JP2021531256A - ＮａＶ１．８を阻害するピリダジン化合物 - Google Patents

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Abstract

NaV1.8を阻害するためのピリダジン化合物、およびNaV1.8の活性または発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を治療するための方法が開示される。

Description

関連出願の相互参照
本出願は2018年7月9日に出願された米国願第62/695,510号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。
現代薬局方には、ステロイド性・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、アミン再取り込み阻害薬、オピオイド(Pain Medicine)など、急性・慢性疼痛に対するさまざまな治療法がある。すべてが責任を負い、特にオピオイド乱用の最近の流行(Skolnick, 2018)を考慮して、疼痛管理のための新規なアプローチを開発するために広範な努力がなされてきた(Yekkiralaら、2017)。電位依存性ナトリウムチャネル(Nav)(Catterall 2012)は感覚ニューロンにおけるニューロン伝導におけるそれらの顕著な役割を考慮すると、疼痛治療のための論理的標的である(Ruizら、2015)。
全体として、主孔形成αサブユニットには9種類のサブタイプが知られている。Na v 1.1、Na v 1.2、Na v 1.3 のサブタイプは主に中核システム(CNS)で表現されているが、Na v 1.4 とNa v 1.5 は骨格と心拍の筋肉に豊富である。Nav 1.6はペリフェラル・ナーバス・システム(PNS)とCNSの両方で表されることが示されているが、Nav 1.7、Nav 1.8、Nav 1.9は通常、PNSに限定されていると考えられる(YuとCatterall、2003)。非選択的ナトリウムチャネル阻害薬は抗不整脈薬、抗痙攣薬、局所麻酔薬として利用可能であるが、慢性疼痛の一般的な治療に適切なものはない(Eijkelkamp, et al、 2012)。チャネルのNav家庭は高度に相同であり、そして選択的な薬剤様配位子を得ることは、重要な課題である(バガルら、2014)。しかし、比アイソフォームの選択的阻害剤(Jukicら、2014)または活性化因子(Deuisら、2017)の同定は、多くの障害において可能性を有する。
Nav 1.7およびNav 1.8アイソフォームの両方はPNSにおける侵害受容体上のそれらの存在のために、疼痛の処理のための標的としてかなりの注目を集めている(Jukicら、2014)。このチャンネルの広範なヒト遺伝的バリデーション(Bennettおよびウッド、2014)および選択的な種類のインヒビターの発見(McCormackら、2013)を考慮して、強力な取り組みがNav1.7に向けられてきた(Vetterら、2017)。しかしながら、いくつかの選択的Nav 1.7インヒビターのヒト臨床試験は期待はずれであり(ドネルら、2018;ザクルツェウスカら、2017)、代替標的としてNav 1.8を示唆している(ハンら、2016)。
Nav 1.8ナトリウムチャネルの細孔形成αサブユニットはSCN10A遺伝子によってコードされ、そして主に(排他的ではないが)後根神経節(DRG)ニューロンおよび三叉神経節ニューロンおよび節神経節ニューロンにおいて発現される(Akopianら、1996; Shieldsら、2012)。これらのニューロンは活動電位の伝達および反復発火に重要であるニューロン活動電位の脱分極相の間、内向きナトリウム電流の大部分を媒介する(Akopianら、1999)。げっ歯類scn10a遺伝子ノックアウトおよびノックダウン検討は炎症性および神経障害性疼痛におけるNav 1.8の関与を示す(Dongら、2007)。SCN10Aにおけるヘテロ接合性機能獲得突然変異はDRGニューロンの異常な発火を引き起こし、ヒトにおける疼痛性小線維ニューロパチーに関連しており、これはさらにNav 1.8を侵害受容性ニューロン機能に関連させる(Faberら、2012)。
疼痛の治療を超えるNav 1.8インヒビターの機会も存在する。マウンティングエビデンスはNav 1.8が脳内で発現され(Luら、2015)、多発性硬化症(MS)の病因に関与することを示す。いくつかの報告は実験的自己免疫性脳脊髄炎(EAE)(Blackら、2000)およびMS患者の小脳プルキンエニューロン(Damarjianら、2004)を有するマウスにおいて、Nav1.8が異所的に発現することを示している。Nav 1.8の異所性発現は小脳プルキンエ細胞における異常な発火パターン、およびマウスモデルにおける運動失調の明らかな徴候がない場合の運動協調欠損を引き起こす(Shieldsら、2012)。
重要なことに、Nav 1.8ブロッカ1(図1、先行技術)による処置はMSのマウスモデルにおける小脳欠損を逆転させ、それによってMSを処置するための電位新規なアプローチを確立する(Shieldsら、2015)。皮質神経性生理学に関する転写因子4(TCF4)破壊のex vivo皮質現像モデルからのデータは、TCF4が正常にCNSにおけるSCN10A遺伝子の発現を抑制するというin vivoのエビデンスを実証している。TCF4ハプロ不全(Sweatt, 2013)によって定義されるピットホプキンス症候群(PTHS)と呼ばれる遺伝型の自閉症のex vivo細胞モデルと2つの独立した齧歯類モデルにおいて、TCF4欠損は活動電位出力の有意な減少を特徴とする異常な電気生理学的表現型を生じることが示され、これらの表現型はSCN10Aの発現増加と関連していた(Nav 1.8)(Rannalsら、2016)。さらに、上記PTHSモデルにおいて、2および5(図1、先行技術)などのNav 1.8インヒビターは興奮性表現型のいくつかを迅速に逆転させることができることが示された。これらの結果は正常な末梢制限NaチャネルNav 1.8の脳内異所性発現がPTHSの症状の一部を引き起こし、Nav 1.8の阻害剤がPTHS患者に対して治療価値を有することを示唆する。
Nav 1.8チャネルはまた、背中(Bucknillら、2002)および歯髄(Rentonら、2005)に関連する構造において発現され、そして原因痛(Shembalkarら、2001)および炎症性腸状態(BeyakおよびVanner 2005)におけるNav1.8チャネルの役割についてのエビデンスが存在する。
Nav 1.8は、家庭のほとんどの他のメンバーを阻害する古典的なナトリウムチャネル阻害剤テトロドトキシンによる阻害に「耐性」であるという点で、電位依存性イオンチャネルの家庭のほとんどの他のメンバーと有意に異なっている(Cestele and Catterall, 2000)。1(Bagalら、2015)、5(Kortら、2008)、および6(Zhangら、2010)(図1、先行技術)などのNav 1.8インヒビターは、文献において公知である。種々の疼痛モデルにおける有効性を、炎症性および神経障害性の両方の疼痛げっ歯類モデルにおいて見られる効果を用いて試験した(Jarvisら、2007; Payneら、2015)。これらの化合物およびそれらに類似する化合物は、他のイオンチャネルに対する選択性および薬物動態の不良を含む種々の欠点を有する。
いくつかの態様では、本開示の被検者物が式(I)の化合物を提供する:
Figure 2021531256
 ここで
R1はアリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C 1 -C 8アルキル、C 1 -C 8アルコキシル、C 1 -C 8ハロアルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、シアノ, -O-(CH 2)p -R y, からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、R yはC 3 -C 10シクロアルキルおよびC 1 -C 8ハロアルキル、-S(O)R'、および-S(O 2)R'から選択され、ここで、各々のR'は水素、C 1 -C 8アルキル、C 1 -C 8ハロアルキル、-NR 7 R 8からなる群から独立して選択され、ここで、R 7およびR 8はC1 -C 8アルキルおよびC 1 -C 8ハロアルキルから独立して選択され、そして-OOOBであり、ここで、R 12はHまたはC 1 -C 8アルキルであり、-CHR 12 -R 13は;
R3およびR4は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1 -C8アルキル、C1 -C8アルコキシル、C1 -C8ハロアルキル、C1 -C8ハロアルコキシル、シアノ、-S(O)R'、および-S(O2)R'からなる群から選択される;
Figure 2021531256
 R5はアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1 -C8アルキル、C1 -C8ハロアルキル、シアノアルキル、, -O-(CH2)p -Ry, からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され、pはC3-C10シクロアルキルおよびC1-C8から独立して選択され、ここで、R9およびR10は共に、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、および2-オキサ-6-アザピロ[3.3]ヘプタン-イルからなる群より選択される飽和複素環を形成する。重水素、O2アルキル、またはハロゲンで置換されていてもよい;
R6 はHまたはC1-C8 Alk、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
他の局面において、現在開示されている被検者物質はそれを必要とする被検者に、調節有効量の式(I)の化合物を被検者に投与することを含む、Na v 1.8ナトリウムイオンチャネルを調節するための方法を提供する。
他の局面において、本開示の被検者物はNa v 1.8を阻害するための方法を提供し、この方法はそれを必要とする被検者に、阻害有効量の式(I)の化合物を被検者に投与する工程を包含する。
さらに他の局面において、本開示の被検者は増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害を処理するための方法を提供し、この方法はそれを処理する必要がある被検者に、式(I)の化合物の治療有効量を被検者に投与する工程を包含する。
特定の局面において、増加したNav 1.8活性または発現に関連する状態、疾病、または障害は、疼痛、呼吸器疾患、神経障害、および精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される。
本明細書に開示されている被検者事項の特定の局面は本明細書に開示されている被検者事項によって全体的または部分的に対処されており、本明細書において以下に最もよく記載されている添付の実施例に関連して説明が進むにつれて、他の局面が明らかになるのであろう。
以上、本開示の被検者事項を概略的に説明したが、必ずしも一定の縮尺で描かれていない添付図面に言及する:
図1は、当該技術分野(先行技術)で公知の前臨床および臨床NaV 1.8インヒビターを表す。
ここで開示される被検者事項は、以下により完全に記載される。ここで開示される被検者事項は多くの様々な形態で具現化されてもよく、ここで説明される実施形態に限定されるものとして解釈されるべきではなく、むしろ、これらの実施形態は本発明が適用可能な法的要件を満たすように提供される。実際、本明細書に記載されている現在開示されている被検者事項の多くの修正形態および他の実施形態は、前記の説明に提示されている教示の利益を有する、現在開示されている被検者事項が関係する当業者には思い浮かぼう。したがって、現在開示されている被検者事項は開示されている具体的な実施形態に限定されるべきではなく、修正および他の実施形態は添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。
I. NaV1.8を抑制するためのピリダジン化合物
本開示の被検者物質は、ナトリウムチャネルインヒビター、および増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害を処置するためのそれらの使用を提供する。
A. 式(I)の代表的な化合物
いくつかの実施形態では、現在開示されている被検者物質が式(I)の化合物を提供する:
Figure 2021531256
 ここで
R1はアリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C 1 -C 8アルキル、C 1 -C 8アルコキシル、C 1 -C 8ハロアルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、シアノ, -O-(CH 2)p -R y, からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、R yはC 3 -C 10シクロアルキルおよびC 1 -C 8ハロアルキル、-S(O)R'、および-S(O 2)R'から選択され、ここで、各々のR'は水素、C 1 -C 8アルキル、C 1 -C 8ハロアルキル、-NR 7 R 8からなる群から独立して選択され、ここで、R 7およびR 8はC 1 -C 8アルキルおよびC 1 -C 8ハロアルキルから独立して選択され、そして-OOOBであり、ここで、R 12はHまたはC 1 -C 8アルキルであり、-CHR 12 -R 13は;
R3およびR4は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1 -C8アルキル、C1 -C8アルコキシル、C1 -C8ハロアルキル、C1 -C8ハロアルコキシル、シアノ、-S(O)R'、および-S(O2)R'からなる群から選択される;
Figure 2021531256
 R5はアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1 -C8アルキル、C1 -C8ハロアルキル、シアノアルキル、, -O-(CH2)p -Ry, からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され、pはC3 -C10シクロアルキルおよびC1 -C8から独立して選択され、ここで、R9およびR10は共に、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、および2-オキサ-6-アザピロ[3.3]ヘプタン-イルからなる群より選択される飽和複素環を形成する。重水素、O2アルキル、またはハロゲンで置換されていてもよい;
R6はHまたはC1-C8 Alk、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2021531256
 ここで
X1, X2, X3、およびX4は、それぞれ独立して-CRxまたはナイトロックスである;
X1, X2, X3、またはX4のいずれかが-CRx-である場合、それぞれのRxは、ハロゲン、C1 -C8アルキル、およびC1 -C8ハロアルキルからなる群から独立して選択される;
R6は水素またはC1 -C8アルキルであり;Yがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4-オキサゼパニル、およびアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルからなる群から選択され、これらの各々は1つ以上のC1 -C8アルキルで置換され得る。
より特定の実施形態では、式(I)の化合物が以下の構造を有する:
Figure 2021531256
 ここで
R1は、以下から構成される群から選択される:
Figure 2021531256
 ここで
nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
mは、0、1、2、3、および4 から選択された整数である;
それぞれのR11はH、C1- C8アルキル、ハロゲン、シアノ、C1 -C8 アルコキシル、pが0、1、2、3、および4から選択される整数であり、そして、RyがHまたはC1-C8アルキルであり、R13がC3 -C8シクロアルキルでC3 -C10シクロアルキルおよびC1 -C8ハロアルキル、および-C1 -C8 から選択される、-CHR12 -R13ハロアルキル, -O-(CH2)p -Ry, からなる群から独立して選択される;
R2は、以下から構成される群から選択される:
Figure 2021531256
 ここで
nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
mは、0、1、2、3、および4 から選択された整数である;
pは0、1、2、3 から選択された整数である;
各々のR6は独立にC1 -C8またはアルキルである;
それぞれのR14はハロゲン、C1 -C8アルキル、C1 -C8アルコキシル、C1 -C8ハロアルキル、シアノ, -O-(CH2)p -Ry, (式中、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、R7およびR8はC1 -C8アルキルおよびC1 -C8ハロアルキルから独立して選択され、ここで、C3 -C10およびC1 -C8は一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,4-オキサアゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルからなる群から選択される)から独立して選択される重水素、O2アルキル、またはハロゲンで置換されていてもよい;
およびその薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、式(I)の化合物が以下の構造を有する:
Figure 2021531256
 ここで
qは、0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択される整数である;
tは、0、1、2、および3 から選択された整数である;
それぞれのR15は、重層、ハイドロ、C1 -C4・アルキル、および-CF3から独立に選択される;
それぞれのR16は、個別にH/halogenから選択される;
R1を選択:
Figure 2021531256
 ここで
nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
mは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、
各々のR11はH、C1- C8アルキル、ハロゲン、シアノ、C1 -C8 アルコキシル, -O-(CH2)p -Ry, からなる群から独立して選択され、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、RyはC3 -C10シクロアルキルおよびC1 -C8ハロアルキルから選択され、-OOOHはR12がHまたはC1-C8アルキルであり、R11はC1- C8シクロアルキルである。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2021531256
 nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
mは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、
各々のR11はC1- C8アルキル、ハロゲン、シアノ、C1 -C8 アルコキシル, -O-(CH2)p -Ry, からなる群から独立して選択され、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、RyはC3 -C10シクロアルキルおよびC1 -C8ハロアルキルから選択され、-OOOHはR12がHまたはC1-C8アルキルであり、R11はC1- C8シクロアルキルである。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2021531256
 ここで
R1は:
Figure 2021531256
ここで
R11aはハロゲンまたはC1 -C8 ハロアルキルであり;R11bは-R12であり、ここで、R12は水素またはC1 -C8アルキルであり、R13はC3 -C8シクロアルキルである。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2021531256
ここで
R1は:
Figure 2021531256
ここで
R11aはH;
R11bはハロゲンまたはシアノであり、R16はハロゲンである。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2021531256
 ここで
R11はハロゲン、シアノ、および-O-(CH2)p -Ryからなる群から選択され、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、RyはC1 -C8ハロアルキルである。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2021531256
ここで
R1は:
Figure 2021531256
 ここで
R11aはH;
R11bはハロゲンまたは-O-(CH2)p -Ryであり、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、RyはC1 -C8ハロアルキルであり;
R16はC1 -C4アルキルである。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2021531256
 ここで
Figure 2021531256
 R11aはH;
R11bはハロゲンまたは-O-(CH2)p -Ryであり、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、RyはC1 -C8ハロアルキルであり;
R15はC1 -C4アルキルである。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2021531256
ここで
R2は、以下から構成される群から選択される:
Figure 2021531256
ここで
mは、0、1、2、3、および4 から選択された整数である;
nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
pは0、1、2、3 から選択された整数である;
R3は、水素またはハロジェンである;
R6はハロジェンであり、
それぞれのR14は0、C1 -C8アルキル、C1 -C8アルキル、1、2、および4から選択される整数であり、-S(O2)R'、-NR7 R8から選択される。ここで、R7およびR8はC1 -C8アルキルおよび, -O-(CH2)p -Ry, ハロアルキル、Ryから独立に選択される。ここで、C3 -C10およびC1 -C8はピペリジニール、ピロリジニール、モフォリニール、1,4-oxazepan-4-yl、2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-ylから選択される。2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl。
特定の実施形態において、式(I)の化合物は、以下の構造を有する:
Figure 2021531256
 ここで
zは、0、1、2、および3 から選択された整数である;
R3は、水素またはハロジェンである;
R6は、水素又はC1 -C4アルキルである;
Yは、R'がC1-C4アルキルでC1-C4アルキル、C1-C8 アルコキシル、および-S(=O)2-R'からなる群から選択される;
R17はハロゲンである。
特定の実施形態では、式(I)の化合物はからなる群から選択される:
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(4-ブトキシ-3-クロロフェニル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(6-クロロ-3-ピリジル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(3-クロロフェニル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(4-イソブトキシフェニル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボキサミド;
N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]-6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(3-クロロ-4-エトキシフェニル基)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(3-クロロ-4-プロポキシフェニル基)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル基)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル基)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル基)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[4-(シクロプロポキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-ピリジル]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(4-クロロフェニル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(1-メチルイミノ-1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(2-メチルモルフォリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[2-(3-メチルモルフォリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(6-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(4-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(5-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(1-ピペリジル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(4-モルホリノピリミジン-5-イル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(3-モルホリノピラジン-2-イル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[(2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-N-(1-(2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(1-シクロプロピルエトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル基]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-メトキシ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(3-メチルモルフォリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-メチルスルホニルフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1693);
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1694);
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-(o-トリルメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1699);
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタ重水素-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1701);
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[2-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1702);
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(5-フルオロ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1722);
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(2-エチルモルホリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1723);
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-イソプロポキシ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1724);
6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-メトキシ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1646);
6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1685);
6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-2126);
6-(4-シアノフェニル)-N-[(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1668);
6-(4-クロロフェニル)-N-[(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1669);
6-(4-クロロフェニル)-N-[(2-モルホリノフェニル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1673);
6-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1675);
6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1682);
6-(4-シアノフェニル)-N-[(2-モルホリノフェニル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1683);
6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-N-[(4-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1678);
6-(4-クロロフェニル)-N-[(4-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1681);
6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-[2-(3-メチルモルホリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1679);および6-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メチルモルホリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1680)。
B.NAV1.8の活性または発現の増加と関連する状態、疾患、または障害を処理するための方法
いくつかの実施形態において、本開示の被検者物質はNa v 1.8ナトリウムイオンチャネルを調節するための方法を提供し、この方法はそれを必要とする被検者に、調節有効量の式(I)の化合物を被検者に投与することを含む。
他の実施形態では、本開示の被検者物がNa v 1.8を阻害するための方法を提供し、この方法はそれを必要とする被検者に、式(I)の化合物の阻害有効量を被検者に投与することを含む。
本明細書で使用される場合、用語「阻害する」およびその文法的派生は本開示の化合物、例えば式(I)の化合物が被検者中のNa v 1.8の活性または発現を遮断、部分的に遮断、干渉、減少、または減少させることができることを指し、したがって、用語「阻害する」はチャンネルの機能の完全なおよび/または部分的な減少、例えば、少なくとも10%の減少、いくつかの実施形態では少なくとも20%、30%、50%、75%、95%、98%、および100%までの減少を包含することを当業者は理解するのであろう。
特定の実施形態では、本開示の被検者がNa v 1.8活性または発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を治療するための一方法を提供する。より特定の実施形態では増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害は疼痛、特に炎症性、内臓性および神経障害性疼痛、神経障害、特に多発性硬化症、自閉症、特にピットホプキン症候群、および精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択され、この方法は治療有効量の式Iの化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を、それを必要とする被検者に投与することを含む。
特定の実施態様において、疾患または状態は、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法痛、外傷痛、外科的疼痛、手術後疼痛、出産痛、分娩痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性媒介疼痛、中枢性媒介疼痛、慢性頭痛、片頭痛、洞性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷またはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
他の実施形態において、疾患または状態はHIV、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、痛み、熱感受性、トサルコイドーシス、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症(MS)に関連する疼痛、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、末梢神経障害、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性ジストニア、筋無力症候群、悪性高熱症、条件線維症、偽アルドステロン症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性先端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかんからなる群より選択される部分発作および全身性強直発作、不整脈、線維筋痛症、脳卒中または神経外傷による神経保護、頻脈性不整脈、心房細動および心室細動。
いくつかの実施形態では、疾患または状態はピットホプキンス症候群(PTHS)である。
本開示の被検者はまた、このような障害に罹患した被検者における増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害を処置するための薬剤の製造における式(I)の化合物の使用を含む。
現在開示されている方法によって処理される「被検者」は多くの実施形態において、望ましくはヒト被検者であるが、本明細書に記載されている方法は用語「被検者」に含まれることが意図されている全ての脊椎動物種に関して効果的であることが理解されるべきである。したがって、「被検者」は現存する状態もしくは疾患の処理、または状態もしくは疾患の発症を予防するための予防的処置、または医学的、獣医学目的もしくは発生目的のための動物被検者などの医学的目的のためのヒト被検者を含むことができる。好適な動物被検者には霊長類、例えばヒト、サル、類人種等;ウシ、例えばウシ、オキソ等;ヒツジ等のヒツジ;ヤギ等のヤギ;ブタ、例えばブタ、ブタ等;ウマ、例えばウマ、ロバ、ゼブラ等;ネコ、例えば野生および家畜ネコ;イヌを含むイヌ;ウサギ、ハーレ等を含むラゴモルフ;ならびにマウス、ラット等を含むげっ歯類が含まれるが、これらに限定されない。動物は、トランスジェニック動物であってもよい。いくつかの実施形態では被検者が限定されないが、胎児、新生児、乳児、若年、および成人被検者を含むヒトである。さらに、「被検者」は状態または疾病に罹患しているか、または罹患している疑いがある患者を含むことができ、したがって、「被検者」および「患者」という用語は本明細書では互換的に使用され、「被検者」という用語は被検者からの生物、組織、細胞、または細胞の収集物も指す。
一般に、活性剤または薬剤デリバリー装置の「有効量」は、所望の生物学的応答を誘発するのに必要な量を指す。当業者によって理解されるように、薬剤または装置の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、医薬組成物の構成、標的組織などのような因子に依存して変化上記。
用語「組み合わせ」はその最も広い意味で使用され、被検者が少なくとも2つの薬剤、より具体的には式(I)の化合物および少なくとも1つの鎮痛剤;および場合により1つ以上の鎮痛剤を投与されることを意味し、より具体的には、用語「組み合わせ」が例えば、単一の病態の治療のための2つ(またはそれ以上)の活性薬剤の同時投与を指す。本明細書で使用されるように、活性薬剤は、単一の剤形で組み合わされて投与されてもよく、同時に別々の剤形として投与されてもよく、または同じ日もしくは別々の日に交互にもしくは連続して投与される別々の剤形として投与されてもよい。現在開示されている被検者物質の一実施形態において、活性剤は、単一の剤形で組み合わされ、投与される。別の実施形態において、活性剤は別々の剤形で投与される(例えば、一方の量を変化させることが望ましいが、他方の量は変化させない)。単一剤形は、疾患状態の治療のための追加の活性剤を含んでもよい。
さらに、本明細書に記載される式(I)の化合物は単独で、または式(I)の化合物の安定性を増強するアジュバントと組み合わせて、単独で、または1つ以上の鎮痛剤と組み合わせて投与され得、特定の実施形態においてそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、増加した溶解または分散液を提供し、阻害活性を増加し、補助療法を提供し、および他の活性成分を含む同様のものを提供する。有利には、このような併用療法がより低い用量の従来の治療剤を利用し、したがって、これらの薬剤が単剤療法として使用される場合に生じる可能性のある毒性および有害な副作用を回避する。
式(I)の化合物および少なくとも1つの追加の治療薬の投与のタイミングはこれらの薬剤の組み合わせの有益な効果が達成される限り、変化させることができる。したがって、「と組み合わせて」という語句は、式(I)の化合物および少なくとも1つの追加の治療薬の、同時、連続、またはそれらの組み合わせのいずれかの投与を指す。したがって、式(I)の化合物と少なくとも1つの追加の治療薬との組み合わせを投与される被検者は両方の薬剤の組み合わせの効果が被検者において達成される限り、式(I)の化合物および少なくとも1つの追加の治療薬を同時に(すなわち、同時に)または異なる時間に(すなわち、連続して、いずれかの順序で、同じ日に、または異なる日に)投与することができる。
連続的に投与される場合、薬剤は、互いに1分、5分、10分、30分、60分、120分、180分、240分またはそれ以上以内に投与され得る。他の実施形態では、連続的に投与される薬剤が互いに1、5、10、15、20日またはそれ以上の日数内に投与することができる。式(I)の化合物および少なくとも1つの追加の治療剤が同時に投与される場合、それらはそれぞれが式(I)の化合物または少なくとも1つの追加の治療剤のいずれかを含む別個の医薬組成物として被検者に投与することができ、またはそれらは両方の薬剤を含む単一の医薬組成物として被検者に投与することができる。
組み合わせて投与される場合、特定の生物学的応答を誘発するための各薬剤の有効濃度は、単独で投与される場合、各薬剤の有効濃度未満であり得、それによって、薬剤が単一の薬剤として投与された場合に必要とされる用量と比較して、1つ以上の薬剤の用量の低下を可能にする。複数の薬剤の効果は必ずしもそう必要はないが、添加剤であっても相乗的であってもよい。薬剤は、複数回投与することができる。
いくつかの実施形態において、組み合わせて投与される場合、2つ以上の薬剤は、相乗効果を有し得る。本明細書で使用される場合、用語「相乗」、「相乗」、「相乗的」およびそれらの誘導体、例えば「相乗効果」または「相乗的な組み合わせ」または「相乗的な組成物」は、式(I)の化合物と少なくとも1つの追加の治療剤との組み合わせの生物学的活性が個々に投与された場合のそれぞれの薬剤の生物学的活性の合計よりも大きい状況を指す。
相乗効果はF. C. Kullら、Applied Microbiology 9,538(1961)によって記載される方法によって一般に決定され得る「相乗指数(SI)」によって、以下によって決定される比率から表すことができる:
Qa /QA + Qb /QB = Synergy索引(SI)
ここで
QAはコンポーネントAの集中であり、単独で動作し、コンポーネントAに関連してエンドポイントを生成する;
Qaは、エンドポイントを生成するA成分の濃度である;
QBは単独で作用する成分Bの濃度であり、成分Bに関して終点を生じ、
Qbは、終点を生じた混合物中の成分Bの濃度である。
一般に、Qa /QA とQb /QB の合計が1 より大きい場合は対立が示される。合計が1に等しい場合、加算性が示される。合計が1未満である場合、相乗効果が実証される。SIが低ければ低いほど、その特定の混合物によって示される相乗効果は大きくなる。したがって、「相乗的組み合わせ」は単独で使用される場合に個々の成分の観察された活性に基づいて予想され得るものよりも高い活性を有する。さらに、成分の「相乗的に有効な量」は例えば、組成物中に存在する別の治療薬剤において相乗効果を引き出すために必要な成分の量を指す。
より具体的には、いくつかの実施形態では現在開示されている方法が式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩を、1つ以上からなる群から選択される1つ以上の化合物と被検者に同時投与することを含む:
非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)(限定するわけではないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナール、エトドラク、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン、およびゾメピラック);
オピオイド鎮痛薬(限定するわけではないが、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メサドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロキソン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン、およびペンタゾシン);
バルビツール酸誘導体(限定するわけではないが、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メホバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール、およびチオペンタール);
限定されるわけではないが、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム、およびトリアゾラムを含むベンゾジアザピン;
ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン、およびクロルサイクリジンを含むがこれらに限定されないヒスタミンH1拮抗薬;
限定されるわけではないが、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン、およびジクロラールフェナゾンを含む鎮静薬;
バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール、およびオルフレナジンを含むがこれらに限定されない骨格筋肉弛緩剤;
デキストロメトルファン((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロファン(((+)-3-ヒドロキシ-N-メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス-4-(ホスホノメチル)-2-ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN-3231(MorphiDex(R))、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤)、トピラマート、ネラメキサンまたはNR2Bアンタゴニスト、例えばイフェンプロジル、トラキソプロジル、および(-)-(R)-(6-)-(6-{2-[4-(3-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1-ピペリジニル]-1-ヒドロキシエチル-3,4-ジヒドロ-2(1H)-キノリノンを含むが、これらに限定されないNMDA受容体アンタゴニスト;
過渡的な受容器電位イオンチャネルアンタゴニスト;
ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメタトミジン、モダフィニル、4-アミノ-6,7-ジメトキシ-2-(5-メタンスルホンアミド-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノール-2-イル)-5-(2-ピリジル)キナゾリンなどのαアドレナリン作動薬;
限定されるわけではないが、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン、およびノルトリプチリンを含む三環系抗うつ薬;
カルバマゼピン(Tegretol(R))、ラモトリギン、トピラマート、ラコサミド(Vimpat(R))、バルプロ酸などの抗痙攣薬;
タキニン拮抗薬、特に(αR,9R)-7-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]-8,9,11-テトラヒドロ-5-(4-メチルフェニル)-7H-[1,4]ジアゾシノ[2,1-g][1,7]-ナフチリジン-6-ジオン(TAK-637)、5-[(2R,3S)-1-[(3,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ-3-(4-フルオロフェニル)-4-モルホリニル]-メチル]-1,2-ジヒドロ-1,2-トリアゾール-3-オン(MK-869)、アプレピタント、[2-メトキシ-5-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-メチルアミノ]-2-フェニルピペリジン(2S,3S);
オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン、およびイプラトロピウムを含むがこれらに限定されないムスカリン性アンタゴニスト;
シクロオキシゲナーゼ-2選択的(COX-2)阻害薬(限定するわけではないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、およびルミラコキシブ);
パラセタモールを含むがこれに限定されないコールタール鎮痛薬;
ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ハロペリドール、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノクス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パインドール、エプリバニン、エプリバニン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(R)、およびサリゾタンを含むが、これらに限定されない;
レジンフェラトキシンまたはシバミドを含むがこれらに限定されないバニロイド受容体アゴニスト;
バニロイド受容体アンタゴニスト(カプサゼピンまたはGRC-15300を含むが、これらに限定されない);
プロプラノロールを含む(ただしこれに限定されない)βアデレナージス;
メキシレチンを含むがこれに限定されない局所麻酔薬;
デキサメタゾンおよびプレドニゾンを含むがこれらに限定されないコルチコステロイド;
5-HT受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に5-HT1B/1Dアゴニスト(エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンを含むが、これらに限定されない);
R(+)-α-(2,3-ジメトキシフェニル基)-1-[2-(4-フルオロフェニル基エチル)]-4-ピペリジンメタノール(MDL-100907)、エプリバンセリン、ケタンセリン、およびピマバンセリンを含むがこれらに限定されない-HT25A受容体拮抗薬;
コリン作動性(ニコチン酸)鎮痛薬(イスプロニクリン(TC-1734)、(E)-N-メチル-4-(3-ピリジニル)-3-ブテン-1-アミン(RJR-2403)、(R)-5-(2-アゼチジニルメトキシ)-2-クロロピリジン(ABT-594)、およびニコチンを含むがこれらに限定されない);
α2πリガンドこれに限定されるものではないが、ガバペンティン(Neurontin(R))、ガバテンGR(Gralise(R))、ガバテン、ギカベナリン(Horizant(R))、プレガバルン(3)、プリガバリン(3[アルファ],3[アルファ],5[アルファ])(3-ミノメチビシクロ[3.2.0]hept-yl)-アセティック、(3S,5R)-3-ミノ-5-メチヘプタノイク、(3S,5R)-3-ミノ-5-メチヘプタノイク、(3S,5R)-3-ミノ-5-メチオクタノイ、(2S,4S)-4-(3-フルオフェノキシ)プロライン、[(1R,4S)-4-(3-フルオルオベンジ)-プロライン、[(1R,5R,6S)-6-(アノメチル)ビシクロ[3.2.0]hept- オキサディアゾル-5-[1,2,4]オキサディアゾル-5-[1,2,4]-シクロヘプチル]-シクロヘプチル]-コンパイル、(3S,4S)-(1-ミノメタル-3,4-ジミルシクロペンチル)-アセティック、(3S,5R)-3-ミノミル-5-メルオクタノイク、(3S,5R)-3-ミノ-5-メルノナノイク、(3S,5R)-3-ミノ-5-メルオクタノイク、(3R,4R)-3-ミノ-5-メルオクタノイク、(3R,4R,5R)-3-ミノ-5-メルオクタノイク;
カンナビノイド受容体リガンド(KHK-6188を含むが、これに限定されない);
代謝型グルタミン酸サブタイプ1受容体拮抗薬;
セロトニン再取り込み阻害剤(セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d, l-フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン、およびトラゾドンを含むが、これらに限定されない);
ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害薬(マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(R))を含むが、これらに限定されない)、とりわけ選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬(レボキセチンなど、特に(S, S)-レボキセチン);
ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O-デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン(Cymbalta(R))、ミルナシプランおよびイミプラミンを含むがこれらに限定されない二重セロトニンノルアドレナリン再取り込み阻害剤;
Rhoキナーゼ阻害薬;
誘導型一酸化窒素シンターゼ(iNOS)阻害剤(S-[(1-イミノエチル)アミノ]-L-ホモシステイン、S-[(2-イミノエチル)-アミノ]-4,4-ジオキソ-L-システイン、S-[(1-イミノエチル)アミノ]-2-メチル-L-システイン、(2S,5Z)-2-アミノメチル-7-[(1-イミノエチル)アミノ]-5-ヘプテン酸を含むが、これらに限定されない。[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)-ブチル]-S-クロリジンカルボニトリル;2-[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-4-クロロベンゾニトリル、(2S,4R)-2-アミノ-4-[2]5-(トリフルオロメチル)フェニル-[(1R,3S)-5-チアゾレブタノール]-5-[(3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-6-(トリフルオロメチル)-3-ピリジンカルボニトリル、2-[(1R,3S)-3-アミノ-4-ヒドロキシ-1-(5-チアゾリル)ブチル]チオ]-5-クロロベンゾニトリル、N-[4-[2-(3-クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン-2-カルボキサミジン、NXN-462およびグアニジノエチルジスルフィド;
ドネペジルを含むがこれに限定されないアセチルコリンエステラーゼ阻害剤;
プロスタグランジンE2サブタイプ4アンタゴニスト(N-[(2-[4-(2-エチル-4,6-ジメチル-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)フェニル基]エチル}アミノ)-カルボニル基]-4-メチルベンゼンスルホンアミド、および4-[(15)-1-([5-クロロ-2-(3-フルオロフェノキシ)ピリジン-3-イル]カルボニル基}アミノ)エチル]安息香酸);
ロイコトリエンB4アンタゴニスト(1-(3-ビフェニル-4-イルメチル-4-ヒドロキシクロマン-7-イル)-シクロペンタンカルボン酸(CP-105696)、5-[2-(2-カルボキシエチル)-3-[6-(4-メトキシフェニル)-5E-ヘキセニル]-オキシフェノキシ]-吉草酸(ONO-4057)、およびDPC-11870;
ジロートン、6-[(3-フルオロ-5-[4-メトキシ基-3,4,5,6-テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル])フェノキシメチル]-1-メチル-2-キノロン(ZD-2138)、および2,3,5-トリメチル-6-(3-ピリジルメチル)-1,4-ベンゾキノン(CV-6504)を含むがこれらに限定されない、5-リポキシゲナーゼ阻害剤;
リドカイン、リドカイン+テトラカインクリーム(ZRS-201)、および酢酸エスリカルバゼピンを含むがこれらに限定されないナトリウムチャネル遮断薬;
オンダンセトロンを含むが、これらに限定されない-HT35アンタゴニスト;
N-メチル-D-アスパラギン酸受容体拮抗薬;
ジコンクチド、Z-160、(R)-2-(4-シクロプロピルフェニル)-N-(1-(5-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)ピリジン-2-イル)エチル)アセトアミドを含むがこれらに限定されない電位依存性カルシウムチャネル遮断薬(例えば、N型およびT型);
KCNQオープナー(例:KCNQ2/3(Kv7.2/3));
TPRV 1受容体アゴニスト(カプサイシン(Neuroges(R), Qutenza(R))を含むがこれに限定されない);ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物;
ニコチン受容体アンタゴニスト(限定するわけではないが、バレニクリンを含む);
神経成長因子アンタゴニスト(限定するわけではないが、タネズマブを含む);
センレボターゼを含むがこれに限定されないエンドペプチダーゼ刺激剤;
EMA-401を含むがこれに限定されないアンギオテンシンIIアンタゴニスト;
Tramadol(R), Tramadol ER(Ultram ER(R)), Tapentadol ER(Nucynta(R));
PDE5阻害剤(これに限定されない)5-[2-エトキシ-5-(4-メチル-1-ピペラジニルスルホニル)フェニル]-1,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)-2,7,12a-ヘキサヒドロ-2-メチル-6-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-ピラジノ[2',1':6,1]-ピリド[3,4-b]インドール-1,4-ジオン(IC-351またはタダラフィル)2-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イル-1-スルホニル)-フェニル]-5-メチル-7-プロピル-3H-イミダゾ[5,1-f][1,2,4]トリアジン-4-オン(バルデナフィル)、5-(5-アセチル-2-ブトキシ-3-ピリジニル)-3-エチル-2-(1-エチル-3)5-(5-アセチル-2-プロポキシ-3-ピリジニル)-3-(1-イソプロピル-3-アゼチジニル)-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-7-オン、5-[2-エトキシ-5-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ピリジン-3-イル]-3-エチル-2-[2-メトキシエチル]-2,6-ジヒドロ-7H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジンオン 4-[(3-クロロ-4-メトキシベンジル)アミノ]-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]-N-(ピリミジン-2-イルメチル)ピリミジン-5-カルボキサミド、3-(1-メチル-7-オキソ-3-プロピル-6,7-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[4,3-d]ピリミジン-5-イル]-N-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エチル]-4-プロポキシベンゼンスルホンアミド;
NaV 1.7ブロッカーはXEN-402、XEN403、TV-45070、PF-05089771、CNV1014802、GDC-0276、RG7893、およびWO2011/140425、WO2012/106499、WO2012/112743、WO2012/125613、WO2012/116440、WO2011026240に開示されているものを含むが、これらに限定されない。番号。8,883,840, 6、468、またはPCT/US2013/21535は参照により本明細書に組み込まれる各出願の全内容;および、(2-ベンジルスピロ[3、4-ジヒドロピロロロロロ[1、2-a]ピラジン-1、4'-イル]-(4-イソプロポキシ-3-メチルフェニル)メタノールを含むが、これらに限定されない、
NaV 1.7のブロッカー 2,2‐トリフルオロ‐1‐[3‐メトキシ]‐[2‐(トリフルオロメトキシ)ベンゾイル]‐2,4‐ジメチル‐スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロピロロロロ[1,2‐a]‐ピペリジン]‐1'‐イル]‐(4‐イソブトキシ‐3‐メトキシ)メタノン、1‐(4‐ベンズヒドリピペラジン‐1‐イル)‐3‐[2]3,4‐ジメチルフェノキシ]プロパン‐2‐オール、(4‐ブトキシ‐フェニル)‐[2‐メチル‐6‐(トリフルオロメチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐1'‐イル]メタノン、[8‐フルオロ‐2‐メチル‐6‐(トリフルオロメチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン]‐1'‐イル]‐(5‐イソプロポキシ‐6‐メチル‐2‐ピリジル)メタノン、(4‐イソプロポキシ‐3‐メチル‐フェニル)‐[2‐メチル‐6‐(1,2,2,2‐ペンタフルオロエチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピリジン]‐1'‐イル]メタノン、5‐[2‐メチル‐4‐[2‐メチル‐6‐(2,2‐トリフルオロアセチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロロ‐[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐パイプライン]-3‐メチル‐フェニル]‐[4‐ジフルオロメチル‐2‐ピリジン]‐[3‐ジヒドロ‐2H‐ピロロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1'‐ピペリジン]‐ノン、2,2‐トリフルオロ‐1‐[3‐メトキシ‐[2‐(トリフルオロメトキシ)エトキシ]‐2‐メチル‐スピロ[3,4‐ジヒドロピロロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐6]エタンン、2,2‐トリフルオロ‐1'‐(5‐イソプロポキシ‐6‐ピリジン‐2‐カルボニル)‐3,3‐ジメチル‐スピロ[2,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐6‐エタノン、2,2‐トリフルオロ‐1'‐(5‐イソペンチルキシピリジン‐2‐カルボニル)‐2‐y‐スピロ[3,4]ピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐[4‐メチル‐6‐(トリフルオロメチル)スピロ[3,4‐ジ‐ヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1'‐イル]‐メタノン、2,2‐トリフルオロ‐1'‐[1‐(5‐イソペンチロキシピリジン‐2‐カルボニル)‐2,4‐ジメチル‐スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐6]エタンン、1‐[(3S)‐2,3‐ジメチル‐1'‐[3,3‐トリフルオロプロポキシメチル]ベンゾイル]スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロロ[1,2‐a]ピラジン]‐6‐yl]‐2,2‐トリフルオロ‐エタノン、[8‐フルオロ‐2‐メチル‐6‐(トリフルオロメチル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐][(1R)‐4‐[3‐メトキシ‐1'‐イル]‐1‐メチルプロポキシ]メタノン、2,2‐トリフルオロ‐1'‐(5‐イソプロポキシ‐6‐メチル‐ピリジン‐2‐カルボニル)‐2,4‐ジメチル‐スピロ[3,4‐ジヒドロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐6‐イル、1‐[1‐[4‐メトキシ‐3‐(トリフルオロメチル)ベンゾイル]‐2‐メチルピロロロ[3,4‐ジヒドロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐2,2‐ジメチル‐プロパン‐1‐オン、(4‐イソプロポキシ‐3‐メチル‐フェニル)‐[2‐ジフルオロピロロロ[1,2‐a]‐ピペリジン]‐1'‐メタノール],[2‐メチル‐6‐(1‐メチルシクロプロパンカルボニル)スピロ[3,4‐ジヒドロピロロピロロロロロロロ[1,2‐a]‐ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐1‐[4‐(3,3,3‐トリフルオロプロポキシメチル]フェニル、4‐ブロモ‐N‐(4‐ブロモフェニル)‐3‐[(1‐メチル‐2‐オキソ‐4‐ピペリジル)スルフォミドまたは(3‐クロロ‐4‐イソプロポキシ‐フェニル)‐[2‐メチル‐6‐(1,1,2,2,2‐ペンタフルオロエチル)スピロ[34‐ジヒドロピロロロ[1,2‐a]ピラジン‐1,4'‐ピペリジン]‐1'‐イル]メタノン。
いくつかの実施形態では、該方法がアセトアミノフェン、NSAID、オピオイド鎮痛薬、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される第2の治療薬剤と組み合わせて、薬学的に許容可能な担体の有無にかかわらず、本明細書に記載される化合物または薬学的に許容される塩の治療有効量を被検者に投与することを含む。
いくつかの実施形態において、本方法は痛みを治療するための1種以上の追加の治療剤と併用して、治療有効量の本明細書に記載の化合物、または薬学的に許容される塩を、薬学的に許容可能な担体共に、またはなしで被検者に投与することを含む。一実施形態では、追加の治療薬がアセトアミノフェン、NSAID(アスピリン、イブプロフェン、およびナプロキセンなど)、およびオピオイド鎮痛薬からなる群から選択される。別の実施形態では、追加の治療剤はアセトアミノフェンである。別の実施形態では、追加の治療薬はNSAIDである。別の実施形態では、追加の治療剤がオピオイド鎮痛剤である。
C. 医薬組成物および投与
別の態様では、本開示が式(I)の1つの化合物を単独で、または薬学的に許容される賦形剤と混合した1つ以上の追加の治療剤と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。当業者は、医薬組成物が上記の化合物の薬学的に許容される塩を含むことを認識するのであろう。薬学的に許容される塩は当業者に一般的に公知であり、本明細書に記載される化合物上に見出される特定の置換基部分に依存して、比較的非毒性の酸または塩基で調製される活性化合物の塩を含む。本開示の化合物が比較的酸性の機能を含む場合、塩基付加塩は中性形態のこのような化合物を、純粋な、または適切な不活性溶媒中の、またはイオン交換によって、十分な量の所望の塩基と接触させることによって得ることができ、それによって、イオン性錯体中の1つの基本対イオン(塩基)が、別のものに置換される。薬理学的に許容される塩基付加塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、あるいはマグネシウム塩、あるいは同様の塩が挙げられる。
本開示の化合物が比較的基本機能を含む場合、酸付加塩は中性形態のこのような化合物を、純粋なまたは適切な不活性溶媒中のいずれかの十分な量の所望の酸と接触させることによって、またはイオン交換によって得ることができ、それによって、イオン性錯体中の1つの酸性対イオン(酸)が別のものに置換される。薬学的に許容される酸付加塩の実施例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、一水素リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヒドリオジン酸、またはリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、安息香酸、コハク酸、サブエリック、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの比較的無毒な有機酸から誘導される塩が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノリン酸などの有機酸の塩も含まれる(例えば、Bergeら、「Pharmaceutical salts」、Journal of Pharmaceutical Science、1977、66、1〜19を参照のこと)。本開示の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
したがって、現在開示されている被検者物質と共に使用するのに適した薬学的に許容される塩には、例えば、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、臭化物、カルシウムエデテート、炭酸塩、カンシレート、クエン酸塩、エデテート、エジシレート、エスソレート、フマル酸、グルセプタート、グルコン酸、グルタミン酸塩、グリコリルアニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、塩酸塩、ヒドロキシナフタレート、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデレート、メシレート、ムカテ、ナプシレート、硝酸塩、パモエート(塞栓)、パントテネート、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアレート、コハク酸塩、サシネート、硫酸塩、。他の薬学的に許容される塩は例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20thed.)Lippincott, Williams & Wilkins(2000)に見出すことができる。 治療および/または診断適用において、本開示の化合物は、全身性および局所または局所投与を含む、種々の投与様式のために処方され得る。技術および製剤は一般に、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20thed.)Lippincott, Williams & Wilkins(2000)に見出すことができる。
処置される特定の状態に依存して、このような薬剤は、液体または固体の剤形に処方され得、そして全身的にまたは局所的に投与され得る。薬剤は例えば、当業者に知られているように、時限放出形態または徐放形態で送達することができる。製剤化および投与のための技術は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20thed.)Lippincott, Williams & Wilkins(2000)に見出すことができる。適切な経路には、経口、口腔、スプレーによる吸入、舌下、直腸、経皮、膣、経粘膜、経鼻または腸管投与;筋肉内、皮下、髄内注射を含む非経口送達、ならびにクモ膜内、直接脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝臓内、病変内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内、または眼内注射、または他の送達モードが含まれ得る。
注射のために、本開示の薬剤は、Hank溶液、Ringer溶液、または生理食塩水緩衝液などの生理学的に両立緩衝液中などの水溶液中に製剤化および希釈されてもよい。このような経粘膜投与について、透過されるバリヤーに適したペネトラントが製剤中に使用される。このような浸透剤は、当該技術分野において一般的に知られている。
本開示の実施のために本明細書に開示される化合物を全身投与に適した用量に製剤化するための薬学的に許容される不活性担体の使用は、本開示の範囲内である。担体の適切な選択および適切な製造実施により、本開示の組成物、特に溶液として製剤化されたものは、静脈内注射などによって非経口的に投与することができる。化合物は、当技術分野で周知の薬学的に許容可能な担体を用いて、経口投与に適した用量に容易に製剤化することができる。このような担体は本開示の化合物を、治療すべき被検者(例えば、患者)による経口摂取のために、タブレット端末、丸剤、カプセル剤、液剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などとして製剤化することを可能にする。
経鼻または吸入送達のために、本開示の薬剤はまた、当業者に公知の方法によって処方され得、例えば、生理食塩水のような物質の可溶化、希釈、または分散の例;ベンジルアルコールのような防腐剤;吸収促進剤;およびフルオロカーボンを上記が、これらに限定されない。
本開示において使用するために適切な医薬組成物は、活性成分がその意図される目的を達成するために有効量で含有される組成物を含む。有効量の判定は、特に本明細書に提供される詳細な開示に照らして、十分に当業者の能力の範囲内である。一般に、本開示による化合物は、広い用量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療において、0.01〜1000mg、0.5〜100mg、1〜50mg/日、および5〜40mg/日の用量が、使用され得る用量の例である。非限定的な投薬量は、1日あたり10〜30mgである。厳密な用量は、投与経路、化合物が投与される形態、処置される被検者、処置される被検者の体重、化合物のバイオアベイラビリティ、化合物の吸着、分布、代謝、および排泄(ADME)毒性、ならびに主治医の嗜好および体験に依存する。
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性化合物の医薬的に使用され得る調製物への加工を容易にする賦形剤および助剤を含む適切な薬学的に許容可能な担体含有し得る。経口投与のために処方される調製物は、タブレット端末、糖衣錠、カプセル、または溶液の形成であり得る。
経口使用のための医薬調製物は活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、所望により得られた混合物を粉砕し、所望により適当な補助を添加した後、顆粒の混合物を加工して、タブレット端末または糖衣錠コアを得ることにより得ることができる。好適な賦形剤は特に、ラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含む糖などの充填剤;セルロース調製物、例えばトウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、ポテトスターチ、ゼラチン、トラガントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)、および/またはポリビニルピロリドン(PVP:ポビドン)である。所望であれば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの崩壊剤を添加してもよい。
糖衣錠コアは適当なコーティングを備える。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、これは、場合により、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポルゲル、ポリエチレングリコール(PEG)、および/または二酸化チタン、ラッカー溶液、ならびに適切な有機溶媒または溶媒混合物を含有することができる。識別のために、または活性化合物用量の種々の組み合わせを特徴付けるために、染料または顔料をタブレット端末または糖衣錠コーティングに添加してもよい。
経口的に使用できる医薬製剤には、ゼラチン製のプッシュフィットカプセル、ならびにゼラチン製の軟質密封カプセル、およびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤が含まれる。プッシュフィット式カプセルは、活性成分をラクトースなどのフィラー、澱粉などのバインダーおよび/またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および所望により安定剤と混合して含む。軟カプセルでは、活性化合物が脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコール(PEG)などの適切な液体に溶解または懸濁されてもよい。さらに、安定剤を添加してもよい。
II. 定義
本明細書で特定の用語を用いているが、包括的かつ説明のためにのみ用いており、限定するためではない。特に定義しない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本明細書で説明される被検者事項が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
式(I)の化合物に関する以下の用語は当業者によって十分に理解されると考えられるが、以下の定義は本明細書に開示される被検者事項の説明を容易にするために記載される。これらの定義は本開示を精査すると当業者に明らかになる定義を補足し、例示することを意図しており、排除するものではない。
用語「任意に」または「必要に応じて」が先行するか否かにかかわらず、および本明細書で使用される置換基は当業者によって理解されるように、全ての原子の原子価が維持されることを条件として、分子上の別の官能基に対して1つの官能基を変化させる能力をいう。任意の所定の構造中の二つ以上の位置が指定された群から選択される二つ以上の置換基で置換することができるとき、置換基はすべての位置で同じであってもよく、または異なっていてもよい。置換基はまた、さらに置換されていても上記(例えば、アリール基置換基は、1つ以上の位置でさらに置換されている別のアリール基のような別の置換基を有していても上記)。
置換基または結合基が左から右に書かれた、それらの従来の化学式によって特定される場合、それらは右から左に構造を書くことから生じる化学的に同一の置換基を等しく包含し、例えば、-CH2 Oは-OCH2-と等価である; -C(=O)Oが-OC(=O)-と等価である; -OC(=O)NRC(=O)O-と等価で等価である。
用語「独立して選択される」が使用される場合、言及される置換基(例えば、基R1, R2などのR基、または「m」および「n」などの変数)は、同一であっても異なっていてもよい。例えば、R1とR2の両方をアルキルに置き換えることができ、またはR1を、またR2を、置換アルキルなどにすることができる。
「a」、「an」または「a(n)」という用語は本明細書で置換基の群に関して使用される場合、少なくとも1つを意味する。例えば、化合物が「an」アルキルまたはアリールで置換されている場合、化合物は任意選択で少なくとも1つのアルキルおよび/または少なくとも1つのアリールで置換されている。さらに、部分がR置換基で置換されている場合、その基は「R置換」と呼ばれることがある 部分がR置換されている場合、その部分は少なくとも1個のR置換基で置換されており、各R置換基は任意に異なる。
「R」または「基」と命名されたものは、一般に、本明細書中で特に明記しない限り、その名前を有する基に対応するものとして当技術分野で認識される構造を有する。説明の目的のために、上記の特定の代表的な「R」基を以下に定義する。
本開示の化合物の説明は、当業者に公知の化学結合の原理によって限定される。したがって、基が多数の置換基のうちの1つ以上によって置換され得る場合、このような置換は化学結合の原理に従い、そして本質的に不安定ではない、および/または水性、中性、およびいくつかの公知の生理学的条件などの環境条件下で不安定である可能性があると当業者に公知である化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールは、当業者に公知の化学結合の原理に従って、環ヘテロ原子を介して分子の残りに結合され、それによって本質的に不安定な化合物を回避する。
特に明確に定義されない限り、本明細書で使用される「置換基」は、本明細書で定義される以下の部分の1つ以上から選択される官能基を含む:
炭化水素という用語は、本明細書で使用される場合、水素および炭素を含む任意の化学基を指す。炭化水素は、置換されていても置換されていなくてもよい。当業者に知られているように、全ての原子価は、任意の置換を行う際に満たされなければならない。炭化水素は、不飽和、飽和、分岐、非分岐、環状、多環式、または複素環式であってもよい。以下に定義される例として、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロピル、アルリル、ビニール、n-ブチル、テルトブチル、エチル、シクロヘキシル等を説明する。
「アルキル」という語は単独で、または別の置換基の一部として、特に明記しない限り、完全に飽和した、一価または多価の基であってもよく、指定された炭素数(すなわち、1、2、3、4、5、6、7、8、9、および10個の炭素を含む)を有する直鎖(すなわち、分岐していない)または分岐鎖の、非環式または環式の炭化水素基、またはそれらの組合せを意味する。特定の実施形態では、用語「アルキル」が1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、および20個の炭素、線状(すなわち、「直鎖」)、分岐鎖、または環状、少なくとも部分的に、および場合によっては完全に不飽和の(すなわち、アルケニルおよびアルキニル)炭化水素基を含み、単一の水素原子を取り除くことによって1〜20個の炭素原子を含むC1-20を指す。
代表的な飽和炭化水素基としてはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、sec-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n-ヘキシル、sec-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-デシル、n-ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、(シクロヘキシル)メチル、シクロプロピルメチル、ならびにそれらの相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
「分岐」とはメチル、エチルまたはプロピルなどの低級アルキル基が直鎖アルキル鎖に結合しているアルキル基をいう。「低級アルキル」とは1〜約8個の炭素原子を有するアルキル基(すなわち、C1-8アルキル)、例えば、1、2、3、4、5、6、7、または8個の炭素原子を有するアルキル基をいう。「高級アルキル」とは約10〜約20個の炭素原子を有するアルキル基、例えば、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子を有するアルキル基をいう。特定の実施形態では「アルキル」とは特に、C1-8直鎖アルキルをいう。
アルキル基は任意に、1つ以上のアルキル基置換基で置換されていてもよく(「置換アルキル」)、これは同じであっても異なっていてもよい。用語「アルキル基置換基」がアルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、水酸基、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールアルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ、およびシクロアルキルを含むが、これらに限定されず、任意に、アルキル鎖に沿って、1つ以上の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換の窒素原子が挿入されていてもよく、ここで、窒素置換基は水素、低級アルキル(本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる)、またはアリールである。
したがって、ここでいう「代替アルキル」とは、ここで定義されるように、アルキルグループの1つ以上の原子または機能グループが例えば、アルキル、代替アルキル、ハロゲン、アリール、代替アリール、アルコキシル、オキシル、ニトロ基、アミノアルキル、アルキマイノ、アルキラムノ、硫酸、シアノおよびマーカプトを含む別の原子または機能グループに置き換えられるアルキルグループを含む。
別の用語との組み合わせでは、「ヘテロアルキル」とは特に明記しない限り、1〜20個の炭素原子またはヘテロ原子を有する安定な直鎖又は分岐鎖、または3〜10個の炭素原子またはヘテロ原子を有する環状炭化水素基、またはそれらの組合せを意味し、少なくとも1個の炭素原子およびO、N、P、SiおよびSからなる群から選択される少なくとも1個のヘテロ原子と、窒素、リン、および硫黄原子が任意に酸化され、窒素ヘテロ。ヘテロ原子O、N、PおよびSならびにSiは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置、またはアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置されてもよい。例えば、限定されないが、, -CH2 -CH2 -O-CH3, -CH2-CH2 -NH-CH3, -CH2 -CH2 -N(CH3)-CH3, -CH2 -S-CH2 -CH3, -CH2 -CH2-S(O)-CH3, -CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3, -CH=CH-OOOC、-Si(CH3)3, -CH2 -CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, O-CH3, -O-CH2 -CH3、および-CNが挙げられる。例えば、-CH2 -NH-OCH3と-CH2 -O-Si(CH3)3のように、2つまたは3つまでのヘテロ原子が連続していてもよい。
このように、ヘテロアルキル基にはヘテロ原子を介して分子の残部に結合している基、例えば、-C(O)NR'、-NR'、-or', -SR, -S(O)R, 、-S(O2)R'が含まれる。ここで、「ヘテロアルキル」には-NR'R等の特定のヘテロアルキル基が記載されているが、ヘテロアルキル基と-NR'R等の特定のヘテロアルキル基は重複していたり、相互に排他的であったりするものではない。むしろ、ヘテロアルキル基は明確さを増すために記載されているので、ヘテロアルキル基は-NR'R等の特定のヘテロアルキル基を排除するものと解釈すべきではない。
「環状」および「シクロアルキル」は約3〜約10個の炭素原子、例えば、3、4、5、6、7、8、9、または10個の炭素原子の非芳香族単環式または多環式環系を指す。シクロアルキル基は、場合により部分的に不飽和であってもよい。シクロアルキル基はまた、本明細書で定義されるアルキル基置換基、オキソ、および/またはアルキレンで任意に置換されていてもよい。環状アルキル鎖に沿って、1個以上の酸素、イオウ、または置換もしくは非置換窒素原子を任意に挿入することができ、ここで、窒素置換基は水素、非置換アルキル、置換アルキル、アリール、または置換アリールであり、したがって、複素環式基を提供する。代表的な単環式シクロアルキル環としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロヘプチルが挙げられる。多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、カンファー、カンファン、およびノルアダマンチル、ならびにジヒドロ-およびテトラヒドロナフタレンなどの縮合環系が含まれる。
本明細書で使用する「シクロアルキルアルキル」とは、上記で定義したシクロアルキル基をいい、これもまた上記で定義したアルキレン部分、例えばC1-20アルキレン部分を介して親分子部分に結合している。シクロアルキルアルキル基の実施例には、シクロプロピルメチルおよびシクロペンチルエチルが含まれる。
用語「シクロヘテロアルキル」または「ヘテロシクロアルキル」は非芳香族環系、不飽和または部分不飽和環系、例えば、3〜10部材置換または非置換シクロアルキル環系を指し、これには1つ以上のヘテロ原子が含まれ、これらは同じであっても異なっていてもよく、窒素(N)、酸素(O)、硫黄(S)、リン(P)、およびケイ素(Si)からなる群から選択され、任意に1つ以上の二重結合を含むことができる。
シクロヘテロアルキル環は任意に、他のシクロヘテロアルキル環および/または非芳香族炭化水素環に縮合させるか、または他の方法で結合させることができる。複素環式環は酸素、硫黄、および窒素から独立に選択された1〜3個のヘテロ原子を有するものを含み、これらのヘテロ原子は、窒素および硫黄のヘテロ原子が任意に酸化され、窒素のヘテロ原子が任意に四つ化されることがある。特定の実施形態において、ヘテロ環という用語は非芳香族5-、6-、または7-員環または多環基を指し、ここで、少なくとも1つの環原子はO、S、およびN(ここで、窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得る)から選択されるヘテロ原子であり、これらに限定されないが、酸素、硫黄、および窒素から独立して選択される1つおよび3つのヘテロ原子を有する縮合6員環を含み、(i)各5員環は0〜2個の二重結合を有し、各6員環は0〜2個の二重結合を有し、各7員環は0〜3個の二重結合を有し、(ii)窒素および硫黄ヘテロ原子は任意に酸化され得、(iii)窒素ヘテロ原子は任意に四級化され得、(iv)上記複素環のいずれかはアリールまたはヘテロアリール環に縮合され得る。代表的なシクロヘテロアルキル環系としてはピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジアジナニル、テトラヒドロフラニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
単独もしくは他の用語と組合せての用語「シクロアルキル」および「ヘテロシクロアルキル」は特記しない限り、それぞれ「アルキル」および「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。さらにヘテロシクロアルキルについて、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りに結合する位置を占め得る。シクロアルキルの実施例としてはシクロペンチル、シクロヘキシル、1-シクロヘキセニル、3-シクロヘキセニル、シクロヘプチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの実施例としては1-(1,2,5,6-テトラヒドロピリジル)、1-ピペリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-モルホリニル、3-モルホリニル、テトラヒドロフラン-2-イル、テトラヒドロフラン-3-イル、テトラヒドロチエン-2-イル、テトラヒドロチエン-3-イル、1-ピペラジニル、2-ピペラジニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」および「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それぞれシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。
不飽和炭化水素は、1つ以上の二重結合または三重結合を有する。不飽和アルキル基の実施例としてはビニル、2-プロペニル、クロチル、2-イソペンテニル、2-(ブタジエニル)、2,4-ペンタジエニル、3-(1,4-ペンタジエニル)、エチニル、1-および3-プロピニル、3-ブチニル、ならびにより高い相同体および異性体が挙げられるが、これらに限定されない。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる
より具体的には、本明細書で使用される「アルケニル」という語が単一の水素分子を取り除くことによって、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有する、C2-20を含む直鎖または分枝鎖炭化水素部分から誘導される一価の基を指す。アルケニル基としては、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、1-メチル-2-ブテン-1-イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、アレニルおよびブタジエニルが挙げられる。
用語「シクロアルケニル」は、本明細書中で使用される場合、少なくとも1つの炭素炭素二重結合を含有する環状炭化水素を指す。シクロアルケニル基の実施例には、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、1,3-シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル、およびシクロオクテニルが含まれる。
「アルキニル」とは少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含む設計された数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のC2-20炭化水素から誘導される一価の基をいい、「アルキニル」の例としてはエチニル、2-プロピニル(プロパルギル)、1-プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル、およびヘプチニル基などが挙げられる。
用語「アルキレン」はそれ自体または別の置換基の一部とは1〜約20個の炭素原子、例えば、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20個の炭素原子を有するアルキル基から誘導される直鎖または分岐二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖、分枝鎖または環状であり得る。アルキレン基はまた、任意に不飽和であってもよく、および/または1つ以上の「アルキル基置換基」で置換されていてもよい アルキレン基に沿って、1つ以上の酸素、硫黄、または置換もしくは非置換窒素原子(本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる)を任意に挿入することができ、ここで、窒素置換基は、前述のようにアルキルである。例示的なアルキレン基としては、メチレン(-CH2);エチレン(-CH2 -CH2);プロピレン(-(CH2)3-);シクロヘキシレン(-C6 H10);-CH=CH-;-CH=CH-CH2 -; -CH2 CH2 CH2CH2 -, -CH2 CH=CHCH2 -, -CH2 CsCCH2-, -CH2 CH2 CH(CH2 CH2 CH3)CH2-, -(CH2)q -N(R)-(CH2)-r(式中、qおよびrはそれぞれ独立して、0〜約20の整数、例えば、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20であり、Rは水素または低級アルキル;メチレンジオキシル(-O-CH2-);およびエチレンジオキシル(-O-(CH2)2 -O-)が挙げられる。アルキレン基は約2〜約3個の炭素原子を有することができ、6〜20個の炭素をさらに有することができる。典型的にはアルキル(またはアルキレン)基が1〜24個の炭素原子を有し、10個以下の炭素原子を有する基は本開示のいくつかの実施形態である。「低級アルキル」または「低級アルキレン」は、一般に8個以下の炭素原子を有する、より短鎖のアルキルまたはアルキレン基である。
「ヘテロアルキレン」という語は単独で、または別の置換基の一部として、-CH2-CH2-S-CH2-CH2-および-CH2-S-CH2 -CH2-NH-CH2-によって例示されるが、これらに限定されない、ヘテロアルキルから誘導される二価基を意味する。ヘテロアルキレン基については、ヘテロ原子はまた、鎖末端の一方または両方を占めることができる(例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど)。なおさらに、アルキレンおよびヘテロアルキレン連結基については、その連結基の式が書かれる方向がその連結基の方位を含意しない。例えば、式-C(O)OR'は、-C(O)OR'-および-R'OC(O)-の両方を表す。
用語「アリール」とは別途記載のない限り、単一の環または複数の環(1〜3環など)となりうる芳香族炭化水素置換基を意味し、それらは融合または共有結合している。用語「ヘテロアリール」とはN、O、およびSから選択される1〜4個のヘテロ原子(複数の環の場合はそれぞれ別々の環)を含み、窒素原子および硫黄原子が任意に酸化され、窒素原子(複数)が任意に四つ化されたアリール基(または環)を意味する。ヘテロアリール基は、炭素またはヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリールおよびヘテロアリール基の非限定的な例には、フェニル、1-ナフチル、4-ビフェニル、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-イミダゾリル、ピラジニル、2-オキサゾリル、5-イソオキサゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、2-フリル、3-チエニル、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリミジル、4-ピリミジル、5-ベンゾチアゾリル、プリニル、2-ベンズイミダゾリル、5-インドリル、1-イソキノールが含まれる。5-イソキノリル、2-キノキサリニル、5-キノキサリニル、3-キノリル、および6-キノリル。上記のアリールおよびヘテロアリール環系の各々についての置換基は、以下に記載される許容される置換基の群から選択される。「アリーレン」および「ヘテロアリーレン」という用語は、それぞれアリールおよびヘテロアリールの二価形成を指す。
簡潔にするために、用語「アリール」は他の用語(例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル)と組合せて使用される場合、上記で定義されるようなアリールおよびヘテロアリール環の両方を含む。したがって、用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は炭素原子(例えば、メチレン基)が例えば、酸素原子(例えば、フェノキシメチル、2-ピリジルオキシメチル、3-(l-ナフチルオキシ)プロピルなど)によって置換されているアルキル基を含むアルキル基(例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチルなど)にアリールまたはヘテロアリール基が結合している基を含むことを意味する。しかし、本明細書で使用される用語「ハロアリール」は、1つ以上のハロゲンで置換されているアリールのみを包含することを意味する。
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールが特定の数のメンバー(例えば、「3〜7員」)を含む場合、用語「メンバー」は、炭素またはヘテロ原子を指す。
また、一般式で表される構造:
Figure 2021531256
 本明細書で使用される場合、環構造、例えば、3-炭素、4-炭素、5-炭素、6-炭素、7-炭素など(これらに限定されない)、飽和環構造、部分飽和環構造、および置換基R基を含む不飽和環構造を含む脂肪族および/または芳香族環化合物を指し、ここで、R基は存在しても存在しなくてもよく、存在する場合、1つ以上のR基はそれぞれ、環構造の1つ以上の利用可能な炭素原子上で置換されていてもよい。R基の有無およびR基の数は、変数「n」の値によって決定され、変数「n」は一般に、置換に利用可能な環上の炭素原子の数から0までの範囲の値を有する整数である。各R基は、1個より多い場合、別のR基ではなく、環構造の利用可能な炭素上で置換されている。例えば、nが0〜2である上記の構造は、以下を含むがこれらに限定されない化合物基を含む:
Figure 2021531256
 等。
環状環構造中の結合を表す破線は、結合が環中に存在しても存在しなくてもよいことを示す。すなわち、環構造中の結合を表す破線は、環構造が飽和環構造、部分飽和環構造、および不飽和環構造からなる群から選択されることを示す。
Figure 2021531256
は、分子の残りの部分への部分の結合点を示す。
芳香環または複素環芳香環の名前付き原子が「存在しない」と定義される場合、名前付き原子は直接結合によって置換される。
上記の用語(例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」、および「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ホスホネート」、および「スルホン」、ならびにそれらの二価誘導体)の各々は、示された基の置換型および非置換型の両方を含むことを意味する。各タイプの基の任意の置換基を以下に示す。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびヘテロシクロアルケニルの置換基は、-or'、=NR'、=NR'、-NR'、-SR'、-SiR'R、-OC(O)R'、-CO2R'、-C(O)NR'、-NR(O)R'、-NR'-C(O)NR''、-NR"C(O)or'、-NR-C(NR'R")=NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S'、-2 NR'、-CN、CF3、フッ素化C1-4アルキル、およびそのような基中の炭素原子の総数(m'、R''、およびR'')はそれぞれ独立して、水素、置換または非置換のヘテロアルキル、置換または非置換のヘテロシクロアルキル、置換または非置換のアリール(例えば、1〜3個のハロゲンで置換されたアリール)、置換または非置換のアルキル、アルコキシまたはチオアルキル基、またはアリールアルキル基を指すことができる。本明細書中で使用される場合、「アルコキシ」基は二価の酸素を介して分子の残部に結合したアルキルである。本開示の化合物が2個以上のR基を含む場合、例えば、R基の各々はこれらの基の2個以上が存在する場合、それぞれR'、R''、およびR'''基として独立して選択される。'およびR"は同じ窒素原子に結合しており、それらは窒素原子と結合して4-、5-、6-、または7員環を形成することができる。例えば、-NR'Rは1-ピロリジニルおよび4-モルホリニルを含むことを意味するが、これらに限定されない。置換基についての上記の議論から、「アルキル」という語はハロアルキル(例えば、-CF3および-CH2 CF3)およびアシル(例えば、, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2 OCH3, など)などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することを当業者は理解するのであろう。
上記アルキル基について記載した置換基と同様に、アリール基およびヘテロアリール基についての例示的な置換基(ならびにそれらの2価の誘導体)は様々であり、例えば、ハロゲン、-or'、-NR'、-SR'、-SiR'、-SR'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-C(O)R'、-CO2 R'、-C(O)NR'、-OC(O)NR'、-NR'NR'、-C(O)NR'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2 NR'、-NR'、-NRSO2 R'、-CNおよび-NO2から選択される, -N3、-R'、-N3、-CH(Ph)2、フルオロ(C1-4)アルコキソ、およびフルオロ(C1-4)アルキルは芳香環系上の開放原子価の総数に対して0からNまでの範囲の数であり;ここで、R'、R""およびR""は独立して、水素、置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換のヘテロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置換のアリールおよび置換もしくは非置換のヘテロアリールから選択され得る。本開示の化合物が1つより多いR基を含む場合、例えば、R基の各々はこれらの基のうちの1つより多い場合、R'、R""およびR""基の各々は独立して選択される。
アリールまたはヘテロアリール環の隣り合う原子上の2つの置換基は任意に、式-T-C(O)-(CRR')q-U-の環を形成することができ、式中、TおよびUは独立して-NR-, -O-, -CRR'-または単結合であり、qは0〜3の整数である。あるいは、アリールまたはヘテロアリール環の隣り合う原子上の2つの置換基が任意に、式-A-(CH 2)r-B-(式中、AおよびBは独立して-CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 -, -S(O)2 NR'-または単結合であり、rは1〜4の整数)の置換基で置換されていてもよい。
そのように形成された新しい環上の単結合の1つは、必要に応じて二重結合によって置換され得る。あるいはアリールまたはヘテロアリール環の隣り合う原子上の置換基の2つは任意に、式-(CRR')s-X'-(C"R'")d-(式中、sおよびdは独立して、0〜3の整数であり、X'は-O-、-NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2 -, または-S(O)2 NR'-)の置換基で置換されていてもよく、置換基R、R'、R''およびR'''は独立して、水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、および置換または非置換ヘテロアリールから選択されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「アシル」はカルボキシル基の-OHが別の置換基で置換されており、一般式RC(=O)-(式中、Rはアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボシル、複素環式、または本明細書で定義される芳香族複素環式基)を有する有機酸基を指し、したがって、用語「アシル」は特に、2-(フラン-2-イル)アセチル)-および2-フェニルアセチル基などのアリールシル基を含む。アシル基の具体例としては、アセチルおよびベンゾイルが挙げられる。アシル基はまた、アミド、-RC(=O)NR'、エステル、-RC(=O)OR'、ケトン、-RC(=O)R'、およびアルデヒド、-RC(=O)Hを含むことが意図される。
用語「アルコキシル」または「アルコキシ」は本明細書では互換的に使用され、酸素原子を介して親分子部分に結合した飽和(すなわち、アルキル-O-)または不飽和(すなわち、アルケニル-O-およびアルキニル-O-)基を指し、用語「アルキル」、「アルケニル」、および「アルキニル」は前述の通りであり、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、n-ブトキシル、sec-ブトキシル、tert-ブチル-ブトキシル、およびn-ペントキシル、ネオペントキシル、n-ヘキソキシルなどを含む、C1-20を含む、直鎖、分岐鎖、または環状の、飽和または不飽和のオキソ炭化水素鎖を含むことができる。
本明細書で使用される「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル-O-アルキルエーテル、例えばメトキシエチルまたはエトキシメチル基を指す。
「アリールオキシル」とは置換アリールを含む、アリール基が前述のとおりであるアリール-O基をいい、本明細書で使用される「アリールオキシル」とはフェニルオキシルまたはヘキシル、およびアルキル、置換アルキル、ハロ、またはアルコキシル置換フェニルオキシルまたはヘキシルオキシルをいうことができる。
「アルキル」はアリールおよびアルキルが前述の通りであり、置換アリールおよび置換アルキルを含むアリール-アルキル基を指す。例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル、およびナフチルメチルが含まれる。
「アラルキルオキシル」はアラルキル-O-基を指し、アラルキル基は前述の通りである。例示的なアラルキロキシル基はベンジロキシル、即ち、C6 H5 -CH2-O-である。アラルキルオキシル基は、置換されていてもよい。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル-O-C(=O)-基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、およびtert-ブチル-ブチルオキシカルボニルが含まれる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール-O-C(=O)-基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが含まれる。
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル-O-C(=O)-基を意味する。例示のアラルコキシカルボニル基はベンジルオキシカルボニルである。
「カルバモイル」は式-C(=O)NH2のアミド基を指す。「アルキルカルバモイル」がR'RN-C(=O)-基を指し、ここで、RおよびR'の一方は水素であり、RおよびR'の他方は前述のようにアルキルおよび/または置換アルキルである。「ジアルキルカルバモイル」がR'RN-C(=O)-基を指し、ここで、RおよびR'の各々は、独立して、前述のようにアルキルおよび/または置換アルキルである。
本明細書で使用される用語カルボニルジオキシルは、式-O-C(=O)-ORのカーボネート基を指す。
「アシルオキシル」は、アシルが先に記載されたとおりであるアシル-O前記を指す。
「アミノ」という用語は-NH2基を意味し、また、アンモニアに由来する当技術分野で知られているような窒素を含む基を意味し、例えば、「アシルアミノ」および「アルキルアミノ」という用語は、それぞれアシルおよびアルキル置換基を有する特定のN-置換有機基を意味する。
本明細書で使用される「アミノアルキル」という用語はアルキレンリンカーに共有結合したアミノ基を指す。より具体的には本明細書で使用される「アルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、および「トリアルキルアミノ」という用語はそれぞれ、窒素原子を介して親分子部分に結合した1、2、または3個のアルキル基を指す。「アルキルアミノ」という用語は構造-NHR'(R')を有する基を指す。一方、「ジアルキルアミノ」という用語は構造-NR'R'」(式中、R'およびR''はそれぞれ、アルキル基からなる群から独立して選択される)を指す。さらに、R'、R''、R''、および/またはR'''は任意選択で一緒になって-(CH2)k-(kは2〜6の整数)であってもよい。例としてはメチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノおよびプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
アミノ基は-NR'R''であり、ここで、R'およびR''は、典型的には水素、置換または非置換アルキル、置換または非置換ヘテロアルキル、置換または非置換シクロアルキル、置換または非置換ヘテロシクロアルキル、置換または非置換アリール、または置換または非置換ヘテロアリールから選択される。
アルキルチオエーテルおよびチオアルコキシルという用語は硫黄原子を介して親分子部分に結合した飽和(すなわち、アルキル-S-)または不飽和(すなわち、アルケニル-S-およびアルキニル-S-)基を指す。チオアルコキシル部分の実施例としてはメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、n-ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「アシルアミノ」とはアシル-NH-基をいい、ここでアシルは先に記載した通りであり、「アロイルアミノ」とはアロイル-NH-基をいい、ここでアロイルは先に記載した通りである。
「カルボニル」という用語は-C(=O)-基を指し、一般式R-C(=O)Hで表されるアルデヒド基を含むことができる。
「カルボキシル」という用語は-COOH基を意味し、このような基は本明細書では「カルボン酸」部分とも呼ばれる。
用語「シアノ」は、-C§N基を指す。
「ハロ」、「ハロゲン化物」、または「ハロゲン」という用語は本明細書で使用される場合、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード基を指し、さらに、「ハロアルキル」などの用語はモノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むことを意味し、例えば、「ハロ(C1-4)アルキル」という用語はトリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを意味する。
「水酸基」という用語は-OH基を指す。
「ヒドロキシアルキル」という用語は、-OH基で置換されたアルキル基を指す。
「メルカプト」という用語は-SH基を指す。
本明細書で使用される「オキソ」という用語は、炭素原子または別の元素に二重結合している酸素原子を意味する。
「ニトロ」という語は、-NO2群を意味する。
用語「チオ」は、炭素または酸素原子が硫黄原子によって置換されている、本明細書中に先に記載された化合物を指す。
「硫酸塩」という語は、-SO4基を指す。
チオヒドロキシルまたはチオールという用語は、本明細書で使用される場合、式-SHの基を指す。
より詳細には、「硫化物」という用語が式-SRの基を有する化合物を指す。
「スルホン」という語は、スルホニル基-S(O2)R'を有する化合物を指す。
「ジメチルスルホキシド」という用語は、スルフィニル基-S(O)Rを有する化合物を指す
「ウレイド」という語は、式-NH-CO-NH2の尿素基を指す。
明細書及びクレームを通して、所定の化学式又は名称は、全ての互変異性体、同族体、並びに光学異性体及び立体異性体、並びにそのような異性体及び混合物が存在する場合のラセミ混合物を包含する。
本開示の特定の化合物は不斉炭素原子(光学中心またはキラル中心)または二重結合を有してもよく、鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学に関して、(R)-または(S)として、またはアミノ酸についてD-またはLとして定義されてもよい立体異性体を包含し、個々の異性体は、本開示の範囲内に包含される。本開示の化合物は、合成および/または分離するには不安定すぎることが当技術分野で知られている化合物を含まない。本開示は、ラセミ、スケールミ、および光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学活性(R)-および(S)-、またはD-およびL-異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製され得るか、または従来の技術を使用して分割され得る。本明細書に記載の化合物がオレフェン結合または他の幾何不斉中心を含有する場合、特に明記しない限り、化合物はEおよびZ幾何異性体の両方を含むことが意図される。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、構造のすべての立体化学的形態、すなわち、各不斉中心のRおよびS構成を含むことを意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学異性体ならびに鏡像異性体およびジアステレオマー混合物は、本開示の範囲内である。
本開示の特定の化合物が互変異性形成で存在してもよく、化合物の全てのそのような互変異性形成が本開示の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。本明細書で使用される「互変異性体」という用語は平衡状態で存在し、1つの異性体形態から別の異性体形態に容易に変換される2つ以上の構造異性体のうちの1つを指す。
特に明記しない限り、本明細書に示される構造は、1つ以上の同位体濃縮原子の存在のみが異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素またはトリチウムで置換した、または炭素を13 C-またはI4 C-富化炭素で置換した、本構造を有する化合物は、本発明の範囲内である。
本開示の化合物はまた、上記化合物を構成する原子の1つ以上において、不自然な割合の原子同位体を含有する可能性がある。例えば、これらの化合物は例えば、重銅(2 H)、トリチum(3 H)、iodine-125(125 I)又はcarbon-14(14 C)のような放射性同位体で標識することができる。放射性であろうとなかろうと、本開示の化合物の全ての同位体変異体は、本開示の範囲内に包含される。
本開示の化合物は、塩として存在してもよい。本開示は、そのような塩を含む。適用可能な塩形態の例には、塩化水素、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩(例えば、(+)-酒石酸塩、(-)-酒石酸塩、またはラセミ混合物、コハク酸塩、安息香酸塩、およびグルタミン酸などのアミノ酸との塩を含むそれらの混合物)が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製され得る。ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩などの塩基付加塩、または同様の塩も含まれる。本開示の化合物が比較的基本機能を含む場合、酸付加塩は、中性形態のこのような化合物を、純粋なまたは適切な不活性溶媒中のいずれかで、またはイオン交換によって、十分な量の所望の酸と接触させることによって得ることができる。許容される酸付加塩の実施例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、亜リン酸水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、水素ナトリウム、またはリン酸などの無機酸から誘導されるもの、ならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マレイン酸、安息香酸、マロン酸、マロン酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの誘導有機酸が挙げられる。アルギネートなどのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツノリン酸などの有機酸の塩も含まれる。本開示の特定の化合物は、化合物を塩基または酸付加塩のいずれかに変換することを可能にする塩基性官能基および酸性官能基の両方を含有する。
中性形態の形成は、塩を塩基または酸と接触させ、従来の方法で親形成を単離することによって再生され得る。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解度などの特定の物理的特性において、様々な塩形態とは異なる。
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態(水和形態を含む)で存在し得る。一般に、溶媒和形態は非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶形態または非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態は本開示によって企図される使用について同等であり、本開示の範囲内であることが意図される。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学変化を容易に受けて本開示の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグは、ex vivo環境における化学的または生化学的方法によって、本開示の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬を用いて経皮パッチリザーバーに入れた場合、本開示の化合物にゆっくりと変換され得る。
用語「保護基」は化合物のいくつかのまたは全ての反応性部分をブロックし、そしてそのような部分が保護基が除去されるまで、化学反応に関与することを防止する化学部分(例えば、T. W. Greene, P.G.M.に列挙され、そして記載される部分)をいう。Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed. John Wiley & Sons (1999). 異なる保護基が使用される場合、各(異なる)保護基が異なる手段によって除去可能であることが有利であり得る。全く異なる反応条件下で切断される保護基は、このような保護基の示差除去を可能にする。例えば、保護基は、酸、塩基、および水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、ポリビニルアセタール、およびtert-ブチルジメチルシリルなどの基は酸に不安定であり、水素化分解によって除去可能であるCbz基、および塩基に不安定であるFmoc基で保護されたアミノ基の存在下で、カルボキシおよび水酸基反応性部分を保護するために使用することができる。カルボン酸および水酸反応性部分は限定されるものではないが、テルトブチルカルバメートなどの酸上記基または酸と塩基の両方が安定であるが加水分解取り外し可能なカルバメートでブロックされたアミンの存在下で、メチル、エチル、およびアセチルなどの塩基上記基でブロックされ得る。
カルボン酸および水酸基反応性部分はまた、ベンジル基などの加水分解的に除去可能な保護基でブロックされてもよく、一方、酸と水素結合することができるアミン基は、Fmocなどの塩基不安定基でブロックされてもよい。カルボン酸反応性部分は2,4-ジメトキシベンジルなどの酸化的に除去可能な保護基でブロックされてもよく、一方、共存するアミノ基はフッ化物不安定シリルカルバメートでブロックされてもよい。
アリルブロッキング基は酸および塩基保護基の存在下で有用である。なぜなら、前者は安定であり、その後、金属またはπ酸触媒によって除去することができるからである。例えば、アリルブロックカルボン酸は、酸不安定t-ブチルカルバメートまたは塩基不安定酢酸アミン保護基の存在下で、パラジウム(O)触媒反応で脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物または中間体が結合され得る樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基はブロックされ、反応することができない。一旦樹脂から放出されると、官能基は反応に利用できる。
典型的なブロッキング/保護基としては以下の部分が挙げられるが、これらに限定されない:
Figure 2021531256
長年にわたる特許法規約に従い、用語「1つの」、「1つの」、および「その」は特許請求の範囲を含む本出願で使用される場合、「1つまたは複数の」を指し、したがって、例えば、「1つの被検者」への言及は文脈が明らかに反対でない限り(例えば、複数の被検者)、複数の被検者を含む。
本明細書およびクレームを通じて、「構成」、「構成」という用語は文脈が別途必要とされる場合を除き、非排他的な意味で使用され、同様に、「包含」およびそのグラマティカル・バリアントという用語は表における項目の再調達が制限されないことを意図したものであり、そのため、表における項目の再調達は、表に掲載される項目に代替上記追加できる他の類似項目を除外するものではない。
本明細書及び付属クレームの目的のためには特に明細書及び請求の範囲において用いられる量、大きさ、寸法、寸法、比率、形状、調合、パラメータ、パーセンテージ、量、特性、及び他の数値を表す全ての数字はたとえ「約」という用語がその値、量又は範囲と共に明示的に現れなくても、「約」という用語によって全ての場合に修正されるものとして理解されるべきである。したがって、反対に示されない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、厳密である必要はなく、公差、換算係数、四捨五入、計測誤差など、および現在開示されている被検者事項によって得られることが求められる所望の特性に応じて当業者に知られている他の要因を反映して、所望に応じて近似および/またはより大きく、またはより小さくてもよい。例えば、「約」という用語は値に言及する場合、開示された方法を実施するか、または開示された組成物を使用するのに適切であるため、いくつかの実施形態では特定の量から±100%、いくつかの実施形態では±50%、いくつかの実施形態では±20%、いくつかの実施形態では±10%、いくつかの実施形態では±5%、いくつかの実施形態では±1%、いくつかの実施形態では±0.5%、およびいくつかの実施形態では±0.1%の変動を包含することを意味することができる。
さらに、用語「約」は1つまたは複数の数または数値範囲に関連して使用される場合、範囲内のすべての数を含むすべてのそのような数を指すと理解されるべきであり、記載された数値の上および下の境界を拡張することによってその範囲を修正する。端点による数値範囲の記載はその範囲内に包含されるすべての数、例えば、その分率を含む整数(例えば、1〜5の記載は1、2、3、4、および5、ならびにその分率、例えば、1.5、2.25、3.75、4.1などを含む)、およびその範囲内の任意の範囲を含む。
以下の実施例は、本開示の被検者事項の代表的な実施形態を実施するための指針を当業者に提供するために含まれている。本開示および当業者の総合的な水準に照らして、当業者は以下の実施例が単に例示的であることを意図し、発明開示されている被検者事項の範囲から逸脱することなく、多数の変更、修正、および改変を採用することができることを理解することができる。以下の合成の説明および特定の具体例は例示の目的のためだけに意図され、他の方法によって本開示の化合物を作製するために、いかなる様式においても限定するものとして解釈されるべきではない。
合成手順
例示的な化合物は、以下の実施例に示すいくつかの一般的な合成経路を介して調製した。本発明の開示された化合物のいずれも、これらの合成経路または特定の例の1つ以上に従って、または当業者にアクセス可能なそれらの修飾を介して調製することができる。
（実施例１）
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド
方法A
Figure 2021531256
工程1:2-モルホリノニコチノニトリルの合成
Figure 2021531256
20mLのシンチレーションバイアルに、2-フルオロニコチノニトリル(1g、8.2mmol)およびDCM(15mL)を添加した。モルホリン(1.4mL、16.4mmol)を加え、混合物を室温で約18時間撹拌した。粗混合物をシリカゲルのプラグを通して濾過し、ろ液を濃縮して無色の結晶性固体を得、これをさらに精製することなく使用した(収量:1.1g、71%)。
ステップ2:(2-モルホリノピリジン-3-イル)メタンアミンの合成
Figure 2021531256
丸底フラスコに、2-モルホリノニコチノニトリル(500mg、4.1mmol)およびラネーニッケルの懸濁液(大過剰)を入れた。この混合物を水素雰囲気(バルーン)下で約18時間撹拌し、次いで固体を濾過により除去した。透明な濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物を含有する油を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程3:6-クロロ-N-((2-モルホリノピリジン-3-イル)メチル)ピリダジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
丸底フラスコに6クロロピリダジン4カルボン酸(1.48g、9.31mmol)を入れた。これをDCM(45mL)に懸濁し、次いでトリメチルアミン(2.6mL、18.6mmol)を添加した。HBTU (3.53g、9.31mmol)を添加し、混合物を15分間撹拌した。(2-モルホリノピリジン-3-イル)メタンアミン(1.8g、9.31mmol)を一度に加え、混合物を室温で5時間撹拌した。混合物を塩基性アルミナのプラグを通して濾過し、ろ液を濃縮した。これを分取逆相MPLC(水中0〜100%ACN)によって精製して、生成物をオフホワイトの固体として得た。(収量:1.8g、57.9%)。
工程4:6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-N-(((2-モルホリノピリジン-3-イル)メチル)ピリダジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
中間体A(155mg、0.46mmol)をマイクロ波バイアルに添加し、続いて(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ボロン酸(210mg、0.93mmol)、酢酸パラジウム(5.2mg、0.02mmol)、SPhos(19mg、0.05mmol)、および三塩基性リン酸カリウム(100mg、0.46mmol)を添加した。マイクロ波バイアルを密封し、排気し、窒素で3回充填し戻し、次いでTHF(2.5mL)および水(0.25mL)をシリンジを介して導入した。混合物をホットプレート上で80℃まで約18時間加熱し、次いでジクロロメタン(約5mL)で希釈し、セライトを通して濾過した。ろ液を減圧濃縮し、10〜100%アセトニトリル/水勾配で溶出する分取高速液体クロマトグラフィーによって精製し、0.003M NH4 OH(「高pH方法」)で修飾して、ベージュ色の泡状物として所望の生成物を得た(収率: 112mg、50%)。
以下の化合物を方法Aに従って合成した:
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例１８）
6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(1-メチルイミノ-1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド
方法B
ステップ1:メチル6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピリダジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2021531256
マイクロ波バイアルに、メチル6-クロロピリダジン-4-カルボキシレート(1g、5.8mmol)、[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ボロン酸(1.44g、6.37mmol)、Palladium XPhos G1プレ触媒(214mg、0.29mmol)、および三塩基性リン酸カリウム(2.46g、11.59mmol)を充填した。バイアルを密封し、排気し、窒素で3回充填した。THF (10mL)および水(1mL)をシリンジを介して導入し、混合物を80℃に約t時間加熱した。粗溶液をセライトを通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM中0〜5%MeOH)によって精製して、所望の生成物をベージュ色の固体として得た(収率: 800mg、43%)。
工程2:6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)ピリダジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2021531256
撹拌棒を備えたバイアルに、メチル6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボキシレート(1.25g、3.92mmol)を添加した。メタノール(15mL)および水(2mL)を添加し、続いて余剰固体水酸化ナトリウムを添加した。室温で3時間撹拌した後、溶液を水(約100mL)で希釈し、6N HClの添加によって酸性化した。得られた析出物を濾過により回収し、水ですすぎ、減圧下で乾燥させて、所望の生成物を固体として得、これをさらに精製することなく使用した。(収率: 1g、84%)。
工程3:2-チオモルホリノピリジン-3-カルボニトリルの合成
Figure 2021531256
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに2-フルオロピリジン-3-カルボニトリル(2.43g、19.9mmol)を入れ、DMSO(10mL)を加えた。トリエチルアミン(2.0g、19.9mmol)およびチオモルホリン(2.05g、19.9mmol)を添加し、得られた混合物を70℃に18時間加熱した。粗混合物を分取MPLC(0〜75% ACN/水勾配、0.1% TFA改質剤)によって直接精製して、所望の生成物を淡黄色固体として得た。(収量:3.65g、89%)。
ステップ4:(2-チオモルホリノ-3-ピリジル)メタンアミンの合成
Figure 2021531256
2-チオモルホリノピリジン-3-カルボニトリル(1.0g、4.87mmol)を、磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加し、メタノール(15mL)に溶解した。余剰ラネーニッケルを添加し、混合物を水素雰囲気(バルーン)下で3時間撹拌した。得られた溶液をセライトで濾過し、透明な濾液を濃縮して、所望の生成物を含有する黄色オイルを得た。これをさらに精製することなく使用した。
工程5:6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(1-メチルイミノ-1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
DCM (2.5mL)中の中間体B(80mg、0.26mmol)の溶液を、HATU(74.1mg、0.32mmol)およびトリメチルアミン(0.073mL、0.53mmol)で処理した。得られた混合物を室温で約2時間撹拌し、次いで(2-チオモルホリノ-3-ピリジル)メタンアミン(83.1mg、0.33mmol)を添加した。撹拌をさらに30分間継続し、粗混合物を濃縮し、分取HPLC(10〜100% ACN/水勾配、0.1% TFA改質剤)によって精製して、発泡として所望の生成物を得た。MS, ES+ m/z 497(M+H)+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.45-9.57(m, 2H), 8.57(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.15-8.26(m, 2H), 7.71(dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.35(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.07(dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.57(d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.04(d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.24-3.34(m, 4H), 2.74-2.83(m, 4H), 1.24-1.35(m, 1H), 0.55 -0.66(m、2H)、0.30〜0.43(m、2H)。
以下の化合物を方法Bに従って合成した:
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例４３）
6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-N-(1-(2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピリダジン-4-カルボキサミド
方法C
Figure 2021531256
工程1:(E)-N-((2-メトキシピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィナミドの合成
Figure 2021531256
2-メトキシピリジン-3-カルボアルデヒド(2.35g、17.1mmol)を丸底フラスコに加え、DCM(25mL)に溶解した。2-メチル-2-プロパンスルフィナミド(3.1g、25.7mmol)、続いてチタンテトライソプロポキシド(10.1mL、34.3mmol)を添加した。得られた混合物を室温で約18時間撹拌し、激しく撹拌しながらブライン(約250mL)に注いだ。二相混合物をセライトを通して濾過し、有機層を収集し、乾燥し、濃縮して、生成物を黄色オイルとして得た(収率:3.1g、75%)。
工程2:N-(1-(2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィナミドの合成
Figure 2021531256
(E)N-((2-メトキシピリジン-3-イル)メチレン)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(531mg、2.2mmol)を丸底フラスコに加え、THF(10mL)に溶解した。混合物を-78℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム(THF中3M、1.1mL、3.3mmol)を滴下した。-78℃で10分間撹拌した後、混合物を室温まで温め、水(約2mL)を注意深く添加することによって反応を停止させた。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトを通して濾過し、ろ液を濃縮して、所望の生成物を含有する無色オイルを得た。これをさらに精製することなく使用した。
工程3:1-(2-メトキシ基-3-ピリジル)エタナミンの合成
Figure 2021531256
DCM (10mL)中のN-(1-(2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(566mg、2.2mmol)の溶液を、ジオキサン中の4M HCl(1.66mL、6.63mmol)で処理し、室温で1.5時間撹拌した。メタノール(5mL)を加えて固体を溶解し、揮発性物質を減圧下で蒸発させて黄色固体を得た。これを飽和重炭酸ナトリウム溶液(25mL)に再溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得、これをさらに特徴付けすることなく使用した。
工程4:6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-N-(1-(2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピリダジン-4-カルボキサミドの合成(実施例43)
Figure 2021531256
DCM (2.5mL)中の中間体B(50mg、0.16mmol)の懸濁液に、トリメチルアミン(0.046mL、0.73mmol)およびHBTU(68.5mg、0.18mmol)を加え、得られた混合物を室温で2時間撹拌した。1-(2-メトキシ基-3-ピリジル)エタナミン(30mg、0.2mmol)をDCM(1mL)中の溶液として添加し、撹拌をさらに1時間続けた。混合物を塩基性アルミナのプラグを通して濾過し、濃縮し、分取HPLC(10〜100% ACN/水勾配、0.1% TFA修飾剤)によって精製して、所望の生成物を固体として得た(43mg、60%)。ES+ m/z 439.0[M+H]+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.45(d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.57(d, J=2.02 Hz, 1 H), 8.33(d, J=2.27 Hz, 1 H), 8.21(dd, J=8.84, 2.27 Hz, 1 H), 8.09(dd, J=5.05, 1.77 Hz, 1 H), 7.36(d, J=8.59 Hz, 1 H), 7.00(dd, J=7.33, 4.80 Hz, 1 H), 4.05(d, J=6.82 Hz, 2 H), 3.94(s, 3 H), 1.48(d, J=7.07 Hz, 3 H), 0.63(dd, J=8.08, 1.77 Hz, 2 H), 0.41(dd, J=4.67, 1.64Hz, 2 H)
（実施例４４）
6-[3-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド
方法D
Figure 2021531256
工程1:2-クロロ-1-(シクロブチルメトキシ)-4-ニトロベンゼンの合成
Figure 2021531256
DMSO (10mL)中の2-クロロ-4-ニトロフェノール(2.0g、11.5mmol)の溶液に、炭酸セシウム(5.63g、17.3mmol)およびブロモメチルシクロブタン(1.94mL、17.3mmol)を添加した。この混合物を100℃に約18時間加熱し、次いで約100mLの水に注いだ。6N HCl溶液を加えてpHを約2に調整し、水性エマルジョンをジエチルエーテルで抽出した。有機層を集め、乾燥し、濃縮して暗色の油を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程2:3-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)アニリンの合成
Figure 2021531256
丸底フラスコに2-クロロ-1-(シクロブチルメトキシ)-4-ニトロベンゼン(2.79g、11.5mmol)を入れ、メタノール25mLに溶解した。6N HCl溶液(5mL)、続いて過剰の金属錫を添加した。混合物を約30分間加熱還流し、次いで濾過して未反応のスズを除去した。濃水酸化アンモニウム溶液の添加によりろ液を強塩基性にし、セライトを通して濾過した。次いで、透明な濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を収集し、乾燥し、濃縮して、所望の生成物を含有する油を得た。この油をさらに精製することなく使用した。
工程3:2-(3-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボランの合成
Figure 2021531256
丸底フラスコに、3-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)アニリン(2.44g、11.5mmol)およびアセトニトリル(25mL)を添加した。この溶液に、4,4,4',4',5,5,5',5'-オクタメチル-2,2'-ビ(1,3,2-ジオキサボロラン)(3.22g、12.7ミリモル)および亜硝酸tert-ブチル(2.1mL、17.3ミリモル)を添加した。ガスの発生が停止するまで(約35分)、混合物を75℃に加熱し、次いで濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜10%酢酸エチル傾き)により精製して、所望の生成物を淡黄色油として得た(収率:2.3g、62%)。
工程4:6-(3-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)フェニル)-N-(((2-モルホリノピリジン-3-イル)メチル)ピリダジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
マイクロ波バイアルに、中間体A(100mg、0.3mmol)、2-(3-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)フェニル)-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボラン(145mg、0.5mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(24mg、0.03mmol)、および炭酸セシウム(195mg、0.6mmol)を入れた。バイアルを密封し、排気し、窒素で3回充填し戻し、次いでTHF(2.5mL)および水(0.25mL)をシリンジを介して導入し、混合物をマイクロ波照射下で160℃に10分間加熱した。粗混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトを通して、次いで塩基性アルミナのプラグを通して濾過した。ろ液を濃縮し、分取HPLC(10〜100% ACN/水勾配、0.1% TFA改質剤)によって精製して、所望の生成物を発泡(73mg、49%)として得た。ES+ m/z 494.2[M+H]+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 9.54(t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.50(d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57(d, J = 2 Hz, 1H), 8.30(d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.17-8.27(m, 2H), 7.72(dd, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.38(d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08(dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.61(d, J = 5.8 Hz, 2H), 4.16(d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.71-3.81(m, 4H), 3.01-3.12(m, 4H), 2.73-2.84(m、1H)、2.05〜2.15(m、2H)、1.86〜1.97(m、4H)。
以下の化合物を方法Dに従って合成した:
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例４８）
6-[4-(シクロプロピルメトキシ基)フェニル基]-N-[(2-メトキシ基-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド
方法E
Figure 2021531256
ステップ1:メチル6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボキシレートの合成
Figure 2021531256
磁気撹拌棒を含むマイクロ波瓶に、6-クロロピリダジン-4-カルボキシレートメチル(1.5g、8.70mmol)、[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]ボロン酸(1.84g、9.56mmol)、ビス(ジフェニル基ホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)-ジクロロメタン錯体(709mg、0.869mmol)、および炭酸セシウム(5.66g、17.4mmol)を充填し、瓶を密閉し、排気し、窒素で3回充填した。THF (6mL)および水(0.6mL)をシリンジを介して導入し、混合物を145℃に35分間加熱した。粗混合物を酢酸エチル(20mL)で希釈し、セライトを通して濾過し、ろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン中0〜100% EtOAc傾き)によって精製して、所望の生成物を固体として得た(1.6g、65%)。
工程2:6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボン酸の合成
Figure 2021531256
メチル6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボキシレート(1.6g、5.63mmol)を、撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加し、メタノール(10mL)に溶解した。水(1mL)、続いて余剰固体水酸化ナトリウムを添加し、得られた混合物を室温で約2時間撹拌した。混合物を水(50mL)で希釈し、6N HCl溶液の添加によってpHを約3に調整した。得られた析出物を濾取し、水ですすぎ、減圧乾燥して標記化合物を白色粉末として得、これを更に精製することなく使用した。(1.43g, 94%)
工程3:6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-メトキシ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボン酸(100mg、0.37mmol)をスクリュートップ瓶に入れ、ジクロロメタン(2.5mL)に懸濁した。塩化オキザリル(0.04mL、0.41mmol)を添加し、続いてDMFを滴下した。室温で1時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で蒸発させ、残渣をDCM(2.5mL)に再溶解し、混合物を氷浴中で冷却した。(2-メトキシ基-3-ピリジル)メタンアミン(56mg、0.41mmol)およびトリメチルアミン(0.1mL、0.74mmol)をDCM中の溶液として滴下し、混合物を室温に到達させた。粗混合物を塩基性アルミナのプラグを通して濾過し、濃縮して油を得た。これを分取HPLC(10〜100% ACN/水勾配、0.1% TFA改質剤)によって精製して、標題生成物をガラスとして得た(56mg、38%)。MS, ES+ m/z 391(M+H)+。1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.43-9.54(m, 2H), 8.51(d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15-8.23(m, 2H), 8.10(dd, J = 4.9, 1.9 Hz, 1H), 7.65-7.72(m, 1H), 7.11-7.17(m, 2H), 6.99(dd, J = 7.2, 4.9 Hz, 1H), 4.48(d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.87-3.97(m, 5H), 1.21-1.32(m, 1H), 0.55-0.64(m, 2H), 0.32-0.40(m, 2H).
以下の化合物を方法Eに従って合成した:
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例５３）
6-(4-シアノフェニル)-N-[(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド
方法F
Figure 2021531256
工程1:6-クロロ-N-[(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(250mg、1.58mmol)を丸底フラスコに加え、ジクロロメタン(10mL)に溶解した。塩化オキザリル(152μL、1.73mmol)を添加し、続いてDMFを1滴添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタン(5mL)に溶解した。トリエチルアミン(242μL、0.73mmol)および(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メタンアミンをジクロロメタン(5mL)溶液として滴下した。粗混合物を減圧下で濃縮し、分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、表題化合物(403mg、1.3mmol)を発泡として得た。MS, ES+ m/z 352(M+H)+
工程2:6-(4-シアノフェニル)-N-[(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、6-クロロ-N-[(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(82mg、0.23mmol)、4シアノフェニルボロン酸(51mg、0.35mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(19mg、0.02mmol)、および炭酸セシウム(152mg、0.47mmol)を添加した。THF (2.5mL)および水(0.25mL)を添加し、バイアルを密封し、混合物をマイクロ波照射下で160℃に10分間加熱した。粗混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、所望の生成物を固体として得た。(40 mg、0.1mmol)。MS, ES+ m/z 419(M+H)+。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.95-3.10(m, 4 H)3.67-3.82(m, 4 H)4.62(d, J=5.81 Hz, 2 H)7.70(dd, J=9.09, 3.03 Hz, 1 H)8.07 -8.15(m, 2 H)8.24(d, J=2.78 Hz, 1 H)8.36-8.47(m, 2 H)8.70(d, J=2.02 Hz, 1 H)9.54-9.68(m, 2 H).
以下の化合物を方法Fに従って合成した:
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例５５）
6-(4-クロロフェニル)-N-[(2-モルホリノフェニル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド
方法G
Figure 2021531256
工程1:6-クロロ-N-[(2-モルホリノフェニル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
丸底フラスコに6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(165mg、1.04mmol)を入れ、ジクロロメタン(5mL)を加えた。塩化オキザリル(91μL、1.04mmol)を添加し、続いてDMFを1滴添加し、混合物を室温で1.5時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を5mLのジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン(145μL、1.04mmol)および(2-モルホリノフェニル)メタンアミン(200mg、1.04mmol)を、3mLのジクロロメタン中の溶液として滴下した。さらに5分間撹拌した後、混合物を濃縮し、ジクロロメタン中のメタノールの0〜5%傾きで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物(200mg、0.6ミリモル、収率58%)を無色固体として得た。MS, ES+ m/z 333(M+H)+
工程2:6-(4-クロロフェニル)-N-[(2-モルホリノフェニル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、6-クロロ-N-[(2-モルホリノフェニル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.3mmol)、4-クロロフェニルボロン酸(70mg、0.45mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(25mg、0.03mmol)、および炭酸セシウム(152mg、0.47mmol)を添加した。THF (2.5mL)および水(0.25mL)を添加し、バイアルを密封し、混合物をマイクロ波照射下で160℃に10分間加熱した。粗混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、所望の生成物を固体として得た。MS, ES+ m/z 409(M+H)+。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ ppm 2.84-3.02(m, 4 H)3.69-3.88(m, 4 H)4.68(d, J=5.81 Hz, 2 H)7.06-7.23(m, 2 H)7.23-7.46(m, 2 H)7.65-7.84(m, 2 H)8.22-8.39(m, 2 H)8.61(d, J=2.02 Hz, 1 H)9.45-9.54(m, 1 H)9.57(d, J=1.77 Hz, 1 H).
以下の化合物を方法Gに従って合成した:
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例５９）
N-[(4-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボキサミド
方法H
Figure 2021531256
工程1:4-メチル-2-モルホリノピリジン-3-カルボニトリルの合成
Figure 2021531256
磁気撹拌棒を備えた20 Lシンチレーションバイアルに、2-クロロ-4-メチル-ピリジン-3-カルボニトリル(1.0g、6.6mmol)およびDMSO(5mL)を充填した。モルホリン(1.1g、13.1mmol)を加え、得られた混合物を50℃で18時間撹拌した。常温冷後、生油混合物を調製MPLC(高pH方法)により直接浄化し、希望する製品(1.3g,6.6mmol,100%歩留まり)を軽い黄色オイルとした。MS, ES+ m/z 204(M+H)+。
工程2:(4-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メタンアミンの合成
Figure 2021531256
丸底フラスコに4-メチル-2-モルホリノピリジン-3-カルボニトリル(1.3g、6.6mmol)を入れ、メタノール(25mL)を加えた。余剰ラネーニッケルを水性スラリーとして添加し、得られた混合物を水素雰囲気下(バルーン)で約18時間撹拌した。固体をセライトを通してろ過することにより除去し、そして透明な濾液を濃縮して所望の生成物を含有する油を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。MS, ES+ m/z 208(M+H)+
工程3:6‐クロロ‐N‐[(4‐メチル‐2‐モルホリノ‐3‐ピリジル)メチル]ピリダジン‐4‐カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
丸底フラスコに、6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(325mg、2.05mmol)およびジクロロメタン(5mL)を添加した。塩化オキザリル(270μL、3.08mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で1.5時間撹拌した。トリエチルアミン(572μL、4.1mmol)および(4-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メタンアミン(425mg、2.05mmol)をジクロロメタン(5mL)中の溶液として滴下した。粗混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(DCM勾配中の0〜5%メタノールで溶離する)によって精製して、所望の生成物(539mg、1.55ミリモル、収率76%)を無色固体として得た。MS, ES+ m/z 348(M+H)+。
ステップ4: N-[(4-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボキサミド
Figure 2021531256
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、6-クロロ-N-[(4-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.29mmol)、4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(89mg、0.43mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(23mg、0.03mmol)、および炭酸セシウム(187mg、0.58mmol)を添加した。THF (2.5mL)および水(0.25mL)を添加し、バイアルを密封し、混合物をマイクロ波照射下で160℃に10分間加熱した。粗混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、所望の生成物(41mg、0.09ミリモル、収率30%)を固体として得た。MS, ES+ m/z 474(M+H)+。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 2.39(s, 3 H)2.98-3.12(m, 4 H)3.69-3.81(m, 4 H)4.57(d, J=5.34 Hz, 2 H)6.92(d, J=7.70 Hz, 1 H)7.55-7.66(m, 3 H)8.35(d, J=8.80 Hz, 2 H)8.60(d, J=1.89 Hz, 1 H)9.50(t, J=5.42 Hz, 1 H)9.57(d, J=1.73 Hz, 1 H).
以下の実施例を方法Hに従って合成した:
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例６１）
N-[[2-[(3-メチルモルホリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボキサミド
方法I
Figure 2021531256
工程1:2-(3-メチルモルホリン-4-イル)ピリジン-3-カルボニトリルの合成
Figure 2021531256
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、2-フルオロピリジン-3-カルボニトリル(1.2g、9.9mmol)およびDMSO(5mL)を添加した。トリエチルアミン(1.4mL、9.9mmol)および3-メチルモルホリンを添加し、得られた混合物を撹拌しながら50℃に18時間加熱した。常温冷後、調製MPLC(高pH方法)により生オイル混合物を直接浄化し、所望の製品(1.7g,8.4mmol,85%歩留まり)をオイルとして手に入れ、立つ上で固化した。MS, ES+ m/z 204(M+H)+。
工程2:[2-(3-メチルモルホリン-4-イル)-3-ピリジル]メタンアミンの合成
Figure 2021531256
丸底フラスコに2-(3-メチルモルホリン-4-イル)ピリジン-3-カルボニトリル(1.7g、8.4mmol)を入れ、メタノール(25mL)を加えた。余剰ラネーニッケルを水性スラリーとして添加し、得られた混合物を水素雰囲気下(バルーン)で約18時間撹拌した。固体をセライトを通してろ過することにより除去し、そして透明な濾液を濃縮して所望の生成物を含有する油を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。MS, ES+ m/z 208(M+H)+。
工程3:6‐クロロ‐N‐[[2‐(3‐メチルモルホリン‐4‐イル)‐3‐ピリジル]メチル]ピリダジン‐4‐カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
磁気撹拌棒を備えた丸底フラスコに、6-クロロピリダジン-4-カルボン酸(250mg、1.58mmol)およびジクロロメタン(10mL)を添加した。塩化オキザリル(152μL、1.73mmol)およびDMF(1滴)を加え、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。残渣をDCM(5mL)に溶解し、次いでトリメチルアミン(242μL、1.73mmol)および[2-(3-メチルモルホリン-4-イル)-3-ピリジル]メタンアミン(360mg、1.73mmol)をDCM(5mL)中の溶液として滴下した。粗混合物を減圧下で濃縮し、調製MPLC(高pH方法)で浄化し、フォーム(241mg,0.7mmol,44%収量)として望ましい製品を与えた。MS, ES+ m/z 348(M+H)+。
工程4:N-[[2-(3-メチルモルホリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
磁気撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルに、6-クロロ-N-[[[2-(3-メチルモルホリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(100mg、0.29mmol)、4-トリフルオロメトキシフェニルボロン酸(89mg、0.43mmol)、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(23mg、0.03mmol)、および炭酸セシウム(187mg、0.58mmol)を添加した。THF (2.5mL)および水(0.25mL)を添加し、バイアルを密封し、混合物をマイクロ波照射下で160℃に10分間加熱した。粗混合物をセライトを通して濾過し、濃縮し、分取逆相HPLC(高pH方法)によって精製して、所望の生成物を固体として得た(61mg、0.13ミリモル、収率45%)。MS, ES+ m/z 348(M+H)+。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6)δ ppm 0.83(d, J=6.13 Hz, 3 H)2.76-2.86(m, 1 H)3.11(d, J=12.26 Hz, 1 H)3.34-3.41(m, 1 H)3.45-3.54(m,1 H)3.68-3.87(m, 3 H)4.65(d, J=5.50 Hz, 2 H)7.15(dd, J=7.55, 4.72 Hz, 1 H)7.62(d, J=8.17 Hz, 2 H)7.77(d, J=7.55 Hz, 1 H)8.27-8.41(m, 3 H)8.61(d, J=1.89 Hz, 1 H)9.48-9.61(m,2H)。
以下の化合物を方法Iに従って合成した:
Figure 2021531256
Figure 2021531256
アッセイ方法
上記で例示したピリジンカルボキサミド誘導体がNav1.8チャネルを阻害する能力を、以下に記載する方法の1つ以上を使用して決定した。
HEK Nav1.8 β1/β2安定発現細胞株
β1/β2サブユニットを有するヒトNav1.8(hNav1.8)イオンチャネルを安定に発現するHEK293細胞株を構築した。該細胞系は、蛍光および電気生理学に基づくアッセイにおけるIC50判定に適している。また、電気生理学的アッセイにおいて作用機序薬理試験を実施するのに適している。HEK293 Nav1.8電池を、DMEM/高グルコース培地、10%ウシ胎仔血清、ピルビン酸ナトリウム(2mM)、選択剤G418(400mg/L)を含むHepes(10mM)およびピューロマイシン(0.5mg/L)中、37℃、10% CO2で被着材単層として増殖させる。
Nav 1.8 蛍光抑制試験
化合物は、車両としてDMSOを使用して、10mM原液に調製されるか、または供給された。マトリックスマルチチャネルピペッターを用いて濃度-応答曲線を作成した。化合物源プレートは、10mM化合物ストックを希釈して、96ウェルv底板中のDMSO中500μM(100x)溶液を作製することによって作製した。次いで、化合物を100% DMSO中で連続希釈して、5点、4倍希釈スキーム用量応答曲線を生成した。次いで、2μLの100×用量応答曲線を、プレインキュベーションおよび刺激アッセイプレートに添加した。次いで、100μLの予備インキュベーション緩衝液および200μLの刺激緩衝液を板に添加し、5μM〜0.02μMの最終アッセイ試験濃度範囲を生じ、最終DMSO濃度は1%であった。
分析当日、プレートを洗浄して、2K EBSS緩衝液(135mM NaCl、2mM KCl、5mMグルコース、2mM CaCl2、1mM MgCl2、10mM HEPES、pH 7.4)を用いて細胞培養培地を除去した。Na感受性蛍光色素であるAsante Natrium Green-2(ANG-2)を60分間インキュベートして平衡化させ、次いで2K EBSSで洗浄した。次いで、プレートを蛍光プレートリーダー(FLIPRTM, Molecular Devices)に移し、励起波長490nmおよび発光波長565nmを用いて蛍光を測定した。化合物を、ウアバイン(30μM)の存在下、最終試験濃度で5分間プレインキュベートして、Na+/K+交換体を介するNa+流出を阻害した。予備インキュベーション相の後、hNav1.8チャネルを10μMのピレスロイドデルタメトリンで刺激して、チャネル不活性化を防止した。車両および30μMテトラカインをそれぞれネガティブコントロールおよび陽性対照として用いて、この検定を15分間行った。陰性および陽性対照ウェルに対する蛍光の最大変化を計算し、ロジスティック式に適合させてIC50を決定した。
PatchXpress Nav 1.8 インヒビションアッセイ
HEK-Nav1.8β1/β2電池を、PatchXpress自動パッチクランプラットホーム(Molecular Devices)を使用して、全電池パッチクランプにおいて記録した。被着材単層のトリプシン処理後、最低30分間穏やかに揺動させることにより、細胞懸濁液を得た。化合物を10mM DMSOストックから調製した。
Figure 2021531256
Nav1.8チャネル変形例を、電池を最初に-100 mVの保持電位で電圧クランプして、Nav1.8を閉鎖静止状態に維持するプロトコル1を用いて評価した。電流の大きさが安定になった後、定常状態の不活性化の中間点電圧を、一連の5秒の調整工程を用いて、各セルについて決定し、次第に減極された電圧(-100〜0mV)にした。保持電位を、閉鎖および不活性化チャネル抑制を評価できるように、〜50%の不活性化を生じる電圧にリセットした(Vhalf-PatchXpressスクリプトを介して自動的に設定)。プロトコル1 は、電流振幅が安定するまで0.1Hzの周波数で実行されました(PatchXpressの台本によって自動的に決定される)。Nav電流振幅に対する試験試薬の効果を、化合物添加およびウォッシュアウトのタイミングを決定するカスタムPatchXpress安定性スクリプトを用いてモニターした。
データを処理し、DataXpress 2.0(Molecular Devices)を用いて分析した。Microsoft Excelを用いて阻害パーセントを計算し、化合物ブロックを、式、%阻害=(((Ctrl+Wash)/2)-薬物)/((Ctrl+Wash)/2)*100(上記の模式図を参照のこと)に従って、制御およびウォッシュアウト電流の平均に正規化した。XLfitソフトウェア(IDBS)4 Parameter Logistic ModelまたはSigmoidal Dose-Response Modelを使用して、正規化された濃度応答関係を適合させた。
V1.8 自動パッチクランプ-IonFluxHT法
IonFlux HT自動全細胞パッチクランプ装置(Fluxion Biosciences, Inc., Almeda, CA USA)を使用して、内向きナトリウム電流を記録した。
電池HEK-293電池を、ヒトNaV 1.8 cDNA(X型電位依存性ナトリウムチャネルアルファサブユニット、アクセッション番号NM_006514)およびヒトβサブユニット1(アクセッション番号NM_001037)で安定にトランスフェクトした。電池をトリプシンで回収し、記録前に室温で無血清培地中に維持した。電池を洗浄し、器具に適用する前に電池外溶液に再懸濁した。
試験濃度:ストック溶液を最終アッセイ濃度の300倍でDMSO中で調製し、アッセイの日まで-80℃で保存した。アッセイの日に、ストック溶液のアリコートを解凍し、そして外部溶液中に希釈して、最終試験濃度を作製した。0.33% DMSOの最終濃度を、アッセイ化合物およびコントロールの各濃度について維持した。
記録条件:細胞内溶液(mM):100 CsF、45 CsCl、5 NaCl、10 HEPES、5 EGTA(pH 7.3、1M CsOHで滴定)。
細胞外液(mM):150NaCl、4 BaCl、1 MgCl2、1.8 CaCl2、10 HEPES、5グルコース(pH 7.4、10M NaOHで滴定)。
ナトリウムチャネルが脱分極した膜電位に保たれると、チャネルは開いて不活性化し、膜電位が過分極した膜電位に戻るまで不活性化したままである。このとき、不活性化したチャネルは閉状態に回復する。脈拍2では脈拍1と比較してより多くの阻害を示す化合物は状態依存性インヒビターである。一例はテトラカインであり、テトラカインは、強直または開放状態よりも不活性化状態ではるかに強力な阻害剤である。
電池は-120mVで50ms保持された後、-10mVに2秒間段階的に移行し、ナトリウムチャネルを完全に不活性化し(脈拍1)、-120mVに10ms段階的に戻した(不活性化から完全に回復するために、しかし、阻害剤が結合したチャネルは不活性化から回復しない)後、-10mVに50ms段階的に移行した(脈拍2)。掃引間隔は20s(0.05Hz)である。各濃度の化合物を2分間適用した。アッセイは室温で行った。
参照化合物:テトラカインを陽性対照として使用し、試験化合物と同時に試験した。
データ解析:制御段階で3nAを超える電流振幅のみを解析した。工程終了時の-10mV(すなわち電流のピーク)と残留電流との差を測定することにより、ナトリウム電流の振幅を計算した。ナトリウム電流を、車両制御条件で、次いで、それぞれの2分間の化合物適用の端部に評価した。個々の細胞トラップ結果を車両対照の大きさに正規化し、それぞれの化合物濃度について平均± SEMを計算した。これらの数値をプロットし、推定IC50カーブフィットを計算した。
上に例示したピリジンカルボキサミド化合物の推定IC50値を表1に列挙する。
Figure 2021531256
（参考文献）
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、本明細書で開示される被検者事項が関係する当業者の量を示す。すべての刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献は、あたかも各個々の刊行物、特許出願、特許、および他の参考文献が参考として援用されるように具体的かつ個別に示されたかのように、参考として本明細書に援用される。多数の特許出願、特許、および他の参考文献が本明細書中で言及されているが、このような参考文献はこれらの文献のいずれも当技術分野における共通の一般知識の一部を形成することを容認するものではないことが理解されるのであろう。
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2018年6月26日に発行されたYaoらのカルボキサミド誘導体およびその使用に関する米国特許第10,005,768号;
2018年6月26日に発行されたAndrezらの治療用化合物およびその使用方法に関する米国特許第10,005,724号;
2018年6月19日に発行された、ナトリウムチャネルブロッカーとしてのトリアジンカルボキサミドに関するTadesseらの米国特許第10,000,475号;
Bogdanらの6-ヘテロアリールオキシまたは6-アリールオキシキノリン-2-カルボキサミドおよび使用方法に関する米国特許第9,969,693号(2018年5月15日発行);
米国特許第9,828,397号(Andersonら、Prodrugs of Pyridone Amides Useful as Modulators of Sodium Channels,2017年11月28日発行);
ナトリウムチャネルのモジュレーターとしての置換キノリンに関するHadida-Ruahらの米国特許第9,783,501号、2017年10月10日発行;
米国特許第8,536,195号(Termin et al., for Bicylic Derivatives as Modulators of Voltage Gated Ion Channels, 2013年9月17日発行);
米国特許第8,492,403号(Kawatkar et al., for Bicylic Derivatives as Modulators of Voltage Gated Ion Channels, 2013年7月23日発行);
2012年11月20日に発行された、イオンチャネルのモジュレーターとしての二環式誘導体に関するTerminらの米国特許第8,314,125号;
米国特許第8,309,543号(Gonzalez et al., for Compositions Useful as Inhibitors of Voltage-Gated Sodium Channels, 2012年11月13日発行);
Martinboroughらの米国特許第8,236,833号(Biphenyl Derivatives as Modulators of Voltage Gated Ion Channels、2012年8月7日発行);
米国特許第8,236,829号(Neubert et al., for Bicyclic Derivatives as Modulators of Voltage Gated ION Channels, 2012年8月7日発行);
米国特許第7,989,481号(Neubert et al., for Indane Derivatives as Modulators of Sodium Channels, 2011年8月2日発行);
米国特許第7,705,031号(Wilsonら、Benzimidazoles Useful as Modulators of Ion Channels、2010年4月28日発行)。
米国特許出願公開第2019/0016671 A1号(Ahmadら、Carboxamides as Modulators of Sodium Channels、2019年1月17日公開)。
理解を明確にするために、上記の被検者事項を、例示および例としていくらか詳細に説明してきたが、添付の特許請求の範囲内で、特定の変更および修正を実施できることが当業者には理解されよう。
（関連出願の相互参照）
本出願は、２０１８年７月９日に出願された米国仮出願第６２／６９５，５１０号の利益を主張し、その全体が参照により本明細書に組み込まれるものである。
現代の薬局方には、ステロイド性及び非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、アミン再取り込み阻害剤及びオピオイド（鎮痛薬）など、急性及び慢性の疼痛に対する様々な治療法がある。全てに不利な点があり、特に最近のオピオイド乱用の流行（Ｓｋｏｌｎｉｃｋ， ２０１８）を考慮して、疼痛管理の新規アプローチを開発するために広範な取り組みが行われている（Ｙｅｋｋｉｒａｌａ ｅｔ ａｌ．， ２０１７）。電位依存性ナトリウムチャネル（Ｎａｖｓ）（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ２０１２）は、感覚ニューロンの神経伝導において重要な役割を果たしていることを考えると、疼痛管理の合理的な標的である（Ｒｕｉｚ ｅｔ ａｌ．、２０１５）。
主な孔形成αサブユニットには、全部で９つの既知サブタイプがある。Ｎａｖ１．１、Ｎａｖ１．２及びＮａｖ１．３サブタイプは主に中枢神経系（ＣＮＳ）に発現し、Ｎａｖ１．４及びＮａｖ１．５は骨格筋及び心筋に豊富に存在する。Ｎａｖ１．６は、末梢神経系（ＰＮＳ）とＣＮＳとの両方に発現していることが示されているが、Ｎａｖ１．７、Ｎａｖ１．８及びＮａｖ１．９は、通常、ＰＮＳに限定されていると考えられている（Ｙｕ ａｎｄ Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， ２００３）。非選択的ナトリウムチャネル阻害剤は、抗不整脈薬、抗痙攣薬及び局所麻酔薬として利用可能であるが、慢性疼痛の一般的な治療に適したものはない（Ｅｉｊｋｅｌｋａｍｐ， ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。チャネルのＮａｖファミリーは相同性が高く、選択的な薬物様リガンドを得ることは重要な課題である（Ｂａｇａｌ， ｅｔ ａｌ， ２０１４）。しかしながら、特定のアイソフォームの選択的阻害剤（Ｊｕｋｉｃ， ｅｔ ａｌ．， ２０１４）又は活性化剤（Ｄｅｕｉｓ， ｅｔ ａｌ．， ２０１７）の同定は、多くの障害において将来性がある。
Ｎａｖ１．７とＮａｖ１．８との両アイソフォームは、ＰＮＳの侵害受容器に存在することから、疼痛治療の標的として大きな注目を集めている（Ｊｕｋｉｃ， ｅｔ ａｌ， ２０１４）。このチャネルの広範なヒト遺伝学的検証（Ｂｅｎｎｅｔｔ ａｎｄ Ｗｏｏｄｓ， ２０１４）及び選択的な阻害剤クラスの発見（ＭｃＣｏｒｍａｃｋ ｅｔ ａｌ．， ２０１３）を受けて、Ｎａｖ１．７に向けて活発な取り組みが行われている（Ｖｅｔｔｅｒ， ｅｔ ａｌ．， ２０１７）。しかし、いくつかの選択的Ｎａｖ１．７阻害剤のヒト臨床試験は期待外れなものであり（Ｄｏｎｎｅｌｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１８； Ｚａｋｒｚｅｗｓｋａ ｅｔ ａｌ．， ２０１７）、Ｎａｖ１．８が代替標的であることが示唆されている（Ｈａｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１６）。
Ｎａｖ１．８ナトリウムチャネルの孔形成αサブユニットは、ＳＣＮ１０Ａ遺伝子によってコードされ、主に後根神経節（ＤＲＧ）ニューロン並びに三叉神経節及び節状神経節ニューロンに発現している（とはいえ、これらに限定されない）（Ａｋｏｐｉａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９６； Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。これらのニューロンは、活動電位の伝達及び反復発火に重要な神経活動電位の脱分極相で、ほとんどの内向きナトリウム電流を仲介する（Ａｋｏｐｉａｎ ｅｔ ａｌ．， １９９９）。げっ歯類のｓｃｎ１０ａ遺伝子のノックアウト及びノックダウン研究では、炎症性及び神経因性疼痛にＮａｖ１．８が関与していることが示されている（Ｄｏｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２００７）。ＳＣＮ１０Ａのヘテロ接合性機能獲得型変異は、ＤＲＧニューロンの異常発火を引き起こし、ヒトにおける有痛性小径線維ニューロパチーと関連しており、このことはＮａｖ１．８と侵害受容ニューロンの機能との関連性をさらに高めている（Ｆａｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。
Ｎａｖ１．８阻害剤には、疼痛治療以外にも可能性がある。Ｎａｖ１．８は脳内で発現しており（Ｌｕ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）、多発性硬化症（ＭＳ）の病因に関与していることを示す証拠が増えてきている。いくつかの報告では、Ｎａｖ１．８が、実験的自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）マウス（Ｂｌａｃｋ ｅｔ ａｌ．， ２０００）及びＭＳ患者の小脳プルキンエニューロン（Ｄａｍａｒｊｉａｎ ｅｔ ａｌ．， ２００４）で異所的に発現していることが示されている。Ｎａｖ１．８が異所的に発現すると、小脳プルキンエ細胞に異常な発火パターンが生じ、マウスモデルに運動失調の明らかな兆候がないにもかかわらず、運動協調性障害が生じる（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１２）。
重要なことには、Ｎａｖ１．８遮断薬１（図１、先行技術）による治療は、ＭＳのマウスモデルにおける小脳障害を回復に向かわせ、それによってＭＳの治療に向けた潜在的な新規アプローチを確立している（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）。転写因子４（ＴＣＦ４）を破壊したｅｘ ｖｉｖｏ皮質発達モデルの皮質ニューロンの生理機能に関するデータは、ＴＣＦ４が通常ＣＮＳにおけるＳＣＮ１０Ａ遺伝子の発現を抑制するというｉｎ ｖｉｖｏの証拠を実証している。ＴＣＦ４ハプロ不全によって定義されるピットホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）と呼ばれる自閉症の遺伝的形態のｅｘ ｖｉｖｏ細胞モデル及び２つの独立したげっ歯類モデルにおいて（Ｓｗｅａｔｔ， ２０１３）、ＴＣＦ４欠損は、活動電位出力の著しい低下を特徴とする異常な電気生理学的表現型を生じさせ、これらの表現型はＳＣＮ１０Ａ（Ｎａｖ１．８）の発現増加と関連することが示された（Ｒａｎｎａｌｓ ｅｔ ａｌ．， ２０１６）。さらに、これらのＰＴＨＳモデルでは、２及び５（図１、先行技術）などのＮａｖ１．８阻害剤が、興奮性表現型の一部を迅速に回復させることができることが示されている。これらの結果は、通常は末梢に制限されているナトリウムチャネルＮａｖ１．８の脳内での異所性発現が、ＰＴＨＳの症状の一部を引き起こしている可能性があり、Ｎａｖ１．８の阻害剤がＰＴＨＳ患者にとって治療的価値があることを示唆している。
Ｎａｖ１．８チャネルは、背中に関わる構造（Ｂｕｃｋｎｉｌｌ ｅｔ ａｌ．， ２００２）及び歯髄（Ｒｅｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２００５）にも発現しており、灼熱痛（Ｓｈｅｍｂａｌｋａｒ ｅｔ ａｌ．， ２００１）及び炎症性腸疾患（Ｂｅｙａｋ ａｎｄ Ｖａｎｎｅｒ ２００５）においてもＮａｖ１．８チャネルが関与しているという証拠がある。
Ｎａｖ１．８は、電位依存性イオンチャネルのファミリーのほとんどの他のメンバーとは大きく異なる点があり、それは、ファミリーのほとんどの他のメンバーを阻害する古典的なナトリウムチャネル阻害剤であるテトロドトキシンによる阻害に対して「耐性」があるという点である（Ｃｅｓｔｅｌｅ ａｎｄ Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， ２０００）。Ｎａｖ１．８阻害剤、例えば１（Ｂａｇａｌ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）、５、（Ｋｏｒｔ ｅｔ ａｌ．， ２００８）及び６（Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１０）（図１、先行技術）などは、文献で知られている。様々な疼痛モデルにおける有効性が検討され、炎症性疼痛と神経障害性疼痛との両方のげっ歯類モデルで効果が見られた（Ｊａｒｖｉｓ ｅｔ ａｌ．， ２００７； Ｐａｙｎｅ ｅｔ ａｌ．， ２０１５）。これらの化合物及びこれらに類似のものには、他のイオンチャネルに対する選択性及び薬物動態の悪さなど、様々な欠点がある。
いくつかの態様では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2021531256
 （Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、アリール若しくはヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリール若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、シアノ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｙ（式中、ｐは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、Ｒｙは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’並びに−Ｓ（Ｏ２）Ｒ’（式中、各Ｒ’は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）並びに−Ｏ−ＣＨＲ１２−Ｒ１３（式中、Ｒ１２は、Ｈ若しくはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである）からなる群より選択される）からなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されており；
Ｒ３並びにＲ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’及び−Ｓ（Ｏ２）Ｒ’からなる群より選択され；
Figure 2021531256
 であり；
Ｒ５は、アリール若しくはヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリール若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、シアノ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｙ（式中、ｐは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、Ｒｙは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ’、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）、−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルからなる群より選択される飽和複素環を形成し、これらの各々は、任意選択で、重水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル若しくはハロゲンで置換されていてもよい）からなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されており；
Ｒ６は、水素若しくはＣ１−Ｃ８アルキルである］；又は
その薬学的に許容される塩を提供する。
他の態様では、本開示の主題は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネルを調節する方法であって、それを必要とする被験体に、前記被験体にとって調節有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
他の態様では、本開示の主題は、Ｎａｖ１．８を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、前記被験体にとって阻害有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
さらに他の態様では、本開示の主題は、Ｎａｖ１．８の活性又は発現の増加に関連する病態、疾患又は障害を治療する方法であって、その治療を必要とする被験体に、前記被験体にとって治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
特定の態様では、Ｎａｖ１．８の活性又は発現の増加に関連する病態、疾患又は障害は、疼痛、呼吸器疾患、神経障害及び精神疾患並びにそれらの組み合わせからなる群より選択される。
上述されている本開示の主題の特定の態様は、本開示の主題により全体的に又は部分的に述べられているが、他の態様は、本明細書で以下に最も良く説明されている添付の実施例に関連して説明が進むにつれて明らかになるであろう。
このように本開示の主題を一般的な用語で説明してきたため、次に添付の図を参照するが、これらは必ずしも縮尺通りに描かれているわけではない。
当該技術分野で知られている前臨床及び臨床ＮａＶ１．８阻害剤（先行技術）を代表するものを表す図である。
本開示の主題について、以下でさらに詳しく説明する。本開示の主題は、多くの異なる形態で具現化することができ、本明細書に記載の実施形態に限定して解釈されるべきではなく、これらの実施形態は、本開示が適用可能な法的要件を満たすように提供されている。実際、本明細書に記載の本開示の主題の多くの修正及び他の実施形態は、前述の説明で提示されている教示の利益を受ける本開示の主題に関係する当業者には思い浮かぶであろう。したがって、本開示の主題は、開示されている特定の実施形態に限定されるものではなく、修正及び他の実施形態は、添付の特許請求の範囲内に含まれることが意図されていることを理解されたい。
（ＮａＶ１．８を阻害するためのピリダジン化合物）
本開示の主題は、ナトリウムチャネル阻害剤及びＮａｖ１．８の活性又は発現の増加に関連する病態、疾患又は障害を治療するためのそれらの使用を提供する。
（Ａ．式（Ｉ）の代表的な化合物）
いくつかの実施形態では、本開示の主題は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2021531256
 ［式中、
Ｒ１は、アリール若しくはヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリール若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル、シアノ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｙ（式中、ｐは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、Ｒｙは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’並びに−Ｓ（Ｏ２）Ｒ’（式中、各Ｒ’は、独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）並びに−Ｏ−ＣＨＲ１２−Ｒ１３（式中、Ｒ１２は、Ｈ若しくはＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである）からなる群より選択される）からなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されており；
Ｒ３並びにＲ４は、それぞれ独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルコキシル、シアノ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’及び−Ｓ（Ｏ２）Ｒ’からなる群より選択され；
Figure 2021531256
 であり；
Ｒ５は、アリール若しくはヘテロアリールからなる群より選択され、前記アリール若しくはヘテロアリールは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、シアノ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｙ（式中、ｐは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、Ｒｙは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ’、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）、−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルからなる群より選択される飽和複素環を形成し、これらの各々は、任意選択で、重水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル若しくはハロゲンで置換されていてもよい）からなる群より選択される１つ若しくは複数の置換基で置換されており；
Ｒ６は、水素若しくはＣ１−Ｃ８アルキルである］；又は
その薬学的に許容される塩を提供する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2021531256
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４は、それぞれ独立して、−ＣＲｘ−又は窒素であり；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３又はＸ４のいずれかが−ＣＲｘ−である場合、各Ｒｘは、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
Ｙは、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、アザスピロ［３．３］ヘプタニル、１，４−オキサゼパニル及びアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルからなる群より選択され、これらの各々は、１つ又は複数のＣ１−Ｃ８アルキルで置換されていてもよい］
を有する。
さらに特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2021531256
 （式中、
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり；
ｍは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｙ（式中、ｐは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、Ｒｙは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）並びに−Ｏ−ＣＨＲ１２−Ｒ１３（式中、Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである）からなる群より選択される）
からなる群より選択され；
Ｒ２は、
Figure 2021531256
 （式中、
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり；
ｍは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり；
ｐは、０、１、２及び３から選択される整数であり；
各Ｒ６は、独立して、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、シアノ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｙ（式中、ｐは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、Ｒｙは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ’、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）、−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−オキサゼパニル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルからなる群より選択される飽和複素環を形成し、これらの各々は、任意選択で、重水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はハロゲンで置換されていてもよい）からなる群より選択される）
からなる群より選択される］；
並びにその薬学的に許容される塩を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2021531256
 ［式中、
ｑは、０、１、２、３、４、５、６、７及び８から選択される整数であり；
ｔは、０、１、２及び３から選択される整数であり；
各Ｒ１５は、独立して、重水素、水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル及び−ＣＦ３から選択され；
各Ｒ１６は、独立して、水素及びハロゲンから選択され；
Ｒ１は、
Figure 2021531256
 （式中、
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり；
ｍは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｙ（式中、ｐは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、Ｒｙは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）並びに−Ｏ−ＣＨＲ１２−Ｒ１３（式中、Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである）からなる群より選択される）
から選択される］
を有する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2021531256
 （式中、
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり；
ｍは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり；
各Ｒ１１は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｙ（式中、ｐは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、Ｒｙは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）並びに−Ｏ−ＣＨＲ１２−Ｒ１３（式中、Ｒ１２は、Ｈ又はＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである）からなる群より選択される）
から選択される］
を有する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2021531256
 （式中、
Ｒ１１ａは、ハロゲン又はＣ１−Ｃ８ハロアルキルであり；
Ｒ１１ｂは、−Ｏ−ＣＨＲ１２−Ｒ１３（式中、Ｒ１２は、水素又はＣ１−Ｃ８アルキルであり、Ｒ１３は、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである）である）
である］
を有する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2021531256
 （式中、
Ｒ１１ａは、Ｈであり；
Ｒ１１ｂは、ハロゲン又はシアノである）であり；
Ｒ１６は、ハロゲンである］
を有する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2021531256
 ［式中、
Ｒ１１は、ハロゲン、シアノ並びに−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｙ（式中、ｐは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、Ｒｙは、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルである）からなる群より選択される］
を有する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2021531256
 （式中、
Ｒ１１ａは、Ｈであり；
Ｒ１１ｂは、ハロゲン又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｙ（式中、ｐは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、Ｒｙは、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルである）である）であり；
Ｒ１６は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］
を有する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2021531256
 （式中、
Ｒ１１ａは、Ｈであり；
Ｒ１１ｂは、ハロゲン又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｙ（式中、ｐは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、Ｒｙは、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキルである）である）であり；
Ｒ１５は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである］
を有する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2021531256
 （式中、
ｍは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり；
ｎは、０、１、２、３、４及び５から選択される整数であり；
ｐは、０、１、２及び３から選択される整数である）
からなる群より選択され；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６は、水素又はハロゲンであり；
各Ｒ１４は、独立して、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８ハロアルキル、シアノ、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｒｙ（式中、ｐは、０、１、２、３及び４から選択される整数であり、Ｒｙは、Ｃ３−Ｃ１０シクロアルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ’、−ＮＲ７Ｒ８（式中、Ｒ７及びＲ８は、独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル及びＣ１−Ｃ８ハロアルキルから選択される）、−ＮＲ９Ｒ１０（式中、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−オキサゼパン−４−イル、２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル及び２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イルからなる群より選択される飽和複素環を形成し、これらの各々は、任意選択で、重水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル又はハロゲンで置換されていてもよい）からなる群より選択される］
を有する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、以下の構造：
Figure 2021531256
 ［式中、
ｚは、０、１、２及び３から選択される整数であり；
Ｒ３は、水素又はハロゲンであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｙは、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ８アルコキシル及び−Ｓ（＝Ｏ）２−Ｒ´（式中、Ｒ´は、Ｃ１−Ｃ４アルキルである）からなる群より選択され；
Ｒ１７は、ハロゲンである］
を有する。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−ブトキシ−３−クロロ−フェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（６−クロロ−３−ピリジル）−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（３−クロロフェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−イソブトキシフェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］−６−［４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−エトキシ−フェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−プロポキシ−フェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−エトキシ−３−フルオロ−フェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（３−フルオロ−４−プロポキシ−フェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（３−フルオロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（シクロプロポキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［６−（シクロプロピルメトキシ）−３−ピリジル］−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（１−メチルイミノ−１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（１，４−オキサゼパン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（２−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（６−メチル−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（４−メチル−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（５−メチル−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（ジメチルアミノ）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−ピロリジン−１−イル−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（１−ピペリジル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（５−フルオロ−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（４−モルホリノピリミジン−５−イル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（３−モルホリノピラジン−２−イル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−［（１Ｓ、４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン−５−イル］−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−（３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（１−シクロプロピルエトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−フルオロ−フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（５−フルオロ−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−メチルスルホニルフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６９３）；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−メトキシフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６９４）；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−（ｏ−トリルメチル）ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６９９）；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（２，２，３，３，５，５，６，６−オクタジュウテリオモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１７０１）；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−［２−（トリフルオロメチル）モルホリン−４−イル］−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１７０２）；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（５−フルオロ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１７２２）；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（２−エチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１７２３）；
６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−イソプロポキシ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１７２４）；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６４６）；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６８５）；
６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（２−オキサ−６−アザスピロ［３．３］ヘプタン−６−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−２１２６）；
６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（５−フルオロ−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６６８）；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（５−フルオロ−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６６９）；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６７３）；
６−［４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６７５）；
６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６８２）；
６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６８３）；
６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（４−メチル−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６７８）；
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（４−メチル−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６８１）；
６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６７９）；及び
６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（ＬＩ−１６８０）
からなる群より選択される。
（Ｂ．ＮａＶ１．８の活性又は発現の増加に関連する病態、疾患又は障害を治療する方法）
いくつかの実施形態では、本開示の主題は、Ｎａｖ１．８ナトリウムイオンチャネルを調節する方法であって、それを必要とする被験体に、前記被験体にとって調節有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
他の実施形態では、本開示の主題は、Ｎａｖ１．８を阻害する方法であって、それを必要とする被験体に、前記被験体にとって阻害有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。
本明細書で使用するとき、用語「阻害」及びその文法的派生語は、本開示の化合物、例えば式（Ｉ）の本開示の化合物が、被験体におけるＮａｖ１．８の活性又は発現を遮断、部分的に遮断、妨害、低下又は減少させる能力を指す。したがって、当業者であれば、「阻害する」という用語が、チャネルの機能の完全及び／又は部分的な低下、例えば、少なくとも１０％の低下、いくつかの実施形態では、少なくとも２０％、３０％、５０％、７５％、９５％、９８％及び１００％を含むそれ以下の低下を包含することを理解するであろう。
特定の実施形態では、本開示の主題は、Ｎａｖ１．８の活性又は発現の増加に関連する病態、疾患又は障害を治療する方法を提供する。さらに特定の実施形態では、Ｎａｖ１．８の活性又は発現の増加に関連する病態、疾患又は障害は、疼痛、特に炎症性疼痛、内臓痛及び神経因性疼痛、神経障害、特に多発性硬化症、自閉症、特にピットホプキンス症候群及び精神疾患並びにそれらの組み合わせからなる群より選択され、本方法は、それを必要とする被験体に、治療有効量の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容される塩を投与することを含む。
特定の実施形態では、疾患又は病態は、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、がん性疼痛、化学療法による疼痛、外傷性疼痛、外科的疼痛、術後疼痛、産痛、陣痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性疼痛、中枢性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、副鼻腔炎による頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷若しくはそれらの組み合わせからなる群より選択される。
他の実施形態では、疾患又は病態は、ＨＩＶに関連する痛み、ＨＩＶ治療誘発性ニューロパチー、三叉神経痛、帯状疱疹後神経痛、ユージニア（ｅｕｄｙｎｉａ）、熱過敏症、トサルコイドーシス（ｔｏｓａｒｃｏｉｄｏｓｉｓ）、過敏性腸症候群、クローン病、多発性硬化症（ＭＳ）に関連する痛み、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病性ニューロパチー、末梢性ニューロパチー、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性動脈硬化症、発作性ジストニア、筋無力症候群、筋緊張症、悪性高熱症 嚢胞性線維症、偽アルドステロン症、横紋筋融解症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安症、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性肢端紅痛症、原発性肢端紅痛症、家族性直腸痛、がん、てんかん、部分発作及び全般強直発作、むずむず脚症候群、不整脈、線維筋痛症、脳卒中又は神経外傷によって引き起こされる虚血状態下での神経保護、頻脈性不整脈、心房細動並びに心室細動からなる群より選択される。
いくつかの実施形態では、疾患又は病態は、ピットホプキンス症候群（ＰＴＨＳ）である。
本開示の主題には、Ｎａｖ１．８の活性又は発現の増加に関連する病態、疾患又は障害の治療を、そのような障害に罹患している被験体に施すための薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物の使用も含まれる。
本開示の方法により、その多くの実施形態において治療される「被験体」は、望ましくはヒト被験体であるが、本明細書に記載の方法は、「被験体」という用語に含まれることが意図されている全ての脊椎動物種に対して有効であることを理解されたい。したがって、「被験体」には、既存の病態若しくは疾患の治療又は病態若しくは疾患の発症を防ぐための予防的治療などの医療目的のためのヒト被験体又は医療、獣医学的目的若しくは開発目的のための動物被験体が含まれ得る。適切な動物被験体としては、霊長類、例えば、ヒト、サル、類人猿等；ウシ、例えば、畜牛、雄牛等；ヒツジ、例えば、羊等；ヤギ、例えば、山羊等；ブタ、例えば、豚、成豚等；ウマ、例えば、馬、ロバ、シマウマ等；野猫及び飼い猫を含むネコ；犬を含むイヌ；兎、野兎等を含むウサギ；並びにマウス、ラット等を含むげっ歯類を含む哺乳動物が挙げられるが、これらに限定されない。動物は、トランスジェニック動物であってもよい。いくつかの実施形態では、被験体は、胎児、新生児、幼児、少年及び成人の被験体を含むが、これらに限定されないヒトである。さらに、「被験体」は、病態又は疾患に罹患しているか又は罹患している疑いのある患者を含み得る。このように、本明細書では、「被験体」及び「患者」という用語は交換可能に使用される。「被験体」という用語は、生物、組織、細胞又は被験体由来の細胞の集まりも指す。
一般に、活性剤又は薬物送達デバイスの「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き起こすのに必要な量を指す。当業者であれば理解できるように、薬剤又はデバイスの有効量は、所望の生物学的エンドポイント、送達される薬剤、医薬組成物の組成、標的組織等の要因に応じて変化し得る。
「組み合わせ」という用語は、その最も広い意味で使用され、被験体に少なくとも２つの薬剤、より具体的には式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの鎮痛薬；及び、任意選択で、１つ又は複数の鎮痛薬とを投与することを意味する。より具体的には、「組み合わせて」という用語は、例えば、単一病状の治療のために、２つ（又はそれ以上）の活性剤を同時に投与することを指す。本明細書で使用するとき、活性剤を組み合わせて単一剤形で投与してもよく、別個の剤形として同時点で投与してもよく又は同じ日若しくは別々の日に交互に又は順次に投与する別個の剤形として投与してもよい。本開示の主題の一実施形態では、活性剤を組み合わせて単一剤形で投与する。別の実施形態では、活性剤を別個の剤形で投与する（例えば、一方の量を変化させても、他方の量は変化させないことが望ましい）。単一剤形は、病状の治療のために追加活性剤を含んでもよい。
さらに、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物は、単独で又は式（Ｉ）の化合物の安定性を高めるアジュバントと組み合わせて、単独で又は１つ若しくは複数の鎮痛薬と組み合わせて投与され、特定の実施形態でそれらを含む医薬組成物の投与を容易にし、溶解又は分散を増加させ、阻害活性を高め、他の活性成分を含む補助療法等を提供することができる。有利なことには、そのような組み合わせ療法では、従来の治療薬の投与量が少なくて済むため、それら薬剤を単剤療法として使用したときに生じる可能性のある毒性及び有害な副作用を回避する。
式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加治療剤の投与のタイミングは、これらの薬剤の組み合わせによる有益な効果が得られる限り、変えることができる。したがって、「と組み合わせて」という表現は、式（Ｉ）の化合物及び少なくとも１つの追加治療剤を、同時に、順次に又はそれらの組み合わせのいずれかで投与することを指す。したがって、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加治療剤との組み合わせを投与される被験体は、両薬剤の組み合わせによる効果が被験体において得られる限り、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加治療剤とを同時点で（すなわち、同時に）又は異なる時間に（すなわち、順次に、いずれかの順序で、同じ日に又は異なる日に）受けることができる。
順次投与する場合、薬剤を、互いに１、５、１０、３０、６０、１２０、１８０、２４０分又はそれ以上の時間内に投与することができる。他の実施形態では、順次投与する薬剤を、互いに１、５、１０、１５、２０又はそれ以上の日数以内に投与することができる。式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加治療剤とを同時に投与する場合、それぞれが式（Ｉ）の化合物又は少なくとも１つの追加治療剤のいずれかを含む別個の医薬組成物としてそれらを被験体に投与することができ又は両剤を含む単一の医薬組成物としてそれらを被験体に投与することができる。
組み合わせて投与する場合、特定の生物学的応答を引き起こすための各薬剤の有効濃度は、各薬剤を単独で投与したときの有効濃度よりも低くなる可能性があり、それにより、１つ又は複数の薬剤の用量を、その薬剤を単剤として投与した場合に必要とされる用量よりも減らすことができる。複数の薬剤の効果は、相加的又は相乗的であり得るが、そうである必要はない。薬剤は複数回投与してもよい。
いくつかの実施形態では、組み合わせて投与すると、２つ以上の薬剤が相乗効果を発揮することができる。本明細書で使用するとき、用語「相乗効果」、「相乗的」、「相乗的に」及びそれらの派生語である「相乗的効果」又は「相乗的組み合わせ」又は「相乗的組成物」などは、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの追加治療剤との組み合わせの生物活性が、個別に投与したときのそれぞれの薬剤の生物活性の合計よりも大きい状況を指す。
相乗効果は、「相乗効果指数（ＳＩ）」で表すことができ、これは通常、Ｆ． Ｃ． Ｋｕｌｌ ｅｔ ａｌ．， Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ ９， ５３８ （１９６１）に記載されている方法で、以下のようにして求められる比率から決定することができる：
Ｑａ／ＱＡ ＋ Ｑｂ／ＱＢ ＝ 相乗効果指数（ＳＩ）
［式中、
ＱＡは、単独で作用する成分Ａの濃度であって、成分Ａに関するエンドポイントを生じた濃度である；
Ｑａは、混合物中での成分Ａの濃度であって、エンドポイントを生じた濃度である；
ＱＢは、単独で作用する成分Ｂの濃度であって、成分Ｂに関するエンドポイントを生じた濃度である；
Ｑｂは、混合物中での成分Ｂの濃度であって、エンドポイントを生じた濃度である。
一般的に、Ｑａ／ＱＡとＱｂ／ＱＢとの合計が１より大きい場合、拮抗作用を示す。合計が１に等しい場合、相加作用を示す。合計が１未満の場合、相乗効果を示す。ＳＩが低いほど、その特定の混合物が示す相乗効果は大きい。このように、「相乗的組み合わせ」は、個々の成分を単独で使用したときに観察された活性に基づいて予想されるものよりも高い活性を有する。さらに、ある成分の「相乗的有効量」とは、例えば、組成物中に存在する別の治療剤において相乗効果を引き出すのに必要な成分の量を指す。
より具体的には、いくつかの実施形態では、本開示の方法は、被験体に、式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩を、以下の１つ又は複数の化合物からなる群より選択される１つ又は複数の化合物と共投与することを含む：
非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、限定されないが、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサル、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチン及びゾメピラク；
オピオイド系鎮痛薬、例えば、限定されないが、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルフォン、オキシモルフォン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィン及びペンタゾシン；
バルビツール酸系薬剤、例えば、限定されないが、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラール及びチオペンタール；
ベンゾジアザピン系薬剤、例えば、限定されないが、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパム及びトリアゾラム；
ヒスタミンＨ１拮抗薬、例えば、限定されないが、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミン及びクロルシクリジン；
鎮静剤、例えば、限定されないが、グルテチミド、メプロバメート、メタカロン及びジクロラルフェナゾン；
骨格筋弛緩薬、例えば、限定されないが、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモール及びオルフレナジン；
ＮＭＤＡ受容体拮抗薬、例えば、限定されないが、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）又はその代謝物であるデキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標）、モルヒネとデキストロメトルファンの組み合わせ製剤）、トピラメート、ネラメキサン又はＮＲ２Ｂ拮抗薬を含むペルジンホテル、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジル及び（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノン；
一過性受容器電位イオンチャネル拮抗薬；
α−アドレナリン作動薬、例えば、限定されないが、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン、モダフィニル及び４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタンスルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノール−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
三環系抗うつ薬、例えば、限定されないが、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリン及びノルトリプチリン；
抗痙攣薬、例えば、限定されないが、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリジン、トピラメート、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））及びバルプロエート；
タキキニン拮抗薬、特にＮＫ−３、ＮＫ−２又はＮＫ−１拮抗薬、例えば、限定されないが、（αＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ、３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタント及び３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
ムスカリン拮抗薬、例えば、限定されないが、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリン及びイプラトロピウム；
シクロオキシゲナーゼ−２選択的（ＣＯＸ−２）阻害剤、例えば、限定されないが、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ及びルミラコキシブ；
コールタール鎮痛薬、例えば、限定されないが、パラセタモール；
神経弛緩薬、例えば、限定されないが、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドール、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバン、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）及びサリゾタン；
バニロイド受容体作動薬、例えば、限定されないが、レシニフェラトキシン又はシバミド；
バニロイド受容体拮抗薬、例えば、限定されないが、カプサゼピン、ＧＲＣ−１５３００；
β−アドレナリン作動薬、例えば、限定されないが、プロプラノロール；
局所麻酔薬、例えば、限定されないが、メキシレチン；
コルチコステロイド、例えば、限定されないが、デキサメタゾン及びプレドニゾン；
５−ＨＴ受容体作動薬又は拮抗薬、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄ作動薬、例えば、限定されないが、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン又はリザトリプタン；
５−ＨＴ２Ａ受容体拮抗薬、例えば、限定されないが、Ｒ（＋）−α−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）、エプリバンセリン、ケタンセリン及びピマバンセリン；
コリン作動性（ニコチン性）鎮痛薬、例えば、限定されないが、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）及びニコチン；
α２δリガンド、例えば、限定されないが、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、ガバペンチンＧＲ（Ｇｒａｌｉｓｅ（登録商標））、ガバペンチンエナカルビル（Ｈｏｒｉｚａｎｔ（登録商標））、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））、３−メチルガバペンチン、（１［α］，３［α］，５［α］）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３． ２．０］ヘプト−３−イル）酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン，（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）プロリン，［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプト−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル）−シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸及び（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
カンナビノイド受容体リガンド、例えば、限定されないが、ＫＨＫ−６１８８；
代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体拮抗薬；
セロトニン再取り込み阻害剤、例えば、限定されないが、セルトラリン、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イフォキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミン及びトラゾドン；
ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取り込み阻害剤、例えば、限定されないが、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン、ブプロプリオン代謝物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシン及びビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えばレボキセチン、特に（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
二重セロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害剤、例えば、限定されないが、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプラン及びイミプラミン；
Ｒｈｏキナーゼ阻害剤；
誘導型一酸化窒素合成酵素（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、限定されないが、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（ｌ−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−Ｓ−クロロ−Ｓ−ピリジンカルボニトリル；２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾリーブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、ＮＸＮ−４６２及びグアニジノエチルジスルフィド；
アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、限定されないが、ドネペジル；
プロスタグランジンＥ２サブタイプ４拮抗薬、例えば、限定されないが、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミド及び４−［（１５）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
ロイコトリエンＢ４拮抗薬、例えば、限定されないが、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）及びＤＰＣ−１１８７０；
５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、限定されないが、ジレウトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）及び２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）−１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、限定されないが、リドカイン、リドカイン＋テトラカインクリーム（ＺＲＳ−２０１）及び酢酸エスリカルバゼピン；
５−ＨＴ３拮抗薬、例えば、限定されないが、オンダンセトロン；
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体拮抗薬；
電位依存性カルシウムチャネル遮断薬（例えば、Ｎ型及びＴ型）、例えば、限定されないが、ジコンクチド、Ｚ−１６０、（Ｒ）−２−（４−シクロプロピルフェニル）−Ｎ−（１−（５−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−２−イル）エチル）アセトアミド；
ＫＣＮＱ開口薬（例えば、ＫＣＮＱ２／３（Ｋｖ７．２／３））；
ＴＰＲＶ １受容体作動薬、例えば、限定されないが、カプサイシン（Ｎｅｕｒｏｇｅｓ（登録商標）、Ｑｕｔｅｎｚａ（登録商標））；並びにその薬学的に許容される塩及び溶媒和物；
ニコチン受容体拮抗薬、例えば、限定されないが、バレニクリン；
神経成長因子拮抗薬、例えば、限定されないが、タネズマブ；
エンドペプチダーゼ刺激剤、例えば、限定されないが、センレボターゼ；
アンジオテンシンＩＩ拮抗薬、例えば、限定されないが、ＥＭＡ−４０１；
Ｔｒａｍａｄｏｌ（登録商標）、トラマドールＥＲ（Ｕｌｔｒａｍ ＥＲ（登録商標））、タペンタドールＥＲ（Ｎｕｃｙｎｔａ（登録商標））；
ＰＤＥ５阻害剤、例えば、限定されないが、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１又はタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジ−ヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、限定されないが、ＸＥＮ−４０２、ＸＥＮ４０３、ＴＶ−４５０７０、ＰＦ−０５０９７７１、ＣＮＶ１０１４８０２、ＧＤＣ−０２７６、ＲＧ７８９３及び国際公開第２０１１／１４０４２５号；国際公開第２０１２／１０６４９９号；国際公開第２０１２／１１２７４３号；国際公開第２０１２／１２５６１３号、国際公開第２０１２／１１６４４０号、国際公開第２０１１０２６２４０号、米国特許第８，８８３，８４０号又は第８，４６６，１８８号又はＰＣＴ／ＵＳ２０１３／２１５３５号に開示されているもの、各出願の内容全体が参照により組み込まれている；並びに
ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、限定されないが、２−ベンジルスピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル）−（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）メタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［１’−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］−２，４−ジメチル−スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］−エタノン、［８−フルオロ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１−，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（４−イソブトキシ−３−メトキシ−フェニル）メタノン、１−（４−ベンズヒドリルピペラジン−１−イル）−３−［２−（３，４−ジメチルフェノキシ）エトキシ］プロパン−２−オール、４−ブトキシ−３−メトキシ−フェニル）−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン、［８−フルオロ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−（５−イソプロポキシ−６−メチル−２−ピリジル）メタノン、（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−［２−メチル−６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン、５−［２−メチル−４−［２−メチル−６−（２，２，２−トリフルオロアセチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ−［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−カルボニル］フェニル］ピリジン−２−カルボニトリル、（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−［６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［１’−［３−メトキシ−４−［２−（トリフルオロメトキシ）エトキシ］ベンゾイル］−２−メチル−スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］エタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［１’−（５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−３，−３−ジメチル−スピロ［２，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］エタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［１’−（５−イソペンチルオキシピリジン−２−カルボニル）−２−メチル−Ｌ−スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］エタノン、（４−イソプロポキシ−３−メトキシ−フェニル）−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［１’−（５−イソペンチルオキシピリジン−２−カルボニル）−２，４−ジメチル−スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］エタノン、１−［（３Ｓ）−２，３−ジメチル−１’−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシメチル）ベンゾイル］スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、８−フルオロ−２−メチル−６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［３−メトキシ−４−［（１Ｒ）−１−メチルプロポキシ］フェニル］メタノン、２，２，２−トリフルオロ−１−［１’−（５−イソプロポキシ−６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−２，４−ジメチル−スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］エタノン、１−［１’−［４−メトキシ−３−（トリフルオロメチル）ベンゾイル］−２−メチル−スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−６−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、（４−イソプロポキシ−３−メチル−フェニル）−［２−メチル−６−（トリフルオロメチル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン、２−メチル−６−（１−メチルシクロプロパンカルボニル）スピロ［３，４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］−ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］−［４−（３，３，３−トリフルオロプロポキシメチル）フェニル］メタノン、４−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）−３−［（１−メチル−２−オキソ−４−ピペリジル）スルファモイル］ベンズアミド又は（３−クロロ−４−イソプロポキシ−フェニル）−［２−メチル−６−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）スピロ［３４−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４’−ピペリジン］−１’−イル］メタノン。
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体に、治療有効量の本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に又は担体なしで、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ、オピオイド鎮痛薬及びそれらの組み合わせからなる群より選択される第２治療薬剤と組み合わせて投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本方法は、被験体に、治療有効量の本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に又は担体なしで、１つ又は複数の疼痛を治療するための追加治療剤と組み合わせて投与することを含む。一実施形態では、追加治療剤は、アセトアミノフェン、ＮＳＡＩＤ（アスピリン、イブプロフェン及びナプロキセンなど）並びにオピオイド鎮痛薬からなる群より選択される。別の実施形態では、追加治療剤はアセトアミノフェンである。別の実施形態では、追加治療剤はＮＳＡＩＤである。別の実施形態では、追加治療剤はオピオイド鎮痛薬である。
（Ｃ．医薬組成物及び投与）
別の態様では、本開示は、１つの式（Ｉ）の化合物を単独で又は１つ若しくは複数の追加治療剤と組み合わせて、薬学的に許容される賦形剤と混和して含む医薬組成物を提供する。当業者であれば、医薬組成物が、上述の化合物の薬学的に許容される塩を含むことを認識するであろう。薬学的に許容される塩は、一般的に当業者によく知られており、本明細書に記載の化合物に見られる特定の置換基部分に応じて、比較的毒性のない酸又は塩基で調製される活性化合物の塩を含む。本開示の化合物が相対的に酸性の官能基を含むとき、そのような化合物の中性形態を、十分な量の所望の塩基と、そのまま若しくは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより又はイオン交換によりイオン複合体の１つの塩基性対イオン（塩基）を別のものに置き換えることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウムの塩又は類似の塩が挙げられる。
本開示の化合物が相対的に塩基性の官能基を含むとき、そのような化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸と、そのまま若しくは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより又はイオン交換によりイオン複合体の１つの酸性対イオン（酸）を別のものに置き換えることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸又はリン酸等の無機酸由来の塩並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の比較的毒性のない有機酸由来の塩が挙げられる。アルギニン酸塩等のアミノ酸の塩及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ， “Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ”， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９７７， ６６， １−１９を参照）。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換させることを可能にする塩基性官能基と酸性官能基との両方を含む。
したがって、本開示の主題と共に使用するのに適した薬学的に許容される塩には、限定されない例として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩（エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、亜酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩又はテオクル酸塩が含まれる。その他薬学的に許容される塩は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０ｔｈ ｅｄ．） Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２０００）で見ることができる。
治療及び／又は診断用途において、本開示の化合物は、全身及び局所的すなわち限局的投与を含む様々な投与様式用に製剤化することができる。技法及び製剤化は、通常Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０ｔｈ ｅｄ．） Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２０００）で見ることができる。
治療される特定の病態に応じて、そのような薬剤を液体又は固体の剤形に製剤化し、全身又は局所的に投与することができる。薬剤は、当業者に知られているように、例えば、時限的又は持続的な徐放性形態で送達することができる。製剤化及び投与に関する技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ （２０ｔｈ ｅｄ．） Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２０００）で見ることができる。適切な経路としては、経口、頬側、吸入スプレーによる、舌下、直腸、経皮、膣、経粘膜、経鼻又は経腸投与；筋肉内、皮下、髄内注射並びに髄腔内、直接脳室内、静脈内、関節内、胸骨内、滑膜内、肝内、病変内、頭蓋内、腹腔内、鼻腔内若しくは眼内注射又はその他送達様式を含む非経口送達が挙げられる。
注射の場合、本開示の薬剤を、ハンクス液、リンゲル液又は生理食塩水緩衝液などの生理学的に適合性のある緩衝液などの水溶液で製剤化し、希釈することができる。そのような経粘膜投与では、浸透させるバリアに適した浸透剤が製剤に使用される。そのような浸透剤は、当該技術分野で一般的に知られている。
薬学的に許容される不活性担体を使用して、本明細書に開示の化合物を本開示の実施のために全身投与に適した投与量に製剤化することは、本開示の範囲内である。担体の適切な選択及び適切な製造実践により、本開示の組成物、特に、溶液として製剤化されたものは、静脈内注射などによって非経口的に投与することができる。本化合物は、当該技術分野でよく知られている薬学的に許容される担体を使用して、経口投与に適した投与量に容易に製剤化することができる。そのような担体により、本開示の化合物を、治療を受ける被験体（例えば、患者）により経口摂取されるように、錠剤、ピル、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液等として製剤化することができる。
経鼻又は吸入送達の場合、本開示の薬剤は、当業者に知られている方法によって製剤化することができ、例えば、生理食塩水などの可溶化、希釈又は分散剤；ベンジルアルコールなどの防腐剤；吸収促進剤；及びフルオロカーボンなどを含むことができるが、これらに限定されない。
本開示での使用に適した医薬組成物には、活性成分がその意図された目的を達成するために有効な量で含まれている組成物が含まれる。有効量の決定は、特に本明細書で提供される詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内で十分に可能である。一般に、本開示による化合物は、広い投与量範囲にわたって有効である。例えば、成人の治療では、１日あたり０．０１〜１０００ｍｇ、０．５〜１００ｍｇ、１〜５０ｍｇ及び１日あたり５〜４０ｍｇの投与量が、使用され得る投与量の例である。非限定的な投与量は、１日あたり１０〜３０ｍｇである。正確な投与量は、投与経路、化合物が投与される形態、治療を受ける被験体、治療を受ける被験体の体重、化合物（単数又は複数）の生物学的利用能、化合物（単数又は複数）の吸収、分布、代謝及び排泄（ＡＤＭＥ）・毒性並びに主治医の選択及び経験によって決まる。
活性成分に加えて、これらの医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用可能な調製物に加工するのを容易にする賦形剤及び助剤を含む、適切な薬学的に許容される担体を含有することができる。経口投与用に製剤化された調製物は、錠剤、糖衣錠、カプセル又は溶液の形態であり得る。
経口使用のための医薬調製物は、活性化合物を固体賦形剤と組み合わせ、任意選択で得られた混合物を粉砕し、必要に応じて適切な助剤を加えてから、顆粒の混合物を処理して錠剤又は糖衣錠コアを得ることにより、得ることができる。適切な賦形剤は、特に、ラクトース、スクロース、マンニトール若しくはソルビトールなどの糖類；セルロース製剤、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）及び／又はポリビニルピロリドン（ＰＶＰ：ポビドン）などの充填剤が挙げられる。必要に応じて、架橋ポリビニルピロリドン、寒天又はアルギン酸若しくはアルギン酸ナトリウムなどその塩などの崩壊剤を添加することができる。
糖衣錠コアには、適切なコーティングが施されている。この目的のために、濃縮糖溶液を使用することができ、この溶液は、任意選択で、アラビアガム、タルク、ポリビニルピロリドン、カーボポールゲル、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）及び／又は二酸化チタン、ラッカー液並びに適切な有機溶媒又は溶媒混合物を含み得る。活性化合物の用量の様々な組み合わせを識別若しくは特徴付けるために、染料又は顔料を、錠剤又は糖衣錠コーティングに加えることができる。
経口使用することができる医薬調製物には、ゼラチン製の押し込み式カプセル並びにゼラチンとグリセロール又はソルビトールなどの可塑剤とでできた軟密封カプセルが挙げられる。押し込み式カプセルは、活性成分を、ラクトースなどの充填剤、デンプンなどの結合剤及び／又はタルク若しくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤並びに、任意選択で安定剤と混和して含むことができる。軟カプセルでは、活性化合物を、脂肪油、流動パラフィン又は液体ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などの適切な液体に溶解若しくは懸濁させることができる。さらに、安定剤を添加することができる。
（ＩＩ．定義）
本明細書では特定の用語を使用しているが、これらは一般的で記述的な意味でのみ使用されており、限定を目的としたものではない。別段の定義がない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本明細書に記載の主題が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されているものと同じ意味を持つ。
式（Ｉ）の化合物に関連する以下の用語は、当業者には十分に理解されていると考えられるが、本開示の主題の説明を容易にするために、以下の定義を記載する。これらの定義は、本開示を検討した際に当業者には明らかであろう定義を補足し、説明することを意図しており、排除することを意図していない。
本明細書で使用するとき、置換された（「任意選択で」という用語が先行しているか否かにかかわらず）及び置換基という用語は、当業者によって理解されるように、全ての原子の価数が維持されることを条件として、分子上のある官能基を別の官能基に変更する能力を指す。任意の所与の構造における複数の位置が、特定の群から選択される複数の置換基で置換され得る場合、その置換基は全ての位置で同じであっても異なっていてもよい。また、置換基はさらに置換され得る（例えば、あるアリール置換基は、１つ又は複数の位置でさらに置換されている別のアリール基などの別の置換基を有し得る）。
置換基又は連結基が、左から右に書かれる従来の化学式によって指定される場合、それらは、構造を右から左に書いた場合に得られる化学的に同一の置換基を等しく包含するものである；例えば、−ＣＨ２Ｏ−は−ＯＣＨ２−と同等であり；−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−は−ＯＣ（＝Ｏ）−と同等であり；−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ−は−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｏ−と同等である、等。
用語「独立して選択される」を使用するとき、言及されている置換基（例えば、基Ｒ１、Ｒ２などのＲ基又は「ｍ」及び「ｎ」などの変数）は、同一でも異なっていてもよい。例えば、Ｒ１とＲ２との両方が置換アルキルであってもよいし、Ｒ１が水素であり、Ｒ２が置換アルキルであってもよい、等。
用語「ａ」、「ａｎ」又は「ａ（ｎ）」は、本明細書において置換基の群に関して使用するとき、少なくとも１つを意味する。例えば、化合物が「ａｎ」アルキル又はアリールで置換されている場合、化合物は、任意選択で少なくとも１つのアルキル及び／又は少なくとも１つのアリールで置換されている。さらに、部位がＲ置換基で置換されている場合、その基は「Ｒ置換」と呼ぶことがある。部位がＲ置換の場合、その部位は少なくとも１つのＲ置換基で置換されており、各Ｒ置換基は任意選択で異なる。
指名された「Ｒ」すなわち基は、本明細書で別段の指定がない限り、通常、その名前を持つ基に対応するものとして当該技術分野で認識されている構造を持つことになる。例示の目的で、上記のような特定の代表的な「Ｒ」基を以下に定義する。
本開示の化合物の説明は、当業者に知られている化学結合の原理によって制限される。したがって、ある基がいくつかの置換基の１つ又は複数で置換され得る場合、そのような置換基は、化学結合の原理に準拠し、本質的に不安定ではない化合物並びに／又は水性、中性及びいくつかの既知の生理学的条件などの周囲条件下で不安定になる可能性が高いと当業者に知られているであろう化合物を与えるように選択される。例えば、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、当業者に知られている化学結合の原理に従って、環のヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合し、それによって本質的に不安定な化合物を回避する。
別段の明示的な定義がない限り、本明細書で使用する「置換基」は、本明細書で定義する以下の部位の１つ又は複数から選択される官能基を含む。
本明細書で使用するとき、用語「炭化水素」は、水素と炭素とを含む任意の化学基を指す。炭化水素は、置換されていても、置換されていなくてもよい。当業者には知られているように、置換を行う際には、全ての原子価が満たされていなければならない。炭化水素は、不飽和、飽和、分岐、非分岐、環式、多環式又は複素環式であり得る。例示的な炭化水素は、以下の本明細書でさらに定義され、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、アリル、ビニル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、エチニル、シクロヘキシル等が挙げられる。
用語「アルキル」とは、それ自体で又は別の置換基の一部として、特に断りのない限り、直鎖（すなわち、分岐していない）若しくは分岐鎖、非環式若しくは環式の炭化水素基又はそれらの組み合わせを意味し、これらは、完全に飽和していても、一価又は多価不飽和であってもよく、二価及び多価の基を含むことができ、指定した数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−１０は、１、２、３、４、５、６、７、８、９及び１０個の炭素を含む、１〜１０個の炭素を意味する）。特定の実施形態では、用語「アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９及び２０個の炭素を含むＣ１−２０以内の、直線状（すなわち、「直鎖」）、分岐又は環式の、飽和若しくは少なくとも部分的に不飽和、場合によっては完全に不飽和（すなわち、アルケニル及びアルキニル）の、１〜２０個の炭素原子を含む炭化水素部位から１個の水素原子を除去することにより得られる炭化水素ラジカルである。
代表的な飽和炭化水素基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、ｎ−ウンデシル、ドデシル、シクロヘキシル、（シクロヘキシル）メチル、シクロプロピルメチル並びにそれらの同族体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。
「分岐」とは、メチル、エチル又はプロピルなどの低級アルキル基が直線状アルキル鎖に結合しているアルキル基を指す。「低級アルキル」とは、１〜約８個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を有するアルキル基（すなわち、Ｃ１−８アルキル）を指す。「高級アルキル」とは、約１０〜約２０個の炭素原子、例えば、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子を有するアルキル基を指す。特定の実施形態では、「アルキル」は、特に、Ｃ１−８直鎖アルキルを指す。他の実施形態では、「アルキル」は、特に、Ｃ１−８分岐鎖アルキルを指す。
アルキル基を、任意選択で１つ又は複数のアルキル基置換基で置換する（「置換アルキル」とする）ことができ、これらは同じでも異なっていてもよい。用語「アルキル基置換基」には、アルキル、置換アルキル、ハロ、アリールアミノ、アシル、ヒドロキシル、アリールオキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルオキシル、アラルキルチオ、カルボキシル、アルコキシカルボニル、オキソ及びシクロアルキルが含まれるが、これらに限定されない。アルキル鎖に沿って、任意選択で１個又は複数個の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換の窒素原子（窒素の置換基は、水素、低級アルキル（本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる）又はアリールである）を挿入することができる。
したがって、本明細書で使用するとき、用語「置換アルキル」は、本明細書で定義するアルキル基を含み、そのアルキル基の１個若しくは複数個の原子又は官能基が、例えば、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、アリール、置換アリール、アルコキシル、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、サルフェート、シアノ及びメルカプトを含む別の原子又は官能基で置換されている。
用語「ヘテロアルキル」は、それ自体で又は別の用語と組み合わせて、特に断りのない限り、１〜２０個の炭素原子若しくはヘテロ原子を有する安定な直鎖若しくは分岐鎖又は３〜１０個の炭素原子若しくはヘテロ原子を有する環式炭化水素基又はそれらの組み合わせであって、少なくとも１個の炭素原子並びにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ及びＳからなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子（窒素、リン及び硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化していてもよい）からなるものを意味する。ヘテロ原子（単数又は複数）Ｏ、Ｎ、Ｐ及びＳ及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位置に又はアルキル基が分子の残りの部分に結合している位置に配置されてもよい。例えには、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）−ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ（Ｏ）−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｏ−ＣＨ３、−Ｓｉ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＨ＝Ｎ−ＯＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨＮ（ＣＨ３）−ＣＨ３、Ｏ−ＣＨ３、−ＯＣＨ２−ＣＨ３及び−ＣＮなどが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、−ＣＨ２−ＮＨ−ＯＣＨ３及び−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（ＣＨ３）３などのように、最大２個又は３個のヘテロ原子が連続している場合がある。
上述のように、本明細書で使用するヘテロアルキル基には、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＲ’、−ＳＲ、−Ｓ（Ｏ）Ｒ及び／又は−Ｓ（Ｏ２）Ｒ’など、ヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合している基が含まれる。「ヘテロアルキル」と記載し、その後に−ＮＲ’Ｒなどの特定のヘテロアルキル基を記載する場合、ヘテロアルキルとＮＲ’Ｒ’’という用語は冗長するものではなく、相互排他的でもないことが理解されよう。むしろ、特定のヘテロアルキル基は、明確さを増すために記載されている。したがって、「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書では、−ＮＲ’Ｒ’’などの特定のヘテロアルキル基を除外するものと解釈されるべきではない。
「環式」及び「シクロアルキル」は、約３〜約１０個の炭素原子、例えば、３、４、５、６、７、８、９又は１０個の炭素原子を有する非芳香族の単環式又は多環式の環系を指す。シクロアルキル基は、任意選択で部分的に不飽和であってもよい。また、シクロアルキル基は、任意選択で、本明細書で定義するアルキル基置換基、オキソ及び／又はアルキレンで置換されていてもよい。環式アルキル鎖に沿って、任意選択で１個又は複数個の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換の窒素原子（窒素の置換基は、水素、非置換アルキル、置換アルキル、アリール又は置換アリールである）を挿入することができ、これにより複素環式基が得られる。代表的な単環式シクロアルキル環には、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルなどが挙げられる。多環式シクロアルキル環には、アダマンチル、オクタヒドロナフチル、デカリン、樟脳、カンファン及びノルアダマンチル並びにジヒドロナフタレン及びテトラヒドロナフタレンなどの縮合環系等が挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義したシクロアルキル基であって、同じく上記で定義したアルキレン部位、例えばＣ１−２０アルキレン部位を介して親分子部位に結合しているシクロアルキル基を指す。シクロアルキルアルキル基の例には、シクロプロピルメチル及びシクロペンチルエチルが挙げられる。
「シクロヘテロアルキル」又は「ヘテロシクロアルキル」という用語は、非芳香族環系、不飽和又は部分的に不飽和の環系、例えば３〜１０員の置換又は非置換のシクロアルキル環系であって、１個又は複数個のヘテロ原子を含み、ヘテロ原子が同じであっても異なっていてもよく、窒素（Ｎ）、酸素（Ｏ）、硫黄（Ｓ）、リン（Ｐ）及びケイ素（Ｓｉ）からなる群より選択され、任意選択で１つ又は複数の二重結合を含むことができる環系を指す。
シクロヘテロアルキル環は、任意選択で、他のシクロヘテロアルキル環及び／又は非芳香族炭化水素環と縮合するか又は他の方法で結合することができる。複素環には、酸素、硫黄及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有するものが含まれ、この場合、窒素及び硫黄のヘテロ原子は、任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で四級化していてもよい。特定の実施形態では、複素環式という用語は、少なくとも１個の環原子がＯ、Ｓ及びＮから選択されるヘテロ原子（窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化していてもよい）である非芳香族の５、６若しくは７員環又は多環式基を指し、限定されないが、酸素、硫黄、及び窒素から独立して選択される１〜３個のヘテロ原子を有する縮合６員環を含む二又は三環式基が含まれ、（ｉ）各５員環は０〜２つの二重結合を有し、各６員環は０〜２つの二重結合を有し、各７員環は０〜３つの二重結合を有し、（ｉｉ）窒素及び硫黄ヘテロ原子は、任意選択で酸化していてもよく、（ｉｉｉ）窒素ヘテロ原子は、任意選択で四級化していてもよく、（ｉｖ）上記複素環のいずれかは、アリール又はヘテロアリール環に縮合していてもよい。代表的なシクロヘテロアルキル環系には、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、インドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアジアジナニル、テトラヒドロフラニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」という用語は、それ自体で又は他の用語と組み合わせて、特に断りのない限り、それぞれ「アルキル」及び「ヘテロアルキル」の環状バージョンを表す。さらに、ヘテロシクロアルキルの場合、ヘテロ原子は、複素環が分子の残りの部分に結合する位置を占めることができる。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル等が挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロシクロアルキルの例としては、１−（１，２，５，６−テトラヒドロピリジル）、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−モルホリニル、３−モルホリニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロチエン−２−イル、テトラヒドロチエン−３−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。「シクロアルキレン」及び「ヘテロシクロアルキレン」という用語は、それぞれ、シクロアルキル及びヘテロシクロアルキルの二価誘導体を指す。
不飽和炭化水素は、１つ又は複数の二重結合又は三重結合を有する。不飽和アルキル基の例としては、ビニル、２−プロペニル、クロチル、２−イソペンテニル、２−（ブタジエニル）、２，４−ペンタジエニル、３−（ｌ，４−ペンタジエニル）、エチニル、１−及び３−プロピニル、３−ブチニル並びに高次の同族体及び異性体が挙げられるが、これらに限定されない。炭化水素基に限定されるアルキル基は、「ホモアルキル」と呼ばれる。
より詳細には、本明細書で使用するとき、用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有するＣ２−２０以内の直鎖又は分岐炭化水素部位から、１個の水素分子を除去することによって得られる一価の基を指す。アルケニル基としては、例えば、エテニル（すなわち、ビニル）、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ペンテニル、ヘキセニル、オクテニル、アレニル及びブタジエニルが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む環式炭化水素を指す。シクロアルケニル基の例としては、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエン、シクロヘキセニル、１，３−シクロヘキサジエン、シクロヘプテニル、シクロヘプタトリエニル及びシクロオクテニルが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含み、指定した数の炭素原子を有する直鎖又は分岐Ｃ２−２０炭化水素に由来する一価の基を指す。「アルキニル」の例としては、エチニル、２−プロピニル（プロパルギル）、１−プロピニル、ペンチニル、ヘキシニル及びヘプチニル基等が挙げられる。
用語「アルキレン」は、それ自体で又は別の置換基の一部として、１〜約２０個の炭素原子、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０個の炭素原子を有するアルキル基に由来する直鎖又は分岐の二価脂肪族炭化水素基を指す。アルキレン基は、直鎖、分岐又は環式であり得る。また、アルキレン基は、任意選択で不飽和であってもよく、及び／又は１つ若しくは複数の「アルキル基置換基」で置換されていてもよい。アルキレン基に沿って、任意選択で１個又は複数個の酸素、硫黄又は置換若しくは非置換の窒素原子（本明細書では「アルキルアミノアルキル」とも呼ばれる）を挿入することができ、窒素の置換基は前述のようにアルキルである。例示的なアルキレン基としては、メチレン（−ＣＨ２−）；エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）；プロピレン（−（ＣＨ２）３−）；シクロヘキシレン（−Ｃ６Ｈ１０−）；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−；−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ２−；−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−、−ＣＨ２ＣｓＣＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）ＣＨ２−、−（ＣＨ２）ｑＮ（Ｒ）（ＣＨ２）ｒ−（式中、ｑ及びｒのそれぞれは、独立して、０〜約２０までの整数、例えば、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９又は２０であり、Ｒは、水素又は低級アルキルである）；メチレンジオキシル（−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−）；並びにエチレンジオキシル（−Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｏ−）が挙げられる。アルキレン基は、約２〜約３個の炭素原子を有することができ、さらに６〜２０個の炭素を有することができる。一般的には、アルキル（又はアルキレン）基は、１〜２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有する基は、本開示のいくつかの実施形態である。「低級アルキル」又は「低級アルキレン」は、より短い鎖のアルキル又はアルキレン基であり、一般に８個以下の炭素原子を有する。
「ヘテロアルキレン」という用語は、それ自体で又は別の置換基の一部として、ヘテロアルキルに由来する二価の基であって、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−及び−ＣＨ２−Ｓ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−ＣＨ２−に例示されるが、これらに限定されない基を意味する。ヘテロアルキレン基の場合、ヘテロ原子が鎖末端の一方又は両方を占めることもあり得る（例えば、アルキレンオキソ、アルキレンジオキソ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノ等）。さらに、アルキレン及びヘテロアルキレン連結基の場合、連結基の向きは、連結基の式が書かれている向きによって示唆されることはない。例えば、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ’−と−Ｒ’ＯＣ（Ｏ）−との両方を表す。
「アリール」という用語は、特に断りのない限り、単一の環又は互いに縮合しているか、共有結合している複数の環（１〜３つの環など）であり得る芳香族炭化水素置換基を意味する。「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ及びＳ（窒素原子及び硫黄原子は任意選択で酸化され、窒素原子（単数又は複数）は任意選択で四級化している）から選択される１〜４個のヘテロ原子（複数の環の場合はそれぞれ個別の環にある）を含むアリール基（又は環）を指す。ヘテロアリール基は、炭素又はヘテロ原子を介して分子の残りの部分に結合することができる。アリール基及びヘテロアリール基の非限定的な例としては、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、４−ビフェニル、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、ピラジニル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−フェニル−４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピリミジル、４−ピリミジル、５−ベンゾチアゾリル、プリニル、２−ベンズイミダゾリル、５−インドリル、１−イソキノリル、５−イソキノリル、２−キノキサリニル、５−キノキサリニル、３−キノリル及び６−キノリルが挙げられる。上述のアリール及びヘテロアリール環系のそれぞれに対する置換基は、以下に記載する許容可能な置換基の群から選択される。「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」という用語は、それぞれアリール及びヘテロアリールの二価形態を指す。
簡潔にするために、「アリール」という用語は、他の用語（例えば、アリールオキシ、アリールチオキシ、アリールアルキル）と組み合わせて使用するとき、上記で定義したようなアリール環とヘテロアリール環との両方を含む。したがって、「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アリール基又はヘテロアリール基がアルキル基に結合している基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチル、フリルメチル等）を含むことを意味し、炭素原子（例えば、メチレン基）が、例えば、酸素原子で置換されたアルキル基に結合している基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（ｌ−ナフチルオキシ）プロピル等）を含む。しかしながら、本明細書で使用するとき、用語「ハロアリール」は、１個又は複数個のハロゲンで置換されたアリールのみを包含することを意味する。
ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールが特定の数の成員（例えば「３〜７員」）を含む場合、「員」という用語は、炭素又はヘテロ原子を指す。
さらに、本明細書で使用するとき、式
Figure 2021531256
で一般に表される構造は、環構造を指し、例えば、限定されないが、炭素数３、炭素数４、炭素数５、炭素数６、炭素数７等の、飽和環構造、部分飽和環構造及び不飽和環構造を含む脂肪族並びに／又は芳香族の環式化合物であって、置換基Ｒ基（式中、Ｒ基は存在していても、存在していなくてもよく、存在する場合、１つ又は複数のＲ基はそれぞれ、環構造の１個又は複数個の利用可能な炭素原子上で置換され得る）を含む環構造である。Ｒ基の有無及びＲ基の数は、変数「ｎ」の値によって決まり、ｎは、一般的に０〜置換可能な環上の炭素原子の数までの値を持つ整数である。各Ｒ基は、複数ある場合、別のＲ基上ではなく、環構造の利用可能な炭素上に置換される。例えば、ｎが０〜２である上記構造は、
Figure 2021531256
等を含むが、これらに限定されない化合物基を含むであろう。
環式構造における結合を表す破線は、その結合が環内に存在していても、存在していなくてもよいことを示す。すなわち、環式構造における結合を表す破線は、その環構造が、飽和環構造、部分飽和環構造及び不飽和環構造からなる群より選択されることを示す。
Figure 2021531256
は、ある部位のその分子の残りの部分への結合点を示す。
芳香環又は複素環芳香環の指名された原子が「存在しない」と定義されている場合、その指名された原子は直接結合で置き換えられる。
上記の各用語（例えば、「アルキル」、「ヘテロアルキル」、「シクロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」、「アリール」、「ヘテロアリール」、「ホスホネート」及び「スルホネート」並びにそれらの二価誘導体）は、指示された基の置換形態と非置換形態との両方を含むことを意味する。基の各タイプの任意選択的置換基を、以下に示す。
アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルの一価及び二価誘導体基（アルキレン、アルケニル、ヘテロアルキレン、ヘテロアルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクロアルケニルと呼ばれることが多い基を含む）に対する置換基は、−ＯＲ’、＝Ｏ、＝ＮＲ’、＝Ｎ−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ハロゲン、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ、ＣＦ３、フッ素化Ｃ１−４アルキル及び−ＮＯ２から、０〜（２ｍ’＋ｌ）までの数（ｍ’は、そのような基における炭素原子の総数）だけ選択されるが、これらに限定されない様々な基の１つ又は複数であり得る。Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、それぞれ独立して、水素、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール（例えば、１〜３個のハロゲンで置換されたアリール）、置換若しくは非置換のアルキル、アルコキシ若しくはチオアルコキシ基又はアリールアルキル基を指す場合がある。本明細書で使用するとき、「アルコキシ」基は、二価の酸素を介して分子の残りの部分に結合したアルキルである。例えば、本開示の化合物が複数のＲ基を含むとき、各Ｒ基は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基も、これらの基が複数存在するときは同様である。Ｒ’及びＲ’’が同じ窒素原子に結合しているとき、それらは窒素原子と結合して４、５、６又は７員環を形成することができる。例えば、−ＮＲ’Ｒ’’は、１−ピロリジニル及び４−モルホリニルを含むことを意味するが、これらに限定されない。置換基に関する上記の詳解から、当業者であれば、「アルキル」という用語が、ハロアルキル（例えば、−ＣＦ３及び−ＣＨ２ＣＦ３）並びにアシル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２ＯＣＨ３等）などの水素基以外の基に結合した炭素原子を含む基を含むことを意味することを理解するであろう。
上記のアルキル基について説明した置換基と同様に、アリール基及びヘテロアリール基（並びにそれらの二価誘導体）に対する例示的な置換基は種々あり、例えば、ハロゲン、−ＯＲ’、−ＮＲ’Ｒ’’、−ＳＲ’、−ＳｉＲ’Ｒ’’Ｒ’’’、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＣＯ２Ｒ’、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−ＮＲ’−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’’Ｒ’’’、−ＮＲ’’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’）＝ＮＲ’’’’、ＮＲ−Ｃ（ＮＲ’Ｒ’’）＝ＮＲ’’’、−Ｓ（Ｏ）Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’Ｒ’’、−ＮＲＳＯ２Ｒ’、−ＣＮ及び−ＮＯ２、−Ｒ’、−Ｎ３、−ＣＨ（Ｐｈ）２、フルオロ（Ｃ１−４）アルコキソ並びにフルオロ（Ｃ１−４）アルキルから、０〜芳香環系の空いている原子価の総数までの数だけ選択され、ここで、Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’は、独立して、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール及び置換若しくは非置換のヘテロアリールから選択され得る。例えば、本開示の化合物が複数のＲ基を含むとき、各Ｒ基は独立して選択され、各Ｒ’、Ｒ’’、Ｒ’’’及びＲ’’’’基も、これらの基が複数存在するときは同様である。
アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で、式−Ｔ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＲＲ’）ｑ−Ｕ−の環を形成してもよく、式中、Ｔ及びＵは、それぞれ独立して、−ＮＲ−、−Ｏ−、−ＣＲＲ’−又は単結合であり、ｑは０〜３の整数である。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で、式−Ａ−（ＣＨ２）ｒ−Ｂ−の置換基で置換されていてもよく、式中、Ａ及びＢは、独立して、−ＣＲＲ’−、−Ｏ−、−ＮＲ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−又は単結合であり、ｒは１〜４の整数である。
このようにして形成された新しい環の単結合の１つは、任意選択で二重結合で置き換えられてもよい。あるいは、アリール環又はヘテロアリール環の隣接する原子上の置換基のうちの２つは、任意選択で、式−（ＣＲＲ’）ｓ−Ｘ’−（Ｃ’’Ｒ’’’）ｄ−の置換基で置換されていてもよく、式中、ｓ及びｄは、独立して、０〜３の整数であり、Ｘ’は、−Ｏ−、−ＮＲ’−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ’−である。置換基Ｒ、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、独立して、水素、置換又は非置換のアルキル、置換又は非置換のシクロアルキル、置換又は非置換のヘテロシクロアルキル、置換又は非置換のアリール及び置換又は非置換のヘテロアリールから選択され得る。
本明細書で使用される場合、用語「アシル」は、カルボキシル基の−ＯＨが別の置換基で置換された有機酸基を指し、一般式ＲＣ（＝Ｏ）−を有し、式中、Ｒは、本明細書で定義するようなアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、カルボキシル基、複素環式基又は芳香族複素環式基である）。したがって、用語「アシル」には、具体的には、２−（フラン−２−イル）アセチル）−及び２−フェニルアセチル基などのアリールアシル基が含まれる。アシル基の具体例としては、アセチル及びベンゾイルが挙げられる。アシル基は、アミド、−ＲＣ（＝Ｏ）ＮＲ’、エステル、−ＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ’、ケトン、−ＲＣ（＝Ｏ）Ｒ’及びアルデヒド、−ＲＣ（＝Ｏ）Ｈを含むことも意図されている。
用語「アルコキシル」又は「アルコキシ」は、本明細書で交換可能に使用され、酸素原子を介して親分子部位に結合している飽和（すなわち、アルキル−Ｏ−）基又は不飽和（すなわち、アルケニル−Ｏ−及びアルキニル−Ｏ−）基を指し、ここで、用語「アルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」は前述の通りであり、例えば、メトキシル、エトキシル、プロポキシル、イソプロポキシル、ｎ−ブトキシル、ｓｅｃ−ブトキシル、ｔｅｒｔ−ブトキシル及びｎ−ペントキシル、ネオペントキシル、ｎ−ヘキソキシル等を含む、Ｃ１−２０以内の直線状、分岐状又は環式の飽和又は不飽和のオキソ炭化水素鎖を含むことができる。
本明細書で使用するとき、用語「アルコキシアルキル」は、アルキル−Ｏ−アルキルエーテル、例えば、メトキシエチル基又はエトキシメチル基を指す。
「アリールオキシル」は、アリール−Ｏ基を指し、ここで、アリール基は前述の通りであり、アリール基には置換アリールが含まれる。本明細書で使用するとき、用語「アリールオキシル」は、フェニルオキシル又はヘキシルオキシル並びにアルキル、置換アルキル、ハロ又はアルコキシルで置換されたフェニルオキシル又はヘキシルオキシルを指し得る。
「アラルキル」は、アリール−アルキル−基を指し、ここで、アリール及びアルキルは前述の通りであり、アリール及びアルキルには置換アリール及び置換アルキルが含まれる。例示的なアラルキル基には、ベンジル、フェニルエチル及びナフチルメチルが挙げられる。
「アラルキルオキシル」は、アラルキル−Ｏ−基を指し、ここで、アラルキル基は前述の通りである。例示的なアラルキルオキシル基は、ベンジルオキシル、すなわち、Ｃ６Ｈ５−ＣＨ２−Ｏ−である。アラルキルオキシル基は、任意選択で置換され得る。
「アルコキシカルボニル」は、アルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。例示的なアルコキシカルボニル基には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルが挙げられる。
「アリールオキシカルボニル」は、アリール−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。例示的なアリールオキシカルボニル基には、フェノキシ−及びナフトキシ−カルボニルが挙げられる。
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指す。例示的なアラルコキシカルボニル基は、ベンジルオキシカルボニルである。
「カルバモイル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２のアミド基を指す。「アルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、ここで、Ｒ及びＲ’のうち一方は水素であり、Ｒ及びＲ’のうちもう一方は、前述の通りアルキル及び／又は置換アルキルである。用語「ジアルキルカルバモイル」は、Ｒ’ＲＮ−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、ここで、Ｒ及びＲ’のそれぞれは、独立して、前述の通りアルキル及び／又は置換アルキルである。
本明細書で使用するとき、用語「カルボニルジオキシル」は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲのカーボネート基を指す。
用語「アシルオキシル」は、アシル−Ｏ−基を指し、ここで、アシルは前述の通りである。
用語「アミノ」は、−ＮＨ２基を指し、１個又は複数個の水素ラジカルを有機基で置換することによってアンモニアから得られる、当該技術分野で知られているような窒素含有基も指す。例えば、「アシルアミノ」及び「アルキルアミノ」という用語は、それぞれ、アシル置換基及びアルキル置換基を有する特定のＮ−置換有機基を指す。
本明細書で使用される「アミノアルキル」は、アルキレンリンカーに共有結合したアミノ基を指す。より詳細には、本明細書で使用するとき、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ及びトリアルキルアミノという用語は、窒素原子を介して親分子部位に結合している、それぞれ１、２又は３個の上記で定義したようなアルキル基を指す。用語アルキルアミノは、構造−ＮＨＲ’を有する基を指し、ここで、Ｒ’は、上記で定義したようなアルキル基である；一方、用語ジアルキルアミノは、構造−ＮＲ’Ｒ’’を有する基を指し、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、それぞれ独立して、アルキル基からなる群より選択される。用語トリアルキルアミノは、構造−ＮＲ’Ｒ’’Ｒ’’’を有する基を指し、ここで、Ｒ’、Ｒ’’及びＲ’’’は、それぞれ独立して、アルキル基からなる群より選択される。さらに、Ｒ’、Ｒ’’及び／又はＲ’’’は、一緒になって、任意選択で−（ＣＨ２）ｋ−（ｋは２〜６の整数である）となってもよい。例としては、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ジエチルアミノカルボニル、メチルエチルアミノ、イソプロピルアミノ、ピペリジノ、トリメチルアミノ及びプロピルアミノが挙げられるが、これらに限定されない。
アミノ基は−ＮＲ’Ｒ’’であり、ここで、Ｒ’及びＲ’’は、一般的に、水素、置換若しくは非置換のアルキル、置換若しくは非置換のヘテロアルキル、置換若しくは非置換のシクロアルキル、置換若しくは非置換のヘテロシクロアルキル、置換若しくは非置換のアリール又は置換若しくは非置換のヘテロアリールから選択される。
アルキルチオエーテル及びチオアルコキシルという用語は、硫黄原子を介して親分子部位に結合している飽和（すなわち、アルキル−Ｓ−）又は不飽和（すなわち、アルケニル−Ｓ−及びアルキニル−Ｓ−）基を指す。チオアルコキシル部位の例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ等が挙げられるが、これらに限定されない。
「アシルアミノ」は、アシル−ＮＨ−基を指し、ここで、アシルは前述の通りである。「アロイルアミノ」は、アロイル−ＮＨ−基を指し、ここで、アロイルは前述の通りである。
用語「カルボニル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−基を指し、一般式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）Ｈで表されるアルデヒド基を含み得る。
用語「カルボキシル」は、−ＣＯＯＨ基を指す。そのような基は、本明細書では「カルボン酸」部位ともいう。
用語「シアノ」は、−Ｃ≡Ｎ基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「ハロ」、「ハロゲン化物」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード基を指す。さらに、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことを意味する。例えば、用語「ハロ（Ｃ１−４）アルキル」は、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピルなどを含むが、これらに限定されないことを意味する。
用語「ヒドロキシル」は、−ＯＨ基を指す。
用語「ヒドロキシアルキル」は、−ＯＨ基で置換されたアルキル基を指す。
用語「メルカプト」は、−ＳＨ基を指す。
本明細書で使用するとき、用語「オキソ」は、炭素原子又は別の元素に二重結合している酸素原子を意味する。
用語「ニトロ」は、−ＮＯ２基を指す。
用語「チオ」は、炭素原子又は酸素原子が硫黄原子で置換されている、本明細書で前述した化合物を指す。
用語「サルフェート」は、−ＳＯ４基を指す。
本明細書で使用するとき、チオヒドロキシル又はチオールという用語は、式−ＳＨの基を指す。
より詳細には、用語「スルフィド」は、式−ＳＲの基を有する化合物を指す。
用語「スルホン」は、スルホニル基−Ｓ（Ｏ２）Ｒ’を有する化合物を指す。
用語「スルホキシド」は、スルフィニル基−Ｓ（Ｏ）Ｒを有する化合物を指す。
用語「ウレイド」は、式−ＮＨ−ＣＯ−ＮＨ２の尿素基を指す。
本明細書及び特許請求の範囲全体にわたり、所与の化学式又は名称は、全ての互変異性体、同族体並びに光学及び立体異性体と同様に、そのような異性体及び混合物が存在するラセミ混合物を包含するものとする。
本開示の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学中心若しくはキラル中心）又は二重結合を有し得（エナンチオマー、ラセミ体、ジアステレオマー、互変異性体、幾何異性体、絶対立体化学の観点から（Ｒ）−若しくは（Ｓ）−として、又はアミノ酸の場合はＤ−若しくはＬ−として定義され得る立体異性体）、一つ一つの異性体が本開示の範囲に包含される。本開示の化合物には、不安定すぎて合成及び／又は単離することができないと当該技術分野で知られているものは含まれない。本開示は、ラセミ体、スケールミック及び光学的に純粋な形態の化合物を含むことを意味する。光学的に活性な（Ｒ）−及び（Ｓ）−又はＤ−及びＬ−異性体は、キラルシントン又はキラル試薬を用いて調製され得るか、従来の技術を用いて分割され得る。本明細書に記載の化合物がオレフェン結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段に明記しない限り、その化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。
別段の記載がない限り、本明細書において図示する構造は、その構造の全ての立体化学形態、すなわち、各不斉中心のＲ及びＳ配置を含むことも意味する。したがって、本発明の化合物の単一の立体化学異性体と同様にエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物も、本開示の範囲内である。
本開示の特定の化合物が互変異性体で存在する可能性があり、そのような化合物の全ての互変異性体が本開示の範囲内であることは、当業者には明らかであろう。本明細書で使用するとき、用語「互変異性体」は、平衡状態で存在し、ある異性体から別の異性体へと容易に変換する２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
別段の記載がない限り、本明細書において図示する構造は、１つ又は複数の同位体濃縮原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことも意味する。例えば、水素を重水素若しくはトリチウムで置換した本構造を有する化合物又は炭素を１３Ｃ若しくは１４Ｃ濃縮炭素で置換した本構造を有する化合物は、本開示の範囲内である。
本開示の化合物は、そのような化合物を構成する１個又は複数個の原子において、天然にはない割合の原子同位体も含み得る。例えば、当該化合物は、例えば、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、ヨウ素−１２５（１２５Ｉ）又は炭素−１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射標識されていてもよい。放射性か否かにかかわらず、本開示の化合物の全ての同位体バリエーションが、本開示の範囲内に包含される。
本開示の化合物は、塩として存在する場合がある。本開示は、そのような塩を含む。適用可能な塩形態の例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）−酒石酸塩、（−）−酒石酸塩又はラセミ混合物を含むそれらの混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩及びグルタミン酸などのアミノ酸の塩が挙げられる。これらの塩は、当業者に知られている方法で調製することができる。また、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、有機アミノ塩、若しくはマグネシウム塩などの塩基付加塩又は類似の塩も含まれる。本開示の化合物が相対的に塩基性の官能基を含むとき、そのような化合物の中性形態を、十分な量の所望の酸と、そのまま若しくは適切な不活性溶媒中のいずれかで接触させることにより又はイオン交換により、酸付加塩を得ることができる。許容可能な酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素、リン酸、リン酸一水素、リン酸二水素、硫酸、硫酸一水素、ヨウ化水素酸又はリン酸等の無機酸由来の塩並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸等の有機酸由来の塩が挙げられる。アルギニン酸塩等のアミノ酸の塩及びグルクロン酸又はガラクツロン酸等の有機酸の塩も含まれる。本開示のある特定の化合物は、化合物を塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかに変換させることを可能にする塩基性官能基と酸性官能基との両方を含む。
化合物の中性形態は、その塩を塩基又は酸と接触させ、従来の方法で親化合物を単離することによって再生することができる。化合物の親形態は、極性溶媒への溶解性などの特定の物理的特性において、種々の塩形態とは異なる。
本開示の特定の化合物は、非溶媒和形態と同様に水和形態を含む溶媒和形態でも存在することができる。概して、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本開示の範囲内に包含される。本開示の特定の化合物は、複数の結晶形態又はアモルファス形態で存在し得る。概して、全ての物理的形態は、本開示により企図される使用にとって同等であり、本開示の範囲内にあることが意図される。
塩形態に加えて、本開示は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化を起こして本開示の化合物を提供する化合物である。さらに、プロドラッグを、ｅｘ ｖｉｖｏ環境で化学的又は生化学的方法により本開示の化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグを、適切な酵素又は化学試薬と共に経皮パッチリザーバーに入れると、ゆっくりと本開示の化合物に変換することができる。
「保護基」という用語は、化合物の一部又は全ての反応性部位を保護し、その保護基が除去されるまでそのような部位が化学反応に関与することを防ぐ化学的部位、例えば、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ， Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｓ， Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ３ｒｄ ｅｄ． Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ （１９９９）に列挙及び記載されている部位を指す。異なる保護基が使用される場合、各（異なる）保護基が異なる手段で除去可能であることが有利な場合がある。全く異なる反応条件下で切断される保護基により、そのような保護基を区別して除去することができる。例えば、保護基は、酸、塩基及び水素化分解によって除去することができる。トリチル、ジメトキシトリチル、アセタール及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルなどの基は酸反応性であり、それらを使用したカルボキシ反応性部位及びヒドロキシ反応性部位の保護は、水素化分解で除去可能なＣｂｚ基及び塩基反応性のＦｍｏｃ基で保護されたアミノ基の存在下で行うことができる。カルボン酸及びヒドロキシ反応性部位の、メチル、エチル及びアセチルなどの非限定的な塩基反応性基での保護は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルなどの酸反応性基又は酸及び塩基の両方に安定だが加水分解で除去可能なカルバメートで保護されたアミンの存在下で行うことができる。
カルボン酸及びヒドロキシ反応性部位は、ベンジル基などの加水分解除去可能な保護基で保護することもでき、酸と水素結合可能なアミン基は、Ｆｍｏｃなどの塩基反応性基で保護することができる。カルボン酸反応性部位は、２，４−ジメトキシベンジルなどの酸化除去可能な保護基で保護することができ、共存するアミノ基はフッ化物に反応性のあるシリルカルバメートで保護することができる。
アリルブロッキング基は、酸及び塩基の保護基が存在する場合に有用であり、なぜなら、前者は安定しており、金属又はπ酸触媒によって後に除去することができるためである。例えば、アリル保護カルボン酸は、酸に反応性のあるｔ−ブチルカーバメート又は塩基に反応性のあるアセテートアミン保護基の存在下で、パラジウム（Ｏ）触媒反応により脱保護することができる。保護基のさらに別の形態は、化合物又は中間体が結合し得る樹脂である。残基が樹脂に結合している限り、その官能基は保護され、反応することができない。いったん樹脂から解放されると、その官能基は反応可能になる。
代表的なブロッキング／保護基としては、以下の部位：
Figure 2021531256
 が挙げられるが、これらに限定されない。
長年にわたる特許法の慣例に従い、用語「１つの（ａ）（ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、特許請求の範囲を含め、本出願で使用するとき、「１つ又は複数」を意味する。したがって、例えば、「被験体」への言及は、文脈上反対のこと（例えば、複数の被験体）が明らかである場合など除き、複数の被験体を含む。
本明細書及び特許請求の範囲全体にわたって、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」及び「含んでいる（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、文脈上他の意味に解す場合を除き、非排他的な意味で使用される。同様に、用語「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」及びその文法上の変形は、非限定的であることを意図しており、リスト内の項目の列挙により、リストの項目に代用又は追加され得る他の類似項目が除外されることはない。
本明細書及び添付の特許請求の範囲の目的のために、別段の指示がない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される、量、サイズ、寸法、比率、形状、配合、パラメータ、パーセンテージ、分量、特性及び他の数値を表す全ての数字は、「約」という用語が値、量又は範囲と共に明示的に現れていなくても、全ての場合において「約」という用語によって修正されていると理解されたい。したがって、反対のことが明示されていない限り、以下の明細書及び添付の特許請求の範囲に記した数値パラメータは厳密ではなく、また厳密である必要もないが、本開示の主題によって得ようとする所望の特性に応じて、公差、換算係数、四捨五入、測定誤差等及び当業者に知られている他の要因を反映して、近似であっても及び／又は必要に応じてより大きくても小さくてもよい。例えば、「約」という用語は、値に言及するとき、指定した量から、いくつかの実施形態では±１００％、いくつかの実施形態では±５０％、いくつかの実施形態では±２０％、いくつかの実施形態では±１０％、いくつかの実施形態では±５％、いくつかの実施形態では±１％、いくつかの実施形態では±０．５％、いくつかの実施形態では±０．１％の変動を包含することを意味することができるが、これは、そのような変動が、開示の方法を実行したり、開示の組成物を利用する上で妥当であるためである。
さらに、「約」という用語は、１つ若しくは複数の数値又は数値範囲に関連して使用するとき、範囲内の全数値を含む全てのそのような数値を指すと理解されるべきであり、記載の数値の上限及び下限を拡張することによってその範囲を修正する。端点による数値範囲の列挙には、その範囲内に包含される全ての数値、例えば、その端数を含む整数全体（例えば、１〜５の列挙は、１、２、３、４及び５と同様にそれらの端数、例えば、１．５、２．２５、３．７５、４．１等も含む）並びにその範囲内の任意の範囲が含まれる。
以下の実施例は、本開示の主題の代表的な実施形態を実践するための手引を当業者に提供するために含まれている。本開示及び当業者の一般的な技術水準に照らして、当業者であれば、以下の実施例が単なる例示であることを意図しており、本開示の主題の範囲から逸脱することなく、多くの変更、修正及び改変が行われ得ることを理解することができる。続く合成の説明及び具体的な実施例は、例示を目的としたものに過ぎず、他の方法で本開示の化合物を作ることを何ら制限するものではないと解釈されよう。
（合成手順）
例示的な化合物を、以下の実施例に記載するいくつかの一般的な合成経路を介して調製した。本発明の開示の化合物のいずれも、これらの合成経路若しくは特定の例の１つ若しくは複数に従って又は当業者が利用可能なそれらの修正を介して調製することができる。
（実施例１；６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド）
［方法Ａ］
Figure 2021531256
工程１：２−モルホリノニコチノニトリルの合成
Figure 2021531256
 ２０ｍＬのシンチレーションバイアルに、２−フルオロニコチノニトリル（１ｇ、８．２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）を加えた。モルホリン（１．４ｍＬ、１６．４ｍｍｏｌ）を加え、混合液を室温で約１８時間撹拌した。クルード混合液をシリカゲルプラグに通して濾過し、濾液を濃縮して無色の結晶性固体を得て、これをさらに精製することなく使用した（収量：１．１ｇ、７１％）。
工程２：（２−モルホリノピリジン−３−イル）メタンアミンの合成
Figure 2021531256
 丸底フラスコに、２−モルホリノニコチノニトリル（５００ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びラネーニッケルの懸濁液（大過剰）を投入した。この混合液を水素雰囲気下（風船）で約１８時間撹拌した後、濾過により固体を除去した。透明な濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物を含む油を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程３：６−クロロ−Ｎ−（（２−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）ピリダジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
 丸底フラスコに、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（１．４８ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を投入した。これをＤＣＭ（４５ｍＬ）に懸濁し、次にトリメチルアミン（２．６ｍＬ、１８．６ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＢＴＵ（３．５３ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を加え、混合液を１５分間撹拌した。（２−モルホリノピリジン−３−イル）メタンアミン（１．８ｇ、９．３１ｍｍｏｌ）を一度に加え、混合液を室温で５時間撹拌した。この混合液を塩基性アルミナプラグに通して濾過し、濾液を濃縮した。これを分取逆相ＭＰＬＣ（水中０−１００％ＡＣＮ）によって精製し、生成物をオフホワイト色の固体として得た。（収量：１．８ｇ、５７．９％）。
工程４：６−（３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）ピリダジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
 中間体Ａ（１５５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加え、続いて（３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）ボロン酸（２１０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波バイアルを密閉し、排気及び窒素の再充填を３回行った後、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）をシリンジで導入した。混合液をホットプレート上で８０℃で約１８時間加熱した後、ジクロロメタン（約５ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、０．００３Ｍ ＮＨ４ＯＨで調整した１０−１００％アセトニトリル／水グラジエントで溶出する分取ＨＰＬＣ（「高ｐＨ法」）により精製し、目的の生成物をベージュ色の泡沫として得た（収量：１１２ｍｇ、５０％）。
以下の化合物を、方法Ａに従って合成した。
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例１８：６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（１−メチルイミノ−１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド）
［方法Ｂ］
工程１：６−（３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）ピリダジン−４−カルボン酸メチルの合成
Figure 2021531256
 マイクロ波バイアルに、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸メチル（１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ボロン酸（１．４４ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）、パラジウムＸＰｈｏｓ Ｇ１プレ触媒（２１４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及び三塩基性リン酸カリウム（２．４６ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）を投入した。バイアルを密閉し、排気及び窒素の再充填を３回行った。ＴＨＦ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）をシリンジで導入し、混合液を８０℃で約ｔ時間加熱した。クルード溶液をセライトに通して濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０−５％ＭｅＯＨ）によって精製し、目的の生成物をベージュ色の固体として得た（収量：８００ｍｇ、４３％）。
工程２：６−（３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）ピリダジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2021531256
 撹拌子を備えたバイアルに、６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−カルボン酸メチル（１．２５ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。メタノール（１５ｍＬ）及び水（２ｍＬ）を加え、続いて過剰の固体水酸化ナトリウムを加えた。室温で３時間撹拌した後、溶液を水（約１００ｍＬ）で希釈し、６ＮのＨＣｌを加えて酸性化した。得られた沈殿物を濾過して回収し、水ですすぎ、減圧下で乾燥させると、目的の生成物が固体として得られ、これをさらに精製することなく使用した。（収量：１ｇ、８４％）。
工程３：２−チオモルホリノピリジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2021531256
 磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、２−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（２．４３ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を投入し、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（２．０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）及びチオモルホリン（２．０５ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を７０℃で１８時間加熱した。クルード混合液を分取ＭＰＬＣ（０−７５％ＡＣＮ／水グラジエント、０．１％ＴＦＡ調整剤）によって直接精製し、目的の生成物を淡黄色の固体として得た。（収量：３．６５ｇ、８９％）。
工程４：（２−チオモルホリノ−３−ピリジル）メタンアミンの合成
Figure 2021531256
 磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、２−チオモルホリノピリジン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加え、メタノール（１５ｍＬ）に溶解させた。過剰のラネーニッケルを加え、混合液を水素雰囲気下（風船）で３時間撹拌した。得られた溶液をセライトに通して濾過し、透明な濾液を濃縮して、目的の生成物を含む黄色の油を得た。これをさらに精製することなく使用した。
工程５：６−［３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［［２−（１−メチルイミノ−１−オキソ−１，４−チアジナン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
 ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｂ（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＨＡＴＵ（７４．１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（０．０７３ｍＬ、０．５３ｍｍｏｌ）で処理した。得られた混合液を室温で約２時間撹拌した後、（２−チオモルホリノ−３−ピリジル）メタンアミン（８３．１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌をさらに３０分間続け、クルード混合液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０−１００％ＡＣＮ／水グラジエント、０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製し、目的の生成物を泡沫として得た。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９７ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４５−９．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５−８．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２４−３．３４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７４−２．８３ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４−１．３５ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５−０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３０−０．４３ （ｍ， ２Ｈ）．
以下の化合物を、方法Ｂに従って合成した。
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例４３， ６−（３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−カルボキサミド）
［方法Ｃ］
Figure 2021531256
工程１：（Ｅ）−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
Figure 2021531256
 ２−メトキシピリジン−３−カルバルデヒド（２．３５ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、ＤＣＭ（２５ｍＬ）に溶解した。２−メチル−２−プロパンスルフィンアミド（３．１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてチタンテトライソプロポキシド（１０．１ｍＬ、３４．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を室温で約１８時間撹拌した後、激しく撹拌しながらブライン（約２５０ｍＬ）に注いだ。二相混合液をセライトに通して濾過し、有機層を回収、乾燥、濃縮し、生成物を黄色の油として得た（収量：３．１ｇ、７５％）。
工程２：Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドの合成
Figure 2021531256
 （Ｅ）−Ｎ−（（２−メトキシピリジン−３−イル）メチレン）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５３１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解した。混合液を−７８℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中３Ｍ、１．１ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）を滴加した。−７８℃で１０分間撹拌した後、混合液を室温まで温め、水（約２ｍＬ）を注意深く加えて反応をクエンチした。混合液をジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮して、目的の生成物を含む無色の油を得た。これをさらに精製することなく使用した。
工程３：１−（２−メトキシ−３−ピリジル）エタンアミンの合成
Figure 2021531256
 ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のＮ−（１−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（５６６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ジオキサン中の４ＭのＨＣｌ（１．６６ｍＬ、６．６３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間撹拌した。メタノール（５ｍＬ）を加えて固体を溶解し、減圧下で揮発性物質を蒸発させて黄色の固体を得た。これを飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍＬ）に再溶解し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を回収して乾燥させ、減圧下で濃縮すると、淡黄色の油が得られ、これをさらに特徴付けることなく使用した。
工程４：６−（３−クロロ−４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル）−Ｎ−（１−（２−メトキシピリジン−３−イル）エチル）ピリダジン−４−カルボキサミド（実施例４３）の合成
Figure 2021531256
 ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の中間体Ｂ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリメチルアミン（０．０４６ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及びＨＢＴＵ（６８．５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を室温で２時間撹拌した。１−（２−メトキシ−３−ピリジル）エタンアミン（３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の溶液（１ｍＬ）として加え、さらに１時間撹拌を続けた。混合液を塩基性アルミナプラグに通して濾過し、濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０−１００％ＡＣＮ／水グラジエント、０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製し、目的の生成物を固体として得た（４３ｍｇ、６０％）。ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４３９．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．４５ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．３３ （ｄ， Ｊ＝２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ＝８．８４， ２．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ＝５．０５， １．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ＝８．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ＝７．３３， ４．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｄ， Ｊ＝６．８２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．４８ （ｄ， Ｊ＝７．０７ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．６３ （ｄｄ， Ｊ＝８．０８， １．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．４１ （ｄｄ， Ｊ＝４．６７， １．６４ Ｈｚ， ２ Ｈ）
（実施例４４；６−［３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド）
［方法Ｄ］
Figure 2021531256
工程１：２−クロロ−１−（シクロブチルメトキシ）−４−ニトロベンゼンの合成
Figure 2021531256
 ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−ニトロフェノール（２．０ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（５．６３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びブロモメチルシクロブタン（１．９４ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を１００℃で約１８時間加熱した後、約１００ｍＬの水に注いだ。６ＮのＨＣｌ溶液を加えてｐＨを約２に調整し、水性エマルジョンをジエチルエーテルで抽出した。有機層を回収、乾燥、濃縮して暗色の油を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）アニリンの合成
Figure 2021531256
 丸底フラスコに２−クロロ−１−（シクロブチルメトキシ）−４−ニトロベンゼン（２．７９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）を投入し、２５ｍＬのメタノールに溶解した。６ＮのＨＣｌ溶液（５ｍＬ）を加え、続いて過剰の金属スズを加えた。混合液を約３０分間加熱還流させた後、濾過して未反応のスズを除去した。濃水酸化アンモニウム溶液を加えて濾液を強塩基性にし、セライトに通して濾過した。次いで、透明な濾液をジクロロメタンで抽出し、有機層を回収、乾燥、濃縮して目的の生成物を含む油を得た。この油をさらに精製することなく使用した。
工程３：２−（３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランの合成
Figure 2021531256
 丸底フラスコに３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）アニリン（２．４４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル（２５ｍＬ）を加えた。この溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（３．２２ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）及び亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．１ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合液をガス発生が止まるまで（約３５分）７５℃で加熱し、その後濃縮した。得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０−１０％酢酸エチルグラジエント）によって精製し、目的の生成物を淡黄色の油として得た（収量：２．３ｇ、６２％）。
工程４：６−（３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）フェニル）−Ｎ−（（２−モルホリノピリジン−３−イル）メチル）ピリダジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
 マイクロ波バイアルに、中間体Ａ（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、２−（３−クロロ−４−（シクロブチルメトキシ）フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１４５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）−ジクロロメタン錯体（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１９５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密閉し、排気及び窒素の再充填を３回行った後、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）をシリンジで導入し、混合液をマイクロ波照射下で１６０℃で１０分間加熱した。クルード混合液を酢酸エチルで希釈し、セライトに通して濾過し、さらに塩基性アルミナプラグに通して濾過した。濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（１０−１００％ＡＣＮ／水グラジエント、０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製し、目的の生成物を泡沫として得た（７３ｍｇ、４９％）。ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ９．５４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ９．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７−８．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７１−３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０１−３．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３−２．８４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８６−１．９７ （ｍ， ４Ｈ）．
以下の化合物を、方法Ｄに従って合成した。
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例４８：６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド）
［方法Ｅ］
Figure 2021531256
工程１：６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−カルボン酸メチルの合成
Figure 2021531256
 磁気撹拌子の入ったマイクロ波バイアルに、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸メチル（１．５０ｇ、８．７０ｍｍｏｌ）、［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ボロン酸（１．８４ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）、［ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体（７０９ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５．６６ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を投入し、バイアルを密閉し、排気及び窒素の再充填を３回行った。ＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）をシリンジで導入し、混合液を１４５℃で３５分加熱した。クルード混合液を酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中０−１００％ＥｔＯＡｃグラジエント）によって精製し、目的の生成物を固体として得た（１．６ｇ、６５％）。
工程２：６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−カルボン酸の合成
Figure 2021531256
 ６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−カルボン酸メチル（１．６ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を、撹拌子を備えた丸底フラスコに加え、メタノール（１０ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）を加え、続いて過剰の固体水酸化ナトリウムを加え、得られた混合液を室温で約２時間撹拌した。混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、６ＮのＨＣｌ溶液を加えてｐＨを約３に調整した。得られた沈殿物を濾過して回収し、水ですすぎ、減圧下で乾燥させると、表題化合物が白色の粉末として得られ、これをさらに精製することなく使用した。（１．４３ｇ、９４％）
工程３：６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］−Ｎ−［（２−メトキシ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
 ６−［４−（シクロプロピルメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−カルボン酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をスクリュートップバイアルに投入し、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に懸濁させた。塩化オキサリル（０．０４ｍＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦを１滴加えた。室温で１時間撹拌した後、減圧下で揮発性物質を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（２．５ｍＬ）に再溶解し、混合液を氷浴で冷却した。（２−メトキシ−３−ピリジル）メタンアミン（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びトリメチルアミン（０．１ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の溶液として滴加し、混合液を室温にした。クルード混合液を塩基性アルミナプラグに通して濾過し、濃縮して油を得た。これを分取ＨＰＬＣ（１０−１００％ＡＣＮ／水グラジエント、０．１％ＴＦＡ調整剤）によって精製し、表題生成物をガラスとして得た（５６ｍｇ、３８％）。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３９１ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ−ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ９．４３−９．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５−８．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１１−７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．２， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７−３．９７ （ｍ， ５Ｈ）， １．２１−１．３２ （ｍ， １Ｈ）， ０．５５−０．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ０．３２−０．４０ （ｍ， ２Ｈ）．
以下の化合物を、方法Ｅに従って合成した。
Figure 2021531256
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例５３：６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（５−フルオロ−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド）
［方法Ｆ］
Figure 2021531256
工程１：６−クロロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
 ６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに加え、ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させた。塩化オキサリル（１５２μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦを１滴加え、混合液を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をジクロロメタン（５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（２４２μＬ、０．７３ｍｍｏｌ）及び（５−フルオロ−２−モルホリノ−３−ピリジル）メタンアミンをジクロロメタン中の溶液（５ｍＬ）として滴加した。クルード混合液を減圧下で濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）によって精製し、表題化合物（４０３ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を泡沫として得た。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３５２ （Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−（４−シアノフェニル）−Ｎ−［（５−フルオロ−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
 磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、６−クロロ−Ｎ−［（５−フルオロ−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（８２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、４−シアノフェニルボロン酸（５１ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１９ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、混合液をマイクロ波照射下で１６０℃で１０分間加熱した。クルード混合液をセライトに通して濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）によって精製し、目的の生成物を固体として得た。（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４１９ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．９５ − ３．１０ （ｍ， ４ Ｈ） ３．６７ − ３．８２ （ｍ， ４ Ｈ） ４．６２ （ｄ， Ｊ＝５．８１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．７０ （ｄｄ， Ｊ＝９．０９， ３．０３ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．０７ −８．１５ （ｍ， ２ Ｈ） ８．２４ （ｄ， Ｊ＝２．７８ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．３６ − ８．４７ （ｍ， ２ Ｈ） ８．７０ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．５４ − ９．６８ （ｍ， ２ Ｈ）．
以下の化合物を、方法Ｆに従って合成した。
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例５５：６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド）
［方法Ｇ］
Figure 2021531256
工程１：６−クロロ−Ｎ−［（２−モルホリノフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
 丸底フラスコに６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（１６５ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を投入し、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。塩化オキサリル（９１μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＭＦを１滴加え、混合液を室温で１．５時間撹拌した。減圧下で揮発性物質を除去し、残留物を５ｍＬのジクロロメタンに溶解した。トリエチルアミン（１４５μＬ、１．０４ｍｍｏｌ）及び（２−モルホリノフェニル）メタンアミン（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を３ｍＬジクロロメタン中の溶液として滴加した。さらに５分間撹拌した後、混合液を濃縮し、ジクロロメタン中の０〜５％メタノールグラジエントで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、目的の生成物（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、収率５８％）を無色の固体として得た。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３３３ （Ｍ＋Ｈ）＋
工程２：６−（４−クロロフェニル）−Ｎ−［（２−モルホリノフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
 磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、６−クロロ−Ｎ−［（２−モルホリノフェニル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（７０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１５２ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、混合液をマイクロ波照射下で１６０℃で１０分間加熱した。クルード混合液をセライトに通して濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）によって精製し、目的の生成物を固体として得た。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４０９ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ
６） δ ｐｐｍ ２．８４ − ３．０２ （ｍ， ４ Ｈ） ３．６９ − ３．８８ （ｍ， ４ Ｈ） ４．６８ （ｄ， Ｊ＝５．８１ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．０６ − ７．２３ （ｍ， ２ Ｈ） ７．２３ − ７．４６ （ｍ， ２ Ｈ）７．６５ − ７．８４ （ｍ， ２ Ｈ） ８．２２ − ８．３９ （ｍ， ２ Ｈ） ８．６１ （ｄ， Ｊ＝２．０２ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４５ − ９．５４ （ｍ， １ Ｈ） ９．５７ （ｄ， Ｊ＝１．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）．
以下の化合物を、方法Ｇに従って合成した。
Figure 2021531256
（実施例５９：Ｎ−［（４−メチル−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−カルボキサミド）
［方法Ｈ］
Figure 2021531256
工程１：４−メチル−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2021531256
 磁気撹拌子を備えた２０Ｌのシンチレーションバイアルに、２−クロロ−４−メチル−ピリジン−３−カルボニトリル（１．０ｇ、６．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を投入した。モルホリン（１．１ｇ、１３．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合液を５０℃で１８時間撹拌した。室温まで冷却した後、クルード混合液を分取ＭＰＬＣ（高ｐＨ法）によって直接精製し、目的の生成物（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ、収率１００％）を淡黄色の油として得た。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２０４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：（４−メチル−２−モルホリノ−３−ピリジル）メタンアミンの合成
Figure 2021531256
 丸底フラスコに４−メチル−２−モルホリノ−ピリジン−３−カルボニトリル（１．３ｇ、６．６ｍｍｏｌ）を投入し、メタノール（２５ｍＬ）を加えた。過剰のラネーニッケルを水系スラリーとして加え、得られた混合液を水素雰囲気下（風船）で約１８時間撹拌した。セライトに通して濾過して固体を除去し、透明な濾液を濃縮して、目的の生成物を含む油を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２０８ （Ｍ＋Ｈ）＋
工程３：６−クロロ−Ｎ−［（４−メチル−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
 丸底フラスコに６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（３２５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（５ｍＬ）を加えた。塩化オキサリル（２７０μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、混合液を室温で１．５時間撹拌した。トリエチルアミン（５７２μＬ、４．１ｍｍｏｌ）及び（４−メチル−２−モルホリノ−３−ピリジル）メタンアミン（４２５ｍｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中の溶液（５ｍＬ）として滴加した。クルード混合液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜５％メタノールグラジエントで溶出）によって精製し、目的の生成物（５３９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ、収率７６％）を無色の固体として得た。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：Ｎ−［（４−メチル−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−カルボキサミド
Figure 2021531256
 磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、６−クロロ−Ｎ−［（４−メチル−２−モルホリノ−３−ピリジル）メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、混合液をマイクロ波照射下で１６０℃で１０分間加熱した。クルード混合液をセライトに通して濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）によって精製し、目的の生成物（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、収率３０％）を固体として得た。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ４７４ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ２．３９ （ｓ， ３ Ｈ） ２．９８ − ３．１２ （ｍ， ４ Ｈ） ３．６９ − ３．８１ （ｍ， ４ Ｈ） ４．５７ （ｄ， Ｊ＝５．３４ Ｈｚ， ２ Ｈ） ６．９２ （ｄ， Ｊ＝７．７０ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．５５−７．６６ （ｍ， ３ Ｈ） ８．３５ （ｄ， Ｊ＝８．８０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ８．６０ （ｄ， Ｊ＝１．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．５０ （ｔ， Ｊ＝５．４２ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．５７ （ｄ， Ｊ＝１．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）．
以下の実施例を、方法Ｈに従って合成した。
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（実施例６１：Ｎ−［［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−カルボキサミド）
［方法Ｉ］
Figure 2021531256
工程１：２−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリルの合成
Figure 2021531256
 磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、２−フルオロピリジン−３−カルボニトリル（１．２ｇ、９．９ｍｍｏｌ）及びＤＭＳＯ（５ｍＬ）を加えた。トリエチルアミン（１．４ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）及び３−メチルモルホリンを加え、得られた混合液を１８時間撹拌しながら５０℃に加熱した。室温まで冷却した後、クルード混合液を分取ＭＰＬＣ（高ｐＨ法）によって直接精製し、目的の生成物（１．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ、収率８５％）を油として得て、この油は静置させると固化した。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２０４ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程２：［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メタンアミンの合成
Figure 2021531256
 丸底フラスコに２−（３−メチルモルホリン−４−イル）ピリジン−３−カルボニトリル（１．７ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を入れ、メタノール（２５ｍＬ）を加えた。過剰のラネーニッケルを水系スラリーとして加え、得られた混合液を水素雰囲気下（風船）で約１８時間撹拌した。セライトに通して濾過して固体を除去し、透明な濾液を濃縮して、目的の生成物を含む油を得た。生成物をさらに精製することなく使用した。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ２０８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程３：６−クロロ−Ｎ−［［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
 磁気撹拌子を備えた丸底フラスコに、６−クロロピリダジン−４−カルボン酸（２５０ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）及びジクロロメタン（１０ｍＬ）を加えた。塩化オキサリル（１５２μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）を加え、混合液を室温で１時間撹拌した後、濃縮乾固させた。残留物をＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解し、トリメチルアミン（２４２μＬ、１．７３ｍｍｏｌ）及び［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メタンアミン（３６０ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）をＤＣＭ中の溶液（５ｍＬ）として滴加した。クルード混合液を減圧下で濃縮し、分取ＭＰＬＣ（高ｐＨ法）によって精製し、目的の生成物を泡沫として得た（２４１ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ、収率４４％）。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４８ （Ｍ＋Ｈ）＋．
工程４：Ｎ−［［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］−６−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］ピリダジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 2021531256
 磁気撹拌子を備えたマイクロ波バイアルに、６−クロロ−Ｎ−［［２−（３−メチルモルホリン−４−イル）−３−ピリジル］メチル］ピリダジン−４−カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロメトキシフェニルボロン酸（８９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１８７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）及び水（０．２５ｍＬ）を加え、バイアルを密封し、混合液をマイクロ波照射下で１６０℃で１０分間加熱した。クルード混合液をセライトに通して濾過し、濃縮し、分取逆相ＨＰＬＣ（高ｐＨ法）によって精製し、目的の生成物を固体として得た（６１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、収率４５％）。ＭＳ， ＥＳ＋ ｍ／ｚ ３４８ （Ｍ＋Ｈ）＋． １Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ｐｐｍ ０．８３ （ｄ， Ｊ＝６．１３ Ｈｚ， ３ Ｈ） ２．７６ − ２．８６ （ｍ， １ Ｈ） ３．１１ （ｄ， Ｊ＝１２．２６ Ｈｚ， １ Ｈ） ３．３４ − ３．４１ （ｍ， １ Ｈ） ３．４５ − ３．５４ （ｍ，１ Ｈ） ３．６８ − ３．８７ （ｍ， ３ Ｈ） ４．６５ （ｄ， Ｊ＝５．５０ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．１５ （ｄｄ， Ｊ＝７．５５， ４．７２ Ｈｚ， １ Ｈ） ７．６２ （ｄ， Ｊ＝８．１７ Ｈｚ， ２ Ｈ） ７．７７ （ｄ， Ｊ＝７．５５ Ｈｚ， １ Ｈ） ８．２７ − ８．４１ （ｍ， ３ Ｈ） ８．６１ （ｄ， Ｊ＝１．８９ Ｈｚ， １ Ｈ） ９．４８ − ９．６１ （ｍ， ２ Ｈ）．
以下の化合物を、方法Ｉに従って合成した。
Figure 2021531256
Figure 2021531256
（アッセイ方法）
上記で例示したピリジンカルボキサミド誘導体がＮａｖ１．８チャネルを阻害する能力を、以下に記載の１つ又は複数の方法を使用して測定した。
（ＨＥＫ Ｎａｖ１．８ β１／β２安定発現細胞株）
β１／β２サブユニットを有するヒトＮａｖ１．８（ｈＮａｖ１．８）イオンチャネルを安定的に発現するＨＥＫ２９３細胞株を構築した。この細胞株は、蛍光及び電気生理学ベースのアッセイでのＩＣ５０測定に適している。また、電気生理学的アッセイで作用機序薬理学的研究を実施するのにも適している。ＨＥＫ２９３ Ｎａｖ１．８細胞を接着性単層として、選択剤Ｇ４１８（４００ｍｇ／Ｌ）及びピューロマイシン（０．５ｍｇ／Ｌ）を含むＤＭＥＭ／高グルコース培地、１０％ウシ胎児血清、ピルビン酸Ｎａ（２ｍＭ）、Ｈｅｐｅｓ（１０ｍＭ）において、３７℃、１０％ＣＯ２で培養する。
（Ｎａｖ１．８蛍光阻害アッセイ）
化合物は、ＤＭＳＯを基剤として使用して、１０−ｍＭストック溶液とするか、１０−ｍＭストック溶液として供給した。濃度反応曲線は、Ｍａｔｒｉｘ社製マルチチャネルピペッターを用いて作成した。化合物ソースプレートの作製は、１０ｍＭの化合物ストックを希釈し、９６ウェルＶ底プレートのＤＭＳＯ中に５００μＭ（１００倍）の溶液を作ることで行った。その後、化合物を１００％ＤＭＳＯで段階希釈し、５ポイント、４倍希釈スキームの用量反応曲線を作成した。次に、２μＬの１００倍用量反応曲線をプレインキュベーション及び刺激アッセイプレートに加えた。その後、１００μＬのプレインキュベーション緩衝液及び２００μＬの刺激緩衝液をプレートに添加し、最終アッセイ試験濃度範囲を５μＭ〜０．０２μＭ、最終ＤＭＳＯ濃度を１％とした。
アッセイ当日、２Ｋ ＥＢＳＳ緩衝液（１３５ｍＭ ＮａＣｌ、２ｍＭ ＫＣｌ、５ｍＭグルコース、２ｍＭ ＣａＣｌ２、１ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．４）を用いてプレートを洗浄し、細胞培養液を除去した。Ｎａ感受性蛍光色素であるＡｓａｎｔｅ Ｎａｔｒｉｕｍ Ｇｒｅｅｎ−２（ＡＮＧ−２）を６０分間インキュベートして平衡化させた後、２Ｋ ＥＢＳＳで洗浄した。その後、プレートを蛍光プレートリーダー（ＦＬＩＰＲＴＭ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）に移し、４９０ｎｍの励起波長及び５６５ｎｍの発光波長を使用した蛍光測定を行った。化合物を、ウアバイン（３０μＭ）の存在下で最終試験濃度で５分間プレインキュベートし、Ｎａ＋／Ｋ＋交換体を介したＮａ＋の流出を抑制した。プレインキュベーション段階に続いて、１０μＭのピレスロイド系デルタメトリンでｈＮａｖ１．８チャネルを刺激し、チャネルの不活性化を防いだ。基剤及び３０μＭのテトラカインをそれぞれ陰性及び陽性対照として用い、アッセイを１５分間実施した。陰性及び陽性対照のウェルに対する蛍光のピーク変化を計算し、ロジスティック方程式に適合させてＩＣ５０を決定した。
（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓによるＮａｖ１．８阻害アッセイ）
ＨＥＫ−Ｎａｖ１．８ β１／β２細胞は、ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ自動パッチクランププラットフォーム（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いてホールセル細胞パッチクランプで記録した。細胞懸濁液は、付着した単層をトリプシン処理した後、最低３０分間穏やかに揺り動かすことによって得た。化合物は、１０ｍＭのＤＭＳＯストックから調製した。
Figure 2021531256
Ｎａｖ１．８チャネルの変異型を、プロトコル１を用いて評価し、このプロトコルでは、まず細胞を−１００ｍＶの保持電位で電圧固定し、Ｎａｖ１．８を閉じた静止状態に維持した。電流の振幅が安定した後、徐々に脱分極する電圧（−１００〜０ｍＶ）に対する一連の５秒間の調整ステップを使用して、各細胞について定常状態の不活性化の中点電圧を決定した。その後、保持電位を、約５０％が不活性になる電圧（Ｖ半分−ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓスクリプトで自動的に設定）にリセットし、閉じたチャネル及び不活性化チャネルの阻害を評価することができるようにした。プロトコル１は、電流の振幅が安定するまで０．１Ｈｚの周波数で実行した（ＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓスクリプトで自動的に決定）。Ｎａｖの電流振幅に対する試験試薬の効果は、化合物の添加及びウォッシュアウトのタイミングを決定するカスタムＰａｔｃｈＸｐｒｅｓｓ安定性スクリプトを用いてモニターした。
ＤａｔａＸｐｒｅｓｓ ２．０（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、データを処理及び解析した。阻害率は、式：％阻害＝（（（対照＋ウォッシュアウト）／２）−薬物）／（（対照＋ウォッシュアウト）／２）＊１００（前述の模式図を参照）に従い、化合物の阻害が対照及びウォッシュアウト電流の平均に正規化されるように、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌを用いて計算した。正規化された濃度反応関係は、ＸＬｆｉｔソフトウェア（ＩＤＢＳ）の４パラメータロジスティックモデル又はシグモイド用量反応モデルを用いて適合させた。
（ｈＮａＶ１．８自動パッチクランプ−ＩｏｎＦｌｕｘＨＴアッセイ）
内向きナトリウム電流の記録には、ＩｏｎＦｌｕｘ ＨＴ自動ホールセルパッチクランプ装置（Ｆｌｕｘｉｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社、アラメダ、カリフォルニア州米国）を用いた。
細胞ＨＥＫ−２９３細胞に、ヒトＮａＶ１．８ ｃＤＮＡ（Ｘ型電位依存性ナトリウムチャネルαサブユニット、アクセッション番号ＮＭ＿００６５１４）及びヒトβサブユニット１（アクセッション番号ＮＭ＿００１０３７）を安定的にトランスフェクトした。トリプシンで細胞を回収し、記録前に無血清培地で室温に維持した。細胞を洗浄し、細胞外溶液に再懸濁してから装置に充填した。
試験濃度：ストック溶液をＤＭＳＯで最終アッセイ濃度の３００倍に調製し、アッセイ当日まで−８０℃で保存した。アッセイ当日、ストック溶液のアリコートを解凍し、外部溶液に希釈して最終試験濃度とした。アッセイ化合物及び対照の各濃度には、０．３３％ＤＭＳＯの最終濃度を維持した。
記録条件：細胞内溶液（ｍＭ）：１００ ＣｓＦ、４５ ＣｓＣｌ、５ ＮａＣｌ、１０ ＨＥＰＥＳ、５ ＥＧＴＡ（ｐＨ ７．３、１Ｍ ＣｓＯＨで滴定）。
細胞外溶液（ｍＭ）：１５０ ＮａＣｌ、４ ＢａＣｌ、１ ＭｇＣｌ２、１．８ ＣａＣｌ２、１０ ＨＥＰＥＳ、５ グルコース、（ｐＨ７．４、１０Ｍ ＮａＯＨで滴定）。
ナトリウムチャネルは、脱分極膜電位で保持されると、チャネルが開いて不活性化し、膜電位が過分極膜電位に戻り不活性化チャネルが閉じた状態に回復するまで、不活性化されたままとなる。パルス１に比べてパルス２でより大きな阻害を示す化合物は、状態依存性阻害剤である。一例はテトラカインであり、緊張状態又は開放状態よりも不活性化状態でより強力な阻害剤となる。
細胞を、−１２０ｍＶで５０ミリ秒保持した後、２秒間かけて−１０ｍＶにステッピングしてナトリウムチャネルを完全に不活性化し（パルス１）、１０ミリ秒間−１２０ｍＶに戻し（不活性から完全に回復するが、阻害剤が結合しているチャネルは不活性化から回復しない場合がある）、５０ミリ秒間−１０ｍＶにステッピングした（パルス２）。掃引間隔は２０秒（０．０５Ｈｚ）である。各濃度の化合物に２分間印加した。アッセイは室温で行った。
参照化合物：陽性対照としてテトラカインを用い、試験化合物と同時に試験を行った。
データ解析：参照段階で３ｎＡを超える電流振幅のみを解析した。ナトリウム電流の振幅は、−１０ｍＶにステッピングしたときのピーク内向き電流（すなわち、電流のピーク）とステップ終了時の残りの電流との差を測定することにより算出した。ナトリウム電流は、基剤対照条件で評価した後、各２分間の化合物印加の終了時に評価した。個々の細胞トラップの結果を基剤対照の振幅に対して正規化し、各化合物濃度について平均±ＳＥＭを算出した。その後、これらの値をプロットし、推定ＩＣ５０曲線適合を算出した。
上記で例示したピリジンカルボキサミド化合物の推定ＩＣ５０値を表１に示す。
Figure 2021531256
（参考文献）
本明細書中で言及されている全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の参考文献は、本開示の主題が関連する技術分野の当業者のレベルを示すものである。全ての刊行物、特許出願、特許及びその他の参考文献は、個々の刊行物、特許出願、特許及びその他の参考文献が参照により組み込まれることが具体的で個別に示された場合と同じ程度に、参照により本明細書に組み込まれる。多くの特許出願、特許及びその他の参考文献が本明細書で参照されているが、そのような参照は、これらの文書のいずれかが当該技術分野の一般的知識の一部を形成していることを認めるものではないことが理解されよう。

Ｐａｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ： Ａｎ Ｅｓｓｅｎｔｉａｌ Ｒｅｖｉｅｗ， Ｙｏｕｎｇ， ＲＪ， Ｎｇｕｙｅｎ， Ｍ， Ｎｅｌｓｏｎ， Ｅ， Ｕｒｍａｎ， Ｅｄｓ． Ｓｐｒｉｎｇｅｒ， Ｃｈａｍ， Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ． ２０１７， ＩＳＢＮ ９７８−３−３１９−４３１３１−４．
Ｙｅｋｋｉｒａｌａ， Ａ． Ｓ．； Ｒｏｂｅｒｓｏｎ， Ｄ． Ｐ．； Ｂｅａｎ， Ｂ． Ｐ．； Ｗｏｏｌｆ， Ｃ． Ｊ．， Ｂｒｅａｋｉｎｇ ｂａｒｒｉｅｒｓ ｔｏ ｎｏｖｅｌ ａｎａｌｇｅｓｉｃ ｄｒｕｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ． Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ ２０１７， １６ （８）， ５４４−５６３．
Ｓｋｏｌｎｉｃｋ， Ｐ．， Ｔｈｅ Ｏｐｉｏｉｄ Ｅｐｉｄｅｍｉｃ： Ｃｒｉｓｉｓ ａｎｄ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ． Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ， Ｖｏｌ ５８ ２０１８， ５８， １４３−１５９．
Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， Ｗ． Ａ．， Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｔ ６０： ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ． Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ−Ｌｏｎｄｏｎ ２０１２， ５９０ （１１）， ２５７７−２５８９．
Ｒｕｉｚ， Ｍ． Ｄ．； Ｋｒａｕｓ， Ｒ． Ｌ．， Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ： Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ， Ｆｕｎｃｔｉｏｎ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１５， ５８ （１８）， ７０９３−７１１８．
Ｙｕ， Ｆ． Ｈ．； Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， Ｗ． Ａ．， Ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｔｈｅ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｆａｍｉｌｙ． Ｇｅｎｏｍｅ Ｂｉｏｌ ２００３， ４ （３）．
Ｅｉｊｋｅｌｋａｍｐ， Ｎ．； Ｌｉｎｌｅｙ， Ｊ． Ｅ．； Ｂａｋｅｒ， Ｍ． Ｄ．； Ｍｉｎｅｔｔ， Ｍ． Ｓ．； Ｃｒｅｇｇ， Ｒ．； Ｗｅｒｄｅｈａｕｓｅｎ， Ｒ．； Ｒｕｇｉｅｒｏ， Ｆ．； Ｗｏｏｄ， Ｊ． Ｎ．， Ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓ ｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｂｒａｉｎ ２０１２， １３５， ２５８５−２６１２．
Ｂａｇａｌ， Ｓ． Ｋ．； Ｃｈａｐｍａｎ， Ｍ． Ｌ．； Ｍａｒｒｏｎ， Ｂ． Ｅ．； Ｐｒｉｍｅ， Ｒ．； Ｓｔｏｒｅｒ， Ｒ． Ｉ．； Ｓｗａｉｎ， Ｎ． Ａ．， Ｒｅｃｅｎｔ ｐｒｏｇｒｅｓｓ ｉｎ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｆｏｒ ｐａｉｎ． Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｌｅｔｔｅｒｓ ２０１４， ２４ （１６）， ３６９０−３６９９．
Ｊｕｋｉｃ， Ｍ．； Ｋｉｋｅｌｊ， Ｄ．； Ａｎｄｅｒｌｕｈ， Ｍ．， Ｉｓｏｆｏｒｍ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ Ｐａｉｎ． Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２０１４， ２１ （２）， １６４−１８６．
Ｄｅｕｉｓ， Ｊ． Ｒ．； Ｍｕｅｌｌｅｒ， Ａ．； Ｉｓｒａｅｌ， Ｍ． Ｒ．； Ｖｅｔｔｅｒ， Ｉ．， Ｔｈｅ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ａｃｔｉｖａｔｏｒｓ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１７， １２７， ８７−１０８．
Ｖｅｔｔｅｒ， Ｉ．； Ｄｅｕｉｓ， Ｊ． Ｒ．； Ｍｕｅｌｌｅｒ， Ａ．； Ｉｓｒａｅｌ， Ｍ． Ｒ．； Ｓｔａｒｏｂｏｖａ， Ｈ．； Ｚｈａｎｇ， Ａ．； Ｒａｓｈ， Ｌ． Ｄ．； Ｍｏｂｌｉ， Ｍ．， Ｎａ（Ｖ）１．７ ａｓ ａ ｐａｉｎ ｔａｒｇｅｔ − Ｆｒｏｍ ｇｅｎｅ ｔｏ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ ２０１７， １７２， ７３−１００．
Ｂｅｎｎｅｔｔ， Ｄ． Ｌ． Ｈ．； Ｗｏｏｄｓ， Ｃ． Ｇ．， Ｐａｉｎｆｕｌ ａｎｄ ｐａｉｎｌｅｓｓ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｉｅｓ． Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１４， １３ （６）， ５８７−５９９．
ＭｃＣｏｒｍａｃｋ， Ｋ．； Ｓａｎｔｏｓ， Ｓ．； Ｃｈａｐｍａｎ， Ｍ． Ｌ．； Ｋｒａｆｔｅ， Ｄ． Ｓ．； Ｍａｒｒｏｎ， Ｂ． Ｅ．； Ｗｅｓｔ， Ｃ． Ｗ．； Ｋｒａｍｂｉｓ， Ｍ． Ｊ．； Ａｎｔｏｎｉｏ， Ｂ． Ｍ．； Ｚｅｌｌｍｅｒ， Ｓ． Ｇ．； Ｐｒｉｎｔｚｅｎｈｏｆｆ， Ｄ．； Ｐａｄｉｌｌａ， Ｋ． Ｍ．； Ｌｉｎ， Ｚ． Ｘ．； Ｗａｇｏｎｅｒ， Ｐ． Ｋ．； Ｓｗａｉｎ， Ｎ． Ａ．； Ｓｔｕｐｐｌｅ， Ｐ． Ａ．； ｄｅ Ｇｒｏｏｔ， Ｍ．； Ｂｕｔｔ， Ｒ． Ｐ．； Ｃａｓｔｌｅ， Ｎ． Ａ．， Ｖｏｌｔａｇｅ ｓｅｎｓｏｒ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｓｉｔｅ ｆｏｒ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｐ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２０１３， １１０ （２９）， Ｅ２７２４−Ｅ２７３２．
Ｄｏｎｎｅｌｌ， Ａ．； Ｃｏｌｌｉｎｓ， Ｓ．； Ａｌｉ， Ｚ．； Ｉａｖａｒｏｎｅ， Ｌ．； Ｓｕｒｕｊｂａｌｌｙ， Ｒ．； Ｋｉｒｂｙ， Ｓ．； Ｂｕｔｔ， Ｒ． Ｐ．， Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｖ１． ７ Ｂｌｏｃｋｅｒ Ｐｆ−０５０８９７７１ ｉｎ Ａ Ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ， Ｐｌａｃｅｂｏ−Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， Ｄｏｕｂｌｅ−Ｂｌｉｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｔｕｄｙ ｉｎ Ｓｕｂｊｅｃｔｓ ｗｉｔｈ Ｐａｉｎｆｕｌ Ｄｉａｂｅｔｉｃ Ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ． Ｐａｉｎ ２０１８．
Ｚａｋｒｚｅｗｓｋａ， Ｊ． Ｍ．； Ｐａｌｍｅｒ， Ｊ．； Ｍｏｒｉｓｓｅｔ， Ｖ．； Ｇｉｂｌｉｎ， Ｇ． Ｍ． Ｐ．； Ｏｂｅｒｍａｎｎ， Ｍ．； Ｅｔｔｌｉｎ， Ｄ． Ａ．； Ｃｒｕｃｃｕ， Ｇ．； Ｂｅｎｄｔｓｅｎ， Ｌ．； Ｅｓｔａｃｉｏｎ， Ｍ．； Ｄｅｒｊｅａｎ， Ｄ．； Ｗａｘｍａｎ， Ｓ． Ｇ．； Ｌａｙｔｏｎ， Ｇ．； Ｇｕｎｎ， Ｋ．； Ｔａｔｅ， Ｓ．， Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ａ Ｎａｖ１．７ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｔｒｉｇｅｍｉｎａｌ ｎｅｕｒａｌｇｉａ： ａ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ， ｐｌａｃｅｂｏ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ， ｒａｎｄｏｍｉｓｅｄ ｗｉｔｈｄｒａｗａｌ ｐｈａｓｅ ２ａ ｔｒｉａｌ． Ｔｈｅ Ｌａｎｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１７， １６ （４）， ２９１−３００．
Ｈａｎ， Ｃ． Ｙ．； Ｈｕａｎｇ， Ｊ． Ｙ．； Ｗａｘｍａｎ， Ｓ． Ｇ．， Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ（ｖ）１．８ Ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｌｉｎｋｓ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ． Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ ２０１６， ８６ （５）， ４７３−４８３．
Ａｋｏｐｉａｎ， Ａ． Ｎ．； Ｓｉｖｉｌｏｔｔｉ， Ｌ．； Ｗｏｏｄ， Ｊ． Ｎ．， Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ． Ｎａｔｕｒｅ １９９６， ３７９ （６５６２）， ２５７．
Ｓｈｉｅｌｄｓ， Ｓ． Ｄ．； Ａｈｎ， Ｈ．−Ｓ．； Ｙａｎｇ， Ｙ．； Ｈａｎ， Ｃ．； Ｓｅａｌ， Ｒ． Ｐ．； Ｗｏｏｄ， Ｊ． Ｎ．； Ｗａｘｍａｎ， Ｓ． Ｇ．； Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ， Ｓ． Ｄ．， Ｎａｖ１．８ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ｎｏｔ ｒｅｓｔｒｉｃｔｅｄ ｔｏ ｎｏｃｉｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ ｎｅｒｖｏｕｓ ｓｙｓｔｅｍ． ＰＡＩＮ（ｒｅｇｉｓｔｅｒｅｄ ｔｒａｄｅｍａｒｋ） ２０１２， １５３ （１０）， ２０１７−２０３０．
Ａｋｏｐｉａｎ， Ａ． Ｎ．； Ｓｏｕｓｌｏｖａ， Ｖ．； Ｅｎｇｌａｎｄ， Ｓ．； Ｏｋｕｓｅ， Ｋ．； Ｏｇａｔａ， Ｎ．； Ｕｒｅ， Ｊ．； Ｓｍｉｔｈ， Ａ．； Ｋｅｒｒ， Ｂ． Ｊ．； ＭｃＭａｈｏｎ， Ｓ． Ｂ．； Ｂｏｙｃｅ， Ｓ．； Ｈｉｌｌ， Ｒ．； Ｓｔａｎｆａ， Ｌ． Ｃ．； Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ， Ａ． Ｈ．； Ｗｏｏｄ， Ｊ． Ｎ．， Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｈａｓ ａ ｓｐｅｃｉａｌｉｚｅｄ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｉｎ ｐａｔｈｗａｙｓ． Ｎａｔ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ １９９９， ２， ５４１．
Ｄｏｎｇ， Ｘ．−Ｗ．； Ｇｏｒｅｇｏａｋｅｒ， Ｓ．； Ｅｎｇｌｅｒ， Ｈ．； Ｚｈｏｕ， Ｘ．； Ｍａｒｋ， Ｌ．； Ｃｒｏｎａ， Ｊ．； Ｔｅｒｒｙ， Ｒ．； Ｈｕｎｔｅｒ， Ｊ．； Ｐｒｉｅｓｔｌｅｙ， Ｔ．， Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ ＮａＶ１． ８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００７， １４６ （２）， ８１２−８２１．
Ｆａｂｅｒ， Ｃ． Ｇ．； Ｌａｕｒｉａ， Ｇ．； Ｍｅｒｋｉｅｓ， Ｉ． Ｓ． Ｊ．； Ｃｈｅｎｇ， Ｘ．； Ｈａｎ， Ｃ．； Ａｈｎ， Ｈ．−Ｓ．； Ｐｅｒｓｓｏｎ， Ａ．−Ｋ．； Ｈｏｅｉｊｍａｋｅｒｓ， Ｊ． Ｇ． Ｊ．； Ｇｅｒｒｉｔｓ， Ｍ． Ｍ．； Ｐｉｅｒｒｏ， Ｔ．； Ｌｏｍｂａｒｄｉ， Ｒ．； Ｋａｐｅｔｉｓ， Ｄ．； Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ， Ｓ． Ｄ．； Ｗａｘｍａｎ， Ｓ． Ｇ．， Ｇａｉｎ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｎａ＜ｓｕｂ＞ｖ＜／ｓｕｂ＞１．８ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ． Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０１２， １０９ （４７）， １９４４４−１９４４９．
Ｌｕ， Ｖ． Ｂ．； Ｉｋｅｄａ， Ｓ． Ｒ．； Ｐｕｈｌ， Ｈ． Ｌ．， Ａ ３．７ ｋｂ Ｆｒａｇｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｍｏｕｓｅ Ｓｃｎ１０ａ Ｇｅｎｅ Ｐｒｏｍｏｔｅｒ Ｄｉｒｅｃｔｓ Ｎｅｕｒａｌ Ｃｒｅｓｔ Ｂｕｔ Ｎｏｔ Ｐｌａｃｏｄａｌ Ｌｉｎｅａｇｅ ＥＧＦＰ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ａ Ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ Ａｎｉｍａｌ． Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ ２０１５， ３５ （２０）， ８０２１−８０３４．
Ｂｌａｃｋ， Ｊ． Ａ．； Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ， Ｓ．； Ｂａｋｅｒ， Ｄ．； Ｎｅｗｃｏｍｂｅ， Ｊ．； Ｃｕｚｎｅｒ， Ｍ． Ｌ．； Ｗａｘｍａｎ， Ｓ． Ｇ．， Ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ ｉｓ ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｉｎ ｔｈｅ ｂｒａｉｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｌｌｅｒｇｉｃ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ ａｎｄ ｈｕｍａｎｓ ｗｉｔｈ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｐ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２０００， ９７ （２１）， １１５９８−１１６０２．
Ｄａｍａｒｊｉａｎ， Ｔ． Ｇ．； Ｃｒａｎｅｒ， Ｍ． Ｊ．； Ｂｌａｃｋ， Ｊ． Ａ．； Ｗａｘｍａｎ， Ｓ． Ｇ．， Ｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐ７５ ａｎｄ Ｎａ（ｖ）１．８ ｉｎ Ｐｕｒｋｉｎｊｅ ｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｅｌｉｔｉｓ． Ｎｅｕｒｏｓｃｉ Ｌｅｔｔ ２００４， ３６９ （３）， １８６−１９０．
Ｓｈｉｅｌｄｓ， Ｓ． Ｄ．； Ｃｈｅｎｇ， Ｘ． Ｙ．； Ｇａｓｓｅｒ， Ａ．； Ｓａａｂ， Ｃ． Ｙ．； Ｔｙｒｒｅｌｌ， Ｌ．； Ｅａｓｔｍａｎ， Ｅ． Ｍ．； Ｉｗａｔａ， Ｍ．； Ｚｗｉｎｇｅｒ， Ｐ． Ｊ．； Ｂｌａｃｋ， Ｊ． Ａ．； Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ， Ｓ． Ｄ．； Ｗａｘｍａｎ， Ｓ． Ｇ．， Ａ ｃｈａｎｎｅｌｏｐａｔｈｙ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ ２０１２， ７１ （２）， １８６−１９４．
Ｓｈｉｅｌｄｓ， Ｓ． Ｄ．； Ｂｕｔｔ， Ｒ． Ｐ．； Ｄｉｂ−Ｈａｊｊ， Ｓ． Ｄ．； Ｗａｘｍａｎ， Ｓ． Ｇ．， Ｏｒａｌ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ＰＦ−０１２４７３２４， ａ Ｓｕｂｔｙｐｅ−Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎａｖ１．８ Ｂｌｏｃｋｅｒ， Ｒｅｖｅｒｓｅｓ Ｃｅｒｅｂｅｌｌａｒ Ｄｅｆｉｃｉｔｓ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｍｕｌｔｉｐｌｅ Ｓｃｌｅｒｏｓｉｓ． Ｐｌｏｓ Ｏｎｅ ２０１５， １０ （３）．
Ｓｗｅａｔｔ， Ｊ． Ｄ．， Ｐｉｔｔ−Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ： ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ ｄｉｓａｂｉｌｉｔｙ ｄｕｅ ｔｏ ｌｏｓｓ ｏｆ ＴＣＦ４−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｇｅｎｅ ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ． Ｅｘｐ Ｍｏｌ Ｍｅｄ ２０１３， ４５．
Ｒａｎｎａｌｓ， Ｍ． Ｄ．； Ｈａｍｅｒｓｋｙ， Ｇ． Ｒ．； Ｐａｇｅ， Ｓ． Ｃ．； Ｃａｍｐｂｅｌｌ， Ｍ． Ｎ．； Ｂｒｉｌｅｙ， Ａ．； Ｇａｌｌｏ， Ｒ． Ａ．； Ｐｈａｎ， Ｂ． Ｎ．； Ｈｙｄｅ， Ｔ． Ｍ．； Ｋｌｅｉｎｍａｎ， Ｊ． Ｅ．； Ｓｈｉｎ， Ｊ． Ｈ．； Ｊａｆｆｅ， Ａ． Ｅ．； Ｗｅｉｎｂｅｒｇｅｒ， Ｄ． Ｒ．； Ｍａｈｅｒ， Ｂ． Ｊ．， Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ｒｉｓｋ Ｇｅｎｅ Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ Ｆａｃｔｏｒ ４ Ｒｅｇｕｌａｔｅｓ Ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ Ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｐｒｅｆｒｏｎｔａｌ Ｎｅｕｒｏｎｓ ｖｉａ Ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＳＣＮ１０ａ ａｎｄ ＫＣＮＱ１． Ｎｅｕｒｏｎ ２０１６， ９０ （１）， ４３−５５．
Ｂｕｃｋｎｉｌｌ， Ａ． Ｔ．； Ｃｏｗａｒｄ， Ｋ．； Ｐｌｕｍｐｔｏｎ， Ｃ．； Ｔａｔｅ， Ｓ．； Ｂｏｕｎｔｒａ， Ｃ．； Ｂｉｒｃｈ， Ｒ．； Ｓａｎｄｉｓｏｎ， Ａ．； Ｈｕｇｈｅｓ， Ｓ． Ｐ．； Ａｎａｎｄ， Ｐ．， Ｎｅｒｖｅ ｆｉｂｅｒｓ ｉｎ ｌｕｍｂａｒ ｓｐｉｎｅ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ ａｎｄ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｐｉｎａｌ ｒｏｏｔｓ ｅｘｐｒｅｓｓ ｔｈｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎ−ｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２． Ｓｐｉｎｅ ２００２， ２７ （２）， １３５−１４０．
Ｒｅｎｔｏｎ， Ｔ．； Ｙｉａｎｇｏｕ， Ｙ．； Ｐｌｕｍｐｔｏｎ， Ｃ．； Ｔａｔｅ， Ｓ．； Ｂｏｕｎｔｒａ， Ｃ．； Ａｎａｎｄ， Ｐ．， Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａ ｖ １．８ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｄｅｎｔａｌ ｐｕｌｐ． ＢＭＣ ｏｒａｌ ｈｅａｌｔｈ ２００５， ５ （１）， ５．
Ｓｈｅｍｂａｌｋａｒ， Ｐ． Ｋ．； Ｔｉｌｌ， Ｓ．； Ｂｏｅｔｔｇｅｒ， Ｍ． Ｋ．； Ｔｅｒｅｎｇｈｉ， Ｇ．； Ｔａｔｅ， Ｓ．； Ｂｏｕｎｔｒａ， Ｃ．； Ａｎａｎｄ， Ｐ．， Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ＳＮＳ／ＰＮ３ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ａ ｃａｕｓａｌｇｉｃ ｆｉｎｇｅｒ． Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ ２００１， ５ （３）， ３１９−３２３．
Ｂｅｙａｋ， Ｍ．； Ｖａｎｎｅｒ， Ｓ．， Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ‐ｉｎｄｕｃｅｄ ｈｙｐｅｒｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｅｓ： ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ‐ｇａｔｅｄ ｉｏｎ ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｎｅｕｒｏｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ＆ Ｍｏｔｉｌｉｔｙ ２００５， １７ （２）， １７５−１８６．
Ｃｅｓｔｅｌｅ， Ｓ．； Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， Ｗ． Ａ．， Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｔｏｘｉｎ ａｃｔｉｏｎ ｏｎ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ． Ｂｉｏｃｈｉｍｉｅ ２０００， ８２ （９−１０）， ８８３−８９２．
Ｂａｇａｌ， Ｓ． Ｋ．； Ｂｕｎｇａｙ， Ｐ． Ｊ．； Ｄｅｎｔｏｎ， Ｓ． Ｍ．； Ｇｉｂｓｏｎ， Ｋ． Ｒ．； Ｇｌｏｓｓｏｐ， Ｍ． Ｓ．； Ｈａｙ， Ｔ． Ｌ．； Ｋｅｍｐ， Ｍ． Ｉ．； Ｌａｎｅ， Ｃ． Ａ． Ｌ．； Ｌｅｗｉｓ， Ｍ． Ｌ．； Ｍａｗ， Ｇ． Ｎ．； Ｍｉｌｌｉｏｎ， Ｗ． Ａ．； Ｐａｙｎｅ， Ｃ． Ｅ．； Ｐｏｉｎｓａｒｄ， Ｃ．； Ｒａｗｓｏｎ， Ｄ． Ｊ．； Ｓｔａｍｍｅｎ， Ｂ． Ｌ．； Ｓｔｅｖｅｎｓ， Ｅ． Ｂ．； Ｔｈｏｍｐｓｏｎ， Ｌ． Ｒ．， Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎａ（ｖ）１．８ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒ Ｓｅｒｉｅｓ Ｔｈａｔ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｅ Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ Ｐａｉｎ． Ａｃｓ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ Ｌｅｔｔ ２０１５， ６ （６）， ６５０−６５４．
Ｋｏｒｔ， Ｍ． Ｅ．； Ｄｒｉｚｉｎ， Ｉ．； Ｇｒｅｇｇ， Ｒ． Ｊ．； Ｓｃａｎｉｏ， Ｍ． Ｊ． Ｃ．； Ｓｈｉ， Ｌ．； Ｇｒｏｓｓ， Ｍ． Ｆ．； Ａｔｋｉｎｓｏｎ， Ｒ． Ｎ．； Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｍ． Ｓ．； Ｐａｃｏｆｓｋｙ， Ｇ． Ｊ．； Ｔｈｏｍａｓ， Ｊ． Ｂ．； Ｃａｒｒｏｌｌ， Ｗ． Ａ．； Ｋｒａｍｂｉｓ， Ｍ． Ｊ．； Ｌｉｕ， Ｄ．； Ｓｈｉｅｈ， Ｃ． Ｃ．； Ｚｈａｎｇ， Ｘ． Ｆ．； Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ， Ｇ．； Ｍｉｋｕｓａ， Ｊ． Ｐ．； Ｚｈｏｎｇ， Ｃ． Ｍ．； Ｊｏｓｈｉ， Ｓ．； Ｈｏｎｏｒｅ， Ｐ．； Ｒｏｅｌｏｆｆｓ， Ｒ．； Ｍａｒｓｈ， Ｋ． Ｃ．； Ｍｕｒｒａｙ， Ｂ． Ｐ．； Ｌｉｕ， Ｊ． Ｒ．； Ｗｅｒｎｅｓｓ， Ｓ．； Ｆａｌｔｙｎｅｋ， Ｃ． Ｒ．； Ｋｒａｆｔｅ， Ｄ． Ｓ．； Ｊａｒｖｉｓ， Ｍ． Ｆ．； Ｃｈａｐｍａｎ， Ｍ． Ｌ．； Ｍａｒｒｏｎ， Ｂ． Ｅ．， Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ａｒｙｌ−２−ｆｕｒｆｕｒａｍｉｄｅｓ， ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｂｌｏｃｋｅｒｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａ（ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｗｉｔｈ ｅｆｆｉｃａｃｙ ｉｎ ｍｏｄｅｌｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ． Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２００８， ５１ （３）， ４０７−４１６．
Ｚｈａｎｇ， Ｘ． Ｆ．； Ｓｈｉｅｈ， Ｃ． Ｃ．； Ｃｈａｐｍａｎ， Ｍ． Ｌ．； Ｍａｔｕｌｅｎｋｏ， Ｍ． Ａ．； Ｈａｋｅｅｍ， Ａ． Ｈ．； Ａｔｋｉｎｓｏｎ， Ｒ． Ｎ．； Ｋｏｒｔ， Ｍ． Ｅ．； Ｍａｒｒｏｎ， Ｂ． Ｅ．； Ｊｏｓｈｉ， Ｓ．； Ｈｏｎｏｒｅ， Ｐ．； Ｆａｌｔｙｎｅｋ， Ｃ． Ｒ．； Ｋｒａｆｔｅ， Ｄ． Ｓ．； Ｊａｒｖｉｓ， Ｍ． Ｆ．， Ａ−８８７８２６ ｉｓ ａ ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｌｙ ｎｏｖｅｌ， ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｖｏｌｔａｇｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ Ｎａ（ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｔｈａｔ ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｔａｃｔｉｌｅ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｒａｔｓ． Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０１０， ５９ （３）， ２０１−２０７．
Ｊａｒｖｉｓ， Ｍ． Ｆ．； Ｈｏｎｏｒｅ， Ｐ．； Ｓｈｉｅｈ， Ｃ． Ｃ．； Ｃｈａｐｍａｎ， Ｍ．； Ｊｏｓｈｉ， Ｓ．； Ｚｈａｎｇ， Ｘ． Ｆ．； Ｋｏｒｔ， Ｍ．； Ｃａｒｒｏｌｌ， Ｗ．； Ｍａｒｒｏｎ， Ｂ．； Ａｔｋｉｎｓｏｎ， Ｒ．； Ｔｈｏｍａｓ， Ｊ．； Ｌｉｕ， Ｄ．； Ｋｒａｍｂｉｓ， Ｍ．； Ｌｉｕ， Ｙ．； ＭｃＧａｒａｕｇｈｔｙ， Ｓ．； Ｃｈｕ， Ｋ．； Ｒｏｅｌｏｆｆｓ， Ｒ．； Ｚｈｏｎｇ， Ｃ． Ｍ．； Ｍｉｋｕｓａ， Ｊ． Ｐ．； Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ， Ｇ．； Ｇａｕｖｉｎ， Ｄ．； Ｗａｄｅ， Ｃ．； Ｚｈｕ， Ｃ．； Ｐａｉ， Ｍ．； Ｓｃａｎｉｏ， Ｍ．； Ｓｈｉ， Ｌ．； Ｄｒｉｚｉｎ， Ｉ．； Ｇｒｅｇｇ， Ｒ．； Ｍａｔｕｌｅｎｋｏ， Ｍ．； Ｈａｋｅｅｍ， Ａ．； Ｇｒｏｓｓｔ， Ｍ．； Ｊｏｈｎｓｏｎ， Ｍ．； Ｍａｒｓｈ， Ｋ．； Ｗａｇｏｎｅｒ， Ｐ． Ｋ．； Ｓｕｌｌｉｖａｎ， Ｊ． Ｐ．； Ｆａｌｔｙｎｅｋ， Ｃ． Ｒ．； Ｋｒａｆｔｅ， Ｄ． Ｓ．， Ａ−８０３４６７， ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｎａ（ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ， ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ． Ｐ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ ２００７， １０４ （２０）， ８５２０−８５２５．
Ｐａｙｎｅ， Ｃ． Ｅ．； Ｂｒｏｗｎ， Ａ． Ｒ．； Ｔｈｅｉｌｅ， Ｊ． Ｗ．； Ｌｏｕｃｉｆ， Ａ． Ｊ． Ｃ．； Ａｌｅｘａｎｄｒｏｕ， Ａ． Ｊ．； Ｆｕｌｌｅｒ， Ｍ． Ｄ．； Ｍａｈｏｎｅｙ， Ｊ． Ｈ．； Ａｎｔｏｎｉｏ， Ｂ． Ｍ．； Ｇｅｒｌａｃｈ， Ａ． Ｃ．； Ｐｒｉｎｔｚｅｎｈｏｆｆ， Ｄ． Ｍ．； Ｐｒｉｍｅ， Ｒ． Ｌ．； Ｓｔｏｃｋｂｒｉｄｇｅ， Ｇ．； Ｋｉｒｋｕｐ， Ａ． Ｊ．； Ｂａｎｎｏｎ， Ａ． Ｗ．； Ｅｎｇｌａｎｄ， Ｓ．； Ｃｈａｐｍａｎ， Ｍ． Ｌ．； Ｂａｇａｌ， Ｓ．； Ｒｏｅｌｏｆｆｓ， Ｒ．； Ａｎａｎｄ， Ｕ．； Ａｎａｎｄ， Ｐ．； Ｂｕｎｇａｙ， Ｐ． Ｊ．； Ｋｅｍｐ， Ｍ．； Ｂｕｔｔ， Ｒ． Ｐ．； Ｓｔｅｖｅｎｓ， Ｅ． Ｂ．， Ａ ｎｏｖｅｌ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎｄ ｏｒａｌｌｙ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｌｅ Ｎａ（ｖ）１．８ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ， ＰＦ−０１２４７３２４， ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎ ｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ． Ｂｒｉｔ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ２０１５， １７２ （１０）， ２６５４−２６７０．

２０１８年６月２６日に発行されたＹａｏらのＣａｒｂｏｘａｍｉｄｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｔｈｅｒｅｏｆに関する米国特許第１０，００５，７６８号；
２０１８年６月２６日に発行されたＡｎｄｒｅｚらのＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｕｓｅ Ｔｈｅｒｅｏｆに関する米国特許第１０，００５，７２４号；
２０１８年６月１９日に発行されたＴａｄｅｓｓｅらのＴｒｉａｚｉｎｅ Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌ Ｂｌｏｃｋｅｒｓに関する米国特許第１０，０００，４７５号；
２０１８年５月１５日に発行されたＢｏｇｄａｎらの６−ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌｏｘｙ− ｏｒ ６−ａｒｙｌｏｘｙ−ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ−２−Ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｏｆ Ｕｓｅに関する米国特許第９，９６９，６９３号；
２０１７年１１月２８日に発行されたＡｎｄｅｒｓｏｎらのＰｒｏｄｒｕｇｓ ｏｆ Ｐｙｒｉｄｏｎｅ Ａｍｉｄｅｓ Ｕｓｅｆｕｌ ａｓ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓに関する米国特許第９，８２８，３９７号；
２０１７年１０月１０日に発行されたＨａｄｉｄａ−ＲｕａｈらのＳｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ Ｑｕｉｎｏｌｉｎｅｓ ａｓ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓに関する米国特許第９，７８３，５０１号；
２０１３年９月１７日に発行されたＴｅｒｍｉｎらのＢｉｃｙｌｉｃ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｖｏｌｔａｇｅ Ｇａｔｅｄ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓに関する米国特許第８，５３６，１９５号；
２０１３年７月２３日に発行されたＫａｗａｔｋａｒらのＢｉｃｙｌｉｃ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｖｏｌｔａｇｅ Ｇａｔｅｄ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓに関する米国特許第８，４９２，４０３号；
２０１２年１１月２０日に発行されたＴｅｒｍｉｎらのＢｉｃｙｃｌｉｃ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓに関する米国特許第８，３１４，１２５号；
２０１２年１１月１３日に発行されたＧｏｎｚａｌｅｚらのＣｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ Ｕｓｅｆｕｌ ａｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ Ｖｏｌｔａｇｅ−Ｇａｔｅｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓに関する米国特許第８，３０９，５４３号；
２０１２年８月７日に発行されたＭａｒｔｉｎｂｏｒｏｕｇｈらのＢｉｐｈｅｎｙｌ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｖｏｌｔａｇｅ Ｇａｔｅｄ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓに関する米国特許第８，２３６，８３３号；
２０１２年８月７日に発行されたＮｅｕｂｅｒｔらのＢｉｃｙｃｌｉｃ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｖｏｌｔａｇｅ Ｇａｔｅｄ ＩＯＮ Ｃｈａｎｎｅｌｓに関する米国特許第８，２３６，８２９号；
２０１１年８月２日に発行されたＮｅｕｂｅｒｔらのＩｎｄａｎｅ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓに関する米国特許第７，９８９，４８１号；
２０１０年４月２８日に発行されたＷｉｌｓｏｎらのＢｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｌｅｓ Ｕｓｅｆｕｌ ａｓ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓに関する米国特許第７，７０５，０３１号。
２０１９年１月１７日に公開されたＡｈｍａｄらのＣａｒｂｏｘａｍｉｄｅｓ ａｓ Ｍｏｄｕｌａｔｏｒｓ ｏｆ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓに関する米国特許出願公開第２０１９／００１６６７１ Ａ１号。
前述の主題は、理解を明確にする目的で、例示及び実施例を用いてある程度詳細に説明してきたが、当業者であれば、特定の変更及び修正が添付の特許請求の範囲内で実施され得ることを理解するであろう。

Claims (22)

  1. 式(I)の化合物:
    Figure 2021531256
     ここで
    R1はアリールまたはヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C 1 -C 8アルキル、C 1-C 8アルコキシル、C 1 -C 8ハロアルキル、C 3 -C 10シクロアルキル、シアノ, -O-(CH 2)p -R y, からなる群から選択される1つ以上の置換基で置換され、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、R yはC 3 -C 10シクロアルキルおよびC 1-C 8ハロアルキル、?S(O)R'、および-S(O 2)R'から選択され、ここで、各々のR'は水素、C 1 -C 8アルキル、C 1-C 8ハロアルキル、-NR 7 R 8からなる群から独立して選択され、ここで、R 7およびR 8はC 1 -C 8アルキルおよびC 1-C 8ハロアルキルから独立して選択され、そして?OOOBであり、ここで、R 12はHまたはC 1-C 8アルキルであり、-CHR 12 -R 13は;
    R3およびR4は、それぞれ独立して、ハロゲン、C1 -C8アルキル、C1-C8アルコキシル、C1 -C8ハロアルキル、C1 -C8ハロアルコキシル、シアノ、-S(O)R'、および-S(O2)R'からなる群から選択される;
    Figure 2021531256
     R5はアリールまたはヘテロアリールからなる群より選択され、ここで、アリールまたはヘテロアリールはハロゲン、C1 -C8アルキル、C1-C8ハロアルキル、シアノアルキル、, -O-(CH2)p-Ry, からなる群より選択される1つ以上の置換基で置換され、pはC3 -C10シクロアルキルおよびC1 -C8から独立して選択され、ここで、R9およびR10は共に、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4-オキサゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、および2-オキサ-6-アザピロ[3.3]ヘプタン-イルからなる群より選択される飽和複素環を形成する。重水素、O2アルキル、またはハロゲンで置換されていてもよい;
    R6 はHまたはC1-C8 Alk、あるいはそれらの薬学的に許容可能な塩である。
  2. 式(I)の化合物が以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物:
    Figure 2021531256
     ここで
    X1, X2, X3、およびX4は、それぞれ独立して-CRxまたはナイトロックスである;
    X1, X2, X3、またはX4のいずれかが-CRx-である場合、それぞれのRxは、ハロゲン、C1 -C8アルキル、およびC1 -C8ハロアルキルからなる群から独立して選択される;
    R6は水素またはC1 -C8アルキルであり;
    Yがピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、アザスピロ[3.3]ヘプタニル、1,4-オキサゼパニル、およびアザビシクロ[2.2.1]ヘプタニルからなる群から選択され、これらの各々は1つ以上のC1 -C8アルキルで置換され得る。
  3. 式(I)の化合物が以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物:
    Figure 2021531256
     ここで
    R1は、以下から構成される群から選択される:
    Figure 2021531256
    ここで
    nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
    mは、0、1、2、3、および4 から選択された整数である;
    それぞれのR11はH、C1-C8アルキル、ハロゲン、シアノ、C1 -C8 アルコキシル、pが0、1、2、3、および4から選択される整数であり、そして、RyがHまたはC1-C8アルキルであり、R13がC3 -C8シクロアルキルでC3-C10シクロアルキルおよびC1 -C8ハロアルキル、および-C1 -C8 から選択される、-CHR12-R13ハロアルキル, -O-(CH2)p -Ry, からなる群から独立して選択される;
    R2は、以下から構成される群から選択される:
    Figure 2021531256
     ここで
    nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
    mは、0、1、2、3、および4 から選択された整数である;
    pは0、1、2、3 から選択された整数である;
    各々のR6は独立にC1 -C8またはアルキルである;
    それぞれのR14はハロゲン、C1 -C8アルキル、C1 -C8アルコキシル、C1-C8ハロアルキル、シアノ, -O-(CH2)p -Ry, (式中、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、R7およびR8はC1 -C8アルキルおよびC1-C8ハロアルキルから独立して選択され、ここで、C3 -C10およびC1 -C8は一緒になって、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、1,4-オキサアゼパニル、2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタニル、および2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イルからなる群から選択される)から独立して選択される重水素、O2アルキル、またはハロゲンで置換されていてもよい;
    およびその薬学的に許容される塩。
  4. 式(I)の化合物が以下の構造を有する、請求項2に記載の化合物:
    Figure 2021531256
    ここで
    qは、0、1、2、3、4、5、6、7および8から選択される整数である;
    tは、0、1、2、および3 から選択された整数である;
    それぞれのR15は、重層、ハイドロ、C1 -C4・アルキル、および-CF3から独立に選択される;
    それぞれのR16は、個別にH/halogenから選択される;
    R1を選択:
    Figure 2021531256
    ここで
    nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
    mは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、
    各々のR11はH、C1-C8アルキル、ハロゲン、シアノ、C1 -C8 アルコキシル, -O-(CH2)p -Ry, からなる群から独立して選択され、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、RyはC3 -C10シクロアルキルおよびC1 -C8ハロアルキルから選択され、-OOOHはR12がHまたはC1-C8アルキルであり、R11はC1- C8シクロアルキルである。
  5. 式(I)の化合物が以下の構造を有する、請求項4に記載の化合物:
    Figure 2021531256
    ここで
    R1を選択:
    Figure 2021531256
    ここで
    nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
    mは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、
    各々のR11はC1- C8アルキル、ハロゲン、シアノ、C1 -C8 アルコキシル, -O-(CH2)p-Ry, からなる群から独立して選択され、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、RyはC3 -C10シクロアルキルおよびC1-C8ハロアルキルから選択され、-OOOHはR12がHまたはC1-C8アルキルであり、R11はC1- C8シクロアルキルである。
  6. 式(I)の化合物が以下の構造を有する、請求項4に記載の化合物:
    Figure 2021531256
    ここで
    R1は:
    Figure 2021531256
    ここで
    R11aはハロゲンまたはC1 -C8 ハロアルキルであり;
    R11bは-R12であり、ここで、R12は水素またはC1 -C8アルキルであり、R13はC3 -C8シクロアルキルである。
  7. 式(I)の化合物が以下の構造を有する、請求項4に記載の化合物:
    Figure 2021531256
    ここで
    R11aはH;
    R11bはハロゲンまたはシアノであり、R16はハロゲンである。
  8. 式(I)の化合物が以下の構造を有する、請求項4に記載の化合物:
    Figure 2021531256
     ここで
    R11はハロゲン、シアノ、および-O-(CH2)p-Ryからなる群から選択され、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、RyはC1 -C8ハロアルキルである。
  9. 式(I)の化合物が以下の構造を有する、請求項4に記載の化合物:
    Figure 2021531256
    ここで
    R11aはH;
    R11bはハロゲンまたは-O-(CH2)p -Ryであり、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、RyはC1 -C8ハロアルキルであり;R16はC1 -C4アルキルである。
  10. 式(I)の化合物が以下の構造を有する、請求項4に記載の化合物:
    Figure 2021531256
     ここで
    R11aはH;
    R11bはハロゲンまたは-O-(CH2)p -Ryであり、ここで、pは0、1、2、3、および4から選択される整数であり、RyはC1 -C8ハロアルキルであり;R15はC1 -C4アルキルである。
  11. 式(I)の化合物が以下の構造を有する、請求項1に記載の化合物:
    Figure 2021531256
     (I-B/E);
    ここで
    mは、0、1、2、3、および4 から選択された整数である;
    nは、0、1、2、3、4および5から選択される整数である;
    pは0、1、2、3 から選択された整数である;
    R3は、水素またはハロジェンである;
    R6はハロジェンであり、
    それぞれのR14は0、C1-C8アルキル、C1 -C8アルキル、1、2、および4から選択される整数であり、-S(O2)R'、-NR7 R8から選択される。ここで、R7およびR8はC1 -C8アルキルおよび, -O-(CH2)p-Ry, ハロアルキル、Ryから独立に選択される。ここで、C3 -C10およびC1-C8はピペリジニール、ピロリジニール、モフォリニール、1,4-oxazepan-4-yl、2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptan-5-ylから選択される。2-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl。
  12. 式(I)の化合物が以下の構造を有する、請求項2に記載の化合物:
    Figure 2021531256
     ここで
    zは、0、1、2、および3 から選択された整数である;
    R3は、水素またはハロジェンである;
    R6は、水素又はC1 -C4アルキルである;
    Yは、R'がC1-C4アルキルでC1 -C4アルキル、C1 -C8 アルコキシル、および-S(=O)2-R'からなる群から選択される;
    R17はハロゲン である。
  13. 式(I)の化合物がからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物:
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(4-ブトキシ-3-クロロフェニル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(6-クロロ-3-ピリジル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(3-クロロフェニル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(4-クロロ-2-メチルフェニル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(4-イソブトキシフェニル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]-6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]-6-[4-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)フェニル基]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(3-クロロ-4-エトキシフェニル基)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(3-クロロ-4-プロポキシフェニル基)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(3-クロロ-4-イソプロポキシフェニル基)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(4-エトキシ-3-フルオロフェニル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(3-フルオロ-4-プロポキシフェニル基)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(3-フルオロ-4-イソプロポキシフェニル基)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[4-(シクロプロポキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-ピリジル]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(4-クロロフェニル)-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(1-メチルイミノ-1-オキソ-1,4-チアジナン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(1,4-オキサゼパン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(2-メチルモルフォリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[2-(3-メチルモルフォリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(6-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(4-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(5-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(ジメチルアミノ)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-ピロリジン-1-イル-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(1-ピペリジル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(4-モルホリノピリミジン-5-イル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(3-モルホリノピラジン-2-イル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[(2-[(1S,4S)-2-オキサ-5-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-5-イル]-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-(3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル)-N-(1-(2-メトキシピリジン-3-イル)エチル)ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロブチルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(1-シクロプロピルエトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-フルオロフェニル]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[4-(シクロプロピルメトキシ)-3-(トリフルオロメチル)フェニル基]-N-[(2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-メトキシ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(3-メチルモルフォリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド;
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-メチルスルホニルフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1693);
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル]-N-[(2-メトキシフェニル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1694);
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-(o-トリルメチル)ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1699);
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(2,2,3,3,5,5,6,6-オクタ重水素-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1701);
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[2-[2-(トリフルオロメチル)モルホリン-4-イル]-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1702);
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(5-フルオロ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1722);
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[[2-(2-エチルモルホリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1723);
    6-[3-クロロ-4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-イソプロポキシ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1724);
    6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-メトキシ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1646);
    6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1685);
    6-[4-(シクロプロピルメトキシ)フェニル基]-N-[2-(2-オキサ-6-アザスピロ[3.3]ヘプタン-6-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-2126);
    6-(4-シアノフェニル)-N-[(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1668);
    6-(4-クロロフェニル)-N-[(5-フルオロ-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1669);
    6-(4-クロロフェニル)-N-[(2-モルホリノフェニル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1673);
    6-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1675);
    6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-N-[(2-モルホリノフェニル基)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1682);
    6-(4-シアノフェニル)-N-[(2-モルホリノフェニル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1683);
    6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル基]-N-[(4-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1678);
    6-(4-クロロフェニル)-N-[(4-メチル-2-モルホリノ-3-ピリジル)メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1681);
    6-[4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-N-[2-(3-メチルモルホリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1679);および6-(4-クロロフェニル)-N-[2-(3-メチルモルホリン-4-イル)-3-ピリジル]メチル]ピリダジン-4-カルボキサミド(LI-1680)。
  14. Na v 1.8ナトリウムイオンチャネルを調節するための方法であって、それを必要とする被検者に、被検者に対する請求項1〜13のいずれかの化合物の調節有効量を投与することを含む方法。
  15. Na v 1.8を阻害するための方法であって、それを必要とする被検者に、被検者に対する請求項1〜13のいずれかの化合物の阻害有効量を投与することを含む方法。
  16. 増加したNa v 1.8活性または発現に関連する状態、疾患、または障害の症状を処理および/または低減するための方法であって、その処理を必要とする被検者に、その状態、疾患、または障害の症状を処理および/または低減するために、被検者に、治療有効量の請求項1〜13のいずれかの化合物を投与することを含む、方法。
  17. Nav 1.8の活性または発現の増加に関連する状態、疾病、または障害が、疼痛、呼吸器疾患、神経障害、および精神疾患、ならびにそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項16に記載の方法。
  18. 疼痛が、神経障害性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌性疼痛、化学療法疼痛、外傷痛、手術後疼痛、出産痛、分娩痛、神経因性膀胱、潰瘍性大腸炎、慢性疼痛、持続性疼痛、末梢性介在性疼痛、中枢性介在性疼痛、慢性頭痛、片頭痛、洞性頭痛、緊張性頭痛、幻肢痛、歯痛、末梢神経損傷、およびこれらの組合せからなる群より選択される、請求項17記載の方法。
  19. 疾患または状態が、HIV治療誘発神経障害、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、ユージニア、熱感受性、トサルコイドーシス、クローン病、多発性硬化症(MS)、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、糖尿病性ニューロパチー、関節リウマチ、変形性関節症、アテローム性ジストニア、筋無力症候群、悪性高熱症、条件線維症、偽アルドステロン症、甲状腺機能低下症、双極性うつ病、不安、統合失調症、ナトリウムチャネル毒素関連疾患、家族性先端紅痛症、家族性直腸痛、癌、てんかん、部分的および全身性強直発作からなる群より選択される、請求項17記載の方法 脚症候群、不整脈、脳卒中または神経外傷による神経保護、頻脈性不整脈、心室細動、ピットホプキンス症候群(PTHS)。
  20. 前記被検者に1つ以上の追加の治療薬を投与することをさらに含む、請求項15に記載の治療法。
  21. 前記1つ以上の追加の治療薬が、アセトアミノフェン、1つ以上のNSAID、オピオイド鎮痛薬、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項20に記載の方法。
  22. Na v 1.8の活性または発現の増加に関連する状態、疾患、または障害を、そのような障害に罹患した被検者において治療するための医薬の製造における、請求項1〜13のいずれかに記載の化合物の使用。
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