CN103168033A - 作为钠通道阻断剂的喹唑啉化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的芳基取代的喹唑啉及其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G、A和R1至R4的定义如本说明书所述。本发明还涉及式I化合物在治疗应答于钠通道阻断之病症中的用途。本发明的化合物尤其可用于治疗疼痛。

Description

作为钠通道阻断剂的喹唑啉化合物
发明背景
技术领域
本发明属于药物化学领域。本发明涉及新的芳基和杂芳基取代的喹唑啉基化合物以及这些化合物作为钠(Na+)通道阻断剂的用途。
背景技术
电压门控钠通道(Voltage-gated sodium channel，VGSC)见于所有可兴奋细胞中。在中枢神经系统(central nervous system，CNS)和周围神经系统(peripheral nervous system，PNS)的神经元细胞中，钠通道主要负责产生动作电位的迅速的升支。这样，钠通道对于神经系统中电信号的起始和传播而言是必需的。因此，钠通道的正常工作对于神经元的正常功能而言是必需的。因此，认为钠通道功能异常引起多种医学病症(对于遗传性离子通道病症的一般性综述，参见Hubner等，Hum.Mol.Genet.11：2435-2445(2002))包括癫痫(Yogeeswari等，Curr.Drug Target5：589-602(2004))、心律失常(Noble，Proc.Natl.Acad.Sci.USA99：5755-5756(2002))、肌强直(Cannon，Kidney Int.57：772-779(2000))和疼痛(Wood等，J.Neurobiol.，61：55-71(2004))。
VGSC由一个形成通道核心并负责电压依赖性门控和离子通透的α-亚单位和若干辅助性β-亚单位构成(参见，例如，Chahine等，CNS&Neurological Disorders-Drug Targets 7：144-158(2008)和Kyle和Ilyin，J.Med.Chem.50：2583-2588(2007))。α-亚单位是由四个同源结构域构成的大蛋白质。每个结构域包含6个α-螺旋跨膜生成区段。电压门控钠通道α-亚单位家族目前有9个已知成员。该家族的名称包括SCNx、SCNAx和Navx.x(参见下表1)。VGSC家族在系统发生上分为两个亚家族Nav1.x(除SCN6A以外的全部)和Nav2.x(SCN6A)。可以根据功能将Nav1.x亚家族再分为两组，对河豚毒素阻断敏感的那些(TTX-敏感的或TTX-s)，和对河豚毒素阻断具有抗性的那些(TTX-抗性的或TTX-r)。
TTX-抗性钠通道亚组有3个成员。SCN5A基因产物(Nav1.5，H1)几乎仅表达于心脏组织中，并且已表现出引起多种心律失常和另一些传导病症(Liu等，Am.J.Pharmacogenomics3：173-179(2003))。因此，已发现Nav1.5的阻断剂在治疗此类病症中的临床应用(Srivatsa等，Curr.Cardiol.Rep.4：401-410(2002))。其余的TXT-抗性钠通道Nav1.8(SCN10A、PN3、SNS)和Nav1.9(SCN11A、NaN、SNS2)表达于周围神经系统中，并示出在初级伤害感受神经元(nociceptive neuron)中优先表达。这些通道的人遗传变体不与任何遗传性临床病症相关。但是，Nav1.8的异常表达见于人多发性硬化(multiple sclerosis，MS)患者的CNS中，以及MS的啮齿动物模型中(Black等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA97：11598-115602(2000))。涉及伤害感受的证据是相关的(在伤害感受神经元中优先表达)和直接的(基因敲除)。Nav1.8敲除小鼠(Nav1.8-nullmice)应答于急性有害刺激示出典型的伤害感受行为，但在牵涉痛和痛觉过敏中具有显著的缺陷(Laird等，J.Neurosci.22：8352-8356(2002))。
表1
电压门控钠通道基因家族
Figure BDA00003010420900021
Nav1.7(PN1，SCN9A)VGSC对河豚毒素阻断敏感，并且优先在周围交感神经元和感觉神经元中表达。从多个物种克隆了SCN9A基因，包括人、大鼠和兔，人基因与大鼠基因之间表现出约90％的氨基酸同一性(Toledo-Aral等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94：1527-1532(1997))。
越来越多的证据表明Nav1.7可以在多种疼痛状态(包括急性疼痛、炎性疼痛和/或神经性疼痛)中发挥重要作用。小鼠的伤害感受神经元中SCN9A基因的缺失引起机械痛阈值和热痛阈值升高和炎性疼痛应答降低或消失(Nassar等，Proc Natl.Acad.Sci.USA 101：12706-12711(2004))。
已报道钠通道阻断剂在治疗多种疾病状态中有效，并且发现作为局部麻醉剂(例如，利多卡因(lidocaine)和布比卡因(bupivacaine))的特定用途，以及在治疗心律失常(例如，普罗帕酮(propafenone)和胺碘酮(amiodarone))和癫痫(例如，拉莫三嗪(lamotrigine)、苯妥英(phenytoin)和卡马西平(carbamazepine))中的用途(参见Clare等，DrugDiscovery Today 5：506-510(2000)；Lai等，Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.44：371-397(2004)；Anger等，J.Med.Chem.44：115-137(2001)，以及Catterall，Trends Pharmacol.Sci.8：57-65(1987))。认为这些试剂中的每一种通过干扰钠离子的迅速内流而发挥作用。
另一些钠通道阻断剂如BW619C89和利法利嗪(lifarizine)已示出在全脑缺血(global ischemia)和局灶性缺血(focal ischemia)的动物模型中是神经保护性的(Graham等，J.Pharmacol.Exp.Ther.269：854-859(1994)；Brown等，British J.Pharmacol.115：1425-1432(1995))。
还报道，钠通道阻断剂可用于治疗疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛和其他类型的疼痛如通常与阵发性剧痛症(paroxysmal extreme pain disorder)相关的直肠疼痛、眼疼痛和下颌下疼痛(submandibular pain)；参见，例如，Kyle和Ilyin，J.Med.Chem.50：2583-2588(2007)；Wood等，J.Neurobiol.61：55-71(2004)；Baker等，TRENDS in Pharmacological Sciences 22：27-31(2001)；和Lai等，Currentopinion in Neurobiology 13：291-297(2003)；治疗神经障碍(neurologicaldisorder)如癫痫、癫痫发作(seizure)、热性发作的癫痫(epilepsy withfebrile seizures)、良性家族性新生婴儿发作的癫痫(epilepsy with benignfamilial neonatal infantile seizures)、遗传性疼痛障碍(inherited paindisorder)，例如，原发性红斑性肢痛症(primary erthermalgia)和阵发性剧痛症、家族性偏瘫性偏头痛和运动障碍；以及治疗另一些精神障碍如自闭症(autism)、小脑萎缩、共济失调和精神发育迟缓(mentalretardation)；参见，例如，Chahine等，CNS&Neurological Disorders-DrugTargets7：144-158(2008)及Meisler和Kearney，J.Clin.Invest.115：2010-2017(2005)。除了以上提到的临床用途，卡马西平、利多卡因和苯妥英偶尔用于治疗神经性疼痛，如三叉神经痛、糖尿病性神经病和另一些形式的神经损伤(Taylor和Meldrum，Trends Pharmacol.Sci.16：309-316(1995))。此外，根据慢性疼痛与耳鸣之间的许多相似之处，(Moller，Am.J.Otol.18：577-585(1997)；Tonndorf，Hear.Res.28：271-275(1987))，已提出应当将耳鸣视为慢性疼痛感觉的一种形式(Simpson，等，Tip.20：12-18(1999))。事实上，利多卡因和卡马西平已显示出在耳鸣的治疗中有效(Majumdar，B.等，Clin.Otolaryngol.8：175-180(1983)；Donaldson，Laryngol.Otol.95：947-951(1981))。
许多有急性或慢性疼痛障碍的患者对现有疼痛治疗的应答较差，对阿片剂(opiate)产生抗性或者对其不敏感性是常见的。此外，许多现有的可用治疗具有非期望的副作用。
考虑到现有可用药剂的有限效力和/或不可接受的副作用，迫切需要通过阻断钠通道而发挥作用的更有效且更安全的镇痛剂。
发明概述
本发明涉及如下式I所示的喹唑啉基化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物(在本文中统称为“本发明的化合物”)作为钠(Na+)通道的阻断剂的用途。
本发明还涉及通过施用有效量的本文所述的本发明化合物来在患有所述通道过度活动的哺乳动物中治疗应答于钠通道之调节(特别是阻断)的病症。
可用于本发明的化合物在此之前尚未被报道。因而，本发明的一个方面涉及新的式I化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物。
本发明的另一方面涉及新的式I化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物作为钠通道调节剂(特别是阻断剂)的用途。
本发明的另一方面是提供通过向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的本发明化合物来治疗疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛，包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛，或者手术疼痛)的方法。具体地，本发明提供通过向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的本发明化合物来预先性治疗(preemptive treatment)或者姑息性治疗(palliativetreatment)疼痛的方法。
本发明的另一方面是提供这样的方法：所述方法通过向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的本发明化合物来治疗卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、热性发作的一般性癫痫、幼年的严重肌阵挛性癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力障碍(dystonia)、震颤、精神发育迟缓、自闭症、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis，ALS)或帕金森病)、躁郁症(manic depression)、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉。
本发明的另一方面是提供可用于治疗应答于钠离子通道之阻断的病症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的与一种或更多种可药用载体混合的本发明化合物。
此外，本发明的一个方面是提供在哺乳动物中调节(优选阻断)钠通道的方法，其中所述方法包括向哺乳动物施用有效量的至少一种本发明化合物。
本发明的另一方面是提供本发明化合物用于在哺乳动物中治疗疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛，包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛，或者手术疼痛)。
本发明的另一方面是提供本发明化合物，其用于在哺乳动物中治疗卒中、由头部创伤引起的神经损伤、癫痫、癫痫发作、热性发作的一般性癫痫、幼年的严重肌阵挛性癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力失常、震颤、精神发育迟缓、自闭症、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森病)、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉。
本发明的另一方面是提供放射性标记的本发明化合物，以及这些化合物在适当地选择的竞争性结合测定和筛选方法中作为放射性配体的用途。因此，本发明还提供了使用放射性标记的本发明化合物来根据其与钠通道或钠通道亚单位结合的能力来筛选候选化合物的方法。在某些实施方案中，用3H、11C或14C来放射性标记化合物。可以使用任意适当地选择的方法来进行竞争性结合测定。在一个实施方案中，筛选方法包括：i)在允许放射性标记化合物分别与通道、亚单位或片段结合以形成缀合物的条件下，向包含可溶性或膜结合的(membrane-associated)钠通道、亚单位或片段的体外制备物中引入固定浓度的放射性标记化合物；ii)用候选化合物滴定混合物；和iii)确定候选化合物从所述通道、亚单位或片段置换放射性标记化合物的能力。
本发明的另一方面是提供本发明化合物在制备用于在哺乳动物中治疗疼痛的药物中的用途。在一个实施方案中，本发明提供本发明化合物在制备用于姑息性或预先性治疗疼痛(如急性疼痛、慢性疼痛或手术疼痛)的药物中的用途。
本发明的另一方面是提供本发明化合物在制备用于在哺乳动物中治疗卒中、由头部创伤引起的神经损伤、癫痫、癫痫发作、热性发作的一般性癫痫、幼年的严重肌阵挛性癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力失常、震颤、精神发育迟缓、自闭症、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森病)、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉的药物中的用途。
本发明的另一些实施方案和优点将部分地在以下描述中给出，并且将由描述产生，或者可以通过实践本发明而得知。本发明的实施方案和优点将通过特别地在所附权利要求中指出的要素和组合而实现和达到。
应当理解，前述概述和下述详述都只是示例性的和说明性的，并且不限制所请求保护的本发明。
发明详述
本发明的一个方面基于式I化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物作为Na+通道阻断剂的用途。由于该特性，式I的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物可用于治疗应答于钠离子通道阻断的病症。
可用于本发明的这一方面的化合物是式I所示化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
Figure BDA00003010420900061
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羟烷基、卤烷基、氰基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、(烷基磺酰基氨基)烷基、脲基、(氨基羰基)烷基氨基和(羧基烷基)氨基；
G是G1、G2、G3或G4，其中
G1是-NR5R6，其中
R5是H、烷基或NH2，
R6是
a)H，
b)烷基，
c)羟烷基，
d)(氨基羰基)烷基，
e)(氨基羰基)(羟基)烷基；
f)氨基烷基，
g)烷基氨基烷基，
h)二烷基氨基烷基，
i)环烷基，其未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
j)(环烷基)烷基，其中环烷基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
k)芳基，其未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
l)芳基烷基，其中芳基基团未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
m)杂芳基，其未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
n)杂芳基烷基，其中杂芳基基团未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
o)杂环基，其未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；或
p)杂环基烷基，其中杂环基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有碳原子和1或2个氮原子的5元或6元杂环，其中杂环未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：氧代、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
G2是
p是0、1或2；
R7
a)是-(CH2)qOH，其中q是0至5；或者
b)选自：氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷氧基；并且
R8是氢或键(即，-OR8是＝O)；
G3是包含至少一个氮原子的5元或6元杂芳基，其中杂芳基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；以及
G4是-OR9，其中R9是烷基、烯基、炔基、羟烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基基团未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
A是
其中
A1是芳基或杂芳基，其中任意一个任选地被取代；
X是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-或-NH-；并且
R13和R14各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，如上所定义，前提是当G是G1，其中R5是氢或烷基，R6是氢、烷基或环烷基，以及X是O时，则R1、R2、R3和R4中的任意两个不同时为烷氧基。
在一个实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，即-NR5R6，其中R5和R6如对于式I的上述定义。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R5是H，R6如对于式I的上述定义。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R5是烷基，R6如对于式I的上述定义。对于R5，可用的烷基基团包括直链和支链的C1-6烷基基团。优选地，R5是C1-4烷基。对于R5，可用烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和仲丁基，通常为甲基和乙基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R5是NH2，R6如对于式I的上述定义。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是氢，R5如对于式I的上述定义。在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G1是-NH2或-NH(NH2)。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是烷基，R5如对于式I的上述定义。对于R6，可用的烷基基团包括直链和支链的C1-6烷基基团。优选地，R6是C1-4烷基。对于R6，可用烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和仲丁基，通常为甲基和乙基。在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G1是-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-N(NH2)(C1-4烷基)。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是羟烷基，R5如对于式I的上述定义。对于R6，可用的羟烷基基团包括直链或支链的单-、二-和三-羟烷基基团，通常为直链或支链的单-和二羟烷基基团。可用的单羟烷基基团包括单羟基(C2-6)烷基基团，优选为单羟基(C2-4)烷基基团，如2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基乙基和2-羟基-1-甲基丙基。可用的二羟烷基基团包括二羟基(C2-6)烷基基团，优选为二羟基(C2-4)烷基基团，如1，2-二羟乙基、2，3-二羟丙基、2-羟基-1-羟基甲基乙基和1，3-二羟基丙-2-基。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意羟烷基，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意羟烷基，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的羟烷基，R5是C1-4烷基。在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，R5是H、NH2或C1-4烷基，R6选自：
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G1选自：
Figure BDA00003010420900112
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是(氨基羰基)烷基，R5如上所定义。对于R6，可用的(氨基羰基)烷基基团包括直链或支链的单-或二(氨基羰基)烷基基团。可用的单(氨基羰基)烷基基团包括单(氨基羰基)C1-6烷基基团，优选为单(氨基羰基)C1-4烷基基团，如(氨基羰基)甲基、1-(氨基羰基)乙基、2-(氨基羰基)乙基、1-(氨基羰基)丙基、2-(氨基羰基)丙基、3-(氨基羰基)丙基、1-(氨基羰基)丁基、2-(氨基羰基)丁基、3-(氨基羰基)丁基、4-(氨基羰基)丁基、1-(氨基羰基)-2-甲基丙基、2-氨基羰基-1-甲基乙基和2-氨基羰基-1-甲基丙基。可用的二(氨基羰基)烷基基团包括二(氨基羰基)(C2-6)烷基基团，优选为二(氨基羰基)(C2-4)烷基基团，如1，2-二(氨基羰基)乙基、2，3-二(氨基羰基)丙基、2-(氨基羰基)-1-(氨基羰基)甲基乙基和1，3-二(氨基羰基)丙-2-基。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意(氨基羰基)烷基基团，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意(氨基羰基)烷基基团，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意(氨基羰基)烷基基团，R5是C1-4烷基。在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G1选自：
Figure BDA00003010420900121
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中R6是(氨基羰基)(羟基)烷基，R5如上所定义。对于R6，可用的(氨基羰基)(羟基)烷基基团包括直链或支链的(氨基羰基)(羟基)烷基基团。可用的(氨基羰基)(羟基)烷基基团包括(氨基羰基)(羟基)C2-6烷基基团，优选为(氨基羰基)(羟基)C2-4烷基基团，如1-(氨基羰基)-2-羟乙基、2-(氨基羰基)-2-羟乙基、1-(氨基羰基)-2-羟丙基、1-(氨基羰基)-3-羟丙基、2-(氨基羰基)-3-羟丙基、2-羟基-3-(氨基羰基)丙基、1-(氨基羰基)-2-羟丁基、1-(氨基羰基)-3-羟丁基、1-(氨基羰基)-4-羟丁基、2-(氨基羰基)-3-羟丁基、2-(氨基羰基)-4-羟丁基、2-羟基-3-(氨基羰基)丁基、2-羟基-4-(氨基羰基)丁基、3-羟基-4-(氨基羰基)丁基、1-(氨基羰基)-2-(羟甲基)丙基、2-氨基羰基-1-(羟甲基)乙基和2-氨基羰基-1-(羟甲基)丙基。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意(氨基羰基)(羟基)烷基基团，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意(氨基羰基)(羟基)烷基基团，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意(氨基羰基)(羟基)烷基基团，R5是C1-4烷基。在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G1是
Figure BDA00003010420900122
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是氨基烷基，R5如上所定义。对于R6，可用的氨基烷基基团包括直链和支链的氨基烷基基团。可用的氨基烷基基团包括氨基(C1-6)烷基基团，优选为氨基(C1-4)烷基基团，如氨基甲基、2-氨基乙基、1-氨基乙基、1-氨基丙基、2-氨基丙基、3-氨基丙基、1-氨基丁基、2-氨基丁基、3-氨基丁基、4-氨基丁基、2-氨基-1-甲基乙基和2-氨基-1-甲基丙基。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意氨基烷基，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意氨基烷基，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意氨基烷基，R5是C1-4烷基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是烷基氨基烷基，R5如上所定义。对于R6，可用的烷基氨基烷基基团包括直链和支链的烷基氨基烷基基团。可用的烷基氨基烷基基团包括C1-4烷基氨基(C1-6)烷基基团，优选为C1-2烷基氨基(C1-4)烷基基团，如甲基氨基甲基、2-甲基氨基乙基、1-甲基氨基丙基、2-甲基氨基丙基、3-甲基氨基丙基、1-甲基氨基丁基、2-甲基氨基丁基、3-甲基氨基丁基、4-甲基氨基丁基、2-甲基氨基-1-甲基乙基和2-甲基氨基-1-甲基丙基。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意烷基氨基烷基，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意烷基氨基烷基，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意烷基氨基烷基，R5是C1-4烷基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是二烷基氨基烷基，R5如上所定义。对于R6，可用的二烷基氨基烷基基团包括直链和支链的二烷基氨基烷基基团。可用的二烷基氨基烷基基团包括二(C1-4氨基)氨基(C1-6)烷基基团，优选为二(C1-2烷基)氨基(C1-4)烷基基团，如二甲基氨基甲基、1-二甲基氨基乙基、2-二甲基氨基乙基、1-二甲基氨基丙基、2-二甲基氨基丙基、3-二甲基氨基丙基、1-二甲基氨基丁基、2-二甲基氨基丁基、3-二甲基氨基丁基、4-二甲基氨基丁基、2-二甲基氨基-1-甲基乙基和2-二甲基氨基-1-甲基丙基。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意二烷基氨基烷基，R5是H。在另一实施方案中，R6是二甲基氨基(C2-4)烷基，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意二烷基氨基烷基，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意二烷基氨基烷基，R5是C1-4烷基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是环烷基，所述环烷基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。在一个实施方案中，R6是未被取代的C3-6环烷基。在另一实施方案中，R6是被各自独立地选自以下的一个或更多个(优选为1或2个取代基)所取代的C3-6环烷基：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。对于环烷基基团，可用取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-4烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基、和氰基；优选为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基。可用的C3-6环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基，其可以是如上所定义未被取代的或者被取代的。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意环烷基，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意环烷基，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意环烷基，R5是C1-4烷基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中R6的是(环烷基)烷基，其中环烷基基团未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。在一个实施方案中，R6是未被取代的(C3-6环烷基)烷基，优选为未被取代的(C3-6环烷基)(C1-6)烷基。在另一实施方案中，R6是(C3-6环烷基)烷基，优选为(C3-6环烷基)(C1-6)烷基，其中C3-6环烷基被各自独立地选自以下的一个或更多个(优选为1或2个)取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。对于环烷基基团，可用的取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-4烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基和氰基；优选为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基。可用的(C3-6环烷基)(C1-6)烷基基团包括环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环丁基乙基、环丁基丙基、环戊基甲基、环戊基乙基、环戊基丙基、环己基甲基、环己基乙基和环己基丙基，其中环烷基基团可以是如上所定义未被取代的或者被取代的。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意(环烷基)烷基，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意(环烷基)烷基，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意(环烷基)烷基，R5是C1-4烷基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是芳基，其未被取代或被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。在一个实施方案中，R6是未被取代的C6-14芳基，优选为C6-12芳基。在另一实施方案中，R6是C6-14芳基(优选为C6-12芳基)，其被各自独立地选自以下的一个或更多个(通常为1或2个)取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。对于芳基基团，可用的取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-4烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基和氰基；优选为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基。可用的C6-12芳基基团包括苯基、萘基和联苯基，其可以是如上所定义未被取代的或者被取代的。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意芳基，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意芳基，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意芳基，R5是C1-4烷基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中R6的是芳基烷基，其中芳基基团未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。在一个实施方案中，R6是未被取代的C6-14芳基(C1-6)烷基，优选为C6-12芳基(C1-4)烷基。在另一实施方案中，R6是C6-14芳基(C1-6)烷基(优选为C6-12芳基(C1-4)烷基)，其被各自独立地选自以下的一个或更多个(优选为1或2个)取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。对于芳基基团，可用的取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-4烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基和氰基；优选为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基。可用的C6-12芳基(C1-4)烷基基团包括苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-苯基丁基、萘基甲基、2-萘基乙基、联苯基甲基、2-联苯基乙基，其中芳基基团可以是如上所定义未被取代的或者被取代的。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意芳基烷基，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意芳基烷基，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意芳基烷基，R5是C1-4烷基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中R6是杂芳基，未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。在一个实施方案中，R6是未被取代的杂芳基，优选为未被取代的5元或6元杂芳基。在另一实施方案中，R6是杂芳基(优选为5元或6元杂芳基)，其被各自独立地选自以下的一个或更多个(优选为1或2个)取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。对于杂芳基基团，可用的取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-4烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基和氰基；优选为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基。可用的5元或6元杂芳基基团包括具有至少一个氮原子的5元或6元杂芳基基团，如吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、1，2，3-三唑基(例如，1H-1，2，3-三唑-2-基、1H-1，2，3-三唑-4-基和1H-1，2，3-三唑-5基)、1，2，4-三唑基(例如，1H-1，2，4-三唑-3-基和1H-1，2，4-三唑-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、唑基(例如，
Figure BDA00003010420900172
唑-2-基、
Figure BDA00003010420900173
唑-4-基和
Figure BDA00003010420900174
唑-5-基)、异
Figure BDA00003010420900175
唑基(例如异
Figure BDA00003010420900176
唑-3-基、异
Figure BDA00003010420900177
唑-4-基和异唑-5-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，哒嗪-3-基或哒嗪-4-基)和吡嗪基(例如，吡嗪-2-基和吡嗪-3-基)，其可以是如上所定义未被取代的或者被取代的。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意杂芳基，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意杂芳基，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意杂芳基，R5是C1-4烷基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中R6是杂芳基烷基，其中杂芳基基团未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。在一个实施方案中，R6是未被取代的杂芳基(C1-6)烷基，优选为未被取代的5元或6元杂芳基(C1-4)烷基。在另一实施方案中，R6是杂芳基(C1-6)烷基(优选为5元或6元杂芳基(C1-4)烷基)，其被各自独立地选自以下的一个或更多个(优选为1或2个)取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。对于杂芳基基团，可用的取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-4烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基和氰基；优选为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基。在杂芳基烷基基团中，可用的5元或6元杂芳基基团包括具有至少一个氮原子的5元或6元杂芳基基团，如吡咯基(例如，吡咯-1-基、1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，咪唑-1-基、1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、1，2，3-三唑基(例如，1，2，3-三唑-1-基、1H-1，2，3-三唑-2-基、1H-1，2，3-三唑-4-基和1H-1，2，3-三唑-5基)、1，2，4-三唑基(例如，1，2，4-三唑-1-基、1H-1，2，4-三唑-3-基和1H-1，2，4-三唑-5-基))、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、唑基(例如，
Figure BDA00003010420900182
唑-2-基、
Figure BDA00003010420900183
唑-4-基和
Figure BDA00003010420900184
唑-5-基)、异
Figure BDA00003010420900185
唑基(例如异
Figure BDA00003010420900186
唑-3-基、异
Figure BDA00003010420900187
唑-4-基和异
Figure BDA00003010420900188
唑-5-基)、吡唑基(例如，吡唑-1-基、1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，哒嗪-3-基或哒嗪-4-基)和吡嗪基(例如，吡嗪-2-基和吡嗪-3-基)，其可以是如上所定义未被取代的或者被取代的。对于R6，通常的杂芳基烷基包括例如，咪唑-1-基甲基、2-(咪唑-1-基)乙基、3-(咪唑-1-基)丙基、4-(咪唑-1-基)丁基、1H-咪唑-2-基甲基、2-(1H-咪唑-2-基)乙基、3-(1H-咪唑-2-基)丙基、4-(1H-咪唑-2-基)丁基、2H-咪唑-4-基甲基、2-(2H-咪唑-4-基)乙基、3-(2H-咪唑-4-基)丙基、4-(2H-咪唑-4-基)丁基、吡咯-1-基甲基、2-(吡咯-1-基)乙基、3-(吡咯-1-基)丙基、4-(吡咯-1-基)丁基、1，2，3-三唑-1-基甲基、2-(1，2，3-三唑-1-基)乙基、3-(1，2，3-三唑-1-基)丙基、4-(1，2，3-三唑-1-基)丁基、1，2，4-三唑-1-基甲基、2-(1，2，4-三唑-1-基)乙基、3-(1，2，4-三唑-1-基)丙基、4-(1，2，4-三唑-1-基)丁基、吡啶-2-基甲基、2-(吡啶-2-基)乙基、3-(吡啶-2-基)丙基和4-(吡啶-2-基)丁基。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意杂芳基烷基，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意杂芳基烷基，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意杂芳基烷基，R5是C1-4烷基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是杂环基，所述杂环基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。在一个实施方案中，杂环基是3至7元单环系统。在另一实施方案中，杂环基是7至10元双环系统。在一个实施方案中，R6是未被取代的3至7元杂环基，优选为未被取代的5元或6元杂环基。在一个实施方案中，R6是未被取代的7至10元杂环基。在另一实施方案中，R6是3至7元杂环基(优选为5元或6元杂环基)，其被各自独立地选自以下的一个或更多个(优选为1或2个)取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。在另一实施方案中，R6是被独立地选自以下的一个或更多个(优选为1或2个)取代基所取代的7至10元杂环基：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。对于杂环基团，可用的取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-4烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基和氰基；优选为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基。可用的5元或6元杂环基团包括具有至少一个氮原子的5元或6元杂环基团，如吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)、咪唑烷基(例如，咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基和咪唑烷-4-基)、2-氧代-咪唑烷基(例如，2-氧代-咪唑烷-1-基和2-氧代-咪唑烷-4-基)、
Figure BDA00003010420900191
唑烷基(例如，
Figure BDA00003010420900192
唑烷-2-基、
Figure BDA00003010420900193
唑烷-3-基、
Figure BDA00003010420900194
唑烷-4-基和
Figure BDA00003010420900195
唑烷-5-基)、异
Figure BDA00003010420900196
唑烷基(例如，异
Figure BDA00003010420900197
唑烷-2-基、异
Figure BDA00003010420900198
唑烷-3-基、异
Figure BDA00003010420900199
唑烷-4-基和异
Figure BDA000030104209001910
唑烷-5-基)、3-氧代-异
Figure BDA000030104209001911
唑烷基(例如，3-氧代-异
Figure BDA000030104209001912
唑烷-2-基和3-氧代-异
Figure BDA000030104209001913
唑烷-4-基)、吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基)、哌啶基(例如，哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、2-氧代-哌啶基(例如，2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、2-氧代-哌啶-5-基和2-氧代-哌啶-6-基)和六氢嘧啶基(例如，六氢嘧啶-1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基和六氢嘧啶-5-基)、哌嗪基(例如，哌嗪-1-基、哌嗪-3-基或哌嗪-4-基)和吗啉基(例如，吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基)，其可以是如上所定义未被取代的或者被取代的。对于R6，可用的7至10元杂环基团包括9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基，其可以是如上所定义未被取代的或被取代的。对于R6，其他可用的7至10元杂环基团包括内-8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基和8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意杂环基，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意杂环基，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意杂环基，R5是C1-4烷基。在另一实施方案中，R6是3-氧代-异
Figure BDA000030104209001914
唑烷-4-基，R5如对于式I的定义。在另一实施方案中，R6是内-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基，R5如对于式I的定义。在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G1选自：
其中R17是氢或C1-4烷基，通常为甲基或乙基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是杂环基烷基，其中杂环基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。在一个实施方案中，杂环基烷基中的杂环基团是3至7元单环系统。在另一实施方案中，杂环基烷基中的杂环基团是7至10元双环系统。在一个实施方案中，R6是杂环基烷基，其中杂环基团是未被取代的3至7元杂环，优选为未被取代的5元或6元杂环。在一个实施方案中，R6是杂环基烷基，其中杂环基团是未被取代的7至10元杂环基。在一个实施方案中，R6是未被取代的杂环基(C1-6)烷基，优选为未被取代的5元或6元杂环基(C1-4)烷基。在另一实施方案中，R6是杂环基(C1-6))烷基，优选为5元或6元杂环基(C1-4)烷基，其中杂环基被各自独立地选自以下的一个或更多个(优选为1或2个)取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。对于杂环基烷基基团的杂环基，可用的取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-4烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基和氰基；优选为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基。杂环基烷基中可用的5元或6元杂环基团包括具有至少一个氮原子的5元或6元杂环基团，如吡咯烷基(例如，吡咯烷-1-基、吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基)、咪唑烷基(例如，咪唑烷-1-基、咪唑烷-2-基和咪唑烷-4-基)、2-氧代-咪唑烷基(例如，2-氧代-咪唑烷-1-基和2-氧代-咪唑烷-4-基)、
Figure BDA00003010420900202
唑烷基(例如，
Figure BDA00003010420900203
唑烷-2-基、
Figure BDA00003010420900204
唑烷-3-基、
Figure BDA00003010420900205
唑烷-4-基和
Figure BDA00003010420900206
唑烷-5-基)、异
Figure BDA00003010420900207
唑烷基(例如，异
Figure BDA00003010420900208
唑烷-2-基、异
Figure BDA00003010420900209
唑烷-3-基、异唑烷-4-基和异
Figure BDA000030104209002011
唑烷-5-基)、3-氧代-异
Figure BDA000030104209002012
唑烷基(例如，3-氧代-异
Figure BDA000030104209002013
唑烷-4-基和3-氧代-异唑烷-2-基)、吡唑烷基(例如，吡唑烷-1-基、吡唑烷-3-基、吡唑烷-4-基)、哌啶基(例如，哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基)、2-氧代-哌啶基(例如，2-氧代-哌啶-1-基、2-氧代-哌啶-3-基、2-氧代-哌啶-5-基和2-氧代-哌啶-6-基)和六氢嘧啶基(例如，六氢嘧啶-1-基、六氢嘧啶-2-基、六氢嘧啶-4-基和六氢嘧啶-5-基)、哌嗪基(例如，哌嗪-1-基、哌嗪-2-基或哌嗪-3-基)和吗啉基(例如，吗啉-2-基、吗啉-3-基和吗啉-4-基)，其可以是如上所定义未被取代的或者被取代的。在另一实施方案中，R6是杂环基(C1-6)烷基，其中杂环基是双环7至10元环。在该实施方案中，可用的7至10元杂环基团包括9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基，其可以是如上所定义未被取代的或者被取代的。其他可用的7至10元杂环基团包括内-8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基和内-9-甲基-9-氮杂双环[3-3.1]壬烷-3-基。在一个实施方案中，R6是如上所定义的任意杂环基烷基，R5是H。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意杂环基烷基，R5是NH2。在另一实施方案中，R6是如上所定义的任意杂环基烷基，R5是C1-4烷基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是杂环基(C1-4)烷基，其中杂环基选自：吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基和哌嗪基，其中任意一个未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基羰基、羧基和烷氧基羰基，R5如对于式I的定义。在一个实施方案中，R5是H。在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1中的R6是2-氧代-咪唑烷-1-基(C1-4)烷基，如具体地为3-(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基。在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其选自：
Figure BDA00003010420900211
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中R5和R6与氮原子一起形成具有碳原子和1或2个氮原子的5元或6元杂环，其中杂环未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：氧代、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。杂环上可用的取代基包括氧代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-4烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基羰基、羧基、C1-6烷氧基羰基和氰基；优选为氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基。在一个实施方案中，R5和R6与氮原子一起形成具有碳原子和1或2个氮原子的5元杂环，例如，吡咯烷-1-基或咪唑烷-1-基，其中杂环是如上所定义未被取代的或者被取代的。在另一实施方案中，R5和R6与氮原子一起形成具有碳原子和1或2个氮原子的6元杂环，例如，哌啶-1-基或哌嗪-1-基，其中杂环是如上所定义未被取代的或者被取代的。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，具有以下结构：
Figure BDA00003010420900221
其中，R10、R11和R12各自独立地选自：氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基；通常各自独立地选自：氢、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基羰基、羧基、氰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，G1选自：
Figure BDA00003010420900222
其中R10、R11和R12各自独立地选自：氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基；通常各自独立地选自：氢、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、氟、氯、溴、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基氨基甲基、甲基氨基乙基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基羰基、羧基、氰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基，前提是当G1是(iii)时，则R10不是氢。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基和哌嗪基，所述杂环未被取代或者被独立地选自以下的1或2个取代基所取代：氧代、烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基羰基、羧基和烷氧基羰基；优选各自独立地选自：氧代、C1-4烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氰基、氨基羰基、羧基和C1-4烷氧基羰基；更优选各自独立地选自：氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、氨基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1选自：
Figure BDA00003010420900231
其中，R10和R11各自独立地选自：氧代、烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基羰基、羧基和烷氧基羰基；优选各自独立地选自：氧代、C1-4烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氰基、氨基羰基、羧基和C1-4烷氧基羰基；更优选各自独立地选自：氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、氨基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。在一个实施方案中，R10是氢或羟基，R11如上所定义。在另一实施方案中，R10是氢或羟基，R11选自氨基羰基和C1-4烷氧基羰基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1是：
其中，R10和R11均为氢，R12选自：氧代、烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基羰基、羧基和烷氧基羰基；优选各自独立地选自：氧代、C1-4烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氰基、氨基羰基、羧基和C1-4烷氧基羰基；更优选各自独立地选自：氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、氨基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。在另一实施方案中，R12是氧代。在另一实施方案中，G1是3-氧代-哌嗪基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G1，其中G1选自：
Figure BDA00003010420900241
其中，R11和R12均为氢，R10选自：氧代、烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基羰基、羧基和烷氧基羰基；优选各自独立地选自：氧代、C1-4烷基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氰基、氨基羰基、羧基和C1-4烷氧基羰基；更优选各自独立地选自：氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基、羟甲基、2-羟乙基、3-羟丙基、氨基羰基、甲氧基羰基和乙氧基羰基。在一个实施方案中，G1是(i)，R10在哌啶基环的4-位。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G2：
Figure BDA00003010420900242
其中，p、R7和R8如对于式I的上述定义。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G2，其中G2中的R7是-(CH2)qOH，其中q是0、1、2、3、4或5，R8如上所定义。通常，q是0、1、2或3。更通常地，q是0、1或2，特别地q是0或1。在一个实施方案中，R7是如上所述定义的-(CH2)qOH，R8是氢。在另一实施方案中，R7是如上所定义的-(CH2)qOH，R8是键。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G2，其中G2中的R7是氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或烷氧基。在一个实施方案中，G2中的R7是氢。在另一实施方案中，G2中的R7是氨基。在另一实施方案中，G2中的R7是烷基氨基，优选为C1-6烷基氨基，更优选为C1-4烷基氨基，如甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基和丁基氨基。在另一实施方案中，G2中R7是二烷基氨基，优选为二(C1-6)烷基氨基，更优选为二(C1-4)烷基氨基，如二甲基氨基、乙基甲基氨基、二乙基氨基、甲基丙基氨基、乙基丙基氨基和二丙基氨基。在另一实施方案中，G2中的R7是烷氧基，优选为C1-6烷氧基，更优选为C1-4烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和叔丁氧基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G2，其中G2中的R8是氢。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G2，其中G2中的R8是键(-OR8是＝O)。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G2，其中G2选自：
Figure BDA00003010420900251
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G2，其中G2选自：
Figure BDA00003010420900252
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G2，其中G2选自：
Figure BDA00003010420900253
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G2，其中G2是-C(＝O)NH2。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G2，其中G2是-C(＝O)OH或-C(＝O)O(C1-4)烷基，例如，-C(＝O)OCH3、-C(＝O)OCH2CH3或-C(＝O)OCH2CH2CH3。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G3，其为包含至少一个氮原子的5元或6元杂芳基，其中杂芳基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、酰氧基和氰基。对于杂芳基基团，可用的取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤C1-6烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-4烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基羰基、羧基、C1-6酰氧基和氰基；优选为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4酰氧基和氰基。可用的5元或6元杂芳基基团包括具有至少一个氮原子的5-和6-元杂芳基基团，如吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、1，2，3-三唑基(例如，1H-1，2，3-三唑-2-基、1H-1，2，3-三唑-4-基和1H-1，2，3-三唑-5基)、1，2，4-三唑基(例如，1H-1，2，4-三唑-3-基和1H-1，2，4-三唑-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、
Figure BDA00003010420900261
唑基(例如，
Figure BDA00003010420900262
唑-2-基、
Figure BDA00003010420900263
唑-4-基和
Figure BDA00003010420900264
唑-5-基)、异
Figure BDA00003010420900265
唑基(例如异
Figure BDA00003010420900266
唑-3-基、异唑-4-基和异唑-5-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，哒嗪-3-基或哒嗪-4-基)和吡嗪基(例如，吡嗪-2-基和吡嗪-3-基)，其可以是如上所定义未被取代的或者被取代的。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G3，其中G3是吡啶基(吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)，所述吡啶基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、酰氧基和氰基；优选地各自独立地选自：C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-4烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基羰基、羧基、C1-6酰氧基和氰基；更优选各自独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4酰氧基和氰基。在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G3，G3是被氰基或氨基羰基取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G4，G4是-OR9，其中R9是烷基、烯基、炔基、羟烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基或杂芳基基团未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、酰氧基和氰基。在一个实施方案，R9是烷基，优选为C1-6烷基，更优选为C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。在另一实施方案中，R9是芳基(优选为C6-14芳基，更优选为C6-12芳基，如苯基、萘基和联苯基)，所述芳基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个(优选为1或2个)取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、酰氧基和氰基。在另一实施方案中，R9是杂芳基，优选为包含至少一个氮原子的5元或6元杂芳基，所述杂芳基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基(通常为1、2或3个取代基)所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、酰氧基和氰基。具有至少一个氮原子的可用的5元或6元杂芳基基团包括吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，1H-咪唑-2-基、1H-咪唑-4-基、1H-咪唑-5-基、2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、1，2，3-三唑基(例如，1H-1，2，3-三唑-2-基、1H-1，2，3-三唑-4-基和1H-1，2，3-三唑-5基)、1，2，4-三唑基(例如，1H-1，2，4-三唑-3-基和1H-1，2，4-三唑-5-基))、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、
Figure BDA00003010420900271
唑基(例如，
Figure BDA00003010420900272
唑-2-基、
Figure BDA00003010420900273
唑-4-基和
Figure BDA00003010420900274
唑-5-基)、异
Figure BDA00003010420900275
唑基(例如异
Figure BDA00003010420900276
唑-3-基、异
Figure BDA00003010420900277
唑-4-基和异
Figure BDA00003010420900278
唑-5-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、哒嗪基(例如，哒嗪-3-基或哒嗪-4-基)和吡嗪基(例如，吡嗪-2-基和吡嗪-3-基)，其可以是如上所定义未被取代的或者被取代的。对于芳基和杂芳基基团，可用的取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、卤(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷氧基、羟基、羟基(C1-6)烷基、氨基、氨基(C1-6)烷基、C1-4烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-4)烷基氨基(C1-6)烷基、氨基羰基、羧基、C1-6酰氧基和氰基；优选为C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4酰氧基和氰基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中G是G4，其中G4是未被取代的吡啶-2-基氧基、吡啶-3-基氧基或吡啶-4-基氧基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中A1是任选地被取代的杂芳基。在一个实施方案中，A1是具有至少一个氮原子的5至6元杂芳基环。对于A1，通常的杂芳基基团包括具有至少一个氮原子的6元杂芳基基团，如吡啶基(吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基)、嘧啶基(嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基或嘧啶-6-基)、哒嗪基(哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、哒嗪-5-基或哒嗪-6-基)和吡嗪基(吡嗪-2-基或吡嗪-3-基)。在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中A1是未被取代的或者被取代的吡啶基，如吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基。在另一实施方案中，A1是任选地被各自独立地选自以下的1或2个取代基所取代的吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基：烷基(例如，C1-4烷基，如甲基或乙基)、卤烷基(例如，卤(C1-4)烷基，如三氟甲基)和卤素。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中A1是任选地被取代的芳基。在一个实施方案中，A1是未被取代的苯基。在另一实施方案中，A1是被各自独立地选自以下的1、2或3个取代基取代的苯基：烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基；优选地，各取代基独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、脲基、C1-6酰氨基、巯基、C1-6酰氧基、叠氮基、巯基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羧基和氨基羰基；更优选各取代基独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、卤(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基(C1-4)烷基、C1-2烷氧基(C1-4)烷基、脲基、C1-4酰氨基、巯基、C1-4酰氧基、叠氮基、巯基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、羧基和氨基羰基。通常，1、2或3个取代基各自独立地选自C1-4烷基、卤素、卤(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基和C1-4烷氧基，更通常地，各自独立地选自：氟、溴、三氟甲基和氰基。在一个实施方案中，A1是4-位被取代的苯基。在该实施方案中，取代基通常是卤素、氰基或卤烷基，如三卤烷基，特别是三氟甲基。在一个实施方案中，A1是3-位和4-位被两个取代基(它们可以相同或不同)所取代的苯基。在该实施方案中，两个取代基独立地选自：卤素、氰基和卤烷基(如三卤烷基，特别是三氟甲基)。在一个是方案中，A1是苯基基团的3-位和4-位分别被氰基和三氟甲基取代的苯基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中X是-O-、-S-或-SO2-。本发明的典型化合物包括其中X是-O-或-S-的那些。在另一实施方案中，本发明化合物是其中X是-O-的那些。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中A是A′，具有以下结构：
Figure BDA00003010420900291
其中
X是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-或-NH-；R13、R14、R15和R16各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基；优选地，R13、R14、R15和R16各自独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、脲基、C1-6酰氨基、巯基、C1-6酰氧基、叠氮基、巯基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羧基和氨基羰基；更优选地，R13、R14、R15和R16各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、卤(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基(C1-4)烷基、C1-2烷氧基(C1-4)烷基、脲基、C1-4酰氨基、巯基、C1-4酰氧基、叠氮基、巯基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、羧基和氨基羰基。通常，R13、R14、R15和R16各自独立地选自：氢、C1-4烷基、卤素、卤(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基和C1-4烷氧基。更通常地，R13、R14、R15和R16各自独立地选自：H、氟、溴、三氟甲基和氰基。在本发明的该方面，可用于本发明化合物是其中X是-O-或-S-的那些。在一个实施方案中，R13和R14均为氢，R15和R16如上所定义。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中A是A″，具有以下结构：
其中
R13、R14、R15和R16各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基；优选地，R13、R14、R15和R16各自独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、脲基、C1-6酰氨基、巯基、C1-6酰氧基、叠氮基、巯基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羧基和氨基羰基；更优选地，R13、R14、R15和R16各自独立地选自：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、卤(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基(C1-4)烷基、C1-2烷氧基(C1-4)烷基、脲基、C1-4酰氨基、巯基、C1-4酰氧基、叠氮基、巯基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、羧基和氨基羰基。通常，R13、R14、R15和R16如对于A′的上述定义。在一个实施方案中，R13和R14均为氢，R15和R16如上所定义。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物及其可药用盐、前药或溶剂合物，其中A是A″，R1至R4是氢，本发明的该化合物具有式II：
Figure BDA00003010420900302
其中G如与式I相关的定义，R13、R14、R15和R16各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基。对于R13、R14、R15和R16的优选定义是与式I相关的在上述的那些。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A是A″，R1至R4均为氢，G是G1，本发明的该化合物具有式III：
其中R13、R14、R15和R16如对于式I或II的上述定义。对于R13、R14、R15和R16，优选的定义是与式I或II相关的上述的那些。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A是A″，R1至R4是氢，G是G1，本发明的该化合物具有式IV：
Figure BDA00003010420900312
其中R13、R14、R15和R16如与式II相关的定义。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，其中A是A″，R1至R4是氢，G是G2，本发明的该化合物具有式V：
Figure BDA00003010420900321
其中R13、R14、R15和R16如与式I或II相关的定义。
在另一实施方案中，本发明化合物包括式II至V中任一种的化合物，其中R13和R14均为氢，R15和R16各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基(包括单羟烷基和二羟烷基)、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基。通常，R15和R16各自独立地选自：氢、C1-4烷基、卤素、卤(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、C1-4烷氧基和羧基，更通常地，R15和R16各自独立地选自：氢、氟、溴、三氟甲基和氰基。在一个实施方案中，R13、R14、R15和R16均为氢。在另一实施方案中，R13、R14和R15为氢，R16是烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基或氨基羰基；优选地，R16是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、脲基、C1-6酰氨基、巯基、C1-6酰氧基、叠氮基、巯基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羧基或氨基羰基；更优选地，R16是C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、卤(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基(C1-4)烷基、C1-2烷氧基(C1-4)烷基、脲基、C1-4酰氨基、巯基、C1-4酰氧基、叠氮基、巯基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基、羧基或氨基羰基。通常，R16选自氢、C1-4烷基、卤素、卤(C1-4)烷基、羟基(C1-4)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基和C1-4烷氧基。更通常地，R16选自：氢、氟、溴、三氟甲基和氰基。在一个实施方案中，R16在苯环的4-位(即，在对位)。在该实施方案中，取代基通常是卤素，特别是氟、氰基或卤烷基，如三卤烷基，特别是三氟甲基。在一个实施方案中，R13和R14均为氢，R15和R16(它们可相同或不同)在苯环的3-位和4-位(即，间位和对位)。在该实施方案中，R15和R16通常独立地选自：卤素、氰基和卤烷基(如三卤烷基，特别是三氟甲基)。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自：氢、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、羟基、羟基(C1-6)烷基、卤(C1-6)烷基、氰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、C1-6烷氧基、氨基羰基、C1-6烷基氨基羰基、二(C1-6)烷基氨基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氧基、羧基、氨基磺酰基、C1-6烷基磺酰基氨基、(C1-6烷基磺酰基氨基)(C1-6)烷基、脲基、(氨基羰基)(C1-6)烷基氨基和(羧基(C1-6)烷基)氨基；更优选地，各自独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷基、氰基、氨基、C1-4烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、C1-4烷氧基、氨基羰基、C1-4烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、C1-4烷基羰基氨基、C1-4烷基羰基氧基、羧基、氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰基氨基、(C1-4烷基磺酰基氨基)(C1-4)烷基、脲基、(氨基羰基)(C1-4)烷基氨基和(羧基(C1-4)烷基)氨基；更优选地，各自独立地选自：氢、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、卤素、羟基、羟基(C1-4)烷基、卤(C1-2)烷基、氰基、氨基、C1-2烷基氨基、二(C1-2)烷基氨基、C1-2烷氧基、氨基羰基、C1-2烷基氨基羰基、二(C1-2)烷基氨基羰基、C1-2烷基羰基氨基、C1-2烷基羰基氧基、羧基、氨基磺酰基、C1-2烷基磺酰基氨基、(C1-2烷基磺酰基氨基)(C1-2)烷基、脲基、(氨基羰基)(C1-2)烷基氨基和(羧基(C1-2)烷基)氨基。
在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中R1、R2、R3和R4各自独立地选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、-CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、羧基、氨基羰基、氨基、氨基磺酰基、甲基磺酰基氨基、脲基、-NHCH2COOH、-NHCH2CONH2和-CH2NHSO2Me。在另一实施方案中，本发明化合物是式I的化合物，其中R1、R2、R3和R4均为氢。
与芳基、苯基、杂芳基、环烷基和杂环相连接的任选的取代基各自取代否则将分别存在于芳基、苯基、杂芳基、环烷基和杂环上的任意位上的氢原子。
在另一实施方案中，本发明化合物包括以下化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
N1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺；
2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)乙醇；
(S)-2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]喹唑啉-2-基氨基}-3-羟基-丙酰胺；
4-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)哌嗪-2-酮；
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-胺；
(S)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-喹唑啉-2-基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯；
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(1-甲基肼基)喹唑啉；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉；
1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)哌啶-4-醇；
2-(4-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉；
(S)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸甲酯；
N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-胺；
N1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N-甲基喹唑啉-2-胺；
(R)-3-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)丙烷-1，2-二醇；
(S)-2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)琥珀酰胺；
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N-((1R，3S，5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-2-胺；
2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)丙烷-1，3-二醇；
1-(2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮；
2-(1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)肼基)乙醇；
2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)乙酰胺。
在另一实施方案中，本发明化合物包括以下化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-2-甲酰胺；
4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-2-羧酸乙酯；
4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-2-羧酸；
(S)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)乙烷-1，2-二醇。
在另一实施方案中，本发明化合物包括以下化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物：
2-乙氧基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-喹唑啉；
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(吡啶-2-基氧基)喹唑啉。
可用的卤素或卤素基团包括氟、氯、溴和碘。
可用的烷基基团选自直链和支链的C1-10烷基基团。通常C1-10烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基等。在一个实施方案中，可用的烷基基团选自直链C1-6烷基基团和支链C3-6烷基基团。通常C1-6烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、3-戊基、己基等。在一个实施方案中，可用的烷基基团选自直链C2-6烷基基团和支链C3-6烷基基团。通常C2-6烷基基团包括乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、戊基、3-戊基、己基等。在一个实施方案中，可用的烷基基团选自直链C1-4烷基基团和支链C3-4烷基基团。通常，C1-4烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基。
可用的环烷基基团选自饱和的和部分不饱和的(包含一个或两个双键)环烃基团，其包含具有3至12个碳原子(即，C3-C12环烷基)或指定数目碳原子的1至3个环。在一个实施方案中，环烷基具有1或2个环。在另一实施方案中，环烷基是C3-C8环烷基。示例性环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降莰基、萘烷、金刚烷基等。在一个实施方案中，环烷基基团包含一个双键。优选地，包含一个双键的环烷基基团具有4至12个碳原子(即，C4-C12环烯基)。包含一个双键的示例性环烷基基团包括环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基、环癸烯基等。在另一实施方案中，环烷基基团包含两个双键。优选地，包含两个双键的环烷基基团具有5至12个碳原子(即，C5-C12环烷二烯基)。具有两个双键的示例性环烷基基团包括环戊二烯基、环己二烯基、环庚二烯基、环辛二烯基、环壬二烯基、环癸二烯基等。
可用的烯基基团选自直链和支链的C2-6烯基基团，优选为C2-4烯基。典型的C2-6烯基基团包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。典型的C2-4烯基基团包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基和仲丁烯基。
可用的炔基基团选自直链和支链的C2-6炔基基团，优选为C2-4炔基。典型的C2-6炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基。典型的C2-4炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基和2-丁炔基基团。
可用的卤烷基基团包括被一个或更多个氟、氯、溴或碘原子取代的任意上述C1-10烷基基团(例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟乙基、4，4，4-三氟丁基和三氯甲基基团)。
可用的羟烷基基团包括被一个或更多个羟基基团取代的任意上述的C1-10烷基基团，如单羟烷基和二羟烷基基团(例如，羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基基团，尤其是羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、1，2-二羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2，3-二羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1，3-二羟丙-2-基)。
可用的烷氧基基团包括被上述C1-10烷基基团之一取代的氧(例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基和癸氧基)。
可用的烷氧基烷基基团包括被任意上述烷氧基基团取代的任意上述C1-10烷基基团(例如，甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊基氧基甲基)。
可用的卤烷氧基基团包括被上述C1-10卤烷基基团之一取代的氧(例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2，2，2-三氟乙氧基)。
可用的(环烷基)烷基基团包括被任意上述环烷基基团取代的任意上述C1-10烷基基团(例如，环丙基甲基、环丙基乙基、环丙基丙基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等)。
可用的芳基基团是C6-14芳基，尤其是C6-10芳基。典型的C6-10芳基基团包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基(azulenyl)、联苯基、亚联苯基(biphenylenyl)和芴基基团，更优选为苯基、萘基和联苯基基团。
可用的芳氧基基团包括被上述芳基基团之一取代的氧(例如，苯氧基)。
可用的芳基烷基基团包括被任意上述芳基基团取代的任意上述C1-10烷基基团(例如，苄基、苯乙基等)。
可用的芳烷氧基基团包括被上述芳基烷基基团之一取代的氧(例如，苄氧基)。
本文所使用的术语“杂芳基”或“杂芳环”是指具有5至14个环原子的基团，在环排布中共享6、10或14个π电子，包含碳原子和1、2或3个氧、氮或硫杂原子，或者4个氮原子。杂芳基基团的实例包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并
Figure BDA00003010420900371
嗪酮基(benzooxazonyl)、色烯基(chromenyl)、呫吨基(xanthenyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、噌啉基(cinnolinyl)、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基(phenanthridinyl)、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉基(phenanthrolinyl)、吩嗪基、噻唑基、异噻唑基、苯并噻唑基、异唑基、呋咱基(furazanyl)和吩
Figure BDA00003010420900373
嗪基。典型的杂芳基基团包括噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、唑基(例如，
Figure BDA00003010420900375
唑-2-基、
Figure BDA00003010420900376
唑-4-基和
Figure BDA00003010420900377
唑-5-基)和异
Figure BDA00003010420900378
唑基(例如，异
Figure BDA00003010420900379
唑-3-基、异
Figure BDA000030104209003710
唑-4-基和异
Figure BDA000030104209003711
唑-5-基)。
可用的杂芳基烷基基团包括被任意上述杂芳基基团取代的任意上述C1-10烷基基团(例如，咪唑-1-基甲基、咪唑-1-基乙基、咪唑-1-基丙基、吡啶-2-基甲基、吡啶-2-基乙基、吡啶-3-基甲基、吡啶-3-基乙基、吡啶-4-基甲基、吡啶-4-基乙基等)。
本文所使用的术语“杂环”和“杂环基”是指饱和的或者完全或部分不饱和的3至7元单环或7至10元双环系统，其由碳原子和独立地选自O、N和S的1至4个杂原子组成，其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，氮可以任选地被季铵化，并且包括其中任意上述杂环与苯环稠合的任意双环基团，其中杂环可以在碳原子或氮原子上被取代，只要所得化合物稳定即可。在一个实施方案中，3至7元单环杂环是饱和或者不饱和的单芳环。3元杂环基可以包含最多1个杂原子，4元杂环基可以包含最多2个杂原子，5元杂环基可以包含最多4个杂原子，6元杂环基可以包含最多4个杂原子，7元杂环基可以包含最多5个杂原子。各杂原子独立地选自氮，其可以被季铵化；氧；和硫，包括亚砜和砜。3至7元杂环基可以通过氮或碳原子相连接。7至10元双环杂环基包含独立地选自氮(其可以被季铵化)、氧和硫(包括亚砜和砜)的1至4个杂原子。7至10元双环杂环基可以通过氮或碳原子连接。实例包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、2-氧代-哌啶基、哌嗪基、吗啉基、咪唑啉基、吡唑烷基、四氢呋喃基、
Figure BDA00003010420900381
唑烷基、2-氧代-
Figure BDA00003010420900382
唑烷基、异
Figure BDA00003010420900383
唑烷基、3-氧代-异
Figure BDA00003010420900384
唑烷基、四氢噻吩基、咪唑烷基、2-氧代咪唑烷基、六氢嘧啶基、内-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基、8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、内-8-叔丁氧基羰基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、苯二氮
Figure BDA00003010420900385
等。
可用的杂环基烷基基团包括被任意上述杂环基团取代的任意上述C1-10烷基基团(例如，(吡咯烷-2-基)甲基、(吡咯烷-1-基)甲基、(哌啶-1-基)甲基、(吗啉-1-基)甲基、(2-氧代
Figure BDA00003010420900386
唑烷-4-基)甲基、(2-氧代
Figure BDA00003010420900387
唑烷-4-基)乙基、(2-氧代-咪唑烷基-1-基)甲基、(2-氧代-咪唑烷-1-基)乙基、(2-氧代-咪唑烷-1-基)丙基等)。
如本文所使用的，术语“氨基”或“氨基基团”是指-NH2。
可用的氨基烷基基团包括被氨基基团取代的任意上述C1-10烷基基团。
可用的二氨基烷基基团包括被两个氨基基团取代的任意上述C1-10烷基基团。
可用的烷基氨基和二烷基氨基基团分别是-NHR18和-NR18R19，其中R20和R21各自独立地选自C1-10烷基基团。
可用的羟烷基氨基基团是-NHR19，其中R19是任意上述羟烷基基团。
可用的烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基基团是分别被任意上述烷基氨基和二烷基氨基基团取代的任意上述C1-10烷基基团。
术语“羰基”是指-C(＝O)-。
术语“氧代”是指＝O。
可用的烷氧基羰基基团包括被任意上述C1-10烷氧基基团取代的羰基基团(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基)。
如本文所使用的，术语“氨基羰基”是指-C(＝O)NH2。
本文所使用的术语“氨基磺酰基”是指-SO2NH2。
可用的烷基羰基基团包括被任意上述C1-10烷基基团取代的羰基基团，即，-C(＝O)-。
可用的烷基羰基氧基或酰氧基基团包括被上述烷基羰基基团之一取代的氧。
可用的烷基羰基氨基或酰氨基基团包括与氨基氮相连接的任意上述烷基羰基基团，如甲基羰基氨基。
本文所使用的术语“甲酰胺基”是指式-C(＝O)NR20R21的基团，其中R20和R21各自独立地为氢，任选地被取代的C1-10烷基，或任选地被取代的芳基。示例性甲酰基基团包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2和-CON(H)Ph等。
可用的(氨基羰基)烷基基团是被一个或更多个(通常为1或2个)氨基羰基基团取代的任意上述C1-10烷基基团，如氨基羰基甲基或1，2-二(氨基羰基)乙基。
可用的(氨基羰基)烷基氨基基团是与氨基氮相连接的任意上述(氨基羰基)烷基基团，如(氨基羰基)甲基氨基。
可用的烷基氨基羰基和二烷基氨基羰基基团是任意上述甲酰胺基基团，其中R20是H，R21是C1-10烷基，或者其中R20和R21各自分别独立地选自C1-10烷基基团。
本文所使用的术语“磺酰胺基”是指式-SO2NR22R23的基团，其中R22和R23各自独立地为氢、任选地取代的C1-10烷基、或任选地被取代的芳基。示例性磺酰胺基基团包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、-SO2N(H)Ph等。
本文所使用的术语“烷基磺酰基氨基”是指-SO2N(H)R24，其中R24是任意上述C1-10烷基基团。
本文所使用的术语“(烷基磺酰基氨基)烷基”是指被任意上述烷基磺酰基氨基基团取代的任意上述C1-10烷基基团。
可用的巯基烷基基团包括被-SH基团取代的任意上述C1-10烷基基团。
本文所使用的术语“羧基”是指-COOH。
可用的羧基烷基基团包括被-COOH取代的任意上述C1-10烷基基团。
可用的(羧基烷基)氨基基团是-NHR25，其中R25是任意上述羧基烷基基团。
本文所使用的术语“脲基”是指-NH-C(＝O)-NH2。
本文所使用的术语“叠氮基”是指-N3。
本文所使用的与测量量相关的术语“约”是指如由本领域技术人员在进行测量和运用与测量目标和测量设备的精确度相称的仔细水平时所预期的所测量量的正常变动。
本文所使用的术语“任选地被取代的”是指可以是未被取代或者取代的基团。
当未另外指明时，任选地被取代的基团上的任选取代基包括独立地选自以下的一个或更多个基团(通常为1、2或3个基团)：如上所述的卤素、卤(C1-6)烷基、芳基、杂环、环烷基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、芳基(C1-6)烷基、芳基(C2-6)烯基、芳基(C2-6)炔基、环烷基(C1-6)烷基、杂环基(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羧基(C1-6)烷基、烷氧基(C1-6)烷基、硝基、氨基、脲基、氰基、烷基羰基氨基、羟基、巯基、烷基羰基氧基、芳氧基、芳基(C1-6)烷基氧基、甲酰胺基、磺酰胺基、叠氮基、C1-6烷氧基、卤(C1-6)烷氧基、羧基、氨基羰基和巯基(C1-6)烷基基团。优选的任选取代基包括：卤素、卤(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、氨基(C1-6)烷基、羟基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤(C1-6)烷氧基和氨基。
本文所公开的本发明还意在涵盖所公开的任意化合物的前药。如本文所使用的，认为前药是在体内释放活性母体药物的任意共价键合的载体。一般而言，这样的前药是式I至V的任意化合物的官能衍生物，其在体内可容易地例如通过代谢转化为所需的式I至V的化合物。用于选择和制备合适的前药衍生物的常规操作描述于例如Design of Prodrugs，H.Bundgaard编著，Elsevier(1985)；Methods in Enzymology中的“Drug andEnzyme Targeting，Part A，”K.Widder等编著，第112卷，Academic Press(1985)；Bundgaard，A Textbook of Drug Design and Development中的“Design and Application of Prodrugs，”第5章(第113至191页)，P.Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编著，Harwood Academic Publishers(1991)；Bundgaard等，Adv.Drug Delivery Revs.8：1-38(1992)；Bundgaard等，J.Pharmaceut.Sci.77：285(1988)；和Kakeya等，Chem.Pharm.Bull.32：692(1984)中。前药的非限制性实例包括具有羟烷基或氨基烷基作为取代基的式I至V的任意化合物的酯或酰胺，这些可以通过使这样的母体化合物与酸酐(如琥珀酸酐)反应来制备。
本文所公开的本发明还意在涵盖通过具有被有不同原子质量或质量数之原子取代一个或更多个原子而被同位素标记(即放射性标记)的任意所公开的化合物。可以引入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，分别如2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36C1，优选为3H、11C和14C。本发明的同位素标记的化合物可以通过本领域中已知的方法来制备。
本发明还特别地涉及3H、11C或14C放射性标记的式I至V的任意化合物及其可药用盐、前药和溶剂合物，以及任意此类化合物因其与钠通道结合的能力而作为放射性配体的用途。例如，本发明的标记化合物的一个用途是表征特异性受体结合。本发明的标记化合物的另一用途是用于评价构效关系之动物测试的替代方案。例如，可以以固定浓度的本发明的标记化合物以及增加浓度的受试化合物在竞争测定中进行受体测定。例如，式I至V的任意含氚化合物(tritiated compound)可以例如通过与氚一起催化性脱卤将氚引入特定化合物来制备。该方法可包括在存在合适的催化剂(例如Pd/C)下，于存在或不存在碱的情况下，使化合物的合适的卤素取代前体与氚气反应。另一些制备含氚化合物的适合方法可见于Filer，Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences，第1卷LabeledCompounds(A部分)，第6章(1987)中。14C标记的化合物可通过采用具有14C碳的原料来制备。
本文所公开的一些化合物可以含一个或更多个不对称中心，并因而可产生对映体、非对映体和其他立体异构形式。本发明意在涵盖使用所有这些可能的形式及它们的外消旋和拆分形式，及其混合物。单独的对映体可以按照本领域技术人员已知的方法根据本公开内容进行分离。当本文所述的化合物烯属双键或其他几何不对称中心时，除非另有指明，否则它们意在包括E和Z两种几何异构体。本发明还意在涵盖所有互变异构体。
本文所使用的术语“立体异构体”是各分子的仅其原子空间定位不同的所有异构体的统称。这包括具有多于一个手性中心之化合物的对映体和异构体，其不互为镜像(非对映体)。
术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”和“对映体的”是指不能与其镜像重叠，并因此具有光学活性的分子，其中对映体在一个方向上使偏振光平面旋转，而其镜像使偏振光平面以相反方向旋转。
术语“外消旋”是指含相同量对映体的混合物，其中混合物无光学活性。
术语“拆分”是指分离(separation)或浓缩(concentration)或消耗(depletion)分子的两种对映体形式中的一种。
没有数量词修饰的名词表示一个/种或更多个/种。
术语“治疗”意在涵盖出于改善或治愈的目的而向对象施用本发明化合物，包括预先性治疗(preemptive treatment)和姑息性治疗(palliativetreatment)。对于-OR8，术语“R8是键”是指与连接-OR8基团的碳原子形成＝O基团。
当为参数(如参数为0至5)提供数字范围时，则意指还涵盖之间的所有数字，如q是0至5是指q选自0、1、2、3、4或5。
本文所公开的本发明还涵盖使用所公开化合物的盐，包括所公开化合物的所有无毒的可药用盐。可药用加成盐的实例包括无机和有机酸加成盐和碱式盐。可药用盐包括但不限于金属盐，如钠盐、钾盐、铯盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；有机胺盐，如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己胺盐、N，N’-二苄乙二胺盐等；无机酸盐，如盐酸盐、氢溴化物、磷酸盐、硫酸盐等；有机酸盐，如柠檬酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、醋酸盐、二氯醋酸盐、三氟醋酸盐、草酸盐、甲酸盐等；磺酸盐，如甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐，如精氨酸盐、天冬酰胺盐、谷氨酸盐等。
酸加成盐可以通过将本发明的特定化合物的溶液与可药用无毒酸溶液混合来形成，所述可药用无毒酸如盐酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸、磷酸、草酸、二氯乙酸等。碱式盐可以通过将本发明化合物的溶液与可药用无毒碱的溶液混合来形成，所述可药用无毒碱如氢氧化钠、氢氧化钾、胆碱氢氧化物、碳酸钠等。
本文所公开的本发明还意在涵盖所公开的任意化合物的溶剂合物。溶剂合物通常不显著地改变化合物的生理活性或毒性，因此，可以作为药理学等价形式。本文所使用的术语“溶剂合物”是本发明化合物与溶剂分子的组合、物理缔合(physical association)和/或溶剂化(如二溶剂合物、单溶剂合物或半溶剂合物)，其中溶剂分子与本发明化合物的比例分别为2∶1、1∶1或1∶2。物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键。在某些情况下，溶剂合物可被分离，如当一种或更多种溶剂分子被引入结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂合物”涵盖溶液相和可分离的溶剂合物这二者。式I至V的任意化合物可以与可药用溶剂(如水、甲醇、乙醇)一起以溶剂化形式存在，本发明意在包括式I至V的化合物的溶剂化和非溶剂化形式这二者。溶剂合物的一种类型是水合物。“水合物”涉及其中溶剂分子是水的特定亚类的溶剂合物。溶剂合物通常可以作为药理学等价物而发挥作用。溶剂合物的制备是本领域中已知的。参见，例如，M.Caira等，J.Pharmaceut.Sci.，93(3)：601-611(2004)，其描述了用乙酸乙酯和水制备氟康唑的溶剂合物。E.C.van Tonder等，AAPS Pharm.Sci.Tech.，5(1)：Article12(2004)和A.L.Bingham等，Chem.Commun.：603-604(2001)描述了类似的溶剂合物、半溶剂合物、水合物等的制备。制备溶剂合物的典型的非限制性方法涉及在高于约20℃至约25℃的温度下，将式I至V的任意化合物溶解于期望的溶剂(有机溶剂、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速度冷却溶液，通过公知方法(例如，过滤)分离晶体。可以使用分析技术(如红外光谱)来确定溶剂在溶剂合物晶体中的存在。
因为式I至V的化合物是调节剂，特别是钠(Na+)通道的阻断剂，所以可以通过使用这些化合物来治疗由钠离子内流介导的多种疾病和病症。因此，本发明一般涉及用于在患有所述病症或者有患所述病症之风险的动物中治疗应答于钠通道阻断之病症的方法，所述方法包括向动物施用有效量的所定义的式I至V中任一种所示的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物。
本发明还针对在有此需要的动物中调节(特别是阻断)钠通道的方法，所述方法包括向动物施用调节有效量的至少一种所定义的式I至V中任一种所示的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物。
更具体地，本发明提供了治疗卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、热性发作的一般性癫痫、幼年的严重肌阵挛性癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、疼痛(例如，急性疼痛、慢性疼痛，其包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛或手术疼痛)、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力失常、震颤、精神发育迟缓、自闭症、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森病)、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉的方法。在一个实施方案中，本发明提供了治疗疼痛的方法。在另一实施方案中，疼痛的类型是慢性疼痛。在另一实施方案中，疼痛的类型是神经性疼痛。在另一实施方案中，疼痛的类型是手术后疼痛。在另一实施方案中，疼痛的类型是炎性疼痛。在另一实施方案中，疼痛的类型是手术疼痛。在另一实施方案中，疼痛的类型是急性疼痛。在另一实施方案中，疼痛(例如，慢性疼痛(如神经性疼痛或炎性疼痛)、急性疼痛或手术疼痛)的治疗是预先性的。在另一实施方案中，疼痛的治疗是姑息性的。在各实例中，这样的治疗方法需要向有此治疗需要的动物施用在实现所述治疗中治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，此类化合物的量是在体内有效阻断钠通道的量。
慢性疼痛包括但不限于炎性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、与转移癌相关的骨关节炎疼痛、三叉神经痛、急性疱疹和疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、灼性神经痛(causalgia)、臂丛神经撕脱伤(brachial plexusavulsion)、枕神经痛(occipital neralgia)、反射交感性营养不良(reflexsympathetic dystrophy)、纤维肌痛(fibromyalgia)、痛风、幻肢痛(phantomlimb pain)、烧伤疼痛和其他形式的神经痛、神经性和先天性疼痛综合征。
慢性躯体疼痛一般是由对组织损伤(如神经压迫性损害)、外科手术、癌症或关节炎之炎性应答引起的(Brower，Nature Biotechnology 2000；18：387-391)。
炎性过程是应答于组织损伤或异物之存在而活化的一系列复杂的生化和细胞事件(Levine，Inflammatory Pain，In：Textbook of Pain，Wall和Melzack编著，第3版，1994)。炎症通常发生于损伤组织或异物的部位，并且有助于组织修复和愈合过程。炎症的主要体征包括红斑(发红)、发热、水肿(肿胀)、疼痛和功能丧失(同上)。有炎性疼痛的大多数患者不经历连续疼痛，而是在发炎部位被移动或触碰时经历增强的疼痛。炎性疼痛包括但不限于与骨关节炎和类风湿性关节炎相关的那些。
慢性神经性疼痛是病因尚不清楚的异质性疾病状态。在慢性神经性疼痛中，疼痛可由多重机制介导。此类型疼痛一般源自周围或中枢神经组织的损伤。综合征包括与脊髓损伤、多发性硬化症、疱疹后神经痛、三叉神经痛、幻痛(phantom pain)、灼性神经痛及反射性交感神经性营养不良症和下背痛(lower back pain)相关的疼痛。慢性疼痛与急性疼痛的不同之处在于：慢性疼痛患者遭受异常的疼痛感觉，其可被描述为自发性疼痛、持续的表浅灼痛(superficial buring)和/或深部疼痛(deep aching pain)。疼痛可由热-、冷-及机械-痛觉过敏或由热-、冷-或机械-异常性疼痛(allodynia)引发。
神经性疼痛可由周围感觉神经的损伤或感染引起。其包括但不限于来自以下的疼痛：周围神经创伤、疱疹病毒感染、糖尿病、灼性神经痛、丛神经撕脱伤(plexus avulsion)、神经瘤、截肢和血管炎。神经性疼痛还可由来自慢性酒精中毒、人类免疫缺乏病毒感染、甲状腺功能减退、尿毒症或维生素缺乏症的神经损害引起。卒中(脊髓或脑)及脊髓损伤也可诱导神经性疼痛。癌症相关神经性疼痛由邻近神经、脑或脊髓的肿瘤生长压迫引起。另外，癌症治疗，包括化学治疗及放射治疗也可引起神经损伤。神经性疼痛包括但不限于由神经损伤所引起的疼痛，诸如糖尿病遭受的疼痛。
本发明还涉及所定义的式I至V中任一种所示的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物在制备用于在患有所述病症的动物中治疗应答于钠通道阻断之病症(例如，在上文中列出的任意病症)的药物中的用途。
此外，本发明还针对式I至V中任一种所示的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物用于在有此需要的动物中调节(特别是阻断)钠通道。
本发明还涉及所定义的式I至V中任一种所示的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物在制备药物，特别是用于在有此需要的动物中调节(特别是阻断)钠通道之药物中的用途。
化合物的合成
可以根据本公开内容，使用本领域技术人员已知的方法来制备本发明化合物。例如，可如下文中的方案1至6所示来制备式I的化合物。在下文中给出的工作实施例中描述并说明了另一些合成方法。
方案I
Figure BDA00003010420900461
其中，R1、R2、R3、R4和A如对于式I的上述定义，R′和R″各自独立地选自氢和C1-6烷基。
方案2
Figure BDA00003010420900462
其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和A如对于式I的上述定义。参考文献1：(a)Eiichi YAMAMOTO等，U.S.Pat.Appl.Publ.No.2009/0062539；(b)Kazuhiro Yokoyama等，Bioorg，Med.Chem.17：64-73(2009)。
方案3
Figure BDA00003010420900471
其中，R1、R2、R3、R4、R15和R16如对于式I的上述定义，R′和R″各自独立地选自氢和C1-4烷基。
方案4
Figure BDA00003010420900472
其中，R1、R2、R3、R4和A如对于式I的上述定义。
方案5
Figure BDA00003010420900481
其中，R1、R2、R3、R4和A如对于式I的上述定义。
方案6
Figure BDA00003010420900482
其中，R5、R6和A如对于式I的上述定义。
化合物的测试
通过针对钠通道阻断剂活性的钠动员(sodium mobilization)和/或电生理学测定来评估本发明化合物。本发明的一个方面基于本文所述化合物作为钠通道阻断剂的用途。基于该特性，认为本发明化合物可用于治疗应答于钠离子通道阻断的病症或疾病，例如，卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、热性发作的一般性癫痫、幼年的严重肌阵挛性癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、神经变性疾病(例如，阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)或帕金森病)、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力失常、震颤、精神发育迟缓、自闭症、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常，或者提供局部麻醉。还期望本发明化合物在治疗疼痛中有效(如急性疼痛和慢性疼痛)，其包括但不限于神经性疼痛、手术后疼痛和炎性疼痛或手术疼痛。
更特别地，本发明涉及式I至V的化合物，其为钠通道的阻断剂。根据本发明，具有可用钠通道阻断特性的那些化合物在本文所述的钠动员和/或电生理学测定中示出Nav1.1、Nav1.2、Nav1.3、Nav1.4、Nav1.5、Nav1.6、Nav1.7、Nav1.8和/或Nav1.9的IC50为约100μM或更低，例如约50μM或更低、约10μM或更低、约5μM或更低，或者约1μM或更低。在某些实施方案中，本发明化合物示出Nav1.7的IC50为100μM或更低，例如约50μM或更低、约10μM或更低、约5μM或更低或者约1μM或更低、约0.5μM或更低或者约0.1μM或更低。可以使用本领域中已知的方法并且通过下述荧光成像和电生理学体外测定和/或体内测定来测试本发明化合物的Na+通道阻断活性。
体外测定方案
Figure BDA00003010420900491
测定：
重组Nav1.7细胞系：体外测定在表达编码人Nav1.7(检索号：NM_002977)的α亚单位(Nav1.7，SCN9a，PN1，NE)的cDNA的重组细胞系中进行。细胞系由耶鲁大学的研究者提供(Cummins等，J.Neurosci.18(23)：9607-9619(1998))。对于Nav1.7-表达克隆的显性选择而言，表达质粒共表达新霉素抗性基因。在CMV主要晚期启动子的影响下，在人胚肾细胞系HEK293中构建细胞系，采用有限稀释克隆和使用新霉素类似物G418的抗生素选择来选择稳定的克隆。重组的β和γ亚单位未引入该细胞系中。还可以使用从其他物种克隆的表达重组Nav1.7的其他细胞系，单独使用或者与多种β亚单位、γ亚单位或分子伴侣组合使用。
表达天然Nav1.7的非重组细胞系：或者，体外测定可以在表达天然、非重组Nav1.7的细胞系(如可得自欧洲细胞培养物保藏中心(EuropeanCell Culture Collection)(Cat.No.92090903，Salisbury，Wiltshire，UnitedKingdom)的ND7小鼠成神经细胞瘤x鼠背根神经节(dorsal rootganglion，DRG)杂交细胞系ND7/23)中进行。该测定还可以在来自多种物种的表达天然、非重组Nav1.7的其他细胞系或者从多种物种分离的新鲜或者保存的感觉神经元(如背根神经节(DRG)细胞)的培养物中进行。还可以进行其他电压门控钠通道的初级筛选或者反向筛选(counter-screen)，细胞系可以使用本领域中已知的方法来构建，从合作者或者商业机构购买，并且它们可表达重组通道或天然通道。初级反向筛选用于表达于HEK293宿主细胞(Ilyin等，Br.J.Pharmacol.144：801-812(2005))中的中央神经元钠通道之一，Nav1.2(rBIIa)。在类似于下文所述的初级或替选Nav1.7测定的条件下进行这些反向筛选的药理学分析(profiling)。
细胞维持：除非另有指明，否则细胞培养试剂购自Mediatech，Herndon，VA。将重组Nay1.7/HEK293细胞常规地培养于由以下组成的生长培养基中：含10％胎牛血清(FBS，Hyclone，Thermo Fisher Scientific，Logan，UT)的Dulbecco极限必须培养基(Dulbecco’s minimum essentialmedium)、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、2至4mM L-谷氨酰胺和500mg/mL G418。对于天然的非重组细胞系，省略选择性抗生素，可以根据需要使用其他培养基配方。
测定缓冲剂：通过以下来配制测定缓冲剂：从1L瓶的新鲜无菌dH2O(Mediatech，Herndon，VA)中取出120mL，添加100mL不含Ca++或Mg++的I0×HBSS(Gibco，Invitrogen，Grand Island，NY)，接着添加20mL的1.0M Hepes，pH 7.3(Fisher Scientific，BP299-100)。最终的缓冲剂由以下组成：20mM Hepes(pH7.3)、1.261mM CaCl2、0.493mM MgCl2、0.407mM Mg(SO)4、5.33mM KCl、0.441mM KH2PO4、137mM NaCl、0.336mM Na2HPO4和0.556mM D-葡萄糖(Hanks等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.71：196(1949))，该简单制剂通常是整个测定过程(即，全部清洗和添加步骤)的基础缓冲剂。
用于初级荧光测定的CoroNaTM Green AMNa+染料；用于初级荧光测定的荧光指示剂是CoroNa TM Green(Invitrogen，Molecular Probes，Eugene，OR)的细胞通透性形式，该染料发出的光在荧光范围内(Harootunian等，J.Biol.Chem.264(32)：19458-19467(1989))。当染料与Na+接触时，发射的强度(而非波长范围)提高，其可以以部分选择性结合。对表达Nav1.7或其他钠通道的细胞加载CoroNaTM Green染料，然后立即进行荧光测定，然后，在激动剂刺激之后，随着Na+离子从细胞外流体通过活化的钠通道孔流入细胞质中，检测Na+离子的动员。染料作为冻干粉末在暗处贮存，然后根据制造商的说明书，在DMSO中溶解等份量至10mM的储备浓度，然后立即进行细胞加载操作。然后，在测定缓冲剂中稀释至4×浓缩工作溶液，使得细胞加载缓冲剂中的染料的终浓度为5μM。
用于替选荧光测定的膜电位染料；可用于替选荧光测定的荧光指示剂是蓝色膜电位染料(MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)，它是检测膜电位变化后的分子变化的染料。如果激动剂刺激引起膜电位变化，则期望荧光增强。在荧光测定之前，用膜电位染料孵育表达Nav1.7或其他钠通道的细胞30至60分钟。在KCl预刺激形式的测定的情况下，洗掉染料和所有其他组分，然后立即进行测定，然后替换染料。在缺少KCl预刺激的版本中，染料保留在细胞上，并且不被洗掉或被替换。将染料作为冻干粉末贮存于暗处，然后在测定缓冲液中溶解等量份以形成可使用数周的20×浓缩的储备溶液。
激动剂：在荧光测定中，组合使用两种激动剂，即1)藜芦定(veratridine)和2)来自黄蝎(yellow scorpion，以色列金蝎，Leiurusquinquestriatus hebraeus)的毒液(venom)。藜芦定是通过抑制失活而促进捕获通道开放的生物碱小分子，蝎毒是包含对电压门控钠通道的不同亚单位具有选择性之肽毒素的天然制备物。这些蝎毒素抑制其同源目标通道的快速失活。将激动剂的储备溶液制备为40mM在DMSO中(藜芦定)和1mg/mL在蒸馏水中(蝎毒)，然后在测定缓冲剂中稀释以制成4×或2×储备溶液(取决于具体测定)，终浓度为100μM(藜芦定)和10μg/mL(蝎毒)。两种激动剂均购自Sigma Aldrich，St.Louis，MO。
受试化合物：将受试化合物溶解于DMSO中以产生10mM储备溶液。在1∶3连续稀释步骤中使用DMSO以10个点(10,000μM、3,333μM、1,111μM、370μM、123μM、41μM、14μM、4.6μM、1.5μM和0.5μM)进一步稀释储备溶液。将储备溶液在测定缓冲剂(1∶125)中进一步稀释为4×连续稀释储备溶液，DMSO浓度为0.8％(在测定中，化合物组分中的最终[DMSO]＝0.2％)，使得在测定中，化合物的终浓度为20μM、6.7μM、2.2μM、0.74μM、0.25μM和0.08μM、0.03μM、0.01μM、0.003μM和0.001μM。如果特定受试品似乎特别有效，则调整浓度曲线(例如至10倍低的浓度)，以在更相关的浓度范围内进行剂量响应。在染料加载和预刺激步骤期间添加化合物稀释物，然后动态读取早期的荧光测定期间再次添加。将化合物稀释物以重复行(duplicate row)添加到96孔板中间的80个孔中，而将完全刺激的对照和完全抑制的对照(阳性和阴性)分别置于测定板的左侧和右侧上的上面的4个侧孔和下面的4个侧孔中。
数据分析：根据本领域技术人员已知的方法或者使用Prism 4.0程序(可获自GraphPad Software，San Diego，CA)来分析数据，以确定受试品的IC50值。在各实验中，评价至少一个标准参考化合物。
以KCl和受试品预孵育的或
Figure BDA00003010420900522
钠染料测定：通过将表达重组或非重组天然Nav1.7α亚单位(单独或者与多种β和γ亚单位组合)的重组HEK293细胞或其他宿主细胞以约40,000个细胞/孔的密度平板接种(plating)在96孔、黑色、底部透明的包被有PDL的板中来制备细胞。如果期望的话，可以使用成比例减少的细胞和培养基使测定适于384孔或1,536孔的形式。然后，在37℃、5％CO2、95％湿度下，将该板在生长培养基中孵育过夜，在用于测定的制备物中有或没有选择性抗生素。对于其他电压门控钠通道的反向筛选，方法非常类似，但是对于特定细胞系或同种型，可对细胞、培养基和后续测定组分的最佳密度进行微调。
次日，在测定开始时，将培养基从细胞轻弹出去，用50μL/孔测定缓冲剂(不含碳酸氢钠或酚红的1×Hank’s平衡盐溶液、20mM Hepes，pH7.3)将孔清洗一次，然后用受试品、CoroNaTM Green AM钠染料(用于细胞加载)和KCl预孵育受试品用于整个细胞群中通道的复极化和同步化。对于该染料加载和预刺激步骤，在清洗步骤之后立即按照如下添加组分：1)首先，以50μL/孔添加作为在测定缓冲剂中4×浓缩物的化合物稀释物和对照；2)在测定缓冲剂(4×浓缩物)中将CoroNaTM Green AM染料从储备溶液稀释至20μM，以50μL/孔添加至板中；以及3)最后，通过将2M储备溶液稀释为测定缓冲剂来制备180mM KCl(2×)溶液，以100μL/孔向细胞添加溶液。将细胞在25℃下于暗处孵育30分钟，然后测量细胞的荧光。
然后轻弹包含加载有染料之细胞的板以除去预孵育组分，并用100μL/孔测定缓冲剂清洗一次。将100μL/孔等份量的测定缓冲剂添加回到板中，开始实时测定。使用荧光板阅读器(fluorescence plate reader)(
Figure BDA00003010420900523
或
Figure BDA00003010420900524
MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量细胞的荧光。通过激光或PMT光源(激发波长＝470至495nM)激发样本，对发射进行过滤(发射波长＝515至575nM)。在荧光板阅读器上进行细胞基、中通量至高通量测定中添加化合物和通道激活剂，通过每1至3秒的照相来捕获结果(表示为相对荧光单位)，然后实时显示并保存。一般而言，有15秒的基线，每1.5秒进行照相，然后添加受试化合物，然后进行另外120秒基线，每3秒进行照相；最后，添加激动剂溶液(包含藜芦定和蝎毒)。随后，捕获由Na+离子与CoroNaTM Green染料结合引起的荧光幅度提高，约180秒。结果表示为相对荧光单位(relativefluorescence unit，RFU)，并且可通过使用刺激的在后部分期间的最大信号或者整个激动剂刺激期的最大值减去最小值或者通过采用整个刺激期的曲线下面积来确定。
测定可以作为筛选测定进行，在初始筛选期间，受试品以标准量(例如，10μM)仅存在于多孔板的一个或两个孔中。通常更全面彻底地(多次)分析该筛选中的命中物(hit)，其经历剂量响应或竞争测定，并在反向筛选中针对其他电压门控钠通道或其他生物相关靶分子进行测试。
以KCl和受试品预孵育的
Figure BDA00003010420900531
或
Figure BDA00003010420900532
膜电位测定：通过将表达重组或非重组天然Nav1.7α亚单位(单独或者与多种β和γ亚单位组合)的HEK293细胞或其他宿主细胞以约40,000细胞/孔的密度平板接种在96孔、黑色、底部透明的包被有PDL的板中来制备细胞。如果期望的话，可以使用成比例减少的细胞和培养基使测定适于384孔或1,536孔的形式。然后，在37℃、5％CO2、95％湿度下，将该板在生长培养基中孵育过夜，在用于测定的制备物中有或没有选择性抗生素(参见Benjamin等，J.Biomol.Screen10(4)：365-373(2005))。对于其他电压门控钠通道的筛选和反向筛选，测定方法类似，但是对于所测试的特定细胞系或钠通道同种型，可对细胞、培养基和后续测定组分的最佳密度进行微调。
次日，在测定开始时，将培养基从细胞轻弹出去，用50μL/孔测定缓冲剂(不含碳酸氢钠或酚红的1×Hank’s平衡盐溶液、20mM Hepes，pH7.3)将孔清洗一次，然后用受试品、CoroNaTM Green AM钠染料(用于细胞加载)和KCl预孵育，用于整个细胞群的通道的恢复极化和同步化。对于该染料加载和预刺激步骤，在清洗步骤之后立即按照如下添加组分：1)首先，以50μL/孔添加作为4×浓缩物在测定缓冲液中的化合物稀释物和对照；2)在测定缓冲剂(4×浓缩物)中将膜电位染料从储备溶液稀释，以50μL/孔添加至板中；和3)最后，通过将2M储备溶液稀释到测定缓冲剂中来制备180mM KCl(2×)溶液，以100μL/孔向细胞添加溶液。将细胞在37℃下于暗处孵育30至60分钟，然后测量细胞的荧光。
然后轻弹包含加载有染料之细胞的板以除去预孵育组分，并用50μL/孔测定缓冲液清洗一次。将50μL/孔等量份的膜电位染料添加回到板中，开始实时测定。使用荧光板阅读器(
Figure BDA00003010420900533
或
Figure BDA00003010420900534
MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量细胞的荧光。通过激光或PMT光源(激发波长＝510至545nM)激发样本，将发射过滤(发射波长＝565至625nM)。在荧光板阅读器上进行化合物(首先)和通道激活剂(然后)的添加，通过每1至3秒的照相来捕获结果(表示为相对荧光单位(RFU))，然后实时显示并保存。一般而言，有15秒的基线，每1.5秒进行照相，然后添加受试化合物，然后进行另外120秒基线，每3秒进行照相；最后，添加激动剂溶液(包含藜芦定和蝎毒)。随后，捕获由膜电位变化的检测引起的荧光幅度的提高，约120秒。结果表示为相对荧光单位(RFU)，并且可以通过使用刺激的在后部分的过程中的最大信号或者整个激动剂刺激期的最大值减去最小值或者通过采用整个刺激期的曲线下面积来确定。
测定可以作为筛选测定进行，在初始筛选期间，受试品以标准量(例如，10μM)仅存在于多孔板的一个或两个孔中。通常更全面彻底地(多次)分析该筛选中的命中物，其经历剂量响应或竞争测定，并在反向筛选中针对其他电压门控钠通道或其他生物相关靶分子进行测试。
以KCl和受试品预孵育的
Figure BDA00003010420900541
或钠染料测定：通过将表达重组或非重组天然Nav1.7α亚单位(单独或者与多种β和γ亚单位组合)的HEK293细胞或其他宿主细胞以约40,000细胞/孔的密度平板接种在96孔、黑色、底部透明的包被有PDL的板中来制备细胞。如果期望的话，可以使用成比例减少的细胞和培养基使测定适于384孔或1,536孔的形式。然后，在37℃、5％CO2、95％湿度下，将该板在生长培养基中孵育过夜，在用于测定的制备物中有或没有选择性抗生素。对于其他电压门控钠通道的反向筛选，方法非常类似，但是对于特定细胞系或同种型，可对细胞、培养基和后续测定组分的最佳密度进行微调。
次日，在测定开始时，将培养基从细胞轻弹出去，用50μL/孔测定缓冲剂(不含碳酸氢钠或酚红的1×Hank’s平衡盐溶液、20mM Hepes，pH7.3)将孔清洗一次，然后将膜电位染料从在测定稀释剂中新近稀释的样本储备溶液(现为4×浓度)添加到96孔板的各孔(50μL/孔)中。将细胞在37℃下于暗处孵育30至60分钟，然后测量细胞的荧光。
在该标准膜电位测定中，将包含加载有染料的细胞的96孔板直接加载到板阅读器上，而无需吸出染料溶液，无需任何进一步的清洗细胞。使用荧光板阅读器(或
Figure BDA00003010420900544
MDS，Molecular Devices，Sunnyvale，CA)测量细胞的荧光。通过激光或PMT光源(激发波长＝510至545nM)激发样本，将发射过滤(发射波长＝565至625nM)。在荧光板阅读器上进行动态测定中化合物(首先，从4×储备溶液板，50μL/孔)和通道激活剂(然后，从2×储备溶液，100μL/孔)的添加，通过每1至3秒的照相来捕获结果(表示为相对荧光单位(RFU))，然后实时显示并保存。一般而言，有15秒的基线，每1.5秒进行照相，然后添加受试化合物，然后进行另外120秒基线，每3秒进行照相；最后，添加激动剂溶液(包含藜芦定和蝎毒)。随后，捕获由膜电位变化的检测引起的荧光幅度的提高，约120秒。结果表示为相对荧光单位(RFU)，并且可以通过使用刺激的在后部分期间的最大信号或者整个激动剂刺激期的最大值减去最小值或者通过采用整个刺激期的曲线下面积来确定。
测定还可以作为筛选测定进行，在初始筛选期间，受试品以标准量(例如，10μM)仅存在于多孔板的一个或两个孔中。通常更全面彻底地(多次)分析该筛选中的命中物，其经历剂量响应或竞争测定，并在反向筛选中针对其他电压门控钠通道或其他生物相关靶分子进行测试。
电生理学测定
细胞：将表达hNav1.7的HEK-293细胞平板接种于预包被有聚-D-赖氨酸的35mm培养皿中的标准DMEM培养基(Mediatech，Inc.，Herndon，VA)中，在37℃下，于5％CO2中培养箱中孵育。在平板接种后约12至48小时使用所培养的细胞。
电生理学：在进行实验的当天，将35mm皿置于装配有用新鲜记录培养基连续灌注培养皿之灌注系统的倒置显微镜的载物台上。使用重力驱动的灌注系统来将测试溶液直接施用于所评价的细胞。该系统由与机动化水平转换器(motorized horizontal translator)玻璃连接的一排玻璃移液管组成。射件(shooter)的出口位于离目的细胞约100μm。
使用采用Axopatch200B放大器(Axon仪，Foster City CA)、1322AA/D转换器(Axon Instruments)的全细胞膜片钳构造和pClamp软件(v.8；Axon Instruments)来记录全细胞电流，并储存于个人电脑上。形成千兆封口(Gigaseal)，以电压钳模式建立全细胞构造，以无隙模式记录由hNav1.7产生的膜电流。当填充有移液管溶液时，硼硅玻璃移液管的电阻值为1.5MΩ至2.0MΩ，串联电阻(＜5MΩ)补偿75％至80％。在50kHz取信号样本，在3kHz时低通过滤。
电压方案：在以电压钳模式建立全细胞构造后，运行电压方案以为各细胞建立1)测试电位，2)保持电位，和3)条件电位。
以电压钳模式建立全细胞构造后，运行标准的I至V方案以确定所激发的最大电流(Imax)时的电位。该电位为测试电位(Vt)。为了确定100％的通道在失活状态的条件电位，使用一系列十五100ms长的去极化前脉冲，以10mV的步阶(step)递增，立即接着进行5ms测试脉冲，Vt至Vmax，运行标准的稳态失活(standard steady-state inacitation，SSIN)方案。该方案还允许确定所有通道处于静息状态时的保持电位。
对于引起从失活恢复之显著阻滞的化合物，使用下述方案来产生对通道失活态之亲和力(Ki)的估计。从负保持电位(没有残余失活)，将细胞去极化至条件电压，保持2至5秒，恢复至负保持电位，保持10至20ms以缓解快速失活，然后去极化至测试电位，保持约15ms。每10至15秒重复该电压方案，首先在不存在受试化合物的条件下建立基线，然后在存在受试化合物的条件下进行。
在建立稳定基线之后，应用受试化合物，并评估由测试脉冲激发的电流阻断。在一些情况下，应用多累积浓度来鉴定阻断该电流40％至60％的浓度。一旦观察到稳定态阻断，则通过用对照溶液浇注(superfuse)来尝试冲去化合物。按照如下来计算Ki的估计值：
Ki＝[药物]＊{FR/(1-FR)}，      公式1
其中[药物]是药物的浓度，以及
FR＝I(用药后)/I(对照)，      公式2
其中I是峰电流振幅。如果采用了多浓度，则将逻辑斯蒂方程(logisticequation)拟合至针对相应药物浓度所绘制的FR来确定Ki。
在替代方案中，按照如下来进行用以检查hNav1.7电流的电压钳方案。首先，通过以下从-120mV的保持电压(Vh)来脉冲细胞从而测试标准电流-电压关系：以0-5Hz的刺激速度，在-90mV至+60mV的膜电压范围内的一系列5msec长的方形测试脉冲(以+10mV步阶递增)。该步骤确定了激发最大电流(Vmax)的电压。第二，将Vh重新设置为-120mV，通过标准双脉冲方案来取稳定态失活(SSIN)曲线：以+10mV(电压范围为-90mV至0mV)的步阶递增100ms去极化预脉冲，紧接着以0.2Hz的刺激速度进行5ms长的测试脉冲至-10mV。该步骤确定了全失活电压(V全)。第三，用下述方案重复刺激细胞，首先，在不存在受试化合物时，然后在其存在时。该方案由以下组成：从-120mV的保持电位去极化细胞至V全值，保持4.5秒，然后在施用测试脉冲至Vmax5ms之前复极化细胞至保持电位，保持电位10ms。通过比较在不存在和存在化合物时测试脉冲所激发的电流振幅来确定由受试化合物产生的抑制量。
在另一替代方案中，按照如下进行用以检查hNav1.7电流的电压钳方案。在以电压钳模式建立全细胞构造之后，运行两个电压方案以为各细胞建立：1)保持电位；和2)测试电位。
静息阻断：为了确定大多数通道在静息态时的膜电位，使用100ms预脉冲×10mV去极化步阶运行标准稳定态失活(SSIN)方案。用于测试静息阻断(Vh1)的保持电位为20mV，比第一电位更超极化，其中用失活方案观察到了失活。
从该保持电位，运行标准I至v方案来确定激发最大电流(Imax)时的电位。该电位为测试电位(Vt)。
化合物测试方案是每10至15秒重复的Vh1(由SSIN确定)至Vt(由I至V方案确定)的一系列10ms去极化。在建立稳定基线后，采用高浓度的受试化合物(最高浓度的溶解度允许或者提供约50％的阻断)，并评估电流的阻断。一旦观察到稳定态阻断，通过用对照溶液浇注来尝试冲去化合物。按照如下来计算部分应答：
kr＝[药物]＊{FR/(1-FR)}，    公式3
其中[药物]是药物的浓度，以及
FR＝I(用药后)/I(对照)，    公式2
其中I是峰电流振幅并且用于估计静息阻断离解常数，Kr。
失活通道的阻断：为了评估失活通道的阻断，使保持电位去极化，使得当脉冲至如上所述的相同Vt时，电流振幅降低了20％至50％。该去极化的量级取决于初始电流振幅和由慢失活引起的电流损失率。这是第二保持电位(Vh2)。记录电流降低以确定该电位(h)的可用通道的分数。
h＝IVh2/Imax    公式4。
在该膜电压，一部分通道处于失活状态，因而通过阻断剂抑制包括与静息通道和失活通道相互作用。
为了确定受试化合物对失活通道的效力，通过每10秒至15秒的Vh2至Vt的10ms电压步阶来激发一系列电流。在建立稳定基线之后，采用低浓度的化合物。在一些情况下，将需要采用多累积浓度以鉴定阻断40％至60％电流的浓度。尝试冲洗以再建立基线。根据预计基线测量部分响应以确定Kapp。
Kapp＝[药物]＊{FR/(1-FR)}，      公式5
其中[药物]是药物的浓度。
采用下式，使用该kapp值与所计算的Kr和h值一起来计算化合物对失活通道的亲和力(Ki)：
Ki＝(1-h)/((1/Kapp)-(h/Kr))公式6。
溶液和化学品：对于电生理学记录，外部溶液是标准的补充有HEPES(pH用NaOH调节为7.34，摩尔渗透压浓度调节为320)的DMEM或者补充有10mM HEPES(pH用NaOH调节为7.4；摩尔渗透压浓度＝320)的Tyrodes盐溶液(Sigma，USA)。内部移液管溶液包含(按mM计)：NaCl(10)、CsF(140)、CaCl2(1)、MgCl2(5)、EGTA(11)、HEPES(10：pH7.4，305mOsm)。首先，将化合物制备为一系列DMSO中的储备溶液，然后溶解于外物溶液中；在最终稀释液中的DMSO含量不超过0.3％。在该浓度，DMSO不影响钠电流。用于建立基线的载剂溶液也接触0.3％DMSO。
数据分析：用Clampfit软件(pClamp，v.8；Axon Instruments)离线分析数据并使用GraphPad Prizm(v.4.0)软件绘图。
疼痛的体内测定
可以测试本发明化合物在如Hunskaar等，J.Neurosci.Methods 14：69-76(1985)所述的福尔马林模型中的抗伤害感受(antinociceptive)活性。可以在所有实验中使用雄性Swiss Webster NIH小鼠(20-30g；Harlan，San Diego，CA)。在实验当天收回食物。将小鼠在有机玻璃罐(plexiglassjar)中放置至少一小时，以使其适应环境。在适应期之后，将小鼠称重，腹膜内(i.p.)或经口(p.o.)施用目的化合物或者合适体积的载剂(例如，10％Tween-80或0.9％盐水，和其他可药用载剂)作为对照。i.p给药后15分钟，和经口(p.o.)给药后30分钟，向小鼠的右后爪的北侧面注射福尔马林(20μL盐水中的5％甲醛溶液)。将小鼠转移到有机玻璃罐中，并监控舔或咬被注射的爪所花费的时间量。在福尔马林注射后，以5分钟的时间间隔记录舔或咬的时间，保持1小时。在光循环期间，所有实验以盲法(blinded manner)进行。以0至5分钟之间的舔/咬来测量早期的福尔马林应答，从15至50分钟测量晚期。可以通过单因素方差分析(ANOVA)来分析载剂处理组与药物处理组之间的差别。认为P值＜0.05具有显著性。如果化合物具有阻断早期和第二期的福尔马林诱导的舔爪活动的活性，则认为化合物对于治疗急性和慢性疼痛是有效的。
炎性或神经性疼痛的体内测定
测试动物：各实验采用在实验起始体重为200g至260g的大鼠。大鼠分组饲养，除了在经口施用受试化合物之前在给药前16小时内移除食物，其余时间大鼠均可自由获取食物和水。对照组充当用式I至V的化合物处理之大鼠的比较。向对照组施用用于受试化合物的载体。施用于对照组之载体的体积与施用于测试组之载体和受试化合物的体积相等。
炎性疼痛：为了评估式I至V的化合物对治疗炎性疼痛的作用，采用了炎性疼痛的弗氏完全佐剂(Freund’s complete adjuvant，“FCA”)模型。FCA诱导的大鼠后爪炎症与发生持续炎性机械和热痛觉过敏相关，并为临床上可用镇痛药物的抗痛觉过敏作用提供可靠的预测(Bartho等，Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacol.342：666-670(1990))。对每只动物的左后爪足底内注射施用50μL的50％的FCA。在注射后24小时，如下所述，通过确定缩爪阈值(paw withdrawl threshhold，PWT)或者通过确定缩爪潜伏期(paw withdrawal latency，PWL)来评估动物对有害机械刺激或有害热刺激的应答。然后通过单次注射对大鼠施用受试化合物或30mg/kg的阳性对照化合物(吲哚美辛)。然后，在施用(admin)后1、3、5和24小时后确定对有害机械刺激或热刺激的应答。将每只动物痛觉过敏的逆转百分比定义为：
神经性疼痛：为了评估受试化合物对治疗神经性疼痛的作用，可以采用Seltzer模型或Chung模型。
在Seltzer模型中，采用神经疼痛的部分坐骨神经结扎模型在大鼠中产生神经性痛觉过敏(Z.Seltzer等，Pain43：205-218(1990))。在异氟烷/O2吸入麻醉下进行左坐骨神经的部分结扎。在诱发麻醉后，剃掉大鼠的左大腿毛，并通过小切口在大腿上部暴露坐骨神经，并在转子(trocanther)附近部位(后二头肌半腱肌神经从共同的坐骨神经分支处远端)小心地清除周围结缔组织。用3/8弯曲反向切割微型针将7-0丝线插入神经中，并牢固结扎，使得将1/3至1/2的脊神经厚度固定在结扎内。用单肌肉缝合线(4-0尼龙(Vicryl))和vetbond组织胶闭合伤口。在手术后，将抗生素粉末洒在伤口区域。除未处理坐骨神经外，假处理的大鼠也经历相同的手术过程。在手术后，将动物称重并放置在暖垫上直到它们从麻醉状态恢复。然后将动物放回饲养笼直到开始行为测试。按照以下所述，在手术前(基线)、对动物的后爪施用药物前即刻和施用药物1、3和5小时后通过确定PWT评估动物对有害机械刺激的应答。神经性痛觉过敏的逆转百分比定义为：
Figure BDA00003010420900601
在Chung模型中，在大鼠中采用神经性疼痛的脊椎神经结扎模型来产生机械痛觉过敏、热痛觉过敏和触觉异常疼痛。在异氟烷/O2吸入麻醉下进行手术。在诱导麻醉之后，切出3cm切口，并在L4-S2水平处将左脊椎旁肌肉与棘状突起分离。用一对小咬骨钳(rongeur)小心去除L6横突以直观地鉴定L4-L6脊椎神经。将左L5(或L5和L6)脊椎神经分离并用丝线牢固结扎。确认完全止血，并用不可吸收的缝线(如尼龙缝线或不锈钢钉)缝合伤口。除未处理脊椎神经外，假处理的大鼠也经历相同的手术过程。在手术后，将动物称重，皮下注射(s.c.)施用盐水或林格乳酸盐溶液(ringers lactate)，将抗生素粉末洒在伤口区域，并将动物放置在暖垫上直到它们从麻醉状态恢复。然后将动物放回饲养笼直到开始行为测试。按照如下所述，在手术前(基线)、随后在向动物的左后爪施用式I至V的化合物前即刻和施用1、3和5小时后通过确定PWT来评估动物对有害机械刺激的应答。可以按照如下所述评估动物对有害热刺激或触觉异常疼痛的应答。在Kim等，Pain50(3)：355-363(1992)中描述了神经性疼痛的Chung模型。
触觉异常疼痛：为了评估触觉异常疼痛，可以在动物中测量对无毒机械刺激的敏感性。将大鼠转移到有金属丝网底的升高的测试笼中，并使其适应5至10分钟。在后爪的足底面施用一系列冯弗雷单丝(von Freymonofilament)以确定动物的回缩阈值。所使用的第一丝的屈曲重量(buckling weight)为9.1克(.96log值)，施用多至5次以观察其是否引起回缩应答。如果动物具有回缩应答，则下次可采用系列中最轻的丝5次，以确定其是否还引起应答。随后用更细的丝重复该方法直至没有应答，记录引发应答的最轻的丝的性质(identity)。如果动物从初始的9.1克丝就没有回缩应答，则施用重量提高的后续丝直至丝引发应答，并记录该丝的性质。对于各动物，在每个时间点进行3次测量以产生平均收缩阈值确定值。测试可以在施用药物之前、施用药物之后1、2、4和24小时进行。
机械痛觉过敏：为了评估机械痛觉过敏，可以采用爪压测试来在动物中测量对有害机械刺激的敏感性。如Stein(Biochemistry&Behavior 31：451-455(1988))中所述，用镇痛计(analgesymeter)(Model7200，可购自意大利的Ugo Basile)在大鼠中确定对有害机械刺激的缩爪阈值(“PWT”)，按克计进行测量。将大鼠的爪放置到小平台上，以分级方式施加重量，最大为250克。将爪完全回缩时的重量作为终止点。在每个时间点对每只大鼠确定一次PWT。可只检测受伤的爪的PWT或者受伤的爪和未受伤的爪二者的PWT。在一个非限制性实施方案中，可以在大鼠中评估与神经损伤诱导的疼痛(神经性疼痛)相关的机械痛觉过敏。在手术之前对大鼠进行测试，以确定基线或者正常PWT。在手术后2至3周、施用药物之前、施用药物后不同时间(例如1、3、5和24小时)再次对大鼠进行测试。施用药物后PWT升高表明受试化合物减轻了机械痛觉过敏。
抗惊厥活性的体内测定
可以使用小鼠中多种抗惊厥测试中的任意一种(包括最大电休克发作测试(maximum electroshock seizure，MES))在静脉内(i.v.)、经口(p.o.)或腹膜内(i.p.)注射后测试本发明化合物的体内抗惊厥活性。通过使用Ugo Basile ECT装置(model 7801)施用电流(对于小鼠：50mA，60脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，1秒持续时间，D.C.；对于大鼠：99mA，125脉冲/秒，0.8毫秒脉冲宽度，2秒持续时间，D.C.)在重量为15g至20g的雄性NSA小鼠和重量为200g至225g的雄性Sprague-Dawley大鼠中诱导最大电休克发作。通过紧握小鼠背部表面的疏松皮肤来限制小鼠，包被有盐水的角膜电极轻轻固定到两个角膜上。允许大鼠在台面上自由移动，使用夹耳式电极。施加电流，针对强直后肢伸肌应答的发生，观察动物长达30秒的时间。将与身体平面形成超过90度的强直发作定义为后肢伸展。可以以量子方式处理结果。
药物组合物
虽然本发明化合物可以以不存在任何其他成分的原料化学品的形式施用给哺乳动物，但所述化合物优选作为包含所述化合物与合适的可药用载体相组合的药物组合物的一部分而施用。这样的载体可选自可药用赋形剂和辅剂。
本发明范围内的药物组合物包括其中本发明化合物与可药用载体相组合的所有组合物。在一个优选实施方案中，所述化合物以有效实现其期望治疗目的的量存在于组合物中。虽然个体需要可有变化，但对每种化合物有效量的最佳范围的确定仍在本领域技术范围之内。通常，化合物可以以约0.0025至约1500mg/kg哺乳动物体重的剂量或等价量的其可药用盐、前药或溶剂合物经口施用给哺乳动物(例如人)，以治疗、预防或改善特定病症。施用给哺乳动物的本发明化合物的可用经口剂量为约0.0025至约50mg/kg哺乳动物体重，或者为等价量的其可药用盐、前药或溶剂合物。对于肌内注射，剂量通常为经口剂量的约一半。
单位经口剂量可以包括约0.01至约50mg，优选约0.1至约10mg的化合物。可以每日施用单位剂量一次或多次，例如一个或多个片剂或胶囊，每个包含约0.01mg至约50mg的所述化合物、或等价量的其可药用盐、前药或溶剂合物。
本发明的药物组合物可以施用给可经受本发明化合物之有益效果的任何动物。在这些动物中，最重要的是哺乳动物，例如人和伴侣动物(companion animal)，但是本发明并不旨在限于此。
本发明的药物组合物可以通过实现其期望目的的任何方式施用。例如，可通过经口、肠胃外、皮下、静脉内、肌内、腹膜内、经皮、鼻内、经黏膜、经直肠、阴道内或口腔途径，或者通过吸入施用。施用剂量和施用途径将根据特定对象的情况而变化，并考虑如接受者的年龄、性别、健康状况和体重，待治疗的病症或疾病，共同治疗的类型(如果有的话)，治疗频率和期望效果的性质等因素。
在一个实施方案中，本发明的药物组合物可以经口施用，并且配制成片剂、糖衣丸、胶囊或经口液体制剂。在一个实施方案中，所述经口制剂包括含有本发明化合物的挤出多颗粒剂(extrudedmultiparticulate)。
或者，本发明的药物组合物可以经直肠施用，并且配制成栓剂。
或者，本发明的药物组合物可以通过注射施用。
或者，本发明的药物组合物可以经皮施用。
或者，本发明的药物组合物可以通过吸入施用或者通过鼻内或者经黏膜施用。
或者，本发明的药物组合物可以通过阴道内途径施用。
本发明的药物组合物可以包含按重量计约0.01％至99％、优选为按重量计约0.25％至75％的活性化合物。
本发明的方法，如用于在有此需要的动物中治疗应答于钠通道阻断之病症的方法，还可包括向动物施用与本发明化合物组合的第二治疗剂。在一个实施方案中，另一种治疗剂以有效量施用。
所述另一种治疗剂的有效量对于本领域技术人员而言是已知的。然而，确定所述另一种治疗剂的最佳有效量范围在本领域技术人员的能力范围之内。
本发明化合物(即第一治疗剂)和第二治疗剂可以具有相加作用或者在一个实施方案中为协同作用。或者，所述第二治疗剂可用于治疗与所施用第一治疗剂以治疗的疾病或病症不同的疾病或病症，且所述疾病或病症可以是或者可以不是本文所定义的病症或疾病。在一个实施方案中，本发明化合物与所述第二治疗剂同时施用；例如，施用包含有效量的式I至V的任意化合物和有效量的第二治疗剂二者的单一组合物。因此，本发明还提供了包含本发明化合物、第二治疗剂和可药用载体之组合的药物组合物。或者，可以同时施用包含有效量的式I至V的任意化合物的第一药物组合物和包含有效量的所述第二治疗剂的第二药物组合物。在另一个实施方案中，有效量的本发明化合物在施用有效量的所述第二治疗剂之前或之后施用。在该实施方案中，本发明化合物在所述第二治疗剂发挥其治疗作用的同时施用，或者所述第二治疗剂在本发明化合物发挥其治疗疾病或病症之治疗作用的同时施用。
第二治疗剂可以是阿片样激动剂、非阿片样镇痛剂、非甾体抗炎剂、抗偏头痛剂、Cox-II抑制剂、β-肾上腺素能阻断剂、抗惊厥剂、抗抑郁剂、抗癌剂、用于治疗成瘾性疾病的药剂、用于治疗帕金森病和帕金斯综合征的药剂、用于治疗焦虑的药剂、用于治疗癫痫的药剂、用于治疗癫痫发作的药剂、用于治疗卒中的药剂、用于治疗瘙痒症(pruritic condition)的药剂、用于治疗精神病的药剂、用于治疗ALS的药剂、用于治疗认知障碍的药剂、用于治疗偏头痛的药剂、用于治疗呕吐的药剂、用于治疗运动障碍的药剂或者用于治疗抑郁的药剂或者其混合物。
可用的阿片样激动剂的实例包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、阿尼利定、苄基吗啡、贝齐米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、地索吗啡、右吗拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋吗啡、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、依索庚嗪、乙甲噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氢可酮、氢吗啡酮、羟基哌替啶、异美沙酮、凯托米酮、左啡诺、左芬啡烷、洛芬太尼、麦佩里定(meperidine)、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、纳布啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡诺、去甲美沙酮、烯丙吗啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、阿片、羟考酮、羟吗啡酮、阿片全碱(papaveretum)、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米诺定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶(promedol)、丙哌利定、丙吡兰、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其可药用盐，及其混合物。
在某些实施方案中，阿片样激动剂选自可待因、氢吗啡酮、氢可酮、羟考酮、二氢可待因、二氢吗啡、吗啡、曲马多、羟吗啡酮，其可药用盐，及其混合物。
可用的非阿片样镇痛剂的实例包括非甾类抗炎药，例如阿司匹林、布洛芬、双氯芬酸、萘普生、苯
Figure BDA00003010420900641
洛芬、氟吡洛芬、非诺洛芬、氟布芬(flubufen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬(piroprofen)、卡洛芬、
Figure BDA00003010420900642
丙嗪、普拉洛芬(pramoprofen)、莫罗芬(muroprofen)、三氧布洛芬(trioxaprofen)、舒洛芬、氨布洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齐多美辛、阿西美辛、芬替酸、环氯茚酸、氧杂吡那(oxpinac)、甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸、尼氟灭酸、托灭酸、二氟尼柳(diflurisal)、氟苯沙酸、吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康，及其可药用盐，及其混合物。其他适合的非阿片样镇痛剂包括但不限于以下镇痛剂、解热剂、非甾类抗炎药的化学种类：水杨酸衍生物，包括阿司匹林、水杨酸钠、三水杨酸胆碱镁、双水杨酯、二氟尼柳、双水杨酸、柳氮磺吡啶和奥沙拉嗪(olsalazin)；对氨基苯酚衍生物，包括对乙酰氨基酚和非那西丁；吲哚和茚醋酸类，包括吲哚美辛、舒林酸和依托度酸；杂芳基醋酸类，包括托美汀、双氯芬酸和酮咯酸；邻氨基苯甲酸类(芬那酯类)，包括甲灭酸和甲氯灭酸；烯醇酸类，包括昔康类(吡罗昔康、替诺昔康)和吡唑烷二酮类(保泰松、羟布宗)；及烷酮类，包括萘丁美酮。对于NSAID的更详细描述参见，Paul A.Insel，Analgesic-Antipyreticand Anti-inflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment ofGout，Goodman &Gilman′s The Pharmacological Basis of Therapeutics617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon编，第9版1996)；以及Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugsin Remington：The Science and Practice of Pharmacy第II卷1196-1221(A.R.Gennaro编，第19版1995)，其通过引用而整体并入本文。合适的Cox-II抑制剂和5-脂氧合酶及其组合描述于美国专利No.6,136,839中，其通过引用整体并入本文。可用的Cox-II抑制剂的实例包括但不限于罗非昔布和塞来昔布。
可用的抗偏头痛药剂的实例包括但不限于阿吡必利、溴隐亭、二氢麦角胺、多拉司琼、麦角柯宁碱、麦角异柯宁碱、麦角环肽、麦角新碱、麦角、麦角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪(fonazine)、酮色林、麦角乙脲、洛美利嗪、甲基麦角新碱、美西麦角、美托洛尔、那拉曲坦、奥昔托隆、苯噻啶、普萘洛尔、利培酮、利扎曲坦、舒马曲坦、噻吗咯尔、曲拉唑酮、佐米曲坦及其混合物。
可用的β-肾上腺素能阻断剂的实例包括但不限于醋丁洛尔、阿普洛尔、氨磺洛尔(amosulabol)、阿罗洛尔、阿替洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、贝凡洛尔、比索洛尔、波吲洛尔、布库洛尔、布非洛尔、丁呋洛尔、布尼洛尔、布拉洛尔、盐酸布替君、丁非洛尔、卡拉洛尔、卡替洛尔、卡维地洛、塞利洛尔、塞他洛尔、氯拉洛尔、地来洛尔、依泮洛尔、艾司洛尔、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、美托洛尔、莫普洛尔、纳多洛尔、萘肟洛尔、内比洛尔(nebivalol)、硝苯洛尔、尼普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、品多洛尔、普拉洛尔、丙萘洛尔、普萘洛尔、索他洛尔、硫氧洛尔、他林洛尔、特他洛尔、替利洛尔(tilisolol)、噻吗洛尔、托利洛尔和希苯洛尔。
可用的抗惊厥剂的实例包括但不限于乙酰苯丁脲、阿布妥因、阿洛双酮、氨鲁米特、4-氨基-3-羟基丁酸、苯乳胺、贝克拉胺、布拉氨酯、溴化钙、卡马西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、地西酰胺、地沙双酮、二甲双酮、doxenitroin、依特比妥、依沙双酮、乙琥胺、乙苯妥英、非尔氨酯、氟苯乙砜、加巴喷丁、5-羟色胺、拉莫三嗪、溴化镁、硫酸镁、美芬妥英、甲苯比妥、美沙比妥、美替妥英、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙内酰脲、3-甲基-5-苯基乙内酰脲、那可比妥、硝甲西泮、硝西泮、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、非沙比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲比妥、苯妥英、苯噻妥英钠、溴化钾、加巴喷丁、普里米酮、普罗加比、溴化钠、茄属(solanum)、溴化锶、琥氯非尼、舒噻嗪、替群妥英、噻加宾、托吡酯、三甲
Figure BDA00003010420900661
唑烷二酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
可用的抗抑郁剂的实例包括但不限于苯奈达林、卡罗沙酮、西酞普兰、(S)-西酞普兰、二甲沙生、芬咖明、吲达品、盐酸茚洛嗪、奈福泮、诺米芬辛、羟色氨酸、奥昔哌汀、帕罗西汀、舍曲林、硫西新、曲唑酮、苯马辛、异丙氯肼、异丙烟肼、异卡波肼、尼亚拉胺、奥他莫辛、苯乙肼、可丁尼、罗利普令、咯利普兰、马普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平、阿地唑仑、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、度琉平、多塞平、氟西嗪、丙咪嗪、丙咪嗪N-氧化物、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲新、美他帕明、去甲替林、诺西地林、奥匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普罗替林、奎纽帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、贝那替秦、安非他酮、布他西丁、地奥沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金丝桃素、左法哌酯、美地沙明、米那普仑、米那普令、吗氯贝胺、奈法唑酮、奥沙氟生、吡贝拉林、普罗林坦、吡琥地诺、利坦色林、罗克吲哚、氯化铷、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯环丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、维洛沙嗪和齐美定。
可用的抗癌剂的实例包括但不限于阿西维新、阿柔比星、盐酸阿考达唑、阿克罗宁、阿多来新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、乙酸阿美蒽醌、氨鲁米特、安吖啶、阿纳托唑、安曲霉素、天冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴马司他、苯佐替派、比卡鲁胺、盐酸比生群、二甲磺酸双奈法德、比折来新、硫酸博来霉素、布喹那钠、溴匹立明、白消安、放线菌素C、卡普睾酮、卡醋胺、卡贝替姆、卡铂、卡莫司汀、盐酸卡柔比星、卡折来新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西罗霉素和顺铂。
可用于治疗成瘾性疾病的治疗剂包括但不限于美沙酮、地昔帕明、金刚烷胺、氟西汀、丁丙诺啡、阿片激动剂、3-苯氧基吡啶或血清素拮抗剂。
可用于治疗帕金森病和帕金斯综合征的治疗剂的实例包括但不限于卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隐亭、罗匹尼罗、普拉克索、恩他卡朋、托卡朋、司来吉林、金刚烷胺和盐酸苯海索。
可用于治疗焦虑的治疗剂的实例包括但不限于苯二氮
Figure BDA00003010420900662
类，如阿普唑仑、溴替唑仑、氯氮
Figure BDA00003010420900663
氯巴占、氯硝西泮、氯拉
Figure BDA00003010420900664
酸、地莫西泮、地西泮、艾司唑仑、氟马西尼、氟西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、咪达唑仑、硝西泮、去甲西泮、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮及三唑仑；非苯二氮
Figure BDA00003010420900671
类药剂、如丁螺环酮、吉哌隆、伊沙匹隆、替螺酮、佐匹克隆(zolpicone)、唑吡坦和扎来普隆；镇定剂，如巴比妥类、例如异戊巴比妥(amobarbital)、阿普巴比妥、丁巴比妥、布他比妥、甲苯巴比妥、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥及硫喷妥；和丙二醇氨基甲酸酯类，如甲丙胺酯及泰巴胺酯。
可用于治疗癫痫和癫痫发作的治疗剂的实例包括但不限于卡马西平、乙琥胺、加巴喷丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、丙戊酸、三甲双酮、苯并二氮
Figure BDA00003010420900672
类、γ-乙烯基GABA、乙酰唑胺和非尔胺酯。
可用于治疗卒中的治疗剂的实例包括但不限于抗凝剂，如肝素，分解凝块的药剂如链激酶或组织纤溶酶原激活物，降低肿胀的试剂如甘露醇或皮质类固醇和乙酰水杨酸。
可用于治疗搔痒症的治疗剂的实例包括但不限于那曲酮；纳美芬；达那唑；三环类诸如阿米替林、丙米嗪和多塞平；抗抑郁剂如下列给出的那些：薄荷醇；樟脑；酚；普莫卡因；辣椒素；焦油；类固醇类和抗组织胺剂类。
可用于治疗精神病的治疗剂的实例包括但不限于吩噻嗪类如盐酸氯丙嗪、苯磺酸美索达嗪及盐酸硫利达嗪；硫杂蒽类，如氯普噻吨和替沃噻吨；氯氮平；利螺环酮；奥氮平；喹硫平；富马酸喹硫平；氟哌啶醇；癸酸氟哌啶醇；琥珀酸洛沙平；盐酸吗茚酮；匹莫奇特；和齐拉西酮。
可用于治疗ALS的治疗剂的实例包括但不限于巴氯芬、神经营养因子、力鲁唑、替扎尼定、苯并二氮
Figure BDA00003010420900673
类诸如氯硝西泮和丹曲林。
可用于治疗认知障碍的治疗剂的实例包括但不限于治疗或预防痴呆症的药剂如他克林；多奈哌齐；异布洛芬；抗精神病药如硫利达嗪和氟哌丁醇；以及抗抑郁药如下文中给出的那些。
可用于治疗偏头痛的治疗剂的实例包括但不限于舒马普坦；美西麦角；麦角胺；咖啡因；和β-阻滞剂如普萘洛尔、维拉帕米和双丙戊酸。
可用于治疗呕吐的治疗剂的实例包括但不限于5-HT3受体拮抗剂如昂丹司琼(ondansetron)、多拉司琼、格拉司琼和托烷司琼；多巴胺受体拮抗剂如丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、氯丙嗪、甲氧氯普胺及多潘立酮；糖皮质激素如地塞米松；以苯并二氮类如劳拉西泮和阿普唑仑。
可用于治疗运动障碍的治疗剂的实例包括但不限于利舍平和丁苯那嗪。
可用于治疗抑郁的治疗剂的实例包括但不限于三环抗抑郁剂如阿米替林、阿莫沙平、安非他酮、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙咪嗪、马普替林、奈法唑酮、去甲替林、普罗替林、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛；选择性血清素重摄取抑制剂如西酞普兰、(S)-西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；单胺氧化酶抑制剂如异卡波肼、帕吉林、苯乙肼和反苯环丙胺；以及精神兴奋剂如右旋苯异丙胺和哌醋甲酯。
本发明的药物组合物优选地以考虑到本发明公开内容本身已知的方式进行制备，例如，利用常规的混合、制粒、制糖衣丸、溶解、挤出或冻干过程。因此，用于经口施用的药物组合物可通过将活性化合物与固体赋形剂相混合，任选地研磨所得的混合物，并在加入合适的辅料(如果期望或需要的话)后加工该颗粒混合物而得到片剂或糖衣丸核芯来获得。
合适的赋形剂包括填充剂如糖类(例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇)、纤维素制品、磷酸钙(例如磷酸三钙或磷酸氢钙)以及黏合剂如淀粉糊(例如使用玉米淀粉、小麦淀粉、稻米淀粉或马铃薯淀粉)、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮。如果期望的话，可以添加一种或多种崩解剂，例如上述的淀粉，以及羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或者藻酸或其盐，比如藻酸钠。
助剂通常是流动性调节剂和润滑剂，例如二氧化硅(silica)、滑石粉、硬脂酸或其盐(例如硬脂酸镁或硬脂酸钙)，以及聚乙二醇。糖衣丸核芯具有抵抗胃液的合适包衣。为此目的，可以使用浓糖溶液，其可任选地包含阿拉伯胶、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液(lacquer solution)和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了产生抵抗胃液的包衣，可以使用合适的纤维素制品溶液，如乙酰纤维素邻苯二甲酸酯或羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯。例如为识别目的或为了表征活性化合物剂量的组合，可以将染料或色素加入到片剂或糖衣丸包衣中。
可经口施用的其他药物制剂的实例包括由明胶制成的推入配合式(push-fit)胶囊或由明胶和增塑剂(如甘油或山梨醇)制成的密封软胶囊。所述推入配合式胶囊可以包含颗粒形式的化合物，或者包含挤出多颗粒形式的化合物，所述颗粒形式的化合物可与填充剂如乳糖、粘合剂如淀粉、和/或润滑剂如滑石粉或硬脂酸镁，以及任选的稳定剂相混合。在软胶囊中，所述活性化合物优选溶解或悬浮于合适的液体(如脂肪油或液体石蜡)中。此外，还可以添加稳定剂。
用于经直肠施用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其通常由一种或更多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质包括天然和合成的甘油三酯，以及石蜡烃类等。还可使用由活性化合物与基质材料的组合组成的明胶经直肠胶囊，所述基质材料例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
用于肠胃外施用的合适的制剂包括水溶性形式(如水溶性盐、碱性溶液或酸性溶液)之活性化合物的水性溶液。或者，活性化合物的混悬液可制备为油性混悬液。用于如混悬液的合适的亲脂性溶剂或载剂可包括脂肪油(例如，芝麻油)、合成脂肪酸酯(如，油酸乙酯)、甘油三酯或聚乙二醇如聚乙二醇-400(PEG-400)。水性混悬液可包含用于提高混悬液的粘性的一种或更多种物质，包括例如，羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖。悬液可任选地包含稳定剂。
以下实施例是示例性而非限制性的本发明的化合物、组合物和方法。在临床治疗中经常遇到的各种病症和参数的适当变化和调整以及根据本公开内容对本领域技术人员而言显而易见的内容均在本发明的精神和范围内。
实施例
实施例1
4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-2-羧酸乙酯(3)
4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-2-羧酸(4)
4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-2-甲酰胺(5)
Figure BDA00003010420900701
(a)将化合物1(1g，1.0eq.，Syntech Dev.)、化合物2(1g)、K2CO3(2g)和双(三苯基膦)钯(II)氯化物(Aldrich，0.1eq.)的混合物在100mL的EtOH/水(99/1)中在50℃下加热24小时。冷却至室温后，用水(100mL)淬灭反应，用CHCl3(2×400mL)进行萃取。合并有机层并浓缩，在室温下将残余物溶解于EtOH(100mL)中，然后添加H2SO4(2mL)。将所得混合物在60℃下加热14小时。除去溶剂，通过柱(硅胶，CHCl3)纯化残余物以得到作为白色固体的化合物3(1.2g，产率为80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.33(d，1H，8.3Hz)，8.25(d，1H，8.3Hz)，8.01(dt，1H，1.3&8.1Hz)，7.86(d，2H，8.7Hz)，7.74(dt，1H，1.3&8.1Hz)，7.39-7.44(m，2H)，7.17-7.21(m，3H)，7.11-7.14(m，2H)，4.61(q，2H，7.0Hz)，1.51(t，3H，7.0Hz)；LC/MS：m/z＝371.4[M+H]+(Calc：370.4).
(b)将化合物3(0.2g)和NH3(7N于MeOH中，10mL)的混合物在50℃下加热14小时。冷却至室温后，用水滴定反应，收集固体，用水洗涤并干燥以得到作为白色固体的化合物5(0.11g，产率为60％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.34(d，1H，8.3Hz)，8.25(d，1H，8.3Hz)，8.15(br，1H，NH)，8.01(dt，1H，1.3&8.1Hz)，7.86(d，2H，8.9Hz)，7.73(dt，1H，1.3&8.1Hz)，7.39-7.44(m，2H)，7.13-7.23(m，5H)，5.99(br，1H，NH)；LC/MS：m/z＝342.5[M+H]+(Calc：341.4).
(c)将EtOH(5mL)中的化合物3(0.2g)的混合物在40℃下用NaOH(1.5mL，2N水溶液)处理10小时。除去溶剂，在0℃下，将残余物溶解于TCM(20mL)中并用HCl(0.2N10mL)中和。用盐水洗涤有机层，浓缩以得到作为白色固体的化合物4(80mg，产率为44％)。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.25-8.31(m，2H)，8.060-8.11(m，1H)，7.98-8.02(m，2H)，7.79-7.83(m，1H)，7.5-7.55(m，2H)，7.21-7.31(m，5H)；LC/MS：m/z＝343.5[M+H]+(Calc：342.4).
实施例2
(S)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)乙烷-1，2-二醇(10)
Figure BDA00003010420900711
(a)在氮下，将水(3mL)加入化合物6(0.5g，1.0eq.，AstaTech，Inc.)、化合物7(0.7g)、Pd(Ph3P)4(0.3g)、K2CO3(0.4g)和甲苯(10mL)的混合物中，将所得混合物在95℃下摇动18小时。向反应混合物中添加甲苯(100mL)和水(40mL)。分离有机层并通过柱(TCM/己烷7/4)纯化以得到作为黄色固体的化合物8(0.5g，产率为86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.09(d，1H，8.9Hz)，7.97(d，1H，8.6Hz)，7.84-7.88(m，1H)，7.71(d，2H，8.1Hz)，7.53-7.57(m，1H)，7.01-7.09(m，6H).
(b)用氩冲洗化合物8(0.2g，0.57mmol，1.0eq.)、乙烯基硼酸频哪醇酯(1.2eq.，Aldrich)、TBAF(1.0mL，1M in THF)、4mL THF/1mLDMF和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.1eq.)的混合物，然后，在90℃下摇动2小时。向反应混合物中添加EtOAc(40mL)和水(20mL)，分离有机层，浓缩并通过柱(TCM/己烷1/1)纯化以得到作为白色固体的化合物9(0.1g)：
LC/MS：m/z＝343.2[M+H]+(Calc：342.4).
(c)在0℃下，将AD-mix-α(0.5g)添加至化合物9(0.1g)在10mL的t-BuOH/水(1/1)中的混合物中。将所得混合物在室温下摇动24小时。向反应混合物中添加EtOAc(40mL)和水(20mL)，分离有机层，浓缩并通过柱(硅胶，TCM/MeOH10/0.5)纯化以得到作为白色固体的标题化合物10(80mg，产率为70％)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.21(d，1H，8.3Hz)，8.13(d，1H，8.3Hz)，7.95-7.99(m，1H)，7.82(d，2H，8.9Hz)，7.64-7.68(m，1H)，7.12-7.18(m，6H)，5.08-5.11(m，1H)，4.8(br，2H，-OH)，4.12-4.18(m，2H)；LC/MS：m/z＝377.0[M+H]+(Calc：376.4).
实施例3
化合物13a至13z的合成
Figure BDA00003010420900721
12a：H-SER-NH2HCL(ALDRICH)；12b：哌嗪-2-酮(Tyger ScientificInc.)；12c：乙醇胺(ALDRICH)；12d：N，N-二甲基乙二胺(ALDRICH)；12e：NH3(7N～于MeOH，ALDRICH)；12f：L-脯氨酸甲酯盐酸盐(ALDRICH)；12g：甲基肼(ALDRICH)；12h：N-乙基哌嗪(ALDRICH)；12i：4-羟基哌啶(ALDRICH)；12j：N-(2-羟基乙基)哌嗪(ALDRICH)；12k：1-甲基哌嗪(ALDRICH)；12l：H-PRO-NH2L-脯氨酰胺(ACROS)；12m：H-HYP-OME HCL(ALDRICH)；12n：甲胺(ALDRICH)；12o：N-(3-氨基丙基)咪唑(ALDRICH)；12p：N，N-二甲基-1，3-丙二胺(ACROS)；12q：(R)-3-氨基-1，2-丙二醇(TCI-US)；12r：(S)-3-氨基-1，2-丙二醇(TCI-US)；12s：H-ASN-NH2HCL(SIGMA)；12t：内-9-甲基-9-氮杂双环并[3.3.1]-壬-3-胺(Trylead Chemical Technology Co.，Ltd.)；12u：2-氨基-1，3-丙二醇(FLUKA)；12v：1-(2-氨基乙基)-2-咪唑烷酮(OAKWOOD)；12w：2-羟乙基肼(ALDRICH)；12x：甘氨酰胺盐酸盐(ALDRICH)；12y：乙醇(ALDRICH)；12z：2-羟基吡啶(ALDRICH)。
用于制备化合物13a-z的一般方法：将化合物11(0.2g，1.0eq)、RH(12a-z，1.05eq.)(其中R是NR5R6或OR9)、K2CO3(2eq.)和TEA(2eq.)在3mL的DMF中的混合物在100℃下摇动24小时。向反应混合物中添加水(5mL)和EtOAc(30mL)。分离有机层，浓缩并通过柱(TCM/MeOH10/0.2至10/5)纯化以得到化合物13a-z，产率为20％至90％。
Figure BDA00003010420900741
(S)-2-{4-[4-(4-氟-苯氧基)苯基]-喹唑啉-2-基氨基}-3-羟基-丙酰胺(13a，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.81(d，1H，7.8Hz)，7.61-7.66(m，3H)，7.54(d，1H，8.5Hz)，7.15-7.19(m，1H)，7.01-7.06(m，6H)，4.65(t，1H，4.8Hz)，3.93(dd，1H，5.0&10.9Hz)，3.85(dd，1H，4.8&11.0Hz)；LC/MS：m/z＝419.2[M+H]+(Calc：418.4).
4-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)哌嗪-2-酮(13b，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，1H，8.1Hz)，7.65-7.71(m，4H)，7.19-7.23(m，1H)，7.02-7.05(m，6H)，4.51(s，2H)，4.15(t，2H，5.2Hz)，3.44(t，2H，5.1Hz)；LC/MS：m/z＝415.1[M+H]+(Calc：414.4).
2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)乙醇(13c，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.81-8.1(m，5H)，7.58-7.64(m，1H)，7.18-7.24(m，6H)，3.76-3.94(m，4H)；LC/MS：m/z＝376.1[M+H]+(Calc：375.4).
N1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(13d，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ8.23(d，1H，8.1Hz)，8.12(dd，1H，7.8&8.2Hz)，7.98(d，2H，8.3Hz)，7.81-7.84(m，1H)，7.64-7.68(m，1H)，7.18-7.25(m，6H)，4.21(t，2H，6.1Hz)，3.54-3.58(m，2H)；LC/MS：m/z＝403.1[M+H]+(Calc：402.5).
(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(13e，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.81-7.81(m，1H)，7.61-7.69(m，3H)，7.49-7.52(m，1H)，7.19-7.23(m，1H)，7.01-7.05(m，6H)；LC/MS：m/z＝332.0[M+H]+(Calc：331.3).
(S)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-羧酸甲酯(13f，白色固体)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.52-7.84(m，5H)，6.98-7.12(m，7H)，4.67-4.71(m，1H)，3.82-3.94(m，2H)，3.61(s，3H)，2.28-2.34(m，1H)，2.04-2.12(m，3H)；LC/MS：m/z＝444.1[M+H]+(Calc：443.5)-
(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(1-甲基肼基)喹唑啉(13g，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.78-7.83(m，3H)，7.71-7.74(m，1H)，7.58(d，1H，8.3Hz)，7.21-7.33(m，4H)，7.16(d，2H，8.3Hz)，5.07(s，2H，-NH2)，3.38(s，3H)；LC/MS：m/z＝361.1[M+H]+(Calc：360.4).
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉(13h，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.88(d，1H，8.1Hz)，7.76(d，2H，8.8Hz)，7.66-7.68(m，2H)，7.17-7.21(m，1H)，7.11-7.15(m，6H)，4.09-4.15(m，4H)，2.55-2.71(m，6H)，1.22(t，3H，7.2Hz)；LC/MS：m/z＝429.1[M+H]+(Calc：428.5).
1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)哌啶-4-醇(13i，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78(d，1H，8.1Hz)，7.67(d，2H，8.8Hz)，7.55-7.59(m，2H)，7.01-7.11(m，6H)，4.56-4.62(m，2H)，3.89-3.93(m，1H)，3.28-3.41(m，2H)，1.92-1.98(m，2H)，1.52-1.58(m，2H)；LC/MS：rm/z＝416.2[M+H]+(Calc：415.5).
2-(4-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)乙醇(13j，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(d，1H，8.1Hz)，7.67(d，2H，8.8Hz)，7.58-7.61(m，2H)，7.10-7.14(m，1H)，7.01-7.05(m，6H)，4.06-4.12(m，4H)，3.69-3.73(m，2H)，2.66-2.76(m，6H)；LC/MS：m/z＝445.1[M+H]+(Calc：444.5).
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉(13k，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，1H，8.3Hz)，7.76(d，2H，8.8Hz)，7.66-7.68(m，2H)，7.17-7.21(m，1H)，7.10-7.13(m，6H)，4.11-4.16(m，4H)，2.63-2.68(m，4H)，2.46(s，3H)；LC/MS：m/z＝415.1[M+H]+(Calc：414.5).
(S)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺(13l，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.93(d，1H，8.3Hz)，7.76(d，2H，8.8Hz)，7.69-7.71(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.07-7.13(m，6H)，4.72-4.74(m，1H)，3.91-3.96(m，1H)，3.81-3.86(m，1H)，2.31-2.39(m，1H)，2.01-2.21(m，3H)；LC/MS：m/z＝429.1[M+H]+(Calc：428.5).
(2S，4R)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)-4-羟基吡咯烷-2-羧酸甲酯(13m，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.84-7.89(m，1H)，7.62-7.69(m，4H)，7.16-7.21(m，1H)，7.0-7.06(m，6H)，4.79(dd，1H，7.6&8.0Hz)，4.54-4.58(m，1H)，3.86-3.94(m，2H)，3.58-3.64(m，3H)，2.32-2.38(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)；LC/MS：m/z＝460.1[M+H]+(Calc：459.5).
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N-甲基喹唑啉-2-胺(13n，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.6-7.7(m，4H)，7.49(d，1H，8.5Hz)，7.21-7.29(m，3H)，7.12-7.16(m，3H)，7.08(d，2H，8.7Hz)，2.85(d，3H，4.8Hz)；LC/MS：m/z＝346.1[M+H]+(Calc：345.4).
N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-胺(13o，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.77(d，1H，8.3Hz)，7.69(s，1H)，7.6-7.64(m，3H)，7.56(d，1H，8.1Hz)，7.11-7.16(m，1H)，7.0-7.12(m，7H)，6.97(s，1H)，4.09(t，2H，7.0Hz)，3.51(t，2H，6.8Hz)，2.1-2.16(m，2H)；LC/MS：m/z＝440.2[M+H]+(Calc：439.5).
N1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺(13p，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(d，1H，8.1Hz)，7.66-7.73(m，4H)，7.18-7.22(m，1H)，6.98-7.14(m，6H)，5.75(br，1H)，3.68-3.74(m，2H)，2.74-2.8(m，2H)，2.51(s，6H)，2.04-2.09(m，2H)；LC/MS：m/z＝417.1[M+H]+(Calc：416.5).
(R)-3-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)丙烷-1，2-二醇(13q，黄色油)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.89(d，1H，8.1Hz)，7.66-7.74(m，4H)，7.24-7.27(m，1H)，7.09-7.14(m，6H)，5.75(br，1H)，3.89-3.94(m，1H)，3.63-3.77(m，4H)；LC/MS：m/z＝406.1[M+H]+(Calc：405.4).
(S)-3-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)丙烷-1，2-二醇(13r，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.89(d，1H，8.1Hz)，7.68-7.75(m，4H)，7.28-7.3(m，1H)，7.09-7.14(m，6H)，5.75(br，1H)，3.89-3.94(m，1H)，3.63-3.77(m，4H)，2.11(br，2H，-OH)；LC/MS：m/z＝406.1[M+H]+(Calc：405.4).
(S)-2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)琥珀酰胺(13s，白色固体)：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.94-7.98(m，1H)，7.74-7.79(m，3H)，7.66(d，1H，8.5Hz)，7.32-7.36(m，1H)，7.09-7.14(m，6H)，5.14-5.17(m，1H)，2.81-2.92(m，2H)；LC/MS：m/z＝446.2[M+H]+(Calc：445.4).
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N-((1R，3S，5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-2-胺(13t，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.85(d，1H，8.1Hz)，7.67-7.74(m，4H)，7.17-7.21(m，1H)，7.09-7.14(m，6H)，5.16-5.18(m，1H)，4.65-4.67(m，1H)，3.28-3.25(m，2H)，2.67-2.82(5H)，2.11-2.19(m，3H)，1.5-1.67(m，3H)，1.25-1.3(m，1H)；LC/MS：m/z＝469.1[M+H]+(Calc：468.6).
2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)丙烷-1，3-二醇(13u，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.61-7.66(m，4H)，7.4(d，1H，8.3Hz)，7.21-7.26(m，2H)，7.07-7.16(m，5H)，6.73-6.78(m，1H，NH)，4.57-4.62(m，2H，-OH)，4.02-4.07(m，1H)，3.49-3.53(m，4H)；LC/MS：m/z＝406.1[M+H]+(Calc：405.4).
1-(2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)乙基)-咪唑烷-2-酮(13v，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ7.87(d，1H，8.6Hz)，7.61-7.72(m，4H)，7.09-7.14(m，6H)，3.73(dd，2H，5.9&6.3Hz)，3.6(dd，2H，6.3&7.6Hz)，3.48(dd，2H，5.9&6.3Hz)，3.35(dd，2H，6.3&7.6Hz)；LC/MS：m/z＝444.1[M+H]+(Calc：443.5).
2-(1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)肼基)乙醇(13w，黄色固体)：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.71-7.76(m，3H)，7.64-7.68(m，1H)，7.53(d，1H，8.3Hz)，7.21-7.26(m，2H)，7.14-7.18(m，3H)，7.09(d，2H，8.8Hz)，4.98(br，2H，-NH2)，4.58(br，1H，-OH)，3.85(t，2H，7.3Hz)，3.6-3.64(m，2H)；LC/MS：m/z＝391.1[M+H]+(Calc：390.4).
2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)乙酰胺(13x，白色固体)：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.81(d，1H，8.1Hz)，7.7-7.76(m，3H)，7.55(d，1H，8.6Hz)，7.35-7.38(m，2H，-CONH2)，7.15-7.31(m，7H)，7.03(br，1H，NH)，3.96(d，2H，6.1Hz)；LC/MS：m/z＝389.2[M+H]+(Calc：388.4).
2-乙氧基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉(13y，白色固体)：
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(ddd，1H，0.6，1.3&8.6Hz)，7.78-7.81(m，1H)，7.69-7.74(m，3H)，7.32(dt，1H，1.3&8.3Hz)，6.99-7.04(m，6H)，4.53(q，2H，7.2Hz)，1.43(t，3H，7.1Hz)；LC/MS：m/z＝361.1[M+H]+(Calc：360.4).
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(吡啶-2-基氧基)喹唑啉(13z，白色固体)：
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.3(d，1H，8.3Hz)，8.14-8.17(m，2H)，7.85-7.96(m，4H)，7.57-7.62(m，1H)，7.2-7.34(m，6H)，6.54(d，1H，8.9Hz)，6.37(dd，1H，1.3&6.9Hz)；LC/MS：m/z＝410.0[M+H]+(Calc：409.4).
实施例4
在
Figure BDA00003010420900791
或
Figure BDA00003010420900792
钠染料测定和KCl测定及电生理学(EP)测定中针对钠通道阻断活性对本发明的代表性化合物进行了测试，这在上文中进行了详细描述。代表性的值示于表2中。
表2
受试化合物作为钠通道(Nav)阻断剂的评价
Figure BDA00003010420900801
Figure BDA00003010420900811
Figure BDA00003010420900821
现已充分描述了本发明，本领域普通技术人员应当理解，在不影响本发明或其任意实施方案之范围的情形下，可以在病症、制剂和其他参数的广泛和等同的范围内实施本发明。
考虑到本文中所公开的本发明的详细说明书和实践，对本领域技术人员而言，本发明的其他实施方案将是显而易见的。这意味着所述说明书和实施例仅被认为是示例性的，本发明的真正范围和精神由所附权利要求书表示。
本文中引用的所有专利和出版物全部通过引用整体并入本文。

Claims (93)

1.式I的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物：
Figure FDA00003010420800011
其中：
R1、R2、R3和R4各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、羟烷基、卤烷基、氰基；氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、烷基羰基氨基、烷基羰基氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、(烷基磺酰基氨基)烷基、脲基、(氨基羰基)烷基氨基和(羧基烷基)氨基；
G是G1、G2、G3或G4，其中
G1是-NR5R6，其中
R5是H、烷基或NH2，
R6是
a)H，
b)烷基，
c)羟烷基，
d)(氨基羰基)烷基，
e)(氨基羰基)(羟基)烷基；
f)氨基烷基，
g)烷基氨基烷基，
h)二烷基氨基烷基，
i)环烷基，其未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
j)(环烷基)烷基，其中所述环烷基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
k)芳基，其未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
l)芳基烷基，其中所述芳基基团未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
m)杂芳基，其未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
n)杂芳基烷基，其中所述杂芳基基团未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
o)杂环基，其未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；或
p)杂环基烷基，其中所述杂环基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；或者
R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成具有碳原子和1或2个氮原子的5元或6元杂环，其中所述杂环未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：氧代、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
G2是
Figure FDA00003010420800031
p是0、1或2；
R7
a)是-(CH2)qOH，其中q是0、1、2、3、4或5；或者
b)选自：氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷氧基；并且
R8是氢或键；
G3是包含至少一个氮原子的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；并且
G4是-OR9，其中R9是烷基、烯基、炔基、羟烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基烷基、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基；
A是
Figure FDA00003010420800032
其中
A1是芳基或杂芳基，其中任意一个任选地被取代；
X是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-或--NH-；并且
R13和R14各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基；
前提是，当G是G1，其中R5是氢或烷基，R6是氢、烷基或环烷基，X是-O-时，则R1、R2、R3和R4中的任意两个不同时为烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中A是具有以下结构的A′：
Figure FDA00003010420800041
其中，X是-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CH2-或-NH-；R13、R14、R15和R16各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X是-O-。
4.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X是-S-。
5.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X是-SO-。
6.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X是-SO2-。
7.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X是-CH2-。
8.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，其中X是-NH-。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中A是具有以下结构的A″：
Figure FDA00003010420800042
其中
R13、R14、R15和R16各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中A是A″，并且R1、R2、R3和R4各自为氢，所述化合物具有式II：
Figure FDA00003010420800051
其中G如权利要求1所定义，R13、R14、R15和R16各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基。
11.根据权利要求2至10中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R13、R14、R15和R16各自独立地选自：C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素、卤(C1-6)烷基、羟基(C1-6)烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基(C1-6)烷基、C1-4烷氧基(C1-6)烷基、脲基、C1-6酰氨基、巯基、C1-6酰氧基、叠氮基、巯基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、羧基和氨基羰基。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G是G1。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1中的R5是H并且R6如权利要求1所定义。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1中的R5是烷基并且R6如权利要求1所定义。
15.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1中的R5是NH2并且R6如权利要求1所定义。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1中的R6是氢，R5如权利要求1所定义。
17.根据权利要求1至13和16中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1是-NH2或-NH(NH2)。
18.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1中的R6是烷基并且R5如权利要求1所定义。
19.根据权利要求1至16和18中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1是-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)(C1-4烷基)或-N(NH2)(C1-4烷基)。
20.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1中的R6是羟烷基并且R5如权利要求1所定义。
21.根据权利要求1至15和20中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R6选自：
Figure FDA00003010420800061
并且R5是H、NH2或C1-4烷基。
22.根据权利要求1至13和20至21中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1选自：
Figure FDA00003010420800062
23.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1中的R6是(氨基羰基)烷基并且R5如权利要求1所定义。
24.根据权利要求1至13和23中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G选自：
Figure FDA00003010420800071
25.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1中的R6是(氨基羰基)(羟基)烷基并且R5如权利要求1所定义。
26.根据权利要求1至15和25中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1是：
Figure FDA00003010420800072
27.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1中的R6是氨基烷基并且R5如权利要求1所定义。
28.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1中的R6是烷基氨基烷基并且R5如权利要求1所定义。
29.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1中的R6是二烷基氨基烷基并且R5如权利要求1所定义。
30.根据权利要求1至13和29中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R6是二甲基氨基(C2-4)烷基并且R5是H。
31.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R6是环烷基，所述环烷基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基，并且R5如权利要求1所定义。
32.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R6是(环烷基)烷基，其中所述环烷基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基，并且R5如权利要求1所定义。
33.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R6是芳基，所述芳基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基，并且R5如权利要求1所定义。
34.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R6是芳基烷基，其中所述芳基基团未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基，并且R5如权利要求1所定义。
35.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R6是杂芳基，所述杂芳基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基，并且R5如权利要求1所定义。
36.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R6是杂芳基烷基，其中所述杂芳基基团未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基，R5如权利要求1所定义。
37.根据权利要求1至15和36中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R6是杂芳基烷基，其中所述杂芳基基团选自：吡咯、咪唑、吡啶、嘧啶和哒嗪，其中所述杂芳基基团未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基，R5如权利要求1所定义。
38.根据权利要求1至13和16至37中任一项所述的化合物，其中R5是氢。
39.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R6是杂环基，所述杂环基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：氧代、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基，并且R5如权利要求1所定义。
40.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1选自：
Figure FDA00003010420800091
其中R17是氢或C1-4烷基。
41.根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R6是杂环基烷基，其中所述杂环基基团未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：氧代、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基，R5如权利要求1所定义。
42.根据权利要求1至13和41中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1选自：
Figure FDA00003010420800101
43.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R5和R6与他们所连接的氮原子一起形成具有碳原子和1或2个氮原子的5元或6元杂环，其中所述杂环未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：氧代、烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。
44.根据权利要求1至12和43中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G是具有以下结构的G1：
其中R10、R11和R12各自独立地选自：氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基。
45.根据权利要求1至12、43和44中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1选自：
Figure FDA00003010420800103
其中，R10和R11各自独立地选自：氧代、烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基羰基、羧基和烷氧基羰基。
46.根据权利要求1至12和43至45中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1选自：
Figure FDA00003010420800111
47.根据权利要求1至12和43中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G是选自以下的G1：
Figure FDA00003010420800112
其中，R10、R11和R12各自独立地选自：氢、氧代、C1-4烷基、C1-4烷氧基、卤素、卤(C1-4)烷基、卤(C1-4)烷氧基、羟基、羟基(C1-4)烷基、氨基、氨基(C1-4)烷基、C1-2烷基氨基(C1-4)烷基、二(C1-2)烷基氨基(C1-4)烷基、氨基羰基、羧基、C1-4烷氧基羰基和氰基，前提是当G1是(iii)时，则R10不是氢。
48.根据权利要求1至12、43和47中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1是：
其中，R10和R11均为氢，R12选自：氧代、烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基羰基、羧基和烷氧基羰基。
49.根据权利要求1至12、43、47和48中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1是：
Figure FDA00003010420800114
50.根据权利要求1至12、43和47中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1选自：
Figure FDA00003010420800121
其中，R11和R12均为氢并且R10选自：氧代、烷基、羟基、羟烷基、氰基、氨基羰基、羧基和烷氧基羰基。
51.根据权利要求1至12、43和50中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G1选自：
52.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G是G2
Figure FDA00003010420800123
其中
p是0、1或2；
R7
a)是-(CH2)qOH，其中q是0、1、2、3、4或5；或者
b)选自：氢、氨基、烷基氨基、二烷基氨基和烷氧基；并且
R8是氢或键。
53.根据权利要求1至11和52中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中p是0。
54.根据权利要求1至11和52中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中p是1。
55.根据权利要求1至11和52至54中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R8是氢。
56.根据权利要求1至11和52至54中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R8是键。
57.根据权利要求1至11和52至56中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R7是氢、氨基或烷氧基。
58.根据权利要求1至11和52至57中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R7是氢。
59.根据权利要求1至11和52至57中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R7是-(CH2)qOH并且q是0、1、2或3。
60.根据权利要求1至11和52至58中任一项所述的化合物，其中q是0。
61.根据权利要求1至11和52至57中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G2选自-C(＝O)OCH2CH3、-C(＝O)OH、-C(＝O)NH2或-CH(OH)-CH2OH。
62.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G是G3，其为包含至少一个氮原子的5元或6元杂芳基，其中所述杂芳基未被取代或者被各自独立地选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。
63.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G4是-OR9，其中R9是烷基、芳基或杂芳基，其中所述芳基和杂芳基未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。
64.根据权利要求1至11和63中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R9是烷基，所述烷基未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。
65.根据权利要求1至11和63中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R9是杂芳基，所述杂芳基未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。
66.根据权利要求1至11和63中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R9是芳基，所述芳基未被取代或者被选自以下的一个或更多个取代基所取代：烷基、烷氧基、卤素、卤烷基、卤烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、氨基羰基、羧基、烷氧基羰基和氰基。
67.根据权利要求1至11和63中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中G4选自-OCH2CH3或
Figure FDA00003010420800141
68.根据权利要求1至4和12至67中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中X是-O-或-S-。
69.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有式III：
Figure FDA00003010420800142
其中R13、R14、R15和R16各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基。
70.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有式IV：
Figure FDA00003010420800151
其中R13、R14、R15和R16各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基。
71.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述化合物具有式V：
Figure FDA00003010420800152
其中R13、R14、R15和R16各自独立地选自：氢、烷基、烯基、炔基、卤素、卤烷基、羟烷基、羟基、硝基、氨基、氰基、酰胺、羧基烷基、烷氧基烷基、脲基、酰氨基、巯基、酰氧基、叠氮基、巯基烷基、烷氧基、羧基和氨基羰基。
72.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R13和R14是氢。
73.根据权利要求1至72中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中R15和R16独立地选自氢和卤素。
74.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中所述化合物是：
N1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)-N2，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺；
2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)乙醇；
(S)-2-{4-[4-(4-氟苯氧基)苯基]喹唑啉-2-基氨基}-3-羟基-丙酰胺；
4-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)哌嗪-2-酮；
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-胺；
(S)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-喹唑啉-2-基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯；
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(1-甲基肼基)喹唑啉；
2-(4-乙基哌嗪-1-基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉；
1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)哌啶-4-醇；
2-(4-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)哌嗪-1-基)乙醇；
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉；
(S)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)吡咯烷-2-甲酰胺；
(2S，4R)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)-4-羟基-吡咯烷-2-羧酸甲酯；
N-(3-(1H-咪唑-1-基)丙基)-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-胺；
N1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺；
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N-甲基喹唑啉-2-胺；
(R)-3-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)丙烷-1，2-二醇；
(S)-3-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)丙烷-1，2-二醇；
(S)-2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)琥珀酰胺；
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-N-((1R，3S，5S)-9-甲基-9-氮杂双环[3.3.1]壬烷-3-基)喹唑啉-2-胺；
2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)丙烷-1，3-二醇；
1-(2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)乙基)咪唑烷-2-酮；
2-(1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)肼基)乙醇；
2-((4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)氨基)乙酰胺；
4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-2-甲酰胺；
4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-2-羧酸乙酯；
4-(4-苯氧基苯基)喹唑啉-2-羧酸；
(S)-1-(4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)喹唑啉-2-基)乙烷-1，2-二醇；
2-乙氧基-4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-喹唑啉；
4-(4-(4-氟苯氧基)苯基)-2-(吡啶-2-基氧基)喹唑啉。
75.药物组合物，其包含权利要求1至74中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，以及可药用载体。
76.在患有应答于钠通道阻断之病症的哺乳动物中治疗所述病症的方法，其包括向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1至74中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物。
77.根据权利要求76所述的方法，其中治疗应答于TTX抗性钠通道阻断的病症。
78.根据权利要求76所述的方法，其中治疗应答于TTX敏感性钠通道阻断的病症。
79.根据权利要求76所述的方法，其中治疗应答于Nav1.7钠通道阻断的病症。
80.用于在哺乳动物中治疗卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、热性发作的一般性癫痫、幼年的严重肌阵挛性癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、疼痛、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力失常、震颤、精神发育迟缓、自闭症、神经变性疾病、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉的方法，其包括向有此治疗需要的哺乳动物施用有效量的如权利要求1至76中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述方法用于治疗疼痛。
82.根据权利要求80或81中任一项所述的方法，其中所述方法用于疼痛的预先性治疗或姑息性治疗。
83.根据权利要求80至82中任一项所述的方法，其中所述疼痛选自：慢性疼痛、炎性疼痛、神经性疼痛、手术后疼痛、急性疼痛、以及手术疼痛。
84.在哺乳动物中调节钠通道的方法，其包括向所述哺乳动物施用至少一种如权利要求1至76中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物。
85.根据权利要求84所述的方法，其中调节所述Nav1.7钠通道。
86.根据权利要求1至76中任一项所述的式I化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其中所述化合物被3H、11C或14C放射性标记。
87.使用权利要求86所述的放射性标记化合物，针对与蛋白质上结合部位的结合能力来筛选候选化合物的方法，其包括i)在允许所述放射性标记化合物分别与所述通道、亚单位或片段结合的条件下，向包含可溶性或膜结合的钠通道、亚单位或片段的体外制备物中引入固定浓度的所述放射性标记化合物，以形成缀合物；ii)用候选化合物滴定混合物；以及iii)确定所述候选化合物从所述通道、亚单位或片段置换所述放射性标记化合物的能力。
88.药物组合物，其包含权利要求1至76中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，所述组合物用于治疗应答于钠离子通道阻断的病症。
89.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物，其用于治疗卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、热性发作的一般性癫痫、幼年的严重肌阵挛性癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、疼痛、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力失常、震颤、精神发育迟缓、自闭症、神经变性疾病、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉。
90.权利要求89中应用的所述化合物，其用于治疗疼痛。
91.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物在制备用于在哺乳动物中治疗卒中、由头部创伤引起的神经元损伤、癫痫、癫痫发作、热性发作的一般性癫痫、幼年的严重肌阵挛性癫痫、全脑缺血和局灶性脑缺血后的神经元丢失、疼痛、偏头痛、家族性原发性红斑性肢痛症、阵发性剧痛症、小脑萎缩、共济失调、张力失常、震颤、精神发育迟缓、自闭症、神经变性疾病、躁郁症、耳鸣、肌强直、运动障碍或心律失常或者提供局部麻醉的药物中的用途。
92.根据权利要求1至76中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物在制备用于治疗疼痛的药物中的用途，所述疼痛选自慢性疼痛、神经性疼痛、急性疼痛、以及手术疼痛。
93.制备药物组合物的方法，其包括将治疗有效量的权利要求1至76中任一项所述的化合物或其可药用盐、前药或溶剂合物与可药用载体相混合。
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