H, J = 7,6), 7,34 (t, 1 H, J = 7,6), 7,06-6,79 (t, 1 H, J = 55,2).
\vskip1.000000\baselineskip
Ácido 2-(difluorometil)fenilborónico
683
A una disolución de 1-bromo-2-difluorometilbenceno (16 g, 0,077 mol) en THF (300 ml) se le añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 46 ml, 0,12 mol) a -78ºC. Tras una hora, se añadió gota a gota borato de trimetilo (16 g, 0,15 mol). La mezcla se calentó lentamente hasta temperatura ambiente durante la noche, y a continuación se trató la mezcla con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con una disolución acuosa de NaOH al 10%. La disolución acuosa se acidificó con HCl ac. diluido y se extrajo con acetato de etilo. La eliminación del disolvente dio ácido 2-(difluorometil)fenilborónico (0,7 g, 5,3%). RMN de ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 8,28 (d, 1 H, J = 7,2), 7,86 (d, 1H, J = 7,2), 7,58-7,79 (m, 1 H), 7,73 (t, 1 H, J = 7,2), 7,65 (t, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
1-(4-(2-(2-(Difluorometil)fenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona
684
Se calentó una mezcla de 1-(4-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona (23 mg, 61 mmol), ácido 2-(difluorometil)fenilborónico (13 mg, 73 \mumol), Pd(dppf)Cl_{2} (3 mg, 3,7 \mumol) y K_{2}CO_{3} (17 mg, 122 \mumol) en DMF (1 ml) y H_{2}O (0,5 ml) en un vial de microondas sellado a 170ºC durante 6 minutos. Tras filtrar y evaporar los disolventes, la mezcla se purificó usando HPLC preparativa en fase inversa (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)) para dar 1-(4-(2-(2-(difluorometil)fenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperazin-1-il)-2-hidroxi-4-metilpentan-1-ona como la sal TFA. CL/EM: m/z 469,3 (M+H)^{+} a los 2,44 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 502 (2R)-N-(1-(2-(2-(Difluorometil)fenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
685
1-(2-Cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo 
\vskip1.000000\baselineskip
686
A una disolución de 2,4-dicloro-7-metilquinazolina (1,06 g, 5,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) enfriado en un baño de hielo bajo una atmósfera de N_{2} se le añadió piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (1,0 g, 5,0 mmol) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (30 ml). A esta disolución se le añadió trietilamina (1,4 ml, 10,0 mmol), y la reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante 1 hora, la disolución se lavó con agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Los disolventes se evaporaron para obtener 1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo como un sólido amarillo (1,6 g, 85%). CL/EM: m/z 377,5 (M+H)^{+} a los 2,96 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Diclorhidrato de 1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-amina 
\vskip1.000000\baselineskip
687
Bajo una atmósfera de N_{2}, se añadió una disolución de HCl 4 M en dioxano (50 ml) a 1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (1,06 g, 2,82 mmol), y la mezcla se agitó durante 3 horas. Tras evaporar los disolventes, el sólido resultante se resuspendió en CH_{2}Cl_{2} y EtOAc y se concentró para dar diclorhidrato de 1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-amina como un polvo rosa pálido (985 mg, 100%). CL/EM: m/z 277,3 (M+H)^{+} a los 1,57 minutos (CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-N-(1-(2-Cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida 
\vskip1.000000\baselineskip
688 
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico (0,13 ml, 1,58 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadió HATU (0,5 g, 1,58 mmol). Tras añadir trietilamina (0,74 ml, 5,28 mmol), se agitó la disolución durante 30 minutos. Se añadió diclorhidrato de 1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-amina (460 mg, 1,32 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. Se lavó 4 veces la disolución turbia, amarilla con H_{2}O, y la fase acuosa se volvió a extraer con CH_{2}Cl_{2}. Tras concentrar las fases orgánicas combinadas, la purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-100% en hexanos proporcionó (R)-N-(1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida (0,17 g, 33%). CL/EM: m/z 475,3 (M+H)^{+} a los 2,20 minutos ((CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
1-Bromo-2-difluorometil-benceno 
\vskip1.000000\baselineskip
689 
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió a reflujo una disolución de 2-bromobenzaldehído de (55,5 g, 300 mmol) y trifluoruro de (dietilamino)azufre (75,0 g, 467 mmol) en 250 ml diclorometano bajo una atmósfera de nitrógeno durante la noche. La disolución enfriada se vertió en 0,5 l de NaHCO_{3} acuoso al 15% y se agitó hasta que no se produjo más CO_{2}. Se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con 250 ml de diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con 250 ml de NaHCO_{3} ac. al 5% y NaCl ac. saturado, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El material bruto se purificó por medio de destilación en vacío, y se recogió la fracción que hirvió a 62-63ºC a 12 mbares, dando 1-bromo-2-difluorometil-benceno (42,6 g, 69%) como un aceite amarillo claro.
\vskip1.000000\baselineskip
2-(2-Difluorometil-fenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano 
\vskip1.000000\baselineskip
690 
\vskip1.000000\baselineskip
A una disolución de 1-bromo-2-difluorometil-benceno (19,8 g, 95,7 mmol) en THF seco (200 ml) a -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió lentamente n-BuLi 2,5 M en hexanos (42 ml, 105 mmol). Tras completar la adición, la disolución oscura resultante se agitó durante otra hora a -78ºC. Posteriormente, se añadió 2-isopropoxi-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (25 ml, 123 mmol), y la disolución se calentó lentamente hasta temperatura ambiente. Tras agitar durante la noche a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno se vertió la disolución en 400 ml agua. Se añadió acetato de etilo (300 ml) y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo dos veces con acetato de etilo (150 ml y 50 ml respectivamente), y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida. El aceite marrón resultante (21 g) se purificó por medio de destilación entre ampollas a 3 x 10^{-3} mbares a 90-95ºC para dar 2-(2-difluorometilfenil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (14,4 g, 59%) como un aceite ligeramente amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
(2R)-N-(1-(2-(2-(Difluorometil)fenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetra-hidrofuran-2-carboxamida
691
A una mezcla de (R)-N-(1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida (65,2 mg, 0,17 mmol), 2-(2-(difluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,09 ml, 0,35 mmol), Pd(dppf) Cl_{2} (17,1 mg, 0,02 mmol) y K_{2}CO_{3} (48,1 mg, 0,35 mmol) se le añadió DMF (3,3 ml), y la reacción se calentó en un sintetizador de microondas a 170ºC durante 6 minutos. Como la CL/EM mostró que la reacción no se había completado, se añadieron otros 2 equivalentes de 2-(2-(difluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (0,09 ml, 0,38 mmol) y la reacción se calentó hasta 170ºC en un sintetizador de microondas durante 6 minutos. Se diluyó la disolución con EtOAc y se lavó con H_{2}O. Se volvió a extraer la fracción acuosa con EtOAc y las fases orgánicas se combinaron, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-40% en CH_{2}Cl_{2}/hexanos (1:1) dio (2R)-N-(1-(2-(2-(difluorometil)fenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)-tetrahidrofuran-2-carboxamida (38 mg, 47%). CL/EM: m/z 467,3 (M+H)^{+} a los 2,20 minutos (CH3CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 503 (2S)-N-((1-(2-(2-(Difluorometil)fenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida
692
4-(Aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
693
Una disolución de 4-(aminometil)-piperidina (25,3 g, 222 mmol) y benzaldehído (23,5 g, 222 mmol) en 250 ml tolueno se sometió a reflujo durante la noche bajo una atmósfera de nitrógeno en un matraz equipado con una trampa de Dean-Stark. La disolución se enfrió hasta 0-5ºC en un baño de hielo, y se añadió en una porción Boc_{2}O (53,2 g, 244 mmol). Se retiró el baño de hielo y se siguió agitando a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida, y el residuo se agitó durante la noche con bisulfato de potasio en agua (33,2 g KHSO_{4} en 244 ml de agua). La disolución se extrajo dos veces con porciones de 200 ml de éter dietílico y se alcalinizó con 50 ml de disolución acuosa de hidróxido de sodio al 30%. Tras saturar la disolución con cloruro de sodio, se la extrajo con diclorometano (1 x 150 ml, 2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad, dando 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (41,8 g, 88%) como un aceite color naranja.
\vskip1.000000\baselineskip
terc-Butiléster del ácido 4-[((S)-2-hidroxi-3-metil-butirilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico 
\vskip1.000000\baselineskip
694 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió HOBt (23,5 g, 174 mmol) y EDCI\cdotHCl (33,5 g, 174 mmol) a una mezcla de 4-(aminometil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (37,3 g, 174 mmol), ácido (S)-(+)-2-hidroxi-3-metil-butanoico (20,6 g, 174 mmol) y trietilamina (50 ml, 349 mmol) en una mezcla de diclorometano (500 ml) y DMF (250 ml) enfriada en un baño de hielo. La reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. Se añadió otra porción de EDCI\cdotHCl (5 g) y trietilamina (4 ml), y se siguió agitando durante otras 4 horas. La mezcla se diluyó hasta 1 l por la adición de diclorometano y se lavó con porciones de 500 ml de agua, disolución de HCl 1 N, disolución acuosa de NaHCO_{3} al 5%, agua y disolución acuosa saturada de NaCl. La fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se evaporó hasta sequedad bajo presión reducida dando 52 g del producto bruto. Este material bruto se agitó con 200 ml de éter diisopropílico y se recogió el sólido mediante filtración y se lavó dos veces con porciones de 100 ml de éter diisopropílico para dar hasta 33 g (64%) de terc-butiléster del ácido 4-[((S)-2-hidroxi-3-metil-butirilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-2-Hidroxi-3-metil-N-piperidin-4-ilmetil-butiramida 
\vskip1.000000\baselineskip
695 
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió gota a gota cloruro de acetilo (30 ml) a 500 ml de metanol enfriado en un baño de hielo, y tras completar la adición se agitó la disolución a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se añadió terc-butiléster del ácido 4-[((S)-2-hidroxi-3-metil-butirilamino)-metil]-piperidin-1-carboxílico (33 g) en 150 ml metanol y se siguió agitando durante 2 horas a temperatura ambiente. La disolución se evaporó hasta sequedad para dar hasta 26,6 g de clorhidrato de (S)-2-hidroxi-3-metil-N-piperidin-4-ilmetil-butiramida como un sólido blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
(S)-N-((1-(2-Cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida
696
Se enfrió una disolución de 2,4-dicloro-7-metilquinazolina (1,07 g, 5,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) en un baño de hielo. Se añadió en porciones clorhidrato de (S)-2-hidroxi-3-metil-N-((piperidin-4-il)metil)butanamida (1,25 g, 5,0 mmol) suspendido en 30 ml de CH_{2}Cl_{2}, seguido por la adición de trietilamina (2,79 ml, 20,0 mmol). La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. Tras lavar la mezcla 4 veces con H_{2}O, la porción acuosa se volvió a extraer con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró, se concentró y se secó bajo vacío para obtener (S)-N-((1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida como un sólido amarillo (1,83 g, 94%). CL/EM: m/z 391,3 (M+H)^{+} a los 2,32 minutos (CH3CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
\vskip1.000000\baselineskip
(2S)-N-((1-(2-(2-(Difluorometil)fenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida
697
A una disolución de (S)-N-((1-(2-cloro-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida (200 mg, 0,51 mmol), 2-(2-(difluorometil)fenil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (195 \mul, 0,77 mmol), y K_{2}CO_{3} (142 mg, 1,02 mmol) en una mezcla de DMF:H_{2}O (4:1) se le añadió Pd(dppf)Cl_{2} (25,3 mg, 0,03 mmol). La mezcla de reacción se calentó en un sintetizador de microondas a 170ºC durante 6 minutos La reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con 30 ml de disolución acuosa saturada de NaCl. La porción orgánica se lavó 3 veces con H_{2}O, y las fases acuosas combinadas se volvieron a extraer 3 veces con EtOAc. A continuación todas las porciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró. La purificación por medio de cromatografía en gel de sílice usando EtOAc al 0-70% en CH_{2}Cl_{2}:hexanos (1:1) dio 177 mg (71%) de (2S)-N-((1-(2-(2-(difluorometil)fenil)-7-metilquinazolin-4-il)piperidin-4-il)metil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida que cristalizó como un sólido blanco tras congelarlo durante 1 hora. CL/EM: m/z 483,3 (M+H)^{+} a los 2,24 minutos (CH3CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%)).
La Tabla 3 dada a continuación enumera los datos analíticos de los compuestos ejemplares de la presente invención.
TABLA 3
698
699
700
Procedimientos
(A) CL/EM Micromass MUX LCT 4 canales, bomba Waters 60F, procesador de muestras automatizado de 4 sondas Gilson 215, módulo de inyección Gilson 849, caudal 1,5 ml/min/columna, gradiente CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%), columna C18 Phenomenex Luna 5u (50 x 4,60 mm), detector UV MUX UV-2488 Waters, detectores ELSD Cedex 75.
(B) CL/EM PESciex API-150-EX, bombas Shimadzu LC-8A, procesador de muestras automatizado Gilson 215, módulo de inyección Gilson 819, caudal 3,0 ml/minutos, gradiente de CH_{3}CN al 10%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%), columna C18 Phenomenex Luna 5u (50 x 4,60 mm), detector UV/Visible Shimadzu SPD-10A, detector ELSD Cedex 75.
(C) CL/EM PESciex API-150-EX, bombas Shimadzu LC-8A, procesador de muestras automatizado Gilson 215, módulo de inyección Gilson 819, caudal 3,0 ml/minutos, gradiente CH_{3}CN al 40%-99% (TFA al 0,035%)/H_{2}O (TFA al 0,05%), columna C18 Phenomenex Luna 5u (50 x 4,60 mm), detector UV/Visible Shimadzu SPD-10A, detector ELSD Cedex 75.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos para detectar y medir las propiedades de inhibición de NaV de los compuestos A) Procedimientos ópticos para ensayar las propiedades de inhibición de NaV de los compuestos
Los compuestos de la invención son útiles como antagonistas de canales iónicos de sodio regulados por voltaje. Las propiedades antagonistas de los compuestos de prueba se evaluaron de la siguiente manera. Se colocaron células que expresan el NaV de interés en placas de microvaloración. Tras un período de incubación, se tiñeron las células con colorantes fluorescentes sensibles al potencial transmembranario. Se añadieron los compuestos de prueba a la placa de microvaloración. Se estimularon las células por medios químicos o eléctricos para evocar un cambio de potencial de membrana dependiente de NaV de los canales no bloqueados, que se detectó y se midió con colorantes sensibles al potencial transmembranario. Los antagonistas se detectaron como una respuesta disminuida del potencial de membrana al estímulo. El ensayo óptico de potencial de membrana utilizó los sensores FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzalez and Tsien (Véase, Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer en single cells" Biophys J 69(4): 1272-1280, y Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators de cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-277) en combinación con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como el Voltage/Ion Probe Reader (VIPR®) (Véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, y col. (1999) "Cell-based assays y instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Toddy 4(9): 431-439).
\vskip1.000000\baselineskip
B) Procedimiento del ensayo óptico de potencial de membrana de VIPR® con estimulación química Manipulación de las células y carga de colorante
24 horas antes del ensayo en VIPR, se siembran células CHO que expresan de manera endógena un NaV regulado por voltaje del tipo NaV1.2 en placas de 96 pocillos recubiertas con polilisina a razón de 60.000 células por pocillo. Otros subtipos se llevan a cabo de una manera análoga en una línea celular que expresa el NaV de interés.
1) En el día del ensayo, se aspira el medio y se lavan las células dos veces con 225 \mul de Disolución de baño Nº 2 (BSNº2).
2) Se prepara una disolución de CC2-DMPE 15 uM mezclando disolución madre de cumarina 5 mM con Pluronic 127 al 10% 1:1 y a continuación disolviendo la mezcla en el volumen adecuado de (BSNº2).
3) Tras retirar la disolución de baño de las placas de 96 pocillos, se cargan las células con 80 \mul de disolución de CC2-DMPE. Se incuban las placas en la oscuridad durante 30 minutos a temperatura ambiente.
4) Mientras las células se están tiñendo con cumarina, se prepara una disolución de 15 \mul de oxonol en BSNº2. Además de DiSBAC_{2}(3) esta disolución debe contener ABSC1 0,75 mM y 30 \mul de veratridina (preparada a partir de la disolución madre de EtOH 10 mM, Sigma Nº V-5754).
5) Tras 30 minutos, se elimina el CC2-DMPE y se lavan las células dos veces con 225 \mul de BSNº2. Como anteriormente, el volumen residual debería ser de 40 \mul.
6) Tras retirar el baño, se cargan las células con 80 \mul de disolución de DiSBAC_{2}(3), tras lo que se añade el compuesto de prueba, disuelto en DMSO, hasta alcanzar la concentración deseada de la prueba a cada pocillo de la placa de adición del fármaco y se mezcla minuciosamente. El volumen en el pocillo debe ser aproximadamente 121 \mul. A continuación se incuban las células durante 20-30 minutos.
\newpage
7) Una vez completa la incubación, las células están listas para el ensayo en VIPR® con protocolo de restitución de sodio. Se añaden 120 \mul de disolución de baño Nº1 para estimular la despolarización dependiente de NaV. Se usaron 200 \mul de tetracaína como un control positivo de agonista para bloquear el canal NaV.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis de los datos de VIPR®
Los datos se analizan y se informan como relaciones normalizadas de intensidades de emisión menos el fondo medidas en los canales de 460 nm y 580 nm. Las intensidades de fondo se restan a continuación de cada canal de ensayo. Las intensidades de fondo se obtienen midiendo las intensidades de emisión durante los mismos períodos de tiempo de pocillos de ensayo tratados de manera idéntica en los que no hay células. A continuación se informa la respuesta como una función del tiempo según las relaciones obtenidas usando la siguiente fórmula
701
El dato se reduce además calculando las relaciones inicial (R_{i}) y final (R_{f}). Estos son los valores promedio de las relaciones durante parte o todo el período previo a la estimulación, y durante los puntos de las muestras durante el período de estimulación. A continuación se calcula la respuesta al estímulo R = R_{f}/R_{i}. Para la ventana de tiempo del análisis de restitución de Na^{+}, el estado basal es 2-7 segundos y la respuesta final se toma a los 15-24 segundos.
Las respuestas de control se obtienen realizando los ensayos en presencia de un compuesto con las propiedades deseadas (control positivo), tal como la tetracaína, y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo). Las respuestas para los controles negativo (N) y positivo (P) se calculan como anteriormente. La actividad antagonista del compuesto A se define como:
702
en la que R es la relación de respuesta del compuesto de prueba.
Disoluciones [mM]
Disolución de baño Nº1 : NaCl 160, KCl 4,5, CaCl_{2} 2, MgCl_{2} 1, HEPES 10, pH 7,4 con NaOH.
Disolución de baño Nº2: TMA-C1 160, CaCl_{2} 0,1, MgCl_{2} 1, HEPES 10, pH 7,4 con KOH (concentración final de K, aproximadamente 5 mM).
CC2-DMPE: preparado como una disolución madre 5 mM en DMSO y almacenada a -20ºC.
DiSBAC_{2}(3): preparado como una disolución madre 12 mM en DMSO y almacenada a -20ºC.
ABSC1: preparado como una disolución madre 200 mM en H_{2}O destilada y almacenada a temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Cultivo celular
Se cultivan células CHO en medio DMEM (Medio Eagle modificado de Dulbecco; GibcoBRL Nº10569-010) suplementado con FBS al 10% (Suero fetal de ternera, cualificado; GibcoBRL Nº16140-071) y Pen-Strep al 1% (Penicilina-Estreptomicina; GibcoBRL Nº15140-122). Las células se cultivan en matraces con tapón ventilado, en humedad del 90% y CO_{2} al 10%, hasta confluencia del 100%. Se separan usualmente por tratamiento con tripsina 1:10 ó 1:20; según las necesidades programadas, y se hacen crecer durante 2-3 días antes de la siguiente separación.
\vskip1.000000\baselineskip
C) Procedimiento del ensayo de óptico de potencial de membrana de VIPR® con estimulación eléctrica
El siguiente es un ejemplo de cómo se mide la actividad de inhibición de NaV1.3 usando el procedimiento óptico de potencial de membrana Nº2. Otros subtipos se llevan a cabo de una manera análoga en una línea celular que expresa el NaV de interés.
\newpage
Se plaquean células HEK293 que expresan NaV1.3 de manera estable en placas de microvaloración de 96 pocillos. Tras un período de incubación adecuado, se tiñen las células con los colorantes sensibles al voltaje CC2-DMPE/DiSBAC2(3) de la siguiente manera.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos
Pluronic F-127 100 mg/ml (Sigma NºP2443), en DMSO seco.
DiSBAC_{2}(3) 10 mM (Aurora Nº00-100-010) en DMSO seco.
CC2-DMPE 10 mM (Aurora Nº00-100-008) en DMSO seco.
ABSC1 200 mM en H_{2}O
Disolución salina equilibrada de Hank (Hyclone NºSH30268,02) suplementada con HEPES 10 mM (Gibco
Nº 15630-080).
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo de carga
2X CC2-DMPE = CC2-DMPE 20 \muM: se somete CC2-DMPE 10 mM a agitación con vórtex con un volumen equivalente de pluronic al 10%, seguido por la agitación con vórtex en cantidad necesaria de HBSS que contiene HEPES 10 mM. Cada placa de células requerirá 5 ml de 2X CC2-DMPE. 50 \mul de 2X CC2-DMPE es para los pocillos que contiene las células lavadas, dando como resultado una concentración final de tinción de 10 \muM. Las células se tiñen durante 30 minutos en la oscuridad a TA.
2X DISBAC_{2}(3) con ABSC1 = DISBAC_{2}(3) 6 \muM y ABSC1 1 mM: Se añade la cantidad necesaria de DISBAC_{2}(3) 10 mM a un tubo cónico de 50 ml y se mezcla con 1 \mul de pluronic al 10% por cada ml de disolución a producir y se someten a vórtex juntos. A continuación se añade HBSS/HEPES para obtener la disolución 2X. Finalmente, se añade el ABSC1.
La disolución 2X DiSBAC_{2}(3) puede usarse para solvatar placas de compuestos. Nótese que las placas de compuestos se producen a una concentración de fármaco de 2X. Lavar nuevamente la placa teñida, dejando un volumen residual de 50 \mul. Añadir 50 \mul/pocillo de 2X DiSBAC_{2}(3) con ABSC1. Teñir durante 30 minutos en la oscuridad a TA.
El instrumento de estimulación eléctrica y los procedimientos de uso se describen en ION Channel Assay Methods PCT/US01/21652. El instrumento comprende un manipulador de placas de microvaloración, un sistema óptico para excitar el colorante de cumarina mientras registra simultáneamente las emisiones de cumarina y oxonol, un generador de ondas, un amplificador controlado por corriente o por voltaje, y un dispositivo para insertar electrodos en el pocillo. Bajo el control integrado del ordenador, este instrumento pasa los protocolos de estímulos eléctricos programados por el usuario a las células dentro de los pocillos de la placa de microvaloración.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos
Tampón de ensayo Nº1
NaCl 140 mM, KCl 4,5 mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM, HEPES 10 mM, glucosa 10 mM, pH 7,40, 330 mOsm
Disolución madre de Pluronic (1000X): pluronic 127 100 mg/ml en DMSO seco
Disolución madre de Oxonol (3333X): DiSBAC_{2}(3) 10 mM en DMSO seco
Disolución madre de Cumarina (1000X): CC2-DMPE 10 mM en DMSO seco
Disolución madre de ABSC1 (400X): ABSC1 200 mM en agua
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo del ensayo
1. Insertar o usar los electrodos en cada pocillo a ensayar.
2. Usar el amplificador controlado por corriente para administrar los pulsos de onda de estimulación durante 3 segundos. Se realizan dos segundos de registro de estimulación previa para obtener las intensidades no estimuladas. Se realizan cinco segundos de registro posteriores a la estimulación para examinar la relajación hasta el estado de reposo.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis de los datos
Los datos se analizan y se informan como relaciones normalizadas de intensidades de emisión menos el fondo medidas en los canales de 460 nm y 580 nm. Las intensidades de fondo se restan a continuación de cada canal de ensayo. Las intensidades de fondo se obtienen midiendo las intensidades de emisión durante los mismos períodos de tiempo de pocillos de ensayo tratados de manera idéntica en los que no hay células. A continuación se informa la respuesta como una función del tiempo según las relaciones obtenidas usando la siguiente fórmula:
703
El dato se reduce además calculando las relaciones inicial (R_{i}) y final (R_{f}). Estos son los valores promedio de las relaciones durante parte o todo el período previo a la estimulación, y durante los puntos de las muestras durante el período de estimulación. A continuación se calcula la respuesta al estímulo R = R_{f}/R_{i}.
Las respuestas de control se obtienen realizando los ensayos en presencia de un compuesto con las propiedades deseadas (control positivo), tal como la tetracaína, y en ausencia de agentes farmacológicos (control negativo). Las respuestas para los controles negativo (N) y positivo (P) se calculan como anteriormente. La actividad antagonista del compuesto A se define como:
704
donde R es la relación de respuesta del compuesto de prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos de electrofisiología para actividad e inhibición de NaV de compuestos de prueba
Se usó la electrofisiología de pinzamiento zonal "patch clamp" para evaluar la eficacia y la selectividad de los bloqueadores de canales de sodio en neuronas del ganglio de la raíz dorsal. Se aislaron neuronas de rata de ganglios de la raíz dorsal y se mantuvieron en cultivo durante 2 a 10 días en presencia de NGF (50 ng/ml) (el medio de cultivo estaba constituido por Neurobasa1A suplementado con B27, glutamina y antibióticos). Las neuronas de diámetro pequeño (nociceptores, diámetro de 8-12 \mum) se habían identificado y sondado con electrodos de vidrio de punta fina conectados a un amplificador (Axon Instruments). Se ha usado el modo "pinzamiento de voltaje" para evaluar la CI50 de los compuestos manteniendo las células a -60 mV. Además, se ha usado el "pinzamiento de corriente" para probar la eficacia de los compuestos en la generación potencial de acción bloqueadora en respuesta a inyecciones de corriente. Los resultados de estos experimentos han contribuido a la definición del perfil de eficacia de los compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de pinzamiento de voltaje en neuronas de DRG
Se registraron las corrientes de sodio resistentes a TTX de somata de DRG usando la variación de célula completa de la técnica de pinzamiento de zonal. Los registros se realizaron a temperatura ambiente (aproximadamente 22ºC) con electrodos de vidrio de borosilicato de paredes gruesas (WPI; resistencia 3-4 M\Omega) usando un amplificador Axopatch 200B (Axon Instruments). Tras establecer la configuración de célula completa, se dejaron aproximadamente 15 minutos para equilibrar la pipeta de la disolución dentro de la célula antes de comenzar a registrar. Se filtraron los pasos de interferencia de las corrientes entre 2-5 kHz y se tomaron muestras digitales a 10 kHz. La resistencia en serie se compensó al 60-70% y se controló continuamente a lo largo del experimento. El potencial de interfaz de líquidos (-7 mV) entre la disolución de la pipeta intracelular y la disolución externa de registro no se tuvo en cuenta para el análisis de los datos. Se aplicaron disoluciones de prueba a las células con un sistema de perfusión rápida por gravedad (SF-77; Warner Instruments).
Se determinaron las relaciones dosis-respuesta en el modo de pinzamiento de voltaje despolarizando repetidamente la célula desde el potencial específico del experimento hasta el potencial de prueba de -10 mV una vez cada 60 segundos. Se dejó estabilizar los efectos bloqueadores antes de proceder a la siguiente concentración de prueba.
\vskip1.000000\baselineskip
Disoluciones
Disolución intracelular (en mM): Cs-F (130), NaCl (10), MgCl_{2} (1), EGTA (1,5), CaCl_{2} (0,1), HEPES (10), glucosa (2), pH = 7,42, 290 mOsm.
Disolución extracelular (en mM): NaCl (138), CaCl_{2} (1,26), KCl (5,33), KH_{2}PO_{4} (0,44), MgCl_{2} (0,5), MgSO_{4} (0,41), NaHCO_{3} (4), Na_{2}HPO_{4} (0,3), glucosa (5,6), HEPES (10), CdCl_{2} (0,4), NiCl_{2} (0,1), TTX (0,25 x 10^{-3}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de pinzamiento de corriente para la actividad de inhibición de canales NaV de los compuestos
Se realizó el pinzamiento de corriente de las células en la configuración de célula completa con un amplificador Multiplamp 700A (Axon Inst). Se llenaron pipetas de borosilicato (4-5 MOhm) con (en mM): K-gluconato 150, NaCl 10, EGTA 0,1, Hepes 10, MgCl_{2} 2, (tamponado hasta pH 7,34 con KOH). Se bañaron las células en (en mM): NaCl 140, KCl 3, MgCl 1, CaCl 1, y Hepes 10). El potencial de las pipetas se llevó a cero antes de sellarlas; los potenciales de interfaz de líquidos no se corrigieron durante la adquisición. Los registros se realizaron a temperatura ambiente.
Siguiendo estos procedimientos, se encontró que los compuestos representativos de la presente invención tienen actividad y selectividad deseada para canales de sodio regulados por voltaje.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayos para detectar y medir las propiedades de inhibición de CaV 1.2 Tipo L de los compuestos A) Procedimientos ópticos para ensayar las propiedades de inhibición de CaV de los compuestos
Los compuestos de la invención son útiles como antagonistas de los canales iónicos de calcio regulados por voltaje. Las propiedades antagonistas de los compuestos de prueba se evaluaron de la siguiente manera. Se colocaron células que expresan el CaV de interés en placas de microvaloración. Tras un período de incubación, se tiñeron las células con colorantes fluorescentes sensibles al potencial transmembranario. Se añadieron los compuestos de prueba a la placa de microvaloración. Se estimularon las células por medios eléctricos para evocar un cambio de potencial de membrana dependiente de CaV de los canales no bloqueados, que se detectó y se midió con colorantes sensibles al potencial transmembranario. Los antagonistas se detectaron como una respuesta disminuida del potencial de membrana al estímulo. El ensayo óptico de potencial de membrana utilizó los sensores FRET sensibles al voltaje descritos por Gonzalez and Tsien (Véase, Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1995) "Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer en single cells" Biophys J 69(4): 1272-1280, y Gonzalez, J. E. and R. Y. Tsien (1997) "Improved indicators de cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer" Chem Biol 4(4): 269-277) en combinación con instrumentación para medir los cambios de fluorescencia tales como el Voltage/Ion Probe Reader (VIPR®) (Véase, Gonzalez, J. E., K. Oades, y col. (1999) "Cell-based assays y instrumentation for screening ion-channel targets" Drug Discov Toddy 4(9): 431-439).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento del ensayo óptico de potencial de membrana de VIPR® con estimulación eléctrica Control positivo (Bloqueo 100%)
El control positivo para este ensayo fue mibefradil 125 \muM, que se obtuvo añadiendo 25 \mul de disolución 125 \muM a las placas de ensayo que contenían 25 \mul de tampón de ensayo. Cada placa de ensayo incluyó pocillos de control positivo.
\vskip1.000000\baselineskip
Control negativo (Sin bloqueo)
El control negativo (basal) para este ensayo fue DMSO. Este se obtuvo añadiendo 25 \mul de DMSO al 1% (en tampón de ensayo) a las placas de ensayo que contenían 25 \mul de tampón de ensayo. Cada placa de ensayo incluyó pocillos de control negativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Resta del fondo
Se evaluó el fondo de fluorescencia del plástico en las placas de ensayo (o del tampón de ensayo) procesando una placa sin células por el EVIPR bajo la misma configuración óptica. Los valores promedio de fondo para cada fila y cada longitud de onda se restaron en MOD3 previo a los cálculos de cambio de relación y actividad.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos
Tampones de ensayo:
Baño Y (Preparado por Vertex Lab Support)
TMA-Cl 140 mM
KCl 4,5 mM
MgCl_{2}1 mM
HEPES 10 mM, pH7,4
glucosa 10 mM
Osmolaridad = 295 mOsm (intervalo aceptable 280-310)
BaCl_{2} 500 mM (Sigma NºB0750), en H_{2}O
Pluronic F-127 100 mg/ml (Sigma NºP2443), en DMSO seco
DiSBAC_{2}(3) 10 mM (Aurora Nº00-100-010) en DMSO seco
CC2-DMPE 10 mM (Aurora Nº00-100-008) en DMSO seco
Amarillo ácido 17 200 mM (Aurora NºVABSC) en H_{2}O
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Volumen del ensayo
50 ul
\vskip1.000000\baselineskip
Concentración de DMSO en el ensayo
0,5% (1ul de DMSO al 75%/agua al 25%, factor de dilución 160)
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo de incubación de los compuestos
20-25 minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Instrumentación
Esta pantalla se llevó a cabo en el sistema Allegro^{TM}. El sistema está esquematizado a continuación: El Allegro^{TM} está equipado con una unidad de almacenamiento de placas de compuestos (apiladora). La apiladora tiene una serie de bandejas (cada bandeja tiene 12 placas de compuestos). Las bibliotecas se recibieron de Compound Management, como placas intermedias precargadas (1\mul/pocillo de compuesto y controles) en formato de 384 pocillos, como una disolución madre 1,6 M en DMSO al 75%/H_{2}O desionizada al 25%. Las placas se diluyeron en 80 \mul de disolución de colorante oxonol para crear una madre 2X. Tres lectores EVIPR están integrados en el sistema Allegro por un brazo robótico Mitsubishi. Se usó un solo EVIPR por proceso.
\vskip1.000000\baselineskip
Configuraciones de la instrumentación
Óptica:
Frecuencia de lectura: 10 Hz
Longitud de onda de excitación: 400 nm
Longitud de onda de emisión: 460 nm y 560 nm
Estimulación eléctrica:
Ancho del pulso: 11,1 msegundos
Corriente de estimulación: 0,8 amperes
Frecuencia de estimulación: 90 Hz
Tiempo de estimulación previa: 2 segundos
Tiempo de estimulación: 3 segundos
Tiempo posterior a la estimulación: 1 segundo
Onda: Onda cuadrada bifásica
\global\parskip1.000000\baselineskip
Configuración del lavador de placas
Las configuraciones para el lavador ELx405 dejarán un volumen residual de 25 \mul.
705
Procedimiento del ensayo Procedimiento en HTS Allegro^{TM}
1. Carrusel: Placas de ensayo (placas de células) cargadas en el módulo de carrusel Nº1 (CO_{2} = 5%, Hr y temperatura ambiente)
2. Barrera: Placas de ensayo recuperadas del carrusel y pasadas a través de la barrera ambiental (Las etapas restantes se llevan a cabo a temperatura ambiente y CO_{2} ambiente)
3. Lavador: Placas de ensayo lavadas con Baño Y en Biotek ELx405.
4. Administrador de múltiples reactivos (MRD): 25 \mul de CC2-DMPE (y volumen igual de Pluronic) en Baño Y adicionados a cada pocillo para llegar a 10 \muM.
5. Barrera: Placas de ensayo pasadas a través de la barrera.
6. Carrusel: Incubación de 30 minutos a temperatura ambiente.
7. Barrera: Placas de ensayo pasadas a través de la barrera.
8. Lavador: Placas de ensayo lavadas con Baño Y en Biotek ELx405
9. Estación de transferencia de alta densidad:
a.
80 ul de disolución de carga de colorante oxonol (DiSBAC_{2}(3) 4 \muM, VABSC 1 mM y BaCl_{2} 30 mM en Baño Y) añadidos a las placas de compuestos (precargadas con 1 ul de compuesto) usando un MultiDrop (fuera de línea)
b.
Placas mezcladas (3 veces 20 ul) en CyBiWell (fuera de línea). Placas cargadas en la bandeja de compuestos.
c.
Bandeja de compuestos recuperada del apilador de bandejas de compuestos y lectura de códigos de barras de las placas de compuestos.
d.
Lectura de códigos de barras de placas de ensayo y transferencia a la plataforma SciClone.
e.
25 \mul de compuesto más oxonol aspirados de la placa de compuesto en la plataforma SciClone y transferidos a la placa de ensayo.
i.
Volumen final del ensayo = 50 ul
ii.
Concentración final del compuesto = 10 uM
f.
Puntas del SciClone lavadas en DMSO y etanol al 5% en agua para eliminar el arrastre externo.
10. Carrusel: Placas de ensayo incubadas durante 20 minutos a TA
11. Barrera: Placas de ensayo pasadas a través de la barrera final
12. Brazo robótico Mitsubishi: Recupera la placa de ensayo de la salida de la barrera, administra las placas de células al EVIPR 384-1, y envía el comando para inicial el proceso de EVIPR.
\vskip1.000000\baselineskip
Ventana del ensayo Criterios de ventana del ensayo
Placas \cdot aceptadas \leq 0,5, placas \cdot rechazadas > 0,5
706
Reducción de los datos
Los archivos de EVIPR se redujeron para disminuir la cantidad de datos enviados a la base de datos. Se filtraron dos "ventanas" de interés de cada archivo de EVIPR. Cada ventana es un corte de la respuesta medida en cada pocillo. La primera ventana se mide antes de la estimulación. La segunda ventana mide el pico de la respuesta. La relación de las dos se usa para determinar el tamaño de respuesta.
\vskip1.000000\baselineskip
Análisis de los datos
Una vez recogidos los datos en el VIPR, se archivaron y subieron, en forma reducida, a Mod3. Una vez en Mod3, se sometió cada placa de ensayo individual al control de calidad (en busca de la ventana aceptable y el intervalo dinámico).
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de HERG
Se evaluó la inhibición de hERG en una línea celular de pulmón de hámster chino (CHL) transducida de manera estable con el gen estructural para hERG. Las células expresan cantidades altas de canales hERG que dan lugar a 500 pA hasta 1,5 A de corrientes de salida de K^{+} de hERG. El procedimiento usó un instrumento de zona bidimensional (IonWorks HT, Molecular Devices) que permitió realizar mediciones de electrofisiología de rendimiento medio en un formato de 384 pocillos. La potencia de inhibición de hERG se midió a concentraciones 1,1 \muM, 3,3 \muM, 10 \mu y 30 \muM del compuesto estudiado. El compuesto se añadió desde un tampón de adición acuoso 3x.
Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad deseablemente baja frente a hERG.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo de isoenzimas de CYP-450 Preparación del compuesto
1.
Se plaqueó el compuesto deseado (2 mM en DMSO al 75%/H_{2}O al 25%) con un Pieso Sample Distribution Robot (PSDR^{TM}) a razón de 8 nl por pocillo.
2.
Se centrifugó el compuesto brevemente a aproximadamente 1000rpm para mover la gota del compuesto al fondo del pocillo.
\newpage
3.
Se plaqueó PVP 10K (excipiente, al 0,2% en DMSO al 75%/H_{2}O al 25%) con un PSDR^{TM} a razón de 100 nl por pocillo.
4.
Se centrifugó el compuesto y PVP 10K brevemente a aproximadamente 1000rpm para asegurar una mezcla adecuada del compuesto y el excipiente.
5.
El secado de las placas se inició usando el sistema de vacío del centro durante al menos 3 horas.
6.
Las placas se transfirieron a un aparato de alto vacío (0,07 milibares (50 militorr)) y se continuó el proceso de secado durante al menos 15 horas.
El siguiente protocolo de ensayo se utilizó para una isoenzima de CYP-450 deseada (CYP3A4, CYP2C9, CYP1A2, CYP2C19 o CYP2D6).
\vskip1.000000\baselineskip
Protocolo del ensayo
Todos los siguientes reactivos se añadieron usando un Flying Reagent Dispenser (FRD^{TM}).
1.
Se añadieron 800 nl de H_{2}Od a los pocillos de control de 100% de actividad, compuesto y control de fondo.
2.
Se añadieron 800 nl del fármaco de control adecuado (3A4:clotrimazol, 2C9:miconazol, 1A2:ticlopidina, 2C19:lansoprazol, o 2D6:propanolol; concentración final 10 uM disueltos en dH_{2}O) a los pocillos de control del fármaco.
3.
Se añadieron 200 nl de tampón de fosfato K^{+} 500 mM (pH 8,4) a los pocillos de control de 100% de actividad, control del fármaco y compuesto.
4.
Se añadieron 600 nl de Baculosomas Control de Insecto (PanVera P2315) en tampón de fosfato K^{+} 500 mM (pH 8,4) a los pocillos de control de fondo. El cálculo para este reactivo se basó en la concentración de proteínas del pocillo de control de 100% de actividad.
5.
Se exploró la fluorescencia del compuesto en la placa usando un lector NanoPlate^{TM} Fluorescence Plate Reader (NPR^{TM}).
6.
Se añadieron 200 nl de NADP^{+} (Sigma, final 100 \muM) y sustrato en tampón de fosfato K^{+} 100 mM (tampón de fosfato K^{+} 50 mM para 2C9 y 2C19) a todos los pocillos. Se añadió sustrato fluorogénico (3A4:5 \muM Vivid^{TM} 3A4 Rojo, 2C9:1 \muM Vivid^{TM} 2C9 Verde, 1A2:2 \muM Vivid^{TM} 1A2 Azul, 2C19:10 \muM Vivid^{TM} 2C19 Azul, y 2D6: 10 \muM Vivid^{TM} 2D6 Azul) a una concentración final que corresponde a la K_{m} del sustrato para su isoenzima de CYP450 pertinente.
7.
Se añadieron 400 nl de la isoenzima de CYP450 deseada y tampón de reciclado (glucosa-6-fosfato 3,3 mM, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa 0,4 unidades/ml, MgCl_{2} 100 mM y Antiespumante 289 al 0,00025%; reactivos obtenidos de Sigma) en tampón de fosfato K^{+} 100 mM (tampón de fosfato K^{+} 50 mM para 2C9 y 2C19) a los pocillos de control de 100% de actividad, control de fármaco y compuesto. Se añadió la isoenzima deseada para obtener las siguientes concentraciones finales de la isoenzima deseada: CYP3A4 5 nM, CYP2C9 10 nM, CYP1A2 5 nM, CYP2C19 5 nM, o CYP2D6 20 nM.
8.
Se incubó la placa durante 60 minutos a temperatura ambiente.
9.
Se exploró la fluorescencia de la disolución en la placa usando un lector NanoPlate^{TM} Fluorescence Plate Reader (NPR^{TM}).
10.
Se convirtieron los datos del NPR^{TM} a un formato compatible con la importación en un visualizador de datos y se completó el análisis de los datos adquiridos.
Los compuestos de la presente invención exhiben una actividad deseablemente baja frente a una o más isoenzimas de CYP450.
La actividad de los compuestos seleccionados de la presente invención frente al canal NaV1.8 se muestra a continuación en la Tabla 4. En la Tabla 4, los símbolos tienen el siguiente significado:
"+++" significa < 2 \muM; "++" significa entre 2 \muM y 10 \muM; y "+" significa > 10 \muM.
TABLA 4
707
708

Claims (70)

1. Un compuesto de la fórmula I:
709
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
R^{1} y R^{2}, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo sustituido seleccionado de:
710
en las que, en el anillo (A):
cada uno de m_{1} y n_{1} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{1}+n_{1} sea 2-6;
z_{1} es 0-4;
Sp^{1} es -O-, -S-, -NR'-, o un conector de alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO_{2}-, -OCO-, -NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-, con la condición de que Sp^{1} esté unido al grupo carbonilo a través de un átomo diferente de carbono; el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w_{1} apariciones independientes de -R^{11}, en el que w_{1} es 0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
en las que, en el anillo (B):
G_{2} es -N-, o CH;
cada uno de m_{2} y n_{2} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{2} + n_{2} sea 2-6;
p_{2} es 0-2; con la condición de que cuando G_{2} es N, entonces p_{2} no es 0;
q_{2} es 0 ó 1;
z_{2} es 0-4;
Sp^{2} es un enlace o un conector de alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO_{2}-, -OCO-,
-NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-; el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{12}, en el que w_{2} es 0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
en las que, en el anillo (C) o en el anillo (D):
G_{3} es -N-, -CH-NH-, o -CH-CH_{2}-NH-;
cada uno de m_{3} y n_{3} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{3}+n_{3} sea 2-6;
p_{3} es 0-2;
z_{3} es 0-4;
cada R^{XX} es hidrógeno, un grupo C_{1-6} alifático, un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en el que R^{XX} está opcionalmente sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en el que w_{3} es 0-3; con la condición de que ambos R^{XX} no sean simultáneamente hidrógeno;
R^{YY} es hidrógeno, -COR', -CO_{2}R', -CON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR',
-P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R');
\vskip1.000000\baselineskip
en las que, en el anillo (E):
cada uno de m_{4} y n_{4} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{4} + n_{4} sea 2-6;
p_{4} es 1-2;
z_{4} es 0-4;
R^{YZ} es un grupo C_{1}-C_{6} alifático, opcionalmente sustituido con w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en el que w_{4} es 0-3;
x e y, cada uno, es independientemente 0-4;
W es OR^{XY};
\newpage
R^{XY} es hidrógeno o un grupo seleccionado de:
711
en las que:
cada uno de w_{A}, w_{B}, w_{C}, y w_{D} es independientemente 0 ó 1;
cada M se selecciona independientemente de hidrógeno, Li, Na, K, Mg, Ca, Ba, -N(R^{7})_{4}, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en el que de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo, diferentes del -CH_{2} que está unido a Z, están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{7}); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -OR^{7}, -R^{7}, N(R^{7})_{2}, N(R^{7})_{3}, R^{7}OH, -CN, -CO_{2} R^{7}, -C(O)-N(R^{7})_{2}, S(O)_{2}-N(R^{7})_{2}, N(R^{7})-C(O)- R^{7}, C(O) R^{7}, -S(O)_{n}-R^{7}, OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, N(R^{7})-S(O)_{2}(R^{7}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
n es 0-2;
M' es H, alquilo C_{1}-C_{12}, alquenilo C_{2}-C_{12}, o -R^{6}; en el que de 1 a 4 radicales -CH_{2} del grupo alquilo o alquenilo están opcionalmente reemplazados por un grupo heteroátomo seleccionado de O, S, S(O), S(O_{2}), o N(R^{7}); y en el que cualquier hidrógeno en dicho alquilo, alquenilo o R^{6} está opcionalmente reemplazado con un sustituyente seleccionado de oxo, -O R^{7}, -R^{7}, -N(R^{7})_{2}, N(R^{7})_{3}, -R^{7}OH, -CN, -CO_{2} R^{7}, -C(O)-N(R^{7})_{2}, -S(O)_{2}-N(R^{7})_{2}, -N(R^{7})-C(O)- R^{7}, -C(O) R^{7}, -S(O)_{n}- R^{7}, -OCF_{3}, -S(O)_{n}-R^{6}, -N(R^{7})-S(O)_{2}(R^{7}), halo, -CF_{3}, o -NO_{2};
Z es -CHO_{2}-, -O-, -S-, -N(R^{7})_{2}-; o,
cuando M está ausente, entonces Z es hidrógeno, =O, o =S;
Y es P o S, en el que cuando Y es S, entonces Z no es S;
X es O o S;
cada R^{7} se selecciona independientemente de hidrógeno, o C_{1}-C_{4} alifático, opcionalmente sustituido con hasta dos Q_{1};
cada Q_{1} se selecciona independientemente de un sistema de anillos carbocíclico, de 3-7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado; o un anillo heterocíclico, de 5-7 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, que contiene uno o más heteroátomos o grupo heteroátomo seleccionados de O, N, NH, S, SO, o SO_{2}; en los que Q_{1} está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de oxo, -OH, -O(C_{1}-C_{4} alifático), -C_{1}-C_{4} alifático, -NH_{2},NH(C_{1}-C_{4} alifático), -N(C_{1}-C_{4} alifático)_{2}, -N(C_{1}-C_{4} alifático)-C(O)-C_{1}-C_{4} alifático, -(C_{1}-C_{4} alifático)-OH, -CN, -CO_{2}H, -CO_{2}(C_{1}-C_{4} alifático), -C(O)-NH_{2}, -C(O)-NH(C_{1}-C_{4} alifático), -C(O)-N(C_{1}-C_{4} alifático)_{2}, halo o -CF_{3};
R^{6} es un sistema de anillos carbocíclico o heterocíclico, de 5-6 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado, o un sistema de anillos bicíclico de 8-10 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado; en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos heterocíclico contiene uno o más heteroátomos seleccionados de O, N, S, S(O)_{n} o N(R^{7}); y en el que cualquiera de dichos sistemas de anillos contiene opcionalmente de 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente de OH, alquilo C_{1}-C_{4}, O-alquilo C_{1}-C_{4} o O-C(O)-alquilo C_{1}-C_{4};
R^{9} es C(R^{7})_{2}, O o N(R^{7});
cada aparición de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es independientemente Q-R^{X}; en el que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO_{2}-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-,
-NRCO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO_{2}NR-, -SO-, -SO_{2}- -PO-, -PO_{2}-,
-OP(O)(OR)-, o -POR-; y cada aparición de R^{X} se selecciona independientemente de -R', halógeno, =O, =NR',
-NO_{2}, -CN, -OR', -SR', -N(R')_{2}, -NR'COR', -NR'CON(R')_{2}, -NR'CO_{2}R', -COR', -CO_{2}R', -OCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -NR'SO_{2}R', -NR'SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}OR', -P(O)OR', -PO(R')_{2}, o -OPO(R')_{2}; y
\newpage
cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo C_{1-6} alifático que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo C_{1-6} alifático, un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente instaurado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que W es OH.
3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que x es 1 y R^{3} está presente en la posición 6 ó 7 del anillo quinazolina.
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R^{3} se selecciona de -Cl, -CH_{3}, -CH_{2}CH_{3}, -F, -CF_{3}, -OCF_{3}, -CONHCH_{3}, -CONHCH_{2}CH_{3}, -CONH(ciclopropilo), -OCH_{3}, -NH_{2}, -OCH_{2}CH_{3}, o -CN.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que x es 1 y R^{3} está en la posición 7 del anillo quinazolina y es -CH_{3}.
6. El compuesto según la reivindicación 1, en el que y es 0.
7. El compuesto según la reivindicación 1, en el que y es 1, y R^{5} es halo.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el que R^{5} es halo en la posición 6.
9. El compuesto según la reivindicación 1, en el que z_{1}, z_{2}, z_{3} y z_{4} son cada uno 0.
10. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula I-A:
712 
\vskip1.000000\baselineskip
11. El compuesto según la reivindicación 10, en el que Sp^{1} es -O-, -O-CH_{2}-, -S-, o -NH-, o -NH-CH_{2}-.
12. El compuesto según la reivindicación 10, en el que cada uno de m_{1} y n_{1} es 2.
13. El compuesto según la reivindicación 10, en el que el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 5-6 miembros, saturado, que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{11}, en el que w_{1} es 0-4.
14. El compuesto según la reivindicación 13, en el que el anillo B^{1} es tetrahidrofuranilo, tetrahidro-[2H]-piranilo, piridilo, o fenilo.
15. El compuesto según la reivindicación 10, en el que Sp^{1} es un enlace, O, o -O-CH_{2}-; R es hidrógeno; y n_{1} y m_{1} son ambos simultáneamente 2.
16. El compuesto según la reivindicación 10, en el que:
n_{1} y m_{1} es cada uno 2;
R^{xy} es hidrógeno;
y es 0 ó 1 y R^{5} es flúor;
x es 1 y R^{3} es Me en la posición 7 o flúor en la posición 6;
z_{1} es 0;
Sp^{1} es -O-CH_{2}-;
w_{1} es 0; y
el anillo B^{1} es tetrahidrofuran-3-ilo, fenilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, o tetrahidro[2H]-piran-4-ilo.
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula I-B:
\vskip1.000000\baselineskip
713 
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto según la reivindicación 17, en el que G_{2} es CH y p_{2} es 1 ó 2.
19. El compuesto según la reivindicación 17, en el que m_{2} y n_{2} son cada uno 1 ó 2.
20. El compuesto según la reivindicación 17, en el que m_{2} es 1 y n_{2} es cada uno 2.
21. El compuesto según la reivindicación 17, en el que n_{2} es 1, y m_{2} es 3.
22. El compuesto según la reivindicación 17, en el que Sp^{2} es -O o -O-CH_{2}-.
23. El compuesto según la reivindicación 17, en el que el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 5-6 miembros, saturado, que tiene 1-2 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en el que el anillo B^{2} está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de -R^{12}, en el que w_{2} es 0-4.
\newpage
24. El compuesto según la reivindicación 23, en el que el anillo B^{2} es tetrahidrofuranilo, tetrahidro[2H]piranilo, o piridilo.
25. El compuesto según la reivindicación 17, en el que
Sp^{2} es un enlace, O, o -O-CH_{2}-;
p_{2} es 1;
R es hidrógeno; y
n_{2} es 1 y m_{2} es 2 ó 3.
\vskip1.000000\baselineskip
26. El compuesto según la reivindicación 17, en el que dicho compuesto tiene la fórmula I-B-i o la fórmula I-B-ii:
714
en las que:
m_{2} es 2 ó 3; y
Sp^{2} es -O- o -O-CH_{2}.
\vskip1.000000\baselineskip
27. El compuesto de la fórmula I-B-i según la reivindicación 26, en el que:
p_{2} es 1;
m_{2} es 3;
Sp^{2} es -O-;
y es 0 ó 1, y R^{5} es flúor;
x es 1 y R^{3} es 7-Me; y
el anillo B^{2} es tetrahidrofuranilo.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El compuesto de la fórmula I-B-i según la reivindicación 26, en el que:
p_{2} es 0 ó 1;
m_{2} es 2;
Sp^{2} es -O- o -O-CH_{2}-;
y es 0;
x es 1 y R^{3} es 7-Me; y
el anillo B^{2} es tetrahidrofuranilo, tetrahidro[2H]piranilo, piridilo, o fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
29. El compuesto de la fórmula I-B-ii según la reivindicación 26, en el que:
p_{2} es 0;
m_{2} es 2;
Sp^{2} es un enlace;
y es 0 ó 1, y R^{5} es flúor;
x es 1 y R^{3} es 7-Me o 6-F; y
el anillo B^{2} es ciclopropilo opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{4}, o piridilo.
\vskip1.000000\baselineskip
30. El compuesto de la fórmula I-B-i o la fórmula I-B-ii según la reivindicación 17, en el que R^{XY} es hidrógeno.
31. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula I-C ó la fórmula I-D:
715
32. El compuesto según la reivindicación 31, en el que un R^{XX} es hidrógeno y el otro R^{XX} no es hidrógeno.
33. El compuesto según la reivindicación 31, en el que un R^{XX} es hidrógeno y el otro R^{XX} es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con halo.
34. El compuesto según la reivindicación 31, en el que ambos R^{XX} son simultáneamente alquilo C1-C6.
35. El compuesto según las reivindicaciones 33 ó 34, en el que dicho alquilo se selecciona de metilo, etilo, isopropilo, n-propilo, n-butilo, sec-butilo o t-butilo.
36. El compuesto según la reivindicación 31, en el que p_{3} es 0.
37. El compuesto según la reivindicación 31, en el que m_{3} y n_{3} son cada uno 2.
38. El compuesto según la reivindicación 31, en el que R^{XY} es hidrógeno.
\newpage
39. El compuesto según la reivindicación 31, en el que dicho compuesto tiene la fórmula I-C-i o la fórmula I-D-i:
716 
\vskip1.000000\baselineskip
40. El compuesto según la reivindicación 39, en el que R^{XX} es alquilo C1-C6.
41. El compuesto según la reivindicación 39, en el que x es 1, y R^{3} es alquilo C1-C4 en la posición 7.
42. El compuesto según la reivindicación 39, en el que x es 1 y R^{3} es F, CN, o CF_{3} en la posición 6.
43. El compuesto según la reivindicación 39, en el que R^{XX} es metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o t-butilo.
44. El compuesto según la reivindicación 41, en el que R^{3} es metilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, o t-butilo.
45. El compuesto según la reivindicación 39, en el que R^{XY} es hidrógeno, e y es 0.
46. El compuesto según la reivindicación 39, en el que R^{XY} es hidrógeno, y es 1 y R^{5} es 6-F.
47. El compuesto según la reivindicación 31, en el que dicho compuesto tiene la fórmula I-C-ii;
717 
\vskip1.000000\baselineskip
48. El compuesto según la reivindicación 47, en el que R^{3} es metilo en la posición 7 del anillo quinazolina.
49. El compuesto según la reivindicación 47, en el que R^{XX} es CH_{2}C(O)OH o CH_{2}C(O)NH_{2}.
\newpage
50. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto tiene la fórmula I-E:
718 
\vskip1.000000\baselineskip
51. El compuesto según la reivindicación 50, en el que p_{4} es 1.
52. El compuesto según la reivindicación 50, en el que m_{4} y n_{4} son cada uno 2.
53. El compuesto según la reivindicación 50, en el que n_{4} es 1, m_{4} es 3, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es 0 ó 1, y x es 1.
54. El compuesto según la reivindicación 50, en el que n_{4} es 1, m_{4} es 2, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es 0 ó 1, y x es 1.
55. El compuesto según la reivindicación 50, en el que n_{4} es 1, m_{4} es 3, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es 0 ó 1, x es 1, y R y R^{XY} son ambos hidrógeno.
56. El compuesto según la reivindicación 50, en el que n_{4} es 1, m_{4} es 2, z_{4} es 0, p_{4} es 1, y es 0 ó 1, x es 1, y R y R^{XY} son ambos hidrógeno.
57. El compuesto según la reivindicación 50, en el que R^{YZ} es un grupo alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en el que w_{4} es 0-3.
58. El compuesto según la reivindicación 50, en el que:
n_{4} es 1 y m_{4} es 3;
p_{4} es 1;
z_{4} es 0;
R^{YZ} es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos grupos -CH_{2}- en el mismo están opcionalmente reemplazados por -O-;
y es 0 ó 1, y R^{5} es 6-flúor; y
x es 1 y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
59. El compuesto según la reivindicación 50, en el que:
n_{4} es 1 y m_{4} es 2;
p_{4} es 1;
z_{4} es 0;
R^{YZ} es alquilo C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos grupos -CH_{2}- en el mismo están opcionalmente reemplazados por -O-;
y es 0 ó 1, y R^{5} es 6-flúor; y
x es 1 y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
60. El compuesto según la reivindicación 50, en el que:
n_{4} es 1 y m_{4} es 3;
p_{4} es 1;
z_{4} es 0;
R^{YZ} es bencilo;
y es 0 ó 1, y R^{5} es 6-flúor; y
x es 1 y R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}.
\vskip1.000000\baselineskip
61. Un compuesto que tiene la fórmula I-F:
\vskip1.000000\baselineskip
719 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que:
R^{1} y R^{2}, tomados junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo sustituido seleccionado de:
\vskip1.000000\baselineskip
720
7200
en las que, en el anillo (A):
cada uno de m_{1} y n_{1} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{1}+n_{1} sea 2-6;
z_{1} es 0-4;
Sp^{1} es -O-, -S-, -NR'-, o un conector alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO_{2}-, -OCO-, -NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'-, NR'SO_{2}-, o -NR'SO_{2}NR'-, con la condición de que Sp^{1} esté unido al grupo carbonilo a través de un átomo diferente de carbono; el anillo B^{1} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B^{1} está opcionalmente sustituido con w_{1} apariciones independientes de -R^{11}, en la que w_{1} es 0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
en las que, en el anillo (B):
G_{2} es -N-, o CH;
cada uno de m_{2} y n_{2} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{2} + n_{2} sea 2-6;
p_{2} es 0-2; con la condición de que cuando G_{2} es N, entonces p_{2} no es 0;
q_{2} es 0 ó 1;
Z_{2} es 0-4;
Sp_{2} es un enlace o un conector de alquilideno C_{1}-C_{6}, en el que hasta dos unidades metileno están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -O-, -S-, -CO-, -CS-, -COCO-, -CONR'-, -CONR'NR'-, -CO_{2}-, -OCO-, -NR'CO_{2}-, -NR'CONR'-, -OCONR'-, -NR'NR', -NR'NR'CO-, -NR'CO-, -SO, -SO_{2}-, -NR'-, -SO_{2}NR'- NR'SO_{2}- o -NR'SO_{2}NR'-; el anillo B^{2} es un anillo monocíclico heterocíclico, de 4-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o aromático, que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados de O, S, o N, en la que el anillo B está opcionalmente sustituido con w apariciones independientes de R^{12}, en la que w_{2} es 0-4;
\vskip1.000000\baselineskip
en las que, en el anillo (C) o el anillo (D):
G_{3} es -N-, -CH-NH-, o -CH-CH_{2}-NH-;
cada uno de m_{3} y n_{3} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{3}+n_{3} sea 2-6;
p_{3} es 0-2;
z_{3} es 0-4;
cada R^{XX} es hidrógeno, un grupo C_{1-6} alifático, un anillo monocíclico de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; en la que R^{XX} está opcionalmente sustituido con w_{3} apariciones independientes de -R^{13}, en la que w_{3} es 0-3;
con la condición de que ambos R^{XX} no sean simultáneamente hidrógeno;
R^{YY} es hidrógeno, -COR', -CO_{2}R', -CON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -P(O)(OR')_{2}, -P(O)_{2}OR', o -PO(R');
\vskip1.000000\baselineskip
en las que, en el anillo (E):
cada uno de m_{4} y n_{4} es independientemente 0-3, con la condición de que m_{4} + n_{4} sea 2-6;
p_{4} es 1-2;
z_{4} es 0-4;
R^{YZ} es un grupo C_{1}-C_{6} alifático, opcionalmente sustituido con w_{4} apariciones independientes de -R^{14}, en la que w_{4} es 0-3;
x e y, es cada uno independientemente 0-4;
cada aparición de R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{3}, R^{4} y R^{5} es independientemente Q-R^{X}; en el que Q es un enlace o es una cadena de alquilideno C_{1}-C_{6} en la que hasta dos unidades metileno no adyacentes de Q están opcionalmente e independientemente reemplazadas por -NR-, -S-, -O-, -CS-, -CO_{2}-, -OCO-, -CO-, -COCO-, -CONR-, -NRCO-, -NRCO_{2}-, -SO_{2}NR-, -NRSO_{2}-, -CONRNR-, -NRCONR-, -OCONR-, -NRNR-, -NRSO_{2}NR-, -SO-, -SO_{2}-, -PO-, -PO_{2}-, -OP(O)(OR)-, o -POR-; y cada aparición de R^{X} se selecciona independientemente de -R', halógeno, =O, =NR', -NO_{2}, -CN, -OR', -SR', -N(R')_{2}, -NR'COR', -NR'CON(R')_{2}, -NR'CO_{2}R', -COR', -CO_{2}R', -OCOR', -CON(R')_{2}, -OCON(R')_{2}, -SOR', -SO_{2}R', -SO_{2}N(R')_{2}, -NR'SO_{2}R', -NR'SO_{2}N(R')_{2}, -COCOR', -COCH_{2}COR', -OP(O)(OR')_{2}, -P(O)(OR')_{2}, -OP(O)_{2}OR', -P(O)_{2}OR', -PO(R')_{2}, o -OPO(R')_{2}; y
cada aparición de R es independientemente hidrógeno o un grupo C_{1-6} alifático que tiene hasta tres sustituyentes; y cada aparición de R' es independientemente hidrógeno o un grupo C_{1-6} alifático, un anillo monocíclico, de 3-8 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-3 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un sistema de anillos bicíclico, de 8-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-5 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, en el que R' tiene hasta cuatro sustituyentes; o R y R', dos apariciones de R, o dos apariciones de R', se toman junto con el(los) átomo(s) a los que están unidos para formar un anillo monocíclico o bicíclico, opcionalmente sustituido, de 3-12 miembros, saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
\vskip1.000000\baselineskip
62. El compuesto según la reivindicación 1, en el que dicho compuesto se selecciona de la Tabla 2.
63. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según la reivindicación 1.
64. El uso de una composición según la reivindicación 63 en la fabricación de un medicamento para tratar o aliviar la gravedad de una enfermedad, un trastorno o una afección seleccionado de dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio, artritis, migrañas, cefaleas de racimo, neuralgia del trigémino, neuralgia herpética, neuralgias generales, epilepsia o afecciones de epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos psiquiátricos tales como la ansiedad y la depresión, miotonía, arritmia, trastornos del movimiento, trastornos neuroendocrinos, ataxia, esclerosis múltiple, síndrome de intestino irritable, incontinencia, dolor visceral, dolor de la osteoartritis, neuralgia postherpética, neuropatía diabética, dolor radicular, ciática, dolor de espalda, dolor de cabeza o cuello, dolor grave o refractario, dolor nociceptivo, dolor irruptivo, dolor postquirúrgico o dolor del cáncer.
65. El uso según la reivindicación 64, en el que la enfermedad, la afección o el trastorno está implicado en la activación o hiperactividad de los canales de sodio regulados por voltaje.
66. El uso según la reivindicación 64, en el que la enfermedad, la afección o el trastorno es el dolor agudo, crónico, neuropático o inflamatorio.
\newpage
67. El uso según la reivindicación 64, en el que la enfermedad, la afección o el trastorno es el dolor radicular, la ciática, el dolor de espalda, el dolor de cabeza o el dolor de cuello.
68. El uso según la reivindicación 64, en el que la enfermedad, la afección o el trastorno es el dolor grave o refractario al tratamiento, el dolor agudo, el dolor postquirúrgico, el dolor de espalda o el dolor del cáncer.
69. El uso según la reivindicación 64, en el que dicha enfermedad se selecciona del dolor del cáncer de fémur; el dolor óseo crónico no neoplásico; la artritis reumatoide; la osteoartritis; la estenosis espinal; el dolor lumbar neuropático; el dolor lumbar neuropático; el síndrome del dolor miofascial; la fibromialgia; el dolor de la articulación temporomandibular; el dolor visceral crónico, incluido el dolor abdominal; pancreatitis; el dolor del síndrome del intestino irritable; el dolor de cabeza crónico; la migraña; la cefalea por tensión, incluidas las cefaleas en racimos; el dolor neuropático crónico, incluida la neuralgia postherpética; la neuropatía diabética; la neuropatía asociada al VIH; la neuralgia del trigémino; la neuropatía de Charcot-Marie Tooth; las neuropatías sensoriales hereditarias; la herida de nervios periféricos; los neuromas dolorosos; las descargas ectópicas proximales y distales; la radiculopatía; el dolor neuropático inducido por la quimioterapia; el dolor neuropático inducido por la radioterapia; el dolor postmastectomía; el dolor central; el dolor de heridas de la médula espinal; el dolor postictus; el dolor talámico; el síndrome del dolor regional complejo; el dolor fantasma; el dolor refractario al tratamiento; el dolor agudo, el dolor postoperatorio agudo; el dolor musculoesquelético agudo; el dolor articular; el dolor lumbar mecánico; el dolor cervical; la tendinitis; el dolor por heridas/ejercicio; el dolor visceral agudo, incluido el dolor abdominal; la pielonefritis; la apendicitis; la colecistitis; la obstrucción intestinal; las hernias; etc.; el dolor de pecho, incluido el dolor cardiaco; el dolor pélvico, el dolor del cólico renal, el dolor obstétrico agudo, incluido el dolor del parto; el dolor de la cesárea; el dolor inflamatorio, de las quemaduras y de los traumatismos; el dolor agudo intermitente, incluida la endometriosis; el dolor agudo por herpes zoster; la anemia drepanocítica; la pancreatitis aguda; el dolor irruptivo; el dolor orofacial, incluidos el dolor de la sinusitis, el dolor dental; el dolor de la esclerosis múltiple (MS); el dolor en la depresión; el dolor de la lepra; el dolor de la enfermedad de Behcet; la adiposis dolorosa; el dolor de la flebitis; el dolor del Guillain-Barre; el síndrome de las piernas dolorosas y dedos inquietos; el síndrome de Haglund; el dolor de la eritromelalgia; el dolor de la enfermedad de Fabry; la enfermedad vesical y urogenital, incluida la incontinencia urinaria; la vejiga hiperactiva; el síndrome de vejiga dolorosa; la cistitis intersticial (IC); o la prostatitis.
70. El uso de una composición según la reivindicación 63 en la fabricación de un medicamento.
ES05807734T 2004-09-02 2005-08-31 Quinazolinas utiles como moduladores de los canales ionicos. Active ES2327945T4 (es)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60703704P 2004-09-02 2004-09-02
US60715004P 2004-09-02 2004-09-02
US60703604P 2004-09-02 2004-09-02
US60703304P 2004-09-02 2004-09-02
US60724504P 2004-09-02 2004-09-02
US607245P 2004-09-02
US607036P 2004-09-02
US607150P 2004-09-02
US607037P 2004-09-02
US607033P 2004-09-02
PCT/US2005/031146 WO2006028904A1 (en) 2004-09-02 2005-08-31 Quinazolines useful as modulators of ion channels

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ES2327945T3 true ES2327945T3 (es) 2009-11-05
ES2327945T4 ES2327945T4 (es) 2010-07-02

Family

ID=35517001

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES05807734T Active ES2327945T4 (es) 2004-09-02 2005-08-31 Quinazolinas utiles como moduladores de los canales ionicos.

Country Status (19)

Country Link
EP (1) EP1784393B1 (es)
JP (1) JP5014994B2 (es)
KR (1) KR20070057914A (es)
CN (1) CN101068794B (es)
AT (1) ATE435214T1 (es)
AU (1) AU2005282761B2 (es)
BR (1) BRPI0514893A (es)
CA (1) CA2578739A1 (es)
DE (1) DE602005015231D1 (es)
ES (1) ES2327945T4 (es)
HK (1) HK1104544A1 (es)
IL (1) IL181700A0 (es)
MA (1) MA28909B1 (es)
MX (1) MX2007002582A (es)
NO (1) NO20071742L (es)
NZ (1) NZ589252A (es)
RU (1) RU2440991C2 (es)
WO (1) WO2006028904A1 (es)
ZA (1) ZA200702375B (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0509732A (pt) 2004-04-09 2007-09-25 Chugai Pharmaceutical Co Ltd pró-fármaco solúvel em água, composição farmacêutica, agente terapêutico, agente antifungo e uso do referido pró-fármaco
US7928107B2 (en) 2004-09-02 2011-04-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinazolines useful as modulators of ion channels
TW200744603A (en) 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
KR20080066039A (ko) * 2005-10-19 2008-07-15 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 신규 수용성 프로드러그를 함유하는 췌장암, 난소암 또는 간암의 예방 또는 치료제
EP1957482B1 (en) * 2005-11-14 2012-01-04 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Quinazolines useful as modulators of voltage gated ion channels
BRPI0620113A2 (pt) * 2005-12-21 2017-11-21 Painceptor Pharma Corp métodos de modulação da atividade de um canal iônico introduzido, e de tratamento de um distúrbio, e, composto
EP2043654A2 (en) 2006-06-12 2009-04-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Thienopyrimidines useful as modulators of ion channels
AU2007328336B2 (en) 2006-12-01 2014-04-17 President And Fellows Of Harvard College Compounds and methods for enzyme-mediated tumor imaging and therapy
WO2008147864A2 (en) * 2007-05-22 2008-12-04 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using piperazine compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
US20090209536A1 (en) * 2007-06-17 2009-08-20 Kalypsys, Inc. Aminoquinazoline cannabinoid receptor modulators for treatment of disease
CN103168033A (zh) 2010-10-05 2013-06-19 普渡制药公司 作为钠通道阻断剂的喹唑啉化合物
EP2640366A2 (en) 2010-11-15 2013-09-25 Exelixis, Inc. Benzoxazepines as inhibitors of pi3k/mtor and methods of their use and manufacture
WO2012104866A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Council Of Scientific & Industrial Research Chiral 1-(4-methylphenylmethyl)-5-oxo-{n-[(3-t-butoxycarbonyl- aminomethyl)]-piperidin-1-yl}-pyrrolidine-2-carboxamides as inhibitors of collagen induced platelet activation and adhesion
PT2723710T (pt) 2011-06-27 2016-11-14 Newron Pharm Spa Derivados fluorados de arilalquilaminocarboxamida
US10562889B2 (en) * 2016-04-01 2020-02-18 Impact Therapeutics, Inc. Process for the preparation of 1-(arylmethyl)quinazoline-2,4(1H,3H)-diones
MX2020001352A (es) 2017-08-09 2020-03-20 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y metodos.
US20210130308A1 (en) * 2018-03-23 2021-05-06 Denali Therapeutics Inc. Modulators of eukaryotic initiation factor 2
CA3129609A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Denali Therapeutics Inc. Eukaryotic initiation factor 2b modulators
KR20220079938A (ko) * 2019-10-10 2022-06-14 에스테베 파마슈티칼스 에스에이 통증에 대한 다중모드 활성을 갖는 호모피페라지닐 및 호모피페리디닐 퀴나졸린-4(3h)-온 유도체
US11834441B2 (en) 2019-12-06 2023-12-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
EP4347031A1 (en) 2021-06-04 2024-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH083144A (ja) * 1994-06-21 1996-01-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd キナゾリン及びキノリン誘導体
AU1071301A (en) * 1999-11-01 2001-05-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutical compounds
SE0004055D0 (sv) * 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
SE0004054D0 (sv) * 2000-11-06 2000-11-06 Astrazeneca Ab N-type calcium channel antagonists for the treatment of pain
CL2004000409A1 (es) * 2003-03-03 2005-01-07 Vertex Pharma Compuestos derivados de 2-(cilo sustituido)-1-(amino u oxi sustituido)-quinazolina, inhibidores de canales ionicos de sodio y calcio dependientes de voltaje; composicion farmaceutica; y uso del compuesto en el tratamiento de dolor agudo, cronico, neu
US7683066B2 (en) * 2005-05-20 2010-03-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinolines useful as modulators of ion channels

Also Published As

Publication number Publication date
CA2578739A1 (en) 2006-03-16
ES2327945T4 (es) 2010-07-02
CN101068794A (zh) 2007-11-07
JP2008511670A (ja) 2008-04-17
CN101068794B (zh) 2012-12-19
DE602005015231D1 (de) 2009-08-13
WO2006028904A9 (en) 2006-06-22
JP5014994B2 (ja) 2012-08-29
ZA200702375B (en) 2009-03-25
RU2007111897A (ru) 2008-10-10
NO20071742L (no) 2007-04-02
KR20070057914A (ko) 2007-06-07
MX2007002582A (es) 2008-01-14
MA28909B1 (fr) 2007-10-01
AU2005282761A1 (en) 2006-03-16
EP1784393B1 (en) 2009-07-01
EP1784393A1 (en) 2007-05-16
RU2440991C2 (ru) 2012-01-27
ATE435214T1 (de) 2009-07-15
AU2005282761B2 (en) 2012-02-02
BRPI0514893A (pt) 2007-11-27
IL181700A0 (en) 2007-07-04
NZ589252A (en) 2012-06-29
WO2006028904A1 (en) 2006-03-16
HK1104544A1 (en) 2008-01-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2327945T3 (es) Quinazolinas utiles como moduladores de los canales ionicos.
AU2004217891B2 (en) Quinazolines useful as modulators of ion channels
ES2377988T3 (es) Quinazolinas útiles como moduladores de canales iónicos controlados por voltaje
US8283354B2 (en) Quinazolines useful as modulators of ion channels
JP2009524591A (ja) イオンチャネルのモジュレーターとしての複素環誘導体
ES2377172T3 (es) Derivados heterocíclicos como moduladores de canales iónicos
JP2009515892A5 (es)
US7928107B2 (en) Quinazolines useful as modulators of ion channels
ES2371802T3 (es) Derivados de 4(-3-(2-(fenil)morfolino)-2-osopirrolidín-1-il)-n-(tiazol-2-il)bencenosulfonamida y compuestos relacionados como moduladores de canales de iones para el tratamiento de dolor.